(57)【要約】      （修正有）【課題】可溶性グアニル酸シクラーゼに対してヘム非依存性の活性化作用を有する新規化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬の提供。【解決手段】一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物。2018188460.tif 000081（式中Ａｒはアリール又はＮ、Ｏ又はＳを含む５−６員環のヘテロアリール；ＹはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル等；Ａは２個のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換／非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレン；ＸはＨ又はハロゲン；ＶはＯ又はメチレン；Ｒは下式から選択される基）2018188460.tif 000082【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2018188460.tif 000078
（式中、Ａｒはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基を示し；
Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基、又はハロゲン原子を示し；
Ａは、２個のＣ1−Ｃ2アルキル基が置換していてもよいＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示し、当該２個のＣ1−Ｃ2アルキル基はＣ1−Ｃ3アルキレン鎖の同一の炭素原子に置換し、さらに２個のＣ1−Ｃ2アルキル基は一緒になってＣ1−Ｃ3アルキレン鎖の炭素原子１個を含むＣ3−Ｃ5の飽和炭化水素環を形成していてもよく；
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｖは酸素原子又はメチレン鎖を示し；
Ｒは下式
【化２】
2018188460.tif 000079
から選択される基を示し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基を示し、
Ｗは＝ＣＨ−又は窒素原子を示し、
ｎは１〜３の整数を示し、ｎが２以上のときにｎ個のＲ1は互いに異なっていても良い。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが、炭素数６〜１０の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５〜６員環のヘテロアリール基であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ベンジル基、フェネチル基又はベンジルオキシ基に置換し得る基が、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基、ベンジル基、フェネチル基及びベンジルオキシ基から選ばれる基である請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ａｒが、炭素数６〜１０の単環式若しくは多環式の芳香族炭化水素基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５〜６員環のヘテロアリール基であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルコキシ基が置換していてもよいＣ1-6アルキル基；Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基；Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基；ハロＣ1−Ｃ4アルキル基；芳香環にハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基若しくはシアノ基が置換していてもよいＣ6−Ｃ10アリール基；芳香環にハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基若しくはシアノ基が置換していてもよいＣ6−Ｃ10アリールオキシ基；ベンゼン環にハロゲン原子若しくはハロＣ1−Ｃ4アルキル基が置換していてもよいベンジル基；ベンゼン環にハロゲン原子若しくはハロＣ1−Ｃ4アルキル基が置換していてもよいフェネチル基；又はベンゼン環にハロゲン原子若しくはハロＣ1−Ｃ4アルキル基が置換していてもよいベンジルオキシ基である請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ａが、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−又は以下の構造
【化３】
2018188460.tif 000080
（各構造において左端がカルボキシル基との結合部を示す。）である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療に用いるための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）に対してヘム非依存性の活性化作用を有する４−アミノメチル安息香酸誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）はグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン１リン酸（ｃＧＭＰ）を産生する酵素であり、αサブユニットとβサブユニットの二量体から構成されている。βサブユニットはヘムと結合しており、通常はヘムに配位している鉄と１０５番目のアミノ酸であるヒスチジン残基とが相互作用し、不活性化構造をとる。一酸化窒素（ＮＯ）は生体内の主たるｓＧＣの活性化因子と知られており、ｓＧＣのβサブユニットに存在するヘム鉄と相互作用し、ヘム鉄とβサブユニットのヒスチジン残基との相互作用を解除することで活性化型の構造へと移行させる。活性化されたｓＧＣにより産生されたｃＧＭＰは、次いでタンパク質キナーゼやイオンチャネルなどを活性化させ、血管平滑筋の弛緩や血小板活性化の抑制、細胞増殖の抑制、嗅覚の神経伝達など様々な役割を果たしている。病的な状態ではｓＧＣの活性低下及びｓＧＣの分解が生じることでｃＧＭＰ系が抑制され、血管平滑筋の収縮や血小板の活性化、細胞の増殖などにつながり、最終的に高血圧症、肺高血圧症、心不全、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、狭心症、血栓症、心筋梗塞、勃起不全、腎機能障害などの原因となりうる（非特許文献１，２）。
【０００３】
臨床ではｓＧＣを活性化させるために、ニトログリセリンなど硝酸剤が広く使用されている。これらは外因的なＮＯを供与することでｓＧＣの活性化を惹起し、薬理作用を発現させる。しかしながら、硝酸剤には副作用以外に耐性現象が知られており、これは本薬剤の重大な欠点である。硝酸剤の耐性現象はＮＯの放出に関与するミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼの活性低下などｓＧＣとは異なる機序によることが示唆されており（非特許文献３）、ＮＯの放出によらず直接ｓＧＣを活性化させる化合物は耐性現象を回避し得る。また、老化や高血圧、糖尿病、高脂血症などの病態下では酸化ストレスによりヘム鉄の酸化やヘムの分解が亢進しＮＯがヘムと相互作用できず、十分なｓＧＣの活性化を期待できないことが示唆されている（非特許文献４）。ＮＯ以外のｓＧＣ活性化剤としてリオシグアト（特許文献１）に代表されるヘムに依存する直接的なｓＧＣ活性化剤が知られている。これらの化合物はＮＯに依存せずにｓＧＣを活性化するが、ヘム鉄の酸化条件下においてはｓＧＣ活性化能を十分に発揮しえないことが示されている（非特許文献５）。従って、ＮＯやリオシグアトと異なり、ヘムの酸化状態に依存しない直接的なｓＧＣ活性化作用を有する化合物は高血圧症、肺高血圧症、心不全、内皮機能障害、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、狭心症、血栓症、心筋梗塞、勃起不全、腎機能障害など様々な疾患の治療又は予防に有効であると考えられる。
【０００４】
ヘムの酸化状態に依存しない直接的なｓＧＣ活性化作用を有する化合物としては、特許文献２にシナシグアト（Ｃｉｎａｃｉｇｕａｔ）および関連誘導体が、特許文献３にピラゾール、トリアゾール誘導体が、特許文献４に２，６−ジ置換ピリジン誘導体が、特許文献５に複素環誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９５４５１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００１／０１９７８０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００９／０３２２４９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／０７１５０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／１２３３１６号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．３０９−３３９
【非特許文献２】ハンドブック・オブ・エクスペリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），ドイツ，シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ），２００９年，１９１巻，ｐ．２７７−３０８
【非特許文献３】ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ソサエティ・フォー・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），２００４年，１１３巻，３５２−３５４
【非特許文献４】ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），米国，アメリカン・ソサエティ・フォー・クリニカル・インヴェスティゲーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ），２００６年，１１６巻，ｐ．２５５２−２５６１
【非特許文献５】ヨーロピアン・レスピラトリー・ジャーナル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ），スイス，ヨーロピアン・レスピラトリー・ソサイエティー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ），２００８年，３２巻，ｐ．８８１−８９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、可溶性グアニル酸シクラーゼに対してヘム非依存性の活性化作用を有し、医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、種々の化合物を合成し、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を指標としてスクリーニングしてきたところ、４−アミノメチル安息香酸を基本骨格とする化合物はヘム非依存性が高く、優れた可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１０】
【化１】
2018188460.tif 000002
【００１１】
（式中、Ａｒはアリール基、又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基を示し；
Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子を示し；
Ａは、２個のＣ1−Ｃ2アルキル基が置換していてもよいＣ1−Ｃ3アルキレン鎖を示し、当該２個のＣ1−Ｃ2アルキル基はＣ1−Ｃ3アルキレン鎖の同一の炭素原子に置換し、さらに２個のＣ1−Ｃ2アルキル基は一緒になってＣ1−Ｃ3アルキレン鎖の炭素原子１個を含む  Ｃ3−Ｃ5の飽和炭化水素環を形成していてもよく；
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｖは酸素原子又はメチレン鎖を示し；
Ｒは下式
【００１２】
【化２】
2018188460.tif 000003
【００１３】
から選択される基を示し、
ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基を示し、
Ｗは＝ＣＨ−又は窒素原子を示し、
ｎは１から３の整数を示し、ｎが２以上のときＲ1は互いに異なっていても良い。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
【００１４】
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、医薬、好ましくは心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患などの可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療に用いるための、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、医薬、好ましくは心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患などの可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療薬を製造するための、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、心不全、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患などの可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物は、ヘム非依存性が高く、優れた可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用を有し、可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する種々の疾患の予防又は治療薬として有用である。可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化作用により予防又は治療できる疾患としては、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患などが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書中、「アリール基」とは、Ｃ6−Ｃ10アリール基、すなわち炭素数６〜１０の単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を示す。具体的にはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられる。
本明細書中、「窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基」としては窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等を１〜２個含む炭素数４〜５個の単環式ヘテロアリール基を示す。具体的にはフリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基等が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
【００１７】
本明細書中、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基を示す。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２，２−ジメチルプロピル基、３−メチルブチル基、３−エチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的には炭素数１〜６の直鎖状アルコキシ基又は炭素数３〜６の分岐鎖状アルコキシ基であり、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６の環状のアルキル基を示す。具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基」は、上記「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的にはシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「ハロＣ1−Ｃ4アルキル基」とは、炭素数１〜４の直鎖状又は炭素数３〜４の分岐鎖状のアルキル基であるＣ1−Ｃ4アルキル基の１個以上の水素原子がハロゲン原子に置換した基を示す。ハロＣ1−Ｃ4アルキル基の例としてはクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、２−ブロモエチル基、２，２，２−トリブロモエチル基、３，３，３−トリクロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、３，３，３−トリブロモプロピル基、４，４，４−トリクロロブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基が挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「アリールオキシ基」とは、上記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」の１個の水素原子が酸素原子に置換した基を示す。具体的にはフェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基が挙げられる。
本明細書中「Ｃ1−Ｃ3アルキレン鎖」とは、炭素数１〜３の直鎖状のアルキレン基を示す。具体的には−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−が挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「置換基を有しても良い」とは、無置換であるか又は置換可能な位置に同一若しくは異なる置換基を１個以上、好ましくは１〜２個、より好ましくは１個有していることを示す。当該置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ6−Ｃ10アリールオキシ基、ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。各置換基の定義は上記と同義であり、さらに置換基を有しても良い。
【００２１】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるハロゲン原子としてフッ素原子、塩素原子が好ましい。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される置換基を有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としてはＣ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ基が挙げられ、中でもＣ3−Ｃ6シクロアルキル基が好ましく、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が特に好ましい。置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基が好ましい。中でもｔｅｒｔ−ブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基がより好ましい。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるＣ3−Ｃ6シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、中でもシクロプロピル基が特に好ましい。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるハロＣ1−Ｃ4アルキル基としては、１個以上のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも１〜５個のフッ素原子が置換したＣ1−Ｃ4アルキル基がより好ましい。具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられ、中でもトリフルオロメチル基が特に好ましい。
【００２２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される芳香環に置換基を有しても良いＣ6−Ｃ10アリール基又は芳香環に置換基を有しても良いＣ6−Ｃ10アリールオキシ基の芳香環としてはベンゼン環が好ましい。芳香環が置換基を有する場合、置換基としてはハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シアノ基が好ましい。芳香環に置換基を有しても良いＣ6−Ｃ10アリール基又は芳香環に置換基を有しても良いＣ6−Ｃ10アリールオキシ基としては、無置換であるか又は１〜２個の置換基を有しているものが好ましい。芳香環に置換基を有しても良いＣ6−Ｃ10アリール基又は芳香環に置換基を有しても良いＣ6−Ｃ10アリールオキシ基として具体的にはフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−シアノフェニル基、フェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ基、４−シアノフェノキシ基等が挙げられ、中でもフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−クロロフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−シアノフェノキシ基が好ましい。
【００２３】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示されるベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基又はベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基（以下、ベンジル基からベンジルオキシ基までをまとめてベンジル基等という）としては、無置換であるか又はベンゼン環に１〜２個の置換基を有しているものが好ましく、中でも１個の置換基をパラ位に有するものが特に好ましい。当該置換基としてはハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましく、中でも塩素原子、トリフルオロメチル基がより好ましい。ベンジル基等としては、フェネチル基、ベンジルオキシ基が好ましい。ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基等として、具体的にはフェネチル基、ベンジルオキシ基、（４−フルオロ）フェネチル基、（４−クロロ）フェネチル基、（４−トリフルオロメチル）フェネチル基等が挙げられ、中でもフェネチル基、ベンジルオキシ基、（４−クロロ）フェネチル基、（４−トリフルオロメチル）フェネチル基が好ましい。
【００２４】
Ａｒで示されるＣ6−Ｃ10アリール基又は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む５−６員環のヘテロアリール基としては、具体的にはフェニル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジル基等が挙げられ、中でもフェニル基、チエニル基が好ましい。
【００２５】
Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子である。
Ｙで示されるＣ1−Ｃ6アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基等が挙げられる。中でもメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。
Ｙで示されるハロＣ1−Ｃ4アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基が好ましい。
Ｙで示されるハロゲン原子として、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。中でも塩素原子又はフッ素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
Ｙは、メチル基、シアノ基、塩素原子が特に好ましい。Ａｒが６員環のとき、これらＹのＡｒに対する置換位置としてはメタ位又はパラ位が好ましく、メタ位が最も好ましい。Ａｒがヘテロアリール基のとき、これらＹのＡｒに対する置換位置としてはヘテロ原子に隣接する炭素原子が好ましい。
【００２６】
Ａで示される２個のＣ1−Ｃ2アルキル基が置換していてもよいＣ1−Ｃ3アルキレン鎖としては、具体的には−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−又は以下の構造が挙げられる。
【００２７】
【化３】
2018188460.tif 000004
【００２８】
（各構造において左端がカルボキシル基との結合部を示す。）
中でも−（ＣＨ2）2−又は下式から選択される構造が好ましい。
【００２９】
【化４】
2018188460.tif 000005
【００３０】
（各構造において左端がカルボキシル基との結合部を示す。）
【００３１】
Ｘは水素原子又はハロゲン原子である。中でもＸは水素原子又はフッ素原子が好ましい。これらＸの置換位置としてはカルボキシル基に対してオルト位が好ましい。Ｖは酸素原子又はメチレン鎖を示し、中でも酸素原子が好ましい。
【００３２】
Ｒで示される基が下式
【００３３】
【化５】
2018188460.tif 000006
【００３４】
である場合、ｎは１又は２が特に好ましい。
【００３５】
Ｒで示される基が下式
【００３６】
【化６】
2018188460.tif 000007
【００３７】
である場合、式中のＷは＝ＣＨ−又は窒素原子であり、中でも＝ＣＨ−が好ましい。
Ｒで示される基としては、下式
【００３８】
【化７】
2018188460.tif 000008
【００３９】
から選択される基が好ましく、中でも
【００４０】
【化８】
2018188460.tif 000009
【００４１】
が特に好ましい。
【００４２】
Ｒ1としてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基等が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基又はベンジルオキシ基がより好ましい。Ｒ1の置換位置としてはメタ位もしくはパラ位が好ましい。またｎが２である場合、オルト位とパラ位の組み合わせ又はメタ位同士の組み合わせが好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基上の置換基としては、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基が好ましい。アリール基としてはフェニル基が、アリールオキシ基としてはフェノキシ基が好ましく、これらのアリール基又はアリールオキシ基上の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基又はシアノ基が好ましい。ベンゼン環上の置換基としては、ハロゲン原子、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基が好ましい。
【００４３】
Ｒ2としては置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリール基、芳香環に置換基を有してもよいアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基が好ましい。中でもベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が最も好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基上の置換基としては無置換が好ましい。アリール基としては、フェニル基が、アリールオキシ基としては、フェノキシ基が好ましく、これらのアリール基又はフェネチル基上の置換基としては無置換が、アリールオキシ基上の置換基としてはＣ1−Ｃ6アルキル基が好ましい。
【００４４】
Ｒ3としてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6のシクロアルキル基が好ましい。Ｒ3の置換位置は６位が最も好ましい。ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基上の置換基としては、無置換が好ましい。
【００４５】
一般式（１）中、Ａｒはフェニル基又はチエニル基であり；
Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子であり；
Ａは−（ＣＨ2）2−又は下式で示す構造が挙げられ、
【００４６】
【化９】
2018188460.tif 000010
【００４７】
（各構造において左端がカルボキシル基との結合部を示す。）
Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｖは酸素原子であり；
Ｒが
【００４８】
【化１０】
2018188460.tif 000011
【００４９】
であるのが好ましい。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ及びｎは前記と同じである。
【００５０】
一般式（１）中、Ａｒはフェニル基又はチエニル基であり；
Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、シアノ基又はハロゲン原子であり；
Ａは−（ＣＨ2）2−又は下式で示す構造が挙げられ、
【００５１】
【化１１】
2018188460.tif 000012
【００５２】
（各構造において左端がカルボキシル基との結合部を示す。）
Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｖは酸素原子であり；
Ｒが
【００５３】
【化１２】
2018188460.tif 000013
【００５４】
であるのがより好ましい。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ及びｎは前記と同じである。
【００５５】
当該好ましい態様において、Ｒ1としてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基が好ましい。中でも置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基がより好ましい。ここで、アルキル基、アリールオキシ基及びベンゼン環上置換基は、前記と同じものが好ましい。
【００５６】
Ｒ2としては置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、芳香環に置換基を有してもよいアリール基、芳香環に置換基を有しても良いアリールオキシ基、ベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が好ましい。中でもベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基が最も好ましい。ここで、アルキル基、アリール基、アリールオキシ基及びベンゼン環上の置換基は、前記と同じものが好ましい。
【００５７】
Ｒ3としてはハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基が好ましい。ここで、アルキル基の置換基は、前記と同じものが好ましい。
【００５８】
本発明の一般式（１）の化合物のうち特に好ましいものとして、具体的には以下の化合物が挙げられる。
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例２）
４−｛［Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−フェニルエチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ］メチル｝安息香酸（実施例１０）
４−｛［Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例１５）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシ−４−メチルペンチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例
１６）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例１８）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−（２−チエニル）エチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例１９）４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例２２）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−（３−メチルフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例２３）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−［５−（２−フェニルエチル）チオフェン−２−イルメトキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例２４）
【００５９】
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［５−（２−フェニルエチル）チオフェン−２−イルメトキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例２５）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−（３−チエニル）エチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例２６）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−（５−クロロ−２−チエニル）エチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例２７）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ］メチル｝−２−フルオロ安息香酸（実施例２８）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例２９）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−シアノフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例３０）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例３２）
【００６０】
（−）−４−｛［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−（３−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ］メチル｝安息香酸（実施例３４）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［４−（２−シクロペンチルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例３９）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル
｝安息香酸（実施例４０）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［４−（４−クロロフェニルオキシ）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例４２）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［５−（２−フェニルエチル）チオフェン−２−イルメトキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例４３）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［２−フルオロ−４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例４５）
（−）−４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例４６）
４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［３−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸（実施例６０）
【００６１】
本明細書中において、一般式（１）の化合物は幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体を生じることがあるが、本発明の一般式（１）の化合物としては当該異性体のいずれか一方又はそれらの混合物が含まれる。
さらに、本発明の一般式の（１）化合物は、同位元素（例、2Ｈ、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、12
5Ｉ等）等でラベル化した化合物を包含する。
【００６２】
また、本発明には、一般式（１）の化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸や、ギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
【００６３】
さらに、本発明には、本発明化合物（１）及びその薬学的に許容される塩の水和物、各種溶媒和物及び結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、いずれもが包含される。
【００６４】
さらに、本発明化合物（１）は薬理学的に許容される基によってプロドラッグ化されてもよい。プロドラッグを形成する薬理学的に許容される基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．、５、２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻  分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
【００６５】
本発明の一般式（１）の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物（以下、これらをまとめて本発明化合物という）は、その基本骨格あるいはその置換基の種類に基づく特徴を利用し、置換基導入や官能基変換に関する種々の自体公知の合成法を適用して製造することができる。
【００６６】
以下、本発明化合物の製造方法を例示するが、本発明化合物の製造方法はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００６７】
一般式（１）の化合物は、例えば下式により製造することができる。
【００６８】
【化１３】
2018188460.tif 000014
【００６９】
（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ、Ｖ、Ｘ及びＡは上記と同義である。Ｒ4、Ｒ5はそれぞれＣ1−Ｃ6アルキル基又はベンジル基を示す。Ｅ1は脱離基又はホルミル基を示す。）
【００７０】
ここで、「脱離基」とは、塩基の存在下で置き換えられる基又は活性化された酸素原子を有する基を示す。具体的には、ハロゲン原子；トリクロロメチルオキシ基等のトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等の低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシ基等のハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、４−トルエンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００７１】
工程１：還元的アミノ化
化合物（２）と化合物（３）を酸の非存在下又は存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させ、最初にＳｃｈｉｆｆ塩基を得て、次いでそれを還元剤の存在下、反応させることで、化合物（４）を製造できる。
化合物（３）の使用量は、化合物（２）に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。使用される還元剤は、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物；遷移金属触媒共存下の水素が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（２）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦという）等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−７８℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は通常５分間〜４８時間であり、好ましくは３０分間〜２４時間である。
【００７２】
工程２：アルキル化又は還元的アミノ化
化合物（５）において、Ｅ1が脱離基である場合、化合物（４）と化合物（５）を塩基と必要に応じて添加剤の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることによって化合物（６）を製造できる。化合物（５）の使用量は、化合物（４）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミンである。使用される添加剤としては、例えば、アルカリ金属ヨウ化物やテトラブチルアンモニウム塩、クラウンエーテル等の相間移動触媒である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦという）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡという）等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−３０℃〜１５０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は通常０．５〜７２時間であり、好ましくは０．５〜４８時間である。
また、化合物（５）において、Ｅ1がホルミル基である場合、化合物（６）は、化合物（４）と化合物（５）より上記工程１と同様の方法で製造することができる。
【００７３】
工程３：加水分解
工程２で得た化合物（６）を脱エステル化反応に付すことで、一般式（１）の化合物を製造できる。脱エステル化反応は、エステル基（ＣＯ2Ｒ4、ＣＯ2Ｒ5）の種類に応じて、一般に有機合成化学の分野において周知の方法にしたがって行うことができる。例えば、塩基存在下で加水分解反応を行うことにより一般式（１）の化合物を製造することができる。
使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシドである。使用される溶媒は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、水又はこれらの混合物である。なお、本加水分解反応において、水は必須である。反応温度は、通常０℃〜１５０℃であり、好ましくは室温〜８０℃である。反応時間は通常１〜４８時間であり、好ましくは３〜２４時間である。
【００７４】
なお、光学活性な化合物（２）を用いることで、光学活性な一般式（１）の化合物を製造することができる。更に、一般式（１）の化合物において、キラルカラムによるＨＰＬＣ分取等の手段を経て光学活性な一般式（１）の化合物を製造することもできる。
【００７５】
また、化合物（２）、化合物（３）、化合物（５）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
【００７６】
なお、Ｖが−Ｏ−である場合、下式の方法で化合物（２）を製造することができる。
【００７７】
【化１４】
2018188460.tif 000015
【００７８】
（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒは上記と同義であり、Ｖはここでは−Ｏ−である。Ｅ2は脱離基を示す。）
【００７９】
工程４：アルキル化
化合物（９）は、化合物（７）と化合物（８）より上記工程２と同様の方法で製造することができる。
なお、化合物（７）、化合物（８）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
【００８０】
工程５：アミノ化
工程４で得た化合物（９）と有機リン化合物を水の存在下、溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させることで、化合物（２）を製造できる。
使用される有機リン化合物は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン又は１，２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンである。有機リン化合物の使用量は、化合物（９）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド類、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯという）、スルホラン等のスルホキシド類、水又はこれらの混合物である。反応温度は、通常０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は通常０．５〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００８１】
また、化合物（４）は、化合物（９）と有機リン化合物を溶媒の非存在下又は不活性溶媒中で反応させ、最初にイミノホスホランを得て、次いでそれを化合物（３）と反応させることでＳｃｈｉｆｆ塩基を得た後に、それを還元剤の存在下、反応させることでも製造できる。
使用される有機リン化合物は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン又は１，２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンである。有機リン化合物の使用量は、化合物（９）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。化合物（３）の使用量は、化合物（９）に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。使用される還元剤は、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物；遷移金属触媒共存下の水素が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（９）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−３０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜６０℃である。反応時間は通常１〜４８時間であり、好ましくは２〜２４時間である。
【００８２】
また、Ｖが−ＣＨ2−である場合、下式の方法で化合物（２）を製造してもよい。
【００８３】
【化１５】
2018188460.tif 000016
【００８４】
（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ、Ｅ2は上記と同義であり、Ｖはここでは−ＣＨ2−である。）
【００８５】
工程６：アルキル化
化合物（１２）は、化合物（１０）と化合物（１１）より上記工程２と同様の方法で製造することができる。
なお、化合物（１０）、化合物（１１）は市販されているか、公知の方法で製造することができる。
【００８６】
工程７：還元
工程６で得られた化合物（１２）を還元剤と不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（２）を製造することができる。
使用される還元剤は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム化合物；水素化トリエチルホウ素リチウム等の水素化ホウ素化合物；ラネーニッケル、パラジウム−炭素等の金属触媒と水素の組み合わせである。還元剤の使用量は、化合物（１２）に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。本工程において、必要に応じて適宜、酸あるいは塩基を使用することができる。使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸である。使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；アンモニアである。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド類、水又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−３０℃〜１００℃であり、好ましくは０℃〜８０℃である。反応時間は通常３０分間〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００８７】
また、化合物（６）のうち、Ｙがシアノ基又はメチル基であるものは、化合物（６）のうちＹがクロロ基であるものとそれぞれシアニド試薬又はホウ酸誘導体をパラジウム触媒及び塩基の非存在下又は存在下、溶媒の非存在下又は溶媒中で反応させることで製造して工程３に用いてもよい。
使用されるシアニド試薬は、例えばシアン化トリ−ｎ−ブチルスズ、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。シアニド試薬の使用量は、化合物（６）に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜２当量である。使用されるホウ酸誘導体は、例えばメチルボロン酸、メチルボロン酸無水物、メチルトリフルオロホウ酸カリウムである。ホウ酸誘導体の使用量は、化合物（６）に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。使用されるパラジウム触媒は、通常炭素−炭素結合生成反応に使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス[１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン] パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ジクロロビス[メチレンビス（ジフェニルホスフィン）]ジパラジウム−ジクロロメタン付加物である。本工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配位し得るリン配位子を使用してもよい。使用されるリン配位子は、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'，６'−ジメトキシ１，１'−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'，４'，６'−トリ−ｉｓｏ−プロピル−１，１'−ビフェニル又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６，−ジメトキシ−２'，４',６'−トリイソプロピル−１，１'−ビフェニルである。使用される塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸塩又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミンである。本工程において、必要に応じて適宜、触媒として金属塩を使用することができる。使用される金属塩は、例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、臭化銅（II）、ヨウ化銅（II）のような銅塩である。使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＡ等のアミド類又はこれらの混合物である。反応温度は、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは５０℃〜１８０℃である。反応時間は通常３０分間〜４８時間であり、好ましくは１〜２４時間である。
【００８８】
このようにして得られる本発明化合物は、後記試験例に示すように、ヘム非依存性の優れたｓＧＣ活性化作用を有する。従って、本発明化合物は、ヒトを含む動物におけるｓＧＣが関与する疾患、特にｓＧＣ活性化作用が有効である各種疾患の予防治療用の医薬として有用である。当該疾患の例としては、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患等が挙げられる。
【００８９】
本発明化合物を医薬として用いる場合、経口投与又は非経口投与により投与することができる。本発明化合物の投与量は対象とする疾患や症状、投与対象の年齢、体重、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、経口投与の場合、成人（体重約６０ｋｇ）１日当たりの本発明化合物の投与量は、１〜１０００ｍｇ、好ましくは３〜３００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇであり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈内投与される場合は、通常、成人１日の投与量は体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．０１〜２０ｍｇであり、１日１回〜複数回に分けて投与する。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明化合物と、薬学的に許容される添加剤を用いて、通常の方法により製造することができる。
【００９１】
経口投与のための本発明の医薬組成物としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤などが挙げられる。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等の添加剤を含んでいてもよい。
非経口投与のための本発明の医薬組成物としては、注射剤、坐剤、点眼剤、吸入剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤などが挙げられる。これらは、通常、１種以上の本発明化合物と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、担体などの添加剤を混合した医薬組成物として製造できる。また、安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等の添加剤を含んでいてもよい。
また、本発明化合物を含有する医薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他に利尿薬などの別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【実施例】
【００９２】
以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００９３】
参考例１  ２−アジド−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−エタノン
２−ブロモ−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）−エタノン（１．１９ｇ）をアセトン（５．０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４１４ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）を加え、室温にて１．２５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７５３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ）．
【００９４】
参考例２  ２−アジド−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エタノン
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−チエニル）エタノン（７１８ｍｇ）より参考例１と同様の方法で、表題化合物（４４６ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ）．
【００９５】
参考例３  ２−アジド−１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノール
参考例１（７３６ｍｇ）をメタノール（１２．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜２２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（７７４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６６−６．６１（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，４．２Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．２Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
【００９６】
参考例４  ２−アジド−１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタノール
参考例２（４４０ｍｇ）より参考例３と同様の方法で、表題化合物（４４４ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．８３−６．７８（２Ｈ，ｍ），５．０７−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
【００９７】
参考例５  ５−ブロモ−２，２−ジメチル吉草酸エチル
イソ酪酸エチル（２．３２ｇ）をＴＨＦ（２５．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて１ｍｏｌ／Ｌ  リチウムジイソプロピルアミド（２１ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。同温にて１，３−ジブロモプロパン（２．２４ｍＬ）のＴＨＦ溶液を滴下し、１時間攪拌した後、室温にて２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣を減圧蒸留（０．０５ｍｍＨｇ、４２〜４３℃）にて精製し、表題化合物（３．５５ｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８６−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｓ）．
【００９８】
参考例６  １−（３−ブロモプロピル）−１−シクロブタンカルボン酸エチル
シクロブタンカルボン酸エチル（２．５６ｇ）より参考例５と同様の方法で、表題化合物（３．０９ｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４９−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００９９】
参考例７  ５−ヒドロキシ−３，３−ジメチル吉草酸ベンジル
３，３−ジメチルグルタル酸モノベンジル（２００ｍｇ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、０．９ｍｏｌ／Ｌ  ボラン−テトラヒドロフラン／ＴＨＦ溶液（１．６ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間攪拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１８３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．７０（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０３（６Ｈ，ｓ）．
【０１００】
参考例８  ３，３−ジメチル−５−オキソ吉草酸ベンジル
参考例７（５００ｍｇ）をジクロロメタン（１１．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン（９８７ｍｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４９１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：９．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４０−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ）．
【０１０１】
参考例９  ５−（２−フェニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
５−（２−フェニルエテニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（８３０ｍｇ）をメタノール−ＴＨＦ混合溶液（４：１、２５．０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（ＳＴＤタイプ）（１２４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧、室温にて１８時間攪拌した。セライト濾過し、メタノールで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（８３１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．３２−７．１６（５Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．０３−２．９６（２Ｈ，ｍ）．
【０１０２】
参考例１０  ４−（２−シクロペンチルエチニル）安息香酸エチル
４−ヨード安息香酸エチル（１．００ｇ）をＤＭＦ（１８．０ｍＬ）に溶解し、シクロペンチルアセチレン（９３３μＬ）、トリエチルアミン（１．５１ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４．５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２５４ｍｇ）を順次加え、アルゴン雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルにて懸濁し、セライト濾過をした後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜６％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．０７ｇ）を茶色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９１−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１０３】
対応する原料を用いて、参考例１０と同様の方法により製造した参考例１１と１２の化合物を表１に示す。
【０１０４】
【表１】
2018188460.tif 000017
【０１０５】
参考例１３  ４−（２−シクロペンチルエチル）安息香酸エチル
参考例１０（９９０ｍｇ）をメタノール（１６．０ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム炭素（ＳＴＤタイプ）（９９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧、室温にて３時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、メタノールで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を粗生成物（黄色油状物質）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４−２．５８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．１２（１４Ｈ，ｍ）．
【０１０６】
対応する原料又は参考例１１、１２を用いて、参考例１３と同様の方法により製造した参考例１４から参考例１８の化合物を表２に示す。
【０１０７】
【表２】
2018188460.tif 000018
【０１０８】
参考例１９  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロ安息香酸メチル
２−フルオロ−４−ヨード安息香酸メチル（５０５ｍｇ）をジメトキシエタン（４．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温にて４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（３８５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（６３．３ｍｇ）、無水炭酸ナトリウム（４３０ｍｇ）を順次加え、加熱還流下、４．６６時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロロホルムにて懸濁し、セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
参考例２０：４−（４−クロロフェニルオキシ）−２−フルオロ安息香酸メチル
４−クロロフェノール（２００ｍｇ）をジクロロメタン（１６．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（４００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０８ｍＬ）、酢酸銅（II）（２８２ｍｇ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにて懸濁し、セライト濾過した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜８％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ）．
【０１１０】
参考例２１  [５−（２−フェニルエチル）チオフェン−２−イル]メチルアルコール
水素化リチウムアルミニウム（２０６ｍｇ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）懸濁液に対し、氷冷下、参考例９（２．０６ｇ）のＴＨＦ溶液（１２．０ｍＬ）を少量ずつ滴下して加え、同温にて１時間攪拌した。同温にて硫酸ナトリウム１０水和物を少量ずつ加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、酢酸エチルにて洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．５８ｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（３Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．９３（２Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１１１】
参考例１３から参考例２０の化合物を用いて、参考例２１と同様の方法により製造した参考例２２から参考例２９の化合物を表３に示す。
【０１１２】
【表３】
2018188460.tif 000019
【０１１３】
参考例３０  （２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（５３５ｍｇ）をメタノール（１５．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４６７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５３（１Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．６Ｈｚ），１．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
【０１１４】
参考例３１  ［５−（４−メチルフェニルオキシ）チオフェン−２−イル］メタノール
［５−（４−メチルフェニルオキシ）チオフェン−２−カルバルデヒド（３７５ｍｇ）より参考例３０と同様の方法で、表題化合物（３９１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８，０．８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．８Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１１５】
参考例３２  （６−シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール
（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ）をトルエン（９．０ｍＬ）に溶解し、水（１．０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４５７ｍｇ）、炭酸カリウム（８５３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルビフェニル（１９６ｍｇ）、酢酸パラジウム（４６ｍｇ）を順次加え、１００℃にて１９時間撹拌した。室温に冷却し、反応溶液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２２３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．０５−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．０３−０．９３（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．６７（２Ｈ，ｍ）．
【０１１６】
参考例３３  ［５−（２−フェニルエチル）−２−クロロメチル］チオフェン
参考例２１（３２７ｍｇ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１２９μＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒並びに試薬を留去し、表題化合物を粗生成物（薄紫色油状物質）として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）δ：６．７７−６．６３（３Ｈ，ｍ），６．５７−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），２．４０−２．２６（４Ｈ，ｍ）．
【０１１７】
参考例２２から参考例２９の化合物を用いて、参考例３３と同様の方法により製造した参
考例３４から参考例４１の化合物を表４に示す。
【０１１８】
【表４】
2018188460.tif 000020
【０１１９】
参考例４２  ５−ブロモメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール
参考例３０（３７５ｍｇ）をジクロロメタン（７．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下トリフェニルホスフィン（６０３ｍｇ）、四臭化炭素（７６２ｍｇ）を加え、室温にて１．１６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（４６５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０（１Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
参考例４３  ２−アジド−１−フェニルエチル  ４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル  エーテル
２−アジド−１−フェニルエタノール（３６２ｍｇ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（１３３ｍｇ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。同温にて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド（７５６ｍｇ）を加え、室温にて１．２５時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（６０６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４３−７．２４（９Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．７Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
【０１２１】
対応する原料又は参考例化合物を用いて、参考例４３と同様の方法により製造した参考例４４から参考例８１の化合物を表５〜表１０に示す。
【０１２２】
【表５】
2018188460.tif 000021
【０１２３】
【表６】
2018188460.tif 000022
【０１２４】
【表７】
2018188460.tif 000023
【０１２５】
【表８】
2018188460.tif 000024
【０１２６】
【表９】
2018188460.tif 000025
【０１２７】
【表１０】
2018188460.tif 000026
【０１２８】
参考例８２  （１Ｒ）−２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エチル  ６−シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル  エーテル
参考例３２（２１５ｍｇ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１５１μＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。減圧下溶媒並びに試薬を留去して粗生成物（茶色油状物質）を得た。（１Ｒ）−２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エタノール（１９８ｍｇ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を加え、同温にて５分間攪拌した。同温にて粗生成物を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２４０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．８Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ），３．２６−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．８Ｈｚ），２．０４−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．０４−０．９７（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．７２（２Ｈ，ｍ）．
【０１２９】
対応する原料又は参考例化合物を用いて、参考例８２と同様の方法により製造した参考例８３と参考例８４の化合物を表１１に示す。
【０１３０】
【表１１】
2018188460.tif 000027
【０１３１】
参考例８５  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−フェニルエチルアミン
参考例４３（６００ｍｇ）をＴＨＦ−水混合溶液（９：１、１０．０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６６１ｍｇ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜９％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（１８５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４２−７．２３（９Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．８Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．３Ｈｚ），１．３２（９Ｈ，ｓ）．
【０１３２】
参考例４４から参考例５１及び参考例５３から参考例５６の化合物を用いて、参考例８５と同様の方法により製造した参考例８６から９７の化合物を表１２及び表１３に示す。
【０１３３】
【表１２】
2018188460.tif 000028
【０１３４】
【表１３】
2018188460.tif 000029
【０１３５】
参考例９８  １−（２−ブロモエチル）−４−（２−フェニルエチル）ベンゼン
２−［４−（２−フェニルエチル）フェニル］エタノール（６００ｍｇ）より参考例４２と同様の方法で、表題化合物（４４６ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．０９（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｓ）．
【０１３６】
参考例９９  ４−（４−（２−フェニルエチル）フェニル)−２−フェニルブチロニトリル
参考例９８（７３２ｍｇ）とフェニルアセトニトリル（２６９ｍｇ）を用いて、参考例４３と同様の方法で、表題化合物（４９７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．４１−７．２７（６Ｈ，ｍ），７．２１−７．０８（８Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ），２．９０（４Ｈ，ｓ），２．８２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．０４（２Ｈ，ｍ）．
【０１３７】
参考例１００  ４−（４−（２−フェニルエチル）フェニル)−２−フェニルブチルアミン
参考例９９（４９０ｍｇ）より、参考例２１と同様の方法で、表題化合物（３２１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．３７−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．９６−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｓ），２．６５−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．０４−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．２５（２Ｈ，ｍ）．
【０１３８】
参考例１０１  ４−｛［Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸メチル
参考例８５（１８０ｍｇ）、及びテレフタルアルデヒド酸メチル（１０４ｍｇ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（９１μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ついでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０３ｍｇ）を加えた後、同温にて１６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２５９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９−７．２１（１１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．０Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ），１．３１（９Ｈ，ｓ）．
【０１３９】
参考例８６から参考例９７及び参考例１００を用いて、参考例１０１と同様の方法により製造した参考例１０２から参考例１１４の化合物を表１４〜表１６に示す。
【０１４０】
【表１４】
2018188460.tif 000030
【０１４１】
【表１５】
2018188460.tif 000031
【０１４２】
【表１６】
2018188460.tif 000032
【０１４３】
参考例１１５  ４−｛［Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸メチル
参考例５７（１．６０ｇ）をＴＨＦ（２６．０ｍＬ）に溶解し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．１２ｍＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ついでテレフタルアルデヒド酸メチル（６７０ｍｇ）を加え同温にて１８時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２３１ｍｇ）、メタノール（１６．０ｍＬ）を加えた後、同温にて３時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液を加え攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１．９９ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．０６−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．１２（１５Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．８Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．７Ｈｚ）．
【０１４４】
参考例５２及び参考例５８から参考例８３の化合物を用いて、参考例１１５と同様の方法により製造した参考例１１６から参考例１４２の化合物を表１７〜表２２に示す。
【０１４５】
【表１７】
2018188460.tif 000033
【０１４６】
【表１８】
2018188460.tif 000034
【０１４７】
【表１９】
2018188460.tif 000035
【０１４８】
【表２０】
2018188460.tif 000036
【０１４９】
【表２１】
2018188460.tif 000037
【０１５０】
【表２２】
2018188460.tif 000038
【０１５１】
参考例１４３  ４−｛［Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ−２−フェニルエチル］−Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
参考例１０１（２４０ｍｇ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５４ｍｇ）、５−ブロモ吉草酸メチル（０．１２ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（８ｍｇ）を加え、加熱還流下、２３時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した後、残渣を水で懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２７６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８−７．１９（１１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ），２．５３−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５７−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．３１（９Ｈ，ｓ）．
【０１５２】
対応する参考例化合物を用いて、参考例１４３と同様の方法により製造した参考例１４４から参考例１９０の化合物を表２３〜表３４に示す。
【０１５３】
【表２３】
2018188460.tif 000039
【０１５４】
【表２４】
2018188460.tif 000040
【０１５５】
【表２５】
2018188460.tif 000041
【０１５６】
【表２６】
2018188460.tif 000042
【０１５７】
【表２７】
2018188460.tif 000043
【０１５８】
【表２８】
2018188460.tif 000044
【０１５９】
【表２９】
2018188460.tif 000045
【０１６０】
【表３０】
2018188460.tif 000046
【０１６１】
【表３１】
2018188460.tif 000047
【０１６２】
【表３２】
2018188460.tif 000048
【０１６３】
【表３３】
2018188460.tif 000049
【０１６４】
【表３４】
2018188460.tif 000050
【０１６５】
参考例１９１  ４−｛［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−［５−（４−メチルフェニルオキシ）チオフェン−２−イルメトキシ］エチル］−Ｎ−（４−エトキシカルボニルブチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
参考例８４（３７ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２５μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ついでテレフタルアルデヒド酸メチル（１５ｍｇ）を加え同温にて１８時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ）、メタノール（３７４μＬ）を加えた後、同温にて２時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液を加え攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、粗生成物（淡黄色油状物質）を得た。粗生成物をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２ｍｇ）、５−ブロモ吉草酸メチル（１１μＬ）を加え、加熱還流下、２０時間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．１４−７．０７（３Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１６６】
参考例１９２  ４−｛［Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝−２−フルオロ安息香酸メチル
参考例８６（３０９ｍｇ）、及び２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル（１６４ｍｇ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（１２６μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。ついでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７４ｍｇ）を加えた後、同温にて１７時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、生成物（１５６ｍｇ）を無色油状物質として得た。生成物（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８３ｍｇ）、５−ブロモ吉草酸メチル（６７μＬ）を加え、加熱還流下、２日間攪拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８３−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．２４（７Ｈ，ｍ），７．２２−７．１２（７Ｈ，ｍ），７．０５−６．９８（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９Ｈｚ），２．５５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．３４（４Ｈ，ｍ）．
【０１６７】
参考例１９３  ４−｛［Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニル−３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸メチル
参考例１０２（２１５ｍｇ）と参考例８（１０５ｍｇ）より参考例１０１と同様の方法で、表題化合物（３０３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．２７（１３Ｈ，ｍ），７．２５−７．１５（６Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８９（４Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．０Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ），２．５４−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｓ），１．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．８９（６Ｈ，ｓ）．
【０１６８】
参考例１９４  ４−｛［Ｎ−（４−エトキシカルボニルブチル）−Ｎ−［２−（３−メチルフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸メチル
参考例１６４（２５７ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、メチルボロン酸（７２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルビフェニル（３８ｍｇ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ）を加え、加熱還流下、１８時間攪拌した。室温に冷却し、反応溶液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（２０１ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．２３−７．０６（１０Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．６Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．６Ｈｚ），２．５０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１６９】
参考例１９５  ４−｛［Ｎ−（４−エトキシカルボニルブチル）−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸エチル
参考例１４５（２３０ｍｇ）より参考例１９４と同様の方法で、表題化合物（１５５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．１２（１２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．９０（４Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．９Ｈｚ），２．５０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１７０】
参考例１９６  ４−｛［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−シアノフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］−Ｎ−（４−エトキシカルボニルブチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
参考例１７０（２００ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５７ｍｇ）、シアン化亜鉛（７３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'，４'，６'−トリイソプロピルビフェニル（３７ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１３０℃にて２時間攪拌した。室温に冷却し、２８％アンモニウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、表題化合物（１６７ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１３（９Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．９１（４Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．７Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．１Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５４−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０１７１】
参考例１７１と参考例１７２の化合物を用いて、参考例１９６と同様の方法により製造した参考例１９７と参考例１９８の化合物を表３５に示す。
【０１７２】
【表３５】
2018188460.tif 000051
【０１７３】
実施例１  ４−｛［Ｎ−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）−２−フェニルエチル］−Ｎ−（４−カルボキシブチル）アミノ］メチル｝安息香酸
参考例１４３（２７０ｍｇ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下溶媒を留去し、残渣を２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸にてｐＨ４に調整した後、メタノール−クロロホルム混合溶液（１：９）で抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％〜１０％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（２３４ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９−７．３２（９Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．８Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ），２．９５−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３０（９Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）+
【０１７４】
対応する参考例の化合物を用いて、実施例１と同様の方法により製造した実施例２から実施例５６の化合物を表３６〜表５６に示す。
【０１７５】
【表３６】
2018188460.tif 000052
【０１７６】
【表３７】
2018188460.tif 000053
【０１７７】
【表３８】
2018188460.tif 000054
【０１７８】
【表３９】
2018188460.tif 000055
【０１７９】
【表４０】
2018188460.tif 000056
【０１８０】
【表４１】
2018188460.tif 000057
【０１８１】
【表４２】
2018188460.tif 000058
【０１８２】
【表４３】
2018188460.tif 000059
【０１８３】
【表４４】
2018188460.tif 000060
【０１８４】
【表４５】
2018188460.tif 000061
【０１８５】
【表４６】
2018188460.tif 000062
【０１８６】
【表４７】
2018188460.tif 000063
【０１８７】
【表４８】
2018188460.tif 000064
【０１８８】
【表４９】
2018188460.tif 000065
【０１８９】
【表５０】
2018188460.tif 000066
【０１９０】
【表５１】
2018188460.tif 000067
【０１９１】
【表５２】
2018188460.tif 000068
【０１９２】
【表５３】
2018188460.tif 000069
【０１９３】
【表５４】
2018188460.tif 000070
【０１９４】
【表５５】
2018188460.tif 000071
【０１９５】
【表５６】
2018188460.tif 000072
【０１９６】
実施例５７  ４−｛［Ｎ−（４−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］エチル］アミノ］メチル｝安息香酸
参考例１１５（２０６ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（５７μＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。ついでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ）を加えた後、同温にて１９時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、生成物（２９２ｍｇ）を無色油状物質として得た。生成物（２８５ｍｇ）をメタノール−ＴＨＦ混合溶液（３：１、４．０ｍＬ）に溶解し、２．５ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸にてｐＨ４に調整した後、クロロホルムで抽出した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（１９９ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１−７．１４（１５Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．３Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．８５（４Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ），２．４８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｓ），１．４５−１．３８（２Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０１９７】
対応する参考例の化合物を用いて、実施例５７と同様の方法により製造した実施例５８と実施例５９の化合物を表５７に示す。
【０１９８】
【表５７】
2018188460.tif 000073
【０１９９】
実施例６０  ４−｛［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［３−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］−２−フェニルエチル］アミノ］メチル｝安息香酸
参考例１０５（２３０ｍｇ）をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１９９ｍｇ）、５−ブロモ吉草酸メチル（１６７μＬ）、ヨウ化ナトリウム（２２ｍｇ）を加え、加熱還流下、２３時間攪拌した。室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した後に、残渣を水で懸濁し、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、生成物（２５８ｍｇ）を無色油状物質として得た。生成物（２５０ｍｇ）をメタノール−ＴＨＦ混合溶液（３：１、５．０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸にてｐＨ４に調整した後、メタノール−クロロホルム混合溶液（１：９）で抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜１５％メタノール／クロロホルム）にて精製し、表題化合物（２０８ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．０８（１６Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），２．８３（４Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．５Ｈｚ），２．４６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３４（４Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２００】
対応する参考例の化合物を用いて、実施例６０と同様の方法により製造した実施例６１と実施例６２の化合物を表５８及び表５９に示す。
【０２０１】
【表５８】
2018188460.tif 000074
【０２０２】
【表５９】
2018188460.tif 000075
【０２０３】
本発明化合物について、下記の試験例によりｓＧＣに対する活性化作用を試験した。
【０２０４】
［試験例１］ｓＧＣ活性化作用の最大化能
試験にはヒトｓＧＣ  αサブユニット及びβサブユニット、マウス環状ヌクレオチド感受性チャネル（ＣＮＧＡ２）を安定発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１細胞）を用いた。
ヒトｓＧＣ及びマウスＣＮＧＡ２が安定発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞は３７℃で１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｇ４１８（２５０μｇ／ｍＬ）、ゼオシン（２５０μｇ／ｍＬ）を加えたＦ−１２培地にて培養した。細胞は培養液で懸濁し、９６穴プレ−トに播種した後、３７℃で２４時間培養した。アッセイバッファー１（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ  硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌ  スルフィンピラゾン、ｐＨ７．４）にて洗浄した後、蛍光Ｃａ2+指示薬であるＦｕｒａ２−ＡＭを５μｍｏｌ／Ｌの濃度でアッセイバッファー１に溶解した指示薬溶液を加え、３７℃で６０分間培養した。培養液を除き、アッセイバッファー１にて洗浄した後、試験化合物溶液を加え、室温で１０分間培養した。蛍光測定装置（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）にプレートを設置し、励起波長３４０ｎｍ及び３８０ｎｍ、検出波長５１０ｎｍとして、各励起波長より得られる蛍光強度比として細胞内カルシウム濃度を測定した。
なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した後、試験濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるようにアッセイバッファー２（１４０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム、１ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、０．４ｍｍｏｌ／Ｌ  硫酸マグネシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルエタンスルホン酸、１２５μｍｏｌ／Ｌ  スルフィンピラゾン、１００μｍｏｌ／Ｌ  イソブチルメチルキサンチン、１０μｍｏｌ／Ｌ  １Ｈ−[１，２，４]−オキサジアゾール[４，３−ａ]キノキサリン−１−オン（以下ＯＤＱ）、ｐＨ７．４）により希釈し、調製した。ＯＤＱ不含時の評価の場合、アッセイバッファー２よりＯＤＱを除外し、同様の評価を実施した。コントロール溶液には試験化合物溶液の代わりにＤＭＳＯ希釈溶液を用いた。
試験化合物の活性は、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性に対する試験化合物溶液添加時のｓＧＣ活性の増加率（％）として、試験化合物を添加した際の蛍光強度比をコントロール溶液の蛍光強度比で除し、コントロール溶液添加時のｓＧＣ活性（１００％）を減じることで算出した。
試験結果を表６０に示す。
【０２０５】
【表６０】
2018188460.tif 000076
【０２０６】
本試験系においてｓＧＣが活性化されると細胞内ｃＧＭＰ濃度が上昇し、それに伴うＣＮＧＡ２の開口により、細胞内Ｃａ2+濃度が上昇する。従って、ｓＧＣ活性化を細胞内Ｃａ2+濃度の変化として測定することができる。ＯＤＱはヘム結合性の鉄原子に特異的な酸化剤であり、ＯＤＱの存在下ではヘムの鉄原子が酸化されるため、ヘム依存性のｓＧＣの活性化が起こらない。従って、ＯＤＱの非存在下ではヘム依存的な活性化を含めた最大のｓＧＣ活性化作用を、ＯＤＱの存在下ではヘム非依存的なｓＧＣ活性化作用を評価することができる。なお、ＯＤＱの存在下及び非存在下で、比較例としたシナシグアトを含め、いずれの試験化合物においても１０μｍｏｌ／Ｌ以上の濃度でｓＧＣ活性が最大値を示し一定となることから、１０μｍｏｌ／Ｌにおける活性値を各試験化合物のｓＧＣ活性最大化能（Ｅｍａｘ）とした。
表６０に示すとおり、本発明化合物はいずれもＯＤＱ存在下でｓＧＣ活性を顕著に増加させ、ヘム非依存性の直接的ｓＧＣ活性化剤であることが明らかとなった。また、本発明化合物は、シナシグアトと比較してＯＤＱ存在下、非存在下いずれの場合においてもＥｍａｘが大きく、シナシグアトと比較して優れたｓＧＣ活性化作用を有することが明らかとなった。
【０２０７】
［試験例２］血管弛緩作用評価
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、血管弛緩作用を試験した。試験では、ラット（雄性、ＳＤ）をペントバルビタール（３０ ｍｇ／ｋｇ）麻酔下で心臓上部から瀉血し、腹部大動脈を摘出した。腹部大動脈は、氷冷Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液（ＫＨ液）（１１８ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化ナトリウム、４．７ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１．２ｍｍｏｌ／Ｌ  硫酸マグネシウム、１．２ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム、２５ｍｍｏｌ／Ｌ  炭酸水素ナトリウム、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カルシウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース、ｐＨ７．４）中で血管周囲に付着した結合組織を除去した。その後、長さ２ｍｍのリング標本を作製し、ＫＨ液を満たした５ｍＬ器官浴に固定した。ＫＨ液は３７℃に維持し、９５％Ｏ2及び５％ＣＯ2混合ガスを通気した。標本は静止張力１ｇで１時間安定化させた。この間、ＫＨ液は２回交換した。標本の張力は、ピックアップ、増幅器を介してマルチチャネルレコーダーに記録した。標本安定化後、１μｍｏｌ／Ｌ  フェニレフリン（Ｐｈｅ）にて収縮を惹起させ、各化合物の累積投与（０．００１、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、１０００、１００００ｎｍｏｌ／Ｌ）を行った。ＯＤＱ含有時の評価の場合、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＯＤＱをＰｈｅ投与１０分前に添加し、同様の評価を実施した。
ＥＣ50値はＡｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（アクセルリス社）にて４パラメーターロジスティックモデルにより算出した。なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を最終濃度の１０００倍となるようにＤＭＳＯに溶解させた。
試験結果を表６１に示す。
【０２０８】
【表６１】
2018188460.tif 000077
【０２０９】
表６１に示すとおり、本発明化合物はいずれもシナシグアトよりＥＣ50比が低く、シナシグアトに比べて、よりヘム非依存的であることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【０２１０】
本発明の４−アミノメチル安息香酸誘導体、その薬学的に許容しうる塩又はそれらの溶媒和物は、ヘム非依存性の優れたｓＧＣ活性化作用を有することから、可溶性グアニル酸シクラーゼが作用する種々の疾患、例えば、心不全、高血圧症、肺高血圧症又は虚血性心疾患などの治療剤又は予防剤として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月22日(2018.8.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2018188460.tif 000083
（式中、Ａｒはフェニル基又はチエニル基を示し；
Ｙは水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、シアノ基、又はハロゲン原子を示し；
Ａは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−又は以下の構造
【化２】
2018188460.tif 000084
（各構造において左端がカルボキシル基との結合部を示す。）を示し；
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｖは酸素原子又はメチレン鎖を示し；
Ｒは下式
【化３】
2018188460.tif 000085
から選択される基を示し、
ここで、Ｒ1は、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェニル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いフェノキシ基、ベンゼン環に置換基を有してもよいフェネチル基、ベンゼン環に置換基を有しても良いベンジル基又はベンゼン環に置換基を有しても良いベンジルオキシ基を示し、該アルキル基上の置換基はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基であり、該ベンゼン環上の置換基はハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ハロＣ1−Ｃ4アルキル基又はシアノ基であり、
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、又はベンゼン環に置換基を有しても良いフェネチル基を示し、該ベンゼン環上の置換基はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ3はハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を示し、
Ｗは＝ＣＨ−を示し、
ｎは１〜３の整数を示し、ｎが２以上のときにｎ個のＲ1は互いに異なっていても良い。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−又は以下の構造
【化４】
2018188460.tif 000086
（各構造において左端がカルボキシル基との結合部を示す。）を示し；
Ｒが、下式
【化５】
2018188460.tif 000087
から選択される基を示し、
Ｒ1が、ハロゲン原子、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基が置換していても良いＣ1−Ｃ6アルキル基、ベンゼン環にハロゲン原子が置換していても良いフェニルオキシ基、又はベンゼン環にハロゲン原子が置換していても良いフェネチル基を示し、
Ｒ2が、フェネチル基を示す、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項５】
可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患の予防又は治療に用いるための、請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
可溶性グアニル酸シクラーゼが関与する疾患を予防又は治療薬を製造するための、請求項１又は２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。