(57)【要約】【課題】置換ベンズアミド及びその使用方法を提供すること。【解決手段】本発明は、一般式Ｉ：2018188466.tif 001744［式中、可変部ＲＡ、ＲＡＡ、下付き文字ｎ、環Ａ、Ｘ２、Ｌ、下付き文字ｍ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲＮは、本願明細書に記載の意味を有する］を有する化合物及び医薬上許容されるその塩、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物及び組成物を使用する方法を提供する。本発明は、哺乳動物における治療及び／または予防に有用な有機化合物、特に、痛みなどのナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態ならびにナトリウムチャネルの媒介に関連する他の疾患及び状態を処置するのに有用なナトリウムチャネル（例えばＮＡＶ１．７）の阻害剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／または予防に有用な有機化合物、特に、痛みな
どのナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態ならびにナトリウムチャネルの媒介に関
連する他の疾患及び状態を処置するのに有用なナトリウムチャネル（例えばＮＡＶ１．７
）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位作動性ナトリウムチャネルは、神経、筋肉及び他の電気興奮性細胞において活動電
位を発生させる膜貫通タンパク質であり、正常な感覚、情動、思考及び運動の必須構成要
素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９
，ｐｐ．９８８−９９０）。これらのチャネルは、高度なプロセシングを受けたアルファ
サブユニットが補助的ベータサブユニットと会合したものからなる。チャネル機能には、
細孔を形成するアルファサブユニットがあれば足りるが、チャネルゲート開閉の動態及び
電位依存性の一部はベータサブユニットによって改変される（Ｇｏｌｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ
．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的
記録、生化学的精製、及び分子クローニングによって、１０種類の異なるナトリウムチャ
ネルアルファサブユニットと４種類のベータサブユニットが同定されている（Ｙｕ，Ｆ．
Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３；及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
【０００３】
ナトリウムチャネルの特徴は、興奮性細胞の形質膜の内外の電位差が脱分極を起こす時
の迅速な活性化及び不活性化（電位依存性ゲート開閉）、ならびにタンパク質の構造に固
有の伝導性細孔による効率のよい選択的なナトリウムイオンの伝導である（Ｓａｔｏ、Ｃ
．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），４０９：１０４７−１０５１）。膜電位
が負であるか過分極状態の時、ナトリウムチャネルは閉じている。膜脱分極に続いてナト
リウムチャネルが迅速に開き、次いで不活性化する。チャネルは開状態でのみ電流を伝導
し、ひとたび不活性化すると、再び開くことができるようになる前に、膜過分極に有利な
静止状態に戻る必要がある。異なるナトリウムチャネルサブタイプは、それらが活性化及
び不活性化する電位範囲、ならびにそれらの活性化及び不活性化の動態が異なる。
【０００４】
ナトリウムチャネルタンパク質ファミリーは幅広く研究されており、いくつかの極めて
重要な身体機能に関与することが示されている。この分野の研究により、チャネルの機能
と活性に大きな変化をもたらし、それが最終的には主立った病理生理学的状態につながり
うる、アルファサブユニットの変異体が同定されている。このタンパク質ファミリーのメ
ンバーはＮａＶ１．ｘ（ｘ＝１〜９）で表される。ＮａＶ１．１とＮａＶ１．２は脳内で
多量に発現し（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（
２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、正常な脳機能にとって極めて重要で
ある。ヒトにおけるＮａＶ１．１のいくつかの機能喪失型突然変異はてんかんをもたらす
が、それは、これらのチャネルの多くが抑制性ニューロンにおいて発現するからであると
思われる（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９
（９），１１４２−９）。したがって、ＣＮＳにおけるＮａＶ１．１の遮断は、興奮性亢
進を生じうるので、逆効果になりうる。しかしＮａＶ１．１は末梢神経系にも発現し、そ
の遮断は鎮痛活性を与えうる。
【０００５】
ＮａＶ１．３は主として胎児中枢神経系において発現する。これは、末梢神経系では極
めて低レベルでしか発現しないか、または全く発現しないが、神経系傷害後のラットの後
角感覚ニューロンでは発現がアップレギュレートされる（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ  
ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。した
がってこれは、神経傷害後の痛みの処置にとっての誘導性ターゲットである。
【０００６】
ＮａＶ１．４は主として骨格筋において発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  
ａｌ．，前掲論文中）。この遺伝子中の突然変異は、筋機能に、麻痺を含む深刻な影響を
有することが示されている（Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３
），（９）：７６９−７０）。
【０００７】
ＮａＶ１．５は主に、心房、心室、洞房結節、房室結節及び心臓プルキンエ線維を含む
心筋細胞において発現する（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，前掲論文中）。
心臓活動電位の迅速な立ち上がり及び心臓組織による迅速なインパルス伝導は、ＮａＶ１
．５の開口によるものである。ＮａＶ１．５機能の異常は、さまざまな心不整脈の発生を
もたらしうる。ヒトＮａＶ１．５中の突然変異は、例えばＱＴ延長症候群３（ＬＱＴ３）
、ブルガダ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導障害、不測の夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ
）及び乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）などを含む複数の不整脈症候群をもたらす（Ｌｉｕ
，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３
（３）：１７３−９）。心不整脈の処置にはナトリウムチャネル遮断薬療法が広く使用さ
れている。
【０００８】
ＮａＶ１．６は広く分布する電位作動性ナトリウムチャネルであり、中枢神経系及び末
梢神経系の至るところに見出される。これは有髄ニューロンのランビエ絞輪において高密
度に発現する（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。
【０００９】
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａがコードするテトロドトキシン感受性の電位作動性
ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は神経内分泌細胞から初めてクローニング
され（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９５  ＥＭＢＯ  Ｊ．，１４（６
）：１０８４−９０）、ラットＮａＶ１．７はクロム親和性細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏ
ｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａ
ｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２
７２（２３）：１４８０５−９）からクローニングされた。ＮａＶ１．７は、主として末
梢神経系、とりわけ侵害受容器ならびに嗅覚器ニューロン及び交感神経ニューロンにおい
て発現する。ＮａＶ１．７の阻害または遮断は鎮痛活性をもたらすことが示されている。
大部分が侵害受容性である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノッ
クアウトは、炎症性痛に対する耐性をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ  ａｌ．，前掲論文
中）。同様に、ヒトにおける機能喪失型突然変異は先天性無痛症（ＣＩＰ）をもたらし、
この場合、個々の患者は炎症性痛と神経障害性痛のどちらにも耐性を示す（Ｃｏｘ，Ｊ．
Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８；Ｇｏｌｄｂ
ｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１
−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７における機能獲得型突然変異が、２つの遺伝性ヒト疼痛
状態、すなわち原発性紅痛症及び家族性直腸痛において立証されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．
，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。
加えて、チャネルゲート開閉の時間依存性及び電位依存性には極めて微細な影響しかない
一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）が、痛覚には大きな影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．
，ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６６：８６２−６；Ｒｅｉｍａｎｎ
，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（２０１０），
１０７：５１４８−５３）。さまざまな疼痛状態にある患者の約１０％が、痛みに対する
感受性を増大させるアレルを持っているので、彼らはＮａＶ１．７の遮断に応答する可能
性が高いかもしれない。ＮａＶ１．７は感覚ニューロンでも交感神経ニューロンでも発現
するので、強化された痛覚は高血圧などの心血管異常を伴うであろうという予想も考えら
れるが、両者の相関は報告されていない。このように、ＣＩＰ突然変異とＳＮＰ解析の両
方により、ヒト疼痛応答は自律神経機能の擾乱よりもＮａＶ１．７電流の変化に対する感
受性が高いことが示唆される。
【００１０】
ＮａＶ１．８は、主として、後根神経節などの末梢神経系の感覚神経節において発現す
る（Ｒａｙｍｏｎｄ、Ｃ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，前掲論文中）。疼痛応答を変化させるＮ
ａＶ１．８のヒト突然変異は同定されていない。ＮａＶ１．８は、テトロドトキシンによ
る遮断に対して非感受性である点で、大半のニューロンＮａＶとは異なっている。したが
って、このチャネルが運ぶ電流は、テトロドトキシンを使って単離することができる。こ
れらの研究により、一部の後根神経節ニューロンでは、全ナトリウム電流のかなりの部分
がＮａＶ１．８であることが示されている（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０）。ラットにおけるＮａＶ１．
８のノックダウンはアンチセンスＤＮＡまたは低分子干渉ＲＮＡを使って達成されており
、事実上完全な回復が脊髄神経結紮モデルと慢性絞扼性傷害モデルにおいて達成された（
Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：
８１２−２１；Ｌａｉ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２
）。したがってＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの限定的組織分布とチャネル
発現のノックダウンによって生じる鎮痛活性とに基づいて、鎮痛剤の有望なターゲットと
みなされている。
【００１１】
ＮａＶ１．９も、主として後根神経節ニューロンにおいて発現するテトロドトキシン非
感受性ナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８参
照）。これは腸ニューロン、とりわけ筋層間神経叢においても発現する（Ｒｕｇｉｅｒｏ
，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５）。
このＮａＶアイソフォームの限定的分布は、これが鎮痛剤の有用なターゲットになりうる
ことを示唆している（Ｌａｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，前掲論文中；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，
ｅｔ  ａｌ．，前掲論文中；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，前掲論文中）。Ｎａ
Ｖ１．９のノックアウトは、いくつかの形態の炎症性痛に対する耐性をもたらす（Ａｍａ
ｙａ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６
０；Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  
ＵＳＡ（２００５），１０２：９３８２−７）。
【００１２】
この近縁のタンパク質ファミリーは、古くから、治療的介入のターゲットであると認識
されてきた。ナトリウムチャネルは多種多様な薬理学的作用物質の標的となっている。そ
れらには、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局所麻酔薬が含まれる（Ｅｎｇｌａｎｄ，
Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０
；Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０）。ナトリウムチャネ
ルに作用する現行の薬理学的作用物質はいずれも、アルファサブユニット上に受容体部位
を有する。神経毒に対する少なくとも６つの別個の受容体部位と、局所麻酔薬及び関連薬
物に対する１つの受容体部位とが同定されている（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．
，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），Ｖｏｌ．８２，ｐｐ．８８３−８９２）。
【００１３】
小分子ナトリウムチャネル遮断薬または局所麻酔薬ならびに関連抗てんかん薬及び抗不
整脈薬は、ナトリウムチャネルの細孔の内腔に位置する部分的に重なる受容体部位と相互
作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），２６：１３−２
５）。４つのドメインの少なくとも３つからのＳ６セグメント中のアミノ酸残基がこの複
合的薬物受容体部位に寄与しており、なかでもＩＶＳ６セグメントは最も有力な役割を果
たしている。これらの領域は高度に保存されているので、現在までに知られているナトリ
ウムチャネル遮断薬の大半は、類似する力価で全てのチャネルサブタイプと相互作用する
。それでもなお、てんかんの処置（例えばラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、
フェニトイン及びカルバマゼピン）及び一定の心不整脈の処置（例えばリグノカイン、ト
カイニド及びメキシレチン）に関して治療的選択性と十分な治療ウィンドウとを有するナ
トリウムチャネル遮断薬を生産することは可能であった。しかし、これらの遮断薬の力価
及び治療係数は最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断薬が理想的に適していると思われ
るさまざまな治療分野におけるこれらの化合物の有用性に制約を課している。
【００１４】
ナトリウムチャネル遮断薬は、急性、慢性、炎症性及び／または神経障害性痛を含む痛
みの処置に有用であることが示されている（例えばＷｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１参照）。前臨床試験で
得られた証拠により、ナトリウムチャネル遮断薬は末梢感覚ニューロン及び中枢感覚ニュ
ーロンにおけるニューロン発火を抑止することができ、ナトリウムチャネル遮断薬が痛み
の緩和に有用であるとみなされるのは、この機序によるものであることが証明されている
。いくつかの例において、異常な発火または異所性の発火は、傷害を受けたニューロンま
たは他の形で感作されたニューロンに由来しうる。例えば、ナトリウムチャネルは末梢神
経において軸索傷害部位に蓄積し、異所性発火の発生源として機能しうることが、示され
ている（Ｄｅｖｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１
９７６）。炎症性痛の動物モデルでは、ナトリウムチャネルの発現量と興奮性の変化も示
されており、そこでは炎症誘発性材料（ＣＦＡ、カラギーナン）による処置が痛み関連行
動を促進し、ナトリウムチャネルサブユニットの発現量の増加と相関した（Ｇｏｕｌｄ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９；Ｂ
ｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  （２００４），１０８（３）：２３７−４７）。し
たがって、ナトリウムチャネルの発現レベルまたは分布の改変は、ニューロンの興奮性及
び痛み関連行動に対して大きな影響を有しうる。
【００１５】
公知のナトリウムチャネル遮断薬であるリドカインを制御注入すると、この薬物は神経
障害性痛に対して有効であるが、その治療係数は狭いことが示される。同様に、経口投与
可能な局所麻酔薬であるメキシレチンにも用量制限副作用がある（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．
Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．（２０００），２５：
４５９−６７）。電位作動性ナトリウムチャネルを標的とする創薬の大きな焦点は治療係
数を改良するための戦略にあった。主要な戦略の一つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、
ＮａＶ１．９及び／またはＮａＶ１．３を優先的に遮断するように設計された選択的ナト
リウムチャネル遮断薬を同定することである。これらは感覚ニューロンにおいて優先的に
発現し用量制限副作用の生成には関与しそうにないナトリウムチャネルアイソフォームで
ある。例えば、ＮａＶ１．５の遮断は不整脈を惹起するだろうという懸念があるので、Ｎ
ａＶ１．５を避けるナトリウムチャネル遮断薬の選択性は非常に望ましいと考えられる。
さらにまた、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）の患者では、ＮａＶ１．１をコ
ードするＳＣＮ１Ａ遺伝子に７００近い突然変異が同定されており、ヒトてんかんではこ
れが最もよく突然変異している遺伝子になっている。これらの突然変異の半分はタンパク
質トランケーションをもたらす（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊ
ｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８）。し
たがってＮａＶ１．１を避けるナトリウムチャネル遮断薬の選択性も望ましい。
【００１６】
選択的ナトリウムチャネル遮断薬を同定する戦略に加えて、神経障害性痛を処置するた
めの治療剤を同定する戦略も継続している。元々は抗痙攣薬として承認されたガバペンチ
ンや、最近ではプレガバリンなどの投薬による神経障害性痛症状の処置は、ある程度の成
功を収めている。しかし一般的には、次に挙げるさまざまな理由から、神経障害性痛の薬
物療法の成功には制限があった：鎮静、とりわけ最初は抗痙攣薬または抗うつ薬として開
発された薬物によるもの、習慣性またはタキフィラキシー、とりわけオピエートによるも
の、または効力の欠如、とりわけＮＳＡＩＤ及び抗炎症剤によるもの。したがって、神経
障害性痛、例えば限定するわけではないが、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神
経障害、慢性腰痛、幻肢痛、ならびにがん及び化学療法に由来する痛み、慢性骨盤痛、複
合性局所疼痛症候群及び関連神経痛などのための新規処置モダリティを探索する必要は、
今なお、少なからず存在する。
現在、臨床で使われていて痛みの処置に効果的であり有害副作用がごくわずかなナトリ
ウムチャネル遮断薬の数は限られている。また、神経障害性痛及びナトリウムチャネルに
関連する他の病理学的状況を効果的に、かつ侵害受容に関与しないナトリウムチャネルの
遮断による有害副作用を伴わずに処置するという、アンメット・メディカル・ニーズもあ
る。本発明はこれらの決定的必要を満たすための方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
一態様において本発明は新規化合物を提供する。そのような化合物の第１実施形態（実
施形態１；「Ｅ１」と略記する）において、本発明は、以下の式Ｉの化合物または医薬上
許容されるその塩を提供し：
【化１】
2018188466.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ア
ルコキシ、Ｃ３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ２−７複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、こ
こでＲ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコ
キシからなる群より選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから
選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、
−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ
１ａ）３及びＣ３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてい
てもよく、ここでＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−
８ハロアルキルからなる群より選択され；
ＲＮは水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ２−７複素環からなる群より選択
され、ここで該Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩか
ら選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる
群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びＣ
１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく
；
下付き文字ｍは整数０または１を表し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
２−及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群より選択され、ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル
、Ｃ１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、かつ下付き
文字ｍが０ならば、Ｘ１またはＸ２の一方は存在せず；
下付き文字ｎは０から５までの整数であり；
環Ａは、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を
さらに含んでもよいＣ２−１１複素環であり；
各ＲＡＡは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロア
ルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；
ＲＡは、−（ＸＲＢ）０−１ＯＲＡ１、Ｃ６−１０アリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ１−２
０ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ３−１２炭素環−（ＸＲＡ）−、−ＲＡ２、−Ｓ（
Ｏ）２−ＲＡ２、及びＣ２−１１複素環−（ＸＲＡ）−からなる群より選択され、ここで
ＲＡの該Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ３−１２炭素環及びＣ２−１
１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アル
キル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１
−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アル
キル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６炭素環、ならびにフ
ルオロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフ
ェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ＲＡ１は、水素、Ｃ１
−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、
フェニル及びベンジルからなる群より選択され；ＲＡ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、
アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上
の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルからなる群より選択され；ＸＲＡは、
存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）
−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン
、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ＸＲＢは、
存在しない、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及
びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここでＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ
１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アル
キニレンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキ
ソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−
ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハ
ロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される
１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよいか、またはＸＲＡもしくはＸＲＢは、組み合わされて３〜
５員炭素環または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよく；
ただし、式Ｉの化合物は以下の化合物ではないものとする：
【化２】
2018188466.tif 000003
【化３】
2018188466.tif 000004
【化４】
2018188466.tif 000005
【化５】
2018188466.tif 000006
【化６】
2018188466.tif 000007
］。
【００１９】
Ｅ２
以下の条件を満たす、Ｅ１の化合物または塩：
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ア
ルコキシ、Ｃ３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ２−７複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、こ
こでＲ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコ
キシからなる群より選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから
選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、
−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ
１ａ）３及びＣ３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてい
てもよく；ここでＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−
８ハロアルキルからなる群より選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ２−７複素環からなる群より選択
され、ここで該Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩか
ら選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる
群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びＣ
１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく
；
下付き文字ｍは整数０または１を表し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
２−及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群より選択され、ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル
、Ｃ１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、かつ下付き
文字ｍが０ならば、Ｘ１またはＸ２の一方は存在せず；
下付き文字ｎは０から５までの整数であり；
環Ａは、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を
さらに含んでもよいＣ２−１１複素環であり；
各ＲＡＡは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；かつ
ＲＡは、−（ＸＲＢ）０−１ＯＲＡ１、Ｃ６−１０アリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ５−９
ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ３−１２炭素環−（ＸＲＡ）−、−ＲＡ２、−Ｓ（Ｏ
）２−ＲＡ２、及びＣ２−１１複素環−（ＸＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲ
Ａの該Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ３−１２炭素環及びＣ２−１１
複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキ
ル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−
４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキ
ル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６炭素環、ならびにフル
オロ、クロロ、及びブロモから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェ
ニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ＲＡ１は、水素、Ｃ１−
８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フ
ェニル及びベンジルからなる群より選択され；ＲＡ２は、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、ア
ミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１つ以上の
置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキルからなる群より選択され；ＸＲＡは、存
在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）−
、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、
Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ＸＲＢは、存
在しない、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及び
Ｃ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここでＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１
−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキ
ニレンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ
（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−
４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ
、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換
基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換さ
れていてもよいか、またはＸＲＡもしくはＸＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環また
は３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｅ３
以下の条件を満たすＥ１またはＥ２の化合物または塩：
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ア
ルコキシ、Ｃ３−８炭素環、Ｃ連結Ｃ２−７複素環、または−ＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、こ
こでＲ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコ
キシからなる群より選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは組み合わされて、Ｎ、Ｏ、及びＳから
選択される１つの追加ヘテロ原子を含んでもよい３〜８員複素環式環を形成してもよく；
かつＲ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、
−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、−Ｓｉ（ＲＲ
１ａ）３及びＣ３−６炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されてい
てもよく、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロ
アルキルからなる群より選択され；
ＲＮは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル
、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ２−７複素環からなる群より選択
され、ここで該Ｃ３−８シクロアルキル及びＣ２−７複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩか
ら選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる
群より選択されるリンカーであり、ここでＬは、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、及びＣ
１−４ハロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく
；
下付き文字ｍは整数０または１を表し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）
２−及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群より選択され、ここでＲｘは、Ｈ、Ｃ１−８アルキル
、Ｃ１−８アルカノイル、または−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８アルキル）であり、かつ下付き
文字ｍが０ならば、Ｘ１またはＸ２の一方は存在せず；
下付き文字ｎは０から５までの整数であり；
環Ａは、窒素原子を含み、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を
さらに含んでもよいＣ２−１１複素環であり；
各ＲＡＡは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され；かつ
ＲＡは、−（ＸＲＢ）０−１ＯＲＡ１、Ｃ６−１０アリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ５−９
ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ３−１２炭素環−（ＸＲＡ）−、及びＣ２−１１複素
環−（ＸＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲＡの該Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−
９ヘテロアリール、Ｃ３−１２炭素環及びＣ２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−
ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−
４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアル
キルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ
１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、及びＣ３−６炭素環から選択される１〜５個の置換基で
置換されていてもよく；ＲＡ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１
−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選択
され；ＸＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル
）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレ
ン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ＸＲＢは
、存在しない、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン
及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここでＸＲＡまたはＸＲＢの任意の
Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４ア
ルキニレンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オ
キソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ
１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコ
キシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の
置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置
換されていてもよいか、またはＸＲＡもしくはＸＲＢは、組み合わされて３〜５員炭素環
または３〜５員複素環を形成する２つの置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
Ｅ４
式Ｉａを有するＥ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物：
【化７】
2018188466.tif 000008
【００２２】
Ｅ５
式Ｉｂを有するＥ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物：
【化８】
2018188466.tif 000009
【００２３】
Ｅ６
式Ｉｃを有するＥ１、Ｅ２、またはＥ３の化合物：
【化９】
2018188466.tif 000010
【００２４】
Ｅ７
Ｒ１が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８炭素環、Ｃ２−７複素環
、及び−ＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群より選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、それぞれ独立し
て、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群より選択され、Ｒ１Ａ及びＲ１
Ｂは組み合わされて、３〜６員複素環式環を形成してもよく、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲＲ１ａ、−ＳＲＲ１ａ、
−Ｓｉ（ＲＲ１ａ）３、及びＣ３−５炭素環からなる群より選択される１〜５個の置換基
で置換されていてもよく、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル
、Ｃ１−８ハロアルキルからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、ま
たはＥ６の化合物。
【００２５】
Ｅ８
Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−アゼチジニル、１−メ
チルシクロプロパ−１−イル、ジフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、エチル、２−メト
キシエタ−１−イル、２−トリメチルシリルエタ−１−イル、プロピル、１，１，１−ト
リフルオロプロパ−３−イル、ブチル、モルホリノ、ピロリジノ、または３−フルオロア
ゼチジン−１−イルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６の化合物。
【００２６】
Ｅ９
Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、１−アゼチジニルまたは２−メトキシエチルである
、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、またはＥ６の化合物。
【００２７】
Ｅ１０
Ｒ２がＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ７、Ｅ８、またはＥ９の化合物。
【００２８】
Ｅ１１
Ｒ３がＦ、Ｃｌ、またはＢｒである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ
８、Ｅ９、またはＥ１０の化合物。
【００２９】
Ｅ１２
Ｒ３がＦである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、またはＥ
１０の化合物。
【００３０】
Ｅ１３
Ｒ４がＨである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、またはＥ１
２の化合物。
【００３１】
Ｅ１４
Ｒ５がＣ３−５シクロアルキルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、
Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。
【００３２】
Ｅ１５
Ｒ５がシクロプロピルである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ
９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、またはＥ１３の化合物。
【００３３】
Ｅ１６
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；
かつ−（Ｌ）−が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニ
レンからなる群より選択される置換されていてもよい基である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４
、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ
１５の化合物。
【００３４】
Ｅ１７
Ｘ１が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｘ２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；
かつ−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−
ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７
、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。
【００３５】
Ｅ１８
Ｘ１が−Ｏ−であり；下付き文字ｍが１であり、かつ−（Ｌ）−が−ＣＨ２−または−
ＣＨ２−ＣＨ２−である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ
１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。
【００３６】
Ｅ１９
Ｘ１が存在せず；Ｘ２が−Ｏ−または−Ｎ（Ｈ）−であり；下付き文字ｍが１であり；
かつ−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ
２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−
、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、
Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。
【００３７】
Ｅ２０
Ｘ１及びＸ２が存在せず；下付き文字ｍが１であり；かつ−（Ｌ）−が、−Ｃ（Ｈ）２
−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ
）（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−Ｃ（Ｈ２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−からなる群よ
り選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１
１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。
【００３８】
Ｅ２１
ｍが０であり；Ｘ１が、−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｈ）−から選択され；かつＸ２が存在しな
い、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２
、Ｅ１３、Ｅ１４、またはＥ１５の化合物。
【００３９】
Ｅ２２
Ａが置換されていてもよく、かつアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、
ホモピペラジン、及びピペラジンから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６
、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１
７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、またはＥ２１の化合物。
【００４０】
Ｅ２３
【化１０】
2018188466.tif 000011
が、
【化１１】
2018188466.tif 000012
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、
Ｅ２０、またはＥ２１の化合物。
【００４１】
Ｅ２４
【化１２】
2018188466.tif 000013
が、
【化１３】
2018188466.tif 000014
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、
Ｅ２０、またはＥ２１の化合物。
【００４２】
Ｅ２５
ＲＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから
なる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１
０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２
０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、またはＥ２４の化合物。
【００４３】
Ｅ２６
ＲＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群
より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ
１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ
２１、Ｅ２２、Ｅ２３、またはＥ２４の化合物。
【００４４】
Ｅ２７
ＲＡがフェニル−（ＸＲＡ）−からなる群より選択され、ここで該フェニルは、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアル
キル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェ
ニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ３−６炭素環か
ら選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ＸＲＡは、存在しない、−Ｏ−
、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４
ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択
され；ＸＲＡは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、
ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル
、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジ
アルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルからな
る群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４
、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、
Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、
またはＥ２６の化合物。
【００４５】
Ｅ２８
ＲＡはフェニル−（ＸＲＡ）−であり、ここで該フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アル
キル、−ＣＮ、Ｃ３−６炭素環及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１〜５個の置換
基で置換されていてもよく；ＸＲＡは、存在しない及びＣ１−４アルキレンからなる群よ
り選択され；ＸＲＡは、Ｃ１−４アルキル、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、及び
Ｃ１−４ハロアルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル
からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３
、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ
１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ
２５、またはＥ２６の化合物。
【００４６】
Ｅ２９
ＲＡが−（ＸＲＢ）０−１ＯＲＡ１であり；ＲＡ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２
−８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジ
ルからなる群より選択され；ＸＲＢは、存在しない、ならびにＣ１−４アルキル、Ｃ１−
４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、
Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−
４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルか
らなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレンか
らなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ
１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ
２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００４７】
Ｅ３０
ＲＡが、
【化１４】
2018188466.tif 000015
【化１５】
2018188466.tif 000016
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、
Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００４８】
Ｅ３１
ＲＡが、
【化１６】
2018188466.tif 000017
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、
Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００４９】
Ｅ３２
ＲＡが、フェニル、フェニルメチル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、シクロブチル、
シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロブチル、シクロ
ブチルメチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチル、ピラジニル、ピラジニルメチル、ピ
リダジニル、ピリダジニルメチル、インドリニル、インドリニルメチル、イソインドリニ
ル、及びイソインドリニルメチルからなる群より選択され、ＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ
１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジ
アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４
アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６炭素環、ならびにフルオロ、クロロ、及びブロモから
選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される１〜５個の
置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ
９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１
９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００５０】
Ｅ３３
ＲＡが、−（ＸＲＢ）０−１ＯＲＡ１、Ｃ６−１０アリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ１−２
０ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ３−１２炭素環−（ＸＲＡ）−及びＣ２−１１複素
環−（ＸＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲＡの該Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−
９ヘテロアリール、Ｃ３−１２炭素環及びＣ２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−
ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−
４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−
４アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ３−６炭素環から選択される
１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ＲＡ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−
８アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジル
からなる群より選択され；ＸＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ
（Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４ア
ルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；かつＸＲＢは、存在しな
い、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−
４アルキニレンからなる群より選択され；ＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレ
ン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンは、Ｃ
１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ヘテロアルキルからなる群より選
択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ
６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ
１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２
６の化合物。
【００５１】
Ｅ３４
ＲＡが、−（ＸＲＢ）０−１ＯＲＡ１、Ｃ６−１０アリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ５−９
ヘテロアリール−（ＸＲＡ）−、Ｃ３−１２炭素環−（ＸＲＡ）−及びＣ２−１１複素環
−（ＸＲＡ）−からなる群より選択され、ここでＲＡの該Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−９
ヘテロアリール、Ｃ３−１２炭素環及びＣ２−１１複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｎ
Ｈ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４
アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４
アルカノイル、Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−及びＣ３−６炭素環から選択される１
〜５個の置換基で置換されていてもよく；ＲＡ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８
アルケニル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びベンジルか
らなる群より選択され；ＸＲＡは、存在しない、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（
Ｃ１−４アルキル）−、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アル
ケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；かつＸＲＢは、存在しない
、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４
アルキニレンからなる群より選択され；ＸＲＡまたはＸＲＢの任意のＣ１−４アルキレン
、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンは、Ｃ１
−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ヘテロアルキルからなる群より選択
される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６
、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１
７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６
の化合物。
【００５２】
Ｅ３５
ＲＡが、Ｃ６−１０アリール−（ＸＲＡ）−であり、ここでＲＡの該Ｃ６−１０アリー
ルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４ア
ルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４
アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、及びＣ３−６炭素環から
選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ＸＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１
−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキ
ニレンからなる群より選択され；ＸＲＡの任意のＣ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロア
ルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１
−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル
、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１
−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル
からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３
、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ
１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ
２５、またはＥ２６の化合物。
【００５３】
Ｅ３６
ＲＡがフェニル−（ＸＲＡ）−であり、ここで該フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、Ｃ１
−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４（ハロ）アル
コキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ＸＲＡは、Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ
、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４
ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルア
ミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていても
よいフェニルからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−
４アルキレンである、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０
、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０
、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００５４】
Ｅ３７
式Ｉｄを有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ
１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ
２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、またはＥ３６の化合物：
【化１７】
2018188466.tif 000018
【００５５】
Ｅ３８
Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピル、または１−アゼチジニルである、Ｅ３７の
化合物。
【００５６】
Ｅ３９
−Ｘ２−（Ｌ）ｍ−Ｘ１−が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ２
ＣＨ２−Ｏ−である、Ｅ３７またはＥ３８の化合物。
【００５７】
Ｅ４０
【化１８】
2018188466.tif 000019
が、
【化１９】
2018188466.tif 000020
である、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。
【００５８】
Ｅ４１
【化２０】
2018188466.tif 000021
が、
【化２１】
2018188466.tif 000022
である、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。
【００５９】
Ｅ４２
Ａが、置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモ
ピペラジン、及びピペラジンである、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。
【００６０】
Ｅ４３
【化２２】
2018188466.tif 000023
が、
【化２３】
2018188466.tif 000024
からなる群より選択される、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。
【００６１】
Ｅ４４
【化２４】
2018188466.tif 000025
が、
【化２５】
2018188466.tif 000026
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、
Ｅ２０、Ｅ３７、Ｅ３８、またはＥ３９の化合物。
【００６２】
Ｅ４５
が、式：
【化２６】
2018188466.tif 000027
を有する、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１
３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３
２、Ｅ３３、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３６、Ｅ３７、またはＥ３８の化合物。
【００６３】
Ｅ４６
【化２７】
2018188466.tif 000028
が
【化２８】
2018188466.tif 000029
である、Ｅ４１の化合物。
【００６４】
Ｅ４７
ＲＡＡが、水素、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される、Ｅ４
６の化合物。
【００６５】
Ｅ４８
ＲＡが、
【化２９】
2018188466.tif 000030
【化３０】
2018188466.tif 000031
【化３１】
2018188466.tif 000032
【化３２】
2018188466.tif 000033
【化３３】
2018188466.tif 000034
【化３４】
2018188466.tif 000035
【化３５】
2018188466.tif 000036
【化３６】
2018188466.tif 000037
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ
１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ
２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ
４２、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、またはＥ４７の化合物。
【００６６】
Ｅ４９
ＲＡが、
【化３７】
2018188466.tif 000038
【化３８】
2018188466.tif 000039
【化３９】
2018188466.tif 000040
【化４０】
2018188466.tif 000041
【化４１】
2018188466.tif 000042
【化４２】
2018188466.tif 000043
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ
１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ
２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ
４２、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、またはＥ４７の化合物。
【００６７】
Ｅ５０
以下の化合物から選択される、Ｅ１の化合物：
【化４３】
2018188466.tif 000044
【化４４】
2018188466.tif 000045
【化４５】
2018188466.tif 000046
【化４６】
2018188466.tif 000047
【化４７】
2018188466.tif 000048
【化４８】
2018188466.tif 000049
【化４９】
2018188466.tif 000050
【化５０】
2018188466.tif 000051
【化５１】
2018188466.tif 000052
【化５２】
2018188466.tif 000053
【化５３】
2018188466.tif 000054
【化５４】
2018188466.tif 000055
【化５５】
2018188466.tif 000056
【化５６】
2018188466.tif 000057
【化５７】
2018188466.tif 000058
【化５８】
2018188466.tif 000059
【化５９】
2018188466.tif 000060
【化６０】
2018188466.tif 000061
【化６１】
2018188466.tif 000062
【化６２】
2018188466.tif 000063
【化６３】
2018188466.tif 000064
【化６４】
2018188466.tif 000065
【化６５】
2018188466.tif 000066
【化６６】
2018188466.tif 000067
【化６７】
2018188466.tif 000068
【化６８】
2018188466.tif 000069
【化６９】
2018188466.tif 000070
【化７０】
2018188466.tif 000071
【化７１】
2018188466.tif 000072
【化７２】
2018188466.tif 000073
【化７３】
2018188466.tif 000074
【化７４】
2018188466.tif 000075
【化７５】
2018188466.tif 000076
【化７６】
2018188466.tif 000077
【化７７】
2018188466.tif 000078
【化７８】
2018188466.tif 000079
【化７９】
2018188466.tif 000080
【化８０】
2018188466.tif 000081
【化８１】
2018188466.tif 000082
【化８２】
2018188466.tif 000083
【化８３】
2018188466.tif 000084
【化８４】
2018188466.tif 000085
【化８５】
2018188466.tif 000086
【化８６】
2018188466.tif 000087
【化８７】
2018188466.tif 000088
【化８８】
2018188466.tif 000089
ならびにその塩。
【００６８】
Ｅ５１
以下の化合物から選択される、Ｅ１の化合物：
【化８９】
2018188466.tif 000090
【化９０】
2018188466.tif 000091
【化９１】
2018188466.tif 000092
【化９２】
2018188466.tif 000093
【化９３】
2018188466.tif 000094
【化９４】
2018188466.tif 000095
【化９５】
2018188466.tif 000096
【化９６】
2018188466.tif 000097
【化９７】
2018188466.tif 000098
【化９８】
2018188466.tif 000099
【化９９】
2018188466.tif 000100
【化１００】
2018188466.tif 000101
【化１０１】
2018188466.tif 000102
ならびにその塩。
【００６９】
Ｅ５２
実施例１６２〜５９３の化合物ならびにそれらの遊離塩基及び塩から選択されるＥ１の
化合物。
【００７０】
Ｅ５３
ＲＡが、ベンジル、３，５−ジクロロベンジル、Ｎ−アセチルピペリジン−３−イル、
２−クロロ−４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジクロロベ
ンジル、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル、１−メチル−３−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル、ピリダジン−４−イルメチル、イソインドリン
−４−イルメチル、アルファ−フェニルベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−フル
オロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、
４−メチルベンジル、２−（トリフルオロメチル）−４−フルオロベンジル、４−フルオ
ロフェニル、フェニル、３，５−ジクロロフェニル、ベンジル、アルファ−メチル−３，
５−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロフェノキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
３−フルオロベンジル、３−クロロ−５−フルオロベンジル、及び４−（トリフルオロメ
チル）−３−フルオロベンジルからなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ
５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１
６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、また
はＥ２６の化合物。
【００７１】
Ｅ５４
ＲＡが、
【化１０２】
2018188466.tif 000103
【化１０３】
2018188466.tif 000104
【化１０４】
2018188466.tif 000105
からなる群より選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、
Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、
Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００７２】
Ｅ５５
ＲＡがＣ６−１０アリール−（ＸＲＡ）−であり、ここでＲＡの該Ｃ６−１０アリール
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ
１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アル
キルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ア
ルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、及びＣ３−６炭素環から選
択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；ＸＲＡは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１
−４ハロアルキル、Ｃ１−４ヘテロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、ならびにＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル
、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１
−４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニル
からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキレン
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ
１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ
２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００７３】
Ｅ５６
ＲＡが、
【化１０５】
2018188466.tif 000106
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ
１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ
２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００７４】
Ｅ５７
ＲＡが、
【化１０６】
2018188466.tif 000107
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ
１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ
２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、またはＥ２６の化合物。
【００７５】
Ｅ５８
ＲＡが、
【化１０７】
2018188466.tif 000108
である、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ
１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ
２２、Ｅ２３、Ｅ２４、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ３７、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４１、Ｅ
４２、Ｅ４３、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、またはＥ４７の化合物。
【００７６】
Ｅ５９
以下の化合物から選択される、Ｅ１の化合物：
【化１０８−１】
2018188466.tif 000109
【化１０８−２】
2018188466.tif 000110
ならびにその塩。
【００７７】
もう一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩と医
薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
もう一つの態様において、本発明は、痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精
神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される哺乳動物における疾患ま
たは状態を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物
または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つ
の態様では、該疾患または状態が、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療
法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性痛
、持続痛、末梢性痛（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、中枢
性痛（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｉｎ）、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔
性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群
より選択される。本発明のもう一つの態様では、該疾患または状態が、ＨＩＶに伴う痛み
、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア（ｅ
ｕｄｙｎｉａ）、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性
腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ
）、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、ア
テローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞
性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統
合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛
、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、
卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び
心室細動からなる群より選択される。
【００７９】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における痛みを該哺乳動物における電位
依存性ナトリウムチャネルによるイオン流束を抑制することによって処置する方法であっ
て、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそ
の塩を投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物中の細胞における電位依存性ナトリウム
チャネルによるイオン流束を減少させる方法であって、該細胞を式Ｉの化合物または医薬
上許容されるその塩と接触させることを含む方法を提供する。
【００８１】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における掻痒を処置する方法であって、
その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を
投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、
その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を
投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における痛みを処置するが、防止するこ
とはない方法であって、その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物または医
薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。本発明のもう一つの態様で
は、該痛みが、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術
痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性痛、持続痛、末梢性痛
、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損
傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明のもう一つの態様では、
該痛みが、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、
ユーディニア、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸
症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチー、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテ
ローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性
線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合
失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、が
ん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中
または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈（ｔａｃｈ−ａｒｒ
ｈｙｔｈｍｉａ）、心房細動及び心室細動からなる群より選択される疾患または状態に関
連する。
【００８４】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における急性痛または慢性痛を処置する
が、防止することはない方法であって、その必要がある該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの
化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
もう一つの態様において、本発明は、哺乳動物における神経障害性痛または炎症性痛を
処置するが、防止することはない方法であって、その必要がある該哺乳動物に治療有効量
の式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００８６】
もう一つの態様において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物または医薬上許容されるそ
の塩を投与することを含む、動物における痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、もし
くは精神疾患、またはそれらの組み合わせを処置または予防するための方法を提供する。
【００８７】
もう一つの態様において、痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ま
たはそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害を処置するための医薬と
して使用するための、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。
【００８８】
もう一つの態様において、本発明は、痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精
神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患及び障害を処置するた
めの医薬を製造するための、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の使用を提供す
る。
【００８９】
もう一つの態様において、本発明は、本明細書に記載する発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書において使用する用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部とし
て、別段の言明がある場合を除き、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭
化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１−８は１〜８個の炭素原子を意味する）。アルキル
基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
クチル、などが挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する
不飽和アルキル基を指す。同様に「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有
する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−
プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジ
エニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブ
チニル、ならびにより高級のホモログ及び異性体が挙げられる。
【００９１】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、または別の用語との組み合わせで、別段の
言明がある場合を除き、言明した数の炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択
される１個から３個までのヘテロ原子とからなる安定な直鎖または分岐鎖炭化水素基を意
味し、この場合、窒素原子と硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化
されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基のどの内部位置にあっ
てもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、そのアルキル基が当該分子の残りの部分に結合する位置を
含めて、ヘテロアルキル基内のどの位置にあってもよい。「ヘテロアルキル」は３単位ま
での不飽和を含有することができ、モノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントを含む
か、それらの組み合わせを含むこともできる。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３
、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２
−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−
ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。
ヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３や−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のよ
うに、２個までは連続してもよい。
【００９２】
「アルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２−や−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−などといった、アルカン（分岐アル
カンを含む）から誘導される二価の基を意味する。通例、アルキル（またはアルキレン）
基は１個から２４個までの炭素原子を有し、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基
が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結
合を有する不飽和型の「アルキレン」を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「
アルキニレン」は、モノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントも包含することが意図
される。
【００９３】
「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ
２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−などといった、ヘテロアルキルから誘導される二価の飽和または不飽
和または多価不飽和基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の一端ま
たは両端を占めうる（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ
、アルキレンジアミノなど）。「ヘテロアルキレン」という用語は、モノハロゲン化及び
ポリハロゲン化バリアントも包含することが意図される。
【００９４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」という用語は、従来の意味
で使用され、分子の残りの部分に酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）また
はチオ基を介して取り付けられたアルキル基を指し、そのモノハロゲン化及びポリハロゲ
ン化バリアントも包含する。加えて、ジアルキルアミノ基の場合、そのアルキル部分は同
じであっても異なってもよい。
【００９５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、
別段の言明がある場合を除き、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意
味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」置換基と「ハロアルキル」置
換基の両方を包含するものとする。加えて「ハロアルキル」という用語は、モノハロアル
キル及びポリハロアルキルを包含することが意図される。例えば「Ｃ１−４ハロアルキル
」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブ
チル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを包含することが意図される。
【００９６】
本明細書において使用する用語「アリール」は、全炭素芳香族単環を指すか、少なくと
も１つの環が芳香族である縮合全炭素多環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、
アリール基が６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原
子を有する。アリールにはフェニル基が包含される。アリールには、約９〜２０個の炭素
原子を有する縮合多環系（例えば２、３または４個の環を含む環系）であって、少なくと
も１つの環が芳香族であるものを包含し、この場合、他の環は芳香族であっても芳香族で
なくても（すなわち炭素環であっても）よい。そのような縮合多環系は、その縮合多環系
の任意の炭素環部分が１つ以上（例えば１、２または３個）のオキソ基で置換されていて
もよい。縮合多環系の環は、結合価要件に抵触しなければ、互いに縮合結合、スピロ結合
、及び橋かけ結合によって接合されうる。上に定義した縮合多環系の取り付け位置は、環
の芳香環部分または炭素環部分を含む環系内の任意の位置であってよいと理解すべきであ
る。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，
４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、それらに限定されるわ
けではない。
【００９７】
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有する飽和
全炭素単環（すなわちシクロアルキル）または部分不飽和全炭素単環（例えばシクロアル
ケニル、シクロアルカジエニルなど）（すなわち（Ｃ３−Ｃ７）炭素環）を指す。「炭素
環」または「カルボシクリル」という用語は、飽和及び部分不飽和縮合全炭素多環系（例
えば２個、３個または４個の炭素環式環を含む環系）も包含する。したがって炭素環には
、二環式炭素環（例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘ
キサンなどといった約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環）及び多環式炭素環（
例えば約２０個までの炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）などの多環式炭素環が
包含される。縮合多環系の環は、結合価要件に抵触しなければ、互いに縮合結合、スピロ
結合、及び橋かけ結合によって接合されうる。例えば多環式炭素環は単一の炭素原子によ
って互いに接合されてスピロ接合（例えばスピロペンタン、スピロ［４，５］デカンなど
）を形成するか、２つの隣接炭素原子によって互いに接合されて縮合接合（例えばデカヒ
ドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランなどの炭素環）を形成するか、または２つの
非隣接炭素原子によって互いに接合されて橋かけ接合（例えばノルボルナン、ビシクロ［
２．２．２］オクタンなど）を形成することができる。「炭素環」または「カルボシクリ
ル」は１つ以上（例えば１、２または３個）のオキソ基で置換されていてもよい。一実施
形態において、炭素環という用語はＣ３−１２炭素環を包含する。一実施形態において、
炭素環という用語はＣ３−８炭素環を包含する。一実施形態において、炭素環という用語
はＣ３−６炭素環を包含する。一実施形態において、炭素環という用語はＣ３−５炭素環
を包含する。炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペン
タ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−
２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボレン（ｎ
ｏｒｂｏｒｅｎｅ）、スピロ環式Ｃ５−１２アルカン、及び１−シクロヘキサ−３−エニ
ルが挙げられる。
【００９８】
本明細書において使用する「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素及び硫黄から
なる群より選択される炭素以外の原子を環内に少なくとも１つは有する芳香単環を指す。
また、「ヘテロアリール」は、そのような芳香環を少なくとも１つは有する縮合多環系も
包含し、それら縮合多環系については以下にさらに説明する。したがって「ヘテロアリー
ル」は、炭素原子数が約１〜６かつ酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ
原子数が約１〜４である芳香族単環を包含する。硫黄原子及び窒素原子は、環が芳香族で
あるならば酸化型で存在してもよい。例示的ヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピ
リミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されるわけではな
い。「ヘテロアリール」は縮合多環系（例えば２、３または４個の環を含む環系）も包含
し、この場合は、上に定義したヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば１，８−ナ
フチリジニルなどのナフチリジニルが形成される）、複素環（例えば１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニ
ルが形成される）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルが形成される
）及びアリール（例えばインダゾリルが形成される）から選択される１つ以上の環と縮合
することで、縮合多環系を形成している。したがってヘテロアリール（芳香族単環または
縮合多環系）は、約１〜２０個の炭素原子と約１〜６個のヘテロ原子とをヘテロアリール
環内に有する。そのような縮合多環系は、縮合環の炭素環部分または複素環部分が１つ以
上（例えば１、２、３または４個）のオキソ基で置換されていてもよい。縮合多環系の環
は、結合価要件に抵触しなければ、互いに縮合結合、スピロ結合、及び橋かけ結合によっ
て接合されうる。縮合多環系の個々の環は互いに任意の順序で接合されうると理解すべき
である。また、縮合多環系（ヘテロアリールに関して上に定義したもの）の取り付け位置
は、縮合多環系のヘテロアリール部分、複素環部分、アリール部分または炭素環部分など
、縮合多環系の任意の位置にあることができると理解すべきである。さらにまた、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリール縮合多環系に関して、取り付け位置は、炭素原子及びヘテ
ロ原子（例えば窒素）など、当該ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合多環系の任意
の適切な原子であることができると理解すべきである。例示的ヘテロアリールとしては、
ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル
、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、
オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒ
ドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これ
らに限定されるわけではない。
【００９９】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、酸素、窒素及
び硫黄からなる群より選択される炭素以外の少なくとも１つの原子を環内に有する飽和ま
たは部分不飽和の単環を指す。この用語は、そのような飽和環または部分不飽和環を少な
くとも１つは有する縮合多環系も包含し、それら縮合多環系については以下にさらに説明
する。したがってこの用語は、環内の炭素原子数が約１〜６であり、かつ酸素、窒素及び
硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子数が約１〜３である飽和または部分不飽和単環
（例えば３、４、５、６または７員環）を包含する。この環は１つ以上（例えば１、２ま
たは３個）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子及び窒素原子はそれぞれの酸化
型で存在してもよい。例示的複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及び
ピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「複素環」という用語
は縮合多環系（例えば２、３または４個の環を含む環系）も包含し、この場合、複素環式
単環（上に定義したもの）が、複素環（例えば１，８−デカヒドロナフチリジニルが形成
される）、炭素環（例えばデカヒドロキノリルが形成される）及びアリールから選択され
る１つ以上の基と縮合することで、縮合多環系を形成することができる。したがって複素
環（飽和単環もしくは部分不飽和単環または縮合多環系）は、複素環式環内に約２〜２０
個の炭素原子と１〜６個のヘテロ原子とを有する。そのような縮合多環系は、縮合多環の
炭素環部分または複素環部分が、１つ以上（例えば１、２、３または４個）のオキソ基で
置換されていてもよい。縮合多環系の環は、結合価要件に抵触しなければ、互いに縮合結
合、スピロ結合、及び橋かけ結合によって接合されうる。縮合多環系の個々の環は互いに
任意の順序で接合されうると理解すべきである。また、縮合多環系（複素環に関して上に
定義したもの）の取り付け位置は、環の複素環部分、アリール部分または炭素環部分など
、縮合多環系の任意の位置にあることができると理解すべきである。また、複素環または
複素環縮合多環系に関して、取り付け位置は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）な
ど、複素環または複素環縮合多環系の任意の適切な原子であることができると理解すべき
である。一実施形態において、複素環という用語はＣ２−２０複素環を包含する。一実施
形態において、複素環という用語はＣ２−７複素環を包含する。一実施形態において、複
素環という用語はＣ２−５複素環を包含する。一実施形態において、複素環という用語は
Ｃ２−４複素環を包含する。例示的複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラ
ジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジ
ヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベン
ゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シク
ロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン
、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン、Ｎ−
メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、
イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、
チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、
ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、
トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１
Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及びピロリジン−２
−オンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１００】
上記の用語（例えば「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつ
かの実施形態では、示した基の置換型と無置換型の両方を包含するであろう。好ましい置
換基を、各タイプの基について、以下に記載する。
【０１０１】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、炭素環、及びヘ
テロシクリルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は、０から（２ｍ’＋１）まで（
ここでｍ’は当該基中の炭素原子の総数である）の範囲内の数のさまざまな基、例えば限
定するわけではないが−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ
’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’
、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ
’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝
ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−Ｎ
Ｒ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’
、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’
’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（Ｃ
Ｈ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｓｉ
Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（
Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’など
であることができる。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば水素、無
置換Ｃ１−６アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換アリール、１〜３個のハロゲン、
無置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６チオアルコキシ基で置換さ
れたアリール、または無置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、無置換ヘテロアリール、置
換ヘテロアリール、その他といった基を表す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に取り付け
られている場合、それらは窒素原子と組み合わされて、３員、４員、５員、６員、または
７員環を形成することができる。例えば−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モ
ルホリニルを包含することが意図される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基
の他の置換基としては、例えば＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨ（こ
こでＲ’は上述の置換基を包含する）が挙げられる。
【０１０２】
同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基はさまざまであり、限定するわけで
はないが、一般に、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’
、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ
’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ
、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ
’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、パーフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、及
びパーフルオロ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４
−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ
’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−
（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含む群から、０
から芳香環系上の利用可能な原子価の総数までの範囲の数だけ選択され、Ｒ’、Ｒ’’及
びＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６炭素環、Ｃ２−６アルケニ
ル、Ｃ２−６アルキニル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、（無置換アリール）
−Ｃ１−４アルキル、及び無置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。他
の適切な置換基としては、炭素原子数１〜４のアルキレン繋留基によって環原子に取り付
けられた上記アリール置換基のそれぞれが挙げられる。アリール基またはヘテロアリール
基の置換基がアルキレンリンカー（例えば−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”）を含有する
場合、そのアルキレンリンカーにはハロバリアントも含まれる。例えば、置換基の一部と
して使用される場合、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、ジフルオロメチレン、１，
２−ジフルオロエチレンなどを包含するものとする。
【０１０３】
本明細書において使用する用語「ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）
及びケイ素（Ｓｉ）を包含するものとする。
【０１０４】
本明細書において使用する「キラル」という用語は、それぞれの鏡像体と重ね合わせる
ことができない性質を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それぞれの
鏡像体に重ね合わせることができる分子を指す。
【０１０５】
本明細書において使用する用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、原子ま
たは原子団の空間的配置が異なる化合物を指す。
【０１０６】
本明細書において使用する場合、化学構造中の結合を横切る波線「
【化１０９】
2018188466.tif 000111
」は、該化学構造中でその波線が横切る結合の、分子の残りの部分への取り付け位置を示
す。
【０１０７】
本明細書において使用する用語「Ｃ連結」は、その用語が示す基が環炭素原子を介して
分子の残りの部分に取り付けられていることを意味する。
【０１０８】
本明細書において使用する用語「Ｎ連結」は、その用語が示す基が環窒素原子を介して
分子の残りの部分に取り付けられていることを意味する。
【０１０９】
「ジアステレオマー」は、２つ以上の不斉中心を持つ立体異性体であって、その分子が
互いの鏡像でないものを指す。ジアステレオマーは異なる物理的性質、例えば融点、沸点
、分光学的性質、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やクロマ
トグラフィーなどの高分解能分析手法で分離しうる。
【０１１０】
「エナンチオマー」は、ある化合物の２つの立体異性体であって、重ね合わせることが
できない互いの鏡像であるものを指す。
【０１１１】
本明細書において使用する立体化学の定義と規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編
「ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍ
ｓ」（１９８４）（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク
）ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  
ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，
Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４）に従う。本発明の化合物は、非対称中心またはキラ
ル中心を含有することができるので、異なる立体異性体型で存在することができる。本発
明化合物の全ての立体異性体型、例えば限定するわけではないがジアステレオマー、エナ
ンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物は、本発
明の一部を形成するものとする。多くの有機化合物は光学活性型で存在する。すなわちそ
れらは平面偏光の偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明において、接
頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、分子のそのキラル中心の周りの絶対配置を表すために
使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の
符号を指定するために使用され、ここで（−）またはｌは、その化合物が左旋性であるこ
とを意味する。（＋）またはｄが前置された化合物は右旋性である。所与の化学構造につ
いて、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像である点以外は、同一である。特定の
一立体異性体もエナンチオマーということができ、そのような異性体の混合物はエナンチ
オマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物
またはラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応または化学プロセスに立体選択または立体特
異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、２つ
のエナンチオマー分子種の等モル混合物を指し、光学活性を欠く。
【０１１２】
本明細書において使用する用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低いエネルギ
ー障壁を介した相互変換が可能な、エネルギーの異なる構造異性体を指す。例えばプロト
ン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動によ
る相互変換、例えばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を包含する。原子価
互変異性体は、一部の結合電子の再編成による相互変換を包含する。
【０１１３】
本明細書において使用する用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物
との会合物または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパ
ノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミン
が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。「水和物」という用語は、溶媒分子
が水である複合体を指す。
【０１１４】
本明細書において使用する用語「保護基」は、化合物上の特定官能基をブロックまたは
保護するためによく使用される置換基を指す。例えば「アミノ保護基」は、アミノ基に取
り付けられる置換基であって、化合物中のアミノ官能基をブロックまたは保護する。適切
なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（
ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカ
ルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ基の置換
基であって、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するものを指す。適切な保護基とし
てアセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ基の保護基であ
って、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するものを指す。一般的なカルボキシ保護
基として、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル
、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、
２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチ
ル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基とその使用に関する一般的説明については、
Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第４版、Ｗｉｌｅ
ｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、２００６）を参照されたい。
【０１１５】
本明細書において使用する用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、
サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを包含するが、これらに限定されるわ
けではない。
【０１１６】
本明細書において使用する用語「医薬上許容される塩」は、本明細書に記載する化合物
上に見出される特定置換基に応じて比較的非毒性な酸または塩基を使って調製される活性
化合物の塩を包含することを意図する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有する場
合は、中性型の当該化合物を十分な量の所望の塩基と、ニートで接触させるか適切な不活
性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬上許容される無
機塩基から誘導される塩の例としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩
、銅塩、三価鉄塩、二価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、三価マンガン塩、二価マン
ガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。医薬上許容される有機塩
基から誘導される塩としては、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど、例えばアルギ
ニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチ
ルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン
、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグル
カミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、
テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミ
ンなどといった、１級、２級及び３級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的
塩基性の官能基を有する場合は、中性型の当該化合物を十分な量の所望の酸と、ニートで
接触させるか適切な不活性溶媒中で接触させることによって、酸付加塩を得ることができ
る。医薬上許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水
素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜
リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸
、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのよ
うな比較的非毒性な有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸
の塩や、グルコン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば
Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊｏ
ｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，
１−１９参照）。本発明の化合物のうち、特別ないくつかは、塩基官能性と酸官能性をど
ちらも有するため、当該化合物は塩基付加塩にも酸付加塩にも変換することができる。
【０１１７】
塩を塩基または酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することにより、中性型
の化合物を再生することができる。親型の化合物は、さまざまな塩型とは、極性溶媒にお
ける溶解度などといったある特定の物理的性質が異なるものの、塩は、他の点では、本発
明の目的に関して、親型の化合物と等価である。
【０１１８】
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物も提供する。本明細書において使用
する「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の
化合物を与える化合物を指す。加えて、エクスビボ環境で、化学的方法または生化学的方
法によって、プロドラッグを本発明の化合物に変換することもできる。例えば、経皮パッ
チリザーバに適切な酵素または化学試薬と一緒に入れた場合、プロドラッグを本発明の化
合物にゆっくり変換させることができる。
【０１１９】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２つ以上（例えば２、３または４個）
のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合またはエステル結合を介して、本発明の
化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物を包
含する。該アミノ酸残基としては、一般に三文字記号で指定される２０種類の天然アミノ
酸が挙げられるが、それらに限定されるわけではなく、ホスホセリン、ホスホスレオニン
、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｓｍ
ｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｓｍｏｓｉｎｅ）、ガンマ−カルボキシグル
タメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチ
ルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモ
システイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニ
ルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びｔｅｒｔ−ブ
チルグリシンも包含される。
【０１２０】
他のタイプのプロドラッグも包含される。例えば本発明の化合物の遊離カルボキシル基
は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。もう一つの例とし
て、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（
１９９６）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉ
ｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  
ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，
１９：１１５に概説されているように、そのヒドロキシ基を、例えば限定するわけではな
いがリン酸エステル基、ヘミスクシネート基、ジメチルアミノアセテート基、またはホス
ホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、誘導体化する
ことができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含され、また
、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルも
包含される。（アシルオキシ）メチルエーテル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（こ
こで、アシル基は、例えば限定するわけではないがエーテル、アミン及びカルボン酸官能
性などといった基で置換されていてもよく、あるいはアシル基は上述のアミノ酸エステル
である）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグはＪ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。さらに具体的な例
として、アルコールの水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ
１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオ
キシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アル
コキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−
アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、または
アルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（ここで各アルファ−アミノアシル基
は天然Ｌ−アミノ酸から独立して選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（
Ｃ１−６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール型の糖質のヒドロキシル基を
除去することによって得られる基）などの基で置き換えることが挙げられる。
【０１２１】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えばａ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編「
Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及びＫ．Ｗｉ
ｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．編「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」第４２巻、
３０９−３９６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ｋｒｏｇｓｇａａ
ｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒ
ｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」の第５章、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａ
ｒｄ著「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ
．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒ
ｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎ
ｄｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ
．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたい（こ
れらの各文献は特定的に参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１２２】
加えて本発明は、本発明の化合物の代謝産物も提供する。本明細書にいう「代謝産物」
とは、指定した化合物またはその塩から体内における代謝作用によって生成する生成物を
指す。そのような生成物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化
、脱アミド、エステル化、脱エステル、酵素的切断などによってもたらされうる。
【０１２３】
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃまたは３Ｈ）同
位体を調製し、それを検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウ
ス、モルモット、サルなどの動物に、または人に、非経口投与し、代謝が起こるように十
分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）が経ってから、その変換生成物を尿、血液ま
たは他の生物学的試料から単離することによって同定される。これらの生成物は標識され
ているので容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残ったエピトープを結合する能
力を有する抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法で
、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ解析によって決定される。一般に、代謝産物の分
析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、それら
がインビボではその経路以外に見出されない限り、本発明の化合物の治療的投薬に関する
診断アッセイに有用である。
【０１２４】
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和物型、ならびに水和物を含む溶媒和物型で存在
することができる。一般に溶媒和物型は非溶媒和物型と等価であり、本発明の範囲内に包
含されることが意図される。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形または無定形で
存在しうる。一般に、どの物理的形状でも、本発明が企図する用途には等価であり、本発
明の範囲内にあることが意図される。
【０１２５】
本発明のある特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ
体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば個別のエナン
チオマー）は、いずれも本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１２６】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１つ以上に、自然にはない割合の同
位体原子も含有しうる。例えば本発明は、１つ以上の原子が、その原子について自然界に
通常見出される主たる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原
子で置き換えられているという点以外は本明細書で述べるものと同一である、本発明の同
位体標識バリアントを包含する。指定した任意の特定原子または特定元素の同位体は全て
、本発明の化合物及びその用途の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことが
できる例示的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及び
要素の同位体、例えば２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ
、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び
１２５Ｉが挙げられる。本発明のある特定の同位体標識化合物（例えば３Ｈまたは１４Ｃ
で標識されたもの）は、化合物及び／または基質の組織分布アッセイに役立つ。三重水素
化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、調製が容易で可検出性も高いので有用であ
る。二重水素（すなわち２Ｈ）などの重同位体によるさらなる置換は、代謝安定性の増大
に起因する治療上の利点（例えばインビボ半減期の増加または必要投薬量の低減）をいく
つか与えうるので、状況によっては好ましいであろう。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１
８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（
ＰＥＴ）研究に役立つ。本発明の同位体標識化合物は、一般に、後述のスキーム及び／ま
たは実施例に開示する手法と類似する手法に従い、非同位体標識試薬の代わりに同位体標
識試薬を使用することによって調製することができる。
【０１２７】
「処置する」及び「処置」という用語は、治療的処置及び／または予防的処置もしくは
防止措置の両方を指し、この場合の目的は、例えばがんの発達または拡散などといった望
ましくない生理学的変化または障害を防止しまたは減速（減縮）することである。本発明
に関して、有益な臨床結果または望ましい臨床結果としては、症状の緩和、疾患または障
害の程度の減少、疾患または障害の状態の安定化（すなわち悪化しないこと）、疾患進行
の遅延または緩慢化、疾患状態または障害の改善または一時的緩和、及び寛解（部分的で
あるか完全であるかを問わない）、検出可能か検出不可能かが挙げられるが、これらに限
定されるわけではない。「処置」は、処置を受けていないと仮定して予想される生存期間
と比較した生存期間の延長も意味しうる。処置を必要とする者として、既に疾患または障
害を有する者、ならびに疾患または障害を有しがちである者、または処置もしくは障害を
防止すべき者が挙げられる。
【０１２８】
「治療有効量」または「有効量」という表現は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害
を処置または防止するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を減
弱、改善、または排除するか、（ｉｉｉ）本明細書に記載する特定の疾患、状態、または
障害の１つ以上の症状の発症を防止しまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する
。がん治療の場合、効力は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価しかつ／または応答率（
ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
【０１２９】
「バイオアベイラビリティ」という用語は、患者に投与された所与の量の薬物の全身ア
ベイラビリティ（すなわち血中／血漿中レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投
与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の尺度を示す
絶対値である。
【０１３０】
もう一つの実施形態において、本化合物は、本明細書の実施例に記載する式Ｉの化合物
及びその塩から選択される。
【０１３１】
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及びスキーム２に図解するプロセスによって調製する
ことができる。Ｘ１がＯ、Ｓ、またはＮＨである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図解
するプロセスによって調製することができる。
スキーム１
【化１１０】
2018188466.tif 000112
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）と塩基とによる置換で、式（ＩＩ）の化合物から作
ることができる（スキーム１の反応ステップｉｉ）。適切な条件として、ＤＭＳＯ中のカ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウム、ＤＭＦ中のＮａＨ、またはＤＭＦ中の
Ｋ２ＣＯ３が挙げられる。式（ＩＩ）はステップ（ｉ）に従い、式（ＩＶ）の酸基を塩化
オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）、プロピルホスホン酸無水物、ウロニ
ウム系アミドカップリング剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化した後、４−
ジメチルアミノピリジンなどの求核塩基の存在下に、式（ＶＩＩ）のスルホンアミドで置
換することによって作ることができる。条件の実例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロ
ピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド及び４−ジメチルアミノ−ピリジンとＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンが挙げられる。
【０１３３】
あるいは、スキーム１で述べるようにステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）を逆にするこ
とにより、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物から作ることもできる。ステップｖｉ
とステップｖｉｉに関する条件の実例は、それぞれステップ（ｉｉ）及びステップ（ｉ）
について、先に述べたとおりである。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、ステップ（ｖ）に従い、式（ＶｌＩ）の化合物とカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド、ＮａＨまたはＤＢＵなどの適切な塩基とによるエステルの置換で、式（
Ｖ）の化合物から作ることもできる。式（Ｉ）の化合物は、２ステップのシーケンスによ
って式（ｖ）の化合物から作ることもできる（スキーム１のステップｖｉｉｉ及びｖｉｉ
参照）。式（Ｖ）の化合物は、ステップ（ｉｖ）に従い、式（ＩＩＩ）の化合物と塩基と
を用いた求核置換反応によって、ステップｉｉで述べたように、式（ＶＩＩＩ）の化合物
から作ることができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ステップ（ｉｉｉ）に従い、「Ｇｒ
ｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ」などの参考文献に記載されている保護基方法体系を使用して、式（ＩＶ）の
化合物から作ることができる。Ｐｇがトリルである場合、条件の実例として、塩化チオニ
ルまたはカルボニルジイミダゾールとパラクレゾールが挙げられる。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブ
チルである場合、条件の実例として、ｔｅｒｔ−ブタノール中のジｔｅｒｔ−ブチルジカ
ーボネート及び４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。Ｒ５がＣ１−８アルキル、Ｃ
１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ２−７ヘテ
ロシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に図解するプロセスによって調
製することができる。ある特定の実施形態では、式（ＩＸ、Ｘ及びＸＩ）の化合物中のＷ
基がエステル基またはシアノ基である。
スキーム２
【化１１１】
2018188466.tif 000113
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）（−Ｖ＝ＯＨ）から、反応ステップ（ｉｖ）に従い
、酸基を塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤｌ）、ウロニウム系アミドカ
ップリング剤、プロピルホスホン酸無水物またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化
した後、４−ジメチルアミノピリジンなどの求核塩基の存在下に、適切な式（ＶＩＩ）の
スルホンアミドで置換することによって調製することができる。
【０１３６】
あるいは、式（ＸＩＩ）（−Ｖ＝ＮＨ２）の化合物から、反応ステップ（ｖ）に従い、
塩基性反応条件下に式（ＸＩＩＩ）の塩化スルホニルで置換することによって、式（Ｉ）
の化合物を調製することもできる。
【０１３７】
式（ＸＩＩ）の化合物は、必要に応じて、ステップ（ｉｉｉ）による酸法または塩基法
で、式（ＸＩ、Ｗ＝ＣＮ）の化合物中のニトリル官能基の加水分解によって調製するか、
式（ＸＩ，Ｗ＝ＣＯ２Ｐｇ）の化合物中のエステル官能基の加水分解によって調製するこ
とができる。
【０１３８】
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、ステップ（ｉｉ）に従い、式（Ｒ５Ｍ
）の化合物のパラジウム触媒カップリングによって調製することができる。好都合なこと
に、このカップリングは式（Ｒ５Ｍ）のボロン酸またはエステルで行うことができる。こ
のカップリング反応は、酢酸パラジウムやテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（０）などのさまざまなパラジウム触媒により、さまざまな溶媒中、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、実行すること
ができる。式（Ｘ）の化合物は、スキーム１において式（Ｖ）、（ＶＩ）及び（Ｉ）の調
製について説明したものと類似する条件下で調製することができる。
【０１３９】
医薬組成物及び投与
上に記載した化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代
謝産物、同位体、医薬上許容される塩、またはプロドラッグ）の１つ以上に加えて、本発
明は、式Ｉの化合物またはその実施形態と少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈
剤または賦形剤とを含む組成物及び医薬も提供する。本発明の組成物は、患者（例えばヒ
ト）においてＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
【０１４０】
本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定した量の指定した成分を含む
製品、ならびに指定した量の指定した成分の組合せから直接的または間接的にもたらされ
る任意の製品を包含することが意図される。「医薬上許容される」とは、単体、希釈剤ま
たは賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならないこと、及びその受容者にとって有
害であってはならないことを意味する。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物もしくはその実施形態、またはその立体
異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、医薬上許容される塩、
もしくはプロドラッグと、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成
物（または医薬）を提供する。もう一つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物
を含む組成物（または医薬）の調製を提供する。もう一つの実施形態において、本発明は
、式Ｉの化合物またはその実施形態及び式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物の
、それを必要とする患者（例えばヒト患者）への投与を提供する。
【０１４２】
組成物は、適正医療規範に合致するように製剤化され、用量決定され、投与される。こ
の関連において考慮すべき要因としては、処置される具体的障害、処置される具体的哺乳
動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュー
リング、及び医師に知られている他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量はそ
のような考慮によって決定されることになり、例えば痛みなどの望ましくない疾患または
障害を防止または処置するために要求されるＮａＶ１．７活性の阻害に必要な最小量であ
る。例えばそのような量は、正常細胞または当該哺乳動物全体にとって毒性な量を下回る
であろう
【０１４３】
一例として、非経口投与される本発明の化合物の１回あたりの治療有効量は約０．０１
〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあるか、あるいは１日あたり患者の体重あたり例えば約０．
１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、使用される化合物の典型的な初回範囲は０．３〜１５ｍｇ／
ｋｇ／日である。ある特定の実施形態において、該１日量は、１日１回与えられるか、ま
たは１日２回〜６回に分割して与えられるか、または徐放型として与えられる。７０ｋｇ
の成人の場合、総１日量は一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇまでになるであろう。こ
の投薬レジメンは、最適な治療応答が得られるように調節することができる。本化合物は
、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回または２回のレジメンで投与すること
ができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁剤、シロッ
プ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤などといった、任意の好都合な投与剤形で投
与することができる。そのような組成物は、医薬調製に通常用いられる構成要素、例えば
希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及び追加活性剤などを含有しうる。
【０１４５】
本発明の化合物は、例えば経口投与、外用（口腔粘膜投与及び舌下投与を含む）、直腸
投与、腟投与、経皮投与、非経口投与、皮下投与、腹腔内投与、肺内投与、皮内投与、髄
腔内投与、硬膜外投与、及び鼻腔内投与、そして局所的処置にとって望ましい場合は、病
巣内投与などといった、任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入に
は、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、脳内投与、眼内投与、病巣内投
与または皮下投与が含まれる。
【０１４６】
式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従って、医薬
組成物として製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体または賦形
剤とを混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は当業者には周
知であり、例えばＡｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．「Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４）；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ
ａｌ．「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．「Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（シカゴ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００５）などに詳述されている。本製剤は
、薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えを良くするために、あ
るいは医薬製品（すなわち医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、
界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透剤、流動促
進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤及び他の公知の添加剤も含み
うる。
【０１４７】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者には周知であり、例えば糖質、ロウ、水溶性及
び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などとい
った材料が挙げられる。使用される具体的担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物
が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は一般に、哺乳動物に投与しても安
全であると当業者が認めている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に安全な溶
媒は水などの非毒性水性溶媒及び水に可溶であるか水と混和する他の非毒性溶媒である。
適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物が挙げられる。本
製剤は、薬物（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えを良くするため
に、あるいは医薬製品（すなわち医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安
定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透剤、
流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、着香剤、及び他の公知の添加剤も含み
うる。
【０１４８】
許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、受容者にとって使用される投薬量及び
濃度で非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン
酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えばオクタデシルジメチルベンジルアン
モニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム
；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルパラベンやプロピル
パラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；
３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド
；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン；親水性ポリマ
ー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギ
ン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；単糖、二糖及び他の糖質、例えばグルコー
ス、マンノース、またはデキストリン；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロ
ース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリ
ウム；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；及び／または非イオン界面活性剤、例
えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）などが挙げられる。本発明の活性医薬成分（例えば式Ｉの化合物またはその実施
形態）は、例えばコアセルベーション技法または界面重合などによって製造されるマイク
ロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセルまたはゼ
ラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル、コロイ
ド薬物送達システム（例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマル
ション、ナノ粒子及びナノカプセル）またはマクロエマルションに封入することもできる
。そのような技法は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａ
ｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００５）（第２１版、Ｌｉｐｐ
ｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペンシルベニア州）に開示され
ている。
【０１４９】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の徐放性調製物を調製する
ことができる。徐放性調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物またはその実施形態を含
有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスであって、マトリックスが例えばフィ
ルムまたはマイクロカプセルなどの造形品の形態にあるものが挙げられる。徐放性マトリ
ックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−
メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，
７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（
Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２２：５４７，１９８３）、非
分解性エチレン−酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ
ｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例え
ばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリ
ドとから構成される注射可能なマイクロスフェア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロ
キシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物にはリポソーム封入化合
物も含まれ、それらは自体公知の方法によって調製することができる（Ｅｐｓｔｅｉｎ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，
１９８５；Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ
．Ａ．７７：４０３０，１９８０；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４
，５４５号；ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。リポソームは通常、小さな（約２００〜
８００オングストロームの）単層型であり、その脂質内容物は約３０モル％超がコレステ
ロールであるが、選択される比率は最適な治療が得られるように調節される。
【０１５０】
本製剤には本明細書に詳述する投与経路に適したものが含まれる。本製剤は、単位剤形
で好都合に提示することができ、薬学分野においてよく知られているどの方法によっても
調製することができる。技法及び製剤は一般に「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ｔ
ｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００
５）（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、ペン
シルベニア州フィラデルフィア）に見出される。そのような方法には、活性成分を１つ以
上の補助成分を構成する担体と混和するステップが含まれる。
【０１５１】
一般に製剤は、活性成分を液状の担体、希釈剤もしくは賦形剤、または微粉末固形の担
体、希釈剤もしくは賦形剤、あるいはその両方と均一かつ十分に混和した後、必要であれ
ば製品を造形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物を担体、希
釈剤または賦形剤と混合することによって調製される。本製剤は従来の溶解手法及び混合
手法を使って調製することができる。例えば、原薬（すなわち本発明の化合物または該化
合物の安定化型（例えばシクロデキストリン誘導体または他の複合体形成剤との複合体）
）を上述の賦形剤の１つ以上の存在下で適切な溶媒に溶解する。薬物の投薬量を容易に制
御することができるように、また処方されたレジメンに対する患者のコンプライアンスが
可能になるように、本発明の化合物は、典型的には医薬剤形に製剤化される。
【０１５２】
一例において、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度及び適当なｐＨならびに
所望の純度で、生理的に許容される担体、すなわち生薬投与剤形中に使用される投薬量及
び濃度で受容者にとって非毒性である担体と混合することによって、製剤化することがで
きる。製剤のｐＨは主に具体的用途及び化合物濃度に依存するが、好ましくは、約３から
約８までのいずれかの値である。一例では、式Ｉの化合物（またはその実施形態）が、ｐ
Ｈ５の酢酸バッファー中に製剤化される。もう一つの実施形態では、式Ｉの化合物または
その実施形態が滅菌されている。本化合物は、例えば固形組成物または無定形組成物とし
て貯蔵するか、凍結乾燥製剤として貯蔵するか、または水溶液として貯蔵することができ
る。
【０１５３】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は
、それぞれが予め決定された量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤
または錠剤などの不連続な単位として、調製することができる。
【０１５４】
圧縮錠剤は、粉末や顆粒などの流動性を有する形態にある活性成分を、場合によっては
結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合し、それを適切
な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で
湿らせた粉末状の活性成分の混合物を、適切な機械で型に入れることによって作ることが
できる。錠剤は、場合によってはコーティングするか、割線を入れることができ、また場
合によっては、錠剤からの活性成分の徐放または放出制御が得られるように製剤化される
。
【０１５５】
錠剤、トローチ剤、口中錠、水性懸濁液または油性懸濁液、分散性散剤または分散性顆
粒剤、乳剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤
またはエリキシル剤を、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図した本
発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、医薬組成物の製造に
関する技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成
物は、口当たりのよい調製物が得られるように、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤など
といった１つ以上の薬剤を含有しうる。錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦
形剤と混合された活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤としては、例え
ば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸
ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒剤
及び崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；及びステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤は素錠で
あってもよいし、消化管における崩壊及び吸着を遅延させることによって、より長期間に
わたる持続的作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技法でコーティン
グされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセ
リルなどの時間遅延材を、単独で、またはワックスと共に、使用することができる。
【０１５６】
適切な経口投与剤形の一例は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５
０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇの
本発明の化合物を、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのナトリウムク
ロスカルメロース、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１
〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと調合されて含有する錠剤である。粉末状の成分
をまず一つに混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。結果として生じた組成物を乾燥し、
造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使って錠剤形に圧縮する。エ
アロゾル製剤の一例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を適切なバッファー溶液
、例えばリン酸バッファーに溶解し、必要であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムな
どの塩を加えることによって調製することができる。不純物及び夾雑物を除去するために
、該溶液を、例えば０．２ミクロンフィルタを使ってろ過してもよい。
【０１５７】
眼または他の体外組織、例えば口及び皮膚の処置には、例えば０．０７５〜２０％ｗ／
ｗの量の活性成分を含有する外用軟膏または外用クリーム剤として、製剤を塗布すること
が好ましい。軟膏に製剤化する場合は、活性成分をパラフィン系軟膏基剤または水混和性
軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、水中油型クリーム基剤を使
って活性成分をクリーム剤に製剤化することもできる。所望であれば、クリーム基剤の水
相は、多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば
プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセ
ロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含
みうる。外用製剤は、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を強化する化
合物を、望ましく含むことができる。そのような真皮浸透強化剤の例として、ジメチルス
ルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。
【０１５８】
本発明の乳剤の油相は、公知の成分から公知の方法で構成させることができる。この相
は乳化剤だけを含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油
または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作
用する親油性乳化剤と一緒に含める。油と脂肪の両方を含めることも好ましい。安定剤を
含むまたは安定剤を含まない乳化剤は、全体として、いわゆる乳化ワックスを構成し、該
ワックスは油脂と共にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、それがクリーム製剤の油分散相を
形成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳剤安定剤としては、Ｔｗｅｅ
ｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジル
アルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナト
リウムが挙げられる。
【０１５９】
外用適用の一態様では、有効量の本発明の医薬組成物を、処置されるべき末梢ニューロ
ンに隣接するターゲット領域、例えば皮膚表面、粘膜などに投与することが望ましい。こ
の量は、一般的には、処置されるべき領域、その使用が診断、予防または治療のいずれで
あるか、症状の重症度、及び使用する外用媒体の性質に依存して、１回の塗布につき約０
．０００１ｍｇから約１ｇまでの本発明化合物の範囲にあるだろう。好ましい外用調製物
は軟膏であり、この場合は軟膏基剤１ｃｃあたり約０．００１から約５０ｍｇまでの活性
成分が使用される。本医薬組成物は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「貼付剤」）
として製剤化することができる。そのような組成物は、例えば裏材、活性化合物リザーバ
、制御膜、裏打ち及びコンタクト接着剤を含む。そのような経皮貼付剤は、所望に応じて
本発明の化合物の持続パルス状送達またはオンデマンド送達を得るために使用することが
できる。
【０１６０】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の水性懸濁液は、水性懸濁
剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤としては、
懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビド
ン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤
剤、例えば天然ホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合
生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシ
ドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁剤は、１つ以上
の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロ
ピル、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤、例えばスクロースま
たはサッカリンも含有することができる。
【０１６１】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、滅菌注射可能水
性または油性懸濁剤などの滅菌注射可能調製物の形態をとりうる。この懸濁剤は、上で言
及した適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用し、公知の技術に従って、製剤化する
ことができる。滅菌注射可能調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒
中の滅菌注射可能溶液または滅菌注射可能懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶
液であるか、凍結乾燥粉末として調製することができる。使用することができる許容され
る媒体及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、
滅菌固定油も従来どおり溶媒または懸濁媒として使用することができる。この目的には、
合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用すること
ができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができ
る。
【０１６２】
単一の剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処
置される宿主及び具体的投与様式に依存して変動するであろう。例えばヒトへの経口投与
を意図した持続放出性製剤は、組成物全体の約５％から約９５％（重量：重量）まで変動
しうる好都合な適当量の担体材料と調合されたおよそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有
することができる。投与量を容易に測定できるように医薬組成物を調製することができる
。例えば、静脈内注入を意図した水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な体積の注入を
行うことができるように、溶液１ミリリットルにつき約３μｇから５００μｇの活性成分
を含有することができる。
【０１６３】
非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図
した受容者の血液と等張にする溶質を含有しうる水性及び非水性の滅菌注射溶液剤；なら
びに懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。
【０１６４】
また、眼への外用投与に適した製剤としては、活性成分が適切な担体、とりわけ活性成
分のための水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。そのような製剤に
は活性成分が約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５
％ｗ／ｗの濃度で存在することが好ましい。
【０１６５】
口内への外用投与に適した製剤としては、香り付けした基剤、通常はスクロース及びア
ラビアゴムもしくはトラガカントゴム中に活性成分を含む口中錠；ゼラチン及びグリセリ
ン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤
；及び適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１６６】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を使って坐
剤として提示することができる。
【０１６７】
肺内投与または鼻腔投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径
（例えば０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン刻み
で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径）を有し、それが、鼻道からの迅速な吸入によっ
て、または口からの吸入によって、肺胞嚢に到達するように投与される。適切な製剤とし
て、活性成分の水性溶液剤または油性溶液剤が挙げられる。エアロゾル投与または乾燥粉
末投与に適した製剤は従来の方法に従って調製することができ、他の治療剤、例えば後述
する障害の処置にこれまで使われてきた化合物と共に送達することができる。
【０１６８】
製剤は、１回量容器または多用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにパッ
ケージングすることができ、使用直前に注射用の滅菌液状担体、例えば水を加えるだけで
よいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射溶液剤及び即時
注射懸濁剤は、前述した種類の滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位
量製剤は、上述の１日量もしくは単位分割１日量またはその適当な部分量の活性成分を含
有するものである。
【０１６９】
結合ターゲットが脳内に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を
横断するための式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。ある特定の神経変性疾
患は血液脳関門の透過性の増加を伴うので、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を脳に
容易に導入することができる。血液脳関門が無傷のままである場合は、その血液脳関門越
しに分子を輸送するためのアプローチが当技術分野ではいくつか知られており、これには
、例えば物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法など
があるが、それらに限定されるわけではない。
【０１７０】
血液脳関門越しに式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法としては
、血液脳関門を完全に回避すること、または血液脳関門中に開口部を作り出すことによる
方法が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１７１】
回避方法としては、脳への直接注射（例えばＰａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：３９８−４０６，２００２参照）、間質注入／対
流強化送達（例えばＢｏｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４参照），及び脳内への送達デバイスの
植え込み（例えばＧｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：５８９−５９５
，２００３及びＧｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒｓ（商標）、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ  Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ参照）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１７２】
関門に開口部を作り出す方法としては、超音波（例えば米国特許出願公開第２００２／
００３８０８６号）、浸透圧（例えば高張性マンニトールの投与によるもの（Ｎｅｕｗｅ
ｌｔ、Ｅ．Ａ．「Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ  Ｂ
ａｒｒｉｅｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ」第１巻及び第２巻、Ｐｌｅ
ｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州、１９８９））及び例えばブラジキニンまたはパー
ミアビライザー（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｒ）Ａ−７による透過処理（例えば米国特許
第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号及び同
第５，６８６，４１６号参照）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１７３】
血液脳関門越しに式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する、脂質に基づく方法
としては、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合性フラグメントにカップ
リングされたリポソームに式Ｉの化合物（またはその実施形態）を封入すること（例えば
米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号）、及び低密度リポプロテイン粒子（例
えば米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号参照）またはアポリポプロテインＥ
（例えば米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号参照）において式Ｉの化合物（
またはその実施形態）をコーティングすることが挙げられるが、これらに限定されるわけ
ではない。
【０１７４】
血液脳関門越しに式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する、受容体及びチャネ
ルに基づく方法としては、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮
断薬を使用すること（例えば米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２０
０３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号参照）；カリウムチャネル
を活性化すること（例えば米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号参照）、ＡＢ
Ｃ薬物トランスポーターを阻害すること（例えば米国特許出願公開第２００３／００７３
７１３号参照）；式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティン
グし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調整すること（例えば米国特許出願公
開第２００３／０１２９１８６号参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば米国特
許第５，００４，６９７号参照）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１７５】
脳内使用のために、一定の実施形態では、ＣＮＳの液体リザーバへの注入によって、本
化合物を持続的に投与することができるが、ボーラス注射も許容することができる。阻害
剤は脳室中に投与するか、他の形でＣＮＳまたは脊髄液中に導入することができる。投与
は、留置カテーテルとポンプなどの持続的投与手段とを使って行うか、または植え込み、
例えば徐放性媒体の脳内植え込みによって投与することができる。より具体的に述べると
、阻害剤は、慢性植え込みカニューレを介して注射するか、浸透圧ミニポンプを利用して
慢性的に注入することができる。脳室への小さな管を通してタンパク質を送達する皮下ポ
ンプを利用することができる。高性能ポンプは皮膚を通して再充填することができ、外科
的介入を行わずに、その送達速度を設定することができる。皮下ポンプデバイスを使用す
るかまたは完全植え込み薬物送達システムによる持続的脳室内注入を使用する適切な投与
プロトコール及び送達システムの例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎ
ｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７；及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されているように、アルツハイマー
病患者及びパーキンソン病の動物モデルにドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリ
ン作動性アゴニストを投与するために使用されているものである。
【０１７６】
本発明において使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、適正医療規範に合
致するように製剤化され、用量決定され、投与される。この関連において考慮すべき要因
としては、処置される具体的障害、処置される具体的哺乳動物、個々の患者の臨床状態、
障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジューリング、、＝及び医師に知られ
ている他の要因が挙げられる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、場合によっては
、問題の障害を防止または処置するために現在使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤
化されるが、必ずしもその必要があるわけではない。そのような他の薬剤の有効量は、製
剤中に存在する本発明の化合物の量、障害または処置のタイプ、及び上述した他の要因に
依存する。
【０１７７】
これらは一般に本明細書に記載したものと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、本
明細書に記載した投薬量の約１％から９９％の量で使用されるか、または実験的／臨床的
に適当であると決定された任意の投薬量及び任意の経路で使用される。
【０１７８】
疾患の防止または処置に関して、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の適当な投薬量
（単独で使用するか、または他の薬剤と組み合わせて使用する場合）は、処置すべき疾患
のタイプ、化合物の性質、疾患の重症度及び経過、化合物を防止目的で投与するか治療目
的で投与するか、既往治療、患者の臨床歴、及び化合物に対する応答、ならびに担当医の
裁量に依存するであろう。本化合物は患者に１回または一連の処置として適切に投与され
る。疾患のタイプ及び重症度に依存して、例えば１回以上の独立した投与によるにせよ、
持続注入によるにせよ、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１
０ｍｇ／ｋｇ）の化合物を、患者に投与するための初期候補投薬量とすることができる。
典型的１日投薬量の一つは、上述の要因に依存して、約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋ
ｇまたはそれ以上の範囲に及び得る。数日またはそれ以上の期間にわたる反復投与を行う
場合、状態に依存して、処置は一般に、疾患症状の望ましい抑止が起こるまで、持続され
るであろう。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の例示的投薬量の一つは、約０．０５
ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでの範囲にあるだろう。したがって、患者には、約０
．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（または
それらの任意の組み合わせ）を１回以上投与することができる。そのような投薬は、断続
的に、例えば一週間ごとまたは３週間ごとに（例えば患者が約２回から約２０回までの、
または例えば約６回の、抗体の投与を受けるように）投与することができる。最初のより
高い初回負荷量に続いて、それより低い用量を１回以上投与することができる。例示的な
投薬レジメンの一つは、４ｍｇ／ｋｇの初回負荷量を投与した後、約２ｍｇ／ｋｇの週間
維持量で化合物を投与することを含む。ただし、他の投薬レジメンも役立ちうる。この治
療の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
【０１７９】
他の典型的１日投薬量は、上述の要因に依存して、例えば約１ｇ／ｋｇから１００ｍｇ
／ｋｇまたはそれ以上まで（例えば約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約
５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ
、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、
約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋ
ｇ）の範囲に及びうる。臨床医は、典型的には、処置される疾患または状態の１つ以上の
症状の改善または最適には排除をもたらす投薬量に達するまで、化合物を投与するであろ
う。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易にモニタリングされる。ここに提供
される１つ以上の薬剤は一緒に投与するか、または異なる時点で投与することができる（
例えばある薬剤は第２の薬剤の投与に先だって投与される）。異なる技法を使って１つ以
上の薬剤を対象に投与してもよい（例えばある薬剤を経口投与すると共に、第２の薬剤を
筋肉内注射によって投与するか鼻腔内投与することができる）。１つ以上の薬剤はそれら
１つ以上の薬剤が対象の中で同時に薬理学的効果を有するように投与することができる。
あるいは、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が、２番目に投与される１つ以上の薬剤
（例えば２番目に投与される１、２、３、または４つの薬剤）の投与に先だって尽きるよ
うに、１つ以上の薬剤を投与することもできる。
【０１８０】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）において、電位依存性ナトリウムチャネル
を通るイオン流束を調整（好ましくは抑制）する。そのような調整は、それがイオン流束
の部分的抑制または防止であれ、完全な抑制または防止であれ、本明細書ではいずれも「
遮断」という場合があり、また対応する化合物を「遮断薬」または「阻害剤」という場合
がある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害するこ
とによってナトリウムチャネルの活性を下方に調整し、かつ／またはイオン流束などのナ
トリウムチャネル活性を妨げることによって、細胞膜を横切るナトリウムイオン流束を低
減しまたは妨げる。
【０１８１】
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルによるイオン流束を抑制する。一態
様において、本化合物は、休止／閉状態に対して低いアフィニティーを有し、不活性化状
態に対して高いアフィニティーを有する、ナトリウムチャネルの状態または頻度依存的調
整因子である。いかなる特定理論にも束縛されることは望まないが、これらの化合物は、
他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断薬について述べられているのと同様に、チャネル
のナトリウム伝導性細孔の内腔に位置する部分的に重なる受容体部位と相互作用する可能
性が高いと考えられる（Ｃｅｓｔｅｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，前掲論文中）。これらの
化合物は、内腔の外にある部位と相互作用し、チャネル細孔によるナトリウムイオン伝導
に対してアロステリック効果を有する可能性も高いだろう。
【０１８２】
これらの帰結はいずれも、最終的には、これらの化合物がもたらす総合的治療利益の原
因になりうる。
【０１８３】
したがって、本発明の化合物はナトリウムチャネル遮断薬であり、それゆえに、哺乳動
物、例えばヒト、及び他の生物における疾患及び状態、例えば電位依存性ナトリウムチャ
ネルの異常な生物学的活性の結果である全ての疾患及び状態または電位依存性ナトリウム
チャネルの生物学的活性の調整によって改善されうる全ての疾患及び状態を処置するのに
有用である。特に本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物及びその実施形態（または
その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、医薬上許容さ
れる塩、もしくはプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおいて、電位依存性ＮａＶ
１．７の異常な生物学的活性の結果である疾患及び状態またはＮａＶ１．７の生物学的活
性を調整、好ましくは阻害することによって改善されうる疾患及び状態を処置するのに有
用である。一定の態様において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．
７を選択的に阻害する。
【０１８４】
本明細書に定義するナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態は、ナトリウムチャネ
ルを調整すると改善される哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態であり、例
えば痛み、中枢神経状態、例えばてんかん、不安、うつ病及び双極性疾患；心血管状態、
例えば不整脈、心房細動及び心室細動；神経筋状態、例えば下肢静止不能症候群及び筋麻
痺または筋強縮；卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；及びチャネロパチ
ー、例えば紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群が挙げられ
るが、これらに限定されるわけではない。
【０１８５】
一態様において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒
介性疾患、好ましくは痛み、中枢神経状態、例えばてんかん、不安、うつ病及び双極性疾
患；心血管状態、例えば不整脈、心房細動及び心室細動；神経筋状態、例えば下肢静止不
能症候群及び筋麻痺または筋強縮；卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経保護；
及び紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性直腸痛症候群などのチャネロパ
チーに関係する疾患及び状態を、そのような疾患及び状態の処置を必要とする哺乳動物、
例えばヒトに、有効量のナトリウムチャネル遮断薬または調整（とりわけ阻害）剤を投与
することによって処置するための化合物、医薬組成物、ならびに該化合物及び医薬組成物
を使用する方法に関する。
【０１８６】
ナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態としては、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ処置
誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、舌咽神経痛、転移浸潤に続発するニューロパチー、
有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物嗜癖（例えばオピエート、ベ
ンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸引）、アルツハイマ
ー、認知症、加齢性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、泌尿器機能障害、失禁、パー
キンソン病、脳血管虚血、神経症、胃腸疾患、鎌状赤血球貧血、移植拒絶、心不全、心筋
梗塞、再灌流傷害、間欠性跛行、アンギナ、痙攣、呼吸障害、脳虚血または心筋虚血、Ｑ
Ｔ延長症候群、カテコールアミン作動性多形性心室頻脈、眼科疾患、痙縮、痙性対麻痺、
ミオパシー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム血性周期性麻痺、低カリ
ウム血性周期性麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、躁病、パラノイア、季節性情動
障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レ
ット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、子癇前症、う
っ血性心不全、心停止、フリードライヒ（Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ’ｓ）運動失調症、脊髄小
脳（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌｅａｒ）失調症、ミエロパシー、神経根障害、全身性エ
リテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈａｍａｔｏｓｉｓ）、肉芽
腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳失調症、発作性運動失調症、ミオキミア、進
行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺及び痙縮、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症傷害、脊
髄損傷、神経性食欲不振症、過食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満、視神経炎、白内
障、網膜出血、虚血性網膜症、色素性網膜炎、急性及び慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動
脈閉塞、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、帯状疱疹後神経痛、ユーディニ
ア、熱過敏症、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥーレット症候群、レッシュ・ナ
イハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬
化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経
障害、末梢ニューロパチー、シャルコー・マリー・トゥース症候群、関節炎（ａｒｔｈｒ
ｉｔｉｃ）、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化、発作
性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー
、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、知的障害、甲状腺機能
低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、
原発性紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、熱性発作、欠神発作（
小発作）、ミオクロニー発作、脱力発作、間代発作、レノックス・ガストー、ウエスト症
候群（点頭てんかん）、多剤耐性発作、発作予防（抗てんかん薬）、家族性地中海熱症候
群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中または神経外傷によって起こ
る虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動が挙げられ、全身麻酔
薬または局所麻酔薬も挙げられる。
【０１８７】
本明細書において使用する用語「痛み」は、あらゆるカテゴリーの痛みを指し、例えば
神経障害性痛、炎症性痛、侵害受容性痛、特発性痛、神経痛様痛、口腔顔面痛、熱傷痛、
口腔灼熱症候群、体性痛、内臓痛、顔面筋痛、歯痛、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手
術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジ
ストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性痛（例えば筋骨格痛及び手術後痛）、
慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部
痛を伴う状態、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、卒中後の痛み、視床
病変、神経根障害、ＨＩＶ痛、帯状疱疹後痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群ならびに腸
障害及び消化不良に伴う痛み、及びそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定され
るわけではないと認識される。
【０１８８】
さらにまた、ナトリウムチャネル遮断薬は、痛み以外にも臨床的用途を有する。それゆ
えに本発明は、がん及び掻痒（痒み）などの疾患または状態を処置するための化合物、医
薬組成物、ならびに該化合物及び医薬組成物を使用する方法にも関係する。
【０１８９】
掻痒は、一般に痒みとして知られており、ありふれた皮膚科学的状態である。掻痒の正
確な原因は複雑で完全には理解されていないが、痒みには、痛みを媒介するものと類似す
る感覚ニューロン、特にＣ線維が関与するという証拠は古くからあった（Ｓｃｈｍｅｌｚ
，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。
特に、電位作動性ナトリウムチャネルによるナトリウムの内向き流束は、皮膚からの痒み
感覚の伝播には不可欠であると考えられている。痒みインパルスの伝達は不快な感覚をも
たらし、それが掻爬したいという願望または反射を誘発する。
【０１９０】
痒みを誘発する原因及び電気経路は複数知られている。ヒトでは、ヒスタミンや別個の
Ｃ線維集団を活性化するムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）などのＰＡＲ−２アゴニストに
よって、掻痒が誘発されうる（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙ
ｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。さまざまな神経栄養性ペプチドが動
物モデルにおいて痒みを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．及びＹｏｓｉｐｏ
ｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みはオピオイドによっても誘発されうる
が、これは疼痛応答の薬理が異なることの証拠である。
【０１９１】
一部は皮膚からの部分的に重なる感覚入力から生じ（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．
，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、また痛みと掻
痒の両方の多様な病因からも生じる、痒み応答と疼痛応答との間には、複雑な相互作用が
存在する。疼痛応答は、中枢性感作を強化することによってそう痒感を悪化させたり、痛
みを伴う掻爬の抑制につながったりしうる。特に重症な形態の慢性の痒みは、帯状疱疹後
の痒みの場合のように、疼痛応答が存在しない時に生じる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ
．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
【０１９２】
本発明の化合物は掻痒を処置するためにも役立ちうる。電位作動性ナトリウムチャネル
、特にＮａＶ１．７の阻害剤で痒みを処置することの理論的根拠は、次のとおりである。
【０１９３】
掻痒刺激因子を感知するＣ線維における電気的活動の伝播は、電位作動性ナトリウムチ
ャネルによるナトリウムの流入を必要とする。
【０１９４】
ＮａＶ１．７は、Ｃ線維及びヒト皮膚中のケラチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅ
）に発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−
１０５）。
【０１９５】
紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能突然変異の獲得は、慢性の痒み
も引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
【０１９６】
慢性の痒みは、局所麻酔薬リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による処置で、
緩和することができる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ（２０
０２），９６：９−１２；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０
−３）。これらの報告では、リドカインは静脈内投与するか外用投与（リドダーム貼付剤
）した場合に有効であった。リドカインは、全身性に投与した場合は達成される血漿中濃
度において複数の活性を有しうるが、外用投与した場合の血漿中濃度は約１μＭでしかな
い（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ  ＮＤＡ  ２０−６１２）。これらの濃度では、リドカインはナトリウムチャネル遮断
選択的であり、Ｃ線維における自発的電気的活動及び動物モデルにおける疼痛応答を阻害
する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．Ｐａｉｎ  （２００８）
，１３７：２１８−２８）。痒みまたは皮膚刺激のタイプには、次に挙げるものがあるが
、これらに限定されるわけではない：
・乾癬性掻痒、血液透析（ｈｅｍｏｄｙａｌｉｓｉｓ）による痒み、水原性（ａｇｕａｇ
ｅｎｉｃ）掻痒症、及び皮膚障害（例えば接触皮膚炎）、全身性障害、ニューロパチー、
心因性の要因またはそれらが入り交じったものによって起こるそう痒感；
・アレルギー反応、昆虫咬傷、過敏症（例えば乾燥肌、ざ瘡、湿疹、乾癬）、炎症状態ま
たは傷害が引き起こす痒み；
・外陰部前庭炎に伴う痒み；及び
・例えば抗生物質、抗ウイルス薬及び抗ヒスタミン薬などといった他の治療薬の投与によ
る皮膚刺激または炎症作用。
【０１９７】
本発明の化合物は、哺乳動物（好ましくはヒト）におけるある特定のがん、例えば、前
立腺がん（腺癌）、乳がん、卵巣がん、精巣がん及び甲状腺新生物などといったホルモン
感受性がんの処置にも有用である。電位作動性ナトリウムチャネルは、前立腺がん細胞及
び乳がん細胞に発現することが証明されている。ヒト乳がんでは転移プロセスの不可欠な
部分として新生児ＮａＶ１．５のアップレギュレーションが起こり、それは転移表現型の
新規マーカーとしても治療ターゲットとしても役立ちうる（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒ
ｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位作動性ナトリウ
ムチャネルアルファ−サブユニット、具体的にはＮａＶ１．７の機能的発現は、インビト
ロで前立腺がん（ＣａＰ）の強い転移能と関連する。ナトリウムチャネルアルファサブユ
ニットに特異的な抗体を使った電位作動性ナトリウムチャネルアルファ−サブユニット免
疫染色は、前立腺組織では明白であり、ＣａＰ患者では非ＣａＰ患者と比較して著しく強
かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  Ｄｉｓ．，２００５；
８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ
．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．
，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），
１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。
【０１９８】
上記のことから、一実施形態において、本発明は、ナトリウムチャネル媒介性疾患、と
りわけ痛みについて哺乳動物を処置するか、またはナトリウムチャネル媒介性疾患、とり
わけ痛みの発症から哺乳動物を保護するための方法であって、その必要がある該哺乳動物
、とりわけヒトに、治療有効量の本発明の化合物、または治療有効量の本発明の化合物を
含む医薬組成物を投与することを含み、該化合物が１つ以上の電位依存性ナトリウムチャ
ネルの活性を調整する、該方法を提供する。
【０１９９】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、痛み、うつ病、
心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選
択される疾患または状態を処置する方法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有
効量の、上述の本発明の化合物の実施形態を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは
互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグとして投与するか、あるいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、
その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、また
はその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦
形剤と共に含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【０２００】
この実施形態の一実施形態は、該疾患または状態が、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛
、がん性痛、化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰
瘍性大腸炎、慢性痛、持続痛、末梢性痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、
緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される
ものである。
【０２０１】
この実施形態のもう一つの実施形態は、該疾患または状態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩ
Ｖ処置誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、熱過敏症
、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多
発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末
梢ニューロパチー、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｃ）、関節リウマチ、変形性関節症、アテ
ローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性
線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合
失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直腸痛、が
ん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛症、卒中
または神経外傷が引き起こす虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動及び心室
細動からなる群より選択されるものである。
【０２０２】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物における痛みを処置するが、防止することは
ない方法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物
を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として、
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、ある
いは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは
互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与すること
を含む方法である。
【０２０３】
この実施形態の一実施形態は、痛みが、神経障害性痛、炎症性痛、内臓痛、がん性痛、
化学療法痛、外傷痛、手術痛、手術後痛、出産痛、陣痛、歯痛、慢性痛、持続痛、末梢性
痛、中枢性痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、
三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユーディニア、家族性紅痛症、原発性紅痛症、家族性直
腸痛  または線維筋痛症、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、該方法で
ある。
【０２０４】
この実施形態のもう一つの実施形態は、痛みが、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパ
チー、熱過敏症、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、
クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢ニューロパチ
ー、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、筋無力症
症候群、筋強直症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解、甲状
腺機能低下、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒関連病、神経因性
膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分及び全般強直発作、下肢静止不能症候群、不
整脈、卒中または神経外傷が引き起こす虚血状態、頻脈性不整脈、心房細動及び心室細動
から選択される疾患または状態に関連する方法である。
【０２０５】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける痛みを、該哺乳動
物における電位依存性ナトリウムチャネルによるイオン流束の抑制によって処置する方法
であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物の実施形
態を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物として
、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、あ
るいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしく
は互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物も
しくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与するこ
とを含む方法である。
【０２０６】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒を処置する方
法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物の実施
形態を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物とし
て、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、
あるいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもし
くは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物
もしくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与する
ことを含む方法である。
【０２０７】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを処置する方
法であって、その必要がある該哺乳動物に、治療有効量の、上述の本発明の化合物の実施
形態を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物とし
て、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして投与するか、
あるいは治療有効量の、上述の本発明の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもし
くは互変異性体またはそれらの混合物として、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物
もしくはプロドラッグとして、医薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を投与する
ことを含む方法である。
【０２０８】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物中の細胞における電位依存性ナトリウムチャ
ネルによるイオン流束を減少させる方法であって、該細胞を、上述の本発明の化合物の実
施形態と、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはそれらの混合物と
して、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとして接触させる
ことを含む、該方法である。
【０２０９】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物において第１の電位作動性ナトリウムチャネ
ルを第２の電位作動性ナトリウムチャネルと比較して選択的に阻害する方法であって、阻
害量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の実施形態を該哺乳動物に投与すること
を含む方法である。
【０２１０】
本発明のもう一つの実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞においてＮａＶ１．７を
ＮａＶ１．５と比較して選択的に阻害する方法であって、その必要がある該哺乳動物に、
阻害量の式（Ｉ）の化合物またはその実施形態の実施形態を投与することを含む方法であ
る。
【０２１１】
哺乳動物における疾患及び状態の処置に関係して上述の実施形態のそれぞれについて、
本発明では、それらに関連して、そのような疾患及び状態の処置において医薬として使用
するための式Ｉの化合物またはその実施形態も企図する。
【０２１２】
哺乳動物における疾患及び状態の処置に関係して上述の実施形態のそれぞれについて、
本発明では、それらに関連して、そのような疾患及び状態の処置を目的とする医薬を製造
するための式Ｉの化合物またはその実施形態の使用も企図する。
【０２１３】
本発明のもう一つの実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調整する試験化合物
の効力を決定する際にインビトロまたはインビボアッセイにおいて標準または対照として
式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０２１４】
本発明のもう一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、その中の１つ以上の原子が異
なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることにより、同位体標識されて
いる。そのような式（Ｉ）の同位体標識（すなわち放射標識）化合物は、本発明の範囲内
にあるとみなされる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水
素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば限定す
るわけではないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１
５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１
２５Ｉが挙げられる。これらの同位体標識化合物は、例えばナトリウムチャネル上の作用
部位またはナトリウムチャネルに対する作用様式、またはナトリウムチャネル、とりわけ
ＮａＶ１．７上の薬理学的に重要な作用部位への結合アフィニティーを特徴づけることに
よって、それら化合物の有効性の決定または測定を助けるのに役立つであろう。式（Ｉ）
のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び
／または基質の組織分布研究に役立つ。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭
素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組込みが容易で、検出手段も揃っていることから、
この目的には特に有用である。
【０２１５】
二重水素、すなわち２Ｈなどの重同位体による置換は、代謝安定性の増大に起因する治
療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要投薬量の低減などをいくつか与えう
るので、状況によっては好ましいであろう。
【０２１６】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、例えば基質
受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に役立ちうる。式（Ｉ）
の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法により、または後述の
実施例に記載のプロセスと類似するプロセスにより、先に使用した非標識試薬の代わりに
適当な同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。
【０２１７】
試験化合物
ナトリウムチャネルイオン流束の調整、とりわけ抑制に関する本発明の化合物の評価は
、後述のアッセイを使って決定することができる。あるいは、ヒトにおける状態及び疾患
の処置に関する本化合物の評価を、痛みの処置に関する化合物の効力を証明するための業
界標準動物モデルにおいて確立することもできる。長期間にわたって再現性のある感覚欠
損（異痛、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらし、それを感覚検査によって評価することが
できる、ヒト神経障害性痛の動物モデルが開発されている。存在する機械的、化学的及び
温度誘発性異痛及び痛覚過敏の程度を確定することにより、ヒトにおいて観察されるいく
つかの病理生理学的状態をモデル化し、よって薬物療法の評価を可能にすることができる
。
【０２１８】
末梢神経損傷のラットモデルでは、傷ついた神経における異所性の活動が、痛みの行動
的徴候に対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔薬
リドカインの静脈内適用は、一般行動及び運動機能に影響を及ぼさない濃度で、異所性活
動を抑止し、接触性異痛を反転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｌ
．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルで有効である用
量のアロメトリックスケーリングは、ヒトにおいて有効であると示される用量に近い用量
に換算される（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔ
ｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらにまた、皮膚貼
付剤の形態で適用されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、現在、ＦＤ
Ａが承認している帯状疱疹後神経痛の処置である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｌａｌ
ｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
【０２１９】
本発明により、治療剤として有用なナトリウムチャネル調整剤を同定するための多種多
様な手段が容易に得られる。ナトリウムチャネルの調整因子の同定は、例えば電位感受性
色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプ電気生理測定法などを使用し、例えば電流
の測定、膜電位の測定、イオン流束（例えばナトリウムまたはグアニジニウム）の測定、
ナトリウム濃度の測定、二次メッセンジャー及び転写レベルの測定などを行うさまざまな
インビトロ及びインビボアッセイを使って評価することができる。
【０２２０】
そのようなプロトコールの一つでは、ナトリウムチャネルの活性を調整する能力に関し
て化学薬品をスクリーニングすることによって、それを調整剤と同定することが行われる
。
【０２２１】
Ｂｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），
８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載されている典型的アッセイでは、
パッチクランプ技法を使ってチャネルの挙動を研究する。そのような技法は、当業者に知
られており、最新の技術を使用することにより、ナトリウムチャネル挙動を調整する能力
について化合物を評価するための低〜中スループットアッセイに発展させることができる
。
【０２２２】
試験化合物のスループットは、使用すべきスクリーニングアッセイの選択において重要
な考慮事項である。何十万もの化合物を試験しようとするいくつかの戦略では、低スルー
プット手段を使用することは望ましくない。しかし、そうでない場合は、限られた数の化
合物間の重大な相違を同定するのに、低スループットで十分なこともある。特異的ナトリ
ウムチャネル調整化合物を同定するには、アッセイタイプを組み合わせることが必要にな
ることも多いだろう。
【０２２３】
パッチクランプ技法を用いる電気生理学的アッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互
作用を詳細に特徴づけるためのゴールドスタンダードとして受け入れられており、Ｂｅａ
ｎ  ｅｔ  ａｌ．（前掲論文中）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（前掲論文中）
に記載されているとおりである。１日あたり２〜１０個の化合物を比較することができる
手動低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）；１日あたり２０〜５０パッチ（すなわち
化合物）の自動化中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）のための、最近開発されたシ
ステム；及び１日あたり１０００〜３０００パッチ（すなわち化合物）の自動化高スルー
プットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カリフォルニア州サニーベール）の技術がある。
【０２２４】
自動化パッチクランプシステムの一つでは創薬の速度を加速するために平坦電極を利用
する。平坦電極では、高抵抗の細胞接着シールの達成に続いて、従来の記録に匹敵する安
定した低ノイズホールセル記録を行うことができる。適切な測定機器はＰａｔｃｈＸｐｒ
ｅｓｓ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ、カリフォルニア州ユニ
オンシティー）である。接着細胞ならびに懸濁状態で自発的に成長する細胞を含む、さま
ざまな細胞株及び培養技法が、シール成功率及びシール安定性についてランク付けされて
いる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを発現する不死化細胞（例えばＨＥＫ及
びＣＨＯ）を、高密度懸濁培養に適応させることができる。
【０２２５】
開状態、閉状態または静止状態などといったチャネルの特定状態を遮断する化合物、ま
たは開状態から閉状態、閉状態から静止状態、もしくは静止状態から開状態への遷移を遮
断する化合物を研究者が同定することを可能にする他のアッセイも選択することができる
。当業者は一般にそのようなアッセイをよく知っている。
【０２２６】
結合アッセイも利用することができる。伝統的な放射能フィルタに基づく結合アッセイ
、またはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩ企業グループ（ドイツ・ハンブルク）から入手可能な共焦
点に基づく蛍光システムなどの設計があり、これらはどちらもＨＴＳである。
【０２２７】
放射能流束アッセイも使用することができる。このアッセイでは、ベラトリジンまたは
アコニチンを使ってチャネルを刺激して開かせ、毒素を使って安定化された開状態に保ち
、チャネル遮断薬を、イオンの内向き流束を妨げるその能力によって同定する。このアッ
セイでは放射性の２２［Ｎａ］イオン及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーと
して使用することができる。ＦｌａｓｈＰｌａｔｅと、生細胞におけるＣｙｔｏｓｔａｒ
−Ｔプレートは、分離ステップを不要にするので、ＨＴＳに適している。シンチレーショ
ンプレート技術もこの方法のＨＴＳ適性を高めてきた。このアッセイの機能的側面ゆえに
、情報量はかなり良好である。
【０２２８】
さらにもう一つのフォーマットでは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの一部門、ニュージャージー州ピスカタウェイ）か
ら入手することができるＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使って、膜電位の
再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラ
ウンドによる問題がいくつか生じるかもしれない。試験化合物が細胞膜の流動性に直接的
な影響を及ぼして、細胞内色素濃度の増加をもたらすかもしれない。それでもなお、この
アッセイの機能的側面ゆえに、情報量はかなり良好である。
【０２２９】
ナトリウム色素を使って、チャネルを通るナトリウムイオンの内向き流束の速度または
量を測定することができる。このタイプのアッセイは、潜在的チャネル遮断薬に関して非
常に高い情報量を与える。このアッセイは機能的であり、Ｎａ＋の内向き流束を直接測定
することになるだろう。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩ及び／またはナトリウムグリー
ン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、オレゴン州ユージーン）を使ってＮ
ａの内向き流束を測定することができる。これらはいずれもＮａ応答性色素である。これ
らはＦＬＩＰＲ測定機器と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおける
これらの色素の使用はこれまでに文献には記述されていない。カルシウム色素もこのフォ
ーマットで使用できる可能性がある。
【０２３０】
もう一つのアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電位センサーを使って、Ｎａの内向き流束
を直接遮断する試験化合物の能力を測定する。市販のＨＴＳシステムには、ＶＩＰＲ（商
標）ＩＩ  ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州サンディエゴ、
Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の一部）があり、これは、同
様にＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ色素と一緒に使用す
ることができる。このアッセイでは、電位変化に対する１秒未満の応答が測定される。チ
ャネル機能の修飾因子は必要ない。このアッセイは脱分極及び過分極を測定し、定量のた
めのレシオメトリック出力を与える。このアッセイの多少安価なＭＴＳ版では、ＦＬＥＸ
ｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）を、Ａｕｒｏｒａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ色素と一緒に利用する。本明
細書に開示する化合物を試験する他の方法も、当業者には容易にわかり、利用することが
できる。
【０２３１】
次に、そうして同定された調整剤を、それらが痛み、とりわけ慢性痛または他の状態、
例えばがん及び掻痒（痒み）を、有害イベントをほとんど伴わずに、緩和するかどうかを
決定するために、さまざまなインビボモデルで試験する。生物学的アッセイの項で後述す
るアッセイは、本化合物の生物学的活性を評価するのに役立つ。
【０２３２】
典型的には本発明の化合物の効力を、そのＩＣ５０値（「５０％阻害濃度」）で表す。
この値は、特定の期間にわたってターゲットナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達
成するのに必要な化合物量の尺度である。例えば、本発明の代表的化合物は、本明細書に
記載のパッチ電位固定ＮａＶ１．７電気生理測定アッセイにおいて、１００ナノモル濃度
未満から１０マイクロモル濃度未満までの範囲のＩＣ５０を示した。
【０２３３】
本発明のもう一つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示するさまざまな
疾患の処置に同様に有用であるか、または本明細書に開示するさまざまな疾患からの保護
に同様に有用である他の化合物を見つけ出すために、比較用の例示的薬剤として、インビ
トロ研究またはインビボ研究に使用することができる。
【０２３４】
本発明のもう一つの態様は、生物学的試料における、または哺乳動物、好ましくはヒト
における、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、
ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａ
Ｖ１．７活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む
医薬組成物を該哺乳動物、好ましくはヒトに投与すること、または該生物学的試料を式（
Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と接触させることを含む方法に関
する。本明細書において使用する「生物学的試料」という用語は、限定するわけではない
が、例えば細胞培養またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物
；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を包
含する。
【０２３５】
生物学的試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、Ｎ
ａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻
害は、当業者に知られているさまざまな目的に役立つ。そのような目的の例としては、生
物学的現象及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；及び新しいナト
リウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されるわけではな
い。
【０２３６】
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産
物、同位体、医薬上許容される塩、もしくはプロドラッグ）及び／または医薬上許容され
る賦形剤と１つ以上の本発明の化合物とを含む本明細書に記載する医薬組成物は、哺乳動
物におけるナトリウムチャネル媒介性の疾患または状態を処置するための医薬の調製に使
用することができる。
【０２３７】
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介性の疾患及び条件の処置において、１つ以
上の他の本発明の化合物または１つ以上の他の治療剤またはそれらの任意の組み合わせと
、有益に組み合わせることができる。例えば本発明の化合物は、限定するわけではないが
以下に挙げるものを含む他の治療剤と組み合わせて、同時に、逐次的に、または別個に投
与することができる：
【０２３８】
オピエート鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルフ
ァノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフ
ェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メリピジン（ｍｅ
ｒｉｐｉｄｉｎｅ）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノ
ルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン；
【０２３９】
非オピエート鎮痛薬、例えばアセトアミノフェン（ａｃｅｔｏｍｅｎｉｐｈｅｎ）、サ
リチレート（例えばアスピリン）；
【０２４０】
非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フェノ
プロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆ
ｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール
、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク
、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメス
リド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、
ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラック；
【０２４１】
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリギン、バルプロエー
ト、トピラマート、ガバペンチン及びプレガバリン；
【０２４２】
抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デシプ
ラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン及びノルトリプチリン；
【０２４３】
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バル
デコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
【０２４４】
アルファ−アドレナリン作動薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グ
アンファシン、デキサメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル
、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
【０２４５】
バルビツール酸系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビ
タール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、
メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔ
ａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）及びチ
オペンタール；
【０２４６】
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴ
ニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）
］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン
（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニ
ル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ
−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−
５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（
２Ｓ，３Ｓ）；
【０２４７】
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
【０２４８】
セロトニン再取り込み阻害剤、例えばパロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチ
ン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、代謝産物デメチルセルトラリン、‘３フルボ
キサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム
、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シア
ノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン
及びフルオキセチン；
【０２４９】
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフ
ェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミ
ン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシ
ブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、と
りわけ選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）
−レボキセチン、及びベンラファキシン、デュロキセチン、神経弛緩薬、鎮静薬／抗不安
薬；
【０２５０】
二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン、ベン
ラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミ
ン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン及びイミプラミ
ン；
【０２５１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル；
【０２５２】
５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン；
【０２５３】
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
【０２５４】
局所麻酔薬、例えばメキシレチン及びリドカイン；
【０２５５】
コルチコステロイド，例えばデキサメタゾン；
【０２５６】
抗不整脈薬（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｉｍｉｃｓ）、例えばメキシレチン及びフェニト
イン；
【０２５７】
ムスカリンアンタゴニスト、例えばトルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（
ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｔ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベ
リン及びイプラトロピウム；
【０２５８】
カンナビノイド；
【０２５９】
バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏ
ｘｉｎ））またはバニロイド受容体アンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
【０２６０】
鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラールフェナ
ゾン；
【０２６１】
抗不安薬、例えばベンゾジアゼピン、
【０２６２】
抗うつ薬、例えばミルタザピン、
【０２６３】
外用剤（例えばリドカイン、カプサイシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）及びレシニフェラトキ
シン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））；
【０２６４】
筋弛緩薬、例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサ
ゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎ
ａｄｉｎｅ）；
【０２６５】
抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト；
【０２６６】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
【０２６７】
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
【０２６８】
ＰＤＥＶ阻害剤；
【０２６９】
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
【０２７０】
コリン作動性（ニコチン性（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛薬
【０２７１】
アルファ−２−デルタリガンド；
【０２７２】
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
【０２７３】
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
【０２７４】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；及び
【０２７５】
５−ＨＴ３アンタゴニスト。
【０２７６】
上述の組合せを使って処置及び／または防止することができるナトリウムチャネル媒介
性の疾患及び状態としては、中枢性痛、末梢性痛、急性痛、慢性痛、神経因性痛ならびに
痛みを伴う他の疾患及び他の中枢神経障害、例えばてんかん、不安、うつ病及び双極性疾
患；または心血管障害、例えば不整脈、心房細動及び心室細動；神経筋障害、例えば下肢
静止不能症候群及び筋麻痺または筋強縮；卒中、神経外傷及び多発性硬化症に対する神経
保護；及びチャネロパチー、例えば紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）及び家族性
直腸痛症候群が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０２７７】
本明細書にいう「組み合わせ」とは、１つ以上の本発明の化合物と１つ以上の他の本発
明の化合物または１つ以上の追加治療剤との任意の混合物または順列を指す。文脈上そう
でないことが明らかである場合を除き、「組み合わせ」は、本発明の化合物と１つ以上の
治療剤との同時送達または逐次的送達を含みうる。文脈上そうでないことが明らかである
場合を除き、「組み合わせ」は、本発明の化合物ともう一つの治療剤との剤形を含みうる
。文脈上そうでないことが明らかである場合を除き、「組み合わせ」は、本発明の化合物
ともう一つの治療剤との投与経路を含みうる。文脈上そうでないことが明らかである場合
を除き、「組み合わせ」は、本発明の化合物ともう一つの治療剤との製剤を含みうる。剤
形、投与経路及び医薬組成物としては、本明細書に記載したものが挙げられるが、それら
に限定されるわけではない。
【０２７８】
以下の実施例を参照すれば本発明がよりよく理解されるであろう。ただし、以下の実施
例が本発明の範囲を限定すると解釈してはならない。
【実施例】
【０２７９】
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物及び方法を調製し使用するための指針を当
業者に与える役割を果たす。本発明の特定実施形態を説明するが、さまざまな変更及び改
変を本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく加えうることは、当業者には理解される
であろう。
【０２８０】
記載する実施例における化学反応は、本発明の他のいくつかの化合物を調製するために
容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲
内にあるとみなされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者にとっては明白
な変更により、例えば干渉する基を適当に保護し、当技術分野において知られている他の
適切な試薬を利用することにより、例えば、本明細書に記載されているもの以外の当技術
分野で知られている他の適当な試薬を利用して干渉する基を適当に保護し、かつ／または
反応条件の日常的な変更を行うことによって、うまく行うことができる。
【０２８１】
下記の実施例では、別段の表示がある場合を除き、温度は全て摂氏温度で記述する。市
販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ
、ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別段の表示がある場合を
除き、それ以上精製せずに使用した。以下に記述する反応は、一般に窒素またはアルゴン
の陽圧下で行うか、乾燥管を使って（別段の言明がある場合を除く）無水溶媒中で行い、
反応フラスコには通例、シリンジを使って基質及び試薬を投入するためにラバーセプタム
を装着した。ガラス器具はオーブン乾燥及び／または加熱乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲスペク
トルは、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤまたはｄ６−アセトン溶媒溶
液中、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残存非重水素化溶媒ピークを参照標準として使
用して得た（ｐｐｍで記載する）。ピーク多重度を記載する場合は次の略号を使用する：
ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広
い）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数が与えられている場
合は、Ｈｚ（ヘルツ）で記載する。
【０２８２】
試薬、反応条件または装置を説明するために使用する略号は全て、「標準的な略号及び
頭字語の一覧」に記載する定義と合致するものとする。本発明の個々の化合物の化学名は
ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使って得た。
【０２８３】
ＬＣＭＳ分析法
最終化合物は３つの異なるＬＣ／ＭＳ条件を使って分析した。この際、ＵＶ検出器は２
１４ｎｍ及び２５４ｎｍでモニタリングし、質量分析はＥＳＩ＋イオン化モードで１１０
〜８００ａｍｕをスキャンした。
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６
×５０ｍｍ，３．５μｍ，４０℃）；移動相：Ａ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム／水、
Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０．０−８．０分、５％−９５％Ｂ；流速＝１．２ｍＬ／分
。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６
×５０ｍｍ，３．５μｍ，４０℃）；移動相：Ａ＝０．１％アンモニア／水、Ｂ＝アセト
ニトリル；勾配：０．０−８．０分、５％−９５％Ｂ；流速＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ（８．０分ＬＣ−ＭＳラン）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６
×５０ｍｍ，３．５μｍ，４０℃）；移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝アセトニト
リル；勾配：０．０−８．０分、５％−９５％Ｂ；流速＝１．２ｍＬ／分。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移
動相：Ａ  水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：３％
Ｂ（０．３分）、次に３−９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）；流速：０．４
ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；
移動相：Ａ  水（０．１％ＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０
．４分）、次に３−９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂ（０．５分）；流速：０．５ｍＬ／
分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｆ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．８μｍ；移
動相：Ａ  水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：３％
Ｂ（０．３分）、次に３−９５％Ｂ（６．５分）、９５％Ｂ（１．５分）；流速：０．４
ｍＬ／分；オーブン温度２５℃。
ＬＣ／ＭＳ方法Ｇ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；
移動相：Ａ  水（０．１％ＦＡ）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＦＡ）；勾配：３％Ｂ（０
．４分）、次に３−９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂ（０．５分）；流速：０．５ｍＬ／
分；オーブン温度２５℃。
【０２８４】
略号
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＦＡ：ギ酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＰＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０２８５】
実施例
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピペリジン−
３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１１２】
2018188466.tif 000114
【０２８６】
ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−ク
ロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１３】
2018188466.tif 000115
（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール（０．３８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）及び
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，２．００ｍｍ
ｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．１６ｇ，４．
００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で、２時間撹拌した後、周
囲温度まで冷却し、１０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。その混合物を酢酸
エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル勾配（０
→２５％）を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、
標題化合物（０．６６ｇ，７８％）を白色固形物として得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１８（ｍ
，５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３１（ｍ，１Ｈ）
，３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６６（ｍ，
１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７５
（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２８７】
ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１４】
2018188466.tif 000116
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フ
ルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピル
ボロン酸（０．１２ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）
溶液に、三塩基性リン酸カリウム（０．６４ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（
ＩＩ）（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシ
ルホスホニウム（０．０７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を十分に脱気し、
反応容器を窒素で満たしてから、マイクロ波照射下、１１５℃で、４０分加熱した。次に
、反応混合物を周囲温度まで冷却し、１０ｍＬの水を加えることによってクエンチした。
次に、その混合物をジエチルエーテル（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０％から３０％への酢酸エチ
ル勾配）で精製することにより、標題化合物（０．３７ｇ，９８％）を無色の油状物とし
て得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．３３−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．４４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９
４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．９６（ｍ，４Ｈ），
１．９０−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，９Ｈ），０．９２−０．８
３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．２（
Ｍ＋１）。
【０２８８】
ステップ３．（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジ
ルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの
調製
【化１１５】
2018188466.tif 000117
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間撹
拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１
．０Ｎ，１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を
合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、対応するカルボン
酸を得て、それを次のステップにそのまま使用した。該カルボン酸（０．１１ｇ，０．３
０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド（０．１２４ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ
ピリジン（０．０９１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びアゼチジンスルホンアミド（０．０５
２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、ジク
ロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１．０Ｎ，１０ｍＬ）で洗浄した。水層
をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、濃縮した。残渣をまず、ジクロロメタン中のメタノール勾配（０％→１５％）
を使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製し、分取用ＨＰＬＣ（水中のアセト
ニトリル勾配）でさらに精製することにより、標題化合物を白色固形物として得た（０．
０２１ｇ，１４％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．５４（ｄ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）
，３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，
１Ｈ），２．３５−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１
−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，
２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８８．１（Ｍ＋１
）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ−１）。
【０２８９】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピペリジン−
３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１１６】
2018188466.tif 000118
実施例１のステップ１〜ステップ３で述べた手順に従い、（Ｒ）−１−ベンジルピペリ
ジン−３−オールを（Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−オールで置き換えるために、
必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を白色固形物として得た（０．０１２
ｇ，４５％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１
５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，
１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３
．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，１Ｈ
），２．３５−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１
．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ
），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．１（Ｍ＋１）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４８６．２（Ｍ−１）。
【０２９０】
実施例３
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，
５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの
合成
【化１１７】
2018188466.tif 000119
【０２９１】
ステップ１．（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５
−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１８】
2018188466.tif 000120
（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０５ｇ
，５０．００ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１３．０２ｇ，５２．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸セシ
ウム（４０．６２ｇ，７５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０
℃で１時間撹拌した後、周囲温度まで冷却し、５０ｍＬの水を加えることによってクエン
チした。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブライ
ン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物
（２２．５０ｇ，９９％）をこれ以上精製することなくそのまま次のステップに使用した
：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３０．２，４３１．２（Ｍ＋１）。
【０２９２】
ステップ２．（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロ
ピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１９】
2018188466.tif 000121
（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフ
ェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５０ｇ，５０．００ｍ
ｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（７．２２ｇ，８３．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（
１５０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液に、三塩基性リン酸カリウム（３９．５３ｇ，１１
１．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２５ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）、及び
テトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスホニウム（４．１０ｇ，１１．２０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その混合物を十分に脱気し、反応容器を窒素で満たしてから、１１５℃で
１６時間加熱した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、１００ｍＬの水を加えるこ
とによってクエンチした。その混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した
。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０％
から３０％への酢酸エチル勾配）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物とし
て得た（１６．５０ｇ，７５％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．３
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７
−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．７６（ｍ，
５Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．５０
（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イ
ルオキシ）安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製
【化１２０】
2018188466.tif 000122
（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フ
ルオロフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ，２１．
８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を
加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（Ｃ１８カラムで水中の５％→１００％メタノール）で精製することに
より、標題化合物を無色の固形物として得た（５．３ｇ，６４％）：１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），３
．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒｓ，
２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６６（ｍ，４Ｈ），０．９２
−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８
０．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ２７８．４（Ｍ−１）。
【０２９４】
ステップ４．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩の調製
【化１２１】
2018188466.tif 000123
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安
息香酸トリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１
ｍＬ）溶液を撹拌したものに、窒素雰囲気下で３，５−ジクロロベンズアルデヒド（０．
１１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（０．３１ｇ，
０．９６ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を１６時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｍ，５ｍ
Ｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。残渣を、ジ
クロロメタン中の５％メタノールを使って溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより、標題化合物を油状物として得た（０．１６ｇ，６３％）；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ４３８．１，４４０．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３６．１，４３８
．１（Ｍ−１）。
【０２９５】
ステップ５．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−
（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ
ベンズアミドの調製
【化１２２】
2018188466.tif 000124
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン
−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸塩酸塩（０．０７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（０．０４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０
．０５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルスルホンアミド（０．０２ｇ，０．１
７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、ジクロロメタン（
１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン
（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮す
ることで得た油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％アンモ
ニア溶液含有メタノールの０→１５％勾配）で精製することにより、標題化合物（０．０
２ｇ，２０％）を得た：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．４１（ｄ，Ｊ
＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．
６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．３９（ｍ，２Ｈ），
２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３
１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），
１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．７
９（ｍ，６Ｈ），０．７２−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．１，
５４３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．２，５４１．２（Ｍ−１）。
【０２９６】
実施例４
（Ｒ）−４−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１２３】
2018188466.tif 000125
この化合物は、実施例３の合成時にステップ５において、副生成物として、無色の固形
物（０．０２ｇ，２４％）の形で単離された：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）ｄ ７．２１−７．００（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０６
−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．３８（ｍ，
２Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．７２
−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，
２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５．２（Ｍ＋１）
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４２３．３（Ｍ−１）。
【０２９７】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１
−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズ
アミドの合成
【化１２４】
2018188466.tif 000126
実施例３のステップ５で述べた手順に従い、シクロプロピルスルホンアミドをアゼチジ
ン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標
題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２５％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６３−１１．４５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ
，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０
５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ
，１Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９
３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．７９（ｍ
，２Ｈ），０．７７−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．１，５５８
．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．２，５５６．２（Ｍ−１）。
【０２９８】
実施例６
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロ−４−フ
ルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
ベンズアミドの合成
【化１２５】
2018188466.tif 000127
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホン
アミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え
ることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３５ｇ，５０％）：１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２−１１．４７（ｍ，１Ｈ），７．
４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，４Ｈ）
，３．６２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．
２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６７（ｍ，２Ｈ）
，１．６３−１．４８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．
６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４０．１，５４２．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ−）ｍ／ｚ ５３８．２，５４０．２（Ｍ−１）。
【０２９９】
実施例７
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オ
キシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズ
アミドの合成
【化１２６】
2018188466.tif 000128
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を
加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３８ｇ，３７％）：１
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９−１１．６０（ｍ，１Ｈ），
７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．６８−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１１
−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，
２Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８
−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，
４Ｈ），０．９１−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ５２５．１，５２７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２３．２，
５２５．２（Ｍ−１）。
【０３００】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−
（２，４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベン
ズアミドの合成
【化１２７】
2018188466.tif 000129
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
を２，４−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミド
をアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えること
により、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４８ｇ，５７％）：１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５−１１．２１（ｍ，１Ｈ），７．４４（
ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−６．８１（ｍ，４Ｈ），４．６
７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ
，２Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４
６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ
，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９
５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５
２４．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２２．２（Ｍ−１）。
【０３０１】
実施例９
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（２，
４−ジフルオロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミ
ドの合成
【化１２８】
2018188466.tif 000130
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
を２，４−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加える
ことにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３５ｇ，３９％）：１ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７−１１．５７（ｍ，１Ｈ），７．５
１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６−６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６７−４．５１（ｍ
，１Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９
０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１６（ｍ
，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８
３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０１（ｍ
，４Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０７．３（Ｍ−１）。
【０３０２】
実施例１０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−
３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１２９】
2018188466.tif 000131
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
を２，６−ジクロロベンズアルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドを
メチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題
化合物を無色の固形物として得た（０．０１８ｇ，１３％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８
，７．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２４
（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２
．７２（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ
），２．３７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１
．６０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．７３（ｍ，２Ｈ
），０．５６−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．２，５１７．２（
Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１３．３，５１５．３（Ｍ−１）。
【０３０３】
実施例１１
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（シクロヘキシルメチ
ル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
の合成
【化１３０】
2018188466.tif 000132
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
をシクロヘキサンカルバルデヒドで置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをアゼ
チジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより
、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４１ｇ，５１％）：１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ７．３６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．
９５（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，４Ｈ）
，２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，７Ｈ），１．８４−１．
５７（ｍ，９Ｈ），１．３６−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０８−０．８７（ｍ，４Ｈ）
，０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９２．４（Ｍ−１）。
【０３０４】
実施例１２
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１−メチル−３−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１３１】
2018188466.tif 000133
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
を１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドで置き換え、かつ
シクロプロピルスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じ
た変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２３ｇ，３９
％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．６１（ｍ，２Ｈ
），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８
１−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４
１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８８−
２．７４（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８３（ｍ，３
Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．３８（ｍ，３Ｈ），０．８６−
０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２７
．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２５．３（Ｍ−１）。
【０３０５】
実施例１３
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（ピリダジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１３２】
2018188466.tif 000134
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
を１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドで置き換え、かつ
シクロプロピルスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じ
た変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０３５ｇ，４０
％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７−８．８２（ｍ，１Ｈ），
８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），
７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４
．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ
），２．３８−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１
．２９（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３４（ｍ，２Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９．１（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例１４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（イソインドリン−４−イル
メチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合
成
【化１３３】
2018188466.tif 000135
【０３０７】
ステップ１．（Ｒ）−４−（（３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メ
チルスルホニル）カルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）イソイン
ドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１３４】
2018188466.tif 000136
実施例３のステップ４及び５で述べた手順に従い、３，５−ジクロロベンズアルデヒド
を４−ホルミルイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、かつシク
ロプロピルスルホンアミドをメチルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変
更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０３０ｇ，１６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ５８８．２（Ｍ＋１）。
【０３０８】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（イソインド
リン−４−イルメチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドの調製
【化１３５】
2018188466.tif 000137
（Ｒ）−４−（（３−（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニ
ル）カルバモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）イソインドリン−２−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その混合物を
周囲温度で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン中のメタノール＋１％アンモニア溶液の０→１５％勾配）で精製することにより
、標題化合物を得た（０．０１ｇ，３８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）ｄ ７．４１−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），
４．７７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５
５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．０３（ｍ，４Ｈ），
２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４
１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），
１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５
６（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８６．４（Ｍ−
１）。
【０３０９】
実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンズヒドリルピペリ
ジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１３６】
2018188466.tif 000138
【０３１０】
ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−３−イル）オキシ）−
５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１３７】
2018188466.tif 000139
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安
息香酸トリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ
）溶液を撹拌したものに、窒素雰囲気下で、（ブロモメチレン）ジベンゼン（０．１６ｇ
，０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナト
リウム（０．０９ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を還流温度で１６時間撹拌
した。周囲温度まで冷却した後、１Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加え、その混合物
を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の３０％酢酸
エチル（１％ギ酸を含有するもの）を使って溶出を行うシリカゲルクロマトグラフィーで
精製することにより、標題化合物を油状物として得た（０．１６ｇ，７０％）：ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ４４６．１（Ｍ＋１）。
【０３１１】
ステップ２．（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンズ
ヒドリルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズア
ミドの調製
【化１３８】
2018188466.tif 000140
実施例３のステップ５で述べた手順に従い、シクロプロピルスルホンアミドをアゼチジ
ン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標
題化合物を無色の固形物として得た（０．０３５ｇ，３４％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６５−１１．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（
ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．
８６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４
．３３（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ
），２．４４−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１
．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ
），０．７９−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋１）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６２．４（Ｍ−１）。
【０３１２】
実施例１６
（Ｒ）−４−（（１−ベンズヒドリルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロ
ピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１３９】
2018188466.tif 000141
実施例１５のステップ２で述べた手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミドをシク
ロプロピルスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、
標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４８ｇ，５２％）：１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９０−１１．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３４
（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，５Ｈ），６
．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０−
４．３２（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１
Ｈ），２．４４−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４−
１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，４
Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ
＋）ｍ／ｚ５４９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５４７．４（Ｍ−１）。
【０３１３】
実施例１７
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−
３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１４０】
2018188466.tif 000142
【０３１４】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１４１】
2018188466.tif 000143
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安
息香酸（０．４０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．
３０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水
素化ほう素ナトリウム（０．５５ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温
度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化ア
ンモニウム水溶液（２５％溶液，２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラムで水中の５％
→１００％メタノール）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（
０．４２ｇ，５６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２，４４０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ
（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４３６．３，４３８．３（Ｍ−１）。
【０３１５】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミドの調製
【化１４２】
2018188466.tif 000144
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，
４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．
１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（０．１０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０６
ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で、メタンスルホンアミド（０．０３ｇ，
０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。そ
の混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（２５％溶液，２
５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
、ヘキサン類中の１０−１００％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た
（０．０７ｇ，５８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８
．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．
２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７９−
２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１
Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３−
１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６５（ｍ，２
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．２，５１７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
５１３．１，５１５．１（Ｍ−１）。
【０３１６】
実施例１８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，
４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミド
の合成
【化１４３】
2018188466.tif 000145
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロプロパン
スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物
を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，５１％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ １１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２
８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０
（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１
−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３４（ｍ，
３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６０
−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．１２−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，
２Ｈ），０．７４−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２，５４３．
２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．１，５４１．１（Ｍ−１）。
【０３１７】
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−
（３，４−ジクロロベンジル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズ
アミドの合成
【化１４４】
2018188466.tif 000146
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１
−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合
物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１１％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ ８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１
４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，４Ｈ），３
．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３
（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１
．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９１
（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５
５８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．２，５５６．２（Ｍ−１）。
【０３１８】
実施例２０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピ
ペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１４５】
2018188466.tif 000147
【０３１９】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオ
ロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製
【化１４６】
2018188466.tif 000148
実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４
−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより
、標題化合物を無色の固形物として得た（０．２２ｇ，４１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
３８８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ−１）。
【０３２０】
ステップ２．（（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フル
オロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドの調製
【化１４７】
2018188466.tif 000149
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を
加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１４％）：１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６−
７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．１
Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３
．２１（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ
），２．４４−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１
．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ
），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｚ４６５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４６３．２（Ｍ−１）。
【０３２１】
実施例２１
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−
（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１４８】
2018188466.tif 000150
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドを
シクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによ
り、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，５１％）：１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，
２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０
１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），
２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９
２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ），
１．１０−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６
７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
４８９．３（Ｍ−１）。
【０３２２】
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド
の合成
【化１４９】
2018188466.tif 000151
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドを
アゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることに
より、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，４４％）：１ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ
，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．６０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６２
−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，
１Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９８
−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，
２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ５０６．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０４．３（Ｍ−１）。
【０３２３】
実施例２３
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シ
クロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１５０】
2018188466.tif 000152
【０３２４】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−クロロ
ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製
【化１５１】
2018188466.tif 000153
実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２
−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、
標題化合物を無色の固形物として得た（０．２８ｇ，４１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４
０４．２，４０６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．２，４０４．２（Ｍ
−１）。
【０３２５】
ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オ
キシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズ
アミドの調製
【化１５２】
2018188466.tif 000154
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−クロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシ
クロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより
、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０９ｇ，９８％）：１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１
Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４
．５８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７
９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ
，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８
１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ
，４Ｈ），０．８７−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．３，５０９．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５０５．３
，５０７．３（Ｍ−１）。
【０３２６】
実施例２４
（Ｒ）−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１５３】
2018188466.tif 000155
実施例１７のステップ３で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−クロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加
えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，５８％）：１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２−７
．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ
），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）
，４．６４−４．５６１（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），
２．８３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３
８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ），
１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８
５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２，
４８３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７９．３，４８１．３（Ｍ−１）。
【０３２７】
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（２−クロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの
合成
【化１５４】
2018188466.tif 000156
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−クロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをア
ゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによ
り、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７ｇ，７４％）：１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，
１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−
４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）
，２．８４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．
３９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ）
，１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．
８７（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．３
，５２４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２０．３，５２２．３（Ｍ−１）。
【０３２８】
実施例２６
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１５５】
2018188466.tif 000157
【０３２９】
ステップ１．（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オ
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１５６】
2018188466.tif 000158
実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを３
−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、
標題化合物を無色の固形物として得た（０．２３ｇ，４１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４
０４．２，４０６．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４０２．２，４０４．２（Ｍ
−１）。
【０３３０】
ステップ２．（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オ
キシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズ
アミドの調製
【化１５７】
2018188466.tif 000159
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−クロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加
えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，５１％）：１ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９−７
．２５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３
．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，２Ｈ）
，３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３６（ｍ，
３Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８３
−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，
２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１．２，４８３．
２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７９．３，４８１．３（Ｍ−１）。
【０３３１】
実施例２７
（Ｒ）−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シ
クロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１５８】
2018188466.tif 000160
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−クロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシ
クロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより
、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，６５％）：１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，４
Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ
），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３
．０１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３３（ｍ，３Ｈ
），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１
．５２（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８９（ｍ，２Ｈ
），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０７．２，５０９．２（
Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５０５．３，５０７．３（Ｍ−１）。
【０３３２】
実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−（３−クロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの
合成
【化１５９】
2018188466.tif 000161
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−クロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをア
ゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによ
り、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２２％）：１ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，
４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１
Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．
６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．２７（
ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．
８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８５（
ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２２．２，５２
４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２０．３，５２２．３（Ｍ−１）。
【０３３３】
実施例２９
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−
３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１６０】
2018188466.tif 000162
【０３３４】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１６１】
2018188466.tif 000163
実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを２
，４−ジクロロベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることに
より、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３５ｇ，５６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ４３８．２，４４０．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３６．２，４３８．
２（Ｍ−１）。
【０３３５】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミドの調製
【化１６２】
2018188466.tif 000164
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変
更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０２ｇ，２５％）：
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５
７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（
ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９
（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２
．３９（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ
），１．６１−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０
．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１５．１，５１７．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（
ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１３．２，５１５．２（Ｍ−１）。
【０３３６】
実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズア
ミドの合成
【化１６３】
2018188466.tif 000165
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミ
ドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えるこ
とにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０６ｇ，６４％）：１ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ
，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８
−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，
２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３
−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５５４．３，５５６．３（Ｍ−１）。
【０３３７】
実施例３１
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（２，
４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの
合成
【化１６４】
2018188466.tif 000166
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，４−ジクロロベ
ンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミ
ドをシクロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えること
により、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０５ｇ，４８％）：１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，
Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），
３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３
９（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），
１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８
８（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２，
５４３．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５３９．３，５４２．２（Ｍ−１）。
【０３３８】
実施例３２
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−
（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１６５】
2018188466.tif 000167
【０３３９】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチル
ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製
【化１６６】
2018188466.tif 000168
実施例１７のステップ１で述べた手順に従い、３，４−ジクロロベンズアルデヒドを４
−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、
標題化合物を無色の固形物として得た（０．２４ｇ，４４％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３
８４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８２．３（Ｍ−１）。
【０３４０】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−
フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズ
アミドの調製
【化１６７】
2018188466.tif 000169
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをシ
クロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより
、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０１ｇ，１８％）：１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，５
Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），３
．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８２
（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２
．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，１Ｈ
），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０８−１
．０３（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，２Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４８５．３（
Ｍ−１）。
【０３４１】
実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの
合成
【化１６８】
2018188466.tif 000170
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつメタンスルホンアミドをア
ゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによ
り、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た（０．０５ｇ，５４％）：１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５−７．１
２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．６４（ｍ，
１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２
．９６−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４２
（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９９−１
．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，２Ｈ
），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋１）；Ｍ
Ｓ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５００．３（Ｍ−１）。
【０３４２】
実施例３４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリ
フルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドの合成
【化１６９】
2018188466.tif 000171
【０３４３】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イ
ルオキシ）安息香酸メチルの調製
【化１７０】
2018188466.tif 000172
（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フ
ルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２．５０ｇ，５１
．８０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４００ｍＬ）溶液に硫酸（１０．０ｍｌ）を加えた
。反応混合物を１６時間還流してから、減圧下で濃縮した。残渣のｐＨを１Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液で８〜９に調節し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合
わせ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン中の５％→２０％メタノール）で精製することにより、標題化合物を
油状物として得た（１０．００ｇ，６６％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４．３（Ｍ＋１
）。
【０３４４】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオ
ロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メ
チルの調製
【化１７１】
2018188466.tif 000173
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安
息香酸メチル（０．２２５ｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０
ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２６９ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチ
ル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１３ｍＬ，０．８４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）に注ぎ
入れ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）及
びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→３０％酢酸エチル）で精製
することにより、標題化合物を得た（０．２８６ｇ，７９％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４
７０．２（Ｍ＋１）。
【０３４５】
ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオ
ロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化１７２】
2018188466.tif 000174
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（ト
リフルオロメチル）−ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル（０．
５２５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の水及びテトラヒドロフラン（１：１，２０ｍＬ）溶液に
、水酸化リチウム（０．２６５ｇ，１１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間
にわたって加熱還流した後、周囲温度でさらに１６時間撹拌してから、１Ｍ塩酸水溶液で
中和した。次に水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗
生成物をこれ以上精製することなくそのまま次のステップに使用した。粗製（Ｒ）−５−
シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸（０．１６１ｇ，０．３５４ｍ
ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２１２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルア
ミノピリジン（０．１９９ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（０．１０
５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で３２時間撹拌してから、酢
酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％塩酸水溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた
水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。次に、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）
及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→１００％酢酸エチル（０
．２％酢酸含有））で精製することにより、標題化合物を得た（０．０３３ｇ，１７％）
。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．
８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（
ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ
，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），
２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０
５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），
０．９７−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６７（ｍ，２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２
８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．１，−１１３．１，−５８．４；ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
実施例３５
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−
（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル
）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１７３】
2018188466.tif 000175
実施例３４のステップ３で述べた手順に従い、メタンスルホンアミドをシクロプロピル
スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物
を得た（０．０４ｇ，２０％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１
．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，
１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６
．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２
Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４４−
２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７３（ｍ，２
Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．１３−１．０８（
ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．６５（ｍ，２Ｈ）；１９
ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．１，−１１２．８，−５８．
４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３
−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１７４】
2018188466.tif 000176
実施例３４のステップ３で述べた手順に従い、メタンスルホンアミドをアゼチジン−１
−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合
物を得た（０．０５３ｇ，２６％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４
（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ
），６．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ）
，２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．
７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．９３
−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６７（ｍ，２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１１４．１，−１１３．１，−５８．４；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ ５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
実施例３７
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド
トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１７５】
2018188466.tif 000177
【０３４９】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製
【化１７６】
2018188466.tif 000178
無水ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−
（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（０．５８７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、４
−フルオロフェニルボロン酸（０．５６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸銅（ＩＩ）（０
．３６３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を乾燥空気雰囲気下、周囲温度で７２時間撹拌した。その混合
物をセライトのプラグを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンとメタノールの混合
物（１：１，２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化
合物を淡黄色油状物として得た（０．４４８ｇ，５８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，４
Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４５（ｍ，１Ｈ），３
．８６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，１Ｈ
），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２
．０，９．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．
９１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１Ｈ）
，０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ３８８．３（Ｍ＋１）。
【０３５０】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオ
ロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製
【化１７７】
2018188466.tif 000179
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４
−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチル（
０．４４８ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（０．１３９ｇ，５．８
ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に
６０℃で１時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ１
に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すること
により、標題化合物を帯黄色油状物として得て（０．４３ｇ，９９％）、それをこれ以上
精製することなく使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．３（Ｍ＋１）。
【０３５１】
ステップ３．（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ
）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１７８】
2018188466.tif 000180
無水ジクロロメタン中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（
４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸（０．２１５ｇ，０．
５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩
酸塩（０．１６７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．
２１３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、アゼチジン−１−スルホンアミド（０．１１
９ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。その混
合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を加えること
によってクエンチした。有機相を１Ｎ塩酸溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（
５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮することによっ
て得た残渣を、まずカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル）
で精製し、次に逆相分取用ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物をオフホワイトの
固形物として得た（０．１６８ｇ，４８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ １１．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８−６．９３（ｍ
，６Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，
４Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ
，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１
０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ
，２Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ
ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７５．０，−１１２．９，−１２５．２
；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４９０．３（Ｍ−１）。
【０３５２】
実施例３８
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−
（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１７９】
2018188466.tif 000181
実施例３７のステップ３で述べた手順に従い、アゼチジン−１−スルホンアミドをシク
ロプロパンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、カラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン類中の０→５０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合
物を無色の固形物として得た（０．１７７ｇ，６４％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．８９（ｍ，６Ｈ），４．７
７−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
２９−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（
ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．
１６−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（
ｍ，２Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１２．６３，−１２
５．８７；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ−１）。
【０３５３】
実施例３９
（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−
３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドト
リフルオロ酢酸塩の合成
【化１８０】
2018188466.tif 000182
【０３５４】
ステップ１．（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１８１】
2018188466.tif 000183
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−４−（
（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フ
ルオロ安息香酸メチル（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一
水和物（０．１５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間、加熱還流した。
反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸溶液（５０ｍＬ）及びブライン
（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮するこ
とにより、標題化合物を固形物として得た（０．１５ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ４１４．２，４１６．２（Ｍ＋１）。
【０３５５】
ステップ２．（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ
ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化１８２】
2018188466.tif 000184
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４
−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸（０．１
５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（０．０６４ｇ，０．５３ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（
０．１０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ，１．
０５ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。その反応物を減圧下で濃縮し
、残渣をまずフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０→４％メタノール）
で精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（水＋０．１％ＴＦＡ中のアセトニトリル）で精製すること
により、標題化合物を得た（０．０３ｇ，１７％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ １２．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ
，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ
，１Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５
３−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．４３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ
，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１
５−１．０４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１９．１，５２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例４０
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−
（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１８３】
2018188466.tif 000185
【０３５７】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペ
リジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルの調製
【化１８４】
2018188466.tif 000186
無水ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（０．７６ｇ，２．６８ｍｍｏ
ｌ）、ヨードベンゼン（１．４９ｍＬ，１３．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．６２ｇ
，５．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を
脱気したものに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５１ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果
生じた混合物を窒素下で２時間、７５℃に加熱した。そして次に、ヨードベンゼン（１．
０ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を窒素下、７５℃で２４時間続けた
。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和塩化アンモニ
ウム（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン類
：酢酸エチル中でＲｆ＝０．２）で精製することにより、標題化合物を油状物として得た
（０．７４ｇ，７５％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．
３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ）
，６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５
５−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），
３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．
９１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ）
，０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペ
リジン−３−イル）オキシ）安息香酸の調製
【化１８５】
2018188466.tif 000187
実施例３９のステップ１で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２
−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリ
ジン−３−イル）オキシ）安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加え
ることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．６１ｇ，８６％）：ＭＳ（Ｅ
Ｓ＋）ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−
フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの調製
【化１８６】
2018188466.tif 000188
実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２
−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−
３−イル）オキシ）安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加え、フラッシュ
クロマトグラフィー［（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（０．２％酢酸を含有）中でＲｆ
＝０．２］で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０７５ｇ
，１８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．１７−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７２−
６．６５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，１
Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７−
２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２
Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．７９−
０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９
．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
【化１８７】
2018188466.tif 000189
実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２
−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−
３−イル）オキシ）安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホンアミドを１−アゼ
チジンスルファミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、フラッシュクロマト
グラフィー［（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（０．２％酢酸を含有）中でＲｆ＝０．２
］で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０８ｇ，２０％）
：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．
１８−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６５（
ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）
，３．５６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．
０５（ｍ，１Ｈ），２．１２（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９５（
ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．
８０−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
４７４．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例４２
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，
５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズアミドの
合成
【化１８８】
2018188466.tif 000190
【０３６２】
ステップ１．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調製
【化１８９】
2018188466.tif 000191
実施例４０のステップ１で述べた手順に従い、ヨードベンゼンを１，３−ジクロロ−５
−ヨードベンゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合
物を無色の油状物として得た（１．０８ｇ，４７％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）δ ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，３Ｈ）
，６．５７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８
６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３
．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ
），２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１
．６２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２，４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
ステップ２．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル
）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化１９０】
2018188466.tif 000192
実施例３９のステップ１で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２
−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸メチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）
ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必
要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（１．０４ｇ
，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．２，４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−
（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ
ベンズアミドの調製
【化１９１】
2018188466.tif 000193
実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２
−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリ
ジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変
更を加え、フラッシュクロマトグラフィー［（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（０．２％
酢酸を含有）中でＲｆ＝０．２５）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物と
して得た（０．１７５ｇ，４７％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１１．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，
Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６
３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ），
３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８
８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），
１．５７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．６
０（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．４８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２７．１，
５２９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−
（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロベンズア
ミドの合成
【化１９２】
2018188466.tif 000194
実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２
−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリ
ジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスル
ホンアミドを１−アゼチジンスルファミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え
、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（＋０．２％酢酸）中
でＲｆ＝０．２５）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．
１６ｇ，４２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｂｒ 
ｓ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）
，６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５
２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．
２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．
８８（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ）
，１．５８−１．４６（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．
５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２．２，５４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
実施例４４
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−
３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化１９３】
2018188466.tif 000195
実施例３９のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−クロロ−４−（（１−（２
−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリ
ジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスル
ホンアミドをメタンスルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え、フラ
ッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン類：酢酸エチル（＋０．２％酢酸）中でＲｆ
＝０．１５）で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１５ｇ
，４２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．
７０−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝
１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），
３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１
Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１６９−１
．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ
），０．５７−０．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１．１，５０３．１（
Ｍ＋Ｈ）
【０３６７】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピロリジン−
３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１９４】
2018188466.tif 000196
実施例３のステップ１〜５で述べた手順に従い、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、３，５−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで
置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き
換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０２７ｇ
，５％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．４０−７．１７（ｍ，
５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，
１Ｈ），５．００−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６５
−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５６（ｍ，
３Ｈ），２．３７−１．７７（ｍ，５Ｈ），０．９２−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．６２
−０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）
ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ−１）。
【０３６８】
実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンジルピロリジン−
３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化１９５】
2018188466.tif 000197
実施例３のステップ１〜５で述べた手順に従い、（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルで置き換え、３，５−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで
置き換え、かつシクロプロピルスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き
換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を得た（０．０９５ｇ
，２７％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．４５−７．１８（ｍ
，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，
１Ｈ），５．０７−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７６
（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７
４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７
．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，１Ｈ）
，０．９０−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ４７４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ−１）。
【０３６９】
実施例４７
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（８−（２−クロロベンジル）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミドの合成
【化１９６】
2018188466.tif 000198
【０３７０】
ステップ１．３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
８−カルボン酸ベンジルの調製
【化１９７】
2018188466.tif 000199
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメタノール（１．００ｇ，７．０
９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１
０ｍＬ）に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（１．２６ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を加え、そ
の反応混合物を０℃で３０分撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ
×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、標題化合物を得て、それを次のステップに
そのまま使用した（１．５０ｇ，７３％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ
７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１５−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．
５７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１４
−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４８（ｍ，
４Ｈ）。
【０３７１】
ステップ２．３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フル
オロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸
ベンジルの調製
【化１９８】
2018188466.tif 000200
３−（ヒドロキシメチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン
酸ベンジル（１．９２ｇ，７．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）
溶液に、炭酸セシウム（５．６９ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジ
フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８２ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を７０℃で１６時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、５％塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性
化し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン類中の０→１０％酢酸エチル勾配）で精製することにより、標題
化合物を得た（２．００ｇ，５４％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７
．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ
，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．２８（ｍ，２Ｈ）
，３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．
９６（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，９Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．２，５０６．２（Ｍ＋１）。
【０３７２】
ステップ３．３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−
５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カ
ルボン酸ベンジルの調製
【化１９９】
2018188466.tif 000201
３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキ
シ）−メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジル（
１．５０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３８ｇ，４．４６ｍｍ
ｏｌ）、リン酸カリウム（２．１０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロほう酸ト
リシクロヘキシルホスフィン（０．２２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）
及び水（１．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム（０．０６ｇ，０．３０
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間加熱した後、周囲温度まで冷却し
た。水（５０ｍＬ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出し
、合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０→３０％酢酸エチ
ル勾配）で精製することにより、標題化合物を得た（１．０５ｇ，６６％）。１ＨＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（
ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），２
．１７−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．３１（ｍ，８Ｈ），０．９８−０．８４
（ｍ，５Ｈ），０．６７−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０３７３】
ステップ４．３−（（４−（（アゼチジン−１−イルスルホニル）カルバモイル）−２
−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１
］オクタン−８−カルボン酸ベンジルの調製
【化２００】
2018188466.tif 000202
３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロ
フェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベン
ジル（０．５６ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を撹拌したもの
に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を周囲温度で１．５時間撹
拌した後、濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）でさらに２回濃縮してから、ジクロロメ
タン（５ｍＬ）で希釈した。この溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（０．４２６ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミ
ノ）ピリジン（０．３３５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−１−スルホンアミド
（０．１６５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後
、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）で洗浄した。水
層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％ＮＨ
３含有メタノールの０→１５％勾配）で精製することにより、標題化合物を得た（４６０
ｍｇ、７３％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７２．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ
５７０．２（Ｍ−１）。
【０３７４】
ステップ５．４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズア
ミドの調製
【化２０１】
2018188466.tif 000203
３−（（４−（（アゼチジン−１−イルスルホニル）カルバモイル）−２−シクロプロ
ピル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
８−カルボン酸ベンジル（０．４６ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の脱気酢酸エチル溶液を撹拌
したものに、２０％パラジウム炭素（０．０５０ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気
下で２時間撹拌した。次に、反応混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、ジクロロ
メタン中の２０％メタノール及び２％酢酸溶液ですすいだ（１５ｍＬ×２）。濾液を濃縮
することにより、標題化合物を得た（０．２ｇ，５６％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＭｅＯ−ｄ４）δ ７．３７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．６１（ｍ，１Ｈ）
，４．３３−３．７３（ｍ，７Ｈ），３．３８−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６８−１．
６４（ｍ，１２Ｈ），１．０３−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５１（ｍ，２Ｈ
）。
【０３７５】
ステップ６．Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（８−（２−クロロベ
ンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロベンズアミドの調製
【化２０２】
2018188466.tif 000204
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチ
ジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（５０ｍ
ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を撹拌したものに、窒素雰
囲気下で、２−クロロベンズアルデヒド（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びトリアセト
キシ水素化ほう素ナトリウム（６６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を投入し、その混合物を１
６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ
×３）で抽出し、濃縮した。ジクロロメタン中の５％メタノールを使って溶出を行うクロ
マトグラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を得て、それを凍結乾燥するこ
とにより、白色固形物を得た（０．０３５ｇ，２９％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）ｄ ７．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ
），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７９（ｍ，８Ｈ），３．
５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３３−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．６０（
ｍ，６Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６２．２，５６４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５６０．
３，５６２．３（Ｍ−１）。
【０３７６】
実施例４８
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（８−ベンジル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベン
ズアミドの合成
【化２０３】
2018188466.tif 000205
実施例４７のステップ６で述べた手順に従い、２−クロロベンズアルデヒドをベンズア
ルデヒドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を白色
固形物として得た（０．０２５ｇ，４１％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）ｄ ７．６６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２２
−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，
２Ｈ），３．９７−３．６２（ｍ，８Ｈ），２．４２−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１４
−１．７１（ｍ，９Ｈ），０．９１−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５２（ｍ，
２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋１）。
【０３７７】
実施例４９
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（８−ベンズヒドリル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］−オクタン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロベンズアミドの合成
【化２０４】
2018188466.tif 000206
４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルメトキシ）−Ｎ−（アゼチ
ジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド（０．０
５ｇ，０１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を撹拌したものに、窒素雰囲気
下で、（ブロモメチレン）ジベンゼン（０．０３４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウ
ム（０．０３８ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．０２１ｇ，０．１４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した後、周囲温度まで冷却し
た。１Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出
し、濃縮した。まずヘキサン中の３０％酢酸エチル（１％ギ酸含有）を使って溶出を行う
カラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、次に、水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）
中のアセトニトリル勾配を使って溶出を行う逆相クロマトグラフィーで精製し、最後にイ
ソプロピルアルコール中で結晶化することにより、標題化合物を得た（０．０３ｇ，４３
％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１２．１８−１１．６７（ｍ，
１Ｈ），８．７５−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６１
−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１４．
１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，４Ｈ），
４．０７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．５
６（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−
２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．７６（ｍ，２
Ｈ），０．６７−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６４．３（Ｍ＋１）；
ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６２．３．
【０３７８】
実施例５０
（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドの合成
【化２０５】
2018188466.tif 000207
【０３７９】
ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジ
クロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メ
チル及び５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ
フェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルの調
製
【化２０６】
2018188466.tif 000208
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（０．５２ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム（０．７３ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．２６ｇ，１．７
７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）ベンゼン（０．
３７ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間加熱し、減圧下
で濃縮した。残渣に２５％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７
０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中
の０−２０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を得た。最初に溶出する画
分を、恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジ
クロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチ
ルと指定した（０．１８ｇ，２２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７
．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｄ
，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
，３．４７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５７
−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，
２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３１
（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６３
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．１，４６８．１（Ｍ＋１）。２番目に溶出
する画分を恣意的に５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５
−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸
メチルと指定した（０．１８ｇ，２２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．５４
（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３
Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．
５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９８（
ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．
３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．
６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６．１，４６８．１（Ｍ＋１）。
【０３８０】
ステップ２．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジ
クロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の
調製
【化２０７】
2018188466.tif 000209
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−
イル）オキシ）−２−フルオロベンゾエート（０．２０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物
に、水酸化リチウム（０．１０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間、
加熱還流し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨを７に調節し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し
、合わせた有機物を２５％塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類
中の２０％−１００％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を得た（０．１５
ｇ，７７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．１，４５４．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−
）ｍ／ｚ ４５０．２，４５２．２（Ｍ−１）。
【０３８１】
ステップ３．（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−
ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化２０８】
2018188466.tif 000210
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え
るために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た
（０．０５ｇ，３３％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，１Ｈ），
３．６３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１
Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１８−
１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５２７．
２，５２９．２（Ｍ−１）。
【０３８２】
実施例５１
（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドの合成
【化２０９】
2018188466.tif 000211
【０３８３】
ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジ
クロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸の
調製
【化２１０】
2018188466.tif 000212
実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−
１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキ
シ）−２−フルオロ安息香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１
−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フル
オロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を
ベージュ色の固形物として得た（０．１８ｇ，２％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２．２
，４５４．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４５０．２，４５２．２（Ｍ−１）。
【０３８４】
ステップ２．（５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−
ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化２１１】
2018188466.tif 000213
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息
香酸を５−シクロプロピル−４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフ
ェニル）エチル）−ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸で置き換え
るために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た
（０．０６ｇ，３０％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７
（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，１Ｈ），
３．６８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７７（
ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．
０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４６（
ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ）
，０．７５−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９．１，５３１．１（Ｍ
＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５２７．２，５２９．２（Ｍ−１）。
【０３８５】
実施例５２
４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メチルピペ
リジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミドの合成
【化２１２】
2018188466.tif 000214
【０３８６】
ステップ１．（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン
酸ベンジルの調製
【化２１３】
2018188466.tif 000215
（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−オール（１．０６ｇ，９．１９ｍｍｏｌ
）（Ｉａｎ  Ａ．Ｏ’Ｎｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，５，６９５
）及びトリエチルアミン（１．３５ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍ
Ｌ）溶液を冷却（０℃）したものに、クロロギ酸ベンジル（１．３８ｍＬ，９．６５ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶
液（３５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブ
ライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮
した。ヘキサン類中の酢酸エチル勾配（０→６０％）を使って溶出を行うカラムクロマト
グラフィーで残渣を精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３
０ｇ，５７％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２９（ｍ
，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０
２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９−
２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，１
Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ＋１）。
【０３８７】
ステップ２．（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ク
ロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの調
製
【化２１４】
2018188466.tif 000216
実施例１のステップ１で述べた手順に従い、（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−オ
ールを（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジ
ルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状
物として得た（１．８０ｇ，７２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７
．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．５３
（ｍ，１Ｈ），５．０９−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４
．４６（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ
），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ
，９Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋１）。
【０３８８】
ステップ３．（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シ
クロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベン
ジルの調製
【化２１５】
2018188466.tif 000217
実施例１のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン
−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｒ，
５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェ
ノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで置き換えるために、必要に
応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．６２ｇ，８
９％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ）
，７．３０−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．５２−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．
９２（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．４２
−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０８（ｍ，
１Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．３１
（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．７３（ｍ，２Ｈ），０
．５８−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４．３（Ｍ＋１）。
【０３８９】
ステップ４．５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチ
ルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２１６】
2018188466.tif 000218
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル
−５−フルオロフェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．６
２ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）溶液に
１０％パラジウム炭素（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を、バルーンによる水素雰囲気
下、周囲温度で１時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮
することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０．９４ｇ，８０％）：ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋１）。
【０３９０】
ステップ５．４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−
６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２１７】
2018188466.tif 000219
実施例３４のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチルを５−シクロプロピル−２−
フルオロ−４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えると共に、１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（
トリフルオロメチル）ベンゼンを１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベン
ゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の油
状物として得た（１．２９ｇ，９８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ
７．５８−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０
３（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．３９（ｍ，１Ｈ），
４．３６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３
２（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４１（ｍ，１Ｈ），
２．２９−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３
９（ｍ，１１Ｈ），１．２１−１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，２Ｈ）
，０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２．２，４９４．２（Ｍ
＋１）。
【０３９１】
ステップ６．４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−
６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香
酸の調製
【化２１８】
2018188466.tif 000220
実施例３のステップ３で述べた手順に従い、（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベン
ジル）−６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより
、標題化合物を無色の固形物として得た（１．１０ｇ，９７％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
４３６．２，４３８．２（Ｍ＋１）。
【０３９２】
ステップ７．４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−
６−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化２１９】
2018188466.tif 000221
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）−オキシ）−２−フルオロ安
息香酸を４−（（（３Ｒ，６Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−メ
チルピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸で置
き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物とし
て得た（０．０６５ｇ，２２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８
０−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ
，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．３
８−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ
，４Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３
２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４１（ｍ
，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６
７−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．１，５１５．１（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例５３
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３−（３，
５−ジクロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミ
ドの合成
【化２２０】
2018188466.tif 000222
【０３９４】
ステップ１．（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２２１】
2018188466.tif 000223
トルエン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１．００ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロヨードベンゼン（１．３
６ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、３，
４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（０．３５２ｇ，１．４９ｍｍ
ｏｌ）、モレキュラーシーブ４Å（１．００ｇ）、及び炭酸セシウム（４．８６ｇ，１４
．９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気してから、９０℃に１６時間加熱した。周囲温度まで冷却
した後、その混合物をセライトのプラグを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン
（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン類中の０→３０％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無
色の油状物として得た：（１．２０ｇ，７０％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４６．１，３
４８．１（Ｍ＋１）。
【０３９５】
ステップ２．（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢
酸塩の調製
【化２２２】
2018188466.tif 000224
（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１．１７ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、トリフ
ルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。その混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下
で濃縮することにより、標題化合物を油状物として得た（１．２２ｇ，定量的）：ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．２，２４８．１（Ｍ＋１）。
【０３９６】
ステップ３．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２２３】
2018188466.tif 000225
無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−
（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｇ，１
．８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオ
ロ酢酸塩（０．７４ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．６４ｇ，４．６５
ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００
ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（８０ｍＬ×２）、ブライン（８
０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物を濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→２５％酢酸エチル）で精製す
ることにより、標題化合物を油状物として得た（０．７０ｇ，７６％）：１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，
Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ
，２Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９
７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ
，２Ｈ），２．０６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７
０−１．３８（ｍ，１１Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５４（
ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３，４９６．３（Ｍ＋１）。
【０３９７】
ステップ４．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化２２４】
2018188466.tif 000226
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジ
ン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ，２．１
０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理
した。その結果生じた溶液を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより
、標題化合物を無色の固形物として得た（０．９２ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
４３８．１，４４０．１（Ｍ＋１）。
【０３９８】
ステップ５．（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−
（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオ
ロベンズアミドの調製
【化２２５】
2018188466.tif 000227
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５
−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸（０．
３０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホンアミド（０．１２ｇ，１．０２ｍ
ｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．２
０ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ，２．０４ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸（１．０ｍＬ）で
処理し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０→３０％酢酸エチル（０．２
％酢酸含有））で精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１７
５ｇ，４８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４
．６１−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ
），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２
．２１（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ
），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１
．３４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．７９（ｍ，２Ｈ
），０．６８−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４１．２，５４３．２（
Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３−
（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズ
アミド酢酸塩の合成
【化２２６】
2018188466.tif 000228
実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、シクロプロパンスルホンアミドをアゼチ
ジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、
標題化合物を無色の固形物として得た（０．１６ｇ，４２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），
４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７７−
３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１
Ｈ），２．３９−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７９（
ｍ，３Ｈ），１．７２−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．
７１−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）
。
【０４００】
実施例５５
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（３−（３，
５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
の合成
【化２２７】
2018188466.tif 000229
【０４０１】
ステップ１．（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２２８】
2018188466.tif 000230
実施例５３のステップ１で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物
を無色の油状物として得た（０．４６１ｇ，８３％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）ｄ ６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．
２３−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８８（
ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．２７（ｍ，１０Ｈ）。
【０４０２】
ステップ２．（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢
酸塩の調製
【化２２９】
2018188466.tif 000231
実施例５３のステップ２で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノ
キシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ
フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に
応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．４３ｇ，定量的）
：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．２，２４８．２（Ｍ＋１）。
【０４０３】
ステップ３．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２３０】
2018188466.tif 000232
実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノ
キシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピ
ペリジントリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより
、標題化合物を油状物として得た（０．３８ｇ，７２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，２Ｈ），４
．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８８
（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２
．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５
（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．３９（ｍ，１１Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），
０．６４−０．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３，４９６．３（Ｍ＋
１）。
【０４０４】
ステップ４．（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化２３１】
2018188466.tif 000233
実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安
息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロ
ロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形
物として得た（０．３４ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．１，４４０．１（
Ｍ＋１）。
【０４０５】
ステップ５．（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−
（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フル
オロベンズアミドの調製
【化２３２】
2018188466.tif 000234
実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安
息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピ
ペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じ
た変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１２ｇ，５７％
）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５−８．６７（ｍ，１Ｈ），７
．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
９１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７８
−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，
１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０９
−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４９（ｍ，
２Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９９
−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４
１．２，５４３．２（Ｍ＋１）。
【０４０６】
実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（３−
（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズ
アミドの合成
【化２３３】
2018188466.tif 000235
実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安
息香酸を（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパ
ンスルホンアミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた
変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．３０ｇ，５８％）
：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．
７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，
１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ
），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０６−１
．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ
），１．７２−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７１−０
．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）。
【０４０７】
実施例５７
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−（３，５−ジク
ロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミドトリフル
オロ酢酸塩の合成
【化２３４】
2018188466.tif 000236
【０４０８】
ステップ１．４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルの調製
【化２３５】
2018188466.tif 000237
実施例５３のステップ１で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を油状物
として得た（０．８４ｇ，４１％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．
９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３４（
ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，２Ｈ），１．
９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
。
【０４０９】
ステップ２．４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩の調
製
【化２３６】
2018188466.tif 000238
実施例５３のステップ２で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノ
キシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために、必要に応じた変
更を加えることにより、標題化合物を油状物として得た（０．８８ｇ，定量的）：ＭＳ（
ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６．２，２４８．２（Ｍ＋１）。
【０４１０】
ステップ３．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペ
リジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２３７】
2018188466.tif 000239
実施例５３のステップ３で述べた手順に従い、（Ｓ）−３−（３，５−ジクロロフェノ
キシ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩を４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン
トリフルオロ酢酸塩で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化
合物を油状物として得た（０．７４ｇ，６２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．３５−
４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．
４２−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７３（
ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．
５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４．３，４９６．３（Ｍ＋１）。
【０４１１】
ステップ４．５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペ
リジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
【化２３８】
2018188466.tif 000240
実施例５３のステップ４で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安
息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノ
キシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルで置
き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の固形物とし
て得た（０．６６ｇ，定量的）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８．２，４４０．２（Ｍ＋１
）。
【０４１２】
ステップ５．５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（４−
（３，５−ジクロロフェノキシ）−ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベン
ズアミドトリフルオロ酢酸塩の調製
【化２３９】
2018188466.tif 000241
実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安
息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン
−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を
加え、逆相ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．
２０ｇ，４９％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７
．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．９０−４
．７７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３
４−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．９２（ｍ
，４Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．０
３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５
４１．２，５４３．２（Ｍ＋１）。
【０４１３】
実施例５８
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５
−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−メチル）−２−フルオロベンズアミド
トリフルオロ酢酸塩の合成
【化２４０】
2018188466.tif 000242
実施例５３のステップ５で述べた手順に従い、（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ安
息香酸を５−シクロプロピル−４−（（４−（３，５−ジクロロフェノキシ）ピペリジン
−１−イル）メチル）−２−フルオロ安息香酸で置き換え、かつシクロプロパンスルホン
アミドをアゼチジン−１−スルホンアミドで置き換えるために、必要に応じた変更を加え
、逆相ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．１９
ｇ，４６％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｂｒｓ，
１Ｈ），９．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２
６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．７
９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．
５４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．０９（
ｍ，４Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．
０４−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ
５５６．２，５５８．２（Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例５９
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フル
オロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２４１】
2018188466.tif 000243
（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メタノール（４０．４ｍｇ，０．１５９
ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミド
（４３．０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．８０ｍＬ）溶液に、室温で、１
：１０ＴＨＦ−ＤＭＳＯ（０．３８ｍＬ，０．９３Ｍ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドを加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳが主要生成物を示した。Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、内容物を１Ｍ  ＨＣｌと１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４の１：４混合物（２回）
及びブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物
をＨＰＬＣで精製した（５５．７ｍｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝５．３７分，ｍ／
ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７
９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．
２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２
．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
実施例６０
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンズアミドの
合成
【化２４２】
2018188466.tif 000244
【０４１６】
ステップ１：４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−ク
ロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メタノール（１．１４１ｇ）及び５−ク
ロロ−２，４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４４ｇ，純度約９０％）
のＤＭＳＯ（１３．５ｍＬ）溶液に、１４℃（浴温）で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
（０．６０６ｇ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、
内容物を希ＮａＨＣＯ３（２回）及びブライン（１回）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
した。濾過及び濃縮後に、粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−４０
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、生成物を得た（１．３５９ｇ，６３％
）。
【０４１７】
ステップ２：４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トルエン（１６．８ｍＬ）及び水（０．５６ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリルア
ゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１．３５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（５０６ｍｇ）、リン酸カリウム（１．５２ｇ
）、及びフッ化カリウム（１６３ｍｇ）の混合物を窒素でパージした。テトラフルオロほ
う酸トリシクロヘキシルホスフィン（２１３ｍｇ）及び酢酸パラジウム（６４ｍｇ）を加
えた。その混合物を９０℃で７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。
濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタン（０．５％Ｅｔ３Ｎ含有））で精製することにより、生成物を得た（１．０
９２ｇ，８０％）。
【０４１８】
ステップ３：４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４８ｍｇ）及
び水酸化カリウム（２２８ｍｇ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。内容物を１Ｍ  Ｎ
ａＨ２ＰＯ４で酸性化した。固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空乾燥した（１
７１ｍｇ，７８％）。
【０４１９】
ステップ４：４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）
ベンズアミドの調製
ＤＣＥ（０．８３ｍＬ）中の４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（２６．２ｍｇ）、２−（トリメチ
ルシリル）エタンスルホンアミド（４４．０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（３０．９ｍｇ）、及びＤ
ＩＰＥＡ（０．０５３ｍＬ）の混合物を４０℃で１６時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＨ２
ＰＯ４で酸性化し、内容物をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）した。粗製物をＨＰＬＣで精製した（１８．０ｍｇ，５０％）。ＬＣＭＳ（方法
Ｄ）：ＲＴ＝５．４７分，ｍ／ｚ：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７
．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ
，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
２Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ
），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，４Ｈ），０．６６−０
．５９（ｍ，２Ｈ），−０．００（ｓ，７Ｈ），−０．０３（ｓ，４Ｈ）。
【０４２０】
実施例６１
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ベンズアミドの合成
【化２４３】
2018188466.tif 000245
該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸及び２−メトキシエタンスルホンアミドから、実施
例６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．５３分，ｍ／ｚ：５５
３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６−７．
３７（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，３Ｈ）
，６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ）
，３．２６（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ
，１Ｈ），１．２５（ｑ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，
２Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２１】
実施例６２
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
Ｎ−（（ジフルオロメチル）−スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化２４４】
2018188466.tif 000246
該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びジフルオロメタンスルホンアミドから、実施例
６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝３．９５分，ｍ／ｚ：５４５
．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例６３
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル）ベンズアミド
の合成
【化２４５】
2018188466.tif 000247
該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸及び３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スル
ホンアミドから、実施例６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝５．
１４分，ｍ／ｚ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．
２６（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．
７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．
７６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８２（
ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
実施例６４
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−
Ｎ−（（シクロプロピルメチル）−スルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化２４６】
2018188466.tif 000248
該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びシクロプロピルメタンスルホンアミドから、実
施例６０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝４．８９分，ｍ／ｚ：５
４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（
ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）
，７．２３−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４
９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．
９９（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ）
，０．７１−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．
２８（ｍ，２Ｈ）。２Ｈは水の下に隠れていた。
【０４２４】
実施例６５
４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（ブチルスルホニ
ル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合成
【化２４７】
2018188466.tif 000249
該化合物を、４−（（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸及びブタン−１−スルホンアミドから、実施例６０
と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝５．０８分，ｍ／ｚ：５５１．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ
），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，
６．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７
（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２
．８１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ
），１．４５−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，５Ｈ），０．６９−０
．５９（ｍ，２Ｈ）。２Ｈは水の下に隠れていた。
【０４２５】
実施例６６
４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２４８】
2018188466.tif 000250
【０４２６】
ステップ１：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロアゼチジ
ン−３−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の調製
３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（０．１６１ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−安息香
酸（１５１ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．００ｍＬ／ｍｍｏ
ｌ，４４．１ｍｍｏｌ，９９．８質量％）溶液に、１４℃（浴温）で、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド（１９４ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をその温度で５分
撹拌してから、室温で３０分撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、内容物を０．３Ｍ  ＨＣｌ
と０．３Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４の１：４混合物（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）した。濾過及び濃縮後に、白色固形粗製物（３２７ｍｇ）をそのまま使用した
。
【０４２７】
ステップ２：３−（（２−クロロ−４−（エトキシカルボニル）−５−フルオロフェノ
キシ）メチル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６５ｍＬ）に懸濁したステップ１での生成物（２
７８ｍｇ）及び炭酸カリウム（１８５ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（１５
６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳ
が完了を示した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、内容物を希ＮａＨＣＯ３（２回）及
びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾過及び濃縮後に、残渣をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することによ
り、生成物を得た（１４１ｍｇ）。
【０４２８】
ステップ３：４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸エチルの調製
ジクロロメタン（０．８３ｍＬ）中の、ステップ２での生成物（５７ｍｇ，０．１４ｍ
ｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で３０
分撹拌してから、室温で２時間撹拌した。内容物を濃縮し、そのまま使用した。
【０４２９】
ステップ４：４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸エチルの調製
ステップ３で得た残渣に、ジクロロメタン（０．８３ｍＬ）を加え、次にＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２６ｍｇ
，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。希Ｎａ２ＣＯ３
水溶液を加えた。内容物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ
／ヘプタン）で精製することにより、生成物を粘稠な油状物として得た（４３．８ｍｇ）
。
【０４３０】
ステップ５：４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
メタノール（０．６２ｍＬ）及び水（０．１６ｍＬ）中の、先のステップでの生成物（
４１．７ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１１．７ｍｇ，０．２０８ｍｍ
ｏｌ）との混合物を室温で３時間撹拌し、次に５０℃で１．５時間加熱した。水で希釈し
、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４で酸性化して、内容物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた抽
出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製物（３７．６ｍｇ）をそのまま使用した
。
【０４３１】
ステップ６：４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の、先のステップでの生成物（３７．６ｍｇ，０
．１０１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２８．７ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５０３ｍｍｏｌ）、及びＨＢ
ＴＵ（（５１．２ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌し、次に
６５℃で１時間撹拌した。その混合物に１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４を加えた。内容物をＤＣＭ
で抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗製物をＨＰＬＣで
精製した（２３．０ｍｇ，５０．７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．２４分，ｍ／
ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３
９−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２
Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２
．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２
（ｍ，２Ｈ）。
【０４３２】
実施例６７
４−（（１−ベンジル−３−フルオロアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２４９】
2018188466.tif 000251
該化合物を実施例６６と同様の方法で調製した。ただし、ステップ３では、臭化ベンジ
ルをブロモジフェニルメタンで置き換え、ＤＣＭをＤＭＦで置き換えた。ＬＣＭＳ（方法
Ｄ）：ＲＴ＝４．６７分，ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，４Ｈ），７
．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），７
．０２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝２
３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，５Ｈ
），２．０６−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．７０−０
．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４３３】
実施例６８
４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２５０】
2018188466.tif 000252
【０４３４】
ステップ１：３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フル
オロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの
調製
該化合物を、３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施
例６０のステップ１と同様の方法で調製した。
【０４３５】
ステップ２：３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−
５−フルオロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルの調製
該化合物を、３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フル
オロフェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルか
ら、実施例６０のステップ２と同様の方法で調製した。
【０４３６】
ステップ３：５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（３−メチルアゼチジン−３
−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シクロプロピル−５−フルオロフェ
ノキシ）メチル］−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３．
３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．３５ｍＬ）溶液に、７℃（浴温）
で、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（３８．４ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。１
０分後に、その混合物を室温で２０時間撹拌した。酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｍＬ
）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（１６．０ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。
１時間後にアセトニトリル（３ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ）を加えた。よく混合
した後、内容物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾過物を濃縮した。残渣をそのまま使
用した。
【０４３７】
ステップ４：４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
アセトニトリル（１．６８ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−［（３
−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６．３ｍｇ，
０．１６８ｍｍｏｌ）、ブロモジフェニルメタン（６２．３ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）
、及び炭酸セシウム（１６４ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間
加熱した。内容物を濃縮した。残渣を水に懸濁し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた
抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製することにより、生成物を得た（９６．９ｍ
ｇ）。
【０４３８】
ステップ５：４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
ＤＭＳＯ（１．９３ｍＬ）中の、先のステップでの生成物（９６．９ｍｇ）と水酸化カ
リウム（８６．７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で４０時間撹拌した。０
．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４で酸性化し、内容物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた抽出
物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製物をそのまま使用した（１０３ｍｇ）。
【０４３９】
ステップ６：４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリル−
３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸及びメタンスルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．４９分，
ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
１．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，４Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ
），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．８８（
ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ
），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０４４０】
実施例６９
４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化２５１】
2018188466.tif 000253
該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリル−
３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸及びエタンスルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．６３分，
ｍ／ｚ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
１．７５（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ
，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２
Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９９（
ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４
−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４４１】
実施例７０
４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シク
ロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドの合成
【化２５２】
2018188466.tif 000254
該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリル−
３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸及びシクロプロパンスルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝４．
６９分，ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２３
（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
２Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１３
−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝１７．
８Ｈｚ，４Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４４２】
実施例７１
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−４−（（１−ベンズヒドリル−３−メチルア
ゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミドの合
成
【化２５３】
2018188466.tif 000255
該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−ベンズヒドリル−
３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸及びアゼチジン−１−スルホンアミドから調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４
．７４分，ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例７２
３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル
）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２５４】
2018188466.tif 000256
【０４４４】
ステップ１〜２：３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピ
ル−５−フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの
調製
該化合物を、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例６０のステ
ップ１〜２と同様の方法で調製した。
【０４４５】
ステップ３：４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）
メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸の調製
メタノール（８．４３ｍＬ）中の、３−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
シクロプロピル−５−フルオロフェノキシ）−メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（０．７１１ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１．１４ｇ，２０
．２ｍｍｏｌ）との混合物に、水（０．８４ｍＬ）をゆっくり加えた。その結果生じた混
合物を６０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳが完了を示した。内容物を水で希釈し、１Ｍ
ＨＣｌと１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４の１：４混合物で酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２回）
。合わせたＤＣＭ溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾過及び濃縮後に、粗製物をそのま
ま使用した。
【０４４６】
ステップ４：３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル
）カルバモイル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの
調製
該化合物を、実施例６０のステップ４と同様の方法で、４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ安息香酸及びメタンスルホンアミドから調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．
９７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ
，２Ｈ），３．８５−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９
３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．９３−
０．８０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４４７】
実施例７３
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）アゼチジン
−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２５５】
2018188466.tif 000257
ジクロロメタン（０．４５ｍＬ）中の３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４
−（メチルスルホニルカルバモイル）フェノキシ］−メチル］アゼチジン−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９．２ｍｇ，０．０７５３ｍｍｏｌ、実施例７７）とトリフルオ
ロ酢酸（０．１５ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）との混合物を０℃で１０分撹拌した後、室温で
１時間撹拌した。内容物を濃縮した。残渣に１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）を加
えた。その混合物を０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５
８ｍＬ，０．９０４ｍｍｏｌ）を加え、次に３−フルオロベンズアルデヒド（２８．０ｍ
ｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６３．８ｍｇ，
０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。０．５Ｍ  ＮａＨ２
ＰＯ４で希釈し、内容物をＩＰＡ−ＤＣＭの１：５混合物で抽出した（３回）。合わせた
有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗製物をＨＰＬＣで精製した（１０．９ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝３．２９分，ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２
７−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ
，２Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８
２（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０４４８】
実施例７４
−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フル
オロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２５６】
2018188466.tif 000258
該化合物を、３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカ
ルバモイル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びベ
ンズアルデヒドから、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝
３．８８分，ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．４９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４
．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９
４（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４４９】
実施例７５
４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合成
【化２５７】
2018188466.tif 000259
該化合物を、３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカ
ルバモイル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３
−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドから、実施例７３と同様の方法で調製した。Ｌ
ＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．１５分，ｍ／ｚ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，
１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），
４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３
．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔｔ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０
．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０４５０】
実施例７６
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミドの合成
【化２５８】
2018188466.tif 000260
該化合物を、３−［［２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メチルスルホニルカ
ルバモイル）フェノキシ］メチル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３
−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから、実施例７３と同様の方
法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．３３分，ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］
＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ
），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．
０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（
ｍ，２Ｈ）。
【０４５１】
実施例７７
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−メチルアゼチジ
ン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの合
成
【化２５９】
2018188466.tif 000261
【０４５２】
ステップ１〜４：３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホ
ニル）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルの調製
該化合物を実施例７２と同様の方法で調製した。ただし、ステップ１では、３−（ヒド
ロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（ヒドロキシメチル
）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えた。
【０４５３】
ステップ５：５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−
メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミドの調製
該化合物を、３−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル
）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドから、実施例７３と同様の方法で調製
した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝４．４２分，ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．
９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），
３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．
３７（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．５９（ｍ，２Ｈ）
。
【０４５４】
実施例７８
４−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェノ
キシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化２６０】
2018188466.tif 000262
該化合物を、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニルベンズアミドから、実施例
５９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ＲＴ＝６．６７分，ｍ／ｚ：４０９
．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．８８
（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９
７（ｑ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４０
（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４５５】
実施例７９
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−フェニル
ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミドの合成
【化２６１】
2018188466.tif 000263
該化合物を、実施例６０と同様の方法で、（１−フェニルピペリジン−４−イル）メタ
ノール及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルスルホニル−ベンズアミドから
調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ＲＴ＝４．６８分，ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ），７．２６−
７．１１（ｍ，３Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ）
，３．２９（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，
２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），
０．９４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０４５６】
実施例８０
【化２６２】
2018188466.tif 000264
５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル
）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
【化２６３】
2018188466.tif 000265
【０４５７】
ステップ１
【化２６４】
2018188466.tif 000266
（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メタノール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メタノン（２．
０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）と水素化ほう素ナトリウム（４５６ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）との混
合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所期の生成物（２．０ｇ
，１００％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１［Ｍ−Ｈ
］−。
【０４５８】
ステップ２
【化２６５】
2018188466.tif 000267
１，２−ジクロロ−４−（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン
（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メタノール（２．０ｇ，７．９ｍｍｏｌ）
の塩化チオニル（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応
混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１を使って溶
出）で精製することにより、所期の生成物（１．６ｇ，７６％）を黄色油状物として得た
。
【０４５９】
ステップ３
【化２６６】
2018188466.tif 000268
５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル
）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル  ４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シク
ロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）
、１，２−ジクロロ−４−（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（１２６ｍｇ，０．４
７ｍｍｏ）、ヨウ化ナトリウム（９３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２
８ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後
、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層
を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１を使っ
て溶出）で精製することにより、目的の化合物（１００ｍｇ，５８％）を淡黄色油状物と
して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ステップ４
【化２６７】
2018188466.tif 000269
５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル
）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロ
ロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安
息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加
え、その反応物を室温で１時間撹拌した。次に、その混合物を濃縮することにより、所期
の生成物（８０ｍｇ，粗製物）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５００
．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６１】
ステップ５
【化２６８】
2018188466.tif 000270
５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフェニル）（フェニル）メチル
）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
１．ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，４−ジクロロフ
ェニル）（フェニル）メチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息
香酸（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２３ｍｇ，０．２４ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３９ｍｇ，０．３２ｍ
ｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
で希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ，２０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュ（０．１％ＮＨ４
ＨＣＯ３中の３０−４０％ＭｅＣＮ）で精製することにより、目的の生成物（３５ｍｇ，
３８％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２
４分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）
δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２４（ｍ，８Ｈ），６．８
５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３
．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ
），０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０４６２】
実施例８１
【化２６９】
2018188466.tif 000271
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズア
ミド
【化２７０】
2018188466.tif 000272
【０４６３】
ステップ１
【化２７１】
2018188466.tif 000273
フェニル（ピリジン−３−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のフェニル（ピリジン−３−イル）メタノン（２．０ｇ，１１
ｍｍｏｌ）と水素化ほう素ナトリウム（６２３ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）との混合物を２５℃
で２時間撹拌した。次に、その混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（
２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、所期の生成物（２．０ｇ，１００％
）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
ステップ２
【化２７２】
2018188466.tif 000274
３−（クロロ（フェニル）メチル）ピリジン
フェニル（ピリジン−３−イル）メタノール（１．５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の塩化チオ
ニル（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。次にその混合物を室温まで冷却し、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００／１→２０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使
って溶出）で精製することにより、所期の生成物（１．５ｇ，９４％）を褐色の固形物と
して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
ステップ３
【化２７３】
2018188466.tif 000275
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニル（ピリジン−３−イル）メ
チル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
該化合物を実施例８０のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ステップ４
【化２７４】
2018188466.tif 000276
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニル（ピリジン−３−イル）メ
チル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ステップ５
【化２７５】
2018188466.tif 000277
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズア
ミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエ
ナンチオマーをラセミ体から分離した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２
５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流
量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．８３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ
：ＲＴ＝４．５６分，ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１
Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．
３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１
３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２
Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９１−
０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４６８】
実施例８２
【化２７６】
2018188466.tif 000278
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（ピリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズア
ミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５
：２５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．０８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．５６分，ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４
１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２
Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２（
ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０
０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），
０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４６９】
実施例８３
【化２７７】
2018188466.tif 000279
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチ
ジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
【化２７８】
2018188466.tif 000280
【０４７０】
ステップ１
【化２７９】
2018188466.tif 000281
５−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン
イソプロパノール（１５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｇ，８８．８
ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で３時間撹拌し、次に５−ブロモ−２，３−ジクロロピリジ
ン（５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流してから、酢酸エチルと
水とに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１
００／１を使って溶出）で精製することにより、５−ブロモ−３−クロロ−２−イソプロ
ポキシピリジン（３．２ｇ，収率５８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５−８．２０（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２
３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７１】
ステップ２
【化２８０】
2018188466.tif 000282
５−クロロ−６−イソプロポキシニコチンアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，９．６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２，３−ジクロ
ロピリジン（３．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下
した。その結果生じた混合物をこの温度で１０分撹拌してから、ＤＭＦ（２．６ｇ，３６
ｍｍｏｌ）を−５０℃で加えた。その混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）
と１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１を使って溶出）で精製することにより、５−ク
ロロ−６−イソプロポキシニコチンアルデヒド（７００ｍｇ，収率２９％）を無色の油状
物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｓ，１Ｈ
），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５
．４０−５．３１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７２】
ステップ３
【化２８１】
2018188466.tif 000283
（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メタノール
該化合物を実施例８０のステップ１で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：２００．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４７３】
ステップ４
【化２８２】
2018188466.tif 000284
３−クロロ−５−（クロロメチル）−２−イソプロポキシピリジン
該化合物を実施例８０のステップ２で述べたように合成した。
【０４７４】
ステップ５
【化２８３】
2018188466.tif 000285
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチ
ジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル
該化合物を実施例８０のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
ステップ６
【化２８４】
2018188466.tif 000286
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチ
ジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
ステップ７
【化２８５】
2018188466.tif 000287
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）アゼチ
ジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝５．０６分，ｍ／ｚ：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１３．
０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１１（
ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５３（ｍ，
２Ｈ）。
【０４７７】
実施例８４
【化２８６】
2018188466.tif 000288
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化２８７】
2018188466.tif 000289
【０４７８】
ステップ１
【化２８８】
2018188466.tif 000290
５−クロロ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−
２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．８ｇ，７０ｍｍｏｌ）を、（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（９．３ｇ，６３．７ｍｍｏｌ）及び５−ク
ロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．６ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）
のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、１４℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合
物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有
機分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル，５／１を使って溶出）で精製することに
より、目的の化合物（１６．４ｇ，収率：６９％）を白色固形物として得た。
【０４７９】
ステップ２
【化２８９】
2018188466.tif 000291
５−シクロプロピル−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メト
キシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸パラジウム（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）及び水（０．２
５ｍＬ）中の５−クロロ−４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、シク
ロプロピルボロン酸（１７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０６ｇ，５ｍｍ
ｏｌ）及びテトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン（７４ｍｇ，０．２ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した後
、室温まで冷却した。次に、その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０
０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エ
チル＝５／１を使って溶出）で精製することにより、５−シクロプロピル−４−（（２，
２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，収率：９２％）を白色固形物として得た。
【０４８０】
ステップ３
【化２９０】
2018188466.tif 000292
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）
プロポキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ，１０ｍＬ）との混合液中の５−シクロプロピル−
４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−２−フルオロ
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌
した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／酢酸エチル＝２／１を使って溶
出）で精製することにより、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ
−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，収率
：９６％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．１［Ｍ−Ｈ］
−。
【０４８１】
ステップ４
【化２９１】
2018188466.tif 000293
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼ
チジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、アセトニ
トリル（５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−２−
（ヒドロキシメチル）−プロポキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１８ｍ
ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）との０
℃の混合物に滴下した。その混合物を０℃で１時間撹拌した後、（Ｓ）−１−フェニルエ
タンアミン（２１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温でさらに１時間撹拌
した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１
０／１を使って溶出）で精製することにより、（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）安息香酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ，４３％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
：４２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
ステップ５
【化２９２】
2018188466.tif 000294
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）アゼ
チジン−３−イル）メトキシ）安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
ステップ６
【化２９３】
2018188466.tif 000295
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．３１分，ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．７５−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９
８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３
Ｈ），０．８８−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４８４】
実施例８５
【化２９４】
2018188466.tif 000296
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（１−フェニルエチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．
３２分，ｍ／ｚ：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ ７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６
．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．
９３−３．４９（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ）
，２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８
−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４８５】
実施例８６
【化２９５】
2018188466.tif 000297
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）アゼ
チジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化２９６】
2018188466.tif 000298
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．７９分，ｍ／ｚ：４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．１８−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２
−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，
５Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．１８
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６４
（ｍ，２Ｈ）。
【０４８６】
実施例８７
【化２９７】
2018188466.tif 000299
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化２９８】
2018188466.tif 000300
【０４８７】
ステップ１
【化２９９】
2018188466.tif 000301
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安
息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍ
Ｌ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．
９３ｍｍｏｌ）と（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノール（２３０ｇ，１．１
２ｍｍｏｌ）との混合物に、１５℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、その混合物をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その
結果生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１
０／１を使って溶出）で精製することにより、所期の生成物（１０５ｍｇ，収率２６％）
を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
ステップ２
【化３００】
2018188466.tif 000302
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸パラジウム（８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を、４−（（１−ベンジルピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０
ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、
リン酸カリウム（１５７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロほう酸トリシクロ
ヘキシルホスフィン（２７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）及び水（０
．１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した後
、室温まで冷却した。その混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸
エチル＝１０／１を使って溶出）で精製することにより、所期の生成物（１１０ｍｇ，収
率６８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
ステップ３
【化３０１】
2018188466.tif 000303
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ安息香酸
合成手順は実施例８０のステップ４と同じであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８
４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
ステップ４
【化３０２】
2018188466.tif 000304
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．７６分，ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３
Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−
１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２
Ｈ），０．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０４９１】
実施例８８
【化３０３】
2018188466.tif 000305
４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化３０４】
2018188466.tif 000306
【０４９２】
ステップ１
【化３０５】
2018188466.tif 000307
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ
）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．２ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）を４−（ヒドロキシメ
チル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）
及び５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６ｇ，５０．９
ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合
物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１から５／１への石油エーテル／酢酸エチルを
使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１２．３ｇ，収率：６０％）を淡黄
色液状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．９．［Ｍ−１１１］＋。
【０４９３】
ステップ２
【化３０６】
2018188466.tif 000308
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロフ
ェノキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸パラジウム（６７２ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）シクロヘキシル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１３．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．１６ｇ，６０ｍｍ
ｏｌ）、リン酸カリウム（２５．５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロほう酸トリ
シクロヘキシルホスフィン（２．２ｇ，６ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）及び水（
１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した後
、室温まで冷却した。その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ
×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１から２／１へ
の石油エーテル／酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１０
．８ｇ，収率：８０％）を淡黄色液状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８
．０［Ｍ−１１１］＋。
【０４９４】
ステップ３
【化３０７】
2018188466.tif 000309
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フルオロ
フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ，２４
．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌し
た。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出
した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、目
的の化合物（６．５ｇ，収率：９０％）を白色固形物として得て、それをこれ以上精製す
ることなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４９５】
ステップ４
【化３０８】
2018188466.tif 000310
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メ
チル
塩化チオニル（８ｍｌ）を５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４
−イルメトキシ）安息香酸（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）溶液に滴
下した。７０℃で１６時間撹拌した後、その溶液を濃縮することにより、褐色の固形物を
得た。これを再結晶（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）することで、目的の化合物を
灰色の固形物として得た（収率：８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０４９６】
ステップ５
【化３０９】
2018188466.tif 000311
４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ安息香酸メチル
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４
−イルメトキシ）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチ
ル）−３−フルオロベンゼン（４８ｍｇ，０．３３ｍｍｏ）、ヨウ化ナトリウム（１４９
ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の混合物
を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びブライン（５０
ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／
ＥｔＯＡｃ＝５／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１１０ｍｇ，
８１％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０４９７】
ステップ６
【化３１０】
2018188466.tif 000312
４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル（１１
０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（６４ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）との混合物
を、５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で２〜３の
ｐＨに調節し、次にＥｔＯＡｃ（１０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、生
成物（６８ｍｇ，６４％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０
２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
ステップ７
【化３１１】
2018188466.tif 000313
４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝５．０２分，ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．１３（ｍ，４
Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ
），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），
２．３０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８
２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），
０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４９９】
実施例８９
【化３１２】
2018188466.tif 000314
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピペ
リジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．３９分，ｍ／ｚ：５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）
，３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１６
（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２
．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７８
（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０
．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０５００】
実施例９０
【化３１３】
2018188466.tif 000315
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド
【化３１４】
2018188466.tif 000316
【０５０１】
ステップ１
【化３１５】
2018188466.tif 000317
２−（３，５−ジクロロフェニル）オキシラン
水素化ナトリウム（２８０ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）を、ヨウ化トリメチルスルホニウム
（１．４ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に加えた。室温で３０分
撹拌した後、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加え、その
混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次に、その混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし
、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をこれ以上精製するこ
となく次のステップに使用した。
【０５０２】
ステップ２
【化３１６】
2018188466.tif 000318
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエタノール
２−（３，５−ジクロロフェニル）オキシラン（１ｇ，粗製物）をナトリウム（１．２
ｇ，５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、その混合物を６０℃で１時間
加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍ
Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル
／ＥｔＯＡｃ＝５０／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１６０ｍ
ｇ，１４％）淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．０［Ｍ−Ｈ
］−。
【０５０３】
ステップ３
【化３１７】
2018188466.tif 000319
１，３−ジクロロ−５−（１−クロロ−２−メトキシエチル）ベンゼン
該化合物を実施例８０のステップ２で述べたように合成した。
【０５０４】
ステップ４
【化３１８】
2018188466.tif 000320
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を実施例８８のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
ステップ５
【化３１９】
2018188466.tif 000321
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
ステップ６
【化３２０】
2018188466.tif 000322
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝５．７８分，ｍ／ｚ：５７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ）
，７．３９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２
（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−
３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．
９７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ）
，２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．
２８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）
。
【０５０７】
実施例９１
【化３２１】
2018188466.tif 000323
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド
【化３２２】
2018188466.tif 000324
【０５０８】
ステップ１
【化３２３】
2018188466.tif 000325
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
該化合物を実施例８０のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
ステップ２
【化３２４】
2018188466.tif 000326
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１０】
ステップ３
【化３２５】
2018188466.tif 000327
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝５．２６分，ｍ／ｚ：５４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
４２−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１５
−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，
１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６４
−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０５１１】
実施例９２
【化３２６】
2018188466.tif 000328
４−（（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．３５分，ｍ／ｚ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ
，１Ｈ），６．８１−６．７９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９１（
ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．２４−
２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｄ，Ｊ
＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，
２Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０５１２】
実施例９３
【化３２７】
2018188466.tif 000329
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−
４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．８８分，ｍ／ｚ４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ
，３Ｈ），６．７９−６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ）
，３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２
．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，２Ｈ
），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０５１３】
実施例９４
【化３２８】
2018188466.tif 000330
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジ
ル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．７０分，ｍ／ｚ５０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．２９−７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１８（
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），６．８１−６．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３
．９２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０
４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５０−
１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５９（ｍ，２
Ｈ）。
【０５１４】
実施例９５
【化３２９】
2018188466.tif 000331
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）
メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．９９分，ｍ／ｚ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）：δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．
２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６
６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２
Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．００（
ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．９０（ｍ，２Ｈ
），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５１５】
実施例９６
【化３３０】
2018188466.tif 000332
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（（４−（メチルスルホニル）フェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）
メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．９９分，ｍ／ｚ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）：δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．
２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７
１（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２
Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．０４（
ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，２Ｈ
），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５１６】
実施例９７
【化３３１】
2018188466.tif 000333
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．１７分，ｍ／ｚ５４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）：δ ７．５１（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５
４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６
６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ
，５Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０５１７】
実施例９８
【化３３２】
2018188466.tif 000334
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）アゼチ
ジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．５１分，ｍ／ｚ５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）：δ ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ
＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３
．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２
５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，
１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ
，２Ｈ）。
【０５１８】
実施例９９
【化３３３】
2018188466.tif 000335
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−ベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−３，４．６×１５０ｍｍ，３
μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝９０／
１０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．５９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）方法Ａ：ＲＴ＝６．１３分，ｍ／ｚ５４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００Ｍ
Ｈｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，
２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）
，３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝
１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，３
Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−
０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０５１９】
実施例１００
【化３３４】
2018188466.tif 000336
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例９９で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−３，
４．６×１５０ｍｍ，３μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／ＥｔＯＨ（０
．１％ＤＥＡ）＝９０／１０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝９．３８
分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０６分，ｍ／ｚ５４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（
ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ
，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．０３−
２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９８
（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，５Ｈ），０
．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０５２０】
実施例１０１
【化３３５】
2018188466.tif 000337
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．２２分，ｍ／ｚ５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１
．９９（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，５Ｈ
），１．２１（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．
６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２１】
実施例１０２
【化３３６】
2018188466.tif 000338
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５
−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．２６分，ｍ／ｚ５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ
），１．４１−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．９０−０
．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２２】
実施例１０３
【化３３７】
2018188466.tif 000339
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（
３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオ
ロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．３４分：ｍ／ｚ５８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ
，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，６Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，
Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．
９６（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，５Ｈ）
，０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０５２３】
実施例１０４
【化３３８】
2018188466.tif 000340
４−（（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．２９分，ｍ／ｚ４９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ
），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，５Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
，１．８０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）
，０．８７−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０５２４】
実施例１０５
【化３３９】
2018188466.tif 000341
４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．６９分，ｍ／ｚ５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．５７（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６
．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．
７０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．２８（ｔ，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．
８７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｍ
，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０５２５】
実施例１０６
【化３４０】
2018188466.tif 000342
５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル
）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．０３分，ｍ／ｚ５２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（
ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２
Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ
，Ｊ＝２２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，
３Ｈ），１．１３−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ
）。
【０５２６】
実施例１０７
【化３４１】
2018188466.tif 000343
４−（（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル
）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）
：ＲＴ＝４．７６分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ
），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），
２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６
８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９４−
０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０５２７】
実施例１０８
【化３４２】
2018188466.tif 000344
（Ｓ）−４−（（１−（（３−シアノフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−
イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５
：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３６℃；ＲＴ＝６．８５分）。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６６，ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ
），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７
．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ）
，４．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３
（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２
．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７
（ｍ，２Ｈ）。
【０５２８】
実施例１０９
【化３４３】
2018188466.tif 000345
（Ｒ）−４−（（１−（（３−シアノフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−
イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５
：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３６℃；ＲＴ＝８．２４分）。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．３４分，ｍ／ｚ：５３４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。１ＨＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１
Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−
７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ
），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３
３（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），
２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６
８（ｍ，２Ｈ）。
【０５２９】
実施例１１０
【化３４４】
2018188466.tif 000346
（Ｓ）−４−（（１−（（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−
イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．
１３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６４分，ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋Ｈ
＋］。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．６９−７．６４（ｍ，４
Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．
２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ
，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），
３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，１
Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−
０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５３０】
実施例１１１
【化３４５】
2018188466.tif 000347
（Ｒ）−４−（（１−（（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−
イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．
３６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６４分，ｍ／ｚ：５３４．２［Ｍ＋Ｈ
＋］。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ７．６９−７．６４（ｍ，４
Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．
２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ
，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，２Ｈ），
３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１
Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０−
０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０５３１】
実施例１１２
【化３４６】
2018188466.tif 000348
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）
メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝３．６
２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３６分，ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ＋
］。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ
），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７
．２２（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ）
，４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３
−３．３１（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，
１Ｈ），０．９５−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５３２】
実施例１１３
【化３４７】
2018188466.tif 000349
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）
メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．１
１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝６．３８分，ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ＋
］。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ
），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７
．２３（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ）
，４．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４０
−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．０８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，
１Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５３３】
実施例１１４
【化３４８】
2018188466.tif 000350
（Ｓ）−４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）（フェ
ニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．
４９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８８分，ｍ／ｚ：６０２．１［Ｍ＋Ｈ
＋］。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，
Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），
４．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０−
３．２８（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１
Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．
３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．
７０（ｍ，２Ｈ）。
【０５３４】
実施例１１５
【化３４９】
2018188466.tif 000351
（Ｒ）−４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）（フェ
ニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ
−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．
４９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５６分，ｍ／ｚ：６０２．２［Ｍ＋Ｈ
＋］。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，
Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），
４．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３２−
３．３０（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１
Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．
３２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．
７０（ｍ，２Ｈ）。
【０５３５】
実施例１１６
【化３５０】
2018188466.tif 000352
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２，２
，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化３５１】
2018188466.tif 000353
【０５３６】
ステップ１
【化３５２】
2018188466.tif 000354
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−
イルメトキシ）安息香酸メチル（１８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタン
スルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１５１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩ
ＰＥＡ（１５２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合
物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エー
テル／酢酸エチル＝５／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（１６０
ｍｇ，６９％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０５３７】
ステップ２
【化３５３】
2018188466.tif 000355
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−
４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安
息香酸メチル（１６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２５０ｍｇ，１０．０
ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で
希釈し、ＨＣｌ（２．０Ｍ，１０ｍＬ）及びブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、目的の化合物（１２０ｍｇ）を黄
色固形物として得て、それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
ステップ３
【化３５４】
2018188466.tif 000356
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２，２
，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸（１２０ｍｇ，０
．３２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４５．６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ
Ｉ（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合
物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣ
ｌ（２．０Ｍ，２０ｍＬ）及びブライン（５０×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中
の２５％−３０％ＭｅＣＮ）で精製することにより、目的の生成物（６５．０ｍｇ，４５
％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９７分，ｍ／ｚ：
４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．３６
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，７Ｈ），２．４６−２．４２（
ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．
５５−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６５（
ｍ，２Ｈ）。
【０５３９】
実施例１１７
【化３５５】
2018188466.tif 000357
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（３，３
，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例３７で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．６６分，ｍ／ｚ：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−
ｄ４）：δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６−２
．９４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１
１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ
，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７
９−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０５４０】
実施例１１８
【化３５６】
2018188466.tif 000358
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズア
ミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．
５５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８６分，ｍ／ｚ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２９−
７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ
），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，５
Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），０．９４
（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５４１】
実施例１１９
【化３５７】
2018188466.tif 000359
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（ピリジン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズア
ミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．
７０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８６分ｍ／ｚ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ］
＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１−
７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１４．５
Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４
１（ｓ，５Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．０６−２．０１（
ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５４２】
実施例１２０
【化３５８】
2018188466.tif 000360
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
【化３５９】
2018188466.tif 000361
【０５４３】
ステップ１
【化３６０】
2018188466.tif 000362
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパ
ン−２−スルフィンアミド
テトライソプロポキシチタン（６．１４ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロフ
ェニルエタノン（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−ス
ルフィンアミド（１．２８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え
た。８０℃で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）及びブラインを加えることで
反応をクエンチした。白色沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０を使って溶出）で精製することにより、目的の
化合物を黄色固形物として得た（１．２４ｇ，８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２
９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
ステップ２
【化３６１】
2018188466.tif 000363
（Ｓ）−Ｎ−（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン
−２−スルフィンアミド
水素化ほう素ナトリウム（０．４９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１
−（３，５−ジクロロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンア
ミド（１．２４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ，２％Ｈ２Ｏ含有）溶液に、−
６０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１２を使って溶出）で精製する
ことにより、目的の化合物（１．０７ｇ，８５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）
：δ ７．２８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）
，４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【０５４５】
ステップ３
【化３６２】
2018188466.tif 000364
（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エタンアミン塩酸塩
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１Ｍ，１０ｍＬ）を（Ｓ）−Ｎ−（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロ
フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０７ｇ，３．６
６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に加えた。室温で２時間撹拌した後、その混合物
を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。その結果生じた白色沈殿物を濾過し、酢酸エチル
（１０ｍＬ）で洗浄することにより、目的の化合物（８２０ｍｇ，９９％）を白色固形物
として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
ステップ４
【化３６３】
2018188466.tif 000365
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
該化合物を実施例５のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
ステップ５
【化３６４】
2018188466.tif 000366
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例５のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
ステップ６
【化３６５】
2018188466.tif 000367
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例５のステップ６で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：
ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０
．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；
ＲＴ＝７．２８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５５分，ｍ／ｚ５１４．９
［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝９
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６
．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ）
，３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ
，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０５４９】
実施例１２１
【化３６６】
2018188466.tif 000368
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例４１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．
３７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４１分，ｍ／ｚ５１４．８［Ｍ＋Ｈ］
＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ
，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３０
（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），
１．１８（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０５５０】
実施例１２２
【化３６７】
2018188466.tif 000369
４−（（１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル
）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び５−クロロ−２−（トリフルオロメチル
）ベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法
Ｆ）：ＲＴ＝４．７６分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
実施例１２３
【化３６８】
2018188466.tif 000370
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチルピペリジ
ン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル
）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドから
出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：ＲＴ＝４．６４分
，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．５４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．
２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８
４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６１（
ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．
５０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９４−０．８３（ｍ
，２Ｈ），０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０５５２】
実施例１２４
【化３６９】
2018188466.tif 000371
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）
（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝１４
．２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４８分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）：δ７．６４−７．６２（ｍ，
１Ｈ），７．４３−７．０３（ｍ，９Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．００（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４６（
ｍ，３Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．
１３（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６８（ｍ，２Ｈ）
。
【０５５３】
実施例１２５
【化３７０】
2018188466.tif 000372
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（２−フルオロフェニル）
（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝１６
．３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．６９分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４−７．６１（ｍ，１
Ｈ），７．４３−７．０３（ｍ，９Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），５
．０５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ
，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１
３（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０５５４】
実施例１２６
【化３７１】
2018188466.tif 000373
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（４−（
トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．５４分，ｍ／ｚ：５２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６，）：δ７．７４−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），
３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．
２９−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（
ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．
６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０５５５】
実施例１２７
【化３７２】
2018188466.tif 000374
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．８９分，ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−
ｄ４，）：δ７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．
８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ
，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３
０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ），
０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０５５６】
実施例１２８
【化３７３】
2018188466.tif 000375
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．８６分，ｍ／ｚ：５５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６，）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．８８（ｍ，３Ｈ）
，５．３０−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０
（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２
．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，３Ｈ
），１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９
０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０５５７】
実施例１２９
【化３７４】
2018188466.tif 000376
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニ
ルスルホニル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
【化３７５】
2018188466.tif 000377
【０５５８】
ステップ１
【化３７６】
2018188466.tif 000378
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−
３−イル）メトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化ベンゼンスルホニル（５４ｍｇ，０．３１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４
−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９４ｍｇ，０．９
３ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。室温で２時間撹拌した後、その混合物を水（１０ｍｌ
）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮することにより、目的の化合物を黄色固形物として得た。（１１２ｍｇ，７８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
ステップ２
【化３７７】
2018188466.tif 000379
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−
３−イル）メトキシ）安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ３で述べたように合成した。
【０５６０】
ステップ３
【化３７８】
2018188466.tif 000380
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニ
ルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．６６分，ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６，）：δ７．８９−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．
３６（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ）
，０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０５６１】
実施例１３０
【化３７９】
2018188466.tif 000381
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル
）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び４−フルオロ−２−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ
）：ＲＴ＝４．６２分，ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．
６２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，
Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２８（
ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．
０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１
３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．７
０−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０５６２】
実施例１３１
【化３８０】
2018188466.tif 000382
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（フェニ
ル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ
）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．００分，ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）：δ ７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３
４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ
，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−
３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１
Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６７（
ｓ，２Ｈ）。
【０５６３】
実施例１３２
【化３８１】
2018188466.tif 000383
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）アゼチジン−３−イル
）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．２６分，ｍ／ｚ：５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１
８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ）
，３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，
１Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０５６４】
実施例１３３
【化３８２】
2018188466.tif 000384
４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．８１分，ｍ／ｚ：４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ）
，７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１
９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．
４０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０４
−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，
２Ｈ）。
【０５６５】
実施例１３４
【化３８３】
2018188466.tif 000385
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）アゼチジン−３−イ
ル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化３８４】
2018188466.tif 000386
【０５６６】
ステップ１
【化３８５】
2018188466.tif 000387
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）アゼチジン−３−イ
ル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロ安息香酸（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ，０．７２ｍ
ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。そ
の混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ，１５ｍＬ×２）で洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１を使って溶出）で精製することにより、目的
の化合物（２００ｍｇ，９２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：
４３７．９［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０５６７】
ステップ２
【化３８６】
2018188466.tif 000388
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）アゼチジン−３−イ
ル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
ステップ３
【化３８７】
2018188466.tif 000389
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）アゼチジン−３−イ
ル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．６５分，ｍ／ｚ：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ
），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４
．２７−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ
），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），０．８９−０
．８４（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６０（ｍ，３Ｈ）。
【０５６９】
実施例１３５
【化３８８】
2018188466.tif 000390
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（４−（
トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．５５分，ｍ／ｚ：５４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ
），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，
３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，２Ｈ），
２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４
２（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０５７０】
実施例１３６
【化３８９】
2018188466.tif 000391
４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．１５分，ｍ／ｚ：５７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ
，２Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８
８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ
，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０５７１】
実施例１３７
【化３９０】
2018188466.tif 000392
４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．０６分，ｍ／ｚ：５６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．７６（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．
１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９
３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．
８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１
．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，２Ｈ
），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０５７２】
実施例１３８
【化３９１】
2018188466.tif 000393
４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．７２分，ｍ／ｚ：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．５６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３
８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４
２−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．０６−
１．９７（ｍ，４），１．５８−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ
），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０５７３】
実施例１３９
【化３９２】
2018188466.tif 000394
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル
）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．７５分，ｍ／ｚ：５２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９
１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），
１．８２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８
６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６２（ｄ，２Ｈ）。
【０５７４】
実施例１４０
【化３９３】
2018188466.tif 000395
４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル
）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び３−クロロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法
Ｇ）：ＲＴ＝５．８１分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７
６（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０７−
１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，２
Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５９（
ｍ，２Ｈ）。
【０５７５】
実施例１４１
【化３９４】
2018188466.tif 000396
４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４
−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を、４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル
）カルバモイル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（実施例７３のステップ１〜２）及び３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、実施例７３と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：ＲＴ＝６．６７分，ｍ／ｚ：５９５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ
＝６．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７
．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
８４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５７
（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１
．５３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ
），０．６９−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０５７６】
実施例１４２
【化３９５】
2018188466.tif 000397
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル
）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝６５
：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．１５分）。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２０分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．３０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７
．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３
−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２
．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８０
（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０５７７】
実施例１４３
【化３９６】
2018188466.tif 000398
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）（フェニル
）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝６５
：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．４７分）。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１９分，ｍ／ｚ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．３０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７
．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３３
−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２
．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．８０
（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０５７８】
実施例１４４
【化３９７】
2018188466.tif 000399
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロフェニル）
（フェニル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．
７７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８３分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．３５−７．２９（ｍ，４
Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７−
６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ
），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２
５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），
１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５
４（ｍ，２Ｈ）。
【０５７９】
実施例１４５
【化３９８】
2018188466.tif 000400
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（４−フルオロフェニル）
（フェニル）メチル）−アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．
５０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７９分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．３５−７．２９（ｍ，４
Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７−
６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ
），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２
５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，１Ｈ），
１．９９−１．９５（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．５
４（ｍ，２Ｈ）。
【０５８０】
実施例１４６
【化３９９】
2018188466.tif 000401
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−フ
ェニルエチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．７０分，ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．４２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２−１
．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，５Ｈ
），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０５８１】
実施例１４７
【化４００】
2018188466.tif 000402
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル
）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．７５分，ｍ／ｚ：５２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．６４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１
７−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，
２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，２Ｈ
），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．０２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ
，３Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６
３（ｓ，２Ｈ）。
【０５８２】
実施例１４８
【化４０１】
2018188466.tif 000403
４−（（１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．５２分，ｍ／ｚ：５０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．４６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），
６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．３１
−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，
１Ｈ），２．２７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８
−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，
２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０５８３】
実施例１４９
【化４０２】
2018188466.tif 000404
４−（（１−（２−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．８６分，ｍ／ｚ：４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６
０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ
，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８
４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ
，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０５８４】
実施例１５０
【化４０３】
2018188466.tif 000405
（Ｓ）−４−（（１−（（２−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−
イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．
３８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０４分，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），７．
８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，７．６Ｈｚ，４Ｈ
），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ
，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−
３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．
９３（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），０
．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０５８５】
実施例１５１
【化４０４】
2018188466.tif 000406
（Ｒ）−４−（（１−（（２−クロロフェニル）（フェニル）メチル）アゼチジン−３−
イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．
２３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１１分，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），７．
８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，７．６Ｈｚ，４Ｈ
），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ
，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−
３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．
９３（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），０
．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０５８６】
実施例１５２
【化４０５】
2018188466.tif 000407
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズア
ミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．
２０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．７２分，ｍ／ｚ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ
］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ
，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５
（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ
）。
【０５８７】
実施例１５３
【化４０６】
2018188466.tif 000408
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−
（フェニル（ピリジン−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）ベンズア
ミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，
４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥ
Ａ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝７．
６０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝４．７０分，ｍ／ｚ：５１０．３［Ｍ＋Ｈ
］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ
，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０７
−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，
２Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５８８】
実施例１５４
【化４０７】
2018188466.tif 000409
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロフェニル）（フェニ
ル）メチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝５
．８４分，ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０
Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝
９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２
．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３
．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ
），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．９
１（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５８９】
実施例１５５
【化４０８】
2018188466.tif 000410
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）ピペ
リジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．４０分，ｍ／ｚ：５５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，
２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．９
１（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１
４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７
２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５９０】
実施例１５６
【化４０９】
2018188466.tif 000411
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−（
４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．６８分，ｍ／ｚ：５５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）δ ７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．３
３（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ）
，２．００（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．４７（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｓ，２Ｈ），０
．６３（ｓ，２Ｈ）。
【０５９１】
実施例１５７
【化４１０】
2018188466.tif 000412
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（１−（
４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）
ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．２４分，ｍ／ｚ：５１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ
，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７７
（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ
，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−
０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
実施例１５８
【化４１１】
2018188466.tif 000413
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）アゼ
チジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．７４分，ｍ／ｚ：５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）δ ７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８３
−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ
，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．
８８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，３Ｈ
），０．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０５９３】
実施例１５９
【化４１２】
2018188466.tif 000414
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２−（
トリフルオロメチル）−ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．９４分，ｍ／ｚ：５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，４Ｈ
），３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７（
ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，
２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９４】
実施例１６０
【化４１３】
2018188466.tif 000415
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．４６分，ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝
１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）
，３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１
．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２
Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０５９５】
実施例１６１
【化４１４】
2018188466.tif 000416
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４
．９０分，ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝
１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ）
，３．０４（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ
，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０５９６】
実施例１６２
【化４１５】
2018188466.tif 000417
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
【化４１６】
2018188466.tif 000418
【０５９７】
ステップ１
【化４１７】
2018188466.tif 000419
２−（３，５−ジクロロフェニル）オキシラン
該化合物を実施例９０のステップ１で述べたように合成した。
【０５９８】
ステップ２
【化４１８】
2018188466.tif 000420
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエタノール
該化合物を実施例９０のステップ２で述べたように合成した。
【０５９９】
ステップ３
【化４１９】
2018188466.tif 000421
１，３−ジクロロ−５−（１−クロロ−２−メトキシエチル）ベンゼン
該化合物を実施例８０のステップ２で述べたように合成した。
【０６００】
ステップ４
【化４２０】
2018188466.tif 000422
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を実施例８８のステップ５で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエ
ナンチオマーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロ
プロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピ
ペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した。キラルＨＰ
ＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ
：ＥｔＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝３．
８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
ステップ５
【化４２１】
2018188466.tif 000423
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
ステップ６
【化４２２】
2018188466.tif 000424
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム
：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，
Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：２．５５ｍＬ／分；カラム温度：３９．８℃；ＲＴ＝６．０
９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７９分，ｍ／ｚ：５７２．８［Ｍ＋Ｈ］
＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２
３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，１Ｈ），
２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７
３（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），
０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０６０３】
実施例１６３
【化４２３】
2018188466.tif 000425
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１６２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５
μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：２．５５
ｍＬ／分；カラム温度：４０．６℃；ＲＴ＝６．４８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：
ＲＴ＝５．７９分，ｍ／ｚ：５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ １１．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７
．４１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ
，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．
６８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０２
（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２
．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３１
（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０６０４】
実施例１６４
【化４２４】
2018188466.tif 000426
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−
（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ
）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５
−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−
フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０
ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：
２．４ｍＬ／分；カラム温度：３８．０℃；ＲＴ＝１３．１６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
方法Ａ：ＲＴ＝６．２７分，ｍ／ｚ：５９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．
３９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，３
Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８０（
ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．
７９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０３（
ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０６０５】
実施例１６５
【化４２５】
2018188466.tif 000427
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−
（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ
）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６３で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５
−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−
フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０
ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：
２．４ｍＬ／分；カラム温度：３９．７℃；ＲＴ＝１１．９６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
方法Ａ：ＲＴ＝６．１９分，ｍ／ｚ：５９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．
３９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．
０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，３
Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８０（
ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．
７９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０２（
ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０６０６】
実施例１６６
【化４２６】
2018188466.tif 000428
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−
（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メ
トキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（
３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：（ｓ，ｓ）−ｗｈｅ
ｌｋ−ｏｌ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＭｅＯＨ，
Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝１１．９７分）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３４分，ｍ／ｚ：６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０
−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，４
Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．
２２（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，１Ｈ）
，２．１５−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．
６９（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ）
，０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０６０７】
実施例１６７
【化４２７】
2018188466.tif 000429
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−
（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メ
トキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６３で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（
３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：（ｓ，ｓ）−ｗｈｅ
ｌｋ−ｏｌ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＭｅＯＨ，
Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝１２．１４分）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３６分，ｍ／ｚ：６１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．
３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，
Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ
，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７
８（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，３Ｈ），
１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５
９（ｍ，２Ｈ）。
【０６０８】
実施例１６８
【化４２８】
2018188466.tif 000430
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−
フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロ
ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９９分，ｍ／ｚ：５８
７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９−７
．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，５Ｈ），２．９８
−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，
３Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１５
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７
（ｍ，２Ｈ）。
【０６０９】
実施例１６９
【化４２９】
2018188466.tif 000431
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−
フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１６３で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロ
ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９９分，ｍ／ｚ：５８
７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９−７
．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，５Ｈ），２．９８
−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，
３Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１６
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７
（ｍ，２Ｈ）。
【０６１０】
実施例１７０
【化４３０】
2018188466.tif 000432
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロ−５−
（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−２
−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル
）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５
μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５
ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．４６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ
＝６．１３分，ｍ／ｚ：５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ １１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２
０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０
（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２
．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ
），１．７１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），
０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０６１１】
実施例１７１
【化４３１】
2018188466.tif 000433
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロ−５−
（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキ
シ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ
，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．
２５ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝４．９６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝６．１１分，ｍ／ｚ：５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５８−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．１
７（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，２Ｈ），
２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６
６（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３
Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（
ｍ，２Ｈ）。
【０６１２】
実施例１７２
【化４３２】
2018188466.tif 000434
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化４３３】
2018188466.tif 000435
【０６１３】
ステップ１
【化４３４】
2018188466.tif 000436
２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノ
キシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル
）酢酸
トルエン（３０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチルピ
ペリジン−４−イル）メトキシ）安息香酸メチル（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、３，５
−ジクロロフェニルボロン酸（１．６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、２−オキソ酢酸（６３８ｍ
ｇ，８．４ｍｍｏｌ）及び１．８ｇの４Ａモレキュラーシーブの混合物を１００℃で２時
間撹拌した。次に、その混合物を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／１から１０／１へのＤＣＭ／ＭｅＯＨを使っ
て溶出）で精製することにより、目的の化合物（２．８ｇ，９６％）を白色固形物として
得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
ステップ２
【化４３５】
2018188466.tif 000437
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息
香酸メチル
ボラン−ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−
４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）
−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（２．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温
で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（３００／１から１００／１へのＤＣＭ／ＭｅＯＨを使って溶出）で精製
することにより、ラセミ体（２．８ｇ，９６％）を油状物として得た。キラルＳＦＣによ
ってエナンチオマーをラセミ体から分離した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シ
クロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指
定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ
：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：１ｍＬ／分；カラム温度：
４０℃；ＲＴ＝６．８３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
ステップ３
【化４３６】
2018188466.tif 000438
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香
酸
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安
息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナ
トリウム（３９ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３０分撹拌した
後、ヨウ化メチル（５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに１６時
間撹拌し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２〜３に酸性化し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより、黄色固形物を得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
ステップ４
【化４３７】
2018188466.tif 000439
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。キラルＨＰＬＣ（カラム
：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，
Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．１３分
）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２８分，ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．
５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６
．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．２３（
ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．
５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ）
，１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，
３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０６１７】
実施例１７３
【化４３８】
2018188466.tif 000440
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチル
スルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２
５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝６５：３５；流
量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝４．５２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２８分，ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），
７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｓ，６Ｈ），２．６
７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ
，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４
９−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），
０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０６１８】
実施例１７４
【化４３９】
2018188466.tif 000441
５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３
−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド
【化４４０】
2018188466.tif 000442
【０６１９】
ステップ１
【化４４１】
2018188466.tif 000443
３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−オール
１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（
２０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を
−７８℃で３０分撹拌した。次に、オキセタン−３−オン（３８６ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ
）を加え、その混合物を室温まで温まらせた。次にその混合物を塩化アンモニウム水溶液
（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を
ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０を使って溶出）で精製す
ることにより、目的の化合物（０．７ｇ，７１％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ：２１７．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６２０】
ステップ２
【化４４２】
2018188466.tif 000444
５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３
−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−オール（４００ｍｇ，１．８ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物（０．９ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。
次に、その混合物を室温で３時間撹拌し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル（２８０
ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した
。次にその混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
／石油エーテル＝１／３を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（３２０ｍ
ｇ，６９％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０６２１】
ステップ３
【化４４３】
2018188466.tif 000445
５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３
−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
ステップ４
【化４４４】
2018188466.tif 000446
５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３
−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝５．７６分，ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ）
，７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８
（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（
ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．
７９（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ）
，１．７５−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．
８５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０６２３】
実施例１７５
【化４４５】
2018188466.tif 000447
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３−（３，５
−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−
フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．９１分，ｍ／ｚ：５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ １１．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９
−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝
１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２２（
ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．
１２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６９（
ｍ，３Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．
９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０６２４】
実施例１７６
【化４４６】
2018188466.tif 000448
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（
３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
６．０６分，ｍ／ｚ：６１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−
ｄ４）：δ ７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．
７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），
２．９３−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０
５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，２Ｈ），
０．９５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０６２５】
実施例１７７
【化４４７】
2018188466.tif 000449
５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３
−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロ
ベンズアミド
該化合物を実施例１７４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
６．８６分，ｍ／ｚ：５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−
ｄ４）：δ ７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．
８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５
１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ），
２．９８−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０
５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ），
１．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６８−
０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０６２６】
実施例１７８
【化４４８】
2018188466.tif 000450
５−シクロプロピル−４−（（１−（３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−３
−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチル
スルホニル）ベンズアミド
該化合物を、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチルピペリジン−４
−イル）メトキシ）安息香酸メチル及び３−（３，５−ジクロロフェニル）オキセタン−
３−オールから、実施例１７４と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：Ｒ
Ｔ＝５．９１分，ｍ／ｚ：５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ ７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），
７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６
（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８７−２
．７６（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ
），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３８−１
．３３（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６
１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０６２７】
実施例１７９
【化４４９】
2018188466.tif 000451
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソ
エチル）ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
【化４５０】
2018188466.tif 000452
【０６２８】
ステップ１
【化４５１】
2018188466.tif 000453
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）安息
香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−シクロプロピル−５−フ
ルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．３ｍ
ｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｍＬ）溶液に、室温で硫酸（０．６ｍＬ，１１．５
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、炭酸水素アンモニウム水溶液（１０ｍ
Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層の揮発分を
減圧下で留去することにより、目的の化合物（５００ｍｇ，６５％）を淡黄色油状物とし
て得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
ステップ２
【化４５２】
2018188466.tif 000454
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド
ジイソプロピルアミン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、臭化２−ブロモアセチル（１
．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室
温まで温まらせ、１時間撹拌してから、飽和塩化ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ（２０
ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１
０／１を使って溶出）で精製することにより、目的の化合物（８１０ｍｇ，８１％）を淡
黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ３．９８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１（
ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．
２８−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
【０６３０】
ステップ３
【化４５３】
2018188466.tif 000455
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソ
エチル）ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピ
ペリジン−３−イルオキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）
、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及
び炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。
反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１を使って溶出）で精製することに
より、目的の化合物（６１ｍｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
ステップ４
【化４５４】
2018188466.tif 000456
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソ
エチル）ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８０のステップ４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
ステップ５
【化４５５】
2018188466.tif 000457
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソ
エチル）ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．６１分，ｍ／ｚ：４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３
．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３８
（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ
，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１
Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２４（
ｍ，６Ｈ），１．１４−１．１０（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．
６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０６３３】
実施例１８０
【化４５６】
2018188466.tif 000458
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
【化４５７】
2018188466.tif 000459
【０６３４】
ステップ１
【化４５８】
2018188466.tif 000460
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を、実施例１７９のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
ステップ２
【化４５９】
2018188466.tif 000461
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
ステップ３
【化４６０】
2018188466.tif 000462
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）−２−オキソエチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．５２分，ｍ／ｚ：５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１２
．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，５Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，１Ｈ）
，３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２
．０４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３２
（ｍ，６Ｈ），１．１６−１．１５（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０
．６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０６３７】
実施例１８１
【化４６１】
2018188466.tif 000463
（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチ
ル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−
４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペ
リジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０
ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：
２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４１．７℃；ＲＴ＝２．９７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
方法Ａ：ＲＴ＝５．５１分，ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），
３．７８−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．
０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１２（
ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．
４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（
ｍ，２Ｈ）。
【０６３８】
実施例１８２
【化４６２】
2018188466.tif 000464
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチ
ル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
４−（（１−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペ
リジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０
ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：
２．２５ｍＬ／分；カラム温度：３９．５℃；ＲＴ＝３．５８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
方法Ａ：ＲＴ＝５．５０分，ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．７８−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．
０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（
ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．
４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（
ｍ，２Ｈ）。
【０６３９】
実施例１８３
【化４６３】
2018188466.tif 000465
４−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．０８分，ｍ／ｚ：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）δ １０．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ
，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）
，３．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ
），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ
，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４
８−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ
，２Ｈ）。
【０６４０】
実施例１８４
【化４６４】
2018188466.tif 000466
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル
）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．３４分，ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）δ １１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７
．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ
），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３
２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，３Ｈ），
１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１
８（ｍ，３Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０６４１】
実施例１８５
【化４６５】
2018188466.tif 000467
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４
−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−
イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界
ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；カ
ラム温度：３８．５℃；ＲＴ＝５．７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝５．４８
分，ｍ／ｚ：５２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ
７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，１Ｈ），
３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２
５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３７−
１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６８（ｍ，２
Ｈ）。
【０６４２】
実施例１８６
【化４６６】
2018188466.tif 000468
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８１で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３
−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した
。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨
界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３ｍＬ／分；
カラム温度：３８．５℃；ＲＴ＝８．１３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝５．
４２分，ｍ／ｚ：５２８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４
）δ ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７７（ｍ，１Ｈ
），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３
．２３（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３
５−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６６（ｍ
，２Ｈ）。
【０６４３】
実施例１８７
【化４６７】
2018188466.tif 000469
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（４−フルオロ−３−
（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−４−（（１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ
，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０
：２０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３９．５℃；ＲＴ＝３．５５分）。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝４．８２分，ｍ／ｚ５９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４
６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８
Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３
．２２−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１
（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１
．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１
（ｍ，２Ｈ）。
【０６４４】
実施例１８８
【化４６８】
2018188466.tif 000470
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（４−フルオロ−３−
（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ−４−（（１−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍ
ｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８
０：２０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３９．５℃；ＲＴ＝６．５１分）。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝４．８３分，ｍ／ｚ５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．
４６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．
２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，１Ｈ），
３．２３−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８
１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，３Ｈ），
１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６
２（ｍ，２Ｈ）。
【０６４５】
実施例１８９
【化４６９】
2018188466.tif 000471
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｃ：ＲＴ＝３
．９５分，ｍ／ｚ：５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．７３−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１８
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９４
−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，
３Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６０
−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０６４６】
実施例１９０
【化４７０】
2018188466.tif 000472
４−（（１−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３
−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化４７１】
2018188466.tif 000473
【０６４７】
ステップ１
【化４７２】
2018188466.tif 000474
５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（１．０ｇ，５．２ｍ
ｍｏｌ）と水酸化カリウム（８７４ｍｇ，１５．６ｍｍｏｌ）との混合物を１２０℃で２
４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その粗製化合物（９６０ｍｇ）を、これ
以上精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．８
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
ステップ２
【化４７３】
2018188466.tif 000475
（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）メタノ
ール
該化合物を実施例１７２のステップ２で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：２４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
ステップ３
【化４７４】
2018188466.tif 000476
３−クロロ−５−（クロロメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジ
ン
該化合物を実施例８０のステップ２で述べたように合成した。
【０６５０】
ステップ４
【化４７５】
2018188466.tif 000477
４−（（１−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３
−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ安息香酸メチル
該化合物を実施例８０のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
ステップ５
【化４７６】
2018188466.tif 000478
４−（（１−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３
−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
ステップ６
【化４７７】
2018188466.tif 000479
４−（（１−（（５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３
−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝５．７０分，ｍ／ｚ５９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＭｅＯＤ−ｄ４）δ ８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ
），７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．０−４．
９４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，５Ｈ）
，２．５０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．
５５（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６３（ｍ，２Ｈ）
。
【０６５３】
実施例１９１
【化４７８】
2018188466.tif 000480
４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．６７分，ｍ／ｚ：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ
４）：δ ７．５８−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３
６−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．
９０（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ）
，２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．
２５（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６４（ｍ，２Ｈ）
。
【０６５４】
実施例１９２
【化４７９】
2018188466.tif 000481
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２，２
，３，３−テトラフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例１１６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．３４分，ｍ／ｚ：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９
０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．
３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ
，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６
６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０６５５】
実施例１９３
【化４８０】
2018188466.tif 000482
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例１１６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
４．９８分，ｍ／ｚ：４９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，
１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，３Ｈ），２
．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１２
（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１
．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０６−０．９７（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８７
（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０６５６】
実施例１９４
【化４８１】
2018188466.tif 000483
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズ
アミド
該化合物を実施例１１６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．１３分，ｍ／ｚ：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．９４−３．９３（ｍ，６Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１
−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，
１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．３５（ｍ，３Ｈ），０．９０
−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（ｍ，
２Ｈ）。
【０６５７】
実施例１９５
【化４８２】
2018188466.tif 000484
４−（（１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．６１分，ｍ／ｚ：５０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．
３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．
１２−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．７２（
ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．
６８−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０６５８】
実施例１９６
【化４８３】
2018188466.tif 000485
４−（（１−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロ
プロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．７４分，ｍ／ｚ：５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．
３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６
（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，２
Ｈ），２．８５−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３４−
１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２
Ｈ），０．６９−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０６５９】
実施例１９７
【化４８４】
2018188466.tif 000486
４−（（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．１７分，ｍ／ｚ：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．
３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，
Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１７−３
．０９（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．７６（ｍ，４Ｈ
），１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０
．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０６６０】
実施例１９８
【化４８５】
2018188466.tif 000487
４−（（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−
（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．３８分，ｍ／ｚ：５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．
３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，
Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），
２．８３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．３
１（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０３（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），
０．６６−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０６６１】
実施例１９９
【化４８６】
2018188466.tif 000488
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン４−イル）メトキシ）−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化４８７】
2018188466.tif 000489
【０６６２】
ステップ１
【化４８８】
2018188466.tif 000490
５−クロロ−４−（シクロペンタ−３−エン−１−イルメトキシ）−２−フルオロ安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エニルメタノール（０．９ｇ，９．２ｍ
ｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ，９．
３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．０ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１０
時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で希釈
した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油エーテル）で精製することにより、標題化
合物を白色固形物として得た（２．１ｇ，７０％）。
【０６６３】
ステップ２
【化４８９】
2018188466.tif 000491
５−クロロ−２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ブト
キシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−クロロ−４−（シクロペンタ−３−エニルメトキシ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で溶
液が青変するまでオゾンをバブリングした。次に、反応混合物が無色に変わるまで、反応
を窒素ガスでパージした。次に、水素化ほう素ナトリウム（０．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）
及びメタノール（５０ｍＬ）を加え、その結果生じた混合物を室温まで温まらせ、５時間
撹拌した。次に、その混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
石油エーテル中の５０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を
無色の油状物として得た（１．６３ｇ，９０％）。
【０６６４】
ステップ３
【化４９０】
2018188466.tif 000492
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）ブトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロ−４−
（４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）ブトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１．０９ｇ，３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５１５ｇ，６ｍｍｏｌ）、
ジアセトキシパラジウム（０．０６７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１．３
ｇ，６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の４０％酢酸エチルを使
って溶出）で精製することにより、目的の化合物を無色の油状物として得た（０．７７ｇ
，７０％）。
【０６６５】
ステップ４
【化４９１】
2018188466.tif 000493
４−（４−ブロモ−２−（２−ブロモエチル）ブトキシ）−５−シクロプロピル−２−フ
ルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−
２−（２−ヒドロキシエチル）ブトキシ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ，２ｍ
ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ，８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２．６５ｇ
，８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチルを使って溶出）で
精製することにより、目的の化合物を淡黄色油状物として得た（０．８４ｇ，８５％）。
【０６６６】
ステップ５
【化４９２】
2018188466.tif 000494
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息
香酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−（２−ブロモエチル）ブトキ
シ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ，１．
７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−
オール（０．２５３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４７ｇ，３．４ｍｍｏｌ
）及びヨウ化ナトリウム（０．０２６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で８時間
撹拌した。反応混合物をブライン（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３
）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の
化合物を白色固形物として得た（０．７１２ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４
８２．３［Ｍ＋１］＋。
【０６６７】
ステップ６
【化４９３】
2018188466.tif 000495
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）安息
香酸
該化合物を実施例８８のステップ３で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
ステップ７
【化４９４】
2018188466.tif 000496
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方
法Ａ：ＲＴ＝４．７１分，ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２１（
ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，３Ｈ
），２．９１−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１
．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ
），０．５８−０．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０６６９】
実施例２００
【化４９５】
2018188466.tif 000497
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１９９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
４．３０分，ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１
７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８
−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１７（ｍ，
１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３
．２６−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．００
（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），０
．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０６７０】
実施例２０１
【化４９６】
2018188466.tif 000498
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化４９７】
2018188466.tif 000499
【化４９８】
2018188466.tif 000500
【０６７１】
ステップ１
【化４９９】
2018188466.tif 000501
２−ブロモ−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル
２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（０．４３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）及び
Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（０．７２ｇ，４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液
にベンゾイルペルオキシド（０．０４８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８
０℃で８時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより
、標題化合物を黄色油状物として得た（０．４６ｇ，８０％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２
９５．９［Ｍ］＋。
【０６７２】
ステップ２
【化５００】
2018188466.tif 000502
２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−
イル）酢酸メチル
２−ブロモ−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（０．４６ｇ，１．５７ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．６５ｇ，４．７ｍｍ
ｏｌ）及びピペリジン−４−イル−メタノール（０．３７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた
。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン
（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮することにより、粗生成物を無色の油状物として得て（０．５１ｇ）、それをこれ以
上精製することなくそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋１
］＋。
【０６７３】
ステップ３
【化５０１】
2018188466.tif 000503
２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−
イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル
２−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１
−イル）酢酸メチル（０．５１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ，粗製物）のジクロロメタン（２０
ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．３５ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルク
ロロジメチルシラン（０．４７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２時
間撹拌した後、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％
酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た
（０．６ｇ，８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋１］＋。
【０６７４】
ステップ４
【化５０２】
2018188466.tif 000504
２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−
イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸メチル
２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１
−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（０．５８ｇ，１．３ｍｍｏｌ
）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）
アミド（ＴＨＦ中１Ｍ，２．６ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を−７８℃に維持
し、１時間撹拌した。次にヨウ化メチル（０．５５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、その混
合物を終夜、室温に温まらせた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びブライン（３
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５％Ｅｔ
ＯＡｃを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（０
．４９ｇ，８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．１［Ｍ＋１］＋。
【０６７５】
ステップ５
【化５０３】
2018188466.tif 000505
２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−
イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イ
ル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン酸メチル（０．４９ｇ，１．０６ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｔ
ＨＦ中１Ｍ，４．３ｍＬ）を滴下した。その結果生じた混合物を室温まで温まらせ、１６
時間撹拌した。その混合物をブラインでクエンチし、白色沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（
３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得た標
題化合物を、これ以上精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：４３２．１［Ｍ＋１］＋。
【０６７６】
ステップ６
【化５０４】
2018188466.tif 000506
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２−（３，５−
ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イ
ル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール（０．４６ｇ，１．０６
ｍｍｏｌ，粗製物）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、水素化ナ
トリウム（鉱油中６０％、０．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後にヨウ化メチル
（１．４１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を終夜撹拌した。その混合
物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の８％Ｅ
ｔＯＡｃを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を粘稠な油状物として得た（
０．４ｇ，８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋１］＋。
【０６７７】
ステップ７
【化５０５】
2018188466.tif 000507
（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリ
ジン−４−イル）メタノール
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（２−（３，５−ジ
クロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン（０．４ｇ，０．９ｍ
ｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、メタノール中のＨＣｌ（４Ｍ，２ｍＬ）を滴下し
た。その混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を淡黄
色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋１］＋。
【０６７８】
ステップ８
【化５０６】
2018188466.tif 000508
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香
酸メチル
脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキ
シプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（０．２９８ｇ，０．９ｍｍ
ｏｌ）、５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１９
ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４７２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３６５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で２
４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃを使って溶出）で精製することにより、ラセ
ミ体（０．３３ｇ，７０％）を得た。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体か
ら分離した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２
−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：
ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ
：Ｂ＝９０：１０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：３８．９℃，ＲＴ＝４．３６分）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．１［Ｍ＋１］＋。
【０６７９】
ステップ９
【化５０７】
2018188466.tif 000509
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香
酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：５１０．１［Ｍ＋１］＋。
【０６８０】
ステップ１０
【化５０８】
2018188466.tif 000510
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的
に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１
−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝
６．３９分，ｍ／ｚ：５８７．３［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），
３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ）
，２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．
７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ）
，０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０６８１】
実施例２０２
【化５０９】
2018188466.tif 000511
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２０１で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシ
プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチル
スルホニル）ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．５２分
，ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（
ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２８
−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，
３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３
−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０６８２】
実施例２０３
【化５１０】
2018188466.tif 000512
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホ
ニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０１で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシ
プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−
２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．１９分
，ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（
ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
，２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．
００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ）
，０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０６８３】
実施例２０４
【化５１１】
2018188466.tif 000513
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−
メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホ
ニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０１で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メトキシ
プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−
２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．２１分
，ｍ／ｚ：６０１．２［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（
ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
，２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．
００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ）
，０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０６８４】
実施例２０５
【化５１２】
2018188466.tif 000514
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化５１３】
2018188466.tif 000515
【０６８５】
ステップ１
【化５１４】
2018188466.tif 000516
１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−
イル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イ
ル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（０．５８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の
脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ，
２．６ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を室温まで温まらせ、終夜撹拌し、水（２
０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の
５％ＥｔＯＡｃを使って溶出）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として
得た（０．４７ｇ，８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋１］＋。
【０６８６】
ステップ２
【化５１５】
2018188466.tif 000517
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（１−（３，５−
ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン
該化合物を実施例２０１のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：４６０．２［Ｍ＋１］＋。
【０６８７】
ステップ３
【化５１６】
2018188466.tif 000518
（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペ
リジン−４−イル）メタノール
該化合物を実施例２０１のステップ７で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：３４６．１［Ｍ＋１］＋。
【０６８８】
ステップ４
【化５１７】
2018188466.tif 000519
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息
香酸メチル
該化合物を実施例２０１のステップ８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによって
エナンチオマーをラセミ体から分離し、そのエナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シク
ロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２−メ
チルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定
した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：
超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４
０．４℃，ＲＴ＝２．８５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．１［Ｍ＋１］＋。
【０６８９】
ステップ５
【化５１８】
2018188466.tif 000520
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息
香酸
該化合物を実施例２０１のステップ９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ：５２４．１［Ｍ＋１］＋。
【０６９０】
ステップ６
【化５１９】
2018188466.tif 000521
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２０１のステップ９で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意
的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−
２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ
−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：Ｒ
Ｔ＝６．９５分，ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ １１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１
５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．
８５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２４
（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．
００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５４（
ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．
８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０６９１】
実施例２０６
【化５２０】
2018188466.tif 000522
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２０５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝６．９５
分，ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１３
（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．８５（ｍ，２
Ｈ），３．４６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）
，３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９
５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５４（ｍ，１Ｈ），
１．４０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ，２
Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０６９２】
実施例２０７
【化５２１】
2018188466.tif 000523
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスル
ホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）
−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝７．０４
分，ｍ／ｚ：６１５．３［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ）
，３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ
，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ
，２Ｈ），２．０１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３
７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ
，２Ｈ）。
【０６９３】
実施例２０８
【化５２２】
2018188466.tif 000524
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスル
ホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２０５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−メトキシ
−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）
−２−フルオロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ＝７．１２
分，ｍ／ｚ：６１５．２［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ）
，３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２
．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２
．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，３Ｈ
），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０
．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０６９４】
実施例２０９
【化５２３】
2018188466.tif 000525
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−
イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミド
【化５２４】
2018188466.tif 000526
【０６９５】
ステップ１
【化５２５】
2018188466.tif 000527
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−
イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル（０．８１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）及び２
，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の脱水
ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物（０．４ｍＬ）を滴下した。その混合物を−４０℃で３時間撹拌してから、ＭｅＬ
ｉ（ＴＨＦ中３Ｍ，２．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温まらせて終夜撹拌し
、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル
中の１５％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を白色固形物
として得た（０．１７ｇ，２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋１
］＋。
【０６９６】
ステップ２
【化５２６】
2018188466.tif 000528
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−
イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４８０．２［Ｍ＋１］＋。
【０６９７】
ステップ３
【化５２７】
2018188466.tif 000529
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−
イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方
法Ａ：ＲＴ＝７．０１分，ｍ／ｚ：５５７．０［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．
１２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７６（
ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，８Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．
６０−０．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０６９８】
実施例２１０
【化５２８】
2018188466.tif 000530
５−シクロプロピル−４−（（１−（２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−
イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベ
ンズアミド
該化合物を実施例２０９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：方法Ａ：ＲＴ
＝６．８１分，ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ ７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．
１４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７６（
ｍ，３Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
，０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０６９９】
実施例２１１
【化５２９】
2018188466.tif 000531
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−
４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定し
た。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ４．６×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界Ｃ
Ｏ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．
９℃；ＲＴ＝６．７８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．５０分，ｍ／ｚ：５
５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３−
７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１
６（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），
１．６９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，３
Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７００】
実施例２１２
【化５３０】
2018188466.tif 000532
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４
−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した
。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ４．６×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ
２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３９．９
℃；ＲＴ＝５．７５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４６分，ｍ／ｚ：５５
６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３−７
．４３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２
．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１６
（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１
．６９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ
），０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７０１】
実施例２１３
【化５３１】
2018188466.tif 000533
５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル
）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．２５分，ｍ／ｚ：５４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．６２（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，２Ｈ
），２．２０−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２３−１
．１９（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０
．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７０２】
実施例２１４
【化５３２】
2018188466.tif 000534
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４
−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキ
シ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬ
Ｃ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：
ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３７．７℃；ＲＴ
＝６．４４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１１分，ｍ／ｚ：５４２．９［
Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３−７．６２（
ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），
３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，３
Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，５Ｈ），０．８８−
０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７０３】
実施例２１５
【化５３３】
2018188466.tif 000535
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰ
ＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ
：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：３７．７℃；Ｒ
Ｔ＝１０．００分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１１分，ｍ／ｚ：５４２．
９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４−７．６
２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ
），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．１７（ｍ
，２Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，５Ｈ），０．８
８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７０４】
実施例２１６
【化５３４】
2018188466.tif 000536
４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．３１分，ｍ／ｚ：５７６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．７７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３
．６８（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ
），２．１４−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ
，２Ｈ）。
【０７０５】
実施例２１７
【化５３５】
2018188466.tif 000537
４−（（１−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１９０で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．８８分，ｍ／ｚ：５５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．３０−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６０（
ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．
１１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，３Ｈ）
，１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），０．９１
−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７０６】
実施例２１８
【化５３６】
2018188466.tif 000538
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４
−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した
。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨
界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４
０．０℃；ＲＴ＝４．１８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２５分，ｍ／ｚ
：５５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６
５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ，
２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２
（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３７（ｍ，８Ｈ），１
．０４（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ
）。
【０７０７】
実施例２１９
【化５３７】
2018188466.tif 000539
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−
４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定し
た。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超
臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：
４０．０℃；ＲＴ＝６．４３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２６分，ｍ／
ｚ：５５６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．
６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ
，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４
２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．３７（ｍ，８Ｈ），
１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２
Ｈ）。
【０７０８】
実施例２２０
【化５３８】
2018188466.tif 000540
４−（（１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．２５分，ｍ／ｚ：５６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１
５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９
５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ
，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７０９】
実施例２２１
【化５３９】
2018188466.tif 000541
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン
−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４のステップで述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝４．６９分，ｍ／ｚ：５２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６７（ｍ，１Ｈ
），４．１９−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３
．１４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．６０（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，２Ｈ
），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０７１０】
実施例２２２
【化５４０】
2018188466.tif 000542
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−１−フェニ
ルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（
カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：Ｍｅ
ＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；ＲＴ＝３
．７８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８３分，ｍ／ｚ：５０５．０［Ｍ＋
Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３２（ｍ，
５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１１−
２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２
Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７１１】
実施例２２３
【化５４１】
2018188466.tif 000543
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−１−フェニ
ルエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ
（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：Ｍ
ｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム温度：４０．２℃；ＲＴ＝
５．２０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝４．８３分，ｍ／ｚ：５０４．９［Ｍ
＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６−７．３２（ｍ
，５Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．９０−３．６９（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９０
（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ），０
．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７１２】
実施例２２４
【化５４２】
2018188466.tif 000544
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミド
【化５４３】
2018188466.tif 000545
【０７１３】
ステップ１
【化５４４】
2018188466.tif 000546
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，５−ジクロロベンズアルデヒド（８００ｍｇ，４．６ｍｍ
ｏｌ）、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（８５０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）及びＣ
ｓＦ（４４１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エ
チル＝１０／１を使って溶出）で精製することにより、標題化合物を淡黄色油状物として
得た。（５００ｍｇ，４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０７１４】
ステップ２
【化５４５】
2018188466.tif 000547
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフ
ルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタ
ノール（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）
の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を０
℃で加え、その混合物を２時間撹拌した。５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸メチル（２７７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を０℃で
加え、その混合物を室温まで温まらせて１６時間撹拌した。反応を酢酸エチル（４０ｍＬ
）及び水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢
酸エチル＝５／１を使って溶出）で精製することにより、標題化合物を淡黄色油状物とし
て得た。（２３０ｍｇ，２０％）。
【０７１５】
ステップ３
【化５４６】
2018188466.tif 000548
５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフ
ルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
ステップ４
【化５４７】
2018188466.tif 000549
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエ
ナンチオマーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シク
ロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエ
チル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ
ンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μ
ｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ
／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝１５．８５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：Ｒ
Ｔ＝６．１６分，ｍ／ｚ：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ ７．６２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．２９−
３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，１
Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８９−
０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７１７】
実施例２２５
【化５４８】
2018188466.tif 000550
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチ
ルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２２４で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと
指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：
Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム
温度：４０．１℃；ＲＴ＝１３．８２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１６
分，ｍ／ｚ：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ ７．６２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７
７−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ
，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０
０−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８３（ｍ
，２Ｈ），０．６０−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０７１８】
実施例２２６
【化５４９】
2018188466.tif 000551
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）
−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２２４で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペ
リジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミド
と指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相
：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラ
ム温度：４２．０℃；ＲＴ＝１３．５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１５
分，ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ ７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ
，３Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１
５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ
，６Ｈ），０．８７−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７１９】
実施例２２７
【化５５０】
2018188466.tif 000552
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，
２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）
−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２２４で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと
指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：
Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ，Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：３．０ｍＬ／分；カラム
温度：４２．０℃；ＲＴ＝１２．３３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．１５
分，ｍ／ｚ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ ７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８９（ｍ
，３Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１
５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ
，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），
０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７２０】
実施例２２８
【化５５１】
2018188466.tif 000553
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．７１分，ｍ／ｚ５４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ １１．３４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，
Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．
９５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ）
，１．８７−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．
８６（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７２１】
実施例２２９
【化５５２】
2018188466.tif 000554
４−（（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．８８分，ｍ／ｚ５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ １１．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，
２Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７
（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０
．６４−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７２２】
実施例２３０
【化５５３】
2018188466.tif 000555
（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（３
−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラ
ルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ
２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カ
ラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．０１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９９分
，ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２
．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）
，３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，
１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４
−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，
２Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７２３】
実施例２３１
【化５５４】
2018188466.tif 000556
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（
３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−
シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キ
ラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界Ｃ
Ｏ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；
カラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．８３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．９９
分，ｍ／ｚ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１
２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ
），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ
，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８
４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ
，２Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７２４】
実施例２３２
【化５５５】
2018188466.tif 000557
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．０３分，ｍ／ｚ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６
６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，
１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２９
（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２
．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７６
（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６８
−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７２５】
実施例２３３
【化５５６】
2018188466.tif 000558
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，４−ジク
ロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．１８分，ｍ／ｚ５６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６
６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，
１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２
−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２
．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．３
３（ｓ，２Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ），
０．６８−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７２６】
実施例２３４
【化５５７】
2018188466.tif 000559
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ
ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミド
【化５５８】
2018188466.tif 000560
【０７２７】
ステップ１
【化５５９】
2018188466.tif 000561
１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．００ｇ
，６．３６ｍｍｏｌ）、１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼン（１．４９ｇ
，７．６３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．７９ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の混合物を
室温で４時間撹拌した。反応をＨＣｌ（３．０Ｍ，５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍ
Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エー
テル中の２％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を白色固形
物として得た（１．６５ｇ，８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．０［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０７２８】
ステップ２
【化５６０】
2018188466.tif 000562
１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル
１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸（１．６
５ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０ｍＬ）溶液を２時間還流した。次に、そ
の溶液を、０℃のメタノール（１００ｍＬ）に滴下し、その混合物を室温で２時間撹拌し
た。その混合物を減圧下で濃縮することにより、目的の化合物を褐色油状物として得て、
それをこれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。
【０７２９】
ステップ３
【化５６１】
2018188466.tif 000563
１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロベンジル）
−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．８０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）及び
水素化ほう素ナトリウム（１．０８ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹
拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中の２
５−３０％ＣＨ３ＣＮを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を褐色油状物
として得た（６３０ｍｇ，３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８８．０［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０７３０】
ステップ４
【化５６２】
2018188466.tif 000564
４−メチルベンゼンスルホン酸（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリ
ジン−４−イル）メチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル
）ピペリジン−２−オン（６３０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（４３７
ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３０分撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ
）中の塩化トシル（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を室
温で１６時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、
ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
残渣を逆相クロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３中の５０−６０％ＣＨ３ＣＮを
使って溶出）で精製することにより、目的の化合物を褐色油状物として得た（３８０ｍｇ
，３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
ステップ５
【化５６３】
2018188466.tif 000565
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ
ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（１−（３，５−ジクロロベン
ジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メチル（３８０ｍｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）及び５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（３５２ｍｇ，１．２９ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び
ＨＣｌ（２．０Ｍ，４０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．５％
ＮＨ４ＨＣＯ３中の２５−４０％ＣＨ３ＣＮを使って溶出）で精製することにより、ラセ
ミ体を白色固形物として得た。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離
し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５
−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−
Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ
，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％Ｄ
ＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５
．５９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１４分，ｍ／ｚ：５４２．８０［Ｍ
＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９２（ｓ，１Ｈ）
，７．５３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４
７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，２
Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（
ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．
６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６５（
ｍ，２Ｈ）。
【０７３２】
実施例２３５
【化５６４】
2018188466.tif 000566
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ
ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミド
該化合物を実施例２３４で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソピペリジン−４−イル）メト
キシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰ
ＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ
：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム
温度：４０℃；ＲＴ＝７．２８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．１２分，ｍ
／ｚ：５４２．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
１１．９２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，
２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１
Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．
３２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）
，２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．
９８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ）
，０．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７３３】
実施例２３６
【化５６５】
2018188466.tif 000567
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフ
ェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−
４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定し
た。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超
臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ
／分；カラム温度：４０．８℃；ＲＴ＝３．７４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ
＝６．２２分，ｍ／ｚ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝
５．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，
Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），
３．０３−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０
０（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，５Ｈ），
０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７３４】
実施例２３７
【化５６６】
2018188466.tif 000568
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフ
ェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４
−（（１−（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４
−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した
。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨
界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１．９５ｍＬ／
分；カラム温度：４０．８℃；ＲＴ＝３．１１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．８３分，ｍ／ｚ：５６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５
．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３
．０３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１
．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，５Ｈ
），０．８６−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７３５】
実施例２３８
【化５６７】
2018188466.tif 000569
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰ
ＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ
：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム
温度：３８．１℃；ＲＴ＝４．０８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４３分
，ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ
７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
，６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ
，２Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９
６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，３Ｈ），
１．８０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．４
０（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０７３６】
実施例２３９
【化５６８】
2018188466.tif 000570
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４
−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキ
シ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬ
Ｃ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：
ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温
度：４１．５℃；ＲＴ＝２．８７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４８分，
ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７
．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３
３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７４
（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９７
−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９０（ｍ，
３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），０．７
５（ｍ，２Ｈ），０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０７３７】
実施例２４０
【化５６９】
2018188466.tif 000571
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピ
ル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メ
トキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨ
ＰＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，
Ｂ：ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム
温度：４１．０℃；ＲＴ＝１０．６７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４２
分，ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６
．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ
），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３４（
ｍ，２Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７３８】
実施例２４１
【化５７０】
2018188466.tif 000572
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピ
ル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４
−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰ
ＬＣ（カラム：ＯＺ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ
：ＭｅＯＨ（０．５％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カラム温
度：３９．３℃；ＲＴ＝９．３４分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．３５分，
ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７
．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），
２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，
２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，３Ｈ），０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７３９】
実施例２４２
【化５７１】
2018188466.tif 000573
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロ−２−フルオロベンジル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．９８分，ｍ／ｚ：５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．
５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝
１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）
，３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ
，１Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．
６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７４０】
実施例２４３
【化５７２】
2018188466.tif 000574
（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（
２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−
シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キ
ラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界Ｃ
Ｏ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；
カラム温度：４１．６℃；ＲＴ＝５．８８分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．
８８分，ｍ／ｚ：５２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８
，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
，６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，４
Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５
（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），
０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７４１】
実施例２４４
【化５７３】
2018188466.tif 000575
（Ｒ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（２
−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラ
ルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ
２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．１ｍＬ／分；カ
ラム温度：３８．１℃；ＲＴ＝３．４１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８
８分，ｍ／ｚ：５２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，
２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ
），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１（
ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０
．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０７４２】
実施例２４５
【化５７４】
2018188466.tif 000576
（Ｓ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオ
ロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（
２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−
シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キ
ラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界Ｃ
Ｏ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１，９５ｍＬ／分
；カラム温度：３９．６℃；ＲＴ＝３，３１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．８５分，ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ
，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７（
ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１
．７２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０７４３】
実施例２４６
【化５７５】
2018188466.tif 000577
（Ｒ）−４−（（１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオ
ロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（２
−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シ
クロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラ
ルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ
２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量：１，９５ｍＬ／分；
カラム温度：４０℃；ＲＴ＝２．６２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．８６
分，ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１１．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４
１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１
Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２
（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０７４４】
実施例２４７
【化５７６】
2018188466.tif 000578
５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ
メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．７７分，ｍ／ｚ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，
２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２
３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）
，０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７４５】
実施例２４８
【化５７７】
2018188466.tif 000579
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチル−１−（１−（４−（
トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ−４−（（４−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズア
ミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移
動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量
：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝４．９３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）
方法Ａ：ＲＴ＝５．９８分，ｍ／ｚ：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２
．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，
３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７
０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ）
，０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７４６】
実施例２４９
【化５７８】
2018188466.tif 000580
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（４−メチル−１−（１−（４−（
トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（
メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−４−（（４−メチル−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動
相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：
２．４ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝２．５２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方
法Ａ：ＲＴ＝５．９５分，ｍ／ｚ：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ
，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．
４９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，５Ｈ
），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７４７】
実施例２５０
【化５７９】
2018188466.tif 000581
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−４−メチルピペ
リジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キ
ラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界Ｃ
Ｏ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；
カラム温度：３８．８℃；ＲＴ＝４．８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．
４２分，ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ ７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（
ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２
．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２
Ｈ），１．５０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６０
（ｍ，２Ｈ）。
【０７４８】
実施例２５１
【化５８０】
2018188466.tif 000582
（Ｓ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロフェニ
ル）エチル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ−４−（（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−４−メチルピ
ペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界
ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分
；カラム温度：４０．６℃；ＲＴ＝６．９２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．４２分，ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５
（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），
２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，
２Ｈ），１．５０（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６
０（ｍ，２Ｈ）。
【０７４９】
実施例２５２
【化５８１】
2018188466.tif 000583
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（（１−
（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベ
ンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ｂ：ＲＴ＝５
．４２分，ｍ／ｚ：４９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，
２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．３
７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）
，０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０７５０】
実施例２５３
【化５８２】
2018188466.tif 000584
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
４．９２分，ｍ／ｚ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，１Ｈ
），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２
６（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８４（ｍ，１Ｈ），
２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８
８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ），
０．８９−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７５１】
実施例２５４
【化５８３】
2018188466.tif 000585
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジク
ロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．２８分，ｍ／ｚ：５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ １１．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７
．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
４７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ
），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４（
ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７５２】
実施例２５５
【化５８４】
2018188466.tif 000586
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（（１−（２−（
トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
４．５４分，ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−
ｄ４）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７（
ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８２
（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４
３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ）
，２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ
，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０７５３】
実施例２５６
【化５８５】
2018188466.tif 000587
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−
（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズア
ミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
４．６９分，ｍ／ｚ：５６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−
ｄ４）δ ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．
４６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ
，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．
１７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ
），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．１３（
ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０７５４】
実施例２５７
【化５８６】
2018188466.tif 000588
５−シクロプロピル−４−（（１−（２，４−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−４−イ
ル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
４．８２分，ｍ／ｚ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４
３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ
＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，
２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．０３
（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１
．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２５
（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７５５】
実施例２５８
【化５８７】
2018188466.tif 000589
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（２，４−ジク
ロロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１３４で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．００分，ｍ／ｚ５６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３
７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，２Ｈ），３
．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８９
（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１
．１０−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６３
（ｍ，２Ｈ）。
【０７５６】
実施例２５９
【化５８８】
2018188466.tif 000590
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（３，５−ジク
ロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．２１分，ｍ／ｚ５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝
１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９９
（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１
．０５−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２
（ｍ，２Ｈ）。
【０７５７】
実施例２６０
【化５８９】
2018188466.tif 000591
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５
−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．４７分，ｍ／ｚ５７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，６Ｈ）
，３．６０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．１
１（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），
１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６
４（ｍ，２Ｈ）。
【０７５８】
実施例２６１
【化５９０】
2018188466.tif 000592
４−（（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベン
ズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．３４分，ｍ／ｚ５９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ ７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝
１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１
Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１（
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６２（
ｍ，２Ｈ）。
【０７５９】
実施例２６２
【化５９１】
2018188466.tif 000593
（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（
３−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−
シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キ
ラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界Ｃ
Ｏ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カラ
ム温度：４０℃；ＲＴ＝３．０５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４７分，
ｍ／ｚ５３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７
．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ
，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．
７８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１８
（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２
．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．９６
（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，２Ｈ），０
．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７６０】
実施例２６３
【化５９２】
2018188466.tif 000594
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−
（３−クロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５
−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界
ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分；カ
ラム温度：４０℃；ＲＴ＝４．３５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．４６分
，ｍ／ｚ５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 
７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（
ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３
．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１
８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），
２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．９
６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，２Ｈ），
０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７６１】
実施例２６４
【化５９３】
2018188466.tif 000595
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−
４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定し
た。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超
臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／分
；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝３．７１分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．７
４分，ｍ／ｚ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
：δ ７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８
９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）
，３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，
１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９
−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，
２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７６２】
実施例２６５
【化５９４】
2018188466.tif 000596
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定
した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：
超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：３ｍＬ／
分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝５．１２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．
７１分，ｍ／ｚ５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）：δ ７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７
．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ
），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ
，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７
９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ
，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０７６３】
実施例２６６
【化５９５】
2018188466.tif 000597
（（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチル
スルホニル）ベンズアミド
【化５９６】
2018188466.tif 000598
【０７６４】
ステップ１
【化５９７】
2018188466.tif 000599
２−ブロモ−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（２．０ｇ
，９．１１ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．５ｇ，３６．５１ｍｍｏｌ）及び
２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（６００ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）
の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び
ブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
石油エーテル中の１０％酢酸エチルを使って溶出）で精製することにより、目的の化合物
（２．５ｇ，９２％）を淡黄色油状物として得た。
【０７６５】
ステップ２
【化５９８】
2018188466.tif 000600
２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）カルバ
モイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニ
ル）酢酸メチル
該化合物を実施例８８のステップ５で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
ステップ３
【化５９９】
2018188466.tif 000601
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（４−（（２−シクロプロピル−５−フルオロ−４−（メ
チルスルホニルカルバモイル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−（３
，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び水素化ほう
素ナトリウム（１４２ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に
その混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３中の３０−４０％Ｍ
ｅＣＮを使って溶出）で精製することにより、ラセミ体（１００ｍｇ，４８．３％）を白
色固形物として得た。キラルＳＦＣによってエナンチオマーをラセミ体から分離し、最初
に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−
ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−
フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム
：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（
０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：３ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ
＝５．２５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５．２８分，ｍ／ｚ５５９．０［Ｍ
＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），
７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ
），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ
，４Ｈ），２．８６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８
２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８９−８５（ｍ，２
Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７６７】
実施例２６７
【化６００】
2018188466.tif 000602
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルス
ルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例２６６で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ピペリジ
ン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指
定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＯＪ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ
：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：３ｍＬ
／分；カラム温度：４０℃；ＲＴ＝６．４５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．３５分，ｍ／ｚ５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ，１Ｈ），３．
９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，
１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２０
−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．１６（ｍ，
２Ｈ），０．８９−８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７６８】
実施例２６８
【化６０１】
2018188466.tif 000603
４−（（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）
−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．７５分，ｍ／ｚ：５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ ７．３５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２
０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９２（ｄ
，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．９４−
２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．
８２−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８６（
ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７６９】
実施例２６９
【化６０２】
2018188466.tif 000604
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−
（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオ
ロベンズアミド
【化６０３】
2018188466.tif 000605
【０７７０】
ステップ１
【化６０４】
2018188466.tif 000606
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
該化合物を実施例８８のステップ５で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエ
ナンチオマーをラセミ体から分離し、そのエナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−５−シクロ
プロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−
イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：
ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０
．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃
；ＲＴ＝４．４９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
ステップ２
【化６０５】
2018188466.tif 000607
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸
該化合物を実施例８８のステップ６で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
ステップ３
【化６０６】
2018188466.tif 000608
（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−
（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオ
ロベンズアミド
該化合物を実施例８０のステップ５で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的
に（Ｒ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１
−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フル
オロベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．５２分，ｍ／ｚ：
５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２
（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ
），６．９１−６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，２
Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９−
２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３
Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９１−
０．８３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７３】
実施例２７０
【化６０７】
2018188466.tif 000609
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−
（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオ
ロベンズアミド
該化合物を実施例２６９で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（１−（３，５
−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズ
アミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．５１分，ｍ／ｚ：５６９．０
［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｍ，１Ｈ
），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９
０−６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．
７２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８７（
ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．
４２−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．２９−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８３（
ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７４】
実施例２７１
【化６０８】
2018188466.tif 000610
（Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−
（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−
フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２６９で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｒ）−
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（
３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ
ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．６６分，ｍ／ｚ：５８
４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｓ
，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
９１−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ）
，２．８４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．
７５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ）
，０．６３−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７５】
実施例２７２
【化６０９】
2018188466.tif 000611
（Ｓ）−Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−
（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−
フルオロベンズアミド
該化合物を実施例２６９で述べたように合成した。エナンチオマーを恣意的に（Ｓ）−
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（
３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ
ベンズアミドと指定した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．６７分，ｍ／ｚ：５８
４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｓ
，１Ｈ），７．３９−７．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
９１−３．８６（ｍ，６Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ）
，２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．
７５（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８６（ｍ，２Ｈ）
，０．６３−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７６】
実施例２７３
【化６１０】
2018188466.tif 000612
５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリ
ジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１２９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．５４分，ｍ／ｚ：５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０
．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７４（ｍ，２Ｈ
），３．２６−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１
．８５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ
），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７７】
実施例２７４
【化６１１】
2018188466.tif 000613
５−シクロプロピル−４−（（１−（（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチ
ジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１２９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．０１分，ｍ／ｚ：５５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８３
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６
．８９−６．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，２Ｈ），
３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３
Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ），０．８３−
０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７７８】
実施例２７５
【化６１２】
2018188466.tif 000614
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（（１−（（３，５−ジ
クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンズ
アミド
該化合物を実施例１２９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
５．６８分，ｍ／ｚ：６０４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４
−７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ
，１Ｈ），３．９４−３．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ
，２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９
８−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ
，４Ｈ），０．６６−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０７７９】
実施例２７６
【化６１３】
2018188466.tif 000615
（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ
ル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−４−（（１−（１−（３
−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと
指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：
Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２．
４ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝５．８０分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ
：ＲＴ＝６．４３分，ｍ／ｚ：５７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３
２（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．
０３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ）
，３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，
２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，５Ｈ），０．９１
−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０７８０】
実施例２７７
【化６１４】
2018188466.tif 000616
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ
ル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メ
チルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メ
トキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
と指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相
：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２０；流量：２
．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．１℃；ＲＴ＝７．０２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法
Ａ：ＲＴ＝６．４２分，ｍ／ｚ：５７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．
３２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ）
，３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，
３Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０４
−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，５Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，
２Ｈ），０．７３−０．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０７８１】
実施例２７８
【化６１５】
2018188466.tif 000617
（Ｒ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ
ル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−
（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン
−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル
）ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，
５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：
２０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃；ＲＴ＝５．３５分）。ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４２分，ｍ／ｚ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７
．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．００−３
．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２２（ｓ，３Ｈ
），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．０８−２
．０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，５Ｈ
），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ
，２Ｈ）。
【０７８２】
実施例２７９
【化６１６】
2018188466.tif 000618
（Ｓ）−４−（（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチ
ル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオ
ロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−４−（（１−（１−（
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−
４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）
ベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５
μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝８０：２
０；流量：２．４ｍＬ／分；カラム温度：４０．０℃；ＲＴ＝４．６９分）。ＬＣＭＳ（
ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．４２分，ｍ／ｚ：５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．７９−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．
３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．
９５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．２２（ｓ，３Ｈ）
，３．０７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．
０２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，５Ｈ）
，１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６３（ｍ，
２Ｈ）。
【０７８３】
実施例２８０
【化６１７】
2018188466.tif 000619
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル
）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−４
−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定した
。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨
界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．４ｍＬ／
分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝３．８９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝
６．４６分，ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ
−ｄ４）：δ７．６８−７．６６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５６
（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．４７−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，４
Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−
１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．
６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７８４】
実施例２８１
【化６１８】
2018188466.tif 000620
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル
）−４−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホ
ニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７０で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチルピペリジン−
４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定し
た。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超
臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７０：３０；流量：２．４ｍＬ
／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝５．６７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ
＝６．４６分，ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯ
Ｄ−ｄ４）：δ７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５
６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３
４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）
，４．４７−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，
４Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６
−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．５４−１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０
．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０７８５】
実施例２８２
【化６１９】
2018188466.tif 000621
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−
４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定し
た。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超
臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍ
Ｌ／分；カラム温度：４０．３℃；ＲＴ＝２．９５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：Ｒ
Ｔ＝６．００分，ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅ
ＯＤ−ｄ４）：δ７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９４−
３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．
２４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８
−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，
２Ｈ），０．６６−０．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７８６】
実施例２８３
【化６２０】
2018188466.tif 000622
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドと指定
した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：
超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５
ｍＬ／分；カラム温度：４０．３℃；ＲＴ＝３．８５分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：
ＲＴ＝６．０１分，ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍ
ｅＯＤ−ｄ４）：δ７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１
−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，４Ｈ），３
．２４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０
８−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ
，２Ｈ），０．６６−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０７８７】
実施例２８４
【化６２１】
2018188466.tif 000623
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メト
キシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰ
ＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ
：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム
温度：３７．７℃；ＲＴ＝４．４６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２８分
，ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：
δ７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．
４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７３−６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，１Ｈ
），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３４−３
．３２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ
），２．０８−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１
．４９（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ
），０．６１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７８８】
実施例２８５
【化６２２】
2018188466.tif 000624
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル
）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズ
アミド
該化合物を実施例８８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−４
−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキ
シ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。キラルＨＰＬ
Ｃ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：
ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍＬ／分；カラム温
度：３７．７℃；ＲＴ＝２．９９分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６．２９分，
ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ
７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４
２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．７３−６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８９
−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，
２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８
−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，
４Ｈ），１．３８−１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１
−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７８９】
実施例２８６
【化６２３】
2018188466.tif 000625
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−
フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン−
４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定し
た。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：超
臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５ｍ
Ｌ／分；カラム温度：４０．５℃；ＲＴ＝２．８７分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：Ｒ
Ｔ＝６．１０分，ｍ／ｚ：５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），
７．１６−７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，２Ｈ
），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ
，３Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１
９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ
，３Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，５Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７
２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７９０】
実施例２８７
【化６２４】
2018188466.tif 000626
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−
フルオロベンズアミド
該化合物を実施例１７２で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマ
ーをラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシエチル）ピペリジン
−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定
した。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＡＳ−Ｈ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移動相：Ａ：
超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝７５：２５；流量：２．２５
ｍＬ／分；カラム温度：４０．５℃；ＲＴ＝３．６６分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：
ＲＴ＝６．１０分，ｍ／ｚ：５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ）
，７．１６−７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｄ，Ｊ＝
１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，２
Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（
ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．
１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６７（
ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１８（ｍ，５Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．
６１−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７９１】
実施例２８８
【化６２５】
2018188466.tif 000627
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フ
ルオロベンズアミド
該化合物を実施例６８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、最初に溶出する画分を恣意的に（Ｒ）−５−シクロプロピル−４
−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３−
イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した。
キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ，４．６×１５０ｍｍ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；移
動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流量
：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝２．７３分）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）方法Ａ：ＲＴ＝６．０４分，ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．７６（
ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．
４５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ）
，３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，
３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７０
−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７９２】
実施例２８９
【化６２６】
2018188466.tif 000628
（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル
）−３−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フ
ルオロベンズアミド
該化合物を実施例６８で述べたように合成した。キラルＳＦＣによってエナンチオマー
をラセミ体から分離し、２番目に溶出する画分を恣意的に（Ｓ）−５−シクロプロピル−
４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−メチルアゼチジン−３
−イル）メトキシ）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンズアミドと指定した
。キラルＨＰＬＣ（カラム：ＩＣ，４．６×１５０ｍｍ，４．６×２５０ｍｍ，５μｍ；
移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＤ（０．１％ＤＥＡ），Ａ：Ｂ＝６５：３５；流
量：１．９５ｍＬ／分；カラム温度：３９．９℃；ＲＴ＝３．２２分）。ＬＣＭＳ（ＥＳ
Ｉ）方法Ａ：ＲＴ＝６．０４分，ｍ／ｚ：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ７．４０−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．７６
（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３
．４３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，１Ｈ
），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ
，３Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７
１−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７９３】
実施例２９０
【化６２７】
2018188466.tif 000629
５−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロ−４−（（１−
フェニルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．５１分，ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），７．０４−７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１
Ｈ），６．７８−６．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９９（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），２
．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６５
（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９３−０
．６６（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０７９４】
実施例２９１
【化６２８】
2018188466.tif 000630
Ｎ−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
（１−フェニルピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．４０分，ｍ／ｚ：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７
５−６．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７
５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ
，２Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８
７−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７９５】
実施例２９２
【化６２９】
2018188466.tif 000631
５−シクロプロピル−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル
）メトキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝６
．０７分，ｍ／ｚ：５１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
−ｄ４）：δ７．２０−７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１
．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９４（ｄ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８２
（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ
，２Ｈ），０．８６−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０７９６】
実施例２９３
【化６３０】
2018188466.tif 000632
４−（（１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．５３分，ｍ／ｚ：４８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２
１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ
，１Ｈ），４．００−３．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），
３．０５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９
０（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ），
０．６２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７９７】
実施例２９４
【化６３１】
2018188466.tif 000633
４−（（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプ
ロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
該化合物を実施例７９で述べたように合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法Ａ：ＲＴ＝５
．５５分，ｍ／ｚ：４８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．７
４−６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１１（ｓ，３Ｈ），２．７
８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ
，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６
２−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０７９８】
実施例２９５
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピ
ペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミドの合成
【化６３２】
2018188466.tif 000634
【０７９９】
ステップ１．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸メチル及び４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸メチルの調製
【化６３３】
2018188466.tif 000635
実施例５０のステップ１で述べた手順に従い、そしてまた１，３−ジクロロ−５−（１
−クロロエチル）ベンゼンを２−クロロ−１−（１−クロロエチル）−４−フルオロベン
ゼンで置き換えるために、必要に応じた変更を加えることによる。最初に溶出する画分を
恣意的に４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エ
チル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メ
チルと指定し、それを無色の固形物として得た（０．１７ｇ，１５％）：１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ
），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．
９２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，
１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３
−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，
３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，２Ｈ），０
．６９−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０，４５２（Ｍ＋１）。
【０８００】
２番目に溶出する画分を恣意的に４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−
４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル
−２−フルオロ安息香酸メチルと指定し、それを無色の固形物として得た（０．２６ｇ，
２２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ
），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４
６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，２Ｈ），２
．３９−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５９（ｍ，２Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０．２，４５２．２（Ｍ＋１）。
【０８０１】
ステップ２．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸の調製
【化６３４】
2018188466.tif 000636
実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３
−イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−
（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−
シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を
加えることにより、標題化合物を無色の固形物として得た（０．０４ｇ，２４％）：ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２，４３８．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３４．
３，４３６．３（Ｍ−１）。
【０８０２】
ステップ３．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化６３５】
2018188466.tif 000637
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フ
ルオロ安息香酸を４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安
息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の
固形物として得た（０．０１ｇ，３２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ １１．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ
，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８９（
ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．
４２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）
，１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３
−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１
３．２，５１５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５１１．２，５１３．２（Ｍ−
１）。
【０８０３】
実施例２９６
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピ
ペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスル
ホニル）ベンズアミドの合成
【化６３６】
2018188466.tif 000638
【０８０４】
ステップ１．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息
香酸の調製
【化６３７】
2018188466.tif 000639
実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−３−
イル）オキシ）−２−フルオロ安息香酸メチルを４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（
２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シ
クロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチルで置き換えるために、必要に応じた変更を加
えることにより、標題化合物をベージュ色の固形物として得た（０．２３ｇ，９９％）：
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３６．２，４３８．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４３
４．２，４３６．２（Ｍ−１）。
【０８０５】
ステップ２．４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ
−（メチルスルホニル）ベンズアミドの調製
【化６３８】
2018188466.tif 000640
実施例１７のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた（Ｒ）−５−シクロプロピル
−４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−２−フ
ルオロ安息香酸を４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェ
ニル）エチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安
息香酸で置き換えるために、必要に応じた変更を加えることにより、標題化合物を無色の
固形物として得た（０．１７ｇ，４８％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝２
．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ
，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６
−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，
１Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０
．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／
ｚ５１３．２，５１５．１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ５１１．２，５１３．２
（Ｍ−１）。
【０８０６】
実施例２９７及び実施例２９８
４−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，
２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化６３９】
2018188466.tif 000641
及び４−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，
２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピル−
２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化６４０】
2018188466.tif 000642
の合成
【０８０７】
ステップ１．トリフルオロメタンスルホン酸１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル
）−２，２，２−トリフルオロエチルの調製
【化６４１】
2018188466.tif 000643
１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（
１．１４ｇ，５．００ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピリジン（０．８６ｇ，８．００
ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（２．１２ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で５時間
撹拌し、ヘキサン類（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）及
び２５％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．３０ｇ，
７２％）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ
），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｑ
，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８０８】
ステップ２．４−（（（３Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−
２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピ
ル−２−フルオロ安息香酸メチルの調製
【化６４２】
2018188466.tif 000644
シクロヘキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−（
ピペリジン−３−イルオキシ）安息香酸メチル（１．０７ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）及び炭
酸カリウム（０．６９ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン
酸１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル（１．
２０ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で７２時間加熱し、周囲温度
まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ
）及び２５％塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０−２５
％酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物を無色の油状物として得た（１．２０
ｇ，７１％）：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０４．１，５０６．１（Ｍ＋１）。
【０８０９】
ステップ３．４−（（（３Ｒ）−１−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−
２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５−シクロプロピ
ル−２−フルオロ安息香酸の調製
【化６４３】
2018188466.tif 000645
実施例５０のステップ２で述べた手順に従い、そしてまた５−シクロプロピル−４−（
（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−３
−イル）オキシ）−볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅菣膃菣銂볯銈볯袼볯鎼볯覼裢醼裢袼볯銈볯銼裢㲒牢ਾ苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣㲫牢ਾ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣覤鯦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯邼볯馼戼㹲颼뷯貼볯銼볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯㲍牢ਾ볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯邼볯閼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯邼볯閼볯覼戼㹲貼볯躼볯鎼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯㲖牢ਾ볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯馼볯骽볯邼볯閼볯覼볯钼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鎼戼㹲颼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯㲎牢ਾ볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼戼㹲貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯㲎牢ਾ볯銼볯趽볯銼볯覼볯邼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯邼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼戼㹲鮼볯뎼볯ꖼ볯讼볯趽볯骽볯馼볯躼볯貼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼볯궼볯袼볯뎼裢覼뷯込뷯钼戼㹲颼볯躼볯貼볯馼볯躼볯袼볯銈볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯躼볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢랂苣궃戼㹲鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰㘰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲誏臣钼裢袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼볯㲌牢ਾ볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈戼㹲銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠸㘴⸶楴≦㈾㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠〰㐶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†껥붖뻤醼볯꺁苣蚃菣鞃볯ꞁ뿨릁臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣鶁臣ꚁ臣龁볯늼볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣㲫牢ਾ裢钼裢袼볯醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢銼裢閃戼㹲ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅苣钼裢袼볯袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯㲉牢ਾ裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃戼㹲钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣膀뿥膦臣鲿臣龁ꓥ뒛苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣㲋牢ਾ胣议룦銂裥随铧ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣膀鳦鶈臣뚺蟥馁苣뮔裥銂臦辄髧ꮁ볯銈볯袼볯늼볯銈볯銈戼㹲袼볯늼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣㲁牢ਾ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼菣膃戼㹲ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃臣螌껥鞁胣鶁苣銂蓧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯銼뷯貼볯㲔牢ਾ볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼戼㹲醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯銼볯隼볯骽볯颼볯钼볯㲨牢ਾ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ戼㹲覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯㲔牢ਾ볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼戼㹲銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯㲕牢ਾ볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼戼㹲邼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯閼볯鞼볯醼볯閼볯馼볯醼볯궼볯㲋牢ਾ볯覼볯궼볯袼볯뎼裢覼뷯込뷯ₚ볯隼볯躼볯貼볯隼볯躼볯袼볯銈볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꪕ鯧ꮁ뫦몇臣讂铧蚈苣ꎁ蓦蒚臣钼裢袼볯袼볯覼裢醼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢㲒牢ਾ볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ戼㹲궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃臣㲨牢ਾ賦骮臣膀臣貂苣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯邼볯邼볯螽볯銼볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯㲨牢ਾ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯閼볯袼戼㹲趽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯隼볯㲎牢ਾ볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯钼볯鎼戼㹲醼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯㲌牢ਾ볯躼볯醼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼戼㹲馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯邼볯馼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯㲌牢ਾ볯躼볯鞼裢邼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯讼볯趽볯骽볯隼볯躼볯貼볯隼볯躼볯袼볯讼戼㹲醼볯鮼볯뎼볯ꖼ볯銈볯趽볯骽閼볯閼볯醼볯閼볯鞼볯醼볯궼裢醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲙牢ਾ볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈戼㹲袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼菣膃菣㲫牢ਾ苣ꮃ菣讃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰㘰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼戼㹲銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰㘰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯馼볯꺁苣蚃菣鞃볯ꞁ뿨릁臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣鶁臣ꚁ臣龁볯銈볯銼裢꾂菣궃裢钼裢閃戼㹲ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뾂菣벃菣銂볯銈볯鎼볯閼裢뢂苣궃菣閃苣㲧牢ਾ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뾂菣벃菣ꞁ뷧趁迦袁苣龁苣ꮁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣覤鯦銂戼㹲ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦財賥袐觧銂蓧늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯邼뷯貼볯銼볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ戼㹲꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉鞼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈戼㹲鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯醽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯躼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯㲉牢ਾ裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃戼㹲覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠸㘴⸶楴≦㈾㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠〰㔶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤銼볯鞼臣릂菣莃菣銼臣낿臣龁触蚠臣鎾臣膀臣鞁臣뺁臣袼볯覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣㲔牢ਾ菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼껥꾁ꛩ뢅菣膃菣銂볯銈苣꾂菣鞃戼㹲궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꆃ菣궂苣覼껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣㲁牢ਾ菣ꞁ뷧趁迦袁胣讁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ戼㹲讃菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩醼裢袼볯貼볯㲕牢ਾ裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣膀뿥膦臣鲿戼㹲颁臣覤鯦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯醼볯銼볯螽볯馼볯㲐牢ਾ볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯鞼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼戼㹲隼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯㲐牢ਾ볯蒽볯ꪼ볯閼볯馼볯骽볯銼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯钼볯銈볯躼볯馼戼㹲袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯㲑牢ਾ볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯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㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠㄰㠱㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤钼볯邼臣릂菣莃菣隼臣낿臣龁触蚠臣鎾臣膀臣鞁臣뺁臣钼裢袼볯袼볯늼볯鎼뷯貼볯㲕牢ਾ볯覼裢鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢颼戼㹲銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯㲒牢ਾ裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꦡ藩ꦡ苣銈볯袼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢隼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ戼㹲뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣㲫牢ਾ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꞁ뷧趁迦袁苣龁苣ꮁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣覤鯦銂諥袁胣閁苣ꮁ菣ꦃ菣랂戼㹲ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣궂苣뎃ꇩ궸臣邼蛢閼볯薼藩뢅苣膃菣袼볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩㲢牢ਾ藩ꮐ鳦覼볯ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦財賥袐觧銂蓧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯醼뷯貼戼㹲銼볯薼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉醼볯躼볯閼볯芽뷯ₒ뷯貼볯ꢼ戼㹲覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯㲌牢ਾ볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢隼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼戼㹲袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯㲚牢ਾ볯銼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯钼戼㹲钼볯鎽볯鎼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯邼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯㲛牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯銈볯趽볯骽볯隼볯躼볯貼볯隼볯躼볯袼볯銈볯覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯隼迥뎁껥붖뻤钼볯鞼戼㹲钼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣㲡牢ਾ菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢꺼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣릂戼㹲ꮃ菣讃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣몂苣龃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰ㄱ㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲誏臣钼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯㲓牢ਾ裢ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢꺼裢袼苣꾂菣鞃菣钃戼㹲ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣몂苣龃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰ㄱ㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯钼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣㲫牢ਾ苣궃껥꾁ꛩ뢅菣膃菣誏臣钼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂戼㹲뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢㲒牢ਾ볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅菣膃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰ㄱ㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯颼볯꺁苣蚃菣鞃볯ꞁ뿨릁臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣鶁臣ꚁ臣龁볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈戼㹲閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃苣銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯㲉牢ਾ菣ꪃ苣뎃臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣膀뿥膦臣鲿臣龁ꓥ뒛苣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦財賥袐觧꺁볯躼戼㹲閼볯醼럦袐觧銂ꧦ늉苣ꂃ돨ꢁ臣ꚁ뻥龁볯邼볯钼볯螽볯鎼볯薼볯芀룤膦闧Ꞁ뷤骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵ꚼ볯궼戼㹲늼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉銈볯閼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯銈볯邼볯躼볯袼뷯貼볯ꚼ戼㹲覼胣꾉곦낕胦鎽볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹰볯₦볯궼볯袼볯颼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎裢隼볯躼볯袼뷯貼볯ꚼ戼㹲覼볯銈볯邼볯躼볯袼뷯貼볯ꚼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯钼裢袼볯醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣㲫牢ਾ苣궃껥꾁ꛩ뢅迥뎁볯銈볯袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼戼㹲銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣㲕牢ਾ菣ꪂ菣覮臦馦藩꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰ㄱ㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯颼볯꺁苣蚃菣鞃볯ꞁ뿨릁臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣鶁臣ꚁ臣龁볯銈볯袼볯銈볯鎼裢꾂菣궃戼㹲銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯ꆃ菣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ苣膀볯銈볯袼볯銈볯钼戼㹲銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ臣钼裢袼볯醼戼㹲銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣벂菣㲁牢ਾ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢁ臣랷戼㹲袐觧ꞁ뷧趁迦袁苣龁苣ꮁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣覤鯦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ臣랷郥ꦉ苣㲒牢ਾ룥蒻觨몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯鎼뷯貼볯隼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯钼볯馼볯醼볯钼戼㹲隼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯躼볯銈볯袼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯랂戼㹲꾂菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠸㘴⸶楴≦㈾㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠㄰㠱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ迥뎁볯銈볯袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼戼㹲銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣㲔牢ਾ菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠸㘴⸶楴≦㈾㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠㄰㤱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†껥붖뻤钼볯邼臣릂菣莃菣隼臣낿臣龁触蚠臣鎾臣膀臣鞁臣뺁臣钼裢袼볯袼볯늼볯鎼뷯貼볯㲕牢ਾ볯覼裢鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢颼戼㹲銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯㲒牢ਾ裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꦡ藩ꦡ苣膀볯銈볯袼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼戼㹲钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣㲭牢ਾ菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꢁ볯銈볯袼볯銈볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼戼㹲钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣㲭牢ਾ菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꢁ臣랷郥ꦉ臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣膀뿥膦臣鲿臣龁ꓥ뒛苣ꂊ臣讂戼㹲鎁臣ꮁ苣誂胣蚀鯧ꢼ볯겼볯뺲ꏨ貾臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣骼곧醼铧蚈臣钼裢袼볯醼裢袼볯銈苣㲯牢ਾ菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢閃菣㲫牢ਾ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥꞁ臣讂볯邼볯邼볯螽볯醼볯薼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯꺼볯늼볯鎼볯㲐牢ਾ볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎醼볯躼볯隼볯芽뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼戼㹲鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯㲖牢ਾ볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯馼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼戼㹲鎼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢㲒牢ਾ볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼戼㹲隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯閼볯銼볯醼볯閼볯钼볯醼볯궼볯醼볯㲉牢ਾ胣견볯뮔裥꾁볯銈볯袼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈볯랂苣㲯牢ਾ菣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣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栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉鎼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯㲨牢ਾ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ戼㹲覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯醼볯㲎牢ਾ볯鞼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯馼볯覼戼㹲貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯讼볯趽볯骽볯鎼볯躼볯袼볯㲭牢ਾ볯醼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯钼裢袼볯閼裢꾂菣궃裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼戼㹲ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰㐱〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꆄ냦뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃戼㹲ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯閼볯螽볯醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯貼볯㲕牢ਾ裢뢂苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯躼볯颼뷯貼볯鎼볯馼볯趽뷯辽뷯覼戼㹲ꢁ臣랷郥ꦉ臣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯醼볯躼볯銼뷯貼볯馼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥㲈牢ਾ觧銂ꫧꂴ룤膀볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣膀釥늛룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼戼㹲ꞁ룥袇臣膀냦袼볯閼볯趽볯覼迥뎁菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ戼㹲Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃苣㲭牢ਾ苣뎃ꇩ궸臣邼裢醼볯薼藩뢅苣膃菣覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ戼㹲鞁臣鞾臣袼볯躼볯閼뷯貼볯隼볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯㲑牢ਾ볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯鎼볯颼볯骽볯醼戼㹲ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯㲈牢ਾ뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯颼볯鞼볯鎼볯馼볯骽볯醼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯骽戼㹲貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯㲔牢ਾ볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯讼볯趽볯骽戼㹲鎼볯鎼볯邼볯鎼볯閼볯邼볯궼裢閼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯躼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯㲉牢ਾ裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠸㘴⸶楴≦㈾㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠㄰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤閼볯邼臣릂菣莃菣銼臣낿臣龁触蚠臣鎾臣膀臣鞁臣뺁臣钼裢袼볯銈볯鎼볯閼裢뢂苣㲯牢ਾ菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣钼裢袼볯閼裢꾂戼㹲궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣㲔牢ਾ菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣膀뿥膦臣鲿臣龁ꓥ뒛苣ꂊ戼㹲袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯鎼볯鞼볯螽볯骮蟩蒚迥螎볯骼볯㲭牢ਾ볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯鎼볯馼볯醼볯鎼볯醼볯醼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯钼裢袼볯钼裢袼볯閼裢꾂菣궃裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼戼㹲銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣㲭牢ਾ菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㠱㐸㘶琮晩㸢〲㠱㠱㐸㘶琮晩ꃂ〰㐱㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 龮雦设볯鎼臣릂菣莃菣鎼臣낿臣龁触蚠臣鎾臣膀臣鞁臣뺁臣袼볯覼裢鎼裢袼볯貼볯銈苣꾂戼㹲궃菣閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ銂볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣㲁牢ਾ菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃臣꺽臣鮏臣讂戼㹲龁苣ꮁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣覤鯦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲈牢ਾ볯躼볯隼뷯貼볯馼볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯颼볯鎽볯醼戼㹲ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯馼볯骽볯醼볯㲨牢ਾ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯鎼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼戼㹲馼볯鎽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯骽볯㲌牢ਾ볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼戼㹲銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼볯邼볯馼볯銈볯㲐牢ਾ볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢邼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯讼볯趽볯骽볯醼볯躼戼㹲邼볯閼볯隼볯馼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯钼裢袼볯钼裢袼볯閼裢꾂菣궃裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼戼㹲銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣㲭牢ਾ菣ꮃ裢銼裢閃菣ꪂ菣覮臦馦藩ꦡ藩ꦡ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠸㘴⸶楴≦㈾㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠㄰㌴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤閼볯鞼臣릂菣莃菣銼臣낿臣龁触蚠臣鎾臣膀臣鞁臣뺁臣钼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣㲙牢ਾ菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈戼㹲钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣㲸牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲ꞁ뷧趁迦袁苣龁苣ꮁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣覤鯦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧㲩牢ਾ臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯馼뷯貼껥辇髧躏軧覼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯閼볯醼볯醼볯閼볯鎼볯醼戼㹲袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯躼볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯㲒牢ਾ裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢랂苣궃菣궃戼㹲钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠸㘴⸶楴≦㈾㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠㄰㌴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤閼볯꺁苣蚃菣鞃볯ꞁ뿨릁臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣鶁臣ꚁ臣龁볯뎼볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣㲫牢ਾ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈戼㹲閃菣ꪂ菣覮臦馦藩銂볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣㲳牢ਾ裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢랂苣궃戼㹲鞃菣钃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃껥꾁ꛩ뢅ꇥ뢅ꇥꞁ뷧趁迦袁胣讁臣랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꞁ뷧趁迦袁苣龁苣ꮁ胣薿ꛨꮁ뿥颁臣覤鯦銂諥袁胣閁苣ꮁ裥随铧ꢼ戼㹲낼볯ꎼ臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯邼볯鎼볯螽볯鎼볯㲔牢ਾ볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵讼볯薼볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯캉颼볯钼볯袼뷯貼볯㲑牢ਾ볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽戼㹲貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯鎽볯銼볯㲨牢ਾ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽戼㹲貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯㲘牢ਾ볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯閼볯颼볯醼볯閼볯邼볯醼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲒牢ਾ볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂戼㹲覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢꺼裢袼苣㲷牢ਾ苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣몂苣龃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠸㘴⸶楴≦㈾㄰ㄸ㠸㘴⸶楴쉦゠㄰㌴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†껥붖뻤閼볯꺁苣蚃菣鞃볯ꞁ뿨릁臣讉ꃩꮁ뻥蒁胣鶁臣ꚁ臣龁볯뎼볯銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣㲫牢ਾ裢钼裢袼볯鎼裢袼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣Ꞃ菣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