(57)【要約】      （修正有）【課題】顆粒球コロニー刺激因子受容体（ＧＣＦＲ）の活性を制御する組成物、ならびに該活性を制御する化合物の使用または確認方法及び、造血機能障害または神経障害などの特定の障害を治療するための化合物の提供。【解決手段】式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物。2018150369.tif 000112[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルなど、Ｒ５は、水素、ハロゲンなど、Ｗは、酸素およびＮＨより選択され、ＸはＮ（窒素）など、Ｙは置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルなど；ｎは１、２または３である]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）または（ＩＶ）：
2018150369.tif 000108
［式中：
Ｒ３は、独立して、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ４は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリールアルキル、置換されてもよいアリールアルケニル、置換されてもよいアリールアルキニル、および置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、置換されてもよいアリール、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択され；
Ｒ６は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択されるか；または−ＮＲ６Ｒ７は環窒素を介して結合した置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択され；
Ｒ９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリールアルキル、置換されてもよいアリールアルケニル、置換されてもよいアリールアルキニル、置換されてもよいヘテロアリールアルキル、置換されてもよいヘテロアリールアルケニル、および置換されてもよいヘテロアリールアルキニルより選択され；
ＷはＯ（酸素）およびＮＨより選択され；
ＸはＮ（窒素）またはＣＲ２であり；
Ｙは置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルケニル、置換されてもよいフェニルアルケニル、および置換されてもよいヘテロシクリルアルケニルより選択され；
ｎは１、２または３である]
で示される化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
2018150369.tif 000109
［式中：
Ｒ３は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ４は、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリールアルキル、および置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
Ｒ９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリールアルキル、置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択される］
で示される構造を有する、請求項１記載の化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、および置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ４が、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および置換されてもよいアリールより選択され；
Ｒ９は、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいアリールアルキル、置換されてもよいアリールアルケニル、置換されてもよいアリールアルキニル、置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル；
Ｒ４が、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されてもよいアリールより選択され；および
Ｒ９は、置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されてもよいアリールアルキル、置換されてもよいアリールアルケニル、置換されてもよいアリールアルキニルより選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
2018150369.tif 000110
［式中：
Ｒ４は、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリールアルキル、および置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、置換されてもよいアリール、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ６は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいアリール、および置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
Ｒ９は、水素、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリールアルキル、置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され、
ｎが１、２または３である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および置換されてもよいアリールより選択され；
Ｒ５が、塩素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
Ｒ６が、水素および置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ９が、置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されてもよいアリールアルキル、置換されてもよいアリールアルケニル、置換されてもよいアリールアルキニルおよび置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され、
ｎが１または２である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび置換されてもよいアリールより選択され；
Ｒ５が、塩素、ＣＮ、ＣＦ３および置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
Ｒ９が、置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、置換されてもよいアリールアルキル、置換されてもよいアリールアルケニル、および置換されてもよいアリールアルキニルより選択され、
ｎが１である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
化合物がＧＣＳＦ受容体アゴニストまたはＧＣＳＦ受容体部分アゴニストである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
下記の群；
2018150369.tif 000111
から選択される、請求項１の化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む、造血障害または神経障害の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
障害が、顆粒球減少症、好中球減少症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、多発性ジストロフィー（multiple dystrophy）、および脊髄損傷からなる群より選択される、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
化学療法、骨髄移植および放射線療法からなる群より選択される、さらなる治療方法と組み合わせて投与される、請求項１１または１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その内容がそのまま本願明細書に組み込まれる、発明の名称が、各々、「顆粒球コロニー刺激因子受容体と結合する方法および組成物」である、２０１１年１１月１８日出願の米国仮特許出願第６１／５６１５１０号および２０１１年１１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／５５９６６０号の利益を主張する。
【０００２】
（配列表への言及）
本願は電子フォーマットで配列表を添付して出願されている。配列表は、２０１２年１０月２９日に作成された、ファイル名「ＬＩＧＡＮＤ２００ＷＯ．ＴＸＴ」で提供され、その大きさは約３Ｋｂである。配列表の電子フォーマットの情報はそのまま本明細書の中に組み込まれる。
【０００３】
（発明の分野）
化学および医学の分野における組成物および方法が開示される。開示されている実施態様のいくつかは顆粒球コロニー刺激因子受容体（ＧＣＦＲ）の活性を制御する組成物である。開示されている実施態様のいくつかは顆粒球コロニー刺激因子受容体（ＧＣＦＲ）の活性を制御する化合物の使用または確認方法である。開示されている実施態様のいくつかは、顆粒球コロニー刺激因子受容体（ＧＣＦＲ）と関連付けられる造血障害または神経障害などの特定の障害を治療するための化合物の使用を包含する。
【背景技術】
【０００４】
顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）は多機能活性を有する造血成長因子の一つである。ＧＣＳＦは、糖タンパク質として、骨髄における顆粒球前駆体および成熟顆粒球の成熟、増殖、分化および機能的活性化のプロセスにて重要な制御機能を果たす。骨髄に機能障害がある場合、白血球の産生を強化することができる。組換えＤＮＡ技法は、ＧＣＳＦに関与する遺伝子をクローン化し、多くのヒト造血症状および障害（好中球減少症および造血幹細胞移植を要する障害など）を治療するための医薬品を開発できるようにする。
【０００５】
ヒトＧＣＳＦ（ｈＧＣＳＦ）タンパク質は分子量が１９．６ｋＤａであり、免疫グロブリン様（Ｉｇ様）ドメイン、サイトカイン受容体ホモロジー（ＣＲＨ）ドメインおよび３種のフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからなる大きな細胞外領域を有する、ヒトＧＣＳＦ受容体（ｈＧＣＳＦＲ）、すなわち１回膜貫通タンパク質との結合を介してその生体機能を発揮する。ＧＣＳＦと、受容体の細胞外Ｉｇ様およびＣＲＨドメインとの結合により、ｈＧＣＳＦ／ｈＧＣＳＦＲの２：２の化学量論での受容体のホモ二量体化が始まる（Tamada, T.ら、2006 Homodimeric cross-over structure of the human GCSF receptor signaling complex. PNAS 103: 3135-3140）。二量体化は、細胞内ヤヌスチロシンキナーゼシグナル伝達物質および転写（Ｊａｋ−Ｓｔａｔ）型シグナル伝達カスケードのアクチベータの活性化をもたらす。造血因子受容体の細胞外領域から細胞内カスケードへのシグナル伝達は、ＴＭドメインにおける受容体二量体の構造変化を介していると示唆される。二量体のエリスロポエチン（ＥＰＯ）受容体が、天然リガンドのＥＰＯ、すなわち赤血球産生を制御する造血成長因子の不在下、ＴＭドメインでの成熟により活性化され得ることが明らかにされた（Lu X.ら、2006 Active conformation of the erythropoietin receptor: Random and cycteine-scanning mutagenesis of the extracellular juxtamembrane and transmembrane domain. JBC 281: 7002-7011）。ｈＧＣＳＦＲのＴＭドメインに変異のある患者は、受容体の構成的活性化が原因で慢性の好中球増加症を経験した（Ploら、2009 An activating mutation in the CSF3R gene induces a hereditary chronic neutrophilia. JEM 206: 1701-1707）。
【０００６】
天然リガンドの結合部位を標的とする生体工学によるＥＰＯおよびＧＣＳＦの開発は成功であったが、内因性ＴＰＯに対する薬物関連の抗体産生が増加したため、タンパク質をベースとするトロンボポエチン（ＴＰＯ）薬の開発は失敗であった。ペプチドをベースとするＴＰＯ模倣分子、すなわちロミプラスチンが、最近になってＦＤＡの承認を受けたが、長期使用で薬物関連の抗体発生の危険がモニターされるであろう。同じ部位を標的とする小分子を見つけようとする創薬努力は有意義ではなかった。エルトロンボパグが血小板減少症を治療する造血成長因子の分野にてＦＤＡが最初に承認した小分子薬である。ＴＰＯ受容体の同じ結合部位を内因性ＴＰＯと競合するロミプラスチンと異なり、エルトロンボパグは、おそらくは、ＴＭドメインと相互作用することでＴＰＯ受容体を活性化する。結果的には、その活性は内因性ＴＰＯの活性に付加的なものである。エルトロンボパグは、ヒスチジン−４９９を必要とする独特な種特異的ＴＰＯ受容体活性化を示し、ＴＭドメイン中のシステイン残基がヒスチジンに変異されているマウスＧＣＳＦ受容体を部分的に活性化した（Erickson-Miller C.ら、2004 Species Specificity and receptor domain interaction of small molecule TPO receptor agonists. ASH 2004 San Diego, poster）。一連の数種の化合物がＴＰＯ受容体を活性化すると報告された。例えば、ＷＯ  ２００４／０３３４３３、ＷＯ  ２００７／０６２０７８、ＷＯ  ２００６／０４７３４４、ＷＯ  ０１／８９４５７、ＷＯ  ２００９／１０３２１８、米国特許第７０２６３３４号、ＷＯ  ２００５／０１４５６１、ＷＯ  ２００５／０７６５１、ＷＯ  ２００６／０３３００５、ＷＯ  ２００７／００４０３８、ＷＯ  ２００７／０３６７６９およびＷＯ  ２００７／０５４７８３を参照のこと。
【０００７】
マウスＧＣＳＦ受容体を選択的に活性化する小分子が同定された（Tian S-S.ら、1998 A small, nonpeptidyl mimics of granulocyte-colony-stimulating factor. Science 281: 257-259）。この分子はＧＣＳＦと直接競合しないと報告されているが、マウスＧＣＳＦ受容体の細胞外領域と結合するようである（Doyle ML.ら、2003 Selective binding and oligomerization of the murine GCSF receptor by a low molecular weight, nonpeptidyl ligand. JBC 278: 9426-9434）。一連の小分子がマウスおよびヒトＧＣＳＦ受容体の両方を活性化すると報告されているが、その作用部位は示唆されていない（Kusano K.ら、2004 A potential therapeutic role for small nonpeptidyl compounds that mimic human GCSF. Blood 103: 836-842; Tokizawa M.ら、2004 Imidazole derivatives of their salts. 米国特許第６７３７４３４号）。
【発明の概要】
【０００８】
顆粒球コロニー刺激因子受容体（ＧＣＦＲ）の活性をモジュレートする組成物が開示される。顆粒球コロニー刺激因子受容体（ＧＣＦＲ）の活性をモジュレートする化合物を用いる方法および確認する方法が開示される。化合物を用いて、造血障害または神経障害などの特定の障害を治療することを含む、他の実施態様が開示される。
【０００９】
いくつかの実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化１】
2018150369.tif 000002
【００１０】
［式中：
Ｒ１は、水素、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００１１】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリールおよび所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００１２】
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、所望により置換されてもよいアリールアルキニルおよび所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
【００１３】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択され；
【００１４】
Ｒ６は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００１５】
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択されるか；または−ＮＲ６Ｒ７は環窒素を介して結合した所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
【００１６】
Ｒ８は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択され；
【００１７】
Ｒ９は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、所望により置換されてもよいアリールアルキニル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルケニル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキニルより選択され；
【００１８】
Ｑは、ＮＲ６、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルからなる群より選択され；
【００１９】
Ｌ１はＮＨおよびＣＨＲ２より選択され；
【００２０】
ＷはＯ（酸素）およびＮＨより選択され；
【００２１】
ＸはＮ（窒素）またはＣＲ２であり；
【００２２】
Ｙは所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいフェニルアルケニル、および所望により置換されてもよいヘテロシクリルアルケニルより選択され；
【００２３】
ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
【００２４】
ｎは１、２または３である；
【００２５】
ただし、式ＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ２がメチル、Ｒ４がフェニル、Ｌ１がＮＨであって、ＱがＮ−Ｐｈ−Ｒ１である場合、式ＩおよびＩＩＩのＲ１はハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択されない］
【００２６】
で示される化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００２７】
ある実施態様において、化合物はＧＣＳＦ受容体アゴニストである。
【００２８】
ある実施態様において、化合物はＧＣＳＦ受容体部分アゴニストである。
【００２９】
ある実施態様は、本明細書に記載の化合物、および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物を包含する。
【００３０】
ある実施態様は、造血または神経障害の治療方法であって、治療が必要な対象に、本願明細書に記載の有効量の化合物を投与することを特徴とする方法を包含する。
【００３１】
ある実施態様において、障害は、顆粒球減少症、好中球減少症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、多発性ジストロフィー（multiple dystrophy）、および脊髄損傷からなる群より選択される。
【００３２】
ある実施態様において、化合物はさらなる治療方法と組み合わせて投与される。ある実施態様において、さらなる治療方法は、化学療法、骨髄移植および放射線療法からなる群より選択される。
【００３３】
ある実施態様は、造血障害または神経障害の治療方法であって、有効量の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化２】
2018150369.tif 000003
【００３４】
［式中：
Ｒ１０は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールヘテロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールヘテロアルキル、ＯＲ１４、ＳＲ１４、およびＮＲ８Ｒ１４より選択され；
【００３５】
Ｒ１１は水素、ハロゲン、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリルより選択され；
【００３６】
Ｒ１２は所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００３７】
Ｒ１３は水素、ハロゲン、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１４、ＳＲ１４、およびＮＲ８Ｒ１４より選択され；
【００３８】
Ｒ１４は所望により置換されてもよいアリールおよび所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００３９】
ＶはＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＮＨ、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）より選択され；
【００４０】
ｎは１、２または３である］
【００４１】
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法を包含する。
【００４２】
ある実施態様において、障害は、顆粒球減少症、好中球減少症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、多発性ジストロフィー（multiple dystrophy）、および脊髄損傷からなる群より選択される。
【００４３】
ある実施態様において、化合物はさらなる治療方法と組み合わせて投与される。ある実施態様において、さらなる治療方法は、化学療法、骨髄移植および放射線療法からなる群より選択される。
【００４４】
ある実施態様は、標的細胞を、ＧＣＳＦ受容体アゴニストを含む試験化合物と接触させ（ここで、該標的細胞は変異ＧＣＳＦ受容体タンパク質を含む）；試験化合物が標的細胞中の変異ＧＣＳＦ受容体の活性レベルを有意に変化させるかどうかを決定することを含む、治療用化合物の確認方法を包含する。かかる実施態様のいくつかは、標的細胞中の変異ＧＣＳＦ受容体の活性レベルを、試験化合物と接触させた細胞中の野生型ＧＣＳＦ受容体タンパク質の活性レベルと比較することを含む。かかる実施態様のいくつかはまた、試験化合物と接触させた標的細胞中の変異ＧＣＳＦ受容体の活性レベルが、試験化合物と接触させた細胞中の野生型ＧＣＳＦ受容体タンパク質の活性レベルよりも小さいかどうかを決定することを包含する。
【００４５】
ある実施態様において、変異ＧＣＳＦ受容体タンパク質は、タンパク質の膜貫通ドメインにて変異を、あるいは該タンパク質の膜貫通ドメインの近位にて変異を含む。そのような実施態様において、変異はヒトＧＣＳＦ受容体タンパク質のＨｉｓ−６２７に相当する残基での置換、およびマウスＧＣＳＦ受容体タンパク質のＡｓｐ−６０２に相当する残基での置換からなる群より選択される。
【００４６】
ある実施態様において、変異ＧＣＳＦ受容体は、変異ヒトＧＣＳＦ受容体を含む。
【００４７】
ある実施態様において、細胞は哺乳類細胞を含む。ある実施態様において、細胞はヒト細胞を含む。ある実施態様において、細胞は血液細胞以外の細胞である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
図１Ａは、ＳＴＡＴ３−応答性レポーター構成物でトランスフェクトし、種々の濃度のｒｈＧＣＳＦ、化合物Ｘまたは対照で処理した、ＨｅｐＧ２細胞中の相対的なルシフェラーゼ活性のグラフである。図１Ｂは、ＳＴＡＴ５−応答性レポーター構成物でトランスフェクトし、種々の濃度のｒｈＧＣＳＦ、化合物Ｘまたは対照で処理した、ＨＥＫ２９３細胞中のルシフェラーゼ活性のグラフである。平均値ＲＬＵ（２回ずつ）±ＳＤで表す。
【００４９】
図２Ａおよび図２Ｂは、ＳＴＡＴ５−応答性レポーター構成物と、ｈＧＣＳＦＲ、ｈＴＰＯＲまたはｈＥＰＯＲ発現ベクターでトランスフェクトし、ｒｈＧＣＳＦ、化合物Ｘまたは対照で処理した、ＨＥＫ２９３細胞中の相対的なルシフェラーゼ活性のグラフである。平均値ＲＬＵ（２回ずつ）±ＳＤで表す。
【００５０】
図３Ａは、ｒｈＧＣＳＦまたは化合物Ｘで処理したＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ安定細胞の生存能を示す相対的なルシフェラーゼ活性のグラフである。図３Ｂおよび図３Ｃは、ｒｈＧＣＳＦまたは化合物Ｘで処理したＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ安定細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化（上パネル）またはＳＴＡＴ３リン酸化（下パネル）の誘導倍率のグラフを示す。平均値（２回ずつ）±ＳＤで表す。
【００５１】
図４は、種々の濃度のｒｈＧＣＳＦ、化合物Ｘ、またはｒｈＧＣＳＦおよび化合物Ｘで処理したＣＤ３４＋ヒト骨髄細胞中のＣＤ１５の相対的な発現量を示すグラフである。
【００５２】
図５は、種々の種からのＧＣＳＦＲの膜貫通ドメインのアミノ酸配列を比較する略図である。化合物ＸはヒトおよびサルＧＣＳＦＲを発現する細胞では活性であるが、マウス、モルモットおよびウサギの受容体ではそうではない。
【００５３】
図６Ａおよび６Ｂは、種々の濃度のｒｈＧＣＳＦ、化合物Ｘまたは対照で処理し、種々の発現ベクターでトランスフェクトした細胞中のＳＴＡＴ３応答性の相対的なルシフェラーゼレポーター活性を示すグラフである。図６Ａは、左パネル：ｈＧＣＳＦＲ；右パネル：ｈＧＣＳＦＲ−Ｈ６２７Ｎであり、図６Ｂは、左パネル：ｍＧＣＳＦＲ；右パネル：ｍＧＣＳＦＲ−Ｎ６０７Ｈである。
【００５４】
図７は、ＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ細胞中、化合物ＸのｈＧＣＳＦＲへのアロステリック結合を示すグラフである。化合物Ｘは［１２５Ｉ］ｒｈＧＣＳＦを置換することなく、［１２５Ｉ］ｒｈＧＣＳＦの結合は濃度依存的様式にて強化された。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
ある実施態様は、顆粒球コロニー刺激因子受容体（ＧＣＦＲ）の活性を制御する組成物、ならびにその活性を制御する化合物の使用または確認方法を包含する。ある実施態様は、造血障害または神経障害などの特定の障害を治療するための化合物の使用を包含する。
【００５６】
ある実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化３】
2018150369.tif 000004
【００５７】
［式中：
Ｒ１は、水素、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００５８】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００５９】
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、所望により置換されてもよいアリールアルキニル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
【００６０】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択され；
【００６１】
Ｒ６は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００６２】
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択されるか；または−ＮＲ６Ｒ７は環窒素を介して結合した所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
【００６３】
Ｒ８は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択され；
【００６４】
Ｒ９は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、所望により置換されてもよいアリールアルキニル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルケニル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキニルより選択され；
【００６５】
Ｑは、ＮＲ６、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルからなる群より選択され；
【００６６】
Ｌ１はＮＨおよびＣＨＲ２より選択され；
【００６７】
ＷはＯ（酸素）およびＮＨより選択され；
【００６８】
ＸはＮ（窒素）またはＣＲ２であり；
【００６９】
Ｙは所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいフェニルアルケニル、および所望により置換されてもよいヘテロシクリルアルケニルより選択され；
【００７０】
ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
【００７１】
ｎは１、２または３である；
【００７２】
ただし、式ＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ２がメチル、Ｒ４がフェニル、Ｌ１がＮＨ、およびＱがＮ−Ｐｈ−Ｒ１である場合、式ＩおよびＩＩＩのＲ１はハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択されない］
【００７３】
で示される化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００７４】
ある実施態様は、造血障害または神経障害の治療方法であって、有効量の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化４】
2018150369.tif 000005
【００７５】
［式中：
Ｒ１０は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールヘテロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールヘテロアルキル、ＯＲ１４、ＳＲ１４、およびＮＲ８Ｒ１４より選択され；
【００７６】
Ｒ１１は水素、ハロゲン、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリルより選択され；
【００７７】
Ｒ１２は所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００７８】
Ｒ１３は水素、ハロゲン、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１４、ＳＲ１４、およびＮＲ８Ｒ１４より選択され；
【００７９】
Ｒ１４は所望により置換されてもよいアリールおよび所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【００８０】
ＶはＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＮＨ、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）より選択され；
【００８１】
ｎは１、２または３である］
【００８２】
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする方法を包含する。
【００８３】
ある実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩで示される化合物はＧＣＳＦＲアゴニストである。そのような実施態様のいくつかにて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩで示される化合物はｈＧＣＳＦＲアゴニストである。
【００８４】
本明細書に記載の化合物は種々の機能を有しうる。例えば、ある実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩで示される化合物はＧＣＳＦＲ部分アゴニストである。そのような実施態様のいくつかにて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩで示される化合物はｈＧＣＳＦＲ部分アゴニストである。ある実施態様では、選択的ＧＣＳＦＲモジュレータを提供する。ある実施態様において、選択的ＧＣＳＦ受容体アゴニストを提供する。ある実施態様において、選択的ＧＣＳＦＲ部分アゴニストを提供する。ある実施態様において、選択的ＧＣＳＦ受容体結合化合物を提供する。ある実施態様において、選択的ＧＣＳＦＲモジュレータは、ＧＣＳＦ受容体に対する、アゴニスト、部分アゴニストおよび／またはアンタゴニストである。
【００８５】
定義
特に定義されない限り、本明細書に記載の、実験操作、ならびに分析化学、合成有機化学、および医学および製薬化学の技術と関連して使用される命名法は、当該分野にて公知の方法である。標準的な化学記号はかかる記号で表される正式な名称と互換的に使用される。かくして、例えば、「水素」と「Ｈ」なる語は同じ意味を有すると理解される。標準的な方法が、化学合成、化学分析、製剤調製、処方、送達および患者の治療に使用されてもよい。標準的な方法が組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成および組織培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用されてもよい。反応および精製方法は、例えば、製造業者の仕様説明書に従ってキットを用いて、あるいは当該分野にて一般に成し遂げられるように、または本明細書に記載されるように実施されてもよい。上記した技法および操作は、一般に、当該分野にて周知の慣用的方法、および本願明細書を通して引用かつ検討されている種々の一般的でより具体的な文献に記載される方法に従って実施されてもよい。例えば、その内容がそのまま本願明細書に組み込まれる、Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照のこと。
【００８６】
「選択的結合の化合物」なる語は、１または複数の標的のいずれかの部分に選択的に結合する化合物をいう。
【００８７】
「結合部位選択的ｈＧＣＳＦＲアクチベーター」なる語は、ＴＭドメインで、またはその付近でｈＧＧＣＳＦ受容体に選択的に結合する化合物をいう。
【００８８】
「選択的に結合する」なる語は、選択的結合の化合物が非標的受容体に結合するよりも、それがずっと大きなアフィニティで標的受容体に結合する能力を有することをいう。ある実施態様において、選択的結合は、非標的に対するアフィニティよりも少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍または１０００倍のアフィニティで標的に結合することをいう。
【００８９】
「標的受容体」なる語は、選択的結合の化合物との結合能を有する受容体または受容体の一部をいう。ある実施態様において、標的受容体はｈＧＣＳＦ受容体である。
【００９０】
「モジュレーター」なる語は活性を改変する化合物をいう。例えば、モジュレーターは、そのモジュレーターがない時の活性の大きさと比べて、特定の活性の大きさを増加または減少させうる。ある実施態様において、モジュレーターは１または複数の活性の大きさを減少させる阻害剤である。ある実施態様において、阻害剤は１または複数の生物活性を完全に妨げる。ある実施態様において、モジュレーターは少なくとも１つの活性の大きさを増加させるアクチベーターである。ある実施態様において、モジュレーターの存在は、該モジュレーターの不在下で生じない活性をもたらす。
【００９１】
「選択的モジュレーター」なる語は標的活性を選択的にモジュレートする化合物をいう。
【００９２】
「選択的ｈＧＣＳＦＲモジュレーター」なる語はｈＧＣＳＦＲ活性を選択的にモジュレートする化合物をいう。「選択的ｈＧＣＳＦＲモジュレーター」なる語は、その存在が類似するＧＣＳＦ活性をもたらす化合物である、「ｈＧＣＳＦ模倣体」を包含するが、これに限定されない。
【００９３】
「選択的にモジュレートする」なる語は、選択的モジュレーターが非標的活性をモジュレートするよりも大きく標的活性をモジュレートする先手区的モジュレーターの能力をいう。
【００９４】
「標的活性」なる語は、選択的モジュレーターによりモジュレートされ得る生物活性をいう。ある例示としての標的活性は、結合アフィニティ、シグナル変換、酵素活性、前駆細胞の増殖および／または分化、白血球の生成、および疾患または病状の徴候の緩和を包含するが、これに限定されない。
【００９５】
「ＧＣＳＦ活性」なる語は、ＧＣＳＦの存在によって、直接的または間接的のいずれかでもたらされる生物活性をいう。ＧＣＳＦ活性は、例えば、白血球を産生するための前駆細胞の増殖および／または分化；造血；グリア細胞の成長および／または発生；神経細胞の修復；および顆粒球減少症の緩和を包含するが、これに限定されない。
【００９６】
「受容体介在活性」なる語は、リガンドの受容体との結合に、直接または間接的のいずれかで由来するいずれかの生物活性をいう。
【００９７】
「アゴニスト」なる語は、その存在が受容体の天然に存するリガンドの存在より得られる生物活性と同じ受容体の生物活性をもたらす、化合物をいう。
【００９８】
「部分アゴニスト」なる語は、その存在が受容体の天然に存するリガンドの存在より得られる生物活性と同じ型の受容体の生物活性をもたらすが、その活性度が小さい、化合物をいう。
【００９９】
「アンタゴニスト」なる語は、その存在が受容体の生物活性の程度の減少をもたらす、化合物をいう。ある実施態様において、アンタゴニストの存在は受容体の生物活性の完全な阻害をもたらす。
【０１００】
「アルキル」なる語は、分岐または未分岐の完全に飽和した非環式脂肪族炭化水素基をいう。アルキルは分岐鎖であっても、直鎖であってもよい。アルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシル等（その各々が所望により置換されてもよい）を包含するが、これらに限定されない。
【０１０１】
ある実施態様において、アルキルは１〜２０個の炭素原子を含む（本明細書中、「１〜２０」などの数の範囲は、その所定の範囲内の各整数をいい；「アルキル」なる語は炭素原子の数の範囲が特定されていない場合も含むが、例えば、「１〜２０個の炭素原子」はアルキル基がたった１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個まで（その端を含む）の炭素原子を含んでもよいことを意味する）。アルキルは、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」として、または類似する表示で示されてもよい。単なる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は１個、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、例えば、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンドリーブチルおよびターシャリーブチルより選択される。
【０１０２】
本明細書で使用される「アルケニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する２〜２０個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基をいい、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、これらに限定されない。ある実施態様において、アルケニルは２〜２０個の炭素原子を含む（本明細書中、「２〜２０」などの数の範囲は、その所定の範囲内の各整数をいい；「アルケニル」なる語は炭素原子の数の範囲が特定されていない場合も含むが、例えば、「２〜２０個の炭素原子」はアルケニル基がたった２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個まで（その端を含む）の炭素原子を含んでもよいことを意味する）。アルケニルは、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」として、または類似する表示で示されてもよい。単なる例として、「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は２個、３個または４個の炭素原子を有するアルケニルを意味し、例えば、アルケニルはエテニル、プロペニルおよびブテニルより選択される。
【０１０３】
本明細書で使用される「アルキニル」なる語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する２〜２０個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基をいい、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル等を包含するが、これらに限定されない。ある実施態様において、アルキニルは２〜２０個の炭素原子を含む（本明細書中、「２〜２０」などの数の範囲は、その所定の範囲内の各整数をいい；「アルキニル」なる語は炭素原子の数の範囲が特定されていない場合も含むが、例えば、「２〜２０個の炭素原子」はアルキニル基がたった２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個まで（その端を含む）の炭素原子を含んでもよいことを意味する）。アルキニルは、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」として、または類似する表示で示されてもよい。単なる例として、「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」は２個、３個または４個の炭素原子を有するアルキニルを意味し、例えば、アルキニルはエチニル、プロピニルおよびブチニルより選択される。
【０１０４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」なる語は３〜２０個の炭素原子を有する飽和脂肪族環系基をいう。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［４．４．０］デカニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニル等を含む、単環式および多環式飽和脂肪族環系をいうが、これらに限定されない。ある実施態様において、シクロアルキルは３〜２０個の炭素原子を含む（本明細書中、「３〜２０」などの数の範囲は、その所定の範囲内の各整数をいい；「シクロアルキル」なる語は炭素原子の数の範囲が特定されていない場合も含むが、例えば、「３〜２０個の炭素原子」はシクロアルキル基がたった３個の炭素原子等、２０個まで（その端を含む）の炭素原子を含んでもよいことを意味する）。シクロアルキルは、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」として、または類似する表示で示されてもよい。単なる例として、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキルを意味し、例えば、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルより選択される。
【０１０５】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」なる語は、環中に少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合を有する、炭素数が３〜２０の脂肪族環系基をいう。シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ノルボルニレニル、１，１’−ビシクロペンテニル等を含む、単環式および多環式脂肪族環系をいうが、これらに限定されない。ある実施態様において、シクロアルケニルは３〜２０個の炭素原子を含む（本明細書中、「３〜２０」などの数の範囲は、その所定の範囲内の各整数をいい；「シクロアルケニル」なる語は炭素原子の数の範囲が特定されていない場合も含むが、例えば、「３〜２０個の炭素原子」はシクロアルケニル基がたった３個の炭素原子等、２０個まで（その端を含む）の炭素原子を含んでもよいことを意味する）。シクロアルケニルは、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル」として、または類似する表示で示されてもよい。単なる例として、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル」は２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニルを意味し、例えば、シクロアルケニルはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルより選択される。
【０１０６】
「ヘテロアルキル」なる語は、アルキルおよび１または複数のヘテロ原子を含む基をいう。ある特定のヘテロアルキルは、１または複数のヘテロ原子がアルキル基中にある、アシルアルキルである。ヘテロアルキルの例として、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣＨ２−等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書で使用される「アルコキシ」なる語は、--Ｏ--結合を介して親分子に共有結合した直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」として、または類似する表示で示されてもよい。単なる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は１個、２個、３個または４個の炭素原子を有するアルキルを意味し、例えば、アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシより選択される。
【０１０８】
「オレフィン」なる語はＣ＝Ｃ結合をいう。
【０１０９】
本明細書で使用される「アルキリデンアミノ」なる語は、少なくとも１個の炭素−窒素二重結合を含有する１〜２０個の炭素原子の部分をいい、メチリデンアミノ、エチリデンアミノ、メチルエチリデンアミノ、プロピリデンアミノ、１−メチルプロピリデンアミニル、２−メチルプロピリデンアミノ、ブチリデンアミノ、１−メチルブチリデンアミノ、２−メチルブチリデンアミノ、シクロプロピリデンアミノ、シクロブチリデンアミノ、シクロペンチリデンアミノ、シクロヘキシリデンアミノ等を包含するが、これらに限定されない。
【０１１０】
「カルボシクリル」なる語は、共有結合した環を含む基をいい、ここで環を形成する各原子は炭素原子である。炭素環式環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個より多くの炭素原子で形成されてもよい。カルボシクリルは所望により置換されてもよい。
【０１１１】
「ヘテロシクリル」なる語は、環を形成する少なくとも１個の原子がヘテロ原子である、共有結合の環を含む基をいう。ヘテロ環式環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個より多くの原子で形成されてもよい。これらの原子のうち、そのいずれの原子もヘテロ原子であってもよい（すなわち、ヘテロ環式環は１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個より多くのヘテロ原子を含んでもよい）。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式環にて、これらの２個以上のヘテロ原子は相互に同一または異なってもよい。ヘテロシクリルは所望により置換されてもよい。ヘテロシクリルとの結合はヘテロ原子で、または炭素原子を介してなされうる。例えば、ベンゾ縮合誘導体との結合はベンゼノイド環の炭素を介してなされてもよい。ヘテロシクリルの例は、以下の基：
【化５】
2018150369.tif 000006
2018150369.tif 000007
2018150369.tif 000008
を包含するが、これらに限定されない。
【０１１２】
ここで、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、独立して、ヘテロ原子を意味する。Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、各々、相互に同じであっても、異なってもよい。
【０１１３】
「ヘテロ原子」なる語は、炭素または水素以外の原子をいう。ヘテロ原子は、典型的には、酸素、硫黄、窒素およびリンより独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、２個またはそれ以上のヘテロ原子はすべて相互に同じものであってもよく、あるいは２個またはそれ以上のヘテロ原子のいくらかまたは全ては、各々、他の原子と異なっていてもよい。
【０１１４】
「芳香族基」なる語は、非局在化したπ電子系を有する共有結合環を含む基をいう。芳香族環は５個、６個、７個、８個、９個または９個より多くの原子で形成されてもよい。芳香族基は所望により置換されてもよい。芳香族基の例として、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。芳香族なる語は、例えば、環形成炭素原子の一つを介して結合したベンゼノイド基を包含し、所望により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルより選択される１または複数の置換基を有してもよい。ある実施態様において、芳香族基は、１または複数のパラ、メタおよび／またはオルト位で置換される。置換基を含む芳香族基の例として、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、アルコキシフェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、４−ピロリジン−１−イルフェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニル、および４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「アリール」なる語は、環を形成する原子が、各々、炭素原子である芳香族基をいう。アリール環は５個、６個、７個、８個、９個または９個より多くの炭素原子で形成されてもよい。アリール基は所望により置換されてもよい。
【０１１６】
「ヘテロアリール」なる語は、芳香族環を形成する少なくとも１個の原子がヘテロ原子である芳香族基をいう。ヘテロアリール環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個より多くの原子で形成されてもよい。ヘテロアリール基は所望により置換されてもよい。ヘテロアリール基の例として、１個の酸素もしくは硫黄原子、または４個までの窒素原子を含む、あるいは１個の酸素または硫黄原子と、２個までの窒素原子の組み合わせを含む芳香族Ｃ３−８ヘテロシクリル基、およびその置換され、ならびにベンゾ−およびピリド−縮合した誘導体、例えば、環形成炭素原子の一つを介して結合した誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルより独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換されてもよい。ヘテロアリール基の例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの置換されていない、およびモノ−またはジ−置換されている誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、置換基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、およびアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１７】
「非芳香族環」なる語は、非局在化したπ電子系を有しない共有結合環を含む基をいう。
【０１１８】
「非芳香族ヘテロシクリル」なる語は、環を形成する１または複数の原子がヘテロ原子である非芳香族環を含む基をいう。非芳香族ヘテロ環式環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個より多くの原子で形成されてもよい。非芳香族ヘテロシクリルは所望により置換されてもよい。ある実施態様において、非芳香族ヘテロシクリルは、例えば、オキソ−およびチオ−含有基などの１または複数のカルボニルまたはチオカルボニル基を含む。非芳香族ヘテロシクリルの例として、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジンおよび１，３−オキサチオランが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
「アリールアルキル」なる語は、アルキル基に結合したアリール基を含む基をいう。
【０１２０】
「アリールアルケニル」なる語は、アルケニル基に結合したアリール基を含む基をいう。
【０１２１】
「アリールアルキニル」なる語は、アルキニル基に結合したアリール基を含む基をいう。
【０１２２】
「ヘテロアリールアルキル」なる語は、アルキル基に結合したヘテロアリール基を含む基をいう。
【０１２３】
「ヘテロアリールアルケニル」なる語は、アルケニル基に結合したヘテロアリール基を含む基をいう。
【０１２４】
「ヘテロアリールアルキニル」なる語は、アルキニル基に結合したヘテロアリール基を含む基をいう。
【０１２５】
「カルボシクロアルキル」なる語は、炭素環式シクロアルキル環を含む基をいう。カルボシクロアルキル環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個より多くの炭素原子により形成されてもよい。カルボシクロアルキル基は所望により置換されてもよい。
【０１２６】
「環」なる語は共有結合したいずれの構造体をもいう。環は、例えば、炭素環（例、アリールおよびシクロアルキル）、ヘテロ環（例、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロ環）、芳香族環（例、アリールおよびヘテロアリール）および非芳香族環（例、シクロアルキルおよび非芳香族ヘテロ環）を包含する。環は所望により置換されてもよい。環は環系の一部を形成してもよい。
【０１２７】
「環系」なる語は単環または２個以上の環のいずれかをいい、ここで２個以上の環があるならば、その２個以上の環は縮合している。「縮合」なる語は、２個以上の環が１個または複数の結合を共有する構造をいう。
【０１２８】
本明細書で使用されるような「結合して環を形成する」なる語は、単一の原子または複数の原子（その各々が連結基に結合する）のいずれかに結合する２個の原子がそれ自身が最終的に結合し、そうして得られる構造体が環を形成する、場合をいう。そのように得られる環は、結合して環を形成する２個の原子、これらの原子を予め結合する原子（または複数の原子）、およびリンカーを含む。例えば、次式：
【化６】
2018150369.tif 000009
で示される、ＡおよびＥが「結合して環を形成する」場合、その得られる環は、Ａ、Ｅ、それらと結合するＣ（炭素）またはＮ（窒素）、および連結基を含む。特記しない限り、連結基はどのような長さであってもよく、所望により置換されていてもよい。上記の例に言及すると、得られる構造体は、
【化７】
2018150369.tif 000010
等を包含するが、これらに限定されない。
【０１２９】
ある実施態様において、一緒になって環を形成する２個の置換基は、同じ原子に直接結合していない。例えば、次式：
【化８】
2018150369.tif 000011
で示される、ＡおよびＥが結合して環を形成する場合、その得られる環は、Ａ、Ｅ、ＡおよびＥと既に結合している２個の原子、および連結基を含む。得られる構造体の例として、
【化９】
2018150369.tif 000012
等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
ある実施態様において、一緒になって環を形成する原子は、３個以上の原子で分離される。例えば、次式：
【化１０】
2018150369.tif 000013
で示される、ＡおよびＥが結合して環を形成する場合、その得られる環は、Ａ、Ｅ、ＡおよびＥと既に結合している３個の原子、および連結基を含む。得られる構造体の例として、
【化１１】
2018150369.tif 000014
等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本明細書で使用されるような「一緒になって結合を形成する」なる語は、隣接する原子の２個の置換基が空の状態であり、隣接する原子の間の結合が二重結合となる場合をいう。例えば、次式：
【化１２】
2018150369.tif 000015
で示される、ＡおよびＥが「一緒になって結合を形成する」ならば、得られる構造体は
【化１３】
2018150369.tif 000016
である。
【０１３２】
「空の状態」なる語は、基が構造体中に存在しないことをいう。例えば、構造体：
【化１４】
2018150369.tif 000017
（ここで、ある場合には、ＸがＮ（窒素）である）において、ＸがＮ（窒素）であるならば、Ｒ’またはＲ”の一つは空であり、３個の基だけがＮ（窒素）に結合することを意味する。
【０１３３】
それだけで、多くの記号を付けることなく表される置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール、および（環炭素を介して結合した）非芳香族ヘテロシクリルより選択される置換基をいう。
【０１３４】
「Ｏ−カルボキシ」なる語は、式：ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−からなる基をいう。
【０１３５】
「Ｃ−カルボキシ」なる語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲからなる基をいう。
【０１３６】
「アセチル」なる語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３からなる基をいう。
【０１３７】
「トリハロメタンスルホニル」なる語は、式：Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２−（ここで、Ｘはハロゲンである）からなる基をいう。
【０１３８】
「シアノ」なる語は、式：−ＣＮからなる基をいう。
【０１３９】
「イソシアナート」なる語は、式：−ＮＣＯからなる基をいう。
【０１４０】
「チオシナナート」なる語は、式：−ＣＮＳからなる基をいう。
【０１４１】
「イソチオシアナート」なる語は、式：−ＮＣＳからなる基をいう。
【０１４２】
「スルホニル」なる語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒからなる基をいう。
【０１４３】
「Ｓ−スルホンアミド」なる語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲからなる基をいう。
【０１４４】
「Ｎ−スルホンアミド」なる語は、式：ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−からなる基をいう。
【０１４５】
「トリハロメタンスルホンアミド」なる語は、式：Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ−からなる基をいう。
【０１４６】
「Ｏ−カルバミル」なる語は、式：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲからなる基をいう。
【０１４７】
「Ｎ−カルバミル」なる語は、式：ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる基をいう。
【０１４８】
「Ｏ−チオカルバミル」なる語は、式：−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲからなる基をいう。
【０１４９】
「Ｎ−チオカルバミル」なる語は、式：ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ−からなる基をいう。
【０１５０】
「Ｃ−アミド」なる語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２からなる基をいう。
【０１５１】
「Ｎ−アミド」なる語は、式：ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる基をいう。
【０１５２】
「オキソ」なる語は、式：＝Ｏからなる基をいう。
【０１５３】
本明細書で使用される「ケト」および「カルボニル」なる語はＣ＝Ｏをいう。
【０１５４】
本明細書で使用される「チオカルボニル」なる語はＣ＝Ｓをいう。
【０１５５】
「エステル」なる語は、式：−（Ｒ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’で示される化学的部分をいい、ここでＲおよびＲ’はアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール、および（環炭素を介して結合した）非芳香族ヘテロシクリルより独立して選択され、ｎは０または１である。
【０１５６】
「アミド」なる語は、式：−（Ｒ）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’または−（Ｒ）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’で示される化学的部分をいい、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール、および（環炭素を介して結合した）ヘテロ脂環式基より選択され、ｎは０または１であり、およびＲ’は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール、および（環炭素を介して結合した）ヘテロ脂環式基より選択され、ｎは０または１である。ある実施態様において、アミドはアミノ酸またはペプチドであってもよい。
【０１５７】
「アミノ」なる語は、式：−ＮＨＲ’Ｒ”で示される化学的部分をいい、ここでＲ’およびＲ”は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合した）ヘテロアリール、および（環炭素を介して結合した）ヘテロ脂環式基選択される。
【０１５８】
「アミン」、「ヒドロキシ」および「カルボキシ」なる語は、エステル化またはアミド化されているそのような基を包含する。エステル化およびアミド化を行うのに使用される操作および具体的な基は当業者に公知であり、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999（その内容がそのまま本明細書に組み込まれる）などの参照文献中に容易に見つけることができる。
【０１５９】
特記されない限り、「（所望により）置換されてもよい」なる語は、０個、１個または複数個の水素原子が、次の群：アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニルＯ−、アリールアルキルＯ−、アリールアルキルＮＨ−、アルケニルＯ−、シクロアルキルＣ（＝Ｏ）−、アリールＣ（＝Ｏ）−、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリールＮＨＣ（＝Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）０−３Ｏ（ＣＨ２）０−３−、−ＣＯＯＨ、ＨＯ（ＣＨ２）１−３ＮＨ−、ＨＯ（ＣＨ２）１−３Ｏ−、ＨＯ（ＣＨ２）１−３−、ＨＯ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノ（モノ置換およびジ置換アミノ基、およびアミノ基の保護誘導体を含む）から個々にかつ独立して選択される１または複数の基で置き換えられている基をいう。かかる保護誘導体（およびかかる保護誘導体を形成しうる保護基）は当業者に公知であり、上記のGreeneおよびWutsなどの参考文献中に見ることができる。該基が窒素または硫黄を含有する場合、置換基としてのオキソはまた、オキシド、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド、チオピランスルホキシドおよびチオピラン−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを包含する。２個以上の水素原子が置換されている態様において、該置換基は一緒になって環を形成してもよい。
【０１６０】
「異性体」なる語は、立体異性体、幾何異性体、鏡像異性体、互変異性体およびアトロメリック（atromeric）異性体を包含するが、これらに限定されない。
【０１６１】
明細書を通して、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するように、当業者によって選択され得る。
【０１６２】
「担体」なる語は、別の化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化合物をいう。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はある有機化合物の細胞または組織への取り込みを改善するために一般的に使用される担体である。
【０１６３】
「医薬剤」なる語は、患者にて所望の薬理作用の誘発能を有する化合物または組成物をいう。ある実施態様において、医薬剤は所望の治療作用を誘発する薬剤である活性剤を含む。ある実施態様において、医薬剤はプロドラッグを含む。ある実施態様において、医薬剤は担体、賦形剤等の不活性成分を含む。
【０１６４】
「治療上有効量」なる語は、所望の治療効果を得るのに十分な医薬剤の量をいう。
【０１６５】
「プロドラッグ」なる語は、インビボにて、あまり活性でない形態から対応するさらに活性な形態に変換される、医薬剤をいう。
【０１６６】
「医薬上許容される」なる語は、処方された化合物が患者に投与される場合に、化合物の生物活性、薬理活性および／または他の特性を顕著に不活性としない、該化合物の処方をいう。ある実施態様において、医薬上許容される処方は患者に対して有意な刺激を生じさせない。
【０１６７】
「共投与」なる語は、一種より多くの医薬剤を患者に投与することをいう。ある実施態様において、共投与される医薬剤は単一の投与単位中で一緒に投与される。ある実施態様において、共投与される医薬剤は別々に投与される。ある実施態様において、共投与される医薬剤は同時に投与される。ある実施態様において、共投与される医薬剤は異なる時間に投与される。
【０１６８】
「患者」なる語はヒトおよび動物の対象を包含する。
【０１６９】
「実質的に純粋な」なる語は、目的とする種類（例えば、化合物）が存在する主たる類種であること（すなわち、目的とする種類が組成物中に他の個々の種類よりもモル基準で富んでいること）を意味する。ある実施態様において、実質的に純粋なフラクションは目的とする種類が存在する種全体の少なくとも約５０％（モル基準）からなる組成物である。ある実施態様において、実質的に純粋なフラクションは組成物中に存在する種全体の少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％または９９％より多くからなる。ある実施態様において、目的とする種類は本質的に同質（慣用的な検出方法では組成物中に汚染物質が検出できない程度）となるまで精製され、組成物は実質的に単一の種類からなる。
【０１７０】
「組織選択的」なる語は、化合物が他の組織で生物活性をモジュレートするよりも高いまたは低い程度で、一の組織で生物活性をモジュレートする化合物の能力をいう。異なる組織での生物活性は同じでもよく、あるいは異なってもよい。異なる組織での生物活性は同型の標的受容体により媒介されてもよい。例えば、ある実施態様において、組織選択的化合物は、一の組織での受容体媒介の生物活性をモジュレートし、別の組織型での受容体媒介の生物活性をモジュレートしないか、または低い程度でモジュレートする。
【０１７１】
「モニター観察」なる語は一の効果またはいずれかの効果の不在を観察することをいう。ある実施態様において、細胞を本発明の化合物と接触させた後にそられの細胞をモニター観察する。モニター観察する効果の例は、細胞表現型、細胞増殖、受容体活性、または受容体と該受容体と結合することが分かっている化合物の間の相互作用の変化を包含するが、これらに限定されない。
【０１７２】
「細胞表現型」なる語は、物理的または生物学的特徴をいう。表現型を構成する特徴は、一例として、細胞の大きさ、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス（細胞死）または代謝栄養素の利用（例、グルコース摂取）が挙げられるが、それらに限定されない。細胞表現型のある種の変化または変化がないことは、当該分野で公知の技術を用いて容易にモニター観察される。
【０１７３】
「細胞増殖」なる語は細胞が分裂する速度をいう。ある実施態様において、細胞はインサイチュにて生体内にある。ある実施態様にて、細胞はインビトロにて容器中で成長する。容器中で成長する細胞の数は、（例えば、顕微鏡を用いて所定の面積中の細胞を計数することで、または適当な培地中の細胞密度を測定する実験装置を用いることで）当業者であれば定数しうる。当業者は細胞の数を２回またはそれ以上の回数する測定することにより細胞増殖を計数し得る。
【０１７４】
「接触」なる語は、２以上の物質を、それらが相互作用しうるように十分に近くまで接近させることをいう。ある実施態様において、接触は試験管、ペトリ皿等などの容器中で達成され得る。ある実施態様において、接触はさらなる物質の存在下で行われてもよい。ある実施態様において、接触は細胞の存在下で行われてもよい。ある実施態様において、接触させる１または複数の物質は細胞の内部にあってもよい。細胞は生存していても、死亡していてもいずれであってもよい。細胞は無傷であっても、なくてもいずれであってもよい。
【０１７５】
ある実施態様において、本明細書に記載のいずれかの化合物に対応する塩が提供される。ある実施態様において、選択的ＧＣＳＦＲモジュレーターに対応する塩が提供される。ある実施態様において、選択的ＧＣＳＦ受容体結合物質に対応する塩が提供される。ある実施態様において、塩は、化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等などの酸と反応させることで得られる。ある実施態様において、塩は、化合物を塩基と反応させ、アンモニウム塩、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、コリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成することで得られる。ある実施態様において、塩は、選択的ＨＧＦモジュレーターまたは選択的ＧＣＳＦＲ結合物質の遊離酸の形態を、ビスナトリウム、ビスエタノールアミン等などの数倍のモル当量の塩基と反応させることにより得られる。
【０１７６】
ある実施態様において、本発明の実施態様の化合物に対応する塩が、アセテート、アンモニウム、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビサルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシレート、カーボネート、クロリド、コリネート、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、ジホスフェート、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバニン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マグネシウム、マレート、マレエート、マンデレート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、Ｎ−メチルグルカミン、オキサレート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート、ポリガラクツロネート、カリウム、サリチレート、ナトリウム、ステアレート、スバセアテート、スクシネート、サルフェート、タンネート、タートレート、テオクレート、トシレート、トリエチオジド、トロメタミン、トリメチルアンモニウムおよびバレレート塩より選択される。
【０１７７】
ある実施態様において、本発明の実施態様の化合物の１または複数の炭素原子はケイ素と置き換えられる。例えば、ＷＯ  ０３／０３７９０５Ａ１；TackeおよびZilch、Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986); BainsおよびTache、Curr. Opin. Drug Discov Devel. Jul: 6 (4): 526-43 (2003)（それらはその内容がそのまま本願明細書に組み込まれる）を参照のこと。ある実施態様において、１または複数のケイ素原子を含む化合物は、炭素原子が一つもケイ素原子と置き換えられていない同じ化合物と比べた場合に、患者内での安定性の強化および／または半減期の長期化を含め、ある種所望の特性を有するが、これらの限定されない。
【０１７８】
特定の化合物
ある実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【化１５】
2018150369.tif 000018
【０１７９】
［式中：
Ｒ１は、水素、ＯＲ６、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０１８０】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリールおよび所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０１８１】
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、所望により置換されてもよいアリールアルキニルおよび所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
【０１８２】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ３Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ８、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択され；
【０１８３】
Ｒ６は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０１８４】
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択されるか；または−ＮＲ６Ｒ７は環窒素を介して結合した所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
【０１８５】
Ｒ８は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルより選択され；
【０１８６】
Ｒ９は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、所望により置換されてもよいアリールアルキニル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルケニル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキニルより選択され；
【０１８７】
Ｑは、ＮＲ６、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルからなる群より選択され；
【０１８８】
Ｌ１はＮＨおよびＣＨＲ２より選択され；
【０１８９】
ＷはＯ（酸素）およびＮＨより選択され；
【０１９０】
ＸはＮ（窒素）またはＣＲ２であり；
【０１９１】
Ｙは所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいフェニルアルケニル、および所望により置換されてもよいヘテロシクリルアルケニルより選択され；
【０１９２】
ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
【０１９３】
ｎは１、２または３である；
【０１９４】
ただし、式ＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ２がメチル、Ｒ４がフェニル、Ｌ１がＮＨであって、ＱがＮ−Ｐｈ−Ｒ１である場合、式ＩおよびＩＩＩのＲ１はハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択されない］
【０１９５】
で示される化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０１９６】
ある実施態様は、式（Ｉａ）：
【化１６】
2018150369.tif 000019
【０１９７】
［式中：
Ｒ１は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０１９８】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０１９９】
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２００】
Ｑは、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルより選択され；
【０２０１】
ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）である］
【０２０２】
で示される構造を有する化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０２０３】
Ｒ１が、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２０４】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２０５】
Ｒ４が、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２０６】
Ｑが、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルより選択され；および
【０２０７】
ＺがＯ（酸素）である、
【０２０８】
上記した化合物を包含する。
【０２０９】
Ｒ１が、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
【０２１０】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
【０２１１】
Ｒ４が、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および所望により置換されてもよいアリールより選択され；および
【０２１２】
Ｑが、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、および所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルより選択される、
【０２１３】
上記した化合物を包含する。
【０２１４】
Ｒ１が水素であり；
【０２１５】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
【０２１６】
Ｒ４が所望により置換されてもよいフェニルであり；および
【０２１７】
Ｑが所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、
【０２１８】
上記した化合物を包含する。
【０２１９】
ある実施態様は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
【化１７】
2018150369.tif 000020
【０２２０】
［式中：
Ｒ３は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２２１】
Ｒ４は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；および
【０２２２】
Ｒ９は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキニルより選択される］
【０２２３】
で示される構造を有する化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０２２４】
Ｒ３が、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
【０２２５】
Ｒ４が、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および所望により置換されてもよいアリールより選択され；および
【０２２６】
Ｒ９が、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、所望により置換されてもよいアリールアルキニル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択される、
【０２２７】
上記した化合物を包含する。
【０２２８】
ある実施態様において、Ｒ３は所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
【０２２９】
Ｒ４は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、および所望により置換されてもよいアリールより選択され；および
【０２３０】
Ｒ９は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、および所望により置換されてもよいアリールアルキニルより選択される。
【０２３１】
ある実施態様は、式（ＩＩＩａ）：
【化１８】
2018150369.tif 000021
【０２３２】
［式中：
Ｒ１は、水素、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２３３】
Ｒ２は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２３４】
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
【０２３５】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２３６】
Ｒ６は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２３７】
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択されるか；または−ＮＲ６Ｒ７は環窒素を介して結合した所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルであり；
【０２３８】
Ｒ８は、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２３９】
Ｑは、ＮＲ６、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルからなる群より選択され；
【０２４０】
ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；および
【０２４１】
ｎは１または２である］
【０２４２】
で示される構造を有する化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０２４３】
ある実施態様において、Ｒ１は、水素、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２４４】
Ｒ２は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２４５】
Ｒ４は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
【０２４６】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２４７】
Ｒ６は、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２４８】
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２４９】
Ｒ８は、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２５０】
Ｑは、ＮＲ６、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルより選択され；
【０２５１】
ＺはＯ（酸素）であり；および
【０２５２】
ｎは１である。
【０２５３】
ある実施態様において、Ｒ１は、水素、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、所望により置換されてもよいアリールアルキル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２５４】
Ｒ２は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２５５】
Ｒ４は所望により置換されてもよいアリールであり；
【０２５６】
Ｒ５は、水素、クロロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２５７】
Ｒ６は、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
【０２５８】
Ｒ７は、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ８、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
【０２５９】
Ｒ８は、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；および
【０２６０】
Ｑは、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および所望により置換されてもよい非芳香族ヘテロシクリルより選択される。
【０２６１】
ある実施態様は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【化１９】
2018150369.tif 000022
【０２６２】
［式中：
Ｒ４は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；
【０２６３】
Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２６４】
Ｒ６は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；および
【０２６５】
Ｒ９は、水素、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいヘテロアリール、所望により置換されてもよいアリールアルキル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択される］
【０２６６】
で示される構造を有する化合物、その互変異性体、またはその医薬上許容される塩を包含する。
【０２６７】
ある実施態様において、Ｒ４は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および所望により置換されてもよいアリールより選択され；
【０２６８】
Ｒ５は、クロロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ６、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルより選択され；
【０２６９】
Ｒ６は、水素、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
【０２７０】
Ｒ９は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、所望により置換されてもよいアリールアルキニル、および所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキルより選択され；および
【０２７１】
ｎは１または２である。
【０２７２】
ある実施態様において、Ｒ４は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、および所望により置換されてもよいアリールより選択され；
【０２７３】
Ｒ５は、クロロ、ＣＮ、ＣＦ３、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキルより選択され；
【０２７４】
Ｒ９は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、所望により置換されてもよいアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールアルケニル、および所望により置換されてもよいアリールアルキニルより選択され；および
【０２７５】
ｎは１である。
【０２７６】
ある実施態様において、特記されない限り、「（所望により）置換されてもよい」で示される基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニルＯ−、アリールアルキルＯ−、アリールアルキルＮＨ−、アルケニルＯ−、シクロアルキルＣ（＝Ｏ）−、アリールＣ（＝Ｏ）−、アリールＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリールＮＨＣ（＝Ｏ）−、アリール（ＣＨ２）０−３Ｏ（ＣＨ２）０−３−、ＨＯ（ＣＨ２）１−３ＮＨ−、ＨＯ（ＣＨ２）１−３Ｏ−、ＨＯ（ＣＨ２）１−３−、ＨＯ（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、オキソ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロおよびアミノからなる群より個々にかつ独立して選択される１または複数の基で所望により置換されていてもよい。
【０２７７】
ある実施態様は、造血障害または神経障害を治療するための化合物の使用であって、有効量の式（Ｖ）または（ＶＩ）：
【化２０】
2018150369.tif 000023
【０２７８】
［式中：
Ｒ１０は、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ１２ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ１２ヘテロアルキニル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ１２シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールアルキル、所望により置換されてもよいアリールヘテロアルキル、所望により置換されてもよいヘテロアリールヘテロアルキル、ＯＲ１４、ＳＲ１４、およびＮＲ８Ｒ１４より選択され；
【０２７９】
Ｒ１１は水素、ハロゲン、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、および所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリルより選択され；
【０２８０】
Ｒ１２は所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、所望により置換されてもよいアリール、および所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２８１】
Ｒ１３は水素、ハロゲン、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル、所望により置換されてもよいＣ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、所望により置換されてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、所望により置換されてもよいＣ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ＯＲ１４、ＳＲ１４、およびＮＲ８Ｒ１４より選択され；
【０２８２】
Ｒ１４は所望により置換されてもよいアリールおよび所望により置換されてもよいヘテロアリールより選択され；
【０２８３】
ＶはＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＮＨ、Ｏ（酸素）およびＳ（硫黄）より選択され；
【０２８４】
ｎは１、２または３である］
【０２８５】
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする使用を包含する。
【０２８６】
ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は互変異性型で存在し得る。すべての互変異性型は、意図的に、本明細書に開示の化合物の範囲内に含まれることとする。同様に、化合物に二重結合がある場合、該化合物はシス型およびトランス型の異性体の形態である可能性がある。シスおよびトランス型異性体は共に、その両方が純粋な形態であること、ならびにシス型とトランス型の異性体の混合物であることが考えられる。かくして、本明細書中での化合物への言及は、文脈にて明確にそうでないと指摘されない限り、上記した異性型のすべてを包含する。
【０２８７】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は１または複数の互変異性型で存在しうる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、次式：
【化２１】
2018150369.tif 000024
で示される互変異性型またはその医薬上許容される塩で存在しうる。
【０２８８】
ある実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は１または複数の互変異性型で存在しうる。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、次式：
【化２２】
2018150369.tif 000025
［式中、ＷはＮＨであり；Ｗ１はＮ（窒素）とすることができる］
で示される互変異性型またはその医薬上許容される塩で存在しうる。
【０２８９】
ある実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は１または複数の互変異性型で存在しうる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、次式：
【化２３】
2018150369.tif 000026
で示される互変異性型またはその医薬上許容される塩で存在しうる。
【０２９０】
ある実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は１または複数の互変異性型で存在しうる。例えば、式（ＩＶ）の化合物は、次式：
【化２４】
2018150369.tif 000027
［式中、ＷはＮＨであり；Ｗ１はＮ（窒素）とすることができる］
で示される互変異性型またはその医薬上許容される塩で存在しうる。
【０２９１】
特定の合成方法
【化２５】
2018150369.tif 000028
スキームＩの方法は、式ＩＩＩで示される一般構造体３（ここで、Ｒはアルキルまたはヘテロアルキル誘導基でありうる）の化合物の一般的合成を記載する。一般構造体１のインドロン誘導体をオルト酸トリエチルエステルと無水酢酸中で反応させて一般構造体２の中間体を得る。次に、一般構造体２の中間体をヒドラジドと縮合させて一般構造体３の化合物を生成する。
【０２９２】
【化２６】
2018150369.tif 000029
スキームＩＩの方法は、式ＩＩの化合物の一般的合成を記載する。構造体４の化合物を標準条件下でジアゾ化し、次に構造体５のケトエステルとカップリングさせ、構造体６のヒドラゾン中間体を得る。構造体６の中間体のケトエステルと、ヒドラジンとを縮合反応に付し、構造体７の最終化合物を得る。別法として、構造体７の化合物は、構造体８の化合物と、構造体４のジアゾ化化合物とのカップリング反応により直接生成することができる。
【０２９３】
【化２７】
2018150369.tif 000030
スキームＩＩＩは式ＶおよびＶＩの化合物の一般的合成を記載する。構造体１１の化合物は、活性化と共にまたはなしで、構造体９の酸誘導体と、構造体１０の２−アミノチアゾール誘導体との単純なアミド形成反応を介して調製され得る
【０２９４】
当業者であれば、同様の合成スキームを用いて本明細書に記載の化合物を合成しうることを理解するであろう。当業者であれば、他の合成スキームを用いて本明細書に記載の化合物を合成しうることを理解するであろう。
【０２９５】
特定の医薬剤
ある実施態様において、選択的ＧＣＳＦＲモジュレーターあるいはその医薬上許容される塩、エステル、アミドおよび／またはプロドラッグは、単独で、または１または複数の医薬上許容される担体と組み合わせて、医薬剤を形成する。本発明の実施態様の化合物を処方および投与する技法は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第18版, 1990（その内容がそのまま本願明細書に組み込まれる）に見ることができる。
【０２９６】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は、混合工程、溶解工程、造粒工程、糖衣状製造工程、ゲル化工程、乳化工程、カプセル化工程、封入工程または打錠工程（これらに限定されない）を含む、既知の技法を用いて調製される。
【０２９７】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は液体（例、懸濁液、エリキシルおよび／または液剤）である。そのような実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む液体医薬剤は、水、グリコール、油状物、アルコール、フレーバー剤、保存剤および着色剤を含むが、これらに限定されない、当該分野にて既知の成分を用いて調製される。
【０２９８】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は固体（例、散剤、錠剤および／またはカプセル）である。そのような実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む固形医薬剤は、デンプン、ショ糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を含むが、これらに限定されない、当該分野にて既知の成分を用いて調製される。
【０２９９】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤はデポー製剤として処方される。かかるデポー製剤は、典型的には、デポー製剤以外の製剤よりも長期に作用する。ある実施態様において、かかる製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内への移植）により、または筋肉内注射により投与される。ある実施態様において、デポー製剤は適当なポリマー材料または疎水性材料を用いて（例えば、許容される油中エマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として調製される。
【０３００】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤はデリバリーシステムを含む。デリバリーシステムの例として、リポソームおよびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。あるデリバリーシステムは、疎水性化合物を含む医薬剤を包含する、ある医薬剤を調製するのに有用である。ある実施態様において、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒が使用される。
【０３０１】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は、該医薬剤を特定の組織または細胞型にデリバリーするように設計された１または複数の組織特異的デリバリー分子を含む。例えば、ある実施態様において、医薬剤は組織特異的抗体で被覆されたリポソームを包含する。
【０３０２】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は共溶媒系を含む。そのような特定の共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む。ある実施態様において、かかる共溶媒系は疎水性化合物用に使用される。かかる共溶媒系の一例が、限定されるものではないが、ＶＰＤ共溶媒系、すなわち３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤のポリソルベート８０（登録商標）、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む、無水エタノールの溶液である。かかる共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を有意に変えることなく、大幅に変更することができる。さらには、共溶媒の成分の同一性を変更してもよく：例えば、ポリソルベート８０（登録商標）の代わりに他の界面活性剤を用いてもよく；ポリエチレングリコールのフラクションの大きさを変更してもよく；ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを用いてもよく；および他のショ糖または多糖類をデキストロースの代わりに用いてもよい。
【０３０３】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は徐放性システムを含む。かかる徐放性システムの一例が、限定されるものではないが、固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスである。ある実施態様において、徐放性システムは、その化学特性に応じて、数時間、数日、数週間または数ヶ月にわたって化合物を放出しうる。
【０３０４】
本発明の医薬剤に使用されるある化合物は、医薬的に適合しうる対イオンとの医薬上許容される塩として提供されてもよい。医薬的に適合しうる塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含む多くの酸（これらに限定されない）で形成されてもよい。
【０３０５】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は、活性成分を治療的に効果的な量で含む。ある実施態様において、治療的に効果的な量は、疾患の徴候を妨げ、緩和し、または改善するのに、あるいは治療される対象の生存を延ばすのに十分な量である。治療的に効果的な量の決定は、十分に、当業者の能力の範囲内にある。
【０３０６】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤はプロドラッグとして処方される。ある実施態様において、プロドラッグは、その対応する活性形態よりも投与が容易であるため、該プロドラッグは有用である。例えば、ある場合には、プロドラッグはその対応する活性形態よりも（例えば、経口投与を介して）生物学的に利用可能でありうる。ある場合には、プロドラッグはその対応する活性形態と比べて溶解性が改善されてもよい。ある実施態様において、プロドラッグはエステルである。ある実施態様において、かかるプロドラッグはその対応する活性形態よりも水溶性が低い。ある場合には、かかるプロドラッグは細胞膜を横切る送達性に優れ、そこでは水溶性が移動の弊害となる。ある実施態様において、かかるプロドラッグでのエステルは代謝的にカルボン酸に加水分解される。ある場合には、カルボン酸含有の化合物が対応する活性な形態である。ある実施態様において、プロドラッグは酸性基に結合したショートペプチド（ポリアミノ酸）を含む。かかる特定の実施態様において、該ぺプチドは代謝されて対応する活性な形態を形成する。
【０３０７】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は、哺乳動物、特にヒト患者での病状または障害を治療するのに有用である。適当な投与経路として、経口、経直腸、経粘膜、腸管、腸内、局所、坐剤により、吸入を介して、くも膜下腔、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内および非経口（例えば、静脈内、筋肉内、髄内および皮下）経路が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、医薬をくも膜下腔に投与して、全身性暴露よりもむしろ局所的な暴露を達成する。例えば、医薬剤は所望の効果を必要とする領域（例えば、腎部または心臓部）に直接注射され得る。
【０３０８】
ある実施態様において、１または複数の本発明の実施態様の化合物を含む医薬剤は投与単位の形態（例えば、錠剤、カプセル、ボーラス等）で投与される。ある実施態様において、かかる投与単位は選択的ＨＧＦモジュレーターを体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇの用量で含む。ある実施態様において、かかる投与単位は選択的ＨＧＦモジュレーターを体重１ｋｇ当たり約２μｇ〜体重１ｋｇ当たり約２５ｍｇの用量で含む。ある実施態様において、かかる投与単位は選択的ＨＧＦモジュレーターを体重１ｋｇ当たり約１０μｇ〜体重１ｋｇ当たり約５ｍｇの用量で含む。ある実施態様において、医薬剤は、必要に応じて、一日に一回、一日に二回、一日に三回、あるいは一日に四回またはそれ以上の回数投与される。個々の投与量、投与頻度および投与期間は、所望の生物活性、患者の状態、および医薬剤に対する耐性（これらに限定されない）を含む、多くの因子に依存することが当業者であれば分かる。
【０３０９】
ある実施態様において、１または複数の本発明の化合物を含む医薬剤は経口投与用に調製される。かかる特定の実施態様において、医薬剤は、本発明の実施態様の１または複数の化合物を１または複数の医薬上許容される担体と組み合わせることにより処方される。かかる特定の担体は、本発明の実施態様の化合物を、患者が経口摂取するように、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方されることを可能とする。ある実施態様において、経口用医薬剤は、本発明の実施態様の１または複数の化合物を１または複数の固形賦形剤と混合することにより得られる。適当な賦形剤は、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含むショ糖；例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、イモ澱粉、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物などの充填剤を包含するが、これらに限定されない。ある実施態様において、かかる混合物は所望により粉砕されてもよく、助剤が所望により添加されてもよい。ある実施態様において、医薬剤を形成して錠剤または糖衣錠のコアを得る。ある実施態様において、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩）を添加する。
【０３１０】
ある実施態様において、糖衣錠のコアにコーティングを付与する。かかる特定の実施態様において、ショ糖の濃縮液を用いてもよく、それは所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合液を含有してもよい。染料または色素を錠剤または糖衣錠のコーティングに添加してもよい。
【０３１１】
ある実施態様において、経口投与用医薬剤はゼラチンでできた押し込み型カプセルである。かかる特定の押し込み型カプセルは、本発明の実施態様の１または複数の化合物を、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意の安定化剤と混ぜ合わせて含む。ある実施態様において、経口投与用医薬剤は、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とでできたソフト密封カプセルである。あるソフトカプセルでは、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体中に、本発明の実施態様の１または複数の化合物が溶解または懸濁されている。さらに、安定化剤が加えられてもよい。
【０３１２】
ある実施態様において、医薬剤はバッカル投与用に調製される。かかる特定の医薬剤は慣用的手段で処方される錠剤またはトローチ剤である。
【０３１３】
ある実施態様において、医薬剤は注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内注射等）による投与用に調製される。かかる特定の実施態様において、医薬剤は担体を含み、水あるいはハンクス溶液、リンゲル溶液または緩衝生理食塩水などの生理的に適合しうる緩衝液などの水溶液で処方される。ある実施態様において、他の成分（例えば、可溶性を助けるか、保存剤として供する成分）が含まれる。ある実施態様において、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いて、注射可能な懸濁液が調製される。注射用のある医薬剤は、単位剤形にて、例えばアンプル中に、または複数回の用量の入った容器中に付与される。注射用のある医薬剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの処方剤を含有してもよい。医薬剤を注射に用いるのに適する溶媒は、親油性溶媒および脂肪油、例えばゴマ油、オレイン酸エステルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、およびリポソームを包含するが、これらに限定されない。注射用水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘度を上げる物質を含有してもよい。所望により、かかる懸濁液はまた、適当な安定化剤、あるいは高濃度溶液の調製を可能とする化合物の溶解度を上げる物質を含有してもよい。
【０３１４】
ある実施態様において、医薬剤は経粘膜投与用に調製される。かかる特定の実施態様において、障壁を浸透させるのに適する浸透剤がその処方中に用いられる。かかる浸透剤は当該分野にて一般的に公知である。
【０３１５】
ある実施態様において、吸入による投与用の医薬剤が調製される。かかる特定の吸入用の医薬剤は、加圧パックまたは噴霧器中、エアロゾルスプレーの形態にて調製される。かかる特定の医薬剤は噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を含む。加圧エアロゾルを使用する特定の実施態様において、投与単位は、メーターで測定した量を送達するバルブで決定され得る。ある実施態様において、吸入器または通気器で用いるためのカプセルおよびカートリッジが処方されてもよい。かかる特定の処方は、本発明の実施態様の化合物の混合粉末、およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤を含む。
【０３１６】
ある実施態様において、坐剤または停留浣腸などの経直腸投与用の医薬剤が調製される。かかる特定の医薬剤はカカオ脂および／または他のグリセリドなどの既知の成分を含む。
【０３１７】
ある実施態様において、局所投与用の医薬剤が調製される。かかる特定の医薬剤は、軟膏またはクリームなどの刺激の強くない保湿基剤を含む。適当な軟膏基剤は、例えば、ワセリン、ワセリン＋揮発性シリコーン、ラノリンおよび油中水型エマルジョン、例えば、Beiersdorf（Cincinnati, Ohio）より入手可能なオイセリン（Eucerin）を包含するが、これらに限定されない。適当なクリーム基剤は、例えば、Beiersdorf（Cincinnati, Ohio）より入手可能なニベア（登録商標）クリーム、コールドクリーム（ＵＳＰ）、Johnson & Johnson（New Brunswick, New Jersey）より入手可能なパーパスクリーム（登録商標）、親水性軟膏（ＵＳＰ）およびPfizer（Morris Plains, New Jersey）より入手可能なルブリデルム（登録商標）を包含するが、これらに限定されない。
【０３１８】
ある実施態様において、本発明の実施態様の医薬剤の処方、投与経路および投与量は、個々の患者の状態を考慮して選択することができる。例えば、その内容がそのまま本願明細書に組み込まれる、Finglら、1975, 「The Pharmacological Basis of Therapeutics」, Ch.1, p.1を参照のこと。ある実施態様において、医薬剤は、単回用量として投与される。ある実施態様において、医薬剤は１またはそれ以上の日数にわたって投与される一連の２またはそれ以上の用量で投与される。
【０３１９】
ある実施態様において、本発明の実施態様の医薬剤は、確立されたヒトの投与量の約０．１％〜５００％、５％〜２００％、１０％〜１００％、１５％〜８５％、２５％〜７５％、または４０％〜６０％で患者に投与される。ヒトの投与量が確立されていない場合、適切なヒト投与量はＥＤ５０またはＩＤ５０値、あるいはインビトロまたはインビボ実験より誘導される他の適当な値より推測されうる。
【０３２０】
ある実施態様において、患者の一日の投与計画は、本発明の実施態様の化合物を０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、５ｍｇ〜１５００ｍｇ、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、２０ｍｇ〜５００ｍｇ、３０ｍｇ〜２００ｍｇまたは４０ｍｇ〜１００ｍｇの経口用量にて含む。ある実施態様において、一日の投与計画は単回の日用量で投与される。ある実施態様において、一日の投与計画は２回、３回、４回または４回以上の用量で投与される。
【０３２１】
ある実施態様において、本発明の実施態様の医薬剤は、持続的静脈内注入により投与される。かかる特定の実施態様において、本発明の実施態様の組成物が一日に付き０．１ｍｇ〜５００ｍｇの量で投与される。
【０３２２】
ある実施態様において、本発明の実施態様の医薬剤は持続する治療の期間中投与される。例えば、本発明の実施態様の医薬剤は数日、数週間、数ヶ月または数年にわたって投与され得る。
【０３２３】
投与量、投与間の間隔、および治療期間は、所望の効果を達成するのに調整されてもよい。ある実施態様において、投与量および投与間の間隔は、患者の中で化合物が所望の濃度を維持するように調整される。例えば、ある実施態様において、投与量および投与間の間隔は、本発明の実施態様の化合物の血漿中濃度が所望の効果を達成するのに十分な量で提供されるように調整される。かかる特定の実施態様において、血漿中濃度は最小有効濃度（ＭＥＣ）より上に維持される。ある実施態様において、本発明の実施態様の医薬剤は、時間の１０−９０％で、時間の３０−９０％で、または時間の５０−９０％で、ＭＥＣより上の濃度を維持するように設計された投与計画に従って投与される。
【０３２４】
医薬剤が局所投与される場合のある実施態様において、投与計画は、本発明の実施態様の化合物が所望の局所濃度を達成するように調整される。
【０３２５】
ある実施態様において、医薬剤は、活性成分を含有する１または複数の単位剤形を含有し得るパックまたは分配装置にて提供されてもよい。該パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含んでもよい。該パックまたは分配装置には投与用説明書が添付されてもよい。該パックまたは分配装置にはまた、医薬の製造、使用または販売を規制する行政機関により指示される形態にて該容器に貼り付けられた注意書が添付されてもよく、その注意書はヒトまたは動物投与用薬物の形態についてその行政機関による承認を反映するものである。かかる注意書は、薬物の処方または食品添加物を承認する、米国食品医薬剤局により承認されるラベルであってもよい。適合性のある医薬担体中に処方される本発明の実施態様の化合物を含む組成物がまた調製され、適当な容器に入れられ、適用症状の治療について標識されてもよい。
【０３２６】
ある実施態様において、医薬剤は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌性発熱物質不含水で復元される粉末形態であってもよい。
【０３２７】
特定の併用療法
ある実施態様において、本発明の実施態様の１または複数の医薬剤は、１または複数の他の医薬剤と共投与される。ある実施態様において、かかる１または複数の他の医薬剤は本発明の実施態様の１または複数の医薬剤と同じ疾患または症状を治療することを目的とする。ある実施態様において、かかる１または複数の他の医薬剤は本発明の実施態様の１または複数の医薬剤と異なる疾患または症状を治療することを目的とする。ある実施態様において、かかる１または複数の他の医薬剤は本発明の実施態様の１または複数の医薬剤の望ましくない作用を治療することを目的とする。ある実施態様において、本発明の実施態様の１または複数の医薬剤はその他の医薬剤の望ましくない作用を治療するために他の医薬剤と共投与される。ある実施態様において、本発明の実施態様の１または複数の医薬剤、および１または複数の他の医薬剤は同時に投与される。
ある実施態様において、本発明の実施態様の１または複数の医薬剤、および１または複数の他の医薬剤は別々の時に投与される。ある実施態様において、本発明の実施態様の１または複数の医薬剤、および１または複数の他の医薬剤は単一の製剤にて一緒に調製される。ある実施態様において、本発明の実施態様の１または複数の医薬剤、および１または複数の他の医薬剤は別々に調製される。
【０３２８】
本発明の実施態様の医薬剤と共投与されてもよい医薬剤は、例えば、化学療法および放射線治療を含むが、これらに限定されない、抗癌治療剤；プレドニゾンを含むが、これらに限定されない、コルチコステロイド；静脈内イムノグロブリン（ＩＶＩｇ）を含むが、これらに限定されない、イムノグロブリン；鎮痛剤（例、アセトアミノフェン）；非ステロイド系抗炎症薬（例、イブプロフェン、ＣＯＸ−１阻害剤、およびＣＯＸ−２阻害剤）を含むが、これらに限定されない、抗炎症剤；サリチレート；抗生物質；抗ウイルス剤；抗真菌剤；抗糖尿病剤（例、ビグアニド、グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、スルホニルウレアおよびチアゾリジンジオン）；アドレナリン作動性修飾剤；利尿剤；ホルモン（例、アナボリックスステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタンおよびチロイドホルモン）；イムノモジュレーター；筋弛緩剤；抗ヒスタミン剤；骨粗鬆症剤（例、ビホスホネート、カルシトニンおよびエストロゲン）；プロスタグランジン、抗新生物剤；精神治療剤；鎮静剤；有毒オークまたは毒ウルシ生成物；およびワクチンを含むが、これらに限定されない。
【０３２９】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、さらなる治療方法と組み合わせて投与され得る。かかる実施例において、そのさらなる治療方法は、化学療法、骨髄移植、および放射線療法を包含しうる。ある実施態様において、本明細書の記載の化合物は、末梢血前駆細胞を収穫することと組み合わせて、および／または造血幹細胞移植と共に投与され得る。かかる投与は、そのような収穫の前に、間に、および／または後に行うことができる。
【０３３０】
特定の適用症
ある実施態様は、造血障害または神経障害などの障害を治療または改善する方法を包含する。かかる方法は治療または改善が必要な対象に本明細書に記載の有効量の化合物を投与することを包含し得る。本明細書に記載の化合物を用いて治療され得る障害の例として、顆粒球減少症、好中球減少症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、多発性ジストロフィー（multiple dystrophy）、脊髄損傷などの神経系の損傷、および外傷または脳卒中から由来の損傷が挙げられる。ある実施態様において、障害は顆粒球減少症を包含しうる。顆粒球減少症は化学療法、放射線治療、骨髄移植の失敗、および／または再生不良性貧血よりもたらされうる。
【０３３１】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物はグリア細胞の成長および／または発生を促進するのに有用であり得る。かかるグリア細胞は神経細胞を修復しうる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、認知障害を含むが、これに限定されない、精神障害を治療するのに有用である
【０３３２】
ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は、造血、赤血球生成、顆粒球形成、血小板産生および骨髄造血作用の異常に付随する障害を治療するのに有用であり得る。かかる障害の例として、貧血、好中球減少症、血小板減少症、心血管障害、免疫／自己免疫障害、癌、感染障害または疾患、および神経障害が挙げられる。ある実施態様において、本明細書に記載の化合物は造血、赤血球生成、顆粒球形成、血小板産生および骨髄造血作用をモジュレートするのに有用なさらなる剤と一緒に投与され得る。
【０３３３】
化合物を確認する特定の方法
本明細書に記載の方法のある実施態様は、治療用化合物を確認することを包含する。かかる治療用化合物は、ＧＣＳＦＲアゴニストなどの、顆粒球形成を刺激する化合物を包含する。かかる実施態様は、ＧＣＳＦＲの活性を選択的にモジュレートする化合物を確認することを包含する。ある実施態様において、治療用化合物は、野生型ＧＣＳＦＲタンパク質と比べて、変異ＧＣＳＦＲタンパク質の存在下で活性の減少した化合物を包含する。かかる実施態様にて、変異ＧＣＳＦＲは、ＧＣＳＦＲタンパク質の膜貫通ドメインにて変異を、あるいはＧＣＳＦＲタンパク質の膜貫通ドメインの近くに変異を含む。
【０３３４】
治療用化合物を確認する方法は、標的細胞（変異ＧＣＳＦ受容体タンパク質を含む）を試験化合物（ＧＣＳＦ受容体アゴニストを含む）と接触させること；および試験化合物が標的細胞中の変異ＧＣＳＦ受容体の活性レベルを有意に変化させるかどうかを決定することを包含する。ある実施態様はまた、標的細胞中の変異ＧＣＳＦ受容体の活性レベルを、試験化合物と接触させた細胞中の野生型ＧＣＳＦ受容体タンパク質の活性レベルと比較することを包含する。ある実施態様はまた、試験化合物と接触させた標的細胞中の変異ＧＣＳＦ受容体の活性レベルが試験化合物と接触させた細胞中の野生型ＧＣＳＦ受容体タンパク質の活性レベルよりも低いかどうかを決定することを包含する。ある実施態様において、細胞は哺乳動物細胞を含む。ある実施態様において、細胞はヒト細胞を含む。ある実施態様において、細胞は血液細胞以外の細胞である。
【０３３５】
ある実施態様において、変異ＧＣＳＦ受容体タンパク質は該タンパク質の膜貫通ドメインに変異を含むか、該タンパク質の膜貫通ドメインの近くに変異を含む。該変異は、置換、欠失または挿入を包含しうる。かかる実施態様にて、変異はヒトＧＣＳＦ受容体タンパク質のｈｉｓ−６２７に相当する残基での置換を、およびマウスＧＣＳＦ受容体タンパク質のＡｓｐ−６０２に相当する残基での置換を包含しうる。ある実施態様において、変異ＧＣＳＦＲは該ポリペプチドのＴＭドメインの近くにある残基での置換を包含し、例えば、置換されている残基は、ＧＣＳＦＲポリペプチドのＴＭドメインからわずか１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９および３０個の連続する残基であり得る。ある実施態様において、変異ＧＣＳＦ受容体は変異ヒトＧＣＳＦ受容体を含む。ヒトＧＣＳＦ受容体タンパク質の一例としてのポリペプチド配列（配列番号：０１）を表１に示す。
【表１】
2018150369.tif 000031
【０３３６】
治療用化合物を確認するさらなる方法にて、細胞を試験化合物と接触させ、ＧＣＳＦＲの活性レベルを決定する。ある実施態様において、試験化合物と接触させた細胞中でのＧＣＳＦＲの活性レベルを、試験化合物と接触させていない細胞中でのＧＣＳＦＲの活性レベルと比較する。ある実施態様において、試験化合物と接触させた細胞中でのＧＣＳＦＲの活性が、試験化合物と接触させていない細胞中でのＧＣＳＦＲの活性と比較して大きくなっている時は、試験化合物がＧＣＳＦＲを活性化することを示す。ＧＣＳＦＲの活性レベルは当該分野にて周知の種々の方法により測定され得る。
【０３３７】
ＧＣＳＦＲの活性を選択的にモジュレートする化合物を確認する実施態様は、変異ＴＰＯＲと比べて野生型ＴＰＯ受容体（ＴＰＯＲ）の活性を高める化合物を確認することを包含しうる。ある実施態様において、変異ＴＰＯＲはヒトＴＰＯＲポリペプチドのｈｉｓ−４９９に対応する残基での置換を包含する。ある実施態様において、化合物はヒトＴＰＯＲの活性を高めるが、マウスＴＰＯＲまたはサルＴＰＯＲの活性を高めない。
【０３３８】
ある実施態様において、ルシフェラーゼ受容体アッセイを用いて小分子化合物のライブラリーをスクリーニングする方法を利用して、結合部位選択的ｈＧＣＳＦＲアクチベーター化合物を確認する。ある実施態様において、化合物のライブラリーはヒトＴＰＯＲ（ｈＴＰＯＲ）ＴＭドメインのヒスチジン−４９９を要件とすることによりＴＰＯＲを活性化するか、あるいはｈＴＰＯＲを選択的に活性化するが、マウスおよびサルＴＰＯ受容体を活性化しない小分子化合物を包含する。ある実施態様において、［１２５Ｉ］−ｒｈＧＣＳＦ競合結合、細胞増殖、および骨髄細胞分化アッセイを用いて、小分子の結合部位選択的ｈＧＣＳＦＲアクチベーター化合物を特徴付けする。
【実施例】
【０３３９】
実施例１
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−フェニル−１−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチル）ヒドラジド（化合物１０１）
【化２８】
2018150369.tif 000032
【０３４０】
化合物１０１を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト安息香酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｍ，３Ｈ）、５．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，６Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）；ＭＷ＝５５４、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５４．９８
【０３４１】
実施例２
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）ペンチル）ヒドラジド（化合物１０２）
【化２９】
2018150369.tif 000033
化合物１０２を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト吉草酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，４Ｈ）、２．４２（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝８．０，３Ｈ）；ＭＷ＝５０２、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０２．９９
【０３４２】
実施例３
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）ブチル）ヒドラジド（化合物１０３）
【化３０】
2018150369.tif 000034
化合物１０３を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酪酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）；ＭＷ＝４８８、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８８．９５
【０３４３】
実施例４
シクロペンタンカルボン酸Ｎ’−（１−フェニル−１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチル）ヒドラジド（化合物１０４）
【化３１】
2018150369.tif 000035
化合物１０４を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト安息香酸トリエチルおよびシクロペンチルカルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝５１９、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１９．９８
【０３４４】
実施例５
３−アセチルアミノプロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１０５）
【化３２】
2018150369.tif 000036
化合物１０５を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−アセチルアミノプロピオン酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，５Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＷ＝４７４、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７５．０１
【０３４５】
実施例６
４−アミノ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１０６）
【化３３】
2018150369.tif 000037
化合物１０６を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−アミノ酪酸ヒドラジドより調製した。
【０３４６】
実施例７
（５−アミノ−１−テトラゾール）酢酸Ｎ’−（１−フェニル−１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチル）ヒドラジド（化合物１０７）
【化３４】
2018150369.tif 000038
化合物１０７を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト安息香酸トリエチルおよび２−（５−アミノ−１−テトラゾール）酢酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝５４８、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９．０１
【０３４７】
実施例８
（１−テトラゾール）酢酸Ｎ’−（１−フェニル−１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチル）ヒドラジド（化合物１０８）
【化３５】
2018150369.tif 000039
化合物１０８を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト安息香酸トリエチルおよび１−テトラゾール酢酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝５３３、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３３．９６
【０３４８】
実施例９
（±）−（１−ベンジル−２−オキソ−５−ピロリジン）カルボン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１０９）
【化３６】
2018150369.tif 000040
化合物１０９を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび（１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリジン）カルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝５６２、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５６３．０５
【０３４９】
実施例１０
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１０）
【化３７】
2018150369.tif 000041
化合物１１０を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３−メトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，７Ｈ）；ＭＷ＝４６２、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６３．０２
【０３５０】
実施例１１
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１１）
【化３８】
2018150369.tif 000042
【０３５１】
化合物１１１を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，７Ｈ）；ＭＷ＝４９２、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９２．９９
【０３５２】
実施例１２
４−ジメチルアミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１２）
【化３９】
2018150369.tif 000043
【０３５３】
化合物１１２を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ジメチルアミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，６Ｈ）；ＭＷ＝４８８、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８９．０７
【０３５４】
実施例１３
４−ヒドロキシシクロヘキシル−１−カルボン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１３）
【化４０】
2018150369.tif 000044
【０３５５】
化合物１１３を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４８７、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８７．９９
【０３５６】
実施例１４
５−ヒドロキシ−５−オキソペンタン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１４）
【化４１】
2018150369.tif 000045
【０３５７】
化合物１１４を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび５−ヒドロキシ−５−オキソ吉草酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４７５、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７５．９８
【０３５８】
実施例１５
３−アミノ−３−オキソプロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１５）
【化４２】
2018150369.tif 000046
【０３５９】
化合物１１５を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−アミノ−３−オキソプロピオン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４４６、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６．８９
【０３６０】
実施例１６
（±）−（２−オキソ−３−ピペリジン）カルボン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１６）
【化４３】
2018150369.tif 000047
【０３６１】
化合物１１６を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび２−オキソピペリジンカルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４８６、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６．９８
【０３６２】
実施例１７
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−フェニル−１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチル）ヒドラジド（化合物１１７）
【化４４】
2018150369.tif 000048
【０３６３】
化合物１１７を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト安息香酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＷ＝５２２、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２３．０２
【０３６４】
実施例１８
３−（１−ピラゾール）プロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１８）
【化４５】
2018150369.tif 000049
【０３６５】
化合物１１８を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−（１−ピラゾール）プロピオン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４８３、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８４．０１
【０３６６】
実施例１９
４−ヒドロキシ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１１９）
【化４６】
2018150369.tif 000050
【０３６７】
化合物１１９を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（４−メチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよびコハク酸モノヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）；ＭＷ＝４４７、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４７．９７
【０３６８】
実施例２０
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチルヒドラジド（化合物１２０）
【化４７】
2018150369.tif 000051
【０３６９】
化合物１２０を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルトカルボン酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）；ＭＷ＝４４６、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６．９６
【０３７０】
実施例２１
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１２１）
【化４８】
2018150369.tif 000052
【０３７１】
化合物１２１を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（４−メチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＷ＝４４６、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６．９６
【０３７２】
実施例２２
シクロプロピルカルボン酸Ｎ’−（１−（１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１２２）
【化４９】
2018150369.tif 000053
【０３７３】
化合物１２２を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３−メチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよびシクロプロピルカルボン酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＷ＝４１５、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１５．９９
【０３７４】
実施例２３
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−フェニル−１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチル）ヒドラジド（化合物１２３）
【化５０】
2018150369.tif 000054
【０３７５】
化合物１２３を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト安息香酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝５０９、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０９．９９
【０３７６】
実施例２４
シクロプロピルカルボン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）−１−（２−フリル）メチル）ヒドラジド（化合物１２４）
【化５１】
2018150369.tif 000055
【０３７７】
化合物１２４を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト−（２−フラノ）カルボン酸トリエチルおよびシクロプロピルカルボン酸ヒドラジドより調製した。
【０３７８】
実施例２５
シクロプロピルカルボン酸Ｎ’−（１−（１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１２５）
【化５２】
2018150369.tif 000056
【０３７９】
化合物１２５を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（４−メチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよびシクロプロピルカルボン酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＷ＝４１５、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１５．９９
【０３８０】
実施例２６
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１２６）
【化５３】
2018150369.tif 000057
【０３８１】
化合物１２６を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４８７、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８７．９９
【０３８２】
実施例２７
酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１２７）
【化５４】
2018150369.tif 000058
【０３８３】
化合物１２７を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４３１、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．９８
【０３８４】
実施例２８
４−アミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１２８）
【化５５】
2018150369.tif 000059
【０３８５】
化合物１２８を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−アミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４６０、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６１．００
【０３８６】
実施例２９
４−フェニルアミノ−４−オキソ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１２９）
【化５６】
2018150369.tif 000060
【０３８７】
化合物１２９を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−フェニルアミノ−４−オキソ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝５３６、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３７．０６
【０３８８】
実施例３０
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３０）
【化５７】
2018150369.tif 000061
【０３８９】
化合物１３０を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（４−メチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４３３、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３３．９４
【０３９０】
実施例３１
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３１）
【化５８】
2018150369.tif 000062
【０３９１】
化合物１３１を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３−メチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４３３、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３３．９４
【０３９２】
実施例３２
シクロプロピルカルボン酸Ｎ’−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチルヒドラジド（化合物１３２）
【化５９】
2018150369.tif 000063
【０３９３】
化合物１３２を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルトカルボン酸トリエチルおよびシクロプロピルカルボン酸ヒドラジドより調製した。
【０３９４】
実施例３３
３−メトキシプロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３３）
【化６０】
2018150369.tif 000064
【０３９５】
化合物１３３を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−メトキシプロピオン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４４７、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４７．９８
【０３９６】
実施例３４
３−インドール酢酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３４）
【化６１】
2018150369.tif 000065
【０３９７】
化合物１３４を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−インドール酢酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝５１８、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１９．０４
【０３９８】
実施例３５
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−フェニル−２−オキソ−６−メトキシ−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３５）
【化６２】
2018150369.tif 000066
【０３９９】
化合物１３５を、スキームＩに記載の操作に従って、１−フェニル−６−メトキシ−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝３８１、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８２．００
【０４００】
実施例３６
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−フェニル−２−オキソ−６−メチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３６）
【化６３】
2018150369.tif 000067
【０４０１】
化合物１３６を、スキームＩに記載の操作に従って、１−フェニル−６−メチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝３６５、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６６．０１
【０４０２】
実施例３７
４−ヒドロキシ吉草酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３７）
【化６４】
2018150369.tif 000068
【０４０３】
化合物１３７を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ吉草酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４６１、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６１．９４
【０４０４】
実施例３８
３−ヒドロキシプロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３８）
【化６５】
2018150369.tif 000069
【０４０５】
化合物１３８を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−ヒドロキシプロピオン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４３３、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３３．９４
【０４０６】
実施例３９
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−フェニル−２−オキソ−６−シアノ−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１３９）
【化６６】
2018150369.tif 000070
【０４０７】
化合物１３９を、スキームＩに記載の操作に従って、１−フェニル−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝３７６、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７７．０１
【０４０８】
実施例４０
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）プロピル）ヒドラジド（化合物１４０）
【化６７】
2018150369.tif 000071
【０４０９】
化合物１４０を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルトプロピオン酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４６１、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６１．９４
【０４１０】
実施例４１
アミノカルボン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）プロピル）ヒドラジド（化合物１４１）
【化６８】
2018150369.tif 000072
【０４１１】
化合物１４１を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルトプロピオン酸トリエチルおよび１−アミノカルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４１８、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８．９６
【０４１２】
実施例４２
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−フェニル−２−オキソ−６−クロロ−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１４２）
【化６９】
2018150369.tif 000073
【０４１３】
化合物１４２を、スキームＩに記載の操作に従って、１−フェニル−６−クロロ−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。
【０４１４】
実施例４３
アミノカルボン酸Ｎ’−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチルヒドラジド（化合物１４３）
【化７０】
2018150369.tif 000074
【０４１５】
化合物１４３を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルトカルボン酸トリエチルおよび１−アミノカルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝３９０、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９０．９７
【０４１６】
実施例４４
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１４４）
【化７１】
2018150369.tif 000075
【０４１７】
化合物１４４を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４４７、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４７．９１
【０４１８】
実施例４５
３−ジメチルアミノプロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１４５）
【化７２】
2018150369.tif 000076
【０４１９】
化合物１４５を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−ジメチルアミノプロピオン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４６０、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６１．００
【０４２０】
実施例４６
２−シアノ酢酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１４６）
【化７３】
2018150369.tif 000077
【０４２１】
化合物１４６を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよびシアノ酢酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４２８、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２８．９５
【０４２２】
実施例４７
（±）−３−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１４７）
【化７４】
2018150369.tif 000078
【０４２３】
化合物１４７を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．０および８．０，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝８．０，３Ｈ）
【０４２４】
実施例４８
シクロプロピルカルボン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１４８）
【化７５】
2018150369.tif 000079
【０４２５】
化合物１４８を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよびシクロプロピルカルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４２９、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２９．８９
【０４２６】
実施例４９
アミノチオカルボン酸Ｎ’−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）メチルヒドラジド（化合物１４９）
【化７６】
2018150369.tif 000080
【０４２７】
化合物１４９を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルトカルボン酸トリエチルおよび１−アミノチオカルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４２０、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０．９２
【０４２８】
実施例５０
酢酸Ｎ’−（１−（１−フェニル−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５０）
【化７７】
2018150369.tif 000081
【０４２９】
化合物１５０を、スキームＩに記載の操作に従って、１−フェニル−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび酢酸ヒドラジドより調製した。
【０４３０】
実施例５１
（±）−２−ヒドロキシプロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５１）
【化７８】
2018150369.tif 000082
【０４３１】
化合物１５１を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび２−ヒドロキシプロピオン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４３３、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３３．９４
【０４３２】
実施例５２
２−ヒドロキシ酢酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５２）
【化７９】
2018150369.tif 000083
【０４３３】
化合物１５２を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび２−ヒドロキシ酢酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４１９、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１９．９７
【０４３４】
実施例５３
３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５３）
【化８０】
2018150369.tif 000084
【０４３５】
化合物１５３を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４７５、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７５．９１
【０４３６】
実施例５４
アミノカルボン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５４）
【化８１】
2018150369.tif 000085
【０４３７】
化合物１５４を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび１−アミノカルボン酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝４０４、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０４．９３
【０４３８】
実施例５５
酢酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５５）
【化８２】
2018150369.tif 000086
【０４３９】
化合物１５５を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−フェニル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび酢酸ヒドラジドより調製した。
【０４４０】
実施例５６
２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５６）
【化８３】
2018150369.tif 000087
【０４４１】
化合物１５６を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび４−ヒドロキシフェニル酢酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０，５Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）
【０４４２】
実施例５７
プロピオン酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５７）
【化８４】
2018150369.tif 000088
【０４４３】
化合物１５７を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよびプロピオン酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．０，２Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．０，３Ｈ）
【０４４４】
実施例５８
酢酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１５８）
【化８５】
2018150369.tif 000089
【０４４５】
化合物１５８を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチルおよび酢酸ヒドラジドより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）
【０４４６】
実施例５９
ウレイド酢酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）−１−フェニルメチル）ヒドラジド（化合物１５９）
【化８６】
2018150369.tif 000090
【０４４７】
化合物１５９を、スキームＩに記載の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト安息香酸トリエチルおよび２−（アミノアセチルアミノ）酢酸ヒドラジドより調製した。ＭＷ＝５２３、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２３．９７
【０４４８】
実施例６０
１−（２−シアノエチル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６０）
【化８７】
2018150369.tif 000091
【０４４９】
化合物１６０を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）エチル）アニリン、アセト酢酸エチルおよび２−シアノエチルヒドラジンより調製した。
【０４５０】
実施例６１
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６１）
【化８８】
2018150369.tif 000092
【０４５１】
化合物１６１を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）エチル）アニリン、アセト酢酸エチルおよび３−ヒドロキシプロピル−１−ヒドラジンより調製した。
【０４５２】
実施例６２
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２，５−ジメチルフェニル）−エチル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６２）
【化８９】
2018150369.tif 000093
【０４５３】
化合物１６２を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル）アニリン、アセト酢酸エチルおよび２−ヒドロキシエチル−１−ヒドラジンより調製した。
【０４５４】
実施例６３
１−（４−ヒドロキシブチル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２（Ｅ）−（２−メチルフェニル）−エテニル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６３）
【化９０】
2018150369.tif 000094
【０４５５】
化合物１６３を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２（Ｅ）−（２−メチルフェニル）エテニル）アニリン、アセト酢酸エチルおよび４−ヒドロキシブチルヒドラジンより調製した。ＭＷ＝４０６、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０７．０２
【０４５６】
実施例６４
１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２，５−ジメチルフェニル）−エチル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６４）
【化９１】
2018150369.tif 000095
【０４５７】
化合物１６４を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル）アニリン、アセト酢酸エチルおよび３−ヒドロキシプロピル−１−ヒドラジンより調製した。
【０４５８】
実施例６５
１−（４−ヒドロキシブチル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチニル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６５）
【化９２】
2018150369.tif 000096
【０４５９】
化合物１６５を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）エチニル）アニリン、アセト酢酸エチルおよび４−ヒドロキシブチル−１−ヒドラジンより調製した。
【０４６０】
実施例６６
１−（２−シアノエチル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２，５−ジメチルフェニル）−エチル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６６）
【化９３】
2018150369.tif 000097
【０４６１】
化合物１６６を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル）アニリン、アセト酢酸エチルおよび２−シアノエチル−１−ヒドラジンより調製した。
【０４６２】
実施例６７
１−（４−ヒドロキシブチル）−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２−メチルフェニル）−エチル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６７）
【化９４】
2018150369.tif 000098
【０４６３】
化合物１６７を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２−（２−メチルフェニル）エチル）アニリン、アセト酢酸エチルおよび４−ヒドロキシブチル−１−ヒドラジンより調製した。
【０４６４】
実施例６８
１−ベンジル−３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−エチル）フェニルヒドラゾノ）ピラゾ−ル（化合物１６８）
【化９５】
2018150369.tif 000099
【０４６５】
化合物１６８を、スキームＩＩに記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−（２−（２，６−ジメチルフェニル）エチル）アニリン、アセト酢酸エチルおよびベンジルヒドラジンより調製した。
【０４６６】
実施例６９
１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルフェニルヒドラゾノ）−６−トリフルオロメチルインドール（化合物１６９）
【化９６】
2018150369.tif 000100
【０４６７】
化合物１６９を、スキームＩＩに記載されているのと同様の操作に従って、２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルアニリン、および１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オンより調製した。
【０４６８】
実施例７０
１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルヒドラゾノ）−６−トリフルオロメチルインドール（化合物１７０）
【化９７】
2018150369.tif 000101
【０４６９】
化合物１７０を、スキームＩＩに記載されているのと同様の操作に従って、２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルアニリン、および１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オンより調製した。
【０４７０】
実施例７１
４−（４，５−ジヒドロ−４−（１−ヒドロキシ−２−ナフチルヒドラゾノ）−３−メチル−５−オキソ−ピラゾール）安息香酸（化合物１７１）
【化９８】
2018150369.tif 000102
【０４７１】
化合物１７１を、スキームＩＩに記載されている操作に従って、１−ヒドロキシ−２−アミノナフタレン、アセト酢酸エチル、および４−ヒドロキシカルボニルフェニルヒドラジンより調製した。
【０４７２】
実施例７２
４，５−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−ナフチルヒドラゾノ）−３−メチルピラゾール−５−オン（化合物１７２）
【化９９】
2018150369.tif 000103
【０４７３】
化合物１７２を、スキームＩＩに記載されている操作に従って、１−ヒドロキシ−２−アミノナフタレン、アセト酢酸エチル、および４−ヒドロキシメチルフェニルヒドラジンより調製した。
【０４７４】
実施例７３
４，５−ジヒドロ−１−（４−（２−シアノメチル）フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２−ナフチルヒドラゾノ）−３−メチルピラゾール−５−オン（化合物１７３）
【化１００】
2018150369.tif 000104
【０４７５】
化合物１７３を、スキームＩＩに記載されている操作に従って、１−ヒドロキシ−２−アミノナフタレン、アセト酢酸エチル、および４−（２−シアノエチル）フェニルヒドラジンより調製した。
【０４７６】
実施例７４
４−ヒドロキシ酪酸Ｎ’−（１−（５−クロロ−１−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１７４）
【化１０１】
2018150369.tif 000105
【０４７７】
化合物１７４を、スキームＩに記載されている操作に従って、１−フェニル−５−クロロ−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチル、および４−ヒドロキシ酪酸ヒドラジドより調製した。
【０４７８】
実施例７５
メチル  ２−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−２−オキソ−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−３（Ｚ）−イリデン）エチル）アミノアセテート（化合物１７５）
【化１０２】
2018150369.tif 000106
【０４７９】
化合物１７５を、スキームＩに記載されている操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロインドール−２−オン、オルト酢酸トリエチル、およびアミノ酢酸メチルより調製した。ＭＷ＝４１８、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８．９６
【０４８０】
実施例７６
酢酸Ｎ’−（１−（１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−３−メチル−４，５−ジヒドロピラゾール−４（Ｚ）−イリデン）エチル）ヒドラジド（化合物１７６）
【化１０３】
2018150369.tif 000107
【０４８１】
化合物１７６を、スキームＩに記載されているのと同様の操作に従って、１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メチルピラゾール−５−オン、オルト酢酸トリエチル、および酢酸ヒドラジドより調製した。
【０４８２】
実施例７７−特定のアッセイ
ある実施態様において、特定のアッセイを用いて、本実施態様の化合物のＧＣＳＦＲ調整活性のレベルを測定してもよい。ある実施態様において、選択的に変異させたＧＣＳＦＲを含むアッセイを用いて、該化合物とＴＭドメインとの相互作用を測定してもよい。ある実施態様において、ヒトとは異なる種（例えば、マウスまたはサル）から由来のＧＣＳＦＲを含むアッセイを用いて化合物の活性を測定してもよい。
【０４８３】
細胞増殖アッセイ
いくつかの実施態様において、内因的に、あるいは安定した、または一時的なトランスフェクションによるかのいずれかで、ＧＣＳＦＲを発現する細胞株であって、その成長についてＧＣＳＦに依存してもよい細胞株を用いるインビトロ増殖アッセイにて、化合物を試験する。細胞を計数することにより、あるいは細胞増殖のマーカーとしてのＡＴＰの産生を測定するアッセイを用いることにより、該化合物の細胞増殖に対する活性を測定する。
【０４８４】
レポーターアッセイ
いくつかの実施態様において、内因的に、あるいは安定した、または一時的なトランスフェクションによりＧＣＳＦＲを発現する細胞株を用いるレポーターアッセイにて、化合物を試験する。これらの細胞は、ＧＣＳＦ応答性レポーター（ルシフェラーゼ等）で安定して、または一時的にトランスフェクトされ、その化合物の活性は細胞中のレポーターの数を測定することにより決定される。
【０４８５】
分化アッセイ
いくつかの実施態様において、化合物を精製されたヒトＣＤ３４＋骨髄細胞にて試験する。化合物を細胞に添加した後、造血、赤血球生成、顆粒球生成、血小板生成、または骨髄造血のマーカーを発現する細胞の数を、フローサイトメトリーにより、これら経路に関係する遺伝子の発現を解析することにより、あるいはこれらの経路に特異的な細胞（例えば、赤血球または顆粒球）のコロニー形成を測定することによって測定する。ある実施態様において、ヒト以外の他の種（例えば、マウスまたはサル）から由来の骨髄細胞で化合物を試験する。
【０４８６】
実施例７８−ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ヒトＧＣＳＦ受容体（ｈＧＣＳＦＲ）アッセイ
ルシフェラーゼレポーターアッセイを用いてｈＧＣＳＦＲを活性化する化合物を確認した。ヒト細胞株（例えば、ＭＣＦ−７乳癌細胞、ＨｅｐＧ２肝癌細胞またはＨＥＫ２９３腎細胞）に、ｈＧＣＳＦＲｃＤＮＡをＣＭＶプロモーターの下流に含有するｈＧＣＳＦＲ発現プラスミドを、およびＧＣＳＦ応答性因子を最小チミジンキナーゼプロモーターの上流に含有するルシフェラーゼレポータープラスミドを、一時的にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーターアッセイでは、９６ウェルのマイクロタイタープレート中、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）含有のイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）に細胞を入れた。その翌日に、ｈＧＣＳＦＲ発現プラスミドおよびルシフェラーゼレポータープラスミドを、ＦｕＧｅｎｅ６トランスフェクション試薬（Roche、インディアナポリス、インディアナ州）をその仕様説明書に従って用いて細胞に一時的にトランスフェクトした。明くる日に、培地を１％ＦＢＳおよび１０μＭ塩化亜鉛を含有する培地と交換した。四日目に、組換えｈＧＣＳＦ（ｒｈＧＣＳＦ）を（２００ｎｇ／ｍｌの最大濃度で）または試験化合物を（１０μＭの最大濃度で）含有する培地を２回重複して該細胞に添加した。６時間後、細胞より該培地を除去し、該細胞を界面活性剤含有の緩衝液に溶解させた。細胞抽出液中のルシフェラーゼ活性を測定し、転写活性化のレベルを決定した。ルシフェリン含有緩衝液を９６ウェルプレートの各ウェルに加え、ルミノメータ−を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
【０４８７】
変異体のｈＧＣＳＦＲまたはマウスＧＣＳＦＲ（ｍＧＣＳＦＲ）アッセイ
ルシフェラーゼレポーターアッセイを用い、化合物の、変異ｈＧＣＳＦＲ、ｍＧＣＳＦＲ、または変異ｍＧＣＳＦＲを活性化する能力を測定した。ヒト細胞株（例えば、ＭＣＦ−７乳癌細胞、ＨｅｐＧ２肝癌細胞またはＨＥＫ２９３腎細胞）に３種のＧＣＳＦＲ発現プラスミド：１）ｈＧＣＳＦＲ  ＴＭドメインのヒスチジン−６２７をコードするヌクレオチドが、ヒスチジン−６２７の同じ位置にマウスＧＣＳＦＲのアスパラギン−６０２として存在するアスパラギンをコードするように改変されている、ｈＧＣＳＦＲ  ｃＤＮＡを含有するｈＧＣＳＦＲ発現プラスミド；２）ｍＧＣＳＦＲ  ｃＤＮＡをＣＭＶプロモーターの下流に含有するｍＧＣＳＦＲ発現プラスミド；３）ｍＧＣＳＦＲ  ＴＭドメインのアスパラギン−６０２をコードするヌクレオチドがヒスチジンをコードするように改変されている、ｍＧＣＳＦＲ  ｃＤＮＡを含有するｍＧＣＳＦＲ発現プラスミド、の一つを一時的にトランスフェクトした。ルシフェラーゼレポーターアッセイでは、９６ウェルのマイクロタイタープレート中、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）含有のイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）に細胞を入れた。その翌日に、３種のＧＣＳＦＲ発現プラスミドの一つおよびルシフェラーゼレポータープラスミドを、ＦｕＧｅｎｅ６トランスフェクション試薬（Roche、インディアナポリス、インディアナ州）をその仕様説明書に従って用いて細胞に一時的にトランスフェクトした。明くる日に、培地を１％ＦＢＳおよび１０μＭ塩化亜鉛を含有する培地と交換した。四日目に、ｒｈＧＣＳＦを（２００ｎｇ／ｍｌの最大濃度で）または試験化合物を（１０μＭの最大濃度で）含有する培地を２回重複して該細胞に添加した。６時間後、細胞より該培地を除去し、該細胞を界面活性剤含有の緩衝液に溶解させた。細胞抽出液中のルシフェラーゼ活性を測定し、転写活性化のレベルを決定した。ルシフェリン含有緩衝液を９６ウェルプレートの各ウェルに加え、ルミノメータ−を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
【０４８８】
実施例７９−細胞増殖アッセイ
ＶｉａＬｉｇｈｔ（登録商標）Ｐｌｕｓキット（Cambrex）またはＡＴＰｌｉｔｅキット（Roche）を用いる増殖アッセイを用い、化合物の、細胞の成長に対する活性を確立した。ＵＴ−７ヒト白血病細胞株（Komatsu N, Nakauchi H, Miwa A, Ishihara T, Eguchi M, Moroi M, Okada M, Sato Y, Wada H, Yawata Y, Suda T, Miura Y: Establishment and characterization of a human leukemic cell line with megakaryocytic features: Dependency on granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, Interleukin 3, or erythropoietin for growth and survival. Cancer Res 51: 341, 1991）は、ｈＧＣＳＦＲ発現プラスミドで安定的にトランスフェクトされた。ｈＧＣＳＦＲを発現する安定したクローン（ＵＴ７−ｈＰＧ細胞）を同定し、１０％ＦＢＳ、ｒｈＧＭ−ＣＳＦおよびＧ４１８を含有する培地中で成長かつ維持させた。該アッセイでは、ＵＴ７−ｈＰＧ細胞はｒｈＧＭ−ＣＳＦが一夜不足しており、９６ウェルプレートで、１０％ＦＢＳおよび１０μＭ亜鉛を含有する培地に置いた。ｒｈＧＣＳＦを（２００ｎｇ／ｍｌの最大濃度で）または試験化合物を（１０μＭの最大濃度で）含有する培地を２回重複して該細胞に添加した。４８時間後、細胞の増殖をＶｉａＬｉｇｈｔ（登録商標）Ｐｌｕｓキットを製造業者プロトコルに従って用いて測定した。細胞を１０分間にわたって界面活性剤含有緩衝液に溶解させ、次にＡＴＰモニター試薬を添加して発光シグナルを発生させた。該シグナルを細胞抽出液中の相対的な光単位として測定し、細胞の増殖のレベルを決定した。
【０４８９】
実施例８０−［１２５Ｉ］−ｒｈＧＣＳＦ競合結合アッセイ
競合結合アッセイを用いて、組換えヒトＧＣＳＦ（ｒｈＧＣＳＦ）のｈＧＣＳＦＲへの結合に対する化合物の活性を測定した。該アッセイでは、ＵＴ７−ｈＰＧ細胞は、２％ＦＢＳ含有の培地にてｒｈＧＭ−ＣＳＦが４時間不足しており、９６ウェルのｖ型底プレートで、２％ＦＢＳ、１０μＭ亜鉛および０．１％アジ化ナトリウムを含有する培地に置いた。ｒｈＧＣＳＦを（２００ｎｇ／ｍｌの最大濃度で）または試験化合物を（１０μＭの最大濃度で）含有する培地を２回重複して該細胞に添加した。室温で１時間経過した後、０．０５ｎＭの最終濃度までの［１２５Ｉ］標識のｒｈＧＣＳＦ（ＮＥＸ−４２６、Perkin Elmer）を含有する培地を該細胞に加え、該細胞をロッキングプラットフォーム上室温で２時間インキュベートした。該細胞を冷リン酸緩衝セイラインで２回洗浄し、細胞をトリトンＸ−１００含有の緩衝液で溶解させた。その溶解物をシンチレーションバイアルに移し、シンチレーション液を加え、バイアル中の放射線量（カウント毎分）をシンチレーションカウンターで測定した。
【０４９０】
実施例８１−骨髄細胞分化アッセイ
ヒト骨髄顆粒球分化アッセイを用い、ヒト骨髄ＣＤ３４＋細胞のＣＤ１５陽性（ＣＤ１５＋）顆粒球への分化を誘発するｒｈＧＣＳＦまたは試験化合物の能力を測定した。キャンブレックスからの精製された正常なヒト骨髄ＣＤ３４＋細胞をこのアッセイで用いた。該細胞を、０．１ｎｇ／ｍｌのｒｈＧＣＳＦと共に、または無しで、３日間、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．５ｎｇ／ｍＬの幹細胞因子（ＳＣＦ）を含有する培地で培養した。細胞を洗浄し、１２ウェルプレート中、１０％ＦＢＳおよび０．５ｎｇ／ｍｌのＳＣＦを含有する培地に入れた。ｒｈＧＣＳＦを（１００ｎｇ／ｍｌの最大濃度で）または試験化合物を（１μＭの最大濃度で）２回重複して添加し、細胞をさらに７日間培養した。該細胞を抗ＣＤ１５抗体またはアイソタイプ対照で染色し、フローサイトメトリーで解析した。活性をＣＤ１５＋細胞％として決定し、最大ｒｈＧＣＳＦ応答のパーセンテージで表す。ＥＣ５０を化合物の用量応答曲線より決定し、効能を１００ｎｇ／ｍｌのｒｈＧＣＳＦと比較することで計算した。加えて、ｒｈＧＣＳＦまたは試験化合物のＣＤ３４＋細胞に対する効果を、ｒｈＧＣＳＦまたは化合物で７日間インキュベートした後、ＡＴＰｌｉｔｅ（登録商標）キットを用いて測定した。
【０４９１】
実施例８２−ヒトＧＣＳＦＲアゴニスト
ＧＣＳＦは好中性顆粒球を制御するサイトカインである。ＧＣＳＦはホモ二量体受容体（ＧＣＳＦＲ）に対して作用し、顆粒球前駆細胞の増殖を刺激し、その生存および好中球への分化を誘発する。組換えヒトＧＣＳＦ（ｒｈＧＣＳＦ）をうまく用い、重度の慢性好中球減少症ならびに化学療法により誘発されるか、または造血幹細胞移植に付随する好中球減少症を緩和する。小分子の経口用ＧＣＳＦアゴニストは、現在の注射可能なｒｈＧＣＳＦ療法と比べてより安全で、より都合のよい代替法を提供する。リード化合物Ｘ等の、ヒトＧＣＳＦＲ（ｈＧＣＳＦＲ）機能を選択的に活性化し、好中球減少症の治療にて有意なイノベーションを提供し得る、一連の新規な非ペプチジル小分子が見つかった。
【０４９２】
方法
ルシフェラーゼレポーターアッセイ：
ＨｅｐＧ２またはＨＥＫ２９３細胞を、ｈＧＣＳＦＲ、ｈＴＰＯＲ、ｈＥＰＯＲ、マウスＧＣＳＦＲまたは変異受容体についての発現ベクターで、およびＳＴＡＴ３応答性またはＳＴＡＴ５応答性ルシフェラーゼレポーターのいずれかで一時的にトランスフェクトした。細胞を、溶解およびルシフェラーゼ測定に付す前の６時間、ビヒクル、ｒｈＧＣＳＦ（Neupogen（登録商標））、ｒｈＴＰＯ（R&D system）、ｒｈＥＰＯ（Epogen（登録商標））または化合物Ｘで処理した。
【０４９３】
ｈＧＣＳＦＲ安定細胞株ＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲの生成：
ＵＴ７親細胞をネオマイシン耐性遺伝子を含有するｈＧＣＳＦＲ発現ベクターでトランスフェクトし、クローンをＧ４１８に対する耐性により確認した。ｈＧＣＳＦに対して反応するサブクローン（ＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ）が確認された。
【０４９４】
生死判別アッセイ：
ＵＴ７−ＴＰＯ、ＵＴ７−ＥＰＯまたはＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ細胞をビヒクル、ｒｈＧＣＳＦ、ｒｈＴＰＯ、ｒｈＥＰＯまたは化合物Ｘで４８時間処理した。生存をＡＴＰｌｉｇｈｔ（登録商標）（PerkinElmer）でアッセイした。
【０４９５】
顆粒球分化アッセイ：
ＣＤ３４陽性ヒト骨髄細胞を、ヒト幹細胞因子（ｈＳＣＦ、R&D Systems）を補足した培地中、ビヒクル、ｒｈＧＣＳＦまたは化合物Ｘと共に７日間培養した。細胞を抗ＣＤ１５（BD Biosciences）で染色し、ＦＡＣＳで解析した。
【０４９６】
ホスホ−ＳＴＡＴ３およびホスホ−ＳＴＡＴ５の検出：
細胞をビヒクル、ｒｈＧＣＳＦまたは化合物Ｘと共に種々の時間培養し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標)アッセイキット（PerkinElmer）を用いてホスホ−ＳＴＡＴ３およびホスホ−ＳＴＡＴ５を測定した。
【０４９７】
放射性リガンド結合実験：
ＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ細胞を、［１２５Ｉ］ｒｈＧＣＳＦ（PerkinELmer）を共にｒｈＧＣＳＦまたは化合物Ｘの存在下または不在下、室温で２時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、放射線量をシンチレーションカウンターで測定した。
【０４９８】
結果
化合物Ｘは、ｈＧＣＳＦＲ発現ベクターで共トランスフェクトされた細胞中、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５陽性ルシフェラーゼレポーターを活性化した（図１Ａおよび図１Ｂ）。化合物ＸはトランスフェクトされたｈＧＣＳＦＲの不在下ではいずれのレポーターも活性化しなかった（図示せず）。化合物Ｘは、ｈＴＰＯＲまたはｈＥＰＯＲ発現ベクターでトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞中、ＳＴＡＴ５陽性ルシフェラーゼレポーターを活性化しなかった（図２Ａおよび図２Ｂ）。
【０４９９】
化合物ＸはＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ安定細胞の生存能を増加させたが（図３）、ＴＰＯ−またはＥＰＯ−応答性ＵＴ−７細胞の成長を増加させなかった（データ示さず）。化合物ＸはＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ安定細胞中でＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５のリン酸化を増大させた（図３Ｂおよび図３Ｃ）。
【０５００】
化合物Ｘは、ＣＤ３４陽性ヒト骨髄細胞（ＢＭ−ＨＣｓ）中、顆粒球特異的マーカーＣＤ１５（ＦＵＴ４）の発現を誘発する（図４）。化合物Ｘを、ＧＣＳＦの正常な血清濃度に相当する、０．１ｎｇ／ｍｌのｒｈＧＣＳＦの作用に加えた。
【０５０１】
種々の種類から由来のＧＣＳＦＲの膜貫通ドメインのアミノ酸配列を比較した（図５）。化合物ＸはサルＧＣＳＦＲを発現する細胞で活性であるが、マウス、モルモットまたはウサギのＧＣＳＦＲでは活性ではない（データ示さず）。配列番号：０１はヒト由来のＧＣＳＦＲの膜貫通ドメインであり；配列番号：０２はサル由来のＧＣＳＦＲの膜貫通ドメインであり；配列番号：０３はウサギ由来のＧＣＳＦＲの膜貫通ドメインであり；配列番号：０４はモルモット由来のＧＣＳＦＲの膜貫通ドメインであり；配列番号：０５はマウス由来のＧＣＳＦＲの膜貫通ドメインである。
【０５０２】
変異受容体を、ｈＧＣＳＦＲのＨ６２７をマウスＧＣＳＦＲの同じ位置にあるＮと置き換え（Ｎ６０２）、マウスＧＣＳＦＲのＮ６０２をＨと置き換えることで作製した。化合物ＸはｍＧＣＳＦＲまたはｈＧＣＳＦＲ−Ｈ６２７Ｎを発現する細胞では活性ではない（図６Ａ）。化合物Ｘは、しかしながら、ｍＧＣＳＦＲ−Ｎ６０２Ｈで活性である（図６Ｂ）。
【０５０３】
化合物Ｘは［１２５Ｉ］ｒｈＧＣＳＦのＵＴＰ−ｈＧＣＳＦＲ細胞への結合を変位させなかったが、［１２５Ｉ］ｒｈＧＣＳＦの結合は濃度依存的方式にて増大した（図７）
考察
【０５０４】
ＧＣＳＦＲ機能を活性化する新しい小分子のヒトＧＣＳＦＲアゴニストが見出された。化合物ＸはＧＣＳＦＲ／ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル変換経路を活性化することが見出され、ｈＧＣＳＦＲ含有細胞の生存能を増大させた。化合物Ｘは骨髄細胞の顆粒球への分化を促進し、ＣＤ１５の発現を増大させた。化合物ＸはｈＧＣＳＦＲの発現に依存しており、受容体の膜貫通ドメインにあるヒスチジンが、小分子のヒトＴＰＯＲアゴニストについて見出されることと同様に、活性に必要とされた。化合物Ｘはアロステリック受容体モジュレーションと一致する方法でＧＣＳＦの結合を増大させた。
【０５０５】
これらのデータは、化合物Ｘが、ＧＣＳＦとは異なり、小分子のｈＴＰＯＲアゴニストの作用機構と同様の方法で、受容体を活性化する、新規な小分子選択的ｈＧＣＳＦＲアゴニストであることを明らかにする。化合物Ｘの化学群のさらなる最適化は、現行の注射用ｒｈＧＣＳＦと比べて安全性および利便性を改善した、好中球減少症を治療する経口で利用可能な新世代の分子を生成するはずである。
【０５０６】
本明細書で用いられる「含む（comprising）」なる語は、「包含する（including）」、「含有する（containing）」または「により特徴付けられる（characterized by）」と同義語であり、包括的で変更可能であり、さらなる言及されていない構成要素または工程を排除するものではない。
【０５０７】
本明細書中で使用される成分量、反応条件等を示すすべての数値は、あらゆる場合で、「約」なる語により修飾されるものと理解されるべきである。したがって、それと反対の指示がない限り、本明細書に記載の数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて変動するおおまかなものである。最低限でも、本願の優先権を主張する出願の特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは有効数字の数値および一般的な概数化方法を考慮して解釈されるべきである。
【０５０８】
上述した記載は本発明の数種の方法および材料を開示する。本発明は該方法および材料の修飾ならびに製造方法および装置の変更に対して感受的である。かかる修飾は本明細書に開示される本発明の開示または実施を考慮して当業者に明らかとなる。結果として、本発明は本明細書に開示の具体的な実施態様に限定されることを意図とするものではなく、本発明の真正な範囲および精神の範囲内にあるすべての修飾および変更にも及ぶものである。
【０５０９】
公開または非公開の出願、特許、および参考文献を含むが、これらに限定されない、本明細書に引用されるすべての文献は、その内容がそのまま本願明細書に組み込まれ、本願明細書の一部を形成する。文献により組み込まれる刊行物および特許または特許出願の範囲で、明細書に含まれる開示と相反する場合、本明細書の開示がかかる相反する事項に対して優先するものであり、および／または上位にあるものである。
【図１Ａ】
2018150369.tif 000113
【図１Ｂ】
2018150369.tif 000114
【図２Ａ】
2018150369.tif 000115
【図２Ｂ】
2018150369.tif 000116
【図３Ａ】
2018150369.tif 000117
【図３Ｂ】
2018150369.tif 000118
【図３Ｃ】
2018150369.tif 000119
【図４】
2018150369.tif 000120
【図５】
2018150369.tif 000121
【図６Ａ】
2018150369.tif 000122
【図６Ｂ】
2018150369.tif 000123
【図７】
2018150369.tif 000124
【配列表】
2018150369000001.app