(57)【要約】      （修正有）【課題】ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）及び／又はＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε、ＩＫＢＫΕ）の活性化に起因する疾患（例：癌、炎症性疾患等）の治療のための前記キナーゼに対する新規阻害剤の提供。【解決手段】下記アザインドール系化合物に代表される、環構成原子として２〜４個の窒素原子を含有し、５員及び６員の複素環がオルソ縮合して得られる２環性縮合複素環を基本骨格として有する含窒素２環性縮合複素環化合物。2018150358.tif 000409【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）およびＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε
、ＩＫＢＫΕ）の活性を阻害し、または他の方法でモジュレートし得る化合物、ならびに
このような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用および
作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＴＢＫ１は、がん、炎症、および宿主病原体応答において多様な役割を有するセリン／
スレオニンキナーゼである。Shen, R. R.およびW. C. Hahn（２０１１年）Oncogene、３
０巻（６号）：６３１〜６４１頁。ＴＢＫ１は特定部位を直接リン酸化することにより、
その基質であるＩＲＦ３およびＩＲＦ７転写因子を活性化し、直接リン酸化により、これ
ら転写因子の核への局在化が誘発されてＩ型ＩＦＮ遺伝子の転写が駆動される（Sankar, 
S.、H. Chanら（２００６年）CellSignal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁）。加え
て、ＮＦκＢの活性化は、ＮＦκＢのインヒビターをリン酸化することによって、ＴＢＫ
１のキナーゼ活性により増強することができ、それにより、古典的または非古典的なＮＦ
κＢ転写因子の活性化を可能にする。
【０００３】
ＴＢＫ１は、ＫＲＡＳ依存的ながんに必要とされ、ＨＥＲ２＋乳がんに必要とされ、エ
ルロチニブに対する耐性を獲得する一因となる、鍵遺伝子として意味づけられていた。ｓ
ｈＲＮＡによってＴＢＫ１が枯渇すると、ＫＲＡＳ依存的ながん細胞系および異種移植片
モデルでは合成致死性がもたらされ（Barbie, D. A.、P. Tamayoら（２００９年）Nature
、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁）、ＴＢＫ１は、マウス胎仔線維芽細胞の
ＲＡＳ媒介性形質転換に必要とされる（Ou, Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell
、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はＲＡＳの下流にあり、ＲＡＬＢ−Ｎ
ＦκＢおよびＡＫＴ経路によってＲＡＳの腫瘍原性の性質を引き出す（Chien, Y.、S. Ki
mら（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁）。加えて、ＴＢＫ１は
、ＡＫＴをＳ４７３で直接リン酸化し、結果としてｍＴＯＲＣ１／２経路の下流の活性化
を生じる（Ou,Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜
４７０頁）。ＴＢＫ１はまた、ｓｈＲＮＡキノームスクリーニングによってＨＥＲ２＋乳
がん細胞系の生存に重要であると同定され、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼインヒビターで
あるラパチニブとの組合せ効果を示した（Deng, T.、J. C. Liuら（２０１４年）Cancer 
Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁）。加えて、インテグリンアルファＶベー
タ３は、ＥＧＦＲ治療に抵抗性であり、幹様の性質を有する、細胞のマーカーと同定され
た。これらの細胞の生存に必要とされるシグナリングカスケードはＫＲＡＳ−ＴＡＬＢ−
ＴＢＫ１−ＮＦｋＢ軸に起因し、ＴＢＫ１の阻害はこれらの細胞の生存を阻止するのに十
分であった。Seguin,L.、S. Katoら（２０１４年）、Nat Cell Biol、１６巻（５号）：
４５７〜４６８頁。
【０００４】
ＩＫＫεはセリン／スレオニンキナーゼであり、その遺伝子増幅は乳がんの最高３０％
において同定されていた。これらの増幅を有するｓｈＲＮＡを有する細胞系においてＩＫ
Ｋεを枯渇すると、これらの生存性が低下する（Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら（２００７
年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁）。卵巣がんにおけるＩＫＫεの過
剰発現は、シスプラチンに対する耐性を媒介することが実証され、予後不良因子である（
Guo, J. P.、S.K. Shuら（２００９年）Am J Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３
３頁）。
【０００５】
ＴＢＫ１およびＩＫＫεは両方とも、炎症応答および関連の障害にやはり関連する。Ｉ
ＫＫεは、細胞外マトリクスの破壊、滑膜の炎症、および生得的な免疫応答の活性化を含
む、関節リウマチ（ＲＡ）の顕在化に関与することが示されている（Sweeney, S. E.、D.
Hammakerら（２００５年）JImmunol １７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁）。
ＩＫＫεおよびＩＲＦ３タンパク質レベルはＲＡ患者の滑膜において増加し、ＩＫＫεの
ないマウスは、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおいて関節炎の臨床徴候の低下を示し、
炎症およびびらんの付随する低下を示す。Corr, M.、D. L. Boyleら（２００９年）、Ann
Rheum Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁。Ｉ型ＩＦＮ応答、およびＴＬＲ３／Ｔ
ＬＲ４または細胞質の核酸センサーの上流の活性化の結果として顕在化する他の炎症性障
害は、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症などの病原状
態を開始し維持する、ＴＢＫ１／ＩＫＫεシグナリング軸にも依存する可能性がある。Ba
ccala, R.、K.Hoebeら（２００７年）、Nat Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁。
さらに、ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方が、ＩＦＮに応答して、活性化状態のマクロファ
ージを維持する上で役割を果たすことが示されている。Solis, M.、R. Romieu-Mourezら
（２００７年）EurJ Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁。
【０００６】
ＩＫＫεは、炎症およびがんに加えて、肥満、２型糖尿病、およびインスリン耐性に関
係する。ＩＫＫεのないマウスは、高脂肪食により誘発される肥満、肝脂肪症、インスリ
ン耐性、ならびに肝臓および脂肪の慢性炎症から保護されている。Chiang, S. H.、M. Ba
zuineら（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁。これと一致して、
高レベルのＮＦκＢ活性化が、肝臓、脂肪細胞、および脂肪組織常在性のマクロファージ
に見られ、健常マウスを上回ってＩＫＫεレベルを増大する。ＴＢＫ１／ＩＫＫεに対す
るキナーゼインヒビターで処置すると、高脂肪食を与えたマウスにおける肥満関連代謝不
全が改善した（Reilly,S. M.、S. H. Chiangら（２０１３年）Nat Med、１９巻（３号）
：３１３〜３２１頁）。
【０００７】
したがって、活性なＴＢＫ１および／またはＩＫＫεの経路を有し得る、がん、炎症、
および代謝障害を処置するための、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεのキナーゼ活性のイ
ンヒビターが必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Shen, R. R.およびW. C. Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁
【非特許文献２】Sankar, S.、H. Chanら（２００６年）Cell Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁
【非特許文献３】Barbie, D. A.、P. Tamayoら（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁
【非特許文献４】Ou, Y. H.、M. Torresら（２０１１年）Mol Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁
【非特許文献５】Chien, Y.、S. Kimら（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁
【非特許文献６】Deng, T.、J. C. Liuら（２０１４年）Cancer Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁
【非特許文献７】Seguin, L.、S. Katoら（２０１４年）、Nat Cell Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁
【非特許文献８】Boehm, J. S.、J. J. Zhaoら（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁
【非特許文献９】Guo, J. P.、S. K. Shuら（２００９年）Am J Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁
【非特許文献１０】Sweeney, S.E.、D. Hammakerら（２００５年）J Immunol １７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁
【非特許文献１１】Corr, M.、D. L. Boyleら（２００９年）、Ann Rheum Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁
【非特許文献１２】Baccala, R.、K. Hoebeら（２００７年）、Nat Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁
【非特許文献１３】Solis, M.、R. Romieu-Mourezら（２００７年）Eur J Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁
【非特許文献１４】Chiang, S. H.、M. Bazuineら（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁
【非特許文献１５】Reilly, S. M.、S. H. Chiangら（２０１３年）Nat Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018150358.tif 000002
［式中、
Ａは、６員アリールまたは５〜６員ヘテロアリール環であり、
Ｘ１は、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ２およびＸ３は独立に、ＣＲ３またはＮであり、ただし、Ｘ２およびＸ３のうちの最
大１個だけがＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ
、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）
０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され
、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、１
から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ１は、以下の構造：
【化２】
2018150358.tif 000003
［式中、Ｂは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロア
リール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択される］
を有し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリ
ル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ア
ルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および
−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテ
ロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ
２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ
（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ
、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選
択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−
ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
ＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、および−Ｏ−Ｒ９からなる群か
ら選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリー
ル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシ
クリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ５および１個のＲ４が一緒になって、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で
置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシク
リル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ａ環の結合点に対してメタ（３）位に位置する−ＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲ
ｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３
、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜
１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここ
で、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロア
ルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、
および３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜
１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２
員ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−
Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６
アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基
で任意選択で置換されており；またはＲ７およびＲ８は一緒になって、縮合、スピロ、も
しくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形
成し、これらは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜
１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであ
り、これらは各々、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜３であり、
各Ｒ２０は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ
ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−
Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であり、または２個のＲ２０基が一緒に接続して縮合、
スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシ
クリル環を形成することができ、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキ
ル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１
０員ヘテロアリールは、１から５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ
ａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換さ
れており、
各Ｒ２１は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール
、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンであり、
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、もしくはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキ
ル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１
０員ヘテロアリールであり、これらは各々、１から５個のＲ２１で任意選択で置換されて
おり；またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１から５個
のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２およびＲ３基は全てＨである］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリールである。
別の実施形態は、以下の式（Ｉａ）を有する化合物：
【化３】
2018150358.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｂ）を有する化合物：
【化４】
2018150358.tif 000005
［式中、
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は独立にＮまたはＣＲ４であり、
ただし、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの少なくとも１個はＣＲ４である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｃ）を有する化合物：
【化５】
2018150358.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｄ）を有する化合物：
【化６】
2018150358.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｅ）を有する化合物：
【化７】
2018150358.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｆ）を有する化合物：
【化８】
2018150358.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｇ）を有する化合物：
【化９】
2018150358.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｈ）を有する化合物：
【化１０】
2018150358.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｊ）を有する化合物：
【化１１】
2018150358.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
別の実施形態は、以下の式（Ｉｋ）を有する化合物：
【化１２】
2018150358.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、Ｘ１はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ１はＮである。別の実施
形態では、Ｘ２はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ２はＮである。別の実施形態では、
Ｘ３はＮである。別の実施形態では、Ｘ３はＣＨである。別の実施形態では、Ｘ２および
Ｘ３は両方ともＣＨである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ１は、１から３個のＲ２０基で任意選択で置換されている、アミ
ノカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ３〜６シクロアル
キルアミノカルボニル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、５〜７員ヘテロシ
クリル−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリールアミノカルボニル、およびＣ５〜７シ
クロアルケニルからなる群から選択される。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【化１３】
2018150358.tif 000014
【化１４】
2018150358.tif 000015
【化１５】
2018150358.tif 000016
【化１６】
2018150358.tif 000017
からなる群から選択される。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ１は、構造：
【化１７】
2018150358.tif 000018
を有する。
【００２４】
別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、
チアゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリデニル（piperidenyl）、ピロリデニル（pyrroli
denyl）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、イソインドリノニル、インドリル、シク
ロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、およびベンゾオキサジノニルからなる群
から選択される。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ７は、アミノ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミ
ノカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシ
クリル−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニ
ル−５〜７員ヘテロシクリル、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘ
テロシクリルオキシ、Ｃ１〜６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および（４〜７員
ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される。別の実施形態で
は、Ｒ７は５〜７員ヘテロシクリルである。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ７は、モルホリニル、アミノ、オキセタニル、ヒドロキシオキセ
タニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロ
ピラニル、ピペリデニル、テトラヒドロフラニル、１−（メチルスルホニル）ピペラジニ
ル、３−（４−ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、テトラヒドロフ
ラニルオキシ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、およ
びピロリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ７はモルホリニルであ
る。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ７は、Ｂ環の結合点に対してメタ（３）位またはパラ（４）位に
ある。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ
、ハロゲン、−ＣＮ、および−ＯＲａからなる群から独立に選択される。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ８は−ＣＮまたはＣ１〜６アルコキシであり、ｎは１である。別
の実施形態では、ｎは０である。
【００３０】
別の実施形態では、ｍは０〜２である。別の実施形態では、ｍは０または１である。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ１はＨではない。別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は
Ｈである。別の実施形態では、Ｘ５はＣＲ４である。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲａＲｂである。別の実施形態では、Ｒ５上のＲａおよ
びＲｂは、これらが結合している原子と一緒に接続して３〜１２員ヘテロシクリルを形成
し、このヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ＣＮ、アミ
ノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ５は、
【化１８】
2018150358.tif 000019
【化１９】
2018150358.tif 000020
からなる群から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ５は−ＯＲ９である。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アル
コキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカル
ボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル（alkylcabonyl）、またはＣ３〜６シクロア
ルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ２０基で置換されている。別の実施
形態では、Ｒ９は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキ
セタニルメチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニト
リル−ピロリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、
Ｒ９は非置換のテトラヒドロピラニルである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキルまたは３〜１２員ヘテロシクリルであり
、これらは各々、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されている。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ９は、モノフルオロまたはジフルオロで置換されている。より詳
しくは、モノフルオロまたはジフルオロはオルト位にある。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ９は、
【化２０】
2018150358.tif 000021
［式中、
Ｘａは、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、
ハロまたはメチルからなる群から選択され、
ＸｂおよびＸｃは独立に、Ｈ、ハロ、またはメチルからなる群から選択され、
Ｘｄは、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル
、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０
員ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０ア
リール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンから選択される１から５個の基で任意選択で置換され
ている］
である。
【００３８】
別の実施形態では、Ｘｄは、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。
別の実施形態では、ＸａはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘｂはフルオロである。別
の実施形態では、ＸｃはＨである。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アル
キルカルボニル、ヒドロキシ３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ
１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ３〜６シク
ロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−
ピペリジニルオキシである。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ５はパラ位（４）にある。
【００４１】
別の実施形態では、Ａはフェニルまたは５〜６員ヘテロアリールである。別の実施形態
では、Ａはピリジルである。別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ５および１個のＲ４は一緒になって、各々１から５個のＲ２０基
で任意選択で置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０
員ヘテロシクリル、またはＣ３〜６シクロアルキルを形成する。
【００４３】
別の実施形態は、
【化２１】
2018150358.tif 000022
【化２２】
2018150358.tif 000023
【化２３】
2018150358.tif 000024
【化２４】
2018150358.tif 000025
【化２５】
2018150358.tif 000026
【化２６】
2018150358.tif 000027
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４４】
別の実施形態は、
【化２７】
2018150358.tif 000028
【化２８】
2018150358.tif 000029
【化２９】
2018150358.tif 000030
【化３０】
2018150358.tif 000031
【化３１】
2018150358.tif 000032
【化３２】
2018150358.tif 000033
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４５】
別の実施形態は、
【化３３】
2018150358.tif 000034
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４６】
別の実施形態は、
【化３４】
2018150358.tif 000035
【化３５】
2018150358.tif 000036
【化３６】
2018150358.tif 000037
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４７】
別の実施形態は、式：
【化３７】
2018150358.tif 000038
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４８】
別の実施形態は、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩、およ
び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方
法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容される
その塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、疾患はがんである。別
の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法で
あって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその
塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法であって
、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓が
ん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。
【００５１】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法であって、
対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法を提供する。別
の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を
処置する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを
含む方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎（Polymositis）、全身
性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患して
いる対象を処置する方法を提供する。
【００５３】
別の実施形態は、対象におけるＴＢＫ１を阻害する方法であって、本明細書に記載する
化合物、または薬学的に許容されるその塩の化合物を投与することを含む方法を提供する
。別の実施形態は、対象におけるＩＫＫεを阻害する方法であって、本明細書に記載する
化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
別の実施形態は、さらなる有効薬剤を対象にさらに投与することを提供する。
【００５５】
別の実施形態は、治療において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬
学的に許容されるその塩を提供する。
【００５６】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方
法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその
塩を提供する。一実施形態では、疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻害に
応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、本明細書
に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５７】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法において
使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供す
る。一実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓
がん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。
【００５８】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法において使
用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する
。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対
象を処置する方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に
許容されるその塩を提供する。
【００５９】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖
尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置す
る方法において使用するための、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容される
その塩を提供する。
【００６０】
別の実施形態は、がんに罹患している対象を処置する方法において使用するための、本
明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６１】
別の実施形態は、対象におけるＴＢＫ１を阻害する方法において使用するための、本明
細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、
対象におけるＩＫＫεを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載する化合
物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６２】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するた
めの医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩
の使用を提供する。一実施形態では、疾患はがんである。別の実施形態は、ＩＫＫεの阻
害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における、本明細
書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【００６３】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置するための医薬の
製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提
供する。一実施形態では、ＲＡＳ依存的／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、
膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマからなる群から選択される。
【００６４】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんに罹患している対象を処置するための医薬の製
造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供
する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患してい
る対象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的
に許容されるその塩の使用を提供する。
【００６５】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖
尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置す
るための医薬の製造における、本明細書に記載する化合物、または薬学的に許容されるそ
の塩の使用を提供する。
【００６６】
別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害するための医薬の製造における、本明細
書に記載する化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態
は、対象においてＩＫＫεを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載する化
合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化３３２】
2018150358.tif 000039
［式中、
Ａは、６員アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ１は、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ２およびＸ３は独立に、ＣＲ３またはＮであり、ただし、Ｘ２およびＸ３のうちの最
大１個だけがＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＲａ
、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ
、−ＮＲａＲｂ、−ＣＮ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）
０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され
、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、およびＣ２〜６アルキニルは、１
から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ１は、以下の構造：
【化３３３】
2018150358.tif 000040
［式中、Ｂは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロア
リール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択される］
を有し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリ
ル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ア
ルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒ
ｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、および
−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１２員ヘテ
ロシクリル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ
２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）
Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ
（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ
、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂからなる群から選択され、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（
Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選
択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−
ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ
ＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリル、および−Ｏ−Ｒ９からなる群か
ら選択され、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリー
ル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシ
クリルは、１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
またはＲ５および１個のＲ４が一緒になって、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で
置換されている、縮合Ｃ６アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシク
リル、もしくはＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ａ環の結合点に対してメタ（３）位に位置する−ＣＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６
ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲ
ｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３
、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜
１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここ
で、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロア
ルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、
および３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜
１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２
員ヘテロシクリル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−
Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＯＲａからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１〜６
アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１２員ヘテロシクリルは、１から５個のＲ２０基
で任意選択で置換されており；またはＲ７およびＲ８は一緒になって、１〜５個のＲ２０
基で任意選択で置換されている、縮合、スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シク
ロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ９は、各々１から５個のＲ２０基で任意選択で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０
員ヘテロアリール、または３〜１２員ヘテロシクリルであり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜３であり、
各Ｒ２０は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ
ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−
Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であり、または２個のＲ２０基が一緒に接続して縮合、
スピロ、もしくは架橋されているＣ３〜１０シクロアルキルもしくは３〜１２員ヘテロシ
クリル環を形成することができ、ここで、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキ
ル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１
０員ヘテロアリールは、１から５個のハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ
ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ
ａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で置換さ
れており、
各Ｒ２１は独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール
、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、−ＣＮまたはハロゲンであり、
各ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、もしくは各々１から５個のＲ２１で任意選択で置換さ
れている、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３
〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり；また
はＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、１から５個のＲ２１基
で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテロシクリルを形成し、
ただし、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２およびＲ３基は全てＨである］
または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
以下の式（Ｉａ）：
【化３３４】
2018150358.tif 000041
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
以下の式（Ｉｂ）：
【化３３５】
2018150358.tif 000042
［式中、
Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は独立に、ＮまたはＣＲ４であり、
ただし、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの少なくとも１個はＣＲ４である］
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
以下の式（Ｉｃ）：
【化３３６】
2018150358.tif 000043
を有する項目３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
以下の式（Ｉｄ）：
【化３３７】
2018150358.tif 000044
を有する項目４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目６）
以下の式（Ｉｅ）：
【化３３８】
2018150358.tif 000045
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
以下の式（Ｉｆ）：
【化３３９】
2018150358.tif 000046
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
以下の式（Ｉｇ）：
【化３４０】
2018150358.tif 000047
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目９）
以下の式（Ｉｈ）：
【化３４１】
2018150358.tif 000048
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
以下の式（Ｉｊ）：
【化３４２】
2018150358.tif 000049
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
以下の式（Ｉｋ）：
【化３４３】
2018150358.tif 000050
を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
Ｘ１がＣＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ１がＮである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ２がＣＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ２がＮである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ３がＮである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘ３がＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ２およびＸ３が両方ともＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１が、１から３個のＲ２０基で任意選択で置換されている、アミノカルボニル、Ｃ１
〜６アルキルアミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノカルボニ
ル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ２〜６ア
ルキニル、Ｃ６〜１０アリールアミノカルボニル、およびＣ５〜７シクロアルケニルから
なる群から選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１が、
【化３４４】
2018150358.tif 000051
【化３４５】
2018150358.tif 000052
【化３４６】
2018150358.tif 000053
からなる群から選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１が、構造：
【化３４７】
2018150358.tif 000054
を有する、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリル、チアゾリル、ジヒド
ロピロリル、ピペリデニル、ピロリデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、イソイ
ンドリノニル、インドリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、および
ベンゾオキサジノニルからなる群から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ７が、アミノ、３〜７員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１
〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６ア
ルキル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロ
シクリル、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ、５〜７員ヘテロシクリルオキシ
、Ｃ１〜６アルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および（４〜７員ヘテロシクリル）−
４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、項目２１または２２に記載の化合物
。
（項目２４）
Ｒ７が５〜７員ヘテロシクリルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ７が、モルホリニル、アミノ、オキセタニル、ヒドロキシオキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルオキシ、ジヒドロピラニル、ピペリデ
ニル、テトラヒドロフラニル、１−（メチルスルホニル）ピペラジニル、３−（４−ピペ
ラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、テトラヒドロフラニルオキシ、ピペ
ラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、およびピロリジニルから
なる群から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ７がモルホリニルである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ７が、Ｂ環の結合点に対してメタ（３）位またはパラ（４）位にある、項目２１から
２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ８が−ＣＮまたはＣ１〜６アルコキシであり、ｎが１である、項目２１から２７のい
ずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ｎが０である、項目２１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１がＨではない、項目１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである、項目１または２に記載の化合物。
（項目３２）
Ｘ５がＣＲ４である、項目１または２に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ５が−ＮＲａＲｂである、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ５上のＲａおよびＲｂが、これらが結合している原子と一緒に接続して３〜１２員ヘ
テロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ヒドロキシル、オキ
ソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアル
コキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されている、項
目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ５が−ＯＲ９である、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ５が、
【化３４８】
2018150358.tif 000055
【化３４９】
2018150358.tif 000056
からなる群から選択される、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ９が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、
Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ３〜６シ
クロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ２０基で置換されている、項
目３５に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ９が、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニル
メチル、１−（オキセタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル−ピ
ロリニル、およびピペリジニルからなる群から選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ９が非置換のテトラヒドロピラニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ９がモノフルオロまたはジフルオロで置換されている、項目３５に記載の化合物。
（項目４１）
前記モノフルオロまたはジフルオロがオルト位にある、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、
ヒドロキシル３〜６員ヘテロシクリル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキ
シカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニル、またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ
１〜６アルコキシで置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオ
キシである、項目３５に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ５がパラ位（４）にある、項目３３から４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ９が、
【化３５０】
2018150358.tif 000057
［式中、
Ｘａは、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立に、Ｈ、
ハロまたはメチルからなる群から選択され、
ＸｂおよびＸｃは独立に、Ｈ、ハロ、またはメチルからなる群から選択され、
Ｘｄは、Ｈ；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル
、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０
員ヘテロアリールからなる群から選択され、その各々が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０
シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０ア
リール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｃ１〜６アルキル、またはハロゲンから選択される１から５個の基で任意選択で置換され
ている］
である、項目３５に記載の化合物。
（項目４５）
Ｘｄが、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである、項目４４に記載の化
合物。
（項目４６）
ＸａがＣＨ２である、項目４４または４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｘｂがフルオロである、項目４４から４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
Ａがフェニルまたは６員ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４９）
Ａがピリジルである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ａがフェニルである、項目４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
【化３５１】
2018150358.tif 000058
【化３５２】
2018150358.tif 000059
【化３５３】
2018150358.tif 000060
【化３５４】
2018150358.tif 000061
【化３５５】
2018150358.tif 000062
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５２）
【化３５６】
2018150358.tif 000063
【化３５７】
2018150358.tif 000064
【化３５８】
2018150358.tif 000065
【化３５９】
2018150358.tif 000066
【化３６０】
2018150358.tif 000067
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５３）
【化３６１】
2018150358.tif 000068
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５４）
【化３６２】
2018150358.tif 000069
【化３６３】
2018150358.tif 000070
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５５）
式：
【化３６４】
2018150358.tif 000071
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５６）
項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、お
よび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目５７）
ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を
処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から５５のいずれか一項に記載
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
（項目５８）
Ｉ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処
置する方法であって、前記対象に、治療有効量の項目１から５５のいずれか一項に記載の
化合物、または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法。
（項目５９）
前記疾患ががんである、項目５７または５８に記載の方法。
（項目６０）
対象におけるＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）を阻害する方法であって、項目１か
ら５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与すること
を含む方法。
（項目６１）
対象におけるＩ−カッパＢキナーゼ（ＩＫＫε）を阻害する方法であって、項目１から
５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを
含む方法。
（項目６２）
前記対象にさらなる有効薬剤を投与することを含む、項目５７から６１のいずれか一項
に記載の方法。
（項目６３）
治療において使用するための、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物、または
薬学的に許容されるその塩。
（項目６４）
治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する
方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法；非小細
胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変
異がんに罹患している対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象
を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象
を処置する方法；または関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２
型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処
置する方法において使用するための、項目１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩。
（項目６５）
がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置し；ＩＫＫ
εの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置し；非小細胞肺がん、結腸直腸
がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患してい
る対象を処置し；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象を処置し；ＨＥＲ２および
ＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置する方法；または関節リウ
マチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテ
マトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症
からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置するための医薬の製造における
、項目１〜５５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用
。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
発明の詳細な説明
以下は、本出願を通して使用する略語および頭字語のリストである：
【表１Ａ−１】
2018150358.tif 000072
【表１Ａ−２】
2018150358.tif 000073
【表１Ａ−３】
2018150358.tif 000074
【００６８】
別段の規定がなければ、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、当業者が
通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用
する、単数形「一つの（ａ）」「および（ａｎｄ）」、および「その（ｔｈｅ）」の語に
は、その文脈が別のものを明らかに指示しなければ複数の指示対象が含まれることが留意
されるべきである。よって、例えば、「化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」に対する
言及には、複数のこのような化合物が含まれ、「アッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」に対
する言及には、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知である同等物に対する言及
が含まれる、などである。
【００６９】
化学基の前または後のダッシュは便宜上のことであり、化学基は、その普通の意味を失
わずに１本または複数のダッシュとともに、またはダッシュなしで表すことができる。構
造において線を横切って描かれる波線は基の結合点を示す、例えば：
【化３８】
2018150358.tif 000075
【００７０】
破線は任意選択の結合を示す。複数の置換基が特定される場合、結合点は末端の置換基
にある（例えば、「アルキルアミノカルボニル」では結合点はカルボニル置換基にある）
。
【００７１】
接頭辞の「Ｃｘ〜ｙ」は、その後に記載される基が炭素原子をｘ個（例えば１個）から
ｙ個（例えば６個）有し、ある種の基（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキルなど）において、そのうちの１個または複数が、１つまたは複数のヘ
テロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられていてもよい。例えば、「Ｃ１〜６アルキ
ル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。同様に、「３〜１２員
ヘテロシクリル」など、ｘおよびｙが数値範囲である「ｘ〜ｙ員」環の語は、ｘ〜ｙ個の
原子（例えば、３〜１２個）を含有し、そのうちの半分までがＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテ
ロ原子であってよく、残りの原子が炭素である環を意味する。
【００７２】
また、通常使用されるある種の代替の化学名を使用してもよく、または使用しなくても
よい。例えば、２価の「アルキル」基、２価の「アリール」基などの２価の基は、それぞ
れ「アルキレン」基または「アルキレニル」基または「アルキリル」基、「アリーレン」
基または「アリーレニル」基またはアリーリル基と呼ぶこともできる。
【００７３】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来するあらゆる基を意味する。
アルキル基には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、例えば、プ
ロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、ブチル、例えば、ブタン−
１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イ
ソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、
オクチル、デシル（dectyl）などが含まれる。別段の特定がなければ、アルキル基は１か
ら１０個の炭素原子、例えば１から６個の炭素原子、例えば１から４個の炭素原子を有す
る。
【００７４】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する、直鎖または分枝鎖の
炭化水素に由来するあらゆる基を意味する。アルケニル基には、それだけには限定されな
いが、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニ
ルなどが含まれる。別段の特定がなければ、アルケニル基は、２から１０個の炭素原子、
例えば２から６個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有する。
【００７５】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する、直鎖または分枝鎖の
炭化水素に由来するあらゆる基を意味し、三重結合１個および二重結合１個を有する基を
含む。アルキニル基の例には、それだけには限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、
プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含ま
れる。別段の特定がなければ、アルキニル基は、２から１０個の炭素原子、例えば２から
６個の炭素原子、例えば２から４個の炭素原子を有する。
【００７６】
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。アミノ基もまた、本明細書に記載する通り、アルキ
ル、カルボニル、または他のアミノ基などで置換されていてもよい。「アルキルアミノ」
の語は、１個または２個のアルキル置換基で置換されているアミノ基（例えば、ジメチル
アミノまたはプロピルアミノ）を意味する。
【００７７】
「アリール」は、１つまたは複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式、または
多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）の環系に由来するあらゆる基を意味する。アリール基
には、それだけには限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼ
ン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレ
ン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含ま
れる。別段の特定がなければ、アリール基は５から２０個の炭素原子を有する。
【００７８】
「アリールアルキル」は（「アラルキル」も）、アリール基およびアルキル基のあらゆ
る組合せを意味する。アリールアルキル基には、それだけには限定されないが、ベンジル
、トリル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチルなど
に由来する基が含まれる。アリールアルキル基は６から３０個の炭素原子を含み、例えば
、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含むことができ、アリール基は５から２０個の
炭素原子を含むことができる。
【００７９】
「架橋されている」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレ
ニル基または単一のヘテロ原子など、２価の置換基によって接続されている、環縮合を意
味する。架橋されている環系の例として、キヌクリジニルおよびアダマンタニルがある。
【００８０】
「シクロアルキル」は、環状のアルキル基およびアルケニル基を意味する。シクロアル
キル基は１個または複数の環状環を有し得、完全に飽和され、または部分的に不飽和であ
る、縮合および架橋されている基を含む。例として、それだけには限定されないが、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシ
クロプロピル（methylcycloproyl）（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピル、
シクロヘキセニルなどが含まれる。別の一例として、Ｃ５〜７シクロアルケニル（cycloa
kenyl）が含まれる。
【００８１】
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する
。
【００８２】
「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子が各々ハロゲンによって置き換えられ
ているアルキルを意味する。例として、それだけには限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−
ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−
ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など、および水素原子が全てフッ素原子によ
って置き換えられているパーフルオロアルキルなどのアルキル基が含まれる。
【００８３】
「ハロ３〜６員ヘテロシクリル」は、炭素原子が少なくとも１個のハロゲン原子で置換
されているヘテロシクリル基を意味し、３，３−ジフルオロアゼチジニルなど、複数のハ
ロゲン原子を含むことができる。
【００８４】
「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子（およびあらゆる関連の水素原子）
が各々、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で独立に置き換えられている
アルキルを意味する。ヘテロ原子には、それだけには限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓな
どが含まれる。ヘテロ原子の基には、それだけには限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、
−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、式中
、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、
またはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、それだけには限定されない
が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−
ＣＨ２ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨなどが含まれ、式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任
意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１から１０個の炭素原子、および
最高３個のヘテロ原子、例えば、１から６個の炭素原子および１から２個のヘテロ原子を
含む。
【００８５】
「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子（およびあらゆる関連の水素原子）の１個また
は複数が独立に、上記に規定した、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で
置き換えられている、単環式または多環式アリール基を意味する。多環式環系はヘテロア
リールに含まれ、環でヘテロ原子またはアリール環に結合していてもよい。ヘテロアリー
ル基には、それだけには限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオ
フェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボ
リン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドー
ル、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イ
ソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキ
サジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェ
ナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン
、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キ
ノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ト
リアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜１４員
、５〜１０員、または５〜６員を有することができる。
【００８６】
「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、上記に規定したヘテロ原子
またはヘテロ原子の基を少なくとも１個有する、飽和されている、もしくは部分的に不飽
和の非芳香環、または部分的に非芳香族の多環系を意味する。複素環には、それだけには
限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（
エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロ
リジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジ
ン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド、キヌ
クリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。
ヘテロシクリル基には、芳香族環１個および非芳香族環１個を有する縮合環系を含めた、
１つまたは複数の二重結合を含有するが、完全に芳香族環系ではない、部分的に不飽和の
環系も含まれる。例として、ジヒドロキノリン、例えば、３，４−ジヒドロキノリン、ジ
ヒドロイソキノリン、例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、
テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば
、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［
シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが含まれる。複素環基は
、３〜１２員、または３〜１０員、または３〜７員、または５〜６員を有することができ
る。
【００８７】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は交換可能に使用され、−ＯＨを意味する。「
オキソ」は＝Ｏを意味する。化合物の互変異性型が存在する場合、ヒドロキシル基および
オキソ基は交換可能である。
【００８８】
化学基の組合せを使用することができ、当業者であれば認識されることが理解される。
例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に結合しているヒドロキシル基を意味
する。多数のこのような組合せが容易に想定され得る。本明細書で使用する置換基の組合
せのさらなる例には以下が含まれる：Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ
３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２−）
、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−
モルホリニル−）、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ（例えば、ピロリジニル
−Ｏ−）、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員ヘテ
ロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ
カルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−
Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）、およびＣ６
〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）。
【００８９】
「スピロ」は、２個の結合によって同じ炭素原子が接続されている環置換基を意味する
。スピロ基の例には、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、およ
び４−ベンジル−４−メチルピペリジンが含まれ、ここで、シクロペンタンおよびピペリ
ジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基（Ｒ基）が一緒になる場合（例えば、Ｒ７
およびＲ８が一緒になる場合）、これらは同じ結合点から取られてスピロ環を形成し得る
。
【００９０】
「Ａ環の結合点に対してメタ（３）位」の句は、置換基（例えば、−ＣＮ）が隣接する
環上の位置を意味し、以下に矢印で示され、式中、ｚは炭素原子または窒素を表す：
【化３９】
2018150358.tif 000076
【００９１】
同様に、パラ（４）位の置換は、結合点（例えば、Ｂ環の）に関して、以下に示す位置
の置換基の結合を意味する：
【化４０】
2018150358.tif 000077
【００９２】
同様に、オルトまたは２位は、結合点に関して、以下に示す位置の置換基の結合を意味
する：
【化４１】
2018150358.tif 000078
【００９３】
物質に関して「薬学的に許容される」の語は、安全であり、かつ過度の毒性、刺激作用
、アレルギー応答などなく使用するのに適すると一般的に考えられる物質が、理にかなっ
た損益比と釣り合っていることを意味する。
【００９４】
本明細書に記載する化合物には、異性体、立体異性体などが含まれる。本明細書で使用
する「異性体」の語は、分子式が同じであるが原子の配置および立体配置が異なる、異な
る化合物を意味する。本明細書でやはり使用する「光学異性体」または「立体異性体」の
語は、本発明の所与の化合物に存在し得る様々な立体異性体の立体配置のいずれかを意味
し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心に結合していてよいことが理解さ
れる。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセ
ミ体を含む。
【００９５】
「縮合」の語は、隣接する環に結合している環を意味する。
【００９６】
「エナンチオマー」は、相互に重ねることができない鏡像である、一対の立体異性体で
ある。エナンチオマーの対の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。
【００９７】
この語は、適宜、ラセミ混合物を称するのに使用される。「ジアステレオ異性体」は、
不斉原子を少なくとも２個有するが、相互に鏡像ではない立体異性体である。
【００９８】
絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグのＲ−Ｓシステムにしたがって特定
するものである。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学は
ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対立体配置が分かっていない、
分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で面偏光を回転させる方向（右旋性または左
旋性）に応じて（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載するある種の化
合物は１つまたは複数の不斉中心を含有し、よってエナンチオマー、ジアステレオマー、
および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と規定することができる他の立体異
性型を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間体の混合物
を含めた、このような可能な異性体を全て含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−
および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することが
でき、または従来の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する
場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有
する場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−立体配置を有することがで
きる。互変異生体も全て含まれるものとされる。
【００９９】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する
（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を意味する。このような塩には
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される塩；または酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フ
マル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸
、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有
機酸と形成される酸付加塩；ならびに親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例
えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれ
かにより置き換えられる場合に形成される塩；またはジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれ
る。アンモニウム塩、および置換または第四級アンモニウム塩もこの定義に含まれる。薬
学的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、両方とも本明細書に参照により援用
される、S.M.Bergeら、J. Pharma Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、
およびRemington：TheScience and Practice ofPharmacy、R. Hendrickson編、第２１版
、Lippincott、Williams& Wilkins、Philadelphia、PA（２００５年）７３２頁、表３８
−５に見出すことができる。
【０１００】
「対象」（単数および複数）は、ヒト、飼育動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）
（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）（例えば、ウシ、ウマ、
ヒツジ、ヤギ、およびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモ
ット、ブタ、ポケットペット（ｐｏｃｋｅｔ  ｐｅｔ）、ウサギ、イヌ、およびサル）な
どを意味する。
【０１０１】
疾患を「処置すること」および「処置」は以下を含む：
（１）疾患に曝され得、または疾患の素因があり得るが、疾患の症状を未だ経験もせず、
表してもいない対象において、疾患の発症を防止し、または発症する危険性を低減するこ
と、すなわち疾患の臨床症状を発生させないこと、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を抑止し、または
低減すること、あるいは
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと
。
【０１０２】
「有効量」は、所望の生物学的、臨床的、または医学的な応答を引き出すのに効果的で
あり得る量を意味し、疾患を処置するために対象に投与する場合は、このような処置をも
たらすのに十分である化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、な
らびに処置しようとする対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の
量を含むことができる。
【０１０３】
本発明の化合物には、本発明の化合物の溶媒和物、水和物、互変異生体、立体異性体、
および塩の形態が含まれる。
【０１０４】
炭素原子に結合している１からｎ個の水素原子が重水素原子またはＤにより置き換えら
れ得る化合物も提供し、ここで、ｎは分子における水素原子の数である。当技術分野では
公知である通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位元素である。このような化合物
の提示は、代謝に対する耐性を増大し得、よって哺乳動物に投与する場合、化合物の半減
期を増大するのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in S
tudiesof DrugMetabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２
７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、例えば、１個または複数の水
素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を用いて、当技術分野では周知の手
段によって合成される。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｋ）の化合物を含む）の医薬組成物は、直腸、頬
側、鼻腔内、および経皮のルート、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋
肉内、皮下、経口、局所、吸入として、または例えば、ステントもしくは動脈に挿入され
る円柱状ポリマー（ａｒｔｅｒｙ−ｉｎｓｅｒｔｅｄ  ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｐｏｌ
ｙｍｅｒ）などの含浸もしくはコーティングされているデバイスによるものを含めた、参
照により援用される特許および特許出願に記載されているものなど、同様の有用性を有す
る薬剤のあらゆる許容される投与様式によって、単回用量または多回用量のいずれかにお
いて投与することができる。
【０１０６】
一態様では、本明細書に記載する化合物は経口投与してもよい。経口投与は、例えば、
カプセル剤または腸溶コーティング錠によるものであってよい。少なくとも１つの式（Ｉ
）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する上で、通常、賦形
剤により希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であっ
てよい担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、有効成分に対す
るビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料（上記の
通り）の形態であってよい。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ
剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体と
してもしくは液体媒体中）、例えば最高１０重量％の有効化合物を含有する軟膏剤、軟お
よび硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、および滅菌包装された散剤の形態であってよ
い。
【０１０７】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラ
ガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は以下をさら
に含むことができる：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油
；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、安息香酸メチルおよび安息香酸プロ
ピルヒドロキシ（ｐｒｏｐｙｌｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏａｔｅ）；甘味剤；ならびに
香味剤。
【０１０８】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当
技術分野では公知の手順を用いることにより、対象に投与した後、有効成分の急速な、持
続性の、または遅延性の放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与用の制
御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系、およびポリマーコーティングされているリザバ
ーまたは薬物−ポリマーマトリクス製剤を含有する溶解系が含まれる。制御放出系の例は
、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号
；および第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の方法において使用するための
別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ剤」）を用いる。このような経皮パッチ剤は、
制御された量の本発明の化合物の持続的または非連続的な注入を提供するのに使用するこ
とができる。医薬品を送達するための経皮パッチ剤の構築および使用は、当技術分野では
周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、およ
び第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチ剤は、持続的な、拍動性の
、またはオンデマンドの医薬品の送達用に構築され得る。
【０１０９】
一部の実施形態では、組成物を、単位剤形において製剤化してもよい。「単位剤形」の
語は、各単位が、所望の治療効果を生成するように計算された予め決定された量の活性材
料を、適切な製薬上の賦形剤と関連させて含有する、ヒト対象および他の哺乳動物に対す
る単位の用量として適する、物理的に別個の単位を意味する（例えば、錠剤、カプセル剤
、アンプル剤）。化合物は一般的に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態で
は、経口投与では、各用量単位は、本明細書に記載する化合物を約１０ｍｇから約１００
０ｍｇ、例えば約５０ｍｇから約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１０
０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ含有する。他
の実施形態では、非経口投与では、各用量単位は、本明細書に記載する化合物を０．１か
ら７００ｍｇ含有する。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常、処置しようとする
状態、選択する投与ルート、投与する実際の化合物およびその相対活性、個々の対象の年
齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた、関連の状況に鑑みて医師
が決定することが理解されるであろう。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、用量レベルは、１日あたり体重１キログラムあたり０．１ｍ
ｇから１００ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約１ｍｇから約５０ｍｇ、例えば、１キ
ログラムあたり約５ｍｇから約３０ｍｇであってよい。このような用量レベルは、ある場
合には、上記に指摘した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、用量レ
ベルは、１日あたり対象１人あたり約１０ｍｇから約２０００ｍｇであってよい。単一剤
形を生成するためにビヒクルと合わせることができる有効成分の量は、処置するホストお
よび特定の投与様式に応じて変動する。用量単位形態は、有効成分１ｍｇから５００ｍｇ
を含有することができる。
【０１１１】
用量の頻度は、使用する化合物、および処置する特定の疾患または状態に応じて、やは
り変動し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫疾患および／または炎症性疾患を
処置するために、１日４回またはそれ未満の用量レジメンを使用する。一部の実施形態で
は、１日１回または２回または３回の用量レジメンを使用する。しかし、あらゆる特定の
対象に対する特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健
康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、および排泄速度、複合薬、および治療を受
ける対象における特定の疾患の重症度を含めた多様な因子に依存することが理解されるで
あろう。
【０１１２】
錠剤などの固体組成物を調製するには、主要な有効成分を、製薬上の賦形剤と混合して
、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含有する、固形
の予備製剤（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を形成してもよい。これら予備製剤
組成物を均一と言及する場合、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく効
果的な単位剤形に容易に細分することができるように、有効成分を組成物にわたって均等
に分散させ得る。
【０１１３】
長時間作用する利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護す
るために、本明細書に記載する化合物の錠剤または丸剤をコーティングしてもよく、また
は他の方法で配合してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量の成
分を含むことができ、後者が前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は腸溶性
層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）によって分けられていてよく、この腸溶性層は胃にお
ける崩壊に抵抗し、内側成分を十二指腸中にインタクトで通過させ、または放出を遅延さ
せるように働く。このような腸溶性層またはコーティングに多様な材料を使用することが
でき、このような材料には数々のポリマー性の酸、ならびにポリマー性の酸の、シェラッ
ク、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切な包装を含むキット
を提供する。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、
キットは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載
する疾患または状態の処置において化合物を使用するための指示を含む。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、適切な容器中に含む製造品を
提供する。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填したシリンジ、および静脈内
バッグであってよい。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物を、１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい。本出願
は、がんまたは骨髄増殖性の新生物などの過剰増殖性障害を処置するための、細胞の成長
、増殖、またはアポトーシスに直接または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害
する、１つまたは複数の治療剤を使用し、または含む、方法、組成物、キット、および製
造品を提供する。１つまたは複数の治療剤は、Ａｂｌインヒビター、ＡＣＫインヒビター
、Ａ２Ｂインヒビター、ＡＳＫインヒビター、Ａｕｒｏａキナーゼインヒビター、ＢＴＫ
インヒビター、ＢＲＤインヒビター、ｃ−Ｋｉｔインヒビター、ｃ−Ｍｅｔインヒビター
、ＣＡＫインヒビター、ＣａＭＫインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＣＫインヒビター
、ＤＤＲインヒビター、ＥＧＦＲインヒビター、ＦＡＫインヒビター、Ｆｌｔ−３インヒ
ビター、ＦＹＮインヒビター、ＧＳＫインヒビター、ＨＣＫインヒビター、ＨＤＡＣイン
ヒビター、ＩＫＫインヒビター、ＩＤＨインヒビター、ＩＫＫインヒビター、ＪＡＫイン
ヒビター、ＫＤＲインヒビター、ＬＣＫインヒビター、ＬＯＸインヒビター、ＬＯＸＬイ
ンヒビター、ＬＹＮインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＭＡＰＫ
インヒビター、ＮＥＫ９インヒビター、ＮＰＭ−ＡＬＫインヒビター、ｐ３８キナーゼイ
ンヒビター、ＰＤＧＦインヒビター、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫインヒビター、
ＰＬＫインヒビター、ＰＫインヒビター、ＰＹＫインヒビター、ＳＹＫインヒビター、Ｔ
ＰＬ２インヒビター、ＳＴＫインヒビター、ＳＴＡＴインヒビター、ＳＲＣインヒビター
、ＴＢＫインヒビター、ＴＩＥインヒビター、ＴＫインヒビター、ＶＥＧＦインヒビター
、ＹＥＳインヒビター、化学療法剤、免疫治療剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん
剤、抗増殖剤、抗線維剤、血管新生阻害剤、治療用抗体、またはこれらのあらゆる組合せ
である、化合物または分子である。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（Ｐ
Ｉ３Ｋ）、膵臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトンチロ
シンキナーゼ（ＢＴＫ）、またはこれらのあらゆる組合せを標的化し、１つまたは複数の
標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、Ｐ
Ｉ３Ｋ  ｐ１１０デルタイソ型（ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδインヒビタ
ーである。一部の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３ＫδインヒビターおよびＪＡＫ１／２
インヒビターである。
【０１１７】
ＪＡＫインヒビターは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫ
ファミリーの１つまたは複数のメンバーに結合し、阻害する。
【０１１８】
一実施形態では、ＪＡＫインヒビターは、以下の構造：
【化４２】
2018150358.tif 000079
を有する化合物Ａである。
【０１１９】
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名Ｎ−（シアノメチル）−４−
［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドで呼ぶことがで
きる。化合物Ａは、ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）とも
呼ばれ、ＪＡＫ３に対して、ＪＡＫ２およびＪＡＫ１の選択的インヒビターである。式Ｉ
の化合物および化合物Ａを合成するための方法は、以前に米国特許第８，４８６，９４１
号に記載されている。この参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用される。
【０１２０】
さらなるＪＡＫインヒビターには、それだけには限定されないが、ルキソリチニブ（Ｉ
ＮＣＢ０１８４２４）、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）（ＳＡＲ３０２５０３
、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニブ、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、レ
スタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）
（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４
５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８が含まれる。
【０１２１】
ＰＩ３Ｋインヒビターは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、または
これらのあらゆる組合せを含めた、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの１つまたは複数のイソ型を阻害
する。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδインヒビターは、以下の構造：
【化４３】
2018150358.tif 000080
を有する化合物Ｂである。
【０１２３】
他の実施形態では、化合物Ｂは、主に、以下の構造：
【化４４】
2018150358.tif 000081
を有するＳエナンチオマーである。
【０１２４】
化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（
Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３
−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋδインヒビターは、以下の構造を有する化合物Ｃで
ある：
【化４５】
2018150358.tif 000082
【０１２６】
付加的な実施形態では、化合物Ｃは、主に、以下の構造：
【化４６】
2018150358.tif 000083
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１２７】
化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（
Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−３−
フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。
【０１２８】
別の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、以下の構造：
【化４７】
2018150358.tif 000084
を有する化合物Ｄである。
【０１２９】
一実施形態では、化合物Ｄは、主に、以下の構造：
【化４８】
2018150358.tif 000085
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１３０】
化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名（
Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６−ジフ
ルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンでも呼ぶことができる。
【０１３１】
さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒビターは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、化
合物名により、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェ
ニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カル
ボニトリルと命名される化合物Ｅである。いくつかの他の実施形態では、ＰＩ３Ｋインヒ
ビターは、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；第６１／５８１，５２８号；第６１／
７４５，４２９号；第６１／７４５，４３７号；および第６１／８３５，３３３号に記載
されている化合物を含む。これらの参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用
される。
【０１３２】
化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、ＰＩ３Ｋδインヒビターであり、他のＰＩ３Ｋイソ型
に比べてＰＩ３Ｋ  ｐ１１０δを選択的に阻害する。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ
、およびＥを合成するための方法は、以前に米国特許第７，９３２，２６０号または米国
仮出願第６１／５８１，５２８号に記載されている。これらの参考文献は、その全文が参
照によって本明細書に援用される。
【０１３３】
さらなるＰＩ３Ｋインヒビターには、それだけには限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫ
Ｍ１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９
９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン（ｗｏｒｔｍａ
ｎｎｉｎ）、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、
ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ
４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、Ｂ
ＡＹ  １０８２４３９１、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＢＹＬ７１９、ＲＧ
７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＡＳ２５２
４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およびＺＳＴＫ４７４が含
まれる。
【０１３４】
ＳＹＫインヒビターには、それだけには限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−
６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−ア
ミン、Ｒ４０６（タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ））、Ｒ７８８（フォスタマチニブ）
、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１
１２、もしくはＲ３４３、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。Kaurら、Europe
an Journal ofMedicinalChemistry、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照され
たい。一実施形態では、Ｓｙｋインヒビターは、米国特許第８，４５０，３２１号に記載
される、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンである。
【０１３５】
多様な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数のＩＤＯ１インヒビターと
組み合わせることができる。一実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、構造
【化４９】
2018150358.tif 000086
を有するＩＮＣＢ２４３６０である。
【０１３６】
別の実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、以下の構造
【化５０】
2018150358.tif 000087
を有するＮＬＧ−９１９である。
【０１３７】
別の実施形態では、ＩＤＯ１インヒビターは、以下の構造
【化５１】
2018150358.tif 000088
を有するインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）である。
【０１３８】
別の実施形態は、治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有す
る対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置
する方法；非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、
ＲＡＳ依存的／変異がんに罹患している対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がんに
罹患している対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに
罹患している対象を処置する方法；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢
性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性
硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患してい
る対象を処置する方法；またはがんに罹患している対象を処置する方法において使用する
ための、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えばさらなる治療剤の上記のリストから１
つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容
されるその塩を提供する。
【０１３９】
別の実施形態は、治療；がんなど、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有す
る対象の処置；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象の処置；非小細
胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ、およびメラノーマなど、ＲＡＳ依存的／変
異がんに罹患している対象の処置；乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象の処置；
ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象の処置；関節リウ
マチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテ
マトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖尿病、肥満、および肝脂肪症
からなる群から選択される疾患に罹患している対象の処置；またはがんに罹患している対
象の処置のための医薬の製造における、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、さら
なる治療剤の上記のリストから１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式（Ｉ
）の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０１４０】
一実施形態では、上記の組合せは、さらなる治療剤を１つ、例えば、上記に列挙したさ
らなる治療剤から選択されるさらなる治療剤を１つ含む。
【０１４１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、およ
び１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、上記に列挙した１つまたは複数のさらなる
治療剤を、治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ調製物と
して含む製品を提供する。
【０１４２】
ある種の化合物、および化合物を調製するのに使用する中間体の合成を、以下のセクシ
ョンにおいて詳述する。実施例の番号は便宜上列挙するものである。
【０１４３】
水分および／または酸素に敏感な材料に関する操作は全て、予め乾燥させたガラス器具
において乾燥窒素の雰囲気下で行った。別段の記載がなければ、材料は市販の供給源から
得、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１４４】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ共鳴分光計上で記
録した。１Ｈ  ＮＭＲの化学シフトは、内部標準としてＴＭＳまたは残留溶媒シグナル（
ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を使用して、テトラメチルシラン（「
ＴＭＳ」）から低磁場の百万分率（δ）で示す。１Ｈ  ＮＭＲの情報を以下のフォーマッ
トで作表する：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線
）、ヘルツにおける結合定数（Ｊ）、プロトンの数。真のシグナル多重度が未解決であっ
た場合に、接頭辞ａｐｐを時折適用し、ｂｒは、問題のシグナルが幅広であることを示す
。
【０１４５】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１２．０を使用して命名
した。
【０１４６】
出発材料の生成を特に記載しない場合、これらの化合物は公知であり、または当技術分
野では公知の方法と同様に、もしくは実施例に開示する通りに調製することができる。当
業者であれば、本明細書に記載する合成の方法論は、本明細書に記載する化合物を調製す
るための方法を代表するにすぎないこと、他の公知の方法および本明細書に記載する方法
の変法を使用することができることを理解されよう。多様な実施例に記載する方法または
特徴を、多様な方法で組み合わせ、または適用して、本明細書に記載する化合物を作製す
るさらなる方法を提供することができる。
【実施例】
【０１４７】
本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者には明白であり、好
適な手順は、例えば、以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書において引用
されている参照文献に記載されている。
一般スキーム１
【化５２】
2018150358.tif 000089
【０１４８】
スキーム１は、Ｒ１基の金属を触媒とするクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋ
ｉ）から開始して、中間体１−２を生じ、この中間体１−２は、Ａ１基の金属を触媒とす
る別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、タイプ１−３の最終化
合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を示している。
一般スキーム２
【化５３】
2018150358.tif 000090
【０１４９】
スキーム２は、アザインドール中間体２−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ２Ｃ
ｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して保護中間体２−２を生じる、本
発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体２−２とＲ１基とのク
ロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体２−３が得られ、この中間体
２−３は、金属を触媒とするＡ１基の別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ
）を受けて、中間体２−４を生じる。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ
）またはＡｒＳＯ２基（例えばＴＦＡまたはＣｓ２ＣＯ３）などの保護基の脱保護により
、タイプ２−５の最終化合物が得られる。
一般スキーム３
【化５４】
2018150358.tif 000091
【０１５０】
スキーム３は、アザインドール中間体３−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ２Ｃ
ｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して、保護中間体３−２を生じる、
本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体３−２とＡ１基との
クロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体３−３が得られる。ハロゲ
ン化（Ｉ２によるヨウ素化、ＬＤＡ）により、ヨード中間体３−４が得られ、この中間体
は、金属を触媒とする、Ｒ１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受
けて、中間体３−５を生じる。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）また
はＡｒＳＯ２基（例えば、ＴＦＡまたはＣｓ２ＣＯ３）の脱保護により、タイプ３−６の
最終化合物が得られる。
一般スキーム４
【化５５】
2018150358.tif 000092
【０１５１】
スキーム４は、アザインドール中間体４−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ２Ｃ
ｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａＯＨ）から開始して、保護中間体４−２を生じる、
本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体４−２とＲ１基との
クロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）により中間体４−３が得られる。金属を
触媒に使用するハロゲン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）のボロン酸エステルまたはボロン酸への変換
（例えば、Ｐｄ（Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２、塩基：ＫＯＡｃ、溶媒：ジオキサン）により中
間体４−４が得られ、この中間体は、金属を触媒とするＡ１基との別のクロスカップリン
グ反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体４−５を生じる。ＳＥＭ基の脱保護（例
えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）またはＡｒＳＯ２基の脱保護（例えば、ＴＦＡま
たはＣｓ２ＣＯ３）により、タイプ４−６の最終化合物が得られる。
一般スキーム５
【化５６】
2018150358.tif 000093
【０１５２】
スキーム５は、Ｒ１基の金属を触媒とするクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋ
ｉ）から開始して、中間体５−２を得て、この中間体５−２は、Ａ１基の金属を触媒とす
る別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、タイプ５−３の最終化
合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を示している。
一般スキーム６
【化５７】
2018150358.tif 000094
【０１５３】
スキーム６は、４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン中間
体６−１の保護（ＳＥＭ−ＣｌまたはＡｒＳＯ２Ｃｌ、塩基は、例えばＮａＨまたはＮａ
ＯＨ）から開始して、保護中間体６−２を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載して
いる。金属を触媒とする中間体６−２とＲ１基とのクロスカップリング反応（例えばＳｕ
ｚｕｋｉ）により中間体６−３が得られ、この中間体６−３は、金属を触媒とするＡ１基
の別のクロスカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉ）を受けて、中間体６−４を生じる
。ＳＥＭ基（例えば、ＴＦＡ／加熱、またはＴＢＡＦ）またはＡｒＳＯ２基（例えば、Ｔ
ＦＡまたはＣｓ２ＣＯ３）の脱保護により、タイプ６−５の最終化合物が得られる。
一般スキーム７
【化５８】
2018150358.tif 000095
【０１５４】
スキーム７は、対応する酸と４−ハロピリジン−２，３−ジアミン７−１とのカップリ
ング（例：４−クロロピリジン−２，３−ジアミンまたは４−ブロモピリジン−２，３−
ジアミン、例えば、ＨＡＴＵまたはＰＯＣｌ３、例えば、溶媒としてＤＭＦ、アセトニト
リル、例えば、塩基：ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭ）から開始して中間体７−２を得て、この
中間体７−２が、金属を触媒とするＡ１基のクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕ
ｋｉ）を受けて、タイプ７−３の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載
している。
【０１５５】
スキーム７はまた、中間体７−２（ＳＥＭ−Ｃｌ、塩基、例えばＫ２ＣＯ３）を保護し
て、中間体７−４と７−５との混合物を生じる、本発明の化合物の一般合成も記載してい
る。金属を触媒とするカップリング条件（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ）下で、Ａ１基を導入す
ると、中間体７−６と７−７との混合物になる。ＳＥＭ基の脱保護（例えば、ＴＦＡ／加
熱、またはＨＦ）により、タイプ７−８の最終化合物が得られる。
一般スキーム８
【化５９】
2018150358.tif 000096
【０１５６】
スキーム８は、対応する酸と６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンとのカップリン
グ（例えば、ＨＡＴＵまたはＰＯＣｌ３、例えば、溶媒としてＤＭＦ、アセトニトリル、
例えば、塩基：ＤＩＰＥＡまたはＮＭＭ）から開始して中間体８−２が得られ、この中間
体８−２が、金属を触媒とするＡ１基のクロスカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ
）を受けて、タイプ８−３の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載して
いる。
中間体Ａ：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル
【化６０】
2018150358.tif 000097
【０１５７】
工程１：ジクロロメタン（２００ｍＬ）と１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）との混合物
中に４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を懸濁
し、５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、次いで、重硫酸テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムにより処理した。この混合物を激しく撹拌し、塩化ベンゼンスルホニル
（９．６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら、氷水浴中で冷却した。この反応混
合物を一晩激しく撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、得られた固体を水（約１００ｍＬ
）、次いでメタノール（約５０ｍＬ）より摩砕した。この固体を真空オーブン中で乾燥さ
せると所望の生成物が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３
３７．０；実測値：３３７．３
【０１５８】
工程２：１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の、４−ブロモ−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１５ｍ
ｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５
．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．５５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭
酸ナトリウム（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃の加熱ブロックで約５時間
、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をジクロ
ロメタンと水との間に分配した。水相をジクロロメタンで３回、抽出した。合わせた有機
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−ヨード−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４６
０．１；実測値：４６０．２
【０１５９】
工程３：アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を固体ＣＯ２／アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶
液（ヘキサン中２．５Ｍ、２．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加え
た。この混合物を氷水浴に移し、１５分間、撹拌した後、ＣＯ２／アセトン浴中で再冷却
した。５−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１
．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴下して加えた。−７８℃で１時間
、撹拌した後、ヨウ素（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液をシリンジ
により滴下して加えた。この混合物をＩ２の添加後、１５分間、冷却浴中で撹拌した後、
浴を取り去り、室温まで再度、戻した。室温で１時間、撹拌した後、この反応混合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。水相を酢酸エチルで３回、抽出し
た。合わせた抽出物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液
で１回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮
乾固すると、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２
０ＩＮ３Ｏ４Ｓの計算値：５８６．０；実測値：５８６．１
中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレ
ート
【化６１】
2018150358.tif 000098
【０１６０】
工程１：無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル
（４５ｇ、０．２３ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボ
キシレート（５５ｇ、０．２７ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７０．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）と混
合し、次いで、室温でＤＥＡＤ（４７．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を
室温で１８時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ
−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
が得られた。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):δ7.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88 (d
, J =9.2 Hz, 1H),4.62-4.61 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.47 
(s,9H)
【０１６１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１
−カルボキシレート（４６．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のジオキサン（１０００ｍＬ）溶液
に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（３７．５ｇ、
０．１４ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、８
０℃で２０時間、撹拌した後、この混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下で
濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）によりこの残
留物を２度、精製すると表題化合物が得られた。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):δ8.03 (s,
1H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.64 (m, 
2H), 3.52-3.48(m, 2H), 1.90-1.84(m, 4H), 1.59 (s, 9H),1.47-1.34 (m, 12H).
中間体Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カル
ボキシレート
【化６２】
2018150358.tif 000099
【０１６２】
表題化合物は、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カル
ボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレートを使用し、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い調製した。1H NMR: 
(CDCl3,400 MHz):δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 
1H), 5.02 (s,1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.58(s, 9H),1.34 (s, 12
H).
中間体Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カル
ボキシレート
【化６３】
2018150358.tif 000100
【０１６３】
表題化合物は、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カル
ボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレートを使用し、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い調製した。1H NMR: 
(CDCl3,400 MHz):δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 
1H), 5.04 (s,1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.59(s, 9H), 1.36 (s, 1
2H).
中間体Ｅ：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化６４】
2018150358.tif 000101
【０１６４】
工程１：シクロプロピルメタノール（２．７ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）の乾燥
ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁物）（１．５ｇ、３
８ｍｍｏｌ、１．５２当量）を窒素下、０℃で。０℃で３０分後、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ
）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を加え
、この反応混合物を１６時間、５０℃に加熱した。この反応混合物を氷水および酢酸エチ
ルと混合する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させる。溶媒を除去した後、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によるカラ
ムによって、粗生成物を精製すると、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベン
ゾニトリルが得られた。1H NMR: (CDCl3): δ7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J 
= 8.0, 1.6 Hz,1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.33
(m, 1H),0.65-0.69 (m,2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
【０１６５】
工程２：５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリル（３６ｇ、０．
１４４ｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）溶液を１０分間、脱気し、
次いで、室温で（Ｂｐｉｎ）２（４０．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ、１．０８当量）、［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．
６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン（１．９８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）および酢酸カリウム（２８．
２ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を加え、１８時間、還流する。この反応混合物を氷水（２００
ｍＬ）と混合し、酢酸エチルにより抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、クロマトグラフィーによる
カラムによって粗生成物を精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR: (CDCl3): δ8.
01 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H),
3.96 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.28-1.34 (m, 1H),0.65-0.69 (m, 2H), 0
.38-0.42 (m,2H).
中間体Ｆ：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化６５】
2018150358.tif 000102
【０１６６】
工程１：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のテトラヒドロピラノール（３０．０ｇ、２９４ｍｍ
ｏｌ）に、０℃でＮａＨ（１９．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加えた。５−ブロモ−２−フ
ルオロベンゾニトリル（４９．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液
として滴下して加えた。この反応物を４５℃で１６時間、撹拌した。この反応物を室温ま
で冷却し、この反応物をＨ２Ｏに注ぎ入れることによりクエンチした。この沈殿物を濾過
し、真空下で乾燥させて５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルにし、これをさらに精製することなく使用した。
【０１６７】
工程２：ジオキサン（５５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４−イ
ルオキシ−ベンゾニトリル（５７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン
（６５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．４ｇ、６０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ２（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間、９０℃に
加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥｔ
ＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。水層および有機層を分離した。有機層を水性飽
和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、表題化合物が得られた。1H NMR
: (CDCl3):δ 8.02 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 4.71-4.69 (m,1
H), 4.00-3.98(m, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H),1.
33 (s, 12H).
中間体Ｇ：６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコ
リノニトリルの調製
【化６６】
2018150358.tif 000103
【０１６８】
工程１：３−ヒドロキシピコリノニトリル（１２．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル１６０ｍＬおよび水３０ｍＬに溶解した。激しく撹拌しながら、この溶液を−１０
℃まで冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１８．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）で２時間かけ
て小分けにして処理し、次に、室温で１６時間、撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（７０
０ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌで洗浄した（３回）。有機層を分離し、乾燥して濃縮す
ると、粗製６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリルが得られる。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ２Ｏ２の計算値：１９８．９、２００．９
；実測値：１９９．０、２０１．０。
【０１６９】
工程２：６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリノニトリル（３．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）
、５．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ溶液を炭酸カリウム（７．２９ｇ、５３ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．２６２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時
間、８５℃に加熱した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を５％
ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると６−ブロモ−３−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ２の計算値：２８３．０、２
８５．０；実測値：２８２．８、２８４．７。
中間体Ｈ：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルの
調製
【化６７】
2018150358.tif 000104
【０１７０】
５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニト
リル（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタ
メチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ
）、酢酸カリウム（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６２ｍｇ、０
．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍＬに溶解し、４時間、８０℃に加熱した。室温まで
冷却した後、この混合物を酢酸エチルにより希釈し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリルが得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４の計算値：３３１．２；
実測値：３３０．９。
（実施例１）：５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルの調製
【化６８】
2018150358.tif 000105
【０１７１】
工程１：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の、５−（２
−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０
０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ
）の懸濁液を含有する封管を８５℃で５分間、予備加熱した。次に、この混合物にＫ２Ｃ
Ｏ３（５９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８ｍｇ、０．２５７ｍ
ｍｏｌ）を加え、封管中でこの反応物を１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に
、この粗製物質を室温に到達させた。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅ
パッドにより濾過して、この固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、有機相を分離して無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過して真空で蒸
発させた後、得られた油状残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精
製すると、５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：５９６．２；実測値：５９６．４
【０１７２】
工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００．０ｍ
ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混合物を３時間
、還流し、冷却して水（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム
（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
して、真空で濃縮し、残留物を少量のＥｔＯＡｃに溶解した。現れた沈殿物を濾別すると
、５−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s,1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H)
, 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1H),8.07-8.13 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.18 (d, J = 
5.0 Hz, 1H),7.11 - 6.97(m, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)
, 3.79 (s,3H),3.53-3.58 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値：４５６．２；実測
値：４５６．２
（実施例２）：５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルの調製
【化６９】
2018150358.tif 000106
【０１７３】
工程１：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−
ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）
の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２Ｃ
Ｏ３（５９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（７８ｍｇ、０．
２５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。
この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔ
ｅパッドにより濾過した。この濾液を真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−（モルホリノメチ
ル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓの
計算値：６３５．２；実測値：６３５．５
【０１７４】
工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェ
ニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９５ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混合物を３時間、
還流し、冷却して水（１０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに
よりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空で濃縮
し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると
、５−（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s,1H), 8.25 (d, J = 5.0 H
z, 1H), 8.13 (d,J = 2.3 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m,
2H), 7.52(d, J = 8.9 Hz, 1H),7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H
), 7.12 (d, J =2.0 Hz, 1H),4.92 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 6
H), 3.48 (s,2H), 2.36 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値：４９５．
２；実測値：４９５．１
（実施例３）：５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化７０】
2018150358.tif 000107
【０１７５】
工程１：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−
ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）
の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２Ｃ
Ｏ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４ｍｇ、
０．２５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱し
た。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をＥｔＯ
Ｈにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗
浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りこの残留物を精製すると、５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５４２
．２；実測値：５４２．２
【０１７６】
工程２：無水ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（８８．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１．７ｍＬ）の混
合物を３時間、還流し、冷却して水（１０ｍＬ）により希釈した。この反応混合物を飽和
塩化アンモニウム（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H),8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.92
(m, 2H),7.69- 7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.44 (m, 2H), 4.9
0 (m, 1H),4.26(m, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 2H), 
1.69 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の
計算値：４０２．２；実測値：４０２．２
（実施例４）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
【化７１】
2018150358.tif 000108
【０１７７】
工程１：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、４／１）中の５−（２−
ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３００
ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ
）の懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２
ＣＯ３（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジ
ン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応
物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到
達させた。これを濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッ
ドにより濾過して、この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−
ブチル４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートが得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：６４１
．２；実測値６４１．１
【０１７８】
工程２：無水ＥｔＯＨ（８．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シアノ−
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピ
リジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）および１０
％ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）の混合物を３時間、還流し、冷却して水（２５ｍＬ）により
希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した
。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３
−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）
−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.11(m, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.70 - 7.4
0 (m, 2H),7.15(m , 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.39 - 6.21 (m, 1H), 4.89 (
m, 1H), 4.04(s,1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 2.04 (m , 2H), 1.
68 (m, 2H),1.53- 1.25 (m, 9H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２
９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の計算値：５０１．２；実測値：５０１．１
（実施例５）：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（２
−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化７２】
2018150358.tif 000109
【０１７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フ
ェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジ
ン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時
間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、シリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（２−（１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベン
ゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H),8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H
), 8.16 -7.93(m, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 
( s, 1H),6.51(m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.70 - 3.44 (m, 4H), 2.75  (m
,1H), 2.18 -1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：４０１．２；実測値：４０１．１
（実施例６）：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７３】
2018150358.tif 000110
工程１：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１８０】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍ
ｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、０．１
７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：５
８２．２；実測値：５８２．５
工程２：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１８１】
マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（０．３１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭
酸セシウム（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノー
ル（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で
３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンに
より希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜７０％アセトニトリル
、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（１−（オ
キセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の計算値：４４２
．２；実測値：４４２．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1
H), 8.27 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s,1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J
= 8.7,2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (d,
J = 1.9 Hz,1H), 5.67 (m, 1H), 5.05- 4.92 (m, 5H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 
2.10 (m, 2H),1.76 (m, 2H).
（実施例７）：５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル
【化７４】
2018150358.tif 000111
【０１８２】
工程１：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ
）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（０．３７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０９ｇ、０
．７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混
合物を８５℃のブロックで２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５３７．
２；実測値：５３７．５
【０１８３】
工程２：５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
の調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（ピリジ
ン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏ
ｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍ
ｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物
をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却
した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した
。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液
）により残留物を精製すると、５−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値：３９７
．２；実測値：３９７．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.67 (s, 1H), 9.38 (d, J
= 1.6 Hz,1H), 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.40(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 H
z, 1H), 8.15(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),7.81 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, 
J = 8.9 Hz,1H), 7.52 (s, 1H), 7.33(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 (tt, J = 7.8, 3.8 H
z, 1H), 3.94(m, 2H), 3.62 (m,2H), 2.33 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例８）：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７５】
2018150358.tif 000112
【０１８４】
工程１：３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オールの調製：１−ブロモ−４
−ヨードベンゼン（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のペンタン（１４ｍＬ）溶液に、ｎ−Ｂ
ｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中１．６Ｍ、２．９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で
滴下して加えた。この混合物を１時間、撹拌した。白色沈殿物が沈積した。ピペットによ
ってペンタンを除去した。この固体をペンタン（１４ｍＬ）により希釈し、次に、氷水浴
中で冷却した３−オキセタノン（０．６３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶
液に加えた。得られた懸濁液を室温で３日間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
添加することによりこの混合物をクエンチし、３０分間、撹拌した。酢酸エチルを加え、
これらの層を分離した。次に、水層を酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた有機層を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下
で濃縮した。ワックス状固体を最少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを用いて沈殿
させた。この固体を濾過により採集してヘキサンで洗浄すると、所望の物質が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77- 7.47 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.5
Hz, 2H),4.68(d, J = 6.5 Hz, 2H).
【０１８５】
工程２：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１−
（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオ
キサン（５ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（０．２２ｇ
、０．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、
酢酸カリウム（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホス
フィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０４ｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混
合物に５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２ｇ、０
．０３ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を投入した。この混合物を８５℃のブロックで３０
分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値：６０８．２；実測値：６０８．２
【０１８６】
工程３：５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（４
−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジ
オキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで
２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅ
マイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合
物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（
水中の１０〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を
精製すると、５−（２−（４−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）フェニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４の計算値：４６８
．２；実測値：４６８．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.45 (s, 1H), 8.33 (d, J
= 5.0 Hz,1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d
, J = 8.4 Hz,2H), 7.73 (m, 2H), 7.59(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1
H), 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.98(tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.5 Hz
, 2H), 4.77 (d,J = 6.5 Hz, 2H),3.94 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (
m, 2H).
（実施例９）：５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７６】
2018150358.tif 000113
【０１８７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１
−カルボキシレートの調製
【０１８８】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、０．５０ｍｍ
ｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキ
シレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（
０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ
）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、加
熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓの計算値：６８１．２；実測値：６８１．２
【０１８９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：マ
イクロ波用バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
アゼチジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキ
サン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで２，
２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイ
クロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を
ジクロロメタンにより希釈して濾過し、減圧下で濃縮乾固すると粗製中間体が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値：５４１
．３；実測値：５４１．２
【０１９０】
工程３：５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：濃縮残留物（０．４２ｍｍｏｌと見な
した）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）で処理し
た。この混合物を室温で一晩、静置した後、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、５−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４４１．２；実測値
：４４１．２
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H),  8.25 (d,
J =4.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 
(d, J =8.9 Hz, 1H),7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.39 (p, J = 7.4 Hz,
1H),4.97(tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.6
1(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.76 (m, 2H).
（実施例１０）：５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７７】
2018150358.tif 000114
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１
−カルボキシレートの調製
【０１９１】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２７ｇ、０．４６ｍｍ
ｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキ
シレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．２１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム
（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）ジクロリド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで一晩、
加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓの計算値：７０９．３；実測値：７０９．２
【０１９２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：マ
イクロ波用バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）
ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキ
サン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで２，
２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイ
クロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を
ジクロロメタンにより希釈して濾過し、減圧下で濃縮乾固すると粗製中間体が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ４の計算値：５６９
．３；実測値：５６９．４
【０１９３】
工程３：５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：濃縮残留物（０．４１ｍｍｏｌと見な
した）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で処理し
た。この混合物を室温で一晩、静置した後、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、５−（２−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４６９
．２；実測値：４６９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1
H), 8.24 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s,1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J
= 8.9,2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d,
J = 2.0Hz, 1H), 4.97 (tt, J = 8.0,3.9 Hz, 1H), 4.59 (tt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H)
, 3.93 (m, 2H),3.61 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.
04 (m, 4H),1.76 (m, 2H).
（実施例１１）：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル
【化７８】
2018150358.tif 000115
【０１９４】
工程１：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および
水（１ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−５−ボロ
ン酸ピナコールエステル（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４６ｇ
、１．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリ
ド（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃のブロックで１時間、加熱した。
室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５５２．２；実測値：５５２．２
【０１９５】
工程２：５−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル中で、５−（２−（６−アミノピリジン−３−
イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３
８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（
０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）
を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加
熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して
減圧下で濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜５０％アセトニトリル、０．１％ト
リフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、５−（２−（６−アミノピリジン−
３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：４１２
．２；実測値：４１２．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.42 (s, 1H), 8.56 (m, 2
H), 8.34 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.20 (bs,2H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, 
J = 8.8, 2.3Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (s
, 1H), 7.10 (m,1H), 4.98 (tt, J =7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 
2.10 (m, 2H),1.76 (m, 2H).
（実施例１２）：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−
（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾ
ニトリル
【化７９】
2018150358.tif 000116
【０１９６】
工程１：５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾニ
トリルの調製：アルゴン雰囲気下、３−メチル−３−オキセタンメタノール（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を氷
水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１
回で加えた。混合物を０℃で１０分間、撹拌し、次に、冷却浴を取り去った。この混合物
を室温で一晩、撹拌した。シリンジにより、この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｍＬ）中の溶液として、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．７ｇ、２
４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃のブロックで８時間、撹拌し、次に室温ま
で冷却した。水を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで３回、抽出した。合わせた抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製すると、所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の計算値：２８２．０；実測値：２８１．９
【０１９７】
工程２：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イ
ル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）
ジボロン（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．８ｍｍｏ
ｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で３０
分間、加熱した。一定分量の反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析すると、出発原料の消費
および所望の生成物の存在が確認された。この反応混合物をさらに精製することなく持ち
越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ４の計算値
：３３０．２；実測値：３３０．０
【０１９８】
工程３：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メト
キシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾニトリル（０．５９ｍｍｏｌと見なした）を含有する反応混合物に、４−（４
−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−イル）フェニル）モルホリン（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０
．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ
）および水（１ｍＬ）を投入した。この混合物を８５℃のブロックで一晩、加熱した。室
温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって
精製すると所望の物質が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３
５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６２１．２；実測値：６２１．１
【０１９９】
工程４：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
の調製：マイクロ波用バイアル中で、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキ
シ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４３
ｍｍｏｌ）、次いで２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合
物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷
却した後、この混合物をメタノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固し
た。分取ＨＰＬＣ（水中の１０〜７５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝
液）により残留物を精製すると、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）
−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：４８１
．２；実測値：４８１．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.33 (s, 1H), 8.27 (d, J
= 5.1 Hz,1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 H
z, 1H), 7.28(d, J = 5.2 Hz, 1H),7.07  (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.40 (
d, J = 5.6 Hz,2H), 4.39(s, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 5
.9, 3.7 Hz,4H), 1.48(s, 3H).
（実施例１３）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化８０】
2018150358.tif 000117
【０２００】
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミドの調製：
２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５
ｍＬ）溶液に、０℃で塩化４−クロロブタノイル（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下
して加えた。氷水浴を室温に戻して、一晩、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、
酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。ＬＣ／Ｍ
Ｓにより残留物を分析すると、Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブ
タンアミドの存在が確認されたので、さらに精製することなく次に持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮ２Ｏの計算値：
３０３．０；実測値：３０３．０
【０２０１】
工程２：５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製
：粗製Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミド（７．６ｍｍ
ｏｌと見なした）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱
油中６０％、０．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温めて、一晩、
撹拌した。この反応を氷酢酸（約５ｍＬ）によりクエンチし、水に注ぎ入れた。この混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の生成物が得られた
。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏの計算値：２６５
．０；実測値：２６５．１
【０２０２】
工程３：（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸
の調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−
１−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボ
ロン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）お
よび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ
）ジクロロメタン錯体（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で一晩、加熱
した。一定分量の反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析すると、出発原料の消費および所望
の生成物の存在が確認された。この反応混合物をさらに精製することなく持ち越した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１１ＢＮ２Ｏ３の計算値：２３１
．１；実測値：２３１．４
【０２０３】
工程４：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル
）ベンゾニトリルの調製：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（０．０９ｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．００６ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物
に、（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（０．
７０ｍｍｏｌと見なした）、１，４−ジオキサンのリンセート（rinsate）（３ｍＬ）お
よび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を含有する反応混合物を加えた。この混合物を
９０℃で３時間、一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６０
４．２；実測値：６０４．２
【０２０４】
工程５：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：マイ
クロ波用バイアル中で、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソピロリジ
ン−１−イル）ベンゾニトリル（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン
（２ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．１３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、次いで２，２
，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）を加えた。この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイク
ロ波用反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメ
タノール／ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。この残留物をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。1H NMR
(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.
2 Hz, 1H),7.94(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 H
z, 1H),7.11 -7.07 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 4H)
, 2.58(m, 2H),2.24 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８
Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４６４．２；実測値：４６４．４
（実施例１４）：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
の調製
【化８１】
2018150358.tif 000118
【０２０５】
工程１：２５０ｍＬのｒｂｆ中で、４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）および４
−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル）モルホリン（２．８１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をジオキサン５５ｍＬに溶解し
た。このフラスコを排気し、５分間、真空下で激しく撹拌した。ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１Ｎ  
ＮａＨＣＯ３（１９．４ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）、そしてこの反応物を６時間、８０℃
に加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈した。５
分間、激しく撹拌した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過して、Ｅｔ
ＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、
濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
この残留物を精製すると、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：
４９８．０、５００．０；実測値：４９８．１、５００．０。
【０２０６】
工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１．０２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ
）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボ
キシレート（０．９４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ２０ｍＬに溶解し、［１，１’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＨ２Ｃｌ
２錯体）（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（３．４４ｍＬ、６．
８８ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（０．８５９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）により
処理した。この反応混合物を８５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合
物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲル
でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニ
ルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリ
ジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ３９Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：７０６．３；実測値：７０６．６。
【０２０７】
工程３：ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬおよびＴＦＡ１０ｍＬ中の、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（１６２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液。室温で３０分間、撹拌した
後、この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３との間に分
配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下
で濃縮すると、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６０６．２；実測値：６０６．５。
【０２０８】
工程４：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリ
ノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．２３
ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ
）溶液を１００℃で、２時間、加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭにより希釈し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中の２〜９５％
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、（Ｒ）
−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩とし
て得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.18 (s, 1H),  8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H
), 8.21 (d, J =4.8 Hz,1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.46(d, J = 8.9Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H
), 6.96 (m, 1H),5.41(s, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H)
, 3.01 (m, 1H),2.89(m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.27 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：４６６．２；実測値：４６６．
４。
（実施例１５）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化８２】
2018150358.tif 000119
【０２０９】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、６−（Ｒ）−５−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．
１６５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（３８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５
ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭ
Ｆ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ
入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を１Ｎクエン酸、炭酸水素ナトリウム
および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、（Ｒ
）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（
２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：６６４．２；実測値：６６４．５。
【０２１０】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ
（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１０７ｍｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１６１ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物
を６０℃で１８時間、加熱した。この反応物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中の
２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製する
と、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）
−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 12.17 (s,1H),  8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H),7.90 - 7.82 (
m, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 -6.93 (m, 3H), 
5.39 (s, 1H, 回転異性体1),5.32 (s, 1H, 回転異性体2), 4.13 - 3.93 (m, 2H),   3.8
1 (dd, J =12.1, 4.4 Hz,1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, , 4H), 3.70-3.57 (m, 1H),  3.4
0-3.43(m,2H),3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, H). ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：５２４．２；実測値
：５２４．３。
（実施例１６）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル
）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化８３】
2018150358.tif 000120
【０２１１】
工程１：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ
）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シ
アノ酢酸に置き換えることにより、実施例１５の工程１について使用した手順と同じ手順
により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３２Ｎ６Ｏ５
Ｓの計算値：６７３．２；実測値：６７３．５。
【０２１２】
工程２：実施例１５の工程２の合成と同様の手順に従い、（Ｒ）−２−（（１−（２−
シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを調製した。1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 5.2 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J 
= 8.8, 2.4Hz),7.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7
.01 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.
70 -3.38 (m, 3H),3.18 (m, 4H), 2.34-2.14 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の計算値：５３３．２；実測値：５３３．３。
（実施例１７）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロ
リジン−１−カルボキシレートの調製
【化８４】
2018150358.tif 000121
【０２１３】
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ
−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（
１０１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１７２μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ
）およびＥｔＯＨを加えた。この混合物を０．５時間、１２０℃に加熱した。室温まで冷
却した後、この混合物を濾過して減圧下で濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣ（水中の２〜９５％
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によりこの残留物を精製すると、（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボ
キシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.21 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5
.1 Hz, 1H),8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.20 (d, J= 5.1 Hz, 1H),7.04-6.96 (m, 3H), 5.29 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H
), 3.66 - 3.35(m, 4H), 3.18(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.40 (s, 9
H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５
６６．３；実測値：５６６．３。
（実施例１８）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化８５】
2018150358.tif 000122
【０２１４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）
−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェ
ノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノ
キシ）ピペリジン−１−カルボキシレートに置き換えることにより、実施例１４の工程２
に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ４１Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：７２０．３；実測値：７２０．５。
【０２１５】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびトリ
フルオロエタノール（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−
（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１
００℃で０．５時間、加熱した。この反応物をＤＣＭにより希釈して濾過した。ＤＣＭ中
の１０％ＴＦＡを数滴用いてこの残留物を酸性にし、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（
水中の２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精
製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルがトリフルオロ酢
酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.18 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5
.2 Hz, 1H),8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J 
= 8.9 Hz, 3H),7.18 (d, J = 5.2 Hz,3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2
Hz, 1H),4.99 (dq, J = 7.2, 3.6Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31-3.20 (m,
4H), 3.18(t, J = 5.2 Hz, 4H),(s, 4H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.00-1.96  (m, 2H). 
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４８０
．２；実測値：４８０．３。
（実施例１９）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化８６】
2018150358.tif 000123
【０２１６】
工程１：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１５の工程１に報告されて
いる手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ３７Ｈ３５Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：６７８．２；実測値：６７８．５。
【０２１７】
工程２：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.24 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15
(d, J=2.4Hz,1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.5
3 (d, J =8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 5.01-4.95 (
m, 1H), 4.12(s,2H), 3.70 - 3.77 (m, 5H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H) ,
3.18 (t,J= 4.8 Hz, 4H), a.64-1.81 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：５３８．２；実測値：５
３８．５。
（実施例２０）：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ
）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）ベンゾニトリルの調製
【化８７】
2018150358.tif 000124
【０２１８】
工程１：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−
（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シアノ酢酸
に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順と同様の手順を使用して
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓの計
算値：６８７．２；実測値：６８７．５。
【０２１９】
工程２：２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−
（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）
ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製
した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (d, J =5.1 Hz, 1H), 8.15
(d, J =2.4 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7
.53 (d, J = 8.9Hz,1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.04-6.98 (m,, 3H), 5.02-4.95 (m, 1
H), 4.09 (s,2H),3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 
2H), 3.43 -3.33(m, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.01-1.93 
(m,1H),1.86-1.76 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５４７．２；実測値：５４７．７。
（実施例２１）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフ
ェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−
１−カルボキシレートの調製
【化８８】
2018150358.tif 000125
【０２２０】
表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製し
た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.21 (d, J =5.1 Hz, 1H),8.14 (d
, J = 2.4 Hz,1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.
79 (m, 2H),7.75- 7.66 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1
H), 7.05 -6.98(m, 3H), 4.94-4.98 (m, 2H),  3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.5
4 (m,2H),3.38-3.29 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H),1.72-
1.62 (qm, 2H),1.41 (s, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４
Ｈ３７Ｎ５Ｏ４の計算値：５８０．３；実測値：５８０．６。
（実施例２２）：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
の調製
【化８９】
2018150358.tif 000126
【０２２１】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフ
ェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートは、実施例１４の工程２に報告され
ている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ３９Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：７０６．３；実測値：７０６．６。
【０２２２】
工程２：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオ
キシ）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程３に報告されている手順を使用して調製した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６
０６．２；実測値：６０６．３。
【０２２３】
工程３：（Ｓ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルは、実施例
１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.10-8.06 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H),  7.34 (
d, J = 8.6Hz,1H), 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz
, 3H),3.57 (dd,J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz,
4H),2.07(ddd, J = 13.7, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：４６６．２；実測値：４
６６．３。
（実施例２３）：（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９０】
2018150358.tif 000127
【０２２４】
工程１：（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オ
キシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１５の工程１に報
告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値：６６４．２；実測値：６６４．５。
【０２２５】
工程２：表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用し
て調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.22 - 8.07 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.8 H
z, 1H), 7.86(d, J = 8.8 Hz,2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 
1H), 7.04 -6.94 (m, 3H),5.41-5.31 (m, 1H), 4.64 (td, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.05
(t, J =5.6 Hz, 1H),4.01 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12, 4.4 Hz, 1
H), 3.79 (t,4H),3.69-3.58( m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.18 (t, J = 5.0 Hz, 8H),
2.33-2.24(m,1H), 2.20-2.08 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：５２４．２；実測値：５２４．３。
（実施例２４）：（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル
）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９１】
2018150358.tif 000128
【０２２６】
工程１：（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ
）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シ
アノ酢酸に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順を使用して調製
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３３Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値
：６７３．２；実測値：６７３．７。
【０２２７】
工程２：表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用し
て調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (
m, 2H), 7.86(dd, J = 8.9, 2.8Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd,
J = 5.2,2.2 Hz, 1H), 7.09 -6.95 (m, 3H), 5.43-5.28 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.90
-3.83 (m, 1H),3.79 - 3.71(m, 4H), 3.81 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H)
, 2.44 - 2.04(m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２８
Ｎ６Ｏ３の計算値：５３３．２；実測値：５３３．４。
（実施例２５）：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロ
リジン−１−カルボキシレートの調製
【化９２】
2018150358.tif 000129
【０２２８】
表題化合物は、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製し
た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.24(s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H
), 8.11 (dd, J=8.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1
H), 7.21 (d,J =5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.29
(s,1H),3.74 (m, 4H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 
3.18 (m,4H),2.08-2.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の計算値：５６６．３；実測値：５６６．６。
（実施例２６）：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イ
ソニコチノニトリルの調製
【化９３】
2018150358.tif 000130
【０２２９】
工程１：２−クロロ−５−ヒドロキシイソニコチノニトリル（ＷＯ２０１３９１０９６
）（１．２２ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに秤量し、ＤＭ
Ｆ１０ｍＬに溶解した。激しく撹拌しながら、この溶液を３２５メッシュのＫ２ＣＯ３（
３．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−メチルベンゼ
ンスルホネート（３．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１３ｇ、０．
７９ｍｍｏｌ）により処理した。Ｎ２下、１００℃の反応用ブロック中でこの混合物を１
時間、撹拌した。撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し
て水に注ぎ入れ、次に、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると２−クロロ−５−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルが黄色固体として得られた。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２３９
．１；実測値：２３８．９。
【０２３０】
工程２：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルは、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シ
アノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを４−（４−（１−（フェニルスルホ
ニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンに置き換
えることにより、実施例１４の工程２について報告されている方法を使用して、２−クロ
ロ−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリルか
ら調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓの
計算値：６２２．２；実測値：６２２．５０。
【０２３１】
工程３：２−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチ
ノニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した
。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H),9.01 (s, 1H), 8.49 (d,
J = 0.7Hz, 1H),8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J 
= 5.1 Hz,1H),7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 3.99 
- 3.83 (m, 2H),3.74(dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.19 (dd, J 
= 6.1, 3.7Hz,4H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.7, 8.5, 3.9 Hz, 2H). 
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２
．２；実測値：４８２．０。
（実施例２７）：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン
−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９４】
2018150358.tif 000131
【０２３２】
工程１：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢
酸をＬ−乳酸に置き換えて、実施例１５の工程１において報告されている手順と同じ手順
を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３５Ｎ５
Ｏ６Ｓの計算値：６７８．２；実測値：６７８．１。
【０２３３】
工程２：２−（（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ
手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8
.19 - 8.08 (m,2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.2
6 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m,3H), 5.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J
= 6.5 Hz,1H-エピマーA), 4.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H-エピマーB), 3.99 -3.80 (m, 1H)
, 3.70 - 3.40(m, 6H), 3.28 - 3.07 (m, 4H), 2.38 - 2.05 (m, 2H),1.20 (d, J = 6.4
Hz, 3H-エピマーA),1.17 (d, J = 6.8 Hz,1H-エピマーB). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：５３８．２；実測値：５３８．３
。
（実施例２８）：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９５】
2018150358.tif 000132
【０２３４】
工程１：２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（２．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（１２ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．９５ｇ、４８．８ｍｍ
ｏｌ）、酢酸カリウム（４．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．０
３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間、撹拌した。冷却
した反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により残留物を精製すると、２−アミノ−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ
２の計算値：２４５．１；実測値：２４５．１。
【０２３５】
工程２：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１
４の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：５３６．２；実測値：５３
６．２。
【０２３６】
工程３：２−アミノ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順
と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (s, 1H), 8.17 (
d, J = 5.4 Hz,1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.21(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.89 (m
, 4H), 3.74(dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 4H), 3.26- 3.11 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏの計算値：３９６．２；実測値：３９６．
３。
（実施例２９）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニ
コチノニトリルの調製
【化９６】
2018150358.tif 000133
【０２３７】
工程１：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ニコチノニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同
じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３
１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．２；実測値：６２２．２。
【０２３８】
工程２：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ニコチノニ
トリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H),8
.23 (d, J =5.1Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87-7.82 (m,1H), 7.26 (dd, J 
= 6.5, 5.1Hz,1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (m, 
1H), 3.89(dt, J= 11.3, 4.6 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 3.19
(t, J=4.9 Hz, 4H), 2.08 (dq, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.8, 8.7, 
4.0 Hz,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計
算値：４８２．２；実測値：４８２．２。
【０２３９】
（実施例３０）：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジ
ン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９７】
2018150358.tif 000134
【０２４０】
工程１：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ
酢酸をＮ，Ｎ−ジメチルグリシンに置き換えることにより、実施例１５の工程１について
使用した手順と同じ手順により調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ３８Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：６９１．３；実測値：６９１．２。
【０２４１】
工程２：（Ｒ）−２−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン−３−
イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同
じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz
, 1H), 8.19 -8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J =8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 
1H), 7.20 (dd,J = 5.1, 1.4 Hz, 1H),7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H
), 4.34 - 4.05(m, 2H), 3.84 (dd, J= 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 6H), 3.6
3 - 3.44 (m,2H), 3.24 - 3.12 (m,4H), 2.90 - 2.76 (m, 6H), 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 
1H), 2.34 (m,1H), 2.22 (m, 1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３
２Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の計算値：５５１．３；実測値：５５１．２。
（実施例３１）：（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化９８】
2018150358.tif 000135
【０２４２】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリ
ノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）、（１５３ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で１８時間、撹拌
した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ｐＨ７に中和し、酢酸エチルに
より抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して
減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ４
Ｓの計算値：６７０．２；実測値：６７０．２。
【０２４３】
工程２：（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）
オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順
を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 
(d, J = 2Hz,1H),  8.13 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42
(d, J =8.9 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d
, J = 2.0 Hz,1H), 6.41(t, J = 54 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H
), 3.82 - 3.24(m,6H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.22-
2.10 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ
２の計算値：５３０．２；実測値：５３０．２。
（実施例３２）：Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの
調製
【化９９】
2018150358.tif 000136
【０２４４】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、２−アミノ−５−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２ｍＬに溶解
し、０℃に冷却した。ピリジン（４７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパ
ンカルボニル（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応を室温まで
温め、ｐＨ６のクエン酸緩衝液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、Ｎ−（２−シア
ノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドが得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値
：６０４．２；実測値：６０４．２
【０２４５】
工程２：Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドは、実施例
１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6)δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J =8.6,
2.2 Hz,1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J =5.0 Hz,
1H), 7.05- 6.96 (m, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.63 - 3.52 (m, 1H),3.22 - 3.12 
(m, 4H), 2.02 -1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m,4H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４６４．２；実
測値：４６４．３。
（実施例３３）：３−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１００】
2018150358.tif 000137
【０２４６】
工程１：３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同
じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２
６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５５１．１；実測値：５５１．５。
【０２４７】
工程２：３−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている
手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J= 5.0 
Hz, 1H), 7.88(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 1.4Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.6, 1
.5 Hz, 1H),7.54 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.24(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.96
(m, 3H),3.92 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.23- 3.12 (m, 4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４１１．２；実測値：４１
１．２。
（実施例３４）：２−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：
【化１０１】
2018150358.tif 000138
【０２４８】
工程１：２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、実施例１４の工程２に報告されている手順と同
じ手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２
６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５５１．１；実測値：５５１．４。
【０２４９】
工程２：２−メトキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている
手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.86 
(d, J = 8.8Hz,2H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 - 6
.92 (m,3H),4.00 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 4H). 
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４１１
．２；実測値：４１１．３。
（実施例３５）：５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０２】
2018150358.tif 000139
【０２５０】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１６１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏ
ｌ）、４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．８ｍｇ、０．００９
ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３
５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．６５ｍＬ）。この混合物を室温で２０時間、撹拌し、次に、
ＣＨ２Ｃｌ２により希釈してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過した。得られた褐色油
状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、５−（１
−（フェニルスルホニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：５６８．２；実測値：５６８．２。
【０２５１】
工程２：５−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手
順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.0
9 (d, J = 2.3Hz, 1H), 8.02 (dd, J =8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 
7.24 (d, J =5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H
), 3.84 (ddt, J= 22.0, 11.5, 4.2Hz, 4H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H),
3.45(ddd, J = 11.7, 9.1, 2.7Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.03 (ddt
, J = 12.2,5.9, 3.1 Hz, 2H),1.85 (dq, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 1.65 (ddtd, J = 26
.4, 13.0, 9.1,8.7, 3.8 Hz,4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２
６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３の計算値：４２８．２；実測値：４２８．２。
（実施例３６）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの調製
【化１０３】
2018150358.tif 000140
【０２５２】
工程１：ジオキサン（２ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（メチルスルホニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−
ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１３２
ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）に溶解した炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）
、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢
酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し
、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
１−カルボキシレートが得られた。
【０２５３】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−
シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（
メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の２−
メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．
５ｍＬ）および炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用
反応器中、この反応混合物を１１０℃で３５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この
混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物
を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−
イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートが単離された。1H N
MR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 
8.04 (m,1H),7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.7
0(d,  J =32 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.44 (m,2H), 4.24
(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.44(d, J = 5.
0 Hz, 9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計
算値：４８７．２；実測値：４８７．１。
（実施例３７）：５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０４】
2018150358.tif 000141
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（trifluoacetic acid）（３
００μＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を
酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより
この残留物を精製すると、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H),8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J 
= 2.3 Hz,1H),8.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d,
J = 5.0Hz,1H), 6.55 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 
3.55 (m,2H),2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：３８７．２；実測値：３８７．２。
（実施例３８）：５−（２−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０５】
2018150358.tif 000142
【０２５５】
実施例３６の合成と同様の手順に従い、（２−（４−（１Ｈ−インドール−２−イル）
フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H),11.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1
H), 8.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.39 
(m, 1H),7.22(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.95
(m,1H),3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４３５．２；実
測値：４３５．２。
（実施例３９）：５−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１０６】
2018150358.tif 000143
【０２５６】
実施例３６の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−（モルホリノメチル）フェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
δ 12.43(s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J =2.3 Hz, 1H
), 8.09 - 8.03(m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (d, J= 5.0 Hz, 1
H), 7.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.38 (s, 2H),3.97 (m, 2H), 3.
91 - 3.82 (m,2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 (m, 2H),2.09 - 1.99 (m, 2H),
1.71 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３
の計算値：４９５．２；実測値：４９５．２。
（実施例４０）：３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−
メチルベンズアミドの調製
【化１０７】
2018150358.tif 000144
【０２５７】
表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H),8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H
), 8.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.7 
Hz, 1H),7.55(dt, J = 7.8, 3.3, 3.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, 
J = 2.0 Hz,1H),4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3
H), 2.05(m,2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２
７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４５３．２；実測値：４５３．２
（実施例４１）：４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−
メチルベンズアミドの調製
【化１０８】
2018150358.tif 000145
【０２５８】
表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H),8.47 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H
), 8.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 
7.53 (d, J =9.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.9
6 - 4.89(m,1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.05 (m, 
2H),1.71 (m,2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４５３
．２；実測値：４５３．１。
【０２５９】
（実施例４２）：５−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルの調製。
【化１０９】
2018150358.tif 000146
【０２６０】
表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H),8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.22
(m, 2H),8.16(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (
m, 2H), 7.53(d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 
1H), 4.92(m,1H), 3.88 (m, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.10 - 
1.99 (m,2H),1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ
２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４７４．１；実測値：４７４．１。
（実施例４３）：５−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１０】
2018150358.tif 000147
【０２６１】
表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H),8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J 
= 2.3 Hz,1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d,
J = 5.1Hz,1H), 6.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.85
(m,1H),3.87 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m,
2H),1.77(m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 8
.2Hz, 1H), 1.08(m, 1H), 1.01 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２の計算値：４１２．２；実測値：４１２．２。
【０２６２】
（実施例４４および実施例４５）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−シアノ−４−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよび５−（２
−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１１】
2018150358.tif 000148
【０２６３】
工程１：実施例３６の合成と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−シ
アノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インド
ール−１−カルボキシレートを調製した。
【０２６４】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−
シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イン
ドール−１−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒ
ドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および
炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３５
分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下
で濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−
（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシ
レートおよび５−（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリルが単離された。
【０２６５】
（実施例４４）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s,1H), 8.26 (m, 2H), 8.17
(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08(m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (
d, J = 3.7 Hz,1H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, 
J = 2.0 Hz,1H), 6.76 (d, J =3.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2
H), 2.09 - 2.00(m, 2H),1.71 (m, 2H), 1.64 (s, 9H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：５３５
．２；実測値：５３５．１。
【０２６６】
（実施例４５）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s,1H), 11.21 (s, 1H), 8.2
3 - 8.18 (m,2H), 8.16 (m, 1H),8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5
, 1.7 Hz, 1H),7.53 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2
.8, 2.8 Hz, 1H),7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.97 - 4.8
7 (m, 1H), 3.88(m, 2H),3.58 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の計算値：４３５．２；実測値：
４３５．１。
（実施例４６）：５−（２−（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
−６−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１２】
2018150358.tif 000149
【０２６７】
工程１：トルエン（２ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（４００ｍｇ、１．６９６
ｍｍｏｌ）に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１００μＬ、１．１４
０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２１
ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５２ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）および
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ
）を加えた。この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、この
反応混合物をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル
でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると６−（４−ブロモフェニル）
−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンが得られた。
【０２６８】
工程２：ジオキサン（４ｍＬ）中の６−（４−ブロモフェニル）−２−オキサ−６−ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン（１７３ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト
）ジボロン（３４４ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およ
び酢酸カリウム（２００ｍｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃
で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルによ
り抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減
圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精
製すると、６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンが得られた。
【０２６９】
工程３および工程４：表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従うことにより調
製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H),8.18 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.07 (dd,
J = 8.7,2.5Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (
d, J = 5.1Hz,1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.
86 (m,1H), 4.72(s, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (
m,2H), 1.70 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２８Ｎ
４Ｏ３の計算値：４９３．２；実測値：４９３．２。
（実施例４７）：５−（５−フルオロ−２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１３】
2018150358.tif 000150
【０２７０】
工程１：溶液となるまで、ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−クロロ−５−フルオロ−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．９３１ｍｍｏｌ）を４０℃に温め
た。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（８００μＬ、３．２２４ｍｍｏｌ）を滴下して加
えた。この反応混合物を室温まで冷却して濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥した。次に、この固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、ヨウ化ナトリウム（
２．６３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を８０℃で一晩、加
熱した。室温まで冷却した後、反応混合物が塩基性になるまで、反応混合物を１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液により処理した。次に、この混合物を酢酸エチルにより抽出して水で洗浄
した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で
濃縮すると、５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールが得られた。
【０２７１】
工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドー
ル（１６０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）に、塩化ベンゼンスルホニル（１２０μＬ、０．
９４ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、
および水（２ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（６１０ｍｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を
加えた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−フルオロ−４−ヨ
ード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールが得られた。
【０２７２】
工程３：アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−フルオロ−４−ヨード−１−（フェニルス
ルホニル）−１Ｈ−インドール（１６２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）に、２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．４２５ｍｍ
ｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（
ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６９０μＬ、
１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却し
た後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（５−フルオロ−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０２７３】
工程４：２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を０℃に冷
却し、１Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（１６０μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）によ
り処理した。この反応物を０℃で３０分間、撹拌し、次に、２−メチルテトラヒドロフラ
ン（０．５ｍＬ）に溶解したヨウ素（３７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を０℃でさらに２０分間、撹拌し、次に室温まで温めた。この混合物を飽和塩化アン
モニウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（５−フルオロ−２−ヨ
ード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０２７４】
工程５および工程６：表題化合物は、実施例３６の合成と同様の手順に従うことにより
調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H),8.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H
), 7.95 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz,
1H),7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.88 (m, 
2H), 3.73(m,4H), 3.55 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値：４９９．２
；実測値：４９９．２
【０２７５】
（実施例４８）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルの調製
【化１１４】
2018150358.tif 000151
【０２７６】
工程１：試薬の４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１ｇ
、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（１４２ｍｇ、鉱油中６
０％）を加え、３０分間、撹拌した。この混合物に、塩化４−メチルベンゼン−１−スル
ホニル（６４９．５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を直ちに加え、一晩、撹拌した。この反応混
合物を水のドロップウイッシュ（drop wish）（５ｍＬ）に加え、固体粒子を濾過して水
で洗浄した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製す
ると４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが得ら
れた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＩＮ２Ｏ２Ｓの
計算値：４７８．１；実測値：４７８．９。
【０２７７】
工程２：４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
（７００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６３６．４ｍｇ、２．２
０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌
したＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３７０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の水（
７ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジ
クロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ（１００ｍＬ）で洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの残留物を精製すると、４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５
１２．１；実測値：５１２．１０。
【０２７８】
工程３：ジオキサン（４ｍＬ）中の４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．１９ｍ
ｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７
７．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（２６．６ｍｇ、０．０３
９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）
の水（２ｍＬ）溶液を加え、１００℃で２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷
却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシ
ル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ｃＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５１２．１；実測値：５１２．１
０。
【０２７９】
工程４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシル
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）に、Ｋ２
ＣＯ３の微粉末を加えた。この混合物を８５℃で４時間、加熱した。溶媒を濃縮し、シリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s,-NH), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 
1H), 8.09 (dd,J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 H
z, 1H), 7.19,(d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (
m,1H),3.90-3.72 (m, 8H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H
),1.73-1.66 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ
４Ｏ３の計算値：４８１．２；実測値：４８１．２。
【０２８０】
（実施例４９）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１１５】
2018150358.tif 000152
【０２８１】
実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニ
トリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s,-NH), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.92 
(m, 2H),7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6
.96, (d, J =9.6Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 8H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 4H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値：４５０
．６；実測値：４５０．５。
【０２８２】
（実施例５０）：５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
の調製
【化１１６】
2018150358.tif 000153
【０２８３】
ジオキサン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３３３．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳ
Ｉ−ｉＰｒ触媒（１１５．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２Ｃ
Ｏ３（８２２．５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、８５℃で３時間
、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ
入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、その溶媒を濃縮乾固した。分取Ｈ
ＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残
留物を精製すると、５−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
が単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s,-NH), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J
= 2.4,1H),8.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J
=5.2,1H), 6.3 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.57-
3.51(m, 2H),2.07-2.01 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H) 0.89-0.86 (
m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値
：３６０．４；実測値：３６０．２。
【０２８４】
（実施例５１）：５−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１７】
2018150358.tif 000154
【０２８５】
実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s,-NH), 8.36 (s, 1H), 8.16 (t, J = 3.6 Hz, 1
H), 8.09 (d, J=2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz,
1H),7.53(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H
)4.93-4.46 (m,1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H),3.57
-3.52 (m, 4H),2.01-1.69 (m, 8H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４７０．６；実測値：４７０．２
（実施例５２）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
の調製
【化１１８】
2018150358.tif 000155
【０２８６】
表題化合物は、フルオロ置換体をアゼチジン−３−オールにより置き換えて、次いで脱
保護することにより、中間体２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニ
トリル（実施例５８）から調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87
(m, 2H),7.87- 7.80 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.9
2 (d, J =2.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 -
4.51(m,1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H)
, 3.17(t, J =4.8 Hz, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ
２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４５２．５；実測値：４５２．３。
【０２８７】
（実施例５３）：５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１１９】
2018150358.tif 000156
【０２８８】
実施例４８の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s,-NH), 8.43 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.16 (d, J 
= 4Hz, 1H),8.08(d, J = 8Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.3
5 (d, J =4.0Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H) 3.90-3.85 (m, 
2H),3.58-3.52(m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算値：４４２．５；
実測値：４４２．２。
【０２８９】
（実施例５４）：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２０】
2018150358.tif 000157
【０２９０】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン（２７０．７
ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍ
ｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２１５ｍｇ、２．５６ｍｍ
ｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反
応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより残留物を精製すると、５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４
−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得ら
れた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６２
０．７；実測値：６２０．２
【０２９１】
工程２：５−（１−（フェニルスルホニル）−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）
を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、
Ｃｓ２ＣＯ３（５５．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１
２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シ
リカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮乾固
した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝
液）により残留物を精製すると、５−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.72(s, -NH), 8.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.
4 Hz, 1H),7.97(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J =
6.0Hz,1H), 7.24, (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H),4
.82-4.79 (m,1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 4H),3.40-3
.39 (m, 4H),2.16-2.11 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４８０．６；実測値：４８０．２。
【０２９２】
（実施例５５）：５−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２１】
2018150358.tif 000158
【０２９３】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２
−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（３１．
９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メタンスルホニル（１８．５ｍｇ、０．１６
ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾
固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２
：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンによ
り希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶
媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
すると、５−（２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s,-NH), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J
= 2.4 Hz,1H),8.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d
, J = 9.2Hz,1H), 7.17, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, 
J = 2.4 Hz,1H),4.92-4.89 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.34-3.
32 (m,4H),3.25-3.32 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５
５８．７；実測値：５５８．２。
【０２９４】
（実施例５６）：５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２２】
2018150358.tif 000159
【０２９５】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２
−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、グリコール酸（１２．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、
ＨＡＴＵ（６１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩ
ＰＥＡ（１６８．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室
温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエタ
ノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．１９
ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室
温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが
得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s,-NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J
= 2.0 Hz,1H),8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d
, J = 9.2Hz,1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, 
J = 2 Hz,1H),4.93-4.90 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2
H),3.90-3.85(m, 2H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H),2.
05-2.03 (m,2H), 1.73-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ４の計算値：５３８．６；実測値：５３８．２。
【０２９６】
（実施例５７）：５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２３】
2018150358.tif 000160
【０２９７】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、化合物５−（１−（フェニルスルホニル）−２
−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（１３．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
、ＨＡＴＵ（６１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｄ
ＩＰＥＡ（１６８．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を
室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を２，２，２，−トリフルオロエ
タノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．１
９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を
室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（２−（４−（４−（２−ヒドロキシ
アセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s,-NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J
= 2.0 Hz,1H),8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d
, J = 9.2Hz,1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, 
J = 2.0 Hz,1H),4.93-4.89 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.55 (m
, 4H),3.54-3.48(m, 2H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５４
７．６；実測値：５４７．３。
【０２９８】
（実施例５８）：２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１２４】
2018150358.tif 000161
【０２９９】
工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンゾニトリル（２７２．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ
３Ｐ）２（７０．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ
ａＨＣＯ３（２３３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。この反応物
を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカ
ゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、２
−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値：５
３８．６；実測値：５３９．２。
【０３００】
工程２：２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ
、０．０６ｍｍｏｌ）を２，２，２，−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物
（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を１００℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタン
により希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した
。溶媒を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリ
フルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、２−フルオロ−５−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが
単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s,-NH), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J
= 2.0 Hz,1H),8.16 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d
, J = 8.8Hz,1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J
= 2.0Hz,1H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H). ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ４Ｏの計算値：３９９．４；実測値
：３９９．２
（実施例５９）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）フェニル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−カルボキサミドの調製
【化１２５】
2018150358.tif 000162
【０３０１】
工程１：ＤＭＥ（６ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の
混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３
）４（１０７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。室
温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、固体を濾過し
て水で洗浄し、乾燥すると、エチル４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カル
ボキシレート（５００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４の計算値：３９２．４、実測値：３９２．
１
【０３０２】
工程２：エチル４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５
００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌したエタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、
１：１）溶液に、２Ｍ水性水酸化リチウム（１．２７ｍｍＬ、２当量）を加えた。６０℃
で１時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈してエーテルで洗浄し（２回）、
１Ｎ  水性塩酸により水層のｐＨを約７に調節し、形成した固体を濾過により採集し、真
空で乾燥させると、４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２０３
ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋として
のＣ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ４の計算値：３６４．４、実測値：３６４．１
【０３０３】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボ
ン酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０１２ｍＬ、０．
１６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰ
ＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で３時間、撹拌
した。追加のシクロプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加え、５５℃で撹拌した。１６時間
後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物が
ＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋
としてのＣ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４０３．４、実測値：４０３．１  1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6)δ 12.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz,
1H),8.05(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 
Hz,1H), 7.25 -7.18 (m, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.64 - 3.
47(m, 2H), 2.82- 2.77 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 0.69 -
0.65 (m, 2H),0.54 - 0.50 (m, 2H)
（実施例６０）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−
カルボキサミドの調製
【化１２６】
2018150358.tif 000163
【０３０４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３
０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０１２ｍＬ、０．１６５ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．
０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５５℃で３時間、撹拌した。追加
のイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）を加え、５５℃で撹拌した。１６時間後、この粗製
混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩とし
て得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２
３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４０５．４、実測値：４０５．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ12.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H),8.06 (d
, J = 2.3 Hz,1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.27
(d, J =2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H),  4.91 - 4.85 (m,1H), 4.10 - 3.99
(m, 1H),3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.02 - 1.95(m, 2H), 1.68 - 1
.60 (m, 2H), 1.13(d, J = 6.6 Hz, 6H).
（実施例６１）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）フェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カル
ボキサミドの調製
【化１２７】
2018150358.tif 000164
【０３０５】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３
０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（０．０１ｍＬ）およびＤＭ
Ｆ１滴を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、この反応混合物を濃縮乾固
し、得られた固体にＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およ
びアニリン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、アセトニトリ
ル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、
濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６
Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算値：４３９．５、実測値：４３９．１
（実施例６２）：５，５’−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４−ジイル
）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル）の
調製
【化１２８】
2018150358.tif 000165
【０３０６】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｅ（１ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１
４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製すること
なく、次の工程に使用した。
【０３０７】
工程２：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の粗製混合物に、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水
性Ｎａ２ＣＯ３（０．３２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍ
ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で３０分間、加熱した。こ
の反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）で希釈し、得ら
れた混合物を室温で２時間、撹拌すると、粘着性固体になった。この上澄み液の層をデカ
ンテーションし、粘着性固体をＤＣＭに溶かして乾燥した。濾過、その後の濃縮により、
５，５’−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，
４−ジイル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル）が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６４９．８；実測値：６
４９．２
【０３０８】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の５，
５’−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，４−
ジイル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル）およびＣｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時
間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって２回、精製
すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４の計算値：５２１．６、実測値：５２
１．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.37 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.
23 - 8.18 (m,2H), 8.10(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44
(dd, J =21.8, 9.0Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 4.90 - 4.82 (m, 2H), 3.87 - 3.7
8 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 4H).
（実施例６３）：５−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１２９】
2018150358.tif 000166
【０３０９】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および１−（２−（４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピ
ロリジン（４９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎ
ａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．０
０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合
物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３６Ｏ５ＳＮ４の計算値：６４９．７；実測値
：６４９．２
【０３１０】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。このＴＦＡ塩をメタノールに
溶解して、ＭＰ−カーボネート樹脂に通すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の計算値：５
０９．６、実測値：５０９．５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.18 (s, 1H), 8.21 (
d, J = 5.0 Hz,1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.9
1 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 -
7.00 (m,3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H),, 4.11(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H
), 3.58 - 3.52(m, 2H), 2.78 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 4H), 2.08 - 2.0
3 (m, 2H), 1.75- 1.65 (m, 6H).
（実施例６４）：５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１３０】
2018150358.tif 000167
【０３１１】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および２−（４−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オー
ル（４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６ｍ
ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室
温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｏ５ＳＮ３の計算値：５９４．６；実測値：５９
４．２
【０３１２】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値：４５４．５、
実測値：４５４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.31(s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 
Hz, 1H), 8.14(d, J = 2.3 Hz,1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8
.4 Hz, 2H),7.54 - 7.52 (m ,3H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 
1H), 4.95 - 4.89(m, 1H),3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (
m, 2H), 1.75 -1.66 (m,2H), 1.44 (s, 6H).
（実施例６５）：５−（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：
【化１３１】
2018150358.tif 000168
【０３１３】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）
メタンアミン．ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２
．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７
ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次
に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３２Ｏ４ＳＮ４の計算値：５９３
．７；実測値：５９３．２
【０３１４】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値：４５３
．６、実測値：４５３．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.42 (s, 1H), 9.75 (brs,
1H), 8.30(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.
58 - 7.53 (m,3H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.9
1 (m, 1H), 4.31(d, J = 5.1 Hz, 2H),3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.
76 (d, J = 4.5Hz, 6H), 2.10 - 1.99(m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
（実施例６６）：５−（２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：
【化１３２】
2018150358.tif 000169
【０３１５】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（３−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）
メタンアミン（４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水
性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０
．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この
混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３２Ｏ４ＳＮ４の計算値：５９３．７；実
測値：５９３．２
【０３１６】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値：４５３
．６、実測値：４５３．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.44 (s, 1H), 9.72 (brs,
1H), 8.30(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.
60 - 7.45 (m,3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.9
0 (m, 1H), 4.31(d, J = 5.0 Hz, 2H),3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.
78 (d, J = 4.6Hz, 6H), 2.08 - 2.01(m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
（実施例６７）：５−（２−（４−（１−シアノシクロプロピル）フェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：
【化１３３】
2018150358.tif 000170
【０３１７】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（４−（１−シアノシクロプロピ
ル）フェニル）ボロン酸（２８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、
２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（
７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。
次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ２８Ｏ４ＳＮ４の計算値：６０
１．７；実測値：６０１．２
【０３１８】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：４６１
．５、実測値：４６１．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.32 (s, 1H), 8.22 (d, J
= 5.0 Hz,1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d
, J = 8.4 Hz,2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J
= 5.0 Hz,1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz,1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H
), 3.57 - 3.42(m, 2H), 2.03 - 1.96(m, 2H),  1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m
, 2H), 1.55 - 1.48 (m,2H).
（実施例６８）：５−（２−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１３４】
2018150358.tif 000171
【０３１９】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）および（２−（３−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オ
ール（３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２
ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、０．００６
ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を
室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｏ５ＳＮ３の計算値：５９４．６；実測値：５
９４．２
【０３２０】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値：４５４
．５、実測値：４５４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.34 (s, 1H), 8.26 (d, J
= 5.0 Hz,1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (t
, J = 1.8 Hz,1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.4
5 (m, 1H), 7.38(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 H
z, 1H), 4.94 -4.90 (m, 1H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.07 - 2.0
3 (m, 2H), 1.74- 1.66 (m, 2H), 1.48(s, 6H).
（実施例６９）：２−メチル−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１３５】
2018150358.tif 000172
【０３２１】
工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）
および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶
液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３
）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱
した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２６Ｏ３ＳＮ４の計算値
：５３５．１；実測値：５３５．１
【０３２２】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏの計算値：３９５．
５、実測値：３９５．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.15 (s, 1H), 8.21 (d, J =
5.0 Hz,1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H),8.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, 
J = 8.8 Hz,2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 
(m, 3H), 3.75 -3.73 (m, 4H), 3.21 -3.15 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).
（実施例７０）：２−（モルホリノメチル）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：
【化１３６】
2018150358.tif 000173
【０３２３】
工程１：モルホリン（０．２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３
ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌したメタノール（１ｍＬ）溶液に、固体の２−（ブロモ
メチル）−５−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を２回に分けて
加えた。室温で６時間後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ
、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過および濃縮に
より、５−クロロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリルが得られ、これを精製する
ことなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ
）＋としてのＣ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏの計算値：２３７．７、実測値：２３７．２。1H NMR (
400 MHz, クロロホルム-d)δ 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.67(m, 2H), 4.37 (
s, 2H), 4.33 -4.23 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.12 -2.99 (m, 2H).
【０３２４】
工程２：ＤＭＥ／水４（３ｍＬ、２：１）中の４−（４−（１−（フェニルスルホニル
）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（６０ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル（５０
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）
およびＰＥＰＳＩ−ｉＰｒ（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を
１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製するこ
となく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ
３３Ｏ４ＳＮ５の計算値：６２０．７；実測値：６２０．２
【０３２５】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の計算値：４８０．６、
実測値：４８０．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.
26 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 
(d, J = 5.0 Hz,1H), 7.04 - 7.00(m, 3H), 4.53 (brs, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 8H), 3.
20 - 3.17 (m,8H).
（実施例７１）：２−イソプロポキシ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：
【化１３７】
2018150358.tif 000174
【０３２６】
工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）
および２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２
ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ
（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１４０℃で１
時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の
工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３０Ｏ４ＳＮ
４の計算値：５７９．７；実測値：５７９．２
【０３２７】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の上記
の粗製混合物にＣｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１００℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー
によって２回、精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の計算値：４３９
．５、実測値：４３９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H), 8.21 (d, J
= 5.1 Hz,1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 H
z, 1H), 7.21(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 3H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 3.74 
(dd, J = 6.1,3.5 Hz, 4H), 3.18 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6
H).
【０３２８】
（実施例７２）：５−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルの合成
【化１３８】
2018150358.tif 000175
【０３２９】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ
）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）チアゾール（３４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３３ｍｇ
、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。この混
合物を窒素で１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（９ｍｇ、０．０１４ｍｍ
ｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合
物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物
である５−（２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値：５５７．６６；実測値：５
５７．１。
【０３３０】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）および２，２，２
−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中の粗製物質５−（２−（２−メチルチアゾール−
５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１０５℃で６時間、加熱した。室温まで冷却した後、この
混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。分
取ＨＰＬＣ（水中、１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（trifluor
oacteic acid）緩衝液）によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である、５−（２
−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得ら
れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.17
(s, 1H),8.11 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 
8.9 Hz, 1H),7.21 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.91-3.81
(m, 2H),3.6-3.5(m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). 
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４１
７．５０；実測値：４１７．１。
【０３３１】
（実施例７３）：５−（２−（６−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルの合成
【化１３９】
2018150358.tif 000176
【０３３２】
工程１：ジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液中の６−ブロモピラジン−２−アミン（１
．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（２．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間、撹拌し、次に、蒸発乾
固してジクロロメタンに再溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次、洗浄した。有
機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。
この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出は、ヘキサン中の４０〜６０
％酢酸エチルのグラジエント）により精製した。純粋なフラクションを蒸発させると、６
−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−ピラジン−２−アミンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４の計算値：３７５．２；実測値：
３７４．１
【０３３３】
工程２：６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−ピラジン−２−アミン（７００ｍｇ、１．
８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，−テト
ラメチル−２−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１，１
’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタ
ン付加物（２２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ
）を加えた。この混合物をマイクロ波中、１０５℃で１時間、加熱した。室温まで冷却し
た後、固体を濾別して、揮発性物質を真空で除去すると、粗製Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン
−２−アミンが得られ、これをさらに精製することなくさらに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ３２ＢＮ３Ｏ６の計算値：４２２．３；実測値
：４２２．２。
【０３３４】
工程３：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−
アミン（２０７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様
の手順に従い、５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ４０Ｎ６Ｏ８Ｓの計算値：７５３．８；実
測値：７５３．２。
【０３３５】
工程４：５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍ
ｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の合成と同様の手順に従い、５−（２−（６−（
ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを
合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３６Ｎ６Ｏ６の計算
値：６１３．７；実測値：６１３．２。
【０３３６】
工程５：１００ｍＬ丸瓶型フラスコ（round bottle flask）に、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の
化合物５−（２−（６−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で１時間、撹拌した。こ
の反応物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中２〜９５％アセトニトリル、０．１％
トリフルオロ酢酸緩衝液）によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である、５−（
２−（６−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得ら
れた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J =5.0
Hz, 1H), 8.13(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H),
7.55 (d,J = 8.9 Hz,1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 
4.97-4.87 (m,1H),3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.7
5-1.65 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ２
の計算値：４１３．４；実測値：４１３．１。
【０３３７】
（実施例７４）：５−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４０】
2018150358.tif 000177
【０３３８】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｇ、
２４．７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、室温で塩化ベンゼンスルホニル（４．８ｇ、２７ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加えた。この混合物を２４時間、撹拌した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液
で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で蒸発させた。次に、形成した固
体をアセトニトリルに懸濁し、その後に濾過することにより、４−ブロモ−２−ヨード−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンが得られた。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ８ＢｒＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値：４６４
．１；実測値：４６４．９。
【０３３９】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−ブロモ−２−ヨード−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍ
ｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）イソインドリン−１−オン（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム
（１２７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍ
Ｌ）を加えた。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、この溶
液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジ
クロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物である６−（４−ブロ
モ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イ
ソインドリン−１−オンを次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４６９．３；実測値：４６９．９。
【０３４０】
工程３：６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）お
よび２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１５４ｍ
ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５
−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５９１．６；実測値：５９１．２。
【０３４１】
工程４：５−（２−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）か
ら開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オ
キソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 - 8.3
0 (m, 1H),8.27(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J =
2.3 Hz,1H),8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, 
J = 9.0 Hz,1H),7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m
, 1H),4.41 (s,2H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H),
1.76-1.66 (m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４
Ｏ３の計算値：４５１．５；実測値：４５１．２。
【０３４２】
（実施例７５）：５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［
１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４１】
2018150358.tif 000178
【０３４３】
工程１：４−クロロ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および７−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］
オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７
４の工程２の化合物の合成と同様の一般手順に従い、７−（４−クロロ−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４４０．９；実測値：４４０．１
。
【０３４４】
工程２：７−（４−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンゾニトリル（１２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の
工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ３３Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値：６０７．７；実測値：６０７．２。
【０３４５】
工程３：５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］
オキサジン−７−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の
合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成
した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H),8.2
3 (d, J = 5.0Hz, 1H),8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 
7.63 (d, J =1.8 Hz,1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d,
J = 5.0Hz, 1H),7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H
), 4.67-4.57(m,2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.
75-1.65 (m,2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４
の計算値：４６７．５；実測値：４６７．２。
【０３４６】
（実施例７６）：５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４２】
2018150358.tif 000179
【０３４７】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−６−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−
２−オン（２０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の
合成と同様の手順に従い、６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを合成
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計
算値：４９７．４；実測値：４９８．３。
【０３４８】
工程２：６−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１３２ｍｇ、０．２
６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（１０５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様
の手順に従い、５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６１９．７
；実測値：６１９．２。
【０３４９】
工程３：５−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６
２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−
（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s,1H), 10.50 (s
, 1H), 8.25 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3
Hz, 1H),7.60 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H),7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 
1.6 Hz, 1H),7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.
97-4.87 (m,1H), 3.92-3.82 (m, 2H),3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.75-1.
65 (m, 2H),1.27 (s, 6H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２
６Ｎ４Ｏ３の計算値：４７９．５；実測値：４７９．２。
【０３５０】
（実施例７７）：５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４３】
2018150358.tif 000180
【０３５１】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−モルホ
リノフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程
２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）モ
ルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１９Ｂｒ
ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：５１７．４；実測値：５１８．１。
【０３５２】
工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリン（１３３ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニ
トリル（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様
の手順に従い、５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：６３９．７；実測値：
６３９．３。
【０３５３】
工程３：５−（２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−
フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成し
た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J =5.0 Hz,
1H), 8.13(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 14.
6, 2.1 Hz, 1H),7.76(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d
, J = 5.0Hz,1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.86 
(m,1H),3.93-3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 4H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.
06 (dd,J = 5.8,3.5 Hz, 4H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値：４９９．５；実測値
：４９９．２。
【０３５４】
（実施例７８）：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルの合成
【化１４４】
2018150358.tif 000181
【０３５５】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（３−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１
３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の
手順に従い、４−（３−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４９９．４；実測値
：５００．０。
【０３５６】
工程２：４−（３−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０４
ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、
５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：６２１．７；実測値：６２１．２。
【０３５７】
工程３：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から開始し、実
施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−モルホリノフェ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1H
), 8.08 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J =7.5, 1.5 Hz
, 1H), 7.29 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.0 Hz, 1
H), 6.91 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.91-3.81(m, 2H), 3.79 - 
3.71 (m, 4H),3.61-3.51 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.75-1.6
5 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計
算値：４８１．６；実測値：４８１．２。
【０３５８】
（実施例７９）：３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１４５】
2018150358.tif 000182
【０３５９】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および４−（４−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（３．
４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手
順に従い、４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４９９．４；実測値：
５００．０。
【０３６０】
工程２：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合
成と同様の手順に従い、３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：５２
１．６；実測値：５２１．２。
【０３６１】
工程３：３−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．１７３ｍ
ｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、３−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベン
ゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.
26 - 8.19 (m,2H), 8.16 (dt, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H)
, 7.87 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.76 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7
.04 - 6.96 (m,3H), 3.74 (t, J =4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値：３８１．４；実測
値：３８１．１。
【０３６２】
（実施例８０）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成
【化１４６】
2018150358.tif 000183
【０３６３】
工程１：４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、２−（シクロプロピルメト
キシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：５９１．７；実測値
：５９１．２。
【０３６４】
工程２：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾ
ニトリル（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の
合成と同様の手順に従い、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリ
ノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルを合成
した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.0H
z, 1H), 8.14 -8.03(m, 2H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 
(d, J = 5.0Hz,1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 
7.0 Hz,2H),3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 1H), 0.70 - 0.
54 (m, 2H),0.47- 0.31 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２
８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の計算値：４５１．５；実測値：４５１．３。
【０３６５】
（実施例８１）：５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４７】
2018150358.tif 000184
【０３６６】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モル
ホリン（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合
成と同様の手順に従い、４−（５−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを合成した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓの計算値
：５００．４；実測値：５０１．１。
【０３６７】
工程２：４−（５−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（１３０ｍｇ、０．２６
ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手
順に従い、５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２
。
【０３６８】
工程３：５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から開
始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と類似の一般法（general similar）に従い、
５−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 -12.09 (m, 1H), 8.77 (d, J =
2.4 Hz,1H), 8.20 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 8.07 (dd
, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.51(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 
(d, J = 2.0 Hz,1H), 6.92(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2
H), 3.73-3.68(m, 4H),3.60 - 3.46 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H
). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４
８２．５；実測値：４８２．３。
【０３６９】
（実施例８２）：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４８】
2018150358.tif 000185
【０３７０】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピ
ペラジン（１３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の
合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓの計
算値：５１１．４３；実測値：５１３．０。
【０３７１】
工程２：４−ブロモ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１
−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（１６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の
手順に従い、５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：６３４．８；実
測値：６３４．２。
【０３７２】
工程３：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５ｍｇ、０．１３７ｍｍ
ｏｌ）から開始し、実施例７２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（
４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s,1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H)
, 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1H),8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 
2H), 7.51 (d, J= 8.9 Hz,1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.9
5 (d, J = 2.1Hz, 1H),4.96-4.87 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3
.20 (t, J = 5.0Hz,4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 
2H), 1.73-1.65(m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３１
Ｎ５Ｏ２の計算値：４９４．６；実測値：４９４．３。
【０３７３】
（実施例８３）：５−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１４９】
2018150358.tif 000186
【０３７４】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチ
ル−２−フェニル−１，３，２−ジオキサボロラン（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から
開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−フェ
ニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値：
４１４．３；実測値：４１４．９。
【０３７５】
工程２：４−ブロモ−２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から開
始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−フェニル−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：５３６．６；実測値
：５３６．２。
【０３７６】
工程３：５−（２−フェニル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化
合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ
２の計算値：３９６．４；実測値：３９６．２。
【０３７７】
（実施例８４）：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１５０】
2018150358.tif 000187
【０３７８】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
（９２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４の工程２の化合物の合成と同様
の手順に従い、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓの計算値：４１８．３；
実測値：４１８．９。
【０３７９】
工程２：４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェ
ニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１
１４．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順
に従い、５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルスル
ホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓの計算値：５４０．６；実測値：５４０
．２。
【０３８０】
工程３：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（フェニルス
ルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成
した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H),8.17
(d, J =5.0 Hz, 1H),8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.52 (d, J =
8.9 Hz,1H), 7.15(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1
H), 3.94 -3.81(m, 5H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H). 
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：４００
．４；実測値：４００．２。
【０３８１】
（実施例８５）：５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１５１】
2018150358.tif 000188
【０３８２】
工程１：４−ブロモ−２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル
）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニル）ピペラジン（２６７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７４
の工程２の化合物の合成と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２５ＢｒＮ４
Ｏ３Ｓの計算値：５５４．４；実測値：５５５．０。
【０３８３】
工程２：４−ブロモ−２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（
１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工
程１の合成と同様の手順に従い、５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ３
７Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６７６．８；実測値：６７６．２。
【０３８４】
工程３：５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８５
ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程２の化合物の合成と同様の手
順に従い、５−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ 12.11 (s,1 H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.07 (
dd, J = 8.8,2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.1
6 (d, J = 5.0Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz,1H), 4.96-4
.88 (m, 1H),4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H),3.97 - 3.80 (m, 
2H), 3.6-3.51(m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.44-2.37(m, 4H), 2
.10 - 1.97 (m,2H), 1.75-1.66 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値：５３６．６；実測値：５３６．３。
【０３８５】
（実施例８６）：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピ
コリノニトリルの調製
【化１５２】
2018150358.tif 000189
【０３８６】
工程１：６−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコ
リノニトリル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、真
空にして、アルゴンを逆充填した。正のアルゴン流中の溶液に、４，４，４’，４’，５
，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（１７
９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ−
ｄｐｐｆ（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を真空にし、ア
ルゴンを逆充填して、８０℃で２時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エ
チル（２５ｍＬ）により希釈して、１０分間、撹拌した。固体粒子をシリカゲルのパッド
により濾過して、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を濃縮乾固すると、生成物である３−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルが得られた。この粗生成
物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３８７】
工程２：ジオキサン（４ｍＬ）中の４−（４−（４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．２７ｍ
ｍｏｌ）、３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（
１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（３７ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の水（
２ｍＬ）溶液を加え、１００℃で１時間、加熱した。この混合物をジクロロメタンおよび
水により希釈した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮すると、
生成物である６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ピコリノニトリルが得られ、精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６３６．７；実測値
：６３６．２。
【０３８８】
工程３：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ピコリノニトリル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２，２，２，
−トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦ（２：１）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３０ｍ
ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で１２時間、加熱した。この反応
混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９
５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、６
−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピコリノニトリルが単離
された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, -NH), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H),8
.26 (d, J = 5.6Hz, 1H),8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57
(d, J =5.2 Hz, 1H),7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.01-4.
96 (m,1H),3.94-3.85 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.20-3.15 (m
, 4H),2.06-2.03(m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．６；実測値：４８２．２。
（実施例８７）：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−
３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５３】
2018150358.tif 000190
【０３８９】
工程１：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、（（Ｒ）−５−（２−（４−モルホ
リノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１６２ｍｇ、０．２
６７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ２ｍＬを加え、次に、１００℃に冷却した。オキセタン−３
−オン（３８６ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１
．１３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を２時間
ごとに、５回に分けて加えた。８時間後、この反応物を室温まで温め、一晩、撹拌した。
この混合物をＣＨ２Ｃｌ２に注ぎ入れ、１Ｎ炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、（Ｒ）−５−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ３７Ｈ３６Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：６６２．２；実測値：６６２．１。
【０３９０】
工程２：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル
）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１８の工程２に報告されている手順と同じ手順を使
用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 -8.19 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 
8.8, 2.3 Hz,1H), 7.85 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J 
= 5.1 Hz, 1H),7.07 - 6.96(m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 4.70 (dd, J 
= 8.1, 5.1 Hz,2H),4.65-4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H). 
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３２Ｎ５Ｏ３の計算値：５２１
．２；実測値：５２２．３。
（実施例１０１）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルの調製
【化１５４】
2018150358.tif 000191
【０３９１】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および４
−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル）モルホリン（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２
ＣＯ３（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（２８ｍｇ、０．０２
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により
精製すると、４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４５５．９；実測
値：４５５．１
【０３９２】
工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４３ｍｇ
、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（
０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ
）を加えた。この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し
、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２
【０３９３】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程
２に由来する粗生成物にＣｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物を１００℃で２時間、撹拌した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、
固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィー
によって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．５、
実測値：４８２．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.
50 - 8.46 (m,2H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J
= 1.9 Hz,1H), 7.05 (d, J = 9.2Hz, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H
), 3.75 - 3.73(m, 4H), 3.59 -3.53 (m, 2H),  3.23 - 3.21 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m
, 2H), 1.75 -1.67 (m,2H).
（実施例１０２）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−モルホリノフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１５５】
2018150358.tif 000192
【０３９４】
工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４５ｍｇ
、０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ
、０．１４ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１３０３４２３８）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（５ｍｇ、０．００
５ｍｍｏｌを加え、この反応混合物を１時間、１４０℃に加熱した。次に、この混合物を
濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
【０３９５】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程
２に由来する粗生成物にＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合
物を１００℃で１４時間、撹拌した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、固
体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーに
よって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４５２．５、実
測値：４５２．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47
- 8.42(m, 2H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 
Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz,1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H),
3.19 -3.16 (m, 4H), 1.31 -1.23 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.39 - 0.34 (m, 2
H).
（実施例１０３）：５−（６−（３−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルの調製
【化１５６】
2018150358.tif 000193
【０３９６】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（
１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３
（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍ
ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精
製すると、４−（３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２９ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４５５．９；実測
値：４５５．１）、および４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１４．７；実測値：３１５．１）が
得られた。
【０３９７】
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０
．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混
合物を３０分間、１３０℃に加熱した。次に、この混合物を濃縮し、次に、逆相クロマト
グラフィー、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ニートな酢酸エチル）によって精製
すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．５、実測値：４
８２．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.71 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)
, 7.61 - 7.47(m, 5H),7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.93
(m, 1H),3.91 - 3.84(m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.24 - 3
.21 (m, 4H),2.09 -2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
（実施例１０４）：５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５７】
2018150358.tif 000194
【０３９８】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル（１０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２Ｃ
Ｏ３（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２
５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物
を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り精製すると、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８３ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ５の計算値：２３４．７；実測値：２３４．１
【０３９９】
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）お
よび２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ
、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応混合物を３０分間、１３０℃に加熱した。
【０４００】
アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニト
リルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４０１．４、
実測値：４０１．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.
50 - 8.44 (m,2H), 8.28 (s, 1H),8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d,
J = 1.8Hz, 1H), 4.98 - 4.92(m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 
3.53 (m, 2H),2.08 - 2.01(m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
（実施例１０５）：５−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１５８】
2018150358.tif 000195
【０４０１】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イ
ル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェニル）ピペラジン（１８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶
液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ
３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、
加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、Ｄ
ＣＭで洗浄して乾燥すると、４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏの
計算値：３６９．９；実測値：３７０．１。次に、この濾液を酢酸エチルにより抽出し（
３回）、次に有機層を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製すると、４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン（３４ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓの計算値：５１１．０；実測値：５１０．１
【０４０２】
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０ｍ
ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ
３（０．０９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（４ｍｇ、０．０
０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間、１３０℃に加熱した。アセトニト
リル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメ
タノールで洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ３の計算値：５３７．６、実
測値：５３７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54
- 8.53(m, 2H), 7.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H)
, 7.04 (d, J =8.9 Hz, 2H), 4.99- 4.91 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47 (
t, J = 6.1 Hz,2H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 1H)
, 3.28 - 3.26(m, 4H), 2.42 -2.39 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 
2H).
（実施例１０６）：（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニト
リルの調製
【化１５９】
2018150358.tif 000196
【０４０３】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０８ｍｇ、０．５２
ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ、０．８
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、この反
応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマ
トグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニ
ルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピロ
リジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ３８Ｎ６Ｏ６Ｓの計算値：７０７．８；実測値：７０７．１
【０４０４】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフ
ェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、
室温で撹拌した。１時間後、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌをさらに０．５ｍＬ加え、
室温で１時間、撹拌した。次に、この反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）により
希釈し、室温で３０分間、撹拌した。次に、この固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗
浄して乾燥すると、（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−
３−イルオキシ）ベンゾニトリルがＨＣｌ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：６０７．８；実測値：６０７．
１
【０４０５】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、１ｍＬ）中の（Ｒ
）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾ
ニトリル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間、加熱した。次に、この混合物を濃
縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２６Ｎ
６Ｏ２の計算値：４６７．５、実測値：４６７．１  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.
61 (s, 1H),9.13 (brs, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 -8.56 (m, 2H), 7.
93 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.05 
(d, J = 8.6 Hz,2H), 5.44 - 5.43  (m, 1H), 3.75 - 3.73(m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 8
H), 3.22 - 3.20(m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.33 -2.28 (m, 1H).
（実施例１０７）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１６０】
2018150358.tif 000197
【０４０６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニ
トリル（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏ
ｌ）およびＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍ
Ｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、この粗製
混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩とし
て得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３
０Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の計算値：５３４．６、実測値：５３４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ12.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 2H),7.94 (d, J = 8.7Hz, 2H),
7.50 (dd,J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.6 Hz, 2
H), 5.45- 5.35(m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 10H), 3.27 -3.18 (m, 2H), 
2.34 - 2.25 (m,2H).
【０４０７】
（実施例１０８）：５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１６１】
2018150358.tif 000198
【０４０８】
４−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ
）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２５
７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い
、５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の計算値：３２１．３；実測値：３２１．
２。
（実施例２０１）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１６２】
2018150358.tif 000199
【０４０９】
工程１：ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（３４９
ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−モルホリノ安息香酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）
および塩化アンモニウム（７７４ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６
時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。この
残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水性ＮａＨＣＯ３に溶解した。層を分離して、この水層をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過して、真空で採集すると、粗製４−（４−（６
−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３１６．１；実測値
：３１６．１
【０４１０】
工程２：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（２ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６
−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封
管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．
５８ｍｍｏｌ）および（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封
管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させ
た。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体
をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離して
無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過して真空で蒸発した後、得られた油状残留物を
、溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物を使用してシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーによって精製した。精製すると、所望の５−（８−（４−モルホリノフェニル
）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７
Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：４８３．２；実測値：４８３．３。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.21(s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (d,
J = 8.7Hz, 2H),7.61 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (m, 
2H), 3.81 -3.65(m, 4H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.27-3.57 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2
H), 1.70 (m,2H).
（実施例２０２）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（８−（４−モルホリノフ
ェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１６３】
2018150358.tif 000200
【０４１１】
脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ
−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８
５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２１７ｍ
ｍｏｌ）および２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１４３ｍ
ｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に
、この粗製物質を室温に到達させた。これをＥｔＯＡｃにより希釈し、短いＣｅｌｉｔｅ
パッドにより濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲ
ルで溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物を使用するカラムクロマトグラフィーに
より残留物を精製すると、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（８−（４−モルホリ
ノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.02 (m,2H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 
Hz, 2H),7.48(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz,
2H), 3.90-3.63 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 0.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.41 (d, J = 5
.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計
算値：４５３．２；実測値：４５３．２
（実施例２０３）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノ
フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
の調製
【化１６４】
2018150358.tif 000201
【０４１２】
脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−クロロ
−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管を、８
５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２４ｍ
ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキ
シレート（６１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１００℃で１
５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固
した。残留物をＭｅＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固
体をＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４
−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピペリジ
ン−１−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H),9.18 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.32 - 8.
04 (m, 2H),7.60(m,, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 5.08 - 4.78 (m, 1H), 3.93 - 3.65 
(m, 6H),3.70 -3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 
9H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７Ｏ４の計算値：
５８２．２；実測値：５８２．０
（実施例２０４）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１６５】
2018150358.tif 000202
【０４１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−
（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェ
ノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を
室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固
し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると
、５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピペリジ
ン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H),9.20 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, J
= 8.8 Hz,2H),7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H),
3.81 -3.65(m, 4H), 3.26 (m, H), 3.16 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ２の計算値：４８２．２
；実測値：４８２．２
（実施例２０５）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニ
トリルの調製
【化１６６】
2018150358.tif 000203
【０４１４】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６
−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．０２５
ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ酢酸（３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍｇ
、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え
た。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。シリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、２−（（１−
（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホ
リノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H),9.20 (s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.83 (s, 1
H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H
), 4.21 -4.04(m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.30-3.56 (m , 6H), 2.13 - 1.91 (m, 
2H),1.87 - 1.60(m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２
９Ｎ７Ｏ４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．２
（実施例２０６）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モ
ルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキ
シレートの調製
【化１６７】
2018150358.tif 000204
【０４１５】
脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、４／１）中の４−（４−（６−ク
ロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（１３２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する封管
を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．
０５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン
−１−カルボキシレート（３４６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中
、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。
これを濃縮乾固し、この残留物をＥｔＯＨにより摩砕し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより
濾過して、この固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−
ブチル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 9.21(br s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 
9.4 Hz, 1H),7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H),3.63
(m, 2H),3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.37 - 2.05 (m, 2H), 1.51 -1.31 (m,
9H), 1.05(s, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３３Ｎ７
Ｏ４の計算値：５６８．３；実測値：５６７．９
（実施例２０７）：（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−
６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１６８】
2018150358.tif 000205
【０４１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル３−（２−シアノ−４−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イ
ル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）
の溶液を室温で４時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を
濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精
製すると、（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）
−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 9.31- 9.09 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.65 - 7.49(m
, 1H), 7.24 -7.01 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.49(m, 2H
), 3.35 - 3.20(m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.42 - 2.16 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の計算値：４６８．２；実測値：４６８．
２
（実施例２０８）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）
ベンゾニトリルの調製
【化１６９】
2018150358.tif 000206
【０４１７】
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１８ｍｇ、０
．０３９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（４．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤ
ＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７
ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物を真空下
で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製す
ると、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ
）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ベンゾニトリル
が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H),9.21 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, 
J = 8.5 Hz,2H),7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J =
31.0Hz,1H), 4.62 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.92 - 3.36 (m, 6H), 2.23 (m , 2H) . 
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の計算値：５２６
．２；実測値：５２６．３
（実施例２０９）：２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン
−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１７０】
2018150358.tif 000207
【０４１８】
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１９ｍｇ、０
．０６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（５．５ｍｇ、０．０６１ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１９ｍ
ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混
合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残
留物を精製すると、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロ
リジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−
６−イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H),9.21 (d,  2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d,
J =8.5Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 
(d, J =17.9 Hz,1H), 4.92 (dd, J = 18.7, 6.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 34.8, 6.6 Hz
, 1H),4.04 -3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 2.37 - 2.05
(m,2H),1.18 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．３
（実施例２１０）：２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ロリジン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン
−６−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１７１】
2018150358.tif 000208
【０４１９】
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プ
リン−６−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１７ｍｇ、０
．０３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、
０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。この混合物
を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物
を精製すると、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジ
ン−３−イル）オキシ）−５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−
イル）ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s,1H),  9.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.83 (s, 1
H), 8.17(d, J =8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz
, 2H),5.37 (d,J = 30.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 2
7.5,6.6 Hz, 1H),4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 9H), 2.41 - 2.04 (m, 2H),1
.31 - 1.03 (m,3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７
Ｏ４の計算値：５４０．２；実測値：５４０．３
（実施例２１１）：５−（８−（３−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化１７２】
2018150358.tif 000209
【０４２０】
工程１：ＰＯＣｌ３（７ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（３４９
ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ安息香酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）
および塩化アンモニウム（７７４ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６
時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。この
残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水性ＮａＨＣＯ３に溶解した。層を分離して、この水層をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濾過し、真空で採集すると、粗製４−（３−（６−
クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの計算値：３１６．１；実測値：
３１６．１
【０４２１】
工程２：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（２．５ｍＬ、４／１）中の４−（３−
（６−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３１
７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を含
有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（１１０
ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾニトリル（２０９ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、
１００℃で１５時間、加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃
縮乾固した。残留物をＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この
固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの残留物を精製すると５−（８−（３−モルホリノフェニル）−
９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s,1H), 9.19 (m, 2
H), 8.89 (s,1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H),7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 
7.17 (m, 1H),4.96 (m, 1H), 3.94 -3.82 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (m, 2H
), 3.29 (m,2H), 2.06 (m, 2H),1.71 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：４８３．２；実測値：４８３．２
（実施例２１２）：５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルの調製
【化１７３】
2018150358.tif 000210
【０４２２】
工程１：ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（５００
ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（７６
２ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間、加熱した。これを室温ま
で冷却した後、残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のＭｅＯＨに
溶解し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、６−
クロロ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリンが得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６の計算値
：３２９．１；実測値：３２９．２
【０４２３】
工程２：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（１．５ｍＬ、４／１）中の６−クロロ
−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９Ｈ−プリン（５５ｍｇ
、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の
懸濁液を含有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ
３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封
管中、１００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させ
た。これをＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、ＭｅＯＨで洗浄
した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
この残留物を精製すると、５−（８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニ
ル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s,1H), 9.18
(br s,2H), 8.82 (s, 1H), 8.28 - 8.04 (m, 2H),7.73 - 7.51 (m, 1H), 7.27 - 6.98 
(m, 2H), 4.95(m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m,2H), 3.29 (m, 4H), 2.62 - 2.33 (m, 
4H), 2.22 (s,3H), 2.06 (m, 2H), 1.71 ( m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ２の計算値：４９６．２；実測値：４９６．２
（実施例２１３）：５−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−
プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリルの調製
【化１７４】
2018150358.tif 000211
【０４２４】
工程１：ＰＯＣｌ３（１２ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（５７
３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００
ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．２７２ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ
）の混合物を１００℃で２４時間、加熱した。これ室温まで冷却した後、この混合物を氷
／水に注ぎ入れ、アンモニア溶液で中和した。これをＤＣＥで抽出し、有機層を合わせて
硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で蒸発後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって粗製物質を精製すると６−クロロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−９Ｈ−プリンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ６の計算値：２３５．０；実測値：２３５．２
【０４２５】
工程２：脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物（４ｍＬ、４／１）中の６−クロロ−８
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９Ｈ−プリン（１１０ｍｇ、０．４６
９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含
有する封管を、８５℃で５分間、事前加熱した。次に、この混合物にＫ２ＣＯ３（１６２
ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリル（３０８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を封管中、１
００℃で１５時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これ
をＭｅＯＨに希釈し、短いＣｅｌｉｔｅパッドにより濾過して、この固体をＭｅＯＨで洗
浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
りこの残留物を精製すると、５−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H),9.26 - 8.98 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.
49 (s, 1H),8.17(d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.9
6 (s, 3H),3.87(m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏ２の計算値：４０２．２；
実測値：４０２．１
【０４２６】
（実施例２１４）：５−（２−メチル−８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリ
ン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リルの合成
【化１７５】
2018150358.tif 000212
【０４２７】
工程１：高圧用バイアル中で、イソプロパノール中２Ｎのアンモニア溶液（１５ｍＬ）
に４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−アミン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）
を加え、１５０℃で１８時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。固体をメタ
ノールに懸濁して濾過すると、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミンが
得られ、さらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ５Ｈ７ＣｌＮ４の計算値：１５９．６；実測値：１５９．１。
【０４２８】
工程２：６−クロロ−２−メチルピリミジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ、３．１
５ｍｍｏｌ）および４−モルホリノ安息香酸（７１８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）から開始
し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（４−（６−クロロ−２−メ
チル−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏの計算値：３３０．８；実測値：３
３０．１。
【０４２９】
工程３：４−（４−（６−クロロ−２−メチル−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）
モルホリン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４３９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から開始し、実施
例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−メチル−８−（４−モルホリノ
フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の計算値：４９７．５；実測値：４９７．２。
【０４３０】
（実施例３０１）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフ
ェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１７６】
2018150358.tif 000213
【０４３１】
工程１：２０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、４−ブロモピリジン−２，３−ジアミ
ン（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、４−モルホリノ安息香酸（１．２１ｇ、５．８５ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）を加えた。この反応物を１５０℃で２時間、撹
拌した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸留によって除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンが得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１５．８；実
測値：３１５．３。
【０４３２】
工程２：ジオキサン（３ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰＥ
ＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（４３．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ
２ＣＯ３（３０９．７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加え、１０５
℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し
、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮
し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ13.43 (s, -NH), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.8, 2.0Hz,
1H), 8.27(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H
), 7.44 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.2Hz, 2H), 
3.76 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.34-1.28 (m, 1H),0.65-0.60 
(m, 2H),0.42-0.38 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ
２５Ｎ５Ｏ２の計算値：４５２．５；実測値：４５２．３。
【０４３３】
（実施例３０２）：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）
ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【化１７７】
2018150358.tif 000214
【０４３４】
ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３
６．９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（６４．９ｍｇ、０．０９
５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６４．６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）
の水（３ｍＬ）溶液を加え、１０５℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷
却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより粗生成物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−
（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル
）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s,-NH), 8.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 10 Hz, 1H
), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 
7.53 (d, J =9.2Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H),  5.30 (m, 1H), 3.76 (t, J = 4
.8 Hz,4H), 3.63(m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22-2.15 
(m,2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の計算値
：５６７．７；実測値：５６７．２。
【０４３５】
（実施例３０３）：（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルの調製
【化１７８】
2018150358.tif 000215
【０４３６】
工程１：基質である（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モ
ルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）
ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、予め混合した２
Ｎ  ＨＣｌのジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真
空により除去して乾燥すると、生成物である（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値：４６７．５；実測値：４６７．２
【０４３７】
工程２：１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で化合物（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリ
ノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン
−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸
（９．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え
、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、（Ｒ）−２−（（１−
（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノ
フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリルが得ら
れた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s,-NH), 8.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 11.2 Hz, 
1H), 8.27 (d,J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H)
, 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.03-3.8
3 (m, 2H),3.74(t, J = 5.2Hz, 4H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.26 (t
, J = 4.8Hz,4H), 2.31-2.16 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ３０Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の計算値：５３４．６；実測値：５３４．３。
【０４３８】
（実施例３０４）：６−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−７−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ピコリノニトリルの調製
【化１７９】
2018150358.tif 000216
【０４３９】
ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン−２−イル）フェニル）モルホリン（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（１７６．２ｍｇ、０
．５３ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（６０．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹
拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３３．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶
液を加え、１０５℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロ
メタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗
浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製すると、６−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−７−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ピコリノニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, -NH),8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.15 (
m, 1H), 7.91(d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.65-6.52 (m, 2H), 4.96-4.95
(m,1H),3.90-3.85 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 
4H),2.07-2.05(m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の計算値：４８３．５；実測値：４８３．２。
【０４４０】
（実施例３０５）：５−（２−４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルの合成
【化１８０】
2018150358.tif 000217
【０４４１】
工程１：２０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で、４−ブロモピリジン−２，３−ジアミ
ン（１４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−モルホリノ安息香酸（１．０〜１．１ｍｍ
ｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物をマイクロ波用反応器
中、１５０℃で４５分間、撹拌した。室温まで冷却した後、激しい撹拌下で、この混合物
をゆっくりと水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると
、４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニ
ル）モルホリンが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１５．７
；実測値：３１５．１。
【０４４２】
工程２：４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
）フェニル）モルホリン（１２０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液
に、炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）−
エトキシメチルクロリド（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で
一晩、撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下
で濃縮すると、４−（４−（７−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（
仮に帰属した位置異性体）が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用し
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓｉの計
算値：４４６；実測値：４４５．１。
【０４４３】
工程３：仮に帰属した位置異性体４−（４−（７−クロロ−３−（（２−（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェ
ニル）モルホリン（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始
し、実施例７２の工程１の合成と同様の手順に従い、仮に帰属した位置異性体５−（２−
（４−モルホリノフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓｉの計算値：６１２．８；実測値：６１２．２。
【０４４４】
工程４：仮に帰属した位置異性体５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３−（（２
−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−
７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から開始し、実施例７３の工程５の合成と同様の手順
に従い、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s,1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 8.78(dd, J = 9.1, 2.4 Hz,1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 
Hz, 2H), 7.54(d, J = 9.0 Hz,1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz,
2H),4.97-4.85 (m, 1H),3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60-3.50
(m, 2H),3.23 (d, J = 9.7Hz, 4H), 2.09-2.0 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４８２．５；実
測値：４８２．３。
【０４４５】
（実施例３０６）：５−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１８１】
2018150358.tif 000218
【０４４６】
工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）お
よび４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（５１５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ
）から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、７−クロロ−２−（４
−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ５
の計算値：３２８．８；実測値：３２８．２。
【０４４７】
工程２：７−クロロ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３
Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２４１ｍｇ、０．０．
７３ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２
−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s,1H), 8.84 (s, 1H),
8.78 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.
55 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.46 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97-4.86 (m, 1H)
, 3.93-3.84 (m,2H), 3.6-6.51 (m,2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.51-2.41 (m, 4H), 2.22
(s, 3H),2.11 - 1.94 (m, 2H),1.80 - 1.57 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：４９５．６；実測値：４９５．２。
【０４４８】
（実施例３０７）：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの合成
【化１８２】
2018150358.tif 000219
【０４４９】
工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）お
よび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３６８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例３０５の工程１の合成と同様の手順に従い、７−クロロ−２−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを合成
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ５の計算値：２
３４．６；実測値：２３４．２。
【０４５０】
工程２：７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ
）から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−（１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成し
た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.70(dd, J
= 9.0, 2.4Hz, 1H),8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 -
7.47 (m,2H),4.99-4.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 
2H),2.1-2.01(m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の計算値：４０１．４；実測値：４０１．２。
【０４５１】
（実施例３０８）：５−（２−（３−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルの合成
【化１８３】
2018150358.tif 000220
【０４５２】
工程１：４−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）お
よび３−モルホリノ安息香酸（６０６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３０
５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（３−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１５．７；実測値：３１
５．２。
【０４５３】
工程２：４−（３−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２５１ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）
から開始し、実施例３０５の工程３の合成と同様の手順に従い、５−（２−（３−モルホ
リノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ13.59 (s, 1H), 8.90 - 8.71 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.8
2(t, J = 2.0Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.41(
t, J = 7.9 Hz,1H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H),3.
81-3.75 (m, 4H),3.58-3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 2H),1.7
5-1.65 (m, 2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ３
の計算値：４８２．５；実測値：４８２．２。
【０４５４】
（実施例４０１）：５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｃ］ピリダジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルの合成
【化１８４】
2018150358.tif 000221
【０４５５】
工程１：５−クロロピリダジン−３，４−ジアミン（６００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）
および４−モルホリノ安息香酸（９４６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）から開始し、実施例３
０５の工程１の合成と同様の手順に従い、４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｃ］ピリダジン−８−イル）フェニル）モルホリンを合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏの計算値：３１６．７；実測値：
３１６．１。
【０４５６】
工程２：適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−（４−（６−クロロ−９Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−８−イル）フェニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．
３１７ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（１１４．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０９ｍｇ、０．９５ｍｍ
ｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素によ
り１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（２１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を
加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に
注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣＬ水溶液および
ブラインで洗浄した。有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体を熱
アセトニトリルに懸濁し、１時間、撹拌した。固体を採集し、分取ＨＰＬＣ（水中１０〜
９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって精製した。きれいな
フラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると
、生成物である５−（８−（４−モルホリノフェニル）−９Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］
ピリダジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２７
Ｎ６Ｏ３の計算値：４８３．５３、実測値：４８３．２。
（実施例１０９）：５−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１８５】
2018150358.tif 000222
【０４５７】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン（５５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および（４−（２−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）フェニル）ボロン酸（２８６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍ
Ｌ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（
ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で２
時間、加熱した。次に、この混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、得られた固体を
濾過してエーテルで洗浄し、乾燥すると２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オールが得られ、これをさらに
精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ１
８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４２８．９；実測値：４２８．２
【０４５８】
工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ
）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６８
ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｍＬ、０．
４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた
。この反応混合物をマイクロ波中、２０分間、１４０℃に加熱した。次に、この反応混合
物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：５９５．７；実測値：５９５．２
【０４５９】
工程３：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程２
に由来する粗生成物にＣｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を１００℃で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグ
ラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａ
ＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の計算
値：４５５．５、実測値：４５５．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.72 (s, 1H), 
8.79 (s, 1H),8.52 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (s, 1H),
5.08 (s,1H), 4.96 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H),3.88 (dt, J = 10.4, 4.6 Hz, 2H), 3
.56 (ddd, J =11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8
.2, 3.9 Hz,2H), 1.45 (s, 6H).
（実施例１１０）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（３−
モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニト
リル
【化１８６】
2018150358.tif 000223
【０４６０】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−（４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（１
５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（
０．７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２５ｍｍ
ｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー（２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
すると、４−（３−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２９ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：４５５．９；実測値
：４５５．１）、および４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）フェニル）モルホリン（７５ｍｇ）（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏの計算値：３１４．７；実測値：３１５．１）が得
られた。
【０４６１】
工程２：工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（２７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）
および２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を
マイクロ波中、３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）
を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化
合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としての
Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４５３．５、実測値：４５３．２；1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6)δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.96 -6.
63 (m, 2H),4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.20 (m,4H).
（実施例１１１）：５−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（モルホリノメチル）ベ
ンゾニトリル
【化１８７】
2018150358.tif 000224
【０４６２】
工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ
）および２−（モルホリノメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合
物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ
３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中
、２５分間、１２５℃に加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、精製することなく、
次の工程に使用した。
【０４６３】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、２ｍＬ）中の工程１
に由来する粗生成物にＣｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を１００℃で３０分間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグ
ラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａ
ＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の計算
値：４５４．５、実測値：４５４．１
（実施例１１２）：２−（モルホリノメチル）−５−（６−（４−モルホリノフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１８８】
2018150358.tif 000225
【０４６４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（モル
ホリノメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性
Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（９ｍｇ、
０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、３０分間、１２５℃に加
熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過して、アセ
トニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４８１
．６、実測値：４８１．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1
H), 8.62 - 8.45(m, 2H), 7.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33
(s, 1H),7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75(m, 10H), 3.60 (m, 4H), 3.21 (m, 4H).
（実施例１１３）：２−（モルホリノメチル）−５−（６−（３−モルホリノフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１８９】
2018150358.tif 000226
【０４６５】
表題化合物は、実施例１１０と同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４８１．６
、実測値：４８１．２。
（実施例１１４）：５−（６−（４−（（１Ｈ−イミダゾール（imidzol）−１−イル
）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１９０】
2018150358.tif 000227
【０４６６】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）および１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の
混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃
で１６時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎ
ａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０
．０１８ｍｍｏｌ）、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した。次に、こ
の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／メタノール
）により精製すると、６−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル
）−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ｃ３４Ｈ３８Ｎ６Ｏ３Ｓｉの計算値：６０７．９；実測値：６０７．３
【０４６７】
工程２：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（４３ｍｇ、
０．０９５ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンゾニトリル（３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０
．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）
。この反応混合物を１４０℃で１時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、精製する
ことなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３４
Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ５Ｓの計算値：６２２．７；実測値：６２２．２
【０４６８】
工程３：ＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の６−（４−（（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシ
リル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４９ｍｇ、０．０
８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残
留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．３ｍＬ）により室
温で一晩、処理した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、形成した固体をアセトニトリ
ル／水により処理し、室温で１５分間、撹拌して濾過し、アセトニトリルで洗浄すると表
題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋とし
てのＣ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４７７．５、実測値：４７７．１；1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6)δ 12.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 8.17 - 7.92 (m,
2H), 7.80 (s,1H), 7.62 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.25(
s, 2H), 4.96(dq, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.06 (d, J= 
13.1 Hz, 2H),1.71 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
（実施例１１５）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベン
ゾニトリル
【化１９１】
2018150358.tif 000228
【０４６９】
工程１：窒素下、０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（０．３１ｍＬ、
４．０ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（１７６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた溶液を室温で３０分間、撹拌し、再度、０℃まで冷却した。５−ブロモ−２−（ク
ロロメチル）ベンゾニトリル（９２１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２
０℃で２時間、撹拌した。残留物を氷／水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、合わせた有
機物を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発さ
せると粗生成物が得られた。フラッシュシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％Ｅ
ｔＯＡｃ）により粗生成物を精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固すると、５−クロ
ロ−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリルが得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ１２Ｈ１１ＣｌＮ
２Ｏの計算値：２３５．７、実測値：２３５．２
【０４７０】
工程２：５−クロロ−２−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリ
ル（１５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ
）、ＰＣｙ３（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２００ｍ
ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１９４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の、ジオキサ
ン３ｍＬ中の溶液を、マイクロ波中、１５０℃で１５分間、加熱した。得られた混合物を
ＤＣＭにより希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドにより濾過して濃縮すると、２−（（２−オキ
ソピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルが得られ、これをさらに精製することな
く使用した。
【０４７１】
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−
（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．２５ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマ
イクロ波中、３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を
加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合
物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ
２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値：４７９．６、実測値：４７９．２
（実施例１１６）：５−（２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル
【化１９２】
2018150358.tif 000229
【０４７２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２
２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０１２ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）お
よびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ
、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。この粗製混
合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２４
Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値：４３３．５、実測値：４３３．１
（実施例１１７）：５−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル
【化１９３】
2018150358.tif 000230
【０４７３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２
２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）およ
びＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、
０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。この粗製混合
物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２４Ｈ
２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４１７．５、実測値：４１７．１
（実施例１１８）：５−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１９４】
2018150358.tif 000231
【０４７４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２
２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．００６ｍＬ、０．１２１ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０
．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４８時間、撹拌した。
この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦ
Ａ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋とし
てのＣ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４４６．５、実測値：４４６．１
（実施例１１９）：５−（６−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１９５】
2018150358.tif 000232
【０４７５】
表題化合物は、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの代わりに（３−（（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル）フェニル）ボロン酸を使用し、実施例１１４と同様の方法で
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８
Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４７７．５、実測値：４７７．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.80 (s,1H), 8.53 (m, 2H), 8.15 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7
.60 - 7.49 (m,2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz,1H), 6.91 (s, 
1H), 5.24 (s,2H), 4.96 (dq, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.77(m, 2H), 3.56 (ddd
, J = 11.5,8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.71(dtd, J = 12.3, 8.1
, 3.9 Hz, 2H).
（実施例１２０）：５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ
ニトリル
【化１９６】
2018150358.tif 000233
【０４７６】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）および４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）
の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３５ｍｇ、０．３
６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。室温まで冷却し
、この混合物に（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル
）オキシ）−３−シアノフェニル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水
性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ
、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した
。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキ
サン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（２−メチル
−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カル
ボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ５２
Ｎ６Ｏ５Ｓｉの計算値：７２５．９；実測値：７２５．３
【０４７７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（２−メチル−４−モルホリノ
フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１
１６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）
を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回
、共沸させた（azeotrope）。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−
ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で２時間、処理した。次に、この混合物をアセトニト
リル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して水、アセトニ
トリル、ヘキサンおよびエーテルで洗浄すると、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：
４９５．６、実測値：４９５．２。
（実施例１２１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１９７】
2018150358.tif 000234
【０４７８】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（６−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）
ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、グリコール酸（５ｍｇ、０．０６ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．
０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗
製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩と
して得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ
３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値：５５３．６、実測値：５５３．２；1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6)δ 12.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 6.99- 6
.81 (m, 3H),5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 - 3.63 (m, 8H), 3.20 - 3.17(m, 4H)
, 2.45 (s, 3H),2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H).
（実施例１２２）：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベン
ゾニトリル
【化１９８】
2018150358.tif 000235
【０４７９】
表題化合物は、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンの代わりに４−（２−メトキシ−
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル）モルホリンを使用し、実施例１２０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算値：５１
１．６、実測値：５１１．２。
（実施例１２３）：５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化１９９】
2018150358.tif 000236
【０４８０】
表題化合物は、４−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンの代わりに（４−メトキシフェニ
ル）ボロン酸を使用し、実施例１２０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：４２６．
５、実測値：４２６．２
（実施例１２４）：５−（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２００】
2018150358.tif 000237
【０４８１】
工程１：５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］
ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリル（５７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および４−（３−メチル−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリ
ン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ
３（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１２０℃
で３時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−（２−（２−メチル
−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３６Ｈ３４
Ｏ５ＳＮ４の計算値：６３５．７；実測値：６３５．２
【０４８２】
工程２：ＴＨＦ／２，２，２，−トリフルオロエタノール（１：１、３ｍＬ）中の、５−
（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（
２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、加熱し
た。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合
物がＴＦＡ塩として得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾
燥すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋
Ｈ）＋としてのＣ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ３の計算値：４９５．６、実測値：４９５．２；1H N
MR (400 MHz,DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.97 (m
, 2H), 7.48(dd,J = 26.3, 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.78 (m,
2H),6.61(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 10.
5, 4.6Hz, 2H),3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 H
z,4H), 2.43 (s,3H), 2.04 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J = 12.9, 8.4, 4.0 Hz
,2H).
（実施例１２５）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０１】
2018150358.tif 000238
【０４８３】
５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２５ｍ
ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、グリコール酸（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ
（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３
ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗製混
合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩とし
て得られ、次に、この塩をＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾燥すると、遊離塩
基が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ
３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ５の計算値：５６９．６、実測値：５６９．２；1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6)δ 12.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m,3H), 7
.41 (d, J = 1.9Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H),4.12 (d, 
J = 5.6 Hz, 2H),3.91 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.08- 3.00 (m,
4H), 2.05- 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H).
（実施例１２６）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０２】
2018150358.tif 000239
【０４８４】
５−（６−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２７ｍｇ、０．０６３ｍ
ｍｏｌ）、グリコール酸（６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．
０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆
相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られ、次に、
この塩をＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ
４の計算値：４８４．５、実測値：４８４．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.65 (s
, 1H), 8.77 (s,1H), 8.55 - 8.53 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
, 7.39 (s, 1H),7.07 - 7.05 (m, 2H), 5.05 -4.98 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.1.3 (d,
J = 5.6Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.73 (m,2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m
, 2H), 1.82 -1.77 (m, 2H).
（実施例１２７）：５−（６−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２０３】
2018150358.tif 000240
【０４８５】
表題化合物は、（４−クロロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１２０および実施
例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ
＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ３の計算値：４８８．５、実測値：４８８．１
；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H),8.56 - 8.54 (m, 2H),
8.11 (d,J =8.4  Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.12 (s,2H)
,  3.77 -3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.79- 1.65 (m,
2H).
（実施例１２８）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０４】
2018150358.tif 000241
【０４８６】
表題化合物は、（４−トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１
２０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：５３８．５、実測
値：５３８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 -
8.54 (m,2H), 8.20 (d, J =8.8  Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 5.07 - 5.01 (m, 1H
), 4.12(s,2H),  3.73 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m
,2H).
（実施例１２９）：５−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン
−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２０５】
2018150358.tif 000242
【０４８７】
表題化合物は、２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを使用し、実施例１１４
と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋
としてのＣ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値：４５６．５、実測値：４５６．１；1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6)δ 12.96 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 
8.48(tt, J =6.0, 2.9 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H
),7.52 (d, J =9.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.9
0(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.44 (s, 6H).
（実施例１３０）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０６】
2018150358.tif 000243
【０４８８】
表題化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１１
４および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ４の計算値：４８５．５、実測値：４
８５．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.85 (s, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.56 
- 8.52 (m, 2H),8.39 -8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0  Hz, 1
H), 5.07 -5.01(m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H),  3.73 (m, 2H), 3.39 (m, 2H),
2.02-1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H).
（実施例１３１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０７】
2018150358.tif 000244
【０４８９】
表題化合物は、（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例１
２０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の計算値：４９８．５、実測値：
４９８．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 - 8.3
7 (m, 2H), 7.54(dd, J =17.3, 9.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.81 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 7.
4, 3.8 Hz, 1H),4.12(s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.45 (s, 
3H), 2.00 (s,2H),1.73 (d, J = 29.7 Hz, 2H).
（実施例１３２）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル：
【化２０８】
2018150358.tif 000245
【０４９０】
表題化合物は、（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を使用して、実施例１２
０および実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ４の計算値：５１３．６、実測値：５
１３．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.11 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)
, 8.75 - 8.41(m, 3H),7.92 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.05
(m, 1H),4.13 (s,2H), 3.82 - 3.24 (m, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.51 (d,
J = 2.0Hz, 6H).
（実施例１３３）：４−メトキシ−３−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２０９】
2018150358.tif 000246
【０４９１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−６−イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（５−シア
ノ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、２．
０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ触媒
（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を加熱クロック（clock）中、
３０分間、１２５℃に加熱した。アセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）を加え、形成し
た固体を濾過して、アセトニトリル、メタノールおよびエーテルで洗浄して乾燥すると表
題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋とし
てのＣ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：４１２．６、実測値：４１２．１
（実施例１３４）：５−（６−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−
１−イル）−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１０】
2018150358.tif 000247
【０４９２】
工程１：トルエン（３６ｍＬ）中で、５−ブロモ−２−ヨードアニソール（４ｇ、１４．
０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３（３６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６９９ｍｇ、１．２１ｍｍ
ｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．８ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）を一緒にして、６
０℃で３時間、加熱した。この反応物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）して濾過し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０
％ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固すると、ｔｅｒ
ｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレー
トが得られた。
【０４９３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
カルボキシレート（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５
ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ  １
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（
１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中で混合し、Ｎ２を勢いよく
流し、１１０℃で３時間、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃにより希釈してＣｅｌｉｔ
ｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によりこの粗製物質を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４
−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０４９４】
工程３：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８８ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボ
キシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０
．３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で４時間、加熱した。室温まで冷却し、この
混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（８４
ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物
を１０１５℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロ
マトグラフィー（５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブ
チル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４０Ｈ
５２Ｎ６Ｏ６Ｓｉの計算値：７４１．９；実測値：７４１．３
【０４９５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ
）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌した。ＴＦＡをさらに０
．７ｍＬ加え、室温で１６時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリ
ルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミ
ン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル
／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して、逆相クロマトグ
ラフィーによって精製すると、５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル
）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルがＴＦＡ塩として得られ、これ
をメタノール中、ＭＰカーボネート樹脂で処理すると、遊離塩基が得られた。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３の計算
値：５１１．６、実測値：５１１．２。
【０４９６】
工程５：５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、グリコール酸（８
ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０
．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶
液を室温で４８時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによ
って精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ５の計算値：５６９．６、実測
値：５６９．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 -
8.37 (m,2H), 7.69 - 7.33 (m,4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.9, 
3.9 Hz, 1H),4.12 (s, 2H),3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 6H)
, 3.03 (m, 4H),2.12 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.8 Hz, 2H).
（実施例１３５）：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１１】
2018150358.tif 000248
【０４９７】
５−（６−（３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に
、メタンスルホン酸無水物（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３
ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた濁った溶液を室温で４８時間、撹拌した。こ
の粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ
塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋として
のＣ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：５８９．７、実測値：５８９．２；1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6)δ 12.86 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 6.9, 1.8 H
z,2H), 7.77 -7.37 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (dt, J 
=8.0, 4.5 Hz,2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.6, 8.0, 3.0 Hz,
2H), 3.31 -3.21 (m, 4H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.13 - 1.95(m,
2H), 1.71(ddp, J = 12.3, 8.3, 4.1 Hz, 2H).
（実施例１３６）：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１２】
2018150358.tif 000249
【０４９８】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ
）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ
（ＰＰｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１
０℃で５時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水
性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ
、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した
。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル
／ヘキサン）により精製すると、５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）
−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４３
Ｎ５Ｏ５Ｓｉの計算値：６４２．８；実測値：６４２．３
【０４９９】
工程２：５−（６−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７７ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で
１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。
残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により
室温で２時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精
製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：５１２．６、実測値：５
１２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (m, 2H)
, 7.73 - 7.51(m, 4H),7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 -
4.97 (m,1H), 3.91(s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (ddd,
J = 11.4,8.3,3.1 Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.06 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 2H), 1.71 (
dtd, J =12.4,8.2, 3.9 Hz, 2H).
（実施例１３７）：５−（６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１３】
2018150358.tif 000250
【０５００】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）および４−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ
）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４触媒（１１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６ｍｇ、０．
３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１０℃で５時間、加熱した。室温まで冷却
し、この混合物に２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．３７
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この反
応混合物を１００℃で１６時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５−（
６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４３Ｎ５Ｏ５Ｓｉの計算値：６４２．８；実
測値：６４２．３
【０５０１】
工程２：５−（６−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（（２−（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４３ｍｇ
、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温
で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた
。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）によ
り室温で２時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって
精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値：５１２．６、実測値：
５１２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 - 8.4
3 (m, 1H), 7.89- 7.77 (m,3H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H
), 6.64 (m,1H), 4.99 -4.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3
.76 (m, 4H),3.59 -3.53 (m, 2H),  3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.75
- 1.68(m,2H).
（実施例１３８）：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−（２−（ピロ
リジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル）ベンゾニトリル
【化２１４】
2018150358.tif 000251
【０５０２】
工程１：ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）
エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（シクロプ
ロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水
性Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１８ｍｇ
、０．００９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。室温まで冷却して、形成した固体を濾過
してメタノールで洗浄して乾燥すると、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（
４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベン
ゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３５Ｈ４３Ｎ
５Ｏ３Ｓｉの計算値：６１０．８；実測値：６１０．３
【０５０３】
工程２：２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（６−（４−（２−（ピロリジン−１−
イル）エトキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルのＤＣＭ（２ｍＬ）
溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除
去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタ
ン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で２時間、処理した。この粗製混合物を
濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２９Ｈ２９
Ｎ５Ｏ２の計算値：４８０．６、実測値：４８０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1
2.83 (s, 1H),10.31 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 
8.11 - 8.02 (m,2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 2H),4.41 (t, J = 4.7 H
z, 2H), 4.14(m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.17 - 2.96 (m,2H), 1.96 - 1.86 (m, 4
H),  1.28- 1.22 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.42- 0.42 (m, 2H).
（実施例１３９）：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４
−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
ベンゾニトリル
【化２１５】
2018150358.tif 000252
【０５０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレー
ト（５２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を加
え、この反応混合物を室温で１５分間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、アセトニ
トリルと共沸させて乾燥すると、１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンが得られ、これ
をさらに精製することなく使用した。
【０５０５】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）中の１−（２
−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェニル）ピペラジン（５２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキセタ
ン−３−オン（１．０５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間、撹拌し、次
に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５５
℃で４時間、撹拌した。この反応混合物を冷却して、ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、Ｅｔ
ＯＡｃにより抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
濾過、次いで濃縮すると、１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ４の計算値：３７５
．３、実測値：３７５．２。
【０５０６】
工程３：ＤＭＥ（７ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．４
９ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン（３３２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．７
ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
すると、４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２６Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓｉの計算値：５３１．１
、実測値：５３１．２。
【０５０７】
工程４：４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−（（
１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３
（０．１５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１６ｍｇ、０．０
１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、この混
合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）によ
り精製すると、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル
）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６ＳＳｉの計算値：７４５．
９；実測値：７４５．２
【０５０８】
工程４：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキ
シ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で４時間、撹拌した。揮
発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２
ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理
した。次に、この混合物をアセトニトリル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、
得られた固体を濾過して、逆相クロマトグラフィー（２回）により精製すると、表題化合
物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ
）＋としてのＣ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ５Ｓの計算値：６１５．７、実測値：６１５．２；1H N
MR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 7.66 
(d, J = 7.0Hz,2H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d,
J = 8.5Hz,1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.77 (m 4H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3
.70 -3.45 (m,4H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 3.15 - 2.90 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m,4H).
（実施例１４０）：２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１６】
2018150358.tif 000253
【０５０９】
工程１：ＤＭＥ中の４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−
フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾニトリル（５６３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ
２ＣＯ３（２．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１０９ｍｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１１５℃で５時間、加熱した。次に、こ
の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）
により精製すると、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ６Ｏ３Ｓ
ｉの計算値：６１５．８；実測値：６１５．３
【０５１０】
工程２：２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（８４４ｍ
ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を加え、室温で１
時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残
留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、エタン−１，２−ジアミン（３ｍＬ）により室温で
１６時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル／水で希釈し、室温で１５分間
、撹拌し、得られた固体を濾過して乾燥すると、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキ
シ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２７Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２の計算値
：４８５．５、実測値：４８５．２。
【０５１１】
工程３：ラセミ混合物のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジ
ン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（９ｍＬ
）溶液をアルゴン雰囲気下、氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（
１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を１回で加え、この混合物を０℃で４０分間
、撹拌し、次に、２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
６０℃で１時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水を加え、この混合物を
減圧下で蒸発させて、粗製ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（３−メトキ
シ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジ
ン−１−カルボキシレートが得られ、これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ
）を加えた。得られた溶液を室温で（st rt）１６時間、撹拌した。次に、この混合物を
濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られ
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３２Ｈ３３
Ｆ２Ｎ７Ｏ３の計算値：６０２．７、実測値：６０２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
δ 12.79(s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H),7.75 - 7.60 (
m, 3H), 7.47 -7.45 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.41(m, 1H), 4.91 
- 4.85 (m, 2H),4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.74(m, 2H), 3.64 - 3.
55 (m, 6H),3.35 - 3.22 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.41 -2.15 (m, 2H).
（実施例１４１）：２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１７】
2018150358.tif 000254
【０５１２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１
５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、グリコール酸（３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆
相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３４Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ
５の計算値：６６０．７、実測値：６６０．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6)δ12.78 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.7 
Hz, 2H), 7.75 -7.60 (m, 3H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.6 Hz, 1H),
5.45 - 5.37(m, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.45 (m,1H), 4.19 -  4.05
(m, 2H),3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 10H), 3.20 - 2.95(m, 4H), 2.20 - 1.90 (m
,2H).
（実施例１４２）：（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（６
−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１８】
2018150358.tif 000255
【０５１３】
２−フルオロ−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベ
ンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−ピ
ロリジン−３−オール塩酸塩（４２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．
１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で１６時間、加熱した。次に、この混合
物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴＦＡ塩として得
られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３１Ｈ
３３Ｎ７Ｏ３の計算値：５５２．７、実測値：５５２．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
δ 12.89(s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 - 8.24 (m, 2H),7.65 (dt, J =
3.8, 2.0Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 34.5,9.0 Hz, 2H), 4.7
7 (d, J = 6.5Hz, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87- 3.71 (m, 3H), 3.
71 - 3.40 (m,7H), 3.18 - 2.98  (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m,2H).
（実施例１４３）：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２１９】
2018150358.tif 000256
【０５１４】
工程１：ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（
５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｍＬ、
０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４触媒（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製すると、５−
（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３
８Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓｉの計算値：６９７．９；実測値：６９７．３
【０５１５】
工程２：５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）
溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で４時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去
し、アセトニトリルと３回、共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エタン
−１，２−ジアミン（０．５ｍＬ）により室温で１６時間、処理した。次に、この混合物
をアセトニトリル／水により希釈し、室温で１５分間、撹拌し、得られた固体を濾過して
乾燥した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がＴ
ＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋と
してのＣ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の計算値：５６７．７、実測値：５６７．２；1H NMR (400 
MHz, DMSO-d6)δ 12.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (
m, 2H),7.61 -7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 
5.00 -4.94 (m,1H), 4.81 - 4.73 (m, 4H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.05 (m, 4H
),3.93 (s, 3H),3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H),2.
10 - 2.02 (m,2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H).
（実施例１４４）：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニト
リル
【化２２０】
2018150358.tif 000257
【０５１６】
表題化合物は、ラセミ混合物のｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１４０と
同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋と
してのＣ３２Ｈ３４ＦＮ７Ｏ３の計算値５８４．７、実測値：５８４．２；1H NMR (400 
MHz, DMSO-d6)δ 12.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.70 - 8.48 (m, 2H),
7.79 - 7.54 (m,2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 -5
.10 (m, 2H),4.83 - 4.75 (m, 4H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 -3.32 
(m, 8H), 3.20 -2.95 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 2H).
（実施例１４５）：２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（３−メトキシ−４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２１】
2018150358.tif 000258
【０５１７】
表題化合物は実施例１４１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ３４Ｈ３６ＦＮ７Ｏ５の計算値：６４２．７、実
測値：６４２．３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.8
2 (s, 1H), 8.63- 8.39 (m, 2H),7.79 - 7.60 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.
06 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.19 -4.99 (m, 3H), 4.80 - 4.74 (m, 2H), 4.58 - 4.33 (m,
2H), 4.20- 4.06 (m, 4H),3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.30 (m, 6H), 3.20 - 2.90 (m, 4H)
, 2.05 - 1.99(m, 2H).
（実施例１４６）：５−（８−（４−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２２】
2018150358.tif 000259
【０５１８】
工程１：８−ヨード−６−（フェニルチオ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−９Ｈ−プリン（４００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニ
ル）ボロン酸（boronic）（１５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（８ｍＬ
、２：１）溶液に、２．０Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣ
ｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０５
℃で１６時間、加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、Ｃ
ｅｌｉｔｅにより濾過して洗浄した。次に、濾液を濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン
（７ｍＬ）に溶解して、４．０Ｍ  ＨＣｌジオキサン（１ｍＬ）を加えた。室温で１５分
後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、形成した固体を濾過してエーテルで洗浄して
乾燥すると、８−（４−メトキシフェニル）−６−（フェニルチオ）−９Ｈ−プリンが得
られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）＋としてのＣ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４１９．５、実測値：
４１９．１。
【０５１９】
工程２：２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８−（
４−メトキシフェニル）−６−（フェニルチオ）−９Ｈ−プリン（５０ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）、（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）ボロ
ン酸（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリ
（フラン−２−イル）ホスフィン（ＴＦＰ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物をアルゴンにより５分間、脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３触媒（６ｍｇ、０．０
０６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この
粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製（２回）すると、表題化合物
がＴＦＡ塩として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  （Ｍ＋Ｈ）
＋としてのＣ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の計算値：４２８．５、実測値：４２８．１；1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6)δ9.20 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2  Hz, 2H),7.64 (
d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8  Hz, 2H), 4.99 - 4.93 (m,1H), 3.89 (m, 2H)
, 3.86 (s, 3H),3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.72- 1.67 (m, 2H).
（実施例１４７）：４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
【化２２３】
2018150358.tif 000260
【０５２０】
５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をシアン化銅（Ｉ）（１０３ｍｇ、１．１５ｍｍ
ｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウ
ム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）により処理し、この混
合物を１６時間、１００℃に加熱した。濾過および濃縮により褐色半固体が得られ、これ
をＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ０．４ｍＬに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７
ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をμ波用反応器中、１００℃で３５分間、加熱した。
高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、４−（３−シアノ−４−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−２−カルボニトリルが得られた。ＥＳ／ＭＳ  ３４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１４８）：５−（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２４】
2018150358.tif 000261
【０５２１】
ジオキサン１ｍＬおよびＴＥＡ０．２５ｍＬ中の５−（２−ヨード−１−（フェニルス
ルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
、プロパルギルアルコール（３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７．３ｍｇ、０
．０３８ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を室温で２０時間、撹拌した。この反応
物をＤＣＭにより希釈し、濾過して濃縮すると、暗色半固体が得られた。残留物をＴＨＦ
０．５ｍＬおよびＴＦＥ０．２ｍＬに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍ
ｏｌ）で処理した。この混合物を１００℃で３０分間、加熱し、次に、室温まで冷却して
濾過し、濃縮した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、５−（２−（３
−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが
得られた。ＥＳ／ＭＳ  ３７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１４９）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２５】
2018150358.tif 000262
【０５２２】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキ
シプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：２−（４−（４−
ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）プロ
パン−２−オール（５４７ｍｇ、１．１２７ｇ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（
２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４６７ｍｇ、１．１２７ｍｇ
）のジオキサンの１０ｍＬ溶液を、水性Ｎａ２ＣＯ３（１．４１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ
、２Ｍ）、水性ＮａＨＣＯ３（０．５６３ｍＬ、０．５６３ｍｍｏｌ、１Ｍ）および［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロ
ロメタン錯体（９２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）により処理し、この混合物を８０℃で２
０時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭ７０ｍＬで希釈した。ＭｇＳＯ
４を加え、この反応物を５分間、撹拌し、濾過して濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣにより精製
し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４
−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３２ｍｇ、１１９％収率）
が、未同定不純物が混入している堅い発泡状物として得られた。ＥＳ／ＭＳ  ６９３．２
（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２３】
工程２：（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−
１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３
−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４
−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート（９３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液をＴＦＡ１０ｍＬにより処
理し、１５分間、撹拌した。この反応物を濃縮し、この残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ  Ｎａ
ＯＨとの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮すると、（Ｒ）−５−（
２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニ
トリル（８２１ｍｇ、１０３％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ  ５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
。
【０５２４】
工程３：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキ
シ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：（Ｒ）−５−（２−（４
−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（
１５３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（２９ｍｇ、３８７ｍｍｏｌ）の
溶液をＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２μＬ、０．５２ｍ
ｍｏｌ）により処理し、３０分間、撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３と
の間に分配し、有機層を分離して乾燥し、濃縮した。残留物をＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ
０．４ｍＬに溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、μ波用
反応器中、１００℃で３０分間、加熱した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーによる精製
によって、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オ
キシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz,
アセトニトリル-d3)d 13.92 (s,1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.92 - 7.
85 (m, 2H),7.67 (dd, J = 8.5,1.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J
= 8.8,4.0 Hz, 1H), 7.26 (s,1H), 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.07 (d, J 
= 5.6 Hz, 1H), 3.88- 3.72(m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 4H), 2.37 (td, J = 8.5, 8.0, 
3.6 Hz, 1H),2.33 - 2.21(m, 1H), 1.55 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
。
（実施例１５０）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（２−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−１Ｈ
−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２２６】
2018150358.tif 000263
【０５２５】
ＴＨＦ１ｍＬおよびＴＦＥ０．４ｍＬ中の（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセ
チル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−
２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリ
ル（１２８ｍｇ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ０．５ｍＬにより処理し、２０分間、
静置した。ＲＰ高速液体クロマトグラフィーによるこの混合物の精製によって、（Ｒ）−
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（２−
（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J 
= 6.1Hz, 1H),8.76 - 8.55 (m, 2H), 8.49 - 8.30 (m, 2H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.0
0(dd, J = 6.1,3.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 6.09 (s,1H), 5.86 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61(d
, J = 5.6 Hz,1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.8Hz,
1H), 2.82(s, 1H), 2.73 (s, 3H). ＥＳ／ＭＳ４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５１）：（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）
フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３
−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化２２７】
2018150358.tif 000264
【０５２６】
（Ｒ）−５−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−ト
シル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イル
オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１４９に類似したものを使用して調製した。ＥＳ／Ｍ
Ｓ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５２）：２−（（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキ
シ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）ベンゾニトリル
【化２２８】
2018150358.tif 000265
【０５２７】
２−（（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（
４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニ
トリルは、実施例１４９と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
12.19 (s,1H),8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 3H), 7.86
(d, J =8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d
, J = 8.7Hz,2H), 6.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.1 
Hz,2H),3.80-3.72 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.48 -
3.34(m,1H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 2H)
. ＥＳ／ＭＳ５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５３）：２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベン
ゾニトリル
【化２２９】
2018150358.tif 000266
【０５２８】
２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノ
フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施
例１４９と同じ手順を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ４９４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５４）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）
オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３０】
2018150358.tif 000267
【０５２９】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イル）オキシ）−５−（２
−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベン
ゾニトリルは、実施例１４９と同じ手順を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ５１０．３（Ｍ
＋Ｈ＋）。
（実施例１５５）：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２３１】
2018150358.tif 000268
【０５３０】
工程１：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：４−（
５−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（２２５ｍｇ
、０．５０４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベン
ゾニトリル（１９９ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ２ＣＯ３（０．６０１ｍＬ、
１．２０ｍｍｏｌ、２Ｎ）および水性ＮａＨＣＯ３（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、
１Ｎ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ
）により処理し、１００℃で１時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭで
希釈してＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物
を精製すると、５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２−（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１９
ｍｇ、６４％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３１】
工程２：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルの調製：５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７−（（２
−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（１９９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬおよびＴＦＡ１０ｍＬに溶解し、
室温で１０分間、撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、残留物をジオキサンに溶解し
、再度、濃縮した。この残留物をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶解し、ＴＥＡ２ｍＬにより処理し
た。この反応物を室温で３０分間、撹拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
により残留物を精製すると、５−（６−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65
(s, 1H),8.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 2H), 8.21 (dd, 
J = 9.0, 2.5Hz,1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d
, J = 9.0Hz, 1H),4.96 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.4, 7.5, 4.1 
Hz, 2H),3.70(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 6H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.71
(dtd,J =12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ４８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５６）：５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化２３２】
2018150358.tif 000269
【０５３２】
５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）は
、実施例１５５と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1
H),8.78 (s,1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 14.6, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd,
J= 8.4,2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (dt, J
= 8.0, 4.1 Hz,1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.47(m
, 1H), 3.08 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J =12.3, 
8.1, 3.8 Hz,2H). ＥＳ／ＭＳ５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５７）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３３】
2018150358.tif 000270
【０５３３】
５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）は
、実施例１５５と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H
),8.53 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7
.38 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.77 (d, J =6.5
Hz, 4H),4.43 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 
3.61  -3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.25 - 2.90 (m, 4H), 3.25 -2.90 (m, 2H), 2.0
07 - 1.94 (m,2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５８）：５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２３４】
2018150358.tif 000271
【０５３４】
５−（６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H),8.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 14.5, 2.0 Hz
, 1H), 7.90 - 7.79(m, 1H),7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7
.13 (t, J = 8.9Hz, 1H),5.03 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 5H), 3.61 - 3.
46 (m, 2H),3.40 - 3.32(m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H),  2.08 - 7.95 (m, 2H), 1.81 
- 1.66 (m, 2H).  ＥＳ／ＭＳ５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１５９）：メチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−イル）ベンゾエート
【化２３５】
2018150358.tif 000272
【０５３５】
メチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）
ベンゾエートは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
12.96 (s,1H),8.86 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
8.06 (d,J =8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.
03 (s, 1H),4.13(s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 1H),
2.01(s,2H), 1.75 (s, 2H). ＥＳ／ＭＳ５１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６０）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３６】
2018150358.tif 000273
【０５３６】
工程１：４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の調製：ＴＨＦ５ｍＬ
およびＭｅＯＨ４ｍＬ中のメチル４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキ
シアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシ
リル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゾ
エート（１．０４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を水性ＬｉＯＨ（２．４３ｍＬ、２．４
３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）により処理し、この反応物を２時間、希釈した。この混合物をｐ
Ｈ３のクエン酸緩衝液およびＤＣＭで希釈し、有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
て濃縮すると、４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペ
リジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（１．０１７ｇ
、９０％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３７】
工程２：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベン
ゾニトリルの調製：ＤＭＦ３ｍＬ中の４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒド
ロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチ
ルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安
息香酸（１５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６ｍｇ、０．２９９ｍ
ｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７６ｍｇ、
０．５９７ｍｍｏｌ）により処理し、室温で１６時間、撹拌した。次に、この混合物をＥ
ｔＯＡｃとｐＨ７のリン酸緩衝液との間に分配し、５％ＬｉＣｌ溶液で２度、洗浄してＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２
−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（
４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エ
トキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
（１６７ｍｇ、８０％収率）が得られた。ＥＳ／ＭＳ６９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
工程３：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製：ガラス製バイアル中、２−（（１−（
２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−（モルホ
リン−４−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１３３ｍｇ
、０．１９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＴＢＡＦ（１．９ｍＬ、１．９
ｍｍｏｌ）で希釈して、密封した。反応物を７０℃で２４時間、撹拌した。この混合物を
ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈して濾過し、有機層を濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精
製によって、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
δ 12.98 -12.88(m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (h, J = 2.3 Hz, 2H), 8.21 - 8.07 (m,
2H), 7.64(d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 3H), 5.10 - 4.99 (m, 
1H), 4.13 (s,2H),3.71 (d, J = 80.1 Hz, 13H), 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H).
ＥＳ／ＭＳ５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６１）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３７】
2018150358.tif 000274
【０５３９】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６
−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した
。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.4
3 (d, J = 2.3Hz, 1H),8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J 
= 8.6 Hz, 1H),7.43(s, 1H), 5.04 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.78 (
d, J = 5.4Hz,2H), 3.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m
, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 2.10 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.86 
(m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６２）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２３８】
2018150358.tif 000275
【０５４０】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６
−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (
400 MHz,DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H),8.84 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.17 - 8.0
9 (m, 2H), 7.68- 7.60 (m, 3H),7.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.
14 - 4.11 (m,3H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 3.64 - 3.28 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 2H),
1.92 -1.61 (m, 6H). ＥＳ／ＭＳ５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６３）：４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル
）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−６−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製
【化２３９】
2018150358.tif 000276
【０５４１】
４−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−
イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−
（オキセタン−３−イル）ベンズアミドは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H N
MR (400 MHz, メタノール-d4)δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H
), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)
, 5.07 -5.01(m, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.
91 (dd, J =11.7,4.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H),  2.15 - 
2.03(m,2H),  1.86 - 2.01 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６４）：２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−
５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）ベンゾニトリル
【化２４０】
2018150358.tif 000277
【０５４２】
２−（２−）オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルオキシ）−５−（６−（４−
モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニト
リルは、実施例１４９と類似の方法で調製した。ＥＳ／ＭＳ４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６５）：エチル３−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシア
セチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−６−イル）ベンゾエート
【化２４１】
2018150358.tif 000278
【０５４３】
エチル３−（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）
ベンゾエートは、実施例１６０と類似の方法で調製した。ＥＳ／ＭＳ５２６．２（Ｍ＋Ｈ
＋）。
（実施例１６６）：２−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）−５−
（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
）ベンゾニトリルの調製
【化２４２】
2018150358.tif 000279
【０５４４】
２−（３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）−５−（６−（４−モルホ
リノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは
、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s
, 1H), 8.44 -8.28 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 -7.22 (m, 2H), 7.09 (
d, J = 8.8 Hz,2H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m,5H), 3.65 (s, 2H), 3.59 
(s, 2H), 3.31 -3.26 (m, 4H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.26- 2.15 (m, 1H). ＥＳ／Ｍ
Ｓ５４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６７）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２４３】
2018150358.tif 000280
【０５４５】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６
−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、実施例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (
400 MHz,DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.19 (d, 
J = 1.7Hz, 1H),8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 
(m,3H), 5.09 -4.96 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (dt, J = 28.4, 6.6 Hz, 2H),3.40 
-3.31 (m,1H),  3.19 - 3.07 (m, 6H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m,6H). Ｅ
Ｓ／ＭＳ５５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６８）：２−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル）フェニル）酢酸
【化２４４】
2018150358.tif 000281
【０５４６】
２−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）酢酸
は、実施例１６０と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s,
1H),8.82(s, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9
.7Hz, 1H), 7.50(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (dt, J = 7.9
,4.0 Hz, 1H),3.88 (dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4
,8.2, 3.1 Hz,2H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.0, 3.8 Hz,2
H). ＥＳ／ＭＳ４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１６９）：２−（２−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル
【化２４５】
2018150358.tif 000282
【０５４７】
２−（２−（４−（２−メトキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２
，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）イソニコチノニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ12.31 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H
), 7.96 (d, J =8.4 Hz, 2H),7.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2Hz, 1H), 7.47 
(dd, J = 8.4, 2Hz, 2H),5.11 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.3, 4.6 
Hz, 2H), 3.59 -3.52(m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 8.
6, 4.3 Hz,2H),1.47 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７０）：２−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）イソニコチノニトリル
【化２４６】
2018150358.tif 000283
【０５４８】
２−（２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）イソニコチノニトリルは、実施例１５５と類似の方法で調製した。1H NMR (400 
MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 
1H), 7.93 -7.89 (m, 2H), 7.60(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (d,
J = 2.1Hz, 1H), 5.11 (dt, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 10.
3, 4.6 Hz, 2H),3.61 - 3.52(m, 2H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.73 (dtd, J = 12
.8, 8.5, 3.9Hz, 2H), 1.45(s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７１）：３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベ
ンズアミド
【化２４７】
2018150358.tif 000284
【０５４９】
３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミドは、実施
例１６０と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H),8.82 
(s, 1H), 8.60 -8.49 (m, 3H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s,1H), 7.87 
(dt, J = 7.8,1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 4H), 4.96 (dq, J = 8.1,4.0 Hz, 1H), 3
.88 (dt, J =10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz,2H), 2.05 (dd, 
J = 10.2, 5.8Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ４４０．
２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７２）：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２４８】
2018150358.tif 000285
【０５５０】
工程１：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−ト
シル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：４−（４−（４−クロロ−５−フ
ルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−メトキシ
フェニル）モルホリン（１５７ｍｇ、０．４７７ｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２７１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３
５ｍｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０
．７１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）により処理し、１６時間、１００℃に加熱した。この反
応物を室温まで冷却し、ＤＣＭとブラインとの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥
させて濃縮すると、暗赤色油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
すると、５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−ト
シル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２２９ｍｇ、１０４％収率）が黄色
固体として得られた。ＥＳ／ＭＳ６８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５１】
工程２：５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ＴＨＦ４ｍＬおよびＴＦＥ２ｍＬ中の５−（５
−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリル（３３９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（
４８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、１００℃に加熱した。Ｒｘｎを室温ま
で冷却し、ＭｅＯＨで希釈して濾過し、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣにより残留物を精製す
ると、５−（５−フルオロ−２−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルが黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
δ 12.32(s, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.99- 7.80 (m, 
1H), 7.63 -7.41 (m, 3H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.92 (dp, J = 11.2,3.8 Hz, 1H), 3
.94 - 3.82 (m,5H), 3.73 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.55 (ddd, J =11.5, 8.6, 3.1 Hz, 2
H), 3.08 - 2.99(m, 4H), 2.09 - 2.10 (m, 2H), 1.71 (dtd, J= 12.5, 8.3, 3.9 Hz, 2
H). ＥＳ／ＭＳ５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７３）：５−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２４９】
2018150358.tif 000286
【０５５２】
５−（５−フルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１７２に類似の方法で調製した。1H N
MR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H),8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m,
1H), 7.96(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H),7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 6
.93 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.05 (s,1H), 4.93 (dt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dt, 
J = 11.0, 4.5Hz, 2H), 3.66 -3.50 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.71 (dtd,
J = 12.4,8.2, 3.8 Hz, 2H),1.43 (s, 6H). ＥＳ／ＭＳ４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７４）：５−（５−フルオロ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）
エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化２５０】
2018150358.tif 000287
【０５５３】
５−（５−フルオロ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１７２と同じ方法により調製した
。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (d, J =2.2 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.24 (d, 
J = 3.0 Hz,1H), 8.03 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz,1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.55 (d, J 
= 9.0 Hz, 1H),7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.90(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 8.1, 
4.0 Hz, 1H),4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H),3.89 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.
52 (m, 6H),3.14 (q, J = 10.1, 8.7Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.95 - 1.80 (m, 
2H), 1.71 (dtd,J = 12.4, 8.2,3.8 Hz, 2H). ＥＳ／ＭＳ５２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７５）：５−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−
８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−
ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２５１】
2018150358.tif 000288
【０５５４】
ＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ溶液（５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中の、５−（６−
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７−（（２−（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル（３２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間、撹拌した。この反
応物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３により希釈した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると
、５−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル
）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３ｍｇ、１．０％収率）が黄色固体
として得られた。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.36 (dq, J = 5
.3, 2.3 Hz,2H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz,1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.05 - 4.9
7 (m, 1H), 4.28(s, 2H), 4.01 (s,4H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 
3.55 - 3.44 (m,1H), 2.77 - 2.71(m, 2H),  2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 2
H), 1.94 (t, J= 6.5 Hz,2H). ＥＳ／ＭＳ５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７６）：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソ
ニコチノニトリルの調製
【化２５２】
2018150358.tif 000289
【０５５５】
工程１：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４
−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソ
ニコチノニトリルの調製：グリコール酸（４５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ
溶液を、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、次いで５−（（３，３−ジフルオ
ロピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）イソニコチノニトリル（２１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２
０８ｕＬ、１．０ｍｍｏｌ）により処理した。２時間、撹拌した後、この溶液をＥｔＯＡ
ｃおよび２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３により希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
て濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、５−（（３，
３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２
−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１
−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニトリル（７
１ｍｇ、３０％収率）が黄色固体として得られた。ＥＳ／ＭＳ７８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５６】
工程２：５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４
−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソニコチノニト
リルの調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＦＥ（４ｍＬ）中の５−（（３，３−ジフルオ
ロピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）イソニコチノニトリル（３３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ
３（６９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で９０分間、撹拌した。次に、この
反応物をＴＨＦにより希釈して濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮに再溶解した。ＰＲ  
ＨＰＬＣにより精製すると、５−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチ
ル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）イソニコチノニトリル（８３ｍｇ、３１％収率）が黄色固体として得られた。1H NMR (
400 MHz,DMSO-D6) δ 12.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2
Hz,1H),7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz
,1H), 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.56 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 2H),3.9
0 - 3.75 (m,2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 4H),2.41 (s
, 4 H), 2.28 -1.98 (m, 2H). ＥＳ／ＭＳ６３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１７７）：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２５３】
2018150358.tif 000290
【０５５７】
工程１：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジオキサン（２ｍＬ）中
の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）に、（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フ
ェニル）ボロン酸（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、水に溶解した炭酸セシウム（１６
６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１３９ｍｇ、０．２
０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後
、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの残留物を精製すると、５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−
１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリルが得られた。
【０５５８】
工程２：５−（２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアルに、５−（２−（４−（１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリル（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（
１ｍＬ）溶液、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム
（９３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を
１１０℃で４５分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸
エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で
濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR
(400 MHz,dmso-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.0
Hz,1H),8.16 - 8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H)
, 7.53(d, J =8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.57 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (
m,1H), 3.92 -3.84 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m,2H
). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の計算値：４
６２．２；実測値：４６２．１。
（実施例１７８）：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２５４】
2018150358.tif 000291
【０５５９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレ
ートの調製：ジオキサン（２５ｍＬ）中の５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１００ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）に、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５５４ｍｇ
、１．８７７ｍｍｏｌ）、水に溶解した炭酸セシウム（１８２７ｍｇ、５．６０７ｍｍｏ
ｌ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（１３９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を８５℃で３時間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水に注
ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過
し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの
残留物を精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−
カルボキシレートが得られた。
【０５６０】
工程２：５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（４ｍＬ
）に溶解した、Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボ
キシレート（２２１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．
６１２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有
機層をブラインで洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、５−（２−（２，５−
ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０５６１】
工程３：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−
４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
の調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリ
ジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル（９１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、３−オキセタノン（１０ｍｇ、０．１３９
ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５２ｍｍ
ｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、濃縮した。残留
物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して
濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
この残留物を精製すると、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリルが得られた。
【０５６２】
工程４：５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：マイクロ波用バイアル
に、５−（２−（１−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１
６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液、２，２
，２−トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）および炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１３
８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を１１０℃で４５分間、
加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬ
Ｃによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 
δ 12.37(s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.01 (dd, J
= 8.8,2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.75 (d,
J = 1.9Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.83 (m, 2H),4.66 (m, 3H), 
3.87 (m, 3H),3.55 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の計算値：４４３．２；実測値：４
４３．１。
（実施例１７９）：３−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ
，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
【化２５５】
2018150358.tif 000292
【０５６３】
表題化合物は、４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）プロパンアミドから始めて、実施例１７７と同じ方法で合成
した。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J =5.0 H
z, 1H), 8.10(d, J =2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m,
1H),7.45-7.38 (m,2H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.92
(m, 1H),3.87 (m,2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). 
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３の計算値：４１７
．２；実測値：４１７．１。
（実施例１８０）：５−（２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−
８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化２５６】
2018150358.tif 000293
【０５６４】
表題化合物は、４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］
デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロランから始めて、実施例１７７
と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.00 (s,1H), 8.23 (d, J = 5
.2 Hz, 1H),8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J 
= 9.0 Hz, 1H),7.20 (d, J = 5.2 Hz,1H), 6.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m
, 1H), 4.90 (m,1H), 3.91 (s, 4H),3.87 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.40
(m, 2H),2.04 (m, 2H), 1.80 (m,2H), 1.69 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４の計算値：４５８．２；実測値：４５８．２。
（実施例１８１）：５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化２５７】
2018150358.tif 000294
【０５６５】
表題化合物は、４−ブロモ−２−ヨード−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジンおよび１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから始めて、実施例１７７と同じ方法で合成し
た。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.09 (
d, J = 2.3 Hz,1H),8.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (d,
J = 5.0Hz, 1H),6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.
00 (s, 3H),3.86- 3.77 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の計算値：４０
０．２；実測値：４００．２。
（実施例１８２）：５−（２−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，５−ジヒドロ
−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２５８】
2018150358.tif 000295
【０５６６】
工程１：５−（２−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルの調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、５−（２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロール−３−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（１０２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、グリコール酸（２３ｍｇ、０．３０２
ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１００μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を
室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。この残留物を酢酸エチルにより希釈し、クエン酸
溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、５
−（２−（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−
イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られ
た。
【０５６７】
工程２：実施例１７７の工程２に記載されている手順に従い、表題化合物が得られた。1H
NMR (400MHz, dmso-d6) δ 12.24 (d, J =19.2 Hz, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.14 - 8.07 
(m, 1H), 8.07 -7.99 (m, 1H), 7.56 -7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.78 - 6.
60 (m, 1H),6.56 (d, J = 11.9 Hz,1H), 4.90 (m, 1H), 4.56 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4
.42 - 4.30 (m,2H), 4.09 (d, J =15.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.55 (m, 2H),
2.04 (m,2H), 1.70 (m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５
Ｈ２４Ｎ４Ｏ４の計算値：４４５．２；実測値：４４６．０。
（実施例１８３）：５−（６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２５９】
2018150358.tif 000296
【０５６８】
工程１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの調製：ジオキサン（８ｍＬ）に溶解した５
−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン（２１８ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）を
ビスピナコラトジボロン（４８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７７ｍｇ、０．０９４ｍ
ｍｏｌ）および酢酸カリウム（２７８ｍｇ、２．８３３ｍｍｏｌ）により処理した。この
反応混合物を８０℃で４時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。
この濾液を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させて濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り残留物を精製すると、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンが得られた。
【０５６９】
工程２：６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−７−（
フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、実施例１７７の工程
１に記載されている手順に従って合成した。
【０５７０】
工程３：５−（６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−７−（フェニ
ルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジオキサン（３ｍＬ
）に溶解した６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−７
−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１９ｍｇ、０．
２６９ｍｍｏｌ）を、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニ
トリル（８８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２
Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３８０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合
物を９０℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を
酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物
を精製すると、５−（６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−７−（
フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０５７１】
工程４：５−（６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルは、実施例１７７の工程２に記載されている手順に従って作
製した。
【０５７２】
工程５：５−（６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した５−（６−
（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３０μＬ、０．３９２
ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１時間、撹拌し、次に、濃縮した。
分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、５−（６−（６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR
(400 MHz,dmso-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.18 - 8.12 (m
, 2H),7.53 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.99 - 4
.91(m, 1H),3.88 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H)
. ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の計算値：４１
４．２；実測値：４１４．１。
（実施例１８４）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【化２６０】
2018150358.tif 000297
【０５７３】
表題化合物は、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキ
シ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゾニトリルを使用して、実施例１７７と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, d
mso-d6) δ 12.90(s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.16 - 8.10 (m, 2H),7.64 (
m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.40 (s,2H), 4.13 
(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 4H), 2.03 (m,2H), 1.74 (
m, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の計算値
：５５３．３；実測値：５５３．２。
（実施例１８５）：５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【化２６１】
2018150358.tif 000298
【０５７４】
工程１：４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸の調製
【０５７５】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解した、メチル４−（
４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル
）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−６−イル）ベンゾエート（１７３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、水に溶
解した水酸化リチウム（３７ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合
物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃
縮すると、４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸が得られた。
【０５７６】
工程２：５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（
トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調
製：ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した、４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル
）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）安息香酸（
１６５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（３０μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）、
ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１５０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を室温で１時間
、撹拌して、濃縮した。この残留物を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。合わせた
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、５−（６−（４−（ピロリジン−１
−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。
【０５７７】
工程３：５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリルの調製：２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解
した、５−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−７−（（２−（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５
ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３
６０μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合物を７０℃で４時間、加
熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾
過して、濃縮した。分取ＨＰＬＣによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた
。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (m,2H), 8.12 (
d, J = 8.2Hz,2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 
3.91 - 3.83(m,2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.78
(m,4H),1.72 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の計算値：４９４．２；実測値：４９４．２。
（実施例１８６）：５−（６−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２６２】
2018150358.tif 000299
【０５７８】
表題化合物は、モルホリンを使用して、実施例１８５と同じ方法で合成した。1H NMR (
400 MHz,dmso-d6) δ12.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.2 
Hz, 2H),7.63(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 
3.88(m, 4H),3.56 (m, 4H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.71
(m, 2H), 1.60 -1.49 (m, 1H), 1.29 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の計算値：５１０．２；実測値：５１０．２。
（実施例１８７）：５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２６３】
2018150358.tif 000300
【０５７９】
表題化合物は、１−メチルピペラジンを使用して、実施例１８５と同じ方法で合成した
。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 13.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.37 - 9.33(m, 2H),
8.99 (d,J = 8.2Hz, 2H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (m, 3H), 5.82 - 5.73 (m
, 1H), 4.69 (m,2H),4.38 (m, 3H), 3.93 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 2H
), 2.53 (m,2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ３
の計算値：５２３．２；実測値：５２３．１。
（実施例１８８）：５−（６−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２６４】
2018150358.tif 000301
【０５８０】
表題化合物は、以下の手順を使用し、４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメ
チルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと３，３−ジ
メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）インドリン−２−オンとのカップリングから始めて、実施例１８５と同じ方法で合成
した。
【０５８１】
ジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解した、４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７０ｍ
ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を３，３−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（４９ｍｇ、０．１７
１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０
．０１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２４０μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）
により処理した。反応混合物を９０℃で１時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混
合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより残留物を精製すると、６−（４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，３
−ジメチルインドリン−２−オンが得られた。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.86 (s,
1H),10.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 - 8.46(m, 2H), 7.81 - 7.73 (
m, 1H), 7.68(dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H),7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (
m, 1H), 4.96(m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m,1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.7
1 (m, 2H), 1.54(m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s,3H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の計算値：４８０．２；実測値：４８０．２。
（実施例１８９）：５−（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１
，４］オキサジン−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２６５】
2018150358.tif 000302
【０５８２】
表題化合物は、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンお
よび４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、実施例１８８と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.76 (s,1H), 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51 - 8.4
7 (m, 2H),8.09(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 H
z, 1H), 7.32(d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.31 
(m, 2H),3.18 -3.10 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ３の計算値：４５５．２；実
測値：４５５．２。
（実施例１９０）：５−（６−（２−メチルチアゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリル
【化２６６】
2018150358.tif 000303
【０５８３】
表題化合物は、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）チアゾールおよび４−クロロ−６−ヨード−７−（（２−（ト
リメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し
、実施例１８８と同じ方法で合成した。1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.95 (s,1H), 
8.82 (s, 1H),8.48 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 
1.8 Hz, 1H),4.95 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.18 -3.09 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.05 
(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.54 (m, 1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４１８．１；実測値：４１８．１。
（実施例１９１）：５−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オ
キサジン−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２６７】
2018150358.tif 000304
【０５８４】
表題化合物は、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンおよび４−
クロロ−６−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、実施例１８８と同じ方法で合成した。1H NMR (
400 MHz,dmso-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.8
Hz,1H),7.22 - 7.16 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (m, 2
H),3.56 (m,2H), 3.31 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.71 (m
,2H), 1.54 (m,1H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５
Ｏ３の計算値：４５４．２；実測値：４５４．１。
（実施例１９２）：２−（メチルスルホニル）−５−（２−（４−モルホリノフェニル
）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２６８】
2018150358.tif 000305
【０５８５】
工程１：基質である４−（４−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２７２．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ
２（ＰＰｈ３）２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ
ａＨＣＯ３（２５３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を１
０５℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希
釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。粗生成
物をシリカゲルに吸着させて乾燥し、カラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製
すると、生成物である２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓ
の計算値：５３９．１；実測値：５３９．２。
【０５８６】
工程２：２−フルオロ−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホ
ニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオレート（３９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の
混合物に、トルエン（２ｍＬ）、次いで水（２ｍｌ）を加え、室温で３時間、撹拌した。
溶媒を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、２−（
メチルチオ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：５６７．１
；実測値：５６７．２
【０５８７】
工程３：２−（メチルチオ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニル
スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（７０
ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。撹拌
溶液に、ｍＣＰＢＡ（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を
０℃で加えた。この溶液を室温まで温め、３時間、撹拌した。溶媒を濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、２−（メチルスルホニル）−５−
（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３１Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ２の計算値：５９９．１；実測値：５９９．
０
【０５８８】
工程４：２−（メチルスルホニル）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（フ
ェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦとの混合物
（２：１）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を８５℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタン
により希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、この溶媒
を濃縮乾固した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオ
ロ酢酸緩衝液）により残留物を精製すると、２−（メチルスルホニル）−５−（２−（４
−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニト
リルが単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ
３Ｓの計算値：４５８．１；実測値：４５８．９
（実施例１９３）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（２−（４−
モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリ
ル
【化２６９】
2018150358.tif 000306
【０５８９】
表題化合物は、２−（メチルチオ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−１−（
フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリ
ルをアゼチジン−３−オールにより置き換えて実施例１９２に報告されている手順と同様
の手順に従い、その後、実施例４に示されているようなフェニルスルホニル基の脱保護に
より調製し、生成物である２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（２−（
４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニ
トリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ
２の計算値：４５２．２；実測値：４５２．３  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (
s, 1H), 8.14 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.87- 7.80 (m, 1H), 7.11 
(d, J = 5.1 Hz,1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 
8.6 Hz, 1H),5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m,1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 
4.01 - 3.82 (m,2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17(t, J = 4.8 Hz, 4H).
（実施例１９４）：５−（８−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン
−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル
【化２７０】
2018150358.tif 000307
【０５９０】
工程１：１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中、８−ブロモ−６−クロロ−９Ｈ−プリン（
１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−モルホリノアニリン（７６ｍｇ、０．４２ｍ
ｍｏｌ）の混合物に、ＩＰＡ（３ｍＬ）、次いでＤＩＰＥ（０．４５ｍＬ）を加え、密封
した。この混合物を１５０℃で８時間、照射した。この反応混合物を２５ｍＬの丸底フラ
スコに移し、溶媒を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製すると、６−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−９Ｈ−プリン−８−アミンが
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏの計
算値：３３０．１；実測値：３３１．２
【０５９１】
工程２：ジオキサン（６ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−９Ｈ
−プリン−８−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰ
ＳＩ−ｉＰｒ触媒（４１．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ
３（２９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、１０５℃で１２時間、加
熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルの
パッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、５−（８−（（３−モルホリノ
フェニル）アミノ）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の計算値：４９８．２；実測値：４９８．３  1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6)δ 9.94 (s, 1H), 9.09 - 8.83 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, J
= 2.4Hz,1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 
8.0Hz, 1H),6.67 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.25
(s, 4H), 3.87(dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (ddd,J 
= 11.5, 8.4,3.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.8Hz, 
2H).
（実施例１９５）：（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニト
リル
【化２７１】
2018150358.tif 000308
【０５９２】
工程１：ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（
Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３１６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（８６ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の水（３ｍ
Ｌ）溶液を加え、１０５℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジク
ロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
で洗浄した。溶媒を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製すると、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４
−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキ
シ）ピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ３４Ｎ６Ｏ４の計算値：５６７．７；実測値：５６７．２
【０５９３】
工程２：基質である（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（２−（４−モル
ホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ピ
ロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、予め混合したジク
ロロメタン（５ｍＬ）中の１５％ＨＣｌ溶液を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真
空により除去して乾燥すると、生成物である（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェニ
ル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値：４６７．２；実測値：４６７．１
（実施例１９６）：（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２７２】
2018150358.tif 000309
【０５９４】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で化合物（Ｒ）−５−（２−（４−モルホリノフェ
ニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピロリジン−３−
イルオキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（
９．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥ（１３４ｕＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えて、密
封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（水中
の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により粗生成物を精製
すると、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキ
シ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−７−イル）ベンゾニトリルが単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４の計算値：５２５．２；実測値：５２５．３  1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6)δ 8.69 (d, J = 48.8 Hz, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
,7.68 - 7.47(m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 4.13-
3.92 (m,2H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz,4H)
, 2.39 - 2.02(m, 2H), 1.23 (q, J = 7.2, 6.5 Hz, 2H).
（実施例１９７）：５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化２７３】
2018150358.tif 000310
【０５９５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（２−（４−モルホリノフェニル）−３−（
フェニルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ
）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、予め混合した
１５％ＨＣｌのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を
真空により除去して乾燥すると、５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニ
トリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ
２の計算値：４８１．２；実測値：４８１．
（実施例１９８）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２７４】
2018150358.tif 000311
【０５９６】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で５−（２−（４−モルホリノフェニル）−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベ
ンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（９．５ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３
ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３０ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この
反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により粗生成物を精製すると、２−
（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（２−（４
−モルホリノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニ
トリルが単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６
Ｏ４の計算値：５３９．２；実測値：５３９．３  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41
(s, 1H),8.81 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.12 (d, J = 8.6 H
z, 2H), 7.58(d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H),4.99 (s, 1H), 4.55 (t
, J = 5.5 Hz,1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J =4.8 Hz, 5H), 3.53 (d, J
= 31.5Hz, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 1.98 (d, J =7.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J =
29.3 Hz,2H).
（実施例１９９）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（４−
モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニト
リル
【化２７５】
2018150358.tif 000312
【０５９７】
工程１：ジオキサン（６ｍＬ）中の４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン（１００
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
（７９．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（３０ｍｇ、０．０４
ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１４．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の
水（３ｍＬ）溶液を加え、９５℃で１時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し
てジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製すると、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６
−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベ
ンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３２Ｈ２８
Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：５９３．２；実測値：５９３．３
【０５９８】
工程２：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（４−モルホリノフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロエタノール、Ｍｅ−ＴＨＦの混合物（２：１
）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５
℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈
し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固
した。分取ＨＰＬＣ（水中の５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝
液）により残留物を精製すると、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（
６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）
ベンゾニトリルが単離された。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２６Ｈ
２４Ｎ６Ｏ２の計算値：４５３．２；実測値：４５３．３  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 
δ 12.59 -12.36 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 7.97 -7.84 (m, 2H),
7.26 (s,1H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.89- 5.65 (m, 1H)
, 4.60 (s, 1H),4.52 - 4.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz,2H), 3.74 (t, J =
4.8 Hz,4H), 3.20 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
（実施例２００）：５−（６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２７６】
2018150358.tif 000313
【０５９９】
工程１：４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペ
ラジン−１−カルボキシレート（４６２．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（
Ｐｈ３Ｐ）２（８３．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌したジオキサン（１２ｍＬ）溶
液に、ＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。この
反応物を１００℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、
シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄して溶媒を濃縮乾固
した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製する
と、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレー
トが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ
４Ｓの計算値：５５４．２；実測値：５５４．２
【０６００】
工程２：ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−７−（
フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）
ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏ
ｌ）、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（９８．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物
に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、１０５
℃で１２時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈
し、シリカゲルのパッドにより濾過して、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を濃
縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製
すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートが
得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓの計
算値：７２１．２；実測値：７２１．３
【０６０１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（
４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、予め混合した１５％ＨＣｌのジクロロメタン溶液（
５ｍＬ）を加え、室温で２時間、撹拌した。溶媒を真空により除去して乾燥すると、５−
（７−（フェニルスルホニル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ
＋Ｈ］＋  Ｃ３４Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：６２１．２；実測値：６２１．３
【０６０２】
工程４：５−（７−（フェニルスルホニル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルに、フェニルスルホニル基の脱保護を
施すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８
Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４８１．２；実測値：４８１．３  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.70 -12.56 (m, 1H), 8.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.0Hz, 2H), 
8.03 - 7.90 (m,2H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.18 - 7.01 (
m, 2H), 4.96(dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 10.5, 6.0,4.0 Hz, 2H), 3.
56 (ddd, J =11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 4H),3.25 (s, 4H), 2.13
- 1.97(m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H).
（実施例２１４−ａ）：５−（６−（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２７７】
2018150358.tif 000314
【０６０３】
５−（７−（フェニルスルホニル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルに、グリコール酸カップリング、次いでフェ
ニルスルホニル基の脱保護を施すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値：５３９．２；実測値：５３９．２
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 -8.35(m
, 2H), 7.78 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.8 Hz, 2
H), 7.00 - 6.91(m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (ddd,J = 11.2, 
7.2, 3.6 Hz,2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.50(d, J = 5.7
Hz, 2H),3.36 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.86(m, 2H).
（実施例２１５）：５−（６−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２７８】
2018150358.tif 000315
【０６０４】
５−（７−（フェニルスルホニル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルに、塩化メタンスルホニルとのカップリング
、次いでフェニルスルホニル基の脱保護を施すと、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：５５９．２；実測
値：５５９．２  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (s,
1H), 8.57- 8.48 (m, 1H), 8.51(s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8
.8 Hz, 1H),7.33 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95 (dt, J = 8.1
, 4.2 Hz, 1H),3.88 (dt, J= 10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz,
2H), 3.37(t, J = 5.1Hz, 4H), 3.24 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.05 (d, 
J = 13.3 Hz, 2H),1.71(dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
（実施例２１６）：５−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２７９】
2018150358.tif 000316
【０６０５】
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（６−ヨード−７−（フェニルスルホニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、３
，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）イソオキサゾール（３３．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（
１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え
た。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（８．５ｍ
ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷
却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物
である５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。
【０６０６】
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびトリフルオロエタノ
ール（２ｍＬ）中の粗製物質である５−（６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４
−イル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１０
５℃で６時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメ
タンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１
％トリフルオロ酢酸緩衝液）によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である５−（
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s,1H), 8.28 (d, J = 5
.0 Hz, 1H),8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J 
= 8.9 Hz, 1H), 7.23(d, J = 5.0 Hz,1H), 6.71 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz,
1H), 3.87(ddd, J = 10.4, 5.9,3.9 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H
), 2.51 (s,3H), 2.33 (s, 3H),2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8
Hz, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の計算
値：４１５．２；実測値：４１５．１。
（実施例２１７）：５−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）
−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２８０】
2018150358.tif 000317
【０６０７】
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、５−（２−ヨード−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ピリジン（４２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３
３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加えた。
この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（９ｍｇ、０．
０１４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後
、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である５
−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニ
ル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。
【０６０８】
適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、ＴＨＦ（４ｍＬ）および２，２，２−トリ
フルオロエタノール（２ｍＬ）中の粗製物質５−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピ
リジン−４−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ
）を１０５℃で６時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジ
クロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である５−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用
した。
【０６０９】
１００ｍｌの丸瓶型フラスコで、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の化合物５−（２−（２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを室温
で１時間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに再溶解
し、次に、分取ＨＰＬＣ（水中２〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩
衝液）により精製すると、生成物である５−（２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6)δ 12.39 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, 
J= 2.3 Hz, 1H),8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40(d
, J = 6.9 Hz,1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81(dd
, J = 6.9, 1.8Hz, 1H), 4.92 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.5,5.9,
3.9 Hz,2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H),1.70 (d
td, J = 12.3,8.1, 3.8 Hz, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２
４Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の計算値：４１３．２；実測値：４１３．１。
（実施例２１８）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化２８１】
2018150358.tif 000318
【０６１０】
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−ブロモ−６−ヨード−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）モルホリン（２２７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２
１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え
た。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）ジクロリド触媒（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０
５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメ
タンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である４−（４−（４−ブロモ−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン
を次の工程に使用した。
【０６１１】
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、４−（４−（４−ブロモ−７−（フェニルス
ルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）モルホリン
（２９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペ
リジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２
１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加えた
。この混合物を窒素により１０分間、脱気した。ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ触媒（４３ｍｇ、
０．０６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１０５℃で２時間、加熱した。室温まで冷却した
後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フ
ェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）
ピペリジン−１−カルボキシレートを次の工程に使用した。
【０６１２】
１００ｍｌの丸瓶型フラスコで、ＴＦＡ（１２ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−
（２−シアノ−４−（６−（４−モルホリノフェニル）−７−（フェニルスルホニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カル
ボキシレート（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温で１時間、撹拌した。この反応物
を減圧下で濃縮した。固体をＤＣＭに再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、所望の
生成物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である５−（６−（４−モルホリノフェ
ニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを次の工程に使用した。
【０６１３】
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）および２，２
，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中の粗製物質５−（６−（４−モルホリノフェ
ニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１０５℃で６時間、加熱し
た。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃
縮した。分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩
衝液）により残留物を精製すると、生成物である５−（６−（４−モルホリノフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.6 (s, 1H), 8.76 
(s, 1H), 8.58 -8.40 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H),
7.34 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.07-5.0 (m, 1H), 3.75 (t, J
= 4.8 Hz,4H), 3.31-3.12 (m, 9H),2.22-2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値：４８１．２；
実測値：４８１．２。
（実施例２１９）：５−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２８２】
2018150358.tif 000319
【０６１４】
表題化合物は、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンおよび２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用し、実施例２１８に報告されている
手順と同様の手順に従い調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.5 (s, 1H), 8.73 
(s, 1H),8.55-8.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7
.30 (s, 1H),7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 -4.86 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 10.9, 4
.7 Hz, 2H),3.56 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.0Hz, 2H), 3.25-3.2 (m, 4H), 2.5-2.42 (m,
4H), 2.21(s, 3H), 2.05 (q, J = 5.7,4.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H). ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２の計算値：４９５．２；実
測値：４９５．２。
【０６１５】
（実施例２２０）：２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２８３】
2018150358.tif 000320
【０６１６】
実施例２１８に従い、中間体５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニト
リルを合成した。
【０６１７】
１０ｍＬのマイクロ波用バイアル中で５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベ
ンゾニトリル（４２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、グリコール酸（７ｍｇ、０．０９ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ
（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えて、密封した。この反応混合物を室温で２時間、
撹拌した。水を加え、これをジクロロメタンにより抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾
燥させ、蒸発乾固した。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中、５〜６
５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物
を含有するフラクションを採集して凍結乾燥すると、２−（（１−（２−ヒドロキシアセ
チル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6)δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 7.94 (d, J 
= 8.8Hz, 2H),7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8
.8Hz, 2H),5.2-5.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (q, J = 6.2, 5.4 Hz, 4H),3.6-3.4
5 (m, 2H), 3.40- 3.28 (m, 2H), 3.22 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.99 (d, J =16.5 Hz, 2
H), 1.74 (d, J= 28.9 Hz, 2H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３
０Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の計算値：５３９．２；実測値：５３９．２。
（実施例２２１）：５−（６−（４−モルホリノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イル）イソインドリン−１−オン
【化２８４】
2018150358.tif 000321
【０６１８】
表題化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）イソインドリン−１−オンを使用し、実施例２１８に報告されている手順と
同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２
１Ｎ５Ｏ２の計算値：４１２．２；実測値：４１２．２。
（実施例２２３）：５，５’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，６−ジ
イル）ビス（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
）
【化２８５】
2018150358.tif 000322
【０６１９】
表題化合物は、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ルを使用し、実施例２１８に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6)δ 12.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 10.7, 5.9, 2.3 
Hz, 3H),8.30(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 
14.0,9.4 Hz,2H), 5.02-4.87 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.6-3.51 (m, 4H), 2.13-1
.95(m, 4H),1.75-1.62 (m, 4H). ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３
０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４の計算値：５２２．２；実測値：５２２．２
（実施例２２４）：５，５’−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，６−ジ
イル）ビス（イソインドリン−１−オン）
【化２８６】
2018150358.tif 000323
【０６２０】
表題化合物は、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）イソインドリン−１−オンを使用し、実施例２１８に報告されている手順と
同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２２Ｈ１
５Ｎ５Ｏ２の計算値：３８２．１；実測値：３８２．２
（実施例２２５）：５−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−４−イル）−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２８７】
2018150358.tif 000324
【０６２１】
表題化合物は、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用し、実施例２１６に報告され
ている手順と同様の手順に従い調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ３の計算値：４６９．２；実測値：４６９．２
（実施例２２６）：５−（６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２８８】
2018150358.tif 000325
【０６２２】
表題化合物は、１−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジンを使用し、実施例２１８に報
告されている手順と同様の手順に従い調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.6 (s
, 1H), 8.74 (s,1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.53 (d,
J = 8.8 Hz,1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H),4.96 (dq, J = 8.0, 4.0 
Hz, 1H), 4.12(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H),3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3,
3.2 Hz,2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56-2.49 (m,4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1
.78 - 1.61 (m, 6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５
Ｏ３の計算値：５１０．３；実測値：５１０．２
（実施例２２７）：２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（６−（４−
（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２８９】
2018150358.tif 000326
【０６２３】
表題化合物は、１−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジンおよび２−（３−ヒドロキシ
アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣㲵牢ਾ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂뷤ꢔ臣膀껥붖뻤銼볯颼臣놠釥閁苣ꚁ臣讂触蚠臣貐戼㹲颧臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯銼볯覼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣㲫牢ਾ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂戼㹲랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㈳㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臩螈臣떂苣몂臣麃苣꾂菣ꊳ铧邃苣ꊂ菣ꮁ胣閼裢袼볯銈菣벃菣銈볯銈볯閃苣讃菣릂菣鮃菣㲋牢ਾ菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ戼㹲銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢㲒牢ਾ볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂戼㹲鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯銼볯㲒牢ਾ볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼볯閼뷯겼볯銂諥袁臣芀戼㹲鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧ꮁ苣誂볯邼裥鎖胣놄냦鞁臣芀볯ꖼ볯낼볯ꦼ裢覽볯銽꟨銪볯醼볯趽뷯膀볯㲐牢ਾ볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣뚺뛦銂볯邼볯莄臣銼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁戼㹲貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣뒰臣ꢳ臣ꖅ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ苣誂諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣㲩牢ਾ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧ꞁ臣讂戼㹲銼裢袼볯銈볯隼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪂ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢㲒牢ਾ볯ꢼ裢鞃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣銂곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꦁ裥ꪁ苣ꒂ苣꺁菣ꒂ苣궃돦ꢔ菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯閃苣讃菣膃苣覼裢馼裢袼戼㹲蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃菣㲑牢ਾ菣銈볯銈苣벃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈戼㹲钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣㲭牢ਾ菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ戼㹲ꮃ菣뎃藩薊볯ꦼ볯袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣袃菣릂볯銼裢閃菣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯㲈牢ਾ볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ臣袂苣醼戼㹲邼裥鎖胣놄냦鞁臣芀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯膽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣뚺뛦㲲牢ਾ苣閼볯莄臣醼볯芙雩膀諥놆臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ戼㹲Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꢳ臣ꖅ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ苣誂諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦㲗牢ਾ뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂곦꺁럥讨臣뾽戼㹲ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸臣閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣㲫牢ਾ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈戼㹲袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯㲎牢ਾ볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀藩Ꞁ냦뚺뛦袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ戼㹲銼볯蚈雩膀諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ臣붣鋥뒰뫦늶臣ꢳ臣㲎牢ਾ藥貂胣꒼볯궼臣袂苣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ戼㹲뺹蟧閁臣ꚁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣몛뷤銂볯ꎼ볯ꮁ蛥뚺꟨鞁胣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯蚈迥ꢼ볯㲰牢ਾ볯ꎼ볯醼볯鲀볯邼볯ꆼ볯꺼胣醼볯뒼볯ꆼ볯ꮁ菣벃菣鞁臣芀臣貂臣ꪁ菣ꦃ苣랂菣뎃苣ꦡ鿥Ꞁ戼㹲붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯ꮁ苣誂諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀戼㹲ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧馁苣ꢁ胣閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣㲒牢ਾ菣궃苣랂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ戼㹲銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠㱈牢ਾⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎㤠㈮‰搨‬⁊‽⸸‷穈‬䠲Ⱙ㠠㠮‶猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‴搨‬⁊‽⸸‱穈‬䠲Ⱙ戼㹲㜊㜮‵‭⸷㜴⠠Ɑ䠴Ⱙ㔠ㄮ‶猨‬䠱Ⱙ㐠㤮‶琨ⱴ䨠㴠㠠〮‬⸳‹穈‬䠱Ⱙ㌠㠮‸搨ⱴ䨠‽戼㹲ㄊ⸱ⰵ㐠㔮䠠ⱺ䠲Ⱙ㌠㔮‶搨摤‬⁊‽ㄱ㔮‬⸸ⰴ㌠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㘱ⴠㄠ㤮‷洨㈬⥈‬⸱戼㹲㜊‱搨摴‬⁊‽㈱㔮㠬㌮‬⸳‸穈‬䠲Ⱙㄠ㐮‷猨‬䠶⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼戼㹲骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯銼볯覼볯銼裢袼볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯㲉牢ਾ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣覼裢鞼戼㹲ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ戼㹲궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃苣뾽铧鞁胣龮雦设볯銼볯ꮁꃥ㲱牢ਾ釥閁苣ꚁ臣讂触蚠臣貐꟦꺁触蚠臣鎾臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㈱㘮′㰨牢ਾⱳㄠ⥈‬⸸㘷搨‬⁊‽⸷″穈‬䠱Ⱙ㠠㔮‷‭⸸㘴⠠Ɑ㈠⥈‬⸸〰搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠲Ⱙ㰠牢ਾ⸷㔵⠠Ɽ䨠㴠⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠㌮‹猨‬䠱Ⱙ㜠〮‶搨‬⁊‽⸸䠸ⱺ㈠⥈‬⸵㈰㐭㤮‸洨‬㰳牢ਾ⥈‬⸴㔵⠠ⱴ䨠‽⸵‵穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮ′搨‬⁊‽⸵‵穈‬䠴Ⱙ⸳㌷⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㐵⠠ⱳ㈠㱈牢ਾⰩ㌠㌮‷猨㈬⥈‬⸲㤷⠠ⱱ䨠㴠㔠㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㜵ⴠ㈠㐮⠹Ɑ㈠⥈‬⸲ⴱ⸲‰洨‬䠳Ⱙ㰠牢ਾ⸱㌷⠠Ɽ䨠㴠〳㔮䠠ⱺ㌠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵ꢼ戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼볯鞼볯鎼볯龮룦ꒀ볯閼볯鞼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯邼볯骼볯貼볯馀裢袼볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼볯隼裢뢂戼㹲ꒂ菣覼菣릂볯銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㈳㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧꾁胣銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯㲕牢ਾ裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂뷤ꢔ臣膀戼㹲龮雦设볯醼볯ꮁꃥ誑臣貂臣蒁苣讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩꮁ뻥蒁ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍戼㹲伊搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩₴㈱㐮‹猨‬䠱Ⱙ㠠㘮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‹‭⸸㘲⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㈲⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮穈‬㰱牢ਾ⥈‬⸸㠰⠠摤‬㵊㠠㤮‬⸲′穈‬䠱Ⱙ㜠㌮‸猨‬䠱Ⱙ㘠㘮‸搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸵ⰹ㠠㤮穈‬䠲㰩牢ਾ‬⸵㠷⠠摤‬⁊ㄽ⸳ⰱ㘠㌮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㈶㐭㔮′洨‬䠲Ⱙ㐠㔮ⴲ⸴㤳⠠Ɑ㐠⥈㐬〮ⴲ⸳㰸牢ਾ‹洨‬䠴⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袨戼㹲鞮胥骼볯隼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼볯閼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㌳㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼뷯겼臣麃苣꾂菣ꊳ铧邃苣ꊂ菣궸臣膀볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣袼볯㲒牢ਾ볯邼뷯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯颼뷯螽戼㹲膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꦡ賥鮃苣鮃菣ꮃ볯钼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣㲭牢ਾ돦ꢔ迥鲿駥궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣릒详鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣ꢂ戼㹲膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ룥袇臣膀鯥鎽苣뺿裥鞁臣芀鯥鎽苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣趆뫦ꎧ臣膀ꏩ貒苧뢅냦㲴牢ਾ듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯㲇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁戼㹲芀鯥鎽苣ꆼ볯꺼臣뢇뿦鞁胣醼駦鎖臣醁臣릒详鞁臣芀鯥鎽苣뺿裥馁苣ꢁ胣閼裢袼볯銈苣궃菣㲭牢ਾ裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꦁ裥ꪁ苣ꒂ苣꺁菣ꒂ苣궃돦ꢔ菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈볯隼裢꾂菣궃裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ戼㹲覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢㲒牢ਾ볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼戼㹲銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯膀苧㲭牢ਾ藩뮂苣Ꚃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼볯閼戼㹲趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銪듧ꮁ苣誂볯邼裥鎖胣놄냦鞁臣芀볯ꖼ볯낼볯ꦼ裢覽볯銽꟨㲦牢ਾꫥ袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뫦늶苣醼볯閼蓢ꞁ볯芙雩膀諥놆臣龁胣꒮戼㹲ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀臣꺁럦袐觧銂냦ꮁ돦躁藥貂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂苣붊蟥鞁臣芀郥辂臣㲛牢ਾ臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣ꚁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁戼㹲芀鯥鎽苣ꆼ볯꺼臣趆뫦ꎧ臣膀볯覽뷯鎽뷯躽裥随볯낼볯ꎼ볯醼볯鲀볯邼볯ꆼ볯꺼胣醼볯뒼볯㲦牢ਾ볯覼臣궃菣覃臣龁胣趁苣蒁臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂ꇥ몟胦붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꞁ룥袇臣膀볯㲤牢ਾ볯궼臣袂苣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣뺿臩鞁戼㹲膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀볯銈볯颼裢袼볯銈菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣㲳牢ਾ裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ戼㹲ꮃ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼戼㹲꺁꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯㲑牢ਾ裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㌳㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧꾁胣醼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣㲩牢ਾ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃苣뾽铧鞁胣龮戼㹲붖뻤銼볯颼臣놠釥閁苣ꚁ臣讂触蚠臣貐꟦꺁触蚠臣鎾臣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体㰭牢ਾ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ⸳‴猨‬䠱Ⱙ㤠㈮‵‭⸹ㄱ⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㜷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔱⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮穈‬䠱Ⱙ戼㹲 ⸷㘶ⴠ⸷㜵⠠Ɑ㈠⥈‬⸷ㄱ⠠Ɽ䨠㴠㠠㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㐹⠠瑤‬⁊‽⸸ⰳ㐠㈮穈‬䠱Ⱙ㐠戼㹲⸊㘵⠠ⱴ䨠㴠㘠㔮穈‬䠲Ⱙ㐠㐮‷琨‬⁊‽⸶‰穈‬䠲Ⱙ㌠㠮‷搨ⱱ䨠㴠㈱㔮‬⸷ⰸ㘠㈮䠠戼㹲稊‬䠲Ⱙ㌠㘮′㌭㔮‰洨‬䠳Ⱙ㌠㌮ⴹ⸳㔲⠠Ɑ㐠⥈‬⸲ㄴ⠠ⱴ䨠㴠⸵‱穈‬䠴Ⱙ㈠ㄮ‰‭戼㹲㈊〮‰洨‬䠲Ⱙ⸱〷⠠摤ⱴ䨠㴠ㄠ⸳ⰹ㤠㘮‬⸴‷穈‬䠲⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯㲚牢ਾ볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼볯銼裢袼볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯㲉牢ਾ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣覼裢馼戼㹲ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꦁ裥ꪁ苣ꒂ苣꺁菣ꒂ苣궃돦ꢔ菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈菣벃菣銈볯銈볯閃苣讃菣膃苣覼裢馼裢袼戼㹲蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯㲏牢ਾ뷯覼胣醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ戼㹲뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼苣膃菣覼菣궃菣뢂菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩㲸牢ਾ냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣뢂苣궂苣뎃볯鞼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽戼㹲겼볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ臣袂苣醼볯蚈雩膀蓨鞰臣龁胣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣㲕牢ਾ苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁뫦늶戼㹲銂볯邼볯莄臣肸駦膀諥놆臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣뒰臣ꢳ臣ꖅ苣膀苣꾂菣㲭牢ਾ菣ꆃ苣뎃臣袂苣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ戼㹲閁臣ꚁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ臣芁苣隼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪂ볯銈볯銈볯钼裢袼볯㲒牢ਾ裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃苣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯閃苣讃菣膃苣覼裢颼裢袼볯銈볯銼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣覼裢馼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃볯鎼볯邼뷯螽胣邼戼㹲躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂볯ꎼ볯ꞁ룥袇臣膀곦ꮁ胣醼볯₮ꢼ볯貽냦뚺뛦銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ戼㹲醼볯蚈雩膀鋦貋臣龁胣뒰鯧銂ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣궸鋥鞁臣芀럦袐觧銂룥袇臣㲗牢ਾ臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ苣誂諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿戼㹲꺸臣讂臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣㲫牢ਾ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꦁ裥ꪁ苣ꒂ苣꺁菣ꒂ苣궃돦ꢔ菣ꒂ苣ꮃ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣㲁牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼戼㹲銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯㲔牢ਾ볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣膃苣閃苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅諩袼볯覼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯趽戼㹲趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣袼볯銈菣ꪃ菣覼菣릂菣ꎂ菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣뒼볯ꚼ苣㲒牢ਾ諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂ꫧꂴ臣袂苣醼볯蚈雩膀蓨鞰臣龁胣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鞼뷯螽胣邼戼㹲躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣뚺뛦銂볯邼蓢ꞁ볯鞼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥㲌牢ਾ胣鎁臣랷郥ꦉ苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶臣ꢳ臣ꖅ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ苣誂諦몇臣龁胣㲂牢ਾ郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣鮸鳥许臣莿戼㹲꺸臣讂臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈戼㹲醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣貁뻥覂苣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†藩銂铧蒁苣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯銼裢袼菣궃菣뢂菣㲳牢ਾ裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣ꊼ뷯莽蓨鶿귨膀곦蒁臣낂菣뎂菣ꮃ藩ꮂ菣鞃菣뎃苣膀臣袂臣뺲ꏨ㲽牢ਾ臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ⸳‵猨‬䠱Ⱙ㤠ㄮ‹搨戼㹲Ⰺ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺ䠲Ⱙ㠠㠮′猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‰‭⸸〲洨‬䠲Ⱙ㜠㘮‶‭⸷㠵⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌲ⴠ戼㹲 ⸷ㄱ⠠Ɑ䠲Ⱙ㔠〮‰琨ⱴ䨠㴠㜠㌮‬⸳‶穈ㄬ⥈‬⸴㔵⠠ⱴ䨠㴠㔠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌲ⴠ㐠戼㹲⸊㔰⠠Ɑ㔠⥈㌬㠮ⴱ⸳㈷⠠Ɑ䠱Ⱙ㌠㘮ⴲ⸳㈵洨‬䠱Ⱙ㌠㔮ⴰ⸳㌴⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㈸⠠ⱴ䨠㴠戼㹲 ⸵‸穈㈬⥈‬⸲㌵⠠摤ⱴ䨠㴠㜠㐮‬⸴ⰹ⸲‴穈‬䠵Ⱙ㈠〮‱猨‬䠲Ⱙㄠ㠮′‭⸱〶⠠Ɑ戼㹲 䠴⸩‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁꣨鞮胥㲤牢ਾ볯閼볯颼볯鎼볯龮룦ꒀ볯閼볯颼볯鎼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯钼볯骼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣躃苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣㲤牢ਾ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀볯邼볯趽뷯꺁룤뚓黥閃菣릂苣궸胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뒼볯ꆼ臣뚺뛦醼볯趽戼㹲貽볯銼볯醼볯ꮁ胣궸雩鎽臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢㲒牢ਾ볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ戼㹲覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鞼볯邼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯袼臣㲓牢ਾ苣꾁胣钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩誁苣뎁뷯薽戼㹲銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣㲸牢ਾ苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ戼㹲膀껥붖뻤銼볯醼臣鎾臣袐裦鞁臣覼苣뚺꟨鞁胣꒮룦ꞁ볯芙雩膀鋦貋臣讂臣ꢁ臣袂苣袐裦鞁臣㲟牢ਾ胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣몛뷤銂苣꾂菣궃菣뾂菣誁苣뎁ꏩ貒볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꮁ戼㹲趆뫦ꎧ臣膀触鮜臣龔裦ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣袂苣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣㲁牢ਾꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣ꚁ뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ臣芁苣閼裢袼볯銈볯钼戼㹲銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ苣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁戼㹲芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 醼볯趽볯꺁菣ꒂ苣궃돦ꢔ菣ꒂ苣ꮃ룤ꞁ볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ戼㹲覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯뎼볯銈볯銈菣覃戼㹲궃苣랂菣궃菣뎃藩袼볯醼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽戼㹲覼苣ꂊ臣ꚁ胣蚯냥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖胣릒详鞁臣芀냦銂諥袁胣趏뿥랷郥㲈牢ਾ觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ苣誂諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯㲇畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣몛뷤銂뿦ꖈ臣ꚁ戼㹲膀鳦龩觧銂鋨몙매몛臣龁胣몛뷤銂苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꮁ蛥뚺꟨鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼냦궸볯鲀볯㲖牢ਾ볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅럧鶡뛦覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣肉鳦꺁铧邈戼㹲ꦉ苣ꮐ鳦鞁臣蒁苣閃菣꾂苣ꞃ菣銂軦蚛臣ꚁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣貸蟩鞁胣뢂苣㲯牢ਾ菣궃菣뾂菣ꮁ苣誂諦몇臣讂臣膀볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣躃苣ꮃ볯钃戼㹲骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣㲚牢ਾ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ⸳‶猨‬䠱Ⱙ㤠㈮ⴸ⸹ㄲ⠠Ɑ㈠⥈‬⸸ㄸ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜱戼㹲 搨‬⁊㠽㘮䠠ⱺ䠲Ⱙ㜠㘮‴搨‬⁊‽⸸‹穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‴搨‬⁊‽⸸‷穈‬䠲Ⱙ㔠ㄮⴲ⸴戼㹲㠊‸洨‬䠲Ⱙ⸴㘴琨‬⁊‽⸶‶穈‬䠱Ⱙ㌠㠮ⴰ⸳ㄷ⠠Ɑ㔠⥈‬⸳ㄶ㌭㔮‱洨‬䠲Ⱙ㌠㌮ⴲ戼㹲㌊㈮‱洨㔬⥈㈬㈮ⴲ⸱‹洨‬䠲Ⱙㄠ㠮ⴲ⸱ㄶ⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㤱⠠Ɽ䨠㴠㘠㔮䠠ⱺ㌠⥈‮볯ꎼ戼㹲궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼볯钼볯鎼戼㹲鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼볯閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢㲒牢ਾ뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯ꊂ菣㲫牢ਾ苣뎃鯩늛냦许胣鎼裢銃菣궃苣랂苣궂苣뾂菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ戼㹲膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯隼뷯겼볯뚺뛦銂냦뒰뗦궸臣릒详鞁臣芀냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯놉닦궸볯㲖牢ਾ볯薼裥ꎕ觧膀볯躼볯銼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯銂볯麛臣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯莄臣醼볯蚈雩膀戼㹲릒详鞁胣ꆬ臣뒵苣随苣뮎臣龁胣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖胣릒详鞁臣貾胣鎁臣랷郥ꦉ臣랂菣뎃苣ꮁ苣㲈牢ਾ苣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯邼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯銂볯貼볯銈苣ꆃ戼㹲膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯閼뷯겼볯꺁뫦늶臣鞁臣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣肸駦膀鋦貋臣㲗牢ਾ臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀냦銂諥袁苣ꢁ胣銲諧袲껦ꦉ臣鞾苣貂臣芀臣꺁닦뾮戼㹲ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂軦蚛臣膀냦ꞁ듦蒵臣ꚁ胣龜ꧧꪂ菣隃菣궸胣낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁苣ꢁ胣閼裢㲒牢ਾ菣궃菣銈볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰㰠牢ਾ䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎㠠ㄮ‱搨‬⁊‽⸲‵穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‴搨Ɽ䨠㴠㤠〮‬⸲‵穈‬䠱Ⱙ㘠㤮‰戼㹲⠊Ɽ⁊‽⸹‰穈ㄬ⥈‬⸵㠴⠠瑴‬⁊‽⸵ⰹ㐠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㤹⠠摤Ɽ䨠㴠㜠㈮‬⸶ⰰㄠ〮戼㹲䠊ⱺ㈠⥈‬⸴ㄶ搨摤‬⁊‽⸷ⰶ㐠㜮‬⸱‰穈‬䠲⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢㲒牢ਾ볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃戼㹲袼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯㲑牢ਾ볯閼볯螽胣隼볯銼뷯趽뷯貽볯膀菣릂볯钃菣뎂菣袃볯뢂菣궃菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼戼㹲膀藩뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯颼뷯膀볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣㲕牢ਾ苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯邼볯銼볯螽胣閼뷯辽뷯薼볯꺁럦袐觧銂戼㹲馼볯莄臣閼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥鞁臣膀볯薽뷯覽뷯薽迧뮗鳥㲟牢ਾ臣醃菣覃臣袂苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣붣鋥ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꞁ볯麛胣鞴뗦鞁臣膀蓧뒰ꇧ뢅戼㹲麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣㲪牢ਾ苣늂菣覼臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢎ껥誸臣銼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢閼戼㹲銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣㲾牢ਾ菣袃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀戼㹲ꖷ꣧鎼볯閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢㲒牢ਾ菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃戼㹲뺂菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯㲽牢ਾ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃볯邼볯醼볯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼戼㹲ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣㲸牢ਾ苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩ꮂ戼㹲ꪃ苣ꂃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯㲌牢ਾ볯誁苣뎁볯銈苣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯隼胢銈苣ꆃ菣궂苣鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯뎼볯袽戼㹲辽뷯膀볯鞼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀蟦膿뛦ꢁ臣ꚁ胣뢂苣궂苣뎃볯醼볯閼뷯㲍牢ਾ볯覼臣ꖅ苣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣ꮁ苣誂蓨鞰臣膀곦ꮁ胣醼볯邼蓢꺁菣궃菣꾂臣鎼볯邼戼㹲蚈雩膀諥놆臣龁胣鎁臣芙雩鎖髩꺁臩讨臣貾臣膀臣꺁럦袐觧ꮁ냦袼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ臣覂臣銼볯邼裥鎖胣ꂊ蛧鞁臣貾臣膀뿨ꂊ蟩꺁菣궃菣뢅苣릂菣ꮃ볯蒴볯邼뷯螽볯膀藩뢅菣ꦃ戼㹲뢂苣ꂃ臣袂臣뎼볯袽뷯鎽볯莅胣꺁賥ꚭ蟩隫볯銂諥袁臣芀菣ꒂ苣궃돦ꢔ迥鲿駥궸胣鎁臣랷郥㲈牢ਾ觧銂볯銼볯莄臣鎼볯蚈雩膀諥놆臣龁胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣覼臣袂戼㹲誂臣꺁닧붣迥鲿럦袐觧銂닧붣臣讂臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼菣㲕牢ਾ苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣뮂戼㹲뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼戼㹲궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯閼볯鎼볯銼볯龮룦ꒀ볯閼볯鎼볯醼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣㲳牢ਾ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯뢂苣궂苣뎃戼㹲袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢㲒牢ਾ볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂戼㹲覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯㲒牢ਾ볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뾂菣벃菣袼볯趽볯膀믦许볯ꮁ戼㹲袂苣膀ꃩꆬ胣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦ꢔ迥鲿駥궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣ꂊ蛧㲱牢ਾ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꪃ戼㹲閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ藩Ꞁ臣鞁臣芀뿦꺸뻥膀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ볯ꮁ苣㲈牢ਾ苣鎁臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ鞁胣놆菣뾂菣벃菣銂铧蒁臣ꦑꃧ鞁臣뺿臩鞁臣貾臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈戼㹲ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯ꪂ苣㲭牢ਾ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯㲚牢ਾ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯ₓ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠戼㹲䴊⁒㐨〰䴠穈䐬卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴㈱ㄮ‹猨‬䠱Ⱙ㠠㐮″‭⸸㤱⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㈱⠠摤‬⁊‽⸸ⰸ㰠牢ਾ⸲″穈ㄬ⥈㜬㤮‷‭⸷㈸⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㈲⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜱ⴠ㘠㤮‵洨‬䠴Ⱙ㰠牢ਾ⸵ㄷⴠ㔠㐮⠸Ɑ䠱Ⱙ㔠ㄮ‰‭⸵㌰⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㔷ⴠ㐠㘮‸洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‹搨Ɽ䨠㴠㘠ㄮ㰬牢ਾ㌠㘮穈㐬⥈‬⸳㌲⠠摤‬⁊‽⸵ⰹ㌠㜮䠠ⱺ㐠⥈㰮牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼볯꺼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣㲔牢ਾ菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ戼㹲覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㌳㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯閼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣㲔牢ਾ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣꺁ꫨ붣볯醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯鎼戼㹲趽볯覼臣袂臣뒰볯醼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈菣벃菣銈볯銈볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢㲒牢ਾ菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼戼㹲銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯銼볯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ戼㹲覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯覽뷯趽뷯₁ꆼ戼㹲貽뷯銽뷯莽뷯膀볯躼볯閼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯鎼볯螽胣醼볯銼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼臣袂臣鎃苣袼菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃볯邼볯邼戼㹲銼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯閼蓢꺁菣궃菣꾂臣鎼볯蚈雩膀諥놆臣龁胣꒮룦뺁臣㲧牢ਾ蛥뒍臣龁뻥膀臣꺁럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁戼㹲讂臣肉鳦꺁觧ꪳ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯閼볯钼볯銼볯龮룦ꒀ볯閼볯钼볯閼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯꺼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣㲤牢ਾ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈戼㹲銼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃臣뾪ꏨ骼苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯閼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣㲢牢ਾ菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼裢醼裢袼菣Ꞃ戼㹲讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣㲤牢ਾ菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯邼볯銼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯钼戼㹲隼胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯膀믦许볯㲉牢ਾ臣袂苣膀ꃩꆬ胣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦ꢔ迥鲿駥궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣ꂊ戼㹲놆臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ뫦ꎧ臣膀菣㲈牢ਾ菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ藩Ꞁ臣鞁臣芀뿦꺸뻥膀裥随볯낼볯ꎼ볯뒰룤醼볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲膀볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅럧鶡뛦覼臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣꺼裢袼볯銈볯钼裢袼볯㲓牢ਾ裢랂苣躃裢钼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ戼㹲銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃臣鞾苣㲉牢ਾ苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯㲚牢ਾ볯閼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯閼볯躼볯ₒ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ⸲㐴⠠ⱳㄠ⥈‬〱㜮戼㹲《⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㄰搨‬⁊‽⸲‴穈‬䠱Ⱙ㠠㐮‰搨Ɽ䨠‽⸸ⰸ㈠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㌳⠠Ɽ䨠㴠戼㹲 ⸵‰穈ㄬ⥈‬⸸㔲ⴠ㠠ㄮ‷洨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ‴搨Ɽ䨠‽⸸ⰸ㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠵⠠Ɽ䨠㴠㠠戼㹲⸊‹穈‬䠱Ⱙ⸷㐳ⴠ㜠㈮‴洨‬䠲Ⱙ㐠㤮‸琨ⱴ䨠‽⸷ⰹ㌠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌱ⴠ㌠㜮‸洨‬戼㹲㈊⥈‬⸳ㄶ⠠摤Ɽ⁊‽ㄱ㔮‬⸸ⰲ㌠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈㈬ㄮ‶猨‬䠳Ⱙ㈠ㄮ‰搨瑤‬⁊‽㌱〮‬⸸戼㹲㔊‬⸴‰穈‬䠲Ⱙ⸱㘷⠠瑤Ɽ䨠㴠ㄠ⸲ⰴ㠠ㄮ㌬㠮䠠ⱺ㈠⥈㰮牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼볯銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢㲒牢ਾ볯銼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼戼㹲銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯閼裢袼볯銈볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣㲢牢ਾ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃戼㹲ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯醼볯钼裢뢂苣궂苣㲵牢ਾ菣袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈菣벃菣銈볯銈볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈戼㹲醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣㲩牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯鎼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯銼볯銼戼㹲銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢醼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣㲜牢ਾ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯ꚼ뷯辽뷯钽뷯薽뷯ₒ뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯膀볯㲐牢ਾ볯銼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎃戼㹲릂볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯钼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣馼볯莄臣隃菣莃苣ꞁ룤ꦙ胣ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀臣꺁럦袐戼㹲ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣讂臣肉鳦꺁觧ꪳ臣鞾苣㲉牢ਾ苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯隼볯邼볯銼볯龮룦ꒀ볯隼볯邼볯醼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢㲒牢ਾ볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂戼㹲뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈볯閃苣讃菣㲫牢ਾ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃戼㹲궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯钼볯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀苧뢅苣랂戼㹲Ꚃ菣袼볯躼볯鎼胣醼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뾂菣벃菣袼볯趽볯㲬牢ਾ胣뒻룤覼臣袂苣膀ꃩꆬ胣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦ꢔ迥鲿駥궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼戼㹲蚈雩膀諥놆臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ뫦㲶牢ਾ꟨鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ藩Ꞁ臣鞁臣芀뿦꺸뻥膀藥骁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂戼㹲ꪃ苣늂菣覼胣ꆬ臣蚈迥ꢼ볯겼볯袼냦궸볯邼胣隼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣㲪牢ਾ菣ꊅ藩ꦷꇨ늶볯ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢㲒牢ਾ볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼戼㹲銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲓猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼戼㹲醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯ₒ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ⸲〷⠠ⱳ〠㔮⥈‬㈱㐮戼㹲㘊⠠ⱳ〠㔮⥈㠬㐮‷‭⸸㐳⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㐳⠠ⱳ䠱Ⱙ㠠㈮′搨Ɽ䨠㴠㤠㌮‬⸲″穈‬䠱Ⱙ㠠戼㹲⸊㔱⠠瑤‬⁊㠽㤮‬⸲″穈‬䠲Ⱙ㠠〮‸搨‬㵊㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈷⠠Ɽ䨠㴠㠠㈮䠠ⱺㄠ⥈戼㹲Ⰺ㜠㔮‹搨Ɽ䨠㴠⸹ⰰ㌠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄳ搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸳ⰸ㔠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜲⠠Ɽ䨠㴠㈠戼㹲⸊‰穈‬䠱Ⱙ⸴㤹⠠煴‬⁊‽⸷ⰹ㌠㠮穈‬䠱Ⱙ㌠㤮‴搨摤‬⁊‽〱㔮‬⸵ⰹ㌠㤮䠠ⱺ㈠⥈戼㹲Ⰺ㌠㜮‶‭⸳㈴洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‱搨ⱱ⁊‽㔱㌮‬⸴‰穈‬䠲Ⱙㄠ㜮‶搨摴‬⁊‽㈱㐮‬⸸ⰳ戼㹲 ⸳‸穈㈬⥈㰮牢ਾ†볯龮雦设볯鎼볯覼볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣㲔牢ਾ菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ戼㹲覼菣뎃苣ꢂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㌳㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣钼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢钼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣㲪牢ਾ苣랂볯閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꢂ菣袃臣膀戼㹲銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯㲒牢ਾ볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁裥随볯낼볯ꎼ닧붣臣覂跥ꊛ臣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼戼㹲骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯钼볯钼볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯钼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯馼볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈戼㹲芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯㲉牢ਾ菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꖷ꣧醼볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣㲾牢ਾ菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许胣鎼裢銃菣궃苣랂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯鎽뷯膽뷯薽뷯袽胣銼볯邼뷯㲇牢ਾ胣銼볯趽뷯辽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂냦뒰뗦궸臣릒详鞁戼㹲龁胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼觩릲룤隼볯薼胣邼볯鞼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼苣醼鯥ꞁ諥袁臣芀臣㲓牢ਾ臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩膀鋦貋臣膀곦ꮁ胣랆跥뒵苣随苣뮎臣龁胣랂菣뎃苣ꮁ苣誂胣鎁臣랷戼㹲袐觧ꮁ볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼볯趽볯覼룤꺁뫦늶臣鞁臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣㲕牢ਾ菣ꪂ菣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯궼뷯钽뷯覽뷯ₘ뎼뷯覽뷯躽뷯覽뷯覽뷯膀볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯㲌牢ਾ볯銂껥ꦸ臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣隃菣莃苣ꞁ볯芙雩膀鋦貋臣膀곦ꮁ껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁戼㹲芀냦銂諥袁臣膀뻥覂苣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂苣ꆎ鯩鞁臣뒰臣鞴뗦鞁胣较苣릂菣궂菣벃菣袼潨戼㹲甊敳瘠捡畵覼룤膀곦ꮁ胣龜ꧧꪂ菣隃菣궸胣낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁苣ꢁ胣肉鳦꺁觧ꪳ臣鞾苣貂戼㹲龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸸㐰⠠Ɽ䨠㴠㈠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐸搨Ɽ䨠㴠㤠ㄮ‬⸲戼㹲㘊䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㔳搨䨬㴠㤠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㐶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㈸⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㌶⠠Ɑ㌠⥈‬⸲戼㹲《‵洨‬䠱Ⱙ⸱㌸洨‬䠲Ⱙㄠ㔮‷洨‬䠱⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯㲕牢ਾ볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣戼㹲骼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣㲳牢ਾ裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣鎃苣袼菣誃苣ꦃ戼㹲袃볯뢂菣궃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯誁苣뎁볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣붼苣꾂菣궃菣ꦃ苣Ꚃ戼㹲ꂃ볯ꦼ볯覼苣꾂菣궃菣뾂菣꾌뷤袼볯銼뷯螽胣閼뷯辽뷯薼볯꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ胣ꂊ蛧㲱牢ਾ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꎼ뷯貽뷯钽뷯ꪏ韨龜菣莃菣ꮁ苣誂뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧뺹戼㹲몛臣龁胣鞲ꏨ銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯㲔牢ਾ볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂戼㹲膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦ꮁ賦ꆁ뛨鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ戼㹲붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯躼볯ઐ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢醼볯銈戼㹲钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯㲓牢ਾ裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯钼裢袼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ戼㹲鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯㲐牢ਾ볯醼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣鞲ꏨ銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼戼㹲ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯钼볯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯邼볯螽胣邼戼㹲躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣랂苣궃菣㲘牢ਾ苣랂菣鮃苣閃苣躃裢銼胢貼볯馀裢뢂菣袃苣랂菣閃苣讃菣袼볯낼뷯辽뷯膀볯颼뷯螽胣邼볯邼戼㹲钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣뢇뿦늶臣鞁臣膀苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯醼뷯겼볯ꮁ藥㲥牢ਾ苣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣馼볯莄臣閼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁駦鎖雩钚臣躁꣧꺁뻥ꮁ胣낼볯낼볯뎼戼㹲ꦼ裢覽볯銽볯醼볯鎼裢鎃苣袼볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣閃苣讃菣覼苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣㲪牢ਾ菣뎃볯袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣覼菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣覃볯蒴볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀戼㹲鎁臣랷郥ꦉ苣膀菣ꒂ苣궃돦ꢔ迥鲿駥궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣꾂菣㲭牢ਾ菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣覼臣袂苣鎁臣鞲ꏨ趏뿥랷郥ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣閼裢袼볯銈볯钼戼㹲銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣㲔牢ਾ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂戼㹲讃菣ꪃ菣貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵㰾牢ਾ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯隼볯醼볯銼볯龮룦ꒀ볯隼볯醼볯醼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣㲳牢ਾ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ戼㹲ꮃ臣뾪ꏨ骼苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼菣㲕牢ਾ苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃戼㹲ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯鞼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯邼볯醼볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯貼볯貼볯銈戼㹲袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ苣躃菣ꮃ볯醼뷯겼胣뒻룤覼臣袂苣膀ꃩꆬ胣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣㲯牢ਾ菣ꊳ铧趏뿥ꢙ룤膀볯邼볯莄臣鎼볯蚈雩膀諥놆臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥鞁戼㹲龁胣议闧ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꞁ藩Ꞁ臣鞁臣芀뿦꺸뻥膀藥骁裥㲆牢ਾ迥ꢼ볯겼볯袼냦궸臣醼볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ胣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦷꇨ늶볯ꮁ戼㹲袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯㲌牢ਾ볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂戼㹲랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣鞾苣貂臣芀戼㹲겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯钼볯醼戼㹲躼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼볯銼裢袼볯醼볯醼裢뢂苣궂苣覃菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯㲔牢ਾ裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽戼㹲붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㌳㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ럥讨볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃戼㹲뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣钃菣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯뎼뷯螽뷯膽†볯貽뷯銽뷯莽뷯膀볯躼볯螽胣醼볯㲗牢ਾ뷯趽뷯貽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯꒼볯ꚼ胣鎼볯趽볯覼뫦늶苣膀껥ꦸ臣醼鯥ꞁ戼㹲뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼觩릲룤隼볯薼胣邼볯隼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧㲩牢ਾ苣꒮룦ꞁ볯芙雩膀鋦貋臣龁뻥膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣醼戼㹲钼뷯趽뷯貽볯銂볯麛臣ꂊ臣龁胣붿諥辇臣꒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼볯㲐牢ਾ蓢꺁諥놆菣궃菣꾂臣銼駦鎖胣릒详鞁臣貾胣랰볯蒴볯邼볯螽볯ꮁ돦躁藥貂胣몛뷤貁黦몇臣膀戼㹲ꆬ臣膀臣貂苣뢐볥뺿臩ꮁ苣誂軦蚛臣ꚁ胣龜ꧧꪂ菣隃菣궸胣钺藩隌菣뎃臣뺹蟧閁臣讂臣膀触㲀牢ਾ鳦꺁铧邈觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠㢴〮″搨‬⁊‽⸲‵穈‬䠱Ⱙ㜠㠮戼㹲㈊⠠摤‬⁊‽⸹ⰱ⸲‶穈‬䠱Ⱙ㜠㌮‱搨䨬㴠㤠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㐷⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㌸⠠Ɑ㈠⥈戼㹲Ⰺ㈠㘮″洨‬䠲Ⱙ⸲㘱⠠Ɑ㈠⥈‬⸱〹洨‬䠲⸩㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯醼볯醼裢뢂苣궂苣覃菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯㲔牢ਾ裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯閼裢隃菣ꊃ裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃戼㹲ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯銼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣㲭牢ਾ菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂苧뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂苣ꚇ郧鞁臣芀戼㹲鞾苣貂臣뢇뿦늶苣랰냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁胣ꆃ苣銈苣궃菣躁껥꾁ꛩ뢅볯趽볯낼볯ꆼ胣뎼뷯螽뷯㲍牢ਾ뷯₁ꆼ뷯蒽뷯覽뷯袽胣ꚉ볯鞼볯膀볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼苣醼鯥ꞁ諥袁臣芀냦뒰뗦銂뻥㲐牢ਾ胣ꮁ껥ꦸ臣ꞁ裦鞁臣貁苣膀臣꺁럦袐觧銂룤ꦙ胣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂胣閃菣莃菣颻臣込戼㹲鞖臣袂苣뺿臩鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺蟥鞁臣芀뿦늶苣閼볯鲺ꇧ뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣㲊牢ਾ苣뎁ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣銼鯥骁臣膀듦蒵臣龁胣覜ꧦꦉ苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ戼㹲ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀触鮜臣ꦉ돨貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯扵ꊼ뷯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯鎼볯邼볯邼볯龮룦ꒀ戼㹲骼볯銼볯躼볯ઙ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂戼㹲랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ骼菣릂볯钃菣뎂菣袃볯뢂菣궃菣袼볯躼볯螽胣鎼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ戼㹲뢅苣ꪃ苣ꂃ볯閼볯鎼뷯膀볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯醼볯醼胢銈菣릂볯뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣㲎牢ਾ볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯鎼뷯膀볯邼뷯辽뷯薼볯꺁럦袐觧ꮁ胣閼戼㹲銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣㲪牢ਾ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯馼뷯膀볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꪂ苣떂菣袼볯閼뷯겼볯뚺뛦銂諥袁戼㹲龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ胣ꂊ蛧鞁臣芀럦袐觧銂볯薽뷯覽뷯薽迧뮗鳥꺁菣莃菣ꮁ苣㲈牢ਾ苣뺿臩鞁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣议闧ꦉ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂戼㹲ꮃ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ馁苣ꢁ触鮜臣ꦉ돨貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼戼㹲ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵ꊼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯ઑ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂戼㹲랂볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣㲳牢ਾ裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鞼戼㹲ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃볯隼볯趽뷯膀볯㲐牢ਾ볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣膀볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢膃苣钃戼㹲ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣㲭牢ਾ苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣꒼볯ꚼ볯醼戼㹲躼볯趽볯覼뫦늶臣袂臣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣㲭牢ਾ菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃賩鎽볯醼볯趽뷯膀볯邼뷯辽뷯薼볯ꮁ苣誂蟥蚐臣龁胣궂戼㹲뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼볯膀볯躼볯钼뷯겼볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦ꢔ迥鲿駥㲨牢ਾ룤膀볯銼볯莄臣鎼볯蚈雩膀藧蒰臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣랆跥芙臣膀냦ꊅ藩銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂戼㹲誂룤貒臣膀곦ꮁ胣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣覼臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꦸ苣㲢牢ਾ苣袃菣袃菣ꮃ臣袂苣ꦑꃧ鞁臣뺿臩鞁臣貾臣膀볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꪂ苣랂菣蚃菣ꦃ菣覃菣銈戼㹲銼볯銈菣ꪂ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢鞼볯㲨牢ਾ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯閼볯㲓牢ਾ볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯躼볯ₒ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ⸲㌶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〸⠠ⱳ戼㹲 䠱Ⱙ㠠㘮ⴶ㠠㔮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㤮‹搨‬⁊‽⸸䠰ⱺ㈠⥈‬⸷〶⠠Ɽ䨠㴠㠠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷戼㹲㌊‹猨‬䠱Ⱙ⸷〱⠠Ɽ䨠㴠㠠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㐱瀨‬⁊‽⸴‷穈‬䠱Ⱙ㌠㠮‰洨‬䠴Ⱙ㌠㈮戼㹲㠊⠠Ɑ㠠⥈‬⸲㤳洨‬䠴⸩戼㹲 袼껥붖뻤銼볯醼볯骼볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃戼㹲ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣㲪牢ਾ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㐳㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼戼㹲ꊃ菣鮃菣뎃臣뾪ꏨ骼냥ꆮ룤ꞁ胣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣躃戼㹲钃菣龃苣뎃볯鎼볯醼뷯螽胣銼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃껥꾁ꛩ뢅볯㲈牢ਾ볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ戼㹲銂볯醼볯莄臣鎼볯芙雩膀諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣鎁臣议闧ꦉ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ闦㲰牢ਾ鯥鞴뗦鞁臣芀껦馕觧銂볯ꎼ볯誁苣뎁냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯鎼臣뚺꟨鞁臣芀냦꒱苣꒼볯궼臣붊蟥鞁戼㹲龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣ꚁ매ꖇ볯꺼뷯銼볯꾼볯覼臣膀戼㹲뺿臩鞁臣ꆎ鯩馁苣ꢁ鯥鎽臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯鎼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鎼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯꒼볯ꚼ볯醼볯閼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣㲫牢ਾ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼戼㹲钼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯膀菣覃菣궂苣ꊅ藩袼볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯㲓牢ਾ뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯馼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀戼㹲릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣꒼볯궼룤閼胣醼볯薼볯薽볯ꢼ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣㲲牢ਾ菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣芀䠱丠戼㹲䴊⁒㐨〰䴠穈䐬卍ⵏ㙤 듎ㄠ⸳㠹⠠ⱳㄠ⥈㤬㌮‵‭⸹㈰⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㜸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘱ⴠ戼㹲 ⸷㐹⠠Ɑ䠲Ⱙ㜠㘮‴搨‬⁊‽⸹‱穈ㄬ⥈‬⸷㐲⠠ⱴ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㄰⠠Ɑㄠ⥈‬戼㹲㐊㔮‴洨‬䠱Ⱙ⸴㈱⠠Ɽ䨠㴠㔠㐮䠠ⱺ䠲Ⱙ㌠㜮‶洨‬䠵Ⱙ㌠㘮‷‭⸳ㄴ⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㤲⠠戼㹲洊‬䠱Ⱙ㌠㈮′㌭〮‶洨‬䠴Ⱙ㈠〮⠲Ɑ㈠⥈‬⸱㌷⠠Ɑ㈠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯㲏牢ਾ뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼볯颼볯銼볯龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯閼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼볯閼裢袼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣㲗牢ਾ菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃戼㹲袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㐳㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯鎼뷯겼胣钼볯醼볯궸臣钼裢袼볯銈볯隼裢꾂菣궃戼㹲銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯㲓牢ਾ볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣ꮐ戼㹲覜臣讂냥ꆮ苣膀볯閼蓢ꞁ볯蚈雩膀뫤趉諥놆臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧ꮁ볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼볯㲔牢ਾ뷯螽胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂戼㹲랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯颼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂냥ꆮ룤膀볯邼戼㹲邼蓢ꞁ볯閼駦鎖胣閁苣ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣貾臣膀臣꺁닧붣觧ꪳ苣꒮룦ꮁ裥钁臣鮁臣芀臣貂苣㲒牢ਾ鳧목臣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣궼뷯꾼볯ꮁ룥袇臣膀鿧蒁볯薽뷯覽뷯薽菣莃菣ꮁ苣誂뿦躁臣ꚁ胣鎁戼㹲꺁鯥鎽苣궼뷯꾼볯ꞁ듦蒵臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸매몛臣龁胣꒼볯궼룤閼胣醼볯薼볯薽볯ꢼ臣뚺蟥㲺牢ਾ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾戼㹲覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤 듎㤠㌮‰‭⸹㘰⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㔸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔱ⴠ㰷牢ਾ㠮‸洨‬䠲Ⱙ⸷ㄶ⠠Ɽ䨠‽⸹‱穈‬䠱Ⱙ㜠㈮‱洨‬䠱Ⱙ㐠㤮‴洨‬䠱Ⱙ㐠〮″‭⸳ㄸ⠠㱭牢ਾ‬䠲Ⱙ㌠㜮‶洨㐬⥈㌬㔮‵洨‬䠲Ⱙ㌠ㄮ‵洨‬䠴Ⱙ㈠ㄮ‷‭⸱㜹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱〷⠠Ɑ㈠㱈牢ਾ⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼戼㹲閼볯醼볯銼볯龮룦ꒀ볯閼볯醼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯鎼볯骼볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣㲪牢ਾ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯钼裢袼볯銈볯隼裢꾂菣궃裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊃ菣㲫牢ਾ菣ꪃ菣꺁ꫨ붣볯膰껧궸臣膀볯꾼볯貽볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣躃菣ꪃ戼㹲龃苣뎃볯鎼볯鞼뷯螽胣銼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯邼볯趽뷯꺁볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣讃苣膃菣뢅볯閼볯㲐牢ਾ볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ苣醼戼㹲醼볯莄臣鎼볯芙雩膀諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣랆跥鞁胣鎁臣议闧ꦉ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ闦麛듦㲗牢ਾ뗦鞁臣芀껦馕觧銂볯ꢼ볯ꎼ뷯銼臣袂臣뒰胦꺼뷯ꢼ볯꾼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣뒰뇥銂볯ꢼ볯ꎼ뷯銼戼㹲ꞁ諦몇臣龁胣鞚觨몛뷤銂럦袐觧ꮁ蟦膿臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣뺿臩馁苣ꢁ胣鞲铧邈觧貁髦늉鯥㲺牢ਾ뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯貽볯㲮牢ਾ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯醼볯躼볯઒䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯醼볯趽볯膀볯込볯覼룤꺁볯銈볯閼裢袼볯㲖牢ਾ裢꾂菣궃裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼戼㹲躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦㲲牢ਾ苣ꮐ鳦馁苣膰껧銂胣颼볯莄臣閼裥鎖胣论觥ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼戼㹲鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼戼㹲銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂냥ꆮ룤㲭牢ਾ胣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖胣閁苣ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣貾臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣낈臩閁臣龁戼㹲芀臣貂苣莿룧뺹鯥鞁臣芀臣꺁껦馕觧銂볯薽볯ꢼ臣袂苣ꦑꃧ鞁臣뺿臩鞁臣芀臣꺁鯥鎽苣궼뷯㲅牢ਾ볯ꢼ臣袂臣꒼볯궼臣낕鯥膀듦蒵臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣ㆂ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体㰭牢ਾ㙤 듎㤠㌮″‭⸹㈱洨㈬⥈‬⸹㐰⠠Ɽ䨠㴠㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㔷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜳⠠摤‬⁊㰽牢ਾ㤠〮‬⸲䠴ⱺㄠ⥈㜬㔮‹搨‬⁊‽⸹‱穈‬䠱Ⱙ㜠〮′搨‬⁊‽⸹‰穈‬䠱Ⱙ㐠㤮″洨‬㰱牢ਾ⥈‬⸳㠸⠠Ɑ䠲Ⱙ⸳ㄷ⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㔶ⴠ㌠㐮‶洨‬䠶Ⱙ㈠〮‶洨‬䠲Ⱙㄠ㜮‰洨‬䠲⸩㰠牢ਾ볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯颼볯㲔牢ਾ볯銼볯龮룦ꒀ볯钼볯钼볯鎼胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼볯閼裢袼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣㲗牢ਾ菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯궼볯鞼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼볯閼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼戼㹲銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯㲖牢ਾ裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽볯꺁뫦늶苣膀껥ꦸ戼㹲ꞁ볯芙雩膀鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀곦ꮁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣㲟牢ਾ胣꒼볯궼룤閼胣醼볯薼볯薽볯ꢼ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ戼㹲议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ戼㹲붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁꣨鞮胥骼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢㲒牢ਾ볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ戼㹲ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㐳㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯隼뷯겼胣钼볯醼볯궸臣钼裢袼볯銈볯隼裢꾂菣궃戼㹲銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣ꮃ菣ꪃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯㲖牢ਾ볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦銂戼㹲ꮐ鳦馁苣膰껧銂胣颼볯莄臣閼裥鎖胣论觥ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯㲓牢ਾ볯趽뷯膀볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼戼㹲銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯钼볯鎼뷯螽胣醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣膰껧궸胣醼볯邼戼㹲莄臣醼볯芙雩膀臣覂臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥ꮁ胣鎁臣鞲ꏨꦉ돨銂껥ꦸ臣낈臩閁臣龁胣鎁苣銂뿦㲃牢ਾ룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂볯薽볯ꢼ臣袂苣ꦑꃧ鞁胣궟臣ꎼ뷯貽뷯钽뷯醃菣覃臣袂苣뺿臩鞁臣膀戼㹲鎁臣몛뷤銂볯薽볯ꢼ臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣莿룧뺹鯥鞁臣膀볯ꎼ볯궸볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ臣뚺蟥㲺牢ਾ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾戼㹲覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ戼㹲骼볯邼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯邼볯躼볯㲐牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣㲁牢ਾ菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂戼㹲뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯隼裢꾂菣궃裢颼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯㲨牢ਾ裢鞃菣뎃臣뾪ꏨ骼볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯颼뷯겼볯궸臣隼裢꾂菣궃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣钃菣龃苣뎃볯㲈牢ਾ볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅볯鞼戼㹲隼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀臣貂苣꒮룦뺁臣㲧牢ਾ蛥뒍臣龁뻥膀껦馕觧銂苣벃菣ꮃ臣낕鯥鞴뗦鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣议闧ꦉ苣醰蟩꺁볯薽볯ꢼ臣뚺戼㹲ꎧ臣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ볯ꢼ볯ꎼ뷯銼룤꺁볯鲀볯閼볯궼뷯꾼볯銂뷤ꢔ臣讂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣㲠牢ਾ臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣龔裦ꦉ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾㰠牢ਾ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꺁꣨鞮胥骼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯銼볯躼볯઒䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯閼뷯겼胣钼볯醼볯궸臣隼裢꾂菣궃裢颼裢㲒牢ਾ볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣邼戼㹲躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦㲁牢ਾ뛦銂郥覜臣讂냥ꆮ苣膀볯閼蓢ꞁ볯蚈雩膀뫤趉諥놆臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧ꮁ볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼戼㹲銼볯醼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯貼볯貼볯㲕牢ਾ볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂戼㹲뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣膰껧㲡牢ਾ룤膀볯邼볯莄臣醼볯芙雩膀臣覂臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥ꮁ胣鎁臣鞲ꏨꦉ돨銂껥ꦸ臣낈臩閁臣龁戼㹲芀臣貂苣莿룧뺹鯥鞁臣芀껦馕觧銂볯薽볯ꢼ臣袂苣ꦑꃧ鞁胣궟臣ꎼ뷯貽뷯钽뷯醃菣覃臣袂苣㲊牢ਾ뿦躁臣ꚁ胣鎁臣몛뷤銂볯薽볯ꢼ臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣莿룧뺹鯥鞁臣膀볯ꎼ볯궸볯鲀볯薼볯薽戼㹲꾼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ㲌牢ਾ賥袐觧貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯馼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯钼볯覼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯㲉牢ਾ裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㐳㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯㲈牢ਾ볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈戼㹲鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯銼볯邼뷯螽볯꺁뫦㲶牢ਾ뛦銂껥ꦸ臣钼駦鎖胣릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸戼㹲뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂苣ꦑꃧ鞁臣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣ꖼ뷯꾼볯莽臣鞴뗦馁苣ꢁ胣㲁牢ਾꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣ㆂ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭⤶츠₴⸹〳ⴠ㤠㈮‴洨ㄬ⥈‬⸹〲ⴠ㤠㰮牢ਾ㤰⠠Ɑㄠ⥈㠬㠮‵猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‸搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ㜠㘮′搨‬⁊㤽ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㰲牢ਾ‱搨‬⁊‽⸸䠶ⱺ㈠⥈‬⸵㄰⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㌳ⴠ㌠〮‱洨‬䠶Ⱙ㈠㜮⠹Ɑ㈠⥈‬⸲㠴⠠Ɑ㰠牢ਾ䠷Ⱙ㈠ㄮ‸洨㈬⥈‬⸱㘹⠠Ɑ㈠⥈㰮牢ਾ볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯馼볯躼戼㹲鎼볯龮룦ꒀ볯钼볯閼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯颼볯骼볯銈볯袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣㲳牢ਾ苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 †볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯颼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼胣뢂菣ꮃ苣궃藩뢅볯閼뷯螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯ꆼ볯떼戼㹲袼볯钼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧㲮牢ਾ매몛臣龁胣鎁臣议闧ꦉ苣궼뷯꾼볯ꮁ苣誂釦閠臣ꚁ뿦躁臣龁胣몛뷤銂菣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣讂戼㹲ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣芀䠱丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤 듎㤠㈮‰洨‬䠲Ⱙ⸸㌸⠠ⱳㄠ⥈戼㹲Ⰺ㠠ㄮ‶搨‬⁊㠽㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㐷ⴠ㜠㔮‵洨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‴搨‬⁊‽⸸䠹ⱺ㈠⥈‬⸶㜷⠠戼㹲琊‬䠱Ⱙ㔠〮⠴ⱳㄠ⥈‬⸳㐷⠠Ɑ㘠⥈‬⸳㜵⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〳⠠Ɑ㐠⥈㈬〮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㤮戼㹲《ⴠㄠ㘮″洨㈬⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯銼볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ戼㹲骼볯隼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯邼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯馼볯骼볯銈볯袼볯銈苣뮂菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼戼㹲銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯膀藩뢅볯閼뷯螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯ꆼ볯떼볯銼볯趽뷯覼戼㹲銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣芀臣㲓牢ਾ臣议闧ꦉ苣궼뷯꾼볯ꮁ苣誂釦閠臣ꚁ뿦躁臣龁胣몛뷤銂볯薽볯ꢼ臣鞴뗦馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ戼㹲貁뻥覂苣龁胣ㆂ么前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤 듎ㄠ⸳ㄸ⠠ⱳㄠ⥈㤬ㄮ‹洨‬䠲Ⱙ㠠㠮″猨‬䠱戼㹲⤊‬⸸㘱⠠Ɽ䨠㴠⸸‶穈‬䠲Ⱙ㜠㘮″洨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‴搨‬㵊㠠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㠱ⴠ㐠㠮‵戼㹲⠊Ɑㄠ⥈‬⸳㜸ⴠ⸳㘵⠠Ɑ㘠⥈‬⸳㐴⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〳⠠Ɑ䠴Ⱙ㈠〮″猨‬䠳Ⱙㄠ㤮‴洨‬戼㹲㈊⥈‬⸱㈸ⴠ⸱㜵⠠Ɑ㈠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨戼㹲鞮胥骼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯钼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯邼볯骼볯銈볯袼볯銈菣ꮃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼戼㹲銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯膀苣뢅볯閼뷯螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯ꆼ볯떼볯銼볯趽뷯覼戼㹲銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣芀臣㲓牢ਾ臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣袂苣ꦑꃧ鞁臣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣鞴뗦馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌戼㹲袐觧貁뻥覂苣龁胣ㆂ么前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤 듎㤠ㄮ‸洨‬䠲Ⱙ⸸㌸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜱⠠Ɽ戼㹲 ⁊‽⸸䠶ⱺ㈠⥈‬⸸㌰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㐶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐱⠠Ɽ䨠‽⸸‷穈‬䠲Ⱙ㔠〮″琨‬戼㹲䨊㴠㔠㔮䠠ⱺ䠱Ⱙ㌠㔮ⴲ⸳㐸†洨‬䠶Ⱙ㌠㜮‱‭⸳㈵洨‬䠲Ⱙ㌠㌮‹洨‬䠲Ⱙ㌠㌮′洨‬戼㹲㐊⥈‬⸲㐱ⴠ⸱㠸⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㈷⠠Ɑ㈠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼볯邼볯銼볯龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯醼볯躼볯㲓牢ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼볯銼裢袼볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯㲉牢ਾ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃戼㹲ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㔳㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣㲧牢ਾ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ戼㹲ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯膀菣覃菣궂苣ꊅ藩袼볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯㲈牢ਾ볯鎼뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯馼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙戼㹲鎖胣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣鎁臣议闧ꦉ苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣袂苣ꦑꃧ鞁臣뺿臩㲎牢ਾ臣龁胣몛뷤銂菣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣ㆂ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体㰭牢ਾ㙤 듎㤠㈮″洨ㄬ⥈㤬ㄮ‶洨‬䠱Ⱙ㠠㠮‵猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‹搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ㜠㘮‴㰨牢ਾ⁭‬䠱Ⱙ㜠㈮⠱Ɽ䨠‽⸸‷穈‬䠲Ⱙ㔠〮‱洨‬䠱Ⱙ㐠㘮″‭⸴㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㈱⠠Ɽ䨠㰠牢ਾ‽⸴‵穈㈬⥈㌬㔮′㌭㜮‴洨Ⱐ㠠⥈‬⸳㐲ⴠ㌠〮″洨‬䠵Ⱙ㈠㜮‴猨‬䠳Ⱙ㈠〮‱洨‬㰲牢ਾ⥈‬⸱㠸ⴠ⸱㠵洨‬䠲⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮戼㹲ꒀ볯閼볯鎼볯鎼볯龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯閼볯躼볯㲑牢ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣㲳牢ਾ裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ戼㹲ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㔳㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃볯膰戼㹲ꆮ룤ꞁ胣낼볯ꎼ뷯鎼볯鞼뷯겼볯궸臣隼裢꾂菣궃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣钃菣龃苣뎃볯鎼볯鞼뷯㲍牢ਾ뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽戼㹲貽볯誁苣뎁ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯鞼볯閼뷯螽胣隼뷥辇볯꺁럦袐觧銂볯醼볯莄臣鎼볯芙雩膀諥㲠牢ਾ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂蛥뒍臣膀臣꺁껦馕觧銂苣벃菣ꮃ臣낕鯥鞴뗦鞁臣芀껦馕觧銂볯ꢼ戼㹲銼볯貽볯誁苣뎁냦Ꞁ볯膽볯ꎼ볯鎼臣뚺꟨鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣ꚁ胣鎁臣뒰뇥銂볯ꢼ볯ꎼ뷯銼臣㲧牢ਾ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦꦉ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼볯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣뺹蟧袼볯膽볯뎼볯钼戼㹲覼臣膀뿦躁臣ꚁ鳧목臣ꆎ鯩馁苣ꢁ胣龔裦ꦉ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼戼㹲뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꾼臣袨껧ꒀ볯鎼볯邼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯邼볯醼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯鎼뷯겼胣钼볯醼볯궸臣钼裢袼볯銈볯隼裢㲒牢ਾ苣궃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꮃ볯ꊃ菣鮃菣뎃볯閼볯趽뷯覼臣袂臣낼뷯袼볯낼戼㹲袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯趽뷯覼臣뢇뿦늶苣ꮐ鳦馁苣膰껧銂胣颼볯莄臣閼裥鎖胣论觥ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣㲁牢ਾ臣꺁럦袐觧ꮁ볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯閼뷯螽볯誁苣뎁볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣㲳牢ਾ裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯隼뷯螽볯銂諥袁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣膰껧궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯閼戼㹲芙雩膀臣覂臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥ꮁ胣鎁臣鞲ꏨꦉ돨銂껥ꦸ臣낈臩閁臣龁胣鎁苣銂鳧목臣莿룧㲮牢ਾ臣膀껦馕觧銂볯薽볯ꢼ臣貸蟩鞁胣궟臣ꎼ뷯貽뷯钽뷯醃菣覃臣袂苣뺿臩鞁臣膀臣꺁鯥鎽苣궼戼㹲薽볯ꢼ臣鞴뗦鞁臣芀뿦늶苣莿룧뺹鯥鞁臣芀볯ꎼ볯궸볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣㲫牢ਾ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣ㆂ㱈牢ਾ丠前⠠〴䴰穈‬䵄体搭⤶츠₴⸹㔱⠠Ɽ䨠㴠㜠ㄮ穈‬䠲Ⱙ㠠㠮‶猨‬䠱Ⱙ㠠㈮″搨‬⁊‽㰸牢ਾ〮䠠ⱺ㈠⥈㜬㔮‶洨Ⱐ㌠⥈‬⸴㐹⠠Ɑㄠ⥈㌬㠮‸洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‸‭⸳㐴⠠Ɑ㠠⥈‬⸲㌴㰠牢ਾ‭⸲㤱⠠Ɑ㐠⥈㈬〮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㜮‰洨㈬⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢戼㹲ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钼볯鞼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯鎼볯骼볯銈볯袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂戼㹲覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂戼㹲뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯꺼裢㲒牢ਾ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼楤档戼㹲氊牯敭桴湡覼볯醼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁꇥ隌菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽戼㹲趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣议闧ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂苣ꦑꃧ鞁臣㲦牢ਾ뿦躁臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣ㆂ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭⤶츠₴⸹㠱⠠Ɽ㈠⥈㠬㠮㰳牢ਾ⠠ⱳㄠ⥈㠬㈮‵‭⸸㐰⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㈶⠠Ɽ䨠㴠㠠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐲ⴠ㜠〮′洨㈬⥈‬⸴㰹牢ਾ‵洨‬䠱Ⱙ㌠㜮⠵Ɑ㐠⥈‬⸳ㄳ⠠Ɑ㠠⥈‬⸲㈹⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠰⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㤸洨‬䠲⸩㰠牢ਾ볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯隼볯躼볯鮼껥겸胥㲤牢ਾ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯隼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼볯銼裢袼볯醼裢鮃菣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯㲘牢ਾ裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃戼㹲뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯膀藩뢅볯閼뷯螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯ꆼ볯떼볯銼볯趽뷯覼戼㹲銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀臣㲓牢ਾ臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣芀볯낼볯ꎼ볯銼볯趽볯込裥膀볯閼胣颼볯薼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯㲈牢ਾ볯躼볯薼볯ꚼ볯₡隽볯隽볯鎼볯蚈臣辂臣讂苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀鳦㲬牢ਾ賥袐觧貁뻥覂苣龁胣ㆂ么前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤 듎㤠㜮′猨‬䠱Ⱙ⸹ㄳⴠ㤠〮‶洨‬䠲Ⱙ戼㹲 ⸸㔸⠠ⱳ䠱Ⱙ㠠㈮‷‭⸸㈱⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㌰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㐶⠠Ɽ⁊‽⸹′穈‬䠱Ⱙ㜠㌮′戼㹲ⴊ㜠ㄮ′洨‬䠲Ⱙ⸵㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㠰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〴⠠Ɑ㘠⥈㌬㈮′‭⸳㄰⠠Ɑ㐠⥈‬⸲戼㹲㤊‸‭⸲㘷⠠Ɑ䠳Ⱙ㈠〮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㠮‵‭⸱㔵⠠Ɑ㈠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽戼㹲覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁꣨鞮胥骼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯鎼볯鎼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯閼볯骼볯銈볯颼裢袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣㲢牢ਾ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㔳㰴愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼냥ꆮ룤ꞁ胣궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣꺁럦袐觧궸臣膀菣膃菣钼戼㹲銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯隼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯銼裢뢂菣㲕牢ਾ菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ볯ꎼ戼㹲꾼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ룤ꦙ胣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦㲾牢ਾ臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧뺹鯥馁苣ꢁ胣鞲铧邈觧貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣㲾牢ਾ苣벃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯ꢼ볯颼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣銼볯₭꺼뷯꾼볯㲨牢ਾ볯鞼볯鞼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣钼볯莄臣鎼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀戼㹲뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀臣꺁뫦늶苣뒰臣貸蟩鞁臣膀냦Ꞁ볯閼볯ꢼ볯貽臣邽볯鞼臣궸鋥鞁臣㲟牢ਾ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸매몛臣ꚁ胣ꎼ볯銼볯貽볯궸볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ戼㹲ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀铧邈觧貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯㲥牢ਾ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲗猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袨껧ꒀ볯銼볯邼볯醼볯龮룦㲬牢ਾ胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯낼볯ꎼ뷯鎼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣㲸牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯鎼볯趽뷯覼胣隼裢꾂菣궃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣钃菣龃苣뎃볯钼戼㹲馼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣醼볯邼볯ꞁ볯隼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀臣貂苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣议闧㲙牢ਾ觧銂苣벃菣ꮃ臣낕鯥鞴뗦鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣议闧ꦉ苣醰蟩꺁볯薽볯ꢼ臣뚺꟨鞁胣뚺鯩늶臣鞁戼㹲ꚁ볯ꢼ볯ꎼ뷯銼룤꺁볯鲀볯閼볯궼뷯꾼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ닧붣臣讂臣㲨牢ਾ胣隼裢꾂菣궃裢颼裢袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼戼㹲閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†戼㹲ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꎼ뷯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꺁꣨鞮胥骼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯㲉牢ਾ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃戼㹲袃菣ꮃ臣膀껥붖뻤銼볯隼臣ꖷ꣧醼臣袂臣龮雦设볯钼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯颼裢袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃戼㹲骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢㲒牢ਾ苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣銃菣궃苣랂藩뢅볯醼볯趽戼㹲螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯鞼뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯邼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥㲍牢ਾ뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖胣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣ꢼ볯겼볯袼볯邼뷯겼戼㹲込裥膀볯邼胣馼볯薼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ†뷯込뷯覼볯邼裥ꮁ苣龁苣낂菣㲩牢ਾ苣ꢂ菣袃볯ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ戼㹲搊猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⸹〳ⴠ㤠〮‶洨‬䠲Ⱙ㠠㤮‱猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‷搨‬⁊‽⸸‱穈‬䠲Ⱙ㜠㘮⠴Ɑㄠ⥈㰬牢ਾ㜠㔮′搨䨬㴠㜠㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㤷ⴠ㘠㌮‵琨‬䠱Ⱙ㔠〮′搨ⱴ䨠㴠㜠㐮‬⸳䠷ⱺㄠ⥈‬㰴牢ਾㄮ′猨‬䠲Ⱙ⸳㘵⠠Ɑ㔠⥈‬⸳㠱⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㤸⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㄰⠠Ɑ㠠⥈ㄬ㠮‴‭⸱㤵㰠牢ਾ洨‬䠲⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯隼볯銼戼㹲躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯銼볯鎼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯隼볯骼볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃戼㹲ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯醼裢袼볯銈菣覃菣㲭牢ਾ苣랂苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣袼볯躼볯螽볯꺁볯㲤牢ਾ볯ꚼ볯銼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃苣뾂菣袼볯躼볯隼뷯覼臣袂臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯隼볯螽볯銂諥袁胣鞼볯莄臣醼볯芙雩膀諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥㲴牢ਾ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꮁ苣誂룥袇臣膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣銼鯥膀듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣㲒牢ਾ볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀苣ꪃ苣ꮁ菣벃菣鞁臣膀볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣꺁苣ꦃ苣㲸牢ਾ苣뎃菣銂뷤ꢔ臣讂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣閃菣꾂苣ꞃ菣銂戼㹲袐苣鮁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣讂臣膀苣膃菣钼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣㲚牢ਾ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼苣膃菣钼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼戼㹲馃菣뺂苣벃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯ꢼ볯钼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣銼볯₭꺼戼㹲膽볯ꢼ볯钼뷯貽胣钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣钼볯莄臣鎼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀뫦㲶牢ਾꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀臣꺁뫦늶苣뒰臣貸蟩鞁臣뒰胦銼볯薼볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯ꮁ룤貒臣龁胣뚺戼㹲銪苣꒙軥鞁臣膀볯ꢼ볯ꎼ뷯銼룤꺁볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯銂铧蒁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣㲈牢ਾ苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ戼㹲钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ戼㹲붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁꣨鞮胥骼볯隼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯隼볯躼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯낼볯ꎼ뷯鎼볯颼뷯겼볯궸臣钼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣㲚牢ਾ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯颼볯趽뷯覼胣隼裢꾂菣궃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣钃菣龃苣뎃戼㹲袼볯隼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀臣貂苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣㲁牢ਾ臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ껦颭볯꾼볯貽볯銂駩뮎臣膀곦ꮁ胣议闧ꦉ苣ꢂ菣蚃菣ꞁ闦麛胣鞴뗦鞁戼㹲龁胣ꆬ臣膀臣꺁껦馕觧銂냥辇臣궼뷯꾼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ볯ꢼ볯ꎼ뷯銼룤꺁볯鲀볯㲒牢ਾ볯薼볯薽볯ꢼ苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣袂臣ꚁ닧붣臣讂臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈戼㹲袼볯銈菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣㲳牢ਾ臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯扵ꎼ뷯ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꺁戼㹲袨껧ꒀ볯鎼볯閼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯閼볯銼胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣㲙牢ਾ菣뺂菣袃菣ꮃ臣膀껥붖뻤銼볯隼臣ꖷ꣧醼臣袂臣龮雦设볯钼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢鎼戼㹲銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣㲪牢ਾ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀菣覃菣궂苣ꊅ戼㹲뢅볯钼뷯螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯ꆼ볯떼볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣芀볯낼볯ꎼ볯銼戼㹲邼뷯겼볯蚈胣銼볯鲀볯邼볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯薼볯ꚼ볯₡隽볯隽볯鎼볯蚈臣辂臣㲟牢ਾ苣낂菣뢂苣뎃菣覼臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈㰬牢ਾ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎㤠㈮‵猨‬䠱Ⱙ㤠ㄮ″洨‬䠱Ⱙ㠠㠮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‰搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ戼㹲㜊㤮″猨‬䠱Ⱙ⸷㐶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐲⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㈱ⴠ㐠㜮‰洨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ⠲戼㹲洊‬䠲Ⱙ㌮〮ⴹ⸳㈷⠠Ɑ㠠䠠Ⱙ㈠㠮‷猨‬䠲Ⱙ㈠㜮‱猨‬䠲Ⱙ㈠㐮‹洨‬䠲Ⱙ㈠〮⠱Ɑ㈠戼㹲䠊Ⱙㄠ㤮‰‭⸱〶洨‬䠲Ⱙㄠ㌮‷洨‬䠳⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵ꚼ볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼볯馼볯鎼볯龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯馼볯躼볯㲓牢ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼볯銼裢袼볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯㲉牢ਾ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼戼㹲銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㔳㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼냥ꆮ룤ꞁ胣궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣꺁럦袐觧궸臣膀菣膃菣钼戼㹲銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯銼볯銼裢㲒牢ਾ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯銼볯邼볯螽胣颼볯馼뷯趽뷯貽볯膀戼㹲ꮼ볯ꎼ볯鎼볯閼볯隼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣閼볯莄臣肸駦膀諥놆臣龁胣鎁臣랷郥㲈牢ਾ觧銂뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸매몛臣讂臣膀菣膃菣钼裢袼볯銈볯銼볯銼볯鎼裢袃菣閃戼㹲ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣貁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯㲉牢ਾ菣뎃苣ꢂ菣袃볯醼볯钼볯螽胣閼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯궼戼㹲 꺼뷯꾼볯袼볯躼볯趽뷯膀볯閼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩膀戼㹲ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣鎁臣뚺뛦銂냦ꞁ룥袇臣ꚁ냦Ꞁ볯閼볯ꢼ볯貽臣邽볯鞼臣㲫牢ਾ룤貒臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁胣ꎼ볯銼볯貽볯궸臣閼胣醼볯薼볯薽볯ꢼ苣ꢔ臣讂뫦ꊛ戼㹲늶臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣趽臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣钼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣㲫牢ਾ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯覮臦馦藩貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯㲚牢ਾ볯骼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲖猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯銼볯鞼볯醼볯龮룦ꒀ볯銼볯颼볯醼戼㹲芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯낼볯ꎼ뷯鎼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣㲔牢ਾ菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅볯醼볯閼뷯覼胣隼裢꾂菣궃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣钃菣龃苣뎃戼㹲袼볯鎼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣芀臣貂苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣㲁牢ਾ껦馕觧銂苣벃菣ꮃ臣낕鯥鞴뗦鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣议闧ꦉ苣醰蟩꺁볯薽볯ꢼ臣뚺꟨鞁胣뚺鯩늶戼㹲ꢁ臣ꚁ볯ꢼ볯ꎼ뷯銼룤꺁볯鲀볯閼볯궼뷯꾼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ닧붣臣㲙牢ਾ苣ꢁ胣隼裢꾂菣궃裢颼裢袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈戼㹲钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼戼㹲讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯鎼볯隼볯醼볯龮룦ꒀ볯鎼볯隼볯鎼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯貼볯銈戼㹲袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣㲙牢ਾ菣뺂菣袃菣ꮃ菣뎃苣讃菣ꪃ菣꾁胣龮雦设볯钼볯꺁럥讨볯誁苣뎁껥붖뻤銼볯鞼臣貐꟦꺁雦閳戼㹲ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼裢袼볯銈戼㹲袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢㲒牢ਾ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣銃菣궃苣랂藩뢅戼㹲袼볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯ꆼ볯떼볯鎼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣芀볯낼볯ꎼ볯銼戼㹲邼뷯겼볯蚈胣銼볯鲀볯邼볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯薼볯ꚼ볯₡隽볯隽볯鎼볯蚈臣辂臣㲟牢ਾ苣낂菣뢂苣뎃菣覼臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈㰬牢ਾ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎㤠ㄮ‹搨‬⁊‽⸸‵穈‬䠲Ⱙ㠠㤮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‰‭⸸㌱⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㔶洨戼㹲Ⰺㄠ⥈‬⸷㈵⠠Ɽ⁊‽⸸′穈‬䠲Ⱙ㔠〮′洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ′猨‬䠲Ⱙ㌠㜮″洨‬䠶Ⱙ⸳㈴⠠戼㹲洊‬䠴Ⱙ㌠ㄮ⠳Ɑ㈠⥈‬⸲㐷ⴠ㈠㔮‴洨‬䠲Ⱙ㈠〮′洨‬䠲Ⱙㄠ㤮‰‭⸱〶⠠Ɑ䠵⸩겼戼㹲ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯銼볯躼볯鮼껥겸胥㲤牢ਾ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯銼볯躼볯㲓牢ਾ†볯龮雦设볯閼볯覼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣㲳牢ਾ裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯醼裢鮃菣龃菣钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㔳㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯颼裢袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣㲚牢ਾ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ戼㹲ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣꺂藩袼볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯㲩牢ਾ볯ꖼ볯袼볯鎼뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯鞼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ戼㹲ꞁ볯隼駦鎖胣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣ꢼ볯겼볯袼볯邼뷯겼볯蚈胣銼볯鲀볯㲙牢ਾ볯薼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ†뷯込뷯覼볯邼裥ꮁ苣龁苣낂菣뢂苣뎃菣覼臣袂戼㹲誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠㦴㈮‶‭戼㹲㤊〮‷洨‬䠲Ⱙ⸸ㄹ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜲⠠Ɽ䨠㴠㠠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸸㌰猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‴洨‬䠱Ⱙ戼㹲 ⸷㈵⠠Ɽ⁊‽⸷‹穈‬䠲Ⱙ㘠㔮‷琨ⱴ䨠㴠㔠⸳ⰶ㐠〮䠠ⱺ䠱Ⱙ㔠〮‴洨‬䠱Ⱙ㌠㐮ⴰ⸳戼㹲㠊‵⠠Ɑ䠸Ⱙ㌠㈮‰洨‬䠲Ⱙ㈠㤮′洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‷ㄭ㠮‸洨‬䠶Ⱙㄠ㠮‴‭⸱㜵⠠Ɑ㈠⥈戼㹲⸊겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼볯銼볯鎼볯龮戼㹲겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯銼볯鎼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯馼볯骼볯銈볯袼볯銈菣ꮃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼戼㹲銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯㲉牢ਾ裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯㲈牢ਾ볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃戼㹲ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣꺂藩袼볯趽뷯覼臣㲊牢ਾ苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯閼뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯鎼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐戼㹲ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖胣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣ꢼ볯겼볯袼볯邼뷯겼볯蚈胣㲁牢ਾ볯邼胣馼볯薼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ†뷯込뷯覼볯邼裥ꮁ苣龁苣낂菣뢂苣뎃戼㹲袃볯ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠㲴牢ਾ㤠㈮‷㤭〮‸洨‬䠲Ⱙ㠠㤮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‱‭⸸㔱⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㌰⠠ⱳ䠱Ⱙ㜠㜮′‭⸷㰵牢ਾ‸洨‬䠱Ⱙ㜠㔮⠲Ɽ䨠㴠㠠㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴ㄲⴠ㌠㔮⠲Ɑ㐠⥈‬⸳㤳⠠Ɑ㰠牢ਾ䠲Ⱙ㌠ㄮ‶洨㈬⥈‬⸲㌸ⴠ㈠㔮‵洨‬䠴Ⱙ㈠〮‱洨‬䠲Ⱙㄠ㤮‱ㄭ㔮‶洨‬䠵⸩겼볯궼戼㹲뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁꣨鞮胥骼볯馼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯㲭牢ਾ볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯馼볯躼볯㲓牢ਾ†볯龮雦设볯隼볯覼볯閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣㲳牢ਾ裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂戼㹲랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯궼볯醼볯趽볯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼戼㹲銈苣ꊂ菣銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃戼㹲袃볯钼볯邼뷯螽볯꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ胣릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣ꆬ臣膀臣㲓牢ਾ臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣膀볯ꎼ볯궸볯鲀볯閼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ戼㹲꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯㲥牢ਾ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯钼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲骼볯钼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯隼볯覼볯銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯㲈牢ਾ볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈戼㹲隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯궼볯閼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈戼㹲랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂戼㹲것菣袃볯醼볯邼뷯螽볯꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ胣릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣꒼볯㲣牢ਾ볯궸볯鲀볯閼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣议闧ꦉ戼㹲銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲐猯扵ꚼ戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯꺁꣨鞮胥骼볯隼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯銼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯銼볯骼볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ戼㹲銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㘳㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪂ苣떂菣궸臣閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢㲒牢ਾ볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯趽뷯覼臣袂臣릂菣閃苣龃菣袼戼㹲醼볯邼뷯螽볯銂볯隼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣蒂뗦鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣鎁臣㲮牢ਾ럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣ꢼ볯겼볯袼볯邼뷯겼볯蚈胣銼볯鲀볯邼볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯㲐牢ਾ볯醼볯뒼볯ꆼ†뷯込뷯覼볯邼裥ꮁ苣龁苣낂菣뢂苣뎃菣覼臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ㲌牢ਾ賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠㦴ㄮ‹猨‬䠲Ⱙ㠠㠮″猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‴戼㹲ⴊ㠠〮‷洨‬䠲Ⱙ⸷㌶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌲‭⸷㔰⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㐸⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㤴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴戼㹲㤊‹‭⸴㘷⠠Ɑ䠱Ⱙ㌠㜮‵洨‬䠴Ⱙ⸳㈳⠠Ɑ㔠⥈‬⸳㔰⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㜰⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜸⠠戼㹲洊‬䠲⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯閼볯醼볯銼戼㹲鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯醼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯鎼볯骼볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃戼㹲ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㘳㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪂ苣떂菣궸臣閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯㲑牢ਾ裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼戼㹲馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯趽뷯覼臣袂臣릂菣閃苣龃菣袼볯鎼뷯螽볯銂볯隼駦鎖胣ꂊ蛧鞁臣蒂뗦㲁牢ਾ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣랆跥鞁胣ꆬ臣膀뿦꺸매몛臣龁胣ꢼ볯겼볯袼볯邼뷯겼볯蚈戼㹲膀볯邼胣馼볯薼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ†뷯込뷯覼볯邼裥ꮁ苣龁苣낂菣뢂苣㲨牢ਾ菣袃볯ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾㰠牢ਾ듎㈱㘮⠵ⱳㄠ⥈‬⸸㜷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈵⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㔹⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㔵⠠Ɑ㰠牢ਾ䠱Ⱙ⸷㔳⠠Ɑ䠱Ⱙ㜠〮‸搨‬⁊‽⸸‷穈‬䠲Ⱙ㘠㠮‴洨‬䠲Ⱙ㘠㌮‷琨‬⁊‽㔵ㄮ䠠ⱺ㰱牢ਾ⥈‬⸴㤸⠠Ɑ䠱Ⱙ†⸳㘱ⴠ㌠㔮‹洨‬䠹Ⱙ㌠〮‹洨‬䠴Ⱙ㈠〮‹洨‬䠲Ⱙㄠ㤮ⴷㄠ㜮′㰨牢ਾⱭ㈠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼臣袨껧ꒀ볯隼볯鎼戼㹲躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯鎼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯钼볯骼볯銈볯隼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯㲈牢ਾ볯醼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㘳㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼냥ꆮ룤ꞁ胣궼뷯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯ꢼ볯袼볯趽뷯覼臣꺁럦袐觧궸臣膀볯銈볯钼戼㹲銈菣궃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣袼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣㲫牢ਾ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣袼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銼볯꾼볯袼볯鞼볯銼뷯膀볯銼볯趽戼㹲趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩膀諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣㲧牢ਾ뿦꺸매몛臣讂臣膀볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃戼㹲ꦃ苣뎃臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧銼볯銪듧鶿귨许胣袃菣ꢂ菣袼볯钼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼裢隃菣ꊃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯㲈牢ਾ볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃볯閼볯鞼뷯膀볯颼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀菣誃苣ꦃ菣뢂戼㹲鲃菣뎃볯钼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鞼뷯膀볯颼뷯趽뷯㲏牢ਾ뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁戼㹲꺁迥鲿럦袐觧銂룤ꦙ胣蒂뗦鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁뻥膀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥㲻牢ਾ臣龁胣鎁臣议闧ꦉ臣뒰볯醼볯邼뷯겼볯誁苣뎁藩뢅苣膃菣袼볯隼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣覜ꧦ뢛戼㹲銂軦蚛臣膀냦뢛苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣袂苣붊蟥鞁臣芀鳦龩鯧銂郥辂臣ꚁ胣ꆄ戼㹲뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧뺹鯥鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣㲋牢ਾ臣膀볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈戼㹲醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣貁뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯醼볯趽볯膀볯込볯ₑ隽볯隽볯궸臣钼裢꾂戼㹲궃菣銈볯銈菣벃菣銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣㲭牢ਾ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣袼볯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯銈뷯邽뷯蚽裢ꎼ뷯銼戼㹲袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣ꮐ鳦馁苣膰껧銂胣颼볯莄臣閼裥鎖胣论觥㲍牢ਾ諥놆臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧ꮁ볯꺼†볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣醼裢袼볯貼볯銈戼㹲뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢钼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣㲭牢ਾ苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁戼㹲膀臣꺁迥鲿觧銂냥ꆮ룤膀볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖胣閁苣ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣貾臣膀臣꺁닧붣觧ꪳ苣㲒牢ਾ껥ꦸ臣낈臩閁臣龁胣鎁苣銂뿦꺸매몛臣龁胣뚺鯩늶臣鞁臣颃苣떂菣誁苣뎁볯钽볯ꆼ뷯랷郥ꦉ戼㹲袼볯钽볯ꆼ뷯貁볯邼볯鲀볯閼볯覼苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣㲕牢ਾ苣벃臣袂苣膀껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃戼㹲ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣㲭牢ਾ苣覼菣膃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣貁苣궃菣鞃諧ꦉ臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯貽볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯뎼뷯꺁꣨鞮戼㹲ꒀ볯閼볯颼볯銼볯龮룦ꒀ볯閼볯颼볯鎼胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯銼볯閼뷯겼胣钼볯醼†뷯込뷯覼룤꺁†볯㲔牢ਾ裢꾂菣궃裢隼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ戼㹲讃菣覼裢鞼裢袼볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯㲓牢ਾ裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯醼戼㹲趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣ꮐ鳦馁苣膰껧銂胣颼볯莄臣閼裥鎖胣论觥ꂊ蛧鞁臣㲟牢ਾ胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧ꮁ볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃戼㹲膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣㲜牢ਾ菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼戼㹲钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂냥ꆮ룤膀볯邼볯莄臣醼볯芙雩膀臣覂臣ꂊ蛧鞁臣芀臣㲓牢ਾ臣貾臣膀臣꺁닧붣觧ꪳ苣꒮룦ꮁ裥钁臣鮁臣芀臣貂苣莿룧뺹鯥鞁臣芀뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃戼㹲誁苣뎁볯钽볯ꆼ뷯랷郥ꦉ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣醼볯薼胣鎼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣㲧牢ਾ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂戼㹲ꊂ菣銈볯銈볯隼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣㲕牢ਾ苣讃菣覼裢鞼裢袼볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼戼㹲鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣鞁臣㲟牢ਾ胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼뷯꺁꣨鞮戼㹲ꒀ볯鞼볯钼볯钼볯龮룦ꒀ볯鞼볯钼볯銼胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯銈볯隼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼戼㹲閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꾁胣龮雦设볯隼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯隼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ戼㹲覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣㲤牢ਾ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽볯膀菣覃菣궂苣ꊅ戼㹲뢅볯鞼뷯螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯醼뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯钼뷯螽볯銂諥袁臣㲟牢ਾ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖胣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣ꢼ볯겼볯袼戼㹲銼볯趽볯込裥膀볯邼胣馼볯薼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ†뷯込뷯覼볯邼裥ꮁ苣㲏牢ਾ臣讂苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍戼㹲稊‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩₴㈱㠮′猨‬䠱Ⱙ㠠㠮′猨‬䠱Ⱙ㠠㔮‷‭⸸ㄴ⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㜹⠠Ɽ䨠㴠㠠㰮牢ਾ䠷ⱺ㈠⥈‬⸷㠵洨‬䠱Ⱙ㜠㐮‱洨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‱搨‬⁊‽⸸‷穈‬䠲Ⱙ㘠㔮‱琨‬⁊㔽⸴㰰牢ਾ䠠ⱺㄠ⥈㔬〮″洨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ″猨‬䠲Ⱙ㌠ㄮ″‭⸳㌷⠠Ɑㄠ䠵Ⱙ㈠〮‰洨‬䠲Ⱙ⸱㐷⠠㱭牢ਾ‬䠲⸩겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲓猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯隼볯銼볯㲎牢ਾ볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯隼볯銼볯銼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯閼볯骼볯銈볯隼裢袼볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯㲈牢ਾ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯궼볯鞼뷯겼볯誁苣뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼볯閼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼戼㹲銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣㲤牢ਾ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃戼㹲뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ볯銼볯邼뷯螽볯꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ胣릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁戼㹲趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣膀볯ꎼ볯궸볯鲀볯閼볯궼뷯꾼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣㲯牢ਾ菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ⸲㐶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤶ⴠ㠠㐮‱洨‬䠲Ⱙ㠠㰮牢ਾ㄰ⴠ㜠㠮⠲Ɑ䠲Ⱙ㜠㘮‴‭⸷㐴⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐳⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤱ⴠ㘠㤮‵洨㰬牢ਾ㈠⥈㘬㌮⠵ⱴ䨠㴠㔠⸴‷穈‬䠱Ⱙ㔠〮″洨‬䠱Ⱙ㌠㈮′‭⸳㌸⠠Ɑㄠ䠱Ⱙ㈠㤮‸猨‬䠴㰩牢ਾ‬⸲㘲ⴠ⸲㘰洨‬䠲Ⱙ㈠〮‷‭⸱㐸⠠Ɑ㈠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢戼㹲ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼臣袨껧ꒀ볯閼볯钼볯鎼볯龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯钼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯隼볯覼볯銼裢袼볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣㲤牢ਾ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈볯钼裢袼菣ꮃ菣ꪃ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ戼㹲뎃裢隼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯馼뷯螽볯膀苣㲸牢ਾ菣ꮃ苣궃藩뢅볯馼뷯螽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯邼뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼볯馼뷯螽戼㹲覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖胣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매몛臣龁胣㲂牢ਾ볯낼볯ꎼ볯銼볯趽볯込裥膀볯邼胣馼볯薼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ†뷯込뷯覼戼㹲鎼볯蚈臣辂臣讂苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠戼㹲䴊⁒㐨〰䴠穈䐬卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴〱〮‴猨‬䠱Ⱙ㤠㌮′‭⸹㤰⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㔹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠳㰠牢ਾ搨‬⁊‽⸸䠲ⱺ㈠⥈㜬㜮‵搨‬⁊‽⸸‱穈‬䠲Ⱙ㜠㘮‵搨‬⁊‽⸹′穈‬䠱Ⱙ㘠㜮‷琨㰬牢ਾ䨠㴠㈵㠮穈‬䠱Ⱙ㔠〮‶洨‬䠱Ⱙ㐠㐮‵猨‬䠲Ⱙ㌠〮‶‭⸴㄰⠠Ɑㄠ䠲Ⱙ㈠〮‶洨‬䠲㰩牢ਾ‬⸱〸洨㈠⥈‮볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯㲕牢ਾ볯钼볯銼볯龮룦ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯鞼볯躼볯㲒牢ਾ†볯龮雦设볯隼볯覼볯銼裢袼볯醼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꊂ苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣㲤牢ਾ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ戼㹲뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 閼裢袼볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ戼㹲覼裢銼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꾁胣钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯㲉牢ਾ菣膃菣覼껥꾁ꛩ뢅臣覂雩讧臣ꚁ胣龮雦设볯钼볯ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯颼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ戼㹲覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯㲈牢ਾ볯馼뷯螽볯膀苣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯趽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯ꆼ戼㹲뒼볯袼볯馼뷯螽볯銂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣㲒牢ਾ뿦꺸매몛臣龁胣ꢼ볯겼볯袼볯邼뷯겼볯蚈胣銼볯鲀볯邼볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯薼볯㲴牢ਾ볯ꆼ†뷯込뷯覼볯邼裥ꮁ苣龁苣낂菣뢂苣뎃菣覼臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣㲌牢ਾ뻥覂苣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲘猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袨껧ꒀ볯閼볯銼戼㹲躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯閼볯銼볯鎼戼㹲 袼껥붖뻤銼볯颼볯骼볯銈볯袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯颼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢馼볯㲨牢ਾ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸臣閼裢袼볯銈볯钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯膀苣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯颼뷯螽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꢼ볯뒼볯袼戼㹲銼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯隼駦鎖胣릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸매㲾牢ਾ鯥鞁臣芀볯낼볯ꎼ볯銼볯趽볯込裥膀볯邼胣馼볯薼臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ†戼㹲隽볯隽볯鎼볯蚈臣辂臣讂苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯ꮁ苣誂껦馕觧銂닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁뻥覂苣㲌牢ਾ臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㜮″猨‬䠱Ⱙ㤠㌮‱‭⸹㘰⠠Ɑ䠲Ⱙ㠠㠮‵猨‬䠱㰩牢ਾ‬⸸〲⠠Ɽ䨠㴠⸸䠷ⱺ㈠⥈‬⸷㐶⠠Ɽ䨠㴠㤠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌲⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬㰶牢ਾ㜮‷琨‬⁊㔽⸲䠸ⱺㄠ⥈‬⸵㔰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㠰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〸ⴠ㌠㐮‰洨‬䠶Ⱙ㌠ㄮ″㰨牢ਾⱭ㐠⥈‬⸲㘹㈭㜮‸洨‬䠳Ⱙ㈠ㄮ‶‭⸱㘹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱〹ⴠㄠ㘮‴洨‬䠲⸩겼볯궼볯銈戼㹲ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁꣨鞮胥骼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥뮼볯讼볯㲨牢ਾ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯鞼볯躼볯㲓牢ਾ†볯龮雦设볯隼볯覼볯閼裢袼볯銈볯隼裢ꊂ菣躃菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯㲒牢ਾ볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼戼㹲ꪂ苣랂볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㘳㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯醼볯趽볯膀볯込볯覼룤꺁胣钼裢꾂菣궃裢㲒牢ਾ볯銈菣벃菣銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼戼㹲貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣銈볯辽뷯銈볯銈볯㲈牢ਾ볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈戼㹲銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯馼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣醼볯₭꺼뷯ꢼ볯꾼볯뚺뛦袼볯趽볯覼臣袂戼㹲뎁볯蒽裢蒽뷯邽뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦銂郥覜臣讂냥ꆮ苣馼戼㹲邼蓢ꞁ볯芙雩膀諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣膀菣궂苣뎃룤閼胣鎼볯薼볯钽볯ꆼ뷯㲃牢ਾ苣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂苣鎁臣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣銼꣧꺁铧邈觧ꞁ臣讂胣钽뷯銽戼㹲钽裢隃菣ꮃ볯隼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯㲉牢ਾ裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃戼㹲袃볯겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯覽臣袨戼㹲鞮胥骼볯鞼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯鞼볯躼볯覼臣袂臣鎃苣ꊼ뷯莽铧邈觧袼볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲袼뷯込뷯覼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯覽臣袨껧ꒀ볯閼볯鞼볯銼볯龮룦㲬牢ਾ胥骼볯鞼볯躼볯覼臣랷郥ꦉ臣鞁臣鞾苣貂胣鎁苣銂臣覂臣蚈鯩馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁迥鲿臣뾽戼㹲ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼蓨鞰臣龁苣ꪂ苣떂菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣랷郥ꦉ볯銼볯閼뷯겼胣钼볯醼볯궸臣誸꣨꺁铧邈觧㲩牢ਾ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽戼㹲趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦銂郥覜臣讂냥ꆮ苣膀볯閼蓢ꞁ볯蚈雩膀뫤趉諥놆臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧㲩牢ਾ臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢袼볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃戼㹲ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣㲭牢ਾ苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁戼㹲趏뿥ꦉ苣膰껧궸胣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖胣閁苣ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣貾臣膀臣꺁닧붣觧ꪳ苣꒮룦㲩牢ਾ臣낈臩閁臣龁胣鎁苣銂뿦꺸매몛臣龁胣뚺鯩늶臣鞁臣ꎼ볯銼볯貽볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ럦袐觧袼戼㹲궼뷯꾼볯貁볯薼胣醼볯薼볯銂뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂껦㲋牢ਾ闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃戼㹲銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣㲨牢ਾ菣궂苣覼菣膃菣覼裢鞼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼裢ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯궼볯ꢼ戼㹲붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯覽臣袨껧ꒀ볯隼볯钼볯鎼볯龮룦ꒀ볯隼볯钼볯銼胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯㲉牢ਾ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼戼㹲貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯覼臣㲮牢ਾ뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ胣릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸戼㹲뺹鯥鞁胣ꢼ볯겼볯袼볯邼뷯겼볯蚈胣銼볯鲀볯邼볯꺁볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯薼볯ꚼ볯₡㰠牢ਾ뷯込뷯覼볯邼裥ꮁ苣龁苣낂菣뢂苣뎃菣覼臣袂苣议闧ꦉ苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣鞾苣貂戼㹲龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁꣨鞮胥骼볯醼볯躼볯鮼껥겸戼㹲ꒀ볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵骼볯醼볯躼볯㲑牢ਾ볯ꊼ볯醼臣袂臣ꦼ볯ꮼ뗎臣龔觧蒚苣莃苣ꒂ볯ચ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꮼ볯캫誁苣뎁볯ꊼ볯醼臣떅듧뮴胦꾁胣鎃苣膃菣隌臣龁苣ꪃ菣込菣것苣讃菣骃菣膃菣몟戼㹲ꪳ臣떅듧鶾귥蒚菣뎃藩隌苣ꊃ菣뾂菣뎃苣馁苣膀鷥肸駦鎖裥ꎧ鯨覅藥뒳苣趃菣꺂菣뮧该袼볯㲴牢ਾ볯銈볯늼볯뒼볯ꊂ菣뮂苣銂뷤ꢔ臣ꚁ룦骮臣龁胣ꪃ菣뢅賥閁苣龁볯炈潨獰潨祲慬整覼菣鞃菣㲁牢ਾ菣꺁蟩貁ꋥꂊ臣讂臣膀볯늼裢ꚼ볯ꖼ볯랂苣誃菣貁ꋥꂊ臣讂胣뒼볯ꮼ볯誁苣뎁볯ꮼ볯캫銂駧㲺牢ਾ迧閁臣ꚁ胣貮藥랕뗧뾁迦袁苣뎃菣꾂돨ꢁ臣ꚁ닧붣臣龁胣ꊂ菣뮂苣ꢔ臣鲤蟥ꚩ雨꾁胣ꎼ뷯鎽戼㹲芽뷯辽臣覂돨ꖅ臣龁胣뒼볯ꮼ볯誁苣뎁볯ꮼ볯캫떅듧꾁胣銼볯₸ꮼ뷯₍ꆼ볯낼볯钼볯鲀볯邼戼㹲츊궼볯誁苣뎁볯캑궼菣鞃菣覃胣袽뷯邽뷯鎽볯邽볯鞼볯膀볯躼볯趽볯ꪂ菣袃菣誃苣뎃藩ꦡ胣㲁牢ਾ볯躼볯銼볯꺼뷯꺼볯膀볯躼볯醼볯ꊼ볯ꆼ胣醼볯趽볯₭궼뷯ꎼ뷯銼胣邼볯邼볯薼볯隽볯隽볯㲉牢ਾ뷯銽뷯钽뷯躽볯膀볯趽볯뢂菣ꪂ菣것苣袃菣ꮃ胣邼볯閼볯袼뷯込뷯覼볯궼볯꾼臣颭鳥许臣膀戼㹲蒐藩ꂴ臣ꒁ臣ꚁ믤许臣莿뫥骼볯躼볯躽볯꺁볯ꊼ볯醼臣袂臣邼볯鎼뷯궼臣ꦼ볯ꮼ뗎臣誁臣讂戼㹲鶈鳦龀뫥ꆝ믤许臣ꊂ菣뮂苣鞁臣芀볯閼蓢ꞁ볯钼볯蚈雩꺁苣莃苣ꒂ迥鲿駦鎖臣貾胣趏뿥銂볯㲥牢ਾ볯뒼볯ꮁ苣誂뗧蚺臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꪃ菣뢅賥骃菣膃菣꺁蟩꾁胣醼볯閼뷯궼臣릂菣것菣袃苣鎃苣뎃볯겼볯隼볯誁苣뎁菣벃菣钃戼㹲Ꚃ菣꾂菣鞃菣벃菣ꞁ꣦颭賥鞁臣鞊菣릂菣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣뮷諥ꮁ苣誂뇦骮臣膀뻥覂苣㲌牢ਾ臣뒼볯銈볯늼볯뒼苣낂菣ꮃ臣膀볯躽뷯覽뷯覽뷯躽菣것菣袃菣벃菣벃볯ꖼ뷯骼볯钼볯躽뷯鮼戼㹲ꖼ뷯骼볯醼볯込볯隼볯躽뷯鮼볯邼볯캐鎽臩뚻臣袂臣銼볯邼볎뷯꺁ꫨ뾁迥誂黦覼臣風賩鞁臣㲟牢ਾ胣螃菣뾂臣膀菣뢂菣ꎂ菣袼볯캑궼苣뾂苣궃苣鶃菣뎃볯뺯藧誁苣뎁菣겂菣ꎂ菣袼볯궼볯꾼볯㲉牢ਾ꿥ꞅ臣몟臣蒁臣ꎭꛨ隌臣膀볯ꎼ볯邼胥꾁볯醃菣ꆃ菣뾂볥뢁臣ꢔ蟩鲿귧늛럧꺁臣ꚁ臣膂臣覂戼㹲鞮蟥鞁臣芀볯ꎼ볯邼胥꾁臣릁臣膀鳦躽볯麛臣몱껥ꒀ臣뺹뷤뎹鷥ꒀ苣ꢡ臣芀臣貂苣꺁苣莃苣㲻牢ਾ苣꾁룤겈臣膀ꃥ誑臣龁맥螝臣鎼胥ꖻ蛥꺁뗧鲞苣节臣覂臣龁胣㲂牢ਾ뗧鲞볯ચ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ볯꾁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣隌郥ꦉ臣ꊖ臣讂胣ꦼ볯ꮼ뗎裢ꦼ볯閼볯袼뷯궼戼㹲覼臣袂臣뒼볯ꮼ볯銈볯ꎼ볯邼볯躽볯覼臣ꒀ苣몤臣ꚁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㜳㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㜳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㜳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳⸸楴≦㈾㄰ㄸ〵㔳⸸楴쉦゠〰㜳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼裢馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㌰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㌰㠵琮晩㸢〲㠱㔱㌰㠵琮晩ꃂ〰㐰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誸뿨꺁ꫨ躘臣랅뷤蒚臣龮雦ꊽ藦誁苣뎁藦颧苣風볨鞁臣蒁苣貁胣鎽ꗦ薀臣芁苣낁胣颧胣ꪁ戼㹲꺿귦誁苣뎁믤뾛苣閱雩馁苣鎁臣貁臣趁苣鎁臣貁郧ꎧ臣貂苣蚁胣鞁臣貁臣ꚁ胣誸꣨꺁觧骮臣㲮牢ਾ껥붖뷥讅臣袂臣讅꟦꾁뻤몤鯧蒚臣芁臣ꚁ胣겜駧躘臣蒯鯥銂駩骮臣讂臣ꢁ苣辄鯥馁苣节臣ꞁ戼㹲꾁臣辁胣겜駧躘臣膀럦颻臣릉꣨讫뇦꺁꿧늛胣ꪁ苣뎁臣鶁臣뮻蓦誁苣뎁臣릁臣꺁鷥覭觧꺁껥㲌牢ਾ藥ꪁ꿧늛臣邏ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣꺁臣馁苣芀戼㹲 㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隤鯥麪飦내鯦醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ〵㔳〸〰〰⸱摰≦㈾㄰ㄸ〵㔳〸〰〰⸱摰㱦愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ