(57)【要約】      （修正有）【課題】日本で生活する重症心不全患者の生命予後予測方法を提供する。【解決手段】日本で生活する重症心不全患者が有害事象になるリスクを予測する方法であって、有害事象リスクのうち、死亡リスクを、前記患者における、ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、ＡＬＰ、ＢＵＮ、以前の心臓手術の既往、糖尿病の既往、Ａｌｂ、抗アルドステロン薬有無、入院緊急性及び経口強心薬有無を含む因子と相関させること又は前記有害事象リスクのうち、死亡又はＬＶＡＤ移植のいずれかとなるリスクを、患者における、ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、γ−ＧＴＰ、ＡＬＰ、ＢＵＮ、心移植登録、以前の心臓手術の既往、ループ利尿薬有無、ペーシング有無及びＡＬＴを含む因子と相関させることを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
日本で生活する重症心不全患者が有害事象になるリスクを予測する方法であって、
（Ａ）前記有害事象リスクのうち、死亡リスクを、前記患者における：
ａ１）ＮＹＨＡ；
ａ２）ＬＶＥＦ；
ａ３）年齢；
ａ４）腎機能障害の既往；
ａ５）強心薬点滴歴；
ａ６）Ｈｂ；
ａ７）脳血管障害の既往；
ａ８）ＡＬＰ；
ａ９）ＢＵＮ；
ａ１０）以前の心臓手術の既往；
ａ１１）糖尿病の既往；
ａ１２）Ａｌｂ；
ａ１３）抗アルドステロン薬有無；
ａ１４）入院緊急性；及び
ａ１５）経口強心薬有無
を含む因子と相関させること、又は
（Ｂ）前記有害事象リスクのうち、死亡、又はＬＶＡＤ移植が必要、のいずれかとなるリスクを、前記患者における：
ｂ１）ＮＹＨＡ；
ｂ２）ＬＶＥＦ；
ｂ３）年齢；
ｂ４）腎機能障害の既往；
ｂ５）強心薬点滴歴；
ｂ６）Ｈｂ；
ｂ７）脳血管障害の既往；
ｂ８）γ−ＧＴＰ；
ｂ９）ＡＬＰ；
ｂ１０）ＢＵＮ；
ｂ１１）心移植登録；
ｂ１２）以前の心臓手術の既往；
ｂ１３）ループ利尿薬有無；
ｂ１４）ペーシング有無；及び
ｂ１５）ＡＬＴ
を含む因子と相関させること
を含む、方法。
【請求項２】
前記有害事象リスクのうち、死亡リスクを、前記患者における前記ａ１）〜ａ１５）に加えてさらに：
ａ１６）ループ利尿薬投与量；
ａ１７）体重；
ａ１８）サイアザイド利尿薬有無；
ａ１９）血清Ｎａ濃度；及び
ａ２０）肺炎の既往
からなる群より選択される少なくとも一種の因子と相関させること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有害事象リスクのうち、死亡又はＬＶＡＤ移植のいずれかとなるリスクを、前記患者における前記ｂ１）〜ｂ１５）に加えてさらに：
ｂ１６）ペースメーカー埋め込み有無；
ｂ１７）肥満；
ｂ１８）クレアチニン値；
ｂ１９）Ｈｔ； 
ｂ２０）血清Ｎａ濃度；及び
ｂ２１）身長
からなる群より選択される少なくとも一種の因子と相関させること
を含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、日本で生活する重症心不全患者が有害事象になるリスクを予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心不全の生命予後予測式としては、米国で開発されたＳｅａｔｔｌｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｍｏｄｅｌがある。本モデルは、約１万人の米国人症例をもとに開発されたものであり、約１７因子を用い、エンドポイントを死亡、ＬＶＡＤ移植又は心臓移植とするものである（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｗａｙｎｅ  Ｃ．  Ｌｅｖｙ、他１３名、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００６年、１１３、ｐｐ．１４２４−１４３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らの検討により、心不全の生命予後予測式として既に報告されている、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｍｏｄｅｌは、日本で生活する心不全患者の生命予後予測には必ずしも適合しないことが明らかとなった。心不全の病態や進行状況が、食生活や家族形態など、社会的要因に大きく影響されるためと考えられた。
また、上記Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｍｏｄｅｌは、一般的な心不全患者をターゲット人口とするものであった。
以上に鑑み、本発明は、日本で生活する心不全患者のうち、特に重症心不全患者をターゲットとする生命予後予測方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、１，１０３症例の日本人重症心不全患者のデータを用い、独自の解析によって、生命予後予測モデルの構築に成功した。具体的には、エンドポイントを（Ａ）死亡のみ、とする場合と、（Ｂ）死亡又はＬＶＡＤ移植、とする場合の２パターンについて、それぞれモデルを構築した。これには膨大なデータ処理と試行錯誤とを要したが、概要は以下の通りである。患者データのうち、候補となるリスク因子４２４種類のなかから、統計的に有意かつ観測確率が８０％以上の因子をそれぞれのエンドポイントのパターンについて（（Ａ）について３４因子、（Ｂ）について４０因子）選択し、それぞれ１４種ずつの候補モデルを構築した。このようにして作成した生命予後モデルに２０３個の独立データを当てはめ、予測モデルのバリデーションを行い、観測された生存確率と予測生存確率との相関が高いことを確認した。最後に、５−ｙｅａｒ  ＲＯＣ−ＡＣＵの値から、（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれにおいて、相関の高い複数のモデルを選定し、それらについての予測式を算出した。
【０００６】
本発明は、上記の知見に基づき、さらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、下記の態様を含む。
【０００７】
［項１］
日本で生活する重症心不全患者が有害事象になるリスクを予測する方法であって、
（Ａ）前記有害事象リスクのうち、死亡リスクを、前記患者における：
ａ１）ＮＹＨＡ；
ａ２）ＬＶＥＦ；
ａ３）年齢；
ａ４）腎機能障害の既往；
ａ５）強心薬点滴歴；
ａ６）Ｈｂ；
ａ７）脳血管障害の既往；
ａ８）ＡＬＰ；
ａ９）ＢＵＮ；
ａ１０）以前の心臓手術の既往；
ａ１１）糖尿病の既往；
ａ１２）Ａｌｂ；
ａ１３）抗アルドステロン薬有無；
ａ１４）入院緊急性；及び
ａ１５）経口強心薬有無
を含む因子と相関させること、又は
（Ｂ）前記有害事象リスクのうち、死亡又はＬＶＡＤ移植のいずれかとなるリスクを、前記患者における：
ｂ１）ＮＹＨＡ；
ｂ２）ＬＶＥＦ；
ｂ３）年齢；
ｂ４）腎機能障害の既往；
ｂ５）強心薬点滴歴；
ｂ６）Ｈｂ；
ｂ７）脳血管障害の既往；
ｂ８）γ−ＧＴＰ；
ｂ９）ＡＬＰ；
ｂ１０）ＢＵＮ；
ｂ１１）心移植登録；
ｂ１２）以前の心臓手術の既往；
ｂ１３）ループ利尿薬有無；
ｂ１４）ペーシング有無；及び
ｂ１５）ＡＬＴ
を含む因子と相関させること
を含む、方法。
［項２］
前記有害事象リスクのうち、死亡リスクを、前記患者における前記ａ１）〜ａ１５）に加えてさらに：
ａ１６）ループ利尿薬投与量；
ａ１７）体重；
ａ１８）サイアザイド利尿薬有無；
ａ１９）血清Ｎａ濃度；及び
ａ２０）肺炎の既往
からなる群より選択される少なくとも一種の因子と相関させること
を含む、項１に記載の方法。
［項３］
前記有害事象リスクのうち、死亡又はＬＶＡＤ移植のいずれかとなるリスクを、前記患者における前記ｂ１）〜ｂ１５）に加えてさらに：
ｂ１６）ペースメーカー埋め込み有無；
ｂ１７）肥満；
ｂ１８）クレアチニン値；
ｂ１９）Ｈｔ； 
ｂ２０）血清Ｎａ濃度；及び
ｂ２１）身長
からなる群より選択される少なくとも一種の因子と相関させること
を含む、項１に記載の方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、日本で生活する重症心不全患者の生命予後予測方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】Japan Heart Failure Modelの構築対象1,011例のKaplan-Meier曲線（エンドポイント：死亡のみ）を示す図面である。
【図２】Japan Heart Failure Modelの構築対象1,011例のKaplan-Meier曲線（エンドポイント：死亡またはLVAD移植）を示す図面である。
【図３】実際に観測された生存確率とモデルから予測された生存確率のCalibration plot（エンドポイント：死亡のみ）を示す図面である。
【図４】実際に観測された生存確率とモデルから予測された生存確率のCalibration plot（エンドポイント：死亡のみ）を示す図面である。
【図５】実際に観測された生存確率とモデルから予測された生存確率のCalibration plot（エンドポイント：死亡のみ）を示す図面である。
【図６】実際に観測された生存確率とモデルから予測された生存確率のCalibration plot（エンドポイント：死亡またはLVAD移植）を示す図面である。
【図７】実際に観測された生存確率とモデルから予測された生存確率のCalibration plot（エンドポイント：死亡またはLVAD移植）を示す図面である。
【図８】実際に観測された生存確率とモデルから予測された生存確率のCalibration plot（エンドポイント：死亡またはLVAD移植）を示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１．ターゲット
本発明においては、日本で生活する重症心不全患者をターゲットとする。典型的には、日本人の重症心不全患者をターゲットとするが、本来は人種を問わず、日本での長期間生活により心不全の病態や進行状況が、日本人と同一視できる患者も対象とすることができる。心不全の病態や進行状況が、食生活や家族形態など、社会的要因に大きく影響されるためである。ターゲットを、（国籍上ではなく生物学的な意味における）日本人とすることもできる。
【００１１】
本発明において、「重症心不全」には、拡張型心筋症（ＤＣＭ）や虚血性心筋症（ＩＣＭ）が含まれる。具体例としては、左室駆出率（ＥＦ）４０％以下の症例が挙げられる。
【００１２】
２．リスク因子
本発明において、指標として用いる各リスク因子について説明する。なお、特に説明が不要なものについては説明を省略する。
【００１３】
ＮＹＨＡ
ＮＹＨＡ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）分類を指す。以下の各クラスに分類される。
Ｉ度：心疾患はあるが身体活動に制限はない。
日常的な身体活動では著しい疲労、動悸、呼吸困難あるいは狭心痛を生じない。
ＩＩ度：軽度の身体活動の制限がある。安静時には無症状。
日常的な身体活動で疲労、動悸、呼吸困難あるいは狭心痛を生じる。
ＩＩＩ度：高度な身体活動の制限がある。安静時には無症状。
日常的な身体活動以下の労作で疲労、動悸、呼吸困難あるいは狭心痛を生じる。
ＩＶ度：心疾患のためいかなる身体活動も制限される。
心不全症状や狭心痛が安静時にも存在する。わずかな労作でこれらの症状は増悪する。
【００１４】
ＬＶＥＦ
左室駆出率（Ｌｅｆｔ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を指す。単位は％である。
【００１５】
年齢
単位は（年）である。
【００１６】
腎機能障害の既往
腎機能障害とは、腎臓に疾病や外傷等による何らかの異常が生じた結果、腎臓としての機能に障害が生じている状態をいう。特に限定されないが、糸球体腎炎、腎盂炎及び腎硬化症、並びにネフローゼ症候群等が含まれる。
以下のうちの１つを満たすとき、腎不全と判断する（日本腎臓病学会ＣＫＤ診療ガイド２００９年度版）。
（１）蛋白尿の存在
（２）Ｓ−Ｃｒ  １．３ｍｇ／ｄＬ  以上
（３）ｅＧＦＲ６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２  以下
【００１７】
強心薬点滴歴
強心薬とは、心臓の収縮力を高めるために使用される医薬であり、その作用機序に基づき、大きく以下の７種に分類される。
（１）ジギタリス製剤 
（２）β１刺激剤
（３）アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）活性化剤 
（４）非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤 
（５）ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤
（６）トロポニンＣ感受性増強剤
（７）ｃＡＭＰを直接増加させる剤
【００１８】
Ｈｂ
血中ヘモグロビン濃度を指す。通常、単位としてｇ／ｄＬが使用される。
【００１９】
脳血管障害の既往
脳血管障害（Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＣＶＤ）は、脳の血管が障害を受けることによって生じる障害の総称である。
【００２０】
脳血管障害は脳出血（出血性脳血管障害）及び脳梗塞（虚血性脳血管障害）の二種に分類される。さらに脳出血は脳内出血及びクモ膜下出血の二種に分類される。脳梗塞は脳血栓及び脳塞栓の二種に分類される。
【００２１】
脳血管障害のうち急激に発症したものは、脳血管発作 (Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｔｔａｃｋ：ＣＶＡ) または脳卒中 (Ｓｔｒｏｋｅ、Ａｐｏｐｌｅｘｙ) と呼ばれる。具体的には、中枢神経障害が７２時間以上持続したものをいう。
【００２２】
ＡＬＰ
血中アルカリホスファターゼ濃度を指す。単位は、測定法により異なる。測定方法としては、主に、Ｋｉｎｄ−Ｋｉｎｇ法（単位：ＫＡＵ）、Ｂｅｓｓｅｙ−Ｌｏｗｒｙ法（単位：ＢＬＵ）、ＧＳＣＣ法（単位：Ｕ／Ｌ）、ＳＳＣＣ法（単位：Ｕ／Ｌ）及びＪＳＣＣ法（単位：Ｕ／Ｌ）の５種があるとされる。自動分析装置による測定においてはＧＳＣＣ法、ＳＳＣＣ法及びＪＳＣＣ法の３種が適しており、現在ではこれらの３種の方法のいずれかが用いられることが多い。
【００２３】
ＢＵＮ
血液尿素窒素（Ｂｌｏｏｄ  Ｕｒｅａ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ：ＢＵＮ）を指す。血中の尿素の量を表す。通常、単位として、ｍｇ／ｄＬが用いられる。測定法としては、ウレアーゼ法又はジアセチルモノオキシム法等が用いられる。
【００２４】
以前の心臓手術の既往
心臓手術としては、特に限定されず、開心術及び非開心術のいずれも含む。一例として、冠状動脈の病気に対する冠状動脈バイパス手術、弁膜症に対する弁形成術及び弁置換術等が挙げられる。ただし、末梢血管手術の既往、経皮的大動脈ステント術の既往、冠動脈インターベンションの既往は含まない。
【００２５】
糖尿病の既往
糖尿病は、１型糖尿病と２型糖尿病の両方を含む。
【００２６】
Ａｌｂ
血清アルブミン値を指す。通常、単位としてｇ／ｄＬが使用される。測定法としては、ＢＣＧ（ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ  ｇｒｅｅｎ）法、又はＢＣＰ（ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ  ｐｕｒｐｌｅ）法若しくはその改良法等を使用できる。
【００２７】
抗アルドステロン薬有無
抗アルドステロン薬とは、遠位尿細管においてアルドステロン（抗利尿ホルモン）に拮抗し、Ｎａ＋の再吸収を阻害し、その一方で、Ｋ＋の尿中排泄を抑制する作用を有する医薬を指す。
【００２８】
入院緊急性
本発明において、「入院緊急性」の判断は、次のようにして行う。
予期しない再発、疾患の悪化、合併症を発症し、医師により至急精査加療が必要と判断され入院となる場合、「入院緊急性」とする。予定入院以外の入院を指す。
【００２９】
経口強心薬有無
経口強心薬としては、上記の強心薬のうち、経口投与されるものが含まれる。
【００３０】
γ−ＧＴＰ
血液中のγ−ＧＴＰ濃度を指す。通常、単位としてＩＵ／Ｌが用いられる。測定法としては、特に限定されず、例えば、Ｌ−γグルタミル−Ｐ−ニトロアニリド（ＳＳＣＣ法）や、L−γグルタミル−３−カルボキシ−４−ニトロアニリド（ＩＦＣＣ／ＪＳＣＣ法）など、各種合成基質が用いられる。
【００３１】
ループ利尿薬有無又は投与量
ループ利尿薬とは、ヘンレ係蹄上行脚のＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体を阻害し、Ｎａ＋とＫ＋の再吸収を抑制する医薬である。投与量の単位は、ｍｇ／日である。
【００３２】
ペーシング有無
ペーシング治療を指し、ペースメーカーを用いる電気刺激治療、両心室ペーシング、横隔膜ペーシング等を幅広く含む。
【００３３】
ＡＬＴ
血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度を指す。通常、単位としてＩＵ／ｌが用いられる。測定方法は、特に限定されず、幅広く用いられるが、一例として、ＬＤＨ−ＵＶ法（ＪＳＣＣ常用基準法）等が挙げられる。
【００３４】
体重
単位は、ｋｇである。
【００３５】
サイアザイド利尿薬有無
サイアザイド利尿薬とは、遠位尿細管でのＮａ＋／Ｃｌ−共輸送体を阻害し、Ｎａ＋再吸収を抑制する医薬である。
【００３６】
血清Ｎａ濃度
血清におけるナトリウム濃度を指す。通常、単位としてｍＥｑ／Ｌが用いられる。
【００３７】
肺炎の既往
肺炎としては、肺胞性肺炎（大葉性肺炎及び気管支肺炎が含まれる）並びに間質性肺炎が含まれる。
【００３８】
肥満
本発明において、
Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ  ＝  体重ｋｇ÷（身長ｍ）２  ＞２６
であるものを「肥満」と判断する。
【００３９】
身長
単位は、ｃｍである。
【００４０】
クレアチニン値
血清中のクレアチニン濃度を指す。通常、単位としてｍｇ／ｄＬが用いられる。測定方法としては、例えば、Ｊａｆｆｅ反応を利用する方法のほか、クレアチナーゼ−ザルオキシダーゼ−ＰＯＤ法等の、酵素を利用する方法等が挙げられる。
【００４１】
Ｈｔ
ヘマクリット値を指す。赤血球容積を示し、赤血球の全容積が全血液中に占める割合（％）で表される。通常、末梢血液一般検査により行われる。
【００４２】
３．死亡リスクの予測方法
本発明においては、死亡リスクを、患者における、以下の必須因子群（ａ１〜ａ１５）に属する全因子、及びさらに必要に応じて追加因子群（ａ１６〜ａ２０）より選択される少なくとも一種の因子と相関させることにより、予測する：
［必須因子群］
ａ１）ＮＹＨＡ
ａ２）ＬＶＥＦ
ａ３）年齢
ａ４）腎機能障害の既往
ａ５）強心薬点滴歴
ａ６）Ｈｂ
ａ７）脳血管障害の既往
ａ８）ＡＬＰ
ａ９）ＢＵＮ
ａ１０）以前の心臓手術の既往
ａ１１）糖尿病の既往
ａ１２）Ａｌｂ
ａ１３）抗アルドステロン薬有無
ａ１４）入院緊急性
ａ１５）経口強心薬有無
［追加因子群］
ａ１６）ループ利尿薬投与量
ａ１７）体重
ａ１８）サイアザイド利尿薬有無
ａ１９）血清Ｎａ濃度
ａ２０）肺炎の既往
【００４３】
具体的には、どの因子群の組み合わせを選択するかを決定し、それらの因子群を用いた予後予測式を適宜、設計することができる。以下に、因子群の組み合わせと、その特定の組み合わせを用いる場合の予後予測式の一例を挙げる。
【００４４】
ｔ年後生存率に関する予後予測式
予後予測において着目する時間をｔ（１〜１０年）とする。エンドポイントを死亡のみとする場合と、死亡又はＬＶＡＤ移植とする場合それぞれにおいて、ｔ年後の生存率は、ベースライン生存率
【数１】
2018036900.tif 000002
と、Ｊａｐａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｍｏｄｅｌ（ＪＨＦＭ）スコアから構成される、下記の式より推定される。
【数２】
2018036900.tif 000003
【００４５】
ここで、
【数３】
2018036900.tif 000004
は累積ベースラインハザード関数であり、時間ｔに依存する。以下には、各モデルにおける１年、３年、５年後‐生存率を予測するための累積ベースラインハザード関数の値を例として示す。その他の時点における生存率を求める際には、適宜統計ソフトのプログラムコードとデータソースを使用し、累積ベースラインハザードの値を求めることができる。
【００４６】
また、ＪＨＦＭスコアは、各モデルを構成する因子とそれらの回帰係数（自然対数ハザード）の積和により求められる。各モデルにおけるＪＨＦＭスコア式は以下に記す通りである。
【００４７】
なお、本発明において、各因子をＪＨＦＭスコア式において数値化する方法は、以下の通りである。
【００４８】
・ＮＹＨＡ：Ｉ度、ＩＩ度、ＩＩＩ度、ＩＶ度において、それぞれ１、２、３、４とする。
【００４９】
・ＬＶＥＦ、年齢、Ｈｂ、ＡＬＰ、ＢＵＮ、Ａｌｂ、ループ利尿薬投与量、体重、血清Ｎａ濃度、γ−ＧＴＰ、ＡＬＴ、身長、クレアチニン値、Ｈｔ：上記「２．リスク因子」の項目に記されている通りの単位の数値とする。
【００５０】
・腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、脳血管障害の既往、以前の心臓手術の既往、糖尿病の既往、抗アルドステロン薬有無、経口強心薬有無、サイアザイド利尿薬有無、肺炎の既往、ループ利尿薬有無、ペーシング有無：ありの場合は２、なしの場合は１とする。
【００５１】
・肥満：肥満の場合は２、そうでない場合は１とする。
【００５２】
・入院緊急性：緊急の場合は１、入院予定の場合は２とする。
【００５３】
・心移植登録：ありの場合は１、評価中の場合は２、適応なしの場合は３とする。
【００５４】
・ペースメーカー埋め込み有無：なしの場合は１、ペースメーカー埋め込みありの場合は２、ＣＲＴ−Ｐ埋め込みの場合は３、ＩＣＤ埋め込みの場合は４、ＣＲＴ−Ｄ埋め込みの場合は５とする。
【００５５】
死亡リスクの予後予測式における累積ベースラインハザード値とＪＨＦＭスコア算出式
＜１６因子：ａ１〜１５  ＋  ａ１８  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、ＡＬＰ、ＢＵＮ、以前の心臓手術の既往、糖尿病の既往、Ａｌｂ、抗アルドステロン薬有無、入院緊急性、経口強心薬有無、サイアザイド利尿薬有無）
【００５６】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0030
３年後生存率の場合： 0.0078
５年後生存率の場合： 0.0119
【００５７】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.195*ＮＹＨＡ - 0.020*ＬＶＥＦ + 0.043*年齢 + 0.149*腎機能障害の既往 + 0.703*強心薬点滴歴 - 0.186*Ｈｂ + 0.455*脳血管障害の既往 + 0.002*ＡＬＰ + 0.011*ＢＵＮ  + 0.139*以前の心臓手術の既往 + 0.411*糖尿病の既往 - 0.175*Ａｌｂ - 0.347*抗アルドステロン薬有無  - 0.335*入院緊急性 + 0.656*経口強心薬有無  + 0.186*サイアザイド利尿薬有無
【００５８】
＜１７因子：ａ１〜１５  ＋  ａ１６、１７  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、ＡＬＰ、ＢＵＮ、以前の心臓手術の既往、糖尿病の既往、Ａｌｂ、抗アルドステロン薬有無、入院緊急性、経口強心薬有無、ループ利尿薬投与量、体重）
【００５９】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0079
３年後生存率の場合： 0.0196
５年後生存率の場合： 0.0305
【００６０】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.178*ＮＹＨＡ - 0.014*ＬＶＥＦ + 0.040*年齢 + 0.109*腎機能障害の既往 + 0.665*強心薬点滴歴 - 0.161*Ｈｂ + 0.460*脳血管障害の既往 + 0.001*ＡＬＰ + 0.011*ＢＵＮ + 0.101*以前の心臓手術の既往 + 0.441*糖尿病の既往 - 0.205*Ａｌｂ - 0.405*抗アルドステロン薬有無 - 0.344*入院緊急性 + 0.609*経口強心薬有無 + 0.004*ループ利尿薬投与量 - 0.014*体重
【００６１】
＜１８因子：ａ１〜１５  ＋  ａ１６〜１８  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、ＡＬＰ、ＢＵＮ、以前の心臓手術の既往、糖尿病の既往、Ａｌｂ、抗アルドステロン薬有無、入院緊急性、経口強心薬有無、ループ利尿薬投与量、体重、サイアザイド利尿薬有無）
【００６２】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0073
３年後生存率の場合： 0.0181
５年後生存率の場合： 0.0281
【００６３】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.179*ＮＹＨＡ - 0.015*ＬＶＥＦ + 0.040*年齢 + 0.218*腎機能障害の既往 + 0.655*強心薬点滴歴 - 0.164*Ｈｂ + 0.468*脳血管障害の既往 + 0.001*ＡＬＰ + 0.010*ＢＵＮ + 0.085*以前の心臓手術の既往 + 0.437*糖尿病の既往 - 0.190*Ａｌｂ - 0.424*抗アルドステロン薬有無 - 0.354*入院緊急性 + 0.593*経口強心薬有無 + 0.004*ループ利尿薬投与量 - 0.015*体重 + 0.175*サイアザイド利尿薬有無
【００６４】
＜１９因子：ａ１〜１５  ＋  ａ１６〜１９  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、ＡＬＰ、ＢＵＮ、以前の心臓手術の既往、糖尿病の既往、Ａｌｂ、抗アルドステロン薬有無、入院緊急性、経口強心薬有無、ループ利尿薬投与量、体重、サイアザイド利尿薬有無、血清Ｎａ濃度）
【００６５】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0055
３年後生存率の場合： 0.0138
５年後生存率の場合： 0.0215
【００６６】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.172*ＮＹＨＡ - 0.016*ＬＶＥＦ + 0.040*年齢 + 0.193*腎機能障害の既往 + 0.648*強心薬点滴歴 - 0.158*Ｈｂ + 0.470*脳血管障害の既往 + 0.001*ＡＬＰ + 0.010*ＢＵＮ + 0.072*以前の心臓手術の既往 + 0.436*糖尿病の既往 - 0.218*Ａｌｂ - 0.448*抗アルドステロン薬有無 - 0.328*入院緊急性 + 0.585*経口強心薬有無 + 0.004*ループ利尿薬投与量 - 0.015*体重 + 0.174*サイアザイド利尿薬有無 + 0.002*血清Ｎａ濃度
【００６７】
特に限定されないが、ａ１〜１５  ＋  ａ１６〜１９の１９因子による予測が、臨床的観点からは最良であるといえる。
【００６８】
＜２０因子：ａ１〜１５  ＋  ａ１６〜２０  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、ＡＬＰ、ＢＵＮ、以前の心臓手術の既往、糖尿病の既往、Ａｌｂ、抗アルドステロン薬有無、入院緊急性、経口強心薬有無、ループ利尿薬投与量、体重、サイアザイド利尿薬有無、血清Ｎａ濃度、肺炎の既往）
【００６９】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0109
３年後生存率の場合： 0.0275
５年後生存率の場合： 0.0418
【００７０】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.153*ＮＹＨＡ - 0.016*ＬＶＥＦ + 0.042*年齢 + 0.180*腎機能障害の既往 + 0.675*強心薬点滴歴 - 0.160*Ｈｂ + 0.478*脳血管障害の既往 + 0.001*ＡＬＰ + 0.009*ＢＵＮ + 0.027*以前の心臓手術の既往 + 0.403*糖尿病の既往- 0.257*Ａｌｂ - 0.422*抗アルドステロン薬有無 - 0.305*入院緊急性 + 0.545*経口強心薬有無 + 0.005*ループ利尿薬投与量 - 0.015*体重 + 0.206*サイアザイド利尿薬有無 - 0.0003*血清Na濃度 - 0.089*肺炎の既往
【００７１】
４．死亡リスク又はＬＶＡＤ移植リスクの予測方法
本発明においては、死亡又はＬＶＡＤ移植となるリスクを、患者における、以下の必須因子群（ｂ１〜ｂ１５）に属する全因子、及びさらに必要に応じて追加因子群（ｂ１６〜ｂ２１）より選択される少なくとも一種の因子と相関させることにより、予測する：
［必須因子群］
ｂ１）ＮＹＨＡ
ｂ２）ＬＶＥＦ
ｂ３）年齢
ｂ４）腎機能障害の既往
ｂ５）強心薬点滴歴
ｂ６）Ｈｂ
ｂ７）脳血管障害の既往
ｂ８）γ−ＧＴＰ
ｂ９）ＡＬＰ
ｂ１０）ＢＵＮ
ｂ１１）心移植登録
ｂ１２）以前の心臓手術の既往
ｂ１３）ループ利尿薬有無
ｂ１４）ペーシング有無
ｂ１５）ＡＬＴ
［追加因子群］
ｂ１６）ペースメーカー埋め込み有無
ｂ１７）肥満
ｂ１８）クレアチニン値
ｂ１９）Ｈｔ
ｂ２０）血清Ｎａ濃度
ｂ２１）身長
【００７２】
具体的には、前記同様、どの因子群の組み合わせを選択するかを決定し、それらの因子群を用いた予後予測式を適宜、設計することができる。以下に、因子群の組み合わせと、その特定の組み合わせを用いる場合の予後予測式の一例を挙げる。なお、以下においても、上記「ｔ年後生存率に関する予後予測式」の説明が該当する。
【００７３】
死亡リスク又はＬＶＡＤ移植リスクの予後予測式における累積ベースラインハザード値とＪＨＦＭスコア算出式
＜１６因子：ｂ１〜ｂ１５  ＋  ｂ１７  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、γ−ＧＴＰ、ＡＬＰ、ＢＵＮ、心移植登録、以前の心臓手術の既往、ループ利尿薬有無、ペーシング有無、ＡＬＴ、肥満）
【００７４】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0079
３年後生存率の場合： 0.0192
５年後生存率の場合： 0.0299
【００７５】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.471*ＮＹＨＡ - 0.026*ＬＶＥＦ + 0.036*年齢 + 0.057*腎機能障害の既往 + 0.724*強心薬点滴歴 - 0.174*Ｈｂ + 0.443*脳血管障害の既往 + 0.001*γ−ＧＴＰ + 0.002*ＡＬＰ + 0.013*ＢＵＮ - 0.466*心移植登録- 0.040*以前の心臓手術の既往- 0.210*ループ利尿薬有無 + 0.620*ペーシング有無 + 0.001*ＡＬＴ + 0.382*肥満
【００７６】
＜１７因子：ｂ１〜ｂ１５  ＋  ｂ１６、２１  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、γ−ＧＴＰ、ＡＬＰ、ＢＵＮ、心移植登録、以前の心臓手術の既往、ループ利尿薬有無、ペーシング有無、ＡＬＴ、ペースメーカー埋め込み有無、身長）
【００７７】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0116
３年後生存率の場合： 0.0290
５年後生存率の場合： 0.0442
【００７８】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.471*ＮＹＨＡ - 0.032*ＬＶＥＦ + 0.037*年齢 - 0.040*腎機能障害の既往 + 0.746*強心薬点滴歴 - 0.184*Ｈｂ+ 0.515*脳血管障害の既往 + 0.002*γ−ＧＴＰ+ 0.002*ＡＬＰ + 0.016*ＢＵＮ - 0.531*心移植登録 - 0.041*以前の心臓手術の既往 - 0.201*ループ利尿薬有無 + 1.111*ペーシング有無+ 0.001*ＡＬＴ - 0.234*ペースメーカー埋め込み有無 + 0.002*身長
【００７９】
＜１８因子：ｂ１〜ｂ１５  ＋  ｂ１６〜１８  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、γ−ＧＴＰ、ＡＬＰ、ＢＵＮ、心移植登録、以前の心臓手術の既往、ループ利尿薬有無、ペーシング有無、ＡＬＴ、ペースメーカー埋め込み有無、肥満、クレアチニン値）
【００８０】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0097
３年後生存率の場合： 0.0234
５年後生存率の場合： 0.0364
【００８１】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.461*ＮＹＨＡ - 0.032*ＬＶＥＦ + 0.038*年齢 + 0.036*腎機能障害の既往 + 0.794*強心薬点滴歴 - 0.182*Ｈｂ + 0.513*脳血管障害の既往 + 0.001*γ−ＧＴＰ + 0.002*ＡＬＰ + 0.015*ＢＵＮ - 0.547*心移植登録 - 0.065*以前の心臓手術の既往 - 0.201*ループ利尿薬有無 + 1.054*ペーシング有無+ 0.001*ＡＬＴ - 0.223*ペースメーカー埋め込み有無 + 0.340*肥満 - 0.007*クレアチニン値
【００８２】
＜１９因子：ｂ１〜ｂ１５  ＋  ｂ１６〜１９  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、γ−ＧＴＰ、ＡＬＰ、ＢＵＮ、心移植登録、以前の心臓手術の既往、ループ利尿薬有無、ペーシング有無、ＡＬＴ、ペースメーカー埋め込み有無、肥満、クレアチニン値、Ｈｔ）
【００８３】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0097
３年後生存率の場合： 0.0230
５年後生存率の場合： 0.0360
【００８４】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.463*ＮＹＨＡ - 0.032*ＬＶＥＦ + 0.037*年齢 + 0.033*腎機能障害の既往 + 0.820*強心薬点滴歴 - 0.080*Ｈｂ + 0.516*脳血管障害の既往 + 0.002*γ−ＧＴＰ + 0.002*ＡＬＰ + 0.014*ＢＵＮ - 0.544*心移植登録 - 0.102*以前の心臓手術の既往 - 0.221*ループ利尿薬有無 + 1.070*ペーシング有無+ 0.001*ＡＬＴ - 0.223*ペースメーカー埋め込み有無 + 0.365*肥満 - 0.002*クレアチニン値 - 0.035*Ｈｔ
【００８５】
＜２０因子：ｂ１〜ｂ１５  ＋  ｂ１６〜２０  の場合＞
（因子群：ＮＹＨＡ、ＬＶＥＦ、年齢、腎機能障害の既往、強心薬点滴歴、Ｈｂ、脳血管障害の既往、γ−ＧＴＰ、ＡＬＰ、ＢＵＮ、心移植登録、以前の心臓手術の既往、ループ利尿薬有無、ペーシング有無、ＡＬＴ、ペースメーカー埋め込み有無、肥満、クレアチニン値、Ｈｔ、血清Ｎａ濃度）
【００８６】
・累積ベースラインハザード値
１年後生存率の場合： 0.0300
３年後生存率の場合： 0.0710
５年後生存率の場合： 0.1114
【００８７】
・ＪＨＦＭスコア＝ 0.451*ＮＹＨＡ - 0.033*ＬＶＥＦ + 0.038*年齢 + 0.028*腎機能障害の既往 + 0.819*強心薬点滴歴 - 0.078*Ｈｂ+ 0.513*脳血管障害の既往 + 0.001*γ−ＧＴＰ + 0.002*ＡＬＰ + 0.014*ＢＵＮ - 0.534*心移植登録 - 0.093*以前の心臓手術の既往 - 0.209*ループ利尿薬有無 + 1.030*ペーシング有無+ 0.001*ＡＬＴ - 0.220*ペースメーカー埋め込み有無 + 0.364*肥満 - 0.001*クレアチニン値 - 0.032*Ｈｔ - 0.009*血清Ｎａ濃度
【００８８】
特に限定されないが、ｂ１〜ｂ１５  ＋  ｂ１６〜２０の２０因子による予測が、臨床的観点からは最良であるといえる。
【実施例】
【００８９】
以下、本発明を実施例及び比較例により具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００９０】
以下のようにして、大阪大学により集積された1,013例の重症心不全患者データを用いて、日本人における重症心不全の生命予後予測モデル（Japan Heart Failure Model）の作成を行った。予測モデルの作成にあたり、評価指標を「死亡のみ」とする場合と、「死亡またはLVAD移植」とする場合の２つのパターンの予後予測モデル構築を行った。
【００９１】
作成した生命予後予測モデルに、203例の独立データを当てはめ、予測モデルのバリデーションを実施し、Seattle Heart Failure Modelとの予測精度の比較検証を行った。
【００９２】
１．Japan Heart Failure Model構築の解析対象データ
生命予後予測モデルの作成には、平成28年3月1日までに大阪大学で集積された1,013例の重症心不全患者を用いた。1,013例のうち2名は最終追跡日が欠測していたため、予測モデル構築の解析対象は1,011例とした。これらの患者データのうち、候補となるリスク因子は424種類であった。図1、図2には、予測モデル構築に用いた1,011例について、エンドポイントを死亡のみとした場合と、エンドポイントを死亡またはLVAD移植とする場合それぞれのKaplan-Meier曲線を示す。
【００９３】
２．Japan Heart Failure Model構築の手順
予測モデルに組み込むリスク因子の候補424種類について、Cox比例ハザードモデルを用いた単変量解析を行い、算出されたp値が0.05以下となるリスク因子抽出した。これらの統計的に有意となったリスク因子のうち、観測確率が80％以上のリスク因子を予測モデルに組み込む候補となるリスク因子とした。以上より抽出されたリスク因子を、表1、2に示す。
【００９４】
【表１】
2018036900.tif 000005
【００９５】
表1は、エンドポイント：死亡のみと設定したとき、Cox単変量解析の結果p値が0.05以下となり、観測確率が80％以上のリスク因子（全34種類）を示している。
【００９６】
【表２】
2018036900.tif 000006
【００９７】
表2は、エンドポイント：死亡またはLVAD移植と設定したとき、Cox単変量解析の結果p値が0.05以下となり、観測確率が80％以上のリスク因子（全40種類）を示している。
【００９８】
モデル構築に用いたデータへの過適合を防ぐために抽出されたリスク因子の中から、7〜20変数の組み合わせの予測モデルを構築し、Cox比例ハザードモデルの多変量解析を行った。これらの変数の組み合わせは総当り法で作成された。ただし、肥満とBMIなど臨床的に明らかな共線性が認められる組み合わせは候補モデルから除外した。リスク因子数別に、Cross validated 5-year ROC-AUC(C統計量)が最大となるモデルを候補モデルとした。Cross validation回数は100回とした。
【００９９】
このとき、Cross validated 5-year ROC-AUCは欠測データを含まないデータセット(Complete case)より算出される。同一なデータセットでCross validated 5-year ROC-AUCを比較するために、結果の項目には、上記手順により候補となったモデルに使用された全てのリスク因子のComplete caseから算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC、欠測データをリスク因子と応答変数を用いて多重補完（補完回数50回）を行った1,011例のデータからCross validated 5-year ROC-AUCを示す。
【０１００】
３．結果
7〜20種の共変量の組み合わせから、リスク因子数別に5-year ROC-AUCが最大となった予測モデルを候補モデルとした。２つのエンドポイントの場合で、それぞれ14種ずつの候補モデルが構築された。表3、4それぞれに、エンドポイントが死亡のみの場合、エンドポイントが死亡またはLVAD移植の場合に候補モデルとなった、リスク因子の数と種類、リスク因子ごとのComplete Caseから算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC (*1) 、候補となったモデルに使用された全てのリスク因子のComplete caseから算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC (*2) 、多重補完により算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC(*3) に示す。
【０１０１】
【表３】
2018036900.tif 000007
【０１０２】
表3は、Japan Heart Failure Modelの候補モデル（エンドポイント：死亡のみ）を示している。
【０１０３】
(*1)  リスク因子ごとのComplete Caseから算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC
(*2)  候補となったモデルに使用された全リスク因子のComplete caseから算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC (n=601)
(*3)  多重補完(補完回数50回)により算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC (n=1,011)
【０１０４】
【表４】
2018036900.tif 000008
【０１０５】
表4は、Japan Heart Failure Modelの候補モデル（エンドポイント：死亡またはLVAD移植）を示している。
【０１０６】
(*1)  リスク因子ごとのComplete Caseから算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC
(*2)  候補となったモデルに使用された全リスク因子のComplete caseから算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC (n=499)
(*3)  多重補完(補完回数50回)により算出されたCross-validated 5-year ROC-AUC (n=1,011)
【０１０７】
４．Japan Heart Failure Modelのバリデーション
平成28年3月17日までに大阪大学により集積された203例の重症心不全患者（Japan Heart Failure Model構築用の1,011例とは異なる）データを、構築された7〜20共変量のJapan Heat Failure Modelの候補モデルのバリデーションに用いた。
【０１０８】
上記203症例について、Japan Heat Failure Modelの候補モデル（7〜20共変量モデル）を当てはめた場合、実際に観測された1年、3年、5年生存確率と各モデルから予測された1年、3年、5年生存確率のCalibration plotの描画を行った（図3〜8；SHFMはSeattle Heart Failure Modelを示す）。また、各モデルのCalibration plotの相関係数、5-year ROC-AUCを算出し、表5、6に示す。
【０１０９】
Seattle Heart Failure Model（SHFM）についても同じ203症例を用いて同様の解析を行い、Japan Heart Failure Modelとの予測性能の比較を行った。
【０１１０】
【表５】
2018036900.tif 000009
【０１１１】
表5は、相関係数と5-year ROC-AUC（エンドポイント：死亡のみ）を示している。
【０１１２】
SHFM: Seattle Heart Failure Model
【０１１３】
【表６】
2018036900.tif 000010
【０１１４】
表6は、相関係数と5-year ROC-AUC（エンドポイント：死亡またはLVAD移植）を示している。
【０１１５】
SHFM: Seattle Heart Failure Model
【０１１６】
５．統計解析結果の総括
今回、Japan Heart Failure Modelのエンドポイントとしては、死亡のみの場合と、死亡またはLVAD移植の場合の２つが考慮された。一方で、Seattle Heart Failure Modelでは、エンドポイントと死亡またはLVAD移植または心臓移植と定義されている。今後、どちらのエンドポイントのモデルを採用すべきかについては、重症心不全患者に対する臨床的重要度によって選択されると考えられる。
【０１１７】
日本人重症心不全患者1,011症例を用いたJapan Heart Failure Modelの候補モデルとして、各エンドポイントの場合について、リスク因子数の異なる14種類が挙げられた。
【０１１８】
予測モデルの構築に用いられたデータとは異なる、203症例の患者データを用いてバリデーションを行った結果、各候補モデルにおいて、観測された生存確率と予測生存確率の相関は高い場合が多く、5-year ROC-AUCについてもSeattle Heart Failure Modelよりも大きな値をとるモデルが多かった。
【図１】
2018036900.tif 000011
【図２】
2018036900.tif 000012
【図３】
2018036900.tif 000013
【図４】
2018036900.tif 000014
【図５】
2018036900.tif 000015
【図６】
2018036900.tif 000016
【図７】
2018036900.tif 000017
【図８】
2018036900.tif 000018