(57)【要約】      （修正有）【課題】抗がん剤耐性を獲得したがんの抗がん剤耐性を解除する技術を提供する。【解決手段】オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗がん剤耐性の解除剤。インバースアゴニストが、式（１）で表される化合物である抗がん剤耐性の解除剤2018188387.tif 000021【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗がん剤耐性の解除剤。
【請求項２】
前記インバースアゴニストが、下記式（１）で表される化合物である、請求項１に記載の抗がん剤耐性の解除剤。
【化１】
2018188387.tif 000017
［式（１）中、Ｒ１は、いずれも置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル基、炭素数６〜１２のアリル基、炭素数６〜１２のヘテロアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数４〜７のアルケニル基、アリル基、炭素数１〜５のフラン−２−イルアルキル基、炭素数１〜５のチオフェン−２−イルアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルカノルオキシ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数７〜１３のアリールカルボニルオキシ基又は炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基を表し、Ｘは、下記式（２）
【化２】
2018188387.tif 000018
［式（２）中、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数７〜１３のアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（但し、ｍは０〜３の整数、Ｒ８は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｎは０〜３の整数、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表すか、又はＲ７は前記定義に同じでかつ、Ｒ５及びＲ６を結合して（１）炭素数３〜６のアルキレン基（但し、アルキレン部の水素はＲ１１（Ｒ１１は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルカノイル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつアルキレン基はベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）、若しくは（２）−Ｓ＝Ｔ−Ｕ＝Ｖ−（Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶは窒素原子若しくはＣＨ（但し、水素原子はＲ１２（Ｒ１２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）を表す。］又は下記式（３）
【化３】
2018188387.tif 000019
［式（３）中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、又はＲ１３及びＲ１４が一緒になってベンゾ基を表す。］又は下記式（４）
【化４】
2018188387.tif 000020
［式（４）中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義に同じである。］を表す。］
【請求項３】
前記Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基又は炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基である、請求項２に記載の抗がん剤耐性の解除剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗がん剤耐性の解除剤及び薬学的に許容される担体を含有する、抗がん剤耐性の解除用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗がん剤耐性の解除剤及び抗がん剤耐性の解除用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは重大な疾病の一つであり、現在においても、多くの製薬企業が新規抗がん剤の開発に取り組んでいる。しかしながら、抗がん剤を使用し続けるうちに抗がん剤に耐性を示すがんが出現する場合がある。この現象は抗がん剤耐性の獲得と呼ばれている。がんが抗がん剤耐性を獲得すると抗がん剤の効果が著しく減弱し治療の妨げになる。
【０００３】
ところで、オピオイド受容体とは、モルヒネ様物質（オピオイド）の作用発現に関与する細胞表面受容体タンパク質であり、少なくとも、μ、κ、δの３種のサブタイプが知られている。これらのうち、サブタイプδのオピオイド受容体（以下、「オピオイドδ受容体」という。）は、錐体外経路系に多く存在し、情動・神経伝達物質の制御や、依存に関与すると考えられている。オピオイドδ受容体のリガンドとしては、ナルトルインドール（ＮＴＩ）、ナルトリベン（ＮＴＢ）、７−ベンジリデンナルトレキソン（ＢＮＴＸ）等が知られている（例えば、非特許文献１〜３を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Portoghese P. S., et al., Application of the message-address concept in the design of highly potent and selective non-peptide delta opioid receptor antagonists, J. Med. Chem., 31(2), 281-282, 1988.
【非特許文献２】Sofuoglu M., et al., Differential antagonism of delta opioid agonists by naltrindole and its benzofuran analog (NTB) in mice: evidence for delta opioid receptor subtypes, J. Pharmacol. Exp. Ther., 257(2), 676-680, 1991.
【非特許文献３】Portoghese P. S., et al., A highly selective delta 1-opioid receptor antagonist: 7-benzylidenenaltrexone, Eur. J. Pharmacol., 218(1), 195-196, 1992.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述したように、がん治療において抗がん剤耐性は大きな問題となっている。しかしながら、がんの抗がん剤耐性を解決する確立された方法がないのが現状である。そこで、本発明は、抗がん剤耐性を獲得したがんの抗がん剤耐性を解除する技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下の態様を含む。
［１］オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、抗がん剤耐性の解除剤。
［２］前記インバースアゴニストが、下記式（１）で表される化合物である、［１］に記載の抗がん剤耐性の解除剤。
【化１】
2018188387.tif 000002
［式（１）中、Ｒ１は、いずれも置換されていてもよい、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル基、炭素数６〜１２のアリル基、炭素数６〜１２のヘテロアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数４〜７のアルケニル基、アリル基、炭素数１〜５のフラン−２−イルアルキル基、炭素数１〜５のチオフェン−２−イルアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のヘテロアリールアルキルカルボニル基、炭素数１〜６のアルケニルカルボニル基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜５のアルカノルオキシ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数７〜１３のアリールカルボニルオキシ基又は炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基を表し、Ｘは、下記式（２）
【化２】
2018188387.tif 000003
［式（２）中、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数７〜１３のアラルキル基を表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８（但し、ｍは０〜３の整数、Ｒ８は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｎは０〜３の整数、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数４〜６のシクロアルキルアルキル基を表す。）を表すか、又はＲ７は前記定義に同じでかつ、Ｒ５及びＲ６を結合して（１）炭素数３〜６のアルキレン基（但し、アルキレン部の水素はＲ１１（Ｒ１１は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルカノイル基、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつアルキレン基はベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）、若しくは（２）−Ｓ＝Ｔ−Ｕ＝Ｖ−（Ｓ、Ｔ、Ｕ及びＶは窒素原子若しくはＣＨ（但し、水素原子はＲ１２（Ｒ１２はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、イソチオシアナト基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フェニル基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＣＯＮＲ９Ｒ１０若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０（但し、ｍ、ｎ、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前記定義に同じである。））で置換されていてもよく、かつベンゼン環の隣接する炭素に結合して環を形成する。）を表す。］又は下記式（３）
【化３】
2018188387.tif 000004
［式（３）中、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数１〜５のアルコキシ基を表すか、又はＲ１３及びＲ１４が一緒になってベンゾ基を表す。］又は下記式（４）
【化４】
2018188387.tif 000005
［式（４）中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記定義に同じである。］を表す。］
［３］前記Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基又は炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基である、［２］に記載の抗がん剤耐性の解除剤。
［４］［１］〜［３］のいずれかに記載の抗がん剤耐性の解除剤及び薬学的に許容される担体を含有する、抗がん剤耐性の解除用組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、抗がん剤耐性を獲得したがんの抗がん剤耐性を解除する技術を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実験例２において、化合物５及び段階希釈したドキソルビシン（Ｄｏｘ）の存在下でＭＣＦ−７細胞の生存率を測定した結果を示すグラフである。
【図２】実験例２において、化合物５及び段階希釈したドキソルビシン（Ｄｏｘ）の存在下でＭＣＦ−７ＡＤＲ細胞の生存率を測定した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
［抗がん剤耐性の解除剤］
１実施形態において、本発明は、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記塩の水和物又は前記塩の溶媒和物を有効成分とする、抗がん剤耐性の解除剤を提供する。
【００１０】
本明細書において、「がん」とは悪性腫瘍を意味する。悪性腫瘍の種類は特に限定されない。また、「抗がん剤耐性」は「薬剤耐性」とも呼ばれる。
【００１１】
実施例において後述するように、抗がん剤耐性を獲得したがん細胞に本実施形態の解除剤を投与すると、抗がん剤耐性が解除され、抗がん剤に対する感受性を再び示すようになる。すなわち、本実施形態の解除剤を投与することにより、がんが抗がん剤耐性を獲得して効果が弱くなったか、又は効果がなくなった抗がん剤を、再び治療に用いることが可能となる。
【００１２】
本実施形態の解除剤において、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストとしては、上記式（１）で表される化合物を用いることができる。発明者らは、以前に、上記式（１）で表される化合物がオピオイドδ受容体のインバースアゴニストであることを明らかにした。したがって、本実施形態の解除剤として、上記式（１）で表される化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記塩の水和物又は前記塩の溶媒和物等を用いることができる。
【００１３】
本実施形態の解除剤のより具体的な例としては、上記式（１）で表される化合物において、Ｒ１が、いずれも置換されていてもよい、ベンジル基、ヘテロアリールメチル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基又は炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基である化合物等が挙げられる。Ｒ１の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシ基等が挙げられる。
【００１４】
本実施形態の解除剤としては、上記式（１）で表される化合物をフリー体の形態で用いてもよく、薬学的に許容される塩の形態で用いてもよい。また、フリー体の溶媒和物の形態で用いてもよく、塩の溶媒和物の形態で用いてもよい。
【００１５】
塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。溶媒和物としては、薬学的に許容される溶媒和物であれば特に制限されず、例えば、水和物、有機溶媒和物等が挙げられる。
【００１６】
また、本実施形態の解除剤において、置換されていてもよいヘテロアリールメチル基としては、例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基等が挙げられる。
【００１７】
また、置換されていてもよい炭素数１〜６のフルオロアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ペンタフルオロプロピル基、ヘキサフルオロイソプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
また、置換されていてもよい炭素数１〜６のシクロアルキルカルボニル基としては、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基等が挙げられる。
【００１９】
また、置換されていてもよい炭素数７〜１３のアリールカルボニル基としては、例えば、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基等が挙げられる。
【００２０】
また、置換されていてもよい炭素数６〜１２のヘテロアリールカルボニル基としては、例えば、ピリジルカルボニル基、ピリミジルカルボニル基等が挙げられる。
【００２１】
（上記式（１）で表される化合物の合成方法）
上記式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成スキーム（１）にしたがって合成することができる。例として、上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がメトキシ基であり、Ｘが上記式（２）である化合物（１’）、及びＲ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（２）である化合物（１’’）の合成方法について以下に説明する。
【００２２】
【化５】
2018188387.tif 000006
【００２３】
合成スキーム（１）において、Ｒ１ａ−ＣＯＯＨのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表し、Ｒ８はアルキル基又は２つのＲ８が一緒になってアルキレン基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
【００２４】
合成スキーム（１）において、化合物Ａ−１は、一般的なアセタール化条件を用いてノルオキシコドンから合成することができる。
【００２５】
化合物Ａ−２は、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の添加剤、及びトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下、化合物Ａ−１、カルボン酸（Ｒ１ａ−ＣＯＯＨ）、及び２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。
【００２６】
あるいは、化合物Ａ−２は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下、化合物Ａ−１とカルボン酸ハロゲン化物やカルボン酸無水物等のアシル化剤（Ｒ１ａ−ＣＯＬ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。
【００２７】
化合物Ａ−３は、ボラン、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤により化合物Ａ−２を適切な溶媒中で還元することにより合成することができる。
【００２８】
化合物Ａ−４は、一般的な脱アセタール化条件を用いて化合物Ａ−３から合成することができる。
【００２９】
化合物（１’）は、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；カンファースルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等の酸の存在下、化合物Ａ−４とヒドラジン（Ａｒ１ＮＨＮＨ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。この時、ヒドラジンはフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
【００３０】
化合物（１’’）は、一般的な脱メチル化条件を用いて化合物（１’）から合成することができる。
【００３１】
上記合成スキーム（１）の化合物Ａ−３は、以下に示す合成スキーム（２）によっても合成することができる。
【００３２】
【化６】
2018188387.tif 000007
【００３３】
合成スキーム（２）において、Ｒ１ａ−ＣＨＯのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアルキル化剤の脱離基を表し、Ｒ８はアルキル基又は２つのＲ８が一緒になってアルキレン基を表す。
【００３４】
合成スキーム（２）において、化合物Ａ−３は、化合物Ａ−１に対して、必要に応じて酢酸等の添加剤の存在下、アルデヒド（Ｒ１ａ−ＣＨＯ）と水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。上記の還元反応は、パラジウム等を触媒に用いた接触水素化反応であってもよい。
【００３５】
あるいは、化合物Ａ−３は、化合物Ａ−１に対して、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル等のアルキル化剤（Ｒ１−Ｌ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。なお、この時、ヨウ化ナトリウム等の添加剤を加えてもよい。
【００３６】
上記合成スキーム（１）の化合物（１’）は、以下に示す合成スキーム（３）によっても合成することができる。
【００３７】
【化７】
2018188387.tif 000008
【００３８】
合成スキーム（３）において、Ｒ１ａ−ＣＨＯのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアルキル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
【００３９】
合成スキーム（３）において、化合物Ａ−５は、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；カンファースルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等の酸の存在下、ノルオキシコドンとヒドラジン（Ａｒ１ＮＨＮＨ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。この時、ヒドラジンはフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
【００４０】
化合物（１’）は、化合物Ａ−５に対して、必要に応じて酢酸等の添加剤の存在下、アルデヒド（Ｒ１ａ−ＣＨＯ）と水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。上記の還元反応は、パラジウム等を触媒に用いた接触水素化反応であってもよい。
【００４１】
あるいは、化合物（１’）は、化合物Ａ−５に対して、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホン酸エステル等のアルキル化剤（Ｒ１−Ｌ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。なお、この時、ヨウ化ナトリウム等の添加剤を加えてもよい。
【００４２】
上記合成スキーム（１）の化合物（１’）は、以下に示す合成スキーム（４）のように化合物（１’’’）を経由することによっても合成することができる。
【００４３】
【化８】
2018188387.tif 000009
【００４４】
合成スキーム（４）において、Ｒ１ａ−ＣＯＯＨのＲ１ａは上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ｌ１は一般的なアシル化剤の脱離基を表し、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
【００４５】
合成スキーム（４）において、化合物（１’’’）は、必要に応じてＨＯＢＴ等の添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、化合物Ａ−５、カルボン酸（Ｒ１ａ−ＣＯＯＨ）、及びＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＢＯＰ試薬等の縮合剤を適切な溶媒中で作用させることにより合成することができる。
【００４６】
あるいは、化合物（１’’’）は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、化合物Ａ−５とカルボン酸ハロゲン化物やカルボン酸無水物等のアシル化剤（Ｒ１ａ−ＣＯＬ１）を適切な溶媒中で作用させることによっても合成することができる。
【００４７】
化合物（１’）は、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤により化合物（１’’’）を適切な溶媒中で還元することにより合成することができる。
【００４８】
上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（３）である化合物（１’’’’）は、以下に示す合成スキーム（５）にしたがって合成することができる。
【００４９】
【化９】
2018188387.tif 000010
【００５０】
合成スキーム（５）において、Ｒ１は上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ａｒ２はフェニル基を表す。Ａｒ２はＲ１３及びＲ１４により置換されていてもよく、ここでＲ１３及びＲ１４の定義は上記式（３）におけるＲ１３及びＲ１４の定義と同様である。
【００５１】
合成スキーム（５）において、化合物Ａ−６は、一般的な脱メチル化条件を用いて化合物Ａ−４から合成することができる。
【００５２】
化合物（１’’’’）は、例えば、化合物Ａ−６と試薬Ａｒ２−ＯＮＨ２を作用させることにより合成することができる。この時、試薬Ａｒ２−ＯＮＨ２はフリー塩基及び酸付加物のいずれであってもよい。
【００５３】
上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｘが上記式（４）である化合物（１’’’’’）は、以下に示す合成スキーム（６）によって合成することができる。
【００５４】
【化１０】
2018188387.tif 000011
【００５５】
合成スキーム（６）において、Ｒ１は上記式（１）におけるＲ１の定義と同様であり、Ａｒ１はフェニル基を表す。Ａｒ１はＲ５、Ｒ６及びＲ７により置換されていてもよく、ここでＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義は上記式（２）におけるＲ５、Ｒ６及びＲ７の定義と同様である。
【００５６】
合成スキーム（６）において、化合物（１’’’’’）は、例えば、化合物Ａ−６とアルデヒドＡｒ１−ＣＨＯを作用させることにより合成することができる。
【００５７】
上記式（１）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素である化合物（１’’’’’’’’）は、以下に示す合成スキーム（７）によって合成することができる。
【００５８】
【化１１】
2018188387.tif 000012
【００５９】
合成スキーム（７）において、Ｒ１及びＸは上記式（１）におけるＲ１及びＸの定義と同様である。化合物（１’’’’’’’）は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、化合物（１’’’’’’）とトリフルオロメタンスルホン酸ハロゲン化物、無水トリフルオロメタンスルホン酸、及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等のトリフルオロメタンスルホニル化剤（Ｔｆ−Ｌ２）を適切な溶媒中で作用させることにより合成できる。化合物（１’’’’’’’’）は、化合物（１’’’’’’’）を適切な溶媒中、パラジウム触媒を用いた還元反応により合成できる。パラジウムとしては、塩化パラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム（ＩＩ）化合物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム等のパラジウム（０）化合物を用いることができる。水素源としては、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシラン等を用いることができる。トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン等の単座型ホスフィン配位子、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）等の二座型ホスフィン配位子を添加して反応してもよい。
【００６０】
［抗がん剤耐性の解除用組成物］
１実施形態において、本発明は、上記の抗がん剤耐性の解除剤及び薬学的に許容される担体を含有する、抗がん剤耐性の解除用組成物を提供する。
【００６１】
本実施形態の抗がん剤耐性の解除用組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の形態で経口的に、あるいは、注射剤、坐剤、皮膚外用剤等の形態で非経口的に投与することができる。
【００６２】
薬学的に許容される担体としては、通常医薬組成物の製剤に用いられるものを特に制限なく用いることができる。より具体的には、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴム等の結合剤；デンプン、結晶性セルロース等の賦形剤；アルギン酸等の膨化剤；水、エタノール、グリセリン等の注射剤用溶剤；ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等の粘着剤等が挙げられる。薬学的に許容される担体は、１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【００６３】
本実施形態の抗がん剤耐性の解除用組成物は、更に添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖、サッカリン、マルチトール等の甘味剤；ペパーミント、アカモノ油等の香味剤；ベンジルアルコール、フェノール等の安定剤；リン酸塩、酢酸ナトリウム等の緩衝剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；酸化防止剤；防腐剤等が挙げられる。添加剤は、１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
【００６４】
（投与方法）
抗がん剤耐性の解除剤、又は抗がん剤耐性の解除用組成物の投与方法は特に限定されず、患者の症状、体重、年齢、性別等に応じて適宜決定すればよい。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等は経口投与される。また、注射剤は、単独で、又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて、動脈内、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。皮膚外用剤は、患部に塗布、貼付又はスプレーされる。
【００６５】
（投与量）
抗がん剤耐性の解除剤、又は抗がん剤耐性の解除用組成物の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、経口投与の場合には、例えば１日あたり１μｇ〜１０ｇ、例えば１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、注射剤の場合には、例えば１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、例えば１日あたり０．００１〜２００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、坐剤の場合には、例えば１日あたり１μｇ〜１０ｇ、例えば１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、皮膚外用剤の場合には、例えば１日あたり１μｇ〜１０ｇ、例えば１日あたり０．０１〜２０００ｍｇの有効成分を投与すればよい。
【００６６】
［その他の実施形態］
一実施形態において、本発明は、抗がん剤耐性を獲得したがんの治療のための、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物としては、上記式（１）で表される化合物が挙げられる。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、抗がん剤耐性を獲得したがんの抗がん剤耐性の解除のための、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物としては、上記式（１）で表される化合物が挙げられる。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法を提供する。オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物としては、上記式（１）で表される化合物が挙げられる。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、抗がん剤耐性を獲得したがんの抗がん剤耐性の解除方法を提供する。オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物としては、上記式（１）で表される化合物が挙げられる。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、抗がん剤耐性の解除剤、又は抗がん剤耐性の解除用組成物を製造するためのオピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用を提供する。オピオイドδ受容体のインバースアゴニストである化合物としては、上記式（１）で表される化合物が挙げられる。
【実施例】
【００７１】
次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００７２】
［実験例１］
（化合物５の合成）
以下の方法により、６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５）を合成した。
【００７３】
《ステップ１》  ６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール（化合物３）の合成
まず、下記合成スキーム（８）により、化合物１から化合物３を合成した。
【００７４】
【化１２】
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【００７５】
具体的には、化合物１（８０４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、１時間半還流した。放冷後、氷冷下４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた化合物２は精製することなく、次の反応に用いた。
【００７６】
化合物２の粗成生物（５２７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン塩酸塩（３２８ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え２時間還流した。放冷後、酢酸をトルエン共沸により除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝９にし、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム：メタノール＝１００：４−１００：６−１００：８）により精製し、褐色アモルファスとして表題化合物３（５６２ｍｇ，２段階収率８４％）を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），  ６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），２プロトン（ＯＨ，ＮＨ）観察されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
《ステップ２》  ６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−３−メトキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物４）の合成
続いて、下記合成スキーム（９）により、化合物３から化合物４を合成した。
【００７９】
【化１３】
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【００８０】
具体的には、化合物３（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、シクロプロパンカルボン酸（６０μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（２９１ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）及び精製水を加えた。クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，ヘキサン：クロロホルム=１：９−１：１９）により精製し、無色油状物質として表題化合物４（１１７ｍｇ，定量的）を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２５−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，０．６５Ｈ），４．４８−４．６０（ｍ，０．３５Ｈ），４．６７−４．７８（ｍ，０．３５Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），５．６２（ｓ，０．３５），５．６７（ｓ，０．６５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．５０（ｍ，１Ｈ），１プロトン（ＯＨ）観察されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
《ステップ３》  ６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１７−イル）（シクロプロピル）メタノン（化合物５）の合成
続いて、下記合成スキーム（１０）により、化合物４から化合物５を合成した。
【００８３】
【化１４】
2018188387.tif 000015
【００８４】
具体的には、化合物４（１１７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で１Ｍ三臭化ホウ素‐ジクロロメタン溶液（１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に氷冷下で２５％アンモニア水（５ｍＬ）及び精製水を加えた後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０−１００μｍ，クロロホルム：メタノール=４９：１−１４：１）により精製し、白色アモルファスとして表題化合物５（１００ｍｇ，９２％）を得た。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．７０−０．９１（ｍ，３Ｈ），０．９１−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，０．５Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，０．５Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４，４６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０，５Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６１（ｓ，０．５Ｈ），５．６２（ｓ，０．５Ｈ），６．５０−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３プロトン（ＯＨＸ２，ＮＨ）観察されず。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８６】
［実験例２］
（化合物５ががんの抗がん剤耐性に与える影響の検討）
ＭＣＦ−７ＡＤＲ細胞は、抗がん剤であるドキソルビシンに対する耐性を獲得した、ヒト乳がん細胞株である。ＭＣＦ−７ＡＤＲ細胞の培地に、ドキソルビシン及び実験例１で合成した化合物５を添加し、その影響を検討した。化合物５の化学式を下記式（５）に示す。
【００８７】
【化１５】
2018188387.tif 000016
【００８８】
具体的には、ＭＣＦ−７ＡＤＲ細胞の培地に、終濃度１０−５Ｍの化合物５及び段階希釈したドキソルビシンを添加した。また、比較のために、ドキソルビシンに対する耐性を獲得していないヒト乳がん細胞株であるＭＣＦ−７細胞の培地に、終濃度１０−５Ｍの化合物５及び段階希釈したドキソルビシンを添加した。続いて、各細胞を７２時間培養後、それぞれ生存率を測定した。
【００８９】
図１は、ＭＣＦ−７細胞の結果を示すグラフである。また、図２は、ＭＣＦ−７ＡＤＲ細胞の結果を示すグラフである。その結果、ＭＣＦ−７細胞では、化合物５を培地に添加しても細胞の生存率に変化が認められなかった。これに対し、ＭＣＦ−７ＡＤＲ細胞では、化合物５を培地に添加すると、ドキソルビシンに対する耐性が解除され、細胞の生存率が低下したことが明らかとなった。この結果から、化合物５に抗がん剤耐性を解除する効果があることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明によれば、抗がん剤耐性を獲得したがんの抗がん剤耐性を解除する技術を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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