(57)【要約】【課題】肝疾患を予防ならびに／あるいは処置する方法を提供すること。【解決手段】本開示は、肝疾患を予防および／または処置する方法に関する。肝疾患は、一般的に、疾患の持続時間に基づき急性または慢性として分類される。肝疾患は、感染症、負傷、薬物もしくは毒性化合物への曝露、アルコール、食品中の不純物、および血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥（ヘモクロマトーシス等）、または未知の原因によって引き起こされ得る。本開示は、肝疾患を予防ならびに／あるいは処置する方法であって、その肝疾患の予防ならびに／あるいは処置を必要とする患者に、ＡＳＫ１阻害剤を、ＦＸＲアゴニストと組み合わせて、投与するステップを含む、方法に関するところのものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、肝疾患を予防および／または処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
肝疾患は、一般的に、疾患の持続時間に基づき急性または慢性として分類される。肝疾患は、感染症、負傷、薬物もしくは毒性化合物への曝露、アルコール、食品中の不純物、および血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥（ヘモクロマトーシス等）、または未知の原因によって引き起こされ得る。
【０００３】
肝疾患は、世界的に死因の第１位である。特に、脂肪分の高い食事は、驚くべきことに肝炎と同様の手法で、肝臓を損傷することが分かっている。米国肝臓基金は、人口の２０パーセント超が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有すると推定している。肥満、不健康な食事およびほとんど体を動かさない生活様式は、ＮＡＦＬＤの高い有病率に寄与し得ることが示唆されている。処置しないまま放置すると、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に進行して、重篤な有害作用を引き起こすことがある。ＮＡＳＨが発病すると、時間とともに、肝臓に腫脹および瘢痕（すなわち、肝硬変）を引き起こすかもしれない。
【０００４】
予備調査報告書は、積極的な生活様式の変更により肝臓損傷を予防するまたは回復させることができると示唆しているが、ＮＡＦＬＤに有効な医学的処置はない。したがって、肝疾患を処置するための新しい有効な医薬剤を提供することが依然として必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本明細書において、肝疾患の処置および／または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および／または予防する方法であって、患者に、治療有効量のアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を、治療有効量のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法が開示される。肝疾患は、慢性および／または代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を含むがこれらに限定されない、任意の肝疾患であり得る。
【０００６】
ある特定の実施形態では、本明細書において提供されるのは、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の処置および／または予防を必要とする患者において非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置および／または予防する方法であって、患者に、治療有効量のＡＳＫ１阻害剤を、治療有効量のＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。
【０００７】
本明細書において提供されている方法において、ＡＳＫ１阻害剤およびＦＸＲアゴニストは、共投与され得る。そのような実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤およびＦＸＲアゴニストは、単一の医薬組成物として一緒に、または１つ超の医薬組成物で別個に、投与され得る。したがって、治療有効量のＡＳＫ１阻害剤と、治療有効量のＦＸＲアゴニストとを含む、医薬組成物も、本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
定義および一般的なパラメーター
本明細書において使用される場合、下記の用語および語句は、一般的に、それらが使用されている文脈に別段の指示がある場合を除き、以下で説明するとおりの意味を有することが意図されている。
【０００９】
本明細書において使用される場合、定量的測定の文脈で使用される用語「約」は、指示されている量±１０％、または代替的に指示されている量±５％もしくは±１％を意味する。
【００１０】
本明細書において言及される場合、「ＡＳＫ１阻害剤」は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができる任意の作用物質であってよい。作用物質は、化学的化合物または生体分子（例えば、タンパク質または抗体）であってよい。ＡＳＫ１タンパク質活性は、いくつかの異なる方法によって測定され得る。例えば、ＡＳＫ１タンパク質の活性は、基質タンパク質をリン酸化するＡＳＫ１タンパク質の能力に基づいて決定され得る。ＡＳＫ１阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）を同定するための方法は公知である（例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．２００７／０２７６０５０およびＵ．Ｓ．２０１１／０００９４１０を参照）。例示的なＡＳＫ１基質タンパク質は、ＭＡＰＫＫ３、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＭＡＰＫＫ７、またはそれらの断片を含む。ＡＳＫ１タンパク質活性は、ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化レベル、例えば、ヒト完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８３８（Ｔ８３８）またはマウス完全長ＡＳＫ１タンパク質のトレオニン８４５（Ｔ８４５）に対応するＡＳＫ１タンパク質におけるトレオニン残基のリン酸化レベルによって測定してもよい。例えば、ＡＳＫ１タンパク質が完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列を含む場合、ＡＳＫ１阻害剤は、完全長ヒトＡＳＫ１タンパク質配列におけるＴ８３８のリン酸化を減衰させ得る。ヒトＡＳＫ１  Ｔ８３８またはマウスＡＳＫ１  Ｔ８４５に対する部位特異的抗体を使用して、リン酸化レベルを検出してよい。
【００１１】
本明細書において使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）またはＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）受容体と称されてよいファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）と結合しかつそれを活性化することができる任意の作用物質を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニストまたは部分的アゴニストとして作用し得る。作用物質は、化学的化合物または生体分子（例えば、タンパク質または抗体）であってよい。ＦＸＲアゴニストの活性は、いくつかの異なる方法によって、例えば、Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、１５巻、４５号：３５６９〜７２頁において記述されているとおりの蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、測定してよい。
【００１２】
用語「薬学的に許容される塩」は、医薬化合物、例えば、基本的な化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも別様にも望ましくないものでない式（Ｉ）の化合物の、塩を指す。酸付加塩および塩基付加塩がある。薬学的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。
【００１３】
基本的な化合物と反応して薬学的に許容される塩（それぞれ酸付加または塩基付加塩）を形成するのに有用な酸および塩基は、当業者に公知である。同様に、基本的な化合物（開示時のもの）から薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に公知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年１月、６６巻、１号、および他の出典において開示されている。
【００１４】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、溶媒、賦形剤、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、ならびに開示化合物またはその使用に有害ではない同類のもの等の、添加剤または作用物質を含む。薬学的活性物質の組成物を調製するためのそのような担体および作用物質の使用は、当技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編を参照）。
【００１５】
用語「治療有効量」および「有効量」は、交換可能に使用され、以下で定義するとおりの処置を必要とする患者（例えば、ヒト）に単回または複数回用量で投与された場合に、そのような処置を達成するのに十分である、化合物の量を指す。治療有効量は、患者、処置されている疾患、患者の体重および／もしくは年齢、疾患の重症度、または有資格の処方者もしくは介護者によって決定されるとおりの投与様式に応じて変動することになる。
【００１６】
用語「処置」または「処置すること」は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、すなわち、疾患の臨床症状を発病させないこと、もしくはその発病を遅延させること；（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発病を停止させること；および／または（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状もしくはその重症度の退行を引き起こすことを目的として、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を投与することを意味する。
【００１７】
用語「アルキル」は、１から２０個の炭素原子、または１から１５個の炭素原子、または１から１０個の炭素原子、または１から８個の炭素原子、または１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を有する、モノラジカル分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例示としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基が挙げられる。
【００１８】
用語「置換アルキル」は、次のものを指す。
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４もしくは５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上記で定義されたとおりのアルキル基。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２もしくは３個の置換基によって任意選択でさらに置換され
ていてもよい；または
２）酸素、硫黄およびＮＲａから独立に選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって中断されている、上記で定義されたとおりのアルキル基であり、ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここでＲａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい；または
３）上記で定義されたとおりの両方の１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し、また、上記で定義されたとおりの１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって中断されている、上記で定義されたとおりのアルキル基。
【００１９】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノラジカル分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例示としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基が挙げられる。
【００２０】
用語「置換低級アルキル」は、上記で定義されたとおりの両方の１、２、３、４または５個の置換基を有し、また、上記で定義されたとおりの１、２、３、４または５個の原子によって中断されている上記で定義されたとおりの置換アルキルまたは低級アルキル基について定義されたとおりの、１、２、３、４または５個の原子によって中断されている上記で定義されたとおりの置換アルキルまたは低級アルキル基について定義されたとおりの、１から５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上記で定義されたとおりの低級アルキルを指す。
【００２１】
用語「アルキレン」は、分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖のジラジカルを指し、一部の実施形態では、１から２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語の例示としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等の基が挙げられる。
【００２２】
用語「低級アルキレン」は、一部の実施形態では、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分岐鎖または非分岐鎖飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００２３】
用語「置換アルキレン」は、置換アルキルについて定義されたとおりの１から５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上記で定義されたとおりのアルキレン基を指す。
【００２４】
用語「アラルキル」は、アルキレン基と共有結合的に連結しているアリール基を指し、ここで、アリールおよびアルキレンは、本明細書において定義されている。「任意選択で置換されているアラルキル」は、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合的に連結している、任意選択で置換されているアリール基を指す。そのようなアラルキル基の例示としては、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル等が挙げられる。
【００２５】
用語「アラルキルオキシ」は、−Ｏ−アラルキル基を指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択で置換されているアルキレン基と共有結合的に連結し
ている、任意選択で置換されているアラルキル基を指す。そのようなアラルキル基の例示としては、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
【００２６】
用語「アルケニル」は、２から２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子）を有し、１から６個の炭素−炭素二重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分岐鎖または非分岐鎖不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）等を含む。
【００２７】
用語「低級アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有する、上記で定義されたとおりのアルケニルを指す。
【００２８】
用語「置換アルケニル」は、置換アルキルについて定義されたとおりの１から５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上記で定義されたとおりのアルケニル基を指す。
【００２９】
用語「アルケニレン」は、２から２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子）を有し、１から６個の炭素−炭素二重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分岐鎖または非分岐鎖不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【００３０】
用語「アルキニル」は、一部の実施形態では、２から２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子）を有し、１から６個の炭素−炭素三重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）等を含む。
【００３１】
用語「置換アルキニル」は、置換アルキルについて定義されたとおりの１から５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上記で定義されたとおりのアルキニル基を指す。
【００３２】
用語「アルキニレン」は、一部の実施形態では、２から２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２から１０個の炭素原子、例えば２から６個の炭素原子）を有し、１から６個の炭素−炭素三重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のジラジカルを指す。
【００３３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒは、アルキルまたは−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは、アルキレンであり、Ｚは、アルケニルまたはアルキニルである）であり、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書において定義されているとおりである。一部の実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ等を含む。
【００３５】
用語「低級アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されている低級アルキルである。この用語の例示としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ
等の基が挙げられる。
【００３６】
用語「置換アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒは、置換アルキルまたは−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｙは、置換アルキレンであり、Ｚは、置換アルケニルまたは置換アルキニルである）であり、ここで、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書において定義されているとおりである。
【００３７】
用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１から７個、または１から６個、または１から３個のハロゲンと共有結合している、１から３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロゲンは、本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｃ１〜３ハロアルキルは、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルを含む。
【００３８】
用語「Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシと共有結合している炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヒドロキシは、本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルは、例として、２−ヒドロキシエチルを含む。
【００３９】
用語「Ｃ１〜３シアノアルキル」は、シアノと共有結合している炭素原子を有するアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびシアノは、本明細書において定義されている。一部の実施形態では、Ｃ１〜３シアノアルキルは、例として、２−シアノエチルを含む。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、単一環式環または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ）を有する、３から２０個の炭素原子、または３から１０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等の単環構造、またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくはアリール基が縮合している環式アルキル基、例えばインダニル等の多環構造等を含むが、但し、結合点は環式アルキル基を経由する。
【００４１】
用語「シクロアルケニル」は、単一環式環または縮合多環を有し、少なくとも１個の二重結合、および一部の実施形態では、１から２個の二重結合を有する、３から２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
【００４２】
用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。用語「置換シクロアルキル」は、シクロアルキル基の
環状の炭素原子の１個または複数にオキソ基が結合している、シクロアルキル基も含む。加えて、シクロアルキルまたはシクロアルケニル上の置換基は、置換シクロアルキルまたはシクロアルケニルの、６，７−環系への結合点と同じ炭素原子に結合していてもよいか、またはそれに対してジェミナルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００４３】
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００４４】
用語「置換シクロアルコキシ」は、置換シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００４５】
用語「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００４６】
用語「置換シクロアルケニルオキシ」は、置換シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００４７】
用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または多環（例えば、ビフェニル）または縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））多環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６から２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリル等を含む。
【００４８】
アリール置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換され得る。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００４９】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、ここで、アリール基は、上記で定義されたとおりであり、同じく上記で定義されたとおりの、任意選択で置換されているアリール基を含む。用語「アリールチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を指し、ここで、Ｒは、アリールについて定義されたとおりである。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、環中に、１から４０個の炭素原子と、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１から１０個のヘテロ原子、ならびに１から４個のヘテロ原子とを有する、単環または縮合多環を有するモノラジカル飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」基は、環中のヘテロ原子の１個を経由して分子の残りと連結している。
【００５１】
ヘテロ環式置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロ環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１から５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換され得る。加えて、ヘテロ環式基上の置換基は、置換ヘテロ環式基の、６，７−環系への結合点と同じ炭素原子に結合していてもよく、またはそれに対してジェミナルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。ヘテロ環式の例は、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等を含む。
【００５２】
用語「ヘテロシクロキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００５３】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中に、１から１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、単環または多環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」の一般名である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が、結合点にかかわらず、芳香族である、ヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例は、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンを含む。
【００５４】
用語「部分飽和ヘテロアリール」は、基本的な芳香族ヘテロアリールの芳香環中の１個または複数の二重結合を飽和させた基本的な芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有する、ヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例は、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル等を含む。
【００５５】
ヘテロアリール置換基についての定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボ
ニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１から５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）で任意選択で置換され得る。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。そのようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または縮合多環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有し得る。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等およびＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物を含むがこれらに限定されない。
【００５６】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００５７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００５８】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるが、但し、両方のＲ基が水素または−Ｙ−Ｚ基（ここで、Ｙは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）であることはない。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００５９】
用語「アルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨ２を指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００６０】
用語「ジアルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで、各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００６１】
用語「トリアルキルアミン」は、ＮＲ３を指し、ここで、各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００６２】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００６３】
用語「アジド」は、
【化１】
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基を指す。
【００６４】
用語「ケト」または「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００６５】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
【００６６】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
【００６７】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を表し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００６８】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書において定義されているとおりであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００６９】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを基指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであるか、または、両方のＲ基が繋がってヘテロ環式基（例えば、モルホリノ）を形成している。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００７０】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の
置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００７１】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００７２】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒｄは、水素またはアルキルである。定義による別段の制約がない限り、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００７３】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここで、Ｒｃは、水素またはアルキルであり、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００７４】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【００７５】
用語「チオカルボニル」は、＝Ｓ基を指す。
【００７６】
用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００７７】
用語「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【００７８】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【００７９】
用語「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指す。
【００８０】
用語「ヘテロアリールチオール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基は、同じく上記で定義されたとおりの、任意選択で置換されているヘテロアリール基を含み、上記で定義されたとおりである。
【００８１】
用語「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書において定義されているとおりの、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテ
ロアリールである。
【００８２】
用語「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書において定義されているとおりの、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００８３】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ基を指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義による別段の制約がない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてよい。
【００８４】
用語「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００８５】
用語「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００８６】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００８７】
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記述されている事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにその記述は前記事象または状況が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。
【００８８】
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一の原子と結合している（例えば、分岐を形成している）実施形態を含み、置換基が、置換されている基の２個の隣接する原子と結合しており、それにより、置換されている基に対して縮合環を形成するジラジカル架橋基であってよい実施形態も含む。
【００８９】
所与の基（部分）が第２の基に結合していると本明細書で記述されており、かつ結合部位が明示的でない場合、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位において、第２の基の任意の利用可能な部位に結合していてよい。例えば、「低級アルキル置換フェニル」は、結合部位が明示的でない場合、低級アルキル基の任意の利用可能な部位がフェニル基の任意の利用可能な部位に結合していてよい。この関連で、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置きかえられていてよい、基の部位である。
【００９０】
上記で定義されたすべての置換されている基において、それら自体へのさらなる置換基を持つ置換基を定義付けることによって到達したポリマー（例えば、置換アリール基でそれ自体が置換されている置換基として、置換アリール基を有する置換アリール等）は、本明細書への包含が意図されていないことが理解される。置換基が同じであるか異なっているかにかかわらず、無限数の置換基も含まれない。そのような場合において、そのような置換基の最大数は３である。故に、上記の定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基が−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという限定によって制約される。
【００９１】
肝疾患
肝疾患は、疾患の持続時間に基づく肝臓への急性または慢性損傷である。肝臓損傷は、感染症、負傷、薬物またはアルコールもしくは食品中の不純物等の毒性化合物への曝露、血液中の正常な物質の異常な集積、自己免疫プロセス、遺伝的欠陥（ヘモクロマトーシス等）、または他の未知の原因によって引き起こされ得る。例示的な肝疾患は、肝硬変、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪肝炎（ＡＳＨ）、肝虚血再灌流障害、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、ならびにウイルス性およびアルコール性肝炎の両方を含む肝炎を含むがこれらに限定されない。
【００９２】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコールによって引き起こされるのではない、肝臓の細胞における余分な脂肪の集積である。ＮＡＦＬＤは、肝臓に腫脹を引き起こすことがあり（すなわち、脂肪肝炎）、これが今度は時間とともに瘢痕化を引き起こすことがあり（すなわち、肝硬変）、肝臓がんまたは肝不全につながり得る。ＮＡＦＬＤは、肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｅｓ）における脂肪の蓄積によって特徴付けられ、多くの場合、メタボリックシンドローム（例えば、２型真性糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高血圧症）の一部の態様に関連している。この疾患の頻度は、炭水化物が多くかつ高脂肪の食事の消費により、ますます一般的になってきた。ＮＡＦＬＤ患者の一部（約２０％）が非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を発病している。
【００９３】
脂肪性肝疾患のサブタイプであるＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤのより重度の形態である。これは、大滴性脂肪変性、肝細胞の風船様変性（ｂａｌｌｏｏｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、および／または最終的に肝臓の瘢痕化につながる炎症（すなわち、線維症）によって特徴付けられる。ＮＡＳＨと診断された患者は、進行期肝線維症および最終的には肝硬変に進行する。終末期疾患を持つ肝硬変のＮＡＳＨ患者のための現在の処置は、肝臓移植である。
【００９４】
ある研究は、診断されたＮＡＳＨ患者のかなりの割合（３９％）が、診断を確定するための肝生検を行わなかったことを示している。文献において報告されているよりも高い割合の、診断されたＮＡＳＨ患者が、メタボリックシンドロームパラメーターを有する（ＩＩ型真性糖尿病５４％、肥満７１％、メタボリックシンドローム５９％）。医師の８２％は、診療ガイドライン推奨事項と比較して有意なアルコール消費を定義するために、より低い閾値を使用する。医師の８８％は、ＮＡＳＨのための薬理学的処置のある形態を処方する（Ｖｉｔ  Ｅ：ＮＡＳＨ患者の５３％に処方される、スタチン：５７％、メトホルミン：５０％）。したがって、患者の圧倒的多数が、確定診断または介入を支持する有意なデータがないにもかかわらず薬剤を処方され、ＮＡＳＨを除外するためのアルコール閾値が予想よりも低い。
【００９５】
別の一般的な肝疾患は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。これは、肝臓内外の胆管をゆっくり損傷させる、慢性または長期的な肝疾患である。ＰＳＣを持つ患者において、胆汁は、閉塞した胆管により肝臓内に蓄積し、これが肝臓の細胞を次第に損傷させ、肝硬変、または肝臓の瘢痕化を引き起こす。現在、ＰＳＣを治癒させるための有効な処置はない。ＰＳＣを有する多くの患者は、最終的に、典型的には該疾患と診断された約１０年後、肝不全により肝臓移植を必要とする。ＰＳＣは、胆管がんにもつながり得る。
【００９６】
肝線維症は、ほとんどの種類の慢性肝疾患において起こる、コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積である。進行した肝線維症は、肝硬変、肝不全および門脈圧亢進症をもたらし、多くの場合、肝臓移植術を必要とする。
【００９７】
方法
本明細書において開示されるのは、肝疾患の処置および／または予防を必要とする患者
において肝疾患を処置および／または予防する方法であって、患者に、治療有効量のＡＳＫ１阻害剤を、治療有効量のＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。活動性肝疾患の存在は、血液中の上昇した酵素レベルの実在によって検出することができる。具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の、臨床的に許容されている正常範囲を上回る血中レベルは、継続中の肝臓損傷を示すものであることが公知である。ＡＬＴおよびＡＳＴの血中レベルについての肝疾患患者の日常的モニタリングは、医学的処置中に、肝疾患の進行を測定するために臨床的に使用される。上昇したＡＬＴおよびＡＳＴの、許容されている正常範囲内への低減は、患者の継続中の肝臓損傷の重症度における低減を反映している臨床的証拠として解釈される。
【００９８】
ある特定の実施形態では、肝疾患は、慢性肝疾患である。慢性肝疾患は、線維症および肝硬変につながる、肝実質の進行性破壊および再生を伴う。一般的に、慢性肝疾患は、ウイルス（Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）またはエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）等）、毒性作用物質もしくは薬物（アルコール、メトトレキサートまたはニトロフラントイン等）、代謝性疾患（非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、ヘモクロマトーシスまたはウィルソン病等）、自己免疫疾患（自己免疫性慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変または原発性硬化性胆管炎等）、または他の原因（右心不全等）によって引き起こされ得る。
【００９９】
一実施形態では、本明細書において提供されるのは、肝硬変のレベルを低減させるための方法である。一実施形態では、肝硬変は、線維症および結節再生とともに、正常顕微鏡的小葉構造の喪失によって病理学的に特徴付けられる。肝硬変の程度を測定するための方法は、当技術分野において周知である。一実施形態では、肝硬変のレベルは、約５％から約１００％低減される。一実施形態では、肝硬変のレベルは、被験体において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低減される。
【０１００】
ある特定の実施形態では、肝疾患は、代謝性肝疾患である。一実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。ＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム（肥満、複合型高脂血症、真性糖尿病（ＩＩ型）および高血圧）に関連する。ＮＡＦＬＤは、疾患活動性のスペクトルを網羅するとみなされ、肝臓における脂肪蓄積（肝脂肪症）として始まる。
【０１０１】
肥満およびインスリン抵抗性はいずれも、おそらくＮＡＦＬＤの疾患プロセスにおいて強力な役割を果たすことが示されている。質の悪い食事に加えて、ＮＡＦＬＤは、いくつか他の公知の原因を有する。例えば、ＮＡＦＬＤは、アミオダロン、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシドアナログ）、アスピリン（まれに小児のライ症候群の一部として）、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェンまたはテトラサイクリン等、ある特定の薬剤によって引き起こされ得る。ＮＡＦＬＤは、腹部における脂肪の堆積増大を引き起こし得る高フルクトースコーンシロップの存在によって清涼飲料の消費とも関係があるとされてきたが、スクロースの消費は同様の効果を示す（フルクトースへのその分解による可能性が高い）。この感受性について２つの遺伝子変異が同定されたことから、遺伝学が役割を果たすことも公知となっている。
【０１０２】
処置しないまま放置すると、ＮＡＦＬＤは、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態であり、脂肪症が炎症および線維症と組み合わさった状態である、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ
）に発展し得る。ＮＡＳＨは、未知の原因の肝臓の肝硬変の主な原因とみなされている。したがって、本明細書において提供されるのは、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）の処置および／または予防を必要とする患者において非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を処置および／または予防する方法であって、患者に、治療有効量のＡＳＫ１阻害剤を、治療有効量のＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。
【０１０３】
肝線維症の処置および／または予防を必要とする患者において肝線維症を処置および／または予防する方法であって、患者に、治療有効量のＡＳＫ１阻害剤を、治療有効量のＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む方法も、本明細書において提供されている。肝線維症は、ほとんどの種類の慢性肝疾患において起こる、コラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積である。ある特定の実施形態では、進行した肝線維症は、肝硬変および肝不全をもたらす。線維症、小葉性肝炎、および門脈周囲性架橋性壊死の程度の変化等、肝組織像を測定するための方法が、当技術分野において周知である。
【０１０４】
一実施形態では、線維性組織、類線維腫または線維性変性の形成である肝線維症のレベルは、約９０％超低減される。一実施形態では、線維性組織、類線維腫または線維性変性の形成である線維症のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも約２％低減される。
【０１０５】
一実施形態では、本明細書において提供されている化合物は、肝臓における線維形成のレベルを低減させる。肝線維形成は、線維症として公知である、肝臓における過剰の細胞外マトリックス成分の堆積につながるプロセスである。これは、慢性ウイルス性Ｂ型およびＣ型肝炎、アルコール性肝疾患、薬物誘発性肝疾患、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓住血吸虫症ならびにその他等、ある数の状態において観察される。一実施形態では、肝線維形成のレベルは、約９０％超低減される。一実施形態では、肝線維形成のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも２％低減される。
【０１０６】
また他の実施形態では、本明細書において提供されるのは、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）の処置および／または予防を必要とする患者において原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置および／または予防する方法であって、患者に、治療有効量のＡＳＫ１阻害剤を、治療有効量のＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与するステップを含む、方法である。
【０１０７】
ＡＳＫ１阻害剤
本明細書において開示されている方法および医薬組成物において使用するためのＡＳＫ１阻害剤は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）タンパク質を不活性化することができる任意の化学的化合物または生体分子（例えば、タンパク質または抗体）であってよい。本明細書において記述されている方法において使用するためのＡＳＫ１阻害剤は公知であり（例えば、米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号、同第２０１３／０１９７０３７号、同第２０１３／０１９７０３７号、同第２０１４／０１７９６６３号および同第２０１４／００１８３７０号を参照されたく、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、かつ／または公知の方法を介して同定することができる（例えば、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号および同第２０１１／０００９４１０号を参照されたく、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、式（Ｉ）
【化２】
2018188478.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−ＮＯ２、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ６から選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１から３個の置換基によって任意選択で置換されており；ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−ＣＮ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されているか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７から選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されているが；但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも１個の環窒素原子を含み；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、独立に、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、ここで、各Ｒ４は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６から選択される１から５個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか；または
Ｘ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが；
但し、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つは、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の少なくとも２つは、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つは、Ｎである］
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
【化３】
2018188478.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−ＮＯ２、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ６から選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１から３個の置換基によって任意選択で置換されており；ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−ＣＮ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されているか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７であり、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されているが；但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも１個の環窒素原子を含み；
Ｘ２およびＸ５は、独立に、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり；
各Ｒ４は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、または−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ６から選択される１から５個の置換基で、任意選択でさらに置換されているが；
但し、Ｘ２およびＸ５の少なくとも１つは、Ｎである］
の構造を有するか、または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
【０１１０】
本明細書において記述されている方法および医薬組成物において使用するための式（Ｉ）および（ＩＡ）の例示的な化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号に見出すことができる。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、式（ＩＩ）
【化４】
2018188478.tif 000005
［式中、
Ｒ２１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ＮＯ２、Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＳＲ２６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝
Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、ＣＮ、およびＯＲ２６からなる群から選択される１から４個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、低級アルコキシ、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されているか；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し；
Ｒ２２は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＳＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、およびＮ（Ｒ２６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２７から選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＣＮ、ＯＲ２６、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているが；但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも１個の環窒素原子を含み；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており；
Ｘ２１およびＸ２５は、独立に、Ｃ（Ｒ２３）またはＮであり、ここで、各Ｒ２３は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＣＮおよびＯＲ２６から選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４は、独立に、Ｃ（Ｒ２３）、Ｎ、ＯまたはＳであるが；但し、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の少なくとも１つは、Ｃ（Ｒ２３）であり；Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の１つのみが、ＯまたはＳである］
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
【０１１２】
一部の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物［式中、
Ｒ２１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ＮＯ２、Ｒ２６、Ｃ（Ｏ
）Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＳＲ２６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、ＣＮ、およびＯＲ２６からなる群から選択される１から４個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、低級アルコキシ、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されているか；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し；
Ｒ２２は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＳＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、およびＮ（Ｒ２６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２７から選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＣＮ、ＯＲ２６、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているが；但し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも１個の環窒素原子を含み；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはＣ３〜８シクロアルキルによって任意選択で置換されており；Ｘ２１およびＸ２５は、独立に、Ｃ（Ｒ２３）またはＮであり、ここで、各Ｒ２３は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＣＮおよびＯＲ２６から選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４は、独立に、Ｃ（Ｒ２３）、Ｎ、ＯまたはＳであるが；但し、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の少なくとも１つは、Ｃ（Ｒ２３）であり；Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の１つのみが、ＯまたはＳである］
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
【０１１３】
本明細書において記述されている方法および医薬組成物において使用するための式（ＩＩ）の例示的な化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／０００４２６７号に見出すことができる。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）
【化５】
2018188478.tif 000006
［式中、
Ｒ３１は、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されており；
Ｒ３２は、水素またはアルキルであり、ここで、アルキルは、ハロで任意選択で置換されており；
Ｒ３３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ３５は、水素、アルキル、ＯＲ３ａまたは−ＮＨＲ３ａであり；
Ｒ３６は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、アルキル、ハロアルキル、または１もしくは２個のハロゲン原子で任意選択で置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、アルキルであるか、または、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する４から６員のヘテロ環式環を形成する］
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物［式中、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されており；
Ｒ３２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロで任意選択で置換されており；
Ｒ３３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３４は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲ３ａまたは−ＮＨＲ３ａであり；
Ｒ３６は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または１もしくは２個のハロゲン原子で任意選択で置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する４から６員のヘテロ環式環を形成する］
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。
【０１１６】
本明細書において記述されている方法および医薬組成物において使用するための式（ＩＩＩ）の例示的な化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０１７９６６３号に見出すことができる。
【０１１７】
一部の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号、同第２０１１／０００９４１０号、同第２０１３／０１９７０３７号、同第２０１
３／０１９７０３７号および同第２０１４／０１７９６６３号、同第２０１４／００３８９５７号、同第２０１４／００１８３７０号、同第２００９／０３１８４２５号、同第２０１１／００７７２３５号、同第２０１２／０３１６１９４号、米国特許第８，２６３，５９５号、米国仮特許出願第６１／９１８，７８４号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第２０１１／０４１２９３号（これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において記述されている化合物である。ある特定の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、
【化６】
2018188478.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である。化合物１、２、３、４および５は、一般的に使用されている方法または米国特許出願公開第２０１１／０００９４１０号および同第２０１３／０１９７０３７号において記述されているものを使用して、合成され特徴付けられてよい。一実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、化合物１または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、化合物２または薬学的に許容されるその塩である。さらなる実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、化合物３または薬学的に許容されるその塩である。一部のさらなる実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、化合物４または薬学的に許容されるその塩である。ある特定のさらなる実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤は、化合物５または薬学的に許容されるその塩である。
【０１１８】
本出願の化合物は、構造または化学名によって表され得る。また、化合物は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０、ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）および国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）を含む、化学分野において一般的に認識
されている命名システムおよび記号を使用して、命名され得る。例として、化合物３は、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド、５−（４−シクロプロピルイミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［６−（４−プロパン−２−イル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、または５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミドと称されてもよい。別段の定めがない限り、本明細書において記述されている化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０を使用して命名され；したがって、化合物１は、３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドと称されてよく、化合物２は、３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミドと称されてよく、化合物３は、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミドと称されてよく、化合物４は、４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピコリンアミドと称されてよく、化合物５は、（Ｓ）−５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（６−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドと称されてよい。
【０１１９】
ＦＸＲアゴニスト
ファルネソイドＸ受容体は、肝臓、腸、腎臓および副腎組織において発現することが公知である。活性化したＦＸＲは、細胞核に転座し、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成する。二量体は、ＤＮＡ上のホルモン応答エレメントに結合して、他の効果の中でも、コレステロールからの胆汁酸合成における律速酵素であるコレステロール７アルファ−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）の抑制および腸の胆汁酸結合タンパク質（ＩＢＡＢＰ）の刺激を引き起こす。ＣＹＰ７Ａ１およびＩＢＡＢＰは、いずれも胆汁酸およびコレステロールの恒常性に関与する。本明細書において開示されている方法および医薬組成物において使用するためのＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲと結合し活性化することができる任意の化学的化合物または生体分子（例えば、タンパク質または抗体）であってよい。例えば、ＧＷ４０６４（３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（３’−カルボキシ−２−クロロスチルベン−４−イル）オキシメチル−５−イソプロピルイソオキサゾール）、ならびにケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、リトコール酸（ＬＣＡ）およびデオキシコール酸（ＤＣＡ）等の胆汁酸は、ＦＸＲのアゴニストとして作用することが公知である。ＦＸＲアゴニストの追加例は、米国公開第２０１００１８４８０９号、同第２０１００２１０６６０号、同第２０１２０２３２１１６号、同第２０１４０２２１６５９号、同第２０１４００３９００７号、同第２０１４０１８７６３３号、同第２０１４０１３４２６２号および同第２０１４００５７８８６号に見出すことができる。本出願において引用されているすべての刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。
【０１２０】
ＦＸＲは、肝臓における胆汁酸の合成出力および腸におけるそれらの再生利用を（胆汁酸結合タンパク質を調節することによって）モジュレートする核胆汁酸センサーであることが示唆される。胆汁酸の生理学を超えて、ＦＸＲは、病因に関連があり、コレステロール胆石、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症または肥満等の代謝障害、炎症性腸疾患または胆汁鬱滞の慢性肝内形態等の慢性炎症性疾患および多くの他の疾患のように多様な疾患の処置の
ための、多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与し得る（Ｃｌａｕｄｅｌら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００５年、２５巻、１０号、２０２０〜２０３０頁；Ｗｅｓｔｉｎら、Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、５巻、８号、７１９〜７２７頁を参照）。
【０１２１】
ＦＸＲは、肝臓における応答遺伝子の複雑なパターンを調節する。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響を与える。ＦＸＲの機能分析の過程で、分析された第１の調節ネットワークは胆汁酸合成の調節であった。ＬＸＲは、調節核内受容体ＬＲＨ−１の誘導によってコレステロールの胆汁酸への変換の鍵酵素であるＣｙｐ７Ａ１を誘導するのに対し、ＦＸＲは、ＬＲＨ−１よりも優勢に抑圧するさらなる核内受容体であるＳＨＰをコードするｍＲＮＡの上方調節によって、Ｃｙｐ７Ａ１の誘導を抑圧する。ＦＸＲは、この経路の最終生成物であるコール酸（ＣＡ）またはケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）等の一次胆汁酸と結合することから、これは、遺伝子発現レベルでのフィードバック阻害の例とみなすことができる（Ｇｏｏｄｗｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２０００年、６巻、３号、５１７〜５２６頁；Ｌｕら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２０００年、６巻、３号、５０７〜５１５頁）。ＳＨＰを介する胆汁酸合成の抑圧と並行して、ＦＸＲは、肝細胞の細胞質ゾルから、胆汁の起源である小さな胆管分岐である細管への毒性胆汁酸の排出を司る、様々ないわゆるＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセットのための）輸送体を誘導する。ＦＸＲのこの肝臓保護機能は、ＦＸＲノックアウトマウスの分析により最初に明らかになったものであり（Ｓｉｎａｉら、Ｃｅｌｌ、２０００年、１０２巻、６号、７３１〜７４４頁）、ここでは、肝臓におけるいくつかのＡＢＣ輸送体の過少または過剰発現が示された。さらなる詳細な分析は、主な胆汁酸塩排泄ポンプＢＳＥＰまたはＡＢＣＢ１１（Ａｎａｎｔｈａｎａｒａｙａｎａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ、２００１年、２７６巻、３１号、２８８５７〜２８８６５頁；Ｐｌａｓｓら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、３５巻、３号、５８９〜９６頁）、ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質輸送を媒介する鍵酵素、ＰＬＴＰ（Ｕｒｉｚａｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ、２０００年、２７５巻、５０号、３９３１３〜３９３１７頁）、ならびにリン脂質のための２つの鍵細管膜輸送体、ＭＲＰ−２（ＡＢＣＣ４）（Ｋａｓｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ、２００２年、２７７巻、４号、２９０８〜２９１５頁）およびＭＤＲ−３（ＡＢＣＢ４）（Ｈｕａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ、２００３年、２７８巻、５１号、５１０８５〜５１０９０頁）が、ＦＸＲによるリガンド指向性転写活性化の直接標的であることを明らかにした（Ｍｉｙａｔａ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００５年、３１２巻、２号、７５９〜７６６頁；Ｒｉｚｚｏら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  −  Ｉｍｍｕｎｅ，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２００５年、５巻、３号、２８９〜３０３頁を参照）。
【０１２２】
投薬および投与
活性成分を単独で投与することが可能であるが、後述するとおりの医薬製剤または医薬組成物としてそれらを提示することが好ましい場合がある。獣医およびヒト使用の両方のための本開示の製剤は、活性成分の少なくとも１つを、それのための１つまたは複数の許容される担体および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「許容される」ものでなくてはならない。
【０１２３】
活性成分のそれぞれを、従来の担体および添加剤とともに製剤化することができ、これらは、通常の実務に従って選択される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等
を含有することができる。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達が意図されている場合、一般的に、等張性となる。すべての製剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）において説明されているもの等の添加剤を任意選択で含有する。添加剤は、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、デキストリン等の炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等を含む。製剤のｐＨは、約３から約１１の範囲であるが、通常、約７から１０である。
【０１２４】
活性成分の治療有効量は、従来の用量漸増研究を使用し、熟練した臨床医によって容易に決定することができる。典型的には、活性成分は、０．０１ミリグラムから２グラムの用量で投与されることになる。一実施形態では、投薬量は、約１０ミリグラムから４５０ミリグラムとなる。別の実施形態では、投薬量は、約２５から約２５０ミリグラムとなる。別の実施形態では、投薬量は、約５０または１００ミリグラムとなる。一実施形態では、投薬量は、約１００ミリグラムとなる。活性成分は、１日に１回、２回または３回投与され得ることが企図されている。また、活性成分は、１週間に１回もしくは２回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、または６週間に１回投与され得る。
【０１２５】
活性成分について、医薬組成物は、上述の投与ルートに好適なものを含むことができる。製剤は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。そのような方法は、活性成分を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって、調製される。
【０１２６】
経口投与に好適な製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含有する、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤等の不連続単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁物として；または水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として提示され得る。活性成分を、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。ある特定の実施形態では、活性成分を、皮下注射として投与してよい。
【０１２７】
錠剤は、任意選択で１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械内で、粉末または顆粒等の自由流動性（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ）形態の活性成分を、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤または表面活性剤と任意選択で混合して、圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、好適な機械内で、不活性液体賦形剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成型することによって作製され得る。錠剤は、任意選択で、コーティングされていても、切り込み線が入れられていてもよく、そして任意選択で、そこからの活性成分の緩徐または制御放出を提供するように製剤化される。
【０１２８】
活性成分は、状態に適切な任意のルートによって投与することができる。好適なルートは、経口、経直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等を含む。好ましいルートは、例えばレシピエントの状態により変わり得ることが理解される。ある特定の実施形態では、活性成分は経口で生物学的に利用可能であり、したがって、経口で投薬することができる。一実施形態では、患者はヒトである。
【０１２９】
本明細書において開示されている方法における組合せで使用する場合、ＡＳＫ１阻害剤
およびＦＸＲアゴニストは、単一の医薬組成物で一緒に、または１より多くの医薬組成物で別個に（同時または逐次的にのいずれかで）投与することができる。ある特定の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤およびＦＸＲアゴニストは、一緒に投与される。他の実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤およびＦＸＲアゴニストは、別個に投与される。一部の態様では、ＡＳＫ１阻害剤は、ＦＸＲアゴニストの前に投与される。一部の態様では、ＦＸＲアゴニストは、ＡＳＫ１阻害剤の前に投与される。別個に投与される場合、ＡＳＫ１阻害剤およびＦＸＲアゴニストは、同じまたは異なる送達ルートによって、患者に投与することができる。
【０１３０】
医薬組成物
本開示の医薬組成物は、有効量のＡＳＫ１阻害剤および有効量のＦＸＲアゴニストを提供する。
【０１３１】
経口使用に使用される場合、例えば、錠剤、口内錠、ロゼンジ剤、水性もしくは油懸濁物、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のための、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製されてよく、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つまたは複数の剤を含有してよい。活性成分を、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される添加剤と混和して含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム等の不活性賦形剤；例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸等の造粒および崩壊剤；例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤；ならびに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供するためのマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独で、またはワックスとともに用いてよい。
【０１３２】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体賦形剤、例えばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油等の油状媒体と混合される軟ゼラチンカプセル剤として供給されてもよい。
【０１３３】
本開示の水性懸濁物は、活性材料を、水性懸濁物の製造に好適な添加剤と混和して含有する。そのような添加剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム等の、懸濁化剤、ならびに、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）等の、分散または湿潤剤を含む。水性懸濁物は、例えば、エチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート等の、１つまたは複数の保存剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、および例えばスクロースまたはサッカリン等の１つまたは複数の甘味剤を含有してもよい。
【０１３４】
油懸濁物は、活性成分を、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油等の植物油に、または、例えば、流動パラフィン等の鉱油に懸濁させることによって、製剤化され得る。経口懸濁物は、例えば、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコール等の増粘剤を含有してよい。口当たりの良い経口調製物を提供するために、例えば、上記で説明したもの等の甘味剤、および香味剤を添加してよい。これらの組成物は、例えば、アスコルビン酸等の酸化防止剤の添加によって、保存され得る。
【０１３５】
水の添加による水性懸濁物の調製に好適な本開示の分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を、分散または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の保存剤と混和して提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤の例示としては、上記で開示されているものが挙げられる。追加の添加剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。
【０１３６】
本開示の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、例えば、流動パラフィン等の鉱油、またはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム等の天然に存在するガム、例えば、大豆レシチン等の天然に存在するホスファチド、例えば、ソルビタンモノオレエート等の脂肪酸およびへキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、ならびに、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物を含む。乳剤は、甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース等の甘味剤とともに製剤化されてよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味または着色剤を含有してもよい。
【０１３７】
本開示の医薬組成物は、例えば、無菌注射用水性または油質懸濁物等、無菌注射用調製物の形態であってよい。この懸濁物は、上記で言及した好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って製剤化され得る。無菌注射用調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール溶液等の非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁物であってもよいし、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられ得る。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性固定油を用いてよい。加えて、例えば、オレイン酸等の脂肪酸も注射液の調製において同様に使用され得る。
【０１３８】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせてよい活性成分の量は、処置されている宿主および経口投与または皮下注射等の特定の投与モードに応じて変わることになる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで変わり得る適切かつ好都合な量の担体材料を配合した、およそ１から１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。投与のために簡単に測定可能な量を提供するように医薬組成物を調製することができる。例えば、点滴静注が意図されている水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で好適な体積の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含有してよい。皮下投与のために製剤化される場合、製剤は、典型的には、約２から約４か月の期間にわたって１か月につき約２回投与される。
【０１３９】
非経口投与に好適な製剤は、製剤を意図されているレシピエントの血液と等張性にする、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁物を含む。
【０１４０】
製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルで提
示することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することのみが必要とされるフリーズドライ（凍結乾燥）条件で貯蔵されてよい。即席の注射溶液および懸濁物は、先に記載した種類の、無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書において上記に列挙したとおりの日用量もしくは単位分割日用量の、またはその適切な画分の活性成分を含有するものである。
【０１４１】
一実施形態では、ＡＳＫ１阻害剤およびＦＸＲアゴニストを、組合せ製剤または別個の医薬組成物で一緒に投与してよく、ここで、各阻害剤は、任意の好適な剤形で製剤化されていてよい。ある特定の実施形態では、本明細書において提供されている方法は、ＡＳＫ１阻害剤および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物とＦＸＲアゴニストおよび薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物とを別個に投与するステップを含む。本開示による組合せ製剤は、ＡＳＫ１阻害剤およびＦＸＲアゴニストを、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する組合せ製剤は、意図されている投与方法に好適な任意の形態であってよい。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
肝疾患の処置および／または予防を必要とする患者において肝疾患を処置および／または予防する方法であって、前記患者に、治療有効量のＡＳＫ１阻害剤を、治療有効量の第２の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法。
（項２）
前記肝疾患が、慢性肝疾患、代謝性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）から選択される、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記ＡＳＫ１阻害剤が、式（Ｉ）
【化７】
2018188478.tif 000008
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−ＮＯ２、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ６から選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびフェノキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１から３個の置換基によって任意選択で置換されており；ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、これらのすべては、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、−ＣＮ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されているか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、アルコキシ、またはハロによって任意選択で置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７から選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されているが；但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも１個の環窒素原子を含み；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、独立に、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、ここで、各Ｒ４は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６から選択される１から５個の置換基で、任意選択でさらに置換されているか；または
Ｘ５およびＸ６またはＸ６およびＸ７が繋がって、任意選択で置換されている縮合アリールまたは任意選択で置換されている縮合ヘテロアリールを提供するが；
但し、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つは、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の少なくとも２つは、Ｃ（Ｒ４）であり；Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つは、Ｎである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項１から２のいずれか１項に記載の方法。
（項４）
前記ＡＳＫ１阻害剤が、式（ＩＩ）
【化８】
2018188478.tif 000009
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
Ｒ２１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ＮＯ２、Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＳＲ２６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｎ（Ｒ２６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、ＣＮ、およびＯＲ２６からなる群から選択される１から４個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、低級アルコキシ、ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから選択される１から３個の置換基で任意選択で置換されているか；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素と一緒になる場合には、ヘテロ環を形成し；
Ｒ２２は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＯＲ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＳＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２６、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）およびＮ（Ｒ２６）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２７から選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されており、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロ、オキソ、ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＣＮ、ＯＲ２６、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているが；但し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分は、少なくとも１個の環窒素原子を含み；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、ハロまたはシクロアルキルによって任意選択で置換されており；
Ｘ２１およびＸ２５は、独立に、Ｃ（Ｒ２３）またはＮであり、ここで、各Ｒ２３は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ、オキソ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）、ＣＮおよびＯＲ２６から選択される１から５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４は、独立に、Ｃ（Ｒ２３）、Ｎ、ＯまたはＳであるが；但し、Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の少なくとも１つは、Ｃ（Ｒ２３）であり；Ｘ２２、Ｘ２３およびＸ２４の１つのみが、ＯまたはＳである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項１から２のいずれか１項に記載の方法。
（項５）
前記ＡＳＫ１阻害剤が、式（ＩＩＩ）
【化９】
2018188478.tif 000010
の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物であって、式中、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは、１から３個のハロゲン原子で任意選択で置換されており；
Ｒ３２は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロで任意選択で置換されており；
Ｒ３３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３４は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＲ３ａまたは−ＮＨＲ３ａであり；
Ｒ３６は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または１もしくは２個のハロゲン原子で任意選択で置換されており；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、または、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、環中に、酸素または窒素原子を任意選択で含有する４から６員のヘテロ環式環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体もしくは混合物である、上記項１から２のいずれか１項に記載の方法。
（項６）
前記第２の治療剤がＦＸＲアゴニストである、上記項１から５のいずれか１項に記載の方法。
（項７）
前記ＡＳＫ１阻害剤および前記ＦＸＲアゴニストが一緒に投与される、上記項１から６のいずれか１項に記載の方法。
（項８）
前記ＡＳＫ１阻害剤および前記ＦＸＲアゴニストが別個に投与される、上記項１から７のいずれか１項に記載の方法。
（項９）
治療有効量のＡＳＫ１阻害剤および治療有効量のＦＸＲアゴニストを含む、医薬組成物。
（項１０）
薬学的に許容される担体をさらに含む、上記項９に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2018188478000001.pdf