(57)【要約】【課題】麻酔下の被験者における生体情報の監視において一般に測定されているパラメータを用いて当該被験者における侵害受容刺激反応レベルの指標値を決定する手段を備えた生体情報監視用装置、および当該手段を用いて生体情報の監視を補助する方法を提供すること。【解決手段】所与の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値から、明細書に記載の式（１）を用いて当該時点における侵害受容刺激反応のレベルの指標値ＮＲを算出する。【選択図】図１
2018130542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔下の被験者における生体情報を監視するための装置であって、
所与の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値から、下記の式（１）：
【数１】
2018130542.tif 000010
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は予め定められた定数である。）を用いて当該時点における侵害受容刺激反応のレベルの指標値ＮＲを算出するＮＲ決定部
を有する、前記装置。
【請求項２】
心拍数（ＨＲ）を測定する心拍数測定部、
収縮期血圧（ＳＢＰ）を測定する収縮期血圧測定部、および、
血流指標（ＢＦＩ）を測定する血流指標測定部
から選択される少なくとも１つを更に有する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
ＮＲ決定部が、複数の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値を用いて指標値ＮＲを連続的に算出するように構成されている、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
算出された指標値ＮＲを表示するためのディスプレイを更に有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
血流指標（ＢＦＩ）が、パルスオキシメータにより得られる灌流指標、パルスオキシメータ測定時の光電脈波における脈波高、またはレーザ血流計により得られる血流量である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
麻酔下の被験者における生体情報の監視を補助するための方法であって、
所与の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値から、下記の式（１）：
【数２】
2018130542.tif 000011
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は予め定められた定数である。）を用いて当該時点における侵害受容刺激反応のレベルの指標値ＮＲを算出するＮＲ決定工程
を含む、前記方法。
【請求項７】
ＮＲ決定工程が、複数の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値を用いて指標値ＮＲを連続的に算出することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
算出された指標値ＮＲをディスプレイに表示する工程を更に含む、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
血流指標（ＢＦＩ）が、パルスオキシメータにより得られる灌流指標、パルスオキシメータ測定時の光電脈波における脈波高、またはレーザ血流計により得られる血流量である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概しては、生体情報の監視の技術分野に関し、詳細には、麻酔下の被験者における生体情報、特に侵害受容刺激反応レベルを監視するための装置、および当該監視を補助する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
全身麻酔には、意識の消失（鎮静）、侵害受容刺激反応の抑制（鎮痛）、不動化（筋弛緩）の３つの要素が必要である。周術期における患者の安全管理と予後改善のためには、全身麻酔下でこの３要素を適切に管理することが求められる。現在、鎮静と筋弛緩のモニターは存在するが、鎮痛モニターは適当なものがない。
【０００３】
全身麻酔下における侵害受容刺激反応モニターとして既存の方法としては、Analgesia Nociception Index (ANI) (非特許文献１)、Composite Variability Index (CVI) (非特許文献２)、Noxious Stimulation Response Index (NSRI) (非特許文献３)、Response Entropy/State Entropy (RE/SE) (非特許文献４)、Surgical Pleth Index (SPI) (非特許文献５)などがある。これらはいずれも、侵害受容刺激によって生じる自律神経活動の変化、脳波の変化、筋電図の変化などを組み合わせたものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Logier R et al., Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2010; 1: 1194-7
【非特許文献２】Mathews DM et al., Anesth Analg 2012; 114: 759-70
【非特許文献３】Lubinbuhl M et al., Anesthesiology 2010; 112: 872-80
【非特許文献４】Viertio-Oja H et al., Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 154-61
【非特許文献５】Huiku M et al., Br J Anaesth 2007; 98: 447-55
【非特許文献６】Hashimoto K et al., Hepatogastroenterology 2015; 62: 358-62
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、麻酔下の被験者における生体情報の監視において一般に測定されているパラメータを用いて当該被験者における侵害受容刺激反応レベルの指標値を決定する手段を備えた生体情報監視用装置、および当該手段を用いて生体情報の監視を補助する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは以前に、術中の心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および灌流指標（ＰＩ）の平均値を用いて判別分析を行うことにより、軽度、中等度、および強度の侵害受容刺激反応を判別できたことを報告した (非特許文献6)。かかる発見に基づき本発明者は更に鋭意検討したところ、後述する本発明の式（１）を用いることにより、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および灌流指標（ＰＩ）の測定値を用いて当該被験者における侵害受容刺激反応レベルの指標値を決定できることを見出し、更に検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明は、以下を提供する。
［１］麻酔下の被験者における生体情報を監視するための装置であって、
所与の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値から、下記の式（１）：
【０００８】
【数１】
2018130542.tif 000003
【０００９】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は予め定められた定数である。）を用いて当該時点における侵害受容刺激反応のレベルの指標値ＮＲを算出するＮＲ決定部
を有する、前記装置。
［２］心拍数（ＨＲ）を測定する心拍数測定部、
収縮期血圧（ＳＢＰ）を測定する収縮期血圧測定部、および、
血流指標（ＢＦＩ）を測定する血流指標測定部
から選択される少なくとも１つを更に有する、上記［１］に記載の装置。
［３］ＮＲ決定部が、複数の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値を用いて指標値ＮＲを連続的に算出するように構成されている、上記［１］または［２］に記載の装置。
［４］算出された指標値ＮＲを表示するためのディスプレイを更に有する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の装置。
［５］血流指標（ＢＦＩ）が、パルスオキシメータにより得られる灌流指標、パルスオキシメータ測定時の光電脈波における脈波高、またはレーザ血流計により得られる血流量である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の装置。
［６］麻酔下の被験者における生体情報の監視を補助するための方法であって、
所与の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値から、下記の式（１）：
【００１０】
【数２】
2018130542.tif 000004
【００１１】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は予め定められた定数である。）を用いて当該時点における侵害受容刺激反応のレベルの指標値ＮＲを算出するＮＲ決定工程
を含む、前記方法。
［７］ＮＲ決定工程が、複数の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値を用いて指標値ＮＲを連続的に算出することを含む、上記［６］に記載の方法。
［８］算出された指標値ＮＲをディスプレイに表示する工程を更に含む、上記［６］または［７］に記載の方法。
［９］血流指標（ＢＦＩ）が、パルスオキシメータにより得られる灌流指標、パルスオキシメータ測定時の光電脈波における脈波高、またはレーザ血流計により得られる血流量である、上記［６］〜［８］のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、麻酔下の被験者における生体情報の監視において一般に測定されているパラメータを用いて当該被験者における侵害受容刺激反応レベルの指標値を決定する手段を備えた生体情報監視用装置、および当該手段を用いて生体情報の監視を補助する方法が提供される。このように本発明は既存のパラメータを使用できるため、侵害受容刺激反応レベルの監視における開発コストを削減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】一実施形態による本発明の装置の概略のブロック図を示す。
【図２】大腸全摘手術の周術期におけるＮＲ値の推移を心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の推移と共に示す。
【図３】肺切除手術の周術期におけるＮＲ値の推移を心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の推移と共に示す。
【図４】左大腿軟部腫瘍摘出術の周術期におけるＮＲ値の推移を心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の推移と共に示す。
【図５】ＮＲ値の推移を心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の推移と共に示す。
【図６】気管挿管および皮膚切開の際のＮＲ値の経時的変化を、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の経時的変化と共に示す。
【図７】気管挿管および皮膚切開の際のＮＲ値の経時的変化を、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の経時的変化と共に示す。
【図８】皮膚切開の開始直前（０分）、開始０．５分後、および、開始１分後における、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、灌流指標（ＰＩ）、侵害受容刺激反応（ＮＲ）のばらつきを示すグラフ図（箱ひげ図）である。
【図９】刺激強度０〜４のうち、実際の手術中に生じた０〜３の刺激強度に対する侵害受容刺激反応（ＮＲ）を示すグラフ図である。
【図１０】手術開始から手術終了までの間に測定した侵害受容刺激反応（ＮＲ）の平均値と、術後１日目に測定した血中Ｃ-反応性タンパク値の関係を示すグラフ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の装置および方法について詳細に説明する。
【００１５】
本発明の対象となる被験者は、麻酔下にあり、かつ、生体情報、特に侵害受容刺激反応レベルの監視が所望される対象であれば限定されない。被験者は、通常、哺乳動物であり、例えば、霊長類（例、ヒト、サル）、げっ歯類（例、マウス、ラット、モルモット）の他、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタなどといったペットや家畜となる動物であってよい。被験者は、好ましくはヒトであり、特に好ましくは外科手術を受けているヒト患者である。
【００１６】
麻酔の種類は特に限定されず、全身麻酔、局所麻酔であってよいが、好ましくは意識の影響を受けない侵害受容刺激反応という点から全身麻酔である。麻酔は自体公知の方法により行うことができ、例えば、麻酔導入のためにプロポフォール、セボフルラン、デスフルラン、フェンタニル、レミフェンタニル、ロクロニウムなど、麻酔維持のためにセボフルラン、デスフルラン、フェンタニル、レミフェンタニル、ロクロニウムなどの慣用されている麻酔薬を静脈内注射もしくは吸入することにより行うことができる。
【００１７】
本発明を用いて監視される生体情報は、被験者における侵害受容刺激反応のレベルを含んでいればよく、任意に、他の生体情報も更に含むことができる。他の生体情報としては、心電図、心拍数、血圧、血流、呼吸、体温、脳波などの、術中に一般に監視されるものであってよい。本発明によれば侵害受容刺激反応のレベルを決定するために心拍数、収縮期血圧、および血流指標の測定値を用いるので、当該生体情報は、心拍数、血圧、および血流を少なくとも含むことが好ましい。
【００１８】
本明細書において、「侵害受容刺激反応」（nociceptive response, nociceptive reaction；ＮＲ）とは、麻酔下の状態、好ましくは意識のない状態における痛み刺激による反応である。用語「侵害受容刺激反応」は、「痛み反応」、「侵害受容反応」などと互換的に使用され得る。
本明細書において、「侵害受容刺激反応のレベル」とは、特定の時点において被験者に生じている上記の侵害受容刺激反応の総体的な大きさをいう。
本明細書において、「侵害受容刺激反応のレベルの指標値」とは、上記の侵害受容刺激反応のレベルを定量的に示す数値をいう。
【００１９】
（本発明の装置）
本発明の装置は、麻酔下の被験者における生体情報を監視するための装置であって、
所与の時点における心拍数（heart rate；ＨＲ）、収縮期血圧（systolic blood pressure；ＳＢＰ）、および血流指標（blood flow index；ＢＦＩ）の測定値から、下記の式（１）：
【００２０】
【数３】
2018130542.tif 000005
【００２１】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は予め定められた定数である。）を用いて、当該時点における侵害受容刺激反応のレベルの指標値ＮＲを算出するＮＲ決定部を有することを特徴とする。
【００２２】
上記の式（１）において、定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、予め定められた異なる侵害受容刺激に対するそれぞれのＮＲを、線形モデルによる順序ロジスティック解析や非線形モデルによるニューラルネットワークなどによる解析等を用いて、分離できる定数を計算することにより予め設定することができる。
以下に、定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３の各値の好ましい範囲を例示する。以下に例示する各定数の数値範囲は、被験者がヒトである場合であって、かつ、指標値ＮＲを０〜１の範囲内（０≦ＮＲ≦１）で表す場合のものである。
（定数Ａ１）
Ａ１の値の好ましい範囲としては−２．０〜−０．２が挙げられ、より好ましい範囲としては、−１．０〜−０．５が挙げられる。前記範囲のなかでも好ましいＡ１の値としては−０．７が例示され、さらに好ましい値としては−１．０が例示される。
（定数Ａ２）
Ａ２の値の好ましい範囲としては＋０．３〜＋３．０が挙げられ、より好ましい範囲としては、＋１．０〜＋２．０が挙げられる。前記範囲のなかでも好ましいＡ２の値としては＋１．７が例示され、さらに好ましい値としては＋２．０が例示される。
（定数Ａ３）
Ａ３の値の好ましい範囲としては＋０．５〜＋１．５が挙げられる。前記範囲のなかでも好ましいＡ３の値としては１．０が例示される。
（定数Ｂ１）
Ｂ１の値の好ましい範囲としては−０．０５〜−０．００５が挙げられる。前記範囲のなかでも好ましいＢ１の値としては−０．０１が例示される。
（定数Ｂ２）
Ｂ２の値の好ましい範囲としては−０．０５〜−０．００５が挙げられ、より好ましい範囲としては、−０．０２〜−０．０１が挙げられる。前記範囲のなかでも好ましいＢ２の値としては−０．０１が例示され、さらに好ましい値としては−０．０２が例示される。
（定数Ｂ３）
Ｂ３の値の好ましい範囲としては＋０．０５〜＋０．５が挙げられ、より好ましい範囲としては、＋０．１０〜＋０．２０が挙げられる。前記範囲のなかでも好ましいＢ３の値としては＋０．１０が例示され、さらに好ましい値としては＋０．１７が例示される。
【００２３】
指標値ＮＲは、麻酔科医の主観で判断していた手術中の侵害受容刺激反応の程度を数値化したものである。定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３の各値は、指標値ＮＲが麻酔科医の主観にある程度合致する数値になるように決定される。
後述のとおり、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）のそれぞれの測定値が取り得る範囲は、被験者がヒトである場合には、ＨＲ＝２０〜２００、ＳＢＰ＝２０〜２００、ＢＦＩ＝０〜２０である。
上記で例示した定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の各値の範囲は、上記式（１）によって算出される指標値ＮＲを０〜１の範囲内で表すように考慮されたものである。定数Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は、ＨＲ、ＳＢＰ、ＢＦＩを結合させるための係数であって、ＨＲ、ＳＢＰ、ＢＦＩが指標値ＮＲに対してそれぞれ寄与する割合を示している。
上記では、指標値ＮＲを０〜１の範囲で表す場合の各定数の好ましい範囲を示しているが、「０〜１」という範囲それ自体は、医療従事者等が判断し易い表示範囲としての好ましい一例である。指標値ＮＲが示す値の範囲は、０〜１の範囲に限定されることはなく、０〜５の範囲、０〜１０の範囲、または０〜１００の範囲など、指標値ＮＲを利用する医療従事者等が分かり易い任意の範囲であってもよい。
該指標値ＮＲの表示範囲を、０〜５の範囲、０〜１０の範囲、または０〜１００の範囲など、任意の範囲とする場合には、０〜１の範囲のために定数が決定された上記式（１）の右辺全体に、５倍、１０倍、または１００倍などの任意の倍率の数値ｋ（ｋ＝５、１０、または１００など）を乗じ、該倍率の数値ｋを該右辺中の各定数に分配して、ｋ倍に応じた新たな定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３を求めればよい。尚、その場合、該右辺の第２項の分母中の指数関数項の底であるネイピア数ｅに該数値ｋを乗じた状態にしておけば、その指数部分の定数Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の数値範囲は、指標値ＮＲを０〜１の範囲で表す場合について上記した各範囲を用いることができる。
また、被験者がヒト以外の動物の場合であっても、ＨＲとＳＢＰとＢＦＩとを結合させた上記式（１）は、麻酔下の手術中の侵害受容刺激反応の程度を表す指標として利用可能であり、その場合における定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３のそれぞれの範囲もまた、例えば、既存の麻酔下の手術時のデータなどに基づいて、または、新たな実験によって、指標値ＮＲが麻酔科医の主観にある程度合致する数値になるように適宜決定することができる。
【００２４】
（被験者がヒトであって、指標値ＮＲを０〜１の範囲内で表す場合の、定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の組み合わせと、それによって決定される指標値ＮＲ）
上記した定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の値は、それぞれ独立的に決定することができる。ＨＲ、ＳＢＨ、ＢＦＩの値によっても異なるが、好ましい定数値による指標値ＮＲは、０．６〜１．０程度となる。
具体的な実施形態において、例えば、血流指標（ＢＦＩ）として灌流指標（ＰＩ）を用いる場合に、定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の好ましい組み合わせは、以下に例示するものが挙げられる。
（定数の組み合わせの第１の例）
Ａ１＝−０．７、
Ａ２＝１．７、
Ａ３＝１、
Ｂ１＝−１／１００、
Ｂ２＝−１／１００、
Ｂ３＝１０／１００
（定数の組み合わせの第２の例）
Ａ１＝−１．０、
Ａ２＝２．０、
Ａ３＝１、
Ｂ１＝−１／１００、
Ｂ２＝−２／１００、
Ｂ３＝１７／１００
Ｂ１＝−１／１００（−０．０１）、Ｂ２＝−２／１００（−０．０２）、Ｂ３＝１７／１００（＋０．１７）の各値は、侵害受容刺激の異なる手術（鼓室形成＞腹腔鏡下胆嚢摘出術＞開腹胃手術の順に侵害受容刺激は強くなる）の皮膚切開時における指標値ＮＲの違いが最も大きくなるように順序ロジスティック回帰分析により得られた数値である。
【００２５】
上記の式（１）に代入される心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値は、従来技術を用いて得られたものであってよい。これらのパラメータの測定の詳細は後述する。
【００２６】
血流指標（ＢＦＩ）は、被験者における血流の程度を定量的に示すものであれば限定されない。血流指標（ＢＦＩ）としては、例えば、パルスオキシメータにより得られる灌流指標（perfusion index；ＰＩ；Masimo社特許）、パルスオキシメータ測定時の光電脈波における脈波高、レーザ血流計により得られる血流量（株式会社ジェイ・エム・エスなど）、などであってよい。灌流指標（ＰＩ）は、脈波形の大きさに基づいて算出されており、拍動性成分と無拍動性成分との比率、即ちＰＩ（％）＝｛（拍動成分）／（無拍動成分）｝×１００により定義される。
【００２７】
ＮＲ決定部は、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値を受け取り、受け取ったこれらの測定値と、予め設定された各定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３とから、上記の式（１）により侵害受容刺激反応のレベルの指標値ＮＲを算出する。
【００２８】
好ましい実施形態において、本発明の装置は、生体情報を連続的に監視するように構成されている。より具体的には、本発明の装置は、複数の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値を用いて指標値ＮＲを連続的に算出するように構成されていることが好ましい。一般に、心拍数（ＨＲ）および血流指標（ＢＦＩ）は術中に連続測定されているが、収縮期血圧（ＳＢＰ）は観血的血圧測定法により連続測定される場合と非観血的血圧測定法により数分毎に測定される場合がある。収縮期血圧（ＳＢＰ）を非観血的血圧測定法により測定する場合は、例えば、ある時点で測定した収縮期血圧（ＳＢＰ）を次の測定時点（例えば数分後）まで代用してもよい。本明細書において、「生体情報の連続的な監視」および「指標値ＮＲの連続的な算出」とは、生体情報または指標値ＮＲの経時的な変動を追跡するのに十分な程度の頻度で生体情報が監視または指標値ＮＲが算出されるものである限り連続性の程度は問わない。指標値ＮＲの連続的な算出は、例えば１０秒以内、好ましくは１秒以内の間隔で指標値ＮＲの算出が為されるものであってよい。
【００２９】
一実施形態による本発明の装置の概略のブロック図を図１に示す。
本例の装置１は、上記指標値ＮＲを算出するＮＲ決定部１１、心拍数（ＨＲ）を測定する心拍数測定部１２、収縮期血圧（ＳＢＰ）を測定する収縮期血圧測定部１３、血流指標（ＢＦＩ）を測定する血流指標測定部１４、制御部１５、およびディスプレイ１６を少なくとも有して構成されている。但し、本発明の装置においてＮＲ決定部以外の機能部は必須の構成要素ではない。例えば、本発明の装置は、外部装置により測定された心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および／または血流指標（ＢＦＩ）を利用するものであってもよい。従って、本発明の装置は、心拍数測定部、収縮期血圧測定部、および血流指標測定部のうちのいずれか１つのみ、いずれか２つのみ、またはこれら全てを含むものであってよい。また、本発明の装置において、制御部および／またはディスプレイを割愛することもできる。
【００３０】
ＮＲ決定部１１の構成は上述したものであってよい。ＮＲ決定部１１および制御部１５は、一つの制御装置として構成することができる。該制御装置は、好ましい実施形態においては、コンピュータであってよい。
コンピュータを用いて該制御装置を構成する場合、該コンピュータで実行されるプログラム（ソフトウェア）が、該コンピュータを制御部およびＮＲ決定部として機能させるように構成される。該コンピュータに接続される心拍数測定デバイス、血圧測定デバイス、血流指標測定デバイスなどの外部測定機器は、有線または無線のインターフェイスを介して各測定データを該コンピュータに送るように接続される。該コンピュータで実行されるプログラムは、外部測定機器から送られる心拍数、収縮期血圧、血流指標を受入れ、所定の定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の好ましい組み合わせを用い、上記式（１）の演算を行うよう構成される。
該コンピュータの記憶装置またはプログラム中には、定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびこれらの好ましい組み合わせが格納されることが好ましく、使用者が好ましい定数の組合せを選択または入力できるように構成されることが好ましい。
【００３１】
制御部１５は、心拍数測定部１２、収縮期血圧測定部１３および血流指標測定部１４（あるいは、外部の心拍数測定デバイス、血圧測定デバイス、および／または血流指標測定デバイス）から、所定の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および血流指標（ＢＦＩ）の測定値を受け取り、これらの測定値をＮＲ決定部１１に引き渡すように構成されていてもよい。制御部１５は、ＮＲ決定部１１により算出された指標値ＮＲを受け取り、これを出力するように構成されていてもよい。制御部１５は、心拍数測定部１２、収縮期血圧測定部１３および血流指標測定部１４を駆動するように構成されていてもよい。
【００３２】
上述したように、好ましい実施形態において、装置１は、指標値ＮＲを含む１以上の生体情報を連続的に監視するように構成されている。かかる連続的な監視は、例えば制御部１５により制御されることができる。
【００３３】
制御部１５からの出力は、例えば、ディスプレイ１６での表示、記憶装置（図示せず）への格納などであってよい。出力は、指標値ＮＲに加えて、装置１により監視され得る上述したような他の生体情報を含んでいてもよい。この場合、同一時点に対応する各生体情報が互いに関連付けられて出力されることが好ましい。また、１以上の生体情報が連続的に監視される実施形態において、ディスプレイ１６での表示は、該１以上の生体情報の少なくとも一部についての経時的な変動のグラフを含んでいてもよい。追加的または代替的に、１以上の生体情報が連続的に監視される実施形態において、装置１は、被験者において異常を検知した時に警告を発するように構成されていてもよい。該異常は、例えば、循環動態などの異常であってよい。異常（例えば、循環動態の異常）の検知は、例えば、指標値ＮＲを考慮して行うことができる。即ち、安静状態、循環動態の異常、心停止、および過大な侵害受容刺激反応などの各状態に対応する指標値ＮＲの範囲を、上記の式（１）において用いる血流指標（ＢＦＩ）の種類および各定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３の値に応じて予め設定しておき、連続的に算出されている指標値ＮＲをこのように設定された範囲と連続的に比較することにより異常の発生を検知することができる。警告は、例えば、制御部１５によりアラーム（図示せず）に信号を送信することにより行われてよい。また、警告は、例えばビープ音であってよい。
【００３４】
心拍数測定部１２による心拍数（ＨＲ）の測定は、従来技術と同様にして行うことができる。心拍数（ＨＲ）の測定のために、例えば、心電図法（Electrocardiography；ＥＣＧ）、光電脈波法（Photoplethysmography；ＰＰＧ）、振動測定法（血圧計法）、観血的動脈圧測定法などを用いることができ、連続測定という点から好ましくは心電図法、光電脈波法、観血的動脈圧測定法である。心拍数測定部１２の構成は、従来公知の心拍数測定用デバイスと同様であってよく、構成要素として、例えば、酸素飽和度測定、血圧測定、脳波モニター、呼気ガス分析などを行うための手段を有してもよい。
本発明が適用され得る麻酔下の被験者の心拍数（ＨＲ）の範囲は、１０〜５００程度であり、とりわけ、麻酔下のヒトの心拍数（ＨＲ）の範囲は、２０〜２００程度である。
【００３５】
収縮期血圧測定部１３による収縮期血圧（ＳＢＰ）の測定は、従来技術の血圧測定法を用いて行うことができる。血圧の測定は、観血的なものであってもよいし、非観血的なものであってもよい。観血的血圧測定法としては、橈骨動脈圧測定などが挙げられ、非観血的血圧測定法としては、マンシェット法などが挙げられる。これらのうち、連続測定という点から観血的動脈圧測定法が好ましい血圧測定法として挙げられる。収縮期血圧測定部１３の構成は、従来公知の血圧測定用デバイスと同様であってよく、構成要素として、例えば、酸素飽和度測定、心電図、脳波モニター、呼気ガス分析などを行うための手段を有してもよい。
本発明が適用され得る麻酔下の被験者の収縮期血圧（ＳＢＰ）の範囲は、１０〜５００程度であり、とりわけ、麻酔下のヒトの収縮期血圧（ＳＢＰ）の範囲は、２０〜２００程度である。
【００３６】
血流指標測定部１４による血流指標（ＢＦＩ）の測定は、従来技術の血流指標測定法を用いて行うことができる。上述の通り、血流指標（ＢＦＩ）としては、例えば、パルスオキシメータにより得られる灌流指標（perfusion index；ＰＩ；Masimo社特許）、レーザ血流計により得られる血流量（株式会社ジェイ・エム・エスなど）、パルスオキシメータ測定時の光電脈波における脈波高などであってよく、絶対値という点から好ましくは灌流指標や脈波高である。血流指標測定部１４は、測定する具体的な血流指標（ＢＦＩ）の種類に応じて、従来公知の血流指標測定用デバイスと同様に構成されていてもよい。
本発明が適用され得る麻酔下の被験者の血流指標（ＢＦＩ）の範囲は、０〜３０程度であり、とりわけ、麻酔下のヒトの血流指標（ＢＦＩ）の範囲は、０〜２０程度である。
【００３７】
装置１は、上述したＮＲ決定部１１、心拍数測定部１２、収縮期血圧測定部１３、血流指標測定部１４、制御部１５、およびディスプレイ１６以外の追加の構成要素を必要に応じて含んでいてもよい。追加の構成要素としては、例えば、上述したアラームなどが挙げられる。
【００３８】
（本発明の方法）
本発明の方法は、麻酔下の被験者における生体情報の監視を補助するための方法であって、
所与の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値から、下記の式（１）：
【００３９】
【数４】
2018130542.tif 000006
【００４０】
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は予め定められた定数である。）を用いて当該時点における侵害受容刺激反応のレベルの指標値ＮＲを算出するＮＲ決定工程を含むことを特徴とする。本発明の方法は、本発明の装置を用いて実施することができる。
【００４１】
上記の式（１）に代入される心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値および測定方法、ならびに定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、好ましい実施形態も含めて、本発明の装置に関して上述した通りである。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明の方法は、生体情報を連続的に監視することを含む。より具体的には、本発明の方法におけるＮＲ決定工程は、複数の時点における心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、および血流指標（ＢＦＩ）の測定値を用いて指標値ＮＲを連続的に算出することを含むことが好ましい。生体情報の連続的な監視および指標値ＮＲの連続的な算出は、好ましい実施形態も含めて、本発明の装置に関して上述した通りである。
【００４３】
本発明の方法は、ＮＲ決定工程において算出された指標値ＮＲ、および任意に他の生体情報を出力する工程を含んでもよい。出力は、好ましい実施形態も含めて、本発明の装置に関して上述したようなもの（例えば、ディスプレイでの表示、記憶装置への格納など）であってよい。また、本発明の装置に関して上述したように、１以上の生体情報が連続的に監視される実施形態において、本発明の方法は、被験者において異常を検知した時に警告を発することを含んでいてもよい。
【００４４】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００４５】
実施例１
麻酔下でのヒトの手術における（ＨＲ、ＳＢＰ、ＰＩ）の記録を用いて指標値ＮＲを求め、求められた指標値ＮＲとそのときの麻酔科専門医の判断との整合性を、後方視的に考察した。
〔１〕本発明の式（１）の具体例として、以下の式（２）を用いた。定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の組み合わせは、上記した第１の例（Ａ１＝−０．７、Ａ２＝１．７、Ａ３＝１、Ｂ１＝−１／１００、Ｂ２＝−１／１００、Ｂ３＝１０／１００）である。
【００４６】
【数５】
2018130542.tif 000007
【００４７】
ＮＲ：侵害受容刺激反応（nociceptive response）
ＨＲ：心拍数（heart rate）
ＳＢＰ：収縮期血圧（systolic blood pressure）
ＰＩ：灌流指標（perfusion index）
ＨＲ、ＳＢＰ、ＰＩは患者監視装置(Philips社製)の心電計、血圧計、パルスオキシメータにより測定した。
【００４８】
式（２）によるＮＲは０〜１の値を取り、概しては、安静時には０．５〜０．６、０．５未満にて循環動態の異常、０．１５で心停止を示すようであった。ＮＲ＝０．５〜０．８を術中の目標値と考えた。
【００４９】
〔２〕上記の式（２）を用いて周術期におけるＮＲ値を算出した。
図２は、大腸全摘手術の周術期におけるＮＲ値の推移を心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の推移と共に示す。ＮＲ値は０．５〜０．８の間で安定しており、麻酔科専門医によっても侵害受容刺激反応は安定していると判断された。
図３は、肺切除手術の周術期におけるＮＲ値の推移を心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の推移と共に示す。この症例では気管挿管時と手術開始直後の侵害受容刺激反応は高すぎると麻酔科専門医は判断し、鎮痛薬を増量した。その時のＮＲ値は０．８を超えている。
図４は、左大腿軟部腫瘍摘出術の周術期におけるＮＲ値の推移を心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の推移と共に示す。ＮＲ値は０．５〜０．８の間で安定しており、麻酔科専門医によっても侵害受容刺激反応は安定していると判断された。
【００５０】
〔３〕上記の式（２）を用いて、鼓室形成術（軽度の手術侵襲）、腹腔鏡下胆嚢摘出術（中等度の手術侵襲）、および開腹胃摘出術（強度の手術侵襲）の周術期におけるＮＲ値を算出した。
図５は、ＮＲ値の推移を心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の推移と共に示す。図５にも示される通り、ＨＲ、ＳＢＰ、ＰＩおよびＮＲのうちでＮＲだけが、鼓室形成術と腹腔鏡下胆嚢摘出術との間、鼓室形成術と開腹胃摘出術との間、および腹腔鏡下胆嚢摘出術と開腹胃摘出術との間の全てにおいて有意差を示した。
【００５１】
〔４〕上記の式（２）を用いて、開腹胃手術における気管挿管および皮膚切開の際のＮＲ値を算出した。
図６は、気管挿管および皮膚切開の際のＮＲ値の経時的変化を、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の経時的変化と共に示す。図６が示すように、皮膚切開より侵害受容刺激反応が強いとされる気管挿管に対して、皮膚切開前より気管挿管前の方が深い麻酔深度で対応することから、ＮＲは予想通り皮膚切開後に増加を示した。
【００５２】
〔５〕上記の式（２）を用いて、開胸肺切除術における気管挿管および皮膚切開の際のＮＲ値を算出した。
図７は、気管挿管および皮膚切開の際のＮＲ値の経時的変化を、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）および灌流指標（ＰＩ）の経時的変化と共に示す。図７が示すように、開胸肺切除術時の気管挿管では開腹胃手術で用いる気管チューブより太い二腔式気管チューブを用いることと、開腹胃手術よりも浅い麻酔深度で気管挿管を行ったことから、予測した通り気管挿管後のＮＲは皮膚切開と同程度に増加した。
【００５３】
実施例２
本実施例では、上記実施例１で用いた上記式（２）に替えて、下記式（３）を用い、本発明を評価した。被験者は、上記実施例１と同様、ヒトであり、麻酔下でのヒトの手術における（ＨＲ、ＳＢＰ、ＰＩ）の記録を用いて指標値ＮＲを求めた。
本実施例では、上記式（１）における定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３の組み合わせとして、上記した第２の例（Ａ１＝−１．０、Ａ２＝２．０、Ａ３＝１、Ｂ１＝−０．０１、Ｂ２＝−０．０２、Ｂ３＝０．１７）を採用した。指標値ＮＲを示す式は、下記式（３）のとおりである。
【００５４】
【数６】
2018130542.tif 000008
【００５５】
〔１〕本実施例では、皮膚切開時の小切開（腹腔鏡手術）における指標値ＮＲ（上記式（３））と、大切開（開腹手術）における指標値ＮＲ（上記式（３））との比較を示す。
図８のグラフは、皮膚切開（小切開、大切開）の開始直前（０分）、開始０．５分後、開始１分後における、心拍数（ＨＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、灌流指標（ＰＩ）、侵害受容刺激反応の指標値（ＮＲ）の値の分布を示すグラフ図（箱ひげ図）である。
小切開の手術と大切開の手術の両群において、心拍数（ＨＲ）と灌流指標（ＰＩ）は、有意な変化を示さなかった。また皮膚切開後の収縮期血圧（ＳＢＰ）は、小切開の手術では変化を認めなかったが、大切開の手術では皮膚切開１分後においてのみ有意に増加した。一方、ＮＲは、皮膚切開前と比較して皮膚切開０．５分後に大切開で有意に増加し、皮膚切開１分後では小切開、大切開ともに有意に増加した。
心拍数（ＨＲ）、灌流指標（ＰＩ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）は、小切開と大切開で有意差を認めなかったが、ＮＲは皮膚切開１分後に有意差を認めた。
図８の各グラフから明らかなとおり、ＮＲのみ、大切開と小切開で有意差が認められた。この結果から、上記式（３）によって求められるＮＲによって、それぞれの切開の違いが検出できることが明らかになった。
【００５６】
〔２〕侵害受容刺激に対する刺激強度を０〜４の５段階に分け、それぞれの侵害受容刺激に相当する侵害受容刺激反応の指標値（ＮＲ）の評価基準を作成し、下記表１に示す。
【００５７】
【表１】
2018130542.tif 000009
【００５８】
〔３〕図９は、刺激強度０〜４のうち、実際の手術中に生じた０〜３の刺激強度に対する、上記式（３）による侵害受容刺激反応の指標値（ＮＲ）を示すグラフ図である。図９のグラフから明らかなとおり、刺激強度の増加に応じてＮＲが増加している。
【００５９】
〔４〕図１０は、手術開始から手術終了までの間に測定した、上記式（３）による侵害受容刺激反応（ＮＲ）の平均値と、術後１日目に測定した血中Ｃ-反応性タンパク（ＣＲＰ）値の関係を示すグラフ図である。
ＣＲＰ値は、手術による炎症反応や組織損傷の強さに応じて増加することが知られている。様々な手術で測定した術中平均ＮＲ値は、術後１日目のＣＲＰ値と有意な相関関係を示した（有意確率ｐ値＜０．０１）。このことから、手術中の平均ＮＲ値は、手術による炎症反応や組織損傷による刺激強度をモニターする指標であることが示された。
【００６０】
実施例３
被験者がヒトであって、かつ、指標値ＮＲを０〜１の範囲内で表す場合の、上記式（１）における定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３のそれぞれの値の例示範囲の最大値と最小値は、次のとおりである。
Ａ１：（−２．０、−０．２）
Ａ２：（＋０．３、＋３．０）
Ａ３：（＋０．５、＋１．５）
Ｂ１：（−０．０５、−０．００５）
Ｂ２：（−０．０５、−０．００５）
Ｂ３：（＋０．０５、＋０．５）
本実施例では、前記の定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３のそれぞれの値の最大値または最小値を任意に選んで組み合わせ、上記式（１）に代入し、ＮＲを算出し、侵害受容刺激反応のレベルの指標値０〜１として利用可能であるかどうかを評価した。その結果、より好ましい組み合わせが存在するものの、いずれの数値の組み合わせも、侵害受容刺激反応のレベルの指標値として利用可能であることがわかった。
よって、上記した定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３のそれぞれの値の範囲がヒトに関して有効なものであることがわかった。
【００６１】
また、被験者がヒト以外の動物である場合も、上記（１）によって求められる指標値ＮＲは、麻酔下の被験者における侵害受容刺激反応レベルの指標値として利用可能である。その場合の定数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３のそれぞれの範囲は、例えば、既存の麻酔下の手術時のデータなどに基づいて、または、新たな実験によって、適宜決定することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明によれば、麻酔下の被験者における生体情報の監視において一般に測定されているパラメータを用いて当該被験者における侵害受容刺激反応レベルの指標値を決定する手段を備えた生体情報監視用装置、および当該手段を用いて生体情報の監視を補助する方法が提供される。このように本発明は既存のパラメータを使用できるため、侵害受容刺激反応レベルの監視における開発コストを削減することができる。
また、本発明によれば、麻酔中の侵害受容刺激反応をヒトの感覚に頼るのではなく、数値化することが可能となる。本発明を用いることにより、術中の侵害受容刺激反応のアラームとすることや、自動麻酔器を制御するための数値を供給することも可能となり得る。
【符号の説明】
【００６３】
１１    ＮＲ決定部
１２    心拍数測定部
１３    収縮期血圧測定部
１４    血流指標測定部
１５    制御部
１６    ディスプレイ
【図１】
2018130542.tif 000012
【図２】
2018130542.tif 000013
【図３】
2018130542.tif 000014
【図４】
2018130542.tif 000015
【図５】
2018130542.tif 000016
【図６】
2018130542.tif 000017
【図７】
2018130542.tif 000018
【図８】
2018130542.tif 000019
【図９】
2018130542.tif 000020
【図１０】
2018130542.tif 000021