(57)【要約】      （修正有）【課題】骨髄腫、リンパ腫、白血病等の血液がんに対する新規治療剤の提供。【解決手段】下記式で表され、ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害剤である、２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸を有効成分として含有する、血液がんの治療用薬剤。2018150292.tif 000014【選択図】図１Ａ
2018150292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液がんの治療用薬剤の製造で使用するための、ＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
血液がんが骨髄腫、リンパ腫、白血病、慢性骨髄増殖性疾患、意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症、骨髄異形成症候群、血漿交換アミロイドーシス（plasma exchange amyloidosis）および形質細胞腫から選択される、請求項１に記載のＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３】
血液がんが骨髄腫である、請求項２に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項４】
血液がんがリンパ腫である、請求項２または４に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項５】
リンパ腫がホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項４に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項６】
リンパ腫が、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ種、甲状腺リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびこれらの組合せから独立して選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項７】
血液がんが慢性骨髄増殖性疾患である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項８】
慢性骨髄増殖性疾患が本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、および真性一次性赤血球増加症から選択される、請求項２〜７のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項９】
血液がんが白血病である、請求項２〜８のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１０】
白血病がＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＡＬＬ（急性リンパ芽球白血病）、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）およびＣＬＬ（慢性リンパ球性白血病）並びにこれらの組合せから独立して選択される、請求項９に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１１】
白血病が有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、請求項８または９に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１２】
白血病が急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、クローン性好酸球増加症（clonal eosinophilia）、Ｔ細胞顆粒性白血病（T-cell granular leukemia）、ＮＫ細胞性白血病、成人Ｔ細胞白血病およびこれらの組合せから独立して選択される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１３】
白血病がＡＭＬである、請求項１２に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１４】
白血病がＡＬＬである、請求項１２に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１５】
白血病がＣＭＬである、請求項１２に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１６】
白血病がＣＬＬである、請求項１２に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１７】
第二の治療との併用療法においてＤＨＯＤＨ阻害剤が使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の治療用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１８】
第二の治療がＤＮＡ修復の阻害剤である、請求項１６に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項１９】
阻害剤が小分子治療である、請求項１７または１８に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２０】
阻害剤の機構が塩基除去修復経路を介したものである、請求項１８または１９に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２１】
阻害剤の標的がＡＰＥ１、Ｐｏｌβ、ＦＥＮ１、およびＰＡＲＰから独立して選択される、請求項２０に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２２】
阻害剤が、ＴＲＣ１０２、（２Ｅ）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）メチレン］−ウンデカン酸［Ｅ３３３０としても知られている］、ＮＣＳ−６６６７１５およびＮＳＣ−１２４８５４、８−オキソグアニン、タネスピマイシン、ルミネスピブ、アルベスピマイシン、ガネテスピブ、レタスピマイシン、６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−Ｎ−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−９−プロパンアミン（ＰＵ−Ｈ７１）、４−［２−カルバモイル−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロインダゾール−１−イル］アニリノ］シクロヘキシル］２−アミノアセテート（ＳＮＸ−５４２２）、ルミネスピブ（レソルシニル酸（resorcyinylic））、２−（２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アセトアミド（ＫＷ−２４７８）、ＡＴ１３３８７、５，６−ビス（（Ｅ）−ベンジリデンアミノ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＳＣＲ７）並びにこれらのうち２つ以上の組合せから選択される、請求項２０または２１に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２３】
阻害剤がＰＡＲＰ−１阻害剤および／またはＰＡＲＰ−２阻害剤等のＰＡＲＰ阻害剤である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２４】
ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ−２９０、ＡＺＤ−２４６１、３−アミノベンズアミドおよびこれらの組合せから独立して選択される、請求項２３に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２５】
阻害剤の機構がミスマッチ修復経路を介したものである、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２６】
阻害剤の機構がヌクレオチド除去経路を介したものである、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２７】
阻害剤が７−ヒドロキシスタウロスポリン［ＵＣＮ−０１］、トラベクテジン、ＭＣＩ１３Ｅ、ＮＥＲＩ０１およびこれらのうちの２つ以上の組合せから独立して選択される、請求項２６に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２８】
阻害剤の機構が二本鎖切断修復経路を介したものである、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項２９】
阻害剤の機構が非相同末端結合経路を介したものである、請求項２８に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３０】
阻害剤が相同組換え経路を介したものである、請求項２８または２９に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３１】
治療がトポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩ阻害剤等のトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３２】
トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤおよびこれらの組合せから独立して選択される、請求項３１に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３３】
トポイソメラーゼ阻害剤が、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、３−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチル−１，４−ベンゾキノン（ＨＵ−３３１）およびこれらの組合せから独立して選択される、請求項３１または３２に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３４】
血液がん治療が、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬剤的に許容できる塩、をさらに含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３５】
ｐａｎ−ＨＥＲ２阻害剤が非経口投与される、請求項３４に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３６】
ｐａｎ−ＨＥＲ２阻害剤が経口投与される、請求項３４に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３７】
ｐａｎ−ＨＥＲ２阻害剤が隔日投与される、請求項３６に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３８】
ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤の各用量が１００〜９００ｍｇの範囲内である、請求項３６または３７に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項３９】
各用量が３００〜５００ｍｇの範囲内である、請求項３８に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項４０】
ＤＨＯＤＨ阻害剤がｐ５３の誘導を介して制がん効果を与える、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【請求項４１】
ＤＨＯＤＨ阻害剤が、例えば１日１回、経口的に投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の用途のためのＤＨＯＤＨ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＤＨＯＤＨ阻害剤を含む治療による血液がんの治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロオロト酸脱水素酵素阻害剤（ＤＨＯＤＨ阻害剤）は関節リウマチの治療において有用であると考えられている。しかし、本発明者らは、ＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸（ＡＳＬＡＮ００３としても知られている）またはその薬剤的に許容できる塩が、血液疾患の治療において有用であると考えている。
【０００３】
既知のＤＨＯＤＨ阻害剤としては、レフルノミドまたはテリフルノミドが挙げられる。
【発明の概要】
【０００４】
すなわち、第一の態様において、本開示は、治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、血液がん患者を治療する方法を提供する。
【０００５】
一つの実施形態では、血液がんは、骨髄腫、リンパ腫、白血病、慢性骨髄増殖性疾患、意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症、骨髄異形成症候群および血漿交換から選択される。
【０００６】
一つの実施形態では、骨髄腫は、骨髄腫、アミロイドーシスおよび形質細胞腫から選択される。
【０００７】
一つの実施形態では、リンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ種、甲状腺リンパ腫、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。
【０００８】
一つの実施形態では、慢性骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、および真性一次性赤血球増加症から選択される。
【０００９】
一つの実施形態では、白血病は、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、および慢性リンパ芽球性白血病から選択される。
【００１０】
一つの実施形態では、血液がん治療は、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤である（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬剤的に許容できる塩をさらに含む。
【００１１】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤はｐ５３の誘導を介して制がん効果を与える。
【００１２】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、例えば１日１回、経口投与される。
【００１３】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は非経口投与される。
【００１４】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は経口投与され、例えば隔日投与される。
【００１５】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤の各用量は１００〜９００ｍｇの範囲内であり、例えば、各用量は３００〜５００ｍｇの範囲内である。
【００１６】
また、血液がん、特に本明細書で開示される血液がん、の治療で使用するための、２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩が提供される。
【００１７】
また、血液がん、特に本明細書で開示される血液がん、の治療用薬剤の製造で使用するための、２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩が提供される。
【００１８】
また本開示は、血液がん、特に本明細書で開示される血液がん、の治療で使用するための、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤（例えば、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬剤的に許容できる塩）およびＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩を含む併用療法にまで及ぶ。
【００１９】
さらなる態様において、血液がん、特に本明細書で開示される血液がん、の治療ための併用療法の製造における、ＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸または薬剤的に許容できる塩の用途が提供される。
【００２０】
また、血液がん、特に本明細書で開示される血液がん、の治療ための併用療法の製造における、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤である（例えば、Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬剤的に許容できる塩）およびＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸または薬剤的に許容できる塩の用途が提供される。
【００２１】
一つの実施形態では、本開示の治療法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヵ月以上継続される。
【００２２】
（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンは、バルリチニブ（Varlitinib）としても知られている。
【００２３】
一つの実施形態では、バルリチニブは、２８日間を１サイクルとして投与される。一つの実施形態では、バルリチニブ成分療法の投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヵ月以上継続される。
【００２４】
以下の各段落で本開示をさらに詳述する。
【００２５】
１．  治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む、血液がんを治療する方法。
【００２６】
２．  血液がんが骨髄腫、リンパ腫、白血病、慢性骨髄増殖性疾患、意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症、骨髄異形成症候群、血漿交換アミロイドーシス（plasma exchange amyloidosis）および形質細胞腫から選択される、段落１に記載の治療法。
【００２７】
３．  血液がんが骨髄腫である、段落２に記載の治療法。
【００２８】
４．  血液がんがリンパ腫である、段落２または３に記載の治療法。
【００２９】
５．  リンパ腫がホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫から選択される、段落４に記載の治療法。
【００３０】
６．  リンパ腫が、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ種、甲状腺リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびこれらの組合せから独立して選択される、段落２〜５のいずれか１つに記載の治療法。
【００３１】
７．  血液がんが慢性骨髄増殖性疾患である、段落２〜６のいずれか１つに記載の治療法。
【００３２】
８．  慢性骨髄増殖性疾患が本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、および真性一次性赤血球増加症から選択される、段落２〜７のいずれか１つに記載の治療法。
【００３３】
９．  血液がんが白血病である、段落２〜８のいずれか１つに記載の治療法。
【００３４】
１０．  白血病がＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＡＬＬ（急性リンパ芽球白血病）、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）およびＣＬＬ（慢性リンパ球性白血病）並びにこれらの組合せから独立して選択される、段落９に記載の治療法。
【００３５】
１１．  白血病が有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、段落８または９に記載の治療法。
【００３６】
１２．  白血病が急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、クローン性好酸球増加症（clonal eosinophilia）、Ｔ細胞顆粒性白血病（T-cell granular leukemia）、ＮＫ細胞性白血病、成人Ｔ細胞白血病およびこれらの組合せから独立して選択される、段落９〜１１のいずれか１つに記載の治療法。
【００３７】
１３．  白血病がＡＭＬである、段落１２に記載の方法。
【００３８】
１４．  白血病がＡＬＬである、段落１２に記載の方法。
【００３９】
１５．  白血病がＣＭＬである、段落１２に記載の方法。
【００４０】
１６．  白血病がＣＬＬである、段落１２に記載の方法。
【００４１】
１７．  第二の治療との併用療法においてＤＨＯＤＨ阻害剤が使用される、段落１〜１６のいずれか１つに記載の治療法。
【００４２】
１８．  第二の治療がＤＮＡ修復の阻害剤である、段落１６に記載の治療法。
【００４３】
１９．  阻害剤が小分子治療である、段落１７または１８に記載の治療法。
【００４４】
２０．  阻害剤の機構が塩基除去修復経路を介したものである、段落１８または１９に記載の治療法。
【００４５】
２１．  阻害剤の標的がＡＰＥ１、Ｐｏｌβ、ＦＥＮ１、およびＰＡＲＰから独立して選択される、段落２０に記載の治療法。
【００４６】
２２．  阻害剤が、ＴＲＣ１０２、（２Ｅ）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）メチレン］−ウンデカン酸［Ｅ３３３０としても知られている］、ＮＣＳ−６６６７１５およびＮＳＣ−１２４８５４、８−オキソグアニン、タネスピマイシン、ルミネスピブ、アルベスピマイシン、ガネテスピブ、レタスピマイシン、６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−Ｎ−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−９−プロパンアミン（ＰＵ−Ｈ７１）、４−［２−カルバモイル−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロインダゾール−１−イル］アニリノ］シクロヘキシル］２−アミノアセテート（ＳＮＸ−５４２２）、ルミネスピブ（レソルシニル酸（resorcyinylic））、２−（２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アセトアミド（ＫＷ−２４７８）、ＡＴ１３３８７、５，６−ビス（（Ｅ）−ベンジリデンアミノ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＳＣＲ７）並びにこれらのうち２つ以上の組合せから選択される、段落２０または２１に記載の治療法。
【００４７】
２３．  阻害剤がＰＡＲＰ−１阻害剤および／またはＰＡＲＰ−２阻害剤等のＰＡＲＰ阻害剤である、段落２０〜２２のいずれか１つに記載の治療法。
【００４８】
２４．  ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ−２９０、ＡＺＤ−２４６１、３−アミノベンズアミドおよびこれらの組合せから独立して選択される、段落２３に記載の治療法。
【００４９】
２５．  阻害剤の機構がミスマッチ修復経路を介したものである、段落１８〜２４のいずれか１つに記載の治療法。
【００５０】
２６．  阻害剤の機構がヌクレオチド除去経路を介したものである、段落１８〜２５のいずれか１つに記載の治療法。
【００５１】
２７．  阻害剤が７−ヒドロキシスタウロスポリン［ＵＣＮ−０１］、トラベクテジン、ＭＣＩ１３Ｅ、ＮＥＲＩ０１およびこれらのうちの２つ以上の組合せから独立して選択される、段落２６に記載の治療法。
【００５２】
２８．  阻害剤の機構が二本鎖切断修復経路を介したものである、段落１８〜２７のいずれか１つに記載の治療法。
【００５３】
２９．  阻害剤の機構が非相同末端結合経路を介したものである、段落２８に記載の治療法。
【００５４】
３０．  阻害剤が相同組換え経路を介したものである、段落２８または２９に記載の治療法。
【００５５】
３１．  治療がトポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩ阻害剤等のトポイソメラーゼ阻害剤である、段落１７〜３０のいずれか１つに記載の治療法。
【００５６】
３２．  トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤおよびこれらの組合せから独立して選択される、段落３１に記載の治療法。
【００５７】
３３．  トポイソメラーゼ阻害剤が、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、３−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチル−１，４−ベンゾキノン（ＨＵ−３３１）およびこれらの組合せから独立して選択される、段落３１または３２に記載の治療法。
【００５８】
３４．  血液がん治療が、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬剤的に許容できる塩、をさらに含む、段落１〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【００５９】
３５．  ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤が非経口投与される、段落３４に記載の方法。
【００６０】
３６．  ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤が経口投与される、段落３４に記載の方法。
【００６１】
３７．  ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤が隔日投与される、段落３６に記載の方法。
【００６２】
３８．  ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤の各用量が１００〜９００ｍｇの範囲内、例えば２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００ｍｇである、段落３６または３７に記載の方法。
【００６３】
３９．  各用量が３００〜５００ｍｇの範囲内である、段落３８に記載の方法。
【００６４】
４０．  ＤＨＯＤＨ阻害剤がｐ５３の誘導を介して制がん効果を与える、段落１〜３９のいずれか一つに記載の方法。
【００６５】
４１．  ＤＨＯＤＨ阻害剤が、例えば１日１回、経口投与される、段落１〜４０のいずれか１つに記載の方法。
【００６６】
４２．  血液がんの治療で使用するための２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩。
【００６７】
４３．  血液がんの治療で使用するための、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤（例えば、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬剤的に許容できる塩）およびＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸または薬剤的に許容できる塩を含む併用療法。
【００６８】
４４．  血液がん、特に本明細書で開示される血液がん、の治療のための治療法の製造における、ＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸または薬剤的に許容できる塩の用途。
【００６９】
４５．  血液がん、特に本明細書で開示される血液がん、の治療ための併用療法の製造における、ＨＥＲ阻害剤（例えば、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬剤的に許容できる塩）およびＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸または薬剤的に許容できる塩の用途。
【００７０】
本開示はまた、血液がん、特に本明細書に記載の血液がん、の治療で使用するための、段落１〜４５のいずれか１つに記載のＤＨＯＤＨ阻害剤の用途にまで及ぶ。
【００７１】
本開示は、血液がん、特に本明細書に記載の血液がん、の治療のための薬剤の製造における、段落１〜４５のいずれか１つに記載のＤＨＯＤＨ阻害剤の用途をさらに提供する。
【００７２】
ＤＨＯＤＨは、細胞における中心的な構成要素であるウリジンの産生において重要な酵素である。理論に束縛されることを望むものではないが、ＤＨＯＤＨ阻害剤はｐ５３依存性のアポトーシスを上方制御することが可能であり得る。ｐ５３の発現上昇（細胞周期停止をもたらし、より高いｐ５３レベルではアポトーシスをもたらし得る）は、細胞内ウリジンのレベルを感知した後に、ｐ５３の安定化をもたし、その濃度を増加させる、一連の反応を促進する機構を介して起こる可能性が高い。
【００７３】
さらに、本発明者らは、ＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩が、アポトーシスを介してがん細胞を殺傷し、壊死による細胞死を伴わないことから、血液がんの治療での使用に特に有利であることを明らかにした。
【００７４】
壊死は、自己分解（すなわち、細胞自身の酵素の作用による細胞の破壊）による、生体組織内の細胞の早期の死をもたらす細胞傷害の一形態である。壊死は、細胞成分の無秩序な消化に繋がる、感染、毒素、または外傷等の、細胞外または組織外の要因によって引き起こされる。対照的に、アポトーシスは、自然に発生的でありプログラム化および標的化された細胞死の原因である。
【００７５】
アポトーシスはしばしば生物に有益な作用を与えるが、壊死はほとんどの場合、周辺組織にとって傷害性である。さらに、壊死性細胞死はアポトーシス系のシグナル伝達経路を辿らず、様々な受容体が活性化され、細胞膜完全性の喪失および細胞死による産物の細胞外間隙への無秩序な放出に繋がる。
【００７６】
これは周辺組織に炎症反応を引き起こし、白血球および、ファゴサイトーシスにより死細胞を除去する近くの貪食細胞を誘引する。しかし、白血球が放出する病原体傷害性物質は周辺組織に付帯的損害を与える。この過剰な付帯的損害は治癒過程を阻害する。すなわち、無処置の壊死は、細胞死部位またはその周辺部位における、分解していく死んだ組織および細胞片の発達に繋がる。典型例は壊疽である。この理由により、壊死組織の外科的な除去（壊死組織切除として知られる処置）がしばしば必要となる。
【００７７】
従って、アポトーシス細胞死を引き起こすＤＨＯＤＨ阻害剤による血液がんの治療能は、副作用をより少なくし、治療成績を全体的により良好にするだろう。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
ＤＨＯＤＨは、細胞における中心的な構成要素であるウリジンの産生において重要な酵素である。理論に束縛されることを望むものではないが、ＤＨＯＤＨ阻害剤はｐ５３依存性のアポトーシスを上方制御することが可能な場合がある。ｐ５３の発現上昇（細胞周期停止をもたらし、より高いｐ５３レベルではアポトーシスをもたらし得る）は、細胞内ウリジンのレベルを感知した後に、ｐ５３の安定化をもたし、その濃度を増加させる、一連の反応を示す機構を介して、起こる可能性が高い。
【００７９】
以下の疾患の定義は、当業者による一般的な用語使用に基づいている。以下に与えられる定義は相互排他的ではなく、いくつかの特定の状態は２つ以上の分類に含まれる。
【００８０】
血液がんとは、本明細書で使用される場合、白血病、リンパ腫および骨髄腫等の血液のがんを指す。
【００８１】
白血病
白血病とは、本明細書で使用される場合、しばしば骨髄より始まり、異常に高レベルの白血球（leucocyte）（白血球（white blood cell）としても知られている）を生じる、がんの一群を指す。
【００８２】
主に、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の４種類がある。
【００８３】
白血病は以下にも分類することができる：
がんが、リンパ球（白血球）へと成熟する細胞に生じるリンパ球性白血病、および
がんが、赤血球（erythrocyte）（赤血球（red blood cell））へと成熟する細胞に生じる骨髄性白血病。
【００８４】
より具体的には、白血病には、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病およびクローン性好酸球増加症が含まれる。
【００８５】
骨髄腫
骨髄腫には、本明細書で使用される場合、多発性骨髄腫および孤立性骨髄腫が含まれる。
【００８６】
多発性骨髄腫は、形質細胞に腫瘍を形成させる形質細胞のがんである。しばしば体内の複数箇所で見られることから、多発性骨髄腫という名称になる。前記がんが１ヶ所のみに集中している場合、それは孤立性骨髄腫として知られている。
【００８７】
一般的な用法では、骨髄腫という用語は多発性骨髄腫を指して用いられる。
【００８８】
骨髄腫と骨髄性白血病は共有点が多い。しかし、異なる細胞が関与しており、上記の通り、骨髄腫は形質細胞に影響を与え、一方、骨髄性白血病は骨髄性細胞に影響を与える。しかし、両方のがんが骨髄から始まる。
【００８９】
骨髄腫患者の中には急性骨髄性白血病を発症する者もいる。
【００９０】
リンパ腫
リンパ腫とは、本明細書で使用される場合、がん性のリンパ球を指す。リンパ腫には主にホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫がある。しかし、世界保健機関（The World Health Organism）は、骨髄腫および免疫増殖性疾患を一般的なリンパ腫クラスに含めている。
【００９１】
リンパ腫のサブタイプとして、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成熟Ｂ細胞腫瘍、成熟Ｔ細胞腫瘍、成熟ＮＫ細胞腫瘍、および免疫不全関連リンパ増殖性疾患が含まれる。
【００９２】
慢性骨髄増殖性疾患
慢性骨髄増殖性疾患とは、本明細書で使用される場合、異常な赤血球、白血球または血小板が骨髄によって過剰につくられ、血液内に蓄積されるがんを指す。骨髄増殖性疾患の種類は、過剰な赤血球、白血球、または血小板がつくられているかどうかに基づく。時に身体は２種類以上の血液細胞を過剰につくるが、通常は１種類の血液細胞が他よりも多く影響を受ける。
【００９３】
少なくとも６種類の慢性骨髄増殖性疾患がある：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、真性赤血球増加症、原発性骨髄線維症（慢性特発性骨髄線維症とも称される）、本能性血小板血症、慢性好中球性白血病、および慢性好酸球性白血病。慢性骨髄増殖性疾患は、非常に多くの異常白血球がつくられる急性白血病になる場合がある。
【００９４】
骨髄異形成症候群
骨髄異形成症候群は、骨髄内の未成熟血液細胞が成熟しない、がんの一群である。前記症候群には慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）が含まれる。
【００９５】
意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）
意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症では、単一クローン性タンパク質またはＭタンパク質として知られている、形質細胞によって産生された異常タンパク質が、血液中に存在する。前記状態は良性であるが、患者によっては、血液がんの前駆型である場合がある。
【００９６】
形質細胞腫
形質細胞腫は、形質細胞ががん性になって制御不能に増殖する場合に腫瘍を形成する、形質細胞腫瘍である
【００９７】
形質細胞腫は、骨の外側の硬い部分を浸潤するだけでなく、骨髄内の正常細胞を締め出し、その後、身体内の大型の骨の空洞内に広まる。骨の中の形質細胞腫は疼痛または骨折を引き起こす場合がある。骨の形質細胞腫はしばしば多発性骨髄腫になる。ただ１つの腫瘍が形成された場合、それは孤立性形質細胞腫と称される。複数の小さな腫瘍が形成された場合、その疾患は多発性骨髄腫である。形質細胞腫は体内の軟部組織にも浸潤する可能性がある。軟部組織内の形質細胞腫（Plastacytoma）は、近くの領域に浸潤し続け、咽頭、扁桃腺または副鼻腔洞等の疼痛を引き起こす可能性がある。
【００９８】
アミロイドーシス
アミロイドーシスは疾患群である。しかし本明細書では、血液がんとの関連においては概して、アミロイドーシスはＡＬアミロイドーシス（旧称「原発性全身性アミロイドーシス」）を通常指す。ＡＬは血液がんが無い場合でも存在し得るが、一つの実施形態では、本開示はこの側面について考慮しない。
【００９９】
ＡＬアミロイドーシスにおいて、アミロイド形成タンパク質は免疫グロブリンの軽鎖成分に由来する。これらの軽鎖は、通常は骨髄内に存在する異常な形質細胞またはＢ細胞によって産生される。
【０１００】
異常細胞を生じる根底にある骨髄障害は、例えば意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症であり、ほとんどの場合、非常に微細である。
【０１０１】
ある場合では、根底の骨髄障害は多発性骨髄腫である。
【０１０２】
骨髄腫患者はＡＬアミロイドーシスを有するか発症する場合があるが、ＡＬアミロイドーシス患者（診察時に骨髄腫を有していない）が末期の骨髄腫に進行することは稀である。
【０１０３】
ＡＬアミロイドーシスは、リンパ腫または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）によって産生された異常な軽鎖が原因であり得る。
【０１０４】
例えば第二の治療がＤＮＡ修復の阻害剤および／またはｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤である併用療法の使用は、具体的には併用療法を用いて２つ以上の機構によりがん細胞を「攻撃」することによる、がんの治療抵抗能の最小化に、特に有利な場合がある。
【０１０５】
一つの実施形態では、本開示のＤＨＯＤＨ阻害剤は、化学療法、特に本明細書に記載の化学療法、を含む併用療法で使用される。
【０１０６】
すなわち、治療有効量の少なくともＨＥＲ２の阻害剤および治療有効量のＤＨＯＤＨ阻害剤を投与することを含む、患者を治療する方法が提供される。
【０１０７】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は少なくとも２つのＨＥＲ受容体の阻害剤である。一つの実施形態では、阻害されるＨＥＲ受容体の少なくとも１つはＨＥＲ２である。
【０１０８】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は、例えば５００以下の分子量を有する、有機化学分子である。
【０１０９】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は式（Ｉ）の分子式を有する（参照によって本明細書に完全に援用されるＷＯ２００５／０１６３４６にて開示）：
【０１１０】
【化１】
2018150292.tif 000003
（Ｉ）
【０１１１】
式中、Ａは二環式環の５、６、７または８位の炭素のうちの少なくとも１つに結合しており、二環式環は０、１つまたは２つの独立したＲ３基で置換されており；
【０１１２】
ＸはＮ、ＣＨ、ＣＦまたはＣ−ＣＮであり；
【０１１３】
ＡはＱまたはＺであり；
【０１１４】
Ｑは
【０１１５】
【化２】
2018150292.tif 000004
であり；
【０１１６】
Ｒ１は置換または非置換の、単環式または二環式の、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
【０１１７】
Ｒ２はＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１−８アルキル、アリル、置換ベンジルであり；
【０１１８】
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよく；
【０１１９】
Ｒ１０は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、部分不飽和ヘテロシクリル、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または部分不飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよく、ｇは１〜３であり、各々のＲ１０は同じであっても異なっていてもよく；
【０１２０】
あるいは、前記Ｒ１０基のうちの一つまたは複数は互いに独立して、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される一つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成してもよく、各々の環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいが、ただし、前記環は２つの隣接し合うＯ原子または２つの隣接し合うＳ原子を含有せず；
【０１２１】
Ｚは、
【０１２２】
【化３】
2018150292.tif 000005
【０１２３】
【化４】
2018150292.tif 000006
であり、
【０１２４】
式中、Ｒ６＝Ｈの場合、Ｚは以下をさらに含み：
【０１２５】
【化５】
2018150292.tif 000007
【０１２６】
【化６】
2018150292.tif 000008
【０１２７】
Ｚは一つまたは複数のＲ８基またはＲ９基を含み、前記Ｒ８基およびＲ９基は同一または異なる原子に結合していてもよく；
【０１２８】
ＷおよびＶは互いに独立してＣＲ７Ｒ８、ＣＲ８Ｒ９、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され；
【０１２９】
ＹはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＲ７ＣＲ８、およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され、ただし、所望により、ＷがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である場合、ＶはＣＲ８Ｒ９であり、ＶがＯ、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である場合、ＷおよびＹはそれぞれＣＲ８Ｒ９であり;
【０１３０】
Ｒ４はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
【０１３１】
Ｒ５はトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または部分不飽和複素環であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＮＲ４Ｒ６、ＳＲ６、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよく；
【０１３２】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、（ＣＨ２）０−４Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよく；
【０１３３】
Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、部分不飽和複素環、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、またはＳＲ６であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールヘテロシクリル、および部分不飽和ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ４Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよく；
【０１３４】
あるいは、Ｒ４およびＲ６が互いに独立して、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される一つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成してもよく、各々の環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいが、ただし、前記環は２つの隣接し合うＯ原子または２つの隣接し合うＳ原子を含有せず；
【０１３５】
あるいは、Ｒ６およびＲ８が互いに独立して、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される一つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成してもよく、各々の環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから成る群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいが、ただし、前記環は２つの隣接し合うＯ原子または２つの隣接し合うＳ原子を含有せず；
【０１３６】
あるいは、Ｒ７およびＲ８が互いに独立して、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される一つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成してもよく、各々の環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいが；ただし、前記環は２つの隣接し合うＯ原子または２つの隣接し合うＳ原子を含有せず；
【０１３７】
あるいは、Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される一つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成してもよく、各々の環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいが、ただし、前記環は２つの隣接し合うＯ原子または２つの隣接し合うＳ原子を含有せず；
【０１３８】
あるいは、Ｒ６およびＲ１０が互いに独立して、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される一つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成してもよく、各々の環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいが、ただし、前記環は２つの隣接し合うＯ原子または２つの隣接し合うＳ原子を含有せず；
【０１３９】
あるいは、Ｒ８およびＲ１０が互いに独立して、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される一つまたは複数の追加のヘテロ原子を含有していてもよい３〜１０員のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を完成してもよく、各々の環炭素は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ＯＲ８、ＮＲ６Ｒ８、ＳＲ６、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、部分不飽和ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいが、ただし、前記環は２つの隣接し合うＯ原子または２つの隣接し合うＳ原子を含有しない。
【０１４０】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から独立して選択される一つまたは複数のＨＥＲ受容体の阻害剤である。
【０１４１】
一つの実施形態では、生物学的治療薬は非経口投与される。
【０１４２】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は式（Ｉａ）の化合物、
【０１４３】
【化７】
2018150292.tif 000009
（Ｉａ）
その鏡像異性体またはこれらのうちいずれか１つの薬剤的に許容できる塩である。
【０１４４】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤はバルリチニブ、
【０１４５】
【化８】
2018150292.tif 000010
またはその薬剤的に許容できる塩である。
【０１４６】
一つの実施形態では、バルリチニブは遊離塩基として使用される。
【０１４７】
適切な用量のバルリチニブは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４を直接阻害することが可能であり、ＨＥＲ３については間接的な阻害が可能であると考えられている。
【０１４８】
一つの実施形態では、式（Ｉ）（式（Ｉａ）およびバルリチニブを含む）の化合物は、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２の活性、ＨＥＲ１およびＨＥＲ４の活性、またはＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害する。
【０１４９】
一つの実施形態では、式（Ｉ）（式（Ｉａ）およびバルリチニブを含む）の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を少なくとも阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を直接阻害する。
【０１５０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）（式（Ｉａ）およびバルリチニブを含む）の化合物は、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４の活性を阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接阻害し、ＨＥＲ３の活性を間接的に阻害する。
【０１５１】
一つの実施形態では、式（Ｉ）（式（Ｉａ）およびバルリチニブを含む）の化合物の各用量は、１００〜９００ｍｇの範囲内であり、例えば、各用量は３００〜５００ｍｇの範囲内（例えば４００ｍｇ）であり、例えば、１日に１回または２回（例えば１日２回）投与される。
【０１５２】
場合によっては、２日に１回、初回量を３００ｍｇまたは２００ｍｇに減らすことが、患者に対して有効であり得る。
【０１５３】
非連続的な投与計画（例えば、毎日ではなく隔日での投薬、または、４日間の連日投薬の後に１、２または３日間の無投薬）において、式（Ｉ）の化合物（例えばバルリチニブ）を投与されることが、他の患者には有効であり得る。
【０１５４】
一つの実施形態では、式（Ｉ）（式（Ｉａ）およびバルリチニブを含む）の化合物は経口投与される。
【０１５５】
一つの実施形態では、ＨＥＲ阻害剤は、複数のＨＥＲ阻害剤の組合せ、例えばバルリチニブおよびハーセプチン（トラスツズマブ）および／またはペルツズマブの組合せ、である。
【０１５６】
驚くべきことに、バルリチニブおよびハーセプチンの組合せは、それぞれの単独よりも高い治療活性を示す。
【０１５７】
一つの実施形態では、ＨＥＲ阻害剤は、トラスツズマブ‐エムタンシン（ado-trastuzuma-emtansine）およびバルリチニブの組合せである。
【０１５８】
ＤＨＯＤＨ阻害剤は、２−（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸（本明細書ではＡＳＬＡＮ００３と称される）またはその薬剤的に許容できる塩、特に以下である：
【０１５９】
【化９】
2018150292.tif 000011
【０１６０】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は毎日、例えば１日１回、投与される。
【０１６１】
本明細書で使用されるＤＨＯＤＨ阻害剤またはその塩への言及は、前記化合物をインビボで活性成分に変換されるエステル等のプロドラッグとして与えることを包含する。
【０１６２】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は経口投与される。
【０１６３】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤およびｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤（特定のバルリチニブ等）は、治療計画において逐次投与され、例えば同日に投与される。
【０１６４】
一つの実施形態では、バルリチニブ等のｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は、例えば本明細書で開示される範囲内の用量を、１日２回投与される。
【０１６５】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤およびＨＥＲ阻害剤（ＨＥＲ２またはｐａｎＨＥＲ阻害剤等）は、およそ同時に、同時投与される。
【０１６６】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、連続的な期間、例えば１〜６０ヶ月間以上、毎日または毎週の投与計画で投与され、ＨＥＲ２阻害剤またはｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤はこの期間中断続的に投与され、例えば、バルリチニブは一回または複数回の２８日間サイクルで投与され得る。ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤がハーセプチン等の抗体分子を含む場合、その投与プロトコルは小分子阻害剤の投与プロトコルと非常に異なる可能性がある。ハーセプチンは、例えば、以下の通りの投与計画で（特に、細胞障害性化学療法と組み合わせて）投与され得る：
１）  ９０分間かけて４ｍｇ／Ｋｇを初回投与；
２）  次の１２週間、３０分間かけて２ｍｇ／Ｋｇを毎週投与；および
３）  ２）の１週間後、三週間毎に、３０〜９０分間かけて６ｍｇ／Ｋｇを開始。
【０１６７】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は、連続的な期間、例えば１〜６０ヶ月間以上、毎日または毎週の投与計画で投与され、ＤＨＯＤＨ阻害剤はこの期間中断続的に投与される。
【０１６８】
断続的な投与とは、本明細書で使用される場合、治療が施行され、次に、将来のある時点で再び治療を開始する選択肢を伴って治療が中止、または単純に特定の期間中止され、次に、治療計画に従って治療が再開される、期間を指す。
【０１６９】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は連続的な期間、例えば１〜６０ヶ月間以上、毎日または毎週の投与計画で投与され、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は連続的な期間、例えば１〜６０ヶ月間以上、毎日または毎週の投与計画で投与される。
【０１７０】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は例えば１〜６０ヶ月間以上に亘る断続的な期間、毎日または毎週の投与計画で投与され、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は例えば１〜６０ヶ月間以上に亘る断続的な期間、毎日または毎週の投与計画で、ＤＨＯＤＨ阻害剤と共に投与される。
【０１７１】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤およびｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は共製剤化（co-formulated）される。
【０１７２】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤は経口投与される。
【０１７３】
一つの実施形態では、ＨＥＲ阻害剤は経口的に、非経口的に、または両方で、特に経口的に、投与される。
【０１７４】
一つの実施形態では、ＨＥＲ２阻害剤等のＨＥＲ阻害剤は、経口的に、または非経口的、例えば静脈内に、投与される。
【０１７５】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤等のＨＥＲ阻害剤は、経口投与される。
【０１７６】
ＨＥＲ阻害剤の組合せを使用する一つの実施形態では、１つは経口投与され、１つは非経口的に、例えば静脈内に、投与される。
【０１７７】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤およびｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は共に経口投与される。
【０１７８】
一つの実施形態では、患者はヒトである。
【０１７９】
たとえ単独療法でも、ＤＨＯＤＨ阻害剤であるＡＳＬＡＮ００３を使用する利点としては、がん細胞が、壊死機構を介した殺傷とは対照的に、アポトーシスによって殺傷されることが含まれる。レフルノミドおよびテリフルノミド等のＤＨＯＤＨ阻害剤は壊死機構を介してがん細胞を殺傷するので、これは驚くべきことである。
【０１８０】
一つの実施形態では、本開示の併用療法が効果的であり、例えば、構成要素の一方を含む単独療法と比較して治療活性の増大がもたらされるという点で有利である。
【０１８１】
活性の増大は、例えば抗腫瘍活性の増加および／またはがんが抵抗性となる傾向の低減等、本開示の併用を使用することのあらゆる有益な治療効果となり得る。他の利点は、一つまたは複数の治療系統に失敗した患者における治療効果であり得る。すなわち、一つの実施形態では、患者集団は細胞障害性化学療法等の公知の治療に対して抵抗性または不応性のがんを有する。
【０１８２】
文脈が特に指示していない限り、不応性および抵抗性は本明細書では同義的に使用されて、がんが治療に応答しない、または治療に十分に応答しないことを指す。
【０１８３】
併用療法とは、本明細書で使用される場合、２つ以上の治療様式を同一の治療期間にかけて使用すること、すなわち逐次療法の反対、を指す。
【０１８４】
２つ以上の治療様式とは、本明細書で使用される場合、作用様式および／または活性および／または投与経路が異なる少なくとも２つの治療法を指す。
【０１８５】
本開示の併用療法の利点を得るためには、ＨＥＲ阻害剤およびＤＨＯＤＨ阻害剤は、ＨＥＲ阻害剤およびＤＨＯＤＨ阻害剤の薬理学的作用が重なる、ある時間枠内に投与される必要があり、すなわち、前記治療法の治療計画は時間において部分的に一致する。これが意味することは当業者には実際に理解される。
【０１８６】
併用療法とは、本明細書で使用される場合、本開示による薬剤が１つの治療計画において少なくとも１つのさらなる治療薬と共に投与される場合を指す。治療計画は、別々の製剤が同時もしくは異なる時間に投与されてもよいし、または、２つ以上の治療薬の合剤（co-formulation）であってもよい。本開示による併用療法で使用される「第一」薬剤は、本開示のさらなる治療薬（複数可）より前に投与してもよいし、本開示のさらなる治療薬（複数可）と同時に投与してもよいし、または本開示のさらなる治療薬（複数可）の後に投与してもよい。
【０１８７】
一つの実施形態では、抗がん治療（特に化学療法）等のさらなる治療薬（複数可）が、本開示の単独療法または併用療法と組み合わされて使用される。
【０１８８】
一つの実施形態では、治療薬は化学療法剤である。化学療法剤は、本明細書で使用される場合、悪性細胞および悪性組織にとって有害な特定の抗悪性腫瘍性化学物質または薬剤を指すことが意図されており、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン系薬剤、植物性アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、および他の抗腫瘍剤が挙げられる。化学療法の具体例としては、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、パクリタキセル（例えばアブラキサンまたはドセタキセル）、カペシタビン、イリノテカン、並びにシスプラチンおよびオキサリプラチン等のプラチン類（platins）、またはこれらの組合せが挙げられる。適切な用量は、治療されるがんの性質および患者に基づいて実施者が選択してよい。
【０１８９】
同時投与とは、本明細書で使用される場合、ＤＨＯＤＨ阻害剤および第二治療薬（ＨＥＲ阻害剤および／または化学療法等）の投与が同時またはおよそ同時であることを指す（これらの活性剤が同一または異なる経路で投与される場合も含む）。
【０１９０】
阻害剤とは、本明細書で使用される場合、関連する生物活性を、関連するインビトロアッセイで測定された場合等に、例えば５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００％低減させる治療薬を指す。
【０１９１】
直接阻害は、阻害剤が結合相互作用に対して直接結合もしくは物理的に遮断して、生物活性を阻害する場合、または、阻害剤が標的分子のリン酸化により活性化を阻害する場合、である。
【０１９２】
間接阻害は、本明細書で使用される場合、間接阻害されるもの以外の標的が直接阻害された結果として、問題の生物活性が阻害される場合を指す。
【０１９３】
ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）は、ピリミジン生合成経路の第四段階、すなわち、フラビンモノヌクレオチド中間体を介したユビキノン（補助因子Ｑ）への電子伝達を伴う、ジヒドロオロト酸からオロト酸への変換、を触媒する酵素である（Loffler MoI Cell Biochem, 1997）。専らこの新規経路のみをピリミジンの供給源とする寄生虫（熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum））（McRobert et al MoI Biochem Parasitol 2002）および細菌（E.coli）と対照的に、哺乳類細胞は追加でサルベージ経路を有する。
【０１９４】
恒常的な増殖におけるピリミジン塩基の細胞供給は、ＤＨＯＤＨに非依存的なサルベージ経路で十分であると思われる。しかし、代謝回転が速い細胞、特にＴリンパ球およびＢリンパ球においては、この新規経路が増殖に必要となる。これらの細胞では、ＤＨＯＤＨ阻害は、ＤＮＡ合成を抑制することにより、細胞周期進行を、最終的には細胞増殖を、停止させる（Breedveld F.C. Ann Rheum Dis 2000）。
【０１９５】
電子伝達系複合体ＩＩＩの構成成分であるミトコンドリアシトクロムｂｃ１の阻害により、腫瘍抑制因子ｐ５３の活性化と、その後のアポトーシス誘導がもたらされるという、いくつかの提唱がある。ミトコンドリア呼吸鎖は、ミトコンドリア内酵素ジヒドロオロト酸脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）を介して、新規のピリミジン生合成経路と連結している。
【０１９６】
ＤＨＯＤＨの抑制による新規ピリミジン生合成の機能障害によって、ｐ５３活性化が引き起こされることが示されている。
【０１９７】
ＤＨＯＤＨとは、本明細書で使用される場合、特にインビボにおいて、ジヒドロオロト酸脱水素酵素の活性を阻害する化合物を指す。Ａｓｌａｎ００３がＷＯ２００８／０７７６３９（参照によって本明細書に援用される）に開示されている。
【０１９８】
Ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤とは、本明細書で使用される場合、ＥｒｂＢファミリーのタンパク質、すなわちＥｒｂＢ−１（ＨＥＲ１およびＥＧＦＲとしても知られている）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ−３（ＨＥＲ３）、およびＥｒｂＢ−４（ＨＥＲ４）からの、少なくとも２つの分子を阻害する分子を指す。すなわち、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は、本明細書で使用される場合、少なくとも２つのＨＥＲ受容体を阻害する治療薬（例えば化学物質）を指し、例えばＨＥＲ１およびＨＥＲ２の阻害剤である。
【０１９９】
生物学的治療剤は、タンパク質（ポリペプチドまたはペプチドを含む）をベースとする治療剤、例えば抗体またはその結合断片、を指し、高分子、毒素または同様の弾頭（payload）と複合化した融合タンパク質および生体分子が挙げられる。
【０２００】
「薬剤」とは、本明細書で使用される場合、薬理活性を有する化学物質、有機化学分子を指す。
【０２０１】
本開示の治療での使用に適した、弾頭と複合体化した生物学的治療剤の一例は、トラスツズマブエムタンシンである。
【０２０２】
一つの実施形態では、ＨＥＲ阻害剤は、ＷＯ０１／００２４４およびＷＯ０１／１００２４５（参照によって本明細書に援用される）に開示されているＨＥＲ二量体化阻害剤、例えばペルツズマブ、である。一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤は、上記およびＷＯ２００５／０１６３４６（参照によって本明細書に援用される）に開示されている式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、特に、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン３，４，６−ジアミン（バルリチニブ）またはその薬剤的に許容できる塩である。
【０２０３】
一つの実施形態では、バルリチニブは遊離塩基として使用される。
【０２０４】
薬剤的に許容できる塩の例としては、限定はされないが、ＨＣｌ塩およびＨＢｒ塩等の強鉱酸の酸付加塩、並びに、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、フロ酸塩等の強有機酸の付加塩、例えば、ジトシレート等のそのジ塩、トリ塩が挙げられる。
【０２０５】
一つの実施形態では、本開示による併用療法は、例えばＷＯ２００８／０５８２２９（参照によって本明細書に援用される）に開示されている、ＲＯＮ阻害剤をさらに含む。
【０２０６】
一つの実施形態では、本開示の併用療法は、チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、特に抗体またはその結合断片、を含む。
【０２０７】
一つの実施形態では、本開示の単独療法または併用療法は化学療法剤をさらに含む。
【０２０８】
化学療法剤
本開示の治療法（例えば併用療法）は、さらなるがん治療法（例えば化学療法）と組み合わせて使用してもよい。
【０２０９】
化学療法剤および化学療法または細胞傷害性薬物は、文脈が特に指示していない限り、本明細書では同義的に使用される。
【０２１０】
化学療法は、本明細書で使用される場合、悪性細胞および悪性組織にとって「選択的に」有害な特定の抗悪性腫瘍性化学物質または薬剤を指すことが意図されており、例えば、アルキル化剤、チミジル酸合成酵素阻害剤を含む代謝拮抗剤、アントラサイクリン系薬剤、植物性アルカロイドを含む微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤および他の抗腫瘍剤である。これらの薬剤の多くは重篤な副作用を当然有しているので、この文脈中の選択的は大まかに使用されている。
【０２１１】
好ましい用量は、治療されるがんの性質に基づいて実施者が選択してよい。
【０２１２】
本開示の方法で使用され得るアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素類、テトラジン類、アジリジン類、プラチン類および誘導体、ならびに非古典的アルキル化剤といったアルキル化剤が挙げられる。
【０２１３】
白金含有化学療法剤（プラチン類とも称される）の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン（triplatin）およびリポプラチン（lipoplatin）（シスプラチンのリポソーム体）、特にシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。
【０２１４】
シスプラチンの用量はがんの種類に応じて約２０〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲に亘る。多くの場合、用量は約７０〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲内である。
【０２１５】
ナイトロジェンマスタードとしては、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミドおよびブスルファンが挙げられる。
【０２１６】
ニトロソ尿素類としては、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）およびセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチンおよびストレプトゾトシンが挙げられる。テトラジン類としては、ダカルバジン、ミトゾロミドおよびテモゾロミドが挙げられる。
【０２１７】
アジリジン類としては、チオテパ、マイトマイシンおよびジアジクオン（ＡＺＱ）が挙げられる。
【０２１８】
本開示の方法で使用され得る代謝拮抗剤の例としては、葉酸代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド）、プリン類似体（例えば、チオプリン類、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン（リン酸塩形態も含む）、ペントスタチンおよびクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシルおよびそのプロドラッグ、例えばカペシタビン［ゼローダ（登録商標）］）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）塩酸塩、クラドリビン並びに６−アザウラシルが挙げられる。
【０２１９】
本開示の治療法で使用され得るアントラサイクリン系薬剤の例としては、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム体）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム体）、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン（現在では膀胱がんの治療にのみ使用されている）およびミトキサントロン、アントラサイクリン類似体、特にドキソルビシン、が挙げられる。
【０２２０】
本開示の治療法で使用され得る微小管阻害剤の例としては、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン類が挙げられる。
【０２２１】
ビンカアルカロイド類としては、完全天然化学薬品、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、さらに、半合成ビンカアルカロイド類、例えばビノレルビン、ビンデシン、およびビンフルニン、が挙げられる。
【０２２２】
タキサン類としては、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カバジタキセルおよびその誘導体が挙げられる。本明細書で使用されるタキサン類の誘導体としては、例えばミセル製剤中の、タキソールのようなタキサン類の再製剤が挙げられ、誘導体としてはまた、合成化学を用いてタキサンである出発物質が改変された化学的誘導体も挙げられる。
【０２２３】
本開示の方法で使用され得るトポイソメラーゼ阻害剤としては、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤およびＩＩ型トポイソメラーゼ毒が挙げられる。Ｉ型阻害剤としては、トポテカン、イリノテカン、インドテカン（indotecan）およびインジミテカン（indimitecan）が挙げられる。ＩＩ型阻害剤としては、ゲニステインおよび以下の構造を有するＩＣＲＦ１９３が挙げられる。
【０２２４】
【化１０】
2018150292.tif 000012
【０２２５】
ＩＩ型毒としては、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシドおよびドキソルビシン並びにフルオロキノロン系抗生物質が挙げられる。
【０２２６】
一つの実施形態では、化学療法剤はＰＡＲＰ阻害剤である。
【０２２７】
一つの実施形態では、使用される化学療法剤の組合せは、例えば、プラチン、および５−ＦＵまたはそのプロドラッグ、例えばシスプラチンまたはオキサプラチン（oxaplatin）、およびカペシタビンまたはゲムシタビン、例えばＦＯＬＦＯＸ、である。
【０２２８】
一つの実施形態では、化学療法は、化学療法薬剤、特に細胞障害性化学療法剤、の併用を含む。
【０２２９】
一つの実施形態では、化学療法の併用は、シスプラチン等のプラチンおよびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含む。
【０２３０】
一つの実施形態では、化学療法の併用は、カペシタビンおよびオキサリプラチン（ゼロックス（Xelox））である。
【０２３１】
一つの実施形態では、化学療法は、所望によりオキサリプラチンを組み合わせた、フォリン酸および５−ＦＵの併用である。
【０２３２】
一つの実施形態では、化学療法は、所望によりオキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）を組み合わせた、フォリン酸、５−ＦＵおよびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）の併用である。投与計画は、例えば以下から成る：イリノテカン（１８０ｍｇ／ｍ2、９０分間かけてＩＶ）、同時にフォリン酸（４００ｍｇ／ｍ2［または２×２５０ｍｇ／ｍ2］、１２０分間かけてＩＶ）；その後、フルオロウラシル（４００〜５００ｍｇ／ｍ2、ＩＶボーラス）、次にフルオロウラシル（２４００〜３０００ｍｇ／ｍ2、４６時間かけて点滴静注）。通常はこのサイクルを２週間毎に繰り返す。上記の投与量はサイクル毎に変動してもよい。
【０２３３】
一つの実施形態では、化学療法の併用は、微小管阻害剤、例えば硫酸ビンクリスチン、エポシロンＡ、Ｎ−［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−ピリジニル］−４メトキシベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−７５１）、タキソール由来化学療法剤、例えばパクリタキセル、アブラキサン、もしくはドセタキセルまたはこれらの組合せを使用する。
【０２３４】
一つの実施形態では、化学療法併用はｍＴｏｒ阻害剤を使用する。ｍＴｏｒ阻害剤の例としては、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、パパマイシン（papamycin）（シロリムス）、テムシロリムス、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ＡＺＤ８０５５およびＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）が挙げられる。
【０２３５】
一つの実施形態では、化学療法併用はＭＥＫ阻害剤を使用する。ＭＥＫ阻害剤の例としては、ＡＳ７０３０２６、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＡＺＤ６２４４（セルメチニブ）、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＢＩＸ０２１８９またはＢＩＸ０２１８８が挙げられる。
【０２３６】
一つの実施形態では、化学療法併用はＡＫＴ阻害剤を使用する。ＡＫＴ阻害剤の例としては、ＭＫ−２２０６およびＡＴ７８６７が挙げられる。
【０２３７】
一つの実施形態では、併用にはオーロラキナーゼ阻害剤が使用される。オーロラキナーゼ阻害剤の例としては、オーロラＡ阻害剤Ｉ、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡ（バラセルチブ（Barasertib））、ＳＮＳ３１４メシル酸塩、ＰＨＡ−６８０６３２、ＺＭ−４４７４３９、ＣＣＴ１２９２０２およびヘスペラジン（Hesperadin）が挙げられる。
【０２３８】
一つの実施形態では、化学療法併用は、例えばＷＯ２０１０／０３８０８６に開示されている、Ｎ−［４−（｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５イル）ウレイド］ナフタレン−１−イルオキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド等の、ｐ３８阻害剤を使用する。
【０２３９】
一つの実施形態では、併用にはＢｃｌ−２阻害剤が使用される。Ｂｃｌ−２阻害剤の例としは、メシル酸オバトクラックス、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）およびＴＷ−３７が挙げられる。
【０２４０】
一つの実施形態では、化学療法併用は、カペシタビン（ゼローダ）、リン酸フルダラビン、フルダラビン（フルダラ（fludara））、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）、塩酸ゲムシタビンおよびクラドリビン等の代謝拮抗物質を含む。
【０２４１】
一つの実施形態では、化学療法併用は、免疫応答および／または腫瘍血管新生（tumour vasculation）の制御を支援し得るガンシクロビルを含む。
【０２４２】
一つの実施形態では、化学療法はＰＡＲＰ阻害剤を含む。
【０２４３】
一つの実施形態では、本明細書における方法で使用される一つまたは複数の治療法は、低用量の抗がん剤を用いた継続的または高頻度の治療であり、しばしば他の治療法と同時に与えられる、メトロノミック療法である。
【０２４４】
一つの実施形態では、例えば２、３、４、５、６、７、８回の、複数サイクルの治療（例えば化学療法）の使用が提供される。
【０２４５】
一つの実施形態では、本開示の治療は化学療法の後に使用される。
【０２４６】
一つの実施形態では、本開示の治療は化学療法の前に使用される。
【０２４７】
一つの実施形態では、本開示の治療で使用される化学療法の用量は、「単独療法」で使用される化学療法の用量よりも低い（ただし、単独療法は化学療法薬剤の併用が使用される場合に使用される化学療法の用量を含み得る）。
【０２４８】
一つの実施形態では、薬剤は、がん治療、例えば悪液質（例えば、がん性悪液質）の治療、に補足的な治療、例えばＳ−ピンドロール、Ｓ−メピンドロールまたはＳ−ボピンドロール、と組み合わせて投与される。単回投与、または複数回投与として与えられる複数回投与が１日のうちに投与される場合、適切な用量は１日当たり２．５ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば２．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内であり得る。
【０２４９】
治療
治療とは、本明細書で使用される場合、患者が疾患または障害（例えばがん）を有しており、本開示による薬剤が投与されることで、疾患が安定化する、疾患が遅延される、疾患が改善する、疾患が寛解する、疾患の寛解状態が維持される、または疾患が治癒されることを指す。治療には、本明細書で使用される場合、治療または予防のための本開示による薬剤の投与が含まれる。本開示は患者を治療する方法との関連の中で説明される。しかし、本開示は、治療で使用するための、特に本明細書に記載のがん等のがんの治療のための、本明細書に記載の治療法の使用にまで及ぶ。また、がん、特に本明細書に記載のがん、の治療用薬剤を製造するための、本明細書に記載の化合物の使用も提供される。
【０２５０】
一つの実施形態では、本開示による併用療法は、例えば、がん性細胞の一部または全てを除去するための外科手術の後に、がんの術後補助療法として使用される。
【０２５１】
一つの実施形態では、本開示に記載の治療法は、例えば、がん性細胞の一部または全てを除去するための外科手術の前に、ネオアジュバント療法として使用される。
【０２５２】
一つの実施形態では、ＤＨＯＤＨ阻害剤の治療有効量（例えば一日量）は、特に１日１回投与される、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内、例えば５０〜５００ｍｇの範囲内、例えば、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇである。
【０２５３】
一つの実施形態では、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（特にバルリチニブ）は、例えば、１回当たり１００ｍｇ〜９００ｍｇの範囲内の用量で、特に３００ｍｇまたは４００ｍｇまたは５００ｍｇの各用量で、隔日投与される。
【０２５４】
本開示の治療法で使用される活性成分は通常、一つまたは複数の賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬製剤の形態で提供される。
【０２５５】
一つの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）の化合物またはバルリチニブは、一つまたは複数の薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬製剤として投与される。
【０２５６】
本明細書との関連において、「含む（comprising）」は、「含む（including）」として解釈されるものとする。
【０２５７】
ある特定の特徴／要素を含む本発明の実施形態は、関連する要素／特徴から「成る」または「本質的に成る」別の実施形態にも及ぶことが意図される。
【０２５８】
技術的に適切であれば、本発明の実施形態は組み合わせてもよい。
【０２５９】
特許および出願等の技術参考文献は参照によって本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０２６０】
【非特許文献１】Antoine et. al, 2012. Molecular forms of HMGB1 and keratin-18 as mechanistic biomarkers for mode of cell death and prognosis during clinical acetaminophen hepatotoxicity. Journal of Hepatology, 56(5), 1070-1079.
【非特許文献２】Stutchfield et. al, 2015. CSF1 Restores Innate Immunity After Liver Injury in Mice and Serum Levels Indicate Outcomes of Patients With Acute Liver Failure. Gastroenterology, 149(7), 1896-1909.
【０２６１】
本明細書に具体的且つ明示的に記載されたいかなる実施形態も、単独においても、または一つもしくは複数の別の実施形態との組み合わせにおいても、権利放棄の根拠となることはない。
【０２６２】
本明細書における見出しは、本文書を複数のセクションに分割するために使用されており、本明細書にて提供される開示の意味を解釈するために使用されることは意図していない。
【図面の簡単な説明】
【０２６３】
【図１Ａ】コホート５のＡＬＴ１レベルが示される。
【図１Ｂ】コホート５のｍｉＲ１２２レベルが示される。
【図２Ａ】全Ｋ１８（壊死およびアポトーシスＵＬＮ−３８０Ｕ／ｌ）が示される。
【図２Ｂ】カスパーゼ切断型Ｋ１８（アポトーシスＵＬＮ−２８０Ｕ／ｌ）が示される。
【図３Ａ】コホート６のＡＬＴ１レベルが示される。
【図３Ｂ】コホート６のｍｉＲ１２２レベルが示される。
【図４Ａ】コホート７のＡＬＴ１レベルが示される。
【図４Ｂ】コホート７のｍｉＲ１２２レベルが示される。
【図５Ａ】コホート７の全Ｋ１８（壊死およびアポトーシスＵＬＮ−３８０Ｕ／ｌ）が示される。
【図５Ｂ】コホート７のカスパーゼ切断型Ｋ１８（アポトーシスＵＬＮ−２８０Ｕ／ｌ）が示される。
【図６Ａ】高年齢コホート８のＡＬＴ１レベルが示される。
【図６Ｂ】高年齢コホート８のｍｉＲ１２２レベルが示される。
【図７Ａ】高年齢コホート８の全Ｋ１８（壊死＆アポトーシスＵＬＮ−３８０Ｕ／ｌ）が示される。
【図７Ｂ】高年齢コホート８のカスパーゼ切断型Ｋ１８（アポトーシスＵＬＮ−２８０Ｕ／ｌ）が示される。
【図８Ａ】コホート９のＡＬＴ１レベルが示される。
【図８Ｂ】コホート９のｍｉＲ１２２レベルが示される。
【図９Ａ】高年齢コホート９の全Ｋ１８（壊死＆アポトーシスＵＬＮ−３８０Ｕ／ｌ）が示される。
【図９Ｂ】高年齢コホート９のカスパーゼ切断型Ｋ１８（アポトーシスＵＬＮ−２８０Ｕ／ｌ）が示される。
【図１０Ａ】コホート５のＣＳＦ−１レベルが示される。
【図１０Ｂ】コホート７のＣＳＦ−１レベルが示される。
【図１１Ａ】コホート８のＣＳＦ−１レベルが示される。
【図１１Ｂ】コホート９のＣＳＦ−１レベルが示される。
【図１２Ａ】様々な濃度のＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドの細胞毒性効果および機構的バイオマーカー分析が示される。５０％活性をもたらす濃度が化合物の横に記載されている。
【図１２Ｂ】同上。
【図１３Ａ】様々な時点のＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドの細胞毒性効果および機構的バイオマーカー分析が示される。
【図１３Ｂ】同上。
【図１４Ａ】サイトケラチン１８（Ｋ１８）切断、カスパーゼ３活性化およびＤＮＡラダリング等のアポトーシスマーカーから分かるように、ＡＳＬＡＮ００３がアポトーシスを引き起こすことが示される。
【図１４Ｂ】サイトケラチン１８切断、カスパーゼ３活性化およびＤＮＡラダリング等のマーカーから分かるように、ＡＳＬＡＮ００３がアポトーシスを引き起こすことが示される。
【図１５Ａ】ＤＨＯＤＨ基質（ジヒドロオロト酸、ＤＨＯ）および生成物（オロト酸／ウリジン、Ｏ／Ｕ）の存在下および非存在下での、ＡＳＬＡＮ００３（Ａ）およびテリフルノミド（Ｔ）の細胞毒性効果および機構的バイオマーカー分析が示される。負の対照（Ｃｏｎ）には化合物を添加しなかった。
【図１５Ｂ】ＤＨＯＤＨ基質（ジヒドロオロト酸、ＤＨＯ）および生成物（オロト酸／ウリジン、Ｏ／Ｕ）の存在下および非存在下での、ＡＳＬＡＮ００３（Ａ）およびテリフルノミド（Ｔ）の細胞毒性効果および機構的バイオマーカー分析が示される。負の対照（Ｃｏｎ）には化合物を添加しなかった。
【図１６】ＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドのミトコンドリア機能が示される。
【図１７Ａ】ＡＳＬＡＮ００３（黒棒）およびテリフルノミド（白棒）による電子伝達系に対する影響が示される。
【図１７Ｂ】ＡＳＬＡＮ００３（黒棒）およびテリフルノミド（白棒）による電子伝達系に対する影響が示される。
【図１８Ａ】様々なＡＭＬ細胞株におけるＣＤ１１ｂおよびＣＤ１４のＡＳＬＡＮ００３誘導が示される。
【図１８Ｂ】同上。
【図１９】ＡＳＬＡＮ００３のＮＢＴ還元活性が示される。
【図２０】ＡＳＬＡＮ００３または対照で９６時間処理した後のＭＯＬＭ−１４細胞のギムザ染色が示される。
【図２１】ＡＳＬＡＮ００３または対照で９６時間処理した後のＭＯＬＭ−１４細胞のＮＢＴアッセイの結果が示される。
【図２２】ＡＳＬＡＮ００３または対照で９６時間処理した後のＴＨＰ−１細胞のギムザ染色が示される。
【図２３】ＡＳＬＡＮ００３または対照で９６時間処理した後のＴＨＰ−１細胞のＮＢＴアッセイの結果が示される。
【図２４】ＡＳＬＡＮ００３または対照で９６時間処理した後のＮＢ−４細胞のギムザ染色が示される。
【図２５】ＡＳＬＡＮ００３または対照で９６時間処理した後のＮＢ−４細胞のＮＢＴアッセイの結果が示される。
【実施例】
【０２６４】
実施例１
目的および試験デザイン
健常人でのＡＳＬＡＮ００３の第１相安全性および忍容性試験において、ＡＳＬＡＮ００３は忍容性が高いことが分かった。しかし、健常人の一部（５５歳を超える高齢且つ５５ｋｇ未満の体重）において、肝臓酵素（ＡＬＴ／ＡＳＴ）のわずかな上昇が観察された。ＡＳＬＡＮ００３の肝臓特異的な効果を理解するために、第１相試験からの患者試料を用いた肝臓バイオマーカー検査を実施した。
【０２６５】
加えて、細胞毒性、ｍｉＲ−１２２およびｐ５３活性化の調節、並びに初代ヒト肝細胞および対をなすがん細胞／がん細胞株のミトコンドリア機能に対するＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドの効果についても試験する。
【０２６６】
方法：被験物質／化合物、動物モデル、試験中の所見およびプロトコル逸脱、腫瘍に対する有効性および忍容性のデータ解析、バイオマーカー分析
【０２６７】
バイオマーカー分析用の患者試料
以下のコホートからの患者血漿試料を試験した：
コホート５：健常若年男性志願者に１００ｍｇ／ｋｇを１日１回
コホート６：健常若年男性志願者に２００ｍｇ／ｋｇを１日１回
コホート７：健常若年男性志願者に４００ｍｇ／ｋｇを１日１回
コホート８：健常高齢志願者に２００ｍｇ／ｋｇを１日１回
コホート９：健常高齢志願者に１００ｍｇ／ｋｇを１日１回
バイオマーカー分析
【０２６８】
バイオマーカー試験セットは、ｍｉＲ−１２２、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、全ケラチン−１８（Ｋ１８）およびカスパーゼ切断型Ｋ１８、全およびアセチル−ＨＭＧＢ１およびＣＳＦ１を含むこととする。ヒト薬物性肝障害におけるこのバイオマーカー試験セットの臨床的有用性に関する有効プロトコルは公表されている。ミクロＲＮＡ−１２２（ｍｉＲ−１２２）は肝障害の早期且つ高感度のマーカーである。ＡＬＴアイソフォーム１および２を用いて、腸特異的ＡＬＴおよび全ＡＬＴを測定して、ＡＳＬＡＮ００３誘導性ＡＬＴが腸由来であるか肝臓由来であるかを判定する。
【０２６９】
ＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドによるアポトーシスおよび壊死の誘導を、全Ｋ１８およびカスパーゼ切断型Ｋ１８を測定することにより判定した（Antoine et. al, 2012）。肝再生はＣＳＦ−１発現上昇によってモニターする（Stutchfield et. al, 2015）。
【０２７０】
インビトロ試験
新鮮な初代ヒト肝細胞を、肝切除術中にインフォームドコンセントの後に切除された組織から得た（Ｎ＝６）。これらの肝細胞をＡＳＬＡＮ００３またはテリフルノミドと一緒にインキュベートし、その後、ＡＴＰ分析（細胞毒性）、ミトコンドリアの健康に関する動態解析（シーホース社（Seahorse））、ｐ５３活性化分析（ルシフェラーゼ発現レポーター−代替的な毒物動力学的マーカー）、並びにＫ１８およびカスパーゼ−３分析（臨床データ−細胞死の様式に基づく、代替的な毒物動態学的マーカー）を行った。
【０２７１】
バイオマーカー分析
ＡＬＴ１およびｍｉＲ−１２２のレベル上昇により、ＡＳＬＡＮ００３の臨床試験で観察されたＡＬＴ／ＡＳＴの上昇が、肝臓に起因するものであることが確認された（図１、３、４、６および８）。
【０２７２】
全Ｋ１８およびカスパーゼ切断型Ｋ１８の上昇が観察され、これらの上昇は用量および時間に依存的であった（図２、５、７および９）。コホート５（健常若年男性志願者に１００ｍｇ／ｋｇを１日１回）では、全Ｋ１８およびカスパーゼ切断型Ｋ１８の上昇は観察されなかった。全Ｋ１８およびカスパーゼ切断型Ｋ１８の上昇は、若年コホート（コホート５および７）と比較して高年齢コホート（コホート８および９）においてより高かく、同一患者のＡＬＴ１およびｍｉＲ−１２２の上昇と一致している。循環ＣＳＦ−１レベルも、プロトコルの終わりに向かって、これらの同一被験者において上方制御されることが分かったが、これは肝臓の再生を示している。ＣＳＦ−１レベルの上方制御は、肝切除術後の肝臓再生時に観察された値に匹敵した。
【０２７３】
アポトーシス指数（０．６５〜０．８６）により、肝細胞アポトーシスが、男性においてＡＳＬＡＮ００３によって誘導される主な細胞死様式であることが確認される（全コホートにわたって同程度−保存された機構）。重度の過剰投与（生存＝０．１〜０．５、死亡／ＬＴ≦０．１）よりも、治療量のパラセタモールによって誘導される急性肝損傷（０．７５〜１．０）と一致。
【０２７４】
インビトロ試験
初代ヒト肝細胞に対する用量依存的な細胞毒性が、ＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドの両方において観察された（図１２）。しかし、全Ｋ１８およびカスパーゼ切断型Ｋ１８の結果を踏まえると、細胞毒性は、これらの化合物が異なる機構によって誘導することが判明した：ＡＳＬＡＮ００３がアポトーシスを、テリフルノミドが壊死を誘導（図１２）。この所見と一致して、ＡＳＬＡＮ００３は、ｐ５３活性化において、テリフルノミドよりも強力であることが分かった。ＡＳＬＡＮ００３は、臨床試験およびインビトロ試験において類似した、Ｋ１８に関する結果を残した。ＡＳＬＡＮ００３は２４時間の間にアポトーシスを誘導し、一方、テリフルノミドは２４時間以降に壊死を誘導した（図１３）。
【０２７５】
ＡＳＬＡＮ００３のアポトーシス効果を、Ｋ１８の免疫細胞化学、カスパーゼ−３活性化のウエスタンブロットおよびＤＮＡラダリングの結果を用いて確認した（図１４）。ＡＳＬＡＮ００３のアポトーシス効果は、ＤＨＯＤＨ生成物であるオロト酸およびウリジンの添加によってレスキューされたが、ＤＨＯＤＨ基質の添加ではレスキューされなかった。このことは、アポトーシス効果がＤＨＯＤＨ阻害に特異的であったことを示している（図１５）。
【０２７６】
ＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドは共に初代ヒト肝細胞におけるミトコンドリアの機能障害を誘導し、これによりプロトン漏出の増加およびＡＴＰ関連呼吸の減少が引き起こされた。最も重要なことは、ＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドによって予備呼吸能に変化が生じなかったことであり、これは、両化合物によって、基礎ミトコンドリア機能は阻害されたが、最大ミトコンドリア機能は影響を受けなかったことを示している（図１６）。予想の通り、ＡＳＬＡＮ００３およびテリフルノミドは共に、電子伝達系の複合体ＩＩＩのみを阻害した（図１７）。
【０２７７】
結論
高用量のＡＳＬＡＮ００３は、ｐ５３の誘導を介して可逆的な肝細胞アポトーシスを引き起こした。
【０２７８】
実施例２
様々なＦＡＢ分類亜型由来の、様々な芽細胞分化段階にあるＡＭＬ細胞株に対するＡＳＬＡＮ００３のインビトロ分析
【０２７９】
ＡＭＬ細胞株に種々の濃度のＡＳＬＡＮ００３を投薬し、フローサイトメトリーにより、細胞表面上のＣＤ１１ｂおよびＣＤ１４の発現上昇を介して、細胞株の分化を観察した。また、ＮＢＴアッセイを用いて、さらにライト−ギムザ染色後の形態学的観察から、分化を判定した。
【０２８０】
【表１】
2018150292.tif 000013
【０２８１】
結果は図１８〜２５に示され、上記の表に要約される。
【０２８２】
ＫＧ−１、ＭＯＬＭ−１４およびＴＨＰ−１細胞株においてＡＳＬＡＮ００３の骨髄系分化作用が観察された。しかし、ＨＬ−６０およびＮＢ−４  ＡＭＬ細胞株へのＡＳＬＡＮ００３の投薬は、観察された分化作用を誘導しなかった。
【図１Ａ】
2018150292.tif 000015
【図１Ｂ】
2018150292.tif 000016
【図２Ａ】
2018150292.tif 000017
【図２Ｂ】
2018150292.tif 000018
【図３Ａ】
2018150292.tif 000019
【図３Ｂ】
2018150292.tif 000020
【図４Ａ】
2018150292.tif 000021
【図４Ｂ】
2018150292.tif 000022
【図５Ａ】
2018150292.tif 000023
【図５Ｂ】
2018150292.tif 000024
【図６Ａ】
2018150292.tif 000025
【図６Ｂ】
2018150292.tif 000026
【図７Ａ】
2018150292.tif 000027
【図７Ｂ】
2018150292.tif 000028
【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年9月19日(2017.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＨＯＤＨ阻害剤である２−（３，５−ジフルオロ−３’メトキシビフェニル−４−イルアミノ）ニコチン酸またはその薬剤的に許容できる塩を有効成分として含有する、血液がんの治療用薬剤。
【請求項２】
血液がんが骨髄腫、リンパ腫、白血病、慢性骨髄増殖性疾患、意味未確定の単クローン性高γグロブリン血症、骨髄異形成症候群、血漿交換アミロイドーシス（plasma exchange amyloidosis）および形質細胞腫から選択される、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
血液がんが骨髄腫である、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
血液がんがリンパ腫である、請求項２または４に記載の薬剤。
【請求項５】
リンパ腫がホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
リンパ腫が、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ種、甲状腺リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症およびこれらの組合せから独立して選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項７】
血液がんが慢性骨髄増殖性疾患である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８】
慢性骨髄増殖性疾患が本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、および真性一次性赤血球増加症から選択される、請求項２〜７のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項９】
血液がんが白血病である、請求項２〜８のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１０】
白血病がＡＭＬ（急性骨髄性白血病）、ＡＬＬ（急性リンパ芽球白血病）、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）およびＣＬＬ（慢性リンパ球性白血病）並びにこれらの組合せから独立して選択される、請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
白血病が有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、および慢性リンパ芽球性白血病から選択される、請求項８または９に記載の薬剤。
【請求項１２】
白血病が急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、クローン性好酸球増加症（clonal eosinophilia）、Ｔ細胞顆粒性白血病（T-cell granular leukemia）、ＮＫ細胞性白血病、成人Ｔ細胞白血病およびこれらの組合せから独立して選択される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１３】
白血病がＡＭＬである、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
白血病がＡＬＬである、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１５】
白血病がＣＭＬである、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１６】
白血病がＣＬＬである、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１７】
第二の治療との併用療法においてＤＨＯＤＨ阻害剤が使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項１８】
第二の治療がＤＮＡ修復の阻害剤である、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１９】
阻害剤が小分子治療である、請求項１７または１８に記載の薬剤。
【請求項２０】
阻害剤の機構が塩基除去修復経路を介したものである、請求項１８または１９に記載の薬剤。
【請求項２１】
阻害剤の標的がＡＰＥ１、Ｐｏｌβ、ＦＥＮ１、およびＰＡＲＰから独立して選択される、請求項２０に記載の薬剤。
【請求項２２】
阻害剤が、ＴＲＣ１０２、（２Ｅ）−２−［（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）メチレン］−ウンデカン酸［Ｅ３３３０としても知られている］、ＮＣＳ−６６６７１５およびＮＳＣ−１２４８５４、８−オキソグアニン、タネスピマイシン、ルミネスピブ、アルベスピマイシン、ガネテスピブ、レタスピマイシン、６−アミノ−８−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ］−Ｎ−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−９−プロパンアミン（ＰＵ−Ｈ７１）、４−［２−カルバモイル−５−［６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−５，７−ジヒドロインダゾール−１−イル］アニリノ］シクロヘキシル］２−アミノアセテート（ＳＮＸ−５４２２）、ルミネスピブ（レソルシニル酸（resorcyinylic））、２−（２−エチル−３，５−ジヒドロキシ−６−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アセトアミド（ＫＷ−２４７８）、ＡＴ１３３８７、５，６−ビス（（Ｅ）−ベンジリデンアミノ）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（ＳＣＲ７）並びにこれらのうち２つ以上の組合せから選択される、請求項２０または２１に記載の薬剤。
【請求項２３】
阻害剤がＰＡＲＰ−１阻害剤および／またはＰＡＲＰ−２阻害剤等のＰＡＲＰ阻害剤である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２４】
ＰＡＲＰ阻害剤がオラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、ＢＧＢ−２９０、ＡＺＤ−２４６１、３−アミノベンズアミドおよびこれらの組合せから独立して選択される、請求項２３に記載の薬剤。
【請求項２５】
阻害剤の機構がミスマッチ修復経路を介したものである、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２６】
阻害剤の機構がヌクレオチド除去経路を介したものである、請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２７】
阻害剤が７−ヒドロキシスタウロスポリン［ＵＣＮ−０１］、トラベクテジン、ＭＣＩ１３Ｅ、ＮＥＲＩ０１およびこれらのうちの２つ以上の組合せから独立して選択される、請求項２６に記載の薬剤。
【請求項２８】
阻害剤の機構が二本鎖切断修復経路を介したものである、請求項１８〜２７のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項２９】
阻害剤の機構が非相同末端結合経路を介したものである、請求項２８に記載の薬剤。
【請求項３０】
阻害剤が相同組換え経路を介したものである、請求項２８または２９に記載の薬剤。
【請求項３１】
治療がトポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩ阻害剤等のトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１７〜３０のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項３２】
トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤおよびこれらの組合せから独立して選択される、請求項３１に記載の薬剤。
【請求項３３】
トポイソメラーゼ阻害剤が、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、３−ヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−６−イソプロペニル−３−メチル−シクロヘキサ−２−エン−１−イル］−５−ペンチル−１，４−ベンゾキノン（ＨＵ−３３１）およびこれらの組合せから独立して選択される、請求項３１または３２に記載の薬剤。
【請求項３４】
血液がん治療が、ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５，−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミンまたはその薬剤的に許容できる塩、をさらに含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項３５】
ｐａｎ−ＨＥＲ２阻害剤が非経口投与される、請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３６】
ｐａｎ−ＨＥＲ２阻害剤が経口投与される、請求項３４に記載の薬剤。
【請求項３７】
ｐａｎ−ＨＥＲ２阻害剤が隔日投与される、請求項３６に記載の薬剤。
【請求項３８】
ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤の各用量が１００〜９００ｍｇの範囲内である、請求項３６または３７に記載の薬剤。
【請求項３９】
各用量が３００〜５００ｍｇの範囲内である、請求項３８に記載の薬剤。
【請求項４０】
ＤＨＯＤＨ阻害剤がｐ５３の誘導を介して制がん効果を与える、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項４１】
ＤＨＯＤＨ阻害剤が、例えば１日１回、経口的に投与される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の薬剤。
【外国語明細書】
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