(57)【要約】      （修正有）【課題】新規なヘテロアリール化合物及び該化合物を有効成分とする神経学的障害の治療、予防、又は管理するための医薬組成物。【解決手段】式（I)で示される化合物及び該化合物を有効成分とする医薬組成物。2018150349.tif 000339（nは、2、3、又は4であり、Wは、O、NR５、又はCH２であり、Xは、Nであり、Yは、N又はCHであり、各々のR１０及び各々のR１１は、独立に、H、F、OH、又は(C１-C４)アルキルであり、R３及びR４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体:
【化１】
2018150349.tif 000300
(式中、
nは、2、3、又は4であり;
Wは、O、NR5、又はCH2であり;
Xは、Nであり;
Yは、N又はCHであり;
各々のR10及び各々のR11は、独立に、H、F、OH、又は(C1-C4)アルキルであり;
【化２】
2018150349.tif 000301
は、
【化３】
2018150349.tif 000302
であり;
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されたヘテロシクリ
ルQを形成し;
Qは、
【化４】
2018150349.tif 000303
であり;
R5は、H又は(C1-C3)アルキルであり;
R7は、1〜3個の置換基で各々任意に置換された、5〜10員アリール又はヘテロアリール
であり;かつ
環Arは、1〜3個の置換基で各々任意に置換された、ベンゾ、ピラゾロ、ピリド、チエノ
、ピリミド、ピラジノ、フラノ、ピリダジノ、チアゾロ、又はイミダゾロ環であり;
但し:
Qが
【化５】
2018150349.tif 000304
である場合、
【化６】
2018150349.tif 000305
は、
【化７】
2018150349.tif 000306
ではない)。
【請求項２】
nが4である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
WがOである、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
R10及びR11がHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Qが、
【化８】
2018150349.tif 000307
である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R7が、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフル
オロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-
C3)アルコキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、フェニ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はナフチルである、請求項
5記載の化合物。
【請求項７】
式(III-a)を有する、請求項1記載の化合物:
【化９】
2018150349.tif 000308
。
【請求項８】
R7が、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフル
オロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-
C3)アルコキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、フェニ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はナフチルである、請求項
7記載の化合物。
【請求項９】
下記のものである、請求項7記載の化合物:
【化１０】
2018150349.tif 000309
。
【請求項１０】
式(III-c)を有する、請求項1記載の化合物:
【化１１】
2018150349.tif 000310
。
【請求項１１】
R7が、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフル
オロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-
C3)アルコキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、フェニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又はナフチルである、請求項
10記載の化合物。
【請求項１２】
下記のものである、請求項10記載の化合物:
【化１２】
2018150349.tif 000311
。
【請求項１３】
Qが、
【化１３】
2018150349.tif 000312
である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
環Arが、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフ
ルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3
)アルコキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に
選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ、ピラゾロ、チエノ、ピリミ
ド、ピラジノ、チアゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である、請求項13記載
の化合物。
【請求項１５】
式(IV-a)を有する、請求項1記載の化合物:
【化１４】
2018150349.tif 000313
。
【請求項１６】
環Arが、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフ
ルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C
1-C3)アルコキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベン
ゾ又はチエノ環である、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
下記のものである、請求項15記載の化合物:
【化１５】
2018150349.tif 000314
。
【請求項１８】
式(IV-b)を有する、化合物:
【化１６】
2018150349.tif 000315
(式中、環Arは、1〜3個の置換基で各々任意に置換された、ピラゾロ、ピリド、チエノ、
ピリミド、ピラジノ、フラノ、ピリダジノ、チアゾロ、又はイミダゾロ環である)。
【請求項１９】
環Arが、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフ
ルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3
)アルコキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に
選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、ピラゾロ、チエノ、ピリミド、ピラ
ジノ、チアゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である、請求項18記載の化合物
。
【請求項２０】
下記のものである、請求項18記載の化合物:
【化１７】
2018150349.tif 000316
。
【請求項２１】
式(IV-c)を有する、請求項1記載の化合物:
【化１８】
2018150349.tif 000317
。
【請求項２２】
環Arが、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフ
ルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3
)アルコキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に
選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ、ピラゾロ、チエノ、ピリミ
ド、ピラジノ、チアゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である、請求項21記載
の化合物。
【請求項２３】
下記のものである、請求項21記載の化合物:
【化１９】
2018150349.tif 000318
。
【請求項２４】
式(IV-d)を有する、請求項1記載の化合物:
【化２０】
2018150349.tif 000319
。
【請求項２５】
環Arが、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフ
ルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3
)アルコキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に
選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ、ピラゾロ、チエノ、ピリミ
ド、ピラジノ、チアゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である、請求項24記載
の化合物。
【請求項２６】
下記のものである、請求項24記載の化合物:
【化２１】
2018150349.tif 000320
。
【請求項２７】
式(IV-e)を有する、請求項1記載の化合物:
【化２２】
2018150349.tif 000321
。
【請求項２８】
環Arが、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフ
ルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3
)アルコキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に
選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ、ピラゾロ、チエノ、ピリミ
ド、ピラジノ、チアゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である、請求項27記載
の化合物。
【請求項２９】
下記のものである、請求項27記載の化合物:
【化２３】
2018150349.tif 000322
。
【請求項３０】
WがOであり;
nが4であり;かつ
R10及びR11の各々がHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
Qが、
【化２４】
2018150349.tif 000323
であり;かつ
環Arが、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフ
ルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3
)アルコキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に
選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ、ピラゾロ、ピリド、チエノ
、ピリミド、ピラジノ、フラノ、ピリダジノ、チアゾロ、又はイミダゾロ環である、請求
項30記載の化合物。
【請求項３２】
式(II-b)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体:
【化２５】
2018150349.tif 000324
(式中、
nは、2、3、又は4であり;
Wは、O、NR5、又はCH2であり;
【化２６】
2018150349.tif 000325
は、
【化２７】
2018150349.tif 000326
であり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであり;
各々のR10及び各々のR11は、独立に、H、F、OH、又は(C1-C4)アルキルであり;
R5は、H又は(C1-C3)アルキルであり;かつ
環Arは、1〜3個の置換基で各々任意に置換された、ベンゾ、ピラゾロ、ピリド、チエノ
、ピリミド、ピラジノ、フラノ、ピリダジノ、チアゾロ、又はイミダゾロ環であり;
但し:
Arが、任意に置換されたベンゾ環である場合、
【化２８】
2018150349.tif 000327
は、
【化２９】
2018150349.tif 000328
ではない)。
【請求項３３】
XがCHである、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体:
【化３０】
2018150349.tif 000329
(式中、
nは、2、3、又は4であり;
Wは、O、NR5、又はCH2であり;
【化３１】
2018150349.tif 000330
は、
【化３２】
2018150349.tif 000331
であり;
Xは、Nであり;
Yは、N又はCHであり;
各々のR10及び各々のR11は、独立に、H、F、OH、又は(C1-C4)アルキルであり;
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されたヘテロシクリ
ルQを形成し;
Qは、
【化３３】
2018150349.tif 000332
であり;
R5は、H又は(C1-C3)アルキルであり;かつ
R7は、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフル
オロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで置換された(C1-C3)ア
ルコキシルから選択される1個の置換基で任意に置換されている、フェニル、ピリジル、
ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はナフチルである)。
【請求項３５】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体:
【化３４】
2018150349.tif 000333
(式中、
nは、2、3、又は4であり;
Wは、O、NR5、又はCH2であり;
【化３５】
2018150349.tif 000334
は、
【化３６】
2018150349.tif 000335
であり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであり;
各々のR10及び各々のR11は、独立に、H、F、OH、又は(C1-C4)アルキルであり;
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されたヘテロシクリ
ルQを形成し;
Qは、
【化３７】
2018150349.tif 000336
であり;
R5は、H又は(C1-C3)アルキルであり;かつ
環Arは、1〜3個の置換基で各々任意に置換された、ベンゾ、ピラゾロ、ピリド、チエノ
、ピリミド、ピラジノ、フラノ、ピリダジノ、チアゾロ、又はイミダゾロ環であり;
但し:
Arが、任意に置換されたベンゾ環である場合、
【化３８】
2018150349.tif 000337
は、
【化３９】
2018150349.tif 000338
ではない)。
【請求項３６】
請求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは
立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項３７】
1種以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項36記載の医薬組成物。
【請求項３８】
CNS障害又は神経学的障害を治療、予防、又は管理するための医薬組成物であって、請
求項1〜35のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体
異性体を含む、前記医薬組成物。
【請求項３９】
前記障害が、パーキンソン病、運動障害、運動失調症、筋失調症、本態性振戦、ハンチ
ントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、進行性核上まひ、レット症候群、続発性パー
キンソニズム、痙直、遅発性ジスキネジア、ウィルソン病、ジスキネジア、又はレストレ
スレッグ症候群である、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記障害が、統合失調症、精神病、統合失調症関連障害、統合失調症スペクトラム障害
、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様
障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、統合
失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病の要素を有する疾患、精神病性障害、短
期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障
害、物質誘発性精神病性障害、一般的な医学的疾患による精神病性障害、精神病性情動障
害、攻撃性、せん妄、興奮性精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、又はNO
S精神病である、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記障害が、情動障害;鬱病;軽度、中等度、もしくは重度型の大鬱病エピソード;躁病
性もしくは混合性気分エピソード;軽躁病性気分エピソード;非定型の特徴を伴う鬱病エピ
ソード;メランコリアの特徴を伴う鬱病エピソード;緊張病の特徴を伴う鬱病エピソード;
分娩後の発症を伴う気分エピソード;卒中後鬱病;大鬱病性障害;単極性鬱病;治療抵抗性鬱
病;気分変調症性障害;小鬱病性障害;月経前不快気分障害;統合失調症の精神病後鬱病性障
害;精神病性障害に併発する大鬱病性障害;双極性障害;双極I型障害;双極II型障害;気分循
環性障害;季節性情動障害;注意欠陥障害;又は注意欠陥多動性障害である、請求項38記載
の医薬組成物。
【請求項４２】
前記障害が、中毒又は物質乱用もしくは依存である、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記障害が、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、
認知症、気分障害、不安症、強迫性障害、目眩、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴
う感作、炎症性疼痛、線維筋痛、片頭痛、認知障害、認知機能障害、統合失調症と関連す
る認知機能障害、アルツハイマー病における認知欠陥、パーキンソン病における認知欠陥
、多発性硬化症、睡眠障害、摂食障害、又は自閉症である、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項４４】
第二の活性剤をさらに含む、請求項38〜43のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(I.分野)
本明細書に提供されるのは、中枢神経系(CNS)障害又は神経学的障害などの様々な障害
又は疾患を治療するのに有用なヘテロアリール化合物である。また本明細書に提供される
のは、該化合物を含む組成物及びその使用方法である。
【背景技術】
【０００２】
(II.背景)
基底核は、大脳皮質を、行動を生起させる脳システムに接続している。線条体は、新皮
質のグルタミン酸作動性ニューロンからの感覚入力を受容する。線条体のニューロンの95
％超は、いくつかの精神運動機能に関与するGABA作動性中型有棘ニューロンである。これ
らのニューロンの活性は、ドーパミンによって調節される。ドーパミンは、Gタンパク質
共役受容体(例えば、D1、D2、D3、D4、及びD5受容体)を介して細胞活性に対するその機能
を発揮し、異常なドーパミンシグナル伝達は、いくつかの疾患、例えば、統合失調症、精
神病、パーキンソン病、運動障害、及び他のニューロン障害、例えば、注意欠陥多動性障
害、鬱病、及び中毒に関係があるとされている。
【０００３】
パーキンソン病は、黒質緻密部におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とす
る。パーキンソン病の治療は、ドーパミン前駆体であるL-ドーパによるか、又はプラミペ
キソールもしくはロピニロールなどのドーパミンアゴニストの投与によるかのいずれかで
、この線条体へのドーパミン入力の喪失に対抗する補充療法に重点を置いている。これら
の治療は有効であるものの、改善された薬物治療の必要性が存在する。直接的なドーパミ
ンアゴニストは、L-ドーパよりも効果が低い。L-ドーパは、最も効果的な薬物であるが、
半減期が短く、結果として生じる血漿濃度の変動は、ジスキネジアの発症と関連している
。改善された効力とより持続的な血漿暴露を生じさせるより長い半減期とを有するドーパ
ミンアゴニストは、パーキンソン病のための改善された薬物治療であると予想される。
【０００４】
対照的に、統合失調症は、特に間接経路における、線条体ドーパミン階調の増加と関連
している。したがって、現在の抗精神病薬の臨床的効力は、D2アンタゴニストとしてのそ
の効力と相関する。しかしながら、これらの薬剤は、急性及び慢性投与後に錐体外路性及
び他の運動性有害作用(パーキンソニズム、筋失調症、静座不能、遅発性ジスキネジア)を
生じさせることが知られている。多くの抗精神病薬の1つの薬理学的特徴は、それらが、
通常、D2/β-アレスチン/Akt-GSK経路を遮断するということであり、該経路は、長い間、
統合失調症に関係があるとされている一方、c-AMP経路において様々な効果を有している
。
【０００５】
ドーパミン部分アゴニストは、「第三世代」抗精神病薬と称されている。これらは、そ
の薬理学的作用が、ドーパミン階調及び発現レベル及び余剰受容体に依存的であるという
点で第一世代及び第二世代と異なっている。例えば、アリピプラゾールは、シナプス前D2
自己受容体における及び低ドーパミン階調の条件における部分アゴニストであることが報
告されている。実際、部分アゴニストは、その高い余剰受容体のために、これらの受容体
においてより大きい効力を有する。しかしながら、統合失調症と同様に、高ドーパミンの
条件下において、アリピプラゾールなどの効力の低い部分アゴニストは、線条体における
ドーパミンシグナル伝達の不完全な遮断のために運動性副作用が軽減された、効果的な抗
精神病薬である。
【０００６】
CNS障害は、様々な重症度で広範な集団に影響を及ぼす。例えば、統合失調症は、原因
不明の精神病理学的障害であり、通常、成人早期に初めて現れ、かつ精神病症状、段階的
な進行及び発達、並びに社会的行動及び職業能力の低下などの特徴によって示される。特
徴的な精神病症状としては、思考内容の障害(例えば、多重な、断片的な、支離滅裂な、
信じ難い、もしくは単に妄想的な内容、又は被害妄想)、及び精神構造の障害(例えば、連
想の喪失、想像の飛躍、支離滅裂、又は不可解性)、並びに知覚の障害(例えば、幻覚)、
感情の障害(例えば、表面的な又は不適切な感情)、自己認識の障害、意思の障害、衝動の
障害、及び対人関係の障害、並びに精神運動障害(例えば、緊張病)が挙げられる。他の症
状もまた、この障害と関連している。例えば、「精神障害の診断及び統計マニュアル(Dia
gnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」、第4版、アメリカ精神医学会
(1997)(DSM-IV(商標))を参照されたい。
【０００７】
統合失調症は、様々な亜型に分類することができる。例えば、妄想型は、妄想及び幻覚
、並びに思考障害、まとまりのない行動、及び感情平板化の欠如を特徴とする。破瓜型統
合失調症とも呼ばれる破瓜型は、思考障害と感情平板化の両方の存在を特徴とする。緊張
病型は、緊張病性昏迷及び蝋屈症の症状を含む顕著な精神運動の混乱を特徴とする。鑑別
不能型では、精神病症状は存在するが、妄想型、破瓜型、又は緊張病型の基準は満たされ
ていない。
【０００８】
統合失調症の症状は、通常、3つの広範なカテゴリー、すなわち、陽性症状、陰性症状
、及び認知症状として現われる。陽性症状は、幻覚、まとまりのない会話、及び妄想など
の、通常体験の過剰を示す症状である。陰性症状は、患者が、快感消失、意欲の欠如、快
楽経験の不能、及び社会的相互作用の欠如などの、通常体験の欠如を患う症状である。認
知症状は、持続的注意力の欠如、記憶力の低下、及び意思決定の欠陥などの、統合失調症
における認知機能障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状の治療においては幾分
効果があるが、陰性症状又は認知症状の治療においてはあまり効果がない。例えば、現在
の定型又は非定型抗精神病薬は、統合失調症の認知症状又は陰性症状に対処せず、患者の
約40％で陽性症状を治療するに過ぎない。
【０００９】
認知機能障害は、認知機能又は認知領域、例えば、作業記憶、注意及び警戒、言語の学
習及び記憶、視覚的な学習及び記憶、推理及び問題解決、例えば、実行機能、処理速度、
及び/又は社会的認知の低下を含む。特に、認知機能障害は、注意の欠陥、まとまりのな
い思考、緩慢な思考、理解の困難、乏しい集中力、問題解決の障害、乏しい記憶力、思考
表現の困難、思考と感情と行動の統合の困難、又は無関係な思考の消去の困難を示すこと
がある。
【００１０】
これらの及びその他のCNS障害又は神経学的障害、例えば、とりわけ、パーキンソン病
、運動障害、情動障害、中毒は、多くの患者の健康及び生活の質に影響を及ぼし続ける。
したがって、望ましくない副作用が軽減された、様々なCNS障害又は神経学的障害の効果
的な治療が依然として大いに必要とされている。
【００１１】
本出願の本節における参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願の先行技術であ
ることを認めるものとして解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１２】
(III.概要)
本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしく
は立体異性体である:
【化１】
2018150349.tif 000002
(式中、R1、R2、R3、R4、R10、R11、X、Y、W、及びnは、本明細書中の別所で定義されて
いる)。該化合物は、様々な疾患又は障害、例えば、CNS障害及び神経学的障害を治療する
のに有用である。
【００１３】
また本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許
容し得る塩もしくは立体異性体、及び医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体を
含む、組成物又は剤形である。一実施態様において、本明細書に提供される組成物又は剤
形は、1種以上の追加の活性成分と共投与することができる。一実施態様において、本明
細書に提供される組成物又は剤形は、1種以上の追加の活性成分をさらに含むことができ
る。
【００１４】
また本明細書に提供されるのは、該化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは
立体異性体、或いは本明細書に提供される組成物を用いた、CNS障害又は神経学的障害な
どの様々な障害の治療、予防、及び/又は管理、例えば、障害の1以上の症状の治療、予防
、及び/又は改善の方法である。一実施態様において、本明細書に提供される方法は、対
象に第二の活性剤を投与することをさらに含む。
【００１５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、CNS障害又は神経学的障害を治療、
予防、又は管理する方法であって、対象に、治療的又は予防的有効量の本明細書に提供さ
れる化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体を投与することを含む
、方法である。
【００１６】
一実施態様において、本明細書に提供される障害としては、統合失調症、精神病、統合
失調症関連障害、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS
統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリテ
ィ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、
精神病、精神病の要素を有する疾患、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー
病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、一
般的な医学的疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮性精神
病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、又はNOS精神病が挙げられるが、これら
に限定されない。
【００１７】
別の実施態様において、本明細書に提供される障害としては、パーキンソン病、運動障
害、運動失調症、筋失調症、本態性振戦、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌ
ス、進行性核上まひ、レット症候群、続発性パーキンソニズム、痙直、遅発性ジスキネジ
ア、ウィルソン病、ジスキネジア、又はレストレスレッグ症候群が挙げられるが、これら
に限定されない。
【００１８】
別の実施態様において、本明細書に提供される障害としては、情動障害;鬱病;軽度、中
等度、もしくは重度型の大鬱病エピソード;躁病性もしくは混合性気分エピソード;軽躁病
性気分エピソード;非定型の特徴を伴う鬱病エピソード;メランコリアの特徴を伴う鬱病エ
ピソード;緊張病の特徴を伴う鬱病エピソード;分娩後の発症を伴う気分エピソード;卒中
後鬱病;大鬱病性障害;治療抵抗性鬱病;気分変調症性障害;小鬱病性障害;月経前不快気分
障害;統合失調症の精神病後鬱病性障害;精神病性障害に併発する大鬱病性障害(例えば、
妄想性障害もしくは統合失調症);双極性障害;双極I型障害;双極II型障害;気分循環性障害
;注意欠陥障害(ADD);又は注意欠陥多動性障害(ADHD)が挙げられるが、これらに限定され
ない。
【００１９】
別の実施態様において、本明細書に提供される障害としては、中毒又は物質乱用が挙げ
られるが、これらに限定されない。
【００２０】
別の実施態様において、本明細書に提供される障害としては、心的外傷後ストレス障害
、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、認知症、気分障害、不安症、鬱病、大鬱
病性障害、単極性鬱病、治療抵抗性鬱病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫
性障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、目眩、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛
を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛、片頭痛、認知機能障害、統合失調症と関連する認知
機能障害、アルツハイマー病における認知欠陥、パーキンソン病における認知欠陥、運動
障害、レストレスレッグ症候群、多発性硬化症、睡眠障害、物質乱用もしくは依存、中毒
、摂食障害、又は自閉症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、統合失調症、精神病、又はパーキン
ソン病を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、
又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組
成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
【００２２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、運動失調症、筋失
調症、本態性振戦、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、パーキンソン病、
進行性核上まひ、レット症候群、続発性パーキンソニズム、痙直、遅発性ジスキネジア、
ウィルソン病、ジスキネジア、及びレストレスレッグ症候群を含む、パーキンソン病又は
運動障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物
、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬
組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
【００２３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、統合失調症関連障
害、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、
統合失調感情障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティ障害、スキ
ゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神
病の要素を有する疾患、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、
パーキンソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイ
ン、アルコール、アンフェタミン)、一般的な医学的疾患による精神病性障害、精神病性
情動障害、攻撃性、せん妄、興奮性精神病、トゥレット症候群、躁障害、及び器質性精神
病、NOS精神病を含む、統合失調症、精神病、又は関連障害を治療、予防、及び/又は管理
する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もし
くは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与
することを含む、方法である。
【００２４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、軽度、中等度、又
は重度型の大鬱病エピソード;躁病性又は混合性気分エピソード;軽躁病性気分エピソード
;非定型の特徴を伴う鬱病エピソード;メランコリアの特徴を伴う鬱病エピソード;緊張病
の特徴を伴う鬱病エピソード;分娩後の発症を伴う気分エピソード;卒中後鬱病;大鬱病性
障害;治療抵抗性鬱病;気分変調症性障害;小鬱病性障害;月経前不快気分障害;統合失調症
の精神病後鬱病性障害;妄想性障害又は統合失調症などの精神病性障害に併発する大鬱病
性障害;双極性障害、例えば、双極I型障害、双極II型障害、及び気分循環性障害、注意欠
陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)を含む、情動障害を治療、予防、及び/又は管理
する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もし
くは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与
することを含む、方法である。
【００２５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、アルコール、アンフェタミン、コカ
イン、及び/又はオピエート中毒を含む、中毒、物質乱用を治療、予防、及び/又は管理す
る方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしく
は立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与す
ることを含む、方法である。
【００２６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、心的外傷後ストレス障害、行動障害
、神経変性疾患、アルツハイマー病、認知症、気分障害、不安症、鬱病、大鬱病性障害、
単極性鬱病、治療抵抗性鬱病、気分変調症、情動障害、季節性情動障害、強迫性障害、注
意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、目眩、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作
、炎症性疼痛、線維筋痛、片頭痛、認知機能障害、統合失調症と関連する認知機能障害、
アルツハイマー病における認知欠陥、パーキンソン病における認知欠陥、運動障害、レス
トレスレッグ症候群、多発性硬化症、睡眠障害、物質乱用もしくは依存、中毒、摂食障害
、又は自閉症を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化
合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される
医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
【００２７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象、例えば、哺乳動物、例えば、
とりわけ、ヒト、齧歯類(例えば、マウス及びラット)、ネコ、イヌ、及び非ヒト霊長類に
おける、本明細書中の別所に提供される障害(例えば、CNS障害又は神経学的障害)を治療
、予防、及び/又は管理する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるの
は、対象、例えば、哺乳動物、例えば、とりわけ、ヒト、齧歯類(例えば、マウス及びラ
ット)、ネコ、イヌ、及び非ヒト霊長類における、本明細書中の別所に提供される障害(例
えば、CNS障害又は神経学的障害)と関連する1以上の症状を治療、予防、及び/又は改善す
る方法である。一実施態様において、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供され
る化合物をGタンパク質共役受容体と接触させることを含む。一実施態様において、本方
法は、本明細書に提供される化合物をD2受容体と接触させることを含む。
【００２８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、D2受容体活性を調節する方法である
。一実施態様において、本方法は、本明細書に提供される化合物をD2受容体と接触させる
ことを含み、これにより、D2受容体活性が増大する。一実施態様において、本方法は、本
明細書に提供される化合物をD2受容体と接触させることを含み、これにより、D2受容体活
性が減少する。
【００２９】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、D2受容体/β-アレスチン相互作用
を調節する方法である。一実施態様において、本方法は、本明細書に提供される化合物を
D2受容体と接触させることを含み、これにより、D2受容体/β-アレスチン相互作用が調節
される。一実施態様において、本方法は、本明細書に提供される化合物をD2受容体と接触
させることを含み、これにより、D2受容体/β-アレスチン活性が中和される。一実施態様
において、本方法は、本明細書に提供される化合物をD2受容体と接触させることを含み、
これにより、D2受容体/β-アレスチン活性が刺激される。一実施態様において、本方法は
、本明細書に提供される化合物をD2受容体と接触させることを含み、これにより、D2受容
体が刺激され、β-アレスチン動員が増大する。一実施態様において、本方法は、本明細
書に提供される化合物をD2受容体と接触させることを含み、これにより、D2受容体が中和
され、β-アレスチン動員が減少する。
【００３０】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、他の細胞機能を調節する方法であ
る。一実施態様において、本方法は、本明細書に提供される化合物をD2受容体と接触させ
ることを含み、これにより、D2受容体が刺激され、Gi-媒介性機構によるcAMP産生が減少
する。一実施態様において、本方法は、本明細書に提供される化合物をD2受容体と接触さ
せることを含み、これにより、D2受容体が中和され、D2媒介性のcAMP産生減少が妨げられ
る。
【００３１】
一実施態様において、本方法は、本明細書に提供される化合物を中枢神経系で発現され
るD2受容体と接触させることを含む。一実施態様において、本方法は、細胞を本明細書に
提供される化合物と接触させることを含む。例示的な実施態様において、該細胞は、例え
ば、MSN細胞、ニューロン細胞、又はグリア細胞などの、脳細胞である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
(IV.詳細な説明)
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者
によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されている全ての刊
行物及び特許は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００３３】
(A.定義)
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、「a」及び「an」という不定
冠詞、並びに「the」という定冠詞は、文脈から明らかにそうでないことが示されない限
り、複数形及び単数形の指示対象を含む。
【００３４】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「アルキル」という用語は、
直鎖又は分岐鎖飽和一価炭化水素基を指し、ここで、該アルキルは、1個以上の置換基で
任意に置換されていてもよい。ある実施態様において、アルキルは、1〜20個(C1-20)、1
〜15個(C1-15)、1〜12個(C1-12)、1〜10個(C1-10)、もしくは1〜6個(C1-6)の炭素原子を
有する直鎖飽和一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)
、3〜10個(C3-10)、もしくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基である
。本明細書で使用されるように、直鎖C1-6及び分岐鎖C3-6アルキル基は、「低級アルキル
」とも呼ばれる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体形
態、例えば、n-プロピル、イソプロピルを含む)、ブチル(全ての異性体形態、例えば、n-
ブチル、イソブチル、t-ブチルを含む)、ペンチル(全ての異性体形態を含む)、及びヘキ
シル(全ての異性体形態を含む)が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、C1-6ア
ルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖飽
和一価炭化水素基を指す。ある実施態様において、アルキルは、本明細書中の別所に記載
されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルキルは、1
個以上のハロで任意に置換されている。
【００３５】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「アルケニル」という用語
は、1個以上の、一実施態様において、1〜5個の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐
鎖一価炭化水素基を指す。アルケニルは、1個以上の置換基で任意に置換されていてもよ
い。「アルケニル」という用語は、当業者によって認識されるように、「シス」及び「ト
ランス」配置、又はその代わりに「E」及び「Z」配置を有する基も包含する。本明細書で
使用されるように、「アルケニル」という用語は、別途規定されない限り、直鎖アルケニ
ルと分岐鎖アルケニルの両方を包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6個の炭素原子
の直鎖不飽和一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を指す
。ある実施態様において、アルケニルは、2〜20個(C2-20)、2〜15個(C2-15)、2〜12個(C2
-12)、2〜10個(C2-10)、もしくは2〜6個(C2-6)の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3
〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、もしくは3〜6個(C3
-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルケニル基の例としては、エテニル、
プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルが挙げら
れるが、これらに限定されない。ある実施態様において、アルケニルは、本明細書中の別
所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルケ
ニルは、1個以上のハロで任意に置換されている。
【００３６】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「アルキニル」という用語
は、1個以上の、一実施態様において、1〜5個の炭素-炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐
鎖一価炭化水素基を指す。アルキニルは、1個以上の置換基で任意に置換されていてもよ
い。「アルキニル」という用語は、別途規定されない限り、直鎖アルキニルと分岐鎖アル
キニルの両方も包含する。ある実施態様において、アルキニルは、2〜20個(C2-20)、2〜1
5個(C2-15)、2〜12個(C2-12)、2〜10個(C2-10)、もしくは2〜6個(C2-6)の炭素原子の直鎖
一価炭化水素基、又は3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-1
0)、もしくは3〜6個(C3-6)の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基である。アルキニル基の例
としては、エチニル(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)が挙げられるが、これらに限
定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6個の炭素原子の直鎖不飽和一価炭化水素基
又は3〜6個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素基を指す。ある実施態様において、ア
ルキニルは、本明細書中の別所に記載されているように任意に置換されている。いくつか
の実施態様において、アルキニルは、1個以上のハロで任意に置換されている。
【００３７】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「シクロアルキル」という
用語は、環式の完全又は部分飽和架橋及び/又は非架橋炭化水素基又は環系を指し、これ
は、1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ある実施態様において、シクロア
ルキルは、3〜20個(C3-20)、3〜15個(C3-15)、3〜12個(C3-12)、3〜10個(C3-10)、又は3
〜7個(C3-7)の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、及びアダ
マンチルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、シクロアルキ
ルは、本明細書中の別所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施
態様において、シクロアルキルは、1個以上のハロで任意に置換されている。
【００３８】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「ヘテロアルキル」という
用語は、記述された数の炭素原子並びにO、N、Si、及びSからなる群から選択される1個以
上の、一実施態様において、1〜3個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖又は分岐鎖を指し
、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されており、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級
化されることができる。一実施態様において、ヘテロ原子(複数可)のO及びNは、ヘテロア
ルキル基の任意の内部位置に配置されることができる。一実施態様において、ヘテロ原子
(複数可)のS及びSiは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含む、ヘテ
ロアルキル基の任意の位置(例えば、内部又は末端位置)に配置されることができる。例と
しては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-C
H2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及
び-CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、-CH2-NH-O-CH3及
び-CH2-O-Si(CH3)3など、最大2個までのヘテロ原子が連続することができる。ある実施態
様において、ヘテロアルキルは、本明細書中の別所に記載されているように任意に置換さ
れている。いくつかの実施態様において、ヘテロアルキルは、1個以上のハロで任意に置
換されている。
【００３９】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「アルコキシル」又は「ア
ルコキシ」という用語は、記述された数の炭素原子、及び1個以上の、一実施態様におい
て、1〜3個のO原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、又は環式の炭化水素基、或い
はそれらの組合せを指し、ここで、少なくとも1個のO原子は、アルコキシル又はアルコキ
シ基が分子の残りの部分に結合している位置にある。アルコキシルの例としては、-O-CH3
、-O-CF3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-O-CH-(CH3)2、及び-O-CH2-CH2-O-CH3が挙げら
れるが、これらに限定されない。一実施態様において、アルコキシルは、本明細書中の別
所に記載されているように任意に置換されている。いくつかの実施態様において、アルコ
キシルは、1個以上のハロで任意に置換されている。
【００４０】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「アミノアルキル」又は「
アルキルアミノ」という用語は、記述された数の炭素原子、及び1個以上の、一実施態様
において、1〜3個のN原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、又は環式の炭化水素基
、或いはそれらの組合せを指し、ここで、少なくとも1個のN原子は、アミノアルキル又は
アルキルアミノ基が分子の残りの部分に結合している位置にある。アミノアルキルの例と
しては、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2-CH3、-N(CH3)-CH2-CH3、-NH-CH-(CH3)2、及び-NH-
CH2-CH2-N(CH3)2が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、アミノ
アルキルは、本明細書中の別所に記載されているように任意に置換されている。いくつか
の実施態様において、アミノアルキルは、1個以上のハロで任意に置換されている。
【００４１】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「アリール」という用語は
、少なくとも1個の芳香族炭化水素環を含む任意に置換された単環式又は多環式基又は環
系を指す。ある実施態様において、アリールは、6〜20個、6〜15個、又は6〜10個の環原
子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル
、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルが挙げられる
が、これらに限定されない。ある実施態様において、アリールは、二環式、三環式、又は
四環式炭素環であって、該環の1つが芳香族であり、該環のその他のもの(複数可)が、飽
和、部分不飽和、又は芳香族であってもよいもの、例えば、ジヒドロナフチル、インデニ
ル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)も指す。ある実施態様におい
て、アリールは、二環式、三環式、又は四環式環系であってもよく、その場合、該環の少
なくとも1つは芳香族であり、該環(複数可)の1つ又は複数は、飽和又は部分不飽和であり
、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含む。ある実施態様において
、アリールは、本明細書中の別所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換
されている。
【００４２】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「アリールアルキル」又は
「アラルキル」という用語は、アリールで置換された一価アルキル基を指す。アラルキル
の例としては、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない。ある実施態様において、
アルキルとアリールは両方とも、本明細書中の別所に記載されているように1個以上の置
換基で任意に置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「ヘテロアリールアルキル
」又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換された一価アルキル基
を指す。ある実施態様において、アルキルとヘテロアリールは両方とも、本明細書中の別
所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４４】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「ヘテロアリール」という
用語は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する少なくとも1個
の芳香環を含む、任意に置換された単環式又は多環式基又は環系を指す。一実施態様にお
いて、ヘテロアリール基の各々の環は、1個もしくは2個のO原子、1個もしくは2個のS原子
、及び/又は1〜4個のN原子を含むことができ、但し、各々の環中のヘテロ原子の総数は4
以下であり、各々の環は、少なくとも1個の炭素原子を含む。ある実施態様において、ヘ
テロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する。ある実施態様にお
いて、ヘテロアリールは、二環式、三環式、又は四環式環であって、該環の1つが、O、S
、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を有する芳香族であり、該環のその他
のもの(複数可)が、飽和、部分不飽和、又は芳香族であってもよく、かつ炭素環式である
か、又はO、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよいもの
も指す。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピ
リダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニ
ル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定され
ない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリ
ジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾ
フラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナ
フチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリド
ピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロ
ピリミジル、及びチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロ
アリール基の例としては、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフ
ラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、及びキサンテニルが挙げられる
が、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロアリールは、本明細書中の別
所に記載されているように1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「ヘテロシクロアルキル」
又は「ヘテロシクリル」という用語は、O、S、及びNから独立に選択される1個以上のヘテ
ロ原子を有する少なくとも1個の非芳香族環を含む、任意に置換された単環式又は多環式
基又は環系を指す。ある実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル基
は、3〜20個、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有する。ある
実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、三環
式、又は四環式環系であり、該環系は、縮合又は架橋環系を含んでいてもよく、及び該環
系では、窒素又は硫黄原子が任意に酸化されていてもよく、窒素原子が任意に四級化され
ていてもよく、環炭素原子がオキソで任意に置換されていてもよく、かついくつかの環が
、部分もしくは完全飽和、又は芳香族であってもよい。ヘテロシクロアルキル又はヘテロ
シクリルは、安定な化合物の生成をもたらすヘテロ原子又は炭素原子において主構造に結
合していてもよい。例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル
、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル
、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボ
リニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニ
ル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、
ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル
、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,
4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベ
ンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソク
マリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニ
ル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキ
サゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チア
モルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルが挙
げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロ
シクロアルキル環が1個以上のOを含むとき、該ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキル
は、「シクロアルコキシル」と呼ぶこともできる。ある実施態様において、ヘテロシクリ
ル又はヘテロシクロアルキルは、本明細書中の別所に記載されているように1個以上の置
換基で任意に置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「ハロゲン」、「ハロゲン
化物」、又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００４７】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「水素」という用語は、プ
ロトン(1H)、重水素(2H)、トリチウム(3H)、及び/又はそれらの混合物を包含する。本明
細書に記載の化合物において、水素によって占められる1以上の位置には、重水素及び/又
はトリチウムが濃縮されていてもよい。そのような同位体濃縮類似体は、市販供給源から
入手される好適な同位体標識出発材料から調製するか、又は公知の文献手順を用いて調製
することができる。
【００４８】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「任意に置換された」とい
う用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アル
コキシル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール
、又はヘテロシクリルなどの基が、例えば、(a)1個以上の、一実施態様において、1、2、
3、又は4個の置換基Q1で各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6ア
ルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及
びヘテロシクリル;並びに(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、オキソ(=O)、-C(O)Ra、
-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(
=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、
-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)N
RbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc(ここ
で、各々のRa、Rb、Rc、及びRdは、独立に、(i)水素;(ii)1個以上の、一実施態様におい
て、1、2、3、もしくは4個の置換基Q1で各々任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アル
ケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテ
ロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rb及びRcは、それらが結合して
いるN原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、3、もしくは4個の置換基Q1
で任意に置換された、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する)から独立に選
択される1個以上の置換基で置換されていてもよいことを意味することが意図される。本
明細書で使用されるように、置換されることができる全ての基は、別途規定されない限り
、「任意に置換されて」いる。
【００４９】
一実施態様において、各々のQ1は、(a)シアノ、ハロ、オキソ、及びニトロ;並びに(b)C
1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、
C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、
-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg
、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)OR
h、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NRe
S(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群から独
立に選択され;ここで、各々のRe、Rf、Rg、及びRhは、独立に、(i)水素;(ii)C1-6アルキ
ル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラ
ルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか;又は(iii)Rf及びRgは、それ
らが結合しているN原子と一緒に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する。
【００５０】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「医薬として許容し得る塩
」という用語は、無機酸及び有機酸を含む、医薬として許容し得る無毒の酸から;又は無
機塩基及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る無毒の塩基から調製される塩を指す。
一実施態様において、好適な無毒の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベ
ンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ
酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic)、ガラク
ツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニ
ル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸
、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「溶媒和物」」という用語
は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論的又は非化学量論的量の水をさら
に含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物
は水和物である。
【００５２】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「立体異性体」という用語
は、本明細書に提供される全てのエナンチオマー的/ステレオマー的に純粋な化合物及び
エナンチオマー的/ステレオマー的に濃縮された化合物を包含する。
【００５３】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「ステレオマー的に純粋な
」という用語は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を
実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物のステレ
オマー的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。2つ
のキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアス
テレオマーを実質的に含まない。典型的なステレオマー的に純粋な化合物は、約80重量％
を超える該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、
約90重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立
体異性体、約95重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物
の他の立体異性体、約97重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の
該化合物の他の立体異性体、又は約99重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約1
重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
【００５４】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「ステレオマー的に濃縮され
た」という用語は、約55重量％を超えるある化合物の1つの立体異性体、約60重量％を超
えるある化合物の1つの立体異性体、約70重量％を超える、又は約80重量％を超えるある
化合物の1つの立体異性体を含む組成物を意味する。
【００５５】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「エナンチオマー的に純粋な
」という用語は、1つのキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意
味する。同様に、「エナンチオマー的に濃縮された」という用語は、1つのキラル中心を
有する化合物のステレオマー的に濃縮された組成物を意味する。
【００５６】
ある実施態様において、本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「
光学活性のある」及び「エナンチオマー的に活性のある」は、約50％以上、約70％以上、
約80％以上、約90％以上、約91％以上、約92％以上、約93％以上、約94％以上、約95％以
上、約96％以上、約97％以上、約98％以上、約99％以上、約99.5％以上、又は約99.8％以
上のエナンチオマー過剰を有する、分子の集合体を指す。ある実施態様において、該化合
物は、当該ラセミ化合物の総重量に基づいて、約95％以上の所望のエナンチオマー及び約
5％以下のあまり好ましくないエナンチオマーを含む。
【００５７】
光学活性化合物を記載する際、R及びSという接頭辞を用いて、分子の絶対配置をそのキ
ラル中心(複数可)に関して示す。(+)及び(-)を用いて、化合物の旋光度、すなわち、偏光
面が光学活性化合物によって回転する方向を示す。(-)の接頭辞は、化合物が左旋性であ
ること、すなわち、化合物が偏光面を左又は反時計回りに回転させることを示す。(+)の
接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右又は時計回りに回
転させることを示す。しかしながら、旋光度の記号である(+)及び(-)は、分子の絶対配置
R及びSとは関連しない。
【００５８】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「約(about)」又は「約(appr
oximately)」という用語は、当業者によって決定された特定の値についての許容誤差を意
味し、これは、一つには、該値がどのようにして測定又は決定されるかということによっ
て決まる。ある実施態様において、「約(about)」又は「約(approximately)」という用語
は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。ある実施態様において、「約(about)」又
は「約(approximately)」という用語は、所与の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9
％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。
【００５９】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「医薬として許容し得る担
体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に
許容し得る賦形剤」という用語は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料
などの、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを指す。一実施態様において
、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、かつ過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免
疫原性、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織又は器官と接触さ
せて使用するのに好適であり、妥当な利益/リスク比に見合っているという意味において
、「医薬として許容し得る」。レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science a
nd Practice of Pharmacy)、第21版、Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, P
A, 2005;医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、第5版、
Roweら編、The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 
2005;及び医薬添加剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)、第3版、
Ash及びAsh編、Gower Publishing Company: 2007;医薬予備処方及び処方(Pharmaceutical
Preformulation and Formulation)、第2版、Gibson編、CRC Press LLC: Boca Raton, FL
, 2009を参照されたい。
【００６０】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「活性成分」及び「活性物
質」という用語は、単独で又は1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて、
疾病、障害、又は疾患の1以上の症状を治療、予防、又は改善するために対象に投与され
る化合物を指す。本明細書で使用されるように、「活性成分」及び「活性物質」は、本明
細書に記載の化合物の光学活性異性体であってもよい。
【００６１】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「薬物」及び「治療剤」と
いう用語は、疾病、障害、又は疾患の1以上の症状を治療、予防、管理、又は改善するた
めに対象に投与される化合物又はその医薬組成物を指す。
【００６２】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「治療する(treat)」、「治
療する(treating)」、及び「治療」という用語は、疾患もしくは障害、又は疾患もしくは
障害と関連する1以上の症状の根絶又は改善を指す。ある実施態様において、該用語は、
そのような疾患又は障害を有する対象への1以上の予防剤又は治療剤の投与によってもた
らされる、疾患又は障害の拡大又は悪化の最小化を指す。いくつかの実施態様において、
該用語は、他の追加の活性剤の有無を問わず、特定の疾患の症状の発症後の、本明細書に
提供される化合物の投与を指す。
【００６３】
本明細書で使用されるように、及び別途示されない限り、「予防する(prevent)」、「
予防する(preventing)」、及び「予防」という用語は、疾患もしくは障害、又はその1以
上の症状の発症、再発、又は拡大の予防を指す。ある実施態様において、該用語は、他の
追加の活性化合物の有無を問わず、症状の発症前の、特に、本明細書に提供される疾患又
は障害のリスクがある患者への、本明細書に提供される化合物による治療又は該化合物の
投与を指す。該用語は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を包含する。特に疾患の家族歴
のある患者は、ある実施態様での予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病歴を
有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、「予防」という用語は、「予防的治
療」という用語と互換的に使用することができる。
【００６４】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「管理する(manage)」、「
管理する(managing)」、及び「管理」という用語は、疾患もしくは障害、又はその1以上
の症状の進行、拡大、又は悪化の予防又は緩徐化を指す。多くの場合、予防剤及び/又は
治療剤から対象が得る有益な効果は、該疾患又は障害の治癒をもたらさない。この点で、
「管理する(managing)」という用語は、特定の疾患に罹患してしまった患者を、該疾患の
再発を予防又は最小化することを目指して治療することを包含する。
【００６５】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、特定の医薬組成物の投与に
よる特定の障害の症状の「改善」は、永続的であるか一時的であるか、持続的であるか一
過性であるかを問わず、該組成物の投与に起因し得る又は該組成物の投与と関連し得る任
意の緩和を指す。
【００６６】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、化合物の「治療的有効量」
は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理において治療的利益を提供するか、又は該疾患
もしくは障害と関連する1以上の症状を遅延もしくは最小化するのに十分な量である。化
合物の治療的有効量は、該疾患又は障害の治療又は管理において治療的利益を提供する、
単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的有効量」という用語
は、治療全体を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低減もしくは回避す
るか、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
【００６７】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、化合物の「予防的有効量」
は、疾患もしくは障害を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合
物の予防的有効量は、該疾患の予防において予防的利益を提供する、単独の又は他の薬剤
と組み合わせた治療剤の量を意味する。「予防的有効量」という用語は、予防全体を改善
するか、又は別の予防剤の予防効力を増強する量を包含することができる。
【００６８】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「対象」という用語は、限
定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ
、ラット、マウスなどを含む、哺乳動物などの動物を含むように本明細書で定義される。
具体的な実施態様において、対象はヒトである。
【００６９】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「神経学的障害」という用
語は、哺乳動物の中枢神経系又は末梢神経系の任意の疾病を指す。「神経学的障害」とい
う用語は、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側
索硬化症)、神経精神病(例えば、統合失調症、及び全般性不安障害などの不安症)、並び
に情動障害(例えば、鬱病及び注意欠陥障害)を含むが、これらに限定されない。例示的な
神経学的障害としては、MLS(小脳性運動失調症)、ハンチントン病、ダウン症候群、多発
梗塞性認知症、鬱病(例えば、大鬱病性障害、気分変調症、及び双極性鬱障害)、認知症、
運動障害、精神病、アルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などが挙げられるが、こ
れらに限定されない。「神経学的障害」には、該障害と関連する任意の疾病も含まれる。
例えば、神経変性障害を治療する方法は、神経変性障害と関連する記憶喪失及び/又は認
知喪失を治療する方法を含む。例示的な方法は、神経変性障害に特徴的なニューロン機能
の喪失を治療又は予防することも含む。
【００７０】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「精神病」、「統合失調症
」、「強迫性障害」、「物質乱用」、「不安症」、「摂食障害」、「片頭痛」という用語
、及び本明細書中の別所に記載されている他のCNS障害は、当技術分野におけるその通義
と一致するように本明細書で使用される。例えば、「精神障害の診断及び統計マニュアル
(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」、第4版、アメリカ精神医
学会(1997)(DSM-IV(商標))を参照されたい。
【００７１】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「情動障害」という用語は
、鬱病、注意欠陥障害、多動性を伴う注意欠陥障害、双極性状態、及び躁状態などを含む
。さらに、いくつかの実施態様において、情動障害は、不安障害(例えば、パニック障害
、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、
全般性不安障害、一般的な医学的疾患による不安障害)などを含むことができる。「注意
欠陥障害」(ADD)及び「多動性を伴う注意欠陥障害」(ADDH)、又は注意欠陥多動性障害(AD
HD)という用語は、「精神障害の診断及び統計マニュアル(Diagnostic and Statistical M
anual of Mental Disorders)」、第4版、アメリカ精神医学会(1997)(DSM-IV(商標))に見
られる通義に従って本明細書で使用される。
【００７２】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「鬱病」という用語は、限
定されないが、大鬱病性障害(MDD)、双極性障害、季節性情動障害(SAD)、気分変調症、及
び治療抵抗性鬱病を含む、全ての形態の鬱病を含む。「大鬱病性障害」は、本明細書にお
いて、「単極性鬱病」及び「大鬱病」と互換的に使用される。「鬱病」には、全ての形態
の疲労(例えば、慢性疲労症候群)及び認知欠陥などの、鬱病と関連することが多い任意の
疾病も含まれ得る。
【００７３】
本明細書で使用されるように、及び別途規定されない限り、「疼痛」という用語は、不
快な感覚体験及び感情体験を指す。本明細書で使用される「疼痛」という用語は、全ての
範疇の疼痛を指し、これには、刺激又は神経応答に関して記載される疼痛、例えば、体性
痛(有害刺激に対する正常な神経応答)及び神経因性疼痛(明確な有害入力がないことが多
い、損傷を受けた又は変化を受けた感覚経路の異常な応答);時間に関して分類される疼痛
、例えば、慢性疼痛及び急性疼痛;例えば、軽度、中等度、又は重度のような、その重症
度に関して分類される疼痛;並びに疾患状態又は症候群の症状又は結果である疼痛、例え
ば、炎症性疼痛、癌性疼痛、AIDSの疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、及び糖
尿病性末梢神経因性疼痛が含まれる(例えば、引用によりその全体が本明細書中に組み込
まれている、「ハリソン内科学原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)」、
93〜98ページ(Wilsonら編、第12版、1991年);Williamsらの文献、J.of Med.Chem. 42:148
1-1485(1999)を参照されたい)。「疼痛」は、混合病因による疼痛、二重機構疼痛、異痛
症、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、痛感過敏、感覚異常、及び痛覚過敏を含むこ
とも意図される。さらに、「疼痛」という用語は、神経系の機能不全から生じる疼痛:神
経因性疼痛の臨床的特徴と、考え得る一般的な病態生理学的機構とを併せ持つが、神経系
の任意の部分における特定可能な病変によって引き起こされるのではない器質性疼痛状態
を含む。
【００７４】
(B.化合物)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物、又はその医薬とし
て許容し得る塩もしくは立体異性体である:
【化２】
2018150349.tif 000003
(式中
nは、2、3、又は4であり;
Wは、O、NR5、又はCH2であり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであり;
各々のR10及び各々のR11は、独立に、H、F、OH、又は(C1-C4)アルキルであり;
(i)R1は、アミド、スルホンアミド、任意に置換されたイミダゾリル、もしくは任意に
置換されたピラゾリルであり;かつR2は、H、ハロゲン、CN、(C1-C4)アルキル、もしくは(
C1-C3)アルコキシルであるか;又は(ii)R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一
緒に、その各々が1〜3個のR6で任意に置換されている、5、6、もしくは7員アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル環を形成し;
R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置換されたヘテロシクリ
ルQを形成し;
Qは、
【化３】
2018150349.tif 000004
であり;
R5は、H又は(C1-C3)アルキルであり;
各々のR6は、独立に、OH、ケト、ハロゲン、CN、(C1-C3)アルキル、又は(C1-C3)アルコ
キシルであり;
R7は、1〜3個の置換基で各々任意に置換された、5〜10員アリール又はヘテロアリール
であり;かつ
環Arは、1〜3個の置換基で各々任意に置換された、ベンゾ、ピラゾロ、ピリド、チエノ
、ピリミド、ピラジノ、フラノ、ピリダジノ、チアゾロ、又はイミダゾロ環であり;
但し:
(i)Qが
【化４】
2018150349.tif 000005
である場合、
【化５】
2018150349.tif 000006
は、
【化６】
2018150349.tif 000007
ではなく;かつ
ii)Arが、任意に置換されたベンゾ環である場合、
【化７】
2018150349.tif 000008
は、
【化８】
2018150349.tif 000009
ではない)。
【００７５】
一実施態様において、nは2である。一実施態様において、nは3である。一実施態様にお
いて、nは4である。
【００７６】
一実施態様において、WはOである。一実施態様において、WはNR5である。一実施態様に
おいて、WはNHである。一実施態様において、WはCH2である。
【００７７】
一実施態様において、XはNである。一実施態様において、XはCHである。
【００７８】
一実施態様において、YはNである。一実施態様において、YはCHである。
【００７９】
一実施態様において、R10はHである。一実施態様において、R10はFである。一実施態様
において、R10はOHである。一実施態様において、R10は(C1-C4)アルキルである。
【００８０】
一実施態様において、R11はHである。一実施態様において、R11はFである。一実施態様
において、R11はOHである。一実施態様において、R11は(C1-C4)アルキルである。
【００８１】
一実施態様において、R1は、アミド、スルホンアミド、任意に置換されたイミダゾリル
、又は任意に置換されたピラゾリルであり;かつR2は、H、ハロゲン、CN、(C1-C4)アルキ
ル、又は(C1-C3)アルコキシルである。一実施態様において、R1はアミドである。一実施
態様において、R1はスルホンアミドである。一実施態様において、R1は、任意に置換され
たイミダゾリルである。一実施態様において、R1は、任意に置換されたピラゾリルである
。一実施態様において、R2はHである。一実施態様において、R2はハロゲンである。一実
施態様において、R2はCNである。一実施態様において、R2は(C1-C4)アルキルである。一
実施態様において、R2は(C1-C3)アルコキシルである。
【００８２】
一実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、その各々
が1〜3個のR6で任意に置換されている、5、6、又は7員アリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキル、又はヘテロシクリル環を形成する。一実施態様において、R1及びR2は、それ
らが結合している炭素原子と一緒に、1〜3個のR6で任意に置換された5員ヘテロアリール
環を形成する。一実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒
に、1〜3個のR6で任意に置換された5員シクロアルキル環を形成する。一実施態様におい
て、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、1〜3個のR6で任意に置換され
た5員ヘテロシクリル環を形成する。一実施態様において、R1及びR2は、それらが結合し
ている炭素原子と一緒に、1〜3個のR6で任意に置換された6員アリール環を形成する。一
実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、1〜3個のR6で
任意に置換された6員ヘテロアリール環を形成する。一実施態様において、R1及びR2は、
それらが結合している炭素原子と一緒に、1〜3個のR6で任意に置換された6員シクロアル
キル環を形成する。一実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と
一緒に、1〜3個のR6で任意に置換された6員ヘテロシクリル環を形成する。一実施態様に
おいて、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、1〜3個のR6で任意に置換
された7員ヘテロアリール環を形成する。一実施態様において、R1及びR2は、それらが結
合している炭素原子と一緒に、1〜3個のR6で任意に置換された7員シクロアルキル環を形
成する。一実施態様において、R1及びR2は、それらが結合している炭素原子と一緒に、1
〜3個のR6で任意に置換された7員ヘテロシクリル環を形成する。
【００８３】
一実施態様において、R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意に置
換されたヘテロシクリルQを形成する。
【００８４】
一実施態様において、Qは、
【化９】
2018150349.tif 000010
である。一実施態様において、Qは、
【化１０】
2018150349.tif 000011
である。
【００８５】
一実施態様において、R5はHである。一実施態様において、R5は(C1-C3)アルキルである
。
【００８６】
一実施態様において、R6はOHである。一実施態様において、R6はケトである。一実施態
様において、R6はハロゲンである。一実施態様において、R6はCNである。一実施態様にお
いて、R6は(C1-C3)アルキルである。一実施態様において、R6は(C1-C3)アルコキシルであ
る。
【００８７】
一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された5〜10員アリールであ
る。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された5〜10員ヘテロアリ
ールである。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された5員アリー
ルである。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された6員アリール
である。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された7員アリールで
ある。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された8員アリールであ
る。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された9員アリールである
。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された10員アリールである。
一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された5員ヘテロアリールであ
る。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された6員ヘテロアリール
である。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された7員ヘテロアリ
ールである。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された8員ヘテロ
アリールである。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された9員ヘ
テロアリールである。一実施態様において、R7は、1〜3個の置換基で任意に置換された10
員ヘテロアリールである。
【００８８】
一実施態様において、環Arは、1〜3個の置換基で各々任意に置換された、ベンゾ、ピラ
ゾロ、ピリド、チエノ、ピリミド、ピラジノ、フラノ、ピリダジノ、チアゾロ、又はイミ
ダゾロ環である。一実施態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたベン
ゾ環である。一実施態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたピラゾロ
環である。一実施態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたピリド環で
ある。一実施態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたチエノ環である
。一実施態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたピリミド環である。
一実施態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたピラジノ環である。一
実施態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたフラノ環である。一実施
態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたピリダジノ環である。一実施
態様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたチアゾロ環である。一実施態
様において、環Arは、1〜3個の置換基で任意に置換されたイミダゾロ環である。
【００８９】
一実施態様において、Qは、
【化１１】
2018150349.tif 000012
であり、かつ
【化１２】
2018150349.tif 000013
は、
【化１３】
2018150349.tif 000014
ではない。一実施態様において、Qは、
【化１４】
2018150349.tif 000015
であり、かつ
【化１５】
2018150349.tif 000016
は、
【化１６】
2018150349.tif 000017
ではない。一実施態様において、Qは、
【化１７】
2018150349.tif 000018
であり、かつ
【化１８】
2018150349.tif 000019
は、
【化１９】
2018150349.tif 000020
ではない。
【００９０】
一実施態様において、Arは、任意に置換されたベンゾ環であり、かつ
【化２０】
2018150349.tif 000021
は、
【化２１】
2018150349.tif 000022
ではない。一実施態様において、Arは、任意に置換されたベンゾ環であり、かつ
【化２２】
2018150349.tif 000023
は、
【化２３】
2018150349.tif 000024
ではない。一実施態様において、Arは、任意に置換されたベンゾ環であり、かつ
【化２４】
2018150349.tif 000025
は、
【化２５】
2018150349.tif 000026
ではない。一実施態様において、Arは、任意に置換されたベンゾ環であり、かつ
【化２６】
2018150349.tif 000027
は、
【化２７】
2018150349.tif 000028
ではない。
【００９１】
一実施態様において、nは4であり、かつWはOである。一実施態様において、Wは、O又は
NR5である。一実施態様において、nは4であり、かつWは、O又はNR5である。
【００９２】
一実施態様において、R10はHであり、かつR11はHである。
【００９３】
一実施態様において、R1は、
【化２８】
2018150349.tif 000029
であり;ここで、R8は、(C1-C5)アルキル又は任意に置換されたフェニルである。一実施態
様において、R1は、
【化２９】
2018150349.tif 000030
である。一実施態様において、R1は、
【化３０】
2018150349.tif 000031
である。一実施態様において、R1は、
【化３１】
2018150349.tif 000032
である。一実施態様において、R1は、
【化３２】
2018150349.tif 000033
である。
【００９４】
一実施態様において、R8は、(C1-C5)アルキル又は任意に置換されたフェニルである。
一実施態様において、R8は(C1-C5)アルキルである。一実施態様において、R8は、任意に
置換されたフェニルである。
【００９５】
一実施態様において、
【化３３】
2018150349.tif 000034
は、
【化３４】
2018150349.tif 000035
である。
【００９６】
一実施態様において、
【化３５】
2018150349.tif 000036
は、
【化３６】
2018150349.tif 000037
である。
【００９７】
一実施態様において、
【化３７】
2018150349.tif 000038
は、
【化３８】
2018150349.tif 000039
である。
【００９８】
一実施態様において、
【化３９】
2018150349.tif 000040
は、
【化４０】
2018150349.tif 000041
である。
【００９９】
一実施態様において、
【化４１】
2018150349.tif 000042
は、
【化４２】
2018150349.tif 000043
である。
【０１００】
一実施態様において、
【化４３】
2018150349.tif 000044
は、
【化４４】
2018150349.tif 000045
である。
【０１０１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(II-a)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩もしくは立体異性体
【化４５】
2018150349.tif 000046
であり、式中、R1、R1、R7、R10、R11、X、Y、W、及びnは、本明細書中の別所で定義され
ている。
【０１０２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(II-b)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩もしくは立体異性体
【化４６】
2018150349.tif 000047
であり、式中、R1、R1、R10、R11、X、Y、W、環Ar、及びnは、本明細書中の別所で定義さ
れている。
【０１０３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III-a)の化合物、又はその医薬
として許容し得る塩もしくは立体異性体
【化４７】
2018150349.tif 000048
であり、式中、R7は、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、R7は、
その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロで任
意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アル
コキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、フェニル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、又はナフチルである。一実施態様にお
いて、R7は、任意に置換されたフェニルである。一実施態様において、R7は、任意に置換
されたピリジルである。一実施態様において、R7は、任意に置換されたピリダジニルであ
る。一実施態様において、R7は、任意に置換されたピラジニルである。一実施態様におい
て、R7は、任意に置換されたピリミジニルである。一実施態様において、R7は、任意に置
換されたナフチルである。一実施態様において、R7は、ハロ及び1以上のフルオロで任意
に置換された(C1-C3)アルキル(例えば、F、Cl、Me、又はCF3)から独立に選択される1〜3
個の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施態様において、R7は、ハロ及び1
以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル(例えば、F、Cl、Me、又はCF3)から
独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたピリジルである。一実施態様におい
て、R7はナフチルである。
【０１０４】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化４８】
2018150349.tif 000049
。
【０１０５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III-b)の化合物、又はその医薬
として許容し得る塩もしくは立体異性体
【化４９】
2018150349.tif 000050
であり、式中、R7は、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、R7は、
その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロで任
意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アル
コキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、フェニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又はナフチルである。一実施態様にお
いて、R7は、任意に置換されたフェニルである。一実施態様において、R7は、任意に置換
されたピリジルである。一実施態様において、R7は、任意に置換されたピリミジニルであ
る。一実施態様において、R7は、任意に置換されたピリダジニルである。一実施態様にお
いて、R7は、任意に置換されたピラジニルである。一実施態様において、R7は、任意に置
換されたナフチルである。一実施態様において、R7は、ハロ、1以上のフルオロで任意に
置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキ
シル(例えば、F、Cl、Me、CF3、OMe、OCF3、又はOEt)から独立に選択される1〜3個の置換
基で任意に置換されたフェニルである。一実施態様において、R7は、ハロ、1以上のフル
オロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-
C3)アルコキシル(例えば、F、Cl、Me、CF3、OMe、又はOEt)から独立に選択される1〜3個
の置換基で任意に置換されたピリジルである。一実施態様において、R7はナフチルである
。
【０１０６】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化５０】
2018150349.tif 000051
。
【０１０７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III-c)の化合物、又はその医薬
として許容し得る塩もしくは立体異性体
【化５１】
2018150349.tif 000052
であり、式中、R7は、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、R7は、
その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロで任
意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アル
コキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、フェニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又はナフチルである。一実施態様にお
いて、R7は、任意に置換されたフェニルである。一実施態様において、R7は、任意に置換
されたピリジルである。一実施態様において、R7は、任意に置換されたピリミジニルであ
る。一実施態様において、R7は、任意に置換されたピリダジニルである。一実施態様にお
いて、R7は、任意に置換されたピラジニルである。一実施態様において、R7は、任意に置
換されたナフチルである。一実施態様において、R7は、ハロ、シアノ、1以上のフルオロ
で任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)
アルコキシル(例えば、F、Cl、CN、Me、Et、CF3、OMe、OEt、OPr、又はOCF3)から独立に
選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニルである。一実施態様において、R7
は、ハロ、シアノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上の
フルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシル(例えば、F、Cl、CN、Me、Et、CF3、OM
e、OEt、OPr、又はOCF3)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたピリジ
ルである。一実施態様において、R7はナフチルである。
【０１０８】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化５２】
2018150349.tif 000053
。
【０１０９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(III-d)の化合物、又はその医薬
として許容し得る塩もしくは立体異性体
【化５３】
2018150349.tif 000054
であり、式中、R1及びR7は、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、
R1は、
【化５４】
2018150349.tif 000055
である。一実施態様において、R1は、
【化５５】
2018150349.tif 000056
である。一実施態様において、R1は、
【化５６】
2018150349.tif 000057
である。一実施態様において、R7は、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフル
オロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任
意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、
又はナフチルである。一実施態様において、R7は、任意に置換されたフェニルである。一
実施態様において、R7は、任意に置換されたピリジルである。一実施態様において、R7は
、任意に置換されたピリミジニルである。一実施態様において、R7は、任意に置換された
ピリダジニルである。一実施態様において、R7は、任意に置換されたピラジニルである。
一実施態様において、R7は、任意に置換されたナフチルである。一実施態様において、R7
は、ハロ、シアノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上の
フルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシル(例えば、F、Cl、CN、Me、Et、CF3、OM
e、OEt、又はOCF3)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニルで
ある。一実施態様において、R7は、ハロ、シアノ、1以上のフルオロで任意に置換された(
C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシル(例えば
、F、Cl、CN、Me、Et、CF3、OMe、OEt、又はOCF3)から独立に選択される1〜3個の置換基
で任意に置換されたピリジルである。
【０１１０】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化５７】
2018150349.tif 000058
。
【０１１１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV-a)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩もしくは立体異性体
【化５８】
2018150349.tif 000059
であり、式中、環Arは、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、環Ar
は、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロ
で任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)
アルコキシルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ又は
チエノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたベンゾ環である。一実
施態様において、環Arは、任意に置換されたチエノ環である。一実施態様において、環Ar
は、ハロ、シアノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上の
フルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシル(例えば、F、Cl、CN、Me、Et、CF3、OM
e、OEt、又はOCF3)から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたベンゾ環で
ある。一実施態様において、環Arはチエノ環である。
【０１１２】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化５９】
2018150349.tif 000060
。
【０１１３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV-b)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩もしくは立体異性体
【化６０】
2018150349.tif 000061
であり、式中、Arは、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、環Arは
、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロで
任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコ
キシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に選択され
る1〜3個の置換基で任意に置換されている、ピラゾロ、チエノ、ピリミド、ピラジノ、チ
アゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である。一実施態様において、環Arは、
任意に置換されたピラゾロ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたフ
ェニル又は任意に置換されたピリジルで任意に置換されたピラゾロ環である。一実施態様
において、環Arは、任意に置換されたチエノ環である。一実施態様において、環Arは、任
意に置換されたピリミド環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたピラ
ジノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたチアゾロ環である。一実
施態様において、環Arは、任意に置換されたイミダゾロ環である。一実施態様において、
環Arは、任意に置換されたフラノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換さ
れたピリダジノ環である。一実施態様において、任意の置換基としては、ハロ、シアノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキ
ル、及び1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシル(例えば、Me、Et、NHM
e、又はNMe2)が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様において、任意の置
換基としては、任意に置換されたフェニル及び任意に置換されたピリジル(例えば、フェ
ニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、又はピリジル)が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０１１４】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化６１】
2018150349.tif 000062
。
【０１１５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV-c)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩もしくは立体異性体
【化６２】
2018150349.tif 000063
であり、式中、環Arは、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、環Ar
は、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロ
で任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アル
コキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に選択さ
れる1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ、ピラゾロ、チエノ、ピリミド、ピ
ラジノ、チアゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である。一実施態様において
、環Arは、任意に置換されたベンゾ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換
されたピラゾロ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたフェニル又は
任意に置換されたピリジルで任意に置換されたピラゾロ環である。一実施態様において、
環Arは、任意に置換されたチエノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換さ
れたピリミド環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたピラジノ環であ
る。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたチアゾロ環である。一実施態様にお
いて、環Arは、任意に置換されたイミダゾロ環である。一実施態様において、環Arは、任
意に置換されたフラノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたピリダ
ジノ環である。一実施態様において、任意の置換基としては、ハロ、シアノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1
以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシル(例えば、F、Cl、CN、Me、CF3、
OMe、又はOCF3)が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様において、任意の
置換基としては、任意に置換されたフェニル及び任意に置換されたピリジル(例えば、フ
ェニル又はピリジル)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化６３】
2018150349.tif 000064
。
【０１１７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV-d)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩もしくは立体異性体
【化６４】
2018150349.tif 000065
であり、式中、環Arは、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、環Ar
は、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロ
で任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アル
コキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に選択さ
れる1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ、ピラゾロ、チエノ、ピリミド、ピ
ラジノ、チアゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である。一実施態様において
、環Arは、任意に置換されたベンゾ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換
されたピラゾロ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたフェニル又は
任意に置換されたピリジルで任意に置換されたピラゾロ環である。一実施態様において、
環Arは、任意に置換されたチエノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換さ
れたピリミド環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたピラジノ環であ
る。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたチアゾロ環である。一実施態様にお
いて、環Arは、任意に置換されたイミダゾロ環である。一実施態様において、環Arは、任
意に置換されたフラノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたピリダ
ジノ環である。一実施態様において、任意の置換基としては、ハロ、シアノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1
以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシル(例えば、F、Cl、CN、Me、CF3、
OMe、又はOCF3)が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様において、任意の
置換基としては、任意に置換されたフェニル及び任意に置換されたピリジル(例えば、フ
ェニル又はピリジル)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化６５】
2018150349.tif 000066
。
【０１１９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV-e)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩もしくは立体異性体
【化６６】
2018150349.tif 000067
であり、式中、環Arは、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において、環Ar
は、その各々が、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロ
で任意に置換された(C1-C3)アルキル、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アル
コキシル、任意に置換されたフェニル、及び任意に置換されたピリジルから独立に選択さ
れる1〜3個の置換基で任意に置換されている、ベンゾ、ピラゾロ、チエノ、ピリミド、ピ
ラジノ、チアゾロ、イミダゾロ、フラノ、又はピリダジノ環である。一実施態様において
、環Arは、任意に置換されたベンゾ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換
されたピラゾロ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたフェニル又は
任意に置換されたピリジルで任意に置換されたピラゾロ環である。一実施態様において、
環Arは、任意に置換されたチエノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換さ
れたピリミド環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたピラジノ環であ
る。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたチアゾロ環である。一実施態様にお
いて、環Arは、任意に置換されたイミダゾロ環である。一実施態様において、環Arは、任
意に置換されたフラノ環である。一実施態様において、環Arは、任意に置換されたピリダ
ジノ環である。一実施態様において、任意の置換基としては、ハロ、シアノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1
以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルコキシル(例えば、F又はCl)が挙げられる
が、これらに限定されない。他の実施態様において、任意の置換基としては、任意に置換
されたフェニル及び任意に置換されたピリジル(例えば、フェニル又はピリジル)が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０１２０】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化６７】
2018150349.tif 000068
。
【０１２１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、式(IV-f)の化合物、又はその医薬と
して許容し得る塩もしくは立体異性体
【化６８】
2018150349.tif 000069
であり、式中、環Ar及びR1は、本明細書中の別所で定義されている。一実施態様において
、R1は、-NHCO(C1-C3)アルキル、-NHS(O)2(C1-C3)アルキル、
【化６９】
2018150349.tif 000070
である。一実施態様において、R1は、-NHCO(C1-C3)アルキル(例えば、-NHCOMe又は-NHCOE
t)である。一実施態様において、R1は、-NHS(O)2(C1-C3)アルキル(例えば、-NHS(O)2Me又
は-NHS(O)2Et)である。一実施態様において、R1は、
【化７０】
2018150349.tif 000071
である。一実施態様において、R1は、
【化７１】
2018150349.tif 000072
である。一実施態様において、環Arは、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、1以上のフルオロで任意に置換された(C1-C3)アルキル、及び1以上のフルオロ(例えば
、F又はCl)で任意に置換された(C1-C3)アルコキシルから独立に選択される1〜3個の置換
基で任意に置換されたベンゾ環である。
【０１２２】
具体例としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない:
【化７２】
2018150349.tif 000073
。
【０１２３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、以下の構造を有する化合物である:
【化７３】
2018150349.tif 000074
。
【０１２４】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11、X、Y、Q、W、環Ar、及びnの組合せはい
ずれも、本開示によって包含されており、かつ本明細書に具体的に提供されている。
【０１２５】
図示された構造とその構造に与えられている化学名の間に矛盾がある場合、図示された
構造により重きが置かれるということに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部
の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は
、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。本明細書に提供される化合
物が、アルケニル又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、1つの幾何(すなわち、シ
ス/トランス)異性体、又は幾何(すなわち、シス/トランス)異性体の混合物として存在し
得る。
【０１２６】
構造異性体が相互変換可能である場合、該化合物は、単一の互変異性体又は互変異性体
の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含む
化合物では、プロトン互変異性;又は例えば、芳香族部分を含む化合物では、いわゆる、
原子価互変異性の形を取ることができる。したがって、単一の化合物が2種類以上の異性
を示し得るということになる。
【０１２７】
別途規定されない限り、例えば、式(I)、(II-A)、(II-B)、(III-a)、(III-b)、(III-c)
、(III-d)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、又は(IV-f)の化合物などの、本
明細書で言及される「化合物」という用語は、以下のもの:該化合物の遊離塩基又はその
塩、立体異性体又は2種以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態もしくは
非晶質形態)又は2種以上のその固体形態の混合物、或いはその溶媒和物(例えば、水和物)
のうちの1つ又は複数を包含することが意図される。ある実施態様において、本明細書で
言及される「化合物」という用語は、限定されないが、その遊離塩基、医薬として許容し
得る塩、立体異性体又は2種以上の立体異性体の混合物、固体形態(例えば、結晶形態もし
くは非晶質形態)又は2種以上の固体形態の混合物、溶媒和物(例えば、水和物)、或いは共
結晶を含む、該化合物の医薬として許容し得る形態を包含することが意図される。一実施
態様において、例えば、式(I)、(II-A)、(II-B)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)
、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、又は(IV-f)の化合物などの、本明細書で言
及される「化合物」という用語は、その溶媒和物(例えば、水和物)を包含することが意図
される。
【０１２８】
本明細書に提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋なもの、例えば、単一のエナ
ンチオマーもしくは単一のジアステレオマーであってもよく、又は立体異性体の混合物、
例えば、エナンチオマーの混合物、例えば、2種のエナンチオマーのラセミ混合物;もしく
は2種以上のジアステレオマーの混合物であってもよい。場合によっては、インビボでエ
ピマー化を受ける化合物について、当業者は、その(R)型の化合物の投与が、その(S)型の
化合物の投与と等価であり、かつ逆もまた同じであることを認識するであろう。個々のエ
ナンチオマーの調製/単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体か
らの合成、アキラルな出発材料からの不斉合成、又は例えば、キラルクロマトグラフィー
、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導
体化と、その後の分離によるエナンチオマー混合物の分割が挙げられる。
【０１２９】
本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、それを医薬として許容
し得る塩として提供することもできる(Bergeらの文献、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19;
及び「医薬の塩、特性、及び使用のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts, P
roperties, and Use)」、Stahl及びWermuth編;Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照
されたい)。
【０１３０】
医薬として許容し得る塩の調製において使用される好適な酸としては、酢酸、2,2-ジク
ロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-樟脳酸、
カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸
、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデ
シル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン
酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、
D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化
水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸
、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナ
フタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、
ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩
素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸
、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン
酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定
されない。
【０１３１】
医薬として許容し得る塩の調製において使用される好適な塩基としては、無機塩基、例
えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸
化ナトリウム;並びに有機塩基、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリ
ン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルア
ミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エ
チルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバ
ミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、
メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキ
シエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミ
ン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカ
ミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む
、第一級、第二級、第三級、及び第四級の脂肪族及び芳香族アミンが挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０１３２】
本明細書に提供される化合物は、例えば、式Iの化合物の機能性誘導体であり、かつイ
ンビボで親化合物へと容易に変換されるプロドラッグとして提供することもできる。プロ
ドラッグは、多くの場合、有用であるが、それは、プロドラッグが、時として、親化合物
よりも投与しやすい場合があるからである。例えば、プロドラッグが経口投与によって生
体利用可能であり得るのに対し、親化合物はそうではない場合がある。プロドラッグは、
親化合物よりも医薬組成物中で高い溶解性を有する場合もある。プロドラッグは、酵素的
過程及び代謝的加水分解を含む、様々な機構によって親薬物へと変換され得る。Harperの
文献、Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294;「プロドラッグ及び類似体による
生物薬剤学的特性の設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs a
nd Analogs)」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1977中のMorozowichらの文献;「薬物
設計における薬物中の生体可逆性担体、理論と応用(Bioreversible Carriers in Drug in
Drug Design, Theory and Application)、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; Bun
dgaardの文献、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、Elsevier ,1985; Wangら
の文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Paulettiらの文献、Adv. Drug. Deliv
ery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizenらの文献、Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Ga
ignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671-696;「医薬システムの輸送プロセス(Tr
ansport Processes in Pharmaceutical Systems)」、Amidonら編、Marcell Dekker, 185-
218, 2000中のAsgharnejadの文献; Balantらの文献、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokine
t. 1990, 15, 143-53; Balimane及びSinkoの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 
183-209; Browneの文献、Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaardの文献、Ar
ch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaardの文献、Controlled Drug Delivery 1987,
17, 179-96; Bundgaardの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisherら
の文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisherらの文献、Methods Enz
ymol. 1985, 112, 360-381; Farquharらの文献、J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Fr
eemanらの文献、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis及びBundgaardの
文献、Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwarらの文献、Des. Biopharm. Prop. 
Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani及びWoodの文献、Drugs 1993, 45, 866-94;
Sinhababu及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stellaら
の文献、Drugs 1985, 29, 455-73; Tanらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 1
17-151; Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino及びBo
rchardtの文献、Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe及びKnausの文献、Adv.
Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80;及びWallerらの文献、Br. J. Clin. Pharmac. 19
89, 28, 497-507を参照されたい。
【０１３３】
(C.合成スキーム)
下記のスキームは、本明細書に提供される化合物の調製のための例示的な合成方法を提
供する。同様の方法を利用して、本明細書に提供される化合物を調製することができる。
試薬、保護基、反応条件、及び反応順序の好適な調整を利用して、所望の実施態様を調製
することができる。反応の規模を拡大又は縮小して、調製すべき材料の量に適合させるこ
とができる。
【０１３４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、当技術分野で公知の及び/又は
市販供給源から入手可能な好適な出発材料を用いて、スキームI及びIIに従って調製する
ことができる。一実施態様において、スキームI及びIIの出発材料は、当技術分野で公知
の手順及び条件を用いて、市販の化合物から調製することができる。例示的な手順及び条
件は、本明細書中の別所に提供されている。本明細書に提供される化合物を調製するため
の具体的なスキームは、以下に示されている。詳細な反応条件は、下記の様々な具体的実
施例について提供されている。以下のスキームを、適当な試薬、保護基、条件、出発材料
、又は反応順序で改変して、本明細書に提供される他の実施態様の調製に適合させること
ができる。
【化７４】
2018150349.tif 000075
【０１３５】
一実施態様において、式(I)の化合物をスキームIに従って調製することができる。化合
物(I-a)を、市販供給源から購入するか、文献手順に従って調製するか、又は本明細書に
記載されている通りに調製することができる。化合物(I-a)を、塩基の存在下又は非存在
下、アミノ-アルコール(W＝NR5の場合)又はジオール(W＝Oの場合)の(I-b)で処理して、(I
-c)を生じさせる。化合物(I-c)を塩化トシルで処理し、次いで、アミン(I-d)と反応させ
て、式(I)の化合物にする。或いは、化合物(I-c)を、例えば、酸化(例えば、スワン酸化)
により、アルデヒドに変換し、次いで、(I-d)で還元アミノ化して、式(I)の化合物を生じ
させる。化合物(I-d)を、市販供給源から購入するか、又は文献手順に従って調製するこ
とができる。任意に、さらなる有機変換は、R、R1、R2、R3、R4、及び/又はR5をR、R1、R
2、R3、R4、及び/又はR5の他の好適な実施態様に変換して、式(I)の化合物のさらなる実
施態様を提供することができる。
【化７５】
2018150349.tif 000076
【０１３６】
一実施態様において、式(I)の化合物をスキームIIに従って調製することもできる。化
合物(II-a)を、市販供給源から購入するか、文献手順に従って調製するか、又は本明細書
に規定されている通りに調製することができる。化合物(II-a)を、炭酸セシウムなどの塩
基の存在下、アルキル化試薬(II-b)で処理して、(II-c)を生成させ、これを、炭酸カリウ
ムなどの塩基の存在下、アミン(I-d)と反応させて、式(I)の化合物にする。任意に、さら
なる有機変換は、R、R1、R2、R3、R4、及び/又はR5をR、R1、R2、R3、R4、及び/又はR5の
他の好適な実施態様に変換して、式(I)の化合物のさらなる実施態様を提供することがで
きる。
【０１３７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、2種以上の立体異性体又はジ
アステレオ異性体の混合物として調製される。一実施態様において、該立体異性体又はジ
アステレオ異性体は、限定されないが、キラルカラムクロマトグラフィー及び好適なキラ
ル対イオンとの塩の形成によるキラル分割を含む、当業者に公知の技術を用いて分離され
る。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1以上の立体選択的反応に
従って調製される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、実質
的に純粋な立体異性体として調製される。
【０１３８】
(D.使用方法)
(1.受容体活性の調節)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物を、ド
ーパミン受容体、例えば、D2受容体に結合させる方法である。本方法は、ドーパミン受容
体を本明細書に提供される化合物と接触させることを含む。一実施態様において、ドーパ
ミン受容体への結合は、インビトロ結合アッセイ、例えば、当技術分野で公知のものを用
いて評価される。
【０１３９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、ドーパミン受容体、例えば、D2受容
体の活性を調節する(例えば、阻害又は強化する)方法である。一実施態様において、本明
細書に提供されるのは、ドーパミン受容体、例えば、D2受容体の活性を低下させる(例え
ば、部分的に又は完全に中和する)方法である。一実施態様において、本明細書に提供さ
れるのは、ドーパミン受容体、例えば、D2受容体の活性を増大させる(例えば、部分的に
又は完全に刺激する)方法である。一実施態様において、本方法は、ドーパミン受容体、
例えば、D2受容体を、本明細書に提供される化合物と、インビトロ又はインビボで接触さ
せることを含む。一実施態様において、該ドーパミン受容体、例えば、D2受容体は、対象
に、治療的有効量の本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もし
くは立体異性体を投与することによって、本明細書に提供される化合物に接触させられる
。該対象は、ヒトであってもよい。一実施態様において、該ドーパミン受容体は、D2受容
体である。
【０１４０】
他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ドーパミン受容体、例えば、
D2受容体の活性を低下させる。受容体活性の低下は、当技術分野で公知のアッセイを用い
て測定することができる。いくつかの実施態様において、受容体の活性は、受容体を本明
細書に提供される化合物と接触させない場合(例えば、ビヒクル条件)の活性と比べて、約
1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90
％、約95％、約99％、又は約99％を上回って低下する。一実施態様において、受容体活性
の低下は用量依存的である。他の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ド
ーパミン受容体、例えば、D2受容体の活性を増大させる。受容体活性の増大は、当技術分
野で公知のアッセイを用いて測定することができる。いくつかの実施態様において、受容
体の活性は、受容体を本明細書に提供される化合物と接触させない場合(例えば、ビヒク
ル条件)の活性と比べて、約1％、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約6
0％、約70％、約80％、約90％、約95％、約99％、又は約99％を上回って増大する。一実
施態様において、受容体活性の増大は用量依存的である。例示的なアッセイ法としては、
インビトロ結合アッセイ及びインビトロ機能アッセイが挙げられるが、これらに限定され
ない。一実施態様において、該機能アッセイは、所望のドーパミン受容体、例えば、D2受
容体を発現する適当な細胞株を利用する。一実施態様において、該機能アッセイは、適当
な組換え系を用いた発現の後に精製される受容体を利用する。一実施態様において、受容
体活性の阻害は、cAMPアッセイ、例えば、蛍光標識cAMP/cGMP基質を利用する蛍光アッセ
イ、又は均一時間分解蛍光(HTRF)に基づくアッセイを用いて評価することができる。一実
施態様において、該機能アッセイは、適当な生物体の脳組織から単離されたシナプトソー
ムを利用する。一実施態様において、該機能アッセイは、適当な生物体の脳組織から調製
された初代ニューロン培養物を利用する。一実施態様において、該アッセイは、インビボ
で実施され、かつ本明細書に提供される化合物による被験対象(例えば、齧歯類)の処置を
伴う。一実施態様において、被験対象は、陽性対照又は陰性対照としての参照化合物又は
ビヒクルで処理される。一実施態様において、該アッセイの後に、脳組織の単離及び脳組
織内の基質濃度(例えば、cAMP又はcGMP)のエクスビボ解析が続く。一実施態様において、
該アッセイの後に、脳微小透析液の単離及び脳微小透析液中の基質濃度(例えば、cAMP又
はcGMP)のエクスビボ解析が続く。
【０１４１】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象(例えば、ヒト)におけるドー
パミン受容体、例えば、D2受容体の活性を低下させる方法であって、該対象に有効量の本
明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様にお
いて、該受容体の活性は、本明細書中の別所に記載されているアッセイを用いて測定した
とき、約1％、5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％
、約90％、約95％、約99％、又は約99％を上回って低下する。
【０１４２】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象(例えば、ヒト)におけるドー
パミン受容体、例えば、D2受容体の活性を増大させる方法であって、該対象に有効量の本
明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様にお
いて、該受容体の活性は、本明細書中の別所に記載されているアッセイを用いて測定した
とき、約1％、5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％
、約90％、約95％、約99％、又は約99％を上回って増大する。
【０１４３】
一実施態様において、任意の特定の理論に限定されるものではないが、D2受容体の活性
化は、1つ又は2つ又はそれより多くの経路、例えば、cAMP経路及び/又はβ-アレスチン経
路の活性に影響を及ぼす。例えば、D2受容体を刺激すると、cAMP産生が減少し、さらにβ
-アレスチンの動員及び活性化が増大する。D2受容体を中和すると、アゴニスト、例えば
、ドーパミンの、cAMP産生を減少させ、かつβ-アレスチン動員を増大させる能力が遮断
される。一実施態様において、特定の化合物は、部分活性しか示さず、部分アゴニストと
呼ばれる。部分アゴニストは、アゴニストの効果を遮断することができ、正味の活性は、
部分アゴニストの効力に相当する(例えば、60％の最大効果を有する部分アゴニストは、
完全アゴニストへの応答を40％阻害することになる)。ドーパミンD2シグナル伝達の調節
は、治療的価値を有する。任意の特定の理論に限定されるものではないが、ドーパミン受
容体の刺激は、パーキンソン病などの運動障害において治療的に使用されることが多いが
、抗精神病薬は、通常、D2受容体のアンタゴニストである。任意の特定の理論に限定され
るものではないが、D2-β-アレスチン相互作用の中和は、例えば、オランザピン、リスペ
リドンなどの薬物の抗精神病活性に有益である。任意の特定の理論に限定されるものでは
ないが、完全アゴニスト又は効力が高い(例えば、約75％を超える)アゴニストは、抗パー
キンソン病薬としてより好適である。例えば、プラミペキソール及びロピニロールは、臨
床的に使用されており、本明細書に提供されるアッセイにおいて少なくとも約90％のEmax
を示す。部分D2アゴニストのアリピプラゾール(すなわち、7-{4-[4-(2,3-ジクロロフェニ
ル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン)は、統合失調症に
おいて臨床的に有効である。部分アゴニストの効力は、受容体発現レベル及び宿主細胞株
などのアッセイ条件に左右され、異なる源からのデータを比較する場合には注意を払う必
要がある。本明細書に提供されるアッセイにおいて、アリピプラゾールは、それぞれ、cA
MP又はβ-アレスチンアゴニスト及びアンタゴニストアッセイで、およそ約40％及び約50
％のEmax値及びImax値を有しており、本明細書に提供される化合物が、通常、本アゴニス
ト及びアンタゴニストアッセイで少なくとも約40％の活性を有し、統合失調症及び/又は
精神病の効果的な治療となることができることを示唆する。
【０１４４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、cAMPアゴニストアッセイで、約
50％〜約75％のEmax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、
cAMPアゴニストアッセイで、約40％〜約75％のEmax値を有する。一実施態様において、本
明細書に提供される化合物は、cAMPアゴニストアッセイで、約25％〜約75％のEmax値を有
する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、cAMPアゴニストアッセイで
、約10％〜約75％のEmax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、cAMPアゴニストアッセイで、約75％超のEmax値を有する。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物は、cAMPアゴニストアッセイで、約90％超のEmax値を有する。一
実施態様において、本明細書に提供される化合物は、cAMPアゴニストアッセイで、約10％
未満のEmax値を有する。
【０１４５】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、β-アレスチンアゴニストアッ
セイで、約50％〜約75％のEmax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供される
化合物は、β-アレスチンアゴニストアッセイで、約40％〜約75％のEmax値を有する。一
実施態様において、本明細書に提供される化合物は、β-アレスチンアゴニストアッセイ
で、約25％〜約75％のEmax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供される化合
物は、β-アレスチンアゴニストアッセイで、約10％〜約75％のEmax値を有する。一実施
態様において、本明細書に提供される化合物は、β-アレスチンアゴニストアッセイで、
約75％超のEmax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、β-
アレスチンアゴニストアッセイで、約90％超のEmax値を有する。一実施態様において、本
明細書に提供される化合物は、β-アレスチンアゴニストアッセイで、約10％未満のEmax
値を有する。
【０１４６】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、cAMPアンタゴニストアッセイで
、約50％〜約75％のImax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
は、cAMPアンタゴニストアッセイで、約40％〜約75％のImax値を有する。一実施態様にお
いて、本明細書に提供される化合物は、cAMPアンタゴニストアッセイで、約25％〜約75％
のImax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、cAMPアンタゴ
ニストアッセイで、約10％〜約75％のImax値を有する。一実施態様において、本明細書に
提供される化合物は、cAMPアンタゴニストアッセイで、約75％超のImax値を有する。一実
施態様において、本明細書に提供される化合物は、cAMPアンタゴニストアッセイで、約90
％超のImax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、cAMPアン
タゴニストアッセイで、約10％未満のImax値を有する。
【０１４７】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、β-アレスチンアンタゴニスト
アッセイで、約50％〜約75％のImax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供さ
れる化合物は、β-アレスチンアンタゴニストアッセイで、約40％〜約75％のImax値を有
する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、β-アレスチンアンタゴニ
ストアッセイで、約25％〜約75％のImax値を有する。一実施態様において、本明細書に提
供される化合物は、β-アレスチンアンタゴニストアッセイで、約10％〜約75％のImax値
を有する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、β-アレスチンアンタ
ゴニストアッセイで、約75％超のImax値を有する。一実施態様において、本明細書に提供
される化合物は、β-アレスチンアンタゴニストアッセイで、約90％超のImax値を有する
。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、β-アレスチンアンタゴニスト
アッセイで、約10％未満のImax値を有する。
【０１４８】
受容体活性の調節は、特定のタイプの受容体、例えば、ドーパミン受容体、例えば、D2
受容体を発現する細胞型を利用する様々なインビトロ機能アッセイを実施することによっ
て示すことができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、受
容体活性を用量依存的な形で調節し、EC50又はIC50は、機能アッセイ、例えば、本明細書
に記載の機能アッセイにおいて、例えば、約0.1nM〜約10μM、約1nM〜約1μM、約1nM〜約
500nM、及び約1nM〜約100nMである。一実施態様において、該EC50又はIC50は、約0.01nM
未満、約0.1nM未満、約1nM未満、約3nM未満、約10nM未満、約30nM未満、約100nM未満、約
300nM未満、約1000nM未満、約3000nM未満、又は約10000nM未満である。一実施態様におい
て、該EC50又はIC50は、約0.01nM、約0.1nM、約1nM、約3nM、約10nM、約30nM、約100nM、
約300nM、約1000nM、約3000nM、又は約10000nMである。
【０１４９】
(2.障害の治療、予防、及び/又は管理)
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、CNS障害又は神経学的障害を含む様
々な障害の治療、予防、及び/又は管理のための方法であって、本明細書に提供される化
合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体、或いは本明細書に提供され
る組成物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供され
るのは、障害(例えば、CNS障害又は神経学的障害)の1以上の症状の治療、予防、及び/又
は改善のための方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し
得る塩もしくは立体異性体、或いは本明細書に提供される組成物を投与することを含む、
方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、CNS障害又は神経学的障
害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に、治療的又は予防的有効量の
本明細書に提供される化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体を投与
することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供される方法は、対象
に、第二の活性剤を投与することをさらに含む。
【０１５０】
一実施態様において、本明細書に提供される方法を用いて治療、予防、及び/又は管理
される障害としては、パーキンソン病、運動障害、運動失調症、筋失調症、本態性振戦、
ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、進行性核上まひ、レット症候群、続発
性パーキンソニズム、痙直、遅発性ジスキネジア、ウィルソン病、ジスキネジア、又はレ
ストレスレッグ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、特
定の理論によって限定されるものではないが、これらの障害は、通常、ドーパミンアゴニ
スト、例えば、D2アゴニストで治療することができる。
【０１５１】
一実施態様において、本明細書に提供される方法を用いて治療、予防、及び/又は管理
される障害としては、統合失調症、精神病、統合失調症関連障害、統合失調症スペクトラ
ム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、統合失調感情障害、統合失
調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害
、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病の要素を有する疾患、精神病性障
害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神
病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、オピエート、アルコール、ニコ
チン、又はアンフェタミン)、一般的な医学的疾患による精神病性障害、精神病性情動障
害、攻撃性、せん妄、興奮性精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、又はNO
S精神病が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、特定の理論によ
って限定されるものではないが、これらの障害は、通常、ドーパミンアンタゴニスト、例
えば、D2アンタゴニストで治療することができる。
【０１５２】
一実施態様において、本明細書に提供される方法を用いて治療、予防、及び/又は管理
される障害としては、情動障害;鬱病;軽度、中等度、又は重度型の大鬱病エピソード;躁
病性もしくは混合性気分エピソード;軽躁病性気分エピソード;非定型の特徴を伴う鬱病エ
ピソード;メランコリアの特徴を伴う鬱病エピソード;緊張病の特徴を伴う鬱病エピソード
;分娩後の発症を伴う気分エピソード;卒中後鬱病;大鬱病性障害;単極性鬱病;治療抵抗性
鬱病;気分変調症性障害;小鬱病性障害;月経前不快気分障害;統合失調症の精神病後鬱病性
障害;精神病性障害に併発する大鬱病性障害(例えば、妄想性障害もしくは統合失調症);双
極性障害;双極I型障害;双極II型障害;気分循環性障害;季節性情動障害;注意欠陥障害(ADD
);又は注意欠陥多動性障害(ADHD)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様に
おいて、特定の理論によって限定されるものではないが、これらの障害は、通常、ドーパ
ミンアゴニスト又は部分アゴニスト、例えば、D2アゴニスト又は部分アゴニストで治療す
ることができる。
【０１５３】
一実施態様において、本明細書に提供される方法を用いて治療、予防、及び/又は管理
される障害としては、中毒又は物質乱用もしくは依存(例えば、アルコール、ニコチン、
アンフェタミン、コカイン、又はオピエート中毒)が挙げられるが、これらに限定されな
い。一実施態様において、特定の理論によって限定されるものではないが、これらの障害
は、通常、ドーパミンアンタゴニスト又は部分アゴニスト、例えば、D2アンタゴニスト又
は部分アゴニストで治療することができる。
【０１５４】
一実施態様において、本明細書に提供される方法を用いて治療、予防、及び/又は管理
される障害としては、心的外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマ
ー病、認知症、気分障害、不安症、強迫性障害、目眩、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼
痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛、片頭痛、認知障害、認知機能障害、統合失調症と
関連する認知機能障害、アルツハイマー病における認知欠陥、パーキンソン病における認
知欠陥、多発性硬化症、睡眠障害、摂食障害、又は自閉症が挙げられるが、これらに限定
されない。
【０１５５】
一実施態様において、本明細書に提供される方法を用いて治療、予防、及び/又は管理
される障害は、中枢神経系に影響を及ぼす当技術分野で公知の障害(例えば、CNS障害)で
ある。一実施態様において、本明細書に提供される方法を用いて治療、予防、及び/又は
管理される障害は、神経系に影響を及ぼす当技術分野で公知の障害(例えば、神経学的障
害)である。
【０１５６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、パーキンソン病を治療、予防、及び
/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し
得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする
対象に投与することを含む、方法である。
【０１５７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、運動障害を治療、予防、及び/又は
管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩
もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に
投与することを含む、方法である。
【０１５８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、運動失調症、筋失
調症、本態性振戦、ハンチントン病、多系統萎縮症、ミオクローヌス、進行性核上まひ、
レット症候群、続発性パーキンソニズム、痙直、遅発性ジスキネジア、ウィルソン病、ジ
スキネジア、及びレストレスレッグ症候群を含むパーキンソン病又は運動障害を治療、予
防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬とし
て許容し得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必
要とする対象に投与することを含む、方法である。
【０１５９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、パーキンソン病及
びハンチントン病を含む運動障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象
に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。一実施態様
において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、パーキンソン病、L-ドーパ誘発
性ジスキネジア、最高投与量ジスキネジア、レストレスレッグ症候群、及びハンチントン
病を含む運動障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明
細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明
細書に提供される化合物又は医薬組成物を用いて治療、予防、及び/又は管理することが
できる本明細書に提供される運動障害としては、ハンチントン病、パーキンソン病、レス
トレスレッグ症候群、及び本態性振戦が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、統合失調症を治療、予防、及び/又
は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る
塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象
に投与することを含む、方法である。
【０１６１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、精神病を治療、予防、及び/又は管
理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩も
しくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投
与することを含む、方法である。
【０１６２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、統合失調症関連障
害、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、
統合失調感情障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティ障害、スキ
ゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病の要素
を有する疾患、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキン
ソン病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、オピ
エート、アルコール、ニコチン、もしくはアンフェタミン)、一般的な医学的疾患による
精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮性精神病、トゥレット症候群、
躁障害、器質性精神病、及びNOS精神病を含む統合失調症又は精神病を治療、予防、及び/
又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得
る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対
象に投与することを含む、方法である。
【０１６３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、統合失調症関連障
害、統合失調症スペクトラム障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、
統合失調感情障害、統合失調症様障害、パラフレニー、妄想性パーソナリティ障害、スキ
ゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、又は妄想性障害を含む統合
失調症を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、
又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組
成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において
、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1以上の陽性症状を治療、予防、及び/又
は改善する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、統合失調症の1以上
の陰性症状を治療、予防、及び/又は改善する。一実施態様において、本明細書に提供さ
れる化合物は、統合失調症の1以上の認知症状を治療、予防、及び/又は改善する。
【０１６４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、精神病の要素を有
する疾患、精神病性障害、短期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン
病性精神病、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、オピエー
ト、アルコール、もしくはアンフェタミン)、一般的な医学的疾患による精神病性障害、
精神病性情動障害、攻撃性、せん妄、興奮性精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性
精神病、又はNOS精神病を含む精神病を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、本
明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体、又は
本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法
である。
【０１６５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、精神病性障害、短
期精神病性障害、アルツハイマー病性精神病、パーキンソン病性精神病、共有精神病性障
害、物質誘発性精神病性障害(例えば、コカイン、オピエート、アルコール、又はアンフ
ェタミン)、一般的な医学的疾患による精神病性障害、精神病性情動障害、攻撃性、せん
妄、興奮性精神病、トゥレット症候群、躁障害、器質性精神病、及びNOS精神病を含む精
神病の要素を有する疾患を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量
の本明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１６６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、とりわけ、統合失
調症、妄想性障害、及び物質誘発性精神病を含む精神病性障害又は精神病状態を治療、予
防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投
与することを含む、方法である。
【０１６７】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物を用いて治療、予防
、及び/又は管理することができる本明細書に提供される精神病性障害としては、例えば
、妄想型、破瓜型、緊張病型、鑑別不能型、及び/又は残遺型の統合失調症;統合失調症様
障害;例えば、妄想型及び/又は鬱型の統合失調感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性
障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオ
イド、及び/又はフェンシクリジンによって誘発される精神病;妄想型のパーソナリティ障
害;並びにスキゾイド型のパーソナリティ障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、妄想型、破瓜型、
緊張病型、鑑別不能型、又は残遺型の統合失調症、統合失調症様障害;妄想型又は鬱型の
統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン
、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘発さ
れる精神病、妄想型のパーソナリティ障害、及びスキゾイド型のパーソナリティ障害を含
む神経学的障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細
書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１６９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、情動障害を治療、予防、及び/又は
管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩
もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に
投与することを含む、方法である。
【０１７０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、鬱病を治療、予防、及び/又は管理
する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もし
くは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与
することを含む、方法である。
【０１７１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、軽度、中等度、又
は重度型の大鬱病エピソード;躁病性又は混合性気分エピソード;軽躁病性気分エピソード
;非定型の特徴を伴う鬱病エピソード;メランコリアの特徴を伴う鬱病エピソード;緊張病
の特徴を伴う鬱病エピソード;分娩後の発症を伴う気分エピソード;卒中後鬱病;大鬱病性
障害;単極性鬱病;治療抵抗性鬱病;気分変調症性障害;小鬱病性障害;月経前不快気分障害;
統合失調症の精神病後鬱病性障害;精神病性障害に併発する大鬱病性障害(例えば、妄想性
障害又は統合失調症);双極性障害(例えば、双極I型障害、双極II型障害、又は気分循環性
障害);季節性情動障害;不安障害(例えば、パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫
性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的な医学的
疾患による不安障害);注意欠陥障害(ADD);及び注意欠陥多動性障害(ADHD)を含む情動障害
又は鬱病を治療、予防、及び/又は管理する方法であって;本明細書に提供される化合物、
又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組
成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
【０１７２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、軽度、中等度、も
しくは重度型の大鬱病エピソード、躁病性もしくは混合性気分エピソード、軽躁病性気分
エピソード、非定型の特徴を伴う鬱病エピソード、メランコリアの特徴を伴う鬱病エピソ
ード、緊張病の特徴を伴う鬱病エピソード、分娩後の発症を伴う気分エピソード、卒中後
鬱病、大鬱病性障害、気分変調症性障害、小鬱病性障害、月経前不快気分障害、統合失調
症の精神病後鬱病性障害、妄想性障害もしくは統合失調症を含む精神病性障害に併発する
大鬱病性障害、双極性障害、双極I型障害、双極II型障害、又は気分循環性障害を含む神
経学的障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に
提供される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１７３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、注意欠陥障害(ADD)又は注意欠陥多
動性障害(ADHD)を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細
書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１７４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、中毒を治療、予防、及び/又は管理
する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もし
くは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与
することを含む、方法である。
【０１７５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、物質乱用又は依存を治療、予防、及
び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容
し得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とす
る対象に投与することを含む、方法である。
【０１７６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、アルコール、ニコ
チン、アンフェタミン、コカイン、もしくはオピエート中毒、アルコール、ニコチン、ア
ンフェタミン、コカイン、もしくはオピエート依存、又はアルコール、ニコチン、アンフ
ェタミン、コカイン、もしくはオピエート乱用を含む、中毒又は物質乱用もしくは依存を
治療、予防、及び/又は管理する方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその
医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、
それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
【０１７７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、アルコール、アン
フェタミン、コカイン、及び/又はオピエート中毒を含む薬物中毒を治療、予防、及び/又
は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを
含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供される薬物中毒は、薬物への異
常な欲求を表し、一般に、所望の薬物を摂取する衝動及び強烈な薬物渇望の発作などの動
機付け障害を特徴とする。
【０１７８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、物質乱用を治療、予防、及び/又は
管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含
む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、物質依存を治療、予
防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投
与することを含む、方法である。
【０１７９】
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、心的外傷後スト
レス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、認知症、気分障害、不安症、強
迫性障害、目眩、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛を伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛
、片頭痛、認知障害、認知機能障害、統合失調症と関連する認知機能障害、アルツハイマ
ー病における認知欠陥、パーキンソン病における認知欠陥、多発性硬化症、睡眠障害、摂
食障害、又は自閉症を含む、CNS障害又は神経学的障害を治療、予防、及び/又は管理する
方法であって、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは
立体異性体、又は本明細書に提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する
ことを含む、方法である。
【０１８０】
一実施態様において、該神経学的障害は、日中の過剰な眠気である。別の実施態様にお
いて、該神経学的障害は、認知機能障害である。別の実施態様において、該神経学的障害
は、気分障害である。別の実施態様において、該神経学的障害は、注意障害である。別の
実施態様において、該神経学的障害は、目眩である。別の実施態様において、該神経学的
障害は、疼痛である。別の実施態様において、該神経学的障害は、神経因性疼痛である。
別の実施態様において、該神経因性疼痛は、糖尿病性神経障害である。
【０１８１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、統合失調症と関連
する認知機能障害、アルツハイマー病における認知欠陥、パーキンソン病における認知欠
陥を含む認知機能障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の
本明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１８２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、注意及び/又は認知の欠損の症状を
含む障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提
供される化合物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提
供される注意及び/又は認知の欠損は、同じ一般集団及び/又は年齢群内の他の対象と比べ
て、特定の対象における、例えば、記憶、知性、学習能力、及び/又は論理能力などの、1
以上の認知的側面における正常以下の機能を表し得る。一実施態様において、本明細書に
提供される注意及び/又は認知の欠損は、例えば、加齢に関連した認知の低下などの、1以
上の認知的側面における特定の亜集団の機能の低下を表し得る。
【０１８３】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物で治療、予防、及び
/又は管理することができる、本明細書に提供される注意及び/又は認知の欠損の症状を含
む障害としては、認知症、例えば、アルツハイマー病における認知症、多発梗塞性認知症
、アルコール性認知症、薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍と関連する認知症、脳外傷と関連す
る認知症、ハンチントン病と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症、又はAI
DS関連認知症;せん妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害、例えば、
読字障害、算数障害、又は書字表出障害;注意欠陥/多動性障害;及び加齢に関連した認知
の低下が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
一実施態様において、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供
される化合物は、(例えば、インビボ動物モデルにおける)受動的回避、新規物体認識、社
会認識、及び注意の構えの移動(attention-set shifting)などの認知促進効果を有し得る
。さらに、特定の理論によって限定されるものではないが、本明細書に提供される化合物
は、(例えば、インビボ動物モデルにおいて)社会的記憶を向上させ、環境の習得を増大さ
せ、スコポラミン誘発性欠陥を逆転させることができる。本明細書に提供される化合物は
、(例えば、インビボ動物モデルにおいて)受動的回避記憶テストでのスコポラミン誘発性
欠陥を逆転させることもできる。
【０１８５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、神経変性疾患を治療、予防、及び/
又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与すること
を含む、方法である。一実施態様において、該神経変性疾患は、パーキンソン病である。
別の実施態様において、該神経変性障害は、アルツハイマー病である。
【０１８６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、気分障害、双極性障害、不安症、鬱
病、大鬱病性障害、単極性鬱病、治療抵抗性鬱病、気分変調症、情動障害、季節性情動障
害、又は強迫性障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本
明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１８７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、気分障害又は気分エピソードを治療
、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物
を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物
又は医薬組成物で治療、予防、及び/又は管理することができる、本明細書に提供される
気分障害又は気分エピソードとしては、軽度、中等度、又は重度型の大鬱病エピソード;
躁病性又は混合性気分エピソード;軽躁病性気分エピソード;非定型の特徴を伴う鬱病エピ
ソード;メランコリアの特徴を伴う鬱病エピソード;緊張病の特徴を伴う鬱病エピソード;
分娩後の発症を伴う気分エピソード;卒中後鬱病;大鬱病性障害;治療抵抗性鬱病;気分変調
症性障害;小鬱病性障害;月経前不快気分障害;統合失調症の精神病後鬱病性障害;妄想性障
害又は統合失調症などの精神病性障害に併発する大鬱病性障害;双極性障害、例えば、双
極I型障害、双極II型障害、及び気分循環性障害が挙げられるが、これらに限定されない
。
【０１８８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、心的外傷後ストレス障害又は行動障
害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供され
る化合物を投与することを含む、方法である。
【０１８９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、パニック障害及び
強迫性障害を含む不安障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効
量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。一実施態様におい
て、本明細書に提供されるのは、限定されないが、パニック障害、広場恐怖症、特定恐怖
症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性
不安障害を含む不安障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量
の本明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９０】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、ハンチントン病、
アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含む神経変性疾患を治療、予防、及び/又は管
理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む
、方法である。
【０１９１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、神経変性障害又は神経変性疾病を治
療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合
物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供される化合
物又は医薬組成物で治療、予防、及び/又は管理することができる、本明細書に提供され
る神経変性障害又は神経変性疾病は、中枢神経系のニューロンの機能不全及び/又は死に
よって引き起こされる障害又は疾病を表す。これらの障害及び疾病の治療は、危険な状態
にあるニューロンの機能不全もしくは死を予防し、及び/又は損傷を受けたもしくは健康
なニューロンの機能を増強させて、危険な状態にあるニューロンの機能不全もしくは死に
よって引き起こされる機能の喪失を補う薬剤の投与によって促進することができる。一実
施態様において、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物で治療、予防、及び/又は
管理することができる、本明細書に提供される神経変性障害又は神経変性疾病としては、
パーキンソン病; ハンチントン病;認知症、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知
症、AIDS関連認知症、及び前頭側頭認知症;脳外傷と関連する神経変性;卒中と関連する神
経変性;脳梗塞と関連する神経変性;低血糖誘発性神経変性;神経毒中毒と関連する神経変
性;並びに多系統萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、
本明細書に提供される神経変性障害又は神経変性疾病は、対象における線条体中型有棘ニ
ューロンの神経変性を含む。一実施態様において、該神経変性障害又は神経変性疾病は、
ハンチントン病である。
【０１９２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、脳外傷と関連する
神経変性、卒中と関連する神経変性、脳梗塞と関連する神経変性、低血糖誘発性神経変性
、神経毒中毒と関連する神経変性、又は多系統萎縮症を含む神経学的障害を治療、予防、
及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与す
ることを含む、方法である。
【０１９３】
神経学的障害としては、限定するものではないが、老年性認知症、アルツハイマー型認
知症、認知、記憶喪失、健忘症/健忘症候群、注意力低下、発話障害、自閉症、及び多動
症候群を含む脳機能障害を挙げることもできる。
【０１９４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、認知症を治療、予防、及び/又は管
理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む
、方法である。
【０１９５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、認知症、アルツハ
イマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍と関連
する認知症、脳外傷と関連する認知症、ハンチントン病と関連する認知症、パーキンソン
病と関連する認知症、AIDS関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精
神遅滞、学習障害、読字障害、算数障害、書字表出障害、注意欠陥多動性障害、加齢に関
連した認知の低下、及び前頭側頭認知症を含む神経学的障害を治療、予防、及び/又は管
理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む
、方法である。
【０１９６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、目眩を治療、予防、及び/又は管理
する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む、
方法である。
【０１９７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、多発性硬化症、睡眠障害、摂食障害
、又は自閉症を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書
に提供される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、疼痛、神経因性疼痛、神経因性疼痛
を伴う感作、炎症性疼痛、片頭痛、又は線維筋痛を治療、予防、及び/又は管理する方法
であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与することを含む、方法であ
る。
【０１９９】
神経因性疼痛としては、限定するものではないが、ヘルペス後(又は帯状疱疹後)神経痛
、反射性交感神経性ジストロフィー/カウザルギー又は神経外傷、幻肢痛、手根管症候群
、及び末梢神経障害(例えば、糖尿病性神経障害又は慢性アルコール使用から生じる神経
障害)が挙げられる。
【０２００】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される神経学的障害は:鬱病(例えば、大
鬱病性障害、双極性障害、単極性障害、治療抵抗性鬱病、気分変調症、及び季節性情動障
害);認知障害;線維筋痛;疼痛(例えば、神経因性疼痛);精神疾患によって引き起こされる
睡眠障害を含む、睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力
発作);慢性疲労症候群;注意欠陥障害(ADD);注意欠陥多動性障害(ADHD);レストレスレッグ
症候群;統合失調症;不安症(例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害);強
迫性障害;心的外傷後ストレス障害;季節性情動障害(SAD);月経前不快気分;閉経後の血管
運動症状(例えば、顔面紅潮、寝汗);神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、アルツハイ
マー病、及び筋萎縮性側索硬化症);躁病状態;気分変調症性障害;気分循環性障害;並びに
物質乱用又は依存(例えば、コカイン中毒、ニコチン中毒、又は他の薬物中毒)である。
【０２０１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、統合失調症、精神病、又は鬱病を治
療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合
物を投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは
、限定されないが、パーキンソン病又は運動障害を含む神経学的障害を治療、予防、及び
/又は管理する方法であって、対象に有効量の本明細書に提供される化合物を投与するこ
とを含む、方法である。
【０２０２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象、例えば、哺乳動物、例えば、
とりわけ、ヒト、齧歯類(例えば、マウス及びラット)、ネコ、イヌ、及び非ヒト霊長類に
おいて、本明細書に提供される障害(例えば、CNS障害又は神経学的障害)を治療、予防、
及び/又は管理する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象
、例えば、哺乳動物、例えば、とりわけ、ヒト、齧歯類(例えば、マウス及びラット)、ネ
コ、イヌ、及び非ヒト霊長類において、本明細書に提供される障害(例えば、CNS障害又は
神経学的障害)と関連する1以上の症状を治療、予防、及び/又は改善する方法である。一
実施態様において、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される化合物をGタン
パク質共役受容体と接触させることを含む。一実施態様において、本方法は、本明細書に
提供される化合物をD2受容体と接触させることを含む。
【０２０３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、当技術分野で公知の疾患モデルにお
いて、本明細書に提供される化合物を投与する方法である。一実施態様において、該疾患
モデルは、動物モデルである。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、ヒトの
特定疾患の治療における効力を予測する動物モデルにおいて、本明細書に提供される化合
物を投与する方法である。本方法は、本明細書に提供される化合物を対象において投与す
ることを含む。一実施態様において、本方法は、対象に治療的有効量の本明細書に提供さ
れる化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体を投与することを含む
。一実施態様において、本方法は、本明細書に提供される化合物による被験対象(例えば
、マウス又はラット)の治療を含む。一実施態様において、本方法は、本明細書に提供さ
れる化合物及び参照化合物による被験対象(例えば、マウス又はラット)の治療を含む。一
実施態様において、本明細書に提供される化合物のインビボ活性は、用量依存的である。
一実施態様において、特定の理論に限定されるものではないが、本明細書に提供される方
法は、対象におけるD2受容体によって利用される1以上のシグナル伝達経路(例えば、cAMP
及び/又はβ-アレスチン)の活性を調節するために、有効量の本明細書に提供される化合
物を投与することを含む。
【０２０４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、限定されないが、CNS障害又は神経
学的障害を含む、様々な障害を治療、予防、及び/又は管理する方法であって、対象に治
療的又は予防的有効量の本明細書に提供される組成物又は化合物を投与することを含む、
方法である。一実施態様において、該対象は、ヒトである。一実施態様において、該対象
は、動物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、対象において脳
透過性が高い。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物の有効濃度は、10nM
未満、100nM未満、1μM未満、10μM未満、100μM未満、又は1mM未満である。一実施態様
において、該化合物の活性は、本明細書中の別所に記載の又は文献中で公知の当技術分野
で認められている様々な動物モデルで評価することができる。
【０２０５】
一実施態様において、特定の理論によって限定されるものではないが、該治療、予防、
及び/又は管理は、ヒトでの効力を予測する動物モデルでインビボ効力を示している本明
細書に提供される化合物を投与することによって行われる。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、該化合物の活性を測定
し、CNS障害又は神経学的障害の治療におけるその効力を推定するために使用することが
できる少なくとも1つのモデルで活性がある。例えば、本明細書に提供される化合物は、
統合失調症、精神病、パーキンソン病、運動障害、情動障害、鬱病、中毒、又は物質乱用
もしくは依存の少なくとも1つのモデルで活性がある。該化合物は、それらが、動物(例え
ば、マウス)における所望の応答を、ビヒクル処置動物と比べて統計的に有意な量だけ誘
導する場合に活性がある。
【０２０７】
他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書中の別所に記載されてい
るような治療効果をもたらす方法である。本方法は、対象(例えば、哺乳動物)に、治療的
有効量の本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む。特定の治療効果
は、当技術分野で公知の及び本明細書に記載の任意のモデル系、例えば、疾患の動物モデ
ルを伴うものを用いて測定することができる。
【０２０８】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、精神病及び鬱病などの、併存す
る2以上の疾病/障害を治療、予防、及び/又は管理するのに有用である。
【０２０９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物を精神
刺激薬として使用する方法であり、該精神刺激薬は、他のクラスの精神刺激薬と通常関連
するよりも少ない乱用傾向を有し得る。
【０２１０】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、該化合物に対する中毒を引き起
こすことなく、CNS障害又は神経学的障害を治療、予防、及び/又は管理する。一実施態様
において、本明細書に記載の化合物は、中枢神経障害を治療、予防、及び/又は管理する
と同時に、望ましくない副作用を軽減する。
【０２１１】
患者に治療的又は予防的有効用量の活性成分を提供するための任意の好適な投与経路を
利用することができる。例えば、経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下、口腔、直腸、膣)、非
経口(例えば、静脈内、筋肉内)、経皮、及び皮下経路を利用することができる。例示的な
投与経路としては、経口、経皮、及び粘膜が挙げられる。そのような経路のための好適な
剤形としては、経皮パッチ、点眼液、スプレー剤、及びエアゾール剤が挙げられるが、こ
れらに限定されない。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、及び/又は乳剤の形
態を取ることもでき、これらは、皮膚に貼布するための適当な接着剤に含めることができ
、又はこの目的のために当技術分野で標準的なマトリックスタイプもしくはリザーバータ
イプの経皮パッチに含めることができる。例示的な経皮剤形は、「リザーバータイプ」又
は「マトリックスタイプ」のパッチであり、これは、皮膚に貼布して特定の期間着用し、
所望量の活性成分の浸透を可能にするものである。該活性成分の持続的投与を患者に提供
する必要がある場合は、該パッチを新しいパッチと交換することができる。
【０２１２】
本明細書に記載の障害を治療、予防、及び/又は管理するために患者に投与すべき量は
、利用される特定の化合物、又はそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、
投与の時間、利用される特定の化合物の排泄又は代謝速度、治療期間、利用される特定の
化合物と併用される他の薬物、化合物、及び/又は材料、治療される患者の年齢、性別、
体重、状態、全般的な健康、及び以前の病歴、並びに医療技術分野で周知の同様の因子を
含む、種々の因子によって決まる。
【０２１３】
当技術分野の通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる有効量を容易に決定し
、処方することができる。例えば、該医師又は獣医であれば、利用される化合物の用量を
、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、その
投薬量を、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させることができるであろう。
【０２１４】
一般に、本明細書に提供される化合物の好適な日用量は、治療的又は予防的効果を生む
のに有効な最小用量となる化合物の量である。そのような有効用量は、通常、上記の因子
によって決まる。投薬量は、単回又は複数回の単位投薬量製剤として調剤することができ
る。一実施態様において、該化合物は、1日当たりの単一用量又は分割用量で与えられる
。
【０２１５】
(3.医薬組成物及び剤形)
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製において使用することができる。本明細書
に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包摂化合物、もしくはプロドラッグを含む。医薬
組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤をさらに含むことができる。
【０２１６】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1種以上の追加の活性成分(例えば、本明
細書中の別所に提供されている第二の活性剤)を含むこともできる。任意の第二の、又は
追加の活性成分の例も本明細書に開示されている。
【０２１７】
本明細書に提供される単一単位剤形は、患者に対する経口、粘膜(例えば、鼻腔、舌下
、膣、口腔、又は直腸)、非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、又は動
脈内)、局所(例えば、点眼薬又は他の眼科用調製物)、経皮(transdermal)又は経皮(trans
cutaneous)投与に好適である。剤形の例としては:錠剤;カプレット剤;カプセル剤、例え
ば、軟弾性ゼラチンカプセル剤;カシェ剤;トローチ剤;舐剤;分散剤;坐剤;散剤;エアゾー
ル剤(例えば、鼻スプレー剤又は吸入剤);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性もしくは非水性液
体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患
者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体剤形;患者に対する非経口投与に好適な液体剤
形;局所投与に好適な点眼薬又は他の眼科用調製物;並びに患者に対する非経口投与に好適
な液体剤形を提供するために再構成することができる滅菌固体(例えば、結晶性又は非晶
質固体)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１８】
剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性
治療において使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療において使用される剤形よりも多く
の量のそれが含む1種以上の活性成分を含むことができる。同様に、非経口剤形は、同じ
疾患を治療するのに使用される経口剤形よりも少ない量のそれが含む1種以上の活性成分
を含むことができる。具体的な剤形が使用されるこれらの及びその他の方法は互いに異な
り、当業者には容易に明らかとなるであろう。例えば、レミントンの医薬科学(Remington
's Pharmaceutical Sciences)、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照され
たい。
【０２１９】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤
は、薬学の分野の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提供さ
れる。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定さ
れないが、該剤形が患者に投与される方法を含む、当技術分野で周知の種々の因子によっ
て決まる。例えば、経口剤形、例えば、錠剤は、非経口剤形での使用に好適でない賦形剤
を含有していてもよい。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によっても
決まり得る。例えば、いくつかの活性成分の分解を、ラクトースなどのいくつかの賦形剤
によって、又は水に曝したときに、加速させることができる。第一級又は第二級アミンを
含む活性成分は、そのような加速的分解を特に受けやすい。結果として、提供されるのは
、ラクトース、他の単糖又は二糖を、あるとしても、ごく少量しか含まない医薬組成物及
び剤形である。本明細書で使用されるように、「ラクトース不含」という用語は、存在す
るラクトースの量が、あるとしても、活性成分の分解速度を実質的に上昇させるには不十
分であることを意味する。
【０２２０】
ラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(USP) 25
-NF20(2002)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成
物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を、医薬として適合性があり、かつ医薬と
して許容し得る量で含む。一実施態様において、ラクトース不含剤形は、活性成分、微結
晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２２１】
活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形も提供されるが、それは、水が、いくつかの化
合物の分解を促進することができるからである。例えば、水(例えば、5％)の添加は、有
効期間又は経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートす
る手段として製薬技術において広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensenの文献
、薬物安定性:原理及び実践(Drug Stability: Principles & Practice)、第2版、Marcel 
Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合
物の分解を加速する。このように、製剤に対する水の影響は極めて重要になり得るが、そ
れは、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用時に、水分及び/又は湿気に曝
されることが多いからである。
【０２２２】
無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用
いて調製することができる。製造、包装、及び/又は貯蔵時に水分及び/又は湿気とのかな
りの接触が予想される場合、ラクトースと、第一級又は第二級アミンを含む少なくとも1
つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、無水であることが好ましい。
【０２２３】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵すべきである。したが
って、無水組成物は、一実施態様において、それを好適な製剤キットに含めることができ
るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装される。好適な包装の
例としては、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリ
スターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
また提供されるのは、活性成分が分解する速度を低下させる1種以上の化合物を含む医
薬組成物及び剤形である。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、こ
れには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これら
に限定されない。
【０２２５】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、限定されな
いが、それが患者に投与されることになっている経路などの因子によって異なり得る。
【０２２６】
他の実施態様において、剤形は、第二の活性成分を含む。第二の活性剤の具体的な量は
、使用される具体的な薬剤、治療又は管理される疾患又は障害、及び本明細書に提供され
る化合物の量、並びに患者に同時に投与される任意の追加の活性剤によって決まる。
【０２２７】
((a)経口剤形)
経口投与に好適である医薬組成物は、個別の剤形、例えば、限定されないが、錠剤(例
えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液体(例えば、フレーバーシロッ
プ)として提供することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有しており
、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる。一般に、レミントンの薬学
の科学及び実務(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)、第21版、Lippin
cott Williams & Wilkins(2005)を参照されたい。
【０２２８】
本明細書に提供される経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、活性成分を少なくと
も1つの賦形剤と密接に混合させて組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投
与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口
液又はエアゾール剤形中での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコ
ール、着香剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤
形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)中での使用に好適な賦形剤の例
としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び
崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合、固体賦形剤
が利用される。別の実施態様において、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコ
ーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製す
ることができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細に分割され
た固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所
望の体裁に成形することによって調製される。
【０２３０】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆
粒などの自由流動形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、好適な機械の中で圧縮す
ることによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末
化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。
【０２３１】
本明細書に提供される経口剤形中で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤
、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び
剤形中での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、
又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナ
トリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロー
ス及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリ
ドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(
例えば、番号2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０２３２】
微結晶性セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103  AVICEL R
C-581、AVICEL-PH-105(FMC社, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook
, PAから入手可能)として販売されている材料、及びそれらの混合物が挙げられるが、こ
れらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている、微結晶
性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は
低水分の賦形剤又は添加物としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMが挙げら
れる。
【０２３３】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形中での使用に好適な充填剤の例としては、タ
ルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末化セルロース
、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルフ
ァ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物
中の結合剤又は充填剤は、一実施態様において、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量
パーセントで存在する。
【０２３４】
崩壊剤を組成物中で用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供する。多
過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、少な過ぎる崩壊剤
を含有する錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。したがって
、活性成分の放出を悪く変化させるほど多過ぎることも少な過ぎることもない十分な量の
崩壊剤を用いて、固体経口剤形を形成させることができる。使用される崩壊剤の量は、製
剤の種類に基づいて異なり、かつ当業者に容易に認識される。一実施態様において、医薬
組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1〜約5重量パーセントの崩壊剤
を含む。
【０２３５】
医薬組成物及び剤形中で使用することができる崩壊剤の例としては、寒天、アルギン酸
、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビド
ン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又は
タピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアル
ギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【０２３６】
医薬組成物及び剤形中で使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトー
ル、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム
、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリー
ブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラ
ウレエート(ethyl laureate)、寒天、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限
定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル(AEROSIL200、Baltimo
re, MDのW.R.Grace社により製造されている)、合成シリカの凝集エアゾール(Plano, TXの
Degussa社により市販されている)、CAB-O-SIL(Boston, MAのCabot社により販売されてい
る発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。使用されるとしても、
滑沢剤は、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用
され得る。
【０２３７】
一実施態様において、固体経口剤形は、本明細書に提供される化合物、並びに任意の賦
形剤、例えば、無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリ
ン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０２３８】
((b)制御放出剤形)
本明細書に提供される活性成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送
達装置によって投与することができる。例としては、その各々が引用により本明細書中に
組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123
号;並びに第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548
号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されてい
るものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、所望
の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマ
トリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロ
スフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1種以上の活性成分の低速又は制
御放出を提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の
好適な制御放出製剤を、本明細書に提供される活性剤とともに使用するために容易に選択
することができる。一実施態様において、提供されるのは、経口投与に好適な単一単位剤
形、例えば、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤
、及びカプレット剤である。
【０２３９】
一実施態様において、制御放出医薬製品は、その非制御対応物によって達成されるもの
よりも薬物療法を向上させる。別の実施態様において、医療における制御放出調製物の使
用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で疾病を治癒させ又は制御することを特徴とす
る。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投薬頻度の減少、及び患者のコンプ
ライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用発現時間、又は薬
物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、
有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０２４０】
別の実施態様において、制御放出製剤は、所望の治療的又は予防的効果を素早くもたら
す量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療的又は予防的
効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。一実
施態様において、一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物を、代謝されて体から
排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出させることができる。活性成分の制御放出
は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、
様々な条件によって刺激することができる。
【０２４１】
((c)非経口剤形)
非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、及び動
脈内を含む、様々な経路によって患者に投与することができる。いくつかの実施態様にお
いて、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を擦り抜け、したがって、
これらの実施態様において、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に
滅菌することができる。非経口剤形の例としては、注射にそのまま利用可能な液剤、注射
のための医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁させることができる乾燥品
、注射にそのまま利用可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
非経口剤形を提供するために使用することができる好適なビヒクルは、当業者に周知で
ある。例としては:注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウ
ム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸
加リンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポ
リエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば
、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル
、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定され
ない。
【０２４３】
本明細書に開示される1種以上の活性成分の溶解性を増大させる化合物を、非経口剤形
に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を用いて、本明細
書に提供される化合物の溶解性を増大させることができる。例えば、引用により本明細書
中に組み込まれている、米国特許第5,134,127号を参照されたい。
【０２４４】
((d)局所及び粘膜剤形)
本明細書に提供される局所及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、
乳剤、懸濁剤、点眼薬、もしくは他の眼科用調製物、又は当業者に公知の他の形態が挙げ
られるが、これらに限定されない。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmac
eutical Sciences)、第16版及び第18版、Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990);及
び医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)、第4版、Lea & Febige
r, Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を処理するのに好適な剤形は
、マウスウォッシュとしてか又はオーラルゲルとして製剤化することができる。
【０２４５】
好適な賦形剤(例えば、担体及び希釈剤)並びに本明細書に包含される局所及び粘膜剤形
を提供するために使用することができる他の材料は、医薬分野の当業者に周知であり、所
与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。一実施態様において、
賦形剤としては、液剤、乳剤、又はゲル剤を形成するための、無毒でかつ医薬として許容
し得る、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタ
ン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及び
これらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。モイスチャライザー又は保湿剤
を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。追加の成分の例は、当技術分野で周知で
ある。例えば、レミントンの医薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、第16版
及び第18版、Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990)を参照されたい。
【０２４６】
医薬組成物又は剤形のpHを調整して、1種以上の活性成分の送達を向上させることもで
きる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調整して、送達を向上させる
こともできる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加して、送達を向
上させるように、1種以上の活性成分の親水性又は親油性を変化させることもできる。他
の実施態様において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとしての、乳化剤もしくは
界面活性剤としての、又は送達促進剤もしくは浸透促進剤としての役割を果たすことがで
きる。他の実施態様において、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、包摂化合物、又
は立体異性体を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０２４７】
(4.キット)
一実施態様において、本明細書に提供される活性成分は、同時に又は同一の投与経路で
、患者に投与されない。別の実施態様において、提供されるのは、適量の活性成分の投与
を簡略化することができるキットである。
【０２４８】
一実施態様において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは
、本明細書に記載の1種以上の第二の活性成分、又はその薬理活性のある突然変異体もし
くは誘導体、或いはそれらの組合せをさらに含むことができる。
【０２４９】
他の実施態様において、キットは、活性成分を投与するために使用される装置をさらに
含むことができる。そのような装置の例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、及び
吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
キットは、移植用の細胞又は血液、及び1種以上の活性成分を投与するために使用する
ことができる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成
分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キッ
トは、活性成分を溶解させて、非経口投与に好適である無粒子滅菌溶液を形成させること
ができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクル
の例としては:注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注
射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リ
ンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエ
チレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限
定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミ
リスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない
。
【実施例】
【０２５１】
(V.実施例)
特定の実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
【０２５２】
(A.化合物合成)
下記の実施例において、別途示されない限り、温度は全て摂氏温度で示され、部及びパ
ーセンテージは全て重量によるものである。試薬は、Sigma-Aldrich Chemical Companyな
どの商業的供給業者から購入することができ、かつ別途示されない限り、それ以上精製す
ることなく使用することができる。試薬は、当業者に公知の標準的な文献手順に従って調
製することもできる。溶媒は、Sure-SealボトルでAldrichから購入し、受け取った状態の
まま使用することができる。別途示されない限り、溶媒は全て、当業者に公知の標準的な
方法を用いて精製することができる。
【０２５３】
以下に示す反応は、別途示されない限り、通常、周囲温度で行われた。反応フラスコに
は、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム製セプタムを取り付けた。分析用薄
層クロマトグラフィー(TLC)は、ガラス地のシリカゲルプレコーティングプレート(Merck 
Art 5719)を用いて実施し、適切な溶媒比(v/v)で溶出させた。反応は、TLC又はLCMSでア
ッセイし、出発材料の消費によって判断して終了させた。TLCプレートの可視化は、UV光(
254波長)を用いて、又は熱で活性化した塩基性KMnO4水溶液などの適切なTLC可視化溶媒を
用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、Stillらの文献、J. Org. 
Chem., 43:2923(1978)を参照)は、シリカゲル60(Merck Art 9385)又は様々なMPLCシステ
ムを用いて実施した。
【０２５４】
下記の実施例における化合物構造は、以下の方法:プロトン磁気共鳴分光法、質量分析
法、元素微量分析、及び融点のうちの1つ又は複数によって確認した。プロトン核磁気共
鳴(1H NMR)スペクトルは、特定の磁界強度で操作されるNMR分光計を用いて決定した。化
学シフトは、TMSなどの内部標準から低磁場側への百万分率(ppm、δ)として報告する。或
いは、1H NMRスペクトルは、以下のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナル
を基準とした: CDCl3＝7.25ppm; DMSO-d6＝2.49ppm; C6D6＝7.16ppm; CD3OD＝3.30ppm。
ピーク多重度は、以下のように表す:s、一重線;d、二重線;dd、二重線の二重線;t、三重
線;dt、三重線の二重線;q、四重線;br、ブロード;及びm、多重線。カップリング定数は、
ヘルツ(Hz)で示す。質量スペクトル(MS)データは、APCI又はESIイオン化により質量分析
計を用いて取得した。
【０２５５】
(1. 6-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]
ピリジン(化合物1)の合成)
【化７６】
2018150349.tif 000077
((a) 2,6-ジクロロニコチンアルデヒド(1-2)の合成)
リチウムジイソプロピルアミド(2M、20.5mL、40.53mmol、1.2当量)を無水テトラヒドロ
フラン(20mL)に-78℃で添加した。テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物1-1(5.0g、33.78
mmol、1.0当量)を1時間かけて-78℃で滴加した。N,N-ジメチルホルムアミド(7.5g、101.3
5mmol、3.0当量)を該溶液に添加し、混合物を-78℃でもう2時間撹拌した。飽和塩化アン
モニウム(60mL)を該混合物に添加して、反応液をクエンチした。該溶液を蒸発させて、テ
トラヒドロフランを除去し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(100％石油エーテル〜酢酸エチル:石油エーテル＝1:10)により精製すると
、化合物1-2が白色の固体(3.5g、収率:59％)として得られた。MS(ESI)m/z 176.0[M+H]+。
【０２５６】
((b) 2,6-ジクロロ-3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(1-3)の合成)
化合物1-2(3.5g、0.02mol、1.0当量)のトルエン(80mL)溶液に、エタン-1,2-ジオール(2
.5g、0.04mol、2.0当量)及びp-メチルベンゼンスルホン酸(0.76g、4mmol、0.2当量)を添
加した。該混合物を1時間加熱還流させた。その後、該混合物を蒸発させ、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝5:1)により精製すると、化合物1-3
が白色の固体(3.9g、収率:89％)として得られた。MS(ESI)m/z 220[M+H]+。
【０２５７】
((c)ジエチル 6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1-4)の合成)
化合物1-3(3.0g、13.70mmol、1.0当量)のブタン-1-オール(8mL)溶液に、ヒドラジン水
和物(1.48g、24.66mmol、1.8当量)を添加した。該混合物を150℃に加熱し、密封管中で1
時間撹拌した。冷却後、該混合物を濾過し、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール＝10:1)により精製する
と、化合物1-4が黄色の固体(600mg、収率:28.6％)として得られた。MS(ESI)m/z 154[M+H]
+。
【０２５８】
((d) 6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1-5)の合成)
アセトニトリル(15mL)中の化合物1-4(600mg、3.92mmol、1.0当量)、1-(クロロメチル)-
4-メトキシベンゼン(1044mg、6.67mmol、1.7当量)、及び炭酸カリウム(1624mg、11.76mmo
l、3.0当量)の混合物を60℃で1時間撹拌した。該混合物を水性重炭酸ナトリウム(30mL)で
希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝5:1)により精製すると、
化合物1-5が淡黄色の油状物(610mg、収率:57％)として得られた。MS(ESI)m/z 274.0 [M+H
]+。
【０２５９】
((e) 4-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルオキシ)ブタン-1-
オール(1-6)の合成)
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の化合物1-5(610mg、2.23mmol、1.0当量)、ブタン-
1,4-ジオール(604mg、6.70mmol、3.0当量)、水素化ナトリウム(60％w/w、268mg、6.70mmo
l、3.0当量)の混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を水性重炭酸ナトリウム(30mL)で
希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フ
ラッシュカラム(石油エーテル:酢酸エチル＝2:1)により精製すると、化合物1-6が透明な
油状物(380mg、収率:52％)として得られた。MS(ESI)m/z 328.2 [M+H]+。
【０２６０】
((f) 4-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルオキシ)ブチル 4-
メチルベンゼンスルホネート(1-7)の合成)
化合物1-6(230mg、0.7mmol、1.0当量)及び水酸化カリウム(118mg、2.1mmol、3.0当量)
のアセトロニトリル(acetronitrile)(5mL)溶液に、塩化トシル(266mg、1.4mmol、2.0当量
)を何回かに分けて0℃で添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を真空
中で濃縮すると、残渣が得られ、これを酢酸エチル(15mL)に溶解させ、その後、ブライン
(3×5mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
すると、粗生成物が得られ、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル＝12:5)により精製
すると、化合物1-7が黄色の油状物(180mg、収率:53％)として得られた。MS(ESI): m/z 48
2 [M+H]+。
【０２６１】
((g) 6-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1-(4-メトキシ-ベ
ンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1-8)の合成)
tert-ブタノール(10.0mL)中の化合物1-7(25mg、0.052mmol、1.0当量)、1-(2,3-ジクロ
ロフェニル)ピペラジン(60.1mg、0.26mmol、5.0当量)、及び炭酸カリウム(55mg、0.4mmol
、7.7当量)の混合物を60℃で48時間加熱した。該混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメ
タン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝1:1)により精製すると、化合物1-8(23mg、収
率:82％)が得られた。MS(ESI)m/z 540.2 [M+H]+。
【０２６２】
((h) 6-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-b
]ピリジン(化合物1)の合成)
トリフルオロ酢酸(5.0mL)中の化合物1-8(23mg、0.042mmol)の混合物を60℃で一晩加熱
した。該混合物を水性炭酸カリウム(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し
た。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロ
ロメタン:メタノール＝20:1)により精製すると、化合物1(17mg、収率:95％)が得られた。
MS(ESI)m/z 420.2 [M+H]+。
【化７７】
2018150349.tif 000078
【０２６３】
(2. 6-(4-(4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピ
リジン(化合物2)の合成)
【化７８】
2018150349.tif 000079
この化合物は、1-(ナフタレン-1-イル)ピペラジンを出発材料として使用することを除
き、化合物1について記載されているように、53％収率(最終工程)(13mg)で調製された。M
S(ESI): m/z 402 [M+H]+。
【化７９】
2018150349.tif 000080
【０２６４】
(3. 6-(4-(4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]
ピリジン(化合物3)の合成)
【化８０】
2018150349.tif 000081
この化合物は、1-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジンを出発材料として使用することを
除き、化合物1について記載されているように、淡黄色の油状物として81％収率(最終工程
)(24mg)で調製された。MS(ESI): m/z 380[M+H]+。
【化８１】
2018150349.tif 000082
【０２６５】
(4. 6-(4-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリ
ジン(化合物4)の合成)
【化８２】
2018150349.tif 000083
この化合物は、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを出発材料として使用することを除き
、化合物1について記載されているように、淡黄色の油状物として67％収率(最終工程)(25
mg)で調製された。MS(ESI): m/z 353[M+H]+。
【化８３】
2018150349.tif 000084
【０２６６】
(5. 2-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-オール(
化合物5)の合成)
【化８４】
2018150349.tif 000085
((a)キノリン-8-オール-N-オキシド(5-2)の合成)
35％過酸化水素溶液(10ml)中のキノリン-8-オール(4g、27.6mmol)の酢酸(25mL)溶液を7
0℃で16時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウムでpH 12に中和した後、それを酢
酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾
固させると、5-2(1.8g、40％収率)が褐色の固体として得られた。MS(ESI): m/z 238[M+H]
+。
【０２６７】
((b) 2-ヒドロキシキノリン-8-イルアセテート(5-3)の合成)
キノリン-8-オール-N-オキシド(5-2)(322mg、2mmol)の無水酢酸(4mL)溶液を140℃で5時
間撹拌し、その後、室温に冷却した。無水酢酸を減圧下で除去した。残渣を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液でpH 7に中和し、その後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させると、黄褐色の油状物が得られ、これを
エタノールで処理すると、化合物5-3(138mg、34％収率)が褐色の固体として得られた。MS
(ESI): m/z 204[M+H]+。
【０２６８】
((c) 2-(4-ブロモブトキシ)キノリン-8-イルアセテート(5-4)の合成)
90℃の2-ヒドロキシキノリン-8-イルアセテート(5-3)(406mg、2mmol)及び1,4-ジブロモ
ブタン(432mg、2mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸セシウム(652mg、
326mg)を添加した。該混合物を10分間撹拌し、逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニ
トリル:水＝50:1、0.01％NH4OHを含む)により精製すると、化合物5-4(280mg、41％収率)
が淡黄色の油状物として得られた。MS(ESI): m/z 338、340[M+H]+。
【０２６９】
((d) 2-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-イルア
セテート(5-5)の合成)
2-(4-ブロモブトキシ)キノリン-8-イルアセテート(5-4)(50mg、0.15mmol)及び1-(2,3-
ジクロロフェニル)ピペラジン(35mg、0.15mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に
、炭酸カリウム(42mg、0.3mmol)を添加した。該混合物を40℃で2時間撹拌し、その後、逆
相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水＝25:75、0.01％NH4OHを含む)により精
製すると、粗生成物が得られた。該粗生成物を、それ以上精製することなく、次の工程に
直接使用した。MS(ESI): m/z 489[M+H]+。
【０２７０】
((e) 2-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-オール(
化合物5)の合成)
メタノール中の2-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリ
ン-8-イルアセテート(5-5)(72mg、0.15mmol)及び炭酸カリウム(42mg、0.3mmol)の混合物
を60℃で30分間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、残渣を分取HPLC(塩基性溶離剤)
により精製すると、化合物5(13mg、20％収率)が淡黄色の固体として得られた。MS(ESI): 
m/z 446[M+H]+。
【化８５】
2018150349.tif 000086
【０２７１】
(6. 2-(4-(4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-オール(化合
物6)の合成)
【化８６】
2018150349.tif 000087
この化合物は、1-(ナフタレン-1-イル)ピペラジンを出発材料として使用することを除
き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として21％収率(最終工程)(27mg
)で調製された。MS(ESI): m/z 428[M+H]+。
【化８７】
2018150349.tif 000088
【０２７２】
(7. 2-(4-(4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-オール(
化合物7)の合成):
【化８８】
2018150349.tif 000089
この化合物は、1-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジンを出発材料として使用することを
除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として18％収率(最終工程)(22
mg)で調製された。MS(ESI): m/z 406[M+H]+。
【化８９】
2018150349.tif 000090
【０２７３】
(8. 2-(4-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-オール(化合物
8)の合成)
【化９０】
2018150349.tif 000091
この化合物は、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを出発材料として使用することを除き
、化合物5について記載されているように、黄色の固体として22％収率(最終工程)(25mg)
で調製された。MS(ESI): m/z 379[M+H]+。
【化９１】
2018150349.tif 000092
【０２７４】
(9. 2-(4-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-オ
ール(化合物9)の合成)
【化９２】
2018150349.tif 000093
この化合物は、1-(3-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジンを出発材料として使用する
ことを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として7％収率(最終工
程)(4mg)で調製された。MS(ESI): m/z 409[M+H]+。
【化９３】
2018150349.tif 000094
【０２７５】
(10. 2-(4-(4-(3-エトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-オ
ール(化合物10)の合成)
【化９４】
2018150349.tif 000095
この化合物は、1-(3-エトキシピリジン-2-イル)ピペラジンを出発材料として使用する
ことを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として17％収率(最終工
程)(11mg)で調製された。MS(ESI): m/z 423[M+H]+。
【化９５】
2018150349.tif 000096
【０２７６】
(11. 2-(4-(4-(3-プロポキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-8-
オール(化合物11)の合成)
【化９６】
2018150349.tif 000097
この化合物は、1-(3-プロポキシピリジン-2-イル)ピペラジンを出発材料として使用す
ることを除き、化合物5について記載されているように、黄色の油状物として20％収率(最
終工程)(20mg)で調製された。MS(ESI): m/z 437.2[M+H]+。
【化９７】
2018150349.tif 000098
【０２７７】
(12. 2-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)キノリン-8-オール(化合物
12)の合成)
【化９８】
2018150349.tif 000099
この化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを出発材料として使用することを除
き、化合物5について記載されているように、黄色の油状物として18％収率(最終工程)(9.
2mg)で調製された。MS(ESI): m/z 349[M+H]+。
【化９９】
2018150349.tif 000100
【０２７８】
(13. 2-(4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)キノリン-8-オ
ール(化合物13)の合成)
【化１００】
2018150349.tif 000101
この化合物は、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを出発材料として使用
することを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として25％収率(最
終工程)(14mg)で調製された。MS(ESI): m/z 379[M+H]+。
【化１０１】
2018150349.tif 000102
【０２７９】
(14. 2-(4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)キノリン-8-オー
ル(化合物14)の合成)
【化１０２】
2018150349.tif 000103
この化合物は、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを出発材料として使用す
ることを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として17％収率(最終
工程)(10mg)で調製された。MS(ESI): m/z 383[M+H]+。
【化１０３】
2018150349.tif 000104
【０２８０】
(15. 2-(4-((8-ヒドロキシキノリン-2-イル)オキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソ
キノリン-6-カルボニトリル(化合物15)の合成)
【化１０４】
2018150349.tif 000105
この化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリルを出発材料とし
て使用することを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として11％
収率(最終工程)(9.3mg)で調製された。MS(ESI): m/z 374[M+H]+。
【化１０５】
2018150349.tif 000106
【０２８１】
(16. 2-(4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)キノリン-8-オ
ール(化合物16)の合成)
【化１０６】
2018150349.tif 000107
この化合物は、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを出発材料として使用
することを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として14％収率(最
終工程)(12mg)で調製された。MS(ESI): m/z 367[M+H]+。
【化１０７】
2018150349.tif 000108
【０２８２】
(17. 2-(4-(6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)
キノリン-8-オール(化合物17)の合成)
【化１０８】
2018150349.tif 000109
この化合物は、6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを出発材
料として使用することを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体とし
て17％収率(最終工程)(16.7mg)で調製された。MS(ESI): m/z 417[M+H]+。
【化１０９】
2018150349.tif 000110
【０２８３】
(18. 2-(4-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキシ)キノリン-8-オー
ル(化合物18)の合成)
【化１１０】
2018150349.tif 000111
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンを出発材料として使用す
ることを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として20％収率(最終
工程)(16mg)で調製された。MS(ESI): m/z 355[M+H]+。
【化１１１】
2018150349.tif 000112
【０２８４】
(19. 2-(4-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)ブトキシ)キノリン-8-オー
ル(化合物19)の合成)
【化１１２】
2018150349.tif 000113
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンを出発材料として使用す
ることを除き、化合物5について記載されているように、黄色の固体として20％収率(最終
工程)(15mg)で調製された。MS(ESI): m/z 355[M+H]+。
【化１１３】
2018150349.tif 000114
【０２８５】
(20. 2-(4-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)キノリン-8-オー
ル(化合物20)の合成)
【化１１４】
2018150349.tif 000115
この化合物は、5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを出発材料として使用す
ることを除き、化合物5について記載されているように、19％収率(最終工程)(15mg)で調
製された。MS(ESI): m/z 383[M+H]+。
【化１１５】
2018150349.tif 000116
【０２８６】
(21. 2-(4-(8-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)
キノリン-8-オール(化合物21)の合成)
【化１１６】
2018150349.tif 000117
この化合物は、8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを出発材
料として使用することを除き、化合物5について記載されているように、32％収率(最終工
程)(30mg)で調製された。MS(ESI): m/z 417.4[M+H]+。
【化１１７】
2018150349.tif 000118
【０２８７】
(22. 2-(4-(4-((8-ヒドロキシキノリン-2-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)ニコ
チノニトリル(化合物22)の合成)
【化１１８】
2018150349.tif 000119
この化合物は、2-(ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルを出発材料として使用するこ
とを除き、化合物5について記載されているように、15％収率(最終工程)(11mg)で調製さ
れた。MS(ESI): m/z 404[M+H]+。
【化１１９】
2018150349.tif 000120
【０２８８】
(23. 7-(4-(7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ
キノリン-2(1H)-オン(化合物23)の合成)
【化１２０】
2018150349.tif 000121
((a) 7-(4-ブロモブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(23-2)の合成)
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オ
ン(23-1)(14.0g、85.9mmol、1.0当量)及び炭酸カリウム(17.8g、129mmol、1.5当量)の混
合物に、1,4-ジブロモブタン(46.0g、215mmol、2.5当量)を添加した。該混合物を50℃で
一晩撹拌した。反応混合物を500mLの水に注ぎ入れ、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝5:1)により精製すると、化合物23
-2が白色の固体(8.2g、収率:32％)として得られた。MS(ESI): m/z 298、300[M+H]+。
【０２８９】
((b) 7-(4-(7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ
キノリン-2(1H)-オン(化合物23)の合成)
アセトニトリル(10mL)中の化合物23-2(60mg、0.2mmol、1.0当量)及び5,6,7,8-テトラヒ
ドロピリド[4,3-d]ピリミジン塩酸塩(52mg、0.3mmol、1.5当量)の混合物に、炭酸カリウ
ム(83mg、0.6mmol、3.0当量)を添加した。該混合物を撹拌し、4時間還流させた。その後
、反応混合物を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られ、これを逆相カラム(水中のアセ
トニトリル、40％v/v、0.01％アンモニア水を含む)により精製すると、化合物23が白色の
固体(26mg、収率:50％)として得られた。MS(ESI): m/z 353[M+H]+。
【化１２１】
2018150349.tif 000122
【０２９０】
(24. 7-(4-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキシ)
-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物24)の合成)
【化１２２】
2018150349.tif 000123
この化合物は、2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを出発材
料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、48％収率で調製
された。MS(ESI): m/z 355[M+H]+。
【化１２３】
2018150349.tif 000124
【０２９１】
(25. 7-(4-(7,8-ジヒドロピリド[3,4-b]ピラジン-6(5H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキ
ノリン-2(1H)-オン(化合物25)の合成)
【化１２４】
2018150349.tif 000125
この化合物は、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-b]ピラジンを出発材料として使用す
ることを除き、化合物23について記載されているように、淡褐色の固体として57.6％収率
で調製された。MS(ESI): m/z 353[M+H]+。
【化１２５】
2018150349.tif 000126
【０２９２】
(26. 7-(4-(6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ
キノリン-2(1H)-オン(化合物26)の合成)
【化１２６】
2018150349.tif 000127
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジンを出発材料として使用
することを除き、化合物23について記載されているように、43％収率で調製された。MS(E
SI): m/z 358[M+H]+。
【化１２７】
2018150349.tif 000128
【０２９３】
(27. 7-(4-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキ
ノリン-2(1H)-オン(化合物27)の合成)
【化１２８】
2018150349.tif 000129
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンを出発材料として使用す
ることを除き、化合物23について記載されているように、48.9％収率で調製された。MS(E
SI): m/z 357[M+H]+。
【化１２９】
2018150349.tif 000130
【０２９４】
(28. 7-(4-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキ
ノリン-2(1H)-オン(化合物28)の合成)
【化１３０】
2018150349.tif 000131
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンを出発材料として使用す
ることを除き、化合物23について記載されているように、39％収率で調製された。MS(ESI
): m/z 357[M+H]+。
【化１３１】
2018150349.tif 000132
【０２９５】
(29. 7-(4-(4-(ジメチルアミノ)-5,6-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(8H)-イル)ブ
トキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物29)の合成)
【化１３２】
2018150349.tif 000133
この化合物は、N,N-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-アミ
ンを出発材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、27％
収率で調製された。MS(ESI): m/z 396.1[M+H]+。
【化１３３】
2018150349.tif 000134
【０２９６】
(30. 7-(4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキ
シ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物30)の合成)
【化１３４】
2018150349.tif 000135
この化合物は、2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを出発
材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、42％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 417.1[M+H]+。HPLC純度＝99％。
【化１３５】
2018150349.tif 000136
【０２９７】
(31. 7-(4-(1-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキ
シ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物31)の合成)
【化１３６】
2018150349.tif 000137
この化合物は、1-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを出発
材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、39％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 417.1[M+H]+。
【化１３７】
2018150349.tif 000138
【０２９８】
(32. 7-(4-(1-(3-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イ
ル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物32)の合成)
【化１３８】
2018150349.tif 000139
この化合物は、1-(3-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリ
ジンを出発材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、45
％収率で調製された。MS(ESI): m/z 451.1[M+H]+。
【化１３９】
2018150349.tif 000140
【０２９９】
(33. 7-(4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ
キノリン-2(1H)-オン(化合物33)の合成)
【化１４０】
2018150349.tif 000141
この化合物は、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジンを出発材料として使用
することを除き、化合物23について記載されているように、10％収率で調製された。MS(E
SI): m/z 341.1[M+H]+。
【化１４１】
2018150349.tif 000142
【０３００】
(34. 7-(4-(2-エチル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキシ)
-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物34)の合成)
【化１４２】
2018150349.tif 000143
この化合物は、2-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを出発材
料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、19％収率で調製
された。MS(ESI): m/z 369.1[M+H]+。
【化１４３】
2018150349.tif 000144
【０３０１】
(35. 7-(4-(2-(2-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-
イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物35)の合成)
【化１４４】
2018150349.tif 000145
この化合物は、2-(2-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピ
リジンを出発材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、
57％収率で調製された。MS(ESI): m/z 435.1[M+H]+。
【化１４５】
2018150349.tif 000146
【０３０２】
(36. 7-(4-(2-(3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-
イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物36)の合成)
【化１４６】
2018150349.tif 000147
この化合物は、2-(3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピ
リジンを出発材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、
61％収率で調製された。MS(ESI): m/z 435.1[M+H]+。
【化１４７】
2018150349.tif 000148
【０３０３】
(37. 7-(4-(2-(4-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-
イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物37)の合成):
【化１４８】
2018150349.tif 000149
この化合物は、2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピ
リジンを出発材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、
66％収率で調製された。MS(ESI): m/z 435.1[M+H]+。
【化１４９】
2018150349.tif 000150
【０３０４】
(38. 7-(4-(2-(ピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イ
ル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物38)の合成)
【化１５０】
2018150349.tif 000151
この化合物は、2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリ
ジンを出発材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、32
％収率で調製された。MS(ESI): m/z 418.1[M+H]+。
【化１５１】
2018150349.tif 000152
【０３０５】
(39. 7-(4-(2-(4-メトキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-
イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物39)の合成)
【化１５２】
2018150349.tif 000153
この化合物は、2-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピ
リジンを出発材料として使用することを除き、化合物23について記載されているように、
39％収率で調製された。MS(ESI): m/z 447.1[M+H]+。
【化１５３】
2018150349.tif 000154
【０３０６】
(40. N-(6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)ピリジン-2-イル)アセ
トアミド(化合物40)の合成)
【化１５４】
2018150349.tif 000155
((a) 4-(6-クロロピリジン-2-イルオキシ)ブタン-1-オール(40-2)の合成)
100mLのtert-ブタノール中の化合物40-1(3.0g、20.4mmol、1.0当量)、ブタン-1,4-ジオ
ール(2.39g、26.5mmol、1.3当量)、及びカリウム tert-ブタノレート(4.57g、40.8mmol、
2.0当量)の混合物を90℃に2時間加熱した。該混合物を蒸発させて、tert-ブタノールを除
去し、その後、80mLの水でクエンチした。該混合物を30mLの酢酸エチルで2回抽出した。
有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物
が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル〜酢酸エチル/石
油エーテル＝1/3)により精製すると、4-(6-クロロピリジン-2-イルオキシ)ブタン-1-オー
ルが無色の油状物(2.7g、収率:65.9％)として得られた。MS(ESI): m/z 202[M+H]+。
【０３０７】
((b) 4-(6-クロロピリジン-2-イルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼンスルホネート(40-3)
の合成)
25mLのジクロロメタン中の化合物40-2(2.6g、12.9mmol、1.0当量)及びトリエチルアミ
ン(1.44g、14.2mmol、1.1当量)の溶液に、20mLのクロロメタン中の4-メチルベンゼン-1-
スルホニルクロリド(2.47g、13.0mmol、1.0当量)を0℃で滴加した。該混合物を室温で一
晩撹拌した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル＝1/8)により精製すると、4-(6-クロロピリジン-
2-イルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼンスルホネートが無色の油状物(3.5g、収率:76.3％
)として得られた。
【０３０８】
((c) 2-(4-(6-クロロピリジン-2-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリ
ン(40-4)の合成)
tert-ブタノール(50mL)中の化合物40-3(3.5g、9.86mmol、1.0当量)及び1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-イソキノリン(6.56g、48.3mmol、5.0当量)の混合物を120℃で4時間加熱した。該
混合物を100mLのブラインでクエンチし、30mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相をブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、こ
れをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル＝1/5)により精製
すると、2-(4-(6-クロロピリジン-2-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキ
ノリンが黄色の油状物(3.0g、収率:96.5％)として得られた。MS(ESI): m/z 319、317[M+H
]+。
【０３０９】
((d) 6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-N-(4-メトキシ-ベンジル)
-ピリジン-2-アミン(40-5)の合成)
20mLのジオキサン中の化合物40-4(1.0g、3.16mmol、1.0当量)、(4-メトキシフェニル)
メタンアミン(2.16g、15.8mmol、5.0当量)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセ
ン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン(260mg、0.316mmol、0.1当量)、及び炭酸セ
シウム(3.08g、9.48mmol、3.0当量)の混合物を、窒素下、110℃で4時間加熱した。該混合
物を30mLの水でクエンチし、20mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、粗生成物が得られ、これをカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ジクロロメタン＝1/4)により精製すると、
6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-N-(4-メトキシ-ベンジル)-ピリ
ジン-2-アミンが黄色の油状物(800mg、収率:60.7％)として得られた。MS(ESI): m/z 418[
M+H]+。
【０３１０】
((e) 6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)ピリジン-2-アミン(40-6)
の合成)
化合物40-5(800mg、1.92mmol、1.0当量)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(20mL)の混合物を
一晩加熱還流させた。該混合物を冷却し、蒸発させて、2,2,2-トリフルオロ酢酸を除去し
、水性重炭酸ナトリウムでpH 7〜8にクエンチした。該混合物を5mLのクロロメタンで3回
抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発
乾固させると、6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)ピリジン-2-アミ
ンが褐色の油状物(566mg、収率:99.5％)として得られた。粗生成物を、それ以上精製する
ことなく、次の工程で使用した。MS(ESI): m/z 298[M+H]+。
【０３１１】
((f) N-(6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-ブトキシ)ピリジン-2-イル)-ア
セトアミド(化合物40)の合成)
1mLのジクロロメタン中の化合物40-6(30mg、0.101mmol、1.0当量)及びトリエチルアミ
ン(12mg、0.121mmol、1.2当量)の混合物に、塩化アセチル(9mg、0.11mmol、1.1当量)を室
温で添加した。該混合物をこの温度で1時間撹拌した。該混合物を蒸発させると、粗生成
物が得られ、これを分取TLC(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル＝1/1)で精製すると
、N-(6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-ブトキシ)ピリジン-2-イル)-アセト
アミド(化合物40)が無色の油状物(10mg、収率:29.4％)として得られた。MS(ESI): m/z 34
0[M+H]+。
【化１５５】
2018150349.tif 000156
【０３１２】
(41. N-(6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-ピリジン-2-イル)-プ
ロピオンアミド(化合物41)の合成)
【化１５６】
2018150349.tif 000157
この化合物は、化合物40-6を塩化プロピオニルと反応させることにより、34％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 354[M+H]+。
【化１５７】
2018150349.tif 000158
【０３１３】
(42. N-(6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)ピリジン-2-イル)メタ
ンスルホンアミド(化合物42)の合成)
【化１５８】
2018150349.tif 000159
この化合物は、化合物40-6を塩化メタンスルホニルと反応させることにより、60％収率
で調製された。MS(ESI): m/z 376[M+H]+。
【化１５９】
2018150349.tif 000160
【０３１４】
(43. N-(6-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)ピリジン-2-イル)-エタ
ンスルホンアミド(化合物43)の合成)
【化１６０】
2018150349.tif 000161
この化合物は、化合物40-6を塩化エタンスルホニルと反応させることにより、43％収率
で調製された。MS(ESI): m/z 390[M+H]+。
【化１６１】
2018150349.tif 000162
【０３１５】
(44. 2-(4-((6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリン(化合物44)の合成)
【化１６２】
2018150349.tif 000163
マイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(1mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の
2-(4-(6-クロロピリジン-2-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(化
合物40-4)(145mg、0.46mmol)、1H-ピラゾール-3-イルボロン酸(154mg、1.38mmol)、1,1'-
ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(20mg)、及び炭酸セシ
ウム(450mg、1.38mmol)を仕込んだ。該混合物を、マイクロ波照射下、110℃で1.5時間撹
拌した。得られた混合物を濃縮すると、残渣が得られ、これを逆相カラムクロマトグラフ
ィー(アセトニトリル/水＝24/76、0.1％トリフルオロ酢酸を含む)、その後、分取HPLCに
より精製すると、化合物44が黄色の油状物(18mg、収率:11％)として得られた。MS(ESI): 
m/z 349[M+H]+。
【化１６３】
2018150349.tif 000164
【０３１６】
(45. 2-(4-((6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-5-クロロ-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン(化合物45)の合成)
【化１６４】
2018150349.tif 000165
この化合物は、5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物40及び44について記載された手順を用いて、52％収率で調製
された。MS(ESI): m/z 383[M+H]+。
【化１６５】
2018150349.tif 000166
【０３１７】
(46. 1-(4-((6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-4-(2,3-ジクロ
ロフェニル)ピペラジン(化合物46)の合成)
【化１６６】
2018150349.tif 000167
この化合物は、1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジンをアミン出発材料として使用する
ことを除き、化合物40及び44について記載された手順を用いて、29％収率で調製された。
MS(ESI): m/z 446[M+H]+。
【化１６７】
2018150349.tif 000168
【０３１８】
(47. 1-(4-((6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-4-(3-メトキシ
ピリジン-2-イル)ピペラジン(化合物47)の合成)
【化１６８】
2018150349.tif 000169
この化合物は、1-(3-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジンをアミン出発材料として使
用することを除き、化合物40及び44について記載された手順を用いて、76％収率で調製さ
れた。MS(ESI): m/z 409[M+H]+。
【化１６９】
2018150349.tif 000170
【０３１９】
(48. 2-(4-(4-((6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)ピペラジン-
1-イル)ニコチノニトリル(化合物48)の合成)
【化１７０】
2018150349.tif 000171
この化合物は、2-(ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリルをアミン出発材料として使用
することを除き、化合物40及び44について記載された手順を用いて、50％収率で調製され
た。MS(ESI): m/z 404.3[M+H]+。
【化１７１】
2018150349.tif 000172
【０３２０】
(49. 1-(4-((6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-4-(2-エトキシ
フェニル)ピペラジン(化合物49)の合成)
【化１７２】
2018150349.tif 000173
この化合物は、1-(2-エトキシフェニル)ピペラジンをアミン出発材料として使用するこ
とを除き、化合物40及び44について記載された手順を用いて、50％収率で調製された。MS
(ESI): m/z 422.3[M+H]+。
【化１７３】
2018150349.tif 000174
【０３２１】
(50. 1-(4-((6-(1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-4-(2-クロロフ
ェニル)ピペラジン(化合物50)の合成)
【化１７４】
2018150349.tif 000175
この化合物は、1-(2-クロロフェニル)ピペラジンをアミン出発材料として使用すること
を除き、化合物40及び44について記載された手順を用いて、80％収率で調製された。MS(E
SI): m/z 412.2[M+H]+。
【化１７５】
2018150349.tif 000176
【０３２２】
(51. 2-(4-((6-(1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン(化合物51)の合成)
【化１７６】
2018150349.tif 000177
マイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(1mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の
4-(トリブチルスタンニル)-1-トリチル-1H-イミダゾール(50mg、0.08mmol)、2-(4-(6-ク
ロロピリジン-2-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソ-キノリン(40-4)(25mg、
0.08mmol)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II
)(10mg)を仕込んだ。該混合物を100℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮すると、残
渣が得られ、これを逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水＝24/76、0.1％水
酸化アンモニウムを含む)により精製すると、2-(4-(6-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-
イル)ピリジン-2-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンが得られた。
【０３２３】
メタノール(1mL)中の2-(4-(6-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル
オキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(7mg、0.012mmol)の混合物に、メタ
ノール(1mL)中の4M塩酸を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌し、その後、真空中で濃
縮すると、粗生成物が得られ、これを分取TLC(ジクロロメタン/メタノール＝10/1、1％ト
リエチルアミンを含む)により精製すると、化合物51が黄色の油状物(3.2mg、収率:77％)
として得られた。MS(ESI): m/z 349[M+H]+。
【化１７７】
2018150349.tif 000178
【０３２４】
(52. 7-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-
オン(化合物52)の合成)
【化１７８】
2018150349.tif 000179
((a) 7-(4-ヒドロキシブトキシ)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(52-2)の合成)
7-クロロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(52-1)(1.26g、7mmol)及び炭酸セシウム(4.56g
、14mmol)の混合物を115℃で一晩撹拌した。該混合物をメタノール(6mL)で希釈し、逆相
カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル:水＝17:83、0.01％NH4OHを含む)により精製
すると、化合物52-2(1.15g、70％収率)が淡黄色の固体として得られた。MS(ESI): m/z 23
5[M+H]+。
【０３２５】
((b) 4-(7-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イルオキシ)ブタナール(52-3)の合
成)
7-(4-ヒドロキシブトキシ)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(52-2)(702mg、3mmol)のジメ
チルスルホキシド(12mL)及びテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、2-ヨードキシ安息香酸(1.
008g、3.6mmol)を添加した。40℃で一晩撹拌した後、反応混合物を水(20mL)で処理し、そ
の後、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物52-3(436mg、63％収率)が黄色の固体
として得られた。MS(ESI): m/z 233[M+H]+。
【０３２６】
((c) 7-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-
オン(化合物52)の合成)
4-(7-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イルオキシ)ブタナール(52-3)(24mg、
0.1mmol)及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(16mg、0.12mmol)のジクロロメタン(6mL
)溶液に、酢酸(6mg、0.1mmol)を添加した。30分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキ
シ-ボロヒドリド(42mg、0.2mmol)を添加した。該混合物をもう2時間撹拌し、その後、水(
10mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を分
取HPLCにより精製すると、化合物52(15mg、43％収率)が淡黄色の固体として得られた。MS
(ESI): m/z 350[M+H]+。
【化１７９】
2018150349.tif 000180
【０３２７】
(53. 7-(4-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリジ
ン-2(1H)-オン(化合物53)の合成)
【化１８０】
2018150349.tif 000181
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、34％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 356[M+H]+。
【化１８１】
2018150349.tif 000182
【０３２８】
(54. 7-(4-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリジ
ン-2(1H)-オン(化合物54)の合成)
【化１８２】
2018150349.tif 000183
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、14％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 356[M+H]+。
【化１８３】
2018150349.tif 000184
【０３２９】
(55. 7-(4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オン(化合物55)の合成)
【化１８４】
2018150349.tif 000185
この化合物は、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料とし
て使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、84％収率で調製され
た。MS(ESI): m/z 380[M+H]+。
【化１８５】
2018150349.tif 000186
【０３３０】
(56. 7-(4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリ
ジン-2(1H)-オン(化合物56)の合成)
【化１８６】
2018150349.tif 000187
この化合物は、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料とし
て使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、42％収率で調製され
た。MS(ESI): m/z 368[M+H]+。
【化１８７】
2018150349.tif 000188
【０３３１】
(57. 2-(4-((7-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル(化合物57)の合成)
【化１８８】
2018150349.tif 000189
この化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリルをアミン出発材
料として使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、41％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 375[M+H]+。
【化１８９】
2018150349.tif 000190
【０３３２】
(58. 7-(4-(6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-
1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物58)の合成)
【化１９０】
2018150349.tif 000191
この化合物は、6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン
出発材料として使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、43％収
率で調製された。MS(ESI): m/z 418[M+H]+。
【化１９１】
2018150349.tif 000192
【０３３３】
(59. 7-(4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリジ
ン-2(1H)-オン(化合物59)の合成)
【化１９２】
2018150349.tif 000193
この化合物は、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、37％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 384[M+H]+。
【化１９３】
2018150349.tif 000194
【０３３４】
(60. 7-(4-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリジ
ン-2(1H)-オン(化合物60)の合成)
【化１９４】
2018150349.tif 000195
この化合物は、5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、42％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 384[M+H]+。
【化１９５】
2018150349.tif 000196
【０３３５】
(61. 7-(4-(5-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-
1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物61)の合成)
【化１９６】
2018150349.tif 000197
この化合物は、5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン
出発材料として使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、33％収
率で調製された。MS(ESI): m/z 418[M+H]+。
【化１９７】
2018150349.tif 000198
【０３３６】
(62. 2-(4-((7-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン-5-カルボニトリル(化合物62)の合成)
【化１９８】
2018150349.tif 000199
この化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-カルボニトリルをアミン出発材
料として使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、41％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 375[M+H]+。
【化１９９】
2018150349.tif 000200
【０３３７】
(63. 7-(4-(8-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-
1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物63)の合成)
【化２００】
2018150349.tif 000201
この化合物は、8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン
出発材料として使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、29％収
率で調製された。MS(ESI): m/z 418[M+H]+。
【化２０１】
2018150349.tif 000202
【０３３８】
(64. 2-(4-((7-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)オキシ)ブチル)-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン-8-カルボニトリル(化合物64)の合成)
【化２０２】
2018150349.tif 000203
この化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-カルボニトリルをアミン出発材
料として使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、49％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 375[M+H]+。
【化２０３】
2018150349.tif 000204
【０３３９】
(65. 7-(4-(7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-1,8-ナフチリジ
ン-2(1H)-オン(化合物65)の合成)
【化２０４】
2018150349.tif 000205
この化合物は、7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、36％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 364[M+H]+。
【化２０５】
2018150349.tif 000206
【０３４０】
(66. 7-(4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキ
シ)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物66)の合成)
【化２０６】
2018150349.tif 000207
この化合物は、2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをアミ
ン出発材料として使用することを除き、化合物52について記載された手順を用いて、48％
収率で調製された。MS(ESI): m/z 416[M+H]+。
【化２０７】
2018150349.tif 000208
【０３４１】
(67. 7-(4-(2-(ピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イ
ル)ブトキシ)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物67)の合成)
【化２０８】
2018150349.tif 000209
この化合物は、2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリ
ジンをアミン出発材料として使用することを除き、化合物52について記載された手順を用
いて、55％収率で調製された。MS(ESI): m/z 417[M+H]+。
【化２０９】
2018150349.tif 000210
【０３４２】
(68. 7-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン(化合物68)の合成)
【化２１０】
2018150349.tif 000211
((a) 7-(4-ヒドロキシブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(68-1)の合
成)
メタノール(10mL)中の7-(4-ヒドロキシブトキシ)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(52-2)
(234mg、1mmol)及び10％乾燥Pd/C(20mg)の混合物に、濃塩酸(0.5mL)を添加した。該混合
物を、水素下、50℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させると、化合
物68-1(200mg、85％収率)が黄色の固体として得られた。MS(ESI): m/z 237[M+H]+。
【０３４３】
((b) 4-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イルオキシ)ブチルメタン
スルホネート(68-2)の合成)
0℃で撹拌した7-(4-ヒドロキシブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
(68-1)(200mg、0.84mmol)及びトリエチルアミン(254mg、2.52mmol)のジクロロメタン(10m
L)溶液に、塩化メタンスルホニル(192mg、1.68mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹
拌した。水を添加し、水相をジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、化合物68-2(192mg、80％収率)が黄色の油状物と
して得られた。MS(ESI): m/z 315[M+H]+。
【０３４４】
((c) 7-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチ
リジン-2(1H)-オン(化合物68)の合成)
アセトニトリル(4mL)中の4-(7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イ
ルオキシ)ブチルメタンスルホネート(68-2)(32mg、0.1mmol)、炭酸カリウム(138mg、1mmo
l)、及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(14mg、0.1mmol)の混合物に、ヨウ化ナトリ
ウム(15mg、0.1mmol)を添加した。80℃で5時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を
濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、化合物68(18mg、51％収率)が黄色の固体と
して得られた。MS(ESI): m/z 352[M+H]+。
【化２１１】
2018150349.tif 000212
【０３４５】
(69. 7-(4-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1
,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物69)の合成)
【化２１２】
2018150349.tif 000213
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、24％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 358[M+H]+。
【化２１３】
2018150349.tif 000214
【０３４６】
(70. 7-(4-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1
,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物70)の合成)
【化２１４】
2018150349.tif 000215
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、25％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 358[M+H]+。
【化２１５】
2018150349.tif 000216
【０３４７】
(71. 7-(4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ
-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物71)の合成)
【化２１６】
2018150349.tif 000217
この化合物は、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料とし
て使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、37％収率で調製され
た。MS(ESI): m/z 382[M+H]+。
【化２１７】
2018150349.tif 000218
【０３４８】
(72. 7-(4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ
-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物72)の合成):
【化２１８】
2018150349.tif 000219
この化合物は、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料とし
て使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、41％収率で調製され
た。MS(ESI): m/z 370[M+H]+。
【化２１９】
2018150349.tif 000220
【０３４９】
(73. 2-(4-((7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)オキシ)ブチル)
-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル(化合物73)の合成)
【化２２０】
2018150349.tif 000221
この化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリルをアミン出発材
料として使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、42％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 377[M+H]+。
【化２２１】
2018150349.tif 000222
【０３５０】
(74. 7-(4-(6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-
3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物74)の合成)
【化２２２】
2018150349.tif 000223
この化合物は、6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン
出発材料として使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、43％収
率で調製された。MS(ESI): m/z 420[M+H]+。
【化２２３】
2018150349.tif 000224
【０３５１】
(75. 7-(4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1
,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物75)の合成)
【化２２４】
2018150349.tif 000225
この化合物は、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、50％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 386[M+H]+。
【化２２５】
2018150349.tif 000226
【０３５２】
(76. 7-(4-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1
,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物76)の合成)
【化２２６】
2018150349.tif 000227
この化合物は、5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、34％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 386[M+H]+。
【化２２７】
2018150349.tif 000228
【０３５３】
(77. 7-(4-(5-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-
3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物77)の合成)
【化２２８】
2018150349.tif 000229
この化合物は、5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン
出発材料として使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、36％収
率で調製された。MS(ESI): m/z 420[M+H]+。
【化２２９】
2018150349.tif 000230
【０３５４】
(78. 2-(4-((7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)オキシ)ブチル)
-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-カルボニトリル(化合物78)の合成)
【化２３０】
2018150349.tif 000231
この化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-カルボニトリルをアミン出発材
料として使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、32％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 377[M+H]+。
【化２３１】
2018150349.tif 000232
【０３５５】
(79. 7-(4-(8-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-
3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物79)の合成)
【化２３２】
2018150349.tif 000233
この化合物は、8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン
出発材料として使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、38％収
率で調製された。MS(ESI): m/z 420[M+H]+。
【化２３３】
2018150349.tif 000234
【０３５６】
(80. 2-(4-((7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)オキシ)ブチル)
-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-カルボニトリル(化合物80)の合成)
【化２３４】
2018150349.tif 000235
この化合物は、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-カルボニトリルをアミン出発材
料として使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、51％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 377[M+H]+。
【化２３５】
2018150349.tif 000236
【０３５７】
(81. 7-(4-(7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロ-1
,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物81)の合成)
【化２３６】
2018150349.tif 000237
この化合物は、7-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、41％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 366[M+H]+。
【化２３７】
2018150349.tif 000238
【０３５８】
(82. 7-(4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキ
シ)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(化合物82)の合成)
【化２３８】
2018150349.tif 000239
この化合物は、2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをアミ
ン出発材料として使用することを除き、化合物68について記載された手順を用いて、28％
収率で調製された。MS(ESI): m/z 418[M+H]+。
【化２３９】
2018150349.tif 000240
【０３５９】
(83. 8-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[
2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物83)の合成):
【化２４０】
2018150349.tif 000241
((a) 4-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-8-イルオキ
シ)ブチルメタンスルホネート(83-2)の合成)
0℃で撹拌したジクロロメタン(20mL)中の8-(4-ヒドロキシブトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-
ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(580mg、2.31mmol)及びトリエチルアミン(700
mg、6.93mmol)の混合物に、塩化メタンスルホニル(531mg、4.62mmol)を添加した。該混合
物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、水相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合
わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、700mg(92％収率)の化合物83-
2がペールホワイト色の固体として得られた。MS(ESI): m/z 330.0[M+H]+。
【化２４１】
2018150349.tif 000242
【０３６０】
((b) 8-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[
2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物83)の合成)
アセトニトリル(1mL)中の4-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-d][1,3]
ジアゼピン-8-イルオキシ)ブチル-メタンスルホネート(83-2)(20mg、0.06mmol)、1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(16mg、0.12mmol)、及び炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)の混
合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取TLC(ジ
クロロメタン:メタノール＝40:1)により精製すると、10mg(45％収率)の化合物83が黄色の
油状物として得られた。MS(ESI): m/z 367.1[M+H]+。
【化２４２】
2018150349.tif 000243
【０３６１】
(84. 8-(4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-4,5-ジヒドロ
-1H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物84)の合成)
【化２４３】
2018150349.tif 000244
この化合物は、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料とし
て使用することを除き、化合物83について記載された手順を用いて、53％収率で調製され
た。MS(ESI): m/z 385.1[M+H]+。
【化２４４】
2018150349.tif 000245
【０３６２】
(85. 8-(4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-4,5-ジヒドロ-1
H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物85)の合成)
【化２４５】
2018150349.tif 000246
この化合物は、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物83について記載された手順を用いて、38％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 401.1[M+H]+。
【化２４６】
2018150349.tif 000247
【０３６３】
(86. 8-(4-(6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキシ)-4,5-ジヒドロ-1
H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物86)の合成)
【化２４７】
2018150349.tif 000248
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物83について記載された手順を用いて、61％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 373.1[M+H]+。
【化２４８】
2018150349.tif 000249
【０３６４】
(87. 8-(4-(4,5-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-6(7H)-イル)ブトキシ)-4,5-ジヒドロ-1
H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物87)の合成)
【化２４９】
2018150349.tif 000250
この化合物は、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物83について記載された手順を用いて、51％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 373.2[M+H]+。
【化２５０】
2018150349.tif 000251
【０３６５】
(88. 8-(4-(5-クロロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-4,5-ジヒドロ-1
H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物88)の合成)
【化２５１】
2018150349.tif 000252
この化合物は、5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンをアミン出発材料として
使用することを除き、化合物83について記載された手順を用いて、33％収率で調製された
。MS(ESI): m/z 401.1[M+H]+。
【化２５２】
2018150349.tif 000253
【０３６６】
(89. 8-(4-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)ブトキ
シ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物89)の合成)
【化２５３】
2018150349.tif 000254
この化合物は、2-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンをアミ
ン出発材料として使用することを除き、化合物83について記載された手順を用いて、47％
収率で調製された。MS(ESI): m/z 433.1[M+H]+。
【化２５４】
2018150349.tif 000255
【０３６７】
(90. 8-(4-(2-(ピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イ
ル)ブトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン(化合物90)の
合成)
【化２５５】
2018150349.tif 000256
この化合物は、2-(ピリジン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリ
ジンをアミン出発材料として使用することを除き、化合物83について記載された手順を用
いて、51％収率で調製された。MS(ESI): m/z 434.2[M+H]+。
【化２５６】
2018150349.tif 000257
【０３６８】
(91. 7-(4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブトキシ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(
1H)-オン(化合物91)の合成)
【化２５７】
2018150349.tif 000258
エチルエーテル(5mL)中の7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(91-1)(40mg
、0.25mmol)及び炭酸カリウム(52mg、0.38mmol)の混合物を4時間還流させた。反応混合物
を真空中で濃縮し、その後、水(10mL)を残渣に添加した。得られた懸濁液を酢酸エチル(3
0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空中で濃縮すると、化合物91-2が褐色の油状物
として得られ、これをジオキサン(3mL)に溶解させた。
【０３６９】
該ジオキサン溶液に、トリエチルアミン(39mg、0.75mmol)及び1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン(40mg、0.3mmol)を添加した。該混合物を110℃に加熱し、2時間撹拌した。溶
媒を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製す
ると、化合物91が黄色の固体(8mg、9％収率)として得られた。MS(ESI): m/z 351[M+H]+。
【化２５８】
2018150349.tif 000259
【０３７０】
(92. 6-(4-(4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾール(化合
物92)の合成)
【化２５９】
2018150349.tif 000260
((a) 1H-インダゾール-6-オール(92-2)の合成)
20mLの氷水中の化合物92-1(4.5g、33.8mmol)の懸濁液に、6mLの濃硫酸を0℃で滴加した
。該混合物を室温で1時間撹拌し、その後、110℃までもう1時間加熱した。該混合物を冷
却し、2M水素化ナトリウムでpH 6に調整すると、懸濁液が得られた。該懸濁液を濾過した
。固体を回収し、真空中で乾燥させると、粗生成物が褐色の固体(2.5g、収率:55.6％)と
して得られた。MS(ESI): m/z 135[M+H]+。
【０３７１】
((b) tert-ブチル 6-ヒドロキシ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(92-3)の合成)
テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物92-2(5.3g、25.1mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボ
ネート(5.5g、25.1mmol)、トリエチルアミン(2.79g、27.6mmol)、及びN,N-ジメチル-ピリ
ジン-4-アミン(153mg、1.26mmol)の混合物を75℃に4時間加熱した。その後、溶媒を真空
中で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ジクロロ
メタン＝1/8)で精製すると、化合物92-3が黄色の油状物(2.3g、収率:22.4％)として得ら
れた。MS(ESI): m/z 235[M+H]+。
【０３７２】
((c) tert-ブチル 6-(4-ブロモブトキシ)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート(92-4)の
合成)
化合物92-3(2.3g、5.62mmol)、1,4-ジブロモブタン(2.4g、11.2mmol)、及び炭酸カリウ
ム(1.55g、11.2mmol、2.0当量)のアセトニトリル(10mL)懸濁液を75℃に5時間加熱した。
その後、溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、
酢酸エチル/石油エーテル＝1/10)により精製すると、化合物92-4が無色の油状物(1.75g、
収率:54.2％)として得られた。MS(ESI): m/z 392、390[M+H]+。
【０３７３】
((d) tert-ブチル 6-(4-(4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-イン
ダゾール-1-カルボキシレート(92-5)の合成)
アセトニトリル(2mL)中の化合物92-4(100mg、0.174mmol)、1-(ナフタレン-1-イル)ピペ
ラジン(41mg、0.190mmol)、及び炭酸カリウム(27mg、0.190mmol)の混合物を75℃に4時間
加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗混合物を分取TLC(シリカゲル、酢酸エチル/ジク
ロロメタン＝1/40)で精製すると、化合物92-5が無色の油状物(76mg、収率:87.4％)として
得られた。MS(ESI): m/z 501[M+H]+。
【０３７４】
((e) 6-(4-(4-(ナフタレン-1-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾール(塩化
水素塩)(化合物92)の合成)
テトラヒドロフラン(2mL)中の化合物92-5(76mg、0.152mmol)及び濃塩化水素(0.5mL)の
混合物を75℃に1時間加熱した。該混合物を室温に冷却すると、懸濁液が得られた。固体
を濾過により回収し、0.5mLの冷メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させると、化合物92(
60mg、収率:83.5％)が白色の固体として得られた。MS(ESI): m/z 401[M+H]+。
【化２６０】
2018150349.tif 000261
【０３７５】
(93. 6-(4-(4-(2-エトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾール(化
合物93)の合成)
【化２６１】
2018150349.tif 000262
この化合物は、1-(2-エトキシフェニル)-ピペラジンをアミン出発材料として使用する
ことを除き、化合物92について記載された同じ手順を用いて、塩酸塩として74％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 395[M+H]+。
【化２６２】
2018150349.tif 000263
【０３７６】
(94. 6-(4-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾール(化合物
94)の合成)
【化２６３】
2018150349.tif 000264
この化合物は、1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンをアミン出発材料として使用すること
を除き、化合物92について記載された同じ手順を用いて、塩酸塩として75％収率で調製さ
れた。MS(ESI): m/z 352[M+H]+。
【化２６４】
2018150349.tif 000265
【０３７７】
(95. 6-(4-(4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾール(
化合物95)の合成)
【化２６５】
2018150349.tif 000266
この化合物は、1-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジンをアミン出発材料として使用する
ことを除き、化合物92について記載された同じ手順を用いて、塩酸塩として55％収率で調
製された。MS(ESI): m/z 379[M+H]+。
【化２６６】
2018150349.tif 000267
【０３７８】
(96. 6-(4-(4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾール(化合物96)の合
成)
【化２６７】
2018150349.tif 000268
この化合物は、1-(2-メチルフェニル)ピペラジンをアミン出発材料として使用すること
を除き、化合物92について記載された同じ手順を用いて、塩酸塩として90％収率で調製さ
れた。MS(ESI): m/z 365[M+H]+。
【化２６８】
2018150349.tif 000269
【０３７９】
(97. 6-(4-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾール(化合
物97)の合成)
【化２６９】
2018150349.tif 000270
この化合物は、1-(2-クロロフェニル)ピペラジンをアミン出発材料として使用すること
を除き、化合物92について記載された同じ手順を用いて、塩酸塩として74％収率で調製さ
れた。MS(ESI): m/z 387、385[M+H]+。
【化２７０】
2018150349.tif 000271
【０３８０】
(98. 6-(4-(4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾール(化合
物98)の合成)
【化２７１】
2018150349.tif 000272
この化合物は、1-(3-クロロフェニル)ピペラジンをアミン出発材料として使用すること
を除き、化合物92について記載された同じ手順を用いて、塩酸塩として26％収率で調製さ
れた。MS(ESI): m/z 387、385[M+H]+。
【化２７２】
2018150349.tif 000273
【０３８１】
(99. 6-(4-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1H-インダゾ
ール(化合物99)の合成)
【化２７３】
2018150349.tif 000274
この化合物は、1-(3-メトキシピリジン-2-イル)ピペラジンをアミン出発材料として使
用することを除き、化合物92について記載された同じ手順を用いて、塩酸塩として42％収
率で調製された。MS(ESI): m/z 382[M+H]+。
【化２７４】
2018150349.tif 000275
【０３８２】
(B.インビトロ薬理学)
(化合物の取扱い:)
化合物ストック濃度をDMSO中10mMとした。化合物を100×最高試験濃度までDMSOに希釈
した。連続希釈を100％DMSO中で行い、試験濃度を0.5nMから最大10μMまでとした。ドー
パミン(0.1nMから最大3μM)及びアリピプラゾール(すなわち、7-{4-[4-(2,3-ジクロロフ
ェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン)(0.05nMから最
大10μM)を対照として全てのアッセイプレートに含めた。
【０３８３】
(細胞株:)
化合物の活性は、ヒトD2受容体の長いアイソフォームを組換え発現するチャイニーズハ
ムスター卵巣(CHO-K1)細胞株(DRD2L PathHunter細胞)を用いて評価した。D2受容体DNA配
列は、「酵素アクセプター」(EA)タグ化β-アレスチンタンパク質による相補を可能にす
る「ProLink」をそのC末端に含むように改変した。D2受容体によるβ-アレスチンの動員
は、ProLinkとEAの相補、及び測定されるD2特異的シグナルを生成させる活性型β-ガラク
トシダーゼの形成をもたらした。cAMPアッセイを同じD2発現細胞株で測定した。D2受容体
はcAMP形成を阻害し、その結果、cAMPの基本レベルは、アデニル酸シクラーゼ刺激物質の
フォルスコリンの添加により増加した。
【０３８４】
(cAMP HTRFアゴニストアッセイ:)
試験の2日前、DRD2L PathHunter細胞の高密度ストックのバイアルを解凍し、細胞を10m
Lの成長培地(Ham's F12/10％HI FBS/1％PSG)中に希釈し、これを用いて、50mLの成長培地
を含むT225フラスコに播種した。細胞を2日間培養した。
【０３８５】
アッセイ当日、細胞を、5mLの細胞解離バッファー(酵素非含有品-Invitrogen)にて、37
℃で10〜15分間解離させた。解離した細胞を10mLの成長培地で希釈し、計数した。細胞数
は、通常、T225当たり〜2×107個であった。その後、細胞を1500rpmで5分間ペレット化し
た。上清を吸引し、細胞を、1×106/mLの細胞密度にまで、HBSS/20mM Hepes、pH 7.4に再
懸濁させた。
【０３８６】
試験の5分前に、0.5mMのIBMXを細胞懸濁液に添加した。化合物の中間希釈(2μLの100×
化合物を、20μMフォルスコリンを含む98μLのHBSS/20mM Hepesに入れる)を実施した。細
胞を混合し、5μLの希釈化合物をアッセイプレートの各ウェルに分配した。該プレートを
室温(RT)で30分間インキュベートした。
【０３８７】
cAMPレベルは、Cisbio HTRF法を用いて決定した。HRTF試薬(cAMP-HTRFアクセプターフ
ルオロフォア(d2)コンジュゲート及びクリプテート標識抗-cAMP抗体)を製造業者の指示に
従って調製した。各々5μLをアッセイプレートの各ウェルに添加し、RTで1時間インキュ
ベートした。その後、該プレートを、HTRFプロトコルを用いてEnvisionリーダーで読み取
り、データを解析用にエクスポートした。
【０３８８】
アゴニストEmaxの結果は、被験物質の存在下で得られたドーパミン対照応答のパーセン
ト((測定された特異的応答/対照特異的アゴニスト応答)×100)として表した。EC50値(最
大半量の特異的応答をもたらす濃度)は、濃度-応答曲線の非線形回帰分析により決定した
。cAMPアゴニストアッセイによると、最も活性が高いD2アゴニストは、Emaxで測定したと
き、最大量の活性を有することになる(すなわち、表中の評点方式で表したとき、最も活
性が高いD2アゴニストから最も活性が低いD2アゴニストまでは、****＞***＞**＞*となる
)。逆に、cAMPアゴニストアッセイによると、最も活性が高いD2アンタゴニストは、Emax
で測定したとき、最小量の活性を有することになる(すなわち、*＞**＞***＞****)。
【０３８９】
(アレスチンアゴニストアッセイ:)
試験の1日前、DRD2L PathHunter細胞の高密度ストックのバイアルを解凍し、1×107個
の細胞を40mLの成長培地(Ham's F12/10％HI FBS/1％PSG)中に希釈した。1ウェル当たり20
μLの細胞をアッセイプレートに直接播種し、該プレートをRTで1時間静置しておいた後、
プレートをインキュベーター内で一晩インキュベートした。
【０３９０】
アッセイ当日、化合物の中間希釈を実施した(5μLの100×化合物を95μLの成長培地に
入れる、5×最終濃度)。5μLの希釈化合物を各ウェル中の細胞に添加し、アッセイプレー
トを37℃で90分間インキュベートした。12.5μLのPathHunter検出試薬をアッセイプレー
トの各ウェルに添加し、その後、これに蓋をし、RTで1時間インキュベートした。該プレ
ートを、Luminescenceプロトコルを用いてEnvisionリーダーで読み取り、データを解析用
にエクスポートした。
【０３９１】
アゴニストEmaxの結果は、被験物質の存在下で得られたドーパミン対照応答のパーセン
ト((測定された特異的応答/対照特異的アゴニスト応答)×100)として表した。EC50値(最
大半量の特異的応答をもたらす濃度)は、濃度-応答曲線の非線形回帰分析により決定した
。アレスチンアゴニストアッセイによると、最も活性が高いD2アゴニストは、Emaxで測定
したとき、最大量の活性を有することになる(すなわち、表中の評点方式で表したとき、
最も活性が高いD2アゴニストから最も活性が低いD2アゴニストまでは、****＞***＞**＞*
となる)。逆に、アレスチンアゴニストアッセイによると、最も活性が高いD2アンタゴニ
ストは、Emaxで測定したとき、最小量の活性を有することになる(すなわち、*＞**＞***
＞****)。
【０３９２】
(アレスチンアンタゴニストアッセイ:)
試験の1日前、DRD2L PathHunter細胞の高密度ストックのバイアルを解凍し、1×107個
の細胞を40mLの成長培地(Ham's F12/10％HI FBS/1％PSG)中に希釈した。1ウェル当たり20
μLの細胞をアッセイプレートに直接播種し、該プレートをRTで1時間静置しておいた後、
プレートをインキュベーター内で一晩インキュベートした。
【０３９３】
アッセイ当日、化合物の中間希釈を実施した(5μLの100×化合物を95μLの成長培地に
入れる、5×最終濃度)。5μLの希釈化合物をアッセイプレートの各ウェルに添加し、その
後、これに蓋をし、37℃で30分間インキュベートした。ドーパミンの6×EC80ストックを
成長培地中で調製し(EC80＝500nM)、5μLをアッセイプレートのウェルに添加した。該プ
レートを37℃で30分間インキュベートした。15μLのPathHunter検出試薬をアッセイプレ
ートの各ウェルに添加し、その後、これに蓋をし、RTで1時間インキュベートした。該プ
レートを、Luminescenceプロトコルを用いてEnvisionリーダーで読み取り、データを解析
用にエクスポートした。
【０３９４】
アンタゴニストImaxの結果は、ドーパミンのEC80濃度(ドーパミンに対する最大応答の8
0％をもたらす濃度)のパーセント阻害として表した。IC50値(最大半量の阻害応答をもた
らす濃度)は、濃度-応答曲線の非線形回帰分析により決定した。アレスチンアンタゴニス
トアッセイによると、最も活性が高いD2アンタゴニストは、Imaxで測定したとき、最大量
の阻害を有することになる(すなわち、表中の評点方式で表したとき、最も活性が高いD2
アンタゴニストから最も活性が低いD2アンタゴニストまでは、****＞***＞**＞*となる)
。逆に、アレスチンアンタゴニストアッセイによると、最も活性が高いD2アンタゴニスト
は、Imaxで測定したとき、最小量の阻害を有することになる(すなわち、*＞**＞***＞***
*)。
【０３９５】
受容体アッセイにおける本明細書に提供される化合物の効力及び活性を下記の表にまと
める。
【表１】
2018150349.tif 000276
2018150349.tif 000277
2018150349.tif 000278
2018150349.tif 000279
2018150349.tif 000280
2018150349.tif 000281
2018150349.tif 000282
2018150349.tif 000283
2018150349.tif 000284
2018150349.tif 000285
2018150349.tif 000286
2018150349.tif 000287
2018150349.tif 000288
2018150349.tif 000289
2018150349.tif 000290
2018150349.tif 000291
2018150349.tif 000292
2018150349.tif 000293
2018150349.tif 000294
2018150349.tif 000295
2018150349.tif 000296
2018150349.tif 000297
2018150349.tif 000298
2018150349.tif 000299
a. ＜10nM ****; 10nM〜100nM ***; 100nM〜1μM **; 1μM〜10μM *; ＞10μM NA
b. ＞75％ ****; 50〜75％ ***; 25〜50％ **; 10〜25％ *; ＜10％ NA
【０３９６】
上記の実施態様は、単に例示的であることが意図されており、当業者は、特定の化合物
、材料、及び手順の多くの等価物を認識するか、又はルーチンの実験だけを用いて、それ
らを確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本開示の範囲内にあると
考えられ、かつ添付の特許請求の範囲によって包含される。
【０３９７】
本明細書で言及された特許、特許出願、及び刊行物は全て、その全体が引用により本明
細書に組み込まれる。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参考
文献が本出願に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。本開示
の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することにより、より良く理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月21日(2018.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。