(57)【要約】      （修正有）【課題】本発明は、パーキンソン病患者における運動症状の変動を迅速に軽減する方法を提供する。【解決手段】本発明の方法は、レボドパ吸入前の患者の血漿レボドパ濃度と比較して、患者の血漿レボドパ濃度が吸入後１０分以内に少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌで増加し、かつ吸入後少なくとも１５分の間、患者の血漿濃度が少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの増加にとどまるように、吸入による治療有効濃度でのレボドパの肺投与を含む。本発明の方法は、患者において十分に制御されていないレボドパ血漿レベルの結果として生じる運動症状の変動の治療に特に有用である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
パーキンソン病患者に少なくとも１用量のレボドパを吸入により投与することを含み、
吸入によるレボドパの投与の約１０分以内に、前記患者の血漿レボドパ濃度が投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌ増加し、かつ
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約１５分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、
方法。
【請求項２】
前記用量が約１０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記用量が塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記用量がリン脂質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
吸入によるレボドパ用量の投与後約１０分における前記患者の血漿中のレボドパのＡＵＣが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して、投与される４ｍｇのレボドパごとに少なくとも約１０００ｎｇ−分／ｍｌで増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
吸入によるレボドパ用量の投与後約１０分における前記血漿中のレボドパのＡＵＣが、吸入によるレボドパの投与前の患者の血漿レボドパ濃度と比較して、投与される４ｍｇのレボドパごとに少なくとも約１０００〜１５００ｎｇ−分／ｍｌで増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記用量が約１２ｍｇ〜約３５ｍｇのレボドパを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者へのドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約２０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約３０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約６０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記レボドパの用量が少なくとも約１０ｍｇのレボドパを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者の血漿レボドパ濃度が１０分以内に約１０００ｎｇ／ｍｌを超えて増加しない、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
パーキンソン病患者に少なくとも１用量のレボドパを吸入により投与することを含み、
投与の約１０分以内に、前記患者の血漿レボドパ濃度が、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して送達される１０ｍｇのレボドパごとに少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌで増加し、前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約１５分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、
方法。
【請求項１５】
前記用量が約１０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記投与量が塩を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与量がリン脂質を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
吸入によるある用量のレボドパの投与後約１０分における前記患者の血漿中のレボドパのＡＵＣが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して投与される４ｍｇのレボドパごとに少なくとも約１０００ｎｇ−分／ｍｌで増加する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
吸入によるレボドパ用量の投与後約１０分における前記血漿中のレボドパのＡＵＣが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して投与される４ｍｇのレボドパごとに少なくとも約１０００〜１５００ｎｇ−分／ｍｌで増加する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記用量が約１２ｍｇ〜約３５ｍｇのレボドパを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者へのドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約２０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約３０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約６０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記レボドパの用量が少なくとも約１０ｍｇのレボドパを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者の血漿レボドパ濃度が１０分以内に約１０００ｎｇ／ｍｌを超えて増加しない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２７】
パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
患者に約２０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを吸入により投与することを含み、
前記患者が前記吸入の１０分以内に運動症状の変動の即時軽減を受け、かつ
前記患者が少なくとも３０分の間前記軽減を維持する、
方法。
【請求項２８】
前記患者に経口投与量のレボドパを投与することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記運動症状の変動の軽減が少なくとも４時間維持される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記パーキンソン病患者がステージ２、３または４のパーキンソン病患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記レボドパの投与量が中枢神経系の食物効果によって影響されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
患者に約２０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを吸入により投与することを含み、ＣｍａｘＯｒａｌ／ＡＵＣＯｒａｌで除算したＣｍａｘＰｕｌ／ＡＵＣＰｕｌが比較用量のレボドパにおいて１より大きい、
方法。
【請求項３３】
パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
１以上の投与量のレボドパを吸入により投与することを含み、
Ｔ１／２／Ｔｍａｘの比が１／２未満である、
方法。
【請求項３４】
前記比が１／５未満である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤が吸入によるレボドパの投与前、投与と同時または投与後に前記患者に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項３６】
レボドパの用量がレボドパを乾燥重量で９０％、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を乾燥重量で８％および塩化ナトリウムを２％含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
患者に約２０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを投与することを含み、
ＣｍａｘＯｒａｌ／ＡＵＣＯｒａｌで除算したＣｍａｘＰｕｌ／ＡＵＣＰｕｌが比較用量のレボドパにおいて１より大きい、
方法。
【請求項３８】
パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
前記患者の血漿レボドパレベルが約２００〜５００ｎｇ／ｍｌで増加するように前記患者にレボドパを投与することを含む、
方法。
【請求項３９】
前記レボドパが経口経路、肺経路または非経口経路によって投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記血漿レボドパレベルが２００〜４００ｎｇ／ｍｌ、３００〜４００ｎｇ／ｍｌ、３５０〜４５０ｎｇ／ｍｌまたは約４００ｎｇ／ｍｌ増加する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記レボドパが肺経路により投与され、かつ肺系へ約２５〜４０ｍｇのレボドパ用量である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が前記レボドパの投与の２０分以内にＵＰＤＲＳスコアにおける少なくとも１００％の改善を有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
パーキンソン病患者集団における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
経口レボドパの第１の平均１日用量を摂取する第１のパーキンソン病患者に吸入により少なくとも１用量のレボドパを投与することと、  経口レボドパの第２の平均１日用量を摂取する第２のパーキンソン病患者に吸入により少なくとも１用量のレボドパを投与することを含み、
両方の患者で同じ用量の肺レボドパの投与に比べ吸入による前記レボドパの投与の２０分以内に運動症状が低下する、
方法。
【請求項４４】
前記経口レボドパの第１の平均１日用量が経口レボドパの第２の平均１日用量よりも高い、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記経口レボドパの第１の平均１日用量が経口レボドパの第２の平均１日用量よりも高く、かつレボドパの両方の平均１日用量が２００ｍｇ〜２５００ｍｇの範囲である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記レボドパの第１の平均１日用量が４００ｍｇ〜７００ｍｇである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記レボドパの第２の平均１日用量が７００ｍｇ〜２０００ｍｇである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記レボドパの第１の平均１日用量が４００ｍｇ〜７００ｍｇである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記レボドパの第２の平均１日用量が１０００ｍｇ〜２０００ｍｇである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記方法が２人を超える患者に前記肺レボドパを投与することをさらに含み、前記患者が１日あたり２００ｍｇ〜３０００の範囲の複数の異なる平均１日経口用量のレボドパを摂取する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
吸入によるレボドパの投与の約１０分以内に、患者の血漿レボドパ濃度が投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌで増加し；かつ前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約１５分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記肺レボドパ用量が約１０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記肺レボドパ用量が塩を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記肺レボドパ用量がリン脂質を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
吸入によるある用量のレボドパの投与後約１０分における患者の血漿中のレボドパのＡＵＣが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して投与される４ｍｇのレボドパごとに少なくとも約１０００ｎｇ−分／ｍｌで増加する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
吸入によるレボドパ用量の投与後約１０分における前記血漿中のレボドパのＡＵＣが、吸入によるレボドパの投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して投与される４ｍｇのレボドパごとに少なくとも約１０００〜１５００ｎｇ−分／ｍｌで増加する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
前記肺レボドパ用量が約１２ｍｇ〜約３５ｍｇのレボドパを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者へのドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約２０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項４３に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約３０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項４３に記載の方法。
【請求項６１】
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約６０分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、請求項４３に記載の方法。
【請求項６２】
前記レボドパの用量が少なくとも約１０ｍｇのレボドパを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項６３】
前記患者の血漿レボドパ濃度が１０分以内に約１０００ｎｇ／ｍｌを超えて増加しない、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１２年１０月２２日に出願した米国仮出願第６１／７１６，７４０号；２０１３年４月１８日に出願した同第６１／８１３，６０５号および２０１３年４月１９日に出願した同第６１／８１３，７２５号の利益を主張するものである。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、大脳基底核におけるドーパミンニューロンの変性によって神経病理学的に、ならびに消耗性の振戦、動きの遅さおよびバランスの問題によって神経学的に特徴付けられている。１００万人以上の人々がパーキンソン病を患っていると推定されている。ほぼ全ての患者は、多くの場合、ドーパ−デカルボキシラーゼ阻害剤であるカルビドパと共にドーパミン前駆体のレボドパまたは「Ｌ−ドーパ」を受け取る。Ｌ−ドーパは、疾患の初期ステージでパーキンソン病の症状を適切に制御する。しかし、疾患の過程において数ヶ月〜数年の期間後には効果が低減する傾向がある。
【０００３】
Ｌ−ドーパ効果の減少の一例は、治療を受けている被験体における運動症状の変動（ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）の進行である。「運動症状の変動」とは、ある期間は治療薬が良好な効果を発揮するが他の期間では治療薬はほとんど影響を及ぼさないように思われるように、被験体がドーパミン補充療法に対する様々な反応を示し始めることを意味する。運動症状の変動は有効性の「ウェアリングオフ」として現れ得、Ｌ−ドーパ療法の有効性が最初に観察される有効性ほど長くは続かず、可動性において機能傷害を引き起こす変動を患者が経験する「オンオフ症候群（ｏｎ−ｏｆｆ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」が結果として生じ得る。徐々に、ある期間にわたって、Ｌ−ドーパの有効性（いわゆる「オンタイム」と呼ばれる）は、ドーパミン作動性治療の有用性が大幅に限定されるようになる程度まで低減し得る。
【０００４】
パーキンソン病患者におけるＬ−ドーパの様々な効果はＬ−ドーパの血漿半減期に少なくとも部分的に関係していると考えられているが、それは非常に短い傾向にあり、カルビドパと同時投与された場合でさえ、１〜３時間の範囲内である。疾患の初期ステージでは、この因子は、標的線条体ニューロンのドーパミン貯蔵容量によって軽減される。Ｌ−ドーパはニューロンによって吸収および貯蔵され、時間とともに放出される。しかし、疾患が進行するにつれて、ドーパミン作動性ニューロンが変性し、ドーパミン貯蔵容量の減少をもたらす。
【０００５】
したがって、Ｌ−ドーパの正の効果は、Ｌ−ドーパの血漿レベルの変動にますます関連するようになる。さらに、患者は、Ｌ−ドーパの胃排出および不十分な腸吸収を伴う問題を発症する傾向がある。レボドパの不規則な胃排出は、可動性におけるランダム変動の一因である。患者はパーキンソン病症状においてますます顕著な揺れを示し、その変動の程度は、血漿レベルが落ちる際の典型的なパーキンソン病症状の再発から、血漿レベルがＬ−ドーパ投与後に一時的に非常に高くなる際のいわゆる運動障害にまで及ぶ。
【０００６】
その効果が臨床的に意味のある期間に生じ、かつその効果により患者が十分な期間応答できるような、パーキンソン患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、効果の期間の延長も提供する方法を提供する。本発明の方法は、レボドパ吸入前の患者の血漿レボドパ濃度と比較して、患者の血漿レボドパ濃度が吸入後１０分以内は少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌで増加するような、吸入による治療有効濃度でのレボドパの肺投与を含み、吸入後少なくとも１５分間は、患者の血漿濃度は少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの増加にとどまる。本発明の方法は、患者において十分に制御されていないレボドパ血漿レベルの結果として生じる運動症状の変動の治療に特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】９０／８／２吸入および経口レボドパ投与後の平均血漿レボドパ濃度対時間のデータを示す。
【図２】経口投与と比較した９０／８／２吸入後の平均血漿レボドパ濃度対時間のデータを示す。
【図３】摂食条件下および絶食条件下での５０ｍｇの９０／８／２吸入または１００ｍｇのレボドパ（ＣＤ／ＬＤ  ２５／１００ｍｇ）の経口投与後の個々の被験体における血漿レボドパ濃度を示す。
【図４】レボドパのＡＵＣ０−∞対９０／８／２微粒子用量を示す。
【図５】レボドパのＣｍａｘ対９０／８／２微粒子用量を示す。
【図６】平均血漿濃度の薬物動態学的モデリングを示す。シンボルは観察された平均濃度を表し、線はモデルによって予測される濃度を表す。
【図７】カルビドパ（ＣＤ）前治療がある場合およびない場合の平均レボドパ血漿濃度を示す。
【図８】ＵＰＤＲＳスコアと比較した患者の血漿レボドパ濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
半減期（Ｔ１／２）は、体液または組織中の薬物濃度（Ｃ）がＣ／２の濃度に到達する時間である。
【００１０】
「ＣｍａｘＰｕｌ」は、肺送達後に測定された時の観察される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を意味する。「Ｃｍａｘｏｒａｌ」は、経口送達後に測定された時の観察される最大血漿濃度を意味する。
【００１１】
曲線下面積ＡＵＣは、所定の時間間隔にわたる血漿濃度の積分に相当する。ＡＵＣは、質量（ｍｇ、ｇ）×Ｌ−１×時間の単位で表され、薬物の生物学的利用能の尺度である。
【００１２】
「ＡＵＣＰｕｌ」は、肺送達後に測定された時の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を意味する。「ＡＵＣｏｒａｌ」は、経口送達後に測定された時の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を意味する。
【００１３】
％ＣＶとして表される用語「変動係数」（ＣＶ）は、平均値μに対する標準偏差σの比として定義される：
【００１４】
【数１】
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【００１５】
本明細書で使用する語句「名目用量」または「名目上の粉末用量」は、容器に含まれる粒子の全質量中に存在するレボドパの割合を意味し、かつ患者に投与できるレボドパの最大量を示す。
【００１６】
「微粒子画分」または「ＦＰＦ」は、容器中に存在する粒子の質量における５．６μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子の割合に相当する。
【００１７】
本明細書で使用する用語「微粒子用量」は、名目用量×ＦＰＦとして定義される。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
本発明の特徴および他の詳細をこれからより具体的に説明し、特許請求の範囲に示す。本発明の特定の実施形態は例示のために示され、本発明を限定するものとして示されたものではないことを理解されたい。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で使用することができる。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の対象を含む。
【００２０】
本発明によると、本明細書で使用する用語「レボドパ用量」は、吸入による患者への送達に適する剤形でレボドパ量を含む製剤を意味する。一実施形態では、本発明によるレボドパ用量は、レボドパを含む粒子を含む。呼吸器系へレボドパを送達するための粒子および方法は、例えば、米国特許第６，５１４，４８２号および米国特許再発行第ＲＥ４３７１１号に記載されており、両方の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの粒子は乾燥粉末の形態であることが好ましく、以下でさらに説明するように、微粒子画分（ＦＰＦ）、幾何学的および空気力学的寸法ならびに他の特性によって特徴付けられる。
【００２１】
カスケードインパクターを用いる重量分析は、浮遊粒子のサイズ分布を測定する方法である。アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）は、空気力学的サイズに基づいて、９の異なる画分にエアロゾルを分離できる８ステージのインパクターである。各ステージのサイズカットオフは、ＡＣＩが操作される流量に依存する。好ましくは、ＡＣＩは６０Ｌ／分で較正される。
【００２２】
一実施形態では、２ステージ崩壊ＡＣＩが粒子の最適化のために使用される。２ステージ崩壊ＡＣＩは、８ステージＡＣＩのステージ０、２およびＦからなり、２つの別々の粉末画分の収集を可能にする。各ステージでエアロゾル流はノズルを通過し、表面に衝突する。エアロゾル流中の十分な大きさの慣性を有する粒子が、プレートに衝突する。プレートに衝突するのに十分な慣性を持っていない小さな粒子は、エアロゾル流に残り、次のステージに運ばれる。
【００２３】
最初のステージで収集される粉末の画分が微細粒子画分ＦＰＦ（５．６）と呼ばれるように、ＡＣＩは較正される。このＦＰＦは、５．６μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子の％に相当する。ＡＣＩの最初のステージを通過して捕集フィルター上に沈着される粉末の割合は、ＦＰＦ（３．４）と呼ばれる。これは、３．４μｍ未満の空気力学的直径を有する粒子の％に相当する。
【００２４】
ＦＰＦ（５．６）画分は患者の肺内に沈着された粉末の割合と相関することが実証されており、一方ＦＰＦ（３．４）は、患者の肺深部に到達する粉末の割合と相関することが実証されている。
【００２５】
本発明の粒子の少なくとも５０％のＦＰＦは、約５．６μｍ未満である。例えば、限定されないが、粒子の少なくとも６０％、または７０％、または８０％、または９０％のＦＰＦは、約５．６μｍ未満である。
【００２６】
浮遊粒子のサイズ分布を測定するための別の方法は、多ステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。多ステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）はアンダーソンカスケードインパクター（ＡＣＩ）と同じ原理で動作するが、８ステージのかわりにＭＳＬＩでは５ステージである。その上、固体のプレートからなる各ステージの代わりに、各ＭＳＬＩステージはメタノールで湿らせたガラスフリットからなる。濡れたステージを用いて、ＡＣＩを使用して発生し得るバウンスおよび再飛散を防止する。ＭＳＬＩを用いて、粉末の流量依存性の指標を提供する。これは、３０、６０、および９０Ｌ／分でＭＳＬＩを操作し、ステージ１および収集フィルター上で収集される粉末の割合を測定することにより達成できる。各ステージ上の画分が、異なる流速にわたって比較的一定のままである場合に、粉末は流速非依存に近づくと考えられる。
【００２７】
本発明の粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する粒子は、本明細書で「空気力学的に軽い粒子」と呼ばれる。例えば、粒子は約０．３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、または約０．２ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約０．１ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。タップ密度は、デュアルプラットフォームマイクロプロセッサ制御タップ密度テスター（Ｄｕａｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ）（Ｖａｎｋｅｌ社、ノースカロライナ州）またはＧＥＯＰＹＣ（商標）装置（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、ジョージア州ノークロス、３００９３）などの当業者に公知の機器を用いて測定できる。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準的な尺度である。タップ密度は、ＵＳＰのかさ密度およびタップ密度の方法、米国Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、メリーランド州ロックビル、第１０番目の補完、４９５０〜４９５１、１９９９を用いて決定できる。低タップ密度に寄与できる特徴は、不規則な表面テクスチャーおよび多孔質構造を含む。
【００２８】
等方性粒子のエンベロープ質量密度は、それを囲むことができる最小の球形エンベロープ容積で割った粒子の質量として定義される。本発明の一実施形態において、粒子は約０．４ｇ／ｃｍ３未満のエンベロープ質量密度を有する。
【００２９】
本発明の粒子は、好ましいサイズ、例えば、少なくとも約１ミクロン（μｍ）の容積メジアン幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する。一実施形態では、ＶＭＧＤは約１〜３０μｍであるか、または、約１μｍ〜３０μｍ、例えば、限定されないが、約５μｍ〜約３０μｍ、または約１０μｍ〜３０μｍで包含される任意の部分範囲である。例えば、粒子は、約１μｍ〜１０μｍ、または約３μｍ〜７μｍ、または約５μｍ〜１５μｍまたは約９μｍ〜３０μｍの範囲のＶＭＧＤを有する。粒子は、少なくとも１μｍ、例えば、５μｍもしくは約１０μｍに近いまたは約１０μｍより大きいメジアン径、質量メジアン径（ＭＭＤ）、質量メジアンエンベロープ直径（ＭＭＥＤ）または質量メジアン幾何学的直径（ＭＭＧＤ）を有する。例えば、粒子は約１μｍより大きくかつ約３０μｍまでの範囲のＭＭＧＤを有するか、もしくは約１μｍ〜約３０μｍ、例えば、限定されないが、約５μｍ〜約３０μｍ、もしくは約１０μｍ〜約３０μｍで包含される任意の部分範囲を有する。
【００３０】
噴霧乾燥粒子の直径、例えば、ＶＭＧＤは、レーザー回折装置（例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ社（ニュージャージー州プリンストン）によって製造されるＨｅｌｏｓ）を用いて測定できる。粒径を測定するための他の装置は、当該分野で公知である。試料中の粒子の直径は、粒子組成物および合成方法などの要因に依存して変動する。試料中の粒子のサイズ分布は、気道内の標的部位への最適な沈着を可能にするように選択できる。
【００３１】
空気力学的に軽い粒子は、好ましくは「質量メジアン空気力学的直径」（ＭＭＡＤ）を有し、本明細書では「空気力学的直径」とも称され、約１μｍ〜約５μｍまたは約１μｍ〜約５μｍで包含される任意の部分範囲である。例えば、ＭＭＡＤは約１μｍ〜約３μｍであり、またはＭＭＡＤは約３μｍ〜約５μｍである。
【００３２】
実験的には、空気力学的直径は重力沈降法を用いて決定でき、それによって、粒子の集合体が特定の距離に定着するのにかかる時間を用いて、粒子の空気力学的直径を直接推定する。質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を測定するための間接的な方法は、多ステージ液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。
【００３３】
空気力学的直径ｄａｅｒは、以下の式から推定できる：
【００３４】
【数２】
2018150339.tif 000006
式中、ｄｇは幾何学的直径、例えば、ＭＭＧＤであり、ρは粉体密度である。
【００３５】
約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、少なくとも約１μｍ、例えば、少なくとも約５μｍのメジアン径、および約１μｍ〜約５μｍ、好ましくは約１μｍ〜約３μｍの空気力学的直径を有する粒子は、口腔咽頭領域における慣性および重力沈降をエスケープすることがより可能であり、かつ気道、特に肺深部に標的化されている。より大きくてより多孔性の粒子の使用が有利である。なぜならばそれらは、現在吸入療法に使用される粒子などのより小さくて高密度のエアロゾル粒子よりも効率的にエアロゾル化できるからである。
【００３６】
より小さくて比較的密度の高い粒子と比較して、好ましくは少なくとも約５μｍのメジアン径を有するより大きな空気力学的に軽い粒子はまた、食細胞のサイトゾル空間からの粒子のサイズ排除のため、肺胞マクロファージによる食細胞の貪食および肺からのクリアランスを潜在的によりうまく避けることもできる。肺胞マクロファージによる粒子の食作用は、粒径が約３μｍを超えると急激に減少する（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，７：６１−６６（１９８６)；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４８−７５０（１９６１）；ならびにＲｕｄｔ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ，２２：２６３−２７２（１９９２））。粗い表面を有する球体などの統計的に等方性形状の粒子の場合には、粒子エンベロープ容積は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ内で必要とされるサイトゾル空間の容積とほぼ同等である。
【００３７】
粒子は、肺深部もしくは上気道または中枢気道などの気道の選択された領域への局所送達に適切な材料、表面粗度、直径およびタップ密度で製造されてもよい。例えば、上気道送達のためにより高密度またはより大きな粒子を用いてもよく、あるいは同一または異なる治療薬を備えた試料中の様々なサイズの粒子の混合物を、１回の投与で肺の異なる領域を標的とするために投与してもよい。約３〜約５μｍの範囲の空気力学的直径を有する粒子は、中枢気道および上気道への送達に好ましい。約１μｍ〜約３μｍの範囲の空気力学的直径を有する粒子は、肺深部への送達に好ましい。
【００３８】
エアロゾルの慣性衝突および重力沈降は、正常な呼吸状態中の気道および肺の腺房における重要な沈着機構である（Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２６：２９３−３１７（１９９５））。両方の沈着機構の重要性は、粒子（またはエンベロープ）容積ではなく、エアロゾルの質量に比例して増加する。肺におけるエアロゾル沈着部位はエアロゾルの質量によって決定されるので（少なくとも約１μｍより大きい平均空気力学的直径の粒子については）、他の全ての物理的パラメータが等しい場合、粒子表面の不規則性および粒子の多孔性を増加させることによってタップ密度を減少させると、より大きな粒子エンベロープ容積の肺への送達が可能になる。
【００３９】
低タップ密度粒子は、実際のエンベロープ球体直径と比較して小さい空気力学的直径を有する。空気力学的直径ｄａｅｒは、以下の単純化した式によってエンベロープ球体直径ｄに関連する（Ｇｏｎｄａ，Ｉ．，“Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”ｉｎ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１（Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎおよびＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ（編）），ｐｐ．９５−１１７，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９２））：
【００４０】
【数３】
2018150339.tif 000007
式中、エンベロープ質量密度は、ｇ／ｃｍ３の単位である。
【００４１】
ヒト肺の肺胞領域での単分散エアロゾル粒子の最大沈着（約６０％）は、おおよそｄａｅｒ＝３μｍの空気力学的直径について起こる（Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ，１７：８１１−８２５（１９８６））。それらの小さなエンベロープ質量密度により、最大肺深部沈着を示す単分散吸入粉末を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径ｄは、以下のとおりである：
【００４２】
【数４】
2018150339.tif 000008
（式中、ρ≦１ｇ／ｃｍ３）；
式中、ｄは常に３μｍよりも大きい。例えば、エンベロープ質量密度μ＝０．１ｇ／ｃｍ３を示す空気力学的に軽い粒子は、９．５μｍと同じくらい大きいエンベロープ直径を有する粒子の最大沈着を示す。増大した粒径は、粒子間接着力を減少させる（Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５８：１−１０）。したがって、大きな粒径は、食作用損失の低下の一因になることに加えて、低エンベロープ質量密度の粒子の肺深部へのエアロゾル化の効率を高める。
【００４３】
空気力学的直径は、肺内での最大沈着をもたらすように計算できる。これは以前には、直径が約５ミクロン未満、好ましくは約１〜約３ミクロンの非常に小さな粒子を使用することによって達成されており、粒子はその後、食作用の対象となる。より大きな直径を有するが十分に軽い（したがって、「空気力学的に軽い」と特徴付けられる）粒子を選択すると、同等に肺へと送達されるが、より大きなサイズの粒子は貪食されない。送達の改善は、滑らかな表面を有するものと比較して粗いかまたは不均一な表面を有する粒子を使用することによって可能となる。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、粒子は約０．４ｇ／ｃｍ３未満の、本明細書で「質量密度」とも称されるエンベロープ質量密度を有する。いくつかの実施形態では、粒子密度は、約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１未満、０．０２〜０．０５、０．０２〜０．０６ｇ／ｃｍ３である。質量密度、および質量密度と平均直径と空気力学的直径との間の関係は、２００１年７月３日に発行され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＥｄｗａｒｄｓらの米国特許第６，２５４，８５４号で説明されている。
【００４５】
上述の組成物および空気力学的特性を有する粒子は、噴霧乾燥を含むが、これに限定されないいくつかの方法により生成されてもよい。一般に、噴霧乾燥技術は、例えば、“Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク、１９８４年、の中でＫ．Ｍａｓｔｅｒｓによって説明されている。
【００４６】
本明細書で使用する用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の効果または有効性を達成するのに必要な量を意味する。薬物の実際の有効量は、利用される特定の薬物またはその組み合わせ、製剤化される特定の組成物、投与の様式、および患者の年齢、体重、病状、および治療されるエピソードの重症度に応じて変わり得る。ドーパミン前駆体、アゴニストまたはそれらの組み合わせの場合には、それは治療を必要とするパーキンソン病の症状を軽減する量である。特定の患者のための用量は本明細書に記載されており、従来の考慮事項を用いて当業者が決定できる（例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルの手段により）。
【００４７】
呼吸器系への粒子の投与は、当技術分野で公知の手段などによって行うことができる。例えば、粒子は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）などの吸入装置から送達される。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、ネブライザーまたは点滴技術を用いることもできる。
【００４８】
一実施形態では、粒子の肺系への送達は、「治療用の大質量エアゾールの高効率送達（Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｌａｒｇｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍａｓｓ  Ａｅｒｏｓｏｌ）」と題する米国特許第６，８５８，１９９号、および「治療用の大質量エアゾールの高効率送達（Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  Ｌａｒｇｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｍａｓｓ  Ａｅｒｏｓｏｌ）」と題する米国特許第７，５５６，７９８号に記載の方法による。これらの特許の両方の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。そこに開示されているように、粒子は、容器に保持、含有、貯蔵または封入されている。容器、例えば、カプセルまたはブリスターは、少なくとも約０．３７ｃｍ３の容積を有し、乾燥粉末吸入器での使用に適するデザインを有し得る。少なくとも約０.４８ｃｍ３、０.６７ｃｍ３または０.９５ｃｍ３の容積を有するより大きな容器も使用できる。本明細書で使用する用語「容器」には、例えば、カプセル、ブリスター、フィルム被覆された容器のウェル、チャンバーおよび当業者に公知の吸入装置中の粒子、粉末もしくは呼吸用組成物を貯蔵する他の適切な手段が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、容器はカプセル、例えば、２、１、０、００または０００などの特定のカプセルサイズで指定されたカプセルである。適切なカプセルは、例えば、塩野義製薬社（メリーランド州ロックビル）から入手できる。一実施形態では、カプセルシェルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでもよい。さらなる実施形態では、カプセルシェルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および二酸化チタンを含んでもよい。ブリスターは、例えば、Ｈｕｅｃｋ Ｆｏｉｌｓ社（ニュージャージー州ウォール）から入手できる。本発明での使用に適する他の容器および他の容積が当業者に公知である。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、少ないステップ数で、好ましくは単一の呼吸活性化ステップで肺系へＬ−ドーパを投与することを提供する。一実施形態では、吸入容器に貯蔵される粒子の質量の少なくとも５０％は、単一の呼吸活性化ステップで被験体の呼吸器系に送達される。一実施形態では、吸入容器に貯蔵される粒子の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％および好ましくは少なくとも８０％が、単一の呼吸活性化ステップで被験体の呼吸器系に送達される。別の実施形態では、Ｌ−ドーパの少なくとも１〜８０ｍｇが、容器に封入される粒子を被験体の気道に一回の呼吸で投与することにより送達される。好ましくは、少なくとも１０１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７５および８０ｍｇも、好ましく送達され得る。
【００５０】
単一の呼吸活性化ステップでの粒子の肺系への送達は、比較的低エネルギーで分散される粒子を使用することによって強化され、粒子は例えば、被験体の吸入により典型的に供給されるエネルギーで分散される。このようなエネルギーは本明細書では「低い」と称される。本明細書で使用する「低エネルギー投与」は、粒子を分散および／または吸入するために適用されるエネルギーが吸入中に被験体によって典型的に供給される範囲にある、投与を指す。
【００５１】
本発明は、肺系に粉末粒子を効率的に送達するための方法にも関する。例えば、限定されないが、名目粉末用量の少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約７０％または好ましくは少なくとも約８０％が実際に送達される。
【００５２】
一実施形態では、本発明において使用される組成物は、レボドパを約６０〜９９重量％（乾燥重量）含む肺送達に適する乾燥粉末粒子などの粒子を含む。特に好ましいのは、レボドパを約７５重量％以上含む粒子であり、さらにより好ましくはレボドパを約９０重量％以上含む粒子である。粒子は、完全にＬ−ドーパからなるか、または１種類もしくは複数種類の追加成分をさらに含んでもよい。このような適切な追加成分の例としては、リン脂質類、アミノ酸類、糖類および塩類が挙げられるが、これらに限定されない。リン脂質の具体例としては、ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の粒子中に存在するリン脂質、例えば、ＤＰＰＣの量は、一般に１０重量％未満である。
【００５３】
塩類は、限定されないが塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）などの強力な電解質塩の少量を含む。用いることができる他の塩には、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムが含まれる。一般に、粒子中に存在する塩の量は１０重量％未満、例えば、５重量％未満である。
【００５４】
好ましい一実施形態では、吸入による患者への肺送達に適するレボドパ製剤は、レボドパを９０重量％、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を８重量％および塩化ナトリウムを２重量％含み、本明細書では「９０／８／２」と称される。
【００５５】
一実施形態では、本発明の方法は、パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する。本発明の方法は、患者におけるコントロール不良のレボドパ血漿レベルの結果として生じる運動症状の変動の治療に特に有用である。
【００５６】
一実施形態では、本発明の方法は、レボドパ吸入前の患者の血漿レボドパ濃度と比較して、患者の血漿レボドパ濃度が吸入後１０分以内に少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌで増加するような、吸入による治療有効濃度でのレボドパの肺投与を含み、吸入後少なくとも１５分間は、患者の血漿濃度は少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの増加にとどまる。
【００５７】
一実施形態では、患者の血漿レボドパ濃度は、投与後少なくとも約２０分間は少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの増加を維持する。一実施形態では、患者の血漿レボドパ濃度は、投与後少なくとも約３０分間は少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する。一実施形態では、患者の血漿レボドパ濃度は、投与後少なくとも約６０分間は少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する。他の実施形態では、増加は、２００ｎｇ／ｍｌより多く、２００〜５００ｎｇ／ｍｌ、３００〜４００ｎｇ／ｍｌまたは２５０〜４５０ｎｇ／ｍｌである。一実施形態では、患者の血漿レボドパ濃度は、１０分以内に、約１０００ｎｇ／ｍｌを超えて増加しない。
【００５８】
一実施形態では、本発明の方法は、吸入による患者への約２０ｍｇ〜約７５ｍｇのレボドパの投与を含む、パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供し、前記患者は前記吸入の１０分以内に運動症状の変動の即時軽減を受け、かつ前記患者は少なくとも３０分間前記軽減を維持する。
【００５９】
本発明の方法のいずれかによると、吸入によるレボドパ用量の投与後約１０分の時点での患者の血漿中におけるレボドパ曲線下面積（ＡＵＣ）は、吸入によるレボドパ投与前の患者の血漿レボドパ濃度と比較して、投与される各４ｍｇのレボドパについて少なくとも約１０００ｎｇ−分／ｍｌで増加する。一実施形態では、吸入によるレボドパ用量の投与後約１０分の時点での血漿中の前記レボドパのＡＵＣは、吸入によるレボドパ投与前の患者の血漿レボドパ濃度と比較して、投与される各４ｍｇのレボドパについて少なくとも約１０００ｎｇ〜１５００ｎｇ−分／ｍｌで増加する。
【００６０】
本発明のいずれかの方法によると、吸入によるレボドパ用量の投与の約１０分以内に、患者の血漿レボドパ濃度は、吸入によるレボドパ投与前の患者の血漿レボドパ濃度と比較して、送達される各１０ｍｇのレボドパについて少なくとも約１７５ｎｇ／ｍｌで増加し、前記患者の血漿レボドパ濃度は投与後少なくとも約１５分間、好ましくは約２０分間、好ましくは約２５分間、好ましくは約３０分間、好ましくは約４５分間または好ましくは約６０分間、少なくとも約１７５ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する。
【００６１】
一実施形態では、本発明は、パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、吸入によって患者にレボドパを約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ投与することを含む方法を提供し、ＣｍａｘＯｒａｌ／ＡＵＣＯｒａｌで割ったＣｍａｘＰｕｌ／ＡＵＣＰｕｌは１よりも大きく、経口投与されるレボドパの用量は肺送達を介して与えられる用量と比較的同じである。
【００６２】
一実施形態では、本発明は、パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、吸入によって１回または複数回用量のレボドパを投与することを含む方法を提供し、Ｔ１/２／Ｔｍａｘの比は１／２未満であり好ましくは１／５未満である。
【００６３】
一実施形態では、本発明の方法のいずれかにおいて使用される用量は、患者へ送達されるレボドパを約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ含む。一実施形態では、用量は、レボドパを約１２ｍｇ〜約３５ｍｇ含む。一実施形態では、レボドパの用量は、レボドパを少なくとも約１０ｍｇ、好ましくは少なくとも約２５ｍｇ、好ましくは少なくとも約３５ｍｇ、好ましくは少なくとも約５０ｍｇおよび好ましくは少なくとも約７５ｍｇ含む。
【００６４】
一実施形態では、肺系に送達されるレボドパの量は、１個または複数個のカプセルの吸入後、約２５〜約６０ｍｇである。別の実施形態では、肺系に送達されるレボドパの量は、１個または複数個のカプセルの吸入後、約３５〜約５５ｍｇ、約３０〜約５０ｍｇ、約４０〜約５０ｍｇ、約４５〜約５５ｍｇである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、急速な運動軽減またはレボドパの血漿増加は、レボドパの１個のカプセル中の粉末の吸入後に生じる。他の実施形態では、急速な運動軽減またはレボドパの血漿増加は、２、３、４または５個のカプセル中の粉末の吸入後に生じる。
【００６６】
一実施形態では、本発明の方法のいずれかにおいて使用される用量は、塩を含有する。一実施形態では、用量はリン脂質を含有する。
【００６７】
一実施形態では、本発明の方法のいずれかは、患者へのドーパデカルボキシラーゼ阻害剤を同時投与することをさらに含む。一実施形態では、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤は、吸入によるレボドパ投与前、吸入によるレボドパ投与と同時に、または吸入によるレボドパ投与後に患者へ投与される。
【００６８】
一実施形態では、本発明の方法のいずれかは、前記患者に経口投与量のレボドパを投与することをさらに含んでもよい。
【００６９】
一実施形態では、本発明の方法のいずれかは、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも３時間、好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも５時間およびより好ましくは少なくとも６時間以上の間、運動症状の変動の軽減を維持することを含む。
【００７０】
一実施形態では、本発明の方法のいずれかに従って治療されるパーキンソン病患者は、ステージ２、ステージ３またはステージの４パーキンソン病患者である。
【００７１】
本発明のいずれかの方法によると、レボドパの投与量は、中枢神経系の食物効果によって影響されない。
【００７２】
好ましい一実施形態では、本発明のいずれかの方法において使用されるレボドパの用量は、レボドパを９０重量％、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を８重量％および塩化ナトリウムを２重量％含む。
【００７３】
Ｌ−ドーパ、カルビドパ、アポモルヒネおよびベンセラジドを含むが、これらに限定されない２つ以上のドーパミン前駆体、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせの投与は、本発明に従って吸入によりレボドパの投与と同時にまたは連続して提供できる。一実施形態では、２つ以上のドーパミン前駆体またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の投与は、筋肉内、皮下、経口および他の投与経路によって投与できる。一実施形態では、これらの他の薬剤も、肺系を介して同時投与される。これらの化合物または組成物は、吸入によるレボドパの肺投与前、投与後、または投与と同時に投与でき、本明細書に記載の方法に従って吸入によるレボドパ投与と共に使用される場合には、「同時投与」と見なされる。
【００７４】
一実施形態では、患者はＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の同時投与を必要としないか、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤の低い用量もしくはより少ない頻度の用量が可能である。別の実施形態では、患者はカルビドパの同時投与を必要としないか、またはＬ−ドーパを経口投与される患者と比べて、カルビドパの低い用量またはより少ない頻度の用量が可能である。さらなる実施形態では、患者はベンセラジドの同時投与を必要としないか、またはＬ−ドーパを経口投与される患者と比べて、ベンセラジドの低い用量またはより少ない頻度の用量が可能である。一実施形態では、肺経路を介して投与されるレボドパと経口経路を介して投与されるレボドパとの間のカルビドパへの依存関係は、以下のとおりである：
【００７５】
【数５】
2018150339.tif 000009
式中、「ｗ／ｏ ＣＤ」はカルビドパを含まないことを意味し、「ｗ／ＣＤ」はカルビドパを含むことを意味し、「ＩＮＮ」は肺経路を指し、かつｏｒａｌは患者へのレボドパ送達の経口経路を指す。
【００７６】
一実施形態では、レボドパの正確な用量は、患者をオンにさせるために必要とされる。例えば、一実施形態では、レボドパの用量は、患者の血漿レボドパ濃度を約２００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌで増加させる必要がある。興味深いことに、レボドパ濃度のこの小さな増加は、広範囲の患者の投与スケジュールに適用される。「オン」になるのに１５００〜２０００ｎｇ／ｍｌのレボドパ血漿レベルを有する必要があり得る患者は、２００〜５００ｎｇ／ｍｌの血漿中のレボドパによってオンになり得、「オン」になるのに５００〜１０００ｎｇ／ｍｌのレボドパ血漿レベルを有する必要があり得る患者は、２００〜５００ｎｇ／ｍｌの血漿中のレボドパによってオンになり得る。より具体的には、患者は、２００〜４００ｎｇ／ｍｌ、２５０〜４５０ｎｇ／ｍｌ、３００〜４００ｎｇ／ｍｌまたは約３７５〜４２５ｎｇ／ｍｌで患者の血漿濃度を増加させることによってオンになり得る。
【００７７】
患者の血漿濃度を２００〜５００ｎｇ／ｍｌ増加させることは、様々な方法で行うことができる。患者はレボドパを経口的に、肺経路を介してまたは非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与され得る。肺経路により与えられる場合には、患者は、患者の肺系へレボドパを２５〜５０ｍｇ用量で提供され得る。一実施形態では、患者の肺系に提供される用量は２５〜３５ｍｇ、２７〜３２ｍｇ、２８〜３２ｍｇ、２９〜３１ｍｇ、または約３０ｍｇであり得る。患者の肺系への用量の提供は様々な方法で行うことができる。一実施形態では、カプセルは３５〜４０ｍｇのレボドパ粉末を含み、前記カプセルはカプセル中の粉末の４０〜６０％を患者の肺系へ提供し、かつ前記粉末は７５〜９８％のレボドパを含む。
【００７８】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しているが、その範囲を限定するものとして解釈することはできない。
【００７９】
実施例１
要約
９０／８／２乾燥粉末レボドパ製剤を提供して、成人の健康なボランティアにおける経口レボドパと比較して９０／８／２肺レボドパ粉末の投与後の安全性、忍容性およびレボドパ薬物動態（ＰＫ）を評価した。これらの実施例に記載の肺レボドパ粉末は、全て乾燥重量で９０％のレボドパ、８％のジパルミトイルホスファチジルコリンおよび２％の塩化ナトリウムの粒子から構成されており、これを「９０／８／２」と呼ぶ。このデータは、９０／８／２の一回用量の吸入後のレボドパＰＫおよび絶食または摂食条件下での経口投与レボドパ（ＬＤ）との比較、ならびにカルビドパ（ＣＤ）による前治療がある場合およびない場合のＰＫの比較を説明する。これは、以下のような健康な成人男性および女性の被験体での２部試験であった：パートＡ−経口レボドパと比較した用量増大セグメント；およびパートＢ−９０／８／２±カルビドパ前治療セグメント。
【００８０】
パートＡは非盲検、３期クロスオーバー、単回投与用量漸増試験であった。各被験体は、１つのセッションで摂食または絶食状態でＣＤ／ＬＤの単回経口用量（２５／１００ｍｇ）を受け取り、２つの異なる治療セッションにおいて漸増単回投与用量で２つの異なる用量の吸入用９０／８／２（１０および３０ｍｇまたは２０および５０ｍｇのレボドパ微粒子用量（ＦＰＤ））を受け取った。それぞれ９人の被験体の２グループが参加した。
【００８１】
パートＢは非盲検、無作為化、２期、期間バランスのとれたクロスオーバー試験であった。８人の被験体は、ＣＤ前治療がある場合およびない場合での単回吸入９０／８／２用量（４０ｍｇのレボドパＦＰＤ）の投与後に安全性、忍容性およびレボドパＰＫの評価を受けた。
【００８２】
血液試料を２４時間にわたって採取し、定量下限が９.８４ｎｇ／ｍＬである検証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）アッセイを用いてＳｉｍｂｅｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ社（英国）により血漿レボドパ濃度が決定された。薬物動態分析を、非コンパートメント法を用いて行い、その後、遅延時間を有する２つのコンパートメントモデルを用いてＰＫモデリングを行った。１０〜５０ｍｇレボドパＦＰＤの用量で吸入投与された９０／８／２は急速に増加する用量に比例した血漿レボドパ濃度をもたらし、健康な成人において２０〜５０ｍｇの微粒子投与後５〜１０分以内に治療的に適切であり得るレベルを達成した。
【００８３】
９０／８／２吸入後のレボドパ血漿濃度は、絶食条件下での経口投与後の血漿濃度よりも速く増加し、摂食条件下での経口投与後の血漿濃度よりもはるかに速く増加した。薬物投与後の最初の１０分間にわたる曝露は、０〜１０分の血漿濃度対時間曲線下部分面積ＡＵＣ（ＡＵＣ０−１０分）として、および投与後最初の１０分間にわたって観察される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ、１０分）として表され、経口投与と比較して９０／８／２吸入後にかなり早い全身性曝露を示した。
【００８４】
血漿濃度における被験体間の変動は、経口投与と比較して吸入により大幅に低下し、肺投与で期待されるものであった。分析により、絶食状態での経口投与は摂食状態と比較してより迅速な吸収をもたらしたが、それでも吸入後よりもはるかに遅かったことも示された。薬物動態モデリングは、９０／８／２吸入後の０.５分未満の遅延時間と比較して、摂食状態または絶食状態での経口投与後では約９〜１０分の遅延時間を示した。さらに、経口投与と比較して、吸入後の吸収半減期はより短かった。
【００８５】
９０／８／２吸入後、全身性レボドパ暴露は、投与された９０／８／２用量に比例した。用量を正規化したＣｍａｘおよびＡＵＣは、投与された９０／８／２用量全体で非常に類似していた。吸入後の用量正規化（推定微粒子用量に基づく）暴露は、経口投与と比較して、ＡＵＣに基づいて１.３〜１.６倍、およびＣｍａｘに基づいて１.６〜２.９倍大きかった。文献に記載されているように、経口投与後にＣｍａｘの大幅な減少およびＴｍａｘの延長が摂食被験体において観察されたが、ＡＵＣは摂食および絶食の被験体間で同様であった。
【００８６】
クロスオーバー計画でカルビドパ前治療がある場合および無い場合における９０／８／２の４０ｍｇの微粒子用量を吸入した、研究のパートＢ由来の血漿濃度は、治療的であり得るレベルを達成する血漿濃度で迅速な吸収を示した。血漿レボドパクリアランスは、ＣＤ前治療が無い場合に約４倍速かった。同様に、ＣｍａｘおよびＡＵＣはより低く、ＴｍａｘおよびＴ１／２は、ＣＤ前治療が無い場合にやや短かった。この研究の主な結果は以下の通りであった：
・吸入された９０／８／２は、血漿レボドパ濃度の急激な増加をもたらした；
・ＣｍａｘおよびＡＵＣに基づくレボドパに対する全身曝露は、経口薬物投与と比較して、９０／８／２吸入での投与後の最初の１０分間にわたってはるかに大きかった；
・治療的に適切であり得るレボドパ血漿濃度は、健康な成人において２０〜５０ｍｇの微粒子用量の吸入後５〜１０分以内に達成された；
・血漿レボドパ濃度の被験体間の変動は、経口投与と比較して吸入後でかなり少なく、肺投与で期待されるものであった；
・全身レボドパ暴露は、投与されたレボドパ微粒子用量に比例した；
・薬物動態学的モデリングは、吸入用９０／８／２が経口投与よりもはるかに短い遅延時間およびより速い吸収速度を有することを示した；
・吸入後の用量正規化（推定微粒子用量に基づく）暴露は、経口投与と比較して、ＡＵＣに基づいて１.３〜１.６倍、およびＣｍａｘに基づいて１.６〜２.９倍大きかった；
・カルビドパ前治療の非存在下で血漿レボドパクリアランスは約４倍大きく、かつレボドパ暴露は低下した。
【００８７】
序論
この実施例では、標準的な経口薬に対する断続的で不十分な応答を経験するパーキンソン病患者における運動症状の変動（「オフエピソード」）のエピソード治療として、９０／８／２を試験した。９０／８／２は、患者の既存のドーパデカルボキシラーゼ阻害剤（すなわち、カルビドパまたはベンセラジド）包括的パーキンソン病薬物療法の補助として使用されてもよい。本研究は、９０／８／２を用いたヒトにおける最初の研究であり、成人の健康なボランティアにおける経口レボドパと比較した９０／８／２投与後の安全性、忍容性およびレボドパ薬物動態（ＰＫ）を評価するように計画されたものである。
【００８８】
安全性および忍容性の結果を臨床試験で試験した。このＰＫデータ解析は、絶食条件または摂食条件下での９０／８／２の単回吸入用量後のレボドパＰＫおよび経口投与されるレボドパ（ＬＤ；Ｌ−ドーパ）との比較、ならびにカルビドパ（ＣＤ）による前治療がある場合およびない場合のレボドパＰＫ比較についての説明を与える。経口レボドパは、日常的に処方されるカルビドパ／レボドパ併用製剤として投与した。
【００８９】
研究計画および目的
これは、以下のような健康な成人の男性および女性の被験体での２部試験であった：
・パートＡ：経口レボドパと比較した用量増大セグメント、
・パートＢ：９０／８／２±カルビドパ前治療セグメント。
【００９０】
研究のパートＡの薬物動態学的な主目的は、健康な成人における９０／８／２の単回吸入用量の投与後に、レボドパの薬物動態を検討することであった。第２の目的は、単回吸入用量投与後のレボドパの用量比例性を探求し、絶食状態または摂食状態で投与される経口レボドパと９０／８／２のＰＫを比較することであった。パートＢの目的は、カルビドパでの前治療がある場合およびない場合の９０／８／２の忍容性および薬物動態を比較することであった。
【００９１】
パートＡは非盲検、３期クロスオーバー、単回投与用量漸増試験であった。全ての被験体を、治験薬治療の一日前および治験薬治療の当日に経口カルビドパで治療した。各被験体は、１つのセッションにおいて摂食状態または絶食状態でＣＤ／ＬＤの単回経口用量（２５／１００ｍｇ）を受け取り、かつ２つの異なるセッションにおいて漸増単回投与用量で２つの異なる吸入用量の９０／８／２を受け取った。それぞれ９人の被験体の２グループが参加した。パートＡのための試験計画を以下の表１にまとめる：
【００９２】
【表２】
2018150339.tif 000010
【００９３】
パートＢは非盲検、２期間、期間バランスのとれたクロスオーバー試験であった。パートＡからの安全性およびＰＫデータの事前審査後に、８人の被験体が単回吸入９０／８／２用量（４０ｍｇのレボドパＦＰＤ）の投与後の安全性、忍容性およびレボドパＰＫの評価を、ＣＤの前治療がある場合および無い場合における無作為化したバランスの取れた方法で受け、そのようにして等しい数の被験体が以下のように定義した２回の投与系列Ａ→ＢまたはＢ→Ａの一方を受け取った：
計画Ａ：ＣＤ前治療がある９０／８／２
計画Ｂ：ＣＤ前治療が無い９０／８／２
【００９４】
本研究のパートＡおよびパートＢにおけるカルビドパ治療を、表２のスケジュールに従って標準化した。
【００９５】
パートＡにおいて、血液試料をＣＤ／ＬＤ経口投与前、ならびに投与後１０、２０、３０、４５、６０、７５、９０、１２０分、４、８、１６および２４時間の時点で採取した。パートＡおよびパートＢの９０／８／２吸入治療セッションの間に、試料を同じ時間に収集し、追加試料を１、２、および５分の時点で収集した。定量下限が９.８４ｎｇ／ｍＬである検証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ）アッセイを用いてＳｉｍｂｅｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ社により血漿レボドパ濃度が決定された（２、３）。
【００９６】
【表３】
2018150339.tif 000011
【００９７】
薬物動態解析法
非コンパートメント解析
データ分析を、各被験体および各治療の血漿濃度ならびに時間について実施した。非コンパートメント解析をＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）プロフェッショナルバージョン５.３を用いて行った。時間ゼロ〜最後の測定可能な時点（ＡＵＣ０−ｔ）の曲線下面積を、線形台形法を用いて推定した。最後の３以上の時点にわたる線形回帰を用いて、以下の式から最終半減期（Ｔ１／２）およびゼロ〜無限大のＡＵＣ（ＡＵＣ０−∞）を推定するために用いられる消失速度定数（λ）を推定した：
【００９８】
【数６】
2018150339.tif 000012
式中、Ｃｔは、回帰直線によって予測される最後の測定可能な濃度である。生物学的利用能で割った血清クリアランス（ＣＬ／Ｆ）および生物学的利用能で割った終末期における見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）を、以下の式から推定した：
【００９９】
【数７】
2018150339.tif 000013
最大濃度（Ｃｍａｘ）およびそれが観察された時間（Ｔｍａｘ）をデータから直接決定した。
【０１００】
薬物投与後の最初の１０分間にわたる部分ＡＵＣ（ＡＵＣ０−１０分）を台形法により計算した。最初の１０分間にわたって観察される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ、１０分）を、投与〜１０分のサンプリング時間に観察された最も高い血漿濃度として決定した。各被験体について経口に対する吸入の暴露率を、９０／８／２吸入後に用量正規化したＣｍａｘまたはＡＵＣを経口投与後の用量−正規化パラメータで割ることによって計算した。ＡＵＣに基づく暴露率は、吸入された薬の経口薬に対する相対的生物学的利用能である。
【０１０１】
観察される最大血漿濃度の半分を達成するための時間である追加のパラメータ（ＴＣｍａｘ５０）を、Ｃｍａｘから計算される血漿濃度をひとまとめにした血漿濃度を２で割ることによって２つの時点間の線形補間により計算した（マイクロソフト社のエクセル）。
【０１０２】
薬物動態学的モデリング
薬物動態モデリングを、ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）プロフェッショナルバージョン５.３を用いて行った。多数の異なるモデルを、遅延時間の有無で１つおよび２つのコンパートメントモデルを含めて評価した。全ての評価モデルは、一次入力を有していた。モデルを、Ａｉｋａｉｋｅ情報基準、残差平方和、推定パラメータの相対値およびそれぞれの標準誤差推定値、観察および予測される濃度の相関関係、ならびに予測濃度と観察濃度間の変動の一般的な傾向を含む多数の診断基準に基づいて評価した。
【０１０３】
血漿濃度−時間曲線の大部分を最もよく説明したモデルは、遅延時間を有する２つのコンパートメントモデル（ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）モデル１２）であった。吸入用９０／８／２を受け取る被験体からのデータセットの大部分はまた、これらの被験体の推定遅延時間がほとんどの場合１分未満と非常に短かったため、遅延時間のないモデルによってもよく説明された。しかし、経口投与のデータセットと比較するために、遅延時間モデルを全ての被験体および全ての治療について使用した。ほとんどのデータセットは、１つのコンパートメントモデルよりも、２つのコンパートメントモデルによってより良く説明された。いくつかの場合では、１つのコンパートメントモデルはフィットできなかった。１つのコンパートメントモデルが統計的診断基準に基づいて良好であった場合には、２つのモデル間の差は非常に小さかった。したがって、２つのコンパートメントモデルを用いるモデリングの結果を本明細書に提示する。２つのコンパートメントモデルスキーム１のモデルは、吸収される用量の画分で割った分布容積の推定値（Ｖ／Ｆ）、遅延時間（Ｔｌａｇ）、それぞれｋ０１およびｋ１０である吸収ならびに排出に関連する速度定数、ならびにコンパートメント間の速度定数ｋ１２およびｋ２１をもたらす。曲線の分布相および排出相に関連する速度定数のαおよびβを、ｋ１２、ｋ２１、およびｋ１０から計算する。一次パラメータから計算される他の２次パラメータは、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＣＬ／Ｆ、ならびに曲線の吸収相、分布相および排出相に関連する半減期（Ｔ１／２ｋ０１、Ｔ１／２α、Ｔ１／２β）を含む。このモデルは、以下の式で表される：
【０１０４】
【数８】
2018150339.tif 000014
Ｃｔは投与後の時間ｔにおける血漿レボドパ濃度であり、Ａ、ＢおよびＣは、曲線の分布相、排出相および吸収相のｙ軸切片であり、用量、容積および速度定数から計算される。
【０１０５】
【表４】
2018150339.tif 000015
全ての分析に均一な重み付けを用い、アッセイの定量レベル未満（ＢＬＱ、＜９.８４ｎｇ／ｍＬ）として報告される血漿濃度を欠損値として扱った。分析から除外したデータポイントは無かった。
【０１０６】
結果および考察
１０〜５０ｍｇのレボドパＦＰＤの用量で吸入により投与された９０／８／２は、健康な成人において用量に比例した血漿レボドパ濃度を急速に増加させ、２０〜５０ｍｇのレボドパ微粒子の投与後５〜１０分以内に治療的に適切であり得るレベル（４００〜５００ｎｇ／ｍＬ）に達した。
【０１０７】
図１は、摂食条件下および絶食条件下での９０／８／２の吸入後ならびに１００ｍｇの経口投与後の血漿レボドパ濃度の平均値を示す。個々の値および濃度対時間プロットを、摂食条件下および絶食条件下で、ならびにカルビドパの前治療がある場合およびない場合でそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇおよび５０ｍｇのレボドパの各吸入投与量ならびに１００ｍｇの経口投与量について計算した。
【０１０８】
９０／８／２吸入後の血漿レボドパ濃度は、絶食条件下での経口投与後の濃度よりも速く増加し、摂食条件下での濃度よりもはるかに速く増加した。治療的に適切であり得る血漿濃度は、９０／８／２吸入後約５分までに達成された。２０〜５０ｍｇのＦＰＤの９０／８／２吸入後５分以内の血漿濃度は４００〜５００ｎｇ／ｍＬ以上であり、この範囲は治療的に適切であり得ると認められている（４）。４０および５０ｍｇのＦＰＤの９０／８／２投与後に達成される血漿濃度は、経口ＣＤ／ＬＤ（２５／１００ｍｇ）投与後に観察されるものと同じ範囲にあった（図３）。
【０１０９】
図２は、経口投与後の濃度と比較した最初の１０分間の血漿濃度の平均値を示す。薬物投与後の最初の１０分間の曝露は、表３で０〜１０分のＡＵＣ（ＡＵＣ０−１０分）および最初の１０分間に観察される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ、１０分）の両方として表される。いくつかの個体では、Ｃｍａｘ、１０分は１０分未満で観察された。
【０１１０】
絶食状態での経口投与は、摂食状態と比較してより迅速な吸収をもたらしたが、なお吸入後よりもはるかに遅かった。文献（５）に記載されるように、経口投与後に大幅なＣｍａｘの低下およびＴｍａｘの延長が摂食被験体において観察された。しかし、ＡＵＣ（表５）は摂食および絶食の被験体間で類似していた。
【０１１１】
【表５】
2018150339.tif 000016
【０１１２】
治療後の血漿濃度における被験体間の変動は、経口投与後よりも９０／８／２吸入後ではるかに少なかった。図３に見られるように、吸入後（黒記号）、５０ｍｇの９０／８／２を受け取ったほとんどの被験体の血漿濃度は、投与後１０分の時点で４００ｎｇ／ｍＬを超え、数名は５分の時点で４００ｎｇ／ｍＬを超えており、全被験体が２０分までに超えた。経口投与後（白記号）では、応答がはるかに遅く、投与の１０分以内に４００ｎｇ／ｍＬに近づく被験体はいなかった。他の用量群についての個々の血漿濃度および変動データは、２０ｍｇ以上のレボドパＦＰＤ用量において４００ｎｇ／ｍＬを超える血漿濃度が投与の５〜１０分以内に何人かの被験体で達成され、かつ応答は経口投与後よりも変動がはるかに少なかったことを示す。表４に示す所定のサンプリング時点での治療群内の血漿濃度の％ＣＶとして表される変動の程度は、９０／８／２で治療された被験体における投与の最初の３０分以内の変動が、絶食経口群で見られる変動の半分未満でありかつ全ての経口被験体（摂食および絶食を組み合わせた）よりもおおよそ５倍低かったことを示す。
【０１１３】
【表６】
2018150339.tif 000017
【０１１４】
非コンパートメント解析によって推定される薬物動態パラメータのまとめを表５に示す。絶食条件下および摂食条件下で、ＣＤ前治療がある場合およびない場合の１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇおよび５０ｍｇの各吸入投与量ならびに１００ｍｇの経口投与量についての個人のパラメータ推定値を、非コンパートメントＰＫ解析から決定した。結果は、レボドパ暴露が投与される９０／８／２用量に比例したことを示す。用量−正規化したＣｍａｘおよびＡＵＣは、全ての９０／８／２用量で非常に類似している。用量比例性を、図４および図５にさらに示す。全ての用量についてＴ１／２は類似している。
【０１１５】
【表７】
2018150339.tif 000018
【０１１６】
経口レボドパに対する吸入された９０／８／２のバイオアベイラビリティを、用量正規化ＡＵＣ０−∞の比率から個々の被験体について計算した。研究のパートＡで各被験体は１回の経口用量および２回の吸入用量を受けているので、各被験体について２つの生物学的利用能の推定値を決定し、各吸入用量について１つの生物学的利用能の推定値を決定した。相対的な暴露の計算も、用量正規化Ｃｍａｘ値で行った。摂食条件下および絶食条件下で投与される経口用量についての計算は別々に行った。相対バイオアベイラビリティ計算についての平均値および標準偏差を表６に示す。個々の値を、用量正規化Ｃｍａｘから計算されるカルビドパ／レボドパ２５／１００ｍｇ）経口投与と比較した９０／８／２（１０〜５０ｍｇのレボドパ微粒子用量）の吸入後の相対的なレボドパ暴露として計算した。摂食および絶食被験体間または用量群間に大きな違いは見られない。吸入後の用量正規化（推定微粒子用量に基づく）暴露は、経口投与と比較してＡＵＣに基づいて約１.３〜１.６倍であり、かつＣｍａｘに基づいて約１.６〜２.９倍以上であった。
【０１１７】
【表８】
2018150339.tif 000019
【０１１８】
血漿濃度対時間プロファイルは、一次入力および遅延時間を有する２つのコンパートメントモデルによって最も良く説明された。モデリングを個々のデータセットに対して行い、観察および予測される濃度対時間プロットを、ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ（登録商標）モデル１２を用いて作成した。いくつかの場合において終末半減期（Ｔ１／２β）の推定値が非常に大きかったが、これは、曲線の末期の数点が類似のまたは変動する濃度を有し、その結果傾きが平坦になったためである。これらの場合の多くでは、大きなＴ１／２βが、ＡＵＣについて非常に大きな推定値をもたらした。このモデルからのパラメータ推定値の他の変動は、いくつかのパラメータ推定値に数個の異常値をもたらした。これらの値はデータ分析から除外しないか、または統計的に異常値として扱った。その代わりに、データを中央値ではなく平均値でまとめる。このように、非常に高い値または低い値が提示するデータに残っているが、グループの統計値のまとめに不適切な影響を及ぼさない。
【０１１９】
表７に示した薬物動態学的モデリングの結果は、経口投与後約９分の遅延時間があったことを示している。比較すると、吸入された９０／８／２に関連する遅延時間は、０.５分未満であり、無視できるものであった。さらに、吸入された９０／８／２の吸収速度は、絶食状態での経口投与後の吸収速度よりも速く（より短いＴ１／２ｋ０１）、摂食状態での吸収よりも約１０倍速かった。９０／８／２吸入後のはるかに短い遅延時間およびより速い吸収速度は、経口投与と比較して、投与後最初の５〜１０分以内に観察されるより多い全身暴露を説明する。計算されるパラメータである、Ｃｍａｘの５０％に到達するための時間（ＴＣｍａｘ５０）もまた、９０／８／２吸入が経口投与よりも早いレボドパ全身曝露をもたらしたことを示す。摂食状態での経口投与を除き、吸収は排出よりもはるかに速かった。
【０１２０】
投与後の最初の数分における血漿濃度に対する遅延時間および吸収速度の複合効果を、平均血漿濃度データの薬物動態学的モデルを提示する図６に示す。このプロットは、投与後最初の６０分間の９０／８／２吸入および経口レボドパ投与についての薬物動態学的モデルによって予測される濃度を示す。記号は観察された平均濃度を表し、線は薬物動態学的モデルによって予測される濃度を表す。予測値および観測値の良好な相関は、モデルがデータを非常によく説明することを示す。この図はまた、９０／８／２吸入が血漿レボドパ濃度の急激な増加をもたらし、臨床的に適切であり得る血漿濃度が投与の５〜１０分以内に達成され得、かつ暴露が用量に比例するという、本研究からの他の観察結果も示している。
【０１２１】
【表９】
2018150339.tif 000020
【０１２２】
パートＢ
クロスオーバー計画でカルビドパ前治療がある場合および無い場合での４０ｍｇのレボドパＦＰＤ９０／８／２が吸入された、本研究のパートＢからの血漿濃度を図７に示す。最高血漿濃度および暴露は、カルビドパ前治療がある場合により高かった。血漿レボドパのクリアランスは、ＣＤ前治療がない場合に約４倍速かった。同様に、ＣＤ前治療がない場合ＣｍａｘおよびＡＵＣは低く、かつＴｍａｘおよびＴ１／２はいくぶんか短かった（表８）。
【０１２３】
【表１０】
2018150339.tif 000021
【０１２４】
結論
本研究の主な研究結果は以下の通りであった：（ｉ）吸入された９０／８／２は血漿レボドパ濃度の急激な増加をもたらした；（ｉｉ）ＣｍａｘおよびＡＵＣに基づくレボドパに対する全身曝露は、経口薬物投与に比べて９０／８／２吸入による投与後の最初の１０分間にわたってはるかに大きかった；（ｉｉｉ）治療的に適切であり得る血漿レボドパ濃度は、健康な成人において２０〜５０ｍｇのレボドパ微粒子用量の９０／８／２投与後５〜１０分以内に達成された；（ｉｖ）血漿レボドパ濃度の被験体間の変動は、経口投与と比較して吸入後にかなり少なかった；（ｖ）全身レボドパ暴露は、投与されるレボドパ微粒子用量に比例していた；（ｖｉ）薬物動態学的モデリングは、吸入された９０／８／２が経口投与よりもはるかに短い遅延時間および速い吸収速度を有することを示した；（ｖｉｉ）吸入後の用量正規化（推定される微粒子用量に基づく）暴露は、経口投与と比較してＡＵＣに基づいて１.３〜１.６倍高く、かつＣｍａｘに基づいて１.６〜２.９倍高かった；（ｖｉｉｉ）血漿レボドパクリアランスは約４倍高く、かつレボドパ暴露はカルビドパ前治療の非存在下で減少した。
【０１２５】
実施例２
肺レボドパの２つの用量（治験薬２５ｍｇおよび５０ｍｇ）を試験するフェーズ２の研究は、３つの治療群（プラセボ、２５ｍｇおよび５０ｍｇ）を有する多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与、クロスオーバー計画であり、「非盲検」経口シネメット治療を含んだ。本研究で治療された２４（２４）人の患者は、各来院時にＬ−ドーパの血漿レベル、運動反応、および安全性の連続評価を受けた。これらの患者はオフ状態で治験薬が投与され、連続評価を投与前に開始して投与後１８０分まで継続した。運動機能を、タッピング試験、統一パーキンソン病評価尺度パートＩＩＩ（ＵＰＤＲＳ ＩＩＩ）、ならびに「意味のある」オンおよびオフの主観的評価を用いて測定した。監視した安全性パラメータには、肺機能、臨床検査データ、ＥＧＣ、およびバイタルサイン（血圧、心拍数、および起立性血圧）が含まれた。この研究は、パーキンソン病患者における肺レボドパの安全性および忍容性を評価するために、運動機能に対する肺レボドパ効果の時間、大きさ、ならびに持続性を測定するように設計した。
【０１２６】
薬力学的パラメータに対する薬物動態パラメータの比較において、本発明者らは、オフ状態にある患者とオン状態にある患者との間に驚くほど急なカーブを発見した。図８で、患者の血漿レボドパ濃度がＵＰＤＲＳスコアと比較されている。ＵＰＤＲＳは、パーキンソン病患者について彼らの薬物治療に対する反応および疾患進行を試験するための標準的な試験である。図８から分かるように、オン状態にある患者とオフ状態にある患者との間でのレボドパ血漿濃度の差は非常に小さい。２００〜４００ｎｇ／ｍｌほど低いレボドパ血漿濃度が、オフ状態にある患者とオン状態にある患者との間に違いをもたらす。特筆すべきことは、本明細書に示す４人の異なる患者は、全員が著しく異なるレボドパのベースライン血漿濃度を有していることである。レボドパ血漿の異なるベースラインレベルは、各患者でレボドパが各患者に効果を与えるための有効用量または有効濃度が異なる、という事実に関係する。患者集団中での異なる有効用量または有効濃度にもかかわらず、オフからオンになるのに必要な血漿濃度の増加は非常に小さい。
【０１２７】
本明細書で言及する特許および科学文献は、当業者に利用可能な情報を確立する。本明細書で引用した全ての米国特許および公開または未公開の米国特許出願は、参照により組み込まれる。本明細書で引用する公開された全ての外国特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用する全ての他の公開参考文献、文書、原稿および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
本発明を、特にその好ましい実施形態を参照して示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更がなされ得ることは当業者なら理解するであろう。本明細書に記載の実施形態は相互に排他的であり、様々な実施形態の特徴は、本発明に従って全体的にまたは部分的に組み合わせることができることも理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年6月14日(2018.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病患者における運動症状の変動の迅速な軽減を提供する方法であって、
パーキンソン病患者に少なくとも１用量のレボドパを吸入により投与することを含み、
吸入によるレボドパの投与の約１０分以内に、前記患者の血漿レボドパ濃度が投与前の前記患者の血漿レボドパ濃度と比較して少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌ増加し、かつ
前記患者の血漿レボドパ濃度が投与後少なくとも約１５分の間少なくとも約２００ｎｇ／ｍｌの前記増加を維持する、
方法。