(57)【要約】      （修正有）【課題】非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法の提供。【解決手段】治療的に有効な量の、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は４−［７−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドから選択される、抗アンドロゲン剤を、非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性に投与すること。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量の抗アンドロゲン剤を、非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患している
ヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療す
る方法。
【請求項２】
前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請
求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患している前記ヒト男性が、１０ヶ月間
以下の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗アンドロゲン剤の投与により、前記ヒト男性の無転移生存期間が増大する、請求
項１に記載の方法。
【請求項５】
前立腺癌に罹患している前記ヒト男性の無転移生存期間を増大させる、請求項１に記載
の方法。
【請求項６】
前記抗アンドロゲン剤が、非ステロイド性抗アンドロゲン剤である、請求項１に記載の
方法。
【請求項７】
前記抗アンドロゲン剤が、アンドロゲン受容体のリガンド結合ドメインに直接結合する
、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記抗アンドロゲン剤が、第二世代抗アンドロゲン剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗アンドロゲン剤が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン
−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５
−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（３−（４−シアノ−３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾ
リジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は４−［７−［４−シ
アノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジ
アザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドから
選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗アンドロゲン剤が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン
−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５
−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドが、前記ヒト男性に毎日投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドが、前記ヒト男性に経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドが、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に
経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）が、約１８０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の
用量で前記ヒト男性に経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）が、約３０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に
経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）が、約６０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に
経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）が、約９０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に
経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドが、約１２０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドが、約２４０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、
請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドが、連続毎日投薬計画で前記ヒト男性に経口投与される、請求項
１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国特許出願第６１／７０５，９００号（２０１２年９月２６日出願）に対す
る優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
（発明の分野）
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドが挙げられるが、これに限定されない抗アンドロゲン剤を用いて
、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法について本明細書に記載する。
【背景技術】
【０００３】
前立腺癌は、男性において診断される頻度が２番目に高い癌であり、且つ癌による死亡
原因の第２位である。前立腺癌の診断から死亡までの経過は、疾患の程度、ホルモン状態
、及び検出可能な転移：限局性疾患の有無、検出可能な転移を伴わない放射線治療又は手
術の後の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のレベル上昇、及び非去勢又は去勢状態における臨
床的転移に基づく一連の臨床状態として最もよく分類される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１つの態様では、治療的に有効な量の抗アンドロゲン剤を、非転移性去勢抵抗性前立腺
癌に罹患しているヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における非転移性去勢抵抗性
前立腺癌を治療する方法について本明細書に記載する。幾つかの実施形態では、非転移性
去勢抵抗性前立腺癌は、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である。幾つかの実施形態
では、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性は、１０ヶ月間以下
の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有する。幾つかの実施形態では、抗アンド
ロゲン剤の投与により、ヒト男性の無転移生存期間が増大する。
【０００５】
別の態様では、治療的に有効な量の抗アンドロゲン剤を、前立腺癌に罹患しているヒト
男性に投与することを含む、前立腺癌に罹患しているヒト男性の無転移生存期間を増大さ
せる方法について本明細書に記載する。幾つかの実施形態では、前立腺癌は、非転移性去
勢抵抗性前立腺癌である。幾つかの実施形態では、前立腺癌は、高リスク非転移性去勢抵
抗性前立腺癌である。幾つかの実施形態では、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹
患しているヒト男性は、１０ヶ月間以下の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有
する。
【０００６】
幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、非ステロイド性抗アンドロゲン剤である
。
【０００７】
幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、アンドロゲン受容体のリガンド結合ドメ
インに直接結合する。
【０００８】
幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、第二世代抗アンドロゲン剤である。
【０００９】
幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフル
オロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［
３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（３−（４
−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２
−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（エン
ザルタミド）；又は４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−
オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フル
オロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＲＤ１６２）である。
【００１０】
幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ヒト男性に経口投与される。幾つかの実
施形態では、抗アンドロゲン剤は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、又は分散剤
の形態でヒト男性に投与される。幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、連続毎日
投薬計画でヒト男性に投与される。
【００１１】
幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−トリフル
オロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［
３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。幾つかの
実施形態では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）
−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２
−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒト男性に毎日投与される。幾つかの実施形態
では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オ
キソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオ
ロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、４
−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６
−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−
メチルベンズアミドは、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投与
される。幾つかの実施形態では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリ
ジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ
−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１８０ｍｇ／日〜約４８０
ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、４−［７−（６−
シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５
，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズア
ミドは、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１８
０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３９０ｍｇ／日、又は約４８０ｍ
ｇ／日の用量でヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、４−［７−（６−シ
アノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，
７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミ
ドは、約２４０ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、４
−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６
−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−
メチルベンズアミドは、連続毎日投薬計画でヒト男性に経口投与される。
【００１２】
本明細書に記載する実施形態のいずれかでは、治療の方法は、ゴナドトロピン放出ホル
モン（ＧｎＲＨ）アゴニストを投与することを更に含む。幾つかの実施形態では、ＧｎＲ
Ｈアゴニストは、ロイプロリド、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ゴセレリン
、又はデスロレリンである。
【００１３】
前述の態様のいずれかでは、有効な量の抗アンドロゲン剤は、（ａ）ヒト男性に全身投
与される、及び／又は（ｂ）ヒト男性に経口投与される、及び／又は（ｃ）ヒト男性に静
脈内投与される、及び／又は（ｄ）ヒト男性に注射によって投与される。
【００１４】
上述の態様のいずれかでは、有効な量の抗アンドロゲン剤は、（ｉ）１日１回、又は（
ｉｉ）１日の間に複数回投与される。幾つかの実施形態では、有効な量の抗アンドロゲン
剤は、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回投与される。
【００１５】
前述の態様のいずれかでは、有効な量の抗アンドロゲン剤は、連続的に又は間欠的に投
与される。幾つかの実施形態では、有効な量の抗アンドロゲン剤は、連続投与される。幾
つかの実施形態では、有効な量の抗アンドロゲン剤は、毎日投与される。
【００１６】
幾つかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、経口投与される。
【００１７】
本明細書に記載の方法、使用及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説
明から明らかになるであろう。しかし、発明を実施するための形態及び特定の実施例は、
特定の実施形態を示すが、本開示の趣旨及び範囲内にある様々な変更及び改良が、この発
明を実施するための形態によって当業者に明らかになることから、説明のみを目的として
記載されることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
別個の実施形態の文脈において本明細書に明確性のために記載される、本発明のある特
定の特徴はまた、単一の実施形態内に組み合わされて提供されてもよいことが理解される
。即ち、明らかに不適合であるか又は具体的に除外されていない限り、各個々の実施形態
は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能であるとみなされ、このような組み合わせは、
別の実施形態であると考えられる。逆に、単一の実施形態の文脈において簡潔にするため
に記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に、又は任意の下位の組み合わせにより提
示されてもよい。最後に、実施形態は、より一般的な構造の一連の工程又は部分の一部と
して記載されることがあるが、前記各工程は、他の工程と組み合わせ可能なそれ自体独立
な実施形態であると考えてもよい。
【００１９】
移行句「含む」、「から本質的になる」、及び「からなる」は、概して特許の専門語に
おいて許容されている意味を示すことを意図する。即ち、（ｉ）「包含する」、「含有す
る」、又は「特徴とする」と同義である「含む」は、包括的又は無制限であり、更なる引
用されていない要素又は方法工程を除外せず、（ｉｉ）「からなる」は、特許請求の範囲
に規定されていない任意の要素、工程、又は成分を除外し、（ｉｉｉ）「から本質的にな
る」は、特許請求の範囲の範囲を特定の材料又は工程、及び請求されている発明の「基本
的及び新規な特徴に実質的に影響を与えないもの」に限定する。語句「含む」（又はその
等価物）の観点で記載される実施形態は、実施形態として、「からなる」及び「から本質
的になる」の観点で独立に記載されるものも提供する。
【００２０】
リストが提示されるとき、特に指定しない限り、そのリストの各個々の要素、及びその
リストの全ての組み合わせが別個の実施形態であると理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、
又はＣ」と提示されている実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ
若しくはＢ」、「Ａ若しくはＣ」、「Ｂ若しくはＣ」、又は「Ａ、Ｂ、若しくはＣ」を含
むと解釈すべきである。
【００２１】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド及び核内受容体スーパーファミリーの一員
である。このタンパク質の大きなファミリーの中でも、脊椎動物ステロイド受容体は、５
種類しか知られておらず、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受
容体、糖質コルチコイド受容体、及び鉱質コルチコイド受容体を含む。ＡＲは、細胞内転
写因子として機能する可溶性タンパク質である。ＡＲの機能は、アンドロゲンの結合によ
って制御され、この結合によって、受容体−タンパク質相互作用及び受容体−ＤＮＡ相互
作用に影響を及ぼす、受容体の連続的な立体構造変化が起きる。
【００２２】
ＡＲは、アンドロゲン標的組織、例えば、前立腺、骨格筋、肝臓、及び中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）で主に発現しており、前立腺、副腎、及び副睾丸で最も発現レベルが高い。ＡＲは
、テストステロン及び５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）を含む内因性アン
ドロゲンの結合によって活性化することができる。
【００２３】
Ｘｑ１１〜１２に位置するアンドロゲン受容体（ＡＲ）は、アンドロゲンによって活性
化されると、前立腺上皮細胞の成長及び分化を調節する標的遺伝子の転写を仲介する、１
１０ｋＤの核内受容体である。他のステロイド受容体と同様に、非結合型のＡＲは、主に
細胞質内に位置し、リガンド結合ドメインとの相互作用を通して熱ショックタンパク質（
ＨＳＰ）複合体と結合している。アゴニストが結合すると、ＡＲは一連の立体構造変化を
起こして、熱ショックタンパク質がＡＲから解離し、変形したＡＲは、二量体化、リン酸
化、及び核移行シグナルによって仲介される核への移行を受ける。次いで、移行した受容
体は、アンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）と結合する。このＡＲＥは、３つのランダ
ムなヌクレオチドによって離隔された６ヌクレオチドのハーフサイトコンセンサス配列５
'−ＴＧＴＴＣＴ−３'を特徴とし、ＡＲ遺伝子標的のプロモーター領域又はエンハンサー
領域に位置する。他の転写共制御因子（共活性化因子及び共抑制因子を含む）及び転写機
構の動員によって、ＡＲによって制御される遺伝子発現のトランス活性化が更に保証され
る。これらプロセスは全て、リガンド結合ドメインにおけるリガンドによって誘導される
立体構造変化により開始される。
【００２４】
遺伝的に機能喪失ＡＲ突然変異を有している男性及びＡＲが欠損するように改変された
マウスは、前立腺又は前立腺癌を発現しないので、ＡＲのシグナル伝達は、前立腺を含む
男性の生殖器官の発生及び維持にとって非常に重要である。この前立腺細胞のＡＲシグナ
ル伝達への依存は、腫瘍性形質転換においても継続する。（ＧｎＲＨアゴニストを用いる
等により）アンドロゲンを枯渇させることは、依然として前立腺癌治療の主柱である。し
かし、アンドロゲン枯渇は、通常、限定された期間において有効であり、前立腺癌は進化
して、循環アンドロゲンが低レベルであっても成長能を取り戻す。去勢抵抗性前立腺癌（
ＣＲＰＣ）は、致死性表現型であり、患者のほとんど全てが前立腺癌によって死亡する。
興味深いことに、ごく少数のＣＲＰＣは、ＡＲシグナル伝達の要件を迂回するのに対し、
「アンドロゲン非依存性前立腺癌」又は「ホルモン不応性前立腺癌」と呼ばれる大半のＣ
ＲＰＣは、多くの場合、ＡＲシグナル伝達に対するその系統依存性を保持する。
【００２５】
前立腺癌は、米国において男性の癌による死亡原因の第２位であり、米国人男性６人に
約１人が、生涯にその疾患であると診断される。腫瘍の根絶を目的とする治療は、通常、
まず血漿中の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の増加として発現し、次いで遠隔部位に広がる
再発性疾患を発現している男性の３０％において成功していない。前立腺癌細胞が、その
増殖及び生存についてアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存していることから考えると、こ
れら男性は、単独で又は任意の残留テストステロンのＡＲに対する作用に拮抗する抗アン
ドロゲン剤（例えば、ビカルタミド）と併用して、テストステロン（例えば、ＧｎＲＨア
ゴニスト）の産生をブロックする剤で治療される。このアプローチは、一部の患者におい
てＰＳＡの減少及び可視腫瘍（存在する場合）の退縮によって証明される通り、有効であ
るが、最終的には、この後去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）と呼ばれる再生がおき、大部
分の患者は、最終的にこのために死に至る。ＣＲＰＣの分子的機序に関する最近の研究に
よって、ＣＲＰＣがＡＲシグナル伝達に依存し続けることと、ＡＲタンパク質の濃度上昇
が獲得抵抗性の重要な機序であることが実証されている（Ｎａｔ．Ｍｅｄ，２００４，１
０，３３〜３９）。去勢感受性及び去勢抵抗性前立腺癌において活性を有するＡＲターゲ
ティング剤は、この致死性疾患の治療において大いに有望である。
【００２６】
前立腺癌の診断から死亡までの経過は、疾患の程度、ホルモン状態、及び検出可能な転
移：限局性疾患の有無、検出可能な転移を伴わない放射線治療又は手術の後の前立腺特異
的抗原（ＰＳＡ）のレベル上昇、及び非去勢又は去勢状態における臨床的転移に基づく一
連の臨床状態として最もよく分類される。手術、放射線、又はその両方の組み合わせによ
って限局性疾患に罹患している患者を治癒させることができるが、これら患者のかなりの
割合が、ＰＳＡレベルの増大によって証明される通り、再発性疾患を有しており、これは
、特に高リスク群において転移の発現−疾患の致死性表現型への移行を導き得る。
【００２７】
アンドロゲン枯渇は、概して予測可能な予後：ＰＳＡの減少、腫瘍が増殖しない安定期
、続いて、ＰＳＡの増大及び去勢抵抗性疾患の再生を伴う標準的な治療である。去勢抵抗
性前立腺癌の分子プロファイルリング研究は、一般的に、アンドロゲン受容体（ＡＲ）発
現の増加を示し、これは、ＡＲ遺伝子の増幅又は他の機序を通して生じ得る。
【００２８】
抗アンドロゲン剤は、早期段階の間に前立腺癌を治療するのに有用である。しかし、前
立腺癌は、アンドロゲンの継続的除去又は抗アンドロゲン療法を行っていても疾患が進展
する「ホルモン不応性」状態に進行することが多い。また、抗アンドロゲン剤離脱症候群
の事例も、抗アンドロゲン剤による長期治療後に報告されている。抗アンドロゲン剤離脱
症候群は、臨床で一般的にみられ、抗アンドロゲン療法の休止時にみられる腫瘍退縮又は
症状の軽減の観点で定義される。受容体に混乱を来たすＡＲの突然変異、及びアゴニスト
活性を呈するこれら抗アンドロゲン剤の能力が、少なくとも部分的にこの現象が起こる原
因である可能性がある。例えば、ヒドロキシフルタミド及びビカルタミドは、それぞれ、
Ｔ８７７Ａ及びＷ７４１Ｌ／Ｗ７４１Ｃ  ＡＲ突然変異体においてＡＲアゴニストとして
作用する。
【００２９】
ＡＲが過剰発現したため前立腺癌細胞が去勢抵抗性となった状況では、特定の抗アンド
ロゲン化合物（例えば、ビカルタミド）が、混合アンタゴニスト／アゴニストプロファイ
ルを有することが示されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９  Ｍａｙ  ８；３２４（５９
２８）：７８７〜９０）。このアゴニスト活性は、ＡＲアンタゴニストの進行している男
性の約３０％が、治療を中止したときに血清ＰＳＡの減少を経験している抗アンドロゲン
剤離脱症候群と呼ばれる臨床知見を説明するのに役立つ（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，１
９９３．１１（８）：ｐ．１５６６〜７２）。
【００３０】
前立腺癌病期
前立腺癌の早期段階では、癌は、前立腺に限局している。これら早期段階では、治療は
、典型的に、前立腺の外科切除又は前立腺に対する放射線治療のいずれかを含むか、ある
いは、一部の患者では積極介入治療を行わずに観察するのみである。前立腺が限局してお
り且つ介入を必要とする早期段階では、手術又は放射線治療は、癌細胞を根絶することに
より治効がある。約３０％の割合でこれら手技は失敗し、典型的にＰＳＡレベルの増大に
よって証明される通り、前立腺癌は進行し続ける。これら早期治療法後に前立腺癌が進行
した男性は、進行又は再発前立腺癌を有すると言われる。
【００３１】
前立腺癌細胞は、その増殖及び生存についてアンドロゲン受容体（ＡＲ）に依存してい
るので、進行前立腺癌に罹患している男性は、単独で、又は任意の残留テストステロンの
ＡＲに対する作用に拮抗する抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド）と併用して、テ
ストステロン（例えば、ＧｎＲＨアゴニスト）の産生をブロックする剤で治療される。こ
れら治療は、血清テストステロンを去勢レベルに低下させ、これは、概して、ある期間疾
患の進行を遅らせる。このアプローチは、一部の患者においてＰＳＡの減少及び可視腫瘍
の退縮によって証明される通り、有効である。しかし、最終的には、この後去勢抵抗性前
立腺癌（ＣＲＰＣ）と呼ばれる再生がおき、大部分の患者は、最終的にこのために死に至
る。
【００３２】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、前立腺癌が身体の他の部分に転移しているかどう
かによって、非転移性又は転移性に分類される。
【００３３】
幾つかの実施形態では、第二世代抗アンドロゲン剤で治療する前、非転移性ＣＲＰＣに
罹患している男性は、以下を特徴とする：
１．転移の発現のリスクが高く、神経内分泌分化又は小細胞特性を伴わない組織学的に
又は細胞学的に確認された前立腺の腺癌を有する。
２．連続アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立
腺癌を有する。例えば、１週間間隔で、ＰＳＡが３回連続して増大し、最下点を超えて２
回５０％増大し、最後はＰＳＡが＞２ｎｇ／ｍＬになると定義される。
３．無作為化の４週間以内及び研究全体を通して去勢レベルのテストステロン（＜５０
ｎｇ／ｄＬ［１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ］）を維持する。
４．骨スキャン、ＣＴ、又はＭＲＩスキャンによって遠隔転移が存在しない。
【００３４】
抗アンドロゲン剤
本明細書で使用するとき、用語「抗アンドロゲン剤」は、体内の正常な反応を示す組織
に対するアンドロゲンの生物学的作用を、妨害又は阻害することができるホルモン受容体
アンタゴニスト化合物の群を指す。幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、低分子
である。幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ＡＲアンタゴニストである。幾つ
かの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、ＡＲ完全アンタゴニストである。幾つかの実施
形態では、抗アンドロゲン剤は、第一世代抗アンドロゲン剤である。幾つかの実施形態で
は、抗アンドロゲン剤は、第二世代抗アンドロゲン剤である。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「ＡＲアンタゴニスト」又は「ＡＲ阻害剤」は、本明細
書で互換的に使用され、ＡＲポリペプチドの少なくとも１つの活性を阻害する又は低下さ
せる剤を指す。例示的なＡＲ活性としては、共活性化因子結合、ＤＮＡ結合、リガンド結
合、又は核移行が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用するとき、「完全アンタゴニスト」は、有効濃度において、ＡＲポリペ
プチドの活性を本質的に完全に阻害するアンタゴニストを指す。本明細書で使用するとき
、「部分アンタゴニスト」は、ＡＲポリペプチドの活性を部分的に阻害可能であるが、最
高濃度においてさえも完全アンタゴニストではないアンタゴニストを指す。「本質的に完
全に」とは、ＡＲポリペプチドの活性の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少な
くとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少な
くとも約９９％、又はそれ以上の阻害を意味する。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「第一世代抗アンドロゲン剤」とは、野性型ＡＲポリペ
プチドのアンタゴニスト活性を示す剤を指す。しかし、第一世代抗アンドロゲン剤は、去
勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）においてアゴニストとして作用する可能性があり得るとい
う点で第二世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第一世代抗アンドロゲン剤として
は、フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドが挙げられるが、これらに限定されない
。
【００３８】
本明細書で使用するとき、「第二世代抗アンドロゲン剤」とは、野性型ＡＲポリペプチ
ドの完全アンタゴニスト活性を示す剤を指す。第二世代抗アンドロゲン剤は、例えば、去
勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）において、ＡＲを高レベルで発現している細胞で完全アン
タゴニストとして作用する点で第一世代抗アンドロゲン剤とは異なる。例示的な第二世代
抗アンドロゲン剤としては、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン
−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５
−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９としても知られてい
る；ＣＡＳ  Ｎｏ．９５６１０４−４０−８）；４−（３−（４−シアノ−３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＭＤＶ３１００又はエンザル
タミドとしても知られている；ＣＡＳ  Ｎｏ：９１５０８７−３３−１）及び４−［７−
（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７
−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
（ＲＤ１６２；ＣＡＳ  Ｎｏ．９１５０８７−２７−３）が挙げられる。幾つかの実施形
態では、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＡＲポリペプチドのリガンド結合部位、又はその
近傍でＡＲポリペプチドに結合する。
【００３９】
【化１】
2018150365.tif 000002
【００４０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載する方法において意図される抗アンドロゲン剤
は、ＡＲの核移行、アンドロゲン応答エレメントに対するＤＮＡの結合、及び共活性化因
子の動員を阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載する方法において意図され
る抗アンドロゲン剤は、ＡＲ過剰発現前立腺癌細胞においてアゴニスト活性を示さない。
【００４１】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミド
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドは、ＡＲのリガンド結合ドメインに直接結合し、核移行、ＤＮＡ
に対するＡＲの結合、及びＡＲ標的遺伝子の調節を損なわせ、それによって腫瘍の成長を
阻害し、アポトーシスを促進する第二世代抗アンドロゲン剤である。４−［７−（６−シ
アノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，
７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミ
ドは、ビカルタミドよりも高い親和性でＡＲに結合し、非去勢ホルモン感受性及びビカル
タミド抵抗性ヒト前立腺癌異種移植片モデルにおいて部分的に又は完全に腫瘍退縮を誘導
する（Ｃｌｅｇｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｍａｒｃｈ  １５，２０１２  
７２；１４９４）。４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イ
ル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］
−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ＡＲが過剰発現している状況においてビカ
ルタミドでみられる部分アゴニスト活性を有しない。
【００４２】
ヒト男性の非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療における４−［７−（６−シアノ−５−
トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ
スピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの使用に
ついて本明細書に開示する。
【００４３】
また、ヒト男性の非転移性去勢抵抗性前立腺癌の治療における第二世代抗アンドロゲン
剤の使用について本明細書に記載する。
【００４４】
非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性の第ＩＩ相臨床試験では、連続毎
日投薬計画による２４０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジ
ン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−
５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの経口投与により、患者の一部にお
いて、１２週間目に（即ち、約３ヶ月間で）ベースラインからＰＳＡが５０％以上減少し
た。３ヶ月間で、ＰＳＡ５０（即ち、ベースラインからＰＳＡが５０％以上減少）及びＰ
ＳＡ９０（即ち、ベースラインからＰＳＡが９０％以上減少）は、連続毎日投薬計画によ
り２４０ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）
−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２
−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを経口投与した男性のそれぞれ９１％及び３８％で
みられた。６ヶ月間では、ＰＳＡ５０及びＰＳＡ９０は、連続毎日投薬計画により２４０
ｍｇの４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オ
キソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオ
ロ−Ｎ−メチルベンズアミドを経口投与した男性のそれぞれ９１％及び５５％でみられた
。
【００４５】
特定の用語
本明細書全体を通して、関連分野の当業者には理解される通り、用語は、その通常の意
味で利用されるものとする。しかし、誤解を避けるために、特定の用語の意味は、具体的
に定義又は明確にする。
【００４６】
用語「癌」とは、本明細書で使用するとき、無制御に増殖し、場合によっては、転移す
る（広がる）傾向がある細胞の異常な成長を指す。
【００４７】
用語「前立腺癌」とは、本明細書で使用するとき、組織学的に又は細胞学的に確認され
た前立腺の腺癌を指す。
【００４８】
用語「ＮＭ−ＣＲＰＣ」とは、本明細書で使用するとき、非転移性去勢抵抗性前立腺癌
を指す。幾つかの実施形態では、ＮＭ−ＣＲＰＣは、骨スキャン及びコンピュータートモ
グラフィー（ＣＴ）又は磁気共鳴像（ＭＲＩ）スキャンを用いて評価される。
【００４９】
用語「高リスクＮＭ−ＣＲＰＣ」とは、本明細書で使用するとき、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹
患している男性が転移を発現する確率を指す。幾つかの実施形態では、転移の発現につい
て高リスクとは、２０ヶ月間以内、１９ヶ月間以内、１８ヶ月間以内、１７ヶ月間以内、
１６ヶ月間以内、１５ヶ月間以内、１４ヶ月間以内、１３ヶ月間以内、１２ヶ月間、又は
１１ヶ月間以内、１０ヶ月間以内、９ヶ月間以内、８ヶ月間以内、７ヶ月間以内、６ヶ月
間以内、５ヶ月間以内、４ヶ月間以内、３ヶ月間以内、２ヶ月間、又は１ヶ月間以内の前
立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）として定義される。幾つかの実施形態では、転移
の発現について高リスクとは、１０ヶ月間以内の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ
）として定義される。
【００５０】
用語「共投与」等とは、本明細書で使用するとき、単一の患者に対する選択された治療
剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路によって、あるいは同時に又
は異なる時点で剤が投与される治療レジメンを含むことを意図する。
【００５１】
用語「有効な量」又は「治療的に有効な量」とは、本明細書で使用するとき、治療され
る疾患の症状若しくは病状のうちの１つ以上をある程度緩和するのに十分な投与される抗
アンドロゲン剤の量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和
、あるいは生物系の任意の他の望ましい変化であってよい。例えば、抗アンドロゲン剤の
有効な量は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性に３ヶ月間投与した後
、ＰＳＡ５０又はＰＳＡ９０をもたらすか、あるいは（例えば、ＦＤＨＴ−ＰＥＴにより
）強固な（例えば、９０％以上）ＡＲブロックを示す、抗アンドロゲン剤の量である。幾
つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤の有効な量は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹
患しているヒト男性に６ヶ月間投与した後、ＰＳＡ５０又はＰＳＡ９０をもたらす、抗ア
ンドロゲン剤の量である。幾つかの実施形態では、抗アンドロゲン剤は、連続毎日投薬計
画で投与される。任意の個々の場合において適切な「有効な」量は、用量増加試験等の技
術を用いて決定することができる。
【００５２】
用語「ＦＤＨＴ−ＰＥＴ」とは、１８Ｆ−１６β−フルオロ−５α−ジヒドロテストス
テロン陽電子放出断層撮影を指し、ジヒドロテストステロンに基づくトレーサーを用いる
技術であり、患者におけるアンドロゲン受容体に対するリガンド結合の視覚的評価を可能
にする。これを用いて、アンドロゲン受容体に対する治療法を薬力学的に評価することが
できる。
【００５３】
用語「連続毎日投薬計画」とは、任意の休薬期間なく抗アンドロゲン剤を毎日投与する
ことを指す。幾つかの実施形態では、連続毎日投薬計画は、各日のほぼ同じ時間に毎日抗
アンドロゲン剤を投与することを含む。
【００５４】
用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」とは、本明細書で使用するとき、
疾患の症状又は病状のうちの少なくとも１つを軽減、寛解、又は改善する、更なる症状を
予防する、疾患又は病状を阻害する、例えば、疾患又は病状の発現を抑止する、疾患又は
病状を緩和する、疾患又は病状を逆行させる、病状の進行を遅らせる、疾患又は病状によ
って引き起こされる病状を緩和する、あるいは予防的に及び／又は治療的に疾患の症状又
は病状を停止させることを含む。幾つかの実施形態では、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している
ヒト男性に対して抗アンドロゲン剤を投与する状況において、治療は、以下のうちの任意
の１つ又は組み合わせを含む：３ヶ月間でプラシーボと比較したときＮＭ−ＣＲＰＣに罹
患しているヒト男性においてＰＳＡ５０又はＰＳＡ９０をもたらす；６ヶ月間でプラシー
ボと比較したときＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性においてＰＳＡ５０又はＰＳＡ９０
をもたらす；プラシーボ（即ち、第二世代抗アンドロゲン剤を投与しない）と比較したと
き、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性の無転移生存期間（ＭＦＳ）において優位性を示
す；プラシーボと比較したとき、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性の全生存期間（ＯＳ
）が増大する；プラシーボと比較したとき、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性における
転移するまでの時間（ＴＴＭ）が増大する；プラシーボと比較したとき、ＮＭ−ＣＲＰＣ
に罹患している男性における無増悪生存期間（ＰＦＳ）が増大する；プラシーボと比較し
たとき、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性におけるＰＳＡ進行までの時間（ＴＴＰＰ）
が増大する；プラシーボと比較したとき、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性における健
康に関連する生活の質及び前立腺特異的症状が増加する。幾つかの実施形態では、ＮＭ−
ＣＲＰＣは、高リスクＮＭ−ＣＲＰＣである。
【００５５】
用語「無転移生存期間」又は「ＭＦＳ」とは、ある試験において、規定の期間癌が広が
ることなく又は死亡することなく生存している被験体の割合を指す。ＭＦＳは、通常、試
験における治療開始からの時間として報告される。ＭＦＳは、個々の又は試験集団につい
て報告される。抗アンドロゲン剤によってＮＭ−ＣＲＰＣを治療する状況では、無転移生
存期間の増大は、プラシーボによる治療と比較したとき、どちらが最初に生じようと、癌
が広がったり死亡したりすることが観察されない追加時間である。幾つかの実施形態では
、無転移生存期間の増大は、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ
月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間
、約１２ヶ月間、約１３ヶ月間、約１４ヶ月間、約１５ヶ月間、約１６ヶ月間、約１７ヶ
月間、約１８ヶ月間、約１９ヶ月間、約２０ヶ月間、又は２０ヶ月間超である。
【００５６】
用語「プラシーボ」とは、本明細書で使用するとき、第二世代抗アンドロゲン剤を含ま
ない医薬組成物の投与を意味する。ＮＭ−ＣＲＰＣの治療の状況では、抗アンドロゲン剤
又はプラシーボを投与した男性は、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストの共投与又は精
巣摘出によって、去勢レベルのテストステロンを維持し続けることが必要となる。
【００５７】
投与経路
抗アンドロゲン剤の好適な投与経路としては、経口又は非経口（例えば、静脈内、皮下
、筋肉内）が挙げられるが、これらに限定されない。抗アンドロゲン剤は、分散剤、液剤
、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、又は丸剤の形態で投与される。経口投与用の全ての処方は
、このような投与に好適な投与量である。医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，
Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'
ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，
Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄ
ｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，
１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄ
ｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃ
ｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見出すことができ、この
ような開示について参照により本明細書に援用される。
【００５８】
抗アンドロゲン剤の治療的に有効な量は、疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健
康、用いられる抗アンドロゲン剤の効力、及び他の要因に依存して広く変動し得る。
【００５９】
処方、組成物、又は成分に関する用語「許容可能」とは、本明細書で使用するとき、治
療されるヒト男性の全体的な健康に対して持続性の有害な作用を有しないことを意味する
。
【００６０】
投薬方法及び治療レジメン
１つの態様では、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性に
毎日投与される。幾つかの実施形態では、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＮＭ−ＣＲＰＣ
に罹患している男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、第二世代抗アンドロゲン
剤は、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性に１日１回投与される。幾つかの実施形態では
、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性に１日２回投与され
る。幾つかの実施形態では、第二世代抗アンドロゲン剤は、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患してい
る男性に１日３回投与される。
【００６１】
一般的に、成人ヒト男性におけるＮＭ−ＣＲＰＣの治療に使用される第二世代抗アンド
ロゲン剤の用量は、典型的に、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ／日の範囲である。１つの実施形
態では、所望の用量は、単一用量で、あるいは同時に（又は短時間に）又は適切な間隔で
（例えば、１日当たり２、３、４又はそれ以上のサブ用量として）投与される分割用量で
便利に提示される。幾つかの実施形態では、第二世代抗アンドロゲン剤は、１日１回同時
に（又は短時間に）投与される分割用量で便利に提示される。幾つかの実施形態では、第
二世代抗アンドロゲン剤は、１日２回等量ずつ投与される分割用量で便利に提示される。
【００６２】
幾つかの実施形態では、第二世代抗アンドロゲン剤は、４−［７−（６−シアノ−５−
トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザ
スピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである。
幾つかの実施形態では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３
−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イ
ル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒト男性に毎日投与される。幾つかの
実施形態では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）
−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２
−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、ヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態
では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オ
キソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオ
ロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約３０ｍｇ／日〜約９６０ｍｇ／日の用量でヒト男性に
経口投与される。幾つかの実施形態では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメ
チルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４
］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約３０ｍｇ／日〜約
４８０ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、４−［７−
（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキ
ソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベ
ンズアミドは、約１８０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投与される
。幾つかの実施形態では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−
３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−
イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、
約９０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約３００ｍ
ｇ／日、約３９０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７８０ｍｇ／日、
又は約９６０ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、４−
［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−
チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メ
チルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投与される。幾つかの実
施形態では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−
８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−
フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、連続毎日投薬計画でヒト男性に経口投与される。
【００６３】
幾つかの実施形態では、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−
３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−
イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約２４０ｍｇ／日の用量でＮＭ−Ｃ
ＲＰＣに罹患しているヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、２４０ｍｇ／
日超の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オ
キソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオ
ロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患しているヒト男性に投与される。
幾つかの実施形態では、その量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリ
ジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ
−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日１回投与される。幾つか
の他の実施形態では、その量の４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジ
ン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−
５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、１日２回投与される。
【００６４】
幾つかの実施形態では、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−
フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドは、約１６０ｍｇ／日の用量でＮＭ−ＣＲＰＣに罹患
しているヒト男性に経口投与される。幾つかの実施形態では、１６０ｍｇ／日超の４−（
３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オ
キソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミ
ドが、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患しているヒト男性に経口投与される。
【００６５】
男性におけるＮＭ−ＣＲＰＣの状態の改善がみられない特定の実施形態では、第二世代
抗アンドロゲン剤の１日用量を増加させる。幾つかの実施形態では、１日１回投薬計画を
１日２回投薬計画に変更する。幾つかの実施形態では、１日３回投薬計画を使用して、投
与される第二世代抗アンドロゲン剤の量を増加させる。
【００６６】
幾つかの実施形態では、ＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性に投与される第二世代抗ア
ンドロゲン剤の量は、具体的な第二世代抗アンドロゲン剤、ＮＭ−ＣＲＰＣの病状及び重
篤度、並びに男性のアイデンティティ（例えば、体重）等であるが、これらに限定されな
い要因に依存して変動する。
【００６７】
以下の実施形態のリストは、上記記載に置き換わったり上記記載を破棄したりするので
はなく、補完することを意図するものである。
【００６８】
実施形態１．治療的に有効な量の抗アンドロゲン剤を、非転移性去勢抵抗性前立腺癌に
罹患しているヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立
腺癌を治療する方法。
【００６９】
実施形態２．前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺
癌である、実施形態１に記載の方法。
【００７０】
実施形態３．前記高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性が、１
０ヶ月間以下の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有する、実施形態２に記載の
方法。
【００７１】
実施形態４．前記抗アンドロゲン剤の投与により、前記ヒト男性の無転移生存期間が増
大する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【００７２】
実施形態５．治療的に有効な量の抗アンドロゲン剤を、前立腺癌に罹患しているヒト男
性に投与することを含む、前立腺癌に罹患しているヒト男性の無転移生存期間を増大させ
る方法。
【００７３】
実施形態６．前記前立腺癌が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態５に記載
の方法。
【００７４】
実施形態７．前記前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態
５に記載の方法。
【００７５】
実施形態８．前記高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性が、１
０ヶ月間以下の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有する、実施形態７に記載の
方法。
【００７６】
実施形態９．前記抗アンドロゲン剤が、非ステロイド性抗アンドロゲン剤である、実施
形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【００７７】
実施形態１０．前記抗アンドロゲン剤が、アンドロゲン受容体のリガンド結合ドメイン
に直接結合する、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【００７８】
実施形態１１．前記抗アンドロゲン剤が、第二世代抗アンドロゲン剤である、実施形態
１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【００７９】
実施形態１２．前記抗アンドロゲン剤が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロ
メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．
４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−（３−（４−シ
アノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チ
オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（エンザル
タミド）；又は４−［７−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−８−オキ
ソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ
−Ｎ−メチルベンズアミド（ＲＤ１６２）である、実施形態１〜１１のいずれかに記載の
方法。
【００８０】
実施形態１３．前記抗アンドロゲン剤が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロ
メチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．
４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、実施形態１〜
１２のいずれか１つに記載の方法。
【００８１】
実施形態１４．４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル
）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−
２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ヒト男性に毎日投与される、実施形態１３に
記載の方法。
【００８２】
実施形態１５．４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル
）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−
２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ヒト男性に経口投与される、実施形態１３又
は１４に記載の方法。
【００８３】
実施形態１６．４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル
）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−
２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で
ヒト男性に経口投与される、実施形態１３〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【００８４】
実施形態１７．４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル
）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−
２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、約１８０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量
でヒト男性に経口投与される、実施形態１３〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【００８５】
実施形態１８．４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル
）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−
２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、約３０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約９０ｍ
ｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、
約３９０ｍｇ／日、又は約４８０ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投与される、実施形態
１３〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【００８６】
実施形態１９．４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル
）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−
２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、約２４０ｍｇ／日の用量でヒト男性に経口投
与される、実施形態１３〜１５のいずれか１つに記載の方法。
【００８７】
実施形態２０．４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル
）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−
２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、連続毎日投薬計画でヒト男性に経口投与され
る、実施形態１３〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【００８８】
これらの実施例は、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではなく、例
示目的のみで提供される。
【００８９】
実施例１：非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ＮＭ−ＣＲＰＣ）に罹患している男性におけ
る４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドの第ＩＩＩ相臨床試験
これは、ＰＳＡ倍加時間（ＰＳＡＤＴ）が１０ヶ月間以下であると定義されている高リ
スクＮＭ−ＣＲＰＣに罹患している男性において、プラシーボ（処理アームＢ）に対する
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−
６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ
−メチルベンズアミド（処理アームＡ）の有効性及び安全性を評価する無作為化多施設二
重盲検第ＩＩＩ相臨床試験である。臨床試験に参加する全ての男性は、ＧｎＲＨアゴニス
ト若しくはアンタゴニストの連続投与によって、又は精巣摘出によって、去勢レベルのテ
ストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ［１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ］）を維持しなければならない
。
【００９０】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ
−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−
Ｎ−メチルベンズアミドは、処理アームＡにおいて２４０ｍｇ／日の出発用量で、連続毎
日投薬計画によって経口投与される。対応プラシーボは、処理アームＢにおいて２４０ｍ
ｇ／日の出発用量で、連続毎日投薬計画によって経口投与される。
【００９１】
患者は、評価スケジュールに従って安全性及び有効性について追跡され、文書化されて
いる進行（盲検の独立中心評価者によって評価したときの転移の発現）又は許容できない
毒性がみられるまで試験処理に留まる。
【００９２】
疾患の進行のために処理を中止する患者は、いずれが最初に生じようと、死亡、経過観
察の終了、又は同意の撤回まで、４ヶ月間毎に生存及びその後の抗癌治療について追跡さ
れる。
【００９３】
疾患の進行前に処理を中止する患者は、いずれが最初に生じようと、進行、文書化され
ている疾患の進行の非存在下におけるその後の抗癌治療の開始、同意の撤回、経過観察の
終了まで、又は死亡するまで、予定されている疾患評価を受け続ける。
【００９４】
エンドポイント
主要エンドポイントは、無転移生存期間（ＭＦＳ）である。
【００９５】
副次的エンドポイントは、全生存期間（ＯＳ）；転移するまでの時間（ＴＴＭ）；無増
悪生存期間（ＰＦＳ）；健康に関連する生活の質及び前立腺癌特異的症状；有害事象及び
検査所見の異常の種類、発生率、重篤度、タイミング、重症度、及び関連性；薬物動態パ
ラメータを含む。
【００９６】
標的集団
組み入れ基準
１．ＰＳＡＤＴが１０ヶ月間以下であると定義される、転移の発現のリスクが高く、神
経内分泌分化又は小細胞特性を伴わない、組織学的に又は細胞学的に確認された前立腺の
腺癌。
２．１週間間隔で、ＰＳＡが３回連続して増大し、最下点を超えて２回５０％増大し、
最後はＰＳＡが＞２ｎｇ／ｍＬになると定義される、連続アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ
）中／精巣摘出後に証明された去勢抵抗性前立腺癌。
３．無作為化の４週間以内及び試験全体を通して去勢レベルのテストステロン（＜５０
ｎｇ／ｄＬ［１．７２ｎｍｏｌ／Ｌ］）を維持。
４．骨保持剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ［Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）］
）による骨喪失予防治療を現在受けている患者は、無作為化前の少なくとも４週間、用量
が一定でなければならない。
５．初期併用アンドロゲン遮断療法の一部として、又は二次ホルモン療法として第一世
代抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド）を投与されてい
る患者は、無作為化前の少なくとも４週間、抗アンドロゲン剤の連続疾患（ＰＳＡ）進行
を示さなければならない。
６．アジュバント／ネオアジュバント環境（例えば、臨床試験）で行われる化学療法を
含む、無作為化前に５−αレダクターゼインヒビター（例えば、デュタステライド、フィ
ナステリド、アミノグルテチミド）、エストロゲン、及び任意の他の抗癌療法の使用から
少なくとも４週間が経過していなければならない。
７．無作為化前に大手術又は放射線治療から少なくとも４週間が経過していなければな
らない。
８．年齢が１８歳以上。
９．米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態が０又は１。
１０．治療又は外科手技前の全ての急性毒性作用がグレード１以下又は無作為化前のベ
ースラインまで回復。
１１．以下の基準によって定義される適切な器官機能：
■血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ；血清グルタミンオキサロ酢酸トラ
ンスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］）及び血清アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ；血清グル
タミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］）≦２．５×正常上限（ＵＬＮ）
■総血清ビルリビン≦１．５×ＵＬＮ
■血清クレアチニン≦２×ＵＬＮ
■絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ
■血小板≧１００，０００／μＬ
■ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
■適格性を確認するために、必要な血液検査の４週間以内に成長因子の投与又は輸血を
してはいけない。
１２．患者（又は法的に許容可能な代理人）が無作為化前に試験の全ての関連事項につ
いて説明を受けたことを示すサイン及び日付入りのインフォームドコンセント文書。
１３．予定されている来診、治療計画、臨床検査及び画像による評価、並びに大きなカ
プセルの嚥下能力、患者が報告する予後のアンケートの完了、及び長期間生存フォローア
ップ来診を含む他の試験手順に関する同意の意志及び能力。
【００９７】
除外基準
１．ＣＮＳ及び脊椎又は髄膜併発を含む、遠隔転移の存在。例外：腸骨分岐下に位置す
る短軸（Ｎ１）における＜２ｃｍの骨盤リンパ節は許容される。
２．原発腫瘍（例えば、膀胱三角部の腫瘍閉塞）に起因する中等度の又は重篤な尿路閉
塞又は水腎症等の医学的介入を必要とする症候性局所領域疾患。
３．第二世代抗アンドロゲン剤（例えば、エンザルタミド）による前治療。
４．ＣＹＰ１７阻害剤（例えば、酢酸アビラテロン、アルテレノール、ガレテロン、ケ
トコナゾール）による前治療。
５．放射性薬剤（例えば、ストロンチウム−８９）、免疫療法（例えば、シプロイセル
−Ｔ）、又は任意の他のＮＭ−ＣＲＰＣのための治験薬による前治療。
６．アジュバント／ネオアジュバント環境において投与される場合を除く、前化学療法
。
７．発作（例えば、無作為化前の１年間以内の前卒中、脳動静脈奇形、シュヴァン細胞
腫、髄膜腫、又は手術若しくは放射線治療による治療を必要とする場合がある他の良性Ｃ
ＮＳ若しくは髄膜疾患）に罹患しやすい可能性がある発作又は症状の病歴。
８．以下のいずれかとの併用療法（全て、無作為化前の少なくとも４週間、中止又は置
換されていなければならない）：
■発作閾値を下げることが知られている薬剤
■ＰＳＡレベルを下げることができる薬草及び非薬草製品（即ち、ノコギリヤシ、ザク
ロジュース）
■全身（経口／ＩＶ／ＩＭ）コルチコステロイド。臨床的に示されている場合、試験中
のコルチコステロイドの短期間の使用（４週間以内）は許容されるが、可能な限り速やか
に次第に減らすべきである。
■別の臨床試験における任意の他の実験的治療。
９．以下の症状のいずれかの病歴又はエビデンス：
■無作為化前の５年間以内の任意の前悪性病変（適切に治療された基底細胞又は扁平細
胞皮膚癌、表在性膀胱癌、又は現在その場で完全寛解している任意の他の癌）。
■無作為化前の６ヶ月間以内の重篤／不安定狭心症、心筋梗塞、症候性鬱血性心不全、
動脈又は静脈血栓塞栓事象（例えば、肺塞栓症、一過性脳虚血発作を含む脳血管発作）、
又は臨床的に有意な心室性不整脈。
■管理不良高血圧（≧２１ｋＰａ（１６０ｍｍＨｇ）収縮期血圧及び／又は拡張期血圧
≧１３ｋＰａ（１００ｍｍＨｇ））
■吸収に影響を及ぼす胃腸障害
■ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）等の活動性感染症
■研究者の意見において、試験手順に同意する患者の能力を損なわせる任意の他の症状
。
【００９８】
評価スケジュール
安全性評価計画
患者は、試験の間、各毎月の来診時に有害事象について評価される。有害事象は、ＮＣ
Ｉ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓ
ｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０に従って等級付けされる。有害事象は
、試験薬に関連する又は関連しないと、研究者によって評価される。投薬の中断及び／又
は次のより低用量レベルまで減少させることは、試験の中止基準を満たしていない場合（
例えば、発作等、文書化されている疾患進行又は許容できない毒性）に限り、必要に応じ
て許容される。
【００９９】
独立な第三者立データモニタリング委員会（ＤＭＣ）が、患者の安全性についてモニタ
リングし、全体的な安全性及びベネフィット：リスク評価を行うために少なくとも年２回
会議を行う。周期的な３ヶ月毎の有害事象データ評価も、スポンサーの主要研究チームの
指定メンバーによって実施され、両処理群の有害事象を合わせて盲検的に処理評価を行う
。主要研究チームによって特定された懸念事項の任意の安全性の問題は、ＤＭＣの特権に
従ってＤＭＣに即座に報告される。
【０１００】
当業者には明らかである通り、本発明の適切な多くの改変及び変形がこれら教示を考慮
して可能であり、これらは全て本明細書で意図される。例えば、本明細書に記載する実施
形態に加えて、本発明は、本明細書に引用する発明の特徴の組み合わせから得られる発明
、及び本発明の特徴を補完する引用した先行技術文献の発明を意図及び請求する。同様に
、任意の記載した材料、特徴、又は物品は、任意の他の材料、特徴、又は物品と併用して
もよく、このような組み合わせは、本発明の範囲内であるとみなされることが理解される
。
【０１０１】
本明細書に引用又は記載する各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全文が本明
細書に参照により援用される。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  治療的に有効な量の抗アンドロゲン剤を、非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性に投与することを含む、ヒト男性における非転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法。
［２］  前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、上記［１］に記載の方法。
［３］  前記高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患している前記ヒト男性が、１０ヶ月間以下の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有する、上記［２］に記載の方法。
［４］  前記抗アンドロゲン剤の投与により、前記ヒト男性の無転移生存期間が増大する、上記［１］に記載の方法。
［５］  前立腺癌に罹患している前記ヒト男性の無転移生存期間を増大させる、上記［１］に記載の方法。
［６］  前記抗アンドロゲン剤が、非ステロイド性抗アンドロゲン剤である、上記［１］に記載の方法。
［７］  前記抗アンドロゲン剤が、アンドロゲン受容体のリガンド結合ドメインに直接結合する、上記［１］に記載の方法。
［８］  前記抗アンドロゲン剤が、第二世代抗アンドロゲン剤である、上記［１］に記載の方法。
［９］  前記抗アンドロゲン剤が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は４−［７−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドから選択される、上記［８］に記載の方法。
［１０］  前記抗アンドロゲン剤が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、上記［９］に記載の方法。
［１１］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、前記ヒト男性に毎日投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１２］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１３］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１４］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）が、約１８０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１５］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）が、約３０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１６］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）が、約６０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１７］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＡＲＮ−５０９）が、約９０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１８］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、約１２０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
［１９］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、約２４０ｍｇ／日の用量で前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
［２０］  ４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、連続毎日投薬計画で前記ヒト男性に経口投与される、上記［１０］に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月11日(2018.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、又は
４−［７−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
を含み、
非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性に前記化合物を、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストと組み合わせて投与することを含み、
前記化合物が、前記ヒト男性に約３０ｍｇ／日〜約４８０ｍｇ／日の１日用量で投与される、
非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性を治療する方法での使用のための、単位剤形としての医薬組成物であって、
（ａ）単位剤形が１日につき単一用量で１日用量をもたらすのに十分な量の前記化合物を含む、または
（ｂ）単位剤形が１日の間に同時に又は間隔をあけて複数の単一単位剤形を投与したときに１日用量をもたらすのに十分な量の前記化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記非転移性去勢抵抗性前立腺癌が、高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患している前記ヒト男性が、１０ヶ月間以下の前立腺特異的抗原倍加時間（ＰＳＡＤＴ）を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物の投与により、前記ヒト男性の無転移生存期間が増大する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性を治療する方法での使用のための、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記単位剤形が、前記ヒト男性に経口投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記単位剤形が、連続毎日投薬計画で前記ヒト男性に経口投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記単位剤形が、錠剤の形態で投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記単位剤形が１日につき単一用量で１日用量をもたらすのに十分な量の前記化合物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記単位剤形が同時に複数の単一単位剤形を投与したときに１日用量をもたらすのに十分な量の前記化合物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記単位剤形が１日の間に間隔をあけて複数の単一単位剤形を投与したときに１日用量をもたらすのに十分な量の前記化合物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記剤形が、
（ａ）約３０ｍｇ、
（ｂ）約６０ｍｇ、
（ｃ）約９０ｍｇ、
（ｄ）約１２０ｍｇ、
（ｅ）約１８０ｍｇ、
（ｆ）約２４０ｍｇ、
（ｇ）約３００ｍｇ、
（ｈ）約３９０ｍｇ、又は
（ｉ）約４８０ｍｇ
の用量で前記化合物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記剤形が６０ｍｇを含み、１日２、３又は４回投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、単位剤形の１つとして同時に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、単位剤形の１つとして異なる時間に投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ロイプロリド、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、又はデスロレリンである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ブセレリンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ナファレリンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ヒストレリンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ゴセレリンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、デスロレリンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌に罹患しているヒト男性を治療する方法での使用のための、４−［７−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタ−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記単位剤形が、前記ヒト男性に経口投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記単位剤形が、連続毎日投薬計画で前記ヒト男性に経口投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記単位剤形が、錠剤の形態で投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記単位剤形が１日につき単一用量で１日用量をもたらすのに十分な量の前記化合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記単位剤形が同時に複数の単一単位剤形を投与したときに１日用量をもたらすのに十分な量の前記化合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記単位剤形が１日の間に間隔をあけて複数の単一単位剤形を投与したときに１日用量をもたらすのに十分な量の前記化合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記剤形が、
（ａ）約３０ｍｇ、
（ｂ）約６０ｍｇ、
（ｃ）約９０ｍｇ、
（ｄ）約１２０ｍｇ、
（ｅ）約１８０ｍｇ、
（ｆ）約２４０ｍｇ、
（ｇ）約３００ｍｇ、
（ｈ）約３９０ｍｇ、又は
（ｉ）約４８０ｍｇ
の用量で前記化合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記剤形が６０ｍｇを含み、１日２、３又は４回投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、単位剤形の１つとして同時に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、単位剤形の１つとして異なる時間に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ロイプロリド、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、又はデスロレリンである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ロイプロリドである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ブセレリンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ナファレリンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ヒストレリンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、ゴセレリンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ＧｎＲＨアゴニストが、デスロレリンである、請求項３４に記載の医薬組成物。