(57)【要約】      （修正有）【課題】大環状デアザプリノン誘導体、その製造方法、医薬組成物、及びウイルス感染の治療法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物による。2018150325.tif 000091式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ、又はＳであり、Ｙは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子で置換される芳香環等、Ｚは、アルキル基又はアルキルヒドロキシル基で置換されるＣ１〜１０アルキル基等を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018150325.tif 000089
（式中、Ｘは酸素、窒素または硫黄であり、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲ
ン原子から独立に選択される１種以上の置換基で任意選択により置換される、芳香環、ま
たは少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、
Ｚは、アルキル基またはアルキルヒドロキシル基で任意選択により置換される飽和または
不飽和のＣ１〜１０アルキル基を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキ
ル−ＮＨ−またはＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルＯ−を表し、
またはＺは、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−（ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で
、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る）を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、前記アルキル基は不
飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得
る）を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−（ここで、前記アルキル基
は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換さ
れ得る）を表す）
を有する化合物および薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
以下の群から選択される、次式で表されるもののうちの１つを有する請求項１に記載の
化合物。
【化２】
2018150325.tif 000090
【請求項３】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、請求項１ま
たは２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多
形体を含む医薬組成物。
【請求項４】
薬剤として使用するための、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬
学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＴＬＲ７の調節が関与する疾患の治療に使用するための、請求項１または２に記載の式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または請求
項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状デアザプリノン誘導体、その製造方法、医薬組成物、およびウイルス
感染の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の調節または活性化作用が関与する、ウイルス
感染、免疫疾患または炎症性疾患の治療における大環状デアザプリノン誘導体の使用に関
する。Ｔｏｌｌ様受容体は、ロイシンに富む細胞外ドメイン、および保存領域を含有する
細胞質の伸長を特徴とする主要な膜貫通タンパク質である。自然免疫系は、一定のタイプ
の免疫細胞の細胞表面上に発現するこのＴＬＲを介して病原体関連分子パターンを認識す
ることができる。外来病原体を認識すると、サイトカインの産生および食細胞における共
刺激分子の上方制御が活性化される。これにより、Ｔ細胞挙動が調節される。
【０００３】
ほとんどの哺乳類種は、１０〜１５種のＴｏｌｌ様受容体を有すると推定されている。
１３種のＴＬＲ（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１３と命名されている）が、ヒトおよびマウスでとも
に同定されており、これらの多くと同等の形態が、他の哺乳類種において見出されている
。しかしながら、ヒトに見られるある特定のＴＬＲに相当するものが、全ての哺乳動物に
おいて存在するわけではない。例えば、ヒトのＴＬＲ１０に類似したタンパク質をコード
する遺伝子がマウスに存在するが、過去のどこかの時点で、レトロウイルスによって損傷
されたようである。一方、マウスは、ヒトでは示されないＴＬＲ１１、１２、および１３
を発現する。他の哺乳動物は、ヒトに見られないＴＬＲを発現し得る。他の非哺乳類種は
、トラフグに見られるＴＬＲ１４によって示されるような、哺乳動物とは異なるＴＬＲを
有し得る。これにより、ヒト自然免疫のモデルとして実験動物を使用するプロセスが複雑
になる恐れがある。
【０００４】
トール様受容体に関する詳細な概説については、次の雑誌論文を参照されたい。Ｈｏｆ
ｆｍａｎｎ，Ｊ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，４２６，ｐ３３−３８，２００３；Ａｋｉｒａ，
Ｓ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｋａｉｓｈｏ，Ｔ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ，２１，ｐ３３５−３７６，２００３；Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，
Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４，ｐ５１２−５２０，２００
４。
【０００５】
国際公開第２００６／１１７６７０号パンフレットではプリン誘導体、国際公開第９８
／０１４４８号パンフレットおよび国際公開第９９／２８３２１号パンフレットではアデ
ニン誘導体、ならびに国際公開第２００９／０６７０８１号パンフレットではピリミジン
などの、Ｔｏｌｌ様受容体に対して活性を示す化合物が既に記載されている。
【０００６】
しかし、従来技術の化合物と比較して、好ましい選択性、より高い効力、より高い代謝
安定性、および改善された安全性プロファイルを有する、新規なＴｏｌｌ様受容体調節剤
が強く求められている。
【０００７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の場合のように、一定のウイルス感染症の治療では、注射
により定期的にインターフェロン（ＩＦＮ−アルファ）を投与することができる。より詳
しくは、Ｆｒｉｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ａｌｆａ  ｐｌｕｓ  
ｒｉｂａｖｉｒｉｎ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  
ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２；３４７：９７５−８２を参
照されたい。経口投与可能な低分子ＩＦＮ誘導物質は、免疫原性の低下と投与の簡便性と
いう利点を提供し得る。従って、新規なＩＦＮ誘導物質とは、ウイルス感染の治療に有効
となり得る新種の薬物である。抗ウイルス効果を有する低分子ＩＦＮ誘導物質の例につい
ては、Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．；Ｄｅｓｃａｍｐｓ，Ｊ．；Ｄｅ  Ｓｏｍｅｒ，Ｐ．Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ  １９７８，２００，５６３−５６５を参照されたい。
【０００８】
ＩＦＮ−アルファはまた、一定のタイプのがんの治療で、他の薬物と組み合わせて患者
に投与される（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ４６，２８４９−５７およびＣａｎｃｅｒ  
Ｒｅｓ．１９９２，５２，１０５６）。ＴＬＲ７／８アゴニストもまた、明白なＴｈ１応
答を誘導する能力があるため、ワクチンアジュバントとして注目されている（Ｈｕｍ．Ｖ
ａｃｃｉｎｅｓ，２０１０，６，３２２−３３５、およびＨｕｍ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ２
００９，５，３８１−３９４）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によって、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018150325.tif 000002
および薬学的に許容されるその塩が提供され、
式中、Ｘは酸素、窒素または硫黄であり、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲ
ン原子から独立に選択される１種以上の置換基で任意選択により置換される、芳香環、ま
たは少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、
Ｚは、アルキル基またはアルキルヒドロキシル基で任意選択により置換される飽和または
不飽和のＣ１〜１０アルキル基を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキ
ル−ＮＨ−またはＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−を表し、
またはＺは、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−（ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で
、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る）を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、前記アルキル基は不
飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得
る）を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−（ここで、前記アルキル基
は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換さ
れ得る）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
次式で表されるもののうちの１つを有する、本発明の好ましい化合物は、
【化２】
2018150325.tif 000003
からなる群から選択された。
【００１１】
本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体ととも
に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を含む
医薬組成物である。
【００１２】
さらに、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記医薬組成物は本発明に属する。
【００１３】
本発明はまた、ＴＬＲ７の調節が関与する疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化
合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または上記医薬組成
物に関する。
【００１４】
「アルキル基」という用語は、特定の数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の、多
くは飽和した（しかし、本発明の特定の化合物は、不飽和である）脂肪族炭化水素を指す
。
【００１５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００１６】
「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基またはエトキシ基のような、酸素
原子に単結合しているアルキル（炭素と水素の鎖）基を指す。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げ
られる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非
毒性塩を生成する塩基から生成される。
【００１８】
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書では、
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子
、例えば、エタノールとを含む分子錯体を表すために使用される。
【００１９】
「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在でき
ることを指す。
【００２０】
本発明の化合物は、互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に相互変換される有機
化合物の異性体を指すいわゆる「互変異性体」の形態で存在し得る。この反応は、単結合
および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの形式的移動をもた
らす。
【００２１】
本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与され得る。それらは、沈殿、
結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ
、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１
種以上の他の化合物と組み合わされて、または１種以上の他の薬物と組み合わされて投与
され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として
投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意
の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定
性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【００２２】
本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与のために様々な医薬品形態へと
製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙
げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、有効成分としての特定の化合物の有効量を
、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊密な混合物と
する。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとり得る。
これらの医薬組成物は、例えば、経口、直腸内、または経皮投与に好適な単一の剤形であ
るのが望ましい。例えば、経口投与形態の組成物を調製する際、懸濁液、シロップ剤、エ
リキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、
油、アルコールなどの通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、また散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などの固体担体を使用し得る。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤
は最も有利な経口投与単位剤形を代表するものであり、その場合、固体医薬担体が当然使
用される。使用の直前に液体形態に変換され得る固形製剤もまた含まれる。経皮投与に好
適な組成物においては、担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、少量の、任
意の性質の好適な添加剤と任意選択により組み合わせて、任意選択により含み、これらの
添加剤は、有意な有害作用を皮膚に及ぼすものではない。前記添加剤は、皮膚への投与を
容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組
成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤とし
て投与され得る。本発明の化合物はまた、吸入または吹送による投与のために当該技術分
野において使用される方法および製剤を用いて、吸入または吹送によって投与され得る。
したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与
され得る。
【００２３】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化
することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適
な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生
じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠
剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエ
ハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤がある。
【００２４】
感染症の治療の当業者は、以下に示される試験結果から有効量を決定することができる
であろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ま
しくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、
３、４またはそれより多いサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与すること
が適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇ、特に、
５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
【００２５】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用する式（Ｉ）の特定の化
合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および
全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じて決まる。
さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方
する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。したがって、上
記の有効量の範囲は指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定
することは意図されていない。
【実施例】
【００２６】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１
【化３】
2018150325.tif 000004
中間体Ｂ１の合成
Ｇ１（１９．１ｇ；１１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）中混合物に、ＳＯ
Ｃｌ２（８０ｍＬ；１．１１ｍｏｌ）を室温で、滴下により加えた。混合物を室温で１６
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｐＨが塩基性になるまで
ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で（２回）抽出した。
一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、茶色の油２０．
１ｇを得た。粗化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【００２７】
【化４】
2018150325.tif 000005
中間体Ｃ１の合成
反応は、２つのバッチを並行して行った（１３．６ｍｍｏｌおよび２７．１ｍｍｏｌの
Ａ１）。
【００２８】
Ａ１（５．０ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．７５ｇ；２７．１ｍｍｏｌ）
のアセトン（１００ｍＬ）溶液にＢ１（４．４６ｇ；２４．４ｍｍｏｌ）とＮａＩ（２．
２３ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物
を濾過し、真空中で濾液を蒸発させて茶色の油を得た。２つのバッチを一緒にし、分取Ｌ
Ｃ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ
２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）により精製した。生成物を含む画分を一緒に
し、真空中で溶媒を除去して１８．６ｇの中間体Ｃ１を得た（収率８９％）。
【００２９】
【化５】
2018150325.tif 000006
中間体Ｄ１の合成
Ｃ１（１８．６ｇ；３６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液にＮＨ３水溶液（
３０％）（２９０ｍＬ）を室温で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔ
ＯＡｃおよび飽和ＮａＣｌ溶液に取り、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾
過し、減圧下で溶媒を除去して１６．７ｇの黄色〜橙色の油を得た。高真空下、粗化合物
を乾燥させて１６．５ｇの粘稠な黄色〜橙色の固体を得、これを次の工程でそのまま用い
た。
【００３０】
【化６】
2018150325.tif 000007
中間体Ｅ１の合成
ＮａＨ（油中６０％）（１．７５ｇ；４３．７ｍｍｏｌ）を、室温で、少量ずつアリル
アルコール（５０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃で滴下によ
りＤ１（５ｇ；１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２４ｍＬ）溶液に加えた。その後、得ら
れた混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃおよび飽
和ＮａＣｌ水溶液を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（１回）した。一緒にし
た有機層を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して黄色油を得た。粗
化合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、液体注入
、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製し、黄色油
として４．０４ｇの中間体Ｅ１を得た（収率７９％）。
【００３１】
【化７】
2018150325.tif 000008
中間体Ｆ１の合成
反応は、Ｅ１が８５０ｍｇのもの２バッチと、１ｇのもの２バッチで実施した。
【００３２】
以下は、８５０ｍｇの１バッチに対する手順である：
シュレンク管中で、Ｅ１（０．８５ｇ；１．９８ｍｍｏｌ）およびクロロジシクロヘキ
シルボラン（１Ｍヘキサン溶液）（４００μＬ；４００μｍｏｌ）のジクロロエタン（５
７０ｍＬ）溶液をＮ２雰囲気中、８０℃で１時間撹拌した。第２世代のグラブス−ホベイ
ダ触媒（１２４ｍｇ；１９８μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。
混合物をＮ２バブリングにより１０分間脱ガスし、第２世代のグラブス−ホベイダ触媒（
１２４ｍｇ；１９８μｍｏｌ）と、クロロジシクロヘキシルボラン（１Ｍヘキサン溶液）
（４００μＬ；４００μｍｏｌ）をさらに加えた。混合物を１２０℃で２０時間撹拌した
。
【００３３】
２つのバッチを混合し、ルテニウム捕捉剤（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ製のＳｉｌｉａＢｏｎ
ｄ  ＤＭＴ）（１０．４ｇ；６．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌し
た。反応混合物をセライトパッドにより濾過し、減圧下で溶媒を除去して茶色の残渣を得
た。
【００３４】
この残渣を、Ｅ１が１ｇの２バッチで得た残渣と一緒にした。得られた茶色の残渣を分
取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配
：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００）により精製し、１．１９ｇの茶色の
固体を得た。茶色の固体を分取ＬＣ（固定相：不定形未処理シリカ４０ｇ、移動相勾配：
ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜８０／２０）によりさらに精製し、７０５ｍｇ
の黄色の固体を得た。黄色の固体をアキラルＳＦＣ（固定相：Ａｍｉｎｏ  ６μｍ  １５
０×２１．２ｍｍ）、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ〜６５％ＣＯ２、３５％Ｍ
ｅＯＨの勾配）によりさらに精製し、黄色の固体として６６０ｍｇの中間体Ｆ１を得た（
収率１９％、Ｅ異性体）。
【００３５】
【化８】
2018150325.tif 000009
最終化合物１の合成
ＡｃＯＨ（２１ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）中のＦ１（５７０ｍｇ；１．４２ｍｍｏ
ｌ）および鉄（７９５ｍｇ；１４．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混
合物を乾燥するまで濃縮した。ＤＭＦを加え、混合物を超音波処理し、加熱し、セライト
パッドにより濾過し、セライトを熱ＤＭＦにより濯いだ。鉄捕捉剤（ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ
製のＳｉｌｉａＢｏｎｄ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（２５．４ｇ；２９．５ｍｍｏｌ）を濾
液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、セライ
トをＤＭＦにより濯ぎ、真空中で濾液を濃縮し、６２０ｍｇの茶色の固体を得た。粗化合
物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液  ９８／２／０．２〜８５／１５／１．５）により
精製し、オフホワイト色の固体として３６０ｍｇの最終化合物１を得た（収率７５％）。
【００３６】
【化９】
2018150325.tif 000010
中間体Ｃ１の代替合成
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のＡ１（３．７０ｇ、１０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｇ１（１．９８
ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、
０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（３．０ｍＬ、１５．０ｍ
ｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を
加えた。層をデカンテーションした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。粗化合物を（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  Ｍａ
ｔｒｅｘ）、移動相（８５％ヘプタン、１５％ＡｃＯＥｔ）の分取ＬＣにより精製し、４
．５ｇの中間体Ｃ１を得た（収率８７％）。
【００３７】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法２
【化１０】
2018150325.tif 000011
中間体Ｈ１の合成
Ｎ２バブリングにより１５分間パージした、Ｆ１（１９０ｍｇ；４７５μｍｏｌ）のＴ
ＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（５０／５０）（５０ｍＬ）に、ウィルキンソン触媒（４４ｍｇ；４
７．５μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間水素化（８ｂａｒ）した。混合物を
１５分間パージし、ウィルキンソン触媒（４４ｍｇ；４７．５μｍｏｌ）をさらに加えた
。反応混合物を室温で４時間水素化（８ｂａｒ）した。真空中で混合物を濃縮し、茶色の
油を得た。この油を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ、
乾式充填、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）により精
製し、黄色の固体として１５０ｍｇの中間体Ｈ１を得た（収率７９％）。
【００３８】
最終化合物２の合成
化合物１の調製手順を用いて化合物２を得た（５４ｍｇ、収率４４％）。
【００３９】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法３
【化１１】
2018150325.tif 000012
中間体Ｊ１の合成
Ａ１（７．３ｇ；１９．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ；３９．６ｍｍｏｌ）お
よびＮａＩ（３．３ｇ；２１．８ｍｍｏｌ）のアセトン（１４５ｍＬ）溶液に、Ｉ１（５
．９ｇ；３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をセラ
イトパッドにより濾過し、真空中で濾液を蒸発させて、橙色の固体を得た。残渣をＣＨ２
Ｃｌ２に取った。沈殿物を濾過し、真空中で濾液を濃縮して、１３ｇの黄色の油を得た。
粗化合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３００ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ
、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜８０／２０）により精製した。生成
物を含む画分を一緒にし、真空中で溶媒を除去して、黄色の油として７．１ｇの中間体Ｊ
１を得た（収率７２％）。
【００４０】
【化１２】
2018150325.tif 000013
中間体Ｋ１の合成
シュレンク管中で、Ｊ１（７．１ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液
とＮＨ３水溶液（３０％）（１３０ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡ
ｃおよびＮａＣｌの飽和水溶液に取り、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、
濾過し、真空中で濃縮して、６．４ｇの黄色の油を得た（収率１００％）。
【００４１】
【化１３】
2018150325.tif 000014
中間体Ｌ１の合成
Ｎ２雰囲気下、室温で、ＮａＨ（２．２ｇ；５４．２ｍｍｏｌ）を３−ブテン−１−オ
ール（７６ｍＬ）に少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃で滴下に
より、Ｋ１（５．９ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に加えた。得ら
れた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。ＥｔＯＡ
ｃと飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し
、真空中で濃縮して、黄色の残渣を得、これをトルエンと共に共沸蒸留（１回）して６．
６ｇの黄色の油を得た。粗化合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２２０
ｇ  Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により
精製した。生成物を含む画分を一緒にし、真空中で溶媒を除去し、黄色の油として４．４
６ｇの中間体Ｌ１を得た（収率７７％）。
【００４２】
【化１４】
2018150325.tif 000015
中間体Ｍ１の合成
反応は２つのバッチで行った。
【００４３】
１つのバッチに対する典型的な手順：
Ｌ１（２．４５ｇ；５．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．７Ｌ）溶液をＮ２バ
ブリングにより１５分間脱ガスした。第２世代のグラブス触媒（４８８ｍｇ；５７４μｍ
ｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ  ＤＭＴ（７．６
６ｇ；４．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。２つのバッチを一
緒にし、セライトを通して濾過した。真空中で濾液を濃縮し、黒色の固体を得た。粗化合
物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ１５〜４０μｍ、１５０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘ
プタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製した。生成物を含む画分を一
緒にし、真空中で溶媒を除去し、２３０ｍｇの画分１と２．３ｇの画分２を得た。画分２
を分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ  １２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ２
Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５５／４３／２）により再精製した。単離した化合物を画分１と一緒
にし、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ
、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ｉＰｒＯＨ）により精製し、黄色の固体として１．５１
ｇの中間体Ｍ１を得た（収率３３％、Ｅ異性体）。
【００４４】
【化１５】
2018150325.tif 000016
最終化合物３の合成
Ｍ１（７５０ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の
溶液に鉄（６３１ｍｇ；１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し
た。鉄（３１５ｍｇ；５．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。鉄
（３１５ｍｇ；５．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。鉄（３１
５ｍｇ；５．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を乾燥
するまで濃縮した。ＤＭＦを加え、混合物をセライトを通して濾過し、セライトは熱ＤＭ
Ｆで濯いだ。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（４８．７ｇ；５６．５ｍｍｏｌ
）を濾液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、
セライトをＤＭＦで濯ぎ、真空中で濾液を濃縮した。粗化合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯ
Ｈ、１５〜４０μｍ、２５ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３
水溶液  ９８／２／０．２〜８５／１５／１．５）により精製し、２つの画分を得た。画
分１をＥｔＯＨに取り、濾過して画分３を得、画分２をＭｅＣＮに取り、濾過して画分４
を得た。画分３と４をＥｔＯＨ中で一緒にし、濾過し、真空中で乾燥させて、１９９ｍｇ
の最終化合物３を得た（収率３３％）。
【００４５】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法４
【化１６】
2018150325.tif 000017
中間体Ｎ１の合成
Ｎ２バブリングにより１５分間パージした、Ｍ１（２００ｍｇ；５０２μｍｏｌ）のＴ
ＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（５０／５０）（５０ｍＬ）にウィルキンソン触媒（４６ｍｇ；５０
．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間水素化（７ｂａｒ）した。混合物をＮ
２バブリングにより１５分間パージし、ウィルキンソン触媒（４６ｍｇ；５０．２μｍｏ
ｌ）をさらに加え、反応混合物を室温で１６時間水素化（７ｂａｒ）した。真空中で反応
混合物を濃縮して、緑色の油を得た。この油を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μ
ｍ、２５ｇ  Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜
７０／３０）により精製し、黄色の固体として１３０ｍｇの中間体Ｎ１を得た（収率６６
％）。
【００４６】
中間体Ｏ１の合成
圧力容器の反応器中、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）（３０ｍｇ；２８．５μｍｏｌ）
を用い、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、４０℃（３ｂａｒ）で６時間、Ｎ１（１１０ｍｇ；２７
５μｍｏｌ）を水素化した。触媒をセライトによる濾過で除去し、セライトをＥｔＯＨで
洗浄し、真空下、濾液を蒸発させて、１００ｍｇの黄色の残渣を得た（収率９８％）。中
間体Ｏ１は、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【００４７】
最終化合物４の合成
純粋な酢酸（５ｍＬ）に溶解したＯ１（１００ｍｇ；２７０μｍｏｌ）を密封した管の
中、室温で９０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、黄色の残渣を得た。残渣をＣＨ
２Ｃｌ２に取り、減圧下で溶媒を除去（２回）して、８７ｍｇの黄緑色の固体を得た。こ
の固体をトルエンと共に共沸蒸留（４回）し、その後、粉砕し、Ｅｔ２Ｏ中で超音波処理
した。混合物を濾別（ガラスフリット  ｎ°５）して、７５ｍｇの最終化合物４を得た（
収率７７％、酢酸塩）。
【００４８】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法５
【化１７】
2018150325.tif 000018
中間体Ｑ１の合成
Ａ１（３．５２ｇ；９．５４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．６４ｇ；１９．１ｍｍｏｌ
）のアセトン（８０ｍＬ）溶液に、Ｐ１（１．９３ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ
（１．５７ｇ；１０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｐ
１（１．５ｇ；８．１７ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反
応混合物をセライトパッドにより濾過し、真空中で濾液を蒸発させて黒色の残渣を得た。
残渣を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移
動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製し、橙色の油と
して３．２８ｇの中間体Ｑ１を得た（収率６７％）。
【００４９】
【化１８】
2018150325.tif 000019
中間体Ｒ１の合成
シュレンク管中で、Ｑ１（３．２８ｇ；６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２ｍＬ）溶液
に、室温でＮＨ３（３０％）（５２ｍＬ）水溶液を加えた。混合物を室温で２６時間撹拌
し、ＮＨ３（１０ｍＬ）水溶液をさらに加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を
ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液に取り、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、
濾過し、減圧下で溶媒を除去して、黄色の油として２．７４ｇの中間体Ｒ１を得た（収率
８７％）。
【００５０】
【化１９】
2018150325.tif 000020
中間体Ｓ１の合成
ＮａＨ（油中６０％）（８８８ｍｇ；２２．２ｍｍｏｌ）を、室温で、３−ブテン−１
−オール（３０ｍＬ；３５４ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌
した後、０℃で滴下により、Ｒ１（２．７４ｇ；５．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２ｍＬ
）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ
。ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（
１回）。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４油を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ
、８０ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜２
０／８０）により精製して、黄色の残渣として１．０６ｇの中間体Ｓ１を得た（収率４２
％）。
【００５１】
【化２０】
2018150325.tif 000021
中間体Ｔ１の合成
反応は、中間体Ｓ１が４８０ｍｇの２つのバッチで行った。
【００５２】
ここで、１つのバッチに対する手順を記載する：
シュレンク管中で、Ｓ１（４８０ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）およびクロロジシクロヘキ
シルボラン（１Ｍヘキサン溶液）（２１６μＬ；２１６μｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン
（３００ｍＬ）溶液を、Ｎ２雰囲気中、８０℃で１時間撹拌した。第２世代のグラブス−
ホベイダ触媒（６８ｍｇ；１０８μｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌した
。
【００５３】
２つのバッチを混合し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ  ＤＭＴ（２．８４ｇ；１．７３ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。
【００５４】
混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濾液
を蒸発させて茶色の固体を得た。茶色の固体を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μ
ｍ、４０ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／
０〜２０／８０）により精製し、６１０ｍｇの黄色の残渣（ＥおよびＺ異性体の混合物、
中間体Ｕ１）を得た。３１０ｍｇの中間体Ｕ１を逆相（固定相：Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ−Ｓ
ｐｈｉｎｘ  ｒｐ  ５μｍ  ２１×１５０ｍｍ、移動相：７０％ギ酸０．１％、３０％Ｍ
ｅＣＮ〜０％ギ酸０．１％、１００％ＭｅＣＮの勾配）により精製し、黄色の固体として
１９５ｍｇの中間体Ｔ１（Ｅ異性体）を得た（収率２２％）。
【００５５】
【化２１】
2018150325.tif 000022
最終化合物５の合成
酢酸（２１ｍＬ）と水（２．４ｍＬ）中のＴ１（１６０ｍｇ；３８５μｍｏｌ）と鉄（
１２９ｍｇ；２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で７時間撹拌した。鉄（１２９ｍｇ；
２．３１ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。鉄（１２９ｍｇ
；２．３１ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。真空中で混合物
を濃縮して残渣を得た。残渣をＤＭＦで希釈し、セライトパッドにより濾過した。Ｓｉｌ
ｉａＢｏｎｄ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（１２．７ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）を濾液に加え、混
合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、真空中で濾液を
蒸発させて茶色の固体を得た。茶色の固体を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ
、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液
９７／３／０．３〜８０／２０／２）により精製し、６５ｍｇのオフホワイト色の固体
を得た。固体を逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、
移動相勾配：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ４ＣＯ３）／ＭｅＯＨ  ７０／３０〜０／１００）に
より精製して、白色の固体として４３ｍｇの最終化合物５を得た（収率３１％、Ｅ異性体
）。
【００５６】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法６
【化２２】
2018150325.tif 000023
中間体Ｖ１の合成
Ｎ２バブリングにより１５分間パージした、Ｕ１（Ｚ／Ｅ混合物、２６０ｍｇ；６２６
μｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０／５０）（６６ｍＬ）溶液に、ウィルキンソン触媒
（５８ｍｇ；６２．６μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間水素化（７ｂａｒ）
した。ウィルキンソン触媒（５８ｍｇ；６２．６μｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温
で６時間水素化（７ｂａｒ）した。真空中で反応混合物を濃縮して茶色の固体を得た。固
体を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２５ｇ  Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動
相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製し、黄色の油とし
て２５０ｍｇの中間体Ｖ１を得た（収率５４％）。
【００５７】
最終化合物６の合成
酢酸（２０ｍＬ）と水（２．２ｍＬ）中のＶ１（２３８ｍｇ；３５９μｍｏｌ）と鉄（
１２０ｍｇ；２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で６時間撹拌した。鉄（１２０ｍｇ；
２．１６ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を８０℃で２０時間撹拌した。鉄（１２０ｍｇ
；２．１６ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。真空中で混合物
を濃縮して残渣を得た。残渣をＤＭＦで希釈し、セライトパッドにより濾過した。Ｓｉｌ
ｉａＢｏｎｄ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（１１．１ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）を濾液に加え、混
合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、真空中で濾液を
蒸発させて、茶色の固体を得た。固体を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１
２ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液９７
／３／０．３〜８０／２０／２）により精製し、３２ｍｇのオフホワイト色の固体を得た
。固体を水に取り、粉砕し、超音波処理した。得られた懸濁液を濾別（ガラスフリットｎ
°５）し、Ｅｔ２Ｏで洗浄（２回）して、オフホワイト色の固体として１９ｍｇの最終化
合物６を得た（収率１５％）。
【００５８】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法７
【化２３】
2018150325.tif 000024
中間体Ｗ１の合成
ＮａＨ（油中６０％）（２．１ｇ；５２．１ｍｍｏｌ）を、室温で、３−ブテン−１−
オール（７４ｍＬ）に少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃で滴下
により、Ｄ１（５．９７ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に加えた。
その後、得られた混合物を室温で２時間３０分撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。
ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１
回）。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して６．
７７ｇの黄色の油を得た。粗化合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２
０ｇ  Ｇｒａｃｅ、液体注入、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／
５０）により精製して、黄色の油として５．１２ｇの中間体Ｗ１を得た（収率８３％）。
【００５９】
【化２４】
2018150325.tif 000025
中間体Ｘ１の合成
Ｎ２バブリングにより１５分間脱ガスした、Ｗ１（３ｇ；６．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２
Ｃｌ２（１．３Ｌ）溶液に、第２世代のグラブス触媒（５７８ｍｇ；６７８μｍｏｌ）を
室温で加えた。溶液を室温で２０時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ  ＤＭＴ（８．８９
ｇ；５．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライ
トパッドにより濾過し、減圧下で溶媒を除去して茶色の残渣を得、これを別のバッチのも
のと一緒にした（０．２２６ｍｍｏｌ程度）。一緒にした残渣をＭｅＯＨに取り、超音波
処理し、加熱して沈殿物を得、これを濾別して３．２ｇの茶色の固体を得た。粗化合物を
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、液体注入、移動相
勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜５０／５０）により精製して、薄茶色の
固体として１．７ｇの画分１を得た。画分１をＭｅＯＨに取り、超音波処理し、加熱して
沈殿物を得、これを濾別して、薄茶色の固体として８２０ｍｇの画分２を得た。
【００６０】
真空中で濾液を濃縮して、茶色の残渣として５９０ｍｇの画分３（不純Ｘ１）を得た。
画分２を分取ＬＣ（固定相：球状未処理シリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相
勾配：へプタン／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５〜０／１００）により精製して、黄色の固体と
して４３５ｍｇの中間体Ｘ１を得た（Ｅ異性体、収率１５％）。
【００６１】
画分３は、別のバッチと共に精製した。
【００６２】
【化２５】
2018150325.tif 000026
最終化合物１０の合成
酢酸（４３ｍＬ）と水（３ｍＬ）中のＸ１（４３０ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）と鉄（５
７９ｍｇ；１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を乾燥するま
で濃縮した。ＤＭＦを加えた。混合物を超音波処理し、加熱し、セライトパッドにより濾
過し、セライトを熱ＤＭＦで濯いだ。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（１７．
９ｇ；２０．８ｍｍｏｌ）を濾液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセ
ライトを通して濾過し、セライトをＤＭＦで濯ぎ、真空中で濾液を濃縮して、６７０ｍｇ
の粗化合物を得た。粗化合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２５ｇ  Ｍ
ｅｒｃｋ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液  ９８／２／０．２〜８
５／１５／１．５）により精製し、オフホワイト色の固体を得た。固体を４０℃、減圧下
で２０時間乾燥させて、オフホワイト色の固体として２９５ｍｇの最終化合物１０を得た
（収率８４％）。
【００６３】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法８
【化２６】
2018150325.tif 000027
中間体Ｙ１の合成
Ｎ２バブリングにより１５分間パージした、Ｘ１（２３０ｍｇ；０．５５５ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０／５０）（４０ｍｍｏｌ）溶液に、ウィルキンソン触媒（１０
３ｍｇ；１１１μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間水素化（８ｂａｒ）した。
真空中で反応混合物を濃縮し、茶色の残渣を得た。固体を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１
５〜４０μｍ、１２ｇ  Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ
１００／０〜９０／１０）により精製して、黄色の残渣として５５ｍｇの中間体Ｙ１を
得た（収率２４％）。
【００６４】
最終化合物１４の合成
酢酸（５．５ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）中のＹ１（５５ｍｇ；０．１３２ｍｍｏｌ）と
鉄（７４ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２０時間撹拌した。鉄（３７ｍｇ
；０．６６ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。鉄（３７ｍｇ；
０．６６ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を５０℃で２０時間撹拌した。混合物をセライ
トパッドにより濾過し、セライトを酢酸で濯いだ。濾液に鉄（７４ｍｇ；１．３２ｍｍｏ
ｌ）をさらに加え、混合物を５０℃で８８時間撹拌した。濾液に鉄（７４ｍｇ；１．３２
ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。環化は完結しなかった。
真空中で混合物を濃縮して、茶色の固体を得た。
【００６５】
茶色の固体のＣ（１９ｍＬ）溶液に、ＴｉＣｌ３（８．６０ｍＬ；１０．０ｍｍｏｌ）
を滴下により加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に０℃でＫ２ＣＯ３粉末を加
え、塩基性にした。得られた混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをＡｃＯＥ
ｔ／ＭｅＯＨ（８：２）溶液で洗浄した。真空中で濾液を濃縮した。粗固体を分取ＬＣ（
不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ＣＨ２
Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９８／２／０．２〜８５／１５／１．５）により精製した。
生成物を含む画分を一緒にし、真空中で溶媒を除去して、オフホワイト色の固体として２
０ｍｇの最終化合物１４を得た（収率１２％）。
【００６６】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法９
【化２７】
2018150325.tif 000028
中間体Ａ２の合成
Ｚ１（１４ｇ；７２．１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（２０ｍＬ；１４４ｍｍｏｌ）およびＬ
ｉＣｌ（４．６ｇ；１０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９８０ｍＬ）溶液に、メタン
スルホニルクロリド（８．４ｍＬ；１０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時
間３０撹拌した。水を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄（１回）し、ＭｇＳＯ４
上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、緑色の油として１８．８ｇのＡ２を得た（９６
％）。
【００６７】
【化２８】
2018150325.tif 000029
中間体Ｂ２の合成
中間体Ｃ１で記載した手順により中間体Ｂ２を得た（黄色の油として、収率７８％）。
【００６８】
【化２９】
2018150325.tif 000030
中間体Ｃ２の合成
中間体Ｄ１で記載した手順により中間体Ｃ２を得た（黄色の油として、量論収率）。
【００６９】
【化３０】
2018150325.tif 000031
中間体Ｄ２の合成
中間体Ｗ１で記載した手順により中間体Ｄ２を得た（黄色固体として、収率６４％）。
【００７０】
【化３１】
2018150325.tif 000032
中間体Ｅ２の合成
Ｄ２（１ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液をＮ２バブリング
により１５分間脱ガスした。第２世代のグラブス触媒（１８１ｍｇ；２１２μｍｏｌ）を
加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄ  ＤＭＴ（２．７８ｇ；１
．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドに
より濾過し、真空中で濾液を濃縮して１．１１ｇの茶色の油を得た。粗化合物を分取ＬＣ
（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／
ＥｔＯＡｃ  １００／０〜９０／１０）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、
真空中で溶媒を除去して、黄色の泡状物質として３８６ｍｇの中間体Ｅ２を得た（４１％
、Ｅ異性体（９６．２％）＋Ｚ異性体（３．８％））。
【００７１】
【化３２】
2018150325.tif 000033
最終化合物１５の合成
酢酸（３６ｍＬ）と水（３ｍＬ）に溶解したＥ２（３８６ｍｇ；０．８６９ｍｍｏｌ）
溶液に、鉄（２９１ｍｇ；５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で６時間撹拌し
た。鉄（１４６ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。
再度、鉄（１４６ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。
混合物を乾燥するまで濃縮した。ＤＭＦを加え、混合物をセライトを通して濾過し、セラ
イトをＤＭＦで濯いだ。Ｓｉｌｉａｂｏｎｄ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ（１８ｇ；２０．９ｍ
ｍｏｌ）を濾液に加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾
過し、セライトをＤＭＦで濯ぎ、真空中で濾液を濃縮して、４２８ｍｇの茶色の固体を得
た。固体をＣＨ３ＣＮに取り、沈殿させた。沈殿物を濾過して、２６７ｍｇの茶色の固体
を得た。固体を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、乾式
充填、移動相勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液  ９５／５／０．５〜８５／
１５／１．５）により精製した。生成物を含む画分を一緒にし、真空中で溶媒を除去して
、１２４ｍｇのオフホワイト色の固体を得た。固体を逆相（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｃ
１８  ５μｍ  １９×１５０ｍｍ、移動相勾配：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（ギ酸０．１％）５
／９５〜５０／５０）により精製して、白色の固体として７２ｍｇの最終化合物１５を得
た（収率２３％）。
【００７２】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１０
【化３３】
2018150325.tif 000034
中間体Ｆ２の合成
中間体Ｆ１で記載した手順により中間体Ｆ２を得た（Ｅ異性体）。
【００７３】
最終化合物１６の合成
室温で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＦ２（３００ｍｇ；０．７１７ｍｍｏｌ）混合物に、
ＴｉＣｌ３（１２．３ｍＬ；１４．３４１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を室温
で２時間撹拌した。混合物を０℃にまで冷却し、Ｋ２ＣＯ３粉末により塩基性にした。得
られた泥状混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをＡｃＯＥｔ／ＣＨ３ＯＨ  
８／２溶液で洗浄した。白色固体を濾過し、真空下、８５℃で乾燥させた後、濾液を部分
的に蒸発させて、１７５ｍｇの最終化合物１６を得た（収率７１％）。
【００７４】
最終化合物１７の合成
ジオキサン中に４ＮのＨＣｌを１０当量加えて、塩化水素塩を調製し、これを化合物１
６（１００ｍｇ；０．２９２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。沈殿
物を３時間撹拌し、濾過し、真空下、９０℃で終夜乾燥させた。固体をＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２  ５０／５０に溶解させ、ＣＨ３ＣＮを加え、白色固体が沈殿するまで溶媒を蒸発
させ、濾過し、真空下、９０℃で乾燥させて、ＨＣｌ塩として４７ｍｇの最終化合物１７
を得た（０．９３ＨＣｌ、０．５１Ｈ２Ｏ；収率４２％）。
【００７５】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１１
【化３４】
2018150325.tif 000035
中間体Ｈ２の合成
−２０℃でＮ２を流しながら、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＧ２（２２．０ｇ；７２．０
４ｍｍｏｌ）を滴下により、ＬｉＡｌＨ４（３．２８ｇ；８６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１２０ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。３．５ｍＬの水を滴下
により加え、続いて３ＮのＮａＯＨを３．５ｍＬ、水１０ｍＬを加えた。得られた混合物
をセライトパッドにより濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮
して、黄色の油として１９ｇの中間体Ｈ２を得た（量論収率）。
【００７６】
【化３５】
2018150325.tif 000036
中間体Ｉ２の合成
０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＡ１（５．０ｇ；１３．５５ｍｍｏｌ）、Ｈ２（４
．２８ｇ；１６．２６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５．３３ｇ；２０．３２７ｍｍｏｌ）
混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．０ｍＬ；２０．３２ｍｍｏｌ）
を滴下により加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を加えた。層を
デカンテーションした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。粗化合物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０に溶解させ、沈殿物を濾別（主
として、ＰＯＰｈ３）し、濾液をクロマトグラフ法により精製した。精製は、フラッシュ
クロマトグラフ法によりシリカゲル（１５〜４０μｍ、２２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
８０／２０）上で行った。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて、８．２ｇの中間
体Ｉ２を得た（収率９９％）。
【００７７】
【化３６】
2018150325.tif 000037
中間体Ｊ２の合成
Ｉ２（８．２ｇ；１３．３４９ｍｍｏｌ）をＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（
１００ｍＬ）中、室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で半分蒸発させた。残渣をＥ
ｔＯＡｃに取った。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せて８．１５ｇの中間体Ｊ２を得た（量論収率）。粗化合物を、次の反応工程でそのまま
使用した。
【００７８】
【化３７】
2018150325.tif 000038
中間体Ｋ２の合成
Ｎ２を流しながら、ＮａＨ（油中６０％）（１．１５ｇ；２８．６４ｍｍｏｌ）を、室
温で、アリルアルコール（３５ｍＬ）に少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し
た後、０℃で滴下により、Ｊ２（４．０ｇ；７．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶
液に加えた。その後、得られた混合物を室温で２時間３０分撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶
液に注いだ。ＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和水溶液を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで
抽出した（１回）。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去
して、４．７ｇの黄色の油を得た。精製は、シリカゲル（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ
２Ｃｌ２／ヘプタン  ６５／３５）上のフラッシュクロマトグラフ法により行った。純粋
画分を集め、乾燥するまで蒸発させて、２．６５ｇの中間体Ｋ２を得た（収率６９％）。
【００７９】
【化３８】
2018150325.tif 000039
中間体Ｌ２の合成
反応に先立って、ジクロロエタンをＮ２バブリングにより脱ガスした。
【００８０】
シュレンク管中で、Ｋ２（１．３ｇ；２．４６４ｍｍｏｌ）およびクロロジシクロヘキ
シルボラン（１Ｍヘキサン溶液）（４９３μＬ；０．４９３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン
（６００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、８０℃で１時間撹拌した。第２世代のグラブス−ホベイ
ダ触媒（６０９ｍｇ；０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌し
た。Ｓｉｌｉａｂｏｎｄ  ＤＭＴ（２．９８ｇ；１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室
温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濾液を蒸発させ
て１．６ｇを得、これを別の反応物（２．４６ｍｍｏｌ程度）と一緒にした後、精製した
（精製すべき全重量３．２ｇ）。精製は、シリカゲル（１５〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２
Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９９．５／０．５）上のフラッシュクロマトグラフ法により行った
。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて、０．９９ｇのＦ１（目的化合物のＥ／Ｚ混
合物、収率４０％）および０．６５ｇのＦ２（出発物質Ｋ２）を得た。
【００８１】
Ｆ１をアキラルＳＦＣ（固定相：ＮＨ２  ５μｍ  １５０＊３０ｍｍ）、移動相：９２
％ＣＯ２、８％ＭｅＯＨ）により精製し、６６４ｍｇの中間体Ｌ２を得た（Ｅ異性体、収
率２７％）。
【００８２】
【化３９】
2018150325.tif 000040
中間体Ｍ２の合成
酢酸（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）中のＬ２（０．６５ｇ；１．３０１ｍｍｏｌ）混
合物に、鉄（１．４５ｇ；２６．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹
拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨによりセライトを通して濾過した。濾液を減圧下
で濃縮した。化合物を、シリカゲルカラム（１５〜４０μｍ；８０ｇ、溶出液ＣＨ２Ｃｌ
２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．５）上のフラッシュクロマトグラフ法によ
り精製して、６４０ｍｇを得た。２回目の精製を、シリカゲル（１５〜４０μｍ、４０ｇ
、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．２）上のフラッシュクロマト
グラフ法により行った。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて２４０ｍｇの中間体Ｍ
２を得た（収率３８％）。
【００８３】
【化４０】
2018150325.tif 000041
最終化合物１８の合成
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＭ２（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）混合物
に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．４５５ｍＬ）を滴下により加えた。混合物を室温で終夜撹拌し
、その後、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性にした。沈殿物を濾別し、水とＣＨ３ＣＮ
で洗浄し、最後に真空下で乾燥させ、３５ｍｇの最終化合物１８を得た（Ｅ異性体、収率
４６％）。
【００８４】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１２
【化４１】
2018150325.tif 000042
中間体Ｎ２の合成
ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（５０／５０）（３０ｍＬ）中のＭ２（１４０ｍｇ、０．３３１ｍ
ｍｏｌ）混合物を、ウィルキンソン触媒（６１．２ｍｇ、０．０６６１ｍｍｏｌ）を用い
て、圧力１０Ｂａｒで７２時間水素化した。Ｓｉｌｉａｂｏｎｄ  ＤＭＴ（４４１ｍｇ、
０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトパッ
ドにより濾過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５で洗浄した。濾液を減
圧下で濃縮した。精製を、シリカゲル（１５〜４０μｍ、１０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３
ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．１）上のフラッシュクロマトグラフ法により行った。
純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて、６２ｍｇの中間体Ｎ２を得（収率４４％）、
次の工程でそのまま使用した。
【００８５】
最終化合物２３の合成
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＮ２（６２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）混合物に
、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．２８１ｍＬ、３．６４３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物
を室温で終夜撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液により、混合物を塩基性にした。ＣＨ
２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨ（８０／２０）により混合物を２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４
上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＭＦに取り、６０〜２００μｍの
ＳｉＯ２２ｇを加え、得られた懸濁液を乾燥するまで蒸発させた。この残渣をクロマトグ
ラフィカラム上端にセットした（固体析出物）。精製は、シリカゲル（１５〜４０μｍ、
２５ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）上のフラッシュク
ロマトグラフ法により行った。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させて２０ｍｇを得た
。この画分をＣＨ３ＣＮに取り、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて１８ｍｇの最終化
合物２３を得た（収率３８％）。
【００８６】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１３
【化４２】
2018150325.tif 000043
中間体Ｏ２の合成
中間体Ｘ１で記載した手順により中間体Ｏ２を得た（Ｅ異性体）。
【００８７】
最終化合物２１の合成
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＯ２（１．３ｇ；３．００６ｍｍｏｌ）混合物に、室温で滴
下により、ＴｉＣｌ３（５１．５ｍＬ；６０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、その後、Ｋ２ＣＯ３粉末により塩基性にした
。得られた泥状混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをＡｃＯＥｔ／ＣＨ３Ｏ
Ｈ  ８／２溶液で洗浄した。濾液を部分的に蒸発させ、白色固体を濾過し、真空下、８５
℃で乾燥後、３８０ｍｇの最終化合物２１を得た（収率３５％）。
【００８８】
最終化合物２２の合成
ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）＋ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の化合物２１（１１８ｍｇ、０．３３
１ｍｍｏｌ）を１０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｍイソプロパノール中）（０．１６ｍＬ、
０．９９３ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別
し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、ＨＣｌ塩として１０９ｍｇの最終化合物２２
を得た（０．７６  ＨＣｌ  ０．８１  Ｈ２Ｏ、収率８３％）。
【００８９】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１４
【化４３】
2018150325.tif 000044
中間体Ｐ２の合成
ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（５０／５０）（４５ｍＬ）中のＯ２（３２０ｍｇ；０．７４ｍｍ
ｏｌ）、ウィルソン触媒（１３７ｍｇ；０．１４８ｍｍｏｌ）混合物を１０ｂａｒの圧力
、室温で２０時間水素化した。真空下で溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラム（１５〜４
０μｍ；２４ｇ）上のフラッシュクロマトグラフ法により、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０
／２０で粗化合物を精製し、３１０ｍｇの中間体Ｐ２を得た（収率９６％）。
【００９０】
最終化合物１９の合成
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＰ２（０．２４ｇ；０．５５２ｍｍｏｌ）混合物に、室温で滴
下により、ＴｉＣｌ３（９．５ｍＬ；１１．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で
２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、その後、Ｋ２ＣＯ３粉末により塩基性にした。
得られた泥状混合物をセライトパッドにより濾過し、セライトをＡｃＯＥｔ／ＣＨ３ＯＨ
８／２溶液で洗浄した。濾液を部分的に蒸発させ、白色固体を濾過し、真空中、８５℃
で乾燥後、１００ｍｇの最終化合物１９を得た（収率５０％）。
【００９１】
最終化合物２０の合成
ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）＋ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の化合物１９（５８ｍｇ、０．１６２
ｍｍｏｌ）を５℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｍイソプロパノール溶液）（８１μＬ、０．４
８６ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、真空下、９０℃で乾燥させ、ＨＣｌ塩として５７ｍｇの
最終化合物２０を得た（０．８８  ＨＣｌ  ０．０４  Ｈ２Ｏ、収率８９％）。
【００９２】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１５
【化４４】
2018150325.tif 000045
中間体Ｒ２の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＡ１（４．７ｇ；１２．７３８ｍｍｏｌ）、Ｑ２（２．２７
ｇ；１２．７３８ｍｍｏｌおよびＰＰｈ３（５ｇ；１９．１０７ｍｍｏｌ）混合物に、０
℃で滴下により、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．８ｍＬ；１９．１０７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を加えた。層をデ
カンテーションした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。粗化合物を、シリカゲル（１５〜４０μｍ；２２０ｇ）上のカラムクロマトグラ
フ法により、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８５／１５で５．３ｇの中間体Ｒ２へと精製した（
収率７９％）。
【００９３】
【化４５】
2018150325.tif 000046
中間体Ｓ２の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（８０ｍＬ）中でＲ２（５．３ｇ；１０．０１５ｍｍ
ｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取
り、沈殿物（無機物）を濾別し、減圧下で濾液を濃縮した。粗化合物を、シリカゲル（１
５〜４０μｍ；２２０ｇ）上のカラムクロマトグラフ法により、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  
８５／１５で精製し、３．６５ｇの中間体Ｓ２を得た（収率７８％）。
【００９４】
【化４６】
2018150325.tif 000047
中間体Ｔ２の合成
ＮａＨ（１．３５ｇ；３３．８８ｍｍｏｌ）を室温でアリルアルコール（４１ｍＬ）に
少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃で滴下により、Ｓ２（４ｇ；
８．５９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。その後、得られた混合物を
室温で２時間３０分撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽
和水溶液を加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃで水層を抽出した（１回）。有機層を一緒にし
てＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、黄色の油を得た。粗化合物を
分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、液体注入、移動相
勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５）より精製して、黄色の油として３．２ｇの中
間体Ｔ２を得た（収率８４％）。
【００９５】
【化４７】
2018150325.tif 000048
中間体Ｕ２の合成
Ｔ２（１ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）およびクロロジシクロヘキシルボラン（１Ｍヘキサン
溶液）（９０４μＬ；９０４．０１３μｍｏｌ）のジクロロエタン（５４０ｍＬ）溶液を
Ｎ２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。混合物をＮ２バブリングにより１５分間脱ガス
し、第２世代のグラブス−ホベイダ触媒（１４１．６ｍｇ；２２６μｍｏｌ）を加え、混
合物を再度Ｎ２バブリングにより１５分間脱ガスし、その後、１２０℃で１６時間撹拌し
た。０．２５当量の触媒を再度加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。Ｓｉｌｉａ
ｂｏｎｄ  ＤＭＴ（５．９ｇ；３．６１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹
拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、真空下で濾液を濃縮して黒色の油を得た
。粗化合物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ  Ｍｅｒｃｋ、移動相
勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９７／３）により精製した。生成物を含む画分を一緒
にし、真空下で溶媒を除去し、３３５ｍｇの中間体Ｕ２を得た（Ｅ異性体、収率３６％）
。
【００９６】
【化４８】
2018150325.tif 000049
最終化合物２５の合成
酢酸（２４ｍＬ）＋水（５ｍＬ）中のＵ２（０．３３５ｇ；０．８０８ｍｍｏｌ）混合
物に、鉄（０．４５ｇ；８．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５０℃で５時間激し
く撹拌した。
【００９７】
ＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物をセライトパッドにより濾過し、その後、酢酸で洗浄
した。減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルカラム（ＳｉＯ２  １５〜４０μｍ、２５ｇ
）上のクロマトグラフ法により、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０
．５で粗化合物を精製して、１５４ｍｇの最終化合物２５を得た（収率５６％）。ＣＨ３
ＯＨ中で化合物を結晶化させ、濾過し、真空下、９０℃で乾燥させて７０ｍｇを得た（収
率２５％）。
【００９８】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１６
【化４９】
2018150325.tif 000050
中間体Ｖ２の合成
中間体Ｋ２で記載した手順により、３−ブテノールを出発物質として中間体Ｖ２を合成
した（３．９ｇ、収率４４％）。
【００９９】
【化５０】
2018150325.tif 000051
中間体Ｗ２およびＸ２の合成
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のＶ２（１．５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）混合物に、
第２世代のグラブス触媒（２３６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２を流しなが
ら、混合物を室温で２４時間撹拌した。Ｓｉｌｉａｂｏｎｄ  ＤＭＴ（３．６ｇ、２．２
１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾
過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を蒸発させた。精製を、シリカゲル（１５
〜４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９９．５／０．５）上のフラッシュク
ロマトグラフ法により行い、純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させてＷ２とＸ２の混合
物０．９８ｇを得た。２つの異性体をアキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  Ｉ
Ｃ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）、移動相：７０％  ＣＯ２、３０％  ＣＨ３ＯＨ）によ
り分離し、０．８０５ｇの中間体Ｗ２（Ｅ異性体、収率５７％）と０．１４ｇの中間体Ｘ
２（Ｚ異性体、収率１０％）を得た。
【０１００】
【化５１】
2018150325.tif 000052
最終化合物２６の合成
最終化合物１８で記載した手順により、最終化合物２６を合成した（第１工程：Ｙ２、
０．６８ｇ、収率９９％；第２工程：５２ｍｇ、収率２７％）。
【０１０１】
【化５２】
2018150325.tif 000053
最終化合物２９の合成
最終化合物１８で記載した手順により、最終化合物２９を合成した（第１工程：Ｚ２、
０．１２ｇ、収率１００％；第２工程：８ｍｇ、収率９％）。
【０１０２】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１７
【化５３】
2018150325.tif 000054
中間体Ｂ３の合成
ＣＨ３ＣＮ（４６０ｍＬ）中のＡ３（２３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２
８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、滴下により臭化アリル（１３ｍＬ、０．１５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。還流しながら混合物を４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を
水に取り、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を一緒にして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗化合物（２７ｇ、収率９５％）を次の反応工程で
そのまま使用した。
【０１０３】
中間体Ｃ３の合成
Ｂ３（９．８ｇ；４６．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２
下、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２Ｍトルエン溶液）（９７ｍＬ；１１６．５ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。水を加
えた。有機層を水層から分離し、ＭｇＳＯ４脱水し真空中で濃縮し、８．４ｇの中間体Ｃ
３を得た（収率９９％）。粗化合物を、次の反応工程でそのまま使用した。
【０１０４】
【化５４】
2018150325.tif 000055
中間体Ｄ３の合成
中間体Ｒ２で記載した手順により、Ｃ３を出発物質として、中間体Ｄ３を合成した（１
．９ｇ、収率８８％）。
【０１０５】
【化５５】
2018150325.tif 000056
中間体Ｅ３の合成
中間体Ｓ２で記載した手順により、Ｄ３を出発物質として、中間体Ｅ３を合成した（１
．８ｇ、収率９３％）。
【０１０６】
【化５６】
2018150325.tif 000057
中間体Ｆ３の合成
中間体Ｗ１で記載した手順により、Ｅ３を出発物質として、中間体Ｆ３を合成した（０
．６５ｇ、収率６６％）。
【０１０７】
【化５７】
2018150325.tif 000058
中間体Ｇ３の合成
中間体Ｘ１で記載した手順により、Ｆ３を出発物質として、中間体Ｇ３を合成した（Ｅ
異性体、５２０ｍｇ、収率１９％）。
【０１０８】
【化５８】
2018150325.tif 000059
最終化合物２７の合成
最終化合物１０で記載した手順により、中間体Ｇ３を出発物質として、最終化合物２７
を合成した（１７４ｍｇ、収率４２％）。
【０１０９】
【化５９】
2018150325.tif 000060
最終化合物２８の合成
最終化合物２０で記載した手順により、化合物２７を出発物質として、最終化合物２８
を合成した（１．０１ＨＣｌ  ０．８９Ｈ２Ｏ、９５ｍｇ、収率６９％）。
【０１１０】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１８
【化６０】
2018150325.tif 000061
中間体Ｈ３の合成
ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（５０／５０）（１２０ｍＬ）中のＧ３（６００ｍｇ、１．３９ｍ
ｍｏｌ）、ウィルキンソン触媒（２５７ｍｇ；０．２７８ｍｍｏｌ）混合物を圧力１２ｂ
ａｒ、室温で２０時間水素化した。溶液を減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲル（１５
〜４０μｍ、３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９９．５／０．５）上のフラッシュク
ロマトグラフ法により行った。純粋画分を集め、乾燥するまで蒸発させ、その後、ＣＨ３
ＣＮから結晶化させて、１５０ｍｇの中間体Ｈ３を得た（収率２５％）。
【０１１１】
最終化合物３２の合成
酢酸（１３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）中のＨ３（１５０ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）と
鉄（１９０ｍｇ；３．４５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２
を加え、反応混合物をセライトパッドにより濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をＤＭ
Ｆに取り、セライトパッドにより濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（ＳｉＯ２６３〜
２００μｍ８０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフ法により、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ
／ＮＨ４ＯＨ（９８／２／０．１〜９０／１０／０．５）で固体を予備精製した。アキラ
ルＳＦＣ（固体相：Ｗｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ  ２５０＊２１．１ｍｍ）、移動
相：６０％ＣＯ２、４０％ＣＨ３ＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））による２回目の精製を
行い、２７ｍｇの最終化合物３２を得た（収率２２％）。
【０１１２】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法１９
【化６１】
2018150325.tif 000062
中間体Ｉ３の合成
中間体Ｔ２で記載した手順により中間体Ｉ３を合成した（４．２ｇ、８３％）。
【０１１３】
【化６２】
2018150325.tif 000063
中間体Ｊ３の合成
中間体Ｆ１で記載した手順により中間体Ｊ３を合成した（Ｅ異性体、１２５ｍｇ、１７
％）。
【０１１４】
【化６３】
2018150325.tif 000064
最終化合物３０の合成
最終化合物２１で記載した手順により最終化合物３０を合成した（７２ｍｇ、収率４４
％）。
【０１１５】
最終化合物３１の合成
最終化合物２２で記載した手順により最終化合物３１を合成した（０．９８ＨＣｌ  ０
．１５Ｈ２Ｏ、７２ｍｇ、収率５９％）。
【０１１６】
最終生成物の調製のための全体スキーム：方法２０
【化６４】
2018150325.tif 000065
中間体Ｌ３の合成
Ｋ３（３ｇ；１７．８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．７ｇ；１９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ
３ＣＮ（９０ｍｌ）溶液に、臭化アリル（１．７ｍＬ；１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を９０℃で２０時間撹拌し、その後、濾過した。真空下で濾液を濃縮した。粗生成物
をＣＨ２Ｃｌ２と５％ＮａＯＨ水溶液に取った。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で脱
水し、減圧下で溶媒を除去し、３．９ｇの中間体Ｌ３を得た（量論収率）。粗化合物を、
次の反応工程でそのまま使用した。
【０１１７】
【化６５】
2018150325.tif 000066
中間体Ｍ３の合成
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＡ１（６ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）、Ｌ３（３．２ｇ；１５．
３６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．４ｇ；２４．３６ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で滴下
により、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．８ｍＬ；２４．３６ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を加えた。層をデカンテーシ
ョンした。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させた。２
０ｍＬのヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ７０／３０を加えて、生成したＰＰｈ３Ｏの大部分を沈
殿させ、これを濾過により除去した。粗生成物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０
μｍ、１２０ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）に
より精製して、８ｇの中間体Ｍ３を得た（収率８８％）。
【０１１８】
【化６６】
2018150325.tif 000067
中間体Ｎ３の合成
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）とＮＨ４ＯＨ（１２０ｍＬ）中で、Ｍ３（８．８ｇ；１５．７ｍ
ｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。減圧下で混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に
取り、沈殿物（無機物）を濾別し、濾液をＭｇＳＯ４上で脱水し、セライトパッドにより
濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１
２０ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製
して、３ｇの中間体Ｎ３を得た（収率３８％）。
【０１１９】
【化６７】
2018150325.tif 000068
中間体Ｏ３の合成
アリルアルコール（２８ｍＬ）に室温でＮａＨ（油中６０％）（０．９３ｇ；２３ｍｍ
ｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ３（２．９ｇ；５．８
５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で滴下により加えた。その後、得られた
混合物を室温で２時間３０分撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃとＮ
ａＣｌ飽和水溶液を加え、層を分離し、ＥｔＯＡｃで水層を抽出した（１回）。有機層を
一緒にしてＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して黄色の油を得た。粗
生成物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ  Ｇｒａｃｅ、液体注入
、移動相  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）により精製して、２．４ｇの中間体Ｏ３
を得た（収率８７％）。
【０１２０】
【化６８】
2018150325.tif 000069
中間体Ｐ３の合成
反応を、３つのバッチで実施した。
【０１２１】
Ｏ３（０．８ｇ；１．７ｍｍｏｌ）とクロロジシクロヘキシルボラン（１Ｍヘキサン溶
液）（０．６８ｍＬ；０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（４００ｍＬ）溶液をＮ
２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。混合物をＮ２バブリングにより１５分間脱ガスし
、第２世代のグラブス−ホベイダ触媒（１１０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を再度Ｎ２バブリングにより１５分間脱ガスし、その後、１２０℃で１６時間撹拌した。
０．０５０当量の触媒（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で７
時間撹拌した。Ｓｉｌｉａｂｏｎｄ  ＤＭＴ（３．３ｇ；２．０３ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、真空下で濾液を
濃縮して黒色の油を得た。粗生成物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０
ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６５／３５）により精製して
、１９０ｍｇの中間体Ｐ３を得た（Ｅ異性体、収率２５％）。
【０１２２】
【化６９】
2018150325.tif 000070
最終化合物３６の合成
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＰ３（５００ｍｇ；１．１２５ｍｍｏｌ）混合物に、室温で滴
下により、ＴｉＣｌ３（１９．３ｍＬ；２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２
時間撹拌した。０℃で、混合物をＫ２ＣＯ３粉末により塩基性にした。得られた泥状混合
物をセライトパッドにより濾過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）
溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに取った。この白色固体を濾
別し、真空下で乾燥させた。生成物を分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０
ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／
０．１）により精製して、１４０ｍｇの最終化合物３６を得た（収率３４％）。
【０１２３】
ＬＣＭＳ法：
一般的な手順ＶＤＲ２（方法Ｖ３００ｘＶ３０ｘｘ．ｏｌｐのための）
ＬＣ測定を、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ
検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備えた、カラムを４０℃の温度
に保持するＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフ法）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）シ
ステムを使用して行った。カラムからの流れを、ＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器はエレ
クトロスプレーイオン源を備えるものであった。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであ
り、イオン源温度を、Ｑｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓ製のトリプル四重極型質量分析装置
）上で１３０℃に維持した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍ
ｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ
収集を行った。
【０１２４】
方法Ｖ３０１８Ｖ３００１
一般的手順ＶＤＲ２に加えて：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシ
ロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）上、
０．３４３ｍｌ／分の流量で逆相ＵＰＬＣを実施した。２種の移動相（移動相Ａ：９５％
７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％  アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル
）を使用し、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間の保持）から２．１８分間
で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂとし、１．９４分間保持し、０．７３分間で初期条件
に戻し、０．７３分間保持する勾配条件で操作した。注入量２μｌを使用した。コーン電
圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖとした。質量スペクトルは、０．１
秒の走査間遅延を使用して、１００〜１０００の走査を０．２秒で行うことにより取得し
た。
【０１２５】
【表１】
2018150325.tif 000071
【０１２６】
【表２】
2018150325.tif 000072
【０１２７】
【表３】
2018150325.tif 000073
【０１２８】
【表４】
2018150325.tif 000074
【０１２９】
【表５】
2018150325.tif 000075
【０１３０】
【表６】
2018150325.tif 000076
【０１３１】
【表７】
2018150325.tif 000077
【０１３２】
【表８】
2018150325.tif 000078
【０１３３】
【表９】
2018150325.tif 000079
【０１３４】
【表１０】
2018150325.tif 000080
【０１３５】
【表１１】
2018150325.tif 000081
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性
生物学的アッセイの説明
ＴＬＲ７およびＴＬＲ８活性の評価
化合物がヒトＴＬＲ７およびＴＬＲ８を活性化する能力を、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８発
現ベクターおよびＮＦκＢ−ｌｕｃレポーター構築物で一過的にトランスフェクトされた
ＨＥＫ２９３細胞を用いた細胞レポーターアッセイで評価した。簡潔に述べると、ＨＥＫ
２９３細胞を、培養培地（１０％ＦＣＳおよび２ｍＭグルタミンが補充されたＤＭＥＭ）
中で成長させた。１５ｃｍ皿内での細胞のトランスフェクションについては、細胞をトリ
プシン−ＥＤＴＡで剥離し、ＣＭＶ−ＴＬＲ７またはＴＬＲ８プラスミド（１，７００ｎ
ｇ）と、ＮＦκＢ−ｌｕｃプラスミド（８５０ｎｇ）と、トランスフェクション試薬との
混合物でトランスフェクトし、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で４８時間インキュベ
ートした。次に、トランスフェクトした細胞をＰＢＳ中で洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡ
で剥離し、１．２５×１０５個の細胞／ｍＬの密度で培地に再懸濁した。次に、４０マイ
クロリットルの細胞を、１００％ＤＭＳＯ中２００ｎＬの化合物が既に存在する、３８４
ウェルプレートの各ウェル中に分注した。３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートし
た後、１５μＬのＳｔｅａｄｙ  Ｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）
を各ウェルに添加し、ＶｉｅｗＬｕｘ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー
（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取りを実施してルシフェラーゼ活性を求めた。４通
り実施した測定値から用量反応曲線を作成した。最低有効濃度（ＬＥＣ）値を、アッセイ
の標準偏差より少なくとも２倍高い効果を誘発する濃度として定義し、各化合物について
求めた。
【０１３７】
並行して、ＮＦκＢ−ｌｕｃレポーター構築物のみをトランスフェクトした、１ウェル
当たり４０μＬの細胞（１．２５×１０５個の細胞／ｍＬ）として、同様の希釈系列の化
合物（１００％ＤＭＳＯ中、２００ｎＬの化合物）を使用した。３７℃、５％ＣＯ２で６
時間インキュベートした後、１５μｌのＳｔｅａｄｙ  Ｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒ
ｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、ＶｉｅｗＬｕｘ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロ
プレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取りを実施して、ルシフェラ
ーゼ活性を求めた。カウンタースクリーンデータをＬＥＣとして報告した。
【０１３８】
ヒトＰＢＭＣにおけるインターフェロン産生の測定
ヒトＴＬＲ７の活性化により、ヒト血液中に存在する形質細胞様樹枝状細胞によってイ
ンターフェロンの強力な産生が得られる。化合物がインターフェロンを誘導する可能性を
、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）からの馴化培地におけるインターフェロンの測定によって
評価した。インターフェロン刺激応答領域（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅ
ｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）（ＩＳＲＥ）−ｌｕｃレポーター構築物を
安定的に発現するインターフェロンレポーター細胞株を用いて、試料におけるインターフ
ェロンの存在を決定した。配列ＴＡＧＴＴＴＣＡＣＴＴＴＣＣＣを有するＩＳＲＥ領域は
、ＳＴＡＴ１−ＳＴＡＴ２−ＩＲＦ９転写因子に対する反応性が高く、ＩＦＮ受容体への
ＩＦＮ−Ｉの結合の際に活性化される。簡潔に述べると、標準的なＦｉｃｏｌｌ遠心分離
プロトコルを使用して、少なくとも２供与体の軟膜からＰＢＭＣを調製した。単離したＰ
ＢＭＣを、１０％ヒトＡＢ血清が補充されたＲＰＭＩ培地に再懸濁させ、２×１０５個の
細胞／ウェルを、化合物を含有する３８４ウェルプレート中に分注した（全体積７０μＬ
）。化合物を含むＰＢＭＣを一晩インキュベートした後、１０μＬの上清を、３０μＬ中
に５×１０３個のＨＥＫ−ＩＳＲＥ−ｌｕｃ細胞／ウェルを含む３８４ウェルプレート（
前日に平板培養された）に移した。２４時間インキュベートした後、４０μＬ／ウェルの
Ｓｔｅａｄｙ  Ｌｉｔｅ  Ｐｌｕｓ基質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してルシフ
ェラーゼ活性をアッセイすることによって、ＩＳＲＥ配列の活性化を測定し、ＶｉｅｗＬ
ｕｘ  ｕｌｔｒａＨＴＳマイクロプレートイメージャー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で
測定した。ＨＥＫ−ＩＳＲＥ−ｌｕｃ細胞に対する各化合物の刺激活性を、ＬＥＣとして
報告した。ここで、ＬＥＣは、規定量のＰＢＭＣ培養培地の移入に対するＩＳＲＥ活性化
の程度を示す。組み換えインターフェロン、アルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）を標
準的な対照化合物として使用した。
【０１３９】
ＨＥＫ２９３  ＴＬＲ８−ＮＦκＢ−ｌｕｃおよびＨＥＫ２９３  ＮＦκＢ−ｌｕｃに
対する表２中の化合物のＬＥＣ値は、最高試験濃度より高かった（化合物４では＞１０μ
Ｍであり、全ての他の化合物では＞２５μＭであった）。
【０１４０】
【表１２】
2018150325.tif 000082
【０１４１】
【表１３】
2018150325.tif 000083
【０１４２】
【表１４】
2018150325.tif 000084
【０１４３】
【表１５】
2018150325.tif 000085
【０１４４】
【表１６】
2018150325.tif 000086
【０１４５】
【表１７】
2018150325.tif 000087
【０１４６】
【表１８】
2018150325.tif 000088
【配列表】
2018150325000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月30日(2018.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018150325.tif 000092
（式中、
Ｘは酸素、窒素または硫黄であり、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子から独立に選択される１種以上の置換基で任意選択により置換される、芳香環、または少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、
Ｚは、アルキル基またはアルキルヒドロキシル基で任意選択により置換される飽和または不飽和のＣ１〜１０アルキル基を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−またはＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルＯ−を表し、
またはＺは、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−（ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る）を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る）を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−（ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る）を表す）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、ウイルス感染を治療するための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
【表１８】
2018150325.tif 000093
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（Ｉ）
【化７０】
2018150325.tif 000094
（式中、
Ｘは酸素、窒素または硫黄であり、
Ｙは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲン原子から独立に選択される１種以上の置換基で任意選択により置換される、芳香環、または少なくとも１個の窒素原子を含む複素環を表し、
Ｚは、アルキル基またはアルキルヒドロキシル基で任意選択により置換される飽和または不飽和のＣ１〜１０アルキル基を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−またはＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルＯ−を表し、
またはＺは、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−（ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る）を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−（ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る）を表し、
またはＺは、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−（ここで、前記アルキル基は不飽和または飽和で、任意選択によりアルキル基またはアルキルヒドロキシ基で置換され得る）を表す）
を有する化合物および薬学的に許容されるその塩。
［２］  以下の群から選択される、次式で表されるもののうちの１つを有する［１］に記載の化合物。
【化７１】
2018150325.tif 000095
［３］  １つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とともに、［１］または［２］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。
［４］  薬剤として使用するための、［１］または［２］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または［３］に記載の医薬組成物。
［５］  ＴＬＲ７の調節が関与する疾患の治療に使用するための、［１］または［２］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または［３］に記載の医薬組成物。