(57)【要約】【課題】ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽した口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供する。【解決手段】ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、水不溶性粒子を含み、かつ、原薬含有核を被覆する中間層と、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層と、を有する細粒、並びに、細粒に対して外側の賦形成分を含む口腔内崩壊錠であって、原薬含有核及び中間層に含まれる水不溶性粒子が、含水二酸化ケイ素である、口腔内崩壊錠、及びその製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、水不溶性粒子を含み、かつ、原薬含有核を被覆する中間層と、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層と、を有する細粒、並びに、細粒に対して外側の賦形成分を含む口腔内崩壊錠であって、
原薬含有核及び中間層に含まれる水不溶性粒子が、含水二酸化ケイ素である、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
細粒が、苦味マスキング層よりも外側の層として、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含むオーバーコート層を更に有する、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
細粒に対して外側の賦形成分が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含む、請求項１又は請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２又は請求項３に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
中間層の厚みが１０μｍ以下である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
水不溶性ポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
苦味マスキング層中に、水不溶性ポリマーの全固形分に対して５質量％〜１５質量％のクエン酸トリエチルを含む、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
細粒の平均粒子径が１００μｍ〜５００μｍである、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
中間層が、下掛け層と上掛け層とを原薬含有核側から順に有する、請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
下掛け層中に、水不溶性粒子、又は水不溶性粒子及び被膜成分を含み、下掛け層中の水不溶性粒子の含有量と被膜成分の含有量との比率が、質量基準で、１．０：０．０〜１．０：１．０である、請求項９に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
原薬含有核は、核粒子を中心に有し、核粒子の外側に、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層を有する、請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層用スプレー液を、原薬含有核の中心核となる核粒子に対して噴霧することにより、核粒子を原薬層で被覆する工程Ａと、
水不溶性粒子を含む中間層用スプレー液を、核粒子を原薬層で被覆した原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を中間層で被覆する工程Ｂと、
タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層用スプレー液を、少なくとも中間層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に苦味マスキング層で被覆する工程Ｃと、を含む製造方法により細粒を得る工程、並びに、得られた細粒と賦形成分とを混合する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法であって、
原薬層用スプレー液及び中間層用スプレー液に含まれる水不溶性粒子が、含水二酸化ケイ素である、口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１３】
水不溶性ポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１２に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１４】
苦味マスキング層用スプレー液中に、水不溶性ポリマーの全固形分に対して５質量％〜１５質量％のクエン酸トリエチルを含む、請求項１２又は請求項１３に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１５】
工程Ｂが、水不溶性粒子を含む下掛け層用スプレー液を、原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を下掛け層で被覆する工程Ｂ１と、水不溶性粒子を含む上掛け層用スプレー液を、少なくとも下掛け層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に上掛け層で被覆する工程Ｂ２と、を含む、請求項１２〜請求項１４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１６】
下掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量が、スプレー液全量に対して１．０質量％〜５０．０質量％である、請求項１５に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１７】
賦形成分が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含む、請求項１２〜請求項１６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢の患者、嚥下困難な患者、水分の摂取を制限されている患者等のコンプライアンス向上のため、より服用しやすい製剤として、水なしでも服用できる口腔内崩壊錠の開発が求められている。
【０００３】
口腔内崩壊錠は、普通錠とは異なり、口腔内で錠剤が速やかに崩壊されるため、薬物の苦味を感じやすい製剤形態である。
鎮けい剤であるブチルスコポラミン臭化物は苦味を有する薬物であるため、口腔内崩壊錠の剤形にする場合には、ブチルスコポラミン臭化物の苦味を感じさせないように苦味を遮蔽（マスキング）する必要がある。
口腔内崩壊錠において薬物の苦味を遮蔽する方法としては、ポリマー等を含む膜で薬物を被覆する物理的マスキング法が知られている。
【０００４】
例えば、国際公開第２００５／１０５０４５号には、中心部に薬物を含有する核粒子と、中間層に２種類の水溶性成分である不溶化促進剤及び不溶化物質を含有する層と、最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入量制御層と、を有する経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物が開示されている。
国際公開第２００５／１０５０４５号に開示された医薬組成物では、苦味等の不快な味を有する薬物を、２種類の水溶性成分である不溶化促進剤及び不溶化物質を含有する中間層で被覆し、かつ、薬物を被覆した中間層を、更に水不溶性物質を含有する最外層の水浸入量制御層で被覆することにより、中間層の溶解性を制御し、不快な味を有する薬物の溶出を制御している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般に、口腔内崩壊錠は、薬物を含む細粒と細粒に対して外側の賦形成分とを含んで構成される。
しかしながら、苦味を有する薬物であるブチルスコポラミン臭化物を、国際公開第２００５／１０５０４５号に開示されているような層で被覆しようとすると、ブチルスコポラミン臭化物を含む粒子の凝集が起こり、細粒の製造が困難であることが明らかとなった。
【０００６】
本発明の一実施形態は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽した口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
また、本発明の一実施形態は、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽した口腔内崩壊錠を効率良く製造し得る口腔内崩壊錠の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するための具体的な手段は、以下の態様を含む。
【０００８】
［１］  ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、水不溶性粒子を含み、かつ、原薬含有核を被覆する中間層と、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層と、を有する細粒、並びに、細粒に対して外側の賦形成分を含む口腔内崩壊錠であって、原薬含有核及び中間層に含まれる水不溶性粒子が、含水二酸化ケイ素である、口腔内崩壊錠。
［２］  細粒が、苦味マスキング層よりも外側の層として、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含むオーバーコート層を更に有する、［１］に記載の口腔内崩壊錠。
［３］  細粒に対して外側の賦形成分が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含む、［１］又は［２］に記載の口腔内崩壊錠。
［４］  ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質がラウリル硫酸ナトリウムである、［２］又は［３］に記載の口腔内崩壊錠。
［５］  中間層の厚みが１０μｍ以下である、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
［６］  水不溶性ポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
［７］  苦味マスキング層中に、水不溶性ポリマーの全固形分に対して５質量％〜１５質量％のクエン酸トリエチルを含む、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
【０００９】
［８］  細粒の平均粒子径が１００μｍ〜５００μｍである、［１］〜［７］のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
［９］  中間層が、下掛け層と上掛け層とを原薬含有核側から順に有する、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
［１０］  下掛け層中に、水不溶性粒子、又は水不溶性粒子及び被膜成分を含み、下掛け層中の水不溶性粒子の含有量と被膜成分の含有量との比率が、質量基準で、１．０：０．０〜１．０：１．０である、［９］に記載の口腔内崩壊錠。
［１１］  原薬含有核は、核粒子を中心に有し、核粒子の外側に、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層を有する、［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
【００１０】
［１２］  ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層用スプレー液を、原薬含有核の中心核となる核粒子に対して噴霧することにより、核粒子を原薬層で被覆する工程Ａと、水不溶性粒子を含む中間層用スプレー液を、核粒子を原薬層で被覆した原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を中間層で被覆する工程Ｂと、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層用スプレー液を、少なくとも中間層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に苦味マスキング層で被覆する工程Ｃと、を含む製造方法により細粒を得る工程、並びに、得られた細粒と賦形成分とを混合する工程を含む、口腔内崩壊錠の製造方法であって、原薬層用スプレー液及び中間層用スプレー液に含まれる水不溶性粒子が、含水二酸化ケイ素である、口腔内崩壊錠の製造方法。
【００１１】
［１３］  水不溶性ポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む、［１２］に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
［１４］  苦味マスキング層用スプレー液中に、水不溶性ポリマーの全固形分に対して５質量％〜１５質量％のクエン酸トリエチルを含む、［１２］又は［１３］に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【００１２】
［１５］  工程Ｂが、水不溶性粒子を含む下掛け層用スプレー液を、原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を下掛け層で被覆する工程Ｂ１と、水不溶性粒子を含む上掛け層用スプレー液を、少なくとも下掛け層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に上掛け層で被覆する工程Ｂ２と、を含む、［１２］〜［１４］のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
［１６］  下掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量が、スプレー液全量に対して１．０質量％〜５０．０質量％である、［１５］に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
［１７］  賦形成分が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含む、［１２］〜［１６］のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の一実施形態によれば、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽した口腔内崩壊錠を提供することができる。
また、本発明の一実施形態によれば、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽した口腔内崩壊錠を効率良く製造し得る口腔内崩壊錠の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜、変更を加えて実施することができる。
【００１５】
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
【００１６】
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径（Ｍｖ）をいい、「平均粒子径」の値は、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置を用いて測定される値である。測定装置としては、例えば、ベックマンコールター社のＬＳ  １３  ３２０（製品名）を好適に用いることができる。但し、測定装置は、これに限定されない。
【００１７】
本明細書において「水不溶性粒子」とは、２５℃の水に対する溶解度が、０．１ｇ／Ｌ未満である粒子をいう。
【００１８】
本明細書において「層」との語は、被覆対象物の全体を被覆している構成に加え、被覆対象物の一部を被覆している構成も、本用語に含まれる。
【００１９】
本明細書において、「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【００２０】
［口腔内崩壊錠］
本開示の口腔内崩壊錠は、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、水不溶性粒子を含み、かつ、原薬含有核を被覆する中間層と、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層と、を有する細粒、並びに、細粒に対して外側の賦形成分を含む口腔内崩壊錠である。
本開示の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、ブチルスコポラミン臭化物、水不溶性粒子、タルク、及び水不溶性ポリマー以外の他の成分を含んでもよい。
以下、本開示の口腔内崩壊錠の各成分について、詳細に説明する。
【００２１】
≪細粒≫
本開示の口腔内崩壊錠は、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、水不溶性粒子を含み、かつ、原薬含有核を被覆する中間層、並びにタルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層を有する細粒を含む口腔内崩壊錠である。本開示における細粒は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、上記の中間層及び苦味マスキング層以外の他の層を有していてもよい。
「原薬含有核を中心に有する」とは、原薬含有核と中間層等の他の層との位置関係を示す趣旨であり、原薬含有核が厳密な意味で細粒の中心に位置することを示すものではない。
【００２２】
従来の口腔内崩壊錠における薬物の苦味を遮蔽する方法としては、例えば、国際公開第２００５／１０５０４５号に開示されているような層で、苦味を有する薬物を被覆する方法がある。
しかしながら、苦味を有する薬物であるブチルスコポラミン臭化物を、国際公開第２００５／１０５０４５号に開示されているような層で被覆しようとすると、ブチルスコポラミン臭化物を含む粒子の凝集が起こり、細粒の製造が困難となる。
【００２３】
本開示の口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠中に含まれる細粒（以下、単に「細粒」と称する場合がある。）が、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬含有核を中心に有し、原薬含有核側から順に、水不溶性粒子を含み、かつ、原薬含有核を被覆する中間層と、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層と、を有することで、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽することができる。
【００２４】
本開示の口腔内崩壊錠によれば、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽することができる理由は、以下のように推測される。
本開示の口腔内崩壊錠では、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬含有核が水不溶性粒子を含む中間層で被覆されているため、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽し得る。また、本開示の口腔内崩壊錠は、細粒が、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核を被覆した中間層よりも外側に、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層を有するため、中間層の溶出性が制御され、口腔内でのブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽し得る。
【００２５】
＜原薬含有核＞
本開示における原薬含有核は、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬含有核である。
原薬含有核がブチルスコポラミン臭化物とともに水不溶性粒子を含むことで、製造性が良好となる。
【００２６】
（ブチルスコポラミン臭化物）
原薬含有核は、有効成分として、ブチルスコポラミン臭化物を含む。
ブチルスコポラミン臭化物は、内臓の筋肉の過剰な運動及び痙攣を抑える鎮けい剤として知られており、苦味を有する薬物である。
【００２７】
原薬含有核中のブチルスコポラミン臭化物の含有量は、特に限定されるものではない。また、細粒中のブチルスコポラミン臭化物の含有量も、特に限定されるものではない。
【００２８】
（水不溶性粒子）
原薬含有核は、水不溶性粒子を含む。
水不溶性粒子は、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されない。水不溶性粒子は、水不溶性の粒子であれば、無機粒子であってもよいし、有機粒子であってもよいし、無機／有機複合粒子であってもよい。
水不溶性粒子としては、具体的には、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク等の滑沢剤などが挙げられる。
これらの中でも、原薬含有核に含まれる水不溶性粒子としては、製造性の観点から、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが更に好ましい。
本開示の口腔内崩壊錠は、原薬含量の保存安定性の観点から、原薬含有核に含水二酸化ケイ素を含むことが特に好ましい。
【００２９】
原薬含有核は、水不溶性粒子を１種単独で又は２種以上を組み合わせて含んでもよい。
【００３０】
水不溶性粒子の平均粒子径は、特に限定されるものではない。
水不溶性粒子の形状は、特に限定されるものではなく、球形、楕円形、多角形、針状形、不定形等のいずれの形状であってもよい。
【００３１】
原薬含有核中の水不溶性粒子の含有量は、特に限定されるものではない。例えば、原薬含有核中の水不溶性粒子の含有量は、製造性の観点から、原薬含有核中に含まれるブチルスコポラミン臭化物１００質量部に対して、好ましくは５質量部〜５０質量部であり、より好ましくは１０質量部〜４０質量部であり、更に好ましくは２０質量部〜３０質量部である。
【００３２】
（他の成分）
原薬含有核は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子以外の他の成分を含むことができる。
他の成分としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤等が挙げられる。これらの他の成分は、目的に応じて、適宜、選択することができる。また、これらの他の成分は、１つの成分が２つ以上の機能を担う成分であってもよい。
【００３３】
−賦形剤−
賦形剤は、原薬含有核の成形性の向上に寄与する。
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の賦形剤を用いることができる。
賦形剤としては、糖、糖アルコール、デンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
【００３４】
−崩壊剤−
崩壊剤は、原薬含有核の崩壊性の促進に寄与し得る。
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の崩壊剤を用いることができる。
崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３５】
−結合剤−
結合剤は、原薬含有核の成形性の向上に寄与し得る。
結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の結合剤を用いることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン、プルラン等が挙げられる。
【００３６】
原薬含有核が他の成分を含む場合、他の成分を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
原薬含有核中の他の成分の含有量は、特に限定されるものではなく、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子の含有量に応じて、適宜、設定することができる。
【００３７】
（原薬含有核の平均粒子径）
原薬含有核の平均粒子径は、特に限定されるものではなく、例えば、好ましくは１００μｍ〜４００μｍであり、より好ましくは１５０μｍ〜３５０μｍであり、更に好ましくは２００μｍ〜３００μｍである。
原薬含有核の平均粒子径を上記の範囲内とすることで、口腔内崩壊錠の服用時のざらつきをより低減することができるため、口腔内崩壊錠の服用感の低下を避けることができる。また、原薬含有核を良好に製造することができる。
【００３８】
（原薬含有核の形態）
原薬含有核は、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む造粒物であればよい。原薬含有核は、例えば、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子と他の成分とが混合された造粒物であってもよく、核粒子の表面がブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む層（以下、適宜「原薬層」と称する。）で被覆された造粒物であってもよい。
原薬含有核は、核粒子を中心に有し、核粒子の外側に、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層を有する形態であることが好ましい。特に、本開示の口腔内崩壊錠は、原薬含量の保存安定性の観点から、原薬層に含水二酸化ケイ素を含むことが好ましい。
「核粒子を中心に有し」とは、核粒子と原薬層との位置関係を示す趣旨であり、核粒子が厳密な意味で原薬含有核の中心に位置することを示すものではない。
原薬含有核は、核粒子と原薬層との間に他の成分を含むアンダーコート層を有してもよい。
【００３９】
−核粒子−
核粒子は、原薬含有核を作製する際の基材となり得る粒子である。
核粒子を形成する成分は、薬理学的に許容される成分であれば、特に限定されるものではない。核粒子を形成する成分は、水溶性の粒子であってもよいし、水不溶性の粒子であってもよい。核粒子を形成する成分としては、製造性の観点から、水不溶性の粒子であることが好ましい。
核粒子としては、マンニトール、乳糖、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム等の成分で形成された粒子が挙げられる。
これらの中でも、核粒子としては、結晶セルロース、マンニトール等で形成された粒子がより好ましい。
【００４０】
核粒子には、上記成分の原末そのものを用いてもよく、上記成分の原末の造粒物を用いてもよく、市販の核粒子を用いてもよい。
市販の核粒子としては、フローライト（商品名、ケイ酸カルシウム、エーザイフード・ケミカル（株））、ノンパレル（登録商標）（マンニトール、フロイント産業（株））、セルフィア（登録商標）（結晶セルロース、旭化成ケミカルズ（株））等が挙げられる。
【００４１】
原薬含有核は、例えば、核粒子にブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含むスプレー液（以下、「原薬層用スプレー液」と称する。）を噴霧して作製するため、核粒子としては、原薬層用スプレー液の核粒子への噴霧を容易にする観点からは、表面が平滑な核粒子が好ましく、原薬含有粒子の粒度分布を均一化する観点からは、粒度分布を均一化した核粒子が好ましい。
【００４２】
核粒子の平均粒子径は、特に限定されるものではない。例えば、核粒子の平均粒子径は、好ましくは５０μｍ〜３５０μｍであり、より好ましくは１００μｍ〜３００μｍであり、更に好ましくは１５０μｍ〜２５０μｍである。
核粒子の平均粒子径を上記の範囲内とすることにより、球形度の高い原薬含有核を得やすくなるため、原薬含有核を中間層、苦味マスキング層等の層で被覆する際に、被覆の均一性を高めることができる。
【００４３】
細粒における原薬含有核の占める割合は、特に限定されるものではない。例えば、細粒における原薬含有核の占める割合は、細粒の質量に対して、好ましくは３０質量％〜７０質量％であり、より好ましくは４０質量％〜７０質量％であり、更に好ましくは４０質量％〜６０質量％である。
【００４４】
＜中間層＞
本開示における中間層は、水不溶性粒子を含む。
中間層は、原薬含有核を被覆する層であり、原薬含有核と苦味マスキング層との間に位置する。
本開示の口腔内崩壊錠は、細粒が中間層を有することで、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽することができる。また、本開示の口腔内崩壊錠は、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核を被覆する中間層が水不溶性粒子を含むことで、製造性が良好となる。
【００４５】
中間層は、原薬含有核の表面の少なくとも一部を被覆している状態であればよい。中間層は、原薬含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、本発明の効果をより顕著に奏し得る観点から、原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【００４６】
（水不溶性粒子）
水不溶性粒子は、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されない。水不溶性粒子は、水不溶性の粒子であれば、無機粒子であってもよいし、有機粒子であってもよいし、無機／有機複合粒子であってもよい。
水不溶性粒子としては、具体的には、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク等の滑沢剤などが挙げられる。
これらの中でも、中間層に含まれる水不溶性粒子としては、製造性の観点から、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが更に好ましい。
本開示の口腔内崩壊錠は、原薬含量の保存安定性の観点から、中間層に含水二酸化ケイ素を含むことが特に好ましい。
【００４７】
中間層は、水不溶性粒子を１種単独で又は２種以上を組み合わせて含んでもよい。
【００４８】
水不溶性粒子の平均粒子径は、特に限定されるものではない。
水不溶性粒子の形状は、特に限定されるものではなく、球形、楕円形、多角形、針状形、不定形等のいずれの形状であってもよい。
【００４９】
中間層中の水不溶性粒子の含有量は、特に限定されるものではない。例えば、中間層中の水不溶性粒子の含有量は、製造性の観点から、原薬含有核中に含まれるブチルスコポラミン臭化物１００質量部に対して、好ましくは１質量部〜３０質量部であり、より好ましくは３質量部〜２５質量部であり、更に好ましくは５質量部〜２０質量部である。
【００５０】
（被膜成分）
中間層は、被膜成分を含むことができる。
中間層における被膜成分としては、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されるものではなく、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー等が挙げられる。
本明細書において、中間層が含み得る被膜成分としての「水不溶性ポリマー」は、２０℃の水に対する溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
【００５１】
水溶性ポリマーとしては、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸コポリマー、多価アルコールポリマー等が挙げられる。
水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸コポリマー等が挙げられる。
被膜成分としては、製造性の観点から、水溶性ポリマーが好ましく、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種の水溶性ポリマーが好ましく、水溶性セルロース誘導体がより好ましい。
【００５２】
水溶性セルロース誘導体としては、特に限定されるものではなく、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等が挙げられる。
これらの中でも、水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であることがより好ましい。
【００５３】
中間層が水溶性セルロース誘導体を含む場合、水溶性セルロース誘導体を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
【００５４】
中間層が水溶性セルロース誘導体を含む場合、中間層中のセルロース誘導体の含有量は、特に限定されるものではない。例えば、中間層中のセルロース誘導体の含有量は、製造性の観点から、中間層を形成する成分の全質量に対して、好ましくは１０質量％〜５０質量％であり、より好ましくは１５質量％〜４５質量％であり、更に好ましくは２５質量％〜３５質量％である。
【００５５】
（他の成分）
中間層は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、水不溶性粒子、任意成分である被膜成分以外に、他の成分を含むことができる。
他の成分としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤等が挙げられる。これらの他の成分は、目的に応じて、適宜、選択することができる。
中間層における他の成分は、原薬含有核の項で説明した他の成分と同義であるため、ここでは説明を省略する。
【００５６】
中間層が他の成分を含む場合、他の成分を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
中間層中の他の成分の含有量は、特に限定されるものではなく、水不溶性粒子、及び任意成分である被膜成分の含有量に応じて、適宜、設定することができる。
【００５７】
（中間層の構成）
中間層は、単層であってもよいし、２層以上の多層であってもよい。
中間層は、下掛け層と上掛け層とを原薬含有核側から順に有してもよい。即ち、中間層は、原薬含有核側から順に、例えば、下掛け層、１層以上の中掛け層、及び上掛け層の３層以上で形成されてもよいし、下掛け層及び上掛け層の２層で形成されてよい。
本明細書において「下掛け層」とは、中間層を形成する層のうち、最も原薬含有核側に位置する層をいい、「上掛け層」とは、中間層を形成する層のうち、最も苦味マスキング層側に位置する層をいい、「中掛け層」とは、下掛け層と上掛け層との間に位置する層をいう。下掛け層と上掛け層と中掛け層とは、各層を形成する成分の種類、含有量、含有比率等の違いを有する。
【００５８】
中間層が下掛け層を有する場合、下掛け層中に、水不溶性粒子、又は水不溶性粒子及び被膜成分を含むことが好ましい。下掛け層中の水不溶性粒子の含有量と被膜成分の含有量との比率は、質量基準で、１．０：０．０〜１．０：１．０であることが好ましい。
中間層が水不溶性粒子、又は水不溶性粒子及び被膜成分を含む下掛け層を有し、かつ、下掛け層中の水不溶性粒子の含有量と被膜成分の含有量との比率を上記の範囲内とすることにより、製造性をより向上し得る。
【００５９】
中間層が下掛け層を有する場合、下掛け層が含む水不溶性粒子は、製造性の観点から、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク等の滑沢剤が好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが更に好ましい。
本開示の口腔内崩壊錠は、原薬含量の保存安定性の観点から、下掛け層に含水二酸化ケイ素を含むことが特に好ましい。
【００６０】
中間層の厚みは、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味をより遮蔽し得る観点から、好ましくは１５μｍ以下であり、より好ましくは１２．５μｍ以下であり、更に好ましくは１０μｍ以下である。また、中間層の厚みは、製造性及びブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽の観点から、好ましくは１μｍ以上であり、より好ましくは３μｍ以上であり、更に好ましくは５μｍ以上である。
中間層が２層以上の多層である場合には、中間層の厚みは、中間層を形成する全ての層の合計厚みをいう。
一般に、苦味を遮蔽する層の厚みは、厚いほど苦味を遮蔽する効果がより奏されると考えられる。本開示において、中間層の厚みを薄くすることにより、具体的には、中間層を特定の厚み以下とすることにより、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味をより顕著に遮蔽できることは、驚くべきことである。
【００６１】
中間層は、製造性の向上及びブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽の観点から、原薬含有核の表面の全体を被覆していることが好ましい。
【００６２】
細粒における中間層の占める割合は、特に限定されるものではなく、目的に応じて、適宜、設定することができる。
【００６３】
＜苦味マスキング層＞
本開示における苦味マスキング層は、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む。
苦味マスキング層は、原薬含有核を中心として、中間層の外側に位置する。
苦味マスキング層が、少なくとも１種の水不溶性ポリマー及びタルクを含むことで、中間層の溶出性が制御され、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽し得る。
【００６４】
苦味マスキング層は、原薬含有核を被覆する中間層の表面の少なくとも一部を被覆している状態であればよい。苦味マスキング層は、中間層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、本発明の効果をより顕著に奏し得る観点から、中間層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【００６５】
（タルク）
苦味マスキング層は、タルクを含む。
苦味マスキング層中のタルクの含有量は、製造性の観点から、水不溶性ポリマーの全固形分に対して、好ましくは５質量％〜７０質量％であり、より好ましくは１０質量％〜５０質量％であり、更に好ましくは２０質量％〜４０質量％である。
【００６６】
（水不溶性ポリマー）
苦味マスキング層は、少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む。
水不溶性ポリマーとしては、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されるものではなく、苦味マスキング層は、公知の水不溶性ポリマーのいずれも含むことができる。
本明細書において、苦味マスキング層が含む「水不溶性ポリマー」は、２０℃の水に対する溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
【００６７】
水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸コポリマー等が挙げられる。
水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。
水不溶性アクリル酸コポリマーとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。
水不溶性ポリマーとしては、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味遮蔽の観点から、水不溶性アクリル酸コポリマーが好ましく、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことがより好ましい。
【００６８】
苦味マスキング層は、水不溶性ポリマーを１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。水不溶性ポリマーを２種以上含む場合は、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽する観点から、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマーを含むことが好ましい。
【００６９】
水不溶性ポリマーとしては、市販品を用いることもできる。
水不溶性セルロースエーテルの市販品の例としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ、ＦＭＣ社）等が挙げられる。
水不溶性アクリル酸コポリマーの市販品としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、分散液、エボニック社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、分散液、エボニック社）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー（商品名：オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、分散液、エボニック社）等が挙げられる。
【００７０】
苦味マスキング層中の水不溶性ポリマーの含有量は、特に限定されるものではない。例えば、苦味マスキング層中の水不溶性ポリマーの含有量は、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽する観点から、苦味マスキング層を形成する成分の全質量に対して、好ましくは５０質量％〜８０質量％、より好ましくは５５質量％〜７５質量％であり、更に好ましくは５５質量％〜７０質量％である。
【００７１】
（クエン酸トリエチル）
苦味マスキング層は、クエン酸トリエチルを含むことができる。
苦味マスキング層がクエン酸トリエチルを含むことにより、製造性をより向上し得る。
苦味マスキング層がクエン酸トリエチルを含む場合、苦味マスキング層中のクエン酸トリエチルの含有量は、特に限定されるものではない。例えば、苦味マスキング層中のクエン酸トリエチルの含有量は、製造性の観点から、水不溶性ポリマーの全固形分に対して、好ましくは５質量％〜１５質量％であり、より好ましくは５質量％〜１０質量％である。
【００７２】
（他の成分）
苦味マスキング層は、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、水不溶性ポリマー、タルク、任意成分であるクエン酸トリエチル以外に、他の成分を含むことができる。
他の成分としては、水溶性ポリマー、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤等が挙げられる。これらの他の成分は、目的に応じて、適宜、選択することができる。
【００７３】
水溶性ポリマーとしては、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸コポリマー、多価アルコールポリマー等が挙げられる。
水溶性ポリマーは、酸性、中性、及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解し得るポリマーであってもよいし、酸性水溶液中では溶解し、塩基性水溶液中では溶解しない胃溶性ポリマーであってもよいし、塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない腸溶性ポリマーであってもよい。
【００７４】
苦味マスキング層における賦形剤、崩壊剤、及び結合剤は、原薬含有核の項で説明した他の成分と同義であるため、ここでは説明を省略する。
滑沢剤は、製造性の向上に寄与し得る。
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の滑沢剤を用いることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
【００７５】
苦味マスキング層が他の成分を含む場合、他の成分を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
苦味マスキング層中の他の成分の含有量は、特に限定されるものではなく、水不溶性ポリマー、タルク、及び任意成分であるクエン酸トリエチルの含有量に応じて、適宜、設定することができる。
【００７６】
苦味マスキング層の厚みは、特に限定されるものではない。例えば、苦味マスキング層の厚みは、好ましくは５μｍ〜５０μｍであり、より好ましくは１０μｍ〜４５μｍであり、更に好ましくは２０μｍ〜４０μｍである。
【００７７】
細粒における苦味マスキング層の占める割合は、特に限定されるものではない。例えば、細粒における苦味マスキング層の占める割合は、細粒の質量に対して、好ましくは１５質量％〜５０質量％であり、より好ましくは２０質量％〜４５質量％であり、更に好ましくは２５質量％〜４０質量％である。
【００７８】
＜他の層＞
本開示における細粒は、苦味マスキング層よりも外側の層（例えば、最外層）として、オーバーコート層を有していてもよい。本開示の口腔内崩壊錠は、細粒が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含むオーバーコート層を更に有することが好ましい。アニオン性物質のｐＫａは、１．９〜３．５であることがより好ましい。
ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ｐＫａ：１．９）、アルギン酸ナトリウム（ｐＫａ：３）等が挙げられる。中でも、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果を更に向上させることができる点で、オーバーコート層が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質として、ラウリル硫酸ナトリウムを含むことがより好ましい。
また、製造過程における細粒同士の付着又は凝集をより抑制する観点から、オーバーコート層は、マンニトールを含むことが好ましい。
【００７９】
＜細粒の平均粒子径＞
細粒の平均粒子径は、特に限定されるものではない。例えば、細粒の平均粒子径は、好ましくは１００μｍ〜５００μｍであり、より好ましくは１００μｍ〜４００μｍであり、更に好ましくは１００μｍ〜３００μｍである。
細粒の平均粒子径を上記の範囲内とすることにより、口腔内崩壊錠の服用時に発生する口腔内でのざらつきをより低減することができるため、口腔内崩壊錠の服用感の低下を避けることができる。また、口腔内崩壊錠を良好に製造することができる。
【００８０】
＜細粒の含有量＞
本開示の口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠１錠あたり、５ｍｇ〜１５ｍｇのブチルスコポラミン臭化物が含まれるように、細粒を含むことが好ましい。
【００８１】
≪賦形成分≫
本開示の口腔内崩壊錠は、細粒に対して外側に賦形成分（以下、単に「賦形成分」と称する場合がある。）を含む。ここでいう「賦形成分」は、細粒を含む錠剤の成形性及び服用性の向上に寄与し得る成分である。賦形成分は、薬理学的に許容し得る製剤用添加物として、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動化剤、甘味料、香料、着色料、苦味抑制剤、臭い吸着剤等を、本発明の効果を阻害しない範囲において、含んでもよい。製剤用添加物は、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
【００８２】
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の賦形剤を用いることができる。
賦形剤としては、糖、糖アルコール、デンプン、結晶セルロース、エチルセルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
これらの中でも、賦形剤としては、口腔内崩壊錠の溶解性の観点から、Ｄ−マンニトール及びエリスリトールから選ばれる少なくとも１種の成分が好ましく、Ｄ−マンニトールがより好ましい。
【００８３】
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の崩壊剤を用いることができる。
崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる。
これらの中でも、崩壊剤としては、口腔内崩壊錠の崩壊性の観点から、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる少なくとも１種の成分が好ましく、クロスポビドンがより好ましい。
【００８４】
結合剤としては、結合剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の結合剤を用いることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン、プルラン等が挙げられる。
【００８５】
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であり、かつ、薬理学的に許容し得る成分であれば、特に限定されず、公知の滑沢剤を用いることができる。
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク等が挙げられる。
これらの中でも、滑沢剤としては、口腔内崩壊錠の製造性の観点から、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
【００８６】
本開示の口腔内崩壊錠は、賦形成分を１種含んでもよいし、２種以上含んでもよい。
本開示の口腔内崩壊錠中の賦形成分の含有量は、特に限定されるものではなく、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の一日当たりの投与量、細粒の粒子径等を考慮して、適宜、設定することができる。
【００８７】
本開示の口腔内崩壊錠は、細粒に対して外側に含まれる賦形成分が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含むことが好ましい。賦形成分が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含むことで、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味をより顕著に遮蔽することができる。アニオン性物質のｐＫａは、１．９〜３．５であることがより好ましい。
ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ｐＫａ：１．９）、アルギン酸ナトリウム（ｐＫａ：３）等が挙げられる。中でも、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果を更に向上させることができる点で、賦形成分が、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質として、ラウリル硫酸ナトリウムを含むことがより好ましい。
ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質は、苦味遮蔽効果が発揮できる程度に含まれていることが好ましく、例えば、口腔内崩壊錠の質量に対して、好ましくは０．０１質量％〜２０質量％であり、より好ましくは０．１質量％〜１０質量％であり、更に好ましくは０．１質量％〜５質量％である。
【００８８】
また、本開示の口腔内崩壊錠は、細粒に対して外側に、ブチルスコポラミン臭化物以外の他の有効成分を含んでもよい。
【００８９】
＜口腔内崩壊錠の形状＞
本開示の口腔内崩壊錠の形状は、医薬上許容されるものであれば、特に限定されるものではない。本開示の口腔内崩壊錠の形状は、例えば、円形錠であってもよく、変形錠であってもよく、服薬コンプライアンスを考慮して、適宜設定するとよい。
【００９０】
＜口腔内崩壊錠の大きさ＞
本開示の口腔内崩壊錠の大きさは、医薬上許容されるものであれば、特に限定されるものではない。一般に、口腔内崩壊錠が嚥下困難な患者に用いられることが多いことを鑑みると、本開示の口腔内崩壊錠の大きさは、薬効を考慮した上で、極力小さいことが好ましい。
【００９１】
＜口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間＞
本開示の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間は、特に限定されるものではない。例えば、口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間は、服薬コンプライアンスの観点から、６０秒未満であることが好ましく、３０秒未満であることがより好ましい。
本明細書における「口腔内崩壊時間」は、口腔内崩壊錠測定装置（製品名：トリコープテスタ、岡田精工（株）製）を用い、口腔内崩壊錠に対して、３７℃の精製水を６ｍＬ／ｍｉｎにて滴下したときに測定される錠剤崩壊時間をいう。
【００９２】
［口腔内崩壊錠の製造方法］
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、上記の構成を有している、本開示の口腔内崩壊錠を製造できればよく、特に限定されるものではない。本開示の口腔内崩壊錠は、例えば、以下の方法により、好適に製造することができる。
【００９３】
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層用スプレー液を、原薬含有核の中心核となる核粒子に対して噴霧することにより、核粒子を原薬層で被覆する工程Ａ（以下、適宜「工程Ａ」と称する。）と、水不溶性粒子を含む中間層用スプレー液を、核粒子を原薬層で被覆した原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を中間層で被覆する工程Ｂ（以下、適宜「工程Ｂ」と称する。）と、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層用スプレー液を、少なくとも中間層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に苦味マスキング層で被覆する工程Ｃ（以下、適宜「工程Ｃ」と称する。）と、を含む製造方法により細粒を得る工程（以下、適宜「細粒製造工程」と称する。）、並びに、得られた細粒と賦形成分とを混合する工程（以下、適宜「混合工程」と称する。）を含む製造方法である。
【００９４】
以下、本開示の口腔内崩壊錠の製造方法における各工程について詳細に説明する。
なお、各工程で用いる成分の種類、及び好ましい態様については、上述の細粒及び賦形成分の項に記載したとおりであるため、ここでは説明を省略する。
【００９５】
≪細粒製造工程≫
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層用スプレー液を、原薬含有核の中心核となる核粒子に対して噴霧することにより、核粒子を原薬層で被覆する工程Ａと、水不溶性粒子を含む中間層用スプレー液を、核粒子を原薬層で被覆した原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を中間層で被覆する工程Ｂと、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層用スプレー液を、少なくとも中間層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に苦味マスキング層で被覆する工程Ｃと、を含む製造方法により細粒を得る工程（細粒製造工程）を含む。
【００９６】
ブチルスコポラミン臭化物の苦味を遮蔽するために、従来の方法、例えば、国際公開第２００５／１０５０４５号に開示されているような層でブチルスコポラミン臭化物を被覆する方法を採用すると、ブチルスコポラミン臭化物を含む粒子の凝集が起こり、細粒を製造することが困難となる。
粒子の凝集が発生すると、目的とする粒子径以上の大きさの粗大粒子ができるため、収率が低下するという問題が生じる。粒子の凝集を抑制するためには、スプレー液の噴霧速度を遅くすることも考えられるが、製造時間が延びてしまう。このように、粒子の凝集は、製造効率の低下を招く。
【００９７】
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、上述の工程Ａ、工程Ｂ、及び工程Ｃを含む製造方法により細粒を得る工程（細粒製造工程）を含むことで、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽した口腔内崩壊錠を効率良く製造し得る。
【００９８】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層用スプレー液を、原薬含有核の中心核となる核粒子に対して噴霧することにより、核粒子を原薬層で被覆する工程である。
工程Ａでは、核粒子がブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子を含む原薬層で被覆された原薬含有核が造粒される。
原薬層用スプレー液が、ブチルスコポラミン臭化物とともに水不溶性粒子を含むことで、核粒子を原薬層で被覆して原薬含有核を造粒する際に、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核の凝集が抑制されるため、原薬含有核の製造効率が向上する。
【００９９】
原薬層用スプレー液は、ブチルスコポラミン臭化物及び水不溶性粒子以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の他の成分を含むことができる。
原薬層用スプレー液に含まれる水不溶性粒子は、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核の凝集を顕著に抑制し、原薬含有核の製造効率をより向上させる観点から、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが更に好ましい。
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、原薬含量の保存安定性の観点から、原薬層用スプレー液に含水二酸化ケイ素を含むことが特に好ましい。
【０１００】
原薬層用スプレー液の調製には、水を使用することが好ましく、本発明の効果を損なわない範囲において、水と、水と混和する溶媒との混合溶媒を用いてもよい。水と混和する溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、アセトニトリルなどの薬理学的に許容し得る溶媒が挙げられる。
【０１０１】
原薬層用スプレー液を調製する際の温度等の条件は、特に限定されるものではない。原薬層用スプレー液は、例えば、温度を２０℃〜８０℃に設定した水に、ブチルスコポラミン臭化物、水不溶性粒子、及び必要に応じて他の成分を加えることで調製することができる。
原薬層用スプレー液の粘度、温度等は、原薬層用スプレー液に含有させる各成分の種類及び量に応じて、適宜設定することができる。
【０１０２】
核粒子に対して噴霧する原薬層用スプレー液の量は、核粒子が原薬層で被覆された形態になる量であれば、特に限定されるものではない。
例えば、核粒子の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量〜１００倍量、０．０５倍量〜５０倍量、又は０．１倍量〜２０倍量のブチルスコポラミン臭化物が含まれる量の原薬層用スプレー液を、核粒子に対して噴霧すればよい。
核粒子が原薬層で被覆された形態とは、原薬層用スプレー液が核粒子の表面の少なくとも一部を被覆している状態であればよい。原薬層用スプレー液が核粒子の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、核粒子の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
原薬層用スプレー液は、被覆により核粒子中に浸潤してもよく、この浸潤により核粒子の内部にまでブチルスコポラミン臭化物が存在する形態となってもよい。
【０１０３】
核粒子に対する原薬層用スプレー液の噴霧は、造粒機を用いて行うことができる。造粒機を用いて、核粒子上に原薬層用スプレー液を噴霧する方法は、特に限定されるものではなく、原薬層用スプレー液の噴霧対象となる核粒子の量、核粒子の物理的強度等に応じて、適宜、設定することができる。
核粒子上に原薬層用スプレー液を噴霧する際に用いられる造粒機としては、流動層造粒機、転動流動層造粒機、噴流流動層造粒機、機械攪拌複合型流動層造粒機等の造粒機が挙げられる。
流動層造粒機としては、流動層造粒機（製品名：ＭＰ−０１（ＦＤ）、ＭＰ−０１（ＳＰＣ）等、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株）製）などが挙げられる。
【０１０４】
原薬層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間等は、特に限定されるものではなく、原薬層用スプレー液中のブチルスコポラミン臭化物の含有量、原薬層用スプレー液の粘度等に応じて、適宜設定することができる。
【０１０５】
造粒機に供給される気体の給気温度としては、例えば、２５℃〜１００℃が好ましく、３０℃〜８０℃がより好ましく、３０℃〜６０℃が更に好ましい。
造粒機に供給される気体の給気風量としては、例えば、０．３ｍ３／ｈ〜１．０ｍ３／ｈが好ましく、０．５ｍ３／ｈ〜０．９ｍ３／ｈがより好ましく、０．５ｍ３／ｈ〜０．８ｍ３／ｈが更に好ましい。
【０１０６】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、水不溶性粒子を含む中間層用スプレー液を、核粒子を原薬層で被覆した原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を中間層で被覆する工程である。
工程Ｂでは、原薬含有核が水不溶性粒子を含む中間層で被覆された造粒物を得ることができる。
工程Ｂにおいて、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核を中間層で被覆することで、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽することができる。また、中間層用スプレー液が水不溶性粒子を含むことで、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核を中間層で被覆する際に、凝集の発生が抑制されるため、製造効率が向上する。
【０１０７】
中間層用スプレー液は、水不溶性粒子以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の他の成分を含むことができる。
中間層用スプレー液に含まれる水不溶性粒子は、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核を中間層で被覆する際に、凝集の発生を顕著に抑制し、製造効率をより向上させる観点から、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが更に好ましい。
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、原薬含量の保存安定性の観点から、中間層用スプレー液に含水二酸化ケイ素を含むことが特に好ましい。
【０１０８】
中間層用スプレー液における水不溶性粒子の濃度は、特に限定されるものではない。例えば、中間層用スプレー液における水不溶性粒子の濃度は、好ましくは０．５質量％〜１０．０質量％であり、より好ましくは１．０質量％〜８．０質量％であり、更に好ましくは１．５質量％〜５．０質量％である。
中間層用スプレー液における水不溶性粒子の濃度を上記の範囲内とすることにより、凝集の発生を十分に抑制することができる。
なお、中間層が２層以上の複数の層で構成される場合には、水不溶性粒子の含有量は、各層を形成するためのスプレー液の全質量に対して、上記範囲内であることが好ましい。
【０１０９】
中間層用スプレー液の調製には、水を使用することが好ましく、本発明の効果を損なわない範囲において、水と、水と混和する溶媒との混合溶媒を用いてもよい。水と混和する溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、アセトニトリルなどの薬理学的に許容し得る溶媒が挙げられる。
【０１１０】
中間層用スプレー液を調製する際の温度等の条件は、特に限定されるものではない。中間層用スプレー液は、例えば、温度を２０℃〜８０℃に設定した水に、水不溶性粒子、及び必要に応じて他の成分を加えることで調製することができる。
中間層用スプレー液の粘度、温度等は、中間層用スプレー液に含有させる各成分の種類及び量に応じて、適宜設定することができる。
【０１１１】
原薬含有核に対して噴霧する中間層用スプレー液の量は、原薬含有核が中間層で被覆された形態になる量であれば、特に限定されるものではない。
原薬含有核が中間層で被覆された形態とは、中間層用スプレー液が原薬含有核の表面の少なくとも一部を被覆している状態であればよい。中間層用スプレー液が原薬含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、本発明の効果をより顕著に奏し得る観点から、原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【０１１２】
原薬含有核に対する中間層用スプレー液の噴霧は、造粒機を用いて行うことができる。造粒機を用いて、原薬含有核に対して中間層用スプレー液を噴霧する方法は、特に限定されるものではなく、中間層用スプレー液の噴霧対象となる原薬含有核の量、原薬含有核の物理的強度等に応じて、適宜設定することができる。
原薬含有核に対して中間層用スプレー液を噴霧する際に用いられる造粒機、及び流動層造粒機の例は、工程Ａと同様であるため、ここでは説明を省略する。
【０１１３】
中間層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間等は、特に限定されるものではなく、中間層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量、中間層用スプレー液の粘度等に応じて、適宜、設定することができる。
【０１１４】
造粒機に供給される気体の給気温度及び給気風量は、工程Ａと同様であるため、ここでは説明を省略する。
【０１１５】
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法では、製造効率の向上の観点から、工程Ｂが、水不溶性粒子を含む下掛け層用スプレー液を、原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を下掛け層で被覆する工程Ｂ１（以下、適宜「工程Ｂ１」と称する。）と、水不溶性粒子を含む上掛け層用スプレー液を、少なくとも下掛け層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に上掛け層で被覆する工程Ｂ２（以下、適宜「工程Ｂ２」と称する。）と、を含むことが好ましい。
【０１１６】
＜工程Ｂ１＞
工程Ｂ１は、水不溶性粒子を含む下掛け層用スプレー液を、原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を下掛け層で被覆する工程である。
工程Ｂ１では、原薬含有核が下掛け層で被覆された造粒物を得ることができる。
下掛け層用スプレー液が水不溶性粒子を含むことで、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核を下掛け層で被覆する際に、凝集の発生が抑制されるため、製造効率が向上する。
【０１１７】
下掛け層用スプレー液は、水不溶性粒子以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の他の成分を含むことができる。
下掛け層用スプレー液に含まれる水不溶性粒子は、ブチルスコポラミン臭化物を含む原薬含有核を下掛け層で被覆する際に、凝集の発生を顕著に抑制し、製造効率をより向上させる観点から、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、及びタルクからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、原薬含量の保存安定性の観点から、下掛け層用スプレー液に含水二酸化ケイ素を含むことが更に好ましい。
【０１１８】
下掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量は、特に限定されるものではない。例えば、下掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量は、スプレー液全量に対して、好ましくは０．５質量％〜８０．０質量％であり、より好ましくは１．０質量％〜６０．０質量％であり、更に好ましくは１．０質量％〜５０．０質量％である。
下掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量を上記の範囲内とすることで、凝集の発生が顕著に抑制されるため、製造効率をより向上し得る。
【０１１９】
下掛け層用スプレー液の調製には、水を使用することが好ましく、本発明の効果を損なわない範囲において、水と、水と混和する溶媒との混合溶媒を用いてもよい。水と混和する溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、アセトニトリルなどの薬理学的に許容し得る溶媒が挙げられる。
【０１２０】
下掛け層用スプレー液を調製する際の温度等の条件は、特に限定されるものではない。下掛け層用スプレー液は、例えば、温度を２０℃〜８０℃に設定した水に、水不溶性粒子、及び必要に応じて他の成分を加えることで調製することができる。
下掛け層用スプレー液の粘度、温度等は、下掛け層用スプレー液に含有させる各成分の種類及び量に応じて、適宜設定することができる。
【０１２１】
原薬含有核に対して噴霧する下掛け層用スプレー液の量は、原薬含有核が下掛け層で被覆された形態になる量であれば、特に限定されるものではない。
原薬含有核が下掛け層で被覆された形態とは、下掛け層用スプレー液が原薬含有核の表面の少なくとも一部を被覆している状態であればよい。下掛け層用スプレー液が原薬含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、本発明の効果をより顕著に奏し得る観点から、原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【０１２２】
原薬含有核に対する下掛け層用スプレー液の噴霧は、造粒機を用いて行うことができる。造粒機を用いて、原薬含有核に対して下掛け層用スプレー液を噴霧する方法は、特に限定されるものではなく、下掛け層用スプレー液の噴霧対象となる原薬含有核の量、原薬含有核の物理的強度等に応じて、適宜、設定することができる。
原薬含有核に対して下掛け層用スプレー液を噴霧する際に用いられる造粒機、及び流動層造粒機の例は、工程Ａと同様であるため、ここでは説明を省略する。
【０１２３】
下掛け層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間等は、特に限定されるものではなく、下掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量、下掛け層用スプレー液の粘度等に応じて、適宜設定することができる。
【０１２４】
造粒機に供給される気体の給気温度及び給気風量は、工程Ａと同様であるため、ここでは説明を省略する。
【０１２５】
＜工程Ｂ２＞
工程Ｂ２は、水不溶性粒子を含む上掛け層用スプレー液を、少なくとも下掛け層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に上掛け層で被覆する工程である。
工程Ｂ２では、少なくとも下掛け層で被覆された原薬含有核（以下、適宜「下掛け層被覆原薬含有核」と称する。）が、水不溶性粒子を含む上掛け層で更に被覆された造粒物を得ることができる。
上掛け層用スプレー液に含まれる水不溶性粒子としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク等の滑沢剤などが挙げられる。
【０１２６】
上掛け層用スプレー液は、水不溶性粒子以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の他の成分を含むことができる。
【０１２７】
上掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量は、特に限定されるものではない。例えば、上掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量は、製造効率の向上の観点から、スプレー液全量に対して、好ましくは０．１質量％〜１０．０質量％であり、より好ましくは０．５質量％〜５．０質量％であり、更に好ましくは１．０質量％〜３．０質量％である。
【０１２８】
上掛け層用スプレー液の調製には、水を使用することが好ましく、本発明の効果を損なわない範囲において、水と、水と混和する溶媒との混合溶媒を用いてもよい。水と混和する溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、アセトニトリルなどの薬理学的に許容し得る溶媒が挙げられる。
【０１２９】
上掛け層用スプレー液を調製する際の温度等の条件は、特に限定されるものではない。上掛け層用スプレー液は、例えば、温度を２０℃〜８０℃に設定した水に、水不溶性粒子、及び必要に応じて他の成分を加えることで調製することができる。
上掛け層用スプレー液の粘度、温度等は、上掛け層用スプレー液に含有させる各成分の種類及び量に応じて、適宜、設定することができる。
【０１３０】
下掛け層被覆原薬含有核に対して噴霧する上掛け層用スプレー液の量は、下掛け層被覆原薬含有核が上掛け層で被覆された形態になる量であれば、特に限定されるものではない。
下掛け層被覆原薬含有核が上掛け層で被覆された形態とは、上掛け層用スプレー液が下掛け層被覆原薬含有核の表面の少なくとも一部を被覆している状態であればよい。上掛け層用スプレー液が下掛け層被覆原薬含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、下掛け層被覆原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【０１３１】
下掛け層被覆原薬含有核に対する上掛け層用スプレー液の噴霧は、造粒機を用いて行うことができる。造粒機を用いて、下掛け層被覆原薬含有核に対して上掛け層用スプレー液を噴霧する方法は、特に限定されるものではなく、上掛け層用スプレー液の噴霧対象となる下掛け層被覆原薬含有核の量、下掛け層被覆原薬含有核の物理的強度等に応じて、適宜、設定することができる。
下掛け層被覆原薬含有核に対して上掛け層用スプレー液を噴霧する際に用いられる造粒機、及び流動層造粒機の例は、工程Ａと同様であるため、ここでは説明を省略する。
【０１３２】
上掛け層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間等は、特に限定されるものではなく、上掛け層用スプレー液中の水不溶性粒子の含有量、上掛け層用スプレー液の粘度等に応じて、適宜、設定することができる。
【０１３３】
造粒機に供給される気体の給気温度及び給気風量は、工程Ａと同様であるため、ここでは説明を省略する。
【０１３４】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層用スプレー液を、少なくとも中間層で被覆された原薬含有核に対して噴霧することにより、原薬含有核を更に苦味マスキング層で被覆する工程である。
工程Ｃでは、少なくとも中間層で被覆された原薬含有核（以下、適宜「中間層被覆原薬含有核」と称する。）が、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含む苦味マスキング層で更に被覆された造粒物を得ることができる。
苦味マスキング層用スプレー液が、タルク及び少なくとも１種の水不溶性ポリマーを含むことで、中間層被覆原薬含有核を苦味マスキング層で被覆する際に、凝集の発生が抑制されるため、製造効率を向上し得る。
【０１３５】
苦味マスキング層用スプレー液に含まれる水不溶性ポリマーは、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を遮蔽する観点から、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ及びアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
苦味マスキング層用スプレー液における水不溶性ポリマーの濃度は、特に限定されるものではない。例えば、苦味マスキング層用スプレー液における水不溶性ポリマーの濃度は、好ましくは１質量％〜２５質量％であり、より好ましくは５質量％〜２０質量％であり、更に好ましくは１０質量％〜１５質量％である。
苦味マスキング層用スプレー液における水不溶性ポリマーの濃度を上記の範囲内とすることで、スプレー液の粘度が高くなりすぎないため、スプレー液の液滴の肥大化を抑制し得る。
【０１３６】
苦味マスキング層用スプレー液におけるタルクの濃度は、特に限定されるものではない。例えば、苦味マスキング層用スプレー液におけるタルクの濃度は、好ましくは１質量％〜２０質量％であり、より好ましくは３質量％〜１５質量％であり、更に好ましくは５質量％〜１０質量％である。
苦味マスキング層用スプレー液におけるタルクの濃度を上記の範囲内とすることで、凝集の発生を十分に抑制し得る。
【０１３７】
苦味マスキング層用スプレー液は、水不溶性ポリマー及びタルク以外に、必要に応じて、クエン酸トリエチル、水溶性ポリマー、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤等の他の成分を含むことができる。
【０１３８】
苦味マスキング層用スプレー液は、クエン酸トリエチルを含むことが好ましい。
苦味マスキング層用スプレー液がクエン酸トリエチルを含む場合、苦味マスキング層用スプレー液中のクエン酸トリエチルの含有量は、水不溶性ポリマーの全固形分に対して、好ましくは５質量％〜１５質量％であり、より好ましくは８質量％〜１２質量％、更に好ましくは９質量％〜１１質量％である。
苦味マスキング層用スプレー液中のクエン酸トリエチルの含有量を、水不溶性ポリマーの全固形分に対して、上記の範囲内とすることで、細粒の収率をより向上し得る等、製造効率をより高めることができる。
【０１３９】
苦味マスキング層用スプレー液の調製には、水を使用することが好ましく、本発明の効果を損なわない範囲において、水と、水と混和する溶媒との混合溶媒を用いてもよい。水と混和する溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール、アセトン、アセトニトリルなどの薬理学的に許容し得る溶媒が挙げられる。
【０１４０】
苦味マスキング層用スプレー液を調製する際の温度等の条件は、特に限定されるものではない。苦味マスキング層用スプレー液は、例えば、温度を２０℃〜８０℃に設定した水に、タルク、少なくとも１種の水不溶性ポリマー、及び必要に応じて他の成分を加えることで調製することができる。
苦味マスキング層用スプレー液の粘度、温度等は、苦味マスキング層用スプレー液に含有させる各成分の種類及び量に応じて、適宜、設定することができる。
【０１４１】
中間層被覆原薬含有核に対して噴霧する苦味マスキング層用スプレー液の量は、中間層被覆原薬含有核が苦味マスキング層で被覆された形態になる量であれば、特に限定されるものではない。
中間層被覆原薬含有核が苦味マスキング層で被覆された形態とは、苦味マスキング層用スプレー液が、中間層被覆原薬含有核の表面の少なくとも一部を被覆している状態であればよい。苦味マスキング層用スプレー液が、中間層被覆原薬含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、本発明の効果をより顕著に奏し得る観点から、中間層被覆原薬含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【０１４２】
中間層被覆原薬含有核に対する苦味マスキング層用スプレー液の噴霧は、造粒機を用いて行うことができる。造粒機を用いて、中間層被覆原薬含有核に対して苦味マスキング層用スプレー液を噴霧する方法は、特に限定されるものではなく、苦味マスキング層用スプレー液の噴霧対象となる中間層被覆原薬含有核の量、中間層被覆原薬含有核の物理的強度等に応じて、適宜、設定することができる。
中間層被覆原薬含有核に対して苦味マスキング層用スプレー液を噴霧する際に用いられる造粒機としては、流動層造粒機、転動流動層造粒機、噴流流動層造粒機、機械攪拌複合型流動層造粒機等の造粒機が挙げられる。
流動層造粒機の例は、工程Ａと同様であるため、ここでは説明を省略する。
【０１４３】
苦味マスキング層用スプレー液の噴霧速度、噴霧時間等は、特に限定されるものではなく、苦味マスキング層用スプレー液中の水不溶性ポリマー及びタルクの含有量、苦味マスキング層用スプレー液の粘度等に応じて、適宜、設定することができる。
【０１４４】
造粒機に供給される気体の給気温度及び給気風量は、工程Ａと同様であるため、ここでは説明を省略する。
【０１４５】
＜他の工程＞
細粒製造工程は、工程Ａ、工程Ｂ１及び工程Ｂ２を含んでもよい工程Ｂ、並びに工程Ｃ以外に、オーバーコート層等の他の層を形成する工程などの他の工程を含んでもよい。オーバーコート層は、細粒同士の付着又は凝集をより抑制するための層であり、例えば、マンニトールを含むスプレー液を、被覆対象物に対して噴霧することにより形成することができる。
また、細粒製造工程は、他の工程として乾燥工程を含んでもよい。
【０１４６】
（乾燥工程）
乾燥工程は、核粒子等の噴霧対象物に噴霧したスプレー液に含まれる水等の溶媒を除去する工程である。
細粒製造工程は、乾燥工程を、工程Ａ、工程Ｂ１及び工程Ｂ２を含んでもよい工程Ｂ、及び工程Ｃの少なくとも１つの工程に含んでもよいし、各工程の間に含んでもよい。
乾燥工程を、工程Ａ、工程Ｂ１及び工程Ｂ２を含んでもよい工程Ｂ、及び工程Ｃの少なくとも１つの工程に含む場合、溶媒の除去は、例えば、流動層造粒機を用いることで、スプレー液の噴霧対象物への噴霧と一括して行うことができる。
【０１４７】
噴霧対象物に噴霧したスプレー液に含まれる溶媒を除去する方法としては、流動層造粒機を用いる方法以外に、乾燥のみを独立に行う方法が挙げられる。乾燥のみを独立に行う方法としては、真空乾燥機を用いる方法、熱風乾燥機を用いる方法等が挙げられる。
【０１４８】
≪混合工程≫
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、上述の細粒製造工程にて得られた細粒と、賦形成分と、を混合する工程（混合工程）を含む。
細粒と賦形成分とを混合する方法は、特に制限されるものではない。細粒と賦形成分とを混合する方法としては、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株））、流動層造粒機（パウレック（株））等の公知の混合器を用いて混合する方法が挙げられる。
混合に要する時間等の条件は、細粒及び賦形成分の種類により、適宜、調整することができる。
【０１４９】
≪他の工程≫
本開示の口腔内崩壊錠の製造方法は、細粒製造工程及び混合工程以外に、細粒と賦形成分とを混合して得られた混合末を打錠する工程、混合末を打錠した打錠物を乾燥する工程等の他の工程を含んでもよい。
細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法は、特に制限されるものではない。細粒と賦形成分との混合末を打錠する方法としては、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、（株）畑鉄工所）、高速回転式打錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ  Ｇ、（株）菊水製作所）等の打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。打錠する際の温度は、特に制限されるものではなく、適宜、設定することができる。
混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法は、特に制限されるものではない。混合末を打錠した打錠物を乾燥する方法としては、真空乾燥、流動層乾燥等により乾燥する方法が挙げられる。
【実施例】
【０１５０】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【０１５１】
［細粒の製造］
＜製造例１＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３、粒度範囲：１５０μｍ〜３００μｍ、旭化成ケミカルズ（株））４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ）、パウレック（株））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約２ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層１Ａスプレー液の全量と、下掛け層１Ａスプレー液の全量と、上掛け層１Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１Ａ／中間層１Ａ（下掛け層１Ａ／上掛け層１Ａ）〕を得た。
【０１５２】
〔原薬層１Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）  １０７．９８ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
１６２．０ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ２７．０ｇ
・精製水                                            ４２２．９ｇ
【０１５３】
〔下掛け層１Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４．３ｇ
・マンニトール                                        １６．２ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                        ４．０ｇ
・精製水                                              ６４．３ｇ
【０１５４】
〔上掛け層１Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
１４６．３ｇ
・マンニトール                                        １４．６ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ５．９ｇ
・精製水                                            １２５．９ｇ
【０１５５】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ）、パウレック（株））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層１Ａスプレー液１４２２ｇ（規定量）と、オーバーコート層１Ａスプレー液２４４．４ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１Ａ／中間層１Ａ（下掛け層１Ａ／上掛け層１Ａ）／苦味マスキング層１Ａ／オーバーコート層１Ａ〕を得た。
【０１５６】
〔苦味マスキング層１Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４４４．４ｇ
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４４４．４ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ２６．７ｇ
・タルク                                            １３３．３ｇ
・精製水                                          １０８４．４ｇ
【０１５７】
〔オーバーコート層１Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０１５８】
＜製造例２＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約２ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層２Ａスプレー液の全量と、下掛け層２Ａスプレー液の全量と、上掛け層２Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層２Ａ／中間層２Ａ（下掛け層２Ａ／上掛け層２Ａ）〕を得た。
【０１５９】
〔原薬層２Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）  １０７．９８ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
１６２．０ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ２７．０ｇ
・精製水                                            ４２２．９ｇ
【０１６０】
〔下掛け層２Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４．３ｇ
・マンニトール                                        １６．２ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                        ４．０ｇ
・精製水                                              ６４．３ｇ
【０１６１】
〔上掛け層２Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
１４６．３ｇ
・マンニトール                                        １４．６ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ５．９ｇ
・精製水                                            １２５．９ｇ
【０１６２】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層２Ａスプレー液９３７．１ｇ（規定量）と、オーバーコート層２Ａスプレー液２２０．４ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例２の細粒〔層構成：核粒子／原薬層２Ａ／中間層２Ａ（下掛け層２Ａ／上掛け層２Ａ）／苦味マスキング層２Ａ／オーバーコート層２Ａ〕を得た。
【０１６３】
〔苦味マスキング層２Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
３３７．０ｇ
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、胃溶性ポリマー、エボニック社）
１０．２７ｇ
・クエン酸トリエチル                                  １０．１ｇ
・ラウリル硫酸ナトリウム                              １．０３ｇ
・ステアリン酸                                        １．５４ｇ
・タルク                                              ５５．７ｇ
・精製水                                            ５２１．５ｇ
【０１６４】
〔オーバーコート層２Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０１６５】
＜製造例３＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約２ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層３Ａスプレー液の全量と、下掛け層３Ａスプレー液の全量と、上掛け層３Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層３Ａ／中間層３Ａ（下掛け層３Ａ／上掛け層３Ａ）〕を得た。
【０１６６】
〔原薬層３Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）  １０７．９８ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
１６２．０ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ２７．０ｇ
・精製水                                            ４２２．９ｇ
【０１６７】
〔下掛け層３Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４．３ｇ
・マンニトール                                        １６．２ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                        ４．０ｇ
・精製水                                              ６４．３ｇ
【０１６８】
〔上掛け層３Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
１４６．３ｇ
・マンニトール                                        １４．６ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ５．９ｇ
・精製水                                            １２５．９ｇ
【０１６９】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層３Ａスプレー液５９２．６ｇ（規定量）と、オーバーコート層３Ａスプレー液２４４．４ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例３の細粒〔層構成：核粒子／原薬層３Ａ／中間層３Ａ（下掛け層３Ａ／上掛け層３Ａ）／苦味マスキング層３Ａ／オーバーコート層３Ａ〕を得た。
【０１７０】
〔苦味マスキング層３Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
５９２．６ｇ
・クエン酸トリエチル                                  １７．８ｇ
・タルク                                              ８８．９ｇ
・精製水                                            ７２３．０ｇ
【０１７１】
〔オーバーコート層３Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０１７２】
＜製造例４＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約２ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層４Ａスプレー液の全量と、下掛け層４Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層４Ａ／中間層４Ａ（下掛け層４Ａ）〕を得た。
【０１７３】
〔原薬層４Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）  １０７．９８ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
１６２．０ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ２７．０ｇ
・精製水                                            ４２２．９ｇ
【０１７４】
〔下掛け層４Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４．３ｇ
・マンニトール                                        １６．２ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                        ４．０ｇ
・精製水                                              ６４．３ｇ
【０１７５】
得られた第１の細粒１２ｇを、微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を１０Ｌ／ｍｉｎ〜２８Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調整した下記組成の上掛け層４Ａスプレー液の全量を、第１の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第２の細粒〔層構成：核粒子／原薬層４Ａ／中間層４Ａ（下掛け層４Ａ／上掛け層４Ａ）〕を得た。
【０１７６】
〔上掛け層４Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
１０．５ｇ
・マンニトール                                          １．０ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ０．４ｇ
・精製水                                                ９．０ｇ
【０１７７】
得られた第２の細粒１２ｇを、微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、流速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層４Ａスプレー液２４．９ｇ（規定量）と、オーバーコート層４Ａスプレー液６．１ｇ（規定量）とを順に連続して、第２の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例４の細粒〔層構成：核粒子／原薬層４Ａ／中間層４Ａ（下掛け層４Ａ／上掛け層４Ａ）／苦味マスキング層４Ａ／オーバーコート層４Ａ〕を得た。
【０１７８】
〔苦味マスキング層４Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
１０．４ｇ
・クエン酸トリエチル                                    ０．３ｇ
・タルク                                                １．６ｇ
・精製水                                              １２．７ｇ
【０１７９】
〔オーバーコート層４Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０１８０】
＜製造例５＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約２ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層５Ａスプレー液の全量と、下掛け層５Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層５Ａ／中間層５Ａ（下掛け層５Ａ）〕を得た。
【０１８１】
〔原薬層５Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）  １０７．９８ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
１６２．０ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ２７．０ｇ
・精製水                                            ４２２．９ｇ
【０１８２】
〔下掛け層５Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４．３ｇ
・マンニトール                                        １６．２ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                        ４．０ｇ
・精製水                                              ６４．３ｇ
【０１８３】
得られた第１の細粒１２ｇを、微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を１０Ｌ／ｍｉｎ〜２８Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の上掛け層５Ａスプレー液の全量を、第１の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第２の細粒〔層構成：核粒子／原薬層５Ａ／中間層５Ａ（下掛け層５Ａ／上掛け層５Ａ）〕を得た。
【０１８４】
〔上掛け層５Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
５．１ｇ
・マンニトール                                          ０．５ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ０．２ｇ
・精製水                                                ４．４ｇ
【０１８５】
得られた第２の細粒１２ｇを、微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、流速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層５Ａスプレー液３０．１ｇ（規定量）と、オーバーコート層５Ａスプレー液７．３ｇ（規定量）とを順に連続して、第２の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例５の細粒〔層構成：核粒子／原薬層５Ａ／中間層５Ａ（下掛け層５Ａ／上掛け層５Ａ）／苦味マスキング層５Ａ／オーバーコート層５Ａ〕を得た。
【０１８６】
〔苦味マスキング層５Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
１２．５ｇ
・クエン酸トリエチル                                    ０．４ｇ
・タルク                                                １．９ｇ
・精製水                                              １５．３ｇ
【０１８７】
〔オーバーコート層５Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０１８８】
＜製造例６＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約２ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層６Ａスプレー液の全量と、下掛け層６Ａスプレー液の全量と、上掛け層６Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層６Ａ／中間層６Ａ（下掛け層６Ａ／上掛け層６Ａ）〕を得た。
【０１８９】
〔原薬層６Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）  １０７．９８ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
１６２．０ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ２７．０ｇ
・精製水                                            ４２２．９ｇ
【０１９０】
〔下掛け層６Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４．３ｇ
・マンニトール                                        １６．２ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                        ４．０ｇ
・精製水                                              ６４．３ｇ
【０１９１】
〔上掛け層６Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
１４６．３ｇ
・マンニトール                                        １４．６ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ５．９ｇ
・精製水                                            １２５．９ｇ
【０１９２】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層６Ａスプレー液１４２２．２ｇ（規定量）と、オーバーコート層６Ａスプレー液２４４．４ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例６の細粒〔層構成：核粒子／原薬層６Ａ／中間層６Ａ（下掛け層６Ａ／上掛け層６Ａ）／苦味マスキング層６Ａ／オーバーコート層６Ａ〕を得た。
【０１９３】
〔苦味マスキング層６Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
５９２．６ｇ
・クエン酸トリエチル                                  １７．８ｇ
・タルク                                              ８８．９ｇ
・精製水                                          １４２２．２ｇ
【０１９４】
〔オーバーコート層６Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０１９５】
＜製造例７＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）１５ｇを、微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を６０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層７Ａスプレー液の全量と、上掛け層７Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層７Ａ／中間層７Ａ（上掛け層７Ａ）〕を得た。
【０１９６】
〔原薬層７Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）      ２．４６ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
３．７０ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ０．６２ｇ
・精製水                                              ９．６５ｇ
【０１９７】
〔上掛け層７Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
８．３８ｇ
・マンニトール                                        ０．８４ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                              ０．３４ｇ
・精製水                                              ７．２１ｇ
【０１９８】
得られた第１の細粒１２ｇを微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層７Ａスプレー液２７．９ｇ（規定量）と、オーバーコート層７Ａスプレー液４．７ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例７の細粒〔層構成：核粒子／原薬層７Ａ／中間層７Ａ（上掛け層７Ａ）／苦味マスキング層７Ａ／オーバーコート層７Ａ〕を得た。
【０１９９】
〔苦味マスキング層７Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
１１．６ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ０．３５ｇ
・タルク                                              １．７４ｇ
・精製水                                              ７．７９ｇ
【０２００】
〔オーバーコート層７Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２０１】
＜製造例８＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−１０２）４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を８０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層８Ａスプレー液の全量と、下掛け層８Ａスプレー液の全量と、上掛け層８Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層８Ａ／中間層８Ａ（下掛け層８Ａ／上掛け層８Ａ）〕を得た。
【０２０２】
〔原薬層８Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）    １０７．５ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
１６１．３ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                              ２６．９ｇ
・精製水                                            ４２１．２ｇ
【０２０３】
〔下掛け層８Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
３６．５ｇ
・マンニトール                                        ２４．３ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ６．１ｇ
・精製水                                              ９５．２ｇ
【０２０４】
〔上掛け層８Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
２２３．６ｇ
・マンニトール                                        ２２．４ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ８．９ｇ
・精製水                                            １９２．３ｇ
【０２０５】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層８Ａスプレー液２２７８ｇ（規定量）と、オーバーコート層８Ａスプレー液４２０ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例８の細粒〔層構成：核粒子／原薬層８Ａ／中間層８Ａ（下掛け層８Ａ／上掛け層８Ａ）／苦味マスキング層８Ａ／オーバーコート層８Ａ〕を得た。
【０２０６】
〔苦味マスキング層８Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
５４２．４ｇ
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
５４２．４ｇ
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
２７１．２ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ３２．５ｇ
・タルク                                            ２４４．１ｇ
・精製水                                          １７８４．５ｇ
【０２０７】
〔オーバーコート層８Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２０８】
＜比較製造例１＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）１５ｇを、微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を６０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層１Ｂスプレー液の全量と、下掛け層１Ｂスプレー液の全量と、上掛け層１Ｂスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１Ｂ／中間層１Ｂ（下掛け層１Ｂ／上掛け層１Ｂ）〕を得た。
【０２０９】
〔原薬層１Ｂスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）      ２．４６ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
３．７ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ０．６２ｇ
・精製水                                                ９．６ｇ
【０２１０】
〔下掛け層１Ｂスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
０．８４ｇ
・マンニトール                                        ０．５６ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ０．１４ｇ
・精製水                                                ２．２ｇ
【０２１１】
〔上掛け層１Ｂスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
５．１ｇ
・マンニトール                                          ０．５ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ０．２ｇ
・精製水                                                ４．４ｇ
【０２１２】
得られた第１の細粒１２ｇを微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層１Ｂスプレー液２７．９ｇ（規定量）と、オーバーコート層１Ｂスプレー液６．９ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、比較製造例１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１Ｂ／中間層１Ｂ（下掛け層１Ｂ／上掛け層１Ｂ）／苦味マスキング層１Ｂ／オーバーコート層１Ｂ〕を得た。
【０２１３】
〔苦味マスキング層１Ｂスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
１３．５ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ０．４０ｇ
・モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ：Glyceryl monostearate）
０．８１ｇ
・ポリソルベート                                      ０．３２ｇ
・精製水                                            １２．８８ｇ
【０２１４】
〔オーバーコート層１Ｂスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２１５】
＜比較製造例２＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）４００ｇを、流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約２ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層２Ｂスプレー液の全量と、下掛け層２Ｂスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層２Ｂ／中間層２Ｂ（下掛け層２Ｂ）〕を得た。
【０２１６】
〔原薬層２Ｂスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）  １０７．９８ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
１６２．０ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ２７．０ｇ
・精製水                                            ４２２．９ｇ
【０２１７】
〔下掛け層２Ｂスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４．３ｇ
・マンニトール                                        １６．２ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                        ４．０ｇ
・精製水                                              ６４．３ｇ
【０２１８】
得られた第１の細粒１２ｇを微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を１０Ｌ／ｍｉｎ〜２８Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調整した下記組成の上掛け層２Ｂスプレー液の全量を、第１の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第２の細粒〔層構成：核粒子／原薬層２Ｂ／中間層２Ｂ（下掛け層２Ｂ／上掛け層２Ｂ）〕を得た。
【０２１９】
〔上掛け層２Ｂスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
１０．５ｇ
・マンニトール                                          １．０ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ０．４ｇ
・精製水                                                ９．０ｇ
【０２２０】
得られた第２の細粒１０ｇを微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層２Ｂスプレー液７０．６ｇ（規定量）と、オーバーコート層２Ｂスプレー液６．２ｇ（規定量）とを順に連続して、第２の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、比較製造例２の細粒〔層構成：核粒子／原薬層２Ｂ／中間層２Ｂ（下掛け層２Ｂ／上掛け層２Ｂ）／苦味マスキング層２Ｂ／オーバーコート層２Ｂ〕を得た。
【０２２１】
〔苦味マスキング層２Ｂスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ、胃溶性ポリマー、エボニック社）
７．１ｇ
・ラウリル硫酸ナトリウム                                ０．７ｇ
・ステアリン酸                                          １．９ｇ
・モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ：Glyceryl monostearate）
０．４ｇ
・ポリソルベート８０                                    ０．１ｇ
・精製水                                              ６１．２ｇ
【０２２２】
〔オーバーコート層２Ｂスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２２３】
＜比較製造例３＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）１５ｇを、微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を６０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層３Ｂスプレー液の全量と、上掛け層３Ｂスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層３Ｂ／中間層３Ｂ（上掛け層３Ｂ）〕を得た。
【０２２４】
〔原薬層３Ｂスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）      ２．５２ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
３．７８ｇ
・軽質無水ケイ酸（水不溶性粒子）                      ０．６３ｇ
・精製水                                              ９．８８ｇ
【０２２５】
〔上掛け層３Ｂスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
１２．７７ｇ
・マンニトール                                        １．２８ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                              ０．５１ｇ
・精製水                                            １０．９９ｇ
【０２２６】
得られた第１の細粒１５ｇを微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層３Ｂスプレー液９．４ｇ（規定量）と、オーバーコート層３Ｂスプレー液７．５ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、比較製造例３の細粒〔層構成：核粒子／原薬層３Ｂ／中間層３Ｂ（上掛け層３Ｂ）／苦味マスキング層３Ｂ／オーバーコート層３Ｂ〕を得た。
【０２２７】
〔苦味マスキング層３Ｂスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４．２０ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ０．２５ｇ
・ポリソルベート８０                                  ０．１０ｇ
・モノステアリン酸グリセリン（ＧＭＳ：Glyceryl monostearate）
０．２５ｇ
・精製水                                              ２．５１ｇ
【０２２８】
〔オーバーコート層３Ｂスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２２９】
＜比較製造例４＞
核粒子として、結晶セルロース（粒）（商品名：セルフィア（登録商標）ＣＰ−２０３）１５ｇを、微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を６０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層４Ｂスプレー液の全量を、核粒子に噴霧コーティングしたところ、凝集が顕著に生じ、細粒を得ることができなかった。
【０２３０】
〔原薬層４Ｂスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）      ２．９９ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液
４．８８ｇ
・精製水                                            １１．１９ｇ
【０２３１】
［苦味遮蔽の評価］
製造例１〜８及び比較製造例１〜３の細粒を、それぞれブチルスコポラミン臭化物が１０ｍｇ含まれるように計量し、被験者の口腔内に投入した。苦味が遮蔽できている時間（以下、「苦味マスキング時間」と称する。）を計測し、下記評価基準に従って、苦味遮蔽の評価を行った。なお、比較製造例４では、細粒を形成することができなかったため、苦味遮蔽の評価を行わなかった。
下記の評価基準の［Ａ］及び［Ｂ］であれば、実用上問題がない。
【０２３２】
−評価基準−
Ａ：苦味マスキング時間が６０秒以上である。
Ｂ：苦味マスキング時間が３０秒以上６０秒未満である。
Ｃ：苦味マスキング時間が３０秒未満である。
【０２３３】
製造例１〜８及び比較製造例１〜３の細粒の各層を形成するためのスプレー液の組成を、表１に示す。
製造例１〜８及び比較製造例１〜３の細粒の組成及び評価結果を、表２に示す。
表１及び表２において、「％」は「質量％」を意味する。
表１及び表２において、「−」は該当するものがないことを意味し、例えば、組成の欄では、該当成分を配合していないことを意味する。
【０２３４】
【表１】
2018150384.tif 000002
【０２３５】
【表２】
2018150384.tif 000003
【０２３６】
表２に示すように、製造例１〜８の細粒では、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味が十分に遮蔽されていた。
一方、タルクと水不溶性ポリマーとを含む苦味マスキング層を有さない比較製造例１〜３の細粒は、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を十分に遮蔽することができなかった。
【０２３７】
中間層の厚みが１０μｍ以下である製造例３及び製造例５の細粒は、１０μｍを超える製造例４の細粒と比較して、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果に優れていた。
苦味マスキング層における水不溶性ポリマーとして、オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄを含む製造例３の細粒は、オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄを含む製造例６の細粒と比較して、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果に優れていた。
【０２３８】
［口腔内崩壊錠の評価］
≪実施例１≫
製造例１の細粒と賦形成分とを下記の処方（１）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。細粒は、ブチルスコポラミン臭化物が１０ｍｇ含まれるように計量し、配合した。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、（株）畑鉄工所）を用いて、８ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約５ｋＮで圧縮成型して、実施例１の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０２３９】
〔処方（１）〕
・細粒                                            ５０．０質量％
・マンニトール／コーンスターチ造粒物              ４０．２質量％
・エチルセルロース                                  ５．０質量％
・クロスポビドン                                    ３．０質量％
・アスパルテーム                                    １．０質量％
・ストロベリーミクロン                              ０．１質量％
・フマル酸ステアリルナトリウム                      ０．７質量％
【０２４０】
≪実施例２〜８≫
製造例２〜８の細粒と賦形成分とを上記の処方（１）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を用い、実施例１と同様にして、実施例２〜８の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０２４１】
得られた実施例１〜８の口腔内崩壊錠について、上述の評価基準に従って、苦味遮蔽の評価を行った。その結果、いずれの口腔内崩壊錠においても、表２に示した細粒での評価結果と同様の結果が得られ、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味が十分に遮蔽されていた。
また、製造例３の細粒を含む実施例３の口腔内崩壊錠、及び製造例５の細粒を含む実施例５の口腔内崩壊錠は、製造例４の細粒を含む実施例４の口腔内崩壊錠と比較して、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果に優れていた。
【０２４２】
≪実施例９≫
製造例１の細粒と賦形成分とを下記の処方（２）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、（株）畑鉄工所）を用いて、９ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約５ｋＮで圧縮成型して、実施例９の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０２４３】
〔処方（２）〕
・細粒                                            ５０．０質量％
・マンニトール／コーンスターチ造粒物              ３９．２質量％
・エチルセルロース                                  ５．０質量％
・クロスポビドン                                    ３．０質量％
・アスパルテーム                                    １．０質量％
・ラウリル硫酸ナトリウム                            １．０質量％
・ストロベリーミクロン                              ０．１質量％
・フマル酸ステアリルナトリウム                      ０．７質量％
【０２４４】
＜苦味遮蔽の評価＞
得られた実施例１及び実施例９の口腔内崩壊錠を、被験者の口腔内に投入した。投入５分後にブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味が口腔内に残存しているかについて、下記評価基準に従って評価を行った。結果を表３に示す。表３において、「％」は「質量％」を意味し、「−」は該当成分を配合していないことを意味する。
【０２４５】
−評価基準−
０：投入５分後に苦味が残存していない。
１：投入５分後に苦味が僅かに残存している。
【０２４６】
【表３】
2018150384.tif 000004
【０２４７】
表３に示すように、賦形成分として、細粒に対して外側にラウリル硫酸ナトリウム（ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質）を含む実施例９の口腔内崩壊錠は、ラウリル硫酸ナトリウムを含まない実施例１の口腔内崩壊錠と比較して、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果に優れていた。また、実施例１及び実施例９の口腔内崩壊錠は、実用上充分な硬度及び崩壊性を有していた。
【０２４８】
［細粒の製造］
＜製造例９＞
核粒子として、Ｄ−マンニトール（商品名：ノンパレル（登録商標）−１０８）４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を８０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層９Ａスプレー液の全量と、下掛け層９Ａスプレー液の全量と、上掛け層９Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層９Ａ／中間層９Ａ（下掛け層９Ａ／上掛け層９Ａ）〕を得た。
【０２４９】
〔原薬層９Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）    １７２．２ｇ
・含水二酸化ケイ素（水不溶性粒子）
（商品名：アドソリダー（登録商標）１０２、フロイント産業（株））
１７２．２ｇ
・精製水                                            ２２９．６ｇ
【０２５０】
〔下掛け層９Ａスプレー液〕
・含水二酸化ケイ素（水不溶性粒子）
（商品名：アドソリダー（登録商標）１０２、フロイント産業（株））
５５．８ｇ
・精製水                                            ２０９．９ｇ
【０２５１】
〔上掛け層９Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４３．９ｇ
・マンニトール                                        ２４．４ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ９．８ｇ
・精製水                                            ２０９．７ｇ
【０２５２】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層９Ａスプレー液１７４５ｇ（規定量）と、第１のオーバーコート層９Ａスプレー液３０９ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第２の細粒〔層構成：核粒子／原薬層９Ａ／中間層９Ａ（下掛け層９Ａ／上掛け層９Ａ）／苦味マスキング層９Ａ／第１のオーバーコート層９Ａ〕を得た。
【０２５３】
〔苦味マスキング層９Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４１５．５ｇ
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４１５．５ｇ
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
２０７．７ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ２４．９ｇ
・タルク                                            １８７．０ｇ
・精製水                                          １３６６．９ｇ
【０２５４】
〔第１のオーバーコート層９Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２５５】
得られた第２の細粒１３０ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の第２のオーバーコート層９Ａスプレー液４７．７ｇ（規定量）を第２の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例９の細粒〔層構成：核粒子／原薬層９Ａ／中間層９Ａ（下掛け層９Ａ／上掛け層９Ａ）／苦味マスキング層９Ａ／第１のオーバーコート層９Ａ／第２のオーバーコート層９Ａ〕を得た。
【０２５６】
〔第２のオーバーコート層９Ａスプレー液〕
・ラウリル硫酸ナトリウム                              ２０．０ｇ
・精製水                                            ３８０．０ｇ
【０２５７】
＜製造例１０＞
核粒子として、Ｄ−マンニトール（商品名：ノンパレル（登録商標）−１０８）４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を８０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層１０Ａスプレー液の全量と、下掛け層１０Ａスプレー液の全量と、上掛け層１０Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１０Ａ／中間層１０Ａ（下掛け層１０Ａ／上掛け層１０Ａ）〕を得た。
【０２５８】
〔原薬層１０Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）    １７２．２ｇ
・含水二酸化ケイ素（水不溶性粒子）
（商品名：アドソリダー（登録商標）１０２、フロイント産業（株））
１７２．２ｇ
・精製水                                            ２２９．６ｇ
【０２５９】
〔下掛け層１０Ａスプレー液〕
・含水二酸化ケイ素（水不溶性粒子）
（商品名：アドソリダー（登録商標）１０２、フロイント産業（株））
５５．８ｇ
・精製水                                            ２０９．９ｇ
【０２６０】
〔上掛け層１０Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４３．９ｇ
・マンニトール                                        ２４．４ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ９．８ｇ
・精製水                                            ２０９．７ｇ
【０２６１】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層１０Ａスプレー液１７４５ｇ（規定量）と、オーバーコート層１０Ａスプレー液３０９ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例１０の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１０Ａ／中間層１０Ａ（下掛け層１０Ａ／上掛け層１０Ａ）／苦味マスキング層１０Ａ／オーバーコート層１０Ａ〕を得た。
【０２６２】
〔苦味マスキング層１０Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４１５．５ｇ
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４１５．５ｇ
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
２０７．７ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ２４．９ｇ
・タルク                                            １８７．０ｇ
・精製水                                          １３６６．９ｇ
【０２６３】
〔オーバーコート層１０Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２６４】
製造例９及び製造例１０の細粒の組成を表４に示す。表４において、「％」は「質量％」を意味し、「−」は該当成分を配合していないことを意味する。
【０２６５】
【表４】
2018150384.tif 000005
【０２６６】
［細粒の製造］
＜製造例１１＞
核粒子として、Ｄ−マンニトール（商品名：ノンパレル（登録商標）−１０８）４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を８０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層１１Ａスプレー液の全量と、下掛け層１１Ａスプレー液の全量と、上掛け層１１Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１１Ａ／中間層１１Ａ（下掛け層１１Ａ／上掛け層１１Ａ）〕を得た。
【０２６７】
〔原薬層１１Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）    １７２．２ｇ
・含水二酸化ケイ素（水不溶性粒子）
（商品名：アドソリダー（登録商標）１０２、フロイント産業（株））
１７２．２ｇ
・精製水                                            ２２９．６ｇ
【０２６８】
〔下掛け層１１Ａスプレー液〕
・含水二酸化ケイ素（水不溶性粒子）
（商品名：アドソリダー（登録商標）１０２、フロイント産業（株））
５５．８ｇ
・精製水                                            ２０９．９ｇ
【０２６９】
〔上掛け層１１Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
２４３．９ｇ
・マンニトール                                        ２４．４ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ９．８ｇ
・精製水                                            ２０９．７ｇ
【０２７０】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層１１Ａスプレー液１７４５ｇ（規定量）と、オーバーコート層１１Ａスプレー液３０９ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例１１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１１Ａ／中間層１１Ａ（下掛け層１１Ａ／上掛け層１１Ａ）／苦味マスキング層１１Ａ／オーバーコート層１１Ａ〕を得た。
【０２７１】
〔苦味マスキング層１１Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４１５．５ｇ
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
４１５．５ｇ
・アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
２０７．７ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ２４．９ｇ
・タルク                                            １８７．０ｇ
・精製水                                          １３６６．９ｇ
【０２７２】
〔オーバーコート層１１Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２７３】
＜製造例１２＞
核粒子として、Ｄ−マンニトール（商品名：ノンパレル（登録商標）−１０８）４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を８０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層１２Ａスプレー液の全量と、下掛け層１２Ａスプレー液の全量と、上掛け層１２Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１２Ａ／中間層１２Ａ（下掛け層１２Ａ／上掛け層１２Ａ）〕を得た。
【０２７４】
〔原薬層１２Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）      ６６．２ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                              ６６．２ｇ
・精製水                                              ８８．３ｇ
【０２７５】
〔下掛け層１２Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
３１．７ｇ
・マンニトール                                        ２１．１ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ５．３ｇ
・精製水                                              ８２．７ｇ
【０２７６】
〔上掛け層１２Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
１９３．２ｇ
・マンニトール                                        １９．３ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ７．７ｇ
・精製水                                            １６６．２ｇ
【０２７７】
得られた第１の細粒４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を４０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層１２Ａスプレー液２００９ｇ（規定量）と、オーバーコート層１２Ａスプレー液３６３ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、流動層造粒機の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例１２の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１２Ａ／中間層１２Ａ（下掛け層１２Ａ／上掛け層１２Ａ）／苦味マスキング層１２Ａ／オーバーコート層１２Ａ〕を得た。
【０２７８】
〔苦味マスキング層１２Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
６２７．８ｇ
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
６２７．８ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ３７．７ｇ
・タルク                                            １８８．３ｇ
・精製水                                          １５３１．９ｇ
【０２７９】
〔オーバーコート層１２Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０２８０】
［安定性の評価］
製造例１１及び製造例１２の細粒中のブチルスコポラミン臭化物の含有量をＨＰＬＣ（High Performance Liquid Chromatography）にて定量した。また、製造例１１及び製造例１２の細粒を８０℃で３日間又は７０℃で７日間保管し、保管後におけるブチルスコポラミン臭化物の含有量をＨＰＬＣにて定量した。そして、保管後の含有量の保管前の含有量に対する割合（％）を算出し、安定性の指標とした。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。
【０２８１】
−ＨＰＬＣ条件−
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ  Ｃ８  ＵＧ１２０（（株）資生堂）
（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、孔径５μｍ）
カラム温度：３０℃
溶離液：メタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ３．６）＝６８／３７（体積比）
検出波長：２１０ｎｍ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
【０２８２】
［苦味遮蔽の評価］
製造例１１及び製造例１２の細粒を、それぞれブチルスコポラミン臭化物が１０ｍｇ含まれるように計量し、被験者の口腔内に投入した。苦味マスキング時間を計測し、下記評価基準に従って、苦味遮蔽の評価を行った。
下記の評価基準の［Ａ］及び［Ｂ］であれば、実用上問題がない。
【０２８３】
−評価基準−
Ａ：苦味マスキング時間が６０秒以上である。
Ｂ：苦味マスキング時間が３０秒以上６０秒未満である。
Ｃ：苦味マスキング時間が３０秒未満である。
【０２８４】
製造例１１及び製造例１２の細粒の組成及び評価結果を、表５に示す。表５において、「％」は「質量％」を意味し、「−」は該当成分を配合していないことを意味する。
【０２８５】
【表５】
2018150384.tif 000006
【０２８６】
表５に示すように、製造例１１及び製造例１２の細粒では、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味が十分に遮蔽されていた。
原薬層及び下掛け層における水不溶性粒子として含水二酸化ケイ素を含む製造例１１の細粒は、タルクを含む製造例１２の細粒と比較して、安定性に優れていた。
【０２８７】
［口腔内崩壊錠の評価］
≪実施例１０≫
製造例９の細粒と賦形成分とを下記の処方（３）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、（株）畑鉄工所）を用いて、９ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数４０ｒｐｍ、打錠圧約５ｋＮで圧縮成型して、実施例１０の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０２８８】
〔処方（３）〕
・細粒                                            ３３．３質量％
・マンニトール／コーンスターチ造粒物              ３４．８質量％
・エチルセルロース                                  ４．０質量％
・クロスポビドン                                    ３．０質量％
・アスパルテーム                                    １．０質量％
・結晶セルロース                                  ２０．０質量％
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                  ２．５質量％
・含水二酸化ケイ素                                  １．０質量％
・ストロベリーミクロン                              ０．１質量％
・ステアリン酸カルシウム                            ０．３質量％
【０２８９】
≪実施例１１≫
製造例９の細粒と賦形成分とを下記の処方（４）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、（株）畑鉄工所）を用いて、９ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約６ｋＮで圧縮成型して、実施例１１の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０２９０】
〔処方（４）〕
・細粒                                            ３３．３質量％
・マンニトール／コーンスターチ造粒物              ５６．３質量％
・エチルセルロース                                  ５．０質量％
・クロスポビドン                                    ３．０質量％
・スクラロース                                      １．０質量％
・含水二酸化ケイ素                                  １．０質量％
・ストロベリーミクロン                              ０．１質量％
・ステアリン酸カルシウム                            ０．３質量％
【０２９１】
≪実施例１２≫
製造例１０の細粒と賦形成分とを下記の処方（５）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−ＡＰ−ＳＳ、（株）畑鉄工所）を用いて、９ｍｍφ、スミ角Ｒ面の杵を用い、回転数２０ｒｐｍ、打錠圧約６ｋＮで圧縮成型して、実施例１２の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０２９２】
〔処方（５）〕
・細粒                                            ３３．３質量％
・マンニトール／コーンスターチ造粒物              ５５．８質量％
・エチルセルロース                                  ５．０質量％
・クロスポビドン                                    ３．０質量％
・スクラロース                                      １．０質量％
・含水二酸化ケイ素                                  １．０質量％
・ラウリル硫酸ナトリウム                            ０．５質量％
・ストロベリーミクロン                              ０．１質量％
・ステアリン酸カルシウム                            ０．３質量％
【０２９３】
≪実施例１３≫
製造例１１の細粒と賦形成分とを上記の処方（４）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）を用い、実施例１１と同様にして、実施例１３の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０２９４】
＜苦味遮蔽の評価＞
得られた実施例１０〜１３の口腔内崩壊錠を、被験者の口腔内に投入した。投入５分後におけるブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の感じ方について、口腔内に感じる苦味に加えて、咽頭部の刺激性を総合的に評価し、「０（苦味を感じない）」から「５（苦味を強く感じる）」までの６段階で評価を行った。評価が「２」以下であれば、実用上問題がない。結果を表６に示す。表６において、「％」は「質量％」を意味し、「−」は該当成分を配合していないことを意味する。
【０２９５】
【表６】
2018150384.tif 000007
【０２９６】
表６に示すように、細粒のオーバーコート層にラウリル硫酸ナトリウム（ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質）を含む実施例１０及び実施例１１の口腔内崩壊錠、及び賦形成分として、細粒に対して外側にラウリル硫酸ナトリウムを含む実施例１２の口腔内崩壊錠は、ラウリル硫酸ナトリウムを含まない実施例１３の口腔内崩壊錠と比較して、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果に優れていた。また、実施例１０〜１３の口腔内崩壊錠は、実用上充分な硬度及び崩壊性を有していた。
【０２９７】
細粒のオーバーコート層にラウリル硫酸ナトリウムを含む実施例１０及び実施例１１の口腔内崩壊錠は、賦形成分として、細粒に対して外側にラウリル硫酸ナトリウムを含む実施例１２の口腔内崩壊錠と比較して、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果に優れていた。
【０２９８】
［細粒の製造］
＜製造例１３＞
核粒子として、Ｄ−マンニトール（商品名：ノンパレル（登録商標）−１０８）４００ｇを流動層造粒機（型式：ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、流動層造粒機の給気温度を６０℃、給気風量を０．６ｍ３／ｈ〜１ｍ３／ｈ、液速を約４ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の原薬層１３Ａスプレー液の全量と、下掛け層１３Ａスプレー液の全量と、上掛け層１３Ａスプレー液の全量とを順に、核粒子に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、第１の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１３Ａ／中間層１３Ａ（下掛け層１３Ａ／上掛け層１３Ａ）〕を得た。
【０２９９】
〔原薬層１３Ａスプレー液〕
・ブチルスコポラミン臭化物（有効成分、鎮けい剤）    １０７．５ｇ
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
１６１．３ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                              ２６．９ｇ
・精製水                                            ４２１．２ｇ
【０３００】
〔下掛け層１３Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）１０質量％水溶液（被膜成分）
３６．５ｇ
・マンニトール                                        ２４．３ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ６．１ｇ
・精製水                                              ９５．２ｇ
【０３０１】
〔上掛け層１３Ａスプレー液〕
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（商品名：ＴＣ−５、品種：Ｍ、置換度タイプ：２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株））
２２３．６ｇ
・マンニトール                                        ２２．４ｇ
・タルク（水不溶性粒子）                                ８．９ｇ
・精製水                                            １９２．３ｇ
【０３０２】
得られた第１の細粒１２ｇを微少量流動層造粒・コーティング装置（型式：ＭＩＣＲＯ  ＦＬＵＩＤ  ＢＥＤ）に仕込み、装置の給気温度を４０℃、給気風量を２８Ｌ／ｍｉｎ〜３０Ｌ／ｍｉｎ、液速を約０．３ｇ／ｍｉｎに調整した。
予め調製した下記組成の苦味マスキング層１３Ａスプレー液５７．０ｇ（規定量）と、オーバーコート層１３Ａスプレー液１０．５ｇ（規定量）とを順に連続して、第１の細粒に噴霧コーティングした後、装置の給気温度を８０℃にして３０分間乾燥を行い、製造例１３の細粒〔層構成：核粒子／原薬層１３Ａ／中間層１３Ａ（下掛け層１３Ａ／上掛け層１３Ａ）／苦味マスキング層１３Ａ／オーバーコート層１３Ａ〕を得た。
【０３０３】
〔苦味マスキング層１３Ａスプレー液〕
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
１１．９ｇ
・アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液（水不溶性ポリマー）
（商品名：オイドラギット（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、３０質量％水分散液、エボニック社）
１１．９ｇ
・クエン酸トリエチル                                  ０．７１ｇ
・タルク                                                ３．６ｇ
・精製水                                              ２９．０ｇ
【０３０４】
〔オーバーコート層１３Ａスプレー液〕
・マンニトール                                      １４０．０ｇ
・精製水                                            ８６０．０ｇ
【０３０５】
［苦味遮蔽の評価］
製造例１３の細粒を、ブチルスコポラミン臭化物が１０ｍｇ含まれるように計量し、被験者の口腔内に投入した。苦味マスキング時間を計測し、下記評価基準に従って、苦味遮蔽の評価を行った。
下記の評価基準の［Ａ］及び［Ｂ］であれば、実用上問題がない。
【０３０６】
−評価基準−
Ａ：苦味マスキング時間が６０秒以上である。
Ｂ：苦味マスキング時間が３０秒以上６０秒未満である。
Ｃ：苦味マスキング時間が３０秒未満である。
【０３０７】
製造例１３の細粒の組成及び評価結果を、表７に示す。表７において、「％」は「質量％」を意味し、「−」は該当成分を配合していないことを意味する。
【０３０８】
【表７】
2018150384.tif 000008
【０３０９】
表７に示すように、製造例１３の細粒では、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味が十分に遮蔽されていた。
【０３１０】
［口腔内崩壊錠の評価］
≪実施例１４≫
製造例１３の細粒と賦形成分とを下記の処方（６）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、簡易卓上成形機（エナパック）を用いて、９ｍｍφ、ＳＲ面の杵を用い、打錠圧約３ｋＮで圧縮成型して、実施例１４の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０３１１】
〔処方（６）〕
・細粒                                            ５０．０質量％
・マンニトール／コーンスターチ造粒物              ３５．５質量％
・エチルセルロース                                  ５．１質量％
・クロスポビドン                                    ３．０質量％
・アスパルテーム                                    １．０質量％
・ストロベリーミクロン                              ０．１質量％
・フマル酸ステアリルナトリウム                      ０．８質量％
・ラウリル硫酸ナトリウム                            ４．５質量％
【０３１２】
≪実施例１５≫
製造例１３の細粒と賦形成分とを下記の処方（７）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、簡易卓上成形機（エナパック）を用いて、９ｍｍφ、ＳＲ面の杵を用い、打錠圧約３ｋＮで圧縮成型して、実施例１５の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０３１３】
〔処方（７）〕
・細粒                                            ５０．０質量％
・マンニトール／コーンスターチ造粒物              ３５．５質量％
・エチルセルロース                                  ５．１質量％
・クロスポビドン                                    ３．０質量％
・アスパルテーム                                    １．０質量％
・ストロベリーミクロン                              ０．１質量％
・フマル酸ステアリルナトリウム                      ０．８質量％
・アルギン酸ナトリウム                              ４．５質量％
【０３１４】
≪実施例１６≫
製造例１３の細粒と賦形成分とを下記の処方（８）の比率で混合し、打錠末（混合末）を得た。
得られた打錠末（混合末）の規定量を量り取り、簡易卓上成形機（エナパック）を用いて、９ｍｍφ、ＳＲ面の杵を用い、打錠圧約３ｋＮで圧縮成型して、実施例１６の口腔内崩壊錠（錠剤）を得た。
【０３１５】
〔処方（８）〕
・細粒                                            ５０．０質量％
・マンニトール／コーンスターチ造粒物              ４０．０質量％
・エチルセルロース                                  ５．１質量％
・クロスポビドン                                    ３．０質量％
・アスパルテーム                                    １．０質量％
・ストロベリーミクロン                              ０．１質量％
・フマル酸ステアリルナトリウム                      ０．８質量％
【０３１６】
＜苦味遮蔽の評価＞
得られた実施例１４〜１６の口腔内崩壊錠を、被験者の口腔内に投入した。投入６０秒後にブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味を感じるかについて、下記評価基準に従って評価を行った。結果を表８に示す。表８において、「％」は「質量％」を意味し、「−」は該当成分を配合していないことを意味する。
【０３１７】
−評価基準−
０：投入６０秒後に苦味を感じない。
１：投入６０秒後に苦味を僅かに感じる。
【０３１８】
【表８】
2018150384.tif 000009
【０３１９】
表８に示すように、賦形成分として、細粒に対して外側にラウリル硫酸ナトリウム又はアルギン酸ナトリウム（いずれもｐＫａが３．５以下のアニオン性物質）を含む実施例１４及び実施例１５の口腔内崩壊錠は、ｐＫａが３．５以下のアニオン性物質を含まない実施例１６の口腔内崩壊錠と比較して、ブチルスコポラミン臭化物に由来する苦味の遮蔽効果に優れていた。
【０３２０】
２０１５年２月１０日に出願された日本国特許出願２０１５−０２４６９９号及び２０１５年７月１４日に出願された日本国特許出願２０１５−１４０６０８号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。