(57)【要約】【課題】光学異性体の置換固溶を効率よく行う方法を提供する。【解決手段】本発明は、カルボキシ基及び不斉炭素原子を有し、互いに鏡像関係にあるキラル化合物の少なくとも一方を含む水溶液において、リン酸八カルシウム結晶を合成し、該リン酸八カルシウム結晶の中に上記キラル化合物の一方を置換固溶させる方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシ基及び不斉炭素原子を有し、互いに鏡像関係にあるキラル化合物の少なくとも一方を含む水溶液において、リン酸八カルシウム結晶を合成し、該リン酸八カルシウム結晶の中に上記キラル化合物の一方を置換固溶させる方法。
【請求項２】
上記リン酸八カルシウム結晶の製造原料が、無機カルシウム塩と、リン酸又はその塩とを含む請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸八カルシウム結晶の中にキラル化合物の一方を置換固溶させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機化合物の中には、例えば、沸点、融点、溶解度等の物性が全く同一であるが、生理活性に差のある光学異性体が多く存在する。不斉炭素原子を有し、鏡像関係にある光学異性体の混合物は、通常の分離操作により分析が困難であるため、多種の光学異性体を簡便且つ高精度で分析する技術が検討されている。これは、光学異性体の光学分割が、医薬品、農薬、食品添加剤等の分野で非常に重要な技術となっているためでもある。
従来、光学異性体の光学分割法として、キラルカラムを用いたクロマトグラフィー法、結晶化法、酵素法等が用いられている。また、特許文献１には、（Ａ）無機層状化合物と、（Ｂ）カチオン性基又はアニオン性基に結合する不斉原子を有する光学活性な有機化合物とからなり、（Ａ）無機層状化合物の層間に（Ｂ）有機化合物を含有する光学異性体分割剤を用いる方法が開示されている。そして、近年、無機層状化合物としてリン酸八カルシウムを用いた研究が進められている（非特許文献１〜３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平６−１５４５９１号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｈ．Ｍｏｎｍａ，  Ｇｙｐｓｕｍ  Ｌｉｍｅ，  ２３７（１９９２）  １０８−１１４
【非特許文献２】Ｔ．Ｋｉｊｉｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２９（２０００）  １３２４−１３２５
【非特許文献３】Ｔ．Ｙｏｋｏｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．，  ４４（２０１５）  ７９４３−７９５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、リン酸八カルシウム結晶の中にキラル化合物の一方を効率よく置換固溶させる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下に示される。
１．カルボキシ基及び不斉炭素原子を有し、互いに鏡像関係にあるキラル化合物の少なくとも一方を含む水溶液において、リン酸八カルシウム結晶を合成し、該リン酸八カルシウム結晶の中に上記キラル化合物の一方を置換固溶させる方法。
２．上記リン酸八カルシウム結晶の製造原料が、無機カルシウム塩と、リン酸又はその塩とを含む上記項１に記載の方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、カルボキシ基及び不斉炭素原子を有し、互いに鏡像関係にあるキラル化合物の少なくとも一方を、リン酸八カルシウム結晶の中に置換固溶することができるので、医薬品、農薬、食品添加剤等において各種構造を有する光学異性体に対する選択的回収が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１で得られた合成試料（Ｘ）及び比較例１で得られた合成試料（Ｙ）の広レンジＸ線回折図形である。
【図２】実施例１で得られた合成試料（Ｘ）及び比較例１で得られた合成試料（Ｙ）の狭レンジＸ線回折図形である。図中のＦｌｕｏｒｏｐｈｌｏｇｏｐｉｔｅは角度標準物質である。
【図３】実施例１で得られた合成試料（Ｘ）及び比較例１で得られた合成試料（Ｙ）の広レンジフーリエ変換赤外分光スペクトルである。
【図４】実施例１で得られた合成試料（Ｘ）及び比較例１で得られた合成試料（Ｙ）の狭レンジフーリエ変換赤外分光スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、カルボキシ基及び不斉炭素原子を有し、互いに鏡像関係にあるキラル化合物の少なくとも一方を含む水溶液において、リン酸八カルシウム結晶を合成し、該リン酸八カルシウム結晶の中に上記キラル化合物の一方を置換固溶させる方法である。
【００１０】
上記キラル化合物は、脂肪族化合物、芳香族化合物及び脂環式化合物のいずれでもよく、カルボキシ基以外に含まれる官能基は、リン酸八カルシウム結晶の生成中にキラル化合物が変性しないものであれば、特に限定されず、エステル基、アミド基、イミド基、エノン基、ウレタン基、ウレア基、エーテル基、カーボネート基、ケトン基、スルフィド基、ジスルフィド基、スルホキシド基、スルホニル基、アシル基、ヒドロキシ基、フェノール基、チオール基、アルデヒド基、スルホ基、リン酸基、酸無水物基、アミノ基、イミノ基、エポキシ基、オキセタニル基、グリシジル基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、イソシアネート基、シアネート基、酸ハロゲン化物基、マレイミド基、カルボジイミド基、ニトロ基、ニトリル基、イミダゾール基、ピロール基、チオフェン基、アミジン基、ホスフィン基、アセタール基、アクリロイル基、メタクリロイル基、アルデヒド基、ヒドラジド基、ヒドラゾン基、オキシム基、シリル基等を有することができる。また、含まれるカルボキシ基の数は、特に限定されないが、好ましくは２である。
上記キラル化合物は、加温やｐＨ調整により水又は水溶液に溶解する化合物であることが好ましい。上記キラル化合物は、金属塩又はアンモニウム塩であってもよい。
また、上記キラル化合物の分子量は、特に限定されないが、好ましくは９０〜４００、より好ましくは１１０〜２６０である。
【００１１】
本発明において、リン酸八カルシウム結晶は、キラル化合物の少なくとも一方を含む水溶液（以下、「キラル化合物水溶液」という）において、好ましくは、無機カルシウム塩（リン酸カルシウム、リン酸１水素カルシウム、リン酸２水素カルシウムを除く）と、リン酸又はその塩とにより合成される。
上記無機カルシウム塩としては、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、珪酸カルシウム等が挙げられる。
上記リン酸塩としては、リン酸三カルシウム、リン酸１水素カルシウム、リン酸２水素カルシウム、ヒドロキシアパタイト等が挙げられる。
また、無機カルシウム塩に由来するＣａと、リン酸又はその塩に由来するＰとのモル比Ｃａ／Ｐは特に限定されないが、リン酸八カルシウム結晶を円滑に形成する観点から、好ましくは１〜２、より好ましくは１．３〜１．８、特に好ましくは１．６である。
【００１２】
上記キラル化合物水溶液に含まれるキラル化合物の濃度は、置換固溶を円滑にする観点から、好ましくは１〜５００ｍｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは５０〜１５０ｍｍｏｌ／Ｌである。また、上記キラル化合物の使用量は、上記無機カルシウム塩に含まれるカルシウム１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０５〜５ｍｏｌ、より好ましくは０．１〜２ｍｏｌである。尚、上記キラル化合物水溶液は、キラル化合物を水に溶解させてなる水溶液であってよいし、キラル化合物を、ｐＨが４以上７未満の水溶液に溶解させてなる水溶液であってもよい。
【００１３】
本発明において、リン酸八カルシウム結晶は、ｐＨが好ましくは４〜７、より好ましくは４．５〜６としたキラル化合物水溶液中にて合成する。合成温度は、特に限定されないが、好ましくは１０℃〜９０℃、より好ましくは４０℃〜８０℃である。
上記温度に調整したキラル化合物水溶液に、無機カルシウム塩と、リン酸又はその塩とを供給して、１時間以上撹拌することにより、リン酸八カルシウム結晶の中にキラル化合物の一方の置換固溶物を含む懸濁液を得ることができる。リン酸八カルシウム結晶（Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）は、ヒドロキシアパタイトに類似した、アパタイト層及び水和層が交互に積層した層状構造を有し、水和層には、リン酸水素イオンが存在するため、得られた置換固溶物では、このリン酸水素イオンがキラル化合物のカルボン酸イオンに置換されている。しかしながら、リン酸八カルシウム結晶の中にキラル化合物の両方が含まれるものではないため、本発明は、光学分割に好適である。
【実施例】
【００１４】
以下、実施例を挙げて、本発明の実施の形態を更に具体的に説明する。但し、本発明は、これらの実施例に何ら制約されるものではない。
【００１５】
実施例１（（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸の置換固溶）
１００ｃｍ３の蒸留水に１０ｍｍｏｌの（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸を溶解し、６０℃とした。次いで、この（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸水溶液に２５％アンモニア水を加え、ｐＨ５．５に調節した。その後、８ｍｍｏｌの炭酸カルシウム（カルサイト相）粉末及び５ｍｍｏｌのリン酸水溶液（８５％）を加え、６０℃を保持しながら６時間撹拌することにより、リン酸八カルシウムの懸濁液を得た。
次に、余剰の炭酸カルシウムを除去するために、この懸濁液に、１ｍｏｌ／ｄｍ３の塩酸を加えてｐＨを５．０に調整し、６０℃を保持しながら更に３時間撹拌した。その後、反応液を吸引ろ過に供し、回収した沈殿物を、蒸留水及びエタノールを用いて洗浄し、４０℃のオーブン中にて乾燥させた。以下、この試料を、「合成試料（Ｘ）」という。
【化１】
2018150196.tif 000002
【００１６】
得られた合成試料（Ｘ）の結晶相、化学構造及び組成を調べた。
図１及び図２は、合成試料（Ｘ）のＸ線回折図形であり、図１から、結晶相はリン酸八カルシウムであることが分かった。図２から、（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸の導入による結晶面間隔の拡張が確認された。また、図３及び図４は、フーリエ変換赤外分光スペクトルであり、リン酸八カルシウムの層間に存在するリン酸水素イオン由来の吸収ピーク（１１９３ｃｍ−１）の強度が低下し、それに代わって、（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸のカルボキシ基由来の吸収ピーク（１４５０ｃｍ−１、１５６０ｃｍ−１）が検出された。これは、リン酸八カルシウムを構成する水和層のリン酸水素イオンが（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸に置換されて生じたものである。
更に、合成試料（Ｘ）に含まれる炭素量を測定したところ、０．４９質量％であった。尚、（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸を用いずに、８ｍｍｏｌの炭酸カルシウムと６ｍｍｏｌのリン酸とを反応させて得られたリン酸八カルシウム（以下、「ＣＯＮＴＲＯＬ」という）に含まれる炭素量は０．２３質量％であったので、合成試料（Ｘ）は、炭素量が増加したことが分かる。更に、合成試料（Ｘ）を王水に溶解し、その溶液の組成を誘導結合プラズマ原子発光分光分析で調べた結果、Ｃａ／Ｐモル比は１．４２であった。同じ前処理で測定したＣＯＮＴＲＯＬのＣａ／Ｐモル比は１．３６であった。これらの結果から、炭素量及びＣａ／Ｐモル比がいずれも増加したことから、リン酸水素イオンが（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸に置換されたものと言える。
以上より、リン酸八カルシウムは、（Ｓ）−（−）−メチルコハク酸を結晶中に置換固溶したことが分かる。
【００１７】
比較例１
１００ｃｍ３の蒸留水に１０ｍｍｏｌの（Ｒ）−（＋）−メチルコハク酸を溶解し、６０℃とした。次いで、この（Ｒ）−（＋）−メチルコハク酸水溶液に２５％アンモニア水を加え、ｐＨ５．５に調節した。その後、８ｍｍｏｌの炭酸カルシウム（カルサイト相）粉末及び５ｍｍｏｌのリン酸水溶液（８５％）を加え、６０℃を保持しながら６時間撹拌することにより、リン酸八カルシウムの懸濁液を得た。
次に、余剰の炭酸カルシウムを除去するために、この懸濁液に、１ｍｏｌ／ｄｍ３の塩酸を加えてｐＨを５．０に調整し、６０℃を保持しながら更に３時間撹拌した。その後、反応液を吸引ろ過に供し、回収した沈殿物を、蒸留水及びエタノールを用いて洗浄し、４０℃のオーブン中にて乾燥させた。以下、この試料を、「合成試料（Ｙ）」という。
【化２】
2018150196.tif 000003
【００１８】
得られた合成試料（Ｙ）の結晶相、化学構造及び組成を調べた。
図１のＸ線回折図形から、結晶相はリン酸八カルシウムであることが分かった。但し、図２から、（Ｒ）−（＋）−メチルコハク酸の導入による結晶面間隔の拡張は検出されなかった。また、図３及び図４から、合成試料（Ｙ）及びＣＯＮＴＲＯＬのフーリエ変換赤外分光スペクトルはほぼ同じであることが分かった。
更に、合成試料（Ｙ）の炭素量は、０．２３質量％であり、ＣＯＮＴＲＯＬと同じであった。更に、合成試料（Ｙ）のＣａ／Ｐモル比は１．３４であり、ＣＯＮＴＲＯＬのそれとほぼ同じであった。
以上より、リン酸八カルシウムは、（Ｒ）−（＋）−メチルコハク酸を結晶中に置換固溶することができないことが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明によれば、カルボキシ基及び不斉炭素原子を有し、互いに鏡像関係にあるキラル化合物の少なくとも一方を、リン酸八カルシウム結晶の中に置換固溶することができるので、医薬品、農薬、食品添加剤等において各種構造を有する光学異性体に対する選択的回収が可能となる。
【図１】
2018150196.tif 000004
【図２】
2018150196.tif 000005
【図３】
2018150196.tif 000006
【図４】
2018150196.tif 000007