(57)【要約】      （修正有）【課題】グルタミナーゼ阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物。これらの化合物を含む医薬組成物および癌を処置するためのグルタミナーゼ阻害剤としての使用。2018150316.tif 000474（式中、Ｘは置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨである。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018150316.tif 000466
の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されており；
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで前記アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３個存在するＲ８で置換されていてもよく；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣ１〜６アルコキシであり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；ただし、（１）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルになることはなく；（２）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり；かつ（３）Ｘが置換されていないシクロプロピルであり、ｍとｎが両方とも１である場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンジルになることはない］。
【請求項２】
各Ｗが−Ｓ−であり、各Ｙが−Ｎ＝であり、かつ各Ｚが−Ｎ＝である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｏが１であり、かつｐが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０であり、かつｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり、かつｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ６が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が同じである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２が異なっている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各Ｒ３は水素であり、各Ｒ４はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化２】
2018150316.tif 000467
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
【化３】
2018150316.tif 000468
の化合物である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018150316.tif 000469
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化５】
2018150316.tif 000470
の化合物であり、かつｑが０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、式（ＩＶａ）：
【化６】
2018150316.tif 000471
の化合物であり、かつｑが０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式（ＩＶｂ）：
【化７】
2018150316.tif 000472
の化合物であり、かつｑが０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式（ＩＶｃ）：
【化８】
2018150316.tif 000473
の化合物であり、かつｑが０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の前記化合物が、表１の化合物１〜３９０から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
癌を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物または請求項１８に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記癌が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２０１２年１１月２２日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１２／０８５０２３号明細書および２０１３年３月１５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０００２９４号明細書からの優先権を主張するものであり、これらのそれぞれの内容全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は、主として解糖に依存して、細胞エネルギー、ならびに脂質およびヌクレオチドの生合成のための生化学中間体を生成するが、成体組織の「正常」細胞の大多数は、好気性呼吸を利用している。癌細胞と正常細胞との間の細胞代謝におけるこの基本的な相違は、ワールブルク効果と称されている。この相違の結果として、解糖経路を介して生成するピルベートは、アセチルＣｏＡの生成に使用されて最終的に正常なクエン酸回路で利用されるシトレートになるよりもむしろ、乳酸に変換される。これらのエネルギー的な変化を補償し、クエン酸回路を維持するために、癌細胞は、グルタミナーゼ活性の上昇を介して達成されるグルタミン代謝に依拠する。このグルタミナーゼ活性の上昇を阻害することにより、この現象を利用することが可能になる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物を含む複素環式化合物を本明細書に記載する。これらの化合物は、例えば患者のグルタミナーゼを阻害することによって、本明細書に記載する障害を処置するために使用することができる。また、本明細書に提供する化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）、ならびに例えばグルタミナーゼ機能の異常またはグルタミナーゼ活性の上昇と関連した、例えば癌などの疾患および病態を処置する方法における、そのような組成物の使用も提供する。
【０００４】
一実施形態では、式（Ｉ）：
【化１】
2018150316.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、
Ｘは、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝でＷはなく、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されており；
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで前記アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３個存在するＲ８で置換されていてもよく；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣ１〜６アルコキシであり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；ただし、（１）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルになることはなく；（２）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり；かつ（３）Ｘが置換されていないシクロプロピルであり、ｍとｎが両方とも１である場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンジルになることはない］。
【０００５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、医薬組成物である。
【０００６】
別の実施形態では、本明細書に記載する（例えば、処置すること）疾患、病態、または障害を処置または予防するための方法であって、本明細書に記載する化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載する化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を、本明細書に提供する。
【０００７】
別の実施形態では、例えばそれを必要とする患者において、グルタミナーゼを阻害する方法を、本明細書に提供する。一部の実施形態では、被験体、例えばそれを必要とする患者において、グルタミナーゼの生成物レベルを低下させることを本明細書に提供する。この方法は、本明細書に記載する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする被験体に投与し、それによって被験体のグルタミナーゼレベルを抑制することを含む。
【０００８】
別の実施形態では、それを必要とする被験体において、グルタミナーゼ機能の異常またはグルタミナーゼ活性の上昇に関連した疾患または障害に罹患しているかまたは罹患しやすい被験体を処置する方法を本明細書に提供する。この方法は、それを必要とする被験体に、本明細書に記載する化合物の有効量を投与し、それによって被験体の疾患または障害を処置、予防、または寛解するステップを含む。特定の実施形態では、この化合物は医薬組成物で提供する。特定の実施形態では、この方法は、グルタミナーゼの阻害またはグルタミナーゼレベルの低下から利益を得ると思われる被験体を特定または選択することを含む。例えば、グルタミナーゼの機能または活性の異常に関連した癌の処置のために、被験体の細胞または組織の試料におけるグルタミナーゼ活性のレベルに基づいて、被験体を特定することができる。別の実施形態では、選択した被験体は、本明細書で特定した障害または疾患、例えば望ましくない細胞成長または増殖を特徴とする障害、例えば癌または他の新生物障害に罹患しているかまたは罹患しやすい患者である。
【０００９】
別の実施形態では、被験体の癌を処置するための方法であって、場合によっては、被験体試料を得るステップと、被験体試料の評価または鑑定を得るステップであって、被験体試料が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするステップと、それを必要とする被験体に、本明細書に記載する化合物の治療有効量を投与するステップとを含む方法を、本明細書に提供する。一部の実施形態では、被験体試料は、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、およびｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現を特徴とする。一部の実施形態では、被験体試料は、参照標準に比較して、低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするかまたはさらなる特徴とする。
【００１０】
別の実施形態では、ｉ）標準被験体に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）標準被験体に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする被験体の癌を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に記載する化合物の有効量を投与することを含む方法を、本明細書に提供する。一部の実施形態では、被験体は、ｉ）標準被験体に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、およびｉｉ）標準被験体に比較して高レベルのビメンチン発現を特徴とする。一部の実施形態では、被験体は、標準被験体に比較して、低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするかまたはさらなる特徴とする。
[本発明1001]
式（Ｉ）：
[化1]
2018150316.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ｘは、置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも1つは−ＣＨ＝ではなく、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ4、または−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ4であり；
各Ｒ3は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ4は独立して、Ｃ1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するＲ5で置換されており；
各Ｒ5は独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキレンＣ1〜6アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ1〜6チオアルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）2、−Ｃ1〜6アルキレン−Ｎ（Ｒ7）2であり、ここで前記アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキレンＣ1〜6アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ1〜6チオアルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）1〜2−Ｃ1〜6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）2、または−Ｃ1〜6アルキレン−Ｎ（Ｒ7）2は、0〜3個存在するＲ8で置換されていてもよく；または2つの隣接するＲ5部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ6は独立して、水素、フルオロ、Ｃ1〜6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、またはＣ1〜6アルコキシであり；
各Ｒ7は独立して、水素またはＣ1〜6アルキルであり；
各Ｒ8は独立して、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ7）2、またはＣ1〜6アルコキシ、−Ｏ−Ｃ1〜6アルキレンＣ1〜6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7）2、−Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）1〜2Ｃ1〜6アルキル、または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ7）2であり；
ｍは、0、1、または2であり；
ｎは、0、1、または2であり；
ｏは、1、2、または3であり；かつ
ｐは、1、2、または3であるが；ただし、（1）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ1とＲ2の両方が共に−ＮＨ2または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルになることはなく；（2）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり；かつ（3）Ｘが置換されていないシクロプロピルであり、ｍとｎが両方とも1である場合、Ｒ1とＲ2の両方が共に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンジルになることはない］。
[本発明1002]
各Ｗが−Ｓ−であり、各Ｙが−Ｎ＝であり、かつ各Ｚが−Ｎ＝である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
ｏが1であり、かつｐが1である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
ｍが0であり、かつｎが0である、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
ｎが1であり、かつｍが1である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
各Ｒ6が水素である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
Ｒ1とＲ2が同じである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
Ｒ1とＲ2が異なっている、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4（式中、各Ｒ3は水素であり、各Ｒ4はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、0〜3個存在するＲ5で置換されている）である、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
前記化合物が、式（ＩＩ）：
[化2]
2018150316.tif 000004
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
[化3]
2018150316.tif 000005
の化合物である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
[化4]
2018150316.tif 000006
の化合物である、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
前記化合物が、式（ＩＶ）：
[化5]
2018150316.tif 000007
の化合物であり、かつｑが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
前記化合物が、式（ＩＶａ）：
[化6]
2018150316.tif 000008
の化合物であり、かつｑが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1015]
前記化合物が、式（ＩＶｂ）：
[化7]
2018150316.tif 000009
の化合物であり、かつｑが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
前記化合物が、式（ＩＶｃ）：
[化8]
2018150316.tif 000010
の化合物であり、かつｑが0、1、2、3、または4である、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
式（Ｉ）の前記化合物が、表1の化合物1〜390から選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
[本発明1019]
癌を処置する方法であって、本発明1001の化合物または本発明1018の化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法。
[本発明1020]
前記癌が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、またはｉｉｉ）低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とする癌から選択される、本発明1019の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下の説明で示されるかまたは図面に図示される構築物の詳細および成分の配置は限定することを意図するものではない。実施形態は種々の方法で実施または実行することができる。また、本明細書に使用する語法および専門用語は、説明を目的とするものであり、限定するものとみなされるべきでない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、およびその変形体は、その後に列挙されるアイテムおよびその均等物、ならびに追加のアイテムを包含することを意図する。
【００１２】
化合物
グルタミナーゼを阻害する化合物および組成物を本明細書に記載する。グルタミナーゼを阻害する化合物は、新生物障害（例えば、癌）などの障害を処置するために使用することができる。
【００１３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化２】
2018150316.tif 000011
［式中、
Ｘは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されており；
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで前記アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３個存在するＲ８で置換されていてもよく；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣ１〜６アルコキシであり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；ただし、（１）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルになることはなく；（２）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり；かつ（３）Ｘが置換されていないシクロプロピルであり、ｍとｎが両方とも１である場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンジルになることはない］。
【００１４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化３】
2018150316.tif 000012
［式中、
Ｘは、置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、各環について、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されており；
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２であるか、または２つの隣接するＲ５部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣ１〜６アルコキシであり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；ただし、（１）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルになることはなく；（２）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外であり；かつ（３）Ｘが置換されていないシクロプロピルであり、ｍとｎが両方とも１である場合、Ｒ１とＲ２の両方が共に−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ベンジルになることはない］。
【００１５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化４】
2018150316.tif 000013
［式中、
Ｘは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されており；
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで前記アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）２、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ７）２は、０〜３個存在するＲ８で置換されていてもよく；または２つの隣接するＲ５部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣ１〜６アルコキシであり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｒ８は独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ７）２、またはＣ１〜６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンＣ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｃ１〜６アルキル、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；ただし、（１）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共にＮＨ−フェニルになることはなく；かつ（２）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外である］。
【００１６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する：
【化５】
2018150316.tif 000014
［式中、
Ｘは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり；
Ｗ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｎ＝、または−ＮＨ−であるが、ただし、Ｗ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは−ＣＨ＝ではなく、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ４、または−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ４であり；
各Ｒ３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールであり；
各Ｒ４は独立して、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されており；
各Ｒ５は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６チオアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２であるか、または２つの隣接するＲ５部分は、それらが結合する原子と共に互いに結合してヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ６は独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはＣ１〜６アルコキシであり；
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｏは、１、２、または３であり；かつ
ｐは、１、２、または３であるが；ただし、（１）Ｘが置換されていないシクロプロピルである場合、Ｒ１とＲ２の両方が共にＮＨ−フェニルになることはなく；かつ（２）Ｘは置換されているシクロブチル以外および置換されているシクロペンチル以外である］。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｘは置換されていないシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｘは置換されていないシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｘは置換されていないシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｘはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｘはシクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｘは１〜３個の置換基で置換されている。一部の実施形態では、Ｘは１個の置換基で置換されている。一部の実施形態では、Ｘは２個の置換基で置換されている。
【００１８】
一部の実施形態では、各Ｙは−Ｎ＝である。一部の実施形態では、各Ｚは−Ｎ＝である。一部の実施形態では、各Ｗは−Ｓ−である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｗは−Ｓ−であり、各Ｙは−Ｎ＝であり、かつ各Ｚは−Ｎ＝である。
【００１９】
一部の実施形態では、ｏは１である。一部の実施形態では、ｐは１である。一部の実施形態では、ｏは１であり、かつｐは１である。
【００２０】
一部の実施形態では、ｍは０である。一部の実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｍは０であり、かつｎは０である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００２１】
一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは１であり、かつｍは１である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各Ｒ３は水素であり、各Ｒ４はアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、０〜３個存在するＲ５で置換されている）である。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、各Ｒ３は水素である）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているアラルキルである。これらの実施形態の一部の態様では、Ｒ１とＲ２は同じである。
【００２４】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロポキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−Ｏ−ヘテロシクリル（例えば、−Ｏ−オキセタン）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−ＮＨ２である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−ＳＯ２−ＣＨ３である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−ＮＯ２である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はシアノである。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６アルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、２個存在するＲ５で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、２つのＲ５はハロ（例えば、フルオロ）であり、かつ他の２つのＲ５はＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はハロ（例えば、フルオロ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、２つの隣接するＲ５部分が、それらが結合する原子と共に互いに結合して、ヘテロシクリル環を形成しており、下記の構造部分：
【化６】
2018150316.tif 000015
がもたらされる。
【００２５】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているヘテロアラリキル（例えば、２−ピリジニルメチル、２−ピリジニルエチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−チオフェニルメチル、２−インドリルメチル、４−インドリルメチル、２−ピリミジニルメチル、または２−チアゾリルメチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているヘテロアラリキル（例えば、２−ピリジニルメチル、２−ピリジニルエチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−チオフェニルメチル、２−インドリルメチル、３−インドリルメチル、４−インドリルメチル、２−ピリミジニルメチル、または２−チアゾリルメチル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているヘテロアラルキル（例えば、５−イソオキサゾリル、２−ピリジニルメチル、または３−インドリルメチル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６アルキル（例えばメチル）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はシアノである。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はハロ（例えば、ブロモ）である。
【００２６】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピル）である。これらの実施形態の他の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６チオアルコキシ（例えば、チオメトキシ）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５はＣ１〜６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。これらの実施形態の他のさらなる態様では、各Ｒ５は−ＯＨである。
【００２７】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）である。
【００２８】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているアリール（例えば、フェニル）であり、ここでＲ５はヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）であり、かつＲ５は２個存在するハロ（例えば、フルオロ）で置換されている。
【００２９】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているヘテロシクリル（例えば、３−テトラヒドロフラニル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているヘテロシクリル（例えば、３−テトラヒドロフラニル）である。
【００３０】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、２−テトラヒドロフラニルメチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、２−テトラヒドロフラニルメチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているヘテロシクリルアルキルであり、下記の構造：
【化７】
2018150316.tif 000016
によって表される。
【００３１】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているシクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているシクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。
【００３２】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０個存在するＲ５で置換されているシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。
【００３３】
これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、０〜３個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルケニル（例えば、エテニル）である。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルケニル（例えば、エテニル）である。これらの実施形態の一部のさらなる態様では、各Ｒ５はヘテロアリール（例えば、２−ピリジニル）である。
【００３４】
これらの実施形態の一部の態様では、一方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ４は、１個存在するＲ５（ここで、Ｒ５はＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である）で置換されているヘテロアラルキル（例えば、３−インドリルメチル）である。
【００３５】
これらの実施形態の一部の態様では、一方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ４は、１個存在するＲ５（ここで、Ｒ５はヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル）であり、かつＲ５は２個存在するハロ（例えば、フルオロ）で置換されている）で置換されているヘテロアラルキル（例えば、２−ピリジル）である。
【００３６】
これらの実施形態の一部の態様では、一方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ４は、１個存在するＲ５（ここで、Ｒ５はＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）である）で置換されているヘテロアラルキル（例えば、３−インドリルメチル）である。
【００３７】
これらの実施形態の一部の態様では、一方のＲ４はＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ４はヘテロアラルキル（例えば、２−ピリジニルメチル）であり、これらのそれぞれは、０個存在するＲ５で置換されている。
【００３８】
これらの実施形態の一部の態様では、一方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているヘテロアラルキル（例えば、２−ピリジニルメチル）であり、他方のＲ４は、１個存在するＲ５（ここで、Ｒ５はＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）である）で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。
【００３９】
これらの実施形態の一部の態様では、一方のＲ４は、０個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）であり、他方のＲ４は、１個存在するＲ５（ここで、Ｒ５はＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）である）で置換されているアラルキル（例えば、ベンジル）である。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｒ２は−ＮＨ２であり、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は０個存在するＲ５で置換されているヘテロアラルキル（例えば２−ピリジニルメチル）である）である。
【００４１】
一部の実施形態では、各Ｒ６はＨである。
【００４２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2018150316.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｏ、ｐ、ｍ、ｎ、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００４３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【化９】
2018150316.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｏ、ｐ、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００４４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2018150316.tif 000019
［式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは、式（Ｉ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００４５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化１１】
2018150316.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）に定義された通りであり、ｑは０、１、２、３、または４である］の化合物によって表される。
【００４６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
【化１２】
2018150316.tif 000021
［式中、Ｒ４、Ｒ５、およびｑは、式（ＩＶ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００４７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）：
【化１３】
2018150316.tif 000022
［式中、Ｒ４、Ｒ５、およびｑは、式（ＩＶ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００４８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｃ）：
【化１４】
2018150316.tif 000023
［式中、Ｒ４、Ｒ５、およびｑは、式（ＩＶ）に定義された通りである］の化合物によって表される。
【００４９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化１５】
2018150316.tif 000024
［式中、Ｒ４は、０、１、または２個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ５は、メチル、メトキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ブロモ、またはフルオロから選択される］の化合物によって表される。式（Ｖ）の一部の実施形態では、各Ｒ４は同じである。式（Ｖ）の一部の実施形態では、各Ｒ４は異なっている。
【００５０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）：
【化１６】
2018150316.tif 000025
［式中、Ｒ４は、０、１、または２個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ５は、メチル、メトキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ブロモ、またはフルオロから選択される］の化合物によって表される。式（Ｖａ）の一部の実施形態では、各Ｒ４は同じである。式（Ｖａ）の一部の実施形態では、各Ｒ４は異なっている。
【００５１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖｂ）：
【化１７】
2018150316.tif 000026
［式中、Ｒ４は、０、１、または２個存在するＲ５で置換されているＣ１〜６アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ５は、メチル、メトキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＣＮ、ブロモ、またはフルオロから選択される］の化合物によって表される。式（Ｖｂ）の一部の実施形態では、各Ｒ４は同じである。式（Ｖｂ）の一部の実施形態では、各Ｒ４は異なっている。
【００５２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
【化１８】
2018150316.tif 000027
［式中、Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているアラルキルであり、ここで、Ｒ５はメトキシである］の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は同じである。
【００５３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）：
【化１９】
2018150316.tif 000028
［式中、Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているアラルキルであり、ここで、Ｒ５はメトキシである］の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は同じである。
【００５４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩｂ）：
【化２０】
2018150316.tif 000029
［式中、Ｒ４は、１個存在するＲ５で置換されているアラルキルであり、ここで、Ｒ５はメトキシである］の化合物によって表される。これらの実施形態の一部の態様では、各Ｒ４は同じである。
【００５５】
特定の実施形態では、式Ｉの代表的な化合物は、表１および実施例に記載する化合物を含む。本明細書に記載する化合物は、例えば実施例に記載するアッセイによって、グルタミナーゼを阻害するその能力について試験することができる。簡便のために、これらの化合物の阻害活性を、実施例Ａまたは実施例Ｂのアッセイで得られた、表１のＩＣ５０で表わす。代表的な化合物を以下の表１に示す。示す場合、「Ａ」は、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満のグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｂ」は、ＩＣ５０が１００ｎＭ〜５００ｎＭの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｃ」は、ＩＣ５０が５００ｎＭ〜１０００ｎＭの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｄ」は、ＩＣ５０が１μＭ〜２μＭの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｅ」は、ＩＣ５０が２μＭ〜１０μＭの間にあるグルタミナーゼ阻害剤を指す。「Ｎ／Ａ」は、ＩＣ５０が入手できない化合物を指す。
【００５６】
【表１】
2018150316.tif 000030
【００５７】
【表２】
2018150316.tif 000031
【００５８】
【表３】
2018150316.tif 000032
【００５９】
【表４】
2018150316.tif 000033
【００６０】
【表５】
2018150316.tif 000034
【００６１】
【表６】
2018150316.tif 000035
【００６２】
【表７】
2018150316.tif 000036
【００６３】
【表８】
2018150316.tif 000037
【００６４】
【表９】
2018150316.tif 000038
【００６５】
【表１０】
2018150316.tif 000039
【００６６】
【表１１】
2018150316.tif 000040
【００６７】
【表１２】
2018150316.tif 000041
【００６８】
【表１３】
2018150316.tif 000042
【００６９】
【表１４】
2018150316.tif 000043
【００７０】
【表１５】
2018150316.tif 000044
【００７１】
【表１６】
2018150316.tif 000045
【００７２】
【表１７】
2018150316.tif 000046
【００７３】
【表１８】
2018150316.tif 000047
【００７４】
【表１９】
2018150316.tif 000048
【００７５】
【表２０】
2018150316.tif 000049
【００７６】
【表２１】
2018150316.tif 000050
【００７７】
【表２２】
2018150316.tif 000051
【００７８】
【表２３】
2018150316.tif 000052
【００７９】
【表２４】
2018150316.tif 000053
【００８０】
【表２５】
2018150316.tif 000054
【００８１】
【表２６】
2018150316.tif 000055
【００８２】
【表２７】
2018150316.tif 000056
【００８３】
【表２８】
2018150316.tif 000057
【００８４】
【表２９】
2018150316.tif 000058
【００８５】
【表３０】
2018150316.tif 000059
【００８６】
【表３１】
2018150316.tif 000060
【００８７】
【表３２】
2018150316.tif 000061
【００８８】
【表３３】
2018150316.tif 000062
【００８９】
【表３４】
2018150316.tif 000063
【００９０】
【表３５】
2018150316.tif 000064
【００９１】
【表３６】
2018150316.tif 000065
【００９２】
【表３７】
2018150316.tif 000066
【００９３】
【表３８】
2018150316.tif 000067
【００９４】
【表３９】
2018150316.tif 000068
【００９５】
【表４０】
2018150316.tif 000069
【００９６】
【表４１】
2018150316.tif 000070
【００９７】
【表４２】
2018150316.tif 000071
【００９８】
【表４３】
2018150316.tif 000072
【００９９】
【表４４】
2018150316.tif 000073
【０１００】
【表４５】
2018150316.tif 000074
【０１０１】
【表４６】
2018150316.tif 000075
【０１０２】
【表４７】
2018150316.tif 000076
【０１０３】
本明細書に記載する化合物は、本明細書に提供する実施例に記載するものなど、種々の合成技術を用いて作製することができる。当業者が認識し得るように、本明細書の式に記載の化合物を合成する方法は当業者には明らかである。加えて、所望の化合物を得るために、種々の合成ステップを、代わりの順序または順番で実施することもできる。本明細書に記載する化合物を合成するのに有用な合成化学的変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらの後続の版に記載のものなどを含む。
【０１０４】
本明細書に提供する化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のすべてのそのような異性体は、本範囲内に明示的に含まれる。化合物が立体化学を指定することなく命名されるかまたは構造によって表現され、しかも１つまたは複数のキラル中心を有する場合、他に指示がない限り、それは、化合物のあらゆる可能な立体異性体を表すと理解される。本明細書に提供する化合物はまた、例えば環または二重結合の存在から生じる制限など、結合回転を制限し得る結合（例えば、炭素−炭素結合）または置換基を含有することができる。したがって、すべてのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体が明示的に含まれる。
【０１０５】
本明細書に提供する（例えば、式Ｉの）化合物はまた、１つまたは複数の同位体置換を含むことができる。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含む任意の同位体であってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体であってもよく；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体であってもよい等である。本発明に提供する化合物はまた、複数の互変異性体で表わすことができ、そのような例において、単一の互変異性体しか表すことができない場合でも、本明細書に記載する化合物のすべての互変異性体を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらすことがあり、すべてのそのような反応生成物は明示的に含まれる）。そのような化合物のすべてのそのような異性体が明示的に含まれる。本明細書に記載する化合物のすべての結晶形が明示的に含まれる。
【０１０６】
本明細書に提供する化合物は、それ自体だけでなく、該当する場合には、その塩およびそのプロドラッグも含む。例えば、塩は、アニオンと本明細書に記載する化合物上の正に荷電した置換基（例えば、アミノ基）との間で形成され得る。適切なアニオンとしては、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、シトラート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、およびアセテートが挙げられる。同様に、塩はまた、カチオンと本明細書に記載する化合物上の負に荷電した置換基（例えば、カルボキシレート）との間で形成され得る。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。プロドラッグの例としては、被験体に投与すると活性化合物を提供することができるエステルおよび他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【０１０７】
本明細書に提供する化合物は、選択した生物特性、例えば特定の組織へのターゲティングを増強するために、適切な官能性を付与することによって修飾することができる。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、所与の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増大させるもの、経口アベイラビリティを増大させるもの、注射による投与を可能にするように溶解性を増大させるもの、代謝を改変するもの、排泄速度を改変するものなどがある。
【０１０８】
代替の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、化合物の誘導体および／または化合物ライブラリーを調製するために、コンビナトリアルケミストリー技術で利用することができるプラットフォームまたはスキャフォールドとして使用することができる。そのような化合物の誘導体およびライブラリーは、生物活性を有するものであり、特定の活性を有する化合物を特定し、設計するのに有用である。本明細書に記載する化合物を利用するのに適したコンビナトリアル技術は、Ｏｂｒｅｃｈｔ，Ｄ．ａｎｄ  Ｖｉｌｌａｌｇｒｏｄｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｗｅｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ−Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（１９９８）によって例示されるように、当技術分野で公知であり、「スプリットおよびプール（ｓｐｌｉｔ    ａｎｄ    ｐｏｏｌ）」または「パラレル」合成技術、固相および液相技術、ならびにコード化技術などの技術を含む（例えば、Ｃｚａｒｎｉｋ，Ａ．Ｗ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏ．，（１９９７）１，６０を参照のこと）。したがって、一実施形態は、本明細書に記載する化合物を用いて、誘導体または化合物ライブラリーを作製するための方法であって、１）複数のウェルを含む本体を準備するステップと、２）本明細書に記載する方法によって特定された１つまたは複数の化合物を各ウェルに提供するステップと、３）追加の１つまたは複数の化学物質を各ウェルに提供するステップと、４）得られた１つまたは複数の生成物を各ウェルから単離するステップとを含む方法に関する。代替の実施形態は、本明細書に記載する化合物を用いて、誘導体または化合物ライブラリーを作製するための方法であって、１）固体支持体に結合させた、本明細書に記載する１つまたは複数の化合物を準備するステップと、２）固体支持体に結合させた、本明細書に記載する方法により特定された１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の追加の化学物質で処理するステップと、３）得られた１つまたは複数の生成物を固体支持体から単離するステップとを含む方法に関する。上記の方法では、所望の生成物またはその中間体の追跡、同定、または単離を容易にするために、「タグ」または識別子もしくは標識部分を、本明細書に記載する化合物またはその誘導体に結合させかつ／またはそれから脱離させることができる。そのような部分は当技術分野で公知である。前述の方法で使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護基試薬等が含まれ得る。そのような化学物質の例には、本明細書で参照される種々の合成および保護基化学の教科書および論文に記載されるものがある。
【０１０９】
定義
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意のラジカルを指す。
【０１１０】
「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る飽和または不飽和の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは、その基がその中に１〜１２個（包括的）の炭素原子を有し得ることを示す。「アルキル」という用語は、アルケニル部分を含む。「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素原子がハロに置き換えられたアルキルを指し、水素がすべてハロに置き換えられたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基に置き換えられたアルキル部分を指す。アラルキルは、２個以上の水素原子がアリール基に置き換えられた基を含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。
【０１１１】
「アルキレン」または「シクロアルキレン」という用語は、二価のアルキルまたはシクロアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
【０１１２】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、かつ１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、以下に限定されるものではないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニル、および３−オクテニルが挙げられる。二重結合炭素の１つは、場合によってはアルケニル置換基の結合点であり得る。
【０１１３】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数の水素原子がハロに置き換えられたアルコキシを指し、水素がすべてハロに置き換えられたアルコキシル部分（例えばペルフルオロアルコキシ）を含む。
【０１１４】
「アリール」という用語は、単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素環系を指し、置換可能な任意の環原子が（例えば、１個または複数の置換基で）置換され得る。アリール部分の例としては、以下に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。特に明記されない限り、アリールの任意の環原子は、１個または複数の置換基で置換することができる。
【０１１５】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素を有する環式、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を含む。任意の置換可能な環原子は、（例えば、１個または複数の置換基で）置換することができる。シクロアルキル基は、縮合環またはスピロ環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。
【０１１６】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
【０１１７】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、３員〜１４員非芳香族環構造（例えば、３員〜１４員環、より好ましくは３員〜７員環）を指し、その環構造には、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれる。ヘテロシクリル基または複素環基は、縮合環またはスピロ環を含有することができる。複素環はまた、それぞれの基が、例えば５〜７員環を含有する多環式であってもよい。「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、飽和および部分飽和しているヘテロシクリル構造を含む。ヘテロ原子は、場合によってはヘテロシクリル置換基の結合点であり得る。
【０１１８】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合、１〜３個の環ヘテロ原子、二環式の場合、１〜６個の環へテロ原子、または三環式の場合、１〜９個の環ヘテロ原子を有する、５〜１４員（すなわち、５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式）芳香族環系を指し、前記環ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合それぞれ、１〜３個、１〜６個、または１〜９個のＮ、Ｏ、またはＳの環ヘテロ原子）。任意の置換可能な環原子は（例えば、１個または複数の置換基で）置換することができる。
【０１１９】
１個または複数のヘテロ原子を含有し、かつ分子の残りの部分への環系からの結合点が非芳香族環を介している芳香族環と非芳香族環の両方を含有する二環式および三環式の環系は、ヘテロシクリル基と見なされる。アリールまたはヘテロアリールがシクロアルキルまたはヘテロシクリルに縮合し、かつ分子の残りの部分への環系からの結合点が芳香族環を介している二環式および三環式の環系は、アリール基またはヘテロアリール基と見なされる。
【０１２０】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、複素環基で置換されているアルキル基を指す。
【０１２１】
「ヘトアラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」または「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。本明細書で提供する化合物の環ヘテロ原子には、Ｎ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２が含まれる。
【０１２２】
アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびヘテロシクリル基は、単独であっても基の一部（例えば、アラルキル基のアリール部分）であっても、特に明記されない限り、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＯＲｂ’、−ＳＲｂ、−ＳＲｂ’、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）、−ＯＲｂ’、−Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２（Ｒｂ’）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｂ’）［式中、
任意のアルキル置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の１個または複数でさらに置換されていてもよく；
各Ｒｂは独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；または
２個のＲｂが、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を場合によっては含む４〜８員ヘテロシクリルを形成し；かつ
各Ｒｂ’は独立して、−Ｃ３−Ｃ７カルボシリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環置換基上の１つまたは複数の置換可能部位は、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の１個または複数でさらに置換されていてもよい］から独立して選択される置換基で１個または複数の置換可能な原子において置換されていてもよい。
【０１２３】
ヘテロシクリル基は、単独であっても基の一部としてであっても、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルで、１個または複数の任意の置換可能窒素原子において置換されていてもよい。
【０１２４】
「置換されている」という用語は、水素原子が他の基で置き換えられていることを指す。
【０１２５】
「選択的」という用語は、他の標的よりもグルタミナーゼを少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、または１０倍超阻害することを意味する。
【０１２６】
「阻害剤」という用語は、本明細書で使用する場合、グルタミナーゼの酵素活性を測定可能な程度に減速、停止、低下、または不活性化させて、グルタミナーゼの正常活性レベルより低いレベルに低下させる薬剤を意味する。グルタミナーゼの阻害剤は、ペプチドであっても核酸であってもよい（例えば、グルタメート）。薬剤に曝露されたときのグルタミナーゼの活性を直接的または間接的に測定することによって薬剤を評価して、それが阻害剤であるか否かを判定することができる。薬剤活性は、例えば対照物質に比較して測定することができる。一部の実例では、測定される薬剤活性は、グルタミナーゼの阻害に対するものである。
【０１２７】
「取得する」または「取得すること」という用語は、本明細書で使用する場合、物理的実体、または値、例えば数値の所有を、物理的実体または値を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によって得ることを指す。「直接的に取得すること」とは、物理的実体または値を得る工程を実施すること（例えば、合成または分析的方法を実施すること）を意味する。「間接的に取得すること」とは、物理的実体または値を別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第三者の研究室）から受け取ることを指す。物理的実体を直接的に取得することには、例えば出発材料などの物質的実体における物理的変化を含む工程を実施することが含まれる。代表的な変化には、２つ以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質を剪断または断片化すること、物質を分離または精製すること、２つ以上の別々の実体を１つの混合物に混合すること、共有結合または非共有結合の破壊または形成を含む化学反応を実施することが含まれる。直接的に値を取得することには、試料または別の物質における物理的変化を含む工程を実施すること、例えば、試料、検体、または試薬などの物質における物理的変化を含む、分析的工程を実施すること（本明細書において、時に「物理的分析」と呼ばれる）、分析的方法、例えば、以下のうちの１つまたは複数を含む方法を実施すること：物質、例えば検体またはその断片もしくは他の誘導体を、別の物質から分離または精製すること；検体またはその断片もしくは他の誘導体を、別の物質、例えば緩衝剤、溶媒、もしくは反応物と混合すること；あるいは、例えば、検体の第１および第２の原子間の共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成することにより、検体またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させること；あるいは、例えば、試薬の第１および第２の原子間の共有結合もしくは非共有結合を破壊または形成することにより、試薬またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させること、が含まれる。
【０１２８】
「試料を取得すること」という用語は、本明細書で使用する場合、例えば組織試料または核酸試料などの試料の所有を、試料を「直接的に取得すること」または「間接的に取得すること」によって得ることを指す。「試料を直接的に取得すること」とは、試料を得るための工程を実施すること（例えば、外科手術または抽出などの物理的方法を実施すること）を意味する。「試料を間接的に取得すること」とは、試料を、別の団体または供給源（例えば、試料を直接的に取得した第三者の研究室）から受け取ることを指す。試料を直接的に取得することには、例えばヒト患者の組織または患者から前もって単離した組織等の組織など、例えば出発材料などの物質的実体における物理的変化を含む工程を実施することが含まれる。代表的な変化には、出発材料から物理的実体を作製すること、組織を切開または解体すること；物質（例えば、試料組織または核酸試料）を分離または精製すること；２つ以上の別々の実体を１つの混合物に混合すること；共有結合または非共有結合の破壊または形成を含む化学反応を実施すること、が含まれる。試料を直接的に取得することには、試料または例えば上記に記載する他の物質における物理的変化を含む工程を実施することが含まれる。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、参照標準に比較してＥ−カドヘリン発現が「低い」とは、例えば、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づく当技術分野で公知の方法によって判別されるように、上皮細胞のＥ−カドヘリン発現のレベルに比較して、Ｅ−カドヘリン発現のレベルが低い、低下している、または欠如していることを指す。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、参照標準に比較してビメンチンのレベルが「高い」とは、例えば、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づく当技術分野で公知の方法によって判別されるように、上皮細胞のビメンチン発現のレベルに比較して、ビメンチン発現のレベルが高いまたは増大していることを指す。
【０１３１】
本明細書で使用する場合、参照標準に比較してピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルが「低い」または「低下している」とは、例えば、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２））の任意の１つに基づく当技術分野で公知の方法によって判別されるように、上皮細胞のＥ−カドヘリン発現のレベルに比較して、Ｅ−カドヘリン発現のレベルが低い、低下している、または欠如していることを指す。
【０１３２】
本明細書で使用する場合、「癌」および「腫瘍」は同義語である。「癌」または「腫瘍」という用語は、無制御の増殖、不死性、転移能、急速な成長および増殖速度、および一定の特有の形態学的特徴など、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を指す。癌細胞は、多くの場合、腫瘍の形態をしているが、そのような細胞は動物体内に単独で存在している場合も、白血病細胞など非腫瘍形成性癌細胞である場合もある。癌細胞は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づいて判別されるものなど、間充織細胞に典型的な特徴を有する場合もある。
【０１３３】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓはそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、およびメタンスルホニルを表す。当技術分野の有機化学者により利用される略語の一層包括的なリストがＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号にあり；このリストは通常、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓという表題の表に示される。前記リストに含まれる略語および当技術分野の有機化学者により利用されるすべての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
化合物の評価方法
グルタミナーゼ活性は、反応の生成物であるグルタメートまたはアンモニアのいずれかの産生を検出することによりモニターすることができる。一部の実施形態では、アンモニアがいくつかの生物反応のいずれにおいてもその生成物でもあるため、グルタメート産生が測定される。
【０１３５】
グルタメート産生は、例えば化学およびクロマトグラフィーによる検出方法ならびにＮＡＤＨおよびグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する共役酵素アッセイなど、当技術分野で公知のいくつかの標準的方法のいずれによっても測定することができる。細胞外グルタメート濃度はまた、当技術分野で公知の微小透析法を用いて、ｉｎ  ｖｉｖｏで測定することができる。グルタメートの測定に適した１つの方法は、初期段階で形成されるグルタメートをグルタミン酸デヒドロゲナーゼにより定量的に脱アミノ化し、後で分光測光法にて検出することができる等量のＮＡＤＨを生じさせる（Ｇｏｄｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７；Ｋｖａｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５）、マイクロタイターベースの２段階アッセイである。
【０１３６】
処置方法
一実施形態では、本明細書に記載する疾患、病態、または障害を処置または予防する（例えば、処置する）ための方法であって、本明細書に記載する化合物（例えば、式（Ｉ）または表１の化合物）、化合物の薬学的に許容される塩、または化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３７】
本明細書に記載する化合物および組成物は、本明細書の以下に記載するものを含む、種々の障害を処置、予防、および／または診断するために、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏにおいて培養物中の細胞に、または例えばｉｎ  ｖｉｖｏにおいて被験体に投与することができる。
【０１３８】
本明細書で使用する場合、「処置する」または「処置」という用語は、障害、障害の１つもしくは複数の症状、または障害への素因を治療、治癒、緩和、軽減、改変、修復、寛解、改善、またはそれらに作用することを目的として（例えば、障害の少なくとも１つの症状を予防するために、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させるために）、被験体、例えば患者に化合物を単独で、または第２の化合物と組み合わせて適用または投与すること、あるいは障害（例えば、本明細書に記載する障害）、障害の症状、または障害への素因を有する被験体、例えば患者に由来する単離した組織または細胞、例えば細胞株に化合物を適用または投与することとして定義される。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、障害を処置するのに有効な化合物の量、すなわち「治療有効量」は、細胞の処理において、あるいは障害を有する被験体の治療、緩和、軽減、または改善において、被験体に単回または複数回投与すると、そのような処置をしない場合に予測されるものを超えて、有効である化合物の量を指す。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、障害を予防するのに有効な化合物の量、すなわち化合物の「予防有効量」は、障害または障害の症状の発症または再発の出現の予防または遅延において、被験体に単回または複数回投与すると、有効な量を指す。
【０１４１】
「患者」および「被験体」という用語は同義語であり、本明細書で使用する場合、処置、観察、および／または実験の対象になるかまたは対象であった動物、典型的にはヒト（すなわち、任意の年齢集団の男性もしくは女性、例えば小児患者もしくは成人患者または霊長類などの他の哺乳動物（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業に関連する哺乳動物；ならびに／または鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／もしくはシチメンチョウなどの商業に関連する鳥類を指す。この用語を化合物または薬物の投与と結びつけて使用する場合、患者は、化合物もしくは薬物の処置、観察、および／または投与の対象になっている。
【０１４２】
癌
本明細書に記載する方法は、任意の癌、例えば国立がん研究所により記載されている癌について使用することができる。癌を評価して、それが本明細書に記載する方法を用いているか否かを判定することができる。代表的な癌としては、以下に限定されるものではないが、肺癌、例えば、非小細胞肺癌；乳癌、例えば、トリプルネガティブ乳癌；または肝細胞癌、骨肉腫、脂肪腫、軟骨肉腫、または中皮腫を挙げることができる。一部の実施形態では、癌は、結腸癌、腎細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、メラノーマ、および多発性骨髄腫から選択される。
【０１４３】
癌は、原発腫瘍、すなわち、腫瘍増殖開始の解剖学的部位に位置しているものであり得る。癌はまた、転移性のもの、すなわち、腫瘍増殖開始の解剖学的部位以外に少なくとも第２の解剖学的部位に出現しているものでもあり得る。癌は、再発癌、すなわち、処置後、そして癌が検出できなかった期間の後、戻ってくる癌である場合もある。再発癌は、最初の腫瘍に対して解剖学的に局在している、例えば、最初の腫瘍の解剖学的に近くに位置している場合も；最初の腫瘍の領域に、例えば、最初の腫瘍の近くに位置するリンパ節に位置している場合も；または最初の腫瘍に対して遠位に、例えば、最初の腫瘍から解剖学的に遠い領域に位置している場合もある。
【０１４４】
癌併用療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数のさらなる癌処置と一緒に投与される。代表的な癌処置としては、例えば、化学療法、抗体療法などの標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。これらの処置法のそれぞれの例を以下に提供する。
【０１４５】
化学療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬物による癌の処置である。「化学療法」は、通常、標的療法とは対照的に、一般に迅速に分裂する細胞に作用する細胞傷害性薬物を指す。化学療法薬は、種々の可能な方法で細胞分裂を妨害する。例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成された染色体の分離を妨害する。化学療法のほとんどの形態は、迅速に分裂する細胞をすべて標的とし、癌細胞に特異的ではない。ただし、正常細胞が一般にＤＮＡ損傷を修復することができるのに対して、多くの癌細胞がそうすることができないことから、ある程度の特異性が生じ得る。
【０１４６】
癌療法で使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジンの誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞傷害性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤等）が挙げられる。代表的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、ホテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、ティピファニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載する他の細胞増殖抑制剤または細胞傷害性薬剤が挙げられる。
【０１４７】
いくつかの薬物を一緒にすると単独よりも良好に作用するため、多くの場合、２種以上の薬物が同時に投与される。２種以上の化学療法剤が併用化学療法として使用されることが多い。一部の実施形態では、化学療法剤（併用化学療法を含む）は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１４８】
標的療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の標的療法と共に投与される。標的療法は、癌細胞の脱制御されたタンパク質に特異的な薬剤の使用で構成される。小分子標的療法薬は、一般に、癌細胞内の変異、過剰発現、またはその他の様式で危害を及ぼすタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例としては、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤がある。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の戦略である。例としては、乳癌で典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および種々のＢ細胞悪性腫瘍で典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の代表的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。代表的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクスが挙げられる。一部の実施形態では、標的療法は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１４９】
さらなる代表的な治療剤として、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ニモツザマブ、マツズマブ、ザルツムマブ、ラパチニブも挙げることができる。ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性は、間充織表現型または間充織表現型に細胞が移行する結果として生じる可能性があり、ＥＧＦＲ突然変異および間充織表現型を有する腫瘍は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する感受性が低い可能性がある（例えば、Ｓｅｑｕｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１１）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ
Ｍｅｄ．３：７５．Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，（２００７）Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：５３２；Ｔｈｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００８）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２５：８４３）を参照のこと）。
【０１５０】
さらなる代表的な治療剤として、グルタチオン枯渇剤、例えば、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルフォキシミン（ＢＳＯ）も挙げることができる。
【０１５１】
さらなる代表的な治療剤として、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、例えば、ペリフォシン、イデラリシブ、ＢＫＭ１２０、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ０９４１、ＢＡＹ  ８０−６９４６も挙げることができる。
【０１５２】
さらなる代表的な治療剤として、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤、例えば、ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ガネテスピブ、４−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチルレゾルシノール、ＡＵＹ９２２（ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）、ＢＩＩＢ０２１、ＳＴＡ９０９０、ＡＴ１３３８７、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、およびＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）も挙げることができる。
【０１５３】
標的療法はまた、細胞表面受容体または腫瘍周囲の冒された細胞外基質に結合することができる、「ホーミング装置」としての小ペプチドを含むことができる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合する放射性核種は、細胞近傍で核種が崩壊すると、最終的に癌細胞を死滅させる。そのような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１５４】
免疫療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の免疫療法と共に投与される。癌免疫療法は、腫瘍と戦うために患者自身の免疫系を誘導することを目指した、多様な組合せの治療戦略を指す。腫瘍に対する免疫応答を生じさせるための現代の方法には、表在性膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌およびメラノーマ患者に免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよびその他のサイトカインの使用が含まれる。
【０１５５】
同種異系造血幹細胞移植は、多くの場合ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果で腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態と考えることができる。一部の実施形態では、免疫療法剤は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１５６】
ホルモン療法
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数のホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の増殖は、特定のホルモンを提供または遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般例には、特定種類の乳癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断は、多くの場合、重要な追加処置である。特定の癌では、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与が、治療上有益となり得る。一部の実施形態では、ホルモン療法剤は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１５７】
栄養制限食
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、１つまたは複数の栄養制限食と併せて投与される。癌細胞がグルコースに依存して細胞エネルギーを生成させるため、炭水化物およびタンパク質の制限によってグルコース血中濃度を低下させると、いくつかの癌の増殖が阻害され得る。特定の癌では、カロリー制限、絶食、およびケトン食療法などの栄養制限食は、治療上有益となり得る。一部の実施形態では、そのような栄養制限食は、本明細書に記載する化合物と併用して使用することができる。
【０１５８】
神経細胞障害
本明細書に記載する化合物または組成物は、例えば、虚血もしくは低酸素現象、外傷もしくは慢性神経変性障害に晒された神経組織など、神経細胞組織の損傷の結果として生じる神経細胞死を処置または予防するために使用することができる。「神経細胞障害」は、例えば、脳卒中または虚血現象などの神経現象から生じる脳虚血または低酸素症など、グルタメート興奮毒性と関連した神経疾患または障害である。化合物による処置は、例えば神経細胞死を予防するために、神経保護効果を提供するのに有効な量でなされ得る。
【０１５９】
組成物および投与経路
本明細書に描写する組成物は、本明細書に記載するものを含む疾患または疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に描写する化合物（例えば、本明細書に記載する化合物）に加えて、存在する場合には追加の治療剤も含む。
【０１６０】
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書に提供する化合物と一緒に被験体に投与することができ、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に、その薬理活性を破壊せず、無毒である担体またはアジュバントを指す。
【０１６１】
本明細書に提供する医薬組成物で使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルとしては、以下に限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載する式の化合物の送達を高めるために有利に使用することができる。
【０１６２】
本明細書に提供する医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込んだリザーバーを介して投与することができ、好ましくは経口投与または注射投与による投与である。本明細書に提供する医薬組成物は、従来の無毒で薬学的に許容されるものであればいかなる担体、アジュバント、またはビヒクルでも含有することができる。場合によっては、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝剤で調節することができる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技法を含む。
【０１６３】
医薬組成物は、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液として、滅菌注射用製剤の形態にすることができる。この懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非経口用に許容される無毒の希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張食塩水がある。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来通りに使用される。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油など天然の薬学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化形態において、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはエマルジョンおよび／もしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含有することができる。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどの他の一般に使用される界面活性剤、および／または薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される、他の同様の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的のために使用することができる。
【０１６４】
本明細書に提供する医薬組成物は、以下に限定されるものではないが、カプセル、錠剤、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液を含む、経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口用途用の錠剤の場合には、通常使用される担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加される。カプセル形態の経口投与の場合には、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液および／またはエマルジョンを経口投与する場合には、活性成分は、乳化剤および／または懸濁剤と混合した油相中に懸濁または溶解することができる。所望により、特定の甘味料および／または香味料および／または着色料を添加することができる。
【０１６５】
本明細書に提供する医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、本明細書に提供する化合物と、室温では固体であるが、直腸内温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出することになる適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。このような物質としては、以下に限定されるものではないが、ココアバター、密蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６６】
本明細書に提供する医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に到達できる部位または器官に関する場合に有用である。皮膚に局所的に適用する場合には、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤化するべきである。本明細書に提供する化合物の局所投与用の担体としては、以下に限定されるものではないが、鉱油、流動石油、白色油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、適切な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。適切な担体としては、以下に限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。本明細書に提供する医薬組成物はまた、直腸坐薬製剤または適切な浣腸用製剤により、下部腸管に局所的に適用することができる。局所経皮パッチも含まれる。
【０１６７】
本明細書に提供する医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知のその他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１６８】
本明細書に提供する組成物が、本明細書に記載する式の化合物と、１つまたは複数の追加の治療剤または予防剤との組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤は両方とも、単独療法レジメンで通常投与される用量の約１％〜１００％の間、より好ましくは約５％〜９５％の間の用量レベルで存在するべきである。追加の薬剤は、本明細書に提供する化合物とは別に、複数回投与レジメンの一部として投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物中に本明細書に提供する化合物と一緒に混合された、単回投薬形態の一部であってもよい。
【０１６９】
本明細書に記載する化合物は、例えば、静脈内に、動脈内に、皮下に（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹腔内に、筋肉内に、もしくは皮下に（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）注射により、または経口的に、頬側に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、眼科用製剤として、もしくは吸入により、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／投薬の間の用量で、４時間〜１２０時間毎、または特定の薬物の要件に従い、投与することができる。本明細書の方法は、所望または指定の効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。典型的には、本明細書に提供する組成物は、１日当たり約１回〜約６回、あるいは持続注入として投与される。そのような投与は、長期療法または短期療法として使用することができる。単回投薬形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホストおよび特定の投与方法に応じて異なる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（重量比）を含有する。あるいは、そのような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１７０】
上記に列挙したものよりも低用量または高用量が必要になることもある。いなかる特定の患者に対する具体的用量および処置レジメンも、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、合剤、疾患、病態、または症状の重症度および経過、疾患、病態、または症状に対する患者の素因、ならびに処置を行う医者の判断を含む、種々の要因に依存する。
【０１７１】
患者の状態の改善後、本明細書に提供する化合物、組成物、または組合せの維持用量を、必要に応じて投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状が所望のレベルまで緩和されたときに改善状態が維持されるレベルまで、症状に応じて低減することができる。しかしながら、患者は、いかなる疾患症状が再発した際にも、長期間にわたる間欠的処置が必要となり得る。
【０１７２】
患者の選択およびモニタリング
本明細書に記載する化合物は、グルタミナーゼを阻害することができる。したがって、最初に被験体がグルタミナーゼの阻害を必要としているか否かを判定するために患者および／または被験体を評価し、被験体がグルタミナーゼ阻害を必要とすると判定された場合には、本明細書に記載する化合物を被験体に投与することによって、本明細書に記載する化合物を用いる処置に適した患者および／または被験体を選択することができる。
【０１７３】
被験体は、当技術分野で公知の方法を用い、例えば、患者におけるグルタミナーゼの存在および／または活性を測定することによって、グルタミナーゼ阻害を必要としていると評価することができる。一部の実施形態では、グルタミナーゼの活性および／またはレベルは、癌において評価される。
【０１７４】
本明細書に記載する化合物を投与された患者は、例えば病態の改善および／または有害作用について、モニターすることができる。患者の病態の改善は、例えば、癌（例えば腫瘍）の増殖、増殖の欠如、または退縮をモニターすることによって評価することができる。一部の実施形態では、患者は、放射線アッセイまたは溶血性パラメーターの評価を用いて評価される。
【０１７５】
場合によっては患者試料を取得するステップと、試料が、ｉ）参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現、ｉｉ）参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現、および／またはｉｉｉ）参照標準に比較して低レベルもしくはレベル低下したピルビン酸カルボキシラーゼ発現を特徴とするか否かを判定するために試料を評価するステップとによって本明細書に記載する化合物を用いる処置に適した患者および／または被験体を選択することができ、患者が、参照標準に比較して低レベルのＥ−カドヘリン発現を示すか、または参照標準に比較して高レベルのビメンチン発現を示すと判定された場合に、患者は本明細書に記載する化合物を投与される。
【０１７６】
一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルを参照標準と比較するが、この参照標準は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づいて見なされるように、上皮細胞におけるＥ−カドヘリン発現のレベルである。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照標準に比較して、低い、低下している、または存在しない。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、Ｅ−カドヘリンをコードするＲＮＡのレベルを評価することにより測定される。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、Ｅ−カドヘリンタンパク質発現のレベルにより評価される。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照標準よりも少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％低い。一部の実施形態では、Ｅ−カドヘリン発現のレベルは、参照標準に比較して、多くとも１／１．５、１／２、１／５、１／１０、１／１５、１／２０、１／２５、１／５０、１／７５、１／１００に発現が低下している。
【０１７７】
一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルを参照標準と比較するが、この参照標準は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づいて見なされるように、上皮細胞におけるビメンチン発現のレベルである。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、ビメンチンをコードするＲＮＡのレベルを評価することにより測定される。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、ビメンチンタンパク質発現のレベルにより評価される。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、参照標準よりも少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％高い。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、参照標準に比較して、少なくとも１．５、２、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍に発現が増大している。
【０１７８】
一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照標準と比較して低いか低下しているが、この参照標準は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）の任意の１つに基づいて見なされるように、上皮細胞におけるピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルである。一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照標準に比較して、高いかまたは増大している。一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、ピルビン酸カルボキシラーゼをコードするＲＮＡのレベルを評価することにより測定される。一部の実施形態では、ビメンチン発現のレベルは、ピルビン酸カルボキシラーゼタンパク質発現のレベルにより評価される。一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照標準よりも少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％高い。一部の実施形態では、ピルビン酸カルボキシラーゼ発現のレベルは、参照標準に比較して、少なくとも１．５、２、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍に発現が増大している。
【０１７９】
患者試料
「患者試料」、「被験体試料」、および「試料」という用語は、本明細書において互換的に使用する。患者試料は、組織、または体液、または生体産物であり得る。組織試料には、固定試料、パラフィン包埋試料、新鮮試料、または凍結試料が含まれ得る。例えば、組織試料には、生検、頬拭き取り検体が含まれ得る。代表的な組織には、肺、乳房、脳、神経組織、腎臓、卵巣、甲状腺、膵臓、結腸、前立腺、リンパ節、皮膚、毛包、および爪が含まれる。代表的な試料には、固形腫瘍に由来する試料が含まれる。代表的な体液には、血液、血漿、尿、リンパ液、涙、汗、唾液、精液、および脳脊髄液が含まれる。代表的な生体産物には、吐き出された息が含まれる。
【０１８０】
組織、体液、または産物は、患者から取り出して分析することができる。その評価には、組織、体液、または産物の分析を行なうこと；組織、体液、または産物の分析を要請すること；組織、体液、または産物の分析結果を要請すること；または組織、体液、または産物の分析結果を受け取ることの１つまたは複数が含まれ得る。
【０１８１】
試料の組織、体液、または産物について、本明細書に記載する遺伝子、例えば、Ｅ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルを分析することができる。試料の組織、体液、または産物について、本明細書に記載するタンパク質、例えば、Ｅ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルを分析することができる。試料の組織、体液、または産物についてさらに、例えば上皮から間充織への移行経路、Ｅ−カドヘリン経路、ビメンチン経路、またはピルビン酸カルボキシラーゼ経路など、予め選択したシグナル伝達経路または表現型経路の１つの遺伝子または複数の遺伝子の遺伝子発現レベルを分析することができる。試料の組織、体液、または産物についてさらに、例えば上皮から間充織への移行経路、Ｅ−カドヘリン経路、ビメンチン経路、またはピルビン酸カルボキシラーゼ経路など、予め選択したシグナル伝達経路または表現型経路の１つのタンパク質または複数のタンパク質のタンパク質発現レベルを分析することができる。
【０１８２】
試料の評価方法
本明細書に記載する遺伝子、例えば、Ｅ−カドヘリン、ビメンチン、およびピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルは、転写分子、遺伝子、タンパク質、ｍＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、またはｃＤＮＡの発現を検出するための多種多様な周知の方法のいずれかを用いて評価することができる。遺伝子発現は、遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡの測定によって、翻訳されたタンパク質量の測定によって、または遺伝子産物の活性の測定によって（これらはいずれも、当業者に公知の標準技術を用いて測定することができる）、測定またはモニターすることができる。そのような方法の非限定例としては、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法、核酸増幅法、タンパク質検出のための免疫学的方法、タンパク質精製法、タンパク質機能または活性アッセイが挙げられる。
【０１８３】
Ｅ−カドヘリン
Ｅ−カドヘリン遺伝子は、ヒト染色体１６に位置する。Ｅ−カドヘリンは、カドヘリンスーパーファミリーの中の古典的カドヘリンである。コードされたＥ−カドヘリンタンパク質は、５つの細胞外カドヘリン反復、細胞膜貫通領域、および高度保存の細胞質側末端からなるカルシウム依存性細胞間接着糖タンパク質である。この遺伝子の突然変異は、胃癌、乳癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、および卵巣癌を含む癌と関連している。Ｅ−カドヘリン機能の喪失は、増殖、浸潤、および／または転移の亢進により癌の増悪に寄与すると考えられる。このタンパク質の外部ドメインは、細菌の哺乳動物細胞への接着を媒介し、また細胞質ドメインは内部移行に必要である。同定されたＥ−カドヘリン転写物変異体は、コンセンサススプライス部位における突然変異で発生する。
【０１８４】
ビメンチン
ビメンチン遺伝子は、ヒト染色体１０に位置し、タンパク質の中間径フィラメントファミリーのメンバーをコードする。中間径フィラメントは、微小管およびアクチン微小繊維と共に、細胞の形状および細胞質の統合性を維持する助けとなる細胞骨格を構築しており、また細胞骨格の相互作用を安定化している。ビメンチンはまた、免疫応答の媒介において、低密度リポタンパク質由来コレステロールのリソソームからエステル化部位への輸送の制御において、また付着、遊走、および細胞シグナル伝達に関与するいくつかの重要なタンパク質のオーガナイザーとして、機能する。
【０１８５】
ピルビン酸カルボキシラーゼ（ＰＣ）
ＰＣ遺伝子は、ヒト染色体１１に位置し、ピルベートのオキサロアセテートへのカルボキシル化を触媒するタンパク質ピルビン酸カルボキシラーゼをコードする。活性酵素は、ミトコンドリア基質にもっぱら存在する、四面体に配置されたホモ四量体である。ピルビン酸カルボキシラーゼは、糖新生、脂質生成、インスリン分泌、および神経伝達物質グルタメートの合成を含む複数の細胞プロセスに関与する。この遺伝子の突然変異は、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症と関連している。異なる５’ＵＴＲを有するが、同じタンパク質をコードする、代替的にスプライスされた転写物変異体が同定されている。
【０１８６】
核酸分子
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現について、本明細書に記載する遺伝子に対応する単離された核酸、例えばＥ−カドヘリンのｍＲＮＡレベル；ビメンチンのｍＲＮＡレベル；ピルビン酸カルボキシラーゼのｍＲＮＡレベルに基づいて、試料を評価することに関する。本明細書で使用する場合、「核酸」または「核酸分子」という用語は、ＤＮＡ分子（例えば、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡ）およびＲＮＡ分子（例えば、ｍＲＮＡ）、ならびにヌクレオチドアナログを用いて作製されたＤＮＡまたはＲＮＡのアナログを含むことを意図する。核酸分子は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。
【０１８７】
「単離された」核酸分子は、核酸分子の天然供給源に存在する他の核酸分子から分離されたものである。「単離された」核酸分子は、核酸が由来する生物のゲノムＤＮＡ中の核酸に天然に隣接する配列（タンパク質をコードする配列など）（すなわち、核酸の５’および３’末端に位置する配列）を含まないことがあり得る。ｍＲＮＡなどの「単離された」核酸分子は、核酸が由来する細胞または組織供給源からの他の細胞物質または他の夾雑タンパク質を実質的に含まないことがあり得る。
【０１８８】
本明細書に記載する核酸分子は、標準分子生物学技術、および当業者に公知のデータベースレコードで入手可能な配列情報を用いて単離することができる。そのような核酸配列の全部または一部を使用し、標準ハイブリダイゼーションおよびクローニング技術を用いて本明細書に記載する核酸分子を単離することができる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，１９８９に記載されているように）。
【０１８９】
本明細書に記載する核酸分子は、標準ＰＣＲ増幅技術に従い、鋳型としてのｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、またはゲノムＤＮＡと適切なオリゴヌクレオチドプライマーとを用いて増幅することができる。そのように増幅した核酸分子は、適切なベクターにクローニングし、ＤＮＡ配列分析により特性評価することができる。さらに、核酸分子の全部または一部に対応するオリゴヌクレオチドを、標準合成技術、例えば自動ＤＮＡ合成装置を用いて調製することができる。
【０１９０】
単離された核酸分子は、本明細書に記載する遺伝子に対応する核酸のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、または本明細書に記載する遺伝子に対応するタンパク質をコードする核酸のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を有する核酸分子を含むことができる。所与のヌクレオチド配列に相補的な核酸分子は、所与のヌクレオチド配列にハイブリダイズし、それによって安定な二本鎖を形成することができるほど、所与のヌクレオチド配列に十分相補的な核酸分子である。
【０１９１】
本明細書に記載する核酸分子は、核酸配列の一部のみを含むことができる。そのような核酸分子は、例えばプローブまたはプライマーとして用いることができる。プローブ／プライマーは、１つまたは複数の実質的に精製されたオリゴヌクレオチドであり得る。本明細書に記載する核酸分子の配列に基づくプローブは、本明細書に記載する遺伝子に対応する転写物またはゲノム配列を検出するために用いることができる。プローブは、標識グループ、例えば放射性同位元素、蛍光化合物、酵素、または酵素補因子を含むことができる。そのようなプローブは、患者由来の細胞試料中にある、タンパク質をコードする核酸分子のレベルを測定することなどによって、タンパク質を発現する細胞または組織を同定するための診断テストキットの一部として用いることができる。
【０１９２】
遺伝子発現の検出方法
遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡを検出および／または定量するための方法としては、以下に限定されるものではないが、サザンブロット分析、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析、およびプローブアレイを挙げることができる。遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡを検出および／または定量するための方法としては、これに限定されるものではないが、ハイブリダイゼーションに基づく方法、例えば、遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡに特異的なプローブとのハイブリダイゼーションを挙げることができる。遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡのレベルは、試料、すなわちｍＲＮＡもしくはそれから作製されたｃＤＮＡ、または増幅された試料を、核酸マイクロアレイまたはチップアレイに適用することによってアッセイすることができる。
【０１９３】
遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそれから作製されたｃＤＮＡのレベルは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく方法、例えば、定量的ＰＣＲ、定量的リアルタイムＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ、逆転写ＰＣＲ、リアルタイム逆転写ＰＣＲによってアッセイすることができる。遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡまたはそこから作製されたｃＤＮＡのレベルは、配列決定に基づく方法、例えば、定量的ＲＮＡシーケンシングによりアッセイすることができる。
【０１９４】
遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡのレベルは、当技術分野で公知のｉｎ  ｓｉｔｕまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法により測定することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法の場合には、ｍＲＮＡの単離に反しては選択しない任意のＲＮＡ単離技術を、試料から、例えば試料の細胞からＲＮＡを精製するために利用することができる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８７−１９９９を参照のこと）。加えて、多数の組織試料は、例えば、Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉの１段階ＲＮＡ単離工程（１９８９年、米国特許第４，８４３，１５５号明細書）など、当業者に周知の技術を用いて容易に処理することができる。ｉｎ  ｓｉｔｕの方法の場合には、ｍＲＮＡは検出前に細胞から単離する必要はない。そのような方法では、細胞または組織試料は、公知の組織学的方法を用いて調製／処理することができる。こうして、試料を支持体に固定した後、目的の遺伝子転写物をコードするｍＲＮＡにハイブリダイズすることができるプローブと接触させることができる。
【０１９５】
測定は、遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡの絶対発現レベル；規準化発現レベル；または相対発現レベルに基づくものであり得る。発現レベルは、遺伝子転写物の発現レベルを、安定に発現する他の遺伝子、例えば構成的に発現するハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較することによって、遺伝子転写物の絶対発現レベルを補正することにより規準化することができる。規準化に適した遺伝子には、ヒストンＨ３遺伝子またはアクチン遺伝子などのハウスキーピング遺伝子が含まれる。この規準化により、ある試料と別の試料における、例えば、ある患者から採取した第１の試料と、同じ患者から、例えば他の組織または異なる時点で採取した第２の試料における、あるいは異なる供給源からの試料間における、例えば、ある患者からの患者試料と他の患者からの患者試料における発現レベルの比較が可能になる。
【０１９６】
発現レベルは相対発現レベルとして提供することもできる。相対発現レベルは、遺伝子転写物、例えばｍＲＮＡの絶対発現レベルを参照標準と比較することにより決定することができる。参照標準としては、遺伝子型または表現型が明確な試料における、目的の遺伝子転写物の発現レベルを挙げることができる。参照標準は、遺伝子型または表現型で上皮細胞として特徴づけられた細胞における、目的の遺伝子転写物、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルとすることもできる。上皮細胞は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）のいずれか１つに記載のように特徴づけることができる。
【０１９７】
本明細書に記載する遺伝子転写物、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルは、発現レベルの変化が生じているか否かを判定するために、少なくとも２つの時点で測定することができる。例えば、発現レベルを、本明細書に記載する化合物による処置の前後で、または本明細書に記載する化合物による処置の進行中に１つもしくは複数の時点で測定することができる。発現レベルが低下している、例えば参照標準に比較してＥ−カドヘリンの発現が低下しておりかつ／または参照標準に比較してビメンチンの発現が増大していることがわかっている場合に、被験体に、本明細書に記載する化合物による処置を施すことができる。参照標準は、特徴づけられた上皮細胞における目的の遺伝子転写物の発現レベルとすることができる。上皮細胞は、例えば、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ
１１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ  ７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）のいずれか１つに記載されるように、当技術分野で公知の方法により特徴づけることができる。
【０１９８】
タンパク質
本明細書に記載する方法は、本明細書に記載する遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現について、本明細書に記載する遺伝子に対応する単離されたタンパク質、例えばＥ−カドヘリンのタンパク質レベル；ビメンチンのタンパク質レベル；ピルビン酸カルボキシラーゼのタンパク質レベルに基づいて試料を評価することに関する。これには、生物学的に有効な部分、変異体、アイソフォーム、またはそのスプライス変異体の評価も含まれ得る。目的のタンパク質に対応する天然ポリペプチドは、当業者に公知の標準タンパク質精製技術を用いて、適切な精製スキームにより試料から単離することができる。
【０１９９】
「単離された」または「精製された」タンパク質またはその生物学的に活性な部分は、そのタンパク質が由来する細胞または組織供給源に由来する細胞物質または他の夾雑タンパク質を実質的に含まない。「細胞物質を実質的に含まない」という言葉は、タンパク質が、それが単離された細胞の細胞成分から分離されている、タンパク質の調製物を含む。ポリペプチドの生物学的に活性な部分は、タンパク質のアミノ酸配列に十分同一であるか、またはそれに由来したアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、また完全長タンパク質よりも少数のアミノ酸を含み、かつ対応する完全長タンパク質の少なくとも１つの活性を示す。典型的には、生物学的に活性な部分は、対応するタンパク質の少なくとも１つの活性を有するドメインまたはモチーフを含む。
【０２００】
タンパク質発現の検出方法
タンパク質またはポリペプチドの発現レベルは、当業者に周知のいくつかの手段のいずれかにより検出し定量化することができる。本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼを検出および／または定量化する方法としては、以下に限定されるものではないが、電気泳動法、キャピラリー電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）法、超拡散クロマトグラフィー法等の生化学的方法、または流体またはゲル沈降反応法、免疫拡散法（単一または二重）、免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ法（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、免疫蛍光測定法、ウエスタンブロッティング法、免疫組織化学法、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法、蛍光標識細胞分取法（ＦＡＣＳ）等の種々のイムノアッセイが挙げられる。当業者は、細胞が本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチドを発現するか否かの判定に使用するために公知のタンパク質／抗体検出方法を容易に適合させることができる。
【０２０１】
タンパク質またはポリペプチドは、イムノアッセイを用いて検出することができる。本明細書で使用する場合、イムノアッセイは、タンパク質またはポリペプチドに特異的に結合する抗体を利用するアッセイを含む。イムノアッセイは、ポリペプチドを単離、標的化、および定量するために他の物理的または化学的特性を使用することとは対照的に、抗体へのタンパク質またはポリペプチドの特異的結合を検出することを特徴とする。ポリペプチドは、いくつかの十分に認められている免疫学的結合アッセイのいずれかを用いて検出および／または定量することができる（例えば、米国特許第４，３６６，２４１号明細書；同第４，３７６，１１０号明細書；同第４，５１７，２８８号明細書；および同第４，８３７，１６８号明細書を参照のこと）。一般的なイムノアッセイの概説については、Ａｓａｉ（１９９３）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３７：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓｔｉｔｅｓ  ＆  Ｔｅｒｒ（１９９１）Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎも参照されたい。タンパク質またはポリペプチドの検出および／または定量のためのイムノアッセイは、当業者に周知の多種多様な形式をとることができる。
【０２０２】
タンパク質またはポリペプチドに結合することができる抗体、例えば、検出可能な標識（直接標識または間接標識）を有し、本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼに対応する抗体は、そのタンパク質またはポリペプチドを検出するために使用することができる。抗体はポリクローナルであってもモノクローナルであってもよい。インタクトな抗体またはそのフラグメント、例えばＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２を用いることができる。プローブまたは抗体に関して「標識された」という用語は、カップリングさせる、すなわち、検出可能な物質をプローブまたは抗体に物理的に結合させることによるプローブまたは抗体の直接標識化と、直接標識された他の試薬との反応によるプローブまたは抗体の間接標識化とを包含することを意図する。間接標識化の例としては、蛍光標識された二次抗体を用いる一次抗体の検出、および蛍光標識されたストレプトアビジンで検出できるようなビオチンによるＤＮＡプローブの末端標識化が挙げられる。抗体はまた、例えば放射標識、発色団標識、または酵素標識の抗体のように標識することができる。本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子転写物に対応する翻訳領域によりコードされたタンパク質、またはその正常な翻訳後修飾の全部または一部を施されたそのようなタンパク質またはポリペプチドなど、本明細書に記載するタンパク質、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼと特異的に結合する抗体誘導体、例えば、基質に、またはタンパク質−リガンド対、例えばビオチン−ストレプトアビジンのタンパク質もしくはリガンドにコンジュゲートした抗体、または抗体フラグメント、例えば単一鎖抗体、単離された抗体超可変ドメイン等が使用される。
【０２０３】
細胞由来のタンパク質は、当業者に周知の技術を用いて単離することができる。使用されるタンパク質単離方法には、例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されるものなどがあり得る。
【０２０４】
発現レベルは相対発現レベルとして提供することができる。相対発現レベルは、タンパク質発現の絶対レベルを参照標準と比較することにより決定することができる。参照標準としては、遺伝子型または表現型が明確な試料における、目的のタンパク質の発現レベルを挙げることができる。参照標準は、遺伝子型または表現型で上皮細胞として特徴づけられた細胞における、目的のタンパク質、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルとすることができる。上皮細胞は、以下の参考文献：（Ｙａｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １１：２４；Ｓａｖａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ．２１（ｓｕｐｐｌ
７）：ｖｉｉ８９；Ｔｈｉｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２（６）：４４２）のいずれか１つに記載のように、当技術分野で公知の方法によって特徴づけることができる。
【０２０５】
本明細書に記載するタンパク質またはポリペプチド、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの発現レベルは、発現レベルの変化が生じているか否かを判定するために、少なくとも２つの時点で測定することができる。例えば、発現レベルを、本明細書に記載する化合物による処置の前後で、または本明細書に記載する化合物による処置の進行中に１つもしくは複数の時点で測定することができる。発現レベルが低下している、例えば参照標準に比較してＥ−カドヘリンの発現が低下しておりかつ／または参照標準に比較してビメンチンの発現が増大していることがわかっている場合に、被験体に、本明細書に記載する化合物による処置を施すことができる。
【０２０６】
キット
また、本明細書に記載する遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現のレベルをアッセイする手段を含むキットを本明細書に記載する。例えば、キットは、本明細書に記載する遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現産物と相互作用することができる薬剤を含むことができる。キットは、本明細書に記載する複数の遺伝子、例えばＥ−カドヘリン、ビメンチン、ピルビン酸カルボキシラーゼの遺伝子発現産物と相互作用することができる複数の薬剤を含むことができる。薬剤としては、以下に限定されるものではないが、抗体、複数の抗体、オリゴヌクレオチド、または複数のオリゴヌクレオチドを挙げることができる。遺伝子発現産物としては、以下に限定されるものではないが、転写された分子、ＲＮＡ分子、ポリペプチド、タンパク質、ゲノムＤＮＡ、またはｃＤＮＡを挙げることができる。
【０２０７】
キットはさらに、場合によっては、本明細書に記載するアッセイを行うための試薬を含むことができる。例えば、キットは、緩衝剤、溶媒、安定剤、防腐剤、精製カラム、検出試薬、および酵素を含むことができ、これらは、例えば、患者試料からの核酸の単離、例えばｑＲＴ−ＰＣＲによる試料の増幅、および上記の薬剤への試料の適用；または被験体試料からのタンパク質の単離および上記の薬剤への試料の適用；または上記の薬剤に被験体試料を直接適用するための試薬に必要となり得るものである。キットはまた、陽性および陰性対照試料、例えば、対照核酸試料（例えば、非癌被験体からの核酸試料、または非腫瘍組織試料、または癌の処置を受けていない被験体、または被験体試料と同時に試験するための他の試験試料を含むことができる。キットはまた、患者試料の収集および処理、遺伝子発現レベルアッセイへの試料の適用、ならびにアッセイ結果の解釈のための手引きを提供し得る教材を含むことができる。
【０２０８】
キットの構成要素は、任意の形態、例えば、液体形態、乾燥形態、半乾燥形態、もしくは凍結乾燥形態で、または凍結状態で保存するための形態で提供することができる。典型的には、キットの構成要素は、滅菌形態で提供される。試薬が溶液で提供される場合は、一般に、溶液は水溶液、例えば滅菌水溶液である。試薬が乾燥形態で提供される場合は、一般に、適切な溶媒の添加により再構成が行われる。溶媒、例えば滅菌緩衝液を、場合によってはキットの中に提供することができる。
【０２０９】
キットは、遺伝子発現レベルアッセイでの使用に適した濃度のキット構成要素のための１つまたは複数の容器を含むことができ、またはアッセイで使用する希釈のための説明書と共に含むことできる。キットは、アッセイの構成要素のための別個の容器、ディバイダー、またはコンパートメント、および情報資料を含有することができる。例えば、陽性および陰性対照試料を、ボトルまたはバイアル中に含有することができ、臨床適合分類指標を滅菌プラスチック包装中に密封することができ、また情報資料をプラスチックスリーブまたはパケットに含有することができる。キットは、複数（例えば、１箱）の個別の容器を含むことができ、それぞれの容器には、１つまたは複数の単位形態（例えば、１回のアッセイで使用するための）の薬剤が含有される。キットの容器は気密および／または耐水性とすることができる。容器には、用途についての標識を付けることができる。
【０２１０】
キットは、アッセイを実施および解釈するための情報資料を含むことができる。キットはまた、アッセイの結果を報告すべき場所に関する手引き、例えば処置センターまたは医療提供者に関する手引きを提供することができる。キットは、本明細書に記載する遺伝子活性アッセイの結果を報告するためのフォーム、ならびにそのようなフォームもしくは他の関連情報を送付すべき場所の住所および連絡先；またはオンラインデータベースもしくはオンラインアプリケーション（例えば、ａｐｐ）に結果を報告するためのＵＲＬ（ユニフォームリソースロケーター）アドレスを含むことができる。別の実施形態では、情報資料は、患者がアッセイの結果に応じて、抗癌幹細胞剤による処置を受けるべきか否かに関する手引きを含むことができる。
【０２１１】
キットの情報資料は、その形態が限定されることはない。多くの場合に、情報資料、例えば説明書は、印刷物、例えば印刷文書、図面、および／または写真、例えばラベルまたは印刷シートで提供される。しかしながら、情報資料はまた、コンピュータ可読資料、録画、または音声記録などの他の形式で提供することもできる。キットの情報資料は、本明細書に記載する方法における遺伝子活性アッセイおよび／またはその使用についての実質的な情報をキットの使用者が得ることができる連絡先、例えば実際の住所、電子メールアドレス、ウェブサイト、電話番号であることもある。情報資料は、形式を任意に組み合わせて提供することもできる。
【０２１２】
被験体試料は、アッセイ提供者、例えば、サービス提供者（第三者施設など）、またはアッセイで試料を評価し、読み出し情報を提供する医療提供者に提供することができる。例えば、アッセイ提供者は、組織試料、または血漿、血液、もしくは血清試料など被験体からの試料を受け取り、本明細書に記載するアッセイを用いて試料を評価し、被験体が本明細書に記載する阻害剤による処置を受けるべき候補であると判定することができる。アッセイ提供者は、被験体が本明細書に記載する阻害剤による処置に対する候補であると医療提供者に通知することができ、この候補は本明細書に記載するように阻害剤を投与される。アッセイ提供者は、評価結果、および場合によっては、１つまたは複数の診断、予後、または適切な療法選択肢に関する結論を、例えば医療提供者または患者または保険会社に、郵便もしくは電子的に、またはオンラインデータベースを介してなど、任意の適切な形式で提供することができる。アッセイ提供者により収集され提供された情報は、データベースに保存することができる。
【実施例】
【０２１３】
実施例Ａ
この実施例では、グルタミナーゼの酵素活性を、共役エンドポイントアッセイによって測定する。グルタミンおよびホスフェートをそれぞれ、ＫｍおよびＡＣ５０に等しい濃度でＧＡＣに供給し、直線的反応が６０分間継続するようにＧＡＣ濃度を調節する。産生されるグルタメートを、動力学的に過剰量のグルタミン酸デヒドロゲナーゼにより２−ＯＧに変換する。この第２のステップでは、過剰量のＮＡＤが阻害的であるので、ＮＡＤについては、Ｋｍの２倍になるように構成する。しかしながら、動力学的に過剰量の第３の共役酵素であるジアホラーゼは、ＮＡＤＨからＮＡＤを再生して、アッセイの時間経過中、ＮＡＤ濃度を一定に維持する。動力学的に過剰量で供給されるジアホラーゼは、ＧＤＨにより産生されるＮＡＤＨを酸化してＮＡＤに戻し、同時にレザスリン（ｒｅｚａｓｕｒｉｎ）を高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する。アッセイをＳＤＳで停止させた後、レゾルフィンをＥｘ５４４／Ｅｍ５９０で測定する。シグナルの低下により、共役酵素系の何らかの成分の阻害が示される。第２のアッセイの共役酵素系に対するヒットを除くために、見込みのあるヒットを、ＧＤＨ／ジアホラーゼ単独に対するカウンタースクリーニングに供する。
【０２１４】
１．材料
ＢＳＡ    Ｓｉｇｍａ＃３２９４（プロテアーゼ不含）
ジアホラーゼ    Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  ＬＳ００４３３０。ｄｄＨ２０に１０ｍｇ／ｍｌで再懸濁し、−８０℃に保存する。
ＥＤＴＡ    Ｓｉｇｍａ  Ｅ６７５８または均等物
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ    Ｓｉｇｍａ  Ｇ７８８２
グルタミン    Ｓｉｇｍａ  Ｇ３１２６または均等物
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）  Ｓｉｇｍａ  Ｈ３３７５または均等物、ＮａＯＨによりｐＨ８．５にする。
ＮａＣｌ    Ｓｉｇｍａ  Ｓ７６５３または均等物
ＮＡＤ    Ｓｉｇｍａ  Ｎ７００４；注：粉末は、乾燥器の外で保存すると、阻害物質に分解する。小ロットを購入し、原液を調製して、−８０℃に保存する。
レサズリン    Ｓｉｇｍａ  １９９３０３
ドデシル硫酸ナトリウム    Ｓｉｇｍａ  Ｌ４３９０または均等物
リン酸ナトリウム（ｐＨ８．５）    Ｓｉｇｍａ一塩基（Ｓ８２８２）および二塩基（Ｓ７９０７）溶液または均等物から調製する；二塩基および一塩基溶液のそれぞれの１Ｍ原液から調製した最終濃度１Ｍの原液。
【０２１５】
２．緩衝液
２倍緩衝液（３００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．５、０．１％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのリン酸ナトリウム  ｐＨ８．５）
５倍基質混合物（１３ｍＭのグルタミン、１００μＭのレサズリン、５０μｇ／ｍｌのジアホラーゼの１倍緩衝液最終濃度）
１．２倍酵素混合物（０．８７５μｇ／ｍｌのＧＡＣ、１．５６ｍＭのＮＡＤ、６．２５単位／ｍｌのＧＤＨの１倍緩衝液最終濃度）
停止混合物（ｄｄＨ２０中、６％のＳＤＳ）
【０２１６】
反応手順
１．１００％のＤＭＳＯ中に化合物１μｌを加える。
２．酵素混合物４０μｌを加え、室温で６０分間インキュベートする。
３．基質混合物１０μｌを加えて、反応を開始する。
４．６％のＳＤＳ２５μｌで反応を停止し、Ｅｘ５４４／Ｅｍ５９０を読み取る。
【０２１７】
実施例Ｂ：
この実施例では、グルタミン酸デヒドロゲナーゼおよびジアホラーゼを含むグルタミナーゼＨＴＳ法の共役酵素アッセイ系を化合物が阻害する能力を、共役エンドポイントアッセイにより試験する。グルタメートをＧＤＨに対するＫｍで供給し、次いで還元的脱アミドを行い、２ＯＧを産生させる。ＮＡＤをＫｍの２倍でこの系に供給し、ジアホラーゼの活性によるそのＮＡＤＨへの変換をモニターする。ＧＤＨに対して動力学的に大過剰量で供給されたジアホラーゼは、ＮＡＤＨを変換してＮＡＤに戻し、ＮＡＤレベルを反応中一定に維持する一方、同時にレザスリンを高度に蛍光性のレゾルフィンに還元する。アッセイをＳＤＳで停止させた後、レゾルフィンをＥｘ５４４／Ｅｍ５９０で測定する。シグナルの低下により、共役酵素系の何らかの成分の阻害が示される。
【０２１８】
３．材料
ＢＳＡ    Ｓｉｇｍａ＃３２９４（プロテアーゼ不含）
ジアホラーゼ    Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  ＬＳ００４３３０。ｄｄＨ２０に１０ｍｇ／ｍｌで再懸濁し、−８０℃に保存する。
ＥＤＴＡ    Ｓｉｇｍａ  Ｅ６７５８または均等物
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ    Ｓｉｇｍａ  Ｇ７８８２
グルタミン酸    Ｓｉｇｍａ  Ｇ１２５１または均等物
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）  Ｓｉｇｍａ  Ｈ３３７５または均等物、ＮａＯＨによりｐＨ８．５にする。
ＮａＣｌ    Ｓｉｇｍａ  Ｓ７６５３または均等物
ＮＡＤ    Ｓｉｇｍａ  Ｎ７００４；注：粉末は、乾燥器の外で保存すると、阻害物質に分解する。小ロットを購入し、原液を調製して、−８０℃に保存する。
レサズリン    Ｓｉｇｍａ  １９９３０３
ドデシル硫酸ナトリウム    Ｓｉｇｍａ  Ｌ４３９０または均等物
【０２１９】
４．緩衝液
２倍緩衝液（３００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ８．５、０．１％のＢＳＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭのホスフェート  ｐＨ８．５）
２倍基質混合物（１倍緩衝液最終濃度、４０μＭのレサズリン、１．８ｍＭのグルタメート、２０μｇ／ｍｌのジアホラーゼ）
１０倍ＮＡＤ混合物（１倍緩衝液最終濃度、１２．５ｍＭのＮＡＤ）
２．５倍酵素混合物（１倍緩衝液最終濃度、適切な直線性を得るように決定したＧＤＨ酵素；例えばここに記載するように、０．０２単位／ｍｌの最終濃度が得られる０．０５単位／ｍｌ）
【０２２０】
反応手順
１．１００％のＤＭＳＯ中に化合物１μｌを加える。
２．酵素混合物２０μｌを加え、室温で６０分間インキュベートする。
３．ＮＡＤ混合物５μｌを加える。
４．基質混合物２５μｌを加えて、反応を開始する。
５．６％のＳＤＳ２５μｌで反応を停止し、Ｅｘ５４４／Ｅｍ５９０を読み取る。
【０２２１】
実施例１
【化２１】
2018150316.tif 000077
ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルジメタノール（Ｉ−２）：
【化２２】
2018150316.tif 000078
化合物Ｉ−２を、報告文献の手順（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２００８，８５，１５）に従って調製した。ＬｉＡｌＨ４（１．５当量）のＴＨＦ懸濁液に、（１Ｓ、２Ｓ）−ジエチルシクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート（１当量）を０℃で徐々に加えた。次いで、この反応混合物を室温に加温し、２時間還流した。冷却後、不均質混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を慎重に加えて反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃを加えた。この反応物をさらに５時間撹拌すると、淡黄色固体の沈殿が生じ、これをセライトパッドに通して濾過した。セライト層をＥｔＯＡｃでさらに洗浄した。有機層を合わせて蒸発させるとペースト状の塊が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液として８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、表題化合物Ｉ−２を得た。
【０２２２】
ｔｒａｎｓ−１，２−ビス（ブロモメチル）シクロプロパン（Ｉ−３）：
【化２３】
2018150316.tif 000079
化合物Ｉ−３を、報告された手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，５３，１０４５９）に従って調製した。トリフェニルホスフィン（２．１当量）のＤＣＭ溶液に、臭素（２．１当量）を０℃で徐々に加えた。この反応混合物を０．２５時間撹拌した後、ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルジメタノールＩ−２（１当量）（ＴＨＦ溶液として）を加えた。次いで、それを室温に加温し、１時間撹拌した。後処理では、すべての揮発物を蒸発させ、粗製物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、表題化合物Ｉ−３を得た。
【０２２３】
ｔｒａｎｓ−２，２’−（シクロプロパン−１，２−ジイル）ジアセトニトリル（Ｉ−４）：
【化２４】
2018150316.tif 000080
化合物Ｉ−４を、報告された手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，５３，１０４５９）に従って調製した。ｔｒａｎｓ−１，２−ビス（ブロモメチル）シクロプロパンＩ−３（１当量）をＥｔＯＨ／水（２／１）の混合物に溶解した。ＮａＣＮ（４当量）を加えた後、この反応混合物を一晩還流した。揮発性物質をすべて蒸発させて、ペースト状の塊を得、これを水に溶解し、エーテルで抽出した。水層をエーテルでさらに抽出し、有機層を合わせ蒸発させて表題化合物Ｉ−４を得た。この物質を何ら精製することなく、次のステップに用いた。
【０２２４】
ｔｒａｎｓ−５，５’−（−シクロプロパン−１，２−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−５）：
【化２５】
2018150316.tif 000081
ｔｒａｎｓ−２，２’−（シクロプロパン−１，２−ジイル）ジアセトニトリルＩ−４（１当量）をＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、それにチオセミカルバジド（２当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間還流した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を０℃で慎重に加えてｐＨを約８〜９にすることによりクエンチした。沈殿した固体を濾過し、さらに精製して、ｔｒａｎｓ−５，５’−（−シクロプロパン１，２−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４チアジアゾール２−アミン）Ｉ−５を得た。
【０２２５】
化合物１、３、５、および６を合成するための基本手順：
ｔｒａｎｓ−５，５’−（−シクロプロパン−１，２−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４チアジアゾール−２−アミン（Ｉ−５）（１当量）および適切な酸（３当量）のＤＭＦ懸濁液に、ＰＹＢＯＰ（３当量）およびＤＩＰＥＡ（６当量）を加え、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物に水を加え、得られた物質を濾過し精製して、所望の化合物を得た。
【０２２６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１）：
【化２６】
2018150316.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．５−０．７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０−１．２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８−３．０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７−３．９  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．２  （ｍ，  １０Ｈ），  １２．６０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）．  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５０５．１０．
【０２２７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（３）：
【化２７】
2018150316.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０
（ｓ，  ４Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  １２．６８  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５０７．０５．
【０２２８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）（５）：
【化２８】
2018150316.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．５８−０．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．３４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４１−８．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １２．６３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）．  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５０７．０５．
【０２２９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ｔｒａｎｓ−シクロプロパン−１，２−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）（６）：
【化２９】
2018150316.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．５８−０．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２−３．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９３−７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．６２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）．  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５１６．９０．
【０２３０】
実施例２
【化３０】
2018150316.tif 000086
（３−メチレンシクロブチル）メタノール（Ｉ−１１）：
【化３１】
2018150316.tif 000087
化合物Ｉ−１０を商業供給源から購入し、Ｉ−１０の加水分解を文献の手順（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，８０，５５０７）に従って実施した。３−メチレンシクロブタンカルボニトリルＩ−１０（１当量）の水性ＥｔＯＨ（５０％）溶液に、ＫＯＨ（４当量）を加え、均質混合物を加熱して２時間還流した。冷却後、揮発性物質をすべて蒸発させ、固体を水に懸濁した。１Ｎ  ＨＣｌの添加により溶液のｐＨを２に調節し、所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発させて、３−メチレンシクロブタンカルボン酸を定量的収率で得た。この物質を次のステップに直接持ち込んだ。
【０２３１】
ＬｉＡｌＨ４（１．５当量）のＴＨＦ懸濁液に、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（ＴＨＦ中）（１当量）を０℃で徐々に加えた。冷却槽を除去し、反応混合物を室温に加熱し、３時間撹拌した。フィッシャーの後処理後、所望の化合物Ｉ−１１を得た。この物質を何ら精製することなく次のステップに用いた。
【０２３２】
シクロブタン−１，３−ジイルジメタノール（Ｉ−１２）：
【化３２】
2018150316.tif 000088
（３−メチレンシクロブチル）メタノールＩ−１１（１当量）を無水ＴＨＦに溶解し、ＢＨ３．ＤＭＳ（１当量）を０℃で滴下して加えた。添加後、この反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。０℃でＮａＯＨ（３Ｍ水溶液）を慎重に加えることより反応をクエンチした後、Ｈ２Ｏ２を加えた。撹拌を室温で３時間継続した後、水で希釈し、酢酸エチルでジオールを抽出した。粗物質を何ら精製することなく次のステップに直接用いた。
【０２３３】
シクロブタン−１，３−ジイルビス（メチレン（ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｉ−１３）：
【化３３】
2018150316.tif 000089
シクロブタン−１，３−ジイルジメタノールＩ−１２（１当量）およびＴＥＡ（３当量）のジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、トシルクロライド（２当量）を少量ずつ加えた。この反応混合物を１２時間放置した。後処理で、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を濃縮して所望の生成物Ｉ−１３を得た。
【０２３４】
２，２’−（シクロブタン−１，３−ジイル）ジアセトニトリル（Ｉ−１４）：
【化３４】
2018150316.tif 000090
シクロブタン−１，３−ジイルビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）Ｉ−１３（１当量）のＤＭＦ溶液に、ＮａＣＮ（６当量）を加え、１２時間還流した。後処理で、反応混合物を水で希釈し、所望の化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させてＩ−１４を得た。
【０２３５】
５，５’−（シクロブタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−１５）：
【化３５】
2018150316.tif 000091
２，２’−（シクロブタン−１，３−ジイル）ジアセトニトリルＩ−１４（１当量）のＴＦＡ溶液に、チオセミカルバジド（２当量）を加え、この溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。物質を濾過し、水、酢酸エチル、およびジエチルエーテルで連続して洗浄した。ジアミンＩ−１５を得た。
【０２３６】
化合物７および８を合成するための基本手順：
対応する酸（２当量）およびＤＩＰＥＡ（６当量）のＤＭＦ（ピリジル誘導体についてはＮＭＰ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（３当量）を０℃で加え、室温で１０分間撹拌した。化合物Ｉ−１５をこの反応混合物に加え、撹拌を一晩継続した。次いで、水を加え、所望の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。得られた粗生成物を標準的な方法により精製して、純粋な生成物を得た。
【０２３７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロブタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（８）：
【化３６】
2018150316.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ０．９−１．２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６−２．７  （ｍ，  １Ｈ），
３．０−３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．１０−７．４０  （ｍ，  １０Ｈ），  １２．６２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：
５１９．１９，  ５４１．２５  （Ｍ＋＋２３）．
【０２３８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロブタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（７）：
【化３７】
2018150316.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．１９  −１．２２
（ｍ，  １Ｈ），  １．４５  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  −  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．２２  −  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７２  −  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  １２．６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）．  質量  （Ｍ＋＋２３）：  ５４３．１５．
【０２３９】
実施例３
【化３８】
2018150316.tif 000094
シクロペンタン−１，３−ジカルバルデヒド（Ｉ−１９）：
【化３９】
2018150316.tif 000095
ＫＭｎＯ４（３．２当量）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２当量）をジクロロメタン中に入れ、この懸濁液に蒸留水を加えた。ノルボルネンＩ−１８（１当量）をジクロロメタンに溶解し、オキシダント混合物に徐々に加えた後、ｔ−ブタノールを加えた。３時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、飽和食塩水で洗浄した。次いで、この食塩水を、ジクロロメタンで再度洗浄した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、外気温下でロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して、所望の生成物Ｉ−１９を得た。
【０２４０】
シクロペンタン−１，３−ジイルジメタノール（Ｉ−２０）：
【化４０】
2018150316.tif 000096
フラスコに入った１，３−シクロペンタンジカルバルデヒドＩ−１９（１当量）に、脱酸素化したメタノールを加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、反応温度が１０℃を超えて上昇するのを回避するために、ＮａＢＨ４（２当量）を小分けして加えた。反応混合物を放置して室温に戻し、窒素雰囲気下でさらに３時間撹拌した。蒸留水を反応混合物に加えて、残存するＮａＢＨ４をすべてクエンチした後、ロータリーエバポレーターにより溶液からメタノールを除去した。残存した混合物をジクロロメタン（５回）で抽出し、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物Ｉ−２０を得た。
【０２４１】
シクロペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（Ｉ−２１）：
【化４１】
2018150316.tif 000097
ピリジン中に入れたシクロペンタン−１，３−ジイルジメタノールＩ−２０（１当量）を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３当量）を少量ずつ加え、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、ピリジンを留去した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を標準的な方法により精製して所望の生成物Ｉ−２１を得た。
【０２４２】
２，２’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ジアセトニトリル（Ｉ−２２）：
【化４２】
2018150316.tif 000098
シクロペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）Ｉ−２１（１当量）をＤＭＦ：Ｈ２Ｏ混合物（３：１）中に入れ、シアン化ナトリウム（６当量）を加え、１５０℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物を精製して所望の生成物Ｉ−２２を得た。
【０２４３】
５，５’−（シクロペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−２３）：
【化４３】
2018150316.tif 000099
表題化合物を、化合物Ｉ−１５について記載した手順に従って、２，２’−（シクロペンタン−１，３−ジイル）ジアセトニトリルＩ−２２から合成した。
【０２４４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（シクロペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（４）：
【化４４】
2018150316.tif 000100
表題化合物を、化合物７および８について記載した基本手順に従って、５，５’−（シクロペンタン−１，３−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４チアジアゾール−２−アミン）Ｉ−１５から合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．３５−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｄ，  ４Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  ２Ｈ），
７．７８  （ｔ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  １２．７０  （ｂｒｓ，
２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５３５．１０．
【０２４５】
実施例４
【化４５】
2018150316.tif 000101
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｒ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１９）
【化４６】
2018150316.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．９２−１．９５  （ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２９  （ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３７  （ｔ，２Ｈ），３．７０  （ｓ，２Ｈ），３．７２−３．７６  （ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３４  （ｍ，１０Ｈ），１１．８  （ｓ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５０５．７．
【０２４６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１８）
【化４７】
2018150316.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．９４−１．９７  （ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０９  （ｔ，１Ｈ），２．１９−２．２３  （ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６４  （ｔ，１Ｈ），  ３．６３−３．６６  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｓ，４Ｈ），７．２３−７．２６  （ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３４  （ｔ，８Ｈ），１１．７  （ｓ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５０５．７．
【０２４７】
実施例５
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，４Ｒ）−シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２）：
表題化合物を、化合物７および８ついて記載した基本手順に従って、５，５’−（（１Ｒ，４Ｒ）−シクロヘキセン１，４−ジイルビス（メチレン））ビス（１，３，４チアジアゾール−２−アミン）（ｔｒａｎｓ）から合成した。
【化４８】
2018150316.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０  （ｔ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．８０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ４Ｈ），  ４．０  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  １２．６５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）  ５４９．１０．
【０２４８】
実施例６
【化４９】
2018150316.tif 000105
５，５’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（Ｉ−３１）：
【化５０】
2018150316.tif 000106
シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸（１．０当量）とチオセミカルバジド（２．０当量）の混合物をＰＯＣｌ３（６．０当量）中に入れ、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物を濾過した後、ＫＯＨを用いてｐＨ８にした。得られた物質を水で洗浄し乾燥して、所望の生成物（３１）を得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
【０２４９】
化合物（Ｉ−３５〜Ｉ−３３）を合成するための基本手順：
【化５１】
2018150316.tif 000107
ＤＭＦ中の化合物（Ｉ−３１）（１当量）、対応するエステル（２．５当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（３．０の当量）の混合物を、マイクロウエーブオーブン中、１２０〜１４０℃で３０〜６０分間撹拌した。得られた混合物を標準的な方法により精製して所望の生成物を得た。
【０２５０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（２２）：
【化５２】
2018150316.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５８（ｓ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９７−７．００（ｔ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５６−７．５７（ｄ，  ２Ｈ），  １０．９６（ｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋Ｈ）：  ５９６．７．
【０２５１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）（２３）：
【化５３】
2018150316.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４９−１．５５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８（ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８−２．４１（ｄ，  １Ｈ），３．２３−３．２７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９７−７．００（ｔ，
４Ｈ），  ７．２８−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５６−７．５７（ｄ，  ２Ｈ），  １０．９５（ｓ，  ２Ｈ），  １２．５３（ｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋Ｈ）：  ５９６．７．
【０２５２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミド）（２４）：
【化５４】
2018150316.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．０１（ｓ，  ２Ｈ），１．５７−１．６０（ｓ，  ４Ｈ），  ２．２  （Ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５（Ｓ，
２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．５５（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９６（ｄ，  ２Ｈ），  ７．０２−７．０５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １１．１１（ｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋Ｈ）：  ５９６．７．
【０２５３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｒ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）アセトアミド）（２５）：
【化５５】
2018150316.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４９−５４（ｍ，
３Ｈ），  １．７４−１．７６（ｓ，  ２Ｈ），  １．８７−１．９０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９６（ｄ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．０４（ｄ，  ２Ｈ），  ７．２−７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １１．１１（ｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋Ｈ）：  ５９７．３．
【０２５４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド）（２７）：
【化５６】
2018150316.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．６１−１．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９２  （ｄ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ２Ｈ），
３．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．４０−７．４２（ｔ，
２Ｈ），  ８．７５−８．７７（ｄ，  ４Ｈ），  １２．０２（ｓ，  ２Ｈ）；  質量
（Ｍ＋＋Ｈ）：  ５２２．８．
【０２５５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド）（２８）：
【化５７】
2018150316.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５９−１．６１（ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９４  （ｄ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ２Ｈ），
３．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．３４−７．３７（ｍ，
２Ｈ），  ７．７２−７．７４（ｄ，  ２Ｈ），  ８．４６−８．５１（ｄ，  ４Ｈ），  １２．７５  （ｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋Ｈ）：  ５２１．３．
【０２５６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド）（２９）：
【化５８】
2018150316.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５９−１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．９３  （ｄ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ２Ｈ），
３．４５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．３３−７．３４（ｄ，
４Ｈ），  ８．５１−８．５２（ｄ，  ４Ｈ），  １２．４９  （ｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋Ｈ）：  ５２１．２．
【０２５７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド）（３０）：
【化５９】
2018150316.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．６１−１．６４（ｔ，  ２Ｈ），  １．８３−１．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ），
２．３０−２．３２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．５１（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０７（ｓ，  ４Ｈ），  ６．３０（ｓ，  ２Ｈ），  １２．８２  （ｓ，  ２Ｈ）；  質量
（Ｍ＋＋Ｈ）：  ５２９．２．
【０２５８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（３１）：
【化６０】
2018150316.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．５９（ｓ，  ２Ｈ），  １．８０−１．８４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２７−２．２９（ｔ，  ２Ｈ），  ２．８５（ｓ，  １２Ｈ），  ３．４５−３．４７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６３（，  ４Ｈ），  ６．６７−６．６９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１４（ｄ，  ２Ｈ），  １２．５５（ｓ，  ２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋Ｈ）：  ６０５．３．
【０２５９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１０）：
【化６１】
2018150316.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．１６−２．０４  （ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３７  （ｄ，１Ｈ），３．１５−３．３３  （ｄ，２Ｈ），３．６６  （ｓ，４Ｈ），７．２１−７．３０  （ｍ，１０Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５１９．７．
【０２６０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（１１）：
【化６２】
2018150316.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５−１．６１  （ｔ，２Ｈ），１．９１−１．９３  （ｔ，４Ｈ），２．２９  （ｓ，２Ｈ），３．４６−３．４７  （ｄ，２Ｈ），３．８０  （ｓ，４Ｈ），７．２５−７．３５  （ｍ，１０Ｈ），１２．７  （ｓ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５１９．７．
【０２６１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジアセトアミド（１２）：
【化６３】
2018150316.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．６１−１．６３  （ｔ，２Ｈ），１．８４−１．９７  （ｍ，４Ｈ），２．１７  （ｓ，６Ｈ），２．３０−２．３２  （ｄ，２Ｈ），３．４６−３．４８  （ｔ，２Ｈ），１２．２  （ｓ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ３６７．７．
【０２６２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１４）：
【化６４】
2018150316.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．６０−１．６３  （ｔ，２Ｈ），１．８３−１．８５  （ｔ，２Ｈ），１．９１−１．９５  （ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３０  （ｔ，２Ｈ），３．４５−３．４７  （ｔ，２Ｈ），３．９７  （ｓ，４Ｈ），７．２６−７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４０  （ｄ，２Ｈ），７．７４−７．７８  （ｍ，２Ｈ），８．４８−８．４９  （ｔ，２Ｈ），１２．１  （ｓ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５２１．７．
【０２６３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）（１５）：
【化６５】
2018150316.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．４９−１．５７  （ｍ，３Ｈ），１．７４−１．７９  （ｔ，１Ｈ），１．８８−１．９１  （ｄ，１Ｈ），２．０５−２．０８  （ｔ，２Ｈ），２．３８−２．４０  （ｄ，１Ｈ），３．２３−３．２８  （ｔ，２Ｈ），３．７５  （ｓ，６Ｈ），３．８７  （ｓ，４Ｈ），１２．６  （ｓ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ６２５．７．
【０２６４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド）（１６）：
【化６６】
2018150316.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５７−１．５９  （ｔ，２Ｈ），１．８１−１．９２  （ｍ，４Ｈ），２．２６−２．２７  （ｄ，２Ｈ），３．４４−３．４６  （ｔ，２Ｈ），３．７６  （ｓ，６Ｈ），３．８８  （ｓ，４Ｈ），７．０１−７．０４  （ｔ，２Ｈ），７．１３−７．１６  （ｔ，２Ｈ），７．２７  （ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４１  （ｄ，２Ｈ），７．５７−７．５９  （ｄ，２Ｈ），１２．６  （ｓ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ６２５．７．
【０２６５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２１）：
【化６７】
2018150316.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．６０−１．６２  （ｔ，２Ｈ），１．８２−１．８５  （ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９６  （ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３１  （ｔ，２Ｈ），３．４７−３．４９  （ｔ，２Ｈ），４．００  （ｓ，４Ｈ），７．２７−７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０  （ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７８  （ｍ，２Ｈ），８．４８−８．４９  （ｄ，２Ｈ），１２．６  （ｔ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５２１．７．
【０２６６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２０）：
【化６８】
2018150316.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５２−１．６２  （ｍ，３Ｈ），１．７８−１．８０  （ｄ，１Ｈ），１．９０−１．９３  （ｄ，１Ｈ），２．０７−２．１０  （ｄ，２Ｈ），２．４２−２．４４  （ｄ，１Ｈ），３．２６−３．３４  （ｍ，２Ｈ），４．００  （ｓ，４Ｈ），７．２７−７．３０  （ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４０  （ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７９  （ｍ，２Ｈ），８．４８−８．４９  （ｄ，２Ｈ），１２．６  （ｓ，２Ｈ）；  質量  （Ｍ＋＋１）：  ５２１．７．
【０２６７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｒ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１７）：
【化６９】
2018150316.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．６１−１．６２  （ｄ，２Ｈ），  １．８０−１．８５  （ｍ，２Ｈ），  １．９２−１．９４  （ｔ，２Ｈ），２．２９−２．３１  （ｔ，２Ｈ），  ３．４７−３．４９  （ｔ，２Ｈ），４．００  （ｓ，４Ｈ），７．２７−７．２９  （ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４０  （ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７８  （ｍ，２Ｈ），８．４８−８．４９  （ｄ，２Ｈ），１２．６  （ｔ，２Ｈ）；    質量  （Ｍ＋＋１）：  ５２１．７．
【０２６８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−フェニルアセトアミド）（９）：
【化７０】
2018150316.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１．５９  （ｓ，２Ｈ），１．８３  （ｓ，２Ｈ），１．９１  （ｓ，２Ｈ），２．２８  （ｓ，  ２Ｈ），３．４６  （ｓ，２Ｈ），３．７９  （ｓ，４Ｈ），７．２６−７．３２  （ｔ，１０Ｈ）；
質量  （Ｍ＋＋１）：  ５１９．７．
【０２６９】
実施例７
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）
【化７１】
2018150316.tif 000127
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル１，３−ジカルボン酸
【化７２】
2018150316.tif 000128
ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル１，３−ジカルボン酸（４．００ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を濃縮水酸化アンモニウムに０℃で溶解した。ＣａＣｌ２（３．０９ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた物質を濾去し、濾液を濃縮ＨＣｌで酸性にした。得られた物質を濾過により収集し、真空乾燥して、ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル１，３−ジカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：
１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．１３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  １７１．２  （Ｍ−Ｈ）−
【０２７０】
ステップＢ：（Ｓ，Ｓ）−ジベンジルシクロヘキシル１，３−ジカルボキシレート
【化７３】
2018150316.tif 000129
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−シクロヘキシル１，３−ジカルボン酸（１．４６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物にＢｎＢｒ（４．３６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、室温で３時間攪拌した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせて水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３ｇのｔｒａｎｓ−ジベンジルシクロヘキシル１，３−ジカルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．５１  −  ７．３０  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．８４  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），
２．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ４Ｈ），
１．５６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝３５３．４
【０２７１】
キラルＳＦＣ分離：３ｇのｔｒａｎｓ−ジベンジルシクロヘキシル１，３−ジカルボキシレートをキラルＳＦＣにより分離して、１．４ｇの（Ｓ，Ｓ）−ジベンジルシクロヘキシル１，３−ジカルボキシレート（９３％）を得た。
【０２７２】
ステップＣ：（Ｓ、Ｓ）−シクロヘキシル１，３−ジカルボン酸
【化７４】
2018150316.tif 000130
１ｇの（Ｓ、Ｓ）−ジベンジルシクロヘキシル１，３−ジカルボキシレートのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、炭素（０．１ｇ）上１０％のＰｄを加えた。この懸濁液を水素でフラッシングし、２０分間撹拌した。次いで、それを濾過し濃縮して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １２．１３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ−Ｈ）  ＝  １７１．２
【０２７３】
ステップＤ：５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）
【化７５】
2018150316.tif 000131
（Ｓ，Ｓ）−シクロヘキシル１，３−ジカルボン酸（５００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中に取り入れ、４０℃で３０分間、６０℃で３０分間、および８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷上に注いだ。次いで、得られた混合物を、ＮａＯＨを用いてｐＨ＝８まで塩基性にし、濾過して、粗製の所望化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０５  （ｓ，  ４  Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｔ，  ２Ｈ  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２８３．３
【０２７４】
ラセミ体のｔｒａｎｓ−５，５’−（シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）を同様の手順で合成した。
【０２７５】
ステップＥ：（Ｓ，Ｓ）−シクロヘキシル１，３−ジカルボキシルビス（（２Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタミド）
【化７６】
2018150316.tif 000132
（Ｓ，Ｓ）−シクロヘキシル１，３−ジカルボン酸（８００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２溶液を、８０℃で１．５時間撹拌した。余分なＳＯＣｌ２を減圧除去し、残渣を直接次のステップに用いた。（２Ｓ）−ボルナン−１０，２−スルタム（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％、４６５ｍｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，３−ジカルボニルジクロライド（上記から得た）を滴下して加え、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し分離して、有機層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ  ３．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，
４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  −  ２．０３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．５７  −  １．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ，  １．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ９．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ５６７．３．  
【０２７６】
この生成物をＥｔＯＡｃ中で再結晶化して、単結晶Ｘ線回折用の試料を得、その結果から、出発物質の二酸の立体配置が（Ｓ、Ｓ）であることが確認された。
【０２７７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジブチルアミド（３７）
【化７７】
2018150316.tif 000133
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酪酸（１８．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿を濾過して粗生成物を得た。この粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３
−  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  ２．０２
（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ４２３．６．
【０２７８】
以下の化合物を類似の方法で調製した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド）（４８）
【化７８】
2018150316.tif 000134
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
３．８７  −  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４７  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  ２．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ４７９．６
【０２７９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（４，４，４−トリフルオロブタンアミド）（４７）
【化７９】
2018150316.tif 000135
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
３．４５  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  −  ２．８２  （ｑ，  ４Ｈ），  ２．５６  −  ２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ５３１．６
【０２８０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−シクロプロピルアセトアミド）（４９）
【化８０】
2018150316.tif 000136
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４
−  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  −  ２．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９２  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  −  １．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４６  −  ０．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．１７  −  ０．２５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ４４７．６
【０２８１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（メチルチオ）アセトアミド）（６０）
【化８１】
2018150316.tif 000137
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
３．４７  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３３
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８５
−  １．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４５９．５
【０２８２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（メチルチオ）プロパンアミド）（４６）
【化８２】
2018150316.tif 000138
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｂｒ．  ｓ，  ８Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４８７．５
【０２８３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド）（７７）
【化８３】
2018150316.tif 000139
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  １１．９６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ４．３５  （五重項，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  −  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  −  ２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  −  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  −  １．６８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５０７．７．
【０２８４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）アセトアミド）（８５）
【化８４】
2018150316.tif 000140
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ４．４８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５３  −  ３．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  ２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５３３．７
【０２８５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジベンズアミド（３９）
【化８５】
2018150316.tif 000141
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．６３  −  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  −  ７．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８
（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝４９１．６
【０２８６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジアセトアミド（４１）
【化８６】
2018150316.tif 000142
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  −  ２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ３６７．５
【０２８７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジプロピオンアミド（４０）
【化８７】
2018150316.tif 000143
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７
−  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  ２．０６
（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ３９５．６
【０２８８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−メチルプロパンアミド）（９８）
【化８８】
2018150316.tif 000144
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３
−  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （七重項，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，  １２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ４２３．６
【０２８９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ジシクロペンタンカルボキサミド（６２）
【化８９】
2018150316.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  −
１．８５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．７６  −  １．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５７
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４７５．２
【０２９０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）（６３）
【化９０】
2018150316.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９
（ｓ，  １２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４８３．２．
【０２９１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）（７８）
【化９１】
2018150316.tif 000147
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．１３  −  ７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６１５．８
【０２９２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトアミド）（８６）
【化９２】
2018150316.tif 000148
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８９  −  ６．９４  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９  −  ６．７３  （ｍ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５６  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｔ，
Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６０７．８
【０２９３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）（８８）
【化９３】
2018150316.tif 000149
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３６
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝
８．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５５５．７
【０２９４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド）（８６）
【化９４】
2018150316.tif 000150
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），
３．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５９１．７
【０２９５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）（４２）
【化９５】
2018150316.tif 000151
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４
−  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．８７  （ｍ，
２Ｈ），  １．５９  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５７９．７．
【０２９６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）（４３）
【化９６】
2018150316.tif 000152
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４２
（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２７  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５８７．６
【０２９７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）（４４）
【化９７】
2018150316.tif 000153
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．２，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５７９．７
【０２９８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）（５２）
【化９８】
2018150316.tif 000154
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５７９．７
【０２９９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）（５１）
【化９９】
2018150316.tif 000155
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４１
−  ７．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４５  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５８７．６．
【０３００】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−クロロフェニル）アセトアミド）（５０）
【化１００】
2018150316.tif 000156
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４２  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．９９
（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５８７．６
【０３０１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アセトアミド）（２１８）
【化１０１】
2018150316.tif 000157
手順は化合物３７と同じであった。
１ＨＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．７８  −  ６．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５５  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６０７．７．
【０３０２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）（５４）
【化１０２】
2018150316.tif 000158
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９２
（ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３  −  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  −  ７．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６７５．７
【０３０３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド）（６６）
【化１０３】
2018150316.tif 000159
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６７５．７．
【０３０４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）（７０）
【化１０４】
2018150316.tif 000160
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８５  −  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５７９．７
【０３０５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）（７１）
【化１０５】
2018150316.tif 000161
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８−６．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２９（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５７９．７
【０３０６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−シアノフェニル）アセトアミド）（７２）
【化１０６】
2018150316.tif 000162
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８５
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  −
７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４４  −  ３．５３
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９
−  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６９．７．
【０３０７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−シアノフェニル）アセトアミド）（７３）
【化１０７】
2018150316.tif 000163
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７９
（ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４５  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．９９
（ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６９．７．
【０３０８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−シアノフェニル）アセトアミド）（７４）
【化１０８】
2018150316.tif 000164
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３
（ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６９．７．
【０３０９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）（７５）
【化１０９】
2018150316.tif 000165
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２  −  ４．１０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６８７．７
【０３１０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）（２１９）
【化１１０】
2018150316.tif 000166
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．４０  −  ７．４４  （ｄ，  Ｊ
＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ
＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６８７．９．
【０３１１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−ｏ−トリルアセトアミド）（８３）
【化１１１】
2018150316.tif 000167
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２２
−  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４４  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８９  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５４７．７
【０３１２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）（８２）
【化１１２】
2018150316.tif 000168
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７２
（ｂ．ｓ．，  ２Ｈ），  ７．５５  −  ７．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４５  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４
−  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６５５．８．
【０３１３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（３５）
【化１１３】
2018150316.tif 000169
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：    １２．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５７  −  ６．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝
５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ６０５．８．
【０３１４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド）（８７）
【化１１４】
2018150316.tif 000170
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３２
−  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  −  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４４  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５５５．７
【０３１５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−イソプロポキシフェニル）アセトアミド）（９２）
【化１１５】
2018150316.tif 000171
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  １０．３５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２６  −  ７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２２  −  ７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９１  −  ６．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７３  （七重項，  Ｊ  ＝
６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４９  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  −  ２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６３５．８
【０３１６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド）（９１）
【化１１６】
2018150316.tif 000172
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．１５  −  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  −  ７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７４  −  ６．７８  （ｍ，
２Ｈ），  ４．４５  −  ４．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ４Ｈ），
３．５７  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６３５．９
【０３１７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−ブロモフェニル）アセトアミド）（２２０）
【化１１７】
2018150316.tif 000173
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  −  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６７４．９
【０３１８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−ｍ−トリルアセトアミド）（１１１）
【化１１８】
2018150316.tif 000174
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２３
−  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  −  ７．１７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４５  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８８  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５４７．７
【０３１９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）（１１２）
【化１１９】
2018150316.tif 000175
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．００  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  １２Ｈ），  ３．４８  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  −  ２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６３９．８
【０３２０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド）（２２１）
【化１２０】
2018150316.tif 000176
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ６Ｈ），
３．５６  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５８１．８
【０３２１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）（５９）
【化１２１】
2018150316.tif 000177
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
７．４３  （ｄ．，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５３１．６
【０３２２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド）（２２２）
【化１２２】
2018150316.tif 000178
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５５  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５３３．６
【０３２３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセトアミド）（３０）
【化１２３】
2018150316.tif 000179
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５２９．７．
【０３２４】
【化１２４】
2018150316.tif 000180
ステップＡ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−ニトロフェニル）アセトアミド）（５７）
【化１２５】
2018150316.tif 000181
手順は化合物３７と類似していた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３  −  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  −  ７．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４４  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
（Ｍ＋Ｈ）＝６０９．７
【０３２５】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−アミノフェニル）アセトアミド）（５６）
【化１２６】
2018150316.tif 000182
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−ニトロフェニル）アセトアミド）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３ｍｇ）のメタノール溶液を、室温で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  −  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５０  −  ６．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０３  （ｂ，  ４Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４５  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），
１．５７  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５４９．７
【０３２６】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−アセトアミドフェニル）アセトアミド）（５５）
【化１２７】
2018150316.tif 000183
酢酸（１１．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を室温で１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−アミノフェニル）アセトアミド）（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌を継続した。この混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．４５
（ｓ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３
−  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
（Ｍ＋Ｈ）＝６３３．７
【０３２７】
【化１２８】
2018150316.tif 000184
ステップＡ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−ニトロフェニル）アセトアミド）（６９）
【化１２９】
2018150316.tif 000185
手順は化合物３７と類似していた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２５
（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７９
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０
（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６０９．７
【０３２８】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−アミノフェニル）アセトアミド）（５３）
【化１３０】
2018150316.tif 000186
手順は化合物５６と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９５
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４０
−  ６．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５４９．７
【０３２９】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−アセトアミドフェニル）アセトアミド）（６５）
【化１３１】
2018150316.tif 000187
手順は化合物５５と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．９４
（ｓ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４
−  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９０  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６３３．８
【０３３０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド）（６４）
【化１３２】
2018150316.tif 000188
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２０
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４０  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．９９
（ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６０９．７．
【０３３１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−アセトアミドフェニル）アセトアミド）（１０６）
【化１３３】
2018150316.tif 000189
手順は化合物５５と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．９３
（ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２３
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４４
−  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９０  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６３３．８．
【０３３２】
【化１３４】
2018150316.tif 000190
ステップＡ：（２Ｅ，２’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（ピリジン−２−イル）アクリルアミド）（４５）
【化１３５】
2018150316.tif 000191
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６９
（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，
１．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９６  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５４５．７．
【０３３３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−（ピリジン−２−イル）プロパンアミド）（８０）
【化１３６】
2018150316.tif 000192
５０ｍｇの化合物４５の溶液を、２ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。５ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、この懸濁液を脱気して、３０分間水素化した。次いで、それを濾過し濃縮して、表題化合物８０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），
７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７Ｈｚ  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  −  ３．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１１  −  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  −  ２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５４９．７．
【０３３４】
化合物２９１、２９２、２９５、３７０、３７１、３５２を、化合物３７と類似した方法で調製した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）（２９１）
【化１３７】
2018150316.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．１４  −  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  −  ７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．８３  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５６５．５
【０３３５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（２９２）
【化１３８】
2018150316.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）・δ：  １２．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  ２Ｈ），
６．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７２  −  ３．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５９１．５
【０３３６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド）（２９５）
【化１３９】
2018150316.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０９
（ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，
２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６７．８
【０３３７】
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）（３７０）
【化１４０】
2018150316.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．１９  −  ７．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｍ，
２Ｈ）  ；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５５１．２
【０３３８】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）（３７１）
【化１４１】
2018150316.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ  ：  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６
Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２４  −  ７．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５５１．５
【０３３９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）（３８０）
【化１４２】
2018150316.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）  ；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７９．２
【０３４０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−シアノフェニル）アセトアミド）（３５２）
【化１４３】
2018150316.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４０  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６９．５
【０３４１】
【化１４４】
2018150316.tif 000200
ステップＡ：メチル２−（６−メトキシピリジン−２−イル）アセテート
【化１４５】
2018150316.tif 000201
−７８℃に冷却した、ＬＤＡ（１８．３ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メトキシ−６−メチルピリジン（１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。炭酸ジメチル（１．２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を素早く加え、−７８℃で１５分間撹拌を継続した。反応を−７８℃でＨ２Ｏによりクエンチした。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），
３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｈ）  ＝    １８２．６．
【０３４２】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）（８４）
【化１４６】
2018150316.tif 000202
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル２−（６−メトキシピリジン−２−イル）アセテート（１２８．７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気およびマイクロ波の下で１３０℃に４５分間加熱した。混合物を真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０
−  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ５８１．７．
【０３４３】
【化１４７】
2018150316.tif 000203
手順は化合物８４と同じであった。
ステップＡ：メチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート
【化１４８】
2018150316.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２３０．２
【０３４４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド）（１１８）
【化１４９】
2018150316.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．７１  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ
＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ６７７．６．
【０３４５】
化合物２２３
【化１５０】
2018150316.tif 000206
手順は化合物８４と同じであった。
【０３４６】
ステップＡ：メチル２−（４−メトキシピリジン−２−イル）アセテート
【化１５１】
2018150316.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  １８２．３  （Ｍ＋Ｈ）
【０３４７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）（２２３）
【化１５２】
2018150316.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，，  ２Ｈ），  ２．０３
−  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ５８１．９  （Ｍ＋Ｈ）
【０３４８】
化合物２２４
【化１５３】
2018150316.tif 000209
手順は化合物８４と同じであった。
【０３４９】
ステップＢ：２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−［５−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［［２−（２−メトキシピリジン−４−イル）アセチル］アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロヘキシル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（２２４）
【化１５４】
2018150316.tif 000210
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５８  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５８１．４
【０３５０】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）（１１６）
【化１５５】
2018150316.tif 000211
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，
１．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．１  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４９  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５８１．７
【０３５１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）（２２５）
【化１５６】
2018150316.tif 000212
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  −  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  −  ２．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５８１．７
【０３５２】
化合物２２６
【化１５７】
2018150316.tif 000213
手順は化合物８４と同じであった。
【０３５３】
ステップＡ：メチル２−（５−エトキシピリジン−２−イル）アセテート
【化１５８】
2018150316.tif 000214
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  １９６．３
【０３５４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−エトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）（２２６）
【化１５９】
2018150316.tif 000215
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  −  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  −  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ５．１Ｈｚ，２Ｈ），  ３．９６  −  ４．１９  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５１  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ  ．２Ｈ），  １．９０−２．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  −  １．４９  （ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６０９．２
【０３５５】
化合物２２７
【化１６０】
2018150316.tif 000216
ステップＡ：メチル２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセテート
【化１６１】
2018150316.tif 000217
手順は化合物８４のステップＡと同じであった。
【０３５６】
ステップＢ：メチル２−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）アセテート
【化１６２】
2018150316.tif 000218
メチル２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセテート（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．５ｍｌ）を室温で加えた。全混合物を室温で一晩撹拌した。それを蒸発させて、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、蒸発させ、標準的方法により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  −  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，
３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝１６８．２
【０３５７】
ステップＣ：メチル２−（５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）アセテート
【化１６３】
2018150316.tif 000219
メチル２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−２−イル）アセテート（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、次いで１−ブロモ−２−メトキシエタン（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。全混合物を８０°に一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物を示した。それを濾過し、蒸発させ、標準的な方法により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  −  ３．７８
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ３．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２２６．２
【０３５８】
ステップＤ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２２７）
【化１６４】
2018150316.tif 000220
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．２１  −  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），４．１７  −  ４．２３  （ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．９７  （ｓ．，  ４Ｈ），  ３．７６  −  ３．８３  （ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５４（ｍ，２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ  ，２Ｈ），  １．９５
−  ２．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６６９．２
【０３５９】
化合物２２８
【化１６５】
2018150316.tif 000221
ステップＡ：メチル２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセテート
【化１６６】
2018150316.tif 000222
化合物７（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、次いでナトリウム２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（６８５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。全混合物を８０°に一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳは所望の生成物を示した。それを濾過し、蒸発させ、標準的な方法により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．４４  （  ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｔ，  １Ｈ，Ｊ＝７６Ｈｚ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２１８．２
【０３６０】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２２８）
【化１６７】
2018150316.tif 000223
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｔ，  Ｊ＝７２Ｈｚ，２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ  ，２Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  （ｔｍ，
２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６５３．１
【０３６１】
化合物２２９
【化１６８】
2018150316.tif 000224
ステップＡ：メチル２−（６−シアノピリジン−２−イル）アセテート。
【化１６９】
2018150316.tif 000225
６−メチルピコリノニトリル（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１７ｍｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）をＮ２下、−７８℃で徐々に加えた。次いで、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、炭酸ジメチル（１．５２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃で３０分間放置した。飽和塩化アンモニウムを加え中和してＰＨ＝７〜８に調節し、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ＊３）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、残渣を得た。この残渣を標準的な方法により精製して所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）：  ７．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝１７７．３
【０３６２】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド）（２２９）
【化１７０】
2018150316.tif 000226
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５５  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７１．５
【０３６３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリミジン−４−イル）アセトアミド）（２３０）
【化１７１】
2018150316.tif 000227
手順は化合物８４と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ９．１１  −  ９．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  −  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ  ．２Ｈ），  １．８９  −  ２．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５２３．７
【０３６４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリダジン−３−イル）アセトアミド）（２３１）
【化１７２】
2018150316.tif 000228
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．６１  （ｍ，
２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，
２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５２３．７
【０３６５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピラジン−２−イル）アセトアミド）（７６）
【化１７３】
2018150316.tif 000229
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ８．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ＝  １７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ５２３．６
【０３６６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（チアゾール−２−イル）アセトアミド）（１００）
【化１７４】
2018150316.tif 000230
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ：  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝
５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ５３３．６
【０３６７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド）（２３２）
【化１７５】
2018150316.tif 000231
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５
−  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，８．３  Ｈｚ  ２Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４５  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），２．２５  −  ２．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，
２Ｈ），  １．８９  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），
１．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５５１．７
【０３６８】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド）（２３３）
【化１７６】
2018150316.tif 000232
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５５１．８
【０３６９】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド）（１１３）
【化１７７】
2018150316.tif 000233
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．９０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
８．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｄｔ，
Ｊ  ＝  １１．１，  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５
Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７１．７
【０３７０】
化合物２３４
【化１７８】
2018150316.tif 000234
ステップＡ：６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ニコチン酸
【化１７９】
2018150316.tif 000235
手順は化合物８４のステップＡと同じである。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ−Ｈ）＝１９４．１
【０３７１】
ステップＢ：メチル２−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化１８０】
2018150316.tif 000236
６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ニコチン酸（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、ジメチルアミン（０．０５ｍＬ、１ｍｏｌ  ＴＨＦ溶液）を加え、一晩撹拌を継続した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），
３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２２３．１．
【０３７２】
ステップＣ：６−［［５−［３−［５−［［２−［５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］アセチル］アミノ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］シクロヘキシル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバモイルメチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−カルボキサミド（２３４）
【化１８１】
2018150316.tif 000237
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５５  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．０６  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４７  （ｔ，
Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６６３．３．
【０３７３】
化合物１０５
【化１８２】
2018150316.tif 000238
ステップＡ：エチル２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセテート
【化１８３】
2018150316.tif 000239
エチル２−（６−アミノピリジン−２−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５４．８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３０．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴、触媒）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２４  −  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
（Ｍ＋Ｈ）＝２０８．６
【０３７４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）
【化１８４】
2018150316.tif 000240
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６０７．８
【０３７５】
化合物１１５
【化１８５】
2018150316.tif 000241
ステップＡ：メチル２−（３−アミノピリジン−２−イル）アセテート
【化１８６】
2018150316.tif 000242
メチル２−（３−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、Ｈ２の雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が見出される。それをセライトパッドに通して濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得た。それを、次のステップに直接用いた。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝１６７．１
【０３７６】
ステップＢ：メチル２−（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセテート
【化１８７】
2018150316.tif 000243
メチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）アセテート（６００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５７８．３ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴、触媒）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  １９５．１
【０３７７】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（１１５）
【化１８８】
2018150316.tif 000244
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （  ｓ，  ４Ｈ），
３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．４５−２．５２（ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  −  ２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６９  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６０７．８
【０３７８】
化合物２３５および化合物２３６
【化１８９】
2018150316.tif 000245
手順は化合物１０５と同じであった。
【０３７９】
ステップＡ：メチル２−（３−アミノフェニル）アセテート（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（８０．５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３０．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴、触媒）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、メチル２−（３−（ジエチルアミノ）フェニル）アセテートおよびメチル２−（３−（エチルアミノ）フェニル）アセテートを得た。
メチル２−（３−（ジエチルアミノ）フェニル）アセテート
【化１９０】
2018150316.tif 000246
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２２２．４
メチル２−（３−（エチルアミノ）フェニル）アセテート
【化１９１】
2018150316.tif 000247
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝１９４．４
【０３８０】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ジエチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（２３５）
【化１９２】
2018150316.tif 000248
手順は化合物１０５のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４６
−  ６．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６６１．９
【０３８１】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（エチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（２３６）
【化１９３】
2018150316.tif 000249
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０１
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４３
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  ，  ８．１  Ｈｚ，２Ｈ），  ５．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４１  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  −  ３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６０５．９
【０３８２】
化合物２３７
【化１９４】
2018150316.tif 000250
手順は化合物１０５と同じであった。
【０３８３】
ステップＡ：エチル２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）アセテート
【化１９５】
2018150316.tif 000251
手順は化合物１０５のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２４  −  １．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２３６．５
【０３８４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（２３７）
【化１９６】
2018150316.tif 000252
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１０
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．５４  −  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７
−  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２  −  １．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６６１．９
【０３８５】
化合物１０４
【化１９７】
2018150316.tif 000253
ステップＡ：エチル２−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）アセテート
【化１９８】
2018150316.tif 000254
エチル２−（６−アミノピリジン−２−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７１．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化アセチル（４３．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合物を１時間撹拌し続け、食塩水で洗浄し、真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
（Ｍ＋Ｈ）＝２２２．４
【０３８６】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）アセトアミド）（１０４）
【化１９９】
2018150316.tif 000255
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６３５．８
【０３８７】
化合物３８４
【化２００】
2018150316.tif 000256
ステップＡ：メチル２−（３−ビニルフェニル）アセテート
【化２０１】
2018150316.tif 000257
メチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（４．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．０２当量）、ＣｓＦ（２ｇ、２．０当量）を窒素雰囲気下で加え、この混合物を１００℃で２時間加熱した。外気温に冷却後、有機層を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り込み、１０パーセント炭酸カリウム水溶液および食塩水で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．３０  −  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  −  ６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７４  −  ５．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２３  −  ５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０３８８】
ステップＢ：メチル２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセテート
【化２０２】
2018150316.tif 000258
メチル２−（３−ビニルフェニル）アセテート（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｏ３を−７８℃で２０分間通気した。Ｍｅ２Ｓをフラスコに加え、この混合物を室温に徐々に加温した。溶媒を減圧除去し、残渣をさらに精製することなく、次のステップに用いた。
【０３８９】
メチル２−（３−ホルミルフェニル）アセテートのＭｅＯＨ溶液に、ナトリウムテトラヒドロボレートを少量ずつ加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発させた後、残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．３０  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ２Ｈ）
【０３９０】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド）
【化２０３】
2018150316.tif 000259
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、メチル２−（３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液を、マイクロ波の下、１００℃で４０分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これを標準的な方法により精製して所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７３  （  ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４  −  ７．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  −  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５１  （ｍ，
２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −
１．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７９．５．
【０３９１】
化合物３８５
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピリジン−２−イル）アセトアミド）
【化２０４】
2018150316.tif 000260
手順は化合物１０４のものと同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５３  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  ２．００  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６５  −  １．７８
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６６３．４
【０３９２】
化合物２３８
【化２０５】
2018150316.tif 000261
ステップＡ：エチル２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセテート
【化２０６】
2018150316.tif 000262
エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．２４ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、一晩撹拌した。この混合物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２５８．３
【０３９３】
ステップＢ：２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸
【化２０７】
2018150316.tif 000263
エチル２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセテート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１３０．４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、１：１）溶液を、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧蒸発させた。残渣を精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２３０．４
【０３９４】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミド）（２３８）
【化２０８】
2018150316.tif 000264
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
９．７１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，
４Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７６  （ｓ，
４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  −  ３．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  −
１．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５６  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ７０５．７
【０３９５】
化合物２３９
【化２０９】
2018150316.tif 000265
ステップＡ：エチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アセテート
【化２１０】
2018150316.tif 000266
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を、エチル２−（４−アミノフェニル）アセテート（２８８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含有する容器に加え、この反応混合物を８５℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、これを標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２８０．３
【０３９６】
ステップＢ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（４，１−フェニレン））ジカルバメート
【化２１１】
2018150316.tif 000267
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（６８ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、エチル２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）アセテート（２０１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を、マイクロ波の下、１３０℃で４５分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ＊３）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．３６  （ｂｒ，  ８Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５３  −  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  −  ２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２（ｓ，  １８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ７５０．０．
【０３９７】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−アミノフェニル）アセトアミド）（２３９）
【化２１２】
2018150316.tif 000268
ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（４，１−フェニレン）ジカルバメート（２０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。０．５時間後にこの反応混合物を濃縮して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７０  −  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），
３．６８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５３  −  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３
（ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  −  ２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５４９．７．
【０３９８】
化合物２４０
【化２１３】
2018150316.tif 000269
手順は化合物２４１と同じであった。
【０３９９】
ステップＡ：ジメチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）マロネート
【化２１４】
2018150316.tif 000270
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（５５９．６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３１．８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．６ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２２８．２
【０４００】
ステップＢ：メチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテート
【化２１５】
2018150316.tif 000271
ジメチル２−（５−フルオロピリジン−２−イル）マロネート（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１０９．２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（５６．３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を、１３０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    １７０．１
【０４０１】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド）（２４０）
【化２１６】
2018150316.tif 000272
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．４
Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４３  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５５７．６
【０４０２】
化合物１０１および化合物２４２
【化２１７】
2018150316.tif 000273
手順は、ステップＡ〜Ｃについては、化合物２４０と同じであった。
【０４０３】
ステップＡ：ジメチル２−（５−シアノピリジン−２−イル）マロネート
【化２１８】
2018150316.tif 000274
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２３５．４
【０４０４】
ステップＢ：メチル２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセテート
【化２１９】
2018150316.tif 000275
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    １７７．３
【０４０５】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド）（１０１）
【化２２０】
2018150316.tif 000276
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．８０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
８．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２４  −  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），
４．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ．，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ５７１．７
【０４０６】
ステップＤ：６，６’−（（（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ジニコチンアミド（２４２）
【化２２１】
2018150316.tif 000277
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセトアミド）（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、０．１ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、この反応混合物を２分間撹拌した後、過酸化水素（３０％水溶液、１ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されることを示した。混合物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ４．２０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５０  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝
５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  −  ２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６０７．５
【０４０７】
化合物２４３
【化２２２】
2018150316.tif 000278
ステップＡ：（６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）メタナミニウムクロライド
【化２２３】
2018150316.tif 000279
メチル２−（５−シアノピリジン−２−イル）アセテート（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、メタノール（４Ｍ、２０ｍｌ）中の塩化水素、次いでＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。次いで、この反応混合物を、水素雰囲気下で一晩水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  １８１．５
【０４０８】
ステップＢ：メチル２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２２４】
2018150316.tif 000280
（６−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピリジン−３−イル）メタナミニウムクロライド（４００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５６１ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（７２６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ２８１．５
【０４０９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（６，６’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（ピリジン−６，３−ジイル））ビス（メチレン）ジカルバメート
【化２２５】
2018150316.tif 000281
手順は化合物８４のステップＢと同じである。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ７７９．５
【０４１０】
ステップＤ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２４３）
ｔｅｒｔ−ブチル（６，６’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（ピリジン−６，３−ジイル））ビス（メチレン）ジカルバメート（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素のメタノール（４Ｍ、１０ｍｌ）溶液を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されることを示した。混合物を濃縮して所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ  ：  ９．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．６８  −  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１２  −  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６０  −  ３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７９．５
【０４１１】
化合物２４４
【化２２６】
2018150316.tif 000282
手順は化合物２４３と同じであった。
【０４１２】
ステップＡ〜ステップＢ：メチル２−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２２７】
2018150316.tif 000283
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ２８１．５．
【０４１３】
ステップＣ〜ステップＤ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２４４）
【化２２８】
2018150316.tif 000284
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ７．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．３６  （ｍ，  ４Ｈ），
３．５６  −  ３．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  −
２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７９．５
【０４１４】
化合物２４５
【化２２９】
2018150316.tif 000285
ステップＡ：メチル２−（３−シアノフェニル）アセテート
【化２３０】
2018150316.tif 000286
２−（３−シアノフェニル）酢酸（１、６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、二塩化イオウ（５ｍｌ）および０．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。次いで、この反応混合物を８０℃に２時間加熱した。ＴＬＣにより出発物質が消費されることが示された場合に、混合物を濃縮して残渣を得た。この残渣を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ＊２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝１７６．５
【０４１５】
ステップＢ：（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニルメタナミニウムクロライド
【化２３１】
2018150316.tif 000287
手順は化合物２４３のステップＡと同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ７．３３  −  ７．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  １８０．５
【０４１６】
ステップＣ：メチル２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）アセテート
【化２３２】
2018150316.tif 000288
手順は化合物２４３のステップＢと同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．１４  −  ７．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ２８０．５
【０４１７】
ステップＤ〜ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３，３’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチレン）ジカルバメート
【化２３３】
2018150316.tif 000289
手順は、化合物２３８のステップＢ〜ステップＣと同じである。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ７７７．５
【０４１８】
ステップＦ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（アミノメチル）フェニル）アセトアミド）（２４５）
【化２３４】
2018150316.tif 000290
手順は化合物２４３のステップＤと同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ７．３４  −  ７．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．０９  −  ４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  ２．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０  −  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７７．５
【０４１９】
化合物２７
【化２３５】
2018150316.tif 000291
手順は化合物２４５と同じであった。
【０４２０】
ステップＡ：ジエチル２−（ピリミジン−２−イル）マロネート
【化２３６】
2018150316.tif 000292
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２３９．５
【０４２１】
ステップＢ：メチル２−（ピリミジン−２−イル）アセテート
【化２３７】
2018150316.tif 000293
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    １６７．２
【０４２２】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（ピリミジン−２−イル）アセトアミド）
【化２３８】
2018150316.tif 000294
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
９．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７１  −  ４．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０５  −
４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），
２．３５  −  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ５２３．６
【０４２３】
化合物２４１
【化２３９】
2018150316.tif 000295
ステップＡ：ジメチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート
【化２４０】
2018150316.tif 000296
ジメチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（６．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１０．０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２４．７ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させて、粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２５５．３
【０４２４】
ステップＢ：メチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）アセテート
【化２４１】
2018150316.tif 000297
ジメチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２．５８ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１．３ｇ、７４．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を、１３０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ９．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），
３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    １９７．１
【０４２５】
ステップＣ：メチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）アセテート
【化２４２】
2018150316.tif 000298
メチル２−（５−ニトロピリジン−２−イル）アセテート（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、Ｈ２下、室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、減圧蒸発させて、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），
３．７２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    １６７．３
【０４２６】
ステップＤ：メチル２−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２４３】
2018150316.tif 000299
メチル２−（５−アミノピリジン−２−イル）アセテート（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（５７８．３ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１滴、触媒）を加えた。この混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で処理し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    １９５．２
【０４２７】
ステップＥ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２４１）
【化２４４】
2018150316.tif 000300
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝
１１．４，  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  −  ３．３４  （ｍ，  ４Ｈ），
２．９５  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  −  ２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ６０７．７
【０４２８】
化合物２４６
【化２４５】
2018150316.tif 000301
手順は、化合物２４５のステップＢ〜ステップＦと同じである。
【０４２９】
ステップＡ：（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）メタナミニウムクロライド
【化２４６】
2018150316.tif 000302
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．４７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４３０】
ステップＢ〜ステップＣ：２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）酢酸
【化２４７】
2018150316.tif 000303
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．２０  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  −  ７．１０  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）
【０４３１】
ステップＤ〜ステップＦ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（アミノメチル）フェニル）アセトアミド）（２４６）
【化２４８】
2018150316.tif 000304
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ７．４２  −  ７．５０  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．０９  −  ４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５７  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
（Ｍ＋Ｈ）＝  ５７７．５
【０４３２】
化合物２４７
【化２４９】
2018150316.tif 000305
ステップＡ：エチル２−（４−エトキシピリジン−２−イル）アセテート
【化２５０】
2018150316.tif 000306
２−（４−エトキシピリジン−２−イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＨＣｌ（６ｍＬ／２ｍＬ）溶液を、７０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２１０．２
【０４３３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−エトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）（２４７）
【化２５１】
2018150316.tif 000307
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｂｒ．  ｓ．，
４Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４６  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  −  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −
２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）
＝    ６０９．８
【０４３４】
化合物３５６、３５０、および３５３を、化合物８４に類似した方法で調製した：
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（３５６）
【化２５２】
2018150316.tif 000308
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  −  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９６  −  ２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７１  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）  ；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６５３．５
【０４３５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（３５０）
【化２５３】
2018150316.tif 000309
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｍ，  ２Ｈ），
５．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
８．０，  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），  ２．０５  −  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６６５．５
【０４３６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（３５３）
【化２５４】
2018150316.tif 000310
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２４  −  ４．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８２  −  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｍ，
２Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６６９．５
【０４３７】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）（３４７）
【化２５５】
2018150316.tif 000311
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  ｄ：  ８．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８３  （五重項ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６７．７
【０４３８】
化合物２４８
【化２５６】
2018150316.tif 000312
ステップＡ：２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）酢酸
【化２５７】
2018150316.tif 000313
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセトニトリル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（８１．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の水溶液を、１００℃で８時間撹拌した。この反応混合物を減圧蒸発させて、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ−Ｈ）＝１８３．２
【０４３９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アセトアミド）（２４８）
【化２５８】
2018150316.tif 000314
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７
−  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．８６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６８  −  ３．７７  （ｓ，  ８Ｈ），  ３．４４
−  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ６１５．７
【０４４０】
化合物２４９
【化２５９】
2018150316.tif 000315
ステップＡ：メチル２−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２６０】
2018150316.tif 000316
メチル２−（６−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（５００．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（２８５．９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４８．３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１４９．７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２４．７ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝
６．４，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．７７  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２２３．４
【０４４１】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２４９）
【化２６１】
2018150316.tif 000317
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５６  −  ４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７７  −  ３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７５  −  １．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ６６３．９
【０４４２】
化合物３８３
手順は化合物２４９と同じであった。
【化２６２】
2018150316.tif 000318
【０４４３】
ステップＡ：メチル２−（３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート
【化２６３】
2018150316.tif 000319
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．１８−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８−６．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
（Ｍ＋Ｈ）＝２２４．２
【０４４４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセトアミド）
【化２６４】
2018150316.tif 000320
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１４
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，
１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｄｔｔ，  Ｊ  ＝  ５６，  ５．８，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ６６５．６
【０４４５】
化合物２５０
【化２６５】
2018150316.tif 000321
手順は化合物２４９と同じであった。
【０４４６】
ステップＡ：メチル２−（６−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２６６】
2018150316.tif 000322
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．４０  −  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ４．０２  −  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  −  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝
２５７．６
【０４４７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２５０）
【化２６７】
2018150316.tif 000323
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．４１  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０７  −  ４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５２  −  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８  −  ３．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  −  ２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，
２Ｈ），  １．８８  −  ２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ７３１．５
【０４４８】
化合物２５１
【化２６８】
2018150316.tif 000324
手順は化合物２４９と同じであった。
【０４４９】
ステップＡ：メチル２−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２６９】
2018150316.tif 000325
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  −  ５．５５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ５．３３  −  ５．４０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．２６  −  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．７７
（ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ２１１．６
【０４５０】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２５１）
【化２７０】
2018150316.tif 000326
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５２  −  ５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  −  ５．４７  （ｍ，  １Ｈ），
４．１８  −  ４．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９１  −  ４．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８６  （ｂｒ．  ｓ．，  ４Ｈ），  ３．４５  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  １．９０  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６
Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ６６７．８
【０４５１】
化合物２５２および化合物２５３
【化２７１】
2018150316.tif 000327
ステップＡ：メチル２−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２７２】
2018150316.tif 000328
手順は化合物２５４のステップＢと同じである。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２４３．２
【０４５２】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２５２）およびＮ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５３）
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のメチル２−（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート（１００ｍｇ）、５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気およびマイクロ波の下、１３０℃に４５分間加熱した。この混合物を真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、化合物２５２および化合物２５３を得た。
【０４５３】
化合物２５２
【化２７３】
2018150316.tif 000329
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ９Ｈ），  ３．４４  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．４９  （ｔ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ７０３．２
【０４５４】
化合物２５３
【化２７４】
2018150316.tif 000330
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．０４
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５３５．７
【０４５５】
化合物２５４
【化２７５】
2018150316.tif 000331
ステップＡ：メチル２−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセテート
【化２７６】
2018150316.tif 000332
１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−ブロモ−２−メチルピリジン（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（９．２ｍＬ、２Ｍ）を−７０℃で滴下して加え、３０分間撹拌し、上記溶液に炭酸ジメチル（６３０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。さらに１時間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳにより反応の終了を観察した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、減圧蒸発させた。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ） ２３１．１．
【０４５６】
ステップＢ：メチル２−（４−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２７７】
2018150316.tif 000333
ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物中の（５００ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、次いでアゼチジン（１３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、この混合物を９０℃で一晩加熱した。外気温に冷却後、分離した有機層を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチルに取り込み、炭酸カリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させた後、残渣を標準的な方法により精製して、メチル２−（４−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），
４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），
２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ２０７．３  
【０４５７】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２５４）
【化２７８】
2018150316.tif 000334
手順は化合物２４９のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ４．０２  （ｔ，
８Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  ３．８７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  −  ２．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ４Ｈｚ），１．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ６３１．２  
【０４５８】
化合物２５５
【化２７９】
2018150316.tif 000335
手順は化合物２５４と同じであった。
【０４５９】
ステップＡ：メチル２−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２８０】
2018150316.tif 000336
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．０３  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８０  −  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  −４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  −  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）    ２２３．４
【０４６０】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２５５）
【化２８１】
2018150316.tif 000337
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．８０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７２  −  ４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  −  ４．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９９  −１．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）    ６６４．１
【０４６１】
化合物２５６
【化２８２】
2018150316.tif 000338
手順は化合物２５４と同じであった。
【０４６２】
ステップＡ：メチル２−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２８３】
2018150316.tif 000339
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８  −
５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  −４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９  −  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ２２５．４．
【０４６３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２５６）
【化２８４】
2018150316.tif 000340
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ  ８．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３２−６．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ５．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ６６８．０．
【０４６４】
化合物２５７
【化２８５】
2018150316.tif 000341
手順は化合物２４９と同じであった。
【０４６５】
ステップＡ：メチル２−（３−（アゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート
【化２８６】
2018150316.tif 000342
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．１２  −  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  −  ６．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （五重項，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ２０６．５
【０４６６】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（アゼチジン−１−イル）フェニル）アセトアミド）（２５７）
【化２８７】
2018150316.tif 000343
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４４  −  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  −
２．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８９  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６
−  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝  ６２９．８
【０４６７】
化合物２５８
【化２８８】
2018150316.tif 000344
手順は化合物２５４と同じであった。
【０４６８】
ステップＡ：メチル２−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化２８９】
2018150316.tif 000345
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８２  −  ４．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７２−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ２４３．４．
【０４６９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２５８）
【化２９０】
2018150316.tif 000346
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６２  −  ４．５６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  −２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），
１．９９  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ７０３．２．
【０４７０】
化合物２５９
【化２９１】
2018150316.tif 000347
ステップＡ：メチル２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アセテート
【化２９２】
2018150316.tif 000348
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ
＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１９  −  ３．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  −  ２．６１  （ｍ，
４Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝
２４９．２
【０４７１】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アセトアミド）（２５９）
【化２９３】
2018150316.tif 000349
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、メチル２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アセテート（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、この混合物をマイクロ波照射下、１００℃で４０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ７．１８  −  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４２  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），
３．１８  −  ３．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６１  −  ２．６９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  ２Ｈ，Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ），
１．８８  −  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ） ７１５．３
【０４７２】
化合物２６０
【化２９４】
2018150316.tif 000350
手順は化合物２５９と同じであった。
【０４７３】
ステップＡ：メチル２−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アセテート
【化２９５】
2018150316.tif 000351
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
６．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８  −  ２．０６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  （Ｍ＋Ｈ）  ｍ／ｚ  ２２０．３
【０４７４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド）（２６０）
【化２９６】
2018150316.tif 000352
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０９
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４９  −  ６．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  −  ３．２３  （ｔ，  ８Ｈ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ），  ２．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４Ｈｚ），  １．９４  （ｍ，  １０Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
（Ｍ＋Ｈ）  ｍ／ｚ  ６５７．３  
【０４７５】
化合物２６１
【化２９７】
2018150316.tif 000353
手順は化合物２５９と同じであった。
【０４７６】
ステップＡ：メチル２−（３−（シクロプロピルアミノ）フェニル）アセテート
【化２９８】
2018150316.tif 000354
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）：  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ２Ｈ），
２．４６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７２  −  ０．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１  −  ０．５９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ） ２０６．３  
【０４７７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（シクロプロピルアミノ）フェニル）アセトアミド）（２６１）
【化２９９】
2018150316.tif 000355
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
７．０４  （ｔ．，  Ｊ  ＝  ４．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１−６．５３  （ｍ，
６Ｈ），  ６．１０  （ｓ  ，２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９２  （ｍ，２Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．３４  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ６２８．３  
【０４７８】
化合物２６２
【化３００】
2018150316.tif 000356
手順は化合物２５９と同じであった。
【０４７９】
ステップＡ：メチル２−（３−モルホリノフェニル）アセテート
【化３０１】
2018150316.tif 000357
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．８２  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ２３５．３  
【０４８０】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−モルホリノフェニル）アセトアミド）（２６２）
【化３０２】
2018150316.tif 000358
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６７  （ｂｒ．  ｓ，  ２Ｈ），  ７．１  ７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  ２Ｈ），
６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  −  ３．８０  （ｍ，  １２Ｈ），
３．４３  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ３．１４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２９  （ｔ．  ２Ｈ，Ｊ＝  ４Ｈｚ），  １．８７  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ  ６８９．３  （Ｍ＋Ｈ）．
【０４８１】
化合物２６３
【化３０３】
2018150316.tif 000359
ステップＡ〜ステップＢ：ジｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（３，３’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（３，１−フェニレン））ジピペラジン−１−カルボキシレート
【化３０４】
2018150316.tif 000360
手順は化合物２５９と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６７（ｓ，２Ｈ），７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  −  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４１  −  ３．５１  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．００
−  ３．１４  （ｔ，  ８Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２（ｓ，  １８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ８８８．１
【０４８２】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アセトアミド）（２６３）
手順は化合物２３９のステップＣと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７９  −  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５（ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，４Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  −  ３．１１
（ｔ，  ８Ｈ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ２．８０  −  ２．９３  （ｔ，  ８Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ２．２９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ６８７．３  （Ｍ＋Ｈ）  ｍ／ｚ  
【０４８３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アセトアミド）（３６２）
【化３０５】
2018150316.tif 000361
手順は化合物２５９と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ７．１８  −  ７．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７  −  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  −  ３．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６  −  ２．７３  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  −  ２．０８  （ｍ，  １２Ｈ），  １．６８  −  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）  ；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ７１３．３
【０４８４】
化合物２６４
【化３０６】
2018150316.tif 000362
手順は、化合物２６３を作製する反応と同じである。
【０４８５】
ステップＢ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（３，１−フェニレン））ビス（メチルカルバメート）
【化３０７】
2018150316.tif 000363
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），
７．２７  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７
（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８Ｈｚ），  １．９３  −  １．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  １８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ７７８．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０４８６】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（メチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（２６４）
【化３０８】
2018150316.tif 000364
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０２
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４７  −  ６．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，
６Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  ２Ｈ，Ｊ  ＝  ４Ｈｚ），  １．８８  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）  ５７７．９  
【０４８７】
化合物２６５
【化３０９】
2018150316.tif 000365
手順は化合物２４９と同じであった。
【０４８８】
ステップＡ：エチル２−（４−モルホリノフェニル）アセテート
【化３１０】
2018150316.tif 000366
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．１９３  （ｄ，  ２Ｈ）；  ６．８７２  （ｄ，  ２Ｈ）；  ４．２７２  （ｑ，  Ｊ＝  ７．１４  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．８５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．５３３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ３．１４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．２４７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．１４，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０４８９】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−モルホリノフェニル）アセトアミド）（２６５）
【化３１１】
2018150316.tif 000367
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．２０  （ｍ，４Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９８
（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），３．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６８９．９
【０４９０】
化合物２６６
【化３１２】
2018150316.tif 000368
手順は化合物２４９と同じであった。
【０４９１】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセトアミド）（２６６）
【化３１３】
2018150316.tif 000369
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝７０１．９
【０４９２】
化合物２６７
【化３１４】
2018150316.tif 000370
手順は化合物２４９と同じであった。
【０４９３】
ステップＡ：メチル２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化３１５】
2018150316.tif 000371
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２０７．２
【０４９４】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２６７）
【化３１６】
2018150316.tif 000372
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４４  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．９０  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６３１．８．
【０４９５】
化合物２６８
【化３１７】
2018150316.tif 000373
手順は化合物２４９と同じであった。
【０４９６】
ステップＡ：メチル２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化３１８】
2018150316.tif 000374
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２４３．４
【０４９７】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２６８）
【化３１９】
2018150316.tif 000375
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５９
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４５  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝７０３．９
【０４９８】
化合物２６９
【化３２０】
2018150316.tif 000376
手順は化合物２４９と同じであった。
【０４９９】
ステップＡ：メチル２−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル）アセテート
【化３２１】
2018150316.tif 000377
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．１９  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２４２．４
【０５００】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）フェニル）アセトアミド）（２６９）
【化３２２】
2018150316.tif 000378
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝７０１．９
【０５０１】
化合物２７０
【化３２３】
2018150316.tif 000379
手順は化合物２４９と同じであった。
【０５０２】
ステップＡ：メチル２−（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化３２４】
2018150316.tif 000380
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝２３７．２
【０５０３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２７０）
【化３２５】
2018150316.tif 000381
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１２．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，８．３  Ｈｚ  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  −  ４．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ４．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．４４  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝
５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６９１．８
【０５０４】
化合物２７１
【化３２６】
2018150316.tif 000382
ステップＡ：メチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセテート
【化３２７】
2018150316.tif 000383
２−（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸（２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．３８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、この反応混合物を濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  １８６．６
【０５０５】
ステップＢ：メチル２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセテート
【化３２８】
2018150316.tif 000384
メチル２−（６−クロロピリジン−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（９３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０５４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する密封したマイクロ波反応容器に、３．０ｍｌのジオキサンを加えた。この反応混合物を９０℃で６０．０分間マイクロ波照射した。それを室温に冷却し、ＣＨ２ＣＩ２（２０．０ｍｌ）で希釈した。この懸濁液を濾過し、ＣＨ２ＣＩ２（３×１０．０ｍｌ）で洗浄し、濾液を水および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），
６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ２４３．３
【０５０６】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド）（２７１）
【化３２９】
2018150316.tif 000385
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  １３．７２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ８．６，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５５  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ７０３．８
【０５０７】
化合物２７２
【化３３０】
2018150316.tif 000386
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化３３１】
2018150316.tif 000387
メチル２−（３−ブロモフェニル）アセテート（２８８．９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５．５ｍｇ、４．８％ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２６８．１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝３３２．４
【０５０８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３２】
2018150316.tif 000388
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｈ２下、室温で１２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、減圧蒸発させて、所望の生成物を得、さらに精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝３３４．４
【０５０９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（３，３’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（３，１−フェニレン））ジピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３３】
2018150316.tif 000389
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝８８６．１
【０５１０】
ステップＤ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アセトアミド）（２７２）
【化３３４】
2018150316.tif 000390
ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（３，３’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（３，１−フェニレン））ジピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、３Ｎ）溶液を室温で６時間撹拌した。この混合物を減圧蒸発させて、標準的な方法により精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  １２．６６  （ｓ，  ２Ｈ），８．４６
（ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），
７．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），
３．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４１  −  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９
（ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ２．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７５  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  ２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  ２．００  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７３  −  １．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５４  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６８６．０
【０５１１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アセトアミド）（２９０）
【化３３５】
2018150316.tif 000391
手順は化合物２７２と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  １２．６８  （ｓ，  ２Ｈ），８．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），
７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ４Ｈ），
３．４１  −  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．０２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ２．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７５  −  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  −  ２．３６  （ｔ，  Ｊ
＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  ２．００  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７３  −  １．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６８６．０
【０５１２】
化合物２７３
【化３３６】
2018150316.tif 000392
ステップＡ：メチル２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセテート塩酸塩
【化３３７】
2018150316.tif 000393
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸塩酸塩（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に、この反応混合物を濃縮して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｈ）＝  １４１．１
【０５１３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド）（２７３）
【化３３８】
2018150316.tif 000394
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（３３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、メチル２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセテート塩酸塩（５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を、マイクロ波の下、１３０℃で４５分間加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ＊３）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ８．２０  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
７．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５６  −
３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），
２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．７８
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４９９．５
【０５１４】
化合物２７４
【化３３９】
2018150316.tif 000395
ステップＡ：メチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセテート
【化３４０】
2018150316.tif 000396
手順は化合物２７３のステップＡと同じである。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  １７３．２．
【０５１５】
ステップＢ：メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート
【化３４１】
2018150316.tif 000397
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２７９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液を、メチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセテート（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含有する容器に加え、この反応混合物を８５℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｈ）＝  ２７３．３
【０５１６】
ステップＣ：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸
【化３４２】
2018150316.tif 000398
メチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセテート（３６０ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝６ｍｌ：３ｍｌ溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＝  ２５９．３
【０５１７】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（チアゾール−４，２−ジイル）ビス（メチルカルバメート）
【化３４３】
2018150316.tif 000399
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｓ，  １８Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５９１．８．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝
７９１．０
【０５１８】
ステップＥ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）（２７４）
【化３４４】
2018150316.tif 000400
手順は化合物２３９のステップＣと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ６．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３
（ｓ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５６３．８
【０５１９】
化合物２７５
【化３４５】
2018150316.tif 000401
ステップＡ：メチル２−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート
【化３４６】
2018150316.tif 000402
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−オキソブタノエート（１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１−メチルチオ尿素（１．７２ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。この混合物を冷却し、エタノールを蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、反応混合物を標準的な方法により精製して、メチル２−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  １８７．２
【０５２０】
ステップＢ〜ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４，４’−（２，２’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（アザンジイル）ビス（２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（チアゾール−４，２−ジイル）ビス（メチルカルバメート）
【化３４７】
2018150316.tif 000403
手順は化合物２７４のステップＢ〜ステップＤと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５３  −  ３．５５  （ｍ，
２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，
２Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｓ，  １８Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ７９１．０  
【０５２１】
ステップＥ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）（２７５）
【化３４８】
2018150316.tif 000404
手順は化合物２７４のステップＥと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ６．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８
（ｓ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５９１．８
【０５２２】
化合物２７６
【化３４９】
2018150316.tif 000405
ステップＡ：メチル２−（２−ブロモチアゾール−４−イル）アセテート
【化３５０】
2018150316.tif 000406
メチル２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセテート（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、臭化銅（ｌｌ）（６．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびｆ−亜硝酸ブチル（４．７９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、窒素下、−２０℃で加えた。この反応混合物を室温にゆっくり加温し、２時間撹拌した。次いで、この溶液をジエチルエーテルで希釈し、２５ｍｌの１０パーセント塩酸溶液で洗浄し、水相を２０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせて乾燥し、蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ＝  ２３５．９
【０５２３】
ステップＢ：メチル２−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）アセテート
【化３５１】
2018150316.tif 000407
手順は化合物２４９のステップＡと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｓ，
２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ２４３．３．
【０５２４】
ステップＣ〜ステップＤ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）アセトアミド）
【化３５２】
2018150316.tif 000408
手順は、化合物２７４のステップＣ〜ステップＤと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．９３  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５３  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  −  ２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７３  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝７０３．９
【０５２５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｒ，３Ｒ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アセトアミド）（３４６）
【化３５３】
2018150316.tif 000409
手順は化合物２４９と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  ｄ：  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５８
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４
−  ２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝７０５．７
【０５２６】
化合物２７７
【化３５４】
2018150316.tif 000410
手順は化合物２７６と同じであった。
【０５２７】
ステップＡ：メチル２−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）チアゾール−４−イル）アセテート
【化３５５】
2018150316.tif 000411
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ２４９．３
【０５２８】
ステップＢ〜ステップＣ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）チアゾール−４−イル）アセトアミド）（２７７）
【化３５６】
2018150316.tif 000412
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝
７１５．５．
【０５２９】
化合物２７８
【化３５７】
2018150316.tif 000413
ステップＡ：メチル３−オキソ−４−チオシアナトブタノエート
【化３５８】
2018150316.tif 000414
メチル４−クロロ−３−オキソブタノエート（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を、ＫＳＣＮ（９．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）を含有する容器に加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  １７４．３
【０５３０】
ステップＢ：メチル２−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）アセテート
【化３５９】
2018150316.tif 000415
メチル３−オキソ−４−チオシアナトブタノエート（３５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｍ；１．０１ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を含有する容器に加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されることを示し、混合物を濃縮して残渣を得、この残渣を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ２０１．３
【０５３１】
ステップＣ〜ステップＤ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−（ジメチルアミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）（２７８）
【化３６０】
2018150316.tif 000416
手順は、化合物２６８のステップＣ〜ステップＤと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ６．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９
（ｓ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６１９．９
【０５３２】
化合物２７９
【化３６１】
2018150316.tif 000417
ステップＡ：ナトリウム２−（２−メトキシチアゾール−４−イル）アセテート
【化３６２】
2018150316.tif 000418
メチル２−（２−ブロモチアゾール−４−イル）アセテート（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタノレート（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液を、８５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７
（ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝１７４．２
【０５３３】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−メトキシチアゾール−４−イル）アセトアミド）（２７９）
【化３６３】
2018150316.tif 000419
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウム２−（２−メトキシチアゾール−４−イル）アセテート（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を、５０℃に一晩加熱した。この混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿を濾過して所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ６．９５  −  ７．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５５  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，
２Ｈ），  １．９６  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５９３．６
【０５３４】
化合物７９
【化３６４】
2018150316.tif 000420
ステップＡ：Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化３６５】
2018150316.tif 000421
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメチル２−（ピリジン−２−イル）アセテート（１０７．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６２．７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気およびマイクロ波の下、１３０℃に４５分間加熱した。この混合物を真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２
（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，
１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  ５．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ４０２．２
【０５３５】
ステップＢ：２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（７９）
【化３６６】
2018150316.tif 000422
Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシフェニル）酢酸（３１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を、５０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝
６．９，  ５．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  ２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  −  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ５５０．７
【０５３６】
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（８１）
【化３６７】
2018150316.tif 000423
手順は化合物２７９と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １２．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  −  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，
２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５５０．７
【０５３７】
化合物２８０
【化３６８】
2018150316.tif 000424
手順は化合物７９と同じであった。
【０５３８】
ステップＢ：２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（５−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（２８０）
【化３６９】
2018150316.tif 000425
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  −  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  −  ７．５４
（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２０  −  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），
１．９１  −  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６８７．０
【０５３９】
化合物３６４、３７６、３６６、３６７、３６５、３７２、および３７４は、化合物８１と類似した方法で調製した：
２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３６４）
【化３７０】
2018150316.tif 000426
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  １３．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ７．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  −  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  ２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ）
；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６０４．５
【０５４０】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３７６）
【化３７１】
2018150316.tif 000427
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１  −  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  −  ２．１１  （ｍ，
２Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ）  ；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５３６．３
【０５４１】
２−（６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−シアノフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３６６）
【化３７２】
2018150316.tif 000428
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ：  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．００−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６１５．７
【０５４２】
２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−（ピペリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３６７）
【化３７３】
2018150316.tif 000429
１Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ４）  δ：  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２
（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  −  ２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  −  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  
（Ｍ＋Ｈ）＝６２７．２
【０５４３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３６５）
【化３７４】
2018150316.tif 000430
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６２  （ｂ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１
Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３３  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：
ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６１９．２
【０５４４】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３７２）
【化３７５】
2018150316.tif 000431
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６２  （ｂ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  −  ７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６１９．２
【０５４５】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３７４）
【化３７６】
2018150316.tif 000432
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  −７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝
６０５．２
【０５４６】
化合物２８１
【化３７７】
2018150316.tif 000433
ステップＡ：Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド
【化３７８】
2018150316.tif 000434
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、酢酸（４２．５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空蒸発乾固した。残渣を標準的な方法により精製して、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝３２５．４
【０５４７】
ステップＢ：Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２８１）
【化３７９】
2018150316.tif 000435
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：１２．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），
３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  −  ２．３６
（ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５３５．７  
【０５４８】
化合物２８２
【化３８０】
2018150316.tif 000436
手順は化合物２８１と同じであった。
【０５４９】
ステップＡ：Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化３８１】
2018150316.tif 000437
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝３３９．５
【０５５０】
ステップＢ：Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピオンアミド（２８２）
【化３８２】
2018150316.tif 000438
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），
３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．４９
（ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ  ，２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  −  １．１４  （ｔ，  ３Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５４９．７
【０５５１】
化合物２８３
【化３８３】
2018150316.tif 000439
手順は化合物２８１と同じであった。
【０５５２】
ステップＡ：Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３８４】
2018150316.tif 000440
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝３５１．４
【０５５３】
ステップＢ：Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２８３）
【化３８５】
2018150316.tif 000441
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．３８
（ｍ，  １Ｈ），  １．９０  −  ２．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  −  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  −  １．１３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６１．６
【０５５４】
Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（９０）
【化３８６】
2018150316.tif 000442
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（１当量）、ＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を５０℃に２時間加熱した後、３−メトキシ−２−フェニル酢酸を加えた。この混合物を５０℃で一晩加熱した後、水（２０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿を濾過して粗生成物を得た。粗生成物を標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  −  ６．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），
２．４７  −  ２．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０２  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４７３．６
【０５５５】
Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（９４）
【化３８７】
2018150316.tif 000443
手順は化合物９０と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：  ７．２９  −  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  −  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５  −  ２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  −  １．７９
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４７３．６
【０５５６】
Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（９３）
【化３８８】
2018150316.tif 000444
手順は化合物９０と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  δ：    ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５  −  ２．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４４４．６
【０５５７】
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）
【化３８９】
2018150316.tif 000445
ステップＡ：（Ｓ、Ｓ）−ジベンジルシクロペンチル１，３−ジカルボキシレート
【化３９０】
2018150316.tif 000446
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−シクロペンチル１，３−ジカルボン酸（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｎＢｒ（４．３６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、室温で３時間攪拌した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を合わせて水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を標準的な方法により精製して、ｔｒａｎｓ−ジベンジルシクロペンチル１，３−ジカルボキシレートを得た。
【０５５８】
キラルＳＦＣ分離：ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−ジベンジルシクロペンチル１，３−ジカルボキシレートをキラルＳＦＣにより分離して、（Ｓ，Ｓ）−ジベンジルシクロヘキシル１，３−ジカルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロフォルム−ｄ）  δ  ７．４３  −  ７．３４  （ｍ，  １０  Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９９  −  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  １７１．２
（Ｍ−Ｈ）−．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）  ＝    ４２３．６
【０５５９】
ステップＢ：（Ｓ、Ｓ）−シクロペンチル１，３−ジカルボン酸
【化３９１】
2018150316.tif 000447
（Ｓ、Ｓ）−ジベンジルシクロペンチル１，３−ジカルボキシレート（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、炭素（０．０５ｇ）上の１０％Ｐｄを加えた。この懸濁液を水素でフラッシングし、２０分間撹拌した。次いで、それを濾過し、濃縮して、所望の化合物を得た。生成物の旋光度を標準値と比較することにより、立体配置を確認した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．１２  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），
２．７１  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．７６
（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  １５７．２  （Ｍ−Ｈ）  −  ．  ［ａ］Ｄ２０＝＋３２．８，  ｃ  ＝  ５．０，  Ｈ２Ｏ  ［報告：  ［ａ］Ｄ２０＝＋３２．５，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．によって豪州で報告；  １９７９，  ３２，  ２５１７］．
【０５６０】
ステップＣ：５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）
【化３９２】
2018150316.tif 000448
この化合物を、５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）と類似した方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：    ７．０６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４９
−  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１４  −  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ２６９．３  （Ｍ＋Ｈ）
【０５６１】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド）（２８４）
【化３９３】
2018150316.tif 000449
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．１４  −  ７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  −  ７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  −  ３．８３  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５６５．５
【０５６２】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）アセトアミド）（２８５）
【化３９４】
2018150316.tif 000450
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １２．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７２  −  ３．８２  （ｍ，
６Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ
：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５９１．５
【０５６３】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド）（２８６）
【化３９５】
2018150316.tif 000451
手順は化合物３７と同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０９
（ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，
２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４  −  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６７．８
【０５６４】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド）（２８７）
【化３９６】
2018150316.tif 000452
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６１  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  −  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５６７．９
【０５６５】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２８８）
【化３９７】
2018150316.tif 000453
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５９
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７４  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２７  −  ２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  −  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６８９．８
【０５６６】
Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−５，２−ジイル））ビス（２−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド）（２８９）
【化３９８】
2018150316.tif 000454
手順は化合物８４のステップＢと同じであった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  １２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４６
（ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  −  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝５９３．９
【０５６７】
化合物３８６
【化３９９】
2018150316.tif 000455
ステップＡ：Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４００】
2018150316.tif 000456
５，５’−（（１Ｓ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイル）ビス（１，３，４−チアジアゾール−２−アミン）（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（３９２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセテート（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。得られた生成物を標準条件下で精製して、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ４９３．２
【０５６８】
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド
【化４０１】
2018150316.tif 000457
Ｒ−メンデル酸（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮し、標準的な方法により精製して、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ：  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７
（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｂ．ｓ．，  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６２７．２
【０５６９】
化合物３８７、３８８、３４９、３８９、３７５、３９０、３７７、および３７８を、化合物３８６と類似した方法で調製した：
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（３８７）
【化４０２】
2018150316.tif 000458
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ：  ７．６２  −  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｂ．ｓ．，  １Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８  −  １．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８２  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６２７．２
【０５７０】
２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３８８）
【化４０３】
2018150316.tif 000459
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６９５．２
【０５７１】
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３４９）
【化４０４】
2018150316.tif 000460
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロフォルム−ｄ）  ｄ：  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７
（ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  ４Ｈ，  ４Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ），
３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），
２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−２．０７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５９  −  ０．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７５．４
【０５７２】
３−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパンアミド（３８９）
【化４０５】
2018150316.tif 000461
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．４４  −  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２５  −  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６３３．５
【０５７３】
２−（６−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３７５）
【化４０６】
2018150316.tif 000462
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．９５（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝６２９．２
【０５７４】
２−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（３−シアノフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロヘキシル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（３９０）
【化４０７】
2018150316.tif 000463
１Ｈ  ＮＭＲ  （クロロフォルム−ｄ）  ｄ：  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．４５  （ｔ，  Ｊ
＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ５７３．３
【０５７５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（３７７）
【化４０８】
2018150316.tif 000464
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．６０  −  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  −  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝
６１３．２
【０５７６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（２−（６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）シクロペンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（３７８）
【化４０９】
2018150316.tif 000465
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  −  ２．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ    （Ｍ＋Ｈ）＝  ６１３．２
【０５７７】
このように、いくつかの実施形態のいくつかの態様を説明したが、種々の改変、修正、および改善が当業者には容易に思いつくことを認識されよう。このような改変、修正、および改善は、本開示の一部であることを意図するものであり、また本発明の精神および範囲の内であることを意図するものである。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的とするものである。
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月23日(2018.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願の明細書に記載される発明。