(57)【要約】      （修正有）【課題】β−ラクタム環の開裂により、β−ラクタマーゼを不活性化できる反応性部分を生成するように設計された、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害剤の提供。更にこのような阻害を示すβ−ラクタマーゼ阻害剤及びβ−ラクタム抗生物質の製造方法の提供。【解決手段】下記式の化合物。2018188454.tif 000062式中、Ｒ１６はＨ又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル等、Ｒ３〜Ｒ８はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル等、Ｌは−ＣＨ２−等、Ｚは−Ｏ−、−ＣＨ２−等、Ｘは有機又は無機の脱離基、Ｒ１は官能化イミン基又はメチレン官能基、ｎは０又は１〜５の整数を表す。【選択図】図１
2018188454.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2018188454.tif 000029
［式中、
Ｒ１６は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ及びＣ１〜Ｃ６トリアルキルアンモニウムからなる群から選択され、
Ｌは、−ＣＨ２−又は―（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ−（式中、ｐは０又は１〜５の範囲の整数であり、好ましくは１である）であり、
ｎは０又は１〜５の範囲の整数であり、好ましくは１であり、
Ｚは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２であり、
Ｘは有機又は無機の脱離基であり、
スチリル基は、配置がＥ又はＺのいずれかであり、好ましくはＥであり、
Ｒ１は、官能化イミン基又はメチレン官能基である薬理学的に許容される官能基、及びその薬理学的に許容される塩である］
の化合物及びその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が−ＯＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が水素であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が水素であり、ｎが１であり、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が−ＯＣＨ３であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が−ＯＣＨ３であり、ｎが１であり、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ１６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ１６が水素であり、ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ１６が水素であり、ｎが１であり、Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、
【化２】
2018188454.tif 000030
［式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の二重結合を含有していてもよい又は芳香族であってもよい５〜６員炭素環又は複素環を形成する］、
【化３】
2018188454.tif 000031
［式中、各Ｒ２１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、又は２つのＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環を形成する］、
【化４】
2018188454.tif 000032
［式中、各Ｒ２２は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、或いは２つのＲ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和していてもよい又は１つ若しくは２つの二重結合を含有していてもよい５〜６員複素環を形成する］、
【化５】
2018188454.tif 000033
［式中、各Ｒ２３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３１基であり、Ｒ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３１基である（ここで、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アミノアルキルである）、或いはＲ２４及びＲ２５は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ若しくは２つの二重結合を含有してもよい又は芳香族である５〜６員炭素環又は複素環を形成する］、
【化６】
2018188454.tif 000034
［式中、各Ｒ２６は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である］、
【化７】
2018188454.tif 000035
［式中、Ｒ２７は、水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｒ２８は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２９は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２７とその隣接するＲ２８若しくはＲ２９とＲ２８の１つは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環若しくは炭素環を形成し、特定の実施形態においてＲ２７は水素である］、
【化８】
2018188454.tif 000036
［式中、Ｒ３０は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である］、
及び
【化９】
2018188454.tif 000037
［式中、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である］
からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが、
【化１０】
2018188454.tif 000038
［式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の二重結合を含有していてもよい又は芳香族であってもよい５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが、
【化１１】
2018188454.tif 000039
［式中、各Ｒ２１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、又は２つのＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環を形成する］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘが、
【化１２】
2018188454.tif 000040
［式中、各Ｒ２３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３１基であり、Ｒ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３１基である（ここで、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アミノアルキルである）、或いはＲ２４及びＲ２５は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ若しくは２つの二重結合を含有してもよい又は芳香族である５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが、
【化１３】
2018188454.tif 000041
［式中、Ｒ２７は、水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｒ２８は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２９は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２７その隣接するＲ２８に若しくはＲ２９とＲ２８の１つは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環若しくは炭素環を形成し、特定の実施形態においてＲ２７は水素である］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、
【化１４】
2018188454.tif 000042
［式中、Ｒ９は水素又はリン酸塩であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６カルボン酸であり、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルである］
から選択される、請求項１〜１９又は２６〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、
【化１５】
2018188454.tif 000043
［式中、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり、Ｒ１１はヒドロキシルである］
から選択される、請求項１〜１９又は２６〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、式
【化１６】
2018188454.tif 000044
［式中、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である］
の基である、請求項１〜１９又は２６〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、ベンジル又は式
【化１７】
2018188454.tif 000045
［式中、Ｙ１は−ＮＨ２又は−ＳＯ３Ｈであり、Ｙ２は、Ｈ又はＯＨである］
の基から選択される、請求項１〜１９又は２６〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
式
【化１８】
2018188454.tif 000046
［式中、Ｒ６はニトロ基である］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚが−Ｓ−である、
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が−ＯＣＨ３である、
Ｚが−ＣＨ２−である、
Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｒ１６が水素である、
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が水素である、又は
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が水素であり、ｎが１である
請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が水素である、
Ｒ３及びＲ４が水素である、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が全て水素である、
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、又は
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である
請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘが、
【化１９】
2018188454.tif 000047
［式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の二重結合を含有していてもよい又は芳香族であってもよい５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
である、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが、
【化２０】
2018188454.tif 000048
［式中、各Ｒ２１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、又は２つのＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環を形成する］
である、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｘが、
【化２１】
2018188454.tif 000049
［式中、各Ｒ２３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３１基であり、Ｒ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３１基である（ここで、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アミノアルキルである）、或いはＲ２４及びＲ２５は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ若しくは２つの二重結合を含有してもよい又は芳香族である５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
である、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘが、
【化２２】
2018188454.tif 000050
［式中、Ｒ２７は、水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｒ２８は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２９は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２７とその隣接するＲ２８若しくはＲ２９とＲ２８の１つは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環若しくは炭素環を形成し、特定の実施形態においてＲ２７は水素である］
である、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘがハロゲン化物である、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘが塩化物である、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、
【化２３】
2018188454.tif 000051
［式中、Ｒ９は水素又はリン酸塩であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６カルボン酸であり、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルである］
から選択される、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、
【化２４】
2018188454.tif 000052
［式中、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり、Ｒ１１はヒドロキシルである］
から選択される、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、ベンジル又は式
【化２５】
2018188454.tif 000053
［式中、Ｙ１は−ＮＨ２又は−ＳＯ３Ｈであり、Ｙ２は、Ｈ又はＯＨである］
の基から選択される、請求項３４〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘが、
【化２６】
2018188454.tif 000054
［式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、又は２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の二重結合を含有していてもよく又は芳香族であってもよい５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
であり、Ｒ１が、
【化２７】
2018188454.tif 000055
［式中、Ｒ９は水素又はリン酸塩であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６カルボン酸であり、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルである］
から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２０が全て水素である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ９が水素であり、Ｒ１０が水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり、Ｒ１１がヒドロキシルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
式
【化２８】
2018188454.tif 000056
［式中、Ｘがハロゲン又は
【化２９】
2018188454.tif 000057
である］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１が、
【化３０】
2018188454.tif 000058
［式中、Ｒ９は水素又はリン酸塩であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６カルボン酸であり、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルである］
から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が、
【化３１】
2018188454.tif 000059
［式中、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨであり、Ｒ１１はヒドロキシルである］
から選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
【化３２】
2018188454.tif 000060
又は、
【化３３】
2018188454.tif 000061
の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
請求項１〜１９、２６〜２９、３４〜４１又は５１〜５７のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項５９】
感染症及び関連障害の治療方法であって、請求項１〜１９、２６〜２９、３４〜４１又は５１〜５７のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物の治療有効量を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項６０】
微生物の成長を阻害する方法であって、微生物と請求項１〜１９、２６〜２９、３４〜４１又は５１〜５７のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物の有効量とを接触させるステップを含む、方法。
【請求項６１】
β−ラクタマーゼを阻害する方法であて、β−ラクタマーゼと請求項１〜１９、２６〜２８、３４〜４１又は５１〜５７のいずれか一項に記載の化合物の有効量とを接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[002]細菌感染症を予防及び治癒するための抗生物質の発見、開発及び使用は、現代医学において非常に画期的出来事の一つである（Queijo, Jon. Breakthrough!:How the 10 Greatest Discoveries inMedicine Saved Millions, From Ancient Molds to Modern Miracles: TheDiscoery of Antibiotics. Chapter 7, FT Press Science (Pearson Education, Inc.),New Jersey, pp. 138-160）。β−ラクタムクラスの抗生物質は、一番安全で最も効果のある抗菌剤の一つであった（Hannoinen, J; Vaali, K; Koski, P; Syrjanen, K; Laitinen, O;Lindevall, K; Westermarck, E. (2003) Enzymic degradation of a β-lactam antibiotic, ampicillin, in the gut: a novel treatmentmodality J Antimicrob Chemother 51, 361-365）。β−ラクタムクラスの抗生物質の導入以降、細菌は、それらの抗生物質に対する耐性を進化させてきた（Wright, GO (2011) Molecular mechanisms of antibiotic resistance.Chem Commun 47, 4055-4061）。β−ラクタム抗生物質を、それらのβ−ラクタム環の触媒作用による加水分解により不活性化する酵素である、β−ラクタマーゼの細菌生産は、耐性の中で最も重要で一般的な機構である（Fisher. J. F., Meroueh, SO and Mobashery, S (2005) Bacterialresistance to-lactam antibiotics: compelling opportunism, compellingopportunity. Chem Rev 105, 395-424）。現在は、１５００種を超えるβ−ラクタマーゼが報告されている（β-Lactamase Classification and Amino Acid Sequences for TEM, SHY andOXA Extended-Spectrum and Inhibitor Resistant Enzymes,http://www.lahey.org/Studies/２０１４年３月１０日にアクセス及びSite Weblnstitut Pasteur β-lactamase enzyme variants,http://www.pasteur.fr/ip/easysite/pasteur/en/research/plates-formes-technologiques/pasteur-genopole-ile-de-france/genotyping-of-pathogens-and-public-health-pf8/β-lactamase-enzyme-variants/β-lactamase-enzyme-variants２０１４年３月１０日にアクセス）。全ての公知のクラスのβ−ラクタム抗生物質を不活性化する酵素が今や存在する（Peleg, AY; Hooper, DC (2010) Hospital-Acquired Infections Due toGram-Negative Bacteria. N Engl J Med 362:19, 1804-1813）。
【０００２】
[003]Bush及びJacoby（Bush, K; Jacoby, JA, (2010) Updated Functional Classification of-Lactamases. Antimicrob Agents Chemother 54, 969-976）によれば、セリン依存性及び亜鉛依存性の２つのファミリーのβ−ラクタマーゼが存在し、これは３つの機能的クラスに分けられる。クラス１及びクラス２は、アシル酵素として知られる共有中間体からβ−ラクタム環の加水分解を触媒するセリン酵素であり、クラス３の酵素は、Ｚｎ２＋依存性であり、活性部位の水酸化アニオンの直接求核攻撃によりラクタム環の加水分解を触媒する酵素である。
【０００３】
[004]β−ラクタマーゼ介在の抗生物質耐性を阻止するための先の試みは、２つの戦略に分けることができる。β−ラクタム抗生物質の抗菌活性を維持しながらバルキーな官能基をβ−ラクタム抗生物質に加えることによって、それらをβ−ラクタマーゼ基質として不良なものにする第１の戦略は、市販されている全ての公知の臨床的に承認されているβ−ラクタムを不活性化するβ−ラクタマーゼが今や存在するため、細菌はそれらをほとんど免れている（Peleg, AY; Hooper, DC (2010) Hospital-Acquired Infections Due toGram-Negative Bacteria. N Engl J Med 362:19, 1804-1813）。
【０００４】
[005]第２の戦略は、β−ラクタム抗生物質と併用するβ−ラクタマーゼ阻害剤の使用であった。数十年間使用されてきた、３種類の臨床的に承認されたセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤が存在する（Drawz, SM; Bonomo, RA, (2010) Three Decades of β- Lactamase Inhibitors. Clin Microbial Rev 23, 160-201）。選択的圧力により、グループ１、１ｅ、２ｂｒ及び２ｂｅｒ並びに幾つかのグループ２ｄ、２ｄｅ、２ｄｆ及び２ｆの酵素を含む幾つかの阻害剤耐性β−ラクタマーゼの進化に至ったため、現在、これらの化合物は、β−ラクタマーゼの触媒作用による劣化から抗生物質を保護する点で、益々効果がなくなっている。臨床開発の後期において、アビバクタム（Ａｖｉｂａｃｔａｍ）及びＭＫ−７６５５の２種のセリン−β−ラクタマーゼ阻害剤が存在する（Boucher, H. W.; Talbot, G. H.; Benjamin, D. K.; Bradley, J.;Guidos,R. J.; Jones, R. N.; Murray, B. E.; Bonomo, R. a; Gilbert, D. (2013) 10 x '20 Progress-Development of New Drugs Active Against Gram-Negative Bacilli: An Update Fromthe Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 1-10; Shlaes, D.M.(2013) New β-lactam-β-lactamaseinhibitor combinations in clinical development. Ann. N. Y.Acad. Sci. 1277,105-14; Buynak, J. D. (2013) β-Lactamase inhibitors: areview of the patent literature 2010 - 2013. Expert Opin. Ther.Pat.1-13;AstraZeneca-Ourpipeline,http://www.astrazeneca.com/Research/Our-pipeline-summary２０１３年２月２６日にアクセス）。しかし、アビバクタムが、グループ２ｄ、２ｄｅ及び２ｄｆの酵素の阻害に効果があるかどうかについて幾つか疑問が残り、データは、セフタジジムとの併用が、アシネトバクター属及び嫌気性生物に効果がないことを示唆している（Zhanel, GG; Lawson, CD; Adam, H; Schweizer, F; Zelenitsky, S;Lagace-Wiens, PR; Denisuik, A; Rubinstein, E; Gin, AS; Hoban, OJ; Lynch, JP3rd; Karlowsky, JA (2013) Ceftazidime-Avibactam: a Novel Cephalosporin/β-lactamase Inhibitor Combination. Drugs 73:2, 159-177）。
【０００５】
[006]承認済み及び開発中のβ−ラクタマーゼ阻害剤は全て、β−ラクタマーゼ活性部位に結合し、β−ラクタマーゼの不活性化が生じ得る前に酵素と共有中間体を形成する必要がある。グループ３のメタロ−β−ラクタマーゼはいずれも、それらの基質又は阻害剤と共有中間体を形成しないため、これらの阻害剤は全て、グループ３のβ−ラクタマーゼに対して効果がない（Cornaglia, G; GiamarellouH; Rossolini, GM (2011) Metallo-β-lactamases:a last frontier for β-lactams? Lancet Infect Dis 11 :5,381-393）。
【０００６】
[007]これらの公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤の別の欠点は、これらのβ−ラクタマーゼ阻害剤が固有の潜在的抗菌活性を有していないことである。したがって、潜在的な広域スペクトルβ−ラクタマーゼ阻害特性も有するβ−ラクタム抗生物質化合物が益々必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
[008]本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤又は不活性化剤であるβ−ラクタム化合物に関し、β−ラクタマーゼの阻害又は不活性化も示すβ−ラクタム抗生物質に特に関する。本発明は、このような化合物の製造方法、及び微生物の成長を阻害し、感染症を治療するためのこのような化合物の使用方法を更に対象とする。
【０００８】
[009]一実施形態において、本発明は、式Ｉ〜Ｖ及びＩＡ〜ＩＩＩＡ
【化１】
2018188454.tif 000003
【化２】
2018188454.tif 000004
【化３】
2018188454.tif 000005
［式中、
[0010]Ｌは、−ＣＨ２−又は―（ＣＨ２＝ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０又は１〜５の範囲の整数であり、好ましくは０又は１である）であり、
[0011]Ｒ１６は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、好ましくはメトキシであり、
[0012]Ｒ１は、官能化イミン基及びメチレン基を含む薬理学的に許容される官能基、並びにその薬理学的に許容される塩であり、
[0013]Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、広範な化学官能基から選択され、
[0014]各ｎは、独立に、０又は１〜５の範囲の整数であり、０又は１であることが好ましく、
[0015]Ｚは、硫黄、酸化硫黄、酸素、炭素又は窒素から選択される原子又は部分であり、
[0016]スチリル基は配置がＥ又はＺのいずれかであってよく、好ましくはＥであり、
[0017]Ｘは有機又は無機の脱離基である］
の化合物並びにその薬理学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
[0018]式ＩＩの化合物は、式Ｉ（式中、ｎはいずれも１であり、Ｒ３〜８は、全て水素である）の化合物である。式ＩＩＩの化合物は、式Ｉ（式中、ｎはいずれも１であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、全て水素であり、Ｒ６は窒素基である）の化合物である。
【００１０】
[0019]特定の実施形態において、Ｒ１−ＣＯ−ＮＨ−は、公知のβ−ラクタム抗生物質の官能化アセトアミド基である。広範なβ−ラクタム抗生物質が当技術分野で知られている。代表的な公知のβ−ラクタム抗生物質の官能化アセトアミド基が、本明細書において以下で説明されている。
【００１１】
[0020]化学脱離基Ｘは、β−ラクタム環のβ−ラクタマーゼの触媒作用による加水分解又は溶解により式Ｉの化合物を脱離することに起因し、その結果、β−ラクタマーゼと反応する反応性官能化スチリル基が生成され、酵素が阻害又は不活性化される。
【００１２】
[0021]特定の実施形態において、Ｒ１６は水素又はメトキシである。
【００１３】
[0022]式Ｉの特定の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。
【００１４】
[0023]式Ｉの特定の実施形態において、ｎは１〜５の整数であり、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ−である。
【００１５】
[0024]式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ１６が水素であるとき、Ｚは−Ｓ−以外の原子又は一部分である。
【００１６】
[0025]式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ１６が水素であるとき、Ｚは−Ｓ−であり、Ｘはハロゲン又は図５のグループ４以外である。
【００１７】
[0026]上の式のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００１８】
[0027]式ＩＶ及びＩＡの特定の実施形態において、ｎはいずれも１である。
【００１９】
[0028]特定の実施形態において、Ｚは−Ｓ−であり、Ｒ１６はメトキシであり、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００２０】
[0029]特定の実施形態において、Ｒ５〜Ｒ８の１つ以上は、−ＮＯ２基である。特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６の１つ又は両方は、−ＮＯ２基である。特定の実施形態において、Ｒ６は−ＮＯ２基である。
【００２１】
[0030]上の式Ｉ〜ＶＩの特定の実施形態において、Ｒ１６はメトキシである。
【００２２】
[0031]式Ｖの特定の実施形態において、Ｒ６は水素又はニトロ基である。式Ｖの特定の実施形態において、Ｒ１６は水素又はメトキシである。式Ｖの特定の実施形態において、Ｒ６は水素又はニトロ基であり、Ｒ１６は水素又はメトキシであり、Ｒ２は水素である。式Ｖの特定の実施形態において、Ｒ６がニトロ基であるとき、Ｘはハロゲン、特にＣｌである。式Ｖの特定の実施形態において、Ｒ６が窒素基であるとき、Ｘはピリジニウム−１イル基（図５のグループ４参照）である。式Ｖの特定の実施形態において、Ｒ６が水素又はニトロ基であるとき、Ｘは図５のグループ４〜１４から選択される基である。
【００２３】
[0032]本発明のβ−ラクタム環系化合物としては、セフェム（セファロスポリン及びセファマイシン）及びカルバセフェムの化合物が挙げられる。セファマイシン及びカルバセフェムの構造式は図６に例示されている。セファマイシンは、例示されているように７−メトキシ基を有する（例えば、Ｒ１６＝メトキシ）。
【００２４】
[0033]本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤及びβ−ラクタム抗生物質として使用するための、上で概ね説明し、以下でより詳細に説明する式Ｉ（及びＩＩ〜ＩＶ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、これらの機能の一方又は両方を示すことができ、そのようなものとして、微生物感染症及びそれらの合併症の治療のための様々なヒト及び獣医学的治療用途において有用である。本発明の化合物は、１つ以上のβ−ラクタム抗生物質に耐性を示すことが知られている微生物、特に細菌による感染症の治療に特に有用である。本発明の化合物は、インビボ又はインビトロ用途で細菌を含む微生物の成長の阻害に有用である。本発明のβ−ラクタム阻害剤は、β−ラクタム抗生物質と併用して、インビボ又はインビトロ用途でβ−ラクタマーゼの阻害をもたらすことができる。
【００２５】
[0034]官能化アセトアミド基が加水分解されており、Ｒがベンジル基である、上で説明した本発明の化合物は、β−ラクタマーゼの阻害又は不活性化を示し、Ｒ１基が公知のβ−ラクタム抗生物質のものであるβ−ラクタム阻害剤とβ−ラクタム抗生物質との合成に有用である。抗菌活性を示さないか、又は抗菌活性を高めることが所望されるβ−ラクタム阻害剤は、Ｒ１基を、当技術分野で公知のβ−ラクタム抗生物質中に見出される選択した官能化アセトアミド基で置き換えることにより、本発明の化合物を含有するＸ基から調製できる。したがって、本発明は、抗菌活性に加えてβ−ラクタマーゼの阻害を示す改善されたβ−ラクタム抗生物質の製造方法を提供する。
【００２６】
[0035]本発明は、式Ｉ及び本明細書において以下で説明する他の式の本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物に更に関する。
【００２７】
[0036]本発明は、感染症及び関連障害、疾患又は合併症の治療方法であって、治療有効量又は併用量の１つ以上の公知のβ−ラクタム抗生物質と場合により併用して、治療有効量又は併用量の本発明の１つ以上の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００２８】
[0037]本発明は、公知のＰ−ラクタム抗生物質、特に過去に使用したか、又は現在ヒト若しくは動物の治療用途のためのものである抗生物質と場合により併用して、インビボ又はインビトロで微生物と、ある量の１つ以上の本発明の化合物とを接触させることにより、微生物、特に細菌の成長を阻害する方法に更に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】化合物ＩＩ−Ｃｌ／ベンジルによるＶＩＭ−２、ＮＤＭ−１及びＩＭＰ−１のグループ３ａのメタロβ−ラクタマーゼの時間依存性の阻害又は不活性化を示すグラフである。
【図２】化合物ＩＩＩ−Ｃｌ／ベンジルによるＮＤＭ−１のグループ３ａのメタロ−Ｐ−ラクタマーゼの濃度依存性及び時間依存性の阻害又は不活性化を示すグラフである。
【図３】１４の化合物ＩＩＩによるＮＤＭ−１の阻害の分割率の概算を示すグラフである。
【図４】式Ｉの化合物の例示的Ｒ１基を示す図である。
【図５】式Ｉの化合物の例示的Ｘ離脱基を示す図である。
【図６】セファロスポリン、セファマイシン及びカルバセフェムのコア構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
[0044]本発明は、改善されたβ−ラクタム抗生物質、前記の製造及び使用方法に関する。本明細書で説明する組成物は、抗菌活性を有することに加えて、１つ以上のβ−ラクタマーゼを阻害又は不活性化する能力を有する。本発明は、１つ以上のβ−ラクタマーゼを阻害又は不活性化するある種のβ−ラクタム化合物に更に関する。本発明は、抗菌活性を有することに加えて、１つ以上のβ−ラクタマーゼを阻害又は不活性化するある種のβ−ラクタム化合物にも関する。本明細書で説明する組成物は、抗菌活性を有することに加えて、１種以上のβ−ラクタマーゼを阻害又は不活性化する能力を有する。本発明は、１種以上のβ−ラクタマーゼを阻害又は不活性化するある種のβ−ラクタム化合物に更に関する。本発明は、抗菌作用を有することに加えて、１種以上のβ−ラクタマーゼを阻害又は不活性化するある種のβ−ラクタム化合物にも関する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、グループ１、２及び３全てからの１種以上のβ−ラクタマーゼを広範囲に阻害又は不活性化する。本発明の特定の実施形態において、化合物は、１種又は１種以上のβ−ラクタマーゼを不可逆的に阻害又は不活性化する。
【００３１】
[0045]一実施形態において、本発明は、式Ｉ又はＩＡ
【化４】
2018188454.tif 000006
［式中、
[0046]Ｌは、−ＣＨ２−又は―（ＣＨ２＝ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは０又は１〜５の範囲の整数であり、０又は１であることが好ましい）であり、
[0047]Ｒ１６は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、メトキシであることが好ましく、
[0048]−Ｚ−は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ’−（ここで、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−Ｓ−、−ＳＯ−又はＳＯ２−であり、
[0049]ｎは０〜５の整数であり、
[0050]Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ及びＣ１〜Ｃ６トリアルキルアンモニウムからなる群から選択され、
[0051]Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
[0052]Ｘは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６エステル、Ｃ１〜Ｃ６チオエステル、Ｃ１〜Ｃ６アルコール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルアンモニウム、Ｃ１〜Ｃ６リン酸エステル、Ｃ１〜Ｃ６亜リン酸エステル、Ｃ１〜Ｃ６硫酸エステル、Ｃ１〜Ｃ６亜硫酸エステル、図５に示すグループ４〜１４からなる群から選択される良好な離脱基、並びに公知のβ−ラクタム抗生物質及びその薬理学的に許容される塩からの他の離脱基であり、
[0053]Ｒ１は、図４に示すグループ１〜３等のグループを含む、公知のβ−ラクタム抗生物質からの薬理学的に許容される基で官能化されたメチレンであり、ここで、Ｒ９は水素又はリン酸塩であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６カルボン酸であり、Ｒ１１は水素又はヒドロキシル及びその薬理学的に許容される塩である］
の化合物及びその薬理学的に許容される塩に関する。より特定すると、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨである。
【００３２】
[0054]図４に示すように、特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化５】
2018188454.tif 000007
の官能化メチレン基又はイミン基（置換メタノンＯ−置換オキシムとも呼ばれる）である。
【００３３】
[0055]更なる実施形態において、Ｒ１は、示したようにメタノンＯ−置換オキシムであり、ここでＲ１３は、場合により置換されているフェニルであり、より特定すると非置換フェニル又はｐ−ＯＨフェニルであり、Ｒ１２は
【化６】
2018188454.tif 000008
であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００３４】
[0056]特定の実施形態において、Ｒ１基は、ベンジル基又は置換ベンジル基である。より特定の実施形態において、Ｒ１基は、式
【化７】
2018188454.tif 000009
［式中、Ｙ１は−ＮＨ２又は−ＳＯ３Ｈであり、Ｙ２はＨ又はＯＨである］
を有する。
【００３５】
[0057]特定の実施形態において、Ｒ１は、チオフェン−２−イルメチルである。
【００３６】
[0058]図５に示すように、グループ４〜１４は、本発明の化合物で有用なＸ基である。更なる有用なＸ基は、
[0059]
【化８】
2018188454.tif 000010
［式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の二重結合を含有していてもよく又は芳香族であってもよい５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
を含む。一実施形態において、Ｒ２０は全て水素である。別の実施形態において、２つの隣接するＲ２０は、非置換５〜６員炭素環、
[0060]
【化９】
2018188454.tif 000011
［式中、各Ｒ２１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、又は２つのＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環を形成する。一実施形態において、１つのＲ２１はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、２つの残りのＲ２１はそれらが結合しているＮと一緒になって、５〜６員の非置換飽和複素環を形成する］
を形成する。一実施形態において、Ｒ２１は全てＣ１〜Ｃ３アルキルである。一実施形態において、Ｒ２１は全て、メチル基、
[0061]
【化１０】
2018188454.tif 000012
［式中、各Ｒ２２は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、或いは２つのＲ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和されていてもよく又は１つ若しくは２つの二重結合を含有していてもよい５〜６員複素環を形成する］
である。特定の実施形態において、各Ｒ２２は水素である。一実施形態において、１つ以上のＲ２２はＣ１〜Ｃ３アルキル基、
[0062]
【化１１】
2018188454.tif 000013
［式中、各Ｒ２３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３１基であるか、Ｒ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３１基（ここで、Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アミノアルキルである）であるか、或いはＲ２４及びＲ２５は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ若しくは２つの二重結合を場合により含有しているか又は芳香族である５〜６員炭素環又は複素環（Ｏ、Ｎ又はＳを含有）を形成する］
である。特定の実施形態において、Ｒ２３はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２４は−ＮＨ２であり、Ｒ２５は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３１であり、Ｒ３１はアミノアルキル基、
[0063]
【化１２】
2018188454.tif 000014
［式中、各Ｒ２６は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である］
である。特定の実施形態において、各Ｒ２６は水素、
[0064]
【化１３】
2018188454.tif 000015
［式中、Ｒ２７は、水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、各Ｒ２８は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、Ｒ２９は、水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はその隣接するＲ２８と共にＲ２７若しくはＲ２８の１つと共にＲ２９は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環若しくは炭素環を形成する］
である。特定の実施形態において、Ｒ２７は水素である。特定の実施形態において、各Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ２９及びＲ２８の１つは、一緒になって６員複素環を形成する。特定の実施形態において、−Ｒ２８−Ｒ２９−は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
[0065]
【化１４】
2018188454.tif 000016
［式中、Ｒ３０は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である］
である。特定の実施形態において、Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、又は
[0066]
【化１５】
2018188454.tif 000017
［式中、Ｒ３２は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である］
である。
【００３７】
[0067]Ｘ基は、スチリル基に結合している窒素に正電荷を担持する基を含む。このような基を含有する化合物が、選択したアニオンを含む塩として調製されることは当技術分野で認識されるであろう。特定の実施形態において、アニオンは、薬学的に許容されるアニオンである。
【００３８】
[0068]特定の実施形態において、本発明の化合物は、
【化１６】
2018188454.tif 000018
［式中、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨである］
及び
【化１７】
2018188454.tif 000019
を含む。
【００３９】
[0069]特定の実施形態において、本発明の化合物は、式
【化１８】
2018188454.tif 000020
［式中、Ｒ９は、水素であり、Ｒ１０は水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨである］
のカチオンの薬学的に許容される塩、及び
【化１９】
2018188454.tif 000021
を含む。薬学的に許容される塩としては、ハロゲン化物塩（特に、塩化物塩及び臭化物塩）並びに有機アニオンの塩、例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００４０】
[0070]更なる関連実施形態において、本発明の化合物は、
【化２０】
2018188454.tif 000022
（セファマイシン）若しくは
【化２１】
2018188454.tif 000023
（カルバセフェム）又はそれらの薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１及びＸは、式１に定義された通りであり、Ｒ６は、ニトロ基の水素である。
【００４１】
[0071]用語「アルキル」は、分岐又は非分岐状（直鎖又は線状）飽和炭化水素のモノラジカルを指し、１つ以上の環を有するシクロアルキル基を指す。別段の指示がない限り、好ましいアルキル基は、１〜２２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２２）を有し、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２）を含有するものがより好ましい。短いアルキル基は、それらの全ての異性体を含む、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基を含む、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）を有するもの、及び１〜３個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ３）を有するものである。長いアルキル基は、８〜３０個の炭素原子を有するものであり、１２〜２２個の炭素原子（Ｃ１２〜Ｃ２２）を有するものであることが好ましい。用語「シクロアルキル」は、単一の環式環又は複数の縮合環を有する３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を有するものであることが好ましい、環式アルキル基を指す。アルキル基に関する本明細書の説明は、一般にはシクロアルキル基に適用される。シクロアルキル基としては、例証として、単環構造体、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等、又は多環構造体、例えばアダマンタニル等が挙げられる。別段の指示がない限り、シクロアルキル基を含むアルキル基は、以下に定義するように、場合により置換されている。
【００４２】
[0072]用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有する分岐又は非分岐状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指し、少なくとも１つの環が二重結合を含有する、１つ以上の環を有するシクロアルケニル基を指す。別段の指示がない限り、アルキル基は、２〜２２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ２２）を有し、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２）を含有するものがより好ましい。アルケニル基は、共役であってもよく、又は非共役であってもよい１つ以上の二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含有できる。置換基として好ましいアルケニル基は、１つ又は２つの二重結合を有するものであり、ω−アルケニル基を含む。アルケニル基は、２〜５、４、３又は２個の共役二重結合を含有できる。アルケニル基としては、それらの全ての異性体を含む、エチレン（ビニル）基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基及びヘキシレン基を含む、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）を有するもの、及び２〜３個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ３）を有するものが挙げられる。用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環が二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含有する、単一の環式環又は複数の縮合環を有する、３〜２２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ２２）からなる環式アルケニル基を指す。アルケニル基に関する本明細書の説明は、一般にはシクロアルケニル基に適用される。シクロアルケニル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を有することが好ましい。シクロアルケニル基としては、例証として、単環構造体（単環式）、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル及びシクロオクタトリエニル、並びに多環構造体が挙げられる。別段の指示がない限り、シクロアルケニル基を含むアルケニル基は、以下に定義されるように、場合により置換されている。
【００４３】
[0073]用語「アルキニル」は、１つ以上の三重結合（Ｃ≡Ｃ）を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。別段の指示がない限り、好ましいアルキル基は、２〜２２個の炭素原子を有し、２〜１２個の炭素原子を含有するものがより好ましい。アルキニル基としては、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。短いアルキニル基は、それらの全ての異性体を含む、２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）を有するもの、２又は３個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ３）を含むものである。長いアルキニル基は、６〜１２個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ１２）を有するものである。用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの環が三重結合を含有する、単一の環式環又は複数の縮合環を有する、３〜２２個（Ｃ３〜Ｃ２２）の炭素原子からなる環式アルキニル基を指す。アルキニル基に関する本明細書の説明は、一般にはシクロアルキニル基に適用される。別段の指示がない限り、シクロアルキニル基を含むアルキニル基は、以下に定義されるように、場合により置換されている。
【００４４】
[0074]用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル又はアントリル）である、単一の環（例えばフェニル）、１つ以上の環（例えばビフェニル）、又は複数の縮合環を有する６〜２２個の炭素原子（Ｃ６〜Ｃ２２）の不飽和芳香族炭素環基を含有する化学基を指す。アリール基は、水素をアリール化合物から除去することにより形式上形成される。アリールとしては、フェニル、ナフチル等が挙げられる。アリール基は、不飽和芳香族環（複数可）に加えて、アルキル、アルケニル又はアルキニルである部分を含有できる。用語「アルカリール」は、アルキル部分を含有するアリール基、即ち、−アルキレン−アリール及び−置換アルキレン−アリール（ａｒｙｌｙ）を指す。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチル等により例証される。
【００４５】
[0075]用語「ヘテロシクリル」は、１つ以上の炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子（非炭素原子）を含有できる、飽和又は不飽和の環（例えば二重結合を含有）であってもよい、原子からなる少なくとも１つの環を含有し、典型的には３〜１０員環を含有し、５、６又は７員環を含有することが好ましいモノラジカルを総称的に指す。複素環基は、その少なくとも１つが複素環である、１、２又は３個の環（２個以上の環は、環系と呼ぶことができる）を含有できる。原子価を満たすために、ヘテロ原子は、Ｈ又は置換基に結合できる。環炭素は、とりわけ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝で置き換えることができ、この定義においてＲは、水素又はアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基若しくはヘテロアリール基である。幾つかの複素環基、環及び環系が、本明細書においてより詳細に説明されている。
【００４６】
[0076]用語「ヘテロアリール」は、１つ以上の環炭素が、ヘテロ原子（非炭素原子）で置き換えられている少なくとも１つの芳香族環（典型的には、５〜６員環）を含有する基を指す。原子価を満たすために、ヘテロ原子は、Ｈ又は置換基に結合できる。環炭素は、とりわけ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｎ＝で置き換えることができ、この定義においてＲは、水素又はアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、１つ以上のアリール基（全て炭素の芳香族環）を含んでいてもよく、又はヘテロアリール基のヘテロアリール環及びアリール環は、単結合又はリンカー基（例えば、アルキレン、−（ＣＨ２）ｎ−、例えば、ｎ＝１〜６）により連結されていてもよく、又は縮合されていてもよい。ヘテロアリール基としては、その１〜３個の環原子がヘテロ原子である、５又は６個の環原子を有する芳香族環を有するものが挙げられる。好ましいヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−及び−Ｎ＝である。ヘテロアリール基としては、５〜１２個の炭素原子を含有するものが挙げられる。別段の指示がない限り、ヘテロアリール基は、本明細書で説明するように、場合により置換されている。
【００４７】
[0077]「ハロアルキル」は、同一であってもよく、又は異なっていてもよい、本明細書で定義する１つ以上のハロ基で置換されている、本明細書で定義するアルキルを指す。代表的なハロアルキル基としては、例証として、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、クロロエチル、ブロモエチル、クロロシクロプロピル、２，３−ジクロロシクロプロピル等が挙げられる。ハロアルキル基としては、１〜６個（Ｃ１〜Ｃ６）及び１〜３個（Ｃ１〜Ｃ３）の炭素原子、並びに１、２、３、５、７、９、１１、１３個（例えばペルクロロ基）、１〜６個又は１〜１３個のハロゲンを有するものが挙げられる。ハロゲンとしては、とりわけ、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素が挙げられる。特定の実施形態において、塩素、臭素及び要素は、好ましいハロゲンである。
【００４８】
[0078]用語「ハロアリール」は、同一であってもよく、又は異なっていてもよい、本明細書で定義する１つ以上のハロ基で置換されている、本明細書で定義するアリール基を同様に指す。代表的なハロアリール基としては、とりわけ、パラ−ハロフェニル、オルト−ハロフェニル、メタ−ハロフェニル、及びオルト位、メタ位、パラ位又はそれらの組合せに２〜５個のハロゲンの組合せを担持するフェニル環が挙げられる。ハロアリール基としては、１〜５又は１〜９個のハロゲンを担持できる６〜１２個の炭素原子（Ｃ６又はＣ１２）を有するものが挙げられる。ハロアリールとしては、過ハロゲン化アリール基が挙げられる。ハロゲンとしては、とりわけ、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素が挙げられる。特定の実施形態において、塩素、臭素及びヨウ素は、好ましいハロゲンである。
【００４９】
[0079]用語「アルコキシ（又はアルコキシド）」は、−Ｏ−アルキル基を指し、アルキル基は上に定義した通りである。用語「アルケノキシ（アルケノキシド）」は、−Ｏ−アルケニル基を指し、アルケニル基は上に定義した通りであり、特定の実施形態において、二重結合は酸素に結合している炭素に位置していてもよい。アルキレンオキシ基である多くの置換基において、二重結合は、酸素に結合している炭素に位置していないことが好ましい。用語「アルキノキシ（アルキノキシド）」は、−Ｏ−アルキニル基を指し、アルキニル基は上に定義した通りであり、三重結合は、酸素に結合している炭素に位置していないことが好ましい。用語「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基を指す。用語「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。用語「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００５０】
[0080]用語「オキシ」は、アルキルオキシにおける例については−Ｏ−を指す。用語「オキソ」はＯ＝を指し、場合によってはカルボニル基の存在を指し、例えば２−オキソ−ピロリジニル基は次の構造式
【化２２】
2018188454.tif 000024
を有する。
【００５１】
[0081]用語「アミノ」は、−Ｎ（Ｒ１）２基を総称的に指し、この定義において、Ｒ１は、他方のＲ１と独立に、水素、又は上で説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基若しくはヘテロアリール基である。２つのＲ１は、連結して、環を形成できる。「アルキルアミノ」基は、少なくとも１つのＲ１がアルキルであるアミノ基を指す。「アリールアミノ」基は、少なくとも１つのＲ１がアリールであるアミノ基[−Ｎ（Ｒ１）２]を指す。
【００５２】
[0082]用語「アミド」は、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２基を総称的に指し、この定義において、Ｒ２は他方のＲ２と独立に、水素、又は上で説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基若しくはヘテロアリール基である。２つのＲ２は、連結して、環を形成できる。「アルキルアミド」基は、少なくとも１つのＲ２がアルキルであるアミド基を示す。「アリールアミド」基は、少なくとも１つのＲ２がアリールであるアミド基を指す。
【００５３】
[0083]用語「アミノアシル」基は、−ＮＲ３−ＣＯ−Ｒ３基を総称的に指し、この定義において、各Ｒ３は、独立に、水素、又は上で説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基若しくはヘテロアリール基である。「アルキルアミノアシル」基は、少なくとも１つのＲ３がアルキルであるアミノアシル基を示す。「アリールアミド」基は、少なくとも１つのＲ３がアリールであるアミノアシル基を指す。様々なアミノアシル基が、本明細書においてより詳細に説明されている。
【００５４】
[0084]用語「イミン」は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）２基を総称的に指し、この定義において、各Ｒ４又はＲ５は、独立に、水素、又は上で説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基若しくはヘテロアリール基である。２つのＲ４又はＲ４及びＲ５が一緒になって連結して、５〜１０員環であり得る環を形成できる。「アルキルイミン」基は、少なくとも１つのＲ４又はＲ５がアルキルであるイミン基を指す。「アリールイミン」基は、少なくとも１つのＲ４又はＲ５がアリールであるイミン基を指す。幾つかのイミン基が、本明細書においてより詳細に説明されている。
【００５５】
[0085]用語「スルフェニル」は、−Ｓ−Ｒ６基を指し、この定義において、Ｒ６は、上で説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基である。用語「チオ」は、−Ｓ−部分を指す。−Ｓ−Ｒ６基は、Ｒ６チオ、例えばアルキルチオ、アルケニルチオ等と呼ぶこともできる。
【００５６】
[0086]用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨ基を指す。
【００５７】
[0087]用語「スルホニル」は、−ＳＯ２−Ｒ７基を指し、この定義において、Ｒ７は、上で説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基である。
【００５８】
[0088]用語「スルホネート」は、−ＳＯ3−Ｒ８基を指し、この定義において、Ｒ8は、水素、上で説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基である。「アルキルスルホネート」基は、Ｒ８がアルキルであるスルホネート基を指す。「アリールスルホネート」基は、Ｒ８がアリールであるスルホネート基を指す。−ＳＯ3Ｈ基は、イオン形態−ＳＯ3−であってもよい。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及び複素環基、又は基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環の位置は、（別段の指示がない限り）本明細書に記載したように、場合により置換されていてもよく、基中の炭素原子数及び基の不飽和度に応じて、１〜８個の非水素置換基を含有していてもよい。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基及び複素環基は、非置換であってもよい。
【００５９】
[0089]任意選択の置換基は、以下の官能基（水素は官能基であると本明細書においては判断されない）：ハロゲン、ヒドロキシル（−ＯＨ）、−ＣＮ、−ＳＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、スルフェニル、スルホニル、スルホネート、アミン、アミド、アミノアシル、イミン、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＯＣＯＲ９、−ＯＣＯＮ（Ｒ９）２、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアリール、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ９）２−ＣＯ−、−ＮＲ９ＣＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＯＲ９、−ＣＯＯ−Ｃ＋（カルボン酸塩）又は−ＮＲ９ＣＯＮ（Ｒ９）２の１つ以上での置換を指し、この定義において、各Ｒ９は、水素、（同様に場合により置換されている）アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、Ｃ＋は、（薬学的に許容される塩の）薬学的に許容されるカチオンである。
【００６０】
[0090]１つ以上の置換基を含有する上の基のいずれかについて、このような基は、立体的に現実性がない、及び／又は合成的に実現不可能である、任意の置換又は置換パターンを含有していないことが理解される。更に、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体を含む。本発明の化合物は、１、２、３、４、５又は６個のこのような置換基を有するものを含む。
【００６１】
[0091]本発明は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物のプロドラッグ形態にも関する。用語「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、生物学的に、薬学的に又は治療上活性な形態の化合物に代謝されるか、そうでなければ変換される。プロドラッグを製造するために、薬学的に活性な化合物を代謝プロセスにより再生されるように、該活性化合物を変換する。プロドラッグは、薬物の代謝安定性又は輸送特性を変更するか、副作用若しくは毒性を遮蔽するか、薬物の風味を改善するか、又は薬物の他の特徴若しくは特性を変更するように設計できる。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与しやすいことがある。例えば、プロドラッグは経口投与により生体利用可能であり得るが親薬物は生体利用可能でないか、又はプロドラッグは、溶解性を改善し、静脈投与を可能にすることができる。
【００６２】
[0092]インビボでの薬物動態学的プロセス及び薬物代謝の知識により、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物を知ったら、その化合物のプロドラッグを設計できる。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例は、Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、(Elselvier, 1985;、Methods in Enzymology,Vol. 42, at pp. 309-396、K. Widder等編(Academic Press, 1985)；A Textbook of DrugDesign and Development、Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard編、Chapter 5, "Design and Application ofProdrugs," by H. Bundgaard, at pp. 113-191 (1991)；H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Review, Vol. 8, p. 1-38 (1992)；H. Bundgaard等、Journal of PharmaceuticalSciences, Vol. 77, p. 285 (1988)；及びNogrady (1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York,pp. 388-392を参照のこと。
【００６３】
[0093]本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有できる。したがって、本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー、エナンチオマー、及び１つ以上の立体異性体を豊富に有する混合物を含むことが意図される。特許請求の範囲に定義する、説明した本発明の範囲は、ラセミ形態の化合物、並びに個々のエナンチオマー及びそれらの非ラセミ混合物を包含する。
【００６４】
[0094]本発明の化合物の塩も本発明の範囲内である。別段の指示がない限り、本明細書の式の化合物に関する言及は、その塩に関する言及も含むことが理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書で使用する場合、無機及び／又は有機の酸、並びに塩基で形成される酸及び／又は塩基の塩を示す。更に、化合物が、塩基性部分、例えばそれだけに限らないがアミン環又はピリジン環と、酸性部分、例えばそれだけに限らないが、カルボン酸の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用する用語「塩（複数可）」に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、調製中に使用され得る単離又は精製のステップにおいて有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量、例えば等量の酸又は塩基と、例えば塩が沈殿するような媒体中又は水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することにより形成できる。
【００６５】
[0095]例示的酸付加塩としては、酢酸塩類（例えば、酢酸又はトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、イオン酸で形成されるもの等）、スルタネート（ｓｕｌｔａｎａｔｅ）（例えば、本明細書に記載されているもの等）、トゥミレート（ｔｍｉｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【００６６】
[0096]例示的塩基性塩としては、アンモニア塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン[Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロ−アビエチル）エチレンジアミンで形成]、Ｎ−メチル−Ｏ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｏ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンとの塩、並びにアミノ酸例えばアルギン、リジンとの塩等が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、塩化、臭化及びヨウ化エチル、塩化、臭化及びヨウ化プロピル並びに塩化、臭化及びヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、塩化、臭化及びヨウ化ラウリル、塩化、臭化及びヨウ化ミリスチル並びに塩化、臭化及びヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）等の薬剤で四級化できる。
【００６７】
[0097]本発明の化合物及びその塩は、それらの互変異性体で存在でき、その中の水素原子は、分子の他の部分に輸送され、その結果、分子の原子間の化学結合が再配置される。全ての互変異性体は、それらが存在できる限りにおいて、本発明に含まれると理解されたい。更に、本発明の化合物は、トランス異性体及びシス異性体又はＥ異性体及びＺ異性体（構造異性体）を有していてもよく、並びに／又は１つ以上のキラル中心を含有していてもよく、したがってエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在していてもよい。本発明は、全てのこのような異性体、並びにシス異性体とトランス異性体との、又はＥ異性体とＺ異性体との混合物、ジアステレオマーの混合物、及びエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を含む。化合物（又は不斉炭素）の構造（シス、トランス／Ｅ、Ｚ若しくはＲ又はＳ）について具体的に記載されていないとき、異性体の任意の１つ又は１つ超の異性体の混合物が意図される。調製プロセスは、出発原料として、ラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーを使用できる。エナンチオマー生成物又はジアステレオマー生成物を調製するとき、それらは、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化による従来の方法により分離できる。本発明の化合物は、遊離又は水和の形態であってよい。
【００６８】
[0098]離脱基は、安定な弱塩基性種として離脱できる典型的な置換基である。幾つかの事例において、離脱基は、アニオンとして離脱し、他の事例では、離脱基は、中核分子として離脱する。「良好な離脱基」は、強酸の共役塩基であると認識され得る。良好な離脱基としては、とりわけ、ハロゲン、特にＩ、Ｂｒ及びＣＩ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＯＲ１０、チオール（−ＳＨ）、スルフェニル（−ＳＲ１０）、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、ｐ−フルオロトシル、ｐ−ブロモトシル、ｐ−ニトロベンジルトシル、ペンタフルオロトシルを含むトシル及びトシル変異体、又はピリジニウム若しくは置換ピリジニウム基が挙げられ、この定義において、Ｒ１０は、場合により置換されているアルキル基及びアリール基から選択され、具体的なＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特にメチル基を含む。
【００６９】
[0099]用語「β−ラクタム抗生物質」は、本明細書で広範に使用され、例えば、図６に例示する環構造を含み、１つ以上の微生物、特に細菌に対して抗菌活性を示す、β−ラクタム環構造を含有するとして当技術分野で認識される任意の化合物を指す。β−ラクタム抗生物質としては、以下の文献で説明されているものが挙げられる：Queener等β-lactam Antibiotics for ClinicalUse 1986 (Informa Health Care); 及びMitsuhashi β-lactam Antibiotics, 1981 (Japan Scientific Societies Press)。
【００７０】
[00100]β−ラクタム化合物は、最も一般的には、β−ラクタム環を含む化合物である。本発明で関心のあるβ−ラクタム化合物は、１つ以上のβ−ラクタマーゼの抗菌活性及び／又は阻害を示すものであり、両方の活性を示すものが好ましい。
【００７１】
[00101]用語「β−ラクタマーゼ」は、本明細書において広範に使用され、β−ラクタム環の開環を触媒する、任意の源からの酵素を指す。β−ラクタマーゼ（ＥＣ３．５．２．６）は、細菌により最も一般的に産生される酵素である。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム環の加水分解性開環を触媒し、β−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン、ペナム、ペネム、セフェム、セファロスポリン、カルバセフェム、セファマイシン及びモノバクタムに細菌耐性を与えることに関与する。いくつかのβ−ラクタマーゼは、β−ラクタムのβ−ラクタマーゼへの拡散が律速段階である熱力学的成熟に向かって進化してきた。遺伝子及び機構的スキームを含む多くの異なる分類系を使用して、β−ラクタマーゼを分類してきた。最も単純なレベルでは、β−ラクタマーゼは２つのカテゴリーに分類できる。セリンヒドロラーゼは、水が基質であると考えられる場合は、Ｐｉｎｇ−Ｐｏｎｇ−ＢｉＢｉ機構で、又は溶媒水分子が無視される場合は、Ｕｎｉ−Ｂｉ−Ｂｉ機構で、反応中にアシル化される活性部位セリンの使用により、その反応を触媒する。メタロ−β−ラクタマーゼは、１つ又は２つのＺｎ２＋イオンを使用する水分子の直接求核攻撃を介して、β−ラクタム環のアミド結合の加水分解を触媒する。水を含める場合にはこのＢｉ−Ｂｉ機構は、又は水を無視する場合にはＵｎｉ−Ｂｉ機構は、アシル化酵素中間体を介して進行しない。
【００７２】
[00102]β−ラクタマーゼ阻害剤も、本明細書において広範に使用され、化学種、特に小分子（例えばペプチド又はタンパク質以外の分子）を指す。β−ラクタマーゼは、可逆的な競合、非競合、不競合及び緩徐な強結合の機構、並びに不可逆的な活性部位指向型及び機構ベース型、又は自滅型の機構を介して小分子により阻害され得る。このような阻害分子は、β−ラクタマーゼ反応の触媒速度を低下させるか、又はβ−ラクタマーゼが、何等かの触媒作用を少しでも行うことを完全に阻止する。可逆的競合阻害剤の例としては、ボロン酸が挙げられる。活性部位指向型の不可逆的阻害剤の例としては、リン酸エステル又はホスホン酸エステルが挙げられる。機構ベース型阻害剤の例としては、クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタムが挙げられる。
【００７３】
[00103]本発明で関心のあるβ−ラクタム化合物は、１つ以上のβ−ラクタマーゼの阻害を示すものであり、両方の活性及び／又は抗菌活性を示すものが好ましい。本発明のβラクタマー阻害剤は、クラブラン酸、スルバクタム及びタゾバクタムを含まないが、本発明の１つ以上の化合物は、医薬組成物又は薬剤において、１つ以上のこれらの公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤と併用できる。
【００７４】
[00104]本発明の化合物は、様々なクラスの公知のβ−ラクタム阻害剤、及び公知のβ−ラクタム抗生物質の合成に関して当技術分野で一般に公知であるものを考慮して、当技術分野で公知又は市販の出発原料及び試薬を用いて、本明細書で説明した方法を使用するか、又はこれらの方法の常套的な適応を使用して合成できる。例えば、本発明の化合物の合成のための、及び本発明の化合物の合成における出発原料の合成は、March: Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCHPublishers, 1989); Larock Comprehensive Organic Transformations: A Guide toFunctional Group Preparations. Second Edition, (John Wiley & Sons, Inc.,1999); Smith, March March's Advanced Organic Chemistry: Reactions.Mechanisms, and Structure. Sixth Edition, (John Wiley & Sons, Inc.,2007); G. I. Georg, The Organic Chemistry Of β-Lactams.(VCH 1992), Page Chemistry of β-Lactams (Springer. 1992); Smith, Smith Organic Synthesis. Second Edition(McGraw-Hill Science/Engineering/Math, 2001); Bruggink A, Synthesis of Γβ-lactam Antibiotics: Chemistry. Biocatalysis & ProcessIntegration (Springer, 2001.)に提供されているような、周知の方法及び容易に入手できる物質を使用して達成できる。米国特許出願公開第２００９／０１２１３９４号は、本発明の化合物の調製に有用であり得るβ−ラクタム化合物の合成の更なる詳細を提供している。この明細書は、本明細書のβ−ラクタム化合物の説明のため及び合成方法の説明のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７５】
[00105]本発明の化合物、例えば本明細書の式においてＲ１基としてベンジル基を有するものを、この環位で様々なアミノアシル基を有するβ−ラクタム化合物の合成において中間体として使用できる。例えば、コア環系の７位（又は同等位）でのアミノアシル基の修飾は、当業者であれば、当技術分野で認識されている技術、市販の出発原料及び試薬を使用して、又は当技術分野で公知の合成方法を適用することにより実現できる。フェニルアセチル基（ベンジル−ＣＯ−）の除去は、例えば、ＰＣＩ５、ペニシリンアミダーゼ、セファロスポリンＣアミダーゼ又はペニシリンアシラーゼの使用を含む幾つかの方法の１つにより脱アミド化し、７位（又は同等位）で遊離アミンを得ることにより実現できる。次いで、アミノ基を、酸性条件下のペニシリンアミダーゼの存在下で官能化カルボン酸を反応させることによるか、又は活性化剤、例えばシクロヘキシルカルボジイミドで官能化カルボン酸を活性化することにより修飾できる。
【００７６】
[00106]β−ラクタマーゼの阻害機構。本明細書の化合物の任意の特定の作用機構に拘束されることは望まないが、以下の機構的考察は、本発明の化合物によるβ−ラクタマーゼの阻害に関して、本発明者等の現在の見解を示すために提供される。高度に反応性のある求電子性又は求核性部位（例えば、化学部分又は化学基）は、特に１つ以上のｐラクタマーゼによるラクタム環の開環時に、本発明の化合物中に生じると考えられる。ラクタム環の開環時に生じる種は、本発明の化合物中のβ−ラクタム環に共役しているある種の潜在的に反応性のある部分又は基から生じる。これらの部位は、β−ラクタマーゼ酵素の求核試薬又は求電子試薬に各々共有結合できると考えられている。
【００７７】
[00107]本発明の化合物は、医薬組成物の形態で患者に典型的には投与される。したがって、本発明は、薬学的に許容される担体又は添加剤、及び治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。特定の担体若しくは添加剤、又は担体若しくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するのに使用する投与方式、又は細菌感染症の種類に依存する。特定の投与方式、例えば経口、局所、吸入又は非経口投与に適した医薬組成物の調製は、製薬分野の当業者の知識の十分に範囲内である。更に、このような組成物の成分は市販されている。例えば、従来の製剤及び製剤技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences. 17th Ed. (Mace Publishing Co.,1985)及びBanker, Rhodes (Eds) Modern Pharmaceutics4th Edition (Marcel Dekker, Inc, 2002)で説明されている。
【００７８】
[00108]本発明の医薬組成物は、治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を典型的には含有する。本発明の医薬組成物は、併用治療有効量の２種以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。本発明の医薬組成物は、１つ以上の公知のβ−ラクタム抗生物質と併用して、併用治療有効量の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。典型的には、このような医薬組成物は、本発明の活性剤（複数可）を約０．０１〜約９９．９９％、約０．１〜約９９．９％、約１〜約９９％、約５〜約９５％、約１０〜約１０％又は約１０〜約５０％含有する。当業者は、公知のβ−ラクタム抗生物質の治療有効量を把握しているか、又は容易に決定できる。本発明の化合物は抗菌活性及び／又はβ−ラクタマーゼの阻害を示し得る。抗菌効果のための本発明の化合物の量又は併用治療有効量は、β−ラクタマーゼの阻害のためのものとは異なる可能性がある。当業者は、過度に実験するまでもなく、当技術分野で公知の技術を使用して本発明の化合物の治療有効量を決定できる。本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤を公知のラクタマーゼ抗生物質又は本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤と併用する医薬組成物において、典型的に使用する治療有効量は、β−ラクタマーゼの阻害を達成するための量である。
【００７９】
[00109]本発明の医薬組成物としては、非経口投与、特に静脈投与に適しているものが挙げられる。このような医薬組成物は、典型的には、治療有効量又は併用量の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、無菌の生理学的に許容される水性溶液を含む。活性剤の静脈投与に適した生理学的に許容される水性担体溶液は、当技術分野で周知である。このような水性溶液としては、とりわけ、５％デキストロース、リンガー溶液（乳酸化リンガー注射液、乳酸化リンガー＋５％デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液）、ノルモゾイ（Ｎｏｒｍｏｓｏｉ）−Ｍ、イソライト（Ｉｓｏｌｙｔｅ）Ｅ等が挙げられる。このような水溶液は、共溶媒、例えばポリエチレングリコール、キレート酸、例えばエチレンジアミン四酢酸、可溶化剤、例えばシクロデキストリン、抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム等を場合により含有できる。
【００８０】
[00110]本発明の水性医薬組成物は、凍結乾燥した後、投与前に適当な担体で再構成できる。この組成物中の担体としては、例えばショ糖、マンニトール、デキストロース、デキストラン、乳糖又はこれらの組合せが挙げられる。
【００８１】
[00111]本発明の医薬組成物は、活性成分を固体の担体又は添加剤と併用する経口投与のためのものを含む。経口剤形のための担体及び添加剤の選択は、当業者の知識の範囲内である。
【００８２】
[00112]本発明の医薬組成物は、単位剤形として包装できる。この用語は、患者に投与するのに適した物理的に個別の単位を指す。即ち、各単位は、単独で又は１つ以上の付加的単位と組み合わせるかのいずれかで、所望の治療効果をもたらすように計算された活性剤の所定量を含有する。単位剤形としては、とりわけ、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、スプレー剤及びエアゾール剤が挙げられる。例えば、このような単位剤形は、無菌のボトル、バイアル、チューブ、スプレー、エアゾール、ディスペンサー、密閉アンプル等として包装できる。
【００８３】
[00113]本発明の化合物は抗生物質として有用である。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の影響を受けやすい微生物により引き起こされる、ヒト及びヒト以外の動物（即ち、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ等）を含む哺乳動物における、細菌感染症及び他の細菌関連の医学的状態を治療又は予防するのに有用である。本発明は、哺乳動物における細菌感染症を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、薬学的に許容される担体と、治療有効量若しくは併用治療有効量の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００８４】
[00114]本発明の化合物は、抗菌組成物の成分として有用である。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の影響を受けやすい微生物により引き起こされる、ヒト及び動物（即ち、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ等）を含む哺乳動物における、細菌感染症及び他の細菌関連の医学的状態を治療又は予防するための、公知のβ−ラクタム抗生物質との併用に有用である。本発明は、哺乳動物における細菌感染症を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、薬学的に許容される担体と、併用治療有効量の、本発明のβ−ラクタム抗生物質を含む公知のβ−ラクタム抗生物質及び式Ｉ〜ＩＩＩの１つ以上のβ−ラクタム阻害剤又はその薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
[00115]本発明の化合物は、グラム陽性菌及び関連微生物により引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有用である。例えば、本発明の化合物は、ある種のエンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）属（凝固酵素陰性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（ＣＮＳ）を含む）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）属、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属等により引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有効である。本発明の化合物で効果的に治療される細菌種の例としては、それだけに限らないが、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、グリコペプチド中間体感受性黄色ブドウ球菌（ＧＩＳＡ）、メシチリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、メシチリン感受性表皮ブドウ球菌（ＭＳＳＥ）、バンコマイシン感受性大便連鎖球菌（ＥＦＳＶＳ）、バンコマイシン感受性腸球菌（ＥＦＭＶＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（ＰＲＳＰ）、化膿性連鎖球菌、炭疽菌等が挙げられる。
【００８６】
[00116]本発明の化合物は、グラム陰性細菌及び関連微生物により引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有用である。例えば、本発明の化合物は、ある種のエシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属、ナイセリア（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）属、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）属等により引き起こされる感染症を治療又は予防するのに有効である。本発明の化合物で効果的に治療される細菌種の例としては、それだけに限らないが、大腸菌Ｏ１５７Ｈ７、肺炎桿菌、サルモネラエンテリカ、チフス菌、赤痢菌、ペスト菌、緑膿菌、コレラ菌、百日咳菌、インフルエンザ菌、ヘリコバクターピロリ菌、ヘリコバクターフェリス菌、カンピロバクタージェジュニ菌、淋菌、髄膜炎菌、ウシ流産菌、バクテロイデスフラジリス菌、アシネトバクターバウマニ等が挙げられる。
【００８７】
[00117]本発明の化合物は、それだけに限らないが、梅毒トレポネーマ菌、ライム病菌、リケッチア属等を含む、グラム染色に従来分類されない細菌により引き起こされる感染症を治療又は予防するのにも有用である。
【００８８】
[00118]本発明の化合物で治療又は予防できる感染症又は細菌関連の医学的状態の例示的種類としては、それだけに限らないが、皮膚及び皮膚構造体の感染症、尿路感染症、肺炎、心内膜炎、カテーテル関連血流感染、骨髄炎等が挙げられる。このような状態を治療する上で、患者は、処置されるべき微生物にすでに感染している可能性があり、微生物に感染していると疑われる可能性があり、又は単に感染症を起こしやすい可能性があり、この場合、活性剤が予防的に投与される。
【００８９】
[00119]本発明の化合物は、治療有効量で、任意の許容される投与経路により典型的には投与される。化合物は、１日１回の用量又は１日複数回の用量で投与できる。治療計画は、長期間、例えば数日間又は１〜６週間若しくはそれ以上にわたって投与を必要とする場合もある。１回当たり投与される活性剤の量又は総投与量は、患者の主治医により典型的には決定され、感染症の性質及び重症度、患者の年齢、体重及び全体的健康、活性剤に対する患者の耐容性、感染を引き起こしている微生物（複数可）、投与経路等の要因に依存する。β−ラクタム抗生物質の典型的な投与範囲は、１００ｍｇ〜数ｇである。
【００９０】
[00120]更に、本発明の化合物は、細菌の成長を阻害するのに一般に有効である。この実施形態において、細菌を、成長阻害量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩とをインビトロ又はインビボのいずれかで接触させる。細菌の成長の阻害は、細菌による繁殖の減少若しくは欠如、及び／又は細菌の溶解、即ち未処理の細菌と比較して、所与の期間（即ち、１時間）にわたって所与の量でのコロニー形成単位の減少により典型的には証明される。本発明の化合物は、静菌性であってもよく、又は殺菌性であってもよい。細菌の成長の阻害に有効なβ−ラクタム抗生物質の典型的な濃度は、１ｍＬ当たり数１０分の１μｇ〜数１０μｇの範囲である。
【００９１】
[00121]更に、本発明の化合物は、β−ラクタマーゼを阻害するのに一般に有効である。この実施形態において、β−ラクタマーゼと阻害量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩とをインビトロ又はインビボで接触させる。βラクタマーゼを阻害するためのβラクタム阻害剤の典型的な有効濃度は、１ｍＬ当たり数１０分の１μｇ〜数１０μｇの範囲である。
【００９２】
[00122]本発明の化合物は、細菌における細胞壁の生合成も阻害できる。この実施形態において、細菌と、細胞壁の生合成の阻害量の式Ｉ（又は式ＩＩ若しくはＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とを、インビトロ又はインビボのいずれかで接触させる。細胞壁の生合成を阻害するためのβラクタム阻害剤の典型的な有効濃度は、１ｍＬ当たり数１０分の１μｇ〜数１０μｇの範囲である。
【００９３】
[00123]本発明は、微生物感染症、特に細菌感染症、特に、β−ラクタマーゼの存在により１つ以上のβ−ラクタム抗生物質に耐性を示す細菌の感染症の治療のための薬剤の製造における、１つ以上の本発明の化合物の使用に更に関する。薬剤は、治療有効量又は併用量の本発明の１つ以上の化合物、特に微生物及び／又は細菌の阻害を示すこれらの化合物を含む。より詳細には、本発明は、このような微生物感染症及び細菌感染症の治療のための薬剤の製造における、１つ以上の本明細書の式の化合物の使用に関する。特定の実施形態において、製造される薬剤は、経口、光学、非経口の、若しくは錠剤、カプセル剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤等の他の適当な投与形態に適した剤形、又は他の適当な剤形である。特定の実施形態において、薬剤は、薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤、特に経口又は非経口投与に適した担体又は賦形剤を更に含む。
【００９４】
[00124]本発明は更に、微生物感染症、特に細菌感染症、特にβ−ラクタマーゼの存在による１つ以上のβ−ラクタム抗生物質に耐性を示す細菌の感染症の治療のための薬剤の製造における、β−ラクタマーゼ阻害剤としての１つ以上の本発明の化合物の使用に関する。この実施形態において、薬剤は、治療有効量のβ−ラクタム抗生物質を更に含む。より詳細には、本発明は、このような微生物感染症及び細菌感染症の治療のための薬剤の製造における、１つ以上の本明細書の式の化合物の使用に関する。特定の実施形態において、製造される薬剤は、経口、光学、非経口若しくは錠剤、カプセル剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤等の他の適当な投与形態に適した剤形、又は他の適当な剤形である。特定の実施形態において、薬剤は、薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤、特に経口又は非経口投与に適した担体又は賦形剤を更に含む。
【００９５】
[00125]特定の実施形態において、本発明は、微生物感染症、特に細菌感染症、特にβ−ラクタマーゼの存在による、１つ以上のβ−ラクタム抗生物質に耐性を示す細菌の感染症の治療のための薬剤の製造における、１つ以上の本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態において、製造される薬剤は、錠剤、カプセル又は溶液等の経口又は非経口剤形である。特定の実施形態において、薬剤は、薬学的に許容される担体又は賦形剤、特に経口又は非経口投与に適した担体又は賦形剤を更に含む。
【００９６】
[00126]任意の特定の理論に拘束されることは望まないが、本発明に関連する根底をなす作用原理及び作用機構の確信又は理解について、本明細書で考察され得る。任意の機構的説明又は仮説の最終的正確性に関わらず、本発明の実施形態は、それでもなお、有効であり、有用であり得ることが認識される。
【００９７】
[00127]置換基の群が本明細書に開示されているとき、群メンバーの任意の異性体、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む、この群及び全ての下位群の個々のメンバー全てが別途開示されていることを理解されたい。マーカッシュ群又は他の群分けを本明細書で使用する場合、群の個々のメンバー全て、並びに群メンバーの可能な組合せ及び下位組合せ全てが、本開示に個々に含まれることが意図される。様々な定義のいくつかの具体的な群を本明細書で説明してきた。多様な定義の具体的な群の組合せ及び下位組合せ全てが本開示に個別に含まれることが意図される。本明細書で個々に命名した任意の化合物は、特許請求の範囲から除外できる。当業者であれば、同じ化合物を様々に命名することがあることが知られているので、特定の化合物名は、例示的であることが意図される。
【００９８】
[00128]本明細書で説明する化合物は、１つ以上の異性形態、例えば、構造異性体又は光学異性体で存在できる。化合物が、化合物の特定の異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーを、例えば式で又は化学名で特定しないように本明細書で説明されているとき、その説明は、個々に又は任意の組合せで説明されている化合物の各異性体及びエナンチオマー（例えば、シス／トランス異性体（又はＥ／Ｚ異性体）、Ｒ／Ｓエナンチオマー）を含むことが意図される。
【００９９】
[00129]更に、別段の指示がない限り、本明細書に開示する化合物の同位体バリアント全てが、本開示により包含されることが意図される。例えば、開示された分子中の任意の１つ以上の水素を、重水素又は三重水素と少なくとも部分的に置き換えることができることが理解される。同様に、任意の１つ以上の１２Ｃは、少なくとも部分的に１３Ｃと置き換えることができる。分子の同位体バリアントは、分子のアッセイ、及び分子若しくはその使用に関連する化学的及び生物学的研究における基準として一般に有用である。これらの担持放射性同位体を含む同位体バリアントは、生物学的研究、診断アッセイ及び治療学においても有用であり得る。このような同位体バリアントの製造方法は当技術分野で公知である。
【０１００】
[00130]本明細書に開示する分子は、１つ以上のイオン化可能な基[そこからプロトンを除去できる基（例えば−ＣＯＯＨ）又はそこにプロトンを付加できる基（例えばアミン）又は四級化できる基（例えばアミン）]を含有できる。全ての可能なイオン型のこのような分子及びその塩は、本明細書の開示内容に個々に含まれることが意図される。本明細書の化合物の塩に関して、当業者は、広範な種類の利用可能な対イオンの中から、所与の用途のために本発明の塩の調製に適したものを選択できる。特定の用途において、塩の調製のための所与のアニオン又はカチオンの選択は、その塩の溶解性の増減をもたらす可能性がある。
【０１０１】
[00131]当業者は、具体的に例示されたもの以外の合成方法、出発原料、試薬、β−ラクタマーゼ、β−ラクタム抗生物質、市販のβ−ラクタム抗生物質、酵素アッセイ、β−ラクタマーゼ活性アッセイ、医薬製剤及び剤形を、過度に実験するまでもなく本発明の実施で使用できることを認識するであろう。任意のこのようなアッセイ方法、出発原料、合成方法、出発原料、試薬、β−ラクタマーゼ、β−ラクタム抗生物質、市販のβ−ラクタム抗生物質、酵素アッセイ、β−ラクタマーゼ活性アッセイ、医薬製剤及び剤形の当技術分野で公知の機能的等価物全てが本発明に含まれることが意図される。
【０１０２】
[00132]例えば、化学基若しくは化学部分の元素数の範囲（例えば、炭素数の範囲、例えばＣ１〜Ｃ３）、任意の整数の範囲、任意の置換基数の範囲、温度範囲、時間範囲又は組成範囲を本明細書で提供する場合はいつでも、全ての中間範囲及び下位範囲、並びに提供する範囲に含まれる全ての個々の値が本開示に含まれることが意図される。任意の下位範囲、又は説明に含まれる範囲若しくは下位範囲の個々の値若しくは複数の値は、本明細書の特許請求の範囲から排除できることを理解されたい。
【０１０３】
[00133]本明細書で使用する場合、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」又は「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ（特徴とする）」と同義であり、包括的又は限界がなく、付加的な列挙されていない要素又は方法ステップを除外しない。本明細書で使用する場合、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」は、特許請求の要素で特定していない任意の要素、ステップ又は成分を除外する。本明細書で使用する場合、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（から本質的になる）」は、特許請求の基本的で新規の特性に実質的に影響を与えない物質又はステップを除外しない。一実施形態において、本明細書の医薬組成物は、細菌の成長を阻害し、感染症を治療し、β−ラクタマーゼを阻害するために使用され、この機能をもたらす本発明の１つ以上の化合物から本質的になる。本発明の追加の組成物は、１つ以上の当技術分野で公知のβ−ラクタム抗生物質、又は当技術分野で公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤と併用して、本発明の１つ以上の化合物から本質的になる。広範な付加物が、本発明の組成物に追加でき、このような付加物は、投与、保存期間又は他の有用な特性を促進できるか、又は高めることができることが認識されよう。特に組成物の構成要素の説明又はデバイスの要素の説明における、広範な用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」の本明細書での任意の詳述は、用語「から本質的になる」又は「からなる」を包含し、説明することが意図される。本明細書で例示的に説明する本発明は、適切には、本明細書で詳細に開示されていない任意の１つ又は複数の要素なしで、１つ又は複数の限定なしで実施できる。
【０１０４】
[00134]本明細書の説明は、多くの詳細を含有するが、これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の実施形態のいくつかの実例を単に提供するものとして解釈されたい。優先権を主張する特許文書以外の、本明細書に引用される全ての参考文献は、本明細書の開示内容と矛盾しない程度で参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で提供する幾つかの参考文献は、本発明の更なる出発原料、更なる合成方法、更なる分析方法及び更なる使用に関する詳細を提供するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
[00135]使用した用語及び表現は、説明の用語として使用され、限定するものではなく、このような用語及び表現の使用において、示されているか若しくは説明されている特徴の任意の等価物、又はそれらの一部分を除外する意図はなく、様々な変形形態が、特許請求される本発明の範囲内であってよいことが認識される。したがって、本発明を実施例により詳細に開示してきたが、当業者であれば、本明細書に開示される好ましい実施形態及び任意選択の特徴、概念の変更及び変形に至ることができ、このような変形及び変更は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内であると考えられることを理解されたい。
【０１０６】
[00136]本明細書に記載の全ての特許文献及び刊行物は、本発明が関連するものに対する当業者のレベルを示している。本明細書に引用される参考文献は、それらの刊行又は提出時点での最先端技術を示すために、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、この情報が、先行技術に存在する特定の実施形態を除外するために必要に応じて本明細書で使用できることが意図される。例えば、化合物が請求される場合、授権開示が本明細書に引用されている参考文献で提供されている化合物を含む、本出願人の発明に先立って当技術分野で公知であり、利用できる化合物は、本明細書で請求される化合物に含まれるものを含めて除外できると理解されたい。本明細書で提供される幾つかの参考文献は、合成方法、出発原料、試薬、公知のβ−ラクタム抗生物質、医薬製剤及びこのような製剤の成分、このような医薬組成物の投与方法、精製方法及び分析方法、並びに本発明の追加の使用に関する詳細を提供するために参照により組み込まれる。
【実施例】
【０１０７】
β−ラクタマーゼ活性のアッセイ
【０１０８】
[00137]発色性セファロスポリン、クロマセフ（Ｃｈｒｏｍａｃｅｆ）を、Yu等（Yu S; Vosbeek, A; Corbella, K; Severson,J; Schesser, J; and Sutton, LD. A chromogenic cephalosporin for fj-lactamaseinhibitor screening assays (2012) Analytical Biochemistry, 438, 96-98）により説明されたように合成し、単離し、β−ラクタマーゼ活性をモニターするのに使用する。β−ラクタマーゼ酵素を、当業者に公知の方法で細菌から単離する。典型的なアッセイは、４４２ｎｍ（モル吸光係数＝１４，５００）に最大吸収を有する種の形成を介してクロマセフの加水分解をモニターする。吸収を、温度調節式キュベットホルダーを有する分光光度計を用いて、３０℃にて、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ（Ｔｒｉｓｍａ）緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）、１００〜３００μＭクロマセフ及び１〜３容量％ＤＭＳＯ共溶媒中で、時間の関数としてモニターする。アッセイを、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始する。
【０１０９】
時間依存性β−ラクタマーゼ阻害のアッセイ
[00138]１００％活性制御を、上で説明したように、３０℃にて、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）中３００μＭクロマセフ、３容量％ＤＭＳＯ共溶媒を用いて行う。適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、４４２ｎｍの吸収増加を時間の関数としてモニターすることにより、時間の関数として反応を追跡する。反応を＜１０％完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
【０１１０】
[00139]酵素活性部位アッセイでの阻害剤の競合的結合による阻害を、３０℃にて緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）中３００μＭクロマセフ、５０〜５００μＭ阻害剤セファロスポリン、３〜５容量％ＤＭＳＯ共溶媒中で行う。反応を、制御反応で使用したものと同じ量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、時間の関数として４４２ｎｍの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を＜１０％完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
【０１１１】
[00140]時間依存性阻害アッセイを、上で説明したように、３０℃にて、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）中５０〜５００μＭ阻害剤セファロスポリン、０．５〜５容量％ＤＭＳＯ共溶媒、及び制御アッセイで使用したものと同じ量の酵素を用いて行う。反応を、３００μＭの濃度にするのに適切な量のクロマセフの添加及び混合により様々な時点で開始し、生成物の形成を、時間の関数として４４２ｎｍの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を＜１０％完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。メタロ−β−ラクタマーゼＶＩＭ−２、ＮＤＭ−１及びＩＭＰ−１の３−（４−（クロロメチル）スチリル）−７−（２−フェニルアセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸（式ＩＩ−Ｃｌ／ベンジルの化合物）の阻害についての代表的な結果が、図１に示されている。
【０１１２】
ＩＣ５０値を決定するためのアッセイ
[00141]１００％活性制御を、上で説明したように、３０℃にて、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）中３００μＭクロマセフ、３容量％ＤＭＳＯ共溶媒を用いて行う。反応を、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、時間の関数として４４２ｎｍの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を＜１０％完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
【０１１３】
[00142]１０分間阻害アッセイを、上で説明したように、３０℃にて、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）中５０〜５００μＭ阻害剤セファロスポリン、０．５〜５容量％ＤＭＳＯ共溶媒、及び制御アッセイで使用したものと同じ量の酵素を用いて行う。反応を、３００μＭの濃度にするのに適切な量のクロマセフの添加及び混合により１０分後の時点まで開始し、生成物の形成を、時間の関数として４４２ｎｍの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を＜１０％完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
【０１１４】
[00143]セファロスポリン阻害剤の濃度は、５０％阻害に達するまでは変化する。セファロスポリン阻害剤の濃度が、５０％阻害をわずかに超える場合、及び５０％阻害に満たない場合、ＩＣ５０値を補間により決定した。このようにして決定した代表的なＩＣ５０値は、メタロ−β−ラクタマーゼＮＤＭ−１、ＩＭＰ−１及びＶＩＭ−２、並びにセリン−β−ラクタマーゼＴＥＭ−２６及びＫＰＣ−３の３−（４−（クロロメチル）スチリル）−７−（２−フェニルアセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸（式ＩＩ−Ｃｌ／ベンジルの化合物）の阻害並びに３−（２−ニトロ−４−（クロロメチル）スチリル）−７−（２―フェニルアセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸（式ＩＩＩ−Ｃｌ／ベンジルの化合物）の阻害について、表１に示されている。
【０１１５】
[00144]
【表１】
2018188454.tif 000025
【０１１６】
不可逆的なβ−ラクタマーゼの阻害を決定するためのアッセイ
[00145]１００％活性制御を、上で説明したように、３０℃にて、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）中３００μＭクロマセフ、３容量％ＤＭＳＯ共溶媒を用いて行う。反応を、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、時間の関数として４４２ｎｍの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を＜１０％完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
【０１１７】
[00146]β−ラクタマーゼの阻害を、制御アッセイで使用したものの５００倍超のβ−ラクタマーゼの濃度で、５０〜５００μＭのセファロスポリン阻害剤、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）、０．５〜５容量％のＤＭＳＯ共溶媒中で何度も行った。活性アッセイは、この阻害溶液２．００μＬを、非阻害酵素溶液で代用し、阻害剤を５００倍に希釈して、阻害剤と酵素との任意の競合的結合を排除したこと以外は、制御反応と同じように行った。メタロ−β−ラクタマーゼの３−（２−ニトロ−４−（クロロメチル）スチリル）−７−（２―フェニルアセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸（式ＩＩＩ−Ｃｌ／ベンジルの化合物）の阻害についてこの種類の阻害の代表的結果は、図２に示されている。図２は、阻害の不可逆性及び阻害の時間依存性の両方を示している。
【０１１８】
機構ベース型阻害の分割率を決定するためのアッセイ
[00147]１００％活性制御を、上で説明したように、３０℃にて、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）中３００μＭクロマセフ、３容量％ＤＭＳＯ共溶媒を用いて行う。反応を、適切な量のβ−ラクタマーゼの添加及び混合により開始し、生成物の形成を、時間の関数として４４２ｎｍの吸収増加をモニターすることにより時間の関数として追跡する。反応を＜１０％完了まで追跡し、初期速度を、線形最小二条法により決定し、ここで勾配は初期速度である。
【０１１９】
[00148]β−ラクタマーゼの阻害を、制御アッセイで使用したものの５００倍超のβ−ラクタマーゼの濃度で、５０〜５００μＭのセファロスポリン阻害剤、緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．０、又は１００μＭ  ＺｎＣｌ２を補足した１００ｍＭトリズマ緩衝液ｐＨ７．０のいずれか）、０．５〜５容量％のＤＭＳＯ共溶媒中で何度も行った。活性アッセイは、この阻害溶液２．００μＬを、非阻害酵素溶液で代用し、阻害剤を５００倍に希釈して、阻害剤と酵素との任意の競合的結合を排除したこと以外は、制御反応と同じように行った。
【０１２０】
[00149]機構ベース型阻害の分割率を、当業者に周知の方法により決定した（McDonald, AG; Tipton, KF. (Jun 2012) Enzymes: IrreversibleInhibition. In: eLS. John Wiley & Sons Ltd, Chichester. http://www.els.net[doi:10.1002/9780470015902.a0000601.pub2]参照）。図２のデータの再プロットは、図３に示されており、ここで、プロットの直線部分から線を合わせることにより決定したｘ切片は、ｒ−１を示している。このようにして決定したＮＤＭ−１の３−（２−ニトロ−４−（クロロメチル）スチリル）−７−（２―フェニルアセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸（式ＩＩＩ−Ｃｌ／ベンジルの化合物）の阻害の分割率は１５である。
【０１２１】
代表的合成例：２−ニトロ−４−（クロロメチル）ベンズアルデヒド（化合物ｆ）スキーム１の合成
[00150]
【化２３】
2018188454.tif 000026
【０１２２】
化合物ｂ：４−（メトキシカルボニル）−３−ニトロ安息香酸の合成
[00151]化合物ｂ（４−（メトキシカルボニル）−３−ニトロ安息香酸）をCW Wagner等（J Med Chem (2009) 52(19)5950-5966）の方法により合成した。ジメチルニトロテレフタレート（２５ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２３２ｍＬ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を氷浴上で３０分かけて滴下して加えた。水（１００ｍＬ）を加え、希釈し、水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１Ｍ  ＨＣｌ（１０４ｍＬ）でｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾過液を濃縮し、残渣を水中で再結晶化し、白色結晶固体として純粋な化合物ｂを得た（１０ｇ、収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲは、文献報告と一致する。ｌＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ２２６（Ｍ＋ｌ）。
【０１２３】
化合物ｃ：メチル４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ安息香酸の合成
[00152]ＤＣＭ（８１ｍＬ）中の化合物ｂ（４−（メトキシカルボニル）−３−ニトロ安息香酸、９．１７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＭＦ０．３２ｍＬを、室温にて窒素雰囲気下で加え、次いで塩化オキサリル（４．１３ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて室温で慎重に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、無水ＤＣＭ５０ｍＬに溶解し、得られた溶液を、無水ＴＨＦ３７ｍＬ中のＮａＢＨ４（６．１６ｇ、１２６．８ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に氷浴上で加えた。反応混合物を、氷浴上で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）飽和溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）飽和溶液、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％〜３０％）の移動相を用いてフラッシュカラムにより精製し、生成物として白色結晶固体（化合物ｃ）７．８ｇを得た（収率８９％、ＭＳ：２１２＝Ｍ＋１）。
【０１２４】
化合物ｄ：メチル−４−（クロロメチル）−２−ニトロ安息香酸の合成
[00153]ＴＨＦ（４７ｍＬ）及びジエチルエーテル（２４ｍＬ）の混合物中の化合物ｃ（メチル４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ安息香酸、５．０ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３３ｍＬ、４．０３Ｉｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で加え、次いで塩化チオニル（３．１ｍＬ、４２．６２ｍｍｏｌ）を１０分かけて室温で慎重に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷浴上で冷却した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）飽和溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）飽和溶液、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％〜２５％）の移動相を用いてフラッシュカラムにより精製し、生成物として淡黄色固体（化合物ｄ）４．８ｇを得た（収率８８％、ＭＳ：２３０＝Ｍ＋１）。
【０１２５】
化合物ｅ：４−（クロロメチル）−２−ニトロフェニルメタノールの合成
[00154]化合物ｄ（メチル−４−（クロロメチル）−２−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２雰囲気下でトルエン（１０９ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴上で冷却し、ＤＩＢＡＬ溶液（トルエン中４３．６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を、内部温度を５℃未満に調整することにより６０分かけて滴下漏斗から滴下して加えた。反応混合物を氷浴上で添加後３時間撹拌し、次いで２０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を３時間にわたって１ｉまで加温した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）飽和溶液、次いで塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％〜５０％）の移動相を用いてフラッシュカラムにより精製し、生成物として白色結晶固体（化合物ｅ）４．０ｇを得た（収率９１％、ＭＳ：２０２＝Ｍ＋１）。
【０１２６】
化合物ｆ：４−（クロロメチル）−２−ニトロベンズアルデヒドの合成
[00155]市販のＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム４．８１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（９９ｍＬ）に室温にて窒素雰囲気下で懸濁し、１０分間撹拌した。次いで、化合物５（４−（クロロメチル）−２−ニトロフェニルメタノール３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドから濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾過液をＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いで塩水溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％〜３０％）の移動相を用いてコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）で精製し、生成物として白色固体（化合物ｆ）１．９ｇを得た（収率６４％、ＭＳ：２０２＝Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ）:１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ:２００＝Ｍ＋１）。
【０１２７】
代表的合成例：Ｅ，Ｚｐ−メトキシベンジル−３−（２−ニトロ−４−（クロロメチル）スチリル）−７−（２−フェニルアセトアミド）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート（化合物ｊ）スキーム２の合成
[00156]スキーム２
【化２４】
2018188454.tif 000027
【０１２８】
[00157]化合物ｊの合成は、Yu及び協働者等（Yu S; Vosbeek, A; Corbella, K;Severson, J; Schesser, J; and Sutton, LD. A chromogenic cephalosporin for β-lactamase inhihitor screening assays (2012) AnalyticalBiochemistry, 438, 96-98）により報告された方法の変更形態により実現された。
【０１２９】
[00158]市販の化合物ｇ（別名ＧＣＬＥ）を、磁気撹拌棒を備える適切な大きさの丸底フラスコ中の５等量のＫＩ及び１等量のトリフェニルホスフィンと共に、ジクロロメタンとアセトンとの溶媒混合物に溶解する。溶液を暗所で１８時間撹拌する。次いで、溶液を重力濾過し、任意のＫＩ及びＫＣｌの結晶を除去し、溶媒を真空下で蒸発させる。ホスホニウム塩（化合物ｈ）を更なる作業なしに使用した。
【０１３０】
[00159]次いで、化合物ｈを、テトラヒドロフランとジクロロメタンとの溶媒混合物に溶解し、溶液を、氷塩水浴で−１０℃まで冷却する。冷溶液に、１等量の市販のトリメチルシラン酸カリウムを撹拌しながら加え、１時間撹拌し（化合物ｉの形成）、その時点で１等量の化合物ｆを加える。次いで、反応混合物を５時間撹拌しながら還流する。反応混合物を室温まで冷却し、化合物ｊを、クロロホルム―酢酸エチル勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで単離する。次いで、溶媒を真空下で蒸発させる。
【０１３１】
代表的合成例：Ｅ−３−（２−ニトロ−４−（クロロメチル）スチリル）−７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸の合成
[00160]化合物ｊを、１ｍｍｏｌ出発ＧＣＬＥ当たりＴＦＡ  １ｍＬ及びアニソール０．５ｍＬに溶解することにより、カルボン酸塩からｐ−メトキシベンジル基を除去して脱保護し、３０分間撹拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、３−（４−（クロロメチル）スチリル）−７−アミノ−セフ−３−エム−４−カルボン酸を、溶媒としてアセトニトリルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
【０１３２】
代表的合成例：３−（２−ニトロ−４−（クロロメチル）スチリル）−７−（（２２）−（５−アミノ−ｌ，２，４−チアジアゾール−３−イル）（メトキシイミノ）エタンアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸（化合物ｎ）スキーム３の合成
【０１３３】
[00161]スキーム３
【化２５】
2018188454.tif 000028
【０１３４】
[00162]五塩化リン及びピリジンを加え、酢酸フェニル基を除去する際、化合物ｊを、ジクロロメタンに溶解し、１０℃まで冷却する。生成物である化合物ｋを、フラッシュクロマトグラフィー及び再結晶化により単離する。次いで、化合物ｋを、ＴＨＦ中のトリメチルシリルアセトアミドの存在下で化合物１と反応させ、生成物である化合物ｍを得る。次いで、表題化合物ｎを脱保護し、ＴＦＡ／アニソール等で精製する。
【０１３５】
代表的合成例：（２Ｚ）−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール―３−イル）（メトキシイミノ）エタノイルクロリド（化合物Ｉ）の合成
[00163]市販の（２Ｚ）−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール―３−イル）（メトキシイミノ）エタン酸を、ＤＦＭ中のトリクロロクロロホスホネートと反応させることにより、酸性塩化物に変換する。次いで、生成物である化合物１を、単離せず直ぐに化合物ｋと反応させる。
【０１３６】
代表的合成例：３−（２−ニトロ−４−（ピリジニウムメチル）スチリル）−７−（（２Ｚ）−５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール―３−イル）（メトキシイミノ）エタンアミド）−セフ−３−エム−４−カルボン酸の合成
[00164]化合物ｍをアセトンとクロロホルムとの溶媒混合物に溶解し、そこに５等量のＫＩ及び１等量のピリジンを加える。混合物を暗所で１８時間撹拌しながら反応させる。混合物を濾過し、任意の過剰なＫＩを除去し、溶媒を真空下で除去する。次いで、残渣を上で説明したＴＦＡ／アニソールに溶解し、ｐ−メトキシベンジル保護基を除去する。表題化合物（化合物ｎ）をフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
【０１３７】
［関連出願の相互参照］
[001]本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年３月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／７７８３７８号の利益を主張するものである。
【図１】
2018188454.tif 000063
【図２】
2018188454.tif 000064
【図３】
2018188454.tif 000065
【図４】
2018188454.tif 000066
【図５】
2018188454.tif 000067
【図６】
2018188454.tif 000068
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月7日(2018.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2018188454.tif 000069
［式中、
Ｒ１６は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ及びＣ１〜Ｃ６トリアルキルアンモニウムからなる群から選択され、
Ｌは、−ＣＨ２−又は―（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ−（式中、ｐは０又は１〜５の範囲の整数である）であり、
ｎは０であり、
Ｚは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２であり、
Ｘは有機又は無機の脱離基であり、
Ｒ１は、官能化イミン基又は官能化メチレン基である薬理学的に許容される官能基、又はその薬理学的に許容される塩である］
の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−Ｓ−であり、Ｒ１６が−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ２−又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、窒素に正電荷を担持する脱離基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、
【化２】
2018188454.tif 000070
［式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の二重結合を含有していてもよい又は芳香族であってもよい５〜６員炭素環又は複素環を形成する］、
【化３】
2018188454.tif 000071
［式中、各Ｒ２１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、又は２つのＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環を形成する］、
【化４】
2018188454.tif 000072
［式中、各Ｒ２２は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキル基であるか、或いは２つのＲ２２は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和していてもよい又は１つ若しくは２つの二重結合を含有していてもよい５〜６員複素環を形成する］、
【化５】
2018188454.tif 000073
［式中、各Ｒ２３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３１基であり、Ｒ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３１基である（ここで、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アミノアルキルである）、或いはＲ２４及びＲ２５は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ若しくは２つの二重結合を含有してもよい又は芳香族である５〜６員炭素環又は複素環を形成する］、及び
【化６】
2018188454.tif 000074
［式中、Ｒ２７は、水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｒ２８は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２９は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２７とその隣接するＲ２８若しくはＲ２９とＲ２８の１つは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環若しくは炭素環を形成する］、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、
【化７】
2018188454.tif 000075
［式中、各Ｒ２１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、又は２つのＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環を形成する］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、
【化８】
2018188454.tif 000076
［式中、各Ｒ２３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３１基であり、Ｒ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３１基である（ここで、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アミノアルキルである）、或いはＲ２４及びＲ２５は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ若しくは２つの二重結合を含有してもよい又は芳香族である５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、
【化９】
2018188454.tif 000077
［式中、Ｒ２７は、水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｒ２８は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２９は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２７その隣接するＲ２８に若しくはＲ２９とＲ２８の１つは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環若しくは炭素環を形成する］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化１０】
2018188454.tif 000078
［式中、Ｒ９は水素又はリン酸塩であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６カルボン酸であり、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルである］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、式
【化１１】
2018188454.tif 000079
［式中、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基である］
の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ベンジル及び式
【化１２】
2018188454.tif 000080
［式中、Ｙ１は−ＮＨ２又は−ＳＯ３Ｈであり、Ｙ２は、Ｈ又はＯＨである］
の基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が全て水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが、
【化１３】
2018188454.tif 000081
［式中、各Ｒ２０は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、或いは２つの隣接するＲ２０は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上の二重結合を含有していてもよい又は芳香族であってもよい５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、
【化１４】
2018188454.tif 000082
［式中、各Ｒ２１は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、又は２つのＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環を形成する］
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、
【化１５】
2018188454.tif 000083
［式中、各Ｒ２３は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ２４は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ３１基であり、Ｒ２５は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｎ（Ｒ３１）２基又は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ３１基である（ここで、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣ１〜Ｃ３アミノアルキルである）、或いはＲ２４及びＲ２５は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ若しくは２つの二重結合を含有してもよい又は芳香族である５〜６員炭素環又は複素環を形成する］
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが、
【化１６】
2018188454.tif 000084
［式中、Ｒ２７は、水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｒ２８は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２９は水素若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＲ２７その隣接するＲ２８に若しくはＲ２９とＲ２８の１つは、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員複素環若しくは炭素環を形成する］
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘがハロゲンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、
【化１７】
2018188454.tif 000085
［式中、Ｒ９は水素又はリン酸塩であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６カルボン酸であり、Ｒ１１は水素又はヒドロキシルである］
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物の治療有効量を含む、感染症の治療剤。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を含む、微生物の成長阻害剤。
【請求項３０】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を含む、β−ラクタマーゼ阻害剤。
【外国語明細書】
2018188454000001.pdf