(57)【要約】      （修正有）【課題】溶解性に優れ、高湿度条件下において安定なＰＣＡ（プロトカテク酸）カチオン塩の結晶及びその製造方法を提供する。【解決手段】カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡ（プロトカテク酸）アルコール溶液に、アルコール溶液又はニトリル溶液を滴下又は添加することにより、又は、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液を濃縮することにより、ＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させ、該溶液又は水溶液中からＰＣＡカチオン塩の結晶を採取する、ＰＣＡカチオン塩の結晶の製造方法。前記カチオンが、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋又はＣａ２＋である、ＰＣＡカチオン塩の無水和物或いは１水和物の結晶【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトカテク酸（以下、ＰＣＡという。）カチオン塩の結晶。
【請求項２】
ＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶又はＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶である、請求項１の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、８．９±０．２°、２８．１±０．２°、２６．５±０．２°、２５．１±０．２°、及び１４．４±０．２°にピークを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３０．５±０．２°、３１．１±０．２°、３７．９±０．２°、３６．４±０．２°、及び３２．３±０．２°にピークを有する、請求項３に記載の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３３．３±０．２°、２２．０±０．２°、２６．９±０．２°、２３．０±０．２°、及び４０．９±０．２°にピークを有する、請求項４に記載の結晶。
【請求項６】
ＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶である、請求項１の結晶。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、２７．３±０．２°、２１．９±０．２°、２５．５±０．２°、２４．４±０．２°、及び２５．３±０．２°にピークを有する、請求項６に記載の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、１１．２±０．２°、１８．７±０．２°、２６．９±０．２°、３２．１±０．２°、及び１５．０±０．２°にピークを有する、請求項７に記載の結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３４．２±０．２°、３０．２±０．２°、２７．９±０．２°、３１．３±０．２°、及び３９．４±０．２°にピークを有する、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶である、請求項１の結晶。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、１２．２±０．２°、２５．１±０．２°、２８．２±０．２°、１７．４±０．２°、及び２３．９±０．２°にピークを有する、請求項１０に記載の結晶。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３３．２±０．２°、３７．９±０．２°、２４．４±０．２°、３０．７±０．２°、及び１５．２±０．２°にピークを有する、請求項１１に記載の結晶。
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、２９．５±０．２°、２８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２９．１±０．２°、及び２６．４±０．２°にピークを有する、請求項１２に記載の結晶。
【請求項１４】
ＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶である、請求項１の結晶。
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、９．３±０．２°、１６．７±０．２°、２７．０±０．２°、２７．７±０．２°、及び２５．５±０．２°にピークを有する、請求項１４に記載の結晶。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、１５．７±０．２°、１４．９±０．２°、３７．６±０．２°、２１．８±０．２°、及び３８．８±０．２°にピークを有する、請求項１５に記載の結晶。
【請求項１７】
粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３４．４±０．２°、２５．３±０．２°、５０．０±０．２°、４０．４±０．２°、及び３０．０±０．２°にピークを有する、請求項１６に記載の結晶。
【請求項１８】
カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液にアルコール溶液又はニトリル溶液を滴下又は添加することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程、及び該溶液からＰＣＡカチオン塩の結晶を採取する工程、を含むＰＣＡカチオン塩の結晶の製造方法。
【請求項１９】
滴下又は添加するアルコール溶液が、Ｃ１〜Ｃ６のアルコールからなる群より選ばれる溶液である、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
滴下又は添加するニトリル溶液が、アセトニトリルである、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液を濃縮することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程、及び該水溶液からＰＣＡカチオン塩の結晶を採取する工程、を含むＰＣＡカチオン塩の結晶の製造方法。
【請求項２２】
カチオン含有化合物が、ナトリウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２３】
カチオン含有化合物が、ナトリウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶である、請求項２１に記載の製造方法。
【請求項２４】
カチオン含有化合物が、カリウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２５】
カチオン含有化合物が、アンモニウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２６】
カチオン含有化合物が、カルシウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶である、請求項２１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、健康食品、医薬品、結晶品等の製品、原料又は中間体として有用であるプロトカテク酸（以下、ＰＣＡという。）カチオン塩の結晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＡは、果実や野菜等の多様な植物性素材に存在する安息香酸関連成分であり、コーヒー酸やクルクミンと同様にポリフェノールであることから、抗酸化作用を有すること、動脈硬化等の生活習慣病の予防に効果があることが知られている。また、近年、発がん剤を用いた動物実験において、口腔や大腸がんに対して抑制的に働くことも報告されている（非特許文献１及び２）。そのため、ＰＣＡは、健康食品、医薬品、結晶品等の製品、原料もしくは中間体として近年注目されている。
【０００３】
ＰＣＡの結晶としては、これまでに、遊離カルボン酸体（フリー体）の複数の結晶多形が知られており（非特許文献３及び４）、商業上は、フリー体の斜方晶無水物のみが市場に流通している。しかし、フリー体の斜方晶無水物は高湿度条件下では一水和物に変化すること、いずれのフリー体の結晶も水への溶解度が低いことから、製造、製剤上の取扱いが困難である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Cancer  Res., Vol. 53, 3908-3913, 1993
【非特許文献２】Cancer  Res., Vol. 54, 2359-2365, 1994
【非特許文献３】Proc. R. Soc. Lond. A, Vol. 387, 311-330, 1983
【非特許文献４】Proc. R. Soc. Lond. A, Vol. 197, 283-294, 1949
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、溶解性に優れ、高湿度条件下において安定なＰＣＡカチオン塩の結晶及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の（１）〜（２６）に関する。
（１）プロトカテク酸（以下、ＰＣＡという。）カチオン塩の結晶。
（２）ＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶又はＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶である、上記（１）の結晶。
（３）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、８．９±０．２°、２８．１±０．２°、２６．５±０．２°、２５．１±０．２°、及び１４．４±０．２°にピークを有する、上記（２）に記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３０．５±０．２°、３１．１±０．２°、３７．９±０．２°、３６．４±０．２°、及び３２．３±０．２°にピークを有する、上記（３）に記載の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３３．３±０．２°、２２．０±０．２°、２６．９±０．２°、２３．０±０．２°、及び４０．９±０．２°にピークを有する、上記（４）に記載の結晶。
（６）ＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶である、上記（１）の結晶。
（７）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、２７．３±０．２°、２１．９±０．２°、２５．５±０．２°、２４．４±０．２°、及び２５．３±０．２°にピークを有する、上記（６）に記載の結晶。
（８）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、１１．２±０．２°、１８．７±０．２°、２６．９±０．２°、３２．１±０．２°、及び１５．０±０．２°にピークを有する、上記（７）に記載の結晶。
（９）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３４．２±０．２°、３０．２±０．２°、２７．９±０．２°、３１．３±０．２°、及び３９．４±０．２°にピークを有する、上記（８）に記載の結晶。
（１０）ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶である、上記（１）の結晶。
（１１）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、１２．２±０．２°、２５．１±０．２°、２８．２±０．２°、１７．４±０．２°、及び２３．９±０．２°にピークを有する、上記（１０）に記載の結晶。
（１２）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３３．２±０．２°、３７．９±０．２°、２４．４±０．２°、３０．７±０．２°、及び１５．２±０．２°にピークを有する、上記（１１）に記載の結晶。
（１３）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、２９．５±０．２°、２８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２９．１±０．２°、及び２６．４±０．２°にピークを有する、上記（１２）に記載の結晶。
（１４）ＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶である、上記（１）の結晶。
（１５）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、９．３±０．２°、１６．７±０．２°、２７．０±０．２°、２７．７±０．２°、及び２５．５±０．２°にピークを有する、上記（１４）に記載の結晶。
（１６）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、１５．７±０．２°、１４．９±０．２°、３７．６±０．２°、２１．８±０．２°、及び３８．８±０．２°にピークを有する、上記（１５）に記載の結晶。
（１７）粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ°）が、３４．４±０．２°、２５．３±０．２°、５０．０±０．２°、４０．４±０．２°、及び３０．０±０．２°にピークを有する、上記（１６）に記載の結晶。
（１８）カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液にアルコール溶液又はニトリル溶液を滴下又は添加することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程、及び該溶液からＰＣＡカチオン塩の結晶を採取する工程、を含むＰＣＡカチオン塩の結晶の製造方法。
（１９）滴下又は添加するアルコール溶液が、Ｃ１〜Ｃ６のアルコールからなる群より選ばれる溶液である、上記（１８）に記載の製造方法。
（２０）滴下又は添加するニトリル溶液が、アセトニトリルである、上記（１８）に記載の製造方法。
（２１）カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液を濃縮することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程、及び該水溶液からＰＣＡカチオン塩の結晶を採取する工程、を含むＰＣＡカチオン塩の結晶の製造方法。
（２２）カチオン含有化合物が、ナトリウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶である、上記（１８）〜（２０）のいずれか１に記載の製造方法。
（２３）カチオン含有化合物が、ナトリウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶である、上記（２１）に記載の製造方法。
（２４）カチオン含有化合物が、カリウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶である、上記（１８）〜（２１）のいずれか１に記載の製造方法。
（２５）カチオン含有化合物が、アンモニウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶である、上記（１８）〜（２１）のいずれか１に記載の製造方法。
（２６）カチオン含有化合物が、カルシウム含有化合物であり、ＰＣＡカチオン塩の結晶が、ＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶である、上記（２１）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、溶解性に優れ、かつ高湿度条件下においてより安定なＰＣＡカチオン塩の結晶及びその製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１で得られた、ＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角２θ（°）を表わす。
【図２】図２は、実施例１で得られた、ＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を表わす。縦軸は光の透過率（％Ｔ）を、横軸は波数（１/ｃｍ）を表わす。
【図３】図３は、実施例２で得られた、ＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角２θ（°）を表わす。
【図４】図４は、実施例２で得られた、ＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を表わす。縦軸は光の透過率（％Ｔ）を、横軸は波数（１/ｃｍ）を表わす。
【図５】図５は、実施例３で得られた、ＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角２θ（°）を表わす。
【図６】図６は、実施例３で得られた、ＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を表わす。縦軸は光の透過率（％Ｔ）を、横軸は波数（１/ｃｍ）を表わす。
【図７】図７は、実施例４で得られた、ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角２θ（°）を表わす。
【図８】図８は、実施例４で得られた、ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を表わす。縦軸は光の透過率（％Ｔ）を、横軸は波数（１/ｃｍ）を表わす。
【図９】図９は、実施例５で得られた、ＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を表わす。縦軸は強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角２θ（°）を表わす。
【図１０】図１０は、実施例５で得られた、ＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶の赤外分光（ＩＲ）分析の結果を表わす。縦軸は光の透過率（％Ｔ）を、横軸は波数（１/ｃｍ）を表わす。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
１．本発明の結晶
本発明の結晶は、ＰＣＡカチオン塩の結晶である。
本発明の結晶は、ＰＣＡイオンとカチオンからなる塩の結晶であればよく、カチオンの種類には特に制限はないが、例えば、具体的にはＰＣＡイオンとナトリウムイオンを１：１の割合で含有する塩の結晶（以下、ＰＣＡナトリウム塩の結晶という。）、ＰＣＡイオンとカリウムイオンを１：１の割合で含有する塩の結晶（以下、ＰＣＡカリウム塩の結晶という。）、ＰＣＡイオンとアンモニウムイオンを１：１の割合で含有する塩の結晶（以下、ＰＣＡアンモニウム塩の結晶という。）、ＰＣＡイオンとカルシウムイオンを２：１の割合で含有する塩の結晶（以下、ＰＣＡカルシウム塩の結晶という。）を挙げることができる。
１−１.  ＰＣＡナトリウム塩の結晶
ＰＣＡナトリウム塩の結晶がＰＣＡの結晶であることは、例えば、ＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
【００１０】
ＨＰＬＣを用いた分析における分析条件としては、例えば、以下の条件を挙げることができる。
カラム：カラムＬｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ  φ４．６×１５０ｍｍ  
カラム温度：４０℃
移動相：２０ ｍｏｌ/Ｌ リン酸水溶液とアセトニトリルを体積比４：１で混合した溶液 
流速：１．０ｍＬ/ｍｉｎ
検出器：ＵＶ検出器（波長２５４ｎｍ）
結晶がＰＣＡナトリウム塩の結晶であることは、粉末Ｘ線回折による分析によっても確認することができる。
【００１１】
粉末Ｘ線回折による分析は、例えば、粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）ＵｌｔｉｍａＩＶ（リガク社製）を使用し、Ｘ線源としてＣｕＫαを用い、付属の使用説明書に従って行うことができる。
ＰＣＡナトリウム塩の結晶は、無水和物の結晶であっても、水和物の結晶であってもよいが、好ましくは、無水和物の結晶又は１水和物の結晶を挙げることができる。  
【００１２】
そのような無水和物の結晶としては、具体的には、［Ｃ７Ｈ５Ｏ４Ｎａ］の組成式で表わされるＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶を、１水和物の結晶としては、具体的には、［Ｃ７Ｈ５Ｏ４Ｎａ］Ｈ２Ｏの組成式で表わされるＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
ＰＣＡナトリウム塩の結晶が、ナトリウム塩の結晶であることは、当該結晶中に含まれるナトリウム含量を測定することによって確認することができる。
【００１３】
ナトリウム含量の測定は、例えば、原子吸光光度計Ｚ−２３１０（日立ハイテクノロジーズ社製）を用い、付属の使用説明書に従って測定することができる。
ＰＣＡナトリウム塩の結晶のナトリウム含量は、該結晶が有する水和水の数によって変わってくるが、ＰＣＡナトリウム塩の結晶が無水和物の結晶である場合、ＰＣＡナトリウム塩の結晶がナトリウム塩の結晶であることは、該結晶中のナトリウム含量が、通常１３．１±３．０重量％、好ましくは１３．１±２．０重量％、最も好ましくは１３．１±１．０重量％であることにより確認することができる。また、ＰＣＡナトリウム塩の結晶が１水和物の結晶である場合、ＰＣＡナトリウム塩の結晶がナトリウム塩の結晶であることは、該結晶中のナトリウム含量が、通常１１．８±３．０重量％、好ましくは１１．８±２．０重量％、最も好ましくは１１．８±１．０重量％であることにより確認することができる。
【００１４】
ＰＣＡナトリウム塩の結晶が、無水和物の結晶であることは、カールフィッシャー法又は熱重量示差熱分析により、当該結晶中の水分含量が、通常１．５重量％以下、好ましくは１．３重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下であることにより確認することができる。また、ＰＣＡナトリウム塩の結晶が、１水和物の結晶であることは、当該結晶中の水分含量が、通常９．３±３．０重量％、好ましくは９．３±２．０重量％、より好ましくは９．３±１．０重量％であることにより確認することができる。
【００１５】
カールフィッシャー法による水分含量測定は、例えば、自動水分測定装置ＡＱＶ−２２００（平沼産業社製）を用い、付属の使用説明書に従って行うことができる。
ＰＣＡナトリウム塩の結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において、下記（ｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を挙げることができ、下記（ｉ）及び（ｉｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶が好ましく、下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶がより好ましい。
（ｉ）８．９±０．２°、２８．１±０．２°、２６．５±０．２°、２５．１±０．２°、及び１４．４±０．２°
（ｉｉ）３０．５±０．２°、３１．１±０．２°、３７．９±０．２°、３６．４±０．２°、及び３２．３±０．２°
（ｉｉｉ）３３．３±０．２°、２２．０±０．２°、２６．９±０．２°、２３．０±０．２°、及び４０．９±０．２°
ＰＣＡナトリウム塩の結晶として具体的には、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示すパターン及び表１に示す回折角の値で規定されるＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶、又は、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図２に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶を挙げることができる。
【００１６】
ＰＣＡナトリウム塩の結晶の具体例としては、また、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図３に示すパターン及び表３に示す回折角の値で規定されるＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶、及び赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図４に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶も挙げることができる。
赤外分光（ＩＲ）分析は、例えば、ＦＴＩＲ-８４００型（島津製作所製）を使用し、付属の使用説明書に従って行うことができる。
１−２.  ＰＣＡカリウム塩の結晶
ＰＣＡカリウム塩の結晶がＰＣＡの結晶であることは、例えば、上記１−１と同様のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
【００１７】
結晶がＰＣＡカリウム塩の結晶であることは、上記１−１と同様の粉末Ｘ線回折による分析によっても確認することができる。
ＰＣＡカリウム塩の結晶は、無水和物の結晶であっても、水和物の結晶であってもよいが、好ましくは無水和物の結晶を挙げることができる。  
そのような無水和物の結晶としては、具体的には、［Ｃ７Ｈ５Ｏ４Ｋ］の組成式で表わされるＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶を挙げることができる。
【００１８】
ＰＣＡカリウム塩の結晶が、カリウム塩の結晶であることは、当該結晶中に含まれるカリウム含量を上記１−１と同様の方法で測定することによって確認することができる。
ＰＣＡカリウム塩の結晶のカリウム含量は、該結晶が有する水和水の数によって変わってくるが、ＰＣＡカリウム塩の結晶が無水和物の結晶である場合、ＰＣＡカリウム塩の結晶がカリウム塩の結晶であることは、該結晶中のカリウム含量が、通常２０．３±３．０重量％、好ましくは２０．３±２．０重量％、最も好ましくは２０．３±１．０重量％であることにより確認することができる。
【００１９】
ＰＣＡカリウム塩の結晶が、無水和物の結晶であることは、カールフィッシャー法又は熱重量示差熱分析により、当該結晶中の水分含量が、通常１．５重量％以下、好ましくは１．３重量％以下、より好ましくは１．０重量％以下であることにより確認することができる。
カールフィッシャー法による水分含量測定は、上記１−１と同様の方法で行うことができる。
【００２０】
ＰＣＡカリウム塩の結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において、下記（ｉｖ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を挙げることができ、下記（ｉｖ）及び（ｖ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶が好ましく、下記（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶がより好ましい。
（ｉｖ）２７．３±０．２°好ましくは±０．１°、２１．９±０．２°好ましくは±０．１°、２５．５±０．２°好ましくは±０．１°、２４．４±０．２°好ましくは±０．１°、及び２５．３±０．２°好ましくは±０．１°
（ｖ）１１．２±０．２°好ましくは±０．１°、１８．７±０．２°好ましくは±０．１°、２６．９±０．２°好ましくは±０．１°、３２．１±０．２°好ましくは±０．１°、及び１５．０±０．２°好ましくは±０．１°
（ｖｉ）３４．２±０．２°好ましくは±０．１°、３０．２±０．２°好ましくは±０．１°、２７．９±０．２°好ましくは±０．１°、３１．３±０．２°好ましくは±０．１°、及び３９．４±０．２°好ましくは±０．１°
ＰＣＡカリウム塩の結晶として具体的には、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図５に示すパターン及び表５に示す回折角の値で規定されるＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶、又は、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図６に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶を挙げることができる。
【００２１】
赤外分光（ＩＲ）分析は、上記１−１と同様の方法で行うことができる。
１−３.  ＰＣＡアンモニウム塩の結晶
ＰＣＡアンモニウム塩の結晶がＰＣＡの結晶であることは、例えば、上記１−１と同様のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
結晶がＰＣＡアンモニウム塩の結晶であることは、上記１−１と同様の粉末Ｘ線回折による分析によっても確認することができる。
【００２２】
ＰＣＡアンモニウム塩の結晶は、無水和物の結晶であっても、水和物の結晶であってもよいが、好ましくは水和物の結晶を挙げることができ、より好ましくは１水和物の結晶を挙げることができる。  
そのような１水和物の結晶としては、具体的には、［Ｃ７Ｈ５Ｏ４ＮＨ４］Ｈ２Ｏの組成式で表わされるＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
【００２３】
ＰＣＡアンモニウム塩の結晶が、アンモニウム塩の結晶であることは、当該結晶中に含まれるアンモニウム含量を測定することによって確認することができる。
アンモニウム含量は、例えば、ＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
ＨＰＬＣを用いた分析方法としては、フタルアルデヒド法を挙げることができ、具体的な分析条件としては、例えば、以下のＨＰＬＣ条件（ポストカラム法）を挙げることができる。
カラム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ（１５０×６．０ｍｍ  ５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ）１４．７ｇクエン酸三ナトリウム二水和物、７．１ｇ無水硫酸ナトリウム、１５ｇ  ＳＤＳ、６００ｍＬ  ｎ−プロパノールを純水で５Ｌに調製した溶液（pＨ３．８）、Ｂ）１８．５ｇほう酸、１１ｇ水酸化ナトリウム、４．１ｍＬ  Ｂｒij−３５、０．６ｇ  o-フタルアルデヒド、４．６ｇ  Ｎ−アセチルシステインを純水で１Ｌに調製した溶液
流速：Ａ）１．２ｍＬ/ｍｉｎ 、Ｂ）０．４ｍＬ/ｍｉｎ
検出器：蛍光検出器（励起波長：３５５ｎｍ、検出波長：４５５ｎｍ  ）
ＰＣＡアンモニウム塩の結晶のアンモニウム含量は、該結晶が有する水和水の数によって変わってくるが、ＰＣＡアンモニウム塩の結晶が１水和物の結晶である場合、ＰＣＡアンモニウム塩の結晶がアンモニウム塩の結晶であることは、該結晶中のアンモニウム含量が、通常９．５±３．０重量％、好ましくは９．５±２．０重量％、最も好ましくは９．５±１．０重量％であることにより確認することができる。
【００２４】
ＰＣＡアンモニウム塩の結晶が、１水和物の結晶であることは、カールフィッシャー法又は熱重量示差熱分析により、当該結晶中の水分含量が、通常９．５±３．０重量％、好ましくは９．５±２．０重量％、最も好ましくは９．５±１．０重量％であることにより確認することができる。
カールフィッシャー法による水分含量測定は、例えば、上記１−１と同様の方法で行うことができる。
【００２５】
ＰＣＡアンモニウム塩の結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において、下記（ｖｉｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を挙げることができ、下記（ｖｉｉ）及び（ｖｉｉｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶が好ましく、下記（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）及び（ｉｘ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶がより好ましい。
（ｖｉｉ）１２．２±０．２°好ましくは±０．１°、２５．１±０．２°好ましくは±０．１°、２８．２±０．２°好ましくは±０．１°、１７．４±０．２°好ましくは±０．１°、及び２３．９±０．２°好ましくは±０．１°
（ｖｉｉｉ）３３．２±０．２°好ましくは±０．１°、３７．９±０．２°好ましくは±０．１°、２４．４±０．２°好ましくは±０．１°、３０．７±０．２°好ましくは±０．１°、及び１５．２±０．２°好ましくは±０．１°
（ｉｘ）２９．５±０．２°好ましくは±０．１°、２８．６±０．２°好ましくは±０．１°、２１．０±０．２°好ましくは±０．１°、２９．１±０．２°好ましくは±０．１°、及び２６．４±０．２°好ましくは±０．１°
ＰＣＡアンモニウム塩の結晶として具体的には、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図７に示すパターン及び表７に示す回折角の値で規定されるＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶、又は、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図８に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
【００２６】
赤外分光（ＩＲ）分析は、例えば、上記１−１と同様の方法で行うことができる。
１−４.  ＰＣＡカルシウム塩の結晶
ＰＣＡカルシウム塩の結晶がＰＣＡの結晶であることは、例えば、上記１−１と同様のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
結晶がＰＣＡカルシウム塩の結晶であることは、上記１−１と同様の粉末Ｘ線回折による分析によっても確認することができる。
【００２７】
ＰＣＡカルシウム塩の結晶は、無水和物の結晶であっても、水和物の結晶であってもよいが、好ましくは水和物の結晶を挙げることができ、より好ましくは１水和物の結晶を挙げることができる。  
そのような１水和物の結晶としては、具体的には、［Ｃ７Ｈ５Ｏ４Ｃａ１/２］Ｈ２Ｏの組成式で表わされるＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
【００２８】
ＰＣＡカルシウム塩の結晶が、カルシウム塩の結晶であることは、当該結晶中に含まれるカルシウム含量を上記１−１と同様の方法で測定することによって確認することができる。
ＰＣＡカルシウム塩の結晶のカルシム含量は、該結晶が有する水和水の数によって変わってくるが、ＰＣＡカルシウム塩の結晶が１水和物の結晶である場合、ＰＣＡカルシウム塩の結晶がカルシウム塩の結晶であることは、該結晶中のカルシウム含量が、通常１０．５±３．０重量％、好ましくは１０．５±２．０重量％、最も好ましくは１０．５±１．０重量％であることにより確認することができる。
【００２９】
ＰＣＡカルシウム塩の結晶が、１水和物の結晶であることは、カールフィッシャー法又は熱重量示差熱分析により、当該結晶中の水分含量が、通常９．４±３．０重量％、好ましくは９．４±２．０重量％、最も好ましくは９．４±１．０重量％であることにより確認することができる。
カールフィッシャー法による水分含量測定は、例えば、上記１−１と同様の方法で行うことができる。
【００３０】
ＰＣＡカルシウム塩の結晶としては、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折において、下記（ｘ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶を挙げることができ、下記（ｘ）及び（ｘｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶が好ましく、下記（ｘ）、（ｘｉ）及び（ｘｉｉ）に記載の回折角２θ（°）にピークを有する結晶がより好ましい。
（ｘ）９．３±０．２°好ましくは±０．１°、１６．７±０．２°好ましくは±０．１°、２７．０±０．２°好ましくは±０．１°、２７．７±０．２°好ましくは±０．１°、及び２５．５±０．２°好ましくは±０．１°
（ｘｉ）１５．７±０．２°好ましくは±０．１°、１４．９±０．２°好ましくは±０．１°、３７．６±０．２°好ましくは±０．１°、２１．８±０．２°好ましくは±０．１°、及び３８．８±０．２°好ましくは±０．１°
（ｘｉｉ）３４．４±０．２°好ましくは±０．１°、２５．３±０．２°好ましくは±０．１°、５０．０±０．２°好ましくは±０．１°、４０．４±０．２°好ましくは±０．１°、及び３０．０±０．２°好ましくは±０．１°
ＰＣＡカルシウム塩の結晶として具体的には、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図９に示すパターン及び表９に示す回折角の値で規定されるＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶、又は、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図１０に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
【００３１】
赤外分光（ＩＲ）分析は、例えば、上記１−１と同様の方法で行うことができる。
２．本発明の結晶の製造方法
本発明の結晶の製造方法は、以下の２−１又は２−２に記載の製造方法である。
２−１．本発明の結晶の製造方法１
本発明の結晶の製造方法は、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液にアルコール溶液又はニトリル溶液を滴下又は添加することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程、及び該溶液からＰＣＡカチオン塩の結晶を採取する工程、を含むＰＣＡカチオン塩の結晶の製造方法である。
【００３２】
カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液に含有されるＰＣＡは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、化学合成法等のいずれの製造方法によって製造されたものであってもよい。
カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液に、結晶化の障害となる固形物が含まれている場合には、遠心分離、濾過又はセラミックフィルタ等を用いて固形物を除去することができる。
【００３３】
また、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液に、結晶化の障害となる水溶性の不純物や塩が含まれている場合には、イオン交換樹脂等を充填したカラムに通塔する等により、水溶性の不純物や塩を除去することができる。
また、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液に、結晶化の障害となる疎水性の不純物が含まれる場合には、合成吸着樹脂や活性炭等を充填したカラムに通塔する等により、疎水性の不純物を除去することができる。
【００３４】
カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液中のＰＣＡの濃度は、４０ｇ／Ｌ以上、好ましくは５０ｇ／Ｌ以上、より好ましくは６０ｇ／Ｌ以上となるように調製して用いることが望ましい。
該溶液の濃度を上記の濃度とするために、該溶液を加熱濃縮法や減圧濃縮法等の一般的な濃縮方法により濃縮することができる。
【００３５】
カチオン含有化合物としては、具体的には、ナトリウム含有化合物、カリウム含有化合物、及びアンモニウム含有化合物を挙げることができる。
ナトリウム含有化合物としては、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基性化合物、又はナトリウムの炭酸化物、ナトリウムの硫酸化物、ナトリウムの硝酸化物若しくはナトリウムの塩化物のような中性塩を挙げることができる。中性塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、又は塩化ナトリウムを挙げることができる。
【００３６】
ナトリウム含有化合物として塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用してＰＣＡのアルコール溶液のｐＨを調整することにより、ｐＨが通常４．０〜１０．０、好ましくは４．５〜９．５、最も好ましくは５．０〜９．０であるナトリウム含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液を取得することができる。
カリウム含有化合物としては、例えば、水酸化カリウムのような塩基性化合物、又はカリウムの炭酸化物、カリウムの硫酸化物、カリウムの硝酸化物若しくはカリウムの塩化物のような中性塩を挙げることができる。中性塩としては、例えば、炭酸カリウム、硫酸カリウム、硝酸カリウム、又は塩化カリウムを挙げることができる。
【００３７】
カリウム含有化合物として塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用してＰＣＡのアルコール溶液のｐＨを調整することにより、ｐＨが通常４．０〜１０．０、好ましくは４．５〜９．５、最も好ましくは５．０〜９．０であるカリウム含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液を取得することができる。
アンモニウム含有化合物としては、例えば、アンモニアのような塩基性化合物、又はアンモニアの炭酸化物、アンモニアの硫酸化物、アンモニアの硝酸化物若しくはアンモニアの塩化物のような中性塩を挙げることができる。中性塩としては、例えば、炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、又は塩化アンモニウムを挙げることができる。
【００３８】
アンモニウム含有化合物として塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用してＰＣＡのアルコール溶液のｐＨを調整することにより、ｐＨが通常４．０〜１０．０、好ましくは４．５〜９．５、最も好ましくは５．０〜９．０であるアンモニウム含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液を取得することができる。
２−１において、カチオン含有化合物としてナトリウム含有化合物を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡナトリウム塩の結晶、より具体的にはＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶である。
【００３９】
２−１において、カチオン含有化合物としてカリウム含有化合物を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡカリウム塩の結晶、より具体的にはＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶である。
２−１において、カチオン含有化合物としてアンモニウム含有化合物を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡアンモニウム塩の結晶、より具体的にはＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶である。
【００４０】
該溶液中に添加又は滴下するアルコール溶液としては、好ましくはＣ１〜Ｃ６のアルコール類を、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３のアルコール類を、さらに好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれるアルコール類を、よりさらに好ましくは、メタノール又はエタノールを、最も好ましくはエタノールを挙げることができる。
【００４１】
アルコール溶液は、複数種のアルコールの混合物、又はアルコールと他の有機溶媒もしくは水の混合物であってもよい。
アルコール溶液がアルコールと水の混合物である場合、含水量としては、４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下を挙げることができる。
【００４２】
該溶液中に添加又は滴下するニトリル溶液としては、具体的には、アセトニトリルを挙げることができる。
ニトリル溶液は、水との混合物であってもよく、その場合、含水量としては、４０重量％以下、好ましくは２０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下を挙げることができる。
【００４３】
該溶液中にアルコール溶液又はニトリル溶液を添加又は滴下することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程における、該溶液の温度としては、０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃、より好ましくは０〜２０℃、最も好ましくは０〜１０℃を挙げることができる。
該溶液中にアルコール溶液又はニトリル溶液を添加又は滴下することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程における、滴下又は添加するアルコール溶液又はニトリルの液量としては、該溶液の１〜３０倍等量、好ましくは１〜２０倍等量、最も好ましくは１〜１０倍等量を挙げることができる。
【００４４】
該溶液中にアルコール溶液又はニトリル溶液を添加又は滴下することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程における、アルコール溶液又はニトリルの添加又は滴下に要する時間としては、１〜４８時間、好ましくは２〜２４時間、最も好ましくは３〜１２時間を挙げることができる。
２−１においては、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡのアルコール溶液にアルコール溶液又はニトリル溶液を滴下又は添加することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程の直前に、又は該溶液にアルコール溶液又はニトリル溶液を滴下又は添加することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程においてＰＣＡカチオン塩の結晶が析出する前に、種晶を添加してもよい。
【００４５】
種晶としては、例えば、２−１で取得したＰＣＡカチオン塩の結晶を用いることができる。
カチオン含有化合物としてナトリウム含有化合物を、種晶としてＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶である。
【００４６】
カチオン含有化合物としてカリウム含有化合物を、種晶としてＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶である。
カチオン含有化合物としてアンモニウム含有化合物を、種晶としてＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶である。
【００４７】
種晶は、該水溶液中の濃度が０．００１〜５０ｇ/Ｌ、好ましくは０．０１〜１０ｇ/Ｌ、より好ましくは０．１〜５ｇ/Ｌとなるように添加する。
種晶は、例えば、アルコール溶液又はニトリル溶液の添加又は滴下を開始してから０〜１２時間後、好ましくは０〜８時間後、最も好ましくは０〜４時間後の範囲で添加することができる。
【００４８】
上記の方法によりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させた後、析出した結晶を１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、最も好ましくは１〜１２時間熟成させることができる。
結晶を熟成させるとは、ＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程を停止して、結晶を成長させることをいう。
結晶を成長させるとは、析出した結晶を元にして、結晶を増大させることをいう。
【００４９】
結晶の熟成は、結晶を成長させることを主な目的として行うが、結晶の成長と同時に、新たな結晶の析出が起こっていてもよい。
ＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程を停止するとは、例えば、アルコール溶液又はニトリル溶液の添加又は滴下を中断することをいう。
結晶を熟成させた後は、ＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程を再開してもよい。
【００５０】
ＰＣＡカチオン塩の結晶を採取する工程においては、例えば、濾取、加圧濾過、吸引濾過、遠心分離等を行うことができる。さらに結晶への母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させるために、結晶を採取した後、適宜、結晶を洗浄することができる。
結晶洗浄に用いる溶液としては、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ｎ−プロパノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる１種類又は複数種類を任意の割合で混合した溶液を用いることができる。
【００５１】
このようにして得られた湿晶を乾燥させることにより、本発明の結晶を取得することができる。
乾燥条件としては、ＰＣＡカチオン塩の結晶の形態を保持できるならば特に制限はなく、減圧乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、通風乾燥等を適用することができる。
乾燥温度としては、付着水分又は溶液を除去できる範囲であればいずれでもよいが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは７０℃以下、最も好ましくは６０℃以下を挙げることができる。
【００５２】
乾燥時間としては、付着水分又は溶液を除去できる範囲であればいずれでもよいが、好ましくは１〜６０時間、より好ましくは１〜４８時間を挙げることができる。
上記の方法によって取得したＰＣＡカチオン塩の結晶の純度としては、９５％以上、好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、最も好ましくは９７．５％以上を挙げることができる。
【００５３】
ＰＣＡカチオン塩の結晶の純度は、例えば、上記１−１と同様のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
上記の製造方法によって製造することができるＰＣＡカチオン塩の結晶としては、具体的には、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図１に示すパターン及び表１に示す回折角の値で規定されるＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶、図５に示すパターン及び表５に示す回折角の値で規定されるＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶、並びに図７に示すパターン及び表７に示す回折角の値で規定されるＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
【００５４】
上記の製造方法によって製造することができるＰＣＡカチオン塩の結晶としては、また、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図２に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶、図６に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶、及び図８に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
２−２．本発明の結晶の製造方法２
本発明の結晶の製造方法としては、上記２−１の方法の他に、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液を濃縮することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程、及び該水溶液からＰＣＡカチオン塩の結晶を採取する工程、を含むＰＣＡカチオン塩の結晶の製造方法を挙げることができる。
【００５５】
カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液に含有されるＰＣＡは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、化学合成法等のいずれの製造方法によって製造されたものであってもよい。
カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液に結晶化の障害となる固形物が含まれている場合、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液に、結晶化の障害となる水溶性の不純物や塩が含まれている場合、及びカチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液に、結晶化の障害となる疎水性の不純物が含まれる場合には、それぞれ上記２−１と同様の処理をすることができる。
【００５６】
カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液中のＰＣＡの濃度は、３０ｇ／Ｌ以上、好ましくは４０ｇ／Ｌ以上、より好ましくは５０ｇ／Ｌ以上となるように調製して用いることが望ましい。
カチオン含有化合物としては、具体的には、ナトリウム含有化合物、カリウム含有化合物、アンモニウム含有化合物、及びカルシウム含有化合物を挙げることができる。
【００５７】
ナトリウム含有化合物、カリウム含有化合物、及びアンモニウム化合物としては、それぞれ上記２−１と同様の化合物を用いることができる。
カルシウム含有化合物としては、例えば、水酸化カルシウムのような塩基性化合物、又はカルシウムの炭酸化物、カルシウムの硫酸化物、カルシウムの硝酸化物若しくはカルシウムの塩化物のような中性塩を挙げることができる。中性塩としては、例えば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、又は塩化カルシウムを挙げることができる。
【００５８】
カチオン含有化合物としてそれぞれの塩基性化合物を用いる場合、当該塩基性化合物を使用してＰＣＡの水溶液のｐＨを調整することにより、ｐＨが通常４．０〜１０．０、好ましくは４．５〜９．５、最も好ましくは５．０〜９．０であるカチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液を取得することができる。
２−２において、カチオン含有化合物としてナトリウム含有化合物を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡナトリウム塩の結晶、より具体的にはＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶である。
【００５９】
２−２において、カチオン含有化合物としてカリウム含有化合物を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡカリウム塩の結晶、より具体的にはＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶である。
２−２において、カチオン含有化合物としてアンモニウム含有化合物を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡアンモニウム塩の結晶、より具体的にはＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶である。
【００６０】
２−２において、カチオン含有化合物としてカルシウム含有化合物を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡカルシウム塩の結晶、より具体的にはＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶である。
該水溶液を濃縮することよりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程においては、減圧濃縮法や加熱濃縮法などの一般的な濃縮方法を用いることができる。
【００６１】
該水溶液を減圧濃縮する場合における、該水溶液の温度としては、４０〜８０℃、好ましくは４０〜７０℃、最も好ましくは４０〜６０℃を挙げることができる。
該水溶液を減圧濃縮する場合における、濃縮に要する時間は、該水溶液のＰＣＡの濃度や該水溶液の温度によって変わってくるが、該水溶液中にＰＣＡカチオン塩の結晶が析出する時間であればよく、当業者であれば、例えば、１〜２４時間、好ましくは２〜１８時間、最も好ましくは３〜１２時間の範囲で適宜適切に設定することができる。
【００６２】
該水溶液を加熱濃縮する場合おける、該水溶液の温度としては、４０〜８０℃、好ましくは５０〜７０℃を挙げることができる。
該水溶液を加熱濃縮する場合における、濃縮に要する時間は、該水溶液のＰＣＡの濃度や該水溶液の温度によって変わってくるが、該水溶液中にＰＣＡカチオン塩の結晶が析出する時間であればよく、当業者であれば、例えば、１〜２４時間、好ましくは２〜１８時間、最も好ましくは３〜１２時間の範囲で適宜適切に設定することができる。
【００６３】
２−２においては、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液を濃縮することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程の直前に、又は該溶液を濃縮することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程においてＰＣＡカチオン塩の結晶が析出する前に、種晶を添加してもよい。
種晶としては、例えば、２−２で取得したＰＣＡカチオン塩の結晶を用いることができる。
【００６４】
カチオン含有化合物としてナトリウム含有化合物を、種晶としてＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶である。
カチオン含有化合物としてカリウム含有化合物を、種晶としてＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶を用いた場合用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶である。
【００６５】
カチオン含有化合物としてアンモニウム含有化合物を、種晶としてＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶である。
カチオン含有化合物としてカルシウム含有化合物を、種晶としてＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶を用いた場合、得られるＰＣＡカチオン塩の結晶はＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶である。
【００６６】
種晶は、該水溶液中の濃度が０．００１〜５０ｇ/Ｌ、好ましくは０．０１〜１０ｇ/Ｌ、より好ましくは０．１〜５ｇ/Ｌとなるように添加する。
種晶は、例えば、カチオン含有化合物が溶解したＰＣＡの水溶液の濃縮を開始してから０〜１２時間後、好ましくは０〜８時間後、最も好ましくは０〜４時間後に添加することができる。
【００６７】
上記の方法によりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させた後、析出した結晶を１〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、最も好ましくは１〜１２時間熟成させることができる。
結晶を熟成させるとは、ＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程を停止して、結晶を成長させることをいう。
結晶の成長及び熟成については、上記２−１と同様である。
【００６８】
ＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程を停止するとは、例えば、該水溶液を減圧濃縮することによりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる場合においては、濃縮工程を中断することをいう。
結晶を熟成させた後は、ＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させる工程を再開してもよい。
上記の方法によりＰＣＡカチオン塩の結晶を析出させた後、上記２−１と同様の工程により、ＰＣＡカチオン塩の結晶を採取することができる。
【００６９】
上記の方法によって取得したＰＣＡカチオン塩の結晶の純度としては、９５％以上、好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、最も好ましくは９７．５％以上を挙げることができる。
ＰＣＡカチオン塩の結晶の純度は、例えば、上記１−１と同様のＨＰＬＣを用いた分析により確認することができる。
【００７０】
上記の製造方法によって製造することができるＰＣＡカチオン塩の結晶としては、具体的には、Ｘ線源としてＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折パターンが、図３に示すパターン及び表３に示す回折角の値で規定されるＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶、並びに図９に示すパターン及び表９に示す回折角の値で規定されるＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
【００７１】
上記の製造方法によって製造することができるＰＣＡカチオン塩の結晶としては、また、赤外分光（ＩＲ）分析に供した場合、図４に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶、及び図１０に示す赤外吸収スペクトルを示すＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶を挙げることができる。
以下に実施例を示すが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００７２】
ＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶の取得
ＰＣＡ試薬（Ｗａｋｏ純薬工業社製、無水和物結晶）２０ｇをエタノールに溶解させ、全量を１００ ｍＬとした。当該溶液を膜フィルター（ＣＰ０４５ＡＮ、アドバンテック東洋社製）を用いてろ過し、濾液を取得した。当該濾液に、１ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１３０ ｍＬを加えた。得られた水溶液２３０ｍＬを次の工程に供した。
【００７３】
５℃に設定した恒温槽で該水溶液を冷却し、そこにエタノール６００ｍＬを５時間かけてゆるやかに投入し、結晶を起晶させた。エタノール投入終了後、結晶を分離し、４０℃で１６時間真空乾燥させることにより、１５．９ｇの結晶を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が１０以上であったピークの回折角を表１に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。
【００７４】
【表１】
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【００７５】
当該結晶のナトリウム含量を原子吸光法により測定した結果、１３．１重量％であり、１ナトリウム塩・無水和物の理論値（１３．１重量％）と一致した。また、当該結晶に含まれる水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、０．１重量％であった。以上から、当該結晶はＰＣＡナトリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
当該結晶の各種物性を表２に示す。融点の測定は、Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍ−５６５（ＢUＣＨＩ社製）を用い、使用説明書に従って、１７０℃〜２７０℃、２℃／ｍｉｎの条件で行った。
【００７６】
【表２】
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【実施例２】
【００７７】
ＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶の取得
１０ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１３ ｍＬを純水で希釈し、全量を１５０ ｍＬとした。得られた水溶液に、ＰＣＡ試薬（Ｗａｋｏ純薬工業社製、無水和物結晶）２０ｇを加えて溶解した。当該水溶液を膜フィルター（ＣＰ０４５ＡＮ、アドバンテック東洋社製）を用いて濾過し、得られた水溶液全量を次の工程に供した。
【００７８】
当該水溶液を５５℃、１０ｍｂaｒ条件下で３時間、２８０ｇ/Ｌの濃度になるまで減圧濃縮し、結晶を起晶させた。当該水溶液を５℃まで冷却した後結晶を分離し、さらに４０℃で１６時間真空乾燥させることにより、１１．６ｇの結晶を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が１０以上であったピークの回折角を表３に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。
【００７９】
【表３】
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【００８０】
当該結晶のナトリウム含量を原子吸光法により測定した結果、１１．１重量％であり、１ナトリウム塩・１水和物の理論値（１１．８重量％）とほぼ一致した。また、当該結晶に含まれる水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、９．４重量％であった。以上から、当該結晶はＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶であることがわかった。
当該結晶の各種物性を表４に示す。融点の測定は、Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍ−５６５（ＢUＣＨＩ社製）を用い、使用説明書に従って、１７０℃〜２７０℃、２℃／ｍｉｎの条件で行った。
【００８１】
【表４】
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【実施例３】
【００８２】
ＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶の取得
ＰＣＡ試薬（Ｗａｋｏ純薬工業社製、無水和物結晶）２０ｇをエタノールに溶解させ、全量を１００ ｍＬとした。当該溶液を膜フィルター（ＣＰ０４５ＡＮ、アドバンテック東洋社製）を用いてろ過し、濾液を取得した。当該濾液に、１ｍｏｌ/Ｌ水酸化カリウム水溶液１３０ ｍＬを加えた。得られた水溶液２３０ｍＬを次の工程に供した。
【００８３】
５℃に設定した恒温槽で当該水溶液を冷却し、そこにエタノール６００ｍＬを５時間かけてゆるやかに投入し、結晶を起晶させた。投入終了後、結晶を分離し、さらに４０℃で１６時間真空乾燥させることにより、１７．７ｇの結晶を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が１０以上であったピークの回折角を表５に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。
【００８４】
【表５】
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【００８５】
当該結晶のカリウム含量を原子吸光法により測定した結果、２０．３重量％であり、１カリウム塩・無水和物の理論値（２０．３重量％）と一致した。また、当該結晶に含まれる水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、０．１重量％であった。以上から、当該結晶はＰＣＡカリウム塩・無水和物の結晶であることがわかった。
実施例３で取得した結晶の各種物性を表６に示す。融点の測定は、Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍ−５６５（ＢUＣＨＩ社製）を用い、使用説明書に従って、１７０℃〜２７０℃、２℃／ｍｉｎの条件で行った。
【００８６】
【表６】
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【実施例４】
【００８７】
ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶の取得
ＰＣＡ試薬（Ｗａｋｏ純薬工業社製、無水和物結晶）２０ｇをエタノールと水の１：１混合溶媒に溶解させ、全量を２００ ｍＬとした。当該溶液を膜フィルター（ＣＰ０４５ＡＮ、アドバンテック東洋社製）を用いてろ過し、濾液を取得した。当該濾液に、１ｍｏｌ/Ｌアンモニア水溶液１３０ ｍＬを加えた。得られた水溶液３３０ｍＬを次の工程に供した。
【００８８】
５℃に設定した恒温槽で当該水溶液３３０ｍＬを冷却し、そこにエタノール６００ｍＬを５時間かけてゆるやかに投入し、結晶を起晶させた。投入終了後、結晶を分離し、さらに４０℃で１６時間真空乾燥させることにより、１２．４ｇの結晶を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が１０以上であったピークの回折角を表７に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。
【００８９】
【表７】
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【００９０】
当該結晶のアンモニウム含量をＨＰＬＣにより測定した結果、９．６重量％であり、１アンモニウム塩・無水和物の理論値（９．５重量％）とほぼ一致した。また、当該結晶に含まれる水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、９．６重量％であった。以上から、当該結晶はＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶であることがわかった。
実施例４で取得した結晶の各種物性を表８に示す。融点の測定は、Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍ−５６５（ＢUＣＨＩ社製）を用い、使用説明書に従って、１７０℃〜２７０℃、２℃／ｍｉｎの条件で行った。
【００９１】
【表８】
2018150288.tif 000009
【実施例５】
【００９２】
ＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶の取得
水酸化カルシウム１．２５ｇ、ＰＣＡ試薬（Ｗａｋｏ純薬工業社製、無水和物結晶）５ｇを純水１００ｍＬで溶解した。当該溶液を膜フィルター（ＣＰ０４５ＡＮ、アドバンテック東洋社製）を用いてろ過し、得られた水溶液全量を次の工程に供した。
【００９３】
当該水溶液を５５℃、１０ｍｂaｒ条件下で３時間、４００ｇ/Ｌの濃度になるまで減圧濃縮し、結晶を起晶させた。当該溶液を５℃まで冷却した後結晶を分離し、さらに４０℃で１６時間真空乾燥させることにより、４．６ｇの結晶を得た。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折の結果より、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）が１０以上であったピークの回折角を表９に示す。表中、「２θ」は回折角（２θ°）を、「相対強度」は、相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す。
【００９４】
【表９】
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【００９５】
当該結晶のカルシウム含量を原子吸光法により測定した結果、１０．４重量％であり、１カルシウム塩・１水和物の理論値（１０．５重量％）と一致した。また、当該結晶に含まれる水分量をカールフィッシャー法により測定した結果、９．２重量％であった。以上から、当該結晶はＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶であることがわかった。
実施例５で取得した結晶の各種物性を表１０に示す。融点の測定は、Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｍ−５６５（ＢUＣＨＩ社製）を用い、使用説明書に従って、１７０℃〜２７０℃、２℃／ｍｉｎの条件で行った。
【００９６】
【表１０】
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【実施例６】
【００９７】
溶解度の測定
実施例２、３、４及び５で得られた各ＰＣＡのカチオン塩の結晶を、室温下で、飽和溶解度に達するまで水に溶解させ、十分な時間撹拌保持した後、結晶を含まない上澄み液を採取し、ＨＰＬＣを用いてＰＣＡ濃度を測定した。測定結果を表１１に示す。
【００９８】
【表１１】
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【００９９】
※Ｗａｋｏ純薬工業より購入したフリー体の無水和物結晶
表１１に示すように、取得したＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶、ＰＣＡカリウム塩・無和物の結晶、ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶、及びＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶は、既存のフリー体の結晶と比較して、水に対する溶解度が大きく向上していた。
【実施例７】
【０１００】
ＰＣＡカチオン塩の結晶の吸湿性
取得したＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶、ＰＣＡカリウム塩・無和物の結晶、ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶、及びＰＣＡカルシウム塩・１水和物の吸湿性を、以下の条件にて、それぞれのアモルファスと比較した。アモルファスは、それぞれのＰＣＡカチオン塩の結晶が溶解した水溶液を、−４０℃以下で凍結乾燥することで取得した。
使用機器：水分吸脱着装置 ＩＧＡ  ＳＯＲＰ ハイデン社製
試料量：約３０~１００ｍｇ
試料室温度：２５℃
相対湿度条件：吸湿条件ＲＨ０％〜９０％（１０％  ＳＴＥＰ）
ＳＴＥＰ 移行時間： 最大１２０分、最低３０分
上記条件にてサンプルの外部湿度を上昇させ、その時の重量変化率を測定した結果を表１２に示す。外部湿度０％時点の試料の重量を１００％とした。
【０１０１】
【表１２】
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【０１０２】
その結果、取得したＰＣＡナトリウム塩・１水和物の結晶、ＰＣＡカリウム塩・無和物の結晶、ＰＣＡアンモニウム塩・１水和物の結晶、及びＰＣＡカルシウム塩・１水和物の結晶は、それぞれアモルファスと比較して吸湿性が低く、保存安定性に優れていることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明により、例えば、健康食品、医薬品、結晶品等の製品、原料もしくは中間体等として有用であるＰＣＡカチオン塩の結晶及びその製造方法が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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