(57)【要約】【課題】  緑内障の進行度を迅速に評価可能な判定方法に対する要求がある。【解決手段】  対象における緑内障のリスクレベルの判定を補助する方法であって、前記対象から得られた心拍変動パラメータである低周波（以下「ＬＦ」）および高周波（以下「ＨＦ」）に基づく第一のランク割り当てを行う工程、前記対象から得られた心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦに基づく第二のランク割り当てを行う工程、前記対象から得られた、ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、Ｔｈｅ  ｓｑｕａｒｅ  Ｒｏｏｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅａｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｑｕａｒｅ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ＮＮ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（以下「ＲＭＳＳＤ」）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌ  ＮＮ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（以下「ＳＤＮＮ」）およびトータルパワー（以下「ＴＰ」）を含む心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータに基づく第三のランク割り当てを行う工程、  得られた第一〜第三のランク割り当ての組合せに対応して予め定められた第一のリスクレベル（第一のＲＬ）を取得する工程、および  前記第一のＲＬをそれに関する閾値（閾値ＲＬ）と比較し、緑内障の発症リスク又はその進行度を判定する工程を含む、判定補助方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における緑内障のリスクレベルの判定を補助する方法であって、
前記対象から得られた心拍変動パラメータである低周波（以下「ＬＦ」）および高周波（以下「ＨＦ」）に基づく第一のランク割り当てを行う工程、
前記対象から得られた心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦに基づく第二のランク割り当てを行う工程、
前記対象から得られた、ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、Ｔｈｅ  ｓｑｕａｒｅ  Ｒｏｏｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅａｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｑｕａｒｅ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ＮＮ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（以下「ＲＭＳＳＤ」）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌ  ＮＮ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（以下「ＳＤＮＮ」）およびトータルパワー（以下「ＴＰ」）を含む心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータに基づく第三のランク割り当てを行う工程、
得られた第一〜第三のランク割り当ての組合せに対応して予め定められた第一のリスクレベル（第一のＲＬ）を取得する工程、および
前記第一のＲＬをそれに関する閾値（閾値ＲＬ）と比較し、緑内障の発症リスク又はその進行度を判定する工程を含む、判定補助方法。
【請求項２】
前記第一のランク割り当てでは、ＬＦ値およびＨＦ値のそれぞれが、それらに関して予め設定された下限値以上かつ上限値以下の場合に「適正（Ｕ）」が割り当てられ、ＬＦ値またはＨＦ値もしくはその両方が、当該下限値未満の場合に「適正外（Ｇ１）」が割り当てられ、または当該上限値超の場合に「適正外（Ｇ２）」が割り当てられ；
前記第二のランク割り当てでは、ＬＦ／ＨＦが上限値超の場合に「高い（Ｈ）」が割り当てられ、下限値以上かつ上限値以下の場合に「正常（Ｎ）」が割り当てられ、及び下限値未満の場合に「低い（Ｌ）」が割り当てられ；および
前記第三のランク割り当てでは、前記心拍変動パラメータ群から選択される、ＬＦまたはＨＦもしくはその両方を含む少なくとも４種の心拍変動パラメータの各パラメータ値が、各心拍変動パラメータに関して予め設定された適正範囲の上限値と下限値との間の範囲を３等分した数値範囲の、中央の数値範囲にある場合に「非活性・非抑制（Ｎ）」が割り当てられ、その上限側の数値範囲にある場合に「活性（Ｋ）」が割り当てられ、及びその下限側の数値範囲にある場合に「抑制（Ｙ）」が割り当てられる、請求項１に記載の判定補助方法。
【請求項３】
前記閾値ＲＬが第一の閾値ＲＬを含み、
第一のＲＬの値が増加するにつれて、緑内障の発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定されるよう第一のＲＬ値を設定した場合、前記判定工程において、前記第一のＲＬが第一の閾値ＲＬ以上の場合に、緑内障の発症リスクがある又はその進行度が速いと判定される、請求項１または２に記載の判定補助方法。
【請求項４】
緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値を算出する工程、および
前記ＧＲＭ値をそれに関する閾値（閾値ＧＲＭ）と比較し、緑内障の発症リスク又はその進行度をさらに判定する工程を含み、
ＧＲＭ値は、
前記対象から得られた、Ａｇｅ、眼圧（以下「ＩＯＰ」）、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴおよびＡｐＥｎを含む緑内障進行度関連パラメータ群より選択される少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータに基づいて、緑内障の第二のリスクレベル（第二のＲＬ）を取得し、
得られた第二のＲＬ値と前記第一のＲＬ値とを乗じて得られ、
第二のＲＬは、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、非進行群パラメータであるＡｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤまたは（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎに関して予め設定された各境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数して、非進行群パラメータ計数値を算出し、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、進行群パラメータであるＡｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴまたはＡｐＥｎに関して予め設定された各境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数して、進行群パラメータ計数値を算出し、
進行群パラメータ計数値から非進行群パラメータ計数値を減じた減算値に対応して予め定められた値（第二のＲＬ）を取得し、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータが、Ａｇｅ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、ＨＦ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎおよびａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）からなる群より選択される少なくとも５種の緑内障進行度関連パラメータを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の判定補助方法。
【請求項５】
前記閾値ＧＲＭが第一の閾値ＧＲＭを含み、
ＧＲＭの値が増加するにつれて、緑内障の発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定されるようＧＲＭ値が設定された場合、前記さらなる判定工程において、前記ＧＲＭ値が第一の閾値ＧＲＭ以上の場合に緑内障の発症リスクがある又はその進行度が速いと判定される、請求項４に記載の判定補助方法。
【請求項６】
前記対象における緑内障の発症リスク又は進行度の改善または悪化を判定する工程をさらに含み、
改善・悪化判定工程が、少なくともＨＦおよびＬＦを含む心拍変動パラメータが各パラメータの適正範囲内にあるかを評価（第一の評価）し、その評価後に同パラメータが各パラメータの適正範囲内にあるかを評価（第二の評価）し、
前記改善・悪化判定工程において、第一の評価が適正範囲外であり、第二の評価が適正範囲内である場合に「改善」と判定され、第一の評価が適正範囲内であり、第二の評価が適正範囲外である場合に「悪化」と判定され、第一の評価及び第二の評価が共に適正範囲外または内である場合に「不定」と判定される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の判定補助方法。
【請求項７】
対象における緑内障のリスクレベルの判定装置であって、
ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰを含む心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータに対応する適正範囲に関するデータ（適正範囲データ）と、第一のＲＬに関するデータ（第一のＲＬスコアデータ）と、ＲＬに関する閾値のデータ（閾値ＲＬデータ）とを格納した、データベースと、
対象から得られた前記心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータの値と、前記適正範囲データと、第一のＲＬスコアデータとを用いて、緑内障の進行度又はその発症リスクに関する第一のリスクレベル（第一のＲＬ）を算出する算出部と、
前記第一のＲＬと、前記閾値ＲＬデータから取得された閾値ＲＬとを比較して、前記対象が緑内障の進行度が速い又はその発症リスクが高いかを判定（第一の判定）する判定部と、
前記判定部の判定結果を表示する表示部と、
を備えた、判定装置。
【請求項８】
前記算出部は、
前記対象から得られた心拍変動パラメータＬＦ値およびＨＦ値と、前記適正範囲データ内のそれらに対応する各適正範囲とに基づいて第一のランク割り当てを行い、
前記対象から得られた心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦ値と、前記適正範囲データ内のそれに対応する適正範囲とに基づいて第二のランク割り当てを行い、
前記対象から得られた前記心拍変動パラメータ群から選択されるＬＦまたはＨＦもしくはその両方を含む少なくとも４種の心拍変動パラメータの各値と、前記適正範囲データ内のそれらに対応する各適正範囲とに基づいて第三のランク割り当てを行い、
前記閾値ＲＬデータから、前記第一〜第三のランク割り当ての組合せに対応する第一のＲＬを取得する、請求項７に記載の判定装置。
【請求項９】
前記データベースは、非進行群パラメータであるＡｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ及び（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎのそれぞれに対応する境界値に関するデータ（非進行群境界値データ）；進行群パラメータであるＡｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴ及びＡｐＥｎのそれぞれに対応する境界値に関するデータ（進行群境界値データ）；第二のＲＬに関するデータ（第二のＲＬスコアデータ）；および閾値ＧＲＭに関するデータ（閾値ＧＲＭデータ）をさらに格納し、
前記算出部は、
前記対象から得られた、Ａｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴおよびＡｐＥｎを含む緑内障進行度関連パラメータ群より選択される少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータ値と、非進行群境界値データと、進行群境界値データと、第二のＲＬスコアデータとに基づいて緑内障の第二のリスクレベル（第二のＲＬ）を算出し、
前記第一のＲＬと該第二のＲＬとを乗じて緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値を算出し、
前記判定部は、
前記ＧＲＭ値と、閾値ＧＲＭデータから取得された閾値ＧＲＭとを比較して、前記対象が緑内障の進行度が早い又はその発症リスクが高いかをさらに判定（第二の判定）する、請求項７または８に記載の判定装置。
【請求項１０】
前記算出部は、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、非進行群パラメータに分類される緑内障進行度関連パラメータの値と、前記非進行群境界値データ内の対応する境界値とを用いて、該境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数し（非進行群パラメータ計数値）、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、進行群パラメータに分類される緑内障進行度関連パラメータの値と、前記進行群境界値データ内の対応する境界値とを用いて、該境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数し（進行群パラメータ計数値）、
前記進行群パラメータ計数値から前記非進行群パラメータ計数値を減じ（減算値）、
前記第二のＲＬスコアデータから、前記減算値に対応する第二のＲＬを取得し、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータがＡｇｅ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、ＨＦ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎおよびａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）からなる群より選択される少なくとも５種の緑内障進行度関連パラメータを含む、請求項９に記載の判定装置。
【請求項１１】
コンピュータ読み取り可能な、対象における緑内障のリスクレベルの判定するプログラムであって、コンピュータに、
対象から得られたＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰを含む心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータを取得するステップと、
前記取得した心拍変動パラメータに基づいて、緑内障の進行度又はその発症リスクに関する第一のリスクレベル（第一のＲＬ）を算出するステップと、
第一のＲＬに関する閾値（閾値ＲＬ）を取得するステップと、
前記算出した第一のＲＬと取得した閾値ＲＬとを比較して、前記対象が緑内障の進行度が速い又はその発症リスクが高いかを判定するステップと、
前記判定の結果に基づいて対象の緑内障のリスクレベルを示す情報を表示手段に表示させるステップと、
を実行させる、プログラム。
【請求項１２】
前記第一のＲＬを算出するステップが、
前記心拍変動パラメータのそれぞれに対応する各適正範囲を取得するステップと
前記取得された心拍変動パラメータＬＦおよびＨＦと、それらに対応する各適正範囲とに基づいて第一のランク割り当てを行うステップと、
前記取得された心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦと、それに対応する適正範囲とに基づいて第二のランク割り当てを行うステップと、
前記心拍変動パラメータ群から選択されるＬＦまたはＨＦもしくはその両方を含む少なくとも４種の心拍変動パラメータと、それらに対応する各適正範囲とに基づいて第三のランク割り当てを行うステップと、
前記第一〜第三のランク割り当ての組合せに対応する第一のＲＬを取得するステップと、
を含む、請求項１１に記載のプログラム。
【請求項１３】
前記対象から得られたＡｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴおよびＡｐＥｎを含む緑内障進行度関連パラメータ群より選択される少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータを取得するステップと、
前記取得した少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータに基づいて緑内障の第二のリスクレベル（第二のＲＬ）を算出するステップと、
前記第一のＲＬと該第二のＲＬとを乗じて緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値を算出するステップと、
ＧＲＭに関する閾値（閾値ＧＲＭ）を算出するステップと、
前記ＧＲＭ値と取得した閾値ＧＲＭとを比較して、前記対象が緑内障の進行度が早い又はその発症リスクが高いかをさらに判定するステップと、
を含み、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連がＡｇｅ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、ＨＦ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎおよびａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）からなる群より選択される少なくとも５種の緑内障進行度関連パラメータを含む、請求項１１または１２に記載のプログラム。
【請求項１４】
前記第二のＲＬを算出するステップが、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのそれぞれに対応する、非進行群パラメータ境界値および進行群パラメータ境界値をそれぞれ取得するステップと、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、取得した非進行群パラメータ境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数して、非進行群パラメータ計数値を算出するステップと、
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、取得した進行群パラメータ境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数して、進行群パラメータ計数値を算出するステップと、
算出した進行群パラメータ計数値から算出した非進行群パラメータ計数値を減じた減算値に対応して予め定められた値（第二のＲＬ）を取得するステップと、を含み、
前記非進行群パラメータ境界値が、非進行群パラメータであるＡｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ及び（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎのそれぞれに対応する境界値であり、
前記進行群パラメータ境界値が、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴ及びＡｐＥｎのそれぞれに対応する境界値である、請求項１３に記載のプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障のリスクレベルの判定補助方法、そのための判定装置および判定プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、網膜神経節細胞の消失とそれに対応した視野異常を伴う進行性の疾患である。緑内障は、多くの場合、患者の自覚なしに障害が徐々に進行する。自覚症状がない緑内障に対して、最も重要なことは、早期発見・早期治療による障害の進行の阻止あるいは抑制である。
【０００３】
緑内障の診断では、詳細な問診を行って、眼の外傷、炎症、手術、感染症などの既往歴のほか、霧視、虹視症、眼痛、頭痛、充血などの自覚症状の問診が行われ、これらの症状が存在する場合に、緑内障が疑われて、眼圧検査、眼底検査、視野検査等が行われる。
【０００４】
緑内障の治療では、診断時点での進行具合に応じて、治療方法が適宜選択される。基本的には、点眼薬により眼圧を下げる治療が行われ、点眼薬だけでは視機能低下の進行を十分に抑えられない場合、虹彩に穴を開けて房水の流出を促進するレーザー治療などの手術が行われる。
【０００５】
視神経が障害されてしまうと、障害された視神経を回復させる方法はない。従って、緑内障の治療方法の選択時には、緑内障の進行の程度だけではなく、その進行度に基づいて、治療方法を選択することが望まれる。
【０００６】
緑内障の進行度は、種々の基準を用いて評価されるが、現在、ある程度信頼のある基準としてＭＤ（Ｍｅａｎ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）スロープがある。ＭＤスロープは、ＭＤ値の経時的な変化を表すものである。ＭＤ値は、視野の感度がどの程度低下しているかを表す指標である。ＭＤ値は、正常であれば０デジベル、視野が全く無くなると−３０デジベルという値をとる。ＭＤスロープによる緑内障の進行度が安定に評価可能とされるには、５回以上のＭＤ値を２〜３年以上かけて測定する必要があるといわれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
緑内障の進行度を、信頼性をもって判定するには長期間を要する。当該分野には、緑内障の進行度を迅速に評価可能な判定方法に対する要求がある。また、当該分野には、緑内障の発症に関するリスクレベルを評価可能な判定方法に関する要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、緑内障の進行度またはその発症リスクレベルを評価可能な生体パラメータを種々検討した結果、心拍変動（Ｈｅａｒｔ  Ｒａｔｅ  Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）が、緑内障の進行度の信頼性のある評価パラメータとされているＭＤスロープから得られた判定結果に匹敵する緑内障の進行度の判定結果を示すことを見出し、さらに、心拍変動が緑内障の発症リスクに関与する判定結果を示し得ることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の緑内障のリスクレベルの判定補助方法、緑内障リスクレベルを判定するための判定装置および判定プログラムに関する。
【００１０】
本発明の第１の態様は、心拍変動パラメータである低周波（以下「ＬＦ」という。）および高周波（以下「ＨＦ」という。）に基づく第一のランク割り当てを行う工程；心拍変動パラメータであるＬＦ／ＨＦに基づく第二のランク割り当てを行う工程；ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、Ｔｈｅ  ｓｑｕａｒｅ  Ｒｏｏｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅａｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｑｕａｒｅ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ＮＮ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（以下「ＲＭＳＳＤ」）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌ  ＮＮ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（以下「ＳＤＮＮ」）およびトータルパワー（以下「ＴＰ」）を含む心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータに基づく第三のランク割り当てを行う工程；得られた第一〜第三のランク割り当ての組合せに対応して予め定められた緑内障の第一のリスクレベル（第一のＲＬ）を取得する工程；及び前記第一のＲＬをそれに関する閾値（閾値ＲＬ）と比較し、緑内障の発症リスク又はその進行度を判定する工程を含む、対象者における緑内障のリスクレベルの判定を補助する方法を提供する。
【００１１】
第一のランク割り当てでは、ＬＦ値がそれに関して予め設定された下限値（ＬＦ）以上かつ上限値（ＬＦ）以下であり、およびＨＦ値がそれに関して予め設定された下限値（ＨＦ）以上かつ上限値（ＨＦ）以下の場合に「適正（Ｕ）」を割り当て；ＬＦ値またはＨＦ値もしくはその両方が各下限値（ＬＦおよび／またはＨＦ）未満の場合に「適正外（Ｇ１）」を割り当て；又はＬＦ値またはＨＦ値もしくはその両方が各上限値（ＬＦおよび／またはＨＦ）超の場合に「適正外（Ｇ２）」を割り当てる。例えば、対象者から得られたＬＦ値およびＨＦ値が各下限値以上かつ上限値以下の場合、該対象者に「適正（Ｕ）」が割り当てられる。
【００１２】
第二のランク割り当てでは、ＬＦ／ＨＦがそれに関して予め設定された上限値超の場合に「高い（Ｈ）」を割り当て；ＬＦ／ＨＦに関して予め設定された下限値以上かつ上限値以下の場合に「正常（Ｎ）」を割り当て；該下限値未満の場合に「低い（Ｌ）」を割り当てる。例えば、対象者から得られたＬＦ／ＨＦが下限値以上かつ上限値未満の場合、該対象者に「正常（Ｎ）」が割り当てられる。
【００１３】
第三のランク割り当てでは、前記対象者から得られた前記心拍変動パラメータ群から選択され、ＬＦまたはＨＦもしくはその両方を含む少なくとも４種の心拍変動パラメータの各パラメータ値が、各心拍変動パラメータに関して予め設定された適正範囲の上限値と下限値との間の範囲を３分割した数値範囲の、中間の数値範囲に存在する場合に「非活性・非抑制（Ｎ）」を割り当て；上限側の数値範囲に存在する場合に「活性（Ｋ）」を割り当て；下限側の数値範囲に存在する場合に「抑制（Ｙ）」を割り当てる。例えば、６種のパラメータ（ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤおよびＳＤＮＮ）の各値が、それぞれのパラメータに関して予め設定された適正範囲の上限値と下限値との間の範囲を３分割した数値範囲の下限値側の数値範囲にあり、１つのパラメータ（ＴＰ）値が、ＴＰに関して予め設定された適正範囲の上限値と下限値との間の範囲を３分割した数値範囲の中間の数値範囲に存在する場合、該対象者に「抑制（Ｙ）」が割り当てられる。
【００１４】
第一のＲＬ取得工程では、上記した第一のランク割り当ての結果、第二のランク割り当ての結果、および第三のランク割り当ての結果から得られる組合せを、該組合せに関して予め設定された組合せと第一のＲＬとの対応表に従って、第一のＲＬ（スコア）を取得する。例えば、第一のランク割り当ての結果が適正（Ｕ）であり、第二のランク割り当ての結果が正常（Ｎ）であり、第三のランク割り当ての結果が抑制（Ｙ）である場合、「Ｕ・Ｎ・Ｙ」の組合せが得られる。この例において、第一のＲＬ取得工程では、表１で示される対応表に基づいて、第一のＲＬ「０．６２５」が得られる。表１中の第一〜第三のランク割り当ての組合せは、第一、第二、続いて第三のランク割り当ての順で記載される。
【００１５】
【表１】
2018102401.tif 000002
【００１６】
１つの実施形態において、第１の態様に係る判定補助方法は、緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値を算出する工程をさらに含む。ＧＲＭ値は、第一のＲＬ値と第二のリスクレベル（第二のＲＬ）の値とを乗じることで得られる。第二のＲＬは、前記対象者から得られた緑内障進行度関連パラメータ群より選択される少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、非進行群パラメータに関して予め設定された各境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数して非進行群パラメータ計数値を算出し、進行群パラメータに関して予め設定された各境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数して進行群パラメータ計数値を算出し、および進行群パラメータ計数値から非進行群パラメータ計数値を減じた減算値に対応して予め定められた値（第二のＲＬ）を取得することで得られる。
【００１７】
前記緑内障進行度関連パラメータ群は、Ａｇｅ、眼圧（以下「ＩＯＰ」という。）、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴおよびＡｐＥｎを含む。
【００１８】
前記非進行群パラメータは、Ａｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤまたは（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎである。
【００１９】
前記進行群パラメータは、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴまたはＡｐＥｎである。
【００２０】
前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータは、緑内障進行度関連パラメータ群のうち、Ａｇｅ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、ＨＦ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎおよびａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）からなる群より選択される少なくとも５種の緑内障進行度関連パラメータを含む。
【００２１】
本発明の第２の態様は、対象における緑内障のリスクレベルの判定装置であって、ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰを含む心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータに対応する適正範囲に関するデータ（適正範囲データ）と、第一のＲＬに関するデータ（第一のＲＬスコアデータ）と、ＲＬに関する閾値のデータ（閾値ＲＬデータ）とを格納した、データベースと、対象から得られた前記心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータの値と、前記適正範囲データと、第一のＲＬスコアデータとを用いて、緑内障の進行度又はその発症リスクに関する第一のリスクレベル（第一のＲＬ）を算出する算出部と、前記第一のＲＬと、前記閾値ＲＬデータから取得された閾値ＲＬとを比較して、前記対象が緑内障の進行度が速い又はその発症リスクが高いかを判定（第一の判定）する判定部と、前記判定部の判定結果を表示する表示部と、を備えた、判定装置を提供する。
【００２２】
第２の態様の１つの実施形態において、前記データベースは、非進行群パラメータであるＡｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ及び（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎのそれぞれに対応する境界値に関するデータ（非進行群境界値データ）；進行群パラメータであるＡｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴ及びＡｐＥｎのそれぞれに対応する境界値に関するデータ（進行群境界値データ）；第二のＲＬに関するデータおよびＧＲＭに関する閾値データ（閾値ＧＲＭデータ）をさらに格納する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る緑内障のリスクレベルの判定補助方法は、例えば１回の心拍変動パラメータに基づく測定でそのリスクレベルを評価可能なため、通常、２〜３年以上かけて５回以上の測定を要するＭＤスロープに基づく緑内障の進行度評価に比べて、極めて迅速に緑内障のリスクレベルを評価でき、臨床において緑内障の進行度に基づいた適切な処置方法の選択が可能となる。
【００２４】
本発明の１つの実施形態に係る緑内障のリスクレベルの判定補助方法によれば、サプリメントなどの試薬の緑内障のリスクレベルに対する効果に関する客観的指標を提供可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】心拍変動パラメータＨＦおよびＬＦの散布図である。横軸にＨＦ値をとり、縦軸にＬＦ値をとり、横軸をＨＦの適正範囲の上限値および下限値で区切り、縦軸をＬＦの適正範囲の上限値および下限値で区切った場合の各領域（Ｌ１〜３、Ｎ１〜３およびＨ１〜３）を表示した模式図（図１ａ）。図１ａの各領域の表示下の（数値）は、各領域内に存在するデータ数を示す。１２８名の緑内障患者から得られた心拍変動パラメータＨＦおよびＬＦの散布図であり、ＨＦの下限値およびＬＦの上限値で区切られた領域（Ｌ１）を示す。
【図２】緑内障進行度関連パラメータ［１２］ＨＦ／ＲＭＳＳＤ（図２ａ）、［２０］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ（図２ｂ）、［３］Ａｇｅ／ＩＯＰ（図２ｃ）および［４］Ａｇｅ×ＩＯＰ（図２ｄ）についての、非進行性および進行性の緑内障患者群の散布図。横軸は、非進行性の緑内障患者群（非進行対象群）および進行性の緑内障患者群（進行対象群）を示し、縦軸は各パラメータ値を示す。図２ａ中の破線は、進行群パラメータ［１２］ＨＦ／ＲＭＳＳＤの境界値（＜２．５）を示し、非進行群パラメータ［１２］ＨＦ／ＲＭＳＳＤの境界値（＞６．５）を示す。図２ｂ中の破線は、進行群パラメータ［２０］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤの境界値（＜３．０）を示し、非進行群パラメータ［２０］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤの境界値（＞５．５）を示す。図２ｃ中の破線は、非進行群パラメータ［３］Ａｇｅ／ＩＯＰの境界値（＞６．５）を示す。図２ｄ中の破線は、非進行群パラメータ［４］Ａｇｅ×ＩＯＰの境界値（＜６００）を示す。
【図３】緑内障患者から得られたＧＲＭ値（横軸）と、該患者のＭＤスロープ値（縦軸）との散布図。
【図４】長期（１２年）の治療を受けている緑内障患者における、治療期間（横軸）と、ＭＤ値（縦軸）を示す散布図（図４ａ）。該患者の治療開始前（１２年前）および現在の第一のリスクレベル（第一のＲＬ）（黒棒）およびＧＲＭ値（白棒）を示す棒グラフ（図４ｂ）。
【図５】急性緑内障患者の急性緑内障発症時（発症時）、発症前（平時）および治療後（１．５ｈ後）の第一のＲＬ（黒棒）およびＧＲＭ値（白棒）を示す棒グラフ（図５ａ）。点眼処方を施した緑内障患者における気分不良発症（発症）前、８０日、３７日、発症後で点眼処方中止後７日の第一のＲＬ（黒棒）およびＧＲＭ値（白棒）を示す棒グラフ（図５ｂ）。
【図６】ＨＦの適正範囲とＬＦの適正範囲で区切られる適正範囲領域を示す模式図。適正範囲領域内から該領域外への変動は緑内障の進行度の悪化を示し（「２」、「３」）、適正範囲領域外から該領域内への変動は緑内障の進行度の改善を示し（「１」、「４」）、適正範囲内での変動は緑内障の進行度が不定を示す（「５」、「６」）。
【図７】横軸に緑内障進行度関連パラメータ［９］Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、［１０］ＨＦ、［１２］ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、［１３］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、［１４］ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、［１５］ＨＦ／ＳＤＮＮ、［１８］ＨＦ／ＴＰ、［２０］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤおよび［２１］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎをとり、縦軸は各数値の相対値（ａ．ｕ．）をとった折れ線グラフ。グラフ中、黒線は進行群パラメータの境界値を示す折れ線であり、グレー線は非進行群パラメータの境界を示す折れ線であり、破線は対象者の各緑内障進行度関連パラメータの値を示す折れ線である。
【図８】１つの実施形態に係る対象における緑内障のリスクレベルの判定装置の概略構成を示すブロック図。
【図９】識別情報（対象者の氏名、年齢、ＩＤおよび検査日）、心拍変動パラメータの値または緑内障進行度関連パラメータの値を入力する、１つの実施形態に係る入力画面を示すブロック図。
【図１０】１つの実施形態に係る対象における緑内障のリスクレベルの判定装置による、緑内障のリスクレベルの判定の動作を示すフローチャート。
【図１１】１つの実施形態に係る第一のＲＬの算出の動作を示すフローチャート。
【図１２】他の実施形態に係る対象における緑内障のリスクレベルの判定装置による、緑内障のリスクレベルの判定の動作を示すフローチャート。
【図１３】１つの実施形態に係る第二のＲＬの算出の動作を示すフローチャート。
【図１４】１つの実施形態に係る表示部に表示される判定結果の表示画面を示した図。
【図１５】１つの実施形態に係るデータベースの構造を示すブロック図。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書において「緑内障」は、広義の緑内障を示し、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障および混合型緑内障を含む原発緑内障；続発解放隅角緑内障および続発閉塞隅角緑内障を含む続発緑内障；および早発型発達緑内障、遅発型発達緑内障および他の先天異常を伴う発達緑内障を含む、発達緑内障を含む。本発明において、緑内障は、緑内障治療（例えば点眼処方）に付随する関連症状（例えば、喘息または気分不良）を含む。
【００２７】
本明細書において緑内障の「発症リスクがある」は、緑内障前段階にあることを示す。緑内障前段階は、限定するものではないが、高眼圧症および眼精疲労を含む。眼精疲労の兆候としては、眼の重圧感、眼の疲労感、全身の疲労感、頭痛、肩こりまたは吐き気が挙げられる。眼精疲労は、自律神経の活動と関連することが知られている。ものを見るピント調節は自律神経で調節されており、自律神経の活動が乱れると眼精疲労が現われると考えられている。
【００２８】
本明細書において「心拍変動（ＨＲＶ）」は、自律神経活動の定量的マーカーの１つであり、心拍の変化を表す尺度を示す。本発明における心拍変動パラメータは、例えば、指尖容積脈波測定により得られる。心拍変動パラメータは、限定するものではないが、安静時、５分間仰臥位にてＭｅｄｉｃｏｒｅ社製のＳＡ−３０００Ｐ（ＨＲＶ  ｍｏｄｅ）を用いて得られる。
【００２９】
本明細書において「高周波（ＨＦ）」は、高周波数域（０．１５Ｈｚ〜０．４Ｈｚ）のパワースペクトルの積算値（ｍｓ２）を示す。本明細書において「低周波（ＬＦ）」は、低周波数域（０．０４Ｈｚ〜０．１５Ｈｚ）のパワースペクトルの積算値（ｍｓ２）を示す。本明細書において「ＬＦ／ＨＦ」は、ＬＦ値をＨＦ値で除した比を示す。
【００３０】
本明細書において「ＲＭＳＳＤ」（Ｔｈｅ  ｓｑｕａｒｅ  ｒｏｏｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅａｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｑｕａｒｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｄｊａｃｅｎｔ  ＮＮ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）は、連続して隣接するＲＲ間隔の差を２乗した値の平均の平方根（ｍｓ）を示す。本明細書において「ＨＦ／ＲＭＳＳＤ」は、ＨＦ値をＲＭＳＳＤ値で除した比を示す。
【００３１】
本明細書において「ＳＤＮＮ」（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌ  ＮＮ（ＲＲ）  ｉｎｔｅｒｖａｌ）は、すべてのＲ波とＲ波との間隔の標準偏差（ｍｓ）を示す。本明細書において「トータルパワー（ＴＰ）」は、周波数０〜０．４Ｈｚ（ＶＬＦ、ＬＦ、ＨＦ）のパワースペクトルの積算値（ｍｓ２）を示す。
【００３２】
本明細書において「年齢（Ａｇｅ）」は、心拍変動の測定を行った時の実年齢を示す。本明細書において「眼圧（ＩＯＰ）」は、例えばアプラネーションチップを使用した圧平眼圧計にて測定される眼圧を示す。本発明においてＩＯＰは、両眼の眼圧を測定した場合の平均値（平均眼圧）を意味し、好ましくは心拍変動の測定を行った際の眼圧が用いられる。
【００３３】
本明細書において「Ａｇｅ／ＩＯＰ」は、年齢をＩＯＰで除した比を示す。本明細書において「Ａｇｅ×ＩＯＰ」は、年齢とＩＯＰとを乗じた値を示す。本明細書において「ＰＳＩ」（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  ＩｎｄｅｘまたはＰｒｅｓｓｕｒｅ  Ｉｎｄｅｘ）は、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ」システムに加えるＰｒｅｓｓｕｒｅを意味する。本明細書において「ＴＳＲＤ」（Ｔｏｔａｌ  Ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ  ＲＲ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）は、測定データの前後を比較して、評価するための指標である。本明細書において「超低周波（ＶＬＦ）」は、極低周波数域（０．００３３〜０．０４Ｈｚ）のパワースペクトルの積算値（ｍｓ２）を示す。
【００３４】
本明細書において「ＶＬＦ／ａｇｅ」はＶＬＦ値を年齢で除した比を示す。本明細書において「Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）」は年齢をＬＦ／ＨＦで除した値を示す。本明細書において「ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）」はＬＦ値を（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）で除した値を示す。本明細書において「ＨＦ／ＲＭＳＳＤ」はＨＦ値をＲＭＳＳＤ値で除した値を示す。
【００３５】
本明細書において「（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）」はＨＦ／ＲＭＳＳＤをＬＦ／ＨＦで除した値を示す。本明細書において「ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）」はＲＭＳＳＤ値をＬＦ／ＨＦで除した比を示す。本明細書において「ＨＦ／ＳＤＮＮ」はＨＦ値をＳＤＮＮ値で除した比を示す。本明細書において「ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）」はＳＤＮＮ値をＨＦ／ＲＭＳＳＤで除した比を示す。本明細書において「ＴＰ／ＬＦ」はＴＰ値をＬＦ値で除した比を示す。本明細書において「ＨＦ／ＴＰ」はＨＦ値をＴＰ値で除した比を示す。
【００３６】
本明細書において「ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）」は、ＴＰ値をＬＦ／ＨＦ比で乗じた値を示す。本明細書において「ＳＲＤ」（Ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ  ＲＲ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）は、５分（または３分）区間で、前の部分の一定区間におけるベースラインからの変化の程度を示し、ＨＲＶ検査結果の信頼度を評価する指標である。例えば、ＳＤＲが基準値「１」から大きく乖離した場合、ＨＲＶが再測定される。本明細書において「（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ」はＨＦ／ＲＭＳＳＤ値をＳＲＤ値で除した比を示す。
【００３７】
本明細書において「ＡｐＥｎ」（Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ  Ｅｎｔｒｏｐｙ  Ｍｅａｓｕｒｅ）は規則性（ｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ）および複雑さ（ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ）を統計的に定量化した数値を意味する。本明細書において「（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ」はＨＦ／ＲＭＳＳＤをＡｐＥｎ値で除した値を示す。本明細書において「Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）」は年齢をＨＦ／ＲＭＳＳＤで除した値を示す。本明細書において「Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ」は年齢にＲＭＳＳＤを乗じた値を示す。本明細書において「ｍ−ＨＲＴ」（ｍｅａｎ−Ｈｅａｒｔ  Ｒａｔｅ  Ｔｕｒｂｕｌｅｎｃｅ）は記録時間内の平均心拍数（ｂｐｍ）を示す。
【００３８】
本明細書において「心拍変動パラメータ群」は、ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰを含む。１つの実施形態において、前記心拍変動パラメータ群は、上記パラメータからなる。
【００３９】
心拍変動パラメータは、限定するものではないが、健康状態の時期、緑内障の病状が安定している時期、急性緑内障発症時、または緑内障に関連する疾患の発症時に測定されてよい。心拍変動パラメータは、好ましくは症状が安定している時期に測定される。
【００４０】
第一のＲＬに関する各パラメータの適正範囲の上限値および下限値は、少なくとも３０名の緑内障と診断された対象者群、好ましくは少なくとも１００名の緑内障と診断された対象者群の各パラメータデータを用いて設定される。
【００４１】
第一のＲＬに関するＨＦについての適正範囲の上限値としては、その上限値以下に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の上限値としては、限定するものではないが、５５０（ｍｓ２）を用いることができる。
第一のＲＬに関するＨＦについての適正範囲の下限値としては、その下限値未満と後述する第一のＲＬに関するＬＦの上限値超とで設定される数値範囲に、対象者データが３％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０％となるように設定される。該適正範囲の下限値として、限定するものではないが、３０（ｍｓ２）を用いることができる。
【００４２】
第一のＲＬに関するＬＦについての適正範囲の下限値としては、その下限値以下に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の下限値としては、限定するものではないが、１０（ｍｓ２）を用いることができる。
第一のＲＬに関するＬＦについての適正範囲の上限値としては、その上限値超と前記第一のＲＬに関するＨＦの下限値未満とで設定される数値範囲に、対象者データが３％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０％となるように設定される。該適正範囲の上限値として、限定するものではないが、３２５（ｍｓ２）を用いることができる。
【００４３】
上記のように設定される第一のＲＬに関するＨＦについての適正範囲の下限値、及びＬＦについての適正範囲の上限値の妥当性は、例えば、心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦを用いて検証することができる。該ＨＦの適正範囲の下限値およびＬＦの適正範囲の上限値を設定する際に用いた対象者群データのうちＨＦデータを、その適正範囲の下限値未満のグループと下限値以上のグループとに分ける。次いで、各グループの平均値及び標準偏差を算出し、各グループ間に有意差があるかをｔ検定により検証し、有意差がある場合に、当該上限値の設定が妥当であると判断される。同様に、該対象者群データのうちＬＦデータを、その適正範囲の上限値以下のグループと上限値超のグループとに分ける。次いで、各グループの平均値及び標準偏差を算出し、各グループ間に有意差があるかをｔ検定により検証し、有意差がある場合に、当該下限値の設定が妥当であると判断される。
【００４４】
さらに、第一のＲＬに関するＨＦについての適正範囲の下限値、及びＬＦについての適正範囲の上限値の妥当性は、例えば、心拍変動パラメータＲＭＳＳＤを用いて、上記と同様にして、その設定値の妥当性を検証することができる。また、第一のＲＬに関するＨＦについての適正範囲の下限値の妥当性は、例えば、心拍変動パラメータＬＦを用いて、上記と同様にしてその設定値の妥当性を検証することができる。
【００４５】
第一のＲＬに関するＬＦ／ＨＦについての適正範囲の下限値としては、その下限値以上に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の下限値としては、限定するものではないが、０．２を用いることができる。
第一のＲＬに関するＬＦ／ＨＦについての適正範囲の上限値としては、対象者群の平穏時のＬＦ／ＨＦ比と、緑内障発症時のＬＦ／ＨＦ比との間の値が用いられる。該適正範囲の上限値として、限定するものではないが、２を用いることができる。
【００４６】
第一のＲＬに関するＲＭＳＳＤについての適正範囲の下限値としては、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（例えば、ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた対象者群のＲＭＳＳＤデータのうち、その下限値以上に少なくとも９５％の対象者データが含まれる値が用いられる。該適正範囲の下限値としては、限定するものではないが、１０を用いることができる。
第一のＲＬに関するＲＭＳＳＤについての適正範囲の上限値としては、ＨＦについての適正範囲の上限値超（例えば、ＨＦ＞５５０）の対象者データにおけるＲＭＳＳＤの最低値未満であって、該最低値に近い値が用いられる。該適正範囲の上限値としては、限定するものではないが、５８を用いることができる。
【００４７】
第一のＲＬに関するＨＦ／ＲＭＳＳＤについての適正範囲の下限値としては、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（例えば、ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた対象者群のＨＦ／ＲＭＳＳＤデータのうち、その下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の下限値としては、限定するものではないが、２．４を用いることができる。
第一のＲＬに関するＨＦ／ＲＭＳＳＤについての適正範囲の上限値としては、ＨＦについての適正範囲の上限値超（例えば、ＨＦ＞５５０）の対象者データにおけるＨＦ／ＲＭＳＳＤの最低値未満であって、該最低値に近い値が用いられる。該適正範囲の上限値としては、限定するものではないが、８を用いることができる。
【００４８】
第一のＲＬに関するＳＤＮＮについての適正範囲の上限値としては、その上限値以上に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の上限値としては、限定するものではないが、５４を用いることができる。
第一のＲＬに関するＳＤＮＮについての適正範囲の下限値としては、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（例えば、ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた対象者群のＳＤＮＮデータのうち、その下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の下限値としては、限定するものではないが、１２を用いることができる。
【００４９】
第一のＲＬに関するＴＰについての適正範囲の下限値としては、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（例えば、ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた対象者群のＴＰデータのうち、その下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の下限値としては、限定するものではないが、１００を用いることができる。
第一のＲＬに関するＴＰについての適正範囲の上限値としては、ＨＦについての適正範囲の上限値超（例えば、ＨＦ＞５５０）の対象者データにおけるＴＰの最低値未満であって、該最低値に近い値が用いられる。該適正範囲の上限値としては、限定するものではないが、１６００を用いることができる。
【００５０】
第一のランク割り当てでは、対象者の心拍変動パラメータＬＦおよびＨＦの各値が、以上のようにして予め設定された第一のＲＬに関するＬＦおよびＨＦに関する適正範囲内にあるか、該範囲外にあるかに応じて、ランクが割り当てられる。第一のランク割り当てでは、ＬＦ値がそれに関して予め設定された下限値（ＬＦ）以上かつ上限値（ＬＦ）以下であり、およびＨＦ値がそれに関して予め設定された下限値（ＨＦ）以上かつ上限値（ＨＦ）以下の場合に「適正（Ｕ）」が割り当てられ；ＬＦ値またはＨＦ値もしくはその両方が各下限値（ＬＦおよび／またはＨＦ）未満の場合に「適正外（Ｇ１）」が割り当てられ；又はＬＦ値またはＨＦ値もしくはその両方が各上限値（ＬＦおよび／またはＨＦ）超の場合に「適正外（Ｇ２）」が割り当てられる。第一のランク割り当てにおいて割り当てられる表記「適正（Ｕ）」、「適正外（Ｇ１）」および「適正外（Ｇ２）」は当業者により適宜設定される。
【００５１】
第二のランク割り当てでは、対象者の心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦ値が、以上のようにして予め設定された第一のＲＬに関するＬＦ／ＨＦに関する適正範囲内にあるか、該範囲外にあるかに応じて、ランクが割り当てられる。第二のランク割り当てでは、ＬＦ／ＨＦがそれに関して予め設定された上限値超の場合に「高い（Ｈ）」が割り当てられ；ＬＦ／ＨＦに関して予め設定された下限値以上かつ上限値以下の場合に「正常（Ｎ）」が割り当てられ；該下限値未満の場合に「低い（Ｌ）」が割り当てられる。第二のランク割り当てにおいて割り当てられる表記「高い（Ｈ）」、「正常（Ｎ）」および「低い（Ｌ）」は当業者により適宜設定される。
【００５２】
第三のランク割り当てでは、対象者から得られた、ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮ、およびＴＰを含む心拍変動パラメータ群から選択される、ＬＦまたはＨＦもしくはその両方を含む少なくとも４種の心拍変動パラメータの各パラメータ値が、各心拍変動パラメータに関して予め設定された適正範囲の上限値と下限値との間の範囲を３分割した数値範囲の、中間の数値範囲に存在する場合に「非活性・非抑制（Ｎ）」が割り当てられ；上限側の数値範囲に存在する場合に「活性（Ｋ）」が割り当てられ；下限側の数値範囲に存在する場合に「抑制（Ｙ）」が割り当てられる。第三のランク割り当てにおいて割り当てられる表記「非活性・非抑制（Ｎ）」、「活性（Ｋ）」および「抑制（Ｙ）」は当業者により適宜設定される。
【００５３】
第一〜第三のランク割り当ての組合せに応じてスコアをつける。まず、第一のランク割り当てにおける適正（Ｕ）、適正外（Ｇ１）および適正外（Ｇ２）ごとに、第二のランク割り当ておよび第三のランク割り当てのランクについて以下のようにポイントを付与した。
【表２】
2018102401.tif 000003
【００５４】
【表３】
2018102401.tif 000004
【００５５】
【表４】
2018102401.tif 000005
【００５６】
各ランクのポイントを合してその組合せの合計ポイントを算出した。例えば、ランク割り当て（第一、第二、第三のランク割り当て）が「Ｕ・Ｎ・Ｎ」の場合、第一のランク割り当てが「適正（Ｕ）」である表２を参照し、第二のランク割り当ての「正常（Ｎ）」のポイント「０．５」と、第三のランク割り当ての「非活性・非抑制（Ｎ）」のポイント「１」とを合した総合ポイント「１．５」を算出する。各組合せに対するポイントは、表２〜４に具体的に示した数値に限定されるものではなく、当業者であれば、表２〜４に記載の数値を、それらのランク間の相対的な大小の関係を維持しながら適宜変更することができる。
【００５７】
次いで、第一〜第三のランク割り当て（第一、第二、第三のランク割り当て）の各組合せをＡ群とＢ群とに分けた（表５）。Ａ群は緑内障のリスクが比較的大きい組合せであり、Ｂ群は緑内障のリスクが比較的中程度または小さい組合せである。
【表５】
2018102401.tif 000006
【００５８】
第一のランク割り当てにおける適正（Ｕ）、適正外（Ｇ１）および適正外（Ｇ２）に応じて、ランク割り当て（第一、第二、第三のランク割り当て）ごとに重みづけをする。第一のランク割り当てにおいて、緑内障のリスクは適正外（Ｇ２）が中程度であり、適正（Ｕ）が小さく、適正外（Ｇ１）が大きいため、組合せ中の第一のランク割り当てに応じて、表５中のＡ群で示されるポイントに、例えば、組合せに適正外（Ｇ２）が含まれる場合は１を乗じ、組合せに適正（Ｕ）が含まれる場合は２／３を乗じ、組合せに適正外（Ｇ１）が含まれる場合は２を乗じる。また、表５中のＢ群で示されるポイントに、例えば、組合せに適正外（Ｇ２）が含まれる場合は１／４を乗じ、組合せに適正（Ｕ）が含まれる場合は１／５を乗じ、組合せに適正外（Ｇ１）が含まれる場合は１を乗じる。このようにして各組合せについて重みづけ後の合計ポイントを算出した。場合により、規格化を行い、第一のリスクレベル（第一のＲＬ）とする。重みづけ後のポイントの規格化は、例えば、最大値を１とし、最小値を０．５とするように行ってもよい（表６）。表６において、第一〜第三のランク割り当ての組合せは、第一、第二、続いて第三のランク割り当ての順で記載される。
【００５９】
【表６】
2018102401.tif 000007
【００６０】
この例において、第一のＲＬは、数値が１に近づくほど緑内障の（発症）リスクが高い又は進行度が速いと判定され、数値が０．５に使づくほど緑内障の（発症）リスクが小さい又は進行度が緩やかと判定される。この例において、ランク割り当ての組合せは、第一のランク割り当て、第二のランク割り当て、続いて第三のランク割り当ての順序で記載したが、本発明に係るランク割り当ての組合せは順序によって限定されない。ランク割り当ての組合せの記載順序は（第三、第二、第一のランク割り当て）の順であってもよく、（第二、第一、第三のランク割り当て）の順であってもよい。本発明に係る判定補助方法において、第一のランク割り当て、第二のランク割り当ておよび第三のランク割り当ては、第一のＲＬを取得する前に実施されればよい。従って、第一のランク割り当て、第二のランク割り当ておよび第三のランク割り当てを同時に実施してもよく、第三のランク割り当て、第二のランク割り当て、続いて第一のランク割り当ての順に実施してもよい。
【００６１】
本明細書において、「緑内障進行度関連パラメータ群」は、Ａｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴおよびＡｐＥｎを含む。１つの実施形態において、前記緑内障進行度関連パラメータ群は上記パラメータからなる。
【００６２】
本明細書において、「少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータ」は、Ａｇｅ、ＩＯＰ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、Ａｇｅ×ＩＯＰ、ＳＤＮＮ、ＰＳＩ、ＴＳＲＤ、超低周波／ａｇｅ、Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ、ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、ＨＦ／ＳＤＮＮ、ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、ＴＰ／ＬＦ、ＨＦ／ＴＰ、ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、ＬＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＴＰ、ｍ−ＨＲＴおよびＡｐＥｎから選択され、Ａｇｅ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、ＨＦ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎおよびａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）からなる群より選択される少なくとも５種の緑内障進行度関連パラメータを含む。１つの実施形態において、前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータは、上記した２９種のパラメータからなる。
【００６３】
１つの実施形態において、判定工程は、例えば、閾値ＲＬが第一の閾値ＲＬを含む若しくはからなり、第一のＲＬ値が増加するにつれて緑内障の発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定されるようＲＬ値を設定した場合、第一のＲＬが第一の閾値ＲＬ以上の場合に発症リスクがある又はその進行度が速いと判定される。他の例では、閾値ＲＬが第一の閾値ＲＬおよび閾値よりも大きい第二の閾値ＲＬを含む若しくはからなり、第一のＲＬが、第一の閾値ＲＬ以上で第二の閾値ＲＬ未満の場合に発症リスクがある又はその進行度が緩やかと判定され、第二の閾値ＲＬ以上の場合には発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定される。
【００６４】
この実施形態において、例えば、第一のＲＬは表６で示すように設定されてよい。この例において、対象者の第一のＲＬ値が閾値ＲＬ以上の場合、当該対象者は緑内障の発症リスクがある又はその進行度が速いと判定される。閾値ＲＬは、例えば０．６２５または０．６５であってよい。あるいは、対象者の第一のＲＬ値が第一の閾値ＲＬ以上であり、かつ第二の閾値ＲＬ未満の場合、緑内障の発症リスクがある又はその進行度が緩やかであると判定されてよく、対象者の第一のＲＬ値が第二の閾値ＲＬ以上の場合、緑内障の発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定されてよい。この例において、第一の閾値ＲＬおよび第二の閾値ＲＬは、例えばそれぞれ０．６２５および０．８であってよい。設定する閾値ＲＬの数を含め、閾値ＲＬの設定方法、及び判定結果の表現はこれらの例に限定されない。例えば、判定の表現は「緑内障が悪化する可能性が高い」または「生活環境の改善が必要である」であってもよい。
【００６５】
緑内障進行度関連パラメータに関し、［１］年齢（Ａｇｅ）は、例えば問診により得られ、［２］眼圧（以下「ＩＯＰ」）は圧平眼圧計にて測定され、心拍変動パラメータは、例えば安静時、５分間仰臥位にてＭｅｄｉｃｏｒｅ社製のＳＡ−３０００Ｐ（ＨＲＶ  ｍｏｄｅ）により測定して得られる。他の緑内障進行度関連パラメータに関して、上記問診結果および測定結果から、［３］Ａｇｅ／ＩＯＰ、［４］Ａｇｅ×ＩＯＰ、［５］ＳＤＮＮ、［６］ＰＳＩ、［７］ＴＳＲＤ、［８］超低周波／ａｇｅ（以下「ＶＬＦ／ａｇｅ」とする。）、［９］Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、［１０］ＨＦ、［１１］ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、［１２］ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、［１３］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、［１４］ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、［１５］ＨＦ／ＳＤＮＮ、［１６］ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、［１７］ＴＰ／ＬＦ、［１８］ＨＦ／ＴＰ、［１９］ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、［２０］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、［２１］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、［２２］Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、［２３］Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、［２４］ＬＦ、［２５］ＬＦ／ＨＦ、［２６］ＲＭＳＳＤ、［２７］ＴＰ、［２８］ｍ−ＨＲＴおよび［２９］ＡｐＥｎが得られる。
【００６６】
これらの２９種の緑内障進行度関連パラメータを、非進行群パラメータ（［１］〜［２１］）と進行群パラメータ（［９］〜［２９］）とに分ける。非進行群パラメータでは、対象者から得られる該当する緑内障進行度関連パラメータの値がその境界値を超える場合、緑内障進行度に関して進行が緩やか又は緑内障発症のリスクが低い傾向を示し得る。進行群パラメータでは、対象者から得られる該当する緑内障進行度関連パラメータ値がその境界値を超える場合、緑内障進行度に関して進行が速い又は緑内障発症のリスクが高い傾向を示し得る。
【００６７】
第二のＲＬに関する各緑内障進行度関連パラメータの境界値は、ＭＤスロープにより進行性の緑内障であると判定された対象者（例えば、ＭＤスロープ≦−０．４）が少なくとも１５名、好ましくは少なくとも３０名、さらに好ましくは少なくとも５０名の緑内障症進行群と、ＭＤスロープにより非進行性の緑内障であると判定された対象者（例えば、ＭＤスロープ＞−０．４）が少なくとも１５名、好ましくは少なくとも３０名、さらに好ましくは少なくとも５０名の緑内障症非進行群とを用いて、設定される。
【００６８】
非進行群パラメータと進行群パラメータとで重複するパラメータ［９］〜［２１］では、当該非進行対象群の上限値が対応する進行対象群の上限値よりも大きく、且つ当該非進行対象群の下限値が対応する進行対象群の下限値よりも大きい場合、非進行群パラメータの境界値はその進行対象群の上限値超の値であって、該上限値に近い値が用いられる。例えば、該上限値が１２３４である場合で有効数字が３桁の場合には、１２４０であってよく、または１２５０であってもよく、場合により１３００であってもよい。当該非進行対象群の上限値が対応する進行対象群の上限値よりも小さく、且つ当該非進行対象群の下限値が対応する進行対象群の下限値よりも小さい場合、非進行群パラメータの境界値はその進行対象群の下限値未満の値であって、該下限値に近い値が用いられる。例えば、該下限値が１２．３４である場合で有効数字が３桁の場合には、１２．３であってよく、または１２であってもよく、場合により１１であってもよい。
【００６９】
重複する各パラメータに関して、当該進行対象群の上限値が対応する非進行対象群の上限値よりも小さく、且つ当該進行対象群の下限値が対応する非進行対象群の下限値よりも小さい場合、進行群パラメータの境界値はその非進行対象群の下限値未満の値が用いられる。当該進行対象群の上限値が対応する非進行対象群の上限値よりも大きく、且つ当該進行対象群の下限値が対応する非進行対象群の下限値よりも大きい場合、進行群パラメータの境界値はその非進行対象群の上限値超の値が用いられる。
【００７０】
非進行群パラメータ［１］〜［８］のうち、パラメータ［３］Ａｇｅ／ＩＯＰ、［５］ＳＤＮＮ、［６］ＰＳＩ、［７］ＴＳＲＤ、［８］超低周波／ａｇｅ、および［９］Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）に関しては、対応する進行対象群の上限値超の値が用いられる。パラメータ［１］Ａｇｅ、［２］ＩＯＰおよび［４］Ａｇｅ×ＩＯＰに関しては、非進行群パラメータの境界値は対応する進行対象群の下限値未満の値が用いられる。
【００７１】
進行群パラメータ［２２］〜［２９］のうち、パラメータ［２６］ＲＭＳＳＤおよび［２７］ＴＰに関しては、進行群パラメータの境界値は対応する非進行対象群の下限値未満の値が用いられる。進行群パラメータ［２２］Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、［２３］Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、［２４］ＬＦ、［２５］ＬＦ／ＨＦ、［２８］ｍ−ＨＲＴおよび［２９］ＡｐＥｎに関しては、対応する進行対象群の上限値超の値が用いられる。
【００７２】
第二のＲＬは、対象者から得られた少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、非進行群パラメータに関して各パラメータの境界値を超えたパラメータの数を計数して非進行群パラメータ計数値を得て、同様にして、進行群パラメータに関して各パラメータの境界値を超えたパラメータの数を計数して進行群パラメータ計数値を得る。次いで、進行群パラメータ計数値から非進行群パラメータ計数値を減じて、減算値を得る。得られた減算値について、前記減算値とそれに対応して予め定められた値との対応表に従って、第二のＲＬ（スコア）を取得する。前記減算値とそれに対応する第二のＲＬとの対応表は、例えば、２９種すべての緑内障進行度関連パラメータを用いる場合は、下記表７に示す対応表を用いることができる。
【００７３】
【表７】
2018102401.tif 000008
【００７４】
この例において、第二のＲＬは１〜０．０５の範囲を用いたが、第二のＲＬとして設定されるスコア値は、表７に記載のスコア値に限定されない。第二のＲＬは、第一のＲＬのスコアの数値範囲の１倍〜３倍、好ましくは１．５倍〜２．５、最も好ましくは２倍の数値範囲となるように設定することができる。
【００７５】
減算値とそれに対応する第二のＲＬの対応表は、用いられる緑内障進行度関連パラメータの数に応じて、適宜設定される。他の例では、表７の対応表を用いて第二のＲＬを得るために、用いられる緑内障進行度関連パラメータの数に応じて得られる上記減算値を規格化してもよい。例えば、１５種の緑内障進行度関連パラメータを用いる場合は、得られた減算値を約２倍して得られる値から、表７の対応表に照らして第二のＲＬを取得してもよい。前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータは、好ましくは少なくとも１５種であり、より好ましくは２０種、さらに好ましくは２５種であり、最も好ましくは２９種である。
【００７６】
Ａｇｅ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、ＨＦ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎおよびａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）は、緑内障進行度において影響が大きいと考えられるパラメータであり得る。他の例において、前記少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータは、２８種、２７種、２６種、２５種、または２４種であって、Ａｇｅ、Ａｇｅ／ＩＯＰ、ＨＦ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎおよびａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）からなる群より選択される少なくとも５種、例えば６種または７種のパラメータを含む。
【００７７】
緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値は、第一のＲＬ値と第二のＲＬ値とを乗じて得られる積である。表６および表７に示した対応表を用いる例では、ＧＲＭ値は最大値１から最小値０．０２５の範囲をとる。この例では、ＧＲＭ値が高いほど（「１」に近いほど）緑内障の進行度が速い又は発症のリスクが高い傾向を示し、ＧＲＭ値が低いほど（「０．０２５」に近いほど）緑内障の進行度が緩やか若しくは遅い又は発症のリスクが小さい傾向を示す。
【００７８】
１つの実施形態において、更なる判定工程は、例えば、閾値ＧＲＭが第一の閾値ＧＲＭを含む若しくはからなり、ＧＲＭ値が増加するにつれて緑内障の発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定されるようＧＲＭ値が設定された場合、ＧＲＭ値が第一の閾値ＧＲＭ以上の場合に発症リスクがある又はその進行度が速いと判定される。他の例では、閾値ＧＲＭが第一の閾値ＧＲＭおよび前記閾値より大きい第二の閾値ＧＲＭを含む若しくはからなり、ＧＲＭ値が、第一の閾値ＧＲＭ以上で第二の閾値ＧＲＭ未満の場合に発症リスクがある又はその進行度が緩やかであると判定され、ＧＲＭ値が、第二の閾値ＧＲＭ以上の場合に緑内障の発症リスクが高い又は緑内障の進行度が速いと判定される。
【００７９】
この実施形態において、例えば、ＧＲＭ値は表７で示すように設定されてよい。この例において、対象者のＧＲＭ値が閾値ＧＲＭ以上の場合、当該対象者は緑内障の発症リスクがある又はその進行度が速いと判定される。閾値ＧＲＭは、例えば０．３１２５、０．３５または０．４であってよい。あるいは、対象者のＧＲＭ値が第一の閾値ＧＲＭ以上であり、かつ第二の閾値ＧＲＭ未満の場合に緑内障の発症リスクがある又はその進行度が緩やかであると判定されてよく、対象者のＧＲＭ値が第二の閾値ＧＲＭ以上の場合、緑内障の発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定されてよい。この例において、第一の閾値ＧＲＭおよび第二の閾値ＧＲＭは、例えばそれぞれ０．３２５および０．３５であってよい。設定する閾値ＧＲＭの数を含め、閾値ＧＲＭの設定方法、及び判定結果の表現はこれらの例に限定されない。例えば、判定の表現は「緑内障が悪化する可能性が高い」または「生活環境の改善が必要である」であってもよい。
【００８０】
本明細書において「ＭＤスロープ」は、ＭＤ値の時間軸に対する傾きを示す。ＭＤ値は、全視野検査全体の結果を年齢補正したうえで、視野感度が正常からどの程度低下しているかを表す指標である。本発明において、ＭＤスロープは、以下の条件を満たす対象者から得られる。
１）視野検査時、視力は矯正０．５以上であること。固視良好であること。偽陽性・偽陰性が２０％未満であること。眼瞼下垂の影響がないこと。視野異常があること。
２）対象期間（最終視野検査日−初回視野検査日）が、３６ヶ月以上であること。
３）対象期間中に５回以上の適正視野があること。
４）第一のランク割り当てにおいて、「適正（Ｕ）」に属していること。
【００８１】
視野進行は、眼圧コントロールのよい場合、次のリスクとして、全身性など他の要因を受けることが知られている。対象視野眼の選択においては、眼圧の影響を排除する必要がある。したがって、次の条件を基準に、視野選択眼を決定する。
１）連続５回の平均眼圧差≧２．０
２）｛２＞連続５回の平均眼圧差≧１．０｝∧連続５回一方の眼圧が高い時
以上においては、非進行眼選択。
３）１．０＞連続５回の平均眼圧差
４）｛２＞連続５回の平均眼圧差≧１．０｝∧連続して５回は一方の眼圧が高くない時
以上においては、進行眼選択。ただし、対象期間中で長期的に判断をする。
【００８２】
第１の態様の他の実施形態において、前記対象者における緑内障進行度の改善または悪化を判定する工程をさらに含む判定補助方法が提供される。１つの例において、前記改善・悪化判定工程は、第一のＧＲＭ値と、その一定期間後に測定した第二のＧＲＭ値とを比較する工程を含み、ＧＲＭの値が増加するにつれて、緑内障の発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定されるようＧＲＭ値が設定された場合、前記改善・悪化判定工程において、第二のＧＲＭ値が第一のＧＲＭ値より小さい場合に「改善」と判定され、第二のＧＲＭ値が第一のＧＲＭ値より大きい場合に「悪化」と判定される、判定補助方法が提供される。
【００８３】
他の例において、前記改善・悪化判定工程は、第一のＲＬ（１）と、その一定期間後に測定した第一のＲＬ（２）とを比較する工程を含み、第一のＲＬの値が増加するにつれて、緑内障の発症リスクが高い又はその進行度が速いと判定されるよう第一のＲＬ値を設定した場合、前記改善・悪化判定工程において、第一のＲＬ（２）が第一のＲＬ（１）より小さい場合に「改善」と判定され、第一のＲＬ（２）が第一のＲＬ（１）より大きい場合に「悪化」と判定される、判定補助方法が提供される。
【００８４】
さらに他の例において、前記改善・悪化判定工程が、少なくともＨＦおよびＬＦを含む心拍変動パラメータが各パラメータの適正範囲内にあるかを評価（第一の評価）し、前記評価の一定期間後に同パラメータが各パラメータの適正範囲内にあるかを評価（第二の評価）し、前記改善・悪化判定工程において、第一の評価が適正範囲外であり、第二の評価が適正範囲内である場合に「改善」と判定され、第一の評価が適正範囲内であり、第二の評価が適正範囲外である場合に「悪化」と判定され、第一の評価及び第二の評価が共に適正範囲外または内である場合に「不定」と判定される、判定補助方法が提供される。この例において、少なくともＨＦおよびＬＦを含む心拍変動パラメータは、ＨＦ、ＬＦおよびＬＦ／ＨＦを含んでよく、さらに、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮまたはＴＰを含んでもよい。
【００８５】
前記一定期間は、限定するものではないが、数時間（例えば、２時間）、数日（例えば、２日）、数週間（例えば、２週間）、数か月（例えば、２ヶ月）、数年（例えば、２年、５年、１０年）であってよい。これらの例では、２つの時点間の第一のＲＬ間またはＧＲＭ間の変化を比較したが、これらに限定されない。例えば、少なくとも３つの時点間の第一のＲＬ、ＧＲＭ値、または評価の変化から判定してもよい。
【００８６】
本発明の第２の態様は、対象における緑内障のリスクレベルを判定する判定装置を提供する。前記判定装置は、算出部と、判定部と、表示部と、データベースとを備え、前記データベースは、ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰを含む心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータに対応する適正範囲に関するデータ（適正範囲データ）と、第一のＲＬに関するデータ（第一のＲＬスコアデータ）と、ＲＬに関する閾値のデータ（閾値ＲＬデータ）とを格納し、前記算出部は、対象から得られた前記心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータ値と、前記適正範囲データと、第一のＲＬスコアデータとを用いて、緑内障の進行度又はその発症リスクに関する第一のリスクレベル（第一のＲＬ）を算出し、前記判定部は、前記第一のＲＬと、閾値ＲＬデータから取得された閾値ＲＬとを比較して、前記対象が緑内障の進行度が速い又はその発症リスクが高いかを判定（第一の判定）し、前記表示部は、前記判定部の判定結果を表示する。
【００８７】
本明細書中に記載の心拍変動パラメータ群および各心拍変動パラメータ；第一のＲＬの算出工程；閾値ＲＬ；および判定工程などの要素に関する特徴は、この態様に係る当該要素にも適用される。
【００８８】
図８は、第２の態様の１つの実施形態に係る判定装置１の概略構成を示すブロック図である。判定装置１は、その全体動作を制御する制御部１１と、ユーザが入力を行う入力部１６と、画面表示を行う表示部１７と、データベース１４を格納した記憶装置１３とを備える。判定装置１は、インターフェース２０を介して、測定部３０と接続されている。
【００８９】
制御部１１は、ＣＰＵなどのプロセッサに対応する処理回路と、メモリ（主記憶装置）とで構成されることができる。制御部１１のプロセッサは、メモリにロードされたコンピュータプログラムを実行する。制御部１１は、所定のコンピュータプログラムを実行することにより、後述する判定機能を実現することができる。制御部１１は、ソフトウェアと協働して所定の機能を実現してもよいし、ハードウェアのみで所定の機能を実現してもよい。
【００９０】
記憶装置１３は補助記憶装置であり、例えば、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）またはソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）であってよい。記憶装置１３には、例えば、コンピュータプログラムが格納されている。コンピュータプログラムは、メモリにロードされてプロセッサにより実行される。前記コンピュータプログラムは、オペレーティングシステムおよびアプリケーションプログラムを含む。
【００９１】
前記アプリケーションプログラムは、第一のＲＬを算出するＲＬ算出プログラム、データベース１４に格納されている閾値データから閾値ＲＬを取得する閾値ＲＬ取得プログラム、後述する判定機能を機能させる判定プログラム、及び判定結果などを表示させる表示プログラムを含む。この例では、記憶装置１３には、データベース１４が格納されている。
【００９２】
図１５は、１つの実施形態に係るデータベース１４の概略構成を示すブロック図である。データベース１４には、心拍変動パラメータそれぞれに対応する上限値と下限値とで規定される適正範囲に関する適正範囲データ１０１、後述する第一〜第三のランク割り当ての各組合せに対応する第一のＲＬに関する第一のＲＬスコアデータ１０２、第一のＲＬに関する閾値のデータ（閾値ＲＬデータ１０３）が格納されている。適正範囲データ１０１は、例えば後掲の表１０および表１１で示されるデータを含。第一のＲＬスコアデータ１０２は、例えば後掲の表１２で示されるデータ、非進行群境界値データ１０４、進行群境界値データ１０５、第二のＲＬスコアデータ１０６、および閾値ＧＲＭデータ１０７を含む。閾値ＲＬデータ１０３には、例えば、緑内障の進行群と非進行群とを判別するための閾値ＲＬのデータを含む。閾値ＲＬのデータは、対象の特徴（例えば、性別、人種および地域）に基づいてサブグループに分け、そのサブグループにおいて緑内障の進行群と非進行群とを判別するための、閾値ＲＬデータを複数含んでよい。データベース１４には、さらに識別情報（例えば氏名、年齢および／またはＩＤ）が付与された測定部３０による測定データおよび後述のリスクレベルなどのデータが格納されてもよい。
【００９３】
１例として、性別（男女）に基づいてサブグループに分けた閾値ＲＬのデータを表８に示す。
【表８】
2018102401.tif 000009
【００９４】
データベース１４が磁気ディスク、光ディスク、光磁気ディスク、またはフラッシュメモリなどの記憶媒体に格納されている場合、記憶装置１３は、記憶媒体に対して情報を読み出す／書き込むドライブ装置と、その記憶媒体とにより構成されてもよい。
【００９５】
制御部１１は、対象から得られた心拍変動パラメータ値と、前記適正範囲データと、第一のＲＬデータとに基づいて第一のＲＬを算出し、得られた第一のＲＬと、前記閾値ＲＬデータから取得された閾値ＲＬとを比較して、前記対象が緑内障の発症リスクが高い又は進行度が速いかを判定（第一の判定）する第一の判定機能を有する。制御部１１の第一の判定機能は、制御部１１のメモリにロードされた上述のＲＬ算出プログラム、閾値ＲＬ取得プログラム及び判定プログラムを含むアプリケーションプログラムを制御部１１のプロセッサを含む処理回路にて実行することで、実現される。
【００９６】
入力部１６は、ユーザが必要な情報（識別情報）および指示を制御部１１に入力するための機器または装置により構成される。入力部１６は、例えばキーボード、マウス、および音声認識装置であってよい。
【００９７】
図９は、ユーザが入力する入力画面の一例を示す。この例において、ユーザが入力する情報は、検査日、氏名、年齢およびＩＤ番号を含む識別情報、［２］眼圧を含む緑内障進行度関連パラメータの値、および［１０］ＨＦを含む心拍変動パラメータの値に関するデータ情報を含む。図９に示す入力画面は、例示であって、本発明に係る判定装置で示される入力画面はこれに限定されない。例えば、入力画面は、識別情報を入力する入力部分および当該対象者の測定データが格納されたデータベースを指定する指定部分を含んでもよい。
【００９８】
表示部１７は、制御部１１の判定結果などをユーザに知覚させることが可能な装置により構成され、例えばディスプレイ、表示灯、スピーカーおよびプリンターであってよい。
【００９９】
測定部３０は、心拍変動を測定するための装置または眼圧を測定するための装置により構成される。測定部３０は、例えば、指尖容積脈波測定装置であってよい。測定部３０は、測定データを、インターフェースを介して制御部１１へ出力する機能を有する。
【０１００】
図８において、測定部３０と制御部１１とを繋ぐ実線は、それらの要素間の有線または無線によるデータおよび信号の送受信を機能させるインターフェースを含む送受信機により構成される。図８において、これら以外の各要素を繋ぐ実線も同様である。
【０１０１】
上記例では、データベース１４は判定装置１内部の記憶装置１３に格納されたが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。データベース１４は、例えば判定装置１の外部に存在する記憶装置に格納されていてもよい。このような記憶装置は、例えば、光ディスクなどの記憶媒体の全部または一部により構成されてよく、本発明に係る判定装置とネットワークにより接続されるサーバに記憶装置が設けられていてもよい。
【０１０２】
上記例では、判定装置１は外部に存在する測定部３０と接続されているが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、判定装置１の内部に測定装置３０が存在してもよい。測定装置３０を用いて得られた測定データを、制御部１１に読み込ませ、例えば、データベース１４に格納させてもよい。
【０１０３】
本発明に係る判定装置の動作を、図８〜１１を用いて説明する。
ユーザが入力部１６を使用して、制御部１１に対する指示および必要な情報（識別情報およびパラメータ値を含む）を入力する（図８）。図９で示される入力画面の例によれば、氏名、ＩＤ番号、検査日を含む識別情報と、［１］年齢（識別情報として入力されてもよい）、［２］眼圧および［２８］ｍ−ＨＲＴを含む緑内障進行度関連パラメータの値と、［２４］ＬＦを含む心拍変動パラメータの値とを入力する。制御部１１のプロセッサは、入力部１６を介してユーザからの指示および識別情報およびパラメータ値の入力があると、第一のＲＬの算出を行う（図１０）。
【０１０４】
第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）では、プロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされたＲＬ算出プログラムを実行する。
図１１は、第一のＲＬ算出ステップ（Ｓ１１）における第一のＲＬの算出を示すフローチャートである。実行されたＲＬ算出プログラムは、ユーザが入力した心拍変動パラメータを参照し、データベース１４に格納された対応する心拍変動パラメータに関する適正範囲データを取得する（Ｓ３１）。
【０１０５】
実行されたＲＬ算出プログラムは、心拍変動パラメータＬＦおよびＨＦの各値と、それらに対応する各適正範囲とに基づいて第一のランク割り当てを実行する（Ｓ３２）。ステップＳ３２では、ＬＦ値およびＨＦ値のそれぞれが、それらに関して予め設定された適正範囲内（即ち、その下限値以上かつその上限値以下）の場合に「適正（Ｕ）」が割り当てられ、ＬＦ値またはＨＦ値もしくはその両方が、当該下限値未満の場合に「適正外（Ｇ１）」が割り当てられ、又は当該上限値超の場合に「適正外（Ｇ２）」が割り当てられる。
【０１０６】
実行されたＲＬ算出プログラムは、心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦ値と、前記適正範囲データ１０１内のそれに対応する適正範囲とに基づいて第二のランク割り当てを実行する（Ｓ３３）。ステップＳ３３では、ＬＦ／ＨＦ値がその上限値超の場合に「高い（Ｈ）」が割り当てられ、下限値以上かつ上限値以下の場合に「正常（Ｎ）」が割り当てられ、及び下限値未満の場合に「低い（Ｌ）」が割り当てられる。
【０１０７】
実行されたＲＬ算出プログラムは、ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰからなる心拍変動パラメータ群より選択される心拍変動パラメータの値と、各上限値および下限値で規定される適正範囲とに基づいて第三のランク割り当てを実行する（Ｓ３４）。ステップＳ３４では、例えば、ユーザが入力したＬＦ値が、ＬＦに関する適正範囲の上限値と下限値との間の範囲を３等分した数値範囲の、中央の数値範囲にあるか、その上限側の数値範囲にあるか、又はその下限側の数値範囲にあるかを識別する。残りのパラメータについても同様に識別する。かかる識別の結果、ＬＦまたはＨＦもしくはその両方を含む少なくとも４種の心拍変動パラメータの各パラメータ値が、前記した中央の数値範囲にある場合に「非活性・非抑制（Ｎ）」が割り当てられ、前記した上限側の数値範囲にある場合に「活性（Ｋ）」が割り当てられ、及び前記した下限側の数値範囲にある場合に「抑制（Ｙ）」が割り当てられる。
【０１０８】
実行されたＲＬ算出プログラムは、次いで、ステップＳ３２、Ｓ３３およびＳ３４のそれぞれで割り当てられた第一〜第三のランク（１、２、３）に対応する第一のＲＬを、データベース１４に格納された第一のＲＬスコアデータ１０２から取得する（Ｓ３５）。これにより、第一のＲＬが算出される。
【０１０９】
制御部１１のプロセッサは、第一のＲＬが算出されると、閾値ＲＬデータ１０３から閾値ＲＬの取得を行う（図１０）。閾値ＲＬ取得ステップ（Ｓ１２）では、制御部１１のプロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされた閾値ＲＬ取得プログラムを実行する。実行された閾値ＲＬ取得プログラムは、ユーザが入力した識別情報を参照し、データベース１４に格納された閾値ＲＬのデータから対応する閾値ＲＬを取得する。
【０１１０】
制御部１１は、記憶装置１３からの閾値ＲＬのデータを受信すると、判定を行う（Ｓ１３）。判定ステップ（Ｓ１３）では、制御部１１のプロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされた判定プログラムを実行する。実行された判定プログラムは、算出された第一のＲＬと、閾値ＲＬ取得ステップで取得された閾値ＲＬとを比較する。判定プログラムにより、前記第一のＲＬが閾値ＲＬよりも大きい場合に緑内障の発症リスクが高い又は進行度が速い（ＹＥＳ）と判定され（Ｓ１４）、前記第一のＲＬが閾値ＲＬ以下の場合に緑内障の発症リスクが低い又は進行速度が遅い（ＮＯ）と判定され（Ｓ１５）、その判定結果を含む判定データが生成される。
【０１１１】
制御部１１のプロセッサは、判定データが生成されると、表示部１７に判定結果を表示する（Ｓ１６）。判定結果表示ステップ（Ｓ１６）では、プロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされた表示プログラムを実行し、判定結果に応じた映像信号をディスプレイに出力する。ディスプレイは、入力された映像信号をもとに、判定結果を表示する。
【０１１２】
上記の例では、心拍変動パラメータの値は、ユーザが入力部１６を介して入力したが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、入力部１６を介してユーザからの指示および識別情報の入力があると、制御部１１のプロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされたＲＬ算出プログラムを実行する。実行されたＲＬ算出プログラムは、入力された識別情報に基づいて、記憶装置１３に格納された対応する心拍変動パラメータの測定データを取得することができる。
【０１１３】
上記の例で示す第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）では、第一のランク割り当て（Ｓ３２）、第二のランク割り当て（Ｓ３３）、続いて第三のランク割り当て（Ｓ３４）の順で実行されたが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、第一のＲＬの取得ステップ（Ｓ３５）が実行されるまでに、第一のランク割り当て（Ｓ３２）、第二のランク割り当て（Ｓ３３）および第三のランク割り当て（Ｓ３４）が行われればよい。従って、第一のランク割り当てと第二のランク割り当てと第三のランク割り当てとは同時に行われてもよく、第三のランク割り当て、第二のランク割り当て続いて第一のランク割り当ての順に実施されてもよい。
【０１１４】
上記の例で示す第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）では、各心拍変動パラメータに関する適正範囲の取得（Ｓ３１）は、第一〜第三のランク割り当て（Ｓ３２〜Ｓ３４）に先行して実行されたが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、ランク割り当てに対応する心拍変動パラメータに関する適正範囲のみを、そのランク割り当てに先行して行うことができる。従って、最初に、第一のランク割り当て（Ｓ３２）が実行される場合、その実行に先行して、心拍変動パラメータＨＦおよびＬＦに関する各適正範囲のみが取得されてもよい（Ｓ３１）。続いて、第二のランク割り当て（Ｓ３３）が実行される場合、その実行に先行して、心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦに関する適正範囲のみが取得されてもよく、あるいは、他の心拍変動パラメータＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰが取得されてもよい。
【０１１５】
上記の例では、閾値ＲＬ取得ステップ（Ｓ１２）は第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）の後に実行されたが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、判定ステップ（Ｓ１３）が実行されるまでに、閾値取得ステップ（Ｓ１２）および第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）が行われればよい。従って、閾値取得ステップ（Ｓ１２）は、第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）と同時に行われてもよく、第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）に先行して実施されてもよい。
【０１１６】
上記の例において算出された第一のＲＬを含む生成された判定データは、対象者の識別情報（例えば氏名、年齢、ＩＤ番号、検査日）を含めて、データベース１４に格納されてもよい。
【０１１７】
第２の態様の他の実施形態は、前記判定装置において、該算出部が緑内障進行度関連パラメータ群より選択される少なくとも９種類の緑内障進行度関連パラメータに基づいて緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値を算出することをさらに含み、該判定部が前記ＧＲＭ値をそれに関する閾値（閾値ＧＲＭ）と比較し、緑内障の発症リスク又はその進行度をさらに判定することを含む、判定装置を提供する。ＧＲＭ値は、第１の態様に記載したように算出される。
【０１１８】
本明細書中に記載の緑内障進行度関連パラメータ群、各緑内障進行度関連パラメータ、非進行群パラメータおよび進行群パラメータ；第二のＲＬおよびＧＲＭの算出工程；閾値ＧＲＭ；および更なる判定工程などの要素に関する特徴は、この実施形態に係る当該要素にも適用される。
【０１１９】
この実施形態に係る判定装置の動作を、図８、１２および１３を用いて説明する。
ユーザが入力部１６を使用して、制御部１１に対する指示および必要な情報を入力する（図８）。この例では、記憶装置１３は、上記したアプリケーションプログラムに加えて、ＧＲＭを算出するＧＲＭ算出プログラム、データベース１４に格納されている閾値データから閾値ＧＲＭを取得する閾値ＧＲＭ取得プログラムを更に含む。
【０１２０】
制御部１１のプロセッサは、入力部１６を介してユーザからの指示および識別情報およびパラメータ値の入力があると、第一のＲＬの算出を行う（図１２）。第一のＲＬ算出ステップ（Ｓ１１）における判定装置の動作は、上記したとおりである。
【０１２１】
制御部１１のプロセッサは、第一のＲＬが算出されると、ＧＲＭ値の算出を行う（Ｓ２１）。ＧＲＭ値算出ステップ（Ｓ２１）では、制御部１１のプロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされたＧＲＭ取得プログラムを実行する。
【０１２２】
図１３は、ＧＲＭ値算出ステップ（Ｓ２１）におけるＧＲＭ値の算出を示すフローチャートである。実行されたＧＲＭ値算出プログラムは、ユーザが入力した緑内障進行度関連パラメータを参照し、データベース１４に格納された非進行群境界値データ１０４、進行群境界値データ１０５から、対応する緑内障進行度関連パラメータに関する各境界値を取得する（Ｓ５１）。
【０１２３】
実行されたＧＲＭ算出プログラムは、非進行群パラメータ計数値を算出する（Ｓ５２）ステップＳ５２では、ユーザが入力した緑内障進行度関連パラメータのうち、非進行群パラメータに分類される緑内障進行度関連パラメータの値と、取得した対応する非進行群パラメータの境界値とを比較して、境界値を超えるかについて識別される。該識別後に、非進行群パラメータのうち、境界値を超えた緑内障進行度関連パラメータの数を計数して、非進行群パラメータ計数値が算出される。
【０１２４】
同様に、実行されたＧＲＭ算出プログラムは、進行群パラメータ計数値を算出する（Ｓ５３）。ステップＳ５３では、ユーザが入力した緑内障進行度関連パラメータのうち、進行群パラメータに分類される緑内障進行度関連パラメータの値と、取得した対応する進行群パラメータの境界値とを比較して、境界値を超えるかについて識別される。該識別後に、進行群パラメータのうち、境界値を超えた緑内障進行度関連パラメータの数を計数して、進行群パラメータ計数値が算出される。
【０１２５】
実行されたＧＲＭ算出プログラムは、続いて、第二のリスクレベル（ＲＬ）を算出する（Ｓ５４）。ステップＳ５４では、前記進行群パラメータの計数値から前記非進行群パラメータの計数値を減じ、減算値を算出し、次いで、該減算値に対応する第二のＲＬを、データベース１４に格納された第二のＲＬスコアデータ１０６から取得する。これにより、第二のＲＬが算出される。
【０１２６】
実行されたＧＲＭ算出プログラムは、続いて、緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）を算出する（Ｓ５５）。ステップＳ５５では、ステップＳ１１で算出された第一のＲＬと、ステップＳ５４で算出された第二のＲＬとを乗じる。これにより、ＧＲＭ値が算出される。
【０１２７】
制御部１１のプロセッサは、ＧＲＭ値が算出されると、閾値ＧＲＭの取得を行う（図１２）。閾値ＧＲＭ取得ステップ（Ｓ２２）では、制御部１１のプロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされた閾値ＧＲＭ取得プログラムを実行する。実行された閾値ＧＲＭ取得プログラムは、ユーザが入力した識別情報を参照し、データベース１４に格納された閾値ＧＲＭデータ１０７から対応する閾値ＧＲＭを取得する。
【０１２８】
制御部１１は、記憶装置１３からの閾値ＧＲＭのデータを受信すると、判定を行う（Ｓ２３）。判定ステップ（Ｓ２３）では、制御部１１のプロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされた判定プログラムを実行する。実行された判定プログラムは、算出されたＧＲＭ値と、取得された閾値ＧＲＭとを比較する。判定プログラムにより、前記ＧＲＭ値が閾値ＲＬよりも大きい場合に緑内障の発症リスクが高い又は進行度が速い（ＹＥＳ）と判定され（Ｓ２４）、前記ＧＲＭ値が閾値ＧＲＭ以下の場合に緑内障の発症リスクが低い又は進行速度が遅い（ＮＯ）と判定され（Ｓ２５）、その判定結果を含む判定データが生成される。
【０１２９】
制御部１１のプロセッサは、判定データが生成されると、表示部１７に判定結果を表示する（Ｓ２６）。判定結果表示ステップ（Ｓ２６）では、プロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされた表示プログラムを実行し、判定結果に応じた映像信号をディスプレイに出力する。ディスプレイは、入力された映像信号をもとに、判定結果を表示する。
【０１３０】
図１４は、ディスプレイに表示された判定結果を表す表示画面の一例である。該表示画面は、第一のＲＬおよびＧＲＭ値を含む対象者の判定結果（ａ）、入力画面に対応する表示（ｂ）、および対象者の緑内障進行度関連パラメータ値と、進行群パラメータの境界値と、非進行群パラメータの境界値とを含む折れ線グラフ（ｃ）を含む。図１４で示す表示画面は例示であって、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。判定結果の表示（ａ）は、判定結果のみを表示し、第一のＲＬおよび／またはＧＲＭ値は表示しなくてもよい。入力画面に対応する部分（ｂ）は表示させなくてもよく、対象者に関する識別情報（氏名、年齢およびＩＤ番号）や検査日のみを表示させてもよい。緑内障進行度関連パラメータ値に関する表示（ｃ）は、表示させなくてもよい。この例では、非進行群パラメータでもあり、進行群パラメータでもある緑内障進行度関連パラメータ［９］〜［２１］の一部を表示させたが全部を表示させてもよい。緑内障進行度関連パラメータ［１］〜［８］および［２２］〜［２９］の一部または全部を含めて表示させてもよい。
【０１３１】
上記の例では、緑内障進行度関連パラメータの値は、ユーザが入力部１６を介して入力したが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、入力部１６を介してユーザからの指示および識別情報の入力があると、制御部１１のプロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされたＧＲＭ算出プログラムを実行する。実行されたＧＲＭ算出プログラムは、入力された識別情報に基づいて、記憶装置１３に格納された対応する緑内障進行度関連動パラメータの測定データを取得することができる。
【０１３２】
上記の例で示すＧＲＭ算出ステップ（Ｓ２１）では、非進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５２）、続いて進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５３）の順で実行されたが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、第二のＲＬの算出ステップ（Ｓ５３）が実行されるまでに、非進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５２）および進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５３）が行われればよい。従って、非進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５２）と進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５３）とは同時に行われてもよく、進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５３）、続いて非進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５２）の順に実施されてもよい。
【０１３３】
上記の例で示すＧＲＭ算出ステップ（Ｓ２１）では、緑内障進行度関連パラメータに関する境界値（非進行群パラメータに関する境界値および進行群パラメータに関する境界値を含む）の取得（Ｓ５１）は、非進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５２）と進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５３）とに先行して実施されたが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、各計数値の算出（Ｓ５２、Ｓ５３）に対応する緑内障進行度関連パラメータに関する境界値のみを、その計数値算出に先行して行うことができる。従って、最初に、非進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５２）が実行される場合、その実行に先行して、非進行群パラメータに関する境界値のみが取得されてもよい。続く、進行群パラメータ計数値の算出（Ｓ５３）が実行される前に、進行群パラメータに関する境界値が取得されてもよい。
【０１３４】
上記の例では、第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）は、ＧＲＭ値の算出ステップ（Ｓ２１）に先行して、より詳細にはステップＳ５１に先行して実行されたが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、ＧＲＭ値の算出ステップ（Ｓ５５）までに、第一のＲＬ算出ステップ（Ｓ１１）が行われればよい。従って、第一のＲＬ算出ステップ（Ｓ１１）は、第二のＲＬの算出と同時に行われてもよく、第二のＲＬの算出の後に行われてもよい。
【０１３５】
上記の例では、第一のＲＬの算出ステップ（Ｓ１１）を実施する例を示したが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、入力部１６を介してユーザからの指示および識別情報の入力があると、制御部１１のプロセッサは、記憶装置１３からメモリにロードされたＧＲＭ算出プログラムを実行する。実行されたＧＲＭ算出プログラムは、入力された識別情報に基づいて、記憶装置１３に格納された対象者の識別情報および第一のＲＬを含む判定データから、対応する第一のＲＬを取得することができる。
【０１３６】
上記の例では、閾値ＧＲＭ取得ステップ（Ｓ２２）はＧＲＭの算出ステップ（Ｓ２１）の後に実行されたが、本発明に係る判定装置はこれに限定されない。例えば、本発明に係る判定装置では、判定ステップ（Ｓ２３）が実行されるまでに、閾値取得ステップ（Ｓ２２）およびＧＲＭの算出ステップ（Ｓ２１）が行われればよい。従って、閾値取得ステップ（Ｓ２２）は、ＧＲＭの算出ステップ（Ｓ２１）と同時に行われてもよく、ＧＲＭの算出ステップ（Ｓ２１）に先行して実施されてもよい。
【０１３７】
上記の例において算出されたＧＲＭを含む生成された判定データは、対象者の識別情報（例えば氏名、ＩＤ番号、検査日）を含めて、データベース１４に格納されてもよい。
【０１３８】
本発明の他の態様は、コンピュータ読み取り可能な、対象における緑内障のリスクレベルの判定するプログラムを提供する。該プログラムは、コンピュータに、対象から得られた心拍変動パラメータ群から選択される心拍変動パラメータを取得するステップと、前記取得した心拍変動パラメータに基づいて、緑内障の進行度又はその発症リスクに関する第一のリスクレベル（第一のＲＬ）を算出するステップと、第一のＲＬに関する閾値（閾値ＲＬ）を取得するステップと、前記算出した第一のＲＬと取得した閾値ＲＬとを比較して、前記対象が緑内障の進行度が速い又はその発症リスクが高いかを判定するステップと、前記判定の結果に基づいて対象の緑内障のリスクレベルを示す情報を表示手段に表示させるステップと、を実行させる。
【０１３９】
１つの実施形態において、前記プログラムは、前記対象から得られた緑内障進行度関連パラメータ群より選択される少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータを取得するステップと、前記取得した少なくとも９種の緑内障進行度関連パラメータに基づいて緑内障の第二のリスクレベル（第二のＲＬ）を算出するステップと、前記第一のＲＬと該第二のＲＬとを乗じて緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値を算出するステップと、ＧＲＭに関する閾値（閾値ＧＲＭ）を算出するステップと、前記ＧＲＭ値と取得した閾値ＧＲＭとを比較して、前記対象が緑内障の進行度が早い又はその発症リスクが高いかをさらに判定するステップと、を含む。
この態様において、第一のＲＬの算出ステップ、第二のＲＬの算出ステップ、ＧＲＭの算出ステップ、心拍変動パラメータ群および各心拍変動パラメータならびにそれらの適正範囲、緑内障進行度関連パラメータ群および各緑内障進行度関連パラメータならびにそれらのうち進行群パラメータ、非進行群パラメータに関する境界値、閾値ＲＬおよび閾値ＧＲＭなどの要素に関する特徴は、このよう態様に係る当該要素にも適用される。
【実施例】
【０１４０】
［心拍変動データの取得］
緑内障患者１２８名を対象者として、心拍変動データ（ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰ）を、安静時、５分間仰臥位にてＭｅｄｉｃｏｒｅ社製のＳＡ−３０００Ｐ（ＨＲＶ  ｍｏｄｅ）を使用して取得した。心拍変動測定中の、体動および咳による影響時の心拍変動測定の結果は除外した。
【０１４１】
［ＨＦについての適正範囲の上限値の設定］
ＨＦについての適正範囲の上限値は、その上限値以下に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の上限値として５５０（ｍｓ２）を用いた場合、１２４名分のデータ（約９７％）が含まれた。
【０１４２】
［ＬＦについての適正範囲の下限値の設定］
ＬＦについての適正範囲の下限値は、その下限値以上に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の下限値として１０（ｍｓ２）を用いた場合、１２４名分のデータ（約９７％）が含まれた。
【０１４３】
［ＬＦ／ＨＦについての適正範囲の上限値および下限値の設定］
ＬＦ／ＨＦについての適正範囲の下限値は、その下限値以上に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の下限値として０．２を用いた場合、１２２名分のデータ（約９５％）が含まれた。
ＬＦ／ＨＦについての適正範囲の上限値は、１２８名の対象者の平穏時のＬＦ／ＨＦ比は０．９５±０．８７であり、発症時のＬＦ／ＨＦ比は２．６３±１．２２であった。該適正範囲の上限値として、平穏時のＬＦ／ＨＦ比と発症時のＬＦ／ＨＦ比から２．０とした。
【０１４４】
［ＲＭＳＳＤについての適正範囲の上限値および下限値の設定］
ＲＭＳＳＤについての適正範囲の下限値は、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた９８名分の対象者データのうちその下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の下限値として１０を用いた場合、９４名分のデータ（約９６％）が含まれた。
ＲＭＳＳＤについての適正範囲の上限値は、ＨＦについての適正範囲の上限値超の対象者データにおけるＲＭＳＳＤの最低値未満であって、該最低値に近い値を用いた。ＨＦについての適正範囲の上限値超（ＨＦ＞５５０）の対象者データにおけるＲＭＳＳＤの最低値は５９．７９３であった。ＲＭＳＳＤについての適正範囲の上限値として５８を用いた。
【０１４５】
［ＨＦ／ＲＭＳＳＤについての適正範囲の上限値および下限値の設定］
ＨＦ／ＲＭＳＳＤについての適正範囲の下限値は、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた９８名分の対象者データのうちその下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の下限値として２．４を用いた場合、９４名分のデータ（約９６％）が含まれた。
ＨＦ／ＲＭＳＳＤについての適正範囲の上限値は、ＨＦについての適正範囲の上限値超の対象者データにおけるＨＦ／ＲＭＳＳＤの最低値未満であって、該最低値に近い値を用いた。ＨＦについての適正範囲の上限値超（ＨＦ＞５５０）の対象者データにおけるＨＦ／ＲＭＳＳＤの最低値は８．２０１であった。ＨＦ／ＲＭＳＳＤについての適正範囲の上限値は８とした。
【０１４６】
［ＳＤＮＮについての適正範囲の上限値および下限値の設定］
ＳＤＮＮについての適正範囲の上限値は、その上限値以上に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の上限値として５４を用いた場合、１２２名分のデータ（約９５％）が含まれた。
ＳＤＮＮについての適正範囲の下限値は、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた９８名分の対象者データのうちその下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の下限値として１２を用いた場合、９６名分のデータ（約９８％）が含まれた。
【０１４７】
［ＴＰについての適正範囲の上限値および下限値の設定］
ＴＰについての適正範囲の下限値は、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた９８名分の対象者データのうちその下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の下限値として１００を用いた場合、９５名分のデータ（約９７％）が含まれた。
ＴＰについての適正範囲の上限値は、ＨＦについての適正範囲の上限値超の対象者データにおけるＴＰの最低値未満であって、該最低値に近い値を用いた。ＨＦについての適正範囲の上限値超（ＨＦ＞５５０）の対象者データにおけるＴＰの最低値は１６１７であった。ＴＰについての適正範囲の上限値は１６００とした。
【０１４８】
［ＨＦについての適正範囲の下限値、及びＬＦについての適正範囲の上限値の設定］
図１ａは、横軸をＨＦ値とし、縦軸をＬＦ値とした散布図であり、ＨＦ、ＬＦについての適正範囲の上限値および下限値に基づいてエリア分けしたマトリックス図である。ＨＦの適正範囲の下限値未満のエリアを低範囲（Ｌ）とし、適正範囲の下限値以上かつ上限値以下のエリアを適正範囲（Ｎ）とし、適正範囲の上限値超のエリアを高範囲（Ｈ）とした。ＨＦの各エリアに関して、ＬＦの適正範囲の上限値超のエリアはそれぞれＬ１、Ｎ１およびＨ１とし、ＬＦの適正範囲の上限値以下で、かつ下限値以上のエリアはそれぞれＬ２、Ｎ２およびＨ２とし、ＬＦの適正範囲の下限値未満のエリアはそれぞれＬ３、Ｎ３およびＨ３とした。
ＨＦについての適正範囲の下限値未満であり、かつＬＦについての適正範囲の上限値超の対象データ（図１ａ、Ｌ１エリア）が１％未満となるよう、該下限値および該上限値を設定する。ＨＦについての適正範囲の下限値を３０とし、ＬＦについての適正範囲の上限値を３２５とした場合、Ｌ１エリアに入る対象データは無かった（０％）（図１ｂ）。
【０１４９】
ＨＦについての適正範囲の下限値を３０としたこと、及びＬＦについての適正範囲の上限値を３２５としたことの妥当性を、心拍変動パラメータＬＦ／ＨＦを用いて検証した。１２８名分の対象者データのうちＨＦデータを、その適正範囲の下限値３０未満のグループと下限値３０以上のグループとに分け、各グループの平均値及び標準偏差を算出し、該グループ間に有意差があるかをｔ検定により検証した（表９）。同様に、１２８名分の対象者データのうちＬＦデータを、その適正範囲の上限値３２５以下のグループと上限値３２５超のグループとに分け、各グループの平均値及び標準偏差を算出し、該グループ間に有意差があるかをｔ検定により検証した（表９）。
【０１５０】
【表９】
2018102401.tif 000010
【０１５１】
表９で示されるように、ＨＦ値３０を境界値として２つのグループに分けた場合、両グループが有意に異なるグループであることが示された。したがって、ＨＦの適正範囲の下限値を３０としたことは、対象者群を区別するための境界値として妥当であることが示された。同様に、ＬＦ値３０を境界値として２つのグループに分けた場合、両グループが有意に異なるグループであることが示された。したがって、ＨＦの適正範囲の下限値を３０としたことは、対象者群を区別するための境界値として妥当であることが示された。
同様に、ＬＦ値３２５を境界値として２つのグループに分けた場合、両グループが有意に異なるグループであることが示された。したがって、ＬＦの適正範囲の上限値を３２５としたことは、対象者群を区別するための境界値として妥当であることが示された。
【０１５２】
他の心拍変動パラメータＲＭＳＳＤを用いて、ＨＦについての適正範囲の下限値３０およびＬＦについての適正範囲の上限値３２５が妥当であるかを検証したところ、それらを境界値が対象者群を区別するための境界値として妥当であることが支持された。ＨＦについての適正範囲の下限値３０の妥当性は、心拍変動パラメータＬＦを用いた検証でも支持された。
【０１５３】
設定された各心拍変動パラメータの適正範囲の上限値および下限値を表１０にまとめる。
【表１０】
2018102401.tif 000011
【０１５４】
［第一のランク割り当て］
対象者のＬＦ値およびＨＦ値が、表１０で示すそれらに関する適正範囲の下限値以上かつ上限値以下の場合に「適正（Ｕ）」を割り当て、ＬＦ値またはＨＦ値もしくはその両方が当該下限値未満の場合に「適正外（Ｇ１）」を割り当て、及び当該上限値超の場合に「適正外（Ｇ２）」を割り当てた。
【０１５５】
［第二のランク割り当て］
対象者のＬＦ／ＨＦが、表１０で示す該適正範囲の上限値超の場合に「高い（Ｈ）」を割り当て、下限値以上かつ上限値以下の場合に「正常（Ｎ）」を割り当て、及び下限値未満の場合に「低い（Ｌ）」を割り当てた。
【０１５６】
［第三のランク割り当て］
ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰからなる心拍変動パラメータ群より選択され、かつＬＦまたはＨＦもしくはその両方を含む少なくとも４種の心拍変動パラメータ値が、各心拍変動パラメータに関して設定された適正範囲の上限値と下限値との間の範囲を３等分した数値範囲の、中央の数値範囲にある場合に「非活性・非抑制（Ｎ）」を割り当て、その上限側の数値範囲にある場合に「活性（Ｋ）」を割り当て、及びその下限側の数値範囲にある場合に「抑制（Ｙ）」を割り当てた（表１１）。
【０１５７】
【表１１】
2018102401.tif 000012
【０１５８】
［第一のリスクレベルの取得］
上記で取得した第一〜第三のランク割り当ての組合せ（第一、第二、第三のランク割り当て）について、以下の対応表に従って、該組合せをスコア化し、第一のリスクレベル（ＲＬ）を取得した。
【表１２】
2018102401.tif 000013
【０１５９】
本明細書における実施例において、閾値ＲＬは０．６２５とした。対象者の第一のＲＬと閾値ＲＬとを比較して、第一のＲＬの値が閾値ＲＬ以上の場合に、緑内障の発症リスクがある又はその進行度が速いと判定される。
【０１６０】
［緑内障進行度関連パラメータの分類］
上記緑内障患者３０名を対象者として、［１］年齢（Ａｇｅ）は問診にて取得し、［２］眼圧（以下「ＩＯＰ」）は圧平眼圧計にて測定し、心拍変動パラメータは安静時、５分間仰臥位にてＭｅｄｉｃｏｒｅ社製のＳＡ−３０００Ｐ（ＨＲＶ  ｍｏｄｅ）を使用して測定した。問診結果および測定結果を用いて、以下の各パラメータ、［３］Ａｇｅ／ＩＯＰ、［４］Ａｇｅ×ＩＯＰ、［５］ＳＤＮＮ、［６］ＰＳＩ、［７］ＴＳＲＤ、［８］超低周波／ａｇｅ（以下「ＶＬＦ／ａｇｅ」とする。）、［９］Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）、［１０］ＨＦ、［１１］ＬＦ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、［１２］ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、［１３］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／（ＬＦ／ＨＦ）、［１４］ＲＭＳＳＤ／（ＬＦ／ＨＦ）、［１５］ＨＦ／ＳＤＮＮ、［１６］ＳＤＮＮ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、［１７］ＴＰ／ＬＦ、［１８］ＨＦ／ＴＰ、［１９］ＴＰ×（ＬＦ／ＨＦ）、［２０］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤ、［２１］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＡｐＥｎ、［２２］Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、［２３］Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、［２４］ＬＦ、［２５］ＬＦ／ＨＦ、［２６］ＲＭＳＳＤ、［２７］ＴＰ、［２８］ｍ−ＨＲＴおよび［２９］ＡｐＥｎを取得した。これらの２９種のパラメータを、非進行群パラメータ（［１］〜［２１］）と進行群パラメータ（［９］〜［２９］）とに分けた。
【０１６１】
３０名の対象者のＭＤスロープを算出した。算出したＭＤスロープ値に基づいて、対象者３０名を、緑内障進行対象群（ＭＤスロープ≦−０．４）と非進行対象群（ＭＤスロープ＞−０．４）とに分けた。
【０１６２】
［緑内障進行度関連パラメータの境界値の設定］
非進行群パラメータと進行群パラメータでは、パラメータ［９］〜［２１］が重複している。重複する各パラメータに関して、当該非進行対象群の上限値が対応する進行対象群の上限値よりも大きく、且つ当該非進行対象群の下限値が対応する進行対象群の下限値よりも大きい場合、非進行群パラメータの境界値はその進行対象群の上限値超の値を用いた。当該非進行対象群の上限値が対応する進行対象群の上限値よりも小さく、且つ当該非進行対象群の下限値が対応する進行対象群の下限値よりも小さい場合、非進行群パラメータの境界値はその進行対象群の下限値未満の値を用いた。
【０１６３】
重複する各パラメータに関して、当該進行対象群の上限値が対応する非進行対象群の上限値よりも小さく、且つ当該進行対象群の下限値が対応する非進行対象群の下限値よりも小さい場合、進行群パラメータの境界値はその非進行対象群の下限値未満の値を用いた。当該進行対象群の上限値が対応する非進行対象群の上限値よりも大きく、且つ当該進行対象群の下限値が対応する非進行対象群の下限値よりも大きい場合、進行群パラメータの境界値はその非進行対象群の上限値超の値を用いた。
【０１６４】
非進行群パラメータ［１２］ＨＦ／ＲＭＳＳＤの場合、非進行対象群の上限値が対応する進行対象群の上限値よりも大きく、且つ当該非進行対象群の下限値が対応する進行対象群の下限値よりも大きいため（図２ａ）、その進行対象群の上限値超の値「＞６．５」を非進行群パラメータ［１２］の境界値とした。同様に、非進行群パラメータ［２０］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤの場合、その進行対象群の上限値超の値「＞５．５」を非進行群パラメータ［２０］の境界値とした（図２ｂ）。
【０１６５】
進行群パラメータ［１２］ＨＦ／ＲＭＳＳＤの場合、進行対象群の上限値が対応する非進行対象群の上限値よりも小さく、且つ当該進行対象群の下限値が対応する非進行対象群の下限値よりも小さいため（図２ａ）、その進行対象群の下限値未満の値「＜２．５」を進行群パラメータ［１２］の境界値とした。同様に、進行群パラメータ［２０］（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）／ＳＲＤの場合、その非進行対象群の下限値未満の値「＜３．０」を進行群パラメータ［２０］の境界値とした（図２ｂ）。
【０１６６】
非進行群パラメータ［１］〜［８］のうち、パラメータ［３］Ａｇｅ／ＩＯＰ、［５］ＳＤＮＮ、［６］ＰＳＩ、［７］ＴＳＲＤ、［８］超低周波／ａｇｅ、および［９］Ａｇｅ／（ＬＦ／ＨＦ）に関しては、対応する進行対象群の上限値超の値を用いた。非進行群パラメータ［３］Ａｇｅ／ＩＯＰの場合、対応する進行対象群の上限値超の値「＞６．５」を非進行群パラメータ［３］の境界値とした（図２ｃ）。
【０１６７】
非進行群パラメータ［１］〜［８］のうち、パラメータ［１］Ａｇｅ、［２］ＩＯＰおよび［４］Ａｇｅ×ＩＯＰに関しては、非進行群パラメータの境界値は対応する進行対象群の下限値未満の値を用いた。非進行群パラメータ［４］Ａｇｅ×ＩＯＰの場合、対応する進行群対象群の下限値未満の値「＜６００」を非進行群パラメータ［４］の境界値とした（図２ｄ）。
【０１６８】
進行群パラメータ［２２］〜［２９］のうち、パラメータ［２６］ＲＭＳＳＤおよび［２７］ＴＰに関しては、進行群パラメータの境界値は対応する非進行対象群の下限値未満の値を用いた。進行群パラメータ［２２］Ａｇｅ／（ＨＦ／ＲＭＳＳＤ）、［２３］Ａｇｅ×ＲＭＳＳＤ、［２４］ＬＦ、［２５］ＬＦ／ＨＦ、［２８］ｍ−ＨＲＴおよび［２９］ＡｐＥｎに関しては、対応する進行対象群の上限値超の値を用いた。
【０１６９】
このようにして、得られた進行群パラメータ［１］〜［２１］および非進行群パラメータ［９］〜［２９］の境界を以下の表１３にまとめる。
【表１３】
2018102401.tif 000014
この例において、各緑内障進行度関連パラメータに付した番号（［１］〜［２９］）は、便宜的に付したものであり、本発明に係る判定補助方法は、このような番号付に限定されるものではない。
【０１７０】
［第二のリスクレベルの取得］
取得した上記緑内障患者３０名の各緑内障進行度関連パラメータのうち、非進行群パラメータ［１］〜［１７］の境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数した（非進行群パラメータ計数値）。同様にして、進行群パラメータ［９］〜［２９］の境界値を超える緑内障進行度関連パラメータの数を計数した（進行群パラメータ計数値）。進行群パラメータ計数値から非進行群パラメータ計数値を減じて、得られた減算値について、以下の対応表に従ってスコア化し、第二のリスクレベル（ＲＬ）を取得した。
【表１４】
2018102401.tif 000015
【０１７１】
［緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値の算出］
以上のように取得した第一のＲＬと第二のＲＬとを乗じて、３０名分の緑内障リスクマーカー（ＧＲＭ）値をそれぞれ算出した。本明細書における実施例において、ＧＲＭ値は最大値１から最小値０．０２５の範囲をとり、ＧＲＭ値が高いほど（「１」に近いほど）緑内障の進行度が速い傾向を示し、ＧＲＭ値が低いほど（「０．０２５」に近いほど）緑内障の進行度が緩やか又は遅い傾向を示す。閾値ＧＲＭとして、第一のＲＬ「０．６２５」×第二のＲＬ「０．５」＝０．３１２５を用いた。
【０１７２】
［実施例１］
３０名分の対象者の各緑内障進行度関連パラメータ値が、表１３に示した各緑内障進行度関連パラメータ［１］〜［２９］の境界値を超えるか否かを評価した（表１５）。表１５において、各対象者の各緑内障進行度関連パラメータ値が非進行群パラメータ［１］〜［２１］の境界値を超えた場合は「○」で示し、進行群パラメータ［９］〜［２９］の境界値を超えた場合は「●」で示した。各対象者の「○」の数を計数し（非進行群パラメータ計数値）、同様に各対象者の「●」の数を計数した（進行群パラメータ計数値）。次いで、進行群パラメータ計数値（●の個数）から非進行群パラメータ計数値（○の個数）を減じて、減算値を得た（表１５）。得られた減算値を、表１４に示した対応表に従ってスコア化し、各対象者の第二のＲＬを取得した。例えば、対象者Ｎｏ．１の減算値は「−１０」であるから、表１４に従って、第二のＲＬ「０.０７５」が得られた。
【０１７３】
該３０名分の心拍変動パラメータについて、表１０および表１１に示した各パラメータの数値範囲に基づいて、第一のランク割り当て、第二のランク割り当ておよび第三のランク割り当てを行い、第一〜第三のランク割り当て（第一、第二、第三のランク割り当て）の組合せを得た（表１５）。得られた組合せを、表１２に示した対応表に従ってスコア化し、各対象者の第一のＲＬを取得した。
【０１７４】
【表１５】
2018102401.tif 000016
【０１７５】
例えば、対象者Ｎｏ．１の第一〜第三のランク割り当て（第一、第二、第三のランク割り当て）の組合せは「ＵＬＮ」であるから、表１２に従って、第一のＲＬ「０.５５」が得られた。対象者Ｎｏ．１については、第二のＲＬ「０．０７５」と第一のＲＬ「０．５５」とを乗じた約「０．０４１３」がＧＲＭ値として得られた。
対象者Ｎｏ．１のＧＲＭ値は０．０４１３であり、閾値ＧＲＭ未満であった。従って、対象者Ｎｏ．１は緑内障の進行度が緩やか又は遅い傾向を示すことが示唆された。該対象者Ｎｏ．１のＭＤスロープ値は−０．３２４であり、緑内障の進行については非進行であると判断された。
【０１７６】
［実施例２］
表１５から、各対象者のＧＲＭ値とＭＤスロープ値との間には相関関係があると考えられ、該３０名の緑内障対象者のＧＲＭ値と各対象者のＭＤスロープ値との相関関係を調べた（図３）。ＧＲＭの値が大きくなるにつれてＭＤスロープ値は低下し（図３）、ＧＲＭ値とＭＤスロープ値との間には、−０．５５３（Ｐ＝０．００１５）の相関関係がみられた。したがって、本発明に係るＧＲＭ値は、ＭＤスロープ値に相当し得る緑内障の進行度の指標となり得ることが示唆された。
【０１７７】
［実施例３］
１２年間の長期に渡って緑内障治療を受けている緑内障患者のＭＤスロープ値を算出した。ＭＤスロープ値は−０．３４８であった（図４ａ）。ＭＤスロープ値から、この緑内障患者は非進行と判定される。該対象者の治療開始前（１２年前）と現在の７種の心拍変動パラメータ（ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰ）の値から、それぞれの第一のＲＬ（図４ｂ、黒棒）およびＧＲＭ値（図４ｂ、白棒）を算出した。
【０１７８】
治療開始前の第一のＲＬの値は０．６２５であり、現在の第一のＲＬの値は０．５であった。治療開始前の第一のＲＬ値は、閾値ＲＬ「０．６２５」以上であり、緑内障の進行度が速いと判定された。現在の第一のＲＬ値は閾値ＲＬ未満であり、緑内障進行度が緩やかと判定された。
治療開始前のＧＲＭ値は０．４０６２５であり、現在のＧＲＭ値は０．１５であった。治療開始前のＧＲＭ値は閾値ＧＲＭ「０．３１２５」以上であり、緑内障の進行度が速いと判定された。現在のＧＲＭ値は閾値ＧＲＭ未満であり、緑内障進行度が緩やかと判定された。
【０１７９】
ＭＤスロープ値は、通常、５回以上のＭＤ値を２〜３年以上かけて取得し、それらから算出することで安定して緑内障の進行度の評価が可能になるとされている。これに対して、本発明に係る第一のＲＬまたはＧＲＭ値は、１回の測定結果から、緑内障の進行度を判定可能であることが理解される。本発明に係る第一のＲＬまたはＧＲＭ値によれば、従来、長期に渡る経過観察によって得られた緑内障の進行度に関する情報が一度の測定で得られ、緑内障の進行度に応じた適切な処置を施すための基礎的情報を提供し得る。
【０１８０】
［実施例４］
急性緑内障を発症した患者（７０歳）の眼圧を、圧平眼圧計にて測定した。急性緑内障発症前２４日の該患者の眼圧は１１／１３であった。急性緑内障発症時の眼圧は９／６６であった。グリセオール（glycerin）（登録商標）を急速点滴し、サンピロ（pilocarpine hydrochloride）（登録商標）およびチモプトール（timolol maleate）（登録商標）を点眼して、眼圧を下げる処置を行った。処置開始後１．５時間の眼圧は６／４９に下がった。当該患者のバイタルと心拍変動パラメータを計測した（表１６）。
【表１６】
2018102401.tif 000017
【０１８１】
測定した７種の心拍変動パラメータ（ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰ）から、第一のＲＬ（図５ａ、黒棒）およびＧＲＭ値（図５ａ、白棒）を算出した。該対象者の平時の第一のＲＬは０．５５であり、急性緑内障発症時の第一のＲＬは１．０であった。治療開始１．５時間後の第一のＲＬは０．５５となった。各時期の第一のＲＬと閾値ＲＬ「０．６２５」とを比較した場合、該対象者は平時には緑内障の進行度が緩やかと判定され、急性緑内障発症時には進行度が高いと判定された。治療開始１．５時間後には急性緑内障の進行度は緩やかと判定された。
【０１８２】
該対象者の平時のＧＲＭ値は０．０５５であり、急性緑内障発症時のＧＲＭ値は０．９であった。治療開始１．５時間後のＧＲＭ値は０．１９２５となった。各時期のＧＲＭ値と閾値ＧＲＭ「０．３１２５」とを比較した場合、該対象者は平時には緑内障の進行度が緩やかと判定され、急性緑内障発症時には進行度が高いと判定された。治療開始１．５時間後には急性緑内障の進行度は緩やかと判定された。
治療開始１．５時間後の眼圧は、以前として片眼で高値（４９ｍｍＨｇ）を示したが、本発明に係る第一のＲＬおよびＧＲＭ値は、緑内障の処置内容が適切であり得ることを示唆した。
【０１８３】
［実施例５］
緑内障患者（６３歳）に点眼処方を施した。点眼処方当初は、全身症状に特に変化はなかった。経過観察を続けたところ、治療開始４カ月後「血圧低下感、しんどい、頭がふらっとする、動悸がする、気分が悪い」などの訴え（気分不良発症）があった。点眼処方を中止し、１週間後には「非常に調子が良い」と述べ、気分不良は軽快していた。
【０１８４】
該対象者の心拍変動パラメータ、血圧および眼圧を各時点で測定した。それらの結果を表１７にまとめる。
【表１７】
2018102401.tif 000018
【０１８５】
点眼治療開始前（点眼処方未使用）の血圧は１５８／７９であった。点眼治療開始後の血圧は１４２／７５（気分不良発症前８０日）→１３２／６５（気分不良発症前３７日）→１３０／６３（気分不良発症時）→１４０／６８（気分不良発症後７日）のような経過を辿った（表１７）。気分不良発症の前後で血圧に大きな異常は認められなかった。眼圧も同様に、気分不良発症の前後で大きな異常は認められなかった。
【０１８６】
測定した７種の心拍変動パラメータ（ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰ）から、各時点での第一のＲＬ（図５ｂ、黒棒）およびＧＲＭ値（図５ｂ、白棒）を算出した。
点眼処方での治療中に第一のＲＬは、約６週間の間に、即ち発症の８０日前（第一のＲＬ：０．９）から３７日前（第一のＲＬ：０．５）の４３日間で、緑内障の進行度が速いから進行度が緩やかへと変化した。緑内障リスクレベル（第一のＲＬ）は、当該患者が気分不良を訴えた際に、再度、進行度が速い（第一のＲＬ：０．９）状態にあることを示唆した。点眼処方中止後７日で第一のＲＬは０．６２５に低下していた。
【０１８７】
点眼処方での治療中にＧＲＭ値は、約６週間の間に、即ち発症の８０日前（ＧＲＭ値：０．３１５）から３７日前（ＧＲＭ値：０．２）の４３日間で、緑内障の進行度が速いから進行度が緩やかへと変化した。ＧＲＭ値は、当該患者が気分不良を訴えた際に、再度、進行度が速い（ＧＲＭ値：０．３６）状態にあることを示唆した。点眼処方中止後７日で第一のＲＬは０．３１２５に低下していた。
【０１８８】
実施例４および５で示されたように、本発明に係る第一のＲＬおよびＧＲＭ値は少なくとも２つの時点（例えば、数時間または数日の間）の各数値を比較することで、例えば施した緑内障処置が適切であり得るか否かについての定量的な情報を提供し得る。
【０１８９】
［実施例６］
発明者は、７種の心拍変動パラメータ（ＬＦ、ＨＦ、ＬＦ／ＨＦ、ＲＭＳＳＤ、ＨＦ／ＲＭＳＳＤ、ＳＤＮＮおよびＴＰ）のうち少なくともＨＦおよびＬＦを含むパラメータの数値が、各パラメータについての適正範囲（表１０）内外への変動することをモニタすることによって、緑内障のリスクレベルの変化を補足的に評価できることを見出した。この心拍変動パラメータの変動に基づく評価は、実施例４および５で実証された本発明に係る第一のＲＬおよびＧＲＭ値の２つの時点間の各数値の変化に基づく緑内障のリスクレベル変化の評価を補足するものである。
【０１９０】
図６は、横軸にＨＦ値をとり、縦軸にＬＦ値をとったグラフであり、心拍変動パラメータの変動に基づく評価を視覚的に示す。図６中の四角の領域は、ＨＦ値およびＬＦ値それぞれの適正範囲で囲われる適正範囲領域である。対象者から得られたＨＦ値またはＬＦ値の適正範囲領域外から適正範囲領域内への変動は、緑内障の進行度が低下または改善していることを示唆する（図６中の「１」、「４」）。一方、適正範囲領域内から適正範囲領域外への変動は、緑内障の進行度が増大または悪化していることを示唆する（図６中の「２」、「３」）。適正範囲領域内での変動は、緑内障の進行度は不定であることを示唆する（図６中の「５」、「６」）。同様に、適正範囲領域外での変動は、緑内障の進行度は不定であることを示唆する。
【０１９１】
［実施例７］
発明者は、２９種の緑内障進行度関連パラメータのうち、非進行群パラメータ［１］〜［２１］と進行群パラメータ［９］〜［２９］とで重複するパラメータ［９］〜［２１］に関して、各パラメータの数値と、各パラメータについての境界値との関係を総合的に評価することで、緑内障のリスクレベルを補足的に評価できることを見出した。
【０１９２】
図７は、横軸に緑内障進行度関連パラメータのうち、パラメータ［９］、［１０］、［１２］、［１３］、［１４］、［１５］、［１８］、［２０］および［２１］をとり、縦軸は各数値の相対値（ａ．ｕ．）をとったグラフであり、緑内障進行度関連パラメータの総合的評価を模擬的に示す。図７のグラフ中、グレー線は非進行群パラメータの境界値（表１３参照）を結んだ折れ線を示し、黒線は進行群パラメータの境界値（表１３参照）を結んだ折れ線を示し、破線は対象者の各パラメータ値を結んだ折れ線を示す。図７のグラフにおいて、非進行群パラメータの境界を示す折れ線（グレー線）を上回る緑内障進行度関連パラメータの数が多い対象は緑内障のリスクレベルが「良好」であると補足的に評価され、進行群パラメータの境界値を示す折れ線（黒線）を下回る緑内障進行度関連パラメータの数が多い対象者は緑内障のリスクレベルが「不良」であると補足的に評価される。
【０１９３】
図７ａのグラフにおいて、示した緑内障進行度関連パラメータのすべてのパラメータ値が非進行群パラメータの境界値（グレー線）を上回っており、該対象者は総合評価において「良好」と補足的に評価された。該対象者のＧＲＭ値は０．０３２５であった。図７ｂのグラフにおいて、示した緑内障進行度関連パラメータの幾つかのパラメータ値が非進行群パラメータ境界値（グレー線）を下回っているが、それらすべてのパラメータ値が進行群パラメータ境界値（黒線）を上回っているため「変動はあるが良好」と評価された。該対象者のＧＲＭ値は０．１８７５であった。
【０１９４】
図７ｃのグラフにおいて、示した緑内障進行度関連パラメータのすべてのパラメータ値が非進行群パラメータの境界値（グレー線）を下回っており、同様にすべてのパラメータ値が進行群パラメータ境界値（黒線）を上回っているため「不定」と評価された。該対象者のＧＲＭ値は０．３１２５であった。図７ｄのグラフにおいて、示した緑内障進行度関連パラメータのすべてのパラメータ値が非進行群パラメータの境界値（グレー線）を下回っており、一部のパラメータ値が進行群パラメータ境界値（黒線）を下回っているため「変動あるが不良」と評価された。該対象者のＧＲＭ値は０．４０６２５であった。図７ｅのグラフにおいて、示した緑内障進行度関連パラメータのすべてのパラメータ値が進行群パラメータ境界値（黒線）を下回っており「不良」と評価された。該対象者のＧＲＭ値は０．７０であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年2月9日(2018.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
第一のＲＬに関するＬＦについての適正範囲の下限値としては、その下限値以上に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の下限値としては、限定するものではないが、１０（ｍｓ２）を用いることができる。
第一のＲＬに関するＬＦについての適正範囲の上限値としては、その上限値超と前記第一のＲＬに関するＨＦの下限値未満とで設定される数値範囲に、対象者データが３％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０％となるように設定される。該適正範囲の上限値として、限定するものではないが、３２５（ｍｓ２）を用いることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
第一のＲＬに関するＳＤＮＮについての適正範囲の上限値としては、その上限値以下に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の上限値としては、限定するものではないが、５４を用いることができる。
第一のＲＬに関するＳＤＮＮについての適正範囲の下限値としては、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（例えば、ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた対象者群のＳＤＮＮデータのうち、その下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値が用いられる。該適正範囲の下限値としては、限定するものではないが、１２を用いることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
［ＳＤＮＮについての適正範囲の上限値および下限値の設定］
ＳＤＮＮについての適正範囲の上限値は、その上限値以下に対象者データの少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の上限値として５４を用いた場合、１２２名分のデータ（約９５％）が含まれた。
ＳＤＮＮについての適正範囲の下限値は、ＨＦについての適正範囲の下限値未満（ＨＦ＜３０）の対象者データを除いた９８名分の対象者データのうちその下限値以上に少なくとも９５％が含まれる値を用いた。該適正範囲の下限値として１２を用いた場合、９６名分のデータ（約９８％）が含まれた。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
表９で示されるように、ＨＦ値３０を境界値として２つのグループに分けた場合、両グループが有意に異なるグループであることが示された。したがって、ＨＦの適正範囲の下限値を３０としたことは、対象者群を区別するための境界値として妥当であることが示された。同様に、ＬＦ値３２５を境界値として２つのグループに分けた場合、両グループが有意に異なるグループであることが示された。したがって、ＨＦの適正範囲の下限値を３０としたことは、対象者群を区別するための境界値として妥当であることが示された。
同様に、ＬＦ値３２５を境界値として２つのグループに分けた場合、両グループが有意に異なるグループであることが示された。したがって、ＬＦの適正範囲の上限値を３２５としたことは、対象者群を区別するための境界値として妥当であることが示された。