(57)【要約】【課題】本発明は、弾性体であるデンプンを含有しているにも関わらず、セルロース粉末に匹敵する圧縮成形性を備え、高打圧下での崩壊が速いセルロース複合体等を提供する。【解決手段】セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸とを含有し、セルロースとデンプンの質量比が９０：１０〜４０：６０であり、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜２質量％であり、嵩密度が０．１０〜０．５０ｇ／ｃｍ３であり、安息角が３５〜５４°であり、目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分が５０質量％以下であることを特徴とする、セルロース複合体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸とを含有し、セルロースとデンプンの質量比が９０：１０〜４０：６０であり、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜２質量％であり、嵩密度が０．１０〜０．５０ｇ／ｃｍ３であり、安息角が３５〜５４°であり、目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分が５０質量％以下であることを特徴とする、セルロース複合体。
【請求項２】
前記複合体３０質量％とアセトアミノフェン７０質量％の混合物０．５ｇを７ｋＮで圧縮した成形体の硬度が４０〜１２０Ｎである、請求項１に記載のセルロース複合体。
【請求項３】
前記複合体３０質量％とアセトアミノフェン７０質量％の混合物０．５ｇを７ｋＮで圧縮した成形体の、崩壊試験器（富山産業社製、ＮＴ−４０ＨＳ型、ディスクなし）で、３７℃、純水中における崩壊時間が１００秒以下である、請求項１又は２に記載のセルロース複合体。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のセルロース複合体と、１種以上の活性成分とを含有することを特徴とする、成形体。
【請求項５】
天然セルロース質物質を加水分解し、平均重合度が１５０〜４５０、レーザー回折粒度分布計により測定される体積頻度粒度分布における数平均粒子径が５０μｍ以上であるセルロースを含有するセルロース水分散液を得る工程と、
前記セルロース水分散液と、デンプンと、軽質無水ケイ酸とを含有する水分散液を調製する工程と、
前記水分散液を流体ノズル方式で噴霧乾燥する噴霧乾燥工程と、
を有し、請求項１〜３のいずれか一項に記載のセルロース複合体を製造する、セルロース複合体の製造方法。
【請求項６】
天然セルロース質物質を加水分解し、平均重合度が１５０〜４５０、レーザー回折粒度分布計により測定される体積頻度粒度分布における数平均粒子径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍであるセルロースを含有するセルロース水分散液を得る工程と、
前記セルロース水分散液と、デンプンと、軽質無水ケイ酸を含む水分散液を調製する工程と、
前記水分散液を流体ノズル方式で噴霧乾燥する工程と、
を有し、請求項１〜３のいずれか一項に記載のセルロース複合体を製造する、セルロース複合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸とを含有するセルロース複合体、及び当該セルロース複合体と１種以上の活性成分とを含有する成形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品はその投与経路等により様々な剤型に製造される。特に近年では、水なしで服用できる口腔内崩壊錠の開発が盛んである。口腔内の唾液により崩壊する口腔内崩壊錠は、小児や高齢者など、嚥下機能の弱い患者でも服用が容易であり、また、水のない場所でも速やかに服用できるという利点がある。口腔内崩壊錠の製造においては、特別な製法を用いずに、実用的な錠剤硬度及び摩損度の付与と同時に、口腔内崩壊時間をいかに素早くできるかが課題となっている。実用的な硬度を付与すべく打圧を増すと、口腔内崩壊時間が遅くなるため、高い打圧下においても、素早い崩壊性を有する賦形剤が望まれている。
【０００３】
一方で、従来、医薬品、健康食品、食品、その他化学工業分野において、セルロース粉末を賦形剤として用いることにより、活性成分を含有する成形体、例えば、錠剤などに調製することは広く知られている。例えば特許文献１には、平均レベルオフ重合度が１５〜３７５、見かけ比容積が１．８４〜８．９２ｃｍ３／ｇ（見かけ密度７〜３４ｌｂ／ｆｔ３）、粒度が３００μｍ以下のセルロース結晶子凝集物を錠剤の賦形剤として用いることが記載されている。また、特許文献２には、平均重合度が１５０〜４５０、７５μｍ以下の粒子の平均Ｌ／Ｄ（［長径の長さ］／［短径の長さ］の平均値）が２．０〜４．５、平均粒子径が２０〜２５０μｍ、見かけ比容積が４．０〜７．０ｃｍ３／ｇ、見かけタッピング比容積が２．４〜４．５ｃｍ３／ｇ、安息角が５５°以下であるセルロース粉末が、特許文献３には、平均重合度１５０〜４５０、平均粒子径３０〜２５０μｍ、及び見掛け比容積７ｃｍ３／ｇ超、分子量４００のポリエチレングリコール保持率１９０％以上のセルロース粉末が、それぞれ圧縮成形性が良好であり、高打圧下で高硬度の錠剤を成形できることが記載されている。特許文献４には、セルロース一次粒子が凝集してなる二次凝集構造を有し、粒子内細孔容積が０．２６５ｃｍ３／ｇ〜２．６２５ｃｍ３／ｇであり、Ｉ型結晶を含有し、平均粒子径が３０μｍを超え２５０μｍ以下、比表面積が０．１ｍ２／ｇ以上２０ｍ２／ｇ未満、安息角が２５°以上４４°未満、膨潤度が５％以上であり、かつ水中で崩壊する多孔質セルロース凝集体が、活性成分との混合均一性に優れており、これを賦形剤とすることによって打錠障害がなく摩損度の低い錠剤を成形できることが記載されている。特許文献５には、平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が１０μｍ以上１００μｍ未満、一次粒子率が５０％以上であるセルロース粉末が、圧縮成形性に優れており、口腔内崩壊錠の賦形剤として使用できることが記載されている。特許文献６には、平均重合度が７５〜３７５、見かけ比容積が１．６〜３．１ｃｃ／ｇ、２００メッシュ以上の成分が２〜８０質量％であるセルロース粉末が、流動性が良好であり、活性成分と混合した場合に成分含有量のばらつきが小さく、賦形剤として好適であることが記載されている。
【０００４】
また、セルロースとデンプンを含有する複合体も、賦形剤として利用されている。例えば、特許文献７には、セルロース類と糖類とを含有し、セルロース類と糖類との質量比が１００：（０．１〜３０．０）、前記セルロースと前記糖類以外の賦形剤成分がデンプン類又は無機化合物のうちの少なくとも１つ以上の複合組成物は、成形性が良好であり、これを賦形剤とすることにより、服用感の良好な口腔内崩壊錠が得られることが記載されている。特許文献８には、平均粒子径が１〜１５μｍ、アミロペクチンとアミロースの配合比が８５：１５〜１００：０であるスターチ類を含み、平均粒子径１０〜５００μｍである粒子状崩壊性組成物であり、スターチ類と無機物の配合比が１００：１〜１００：２０であり、スターチ類と結晶セルロースの配合比が１００：１〜１００：３０である崩壊性組成物を賦形剤とすることによって、打錠障害がなく硬度の硬い錠剤を成形できることが記載されている。また、特許文献９には、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロースの懸濁液を噴霧乾燥したものを、口腔内崩壊錠の賦形剤として使用したことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公昭４０−２６２７４号公報
【特許文献２】国際公開第２００２／０２６４３号
【特許文献３】国際公開第２００４／１０６４１６号
【特許文献４】国際公開第２００６／１１５１９８号
【特許文献５】国際公開第２０１６／０２４４９３号
【特許文献６】特公昭５６−２０４７号公報
【特許文献７】特開２０１４−２１８４４７号公報
【特許文献８】国際公開第２０１２／００１９７７号
【特許文献９】特開２０１１−２４６４２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１〜５に記載されているセルロース粉末は、いずれも高打圧下での崩壊性が不充分であり、このため、口腔内崩壊錠の賦形剤として使用した場合には、得られた口腔内崩壊錠は、硬度と摩損度が良好であっても、口腔内において満足のいく崩壊性が得られない場合があった。また、特許文献６に記載されているセルロース粉末は、特許文献１〜４に記載されているセルロース粉末と比較して成形性が劣るため、硬度と摩損度が十分付与できないという課題があった。このように、従来のセルロース粉末では、口腔内崩壊錠に対して要求される高い圧縮成形性と素早い崩壊性を同時に付与できるものは知られていなかった。また、セルロースは吸水性が高く食感が悪く多量に配合できないという課題もあった。
【０００７】
また、セルロースとデンプンを含有する複合体の場合には、糖類は、保存時に吸湿し、保存安定性が十分でない場合や、活性成分の種類によっては十分な成形性が付与できないといった課題があった。例えば特許文献７のセルロース複合体では、デンプン類として具体的に開示されているのはアルファー化デンプンであるが、水可溶成分が含有されていることで高打圧下での崩壊が遅延したり、保存安定性が十分でないという課題があった。糖を含まず、アルファー化デンプンではない生デンプンを配合したセルロース複合体であって、セルロース粉末に匹敵する高い成形性を有するものはなかった。特許文献８においても、具体的に開示されているスターチ類はワキシーライススターチであり、コーンスターチは好ましくないとされている。また、スターチ類の配合量が多いため、当該文献に記載の複合体には、圧縮成形性に乏しいという課題があった。特許文献９に記載の複合体は、合成ケイ酸アルミニウムを含有しているが、これは薬物との配合性の問題がある。さらに、ヒドロキシプロピルスターチを含有していることにより、当該複合体には高打圧下での崩壊遅延の課題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定のセルロース分散液とデンプンと軽質無水ケイ酸とを流体ノズル方式により噴霧乾燥することにより、高い成形性と同時に、従来のセルロース粉末より素早い崩壊性を付与できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は下記の通りである。
【０００９】
［１］  セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸とを含有し、セルロースとデンプンの質量比が９０：１０〜４０：６０であり、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜２質量％であり、嵩密度が０．１０〜０．５０ｇ／ｃｍ３であり、安息角が３５〜５４°であり、目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分が５０質量％以下であることを特徴とする、セルロース複合体。
［２］  前記複合体３０質量％とアセトアミノフェン７０質量％の混合物０．５ｇを７ｋＮで圧縮した成形体の硬度が４０〜１２０Ｎである、前記［１］のセルロース複合体。
［３］  前記複合体３０質量％とアセトアミノフェン７０質量％の混合物０．５ｇを７ｋＮで圧縮した成形体の、崩壊試験器（富山産業社製、ＮＴ−４０ＨＳ型、ディスクなし）で、３７℃、純水中における崩壊時間が１００秒以下である、前記［１］又は［２］のセルロース複合体。
［４］  前記［１］〜［３］のいずれかのセルロース複合体と、１種以上の活性成分とを含有することを特徴とする、成形体。
［５］  天然セルロース質物質を加水分解し、平均重合度が１５０〜４５０、レーザー回折粒度分布計により測定される体積頻度粒度分布における数平均粒子径が５０μｍ以上であるセルロースを含有するセルロース水分散液を得る工程と、
前記セルロース水分散液と、デンプンと、軽質無水ケイ酸とを含有する水分散液を調製する工程と、
前記水分散液を流体ノズル方式で噴霧乾燥する噴霧乾燥工程と、
を有し、前記［１］〜［３］のいずれかのセルロース複合体を製造する、セルロース複合体の製造方法。
［６］  天然セルロース質物質を加水分解し、平均重合度が１５０〜４５０、レーザー回折粒度分布計により測定される体積頻度粒度分布における数平均粒子径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍであるセルロースを含有するセルロース水分散液を得る工程と、
前記セルロース水分散液と、デンプンと、軽質無水ケイ酸を含む水分散液を調製する工程と、
前記水分散液を流体ノズル方式で噴霧乾燥する工程と、
を有し、前記［１］〜［３］のいずれかのセルロース複合体を製造する、セルロース複合体の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係るセルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸を含有する複合体は、セルロース粉末並の高い圧縮成形性を有しながら、特に高打圧下において、セルロース粉末より素早い崩壊性を付与できる。このため、当該複合体は、特に、口腔内崩壊錠などのような成形性と崩壊性のバランスが求められる剤形の医薬品の賦形剤として好適である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について、具体的な実施形態と共に詳細に説明する。以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明を以下の内容に限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨の範囲内で適宜変形して実施することができる。
【００１２】
＜セルロース複合体＞
本発明に係るセルロース複合体は、セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸（ケイ素ジオキシド、ＣＡＳ番号：７６３１−８６−９）とを含有し、セルロースとデンプンの質量比が９０：１０〜４０：６０であり、軽質無水ケイ酸の含量が０．１〜２質量％である。セルロースとデンプンの質量比を特定の範囲内とし、さらに少量の軽質無水ケイ酸を含有することにより、当該セルロース複合体を賦形剤として用いた場合に、高い成形性と高打圧下で製造した錠剤でも優れた崩壊性を達成することができる。
【００１３】
本発明に係るセルロース複合体のセルロースとデンプンの質量比は、当該セルロース複合体を賦形剤として用いて高打圧下で製造した錠剤の硬度と崩壊性のバランスの点から、８０：２０〜５０：５０の範囲内であることが好ましく、７０：３０〜５０：５０の範囲内であることがより好ましく、７０：３０〜６０：４０の範囲内であることがさらに好ましい。
【００１４】
本発明に係るセルロース複合体全体に対するセルロースの含有割合は、流動性が良好となるため９０質量％未満であることが好ましく、成形性が良好となるため４０質量％以上であることが好ましい。また、本発明に係るセルロース複合体全体に対するデンプンの含有割合は、成形性が良好となるため６０質量％未満であることが好ましく、当該セルロース複合体を賦形剤として用いて得られた錠剤の崩壊性が良好となるため１０質量％超であることが好ましい。
【００１５】
本発明に係るセルロース複合体においては、複合体全体に対する軽質無水ケイ酸の含有量が０．１質量％以上であることにより、流動性が改善される。また、複合体全体に対する軽質無水ケイ酸の含有量が２質量％以下であることにより、当該複合体と活性成分との混合性が良好になり、当該複合体を賦形剤として製造される錠剤の活性成分の含量均一性が良好となる。本発明に係るセルロース複合体全体に対する軽質無水ケイ酸の含有量は、流動性と製造された錠剤の活性成分の含量均一性の両方がより良好になることから０．２〜２質量％の範囲内であることが好ましく、０．３〜２質量％の範囲内であることがより好ましい。
【００１６】
本発明に係るセルロース複合体は、嵩密度が０．１０〜０．５０ｇ／ｃｍ３である。本発明に係るセルロース複合体は、嵩密度が０．１０ｇ／ｃｍ３以上であるため、流動性が良好であり、嵩密度が０．５０ｇ／ｃｍ３以下であるため、成形性が良好である。本発明に係るセルロース複合体の嵩密度としては、流動性と成形性のバランスがより良好であることから、０．１０〜０．４０ｇ／ｃｍ３の範囲内であることが好ましく、０．１０〜０．３５ｇ／ｃｍ３の範囲内であることがより好ましく、０．２０〜０．３５ｇ／ｃｍ３の範囲内であることがさらに好ましい。なお、本発明に係るセルロース複合体の嵩密度は、容器に所定質量のセルロース粒子を充填させた場合の容積を、当該質量で除することによって算出する。
【００１７】
本発明に係るセルロース複合体は、安息角が３５〜５４°である。本発明に係るセルロース複合体は、安息角が３５°以上であるため、成形性が良好であり、安息角が５４°以下であるため、当該セルロース複合体を賦形剤として用いて得られた錠剤の崩壊性が良好である。本発明に係るセルロース複合体の安息角としては、成形性と崩壊性のバランスがより良好であることから、３８〜５４°の範囲内であることが好ましく、４０〜５０°の範囲内であることがより好ましい。本発明に係るセルロース複合体の安息角は、杉原式安息角測定器を用いて常法により測定できる。
【００１８】
本発明に係るセルロース複合体は、目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分が５０質量％以下である。セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸を乾燥粉末同士で粉体混合した場合には、デンプンの配合量にもよるが、セルロース同士が凝集した造粒物が存在するため、目開き３２μｍの篩上に残る粒子が５０質量％を超えてしまう。これに対して、本発明に係るセルロース複合体は、セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸を含有する水分散液を調製した後、この水分散液を噴霧乾燥することにより得られる。この水分散液中ではセルロースは一本ずつの繊維で存在しているため、噴霧乾燥時にセルロース同士の凝集が起こり難く、この結果、目開き３２μｍの篩上に残る粒子が５０質量％以下となる。本発明に係るセルロース複合体としては、目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分が、４８質量％以下であるものが好ましく、４６質量％以下であるものがより好ましく、４２質量％以下であるものがさらに好ましい。
【００１９】
本発明に係るセルロース複合体は、賦形剤として活性成分と混合し、得られた混合粉体を高打圧下で打錠することによって、硬度と口腔内における易崩壊性の両方が良好な錠剤を製造することができる。例えば、本発明に係るセルロース複合体３０質量％とアセトアミノフェン７０質量％とを混合し、当該混合粉体０．５ｇを臼に入れ、静圧プレス（アイコーエンジニアリング製）で打圧７ｋＮで圧縮した場合には、硬度が４０Ｎ以上であり、かつ崩壊時間が１００秒以下である成形体を製造することができる。当該成形体の硬度としては、硬いほど好ましいが、セルロースの成形性に限界があるため、硬くとも１２０Ｎであり、好ましくは５０〜１２０Ｎである。なお、セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸の各乾燥粉体を単に混合した混合粉体の場合には、同様の条件で製造した成形体の硬度は４０Ｎ未満である。また、当該成形体の崩壊時間は、速いほど好ましいが、下限値はせいぜい１秒程度である。
【００２０】
なお、本発明に係るセルロース複合体を賦形剤として製造した錠剤又は円柱状成型体の崩壊時間は、第１６改正日本薬局方（（株）廣川書店発行）、一般試験法「崩壊試験法」に準じた方法で測定できる。具体的には、長さ７７．５±２．５ｍｍ、内径２０．７〜２３ｍｍ、厚さ１．０〜２．８ｍｍであり、上端が開口しており、下端に網目の開き１．８〜２．２ｍｍ、線径０．５７〜０．６６ｍｍの平らなステンレス網が取り付けられている透明な管６本と、これらの管を上下方向からはさみ垂直にたてておくための直径８８〜９２ｍｍ、厚さ５〜８．５ｍｍの２枚のプラスチック板からなる試験器を備える崩壊試験器を用いる。試験器の６本の管に、管１本あたり１個の試料を入れ、３７℃、純水中において、試料を入れた試験器を１分間に２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで上下に振盪させて、試料が崩壊するまでに要した時間を崩壊時間とする。なお、試料の残留物を試験器内に全く認めないか、又は、試料の残留物が明らかに原形をとどめない軟質の物質であるとき、若しくは不溶性の剤皮の断片であるときに、当該試料は崩壊したものとする。試料６個の崩壊時間の平均値を、当該試料の崩壊時間とする。
【００２１】
本発明に係るセルロース複合体は、次式で定義される膨潤度が−２．０〜２０％であることが好ましい。セルロース複合体の膨潤度が−２．０％以上であると、崩壊が速くなるため好ましい。膨潤度の値は大きいほど好ましいが、せいぜい２０％程度である。
【００２２】
膨潤度（％）＝（Ｖ０−Ｖ１）／Ｖ０×１００
Ｖ０：粉体１０ｇを秤量し、１００ｍＬ沈降管に入れた時の体積
Ｖ１：１００ｍＬ沈降管に粉体１０ｇと純水５０ｍＬを加え、粉体を十分に湿潤し、８時間静置した後の体積
【００２３】
（セルロース複合体の平均粒子径）
本発明に係るセルロース複合体の体積頻度粒度分布は、レーザー回折粒度分布計により測定される。また、以降において、「レーザー回折粒度分布計により得られた体積頻度粒度分布における数平均粒子径」を、「平均粒子径」ということがある。
【００２４】
本発明に係るセルロース複合体は、平均粒子径が３０μｍ以上、２５０μｍ以下であることが好ましく、３０μｍ以上、１５０μｍ以下であることがより好ましく、３０μｍ以上、１２０μｍ以下であることがさらに好ましい。本発明に係るセルロース複合体は、平均粒子径が３０μｍ以上である場合に流動性がより良好となり、２５０μｍ以下である場合に成形性がより良好となる。
【００２５】
（セルロース複合体のＬ／Ｄ）
本発明に係るセルロース複合体は、長径／短径（Ｌ／Ｄ）の比が２．０〜４．０の範囲内であることが好ましい。Ｌ／Ｄが２．０以上のセルロース複合体は成形性が高くなり好ましく、４．０以下のセルロース複合体は流動性が良好となり好ましい。なお、セルロース複合体のＬ／Ｄは、少なくとも４００個以上のセルロース複合体の光学顕微鏡像を画像解析処理し（（株）インタークエスト製、装置：Ｈｙｐｅｒ７００，ソフトウエア：Ｉｍａｇｅｈｙｐｅｒ）、各セルロース複合体について、外接する長方形のうち面積が最小となる長方形の長辺と短辺の比（長辺／短辺）を求めた上で、その平均値として算出できる。
【００２６】
本発明に係るセルロース複合体が凝集している様子は、電子顕微鏡で観察できる。本発明に係るセルロース複合体としては、凝集物を形成しているセルロース複合体が全体の５０％未満であることが好ましく、２０質量％未満であることがより好ましい。
【００２７】
本発明に係るセルロース複合体は、医薬、食品、その他化学工業分野で用いられ、特に医薬品用錠剤の賦形剤として有用である。また、当該セルロース複合体を用いて調製される粉末、顆粒、及びこれらの粉末又は顆粒を含む錠剤は、成形性と崩壊性に優れており、このため、当該セルロース複合体は特に、口腔内崩壊錠などのような成形性と崩壊性のバランスが求められる剤形の賦形剤として非常に好適である。
【００２８】
＜セルロース複合体の製造方法＞
本発明に係るセルロース複合体は、例えば、以下の方法により製造できる。
本発明に係るセルロース複合体は、天然セルロース質物質を加水分解し、平均重合度が１５０〜４５０であるセルロースを含有するセルロース水分散液を得る工程と、得られたセルロース水分散液と、デンプンと、軽質無水ケイ酸とを含有する水分散液を調製する工程と、得られた水分散液を流体ノズル方式で噴霧乾燥する噴霧乾燥工程と、により製造することができる。
【００２９】
デンプンは崩壊性に寄与するが弾性体であり、セルロース粉末と単に混合するだけでは、デンプンを混合した分だけセルロース粉末の成形性が損なわれる。これに対して、加水分解により特定の大きさに小さくしたセルロースを水に分散させ、得られた水分散液を流体ノズル方式により噴霧乾燥して得られるセルロース粉末は、同じセルロース水分散液をディスク方式により噴霧乾燥して得られるセルロース粉末よりも、セルロース粉末自体の成形性が１．３〜１．５倍に高められる。このため、特定の大きさのセルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸とを分散させた水分散液を流体ノズル方式により噴霧乾燥することにより、デンプンを配合した後にもかかわらず、セルロース粉末と同等の成形性を有し、素早い崩壊性を付与できるセルロース複合体を製造できる。流体ノズル方式による噴霧乾燥によって成形性と崩壊性の両方が好適なセルロース複合体が得られる理由は明らかではないが、流体ノズル方式では、ディスク方式に比較して、ミスト径が小さいために、セルロースが凝集することなく乾燥されるためと推察される。
【００３０】
（天然セルロース質物質）
本発明に係るセルロース複合体の原料となるセルロースは、天然セルロース質物質（セルロースを含有する天然物由来の繊維質物質）の加水分解物である。天然セルロース質物質としては、植物性でも動物性でもよく、微生物由来であってもよい。天然セルロース質物質としては、例えば木材、竹、麦藁、稲藁、コットン、ラミー、ホヤ、バガス、ケナフ、ビート、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然物由来の繊維質物質が挙げられる。一般に入手できる天然セルロース質物質としては、例えばセルロースフロックや結晶セルロース等の粉末形態である天然セルロース質物質（粉末セルロース）が挙げられる。
【００３１】
セルロースの結晶形としては、Ｉ型、II型、III型、IV型などが知られており、その中でも特にＩ型及びII型は汎用されており、III型、IV型は実験室スケールでは得られているものの工業スケールでは汎用されていない。本発明に係るセルロース複合体の原料となる天然セルロース質物質としては、構造上の可動性が比較的高く、圧縮時の塑性変形性が充分であり、成形体に十分な硬度を付与しやすいことから、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。
【００３２】
本発明に係るセルロース複合体の原料としては、１種の天然セルロース質物質を使用してもよく、２種以上の天然セルロース質物質を混合したものを使用することも可能である。また、天然セルロース質物質は精製パルプの形態で使用することが好ましいが、パルプの精製方法には特に制限はなく、溶解パルプ、クラフトパルプ、ＮＢＫＰパルプ等いずれのパルプを使用してもよい。
【００３３】
（セルロースの平均重合度）
本発明に係るセルロース複合体の原料となるセルロースは、平均重合度が１５０〜４５０である。セルロースの平均重合度が１５０以上であることにより、成形性の高いセルロース複合体が得られる。また、平均重合度が４５０以下であれば、天然セルロース質物質の加水分解が十分であり、得られたセルロース複合体は、セルロースの非晶質部分の含有量が少なく、繊維性が強く現れて弾性回復し易くなることがなく、成形性に優れる傾向にある。
【００３４】
セルロースの平均重合度は、第１６改正日本薬局方（（株）廣川書店発行）の結晶セルロースの確認試験（３）に記載の銅エチレンジアミン溶液による還元比粘度法に従って測定することができる。ただし、平均重合度が３５０を超える場合には、試料量を薬０．２５ｇとして測定する。
【００３５】
（セルロースの加水分解）
天然セルロース質物質の加水分解の方法は、特に制限されないが、酸加水分解、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチームエクスプロージョン、マイクロ波分解等が挙げられる。これらの方法は、単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。酸加水分解の方法では、例えば、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースをセルロース原料とし、これを水系媒体に分散させた状態で、プロトン酸、カルボン酸、ルイス酸、ヘテロポリ酸等を適量加え、攪拌させながら加温することにより、容易に平均重合度を制御できる。この際の温度、圧力、時間等の反応条件は、セルロース種、セルロース濃度、酸種、酸濃度により異なるが、目的とする平均重合度が達成されるよう適宜調製されるものである。例えば、２質量％以下の鉱酸水溶液を使用し、１００℃以上、加圧下で、１０分間以上セルロースを処理するという条件が挙げられる。この条件のとき、酸等の触媒成分がセルロース繊維内部まで浸透し、加水分解が促進され、使用する触媒成分量が少なくなり、その後の精製も容易になる。なお、加水分解時のセルロース原料の分散液には、水の他、本発明の効果を損なわない範囲において有機溶媒を少量含んでいてもよい。
【００３６】
（セルロース水分散液）
本発明に係るセルロース複合体の製造においては、まず、天然セルロース質物質を加水分解し、平均重合度が１５０〜４５０であるセルロースを含有するセルロース水分散液を得る。このセルロース水分散液は、平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径（レーザー回折粒度分布計により測定される体積頻度粒度分布における数平均粒子径）が５０μｍ以上であるセルロース水分散液、又は、平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍであるセルロース水分散液である。平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が５０μｍ以上であるセルロース水分散液を用いると、嵩密度が低く、安息角が大きいセルロース複合体が得られる。一方で、平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍであるセルロース水分散液を用いると、嵩密度が高く、安息角が小さいセルロース複合体が得られる。嵩密度と安息角は、セルロースとデンプンと軽質無水ケイ酸の配合比と、噴霧乾燥時の固形分濃度を変えることにより任意に制御できる。
【００３７】
（セルロースの平均粒子径）
本発明に係るセルロース複合体の原料となるセルロースの体積頻度粒度分布は、レーザー回折粒度分布計により測定される。
【００３８】
平均重合度が１５０〜４５０、平均粒子径が５０μｍ以上であるセルロース水分散液を用いる場合、当該水分散液中のセルロースの平均粒子径は、５０μｍ以上１２０μｍ以下であることが好ましく、５０μｍ以上１００μｍ以下であることがより好ましく、６０μｍ以上８０μｍ以下であることがさらに好ましい。一方で、平均粒子径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍであるセルロース水分散液を用いる場合、当該水分散液中のセルロースの平均粒子径は、１５μｍ以上５０μｍ未満であることが好ましく、２０μｍ以上４５μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００３９】
平均粒子径が１０μｍ以上５０μｍ未満、平均幅が２〜３０μｍ、及び平均厚みが０．５〜５μｍであるセルロース水分散液を用いる場合、当該水分散液中のセルロースの平均幅は、５〜３０μｍであることが好ましく、１０〜３０μｍであることがより好ましい。また、当該水分散液中のセルロースの平均厚みは、１．０〜４．０μｍであることが好ましく、２．０〜３．０μｍであることがより好ましい。
【００４０】
（セルロースの平均幅）
本発明及び本願明細書において、セルロースの平均幅（μｍ）とは、天然セルロース質物質を加水分解して得られた粒子状のセルロース（セルロース一次粒子）の幅（μｍ）の平均値を意味する。セルロース一次粒子の幅は、セルロース一次粒子が繊維状（直方体状）の場合には短辺の長さに相当し、セルロース一次粒子が楕円状の場合には短軸の長さに相当する。
【００４１】
セルロース一次粒子の幅は、セルロース一次粒子の走査顕微鏡画像から測定される。具体的には、天然セルロース質物質からなるセルロース一次粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、白金パラジウムを真空蒸着（この際の蒸着膜の膜厚は２０ｎｍ以下）したものを走査電子顕微鏡で観察し、代表的なセルロース一次粒子３個の幅を測定し、これらの平均値を当該セルロース一次粒子の平均幅（μｍ）とする。例えば、走査電子顕微鏡として日本分光（株）製の「ＪＳＭ−５５１０ＬＶ（商品名）」を使用し、加速電圧６ｋＶ、倍率２５０倍で観察することで、当該粒子の幅を測定できる。
【００４２】
（セルロースの平均厚み）
本発明及び本願明細書において、セルロースの平均厚み（μｍ）とは、天然セルロース質物質を加水分解して得られた粒子状のセルロース（セルロース一次粒子）の中心付近の厚み（μｍ）の平均値を意味する。
【００４３】
セルロース一次粒子の厚みは、セルロース一次粒子の断面の走査顕微鏡画像から測定される。具体的には、天然セルロース質物質からなるセルロース一次粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、金を真空蒸着した後、集束イオンビーム加工装置を使用し、イオンビームにより、セルロース一次粒子の断面を切り出した後、この断面を当該装置の走査電子顕微鏡で観察し、代表的なセルロース一次粒子３個の厚みを測定し、これらの平均値を当該セルロース一次粒子の平均厚み（μｍ）とする。例えば、集束イオンビーム加工装置として日立製作所（株）製の「ＦＢ−２１００（商品名）」を使用し、Ｇａイオンビームによりセルロース一次粒子の断面を切り出した後、この断面を加速電圧６ｋＶ、倍率１５００倍で観察することで、当該粒子の厚みを測定できる。
【００４４】
セルロース水分散液の固形分濃度は、セルロースのそれぞれの粒子の凝集を抑制するために、水分散液全体に対して２０質量％以下が好ましく、１５質量％以下がより好ましく、１０質量％以下がさらに好ましい。
【００４５】
ついで、得られたセルロース水分散液に、デンプンと軽質無水ケイ酸を添加し、必要に応じてさらに水を添加することによって、セルロース、デンプン、及び軽質無水ケイ酸の３者を含有する水分散液を調製する。セルロース分散液にデンプンと軽質無水ケイ酸を加えた後の水分散液の固形分濃度は、セルロース水分散液の固形分濃度よりも高くなり、１５〜２５質量％が好ましい。３者を含有する水分散液（スラリー）の粘度は、１００〜６００ｍＰａ・s程度である。３者を含有する水分散液の固形分濃度が低い場合には、噴霧乾燥により成形性がより高いセルロース複合体が得られ、３者を含有する水分散液の固形分濃度が高い場合には、流動性がより良好なセルロース複合体が得られる。
【００４６】
（デンプン）
本発明に係るセルロース複合体の原料となるデンプンは、生デンプンが好ましく、コーンスターチがより好ましい。生デンプンは、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等の加工デンプンやヒドロキシプロピルスターチ等のスターチ誘導体よりも、水可溶分の含有量が抑えられているため、高打圧下での崩壊遅延を起こし難いためである。
【００４７】
（噴霧乾燥）
得られた水分散液を流体ノズル方式で噴霧乾燥することにより、本発明のセルロース複合体が得られる。噴霧乾燥の方法は、流体ノズル方式であれば特に限定されるものではなく、１流体の流体ノズル方式であってもよく、２流体の流体ノズル方式であってもよい。本発明のセルロース複合体の製造においては、加圧方式の１流体ノズル又は加圧方式の２流体ノズルで噴霧乾燥することが好ましい。加圧流体ノズル方式で噴霧乾燥することにより、より成形性が良好なセルロース複合体が得られる。
【００４８】
流体ノズル方式の噴霧乾燥は、一般的にスプレードライヤーと呼ばれる噴霧乾燥機を用いて行うことができる。このような噴霧乾燥機は、セルロース分散液を瞬時に乾燥させて粒子にする乾燥装置であり、例えば、大川原化工機製、マツボー、ＧＥＡプロセスエンジニアリング、パウダリングジャパン、日本化学機械、藤崎電機などの装置が使用できる。
【００４９】
＜成形体＞
本発明に係る成形体は、本発明に係るセルロース複合体と、１種以上の活性成分とを含有する。より具体的には、本発明に係る成形体は、本発明に係るセルロース複合体と１種以上の活性成分に、必要に応じてその他の原料を添加して、混合、攪拌、造粒、打錠、整粒、乾燥等の公知の方法を適宜選択して加工した成形物をいう。成形体の例としては、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、エキス剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、パップ剤の固形製剤等が挙げられる。医薬品に限らず、菓子、健康食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等に利用されるものも本発明に含まれる。本発明の成形体は、常法により製造できる。
【００５０】
（活性成分）
本発明に係る成形体に含有される活性成分は、特に限定されるものではなく、医薬品薬効成分、健康食品成分、食品成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、化粧品成分、触媒成分等が挙げられる。成形体中の活性成分の形状も特に限定されるものではなく、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状などいずれの形状でもよい。また、溶出制御、苦味低減等の目的でコーティングを施したものであってもよい。また、本発明に係る成形体に含有される活性成分は、単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５１】
活性成分のうち医薬品薬効成分としては、例えば、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、精神神経用薬、骨格筋弛緩薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが挙げられる。薬効成分は、それを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。具体的には、例えば、抗癲癇薬（フェニトイン、アセチルフェネトライド、トリメタジオン、フェノバルビタール、プリミドン、ニトラゼパム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム等）、解熱鎮痛消炎薬（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フロクタフェニン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、オキシフェンブタゾン、スルピリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、アルクロフェナク、ナロキセン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、インドメタシン、ピロキシカム、サリチルアミド等）、鎮暈薬（ジメンヒドリナート、塩酸メクリジン、塩酸ジフェニドール等）、麻薬（塩酸アヘンアルカロイド、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、オキシメテバノール等）、精神神経用薬（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、プロペリシアジン、ペルフェナジン、クロルプロチキセン、ハロペリドール、ジアゼパム、オキサゼパム、オキサゾラム、メキサゾラム、アルプラゾラム、ゾテピン等）、骨格筋弛緩薬（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、塩酸エペリゾン等）、自律神経用薬（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン等）、鎮痙薬（硫酸アトロピン、臭化ブトロピウム、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン等）、抗パーキンソン薬（塩酸ビペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、レボドパ等）、抗ヒスタミン薬（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン、フマル酸クレマスチン等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネリン、ユビデカレノン等）、不整脈用薬（塩酸プロカインアミド、ピンドロール、酒石酸メトプロロール、ジソビラミド等）、利尿薬（塩化カリウム、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、アセタゾラミド、フロセミド等）、血圧降下薬（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、シロシンゴピン、レセルピン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ等）、血管収縮薬（メシル酸ジヒドロエルゴタミン等）、血管拡張薬（塩酸エタフェノン、塩酸ジルチアゼム、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、クエン酸ニカメタート、シクランデレート、シンナリジン等）、動脈硬化用薬（リノール酸エチル、レシチン、クロフィブラート等）、循環器官用薬（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、チトクロームＣ、ピリジノールカルバメート、ピンボセチン、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン、イデベノン等）、呼吸促進薬（塩酸ジメフリン等）、鎮咳去痰薬（リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、塩酸ブロムヘキシン、テオフィリン、塩酸エフェドリン、アンレキサノクス等）、利胆薬（オサルミド、フェニルプロパノール、ヒメクロモン等）、整腸薬（塩化ベルベリン、塩酸ロペラミド等）、消化器官用薬（メトクロプラミド、フェニペントール、ドンペリドン等）、ビタミン剤（酢酸レチノール、ジヒドロタキステロール、エトレチナート、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸、パンテチン、シアノコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、フィトナジオン、メナテトレノン等）、抗生物質（ベンジルペニシリンベンザチン、アモキシシリン、アンピシリン、シクラシリン、セファクロル、セファレキシン、セフロキシムアキセチル、エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、グリセオフルビン、セフゾナムナトリウム等）、化学療法薬（スルファメトキサゾール、イソニアジド、エチオナミド、チアゾスルホン、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）が挙げられる。
【００５２】
その他の活性成分としては、カフェイン、ランソプラゾール、ファモチジン、オメプラゾール、クエン酸モサプリド、ボグリボース、酒石酸ゾルピデム、ロラタジン、イミダプリル塩酸塩、ミゾリビン、塩酸セフカペンピボキシル、レボフロキサシン、リスペリドン、コハク酸スマトリプタン、フマル酸クエチアピン、コハク酸ソリフェナシン、グルコサミン、グルコサミン塩酸塩、Ｎ−アセチルグルコサミン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、コエンザイムＱ１０、ギムネマ、アガリクス、コラーゲン、サイリウムハスク末、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸塩、ウコン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸エステル、アルギン酸亜鉛、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム、防風痛聖散、明日葉、アスタキサンチン、アルファーリポ酸、イチョウ葉、エラスチン、Ｌ−カルニチン、キトサン、クロレラ、スピルリナ、セラミド、コノギリヤシ、ヒアルロン酸、ビルベリー、β―グルカン、マカ、松樹皮抽出物、ルテイン、アフリカマンゴノキ、柑橘系フルーツ抽出エキス、キノコキトサン、葛の花エキス、グリーンコーヒー豆エキス、グリーンルイボス、黒酢、オルニチン、アミノ酸、オリーブ、クルクミン、アガリクス、霊芝等菌類、リン脂質、オリゴ乳酸、フェルラ酸、青大豆パウダー、ラクトビオン酸、キャッツクロー、ポリフェノール等が挙げられる。
【００５３】
その他、油状、液状活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、ジメチコン、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料等の「第１６改正  日本薬局方」（（株）廣川書店発行）、「局外基」、「ＵＳＰ２６」、「ＮＦ２１」（いずれもＵＮＩＴＥＤ  ＳＴＡＴＥＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＩＡＬ  ＣＯＮＶＥＮＴＩＯＮ，ＩＮＣ発行）、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定されない。例えばｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５４】
半固形状活性成分としては、例えば地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、 キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５５】
本発明に係る成形体が含有するセルロース複合体の含有量は特に限定されないが、成形体全質量に対して１質量％以上９９質量％以下であることが好ましく、３質量％以上９９質量％以下であることがより好ましく、５質量％以上９９質量％以下であることがさらに好ましい。当該範囲内であれば、高打圧下で成形した成形体（錠剤）に、摩損や破壊が生じ難い充分な硬度を付与することができる。
【００５６】
本発明に係る成形体が含有する活性成分の含有量は特に限定されないが、５０質量％以上９９質量％以下であることが好ましい。成形体全体に占める活性成分の割合を充分に高くすることにより、高用量が必要とされる活性成分の成形体の大きさを極めて効率良く小さくすることが可能となる。
【００５７】
さらに、本発明に係る成形体は、本発明に係るセルロース複合体と活性成分の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤、界面活性剤等の他の添加剤を含有することもできる。
【００５８】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン等が挙げられる。
【００５９】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖などの糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、コンニャクマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類等、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機類等が挙げられる。
【００６０】
流動化剤としては含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００６１】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げられる。矯味剤としてはグルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントールなどが挙げられる。
【００６２】
香料としてはオレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等が挙げられる。
【００６３】
着色剤としては食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィリンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどが挙げられる。
【００６４】
甘味剤としてはアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等が挙げられる。
【００６５】
界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙
げられる。
【００６６】
本発明に係るセルロース複合体は、成形性と崩壊性を同時に付与できる賦形剤として有用であるため、本発明に係る成形体としては、成形性と崩壊性のバランスが求められる剤形の医薬品や飲食品であることが好ましく、口腔内崩壊錠であることがより好ましい。
【００６７】
本発明に係る成形体が口腔内崩壊錠の場合、その錠剤硬度は５０Ｎ以上２００Ｎ未満であることが好ましく、５０Ｎ以上１５０Ｎ未満がより好ましく、５０Ｎ以上１００Ｎ未満がさらに好ましい。錠剤硬度が５０Ｎ以上であると輸送や保管中に錠剤側面が掛けたり、割れたりしにくいため好ましい。一方、２００Ｎ未満であると、錠剤の崩壊性が遅くならず、口腔内崩壊錠として満足いく崩壊性が得られる。
【００６８】
口腔内崩壊錠は、水なしでも服用できる医薬品及び健康食品製剤等であり、例えば、第１６改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に準じて実施した錠剤の崩壊時間は６０秒未満が好ましく、３０秒以内がより好ましい。また、錠剤を実際に、人の口の中に入れて唾液のみで崩壊させる口腔内崩壊試験では、６０秒未満で崩壊することが好ましく、３０秒以内がより好ましい。
【実施例】
【００６９】
本発明を、下記の実施例により説明する。ただし、これらは、本発明の範囲を制限するものではない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
【００７０】
＜平均重合度＞
セルロースの平均重合度は、第１６改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定した値とした。
具体的には、まず、試料約１．３ｇを精密に量り、１２５ｍＬ容の三角フラスコに入れ、水２５ｍＬ及び１ｍｏｌ／Ｌ銅エチレンジアミン試液２５ｍＬをそれぞれ正確に加えた。次いで、直ちに窒素を通じ、密栓した後、振盪機を用いて振り混ぜながら試料を溶解させた。得られた溶液の適量を正確に量り、２５±０．１℃で粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、粘度計の概略の定数（Ｋ）が０．０３のウベローデ型粘度計を用いて試験を行い、動粘度νを求めた。動粘度νは、一定体積が毛細管を通って流下するのに要する時間（ｔ）と定数（Ｋ）の積である。これとは別に、水２５ｍＬ及び１ｍｏｌ／Ｌ銅エチレンジアミン試液２５ｍＬをそれぞれ正確に量り、その混液について同様の方法で、概略の定数（Ｋ）が０．０１のウベローデ型粘度計を用いて試験を行い、動粘度ν０を求めた。動粘度ν０は、一定体積が毛細管を通って流下するのに要する時間（ｔ０）と定数（Ｋ）の積である。
次式により、本試料の相対粘度（ηrel）を求めた。
【００７１】
ηrel＝ν／ν０
【００７２】
第１６改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された「相対粘度（ηrel）から極限粘度との濃度の積［η］Ｃを求める表」に基づき、算出された相対粘度（ηrel）から極限粘度［η］（ｍＬ／ｇ）と濃度（Ｃ）（ｇ／ｍＬ）の積（［η］Ｃ）を求め、次式により平均重合度（Ｐ）を計算した。下記式中、ＭＴは、乾燥物に換算した本品試料の秤取量（ｇ）である。
【００７３】
Ｐ＝９５［η］Ｃ／［ＭＴ］  
【００７４】
平均重合度（Ｐ）が３５０を超える時は、試料量を約０．２５ｇとする以外は上記と同様に実施し、平均重合度（Ｐ）を計算する。
【００７５】
＜粒子の平均粒子径［μｍ］＞
セルロース又はセルロース複合体の各粒子の平均粒子径は、レーザー回折散乱粒度分布計（堀場製作所（株）製、ＬＡ−９１０）を用い測定した。平均粒子径は体積頻度の数平均として算出した。
【００７６】
＜嵩密度[ｇ／ｃｍ３]＞
セルロースやセルロース複合体の粉体の嵩密度は、１００ｍＬ容のメスシリンダーに粒子３０ｇを疎充填させた粒子層の容積を読み取り、３０で除した値を算出して求めた。繰り返し数は３で、その平均値をとった。
【００７７】
＜安息角[°]＞
杉原式安息角測定器（スリットサイズ：奥行１０ｍｍ×幅５０ｍｍ×高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用し、定量フィーダーを使用し、粉体を３ｇ／分でスリットに投下した際の動的自流動性を測定した。この際の、装置底部とセルロース粉末の形成層との角度が、粉体の安息角である。
【００７８】
＜目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分［質量％］＞
粉体約１０ｇを目開き３２μｍ篩上に置き、エアジェットシーブ（ＡＬＰＩＮＥ製、Ａ２００ＬＳ型）で１０分間篩粉し、篩上に残留する粉体質量を全質量に対する百分率として求めた。
【００７９】
＜錠剤の硬度＞
一般的に使用される錠剤硬度測定器（Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ  ８Ｍ／ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ製）にて、錠剤の硬度を測定した。１錠ずつ錠剤硬度を測定し、２０錠分の錠剤硬度の平均値を算出した。
【００８０】
＜錠剤の摩損度＞
錠剤２０個の質量（Ｗａ）を測定し、これを錠剤摩損度試験器（ＰＴＦＲ−Ａ、ＰＨＡＲＭＡ ＴＥＳＴ製）に入れ、２５ｒｐｍ、４分間回転した後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再度質量を測定し（Ｗｂ）、下式より計算した。
摩損度 ＝ １００×（Ｗａ−Ｗｂ）／Ｗａ 
【００８１】
＜錠剤の崩壊試験＞
第１６改正日本薬局方、一般試験法「崩壊試験法」に従って実施した。試験液は水を用い、崩壊試験器は富山産業社製の「ＮＴ−４０ＨＳ型」（ディスクなし）を用いた。具体的には、試験器の６本の透明管に、管１本あたり１個の試料を入れ、３７℃、純水中において、試料を入れた試験器を１分間に２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで上下に振盪させて、試料が崩壊するまでに要した時間を測定した。試料６個の崩壊時間の平均値を、当該試料の崩壊時間とした。
【００８２】
＜錠剤の口腔内崩壊試験＞
健康な成人男子３人を被験者として、口腔内の唾液で錠剤が完全に崩壊する時間を測定した。各人２回測定し、３人の平均値を算出した。
【００８３】
［実施例１］
市販パルプ（重合度７９０）を細断したもの２ｋｇと、４Ｎの塩酸水溶液３０Ｌを低速型攪拌機（池袋琺瑯工業社製、３０Ｌ容ＧＬ反応器）に入れ、４０℃、４８時間加水分解し、平均重合度が２７０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分４０％となるよう濾過し、濾過残渣を更に純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ）で攪拌することにより、固形分濃度１０％のセルロース分散液とした。セルロース分散液中のセルロース粒子の平均粒子径は６７μｍであった。
当該セルロース分散液とデンプンと軽質無水ケイ酸（ＳｉＯ２）をセルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が、８８．２／９．８／２となるように混合し、固形分濃度９．９質量％の水分散液を調製した。この水分散液を、送り量２０ｋｇ／ｈ、加圧１流体ノズル方式で噴霧乾燥し、セルロースとデンプンとＳｉＯ２を含有する複合体Ａを得た。
得られた複合体Ａ３０質量％とアセトアミノフェン７０質量％とを混合し、当該混合粉体０．５ｇを臼に入れ、静圧プレス（アイコーエンジニアリング製）で打圧７ｋＮで圧縮して、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を得、硬度と摩損度を測定した。
セルロース、複合体Ａ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００８４】
［実施例２］
広葉樹を公知のパルプ化処理、漂白処理を施すことにより、セルロース一次粒子の繊維平均幅は約１９μｍ、平均厚みは約３μｍ、レベルオフ重合度１４０〜２２０、水分５〜１０％、白色度９２〜９７％、粘度５〜４０ｃｐｓ、Ｓ１０５〜１５％、Ｓ１８１〜８％、銅価０．５〜１．５、及びジクロロメタン抽出物０．０３ｐｐｍ以下のパルプを得た。当該パルプ２ｋｇと４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業社製、５０Ｌ容ＧＬ反応器）に入れて攪拌しながら、４０℃、４８時間加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、ろ過し、９０Ｌ容ポリバケツに導入し、全固形分濃度が１５質量％になるように純水を加え、３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和（中和後のｐＨは７．５〜８．０であった）した。この固形分濃度１５質量％のセルロース水分散液中のセルロース一次粒子の繊維平均幅は２２μｍ、平均厚みは２．５μｍ、平均粒子径は３８μｍであった。
得られたセルロース水分散液とデンプンとＳｉＯ２をセルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が、６９．３／２９．７／１となるように混合し、固形分濃度１８．３質量％の水分散液を調製した。この水分散液を、送り量３０ｋｇ／ｈ、加圧１流体ノズル方式で噴霧乾燥しセルロースとデンプンとＳｉＯ２を含有する複合体Ｂを得た。
得られた複合体Ｂ３０質量％とアセトアミノフェン７０質量％とを混合し、当該混合粉体０．５ｇを臼に入れ、静圧プレス（アイコーエンジニアリング製）で打圧７ｋＮで圧縮して、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を得、硬度と摩損度を測定した。
セルロース、複合体Ｂ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００８５】
［実施例３］
セルロース水分散液とデンプンとＳｉＯ２をセルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が５９．４／３９．６／１となるように混合して固形分濃度１９．４質量％の水分散液を調製した以外は実施例２と同様に操作し、セルロースとデンプンとＳｉＯ２を含有する複合体Ｃを得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、複合体Ｃ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００８６】
［実施例４］
セルロース水分散液とデンプンをセルロース／デンプンの質量比が６０／４０となるように混合して固形分濃度１９．３質量％の水分散液を調製し、加圧１流体ノズル方式で送り量９０ｋｇ／ｈとした以外は実施例２と同様に操作し、セルロースとデンプンとＳｉＯ２を含有する複合体Ｄを得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、複合体Ｄ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００８７】
［実施例５］
セルロース水分散液とデンプンとＳｉＯ２をセルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が、４９．７５／４９．７５／０．５となるように混合し、固形分濃度１９．３質量％とした以外は実施例２と同様に操作し、セルロースとデンプンとＳｉＯ２を含有する複合体Ｅを得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、複合体Ｅ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００８８】
［実施例６］
セルロース水分散液とデンプンとＳｉＯ２をセルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が３６．６／５９．４／１となるように混合し、固形分濃度１８．９質量％とした以外は実施例２と同様に操作し、セルロースとデンプンとＳｉＯ２を含有する複合体Ｆを得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、複合体Ｆ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００８９】
［実施例７］
セルロース分散液として実施例１のセルロース水分散液を用いた以外は実施例３と同様に操作し、セルロースとデンプンとＳｉＯ２を含有する複合体Ｇを得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、複合体Ｇ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００９０】
［比較例１］
市販の結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００：旭化成社製）を、気流式粉砕機（セイシン企業社製、シングルトラックジェットミルＳＴＪ−２００型）を使用して粉砕圧力０．４ＭＰａ、粉体供給速度１０ｋｇ／ｈで粉砕し、セルロース粉末Ｇ（特許文献５の実施例４に相当）を得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、セルロース粉末Ｇ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００９１】
［比較例２］
実施例１のセルロース水分散液を固形分濃度１０質量％に調整した上で、送り量６ｋｇ／ｈ、ディスク方式で噴霧乾燥し、セルロース粉末Ｈ（特許文献３の実施例１に相当）を得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、セルロース粉末Ｈ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００９２】
［比較例３]
加水分解条件を３Ｎ塩酸水溶液、４０℃、２０時間とした以外は、実施例１と同じ操作により加水分解し、平均重合度が４４０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分７０質量％となるよう濾過した。得られた濾過残渣をさらに純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌ容のポリバケツに入れ、純水を加えて、実施例１と同じ操作で、固形分濃度６質量％のセルロース水分散液とした。当該セルロース水分散液中のセルロース粒子の平均粒子径は４１μｍであった。得られたセルロース水分散液をディスク方式で噴霧乾燥し、セルロース粉末Ｉ（特許文献２の実施例７に相当）を得た。
得られたセルロース粉末Ｉを用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、セルロース粉末Ｉ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００９３】
［比較例４］
加水分解条件を０．１４Ｎ塩酸水溶液、１２１℃ 、１時間、反応中の攪拌速度を３０ｒｐｍとした以外は、実施例１と同じ操作により加水分解し、平均重合度が２２０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分７０質量％となるよう濾過した。得られた濾過残渣を更に純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌ容のポリバケツに入れ、純水を加えて、実施例１と同じ操作で、固形分濃度１７質量％のセルロース水分散液とした。当該セルロース水分散液中のセルロース粒子の平均粒子径は２９μｍであった。得られたセルロース水分散液をディスク方式で噴霧乾燥した後、目開き３２５メッシュの篩で粗大粒子を取り除き、セルロース粉末Ｊ（乾燥減量４．１質量％、特許文献１の実施例１に相当）を得た。
得られたセルロース粉末Ｊを用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、セルロース粉末Ｊ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００９４】
[比較例５]
市販ＫＰパルプ（重合度８４０）を０．７％塩酸水溶液中で、１２５℃、１５０分間加水分解した後、加水分解残渣を中和、洗浄、濾過して湿ケークとし、ニーダー中で十分磨砕した後、容積比で１倍のエタノールを加え、圧搾濾過した後風乾した。得られた乾燥粉末はハンマーミルで粉砕した後、４０メッシュ篩で粗大粒子を除き、セルロース粉末Ｋ（乾燥質量３．０質量％、特許文献６の実施例１に相当）を得た。
得られたセルロース粉末Ｋを用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、セルロース粉末Ｋ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。
【００９５】
［比較例６］
セルロース分散液とデンプンとＳｉＯ２をセルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が３４．６５／６４．３５／１．０となるように混合し、固形分濃度１９．２質量％とした以外は実施例２と同様に操作し、セルロースとデンプンとＳｉＯ２を含有する複合体Ｌを得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、複合体Ｌ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。複合体Ｌは、セルロース質量、安息角が小さく、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の硬度は３３Ｎと低かった。
【００９６】
［比較例７］
セルロース分散液とデンプンとＳｉＯ２をセルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が９４．１／４．９／１となるように混合し、固形分濃度９．９質量％、送り量６ｋｇ／ｈとした以外は実施例２と同様に操作し、セルロースとデンプンとＳｉＯ２の複合体Ｍを得、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、複合体Ｍ、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。複合体Ｍは、セルロース質量及び嵩密度が大きく、安息角が５４°を超えていた。アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の硬度は１１９Ｎと良好であったが、崩壊時間が１００秒を超えた。
【００９７】
[比較例８]
セルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が実施例１と同組成となるように、結晶セルロースとデンプンとＳｉＯ２とをポリ袋中で混合した。得られた混合粉体を用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、混合粉体、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。この混合粉体は、安息角が５４°を超え、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の硬度は実施例１より低かった。
【００９８】
[比較例９]
セルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が実施例２と同組成となるように、結晶セルロースとデンプンとＳｉＯ２とをポリ袋中で混合した。得られた混合粉体を用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、混合粉体、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。この混合粉体は、この混合粉体のアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の硬度は５０Ｎ未満であった。
【００９９】
[比較例１０]
セルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が実施例３と同組成となるように、結晶セルロースとデンプンとＳｉＯ２とをポリ袋中で混合した。得られた混合粉体を用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、混合粉体、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。この混合粉体は、この混合粉体は、平均粒子径が３０μｍ未満となり、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の硬度は５０Ｎ未満であった。
【０１００】
[比較例１１]
セルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が実施例５と同組成となるように、結晶セルロースとデンプンとＳｉＯ２とをポリ袋中で混合した。得られた混合粉体を用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、混合粉体、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。この混合粉体は、この混合粉体は、平均粒子径が３０μｍ未満、安息角が３５°未満となり、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の硬度は５０Ｎ未満であった。
【０１０１】
[比較例１２]
セルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が特許文献８に記載の範囲となるように、結晶セルロースとデンプンとＳｉＯ２とをポリ袋中で混合した。得られた混合粉体を用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、混合粉体、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。この混合粉体は、この混合粉体は、平均粒子径が３０μｍ未満、安息角が３５°未満となり、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の硬度は５０Ｎ未満であった。
【０１０２】
[比較例１３]
セルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比が特許文献８に記載の範囲となるように、結晶セルロースとデンプンとＳｉＯ２とをポリ袋中で混合した。得られた混合粉体を用いて実施例１と同様にしてアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤を製造し、硬度と摩損度を測定した。セルロース、混合粉体、及びアセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の粉体物性を表１〜３に示す。この混合粉体は、この混合粉体は、平均粒子径が３０μｍ未満、安息角が３５°未満となり、アセトアミノフェン７０質量％含有錠剤の硬度は５０Ｎ未満であった。
【０１０３】
【表１】
2018150242.tif 000002
【０１０４】
【表２】
2018150242.tif 000003
【０１０５】
【表３】
2018150242.tif 000004
【０１０６】
表３中、「篩上残留分［ｗｔ％］」の欄は、目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分（ｗｔ％）の結果であり、「７ｋＮで圧縮した時の硬度［Ｎ］」の欄は、アセトアミノフェンと複合体又はセルロース粉末との混合物（［アセトアミノフェン］／［複合体又はセルロース粉末］＝７０／３０）を７ｋＮで圧縮して得られた錠剤の硬度［Ｎ］の結果であり、「７ｋＮで圧縮した時の崩壊時間［秒］」の欄は、前記アセトアミノフェンと複合体又はセルロース粉末との混合物を７ｋＮで圧縮して得られた錠剤の崩壊時間［秒］の結果である。
【０１０７】
実施例１〜７で得られた複合体は、弾性体であるデンプンを含有しているにも関わらず、比較例１〜４のセルロース粉末に匹敵する硬度を有し、特に、高成形性であるセルロース粉末の比較例１〜２に対しては、錠剤の崩壊時間が短く、崩壊性に優れていた。より詳細には、実施例１の複合体Ａと比較例８の混合粉体、実施例２の複合体Ｂと比較例９の混合粉体、実施例３の複合体Ｃと比較例１０の混合粉体、実施例５の複合体Ｅと比較例１１の混合粉体は、それぞれ組成は同じであるが、実施例の複合体は加圧１流体ノズルで噴霧乾燥したため、目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分が５０質量％未満となったのに対し、比較例の混合粉体は粉体混合で調製されたため、セルロース粒子の凝集体が存在するゆえに、当該篩上残留分が５０質量％を超えた。比較例１２及び１３の混合粉体は、デンプン含量が多いため、目開き３２μｍの篩で篩過した時の篩上残留分が５０質量％未満となったが、安息角が３５°未満となり、高い成形性は得られなかった。
【０１０８】
実施例１と比較例２の錠剤を比較した場合に、両者は同じセルロース水分散液を使用しており、かつ実施例１の錠剤はデンプンを有しているにもかかわらず、実施例１の錠剤のほうが比較例２の錠剤よりも硬度が高かったことから、噴霧乾燥をディスク方式で行うよりも流体ノズル方式で行ったほうが、成形性が良好になることが示唆された。また、平均重合度が３００、平均粒子径が６７μｍのセルロース分散液を用いて製造された実施例７の複合体Ｇと、平均重合度が２４０、平均粒子径が３８μｍのセルロース分散液を用いて製造された実施例３の複合体Ｃとを比較すると、両者はセルロース／デンプン／ＳｉＯ２の質量比や複合体の製造工程は同じであるにもかかわらず、実施例７の複合体Ｇは実施例３の複合体Ｃよりも嵩密度が低く、安息角が大きく、膨潤度が小さかった。この結果から、セルロースとデンプンとＳｉＯ２の複合体の嵩密度及び安息角は、原料とするセルロース分散液の影響を受けることが示された。
【０１０９】
[実施例８]
Ｎ−アセチルグルコサミンを５０質量％、実施例３で製造した複合体Ｃを１５質量％、エリスリトール３４質量％、及びＳｉＯ２０．５質量％をポリエチレンバッグ中で３分間十分に混合した後、得られた混合粉体に０．５質量％のステアリン酸マグネシウムを加えて３０秒間さらにゆっくりと混合した。得られた混合粉体をロータリー打錠機（菊水製作所製、ＣＬＥＡＮＰＲＥＳＳＣＯＲＲＥＣＴ １２ＨＵＫ）で直径０．８ｃｍ、１２Ｒの杵を用いてターンテーブル回転速度５４ｒｐｍで打錠し、質量１８０ｍｇの錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表４に示す。
【０１１０】
[実施例９]
複合体Ｃを実施例４で製造した複合体Ｄとした以外は、実施例８と同様に操作して錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表４に示す。
【０１１１】
[比較例１４]
複合体Ｃを比較例３で製造したセルロース粉末Ｉとした以外は、実施例８と同様に操作して錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表４に示す。
【０１１２】
[比較例１５]
複合体Ｃを比較例４で製造したセルロース粉末Ｊとした以外は、実施例８と同様に操作し錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表４に示す。
【０１１３】
[比較例１６]
複合体Ｃを比較例５で製造したセルロース粉末Ｋとした以外は、実施例８と同様に操作し錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表４に示す。
【０１１４】
実施例８、９の錠剤は、硬度が５０Ｎ以上、摩損度が０．２以下であり、実用的な基準を満たした。また、口腔内崩壊時間が３０秒以内となり、崩壊性も優れていた。一方、比較例１４の錠剤は硬度、摩損度は良好だが、口腔内崩壊時間が６０秒と長く、実施例８、９の錠剤よりも劣っていた。また比較例１５の錠剤は、硬度は良好であったが、摩損度と口腔内崩壊時間が実施例８、９の錠剤に劣っていた。比較例１６の錠剤は、口腔内崩壊時間は良好なものの、打錠時に錠剤の欠けが発生し、硬度、摩損度で実施例８、９の錠剤に劣っていた。
【０１１５】
【表４】
2018150242.tif 000005
【０１１６】
[実施例１０]
ＧＡＢＡを２０質量％、実施例３で製造した複合体Ｃを２９質量％、微粉エリスリトール４７質量％、アルファー化デンプン（「Ｓｗｅｌｓｔａｒ」ＰＤ−１）を３質量％、オレンジ香料０．２質量％、及びアスパルテーム０．２質量％をポリエチレンバッグ中で３分間十分に混合した後、得られた混合粉体に０．６質量％のステアリン酸マグネシウムを加えて３０秒間さらにゆっくりと混合した。得られた混合粉体０．５ｇを、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍ（底面積が１ｃｍ２）の平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）を用い、打圧６ｋＮで圧縮した。圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａを使用した（圧縮速度は２５ｃｍ／分程度）。得られた錠剤の錠剤物性を表５に示す。
【０１１７】
[実施例１１]
複合体Ｃを実施例４で製造した複合体Ｄとした以外は、実施例１０と同様に操作して錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表５に示す。
【０１１８】
[比較例１７]
複合体Ｃを比較例３で製造したセルロース粉末Ｉとした以外は、実施例１０と同様に操作して錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表５に示す。
【０１１９】
[比較例１８]
複合体Ｃを比較例４で製造したセルロース粉末Ｊとした以外は、実施例１０と同様に操作して錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表５に示す。
【０１２０】
[比較例１９]
複合体Ｃを比較例５で製造したセルロース粉末Ｋとした以外は、実施例１０と同様に操作して錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表５に示す。
【０１２１】
【表５】
2018150242.tif 000006
【０１２２】
表５に示すように、本発明に係るセルロース複合体を用いて製造された錠剤は、従来のセルロース粉末を用いて製造された錠剤より、崩壊性に優れていた。
【０１２３】
[実施例１２]
クルクミンを３０質量％、実施例３で製造した複合体Ｃを３０質量％、微粉エリスリトール３６質量％、アルファー化デンプン（「Ｓｗｅｌｓｔａｒ」ＰＤ−１）を３質量％、オレンジ香料０．２質量％、及びアスパルテーム０．２質量％をポリエチレンバッグ中で３分間十分に混合した後、得られた混合粉体に０．６質量％のステアリン酸マグネシウムを加えて３０秒間さらにゆっくりと混合した。得られた混合粉体０．５ｇを、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍ（底面積が１ｃｍ２）の平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）を用い、打圧７ｋＮで圧縮した（圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａを使用した（圧縮速度は２５ｃｍ／分程度）。得られた錠剤の錠剤物性を表６に示す。
【０１２４】
[実施例１３]
複合体Ｃを実施例５で製造した複合体Ｅとした以外は、実施例１２と同様に操作し錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表６に示す。
【０１２５】
[比較例２０]
複合体Ｃを比較例３で製造したセルロース粉末Ｉとした以外は、実施例１２と同様に操作し錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表６に示す。
【０１２６】
[比較例２１]
複合体Ｃを比較例４で製造したセルロース粉末Ｊとした以外は、実施例１２と同様に操作し錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表６に示す。
【０１２７】
[比較例２２]
複合体Ｃを比較例５で製造したセルロース粉末Ｋとした以外は、実施例１２と同様に操作し錠剤を作製した。得られた錠剤の錠剤物性を表６に示す。
【０１２８】
【表６】
2018150242.tif 000007
【０１２９】
表６に示すように、本発明に係るセルロース複合体を用いて製造された錠剤は、従来のセルロース粉末を用いて製造された錠剤と同程度に硬度が高く、口腔内崩壊時間が短いという利点を有していた。
【０１３０】
[実施例１４]
実施例１で製造した複合体Ａ０．５ｇを、臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍ（底面積が１ｃｍ２）の平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）を用い、打圧２ｋＮで圧縮した。圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａを使用した（圧縮速度は２５ｃｍ／分程度）。得られた錠剤の錠剤物性を表７に示す。当該錠剤の初期と３ヵ月後の硬度はほとんど変わらなかった。
【０１３１】
[比較例２３]
実施例１で製造した複合体Ａを特許文献７の実施例７に記載のセルロース複合体とした以外は実施例１４と同様に操作した。得られた錠剤の錠剤物性を表７に示す。当該錠剤の３ヵ月後の錠剤硬度は明らかに低下していた。
【０１３２】
【表７】
2018150242.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【０１３３】
本発明に係るセルロース本発明に係る複合体は、セルロース粉末並の高い圧縮成形性でありながら、高打圧下においても、セルロース粉末より素早い崩壊性を付与できる。このため、本発明に係るセルロース本発明に係る複合体を賦形剤とすることにより、口腔崩壊錠など、成形性と崩壊性のバランスが求められる剤形において満足いくものが製造できる。