(57)【要約】【課題】本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。【解決手段】ヘモグロビンの修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法が本明細書に提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物：
【化１】
2018188481.tif 000096
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩
（式中、
環Ａは、３つまでの環Ｎ原子、環Ｏ原子及び／又は環Ｓ原子、並びに酸化された形態のＮ原子及び／又はＳ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ａは、Ｙ置換基に対してα置換又はβ置換されており；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含
む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立にＣＲ10Ｒ11、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ12であり；
Ｒ10とＲ11はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、ＯＨ、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、又はＣＲ10Ｒ11はＣ＝Ｏであり；Ｒ12は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2である
場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリールであり；
Ｖ1及びＶ2は独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか；又は、Ｖ1及びＶ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【化２】
2018188481.tif 000097
（式中、Ｖ3とＶ4はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ3とＶ4の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ3とＶ4の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ5はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣＯ2Ｒ60であり、Ｒ60はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）
の環を形成するか；又はＣＶ1Ｖ2はＣ＝Ｖ（式中、ＶはＯ、ＮＯＲ80、又はＮＮＲ81Ｒ82である）であり；
Ｒ80は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81とＲ82は独立に、水素、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ83、又はＣＯ2Ｒ84からなる群から選択され；
Ｒ83は、水素又は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ84は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである）。
【請求項２】
Ｖ1及びＶ2は独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか；又は、Ｖ1及びＶ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【化３】
2018188481.tif 000098
（式中、Ｖ3とＶ4はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ3とＶ4の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ3とＶ4の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ5はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣＯ2Ｒ60であり、式中、Ｒ60はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）
の環を形成するか；又はＣＶ1Ｖ2はＣ＝Ｖ（式中、ＶはＯである）であり、残りの変数は請求項１と同様に定義される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ’）の、請求項２に記載の化合物：
【化４】
2018188481.tif 000099
（式中、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキル
は１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ6は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6Ｓ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ6Ｓ（Ｏ）2−である置換基であり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
Ｒ6は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり、
式中、Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；
ｐは、０、１、２又は３であり、
残りの変数は請求項２と同様に定義される）。
【請求項４】
前記化合物が、式ＩＡ、式ＩＢ又は式ＩＣのものである、請求項２又は３に記載の化合物：
【化５】
2018188481.tif 000100
（式中、
【化６】
2018188481.tif 000101
は、請求項２に記載の任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは
１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ6は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6Ｓ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ6Ｓ（Ｏ）2−である置換基であり、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
Ｒ6は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり、
式中、Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
残りの変数は請求項２と同様に定義される）。
【請求項５】
環Ａが、１〜３つの：ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び／又はＣ1〜Ｃ6アルコキシで置換されており、前記Ｃ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されている、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが、１〜３つの：ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ15、及び／又はＣＯＯＲ15で置換されており；
Ｒ15が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１
０員のヘテロアリール又は４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルが任意選択で置換されている、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ−Ｚが、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＮＨ−、又は−ＮＨＣＯ−であり、
前記置換基の右手側が、前記置換アリール環又は置換フェニル環と結合している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
【化７】
2018188481.tif 000102
（式中、
Ｙ及びＺは請求項２と同様に定義され；
ｘは０、１又は２であり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ15、又はＣＯＯＲ15であり；
Ｒ15は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択で置換されているＣ6〜
Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール又は４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及び／若しくはＳ並びに／又はＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される）
又はそのＮオキシドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化８】
2018188481.tif 000103
（式中、
ｘは０、１又は２であり；
Ｒ14はＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ15、又はＣＯＯＲ15であり；
Ｒ15は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択で置換されているＣ6〜
Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール又は４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される）
又はそのＮオキシドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
【化９】
2018188481.tif 000104
【化１０】
2018188481.tif 000105
からなる群から選択される化合物、又はそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項１２】
被験者のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
鎌状赤血球貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１１に記載の組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、本譲受人に譲渡され、参照により本明細書に明示的に援用される、「ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥ  ＲＥＯＦ  ＦＯＲ  ＴＨＥＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＨＥＭＯＧＬＯＢＩＮ」と題され、２０１３年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／９０５，８０２号明細書；及び「ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥ  ＲＥＯＦ  ＦＯＲ  ＴＨＥＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＨＥＭＯＧＬＯＢＩＮ」と題され、２０１３年３月１５日に出願された米国特許出願第１３／８１５，７７６号明細書の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。
【背景技術】
【０００３】
鎌状赤血球症は、特にアフリカ系及び地中海系の人々に見られる赤血球の疾患である。鎌状赤血球症の根本は鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）にあり、それはヘモグロビン（Ｈｂ）の優勢なペプチド配列に対して点突然変異を含む。
【０００４】
ヘモグロビン（Ｈｂ）は、肺から体中の種々の組織及び器官に酸素分子を運ぶ。ヘモグロビンは、配座変化により酸素と結合したり、酸素を放出したりする。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンにより置換されている点突然変異を含み、ＨｂＳが重合を起こしやすく、ＨｂＳを含む赤血球にその特徴的な鎌状の形状を与える。鎌状の細胞は、正常な赤血球より堅くもあり、柔軟性がないので血管の閉塞につながることがある。米国特許第７，１６０，９１０号明細書は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤である化合物を開示している。しかし、Ｈｂ又はＨｂＳなどの異常なＨｂにより媒介される疾患を治療できる追加の治療剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、全般的には、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物に関する。いくつかの態様において、本発明は、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法に関する。
【０００６】
本発明の特定の態様では、式（Ａ）の化合物：
【化１】
2018188481.tif 000002
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する（式中、環Ａは、３つまでの環Ｎ原子、環Ｏ原子及び／又は環Ｓ原子、並びに酸化された形態のＮ原子及び／又はＳ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ａは、Ｙ置換基に対してα置換又はβ置換されており；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含
む４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立にＣＲ10Ｒ11、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ12であり
；Ｒ10とＲ11はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、ＯＨ、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、又はＣＲ10Ｒ11はＣ＝Ｏであり；Ｒ12は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2であ
る場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリールであり；
Ｖ1及びＶ2は独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか；又は、Ｖ1及びＶ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【化２】
2018188481.tif 000003
（式中、Ｖ3とＶ4はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ3とＶ4の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ3とＶ4の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ5はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣＯ2Ｒ60であり、Ｒ60はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）の環を形成するか；又はＣＶ1Ｖ2はＣ＝Ｖ（式中、ＶはＯ、ＮＯＲ80、又はＮＮＲ81Ｒ82である）であり；
Ｒ80は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81とＲ82は独立に、水素、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ83、又はＣＯ2Ｒ84からなる群から選択され；
Ｒ83は、水素又は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ84は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルである）。
【０００７】
一実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉ）：
【化３】
2018188481.tif 000004
（式中、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、ここでＣ1〜Ｃ6アル
キルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ6は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6Ｓ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ6Ｓ（Ｏ）2−である置換基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
Ｒ6は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり
、式中、Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；
ｋは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
残りの変数は上記定義のように定義される）
のものである。
【０００８】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【０００９】
本発明のなおさらなる態様において、被験者のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【００１０】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球貧血に関連した酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ（その）」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「１種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。
【００１２】
本明細書では、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒ
ｉｓｅｓ）」は、その組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するものとする。組成物及び方法の定義に使用される「〜から本質的になる」は、述べられた目的のための組み合わせにとって本質的な重要性のある他の要素を除外することを意味するものとする。そのため、本明細書に定義される要素から本質的になる組成物又はプロセスならば、特許請求される発明の基本的で新規な特性に実質的に影響しない他の材料又は工程を除外しないであろう。「〜からなる」は、微量元素を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【００１３】
特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件などの量を表す全数字は、全ての場合で用語「約」により修飾されていると理解すべきである。したがって、そうでないと示されない限り、以下の明細書及び添付される特許請求の範囲に述べられる数値パラメーターは近似値である。各数値パラメーターは、報告される有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用して、少なくとも解釈されるべきである。数値の名称、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、及び濃度の前に使用される用語「約」は、（＋）又は（−）１０％、５％、又は１％変動し得る近似値を示す。
【００１４】
本明細書では、基の前に使用されるＣ1〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ8、又はＣ1〜Ｃ6などのＣm〜Ｃnは、基がｍからｎの炭素原子を含むことを指す。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。用語アルキルチオは、−Ｓ−アルキルを指す。
【００１６】
用語「アルキル」は、１から３０の炭素原子（すなわちＣ1〜Ｃ30アルキル）又は１か
ら２２の炭素原子（すなわちＣ1〜Ｃ22アルキル）又は１から８の炭素原子（すなわちＣ1〜Ｃ8アルキル）、又は１から４の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を
指す。この用語は、例としては、メチル（ＣＨ3−）、エチル（ＣＨ3ＣＨ2−）、ｎ−プ
ロピル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−）、イソプロピル（（ＣＨ3）2ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、イソブチル（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ3）（ＣＨ3ＣＨ2）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ3）3Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、及びネオペンチル（（ＣＨ3）3ＣＣＨ2−）などの直鎖及び分岐
鎖ヒドロカルビル基を含む。
【００１７】
用語「アリール」は、６〜１０の環炭素原子を有する一価の芳香族単環式又は二環式の環を指す。アリールの例には、フェニル及びナフチルがある。縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという条件で、芳香族のことも芳香族でないこともある。例えば、非限定的に、下記はアリール基である：
【化４】
2018188481.tif 000005
【００１８】
用語「−ＣＯ2Ｈエステル」は、−ＣＯ2Ｈ基と、アルコール、好ましくは脂肪族アルコールの間に形成されたエステルを指す。好ましい例には、−ＣＯ2ＲEが含まれたが、式中、ＲEは、アミノ基により任意選択で置換されているアルキル又はアリール基である。
【００１９】
用語「キラル部分」は、キラルである部分を指す。そのような部分は、１つ以上の不斉中心を有する。好ましくは、キラル部分はエナンチオマー的に富化されており、より好ましくは単一のエナンチオマーである。キラル部分の非限定的な例には、キラルなカルボン
酸、キラルなアミン、天然のアミノ酸などのキラルなアミノ酸、キラルなステロイドを含むキラルなアルコールなどがある。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の環炭素原子を有する一価の好ましくは飽和のヒドロカルビル単環、二環、又は三環式の環を指す。シクロアルキルは、好ましくは飽和のヒドロカルビル環を本明細書では指すが、それは１〜２つの炭素−炭素二重結合を含む環も含む。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどがある。縮合環は、結合点がシクロアルキル炭素原子にあるという条件で、非芳香族ヒドロカルビル環のことも、そうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はシクロアルキル基である：
【化５】
2018188481.tif 000006
【００２１】
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩを指す。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、環が少なくとも５つの環原子を含むという条件で、２〜１６の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を有する一価の芳香族単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非限定的な例には、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリジン、キノリンなどがある。縮合環は、結合点がヘテロアリール原子であるという条件で、ヘテロ原子含有芳香環のこともそうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロアリール基である：
【化６】
2018188481.tif 000007
【００２３】
用語「ヘテロシクリル」又は複素環は、環が少なくとも３つの環原子を含むという条件で、２〜１２の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を含む非芳香族の単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和の環系を指すが、それは、環が非芳香族であるという条件で１〜３つの二重結合を含む環系も含む。ヘテロシクリルの非限定的な例には、アズラクトン、オキサゾリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルがある。縮合環は、結合点がヘテロシクリル基であるという条件で、非芳香族ヘテロ原子含有環を含むことも、含まないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロシクリル基である：
【化７】
2018188481.tif 000008
【００２４】
用語「加水分解すること」は、好ましくは、分解される結合にわたって水を加えることにより、ＲH−Ｏ−ＣＯ−、ＲH−Ｏ−ＣＳ−、又はＲH−Ｏ−ＳＯ2−部分をＲH−ＯＨに
分解することを指す。加水分解することは、当業者に周知である種々の方法を利用して実
施され、その非限定的な例には、酸性及び塩基性の加水分解がある。
【００２５】
用語「オキソ」は、Ｃ＝Ｏ基、及び２つのジェミナル水素原子のＣ＝Ｏ基による置換を指す。
【００２６】
用語「任意選択で置換されている」は、置換又は非置換の基を指す。基は、１つ以上の置換基、例えば、１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されていてよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ2、−Ｎ2＋、−ＣＯ2Ｒ100、−ＯＲ100、
−ＳＲ100、−ＳＯＲ100、−ＳＯ2Ｒ100、−ＮＲ101Ｒ102、−ＣＯＮＲ101Ｒ102、−ＳＯ2ＮＲ101Ｒ102、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、−ＣＲ100＝Ｃ（Ｒ100）2、−ＣＣＲ100、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ12アリール、及びＣ2〜Ｃ12ヘテロアリールからなる群から選択されるが、式中、各Ｒ100は、独立に、水素又はＣ1〜Ｃ8アルキル；Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル；Ｃ6
〜Ｃ12アリール；若しくはＣ2〜Ｃ12ヘテロアリールであり；式中、各アルキル、シクロ
アルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのハロ、１〜３つのＣ1〜Ｃ6アルキル、１〜３つのＣ1〜Ｃ6ハロアルキル、又は１〜３つのＣ1〜Ｃ6アルコキシ基により任意選択で置換されている。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ3、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニル、
−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、及び−ＯＣＨＦ2からなる群から選択される。
【００２７】
Ｒ101及びＲ102は、独立に、水素；−ＣＯ2Ｈ又はそのエステルにより任意選択で置換
されているＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、−ＣＲ103＝Ｃ（Ｒ103）2
、−ＣＣＲ、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ12アリール
、又はＣ2〜Ｃ12ヘテロアリールであり、式中、各Ｒ103は、独立に、水素又はＣ1〜Ｃ8アルキル；Ｃ3〜Ｃ12シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ10ヘテロシクリル；Ｃ6〜Ｃ12アリール；又
はＣ2〜Ｃ12ヘテロアリールであり；式中、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリー
ル、又はヘテロアリールは、１〜３つのアルキル基又は１〜３つのハロ基により任意選択で置換されているか、或いは、Ｒ101とＲ102は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜７員の複素環を形成する。
【００２８】
用語「薬学的に許容できる」は、インビボの、好ましくはヒトの投与に安全で非毒性であることを指す。
【００２９】
用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる塩を指す。
【００３０】
用語「塩」は、酸と塩基の間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書に提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩がある。本明細書では、アンモニウム塩には、プロトン化された窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含む塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なカチオンには、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ4、Ｃａ、Ｂａ
、イミダゾリウム、及び天然アミノ酸に基づくアンモニウムカチオンがある。本明細書に利用される化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸の塩、並びにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸の塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なアニオンには、オキサラート、マレアート、アセタート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、クロリド、スルファート、バイスルファート、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性ホスファート、メシラート、トシラートなどがある。
【００３１】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治
療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書では、疾病若しくは病態又はその１つ以上の症状を軽減、減少、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根源的な代謝的な原因を改善又は予防すること、疾病若しくは病態を阻害すること、例えば、疾病若しくは病態の進展を停止又は抑制すること、疾病若しくは病態を緩和すること、疾病若しくは病態の後退を起こすこと、疾病若しくは病態により起こった状態を緩和すること、又は疾病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の１つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。
【００３２】
用語「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾病又は疾患を得る危険性の低減を指す（すなわち、疾病に曝されるか、又は罹りやすい可能性があるが、その疾病の症状を経験していないか、又は示していない被験者に、疾病の臨床的症状の少なくとも１つが起こらないようにする）。その用語は、例えば、そのような疾病又は疾患を患う危険性がある被験者に、臨床症状が起こらないようにし、それにより実質的に疾病又は疾患の発症を回避することをさらに含む。
【００３３】
用語「有効量」は、本明細書に記載される化合物又は組成物の鼻腔内投与による、病態又は疾患の治療のために有効な量を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの有効量は、ヘモグロビンにより媒介される疾患又は組織及び／若しくは細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療するために利用される、その必要のある被験者への本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの量である。
【００３４】
本明細書の用語「担体」は、細胞、例えば、赤血球又は組織への化合物の組み込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は作用物質を指す。
【００３５】
本明細書では、「プロドラッグ」は、投与後に、代謝又は他の方法で転化されて、少なくとも１つの性質に関して活性又はより活性な形態になる化合物である。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を化学的に修飾して、それをより低活性又は不活性にすることができるが、化学修飾は、活性な形態の化合物が代謝又は他の生物学的プロセスにより生じるようなものである。プロドラッグは、薬物に比べて、変化した代謝安定性又は輸送特性、より少ない副作用又はより低い毒性を有し得る。例えば、参照文献Ｎｏｇｒａｄｙ，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。
【００３６】
化合物
本発明の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2018188481.tif 000009
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
環Ａは、３つまでの環Ｎ原子、環Ｏ原子及び／又は環Ｓ原子、並びに酸化された形態のＮ原子及び／又はＳ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールであり；
環Ａは、Ｙ置換基に対してα置換又はβ置換されており；
環Ｂは、任意選択で置換されているＣ6〜Ｃ10アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含
む４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立にＣＲ10Ｒ11、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、又はＮＲ12であり；
Ｒ10とＲ11はそれぞれ、独立に水素、又はハロ、ＯＨ、若しくはアルコキシにより任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ3アルキルであるか、又はＣＲ10Ｒ11はＣ＝Ｏであり；Ｒ12は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2である
場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
環Ｃは、Ｃ6〜Ｃ10アリールであり；
Ｖ1及びＶ2は独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか；又は、Ｖ1及びＶ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【化９】
2018188481.tif 000010
（式中、Ｖ3とＶ4はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ3とＶ4の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ3とＶ4の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ5はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣＯ2Ｒ60であり、式中、Ｒ60はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）の環を形成するか；又はＣＶ1Ｖ2はＣ＝Ｖ（式中、ＶはＯ、ＮＯＲ80、又はＮＮＲ81Ｒ82である）であり；
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキ
ルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ6は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ
6Ｓ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ6Ｓ（Ｏ）2−である置換基であり、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
Ｒ6は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり、
式中、Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；
Ｒ80は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ81とＲ82は独立に、水素、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ83、又はＣＯ2Ｒ84からなる群から選択され；
Ｒ83は、水素、又は任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ84は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｋは、０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３である）。
【００３７】
特定の実施形態では、ｔは０である。特定の実施形態では、ｔは１である。特定の実施形態では、ｔは２である。特定の実施形態では、ｔは３である。
【００３８】
本明細書で使用する場合、Ｒ60は水素であってもよいが、但し、ＣＯ2Ｒ60は窒素原子
に結合していないものとする。
【００３９】
特定の実施形態では、ＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分にならない。幾つかの好ましい実施形態では、ＹとＺの一方がメチレン又は置換メチレンであり、他方がヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分である。より好ましくは、Ｙはアルキレンであり、Ｚはヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分であり、それはさらにより好ましくは酸素である。
【００４０】
特定の実施形態では、Ｖ1とＶ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【化１０】
2018188481.tif 000011
の環を形成する。
【００４１】
特定の実施形態では、Ｖ1及びＶ2は独立にＣ1〜Ｃ6アルコキシであるか；又は、Ｖ1及
びＶ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
【化１１】
2018188481.tif 000012
（式中、Ｖ3とＶ4はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ3とＶ4の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ3とＶ4の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ5はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又はＣＯ2Ｒ60であり、式中、Ｒ60はそれぞれ、独立にＣ1〜Ｃ6アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）の環を形成するか；又はＣＶ1Ｖ2はＣ＝Ｖ（式中、ＶはＯである）であり、
残りの変数は本明細書に定義されている。
【００４２】
特定の実施形態では、環Ｂは二重結合を含有する。他の幾つかの実施形態では、環Ｂは二重結合を含有しない。
【００４３】
特定の実施形態では、化合物は式（Ｉ’）：
【化１２】
2018188481.tif 000013
（式中、残りの変数は本明細書に定義されている）
のものである。
【００４４】
特定の実施形態では、化合物は、式ＩＡ、式ＩＢ又は式ＩＣ：
【化１３】
2018188481.tif 000014
（式中、
【化１４】
2018188481.tif 000015
は、本明細書で定義する、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、残りの変数は本明細書に定義されている）
のものである。
【００４５】
特定の実施形態では、環Ａは、１〜３つの：ハロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及び／又はＣ1〜Ｃ6アルコキシで置換されており、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されている。
【００４６】
特定の実施形態では、環Ｂは、１〜３つの：ハロ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＲ15、及び／又はＣＯＯＲ15で置換されており；
Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜
１０員のヘテロアリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは任意選択で置換されている。
【００４７】
特定の実施形態では、Ｙ−Ｚは、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＯＮＨ−、又は
−ＮＨＣＯ−であり、ここで置換基の右手側は、置換アリール環又は置換フェニル環と結合している。
【００４８】
特定の実施形態では、化合物は、
【化１５】
2018188481.tif 000016
（式中、
ＹとＺは本明細書に定義する通りであり；
ｘは、０、１又は２であり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＣＯＲ15、又はＣＯＯＲ15であり；
Ｒ15は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択で置換されているＣ6〜
Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール又は４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される）
又はそのＮオキシドからなる群から選択される。
【００４９】
特定の実施形態では、化合物は、
【化１６】
2018188481.tif 000017
（式中、
ｘは０、１又は２であり；
Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、ＣＯＲ15、ＣＮＲ15’Ｒ15又はＣＯＯＲ15であり；
Ｒ15は、任意選択で置換されているＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択で置換されているＣ6〜
Ｃ10アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール又は４〜１０員の複素環であり、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される）
又はそのＮオキシドからなる群から選択される。
【００５０】
本発明の特定の態様では、
【化１７】
2018188481.tif 000018
【化１８】
2018188481.tif 000019
【化１９】
2018188481.tif 000020
からなる群から選択される化合物を提供する。
【化２０】
2018188481.tif 000021
は、二重結合又は単結合である。
又はそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【００５１】
本発明の特定の態様では、
【化２１】
2018188481.tif 000022
【化２２】
2018188481.tif 000023
からなる群から選択される化合物、又はそのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
本明細書で提供する他の化合物は実施例の項に記載されている。
【００５３】
プロドラッグ部分
一態様において、Ｒは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）若しくはプロドラッグ部分である。好ましくはプロドラッグ部分は、活性部分（Ｒが水素である）に、少なくとも２倍、より好ましくは４倍の増大された溶解度及び／又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。
【００５４】
一実施形態において、Ｒは、−ＣＯＲ90、ＣＯ2Ｒ91、又はＣＯＮＲ92Ｒ93であり、式
中、Ｒ90及びＲ91は、独立に、それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロア
リールであり；且つ
Ｒ92及びＲ93は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ92とＲ93は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又はジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ31、Ｃ（Ｏ）ＯＲ31、又はＣＯＮ（Ｒ13）2であり、
各Ｒ31は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
各Ｒ13は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、２つのＲ13部分は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルアミノ、又はジＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基により置換されている４〜９員
の複素環を形成する。
【００５６】
一態様において、Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ31、Ｃ（Ｓ）ＯＲ31、Ｃ（Ｏ）ＳＲ31、又はＣＯＲ31であり、式中、Ｒ31は本明細書に定義される通りである。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ31は、式（ＣＲ32Ｒ33）eＮＲ34Ｒ35の基であり、式中、Ｒ32
及びＲ33のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ3
〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ32とＲ33は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6〜
Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリール環系を形成するか、或いは、２つの隣接するＲ32部分又は２つの隣接するＲ33部分は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシク
リル、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ34及びＲ35のそれぞれは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルであるか、或いは、Ｒ34とＲ35は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ9ヘテロシクリル環系を形成し；
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されており；且つ
ｅは、１から４の整数である。
【００５８】
いくつかのあまり好ましくない実施形態において、Ｒ34及びＲ35は水素であり得る。
【００５９】
一実施形態において、下付き文字ｅは好ましくは２であり、Ｒ32及びＲ33のそれぞれは、好ましくは、Ｈ、ＣＨ3、及びＲ32とＲ33が共に、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌΔ6−チオピ
ラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する要素からなる群から独立に選択される。
【００６０】
プロドラッグ基に関して、好ましい実施形態は、ＮＲ34Ｒ35がモルホリノである化合物である。
【００６１】
一実施形態において、Ｒは
【化２３】
2018188481.tif 000024
であり、式中、
Ｒ32及びＲ33のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10ア
リール、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリール環系を形成する。
【００６２】
この実施形態の中で、Ｒ32及びＲ33のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＣＨ3であるか、或い
は共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌλ6−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−
イル基を形成する。
【００６３】
好ましい実施形態において、活性分子の残りへのプロドラッグ部分の連結は、プロドラッグの血清半減期が約８から約２４時間であるほど安定である。
【００６４】
本発明の一実施形態において、プロドラッグ部分は、生理学的ｐＨである７．５に近いｐＫａを有する三級アミンを含む。７．５の１単位以内にｐＫａを有するあらゆるアミンが、この目的のための好適な選択肢のアミンである。アミンは、モルホリノ基のアミンにより与えられ得る。６．５から８．５のこのｐＫａ範囲により、かなりな濃度の基本的な中性（ｂａｓｉｃ  ｎｅｕｔｒａｌ）アミンが弱アルカリ性の小腸に存在することができる。基本的な中性形態のアミンプロドラッグは親油性であり、小腸の壁を通って血液中に吸収される。血流への吸収の後、プロドラッグ部分は、血清に天然に存在するエステラーゼにより切断され、活性化合物を放出する。
【００６５】
Ｒの例には、非限定的に下記がある：
【化２４】
2018188481.tif 000025
【化２５】
2018188481.tif 000026
【００６６】
別の実施形態では、Ｒは下記の表に示す通りである。
【００６７】
【表１】
2018188481.tif 000027
【００６８】
そのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
【００６９】
別の態様では、Ｒは、
【化２６】
2018188481.tif 000028
（式中、Ｒ36は低級アルキル（例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル）である）
である。
【００７０】
さらに別の態様では、Ｒは、
【化２７】
2018188481.tif 000029
（式中、Ｘ1、Ｙ1及びＸ2は本明細書に定義する通りである）
である。
【００７１】
一実施形態において、Ｘ1は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ37からなる群から選択され、式中、Ｒ37は、水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｙ1は、−Ｃ（Ｒ38）2又は糖部分であり、式中、各Ｒ38は、独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若
しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり；
Ｘ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アル
キルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ＰＥＧ部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、ＰＥＧカルボン酸、及び−Ｕ−Ｖからなる群から選択され、式中、
Ｕは、Ｏ又はＳであり；且つ
Ｖは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ（Ｗ2）Ｘ3、ＰＯ（Ｘ3）2、及びＳＯ2Ｘ3から
なる群から選択され；
式中、Ｗ2は、Ｏ又はＮＲ39であり、
式中、Ｒ39は、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり；且つ
各Ｘ3は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ40）ＣＨ2Ｘ4Ｒ40であり、
式中：
Ｘ4は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ2からなる群から選択され；且つ
各Ｒ40は、独立に、Ｃ10〜Ｃ22アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン、又
はＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキレンである。
【００７２】
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、−ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、以下のＹ1基を利用する：ＣＨ2、ＣＨＭｅ、ＣＨ（イソプロピル）、ＣＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｅｔ）2、Ｃ（イソプロピル）2、及びＣ（プロピル）2。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、以下のＸ2基を利用する：
【化２８】
2018188481.tif 000030
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソプロピル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＭｅ2、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
）−ＮＨＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ41）
−ＣＯ2Ｅｔ（式中、Ｒ41は、必須アミノ酸に存在する側鎖基から選択される側鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロシクリル基である）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）2、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソプロピル）2、及び−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソブチル）2。各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ1〜Ｃ3アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００７５】
別の実施形態において、一実施形態において、Ｒは
【化２９】
2018188481.tif 000031
である（式中、
Ｘ3は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル
、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ42は、独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである）。
【００７６】
各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ1〜Ｃ3アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００７７】
一実施形態において、Ｒは
【化３０】
2018188481.tif 000032
である（式中、
各Ｘ3は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロ
アリール、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ2
−ＣＨ（ＯＲ40）ＣＨ2Ｘ4Ｒ40であり、
式中：
Ｘ4は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ2からなる群から選択され；且つ
各Ｒ40は、独立に、Ｃ10〜Ｃ22アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン、又はＣ1〜Ｃ8ヘテロアルキレンであり；且つ
Ｒ42は、独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである）。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ42は、独立に、水素、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜
Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり；且つ、各Ｘ3は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリール
、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、又はＣ1
〜Ｃ6アルキルチオである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
【化３１】
2018188481.tif 000033
【化３２】
2018188481.tif 000034
（式中、上記実施例では、Ｒ43はＣ10〜Ｃ22アルキル又はアルキレンであり、Ｒ44はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ45は天然αアミノ酸中に存在する側鎖アルキル基を表す）
【化３３】
2018188481.tif 000035
（式中、Ｒ46は（ＣＨ2）nであり、ｆ＝２〜４であり、ＣＯ−Ｒ47−ＮＨ2はアミノアシ
ル基を表す）；又は
【化３４】
2018188481.tif 000036
（式中、Ｒ46は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝２〜４であり、Ｒ47は（ＣＨ2）nであり、ｎ＝１〜３であり、Ｒ49はＯ又はＮＭｅである）。
【００８０】
一実施形態では、Ｒは、
【化３５】
2018188481.tif 000037
である。
【００８１】
一態様において、Ｒは、−Ｃ（Ｒ200Ｒ201）Ｏ（Ｒ202Ｒ203）Ｐ（Ｏ）ＯＲ204ＮＲ205Ｒ206であり、式中、各Ｒ200、Ｒ201、Ｒ202、Ｒ203、Ｒ204、Ｒ205、及びＲ206は、独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6〜
Ｃ10アリール、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロアリールであり、式中、各アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で置換されている。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ（Ｒ201）ＯＣＨ2Ｐ（Ｏ）ＯＲ204ＮＨＲ206であり、式中、Ｒ201はＣ1〜Ｃ8アルキルであり、Ｒ204は、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ206は−ＣＨＲ207Ｃ（Ｏ）ＯＲ208であり、式
中、Ｒ207は、天然のアミノ酸側鎖及びそのＣＯ2Ｈエステルからなる群から選択され、Ｒ208はＣ1〜Ｃ8アルキルである。一実施形態において、Ｒ206は、１〜３つの、ＣＯ2Ｈ、
ＳＨ、ＮＨ2、Ｃ6〜Ｃ10アリール、及びＣ2〜Ｃ10ヘテロアリールにより任意選択で置換
されているＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【００８３】
幾つかの実施形態では、Ｒは、
【化３６】
2018188481.tif 000038
である。
【００８４】
一実施形態では、Ｒは、
【化３７】
2018188481.tif 000039
である（式中、Ｙ1は−Ｃ（Ｒ38）2であり、式中、各Ｒ38は、独立に、水素、又はＣ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、若しくはＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである）。
【００８５】
種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分及び本発明の化合物の製造に利用又は適合可能なそれに関する合成方法は、米国特許第６，６０８，０７６号明細書；同第６，３９５，２６６号明細書；同第６，１９４，５８０号明細書；同第６，１５３，６５５号明細書；同第６，１２７，３５５号明細書；同第６，１１１，１０７号明細書；同第５，９６５，５６６号明細書；同第５，８８０，１３１号明細書；同第５，８４０，９００号明細書；同第６，０１１，０４２号明細書及び同第５，６８１，５６７号明細書に記載されている。
【００８６】
一実施形態において、Ｒは
【化３８】
2018188481.tif 000040
である（式中、
Ｒ50は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｒ51は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｗは、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｗ1であり；
式中、Ｗ1は、生理学的ｐＨで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されている
Ｃ1〜Ｃ8アルキル基であり、
前記部分は、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ52）（ＯＨ）、−ＯＰ（Ｏ
）（ＯＲ52）（ＯＨ）、及びＯＳＯ3Ｈからなる群から選択され、
式中、Ｒ52は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜Ｃ10アリール、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである）。
【００８７】
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、１つ以上の、好ましくは１〜３つのＣ1
−Ｃ3アルキル、−ＯＨ、アミノ及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されて
いる。
【００８８】
一実施形態において、Ｒは
【化３９】
2018188481.tif 000041
である（式中、Ｒ53は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである）。
【００８９】
別の態様において、ＲはＳＯ3Ｈである。
【００９０】
別の態様において、Ｒは、切断可能なリンカーであり、式中、用語「切断可能なリンカー」は、インビボで短い半減期を有するリンカーを指す。化合物中のリンカーＺが分解すると、活性化合物が放出されたり、発生したりする。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１０時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーの半減期は、１から１５分である。一実施形態において、切断可能なリンカーは、構造：Ｃ*−Ｃ（＝
Ｘ*）Ｘ*−Ｃ*（式中、Ｃ*は置換又は非置換のメチレン基であり、Ｘ*はＳ又はＯである
）と少なくとも１つの結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ*−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ*結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ*−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｃ*結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ*−Ｃ*−ＳＯ2−Ｎ*−結合を有する（式中、Ｎ*は、−ＮＨ−又はＣ1〜Ｃ6アルキルアミノである）。一実施形態にお
いて、切断可能なリンカーは、エステラーゼ酵素により加水分解される。
【００９１】
一実施形態において、リンカーは、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅの米国特許公開第２００２／０１４７１３８号明細書；ＰＣＴ出願第ＵＳ０５／０８１６１号明細書及び国際公開第２００４／０８７０７５号パンフレットに開示されるものなど、自壊性リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ  ｌｉｎｋｅｒ）である。別の実施形態において、リンカーは、酵素の基質である。全般的には、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５３−１０２を参照されたい。
【００９２】
医薬組成物
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【００９３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【００９４】
そのような組成物は、様々な投与経路用に製剤できる。経口送達に好適な組成物が恐らく最も頻繁に使用されるであろうが、利用可能な他の経路には、経皮、静脈内、動脈内、肺、直腸、鼻腔内、膣内、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、頭蓋内、及び皮下経路がある。本明細書に記載される化合物のいずれかの投与に好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、エアゾール剤、坐剤、非経口薬品、並びに懸濁剤、液剤、及び乳剤を含む経口液剤がある。持続放出剤形も、例えば、経皮パッチ形態で使用できる。剤形は全て、当技術分野において標準的である方法を利用して調製できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ａ．Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．１９８０を参照されたい）。
【００９５】
薬学的に許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、どのような固体、液体、半固体でもよく、エアゾール組成物の場合、一般的に当業者に利用可能である気体の賦形剤でもよい。本発明による医薬組成物は、当技術分野に公知である方法を利用して従来の手段により調製される。
【００９６】
本明細書に開示される組成物は、医薬調製物に通常利用されるビヒクル及び賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性溶媒、油類、パラフィン誘導体、グリコールなどのいずれとも一緒に利用できる。着色剤及び着香剤を、調製物に、特に経口投与用の調製物に加えることもできる。液剤は、水、又はエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステルなどの生理学的に適合する有機溶媒を使用して調製できる。
【００９７】
固体の医薬賦形剤には、スターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び、石油系、動物系、植物系、又は合成の油を含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択できる。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、α−トコフェロール、アラビアゴム、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に提供される化合物を含む、薬物デポ（ｄｒｕｇ  ｄｅｐｏｔｓ）又はパッチなどの持続放出製剤を提供する。別の実施形態において、パッチは、α−トコフェロールが存在する状態で、アラビアゴム又はヒドロキ
シプロピルセルロースを別々に、又は組み合わせてさらに含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、１０，０００から１００，０００の平均ＭＷを有する。より好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、５，０００から５０，０００の平均ＭＷを有する。
【００９９】
本発明の化合物及び医薬組成物は、単独でも、他の化合物との組み合わせでも使用できる。他の薬剤と共に投与される場合、共投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者において明らかであるようなどのような方法でもよい。そのため、共投与は、単一の医薬組成物、同じ剤形、又は同じ投与経路ですら、本発明の化合物と他の薬剤の両方の投与に利用されることを必要とせず、２つの薬剤が正確に同時に投与されることも必要でない。しかし、共投与は、最も簡便には、同じ剤形及び同じ投与経路により、実質的に同時に達成されるであろう。明らかに、そのような投与は、本発明による新規な医薬組成物において両有効成分を同時に送達することにより、最も好都合に進行する。
【０１００】
治療の方法
本発明の態様において、組織及び／又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０１】
本発明の態様において、被験者におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０２】
本発明の態様において、酸素欠乏に関連する病態を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０３】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１０４】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１０５】
合成方法
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、1Ｈ−ＮＭＲなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期
間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知である種々の方法により精製される。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物を合成する、例示的で非限定的な方法が、以下に概略的に示される。以下のスキームにおいて、
【化４０】
2018188481.tif 000042
は、前述の環Ａ、環Ｂ、及び環Ｃを指す。
Ａ5とＢ5は、独立に、ＮＲ70、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＢｏＣ、ＣＨ2、ＣＨＲ70、Ｃ（
Ｒ70）2であるが、但し、Ａ5又はＢ5の一方だけが存在する場合、Ａ5又はＢ5はＣＨ2、ＣＨＲ70、Ｃ（Ｒ70）2ではなく、Ａ5とＢ5の両方が環に存在する場合、これらの両方が同
時にＣＨ2、ＣＨＲ70、Ｃ（Ｒ70）2にはならず；
式中、Ｒ70はＣ1〜Ｃ6アルキルであるか、又は本明細書に定義されるＲ14と同様に定義され；
Ｘ及びＸ5は脱離基を表し、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩから独立に選択され；
Ｒ71はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ72はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
前述の構造中に既に使用された変数がこれらのスキームに使用されている場合、文脈から、変数の意味は明白である。
【０１０７】
一般的合成スキーム
【化４１】
2018188481.tif 000043
構造３４の化合物は、全般的な合成スキーム１により合成できる。カルボン酸誘導体３１の還元は、ヒドロキシメチル（ｈｙｄｒｘｏｙｍｅｔｈｙｌ）アナログ３２を与えるが、これは、銅触媒によるＮ−アリール化反応により（ＣｕＩ、Ａｒ−Ｉ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン及びリン酸カリウムなどの塩基、熱）Ｎ誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｔｉｚｅｄ）されて、重要なヒドロキシメチル中間体３２を与えることができる。３２をフェノールアルデヒド３３とカップリングすると、トリフェニルホスフィン又はポリマー担持トリフェニルホスフィンのいずれかを使用する典型的な光延条件により、所望のアルデヒドアナログ３４を与える。
【０１０８】
全般的な方法工程１−カルボン酸誘導体１のメチルアルコール２への還元：カルボン酸１（１〜１０ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（２〜１０ｍＬ）中の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（１．５当量）を加えた。室温で１〜１２時間撹拌した後、濃縮して溶媒を全
て除き、高真空下で乾燥させると対応するメチル又はエチルエステルを与えた。エステルをＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（５〜３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃のＮａＢＨ4（
１〜４当量）を加え、混合物を室温に温め、さらに１〜２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、対応するヒドロキシメチレン化合物３２を与えた。
【０１０９】
全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１ａから１ｂへ）：カルボキシラート３１ａ（
Ｒ1＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンア
ナログ３１ｂ（Ｒ1＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボ
キシラート３１ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ2ＣＯ3などの塩基（１〜１．２当量）を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を、室温で、４０から１１５℃に加熱して、０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ4Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７
に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した、反応に適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１１０】
全般的な方法工程３−３２ａから３２ｃへの銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物３２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジオール（１．３当量）とＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ3ＰＯ4（１．３当量）を加え、次いで脱気して８８℃で６〜２４時間加熱した。或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物３２ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ3ＰＯ4（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。
【０１１１】
両手順の後処理：反応混合物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するとＮ−アリール／ヘテロアリール化合物３２ｃを与えた。
【０１１２】
全般的方法Ｃ−光延条件。置換されたメチレンアルコール（３４）（０．８から１．２当量）と（ポリマー担持）ＰＰｈ3（１〜１．５当量）とのヒドロキシル（ヘテロ）アリ
ールアルデヒド誘導体（３３）（０．１〜２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴で０℃に冷却し、ＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）のＴＨＦ溶液又はトルエン溶液を１〜２０分間かけて滴下した。氷冷浴を９０分で終了し、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を１０分間撹拌し、続いてシリカパッドで濾過した。シリカを酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０１１３】
【化４２】
2018188481.tif 000044
置換メチレンアルコール（１）とヒドロキシルアリールアルデヒド誘導体（３ａ）とからアリールオキシエーテルアナログ（４ａ）を製造するための一般的方法Ａ。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ）（０．１〜２ｍｍｏｌ）を置換メチレンアルコール（１）（０．８〜１．２当量）及びＰＰｈ3（１〜１．５当量）と無水ＴＨＦ
（１〜１０ｍＬ）中で混合した混合物を、窒素下で完全に溶解するまで撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を、シリカのパッドに通して濾過した。シリカを酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１４】
置換ハロゲン化メチレン（２）とヒドロキシルアリールアルデヒド誘導体（３ａ）とからアリールオキシエーテルアナログ（４ａ）を製造するための一般的方法Ｂ。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）と、置換塩化メチレン又は置換臭化メチレン（２）（１当量）と、Ｋ2ＣＯ3（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ4ＮＩを添加してもよい）とをＤＭＦ又はアセトニトリル（１
〜１０ｍＬ）中で混合した混合物を窒素雰囲気下、室温で又は１２０℃まで加熱して０．５〜８時間撹拌した。ワークアップＡでは、反応混合物に水を添加し、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄した後、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ワークアップＢでは（沈殿しなかった生成物の場合）、希ＨＣｌ又はＮＨ4Ｃ
ｌ水溶液を０℃で添加して、ｐＨを約７に調節し、反応混合物を酢酸エチル又はジクロロメタンと塩化ナトリウム水溶液との間で分配し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得、それを自動シリカゲルカラムクロマトグラフィーで適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン類）を用いて精製した。
【０１１５】
置換された塩化メチレン（２ａ）を調製する全般的方法Ｃ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ2を（
２当量から５当量）０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から６時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで撹拌した。反応混合物を、ロータバ
ップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン（２）を、通常灰白色固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、１ＮのＮａ2ＣＯ3水溶液を加えると、ｐＨがおよそ８の溶液が生じる。混合物をＤＣＭ（３×１０〜５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の置換された塩化メチレン（２ａ）になり、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）。
【０１１６】
置換された臭化メチレン（２ｂ）を調製する全般的方法Ｄ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ3ＰＢｒ2（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から２時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで撹拌した。反応混合物をロータバップで濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、純粋な臭化物２ｂを与えた。
【０１１７】
【化４３】
2018188481.tif 000045
複素環式メチレン誘導体９、１０、１２及び１３を製造するための一般的方法Ｅ。複素環式ケトンアナログ５とクロロギ酸エステル又は炭酸ジアルキルとの縮合により、（複素）環式β−ケトンエステル６を得る（工程１）。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下、トリフレート化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）で処理することにより、ケトンエステル６をトリフレート中間体７に変換する（工程２）。トリフレート７とボロン酸又はボロン酸エステルとの鈴木カップリングを行うことにより、ヘテロシクロヘキセンカルボン酸エステル８を得る（工程３）。その後、ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬでエステル基を還元し、対応するアルコール９−ＯＨを得る（工程４）。アルコール９−ＯＨを塩化チオニル、Ｐｈ3ＰＢｒ2（若しくはＣＢｒ4−Ｐｈ3Ｐ若しくはＰＢｒ3）、又はア
ルキル／アリールスルホニルクロライドとさらに反応させて、対応する１０−Ｘ塩化物、
臭化物、又はスルホン酸エステルを生成する（工程５）。
【０１１８】
或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボン酸エステル８の二重結合をパラジウム触媒水素化条件下で還元し、シス−ヘテロシクロヘキサン１１−シスカルボン酸エステルを得る（工程６）。ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬで１１−シスのエステル基を還元し、シス−アルコールである１２−ＯＨ−シスを得る（工程８）。アルコール１２−ＯＨ−シスのその塩化物、臭化物、又はスルホン酸エステル（メシレート、トシレートなど）１３−Ｘ−シスへの変換は、塩化チオニル、又はＰｈ3ＰＢｒ2、又は塩化スルホニル（塩化メシル又は塩化トシルなど）と反応させることにより達成することができる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボン酸エステル１１−シスはまた、アルコキシド（例えば、エトキシド）アルコール溶液で処理することにより、熱力学的により安定なトランス−異性体である１１−トランスに異性化することもできる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハロゲン化物への変換は、対応するシス−異性体に関するものと類似の工程８及び工程９の条件を適用することにより達成される。
【０１１９】
【化４４】
2018188481.tif 000046
一般的方法Ａ又はＢにより（複素）環式メチレン誘導体９、１０、１２及び１３とヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とをカップリングさせ、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ｃ及び４ｄ）を得る。
【０１２０】
【化４５】
2018188481.tif 000047
複素環式メチレン誘導体１８、１９、２０及び２１を製造するための一般的方法Ｆスキーム２。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下、トリフレート化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）で処理することにより、ケトンエステル１４をトリフレート中間体１５に変換する（工程１）。トリフレート１５とボロン酸又はボロン酸エステルとの鈴木カップリングを行うことにより、ヘテロシクロカルボキシレート１６を得る（工程２）。その後、ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬでエステル基を還元し、対応するアルコール１８を得る（工程３）。アルコール１８を塩化チオニル、Ｐｈ3ＰＢｒ2（若しくはＣＢｒ4
−Ｐｈ3Ｐ若しくはＰＢｒ3）、又はアルキル／アリールスルホニルクロライドとさらに反応させて、対応する１９塩化物、臭化物、又はスルホン酸エステルを生成する（工程４）。
【０１２１】
或いは、１６の二重結合をパラジウム触媒水素化条件下で還元し、飽和複素環式アナログ１７を得る（工程５）。ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬで１７のエステル基を還元し、アルコール２０を得る（工程７）。アルコール２０の、その塩化物、臭化物、又はスルホン酸エステル（メシレート、トシレートなど）２１への変換は、塩化チオニル、又はＰｈ3ＰＢｒ2、又は塩化スルホニル（塩化メシル又は塩化トシルなど）と反応させることにより達成することができる（工程８）。
【０１２２】
一般的方法Ａ又はＢにより（複素）環式メチレン誘導体１８、１９、２０及び２１をヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とカップリングさせ、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールオキシエーテルアナログ（４ｅ及び４ｆ）を得る。
【０１２３】
キラルピロリジンメチレン誘導体２５及び２６は、本明細書に記載の一連の反応により製造することができる。ピロリジンエステル２４は、アルケン２２を、ホルムアルデヒドとアミノ酸アルケンとからｉｎ  ｓｉｔｕで生成したアゾメチンイリド２３と１，３−双極付加環化することにより生成する（工程１）。その後のエステルのアルコール２４への還元、及びさらなる変換２５は、本明細書に記載の類似の方法により達成される。キラル
オキサゾリジノン誘導体２２ａなどのキラル補助基を使用する場合、光学活性ピロリジン誘導体２５及び２６も得ることができる。一般的方法Ａ又はＢにより２５及び２６とヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とをカップリングさせ、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールオキシエーテルアナログ（４）を得る。
【化４６】
2018188481.tif 000048
【０１２４】
本明細書に記載のテトラヒドロチオフェン類（即ち、２０及び２１、Ａ5＝Ｓ）の一般
的合成とは別に、この種のアナログの異なる合成方法も記載する。
【化４７】
2018188481.tif 000049
【０１２５】
Ｃ−Ｎ結合を有する他の複素環式アナログ（化合物５）は、ブッフバルト／ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ）アミノ化条件を適用することにより合成される。環状アミン（１）の多くは市販されている（例えば、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、及び１ｅ）。
【化４８】
2018188481.tif 000050
【０１２６】
式−ＣＯＮＨＲ95及び−ＣＯＮＨＯＲ95の保護アミドは、当業者に既知の方法により対応するアミドに変換する、例えば、加水分解することができる。
【０１２７】
プロドラッグの合成
エステルプロドラッグの合成は、第三級アミンを有する遊離カルボン酸から開始する。非プロトン性溶媒中でエステルを生成するために遊離酸を活性化させた後、遊離アルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性塩基の存在下で反応させて、エステルプロドラッグを得る。カルボン酸の活性化条件には、非プロトン性溶媒中で塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用し、必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドを用いて酸塩化物を生成した後、蒸発させることが含まれる。非プロトン性溶媒の例としては、塩化メチレン、及びテトラヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。或いは、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等（Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６３７３−６３７６参照）の試薬を用いてｉｎ  ｓｉｔｕで活性化を行った後、遊離アルコールと反応させることができる。弱酸性水溶液に対して酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し；続いて塩基性になるように酸性水相を塩基処理し；続いて、有機溶媒、例えば、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出し；有機溶媒層を蒸発させ；エタノールなどの溶媒から再結晶することにより、エステル生成物の単離に影響を行うことができる。必要に応じて、溶媒をＨＣｌ又は酢酸などの酸で酸性化させて、その薬学的に許容される塩を得ることができる。或いは、粗反応を、プロトン化した形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通液し、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水で溶出した後；蒸発させることができる。
【０１２８】
２−（Ｎ−モルホリノ）プロピオン酸、及びＮ，Ｎ−ジメチル−β−アニリン等の第三級アミンを有する好適な遊離酸は市販されている。市販されていない酸は、文献の標準的な方法で直接的に合成することができる。
【０１２９】
カーボネートプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグは、同様に製造することができる。例えば、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤を用いてアミノア
ルコール及びジアミンを活性化し、活性化されたカーボネートを得ることができ、それを本明細書で使用するアルコール及び／又は本明細書で使用する化合物のフェノール性ヒドロキシ基と反応させて、カーボネートプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグを得ることができる。
【０１３０】
本発明の化合物の製造に使用又は適応することができる、それらに関連する様々な保護基及び合成方法は、参考文献、Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ
Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｊｕｎｅ  ２００３，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，４１９−５３４及びＢｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．２００３，４：４６１−８５から適応することができる。
【０１３１】
参考文献、Ｓｏｂｏｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：４０１−４１０の方法を適応することによる、アシルオキシメチル型のプロドラッグの合成方法を本明細書で提供する。
【化４９】
2018188481.tif 000051
Ｒ51はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【０１３２】
Ｍａｎｔｙｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：１８８−１９５の方法を適応することにより、ホスホノオキシメチル型のプロドラッグの合成方法を本明細書で提供する。
【化５０】
2018188481.tif 000052
【０１３３】
アルキルオキシメチル型のプロドラッグの合成方法を本明細書で提供する。
【化５１】
2018188481.tif 000053
Ｒ52は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ9ヘテロシクリル、Ｃ6〜
Ｃ10アリール、又はＣ3〜Ｃ9ヘテロアリールである。
【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は本発明の様々な実施形態を説明するために記載しており、決して本発明を限定しようとするものではない。本実施例は本明細書に記載の方法と共に、好ましい実施形態を現在代表するものであり、例示的であって、本発明の範囲を限定するものではない。その変更及び他の使用は特許請求の範囲によって定義される本発明の精神に包含され
、当業者はそれらを想到するであろう。
【０１３５】
以下の実施例並びに本願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語は、その一般的に受け入れられている意味を有する。
℃＝セルシウス度
ＲＴ＝室温
ｍｉｎ＝分
ｈ＝時間
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｅｑ＝当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｐｐｍ＝百万分率
ａｔｍ＝気圧
ＭＳ＝質量分析法
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｓａｔ．飽和
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｃ2Ｏ＝無水酢酸
Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＰＢｒ3＝三臭化リン
Ｐｈ3Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｈ3ＰＢｒ2＝トリフェニルホスフィンジブロミド
ＣＢｒ4テトラブロモメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＬＡＨ／ＬｉＡｌＨ4＝水素化アルミニウムリチウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｔｆ2Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック）無水物
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）、錯体
【０１３６】
２−ヒドロキシ−６−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造
【化５２】
2018188481.tif 000054
【０１３７】
工程１：エチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（１．０８ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、
次いでそれを室温に温め、室温で２時間撹拌し、溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、エチル５−（（（トリフルオロメチル）
スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートを粗生成物として与えた（２ｇ）。
【化５３】
2018188481.tif 000055
【０１３８】
工程２：エチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（工程１の粗製物）と１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び水（６ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3
（１．８５ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間脱気し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3及
びブラインで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製すると、エチル５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（８５０ｍｇ）を与えた。
【化５４】
2018188481.tif 000056
【０１３９】
工程３：エチル５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ
）を−２０℃で加え、反応物を−２０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし
、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から２０：８０）により精製すると、（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５００ｍｇ）を与えた。
【化５５】
2018188481.tif 000057
【０１４０】
工程４：（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（６３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌後、それをＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラ
インで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製すると、５−（４−（ブロモメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３６０ｍｇ）を与えた。
【化５６】
2018188481.tif 000058
【０１４１】
工程５：５−（４−（ブロモメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製すると、２−ヒドロキシ−６−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）１１．８９（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．５
３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０１４２】
２−［［１−アセチル−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］メトキシ］−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
【化５７】
2018188481.tif 000059
工程１：（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に０℃で、Ｅｔ3Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、及
びＡｃ2Ｏ（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液を添加し、
１５分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離して
、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、１−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オンを粗生成物として得た。
【０１４３】
【化５８】
2018188481.tif 000060
工程２：１−（４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ2（０．５８ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌し
た後、混合物を高真空下で濃縮及び乾燥し、１−（４−（クロロメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オンを粗生成物（８０ｍｇ）として得た。
【０１４４】
【化５９】
2018188481.tif 000061
工程３：Ｋ2ＣＯ3（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、１−（４−（クロロメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で３時間加熱して室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗油状物を
得、それを分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出）で精製し、２−（（１−アセチル−５
−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＮＭＲは回転異性体の存在を示し、１組のシ
グナルだけ報告した）δ（ｐｐｍ）１１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４５】
２−ヒドロキシ−６−［［１−メチル−５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］メトキシ］ベンズアルデヒドの製造
【化６０】
2018188481.tif 000062
工程１：丸底フラスコ内の４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の固体に、ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液（３ｍＬ）を室温で添加し、１時間撹拌した後、混合物を高真空下で濃縮及び乾燥し、（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノールをＨＣｌ塩（１２０ｍｇ）として得た。
【０１４６】
【化６１】
2018188481.tif 000063
工程２：（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール塩酸塩のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ、続いてホルマリンを添加した。室温で１０分間撹拌した後、それにＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨを添加し、さらに３０分後、混合物を濃縮し、シリカゲルの短カラムに通液し、カラムをＭｅＯＨの１０％ＣＨＣｌ3溶液で洗浄した後、濾液を回収し、濃縮して粗生成物を
得、それをＥｔＯＡｃでさらに希釈し、濾過してトリエチルアミンＨＣｌ塩を除去し、濾液を再度濃縮して（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）を得た。
【０１４７】
【化６２】
2018188481.tif 000064
工程３：（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ2（０．７６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ
）を室温で添加した後、室温で３０分間撹拌し、混合物を濃縮してトルエンで希釈し、高真空下で濃縮、乾燥し、４−（クロロメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを粗生成物として得た。
【０１４８】
【化６３】
2018188481.tif 000065
工程４：Ｋ2ＣＯ3（２３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、４−（クロロメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、粗油状物を得、それをカラ
ム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６５：３５、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製し、２−ヒドロキシ−６−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（４４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）
１１．８９（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５６．３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４９】
以下の例示的Ａ環中間体及びＢ環中間体も本発明の化合物に組み込むことができる。
【化６４】
2018188481.tif 000066
の製造：
【０１５０】
【化６５】
2018188481.tif 000067
工程１：３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（２．０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｍｌ、８．８４ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（１．３６ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃
で添加した後、室温に昇温させ、溶液を室温で１．５時間撹拌し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して
５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチルを得、それを精製することなく、次の工程に使用した。
【０１５１】
【化６６】
2018188481.tif 000068
工程２：３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル（１．４９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．５７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2
（０．２７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．１８ｇ、１１．１０）の水（３ｍｌ）溶液を添加し、混合物をＮ2で５分間脱気し、１００℃で１５時間加熱し、
室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3及び飽和食塩水で洗
浄し、有機層を合わせて乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、所望の生成物８３０ｍｇ（６２％）を得た。
【０１５２】
【化６７】
2018188481.tif 000069
工程３：５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル（４５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１Ｍ  ＴＨＦ溶液
、１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応を−２０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗油状物を得、それをカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜４０：６０）で精製して、４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、９１％）を得た。
【０１５３】
【化６８】
2018188481.tif 000070
工程４：４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン臭素付加物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムで精製し、４−（ブロモメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ）を得た。
【０１５４】
２−ヒドロキシ−６−［［シス−３−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）オキサン−４−イル］メトキシ］ベンズアルデヒドの製造
【化６９】
2018188481.tif 000071
工程１：５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した後、それにＨ2（１ａｔｍ）を吹き込
み、室温で３日間撹拌した。質量分析は約５０％の変換を示す。次いで、混合物にＮＨ4
ＣＯ2Ｈ（２００ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液及び追加のＰｄ／Ｃを添加し、混合物を７５
℃で１．５時間さらに加熱し、室温に冷却した後、反応をＥｔＯＨで希釈し、ｐｄ／Ｃを濾去し、濾液を濃縮して粗油状物を得、それをＣＨＣｌ３で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡ
ｃ＝６５：３５）で精製し、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（±）エチル（７０ｍｇ）を得た。
【０１５５】
【化７０】
2018188481.tif 000072
工程２：３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（±）（３Ｓ，４Ｒ）−エチル（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に−１５℃で、ＬｉＡｌＨ4の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．３
４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。３０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濃縮し
て（±）（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを粗生成物（６０ｍｇ）として得た。
【０１５６】
【化７１】
2018188481.tif 000073
工程３：（±）（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．０
９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）で精製して、不純物を含む生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏで溶出）でさらに精製し、（±）２−ヒドロキ
シ−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）１１．９０（ｓ，１Ｈ），１
０．３６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４．３［Ｍ＋Ｈ］+．
【０１５７】
工程５：４−（ブロモメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と
【化７２】
2018188481.tif 000074
１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製する。
【０１５８】
ＧＢＴ９０２
【化７３】
2018188481.tif 000075
ＧＢＴ９０２−  （±）２−ヒドロキシ−６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（±）（３Ｓ，４Ｒ）−エチルから出発し、３工程で合成した。
【化７４】
2018188481.tif 000076
【０１５９】
工程１：丸底フラスコ内のＥｔＯＨ（２ｍＬ）にＮａＨ（鉱油中６５％、６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後、混合物に３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（±）（３Ｓ，４Ｒ）−エチル（２９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈して有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エチル１９０ｍｇを得た。
【０１６０】
工程２：３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓ）−エチル（１９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に−２０℃で、ＬｉＡｌＨ4（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．８９ｍＬ、
０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で１５分間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ
でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを粗生成物（１６０ｍｇ）として得た。
【０１６１】
工程３：（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、それを０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．２０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜６５：３５〜５５：４５）で精製して（±）２−ヒドロキシ−６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド１０４ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｄ
，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１
（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，３Ｈ）．Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値：３４５．３．
【０１６２】
ＧＢＴ９０６
【化７５】
2018188481.tif 000077
ＧＢＴ９０６−  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造。化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール及び５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールから、スキーム１、反応工程３及び４により製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．６，６．６，５．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝９．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ3のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値：３３０．３．
【０１６３】
ＧＢＴ９１８
【化７６】
2018188481.tif 000078
ＧＢＴ９１８−  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造。化
合物は、（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメタノール塩酸塩及び５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールからスキーム１、反応工程３及び４により製造した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．８８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４  （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｑ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１５．４，１１．８，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値：３４４．４．
【０１６４】
ＧＢＴ９１９
【化７７】
2018188481.tif 000079
ＧＢＴ９１９−  ２−ヒドロキシ−６−（（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、スキーム２により５工程で、４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチルから出発し、反応工程１、２、３、４及び方法Ｂを使用して合成した。
【化７８】
2018188481.tif 000080
【０１６５】
工程１：４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（１．１３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）及びＴｆ2Ｏ（１．２０ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した後、それを
室温に昇温させ、１５時間さらに撹拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチルを粗生成物として得、それを精製することなく、次の工程に使用した（２．３ｇ）。
【０１６６】
工程２：４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（２．３ｇ）と（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（１．０９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（２．２７ｇ、２１．４
５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を脱気し、１００℃で１５時間加熱し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（１．１ｇ）を得た。
【０１６７】
工程３：４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（１４６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−２０℃で、ＬｉＡｌＨ4の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。２
０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で
抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して（４−（２−メトキシピリジ
ン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メタノールを粗生成物（１２０ｍｇ）として得、それを精製することなく次の工程に使用した。
【０１６８】
工程４：（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3Ｂｒ2（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（４−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−メトキシピリジン（６２ｍｇ）を得た。
【０１６９】
方法Ｂ：３−（４−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−２−メトキシピリジン（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ヒドロキシ−６−（（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（４７ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）
δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄｑ，Ｊ＝４．９，２．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５のＭＳ（Ｍ−Ｈ）実測値：３２６．２．
【０１７０】
ＧＢＴ９２８
【化７９】
2018188481.tif 000081
ＧＢＴ９２８−  ２−ヒドロキシ−６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、スキーム２により３工程で、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチルから出発し、反応工程５、６及び方法Ａを用いて合成した。
【０１７１】
【化８０】
2018188481.tif 000082
工程５：４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、Ｈ2（１ａｔｍ）を吹き込んだ。２４時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃを濾
去し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（±）エチル（１４０ｍｇ）及び（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（±）エチル（１００ｍｇ）を得た。
【０１７２】
工程６：４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓ）−エチル（１４０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4のＴ
ＨＦ溶液を−２０℃で添加し、３０分後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを粗油状物として１２０ｍｇ得た。
【０１７３】
方法Ａ：（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシ
ベンズアルデヒド（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ
）を室温で添加し、１時間撹拌した後、それを濃縮して、粗油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣで精製して２−ヒドロキシ−６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド６ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）
δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｑ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９０−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｑｔ，Ｊ＝７．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５のＭＳ実測値：３３０．３．
【０１７４】
ＧＢＴ９２９
【化８１】
2018188481.tif 000083
ＧＢＴ９２９−  ２−ヒドロキシ−６−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、スキーム２により４工程で、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチルから出発し、反応工程２、３、４及び方法Ｂを用いて合成した。
【化８２】
2018188481.tif 000084
【０１７５】
工程２：４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（２．７６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．２４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（３．０２ｇ、
２８．５０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を脱気して１００℃で１５時間加熱し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（９００ｍｇ）を得た。
【０１７６】
工程３：４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に−２０℃で、ＬｉＡｌＨ4（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した
。２０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機
層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して（４−（１−イソプ
ロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メタノールを粗生成物（２１０ｍｇ）として得た。
【０１７７】
工程４：（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メタノール（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3Ｂｒ2（４２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２０分間撹拌した後、それをＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して５−（４−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ）を得た。
【０１７８】
方法Ｂ：５−（４−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製し、２−ヒドロキシ−６−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１０１ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム
−ｄ）δ１１．９３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝４．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４１（ｍ，６Ｈ）．Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ4のＭＳ実測値：３２９．３．
【０１７９】
ＧＢＴ９３２
【化８３】
2018188481.tif 000085
ＧＢＴ９３２−  ２−ヒドロキシ−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、２工程で、４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓ）−エチルから出発し、反応工程６及び方法Ａを用いて合成した。
【０１８０】
工程６：４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓ）−エチル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を−２０℃で添
加し、３０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、
有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して（（３Ｓ，４Ｓ
）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを粗油状物として８０ｍｇ得た。
【０１８１】
方法Ａ：（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3
（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１２ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した後、それを濃縮して粗油状物を得、それをカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ヒドロキシ−６−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド２０ｍｇを得た。1Η  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９３（ｄ，Ｊ＝０
．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．１３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ18Ｈ19ＮＯ5のＭＳ実測値：３３０．３．
【０１８２】
ＧＢＴ９４７
【化８４】
2018188481.tif 000086
ＧＢＴ９４７−  ２−ヒドロキシ−６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、スキーム２により３工程で、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチルから出発して、反応工程５、６及び方法Ａを用いて合成した。
【０１８３】
【化８５】
2018188481.tif 000087
工程５：４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（３２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）
溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加した後、それにＨ2（１ａｔｍ）を吹き込み、次
いで室温で３時間撹拌し、Ｈ2バルーンを取り外し、混合物にＮＨ4ＣＯ2Ｈの水（１ｍＬ
）溶液を添加し、７５℃で３時間加熱し、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈して、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗油状物を得、それをカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝６０：
４０）で精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸エチル（２１６ｍｇ）を得た。
【０１８４】
工程６：（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メタノール（２１６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に−２０℃で、ＬｉＡｌＨ4（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ
）を添加した。２０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯ
Ａｃで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールを粗油状物（１８０ｍｇ）として得た。
【０１８５】
方法Ａ；（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ3（３４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２５ｍＬ
、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、それを室温で１時間撹拌し、濃縮し、カラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）で精製して２−ヒドロキシ−６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド８２ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
クロロホルム−ｄ）δ１１．８８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．５１（ｄｑ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝５．４，３．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．６，７．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4のＭＳ実測値：３３１．３．
【０１８６】
ＧＢＴ９６６
【化８６】
2018188481.tif 000088
ＧＢＴ９６６−  ２−ヒドロキシ−６−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、オキサン−４−オンから出発して５工程で合成した。
【化８７】
2018188481.tif 000089
【０１８７】
工程１：２５０ｍＬ丸底フラスコに、オキサン−４−オン（５．０ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を入れた。この後、ＬＤＡ（ジイソプロピルアミン及びＢｕＬｉから新たに製造）（１．２０当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ（９．８ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を反応に−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度でさらに１５分間撹拌した。次いで、２−エトキシ−２−オキソアセトニトリル（５ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ、１．０１当量）を反応に−７８℃で滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した後、それを水５０ｍＬでクエンチした。得られた混合物を減圧濃縮した後、それをＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水８０ｍＬ×２及び飽和食塩水８０ｍＬ×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を溶離液として用いて、４−オキソオキサン−３−カルボン酸エチル１．８２ｇ（２１％）を無色油状物として得た。
【０１８８】
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル（５７０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）とＤＩＥＡ（２．５ｍＬ、５．００当量）とのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を入れた。Ｔｆ2Ｏ（
１．０ｍＬ、２．００当量）を反応に０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。次いで、水２０ｍＬを添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル４０ｍＬ×２で抽出し、合わせた有機層を水２０ｍＬ×３及び飽和食塩水２０ｍＬ×１で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：２５）を溶離液として用いて、４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル０．６７ｇ（６７％）を淡黄色油状物として得た。
【０１８９】
工程３：５０ｍＬ丸底フラスコに、４−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル（５４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１−（プロパン−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５４３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．３０当量）とを、トルエン（１５．０ｍＬ）と、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）（５．０ｍＬ）と、エタノール（５．０ｍＬ）との溶媒混合物に溶解した溶液を入れた。この後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍｇ、０．０８当量）を添加した。得
られた溶液をＮ2下、１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応を水１５ｍＬでクエンチ
した。得られた溶液を酢酸エチル３０ｍＬ×３で抽出した。合わせた有機層を水５０ｍＬ×２及び飽和食塩水５０ｍＬ×１で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５〜１：６）を溶離液として用いて、４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル３７２ｍｇ（７９％）を得た。
【０１９０】
工程４：５０ｍＬ丸底フラスコに、４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル（２３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を入れた。この後、ＬＡＨ（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５２当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル３０ｍＬ×３で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水２０ｍＬ×１及び飽和食塩水２０ｍＬ×１で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）を溶離液として用いて、［４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メタノール１２４ｍｇ（６３％）を無色油状物として得た。
【０１９１】
工程５：２５ｍＬ丸底フラスコに、［４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メタノール（１２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、ＰＰｈ3（２２０ｍｇ、０．８４ｍ
ｍｏｌ、１．５０当量）とのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れた。この後、ＤＩＡＤ（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間、及び室温でさらに１時間撹拌した。次いで、水１０ｍＬを添加することにより反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル２５ｍＬ×３で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水６０ｍＬ×２及び飽和食塩水４０ｍＬ×１で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：７）を溶離液として用いた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで、次の条件を用いてさらに精製した（分取ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ，５ｕｍ，１９*１５０ｍｍ，；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水とＭｅＣＮ（８分でＭｅＣＮを４
２．０％から５５．０％に増加、２分で９５．０％に増加、２分で４２．０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４＆２２０ｎｍ。これにより２−ヒドロキシ−６−（［４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メトキシ）ベンズアルデヒド６８ｍｇ（３６％）を淡黄色固体として得た。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，５Ｈ），３．９６  （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ：）３４３．２［Ｍ＋１］+
【０１９２】
ＧＢＴ９９９
【化８８】
2018188481.tif 000090
ＧＢＴ９９９−  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造
化合物は、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン及び３−ヨード−２−メトキシピリジンから、スキーム１、反応工程３及び４により製造した。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），９．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１，０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔｄ，Ｊ＝８．５，４．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７６−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．５，８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，１Ｈ）．Ｃ18Ｈ18Ｎ2
Ｏ5のＭＳ実測値：３４３．３．
【０１９３】
ＧＢＴ１０００
【化８９】
2018188481.tif 000091
ＧＢＴ１０００−  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造。化合物は、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン及び５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールから、スキーム１、反応工程３及び４により製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９２（ｓ，１
Ｈ），１０．１３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．７，８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．９，６．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３
Ｈ）．Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ4のＭＳ実測値：３４４．３．
【０１９４】
ＧＢＴ１０４２
【化９０】
2018188481.tif 000092
ＧＢＴ１０４２−  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）モルホリン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造。化合物は、３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル及び３−ヨード−２−メトキシピリジンから、スキーム１、反応工程１、３及び４により製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．８８（ｓ，１
Ｈ），１０．２６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ4のＭＳ実測値：３４６．３．
【０１９５】
ＧＢＴ１０５９
【化９１】
2018188481.tif 000093
ＧＢＴ１０５９−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（５−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの製造。化合物は、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン及び３−ヨードピリジンから、スキーム１、反応工程３及び４により製造した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−
ｄ）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｑ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，
１０．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．９，４．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4のＭＳ実測値：３１３．３．
【０１９６】
ＧＢＴ１０６０
【化９２】
2018188481.tif 000094
ＧＢＴ１０６０−  ２−ヒドロキシ−６−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、スキーム２の変法により７工程で、４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルから出発して合成した。
【化９３】
2018188481.tif 000095
【０１９７】
工程１＆２：４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（１．４９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ）及びＴｆ2Ｏ（１．０８ｍＬ）を添加した後、それを室温に昇温
させ、さらに２時間撹拌し、混合物を追加のＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ3、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗トリフレートを得た。この粗トリフレートのジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．４２ｇ、０．５８ｍｍｏ
ｌ）、及びＮａ2ＣＯ3（１．２３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。１００℃で１５時間加熱した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（０．５９ｇ）を得た。
【０１９８】
工程３：４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（５９０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に−２０℃で、ＬｉＡｌＨ4の１Ｍ  ＴＨＦ溶
液（２．０３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、３−（ヒドロキシメチル）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粗生成物として得、それを精製することなく次の工程に使用した。
【０１９９】
工程４ａ＆４：（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（２ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＨＣＨＯ水溶液（０．２４ｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、それにＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ
（０．４１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５分後、それを濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノール（１７０ｍｇ）を得た。４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノールのＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した後、それを濃縮して５−（４−（クロロメチル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを粗ＨＣｌ塩（１４０ｍｇ）として得た。
【０２００】
方法Ｂ：５−（４−（クロロメチル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製して２−ヒドロキシ−６−（（４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（６ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．２６
（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）実測値：３４２．２．
【０２０１】
前述から、本発明の具体的実施形態を説明の目的で本明細書に記載してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更が可能であることが分かるであろう。
【０２０２】
本明細書全体を通して様々な特許出願及び公報を参照しているが、これらはそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。