(57)【要約】      （修正有）【課題】各種医農薬品や色素の原料として有用なイサチン化合物を、高収率、高純度、低コスト、かつシンプルな操作で製造する方法の提供。【解決手段】式(１)で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物を、濃度７５％以上の硫酸を使用し、１５〜６０℃で反応させるイサチン化合物の製造方法。2018150285.tif 000013[ＲはＨ、ハロゲン原子又は直鎖／分岐／環状のアルキル基；nは１〜４の整数]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物を、濃度７５％以上の硫酸を使用し、１５〜６０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（２）で示されるイサチン化合物の製造方法。
2018150285.tif 000011
[式(１)中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、nは１〜４の整数を表す。]
2018150285.tif 000012
[式（２）中、Ｒ、nは式（１）と同じ意味を表す。] 
【請求項２】
Ｒが水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または炭素数１から１０の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒが炭素数１から５の直鎖もしくは分岐のアルキル基である、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
濃度８０％以上の硫酸を使用する、請求項１〜３いずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
２０〜５０℃で反応させる、請求項１〜４いずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
一般式(１)で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物と濃度７５％以上の硫酸の使用量が、モル比で、イソニトロソアセトアニリド化合物：濃度７５％以上の硫酸＝１.０：５.０〜３０.０である、請求項１〜５いずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イサチン化合物の製造方法に関する。更に詳しくは、各種の医農薬品や色素の原料として有用なイサチン化合物の、新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イサチン（別称１Ｈ−インドール−２，３−ジオン）および置換基を有するイサチン（本発明では、これらをまとめてイサチン化合物と呼ぶ）は、医農薬品・農薬品や各種色素、染料の原料や中間体として広く使用されている。
イサチン化合物の製造法としては、イソニトロソアセトアニリド化合物をルイス酸、無機強酸または強有機酸中、環化する方法が開示されている（特許文献１）。具体的には、ポリリン酸や三フッ化ホウ素、トリフルオロメタンスルホン酸などを使用して環化するものだが、これらの酸は粘度、毒性、コスト、環境汚染などの点で、工業的に使用するには問題がある。
イソニトロソアセトアニリド化合物を、コストや取り扱いの点で有利である硫酸を使用して環化し、イサチン化合物を製造する方法も知られている。
【０００３】
特許文献２では、イソニトロソアセトアニリド化合物を、濃硫酸中、高温で環化してイサチン化合物を製造している。反応温度は、最も高い実施例４では１０５℃、最も低い実施例５でも６５〜７０℃である。製造物の収率、純度は示されていないが、本発明者等の追試によると、特許文献２記載の方法で得られるイサチン化合物は、収率、純度ともに非常に劣っていた。特許文献３では、実施例２で、フッ素原子を２個有するイサチン化合物を、イソニトロソアセトアニリド化合物を濃硫酸中８０℃で２０分間反応させることにより製造している。本発明者等の追試によると、得られたイサチン化合物の純度は非常に低く、また収率も特許文献３の記載よりはかなり低かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＣＮ  １０１７８６９８０  Ａ
【特許文献２】ＤＥ  ３２０６４７  Ｃ
【特許文献３】ＵＳ  ４８３３２７０  Ａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、イサチン化合物を高収率、高純度に、かつシンプルな操作で製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、前記課題を解決するべく検討した結果、特定範囲の濃度の硫酸を使用し、特定範囲温度内に制御して反応を行うことで、イソニトロソアセトアニリド化合物から格段に高収率、高純度でイサチン化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（ｉ）下記一般式（１）で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物を、濃度７５％以上の硫酸を使用し、１５〜６０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（２）で示されるイサチン化合物の製造方法、
2018150285.tif 000002
[式（１）中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、nは１〜４の整数を表す。]
2018150285.tif 000003
[式（２）中、Ｒ、nは式（１）と同じ意味を表す。] 
（ii）Ｒが水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または炭素数１から１０の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基である（ｉ）の製造方法、
（iii）Ｒが炭素数１から５の直鎖もしくは分岐のアルキル基である(ｉ)または(ii)の製造方法。
（iv）濃度８０％以上の硫酸を使用する、（ｉ）〜（iii）いずれかの製造方法、
（ｖ）２０〜５０℃で反応させる、（ｉ）〜（iv）いずれかの製造方法、
（vi）一般式（１）で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物と濃度７５％以上の硫酸の使用量が、モル比で、イソニトロソアセトアニリド化合物：濃度７５％以上の硫酸＝１.０：５.０〜３０.０である(ｉ)〜(ｖ)いずれかの製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、工業的に取り扱い易く安価な硫酸を用い、高純度、高収率、低コストかつシンプルな操作法でイサチン化合物を製造することが可能になった。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記一般式（１）で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物を、濃度７５％以上の硫酸を使用し、１５〜６０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（２）で示されるイサチン化合物の製造方法である。
2018150285.tif 000004
[式（１）中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基を表し、nは１〜４の整数を表す。]
2018150285.tif 000005
[式(２)中、Ｒ、nは式(１)と同じ意味を表す。] 
【０００９】
一般式(１)および一般式(２)において、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、または直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基であるが、好ましくはＲは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または炭素数１から１０の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基である。
【００１０】
炭素数１から１０の直鎖、分岐もしくは環状のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、シクロヘキシル基、メチルシクロペンチル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリメチルブチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１，２，２−トリメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、２，３，３−トリメチルブチル基、１−エチル−１−メチルブチル基、１−エチル−２−メチルブチル基、１−エチル−３−メチルブチル基、２−エチル−１−メチルブチル基、２−エチル−３−メチルブチル基、１−ｎ−プロピルブチル基、１−ｉｓｏ−プロピルブチル基 １−ｉｓｏ−プロピル−２−メチルプロピル基、メチルシクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１，１−ジメチルヘキシル基、１，２−ジメチルヘキシル基、１，３−ジメチルヘキシル基、１，４−ジメチルヘキシル基、１,５−ジメチルヘキシル基、２,２−ジメチルヘキシル基、
【００１１】
２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、３，４−ジメチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基 ４−エチルヘキシル基、１−ｎ−プロピルペンチル基、２−ｎ−プロピルペンチル基、１−ｉｓｏ−プロピルペンチル基、２−ｉｓｏ−プロピルペンチル基、１−エチル−１−メチルペンチル基、１−エチル−２−メチルペンチル基、１−エチル−３−メチルペンチル基、１−エチル−４−メチルペンチル基、２−エチル−１−メチルペンチル基、２−エチル−２−メチルペンチル基、２−エチル−３−メチルペンチル基、２−エチル−４−メチルペンチル基、３−エチル−１−メチルペンチル基、３−エチル−２−メチルペンチル基、３−エチル−３−メチルペンチル基、３−エチル−４−メチルペンチル基、１，１，２−トリメチルペンチル基、１，１，３−トリメチルペンチル基、１，１，４−トリメチルペンチル基、１，２，２−トリメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルペンチル基、１，２，４−トリメチルペンチル基、１，３，４−トリメチルペンチル基、１，２，２−トリメチルペンチル基、２，２，３−トリメチルペンチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、２，３，４−トリメチルペンチル基、１,３,３−トリメチルペンチル基、２,３,３−トリメチルペンチル基、  
【００１２】
３，３，４−トリメチルペンチル基、１，４，４−トリメチルペンチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３，４，４−トリメチルペンチル基、１−ｎ−ブチルブチル基、１−ｉｓｏ−ブチルブチル基、１−ｓｅｃ−ブチルブチル基、１−ｔｅｒｔ−ブチルブチル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルブチル基、１−ｎ−プロピル−１−メチルブチル基、１−ｎ−プロピル−２−メチルブチル基、１−ｎ−プロピル−３−メチルブチル基、１−ｉｓｏ−プロピル−１−メチルブチル基、１−ｉｓｏ−プロピル−２−メチルブチル基、１−ｉｓｏ−プロピル−３−メチルブチル基、１，１−ジエチルブチル基、１，２−ジエチルブチル基、１−エチル−１，２−ジメチルブチル基、１−エチル−１，３−ジメチルブチル基、１−エチル−２，３−ジメチルブチル基、２−エチル−１，１−ジメチルブチル基、２−エチル−１，２−ジメチルブチル基、２−エチル−１，３−ジメチルブチル基、２−エチル−２，３−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルシクロヘキシル基、１，３−ジメチルシクロヘキシル基、１，４−ジメチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基、ｎ−ノニル基、３，５，５−トリメチルヘキシル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。
【００１３】
とりわけ、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐のアルキル基がより好ましく、例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基等が挙げられる。
【００１４】
一般式（１）および一般式（２）において、nは１〜４の整数を表すが、１または２が好ましい。
本発明の方法により製造される、一般式（２）で示されるイサチン化合物の具体例を以下に示す。なお、本発明はこれら具体例に限定されるものではない。
イサチン、４−メチルイサチン、５−メチルイサチン、６−メチルイサチン、７−メチルイサチン、５，６−ジメチルイサチン、４，７−ジメチルイサチン、４，５，７−トリメチルイサチン、４，５，６，７−テトラメチルイサチン、５−エチルイサチン、６−エチルイサチン、７−メチルイサチン、
５，６−ジエチルイサチン、４，５，６−トリメチルイサチン、５−ｎ−プロピルイサチン、７−ｎ−プロピルイサチン、５，６−ジ−ｎ−プロピルイサチン、４，５，７−トリ−ｎ−プロピルイサチン、４−イソプロピルイサチン、５−イソプロピルイサチン、６−イソプロピルイサチン、７−イソプロピルイサチン、４，５−ジイソプロピルイサチン、５，６−ジイソプロピルイサチン、４，７−ジイソプロピルイサチン、４，５，７−トリイソプロピルイサチン、４，５，６，７−テトライソプロピルイサチン、５−ｎ−ブチルイサチン、６−ｎ−ブチルイサチン、４，５−ジ−ｎ−ブチルイサチン、４，５，６−トリ−ｎ−ブチルイサチン、４−イソブチルイサチン、５−ｔｅｒｔ−ブチルイサチン、
【００１５】
５，６−ジ−ｓｅｃ−ブチルイサチン、５−ｎ−ペンチルイサチン、７−ｎ−ペンチルイサチン、６−イソペンチルイサチン、４，７−ジ−ｓｅｃ−ペンチルイサチン、５−シクロペンチルイサチン、５−ｎ−ヘキシルイサチン、６−（２−メチルペンチル）イサチン、５，６−ジ−（１，１−ジメチルブチル）イサチン、５−（１，２，２−トリメチルプロピル）イサチン、５，６−ジ−（１−エチル−２−メチルプロピル）イサチン、５−シクロヘキシルイサチン、７−ｎ−ヘプチルイサチン、５−ｎ−オクチルイサチン、５−ｎ−デシルイサチン、
【００１６】
４−クロロイサチン、５−クロロイサチン、６−クロロイサチン、７−クロロイサチン、５，６−ジクロロイサチン、４，７−ジクロロイサチン、４，５，７−トリクロロイサチン、４，５，６，７−テトラクロロイサチン、４−フルオロイサチン、５−フルオロイサチン、６−フルオロイサチン、７−フルオロイサチン、５，６−ジフルオロイサチン、４，７−ジフルオロイサチン、４，５，６，７−テトラフルオロイサチン、４−ブロモイサチン、５−ブロモイサチン、６−ブロモイサチン、７−ブロモイサチン、５，６−ジブロモイサチン、４，７−ジブロモイサチン。
なお、イサチン化合物はラクタム型構造の互変異性体としてラクチム型構造をとりうるが、このような互変異性体も本発明の範囲内である。
【００１７】
本発明で用いられる一般式（１）で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物（別称２−（ヒドロキシイミノ）アセトアニリド化合物）は、公知の製造方法に従って製造される。例えば、アニリン化合物、硫酸ヒドロキシルアミン、トリハロアルキルアセトアルデヒドを反応させることにより得られる。
なお一般式（１）で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物において、Ｒは、アミノ基が結合するベンゼン環の、アミノ基が結合する位置の隣接位（オルト位）の少なくとも一方には結合しないことが好ましい。
【００１８】
本発明の製造方法において、濃度７５％以上の硫酸、より好ましくは濃度８０％以上の硫酸を使用する。具体的には、濃度７５％〜濃硫酸上限の約９８％硫酸が使用される。硫酸濃度が７５％より低い場合、理由は不明であるが、実施例で示すように、得られるイサチン化合物の収率、純度が大きく低下する。
濃硫酸、特に濃度９８％付近の硫酸は、反応速度が相対的に速いことや、イソニトロソアセトアニリド化合物の溶解性に優れている点で、好ましい。また濃度が７５〜９０％付近の硫酸は、濃硫酸より粘度が低いため、取り扱い易さなどの点で好ましい。
【００１９】
本発明の製造方法において、１５〜６０℃で反応させることが必須であり、２０〜５０℃がより好ましい。反応温度が１５℃より低いと、反応速度が非常に低下する。また、反応温度が６０℃より高い場合、得られるイサチン化合物の収率、純度が急激に低下する。特に、Ｒがアルキル基である一般式（２）で示されるイサチン化合物の場合に、その傾向が顕著だった。
Ｒがハロゲン原子であるイサチン化合物の場合は、反応温度が高めの方が反応が早く進む傾向があったが、それでも反応温度が６０℃より高いと、収率、純度が低下した。
【００２０】
本発明の製造方法において、一般式（１）で示されるイソニトロソアセトアニリド化合物と濃度７５％以上の硫酸の使用量は、好ましくは、モル比で、イソニトロソアセトアニリド化合物：濃度７５％以上の硫酸＝１．０：５．０〜３０．０であり、より好ましくは１．０：６．０〜２０．０である。
上記モル比が１．０：５．０より小さい硫酸量では、イソニトロソアセトアニリド化合物の溶解に時間がかかり、特に濃度が７５〜９０％付近の硫酸を使用する場合、イソニトロソアセトアニリド化合物が溶けきらない結果、収率が低下する場合がある。
上記モル比が１．０：３０．０より大きい硫酸量でも、得られるイサチン化合物の純度、収率に特に問題はないが、製造コストや反応操作の点で不利となる。
【００２１】
本発明の製造方法において、前記条件内であれば反応操作に特に限定は無いが、通常、反応容器中の濃度７５％以上の硫酸に、撹拌下、イソニトロソアセトアニリド化合物を室温付近で添加する。この際、内温が反応温度を超えないように、徐々に、あるいは分割して添加することが好ましい。必要に応じ、外部から冷却しても良い。
次いで反応温度まで昇温する。この際も、反応スケールによっては反応熱が生じるので、反応温度を超えないように徐々に加熱することが好ましい。
反応終了後、場合によっては反応液を冷却し、水または氷水に排出することにより、イサチン化合物が析出する。析出物を濾過、水洗し、乾燥することで、目的とするイサチン化合物を得ることができる。
得られたイサチン化合物は十分に高純度であるが、必要に応じ、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の公知の方法で更に精製しても良い。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、各実施例および比較例において、製造したイサチン化合物の純度は、以下の高圧液体クロマトグラフィーを使用して測定した。
ポンプ：ＬＣ−２０ＡＤ、オーブン：ＣＴＯ−２０ＡＣ、検出器：ＳＰＤ−２０Ａ（いずれも株式会社島津製作所製）
カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  φ４．６×１５０ｍｍ（日本ウォーターズ株式会社製）
条件：移動相はアセトニトリル：０.０２ｗｔ％リン酸水＝５０：５０、流速は０.５ｍL／ｍｉｎ、検出波長は２５４ｎｍ、カラム温度は４０℃。
【００２３】
（実施例１）イサチンの製造
９８％硫酸２３６．２ｇにイソニトロソアセトアニリド３２．８gを室温で添加した。次いで１０分をかけて３０℃に昇温し、同温度で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、下記構造のイサチンを２９．１ｇ得た。収率は９９.０％、純度は９８.８ｗｔ％、融点は１９８〜２００℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセトアニリドと硫酸の使用モル比は１：１１.８である
2018150285.tif 000006
【００２４】
（実施例２)  ５−イソプロピルイサチンの製造
９８％硫酸２８５.０ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド４１.２gを室温で添加した。次いで１０分をかけて３０℃に昇温し、同温度で、１.５時間撹拌した。反応終了後、反応液を水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、下記構造の５−イソプロピルイサチンを３６.９ｇ得た。収率は９７.６％、純度は９７.３ｗｔ％、融点は１３７〜１４０℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４.３である。
2018150285.tif 000007
【００２５】
（実施例３)  ５−イソプロピルイサチンの製造
９８％硫酸２８５.０ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド４１.２gを室温で添加した。次いで２５℃で、５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、５−イソプロピルイサチンを３７.０ｇ得た。収率は９７.９％、純度は９７.５ｗｔ％、融点は１３７〜１４０℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４.３である。
【００２６】
（実施例４)  ５−イソプロピルイサチンの製造
９８％硫酸５２ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド１５gを室温で添加した。次いで１０分をかけて３０℃に昇温し、同温度で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を水１５１ｇを装入した別容器に滴下し析出物を濾過した。水４７０ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、５−イソプロピルイサチンを１３.５ｇ得た。収率は９８.０％、純度は９８.２ｗｔ％、融点は１３７〜１４０℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリドと硫酸の使用モル比は１：７.１である。
【００２７】
（実施例５)  ５−イソプロピルイサチンの製造
９８％硫酸２８５．０ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド４１．２gを室温で添加した。次いで２５分をかけて５０℃に昇温し、同温度で、１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、下記構造の５−イソプロピルイサチンを３７．０ｇ得た。収率は９７．８％、純度は９７．８ｗｔ％、融点は１３７〜１４０℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４．３である。
【００２８】
（実施例６)  ５−イソプロピルイサチンの製造
９５％硫酸２９４ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド４１．２gを室温で添加した。次いで１０分をかけて３０℃に昇温し、同温度で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、５−イソプロピルイサチンを３７.３ｇ得た。収率は９８.７％、純度は９８.１ｗｔ％、融点は１３７〜１４０℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４．３である。
【００２９】
（実施例７)  ５−イソプロピルイサチンの製造
９０％硫酸３０４．１ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド４１.２gを室温で添加した。次いで１０分をかけて３０℃に昇温し、同温度で４．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、５−イソプロピルイサチンを３６．５ｇ得た。収率は９８.７％、純度は９８.１ｗｔ％、融点は１３７〜１４０℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４.０である。
【００３０】
（実施例８)  ５−イソプロピルイサチンの製造
８５％硫酸８０.１ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド１０.０gを室温で添加した。次いで２０分をかけて４５℃に昇温し、同温度で１.５時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水１０２ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水３１６ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、５−イソプロピルイサチンを９.０ｇ得た。収率は９８.１％、純度は９７.１ｗｔ％、融点は１３７〜１４０℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４．５である。
【００３１】
（実施例９)  ５−イソプロピルイサチンの製造
８０％硫酸３５０.９ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド４１.２gを室温で添加した。次いで３０分をかけて６０℃に昇温し、同温度で０．５時間撹拌した。
反応終了後、室温まで冷却し、水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、５−イソプロピルイサチンを３５.９ｇ得た。収率は９５.０％、純度は９６.５ｗｔ％、融点は１３６〜１３９℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４．３である。
【００３２】
（実施例１０)  ５−クロロイサチンの製造
９８％硫酸７１.７ｇにイソニトロソアセト−ｐ−クロロアニリド１０.０gを室温で添加した。次いで１５分をかけて３５℃に昇温し、同温度で０.５時間撹拌し、次いで１時間をかけて５５℃に昇温し、同温度で２時間撹拌した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、水１５０ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水２００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、下記構造の５−クロロイサチンを８.６ｇ得た。収率は９４.１％、純度は９７.８ｗｔ％、融点は２４８〜２５２℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−クロロアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４．２である。
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【００３３】
（実施例１１)  ５−メチルイサチンの製造
９８％硫酸７１.７ｇにイソニトロソアセト−ｐ−メチルアニリド１０.０gを室温で添加した。次いで１０分をかけて３０℃に昇温し、同温度で１.５時間撹拌した。反応終了後、反応液を水１５０ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水２００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、下記構造の５−メチルイサチンを８.８ｇ得た。収率は９７.３％、純度は９８.０ｗｔ％、融点は１８５〜１８７℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−ｐ−メチルアニリドと硫酸の使用モル比は１：１２.８である。
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【００３４】
（実施例１２)  ５,６−ジフルオロイサチンの製造
９８％硫酸１７４.８ｇにイソニトロソアセト−３',４'−ジフルオロアニリド(別称Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)−２−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド）２４.５ｇを室温で添加した。次いで１時間をかけて６０℃に昇温し、同温度で３時間撹拌した。
反応終了後、反応液を冷却し、水３５０ｇを装入した別容器に滴下し析出物を濾過した。水５００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、下記構造の５，６−ジフルオロイサチンを２１.４ｇ得た。収率は９５．５％、純度は９７.２ｗｔ％、融点は２２８〜２３０℃であった。なお、本実施例におけるイソニトロソアセト−３',４'−ジフルオロアニリドと硫酸の使用モル比は１：１４.３である。
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【００３５】
（比較例１）イサチンの製造
９８％硫酸２３６.２ｇにイソニトロソアセトアニリド３２.８gを室温で添加した。次いで1時間をかけて７５℃に昇温し、同温度で１５分間撹拌した。反応終了後、反応液を水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、イサチンを２４.８ｇ得た。収率は８４.２％、純度は８３.１ｗｔ％、融点は１７９〜１８８℃であった。
【００３６】
（比較例２）５−イソプロピルイサチンの製造
９８％硫酸２８５.０ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド４１.２gを室温で添加した。次いで３０分をかけて７０℃に昇温し、同温度で０．５時間撹拌した。
反応終了後、反応液を水４１９ｇを装入した別容器に滴下し、析出物を濾過した。水１３００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、５−イソプロピルイサチンを３３.３ｇ得た。収率は８８.１％、純度は８５.０ｗｔ％、融点は１２０〜１３３℃であった。
【００３７】
（比較例３）５−イソプロピルイサチンの製造
冷却下、９８％硫酸２８５．０ｇにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド４１.２gを１０℃以下で添加した。次いで１０℃で反応を続けたが、前述の高圧液体クロマトグラフィーによる分析で反応の進行が非常に遅いことが確認されたため、８時間後に反応を中止した。
【００３８】
（比較例４）５−イソプロピルイサチンの製造
６０％硫酸１６９.９gにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド１５.０gを室温で添加した。次いで１０分をかけて３０℃に昇温し、同温度で３時間撹拌したが、前述の高圧液体クロマトグラフィーによるチェックで、目的物の５−イソプロピルイサチンがほとんど生成していなかった。さらに３０分をかけて昇温して５０℃とし、同温度で２時間撹拌したが、同様に５−イソプロピルイサチンがほとんど生成していなかったため、さらに１５分をかけて６０℃に昇温して同温度で３時間撹拌した。しかし、目的物の生成は前述の高圧液体クロマトグラフィーで３％しか確認されず、大部分は分解物であった。
【００３９】
（比較例５）５−イソプロピルイサチンの製造
７０％硫酸７２.９gにイソニトロソアセト−ｐ−イソプロピルアニリド７.５gを室温で添加した。次いで１０分をかけて３０℃に昇温し、同温度で１.５時間撹拌したが、前述の高圧液体クロマトグラフィーによるチェックで、目的物の５−イソプロピルイサチンがほとんど生成していなかった。さらに２０分をかけて昇温して５０℃とし、同温度で３時間撹拌したが、同様に５−イソプロピルイサチンがほとんど生成していなかったため、さらに１５分をかけて６０℃に昇温して、同温度で１.５時間撹拌した。しかし、目的物の生成は前述の高圧液体クロマトグラフィーで１０％しか確認されず、大部分は分解物であった。
【００４０】
（比較例６）５,６−ジフルオロイサチンの製造
９８％硫酸１７４．８ｇにイソニトロソアセト−３',４’−ジフルオロアニリド２４.５ｇを、６０〜７０℃を保持して添加した。次いで８０℃に昇温し、同温度で２０分間撹拌した。室温まで冷却し、反応液を砕氷３５０ｇに排出し、析出物を濾過した。水５００ｇで洗浄し、６０℃の乾燥機で乾燥し、５,６−ジフルオロイサチンを１９.９g得た。収率は８８.８％、純度は８４.２ｗｔ％、融点は２１９〜２２３℃であった。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明により、各種医農薬品や色素の原料として有用なイサチン化合物を、高収率、高純度、低コスト、かつシンプルな操作で製造することができる。