(57)【要約】【課題】均一した粒径を有するマイクロ粒子を形成できるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法を提供する。【解決手段】マイクロ粒子ノズルはノズル本体を含み、ノズル本体の内部には流路を有し、流路の一端は複数の延伸管に連接され、各延伸管の流路から離れる側の一端は流出口が形成され、各延伸管の流出口は互いに間隔を取って設置される。各延伸管の流出口が水相流体の中に位置するように槽に水相流体を入れ、ノズル本体の流路に油相流体を注入することにより油相流体を各延伸管の流出口よりノズル本体から流出させ、流体剪断装置を駆動して水相流体に乱流を発生させることにより各延伸管の流出口から流出した油相流体を槽の中にマイクロ粒子半製品に形成させ、油相流体からなる内層及び水相流体からなる外層を含むマイクロ粒子半製品を収集し、マイクロ粒子半製品の外層を除去する。【選択図】  図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノズル本体を含むマイクロ粒子ノズルであって、
前記ノズル本体はその内部に流路を有し、前記流路の一端は複数の延伸管に連接され、各前記延伸管の前記流路から離れた側の一端には流出口が形成され、各前記延伸管の流出口は互いに間隔を取って設置されることを特徴とする、マイクロ粒子ノズル。
【請求項２】
前記複数の延伸管が互いに平行に設置されることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項３】
各前記延伸管の管壁の厚さは各前記延伸管の流出口の口径より小さいことを特徴とする請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項４】
各前記延伸管のそれぞれの間の最小間隔は各前記延伸管の流出口の口径より大きいことを特徴とする請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項５】
各前記延伸管の前記流出口を有する側の一端が斜面に形成されることを特徴とする請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項６】
各前記延伸管の前記流出口を有する側の一端には疎水性材料の層が設けられることを特徴とする請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のマイクロ粒子ノズルを有するマイクロ粒子成形装置であって、
槽、流体剪断装置及び温度制御システムをさらに含み、前記槽は前記ノズル本体の延伸管が前記槽の内部に挿入され、前記流体剪断装置は前記槽に設置され、前記槽は前記温度制御システム中に設置されることを特徴とするマイクロ粒子成形装置。
【請求項８】
前記槽は水相流体を入れるのに用いられ、前記水相流体の液面位置が液面高さであり、各前記延伸管の流出口は前記液面高さと前記槽の底面との間に位置することを特徴とする請求項７に記載のマイクロ粒子成形装置。
【請求項９】
さらに収集タンクが設けられ、かつ、前記槽には前記槽の外壁を貫通する入口管及び出口管が設置され、前記収集タンクは前記槽の出口管に連通されることを特徴とする請求項７に記載のマイクロ粒子成形装置。
【請求項１０】
前記流体剪断装置は前記槽の内部に設置された攪拌装置を含むことを特徴とする請求項７に記載のマイクロ粒子成形装置。
【請求項１１】
前記流体剪断装置は前記槽の外壁に結合された超音波発生器を含むことを特徴とする請求項７に記載のマイクロ粒子成形装置。
【請求項１２】
請求項７に記載のマイクロ粒子成形装置を用いて行うマイクロ粒子成形方法であって、
各前記延伸管の流出口が水相流体の中に位置するように前記槽に前記水相流体を入れる工程と、
前記ノズル本体の流路に油相流体を注入することにより前記油相流体を各前記延伸管の流出口よりノズル本体から流出させる工程と、
前記流体剪断装置を駆動して前記水相流体に乱流を発生させることにより各前記延伸管の流出口から流出した前記油相流体を前記槽の中にマイクロ粒子半製品に形成させる工程と、
前記油相流体からなる内層及び前記水相流体からなる外層を含む前記マイクロ粒子半製品を収集する工程と、
前記マイクロ粒子半製品の外層を除去する工程と
を含むことを特徴とするマイクロ粒子成形方法。
【請求項１３】
前記油相流体はポリマーをガラス転移温度まで加熱して製造されることを特徴とする請求項１２に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１４】
前記油相流体を前記流路に注入する前に前記水相流体の温度を所定の温度に保持するように前記温度制御システムを起動し、前記所定の温度は前記油相流体のガラス転移温度に等しく若しくはそのガラス転移温度より低いことを特徴とする請求項１３に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１５】
前記油相流体はポリマーを有機溶剤に加えて製造されることを特徴とする請求項１２に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１６】
前記油相流体は生分解可能高分子材料であり、かつ、薬品有効成分が混ぜられることを特徴とする請求項１２に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１７】
前記油相流体は生分解可能高分子材料であり、かつ、気体が混ぜられることを特徴とする請求項１２に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１８】
前記油相流体を前記流路に注入する際に前記流路に圧力を加えることにより前記油相流体は各前記流出口から連続的に前記水相流体に圧入され、連続した油相流体を生成することを特徴とする請求項１２に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１９】
前記複数のマイクロ粒子半製品を乾燥法で処理し、或いは、水溶液で前記マイクロ粒子半製品を洗うことにより前記外層を除去することを特徴とする請求項１２に記載のマイクロ粒子成形方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法に関し、特に、マイクロ粒子を大量生産するためのマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
マイクロ粒子（microparticleまたはmicrosphere）は、粒径が１０００μｍより小さい球状の粒子を指し、薬剤を放出するマイクロキャリアとして使われており、その標的性、放出制御性、安定性及び表面改質性などの特長により、新たな投薬技術の一つになっている。
【０００３】
マイクロ粒子は粒径が小さいうえに、需要量が大きいため、どのようにマイクロ粒子を大量生産するかは、マイクロ粒子成形技術における重要な目標となっている。例えば、図１３に示される従来のマイクロ粒子ノズル９によれば、マイクロ粒子を大量生産することができる。
【０００４】
詳しく述べると、従来のマイクロ粒子ノズル９は、流路９１及びその流路９１に連通される複数の開口９２を有する。流路９１は油相溶液を注入するのに用いられる。油相溶液は各開口９２よりマイクロ粒子ノズル９から流出することができ、かつ、表面張力の作用により、各開口９２の位置に集まって液滴を形成する。液滴の重量が表面張力を克服できるようになると、液滴は開口９２から離脱する。液滴を水相溶液に落下させることで、油相溶液が形成した液滴を水相溶液により包み込み、液滴が固化してその形が定まることを補助し、最終的に成形したマイクロ粒子を量産する。
【０００５】
上述した従来のマイクロ粒子ノズル９により、マイクロ粒子を大量生産することはできるが、異なる開口９２に位置する液滴が受ける表面張力や圧力などの条件が異なる場合があるため、生産されたマイクロ粒子は粒径の分布が分散したものとなり、マイクロ粒子の均一性が悪く、各々のマイクロ粒子における薬剤の放出効果も異なるという欠点を有するものであった。
【０００６】
さらに、マイクロ粒子の粒径も油相溶液の粘度により影響されるので、従来のマイクロ粒子ノズル９でマイクロ粒子を生産する際に、マイクロ粒子の粒径を制御することは難しかった。また、流路９１に充填された油相溶液が高粘度、例えば、高分子材料の濃度＞９ｗｔ％（高分子材料の粘度はその濃度に比例する。）であると、液滴はその重量がより重くなるまで開口９２から離脱しないので、粒径が大きすぎたマイクロ粒子が形成されしまう。このようなマイクロ粒子の生産需要に合わないことがあるため、従来のマイクロ粒子ノズル９は、高粘度の油相溶液からマイクロ粒子を生産することができなかった。よって、従来のマイクロ粒子ノズル９は、生産されたマイクロ粒子の粒径を制御し難く、適用範囲も小さいという問題があった。
【０００７】
さらに、上述した油相溶液は各開口９２の位置に集まって液滴を形成し、液滴の重量が開口９２から離脱できるようになるまでの過程が冗長なので、マイクロ粒子ノズル９によりマイクロ粒子を生産する効率が低かった。また、水相溶液は静止した流体であるため、液滴が水相溶液に落下した後は集まりやすく、液滴それぞれを水相溶液により包み込んで形を定めさせることができないため、従来のマイクロ粒子ノズル９によるマイクロ粒子の歩留まり率が悪いという問題もあった。
【０００８】
以上の問題点に鑑みて、従来のマイクロ粒子ノズル及びマイクロ粒子成形方法は、改善する必要があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２０１３−０４６９１４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上述した問題を解決するために、本発明は、均一した粒径を有するマイクロ粒子を形成することができるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によるマイクロ粒子ノズルは、ノズル本体を含み、前記ノズル本体の内部には流路を有し、前記流路の一端は複数の延伸管に連接され、各前記延伸管において前記流路から離れる一端に流出口が形成され、各前記延伸管の流出口は互いに間隔を取って設置される。
【００１２】
また、前記複数の延伸管が互いに平行して設置されることを特徴とする。これにより、油相流体を同じ方向に沿って前記ノズル本体から流出させる。
【００１３】
また、各前記延伸管の管壁の厚さは各前記延伸管の流出口の口径より小さいことを特徴とする。これにより、各延伸管の流出口の外周における表面積を減少し、油相流体は各流出口の位置に集まり難くくなるので、表面張力のマイクロ粒子製品の粒径に対する影響を効果的に低減させる。
【００１４】
また、各前記延伸管のそれぞれの間の最小間隔は各前記延伸管の流出口の口径より大きいことを特徴とする。これにより、隣接する延伸管から流出した連続油相流体が混合する現象を避ける。
【００１５】
また、各前記延伸管の前記流出口を有する一端を斜面に形成することを特徴とする。これにより、油相流体が各流出口より流出する際に、油相流体と各延伸管の接触面積をさらに減少し、油相流体が各流出口の位置に集まることを確実に防ぐことができ、表面張力のマイクロ粒子製品の粒径に対する影響をさらに効果的に低減させる
【００１６】
また、各前記延伸管の前記流出口を有する一端に疎水性材料の層を設けることを特徴とする。これにより、油相流体が各流出口より流出する際に、油相流体を疎水性材料の層に接触させ、各延伸管に付着し難くすることができるので、油相流体が各流出口の位置に集まることを確実に防き、表面張力のマイクロ粒子製品の粒径に対する影響をさらに効果的に低減させる。
【００１７】
本発明によるマイクロ粒子成形装置は、上記のマイクロ粒子ノズルを設け、槽、流体剪断装置及び温度制御システムをさらに含む。前記槽は前記ノズル本体の延伸管が前記槽の内部に挿入され、前記流体剪断装置は前記槽に設置され、前記槽は前記温度制御システム中に設置される。
【００１８】
また、前記槽は水相流体を入れるのに用いられ、前記水相流体の液面の位置が液面高さであり、各前記延伸管の流出口は前記液面高さと前記槽の底面との間に位置することを特徴とする。これにより、流出口を水相流体の中に位置させる。
【００１９】
また、さらに収集タンクが設けられ、かつ、前記槽には前記槽の外壁を貫通する入口管及び出口管が設置され、前記収集タンクは前記槽の出口管に連通されることを特徴とする。これにより、槽の水相流体はマイクロ粒子半製品と共に出口管を経由して収集タンクへ流れるので、収集タンクを利用してマイクロ粒子半製品を収集することができる。一方、入口管は水相流体を注入するのに用いることができ、これにより、槽の中の水相流体の液面高さを保持し、さらに各延伸管の流出口が水相流体の中に位置することを確保することができる。
【００２０】
また、前記流体剪断装置は前記槽の内部に設置される攪拌装置を含むことを特徴とする。これにより、攪拌装置は水相流体を駆動して流動させ、水相流体が流動するときに発生する剪断力により、ノズル本体から流出した油相流体を切断する。
【００２１】
また、前記流体剪断装置は、前記槽の外壁に結合された超音波発生器を含むことを特徴とする。これにより、超音波発生器は水相流体に振動を発生させ、各流出口から流出した油相流体を切断する。
【００２２】
本発明によるマイクロ粒子成形方法は、上記のマイクロ粒子成形装置を利用して行われ、各前記延伸管の流出口を水相流体の中に位置するようにして、前記槽に前記水相流体を入れる工程と、前記ノズル本体の流路に油相流体を注入することにより、前記油相流体を各前記延伸管の流出口よりノズル本体から流出させる工程と、前記流体剪断装置を駆動して前記水相流体に乱流を発生させることにより、各前記延伸管の流出口より流出した前記油相流体を前記槽の中にマイクロ粒子半製品に形成させる工程と、前記油相流体からなる内層及び前記水相流体からなる外層を含む前記マイクロ粒子半製品を収集する工程と、前記マイクロ粒子半製品の外層を除去する工程とを含む。
【００２３】
また、前記油相流体は、ポリマーをガラス転移温度まで加熱して製造されることを特徴とする。これにより、油相流体を前記ノズル本体の流路に注入することができる。
【００２４】
また、前記油相流体を前記流路に注入する前に、前記水相流体の温度を所定の温度に保持するように前記温度制御システムを起動し、前記所定の温度は前記油相流体のガラス転移温度に等しく、もしくはそのガラス転移温度より低いことを特徴とする。これにより、油相流体がマイクロ液滴を形成する際、水相流体の温度は、マイクロ液滴が固化してその形が定まることを補助することができる。
【００２５】
また、前記油相流体はポリマーを有機溶剤に加えて製造されることを特徴とする。これにより、油相流体を前記ノズル本体の流路に注入することができる。
【００２６】
また、前記油相流体は生分解可能高分子材料であり、かつ、薬品有効成分を混ぜられることを特徴とする。これにより、これにより、マイクロ粒子製品を生物体へ投与する際に、生分解可能高分子材料の包み込みにより、薬品有効成分を徐放する効果を達することができる。
【００２７】
また、前記油相流体は生分解可能高分子材料であり、かつ、気体が混ぜられることを特徴とする。これにより、マイクロ粒子製品に複数の空気のマイクロバブルを含ませ、マイクロ粒子製品の薬品放出効果を向上させることができる。
【００２８】
また、前記油相流体を前記流路に注入する際に、前記流路に圧力を加えることにより、前記油相流体は各前記流出口より連続的に前記水相流体に圧入され、連続した油相流体を生成することを特徴とする。これにより、水相流体の剪断力或いは振動を利用して上記の連続した油相流体を切断することで、油相流体をマイクロ液滴に形成させ、かつ、水相流体でマイクロ液滴の外層を包み込むので、槽の中にマイクロ粒子半製品を形成することができる。
【００２９】
また、前記水相流体は濃度が１〜１５％のポリ酢酸ビニル溶液であるので、前記複数のマイクロ粒子半製品を乾燥法で処理し、或いは、水溶液で前記マイクロ粒子半製品を洗うことにより、前記外層を除去する。これにより、マイクロ粒子半製品の内層をマイクロ粒子製品に成形させる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、ノズル本体に設けられた複数の延伸管により、成形したマイクロ粒子製品の粒径分布を集中したものとし、マイクロ粒子の均一性を向上させる効果を有する。さらに、前記攪拌装置或いは超音波発生器を調整することにより、成形したマイクロ粒子製品の粒径を精確に制御することができる。かつ、高粘度の油相流体によるマイクロ粒子の生産にも適用できるので、マイクロ粒子の粒径の制御精度及びマイクロ粒子成形装置の適用範囲を拡大する効果を有する。また、油相流体をノズル本体から連続に早く流出させることにより、マイクロ粒子成形方法の生産時間を短縮することができるので、マイクロ粒子の生産効率を向上させる効果を確実に有する。また、水相流体の流動或いは振動は、各々のマイクロ液滴が水相流体により包み込まれた形を定めることを確保することができるので、マイクロ粒子の歩留まり率を向上させる効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子ノズルの分解斜視図である。
【図２】図２は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子ノズルの断面図である。
【図３】図３は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子成形装置の断面図である。
【図４】図４は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子成形装置の局部拡大断面図である。
【図５】図５は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子成形装置により製造されたマイクロ粒子半製品を示す概略図である。
【図６】図６は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子成形装置により製造されたマイクロ粒子製品を示す概略図である。
【図７】図７は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子成形装置に設置された収集タンクの断面図である。
【図８】図８は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子ノズルの延伸管の局部拡大断面図である。
【図９】図９は、本発明の他の実施例に係るマイクロ粒子ノズルの延伸管の局部拡大断面図である。
【図１０】図１０は、本発明の他の実施例に係るマイクロ粒子成形装置の断面図である。
【図１１】図１１は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子成形装置により製造された、薬品有効成分を含むマイクロ粒子製品を示す概略図である。
【図１２】図１２は、本発明の実施例に係るマイクロ粒子成形装置により製造された、空気のマイクロバブルを含むマイクロ粒子製品を示す概略図である。
【図１３】図１３は、従来のマイクロ粒子ノズルの構造を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の実施の形態について、以下、図面を参照して説明する。
【００３３】
図１及び図２に示されるように、本発明の実施例によるマイクロ粒子ノズルは、ノズル本体１を含む。ノズル本体１はその内部に流路１１を有し、流路１１の一端は複数の延伸管１２に連接される。各延伸管１２において流路１１から離れる一端には流出口１２１が形成され、各延伸管１２の流出口１２１は互いに間隔を取って設置される。複数の延伸管１２は、互いに平行して設置されてもよく、かつ、各延伸管１２の流出口１２１は同じ平面に位置することが好ましい。
【００３４】
流路１１は、油相流体Ｆ１を注入するのに用いられ、油相流体Ｆ１を流路１１に沿って流動させ、かつ、各延伸管１２の流出口１２１よりノズル本体１から流出させることができる。なお、油相流体Ｆ１は依然として各流出口１２１の位置に表面張力を受けるが、各延伸管１２の流出口１２１の外周に油相流体Ｆ１が付着する表面積は十分ではないため、油相流体Ｆ１は各流出口１２１の位置に集まり難い。
【００３５】
図３に示されるように、本発明の実施例によるマイクロ粒子ノズルは、実際に使用する際、マイクロ粒子成形装置に応用することができる。マイクロ粒子成形装置は、槽２、流体剪断装置３及び温度制御システム４を含む。ノズル本体１の延伸管１２は槽２の内部に挿入される。流体剪断装置３は槽２に設置され、流体剪断装置３は攪拌装置３１又は超音波発生器３２を含むことができ、攪拌装置３１及び超音波発生器３２を同時に含むこともできる。本実施例において、流体剪断装置３は攪拌装置３１及び超音波発生器３２を同時に有する。攪拌装置３１は槽２の内部に設置される。超音波発生器３２は槽２の外壁に結合されることができる。槽２は温度制御システム４の中に設置される。
【００３６】
さらに詳しく述べると、槽２は水相流体Ｆ２を入れるのに用いることができるので、槽２は、槽２が水相流体Ｆ２を入れる際における液面の位置である液面高さ２１を有する。ノズル本体１の延伸管１２は槽２の内部に挿入されることで、各延伸管１２の流出口１２１は液面高さ２１と槽２の底面２２との間に位置する。言い換えると、流出口１２１は水相流体Ｆ２の中に位置することになる。流体剪断装置３は、槽２に入れた水相流体Ｆ２に乱流を発生させるのに用いられる。また、攪拌装置３１はモータにより駆動されることにより水相流体Ｆ２を流動させることができ、超音波発生器３２は高周波の振動を発生させることができる。超音波発生器３２は、例えば、圧電材料及び高周波の電気を発生できる電源からなり、圧電材料は高周波の電気を高周波振動に転換し、さらに槽２の外壁を経由して高周波振動を水相流体Ｆ２に伝え、水相流体Ｆ２を振動させることができる。温度制御システム４は、水相流体Ｆ２に対して温度を制御し、水相流体Ｆ２の温度を所定の温度に保持することができる。
【００３７】
油相流体Ｆ１は、ポリマーをガラス転移温度（glass transition temperature；以下、「Ｔｇ」と言う）まで加熱し、又は少量の有機溶剤（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンなど）を加えることで製造される。ポリマーは生分解可能高分子材料であっても良く、このような高分子材料は、脂肪族ポリエステル、脂肪族―芳香族ポリエステル共重合体、ポリ乳酸―脂肪族ポリエステル共重合体、ポリカプロラクトン、ポリグルタミン酸、ポリヒドロキシカルボン酸エステル或いはポリ乳酸を含む。詳しく述べると、脂肪族ポリエステルはポリグリコール酸、ポリテトラメチレンサクシネート或いはポリエチレンサクシネートであっても良い。脂肪族―芳香族ポリエステル共重合体はポリエチレンテレフタレート―ポリエチレンオキシドであっても良い。ポリ乳酸―脂肪族ポリエステルはポリ乳酸ポリグリコール酸であっても良い。ただし、本発明はこれらに限定されるものではなく、薬剤のマイクロキャリアとして使用できるその他の生分解可能高分子材料を用いることもできる。本実施例において、ポリマーは、例えば、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸或いはポリグリコール酸であることが好ましく、特に、ポリカプロラクトンは良好な生体適合性及び混和性を有し、かつ、Ｔｇが低いため、生物体内に良好な流動性を有するので、低分子量の薬品有効成分に対して優れた浸透性を示す。
【００３８】
図３及び図４に示されるように、本発明の実施例によるマイクロ粒子の成形方法は、上記のマイクロ粒子成形装置により行うことができる。この実施例に係るマイクロ粒子の成形方法では、槽２に水相流体Ｆ２を入れ、水相流体Ｆ２の温度を所定の温度に保持するように温度制御システム４を起動する。所定の温度は油相流体Ｆ１のＴｇに等しく、もしくはそのＴｇより低い。本実施例において、水相流体Ｆ２は濃度が１〜１５％であるポリ酢酸ビニル（polyvinyl acetate、ＰＶＡ）溶液を選択しても良いが、これに限定されるものではない。ノズル本体１の延伸管１２を槽２の内部に挿入し、ノズル本体１の流路１１に油相流体Ｆ１を注入し、油相流体Ｆ１を各延伸管１２の流出口１２１よりノズル本体１から流出させることで、連続した油相流体Ｆ１を生成する。攪拌装置３１を回転させ、かつ超音波発生器３２を起動させる。また、流路１１に圧力を加えることが好ましく、これにより油相流体Ｆ１は一定の流速で流路１１を通過し、各流出口１２１より連続的に水相流体Ｆ２に圧入され、連続した油相流体Ｆ１を生成することができる。
【００３９】
攪拌装置３１は、水相流体Ｆ２を駆動して流動させ、水相流体Ｆ２が流動するときに発生する剪断力により、ノズル本体１から流出した油相流体Ｆ１を切断することで、油相流体Ｆ１をマイクロ液滴に形成させることができる。または、超音波発生器３２は、水相流体Ｆ２に振動を発生させ、各流出口１２１から流出した油相流体Ｆ１を切断することで、油相流体Ｆ１をマイクロ液滴に形成させることができる。この際、槽２に入れられる水相流体Ｆ２は、マイクロ液滴の外層を包み込み（すなわち乳化現象）、これにより、マイクロ液滴が固化してその形が定まることを補助することができ、図６に示されるようなマイクロ粒子半製品Ｓを槽２の中に形成することができる。マイクロ粒子半製品Ｓは、油相流体Ｆ１からなる内層Ｓ１、及び水相流体Ｆ２からなる外層Ｓ２を含む。
【００４０】
続いて、マイクロ粒子半製品Ｓを集め、水相流体Ｆ２からなる外層Ｓ２を除去することで、油相流体Ｆ１からなる内層Ｓ１をマイクロ粒子製品Ｍ（図７に示す）に成形させる。例えば、乾燥法（例えば、熱風乾燥）でマイクロ粒子半製品Ｓを処理し、外層Ｓ２を蒸発させ、或いは、水溶液でマイクロ粒子半製品Ｓを洗い、外層Ｓ２を除去することで、油相流体Ｆ１のみからなるマイクロ粒子製品Ｍを成形できる。詳しく述べると、槽２を利用してマイクロ粒子半製品Ｓを収集することができる。或いは、図３及び図７に示されるように、本実施例において、槽２に、槽２の外壁を貫通する入口管２３及び出口管２４を設置することができ、かつ、出口管２４は底面２２に接近する位置に設置することが好ましい。マイクロ粒子成形装置は、さらに、槽２の出口管２４に連通される収集タンク５を設置することができる。これにより、槽２の水相流体Ｆ２はマイクロ粒子半製品Ｓと共に出口管２４を経由して収集タンク５へ流れるので、収集タンク５を利用してマイクロ粒子半製品Ｓを収集することができる。一方、入口管２３は水相流体Ｆ２を注入するのに用いられることができ、これにより、槽２の中の水相流体Ｆ２の液面高さ２１を保持し、さらに各延伸管１２の流出口１２１が水相流体Ｆ２の中に位置することを確保することができる。
【００４１】
表面張力の作用により各開口９２の位置に油相流体Ｆ１が集まって液滴を形成することで、生産されたマイクロ粒子の粒径分布が分散したものであった従来のマイクロ粒子ノズル９に比べ、本発明の実施例によるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、ノズル本体１によって油相流体Ｆ１を生成し、さらに、水相流体Ｆ２の剪断力或いは振動により、連続した油相流体Ｆ１を切断し、マイクロ粒子製品Ｍを成形することができる。各延伸管１２の流出口１２１の外周に油相流体Ｆ１が付着できる表面積は実質的にないため、油相流体Ｆ１は各流出口１２１の位置に集まり難いので、成形されたマイクロ粒子製品Ｍの粒径分布は集中したものであり、マイクロ粒子の均一性を向上させる効果を有する。
【００４２】
さらに、本発明の実施例によるマイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、水相流体Ｆ２の剪断力或いは振動により、連続した油相流体Ｆ１を切断するため、攪拌装置３１の回転速度を調整することで水相流体Ｆ２の剪断力を制御し、或いは、超音波発生器３２の周波数及び振幅を調整することで水相流体Ｆ２の振動を制御することにより、成形するマイクロ粒子製品Ｍの粒径を精確に制御することができる。例えば、流路１１に注入される油相流体Ｆ１の粘度が高い場合、攪拌装置３１の回転速度或いは超音波発生器３２の振幅を増大することで、水相流体Ｆ２の剪断力を増大させ、水相流体Ｆ２が連続した油相流体Ｆ１を効果的に切断することを確保し、成形したマイクロ粒子製品Ｍの粒径が油相流体Ｆ１の粘度に影響されることを避け、さらに成形したマイクロ粒子製品Ｍの粒径を精確に制御することができる。これにより、生産されるマイクロ粒子の粒径を制御することが難しく、かつ、高粘度の油相溶液からなるマイクロ粒子を生産できなかった従来のマイクロ粒子ノズルによる成形に比べ、本発明の実施例によるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、生産されるマイクロ粒子の粒径を制御する精度を向上し、高粘度、例えば、高分子材料の濃度＞９ｗｔ％（高分子材料の粘度はその濃度に比例する。）の油相流体Ｆ１にも適用できるので、適用範囲を拡大できる効果を有する。
【００４３】
さらに、本発明の実施例によるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、一定の流速で流路１１及び各延伸管１２を通過できる油相流体Ｆ１を各延伸管１２の流出口１２１よりノズル本体１から流出させることにより、連続した油相流体Ｆ１を生成し、さらにマイクロ粒子製品Ｍを成形することができる。これにより、液滴を形成してさらに離脱させる過程が冗長であった従来のマイクロ粒子ノズルを用いる場合に比べ、本発明の実施例によるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、油相流体Ｆ１をノズル本体１からより高速で流出させることにより、マイクロ粒子成形方法の生産時間を短縮することができ、マイクロ粒子の生産効率を向上させる効果を有する。
【００４４】
また、攪拌装置３１が水相流体Ｆ２を駆動して流動させ、或いは、超音波発生器３２が水相流体Ｆ２に振動を発生させることにより、油相流体Ｆ１より形成したマイクロ液滴が水相流体Ｆ２の中で集まることを避けることができる。これにより、本発明の実施例によるマイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、各々のマイクロ液滴が水相流体Ｆ２により包み込まれて形を定められることを確保することができ、マイクロ粒子の歩留まり率を向上させる効果を有する。
【００４５】
上述した技術的概念により、本発明の実施例によるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法における特徴を以下に列挙し、それらについて逐次説明する。
【００４６】
図８に示されるように、各延伸管１２の流出口１２１は口径Ｄ１を有し、かつ、各延伸管１２の管壁は厚さＤ２を有する。厚さＤ２は、口径Ｄ１より小さいことが好ましく、これにより、各延伸管１２の流出口１２１の外周における表面積を減少し、油相流体Ｆ１は各流出口１２１の位置に集まり難くくなり、表面張力のマイクロ粒子製品Ｍの粒径に対する影響を効果的に低減させることができる。
【００４７】
本実施例において、各延伸管１２の流出口１２１を有する側の一端は、平面に形成しても良い。また、図９に示されるように、各延伸管１２の流出口１２１を有する側の一端は、斜面に形成しても良く、これにより、油相流体Ｆ１が各流出口１２１より流出する際に、油相流体Ｆ１と各延伸管１２との接触面積をさらに減少し、油相流体Ｆ１が各流出口１２１の位置に集まってしまうことを確実に防ぐことができ、表面張力のマイクロ粒子製品Ｍの粒径に対する影響をさらに効果的に低減させることができる。
【００４８】
また、本発明の一実施例において、各延伸管１２のて流出口１２１を有する側の一端に疎水性材料の層を設けても良い。疎水性材料はＳｉＯ2またはＴｉＯ2であっても良く、これらに限定されない。疎水性材料の層は、各延伸管１２の流出口１２１を有する側の一端にコーティング方式により形成することができるが、これに限定されない。各延伸管１２の流出口１２１に疎水性材料の層を設けることにより、油相流体Ｆ１が各流出口１２１から流出する際に、油相流体Ｆ１を疎水性材料の層に接触させ、各延伸管１２に付着し難くすることができるので、油相流体Ｆ１が各流出口１２１の位置に集まってしまうことを確実に防ぐことができ、表面張力のマイクロ粒子製品Ｍの粒径に対する影響をさらに効果的に低減させる。
【００４９】
注目すべきことは、口径Ｄ１は、各流出口１２１から流出する連続油相流体Ｆ１の流量を決めるので、成形するマイクロ粒子製品Ｍの粒径を制御することである。そのため、口径Ｄ１は、生産されるマイクロ粒子製品Ｍの粒径に対応して設計される。例えば、粒径が１００μｍのマイクロ粒子製品Ｍを生産しようとする場合、口径Ｄ１は１００μｍ程度に設計することができる。一方、粒径が５μｍのマイクロ粒子製品Ｍを生産しようとする場合、口径Ｄ１は５μｍ程度に設計することができる。詳しく述べると、粒径が口径Ｄ１より小さいマイクロ粒子製品Ｍを製造しようとする場合、油相流体Ｆ１の流速、攪拌装置３１の回転速度或いは超音波発生器３２の周波数を調整することで達成することができる。これにより、本発明によるマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、粒径と口径Ｄ１とが一致したマイクロ粒子製品Ｍだけでなく、粒径が口径Ｄ１より小さいマイクロ粒子製品Ｍも製造することができる。それ故、ここに列挙したマイクロ粒子製品Ｍの粒径はマイクロスケールであるが、本発明によれば、マイクロ粒子製品Ｍの粒径をナノスケールで生産することもできる。
【００５０】
図１及び図２に示されるように、本発明の実施例によるマイクロ粒子ノズルのノズル本体１はモールド１ａ及び台座１ｂを含むことができ、モールド１ａは着脱自在に台座１ｂに結合される。例えば、モールド１ａには組立部１３を設けることができ、組立部１３により着脱自在に台座１ｂに結合される。本実施例において、組立部１３はねじ穴であっても良く、ロック部材１４を組立部１３に貫通させて、モールド１ａを台座１ｂにロックさせることができる。流路１１はモールド１ａ及び台座１ｂを貫通する。各延伸管１２はモールド１ａに設置される。本発明の実施例に係るマイクロ粒子ノズルは、着脱自在に台座１ｂに結合されたモールド１ａを設置することによりノズル本体１を構成するので、口径Ｄ１が異なる流出口１２を有するモールド１ａと交換するだけで、同じマイクロ粒子成形装置を用いて異なる粒径のマイクロ粒子を生産することができるので、マイクロ粒子ノズルの実用性を向上させる効果を有する。
【００５１】
また、ノズル本体１の複数の延伸管１２のそれぞれの間に形成される最小間隔Ｄ３は、隣接する延伸管１２から流出した連続油相流体Ｆ１が相互に混合してしまう現象を避けるために、口径Ｄ１より大きいことが好ましい。
【００５２】
上述のように、本発明の実施例によるマイクロ粒子成形方法は、流路１１に圧力を加えることで、油相流体Ｆ１を一定の流速で流路１１を通過させ、さらに各流出口１２１より連続的に水相流体Ｆ２に圧入される。それにより、本実施例におけるノズル本体１は、図３に示されるように、槽２の液面に関して上方位置からマイクロ粒子成形装置の槽２に挿入されるか、または、図１０に示されるように、ノズル本体１は槽２の液面に関して下方位置からマイクロ粒子成形装置の槽２に挿入される。同様に、本発明の他の実施例において、ノズル本体１は槽２に対して水平位置からマイクロ粒子成形装置の槽２に挿入されても良い。言い換えると、本発明は、ノズル本体１と槽２との相対的な位置関係は限定されるものではなく、ノズル本体１の延伸管１２を槽２の内部に挿入し、かつ、各延伸管１２の流出口１２１が液面高さ２１と槽２の底面２２との間に位置するようにすれば、油相流体Ｆ１を水相流体Ｆ２に圧入することができる。
【００５３】
さらに、温度制御システム４は、図３に示されるように、加熱コイルであっても良く、かつ、温度制御システム４は槽２の外壁に結合される。これにより、温度制御システム４は、槽２の外壁を経由して水相流体Ｆ２を加熱することで、水相流体Ｆ２の温度を所定の温度に保持することができる。或いは、図１０に示されるように、温度制御システム４が恒温槽であっても良く、かつ、槽２は温度制御システム４の内部に設置される。これにより、温度制御システム４は、同様に水相流体Ｆ２の温度を所定の温度に保持することができる。
【００５４】
また、本発明の実施例によるマイクロ粒子成形方法は、水相流体Ｆ２の温度を所定の温度に保持するように温度制御システム４を起動することにより、油相流体Ｆ１がマイクロ液滴に形成される際に、水相流体Ｆ２の温度は、マイクロ液滴が固化してその形が定まることを補助することができる。しかしながら、上述したように、油相流体Ｆ１はポリマーに少量の有機溶剤を加えることでも製造されるので、一部の場合では、油相流体Ｆ１により形成された液滴が固化してその形を定められるか否かは、水相流体Ｆ２の温度との間で顕著な関係を示さないので、本発明のマイクロ粒子成形方法は、温度制御システム４を起動しなくても良い。
【００５５】
また、油相流体Ｆ１の組成を変更することにより、図１１に示されるようなマイクロ粒子製品Ｍを成形することもできる。このようなマイクロ粒子製品Ｍは、薬品有効成分Ｍ１を含む。詳しく述べると、上述したように、油相流体Ｆ１は生分解可能高分子材料であっても良く、乳化法により油相流体Ｆ１に薬品有効成分Ｍ１を混ぜることで、マイクロ粒子製品Ｍに薬品有効成分Ｍ１を含ませることができる。これにより、マイクロ粒子製品Ｍを生物体へ投与する際に、生分解可能高分子材料の包み込みにより、薬品有効成分Ｍ１を解放する効果を達することができる。さらに、油相流体Ｆ１に気体を混ぜることにより、図１２に示されるような，複数の空気のマイクロバブルＭ２を含むマイクロ粒子製品Ｍを成形し、マイクロ粒子製品Ｍの薬剤放出の効果を向上させることができる。或いは、細菌を付着させるためのマイクロ粒子細孔として、複数の空気のマイクロバブルＭ２を利用することにより、細菌の付着数を向上させる効果を達する。
【００５６】
以上により、本発明の実施例に係るマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、ノズル本体１により連続した油相流体Ｆ１を生成し、さらに、流体剪断装置３を用いて、槽２に入れられる水相流体Ｆ２に乱流を発生させることにより、水相流体Ｆ２の剪断力或いは振動を利用して上記の連続した油相流体Ｆ１を切断することで、マイクロ粒子製品Ｍを成形することができる。ノズル本体１は、複数の延伸管１２を設けることで、油相流体Ｆ１が各流出口１２１の位置に集まることを防ぎ、成形されたマイクロ粒子製品Ｍの粒径分布が集中したものであるので、マイクロ粒子の均一性を向上させる効果を確実に有する。
【００５７】
さらに、本発明の実施例に係るマイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、水相流体Ｆ２の剪断力或いは振動により、上記の連続した油相流体Ｆ１を切断するため、攪拌装置３１の回転速度を調整することで水相流体Ｆ２の剪断力を制御し、或いは、超音波発生器３２の周波数及び振幅を調整することで水相流体Ｆ２の振動を制御することにより、成形したマイクロ粒子製品Ｍの粒径を精確に制御することができ、かつ、高粘度の油相流体Ｆ１によるマイクロ粒子の生産にも適用できるので、マイクロ粒子の粒径の制御精度及びマイクロ粒子成形装置の適用範囲を拡大する効果を確実に有する。
【００５８】
また、本発明の実施例に係るマイクロ粒子ノズル、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、油相流体Ｆ１をノズル本体１から早い速度で連続的に流出させることにより、マイクロ粒子成形方法の生産時間を短縮することができるので、マイクロ粒子の生産効率を向上させる効果を確実に有する。また、マイクロ粒子成形装置及びマイクロ粒子成形方法は、攪拌装置３１が水相流体Ｆ２を駆動して流動させ、或いは、超音波発生器３２が水相流体Ｆ２に振動を発生させることにより、油相流体Ｆ１より形成したマイクロ液滴が水相流体Ｆ２の中で集まってしまうことを避け、各々のマイクロ液滴が水相流体Ｆ２により包み込まれて形が定められることを確保することができるので、マイクロ粒子の歩留まり率を向上させる効果を有する。
【００５９】
本発明は、その精神と必須の特徴事項から逸脱することなく他のやり方で実施することもできる。従って、本明細書に記載した好ましい実施形態は、例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【符号の説明】
【００６０】
１  ノズル本体
１ａ  モールド
１ｂ  台座
１１  流路
１２  延伸管
１３  組立部
１４  螺設部材
１２１  流出口
２  槽
２１  液面高さ
２２  底面
２３  入口管
２４  出口管
３  流体剪断装置
３１  攪拌装置
３２  超音波発生器
４  温度制御システム
５  収集タンク
Ｆ１  油相流体
Ｆ２  水相流体
Ｓ  マイクロ粒子半製品
Ｓ１  内層
Ｓ２  外層
Ｍ  マイクロ粒子製品
Ｍ１  薬品有効成分
Ｍ２  空気のマイクロバブル
Ｄ１  口径
Ｄ２  厚さ
Ｄ３  最小間隔
９  従来のマイクロ粒子ノズル
９１  流路
９２  開口
【図１】
2018069222.tif 000003
【図２】
2018069222.tif 000004
【図３】
2018069222.tif 000005
【図４】
2018069222.tif 000006
【図５】
2018069222.tif 000007
【図６】
2018069222.tif 000008
【図７】
2018069222.tif 000009
【図８】
2018069222.tif 000010
【図９】
2018069222.tif 000011
【図１０】
2018069222.tif 000012
【図１１】
2018069222.tif 000013
【図１２】
2018069222.tif 000014
【図１３】
2018069222.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月13日(2017.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノズル本体を含むマイクロ粒子ノズルであって、
前記ノズル本体はその内部に流路を有し、前記流路の一端は複数の延伸管に連接され、各前記延伸管の前記流路から離れた側の一端には流出口が形成され、各前記延伸管の流出口は互いに間隔を取って設置され、各前記延伸管の管壁の厚さは各前記延伸管の流出口の口径より小さいことを特徴とする、マイクロ粒子ノズル。
【請求項２】
前記複数の延伸管が互いに平行に設置されることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項３】
各前記延伸管のそれぞれの間の最小間隔は各前記延伸管の流出口の口径より大きいことを特徴とする請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項４】
各前記延伸管の前記流出口を有する側の一端が斜面に形成されることを特徴とする請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項５】
各前記延伸管の前記流出口を有する側の一端には疎水性材料の層が設けられることを特徴とする請求項１に記載のマイクロ粒子ノズル。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のマイクロ粒子ノズルを有するマイクロ粒子成形装置であって、
槽、流体剪断装置及び温度制御システムをさらに含み、前記槽は前記ノズル本体の延伸管が前記槽の内部に挿入され、前記流体剪断装置は前記槽に設置され、前記槽は前記温度制御システム中に設置されることを特徴とするマイクロ粒子成形装置。
【請求項７】
前記槽は水相流体を入れるのに用いられ、前記水相流体の液面位置が液面高さであり、各前記延伸管の流出口は前記液面高さと前記槽の底面との間に位置することを特徴とする請求項６に記載のマイクロ粒子成形装置。
【請求項８】
さらに収集タンクが設けられ、かつ、前記槽には前記槽の外壁を貫通する入口管及び出口管が設置され、前記収集タンクは前記槽の出口管に連通されることを特徴とする請求項６に記載のマイクロ粒子成形装置。
【請求項９】
前記流体剪断装置は前記槽の内部に設置された攪拌装置を含むことを特徴とする請求項６に記載のマイクロ粒子成形装置。
【請求項１０】
前記流体剪断装置は前記槽の外壁に結合された超音波発生器を含むことを特徴とする請求項６に記載のマイクロ粒子成形装置。
【請求項１１】
請求項６に記載のマイクロ粒子成形装置を用いて行うマイクロ粒子成形方法であって、
各前記延伸管の流出口が水相流体の中に位置するように前記槽に前記水相流体を入れる工程と、
前記ノズル本体の流路に油相流体を注入することにより前記油相流体を管壁の厚さより大きな口径を有する各前記延伸管の流出口よりノズル本体から流出させる工程と、
前記流体剪断装置を駆動して前記水相流体に乱流を発生させることにより各前記延伸管の流出口から流出した前記油相流体が各流出口の位置に集まるのを防止して前記槽の中にマイクロ粒子半製品に形成させる工程と、
前記油相流体からなる内層及び前記水相流体からなる外層を含む前記マイクロ粒子半製品を収集する工程と、
前記マイクロ粒子半製品の外層を除去する工程と
を含むことを特徴とするマイクロ粒子成形方法。
【請求項１２】
前記油相流体はポリマーをガラス転移温度まで加熱して製造されることを特徴とする請求項１１に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１３】
前記油相流体を前記流路に注入する前に前記水相流体の温度を所定の温度に保持するように前記温度制御システムを起動し、前記所定の温度は前記油相流体のガラス転移温度に等しく若しくはそのガラス転移温度より低いことを特徴とする請求項１２に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１４】
前記油相流体はポリマーを有機溶剤に加えて製造されることを特徴とする請求項１１に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１５】
前記油相流体は生分解可能高分子材料であり、かつ、薬品有効成分が混ぜられることを特徴とする請求項１１に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１６】
前記油相流体は生分解可能高分子材料であり、かつ、気体が混ぜられることを特徴とする請求項１１に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１７】
前記油相流体を前記流路に注入する際に前記流路に圧力を加えることにより前記油相流体は各前記流出口から連続的に前記水相流体に圧入され、連続した油相流体を生成することを特徴とする請求項１１に記載のマイクロ粒子成形方法。
【請求項１８】
前記複数のマイクロ粒子半製品を乾燥法で処理し、或いは、水溶液で前記マイクロ粒子半製品を洗うことにより前記外層を除去することを特徴とする請求項１１に記載のマイクロ粒子成形方法。