(57)【要約】【課題】長期にわたり沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量の変化が抑制された、透析液分析用の標準試薬であって、調製に繁雑な手順を必要とせず、取り扱いが簡単で、医療現場において透析液調製後のチェックを簡易かつ正確に行える透析液分析用の標準試薬の提供。【解決手段】（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ、および（３）バイアルＡの内容物とバイアルＢの内容物とを混合するためのトランスファーニードルを含む透析液分析用の標準試薬キット。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、
（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ、および
（３）バイアルＡの内容物とバイアルＢの内容物とを混合するためのトランスファーニードル
を含む透析液分析用の標準試薬キット。
【請求項２】
Ｂ液のｐＨが８．６〜１０．５である請求項１記載の標準試薬キット。
【請求項３】
炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分が、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含む請求項１または２記載の標準試薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析液分析用の標準試薬キット、とりわけ取り扱いが簡単で、経時安定性に優れた標準試薬キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。近年では、この透析液として、患者の負担を軽減させるために、従来の酢酸透析液に代わり、酢酸の使用量を低減させた重曹含有透析液が広く使用されている。
【０００３】
重曹含有透析液では、電解質成分（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム）と炭酸水素イオンとの反応により不溶性の化合物が生成されるため一剤化に適しておらず、通常、電解質成分およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む製剤（以下、「Ａ剤」という）濃縮液と、重曹を含む製剤（以下、「Ｂ剤」という）濃縮液を水と共に透析液供給装置へ投入し、混合・希釈することにより調製される。このＡ剤濃縮液およびＢ剤濃縮液については、それぞれ市販の粉剤を水に溶解して作製する場合、あるいは初めから液剤（水溶液）として市販されているものを使用する場合がある。
【０００４】
調製された透析液は、通常、使用前に電解質濃度、ｐＨ、浸透圧等について、適正範囲内にあるかを確認して使用される。具体的には、調製時の注意点として、１）使用前に透析液の電解質濃度を測定し、それらが適正であることを確認すること、２）透析液のｐＨは、希釈水等の影響で若干の変動があり得るので、使用前にｐＨが７．２〜７．４の範囲内にあることを確認すること、および３）透析液の浸透圧測定に際しては、生理食塩液の浸透圧を測定し、実測値を補正することなどが挙げられている。また、透析液供給機器メーカー側も注意事項や警告として、１）治療開始前に浸透圧計、電導度計、炎光光度計等の検査機器によって透析液の実濃度が処方通りであることを確認すること、２）洗浄終了後、消毒用または酸洗浄用薬液が液回路内に残留していないことを試験紙や試験薬を使用して確認することなどが挙げられている。いずれにしても、調製済み透析液濃度の確認は重要事項である。
【０００５】
上述のチェックは、フレーム光度法、原子吸光法、イオン選択性電極法（ＩＳＥ法）などにより行われており、それらに用いる測定機器の校正には、常用参照標準物質を基準に作製された校正液などが用いられている。例えば特許文献１には、電極法を原理とする電解質計測機器において、透析液濃度の正確さを担保し得る専用の校正液が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１０−２７１１０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、調製済み透析液をチェックするための校正液においては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の電解質成分（Ａ剤成分）と重曹（Ｂ剤成分）が併存する状態にあるため、経時的に沈殿（ＣａＣＯ3、ＭｇＣＯ3等）が析出したり、炭酸水素イオン含量が変化したりし易く、保存安定性が懸念される。特許文献１では、保存性を考慮し、調製した校正液をガラスアンプルに２．０ｍＬ容量ずつ量り入れて熔封保存することとしているが、沈殿の析出や炭酸水素イオン含量の変化について十分な保存安定性は示されていない。
【０００８】
また、調製済み透析液をチェックするための校正液においては、透析液のように使用時に固体製剤の溶解、濃縮液の希釈などといった繁雑な手順を踏むことなく、透析液の評価が行えることも要望される。
【０００９】
そこで、本発明は、長期にわたり沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量の変化が抑制された、透析液分析用の標準試薬であって、調製に繁雑な手順を必要とせず、取り扱いが簡単で、医療現場において透析液調製後のチェックを簡易かつ正確に行える透析液分析用の標準試薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分と、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンとを別々のバイアルに充填することにより、長期間保存しても沈殿析出や炭酸水素イオン含量の変化を抑制することができ、用時にトランスファーニードルを用いて両バイアルを連通・混合することにより、非常に簡便に混合できることを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、
［１］（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、
（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ、および
（３）バイアルＡの内容物とバイアルＢの内容物とを混合するためのトランスファーニードル
を含む透析液分析用の標準試薬キット、
［２］Ｂ液のｐＨが８．６〜１０．５、好ましくは９．０〜１０．２、より好ましくは９．２〜１０．１である上記［１］記載の標準試薬キット、ならびに
［３］炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分が、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含む上記［１］または［２］のいずれかに記載の標準試薬キット
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する電解質成分を含有する水溶液と、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含有する水溶液とを別々のバイアルに充填し、用時混合のためのトランスファーニードルと共にキットとすることにより、調製に繁雑な手順を必要とせず、取り扱いが簡単で、長期間にわたり沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量の変化が抑制された、透析液分析用の標準試薬を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の透析液分析用の標準試薬キットは、（１）炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液Ａ液が充填されたバイアルＡ、（２）炭酸水素イオンおよび炭酸イオンの少なくともいずれかを含む水溶液Ｂ液が充填されたバイアルＢ、および（３）バイアルＡの内容物とバイアルＢの内容物とを混合するためのトランスファーニードル（溶解液注入針）を含む透析液分析用の標準試薬キットである。本発明の透析液分析用の標準試薬キットは、少なくとも６ヵ月以上、好ましくは１年以上沈殿析出が防止され、炭酸水素イオン含量が変化しないものである。
【００１４】
＜Ａ液＞
Ａ液は、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含む水溶液である。炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分としては、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等が挙げられ、これら電解質成分は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等としてＡ液に含有させることができる。塩化カルシウム、塩化マグネシウムを標準試薬に用いる場合にはＡ液に電解質として含有させる。そして、もちろん、本発明においては、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンはＡ液に含有させないものとする。
【００１５】
Ａ液には、その他、塩化ナトリウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムなどのその他の電解質や有機酸塩などを含有させることができる。また、ｐＨ調整剤として塩酸や有機酸を使用することができ、有機酸としては、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、オキサロ酢酸、グルコン酸、イソクエン酸、リンゴ酸および／またはクエン酸を使用することが好ましい。さらに、Ａ液にはブドウ糖を混合することが好ましい。
【００１６】
塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム二水和物、塩化カルシウム一水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられる。塩化マグネシウムとしては、塩化マグネシウム六水和物などが好ましく用いられる。
【００１７】
酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム三水和物などが好ましく用いられる。また、酢酸（氷酢酸）と水酸化ナトリウムとを添加することにより、結果的に酢酸ナトリウムとすることもできる。
【００１８】
Ａ液の容量は、充填量を精密に管理するうえで３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、Ａ液の容量は、混合操作など取り扱い上の点から２０ｍＬ以下が好ましく、１０ｍＬ以下がより好ましい。
【００１９】
Ａ液のｐＨは、製造装置等への腐食の影響を考慮すると、２．５以上が好ましく、３以上がより好ましい。また、Ａ液のｐＨは７以下が好ましく６以下がより好ましい。Ａ液のｐＨが高すぎると、Ｂ液と混合して得られる標準試薬のｐＨを所定の範囲に維持するために、Ｂ液のｐＨを低く設定せざるを得なくなり、その結果、炭酸水素イオン含量の変化を抑制できなくなるおそれがある。
【００２０】
バイアルＡの容量は、Ａ液を充填することができれば、特に限定されるものではないが、バイアルＡ内でＡ液とＢ液とを混合させ得るよう、Ａ液とＢ液との合計容量以上とすることが好ましく、Ａ液とＢ液との合計容量の１．１倍以上とすることがより好ましい。
【００２１】
＜Ｂ液＞
Ｂ液は、炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオンを含む水溶液である。Ｂ液には、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分以外の成分を含有させてもよい。例えば、所定のｐＨに調整するために、水酸化ナトリウム等の塩基性成分を含有させることができる。炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを併用することが、ｐＨの制御が容易である点からより好ましい。
【００２２】
炭酸水素イオン（ＨＣＯ3-）と炭酸イオン（ＣＯ32-）とは水溶液中で平衡状態にある。したがって、Ｂ液中では、いずれか一方のみが存在する状態であってもよいし、両イオンが併存する状態であってもよい。Ｂ液を調製する方法としては、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムにｐＨ調整剤を添加することによって調製する方法が挙げられるが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを特定の割合で溶解させることによってもＢ液を得ることができる。
【００２３】
Ｂ液における炭酸水素イオン濃度は、下限が、好ましくは１０ｍＥｑ／Ｌ以上、より好ましくは２９ｍＥｑ／Ｌ以上であり、上限が、好ましくは５０ｍＥｑ／Ｌ以下、より好ましくは４０ｍＥｑ／Ｌ以下である。Ｂ液における炭酸水素イオン濃度が、例えば経時的に変化すると、Ａ液と混合して得られる標準試薬の組成が所望の範囲とならず、標準試薬として使用できないおそれがある。なお、本明細書においてＢ液または標準試薬における炭酸水素イオン濃度とは、炭酸水素イオンが塩基性条件下で可逆的に炭酸イオンとしても存在するため、炭酸水素イオンと炭酸イオンの和としての濃度を意味する。
【００２４】
Ｂ液の容量は、充填量を精密に制御するうえで３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、Ｂ液の容量は、混合操作などの取り扱いの点から、２０ｍＬ以下が好ましく、１０ｍＬ以下がより好ましい。
【００２５】
Ｂ液のｐＨは、８．６以上が好ましく、９．０以上がより好ましく、９．２以上がさらに好ましい。Ｂ液のｐＨを８．６以上とすることにより貯蔵安定性がより改善される傾向がある。また、Ｂ液のｐＨは、取り扱いの安全性の観点から１０．５以下が好ましく、１０．２以下がより好ましく、１０．１以下がさらに好ましい。ｐＨの調整は、当技術分野において一般的なｐＨ調整剤を用いることもできるが、上述のように、炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムを用い、その比率を調整することにより行うと、調製操作が容易になるので好ましい。
【００２６】
バイアルＢの容量は、Ｂ液を充填することができれば、特に限定されるものではないが、片手でバイアルＡと混合できる程度の大きさであることが好ましい。また、バイアルＢの容量（バイアル全満量）は、バイアルＢの空間部の容積がバイアル全満量の７０％以下となるように、Ｂ液の容量を考慮して決定することが好ましい。バイアルＢの空間部の容積が大きくなると、Ｂ液から空間部へＣＯ2が放出され易くなり、液中のＨＣＯ3-の濃度が減少する場合がある。バイアルＢの空間部の容積の下限は、特に制限されないが、バイアル全満量の２０％以上となるようにするのがよい。
【００２７】
Ａ液およびＢ液を合わせた標準試薬の容量は、特に制限されるものではないが、調製後の透析液のチェックに必要な最低限の量として、通常、３ｍＬ以上が好ましく、５ｍＬ以上がより好ましい。また、本発明のキットにより調製された標準試薬は、原則１回の使用で使い切ることが望ましく、この点から、標準試薬の容量は、５０ｍＬ以下が好ましく、３０ｍＬ以下がより好ましい。
【００２８】
＜トランスファーニードル＞
本発明のキットは、Ａ液を含むバイアルＡとＢ液を含むバイアルＢとを連通させてＡ液およびＢ液を用時混合するためのトランスファーニードルを含む。トランスファーニードルとしては、バイアルＡとバイアルＢを連通するための中空針を両側に備えた連通部材であれば特に限定することなく使用することができる。
【００２９】
＜標準試薬＞
透析液分析用の標準試薬は、対象とする調製後透析液と基本的に同じ成分組成であることが理想的である。よって、上述したＢ液中の「炭酸水素イオンおよび／または炭酸イオン」とＡ液中の「炭酸イオンが反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分」の他に適宜Ａ液またはＢ液に含有させるその他の成分は、対象とする透析液に合わせて決定すればよい。具体的には、Ａ液およびＢ液を混合した後の透析液（標準試薬）の好ましい電解質組成は、次の表１のとおりである。そして、例えば標準試薬の電解質組成の一例を挙げると、人工腎臓用透析液粉末製剤「リンパック（登録商標）透析剤ＴＡ３」（ニプロ（株）製）用の試薬であれば、表２のとおりである。
【００３０】
【表１】
2018036099.tif 000002
【００３１】
【表２】
2018036099.tif 000003
【００３２】
透析液分析用の標準試薬のｐＨは、対象とする調製後透析液と同程度であることが理想であり、例えば７〜７．５であることが好ましい。
【００３３】
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１
表３の組成にしたがい、Ａ液の各成分を注射用水に混合・溶解し、全量１００ｍＬとなるように注射用水を加えてＡ液を調製した。このとき、塩酸を適宜混合することにより、Ａ液のｐＨが４．７になるよう調整した。得られたＡ液をバイアルに５ｍＬずつ充填し、ゴム栓をした後、アルミシールで巻き締めすることにより密封してＡ液のバイアルを得た。
【００３５】
表４の組成にしたがい、炭酸水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ９．１に調整し、Ｂ液を調製した（全量１００ｍＬ）。得られたＢ液をバイアルに５ｍＬずつ充填し、ゴム栓をした後、アルミシールで巻き締めすることにより密封してＢ液のバイアルを得た。このとき、Ｂ液のバイアルの空間部の容積は、バイアル全満量の６５％であった。
【００３６】
【表３】
2018036099.tif 000004
【００３７】
【表４】
2018036099.tif 000005
【００３８】
得られたバイアルＡ、バイアルＢおよびトランスファーニードル（ニプロ（株）製）からなるキットにおいては、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分はバイアルＡに収容され、炭酸水素イオンおよび炭酸イオンはバイアルＢに収容されているので、長期間保管された後であっても、バイアルＢの内容物に沈殿が生じるおそれはない。
【００３９】
このキットを用いて標準試薬を作製した。すなわち、バイアルＡとバイアルＢとをトランスファーニードルで連通させ、混合して標準試薬を得た。Ａ液およびＢ液の混合液（ｎ＝３）のｐＨは７．３であり、混合後の液は問題なく目標ｐＨ（ｐＨ７．２〜７．４）となることが確認された。得られた標準試薬の組成を表５に示す。
【００４０】
【表５】
2018036099.tif 000006
【００４１】
参考例１〜１０
表６の組成にしたがい、炭酸水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムを加えて表６に示す所定のｐＨに調整し、Ｂ液を調製した。得られたＢ液をバイアルに５ｍＬずつ充填し、ゴム栓をした後、アルミシールで巻き締めすることにより密封してＢ液のバイアルを得た。このとき、バイアルの空間部の容積は、バイアル全満量の４３％であった。なお、参考例１では水酸化ナトリウムを加えなかった。
【００４２】
【表６】
2018036099.tif 000007
＊炭酸水素イオンは塩基性条件下で可逆的に炭酸イオンとしても存在するため、炭酸水素イオンと炭酸イオンの和としての濃度が「炭酸水素イオン濃度」を意味する。
【００４３】
試験例：Ｂ液の安定性試験
参考例１〜１０で得られたバイアルについて調製から２日後（その間は室温保存）に、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度を測定した。その後、各バイアルを、４０℃で保存し、４０℃での保存開始から２週間後および４週間後に、再度、ｐＨ、空間部の二酸化炭素濃度を測定した。各測定の方法をつぎに示す。
【００４４】
（Ａ）ｐＨ測定（ｎ＝各３）
バイアル中の液２ｍＬを試験管にとり、ｐＨメーターを用いて測定した。結果を表７に示す。
【００４５】
（Ｂ）空間部の二酸化炭素濃度（ｎ＝各３）
バイアル内の空間部のガスを０．１ｍＬとり、ガスクロマトグラフィーを用いて分析することにより、空間部に占める二酸化炭素の割合（％）を求めた。なお、空間部に占める初期の二酸化炭素濃度は、大気中の二酸化炭素濃度と同様、０．０４％である。結果を表７に示す。
【００４６】
【表７】
2018036099.tif 000008
【００４７】
この加速試験による結果から、炭酸イオンと反応して沈殿を形成する可能性がある電解質成分を含まず、炭酸イオンおよび炭酸水素イオンの少なくともいずれかを含むＢ液は、参考例１〜１０すべてにおいて、とりわけｐＨを８．６以上とした参考例３〜１０においては、二酸化炭素の空間への放出も抑えられ、ｐＨの変動が少なく、長期間にわたる安定性が推認された。