(57)【要約】【課題】細胞構造に関するより詳細な情報を提供するデジタルホログラフィ顕微鏡検査などの画像診断療法に応用できる細胞分析技術を提供する。【解決手段】血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析する方法が、デジタルホログラフィ顕微鏡検査システムを使用して取得された複数のＤＨＭ画像を受け取ることを含む。ＤＨＭ画像における１つ以上の赤血球を識別する。１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球について、パラメトリックモデルを用いて各赤血球の細胞厚値を推定し、細胞厚値を用いて各赤血球の細胞容積値を算出する。【選択図】図１
2018119969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析する方法であって、
デジタルホログラフィ顕微鏡検査システムを使用して取得したＤＨＭ画像を受け取る段階と、
前記ＤＨＭ画像における１つ以上の赤血球を識別する段階と、
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球について、
パラメトリックモデルを用いて各赤血球の細胞厚値を推定する段階と、
前記細胞厚値を用いて各赤血球の細胞容積値を算出する段階と、
を含む方法。
【請求項２】
前記１つ以上の赤血球境界を含むセグメンテーションマスクを生成するために、前記ＤＨＭ画像上でセグメンテーションを実行する段階と、
前記１つ以上の赤血球にラベル付けするために、前記セグメンテーションマスク上の連結成分分析を実行する段階と、
を含む方法によって前記ＤＨＭ画像における前記１つ以上の赤血球がラベル付けされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セグメンテーションが、組合せ最適化機構内の区分的に一定のエネルギー関数を最小化することによって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラメトリックモデルが、カッシーニ楕円を使用して前記１つ以上の赤血球のそれぞれを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記パラメトリックモデルは、細胞の直径値、最小へこみ厚さ値、最大厚さ値および最大厚さを表す円の直径値を用いて前記１つまたは複数の赤血球のそれぞれを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球に関連する細胞厚値および細胞容積値を使用して、全血球（ＣＢＣ）検査を行う段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記パラメトリックモデルで使用されるパラメータが、前記パラメトリックモデルから推定された深さマップと前記ＤＨＭ画像から観察された深さとの間の二乗誤差の総和を最小化することによって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析する製品であって、
デジタルホログラフィ顕微鏡検査システムを使用して取得したＤＨＭ画像を受け取る段階と、
前記ＤＨＭ画像内における１つ以上の赤血球を識別する段階と、
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球について、
パラメトリックモデルを用いて各赤血球の細胞厚値を推定する段階と、
前記細胞厚値を用いて各赤血球の細胞容積値を算出する段階と、
を含む方法を実行するためのコンピュータ実行命令を保持する非一時的有形コンピュータ可読媒体を含む製品。
【請求項９】
前記１つ以上の赤血球境界を含むセグメンテーションマスクを生成するために、前記ＤＨＭ画像上でセグメンテーションを実行する段階と、
前記１つ以上の赤血球にラベルを付けるために、前記セグメンテーションマスク上の連結成分分析を実行する段階と、
を含む方法によって前記ＤＨＭ画像における前記１つ以上の赤血球がラベル付けされる、請求項８に記載の製品。
【請求項１０】
前記セグメンテーションが、組合せ最適化機構内の区分的に一定のエネルギー関数を最小化することによって行われる、請求項９に記載の製品。
【請求項１１】
前記パラメトリックモデルが、カッシーニ楕円を使用して前記１つ以上の赤血球のそれぞれを表す、請求項８に記載の製品。
【請求項１２】
前記パラメトリックモデルは、細胞直径値、最小ディンプル厚値、最大ディンプル厚値および最大細胞厚を表す円直径値を用いて前記１つまたは複数の赤血球のそれぞれを表す、請求項８に記載の製品。
【請求項１３】
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球に関連する細胞厚値および細胞容積値を使用して、全血球（ＣＢＣ）検査を行う段階をさらに含む、請求項８に記載の製品。
【請求項１４】
前記パラメトリックモデルで使用されるパラメータが、前記パラメトリックモデルから推定された深さマップと前記ＤＨＭ画像から観察された深さとの間の二乗誤差の総和を最小化することによって決定される、請求項８に記載の製品。
【請求項１５】
血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析するシステムであって、
ＤＨＭ画像を取得するためにデジタルホログラフィ顕微鏡検査システムと通信するように構成されたネットワーク構成要素と、
前記ＤＨＭ画像内の１つ以上の赤血球を識別し、
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球について、
パラメトリックモデルを用いて各赤血球の細胞厚値を推定し、
前記細胞厚値を用いて各赤血球の細胞容積値を算出する、
ように構成されたモデリングプロセッサとを含むシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月１６日に出願された米国仮出願第６２／０１２，６３６号の出願日遡及の特典を請求し、この出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、血液学用途のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）分析に関する。本明細書で述べる様々なシステム、方法及び装置は、例えば赤血球（ＲＢＣ）容積測定及び白血球（ＷＢＣ）鑑別（細胞タイプ分類）用途に適用されることがある。
【背景技術】
【０００３】
デジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）は、干渉位相差顕微鏡としても知られ、透明被検物のナノメートル以下の光学的厚さ変化を定量的に追跡する能力を提供するイメージング技術である。被検物に関する強度（振幅）情報だけを取得する従来のデジタル顕微鏡検査と異なり、ＤＨＭは、位相と強度両方を取得する。ホログラムとして取得される位相情報は、コンピュータアルゴリズムを使用して被検物に関する拡張された形態学情報（深さや表面特性など）を再現するために使用されうる。最新のＤＨＭ実施態様は、高速走査／データ取得速度、低ノイズ、高分解能及びラベルフリーサンプル取得の可能性など、幾つかの付加的な利点を提供する。
【０００４】
容積測定や分類などの従来の細胞分析技術は、局所解剖学的情報のない二次元細胞画像に依存する。したがって、そのような技術は、強度などの情報に基づいて細胞を分析することができるが、その精度は、細胞のサイズと形状の情報の不足により限定される。したがって、細胞構造に関するより詳細な情報を提供するＤＨＭなどの画像診断療法に応用できる細胞分析技術を提供することが望まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態は、血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）分析に関連した方法、システム及び装置を提供することによって、以上の短所と欠点のうちの１つ以上に取り組みそれを克服する。更に、文中で更に詳細に説明されるように、本明細書で述べる技術は、他の臨床用途にも適用されうる。
【０００６】
幾つかの臨床用途で使用するための技術は、拡張された深さ及び形態学的情報による高分解能で広視野のイメージングを潜在的ラベルフリー方式で達成するＤＨＭの能力によって位置付けられる。例えば、血液学分野では、ＤＨＭは、赤血球（ＲＢＣ）容積測定、白血球（ＷＢＣ）鑑別（細胞タイプ分類）に使用されることがある。尿沈渣分析では、ＤＨＭは、層内のマイクロ流体サンプルを走査して沈殿物を再現することを可能にし（恐らく沈殿を待つことなく）、沈殿物成分の分類精度を改善する。また、ＤＨＭは、ＤＨＭの拡張された形態学／コントラスト（例えば、ラベル付けなしに新しい組織内で正常細胞から癌を区別する）の利用によって、組織病理学用途に使用されることがある。同様に、希少細胞検出用途では、ＤＨＭの拡張された形態論／コントラスト（例えば、循環腫瘍／上皮細胞、幹細胞、感染細胞などの希少細胞を区別するために）を利用する。
【０００７】
本発明の一態様によれば、幾つかの実施形態で述べたように、血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析する方法は、デジタルホログラフィ顕微鏡検査システムを使用して取得したＤＨＭ画像を受け取ることを含む。複数のＤＨＭ画像のそれぞれで１つ以上の連結成分が識別される。１つ以上の連結成分から１つ以上のトレーニング白血球画像が生成され、クラシファイアは、１つ以上のトレーニング白血球画像を使用して白血球タイプを識別するようにトレーニングされる。新しいＤＨＭ画像を受け取ったとき、ＤＨＭ画像から新しい白血球画像が抽出される。次に、新しい白血球画像にクラシファイアが適用されて確率値が決定され、それぞれの確率値は、白血球タイプのうちの１つに対応する。次に、新しい白血球画像と複数の確率値が、グラフィカルユーザインタフェースで提示されてもよい。幾つかの実施形態では、確率値を使用して全血球（ＣＢＣ）検査が実行されてもよい。
【０００８】
前述した本発明の様々な実施形態に種々の強調、修正又は追加が行われてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、１つ以上の連結成分を識別する前に、複数のＤＨＭ画像のそれぞれにしきい値化が適用されて、それぞれのＤＨＭ画像内の輝点が強調される。次に、所定のしきい値より小さいサイズを有する成分（即ち、連結成分）が除去されてもよい。幾つかの実施形態では、クラシファイアは、Ｋ最接近（Ｋ−ＮＮ）クラシファイアである。そのようなクラシファイアは、複数のＤＨＭ画像のそれぞれから抽出されたテクストンベース（texton-base）のテクスチャ特徴を使用して新しいＤＨＭ画像を分類する。他の実施形態では、クラシファイアは、階層的ｋ平均とスケール不変特徴変換（ＳＩＦＴ）記述子を局所的画像特徴として使用してトレーニングされる視覚的語彙辞書（例えば、語彙ヒストグラム）である。例えば、稠密ＳＩＦＴ記述子が、複数のＤＨＭ画像のそれぞれから抽出され、語彙辞書構造を表す二分探索木を構成するために使用される。次に、二分探索木に基づいて視覚的語彙辞書を生成することができる。ＤＨＭ画像内の複数の白血球タイプのうちの１つ以上を識別するために、１対１ｎラベル（one against one n-label）サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）が使用されてもよい。更に別の実施形態では、クラシファイアは、自動エンコーダ畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）を使用してトレーニングされたディープラーニングクラシファイアである。
【０００９】
更に、前述の方法の幾つかの実施形態では、デジタル染色法が、白血球画像に適用される。例えば、一実施形態では、光学濃度と染色プロトコルと関連付けられた着色との間のマッピングが決定される。新しい白血球画像と関連付けられた光学濃度情報も決定される。新しい白血球画像を提示する前に、マッピング及び光学濃度情報を使用して、新しい白血球画像が着色される。
【００１０】
本発明の別の態様によれば、幾つかの実施形態で述べるように、血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析するための製品は、前述の方法を実行するためのコンピュータ実行命令を保持する非一時的有形コンピュータ可読媒体を含む。この製品は、更に、前述の方法に関して前述した追加特徴のうちのどの追加特徴の命令を含んでもよい。
【００１１】
本発明の他の実施形態では、血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析するシステムは、ネットワーク構成要素、モデリングプロセッサ及びグラフィカルユーザインタフェースを含む。ネットワーク構成要素は、デジタルホログラフィ顕微鏡検査システムと通信してトレーニングＤＨＭ画像と検査ＤＨＭ画像を取得するように構成される。モデリングプロセッサは、トレーニングＤＨＭ画像のそれぞれのおける１つ以上の連結成分を識別し、１つ以上の連結成分からの１つ以上のトレーニング白血球画像を生成し、１つ以上のトレーニング白血球画像を使用して白血球タイプを識別するようにクラシファイアをトレーニングするように構成される。モデリングプロセッサは、更に、検査ＤＨＭ画像から検査白血球画像を抽出し、クラシファイアを検査白血球画像に適用して確率値を決定するように構成され、それぞれの確率値は、白血球タイプのうちの１つに対応する。グラフィカルユーザインタフェースは、検査白血球画像と確率値とを示すように構成される。
【００１２】
本発明の追加の特徴及び利点は、添付図面を参照して進む説明的実施形態の以下の詳細な説明から明らかにされる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明の以上及び他の態様は、添付図面と関連して読むときに以下の詳細な説明から最も理解される。本発明を示すために、図には現在好ましい実施形態が示されるが、本発明が、開示された特定の手段に限定されないことを理解されたい。図面には以下の図が含まれる。
【００１４】
【図１】幾つかの実施形態による赤血球容積計算のためにＤＨＭ画像を処理するための機構の説明図である。
【図２】幾つかの実施形態で実行されうるような、光路差ＤＨＭ（ＯＰＤ−ＤＨＭ）画像内の赤血球のセグメンテーションの例示的な説明図である。
【図３】幾つかの実施形態で利用されうるような、正常赤血球の幾何学形状モデルを示す図である。
【図４】正則化を示す赤血球のパラメトリックモデリングの例を示す図である。
【図５】幾つかの実施形態による細胞容積を計算するプロセスの説明図である。
【図６】幾つかの実施形態に適用されうるような、白血球を分類するための前処理機構の説明図である。
【図７】幾つかの実施形態によるトレーニングと検査に使用される白血球のサンプルを示す図である。
【図８Ａ】幾つかの実施形態に使用されうるような、各細胞のトレーニングと検査に使用されうるデータセットの例を示す表である。
【図８Ｂ】幾つかの実施形態によって得られるような、この例示的事例ではテクストン特徴とＫＮＮクラシファイアを使用して得られたペアワイズ分類（pairwise classification）結果を示す表である。
【図９】幾つかの実施形態で適用されうるような、局所的画像特徴サンプリングの例を示す図である。
【図１０】語彙辞書構造を表す完全二分探索木構造を示す図である。
【図１１】幾つかの実施形態で適用されるような、局所的画像特徴（稠密ＳＩＦＴ記述子）から全体画像特徴（語彙ヒストグラム）に変換するためのワークフローを示す図である。
【図１２】幾つかの実施形態によって得られるＳＩＦＴ及びＳＶＭ分類を使用するペアワイズ分類結果を示す表である。
【図１３】幾つかの実施形態で利用されることがある１つの隠蔽層を有するフィードフォワードニューラルネットワークの構造を示す図である。
【図１４】幾つかの実施形態による、結果視覚化を提供しユーザ対話と訂正を容易にするＧＵＩを示す図である。
【図１５】本発明の実施形態が実現されうる例示的な計算処理環境を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下の開示は、発明を血液学や他の臨床用途のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）分析と関連した方法、システム及び装置を対象とする幾つかの実施形態にしたがって説明する。簡単に言うと、本明細書で述べる技術は、本明細書で述べる様々な実施形態で様々な構成で適用されうる３つの基本概念からなる。第１に、幾つかの実施形態では、赤血球（ＲＢＣ）容積評価は、画像収集プロセス中に引き起こされる歪みをなくす試みにおいて、赤血球のパラメトリックモデルリングを使用して生のＤＨＭデータを正則化し赤血球の実際モデルと突き合わせることによって行われる。第２に、幾つかの実施形態では、ＤＨＭによって取得された白血球（ＷＢＣ）のラベルフリー鑑別は、機械学習アルゴリズムを使用して行われ、機械学習アルゴリズムは、ＷＢＣの各サブタイプ（即ち、単核細胞、好中球、好塩基性細胞、リンパ細胞、エオシン好性細胞）に１組のトレーニングサンプルＤＨＭ画像から特徴的トポロジー変化を抽出する。次に、機械学習アルゴリズムは、学習したＤＨＭ画像ベースの特徴に基づいて、新しい細胞をカテゴリの１つに自動的に分類する。第３に、幾つかの実施形態では、従来の染色技術に似るように細胞の分類ＤＨＭ画像の「デジタル染色」又は「疑似着色」が行なわれる。本明細書で述べるデジタル染色法は、一致対のＤＨＭと１組の細胞の染色画像を使用し、ＤＨＭ画素（従来の染色法のＲＧＢ配色設計に対する細胞成分のトポロジーを表す）をマッピングする回帰関数を学習する。
【００１６】
図１は、幾つかの実施形態による赤血球容積計算のためにＤＨＭ画像を処理するための機構１００の説明図を示す。簡単に言うと、ＤＨＭシステム１０５を使用して１つ以上の入力画像を収集する。デジタルホログラフィ顕微鏡検査システム１０５は、ＤＨＭ画像を取得できる当該技術分野で既知の任意のシステムでよい。画像セグメンテーション構成要素１１０は、取得した入力画像内の赤血球のセグメンテーションを実行する。次に、パラメトリックモデリング構成要素１１５が、赤血球のモデルを作成する（例えば、カッシーニ楕円形を使用して）。次に、パラメトリックモデリング構成要素１２０が、各赤血球の厚さ情報を計算し、この厚さ情報を使用して赤血球の体積を決定することができる。
【００１７】
赤血球をセグメント化するために、種々のセグメンテーション技術を入力画像に適用することができる。例えば、幾つかの実施形態では、画像セグメンテーション構成要素１１０によって行なわれるセグメンテーション問題は、組合わせ最適化機構内の区分的に一定のマンフォード＝シャーエネルギー関数を最小にするエネルギー最小化問題として表現される。セグメンテーションエネルギーは、以下のように説明することができる。画像ｕと関心画像ｕ：Ω→Ｒの場合（ここで、Ωは、幾つかの連結成分Ωｉを含むＲ２内の開境界サブセットであり、閉境界Ｃ＝δΩによって定められ）、ｕが成分Ωｉ内で一定で境界Ｃで遷移が鋭くなるように区分的一定近似を求める。これは、次のような式で表される。
【００１８】
【数１】
2018119969.tif 000003
【００１９】
ここで、ｘｐは、特定の画素ｐ＝（ｘ，ｙ）が細胞に属するか背景に属するかを示す２値変数である。各画素ｐ＝（ｘ，ｙ）∈Ωの２値変数ｘｐは、次のように設定される。
【００２０】
【数２】
2018119969.tif 000004
【００２１】
定数ｃ１及びｃ２は、入力ＤＨＭ画像の区分的一定近似を表わし、ｗｐｑは、ユークリッド長さ正則化の重みを表わし、μは、セグメンテーションエネルギーに対する長さ正則化の寄与を定義する重み付け係数である。細胞核が細胞の残り部分から分離するのを防ぐために、μには比較的高い値が使用されることがある。
【００２２】
図２は、光路差ＤＨＭ（ＯＰＤ−ＤＨＭ）画像における赤血球のセグメンテーションの例示的説明図を示す。画像２０５は、入力画像を示し、画像２１０は、画像２０５に赤血球境界を与えた描写（点線で表わされた）を示す。
【００２３】
正常赤血球は、一般に、面積容積比を高くするために両凹円盤として形成される。例えば、図３は、正常赤血球の幾何学形状モデル３００を示す。（図３に示された）細胞の形状に影響を及ぼす４つの主なパラメータは、細胞の直径（Ｄ）、最小へこみ厚さ（ｔ）、最大厚さ（ｈ）、及び最大厚さを定める円の直径（ｄ）である。
【００２４】
図３に示された幾何学的理解を使用すると、各赤血球の形状と配列を特徴付けるパラメトリックモデリング構成要素１２０によって適用されることがある赤血球表面表現の幾つかの両凹状モデルがある。例えば、幾つかの実施形態は、以下の式を利用する当該技術分野で一般に知られたエヴァンス・ファン・モデル（Evans-Fung Model）技術を利用する。
【００２５】
【数３】
2018119969.tif 000005
【００２６】
ここで、Ｒは、細胞の半径（Ｒ＝Ｄ／２）、ρは、細胞の中心からの水平距離である。モデルパラメータｃ０、ｃ１及びｃ２を推定するために、パラメトリックモデルから推定された深さマップとＤＨＭから観察された深さとの間の二乗和誤差を最小にする。厚さプロファイルの二乗和誤差は、次のように表される。
【００２７】
【数４】
2018119969.tif 000006
【００２８】
幾つかの実施形態では、細胞のパラメトリックモデリングは、細胞表面を正則化して赤血球のフィジカルモデルを突き合わせ、画像収集プロセス中に生じるひずみを除去する。図４は、正則化を示す赤血球のパラメトリックモデリングの例を提供する。画像４０５では、細胞表面が、ＤＨＭ画像から観察されたように描かれている。画像４１０は、エヴァンス・ファン・モデルによって特徴付けられた細胞表面を示す。
【００２９】
各細胞のセグメンテーションとパラメトリックモデリングを行なった後、各ＲＢＣの容積が計算されてもよい。次に、ＲＢＣ容積は、臨床的測定値として単独で使用されてもよく、追加の臨床的有効数字を得るために使用されてもよい。例えば、ＲＢＣ容積の計算は、全血球算定（ＣＢＣ）におけるクリティカルパラメータである平均赤血球容積（ＭＣＶ）を決定する際に使用される。
【００３０】
図５は、幾つかの実施形態による細胞容積を計算するためのプロセス５００の説明図を提供する。ステップ５０５で、赤血球のＯＰＤ−ＤＨＭ画像を受け取る。次に、ステップ５１０で、ＤＨＭ画像をセグメンテーションして背景から全ての赤血球を抽出する。セグメンテーションは、例えば、組み合わせ区分的一定マンフォード・シャー（Mumford-Shah）エネルギー関数又は当該技術分野で一般に知られた任意の技術を使用して実行されうる。ステップ５１５で、個々の赤血球にラベル付けするために、連結成分分析がセグメンテーションマスクに適用される。
【００３１】
引き続き図５を参照して、ステップ５２０〜５３０で、各赤血球に測定プロセスが行なわれる。ステップ５２０で、細胞表面が、例えばエヴァンス＝ファン技術を使用して近似される。式４の二乗差が最適化され、モデルパラメータＣ０、Ｃ１及びＣ２が計算される。次に、ステップ５２５で、モデルは、式３を使用して最新細胞厚ｚ（ｐ）を推定するために使用される。次に、ステップ５３０で、最新細胞厚を使用して細胞容積を計算する。プロセス５００の出力は、各赤血球の容積である。
【００３２】
プロセス５００を拡張して、細胞の平均ヘモグロビン量を提供することもできる。このため、従来の血液分析器が、平均細胞容積の較正と、光学濃度マップ容積の平均ヘモグロビン量への変換とに使用されてもよい。
【００３３】
鑑別血球検査は、血球サンプル中の白血球タイプの各種の比率を測定する。各種の白血球を特定することは、伝染病、貧血、白血病などの疾病を診断するために使用される血液鑑別分析にとって重要な予備ステップである。このステップに取り組むために、本明細書で述べるシステムは、様々な白血球タイプを鑑別するために適用されうる。具体的には、前述のシステムは、５つの異なるタイプの白血球、即ち、単核細胞、好塩基性細胞、好中球、エオシン好性細胞及びリンパ細胞を鑑別することを目的とする。簡単に言うと、白血球を処理するパイプラインが、以下の３つのステップを含む。第１のステップは、前処理であり、様々なタイプの白血球を識別し分離する。第２のステップは、トレーニングであり、抽出細胞からクラシファイアをトレーニングする。第３のステップは、分類であり、クラシファイアを使用して目に見えない細胞を分類する。次に、これらのステップのそれぞれについて詳細に検討する。
【００３４】
図６は、幾つかの実施形態に適用されうるような、白血球を分類するための前処理機構６００の説明図を示す。前処理ステップの間、クラシファイアトレーニングステップのトレーニングパッチを準備するためにパイプラインが使用される。最初に、入力画像６０５に、輝点（細胞である可能性がきわめて高い）を取得するためにしきい値を適用する。しきい値化の後で、しきい値化画像６１０に連結成分分析を適用する。次に、画像６１５に示したように、各連結成分の成分サイズを計算する。成分は、そのサイズが所定のしきい値ｔ１及びｔ２以下の場合に拒絶される。拒絶された成分は、トレーニングと検査から除外される。残りの成分を含むパッチ（パッチは、連結成分を含む矩形ボックスである）が、クラシファイア（例えば、Ｋ最近接クラシファイア）をトレーニングするために使用される。
【００３５】
前処理機構６００の後で、白血球のＤＨＭ画像に５つの部分鑑別を行なうための様々な機械学習アルゴリズムが使用されうる。例えば、幾つかの実施形態では、テクストンベース手法が使用され、細胞のＤＨＭ画像のテクスチャ特徴が、主な識別特徴として使用される。他の実施形態では、よりデータ駆動型の手法が使用され、画像パッチの辞書が学習され、画像全体をヒストグラムとして表わすために使用される。次に、ヒストグラムは、様々な細胞サブタイプの分類のための主な特徴として使用される。他の実施形態では、分類は、複数層を有する畳み込みニューラルネットワークに基づいて、特徴抽出、選択及び分類を多層ネットワークによって同時に行なう。これらの様々な手法のそれぞれについては、後で詳細に述べる。
【００３６】
当該技術分野で一般に理解されるように、画像分類アルゴリズムは、代表画像のデータセットを使用してトレーニングされる。図７に、トレーニングデータセットの一例を示す。この例では、細胞画像は、単核細胞、好塩基性細胞、好中球及びリンパ細胞の４つのカテゴリのうちの１つでラベル付けされる。このトレーニングセットが、クラシファイアをトレーニングする際に使用されることがあるデータの一例に過ぎないことに注意されたい。例えば、幾つかの実施形態で使用される他のトレーニングセットは、追加のカテゴリ（例えば、エオシン好性細胞）を含んでもよい。更に（又は、代替として）、カテゴリは、より細かいレベルの粒度を有することができる。
【００３７】
分類にテクストンベース手法が使用される実施形態では、前処理された細胞画像を含む抽出パッチが、Ｋ最近接（Ｋ−ＮＮ）クラシファイアをトレーニングするために使用される。クラシファイアは、各パッチから抽出されたテクストンベーステクスチャ特徴を利用した。テクストンは、フィルタバンク応答の収集による小さいテクスチャ特徴の表現である。テクストンベーステクスチャクラシファイアは、テクストンのヒストグラムを使用して、テクスチャを、トレーニングデータセットのテクストンと比較されたときに特定のパッチでテクストンの頻度によって特徴付ける。テクストン特徴は、特に、細胞核の粒度が様々な細胞タイプで異なりかつこれをテクスチャ特徴を使用して取得できることが病理学的に証明されているので使用される。
【００３８】
テクストンベース手法を示すために、テクストンベーステクスチャ特徴表現と単純なＫ−ＮＮクラシファイアの組み合わせを検討する。図８Ａは、各細胞タイプをトレーニングし検査するために使用されうるデータセットの例を示す表を提供する。全ての一対分類でこの例示的データセットに関して得られる分類率は、７５％〜９５％である。図８Ｂは、このサンプルの場合にテクストン特徴とＫＮＮクラシファイアを使用して得られる一対分類結果を示す。
【００３９】
以前のペアワイズ分類を使用して複数ラベルクラシファイアを提供するために、投票を使用して１つ以上のペアワイズクラシファイアが組み合わされてもよい。理想的には４つのクラシファイアが、クラスラベルで一致しなければならず、６つのクラシファイアが、ランダムラベル付けを提供することになる。例えば、１０個のクラシファイアが、Ｃ１〜Ｃ１０として示される場合、未知サンプルＳの最終クラスラベルＬは、１０個のクラシファイアのラベルのモード（最も頻度の高い値）として表わされうる。換言すると、複数ラベル分類問題に関して、１０個の一対クラシファイアの過半数の票がラベル付けされる。全ての一対分類を１つの複数ラベルクラシファイアに組み合わせることによって、図８Ａに示された例示的データセットの適正分類率が７６．５％になった。
【００４０】
幾つかの実施形態では、この複数クラスベース画像分類問題を解決するために、視覚語の袋（bag of visual words）（ＢＯＷ）手法が使用されうる。ＢＯＷ手法では、全体画像の特徴が、視覚語の発生数のベクトル（局所的画像特徴に基づく語彙辞書上のヒストグラム）によって表わされる。これらの全体画像特徴は、次に分類に使用される。パイプラインは、オフライン語彙学習、画像分類トレーニング及び検査の３つのステージに分割されうる。オフライン語彙学習ステージでは、視覚的語彙辞書が、局所的画像特徴として階層的ｋ平均及びＳＩＦＴ（スケール不変特徴変換）記述子を使用してトレーニングされてもよい。分類のために、１対１ｎラベルサポートベクトルマシン（ＳＶＭ）が利用されてもよい。オーバーフィッティング問題を回避するために、２つの手法が使用されうる。第１に、各トレーニング画像が、ランダムな程度で乱されることがある。第２に、トレーニングデータセットに対するクロス確認を使用してカーネルのＳＶＭパラメータが決定されることがある。
【００４１】
ＳＩＦＴ記述子は、不変局所画像構造と局所テクスチャ情報の取得を示す。稠密ＳＩＦＴ記述子は、画像のｎｓ画素ごとに計算されてもよい（ｗ×ｈ。ここで、ｗとｈはぞれぞれ画像の幅と高さである）。例えば、１２８次元ＳＩＦＴ記述子が使用されてもよく、したがって、１画像あたり約（ｗ／ｎｓ）×（ｈ／ｎｓ）×１２８個の局所的画像特徴がある。図９は、幾つかの実施形態で適用されるように、局所的画像特徴サンプリングの例を示す。この例では、各白点は、１２８次元ＳＩＦＴ記述子が計算される位置を表わす。
【００４２】
幾つかの実施形態では、視覚的語彙辞書を構成するために、改良された語彙木構造が利用される。語彙木は、階層的ｋ平均クラスタリングを使用する階層的量子化を定義する。図１０は、語彙辞書構造を表す完全な二進（ｋ＝２）探索木構造を示す。ノード１００５は、視覚的クラスタ中心である。第２の葉ノードは、最終的に視覚的語彙として使用される。ｎｄは、二進木の深さである。語彙木学習ステージで、最初に、初期ｋ平均アルゴリズムがトレーニングデータ（データセットのトレーニングから導出されたＳＩＦＴ記述子の収集）に適用され、次に２つのグループに区分され、各グループは、クラスタ中心に最も近いＳＩＦＴ記述子を含む。次に、このプロセスは、木深さがｎｄに達するまで再帰的に適用される。オンラインステージで、ＳＩＦＴ記述子（ベクトル）が、この特徴ベクトルを２つのクラスタ中心と比較し、最も近いものを選択することによって、各レベルだけ木の下の方に渡される。各画像上の全ての稠密ＳＩＦＴ記述子の視覚的ワードヒストグラムが計算される。
【００４３】
図１１は、局所的画像特徴（稠密ＳＩＦＴ記述子）から全体画像特徴（語彙ヒストグラム）に変換するためのワークフローの視覚化を提供する。図１２に、ＳＩＦＴ特徴を例示的データセットのＳＶＭ分類と組み合わせることによって得られた結果を示す。これらのペアワイズ・クラシファイアを組み合わせることにより、５タイプ分類問題の適正分類率が８４％になった。
【００４４】
幾つかの実施形態では、５タイプ分類を行なうために、ディープラーニング（ＤＬ）アーキテクチャが使用される。ＳＶＭは、主に、二進数分類のために表されるが、ＤＬは本質的にマルチラベルクラシファイアである。ＤＬ分類技術を示すために、マルチラベル分類問題のために畳み込みネットワークが直接トレーニングされた。トレーニングに５００個（各カテゴリに１００個）の細胞が使用され、細胞の残りが検査に使用された。
【００４５】
この例示的なＤＬ用途では、周辺空間学習（ＭＳＬ）クラシファイアをトレーニングするために、自動エンコーダ畳み込みニューラルネットワーク（ＣＮＮ）が使用された。図１３は、１つの隠蔽層（「ＡＥ」とも呼ばれる）を有するフィードフォワードニューラルネットワークの構造を示す。バイアス条件（図１３でラベル付けされたノード）を無視すると、入出力層は、同数のノードを有する。そのような自動エンコーダの目的は、入力層（画像を表わす特徴）と出力層（画像のラベル）の間の伝達関数を学習することである。隠蔽層が、入力層以上のサイズを有する場合、ＡＥがアイデンティティ変換を学習する可能性がある。そのような自明な解を防ぐために、事前に、ＡＥが、入力より少数のノードを有する隠蔽層でセットアップされる。最近、入力のより有意な表現を学習するノイズ除去自動エンコーダ（ＤＡＥ）が提案された。特定比率（例えば、５０％）の入力ノードが、妨害されるようにランダムに選出され（例えば、値を０に設定する）、ＤＡＥは、観察品質が低下した場合に元の入力ベクトルを再現するために必要とされる。ＤＡＥにより、隠蔽層は、過剰完全表現を達成するために入力より多いノードを有することがある。ＡＥをトレーニングした後で、出力層が廃棄され、別のＡＥが、新しいＡＥへの入力として既にトレーニングされた隠蔽層の活性化反応を使用して積み重ねられる。このプロセスは、ネットワーク層を層ごとにトレーニングし拡張するために繰り返されてもよい。事前トレーニングの後、隠蔽層の出力を高度な画像特徴として処理して、クラシファイアをトレーニングすることができる。あるいは、ターゲット出力用にもう１つの層を追加してもよく、バックプロパゲーションを使用してネットワーク全体を改良することができる。
【００４６】
分類を行った後で、白血球の様々なカテゴリが、最終確認のためのグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）で病理学者に提示されてもよい。所定の細胞が特定のサブタイプに属する可能性が計算され、最終確認の際に病理学者に数値又は図形で提示されてもよい。
【００４７】
図１４は、幾つかの実施形態による結果の視覚化を提供しユーザ対話と訂正を容易にするＧＵＩを示す。図１４に示されたように、病理学者は、細胞のＤＨＭ画像に基づいた修正を行う機会を得る。自動血液鑑別の結果が、上２行１４０５に示され、各血球タイプの比率と、その比率に基づいた可能な診断を表示する。図の下部分１４１０は、ユーザが結果をどのように修正できるかを示す。システムは、ユーザ対話のための最上細胞候補を示す。これらの細胞は、最上２つの確率の差に基づいて選択され選別される。システムは、抽出した細胞（前処理パイプラインによって抽出された）を表示し、その細胞が各ＷＢＣタイプに属する可能性を示す。ユーザは、ラベルを受け入れることもでき、単にチェックボックスをマークすることにより新しいラベルを選択してもよい。ユーザがラベルを変更する場合、システムは、数、比率及び可能な診断を自動的に更新することができ、これにより、最上行が変化し、新しい結果が表示される。
【００４８】
更に、病理学者が最も良く画像を調べることができるようにするために、幾つかの実施形態では、ＤＨＭ画像を、ライト・ギムザ（Wright and Giemsa）法などの従来の染色方法の染色細胞画像と類似の色パターンを有する画像に変換する擬似着色方式が利用される。例えば、ギムザ・ライト染色は、染色のためにエオシンＹ、アズールＢ及びメチレンブルーを含む溶液を使用する。これらの溶液は、細胞核と顆粒を別々に含む細胞の成分に化学結合し、それにより、細胞の視覚検査に不可欠なより明白な着色を提供する。細胞のＤＨＭ画像から、細胞成分の様々な光学濃度パターンを取得し、光学濃度パターンが着色を行なう特徴として使用されうる。我々が想起する方法は、ＤＨＭとギムザ染色の両方でそれぞれ画像化された細胞対が一致することに基づく。幾つかの実施形態では、単純回帰関数が使用され、これは、畳み込みニューラルネットワークなどの機械学習手法を使用して、光学濃度マップをＤＨＭからギムザ＝ライト染色プロトコルと一致するＲＧＢカラースキームにマッピングすることによって実現されうる。回帰マップは、単一画素又は画素群（即ち、画像パッチ）に作用することがある。更に、マルコフランダム場ベース正則化を利用して、類似の光学濃度を有する近傍画素が同様に着色されるようにすることができる。ギムザ・ライト染色に加えて、１組の一致した細胞画像対に基づいて他の染色プロトコルを学習することができ、染色したものをＤＨＭ画像からデジタル形式で再現することができる。
【００４９】
幾つかの実施形態では、本明細書に示されたＲＢＣの平均赤血球容積計算及び／又はＷＢＣ５部鑑別（WBC five part differential）が、全血球計算（ＣＢＣ）検査の重要な測定値として使用されうる。当該技術分野で理解されるように、ＣＢＣ検査は、個人の全体的な健康を評価し、貧血、伝染、白血病などの血液に関連した病気の検出に使用されうる。したがって、例えば、特定のＷＢＣ数の異常な増大又は減少は、更なる評価を必要とする基礎疾患の指標として使用されることがある。
【００５０】
追加の機能を提供するために、本明細書で述べる技術に対して様々な他の拡張、強調又は他の修正が行われるか追加されてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、白血球細分類の５部鑑別方法が、再現の前の未処理フリンジパターン画像にも適用される。ＲＢＣ容積又はＷＢＣ分類の精度を高めるために、同じ細胞の複数画像を使用し結果を平均化してもよい。本明細書で述べるシステム及び方法は、細胞分類空間以外の臨床用途に適用されうる。例えば、述べた方法の基づく様々な物体のサイズ計算と分類を尿検査用に拡張することができ、その場合、述べた方法を使用してＤＨＭ画像を分析することによって、尿沈渣の量が測定され、様々な種類が識別される。更に、ＤＨＭ技術の最新の進歩、詳細にはサイズ、複雑さ及びコストの低下によって、これら（及び他）の用途を臨床環境内又は治療拠点で（分散方式で）行うことができる。
【００５１】
図１５は、本発明の実施形態を実現することができる例示的な計算処理環境１５００を示す。例えば、この計算処理環境１５００は、図１に示されたＤＨＭ画像を処理するための機構１００の構成要素の１つ以上を実行するように構成されてもよい。追加（又は代替）として、この計算処理環境１５００は、本明細書で述べるプロセス（例えば、図１に示された細胞容積を計算するプロセス５００）の１つ以上を実行するように構成されてもよい。計算処理環境１５００は、コンピュータシステム１５１０を含んでもよく、コンピュータシステム１５１０は、本発明の実施形態を実現することができる計算処理システムの一例である。コンピュータシステム１５１０や計算処理環境１５００などのコンピュータ及び計算処理環境は、当業者に知られており、したがってここでは簡潔に説明される。
【００５２】
図１５に示されたように、コンピュータシステム１５１０は、コンピュータシステム１５１０内で情報を通信するためのバス１５２１や他の通信機構などの通信機構を含んでもよい。コンピュータシステム１５１０は、更に、情報を処理するためにバス１５２１と結合された１つ以上のプロセッサ１５２０を含む。プロセッサ１５２０は、１つ以上の中央処理装置（ＣＰＵ）、図形処理ユニット（ＧＰＵ）又は当該技術分野で既知の他のプロセッサを含んでもよい。
【００５３】
コンピュータシステム１５１０は、また、情報及びプロセッサ１５２０によって実行される命令を記憶するために、バス１５２１に結合されたシステムメモリ１５３０を含む。システムメモリ１５３０は、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）１５３１及び／又はランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）１５３２などの揮発性及び／又は不揮発性メモリの形のコンピュータ可読記憶媒体を含んでもよい。システムメモリＲＡＭ１５３２は、他のダイナミック記憶装置（例えば、ダイナミックＲＡＭ、スタティックＲＡＭ及びシンクロナスＤＲＡＭ）を含んでもよい。システムメモリＲＯＭ１５３１は、他のスタティック記憶装置（例えば、プログラマブルＲＯＭ、消去可能ＰＲＯＭ、及び電気的消去可能ＰＲＯＭ）を含んでもよい。更に、システムメモリ１５３０は、プロセッサ１５２０による命令の実行中に一時的変数又は他の中間情報を記憶するために使用されることがある。起動中などにコンピュータシステム１５１０内の要素間で情報を伝達するのを支援する基本ルーチンを含む基本入出力システム（ＢＩＯＳ）１５３３は、ＲＯＭ１５３１に記憶されてもよい。ＲＡＭ１５３２は、プロセッサ１５２０がすぐにアクセス可能な及び／又はプロセッサ１５２０が現在処理している、データ及び／又はプログラムモジュールを含んでもよい。システムメモリ１５３０は、更に、例えば、オペレーティングシステム１５３４、アプリケーションプログラム１５３５、他のプログラムモジュール１５３６及びプログラムデータ１５３７を含んでもよい。
【００５４】
コンピュータシステム１５１０は、また、ハードディスク１５４１や取外し式メディアドライブ１５４２（例えば、フロッピディスクドライブ、コンパクトディスクドライブ、テープドライブ、及び／又はソリッドステートドライブ）など、情報及び命令を記憶するための１つ以上の記憶装置を制御するためにバス１５２１に結合されたディスク制御装置１５４０を含む。記憶装置は、適切な装置インタフェース（例えば、小型コンピュータシステムインタフェ（ＳＣＳＩ）、集積装置電子回路（ＩＤＥ）、汎用シリアルバス（ＵＳＢ）又はＦｉｒｅ  Ｗｉｒｅ）を使用してコンピュータシステム１５１０に追加されてもよい。
【００５５】
コンピュータシステム１５１０は、また、情報をコンピュータユーザに表示するための陰極線管（ＣＲＴ）や液晶表示装置（ＬＣＤ）などの表示装置１５６６を制御するためにバス１５２１に結合された表示装置コントローラ１５６５を含んでもよい。コンピュータシステムは、コンピュータユーザと対話し情報をプロセッサ１５２０に提供するためのキーボード１５６２やポインティング装置１５６１などの入力インタフェース１５６０及び１つ以上の入力装置を含む。ポインティング装置１５６１は、例えば、指示情報とコマンド選択をプロセッサ１５２０に通信し、表示装置１５６６上のカーソルの動きを制御するためのマウス、トラックボール又はポインティングスティックでよい。表示装置１５６６は、ポインティング装置１５６１による指示情報及びコマンド選択の通信を補足するか置き換える入力を可能にするタッチスクリーンインタフェースを提供してもよい。
【００５６】
コンピュータシステム１５１０は、本発明の実施形態の処理段階の一部又は全てを、システムメモリ１５３０などのメモリに収容された１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスを実行するプロセッサ１５２０に応じて実行してもよい。そのような命令は、ハードディスク１５４１や取外し式メディアドライブ１５４２などの別のコンピュータ可読媒体からシステムメモリ１５３０に読み込まれてもよい。ハードディスク１５４１は、本発明の実施形態によって使用される１つ以上のデータストア及びデータファイルを収容してもよい。データストアコンテンツ及びデータファイルは、セキュリティを改善するために暗号化されてもよい。プロセッサ１５２０は、また、システムメモリ１５３０に収容された命令の１つ以上のシーケンスを実行するために多重処理機構内で使用されてもよい。代替実施形態では、ソフトウェア命令の代わりに又はその命令との組み合わせでードワイヤード回路が使用されてもよい。したがって、実施形態は、ハードウェア回路とソフトウェアのいかなる特定の組み合わせにも限定されない。
【００５７】
以上述べたように、コンピュータシステム１５１０は、本発明の実施形態によりプログラムされた命令を保持し、また本明細書に記載されたデータ構造、テーブル、レコード又は他のデータを収容するための少なくとも１つのコンピュータ可読媒体又はメモリを含んでもよい。用語「コンピュータ可読媒体」は、本明細書で使用されるとき、実行する命令をプロセッサ１５２０に提供することに関係する任意の媒体を指す。コンピュータ可読媒体は、不揮発性媒体、揮発性媒体及び伝送媒体を含むがこれらに限定されない多数の形態をとってもよい。不揮発性媒体の非限定的な例には、ハードディスク１５４１や取外し式メディアドライブ１５４２など、光ディスク、ソリッドステートドライブ、磁気ディスク及び光磁気ディスクが挙げられる。揮発性媒体の非限定的な例には、システムメモリ１５３０などのダイナミックメモリが挙げられる。伝送媒体の非限定的な例には、バス１５２１を構成する線を含む同軸ケーブル、銅線、及び光ファイバが挙げられる。伝送媒体は、また、電波及び赤外線データ通信中に生成されるものなど、音波又は光波の形をとってもよい。
【００５８】
計算処理環境１５００は、更に、リモートコンピュータ１５８０などの１つ以上のリモートコンピュータへの論理接続を使用するネットワーク接続環境で動作するコンピュータシステム１５１０を含んでもよい。リモートコンピュータ１５８０は、パーソナルコンピュータ（ラップトップ又はデスクトップ）、移動装置、サーバ、ルータ、ネットワークＰＣ、ピア装置又は他の共通ネットワークノードでよく、典型的には、コンピュータシステム１５１０に関して前述した要素の多く又は全てを含む。ネットワーク環境内で使用されるとき、コンピュータシステム１５１０は、インターネットなどのネットワーク１５７１を介した通信を確立するためのモデム１５７２を含んでもよい。モデム１５７２は、ユーザネットワークインタフェース１５７０又は別の適切な機構を介してバス１５２１に接続されてもよい。
【００５９】
ネットワーク１５７１は、コンピュータシステム１５１０と他のコンピュータ（例えば、リモートコンピュータ１５８０）間の通信を容易にすることができるインターネット、イントラネット、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、メトロポリタンエリアネットワーク（ＭＡＮ）、直接接続、一連の接続、セルラ電話網又は、他のネットワーク又は媒体を含む、当該技術分野で一般に知られている任意のネットワーク又はシステムでよい。ネットワーク１５７１は、有線、無線又はその組み合わせでよい。有線接続は、イーサネット（登録商標）、汎用シリアルバス（ＵＳＢ）、ＲＪ−１１、又は当該技術分野で一般に知られている他の有線接続を使用して実現されてもよい。無線接続は、Ｗｉ−Ｆｉ、ＷｉＭＡＸ及びＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、赤外線、セルラーネットワーク、衛星、又は当該技術分野で一般に知られている他の無線接続方法で実現さてもよい。更に、幾つかのネットワークは、ネットワーク１５７１内で通信を容易にするために、単独で動作してもよく互いに通信して動作してもよい。
【００６０】
本明細書で述べる技術に対する例示的な計算処理環境１５００の１つの適用として、ネットワーク構成要素、モデリングプロセッサ及びＧＵＩを含む、血液学用にＤＨＭデータを分析するためのシステム例を検討する。ネットワーク構成要素は、ネットワークインタフェース１５７０、又は類似の機能を提供するハードウェアとソフトウェアの何らかの組み合わせを含んでもよい。ネットワーク構成要素は、ＤＨＭシステムと通信してＤＨＭ画像を取得するように構成される。したがって、幾つかの実施形態では、ネットワーク構成要素は、ＤＨＭシステムと通信するための専用インタフェースを含んでもよい。モデリングプロセッサは、コンピューティングシステム（例えば、コンピュータシステム１５１０）に含まれ、ネットワーク構成要素を介して受け取ったＤＨＭ画像から抽出された細胞画像内に存在する細胞タイプに関してクラシファイアをトレーニングすることを可能にする命令を有するように構成される。モデリングプロセッサは、この開示で述べるように、この作業（例えば、セグメンテーション、連結成分の識別など）を支援する追加の機能を含んでもよい。モデリングプロセッサは、更に、クラシファイアを使用して、新しい細胞画像が、クラシファイアのトレーニングに使用されるタイプのうちの１つに属する確率を決定するように構成される。次に、ユーザによる検討のためにＧＵＩが表示装置（例えば、表示装置１５６６）に提示さてもよい。
【００６１】
本開示の実施形態は、ハードウェアとソフトウェアの任意の組み合わせで実現されうる。更に、本開示の実施形態は、例えば、コンピュータ可読な非一時的媒体を有する製品（例えば、１つ以上のコンピュータプログラム製品）に含まれてもよい。媒体には、例えば、本開示の実施形態の機構を提供し容易にするためのコンピュータ可読プログラムコードが実装される。製品は、コンピュータシステムの一部として含まれてもよく個別に販売されてもよい。
【００６２】
本明細書には様々な態様及び実施形態が開示されているが、当業者には他の態様及び実施形態が明白であろう。本明細書に開示された様々な態様及び実施形態は、例示のためのものであり、限定されるものではなく、真の範囲と趣旨は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【００６３】
本明細書で使用されるような実行可能なアプリケーションは、ユーザの命令又は入力に応じて、オペレーティングシステム、コンテキストデータ収集システム又は他の情報処理システムのものなど、プロセッサを調整して所定の機能を実現するためのコード又は機械可読命令を含む。実行可能な手順は、１つ以上の特定のプロセスを実行するためのコード又は機械可読命令のセグメント、サブルーチン、実行可能アプリケーションのコード又は一部の他の別個のセクションを含む。これらのプロセスは、入力データ及び／又はパラメータを受け取り、受け取った入力データに基づいて演算を実行し、及び／又は受け取った入力パラメータに応じて機能を実行し、得られた出力データ及び／又はパラメータを提供することを含んでもよい。
【００６４】
グラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）は、本明細書で使用されるとき、表示プロセッサによって生成され、プロセッサ又は他の装置とのユーザインターフェースを可能にし、関連データ取得及び処理機能を１つ以上の表示画像を含む。ＧＵＩは、また、実行可能な手順又は実行可能なアプリケーションを含む。実行可能な手順又は実行可能なアプリケーションは、表示プロセッサを調整してＧＵＩ表示画像を表わす信号を生成する。そのような信号は、ユーザによる検討のために画像を表示する表示装置に供給される。プロセッサは、実行可能な手順又は実行可能なアプリケーションの制御下で、入力装置から受け取った信号に応じてＧＵＩ表示画像を操作する。このようにして、ユーザは、プロセッサ又は他の装置とのユーザ対話を可能にする入力装置を使用して表示画像と対話してもよい。
【００６５】
本明細書の機能及びプロセス段階は、ユーザ命令に応じて自動的、全体的又は部分的に実行されてもよい。自動的に実行される操作（段階を含む）は、ユーザが操作を直接指示することなく１つ以上の実行命令又は装置操作に応じて実行されてもよい。
【００６６】
図のシステム及びプロセスは排他的ではない。本発明の原理にしたがって、同じ目的を達成する他のシステム、プロセス及びメニューが導出されてもよい。本発明を特定の実施形態に関して述べてきたが、本明細書に示し述べた実施形態と変形が、単に説明のためのであることを理解されたい。現行の設計に対する修正は、本発明の範囲から逸脱することなく当業者によって実行されうる。本明細書で述べたように、ハードウェア構成要素、ソフトウエアコンポーネント及び／又はその組み合わせを使用して、様々なシステム、サブシステム、エージェント、マネージャ及びプロセスを実現することができる。本明細書のクレーム要素は、その要素が語句「のための手段（means for）」を使用して明示的に引
用される場合を除き、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１２  第６項の条件下で解釈されるべきでない。
【符号の説明】
【００６７】
１５１０  コンピュータシステム
１５２０  プロセッサ
１５２１  システムバス
１５３０  システムメモリ
１５３４  オペレーションシステム
１５３５  アプリケーションプログラム
１５３６  他のプログラムモジュール
１５３７  プログラムデータ
１５４０  ディスクコントローラ
１５４１  ハードディスク
１５４２  着脱式メディアドライブ
１５６０  ユーザ入力インタフェース
１５６１  ポインティング装置
１５６２  キーボード
１５６５  ディスプレイコントローラ
１５６６  表示装置
１５７０  ネットワークインタフェース
１５７１  ネットワーク
１５７２  モデム
１５８０  リモートコンピューティング装置
【図１】
2018119969.tif 000007
【図２】
2018119969.tif 000008
【図３】
2018119969.tif 000009
【図４】
2018119969.tif 000010
【図５】
2018119969.tif 000011
【図６】
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【図７】
2018119969.tif 000013
【図８】
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【図９】
2018119969.tif 000015
【図１０】
2018119969.tif 000016
【図１１】
2018119969.tif 000017
【図１２】
2018119969.tif 000018
【図１３】
2018119969.tif 000019
【図１４】
2018119969.tif 000020
【図１５】
2018119969.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月1日(2018.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析する方法であって、
デジタルホログラフィ顕微鏡検査システムを使用して取得したＤＨＭ画像を受け取る段階と、
前記ＤＨＭ画像における１つ以上の赤血球を識別する段階と、
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球について、
パラメトリックモデルを用いて各赤血球の細胞厚値を推定する段階と、
前記細胞厚値を用いて各赤血球の細胞容積値を算出する段階と、
を含む方法。
【請求項２】
前記１つ以上の赤血球境界を含むセグメンテーションマスクを生成するために、前記ＤＨＭ画像上でセグメンテーションを実行する段階と、
前記１つ以上の赤血球にラベル付けするために、前記セグメンテーションマスク上の連結成分分析を実行する段階と、
を含む方法によって前記ＤＨＭ画像における前記１つ以上の赤血球がラベル付けされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記セグメンテーションが、組合せ最適化機構内の区分的に一定のエネルギー関数を最小化することによって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パラメトリックモデルが、カッシーニ楕円を使用して前記１つ以上の赤血球のそれぞれを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記パラメトリックモデルは、細胞の直径値、最小へこみ厚さ値、最大厚さ値および最大厚さを表す円の直径値を用いて前記１つまたは複数の赤血球のそれぞれを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球に関連する細胞厚値および細胞容積値を使用して、全血球（ＣＢＣ）検査を行う段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記パラメトリックモデルで使用されるパラメータが、前記パラメトリックモデルから推定された深さマップと前記ＤＨＭ画像から観察された深さとの間の二乗誤差の総和を最小化することによって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析する製品であって、
デジタルホログラフィ顕微鏡検査システムを使用して取得したＤＨＭ画像を受け取る段階と、
前記ＤＨＭ画像内における１つ以上の赤血球を識別する段階と、
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球について、
パラメトリックモデルを用いて各赤血球の細胞厚値を推定する段階と、
前記細胞厚値を用いて各赤血球の細胞容積値を算出する段階と、
を含む方法を実行するためのコンピュータ実行命令を保持する非一時的有形コンピュータ可読媒体を含む製品。
【請求項９】
前記１つ以上の赤血球境界を含むセグメンテーションマスクを生成するために、前記ＤＨＭ画像上でセグメンテーションを実行する段階と、
前記１つ以上の赤血球にラベルを付けるために、前記セグメンテーションマスク上の連
結成分分析を実行する段階と、
を含む方法によって前記ＤＨＭ画像における前記１つ以上の赤血球がラベル付けされる、請求項８に記載の製品。
【請求項１０】
前記セグメンテーションが、組合せ最適化機構内の区分的に一定のエネルギー関数を最小化することによって行われる、請求項９に記載の製品。
【請求項１１】
前記パラメトリックモデルが、カッシーニ楕円を使用して前記１つ以上の赤血球のそれぞれを表す、請求項８に記載の製品。
【請求項１２】
前記パラメトリックモデルは、細胞直径値、最小へこみ厚さ値、最大厚さ値および最大細胞厚を表す円直径値を用いて前記１つまたは複数の赤血球のそれぞれを表す、請求項８に記載の製品。
【請求項１３】
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球に関連する細胞厚値および細胞容積値を使用して、全血球（ＣＢＣ）検査を行う段階をさらに含む、請求項８に記載の製品。
【請求項１４】
前記パラメトリックモデルで使用されるパラメータが、前記パラメトリックモデルから推定された深さマップと前記ＤＨＭ画像から観察された深さとの間の二乗誤差の総和を最小化することによって決定される、請求項８に記載の製品。
【請求項１５】
血液学用のデジタルホログラフィ顕微鏡検査（ＤＨＭ）データを分析するシステムであって、
ＤＨＭ画像を取得するためにデジタルホログラフィ顕微鏡検査システムと通信するように構成されたネットワーク構成要素と、
前記ＤＨＭ画像内の１つ以上の赤血球を識別し、
前記１つ以上の赤血球に含まれるそれぞれの赤血球について、
パラメトリックモデルを用いて各赤血球の細胞厚値を推定し、
前記細胞厚値を用いて各赤血球の細胞容積値を算出する、
ように構成されたモデリングプロセッサとを含むシステム。