(57)【要約】      （修正有）【課題】真菌感染症を治療する方法の提供。【解決手段】(i)エキノキャンディン系化合物の負荷投与量を対象に投与するステップと;(ii)前記エキノキャンディン系化合物の1種以上の維持量を前記対象に経口又は皮下投与するステップとを含み、前記負荷投与量及び前記維持量のそれぞれが、共に真菌感染症を治療するのに十分な量で投与される、前記対象において前記真菌感染症を治療する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)エキノキャンディン系化合物の負荷投与量を対象に投与するステップと;(ii)前記エキノキャンディン系化合物の1種以上の維持量を前記対象に経口又は皮下投与するステップとを含み、前記負荷投与量及び前記維持量のそれぞれが、共に真菌感染症を治療するのに十分な量で投与される、前記対象において前記真菌感染症を治療する方法。
【請求項２】
前記負荷投与量が静脈内に投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記負荷投与量が、100ng/mL〜20,000ng/mLの血漿中における前記エキノキャンディン系化合物の平均定常状態濃度をもたらすのに十分な量で投与される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記対象へ静脈内投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、0.5mg/kg〜20mg/kgである、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記対象へ静脈内投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、24時間にわたって25mg〜1,400mgである、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
前記負荷投与量が経口投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記対象へ経口投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、24時間にわたって250mg〜4gである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記維持量が、前記治療の開始後2〜45日間にわたって投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記維持量が週に1回〜1日3回の割合で投与される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記エキノキャンディン系化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のいずれかの化合物、又はアニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記エキノキャンディン系化合物が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記負荷投与量が、50mg〜400mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の静脈内投与を含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記維持量が、250mg〜800mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の毎日又は1日おきの経口投与を含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ(ii)が、(a)エキノキャンディン系化合物、及びその塩から選択される薬物;及び(b)0.5%〜90%(w/w)の添加物を含む単位剤形の医薬組成物を前記対象に経口投与することを含み、
前記添加物が、前記エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記添加物が、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩、キトサン及びその誘導体、脂肪酸及びその塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びその混合物から選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
(a)エキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩;及び
(b)0.5%〜90%(w/w)の添加物
を含む単位剤形の医薬組成物であって、
前記添加物が、前記エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する医薬組成物。
【請求項１７】
前記添加物が、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩、キトサン及びその誘導体、脂肪酸及びその塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びその混合物から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
3%〜90%(w/w)のアルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
0.5%〜15%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
3%〜90%(w/w)のグリセリドを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
0.5%〜15%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
2%〜90%(w/w)の脂肪酸、又はその塩若しくはエステルを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
2%〜90%(w/w)のアシルカルニチンを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
pH2.5〜8の溶液を形成するために緩衝される、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
1%〜90%(w/w)のカルボン酸を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
2%〜90%(w/w)のポリエチレングリコールを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
アルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記アルキルサッカライド又はエステルサッカライドとの重量比が1:1〜1:20である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
グリセリドを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記グリセリドとの重量比が1:1〜1:20である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
脂肪酸、又はその塩若しくはエステルを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記脂肪酸、又はその塩との重量比が、1:1〜1:30である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
アシルカルニチンを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記アシルカルニチンとの重量比が1:1〜1:30である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記アシルカルニチンが、パルミトイルカルニチン又はラウロイルカルニチンである、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
カルボン酸を含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記カルボン酸との重量比が1:1〜1:20である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記カルボン酸が、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サリチル酸、及びその混合物から選択される、請求項32に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ポリエチレングリコールを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記ポリエチレングリコールとの重量比が1:1〜1:20である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記単位剤形が、50〜4,000mgの前記エキノキャンディン系化合物を含む、請求項16〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記単位剤形が即時放出用に製剤化される、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記エキノキャンディン系化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のいずれかの化合物、アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記エキノキャンディン系化合物が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項35に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記添加物が、対象への経口投与で、3%〜30%の平均バイオアベイラビリティをもたらすのに十分な量で存在する、請求項38に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象における真菌感染症を治療する方法であって、請求項16〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬組成物が、前記感染症を治療するのに有効な量で投与される方法。
【請求項４１】
a)請求項16〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物;及び
b)前記医薬組成物を真菌感染症と診断された対象に投与するための説明書
を含む、キット。
【請求項４２】
対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液を前記対象に皮下投与するステップを含む方法。
【請求項４３】
前記水溶液が、前記対象に1日2回、毎日、1日おきに、3日ごとに、又は週1回皮下投与される、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項42に記載の方法。
【請求項４５】
0.05mL〜2.0mLの前記水溶液が、前記対象に毎日投与される、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象に皮下投与される化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の量が、毎日10mg〜100mgである、請求項42に記載の方法。
【請求項４７】
化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の水溶液を対象に注射するためのデバイスであって、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む0.05mL〜10mLの前記水溶液を収容する容器、及び針を備えるデバイス。
【請求項４８】
ペン型注射器デバイスであり、前記容器が0.05mL〜5mLを収容する、請求項47に記載のデバイス。
【請求項４９】
容器がカートリッジである、請求項47に記載のデバイス。
【請求項５０】
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項47に記載のデバイス。
【請求項５１】
前記容器が、0.05mL〜10mLの前記水溶液を含む、請求項47に記載のデバイス。
【請求項５２】
0.05mL〜1mLの前記水溶液を含有するプレフィルドシリンジである、請求項51に記載のデバイス。
【請求項５３】
対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療するのに十分な量で化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内ボーラスを、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
治療を必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療する又は予防するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内注入を、前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５６】
前記注入水溶液が、0.50mg/mL〜3mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物22、又は薬学的に許容されるその塩が、5〜8日に1回投与される2以上の静脈内注入又は静脈内ボーラスで前記対象に投与される、請求項53又は55に記載の方法。
【請求項５８】
前記静脈内注入又は静脈内ボーラス後、少なくとも5〜8日間、毎日又は1日おきに200mg〜1,000mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に経口投与するステップをさらに含む、請求項53又は55に記載の方法。
【請求項５９】
0.50mg/mL〜3mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む25mL〜500mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への静脈内注入に適した医薬組成物。
【請求項６０】
25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む1mL〜10mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への静脈内ボーラス注入に適した医薬組成物。
【請求項６１】
100mg/mL〜250mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む0.05mL〜1.0mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への皮下注射に適した医薬組成物。
【請求項６２】
前記水溶液が、安定化用糖類を含んでいない、請求項59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記水溶液が界面活性剤を含む、請求項59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記水溶液が緩衝剤を含む、請求項59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記水溶液が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥粉末から注射用組成物を再構成することによって調製される、請求項59〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記水溶液が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液から注射用組成物を再構成することによって調製される、請求項59〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
(i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥粉末を含有する単位剤形、及び(ii)凍結乾燥粉末を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書、を含むキット。
【請求項６８】
(i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液を含有する単位剤形、及び(ii)原液を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書、を含むキット。
【請求項６９】
前記単位剤形が、安定化用糖類を含んでいない、請求項67又は68に記載のキット。
【請求項７０】
前記単位剤形が界面活性剤を含む、請求項67又は68に記載のキット。
【請求項７１】
前記単位剤形が緩衝剤を含む、請求項67又は68に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、真菌感染症の治療の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規の抗真菌治療の必要性は高く、医療分野において特に重大である。免疫低下患者は、おそらく現代の医療供給に最も大きな課題をもたらしている。過去30年の間、これらの患者において真菌感染の頻度が劇的に増加している(Herbrecht、Eur.J.Haematol.、56巻:12頁、1996年;Coxら、Curr.Opin.Infect.Dis.、6巻:422頁、1993年;Fox、ASM News、59巻:515頁、1993年)。深在性真菌症は、臓器移植を受けている患者及び積極的な癌化学療法を受けている患者において、ますます観察されつつある(Alexanderら、Drugs、54巻:657頁、1997年)。最もよく知られる侵襲性真菌感染を伴う病原体は、日和見性酵母のカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、及び糸状菌のアスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)である(Bow、Br.J.Haematol.、101巻:1頁、1998年;Wamock、J.Antimicrob.Chemother.、41巻:95頁、1998年)。院内真菌感染症を獲得する患者は、年間200,000人と推定される(Beck-Sagueら、J.Infect.Dis.、167巻:1247頁、1993年)。真菌感染症数の増加に上乗せされるのはやはり、後天性免疫不全症候群(AIDS)の出現であり、事実上すべての患者がこの疾患の経過中にいくつかの形態の真菌症に感染する(Alexanderら、Drugs、54巻:657頁、1997年;Hoodら、J.Antimicrob.Chemother.、37巻:71頁、1996年)。これらの患者が遭遇する最もよく知られる菌は、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ニューモシスチス・カリニ(Pneumocystis carinii)、及びC.アルビカンスである(HIV/AIDS Surveillance Report、1996年、7巻(2号)、Year-End Edition;Polis、M.A.ら、AIDS:Biology、Diagnosis、Treatment and Prevention、第4版、1997年)。ペニシリウム・マルネッフェイ(Penicillium marneffei)、C.クルセイ(C.krusei)、C.グラブラタ(C.glabrata)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、及びコクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)などの新たな日和見性真菌病原体は、世界中の免疫低下患者において定期的に報告されている。
【０００３】
抗真菌治療レジメンの開発は、継続的な課題となっている。真菌感染症の治療用の現在利用可能な薬物には、真菌膜ステロールと相互作用するマクロライドポリエン系であるアムホテリシンB、真菌タンパク質及びDNA生合成に干渉するフルオロピリミジンのフルシトシン、及び真菌膜-ステロール生合成を阻害する種々のアゾール(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、及びフルコナゾール)が含まれる(Alexanderら、Drugs、54巻:657頁、1997年)。アムホテリシンBが、広範囲の活性を有し、抗真菌療法の「ゴールドスタンダード」と考えられている場合であっても、注入に関連する反応及び腎毒性によりその使用は制限される(Wamock、J.Antimicrob.Chemother.、41巻:95頁、1998年)。フルシトシンの使用も、耐性微生物の発生及びその狭域の活性のためにやはり制限される。アゾールを広範に使用することにより、カンジダ種の臨床的に耐性の菌株の出現を引き起こしている。現在の治療に伴う課題により、新たな治療についての探索が継続している。
【０００４】
2001年にエキノキャンディン系キャスポファンギンの販売が認可されたとき、この最初の新しいクラスの抗真菌剤が10年にわたって認可されると説明した。それ以降、他の2種類のエキノキャンディン抗真菌薬アニデュラファンギン及びミカファンギンは、様々な市場で承認されてきた。このクラスの化合物における各薬剤は、多くの真菌の細胞壁におけるグルカンの合成の最重要な酵素である、β-1,3-グルカンシンターゼの阻害によって働く。これらの薬物の3つすべては、発酵によって得られた天然物で半合成的に開始される。
【０００５】
エキノキャンディンは、通常、環式ヘキサペプチド及び親油性の末端からなり、後者が、アミド連鎖を介してヘキサペプチドコアに結合される広範な群の抗真菌剤である。多くのエキノキャンディンは天然物であるが、このクラスの臨床上関連するメンバーは、すべて半合成の誘導体である。天然に存在するエキノキャンディンは、主として、難水溶性、不十分な効力、及び/又は溶血作用であることから、ある程度の抗真菌活性を有するが、これらは治療薬として適していなかった。認可されたエキノキャンディンは、グルカンシンターゼ阻害を維持する又は改善するが、溶血性の効果を引き起こさない誘導体又は類似体を生成するための熱心な努力の産物である。治療薬として、このエキノキャンディンは、これらの全身の半減期(systemic half-lives)、広い治療域、安全性プロフィール、及び他の薬物との相互作用が比較的ないという点で魅力ある化合物である。遺憾ながら、これらの化合物の腸管吸収の悪さから、これらは、静脈内注入によって送達するように追いやられた。これらの薬物を投与されている患者は、重篤な感染症で入院することが多いが、病院の環境での静脈内送達から家庭の場での経口送達に患者を移行する能力は、特にレジメンの経過が通常14日を超えることを考慮すると、非常に望ましいはずである。さらに、経口エキノキャンディンは、この薬物クラスの使用を拡大して、軽度の真菌感染症を示す患者を含めることができる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明者らは、エキノキャンディン系化合物を投与するための投与レジメン及び経口投与製剤を発見している。
【０００７】
第一の態様では、本発明は、(i)エキノキャンディン系化合物の負荷投与量を対象に投与するステップと;(ii)エキノキャンディン系化合物のうちの1種以上の維持量を対象に投与するステップにより対象において真菌感染症を治療する方法を特徴とし、負荷投与量及び維持量のそれぞれは、共に真菌感染症を治療するのに十分な量で投与される。例えば、負荷投与量が、注射(例えば、皮下に)又は経口によって投与され、その後、維持料が、経口で、静脈内に、経鼻で、皮下に又は経皮に投与されることができる。一実施形態では、負荷投与量は、静脈内に投与される。例えば、静脈内に(例えば、ボーラス又は注入として)投与される負荷投与量は、100ng/mL〜20,000ng/mL(例えば、100〜500、400〜1,000、800〜3,000、2,000〜7,000、6,000〜10,000、8,000〜14,000、又は12,000〜20,000ng/mL)の血漿中におけるエキノキャンディン系化合物の平均定常状態濃度をもたらすのに十分な量で投与することができ;対象の体重当たりのエキノキャンディン系化合物の量0.5mg/kg〜20mg/kg(例えば、0.5〜2.0、1.0〜4.0、3.0〜10、8.0〜15、又は13〜20mg/kg)で対象に静脈内に投与することができ;及び/又は、エキノキャンディン系化合物の量25mg〜1,400mg(例えば、25〜50、40〜80、75〜130、125〜170、150〜200、190〜250、230〜500、450〜750、650〜1,000、又は900〜1,400mg)で24時間にわたって対象に静脈内に投与することができる。あるいは、負荷投与量は、経口投与することができる。例えば、エキノキャンディン系化合物の量250mg〜4,000mg(例えば、250〜500、400〜800、750〜1300、1250〜1700、又は1,500〜4,000mg)で24時間にわたって対象に経口投与される。上記の方法のうちのいずれかの一実施形態では、維持量は、治療の開始後2〜45日間(例えば、2〜10、7〜14、10〜21、若しくは18〜30日、又は24〜45日)にわたって投与することができる。維持量は、例えば、週に1回〜1日3回(例えば、5〜7日に1回、3日に1回、1日おきに、1日1回、1日2回、又は1日3回)の割合で投与することができる。エキノキャンディン系化合物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のうちのいずれかの1種の化合物になり得、又はアニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、化合物22、又は本明細書に記載した任意の他のエキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択することができる。いくつかの実施形態では、負荷投与量には、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩50〜400mg(例えば、50〜125、75〜300、又は100〜400mg)の静脈内投与が含まれる。いくつかの実施形態では、本方法には、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩250〜800mg(例えば、250〜300、275〜450、425〜625、又は600〜800mg)の毎日又は1日おき又は3日ごとの経口投与を含む維持投与が含まれる。いくつかの実施形態では、本方法には、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩25〜150mg(例えば、25〜30、35〜45、30〜70、50〜100、70〜120又は110〜150mg)の毎日又は1日おき又は3日に1回又は5日に1回の皮下投与を含む維持投与が含まれる。いくつかの実施形態では、本方法には、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩25〜150mg(例えば、25〜30、35〜45、30〜70、50〜100、70〜120又は110〜150mg)の、毎日又は1日おき又は3日ごと又は5日に1回のIVボーラス投与を含む維持投与が含まれる。
【０００８】
上記の方法のうちのいずれかの具体的な一実施形態では、ステップ(ii)には、(a)エキノキャンディン系化合物、及びそれらの塩から選択される薬物;並びに(b)添加物0.5%〜90%(w/w)(例えば、0.5%〜5%、2.5%〜7.5%、7%〜12%、10%〜25%、25%〜35%、30%〜50%、又は40%〜90%(w/w))(添加物は、エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する)を含む単位剤形の医薬組成物を対象に経口投与するステップが含まれる。具体的な実施形態では、添加物は、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩(コール酸及びそれらの塩を含む)、キトサン及びそれらの誘導体、脂肪酸及びそれらの塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化(polyglycolized)グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物から選択される。
【０００９】
上記の方法の具体的な実施形態では、負荷投与量は、(例えば、静脈内ボーラス又は注入によって)静脈内投与され、維持量は経口投与され;負荷投与量は、皮下投与され、維持量は、経口投与され;負荷投与量は、(例えば、静脈内ボーラス又は注入によって)静脈内投与され、維持量は、皮下投与され;負荷投与量は、皮下投与され、維持量は、皮下投与され;負荷投与量は、経口投与され、維持量は、経口投与され;又は負荷投与量は、(例えば、静脈内ボーラス又は注入によって)静脈内投与され、維持量は、注射によって(例えば、静脈内ボーラス又は注入によって、又は皮下注射によって)投与される。静脈内ボーラスを含めた方法の具体的な実施形態では、投与されるエキノキャンディン系化合物の量は、単回のボーラス注入で50mg〜500mg(例えば、50〜100、100〜200、150〜225、200〜300、275〜400、又は400〜500mg)である。
【００１０】
関連する態様では、本発明は、(a)エキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩;及び(b)添加物0.5%〜90%(w/w)(例えば、0.5%〜5%、2.5%〜7.5%、7%〜12%、10%〜25%、25%〜35%、30%〜50%、又は40%〜90%(w/w))(添加物は、エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する)を含む単位剤形の医薬組成物を特徴としている。具体的な実施形態では、添加物は、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩(コール酸及びそれらの塩を含む)、キトサン及びそれらの誘導体、脂肪酸及びそれらの塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、アルキルサッカライド又はエステルサッカライド2%〜90%(w/w)(例えば、3%〜6%、3%〜8%、5%〜12%、8%〜16%、15%〜25%、25%〜35%、35%〜65%、又は65%〜90%(w/w))を含むことができ、場合によっては、ポリソルベート界面活性剤0.5%〜15%(w/w)(例えば、0.5%〜2.5%、1%〜4%、3%〜7%、5%〜10%、7%〜12%、又は11%〜15%(w/w))をさらに含むことができる。具体的な実施形態では、医薬組成物は、グリセリド2%〜90%(w/w)(例えば、3%〜6%、3%〜8%、5%〜12%、8%〜16%、15%〜25%、25%〜35%、35%〜65%、又は65%〜90%(w/w))を含むことができ、場合によっては、ポリソルベート界面活性剤0.5%〜15%(w/w)(例えば、0.5%〜2.5%、1%〜4%、3%〜7%、5%〜10%、7%〜12%、又は11%〜15%(w/w))をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪酸、又はそれらの塩又はエステル1%〜90%(w/w)(例えば、2%〜5%、3%〜8%、5%〜12%、10%〜18%、15%〜24%、20%〜30%、25%〜35%、30%〜50%、50%〜70%、又は65%〜90%(w/w))を含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、アシルカルニチン1%〜90%(w/w)(例えば、2%〜6%、5%〜12%、10%〜18%、15%〜25%、20%〜35%、30%〜45%、40%〜60%、又は55%〜90%(w/w))を含むことができ、場合によっては、水に曝露後に、pH2.5〜8である溶液を形成するために緩衝剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カルボン酸、又はその塩1%〜90%(w/w)(例えば、2%〜5%、3%〜8%、5%〜12%、10%〜18%、15%〜24%、20%〜30%、25%〜35%、30%〜50%、50%〜70%、又は65%〜90%(w/w))を含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ポリエチレングリコール1%〜90%(w/w)(例えば、2%〜5%、3%〜8%、5%〜12%、10%〜18%、15%〜24%、20%〜30%、25%〜35%、30%〜50%、50%〜70%、又は65%〜90%(w/w))を含むことができる。具体的な実施形態では、医薬組成物には、アルキルサッカライド又はエステルサッカライドが含まれ、エキノキャンディン系化合物とアルキルサッカライドとの重量比(ratio by weight)、又はエキノキャンディン系化合物とエステルサッカライドとの重量比は、1:1〜1:20(例えば、1:1〜1:3、1:2〜1:5、1:4〜1:10、又は1:5〜1:20)である。いくつかの実施形態では、医薬組成物には、グリセリドが含まれ、エキノキャンディン系化合物とグリセリドとの重量比は、1:1〜1:20(例えば、1:1〜1:3、1:2〜1:5、1:4��1:10、又は1:5〜1:20)である。いくつかの実施形態では、医薬組成物には、脂肪酸、又はそれらの塩若しくはエステルが含まれ、エキノキャンディン系化合物と脂肪酸、又はその塩との重量比は、1:1〜1:30(例えば、1:1〜1:3、1:2〜1:5、1:4〜1:10、又は1:10〜1:30)である。具体的な実施形態では、医薬組成物には、アシルカルニチン(例えば、パルミトイルカルニチン又はラウロイルカルニチン)が含まれ、エキノキャンディン系化合物とアシルカルニチンとの重量比は、1:1〜1:30(例えば、1:1〜1:3、1:2〜1:5、1:4〜1:10、又は1:10〜1:30)である。具体的な実施形態では、医薬組成物には、カルボン酸(例えば、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サリチル酸、又はそれらの混合物)が含まれ、エキノキャンディン系化合物とカルボン酸との重量比は、1:1〜1:30(例えば、1:1〜1:3、1:2〜1:5、1:4〜1:10、又は1:10〜1:30)である。具体的な実施形態では、医薬組成物には、ポリエチレングリコール(例えば、PEG100、PEG400、PEG1,000など)が含まれ、エキノキャンディン系化合物とポリエチレングリコールとの重量比は、1:1〜1:30(例えば、1:1〜1:3、1:2〜1:5、1:4〜1:10、又は1:10〜1:30)である。
【００１１】
上記の医薬組成物のうちのいずれかの実施形態では、単位剤形には、エキノキャンディン系化合物50〜4,000mg(例えば、50〜300、250〜750、500〜1,500、又は1,000〜4,000mg)が含まれる。単位剤形は、即時放出用に製剤化することができる。
【００１２】
医薬組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のうちのいずれかのエキノキャンディン系化合物を含むことができる、又はアニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、化合物22、若しくは本明細書に記載した任意の他のエキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩から選択することができる。
【００１３】
上記の医薬組成物のうちのいずれかの実施形態では、添加物は、対象への経口投与で、平均バイオアベイラビリティを3%〜30%(例えば、4±2%、6±2%、8±2%、10±2%、12±3%、15±3%、18±4%、22±6%、又は27±3%)もたらすのに十分な量で存在する。
【００１４】
関連する態様では、本発明は、本発明の医薬組成物を対象に経口投与するステップにより対象において真菌感染症を治療する方法を特徴とし、医薬組成物は、感染症を治療するのに有効な量で投与される。
【００１５】
本発明は、真菌感染症を治療するのに十分な量の化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液を対象に皮下投与するステップにより、対象において真菌感染症を治療する方法をさらに特徴としている。具体的な実施形態では、水溶液は、少なくとも2週間、3週間、4週間、2カ月、3カ月、又は4カ月にわたって1日2回、毎日、1日おきに、3日ごとに、又は週1回対象に皮下投与することができる。水溶液は、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩25mg/mL〜500mg/mL(例えば、30±5、40±10、50±10、60±10、70±10、80±10、100±15mg/mL、130±20mg/mL、160±30mg/mL、190±30mg/mL、250±50mg/mL又は400±100mg/mL)を含むことができる。具体的な実施形態では、水溶液0.05mL〜2.0mLを毎日対象に投与する。いくつかの実施形態では、対象に皮下投与される化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の量は、毎日10mg〜100mg(例えば、15±5、25±10、50±20、70±25、又は80±20mg)である。
【００１６】
関連する態様では、本発明は、水溶液0.05mL〜10mL(例えば、水溶液0.2mL〜0.5mL、0.5mL〜3mL、2mL〜5mL、4mL〜7mL、又は6mL〜10mL)を収容する容器及び針を含めた、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の水溶液を対象に注射するデバイスを特徴としている。例えば、デバイスは、マイクロニードル付き定量ペン型デバイス(metered pen device)などの、プレフィルドカートリッジを収容するペン型注射器デバイスとなり得る。具体的な実施形態では、容器は、カートリッジである。具体的な実施形態では、デバイスは、水溶液0.05mL〜1mL(例えば、0.2mL〜0.5mL、又は0.5mL〜1mL)を含有するプレフィルドシリンジである。さらに他の実施形態では、水溶液には、例えば、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩25mg/mL〜500mg/mL(30±5、40±10、50±10、60±10、70±10、80±10、100±15mg/mL、130±20mg/mL、160±30mg/mL、190±30mg/mL、250±50mg/mL又は400±100mg/mL)が含まれる。
【００１７】
本発明は、真菌感染症を治療するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内ボーラスを対象に投与するステップにより、対象において真菌感染症を治療する方法をさらに特徴としている。具体的な実施形態では、水溶液には、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩25mg/mL〜500mg/mL(例えば、30±5、40±10、50±10、60±10、70±10、80±10、100±15mg/mL、130±20mg/mL、160±30mg/mL、190±30mg/mL、250±50mg/mL又は400±100mg/mL)が含まれる。ボーラス注入は、少なくとも2週間、3週間、4週間、2カ月、3カ月、又は4カ月にわたって毎日、1日おきに、又は3日ごとに、又は4〜7日ごとに、又は1週間ごとに対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、静脈内ボーラスとして対象に投与される化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の量は、ボーラス投与当たり25mg〜500mg(例えば、30±5、40±10、50±10、75±25、100±25、150±25、200±50、300±100、又は500±100mg)である。
【００１８】
本発明は、40〜90%(w/w)の非水溶媒又は非プロトン性溶媒(例えば、エタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG200、PEG400、PEG800)、又はプロピレングリコール)及び本明細書に記載した1種以上の吸収促進化賦形剤を含む単位剤形のエキノキャンディン系化合物、又はその塩をさらに特徴としている。場合によっては、エキノキャンディン系化合物は、化合物22、又はその塩である。
【００１９】
本発明は、真菌感染症を治療するのに十分な量で化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内注入を対象に投与するステップによって、それを必要とする対象において真菌感染症を治療する方法をさらに特徴としている。いくつかの実施形態では、注入溶液には、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩0.5mg/mL〜3.0mg/mL(例えば、0.75±0.25、1.0±0.25、1.5±0.25、2.0±0.25、又は2.50±0.50mg/mL)が含まれる。本方法の具体的な実施形態では、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩は、5〜8日に1回(例えば、少なくとも4週間、6週間、8週間、又は12週間の間週1回)投与される2以上の静脈内注入又は静脈内ボーラスとして対象に投与される。別の実施形態では、本方法には、静脈内注入後、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩200mg〜1,000mg(例えば、250±50、300±50、400±50、500±50、600±50、700±50、800±50、又は900±50mg)を少なくとも5〜8日間、毎日(例えば、少なくとも2週間、4週間、6週間、8週間、又は12週間の間、毎日)対象に経口投与するステップがさらに含まれる。
【００２０】
本発明は、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩0.50mg/mL〜3mg/mL(例えば、0.75±0.25、1.0±0.25、1.5±0.25、2.0±0.25、又は2.50±0.50mg/mL)を含めた水溶液25mL〜500mL(例えば、50±25、100±25、150±50、250±50、350±50、又は400±100mL)を含む単位剤形の医薬組成物を特徴としており、単位剤形は、対象への静脈内注入に適している。
【００２１】
関連する態様では、本発明は、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩25mg/mL〜500mg/mL(例えば、30±5、40±10、50±10、60±10、70±10、80±10、100±15mg/mL、130±20mg/mL、160±30mg/mL、190±30mg/mL、250±50mg/mL又は400±100mg/mL)を含めた水溶液1mL〜10mL(例えば、1.5±0.5、3±1、5±2、又は7.5±2.5mL)を含む単位剤形の医薬組成物を特徴としており、単位剤形は、対象への静脈内ボーラス注入に適している。
【００２２】
さらに別の関連する態様では、本発明は、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩85mg/mL〜300mg/mL(例えば、100±15mg/mL、130±20mg/mL、160±30mg/mL、190±30mg/mL、250±50mg/mL又は400±100mg/mL)を含めた水溶液0.05mL〜1.0mL(例えば、0.2±0.1、0.5±0.25、0.75±0.25、又は0.9±0.1mL)を含む単位剤形の医薬組成物を特徴としており、単位剤形は、対象への皮下注射に適している。
【００２３】
注射用に製剤化される上記の単位投与量医薬組成物のうちのいずれかでは、医薬組成物は、(i)安定化用糖類(例えば、果糖、スクロース、トレハロース又はそれらの組合せ)を含んでいないことがあり、(ii)界面活性剤(例えば、Tween 20、Tween 80、又は本明細書に記載した任意の界面活性剤)、(iii)増量剤(例えば、マンニトール、又は他の糖アルコール)、及び/又は(iv)緩衝剤(すなわち、本明細書に記載した任意の緩衝剤)を含むことができる。単位剤形の水溶液は、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含めた凍結乾燥粉末を再構成することにより調製することができる。あるいは、単位剤形の水溶液は、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含めた原液(liquid concentrate)を再構成することにより調製することができる。
【００２４】
本発明は、(i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含めた凍結乾燥粉末を含有する単位剤形、及び(ii)凍結乾燥粉末を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書を含むキットを特徴としている。
【００２５】
関連する態様では、本発明は、(i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液を含有する単位剤形、及び(ii)原液を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書を含むキットを特徴としている。
【００２６】
上記キットのうちのいずれかでは、単位剤形は、(i)安定化用糖類(例えば、果糖、スクロース、トレハロース又はそれらの組合せ)を含んでいないことがあり、(ii)界面活性剤(例えば、Tween 20、Tween 80、又は本明細書に記載した任意の界面活性剤)、(iii)増量剤(例えば、マンニトール、又は他の糖アルコール)、及び/又は(iv)緩衝剤(すなわち、本明細書に記載した任意の緩衝剤)を含むことができる。
【００２７】
本発明は、単位剤形のエキノキャンディン系化合物の酸付加塩をさらに特徴としており、酸付加塩は、有機酸(例えば、酢酸、乳酸、パルモ酸（palmoic acid）、マレイン酸、クエン酸、コール酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、グルタル酸、グルクロン酸、グリセリン酸、グリココール酸、グリオキシル酸、イソクエン酸、イソ吉草酸、乳酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、オキサロコハク酸、プロピオン酸、ピルビン酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸塩)に由来する。場合によっては、酸付加塩には、吸収促進化剤が含まれる。場合によっては、エキノキャンディン系化合物は、化合物22の酸付加塩である。単位剤形は、本明細書に記載した1種以上の吸収促進化賦形剤をさらに含むことができる。
【００２８】
本発明は、クエン酸2〜80%(w/w)を含めた単位剤形のエキノキャンディン系化合物、又はその塩をさらに特徴としている。単位剤形は、本明細書に記載した1つ以上の追加の吸収促進化賦形剤がさらに含まれ得る。
【００２９】
本発明は、a)本発明の任意の医薬組成物;及びb)真菌感染症と診断された対象に医薬組成物を投与するための説明書を含めたキットをも特徴としている。
【００３０】
「アシルカルニチン」は、式
【化１】
2018188471.tif 000002
【００３１】
を有する化学的部分、及びそれらの塩を意味する
[式中、Rは、8〜26個の炭素原子を有する、部分的に飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である]。アシルカルニチンは、カルニチン(D若しくはL型、又はその混合物)及び脂肪酸に由来する。アシルカルニチンは、16個の炭素原子及び0、1又は2個の二重結合(C16:0;C16:1及びC16:2)を有する脂肪酸、18個の炭素原子及び1、2又は3個の二重結合(C18:1;C18:2;及びC18:3)を有する脂肪酸、20個の炭素原子及び1、2又は4個の二重結合(C20:1;C20:2;及びC20:4)を有する脂肪酸、又は22個の炭素原子及び4、5若しくは6個の二重結合(C22:4;C22:5及びC22:6)を有する脂肪酸のエステルとなり得る。アシルカルニチンには、それだけには限らないが、4,7,10,13,16,19ドコサヘキサノイルカルニチン、オレオイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、デカノイルカルニチン、ドデカノイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びステアロイルカルニチンが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「投与」又は「投与する」という用語は、任意の経路による投与、薬物の対象への注射(例えば、ボーラス注射又は注入による静脈内投与、皮下投与)、経皮投与、局所投与、鼻腔内投与、又は経口的(peroral)投与を意味する。
【００３３】
「添加物」は、薬物と同時に経口投与されるとき、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加させる経口剤形としての、薬物(例えば、エキノキャンディン系化合物)を含有する医薬組成物の構成成分を意味する。本発明の添加物は、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩(コール酸及びそれらの塩を含む)、キトサン及びそれらの誘導体、脂肪酸及びそれらの塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物。
【００３４】
「十分な量」は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに要する添加物の量を意味する。
【００３５】
「真菌感染」は、病原性真菌による宿主の侵入を意味する。例えば、感染は、ヒトの体内若しくは体の表面に普通に存在する真菌の過剰な増殖又はヒトの体内若しくは体の表面に普通は存在しない真菌の増殖が含まれ得る。より一般的には、真菌感染症は、真菌母集団の存在が、宿主の身体に損傷を与えている任意の状態となり得る。したがって、過剰な量の真菌母集団が個人の体内若しくは体の表面に存在するとき、又は真菌母集団の存在が個人の細胞若しくは他の組織に損傷を与えているとき、ヒトは、真菌感染症に「罹っている」。
【００３６】
「カプリロカプロイルポリオキシグリセリド」は、グリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステル並びに平均分子量が70〜400であるポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの混合物であり、カプリル酸グリセリドエステル及びカプリン酸グリセリドエステルのポリエチレングリコールとのエステル交換によって生成されるポリグリコール化グリセリドを意味する。カプリロカプロイルポリオキシグリセリドには、それだけには限らないが、カプリル酸/カプリン酸PEG-8グリセリド(LABRASOL(登録商標)、Gattefosse)、カプリル酸/カプリン酸PEG-4グリセリド(LABRAFAC(登録商標)Hydro、Gattefosse)、及びカプリル酸/カプリン酸PEG-6グリセリド(SOFTIGEN(登録商標)767、Huls)が含まれる。
【００３７】
「有効な」量は、感染症又は感染症に伴う疾患を治療する又は予防するために必要とされる薬物の量を意味する。微生物感染によって引き起こされる又は微生物感染に寄与する状態の治療的又は予防的処置のために本発明を実行するのに用いられる薬物の有効な量は、投与の方式、対象の年齢、体重、及び全体的な健康に応じて変わる。最終的には、主治医が適切な量及び投与レジメンを決定する。かかる量は、「有効な」量と称される。
【００３８】
「乳剤」は、2種以上の不混和性の(混合できない(unblendable))液体の混合物などの2相コロイド系を意味する。液状乳剤は、分散相及び連続相がどちらとも液体であるものである。振盪、撹拌、ホモジナイズ、又は噴霧プロセスによるエネルギー入力は、乳剤を形成するために通常必要である。例えば、乳剤は、水相及び非水相を含むことができ、自己乳化系を含むことができ、又は乳剤は、水相及び非水相を含有するナノ粒子(例えば、ナノエマルション又はマイクロエマルション)となり得る。「マイクロエマルション」は、場合によってはコサーファクタントと組み合わせた、油、水及び界面活性剤の安定した等方性の透明な混液を意味する。水相は、生物活性剤に加えて塩及び/又は他の成分を含むことができる。普通の乳剤に対して、マイクロエマルションは、構成成分の単純な混合後に形成し、普通の乳剤の形成に一般に用いられる高せん断条件を必要としない。2つの基本型のマイクロエマルションは、直接の型(水に分散した油、o/w)及び逆の型(油に分散した水、w/o)である。
【００３９】
「賦形剤」は、薬物と同時に経口投与されるとき薬物の経口バイオアベイラビリティを増加させない経口剤形としての、薬物(例えば、エキノキャンディン系化合物)を含有する医薬組成物の構成成分を意味する。本発明の製剤に用いることができる賦形剤には、それだけには限らないが、水、希釈剤、結合剤、充てん剤、及び矯味剤が含まれる。
【００４０】
「脂肪酸」は、脂肪族カルボン酸を意味する。脂肪酸には、それだけには限らないが、8〜12個の炭素原子を有する脂肪酸、直鎖及び分枝鎖の脂肪酸、飽和及び不飽和脂肪酸、及びその側鎖の終結位置でヒドロキシル基を有する脂肪酸(すなわち、第1級ヒドロキシル基を有する脂肪酸)が含まれる。例示的な脂肪酸は、カプリル酸(オクタン酸)、ペラルゴン酸(ノナン酸)、カプリン酸(デカン酸)、及びラウリン酸(ドデカン酸)であり、その第1級ヒドロキシルは、8-ヒドロキシオクタン酸、9-ヒドロキシノナン酸、10-ヒドロキシデカン酸、及び12-ヒドロキシドデカン酸を形成する。
【００４１】
「硬カプセル剤」は、固体、半固体、又は液体正味重量の薬物、添加物、場合によっては、賦形剤を保持することが可能な、2つに分かれたカプセル型の容器を形成する膜を含むカプセルを意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「経口バイオアベイラビリティを増加させる」は、いかなる添加物も含まずに製剤化される同様の薬物と比較して、1つ以上の添加物と共に製剤化したエキノキャンディン系化合物を含む本発明の経口剤形について(例えば、例として記載されている通り)、イヌ対象において測定されたAUCの平均として、経口投与される薬物のバイオアベイラビリティが少なくとも25%、50%、75%、100%、又は300%を超えることを意味する。これらの研究については、対象は、薬物の経口バイオアベイラビリティを変更する方式で外科的に処置されていない胃腸管を有する。
【００４３】
「液状剤形」は、対象への経口投与のために用量が量り分けられる(すなわち、茶さじ、食さじ、又は立方センチメートルの数値)溶液又は懸濁液を意味する。
【００４４】
「負荷投与量レジメン」は、エキノキャンディン系化合物の少なくとも4回投与を含み、1日目に投与される用量レベルが、その後の任意の投与日に投与される用量レベルの少なくとも120%、200%、300%、400%、又は500%であり、式:用量レベル=(%BA/100)×投与される用量(式中、%BAは、バイオアベイラビリティパーセントであり、静脈内投与及び皮下投与の場合は、100である)を用いてバイオアベイラビリティの差を補正した、エキノキャンディン系化合物の投与のためのレジメンを意味する。経口投与の場合、%BAは、実施例3の方法を用いて決定される。鼻腔内(intransal)及び他の非注射投与経路の場合、バイオアベイラビリティパーセントは、実施例3に記載のものと類似の方法を用いて決定することができる。「1日目に投与される用量レベル」は、初回投与の最初の24時間にわたって対象に投与されるすべてのエキノキャンディン系化合物の総量を意味する。「投与日」は、エキノキャンディン系化合物が対象に投与される日を意味し、投与日に投与される用量は、この日の最初の投与から開始し24時間にわたって投与されるすべてのエキノキャンディン系化合物の総量である。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「経口バイオアベイラビリティ」は、静脈内に又は動脈内に投与された薬物で観察された100%バイオアベイラビリティについて観察された血液循環濃度と比較した、血液循環濃度によって測定される対象への経口投与後に吸収された薬物の平均割合を意味する。経口バイオアベイラビリティは、ある特定の製剤について実施例3に示した通りに評価することができる。
【００４６】
「ポリグリコール化グリセリド」は、ポリエチレングリコールグリセリドモノエステル、ポリエチレングリコールグリセリドジエステル、ポリエチレングリコールグリセリドトリエステル、又はポリエチレングリコール-油エステル交換生成物など、可変量の遊離ポリエチレングリコールを含有するその混合物を意味する。ポリグリコール化グリセリドは、予め定められたサイズ又はサイズ範囲(例えば、PEG2〜PEG40)の単分散(すなわち、単一の分子量)又は多分散ポリエチレングリコール部分を含むことができる。ポリエチレングリコールグリセリドには、例えば:PEGカプリン酸グリセリル、PEGカプリル酸グリセリル、PEG-20ラウリン酸グリセリル(TAGAT(登録商標)L、Goldschmidt)、PEG-30ラウリン酸グリセリル(TAGAT(登録商標)L2、Goldschmidt)、PEG-15ラウリン酸グリセリル(Glycerox L series、Croda)、PEG-40ラウリン酸グリセリル(Glycerox L series、Croda)、PEG-20ステアリン酸グリセリル(CAPMUL(登録商標)EMG、ABITEC)、及びALDO(登録商標)MS-20 KFG、Lonza)、PEG-20オレイン酸グリセリル(TAGAT(登録商標)O、Goldschmidt)、及びPEG-30オレイン酸グリセリル(TAGAT(登録商標)O2、Goldschmidt)が含まれる。カプリロカプリルPEGグリセリドには、例えば、カプリル酸/カプリン酸PEG-8グリセリド(LABRASOL(登録商標)、Gattefosse)、カプリル酸/カプリン酸PEG-4グリセリド(Labrafac(登録商標)Hydro、Gattefosse)、及びカプリル酸/カプリン酸PEG-6グリセリド(SOFTIGEN(登録商標)767、Huls)が含まれる。オレオイルPEGグリセリドには、例えば、オレオイルPEG-6グリセリド、(Labrafil M1944 CS、Gattefosee)が含まれる。ラウロイルPEGグリセリドには、例えば、ラウロイルPEG-32グリセリド(GELUCIRE(登録商標)ELUCIRE 44/14、Gattefosse)が含まれる。ステアロイルPEGグリセリドには、例えば、ステアロイルPEG-32グリセリド(Gelucrire 50/13、Gelucire 53/10、Gattefosse)が含まれる。PEGヒマシ油には、PEG-3ヒマシ油(Nikkol CO-3、Nikko)、PEG-5、9、及び16ヒマシ油(ACCONON CA series、ABITEC)、PEG-20ヒマシ油、(Emalex C-20、Nihon Emulsion)、PEG-23ヒマシ油(Emulgante EL23)、PEG-30ヒマシ油(Incrocas 30、Croda)、PEG-35ヒマシ油(Incrocas-35、Croda)、PEG-38ヒマシ油(Emulgante EL 65、Condea)、PEG-40ヒマシ油(Emalex C-40、Nihon Emulsion)、PEG-50ヒマシ油(Emalex C-50、Nihon Emulsion)、PEG-56ヒマシ油(EUMULGIN(登録商標)PRT 56、Pulcra SA)、PEG-60ヒマシ油(Nikkol CO-60TX、Nikko)、PEG-100ヒマシ油、PEG-200ヒマシ油(EUMULGIN(登録商標)PRT 200、Pulcra SA)、PEG-5硬化ヒマシ油(Nikkol HCO-5、Nikko)、PEG-7硬化ヒマシ油(Cremophor WO7、BASF)、PEG-10硬化ヒマシ油(Nikkol HCO-10、Nikko)、PEG-20硬化ヒマシ油(Nikkol HCO-20、Nikko)、PEG-25硬化ヒマシ油(Simulsol(登録商標)1292、Seppic)、PEG-30硬化ヒマシ油(Nikkol HCO-30、Nikko)、PEG-40硬化ヒマシ油(Cremophor RH 40、BASF)、PEG-45硬化ヒマシ油(Cerex ELS 450、Auschem Spa)、PEG-50硬化ヒマシ油(Emalex HC-50、Nihon Emulsion)、PEG-60硬化ヒマシ油(Nikkol HCO-60、Nikko)、PEG-80硬化ヒマシ油(Nikkol HCO-80、Nikko)、及びPEG-100硬化ヒマシ油(Nikkol HCO-100、Nikko)が含まれる。追加のポリエチレングリコール-油エステル交換生成物には、例えば、ステアロイルPEGグリセリド(GELUCIRE(登録商標)50/13、Gattefosse)が含まれる。本発明の製剤に有用なポリグリコール化グリセリドは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、α-リノ��ル酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ-リノール酸、ジホモ-γ-リノール酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、エルカ酸、若しくはネルボン酸のポリエチレングリコールグリセリドモノエステル、ジエステル、及び/又はトリエステル、又はそれらの混合物を含むことができる。ポリグリコール化グリセリド中のポリグリコール部分は、多分散となり得る;すなわち、これらは、種々の分子量を有し得る。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、製薬業界に一般に用いられる非毒性酸付加塩、金属塩、又は金属錯体などの任意の薬学的に許容される塩を意味する。酸付加塩の例には、酢酸、乳酸、パルモ酸、マレイン酸、クエン酸、コール酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、グルタル酸、グルクロン酸、グリセリン酸、グリココール酸、グリオキシル酸、イソクエン酸、イソ吉草酸、乳酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、オキサロコハク酸、プロピオン酸、ピルビン酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸、並びに塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸が含まれる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、その中でもとりわけナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが含まれる。
【００４８】
「軟カプセル剤」は、液体正味重量の薬物、添加物、場合によっては、賦形剤を保持する単一の容器に成形されたカプセルを意味する。
【００４９】
「対象」は、動物、例えば、ヒト、愛玩動物(例えば、イヌ又はネコ)、家畜(例えば、ヤギ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、又はブタ)、及び/又は哺乳動物を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、予防目的及び/又は治療目的のために医薬組成物を投与することを意味する。「疾患を予防する」とは、まだ病気でないが、ある特定の疾患に感受性がある、又はある特定の疾患のリスクがある対象の予防的治療を意味する。「疾患を治療する」又は「治療上の処置」のための使用とは、疾患にすでに罹患している対象に治療を行って、対象の状態を改善する又は安定させることを意味する。したがって、特許請求の範囲及び実施形態において、治療するとは、治療目的及び/又は予防目的のための対象への投与である。
【００５１】
「単位剤形」という用語は、錠剤、カプレット、硬カプセル剤、軟カプセル剤、又は小袋などの単位用量として適した物理的に分離した単位を意味し、それぞれの単位は、薬物の予定された量を含有する。
【００５２】
いくつかの化合物の一般的な説明において、置換基中のある特定のタイプの原子数は、ある範囲、例えば、5〜8個の炭素原子を含むアルキル基、すなわち、C5〜8アルキルとして付記することができる。このような範囲への参照は、原子の整数のそれぞれを指定された範囲内で有する基への特定の参照を含むものとする。例えば、5〜8個の炭素原子のアルキル基には、それぞれC5、C6、C7、及びC8が含まれる。例えば、C5〜8ヘテロアルキルは、1個以上のヘテロ原子に加えて5〜8個の炭素原子が含まれる。他の原子数及び他の原子のタイプは、類似の方式で表示され得る。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」及び接頭辞「アルク-(alk-)」という用語は、直鎖及び分枝鎖基並びに環式基、すなわち、シクロアルキルを包含する。環式基は、単環式又は多環式となり得、好ましくは、炭素原子を含めて3〜6環を有する。例示的な環式基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が含まれる。C1〜8アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、ヒドロキシル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトリロ、NH-アシル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、及びカルボキシル基が含まれる。
【００５４】
「C2〜10ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に不飽和又は不飽和(芳香族)である、安定な3〜7員の単環式又は7〜14員の二環式の複素環式環を意味し、この環は、2〜10個の炭素原子並びにN、O、及びSからなる群から独立に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子からなり、上記で定義される複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合される任意の二環式基が含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な置換基には、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、ヒドロキシ、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、シアノ、ニトリロ、NH-アシル、アミノ、アミノアルキル、二置換アミノ、第四級アミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、及びカルボキシル基が含まれる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されてもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して共有結合されてもよく、例えば、イミダゾリニル環は、環-炭素原子の位置で又は窒素原子で連結することができる。複素環中の窒素原子は、場合によっては四級化され得る。好ましくは、複素環中のS及びO原子の総数が1を超えるとき、その場合はこれらのヘテロ原子は、互いに隣接しない。
【００５５】
「C6〜12アリール」は、共役π電子を持つ炭素原子からなる環系を有する芳香族基(例えば、フェニル)を意味する。アリール基は、6〜12個の炭素原子を有する。アリール基は、単環式、二環式、又は三環式環を場合によっては含むことができ、各環は、5又は6員を有することが望ましい。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、フルオロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、及び第四級アミノ基である。
【００５６】
「C7〜16アルカリル(alkaryl)」は、7〜16個の炭素原子を有する、アリール基によって置換されたアルキル(例えば、ベンジル、フェネチル、又は3,4-ジクロロフェネチル)を意味する。
【００５７】
「C3〜10アルクヘテロシクリル(alkheterocyclyl)」は、1つ以上のヘテロ原子に加えて3〜10個の炭素原子を有するアルキル置換複素環式基(例えば、3-フラニルメチル、2-フラニルメチル、3-テトラヒドロフラニルメチル、又は2-テトラヒドロフラニルメチル)を意味する。
【００５８】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、図面及び特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】本発明の化合物を示す図である。
【図２】本発明の化合物を示す図である。
【図３】本発明の化合物を示す図である。
【図４】本発明の化合物を示す図である。
【図５】本発明の化合物を示す図である。
【図６】本発明の化合物を示す図である。
【図７】本発明の化合物を示す図である。
【図８】本発明の化合物を示す図である。
【図９】本発明の化合物を示す図である。
【図１０】本発明の化合物を示す図である。
【図１１】本発明の化合物を示す図である。
【図１２】本発明の化合物を示す図である。
【図１３】本発明の化合物を示す図である。
【図１４】本発明の化合物を示す図である。
【図１５】図15A及び15Bは、実施例7に記載されている様々な哺乳動物の血漿及びリン酸緩衝生理食塩水中の化合物22及びアニデュラファンギンの安定性を示すグラフである。化合物22は、すべての試験済みのマトリックスにおいて、アニデュラファンギンよりも安定している。
【図１６】図16A及び16Bは、化合物22及びアニデュラファンギンを静脈内投与した場合(図16A)並びに化合物22を経口投与及びアニデュラファンギンを静脈内投与した場合(図16B)にチンパンジーにおいて観察された薬物動態曲線を示すグラフである。
【図１７】図17A〜17Cは、キャスポファンギンをIV投与した場合(図17A、チンパンジー及びヒト、Hajduら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy、41巻:2339頁(1997年)を参照のこと)、アニデュラファンギンをIV投与した場合(図17B、チンパンジー及びヒト、Eraxisに関してFDAに提出したCDER添付文書(CDER package submitted to the FDA for Eraxis)を参照のこと)、及び化合物22をIV投与した場合(図17C、チンパンジー、実施例8を参照のこと)に観察された薬物動態曲線を示すグラフである。
【図１８】化合物22を1mg/kg静脈内投与した場合及び化合物22を10mg/kg経口投与した場合にチンパンジーにおいて観察された薬物動態曲線を示すグラフである。
【図１９】化合物22を静脈内及び皮下に投与した場合にラットにおいて観察された薬物動態曲線を示すグラフである。
【図２０】化合物22を静脈内及び皮下に投与した場合にサルにおいて観察された薬物動態曲線を示すグラフである。
【図２１】化合物22 200mgを7日に1回静脈内投与した場合(実線)、及び1日目にアニデュラファンギンを200mg静脈内投与し、その後、100mgを毎日静脈内投与した場合(破線)のヒト対象で算出された循環濃度を示すグラフである。アニデュラファンギン曲線は、Eraxisの添付文書において報告された曲線に基づいている。化合物22についての曲線を、クリアランス3.4mL/hr/kg及び血漿半減期80hr(チンパンジー試験に基づいた値)に基づいて算出した。
【図２２】化合物22を1日目に200mg静脈内投与し、その後500mgを毎日経口投与した場合(実線)、及びアニデュラファンギンを1日目に200mg静脈内投与し、その後100mgを毎日静脈内投与した場合(破線)のヒト対象で算出された循環濃度を示すグラフである。アニデュラファンギン曲線は、Eraxisの添付文書において報告された曲線に基づいている。化合物22についての曲線を、クリアランス3.4mL/hr/kg、血漿半減期80hr及び経口バイオアベイラビリティ5%(チンパンジー試験に基づいた値)に基づいて算出した。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明は、透過促進剤と共に製剤化される薬物(例えば、エキノキャンディン系化合物)を含めた経口投与のための投与レジメン及び医薬製剤を特徴としている。製剤は、薬物の経口バイオアベイラビリティを増加させるために有用である。本発明はまた、エキノキャンディン系化合物、特に、化合物22のための投与レジメンを特徴としており、少なくとも一部で院外の場で本レジメンを実施することができるように、投与回数を減らし、及び/又は本レジメンによって自己投与(すなわち、皮下又は経口投与)が可能になる。
【００６１】
エキノキャンディン系化合物
本発明の製剤は、エキノキャンディン系化合物の経口バイオアベイラビリティを増加させるために用いることができる。エキノキャンディン系化合物は、1,3-β-D-グルカンの合成の阻害剤であり、式(I)
【化２】
2018188471.tif 000003
【００６２】
に示される主鎖を有する抗生物質環式リポヘキサペプチドを含む。
【００６３】
エキノキャンディン系化合物には、それだけには限らないが、キャスポファンギン、エキノキャンディンB、アニデュラファンギン、ニューモキャンディンB0、アクレアシンAγ、ミカファンギン、及びそれらの誘導体が含まれる。
【００６４】
エキノキャンディン系化合物は、例えば、置換基のついた(functionalized)又は置換基のついていないエキノキャンディン系化合物を、標準的な反応条件下で適切なアシル、アルキル、ヒドロキシル、及び/又はアミノ基とカップリングすることにより合成することができる(参照により本明細書に組み込まれるPCT特許公報WO2011/025875、及び米国仮出願第61/448,807号を参照のこと)。通常、半合成のエキノキャンディン系化合物は、天然に存在するエキノキャンディン骨格を修飾することにより作製される。例えば、ニューモキャンディンB0は、発酵反応によって調製され;発酵及び混合されたブイヨンは、生成物の混合物を生成し、次いで、これを分離させてニューモキャンディンB0を生成し、キャスポファンギンの合成に用いる(いくつかの抽出プロセスを行うことによるニューモキャンディンB0、WF 11899及びエキノキャンディンBなどのエキノキャンディン系化合物の抽出を記載している、米国特許第6,610,822号を参照のこと;及び粗抽出物を精製するための方法を記載している米国特許第6,610,822号を参照のこと)。本発明のエキノキャンディン系化合物への半合成のアプローチの場合、化合物の立体化学は、出発物質によって左右される。したがって、天然でないエキノキャンディン誘導体の立体化学は、これらを誘導する、天然に存在するエキノキャンディン骨格と同様の立体化学を通常有する。したがって、エキノキャンディンB、アニデュラファンギン、ミカファンギン、及びキャスポファンギンのいずれかは、エキノキャンディン系化合物の合成において出発物質として用いることができ、これらは天然に存在する化合物において見出されたアミノ酸残基のそれぞれで同様の立体化学的な立体配置を共有する。
【００６５】
エキノキャンディン系化合物は、PCT特許公報WO2011/025875、及び2011年3月3日出願の米国仮出願第61/448,807号に記載されているものから選択することができ、それぞれを参照により本明細書に組み込む。
【００６６】
本明細書に記載した通り投与される及び/又は製剤化されるエキノキャンディン系化合物は、式(II)の化合物:
【化３】
2018188471.tif 000004
【００６７】
[式(II)中、R1は、NHCH2CH2NHRA1、NHCH2CH2NRA1RA2、NHCH2CH2NHC(O)RA1、CH2NHRA1、CH2NRA1RA2、CH2NHC(O)RA1、又はORA1であり;R2は、H、CH3、CH2CH2NHRB1、CH2CH2NRB1RB2、CH2CH2NHC(O)RB1、CH2C(O)NHRB1、CH2CH2CH(ORB1)NHRB2、CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3、又はCH2CH2CH(ORB1)NHC(O)RB2であり;R3は、H又はCH3であり;R4は、H、OSO3H、CH2NHRC1、CH2NRC1RC2、CH2NHC(O)RC1であり;R5は、PEG;C(O)-PEG;PEG-アルキル;C(O)-PEG-アルキル;PEG-アリール;C(O)-PEG-アリール;PEG-アルカリル;C(O)-PEG-アルカリル;アルキル-PEG;C(O)-アルキル-PEG;アリール-PEG;C(O)-アリール-PEG;アルカリル-PEG;C(O)-アルカリル-PEG;
【化４】
2018188471.tif 000005
【００６８】
から選択される親油性の基であり;RA1、RA2、RB1、RB2、RB3、RC1、及びRC2のそれぞれは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルクヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキル、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、及びPEG-アルカリルから独立に選択される]
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリル基が含まれる。式(II)のエキノキャンディン系化合物の具体的な実施形態では、R4は、(i)-CH2NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-CH2NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(iii)-CH2NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、及び(iv)-CH2NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)][式中、nは、整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、qは整数3〜12(例えば、3〜7、5〜9、又は7〜12)であり、pは整数2〜8(例えば、2〜4、3〜6、又は4〜8)であり、sは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、tは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。式(II)のエキノキャンディン系化合物のさらに他の実施形態では、R5は、(i)-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-C(O)-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(iii)-C(O)CH2-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、及び(iv)-C(O)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me[式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。
【００６９】
本明細書に記載した通り投与される及び/又は製剤化されるエキノキャンディン系化合物は、式(III)の化合物:
【化５】
2018188471.tif 000006
【００７０】
[式(III)中、R1Aは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルクヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキル、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリルであり;R2Aは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルクヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキル、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリルであり;R4は、H、OSO3H、CH2NHRC1、CH2NRC1RC2、CH2NHC(O)RC1であり;RC1及びRC2のそれぞれは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルクヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキル、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、及びPEG-アルカリルから独立に選択される]
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリルが含まれる。式(III)のエキノキャンディン系化合物のいくつかの実施形態では、R1A、R2A、RC1及びRC2のうちの1つは、(i)-(CH2)p-O-(CH2CH2O)m-Me、及び(ii)-(CH2CH2O)m-Me、及び(iii)-C(O)(CH2)n-(OCH2CH2)m-OMe[式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、pは整数3〜12(例えば、3〜8、4〜10、又は6〜12)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。式(II)のエキノキャンディン系化合物の具体的な実施形態では、R1Aは、Hであり、R2Aは、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリルであり;R1Aは、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリルであり、R2AはHであり;又はR1A及びR2Aのそれぞれは、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、及びPEG-アルカリルから独立に選択される。
【００７１】
本明細書に記載した通り投与される及び/又は製剤化されるエキノキャンディン系化合物は、式(IV)の化合物:
【化６】
2018188471.tif 000007
【００７２】
[式(IV)中、R1は、NHCH2CH2NHRA1、NHCH2CH2NRA1RA2、NHCH2CH2NHC(O)RA1、CH2NHRA1、CH2NRA1RA2、CH2NHC(O)RA1、又はORA1であり;R4は、H、OSO3H、CH2NHRC1、CH2NRC1RC2、CH2NHC(O)RC1であり;RA1、RA2、RC1、及びRC2のそれぞれは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルクヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキル、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、及びPEG-アルカリルから独立に選択される]
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリル基が含まれる。式(IV)のエキノキャンディン系化合物のいくつかの実施形態では、R1は、(i)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(iii)-O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(iv)-NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(v)-O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vi)-NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vii)-NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]、及び(viii)-O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)][式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、qは整数3〜12(例えば、3〜7、5〜9、又は7〜12)であり、pは整数2〜8(例えば、2〜4、3〜6、又は4〜8)であり、sは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、tは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。
【００７３】
本明細書に記載した通り投与される及び/又は製剤化されるエキノキャンディン系化合物は、式(V)の化合物:
【化７】
2018188471.tif 000008
【００７４】
[式(V)中、R1は、NHCH2CH2NHRA1、NHCH2CH2NRA1RA2、NHCH2CH2NHC(O)RA1、CH2NHRA1、CH2NRA1RA2、CH2NHC(O)RA1、又はORA1であり;R2は、H、CH3、CH2CH2NHRB1、CH2CH2NRB1RB2、CH2CH2NHC(O)RB1、CH2C(O)NHRB1、CH2CH2CH(ORB1)NHRB2、CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3、又はCH2CH2CH(ORB1)NHC(O)RB2であり;R4は、H、OSO3H、CH2NHRC1、CH2NRC1RC2、CH2NHC(O)RC1であり;RA1、RA2、RB1、RB2、RB3、RC1、及びRC2のそれぞれは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルクヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキル、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、及びPEG-アルカリルから独立に選択される]
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリル基が含まれる。式(V)のエキノキャンディン系化合物のいくつかの実施形態では、R1は、(i)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(iii)-O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(iv)-NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(v)-O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vi)-NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vii)-NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]、及び(viii)-O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)][式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、qは整数3〜12(例えば、3〜7、5〜9、又は7〜12)であり、pは整数2〜8(例えば、2〜4、3〜6、又は4〜8)であり、sは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、tは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。
【００７５】
本明細書に記載した投与される及び/又は製剤化されるエキノキャンディン系化合物は、式(VI)の化合物:
【化８】
2018188471.tif 000009
【００７６】
[式(VI)中、R1は、NHCH2CH2NHRA1、NHCH2CH2NRA1RA2、NHCH2CH2NHC(O)RA1、CH2NHRA1、CH2NRA1RA2、CH2NHC(O)RA1、又はORA1であり;R2は、H、CH3、CH2CH2NHRB1、CH2CH2NRB1RB2、CH2CH2NHC(O)RB1、CH2C(O)NHRB1、CH2CH2CH(ORB1)NHRB2、CH2CH2CH(ORB1)NRB2RB3、又はCH2CH2CH(ORB1)NHC(O)RB2であり;RA1、RA2、RB1、RB2、及びRB3のそれぞれは、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜6ヘテロシクリル、C6〜12アリール、C7〜14アルカリル、C3〜10アルクヘテロシクリル、C1〜10ヘテロアルキル、PEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、及びPEG-アルカリルから独立に選択される]
並びに薬学的に許容されるその塩となり得、ただし、エキノキャンディン系化合物には、少なくとも1種のPEG、アルキル-PEG、アリール-PEG、アルカリル-PEG、PEG-アルキル、PEG-アリール、又はPEG-アルカリル基が含まれる。式(VI)のエキノキャンディン系化合物のいくつかの実施形態では、R1は、(i)-O-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(ii)-NH-(CH2CH2O)m-(CH2)n-Me、(iii)-O-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(iv)-NH-(CH2)q-O-(CH2CH2O)m-Me、(v)-O-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vi)-NH-(CH2)p-NH-(CO)-(CH2)n-O-(CH2CH2O)m-Me、(vii)-NHCH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)]、及び(viii)-O-CH[(CH2O(CH2CH2O)s-Me)(CH2O(CH2CH2O)t-Me)][式中、nは整数0〜11(例えば、0〜7、1〜7、2〜7、3〜9、又は4〜11)であり、qは整数3〜12(例えば、3〜7、5〜9、又は7〜12)であり、pは整数2〜8(例えば、2〜4、3〜6、又は4〜8)であり、sは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、tは、整数0〜5(例えば、0、1、2、3、4、又は5)であり、mは整数1〜10(例えば、1〜7、1〜5、2〜7、2〜5、又は3〜7)である]から選択される。
【００７７】
本明細書に記載した通り投与される及び/又は製剤化されるエキノキャンディン系化合物は、式(VII)の化合物:
【化９】
2018188471.tif 000010
【００７８】
[式(VII)中、R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6であり;RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル、又はiso-ペンチルであり;X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3、又はNHCH2(CH2)vZ1であり;X2は、OH、ORB1、又はOCH2(CH2)vZ1であり;X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2、若しくはNRC1RC2RC3又はNHCH2(CH2)vZ1であり;X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり;X5はそれぞれ、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1、及びNHCH2(CH2)vZ1から独立に選択され;X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され;aは、整数1〜2であり;bは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;cは、整数1〜2であり;dは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;nは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;mは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;pは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;rは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;qは整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;vは整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2、及びRF3のそれぞれは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択され;Z1は、
【化１０】
2018188471.tif 000011
【００７９】
から選択され;R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、及びR22Aのそれぞれは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択される]
又は薬学的に許容されるその塩となり得る。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式(VII)の化合物は、式(VIIa):
【化１１】
2018188471.tif 000012
【００８１】
[式(VIIa)中、R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6であり;RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル、又はiso-ペンチルであり;X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、又はNRA1RA2RA3であり;X2は、OH又はORB1であり;X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2、又はNRC1RC2RC3であり;X4は、NRD1RD2RD3であり;X5はそれぞれ、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、及びNRE1RE2RE3から独立に選択され;X6は、NRF1RF2RF3から選択され;aは、整数1〜2であり;bは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;cは、整数1〜2であり;dは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;nは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;mは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;pは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;rは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;qは整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2、及びRF3のそれぞれは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択される]
又は薬学的に許容されるその塩によってさらに記載される。式(I)及び(Ia)の化合物の具体的な実施形態では、X1、X3、X4、及びX5のうちの1つは、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される。式(I)及び(Ia)の化合物のいくつかの実施形態では、R1は、NHCH[CH2CH2N(CH3)3+]2、NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3+]2、又はNHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3+][CH2CH2OCH2CH2OH]である。
【００８２】
さらに他の実施形態では、式(VII)の化合物は、式(VIIb):
【化１２】
2018188471.tif 000013
【００８３】
[式(VIIb)中、R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6であり;RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル、又はiso-ペンチルであり;X1は、NHCH2(CH2)vZ1であり;X2は、OCH2(CH2)vZ1であり;X3は、NHCH2(CH2)vZ1であり;X4は、NHCH2(CH2)vZ1であり;X5はそれぞれ、OCH2(CH2)vZ1及びNHCH2(CH2)vZ1から独立に選択され;X6は、Z1であり;aは、整数1〜2であり;bは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;cは、整数1〜2であり;dは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;nは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;mは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;pは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;rは整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;qは整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;vは整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;Z1は、
【化１３】
2018188471.tif 000014
【００８４】
から選択され;R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、及びR22Aのそれぞれは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択される]
又は薬学的に許容されるその塩によってさらに記載される。
【００８５】
式(VII)、(VIIa)、及び(VIIb)の化合物の具体的な一実施形態では、化合物は、次式:
【化１４】
2018188471.tif 000015
【００８６】
[式中、R1及びRTは、式(VII)に記載される通りである]
のうちの1つによってさらに記載される。
【００８７】
本明細書に記載した通り投与される及び/又は製剤化されるエキノキャンディン系化合物は、式(VIII)の化合物:
【化１５】
2018188471.tif 000016
【００８８】
[式(VIII)中、R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10であり;X8は、OH、ORG1、NH2、NHRG1、NRG1RG2、NRG1RG2RG3、OCH2(CH2)wZ2、又はNHCH2(CH2)vZ2であり;X9はそれぞれ、独立に、OH、ORH1、NHRH1、NRH1RH2、NRH1RH2RH3、OCH2(CH2)wZ2、及びNHCH2(CH2)vZ2から選択され;X10は、NRI1RI2RI3又はZ2から選択され;aは、整数1〜2であり;bは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;cは、整数1〜2であり;dは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;sは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;tは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;uは、整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;RG1、RG2、RG3、RH1、RH2、RH3、RI1、RI2、及びRI3のそれぞれは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択され;wは、整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;Z2は、
【化１６】
2018188471.tif 000017
【００８９】
から選択され;R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、及びR22Aのそれぞれは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択される]
又は薬学的に許容されるその塩となり得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式(VIII)の化合物は、式(VIIIa):
【化１７】
2018188471.tif 000018
【００９１】
[式(VIIIa)中、R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10であり;X8は、OH、ORG1、NH2、NHRG1、NRG1RG2、又はNRG1RG2RG3であり;X9はそれぞれ、OH、ORH1、NHRH1、NRH1RH2、及びNRH1RH2RH3から独立に選択され;X10は、NRI1RI2RI3から選択され;aは、整数1〜2であり;bは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;cは、整数1〜2であり;dは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;sは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;tは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;uは、整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;RG1、RG2、RG3、RH1、RH2、RH3、RI1、RI2、及びRI3のそれぞれは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択される]
又は薬学的に許容されるその塩によってさらに記載される。式(II)及び(IIa)の化合物の具体的な実施形態では、X8及びX9のうちの1つは、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される。式(II)及び(IIa)の化合物のいくつかの実施形態では、R2は、NHCH[CH2CH2N(CH3)3+]2、NHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3+]2、又はNHCH2CH2OCH[CH2CH2N(CH3)3+][CH2CH2OCH2CH2OH]である。
【００９２】
さらに他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(VIIIb):
【化１８】
2018188471.tif 000019
【００９３】
[式(VIIIb)中、R2は、NH(CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2CH2O)sCH2CH2X8、NH(CH2CH2NH)tCH2CH2X9、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX9}2、NHCH2(CH2)uX10、又はOCH2(CH2)uX10であり;X8は、OCH2(CH2)wZ2又はNHCH2(CH2)vZ2であり;X5はそれぞれ、OCH2(CH2)wZ2及びNHCH2(CH2)vZ2から独立に選択され;X10は、Z2であり;aは、整数1〜2であり;bは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;cは、整数1〜2であり;dは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;sは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;tは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;uは、整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;wは、整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;Z2は、
【化１９】
2018188471.tif 000020
【００９４】
から選択され;R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、及びR22Aのそれぞれは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択される]
又は薬学的に許容されるその塩によってさらに記載される。
【００９５】
式(VIII)、(VIIIa)、及び(VIIIb)の化合物の具体的な一実施形態では、化合物は、次式:
【化２０】
2018188471.tif 000021
【００９６】
[式中、R2は、式(VIII)に記載される通りである]
のうちの1つによってさらに記載される。
【００９７】
本明細書に記載した通り投与される及び/又は製剤化されるエキノキャンディン系化合物は、式(IX)の化合物:
【化２１】
2018188471.tif 000022
【００９８】
[式(IX)中、R1は、O(CH2CH2O)nCH2CH2X1、O(CH2CH2CH2O)nCH2CH2X1、NHCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2CH2O)mCH2CH2X2、NH(CH2CH2O)pCH2CH2X3、NH(CH2CH2CH2O)pCH2CH2X3、NHCH2CH2X4、NH[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、O[CH2(CH2)aO]bCH{CH2[OCH2(CH2)c]dX5}2、NH(CH2CH2NH)rCH2CH2X5、NHCH2(CH2)qX6、又はOCH2(CH2)qX6であり;R2は、H、CH3、CH2CH2NH2、又はCH2C(O)NH2であり;RTは、n-ペンチル、sec-ペンチル、又はiso-ペンチルであり;X1は、NH2、NHRA1、NRA1RA2、NRA1RA2RA3、又はNHCH2(CH2)vZ1であり;X2は、OH、ORB1、又はOCH2(CH2)vZ1であり;X3は、NH2、NHRC1、NRC1RC2、若しくはNRC1RC2RC3、又はNHCH2(CH2)vZ1であり;X4は、NRD1RD2RD3又はNHCH2(CH2)vZ1であり;X5はそれぞれ、OH、ORE1、NH2、NHRE1、NRE1RE2、NRE1RE2RE3、OCH2(CH2)vZ1、及びNHCH2(CH2)vZ1から独立に選択され;X6は、NRF1RF2RF3又はZ1から選択され;aは、整数1〜2であり;bは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;cは、整数1〜2であり;dは、整数0〜3(例えば、0、1、2、又は3)であり;nは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;mは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;pは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;rは、整数1〜5(例えば、1、2、3、4、又は5)であり;qは、整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;vは、整数1〜3(例えば、1、2、又は3)であり;RA1、RA2、RA3、RB1、RC1、RC2、RC3、RD1、RD2、RD3、RE1、RE2、RE3、RF1、RF2、及びRF3のそれぞれは、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選
択され;Z1は、
【化２２】
2018188471.tif 000023
【００９９】
から選択され;R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、及びR22Aのそれぞれは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、及びCH(CH3)2から独立に選択される]
又は薬学的に許容されるその塩となり得る。式(IX)の化合物の具体的な実施形態では、X1、X3、X4、X5、及びX6のうちの1つは、N(CH3)3+及びN(CH2CH3)3+から選択される。
【０１００】
式(IX)の化合物の具体的な一実施形態では、化合物は、次式:
【化２３】
2018188471.tif 000024
【０１０１】
[式中、R1、R2、及びRTは、式(IX)に記載される通りである]
のうちの1つによってさらに記載される。
【０１０２】
(図1〜14に示される)化合物1〜46、又は薬学的に許容されるその塩のいずれかは、本発明の方法及び組成物に用いることができる。
【０１０３】
経口投与製剤
本発明は、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩(コール酸及びそれらの塩を含む)、キトサン及びそれらの誘導体、脂肪酸及びそれらの塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、又はその混合物を含めた、添加物を有する経口投与製剤を特徴としている。これらの添加物は、エキノキャンディン系化合物及び薬学的に許容されるその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させることができる。
【０１０４】
アシルカルニチン
アシルカルニチンは、この両性イオンの形態又は塩の形態で、本発明の経口剤形において用いることができる。アシルカルニチンは、カルニチン(D若しくはL型、又はその混合物)及び、それだけには限らないが、16個の炭素原子及び0、1又は2個の二重結合(C16:0;C16:1及びC16:2)を有する脂肪酸、18個の炭素原子及び1、2又は3個の二重結合(C18:1;C18:2;及びC18:3)を有する脂肪酸、20個の炭素原子及び1、2又は4個の二重結合(C20:1;C20:2;及びC20:4)を有する脂肪酸並びに22個の炭素原子及び4、5又は6個の二重結合(C22:4;C22:5及びC22:6)を有する脂肪酸を含めた、脂肪酸に由来し得る。本発明の製剤において有用な添加物である例示的なアシルカルニチンには、オレオイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、デカノイルカルニチン、ドデカノイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びステアロイルカルニチンが含まれる。
【０１０５】
アルキルサッカライド
アルキルサッカライドは、本発明の経口剤形において用いることができる。アルキルサッカライドは、疎水性アルキル基(例えば、通常、長さ9〜24個の炭素原子)の糖エーテルである。アルキルサッカライドには、アルキルグリコシド及びアルキルグルコシドが含まれる。具体的な実施形態では、エキノキャンディン系化合物は、糖のC8〜14アルキルエーテルと共に製剤化される。本発明の経口剤形において用いることができるアルキルグリコシドには、それだけには限らないが、α若しくはβ-D-マルトシド、-グルコシド若しくは-スクロシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、又はテトラデシル-)エーテル、ヘプチル、オクチル、ドデシル-、トリデシル-、及びテトラデシル-β-D-チオマルトシドなどのアルキルチオマルトシド;ヘプチル-又はオクチル1-チオα-若しくはβ-D-グルコピラノシドなどのアルキルチオグルコシド;アルキルチオスクロース;及びアルキルマルトトリオシドが含まれる。例えば、エキノキャンディン系化合物は、オクチルマルトシド、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、又はテトラデシルマルトシドと共に製剤化することができる。本発明の経口剤形において用いることができるアルキルグルコシドには、それだけには限らないが、ドデシルグルコシド又はデシルグルコシドなどの、グルコシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、又はテトラデシル-)エーテルが含まれる。
【０１０６】
アミド脂肪酸
アミド脂肪酸は、本発明の経口剤形において用いることができる。アミド脂肪酸は、式(A)
【化２４】
2018188471.tif 000025
【０１０７】
の長鎖アミノ酸アミド、及びそれらの塩である。
【０１０８】
式(A)では、kは、整数1〜10であり、R*は、C5〜8アルキル、C6〜12アリール、C7〜16アルカリル、C3〜10アルクヘテロシクリル、及びC2〜10ヘテロシクリルである。アミド脂肪酸には、米国特許第5,650,386号及び米国特許第8,110,547号に記載されているものが含まれ、そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。具体的な実施形態では、kは、整数1〜7であり、R*は、C6〜12アリール又はC7〜16アルカリルである。本発明の製剤において有用な添加物である例示的なアミド脂肪酸には、(i)N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸(「NAC」としても公知である)、及びそのナトリウム塩(「SNAC」としても公知である)を含めたそれらの塩;(ii)8-(N-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイル)-アミノカプリル酸(「4-MOAC」としても公知である)、及びそのナトリウム塩を含めたそれらの塩;(iii)N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸(「NAD」としても公知である)、及びそのナトリウム塩(「SNAD」としても公知である)を含めたそれらの塩;(iv)N-(8-[2-ヒドロキシ-5-クロロベンゾイル]-アミノ)オクタン酸(「5-CNAC」としても公知である)、及びそのナトリウム塩を含めたそれらの塩;及び(iv)4-[(2-ヒドロキシ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ブタノアート(「4-CNAB」としても公知である)、及びそのナトリウム塩を含めたそれらの塩が含まれる。
【０１０９】
スルホン酸アンモニウム界面活性剤
スルホン酸アンモニウム界面活性剤は、本発明の経口剤形において用いることができる。スルホン酸アンモニウム界面活性剤は、式(B):
【化２５】
2018188471.tif 000026
【０１１０】
の両性イオン添加物である。
【０１１１】
式(B)では、mは、整数0〜3であり、RB1及びRB2のそれぞれは、メチル、エチル、及びプロピルから独立に選択され;RB3は、長さ6〜18個の炭素原子の飽和又は不飽和アルキルである。本発明の製剤に有用な添加物となり得る例示的なスルホン酸アンモニウム界面活性剤には、ジメチルパルミチル-アミノプロパンスルホナート(DPPS)などのN-アルキル-N,N-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホナートが含まれる。
【０１１２】
胆汁酸及び塩
胆汁酸及び塩は、本発明の経口剤形において用いることができる。例えば、製剤は、それだけには限らないが、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコラート(taurodeoxycholate)、デオキシコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシド酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム及びウルソデオキシコール酸ナトリウム、リトコール酸ナトリウム、ケノコラート(chenocholate)、ケノデオキシコール酸塩、ウルソコラート(ursocholate)、ウルソデオキシコラート(ursodeoxycholate)、ヒオデオキシコラート(hyodeoxycholate)、デヒドロコール酸塩、グリコケノコラート(glycochenocholate)、タウロケノコラート(taurochenocholate)、タウロケノデオキシコール酸塩、又はそれらの対応する酸などの胆汁酸及び塩を含むことができる。
【０１１３】
キトサン及びそれらの誘導体
キトサン及びそれらの誘導体は、本発明の経口剤形において用いることができる。キトサンは、キチンの脱アセチル化によって調製される。本発明の製剤における使用について、脱アセチル化によって除去されているN-アセチル基の割合を表す脱アセチル化の程度は、約40〜100%、(例えば、60〜約96%又は70〜95%)の範囲とすべきである。望ましくは、キトサン、又はキトサン誘導体は、分子量が約3,000〜約1,000,000Da(例えば、約10,000〜約800,000Da、約15,000〜約600,000Da、又は30,000若しくは50,000〜約600,000Da)であるべきである。キトサン誘導体には、薬学的に許容される有機及び無機塩(例えば、その中でもとりわけ、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、塩酸塩、乳酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩)が含まれる。キトサン誘導体は、キトサンのヒドロキシル又はアミノ基に一部を結合させることにより調製することができ、溶解性特性及び電荷密度などの性質の変化をポリマーに付与してもよい。例としては、キトサンのO-アルキルエーテル及びキトサンのO-アシルエステルが含まれる。キトサン誘導体の他の例としては、カルボキシメチルキトサン(Thanouら、J.Pharm.Sci.、90巻:38頁(2001年)を参照のこと)及びN-カルボキシメチルキトサン誘導体、トリメチルキトサン(Thanouら、Pharm.Res.、17巻:27頁(2000年)を参照のこと)、チオール化キトサン(Bernkop-Schnurchら、Int.J.Pharm.、260巻:229頁(2003年)を参照のこと)、ピペラジン誘導体(PCT特許公報WO2007/034032及びHolappaら、Macromol.Biosci.、6巻:139頁(2006年)を参照のこと)、PEG-共役キトサン(PCT特許公報WO99/01498を参照のこと)、及びRoberts、Chitin Chemistry、MacMillan Press Ltd.、London(1992年)に開示される誘導体が含まれる。本発明の製剤において有用な添加物である例示的なキトサン及びキトサン誘導体には、キトサン、トリメチルキトサン、及びキトサン-4-チオ-ブチルアミジン(Sreenivasら、International Journal of PharmTech Research 1巻:670頁(2009年)を参照のこと)が含まれる。
【０１１４】
エステルサッカライド
エステルサッカライドは、本発明の経口剤形において用いることができる。エステルサッカライドは、疎水性アルキル基(例えば、通常、長さ8〜24個の炭素原子)の糖エステルである。エステルサッカライドには、エステルグリコシド及びエステルグルコシドが含まれる。具体的な実施形態では、エキノキャンディン系化合物は、糖のC8〜14アルキルエステルと共に製剤化される。本発明の経口剤形において用いることができるエステルグリコシドには、それだけには限らないが、α若しくはβ-D-マルトシド、-グルコシド又は-スクロシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、又はテトラデシル-)エステルが含まれる。例えば、エキノキャンディン系化合物は、スクロースモノ-ドデカノアート、スクロースモノ-トリデカノアート、又はスクロースモノ-テトラデカノアートと共に製剤化することができる。本発明の経口剤形において用いることができるエステルグルコシドには、それだけには限らないが、グルコースドデカノアート又はグルコースデカノアートなどのグルコシドのC8〜14アルキル(例えば、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、又はテトラデシル-)エステルが含まれる。
【０１１５】
脂肪酸
脂肪酸は、本発明の経口剤形において用いることができる。これらの酸の形態、塩の形態、モノエステルの形態、又はグリセリドの形態で、本発明の経口剤形において用いることができる脂肪酸には、カプリル酸(オクタン酸)、ペラルゴン酸(ノナン酸)、カプリン酸(デカン酸)及びラウリン酸(ドデカン酸)が含まれ、これらの第1級ヒドロキシルは、8-ヒドロキシオクタン酸、9-ヒドロキシノナン酸、10-ヒドロキシデカン酸、及び12-ヒドロキシドデカン酸を形成する。
【０１１６】
脂肪酸は、一般に、エステルの加水分解及びグリセロールの除去による天然の脂肪、油、及びろうに由来する。脂肪酸は、指示薬としてフェノフタレインを用いて水酸化ナトリウム溶液で薄桃色の終点まで滴定することができる。この分析を用いて、脂肪の遊離脂肪酸含有量;すなわち、加水分解されているトリグリセリドの割合を判定する。
【０１１７】
酢酸(水中のpKa=4.76)などの短鎖脂肪酸は、水と混和性であり、解離して酸を形成する。その連鎖長が増加するとき、脂肪酸は、pKaがほぼ増加しない。しかしながら、連鎖長が増加するとき、水中の脂肪酸の溶解性は、非常に速やかに低下する。しかしながら、大部分の水に溶けない脂肪酸は、温エタノールに溶解する。
【０１１８】
任意のアルコールは、対応する脂肪酸エステルを生成するために用いることができる。アルコールは、エチレングリコール又はグリセロールなどの多価アルコールとなり得る。アルコールは、永久正電荷(permanent positive charge)を担持することができ、これによって、エステルが粘膜付着性(すなわち、粘膜(musoca)への付着)になる。エステル化の方法は、当技術分野で周知である(例えば、フィッシャーの酸のエステル化)。脂肪酸エステルには、脂肪酸エチルエステル及び脂肪酸メチルエステルが含まれる。
【０１１９】
グリセリド
グリセリドは、本発明の経口剤形において用いることができる。グリセリドは、グリセロールの脂肪酸モノ-、ジ-、及びトリ-エステルである。種々のグリセリドは、エキノキャンディン系化合物の製剤のための徐放性脂肪酸として用いることができる。グリセリドには、脂肪酸組成物が混合される及び混合されない、飽和及び不飽和モノグリセリド、ジグリセリド(1,2-及び1,3-ジグリセリド)、及びトリグリセリドが含まれる。それぞれのグリセリドは、本明細書では(Cn:m)と示され、nは、脂肪酸側鎖の長さであり、mは、脂肪酸側鎖中の二重結合の数(シス-又はトランス-)である。市販のモノグリセリドの例には、モノカプリリン(C8;すなわち、モノカプリル酸グリセリル)(Larodan)、モノカプリン(C10;すなわち、モノカプリン酸グリセリル)(Larodan)、モノラウリン(C12;すなわち、モノラウリン酸グリセリル)(Larodan)、モノパルミトレイン(C16:1)(Larodan)、モノミリスチン酸グリセリル(C14)(Nikkol MGM、Nikko)、モノオレイン酸グリセリル(C18:1)(PECEOL、Gattefosse)、モノオレイン酸グリセリル(Myverol、Eastman)、モノオレイン酸/リノール酸グリセロール(OLICINE、Gattefosse)、モノリノール酸グリセロール(Maisine、Gattefosse)、及びモノエライジン(C18:1)(Larodan)が含まれる。市販のモノ/ジ及びトリグリセリドの例には、Capmul MCM C8EP、(C8:C10モノ/ジグリセリド)及びCapmul MCM C10(モノ/ジグリセリド(glycerdies))が含まれる。市販のジグリセリドの例としては、ラウリン酸グリセリル(Imwitor(登録商標)312、Huls)、カプリル酸/カプリン酸グリセリル(Capmul(登録商標)MCM、ABITEC)、カプリル酸ジグリセリド(Imwitor(登録商標)988、Huls)、カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Imwitor(登録商標)742、Huls)、ジカプリリン(C8)(Larodan)、ジカプリン(C10)(Larodan)、ジラウリン(C12)(Larodan)、ジラウリン酸グリセリル(C12)(Capmul(登録商標)GDL、ABITEC)が含まれる。市販のトリグリセリドの例には、トリカプリリン(C8;すなわち、トリカプリル酸グリセリル)(Larodan)、capatex 100(C10)、トリカプリン(C10;すなわち、トリカプリン酸グリセリル)(Larodan)、トリラウリン(C12;すなわち、トリラウリン酸グリセリル)(Larodan)、ジミリスチン(C14)(Larodan)、ジパルミチン(C16)(Larodan)、ジステアリン(Larodan)、ジラウリン酸グリセリル(C12)(Capmul(登録商標)GDL、ABITEC)、ジオレイン酸グリセリル(Capmul(登録商標)GDO、ABITEC)、脂肪酸のグリセロールエステル(GELUCIRE 39/01、Gattefosse)、ジパルミトレイン(C16:1)(Larodan)、1,2及び1,3-ジオレイン(C18:1)(Larodan)、ジエライジン(C18:1)(Larodan)、及びジリノレイン(C18:2)(Larodan)が含まれる。
【０１２０】
親水性芳香族アルコール
親水性芳香族アルコールは、本発明の経口剤形において用いることができる。親水性芳香族アルコールには、それだけには限らないが、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,303,762号に記載の添加物が含まれる。
【０１２１】
ペグ化リン脂質
ペグ化リン脂質は、本発明の経口剤形において用いることができる。ペグ化リン脂質は、一般的に、カルバマート又はエステル結合によってリン脂質に共有結合したポリエチレンオキシド基(すなわち、ポリエチレングリコール基)を含む添加物である。リン脂質は、グリセロールに由来し、リン酸エステル基及び2つの脂肪酸エステル基を含む。適当な脂肪酸には、8〜22の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪酸(すなわち、本明細書に記載した任意の脂肪酸)が含まれる。代表的なポリエチレンオキシド含有リン脂質には、ホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩のC8〜C22飽和脂肪酸エステルが含まれる。ポリエチレンオキシド基についての代表的な平均分子量は、約200〜約5000(例えば、PEG200〜PEG5000)となり得る。ペグ化リン脂質には、それだけには限らないが、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール350(DSPE-PEG-350)塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール550(DSPE-PEG-550)塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール750(DSPE-PEG-750)塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール1000(DSPE-PEG-1000)塩、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール1500(DSPE-PEG-1500)塩、及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール2000(DSPE-PEG-2000)塩などのジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩が含まれる。混合物を用いることもできる。上記のジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩については、数字(例えば、350、550、750、1000、及び2000)は、ポリエチレンオキシド基の平均分子量を表す。適当なジステアロイルホスファチジルエタノールアミンポリエチレングリコール塩には、アンモニウム及びナトリウム塩が含まれる。
【０１２２】
ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター
ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター(Peptide epithelial tight junction modulator)は、本発明の経口剤形において用いることができる。本発明の経口投与製剤は、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーターを含むことができる。タイトジャンクション又は閉鎖帯(以下、「ZO」)は、吸収及び腺上皮の典型的な特徴の1つである(Madara、J.Clin.Invest.、83巻:1089〜1094頁(1989年);及びMadara、Textbook of Secretory Diarrhea Eds、Lebenthalら、Chapter 11、125〜138頁(1990年))。頂端と基底外側との間を仕切る関門として、これらは、傍細胞経路を通してイオン及び水溶性溶質の受動的な拡散を選択的に調節する(Gumbiner、Am.J.Physiol.、253(Cell Physiol.22):C749-C758(1987年))。この関門は、経細胞経路に関連する経路の活性によって生成された任意の勾配を維持する(Diamond、Physiologist、20巻:10〜18頁(1977年))。腸細胞原形質膜の抵抗性が比較的高いため、経上皮コンダクタンスの変動は、通常、傍細胞経路の透過性の変化に帰せられ得る。ZOは、この傍細胞経路における主要な関門を表し、上皮組織の電気抵抗は、フリーズフラクチャー電子顕微鏡法によって観察される通り、膜貫通型タンパク質鎖の数、及びZOのその複雑性に依存する(Madaraら、J.Cell Biol.、101巻:2124〜2133頁(1985年))。6つのタンパク質は、膜接触を根底とする細胞質の膜下の悪疫において同定されている。ZO-1及びZO-2は、ZO-3との洗浄剤に安定な(detergent-stable)複合体においてヘテロ二量体(Gumbinerら、Proc.Natl.Acad.Sci.、USA、88巻:3460〜3464頁(1991年))として存在する。他の2つのタンパク質、シングリン(cingulin)(Citiら、Nature(London)、333巻:272〜275頁(1988年))及び7H6抗原(Zhongら、J.Cell Biol.、120巻:477〜483頁(1993年))は、膜からさらに限局化される。小型のGTP結合タンパク質Rab 13はまた、近年、ジャンクション領域に限局化しているとされている(Zahraouiら、J.Cell Biol.、124巻:101〜115頁(1994年))。ZO-1、ZO-2、ZO-3、シングリン、及び/又は7H6で作用するある種のペプチドモジュレーターは、治療薬と同時投与するとき、そこで、腸管粘膜においてタイトジャンクションを可逆的に開口することが可能であるということが示されており、腸管の薬物送達ための経口投与組成物に使用されるとき、治療薬の腸管送達を行うことができる(PCT特許公報WO96/37196;米国特許第5,665,389号、第5,945,510号、第6,458,925号、及び6,733,762号;並びにFasanoら、J.Clin.Invest.、99巻:1158頁(1997年)を参照のこと;それぞれを参照により本明細書に組み込む)。例示的なペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーターは、pn159として公知のペプチドである(参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2006/0062758 A1号を参照のこと)。
【０１２３】
リン脂質
リン脂質は、本発明の経口剤形において用いることができる。リン脂質は、リン酸化されたグリセロールのジ-脂肪酸エステルを含む添加物である。適当な脂肪酸には、8〜22の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪酸(すなわち、本明細書に記載した任意の脂肪酸)が含まれる。代表的なリン脂質には、ホスファチジルコリン及び1-パルムトイル(palmtoyl)-2-グルタロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(PGPC)のC8〜C22飽和脂肪酸エステルが含まれる。
【０１２４】
ポリエチレングリコールアルキルエーテル
ポリエチレングリコール及びアルキルアルコールのエーテルは、本発明の経口剤形において用いることができる。好ましいポリエチレングリコールアルキルエーテルには、ラウレス9、ラウレス12及びラウレス20が含まれる。他のポリエチレングリコールアルキルエーテルには、それだけには限らないが、PEG-2オレイルエーテル、オレス(oleth)-2(Brij 92/93、Atlas/ICI);PEG-3オレイルエーテル、オレス-3(Volpo 3、Croda);PEG-5オレイルエーテル、オレス-5(Volpo 5、Croda);PEG-10オレイルエーテル、オレス-10(Volpo 10、Croda、Brij 96/97 12、Atlas/ICI);PEG-20オレイルエーテル、オレス-20(Volpo 20、Croda、Brij 98/99 15、Atlas/ICI);PEG-4ラウリルエーテル、ラウレス-4(Brij 30、Atlas/ICI);PEG-9ラウリルエーテル;PEG-23ラウリルエーテル、ラウレス-23(Brij 35、Atlas/ICI);PEG-2セチルエーテル(Brij 52、ICI);PEG-10セチルエーテル(Brij 56、ICI);PEG-20セチルエーテル(Brij 58、ICI);PEG-2ステアリルエーテル(Brij 72、ICI);PEG-10ステアリルエーテル(Brij 76、ICI);PEG-20ステアリルエーテル(Brij 78、ICI);及びPEG-100ステアリルエーテル(Brij 700、ICI)が含まれる。
【０１２５】
ポリグリコール化グリセリド
ポリグリコール化グリセリドは、本発明の経口剤形において用いることができる。ポリグリコール化グリセリドは、少なくとも1種のポリグリコール(例えば、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコール)部分を有するグリセロールのモノ-、ジ-、及びトリ-脂肪酸エステルである。ポリグリコール化グリセリドはしばしば、対応するポリグリコールとの天然油のエステル交換から生じる混合物として生じる。
【０１２６】
本発明の製剤において有用なポリグリコール化グリセリドは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、α-リノール酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ-リノール酸、ジホモ-γ-リノール酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、エルカ酸、又はネルボン酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、及びC18脂肪酸のポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールグリセリドモノエステル、ジエステル、及び/又はトリエステル、並びにそれらの混合物を含むことができる。
【０１２７】
ポリグリセロール脂肪酸エステル
ポリグリセロール脂肪酸エステルは、本発明の経口剤形において用いることができる。ポリグリセロール脂肪酸エステルは、ポリグリセロール(例えば、ジグリセロール、トリグリセロール、テトラグリセロール、ヘキサグリセロール)の脂肪酸エステルである。本発明の製剤において有用なポリグリセロール脂肪酸エステルは、それだけには限らないが、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、α-リノール酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ-リノール酸、ジホモ-γ-リノール酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸、エイコセン酸、エルカ酸、又はネルボン酸、C12脂肪酸、C14脂肪酸、C16脂肪酸、及びC18脂肪酸の1〜12の脂肪酸エステルを有するポリグリセロール、並びにそれらの混合物を含むことができる。例示的なポリグリセロール脂肪酸エステルには、ポリグリセリルオレアート(Plurol Oleique)、ポリグリセリル-2ジオレアート(Nikkol DGDO)、ポリグリセリル-10トリオレアート、ポリグリセリル-10ラウラート(Nikkol Decaglyn 1-L)、ポリグリセリル-10オレアート(Nikkol Decaglyn 1-0)、ポリグリセリルポリリシノレアート(Polymuls)、ポリグリセリル-2ステアラート(Nikkol DGMS)、ポリグリセリル-2オレアート(Nikkol DGMO)、ポリグリセリル-2イソステアラートNikkol DGMIS(Nikko)、ポリグリセリル-3オレアート(Caprol、ABITEC)、ポリグリセリル-4オレアート(Nikkol Tetraglyn 1-O)、ポリグリセリル-4ステアラート(Nikkol Tetraglyn 1-S)、ポリグリセリル-6オレアート、ポリグリセリル-10ラウラート(Nikkol Decaglyn 1-L)、ポリグリセリル-10オレアート(Nikkol Decaglyn 1-O)、ポリグリセリル-10ステアラート(Nikkol Decaglyn 1-S)、ポリグリセリル-6リシノレアート(Nikkol Hexaglyn PR-15)、ポリグリセリル-10リノレアート(Nikkol Decaglyn 1-LN)、及びポリグリセリル-6ジオレアート(PLUROL OLEIQUE)が含まれる。
【０１２８】
ポリソルベート界面活性剤
ポリソルベート界面活性剤は、本発明の経口剤形において用いることができる。ポリソルベート界面活性剤は、脂肪酸でエステル化されたペグ化ソルビタンに由来する油性液である。ポリソルベートのよく知られた商品名には、Alkest、Canarcel及びTweenが含まれる。ポリソルベート界面活性剤には、それだけには限らないが、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウラート(TWEEN 20)、ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウラート(TWEEN 21)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミタート(TWEEN 40)、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアラート(TWEEN 60);及びポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレアート(TWEEN 80)が含まれる。
【０１２９】
カルボン酸
カルボン酸は、本発明の経口剤形において用いることができる。好ましいカルボン酸には、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サリチル酸、及びそれらの混合物が含まれる。
【０１３０】
ポリエチレングリコール
ポリエチレングリコールは、本発明の経口剤形において用いることができる。好ましいポリエチレングリコールには、PEG2〜PEG5000(例えば、PEG200、PEG400、PEG800、PEG1,200、及びそれらの混合物が含まれる。
【０１３１】
味をマスクされた製剤
味をマスクされた製剤は、マトリックス(例えば、有機マトリックス又は無機マトリックス)に添加物及び薬物を吸収させて、液状の添加物及び薬物を含有する固体複合体を形成することにより調製することができる。本発明の味をマスクされた製剤に用いることができる例示的な有機マトリックスには、それだけには限らないが、酢酸セルロース、非晶質セルロース、デンプン、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリアクリラート、マンニトール、Avicel PH101、及びAvicel PH102が含まれる。本発明の味をマスクされた製剤に用いることができる例示的な無機マトリックスには、それだけには限らないが、シリカ(例えば、Aerosil、Aeroperl、非晶質シリカ、コロイドケイ酸)、ケイ酸塩(例えば、Neusilin、ヘクトロライト(hectrorite))、炭酸塩(例えば、炭酸マグネシウム)、及び金属酸化物(例えば、酸化マグネシウム)が含まれる。
【０１３２】
例えば、味をマスクされた製剤は、多孔質ケイ酸塩に添加物及び薬物を吸収させることにより調製することができる(PCT特許公報WO00/38655を参照のこと)。多孔質ケイ酸塩は、スメクタイトタイプの膨潤粘土(例えば、ベントナイト、veegum、ラポナイト)、水和ケイ酸アルミニウム塩若しくはアルカリ土類ケイ酸塩(例えば、その中でもとりわけ、Neusilin、ヘクトロライト)、又は多孔質シリカゲル(例えば、Syloid、Porasil、Lichrosorp)となり得る。典型的な味をマスクされた製剤では、添加物及び薬物は、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム(例えば、Hubersorpなどの合成ケイ酸カルシウムを含む)、ケイ酸亜鉛、ケイ酸アルミニウム、例えば、Zeolexなどのアルミノケイ酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウム、Neusilin UFL2(タイプ1-A)、Neusilin(SG2)、Neusilin(F1)、及びNeusilin(US2)から選択されるケイ酸塩、又はそれらの混合物に吸収される。
【０１３３】
味をマスクされた製剤は、水で再構成できる(reconstitutable)粉末を形成するよう設計することができる。添加物及び薬物をマトリックスに取り込むことにより、対象の味蕾との接触を最小限にし、製剤の味を1つ以上の追加の矯味剤(例えば、レモン、メントールなど)及び甘味剤(例えば、糖類、糖アルコール、アスパルテームなど)で制御することが可能になる。
【０１３４】
経口投与用の製剤を製造する方法は、例えば、「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」(第20版、A.R.Gennaro編、2000年、Lippincott Williams & Wilkins)」において見出される。経口投与のための製剤(例えば、錠剤、丸剤、カプレット、硬カプセル剤、軟カプセル剤、小袋、及び液状剤形)は、例えば、必要に応じて他の添加物及び/又は賦形剤と共に上記の添加物のいずれか1種又は組合せを含有してもよい。液体を充てんしたカプセルは、本明細書に記載した添加物のいずれかを含むことができる。カプセルは、例えば、エキノキャンディン系化合物10〜約1,000mgを含有する。液体を充てんしたカプセルは、カプセル中のエキノキャンディン系化合物の濃度及び製剤に用いる添加物に応じて、例えば、エキノキャンディン系化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。
【０１３５】
本発明のある特定の製剤は、経口バイオアベイラビリティを強化させるだけでなく、製剤中の添加物の重量パーセントを減少させ、より多くの薬物を充填できるように、複数の添加物(例えば、2種又は3種の組合せ)を含むことができる。したがって、(i)脂肪酸、又はそれらの塩若しくはエステルの、アルキルサッカライド又はエステルサッカライドとの組合せ;(ii)グリセリドのアシルカルニチンとの組合せ;(iii)脂肪酸、又はそれらの塩若しくはエステルの、アシルカルニチンとの組合せ;又は(iv)グリセリドのペグ化リン脂質との組合せは、本発明の経口剤形に用いることができる。エンハンサーのこれらの組合せは相乗的に働いて、より長い時間帯で薬物の経口吸収を高め、単位剤形の全般的なバイオアベイラビリティを増加させ、及び/又は製剤に必要とされる添加物の全般的な重量パーセントを低下させることができる。
【０１３６】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、米国特許第6,309,663号及び米国特許出願公開第2005/0096296号、第2005/0171193号、第2003/104048号、第2006/003493号、及び第2003/0215496号に記載され、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる透明な水性分散液として製剤化することができる。例えば、本発明の製剤には、(i)イオン化されたイオン化できる界面活性剤、HLB値が約10以上である非イオン性親水性界面活性剤、及びそれらの組合せから選択される少なくとも1種の親水性界面活性剤、及び(ii)疎水性の(a)アルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、胆汁酸、グリセロール脂肪酸モノエステル、グリセロール脂肪酸ジエステル、アセチル化グリセロール脂肪酸モノエステル、アセチル化グリセロール脂肪酸ジエステル、低級アルコール脂肪酸モノエステル、低級アルコール脂肪酸ジエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、モノ-及びジグリセリドの乳酸誘導体、プロピレングリコールジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、エステル交換された植物油、糖エステル、糖エーテル、スクログリセリド、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン硬化植物油、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、及び硬化植物油からなる群の少なくとも1メンバーとの反応生成物、並びに疎水性の(b)非イオン化脂肪酸、カルニチン脂肪酸エステル、アルキルスルファート、アシルラクチラート、モノ-及びジグリセリドのモノ-アセチル化酒石酸エステル、モノ-及びジグリセリドのジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノグリセリド、ステアリン酸グリセリル、モノ-及びジグリセリドのクエン酸エステル、及びそれらの混合物から選択される少なくとも1種の疎水性界面活性剤を含むことができる。親水性及び疎水性界面活性剤は、100倍希釈で水性希釈剤と混合した際に、組成物が400nmで約0.3未満の吸光度を有する透明な水性分散液を形成するような量で存在する。透明な水性分散液は、胆汁酸及び/又は胆汁酸塩を含むことができる。組成物は、カプセル中の担体における懸濁液など、固体担体中に含むことができる。製剤のこのタイプに用いることができる親水性の界面活性剤には、PEG20ソルビタンモノラウラート、PEG20ソルビタンモノオレアート、及び/又はポリオキシエチルグリセリド(例えば、PEG8カプリル酸/カプリン酸グリセリド)が含まれる。
【０１３７】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,110,547号に記載されているアリールアミドC8〜C10脂肪酸、又はその塩と共に製剤化することができる。例えば、本発明の製剤は、(i)N-[8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸(「NAC」としても公知である)、及びそのナトリウム塩を含めたその塩(SNAC);(ii)8-(N-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイル)-アミノカプリル酸(「4-MOAC」としても公知である)、及びそのナトリウム塩を含めたそれらの塩;(iii)N-(8-[2-ヒドロキシベンゾイル]-アミノ)デカン酸(「NAD」としても公知である)、及びそのナトリウム塩を含めたその塩(SNAD);(iv)N-(8-[2-ヒドロキシ-5-クロロベンゾイル]-アミノ)オクタン酸(「5-CNAC」としても公知である)、及びそのナトリウム塩を含めたそれらの塩;(iv)4-[(2-ヒドロキシ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ブタノアート(「4-CNAB」としても公知である)、及びそのナトリウム塩を含めたそれらの塩、又はそれらの混合物を含むことができる。
【０１３８】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、米国特許第8,241,670号及び米国特許出願公開第2012/0009229号、第2010/0105627号、第2011/0257095号、及び第2011/0311621号に記載され、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、一過性の透過性エンハンサー(TPE:transient permeability enhancer)系を用いて製剤化することができる。例えば、本発明の製剤は、(i)水中でエキノキャンディン系化合物を脂肪酸塩(例えば、オクタン酸ナトリウム、デカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、又はそれらの組合せ)と組み合わせて水溶液を形成することにより;(ii)水溶液を凍結乾燥して凍結乾燥物を生成することにより;及び(iii)疎水性媒体(例えば、脂肪族分子、環式分子、長鎖脂肪酸のジ及びトリグリセリド、中鎖脂肪酸のジ及びトリグリセリド、鉱油、パラフィン、脂肪酸ジステアラート(例えば、2-オレオイル-ジステアラート)、モノエチレングリコールジステアラート、脂肪酸のコレステロールエステル、芳香族分子(例えば、ベンジルベンゾラート(benzyl benzolate))、又はそれらの組合せ)に凍結乾燥物を懸濁して懸濁液を生成することにより調製することができる。懸濁液は、場合によっては、レシチン、胆汁酸塩、中鎖脂肪酸塩、トリグリセリド、ジグリセリド、ヒマシ油、及び/又は非イオン性洗浄剤(例えば、cremophore、ペグ化エーテル、固形HS15(solid HS15)、ポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、トリ/モノカプリル酸グリセリル、ヒマシ油、トリグリセリド)を含むことができる。治療用組成物は、直鎖アルコール、分枝アルコール、環式アルコール及びその組合せをさらに含むことができる。例えば、凍結乾燥物としてのオクタン酸ナトリウム塩としてエキノキャンディン系化合物は、モノカプリル酸グリセロール、トリカプリル酸グリセリル、ヒマシ油、及び/又はtween 80を含めた媒体に懸濁された。組成物は、乾燥ブレンドとして、場合によっては、カプセル中に又は錠剤の形態で製剤化することができる。
【０１３９】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、米国特許第7,303,762号及び米国特許出願公開第2006/0223746号、第2006/0122097号、第20004/0028736号、第2002/0015592号、及び第2012/0017602号に記載され、そのそれぞれが、参照により本明細書に組み込まれる芳香族アルコールと共に製剤化することができる。本発明の製剤中の吸収エンハンサーとして有用な芳香族アルコールは、少なくとも1つの芳香族環及び少なくとも1つのヒドロキシル基を含有する親水性分子を含むことができる。本発明の製剤に用いることができる例示的な芳香族アルコールには、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、及び1個以上の環プロトンが1個以上のハロゲン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ又はC2〜4アルケニル基によって置換されているそれらの誘導体が含まれる。本発明の製剤において有用な芳香族アルコールには、それだけには限らないが、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、没食子酸プロピル、及びその類似体が含まれる。製剤は、ポリオキシエチレン40モノステアラート、PEG200、PEG300、PEG400、部分的なグリセリド(すなわち、グリセロール、モノグリセリド、及びジグリセリドの組合せ)、ポリオキシエチレン20セチルエーテル、ポリソルベート80などのHLBが高いポリオキシエチレン含有界面活性剤;Lutrol F68などのブロックコポリマー;キレート、グリコラート(glycholate)、デオキシコール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸塩、タウロデオキシコラート、ウルソデオキシコラート及びフシジン酸塩などの胆汁酸塩;又はポリビニルピロリドンなどの両親媒性ポリマーなどの、両親媒性物質を場合によっては含むことができる。製剤は、ビグアナイド、モノグリセリド、又は直鎖アルコール(例えば、エタノール)など、芳香族吸収エンハンサーの溶解性を高めることができる1種以上の可溶化剤をさらに含むことができる。製剤は、5〜85%、10〜85%、25〜85%、15〜70%、又は20〜60%(w/w)の芳香族アルコールを含むことができる。製剤は、腸溶性コートされた剤形に含ませることができ、及び/又はカプセル中に微粒分散として製剤化することができる。
【０１４０】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2007/0087957号に記載されているω-3脂肪酸と共に製剤化することができる。本発明の製剤において吸収エンハンサーとして有用なω-3脂肪酸は、(i)DHA(4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸とも称されるω-3、多価不飽和の、22個の炭素脂肪酸);(ii)α-リノレン酸(9,12,15-オクタデカトリエン酸);(iii)ステアリドン酸(6,9,12,15-オクタデカテトラエン酸);(iv)エイコサトリエン酸(ETA;11,14,17-エイコサトリエン酸);(v)エイコサテトラエン酸(8,11,14,17-エイコサテトラエン酸);(vi)エイコサペンタエン酸(EPA;5,8,11,14,17-エイコサペンタエン酸);(vii)エイコサヘキサエン酸(5,7,9,11,14,17-エイコサヘキサエン酸);(viii)ドコサペンタエン酸(DPA;7,10,13,16,19-ドコサペンタエン酸);(ix)テトラコサヘキサエン酸(6,9,12,15,18,21-テトラコサヘキサエン酸);及びそれらの混合物から選択することができる。製剤は、5〜85%、10〜85%、25〜85%、15〜70%、又は20〜60%(w/w)のω-3脂肪酸を含むことができる。製剤は、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケオコール(glycocheocholic)酸、3-βモノヒドロキシコール酸、リトコール酸、3-αヒドロキシル-12-ケトコール酸、3-βヒドロキシ-12-ケトコール酸、12-α-3-β-ジヒドロコール酸、ウルソデオキシコール酸などの胆汁酸、又はそれらの塩をさらに含むことができる。
【０１４１】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、米国特許第5,661,130号、又は米国特許出願公開第2008/0200418号、第2006/0046962号、第2006/0045868号、第2006/0024577号、第2007/0298010号、第2010/0209485号、及び第2008/0194461号に記載され、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれるアルキルサッカライド又はエステルサッカライドと共に製剤化することができる。本発明の製剤中の吸収エンハンサーとして有用なアルキルサッカライド又はエステルサッカライドは、ドデシルマルトシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、スクロースモノ-ドデカノアート、スクロースモノ-トリデカノアート、スクロースモノ-テトラデカノアート、及びそれらの混合物から選択することができる。製剤は、0.1〜1.5%、0.5〜5%、0.75〜6.5%、1.5〜6.5%、若しくは2〜10%(w/w)のアルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含むことができる。薬物:吸収エンハンサーの重量比は、1:0.5〜1:8となり得る。
【０１４２】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、(i)アシルカルニチン、アシルコリン、アシルアミノ酸、リン脂質、及び胆汁酸、又はそれらの塩から選択される吸収エンハンサー;及び(ii)米国特許第8,093,207号及び第6,086,918号に記載され、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれるpH低下剤と共に製剤化することができる。吸収エンハンサーは、ラウロイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ラウロイルコリン、ミリストイルコリン、パルミトイルコリン、ヘキサデシルリシン、N-アシルフェニルアラニン、N-アシルグリシン、及びそれらの混合物から選択することができる。例えば、製剤は、アシルカルニチン、及びリン脂質、胆汁酸、又はその塩から選択される第2の吸収エンハンサーを含むことができる。pH低下剤は、クエン酸、酒石酸及びアミノ酸から選択することができる。製剤は、1〜15%、5〜25%、1.5〜9.5%、15〜25%、又は8〜30%(w/w)の吸収エンハンサーを含むことができる。pH低下剤と吸収エンハンサーとの重量比は、3:1〜20:1となり得る。望ましくは、pH低下剤は、単位剤形の医薬組成物を0.1M炭酸水素ナトリウム水溶液10ミリリットルに加えた場合、溶液のpHを5.5以下に低下させるのに十分であるような量で存在する。薬物:吸収エンハンサーの重量比は、0.5:1〜1:20となり得る。製剤は、胆汁酸、陽イオン性及び/又は陰イオン性のコレステロール誘導体、モノグリセリド、及び/又は直鎖アルコール(例えば、エタノール)をさらに含むことができる。
【０１４３】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、(i)約0.5〜70%(例えば、0.5〜20%、10〜40%、20〜50%、又は30〜70%)(w/w)のエキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び(ii)約5〜80%(例えば、5〜20%、10〜30%、15〜40%、又は20〜80%)(w/w)のグリセリドを含めた、固形経口剤形として製剤化することができる。グリセリドは、本明細書に記載した任意のグリセリドとなり得るが、カプリン酸のモノ-若しくはジ-グリセリド、カプリル酸のモノ-若しくはジ-グリセリド、又はカプリル酸及びカプリン酸のモノ-及びジ-グリセリドの混合物、又はその2種以上の混合物から好ましくは選択される。固形経口剤形は、界面活性剤及び/又は油(例えば、エトキシ化されたヒマシ油;C5〜29モノ-グリセリドのエトキシ化された誘導体;1〜90個のオキシエチレン(POE)反復単位を有するC15〜60ジグリセリドのポリオキシエチレン誘導体;C8〜96エトキシ化された脂肪エステル;C14〜130スクロース脂肪エステル;並びに0〜90個のPOE反復単位を有するC20〜130ソルビトール及びソルビタンモノエステル及びトリエステルのポリオキシエチレン誘導体などの非イオン性界面活性剤、又はC8〜32脂肪酸の塩;デオキシコール酸塩;ウルソデオキシコール酸塩;タウロコール酸塩;及びラウリル硫酸ナトリウムなどの陰イオン性界面活性剤)をさらに含むことができる。固形経口剤形では、エキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩は、平均粒度約1nm〜約1mmである固体の均一に分散した粒子の形態となる。固形剤形は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,670,626号に記載される方法を用いて調製することができる。組成物は、生体適合性のある油をさらに含むことができる。
【０１４４】
本発明のエキノキャンディン系化合物は、エキノキャンディン系化合物を含めた粒子として製剤化することができ、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2009/0238867号に記載されている通り、その粒子は、(すなわち、光散乱法を用いて決定される通り)有効な平均直径が約2000nm未満である。微粒子製剤は、粒子の表面に吸収された少なくとも1種の表面安定剤(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2009/0238867号において同定されるものを含めて、非イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、及び陰イオン性表面安定剤から選択される表面安定剤)を含むことができる。
【０１４５】
化合物のエキノキャンディン系は、経口送達のために1種以上のイオン対剤(ion pairing agent)(例えば、陽イオン又は陰イオン剤)と共に製剤化することができる。例えば、化合物22は、クエン酸又は脂肪酸又は胆汁酸の陰イオン性基を用いて修飾して、イオン対組成物を形成することができる。得られた複合体は、自然乳化及び溶媒拡散法によって生体分解性のナノ粒子に製剤化することができる(Yooら、J.Pharmaceut.Sci.90巻:194頁、2001年;及びQuintanar-Guerreroら、Pharmaceut.Res.14巻:119頁、1997年を参照のこと)。イオン対製剤は、アミノ酸の酸塩、又は酸付加塩(例えば、酢酸、乳酸、パルモン酸、マレイン酸、クエン酸、コール酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、グルタル酸、グルクロン酸、グリセリン酸、グリココル酸、グリオキシル酸、イソクエン酸、イソ吉草酸、乳酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸、オキサロコハク酸、プロピオン酸、ピルビン酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸付加塩)など、有機酸から調製することができる。いくつかの好ましい製剤では、イオン対組成物には、クエン酸、カプリン酸、カプリル酸、リン脂質及びコール酸付加塩などの吸収エンハンサーが含まれる。
【０１４６】
経皮投与
本発明の化合物及び製剤は、経皮的に投与することができる。化合物が皮膚に浸透する速度を高めるために、化合物は、物理的浸透エンハンサー又は化学的浸透エンハンサーと共に投与することができる。皮膚透過の物理的な促進には、皮膚表面にマイクロチャネルを創出することができる高周波細胞アブレーション技術(Levinら、Pharmaceutical Research、22巻:550頁(2005年)を参照のこと)を含めた、イオントフォレーシス又は電気穿孔法(それぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,148,232号;第6,597,946号;第6,611,706号;第6,708,060号;第6,711,435号;及び第6,275,728号を参照のこと)などの、例えば、電気泳動技法が含まれる。化学エンハンサーは、化合物と共に投与して、角質層の透過性を高め、それによって、化合物の皮膚への浸透を促進させることができる。
【０１４７】
注射用の製剤
本発明の投与レジメンにおいて使用するために、エキノキャンディン系化合物は、静脈内注入、ボーラス注入、及び/又は皮下投与用に製剤化することができる。かかる製剤は、場合によっては、増量剤を含むことができ、場合によっては、バイアルに包装された界面活性賦形剤を含むことができる。製剤は、場合によっては、再構成できる乾燥製剤(例えば、凍結乾燥剤形)である。例えば、エキノキャンディン系化合物は、場合によっては、界面活性剤として加えられた0.1〜1%(w/w)ポリソルベート界面活性剤と共に生理食塩水中で注射用に製剤化することができる。例えば、エキノキャンディン系化合物は、滅菌水又は水性緩衝剤(例えば、その中でもとりわけ、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩)中で注射用に製剤化することができる。例えば、化合物22は、5%ブドウ糖又は生理食塩水を含有する注入バッグに包装されてもよく、投与前に再構成するための固体又は液体濃縮物として予め包装されていてもよい。
【０１４８】
あるいは、エキノキャンディン系化合物は、薬学的に許容されるナノ粒子、ナノスフェア、又はナノカプセル製剤に取り込むこともできる。ナノカプセルは、一般に、安定した及び再現可能なやり方で化合物を包括することができる。細胞内ポリマーの過負荷による副作用を避けるため、超微粒子(大きさおよそ0.1μm)は、in vivoで分解させることができるポリマー(例えば、生体分解性ポリアルキル-シアノアクリラートナノ粒子)を用いて設計することができる。かかる粒子は、従来技術に記載されている(例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,145,684号を参照のこと)。ナノ微粒子製剤は、通常、構造の最大寸法が約5nm〜400nmであり、天然又は人工ポリマーを用いて形成することができる。ポリマーは、生体分解性、生体吸収性、又は生侵食性ポリマーとなり得、それだけには限らないが、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、及びゼインなどのプロラミン、アルギナート、セルロース誘導体などの多糖類、及びポリヒドロキシブチラート脂肪族ポリエステルなどのポリヒドロキシアルカノアート;ポリ(グリコール酸)及び/又はそのコポリマー(例えば、ポリ(グリコリドトリメチレンカルボナート);ポリ(カプロラクトングリコリド);添加物(例えば、リン酸カルシウムガラス)、及び/又は他のコポリマー(例えば、ポリ(カプロラクトンラクチド)、ポリ(ラクチドグリコリド)、ポリ(乳酸エチレングリコール)を含む及び含まない、ポリ(乳酸)及び/又はそれらの異性体(例えば、ポリ-L(乳酸)及び/又はポリ-D(乳酸)及び/又はそのコポリマー(例えば、DL-PLA);ポリ(エチレングリコール)(その様々な重量で、すなわち、2000D、4000D、6000D、8000Dなど);ポリ(エチレングリコール)ジアクリラート;ポリ(ラクチド);ポリアルキレンスクシナート;ポリブチレンジグリコラート;ポリヒドロキシブチラート(PHB);ポリヒドロキシバレラート(PHV);ポリヒドロキシブチラート/ポリヒドロキシバレラートコポリマー(PHB/PHV);ポリ(ヒドロキシブチラート-co-バレラート);ポリヒドロキシアルカノエート (PHA);ポリカプロラクトン;ポリ(カプロラクトン-ポリエチレングリコール)コポリマー;ポリ(バレロラクトン);ポリ無水物;ポリ(オルトエステル)及び/又はポリ無水物とのブレンド;ポリ(無水物-co-イミド);ポリカルボナート(脂肪族);ポリ(ヒドロキシル-エステル);ポリジオキサノン;ポリ無水物;ポリ無水物エステル;ポリシアノアクリラート;ポリ(アルキル2-シアノアクリラート);ポリ(アミノ酸);ポリ(ホスファゼン);ポリ(プロピレンフマラート);ポリ(プロピレンフマラート-co-エチレングリコール);ポリ(フマル酸無水物);フィブリノゲン;フィブリン;ゼラチン;セルロース及び/又はセルロース誘導体及び/又はセルロースポリマー(例えば、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酪酸セルロース、セルロースエーテル、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セロハン);キトサン及び/又はキトサン誘導体(例えば、キトサンNOCC、キトサンNOOC-G);アルギナート;多糖類;デンプン;アミラーゼ;コラーゲン;ポリカルボン酸;ポリ(エチルエステル-co-カルボキシラートカルボナート)(及び/又は他のチロシン由来ポリカルボナート);ポリ(イミノカルボナート);ポリ(BPA-イミノカルボナート);ポリ(トリメチレンカルボナート);ポリ(イミノカルボナート-アミド)コポリマー及び/又は他の偽ポリ(アミノ酸);ポリ(エチレングリコール);ポリ(エチレンオキシド);ポリ(エチレンオキシド)/ポリ(ブチレンテレフタラート)コポリマー;ポリ(ε-カプロラクトン-ジメチルトリメチレンカルボナート);ポリ(エステルアミド);ポリ(アミノ酸)及び従来のその合成ポリマー;ポリ(アルキレンオキシラート);ポリ(アルキルカルボナート);ポリ(アジピン酸無水物);ナイロンコポリアミド;NO-カルボキシメチルキトサンNOCC);カルボキシメチルセルロース;コポリ(エーテル-エステル)(例えば、PEO/PLAデキストラン);ポリケタール;生体分解性ポリエーテル;生体分解性ポリエステル;ポリジヒドロピラン;ポリデプシペプチド;ポリアリーラート(L-チロシン-由来)及び/又は遊離酸ポリアリーラート;ポリアミド(例えば、ナイロン66、ポリカプロラクタム);ポリ(プロピレンフマラート-co-エチレングリコール)(例えば、フマル酸無水物);ヒアルロナート;ポリ-p-ジオキサノン;ポリペプチド及びタンパク質;ポリホスホエステル;ポリホスホエステルウレタン;多糖類;偽ポリ(アミノ酸);デンプン;ターポリマー;(グリコリド、ラクチド、又はジメチルトリメチレンカルボナートのコポリマー);レーヨン;レーヨントリアセタート;ラテックス;及び/又は上記のコポリマー、ブレンド、及び/又は複合体を含むことができる。ナノ微粒子製剤は、本発明の投与レジメンを用いて対象に投与されるエキノキャンディン系化合物の制御送達、遅延送達又は持続送達のために用いることができる(例えば、Chanら、Biomaterials、30巻:1627頁、2009年;及びGuptaら、Int.J.Res.Pharm.Sci.1巻:163頁、2010年を参照のこと)。
【０１４９】
注射用の製剤は、それだけには限らないが、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与することができる。
【０１５０】
注射用の製剤は、水溶液として又は再構成するための凍結乾燥した(すなわち、フリーズドライした)製剤として、単一ユニット又は分割投与容器、例えば、密封アンプル、プレフィルドシリンジ、又はバイアルに保存することができる。容器は、当技術分野で利用可能な任意の容器となり、従来の方法を用いて充てんすることができる。場合によっては、製剤は、製剤の注射送達のために適している、当技術分野で利用可能なものなどの(例えば、米国特許第5,370,629号を参照のこと)、注射ペンデバイス(又はペンデバイスに装着するカートリッジ)中に含まれ得る。注射用の製剤は、EasyJect(登録商標)、GONAL-F(登録商標)ペン、Humaject(登録商標)、Novopen(登録商標)、B-D(登録商標)ペン、AutoPen(登録商標)、Follistim(登録商標)ペン、Puregon(登録商標)ペン及びOptiPen(登録商標)、又はYpsomed SevoPensなどのペン型注射器(pen-injector)デバイスを用いて投与することができる。
【０１５１】
療法
本明細書に記載した治療レジメン及び医薬組成物を用いて、真菌感染症を治療する又は予防することができる。
【０１５２】
治療対象となる真菌感染症は、頭部白癬、体部白癬、足白癬、爪真菌症、爪周囲真菌症(perionychomycosis)、癜風、鵞口瘡、膣カンジダ症、気道カンジダ症、胆管カンジダ症、食道カンジダ症、尿路カンジダ症、全身カンジダ症、粘膜皮膚カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、パラコクシジオイデス症、北アメリカブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、スポロトリクム症、真菌性副鼻腔炎、又は慢性副鼻腔炎から選択される感染症となり得る。例えば、治療対象となる感染症は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、C.パラプローシス(C.parapsilosis)、C.グラブラタ(C. glabrata)、C.ギリエルモンジィ(C.guilliermondii)、C.クルセイ(C. krusei)、C.ルシタニエ(C.lusitaniae)、C.トロピカリス(C.tropicalis)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、A.フラバス(A.flavus)、A.テレウス(A.terreus)、クロコウジカビ(A.niger)、A.カンジダス(A.candidus)、A.クラバタス(A.clavatus)、又はA.オクラセウス(A.ochraceus)による感染症となり得る。
【０１５３】
本明細書に記載した治療レジメン及び医薬組成物は、静脈内に、皮下に、局所的に、経口で、又は本明細書に記載した任意の他の経路によって投与することができる。一手法として、エキノキャンディン系化合物の負荷投与量をそれを必要とする対象に投与し、経口で維持投与する。
【０１５４】
本明細書に記載した治療レジメン及び医薬組成物は、それを必要とする対象において真菌感染症を予防するために投与することができる。例えば、免疫不全対象(例えば、癌を伴う対象、HIV/AIDSを伴う対象、又は免疫抑制薬を服用している対象)において、又は長期の抗生物質療法が行われている対象において、侵襲性の医療手順に備えながら(例えば、移植、幹細胞療法、グラフト、人工関節が実施される、長期若しくは頻回の静脈内カテーテル挿入を受ける、又は集中治療室において治療を受けるなどの手術に備える)、対象は、予防治療を受けることができる。あるいは、本明細書に記載した治療レジメン及び医薬組成物は、対象において血流感染症又は侵襲性感染症(例えば、肺、腎臓、又は肝臓の感染症)を治療するために投与することができる。
【０１５５】
以下の実施例は、本明細書において特許請求される方法及び化合物を、どのように行い、作製し、評価するかについての完全な開示及び説明を当業者に提供するために提示しており、本発明の純然たる例示であるものとし、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１５６】
[実施例1]
ビーグル犬における静脈内投与後の薬物動態
エキノキャンディン系化合物を、体重がおよそ6〜10kgのビーグル犬に投与した。各化合物を、1〜10分の間にわたって(0.5%Tweenを含む又は含まない)生理食塩水中において1.4mg/kgで投与した。イヌがヒスタミン応答を示した場合に備えて、ジフェンヒドラミンを手元に用意しておいた。各投薬前の少なくとも12時間イヌを絶食させ、4時間の血液サンプルを採取した後に食餌を与え;各投薬イベントの1時間前及び4時間後には水を与えなかった。各動物についての用量は、そのごく最近の体重に基づいた。被検試料を、緩徐なボーラスとして橈側皮静脈に置いたカテーテルを介して静脈内に注入した。
【０１５７】
血液を頚静脈を通して収集した。すべての血液サンプル(各約1mL)を、K3EDTA管中に収集した。血液収集後、試料を直ちに複数回倒立させ、遠心するまでウェットアイス上で保持した。収集の約30分以内に冷蔵下で(約2000gで約10分間約5℃)試料を遠心し、血漿を得た。血漿を、分離後ドライアイスで直ちに凍結した。分析までおよそ-70℃で血漿試料を貯蔵した。
【０１５８】
内部標準(ニューモキャンディン100ng/mL)を含有するアセトニトリル中の0.1%ギ酸400μLで、血漿(100μL)を沈殿させた。次いで、試料に栓をし、ボルテックスで約30秒撹拌してから、室温で10分間14,000rpmで遠心した。遠心後、上澄み200μLを、水に0.1%ギ酸200μLを含有するプラスチック製オートサンプラーバイアルに移し、ボルテックスで撹拌した。次いで、試料をLCMSMSによって分析した。
【０１５９】
すべての薬物動態学的な算出を、ノンコンパートメント分析によりWinNonlin version 4.1(Pharsight Corp)を用いて行った。これらの結果を以下の表1に示す。
【表１】
2018188471.tif 000027
【０１６０】
[実施例2]
経口投与用の製剤
以下の製剤は、本発明の方法、キット及び組成物において用いることができる。
【０１６１】
本発明の例示的な経口製剤を、表2に記載する。
【表２】
2018188471.tif 000028
2018188471.tif 000029
【０１６２】
[実施例3]
ビーグル犬における経口投与後の薬物動態
エキノキャンディン系化合物を、体重がおよそ6〜10kgのビーグル犬に投与した。適切に調製された被検試料を、標的用量レベル約7〜10mg/kgでカプセルの形態で各動物に単回経口投与した。投薬直後、各動物に、経口で水20mL〜30mL(1〜4群)又は経口で水30mLを与えて、カプセルを飲み込むのを補助した。
【０１６３】
実施例1に示した通り、動物を処置し、血液サンプルを採取し、分析した。
【０１６４】
各経口投与製剤のバイオアベイラビリティを、実施例1から得られたイヌにおける静脈内血漿濃度データと比較することにより推定した。表3に示した結果は、生理食塩水(製剤11)中のエキノキャンディン系化合物についての経口バイオアベイラビリティ、及び本発明の製剤を使用した生理食塩水と比べた改善を示している。
【表３】
2018188471.tif 000030
【０１６５】
経口バイオアベイラビリティの改善を、脂肪酸又はそれらの塩(製剤5、14、15、及び16)、グリセリド(製剤3及び13)、アシルカルニチン(製剤7、14、及び17)、アルキルサッカライド(製剤1)、及びペグ化リン脂質(製剤13)を含む製剤で観察した。
【０１６６】
経口バイオアベイラビリティの最も大きな改善を、アニデュラファンギン及び化合物22で観察した。
【０１６７】
[実施例4]
タブレット化製剤17の溶解プロファイル
製剤17の錠剤の溶解試験を、媒体としてpH5.2の100mM酢酸塩緩衝液500mLを用いて実施した。本方法は、パドル速度50rpm、錠剤シンカーを用いた装置2を利用し、実行時間は60分であった。溶解が終了した後、化合物22の含有量についてHPLCを用いて試料を分析した。HPLC法は、Agilent Zorbax Bonus-RPカラム(250×4.6mm)(カラム温度60℃、波長300nm、移動相A=33mMペンタンスルホン酸ナトリウムpH4.0及び移動相B=アセトニトリル)を用いた勾配法であった。試料を注射容積15μLのニートで注入した。
【０１６８】
溶解試験の結果を表4に示す。
【表４】
2018188471.tif 000031
【０１６９】
製剤17の錠剤は、即時放出プロファイルを有する(すなわち、80%以上が30分以内に溶解する)。したがって、製剤17によって、透過促進化添加物及び化合物22の同時放出が可能になる。有効成分及び賦形剤の両方のほぼ同時放出は、経口バイオアベイラビリティを増加させるために必要である。
【０１７０】
[実施例5]
注射用の化合物22の水性製剤
化合物22の溶解性を、異なるpHの水性緩衝液中で測定して、注射(例えば、静脈内ボーラス、静脈内注入、皮下又は筋肉内注射)によって投与するための水性担体中の製剤についての本化合物の適合性を評価した。
【０１７１】
これらの結果を、比較としてのアニデュラファンギンと共に表5(下記)に示す。化合物22は、種々の水性媒体においてアニデュラファンギンよりも水溶解性が劇的に高いことが判明した。
【表５】
2018188471.tif 000032
【０１７２】
[実施例6]
化合物22の静脈内注入
化合物22は、無菌の凍結乾燥材料の単回使用バイアルに供給することができる。化合物22は、滅菌水中に再構成し、続いて、対象への注入用の5%ブドウ糖注射又は0.9%塩化ナトリウム注射、USP(通常生理食塩水)で希釈することができる。
【０１７３】
一定量の化合物22を含有するバイアルは、滅菌水、又は別の適当な水性担体の容積で再構成して、約3.3mg/mLの濃度を生成することができる。
【０１７４】
再構成されたバイアルの含有量は、5%ブドウ糖注射、USP又は0.45%〜0.9%塩化ナトリウムを含有する、適切なサイズのIV注入バッグに移すことができる。
【０１７５】
例示的な用量及び容積を表6(下記)に示す。
【表６】
2018188471.tif 000033
【０１７６】
[実施例7]
様々な哺乳動物の血漿及びPBS中の化合物22及びアニデュラファンギンの安定性
化合物22及びアニデュラファンギンの原液を、1mg/mLの濃度でDMSO中で調製した。血漿試料を、pHの変動を最小限にするためのpH7.4の1Mリン酸ナトリウム10%容積及び原液と血漿を混合することによって調製して、およそ10,000ng/mLの化合物22又はアニデュラファンギンを含有する血漿試料を生成した。PBS緩衝液における安定性実験のために、血漿をpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水に置き換えた。DMSO濃度は、最終インキュベーションで1%であった。複数の個々のアリコート(各0.5mL)を調製し、栓をし、37℃でインキュベートした。各安定時点で、インキュベーターから試料を除去し、内部標準を含有するアセトニトリル0.5mLを加えることにより、反応を停止させた。試料を10000rpmでおよそ5分間遠心し、タンパク質を沈殿させた。5つの異なるマトリックス(すなわち、ラット血漿、イヌ血漿、サル血漿、ヒト血漿、及びPBS)で安定性を測定した。各試料の上澄みのアリコート(100μL)をHPLCによって定量した。各時点で残存するアニデュラファンギン及び化合物22の百分率を、各時点のピーク面積比を時間ゼロのピーク面積比で除することにより算出した。
【表７】
2018188471.tif 000034
【表８】
2018188471.tif 000035
【０１７７】
すべての試験系(ラット、イヌ、サル、ヒト及びPBSから得られた血漿)において、化合物22は、アニデュラファンギンよりも安定性が高いことが示された。in vivoにおけるアニデュラファンギンについてのクリアランスの主な機序が化学分解であることを考慮し、及び化合物22が血漿及び緩衝液中でよりゆっくりとした分解を示すことを考慮すると、様々なマトリックスにおける化合物22のこのより高い安定性は、本化合物について観察されたより緩徐なクリアランスにおける寄与因子となる可能性が高い。したがって、安定性を高めることによって、最終的に、安定性が低いエキノキャンディンについて必要とされるものよりも投与レジメンの回数を少なくすることが可能となり得る。
【０１７８】
化合物22について観察された血漿中の安定性は、少ない投与回数で治療的に有効な定常状態濃度を達成する投与レジメンにおける使用を可能にするために必要であるが、十分でない。
【０１７９】
[実施例8]
チンパンジーにおける化合物22及びアニデュラファンギンの薬物動態
薬物動態試験を成熟雌チンパンジー6匹において行った。2匹のチンパンジーに5%ブドウ糖中に配合した化合物22 1mg/kgをIV投与した(60分注入)。2匹のチンパンジーに、5%クエン酸中に配合した化合物22 10mg/kgを経口投与した(経口ボーラス)。2匹のチンパンジーに、包装ラベル(5%ブドウ糖、60分注入)の通り配合したアニデュラファンギン1mg/kgをIV投与した。10日〜22日間すべてのチンパンジーから血漿試料を収集した。PK曲線を図16A、16B、及び18に示す。すべての薬物動態学的な算出を、ノンコンパートメント分析によりWinNonlin version 4.1(Pharsight Corp)を用いて行った。これらの結果を、以下の表9及び表10に示す。
【表９】
2018188471.tif 000036
【表１０】
2018188471.tif 000037
【０１８０】
化合物22は、チンパンジーにおいてアニデュラファンギンよりも半減期が長く、クリアランスが低い(所与の用量についてAUCが高い)ことが示される。キャスポファンギン(文献)及びアニデュラファンギン(Seachaid)に関するPKデータに基づくと、チンパンジーは、エキノキャンディンPKについてのよいモデルであると思われる(図17A〜17Cを参照のこと、1mg/kgIV投与からのヒト(実線)及びチンパンジー(破線))。ヒト及びチンパンジーにおけるこのクラスの化合物に関する現行の試験によって、ヒトのクリアランスは、チンパンジーから観察された値に等しい又はそれよりも低い(すなわち、「良好」である)ことが示唆される。
【０１８１】
チンパンジーに経口投与される化合物22のPK性能も評価した。5%クエン酸と共に配合された化合物22は、経口バイオアベイラビリティが4〜5%になった。チンパンジーにおいて単回経口投与した後に600〜1200ng/mLのレベルに達した(図18を参照のこと)。化合物22の低クリアランス及び長期の半減期により、治療血漿濃度を蓄積又は維持できるQD/BID経口投与が可能になるべきである。例えば、化合物22は、静脈内注入又はボーラスとして5〜8日ごとに投与することができる。あるいは、化合物22は、静脈内負荷投与量で投与することができ、その後、治療的に有効な循環濃度を維持するのに望ましい長さで維持投与することができる。さらに、化合物22の望ましい薬物動態学的な特性によって、投与回数を少なくすることが可能になる。
【０１８２】
[実施例9]
哺乳動物におけるエキノキャンディンの半減期
エキノキャンディン系化合物の循環半減期を、表11に示す。
【表１１】
2018188471.tif 000038
【０１８３】
[実施例10]
化合物22の皮下及び/又は静脈内ボーラス投与用製剤
以下の製剤は、本発明の方法、キット及び組成物に用いることができる。本発明の例示的な皮下及び/又は静脈内ボーラス製剤を表12に記載する。
【表１２】
2018188471.tif 000039
【０１８４】
[実施例11]
化合物22の静脈内注入用製剤
以下の製剤は、本発明の方法、キット及び組成物において用いることができる。本発明の例示的な静脈内注入製剤を表13に記載する。製剤は、対象への注入用のIVバッグに添加することができる。
【表１３】
2018188471.tif 000040
2018188471.tif 000041
【０１８５】
[実施例12]
化合物22の静脈内注入用の凍結乾燥製剤
以下の凍結乾燥製剤は、本発明の方法、キット及び組成物に用いることができる。本発明の例示的な凍結乾燥製剤を表14に記載する。製剤は、再構成し、対象への注入用のIVバッグに添加することができる。
【表１４】
2018188471.tif 000042
2018188471.tif 000043
【０１８６】
[実施例13]
皮下(SC)投与される化合物22の薬物動態
薬物動態試験をラット(背部に2.8mg/kgIV、2.8mg/kgSC注射、腹部に2.8mg/kgSC注射、及び後足に2.8mg/kgSC注射)及びチャイニーズカニクイザル(Chinese cynomolgus monkey)(2.13mg/kgIV及び2.8mg/kgSC)に実施した。投与後の所定の時間に各動物から血液サンプルを収集した。全血液サンプルを遠心して血漿を単離した。血漿試料をLC-MS/MSを用いて化合物22について分析した。
【０１８７】
SCサル試験を、製剤SC1を用いて実施した(表12を参照のこと)。ラット試験を、腹部及び背部注射用の製剤SC2(表12を参照のこと)並びに後足注射用の製剤SC3(表12を参照のこと)を用いて実施した。PK曲線を図19(ラット)及び図20(サル)に示す。これらの結果から、本発明のレジメンが化合物22の治療的に有効な循環濃度を生成するために1回以上の皮下投与を含むことができることが実証される。
【０１８８】
[実施例14]
安定性
化合物22は、固体として又は溶液の形態で貯蔵後に商業的に許容される安定性を示す。
【０１８９】
5%ブドウ糖溶液(1.3mg/mL及び1.1mg/mL)及び0.9%無菌生理食塩水(1.3mg/mL)で注射用に配合された化合物22の溶液を、透明なバイアル中で周辺光下で室温で貯蔵し、HPLCで分解についてモニターした。すべての溶液は、4カ月にわたってごくわずかな効力の喪失(5%未満)を示した。
【０１９０】
透明なバイアル中の周辺光下の40℃での加速劣化を、5%ブドウ糖溶液(3.3mg/mL)、20mM酢酸塩緩衝液pH4.5(3.3mg/mL)、及び20mM乳酸塩pH6.0(3.3mg/mL)と共に配合された化合物22について行った。すべての溶液は、4カ月にわたってごくわずかな効力の喪失(5%未満)を示した。
【０１９１】
凍結乾燥製剤L6及びL7(表14を参照のこと)は、3カ月にわたってごくわずかな効力の喪失(5%未満)を示すことが観察された。
【０１９２】
安定性試験において安定剤を利用しなかった。
【０１９３】
他の実施形態
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ独立した特許公報又は特許出願が参照により組み込まれることが詳細及び個々に示されている場合と同じ程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９４】
本発明は、その具体的な実施形態と関連して記載されており、本発明は、さらに修正することができ、本出願は、一般に、本発明の原理に従い、及び本発明が関係し、上記に記載の本質的な特徴に適用することができ、特許請求の範囲内に従う当技術分野内で公知の若しくは慣例上の手法の範囲内にある本開示からのかかる逸脱を含めて、任意の変形、使用、又は適応を包含するものとすることが理解されよう。
【０１９５】
本出願は、そのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる2012年3月19日出願の米国特許仮出願第61/612,676号及び2012年9月28日出願の米国特許仮出願第61/707,142号の利益を主張する。
【０１９６】
他の実施形態は、特許請求の範囲内である。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
(i)エキノキャンディン系化合物の負荷投与量を対象に投与するステップと;(ii)前記エキノキャンディン系化合物の1種以上の維持量を前記対象に経口又は皮下投与するステップとを含み、前記負荷投与量及び前記維持量のそれぞれが、共に真菌感染症を治療するのに十分な量で投与される、前記対象において前記真菌感染症を治療する方法。
［実施形態２］
前記負荷投与量が静脈内に投与される、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］
前記負荷投与量が、100ng/mL〜20,000ng/mLの血漿中における前記エキノキャンディン系化合物の平均定常状態濃度をもたらすのに十分な量で投与される、実施形態2に記載の方法。
［実施形態４］
前記対象へ静脈内投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、0.5mg/kg〜20mg/kgである、実施形態2に記載の方法。
［実施形態５］
前記対象へ静脈内投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、24時間にわたって25mg〜1,400mgである、実施形態2に記載の方法。
［実施形態６］
前記負荷投与量が経口投与される、実施形態1に記載の方法。
［実施形態７］
前記対象へ経口投与されるエキノキャンディン系化合物の量が、24時間にわたって250mg〜4gである、実施形態6に記載の方法。
［実施形態８］
前記維持量が、前記治療の開始後2〜45日間にわたって投与される、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態９］
前記維持量が週に1回〜1日3回の割合で投与される、実施形態8に記載の方法。
［実施形態１０］
前記エキノキャンディン系化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のいずれかの化合物、又はアニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１１］
前記エキノキャンディン系化合物が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１２］
前記負荷投与量が、50mg〜400mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の静脈内投与を含む、実施形態11に記載の方法。
［実施形態１３］
前記維持量が、250mg〜800mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の毎日又は1日おきの経口投与を含む、実施形態12に記載の方法。
［実施形態１４］
ステップ(ii)が、(a)エキノキャンディン系化合物、及びその塩から選択される薬物;及び(b)0.5%〜90%(w/w)の添加物を含む単位剤形の医薬組成物を前記対象に経口投与することを含み、
前記添加物が、前記エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する、実施形態1〜11のいずれか一項に記載の方法。
［実施形態１５］
前記添加物が、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩、キトサン及びその誘導体、脂肪酸及びその塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びその混合物から選択される、実施形態14に記載の方法。
［実施形態１６］
(a)エキノキャンディン系化合物、又は薬学的に許容されるその塩;及び
(b)0.5%〜90%(w/w)の添加物
を含む単位剤形の医薬組成物であって、
前記添加物が、前記エキノキャンディン系化合物、又はその塩の経口バイオアベイラビリティを増加させるのに十分な量で存在する医薬組成物。
［実施形態１７］
前記添加物が、アシルカルニチン、アルキルサッカライド、エステルサッカライド、アミド脂肪酸、スルホン酸アンモニウム界面活性剤、胆汁酸及び塩、キトサン及びその誘導体、脂肪酸及びその塩又はエステル、グリセリド、親水性芳香族アルコール、ペグ化リン脂質、ペプチド上皮タイトジャンクションモジュレーター、リン脂質、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート界面活性剤、カルボン酸、ポリエチレングリコール、及びその混合物から選択される、実施形態16に記載の医薬組成物。
［実施形態１８］
3%〜90%(w/w)のアルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態１９］
0.5%〜15%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、実施形態18に記載の医薬組成物。
［実施形態２０］
3%〜90%(w/w)のグリセリドを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態２１］
0.5%〜15%(w/w)のポリソルベート界面活性剤をさらに含む、実施形態20に記載の医薬組成物。
［実施形態２２］
2%〜90%(w/w)の脂肪酸、又はその塩若しくはエステルを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態２３］
2%〜90%(w/w)のアシルカルニチンを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態２４］
pH2.5〜8の溶液を形成するために緩衝される、実施形態23に記載の医薬組成物。
［実施形態２５］
1%〜90%(w/w)のカルボン酸を含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態２６］
2%〜90%(w/w)のポリエチレングリコールを含む、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態２７］
アルキルサッカライド又はエステルサッカライドを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記アルキルサッカライド又はエステルサッカライドとの重量比が1:1〜1:20である、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態２８］
グリセリドを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記グリセリドとの重量比が1:1〜1:20である、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態２９］
脂肪酸、又はその塩若しくはエステルを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記脂肪酸、又はその塩との重量比が、1:1〜1:30である、実施形態17に記載の医薬組成物。［実施形態３０］
アシルカルニチンを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記アシルカルニチンとの重量比が1:1〜1:30である、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態３１］
前記アシルカルニチンが、パルミトイルカルニチン又はラウロイルカルニチンである、実施形態30に記載の医薬組成物。
［実施形態３２］
カルボン酸を含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記カルボン酸との重量比が1:1〜1:20である、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態３３］
前記カルボン酸が、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サリチル酸、及びその混合物から選択される、実施形態32に記載の医薬組成物。
［実施形態３４］
ポリエチレングリコールを含み、前記エキノキャンディン系化合物と前記ポリエチレングリコールとの重量比が1:1〜1:20である、実施形態17に記載の医薬組成物。
［実施形態３５］
前記単位剤形が、50〜4,000mgの前記エキノキャンディン系化合物を含む、実施形態16〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［実施形態３６］
前記単位剤形が即時放出用に製剤化される、実施形態35に記載の医薬組成物。
［実施形態３７］
前記エキノキャンディン系化合物が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIII)、若しくは(IX)のいずれかの化合物、アニデュラファンギン、キャスポファンギン、ミカファンギン、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態35に記載の医薬組成物。
［実施形態３８］
前記エキノキャンディン系化合物が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩である、実施形態35に記載の医薬組成物。
［実施形態３９］
前記添加物が、対象への経口投与で、3%〜30%の平均バイオアベイラビリティをもたらすのに十分な量で存在する、実施形態38に記載の医薬組成物。
［実施形態４０］
対象における真菌感染症を治療する方法であって、実施形態16〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬組成物が、前記感染症を治療するのに有効な量で投与される方法。
［実施形態４１］
a)実施形態16〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物;及び
b)前記医薬組成物を真菌感染症と診断された対象に投与するための説明書
を含む、キット。
［実施形態４２］
対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液を前記対象に皮下投与するステップを含む方法。
［実施形態４３］
前記水溶液が、前記対象に1日2回、毎日、1日おきに、3日ごとに、又は週1回皮下投与される、実施形態42に記載の方法。
［実施形態４４］
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態42に記載の方法。
［実施形態４５］
0.05mL〜2.0mLの前記水溶液が、前記対象に毎日投与される、実施形態44に記載の方法。
［実施形態４６］
前記対象に皮下投与される化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の量が、毎日10mg〜100mgである、実施形態42に記載の方法。
［実施形態４７］
化合物22、又は薬学的に許容されるその塩の水溶液を対象に注射するためのデバイスであって、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む0.05mL〜10mLの前記水溶液を収容する容器、及び針を備えるデバイス。
［実施形態４８］
ペン型注射器デバイスであり、前記容器が0.05mL〜5mLを収容する、実施形態47に記載のデバイス。
［実施形態４９］
容器がカートリッジである、実施形態47に記載のデバイス。
［実施形態５０］
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態47に記載のデバイス。
［実施形態５１］
前記容器が、0.05mL〜10mLの前記水溶液を含む、実施形態47に記載のデバイス。
［実施形態５２］
0.05mL〜1mLの前記水溶液を含有するプレフィルドシリンジである、実施形態51に記載のデバイス。
［実施形態５３］
対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療するのに十分な量で化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内ボーラスを、前記対象に投与するステップを含む方法。
［実施形態５４］
前記水溶液が、25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態53に記載の方法。
［実施形態５５］
治療を必要とする対象における真菌感染症を治療する方法であって、前記真菌感染症を治療する又は予防するのに十分な量で、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む水溶液の静脈内注入を、前記対象に投与するステップを含む方法。
［実施形態５６］
前記注入水溶液が、0.50mg/mL〜3mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む、実施形態55に記載の方法。
［実施形態５７］
前記化合物22、又は薬学的に許容されるその塩が、5〜8日に1回投与される2以上の静脈内注入又は静脈内ボーラスで前記対象に投与される、実施形態53又は55に記載の方法。
［実施形態５８］
前記静脈内注入又は静脈内ボーラス後、少なくとも5〜8日間、毎日又は1日おきに200mg〜1,000mgの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に経口投与するステップをさらに含む、実施形態53又は55に記載の方法。
［実施形態５９］
0.50mg/mL〜3mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む25mL〜500mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への静脈内注入に適した医薬組成物。
［実施形態６０］
25mg/mL〜500mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む1mL〜10mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への静脈内ボーラス注入に適した医薬組成物。
［実施形態６１］
100mg/mL〜250mg/mLの化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む0.05mL〜1.0mLの水溶液を含む単位剤形の医薬組成物であって、前記単位剤形が、対象への皮下注射に適した医薬組成物。
［実施形態６２］
前記水溶液が、安定化用糖類を含んでいない、実施形態59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［実施形態６３］
前記水溶液が界面活性剤を含む、実施形態59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。［実施形態６４］
前記水溶液が緩衝剤を含む、実施形態59〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［実施形態６５］
前記水溶液が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥粉末から注射用組成物を再構成することによって調製される、実施形態59〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［実施形態６６］
前記水溶液が、化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液から注射用組成物を再構成することによって調製される、実施形態59〜64のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［実施形態６７］
(i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む凍結乾燥粉末を含有する単位剤形、及び(ii)凍結乾燥粉末を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書、を含むキット。
［実施形態６８］
(i)化合物22、又は薬学的に許容されるその塩を含む原液を含有する単位剤形、及び(ii)原液を水溶液で再構成して、対象に注射するのに適した医薬組成物を形成するための説明書、を含むキット。
［実施形態６９］
前記単位剤形が、安定化用糖類を含んでいない、実施形態67又は68に記載のキット。
［実施形態７０］
前記単位剤形が界面活性剤を含む、実施形態67又は68に記載のキット。
［実施形態７１］
前記単位剤形が緩衝剤を含む、実施形態67又は68に記載のキット。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2018188471.tif 000056
【図１４】
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【図１５】
2018188471.tif 000058
【図１６】
2018188471.tif 000059
【図１７】
2018188471.tif 000060
【図１８】
2018188471.tif 000061
【図１９】
2018188471.tif 000062
【図２０】
2018188471.tif 000063
【図２１】
2018188471.tif 000064
【図２２】
2018188471.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月7日(2018.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において真菌感染症を治療するための医薬の製造におけるエキノキャンディン系化合物の使用であって、前記治療が、(i)エキノキャンディン系化合物の負荷投与量を対象に投与するステップと;(ii)前記エキノキャンディン系化合物の1種以上の維持量を前記対象に経口又は皮下投与するステップとを含み、前記負荷投与量及び前記維持量のそれぞれが、共に真菌感染症を治療するのに十分な量で投与される、前記使用。