(57)【要約】【課題】有効成分の経皮吸収性に優れ、しかもブリードアウトや糊残りを抑制することができる、貼付剤を提供する。【解決手段】有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを備える、コアシェル構造体と、スチレン系エラストマーと、粘着付与樹脂と、可塑剤と、ゲル化剤と、を含み、界面活性剤のＨＬＢ値が、３．０以上であり、スチレン系エラストマー及び粘着付与樹脂の含有量の和が、コアシェル構造体１重量部に対して、０．５重量部以上、５．０重量部以下であり、可塑剤及びゲル化剤の含有量の和が、コアシェル構造体１重量部に対して、０．２５重量部以上、３．２５重量部以下であり、スチレン系エラストマーの粘着付与樹脂に対する重量比が、０．５以上である、貼付剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含有するコア部と、前記コア部の表面の少なくとも一部を覆っており、かつ界面活性剤を含有するシェル部とを備える、コアシェル構造体と、
スチレン系エラストマーと、
粘着付与樹脂と、
可塑剤と、
ゲル化剤と、
を含み、
前記界面活性剤のＨＬＢ値が、３．０以上であり、
前記スチレン系エラストマー及び前記粘着付与樹脂の含有量の和が、前記コアシェル構造体１重量部に対して、０．５重量部以上、５．０重量部以下であり、
前記可塑剤及び前記ゲル化剤の含有量の和が、前記コアシェル構造体１重量部に対して、０．２５重量部以上、３．２５重量部以下であり、
前記スチレン系エラストマーの前記粘着付与樹脂に対する重量比が、０．５以上である、貼付剤。
【請求項２】
前記界面活性剤のＨＬＢ値が、５．０以上である、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記ゲル化剤の前記可塑剤及び前記ゲル化剤の重量の和に対する重量比が、７／１００以上、１３／１００以下である、請求項１又は２に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記可塑剤及び前記ゲル化剤の含有量の和が、前記コアシェル構造体１重量部に対して、２．５重量部以上、３．０重量部以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の貼付剤。
【請求項５】
前記可塑剤が、炭化水素、アルコールカルボン酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びオキシ酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の油性の液剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の貼付剤。
【請求項６】
前記ゲル化剤が、ポリエチレン、パルミチン酸デキストリン、パルミチン酸／エチルヘキサン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン、及びステアリン酸イヌリンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の貼付剤。
【請求項７】
テープ剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分を含有するコアシェル構造体を含む、貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、薬物等の有効成分を経皮吸収させることが可能な貼付剤の開発が益々盛んに行われている。
【０００３】
例えば、下記の特許文献１には、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）型サスペンションとスチレン系エラストマーと流動パラフィンとを含む、貼付剤が開示されている。上記Ｓ／Ｏ型サスペンションは、親水性薬物が界面活性剤に被覆されてなる薬剤含有複合体を含んでいる。
【０００４】
また、下記の特許文献２には、Ｓ／Ｏ型粒子とアクリル系ポリマーとを含む粘着剤層を有する貼付剤が開示されている。上記Ｓ／Ｏ型粒子においても、親水性薬物が界面活性剤により被覆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００６／０２５５８３号
【特許文献２】特開２０１４−１７２８４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１，２の貼付剤を用いた場合、有効成分の経皮吸収性がなお十分でなかった。また、特許文献１の貼付剤のように、スチレン系エラストマーと流動パラフィンのような可塑剤とを含む粘着成分を粘着基剤相に用いた場合、薬物などの有効成分を含む粒子や可塑剤がブリードアウトしたり、剥離シート側に粘着剤の糊残りが生じたりする場合があった。
【０００７】
本発明の目的は、有効成分の経皮吸収性に優れ、しかもブリードアウトや糊残りを抑制することができる、貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明に係る貼付剤は、有効成分を含有するコア部と、前記コア部の表面の少なくとも一部を覆っており、かつ界面活性剤を含有するシェル部とを備える、コアシェル構造体と、スチレン系エラストマーと、粘着付与樹脂と、可塑剤と、ゲル化剤と、を含み、前記界面活性剤のＨＬＢ値が、３．０以上であり、前記スチレン系エラストマー及び前記粘着付与樹脂の含有量の和が、前記コアシェル構造体１重量部に対して、０．５重量部以上、５．０重量部以下であり、前記可塑剤及び前記ゲル化剤の含有量の和が、前記コアシェル構造体１重量部に対して、０．２５重量部以上、３．２５重量部以下であり、前記スチレン系エラストマーの前記粘着付与樹脂に対する重量比が、０．５以上である。
【０００９】
本発明に係る貼付剤のある特定の局面では、前記界面活性剤のＨＬＢ値が、５．０以上である。
【００１０】
本発明に係る貼付剤の別の特定の局面では、前記ゲル化剤の前記可塑剤及び前記ゲル化剤の重量の和に対する重量比が、７／１００以上、１３／１００以下である。
【００１１】
本発明に係る貼付剤の他の特定の局面では、前記可塑剤及び前記ゲル化剤の含有量の和が、前記コアシェル構造体１重量部に対して、２．５重量部以上、３．０重量部以下である。
【００１２】
本発明に係る貼付剤のさらに他の特定の局面では、前記可塑剤が、炭化水素、アルコールカルボン酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、及びオキシ酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種の油性の液剤である。
【００１３】
本発明に係る貼付剤のさらに他の特定の局面では、前記ゲル化剤が、ポリエチレン、パルミチン酸デキストリン、パルミチン酸／エチルヘキサン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン、及びステアリン酸イヌリンからなる群から選択される少なくとも１種である。
【００１４】
本発明に係る貼付剤のさらに他の特定の局面では、テープ剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、有効成分の経皮吸収性に優れ、しかもブリードアウトや糊残りを抑制することができる、貼付剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】試験例２で使用した薬物皮膚透過試験セルの簡略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の詳細を説明する。
【００１８】
［貼付剤］
本発明の貼付剤は、コアシェル構造体と、スチレン系エラストマーと、粘着付与樹脂と
可塑剤と、ゲル化剤とを含む。上記コアシェル構造体は、有効成分を含有するコア部と、コア部の表面の少なくとも一部を覆っており、かつ界面活性剤を含有するシェル部とを備える。上記界面活性剤のＨＬＢ値は、３．０以上である。上記スチレン系エラストマー及び上記粘着付与樹脂の含有量の和は、上記コアシェル構造体１重量部に対して、０．５重量部以上、５．０重量部以下の範囲内にある。上記可塑剤及び上記ゲル化剤の含有量の和は、上記コアシェル構造体１重量部に対して、０．２５重量部以上、３．２５重量部以下の範囲内にある。上記スチレン系エラストマーの上記粘着付与樹脂に対する重量比は、０．５以上である。
【００１９】
本発明の貼付剤は、構成成分の含有量が上記特定の範囲にあるため、有効成分の経皮吸収性に優れ、しかもブリードアウトや糊残りを抑制することができるという特徴を有している。なお、この点については、以下のように説明することができる。
【００２０】
従来、有効成分及び界面活性剤を含有するコアシェル構造体に、スチレン系エラストマーや可塑剤のような粘着成分を混合して貼付剤を作製した場合、コアシェル構造体や可塑剤がブリードアウトしたり、剥離シート側に粘着剤の糊残りが生じたりする場合があった。
【００２１】
この点に関し、本願発明者らは、界面活性剤と粘着成分との極性差や、ゴム系粘着剤（スチレン系エラストマー等のエラストマーを用いた粘着剤）に多く含まれる可塑剤により、ブリードアウトや糊残りが生じやすくなることを見出した。特に、ＨＬＢ値が高い親水性の界面活性剤においては、スチレン系エラストマーを含む粘着成分との極性差がより大きいためその傾向が顕著であることを見出した。
【００２２】
これに対して、本願発明者らは鋭意検討した結果、貼付剤の構成成分の含有量を上記特定の範囲にすることで、上記のような課題を解決できることを見出し、本発明を成すに至った。
【００２３】
特に、本願発明においては、貼付剤の構成成分の含有量を上記特定の範囲にすることで、ＨＬＢ値が高い界面活性剤を用いた場合も、ブリードアウトや糊残りを抑制することができる。そのため、有効成分をより確実に経皮吸収させることができ、有効成分の経皮吸収性を高めることができる。また、本願発明においては、ＨＬＢ値が３．０以上とＨＬＢ値が高い界面活性剤を用いていることからも、有効成分の経皮吸収性を高めることができる。
【００２４】
本発明の貼付剤としては、特に限定されず、例えば、プラスター剤、硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、又はマイクロニードル等が挙げられる。なかでも、テープ剤であることが望ましい。
【００２５】
本発明の貼付剤において、コアシェル構造体の含有量は、特に限定されないが、貼付剤全体を１００重量部としたときに、好ましくは１５重量部以上、より好ましくは２０重量部以上、好ましくは４０重量部以下、より好ましくは３０重量部以下である。コアシェル構造体の含有量が、上記下限以上である場合、経皮吸収性をより一層高めることができる。コアシェル構造体の含有量が、上記上限以下である場合、ブリードアウトをより一層抑制することができる。
【００２６】
以下、本発明の貼付剤を構成する各成分についてより詳細に説明する。
【００２７】
（コアシェル構造体）
本発明において、コアシェル構造体は、有効成分と界面活性剤とを含む、粒子である。より具体的にコアシェル構造体は、有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを備える。シェル部は、コア部の表面の少なくとも一部を覆っている。シェル部は、コア部の表面の一部を覆っていてもよいし、全部を覆っていてもよい。
【００２８】
例えば、コア部の表面の３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、特に好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上がシェル部によって直接又は間接的に被覆されていることが好ましい。コア部の表面は、シェル部によって直接被覆されていることがより好ましい。
【００２９】
このような構成を有するコアシェル構造体を皮膚に適用した場合、有効成分を経皮吸収させることができる。
【００３０】
本発明において、コア部は、固体であることが好ましい。コア部が固体である場合、後述する粘着基剤相中での安定性がより一層向上する。そのため、この場合、コアシェル構造体を油相である粘着基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の構造を有する貼付剤を形成することができる。
【００３１】
コアシェル構造体の形状やサイズは、特に限定されないが、個数平均粒子径が、好ましくは１〜５００ｎｍであり、より好ましくは１〜１００ｎｍであり、さらに好ましくは１〜２０ｎｍである。
【００３２】
なお、本発明において、コアシェル構造体の個数平均粒子径とは、例えば、スクワラン等の溶媒分散時の動的光散乱法により、個数平均粒子径を算出したものとする。
【００３３】
有効成分；
有効成分は、特に限定されず、本発明の貼付剤の使用目的に応じて適宜選択される。
【００３４】
有効成分の具体例としては、特に限定されないが、例えば、認知症治療薬、抗てんかん薬、抗鬱薬、抗パーキンソン病薬、抗アレルギー薬、抗癌剤、糖尿病治療薬、降圧剤、呼吸器疾患薬、ＥＤ治療薬、皮膚疾患薬、局所麻酔薬、ＡＤＨＤ薬、抗リウマチ薬、腎疾患薬、統合失調症薬又は過食性障害薬等が挙げられる。
【００３５】
有効成分としては、好ましくは、分子量３００以上、より好ましくは分子量４００以上、さらに好ましくは分子量５００以上の親水性薬物が挙げられる。親水性薬物としては、特に限定されず、通常、全身作用又は局所作用が求められるものが用いられる。
【００３６】
経皮吸収性をより一層向上させる観点から、親水性薬物の分子量は、好ましくは６０００以下、より好ましくは３０００以下、さらに好ましくは１５００以下である。
【００３７】
有効成分は、経皮吸収されやすい薬物であることが好ましい。薬物は、特に限定されないが、オクタノール水分配係数が−６〜６を示す化合物であることが好ましい。その場合、経皮吸収性をより一層高めることができる。経皮吸収性をさらに一層高める観点から、オクタノール水分配係数が、好ましくは−１以上であり、より好ましくは０以上である。また、薬物のオクタノール水分配係数は、好ましくは４以下であり、より好ましくは１以下である。薬物のオクタノール水分配係数が、上記上限以下である場合、経皮吸収性がより一層向上する。
【００３８】
なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に薬物を添加後、振とうし、それぞれの相の薬物濃度から式：オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）により算出して求めることができる。
【００３９】
有効成分が親水性薬物である場合の例として、塩基性薬物又は酸性薬物が挙げられる。
【００４０】
塩基性薬物の具体例としては、薬物の薬理学上許容される塩であれば、特に限定されず、塩酸ドネペジル（分子量４１６）やバルデナフィル塩酸塩水和物（分子量５７９）若しくはメマンチン塩酸塩（分子量２１６）等の塩酸塩、酒石酸リバスチグミン（分子量４００）等の酒石酸塩、又はオクトレオチド酢酸塩（分子量１１３９）若しくはテリパラチド酢酸塩（分子量４４１８）等の酢酸塩が挙げられる。塩基性薬物としては、特に塩酸塩又は酢酸塩が好ましい。
【００４１】
酸性薬物の具体例としては、薬理学上許容される塩であれば特に限定されず、ブクラデシンナトリウム（分子量４９１）又はクロモグリク酸ナトリウム（分子量５１２）等のナトリウム塩が挙げられる。
【００４２】
コアシェル構造体に含まれる有効成分の量は、有効成分の種類にもよるが、例えば、原料仕込み重量として、０．１〜４５重量％（コアシェル構造体に含まれる全原料の総重量を基準とする）、好ましくは２０〜４０重量％である。
【００４３】
コアシェル構造体は、必要に応じて、２種以上の有効成分を含有していてもよい。
【００４４】
界面活性剤；
本発明において、界面活性剤のＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）値は、３．０以上である。ＨＬＢ値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるものであり、ＨＬＢ値が大きい程、親水性が高いことを示している。本発明においては、界面活性剤のＨＬＢ値が３．０以上なので、有効成分の経皮吸収性が高められている。
【００４５】
本発明において、ＨＬＢ値は、下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
【００４６】
ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
【００４７】
なお、本発明におけるＨＬＢ値は、ＨＬＢ値の加重平均値である。
【００４８】
ＨＬＢ値の加重平均値は、例えば以下の算出式を用いて算出することができる。
【００４９】
ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤原料があり、それぞれのコアシェル構造体の重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）である。
【００５０】
有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点から、界面活性剤のＨＬＢ値は、好ましくは４．０以上であり、より好ましくは５．０以上である。また、界面活性剤のＨＬＢ値の上限は、例えば、１２．０とすることができる。
【００５１】
界面活性剤は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００５２】
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００５３】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド若しくは脂肪酸アルカノールアミド、又はポリオキシエチレンヒマシ油若しくは硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００５４】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、糖脂肪酸エステルが好ましい。具体的には、エルカ酸、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸又はベヘニン酸等の脂肪酸とショ糖とのエステル等が挙げられる。
【００５５】
その他の脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ソルビタン、又はポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも一種と脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００５６】
陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩又はリン酸エステル塩等が挙げられる。
【００５７】
陽イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、又はアミン塩類等が挙げられる。
【００５８】
両性界面活性剤としては、例えば、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン、又はアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
【００５９】
界面活性剤は、特に限定されないが、炭化水素鎖（アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等）を有するものであってもよい。炭化水素鎖長は、特に限定されないが、主鎖上の炭素原子数が８〜３０の中から幅広く選択でき、特に１０〜２４であれば好ましい。
【００６０】
界面活性剤としては、特に、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、硬化ヒマシ油又は脂肪酸アルカノールアミドが好ましく用いられる。
【００６１】
本発明におけるグリセリン脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリンと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００６２】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００６３】
具体的にグリセリン脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び吸収性をより一層高める観点から、好ましくは、ペンタステアリン酸デカグリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、カプリン酸モノ・ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、ラウリン酸モノグリセリド、又はモノウンデシレン酸グリセリル等が挙げられる。
【００６４】
グリセリン脂肪酸エステルとしては、より好ましくは、モノオレイン酸グリセリル、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、カプリル酸モノグリセリド、カプリン酸モノグリセリド、カプリン酸モノ・ジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、ラウリン酸モノグリセリド、又はモノウンデシレン酸グリセリルである。
【００６５】
本発明におけるソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、ソルビタンと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００６６】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００６７】
具体的にソルビタン脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び吸収性をより一層高める観点から、好ましくは、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、又はソルビタンラウレート等が挙げられる。
【００６８】
本発明におけるプロピレングリコール脂肪酸エステルは、特に限定されないが、プロピレングリコールと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００６９】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００７０】
具体的にプロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び吸収性をより一層高める観点から、好ましくはモノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ジイソステアリン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール、より好ましくはモノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、又はジラウリン酸プロピレングリコール等が挙げられる。
【００７１】
本発明における脂肪酸アルカノールアミドは、Ｎを中心として、Ｒ−ＣＯと、２つの−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとが水素と置換した構造を有し、Ｒ−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の化学式で表されるものをいう。
【００７２】
具体的に脂肪酸アルカノールアミドとしては、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、ヤシ油脂肪酸Ｎ−メチルエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、又はパーム核油脂肪酸ジエタノールアミド等が挙げられる。経皮吸収性をより一層高める観点から、脂肪酸アルカノールアミドは、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドなどのジエタノールアミドであることが好ましい。
【００７３】
なお、上記の界面活性剤は、単独で用いてもよく、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００７４】
また、界面活性剤の配合量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができる。有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分：界面活性剤）を１：１〜１：１００とすることが好ましい。この場合、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。有効成分の経皮吸収性をさらに一層高める観点からは、有効成分と界面活性剤との重量比（有効成分：界面活性剤）を、１：１〜１：５０とすることがより好ましく、１：１〜１：３０とすることがさらに好ましい。
【００７５】
その他の成分；
コアシェル構造体は、有効成分及び界面活性剤に加えて、さらに他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、防腐剤又は鎮痛剤等が挙げられる。これらは、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。
【００７６】
安定化剤は、粒子構造を安定化させる作用を有し、粒子構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果を担保する役割を有する。
【００７７】
安定化剤としては、特に限定されないが、具体的には、多糖類、タンパク質、又は親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と安定化剤の重量比（有効成分：安定化剤）が、１：０．１〜１：１０となるように配合することができる。
【００７８】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、具体的には、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン若しくはその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸若しくはその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル若しくはその塩、乳酸、乳酸エステル、又はクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、有効成分と経皮吸収促進剤との重量比（有効成分：経皮吸収促進剤）が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することができる。
【００７９】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、具体的には、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ若しくはその誘導体、ビタミンＣ若しくはその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、又はメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．１重量％〜５０重量％となるように配合することができる。
【００８０】
防腐剤としては、特に限定されないが、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール又はチモール等が挙げられる。防腐剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することができる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。
【００８１】
鎮痛剤としては、特に限定されないが、具体的には、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン若しくはプリロカイン等の局所麻酔薬又はその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤のコアシェル構造体における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できるが、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．１重量％〜３０重量％となるように配合することができる。
【００８２】
製造方法；
コアシェル構造体は、例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。
【００８３】
Ｗ／Ｏエマルションは、いわゆる油中水滴エマルション、具体的には水性溶媒の液滴が油性溶媒中に分散した状態のエマルションである限り、特に制限されない。
【００８４】
水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションは、有効成分を含有する例えば水や緩衝水溶液等の水性溶媒と、界面活性剤を含有する例えばシクロヘキサン、ヘキサン若しくはトルエン等の油性溶媒とを混合することによって得ることができる。有効成分を含有する水性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて安定化剤、吸収促進剤又は刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。また、界面活性剤を含有する油性溶媒も、界面活性剤の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤又は安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。
【００８５】
ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００〜５００００ｒｐｍ程度、より好ましくは、１００００〜３００００ｒｐｍ程度である。
【００８６】
上記Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分に対する界面活性剤の重量比（界面活性剤／有効成分）は、特に限定されないが、例えば２〜１００、好ましくは３〜５０、より好ましくは５〜３０である。
【００８７】
水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該エマルション中の溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されず、例えば凍結乾燥又は減圧乾燥等が挙げられ、好ましくは凍結乾燥が挙げられる。
【００８８】
また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする観点から、水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を加熱処理する工程をさらに備えることが好ましい。加熱処理温度は、例えば３０〜６０℃、好ましくは３５〜５０℃、より好ましくは３５〜４５℃である。
【００８９】
加熱処理時間は、加熱処理温度に応じて適宜調整されるものであるが、例えば１〜３０日間、好ましくは２〜１５日間、より好ましくは３〜７日間である。なお、該Ｗ／Ｏエマルションを加熱処理した場合は、処理後、上記乾燥を行うことによって、本発明のコアシェル構造体を得ることができる。
【００９０】
また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする別の方法としては、水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を必要に応じて溶媒等に分散後、フィルタ等で濾過する方法や、遠心処理分離を行う方法が挙げられる。フィルタ濾過の場合のフィルタ孔径は、例えば１μｍ以下、好ましくは０．２μｍ以下、より好ましくは０．１μｍ以下である。
【００９１】
（粘着基剤相）
本発明の貼付剤は、上記のコアシェル構造体に加えて、スチレン系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤及びゲル化剤を含む。スチレン系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤及びゲル化剤は、粘着基剤相を構成していてもよい。この場合、コアシェル構造体は、粘着基剤相中に分散又は溶解している。
【００９２】
上述したように、本発明に用いられるコアシェル構造体は、コア部が固体であることが好ましい。粘着基剤相が油相である場合、このようなコアシェル構造体を油相である粘着基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の貼付剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ型の貼付剤は、例えば、上述したＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を含む製造方法により得られたコアシェル構造体を、油相中に分散させることにより得ることができる。
【００９３】
スチレン系エラストマー；
本発明の貼付剤は、スチレン系エラストマーを含む。
【００９４】
上記スチレン系エラストマーとしては、特に限定されず、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体（ＳＥＢＳ）、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）又はイソプレンゴム（ＩＲ）等が挙げられる。これらのスチレン系エラストマーは、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。
【００９５】
粘着付与樹脂；
本発明の貼付剤は、粘着付与樹脂を含む。
【００９６】
粘着付与樹脂としては、特に限定されず、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、水添テルペン樹脂、水添テルペンフェノール樹脂、又はロジン誘導体等を挙げることができる。好ましくは、脂環族飽和炭化水素樹脂又はロジン誘導体等である。なお、これらの粘着付与樹脂は、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。
【００９７】
本発明においては、スチレン系エラストマー及び粘着付与樹脂の含有量の和が、コアシェル構造体１重量部に対して、０．５重量部以上、５．０重量部以下である。スチレン系エラストマー及び粘着付与樹脂の含有量の和は、コアシェル構造体１重量部に対して、好ましくは０．６重量部以上、より好ましくは１．０重量部以上、好ましくは３．０重量部以下、より好ましくは１．５重量部以下である。
【００９８】
スチレン系エラストマー及び粘着付与樹脂の含有量の和が、上記下限以上である場合、貼付剤の粘着性をより一層高めることができる。また、スチレン系エラストマー及び粘着付与樹脂の含有量の和が、上記上限以下である場合、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。
【００９９】
なお、本発明において、コアシェル構造体の重量は、コア部の重量とシェル部の重量との和により求められるものとする。
【０１００】
また、本発明において、スチレン系エラストマーの粘着付与樹脂に対する重量比（スチレン系エラストマー／粘着付与樹脂）が、０．５以上である。重量比（スチレン系エラストマー／粘着付与樹脂）は、好ましくは０．６以上、より好ましくは１．０以上、好ましくは９．０以下、より好ましくは３．０以下である。重量比（スチレン系エラストマー／粘着付与樹脂）が、上記下限以上である場合、ブリードアウトや糊残りをより一層抑制することができる。重量比（スチレン系エラストマー／粘着付与樹脂）が、上記上限以下である場合、貼付剤の粘着性をより一層高めることができる。
【０１０１】
可塑剤；
本発明の貼付剤は、可塑剤を含む。
【０１０２】
可塑剤としては、油性の液剤を用いることが好ましい。もっとも、可塑剤は、水性の液剤であってもよい。
【０１０３】
可塑剤としての油性の液剤としては、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス、炭化水素、アルコールカルボン酸エステル、オキシ酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、シリコーン、高級アルコール、高級脂肪酸又はフッ素系油剤等が挙げられる。水性の液剤としては、例えば、水、（多価）アルコール等が挙げられる。好ましくは、炭化水素、アルコールカルボン酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、又はオキシ酸エステル等の油性の液剤である。これらの可塑剤は、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。
【０１０４】
炭化水素としては、例えば、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン又は固形パラフィン等が挙げられる。
【０１０５】
アルコールカルボン酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル又はクエン酸トリエチル等が挙げられる。
【０１０６】
多価アルコール脂肪酸エステルとしては、例えば、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール、又はジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。
【０１０７】
オキシ酸エステルとしては、例えば、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル又はモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
【０１０８】
なお、本発明において、可塑剤は、下記に詳述するゲル化剤により、ゲル化されていることが望ましい。
【０１０９】
ここでゲル化とは、低分子若しくは高分子を含む、又は低分子若しくは高分子からなる液体中の分子同士が部分的に架橋し、三次元網目構造を形成することをいう。ゲル化は、物理的架橋によって行われても化学的架橋によって行われてもよいが、本発明においては、ゲル化剤を用いてゲル化するので、物理的架橋によりゲル化が行われる。
【０１１０】
ゲル化剤；
本発明の貼付剤は、ゲル化剤を含む。
【０１１１】
ゲル化剤としては、可塑剤をゲル化できる限り特に限定されないが、例えば１種以上の脂肪酸と１種の多糖類とのエステルが挙げられる。脂肪酸としては、好ましくは炭素数が５〜２６である脂肪酸、より好ましくは炭素数が６〜１８である脂肪酸である。多糖類としては、好ましくはデキストリン、イヌリン、又はスクロース等が挙げられる。
【０１１２】
エステルの具体例としては、パルミチン酸デキストリン、パルミチン酸／エチルヘキサン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン、又はステアリン酸イヌリンが挙げられる。
【０１１３】
また、流動パラフィン等の炭化水素をゲル化する場合には、ポリエチレンを用いてもよい。ポリエチレンとしては、好ましくは分子量が５００００以下、より好ましくは分子量が２５０００以下の低分子量ポリエチレンが望ましい。
【０１１４】
上記のゲル化剤は、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。
【０１１５】
本発明においては、可塑剤及びゲル化剤の含有量の和が、コアシェル構造体１重量部に対して、０．２５重量部以上、３．２５重量部以下である。可塑剤及びゲル化剤の含有量の和は、コアシェル構造体１重量部に対して、好ましくは０．８重量部以上、３．０重量部以下である。
【０１１６】
可塑剤及びゲル化剤の含有量の和が、上記下限以上である場合、貼付剤の粘着性をより一層高めることができ、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。また、可塑剤及びゲル化剤の含有量の和が、上記上限以下である場合、ブリードアウトや糊残りをより一層抑制することができる。
【０１１７】
また、本発明においては、ゲル化剤の可塑剤及びゲル化剤の重量の和に対する重量比（ゲル化剤／可塑剤＋ゲル化剤）が、７／１００以上、１３／１００以下である。重量比（ゲル化剤／可塑剤＋ゲル化剤）は、好ましくは９／１００以上、１１／１００以下である。重量比（ゲル化剤／可塑剤＋ゲル化剤）が上記下限以上である場合、ブリードアウト及び糊残りをより一層抑制することができる。重量比（ゲル化剤／可塑剤＋ゲル化剤）が上記上限以下である場合、貼付剤の粘着性をより一層高めることができ、有効成分の経皮吸収性をより一層高めることができる。
【０１１８】
その他の添加成分；
本発明の貼付剤は、使用目的等に応じてその他の添加成分等を含んでいてもよい。その他の添加成分としては、例えば、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、増粘剤、湿潤剤、安定剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、経皮吸収促進剤、刺激緩和剤、防腐剤、キレート剤又は分散剤等が挙げられる。
【０１１９】
以下、本発明の貼付剤の製造方法の具体例について、説明する。
【０１２０】
（貼付剤の製造方法）
本発明の貼付剤は、例えば、溶液塗工法により製造することができる。溶液塗工法においては、まず、粘着基剤相溶液（粘着層溶液）を用意する。
【０１２１】
粘着基剤相溶液を用意する方法としては、例えば、まず、上述のコアシェル構造体、スチレン系エラストマー、粘着付与樹脂及び予めゲル化させた可塑剤等を溶剤中で混合する。それによって、粘着基剤相溶液を用意することができる。
【０１２２】
可塑剤をゲル化させる方法としては、例えば、可塑剤とゲル化剤とを混合し、５０〜１３０℃程度で０．５〜５時間程度加熱することによって、両成分を溶解後、２０〜４０℃で１〜２４時間程度養生する方法が挙げられる。
【０１２３】
なお、粘着基剤相溶液は、上述のコアシェル構造体、スチレン系エラストマー、粘着付与樹脂、可塑剤及びゲル化剤等を溶剤中で混合することにより調製してもよい。この場合、後述の剥離シートに塗布後、乾燥し溶剤を除去する際に可塑剤をゲル化させることができる。
【０１２４】
各成分の混合方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。例えば、真空ミキサーにて２０００ｒｐｍ、２分、１Ｐａ未満の条件で攪拌することにより混合することができる。
【０１２５】
溶剤としては、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等が挙げられる。
【０１２６】
粘着基剤相溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。
【０１２７】
次に、粘着基剤相溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、剥離シート上に均一に塗布し、乾燥させる。それによって、溶剤を除去して粘着基剤相の層（粘着層）を完成させ、粘着基剤相の層上に支持体をラミネートすることにより、貼付剤を得ることができる。
【０１２８】
剥離シートとしては、例えば、シリコーン処理した有機溶剤耐性を有するポリエステルフィルム等を用いることができる。
【０１２９】
支持体としては、例えば、有機溶剤耐性を有するポリエステルフィルムや不織布等が挙げられる。支持体の種類によっては、支持体上に粘着基剤相の層を形成した後、粘着基剤相の表面に剥離シートをラミネートしてもよい。
【０１３０】
このようにして得られた貼付剤は、使用用途に応じて、楕円形、円形、正方形、又は長方形などの形状に適宜裁断して用いることができる。
【０１３１】
次に、本発明の具体的な実施例及び比較例を挙げることにより本発明を明らかにする。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１３２】
調製例１；ゲル化流動パラフィンの調製
以下の方法により、ゲル化流動パラフィンを調製した。
【０１３３】
可塑剤としての流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）９３．０重量部と、ゲル化剤としてのパルミチン酸デキストリン（千葉製粉社製、商品名「レオパールＫＬ２」）７．０重量部とを混合した。混合の際、流動パラフィンにスターラーで撹拌しながら所定量のパルミチン酸デキストリンを徐々に加えた。この後、９０℃で２時間攪拌し、パルミチン酸デキストリンを溶解させた後、４０℃で１６時間静置してゲル状の流動パラフィン（ゲル化流動パラフィン）を調製した。
【０１３４】
（実施例１）
バルデナフィル塩酸塩三水和物（Ａｔｏｍａｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、分子量５７９）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（日油社製、商品名「スタホームＤＦＣ」、ＨＬＢ値：８．８）２．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５，０００ｒｐｍ）した。この後に２日間凍結乾燥し、有効成分と界面活性剤とを含む粒子（コア部に有効成分を含有し、シェル部に界面活性剤を含有するコアシェル構造を有するコアシェル構造体）を得た。得られた粒子２０．０重量部に、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）３３．８重量部、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）１１．３重量部、及び上記調製例１で作製したゲル化可塑剤としてのゲル化流動パラフィン３５．０重量部を配合し、固形分の濃度が３０重量％になるようにシクロヘキサンを加えた後、均一になるまで混合して、粘着層溶液を調製した。
【０１３５】
次に、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる剥離基剤の一面にシリコーンが塗布されることにより離型処理が施された剥離シートを用意した。この剥離シートの離型処理面に調製した粘着層溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、剥離シートの離型処理面に粘着層が形成された積層体を作製した。そして、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体を用意した。この支持体の一面と、上記積層体の粘着層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着層を支持体に転写させて積層一体化させることによって貼付剤を製造した。なお、粘着層中における組成を下記の表１に示した。
【０１３６】
調製例２；ゲル化流動パラフィンの調製
以下の方法により、ゲル化流動パラフィンを調製した。
【０１３７】
可塑剤としての流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）８７．０重量部と、ゲル化剤としてのパルミチン酸デキストリン（千葉製粉社製、商品名「レオパールＫＬ２」）１３．０重量部とを混合した。混合の際、流動パラフィンにスターラーで撹拌しながら所定量のパルミチン酸デキストリンを徐々に加えた。この後、９０℃で２時間攪拌し、パルミチン酸デキストリンを溶解させた後、４０℃で１６時間静置してゲル状の流動パラフィン（ゲル化流動パラフィン）を調製した。
【０１３８】
（実施例２）
調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに、調製例２で調製したゲル化流動パラフィンを配合したこと以外は実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１３９】
調製例３；ゲル化流動パラフィンの調製
以下の方法により、ゲル化流動パラフィンを調製した。
【０１４０】
可塑剤としての流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）９０．０重量部と、ゲル化剤としてのパルミチン酸デキストリン（千葉製粉社製、商品名「レオパールＫＬ２」）１０．０重量部とを混合した。混合の際、流動パラフィンにスターラーで撹拌しながら所定量のパルミチン酸デキストリンを徐々に加えた。この後、９０℃で２時間攪拌し、パルミチン酸デキストリンを溶解させた後、４０℃で１６時間静置してゲル状の流動パラフィン（ゲル化流動パラフィン）を調製した。
【０１４１】
（実施例３）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を２２．５重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を７．５重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに調製例３で調製したゲル化流動パラフィン５０．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１４２】
（実施例４）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を１８．８重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を６．３重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに調製例３で調製したゲル化流動パラフィン５５．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１４３】
（実施例５）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を１５．０重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を５．０重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに調製例３で調製したゲル化流動パラフィン６０．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１４４】
（実施例６）
有効成分と界面活性剤とを含む粒子の配合量を３０．０重量部とし、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を２６．３重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を８．８重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに調製例３で調製したゲル化流動パラフィン３５．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１４５】
（実施例７）
有効成分と界面活性剤とを含む粒子の配合量を４０．０重量部とし、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を１８．８重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を６．３重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに調製例３で調製したゲル化流動パラフィン３５．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１４６】
（実施例８）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を４０．５重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を４．５重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに調製例３で調製したゲル化流動パラフィン３５．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１４７】
（実施例９）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を２７．０重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を１８．０重量部としたこと以外は、実施例８と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１４８】
（実施例１０）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を２２．５重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を２２．５重量部としたこと以外は、実施例８と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１４９】
（実施例１１）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を１８．０重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を２７．０重量部としたこと以外は、実施例８と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５０】
（実施例１２）
ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドの代わりにオレイン酸ジエタノールアミド（日油社製、商品名「スタホームＤＯＳ」、ＨＬＢ値：７．２）を使用したこと以外は、実施例６と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を表１に示した。
【０１５１】
（実施例１３）
オレイン酸ジエタノールアミドの代わりにモノオレイン酸グリセリル（理研ビタミン社製、商品名「リケマールＸＯ−１００」、ＨＬＢ値：６．７）を使用したこと以外は、実施例１２と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５２】
（実施例１４）
オレイン酸ジエタノールアミドの代わりにトリオレイン酸ソルビタン（日光ケミカルズ社製、商品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−３０Ｖ」、ＨＬＢ値：５．８）を使用したこと以外は、実施例１２と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５３】
（実施例１５）
有効成分と界面活性剤とを含む粒子の配合量を１５．０重量部とし、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を３７．５重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を１２．５重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに調製例３で調製したゲル化流動パラフィン３５．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５４】
（比較例１）
有効成分と界面活性剤とを含む粒子の配合量を１０．０重量部とし、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を４１．３重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を１３．８重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）３５．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５５】
（比較例２）
有効成分と界面活性剤とを含む粒子の配合量を１５．０重量部とし、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を３７．５重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を１２．５重量部としたこと以外は、比較例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５６】
（比較例３）
ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドの代わりにショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、商品名「Ｌ−１９５」、ＨＬＢ値：１．０）を用い、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）３５．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５７】
（比較例４）
調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに流動パラフィン（和光純薬社製、密度０．８００〜０．８３５ｇ／ｍＬ）３５．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５８】
（比較例５）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を７．５重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を２．５重量部とし、調製例１で調製したゲル化流動パラフィンの代わりに調製例３で調製したゲル化流動パラフィン７０．０重量部を配合したこと以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１５９】
（比較例６）
有効成分と界面活性剤とを含む粒子の配合量を４５．０重量部とし、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を１５．０重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を５．０重量部としたこと以外は、実施例６と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１６０】
（比較例７）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を１１．３重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を３３．８重量部としたこと以外は、実施例８と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１６１】
（比較例８）
スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体（ＳＩＳ、日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５２０」、スチレン含有量：１５％、ジブロック量：７８％）の配合量を４．５重量部とし、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与樹脂、荒川化学社製、商品名「アルコンＰ１００」）の配合量を４０．５重量部としたこと以外は、実施例８と同様にして貼付剤を製造した。なお、粘着層中における粘着層組成を下記の表１に示した。
【０１６２】
（評価）
試験例１：ブリードアウト及び糊残りの評価
実施例１〜１５及び比較例１〜８で得られた貼付剤の膏体屑を目視で観察し、粘着層からの滲出（ブリードアウト）、及び粘着剤の残留（糊残り）の状態を下記の基準で評価した。結果を下記の表１に示した。
【０１６３】
１：ブリードアウト又は糊残りが全くなし
２：剥離シートのほんの一部にブリードアウト又は糊残りの発生が見られる
３：剥離シートの外側端部にブリードアウト又は糊残りの発生が見られる
４：剥離シートの全面にブリードアウト又は糊残りの発生が見られる
【０１６４】
なお、ブリードアウトは剥離シートに粒子が液滴として浮き出た状態のことであり、糊残りとは剥離時に粘着剤が分離し、剥離シートに粘着剤が付着した状態のことである。作製直後に室温下で貼付剤を剥離し、剥離シートを目視確認することによって評価した。
【０１６５】
試験例２：ヘアレスラット皮膚透過性試験
薬物皮膚透過試験セル（図１）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ  ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に実施例１〜１５及び比較例１〜８で得られた貼付剤を３．１４ｃｍ２適用した。下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４を５×１０−４Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液をいれた。試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始から２４時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取し直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した後に、上清中のバルデナフィル塩酸塩三水和物濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した（装置：システムコントローラー；株式会社島津製作所社製、品番「ＣＢＭ−２０Ａ」、送液ユニット；株式会社島津製作所社製、品番「ＬＣ−２０ＡＤ」、カラムオーブン；株式会社島津製作所社製、品番「ＣＴＯ−２０Ａ」、検出器；株式会社島津製作所社製、品番「ＳＰＤ−２０Ａ」、検出波長；２７１ｎｍ、使用カラム：Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ株式会社製、品番「Ｈｙｐｅｒｓｉ  ＧＯＬＤ」、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）。定量した有効成分量に基づき、２４時間後累積透過量を算出した。算出された２４時間後累積透過量（ｍｇ／ｃｍ２）を、下記の表１に示した。
【０１６６】
なお、下記の表１において、粒子（コアシェル構造体、Ａ）１重量部に対するＳＩＳ（スチレン系エラストマー、Ｂ）及び粘着付与樹脂（Ｃ）の含有量の和を、（Ｂ＋Ｃ）／Ａと表している。粒子（コアシェル構造体、Ａ）１重量部に対する可塑剤（Ｄ）及びゲル化剤（Ｅ）の含有量の和を、（Ｄ＋Ｅ）／Ａと表している。ＳＩＳ（スチレン系エラストマー、Ｂ）の粘着付与樹脂（Ｃ）に対する重量比を、Ｂ／Ｃと表している。また、ゲル化剤（Ｅ）の可塑剤（Ｄ）及びゲル化剤（Ｅ）の重量の和に対する重量比をＥ／（Ｄ＋Ｅ）と表している。
【０１６７】
【表１】
2018150281.tif 000002
【符号の説明】
【０１６８】
１…パラフィルム
２…皮膚
３…貼付剤
４…レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５…撹拌子
【図１】
2018150281.tif 000003