(57)【要約】【課題】血液成分が人工血管の内表面に付着することによる血栓の形成を防ぎ、抗血栓性を有する人工血管を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態に係る人工血管は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂から形成されており、外表面から内表面まで連続する貫通孔を有する管状の多孔体であり、当該貫通孔の内表面における表面孔径が２５μｍ以下である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリフッ化ビニリデン系樹脂から形成されており、外表面から内表面まで連続する貫通孔を有する管状の多孔体であり、当該貫通孔の内表面における表面孔径が２５μｍ以下であることを特徴とする人工血管。
【請求項２】
前記ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、フッ化ビニリデンと他のモノマーとの共重合体からなることを特徴とする請求項１に記載の人工血管。
【請求項３】
前記共重合体はフッ化ビニリデン構成単位を７０モル％以上含むことを特徴とする請求項２に記載の人工血管。
【請求項４】
前記他のモノマーが、ヘキサフルオロプロピレン、テトラフルオロエチレン、及びクロロトリフルオロエチレンからなる群より選択される少なくとも１つのモノマーであることを特徴とする請求項２又は３に記載の人工血管。
【請求項５】
前記共重合体の融点は、１０５℃以上、１７２℃以下であることを特徴とする請求項２から４のいずれか１項に記載の人工血管。
【請求項６】
前記貫通孔は、内表面における表面孔径が外表面における表面孔径よりも大きいことを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の人工血管。
【請求項７】
未延伸糸であることを特徴とする請求項６に記載の人工血管。
【請求項８】
延伸糸であることを特徴とする請求項６に記載の人工血管。
【請求項９】
空孔率が１５％以上、９０％以下であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の人工血管。
【請求項１０】
内径が、０．５ｍｍ以上、８ｍｍ以下であることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の人工血管。
【請求項１１】
膜厚が、０．０１ｍｍ以上、２ｍｍ以下であることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の人工血管。
【請求項１２】
多血小板血漿による血小板付着量が、単位面積当たり１００００個／ｍｍ２以下であることを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載の人工血管。
【請求項１３】
前記多孔体の外表面上に、さらに無孔層を備えていることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載の人工血管。
【請求項１４】
ポリフッ化ビニリデン系樹脂及び可塑剤を含む組成物を管状に溶融押出して管状押出物を形成する押出工程と、
前記管状押出物を冷却して固化成膜する冷却工程と、
前記固化成膜物から前記可塑剤を抽出して多孔膜を形成する抽出工程と
を含むことを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項に記載の人工血管を製造する製造方法。
【請求項１５】
前記冷却工程において、前記管状押出物の外表面に冷却媒体を供給して冷却することを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記冷却工程において、前記管状押出物を大気中で冷却することを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記冷却工程において、前記管状押出物を冷却金型内で冷却することを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記多孔膜を延伸する延伸工程をさらに含むことを特徴とする請求項１４から１７のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工血管、及び人工血管の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を延伸することにより形成された多孔質の人工血管が従来技術として知られている（特許文献１）。特許文献２には、ヘパリンのような抗血栓性物質を人工血管に添加することで血栓性物質の付着を抑制することが記載されている。特許文献３には、管状物をポリアミノ酸ウレタン樹脂（ＰＡＵ）により被覆することで、血栓の形成を防ぐことが記載されている。特許文献４には、管壁をエラストマーにより構成することにより力学的性質を生体血管に近似させ、血液接触面の血液適合性を向上させて人工血管としての開存性を向上させることが記載されている。また、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等により形成された圧電フィルムを含み、血圧の変動に応じて電位を生じさせることで治癒を促進する血管グラフトが知られている（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭６２−１５２４７０号公報（１９８７年７月７日公開）
【特許文献２】特開昭６２−２５８６７０号公報（１９８７年１１月１１日公開）
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１１５２７５Ａ１（２０１２年８月３０日公開）
【特許文献４】特開昭６３−２０９６４７号公報（１９８８年８月３１日公開）
【特許文献５】特表２００８−５２２７６９号公報（２００８年７月３日公開）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、従来の人工血管は、血小板、フィブリン及びトロンビン等の血液成分が人工血管の内表面に付着することにより血栓が形成され、血管が狭窄しやすいという問題がある。特許文献２のように人工血管に抗血栓性物質を添加する方法や、特許文献３のように人工血管をＰＡＵにより被覆する方法では、効果の持続性が低い。
【０００５】
本発明の一態様は、上記課題を解決するために成されたものであり、血液成分が人工血管の内表面に付着することによる血栓の形成を防ぎ、抗血栓性を有する人工血管を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る人工血管は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂から形成されており、外表面から内表面まで連続する貫通孔を有する管状の多孔体であり、当該貫通孔の内表面における表面孔径が２５μｍ以下である。
【０００７】
本発明の一態様に係る人工血管において、前記ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、フッ化ビニリデンと他のモノマーとの共重合体からなることが好ましい。
【０００８】
本発明の一態様に係る人工血管において、前記共重合体はフッ化ビニリデン構成単位を７０モル％以上含むことが好ましい。
【０００９】
本発明の一態様に係る人工血管において、前記他のモノマーが、ヘキサフルオロプロピレン、テトラフルオロエチレン、及びクロロトリフルオロエチレンからなる群より選択される少なくとも１つのモノマーであることが好ましい。
【００１０】
本発明の一態様に係る人工血管において、前記共重合体の融点は、１０５℃以上、１７２℃以下であることが好ましい。
【００１１】
本発明の一態様に係る人工血管において、前記貫通孔は、内表面における表面孔径が外表面における表面孔径よりも大きいことが好ましい。
【００１２】
本発明の一態様に係る人工血管は、未延伸糸であり得る。
【００１３】
本発明の一態様に係る人工血管は、延伸糸であり得る。
【００１４】
本発明の一態様に係る人工血管は、空孔率が１５％以上、９０％以下であることが好ましい。
【００１５】
本発明の一態様に係る人工血管は、内径が、０．５ｍｍ以上、８ｍｍ以下であることが好ましい。
【００１６】
本発明の一態様に係る人工血管は、膜厚が、０．０１ｍｍ以上、２ｍｍ以下であることが好ましい。
【００１７】
本発明の一態様に係る人工血管は、ラットの腹部大動脈に縫合して１２か月後に取り出した場合に、多血小板血漿による血小板付着量が、単位面積当たり１００００個／ｍｍ２以下であることが好ましい。
【００１８】
本発明の一態様に係る人工血管は、前記多孔体の外表面上に、さらに無孔層を備えていてもよい。
【００１９】
また、本発明の一態様に係る人工血管の製造方法は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂及び可塑剤を含む組成物を管状に溶融押出して管状押出物を形成する押出工程と、前記管状押出物を冷却して固化成膜する冷却工程と、前記固化成膜物から前記可塑剤を抽出して多孔膜を形成する抽出工程とを含んでいる。
【００２０】
本発明の一態様に係る人工血管の製造方法は、前記冷却工程において、前記管状押出物の外表面に冷却媒体を供給して冷却することが好ましい。
【００２１】
本発明の一態様に係る人工血管の製造方法は、前記冷却工程において、前記管状押出物を大気中で冷却することが好ましい。
【００２２】
本発明の一態様に係る人工血管の製造方法は、前記冷却工程において、前記管状押出物を冷却金型内で冷却することが好ましい。
【００２３】
本発明の一態様に係る人工血管の製造方法は、前記多孔膜を延伸する延伸工程をさらに含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の一態様によれば、血液成分が人工血管の内表面に付着することによる血栓の形成を防ぎ、抗血栓性を有する人工血管を提供するという効果を奏する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
〔人工血管〕
本発明の一態様に係る人工血管は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂から形成されており、外表面から内表面まで連続する貫通孔を有する管状の多孔体であり、当該貫通孔の内表面における表面孔径が２５μｍ以下である。人工血管をポリフッ化ビニリデン系樹脂により形成し、外表面から内表面まで連続する貫通孔の内表面における表面孔径が２５μｍ以下であることにより、血液成分が人工血管の内表面に付着することを防ぐことができる。その結果、抗血栓性を有する人工血管を提供することができる。
【００２６】
本発明の一態様に係る人工血管は中空糸膜であり、１つの層により形成されている。すなわち、本発明の一態様に係る人工血管は管状の多孔体であり、外表面から内表面まで連続する貫通孔を有している。なお、外表面から内表面まで連続する貫通孔とは、外表面から内表面まで途切れることなく連続して開口している孔を意図している。また、内表面は、人工血管として使用する場合に血流と接する面を意図しており、外表面は、管状体の管壁の厚みを挟んで内表面に背向する面を意図している。
【００２７】
（ポリフッ化ビニリデン系樹脂）
本発明の一態様に係る人工血管は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂から形成されている。ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、耐候性、耐薬品性、及び耐熱性に優れている上に、人工血管における抗血栓性にも優れている。ポリフッ化ビニリデン系樹脂から形成されている中空糸は、水処理用分離膜として好適に用いられているが、本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、この水処理用分離膜を人工血管に用いることをできることを見出した。本発明の一実施形態に係る人工血管は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂から形成されていることにより、内表面への血液成分の付着による血栓の形成を防ぐことができるので、血栓防止のためにヘパリン等を人工血管に塗布する必要がない。
【００２８】
（内表面孔径の好ましい形態）
本発明の一実施形態に係る人工血管は、貫通孔の内表面における表面孔径が、２５μｍ以下であればよいが、１５μｍ以下であることがより好ましい。貫通孔の内表面における表面孔径が１５μｍ以下であることによって、血液成分が人工血管の内表面に付着することをより防ぐことができる。なお、貫通孔の内表面における表面孔径は、２５μｍ以下でより小さいことが好ましいが、下限値は、例えば０．０１μｍであってもよい。
【００２９】
なお、本発明の一実施形態に係る人工血管において、貫通孔の内表面及び外表面における表面孔径は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）（ＪＥＯＬ製ＪＳＭ−６５１０ＬＡ、加速電圧５−１０ｋｖ）にて撮影し、画像解析ソフト（西華産業製ｉＴＥＭ）を用いて計測した、単位領域当たりの平均表面孔径である。
【００３０】
（外表面孔径）
人工血管の好ましい態様において、貫通孔の外表面における表面孔径は５μｍ以下である。これにより、人工血管の外側からの線維芽細胞の侵入を抑制し、偽性内膜の形成及び肥厚を防止することができる。人工血管において、貫通孔の外表面における表面孔径は、３μｍ以下であることがより好ましく、１μｍ以下であることが最も好ましい。なお、貫通孔の外表面における表面孔径は、５μｍ以下でより小さいことが好ましいが、下限値は、例えば０．００１μｍであってもよい。
【００３１】
（無孔層）
人工血管の好ましい態様は、多孔体の外表面上にさらに無孔層を備えている。上述したように、人工血管の外表面における表面孔径は５μｍ以下で、より小さいことが好ましいが、人工血管を外表面に無孔層を有する２層構造にすることによって、人工血管の外側からの線維芽細胞の侵入をより抑制することができる。これにより、偽性内膜の形成及び肥厚を防止し、より開存性の高い人工血管を実現することができる。
【００３２】
好ましい無孔層の厚さは、例えば、１μｍ以上、１０００μｍ以下である。無孔層としては、例えば、ポリエステル系樹脂、ポリウレタン系樹脂、フッ素系樹脂、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、絹等の生体適合性のあるもの、又は生体分解性材料を基材としたフィルムを好適に使用可能である。
【００３３】
（ポリフッ化ビニリデン系樹脂の好ましい形態）
人工血管の好ましい態様は、主たる原料としてポリフッ化ビニリデン系樹脂を含んでいることを意図している。すなわち、本発明の一態様に係る人工血管は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂のみから形成されていてもよいし、ポリフッ化ビニリデン系樹脂を２種類以上ブレンドしてもよく、またポリフッ化ビニリデン系樹脂と他の樹脂とを含んで形成されていてもよい。
【００３４】
ポリフッ化ビニリデン系樹脂には、フッ化ビニリデンの単独重合体、すなわちポリフッ化ビニリデン、及び、フッ化ビニリデンと他のモノマーとの共重合体が含まれる。他のモノマーは、フッ化ビニリデンと共重合可能なモノマーであればよく、ヘキサフルオロプロピレン、テトラフルオロエチレン、及びクロロトリフルオロエチレンからなる群より選択される少なくとも１つのモノマーであることが好ましい。ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、重量平均分子量（Ｍｗ）が１５万以上（これはηｉｎｈ（樹脂４ｇを１リットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた溶液の３０℃における対数粘度）が、０．７５（ｄｌ／ｇ）以上に相当する）のポリフッ化ビニリデン系樹脂であることが好ましい。
【００３５】
ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、フッ化ビニリデン構成単位を７０モル％以上含むことが好ましく、８５モル％以上含むことがより好ましいが、フッ化ビニリデンの単独重合体が最も好ましい。フッ化ビニリデン構成単位を７０モル％以上含むことにより、ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、人工血管に優れた抗血栓性を付与することができる。
【００３６】
ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、好ましくは乳化重合又は懸濁重合、特に好ましくは懸濁重合により得ることができる。ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、必要な特性の多孔質中空糸人工血管を円滑に製造するために、ある程度広い分子量分布を有することが好ましい。すなわち、ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）との比Ｍｗ／Ｍｎが、２．０以上、好ましくは２．２以上、更に好ましくは２．４ 以上、特に好ましくは２．５以上である。ただし、重量平均分子量（Ｍｗ）が４０万以上と大きい場合には、Ｍｗ／Ｍｎの比は緩和される傾向にあり、より好ましくは２．１以上であるが、２．０以上でも良好な結果が得られる。このような広い分子量分布のポリフッ化ビニリデン系樹脂は、異なる平均分子量の少なくとも２種のポリフッ化ビニリデン系樹脂をそれぞれ重合し、これらを混合することにより容易に得られる。
【００３７】
ポリフッ化ビニリデン系樹脂は、未架橋であることが好ましく、これにより人工血管製造時の組成物の溶融押出しを容易化することができる。また、ポリフッ化ビニリデン系樹脂の融点は、１０５℃以上、２２０℃以下であることが好ましく、より好ましくは１２０℃以上、１８０℃以下、さらに好ましくは、１４０℃以上、１７９℃以下である。ポリフッ化ビニリデン系樹脂の融点が１０５℃以上であることにより、生成する人工血管の耐熱変形性が充分となり、融点が２２０℃以下であることにより、溶融混合性が向上し、均一な中空糸膜を形成することができる。なお、ポリフッ化ビニリデン系樹脂の融点は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）により測定される樹脂の結晶融解に伴う吸熱のピーク温度を意図している。
【００３８】
（貫通孔の傾斜構造）
本発明の一実施形態に係る人工血管において、貫通孔は、外表面から内表面まで連続して開口していればよいが、内表面における表面孔径が外表面における表面孔径よりも大きいことが好ましい。これにより、血管外からの細胞の浸入を抑制することが可能であり、血管内膜肥厚を防ぐことができる。ここで、貫通孔は、外表面から内表面へと表面孔径が連続して大きくなる傾斜構造であってもよいし、外表面と内表面との間の表面孔径の変化が連続していなくてもよく、また、一定であってもよい。傾斜構造の貫通孔は、後述する本発明の一実施形態に係る人工血管の製造方法の冷却媒体を用いた冷却工程により形成することができる。
【００３９】
（未延伸糸）
本発明の一実施形態に係る人工血管は、未延伸糸であり得る。未延伸糸は、樹脂組成物を延伸することなく形成された中空糸であることを意図している。未延伸糸である人工血管は、フィブリル（微細繊維状組織）−ノード（繊維同士を連結する結節）構造におけるノード部が密集しており、樹脂組成物を延伸することにより形成された延伸糸よりも柔軟性が低いものである。ここで、「ノード」は、ポリマー材料の塊状体を意味しており、「フィブリル」は、ノード間を連結する繊維状体を意味している。
【００４０】
本発明の一態様では、ポリフッ化ビニリデン系樹脂を用いて、後述する本発明の一実施形態に係る人工血管の製造方法により製造することにより、外表面の表面孔径が小さい管状の多孔質体である人工血管を製造することができる。したがって、従来の延伸ＰＴＦＥのように、多孔質体にしたり表面孔径を調整したりするために、樹脂組成物を延伸しなくてもよい。
【００４１】
（延伸糸）
本発明の一実施形態に係る人工血管は、延伸糸であり得る。延伸糸は、樹脂組成物を延伸することにより形成された中空糸であることを意図している。延伸糸である人工血管は、延伸することでフィブリル−ノード構造におけるフィブリル部が成長しており、未延伸糸よりも柔軟性が高いものである。したがって、本発明の一実施形態に係る人工血管が延伸糸であることによって、人工血管の柔軟性を高めることができる。
【００４２】
（空孔率）
本発明の一実施形態に係る人工血管は、空孔率が１５％以上、９０％以下であることが好ましく、２５％以上、８８％以下であることがより好ましく、６０％以上、８５％以下であることが最も好ましい。本発明の一実施形態に係る人工血管の空孔率が１５％以上、９０％以下であることによって、生体血管と近い力学特性を有し、かつ優れた抗血栓性を実現することができる。
【００４３】
人工血管の空孔率は、人工血管の長さ、並びに外径及び内径を測定して、人工血管の見掛け体積Ｖ（ｃｍ３）を算出し、さらに人工血管の重量Ｗ（ｇ）を測定し、下記式（ＩＩ）により算出したものである。
【００４４】
空孔率（％）＝（１−Ｗ／（Ｖｘρ））×１００          （ＩＩ）
ここで、ρ＝ＰＶＤＦの比重  １．７８ｇ／ｃｍ３
（内径）
本発明の一実施形態に係る人工血管は、内径が、０．５ｍｍ以上、８ｍｍ以下であることが好ましく、１ｍｍ以上、７ｍｍ以下であることがより好ましく、２ｍｍ以上、６．５ｍｍ以下であることが最も好ましい。本発明の一実施形態に係る人工血管の内径が、０．５ｍｍ以上、８ｍｍ以下であることによって、直径の異なる種々の血管内に挿入して血管の修復に使用することができる。
【００４５】
人工血管の内径は、人工血管の断面を光学顕微鏡によりｎ＝５で測定した平均内径である。
【００４６】
（膜厚）
本発明の一実施形態に係る人工血管は、膜厚が、０．０１ｍｍ以上、２ｍｍ以下であることが好ましく、０．０５ｍｍ以上、１．５ｍｍ以下であることがより好ましく、０．１ｍｍ以上、１．２ｍｍ以下であることが最も好ましい。本発明の一実施形態に係る人工血管の膜厚が、０．０１ｍｍ以上、２ｍｍ以下であることにより、適切な強度の人工血管を実現できる。
【００４７】
人工血管の膜厚は、内径同様、人工血管の断面を光学顕微鏡によりｎ＝５で測定した平均膜厚である。
【００４８】
（引張強度）
本発明の一実施形態に係る人工血管は、引張強度が、１ＭＰａ以上、２０ＭＰａ以下であることが好ましく、３ＭＰａ以上、１９ＭＰａ以下であることがより好ましく、５ＭＰａ以上、１８ＭＰａ以下であることが最も好ましい。本発明の一実施形態に係る人工血管の引張強度が、１ＭＰａ以上、２０ＭＰａ以下であることにより、適切な強度の人工血管を実現できる。
【００４９】
人工血管の引張強度は、引張り試験機（ORIENTEC社製「RTC−1210」）を使用して、温度２３℃、相対湿度５０％の雰囲気中において、初期試料長１００ｍｍ、クロスヘッド速度２００ｍｍ／分の条件下で測定したものである。
【００５０】
（透水量）
本発明の一実施形態に係る人工血管は、純水透水量が、５０Ｌ／ａｔｍ・ｈ・ｍ２以上であることが好ましく、上限値は特にないが、４０００Ｌ／ａｔｍ・ｈ・ｍ２以下であることが外表面からの細胞浸潤を抑制し、また内表面から血液成分が漏出しない観点から好ましい。
【００５１】
人工血管の純水透水量は、人工血管をエタノールに１５分間浸漬し、次いで純水に１５分間浸漬して親水化した後、水温２５℃、差圧５０ｋＰａで測定したものである。なお、人工血管の膜面積（ｍ２）は、外径×π×長さとして算出した。
【００５２】
本発明の一実施形態に係る人工血管は、上述したような構成を有していることによって、多血小板血漿による血小板付着量が、単位面積当たり１００００個／ｍｍ２以下であることが好ましく、５０００個／ｍｍ２以下であることがより好ましく、１５００個/ｍｍ２以下であることが最も好ましい。すなわち、このような抗血栓性を有する人工血管は、本発明の範囲に含まれる。なお、「多血小板血漿による血小板付着量」は、例えば、人工血管に多血小板血漿を添加して一定期間静置し、多血小板血漿を取り除いて洗浄・固定化した後、人工血管に付着した血小板数を測定することにより得られる。
【００５３】
本発明の一実施形態に係る人工血管は、後述する本発明の一実施形態に係る人工血管の製造方法により製造することができる。
【００５４】
本発明の一実施形態に係る人工血管は、生体内の血管の欠損部位や閉塞部位の代替として、生体内に移植されるものである。人工血管を生体内に移植する方法としては、従来公知の方法を用いることができるが、例えば、血管における人工血管の置換部位を切除し、切除した箇所に人工血管を挿入した後、挿入箇所を縫合することにより吻合する方法が挙げられる。
【００５５】
〔人工血管の製造方法〕
本発明の一態様に係る人工血管の製造方法は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂及び可塑剤を含む組成物を管状に溶融押出して管状押出物を形成する押出工程と、前記管状押出物を冷却して固化成膜する冷却工程と、前記固化成膜物から前記可塑剤を抽出して多孔膜を形成する抽出工程とを含んでいる。本発明の一実施形態に係る人工血管の製造方法によれば、高開存性の人工血管を製造することができる。
【００５６】
（押出工程）
押出工程においては、ポリフッ化ビニリデン系樹脂及び可塑剤を含む組成物を管状に溶融押出して管状押出物を形成する。管状押出物を形成する材料となる組成物中のポリフッ化ビニリデン系樹脂は、上述した本発明の一態様に係る人工血管に関して説明したポリフッ化ビニリデン系樹脂と同一である。
【００５７】
＜可塑剤＞
管状押出物を形成する材料となる組成物に含まれる可塑剤としては、一般に、二塩基酸とグリコールとからなるポリエステル系可塑剤から選択されたものが用いられる。
【００５８】
ポリエステル系可塑剤を構成する二塩基酸成分としては、炭素数４〜１２の脂肪族二塩基酸が好ましい。このような脂肪族二塩基酸成分としては、例えば、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカンジカルボン酸等が挙げられる。なかでもフッ化ビニリデン系樹脂との相溶性が良好なポリエステル系可塑剤が得られる点で炭素数６〜１０の脂肪族二塩基酸が好ましく、特に工業的な入手の容易性からアジピン酸が好ましい。これら脂肪族二塩基酸は、単独使用でも、二種以上を併用してもよい。
【００５９】
ポリエステル系可塑剤を構成するグリコール成分としては、炭素数２〜１８のグリコール類が好ましく、例えばエチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２−メチル−１，３プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、２，２−ジエチルー１，３−プロパンジオール、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール、２−エチル―１，３−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、２−ブチル−２−エチル−１，５−プロパンジオール、１，１２−オクタデカンジオール等の脂肪族二価アルコール、並びに、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール等のポリアルキレングリコールが挙げられる。特に、炭素数３〜１０のグリコール類が好ましく用いられ、これらグリコール類は、単独使用でも、２種以上を併用してもよい。
【００６０】
＜良溶媒＞
管状押出物を形成する材料となる組成物は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂及び可塑剤と共に、良溶媒を含んでいてもよい。このような良溶媒としては、２０〜２５０℃の温度範囲でポリフッ化ビニリデン系樹脂を溶解できる溶媒であればよく、例えば、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、プロピレンカーボネート、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、ジメチルフタレート、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも高温での安定性からＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を良溶媒として用いることが好ましい。
【００６１】
＜組成物＞
管状押出物を形成する材料となる組成物は、ポリフッ化ビニリデン系樹脂１００重量部に対して、可塑剤単体または可塑剤と良溶媒とを合計量で２０〜２２０重量部含み、且つ、そのうちの良溶媒を混合する系では良溶媒の割合が０〜２２重量％であることが好ましい。可塑剤単体または可塑剤と良溶媒との合計量が少な過ぎると溶融押出時の組成物の粘度が過大となり、多過ぎると粘度が過度に低下するため好ましくない。
【００６２】
押出工程においては、このような組成物を、一般に、１２０〜２７０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度で、中空ノズルから中空糸状に押出す。最終的に、上記温度範囲の均質組成物が得られる限りにおいて、ポリフッ化ビニリデン系樹脂、可塑剤及び良溶媒の混合、並びに溶融形態は任意である。このような組成物を得るための好ましい態様の一つによれば、二軸混練押出機が用いられる。このような押出機においては、ポリフッ化ビニリデン系樹脂を上流側から供給し、可塑剤単体または可塑剤と良溶媒との混合物を下流で供給し、押出機を通過して吐出されるまでにこれらの成分を含む均質混合物となる。このような二軸押出機は、その長手軸方向に沿って、複数のブロックに分けて独立の温度制御が可能であり、それぞれの部位の通過物の内容により適切な温度調節がなされる。さらに、二軸押出機で混練した組成物をペレット状に取得し、これを単軸押出機に投入して上記同様に中空糸状に成形してもよい。
【００６３】
（冷却工程）
冷却工程においては、押出工程において得られた管状押出物を冷却して固化成膜する。管状押出物は、管状押出物の外表面に冷却媒体を供給して冷却する方法、管状押出物を大気中で冷却する方法、及び、管状押出物を冷却金型内で冷却する方法のいずれかにより冷却することが好ましい。
【００６４】
＜冷却媒体による冷却＞
冷却工程においては、管状押出物の外表面に冷却媒体を供給して冷却することが好ましい。すなわち、押出工程において、溶融押出された中空糸膜状物の中空部に不活性ガスを注入しつつ、不活性液体中に導いて外側から冷却及び固化してもよい。不活性ガスの中空糸膜中空部への導入は、主として中空糸内径を調製するために行う。そして、中空糸膜状物の不活性液体中への導入は、溶融状態の中空糸膜状物を外側から優先的に除熱するために行う。外側からの優先的除熱によって、厚み方向に緩やかに形成された結晶粒度分布を得ることができ、その後の延伸を円滑化することができる。また、管状押出物の外側から冷却媒体により冷却することによって、外表面から内表面へと表面孔径が連続して大きくなる傾斜構造を有する貫通孔が形成される。
【００６５】
中空糸膜中空部に導入する不活性ガスは、溶融押出された中空糸膜状物と反応しないものであればよく、空気あるいは窒素等が好適に用いられる。これら不活性ガスは、一般に押出のための中空ノズル中心部に設けた通気口から供給され、所望の中空糸内径が得られるように、一定流量あるいは一定圧力にて供給する。中空糸膜状物が導入される不活性液体としては、溶融押出された中空糸膜状物に対して不活性であり、実質的な溶解性を示さない任意の液体が用いられるが、好ましくは水が用いられる。不活性液体の温度は、５〜１２０℃と、かなり広い温度範囲から選択可能であるが、好ましくは１０〜１００℃、特に好ましくは３０〜８０℃範囲である。
【００６６】
＜大気中での冷却＞
冷却工程においては、管状押出物を大気中で冷却することが好ましい。すなわち、溶融物を中空状口金の吐出部から吐出し、得られた中空糸膜状物を空気中に暴露させて冷却及び固化してもよい。また、中空状口金の吐出部から５０ｃｍ程度離れた距離内に、円周方向から空気を吹き付けることができるエアーノズルを設置し、溶融した中空糸膜状物の外側から冷却を促進してもよい。中空糸膜状物を空気中に暴露して冷却及び固化するには、中空状口金から引取り機で引き取られるまでの間に１ｍ以上距離があることが好ましい。
【００６７】
＜冷却金型内での冷却＞
管状押出物を冷却金型内で冷却することが好ましい。すなわち、溶融物を中空状口金の吐出部から吐出した後に、目的の形状及び寸法の冷却金型中に導入して冷却及び固化してもよい。冷却金型は１つのみならず複数使用しても良い。冷却金型の温度は５〜１２０℃とかなり広い温度範囲から選択可能であるが、好ましくは１０〜１００℃、特に好ましくは３０〜９０℃の範囲である。
【００６８】
（抽出工程）
抽出工程においては、冷却工程における固化成膜物から可塑剤や良溶媒を抽出して多孔膜を形成する。すなわち、冷却及び固化した中空糸膜を、次いで抽出液浴中に導入し、可塑剤及び良溶媒を抽出除去する。このような抽出液としては、ポリフッ化ビニリデン系樹脂を溶解せず、可塑剤及び良溶媒を溶解できるものであれば特に限定されず、例えば、アルコール類ではメタノール、イソプロピルアルコール等、塩素化炭化水素類ではジクロロメタン、１，１，１−トリクロロエタン等の沸点が３０〜１００℃程度の極性溶媒が適当である。
【００６９】
上記工程を通して本発明の一実施形態に係る人工血管である、フッ化ビニリデン系樹脂多孔質中空糸膜が得られるが、好ましくは後述する処理工程を任意に採用してもよい。
【００７０】
（延伸工程）
中空糸膜から可塑剤を抽出する前及び後の少なくとも一方において、中空糸膜を延伸する延伸工程をさらに行ってもよい。中空糸膜を延伸することによって、得られる多孔質中空糸膜の多孔度を増大させることができる。中空糸膜の延伸は、例えば、周速度の異なるローラ対等による中空糸膜の長手方向への一軸延伸により行うことが好ましい。一軸延伸を行うのは、人工血管の多孔率と強伸度とを調和させるためには、延伸方向に沿って延伸フィブリル（繊維）部と未延伸ノード（節）部とが交互に現われる微細構造を有することが好ましいためである。中空糸膜の延伸倍率は、１．２〜４．０倍、特に１．４〜３．０倍程度が適当である。
【００７１】
（熱処理工程）
延伸工程を抽出工程の後に行う場合は、引き続く延伸操作性の向上のために、８０〜１６０℃、好ましくは１００〜１４０℃の範囲で、１秒〜３６００秒、好ましくは３秒〜９００秒、熱処理することにより、中空糸膜の結晶化度を増大させることが好ましい。
【００７２】
なお、本発明の一実施形態に係る人工血管の製造方法によれば、内表面への血液成分の付着による血栓の形成が抑制された人工血管を製造することができるので、血栓防止のためにヘパリン等を人工血管に塗布する必要はないが、さらに血栓防止効果を高めるために、ヘパリン等を人工血管に塗布する塗布工程をおこなってもよい。
【００７３】
本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
【実施例】
【００７４】
〔１．人工血管の作製〕
（実施例１）
重量平均分子量（Ｍｗ）が１．０×１０６の第１のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）（粉体）（株式会社クレハ社製）と、Ｍｗが４．３×１０５の第２のＰＶＤＦ（粉体）（株式会社クレハ社製）とを、それぞれ５重量％及び９５重量％となる割合でヘンシェルミキサーを用いて混合して混合物Ａを得た。
【００７５】
脂肪族系ポリエステルとして、アジピン酸系ポリエステル可塑剤（旭電化工業株式会社社製「ＰＮ−１５０」）と、溶媒として、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）とを、それぞれ８７．５重量％及び１２．５重量％となる割合で常温にて撹拌混合して、混合物Ｂを得た。
【００７６】
同方向回転噛み合い型二軸押出機（東芝機械社製「TM26-SS」、スクリュー直径２６ｍｍ、Ｌ／Ｄ＝６０）を使用し、シリンダ最上流部に設けられた粉体供給部から混合物Ａを供給し、液体供給部から温度１６０℃に加熱された混合物Ｂを、混合物Ａ／混合物Ｂ＝３５．７／６４．３（重量％）の割合で供給して、バレル温度２２０℃で混練した。混練物を外径６ｍｍ、内径４ｍｍの円形スリットを有するノズルから吐出して中空糸状に押し出した。この際、ノズル中心部に設けた通気口から、流量１０ｍｌ／ｍｉｎで糸の中空部に空気を注入した。
【００７７】
押し出された混合物を、溶融状態のまま４０℃の温度に維持し、且つノズルから１８０ｍｍ離れた位置に水面を有する（すなわちエアギャップが１８０ｍｍである）水浴中に導き、冷却及び固化し、３．２ｍ／分の引取速度で引き取った後、これを巻き取って第１中間成形体を得た。
【００７８】
次に、この第１中間成形体を、長手方向に収縮しないように固定したままジクロロメタン中に室温で３０分間浸漬し、可塑剤及び溶媒を抽出した。この際に、ジクロロメタンが糸に満遍なく行き渡るように、ボビンを回転させながら抽出した。次いで、ジクロロメタンを新しいものに取り替えて、再び同条件にて抽出する操作を繰り返し、合計４回の抽出を行った。
【００７９】
抽出処理後の第１中間成形体を、温度１２０℃のオーブン内で１時間加熱してジクロロメタンを除去すると共に熱処理を行い、第２中間成形体を得た。この際、ボビンの直径が自由に収縮するようにして糸の収縮応力を緩和させた。次に、界面活性剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル（阪本薬品工業株式会社製「ＳＹグリスター  ＭＬ−３１０」、ＨＬＢ＝１０．３）を濃度０．０５重量％で純水に溶解したエマルジョン水溶液（表面張力＝３２．４ｍＮ／ｍ）に、ボビンに巻いた状態の第２中間成形体を、常温で３０分間浸漬した。
【００８０】
さらに、ボビンをエマルジョン水溶液に浸漬したまま、ボビンを回転しつつ第２中間成形体を引き出し、６０℃の水浴中を通過させて、長手方向に１．７５倍に延伸した。次いで、延伸した第２中間成形体を、温度９０℃に制御した温水浴中を通過させて、長手方向に８％緩和させ、さらに、温度１４０℃に制御した乾熱槽を通過させて熱処理を行った。熱処理後の第２中間成形体を巻き取って、本発明の一実施形態に係る人工血管である、ＰＶＤＦ中空糸を得た。
【００８１】
得られた人工血管は、外表面から内表面まで貫通した孔を有する管状多孔体であり、内径１．２ｍｍ、膜厚０．４ｍｍ、空孔率７３％、外表面孔径０．６μｍ、内表面孔径２．４μｍであった。この人工血管を実施例１の人工血管とした。
【００８２】
（実施例２）
可塑剤７２．５重量％及びＮＭＰ２７．５重量％となるように混合物Ｂを調整し、実施例１と同様に第１及び第２中間成形体を得た。第２中間成形体を引き出し、６０℃の水浴中を通過させて長手方向に２．０倍に延伸し、温度９０℃に制御した温水浴中を通過させて長手方向に１０％緩和させたこと以外は、実施例１と同様に人工血管を得た。
【００８３】
得られた人工血管は、内径０．８７ｍｍ、膜厚０．２７ｍｍ、空孔率７２％、内表面孔径３．５μｍであった。この人工血管を実施例２の人工血管とした。
【００８４】
（実施例３）
第１のＰＶＤＦ（粉体）と第２のＰＶＤＦ（粉体）とを、それぞれ２５重量％及び７５重量％となる割合でヘンシェルミキサーを用いて混合して混合物Ａを得て、可塑剤６５重量％及びＮＭＰ３５重量％となるように混合物Ｂを調整し、混合物Ａ／混合物Ｂ＝３３．３／６６．７（重量％）としたこと以外は、実施例１と同様に人工血管を得た。
【００８５】
得られた人工血管は、内径０．８８ｍｍ、膜厚０．２５ｍｍ、空孔率５７％、内表面孔径０．０９μｍであった。この人工血管を実施例３の人工血管とした。
【００８６】
（実施例４）
原料を、ポリフッ化ビニリデン樹脂のモノマー１００モル％あたり、フッ化ビニリデンモノマーが９４モル％である共重合体に変更し（第３のポリフッ化ビニリデン）、可塑剤を、アジピン酸系ポリエステル系可塑剤（株式会社ジェイ・プラス製「Ｄ６２３Ｎ」）とし、第３のポリフッ化ビニリデン／可塑剤＝６５／３５（重量％）の割合で混合し、二軸押出機で作製したペレットＡを得た。このペレットＡを、単軸押出機に投入して溶融させ、溶融物を、外径１６ｍｍ、内径１４ｍｍの円形スリットを有するノズルから吐出して中空糸状に押出した。
【００８７】
押出された溶融物を、中空状口金の吐出部から２０ｃｍに位置したエアーノズルを通過させ、吐出部から２ｍ離れた引取り機までの間に冷却固化したものを第１中間成形物として得た。実施例１と同様の抽出操作を経て、延伸をせずに人工血管を得た。
【００８８】
得られた人工血管は、内径３．３４ｍｍ、膜厚０．１６ｍｍ、空孔率２９％であった。この人工血管を実施例４の人工血管とした。
【００８９】
（実施例５）
実施例４に記載のペレットＡを単軸押出機に投入して溶融させ、溶融物を、外径９ｍｍ、内径７ｍｍの円形スリットを有するノズルから吐出して中空糸状に押出した。押出された溶融物を、４０℃に保温した外径８ｍｍの冷却金型に通し、冷却固化したものを第１中間成形物として得た。実施例１と同様の抽出操作を経て、延伸をせずに人工血管を得た。
【００９０】
得られた人工血管は、内径５．５９ｍｍ、膜厚０．７３ｍｍ、空孔率３４％であった。この人工血管を実施例５の人工血管とした。
【００９１】
（比較例１）
内径５．９ｍｍ、膜厚０．６５ｍｍ、空孔率６０％、外表面孔径３６μｍ、内表面孔径３０μｍであるｅＰＴＦＥ人工血管（ＡＴＲＩＵＭ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製  商品名：Ａｄｖａｎｔａ）を、比較例１の人工血管として用いた。
【００９２】
（比較例２）
ペレット状のＰＶＤＦ樹脂（（株）クレハ製ＫＦポリマー、ＭＦＲ２５０℃、１０ｋｇｆ  ７．２７ｇ／１０分、融点１７３℃、インヘレント粘度１．００ｄｌ／ｇ）を、原料ホッパーからシリンダ径Φ３０ｍｍの一軸押出機に投入し、２２０〜２７０℃で溶融させた。なお、押出機のシリンダ温度は２２０〜２６０℃、ヘッド温度及びノズル温度は２６５〜２７０℃に設定した。
【００９３】
この溶融ＰＶＤＦ樹脂を、内径１６ｍｍ、リップ１ｍｍの管状ノズルから吐出させ、空冷してチューブ状に固化し、２ｍ／分の速度で引き取りローラに引き取り、内径１．０ｍｍ、膜厚０．５ｍｍの無孔ＰＶＤＦ人工血管を得た。得られた人工血管を比較例２の人工血管として用いた。
【００９４】
（比較例３）
内径１．０ｍｍ、膜厚０．２５ｍｍの無孔ＰＴＦＥ人工血管（ＵＳＬ製  商品名：ＵＳＬ−ＰＴＦＥ）を、比較例３の人工血管として用いた。
【００９５】
〔２．抗血栓性の評価〕
長軸に半分割した各人工血管をチタン板に接着し、人工血管内部が上面にくるように９６ｗｅｌｌプレートに静置した。ＰＢＳ  ２００μＬを添加し、ＣＯ２インキュベーターでプレインキュベート（３７℃／５％ＣＯ２、４５分）した。ＰＢＳを取り除いた後、多血小板血漿（１×１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を１５０μＬ加え、ＣＯ２インキュベーター内で４時間静置した。多血小板血漿を取り除いた後、ＰＢＳにて３回洗浄した。ＰＢＳを取り除いた後、２．５％グルタールアルデヒドで前固定を行い（１時間、４℃）、０．０５ＭＰＢで洗浄した後、１％オスミウム酸で後固定を行った（１時間、４℃）。
【００９６】
これ以降の操作は、定法に従って行い、走査型電子顕微鏡（日本電子社製ＪＳＭ−７４０１Ｆ）にて観察した。観察は１５００倍で行い、９視野を撮影した（１視野約４８００μｍ２）。画像解析ソフト（西華産業製ｉＴＥＭ）を用い、視野中の血小板数をカウントした。９視野の平均値を求め、これを各サンプルについてｎ＝３で実施し、単位面積当たり（ｍｍ２）の血小板付着個数（個）にて抗血栓性を評価した。結果を表１に示す。
【００９７】
【表１】
2018102422.tif 000002
【００９８】
表１に示すように、実施例１〜５の人工血管は、比較例１〜３の人工血管と比較して、血小板付着量が顕著に少なく、優れた抗血栓性を有していた。
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明は、生体内移植用の製品として好適であり、医療機器分野等に利用することができる。