(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬として使用するためのカンナビノイド組成物を送達するための組成物の提供。【解決手段】１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；噴射剤；一価または多価アルコール；ならびにグリコールおよび／またはグリコールエーテルを含み、一価または多価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比が、６：１〜１：１であることを特徴とし、６０％またはそれ以上の細粒分を有するエアロゾルの形態で投与される組成物。該組成物を投与する、装置、および方法も提供する。【選択図】図１
2018150334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の治療剤として使用するための吸入可能な組成物であって：
１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；
噴射剤；
一価または多価アルコール；ならびに
グリコールおよび／またはグリコールエーテル
を含み、
前記一価または多価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比は、６：１〜１：１であることを特徴とし、
前記組成物は、６０％またはそれ以上の細粒分を有するエアロゾルの形態で投与されるものである、組成物。
【請求項２】
前記細粒分が、７０％またはそれ以上である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記細粒分が、７５％またはそれ以上である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記アルコールが、一価アルコールである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項５】
１つまたはそれ以上のカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、好ましくはドロナビノール、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、およびカンナビクロメン（ＣＢＣ）から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記１つまたはそれ以上のカンナビノイドが、ドロナビノールである、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記組成物の総重量に基づいて、０．０１〜の１５ｗ／ｗ％の１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項８】
一価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比が、５：１〜１．２：１である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記グリコールおよび／またはグリコールエーテルが、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびこれらの２つまたはそれ以上の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記グリコールおよび／またはグリコールエーテルが、プロピレングリコールであり、前記組成物の総重量に基づいて、０．０１〜５ｗ／ｗ％のプロピレングリコールを含むものである、請求項１〜９のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記グリコールおよび／またはグリコールエーテルが、プロピレングリコールであり、前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜２ｗ／ｗ％のプロピレングリコールを含むものである、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記一価アルコールが、エタノールである、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記組成物の総重量に基づいて、０．５〜４ｗ／ｗ％のエタノールを含むものである、請求項１２に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストをさらに含み、好ましくは、前記ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストがサッカリンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
０．００１ｗ／ｗ％〜０．１ｗ／ｗ％の重量でサッカリンをさらに含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１６】
前記噴射剤が、ハイドロフルオロカーボンである、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１７】
前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも６０ｗ／ｗ％の噴射剤を含むものである、請求項１〜１６のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１８】
香気成分、好ましくは、ペパーミントオイル、アニス、チョコレート、ココナツ、メントール、および／またはバニリンから選択されるものをさらに含むものである、請求項１〜１７のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項１９】
前記組成物の総重量に基づいて、０．１ｗ／ｗ％以下のメントールを含むものである、請求項１８に記載の使用のための組成物。
【請求項２０】
ハウジングと、
カンナビノイドまたはその医薬上許容される誘導体もしくは塩およびアルコールを含む吸入可能な組成物を有する、前記ハウジング内のリザーバと、
前記リザーバから前記ハウジングの吸入端における組成物用出口から外への組成物流路と、
前記組成物流路を介した吸入可能な組成物の流れを制御するための非計量呼吸動作式出口バルブと、
を含む、カンナビノイド吸入器。
【請求項２１】
前記呼吸動作式吸入器が、さらに前記吸入器の吸入端から離間した入口から、前記吸入端における空気出口までの空気流路であって、前記吸入端での吸引によって、前記空気流路を介した流れを生じ、前記呼吸動作式バルブによって開放し、前記空気出口は前記組成物出口に近接するように配置され、それによって前記空気出口からの空気が前記組成物に衝突し、前記組成物出口を出るように構成されている空気流路を含む、請求項２０に記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項２２】
前記吸入可能な組成物出口のいずれかの側にそれぞれの空気流出口を有する、請求項２１に記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項２３】
前記空気流出口が、使用中に前記吸入器から噴出した組成物プルームに向けられ、前記組成物プルームの粒径を細かくするものである、請求項２２に記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項２４】
前記出口バルブが、
前記ハウジング内に、前記空気流路を介した前記空気の流れによって影響を受けるように配置された可撓性のダイアフラムと、
前記ダイヤフラムと共に可動すると共に、前記組成物流路を閉止する位置に付勢力によって付勢されているバルブ要素と、
を備え、
前記吸入端での吸引によって、前記空気流路を介した流れを生じ、前記ダイヤフラムにわたる圧力差を提供し、それによって前記付勢力に抗して前記バルブ要素を持ち上げ、前記組成物流路を開放し、
前記付勢力が、前記吸引がいったん終了すると前記組成物流路を閉止するように設定されている、請求項２１〜２３のいずれかに記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項２５】
前記ダイヤフラムの一方の側によって部分的に規定される第１空気流路と、前記ダイヤフラムの反対側によって部分的に規定される第２空気流路とをさらに備え、各空気流路は、出口端に開口部を有し、前記第１及び第２空気流路は、前記出口端での吸引の結果、前記ダイヤフラムにわたる圧力差を生じ、前記圧力差によって前記ダイヤフラムを動かし、それによって前記付勢力に抗して前記バルブ要素を動かして前記組成物流路を開放する、請求項２４に記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項２６】
前記流路の少なくとも一部分が、変形可能な管であり、前記出口バルブが、クランプ部材によって設けられており、吸引力が吸入端に作用しない場合、前記クランプ部材は閉じた前記変形可能な管を挟持して前記組成物流路を閉じ、吸引が前記吸引端に作用する場合、前記クランプ部材は前記管を開放して前記組成物流路を開放する、請求項２０〜２４のいずれかに記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項２７】
単一のダイヤフラムおよびバルブ要素を有する、請求項２０〜２６のいずれかに記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項２８】
前記ハウジングの主軸上で入口から前記リザーバの出口まで導く内部孔を有する管をさらに含む、請求項２０〜２７のいずれかに記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項２９】
前記孔の入口が、前記リザーバの体積の重心近傍にある、請求項２８に記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項３０】
前記リザーバと連通する補給バルブを備え、前記補給バルブを介して前記リザーバを再充填する、請求項２０〜２９のいずれかに記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項３１】
前記リザーバが、加圧されており、好ましくは、前記吸入可能な組成物が、さらに噴射剤を有する、請求項２０〜３０のいずれかに記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項３２】
前記リザーバのサイズ、前記リザーバ内の圧力、及び、前記組成物の流路の最も狭い地点のサイズが、前記出口側バルブが完全に開放されると、前記リザーバが３０秒以下で排出するように設定されている、請求項３１に記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項３３】
前記吸入器が、吸入可能な組成物を液滴の形状で、少なくとも直径１０μｍ以下の液滴の９９体積％を排出するように構成されている、請求項２０〜３１のいずれかに記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項３４】
前記アルコールが、一価アルコールであり、前記吸入可能な組成物が、グリコールおよびグリコールエーテルのうちの１つまたは両方をさらに含み、好ましくは、前記一価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比が、６：１〜１：１である、請求項２０〜３３のいずれかに記載のカンナビノイド吸入器。
【請求項３５】
請求項１〜１９のいずれかに記載の使用のための組成物を含有する、加圧容器。
【請求項３６】
３ｘ１０５Ｐａ〜１.５ｘ１０７Ｐａの圧力で加圧された、請求項３１に記載の加圧容器。
【請求項３７】
請求項１〜１９のいずれかに記載の使用のための組成物の製造方法であって：
一価または多価アルコールおよびグリコールまたはグリコールエーテルを含み、適宜、ＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分を含んでいてもよい予混合物を調製するものであって、一価または多価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比は６：１〜１：１であり；
１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩を前記予混合物に加えて、カンナビノイド含有混合物を得；次いで
噴射剤を前記カンナビノイド含有混合物に加えること
を特徴とする方法。
【請求項３８】
前記アルコールが、一価アルコールである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物が、ＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分を含み、前記アルコールおよびグリコールまたはグリコールエーテルを合わせ、続いてＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分を加えることを特徴とする、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象が、神経障害性疼痛、大麻中毒、嘔気、動揺病、関節炎、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症のような神経変性疾患から選択される病気に罹っているものである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項４１】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用のための組成物。
【請求項４２】
１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；
噴射剤；
一価または多価アルコール、ならびに
グリコールおよび／またはグリコールエーテル：
を含む吸入可能な組成物であって、
一価または多価アルコールのグリコールまたはグリコールに対する重量比は、６：１〜１：１であることを特徴とする組成物。
【請求項４３】
請求項１〜１９のいずれかに記載の吸入可能な組成物を含む、請求項２０〜３４のいずれかに記載の吸入器。
【請求項４４】
１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；
一価アルコール；ならびに
グリコールおよび／またはグリコールエーテル：
を含む組成物であって、
一価アルコールのグリコールまたはグリコールに対する重量比は、６：１〜１：１であることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドは、長年、疼痛の緩和、てんかん発作の治療、制吐などにおいてそれらの治療可能性について知られている。しかしながら、一クラスの化合物の使用は、その精神活性効果のために多くの論争が付随する。カンナビノイド受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）の発見ならびに各カンナビノイド、例えば、ＴＨＣ（テトラヒドロカンナビノール）、ＣＢＤ（カンナビジオール）、ＣＢＮ（カンナビノール）、およびＴＨＣＶ（テトラヒドロカンナビバリン）などの単離がなされるまでは、その精神活性効果が受容体ＣＢ１に高い親和性を有する化合物（ＴＨＣなど）を主に原因としうることはなかった。さらに、各カンナビノイドは、受容体および一定のカンナビノイドに対するそれらの親和性において相互に異なっていることが確立されており、例えば、ＣＢＤは、ＣＢ１／ＣＢ２アンタゴニストとして機能し、それゆえ、ＴＨＣのようなそれらのアゴニストの作用を阻害する。
【０００３】
研究が進むとともに、カンナビノイドの治療への応用が多く立証されてきており、多数の国において医薬目的のためにこれらの化合物が合法となっている。この分野における研究の主な標的は、カンナビノイドの安全、迅速および／または効果的な送達である。
【０００４】
カンナビノイドの多くの送達方法が当該技術分野で公知である。
【０００５】
例えば、ＵＳ２０１２／０３０４９９０は、大麻析出物の加熱蒸発の使用を開示する。この系の１つの欠点は、大麻が蒸発する温度（１８０℃〜２００℃）と毒素が生成する温度（２３０℃）との間にわずかな温度差しかないことである。
【０００６】
多くの文献（例えば、ＷＯ０３／０５５５４９、ＵＳ６５０９００５およびＷＯ２００４／０００２９０）は、定量吸入器の使用を開示する。このような吸入器は、多くの欠点を抱えている。まず、計量チャンバーが比較的小さく、一般に１００μｌ以下であり、そのため、かなり濃縮された用量の送達を生じる。また、このような装置は、使用者が、排出バルブと吸入の作動を最適に連動させることを要し、用量送達が変動しうるという失敗を招く。
【０００７】
さらに一般的なメカニズムとしては、例えば、舌下またはバッカルスプレーを提供するために設計されているＷＯ０２／０６４１０９およびＵＳ２００６／１３５５９９に開示の単純なスプレーである。このようなスプレーは、現在、Ｓａｔｉｖｅｘ（登録商標）の商品名でＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから販売されている。これらのスプレーは、唾液のフラッシング作用のために不均一な薬用量の送達可能性を抱える。さらに、それらは肺送達と比較して作用開始が遅延する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、医薬として使用するためのカンナビノイド組成物を送達するための組成物、装置、および方法を提供する。ある態様において、前記カンナビノイド組成物は、６０％またはそれ以上の細粒分を有する吸入可能エアロゾルの形態で対象に送達される。１の実施態様において、前記対象は、カンナビノイドによる予防または治療を必要とする対象である。１の実施態様において、前記対象は、神経障害性疼痛、大麻中毒、嘔気、動揺病、関節炎、および神経変性疾患からなる群から選択される病気または障害に罹っている。１の実施態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、および多発性硬化症からなる群から選択される。１の実施態様において、本発明は、前記のいずれかから選択される病気または障害に罹っている対象の治療方法を提供する。１の実施態様において、本発明は、病気または障害に関連する１つまたはそれ以上の症状を軽減する方法を提供する。
【０００９】
１の実施態様において、前記カンナビノイド組成物は、吸入器により対象に送達される。１の実施態様において、前記吸入器には、ハウジングと；吸入可能カンナビノイド組成物を含む前記ハウジング内のリザーバと；前記リザーバから前記ハウジングの吸入端における組成物用出口から外への組成物流路と；前記組成物流路を介して前記カンナビノイド組成物の流れを制御するための非計量呼吸動作式出口バルブとが含まれ、前記吸入可能な組成物は、カンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩、およびアルコールを含むものである。前記アルコールは、一価または多価アルコールでありうる。１の実施態様において、前記アルコールは、一価アルコールであり、前記吸入可能な組成物には、１つまたはそれ以上のグリコールおよびグリコールエーテルがさらに含まれる。さらなる実施態様において、アルコール（好ましくは、一価アルコール）のグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比は、６：１〜１：１である。１の実施態様において、前記吸入可能な組成物は、１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；噴射剤；一価アルコール；およびグリコールおよび／またはグリコールエーテルを、６：１〜１：１の一価アルコールのグリコール／グリコールエーテルに対する重量比で含むか、またはからなる。
【００１０】
１の実施態様において、前記吸入器は、さらに、前記吸入器の吸入端から離間した入口から、前記吸入端における空気出口までの空気流路であって、前記吸入端での吸引によって、前記空気流路を介した流れを生じ、前記呼吸動作式バルブによって開放し、前記空気出口は前記組成物出口に近接するように配置され、それによって前記空気出口からの空気が前記組成物に衝突し、前記組成物出口を出るように構成されている空気流路を含む。さらなる実施態様において、前記吸入可能な組成物出口のいずれかの側にそれぞれの空気流出口を有する。
【００１１】
さらなる実施態様において、前記出口バルブは、前記ハウジング内に、前記空気流路を介した前記空気の流れによって影響を受けるように配置された可撓性のダイアフラムと；前記ダイヤフラムと共に可動すると共に、前記組成物流路を閉止する位置に付勢力によって付勢されているバルブ要素とを備え、前記吸入端での吸引によって、前記空気流路を介した流れを生じ、前記ダイヤフラムにわたる圧力差を提供し、それによって前記付勢力に抗して前記バルブ要素を持ち上げ、前記組成物流路を開放し；前記付勢力は、前記吸引がいったん終了すると前記組成物流路を閉止するように設定されている。
【００１２】
さらなる実施態様において、前記吸入器は、前記ダイヤフラムの一方の側によって部分的に規定される第１空気流路と、前記ダイヤフラムの反対側によって部分的に規定される第２空気流路とを備え、各空気流路は、出口端に開口部を有し、前記出口端での吸引の結果、前記ダイヤフラムにわたる圧力差を生じ、前記圧力差によって前記ダイヤフラムを動かし、それによって前記付勢力に抗して前記バルブ要素を動かして前記組成物流路を開放する。
【００１３】
さらなる実施態様において、前記流路の少なくとも一部分は、変形可能な管であり、前記出口バルブは、クランプ部材によって設けられており、吸引力が吸入端に作用しない場合、前記クランプ部材は閉じた前記変形可能な管を挟持して前記組成物流路を閉じ、吸引が前記吸引端に作用する場合、前記クランプ部材は前記管を開放して前記組成物流路を開放する。
【００１４】
さらなる実施態様において、前記吸入器は、リザーバと連通する補給リザーバを備え、補給バルブを介して前記リザーバが再充填されてもよい。１の実施態様において、前記リザーバは加圧される。さらなる実施態様において、前記吸入可能な組成物には、噴射剤がさらに含まれる。１の実施態様において、前記噴射剤は、ハイドロフルオロカーボンである。１の実施態様において、前記噴射剤は、前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも６０ｗ／ｗ％の量で存在する。さらなる実施態様において、リザーバのサイズ、リザーバ内の圧力、および組成物の流路の最も狭い地点のサイズは、出口側サイズが完全に開放されると、リザーバが３０秒以下で排出されるように設定される。
【００１５】
１の実施態様において、前記吸入器は、１０μｍ以下の直径を有する液滴の少なくとも９９体積％を、液滴の形態で吸入可能な組成物から射出するように構成されている。
【００１６】
本発明はまた、１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；噴射剤；一価または多価アルコール；ならびにグリコールおよび／またはグリコールエーテルを、６：１〜１：１の一価または多価アルコールのグリコール／グリコールエーテルに対する重量比で含む吸入可能な組成物を提供する。好ましい実施態様において、前記アルコールは、一価アルコールである。１の実施態様において、１つまたはそれ以上のカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、特に、（−）−トランス−Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノールとしても公知）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、および合成カンナビノイドナビロンから選択される。１の実施態様において、１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩は、前記組成物の総重量に基づいて、０．０１〜１５ｗ／ｗ％の量で存在する。１の実施態様において、一価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比は、５：１〜１．２：１である。一価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比は、５：１以下、あるいは４．５：１またはそれ以下、あるいは３：１またはそれ以下、あるいは１．５：１またはそれ以上、あるいは２：１またはそれ以上でありうる。例えば、前記比は、４．５：１〜１．５：１、または３：１〜２：１であってもよい。１の実施態様において、前記グリコールおよび／またはグリコールエーテルは、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびそれらの２つまたはそれ以上の組み合わせからなる群から選択される。１の実施態様において、前記グリコールおよび／またはグリコールエーテルは、プロピレングリコールであり、前記組成物には、前記組成物の総重量に基づいて、０．０１〜５ｗ／ｗ％または０．１〜２ｗ／ｗ％のプロピレングリコールが含まれる。１の実施態様において、前記一価アルコールは、エタノールである。１の実施態様において、前記エタノールは、前記組成物の総重量に基づいて、０．５〜４ｗ／ｗ％の量で含まれる。
【００１７】
１の実施態様において、前記組成物には、ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストがさらに含まれ、好ましくは、前記ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストは、サッカリンである。１の実施態様において、前記組成物には、０．００１ｗ／ｗ％〜０．１ｗ／ｗ％の重量でサッカリンがさらに含まれる。１の実施態様において、前記組成物には、香気成分、好ましくは、ペパーミントオイル、アニス、チョコレート、ココナツ、メントール、および／またはバニリンから選択されるものがさらに含まれる。１の実施態様において、前記組成物は、前記組成物の総重量に基づいて、０．１ｗ／ｗ％以下のメントールが含まれる。
【００１８】
本発明はまた、本発明による使用のためのカンナビノイド組成物を含有する加圧容器を提供する。１の実施態様において、前記容器は、３ｘ１０５Ｐａ〜１．５ｘ１０７Ｐａの圧力に加圧される。
【００１９】
本発明はまた、本発明による使用のためのカンナビノイド組成物の製造方法であって、一価または多価アルコールおよびグリコールまたはグリコールエーテルを含み、適宜、ＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分を含んでいてもよい予混合物を調製し（一価または多価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する重量比は、６：１〜１：１である）；１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩を、前記予混合物に加えて、カンナビノイド含有混合物を得；次いで、噴射剤を前記カンナビノイド含有混合物に加えることを特徴とする方法を提供する。好ましい実施態様において、前記アルコールは、一価アルコールである。１の実施態様において、前記組成物には、ＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分が含まれ、前記一価または多価アルコールおよびグリコールまたはグリコールエーテルを合わせ、ＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分を加える。
【００２０】
本発明はまた、本発明による使用のためのカンナビノイド組成物を含む吸入器を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】吸入器の分解斜視図である。
【図２】空気流路を含む面内であって、明確さのために羽根を除いた吸入器の出口端を介する軸方向の概略断面図である。
【図３】空気流路を示すためにカバー、羽根及びダイヤフラムを除いた吸入器の出口端部の斜視図である。
【図４】吸入器の出口端部の斜視図である。
【図５】吸入器の平面図である。
【図６】吸入器の全断面図である。
【図６Ａ】図６の６Ａ−６Ａ線を介した断面図である。
【図７】第２の実施例の吸入器の断面図である。
【図８】第２の実施例の吸入器の異なる方向の断面図である。
【図９】第２の実施例の吸入器のさらに異なる方向の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、特に、カンナビノイドのためのエアロゾル組成物に関連する。本発明は、吸入可能カンナビノイド組成物、それらの投与のための装置、および使用方法を提供する。本発明の方法および組成物によれば、前記カンナビノイドは、肺に直接送達され、それらは体循環に効率的に吸収され、その結果、治療作用がすぐに開始する。本発明の組成物および方法により達成可能な治療作用の急速な開始は、一般に全身吸収の遅延に関する舌下または坐剤送達などの従来のカンナビノイド送達方法よりも有利な点を供する。本発明の組成物および方法はまた、大麻植物表面から蒸発されるカンナビノイドの吸入により可能となる温度より低い温度において、吸入によりカンナビノイドを送達する能力を供する。さらに、本明細書に記載の方法によって投与される本発明の組成物は、経口、坐剤または舌下送達方法と比較して、より均一で信頼できる薬物吸収プロファイルを供することが予想される。本発明の組成物はまた、従来技術の組成物および送達方法と比較して、利便的で、かつ衛生的な方法で投与されうる。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「カンナビノイド」には、哺乳類カンナビノイド受容体のいずれか、例えば、ヒトＣＢ１受容体またはヒトＣＢ２受容体を活性化する化学化合物が包含されうる。本明細書で用いられるように、哺乳類カンナビノイド受容体を活性化する化学化合物には、前記受容体のアゴニストが含まれる。当業者は、当該技術分野で公知のアッセイ、例えば、適切な［３５Ｓ］ＧＴPγＳ結合アッセイ（例えば、Griffin et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 285(2), pp.553-560, 1998を参照のこと）を用いて、化合物がカンナビノイド受容体アゴニストであるか、またはアクチベーターであるかを容易に決定しうる。前記カンナビノイドは、天然に存在していてもよく（例えば、内在性カンナビノイドまたは植物性カンナビノイドなど）、あるいは、それらは合成されていてもよい。合成カンナビノイドとして、例えば、ＴＨＣに構造的に関連する古典的なカンナビノイド、非古典的なカンナビノイド（大麻模倣物）（アミノアルキルインドール、１，５−ジアリールピラゾール、キノリン、およびアリールスルホノアミドを含む）、および内在性カンナビノイドに関連するエイコサノイドが挙げられる。カンナビノイド塩を使用する場合、溶液の形態で用いられてもよい。１つまたはそれ以上のカンナビノイドは、好ましくは、古典的なカンナビノイドから選択され、より好ましくは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）から選択され、好ましくは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールおよびデルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、より好ましくは、（−）−（−）−トランス−Δ９−テトラヒドロカンナビノールおよびトランス−Δ８−テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）およびカンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）およびカンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）である。ＣＢＤおよびＴＨＣが、本発明における特に好ましいカンナビノイドである。特に好ましい態様において、前記組成物には、ＣＢＤおよびＴＨＣの両方が含まれる。ＣＢＤは、典型的に、わずかに最少の精神活性効果のみを示す。ＣＢＤはまた、ＣＢ１受容体に対する強力なアンタゴニストとして作用し、それによりその有益な臨床効果を変化させることなくＴＨＣの精神活性効果を弱めうる。本明細書で化合物「テトラヒドロカンナビノール」と称されるものとしては、（−）−（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オールが包含されうる。本明細書で化合物「カンナビジオール」と称されるものとしては、２−［（１Ｒ，６Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチルベンゼン−１，３−ジオールが包含されうる。
【００２４】
本発明における使用に適する他のカンナビノイドは、内在性カンナビノイドであり、哺乳類の体内に天然に存在し、１つまたはそれ以上のカンナビノイド受容体を活性化する物質である。好ましくは、内在性カンナビノイドは、アラキドノイルエタノールアミン（ＡＥＡ）、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）、２−アラキドニルグリセリルエーテル（ノラジンエーテル）、Ｎ−アラキドノイルドーパミン（ＮＡＤＡ）、ビロダミン（virodhamine）（ＯＡＥ）およびリゾフォスファチジルイノシトール（ＬＰＩ）から選択される。
【００２５】
本発明における使用に適する合成カンナビノイドとして、ナビロン、リモナバン、ＪＷＨ−０１８、ＪＷＨ−０７３、ＣＰ−５５９４０、ジメチルヘプチルピラン、ＨＵ−２１０、ＨＵ−３３１、ＳＲ１４４５２８、ＷＩＮ５５、２１２−２、ＪＷＨ−１３３、ｌｅｖｏｎａｎｔｒａｄｏｌ、およびＡＭ−２２０１が挙げられる。
【００２６】
カンナビノイド吸入装置
本発明によれば、カンナビノイド吸入器は、ハウジングと、カンナビノイド又はその医薬上許容される誘導体又はその塩、及び、アルコールを含む吸入可能な組成物を有する、ハウジング内のリザーバと、リザーバから前記ハウジングの吸入端における組成物用出口から外への組成物流路と、組成物流路を介した吸入可能な組成物の流れを制御するための非計量呼吸動作式出口バルブとを含む。
【００２７】
非計測及び呼吸動作式出口バルブの使用によって、従来技術のディスペンサーを超える多くの有利な点を有する。バルブは、呼吸動作式であるため、バルブが開放されて組成物を噴射する瞬間に、肺への空気流が存在し、それにより組成物の肺への同伴を容易にするように使用者が吸引する場合にのみ開放される。さらに、製剤の投与は計量されないため、使用者は自ら滴定することができ、望ましい快適なペースで多くの吸入（またはひと吹き（puff））により投与量（つまり、装置の１回分）を達成することができる。このことは、必要に応じて、数回の吸入、可能であれば単一吸入で達成することができる。
【００２８】
そこで、本発明は、使用しやすいカンナビノイド吸入器を提供し、計量用量吸入器またはスプレーと比較して、深い肺投与のために最小の消費で比較的一貫した用量および臨床上の作用の迅速な開始を得る方法を提供する。
【００２９】
呼吸動作式バルブは、複数の構成要素を有してもよい。例えば、吸入端での吸引を検出し、ソレノイドを動作させて出口バルブを開放する電流センサを有してもよい。あるいは、リザーバは、ヒータの近傍に粘性のある組成物を補給するように構成され、バルブは、粘性のある組成物をある割合で選択的に蒸発させるヒータであってもよい。さらなる例として、バルブは、使用者が吸入する際に吸引力を発生するベンチュリノズルの形態をとってもよい。吸引力によってハウジングから組成物が直接移動されてもよく、あるいは、バルブは、吸引力によって開放されたクロージャ要素を有してもよい。
【００３０】
出口バルブについての重要な考慮は、吸入器からの使用者の吸入に応じて組成物の投薬を選択的にできることである。
【００３１】
しかし、好ましくは、吸入器は、さらに吸入端から離間した入口から、吸入端における空気出口までの空気流路であって、吸入端での吸引によって、空気流路を介した流れを生じ、呼吸動作式バルブによって開放し、空気出口は組成物出口に近接するように配置され、それによって空気出口からの空気が組成物に衝突し、組成物出口を出るように構成されている空気流路を含む。
【００３２】
呼吸動作式バルブを動作させ、組成物出口に衝突する、との両方を行う空気流路を用意することによって、空気に衝突して組成物のより大きな液滴を細かくし、それによって粒子サイズを大きく減らすことができるので、バルブの開放及び粒子サイズにおける有益な効果を有することの二重の利益を享受する。空気流出口が吸入可能な組成物出口のいずれかの側に設けられる場合には、この効果は増幅され、単一の空気出口によって生じる組成物プルームの偏向を避けることができる。
【００３３】
呼吸動作式バルブは、ハウジング内に、空気流路を介した空気の流れによって影響を受けるように配置された可撓性のダイアフラムと、ダイヤフラムと共に可動すると共に、組成物流路を閉止する位置に付勢力によって付勢されているバルブ要素と、を備え、吸入端での吸引によって、空気流路を介した流れを生じ、ダイヤフラムにわたる圧力差を提供し、それによって付勢力に抗してバルブ要素を持ち上げ、組成物流路を開放し、付勢力は、吸引がいったん終了すると組成物流路を閉止するように設定されている。
【００３４】
可撓性のダイヤフラムの使用は、相対的に大きな表面積を設けることができ、相対的に低い流量であってもバルブを開放できるため有利である。これによって、投与量を計測する標準の吸入器と比較して、相対的に低い流量で吸入器を開放でき、深い吸入が困難であることがわかっている患者において有用である。
【００３５】
好ましくは、さらに、吸入器は、ダイヤフラムの一方の側によって部分的に規定される第１空気流路と、ダイヤフラムの反対側によって部分的に規定される第２空気流路とをさらに備え、各空気流路は、出口端に開口部を有し、第１及び第２空気流路は、出口端での吸引の結果、ダイヤフラムにわたる圧力差を生じ、圧力差によってダイヤフラムを動かし、それによって付勢力に抗してバルブ要素を動かして組成物流路を開放する。
【００３６】
好ましくは、流路の少なくとも一部分は、変形可能な管であって、出口バルブは、クランプ部材によって設けられており、吸引が吸入端に作用しない場合、前記クランプ部材は閉じた変形可能な管を挟持して組成物流路を閉じ、吸引が吸引端に作用する場合、クランプ部材は管を開放して組成物流路を開放する。変形可能な管によって、可撓性のダイヤフラムと特によく動作し、簡易で、確実及び簡単に呼吸動作式バルブを作動させる呼吸動作式バルブについての簡易な機構を提供する。
【００３７】
吸入器は、単一用途について設計してもよい。しかし、好ましくは、吸入器は、リザーバと連通する補給バルブを備え、補給バルブを介して前記リザーバを再充填してもよい。
【００３８】
リザーバは、大気圧下であってもよい。しかし、好ましくは、この圧力によってリザーバから組成物を噴出する原動力を提供する。リザーバは、与圧されたガスを用いて加圧してもよい。しかし、組成物が投薬されるようにリザーバ内の圧力は実質的に維持されるように、好ましくは、製剤には、さらに噴射剤が含まれる。
【００３９】
好ましくは、リザーバのサイズ、リザーバ内の圧力、及び、組成物の流路の最も狭い地点のサイズは、出口側バルブが完全に開放されると、リザーバは３０秒以下で排出するように設定されていてもよい。
【００４０】
使用者が平均で８から１０吹き（puff）にわたる投薬量を得られるように、リザーバは、カンナビノイド送達について最適化されたサイズを有する。しかし、吸入器は、おそらく認可された患者又は第三者のいずれかに有害な投薬を含むほど大きくはない。これを考慮すると、吸入器自体にロックアウト機構を設ける必要はない。
【００４１】
好ましくは、吸入器は、吸入可能な組成物を、直径１０μｍ以下の少なくともいくつかの液滴、好ましくは、直径１０μｍ以下の液滴の９９体積％を、液滴の形状で吸入器から射出するように構成されている。
【００４２】
この相対的に微少な粒子サイズは、肺への送達には理想的であり、特に呼吸動作式バルブと協働して、先に存在する吸引空気流において、送達された相対的に微少な粒子サイズの流れを設けることを確実にし、それによって、確実な繰り返し可能な肺の深部への送達をさらに確実にすることができる。
【００４３】
本明細書に記載の吸入器は、本明細書に記載の吸入可能な組成物を含んでもよい。
【００４４】
図１は、吸入器の分解斜視図である。
図２は、空気流路を含む面内であって、明確さのために羽根が除去された吸入器の出口端を介する軸方向の概略断面図である。
図３は、空気流路を示すためにカバー、羽根及びダイヤフラムが除去された吸入器の出口端部の斜視図である。
図４は、吸入器の出口端部の斜視図である。
図５は、吸入器の平面図である。
図６は、吸入器の全断面図である。
図６Ａは、図６の６Ａ−６Ａ線を介した断面図である。
図７〜図９は、第２の実施例の吸入器の様々な方向の断面図である。
【００４５】
以下に説明する吸入器は、ＷＯ２０１０／０７３０１８に記載されたものに基づいている。この装置、及び、その補給メカニズムのさらなる詳細のために、ＷＯ２００９／００１０７８及びＷＯ２０１１／０９５７８１を参照として挙げておく。
【００４６】
図１に示すように、吸入器は、およそ２つの部分に分離するハウジング１を備える。遠位部分はリザーバ２であり、近位部分は呼吸動作式バルブメカニズム３である。補給端４は、リザーバを満たすようにする補給バルブ５である。リザーバは、図６に示され、ＷＯ２０１１／１０７７３７に記載の芯部６を含んでもよい。反対端は後述する出口端７である。
【００４７】
エラストマー挿入物１０（ＧＢ１３０５４９６．０により詳細に記載）は、両端で管の開口の形状であって、遠位端から挿入されている。この挿入物１０は、通常、バネ１２によって下向きにバイアスされたバルブ要素１１によって挟まれて閉じられている。このつまみ閉止バルブシステムは、ＷＯ２０１１／１０７７３７により詳しく示されている。
【００４８】
このバルブシステム１１は、吸入器の出口端の大部分に沿って延びる羽根１３の一部である。羽根１３は、羽根１３の全ての下面にわたって延在し、突き出すバルブ要素１１を介するオリフィスを除いて、ダイヤフラム１４によって囲まれている。このバルブシステムは、ハウジングを囲む周囲のまわりをシールされている。ダイヤフラム１４の遠位において、キンク１５によって、羽根１３を上下させる数段階の自由度を設けている。フレームと羽根との間で直接接触を有し、羽根が旋回するヒンジを設けるように、羽根１３の反対端は、ハウジングに適合して囲むフレームと一体である。
【００４９】
バネ１２の作用に抗してバルブ要素１１を開放するメカニズムについて以下に記載する。
【００５０】
これは、図２に最もよく示しているように、第１及び第２空気流路１６、１７によって実現できる。第１空気流路１６は、いったんバルブ要素が所定位置となるとハウジング１に固定されるハウジング部分１８によって形成される流路の上面を有し、ダイヤフラム１４の上にある。第１空気流路は、本質的に、ダイヤフラム１４の上に羽根１３によって占有されたスペースに導く第１空気流路出口オリフィス１９によって設けられる。この流路は他のオリフィスを有していない。
【００５１】
第２空気流路１７は、ダイヤフラム１４の下であり、一対の第２空気流路入口オリフィス２０（図２では一つのみ示されている）によって規定される。この実施例では、第２空気流路は、実のところ入口オリフィス２０から通路１７に沿って延びる２つの別の経路によって規定されている。通路１７は、下面をハウジング１によって、上面をダイヤフラム１１によって規定され、リザーバの第２部分９と並んで入口端に延び、一対の第２空気流路出口オリフィス２１を終端している。一対の第２空気流路出口オリフィス２１は、対応する入口オリフィスより小さく、ＧＢ１２１５２８２．３に詳細に記載されているように、組成物プルームの粒子サイズを細かくするように設けられている。第２空気流路を介した流れは、図２及び図３の下部において矢印で描かれている。バッフル２２は、第２空気流路１７に沿って、その流れ抵抗を増すように設けられている。
【００５２】
使用者が出口端７で吸引すると、空気が第１空気流路出口オリフィス１９から吸引され、それによって第１空気流路１６の圧力が低下する。同時に、空気が第２空気流路入口オリフィス２０を介して引かれる。これらは第２流路出口オリフィス２１より大きいので、バッフル２２によって促進されたチョーク効果（choking effect）によって、第２空気流路内の圧力を効果的に上昇させることができる。羽根より上の減圧と羽根より下の加圧との組み合わせによって、羽根を上方向に可動させてダイヤフラム１４を変形させ、バネ１２の作用に抗してバルブ要素を上げることができる。使用者が出口端７での吸引を止めると、ダイヤフラム１４の上下の圧力は等しくなり、バネ１２によって、バルブ要素１１を閉じた挿入物１０を挟む位置に戻す。
【００５３】
第２実施例の吸引器は、図７−９に示されている。これは、ＧＢ１３０５４９４．５にさらに詳細に記載されている。この実施例では、芯６の代わりに、管３１の他端で挿入物１０に導く内孔３１を有する管３０を設けている。
【００５４】
管３０の入口端３２で、孔３１は、支持部３４に支持された入口３３を有し、入口端３２、及び、好ましくは孔３１の入口３３は、図７に示されるようにハウジング１の主軸Ｘ上にある。
【００５５】
図面から、リザーバの形状が複雑であることがよく理解できる。右手部分には、通常、装置の直径の大部分を占める円筒状の構成を有し、一方、リザーバの左手部分は、ちょうど管の内孔３１であってもよく、あるいは管のいずれかの側にリザーバの部分があってもよい。さらに、右手部分では、管３０の入口端部、支持部３４、及び、補給バルブアセンブリによってリザーバの体積が減る。そこで、リザーバ４の体積は、これらの構成部品を計測することによって決定できるが、これを経験的に簡易に決めてもよい。
【００５６】
装置の動作を図７から図９を参照して本明細書で説明する。
【００５７】
使用者が出口端７で吸引すると、上述のように出口バルブ３が開放される。孔３１の入口３３がリザーバにおける液体の水位Ｌの下とすれば、液体は、孔３１に沿って移動し、吸入用のプルームを生成するために出口バルブ要素１１の下方に霧化（atomised）される。図７から図９は、リザーバ４を満たす液体の本体の重心Ｃを示している。孔３１の入口３３は、重心の近傍にある。図１に示すこの特定の実施例では、重心Ｃから補給端４に向かって１．３ｍｍ外れている。図１に示される水平方位では、リザーバの全液体のおよそ５０％を示す高さＬより上の全ての液体を吸入器から吸入できる。吸入器が図２に示されるチップダウン構造である場合には、上述のように入口３３は重心Ｃから外れているので、図１に示されるよりもわずかに多くの液体を利用できる。逆に、チップアップ構造では、わずかに少ない量の液体が吸入に利用できる。別の配置では、入口３３は重心Ｃにあり、本質的に３つの位置に依存する変化がない。より一般のチップダウン方位でわずかに多くの液体が分配されることが示されているように、流れの基準は、重心Ｃから補給端に向かう入口３３のわずかなずれについてである。
【００５８】
リザーバがおよそ半分満たされている図７−９に示されるように、シガレット（cigarette）が液面高さＬに達すると、もはや液体を吸引できないので、吸入器は、補給バルブ５を介して補給する必要がある。
【００５９】
加圧容器
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の組成物を含有する加圧容器を提供する。加圧容器は、組成物の気体流を使用者に噴射するために用いてもよい。例えば、加圧容器は、容器の中身を使用者の肺に届ける手段とともに提供してもよい。そのような手段は、ボタン、トリガ、又は、呼吸動作式機構の形態をとってもよい。加圧容器は、カンナビイドの計量しない投与量を使用者に届けるために用いてもよい。これは、どこでも、使用者が吸入を望む組成物のカンナビノイドの量を使用者が調整する場合、カンナビノイドの置換調整を自ら行うことができるため、現在の市場における従来の吸入器、鼻スプレー、トローチ剤、絆創膏等の従来技術の大麻補充療法に対して有利である。
【００６０】
本発明の加圧容器は、別のエネルギー源を要することなく、組成物を使用者に噴射するために用いてもよい。例えば、基質を加熱する必要がなく、物質を酸化する必要がなく、あるいは、電池による電流の必要がなく、組成物を噴射できる。上述のように、これによって使用者にもたらされる有害な副生成物のレベルを低下させることができる。
【００６１】
本発明の加圧容器は、加圧された缶、例えば、加圧されたアルミニウム製缶の形態であってもよい。缶は、完全にリサイクル及び／又はリユース可能であってもよい。缶は、自動販売機又は高圧勾配下にある必要とされる組成物を含むより大きな容器によって必要に応じて補給してもよい。ある実施の形態では、缶は、ＡＷ５０５２アルミニウム缶である。
【００６２】
加圧容器は、エアロゾル化された液滴の混合物として組成物を分散させてもよい。この混合物は、蒸気又は煙の外観を有してもよい。
【００６３】
加圧容器は、３×１０５Ｐａから１．５×１０７Ｐａの範囲、好ましくは５×１０５Ｐａから２×１０６Ｐａの範囲、さらに好ましくは５．５×１０５Ｐａから１×１０６Ｐａの範囲、またさらに好ましくは、およそ６×１０５Ｐａの圧力で加圧されていてもよい。
【００６４】
吸入可能カンナビノイド組成物
本発明の組成物には、１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩、噴射剤、アルコール、ならびにグリコールおよび／またはグリコールエーテルが含まれる。前記アルコールは、一価アルコールまたは多価アルコールであってもよく、好ましくは、一価アルコールである。一価アルコールは、グリコールまたはグリコールエーテルより低い粘度を有する。よって、前記組成物は、一価アルコールが存在しない組成物と比較してより小さい直径の液滴を形成することができる。本発明者らは、驚くべきことに、一価アルコールのグリコールまたはグリコールエーテルに対する特定の比率が、長期安定性（例えば、前記組成物は、２−４０℃の温度で少なくとも１週間単一相として残存する）および小さい液滴サイズの両方の望ましい組み合わせの組成物を生じることを知見した。好ましい態様において、一価アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの重量比は、６：１〜１：１である。
【００６５】
前記組成物には、前記組成物の総重量に基づいて、好ましくは、０．０１〜１５ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．０１〜１０ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは、０．１〜８ｗ／ｗ％、なおより好ましくは、１〜５ｗ／ｗ％の１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩が含まれる。前記組成物には、前記組成物の総重量に基づいて、好ましくは、３ｗ／ｗ％以上、より好ましくは、４ｗ／ｗ％以上、さらにより好ましくは５ｗ／ｗ％以上の１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩が含まれる。
【００６６】
１の実施態様において、本発明は、
１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；
噴射剤；
アルコール；ならびに
グリコールおよび／またはグリコールエーテル：
を含み、アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの重量比が、６：１〜１：１であることを特徴とする吸入可能な組成物を提供する。
【００６７】
１の実施態様において、前記アルコールは、一価アルコールである。好ましくは、前記一価アルコールは、エタノールである。エタノールは、グリコールまたはグリコールエーテルと比較して特に低い粘度を有し、それゆえ、特に前記組成物を小さい直径の液滴を形成できる点で有効である。さらに、エタノールは、安価で比較的無害であり、容易に利用可能である。好ましくは、前記組成物には、前記組成物の総重量に基づいて、０．５〜４ｗ／ｗ％、好ましくは、０．７５〜３．５ｗ／ｗ％、より好ましくは、１〜３ｗ／ｗ％のエタノールが含まれる。好ましくは、前記組成物には、２ｗ／ｗ％以下のエタノール、より好ましくは、１．５ｗ／ｗ％またはそれ以下のエタノールが含まれる。
【００６８】
１の実施態様において、本発明は、
１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；
一価アルコール；ならびに
グリコールおよび／またはグリコールエーテル：
を含み、一価アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの重量比が、６：１〜１：１であることを特徴とする組成物を提供する。
【００６９】
本発明の方法および組成物によれば、前記グリコールおよび／またはグリコールエーテルは、１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩を組成物中に溶解させることを目的としうる。このことは、使用者に送達する際に刺激を生じうるカンナビノイド（または存在するならば、サッカリンなどの他の添加剤）の前記組成物中の沈殿を回避する。さらに、グリコールまたはグリコールエーテルの存在は、経時的に生じうるカンナビノイドの分解を減少させ、それにより前記組成物の長期安定性を高め、または「品質保持期間」を長くする。
【００７０】
グリコールおよび／またはグリコールエーテルは、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはこれらの２つまたはそれ以上の組み合わせから選択されうる。適するポリエチレングリコールは、２０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有しうる。適するポリエチレングリコールの例は、ＰＥＧ４００である。好ましくは、グリコールまたはグリコールエーテルは、プロピレングリコールである。プロピレングリコールは、特に望ましい液滴サイズプロファイルを有する組成物を提供し、賦形剤の溶媒和を高め、賦形剤の分解を減少させる。好ましくは、前記組成物には、０．０１〜５ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．１〜３ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは、０．３〜２ｗ／ｗ％のプロピレングリコールが含まれる。前記組成物には、好ましくは、少なくとも０．５ｗ／ｗ％、より好ましくは、少なくとも０．８ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは、少なくとも１ｗ／ｗ％のプロピレングリコールが含まれる。
【００７１】
好ましくは、前記組成物には、ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストがさらに含まれる。ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストの使用は、気管支拡張を誘発し、送達に関連する咳嗽のレベルを減少させる。よって、使用者は、ほとんど刺激が起こることがないため、前記組成物に対してより耐容することができる。
【００７２】
前記ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストは、天然に存在する化合物または合成化合物でありうる。適する天然に存在する化合物の例として、アブシンチン、アロイン、アマロゲンチン、アンドログラホリド、アルボレシン、アルグラビン、アルテモリン、カンファー、カスカリリン、クニシン、クリスポリド、エチルピラジン、ファルカリンジオール、ヘリシン、フムロン異性体、リモニン、ノスカピン、パパベリン、パルテノリド、クァシン、シニグリン、およびチアミンが挙げられる。適する合成化合物の例として、アセスルファムＫ、ベンゾイン、カリソプロドール、クロロキン、クロモリン、ダプソン、安息香酸デナトニウム、ジメチルチオホルムアミド、ジフェンヒドラミン、ジビニルスルホキシド、ファモチジン、サッカリン、安息香酸ナトリウム、およびシクラミン酸ナトリウムが挙げられる。
【００７３】
好ましくは、ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストは、サッカリンである。サッカリンは、特に、ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体アゴニストとして有用であり、前記組成物中に容易に溶解され得、容易に利用可能であり、前記組成物に望ましい味覚プロファイルを供する。好ましくは、前記製剤には、０．００１ｗ／ｗ％〜０．１ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．００３ｗ／ｗ％〜０．０１ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは、０．００５ｗ／ｗ％〜０．００８ｗ／ｗ％のサッカリンが含まれる。サッカリンレベルの低下は、許容できない耐容性を有する組成物を生じる。高いレベルのサッカリンレベルは、許容可能な耐容性を生じうるが、組成物中に形成するサッカリンの沈殿物を生じうるため、不利となり、前記組成物が使用者に投与されると刺激を引き起こし得るか、または前記組成物を吸入器に取り入れる際に障害となりうる。このような重量パーセントはまた、前記組成物に最適化された味覚プロファイルを提供する。
【００７４】
前記噴射剤は、ハイドロフルオロカーボンであってもよく、好ましくは、ハイドロフルオロアルカン、さらにより好ましくは、１，１，２，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）または１，１，１，２，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）である。このような化合物は、特に、噴射剤として有効であり、体に有害効果を示さない。
【００７５】
前記組成物には、前記組成物の総重量に基づいて、少なくとも６０ｗ／ｗ％の噴射剤が含まれていてもよく、より好ましくは、少なくとも６６ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは、９０〜９９．５ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは、９２〜９９ｗ／ｗ％、さらになお好ましくは、９６〜９９ｗ／ｗ％が含まれる。前記噴射剤は、好ましくは、液化されている。好ましくは、前記組成物は、液体である。より好ましくは、前記組成物は、加圧液体である。
【００７６】
前記組成物には、香気成分がさらに含まれていてもよい。香気成分の使用は、カンナビノイドまたはその誘導体もしくは塩の味をマスクしうる。適する香気成分には、吸入可能製剤に一般に添加される香気成分が含まれる。例として、カロテノイド生成物、アルケノール、アルデヒド、エステルおよびデルタラクトン香気成分が挙げられる。適するカロテノイド生成物としては、ベータイオノン、アルファイオノン、ベータ−ダマスコン、ベータ−ダマセノン、オキソ−エデュラン（edulan）Ｉ、オキソ−エデュランＩＩ、テアスピラン、４−オキソ−ベータ−イオノン、３−オキソ−アルファ−イオノン、ジヒドロジヒドロアクチニジオリド、４−オキソイソホロン、サフラナール、ベータ−シクロシトラールが挙げられる。適するアルケノールとして、Ｃ４〜Ｃ１０アルケノール、好ましくは、Ｃ５〜Ｃ８アルケノールが挙げられる。特定の例として、シス−２−ペンタン−１−オール、シス−２−ヘキセン−１−オール、トランス−２−ヘキセン−１−オール、トランス−２−ヘキセン−１−オール、シス−３−ヘキセン−１−オール、トランス−３−ヘキセン−１−オール、トランス−２−ヘキセン−１−オール、シス−３−ヘキセン−１−オール、トランス−３−ヘキセン−１−オール、シス−４−ヘキセン−１−オール、トランス−２−ヘキセン−１−オール、シス−３−オクテン−１−オール、シス−５−オクテン−１−オール、１−オクテン−３−オールおよび３−オクテン−２−オールが挙げられる。適するアルデヒドとして、ベンズアルデヒド、グルコースおよびシンナムアルデヒドが挙げられる。適するエステルとして、ヘキサン酸アリル、酢酸ベンジル、酢酸ボルニル、酪酸ブチル、酪酸エチル、ヘキサン酸エチル、ケイ皮酸エチル、ギ酸エチル、ヘプタン酸エチル、イソ吉草酸エチル、乳酸エチル、ノナン酸エチル、吉草酸エチル、酢酸ゲラニル、酪酸ゲラニル、酢酸イソブチル、ギ酸イソブチル、酢酸イソアミル、酢酸イソプロピル、酢酸リナリル、酪酸リナリル、ギ酸リナリル、酢酸メチル、アントラニル酸メチル、安息香酸メチル、酢酸メチルベンジル、酪酸メチル、ケイ皮酸メチル、ペンタン酸メチル、酢酸メチルフェニル、サリチル酸メチル（ウィンターグリーン油）、カプリル酸ノニル、酢酸オクチル、酪酸オクチル、酢酸アミル（酢酸ペンチル）、ヘキサン酸ペンチル、吉草酸ペンチル、エタン酸プロピル、イソ酪酸プロピル、酪酸テルペニル、ギ酸エチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル、酪酸エチル、吉草酸エチル、ヘキサン酸エチル、ヘプタン酸エチル、オクタン酸エチル、ノナン酸エチル、デカン酸エチル、ドデカン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチルが挙げられる。適するデルタラクトン香気成分として、デルタヘキサラクトン、デルタオクタラクトン、デルタノナラクトン、デルタデカラクトン、デルタウンデカラクトン、デルタドデカラクトン、マッソラクトン、ジャスミンラクトン、および６−ペンチル−アルファ−ピロンが挙げられる。香気成分は、カンナビノイドの味をマスクするために供されうる。
【００７７】
前記香気成分は、好ましくは、メントールおよび／またはバニリンである。サッカリンと合わせたメントールの存在は、使用者によって経験される刺激を軽減する。好ましくは、組成物には、前記組成物の総重量に基づいて、０．１ｗ／ｗ％以下、好ましくは、０．０１ｗ／ｗ％〜０．０８ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．０２ｗ／ｗ％〜０．０６ｗ／ｗ％、さらにより好ましくは、０．０３ｗ／ｗ％〜０．０５ｗ／ｗ％、なおさらにより好ましくは、約０．０４ｗ／ｗ％のメントールが含まれる。
【００７８】
前記組成物（噴射剤を含まない組成物を含む）には、水が実質的に含まれ得ず、すなわち、水は前記組成物に意図して添加され得ない。前記組成物には、前記組成物の総重量に基づいて、６ｗ／ｗ％またはそれ以下の水が含まれていてもよく、典型的には、５ｗ／ｗ％またはそれ以下、より典型的には、３ｗ／ｗ％またはそれ以下、さらにより典型的には、１ｗ／ｗ％またはそれ以下、なおさらにより典型的には、０．５％またはそれ以下の水が含まれる。
【００７９】
特に好ましい態様において、本発明は、
１つまたはそれ以上のカンナビノイド、
ＨＦ−１３４ａを含む噴射剤、
エタノール、および
プロピレングリコール；
を含み、エタノールのプロピレングリコールに対する重量比が、６：１〜１：１であることを特徴とする吸入可能な組成物を提供する。さらにより好ましくは、１つまたはそれ以上のカンナビノイドは、ＴＨＣおよびＣＢＤ、あるいはそれらの混合物から選択される。好ましくは、前記吸入可能な組成物の各成分は、本明細書に記載の好ましい割合で存在する。さらにより好ましくは、前記１つまたはそれ以上のカンナビノイドは、０．０１〜１５ｗ／ｗ％で存在し、前記噴射剤は、少なくとも６６ｗ／ｗ％で存在し、エタノールは、０．５〜５ｗ／ｗ％で存在し、前記プロピレングリコールは、０．０１〜５ｗ／ｗ％で存在する。組成物中に存在する全ての成分の累積割合は、１００ｗ／ｗ％以下で加えなければならない。
【００８０】
本発明のさらなる実施態様において、前記吸入可能な組成物は、必須として、本明細書に記載の構成成分からなる。
【００８１】
本発明のさらなる実施態様において、前記吸入可能な組成物は、本明細書に記載の構成成分からなる。
【００８２】
送達方法
本発明は、カンナビノイド組成物を、吸入装置を用いた吸入により対象に送達する方法を提供する。従来技術の組成物とは対照的に、本発明の組成物は、有機酸を用いることなく小さい直径の液滴を形成し、その結果、気道に対して刺激がより少なくなった。よって、本発明の方法には、吸入によるカンナビノイド組成物の投与による不快感と局所刺激を減少させるための方法であって、有機酸を含まないカンナビノイド組成物を投与することを特徴とする方法が含まれる。
【００８３】
本発明による使用のための組成物は、経口吸入を介して、特に、肺投与を介して使用者に投与されうる。よって、大麻吸引の常習的な側面を模倣するため、大麻補充療法において、または大麻植物物質の快楽のための吸引の代わりとして使用するために有効である。
【００８４】
本発明の方法によれば、前記カンナビノイド組成物には、一価アルコールおよびグリコールまたはグリコールエーテルが６：１〜１：１の比で含まれる。上記に記載されるように、一価アルコールのグリコールエーテルに対する重量比は、安定性と望ましい液滴サイズプロファイルの両方の組み合わせを生じる。好ましくは、一価アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの重量比は、５：１〜１．２：１である。
【００８５】
１の実施態様において、前記カンナビノイド組成物は、従来の加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）により送達される。本発明によれば、前記組成物は、エアロゾル液滴の形態で送達され、そのうちのいくらかの量（例えば、少なくとも１０体積％など）は、１０μｍ以下の直径、典型的には、５μｍ以下を有する。（本明細書で用いられる用語「直径」は、液滴の最も大きな寸法を意味するものとされ、マルバーンのスプレーテック装置を用い、必要に応じて、前記装置の少なくとも１５Ｌ／分の総流速を確実にするためにフローアダプターを用いて測定される。）典型的には、前記エアロゾル液滴の大半（例えば、少なくとも５０体積％など）が５μｍ以下の直径を有し、典型的には、実質的に全て（例えば、少なくとも９０体積％、またはさらに少なくとも９５体積％）の液滴が５μｍ以下の直径を有する。有利なことに、使用者に投与される場合、１０μｍ以下のサイズの液滴は、例えば、中咽頭よりむしろ肺に蓄積されやすい。よって、少なくともいくらかの量（例えば、少なくとも１０ｗ／ｗ％など）、典型的には、実質的に全て（例えば、少なくとも９０ｗ／ｗ％など）のカンナビノイドが肺経路を介して血流に入り、前記組成物の急速な吸収を生じる。
【００８６】
前記組成物は、エアロゾルとして対象に送達されてもよく、液滴は、細粒分（ＦＰＦ）が、３０％以上、好ましくは、４０％以上、より好ましくは、５０％以上である粒度分布を有する。本発明の特定の実施態様において、前記細粒分は、６０％またはそれ以上、好ましくは、６１％またはそれ以上、６２％またはそれ以上、６３％またはそれ以上、６４％またはそれ以上、６５％またはそれ以上、６６％またはそれ以上、６７％またはそれ以上、６８％またはそれ以上、６９％またはそれ以上、７０％またはそれ以上、７１％またはそれ以上、７２％またはそれ以上、７３％またはそれ以上、７４％またはそれ以上、７５％またはそれ以上、７６％またはそれ以上、７７％またはそれ以上、７８％またはそれ以上、７９％またはそれ以上、８０％またはそれ以上、８１％またはそれ以上、８２％またはそれ以上、８３％またはそれ以上、８４％またはそれ以上、８５％またはそれ以上、８６％またはそれ以上、８７％またはそれ以上、８８％またはそれ以上、８９％またはそれ以上、９０％またはそれ以上、９１％またはそれ以上、９２％またはそれ以上、９３％またはそれ以上、９４％またはそれ以上、９５％またはそれ以上、９６％またはそれ以上、９７％またはそれ以上、９８％またはそれ以上、あるいは９９％またはそれ以上である。ＦＰＦは、５ミクロン以下の直径を有するエアロゾル粒子の重量パーセントであり、本明細書で用いられる用語「直径」は、液滴の最も大きな寸法を意味するものとされ、マルバーンのスプレーテック装置を用い、必要に応じて、前記装置の少なくとも１５Ｌ／分の総流速を確実にするためにフローアダプターを用いて測定される。
【００８７】
典型的に、少なくともいくらかの量（例えば、少なくとも１０体積％など）の液滴は、０．５〜３μｍの直径を有する。このような液滴は、深い肺部分に蓄積し得、それゆえ、特に、肺経路を介して血流に入ることができる。典型的に、少なくともいくらかの量（例えば、少なくとも１０体積％など）の液滴は、０．４〜０．５μｍの直径を有する。
【００８８】
別の態様において、前記カンナビノイド組成物は、本明細書に記載の吸入装置により送達される。この実施態様によれば、前記液滴は、下記の液滴直径分布を示しうる：
２０μｍ以下、典型的には、１０μｍ以下、より典型的には、８μｍ以下、さらにより典型的には、６μｍ以下のＤｖ９０、および／または
６μｍ以下、典型的には、４μｍ以下、より典型的には、３μｍ以下、さらにより典型的には、１μｍ以下のＤｖ５０、および／または
４μｍ以下、典型的には、２μｍ以下、より典型的には、１μｍ以下、さらにより典型的には、０．５μｍ以下のＤｖ１０。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「Ｄｖ１０」は、組成物中の液滴の１０体積％がより小さい直径を有する液滴直径を意味する。本明細書で用いられる用語「Ｄｖ５０」は、組成物中の液滴の５０体積％がより小さい直径を有する液滴直径を意味する。本明細書で用いられる用語「Ｄｖ９０」は、組成物中の液滴の９０体積％がより小さい直径を有する液滴直径を意味する。Ｄｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０値は、マルバーンのスプレーテック装置を用いて決定されうる。
【００９０】
製造方法
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の組成物の製造方法であって：
一価または多価アルコールおよびグリコールまたはグリコールエーテルを含み、適宜、ＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分を含んでいてもよい予混合物を調製し（ここで、前記一価または多価アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの重量比は、６：１〜１：１である）；１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩を前記予混合物に加えて、カンナビノイド含有混合物を得；次いで、噴射剤を前記カンナビノイド含有混合物に加えることを特徴とする方法を提供する。好ましい実施態様において、前記アルコールは、一価アルコールである。
【００９１】
前記カンナビノイドを加え、次いで前記アルコールおよびグリコールまたはグリコールエーテルを合わせる場合、続いてカンナビノイドの沈殿が生じうる。同様に、前記組成物が他の成分、例えば、香気成分またはＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストを含む場合、これらの成分は、カンナビノイドの沈殿を避けるために、予混合物中に十分に混合され、続いて前記カンナビノイドを加えるべきである。特に、前記組成物がメントールを含む場合、前記メントールは、前記カンナビノイドの沈殿を回避するために、予混合物に十分に溶解させ、続いて前記カンナビノイドを加えるべきであることが知見されている。
【００９２】
前記組成物がＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分を含むものである場合、好ましくは、前記一価または多価アルコールおよびグリコールまたはグリコールエーテルを合わせ、続いてＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストおよび／または香気成分を加える。これは、香気成分またはＴＡＳ２Ｒ味覚受容体アゴニストの沈殿を避けるためである。
【００９３】
治療方法
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の組成物を用いて、神経障害性疼痛、大麻中毒、嘔気、動揺病、関節炎、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症のような神経変性疾患から選択される病気の治療方法を提供する。
【００９４】
本明細書に記載の吸入可能な組成物は、下記の非限定的な例についてさらに記載される。
【実施例１】
【００９５】
実施例１
０．８ｇの下記組成物を調製した：
ＣＢＤ：９．１８５ｍｇ
Δ９（−）−トランス−ＴＨＣ：０．４１５ｍｇ
エタノール：１８ｍｇ
プロピレングリコール：１５ｍｇ
メントール：０．３２ｍｇ
サッカリン：０．０５ｍｇ
ＨＦＡ−１３４ａ：０．７７ｇ
【００９６】
ＴＨＣおよびＣＢＤは、２３：１の比で存在し、前記組成物の１．２５ｗ／ｗ％の割合を占める。この組成物は、特に神経障害性疼痛の治療に有効であると考えられる。
【実施例２】
【００９７】
実施例２
０．８ｇの下記組成物を調製した：
Δ９（−）−トランス−ＴＨＣ：１６ｍｇ
ＣＢＤ：８０ｍｇ
エタノール：２４ｍｇ
プロピレングリコール：１６ｍｇ
メントール：０．４ｍｇ
サッカリン：０．０５０４ｍｇ
ＨＦＡ−１３４ａ：０．６６４ｇ
【００９８】
前記カンナビノイドは、前記製剤重量の１２％の割合を占める。この組成物は、嘔気、動揺病または他の類似する病気の治療に有効であると考えられる。
【実施例３】
【００９９】
実施例３
０．８ｇの下記組成物を調製した：
Δ９（−）−トランス−ＴＨＣ：０．２５ｍｇ
ＣＢＤ：５ｍｇ
エタノール：１６ｍｇ
プロピレングリコール：１２ｍｇ
メントール：０．３２ｍｇ
サッカリン：０．０５０４ｍｇ
ＨＦＡ−１３４ａ：０．７６６ｇ
【０１００】
前記カンナビノイドは、２０：１の割合であった。この組成物は、特に関節炎の症状の緩和に有効であると考えられる。
【実施例４】
【０１０１】
実施例４
０．８ｇの下記組成物を調製した：
ＣＢＤ：９ｍｇ
Δ９（−）−トランス−ＴＨＣ：１ｍｇ
エタノール：１５ｍｇ
プロピレングリコール：１４．６ｍｇ
メントール：０．３５ｍｇ
サッカリン：０．０５ｍｇ
ＨＦＡ−１３４ａ：０．７６ｇ
【０１０２】
前記カンナビノイドＣＢＤおよびＴＨＣは、前記製剤の１．２５％の割合を占める。この組成物は、特にアルツハイマー病の症状の減少に有効であると考えられる。
【実施例５】
【０１０３】
実施例５
下記組成物を調製した：
Δ９（−）−トランス−ＴＨＣ：１１．５ｍｇ
エタノール：１９６ｍｇ
プロピレングリコール：７０ｍｇ
メントール：８ｍｇ
サッカリン：０．７ｍｇ
ＨＦＡ−１３４ａ：２０．１６ｇ
【０１０４】
前記製剤は、本明細書に記載されるようにピンチバルブを模擬したたばこに挿入した。５つの用量を前記装置から噴射し、各液滴サイズプロファイルを本明細書に記載のマルバーンのスプレーテック装置を用いて測定した。前記組成物について測定した細粒分は、７７％であった。
【０１０５】
本発明は、下記の番号付けられた項目についてさらに記載される：
１．１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；
噴射剤；
一価または多価アルコール、ならびに
グリコールおよび／またはグリコールエーテル：
を含み、
一価または多価アルコールからグリコールまたはグリコールのいずれかに対する重量比が６：１〜１：１であることを特徴とする吸入可能な組成物。
【０１０６】
２．１つまたはそれ以上のカンナビノイドまたはその医薬的に許容される誘導体もしくは塩；
一価アルコール；ならびに
グリコールおよび／またはグリコールエーテル：
を含み、
一価アルコールのグリコールまたはグリコールのいずれかに対する重量比が６：１〜１：１であることを特徴とする組成物。
【図１】
2018150334.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図６Ａ】
2018150334.tif 000009
【図７】
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【図８】
2018150334.tif 000011
【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年6月6日(2018.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【外国語明細書】
2018150334000001.pdf