(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞及び組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。2018184402.tif 000323［Ｒ1及びＲ2は、夫々独立に、置換／非置換のＣ1-6アルキル等；Ｒ3及びＲ4は、夫々独立にＣ12-30の鎖−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa；いずれかの方向で結合したＺ1及びＺ2は、夫々独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−等；Ｒaは、Ｃ2-22アルキル、Ｃ2-22アルケニル等；各Ｒbは、独立にＣ1-20アルキレン、Ｃ2-20アルケニレン等；Ｌは、Ｃ1-6アルキレン等；Ｘは、ＣＨ、Ｎ等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018184402.tif 000308
［式中、
Ｌは、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルキレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルケニレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルキニレン−（ＣＨ2）s−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン、
【化２】
2018184402.tif 000309
または、
【化３】
2018184402.tif 000310
（式中、*は、ＮＲ1Ｒ2基への構成成分の結合であり；
いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＳＮＨ−であり；
各ｓは、独立に０、１、または２であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５、または６である）
であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキル、任意に置換されたＣ2-6アルケニル、任意に置換されたＣ2-6アルキニル、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7のシクロアルケニル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキニル−（ＣＨ2）s−、または任意に置換されたフェニル−（ＣＨ2）s−であり；ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により、任意に置換され；
Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、前記複素環は、ＯＨ，ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に鎖（ｂ）：
（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa
（式中、
いずれかの方向で結合したＺ1およびＺ2は、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒaは、Ｃ2-22アルキル、Ｃ2-22アルケニル、またはＣ2-22アルキニルであり；
各Ｒbは、独立にＣ1-20アルキレン、Ｃ2-20アルケニレン、またはＣ2-20アルキニレンである）
であり；
ただし、鎖（ｂ）は１２〜３０個の炭素原子を有し；
Ｘは、ＣＲ6またはＮであり；そして
Ｒ6は、Ｈ，ハロ、Ｃ1-6アルキル、またはＲ4である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸはＣＲ6であり、Ｒ6はＨ、クロロ、ブロモ、またはＣ1-3アルキルである、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ6はＨであり；
ＬはＣ1-6アルキレン、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン−、
【化４】
2018184402.tif 000311
【化５】
2018184402.tif 000312
であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキルであるか、Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜７員の複素環を形成する、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌは、メチレン，エチレン，もしくはプロピレンであるか，または、
Ｌは、*−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または
Ｌは、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-2アルキレン−であり、ここで、いずれかの方向で結合したＬ２は、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＯＣ（Ｏ）Ｏであり、そして
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、
請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ6はＨであり；
式（Ｉ）のＬ−ＮＲ1Ｒ2基は、以下
【化６】
2018184402.tif 000313
【化７】
2018184402.tif 000314
【化８】
2018184402.tif 000315
【化９】
2018184402.tif 000316
（式中、破線は式（Ｉ）への結合点を示す）
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚ1は−Ｏ−であり；ＲbはＣ1-10アルキレンであり；Ｚ2は−ＯＣ（Ｏ）−であり；および、ＲaはＣ5-18アルキルまたは１〜３個の２重結合を有するＣ11-18アルケニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2はいずれもメチルであり、Ｌはメチレンである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ3およびＲ4は等しく；ＲbはＣ3-9アルキレンであり、Ｒaは、２つの２重結合を有するＣ16-18アルケニルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ3およびＲ4は等しく；ＲbはＣ3-9アルキレンであり、ＲaはＣ7-11アルキルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ4＝Ｒ3である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の式：
【化１０】
2018184402.tif 000317
で表される、（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の式：
【化１１】
2018184402.tif 000318
で表される、（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）メチル）−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、を含む脂質組成物。
【請求項１４】
生物活性薬物をさらに含み、ここで前記生物活性薬物はｓｉＲＮＡである、請求項１３に記載の脂質組成物。
【請求項１５】
生物活性薬物をさらに含み、ここで前記生物活性薬物はｍＲＮＡである、請求項１３に記載の脂質組成物。
【請求項１６】
ヘルパー脂質をさらに含む、請求項１４又は１５に記載の脂質組成物。
【請求項１７】
中性脂質をさらに含む、請求項１６に記載の脂質組成物。
【請求項１８】
ステルス脂質をさらに含む、請求項１７に記載の脂質組成物。
【請求項１９】
ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はＤＳＰＣであり、そしてステルス脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧ、
【化１２】
2018184402.tif 000319
または
【化１３】
2018184402.tif 000320
である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の脂質組成物。
【請求項２０】
脂質ナノ粒子の形態である、請求項１９に記載の脂質組成物。
【請求項２１】
約４４／約４５／約９／約２のモル比の、式（Ｉ）の化合物／コレステロール／ＤＳＰＣ／
【化１４】
2018184402.tif 000321
または
【化１５】
2018184402.tif 000322
を有する、請求項２０に記載の脂質組成物。
【請求項２２】
請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
【請求項２３】
患者の疾患または状態の治療における使用のための、請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の脂質組成物。
【請求項２４】
患者の疾患または状態の治療における使用のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジヘキサノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジヘキサノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（８Ｚ，８’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（ドデカ−８−エノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジドデカノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
ジデシル８，８’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジドデカノエート；
（Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジオレエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジテトラデカノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ，１５Ｚ，１５’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート）；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（オレオイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート；
ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５，５’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート；
ジドデシル６，６’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジヘキサノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）プロピルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート；
（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（Ｚ）−ドデカ−８−エノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（９−ペンチルテトラデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−モルホリノプロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；および
（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カチオン性脂質化合物、および当該化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、当該化合物および組成物の製造方法、および、例えば細胞および組織に、ＲＮＡｉ剤などの生物活性薬物を送達するための、当該化合物および組成物の方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
生物活性薬物（治療関連化合物を含む）の対象への送達は、しばしば、化合物が標的細胞または組織に到達するのが困難であることにより妨げられる。特に、多くの生物活性薬物の生存細胞への輸送は、細胞の複雑な膜系によりかなり制限される。これらの制限のために、成果を得るために望ましい濃度よりもはるかに高い濃度の生物活性薬物の使用を要し、これは毒作用および副作用のリスクを増大させる。この問題の１つの解決方法は、細胞への選択的な侵入が可能な特異的な担体分子を利用することである。細胞への生物活性薬物の送達を改善するために。脂質担体、生物分解性ポリマーおよび種々のコンジュゲート系を用いることが可能である。
【０００３】
細胞に送達するのが特に難しい生物活性薬物の１つのクラスは、生物治療薬（ヌクレオシド、ヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸およびこれらの誘導体、例えばＲＮＡｉ薬剤を含む）である。一般的に核酸は、細胞または血漿中で、限られた時間しか安定でない。ＲＮＡ干渉、ＲＮＡ治療、ＲＮＡ薬剤、アンチセンス治療および遺伝子治療の開発より、とりわけ活性な核酸薬物を細胞に導入する有効な手段の必要性が増大している。これらの理由のために、核酸をベースとする薬剤を安定化して細胞に送達することができる組成物は、特に興味深い。
【０００４】
細胞への外来性核酸の輸送を改善する最も研究された方法は、ウイルスベクターまたはカチオン性脂質の使用を含む。ウイルスベクターは、いくつかの細胞型に遺伝子を有効に輸送するために使用することができるが、それらは一般的に、化学的に合成された分子を細胞に導入するために使用することはできない。
【０００５】
他の方法は、一部分で生物活性薬物と相互作用し、他の部分で膜系と相互作用するカチオン性脂質を組み込んだ送達組成物を使用することである（総説ーについては、Feigner, 1990, Advanced Drug Delivery Reviews, 5, 162-187、および Feigner, 1993, J. Liposome Res., 3, 3-16を参照のこと）。このような組成物は、リポソームを含むと報告されている。
【０００６】
リポソームが１９６５年にBanghamにより最初に記載されて以来（J. Mol. Biol. 13, 238-252）、生物活性薬物を送達する脂質ベース担体系を開発することに、関心が持たれて努力され続けている。正に荷電したリポソームの使用によって培養細胞に機能的核酸を導入するプロセスは、Philip Feigner et al. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84, 7413-7417 (1987) に最初に記載されている。このプロセスは、その後に、K. L. Brigham et al, Am. J. Med. Sci., 298, 278-281 (1989) によってin vivoで証明された。
【０００７】
リポソームは、生物分子を分解から保護しながらその細胞取り込みを改善するために、魅力的な担体である。リポソームの種々のクラスの中で、カチオン性脂質を含むリポソームは、一般的に、ポリアニオン（例えば核酸）を送達するために使用される。このようなリポソームは、カチオン性脂質のみを使用して、任意に他の脂質および両新媒性物質、例えばホスファチジルエタノールアミンを含んで、形成される。当技術分野では、脂質製剤の組成およびその製造方法の双方が、得られた凝集物の構造およびサイズに影響を及ぼすことが周知である。
【０００８】
生物活性薬物の細胞送達におけるカチオン性脂質の使用は、いくつかの利点を有する。カチオン性脂質を用いたアニオン性化合物の被包は、静電相互作用により、本質的に定量的である。さらに、カチオン性脂質は、負に帯電した細胞膜と相互作用して、細胞質輸送が開始されると考えられる（Akhtar et al., 1992, Trends Cell Bio., 2, 139; Xu et al., 1996, Biochemistry 35, 5616)。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
ＲＮＡｉ剤などの生物活性薬物の細胞への全身性および局所送達を助けるさらなるカチオン性脂質が必要とされている。また、当技術分野で既知のカチオン性脂質と比較して、細胞への生物活性薬物の全身性および局所送達を改善したカチオン性脂質も必要とされている。さらに、特定の臓器および腫瘍、特に肝臓外部の腫瘍への生物活性薬物の全身性および局所送達を改善するために最適化された物理的特性を有する脂質製剤が必要とされている。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018184402.tif 000002
［式中、Ｒ1〜Ｒ4、ＬおよびＸは本明細書に記載されるものである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、細胞および組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質である。
【００１１】
第２の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む脂質組成物（すなわち、本発明の脂質組成物）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態において、少なくとも１つの他の脂質成分が存在する。他の実施形態において脂質組成物はまた、任意に１つ以上の他の脂質成分と組み合わせて、生物活性薬物を含む。他の実施形態において脂質組成物は、リポソームの形態である。他の実施形態において脂質組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の形態である。他の実施形態において脂質組成物は、肝臓への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、腫瘍への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、免疫化の目的に適している。
【００１２】
第３の態様において本発明は、本発明の脂質組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物（すなわち製剤）を提供する。他の実施形態において、脂質組成物中に少なくとも１つの他の脂質成分が存在する。他の実施形態において脂質組成物は、リポソームの形態である。他の実施形態において脂質組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の形態である。他の実施形態において脂質組成物は、肝臓への送達に適している。他の実施形態において脂質組成物は、腫瘍への送達に適している。他の実施形態において、生物活性薬物はＤＮＡまたはＲＮＡである。他の実施形態において、生物活性薬物はｓｉＲＮＡである。他の実施形態において、生物活性薬物はｍＲＮＡである。他の実施形態において、脂質組成物は、免疫化の目的のために適しており、生物活性薬物は、免疫原をコードするＲＮＡである。
【００１３】
第４の態様において本発明は、治療を必要とする患者に本発明の脂質組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法を提供する。１つの実施形態において、疾患または状態は、ｓｉＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、ｍＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。
【００１４】
第５の態様において本発明は、患者における疾患または状態を治療するのに本発明の脂質組成物の使用を提供する。１つの実施形態において、疾患または状態は、ＲＮＡｉ剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、ｍＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。
【００１５】
第６の態様において本発明は、免疫原をコードするＲＮＡと組み合わせて、本発明の脂質組成物の免疫学的有効量を対象に投与する工程を含む、目的の免疫原に対して対象を免疫化するための方法を提供する。
【００１６】
第７の態様において本発明は、目的の免疫原に対する被験体の免疫化において、本発明の脂質組成物の使用を提供する。脂質は、免疫原をコードするＲＮＡと組み合わせて使用される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2018184402.tif 000003
［式中、
Ｌは、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、−（ＣＨ2）ｒ−Ｃ3-7シクロアルキレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルケニレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルキニレン−（ＣＨ2）s−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン、
【化３】
2018184402.tif 000004
、または、
【化４】
2018184402.tif 000005
（式中、*は、ＮＲ1Ｒ2基への構成成分の結合であり；
いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＳＮＨ−であり；
各ｓは、独立に０、１、または２であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５、または６である）であり；
【００１８】
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキル、任意に置換されたＣ2-6アルケニル、任意に置換されたＣ2-6アルキニル、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7のシクロアルケニル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキニル−（ＣＨ2）s−、または任意に置換されたフェニル−（ＣＨ2）s−であり；ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つまたは２つの置換基により、任意に置換され；
Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、前記複素環は、ＯＨ，ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；
【００１９】
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、
（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｃ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｄ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒb−Ｚ4−Ｒa、
（ｅ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒa、
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｇ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｈ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒb−Ｚ4−Ｒa、
（ｉ）−Ｒc、
（ｊ）−Ｚ1−Ｒb−Ｒc、または
（ｋ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｒc
【００２０】
（式中、いずれかの方向で結合したＺ1、Ｚ2、Ｚ3、およびＺ4は、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒaは、Ｃ2-22アルキル、Ｃ2-22アルケニル、またはＣ2-22アルキニルであり；
各Ｒbは、独立にＣ1-20アルキレン、Ｃ2-20アルケニレン、またはＣ2-20アルキニレンであり；
Ｒcは、
【化５】
2018184402.tif 000006
【化６】
2018184402.tif 000007
【化７】
2018184402.tif 000008
【化８】
2018184402.tif 000009
（式中、
Ｒは、Ｃ5-22アルキル、Ｃ5-22アルケニル、またはＣ5-22アルキニルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｍ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立に０、１、２、３、または４である）
である）であり；
ただし、鎖（ａ）〜（ｈ）は１２〜３０個の炭素原子を有し、鎖（ｉ）〜（ｋ）は１２〜７０個の炭素原子を有し；
Ｘは、ＣＲ6またはＮであり；そして
Ｒ6は、Ｈ，ハロ、Ｃ1-6アルキル、またはＲ4である］の化合物を提供する。
【００２１】
実施形態
１つの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキルである。他の実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである。他の実施形態において、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2は任意に置換されたエチジウムである。他の実施形態において、Ｒ1およびＲ2はいずれもメチルである。
【００２２】
他の実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜７員の複素環を形成する。他の実施形態において、４〜７員の複素環は、任意に置換されたアゼチニル、任意に置換されたピロリル、または任意に置換されたピペリジニルである。他の実施形態において、４〜７員の複素環は、それぞれが１つのＯＨ基により任意に置換されたアゼチニル、ピロリル、またはピペリジニルである。他の実施形態において、４〜７員の複素環は、アゼチニル、ピロリル、またはピペリジニルである。
【００２３】
他の実施形態において、ＬはＣ1-6アルキレン、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン、
【化９】
2018184402.tif 000010
又は
【化１０】
2018184402.tif 000011
である。
【００２４】
他の実施形態において、Ｌは*−Ｃ1-3アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-2アルキレン−、
【化１１】
2018184402.tif 000012
（式中、ｓは０であり、ｕは１である）、または
【化１２】
2018184402.tif 000013
（式中、ｓは０であり、ｔは１であり、ｕは１である）である。
【００２５】
他の実施形態において、Ｌは、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。他の実施形態において、Ｌはメチレンである。
【００２６】
他の実施形態において、いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣＯＯ−、または−ＣＯＮＨ−である。
他の実施形態において、Ｌは、*−Ｃ1-3アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
他の実施形態において、Ｌは、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-2アルキレン（式中、いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である）である。
【００２７】
他の実施形態において、Ｌは：
【化１３】
2018184402.tif 000014
または
【化１４】
2018184402.tif 000015
である。
【００２８】
１つの実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＮＲ1Ｒ2基は、表１のリストから選択される。
【００２９】
【化１５】
2018184402.tif 000016
【００３０】
【化１６】
2018184402.tif 000017
【００３１】
【化１７】
2018184402.tif 000018
【００３２】
【化１８】
2018184402.tif 000019
【００３３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＬ−ＮＲ1Ｒ2基は、表２のリストから選択される。
【００３４】
【化１９】
2018184402.tif 000020
【００３５】
【化２０】
2018184402.tif 000021
【００３６】
【化２１】
2018184402.tif 000022
【００３７】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、
（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｃ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｅ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒa、
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｇ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｉ）−Ｒc、
（ｊ）−Ｚ1−Ｒb−Ｒc、
である。
【００３８】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、
（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｃ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｅ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒa、
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｇ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
である。
【００３９】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、
（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
である。
【００４０】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｃ12-18アルケニルである）、
である。
【００４１】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｃ16-18アルケニルである）、
である。
【００４２】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒaである。
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒaである。
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｉ）−Ｒcまたは
（ｊ）−Ｚ1−Ｒb−Ｒcである。
他の実施形態において、Ｒ4＝Ｒ3である。
【００４３】
他の実施形態において、ＲaはＣ2-22アルキルまたはＣ2-22アルケニルである。他の実施形態において、ＲaはＣ4-20アルキルである。他の実施形態において、ＲaはＣ5-18アルキルである。他の実施形態において、Ｒaは、１〜３個の２重結合を有するＣ2-22アルケニルである。他の実施形態においてＲaは、１〜３個の２重結合、適切には１または２個の２重結合を有するＣ10-20アルケニルである。他の実施形態においてＲaは、１〜３個の２重結合、適切には１または２個の２重結合、適切には２個の２重結合を有するＣ11-18アルケニルである。他の実施形態において、Ｒaは、１〜３個の２重結合、適切には１または２個の２重結合、適切には２個の２重結合を有するＣ12-18アルケニルである。他の実施形態において、Ｒaは、１〜３個の２重結合、適切には１または２個の２重結合、適切には２個の２重結合を有するＣ16-18アルケニルである。
【００４４】
他の実施形態において、各Ｒbは独立にＣ1-20アルキレンである。他の実施形態において、各Ｒbは、独立にＣ1-15アルキレン、適切にはＣ1-10アルキレンである。
【００４５】
他の実施形態において、Ｒcは（ｃ１）または（ｃ３）である、他の実施形態において、Ｒｃは（ｃ１）または（ｃ３）であり、ここで、ｎは１または２であり；ｍは０または１であり；ｐは１である。
【００４６】
他の実施形態において、Ｚ1は−Ｏ−、−ＯＣＯ−、または−ＣＯＮＨである。適切にはＺ1は−Ｏ−である。適切にはＺ1は−ＯＣＯ−である。
他の実施形態において、Ｚ2は，−ＯＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＨＣＯ、または−ＯＣＯＯ−である。適切には、Ｚ2は、−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−である。適切には、Ｚ2は−ＯＣＯ−である。
他の実施形態において、Ｚ3は、−ＯＣＯ−または−ＣＯＯ−である。
【００４７】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、（ａ）−Ｚl−Ｒa、（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、または（ｃ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒaであり、ここで、Ｚは−Ｏ−である。
【００４８】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｅ）−Ｒb−Ｚl−Ｒa、（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、または（ｇ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒaであり、ここで、Ｚ1は−ＯＣＯ−である。
【００４９】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ａ）−Ｚ1−Ｒaであり、ここで、Ｚ1は、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、または−ＣＯＮＨ−であり、Ｒaは、１〜３個の２重結合、適切には１個または２個の２重結合、適切には２個の２重結合を有する、Ｃ12-18アルケニル、適切にはＣ15-18アルケニルである。適切には、Ｒ4＝Ｒ3である。
【００５０】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｂ）−Ｚl−Ｒb−Ｚ2−Ｒaであり、ここで、Ｚ1は−Ｏ−であり、Ｚ2は−ＯＣＯ−であり、ＲbはＣ1-15アルキレン、適切にはＣ2-10アルキレンであり、Ｒaは、Ｃ5-18アルキル、または１〜３個の２重結合を有するＣ11-18アルケニルである。適切には、Ｒ4＝Ｒ3である。
【００５１】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は等しく、それぞれ（ｂ）−Ｚl−Ｒb−Ｚ2−Ｒaであり、ここで、Ｚ1は−Ｏ−であり、Ｚ2は−ＯＣＯ−であり、ＲbはＣ3-9アルキレンであり、Ｒaは、２個の２重結合を有するＣ16-18アルケニルである。
【００５２】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は等しく、それぞれ（ｂ）−Ｚl−Ｒb−Ｚ2−Ｒaであり、ここで、Ｚ1は−Ｏ−であり、Ｚ2は−ＯＣＯ−であり、ＲbはＣ3-9アルキレンであり、ＲaはＣ7-11アルキルである。
【００５３】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｃ）−Ｚl−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒaであり、ここで、Ｚ1は−Ｏ−であり、Ｚ2は−Ｏ−または−ＯＣＯ−であり、Ｚ3は−Ｏ−であり、各Ｒbは独立にＣ2-7アルキレンであり、ＲaはＣ8-9アルキル、または２個の２重結合を有するＣ17アルケニルである。適切には、Ｒ4＝Ｒ3である。
【００５４】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｅ）−Ｒb−Ｚl−Ｒaであり、ここで、Ｚ1は−ＯＣＯ−であり、Ｒbはメチレンであり、Ｒaは、Ｃ12-I8アルキル、または２個の２重結合を有するＣ17アルケニルである。適切には、Ｒ4＝Ｒ3である。
【００５５】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｆ）−Ｒb−Ｚl−Ｒb−Ｚ2−Ｒaであり、ここで、Ｚ1は−ＯＣＯ−であり、Ｚ2は−ＣＯＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＯ−であり、各Ｒbは独立にＣ2-9アルキレンであり、Ｒaは、Ｃ7-9アルキル、または２個の２重結合を有するＣ17-18アルケニルである。適切には、Ｒ4＝Ｒ3である。
【００５６】
他の実施形態において、ＸはＣＲ6であり、ここで、Ｒ6はＨ、クロロ、ブロモ、またはＣ1-3アルキルである。適切には、ＸはＣＨである。
他の実施形態において、ＸはＮである。
【００５７】
本発明の１つの実施形態は：
１−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
２，２’−（（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）アザネジイル）ジエタノール；
１−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン；
１−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−オール；
２−（（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸エチル；
１−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン；
２−（（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸
１−（（２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピロリジン；
１−（２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−（（２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピペリジン；
【００５８】
（２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
４−メチル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパノエート；
２−（ジメチルアミノ）エチル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート；
３−（ジメチルアミノ）プロピル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル３−（ジエチルアミノ）プロパノエート；
（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート；
（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
１−（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）イソフタレ−ト；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルカルバモイル）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
【００５９】
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルカルバモイル）ベンジル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェネチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート；）
３−（ジメチルアミノ）プロピル４−イソプロピル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジルカーボネート；
４−ブロモ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート；
４−クロロ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート；
Ｎ−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロピル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３，４，５−トリス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタンアミン；
２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；および
３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、からなる群から選択される化合物である。
【００６０】
本発明の他の実施形態は：
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
【００６１】
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジヘキサノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジヘキサノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（８Ｚ，８’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（ドデカ−８−エノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
【００６２】
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジドデカノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−メチル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
ジデシル８，８’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジオクタノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジドデカノエート；
（Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジオレエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジテトラデカノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ，１５Ｚ，１５’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート）；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（オレオイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート；
ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５，５’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート；
ジドデシル６，６’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジヘキサノエート；
【００６３】
（９Ｚ，１２Ｚ）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）プロピルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート；
（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（Ｚ）−ドデカ−８−エノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
【００６４】
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（９−ペンチルテトラデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）；
（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−モルホリノプロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；および
（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）、からなる群から選択される化合物である。
【００６５】
本発明の他の実施形態は：
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ジトリデカノエート；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（３−オクチルウンデカノエート）；
（９Ｚ，１２Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）メチル）ベンジルオクタデカ−９，１２−ジエノエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）；および
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（９−ペンチルテトラデカノエート）、からなる群から選択される化合物である。
【００６６】
本発明の他の実施形態は：
Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）ジスクシネート；
Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（１０−（オクタノイルオキシ）デシル）ジスクシネート；
Ｏ’1，Ｏ1−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））８−ジノニルジオクタンジオエート；
Ｏ’1，Ｏ1−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））９−ジオクチルジノナンジオエート；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（８−オキソオクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ジオクタノエート；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−オキソヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（１０−（オクタノイルオキシ）デカノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（８−（オクタノイルオキシ）オクタノエート）；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−オキソヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）；
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（８−デカンアミドオクタノエート）；および、
（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（６−（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサノエート）、からなる群から選択される化合物である。
【００６７】
本発明の他の実施形態は：
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）；
（（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ビス（デカノエート）；および
Ｏ’1，Ｏ1−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））９−ジオクチルジノナンジオエート、からなる群から選択される化合物である。
【００６８】
本発明の他の実施形態は：
４，４’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１，２−ジイル）テトラオクタノエート；
（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイルジオクタノエート；
（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイルジオクタノエート；
（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイルジオクタノエート；
２−（３−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェノキシ）ブトキシ）−３−オキソプロピル）プロパン−１，３−ジイルジヘキサノエート；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート；
（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート；および
（（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート、からなる群から選択される化合物である。
【００６９】
本明細書で用いられる時、用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する完全に飽和の分岐または非分岐炭化水素鎖を言う。例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を言う。アルキル基は、式（Ｉ）で定義された１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され得る。アルキルの代表例は、特に限定されるものではないが、メチル，エチル，ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ｎ−ヘキシル，３−メチルヘキシル，２，２−ジメチルペンチル，２，３−ジメチルペンチル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オクチル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル，ｎ−ウンデカニル，ｎ−ドデカニル，ｎ−トリデカニル，９−メチルヘプタデカニルなどを含む。
【００７０】
本明細書で用いられる時、用語「アルキレン」は、本明細書で定義されるような二価のアルキル基を言う。アルキレンの代表例は、特に限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含む。
【００７１】
本明細書で用いられる時、用語「アルケニル」は、鎖内に特定数の炭素原子と１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝または非分枝炭化水素鎖を言う。例えば、Ｃ2-6アルケニルは、鎖内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を言う。ある実施形態において、アルケニル基は、鎖内に１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、アルケニル基は、鎖内に２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニルで基は、式（Ｉ）で定義されるような1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アルケニルの代表例は、特に限定されるものではないが、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含む。アルケニル基の他の例は、特に限定されるものではないが、Ｚ−オクタデカ−９−エニル、Ｚ−ウンデカ−７−エニル、Ｚ−ヘプタデカ−８−エニル、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエニル、（８Ｚ，１１Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１−ジエニル、および（８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１，１４−トリエニルを含む。
【００７２】
本明細書で用いられる時、用語「アルケニレン」は、本明細書で定義されるような二価のアルケニル基を言う。アルケニレンの代表例は、特に限定されるものではないが、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどを含む。
【００７３】
本明細書で用いられる時、用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子と１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝または非分枝炭化水素鎖を言う。例えば、Ｃ2-6アルキニルは、鎖内に1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を言う。ある実施形態において、アルキニル基は、鎖内に一つの炭素−炭素三重結合を有する。他の実施形態において、アルキニル基は、鎖内に２つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。アルキニル基は、式（Ｉ）で定義されるような１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されてもよい。アルキニルの代表例は、特に限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含む。
【００７４】
本明細書で用いられる時、用語「アルキニレン」は、本明細書で定義される二価のアルキニル基を言う。アルキニレンの代表例は、特に限定されるものではないが、エチニレン、プロピニレン、プロパルギレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどを含む。
【００７５】
本明細書で用いられる時、用語「アルコキシ」は、酸素架橋（すなわち、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル基であり、ここで、Ｃ1-3アルキルは本明細書で定義されるものである）を介して結合される任意のアルキル部分を言う。このような基の例は、特に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシを含む。
【００７６】
本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する、飽和単環式、二環式、または三環式炭化水素環を言う。例えば、Ｃ3-7シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル環を言う。シクロアルキル基は、式（Ｉ）で定義されるような1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。シクロアルキルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチルなどを含む。
【００７７】
本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルキル基を言う。
【００７８】
本明細書で用いられる時、用語「シクロアルケニル」は、特定数の炭素原子と１つまたはそれ以上の炭素−炭素２重結合とを有する、非芳香族不飽和の、単環式、二環式、または三環式炭化水素環を言う。例えば、Ｃ3-7シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子および１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合とを有するシクロアルケニル基を言う。ある実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に一つの炭素−炭素二重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルケニル基は、環内に２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルケニルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含む。
【００７９】
本明細書で用いられる時、用語「シクロアルケニレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルケニル基を言う。
【００８０】
本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキニル」は、特定数の炭素原子と１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合とを有する、不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素環を言う。例えば、Ｃ3-7シクロアルキニルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキニル基を言う。ある実施形態において、シクロアルキニル基は、環内に一つの炭素−炭素三重結合を有する。他の実施形態において、シクロアルキニル基は、環内に二つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。シクロアルキニルの代表例は、特に限定されるものではないが、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチニルを含む。
【００８１】
本明細書で用いられる時、用語「シクロアルキニレン」は、上記で定義したような二価のシクロアルキニル基を言う。
【００８２】
本明細書で用いられる時、用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、およびヨードを言う。
【００８３】
本明細書で用いられる時、用語「複素環」は、１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１２員の飽和または不飽和の単環式または二環式環を言う。複素環式環系は芳香族ではない。２つ以上のヘテロ原子を含む複素環基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。複素環基は、式（Ｉ）で定義されるような１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。複素環基は、単環式、スピロ、または縮合もしくは架橋二環式環系である。単環式複素環基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロドデカニル、アザパニルなどを含む。
【００８４】
スピロ複素環の例は、特に限定されるものではないが、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、などを含む。縮合複素環系は、８から１１個の環原子を有し、複素環がフェニル環に縮合している基を含む。縮合複素環の例は、特に限定されるものではないが、デカヒドロキノリニル、（４ａＳ，８ａＲ）−デカヒドロイソキノリニル、（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、イソイノリニル、（３ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４．５−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
【００８５】
本明細書で用いられる時、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所定の化合物について存在し得る種々の立体異性体のいずれかを言い、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合し得ることが理解される。 「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わすことができない特性を有する分子を言い、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を言う。したがって本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。 「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも二つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学はCahn-Ingold-Prelog R-Sシステムに従って指定されている。化合物が純粋なエナンチオマーである時、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより指定することができる。その絶対配置が不明である分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載のいくつかの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心または軸を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる他の立体異性体型を生じさせることができる。
【００８６】
出発物質および手順の選択に応じて、化合物は、可能な異性体の一つまたはそれらの混合物などの形態で存在することができ、例えば、純粋な光学異性体または異性体混合物として、例えば不斉炭素原子の数に依存してラセミ体およびジアステレオマー混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、すべてのそのような可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または従来の技術を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合には、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性体も含まれることが意図される。
【００８７】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば炭素など）は、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−コンフィギュレーションなどのラセミ体または鏡像異性的に富化されて存在することができる。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−コンフィギュレーションにおいて、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子での置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−フォーム中に存在することができる。
【００８８】
したがって本明細書中において、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはこれらの混合物のいずれかの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはこれらの混合物であることができる。
【００８９】
任意の得られた異性体の混合物は、成分の物理化学的相違に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、分離することができる。
【００９０】
最終生成物または中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸または塩基を用いて得られる、そのジアステレオマー塩の分離により、および光学活性な酸性または塩基性化合物を放出することにより、光学対掌体に分割することができる。したがって具体的には、塩基性部分は、本発明の化合物を、光学活性酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、または樟脳−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶により、その光学対掌体に分離するために使用することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【００９１】
本明細書で用いられる時、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩もしくは塩基付加塩を言う。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性と本発明の化合物の特性を保持し、典型的には、生物学的にまたは他の点で望ましくないことはない塩を言う。多くの場合に本発明の化合物は、類似のアミノ基および/またはカルボキシル基の存在により、酸性および/または塩基性塩を形成することができる。
【００９２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルオサリチル酸、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩、を用いて形成することができる。
【００９３】
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００９４】
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。
【００９５】
塩を誘導することができる無機塩基は、例えばアンモニウム塩、および周期律表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。ある実施形態において塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され。特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００９６】
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。いくつかの有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンを含む。
【００９７】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸型に、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基型に、化学量論量の適切な酸を反応させることにより調製することができる。このような反応は、典型的には水または有機溶媒中、または両者の混合物中で行われる。一般的に、実用的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、"Remington’s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) 中に見いだすことができる。
【００９８】
カチオン性脂質を合成するための一般的方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を含む。記載される反応において、反応への不要な関与を避けるために最終生成物において所望される反応性官能基、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を保護することが必要であろう。
【００９９】
本発明の化合物および方法は、以下の合成スキームに関連して、よりよく理解されるであろうが、これらのスキームは、一般的に化合物が調製される方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定することは意図されない。
【０１００】
式（Ｉ）の最終化合物は、スキームＩに記載のように調製することができる。
【０１０１】
【化２２】
2018184402.tif 000023
式（Ｉ）の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒中で、式２の化合物に式３の化合物を、適切な還元剤（例えば、水素化アセトキシホウ素ナトリウムなど）および任意にルイス酸（例えば、チタンテトライソプロポキシドなど）を反応させることにより調製することができる。反応は、室温〜８０℃の間で行うことができ、完了するまでに２４時間かかることがある。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキームＩＩに記載のように進めることにより調製することができる。
【０１０３】
【化２３】
2018184402.tif 000024
式Ｉの化合物は、ＤＭＦまたは別の適切な溶媒中で２０〜１８０℃の温度で、式４の化合物（ここで、Ｙは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシル基、または他の脱離基である）に式５の化合物を反応させることにより、調製することができる。
【０１０４】
式（Ｉａ）の最終化合物は、スキームＩＩＩに記載したように調製することができる。
【０１０５】
【化２４】
2018184402.tif 000025
式（Ｉａ）の化合物は、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、ＥＤＣまたは他の適切なカプリング剤を使用して、所望の塩基又は触媒（例えばＤＭＡＰ）と２０℃〜１５０℃の温度で、式６のアルコールに式７の酸を反応させることにより調製することができる。
【０１０６】
式４および６の化合物は、当業者に公知の方法により、例えば好きＩＶに記載のように、式７の適切な前駆体から調製することができる。
【０１０７】
【化２５】
2018184402.tif 000026
式６の化合物は、エタノールまたは他の適切な溶媒中で−２０℃〜１５０℃の温度で、式２の化合物に、水素化ホウ素ナトリウムまたは他の適切な還元剤（例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等）を反応させることにより調製することができる。式４の化合物は、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、−２０℃〜１５０℃の温度で、式６の化合物から、メシル酸無水物または他の適切な活性化剤（例えば塩化トシル、オキシ塩化リンなど）を反応させることにより調製することができる。
【０１０８】
式２の化合物は、スキームＶに記載のように調製することができる。
【０１０９】
【化２６】
2018184402.tif 000027
式２の化合物は、式８の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で−２０℃〜５０℃の温度で、ＤＩＡＤまたは他の適切なジアゾ化合物（例えば、ＤＥＡＤなど）の存在下で、式９の化合物にトリフェニルホスフィンまたは他の適切なホスフィン（例えば、トリメチルホスフィン）を反応させることにより調製することができる。
【０１１０】
あるいは式２の化合物は、スキームＶＩに従って調製することができる。
【０１１１】
【化２７】
2018184402.tif 000028
式２の化合物は、式８の化合物から、ＤＭＦまたは他の適切な溶媒中で２０℃〜１８０℃の温度で、炭酸カリウムまたは他の適切な塩基（例えば、炭酸セシウム、リン酸３カリウムなど）の存在下で、式１０の化合物（ここで、Ｙは、ハロゲン、メシレート、または他の適切な脱離基である）を反応させることにより調製することができる。式１０の化合物は、式９の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒中で、−２０℃〜１８０℃の温度で、ピリジンまたは他の適切な塩基の存在下で、塩化メシルまたは他の適切な活性化剤（例えば塩化トシル、オキシ塩化リンなど）と反応させることにより調製することができる。
【０１１２】
あるいは式２の化合物は、スキームＶＩＩに従って製造することができる。
【０１１３】
【化２８】
2018184402.tif 000029
式２の化合物は、式１１の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＣＥなど）中で０℃〜１８０℃の温度で、ＤＭＡＰまたは他の適切な触媒およびＤＩＥＡまたは他の適切な塩基の存在下で、式１２の化合物およびＥＤＣまたは他の適切なカップリング剤（例えば、ＤＩＣ、ＨＡＴＵなど）を反応させることにより調製することができる。
【０１１４】
あるいは式２の化合物は、スキームＶＩＩＩに従って製造することができる。
【０１１５】
【化２９】
2018184402.tif 000030
式２の化合物は、式１３の化合物から、ジクロロメタンまたは他の適切な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＣＥなど）中で０℃〜１８０℃の温度で、ＤＭＡＰまたは他の適切な触媒およびＤＩＥＡまたは他の適切な塩基の存在下で、式１４の化合物およびＥＤＣまたは他の適切なカップリング剤（例えば、ＤＩＣ、ＨＡＴＵなど）を反応させることにより調製することができる。
【０１１６】
カチオン性脂質のためのｐＫａ
式（Ｉ）の化合物は、細胞および組織への生物活性薬物の送達に有用なカチオン性脂質である。生物活性薬物を送達するための脂質組成物は、製剤中のカチオン性脂質のみを変化させることにより、ある細胞型または器官のみを優先的に標的化するように調整することができることが見出された。例えば、肝臓への送達のための製剤で使用される時、約５．１〜約７．４のｐＫａを有するカチオン性脂質が一般的に有効である。１つの実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．１〜約７．４である。他の実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．３〜約７．０である。他の実施形態において、肝臓への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．３〜約６．６である。腫瘍への生物活性薬物の送達のための製剤で使用される場合、腫瘍送達のために、約５．３〜約６．４までからのｐＫａを有するカチオン性脂質が特に有効である。すなわち、１つの実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．３〜約６．４である。他の実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．４〜約６．２である。他の実施形態において、腫瘍への送達のためにカチオン性脂質のｐＫａは約５．８〜約６．１である。免疫化のために、カチオン性脂質のｐＫａは、５．０〜７．６、例えば５．７〜５．９（ＷＯ２０１２／００６３７８号を参照）が有用である。
【０１１７】
脂質組成物
本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む脂質組成物、すなわち本発明の脂質組成物を提供する。１つの実施形態において、少なくとも一つの他の脂質成分が存在する。このような組成物はまた、任意に１つ以上の他の脂質成分と組み合わせて、生物活性薬物を含むこともできる。
【０１１８】
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）の化合物と他の脂質成分とを含む脂質組成物を提供する。このような他の脂質成分は、特に限定されるものではないが、カチオン性脂質、中性脂質、アニオン性脂質、ヘルパー脂質、およびステルス脂質を含む。
【０１１９】
本発明の脂質組成物での使用に適したカチオン性脂質は、特に限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、１，２−ジオレオイル−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＤＡＰ）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−ジオレオイルカルバミル−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＣＤＡＰ）、１，２−ジリネオイル−３−ジメチルアンモニウム−プロパン（ＤＬＩＮＤＡＰ）、ジラウリル（Ｃ12:O）トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＬＴＡＰ）、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）、ＤＣ−Ｃｈｏｌ、ジオレオイルオキシ−Ｎ−［２−スペルミンカルボキサミド）エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、１，２−ジミリスチルオキシプロピル−３−ジメチル−ヒドロキシエチルアンモニウムブロマイド（ＤＭＲＩＥ）、３−ジメチルアミノ−２−（コレスト−５−エン−３−ベータ−オキシブタン−４−オキシ）−１−（シス，シス−９，１２−オクタデカジエノキシ）プロパン（ＣＬｉｎＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３−ジオレイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、２−［５’−（コレスト−５−エン−３［ベータ］−オキシ）−３’−オキサペントキシ）−３−ジメチル−１−（シス，シス−９’，１２’−オクタデカジエノキシ）プロパン（ＣｐＬｉｎＤＭＡ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジオレイルオキシベンジルアミン（ＤＭＯＢＡ）、および１，２−Ｎ，Ｎ’−ジオレイルカルバミル−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＯｃａｒｂＤＡＰ）を含む。１つの実施形態において、カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰまたはＤＬＴＡＰである。
【０１２０】
本発明の脂質組成物での使用に適した中性脂質は、例えば、種々の中性非荷電または両性イオン性脂質を含む。本発明で使用するのに適した中性リン脂質の例は、特に限定されるものではないが、以下を含む：５−ヘプタデシルベンゼン−１，３ジオール（レゾルシノール）、コレステロールヘミスクシネート（ＣＨＥＭＳ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ホスファチジルコリン（ＰＬＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＡＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジラウリロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ｌ−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、ｌ−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、ｌ−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＢＰＣ）、ｌ−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、リゾホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、リゾホスファチジルエタノールアミン、およびこれらの組み合わせを含む。１つの実施形態において、中性リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）およびジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）からなる群から選択される。
【０１２１】
本発明での使用に適したアニオン性脂質は、特に限定されるものではないが、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ−ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、およびリシルホスファチジルグリセロールを含む。
【０１２２】
適切な中性およびアニオン性脂質はまた、ＵＳ２００９／００４８１９７に記載されたものも含む。
【０１２３】
ヘルパー脂質は、ある程度まで、トランスフェクション（例えば、生物活性薬物を含むナノ粒子のトランスフェクション）を増強する脂質である。ヘルパー脂質がトランスフェクションを増強するメカニズムは、例えば、粒子の安定性の増強および／または膜融合性の増強を含むことができる。ヘルパー脂質は、ステロイドおよびアルキルレゾルシノールを含む。本発明での使用に適したヘルパー脂質は、特に限定されるものではないが、コレステロール、５−ヘプタデシルレゾルシノール、およびコレステロールヘミスクシネートを含む。
【０１２４】
ステルス脂質は、ナノ粒子がin vivo（血液中など）で存在することができる時間の長さを増加させる脂質である。本発明の脂質組成物での使用に適したステルス性脂質は、特に限定されるものではないが、脂質部分に結合した親水性頭部基を有する脂質ステルスを含む。このようなステルス脂質の例は、ＷＯ２０１１／０７６８０７号に記載されている式（ＸＩ）の化合物
【化３０】
2018184402.tif 000031
または、その薬学的に許容される誘導体を含み、
ここで、
Ｚは、ＰＥＧ、およびポリ（オキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（グリセロール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、多糖類、およびポリ（アミノ酸）類に基づくポリマーから選択される親水性頭部基の成分であり、ここで、前記ポリマーは直鎖若しくは分岐鎖でもよく、および前記ポリマーは任意に置換されてもよく；
ここでＺは、ｎ個のサブユニットにより重合され；
ｎは、Ｚの１０〜２００単位の数平均重合度であり、ｎは、異なるポリマータイプについて最適化されており；
【０１２５】
Ｌ1は、０、１、２、またはそれ以上のエーテル（例えば−Ｏ−）、エステル（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）、コハク酸塩（例えば、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ−））、カルバメート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−）、炭酸塩（例えば、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−）、ケトン（例えば、−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ−）、カルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−）、尿素（例えば、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−）、アミン（例えば、−ＮＲ’−）、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−）、イミン（例えば、−Ｃ（ＮＲ’）−）、チオエーテル（例えば、−Ｓ−）、キサンテート（例えば、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−）、およびホスホジエステル（例えば、−ＯＰ（Ｏ）2Ｏ−）を含む、任意に置換されたＣ1-10アルキレンまたはＣ1-10ヘテロアルキレンリンカーであり；そのいずれも、０，１またはそれ以上のＺ基で置換されてもよく；
ここでＲ’は、独立して、−Ｈ、−ＮＨ−、−ＮＨ2、−Ｏ−、−Ｓ−、リン酸塩、または任意に置換されたＣ1-10アルキレンから選択され；
Ｘ1およびＸ2は、独立に、炭素、または−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−またはリン酸から選択されるヘテロ原子から選択され；
Ａ1およびＡ2は、独立して、Ｃ6-30アルキル、Ｃ6-30アルケニル、およびＣ6-30アルキニルから選択され、ここで、Ａ1およびＡ2は同一または異なっていてもよく；
または、Ａ1およびＡ2は、これらが結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたステロイドを形成する。
【０１２６】
特定のステルス性脂質は、特に限定されるものではないが、表３に列挙されたものを含む。
【化３１】
2018184402.tif 000032
【０１２７】
【化３２】
2018184402.tif 000033
【０１２８】
【化３３】
2018184402.tif 000034
【０１２９】
【化３４】
2018184402.tif 000035
【０１３０】
【化３５】
2018184402.tif 000036
【０１３１】
本発明の脂質組成物での使用に適した他のステルス脂質およびそのような脂質の生化学に関する情報は、Romberg et al., Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 1, 2008, 55-71 および Hoekstra et al., Biochim. et Biophys. Acta 1660 (2004) 41-52に見いだすことができる。
【０１３２】
１つの実施形態において、適切なステルス脂質は、ＰＥＧ（時に、ポリ（エチレンオキシド）と呼ばれる）、およびポリ（オキサゾリン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（グリセロール）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリアミノ酸、およびポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］に基づくポリマーからなる群から選択される基を含む。追加のＰＥＧ脂質は、例えばＷＯ２００６／００７７１２号に開示されている。
【０１３３】
特定の適切なステルス脂質は、約Ｃ4〜約Ｃ40飽和または不飽和炭素原子を独立に含むアルキル鎖長を有するジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基を含むものを含む、ポリエチレングリコール−ジアシルグリセロールまたはポリエチレングリコール−ジアシルグリカミド（ＰＥＧ−ＤＡＧ）コンジュゲートを含む。ジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基はさらに、１つ以上の置換されたアルキル基を含むことができる。本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、ＰＥＧコンジュゲートは、ＰＥＧ−ジラウリルグリセロール、ＰＥＧ−ジミリスチルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）（カタログ番号ＧＭ−０２０、Tokyo, Japan）、ＰＥＧ−ジパルミトイルグリセロール、ＰＥＧ−ジステリルグリセロール、ＰＥＧ−ジラウリルグリカミド、ＰＥＧ−ジミリスチルグリカミド、ＰＥＧ−ジパルミトイルグリカミド、およびＰＥＧ−ジステリルグリカミド、ＰＥＧ−コレステロール（１−［８’−（コレスト−５−エン−３−［ベータ］−オキシ）カルボキサミド−３’，６’−ジオキサオクタニル］カルバモイル−［オメガ］−メチル−ポリ（エチレングリコール）、ＰＥＧ−ＤＭＢ（３，４−ジテトラデコキシルベンジル−［オメガ］−メチル−ポリ（エチレングリコール）エーテル）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］（カタログ番号８８０１５０Ｐ、Avanti Polar Lipids, Alabaster, Alabama, USA）から選択される。
【０１３４】
１つの実施形態において、ステルス脂質はＳ０１０、Ｓ０１１、またはＳ０２４である。
他の実施形態において、ステルス脂質はＰＥＧ−ジミリスチルグリセロール（ＰＥＧ−ＤＭＧ）である。
【０１３５】
特に明記しない場合は、本明細書で用いられるとき、用語「ＰＥＧ」は、任意のポリエチレングリコールまたは他のポリアルキレンエーテルポリマーを意味する。１つの実施形態において、ＰＥＧは、エチレングリコールまたはエチレンオキシドの、任意に置換された直鎖状または分枝状ポリマーである。１つの実施形態において、ＰＥＧは非置換である。１つの実施形態において、ＰＥＧは、例えば１つ以上のアルキル、アルコキシ、アシルまたはアリール基により置換されている。１つの実施形態において、この用語は、ＰＥＧ−ポリウレタンまたはＰＥＧ−ポリプロピレン等ＰＥＧコポリマーを含む（例えば、J. Milton Harris, Poly(ethylene glycol) chemistry: biotechnical and biomedical applications (1992)を参照）。他の実施形態において、この用語は、ＰＥＧのコポリマーを含まない。１つの実施形態において、ＰＥＧは、約１３０〜約５０，０００の分子量、下位実施形態において約１５０〜約３０，０００、下位実施形態において約１５０〜約２０，０００、下位実施形態において約１５０〜約１５，０００、下位実施形態において約１５０〜約１０，０００、下位実施形態において約１５０〜約６，０００、下位実施形態において約１５０〜約５，０００、下位実施形態において約１５０〜約４，０００、下位実施形態において約１５０〜約３，０００、下位実施形態において約３００〜約３，０００、下位実施形態において約１，０００〜約３，０００、および下位実施形態において約１，５００〜約２、５００の分子量を有する。
【０１３６】
ある実施形態において、ＰＥＧは、「ＰＥＧ２０００」とも呼ばれる「ＰＥＧ−２Ｋ」であり、これは、約２０００ダルトンの平均分子量を有する。ここでＰＥＧ−２Ｋは、以下の式（ＸＩＩａ）（ここで、ｎは４５である）で示され、これは、数平均重合度が約４５サブユニットを含むことを意味する。しかしながら当技術分野で公知の他のＰＥＧの実施形態、例えば、数平均重合度が約２３サブユニット（ｎ＝２３）および／または６８サブユニット（ｎ＝６８）を含む場合のもの、を使用してもよい。
【化３６】
2018184402.tif 000037
【０１３７】
本発明の脂質組成物はまた、１つまたはそれ以上の生物活性薬物、例えば、特に限定されるものではないが、抗体（例えば、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ナノボディ、およびこれらの断片など）、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤、および他の型の抗腫瘍剤、低分子量薬物、ビタミン、補助因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ組成物、キメラＤＮＡ：ＲＮＡ組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、これらのデコイおよび類似体、プラスミド、および他の型の発現ベクター、および小核酸分子、ＲＮＡｉ剤、短い干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロ−ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、および短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロック核酸リボヌクレオチド（ＬＮＡ）、モルホリノ核酸、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ｓｉｓｉＲＮＡ（小、内部分割干渉ＲＮＡ）、ａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ）、および、細胞培養物、対象または生物中のように関連細胞および／または組織へのセンスおよびアンチセンス鎖間の１、２またはそれ以上のミスマッチを有するｓｉＲＮＡを含むこともできる。本発明の脂質組成物はまた、生物活性薬物としてｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）を含むこともできる。このような化合物は、精製または部分的に精製されていてもよく、および天然または合成であってもよく、および化学的に修飾されてもよい。１つの実施形態において生物活性薬物は、ＲＮＡｉ剤、短い干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、または短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子である。１つの実施形態において生物活性薬物は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を仲介するのに有用なＲＮＡｉ剤である。他の実施形態において、生物活性薬物はｓｉＲＮＡ剤である。他の実施形態において、生物活性薬物はｍＲＮＡである。
【０１３８】
例えばリポソームおよび脂質ナノ粒子などの脂質組成物の中に生物活性薬物を充填するための様々な方法は、当技術分野において利用可能であり、例えば受動的および能動的充填法がある。使用される正確な方法は、特に限定されるものではないが、例えば充填される生物活性薬物、いったん充填された後に使用される保存方法、得られる粒子の大きさ、および企図される投薬処方を含む複数の要因に基づいて選択することができる。方法は、例えば、リポソームが形成または再構成された時の薬物と脂質の機械的混合、有機溶媒中でのすべての成分の溶解およびドライフィルムにこれらを濃縮、ｐＨまたはイオン勾配を形成させて活性薬物のリポソームの内部への引き込み、膜貫通電位の作成、およびイオノフォア仲介充填を含む。例えばＷＯ９５／０８９８６号、米国特許第５，８３７，２８２号、米国特許第５，８３７，２８２号、および米国特許第７，８１１，６０２号を参照されたい。
【０１３９】
「脂質ナノ粒子」とは、物理的に分子間力により互いに関連付けられた複数の（すなわち２つ以上の）脂質分子を含む粒子を意味する。脂質ナノ粒子は、例えば、微小球（単層および多層ラメラ小胞を含む、例えばリポソーム）、エマルジョン中の分散相、懸濁液中のミセルまたは内部相でもよい。
【０１４０】
脂質ナノ粒子は、約１〜約２，５００nm、約１〜約１，５００nm、約１〜約１，０００nmの大きさ、下位実施形態において約５０〜約６００nm、下位実施形態において約５０〜約４００nm、下位実施形態において約５０〜約２５０nm、下位実施形態において約５０〜約１５０nmの大きさを有する、特に明記しない場合は、本明細書で参照されるすべてのサイズは、Malvern Zetasizerで動的光散乱により測定する時、完全に形成されるナノ粒子の平均サイズ（直径）である。計数率が約２００〜４００ｋｃｔｓであるように、ナノ粒子試料はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈される。データは、強度測定値の加重平均として提示される。
【０１４１】
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物と別の脂質成分とを含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロール、とを含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＳＰＣ、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、ステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、および生物活性薬物、例えばｓｉＲＮＡ、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、ステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、および生物活性薬物、例えばｍＲＮＡ、とを含む脂質組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、および生物活性薬物、例えばｓｉＲＮＡ、とを含む脂質ナノ粒子を提供する。本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＳＰＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４、および生物活性薬物、例えばｍＲＮＡ、とを含む脂質ナノ粒子を提供する。
【０１４２】
本発明の実施形態はまた、本明細書において提供される製剤中の成分脂質のそれぞれのモル比に応じて、記載の脂質組成物を提供し、ここで、スラッシュ（「／」）は、各成分を示す。
【０１４３】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式（Ｉ）の化合物５５〜４０／ヘルパー脂質５５〜４０の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＰＳＣ、とを、式（Ｉ）の化合物５５〜４０／ヘルパー脂質５５〜４０／中性脂質１５〜５の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＰＳＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４とを、式（Ｉ）の化合物５５〜４０／ヘルパー脂質５５〜４０／中性脂質１５〜５／ステルス脂質１０〜１の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。
【０１４４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式（Ｉ）の化合物５５〜４０／ヘルパー脂質５５〜４０の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＰＳＣ、とを、式（Ｉ）の化合物５０〜４０／ヘルパー脂質５０〜４０／中性脂質１５〜５の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＰＳＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４とを、式（Ｉ）の化合物５０〜４０／ヘルパー脂質５０〜４０／中性脂質１５〜５／ステルス脂質５〜１の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。
【０１４５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式（Ｉ）の化合物４７〜４３／ヘルパー脂質４７〜４３の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＰＳＣ、とを、式（Ｉ）の化合物４７〜４３／ヘルパー脂質４７〜４３／中性脂質１２〜７の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＰＳＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４とを、式（Ｉ）の化合物４７〜４３／ヘルパー脂質４７〜４３／中性脂質１２〜７／ステルス脂質４〜１の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。
【０１４６】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物とヘルパー脂質、例えばコレステロールとを、式（Ｉ）の化合物約４５／ヘルパー脂質約４４の脂質モル比で含む脂質組成物である。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、および中性脂質、例えばＤＰＳＣ、とを、式（Ｉ）の化合物約４５／ヘルパー脂質約４４／中性脂質約９の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ヘルパー脂質、例えばコレステロール、中性脂質、例えばＤＰＳＣ、およびステルス脂質、例えばＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１またはＳ０２４とを、式（Ｉ）の化合物約４５／ヘルパー脂質約４４／中性脂質約９／ステルス脂質約２の脂質モル比で含む脂質組成物を提供する。
【０１４７】
上記の脂質組成物に使用するための式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例３８、４０、４１、４２、４３、４４、４７、５２、６２、６３、９２、９３、９４および１１２で与えられる。特に好適な化合物は、実施例３８および５２で与えられる。上記の脂質組成物における使用のための好ましい生物活性薬物はｓｉＲＮＡである。上記の脂質組成物における使用のための別の好ましい生物活性薬物は、ｍＲＮＡである。
【０１４８】
本発明の脂質組成物はさらに、所望のｐＫａ範囲を有するカチオン性脂質、ステルス脂質、ヘルパー脂質、および中性脂質を組合せて、in vivoで特定の細胞および組織への送達のための、例えばリポソーム製剤、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）製剤などを含む製剤とすることにより、当業者により最適化することができる。１つの実施形態において、様々なタイプの脂質間のモル比を調整することにより、さらなる最適化が得られる。１つの実施形態において、所望の粒子径、Ｎ／Ｐ比、製剤化法、および／または投与処方（例えば、経時的に投与される用量の数、ｍｇ／ｋｇの実際の投与量、投与のタイミング、他の治療薬との組み合わせ等）の１つまたはそれ以上を調整することにより、さらなる最適化が得られる。上記の実施形態に係る当業者に公知の種々の最適化技術は、本発明の一部とみなされる。
【０１４９】
脂質ナノ粒子を作製するための一般的な方法
本発明の脂質ナノ粒子を作製するために、以下の方法を使用することができる。小型化を達成するためにおよび／または粒子の寸法の均一性を高めるために、当業者は、以下に記載の方法ステップを使用して、異なる組み合わせを試すことができる。さらに当業者は、超音波処理、濾過、またはリポソーム製剤中で使用される他のサイジング技術を採用することができるであろう。
【０１５０】
本発明の組成物の製造方法は、典型的には、例えば第１の容器内の生物活性薬物を含むクエン酸緩衝液などの水溶液を提供し、例えば、脂質の有機アルコールなどの有機溶液を含む第２の容器を提供し、次に前記水溶液を前記有機脂質溶液と混合することを含む。第１の容器は、任意に第２の容器と流体連通している。混合工程の後に、任意にインキュベーション工程、濾過工程、希釈および／または濃縮工程が続く。インキュベーション工程は、混合工程からの溶液が、室温で任意に遮光されて、約０〜約１００時間（好ましくは約０〜約２４時間）容器中に放置されることを可能にすることを含む。１つの実施形態において、インキュベーション工程後に希釈工程が続く。この希釈工程は、例えばポンプ装置（例えば、ペリスタポンプ）を使用して、水性緩衝液（例えば、クエン酸緩衝液）による希釈を含んでよい。濾過工程は、限外濾過である。限外濾過は、希釈溶液の濃縮と、次に適切なポンプシステム（例えば、ペリスタポンプまたはその同等物）を使用して、適当な限外濾過膜（例えば、ＧＥ中空繊維カートリッジまたは同等物）と組み合わせた、ダイアフィルトレーションを含む。
【０１５１】
１つの実施形態において、混合工程は、透明な単相を提供する。
１つの実施形態において、混合工程の後に、有機溶媒を除去して粒子の懸濁液を得るが、ここで、生物活性薬物は、脂質２重層などの脂質により被包されている。
【０１５２】
有機溶媒の選択は、典型的には、溶媒の極性と、粒子形成の後段階で溶媒が除去することができる容易さとを考慮するであろう。可溶化剤としても使用される有機溶媒は、生物活性薬物と脂質の透明な単相混合物を提供するのに十分な量であることが好ましい。有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、メタノール、および他の脂肪族アルコール（例えば、Ｃ1〜Ｃ8）、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、およびヘキサノールの一つ以上（例えば２）から選択することができる。
【０１５３】
混合工程は、例えばボルテックスミキサーなどの機械的手段により、何回でも行うことができる。
【０１５４】
有機溶媒を除去するために使用される方法は、典型的には透析濾過または減圧下での蒸発、または混合物中の不活性ガス（例えば窒素またはアルゴン）流の送風を含むであろう。
【０１５５】
他の実施形態において、方法はさらに、本組成物を使用して、細胞の形質転換をもたらすのに有用である非脂質ポリカチオンを添加することを含む。適切な非脂質ポリカチオンの例は、特に限定されるものではないが、臭化ヘキサジメトリンブロミド（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., UAからブランド名POLYBRENE（登録商標）で販売されている）、またはヘキサジメトリン他の塩を含む。他の適切なポリカチオンは、例えば、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−アルギニン、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｄ−リジン、ポリアリルアミン、およびポリエチレンイミンの塩を含む。ある実施形態において、脂質ナノ粒子の形成は、単相系（例えば、Bligh and Dyerの単相、または水性溶媒および有機溶媒の同様の混合物）、または二相系のいずれかで、適切に混合して行うことができる。
【０１５６】
脂質ナノ粒子は、単相系または二相系で形成してもよい。単相系では、カチオン性脂質と生物活性薬物は、それぞれ単相混合物の容量に溶解される。２の溶液を組み合わせることにより、複合体が形成される単一の混合物が提供される。２相系では、カチオン性脂質は生物活性薬物（水相中に存在する）に結合し、これを有機相中に「引き入れる」。
【０１５７】
１つの実施形態において、脂質ナノ粒子は：（ａ）非カチオン性脂質と界面活性剤とを含む溶液に生物活性薬物を接触させて、化合物−脂質混合物を形成する工程；（ｂ）カチオン性脂質に化合物−脂質混合物を接触させて、生物活性薬物の負電荷の一部を中和し、生物活性薬物と脂質との電荷中和された混合物を形成する工程、そして；（ｃ）電荷中和混合物から界面活性剤を除去する工程、を含む方法により調製される。
【０１５８】
１つの群の実施形態において、中性脂質と界面活性剤の溶液は水溶液である。生物活性薬物に中性脂質と界面活性剤の溶液を接触させることは、典型的には、生物活性薬物の第一の溶液と脂質と界面活性剤の第２の溶液を一緒に混合することにより達成される。好ましくは、生物活性薬物溶液は界面活性剤溶液でもある。本発明の方法において使用される中性脂質の量は、典型的に使用されるカチオン性脂質の量に基づいて決定され、典型的には使用されるカチオン性脂質の約０．２〜５倍、好ましくは約０．５〜約２倍の量である。
【０１５９】
このように形成された生物活性薬物−脂質混合物はカチオン性脂質と接触されて、存在する目的の分子（または他のポリアニオン性物質）に関連する負の電荷の一部を中和する。使用されるカチオン性脂質の量は、典型的には、生物活性薬物の負電荷の少なくとも５０％を中和するのに十分な量である。好ましくは、負電荷は、少なくとも７０％が中和され、より好ましくは少なくとも９０％が中和される。
【０１６０】
界面活性剤を除去するために使用される方法は、典型的には透析を含む。有機溶媒が存在する場合、除去は、典型的には減圧下で透析濾過または減圧下での蒸発により、または混合物中の不活性ガス（例えば窒素またはアルゴン）流の送風により達成される。
【０１６１】
本明細書において、本発明の組成物を製造するための装置が開示される。装置は、典型的には、生物活性薬物を保持するための第１の容器と、有機脂質溶液を保持するための第２の容器を含む。装置はまた、典型的には、水性および有機脂質溶液を混合領域または混合チャンバ内に、実質的に等しい流速でポンピングするように構成されたポンプ機構を含む。１つの実施形態において、混合領域または混合チャンバは、Ｔ結合またはその同等物を含み、これは、水性および有機流体の流れが、Ｔコネクタへの入力として一緒になって、得られた一緒になった水性および有機溶液が、Tコネクタから収集容器またはその同等物へ出て行くことを可能にする。
【０１６２】
生物活性薬物を送達するための方法および疾患の治療
式（Ｉ）のカチオン性脂質およびその脂質組成物は、生物活性薬物を送達するために使用される医薬組成物または製剤に有用である。式（Ｉ）のカチオン性の脂質またはその脂質組成物を含む製剤は、種々の形態、例えば、特に限定されるものではないが、細胞に様々な分子を送達するために有用な、微粒子、ナノ粒子、トランスフェクション剤を含む。特定の製剤は、例えば、抗体（モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ナノボディ、およびこれらの断片など）、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤および他の型の抗腫瘍剤、低分子量薬物、ビタミン、補助因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ組成物、キメラＤＮＡ：ＲＮＡ組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、そのデコイおよび類似体、プラスミドおよび他の型の発現ベクター、および短い核酸分子、ＲＮＡｉ剤、短い干渉核酸（ｓｉＮＡ）、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックされた核酸リボヌクレオチド（ＬＮＡ）、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ｓｉｓｉＲＮＡ（小さい内部分割干渉ＲＮＡ）、ａｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ）、および細胞培養物、対象または生物中のように、関連細胞および／または組織へのセンスおよびアンチセンス鎖間の１、２またはそれ以上のミスマッチを有するｓｉＲＮＡなどの生物活性薬物をトランスフェクトまたは送達するのに有用である。生物活性薬物の上記リストは例示のためのみであり、限定するものではない。例えば、脂質製剤はまた、ｍＲＮＡ剤を細胞にトランスフェクトまたは送達するのに有用である。このような化合物は、精製または部分的に精製されていてもよく、および天然または合成であってもよく、および化学的に修飾されてもよい。
【０１６３】
生物活性薬物を含むこのような製剤は、細胞、対象、または生物の疾患、状態、または形質を、予防、阻害、または治療するための組成物を提供するのに有用である。疾患、状態、または形質は、特に限定されるものではないが、癌を含む増殖性疾患、炎症性疾患、移植および／または組織拒絶反応、自己免疫疾患または状態、加齢関連疾患、神経学的または神経変性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、眼疾患、代謝性疾患、皮膚疾患、聴覚疾患、肝臓疾患、腎臓または腎疾患などを含む。
【０１６４】
１回投与あたりに投与される活性薬物の量は、最小限の治療用量を超えるが中毒量以下の量である。１回投与あたりの実際の量は、患者の病歴、他の治療法の使用、提供される生物活性薬物、および疾患の性質などの多くの要因に依存して、医師が決定することができる。投与される生物活性薬物の量は、治療に対する患者の応答、および治療関連副作用の存在または重症度に依存して、治療全体を通して調整することができる。該当する規制機関により承認されている化合物の典型的な投与量および治療は、当業者に公知であり、入手可能である。例えば、Physician’s Desk Reference, 64th ed., Physician’s Desk Reference Inc. (2010), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa. (1985), および Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21 st ed., Lippincott Williams & Williams Publishers (2005) を参照されたい。
【０１６５】
１つの実施形態において、必要とする患者に単回投与量が投与される。１つの実施形態において、複数回用量が投与され、この複数回用量は、同時に、連続して、または交互に投与してもよい。１つの実施形態において、同じ製剤が複数回投与される。１つの実施形態において、複数回投与で製剤は異なる。様々な実施形態において、用量は、１日１回投与されるか、または１日、２日、３日、４日、またはそれ以上の連続した日数投与されてもよい。１つの実施形態において、用量は、週に１回投与される。１つの実施形態において、用量は１週おきに投与される。１つの実施形態において、患者は、治療に対する患者の応答に応じて、少なくとも２回およびそれ以上の治療処方を受けことがある。単剤療法では、観測された応答と毒性に基づいて、治療の全コースが患者と医師により決定される。上記投与処方は、非限定的な例として考えられるべきである。他の投与処方は、本発明の範囲内であることが意図され、所望の治療効果に依存している。
【０１６６】
本発明はまた、治療を必要とする患者に、本発明の脂質組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態を治療するための方法を提供する。１つの実施形態において、疾患または状態は、ｓｉＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、ｍＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。
【０１６７】
本発明はまた、患者の疾患または状態の治療における本発明の脂質組成物の使用を提供する。１つの実施形態において、疾患または状態は、ｓｉＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。他の実施形態において、疾患または状態は、ｍＲＮＡ剤を投与することにより治療可能である。
【０１６８】
投与される組成物中の脂質の総量は、１つの実施形態において、生物活性薬物（例えばｓｉＲＮＡ）１ｍｇ当たり約５〜約３０ｍｇの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物（例えばｓｉＲＮＡ）１ｍｇ当たり約５〜約２５ｍｇの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物（例えばｓｉＲＮＡ）１ｍｇ当たり約７〜約２５ｍｇの脂質であり、および、１つの実施形態において、生物活性薬物（例えばｓｉＲＮＡ）１ｍｇ当たり約７〜約１５ｍｇの脂質である。
【０１６９】
投与される組成物中の脂質の総量は、１つの実施形態において、生物活性薬物（例えばｍＲＮＡ）１ｍｇ当たり約５〜約３０ｍｇの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物（例えばｍＲＮＡ）１ｍｇ当たり約５〜約２５ｍｇの脂質であり、他の実施形態において、生物活性薬物（例えばｍＲＮＡ）１ｍｇ当たり約７〜約２５ｍｇの脂質であり、および、１つの実施形態において、生物活性薬物（例えばｍＲＮＡ）１ｍｇ当たり約７〜約１５ｍｇの脂質である。
【０１７０】
本明細書において「治療」は、治癒的、緩和的、および予防的処置を含む。本明細書において「患者」は、治療を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１７１】
「治療有効量」という用語は、標的疾患または状態を治療または改善するのに必要な本発明の化合物および生物活性薬物（例えば、治療化合物）の量を言う。
【０１７２】
用語「免疫学的に有効な量」は、免疫原（例えば、病原体の文脈において）を認識する免疫応答を誘発するのに必要な免疫原をコードする、本発明の化合物とＲＮＡの量を言う。用語「免疫原」は、体内に導入された場合、免疫応答を誘発する任意の物質または生物を言う。用語「免疫原をコードするＲＮＡ」は、細胞または生物が、そのようなＲＮＡのコドン配列に従って、ポリペプチドに翻訳することが可能であるポリヌクレオチド、例えば、メッセンジャーＲＮＡまたはレプリコンを言う。
【０１７３】
本明細書において「増殖性疾患」は、当該分野で公知のような無秩序な細胞増殖または複製を特徴とする任意の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型を意味する。１つの実施形態において、増殖性疾患は癌である。１つの実施形態において、増殖性疾患は腫瘍である。１つの実施形態において増殖性疾患は、特に限定されるものではないが、例えば、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、および慢性リンパ性白血病などの液性腫瘍；および固形腫瘍、例えばカポジ肉腫などのＡＩＤＳ関連癌；乳癌；骨の癌；脳の癌；頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、胆嚢および胆管癌、網膜の癌、食道の癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、甲状腺癌、睾丸の癌、子宮内膜癌、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、前立腺癌、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、膵臓癌、肉腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、頭頸部癌、皮膚癌、鼻咽頭癌、脂肪肉腫、上皮癌、腎細胞癌、胆嚢アデノ癌、子宮内膜肉腫、多剤耐性癌を含む。１つの実施形態において増殖性疾患は、腫瘍の血管新生、黄斑変性症（例えば、湿潤／乾燥加齢関連黄斑変性症）、角膜血管新生、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、近視性変性に関連する血管新生を含む。１つの実施形態において増殖性疾患は、再狭窄および多発性嚢胞腎疾患を含む。
【０１７４】
本明細書において「自己免疫疾患」は、当技術分野で公知のような自己免疫を特徴とする任意の疾患、状態、形質、遺伝子型、または表現型を意味する。自己免疫疾患は、特に限定されるものではないが、例えば多発性硬化症、糖尿病、狼瘡、強皮症、線維筋痛症、移植拒絶反応（例えば、同種移植片拒絶反応の予防）、悪性貧血、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、重症筋無力症、ループスエリテマトーデス、多発性硬化症、およびグレーブス病を含む。
【０１７５】
「感染症」は、ウイルス、細菌、真菌、プリオン、または寄生体などの感染因子に関連する任意の疾患、障害、または状態を意味する。本発明は、感染症を引き起こす病原体に対して免疫化するために使用することができる。そのような病原体の例を以下に示す。
【０１７６】
「神経疾患」とは、中枢または末梢神経系に影響を及ぼす任意の疾患、障害、または状態を意味する。神経疾患は、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、動脈瘤、脳損傷、手根管症候群、脳動脈瘤、慢性疼痛、クロイツフェルト・ヤコブ病、てんかん、ハンチントン病、髄膜炎、発作障害、および他の神経学的疾患、障害、および症候群を含む、末梢または中枢神経系のいずれかの疾患または障害を含む。
【０１７７】
「呼吸器疾患」とは、気道に影響を及ぼす任意の疾患または状態を意味する。呼吸器疾患は、特に限定されるものではないが、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー、呼吸妨害、呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧症、または血管収縮、および肺気腫を含む。
【０１７８】
「心血管疾患」とは、心臓および脈管構造に影響を与える疾患または状態を意味する。心血管疾患は、特に限定されるものではないが、例えば冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）、脳血管疾患（ＣＶＤ）、大動脈弁狭窄、末梢血管疾患、心筋梗塞（心臓発作）、不整脈、およびうっ血性心不全を含む。
【０１７９】
本明細書において「眼疾患」とは、眼および関連構造の任意の疾患、状態、形質、遺伝子型、または表現型を意味する。眼疾患は、特に限定されるものではないが、例えば嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、格子変性、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞、黄斑変性（例えば、滲出型ＡＭＤまたは乾燥ＡＭＤのような加齢黄斑変性症）、トキソプラズマ症、網膜色素変性症、結膜裂傷、角膜裂傷、緑内障などを含む。
【０１８０】
「代謝性疾患」とは、代謝経路に影響を及ぼす任意の疾患または状態を意味する。代謝性疾患は、遺伝性酵素異常（先天性代謝異常）による先天性の、または内分泌臓器の疾患もしくは肝臓などの代謝的に重要な臓器の機能不全による後天性の、異常な代謝過程をもたらすことがある。１つの実施形態において、代謝性疾患は、肥満、インスリン抵抗性、および糖尿病（例えばＩ型および／またはＩＩ型糖尿病）を含む。
【０１８１】
「皮膚疾患」とは、皮膚、真皮、またはその中の任意の部分構造、例えば毛、毛包の疾患または状態を意味する。皮膚疾患、障害、状態、および形質は、乾癬、異所性皮膚炎、皮膚癌、例えば黒色腫および基底細胞癌、脱毛、除毛、および色素沈着の変化などを含むことができる。
【０１８２】
「聴覚疾患」とは、耳（例えば、内耳、中耳、外耳、聴神経、およびその中の任意の下部構造）を含む、聴覚系の任意の疾患または状態を意味する。聴覚の疾患、障害、状態、および形質は、聴力低下、難聴、耳鳴り、めまい、バランス障害、運動障害を含むことができる。
【０１８３】
本明細書で用いられる用語「短い干渉核酸」（ｓｉＮＡ）は、配列特異的方法でＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）または遺伝子サイレンシングを仲介することにより、遺伝子発現またはウイルス複製を阻害またはダウンレギュレートすることができる、任意の核酸分子を言う。これは、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短い干渉オリゴヌクレオチド、および化学修飾された短い干渉核酸分子を含む。ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ干渉、動物および植物における配列特異的転写後遺伝子サイレンシングの過程に関与している。ｓｉＲＮＡは、サイレンス化された遺伝子標的と相同的であるかまたは特異的である、より長い２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）から、リボヌクレアーゼＩＩＩ切断により生成される。
【０１８４】
用語「ＲＮＡ干渉」（ＲＮＡｉ）は、ＲＮＡｉ剤と同じかまたは非常に類似している配列を含有するメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を分解するためにＲＮＡｉ剤を使用する、転写後の標的化遺伝子サイレンシング技術である。Zamore and Haley, 2005, Science, 309, 1519-1524; Zamore et al., 2000, Cell, 101 , 25-33; Elbashir et al., 2001 , Nature, 411 , 494-498；および Kreutzer et al., ＰＣＴ公報ＷＯ００／４４８９５号；Fire, ＰＣＴ公報ＷＯ９９／３２６１９号；Mello and Fire, ＰＣＴ公報ＷＯ０１／２９０５８号などを参照されたい。
【０１８５】
本明細書において、ＲＮＡｉは、配列特異的ＲＮＡ干渉、例えば転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、転写阻害、またはエピジェネティクスを記述するために使用される他の用語と同等である。例えば、本発明の脂質を含有する製剤は、転写後レベルおよび／または転写前レベルの両方で後成的に遺伝子をサイレンシングするために、ｓｉＮＡ分子と組み合わせて使用することができる。非限定例において、ｓｉＮＡ分子による遺伝子発現の調節は、ＲＩＳＣを介するかまたは当該分野で公知の翻訳阻害を介する、ＲＮＡ（コードまたは非コードＲＮＡのいずれか）のｓｉＮＡ仲介性切断から生じ得る。他の実施形態において、ｓｉＮＡによる遺伝子発現の調節は、例えばJanowski et al., 2005, Nature Chemical Biology, 1 , 216-222に報告されているような転写阻害から生じ得る。
【０１８６】
用語「ＲＮＡｉ阻害剤」とは、細胞または患者におけるＲＮＡ干渉機能または活性をダウン調節（例えば、低減または阻害）することができる任意の分子である。ＲＮＡｉ阻害剤は、ＲＩＳＣのようなタンパク質成分、またはｍｉＲＮＡ若しくはｓｉＲＮＡのような核酸成分を含むＲＮＡｉ経路の任意の成分との、相互作用またはその機能の干渉により、ＲＮＡｉ（例えば、標的ポリヌクレオチドのＲＮＡｉ仲介切断、翻訳阻害、または転写サイレンシング）をダウンレギュレート、低減、または阻害することができる。ＲＮＡｉ阻害剤は、細胞または患者におけるＲＩＳＣ、ｍｉＲＮＡ、もしくはｓｉＲＮＡ、またはＲＮＡｉ経路の他の成分と、相互作用するかまたはその機能を干渉するｓｉＮＡ分子、アンチセンス分子、アプタマー、または小分子であることができる。ＲＮＡｉを阻害（例えば、標的ポリヌクレオチドのＲＮＡｉ仲介切断、翻訳阻害、または転写サイレンシング）することにより、ＲＮＡｉ阻害剤は、標的遺伝子の発現を調節（例えば、アップレギュレートまたはダウンレギュレート）するために使用することができる。１つの実施形態において、ＲＮＡ阻害剤は、翻訳阻害、転写サイレンシング、またはポリヌクレオチド（例えばｍＲＮＡ）のＲＩＳＣ仲介性切断を介する遺伝子発現の、内因性のダウンレギュレーションまたは阻害を干渉（例えば、減少または予防）することにより、遺伝子発現をアップレギュレートするために使用することができる。従って、遺伝子発現の内因性の抑制、サイレンシング、または阻害のメカニズムを干渉することにより、本発明のＲＮＡｉ阻害剤は、機能の喪失から生じる疾患または状態の治療のために、遺伝子発現をアップレギュレートするために使用することができる。用語「ＲＮＡｉ阻害剤」は、本明細書の様々な実施形態において用語「ｓｉＮＡ」と同義に使用される。
【０１８７】
用語「メッセンジャーリボ核酸」（メッセンジャーＲＮＡ、ｍＲＮＡ）は、細胞質内のリボソームへの遺伝情報の伝達を仲介するリボ核酸（ＲＮＡ）分子を言い、これは、タンパク質合成のための鋳型として働く。これは、転写プロセスの間にＤＮＡ鋳型から合成される。The American Heritage（登録商標）Dictionary of the English Language, Fourth Edition (Updated in 2009). Houghton Mifflin Companyを参照されたい。
【０１８８】
「リボ核酸」（ＲＮＡ）は、ホスホジエステル結合により連結されたヌクレオチドのポリマーであり、各ヌクレオチドは、その糖成分としてリボースまたはそれらの修飾物を含む。各ヌクレオチドは、その塩基としてアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはそれらの修飾物を含む。ｍＲＮＡ分子中の遺伝情報は、それぞれ３つのヌクレオチド塩基からなる各コドンに配置される、ｍＲＮＡ分子のヌクレオチド塩基の配列にコードされている。各コドンは、翻訳（タンパク質合成）を終了させる停止コドンを除いて、ポリペプチドの特定のアミノ酸をコードする。生きた細胞内では、ｍＲＮＡはタンパク質合成の部位であるリボソームに輸送され、ここでタンパク質合成（翻訳）のための遺伝情報を提供する。より詳細な説明については、Alberts B et al. (2007) Molecular Biology of the Cell, Fifth Edition, Garland Scienceを参照されたい。
【０１８９】
真核生物では、ｍＲＮＡは、細胞性酵素であるＲＮＡポリメラーゼにより、染色体でin vivoで転写される。in vivoでの転写の間または後に、５’キャップ（また、ＲＮＡキャップ、ＲＮＡ７−メチルグアノシンキャップ、またはＲＮＡ  ｍ７Ｇキャップとも呼ばれる）が、ｍＲＮＡの５’末端キャップにin vivoで追加される。５’キャップは、最初に転写されたヌクレオチドに５’−５’−三リン酸結合を介して連結される末端７−メチルグアノシン残基である。さらに、ほとんどの真核生物ｍＲＮＡ分子は、ｍＲＮＡ分子の３’末端にポリアデニル部分（「ポリ（Ａ）テイル」）を有する。in vivoでは真核細胞は、多くの場合、約２５０アデノシン残基の長さで、転写後のポリ（Ａ）テールを追加する。したがって、典型的な成熟した真核生物のｍＲＮＡは、ｍＲＮＡキャップヌクレオチドを有する５’末端で始まり、ヌクレオチドの５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）が続き、次にヌクレオ塩基のＡＵＧトリプレットである開始コドンで始まる読みとり枠（これは、タンパク質のコード配列である）、次にヌクレオチド塩基のＵＡＡ、ＵＡＧ又はＵＧＡトリプレットでもよい停止コドン、次にヌクレオチドの３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）が続き、そしてポリアデノシンテイルで終わる構造を有する。典型的な成熟した真核生物ｍＲＮＡの特徴は、真核細胞中でin vivoで自然に作られるが、同一または構造的および機能的に同等の特徴は、分子生物学の方法を用いてin vitroで作製することができる。したがって、典型的な成熟した真核生物のｍＲＮＡと同様の構造を有する任意のＲＮＡは、ｍＲＮＡとして機能することができ、用語「メッセンジャーリボ核酸」の範囲内である。
【０１９０】
ｍＲＮＡ分子は、一般的には、本発明の脂質ナノ粒子内に被包されることができるサイズである。ｍＲＮＡ分子の大きさは、自然界では特定のタンパク質をコードするｍＲＮＡ種の性質に応じて変化するが、ｍＲＮＡ分子の平均サイズは５００〜１０，０００塩基である。
【０１９１】
本明細書で用いられるとき、用語「酵素的核酸」とは、特定の遺伝子標的に対する基質結合領域における相補性を有し、さらに具体的には標的ＲＮＡを切断するように作用する酵素活性も有し、それにより標的ＲＮＡ分子を不活性化する核酸分子を言う。相補性領域は、標的ＲＮＡへの酵素的核酸分子の十分なハイブリダイゼーションを可能にし、したがって切断を可能にする。１００％の相補性が好ましいが、５０〜７５％という低い相補性でも本発明において有用であり得る（例えば、Werner and Uhlenbeck, 1995, Nucleic Acids Research, 23, 2092-2096; Hammann et al., 1999, Antisense and Nucleic Acid Drug Dev., 9, 25-31を参照されたい）。核酸は塩基、糖および／またはリン酸基において修飾することができる。酵素的核酸という用語は、リボザイム、触媒性ＲＮＡ、酵素的ＲＮＡ、触媒性ＤＮＡ、アプタザイム、またはアプタマー結合リボザイム、制御可能リボザイム、触媒性オリゴヌクレオチド、ヌクレオザイム、ＤＮＡザイム、ＲＮＡ酵素、エンドリボヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ、ミニザイム、リードザイム、オリゴザイム、またはＤＮＡ酵素などの語句と同義に使用される、これらの用語はすべて、酵素活性を有する核酸分子を記述する。酵素的核酸分子の重要な特徴は、それが、標的核酸領域の一つ以上に相補的な特異的基質結合部位を有し、そしてそれは、分子に核酸の切断および／または連結活性を付与するヌクレオチド配列を、その基質結合部位内またはその周囲に有することである（例えば、Cech et al., U.S. patent 4,987,071 ; Cech et al., 1988, 260 JAMA 3030を参照）。本発明のリボザイムおよび酵素的核酸分子は、例えば当該分野においておよび本明細書の別のところで記載されているように、化学的に修飾することができる。
【０１９２】
本明細書で用いられるとき、用語「アンチセンス核酸」は、ＲＮＡ−ＲＮＡまたはＲＮＡ−ＤＮＡまたはＲＮＡ−ＰＮＡ（タンパク質核酸；Egholm et al., 1993 Nature 365, 566）相互作用により標的ＲＮＡに結合し、標的ＲＮＡの活性を変化させる非酵素的核酸分子を言う（総説については、Stein and Cheng, 1993 Science 261 , 1004 and Woolf et al., 米国特許第５，８４９，９０２号を参照）。アンチセンスＤＮＡは、化学的に合成されるか、または１本鎖ＤＮＡ発現ベクターまたはその同等物を使用することにより発現させることができる。本発明のアンチセンス分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。
【０１９３】
本明細書で用いられるとき、用語「ＲＮａｓｅＨ活性化領域」は、標的ＲＮＡに結合して、細胞性ＲＮａｓｅＨ酵素により認識される非共有結合複合体を形成することができる核酸分子の領域（一般的に、４〜２５ヌクレオチド長以上であり、好ましくは５〜１１ヌクレオチド長である）を言う（例えば、Arrow et al., 米国特許第５，８４９，９０２号；Arrow et al., 米国特許第５，９８９，９１２号を参照されたい）。ＲＮａｓｅＨ酵素は、核酸分子−標的ＲＮＡ複合体に結合し、標的ＲＮＡ配列を切断する。
【０１９４】
本明細書で用いられるとき、用語「２−５Ａアンチセンスキメラ」は、５’−リン酸化された２’−５’結合されたアデニル酸残基を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを言う。これらのキメラは配列特異的に標的ＲＮＡに結合して、細胞性２−５Ａ依存性リボヌクレアーゼを活性化させ、これは次に、標的ＲＮＡを切断する（Torrence et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1300; Silverman et al., 2000, Methods Enzymol., 313, 522-533; Player and Torrence, 1998, Pharmacol. Ther., 78, 55-1 13）。２−５Ａアンチセンスキメラ分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。
【０１９５】
本明細書で用いられるとき、用語「トリプレックス形成性オリゴヌクレオチド」は、配列特異的に２本鎖ＤＮＡに結合して３重らせんを形成することができるオリゴヌクレオチドを言う。このような３重らせん構造の形成は、標的遺伝子の転写を阻害することが示されている（Duval-Valentin et al., 1992 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 504; Fox, 2000, Curr. Med. Chem., 7, 17-37; Praseuth et. al., 2000, Biochim. Biophys. Acta, 1489, 181-206）。本発明のトリプレックス形成性オリゴヌクレオチド分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。
【０１９６】
本明細書で用いられるとき、用語「デコイＲＮＡ」は、所定のリガンドに優先的に結合するように設計されたＲＮＡ分子またはアプタマーを言う。このような結合は、標的分子の阻害または活性化をもたらすことができる。デコイＲＮＡまたはアプタマーは、特定のリガンドの結合のために、天然の結合標的と競合することができる。同様にデコイＲＮＡは、受容体に結合し、エフェクター分子の結合を阻止するように設計することができるか、または目的の受容体に結合し、受容体との相互作用を妨害するように設計することができる。本発明のデコイ分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。
【０１９７】
本明細書で用いられるとき、用語「１本鎖ＤＮＡ」（ｓｓＤＮＡ）は、線形の一本鎖を含む天然または合成のデオキシリボ核酸分子を言い、例えばｓｓＤＮＡは、センスまたはアンチセンス遺伝子配列またはＥＳＴ（発現された配列タグ）であり得る。
【０１９８】
本明細書で用いられるとき、用語「アロザイム」は、例えば、米国特許第５，８３４，１８６号、５，７４１，６７９号、５，５８９，３３２号、５，８７１，９１４号、およびＰＣＴ公報ＷＯ００／２４９３１号、ＷＯ００／２６２２６号、ＷＯ９８／２７１０４号、およびＷＯ９９／２９８４２号に記載されたものを含むアロステリック酵素的核酸分子を言う。
【０１９９】
本明細書で用いられるとき、用語「アプタマー」は、標的分子に特異的に結合するポリヌクレオチド組成物を意味し、ここでポリヌクレオチドは、通常、細胞内で標的分子により通常認識される配列と異なる配列を有する。あるいは、アプタマーは、標的分子が自然には核酸に結合しない標的分子に結合する核酸分子であり得る。標的分子は、目的の任意の分子であり得る。本発明のアプタマー分子は、例えば当該技術分野において記載されているように、化学的に修飾することができる。
【０２００】
脂質組成物の配合
医薬用途のために、本発明の脂質組成物は、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、経口、鼻腔内、直腸、膣、口腔、鼻咽頭、胃腸、または舌下投与を含む経腸または非経口経路により投与することができる。投与は、全身でも局所であってもよい。局所投与は、例えばカテーテル挿入、インプラント埋め込み、浸透圧ポンプ、直接注射、皮膚／経皮適用、ステント挿入、耳／目用液剤、または門脈投与を含んでよい。式（Ｉ）の化合物は、提案された適応症の処置に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（ｐＨに対する）、浸透性などの生物薬剤学的特性について評価されるべきである。
【０２０１】
本発明の組成物は、一般的に、しかし必須ではなく、1つまたはそれ以上の薬学的に許容できる賦形剤と共に、製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分、他の脂質成分、および生物活性薬物を含む。賦形剤は、製剤に機能的特徴（例えば、薬物放出速度制御）および／または非機能的特徴（例えば、加工助剤または希釈剤）のいずれかを与えることができる。賦形剤の選択は、主に、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に依存する。
【０２０２】
典型的な薬学的に許容される賦形剤は、
・希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
・滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
・結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
・崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
・吸収剤、着色剤、風味剤および／または甘味剤。
を含む。
【０２０３】
賦形剤は、任意に緩衝剤（例えばＰＢＳ緩衝液）、および／または糖を含む水溶液の担体であってもよい。
【０２０４】
薬学的に許容される賦形剤の徹底的な議論は、Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472) で利用できる。
【０２０５】
本発明の組成物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下、および／または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌又は舌下の投与を含んでよい。
【０２０６】
本発明の組成物は、非経口的に投与することができる。本発明の化合物および組成物は、血流中に、皮下組織内に、筋肉内に、または内臓中に直接投与することができる。投与に適当な手段は、静脈内、動脈内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、および皮下を含む。投与に適当なデバイスは、針（マイクロニードルを含む）のある注射器、針の無い注射器、および点滴を含む。
【０２０７】
非経口製剤は、典型的には水性または油性溶液である。溶液が水性であるとき、糖類（特に限定されるものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含む）、塩類、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐH３〜９）であるが、いくつかの適用において、滅菌処理された非水溶液として、または適当なビヒクル、例えば滅菌処理されたパイロジェンを含まない水（ＷＦＩ）と併せて用いられる乾燥された形態として、より適切に製剤化され得る。
【０２０８】
非経口製剤は、分解可能なポリマー、例えばポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ楽酸）、ポリオルトエステル類、およびポリ無水物から誘導されるインプラントであってもよい。これらの製剤は、外科的切開により、皮下組織、筋肉組織または特定の臓器に直接投与されてもよい。
【０２０９】
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
【０２１０】
非経口液剤の調製において使用される化合物および組成物の溶解度は、共溶媒、および／または溶解度増強剤、例えば界面活性剤、ミセル構造、およびシクロデキストリンなどの導入などの適切な製剤技術を使用することにより、増大させることができる。
【０２１１】
本発明の組成物は、鼻腔内にまたは吸入により、典型的には乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）の形態で、乾燥粉末吸入器、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微小ミストを作るための電気水力学を用いたアトマイザー）またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、適当な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用してまたは使用せずに、または点鼻薬として、投与することができる。鼻腔内の使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０２１２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または本発明の組成物を分散、溶解、または遅延放出するための適当な代替剤、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの所望の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０２１３】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、本組成物は、吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微細化される。これは、任意の適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、または噴霧乾燥などによって達成され得る。
【０２１４】
カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物または組成物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベース、およびＩ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、ショ糖、およびトレハロースを含む。
【０２１５】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または修飾放出製剤で製剤化され得る。修飾放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化、およびプログラム放出を含む。
【０２１６】
経皮投与に適した製剤は、担体と共に、本発明の化合物または組成物の治療有効量を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を補助する吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材を含む包帯、任意に担体と共に化合物を含む容器、任意に長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚へデバイスを固定する手段、の形態である。
【０２１７】
本発明の脂質組成物は、非経口、静脈内、全身、局所、経口、腫瘍内、筋肉内、皮下、腹腔内、吸入、または任意の送達方法を含む、いくつかの方法のいずれかで投与される。１つの実施形態において組成物は、非経口的に、すなわち、関節内、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与される。特定の実施形態において、リポソーム組成物は、静脈内注入により、または腹腔内にボーラス注射により投与される。
【０２１８】
本発明の脂質組成物は、被験体への送達に適した医薬組成物として製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、しばしば、1つまたはそれ以上の緩衝液（例えば、中性緩衝化塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、ショ糖、デキストロース、またはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、またはグリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤、静菌剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなどのキレート剤、補助剤（例えば、水酸化アルミニウム）、製剤を受容者の血液と等張、低張または、弱高張にする溶質、懸濁剤、増粘剤、および／または防腐剤をさらに含むであろう。あるいは、本発明の組成物は、凍結乾燥物として製剤化することができる。
【０２１９】
本発明での使用に適した製剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17.sup.th Ed. (1985)中に見いだすことができる。静脈内組成物はしばしば、水性担体などの許容される担体中に懸濁されたリポソーム溶液を含むであろう。
【０２２０】
１つの実施形態において本発明は、本発明の脂質組成物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物（すなわち、製剤）を提供する。他の実施形態において、少なくとも一つの他の脂質成分が脂質組成物中に存在する。他の実施形態において、脂質組成物はリポソームの形態である。他の実施形態において、脂質組成物は脂質ナノ粒子の形態である。他の実施形態において、脂質組成物は肝臓への送達に適している。他の実施形態において、脂質組成物は腫瘍への送達に適している。他の実施形態において、生物活性薬物はＤＮＡまたはＲＮＡである。他の実施形態において、生物活性薬物はｓｉＲＮＡである。他の実施形態において、生物活性薬物はｍＲＮＡである。
【０２２１】
免疫化の目的のために組成物は、一般的に注射可能に調製され、そして注射により（例えば筋肉内注射により）投与される。
【０２２２】
本発明はまた、本発明の組成物を含む送達器具（例えば、注射器、ネブライザー、噴霧器、吸入器、経皮パッチなど）を提供する。この器具は、免疫化のために被験者、例えばヒトに、医薬組成物を投与するために使用することができる。
【０２２３】
発明が標的とする細胞および臓器
本発明の化合物、組成物、方法および使用は、患者において、下記の１つ以上に生物活性薬物を送達するために用いられ得る：
肝臓または肝臓細胞（例えば肝細胞）；
腎臓または腎臓細胞；
腫瘍または腫瘍細胞；
ＣＮＳまたはＣＮＳ細胞（中枢神経系、例えば脳および／または脊髄）；
ＰＮＳまたはＰＮＳ細胞（末梢神経系）；
肺または肺細胞；
血管構造または血管細胞；
皮膚または皮膚細胞（例えば真皮細胞および／または濾胞細胞）；
目または眼の細胞（例えば斑、中心窩、角膜、網膜）；および
耳または耳の細胞（例えば内耳、中耳および／または外耳の細胞）。
【０２２４】
本発明の化合物、組成物、方法、および使用はまた、免疫系の細胞に生物活性薬物（例えば、免疫原をコードしているＲＮＡ）を送達するために使用することができる。
【０２２５】
１つの実施形態において、本発明の化合物、組成物、方法、および使用は、肝臓細胞（例えば肝細胞）に生物活性薬物を送達するためのものである。１つの実施形態において、本発明の化合物、組成物、方法、および使用は、腫瘍または腫瘍細胞（例えば原発性腫瘍または転移性癌細胞）に生物活性薬物を送達するためのものである。肝臓または肝臓細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の肝臓または肝臓細胞と接触させる。
【０２２６】
腎臓または腎臓細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。
【０２２７】
腫瘍または腫瘍細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。
【０２２８】
腫瘍または腫瘍細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の腎臓または腎臓細胞と接触させる。
【０２２９】
ＣＮＳまたはＣＮＳ細胞（例えば脳細胞および／または脊髄細胞）に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、門脈注射、カテーテル挿入、ステント挿入、浸透圧ポンプ投与（例えば髄腔内または脳室内）））によって、患者のＣＮＳまたはＣＮＳ細胞（例えば脳細胞および／または脊髄細胞）と接触させる。
【０２３０】
ＰＮＳまたはＰＮＳ細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射）によって、患者のＰＮＳまたはＰＮＳ細胞と接触させる。
【０２３１】
肺または肺細胞に生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば肺組織および細胞への直接肺投与）によって、患者の肺または肺細胞と接触させる。
【０２３２】
血管または血管細胞に、生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えばクランプ、カテーテル挿入、ステント挿入）によって、患者の血管または血管細胞と接触させる。
【０２３３】
皮膚または皮膚細胞（例えば真皮細胞および／または濾胞細胞）に、生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接皮膚に塗布する、イオン導入）によって、患者の皮膚または皮膚細胞（例えば真皮細胞および／または濾胞細胞）と接触させる。
【０２３４】
眼または眼の細胞（例えば斑、中心窩、角膜、網膜）に、生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下、イオン導入、点眼薬の使用、インプラント）によって、患者の眼または眼の細胞（例えば斑、中心窩、角膜、網膜）と接触させる。
【０２３５】
耳または耳の細胞（例えば内耳、中耳および／または外耳の細胞）に、生物活性薬物を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を、当技術分野で一般的に知られている通りに、例えば送達を助けるために、非経口投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下投与）、または局所投与（例えば直接注射）によって、患者の耳または細胞（例えば内耳、中耳および／または外耳の細胞）と接触させる。
【０２３６】
免疫系の細胞（プロフェッショナル抗原提示細胞を含む抗原提示細胞）に、生物活性薬物（例えば免疫原をコードするＲＮＡ）を送達するために、１つの実施形態において、本発明の組成物を筋肉内に送達し、次に、免疫細胞は送達部位に浸潤し、送達されたＲＮＡを処理することができる。このような免疫細胞は、マクロファージ（例えば骨髄由来マクロファージ）、樹状細胞（例えば骨髄由来形質細胞様樹状細胞および／または骨髄由来骨髄系樹状細胞）、単球（例えばヒト末梢血単核球）など（例えばＷＯ２０１２／００６３７２号を参照）を含むことができる。
【０２３７】
本発明の免疫化
免疫化の目的で、本発明は、免疫原をコードするＲＮＡを送達することを含む。免疫原は、免疫原を認識する免疫応答を誘発し、従って病原体、例えばアレルゲン、または腫瘍抗原に対して免疫を提供するために使用することができ。病原体により引き起こされる疾患および／または感染に対して免疫化することが、好ましい。
【０２３８】
ＲＮＡは本発明の脂質組成物（例えば、リポソーム又はＬＮＰ）を用いて送達され、本発明は典型的には、その中に免疫原をコードするＲＮＡが被包されているリポソームまたはＬＮＰを利用する。リポソーム内への被包は、ＲＮａｓｅ消化からＲＮＡを保護することができる。
【０２３９】
１つの実施形態において、本発明は、水性コアを被包している脂質二重層を有するリポソームであって、ここで、（ｉ）脂質二重層は、本発明の脂質を含み；および（ｉｉ）水性コアは、免疫原をコードするＲＮＡを含む。組成物が、異なる直径を有するリポソームの集団を含むなら、これは、（ｉ）リポソームの数の少なくとも８０％が６０〜１８０nm、好ましくは８０〜１６０nmの範囲内の直径を有し、および／または（ｉｉ）集団の平均直径（強度による、例えばＺ平均）が６０〜１８０nm、好ましくは８０〜１６０nmの範囲内である場合、免疫化の目的のために有用であり得る。複数の直径は、理想的には、多分散指数＜０．２を有するべきである。
【０２４０】
免疫化組成物のin vivo投与後、送達されたＲＮＡは放出され、細胞内で翻訳されてin situで免疫原を提供する。ＲＮＡはプラス（「＋」）鎖であり、従ってこれは、逆転写などの任意の仲介複製工程の必要無しで、細胞により翻訳することができる。これはまた、免疫細胞により発現されるＴＬＲ７受容体に結合することができ、こうしてアジュバント効果を開始する。
【０２４１】
好適なプラス（＋）鎖ＲＮＡは自己複製性である。自己複製性ＲＮＡ分子（レプリコン）は、タンパク質なしで脊椎動物細胞に送達された場合は、それ自体の転写により（それ自体から生成するアンチセンスコピーを経由して）、複数の娘ＲＮＡの産生を引き起こす。このように自己複製性ＲＮＡ分子は、通常、細胞への送達後に直接翻訳することができる＋鎖分子であり、この翻訳は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを提供し、これは次に、送達されたＲＮＡからアンチセンスおよびセンス転写物を生成する。したがって送達されたＲＮＡは、複数の娘ＲＮＡの産生をもたらす。これらの娘ＲＮＡならびに共直線性サブゲノム転写物はそれ自体が翻訳されて、コードされた免疫原のin situ発現を提供するか、または転写されて、送達されたＲＮＡと同じセンスを有する転写物をさらに提供し、これは翻訳されて、免疫原のin situ発現を提供する。この転写シーケンスの全体的結果は、導入されたレプリコンＲＮＡの数の非常に大きな増幅であり、従ってコードされ多免疫原は、細胞の主要なポリペプチド生成物になる。
【０２４２】
自己複製を達成するための１つの適切なシステムは、アルファウイルスベースのＲＮＡレプリコンを使用することである。これらの＋鎖レプリコンは、細胞に送達後に翻訳されてレプリカーゼ（またはレプリカーゼ転写酵素）を与える。レプリカーゼは、ポリタンパク質として翻訳され、これは自己切断して複製複合体を提供し、これが、＋鎖の送達されたＲＮＡのゲノム−鎖コピーを生成する。これらの−鎖転写物は、それ自体が転写されて＋鎖の親ＲＮＡのさらなるコピーを与え、また免疫原をコードするサブゲノム転写物を与える。従ってサブゲノム転写物の翻訳は、感染された細胞によるメチル基のin situ発現をもたらす。適切なアルファウイルスレプリコンは、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルスなどからのレプリカーゼを使用することができ、例えば変異または野生型ウイルス配列を使用することができ、例えばＶＥＥＶの弱毒化ＴＣ８３変異体はレプリコンで使用されている。
【０２４３】
こうして好適な自己複製性ＲＮＡ分子は、（Ｉ）自己複製性ＲＮＡ分子からＲＮＡを転写することができるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、および（ｉｉ）免疫原をコードする。このポリメラーゼは、例えばアルファウイルス蛋白ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、およびｎｓＰ４の１つ以上を含むアルファウイルスレプリカーゼであることができる。
【０２４４】
天然のアルファウイルスゲノムは、非構造的レプリカーゼポリタンパク質に加えて、構造的ビリオンタンパク質をコードするが、本発明の自己複製性ＲＮＡ分子は、アルファウイルス構造タンパク質をコードしないことが好ましい。すなわち、好ましい自己複製性ＲＮＡは細胞内の自身のゲノムＲＮＡコピーの産生を引き起こすが、ＲＮＡ含有ビリオンの産生は引き起こさない。野生型アルファウイルスとは異なり、これらのビリオンを産生できないことは、自己複製性ＲＮＡ分子が、感染性の形で自分自身を永続させることができないことを意味する。野生型ウイルス中の永続化に必要なアルファウイルス構造タンパク質は、本発明の自己複製性ＲＮＡには存在せず、その場所は、目的の免疫原をコードする遺伝子により占められ、従ってサブゲノム転写物は、構造アルファウイルスビリオンタンパク質ではなく、免疫原をコードする。
【０２４５】
すなわち、本発明で有用な自己複製性ＲＮＡ分子は、２つの読みとり枠を有してもよい。最初の（５’）読みとり枠はレプリカーゼをコードし；第２（３’）の読みとり枠は免疫原をコードしている。いくつかの実施形態において、ＲＮＡは追加（例えば下流）の読みとり枠を有して、例えばさらに免疫原（下記参照）をコードするか、またはアクセサリーポリペプチドをコードしてもよい。
【０２４６】
自己複製性ＲＮＡ分子は、コードされたレプリカーゼと適合性のある５’配列を有することができる。
【０２４７】
自己複製性ＲＮＡ分子は様々な長さを持つことができるが、それらは典型的には、例えば５０００〜２５０００ヌクレオチドの長さ、例えば８０００〜１５０００ヌクレオチド、または９０００〜１２０００ヌクレオチドの長さを有することができる。したがってＲＮＡは、ｓｉＲＮＡ送達で見られるものよりも長い。
【０２４８】
ＲＮＡ分子は、５’キャップ（例えば７−メチルグアノシン）を有することができる。このキャップは、ＲＮＡのin vivo翻訳を増強することができる。
【０２４９】
本発明で有用なＲＮＡ分子の５’ヌクレオチドは、５’三リン酸基を有することができる。キャップされたＲＮＡでは、これは５’−５’架橋を介して７−メチルグアノシンに連結され得る。５’三リン酸がＲＩＧ−Ｉ結合を強化するため、アジュバント効果を促進することができる。
【０２５０】
ＲＮＡ分子は、３’ポリＡテールを有することができる。これはまた、その３’末端近辺にポリＡポリメラーゼ認識配列（例えば、ＡＡＵＡＡＡ）を含むことができる。
【０２５１】
免疫化の目的のための本発明に有用なＲＮＡ分子は、典型的には一本鎖である。一本鎖ＲＮＡは、一般的にＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＲＮＡヘリカーゼおよび／またはＰＫＲに結合することにより、アジュバント効果を開始することができる。２本鎖形態（ｄｓＲＮＡ）で送達されるＲＮＡはＴＬＲ３に結合することができ、この受容体はまた、一本鎖ＲＮＡの複製の間、または一本鎖ＲＮＡの二次構造内、のいずれかに形成されたｄｓＲＮＡにより誘発することができる。
【０２５２】
免疫化の目的のためのＲＮＡ分子は、好都合には、in vitro転写（ＩＶＴ）により調製することができる。ＩＶＴは、細菌中でプラスミドの形で作成されるか、または合成的に（例えば、遺伝子合成および／またはポリメラーゼチェイン反応（ＰＣＲ）工学的方法により）作成される（ｃＤＮＡ）鋳型を使用することができる。例えば、ＤＮＡ鋳型からＲＮＡを転写するために、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（例えば、バクテリオファージＴ７、Ｔ３、またはＳＰ６  ＲＮＡポリメラーゼ）を使用することができる。適切なキャッピングおよびポリＡ付加反応を、必要に応じて使用することができる（通常、レプリコンのポリＡはＤＮＡ鋳型内にコードされているが）。これらのＲＮＡポリメラーゼは、転写された５’ヌクレオチドのための厳しい要件を有することができ、いくつかの実施形態において、これらの要件は、コードされたレプリカーゼの要件に一致して、ＩＶＴ転写されたＲＮＡがその自己コード基質として効率的に機能できることを確実にする必要がある。
【０２５３】
ＷＯ２０１１／００５７９９号で考察されているように、自己複製性ＲＮＡは、（任意の５’キャップ構造に加えて）修飾核酸塩基を有する１つまたはそれ以上のヌクレオチドを含むことができる。例えば、自己複製性ＲＮＡは、シュードウリジンおよび／または５メチルシトシン残基などの１つまたはそれ以上の修飾ピリミジン核酸塩基を含むことができる。しかしいくつかの実施形態において、ＲＮＡには修飾核酸塩基を含まず、修飾ヌクレオチドを含まなくてよく、すなわち、ＲＮＡ中のすべてのヌクレオチドが標準的なＡ、Ｃ、Ｇ、およびＵリボヌクレオチドである（７’メチルグアノシンを含んでよい５’キャップ構造を除いて）。他の実施形態において、ＲＮＡは、７’メチルグアノシンを含む５’キャップを含み、第一の１、２または３の５’リボヌクレオチドは、リボースの２’位でメチル化されてよい。
【０２５４】
免疫化の目的のための本発明で使用されるＲＮＡは、理想的にはヌクレオシド間にホスホジエステル結合のみを含むが、いくつかの実施形態において、ホスホラミデート、ホスホロチオエート、および／またはメチルホスホネート結合を含むことができる。
【０２５５】
リポソームあたりのＲＮＡの量は変動し得る。リポソーム当たりの個々の自己複製性ＲＮＡ分子の数は、典型的には、リポソームあたり＜５０、例えば＜２０、＜１０、＜５、または１〜４である。
【０２５６】
免疫化の目的のための本発明で使用されるＲＮＡ分子は、ポリペプチド免疫原をコードする。投与後、ＲＮＡはin vivoで翻訳され、免疫原は、受容体中で免疫応答を誘発することができる。免疫原は、病原体（例えば、細菌、ウイルス、真菌、または寄生体）に対する免疫応答を誘発することができるが、いくつかの実施形態において、これは、アレルゲンまたは腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発する。免疫応答は、抗体応答（通常ＩｇＧを含む）および／または細胞性免疫応答を含むことができる。ポリペプチド免疫原は典型的には、対応する病原体（またはアレルゲンまたは腫瘍）ポリペプチドを認識する免疫応答を誘発するが、いくつかの実施形態において、ポリペプチドはミモトープとして作用して、糖を認識する免疫応答を誘発することができる。免疫原は典型的には、表面ポリペプチド、例えばアドヘシン、ヘマグルチニン、エンベロープ糖タンパク質、スパイク糖タンパク質などである。
【０２５７】
ＲＮＡ分子は、単一のポリペプチド免疫原または複数のポリペプチドをコードすることができる。複数の免疫原は、単一のポリペプチド免疫原（融合ポリペプチド）として、または別々のポリペプチドとして提示することができる。免疫原がレプリコンから別々のポリペプチドとして発現される場合、これらの一つ以上に上流ＩＲＥＳまたは追加のウイルスプロモーター要素を設けることができる。あるいは、複数の免疫原は、短い自己触媒性プロテアーゼ（例えば、口蹄疫ウイルスの２Ａタンパク質）に融合した個々の免疫原をコードするポリタンパク質から、またはインテインとして発現することができる。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、免疫原は、以下の細菌のいずれかに対する免疫応答を誘発する：
【０２５９】
髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、例えばアドヘシン、オートトランスポーター、毒素、鉄獲得タンパク質、およびＨ因子結合タンパク質などの膜タンパク質を含む。３つの有用なポリペプチドの組合せは、Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29): 10834-9に開示されている。
【０２６０】
肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）：有用なポリペプチド免疫原は、ＷＯ２００９／０１６５１５号に開示されている。これらは、特に限定されるものではないが、ＲｒｇＢ線毛サブユニット、ベータ−Ｎ−アセチルヘキソサミニダーゼ前駆体（ｓｐｒ００５７）、ｓｐｒ００９６、一般的ストレスタンパク質ＧＳＰ−７８１（ｓｐｒ２０２１、ＳＰ２２１６）、セリン／スレオニンキナーゼＳｔｋＰ（ＳＰ１７３２）、および肺炎球菌表面アドヘシンＰｓａＡを含む。
【０２６１】
化膿性ブドウ球菌（Staphylococcus pyogenes）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１号およびＷＯ２００５／０３２５８２号に開示されたポリペプチドを含む。
【０２６２】
モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）
【０２６３】
百日咳菌（Bordetella pertussis）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、百日咳毒素またはトキソイド（ＰＴ）、線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、パータクチン、およびアグルチノーゲン２および３を含む。
【０２６４】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ２０１０／１１９３４３号に開示されたポリペプチド、例えば溶血素、ｅｓｘＡ、ｅｓｘＢ、フェリクローム結合タンパク質（ｓｔａ００６）、および／またはｓｔａ０１１リポタンパク質を含む。
【０２６５】
破傷風菌（Clostridium tetani）：典型的な免疫原は破傷風トキソイドである。
【０２６６】
ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）：有用な免疫原はジフテリアトキソイドである。
【０２６７】
インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ２００６／１１０４１３号およびＷＯ２００５／１１１０６６号に開示されたポリペプチドを含む。
【０２６８】
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）。
【０２６９】
ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ０２／３４７７１号に開示されたポリペプチドを含む。
【０２７０】
クラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachomatis）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＰｅｐＡ、ＬｃｒＥ、ＡｒｔＪ、ＤｎａＫ、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様、Ｌ７／Ｌ１２、ＯｍｃＡ、ＡｔｏＳ、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ、ＨｔｒＡ、およびＭｕｒＧ（例えばＷＯ２００５／００２６１９号に開示されているもの）を含む。ＬｃｒＥ（ＷＯ２００６／１３８００４号）およびＨｔｒＡ（ＷＯ２００９／１０９８６０号）は、２つの好ましい免疫原である。
【０２７１】
肺炎クラミジア（Chlamydia pneumoniae）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ０２／０２６０６号に開示されたポリペプチドを含む。
【０２７２】
ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＣａｇＡ、ＶａｃＡ、ＮＡＰ、および／またはウレアーゼ（ＷＯ０３／０１８０５４号）を含む。
【０２７３】
大腸菌（Escherichia coli）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、腸管毒素原性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管凝集性大腸菌（ＥＡｇｇＥＣ）、びまん性接着性大腸菌（ＤＡＥＣ）、腸病原性大腸菌（ＥＰＥＣ）、腸管外病原性大腸菌（ＥｘＰＥＣ）、および／または腸管出血性大腸菌（ＥＨＥＣ）由来の免疫原を含む。ＥｘＰＥＣ株は、尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）および髄膜炎／敗血症関連大腸菌（ＭＮＥＣ）を含む。有用なＵＰＥＣ免疫原は、ＷＯ２００６／０９１５１７号およびＷＯ２００８／０２０３３０号に開示されている。有用なＭＮＥＣ免疫原は、ＷＯ２００６／０８９２６４号に開示されている。いくつかの大腸菌の種類に有用な免疫原は、ＡｃｆＤ（ＷＯ２００９／１０４０９２号）である。
【０２７４】
炭疽菌（Bacillus anthracis）
【０２７５】
ペスト菌（Yersinia pestis）：有用な免疫原は、特に限定されるものではないが、ＷＯ２００７／０４９１５５号およびＷＯ２００９／０３１０４３号に開示されたものを含む。
【０２７６】
表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）
【０２７７】
ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはボツリヌス菌（Clostridium botulinum）
レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）
コクシエラ菌（Coxiella burnetii）
【０２７８】
ブルセラ（Brucella) 、例えばビー・アボータス（B.abortus）、ビー・カニス（B.canis）、ビー・メリテンシス（B.melitensis）、ビー・ネオトメー（B.neotomae）、ビー・オビス（B.ovis）、ビー・スイス（B.suis）、ビー・ピニペディエ（B.pinnipediae）。
【０２７９】
フランシセラ（Francisella）、例えばエフ・ノビシダ（F.novicida）、エフ・フィロミラギア（F. philomiragia）、野兎病菌（F. tularensis）。
【０２８０】
淋菌（Neisseria gonorrhoeae）
梅毒トレポネーマ（Treponema pallidium）
軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）
【０２８１】
エンテロコッカス・フェカーリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）。
【０２８２】
スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）
腸炎エルシニア（Yersinia enterocolitica）
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）
【０２８３】
リケッチア属（Richettsia）
リステリア菌（Listeria monocytogenes）
コレラ菌（Vibrio cholera）
チフス菌（Salmonella typhi）
ライム病ボレリア（Borrelia burgdorferi）
ジンジバリス菌（Porphyromonas gingivalis）
クレブシエラ属（Klebsiella）
【０２８４】
いくつかの実施形態において、免疫原は、以下のウイルスのいずれかに対する免疫応答を誘発する：
【０２８５】
オルトミクソウイルス（Orthomyxovirus）：有用な免疫原は、ヘマグルチニン、ノイラミニダーゼまたはマトリックスＭ２タンパク質などの、インフルエンザＡ、ＢまたはＣウイルスに由来することができる。免疫原がインフルエンザウイルスＡ赤血球凝集素である場合、これは、任意のサブタイプ、例えばＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、またはＨ１６からのものであってもよい。
【０２８６】
パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae）ウイルス：免疫原は、特に限定されるものではないが、ニューモウイルス属（Pneumovirus）（例えば、呼吸器合胞体ウイルス、ＲＳＶ）、ルブラウイルス属（Rubulavirus）（例えば、流行性耳下腺炎ウイルス）、パラミクソウイルス（Paramyxovirus）（例えばパラインフルエンザウイルス）、メタニューモウイルス（Metapneumovirus）、および麻疹ウイルス（Morbillivirus）（例えば麻疹ウイルス）に由来するものを含む。
【０２８７】
ポックスウイルス科（Poxviridae）：免疫原は、特に限定されるものではないが、例えば大痘瘡（Variola major）および小痘瘡（Variola minor）を含む真正痘瘡などのオルソポックスウイルス（Orthopoxvirus）由来のものを含む。
【０２８８】
ピコルナウイルス（Picornavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、エンテロウイルス（Enterovirus）、ライノウイルス（Rhinovirus）、ヘパルナウイルス（Heparnavirus）、カルジオウイルス（Cardiovirus）、およびアフトウイルス（Aphthovirus）などのピコルナウイルス（Picornavirus）由来のものを含む。１つの実施形態において、エンテロウイルスは、ポリオウイルス（poliovirus）、例えば１型、２型、および／または３型ポリオウイルスである。他の実施形態において、エンテロウイルスはＥＶ７１エンテロウイルスである。他の実施形態において、エンテロウイルスはコクサッキーＡまたはＢウイルスである。
【０２８９】
ブニヤウイルス（Bunyavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、オルソブニヤウイルス（Orthobunyavirus）から誘導されるもの、例えばカリフォルニア脳炎ウイルス（California encephalitis virus）、フレボウイルス（Phlebovirus） 、例えばリフトバレー熱ウイルス（Fift Valley Fever virus）、またはナイロウイルス,（Nairovirus）、例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルス（Crimean-Congo hemorrhagic fever virus）由来のものを含む。
【０２９０】
ヘパルナウイルス（Heparnavirus)：免疫原は、特に限定されるものではないが、ヘパルナウイルス、例えば肝炎Ａウイルス（ＨＡＶ）由来のものを含む。
【０２９１】
フィロウイルス（Filovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、フィロウイルス、例えばエボラウイルス（Ebola virus）（ザイール、コートジボワール、レストン、またはスーダンエボラウイルスを含む）またはマールブルグウイルス（Marburg virus）由来のものを含む。
【０２９２】
トガウイルス（Togavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ルビウイルス（Rubivirus）、アルファウイルス（Alphavirus）、またはアルテリウイルス（Arterivirus）由来のものを含む。これは、風疹ウイルス（rubella virus）を含む。
【０２９３】
フラビウイルス（Flavivirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、フラビウイルス（Flavivirus）、例えばダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）ウイルス、デング（タイプ１、２、３、４）ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス（Kyasanur  Forest Virus）、西ナイル脳炎ウイルス（West Nile encephalitis virus）、セントルイス脳炎ウイルス（St. Louis encephalitis virus）、ロシア春夏脳炎ウイルス（Russian spring-summer encephalitis virus）、ポワッサン脳炎ウイルス（Powassa encephalitis virus）由来のものを含む。
【０２９４】
ペスチウイルス（Pestivirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ペスチウイルス、例えば、ウシウイルス性下痢（ＢＶＤＶ）、ブタコレラ（Classical swine fiver：ＣＳＦＶ）、またはボーダー病（ＢＤＶ）由来のものを含む。
【０２９５】
ヘパドナウイルス（Hepadnavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ヘパドナウイルス、例えばＢ型肝炎ウイルス由来のものを含む。組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）を含むことができる。
【０２９６】
他の肝炎ウイルス：組成物は、Ｃ型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、またはＧ型肝炎ウイルス由来の免疫原を含むことができる。
【０２９７】
ラブドウイルス（Rhabdovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ラブドウイルス、例えばリッサウイルス（Lyssavirus）（例えば狂犬病ウイルス）およびベシクロウイルス（Vesiculovirus）（ＶＳＶ）由来のものを含むことができる。
【０２９８】
カリシウイルス科（Caliciviridae）：免疫原は、特に限定されるものではないが、カリシウイルス科、例えばノーウォークウイルス（Norwalk virus）（ノロウイルス）、およびノーウォーク様ウイルス，例えばハワイウイルス（Hawaii Virus）およびスノーマウンテンウイルス（Snow Mountain Virus）由来のものを含むことができる。
【０２９９】
コロナウイルス（Coronavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ＳＡＲＳコロナウイルス、鳥類伝染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）由来のものを含むことができる。コロナウイルス免疫原は、スパイクポリペプチドであってもよい。
【０３００】
レトロウイルス（Retrovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、オンコウイルス（Oncovirus）、レンチウイルス（Lentivirus）（例えば、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２）、またはスプーマウイルス（Spumavirus）由来のものを含む。
【０３０１】
レオウイルス（Reovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、オルトレオウイルス（Orthoreovirus）、ロタウイルス（Rotavirus）、オルビウイルス（Orbivirus）、またはコルチウイルス（Coltivirus）由来のものを含む。
【０３０２】
パルボウイルス（Parvovirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、パルボウイルスＢ１９由来のものを含む。
【０３０３】
ヘルペスウイルス（Herpesvirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、ほんの一例として、単純ヘルペスウイルス（Herpes Simplex Virus）（ＨＳＶ）（例えば、ＨＳＶ１型および２型）、水痘帯状疱疹ウイルス（Varicella-zoster virus）（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（Epstein-Barr virus）（ＥＢＶ）由来のものを含む。
【０３０４】
サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus）（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）。
【０３０５】
パポバウイルス（Papovavirus）：免疫原は、特に限定されるものではないが、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルス由来のものを含む。（ヒト）パピローマウイルスは、血清型１、２、４、５、６、８、１１，１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３、または６５、例えば血清型６、１１，１６、および／または１８の一つ以上からでもよい。
【０３０６】
アデノウイルス（Adenovirus）：免疫原は、血清型３６（ＡＤ−３６）に由来するものを含む。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、免疫原は、魚類に感染するウイルスに対する免疫応答を誘発する、例えば：伝染性サケ貧血ウイルス（ＩＳＡＶ）、サケ膵臓病ウイルス（ＳＰＤＶ）、伝染性膵臓壊死ウイルス（ＩＰＮＶ）、チャネルナマズウイルス（ＣＣＶ）、魚リンホシスチス病ウイルス（ＦＬＤＶ）、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、コイヘルペスウイルス、サーモンピコルナ様ウイルス（また、大西洋サケのピコルナ様ウイルスとしても知られている）、内陸サケウイルス（ＬＳＶ）、大西洋サケロタウイルス（ＡＳＲ）、マスイチゴ病ウイルス（ＴＳＤ）、ギンザケ腫瘍ウイルス（ＣＳＴＶ）、またはウイルス性出血性敗血症ウイルス（ＶＨＳＶ）。
【０３０８】
真菌免疫原は、皮膚糸状菌（Dermatophtres）。例えばエピデルモフィトン・フロックスム（Epidermophyton floccusum）、ミクロスポルム・アウドウイニ（Microsporum audouini）、ミクロスポルム・カニス（Microsporum canis）、ミクロスポルム・ディストルツム（Microsporum distortum）、ミクロスポルム・エクイヌム（Microsporum equinum）、ミクロスポルム・ギプスム（Microsporum gypsum）、ミクロスポルム・ナヌム（Microsporum nanum）、トリコフィトン・コンセントリクム（Trichophyton concentricum）、トリコフィトン・エクイヌム（Trichophyton equinum）、トリコフィトン・ガリナエ（Trichophyton gallinae）、トリコフィトン・ギプセウム（Trichophyton gypseum）、トリコフィトン・メグニニ（Trichophyton megnini）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、トリコフィトン・クインケアヌム（Trichophyton quinckeanum）、トリコフィトン・ルブルム（Trichophyton rubrum）、トリコフィトン・シェンレイニ（Trichophyton schoenleini）、トリコフィトン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）、トリコフィトン・ベッルコスム（Trichophyton verrucosum）、トリコフィトン・ベッルコスム  アルバム変種（T. verrucosum var. album）、ディスコイデス変種（var. discoides）、オクラセウム変種（var. ochraceum）、トリコフィトン・ビオラセウム（Trichophyton violaceum）、および／またはトリコフィトン・ファビフォルメ（Trichophyton faviforme）由来であるか；またはアスペルギルス・フミガツス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・フラブス（Aspergillus flavus）、アスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、アスペルギルス・ニヅランス（Aspergillus nidulans）、アスペルギルス・テレウス（Aspergillus terreus）、アスペルギルス・シドウィ（Aspergillus sydowi）、アスペルギルス・フラバツス（Aspergillus flavatus）、アスペルギルス・グラウクス（Aspergillus glaucus）、ブラストシゾミセス・カピタツス（Blastoschizomyces capitatus）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・エノラーゼ（Candida enolase）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、カンジダ・ブラブラータ（Candida glabrata）、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）、カンジダ・パラプシロシス（Candida parapsilosis）、カンジダ・ステラトイデア（Candida stellatoidea）、カンジダ・クセイ（Candida kusei）、カンジダ・パラクウセイ（Candida parakwsei）、カンジダ・ルシタニアエ（Candida lusitaniae）、カンジダ・シュードトロピカリス（Candida pseudotropicalis）、カンジダ・グリエルモンディイ（Candida guilliermondi）、クラドスポリウム・カッリオニイ（Cladosporium carrionii）、コクシジオイデス・イミティス（Coccidioides immitis）、ブラストミセス・デルマチディス（Blastomyces dermatidis）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、ゲオトリクム・クラバツム（Geotrichum clavatum）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、クレブシエラ・ニューモニー（Klebsiella pneumoniae）、ミクロスポリディア（Microsporidia）、エンセファリトズーン属（Encephalitozoon）、セプタタ・インテスティナリス（Septata intestinalis）およびエンテロシトズーン・ビエネウシ（Enterocytozoon bieneusi）由来でもよい；あまり一般的ではないものは、ブラキオーラ属（Brachiola）、ミクロスポリジウム属（Microsporidium）、ノセマ属（Nosema）、プレイストフォラ属（Pleistophora）、トラキプレイストフォラ��（Trachipleistophora）、ビッタフォルマ属（Vittaforma）、パラコクジオイデス・ブラシリエンシス（Paracoccidioides brasiliensis）、ニューモシスチス・カリニイ（Pneumocystis carinii）、フィチウム・インシジオスム（Pythiumn insidiosum）、ピチロスポルム・オバーレ（Pityrosporum ovale）、サッカロミセス・セレビッシェ（Saccharomyces cerevisiae）、サッカロミセス・ボウラルディ（Saccharomyces boulardii）、サッカロミセス・ポンベ（Saccharomyces pombe）、セドスポリウム・アピオスペルム（Scedosporium apiosperum）、スポロトリックス・シェンキイ（Sporothrix schenckii）、トリコスポロン・ベイゲリイ（Trichosporon beigelii）、トキソプラズマ・ゴンディイ（Toxoplasma gondii）、ペニシリウム・マルネフェイ（Penicillium marneffei）、マラセジア属（Malassezia）、フォンセカエア属（Fonsecaea）、ワンギエラ属（Wangiella）、スポロトリックス属（Sporothrix）、バシジオボルス属（Basidiobolus）、コニジオボルス属（Conidiobolus）、リゾプス属（Rhizopus）、ムコール属（Mucor）、アブシジア属（Absidia）、モルチエレラ属（Mortierella）、カニンガメラ属（Cunninghamella）、サクセナエア属（Saksenaea）、アルテルナリア属（Alternaria）、クルブラリア属（Curvularia）、ヘルミントスポルム属（Helminthosporium）、フサリウム属（Fusarium）、アスペルギルス属（Aspergillus）、ペニシリウム属（Penicillium）、モノリニア属（Monolinia）、リゾクトニア属（Rhizoctonia）、パエシロミセス属（Paecilomyces）、ピトミセス属（Pithomyces）、およびクラドスポリウム属（Cladosporium）である。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、免疫原は、プラスモジウム属の寄生体、例えばプラスモジウム・ファルシパラム（Plasmodium falciparam）、プラスモジウム・ビバックス（Plasmodium vivax）、プラスモジウム・マラリアエ（Plasmodium malariae）、またはプラスモジウム・オバーレ（Plasmodium ovale）に対する免疫応答を誘発する。したがって本発明は、マラリアに対して免疫化するために使用することができる。いくつかの実施形態において、免疫原は、カリギダエ科（Caligidae）の寄生体、特にレペオフテイルス（Lepeophtheirus）属およびカリグス（Caligus）属からのもの、例えばレペオフテイルス・サルモニス（Lepeophtheirus salmonis）またはカリグス・ロゲルクレッセイ（Caligus ロゲrcresseyi）に対する免疫応答を誘発する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、免疫原は、以下に対する免疫応答を誘発する：花粉アレルゲン（木、薬草、雑草、草花粉アレルゲン）；昆虫またはクモのアレルゲン（吸入剤、唾液、および毒アレルゲン、例えばダニアレルゲン、ゴキブリおよびユスリカアレルゲン、膜翅類毒アレルゲン）；動物の毛およびふけアレルゲン（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ラット、マウスなど）；および、食物アレルゲン（例えばグリアジン）。木、草、および薬草からの重要な花粉アレルゲンは、ブナ目（Fagales）、モクセイ目（Oleales）、マツ目（Pinales）、およびとスズカケノキ科（platanaceae）に由来するもの、例えば、特に限定されるものではないが、バーチ（Betula）、ハンノキ（Alnus）、ハシバミ（Corylus）、シデ（Carpinus）およびオリーブ（Olea）、杉（スギ（Cryptomeria）およびビャクシン（Juniperus））、プラタナス（Platanus）；イネ目（Poales）、例えばドクムギ属（Lolium）、アワガエリ属（Phleum）、イチゴツナギ属（Poa）、ギョウギシバ属（Cynodon）、カモガヤ属（Dactylis）、シラゲガヤ属（Holcus）、クサヨシ属（Phalaris）、ライムギ属（Secale）、およびモロコシ属（Sorghum）；キク目（Asterales）およびイラクサ目（Urticales）、例えばブタクサ属（Ambrosia）、ヨモギ属（Artemisia）、およびヒカゲミズ属（Parietaria）に由来するものである。その他の重要な吸入アレルゲンは、ヒョウヒダニ属（Dermatophagoides）およびチリダニ属（Euroglyphus）、貯蔵庫ダニ（storage mite）のハウスダストダニ、、例えばレピトグリフィス（Lepidoglyphys），グリシファガス（Glycyphagus），およびチロファガス（Tyrophagus）からのもの、ゴキブリ、ユスリカおよびノミ、例えばチャバネゴキブリ属（Blatella）、ワモンゴキブリ属（Periplaneta）、ユスリカ属（Chironomus）、およびイヌノミ属（Ctenocepphalides）からのもの、およびネコ、イヌ、およびウマからのもの、刺咬昆虫由来のものを含む毒性アレルゲン、例えばハチ（Apidae）、スズメバチ（Vespidea）、およびアリ（Formicoidae）を含む膜翅目（Hymenoptera）からのものである。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、免疫原は：（ａ）癌精巣抗原、例えばＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、およびＭＡＧＥファミリーのポリペプチド、例えばＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、およびＭＡＧＥ−１２（これは、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、ＮＳＣＬＣ、乳癌、消化器癌、および膀胱腫瘍に対処するために使用することができる）；（ｂ）変異抗原、例えばｐ５３（様々な固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌、および結腸直腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば黒色腫に関連する）、カスパーゼ８（例えば頭頸部癌に関連する）、ＣＩＡ０２０５（例えば膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、ベータカテニン（例えば黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えばＴ細胞性非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ；（ｃ）過剰発現された抗原、例えば、ガレクチン４（例えば結腸直腸癌に関連する）、ガレクチン９（例えばホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ１（例えば様々な白血病に関連する）、炭酸脱水酵素（例えば腎臓癌に関連透析）、アルドラーゼＡ（例えば肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば乳癌、結腸癌、肺癌、および卵巣癌に関連する）、マンマグロビン、アルファフェトプロテイン（例えば肝癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば結腸直腸癌に関連する）、ガストリン（例えば膵臓癌および胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒性タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば乳癌および卵巣癌に関連する）、Ｇ−２５０（例えば腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば乳癌、結腸癌に関連する）、および癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、および結腸直腸癌などの消化器癌に関連する）；（ｄ）共有抗原、例えば黒色腫−メラニン細胞分化抗原、例えばＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラニン細胞刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１、およびチロシナーゼタンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば黒色腫に関連する）；（ｅ）前立腺関連抗原、例えば前立腺癌に関連するＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２；（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫に関連する）、から選択される腫瘍抗原である。ある実施形態において、腫瘍の免疫原は、特に限定されるものではないが、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原（Ｅ６およびＥ７を含む）、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ���、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、Ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１  Ｔｇｐ７２、ベータＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／シクロフィリンＣ関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどを含む。
【０３１２】
本発明の医薬組成物、特に免疫化に有用なものは、１つまたはそれ以上の小分子免疫賦活剤を含むことができる。例えば組成物は、ＴＬＲ２アゴニスト（例えばＰａｍ３ＣＳＫ４）、ＴＬＲ４アゴニスト（例えば、アミノアルキルグルコサミンホスフェート、例えばＥ６０２０）、ＴＬＲ７アゴニスト（例えばイミキモド）、ＴＬＲ８アゴニスト（例えばレシキモド）、および／またはＴＬＲ９アゴニスト（例えばＩＣ３１）を含んでよい。このようなアゴニストは、理想的には＜２０００Ｄａの分子量を有する。このようなアゴニストは、いくつかの実施形態において、リポソーム内ＲＮＡで被包することができるが、他の実施形態において、これらは被包されていない。
【実施例】
【０３１３】
式（Ｉ）のカチオン性脂質
以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏度で与えられる。特に別の指定がなければ、すべての蒸発的濃縮は、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg（＝２０〜１３３mbar）で減圧下で行われる。最終生成物、中間体、および出発物質の構造は、例えば標準的な分析方法、例えば微量分析や分光特性、例えばＭＳ、ＩＲ、またはＮＭＲにより確認される。使用される略語は、当技術分野で慣用のものであり、そのうちのいくつかは以下に定義される。
【０３１４】
フラッシュカラム精製は、好ましくは均一組成または勾配組成の適切な溶離液を用いるシリカゲル上で行われる。
【０３１５】
ＨＰＬＣ分析は、特に別の指定がなければ、Waters Atlantis dC18カラム（４．６×１５０mm、３mm）で、勾配溶出（０．１%v/vのトリフルオロ酢酸で修飾した水中の０％〜９５％のアセトニトリルを２０分かけて１．４mL/分の流速で）行われる。
【０３１６】
１ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance I I 400 MHzの分光計で記録した。すべての化学シフトはテトラメチルシランに対する百万分率（δ）で報告されている。以下の略語が信号パターンを示すために使用される：Ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑはカルテット＝、ｑｕｉｎ＝クインテット、Ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。ＥＳ−ＭＳデータは、Agilent 1 100液体クロマトグラフィー上に２重電子噴霧イオン化源を備えたWaters LTC Premier質量分析計を用いて記録した。スルファジメトキシン［Sigma、ｍ／ｚ＝３１１．０８１４（Ｍ＋１）］は、LockSpray（登録商標）を介して３回毎のスキャンで得られた基準として使用した。
【０３１７】
略語
Ｃ            摂氏
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ｄｅｇ        度
ＤＩＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ−ＭＳ    電子噴霧質量分析
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ    エタノール
ｇ            グラム
ｈ            時間
ＨＡＴＵ      ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ｋｇ          キログラム
Ｌ            リットル
ＬＡＨ        水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ          液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＳ          質量分析
ｍｂａｒ      ミリバール
ｍｉｎ        分
ｍＬ          ミリリットル（複数可）
ｍｍ          ミリメートル
μΜ          マイクロモル
ｍ／ｚ        質量対電荷比
ｎｍ          ナノメートル
ｎＭ          ナノモル
Ｎ            規定
ＮａＯＥｔ    ナトリウムエチロキシド
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ        核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム担持活性炭
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2      １，１−はビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体
ｐｓｉ        平方インチ当たりのポンド
ｐｐｍ        百万分率
ｐＴｓＯＨ    ｐ−トルエンスルホン酸
ｑｕｉｎ      クイントプレット
ｒａｃ        ラセミ体
Ｒｔ          保持時間
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル
ＴＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＥＰ      トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＨＰ        テトラヒドロピラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ−ＣＮ  トリメチルシリルシアニド
ＴｓＯＨ      トシル酸
【０３１８】
実施例１の合成：
中間体１ａ：  ３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化３７】
2018184402.tif 000038
【０３１９】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）を含有するフラスコに、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（５．８８ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）およびオレイルメシレート（１１．３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌しながら８０℃に加熱した。反応物を冷却し、水と酢酸エチルを加えた。有機層を採取し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して粗物質を得て、これを、シリカ上でヘプタン／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて精製して、所望の生成物８．５３ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中１０％  ＥｔＯＡｃ）：  Ｒｆ＝０．５６．
【０３２０】
実施例１の化合物：  １−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化３８】
2018184402.tif 000039
中間体１ａ（４ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で攪拌し、塩酸ジメチルアミン（１．０２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（１．２１ｍＬ，８．７６ｍｍｏｌ）とチタニウムテトライソプロポキシド（１．８ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ，９．３９ｍｍｏｌ）を一回で加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ  （８．９４ｍＬ，６２．６ｍｍｏｌ）中の７Ｎアンモニアで反応をクエンチし、生じた白色スラリーをセライトによりＤＣＭ洗浄を用いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを、シリカ上でヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで精製して、所望の生成物２．６６ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.36 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.41 - 5.31 (m, 4 H), 3.93 (t, J = 6.9 Hzm 4 H), 3.34 (s, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 2.09 - 1.98 (m, 8 H), 1.81 - 1.69 (m, 4 H), 1.50 - 1.21 (m, 44 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 668.8 (MH+).
【０３２１】
実施例２〜７は、実施例１の調製で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３２２】
実施例２：  １−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化３９】
2018184402.tif 000040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 2 H), 6.35 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.44 - 5.30 (m, 8 H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 4 H), 2.24 (s, 6 H), 2.13 - 1.99 (m, 8 H), 1.81 - 1.71 (m, 4 H), 1.49 - 1.23 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 664.9 (MH+).
【０３２３】
実施例３：  ２，２’−（（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）アザネジイル）ジエタノール
【化４０】
2018184402.tif 000041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.46 - 6.44 (m, 2 H), 6.38 - 6.34 (m, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 8 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.69 - 3.63 (m, 6 H), 2.82 - 2.71 (m, 8 H), 2.12 - 2.00 (m, 8 H), 1.82 - 1.70 (m, 4 H), 1.51 - 1.22 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 724.6 (MH+).
【０３２４】
実施例４：  １−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン
【化４１】
2018184402.tif 000042
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.52 - 6.47 (m, 2 H), 6.36 - 6.32 (m, 1 H), 5.47 - 5.26 (m, 8 H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.55 (s, 2 H), 2.83 - 2.74 (m, 4 H), 2.57 - 2.47 (m, 4 H), 2.14 - 2.00 (m, 8 H), 1.86 - 1.70 (m, 8 H), 1.52 - 1.21 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 690.5 (MH+).
【０３２５】
実施例５：  １−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン−３−オール
【化４２】
2018184402.tif 000043
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.33 - 5.47 (m, 7H), 4.46 (tt, J = 6.7, 3.6 Hz, 1 H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.76 - 3.85 (m, 4H), 3.59 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.00 - 2.12 (m, 8H), 1.78 (dtd, J = 7.8, 6.8, 5.8 Hz, 4H), 1.41 - 1.51 (m, 4H), 1.25 - 1.41 (m, 27H), 0.83 - 0.95 (m, J = 6.8, 6.8 Hz, 5H) ppm.
ES-MS m/z = 692.5 (MH+).
【０３２６】
実施例６：  ２−（（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸エチル
【化４３】
2018184402.tif 000044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.39-5.32 (m, 4 H), 4.18 (q, J = 7.0 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.60 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.10-1.95 (m, 8 H), 1.80-1.60 (m, 4 H), 1.50-1.15 (m, 47 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 740.9 (MH+).
【０３２７】
実施例７：  １−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン
【化４４】
2018184402.tif 000045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 5.38-5.30 (m, 4 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.62 (s, br, 2 H), 2.62 (m, 4 H), 2.10-1.95 (m, 8 H), 1.90-1.80 (m, 4 H), 1.80-1.65 (m, 4 H), 1.50-1.20 (m, 43 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 694.9 (MH+).
【０３２８】
実施例８：  ２−（（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸
【化４５】
2018184402.tif 000046
ジオキサン（７ｍＬ）中の実施例６からの化合物の溶液（１６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、５０％  ＨＣｌ液（６．５７ｍＬ）を加えた。混合物を一晩加熱還流し、次に室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、強陽イオン交換樹脂を使用し、次に、カラムクロマトグラフィーにより、シリカ上でＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１２３ｍｇを得た。
【０３２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, br, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 5.38-5.30 (m, 4 H), 4.17 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.51 (s, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.10-1.95 (m, 8 H), 1.80-1.60 (m, 4 H), 1.50-1.15 (m, 44 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 160.6, 132.3, 129.9, 129.7, 109.0, 101.8, 68.1, 60.0, 57.6, 41.1, 31.8, 29.7, 29.5, 29.5, 29.4, 29.4, 29.2, 29.2, 27.2, 26.0, 22.6, 14.1 ppm.
【０３３０】
実施例９の合成：
中間体９ａ：  （（２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
【化４６】
2018184402.tif 000047
ＭｅＰｈ（３０ｍＬ）中の中間体１ａ（１ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）に、ＴＢＤＰＳ保護されたグリセロール（０．５２ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ一水和物（０．０３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を一晩加熱還流し、次に室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物を含有する混合物１．２８ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．４５．
【０３３１】
中間体９ｂ：  （２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール
【化４７】
2018184402.tif 000048
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体９ａの溶液（１．２８ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（９．９ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，９．９３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物６３８ｍｇ（６７％）を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中５０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．６５．
【０３３２】
中間体９ｃ：  （２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化４８】
2018184402.tif 000049
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体９ｂの溶液（６３８ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．７８ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（０．３５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）とを加えた。生じた溶液を３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 791.4 (MH+).
【０３３３】
実施例９の化合物：  １−（（２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピロリジン
【化４９】
2018184402.tif 000050
中間体９ｃの溶液（７０８ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）をピロリジン（３．０ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中で１４０℃に加熱した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２９２ｍｇを得た。
【０３３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 (dd, J = 6.0 Hz, 2.5 Hz, 2 H), 6.44-6.42 (m, 1 H), 5.89 (s, 0.50 H), 5.75 (s, 0.50 H), 5.37-5.35 (m, 4 H), 4.42-4.33 (m, 1 H), 4.26-4.23 (m, 0.50 H), 4.12 (dd, J = 7.8 Hz, 6.8 Hz, 0.50 H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 3.80 (dd, J = 7.8 Hz, 6.8 Hz, 0.50 H), 3.71-3.67 (m, 0.50 H), 2.81-2.73 (m, 2 H), 2.65-2.57 (m, 4 H), 2.05-2.00 (m, 8 H), 1.81-1.73 (m, 8 H), 1.48-1.27 (m, 44 H), 0.89 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 766.6 (MH+).
【０３３５】
実施例１０と１１は、実施例９の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３３６】
実施例１０：  １−（２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化５０】
2018184402.tif 000051
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 - 6.65 (m, 2H), 6.44 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 5.32 - 5.44 (m, 6H), 4.32 - 4.42 (m, 1 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.78 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1 H), 2.74 - 2.83 (m, 4H), 2.51 - 2.66 (m, 2H), 2.31 - 2.37 (m, 6H), 2.00 - 2.1 1 (m, 8H), 1.68 - 1.85 (m, 6H), 1.20 - 1.50 (m, 32H), 0.84 - 0.93 (m, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 736.5 (MH+).
【０３３７】
実施例１１：  １−（（２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ピペリジン
【化５１】
2018184402.tif 000052
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.29 - 5.48 (m, 8H), 4.38 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.07 - 4.15 (m, 1 H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.78 (dd, J = 8.1 , 6.6 Hz, 1 H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 2.40 - 2.50 (m, 2H), 2.08 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.70 - 1.83 (m, 4H), 1.53 - 1.70 (m, 7H), 1.23 - 1.53 (m, 34H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z 776.7 (MH+).
【０３３８】
実施例１２：  （２−（３，５−ビス（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イルオキシ）フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル２−（ジメチルアミノ）アセテート
【化５２】
2018184402.tif 000053
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体９ｂの溶液（２．４２ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．３８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（１．５５ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）とピリジン（１．１ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．１４ｍｇを得た。
【０３３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (dt, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 2 H), 6.44-6.41 (m, 1 H), 5.87 (s, 0.33 H), 5.73 (s, 0.33 H), 5.45 (s, 0.33 H), 5.36-5.30 (m, 4 H), 4.74 (m, 0.33 H), 3.91 (m, 0.33 H), 3.76 (m, 0.33 H), 4.50-4.06 (m, 4 H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.31 (s, 0.66 H), 3.22 (s, 0.66 H), 3.19 (s, 0.66 H), 2.38 (s, 2 H), 2.36 (s, 2 H), 2.34 (s, 2 H), 2.04-1.99 (m, 8 H), 1.78-1.71 (m, 4 H), 1.50-1.26 (m, 44 H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 798.5 (MH+).
【０３４０】
実施例１３の合成：
中間体１３ａ：（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタノール
【化５３】
2018184402.tif 000054
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１ａ（１．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１６ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩攪拌し、次にＭｅＯＨと水でクエンチした。生じた物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。この物質をデカントし、揮発物を減圧下で除去した。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３４１】
実施例１３の化合物：  ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート
【化５４】
2018184402.tif 000055
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１３ａ（４８６ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）に、４−ジメチルアミノブタン酸（１００ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ）、次にＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１７５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、直接シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３１９ｍｇ（５６％）を得た。
【０３４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 - 6.45 (m, 2H), 6.41 - 6.38 (m, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 8 H), 5.04 (s, 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.81 - 2.75 (m, 4 H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 2.10 - 2.00 (m, 8 H), 1.87 - 1.71 (m, 6 H), 1.51 - 1.23 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 750.7 (MH+).
【０３４３】
実施例１４〜１７  は、実施例１３の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３４４】
実施例１４：  ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート
【化５５】
2018184402.tif 000056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 - 6.46 (m, 2 H), 6.42 - 6.39 (m, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 8 H), 5.05 (s, 2 H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.82 - 2.75 (m, 4 H), 2.68 - 2.61 (m, 2 H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 6 H), 2.12 - 2.01 (m, 8 H), 1.82 - 1.71 (m, 4 H), 1.52 - 1.23 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 736.8 (MH+).
【０３４５】
実施例１５：  ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル２−（ジメチルアミノ）アセテート
【化５６】
2018184402.tif 000057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 - 6.46 (m, 2 H), 6.42 - 6.39 (m, 1 H), 5.46 - 5.29 (m, 8 H), 5.09 (s, 2 H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.23 (s, 2 H), 2.83 - 2.75 (m, 4 H), 2.37 (s, 6 H), 2.12 - 2.00 (m, 8 H), 1.83 - 1.70 (m, 4 H), 1.50 - 1.23 (m, 32 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 722.4 (MH+).
【０３４６】
実施例１６：  ４−メチル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート
【化５７】
2018184402.tif 000058
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (s, 2 H), 5.31 - 5.45 (m, 8 H), 5.07 (s, 2 H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, 4 H), 2.80 (dd, J=6.3, 6.3 Hz, 4 H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.54 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 4 H), 1.46 - 1.53 (m, 4 H), 1.26 - 1.45 (m, 32 H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 5 H), 0.93 (br. s., 1 H) ppm.
ES-MS m/z = 750.5 (MH+).
【０３４７】
実施例１７：  ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパノエート
【化５８】
2018184402.tif 000059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.34 - 6.29 (m, 1 H), 5.36 - 5.21 (m, 8 H), 4.98 (s, 2 H), 3.85 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.66 - 2.54 (m, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.98 (q, J = 6.6 Hz, 8 H), 1.72 - 1.64 (m, 4 H), 1.42 - 1.34 (m, 4 H), 1.33 - 1.16 (m, 36 H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.85 - 0.79 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 750.3 (MH+).
【０３４８】
実施例１８の合成：
中間体１８ａ：  （９Ｚ，１２Ｚ）−２−ヒドロキシエチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化５９】
2018184402.tif 000060
リノール酸（５．０ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら３９．９ｍＬのエチレングリコールに溶解した。この混合物に、ＥＤＣ（５．１３６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（４．１０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（７．４５ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間攪拌し、ＴＬＣにより反応の完了についてチェックした。粗物質をジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、水５０ｍＬと塩水５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をセライトに乾燥充填し、シリカゲルのクロマトグラフィーによりヘプタン中１０〜４０％勾配の酢酸エチルで精製した。生成物を透明の油状物として回収した（３．８８４ｇ，６７．１％）。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．２２．
【０３４９】
中間体１８ｂ：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化６０】
2018184402.tif 000061
中間体１８ａ（１．５ｇ，４．６２ｍｍｏｌ），３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．３１９ｇ，２．３１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２７３ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１９ｍＬに溶解した。ＤＩＡＤ（０．９４４ｍＬ，４．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をセライトで直接濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーによりヘプタン中１０〜２０％勾配の酢酸エチルで精製した。生成物を無色の油状物として回収した（１．０７７ｇ，６２．１％）。
【０３５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.31 - 5.43 (m, 8H), 4.43 - 4.49 (m, 4H), 4.20 - 4.26 (m, 4H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.01 - 2.11 (m, 8H), 1.58 - 1.71 (m, 5H), 1.24 - 1.42 (m, 30H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
【０３５１】
中間体１８ｃ：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化６１】
2018184402.tif 000062
中間体１８ｂ（４６５．２ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水エタノール４．１ｍＬに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（４６．９ｍｇ，１．２３９ｍｍｏｌ）を一回で加え、室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了について、反応物を追跡した。反応を酢酸でクエンチし、水１０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ３０ｍＬ中に抽出した。生じた有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を４２９ｍｇの透明の油状物として回収した。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中３０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．５５
【０３５２】
実施例１８の化合物：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化６２】
2018184402.tif 000063
中間体１８ｃ（５０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）とΝ，Ν−ジメチルアミノプロパン酸（１０．２０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ４ｍＬに溶解した。ＨＡＴＵ（３７．９ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加え、次にトリエチルアミン（９．２５μＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物をジクロロメタン１００ｍＬと水５０Ｌで希釈した。有機層を分離し、次に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上でメタノールとジクロロメタンを溶離液として用いて精製した。生成物をＨＰＬＣ（Waters Sunfire C8カラム、水中５〜１００％のアセトニトリル：イソプロパノール  １：１を用いる，０．１％  ＴＦＡで修飾されている）によりさらに精製した。画分を含有する生成物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで１時間分配した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０３５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 6.45 (t, J=2.26 Hz, 1 H), 5.28 - 5.49 (m, 8 H), 5.07 (s, 2 H), 4.35 - 4.48 (m, 4 H), 4.08 - 4.22 (m, 4 H), 2.79 (t, J=6.53 Hz, 4 H), 2.60 - 2.72 (m, 2 H), 2.49 - 2.60 (m, 2 H), 2.37 (t, J=7.65 Hz, 4 H), 2.27 (s, 6 H), 1.97 - 2.14 (m, 8 H), 1.56 - 1.74 (m, 4 H), 1.23 - 1.44 (m, 28 H), 0.85 - 0.97 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 852.7 (MH+).
【０３５４】
実施例１９〜２３は、実施例１８の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３５５】
実施例１９：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化６３】
2018184402.tif 000064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.33 - 5.44 (m, 8H), 5.07 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.73 - 2.78 (m, 4H), 2.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.37 (m, 10H), 2.12 (dd, J = 6.3, 6.3 Hz, 4H), 2.02 - 2.10 (m, 8H), 1.63 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 5H), 1.25 - 1.41 (m, 32H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 880.4 (MH+).
【０３５６】
実施例２０：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化６４】
2018184402.tif 000065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.27 - 5.47 (m, 8H), 5.11 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4H), 4.03 (dd, J = 6.1 , 6.1 Hz, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.79 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.32 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 4H), 2.03 - 2.15 (m, 12H), 1.53 - 1.77 (m, 14H), 1.25 - 1.43 (m, 32H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 866.4 (MH+).
【０３５７】
実施例２１：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（２−（ジメチルアミノ）アセトキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化６５】
2018184402.tif 000066
【０３５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.40 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.43 - 5.32 (m, 8 H), 5.11 (s, 2 H), 4.17 - 4.10 (m, 4 H), 3.96 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.81 (s, 22 H), 2.77 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 4 H), 2.63 (s, 6 H), 2.30 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 4 H), 2.01-2.08 (m, 8 H), 1.86 - 1.78 (m, 8 H), 1.66 - 1.58 (m, 5 H), 1.42 - 1.37 (m, 7 H), 1.37 - 1.23 (m, 36 H), 0.91 - 0.87 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 894.5 (MH+).
【０３５９】
実施例２２：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化６６】
2018184402.tif 000067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.40 (br. s, 1 H), 5.32 - 5.43 (m, 8H), 5.11 (s, 2H), 4.10 - 4.17 (m, 4H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 6.7, 6.7 Hz, 4H), 2.63 (s, 6H), 2.30 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 4H), 2.02 - 2.07 (m, 8H), 1.79 - 1.88 (m, 8H), 1.58 - 1.68 (m, 5H), 1.23 - 1.39 (m, 38H), 0.89 (t, J = 6.5 Hz, 7H) ppm.
ES-MS m/z = 908.7 (MH+).
【０３６０】
実施例２３：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化６７】
2018184402.tif 000068
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.21 - 5.35 (m, 8H), 5.07 (s, 2H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.03 - 4.08 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.47 - 2.58 (m, 8H), 2.35 - 2.41 (m, 7H), 2.23 - 2.28 (m, 5H), 1.95 - 2.00 (m, 8H), 1.79 - 1.86 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 5H), 1.17 - 1.32 (m, 37H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 866.4 (MH+).
【０３６１】
実施例２４の合成：
中間体２４ａ：  （９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート
【化６８】
2018184402.tif 000069
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のシトラジン酸の溶液（１．８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を室温で攪拌し、メシル酸リノレイル（１６．０ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．０２ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を一晩８０℃に加熱し、次に室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とを加えた。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物５．２ｇを得た。
【０３６２】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3, 163.5, 142.9, 130.2, 130.1 , 130.1 , 120.8, 127.9, 101.2, 66.6, 65.7, 31.6, 29.7, 29.7, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.3, 29.1 , 28.6, 27.2, 26.1 , 26.0, 25.6, 22.6, 14.1 ppm.
【０３６３】
中間体２４ｂ：  ２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチン酸
【化６９】
2018184402.tif 000070
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で中間体２４ａ（３．０６ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を攪拌し、水酸化カリウム（３２９ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。濁った溶液は透明になり、水（１０ｍＬ）とＴＨＦ（８ｍＬ）とを加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。生じた残渣をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．６ｇを得た。
ES-MS m/z = 652.4 (MH+).
【０３６４】
実施例２４の化合物：  ２−（ジメチルアミノ）エチル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート
【化７０】
2018184402.tif 000071
【０３６５】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で中間体２４ｂ（３１１ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）を攪拌し、ＨＢＴＵ（６５１ｍｇ，１．７１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２０ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５８２ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。生じた粗物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２０７ｍｇを得た。
【０３６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.42 (t, J= 8Hz, 2H), 4.27 (t, J= 8Hz, 2H), 2.79 (t, J= 8Hz, 2H), 2.71 (t, J= 8Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.07(dd, J= 8Hz, 8H), 1.78 (q, J=8Hz, 4H), 1.27-1.48 (m, 32H), 0.91 (t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 723.4 (MH+).
【０３６７】
実施例２５：  ３−（ジメチルアミノ）プロピル２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）イソニコチネート
【化７１】
2018184402.tif 000072
実施例２５は、実施例２４の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.37 (t, J= 8Hz, 2H), 4.28 (t, J= 8Hz, 4H), 2.79 (t, J= 8Hz, 4H), 2.45 (t, J= 8Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.07 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.97 (q, J= 5Hz, 2H), 1.78 (q, J=8Hz, 6H), 1.27-1.48 (m, 32H), 0.90(t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 737.5 (MH+).
【０３６９】
実施例２６の合成：
中間体２６ａ：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−ホルミル−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化７２】
2018184402.tif 000073
ＤＣＥ（９ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波バイアルに入れ、リノール酸（２．０３ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２６ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４４２ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．７４ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中で８０℃に２０分加熱し、次に４℃で２日間保存した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．４４ｇを得た。
【０３７０】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 190.2, 171.6, 151.7, 138., 130.3, 130.0, 128.1 , 127.9, 121.5, 1 19.9, 34.3, 31.5, 29.6, 29.4, 29.2, 29.1 , 29.1 , 27.2, 27.2, 25.6, 24.8, 22.6, 14.1 ppm.
【０３７１】
中間体２６ｂ：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化７３】
2018184402.tif 000074
中間体２６ａ（１．４４ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）とＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中で攪拌し、生じた溶液を氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。生じた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に揮発物を減圧下で除去した。粗物質をシリカ上で、ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用い、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いて精製して所望の生成物８５０ｍｇを得た。
【０３７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.97 (m, 2 H), 6.82-6.80 (m, 1 H), 5.45-5.30 (m, 8 H), 4.71 (s, 2 H), 2.82-2.75 (m, 4 H), 2.58-2.51 (m, 4 H), 2.12-2.01 (m, 8 H), 1.80-1.70 (m, 4 H), 1.45- 1.23 (m, 28 H), 0.93-0.86 (m, 6 H) ppm.
【０３７３】
実施例２６の化合物：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化７４】
2018184402.tif 000075
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体２６ｂ（３３０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）に、３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１１４ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４３ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．２７７ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次に、蟻酸で修飾したシリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて直接精製して、所望の生成物４２８ｍｇを蟻酸塩として得て、６９７ｍｇを遊離塩基として得た。
【０３７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J=1.26 Hz, 0.5 H, formate), 6.99 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 6.89 (t, J=2.13 Hz, 1 H), 5.26 - 5.48 (m, 8 H), 5.13 (s, 2 H), 2.93 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=6.80 Hz, 4 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.56 (t, J=7.53 Hz, 4 H), 2.45 (d, J=5.52 Hz, 6 H), 1.97 - 2.17 (m, 8 H), 1.75 (quin, J=7.47 Hz, 4 H), 1.23 - 1.50 (m, 28 H), 0.81 - 0.98 (m, 6 H) ppm. ES-MS m/z = 764.6 (MH+).
【０３７５】
実施例２７：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化７５】
2018184402.tif 000076
実施例２７は、実施例２６の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.27 - 5.48 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.00 - 2.12 (m, 8H), 1.82 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.74 (quin, J = 7.5 Hz, 4H), 1.23 - 1.46 (m, 28H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 778.5 (MH+).
【０３７７】
実施例２８の合成：
中間体２８ａ：  （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メタノール
【化７６】
2018184402.tif 000077
中間体２４ｂ（３．５ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で攪拌し、溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。氷を注意深く加え、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。生じた粗物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．３ｇを得た。
【０３７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27 (s, 2 H), 5.44-5.27 (m, 8 H), 4.63 (s, 2 H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 4 H), 2.82-2.75 (m, 4 H), 2.10-2.02 (m, 8 H), 1.80-1.72 (m, 4 H), 1.47-1.23 (m, 32 H), 0.93-0.86 (m, 6 H) ppm.
【０３７９】
実施例２８の化合物：  （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル３−（ジエチルアミノ）プロパノエート
【化７７】
2018184402.tif 000078
中間体２８ａ（３３４ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）を、３−ジエチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１４３ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）を有するＤＣＭ（２０ｍＬ）中で攪拌した。ＨＡＴＵ（３９７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗物質をシリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１７１ｍｇを得た。
【０３８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.25 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 5.04 (s, 2H), 4.24 (t, J= 8Hz, 4H), 2.78-2.87 (m, 6H), 2.55 (dd, J= 8Hz, 6H), 2.07 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.78 (q, J=8Hz, 4H), 1.27- 1.48 (m, 32H), 1.05( t, J=8Hz, 6H), 0.91 (t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 765.7 (MH+).
【０３８１】
実施例２９：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化７８】
2018184402.tif 000079
実施例２９は、中間体３３ａと実施例１８の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 3H), 5.28 - 5.45 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 5.1 1 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.51 - 2.59 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.05 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.59 - 1.73 (m, 6H), 1.22 - 1.43 (m, 26H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 792.4 (MH+).
【０３８３】
実施例３０〜３１  は、実施例２８の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３８４】
実施例３０：  （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート
【化７９】
2018184402.tif 000080
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.24 (s, 2 H), 5.46 - 5.33 (m, 8 H), 5.05 (s, 2 H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 4 H), 2.81 - 2.72 (m, 7 H), 2.66 - 2.61 (m, 2 H), 2.34 (s, 6 H), 2.02-2.1 1 (m, 8 H), 1.80 - 1.72 (m, 4 H), 1.49 - 1.40 (m, J = 6.0, 13.8 Hz, 5 H), 1.40 - 1.25 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 751.7 (MH+).
【０３８５】
実施例３１：  （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート
【化８０】
2018184402.tif 000081
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.42 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.44 - 5.30 (m, 8 H), 5.11 (s, 2 H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 3.30 (s, 2 H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.44 (s, 6 H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.17 - 2.10 (m, 4 H), 2.09 - 2.03 (m, 9 H), 1.68 - 1.57 (m, 10 H), 1.42 - 1.26 (m, 34 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6 H).
ES-MS m/z = 737.5 (MH+).
【０３８６】
実施例３２の合成：
中間体３２ａ：  （２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【化８１】
2018184402.tif 000082
中間体２８ａ（３３０ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（０．２９０ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を有するＤＣＭ（３０ｍＬ）中で攪拌し、生じた溶液を氷浴中で冷却した。ＭｓＣｌ（０．０８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を攪拌しながら室温に４時間加温した。反応物をＨＣｌ（３０ｍＬ，水中１Ｍ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とで処理し、有機層を採取した。この物質を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して、３６０ｍｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27-6.36 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 10H), 5.14 (s, 1 H), 4.39-4.50 (m, 1 H), 4.17-4.30 (m, 5H), 3.41 (q, J= 7.03Hz, 1 H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.74-2.84 (m, 5H), 2.07 (q, J=6.86Hz, 10H), 1.70-1.87 (m, 5H), 1.66 (s, 2H), 1.24-1.55 (m, 34H), 0.91 (t, J=6.78Hz, 6H) ppm.
【０３８８】
実施例３２の化合物：  １−（２，６−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化８２】
2018184402.tif 000083
中間体３２ａ（３６０ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（３ｍＬ，２  Ｍ，１１．９ｍｍｏｌ）を有するＤＭＦ（３ｍＬ）中で攪拌し、混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃に３０分間加熱した。ＴＬＣで測定した時、すべての出発物質が反応するまで、この加熱を繰り返した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１２３ｍｇを得た。
【０３８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.27 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.26 (t, J= 8Hz , 4H), 3.33 (s, 2H) 2.80 (t, J=8Hz, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.07 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.78 (q, J=5Hz, 4H), 1.27-1.48 (m, 32H), 0.92(t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 665.5 (MH+).
【０３９０】
実施例３３の合成：
中間体３３ａ：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化８３】
2018184402.tif 000084
リノール酸（３．４２ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中でＥＤＣ（２．３３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。いったん溶解されたら、ＤＩＥＡ（２．６０ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１４５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）とを加えた。１０分間攪拌後、ベンゼン−１，３，５−トリイルトリメタノール（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で３日間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．３６ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．１２．
【０３９１】
中間体３３ｂ：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化８４】
2018184402.tif 000085
中間体３３ａ（２１４ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  （３０ｍＬ）中で攪拌し、ＰＤＣ（２４４ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２１０ｍｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．４４．
【０３９２】
実施例３３の化合物：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化８５】
2018184402.tif 000086
中間体３３ｂ（２１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中で攪拌し、ジメチルアミン（０．５３ｍＬ，ＴＨＦ中２．０  Ｍ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（０．０１７ｍＬ，０．３０４ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、この物質を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチル、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１８６ｍｇを得た。
【０３９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.22 (m, 1 H), 5.44 - 5.27 (m, 8 H), 5.10 (s, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.81 - 2.74 (m, 4 H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 2.10 - 2.01 (m, 8 H), 1.70 - 1.58 (m, 4 H), 1.42 - 1.21 (m, 28 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 721.1 (MH+).
【０３９４】
実施例３４〜３６は、実施例３３の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０３９５】
実施例３４：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ジトリデカノエート
【化８６】
2018184402.tif 000087
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 2H); 7.18 (s, 1 H), 5.03 (s, 4H); 3.42 (br s, 2H); 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H); 2.22 (s, 6H); 1.61-1.53 (m, 4H); 1.27-1.15 (m, 36H); 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm. ES-MS m/z = 588.5 (MH+).
【０３９６】
実施例３５：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（３−オクチルウンデカノエート）
【化８７】
2018184402.tif 000088
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.10 (s, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.29 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 1.87 (m, 2 H), 1.31-1.25 (m, 58 H), 0.91-0.87 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 756.6 (MH+).
【０３９７】
実施例３６：  （９Ｚ，１２Ｚ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）メチル）ベンジルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化８８】
2018184402.tif 000089
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.22 (m, 1 H), 5.44 - 5.29 (m, 4 H), 5.10 (s, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.83 - 2.73 (m, 2 H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.29 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 2.10 - 2.00 (m, 4 H), 1.92 - 1.80 (m, 1 H), 1.71 - 1.57 (m, 2 H), 1.43 - 1.17 (m, 42 H), 0.94 - 0.83 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z = 736.6 (MH+).
【０３９８】
実施例３７の合成：
中間体３７ａ：  ５−ホルミルイソフタル酸
【化８９】
2018184402.tif 000090
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ホルミル−５−（メトキシカルボニル）安息香酸の溶液（１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（１２．０１ｍｌ，２４．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。部分的加水分解が観察された。反応物をさらに１６時間５０℃に加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで希釈し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで中性に調整した。有機層を採取し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をさらに精製することなく使用した。
【０３９９】
中間体３７ｂ：  ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）  ５−ホルミルイソフタレ−ト
【化９０】
2018184402.tif 000091
中間体３７ａ（７００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で攪拌し、オキサリルクロリド（３．１６ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を一滴のＤＭＦとともに加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。リノレイルアルコール（２．０２ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（２．５１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を氷浴中で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで希釈した。有機層を採取し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３５０ｍｇを得た。
【０４００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 5.25 - 5.53 (m, 8 H), 4.16 - 4.43 (m, 4 H), 3.47 - 3.67 (m, 1 H), 2.77 (t, J=5.68 Hz, 4 H), 2.05 (d, J=6.32 Hz, 7 H), 1.91 (br. s., 2 H), 1.65 - 1.85 (m, 4 H), 1.37 - 1.53 (m, 5 H), 1.09 - 1.37 (m, 28 H), 0.88 (t, J=6.19 Hz, 6 H) ppm.
【０４０１】
中間体３７ｃ：  ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）  ５−（ヒドロキシメチル）イソフタレ−ト
【化９１】
2018184402.tif 000092
ＴＨＦ（３０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体３７ｂの溶液（２５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１７．８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水（２ｘ５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２６０ｍｇを得た。
【０４０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (t, J=1.51 Hz, 1 H), 8.13 - 8.32 (m, 2 H), 5.22 - 5.46 (m, 8 H), 4.82 (d, J=5.77 Hz, 2 H), 4.34 (t, J=6.78 Hz, 4 H), 2.77 (t, J=6.53 Hz, 4 H), 1.93 - 2.13 (m, 9 H), 1.70 - 1.86 (m, 4 H), 1.20 - 1.49 (m, 32 H), 0.76 - 1.00 (m, 6 H) ppm.
【０４０３】
実施例３７の化合物：  ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）イソフタレ−ト
【化９２】
2018184402.tif 000093
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−ジメチルアミノプロピオン酸の溶液（２５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．３２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（０．０６ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、中間体３７ｃ（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間攪拌し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥した  揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物４１ｍｇを得た。
【０４０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 5.47 - 5.26 (m, 8 H), 5.22 (s, 2 H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 2.89 - 2.74 (m, 6 H), 2.74 - 2.65 (m, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.12 - 1.95 (m, 8 H), 1.87 - 1.71 (m, 4 H), 1.49 - 1.19 (m, 33 H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 792.4 (MH+).
【０４０５】
実施例３８の合成：
中間体３８ａ：  ４−（ビニルオキシ）ブチルメタンスルホネート
【化９３】
2018184402.tif 000094
ＤＣＭ（４３０ｍＬ）中の４−（ビニルオキシ）ブタン−１−オールの溶液（５０ｇ，４３０ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却した。この溶液に、ＴＥＡ（９０ｍＬ，６４６ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（３６．９  ｍｌ，４７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この添加の後半で、白色の沈殿が生じ、反応が完了すると、反応物は淡橙色になった。反応物を一晩攪拌し、氷を溶融させ、反応物を周囲温度にした。反応物を分液ロートに注ぎ、４００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）と４００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を３００ｍＬの酢酸エチルでさらに２回抽出した。酢酸エチル層を、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム次に水で洗浄し、次に酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物８４ｇ（１００％）を得た。
【０４０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (dd, J = 6.8, 14.3 Hz, 1 H), 4.29 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.19 (dd, J = 2.0, 14.3 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H), 1.86 - 1.73 (m, 2 H) ppm.
【０４０７】
中間体３８ｂ：  ３，５−ビス（４−（ビニルオキシ）ブトキシ）ベンズアルデヒド
【化９４】
2018184402.tif 000095
中間体３８ａ（８４ｇ，４３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）中で攪拌し、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２７．３ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を加え、次に炭酸カリウム（１０９ｍｇ，７９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩８０℃に加熱した。室温まで冷却後、反応物を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で再度抽出した。有機層を一緒にし、水（４ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物５６ｇを得た。
ES-MS m/z = 335.1 (MH+).
【０４０８】
中間体３８ｃ：  １−（３，５−ビス（４−（ビニルオキシ）ブトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化９５】
2018184402.tif 000096
中間体３８ｂ（３７ｇ，１１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のジメチルアミン（１１６ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ，３３２ｍｍｏｌ）と酢酸（６．３３ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）とともに攪拌した。この混合物に、トリアセトキ水素化ホウ素ナトリウム（５８．６ｇ，２７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物に飽和重炭酸ナトリウム（８００ｍＬ）と酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加えた。有機相を採取し、水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３４ｇを得た。
ES-MS m/z = 364.9 (MH+).
【０４０９】
中間体３８ｄ：  ４，４’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１−オール）
【化９６】
2018184402.tif 000097
酢酸エチル（２００ｍＬ）中の中間体３８ｃの溶液（４２ｇ，１１６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（８７ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ，３４８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより測定して、反応が完了したら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、固体炭酸カリウムの添加により、ｐＨを１０に調整した。酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、有機層を採取した。水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下でで除去して、３５ｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０４１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50 (d, J = 2.2, Hz, 2 H), 6.37 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 3.79 - 3.68 (m, 6 H), 3.36 (s, 2 H), 2.26 (s, 6 H), 1.93 - 1.82 (m, 4 H), 1.82 - 1.67 (m, 4 H) ppm.
【０４１１】
実施例３８の化合物：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化９７】
2018184402.tif 000098
ＤＣＭ（１６１ｍＬ）中の中間体３６の溶液  （１０ｇ，３２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（３９２ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ  （１６．８ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）、およびリノール酸（１８．９ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＥＤＣ（１４．８ｇ，７７ｍｍｏｌ）を加え、この物質を室温で一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（３ｘ６００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質１８．６ｇを得た。
【０４１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50 (br s, 2 H), 6.36 (br s, 1 H), 5.28-5.45 (m, 8 H), 4.14 (t, J = 6.05 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 5.70 Hz, 4 H), 3.39 (br s, 2 H), 2.78 (t, J = 6.55 Hz, 4 H), 2.16-2.41 (m, 10 H), 1.98-2.12 (m, 8 H), 1.77-1.90 (m, 8 H), 1.52-1.71 (m, 4 H), 1.20-1.43 (m, 28 H), 0.90 (t, J = 6.85 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 836.7 (MH+).
【０４１３】
実施例３９の合成：
中間体３９ａ：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化９８】
2018184402.tif 000099
中間体３９ａは、リノール酸と１，３−プロパンジオールを出発物質として使用して、中間体１８ｂの調製と同様の方法で調製することができる。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中４０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．７４．
【０４１４】
実施例３９の化合物：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化９９】
2018184402.tif 000100
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体３９ａの溶液（２．４２ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（３．２５ｍＬ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，６．５ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１８ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３２ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、次にＤＣＭを加えた。有機層を採取し、次に追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生じた水層をＤＣＭで逆抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチル、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の物質  １．４ｇを得た。
【０４１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.21 - 1.43 (m, 28 H) 1.55 - 1.71 (m, 4 H) 1.98 - 2.14 (m, 12 H) 2.25 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.65 Hz, 4 H) 2.77 (t, J=8.00 Hz, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 4.02 (t, J=6.15 Hz, 4 H) 4.25 (t, J=6.40 Hz, 4 H) 5.24 - 5.52 (m, 8 H) 6.35 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=2.26 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 809.2 (MH+).
【０４１６】
実施例４０〜６４は、実施例３８、実施例３９、および実施例５２の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４１７】
実施例４０：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１００】
2018184402.tif 000101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.22 - 1.42 (m, 28 H) 1.56 - 1.71 (m, 4 H) 1.98 - 2.10 (m, 8 H) 2.23 (s, 6 H) 2.34 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 2.76 (t, J=6.53 Hz, 4 H) 3.34 (s, 2 H) 4.08 - 4.20 (m, 4 H) 4.35 - 4.46 (m, 4 H) 5.26 - 5.44 (m, 8 H) 6.38 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.26 Hz, 2 H) ppm. ES-MS m/z = 781.3 (MH+).
【０４１８】
実施例４１：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジヘキサノエート
【化１０１】
2018184402.tif 000102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.29 - 1.52 (m, 24 H) 1.63 (quin, J=7.45 Hz, 8 H) 1.71 - 1.82 (m, 4 H) 2.26 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 3.37 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=2.27 Hz, 3 H) ppm.
ES-MS m/z = 620.2 (MH+).
【０４１９】
実施例４２：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジオクタノエート
【化１０２】
2018184402.tif 000103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.19 - 1.50 (m, 32 H) 1.55 - 1.68 (m, 8 H) 1.71 - 1.85 (m, 4 H) 2.21 - 2.39 (m, 10 H) 3.40 (br. s., 2 H) 3.94 (t, J=6.44 Hz, 4 H) 4.07 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 6.36 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.02 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 676.6 (MH+).
【０４２０】
実施例４３：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジオクタノエート
【化１０３】
2018184402.tif 000104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.21 - 1.50 (m, 40 H) 1.62 (quin, J=6.95 Hz, 8 H) 1.70 - 1.82 (m, 4 H) 2.25 (s, 6 H) 2.29 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.82 Hz, 4 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.1 (MH+).
【０４２１】
実施例４４：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（デカン−１０，１−ジイル）ジヘキサノエート
【化１０４】
2018184402.tif 000105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.23 - 1.51 (m, 32 H) 1.57 - 1.69 (m, 8 H) 1.70 - 1.82 (m, 4 H) 2.24 - 2.39 (m, 10 H) 3.43 (br. s., 2 H) 3.94 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 6.37 (t, J=2.15 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=1.52 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 676.6 (MH+).
【０４２２】
実施例４５：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１０５】
2018184402.tif 000106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.23 - 1.52 (m, 36 H) 1.65 (dt, J=14.59, 7.48 Hz, 8 H) 1.73 - 1.83 (m, 4 H) 1.99 - 2.1 1 (m, 8 H) 2.24 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 2.78 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 3.39 (br. s, 2 H) 3.94 (t, J=6.44 Hz, 4 H) 4.08 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 5.25 5.49 (m, 8 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 892.8 (MH+).
【０４２３】
実施例４６：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１０６】
2018184402.tif 000107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.23 - 1.51 (m, 44 H) 1.55 - 1.69 (m, 8 H) 1.71 - 1.82 (m, 4 H) 1.99 - 2.11 (m, 8 H) 2.24 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 2.78 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 4.07 (t, J=6.69 Hz, 4 H) 5.28 - 5.45 (m, 8 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.27 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 948.8 (MH+).
【０４２４】
実施例４７：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）
【化１０７】
2018184402.tif 000108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 - 6.43 (m, 2 H), 6.37 - 6.32 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 3.35 (s, 2 H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 1.84 - 1.72 (m, 4 H), 1.72 - 1.55 (m, 8 H), 1.55 - 1.36 (m, 8 H), 1.36 - 1.16 (m, 24 H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 676.4 (MH+).
【０４２５】
実施例４８：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート
【化１０８】
2018184402.tif 000109
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.65 - 6.58 (m, 2 H), 6.44 - 6.39 (m, 1 H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.96 (t J = 6.3 Hz, 4 H), 3.72 (s, 2 H), 2.52 (s, 6 H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 1.84 - 1.73 (m, 4 H), 1.72 - 1.56 (m, 8 H), 1.55 - 1.36 (m, 8 H), 1.36 - 1.18 (m, 16 H), 0.91 - 0.84 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 620.4 (MH+).
【０４２６】
実施例４９：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１０９】
2018184402.tif 000110
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (d, J=2.01 Hz, 2H) 6.35 (t, J=1.00 Hz 1 H), 5.31-5.44 (m, 8 H), 4.1 1-4.19 (m, 5 H), 3.97 (t, J=1.00 Hz, 4 H), 3.65-3.76 (m, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 2.79(t, J=1.00 Hz, 4 H), 2.32 (t, J=7.53 Hz, 4 H), 2.07 (q, J=6.78 Hz, 8 H), 1.80-1.89 (m, 8 H), 1.64 (d, J=16.81 Hz, 6 H), 1.24-43 (m, 31 H), 0.91 (t, J=1.00 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 864.6 (MH+).
【０４２７】
実施例５０：  （８Ｚ，８’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ビス（ドデカ−８−エノエート）
【化１１０】
2018184402.tif 000111
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.35 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.43 - 5.25 (m, 4 H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.94 (t, J 6.4 Hz, 4 H), 3.38 (s, 2 H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.27 (s, 6 H), 2.07 - 1.90 (m, 8 H), 1.85 - 1.70 (m, 4 H), 1.71 - 1.55 (m, 8 H), 1.55 - 1.29 (m, 24 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 728.5 (MH+).
【０４２８】
実施例５１：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１１１】
2018184402.tif 000112
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.17 (t, J= 8Hz, 4H), 4.01 (t, J= 8Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.79 (t, J= 8Hz, 4H), 2.32 (t, J= 8Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.87 (q, J= 5Hz, 8H), 1.64 (m, 4H), 1.27-1.48 (m, 28H), 0.90(t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 850.6 (MH+).
【０４２９】
実施例５２の合成：
中間体５２ａ：  ８−ヒドロキシオクチルデカノエート
【化１１２】
2018184402.tif 000113
丸底フラスコ中で、オクタン−１，８−ジオール（２１．９０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、エチルデカノエート（１０ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）、およびトシル酸三水和物（０．４ｇ，２．１０３ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコを減圧下で（１００mbar）ロータリーエバポレーターにのせ、１００℃の油浴中でゆっくり回転させて、透明な溶融物を形成した。６時間後、圧力を１０mbarに低下させ、反応を１５分間維持した。次に反応物を１５０ｍＬのヘプタンで希釈し、オクタン−ジオールが固化し始めるまで攪拌した。反応物を氷浴中に入れ、１０分間攪拌し、次に濾過した。残渣を追加のヘプタン１５０ｍＬで洗浄し、一緒にした濾液を分液ロートに移した。ヘプタン層を３×１５０ｍＬの水で洗浄し、次に一緒にした水洗浄液をヘプタン１００ｍＬで逆抽出した。一緒にしたヘプタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（ビス−アシル化生成物が混入している）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３０】
あるいは、中間体５２ａは以下のように合成することができる。丸底フラスコ中で、オクタン−１，８−ジオール（５８．５ｇ，４００ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解した。生じた溶液に、塩化デカノイル（４１．５ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、固体残渣を生成した。ヘプタン（３００ｍＬ）を加え、生じた懸濁物を激しく３０分間攪拌した。反応物を濾過し、残渣を５００ｍＬの追加のヘプタンで洗浄した。濾液を１Ｎ塩酸液（３×２００ｍＬ）で洗浄し、一緒にした水層をヘプタン１５０ｍＬで逆抽出した。一緒にしたヘプタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（ビス−アシル化生成物が混入している）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 301.6 (MH+).
【０４３１】
中間体５２ｂ：  ８−（（メチルスルホニル）オキシ）オクチルデカノエート
【化１１３】
2018184402.tif 000114
丸底フラスコ中で、中間体５２ａ（６２．７ｇ，２１０ｍｍｏｌの中間体５２ａ）とトリエチルアミン（３２．２  ｍｌ，２３１ｍｍｏｌ）とを、ジクロロメタン（無水，４００  ｍｌ）中に取った。この溶液を氷水浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（１６．３８  ｍｌ，２１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた．反応物を氷水浴中で２時間攪拌し、次に冷却浴を除去し、反応物を周囲温度まで加温した。反応物を分液ロートに移し、１Ｎ塩酸液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。一緒にした水性洗浄液をジクロロメタン１００ｍＬで逆抽出し、一緒にしたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物（６８％質量純度）を得て，これをさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 378.7 (MH+).
【０４３２】
中間体５２ｃ：  （（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）
【化１１４】
2018184402.tif 000115
丸底フラスコ中で、中間体５２ｂ（７８．０ｇ，２０６ｍｍｏｌ  中間体５２ｂ）、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２．５ｇ，９１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８８ｇ，２７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）中に取った。反応物を油浴中で周囲温度から８０℃に加熱した。８０℃で１６時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、分液ロートに移し、酢酸エチル５００ｍＬ、ヘプタン５００ｍＬ、および水１５００ｍＬで希釈した。反応物のすべてをセライトパッドで濾過し、これを酢酸エチル５００ｍＬとヘプタン５００ｍＬで洗浄した。濾液を層に分離し、水層を、濾過後に、セライト洗浄液で抽出し、次にヘプタン１０００ｍＬで抽出した。一緒にした有機物を水５００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、暗褐色の濾液を減圧下で濃縮した。この物質をシリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 703.4 (MH+).
【０４３３】
実施例５２の化合物：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）
【化１１５】
2018184402.tif 000116
丸底フラスコ中で、中間体５２ｃ（４７．５ｇ，６７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に取り、次にジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，２０３ｍｌ，４０６ｍｍｏｌ）と酢酸（３．８７ｍｌ，６７．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５．８ｇ，１６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬと水３００ｍＬとでクエンチし、生じた層を分離した。有機層を２×２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。一緒にした水層を２×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で、アセトンとヘプタンを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０４３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=8.00 Hz, 6 H) 1.18 - 1.50 (m, 40 H) 1.56 - 1.70 (m, 8 H) 1.70 - 1.81 (m, 4 H) 2.24 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 3.34 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.53 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.78 Hz, 4 H) 6.35 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.26 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.5 (MH+).
【０４３５】
実施例５３：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ジドデカノエート
【化１１６】
2018184402.tif 000117
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.83 - 0.97 (m, 6 H) 1.19 - 1.51 (m, 48 H) 1.56 - 1.68 (m, 8 H) 1.71 - 1.83 (m, 4 H) 2.24 (s, 6 H) 2.30 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 3.34 (s, 2 H) 3.93 (t, J=6.53 Hz, 4 H) 4.06 (t, J=6.78 Hz, 4 H) 6.35 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.01 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 788.6 (MH+).
【０４３６】
実施例５４：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１１７】
2018184402.tif 000118
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (br s, 2 H), 6.44 (br s, 1 H), 5.27-5.44 (m, 8 H), 4.26 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 4.13 (t, J = 4.65 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 4.65 Hz, 4 H), 3.77 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.77 (t, J = 6.65 Hz, 4 H), 2.21-2.52 (m, 10 H), 1.96-2.12 (m, 8 H), 1.55-1.70 (m, 4 H), 1.19-1.45 (m, 28 H), 0.89 (t, J = 6.90 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 868.9 (MH+).
【０４３７】
実施例５５：  （９Ｚ．９’Ｚ．１２Ｚ．１２’Ｚ）−（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−２−メチル−１．３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１１８】
2018184402.tif 000119
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 2 H), 5.32-5.44 (m, 8H), 4.16 (t, J= 8Hz, 4H), 4.00 (t, J= 8Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.79 (t, J= 8Hz, 4H), 2.54 (dd, J= 8Hz, 4H), 2.32 (t, J = 8Hz, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (dd, J= 8Hz, 8H), 1.87 (q, J= 5Hz, 8H), 1.64 (m, 4H), 1.27-1.48 (m, 28H), 1.06 (t, J=8Hz, 6H), , 0.91 (t, J=8Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 878.6 (MH+).
【０４３８】
実施例５６：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）
【化１１９】
2018184402.tif 000120
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 6.35 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 4.25 (t, J=6.32 Hz, 4 H) 4.03 (t, J=6.19 Hz, 4 H) 3.35 (s, 2 H) 2.20 - 2.30 (m, 10 H) 2.10 (quin, J=6.25 Hz, 4 H) 1.84 (br. s., 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 56 H) 0.81 - 0.97 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 844.7 (MH+).
【０４３９】
実施例５７：  ジデシル８，８’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジオクタノエート
【化１２０】
2018184402.tif 000121
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 - 6.45 (m, 2 H), 6.38 - 6.33 (m, 1 H), 4.06 (t , J = 6.8 Hz, 4 H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.40 (s, 2 H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.28 (s, 6 H), 1.82 - 1.71 (m, 4 H), 1.70 - 1.56 (m, 8 H), 1.54 - 1.20 (m, 40 H), 0.93 - 0.84 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.4 (MH+).
【０４４０】
実施例５８：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（（５−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１２１】
2018184402.tif 000122
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 6.37 (t, J = 2.25 Hz, 1 H), 5.25-5.46 (m, 8 H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.11 (t, J = 4.75 Hz, 4 H), 3.85 (t, J = 4.75 Hz, 4 H), 3.77 ((t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.50 (q, J = 7.1 Hz, 4 H), 2.34 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 1.98-2.13 (m, 8 H), 1.55-1.70 (m, 4 H), 1.22-1.42 (m, 28 H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 896.8 (MH+).
【０４４１】
実施例５９：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ヘキサン−６，１−ジイル）ジドデカノエート
【化１２２】
2018184402.tif 000123
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J=2.26 Hz, 2 H) 6.36 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=6.65 Hz, 4 H) 3.94 (t, J=6.40 Hz, 4 H) 3.43 (s, 2 H) 2.23-2.35 (m, 10 H) 2.03 (s, 1 H) 1.78 (ddt, J=14.05, 13.30, 7.53, 7.53 Hz, 4 H) 1.57-1.70(m, 8 H) 1.38-1.53 (m, 8 H) 1.22-1.34 (m, 33 H) 0.88 (t, J=6.02 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.6 (MH+).
【０４４２】
実施例６０：  （Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジオレエート
【化１２３】
2018184402.tif 000124
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (br. s., 2 H), 6.36 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.44 - 5.28 (m, 4 H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.36 (br. s., 2 H), 2.38 - 2.18 (m, 10 H), 2.10 - 1.95 (m, 8 H), 1.92 - 1.76 (m, 8 H), 1.71 - 1.56 (m, J = 7.3, 7.3 Hz, 4 H), 1.30 (d, J = 15.6 Hz, 40 H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 840.7 (MH+).
【０４４３】
実施例６１：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ジテトラデカノエート
【化１２４】
2018184402.tif 000125
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (br s, 2 H) 6.37 (br s, 1 H) 4.14 (t, J=6.30 Hz, 4 H) 3.98 (t, J=5.65 Hz, 4 H) 3.48 (br s, 2 H) 2.22-2.51 (m, 10 H) 1.73- 1.93 (m, 8 H) 1.62 (m, 4 H) 1.19- 1.49 (m, 40 H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 732.7 (MH+).
【０４４４】
実施例６２：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ，１５Ｚ，１５’Ｚ）−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート）
【化１２５】
2018184402.tif 000126
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (d, J= 1.8 Hz, 2 H), 6.36 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.55-5.18 (m, 12 H), 4.15 (t, J= 5.5 Hz, 4 H), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 4 H), 3.41 (br. s., 2 H), 2.82 (t, J= 6.0 Hz, 8 H), 2.39 -2.22 (m, 10 H), 2.17 - 2.00 (m, 8 H), 1.92- 1.74 (m, 9 H), 1.71 - 1.55 (m, 4 H), 1.45- 1.22 (m, 16 H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 833.0 (MH+).
【０４４５】
実施例６３：  （９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（オレオイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化１２６】
2018184402.tif 000127
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (s, 2 H), 6.37 (t, J =2.0 Hz, 1 H), 5.49 - 5.23 (m, 6 H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 3.42 (br. s., 2 H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.39 - 2.21 (m, 10 H), 2.18 - 1.95 (m, 8 H), 1.94 - 1.73 (m, 8 H), 1.73 - 1.55 (m, 4 H), 1.44 - 1.19 34 H), 0.95 - 0.86 (m, J = 4.0, 6.8, 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 838.7 (MH+).
【０４４６】
実施例６４：  （９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２，１５−トリエノエート
【化１２７】
2018184402.tif 000128
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.35 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.48 - 5.27 (m, 10 H), 4.15 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.36 (s, 2 H), 2.90 - 2.73 (m, 6 H), 2.32 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 2.26 (s, 6 H), 2.16 - 2.00 (m, 8 H), 1.93 - 1.75 (m, 8 H), 1.64 (t, J = 7.3 Hz, 4 H), 1.44 - 1.22 (m, 22 H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3 H) ppm.
ES-MS m/z = 835.0 (MH+).
【０４４７】
実施例６５の合成：
中間体６５ａ：  ５−（ヒドロキシメチル）イソフタル酸
【化１２８】
2018184402.tif 000129
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチル５−（ヒドロキシメチル）イソフタレ−トの溶液（５０９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（５．０４ｍＬ，水中１．０  Ｍ，５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３日間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をさらに精製することなく使用した。
【０４４８】
中間体６５ｂ：  ５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ1，Ｎ3−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）イソフタルアミド
【化１２９】
2018184402.tif 000130
中間体６５ａ（１６８ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌し、ＥＤＣ（３９９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（３１９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（０．４８１ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を室温で５分間攪拌し、リノレイルアミン塩酸塩（４１９ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで希釈した。有機層を採取し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質１５０ｍｇを得た。
ES-MS m/z = 691.4 (MH+).
【０４４９】
実施例６５の化合物：  ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルカルバモイル）ベンジル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート
【化１３０】
2018184402.tif 000131
実施例６５は、中間体６５ｂから、実施例３７の調製に使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０４５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.25 - 5.48 (m, 8H), 5.19 (s, 2H), 3.33 - 3.53 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.49 - 2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.05 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.55 - 1.71 (m, 4H), 1.18 - 1.47 (m, 32H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 790.4 (MH+).
【０４５１】
実施例６６：  ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルカルバモイル）ベンジル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート
【化１３１】
2018184402.tif 000132
実施例６６は、実施例６５の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.20 - 5.48 (m, 8H), 5.15 (s, 2H), 3.31 - 3.55 (m, 4H), 2.66 - 2.85 (m, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.54 - 1.67 (m, 4H), 1.17 - 1.45 (m, 32H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 804.5 (MH+).
【０４５３】
実施例６７の合成：
中間体６７ａ：  ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【化１３２】
2018184402.tif 000133
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル−３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）アセテートの溶液（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）に、メシル酸リノレイル（４．１６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を１００℃に４時間加熱し、次に、反応物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。生じた粗物質を、シリカ上でｎ−ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の３．３ｇを得た。ES-MS m/z = 680 (MH+).
【０４５４】
中間体６７ｂ：  ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）エタノール
【化１３３】
2018184402.tif 000134
中間体６７ａ（３．３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で攪拌し、氷浴中で冷却した。攪拌している反応物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（３７０ｍｇ，９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、反応物を室温で３時間攪拌した。次にこの物質を再度氷浴中で冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）とを加えた。１０分後、生じたスラリーをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２．８ｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０４５５】
実施例６７の化合物：  ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェネチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート
【化１３４】
2018184402.tif 000135
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体６７ｂ（７５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に、３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ  （８８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、次にＴＥＡ（０．０１６ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に水（２ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた粗物質を、シリカ上でＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の物質７２ｍｇを得た。
【０４５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.32 - 6.37 (m, 3H), 5.28 - 5.44 (m, 8H), 4.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.92 (m, 8H), 2.75 - 2.81 (m, 6H), 2.06 (ddd, J = 6.7, 6.7, 6.7 Hz, 8H), 1.71 - 1.80 (m, 4H), 1.41 - 1.49 (m, 4H), 1.24 - 1.41 (m, 32H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 750.5 (MH+).
【０４５７】
実施例６８：  ３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート
【化１３５】
2018184402.tif 000136
中間体１３ａ（８２．５ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を無水ＣＤＣｌ3（２ｍＬ）に溶解し、４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２８．７ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、次にピリジン（０．０１１ｍＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。これを５０℃で３０分間攪拌した。次に、加熱を止め、反応物を室温で一晩攪拌させた。ＳＭの完全な消費を示すＴＬＣにより、反応をチェックした。中間体を濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に再溶解し、３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（６６．８ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）、次にＤＭＡＰ（３．１６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で７２時間攪拌した。反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、追加のＤＣＭ（３×５ｍＬ）中に抽出した。有機層を濃縮した。粗物質を、シリカ上でＤＣＭ中の０〜６％  ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製して、所望の生成物４７ｍｇを得た。
【０４５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.32 - 5.48 (m, 8H), 5.09 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.80 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.99 - 2.16 (m, 8H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 4H), 1.41 - 1.50 (m, 5H), 1.27 - 1.41 (m, 29H), 0.83 - 0.97 (m, J = 6.8, 6.8 Hz, 5H) ppm.
ES-MS m/z = 766.5 (MH+).
【０４５９】
実施例６９：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１３６】
2018184402.tif 000137
実施例６９は、中間体３３ａと実施例６８について記載された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 5.25 - 5.45 (m, 8 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 4 H), 4.22 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 4 H), 2.43 - 2.55 (m, 6 H), 2.37 (t, J=7.5 Hz, 4 H), 2.01 - 2.09 (m, 8 H), 1.83 (quin, J=6.5 Hz, 2 H), 1.57 - 1.71 (m, 5 H), 1.21 - 1.42 (m, 28 H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 850.6 (MH+).
【０４６１】
実施例７０と７１  は、実施例６９の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４６２】
実施例７０：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１３７】
2018184402.tif 000138
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 5.29 - 5.43 (m, 8 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 4 H), 4.25 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=6.5 Hz, 4 H), 2.60 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.37 (t, J=7.7 Hz, 4 H), 2.29 (s, 6 H), 2.05 (q, J=6.8 Hz, 8 H), 1.52 - 1.75 (m, 4 H), 1.24 - 1.40 (m, 29 H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 5 H) ppm.
ES-MS m/z = 808.5 (MH+).
【０４６３】
実施例７１：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（５−（（（（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１３８】
2018184402.tif 000139
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 5.29 - 5.45 (m, 8 H), 5.17 (s, 2 H), 5.12 (s, 4 H), 4.24 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.79 (t, J=6.5 Hz, 4 H), 2.34 - 2.41 (m, 6 H), 2.24 (s, 6 H), 2.06 (q, J=6.7 Hz, 8 H), 1.87 (quin, J=6.5 Hz, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 4 H), 1.25 - 1.42 (m, 29 H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 822.6 (MH+).
【０４６４】
実施例７２：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−５−（（（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレンビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１３９】
2018184402.tif 000140
実施例７２は、中間体２６ｂと実施例６８の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.89 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 5.30 - 5.46 (m, 8 H), 5.14 (s, 2 H), 4.26 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.79 (t, J=6.4 Hz, 4 H), 2.61 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.54 (t, J=7.5 Hz, 4 H), 2.29 (s, 6 H), 2.01 - 2.1 1 (m, 8 H), 1.74 (dt, J=14.7, 7.5 Hz, 4 H), 1.24 - 1.46 (m, 31 H), 0.90 (t, =7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 780.4 (MH+).
【０４６６】
実施例７３の合成
中間体７３ａ：  ４−ブロモ−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル
【化１４０】
2018184402.tif 000141
アセトン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸の溶液（２８ｇ，１２０．７ｍｍｏｌ）に、硫酸ジメチル（５３ｇ，４２２．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５８ｇ，４２２．４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を還流して４時間維持し、次に周囲温度まで冷却した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．８２
【０４６７】
中間体７３ｂ：  ３，５−ジメトキシ−４−（プロパ−１−エン−２−イル）安息香酸メチル
【化１４１】
2018184402.tif 000142
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体７３ａの溶液（６．０ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）に、イソプロペニルトリブチルスタナン（７．９８ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６．６６ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［（ｔｅｒｔ−ブチル）3Ｐ］4（２２５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃浴中で３時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．４５
【０４６８】
中間体７３ｃ：  ４−イソプロピル−３，５−ジメトキシ安息香酸メチル
【化１４２】
2018184402.tif 000143
メタノール（２００ｍＬ）中の中間体７３ｂの溶液（４．０ｇ，１６．９４ｍｍｏｌ）に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）と蟻酸アンモニウム（２１．３５ｇ，３３９．０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を９０℃の加熱浴中で４８時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．５０
【０４６９】
中間体７３ｄ：  ３，５−ジヒドロキシ−４−イソプロピル安息香酸メチル
【化１４３】
2018184402.tif 000144
氷水浴で冷却したジクロロメタン（２００ｍＬ）中の中間体７３ｃの溶液（２．０ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）に、３臭化ホウ素（４２ｍＬ，ＤＣＭ中１Ｍ，４２ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（１５．５３ｇ，４２．０１ｍｍｏｌ）とを加えた。３時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注いだ。反応物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．０５
【０４７０】
中間体７３ｅ：  ４−イソプロピル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）安息香酸メチル
【化１４４】
2018184402.tif 000145
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体７３ｄの溶液（１．４ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）に、メシル酸リノレイル（５．０５ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．６８ｇ，２６．６６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を１００℃の油浴中で２時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．８２
【０４７１】
中間体７３ｆ：  （４−イソプロピル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１０−イルオキシ）フェニル）メタノール
【化１４５】
2018184402.tif 000146
氷水浴中で冷却したＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体７３ｅの溶液（３．８ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（４１０ｍｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、次に水でクエンチした。反応物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の生成物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．２１
【０４７２】
実施例７３の化合物：  ３−（ジメチルアミノ）プロピル４−イソプロピル−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル  カーボネート
【化１４６】
2018184402.tif 000147
実施例７３は、中間体７３ｆから、実施例６８の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 2 H), 5.50 - 5.25 (m, 8 H), 5.07 (s, 2 H), 4.21 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 3.63 (quin, J = 7.1 Hz, 1 H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 2.06 (q, J = 6.8 Hz, 8 H), 1.92 - 1.71 (m, 6 H), 1.56 - 1.41 (m, 4 H), 1.41 - 1.20 (m, 34 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H) ppm.
ES-MS m/z = 808.8 (MH+).
【０４７４】
実施例７４の合成：
中間体７４ａ：  ４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル
【化１４７】
2018184402.tif 000148
メタノール中の４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸の溶液（７．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）に、クロロトリメチルシラン（８．１１ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間加熱還流し、次に、周囲温度まで冷却した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中３０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．３３
【０４７５】
中間体７４ｂ：  ４−ブロモ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）安息香酸メチル
【化１４８】
2018184402.tif 000149
中間体７４ｂは、中間体７４ａから、中間体７３ｅの合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．７０
【０４７６】
中間体７４ｃ：  （４−ブロモ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタノール
【化１４９】
2018184402.tif 000150
ドライアイス／アセトン浴中で冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体７４ｂの溶液（５００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５％，０．９６ｍＬ）を加えた。反応物を１５分間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応物をセライト上で濾過し、濾液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の生成物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．４９
【０４７７】
実施例７４の化合物：  ４−ブロモ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）  カーボネート
【化１５０】
2018184402.tif 000151
実施例７４は、中間体７４ｃから、実施例６８の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 2 H), 5.44 - 5.30 (m, 8 H), 5.08 (s, 2 H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H), 2.06 (q, J = 6.7 Hz, 8 H), 1.90 - 1.77 (m, 6 H), 1.55 - 1.46 (m, 4 H), 1.42 - 1.22 (m, 28 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 844.4 (MH+), 臭素同位体パターンが観察された。
【０４７９】
実施例７５の合成：
中間体７５ａ：  ４−クロロ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸
【化１５１】
2018184402.tif 000152
メタノール（２５ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸の溶液（４ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）に、メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（３．６４ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。反応物を冷水に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．１５
【０４８０】
実施例７５の化合物：  ４−クロロ−３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カーボネート
【化１５２】
2018184402.tif 000153
実施例７５は、中間体７５ａから、実施例７４の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.51 - 5.29 (m, 8 H), 5.26 (s, 2 H), 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 2.07 (q, J = 6.7 Hz, 8 H), 1.91 - 1.75 (m, 6 H), 1.55 - 1.44 (m, 4 H), 1.44 - 1.24 (m, 30 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 800.6 (MH+), 塩素同位体パターンが観察された。
【０４８２】
実施例７６の合成：
中間体７６ａ：  ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１５３】
2018184402.tif 000154
中間体１３ａ（１２０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（３４．６ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６４，２ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。次にＤＩＡＤ（０．０４４ｍＬ，０．２２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳについて反応の完了をチェックした。反応物を濃縮し、次に水と塩水とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、再濃縮した。所望の生成物はトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として得られて、１４４．０ｍｇの物質を与えた。
【０４８３】
中間体７６ｂ：（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタンアミン
【化１５４】
2018184402.tif 000155
中間体７６ａ（１４４ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，混合物）をＥｔＯＨ（３．７ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン（０．０３０ｍＬ，０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了を追跡した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁した。反応物を濾過した。次に濾液を、ＤＣＭであらかじめ平衡化したBondElute SCXカラムにのせた。カラムを３ＣＶのＤＣＭで洗浄し、次に生成物をＤＣＭ＋メタノール中５％の７Ｎアンモニアで溶出して、所望の生成物５７ｍｇを得た。
ES-MS m/z = 636.5 (MH+).
【０４８４】
実施例７６の化合物：  Ｎ−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンジル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化１５５】
2018184402.tif 000156
中間体７６ｂ（３６．１ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（２３．７７ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４３．２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。次にトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌し、ＬＣＭＳについてチェックした。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、追加のＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。反応物を、シリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜５％のメタノールで精製して、所望の生成物２０ｍｇを得た。
【０４８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (br. s., 1 H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.40 - 6.33 (m, 1 H), 5.54 - 5.30 (m, 8 H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 4 H), 3.01 (s, 2 H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 2.30 (s, 6 H), 2.13 - 1.98 (m, 8 H), 1.70 - 1.82 (m, J = 6.6 Hz, 4 H), 1.53 - 1.23 (m, 41 H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 721.5 (MH+).
【０４８６】
実施例７７の合成：
中間体７７ａ：  ジエチル５−（（ジメチルアミノ）メチル）イソフタレ−ト
【化１５６】
2018184402.tif 000157
丸底フラスコ中で、ジエチル５−（ヒドロキシメチル）イソフタレ−ト（１５．５３ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０．３９ｍＬ，５９．５ｍｍｏｌ）とをクロロホルム（４０ｍＬ）に取った。生じた懸濁物を１時間攪拌した。生じた懸濁物に、無水トルエンスルホン酸（１０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で攪拌した。２０時間後、反応溶液をジメチルアミン（６０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）に約３０分かけて滴下して加えて、発熱反応を還流温度以下に制御した。反応物を周囲温度で３時間攪拌した。反応物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）、次にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中０％〜１００％酢酸エチル、酢酸エチル中０％〜１０％メタノール）により精製して、所望の生成物７．３ｇを得た。
【０４８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 2.29 (s, 6H); 3.55 (s, 2H); 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 4H); 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 2H); 8.61 (t, J = 1.5 Hz, 1 H) ppm.
【０４８８】
中間体７７ｂ：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ジメタノール
【化１５７】
2018184402.tif 000158
丸底フラスコ中で、ＬＡＨ（２．４８０ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に取り、反応物を周囲温度の水浴に入れた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間体７７ａ（７．３ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を、１０分間かけてＬＡＨ懸濁物に滴下して加えて、発熱反応を還流温度以下に維持した。生じた緑色の懸濁物を周囲温度で一晩攪拌すると、この時、色が暗灰色に変化した。反応物を追加のＴＨＦで１５０ｍＬに希釈し、水（２．５ｍＬ）を滴下して加えてクエンチし、温度を還流温度以下に維持した。周囲温度で１５分間攪拌した。反応物をさらに２．５Ｍの水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）を５分間かけて滴下して加えてクエンチした。反応物を周囲温度で５分間攪拌し、水（７．５ｍＬ）を１分間かけて滴下して加えると、この時、懸濁物が白色になった。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、次に、塩をセライトにより濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を採取し、減圧下で濃縮して、粘性の無色油状物を得た。この物質をジクロロメタン中に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０％〜５０％メタノール）により精製した。生成物画分を採取し、溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物を得た。この物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄すると、追加の沈殿物が得られた。溶媒を減圧下で除去し、この物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物４ｇを得た。
【０４８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6H); 3.37 (s, 2H); 3.77 (br s, 2H); 4.56 (s, 4H); 7.16 (s, 2H); 7.21 (s, 1 H) ppm.
【０４９０】
中間体７７ｃ：  ４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−４−オキソブタン酸
【化１５８】
2018184402.tif 000159
ホウ珪酸ガラスバイアル中で、リノレイルアルコール（２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０４６ｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）とを、クロロホルム（７ｍＬ）中で攪拌した。無水コハク酸（１．１２７ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で攪拌した。３日後、反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により直接精製し、こうして所望の生成物２．７３ｇを得た。
【０４９１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.27-1.41 (m, 17H); 1.64 (m, 2H); 2.07 (dd, J = 7.0, 13.8 Hz, 4H); 2.62-2.73 (m, 4H); 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 4.1 1 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.32-5.44 (m, 4H) ppm.
【０４９２】
実施例７７の化合物：  Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）ジスクシネート
【化１５９】
2018184402.tif 000160
ホウ珪酸ガラスバイアル中で、中間体７７ｂ（２５０ｍｇ，１．２８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．６７１ｍｌ，３．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５．６４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７３６ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、および中間体７７ｃ（１０３２ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）からの物質を、順次加えた。反応物を密封し、周囲温度で攪拌した。２日後、反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中の１％蟻酸で平衡化されている、ジクロロメタン中０％〜１０％メタノールで精製）により直接精製して、所望の生成物９１６ｍｇを得た。
【０４９３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 0.5H, formate); 7.55 (s, 2H); 7.41 (s, 1 H); 5.43-5.31 (m, 8H); 5.20 (s, 4H); 4.16 (s, 2H); 4.08 (t, J = 6.8Hz, 4H); 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 4H); 2.75 (s, 6H); 2.75-2.66 (m, 8H); 2.06 (q, J = 6.6 Hz, 8H); 1.66-1.59 (m, 4H); 1.40-1.27 (m, 32H); 0.90 (t, J = 6.5Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 892.7 (MH+).
【０４９４】
実施例７８：  Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（１０−（オクタノイルオキシ）デシル）ジスクシネート
【化１６０】
2018184402.tif 000161
実施例７８は、中間体１８ａと実施例７７の合成で使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1.6 H, formate); 7.42 (s, 2H); 7.38 (s, 1 H); 5.18 (s, 4H); 4.10-4.05 (m, 10H); 2.74-2.65 (m, 14H); 2.31 (t, J = 7.5Hz, 4H); 1.66-1.59 (m, 12H); 1.40-1.25 (m, 40H); 0.90 (t, J = 7.0Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 960.9 (MH+)
【０４９６】
実施例７９の合成：
中間体７９ａ：  ８−（ノニルオキシ）−８−オキソオクタン酸
【化１６１】
2018184402.tif 000162
攪拌棒を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、スベリン酸（５ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（６．６０ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）とを、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１５．０４ｍｌ，８６ｍｍｏｌ）、次にＤＭＡＰ（１．４０３ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌後、１−ノナノール（５．０１ｍｌ，２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１ｇを得た。
【０４９７】
実施例７９の化合物：  Ｏ’1，Ｏ1−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））８−ジノニルジオクタンジオエート
【化１６２】
2018184402.tif 000163
実施例７９は、実施例７７について使用される方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０４９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 5.10 (s, 4 H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 2.31-2.25 (m, 10 H), 1.69-1.58 (m, 12 H), 1.36-1.27 (m, 32 H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 760.4 (MH+).
【０４９９】
実施例８０：  Ｏ’1，Ｏ1−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））９−ジオクチルジノナンジオエート
【化１６３】
2018184402.tif 000164
実施例８０は、実施例７９の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7.27 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.11 (s, 4 H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.26 (s, 6 H), 1.67-1.59 (m, 12 H), 1.33-1.29 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 760.4 (MH+).
【０５０１】
実施例８１の合成：
中間体８１ａ：  ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）アクリル酸メチル
【化１６４】
2018184402.tif 000165
トリメチルホスホノアセテート（３５７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、氷浴中で攪拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨの懸濁物（７８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）に加えた。１０分後、実施例１ａと類似の方法を使用して作成した出発アルデヒド（１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ゆっくり加えた。反応物を１時間攪拌し、次に氷冷水（５ｍＬ）を加え、生じた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．２ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．７７．
【０５０２】
中間体８１ｂ：  ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロパン−１−オール
【化１６５】
2018184402.tif 000166
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体８１ａ（２．６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を冷却浴中で４５分間攪拌し、次に氷冷水でクエンチした。生じた物質をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物２．５ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．２１
【０５０３】
実施例８１の化合物：  ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロピル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート
【化１６６】
2018184402.tif 000167
実施例８１は、中間体８１ｂから、実施例１３の合成について使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.27 - 5.47 (m, 8H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 4H), 2.61 - 2.69 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.07 (q, J = 6.9 Hz, 8H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, J = 7.8 Hz, 4H), 1.42 - 1.52 (m, 4H), 1.23 - 1.41 (m, 29H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 764.6 (MH+).
【０５０５】
実施例８２の合成：
中間体８２ａ：  ４−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエノイルオキシ）ブタン酸
【化１６７】
2018184402.tif 000168
中間体１８ａと同様の化学を使用して作成した出発アルコール、（９Ｚ，１２Ｚ）−４−ヒドロキシブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌをアセトン（２５ｍＬ）中で攪拌し、氷浴中で冷却した。ジョーンズ試薬（Jones’ reagent）（２．２７ｍＬ，２．５Ｍ，５．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、氷浴を除去した。１時間攪拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、次に酢酸エチル（２２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１：１の水：塩水、次に塩水で洗浄した。生じた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、揮発物を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質６７２ｍｇを得た。
【０５０６】
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 6.178.3, 173.8, 130.2, 130.0, 128.0, 127.9, 63.0, 34.2, 31.5, 30.4, 29.6, 29.3, 29.2, 29.1 , 27.2, 25.6, 24.9, 23.7, 22.5, 14.1 ppm.
【０５０７】
実施例８２の化合物：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化１６８】
2018184402.tif 000169
中間体８２ａ（６７２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４０ｍＬ）中で攪拌した。ＥＤＣ（５０１ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、次に中間体７７ｂ（１７０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）からの物質をＤＣＥ（１０ｍＬ）中の溶液として加えた。ＴＥＡ（０．４８５ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とを加え、反応物を３日間室温で攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質３５９ｍｇを得た。
【０５０８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.28 (m, 2 H), 7.25 - 7.23 (m, 1 H), 5.44 - 5.28 (m, 8 H), 5.12 (s, 4 H), 4.1 1 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 2.81 - 2.73 (m, 4 H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 4 H), 2.32 - 2.24 (m, 9 H), 2.09 - 1.94 (m, 12 H), 1.69 - 1.51 (m, 5 H), 1.42 - 1.22 (m, 28 H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 892.7 (MH+).
【０５０９】
実施例８３〜８８は、実施例８２の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５１０】
実施例８３：  （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（８−オキソオクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）
【化１６９】
2018184402.tif 000170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.25 (m, 2 H), 7.24 - 7.21 (m, 1 H), 5.10 (s, 4 H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 1.72 - 1.52 (m, 12 H), 1.42 - 1.14 (m, 36 H), 0.95 - 0.75 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 788.4 (MH+).
【０５１１】
実施例８４：  （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ジオクタノエート
【化１７０】
2018184402.tif 000171
実施例８４は、蟻酸塩として解析される。
【０５１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H, formate); 7.54 (s, 2H); 7.39 (s, 1 H); 5.17 (s, 4H); 4.15 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.4Hz, 4H); 2.74 (s, 6H); 2.50 (t, J = 7.4Hz, 4H); 2.30 (t, J = 7.5Hz, 4H); 2.04-1.97 (m, 4H); 1.65-1.58 (m, 4H); 1.34-1.23 (m, 16H); 0.88 (t, J = 6.7Hz, 6H) ppm.
LCMS m/z = 620.2 (MH+).
【０５１３】
実施例８５：  （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−オキソヘキサン−６，１−ジイル）ジオクタノエート
【化１７１】
2018184402.tif 000172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 0.6H, formate); 7.54 (s, 2H); 7.40 (s, 1 H); 5.15 (s, 4H); 4.15 (s, 2H); 4.06 (t, J = 6.5Hz, 4H); 2.74 (s, 6H); 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 4H); 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H); 1.73-1.58 (m, 12H); 1.44-1.36 (m, 4H); 1.34-1.23 (m, 16H); 0.88 (t, J = 6.3Hz, 6H) ppm.
LCMS m/z = 676.2 (MH+).
【０５１４】
実施例８６：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（１０−（オクタノイルオキシ）デカノエート）
【化１７２】
2018184402.tif 000173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 2H); 7.38 (s, 1 H); 5.14 (s, 4H); 4.06 (t, J = 6.8Hz, 4H); 3.97 (s, 2H); 2.63 (s, 6H); 2.39 (t, J = 7.7Hz, 4H); 2.30 (t, J = 7.5Hz, 4H); 1.69-1.59 (m, 12H); 1.38-1.25 (m, 36H); 0.89 (t, J = 7.0, 6H) ppm.
LCMS m/z = 788.8 (MH+).
【０５１５】
実施例８７：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（８−（オクタノイルオキシ）オクタノエート）
【化１７３】
2018184402.tif 000174
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 2H); 7.38 (s, 1 H); 5.15 (s, 4H); 4.06 (t, J = 6.7Hz, 4H); 3.99 (s, 2H); 2.65 (s, 6H); 2.40 (t, J = 7.5Hz, 4H); 2.30 (t, J = 7.5Hs, 4H); 1.70-1.59 (m, 12H); 1.38-1.25 (m, 28H); 0.89 (t, J = 6.8Hz, 6H) ppm.
LCMS m/z = 732.8 (MH+).
【０５１６】
実施例８８：  （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６−オキソヘキサン−６，１−ジイル）ビス（デカノエート）
【化１７４】
2018184402.tif 000175
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 2H); 7.38 (s, 1 H); 5.15 (s, 4H); 4.07 (t, J = 6.7Hz, 4H); 4.02 (s, 2H); 2.66 (s, 6H); 2.42 (t, J = 7.5Hz, 4H); 2.30 (t, J = 7.7Hz, 4H); 1.74-1.58 (m, 12H); 1.45-1.37 (m, 4H); 1.35-1.22 (m, 24H); 0.89 (t, J = 7.0Hz, 6H) ppm.
LCMS m/z =732.8 (MH+).
【０５１７】
実施例８９の合成：
中間体８９ａ：  ジメチル５，５’−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート
【化１７５】
2018184402.tif 000176
アセトン（３５ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドの溶液（１．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）に、メチル５−ブロモペンタノエート（３．５３ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウム（３．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴中で加熱還流した。一晩加熱後、反応物を室温まで冷却し、４日間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、この物質をＤＣＭに再懸濁した。生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗物質とし、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物８２４ｍｇを得た。
【０５１８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1 H), 6.99 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 4.01 (m, 4H), 3.68 (s, 6H), 2.41 (m, 4H), 1.84 (m, 8H) ppm.
【０５１９】
中間体８９ｂ：  ５，５’−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタン酸
【化１７６】
2018184402.tif 000177
中間体８９ａ（８２４ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で攪拌した。水酸化カリウム（５０５ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）とを加え、反応物を室温で３時間攪拌した。次にこの物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。生じた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の物質７１０ｍｇを得た。
【０５２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 7.03 (s, 2H), 6.81 (s, 1 H), 4.02 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 8H) ppm.
【０５２１】
中間体８９ｃ：  ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）  ５，５’−（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート
【化１７７】
2018184402.tif 000178
中間体８９ｂ（７１０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で攪拌した。リノレイルアルコール（１．４０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（６４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）とともに加えた。次にＥＤＣ（１．０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間攪拌した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて直接精製して、所望の生成物と約３０％のリノレイルアルコールを含む物質１．３２ｇを得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。
【０５２２】
実施例８９の化合物：  ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）５，５’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジペンタノエート
【化１７８】
2018184402.tif 000179
実施例８９は、中間体８９ｃから、実施例３３に記載された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (d, J = 2.20 Hz, 2 H), 6.33 (t, J = 2.30 Hz, 1 H), 5.27-5.45 (m, 8 H), 4.07 (t, J = 6.80 Hz, 4 H), 3.88-4.01 (m, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 2.78 (t, J = 6.65 Hz, 4 H), 2.33-2.44 (m, 4 H), 2.24 (s, 6 H), 1.98-2.13 (m, 8 H), 1.75-1.88 (m, 8 H), 1.55-1.70 (m, 4 H), 1.22-1.43 (m, 32 H), 0.90 (t, J = 6.90 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 864.5 (MH+).
【０５２４】
実施例９０：  ジドデシル６，６’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジヘキサノエート
【化１７９】
2018184402.tif 000180
実施例９０は、実施例８９を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (br. s., 2 H) 6.35 (br. s., 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 4 H) 3.94 (t, J=6.44 Hz, 4 H) 2.34 (t, J=7.45 Hz, 5 H) 2.27 (br. s., 3 H) 1.57 - 1.85 (m, 12 H) 1.40 - 1.57 (m, 4 H) 1.20 - 1.39 (m, 40 H) 0.80 - 0.98 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 732.1 (MH+).
【０５２６】
実施例９１の合成：
中間体９１ａ：  ２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化１８０】
2018184402.tif 000181
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノールの懸濁物（１０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２５ｍＬ）を加えた。無水トルエンスルホン酸（２６．８ｇ，８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質８．９２ｇを得た。
【０５２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.77 (m, 2 H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 4.21-4.07 (m, 3 H), 4.05- 3.99 (m, 1 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.97-1.83 (m, 2 H), 1.34 (s, 3 H), 1.29 (s, 3 H) ppm.
【０５２８】
中間体９１ｂ：  ３，５−ビス（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）ベンズアルデヒド
【化１８１】
2018184402.tif 000182
中間体９１ａ（８．９２ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．９ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）とを加えた。炭酸カリウム（５．７ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、水を加えた。生じた物質を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．９ｇを得た。
【０５２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1 H), 7.02-6.99 (m, 2 H), 6.72-6.68 (m, 1 H), 4.36-4.26 (m, 2 H), 4.18-4.07 (m, 6 H), 3.68-3.62 (m, 2 H), 2.10-2.02 (m, 4 H), 1.43 (s, 3 H), 1.37 (s 3 H) ppm.
【０５３０】
中間体９１ｃ：  １−（３，５−ビス（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化１８２】
2018184402.tif 000183
中間体９１ｂ（１．４ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３５ｍＬ）中で攪拌した。ジメチルアミン（７．１０ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸（０．２０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にキャップをして、室温で一晩攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質１．３４ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５３１】
中間体９１ｄ：  ４，４’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１，２−ジオール）
【化１８３】
2018184402.tif 000184
中間体９１ｃ（１．３４ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で攪拌した。濃縮した塩酸（０．１９ｍＬ，６．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、この物質をさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 344.2 (MH+).
【０５３２】
実施例９１の化合物：  ４，４’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１，２−ジイル）テトラオクタノエート
【化１８４】
2018184402.tif 000185
中間体９１ｄ（１．０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）で溶解するまで攪拌した。ＤＣＭ（６ｍＬ）を加え、次にピリジン（１．７ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０９６ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。オクタノイルクロリド（２．１４ｇ，１３．１６ｍｍｏｌ）を、攪拌している反応物にゆっくり加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、生じた混合物をＤＣＭと酢酸エチルとで抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。この物質を、ＤＣＭ中の１％酢酸（容量）で前洗浄しておいたシリカゲルを使用して精製した。この化合物を酢酸エチル／ヘプタンで溶出し、生成物を含む画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生じた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に、減圧下で濃縮した。生じた物質を２回目に、シリカ上でヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１．６５ｇを得た。
【０５３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (br s, 2 H) 6.36 (br s, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 2 H) 4.35 (dd, J=12.05, 3.26 Hz, 2 H) 4.12 (dd, J=11.92, 6.15 Hz, 2 H) 3.91 - 4.09 (m, 4 H) 3.58 (br s, 2 H) 2.25 - 2.55 (m, 14 H) 2.01 - 2.13 (m, 4 H) 1.49 - 1.70 (m, 8 H) 1.13 - 1.39 (m, 32 H) 0.77 - 0.99 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.6 (MH+).
【０５３４】
実施例９２〜９４は、実施例９１の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５３５】
実施例９２：  （Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイルジオクタノエート
【化１８５】
2018184402.tif 000186
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.74 - 0.97 (m, 12 H) 1.14 - 1.40 (m, 32 H) 1.51 - 1.71 (m, 8 H) 2.07 (q, J=5.94 Hz, 4 H) 2.21 - 2.46 (m, 14 H) 3.44 (s., 2 H) 3.89 - 4.07 (m, 4 H) 4.12 (dd, J=1 1.92, 6.15 Hz, 2 H) 4.34 (dd, J=12.05, 3.26 Hz, 2 H), 5.20 - 5.40 (m, 2 H) 6.32 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.01 Hz, 2 H ) ppm.
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).
【０５３６】
実施例９３：  （Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイル  ジオクタノエート
【化１８６】
2018184402.tif 000187
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (m, 12 H) 1.14 - 1.38 (m, 32 H) 1.48 - 1.72 (m, 8 H) 2.07 (q, J=6.19 Hz, 4 H) 2.22 - 2.41 (m, 14 H) 3.44 (s., 2 H) 3.87 - 4.07 (m, 4 H) 4.12 (dd, J=11.92, 6.15 Hz, 2 H) 4.34 (dd, J=12.05, 3.26 Hz, 2 H) 5.20 - 5.40 (m, 2 H) 6.32 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.01 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).
【０５３７】
実施例９４：  （Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−３，４−ビス（オクタノイルオキシ）ブトキシ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）ブタン−１，２−ジイル  ジオクタノエート
【化１８７】
2018184402.tif 000188
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (m, 12 H) 1.12 - 1.40 (m, 32 H) 1.47 - 1.71 (m, 8 H) 2.07 (q, J=6.44 Hz, 4 H) 2.18 - 2.38 (m, 14 H) 3.47 (s, 2 H) 3.85 - 4.06 (m, 4 H) 4.12 (dd, J=1 1.92, 6.15 Hz, 2 H) 4.34 (dd, J=1 1.92, 3.39 Hz, 2 H) 5.20 - 5.40 (m, 2 H) 6.33 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.01 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.3 (MH+).
【０５３８】
実施例９５の合成：
中間体９５ａ：  ３，４，５−トリス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化１８８】
2018184402.tif 000189
３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（６００ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、ＬｉｎＯＭｓ（４４２７ｍｇ，１２．８５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６９０ｍｇ，１９．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で混合し、８０℃に一晩加熱した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２）でクエンチした。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質２．７６ｇを得た。
【０５３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1 H),7.72 (dd, J=5.77, 3.26Hz, 1 H), 7.50-7.58 (m, 1 H), 7.09 (s, 2H), 5.22-5.47 (m, 13H), 4.23 (t, J=6.02Hz, 1 H), 3.94-4.12 (m, 7H), 2.78 (t, J=6.40Hz, 7H), 2.06 (q, J=6.69Hz, 13H), 1.78-1.91 (m, 5H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J=11.42, 5.40Hz, 1 H), 1.58 (s, 1 H), 1.42-1.55 (m, 8H) 1.22-1.42 (m, 51 H) 0.82-0.98 (m, 13H) ppm.
【０５４０】
実施例９５の化合物：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３，４，５−トリス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）メタンアミン
【化１８９】
2018184402.tif 000190
実施例９５は、中間体９５ａから、実施例３３の調製で使用されるた方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.50 (s, 2 H), 5.44-5.29 (m, 12 H), 4.00-3.91 (m, 6 H), 3.32 (s, 2 H), 2.81-2.75 (m, 6 H), 2.24 (s, 6 H), 2.10-2.01 (m, 12 H), 1.85-1.65 (m, 8 H), 1.52-1.24 (m, 50 H), 0.92-0.86 (m, 9 H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.9, 137.5, 134.1 , 130.2, 130.1 , 130.1 , 128.0, 127.9, 107.3, 73.3, 69.0, 64.7, 45.4, 31.3, 30.3, 29.7, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.3, 27.3, 27.2, 27.2, 26.1 , 25.6, 22.6, 14.1 ppm.
【０５４２】
実施例９６の合成：
中間体９６ａ：４−ヒドロキシブチルデカノエート
【化１９０】
2018184402.tif 000191
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のブタンジオールの溶液（３．５４ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１．６５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．３８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）とを加えた。塩化デカノイル（３．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３．３ｇを得た。
【０５４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (m, 12H), 0.9 (m, 3H) ppm.
【０５４４】
中間体９６ｂ：  ４−（デカノイルオキシ）ブタン酸
【化１９１】
2018184402.tif 000192
中間体９６ｂは、中間体９８ａから、中間体８４ａの合成について使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０５４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.1 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 12H), 0.9 (m, 3H) ppm.
【０５４６】
中間体９６ｃ：  ４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−オキソブチルデカノエート
【化１９２】
2018184402.tif 000193
中間体９８ｃは、中間体９８ｂと１，３−プロパンジオールから、中間体１８ａの調製のために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０５４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.3 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 12H), 0.9 (m, 3H) ppm.
【０５４８】
中間体９６ｄ：  （（（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１  −ジイル）ビス（デカノエート）
【化１９３】
2018184402.tif 000194
中間体９６ｄは、中間体９８ｃから、中間体１８ｂの合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０５４９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ δ 9.9 (s, 1 H), 7.0 (s, 2H), 6.7 (s, 1 H), 4.3 (m, 4H), 4.1 (m, 8H), 2.4 (m, 4H), 2.3 (m, 4H), 2.2 (m, 4H), 2.0 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.3 (m, 24H), 0.9 (m, 6H) ppm.
【０５５０】
実施例９６の化合物：  （（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−４，１−ジイル）ビス（デカノエート）
【化１９４】
2018184402.tif 000195
実施例９６は、中間体９６ｄから、実施例３３の合成について使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０５５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 - 0.92 (m, 6 H) 1.18 - 1.37 (m, 24 H) 1.53 - 1.67 (m, 4 H) 1.96 (quin, J=6.90 Hz, 4 H) 2.09 (quin, J=6.27 Hz, 4 H) 2.23 (s, 6 H) 2.28 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 2.40 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 3.33 (s, 2 H) 4.02 (t, J=6.02 Hz, 4 H) 4.09 (t, J=6.00 Hz, 4 H) 4.26 (t, J=6.27 Hz, 4 H) 6.33 (t, J=2.26 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=2.26 Hz, 2 H) ppm.
ES-MS m/z = 764.5 (MH+).
【０５５２】
実施例９７の合成：
中間体９７ａ：  エチル３−オクチルウンデカ−２−エノエート
【化１９５】
2018184402.tif 000196
９−ヘプタデカノン（１５ｇ，５９ｍｍｏｌ）とトリエチルホスホノアセテート  （１３．２ｇ，５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で攪拌した。この溶液に、ＮａＯＥｔ（２６．４ｍＬ，エタノール中２１％，７０．７ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を４８時間加熱還流した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。生じた有機物質を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去して粗物質を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の生成物１１．７ｇを得た。
【０５５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.62 (s, 1 H) 4.01 - 4.26 (m, 2 H) 2.49 - 2.68 (m, 2 H) 2.13 (m, 2 H) 1.44 (dd, J=7.33, 4.80 Hz, 4 H) 1.17 - 1.35 (m, 23 H) 0.83 - 0.98 (m, 6 H) ppm.
【０５５４】
中間体９７ｂ：  エチル３−オクチルウンデカノエート
【化１９６】
2018184402.tif 000197
中間体９７ａ（１１．７５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）中で攪拌した。Ｐｄ／Ｃ（３．８５ｇ，１０％  Ｐｄ）を加え、水素を充填した風船を反応フラスコに取り付けた。反応物を室温で２４時間攪拌した。反応物を窒素で脱気し、ＤＣＭとＭｅＯＨを用いてセライトで濾過した。濾液を採取し、揮発物を減圧下で除去して、１０．６ｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５５５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 2.39 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.22 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.56 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 27 H) 0.81 - 0.95 (m, 6 H) ppm.
【０５５６】
中間体９７ｃ：  ３−オクチルウンデカン酸
【化１９７】
2018184402.tif 000198
中間体９７ｂ（１０．６ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＮａＯＨ（９．７４ｍＬ，１０Ｍ，９７．４ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を一晩加熱還流した。塩酸を加えて、溶液を中和し、揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を取ってＤＣＭに戻した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、生じた水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製した。生じた物質を取ってＤＣＭ中に戻し、ＮＨ2官能化カラムにのせた。カラムをＤＣＭ、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。生成物を酸性メタノールで溶出し、溶出液を減圧下で濃縮した。残渣を取ってＤＣＭに戻し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物６．５ｇを得た。
【０５５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.28 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.86 (br. s., 1 H) 1.15 - 1.44 (m, 28 H) 0.82 - 0.97 (m, 6 H) ppm.
【０５５８】
中間体９７ｄ：  ３，５−ビス（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロポキシ）ベンズアルデヒド
【化１９８】
2018184402.tif 000199
３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ，２２ｍｍｏｌ）と２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．１１ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で攪拌した。炭酸カリウム（１５ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に一晩加熱した。反応物を塩水と酢酸エチル、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。生じた混合物を濾過し、有機層を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。生じた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質３．８ｇを得た。
【０５５９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1 H) 6.84 - 7.12 (m, 2 H) 6.68 (t, J=2.40 Hz, 1 H) 4.52 - 4.76 (m, 1 H) 4.13 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.78 - 4.05 (m, 2 H) 3.44 - 3.73 (m, 2 H) 1.97 - 2.27 (m, 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 1.67 - 1.79 (m, 1 H) 1.41 - 1.67 (m, 4 H) ppm.
【０５６０】
中間体９７ｅ：  ３，５−ビス（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアルデヒド
【化１９９】
2018184402.tif 000200
中間体９７ｄ（２．６ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とＨＣｌ（２４．６ｍＬ，水中１Ｎ、２４．６ｍｍｏｌ）中で攪拌した。反応物を室温で４時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応物を減圧下で濃縮した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、生じた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質１．４ｇを得た。
【０５６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1 H) 7.03 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.73 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 4.17 (t, J=6.06 Hz, 4 H) 3.88 (t, J=5.81 Hz, 4 H) 1.98 - 2.20 (m, 4 H) ppm.
【０５６２】
中間体９７ｆ：  ３−（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェノキシ）プロピル３−オクチルドデカノエート
【化２００】
2018184402.tif 000201
中間体９７ｅ（１．０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）、中間体９９ｃからの酸（１．４１ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．４８ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を２つの部分に分けた。各部分を、マイクロ波反応器中で、７０℃で２０分間加熱した。生じた混合物を一緒にし、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて精製して、所望の物質６８０ｍｇを得た。
【０５６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1 H) 7.02 (ddd, J=7.83, 2.27, 1.26 Hz, 1 H) 6.72 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 4.22 - 4.35 (m, 2 H) 4.13 - 4.22 (m, 2 H) 4.09 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.88 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 2.25 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 1.99 - 2.19 (m, 4 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.14 - 1.38 (m, 30 H) 0.89 (td, J=6.95, 3.54 Hz, 6 H) ppm.
【０５６４】
中間体９７ｇ：  （９Ｚ，１２Ｚ）−３−（３−ホルミル−５−（３−（（３−オクチルドデカノイル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）プロピルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化２０１】
2018184402.tif 000202
中間体９７ｇは、中間体９９ｆから、中間体１８ａを調製するために使用された条件を使用して調製することができる。
【０５６５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1 H) 7.01 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.70 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 5.28 - 5.44 (m, 4 H) 4.27 (t, J=6.32 Hz, 4 H) 4.02 - 4.17 (m, 4 H) 2.78 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.32 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.25 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 2.14 (quin, J=6.19 Hz, 4 H) 1.98 - 2.09 (m, 4 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.18 - 1.41 (m, 42 H) 0.77 - 0.99 (m, 9 H) ppm.
【０５６６】
実施例９７の化合物：  （９Ｚ，１２Ｚ）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（３−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）プロポキシ）フェノキシ）プロピルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化２０２】
2018184402.tif 000203
実施例９７は、中間体９７ｇから、実施例３９を調製するために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０５６７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (br. s., 2 H) 6.27 - 6.43 (m, 1 H) 5.29 - 5.46 (m, 4 H) 4.26 (t, J=6.32 Hz, 4 H) 4.03 (t, J=6.19 Hz, 4 H) 3.36 (br. s., 2 H) 2.78 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 2.18 - 2.39 (m, 10 H) 1.96 - 2.18 (m, 8 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.48 - 1.73 (m, 4 H) 1.17 - 1.47 (m, 40 H) 0.74 - 1.03 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z = 826.3 (MH+).
【０５６８】
実施例９８の合成：
中間体９８ａ：  １−（３−ヒドロキシプロピル）８−ノニルオクタンジオエート
【化２０３】
2018184402.tif 000204
中間体９８ａは、中間体７９ａから、中間体１８ａの調製のために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
ＴＬＣ（シリカ，ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）：  Ｒｆ＝０．５１．
【０５６９】
実施例９８の化合物：  Ｏ’1，Ｏ1−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））９−ジオクチルジノナンジオエート
【化２０４】
2018184402.tif 000205
実施例９８は、中間体９８ａから、実施例３３の調製について記載された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０５７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 4 H), 4.07-4.01 (m, 8 H), 3.34 (s, 2 H), 2.29 (q, J = 7.2 Hz, 8 H), 2.24 (s, 6 H), 2.09 (quin, J = 6.2 Hz, 4 H), 1.65- 1.58 (m, 12 H), 1.31-1.28 (m, 32 H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.5 (MH+).
【０５７１】
実施例９９の合成：
中間体９９ａ：  １０−ヒドロキシデシルオクタノエート
【化２０５】
2018184402.tif 000206
１，１０−デカンジオールとオクタノイルクロリドから、中間体９６ａの調製で使用された条件と同様の条件を使用して調製される。
【０５７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (t, J=6.65Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.65Hz, 2H), 2.29 (t, J=7.65Hz, 2H), 1.50-1.70 (m, 5H), 1.18-1.41 (m, 19H), 0.88 (t, J=7.28Hz, 3H) ppm.
【０５７３】
中間体９９ｂ：  １０−（（メチルスルホニル）オキシ）デシルオクタノエート
【化２０６】
2018184402.tif 000207
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体９９ａ（３．３４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．２ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）との混合物を氷浴中で攪拌し、ＭｓＣｌ（１．０４ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。次に反応物を氷水中に注いだ。生じた有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し，減圧下で濃縮して、４．２ｇの物質を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (t, J=6.57Hz, 1 H), 4.06 (t, J=6.82Hz, 2H), 3.15 (s, 1 H), 3.01 (s, 1 H), 2.30 (t, J=7.58Hz, 2H), 1.75 (dd, J=8.08, 6.82Hz, 1 H), 1.62 (t, J=6.95Hz, 5H), 1.40(t, J=7.33Hz, 4H), 1.18-1.34 (m, 17H), 0.89 (t, J=7.10Hz, 3H) ppm.
【０５７５】
実施例９９の化合物：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート
【化２０７】
2018184402.tif 000208
次に、中間体９９ｂから、実施例９７ｄと実施例３３の調製で使用された方法と同様の方法に従って、最終化合物が得られた。
【０５７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (s, 2 H), 4.03 - 4.12 (m, 6 H), 3.89 - 4.03 (m, 6 H), 3.33 (s, 2 H), 2.31 (t, J=7.53 Hz, 6 H), 2.25 (s, 6 H), 1.69 - 1.87 (m, 6 H), 1.55 - 1.69 (m, 12 H), 1.42 - 1.55 (m, 6 H), 1.21 - 1.42 (m, 54 H), 0.82 - 0.96 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z =1030.7 (MH+).
【０５７７】
実施例１００：  （（５−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ））トリス（デカン−１０，１−ジイル）トリオクタノエート
【化２０８】
2018184402.tif 000209
実施例１００は、実施例９９の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 2 H), 4.02 - 4.12 (m, 6 H), 3.90 - 4.02 (m, 6 H), 3.48 (s, 2 H), 2.53 (q, J=7.1 1 Hz, 4 H), 2.31 (t, J=7.53 Hz, 6 H), 1.69 - 1.87 (m, 6 H), 1.57 - 1.69 (m, 12 H), 1.41 - 1.54 (m, 6 H), 1.23 - 1.41 (m, 54 H), 1.05 (t, J=7.03 Hz, 6 H), 0.84 - 0.96 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z =1058.7 (MH+).
【０５７９】
実施例１０１：  ３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（（（８−（オクタノイルオキシ）オクタノイル）オキシ）メチル）ベンジル３−オクチルウンデカノエート
【化２０９】
2018184402.tif 000210
実施例１０１は、中間体７９ａと同様に調製された酸である中間体７７ｂと中間体９７ｃとから、実施例７７を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０５８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.11 (s, 4 H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.32-2.29 (m, 4 H), 2.26 (s, 6 H), 1.88 (m, 1 H), 1.70- 1.59 (m, 6 H), 1.35-1.26 (m, 42 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 9 H) ppm.
ES-MS m/z = 744.4 (MH+).
【０５８１】
実施例１０２の合成：
中間体１０２ａ：  ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）酢酸メチル
【化２１０】
2018184402.tif 000211
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の炭酸カリウムの懸濁物（１２．１ｇ，８８ｍｍｏｌ）に、２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）とメシル酸リノレイル（１６．６ｇ，４８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を１００℃浴中で４時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。水（１００ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 680 (MH+).
【０５８２】
中間体１０２ｂ：  ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）エタノール
【化２１１】
2018184402.tif 000212
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁物（６７１ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の中間体１０４ａの溶液（６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、反応物を周囲温度で３時間攪拌し、ここで、反応物を０℃浴中で冷却し、水（５ｍＬ）と酢酸エチル  （５ｍＬ）とでクエンチした。反応物を１０分間攪拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 652 (MH+).
【０５８３】
中間体１０２ｃ：  ２−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド
【化２１２】
2018184402.tif 000213
ジクロロメタン（８６ｍＬ）中の中間体１０２ｂの溶液（５．３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン  （Dess-Martin Periodinane）（１０．３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、ここで、重炭酸ナトリウム水溶液の添加により、反応をクエンチした。反応物をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 649 (MH+).
【０５８４】
実施例１０２の化合物：  ２−（３．５−ビス（（９Ｚ．１２Ｚ）−オクタデカ−９．１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ．Ｎ−ジメチルエタンアミン
【化２１３】
2018184402.tif 000214
エタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体１０２ｃの溶液（２．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）に、塩酸ジメチルアミン（６２７ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で攪拌し、ここで水素化ホウ素ナトリウム（２１６ｍｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度でさらに１０時間攪拌した。水（２ｍＬ）をゆっくり添加して、反応をクエンチし、生じた混合物をセライトで濾過した。残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、一緒にした濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、０．１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中のメタノールを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０５８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.36 (d, J = 2.3Hz, 2H); 6.32 (t, J = 2.0Hz, 1 H); 5.44-5.32 (m, 8H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 4H); 2.81-2.74 (m, 6H); 2.62-2.58 (m, 2H); 2.36 (s, 6H); 2.08 (t, J = 6.9Hz, 4H); 2.06 (t, J = 6.9Hz, 4H); 1.78 (quin, J = 7.0Hz, 4H); 1.48-1.27 (m, 32H), 0.90 (t, J = 7.0Hz, 6H).
ES-MS m/z = 678.7 (MH+).
【０５８６】
実施例１０３の合成：
中間体１０３ａ：  ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）アクリル酸メチル
【化２１４】
2018184402.tif 000215
０℃浴で冷却したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁物（６０％分散物，１８ｍｍｏｌ）に、トリメチルホスホノアセテート（１．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間攪拌し、次に、実施例１ａの条件と同様の条件を使用して調製されたテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のアルデヒドの溶液（７．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物をさらに１時間攪拌し、次に氷水（５ｍＬ）を加えた。反応物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．７７．
【０５８７】
中間体１０３ｂ：  ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロパン−１−オール
【化２１５】
2018184402.tif 000216
０℃浴で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１０３ａの溶液（７．７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（９２７ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４５分間攪拌し、次に氷水をゆっくり加えた。生じた混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ  （シリカ，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．２１．
【０５８８】
中間体１０３ｃ：  ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）プロパナル
【化２１６】
2018184402.tif 000217
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の中間体１０５ｂの溶液（２．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の２−ヨードオキシ安息香酸（２．３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の２回目の溶液に加えた。反応物を周囲温度で２時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、セライトで濾過した。水を加え、反応物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとｎ−ヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．７５．
【０５８９】
実施例１０３の化合物：  ３−（３，５−ビス（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化２１７】
2018184402.tif 000218
エタノール（４０ｍＬ）中の中間体１０３ｃの溶液（２．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）に、塩酸ジメチルアミン（７４２ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９１３ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１０時間攪拌し、ここで、水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度でさらに１０時間攪拌し、ここで水（２ｍＬ）を加えた。反応物をセライトで濾過し、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりメタノールとジクロロメタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０５９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.26 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 6.21 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 5.22 - 5.35 (m, 8 H), 3.84 (t, J=6.7 Hz, 4 H), 2.71 (t, J=6.3 Hz, 4 H), 2.49 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 2.22 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 1.98 (q, J=6.9 Hz, 8 H), 1.65 - 1.74 (m, J=7.0 Hz, 6 H), 1.33 - 1.42 (m, 5 H), 1.15 - 1.33 (m, 33 H), 0.82 (t, J=6.8 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 692.5 (MH+).
【０５９１】
実施例１０４の合成：
中間体１０４ａ：  ２−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）マロン酸ジエチル
【化２１８】
2018184402.tif 000219
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁物（１．０５ｇ，２６ｍｍｏｌ）に、マロン酸ジエチル（７ｇ，４４ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの蒸発が止まったら、（（３−ブロモプロポキシ）メチル）ベンゼン（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃浴中で６時間加熱し、次に周囲温度まで冷却した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した．水層を分離し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０５９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.38 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 4.50 (s, 2H), 4.10-4.27 (m, 7H), 3.50 (t, =6.3 Hz, 2H), 3.32-3.41 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 1.60 - 1.73 (m, 2H), 1.20- 1.38 (m, 10H) ppm.
【０５９３】
中間体１０４ｂ：  ２−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）プロパン−１，３−ジオール
【化２１９】
2018184402.tif 000220
０℃浴で冷却したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の中間体１０４ａの溶液（７ｇ，  ２３ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（２．５８ｇ，６８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物に氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０５９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.39 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.75-3.88 (m, 2H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 2H), 2.39 (t, =5.1 Hz, 2H), 1.76 (dt, J =7.2, 3.5 Hz, 1 H), 1.59-1.71 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H).
【０５９５】
中間体１０４ｃ：  ２−（３−（ベンジルオキシ）プロピル）プロパン−１，３−ジイルジヘキサノエート
【化２２０】
2018184402.tif 000221
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体１０４ｂ（６００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（４６６ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ヘキサノイル（７９２ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、次に６Ｍ塩酸（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０５９６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.39 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.96-4.06 (m, 4H), 3.39-3.42 (t, 2H), 2.20-2.24(t, 4H), 1.94 (m, 1 H), 1.52-1.60 ( m, 8H), 1.39 (m, 2H), 1.17-1.26(m, 10H), 0.80- 0.85 (t, 6H) ppm.
【０５９７】
中間体１０４ｄ：  ２−（３−ヒドロキシプロピル）プロパン−１，３−ジイルジヘキサノエート
【化２２１】
2018184402.tif 000222
中間体１０４ｃ（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）とパラジウム（炭素上１０重量％，２０  ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中に取った。反応物を水素で５４ｐｓｉに加圧し、周囲温度で一晩攪拌した。圧力を解放させ、反応物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
【０５９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-4.14 (m, 4H), 3.66-3.70 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 1 H), 1.59- 1.69 (m, 6H), 1.46-1.48 (m, 2H), 1.29-1.36 (m, 10H), 0.89-0.93 (m, 6H) ppm.
【０５９９】
中間体１０４ｅ：  ５−（ヘキサノイルオキシ）−４−（（ヘキサノイルオキシ）メチル）ペンタン酸
【化２２２】
2018184402.tif 000223
氷水浴中で冷却したアセトン（１０ｍＬ）中の中間体１０４ｄの溶液（７６０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）に、ジョーンズ試薬（Jones’ reagent）（２Ｍ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）を加え、反応物を５分間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル  （５０ｍＬ）と水（５４０ｍＬ）中に取り、有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、予測生成物を得た。
ES-MS m/z = 343 (M-H).
【０６００】
中間体１０４ｆ：  ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチルメタンスルホネート
【化２２３】
2018184402.tif 000224
氷水浴中で冷却した、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＴＨＰ保護された１，４−ブタンジオール（９．２ｇ，５３ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（７．２６ｇ，６３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１６．０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応物を水に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
【０６０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49-4.51 (m, 1 H), 4.22 (t, 2H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.44-1.83(m, 11 H) ppm.
【０６０２】
中間体１０４ｇ：  ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチル３−ヒドロキシ−４−メチル−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）ベンゾエート
【化２２４】
2018184402.tif 000225
ジメチルホルムアミド（１００ｍL)中の中間体１０４ｆ（２０．４ｇ，８１ｍｍｏｌ）、３，５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸（４．１２ｇ，２５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１３．５５ｇ，９８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃浴中で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、氷水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 479 (M-H).
【０６０３】
中間体１０４ｈ：  ４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブチル４−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）ベンゾエート
【化２２５】
2018184402.tif 000226
ジメチルホルムアミド（２０ｍL)中の中間体１０４ｇ（２．０７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、メシル酸リノレイル（１．７８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．３８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃浴中で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、氷水に注いだ。混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して所望の化合物を得た。
【０６０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 2H), 5.34-5.42 (m, 4H), 4.60-4.63 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.00-4.08 (m, 4H), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.47-3.51 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06-2.08 (m, 5H), 1.73-1.84 (m, 14H), 1.51-1.60 (m, 20H), 1.29-1.37 (m, 18H), 0.90 (m, 4H) ppm.
【０６０５】
中間体１０４ｉ：  （４−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）フェニル）メタノール
【化２２６】
2018184402.tif 000227
氷水浴中で冷却したテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の中間体１０４ｈ（１．５５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（８９ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応物を一晩攪拌した。氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０６０６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 2H), 5.34-5.44 (m, 4H), 3.97-4.03 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.1 1 (s, 3H), 2.07-2.08 (m, 4H), 1.72-1.90 (m, 18H), 1.26- 1.35 (m, 16H), 0.91 (t, 4H) ppm.
【０６０７】
中間体１０４ｊ：  ４−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）ベンジルメタンスルホネート
【化２２７】
2018184402.tif 000228
氷水浴中で冷却したジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１０４ｉ（５８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（４２０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応物を周囲温度で３０分間攪拌し、ここで、反応物を氷水にに注いだ。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０６０８】
中間体１０４ｋ：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）−５−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブトキシ）フェニル）メタンアミン
【化２２８】
2018184402.tif 000229
中間体１０４ｊ（６６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，２ｍＬ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に取った。反応物を密封し、マイクロ波を４０分間照射して１２０℃に加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンとメタノールとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 586.3 (MH+).
【０６０９】
中間体１０４ｌ：  ４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェノキシ）ブタン−１−オール
【化２２９】
2018184402.tif 000230
メタノール（１０ｍＬ）中の中間体１０４ｋの溶液（５２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）に、塩酸（２Ｍ，２ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で３０分間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（３ｍＬ）中に取り、減圧下で濃縮して、所望の化合物を塩酸塩として得た。
ES-MS m/z = 502.3(MH+).
【０６１０】
実施例１０４の化合物：  ２−（３−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−３−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ）フェノキシ）ブトキシ）−３−オキソプロピル）プロパン−１，３−ジイルジヘキサノエート
【化２３０】
2018184402.tif 000231
中間体１０４ｅの溶液（２５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（１６７ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間攪拌し、次に実施例１０４ｌのアルコール（４８０ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンと１％酢酸調整剤を有するメタノールとを用いて精製した。画分を含有する生成物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０６１１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.32-5.44 (m, 4H), 3.95-4.19 (m, 10H), 3.37 (s, 2H), 2.80 (t, J= 8Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8Hz, 2H), 2.32 (t, J = 8Hz, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (dd, J= 8Hz, 4H), 1.86 (q, J= 5Hz, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.27-1.48 (m, 24H), 0.91 (t, J=8Hz, 9H) ppm.
ES-MS m/z = 828.4 (MH+).
【０６１２】
実施例１０５の合成：
中間体１０５ａ：  ８−デカンアミドオクタン酸
【化２３１】
2018184402.tif 000232
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化デカノイル（３．７３ｇ，２０ｍｍｏｌ）とピリジン（３．１０ｇ，３９ｍｍｏｌ）の溶液に、８−アミノカプリル酸（３．２７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を水とジクロロメタンとで希釈し、水相を１Ｎ塩酸と重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ４〜６に調整した。有機相を分離し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカ，ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）：  Ｒｆ＝０．２５．
【０６１３】
実施例１０５の化合物：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（８−デカンアミドオクタノエート）
【化２３２】
2018184402.tif 000233
実施例１０５は、中間体１０５ａから、実施例７７の合成について記載された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０６１４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 5.90 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 5.05 (s, 4 H), 3.38 (s, 2 H), 3.17 (q, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.20 (s, 6 H), 2.11 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 1.62-1.53 (m, 8 H), 1.46-1.39 (m, 4 H), 1.27-1.21 (m, 36 H), 0.82 (t, J = 6.9 Hz, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 786.5 (MH+).
【０６１５】
実施例１０６の合成：
中間体１０６ａ：  ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサノエート
【化２３３】
2018184402.tif 000234
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロ蟻酸（３．７５ｇ，１９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３．１５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌した。ノナノール（５．７５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ  （シリカ，ヘプタン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．５８．
【０６１６】
中間体１０６ｂ：  ６−（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサン酸
【化２３４】
2018184402.tif 000235
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中の中間体１０６ａの溶液（２．４２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を１分間回転し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に取り、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
【０６１７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, br, 1 H), 4.18-4.13 (m, 4 H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.76-1.64 (m, 6 H), 1.50-1.27 (m, 14 H), 0.89 (m, 3 H) ppm.
【０６１８】
実施例１０６の化合物：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（６−（（（ノニルオキシ）カルボニル）オキシ）ヘキサノエート）
【化２３５】
2018184402.tif 000236
実施例１０６は、中間体１０６ｂから、実施例７７の合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０６１９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 5.10 (s, 4 H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 8 H), 3.43 (s, 2 H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 4 H), 2.25 (s, 6 H), 1.73-1.62 (m, 12 H), 1.46-1.27 (m, 28 H), 0.88 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 764.3 (MH+).
【０６２０】
実施例１０７の合成：
中間体１０７ａ：  ４−（（１，３−ビス（オクタノイルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸
【化２３６】
2018184402.tif 000237
トルエン（１２ｍＬ）中の１，３−ジカピリリンの溶液（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）に、無水コハク酸（０．３２０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密封し、１４０℃で、マイクロ波照射下で４０分間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
【０６２１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.26 (s, br, 1 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.35-4.28 (m, 2 H), 4.23- 4.15 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 4 H), 2.38-2.31 (m, 4 H), 1.70-1.55 (m, 4 H), 1.40-1.20 (m, 16 H), 0.91-0.88 (m, 6 H) ppm.
【０６２２】
実施例１０７の化合物：  ビス（１，３−ビス（オクタノイルオキシ）プロパン−２−イル）Ｏ，Ｏ’−（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン））ジスクシネート
【化２３７】
2018184402.tif 000238
実施例１０７は、中間体１０７ａから、実施例７７の合成について記載された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０６２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 5.30-5.25 (m, 2 H), 5.13 (s, 4 H), 4.34-4.28 (m, 4 H), 4.21-4.13 (m, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.70-2.67 (m, 8 H), 2.35-2.30 (m, 8 H), 2.25 (s, 6 H), 1.65-1.58 (m, 8 H), 1.32-1.27 (m, 32 H), 0.88 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 1048.5 (MH+).
【０６２４】
実施例１０８の合成：
中間体１０８ａ：  （９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−ホルミル−５−（４−ヒドロキシブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化２３８】
2018184402.tif 000239
ジクロロメタン（２１ｍＬ）中のリノール酸の溶液（２．３３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（２．４１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１０ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。実施例９９ｅと同様の条件を使用して調製されたジオールを加え、反応物を密封し、８０℃でマイクロ波照射下で２０分間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンを溶離液として用い、次にメタノールとジクロロメタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０６２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1 H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.22- 5.47 (m, 4H), 4.15 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.97-4.10 (m, 2H), 2.77 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.97-2.14 (m, 4H), 1.72-1.97 (m, 5H), 1.46-1.70 (m, 4H), 1.23-1.45 (m, 15H), 0.89 (t, J=6.8 Hz, 3H) ppm.
【０６２６】
中間体１０８ｂ：  （９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（４−（（Ｚ）−ドデカ−８−エノイルオキシ）ブトキシ）−５−ホルミルフェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化２３９】
2018184402.tif 000240
ジクロロメタン（６９０μｌ）中のドデカ−８−エン酸の溶液（６０．１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。中間体１１０ａ（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封し、８０℃でマイクロ波照射下で２０分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用い、次にメタノールとジクロロメタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０６２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1 H), 7.00 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.69 (t, J=2.3 Hz, 1 H), 5.23- 5.45 (m, 6H), 4.15 (t, J=6.1 Hz, 4H), 4.03 (t, J=5.9 Hz, 4H), 2.77 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.7 Hz, 4H), 1.94-2.12 (m, 8H), 1.75-1.94 (m, 8H), 1.51-1.72 (m, 6H), 1.21-1.45 (m, 23H), 0.79-1.02 (m, 6H) ppm.
【０６２８】
実施例１０８の化合物：  （９Ｚ，１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（Ｚ）−ドデカ−８−エノイルオキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化２４０】
2018184402.tif 000241
実施例１０８は、中間体１０８ｂから、実施例３３の合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０６２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J=2.26 Hz, 2 H) 6.35 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=4.77 Hz, 5 H) 4.15 (s, 4 H) 3.98 (s, 4 H) 3.36 (s, 2 H) 2.74-2.83 (m, 2 H) 2.32 (t, J=7.53 Hz, 4 H) 2.25 (s, 6 H) 1.96-2.11 (m, 8 H) 1.77-1.91 (m, 8 H) 1.60 (s, 8 H) 1.27-1.43 (m, 23 H) 0.88-0.95 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 754.5(MH+).
【０６３０】
実施例１０９：  （９Ｚ．１２Ｚ）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（（３−オクチルウンデカノイル）オキシ）ブトキシ）フェノキシ）ブチルオクタデカ−９，１２−ジエノエート
【化２４１】
2018184402.tif 000242
実施例１０９は、中間体９７ｃと実施例１０８の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (d, J=2.01 Hz, 2 H) 6.36 (t, J=4.30 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=5.77 Hz, 4 H) 4.1 1-4.19 (m, 4 H) 3.98 (t, J=5.65 Hz, 4 H) 3.40 (s, 2 H) 2.79 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 2.23- 2.34 (m, 10 H) 2.07 (d, J=7.78 Hz, 5 H) 1.79-1.90 (m, 9 H) 1.23-1.40 (m, 44 H) 0.86-0.94 (m, 9 H) ppm.
ES-MS m/z = 854.5 (MH+).
【０６３２】
実施例１１０の合成：
中間体１１０ａ：  ２−（４−ヒドロキシブチル）プロパン−１，３−ジイルジオクタノエート
【化２４２】
2018184402.tif 000243
中間体１１０ａは、中間体１０４ｄの合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。この中間体は、さらに精製することなく次の工程で直接使用された。
【０６３３】
中間体１１０ｂ：  （（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート
【化２４３】
2018184402.tif 000244
中間体１１０ｂは、中間体１１０ａから、中間体１０４ｆと中間体１０４ｇの合成で使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０６３４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1 H), 6.97 (s, 2H), 6.67 (s, 1 H), 3.96-4.11 (m, 12H), 2.29 (t, 8H), 2.00 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 4H), 1.58-1.61 (m, 12H), 1.41-1.45 (m, 4H), 1.25-1.27 (m, 34H), 0.87 (t, 12H) ppm.
【０６３５】
実施例１１０の化合物：  （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート
【化２４４】
2018184402.tif 000245
実施例１１０は、中間体１１０ｃから、実施例３３の調製について記載された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０６３６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49-6.44 (m, 2 H), 6.35-6.31 (m, 1 H), 4.14-4.01 (m, 8 H), 3.97- 3.90 (m, 4 H), 3.35 (s, 2 H), 2.34-2.27 (m, 8 H), 2.25 (s, 6 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.82-1.71 (m, 4 H), 1.68-1.38 (m, 16 H), 1.36-1.19 (m, 32 H), 0.93-0.84 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 932.6 (MH+).
【０６３７】
実施例１１１の合成：
中間体１１１ａ：  ２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジイルジオクタノエート
【化２４５】
2018184402.tif 000246
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オクタノイルの溶液（１２．３ｇ，７５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１．８４，１５ｍｍｏｌ）とピリジン（１１．９ｇ，１５０ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を周囲温度で５分間攪拌し、次に２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（４．０ｇ，３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチルとヘプタンとを用いて精製して、所望の生成物を得た。
ＴＬＣ（シリカ，ヘプタン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．２１．
【０６３８】
中間体１１１ｂ：  （（（５−ホルミル−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート
【化２４６】
2018184402.tif 000247
中間体１１１ｂは、中間体１１１ａから、中間体１８ｂを調製するために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
ＴＬＣ  （シリカ，ヘプタン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．４４．
【０６３９】
実施例１１１の化合物：  （（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート
【化２４７】
2018184402.tif 000248
実施例１１１は、中間体１１１ｂから、実施例３３を調製するために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０６４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.51 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 4.25-4.22 (m, 8 H), 4.00-3.98 (m, 4 H), 3.52 (s, br, 2 H), 2.53-2.50 (m, 2 H), 2.34-2.30 (m, 14 H), 1.65-1.58 (m, 8 H), 1.31-1.25 (m, 32 H), 0.87 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 848.4 (MH+).
【０６４１】
実施例１１２：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化２４８】
2018184402.tif 000249
実施例１１２は、中間体３８ｂから、実施例３８を調製するために使用された条件と同様の条件を使用して調製することができる。
【０６４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 2H), 6.35 (s, 1 H), 5.44-5.32 (m, 8H), 4.15 (t, J =5.6 Hz, 4H), 3.98 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.79 (t, J=6.4 Hz, 4H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.07 (q, J=6.7 Hz, 8H), 1.79-1.90 (m, 12H), 1.68-1.59 (m, 5H), 1.42-1.27 (m, 27H), 0.91 (t, J=6.8 Hz, 6H) ppm.
ES-MS m/z = 862.8 (MH+).
【０６４３】
実施例１１３の合成：
中間体１１３ａ：  メチル３−ヘキシルノナ−２−エノエート
【化２４９】
2018184402.tif 000250
氷水浴中で冷却したＴＨＦ（５００ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁物（パラフィン油中６０％，１４．１６ｇ，３３５ｍｍｏｌ）に、トリメチルホスホノアセテート（５０．７４ｇ，２７８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。２時間後、トリデカン−７−オン（６．５ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を周囲温度まで加温した。１時間後、反応物を加熱還流した。４日間後、反応物を冷却し、１Ｎ  塩酸（水性）を加えて、反応をクエンチした。反応物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物８．０ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．７２．
【０６４４】
中間体１１３ｂ：  ３−ヘキシルノナ−２−エン−１−オール
【化２５０】
2018184402.tif 000251
氷水浴中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１３ａの溶液（８．１ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）に、ジイソブチル水素化アルミニウム（トルエン中２５％，５４．４ｍＬ，９５．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を周囲温度にした。６時間後、反応物を氷水浴中で冷却し、氷冷した水（５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（水性，１５ｍＬ）を用いてクエンチした。反応物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２×６０ｍＬ）と塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物６．８ｇを得た。
【０６４５】
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．２９．
【０６４６】
中間体１１３ｃ：  ３−ヘキシルノナ−２−エナール
【化２５１】
2018184402.tif 000252
３０℃に加温したＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のＩＢＸの攪拌懸濁物（２１．０ｇ，７５．１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１３ｂを加えた。反応物を２５〜３０℃で２時間維持した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、ジエチルエーテル洗浄を用いてセライトで濾過した。濾液を水（２×２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物６．０ｇを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．５０．
【０６４７】
中間体１１３ｄ：  ７−ヘキシルトリデカ−４，６−ジエン酸
【化２５２】
2018184402.tif 000253
氷水浴中で冷却したＴＨＦ（８０ｍＬ）とＨＭＰＡ（５ｍＬ）中の（３−カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミドの懸濁物（１９．０９ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１１１ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１１３ｃ（５．Ｏｇ，２２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を３０℃に加温した。１６時間後、反応物を水２００ｍＬで希釈し、２Ｎ塩酸（水性）で酸性化した。反応物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物４．０ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，n-ヘキサン中３０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．２１．
【０６４８】
中間体１１３ｅ：  ７−ヘキシルトリデカン酸
【化２５３】
2018184402.tif 000254
パーシェーカ容器中のメタノール（１００ｍＬ）中の中間体１１３ｄの懸濁物（４．０ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％  Ｐｄ／Ｃ，２．０ｇ）を加えた。反応物をシェーカー装置上に置き、６０ｐｓｉ水素ガスまで加圧した。２時間後、反応混合物をメタノール洗浄（２×５０ｍＬ）を用いてセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物３．９ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，n-ヘキサン中３０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．２１．
【０６４９】
実施例１１３の化合物：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）
【化２５４】
2018184402.tif 000255
実施例１１３は、中間体３８ｄと中間体１１３ｅから、実施例３８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58 (br. s., 2 H), 6.38 (br. s., 1 H), 4.08 - 4.19 (m, 4 H), 3.93 - 4.08 (m, 4 H), 3.56 (br. s., 2 H), 2.41 (br. s., 6 H), 2.23 - 2.35 (m, 4 H), 1.75 - 1.93 (m, 8 H), 1.51 - 1.73 (m, 6 H), 1.13 - 1.41 (m, 52 H), 0.75 - 1.02 (m, 12 H) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.03 (2C), 160.29 (2C), 107.85 (3C), 101.26, 67.46 (2C), 63.89 (3C), 44.26 (2C), 37.37 (2C), 34.40 (2C), 33.63 (4C), 33.51 (2C), 31.98 (4C), 29.85 (4C), 29.71 (2C), 26.66 (4C), 26.38 (2C), 25.84, 25.80, 25.48 (2C), 25.07 (2C), 22.74 (4C), 14.18 (4C) ppm.
【０６５１】
実施例１１４：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（９−ペンチルテトラデカノエート）
【化２５５】
2018184402.tif 000256
実施例１１４は、中間体３８ｄから、実施例１１３を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (br. s., 2 H), 6.35 (s, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 4 H), 3.98 (t, J=5.56 Hz, 4 H), 3.38 (br. s, 2 H), 2.19 - 2.37 (m, 10 H), 1.75 - 1.94 (m, 8 H), 1.48 - 1.75 (m, 10 H), 1.14 - 1.39 (m, 48 H), 0.89 (t, J=7.07 Hz, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 872.9 (MH+).
【０６５３】
実施例１１５の合成：
中間体１１５ａ：  ３−ヘプチルデカ−２−エナール
【化２５６】
2018184402.tif 000257
中間体１１５ａは、実施例１１３の合成において中間体１１３ｃの調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．６３．
【０６５４】
中間体１１５ｂ：  メチル５−ヘプチルドデカ−２，４−ジエノエート
【化２５７】
2018184402.tif 000258
氷水浴中で冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの懸濁物（パラフィン中５５％，３．５ｇ，７４．３ｍｍｏｌ）に、トリメチルホスホノアセテート（９．６ｍＬ，５９．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１５ａ（７．５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度まで加温した。２時間後、氷冷水（２０ｍＬ）をゆっくり添加して、反応物をクエンチした。反応物を酢酸エチル  （２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水と塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物８．０ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．７５．
【０６５５】
中間体１１５ｃ：  メチル５−ヘプチルドデカノエート
【化２５８】
2018184402.tif 000259
メタノール（３５０ｍＬ）中の中間体１１５ｂの溶液（８．０ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）に、パラジウム担持活性炭（１０％  Ｐｄ／Ｃ，１．０ｇ）を加えた。風船により供給した１ａｔｍの水素下で、反応を行なった。１４時間後、反応物をメタノール洗浄を用いてセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物７．７ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ジクロロメタン中５％メタノール）：  Ｒｆ＝０．６３．
【０６５６】
中間体１１５ｄ：  ５−ヘプチルドデカン酸
【化２５９】
2018184402.tif 000260
５Ｎ  水酸化ナトリウム（水性，１２５ｍＬ）とメタノール（３５０ｍＬ）との混合物に、中間体１１５ｃ（７．７ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流した。１６時間後、反応物を氷水浴中で冷却し、酸性になるまで濃塩酸を加えてクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の生成物７．０ｇを得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中５０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．８２．
【０６５７】
実施例１１５の化合物：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）
【化２６０】
2018184402.tif 000261
実施例１１５は、中間体３８ｄと中間体１１５ｄから、実施例３８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J=1.76 Hz, 2 H), 6.35 (t, J=2.13 Hz, 1 H), 4.14 (t, J=5.90 Hz, 4 H), 3.97 (t, J=5.52 Hz, 4 H), 3.38 (br. s., 2 H), 2.19 - 2.36 (m, 10 H), 1.76 - 1.93 (m, 8 H), 1.60 (dt, J=15.31 , 7.65 Hz, 4 H), 1.15 - 1.40 (m, 54 H), 0.79 - 0.95 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 873.0 (MH+).
【０６５９】
実施例１１６：  （（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（３−オクチルウンデカノエート）
【化２６１】
2018184402.tif 000262
実施例１１６は、中間体３８ｄと中間体９７ｃから、実施例３８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 - 6.82 (m, 2 H), 6.38 - 6.52 (m, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 4 H), 4.02 (t, J=5.56 Hz, 4 H), 2.49 - 2.84 (m, 6 H), 2.24 (d, J=7.07 Hz, 4 H), 1.75 - 1.98 (m, 10 H), 1.49 - 1.69 (m, 2 H), 1.16 - 1.39 (m, 56 H), 0.79 - 0.94 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 872.3 (MH+).
【０６６１】
実施例１１７：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（５−ヘプチルドデカノエート）
【化２６２】
2018184402.tif 000263
実施例１１７は、中間体７７ｂと中間体１１５ｄから、実施例７７を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (br. s., 2 H), 7.29 (br. s., 1 H), 5.12 (s, 4 H), 3.62 (br. s., 2 2.35 (t, J=7.58 Hz, 10 H), 1.62 (dt, J=15.16, 7.58 Hz, 4 H), 1.14 - 1.43 (m, 54 H), 0.80 - 0.99 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 756.7 (MH+).
【０６６３】
実施例１１８：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（７−ヘキシルトリデカノエート）
【化２６３】
2018184402.tif 000264
実施例１１８は、中間体７７ｂと中間体１１３ｅから、実施例７７を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 5.11 (s, 4 H), 3.55 (br. s., 2 H), 2.23 - 2.46 (m, 10 H), 1.65 (quin, J=7.40 Hz, 4 H), 1.18 - 1.41 (m, 54 H), 0.79 - 0.94 (m, 12 H) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.70 (2C), 136.83 (2C), 128.86 (3C), 127.01, 65.67 (2C), 63.60, 45.01 (2C), 37.38 (2C), 34.34 (2C), 33.63 (4C), 33.53 (2C), 31.97 (4C), 29.85 (4C), 29.70 (2C), 26.66 (4C), 26.40 (2C), 25.02 (2C), 22.74 (4C), 14.17 (4C) ppm.
【０６６５】
実施例１１９：  （５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（メチレン）ビス（９−フェニルテトラデカノエート）
【化２６４】
2018184402.tif 000265
実施例１１９は、中間体７７ｂから、実施例１１８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.34 (m, 3 H), 5.11 (s, 4 H), 3.55 (br. s., 2 H), 2.23 - 2.43 (m, 10 H), 1.64 (quin, J=7.28 Hz, 4 H), 1.11 - 1.41 (m, 54 H), 0.88 (t, J=7.03 Hz, 12 H) ppm. ES-MS m/z = 756.5 (MH+).
【０６６７】
実施例１２０の合成：
中間体１２０ａ：  ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチルメタンスルホネート
【化２６５】
2018184402.tif 000266
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン−１−オールの溶液（１０．Ｏｇ，４９．０ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２０．４ｍＬ，１４７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（４．９３ｍＬ，６３．７ｍｍｏｌ）とを加えた。５時間後、反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＤＣＭ層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中２０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．４２
【０６６８】
中間体１２０ｂ：  ３，５−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）ベンズアルデヒド
【化２６６】
2018184402.tif 000267
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドの溶液（２．５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１２．５０ｇ，９０．５ｍｍｏｌ）、次に中間体１２０ａ（１２．７６ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に加熱し、２４時間攪拌した。反応物を冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、じた残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中３０％酢酸エチルｓ）：  Ｒｆ＝０．７１
【０６６９】
中間体１２０ｃ：  ３−（３，５−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）フェニル）アクリレ酸メチル
【化２６７】
2018184402.tif 000268
氷水浴中で冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中のトリメチルホスホノアセテートの溶液（３．０ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（８９８ｍｇ，５５％分散物，２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１２０ｂの溶液（７．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応をさらに９０分間続けた。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 567.5 (MH+).
【０６７０】
中間体１２０ｄ：  ３−（３，５−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）フェニル）プロパン−１−オール
【化２６８】
2018184402.tif 000269
氷水浴中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１２０ｃの溶液  （７．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウム（１．８８ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。反応物を冷水でクエンチし、セライト上で濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 541.4 (MH+).
【０６７１】
中間体１２０ｅ：  １−（３−（３，５−ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブトキシ）フェニル）プロピル）ピペリジン
【化２６９】
2018184402.tif 000270
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトシル無水物の溶液（Ｔｓ2０，１．８１ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１．０３ｍＬ，７．４０ｍｍｏｌ）、次にＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１２０ｄの溶液（２．０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ピペリジン（３．１５ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密封した。さらに１５時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した．一緒にしたジクロロメタン抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。  濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でメタノール：ジクロロメタンを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ES-MS m/z = 608.3 (MH+).
【０６７２】
中間体１２０ｆ：  ４，４’−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−１−オール）
【化２７０】
2018184402.tif 000271
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の中間体１２０ｅの溶液（１．３ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の塩酸を加えた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES-MS m/z = 380.1 (MH+).
【０６７３】
実施例１２０の化合物：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化２７１】
2018184402.tif 000272
実施例１２０は、中間体１２０ｆから、実施例３８を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 6.21 - 6.31 (m, 1 H), 5.22 - 5.51 (m, 8 H), 4.07 - 4.22 (m, 4 H), 3.95 (t, J=5.52 Hz, 4 H), 2.78 (t, J=6.65 Hz, 4 H), 2.56 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 2.35 - 2.54 (m, 4 H), 2.26 - 2.35 (m, 4 H), 2.05 (q, J=6.61 Hz, 8 H), 1.77 - 1.98 (m, 10 H), 1.55 - 1.76 (m, 8 H), 1.42 - 1.55 (m, 2 H), 1.20 - 1.42 (m, 30 H), 0.85 - 0.99 (m, 6 H) ppm.
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.98 (2C), 160.07 (2C), 130.24 (2C), 130.07 (2C), 128.05 (2C), 127.91 (2C), 106.92 (3C), 98.74 (1C), 67.21 (2C), 63.91 (2C), 58.48, 54.34 (2C), 34.36 (2C), 34.02, 31.55 (2C), 29.63 (2C), 29.37 (2C), 29.21 (2C), 29.17 (2C), 29.15 (2C), 27.22 (4C), 25.90 (2C), 25.64 (2C), 25.47 (2C), 25.00 (2C), 24.21 (2C), 22.61 (2C), 14.12 (2C) ppm.
ES-MS m/z = 904.9 (MH+).
【０６７５】
実施例１２１：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化２７２】
2018184402.tif 000273
実施例１２１は、中間体１２０ｄから、実施例１２０を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 6.25 - 6.31 (m, 1 H) 5.26 - 5.47 (m, 8 H) 4.07 - 4.22 (m, 4 H) 3.96 (t, J=5.56 Hz, 4 H) 2.78 (t, J=6.57 Hz, 4 H) 2.62 (t, J=7.33 Hz, 4 H) 2.52 (br. s., 6 H) 2.30 (t, J=7.58 Hz, 4 H) 2.05 (q, J=6.65 Hz, 10 H) 1.76 - 1.94 (m, 8 H) 1.55 - 1.70 (m, 4 H) 1.21 - 1.46 (m, 28 H) 0.81 - 0.98 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 864.6 (MH+).
【０６７７】
実施例１２２：  （９Ｚ，９’Ｚ，１２Ｚ，１２’Ｚ）−（（５−（３−モルホリノプロピル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル）ビス（オクタデカ−９，１２−ジエノエート）
【化２７３】
2018184402.tif 000274
実施例１２２は、中間体１２０ｄから、実施例１２０を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６７８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.33 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 6.23 - 6.30 (m, 1 H), 5.23 - 5.48 (m, 8 H), 4.07 - 4.22 (m, 4 H), 3.95 (t, J=5.52 Hz, 4 H), 3.75 (br. s., 4 H), 2.78 (t, J=6.53 Hz, 4 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.35 - 2.51 (m, 4 H), 2.30 (t, J=7.65 Hz, 4 H), 2.05 (d, J=6.78 Hz, 8 H), 1.75 - 1.97 (m, 10 H), 1.53 - 1.72 (m, 6 H), 1.16 - 1.44 (m, 28 H), 0.79 - 1.01 (m, 6 H) ppm.
ES-MS m/z = 906.9 (MH+).
【０６７９】
実施例１２３：  （（５−（（（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）
【化２７４】
2018184402.tif 000275
実施例１２３は、実施例１８と実施例５２を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.07 (s, 2H), 1.76 (p, J = 6.7 Hz, 4H), 1.61 (td, J = 7.4, 7.0, 3.9 Hz, 8H), 1.43 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.39 - 1.11 (m, 34H), 0.91 - 0.83 (m, 6H).
ES-MS m/z = 805.0 (MH+)
【０６８１】
実施例１２４：  （（５−（（（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（オクタン−８，１−ジイル）ビス（デカノエート）
【化２７５】
2018184402.tif 000276
実施例１２４は、実施例１８と実施例５２を調製するために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６８２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.95 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.61 (dq, J = 7.2, 3.9 Hz, 8H), 1.44 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 1.40 - 1.20 (m, 38H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
ES-MS m/z = 819.0 (MH+)
【０６８３】
実施例１２５：
中間体１２５ａ：  ２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール
【化２７６】
2018184402.tif 000277
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のグリセロール（５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８．１ｇ，１１９ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１６．３７ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１５時間攪拌した。反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０６８４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.55 - 3.76 (m, 4 H), 2.47 (br. s., 1 H), 1.61 (br. s., 1 H), 0.79 - 1.06 (m, 18 H), -0.06 - 0.21 (m, 12 H) ppm.
【０６８５】
中間体１２５ｂ：  ６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２，３，３−テトラメチル−４，７，１２−トリオキサ−３−シラテトラデカ−１３−エン
【化２７７】
2018184402.tif 000278
ドライアイス／アセトン浴中で冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３８ａ（２ｇ，  １０．３ｍｍｏｌ）と中間体１２５ａ（３．３０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６１８ｇ，６０％分散物，１５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却浴を取り除き、反応物を４日間周囲温度まで加温し、次に１時間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、水でクエンチした。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０６８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (dd, J=14.31 , 6.78 Hz, 1 H), 4.11 - 4.22 (m, 1 H), 3.98 (dt, J=7.03, 2.01 Hz, 1 H), 3.56 - 3.76 (m, 6 H), 3.42 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 - 3.42 (m, 1 H), 1.60 - 1.81 (m, 4 H), 0.80 - 1.01 (m, 18 H), 0.00 - 0.12 (m, 12 H) ppm.
【０６８７】
中間体１２５ｃ：  ２−（４−（ビニルオキシ）ブトキシ）プロパン−１，３−ジオール
【化２７８】
2018184402.tif 000279
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１２５ｂの溶液（１．４ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘキサンとを溶離液として用いて精製して、所望の生成物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘキサン中５０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．１０．
【０６８８】
中間体１２５ｄ：  ２−（４−（ビニルオキシ）ブトキシ）プロパン−１，３−ジイルジオクタノエート
【化２７９】
2018184402.tif 000280
氷水浴中で冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中のオクタン酸（５８４ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）、中間体１２５ｃ（３５０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２．５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７１３ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８４６ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、ここで、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
ＴＬＣ（シリカゲル，ヘプタン中５０％酢酸エチル）：  Ｒｆ＝０．８５
【０６８９】
中間体１２５ｅ：  ２−（４−ヒドロキシブトキシ）プロパン−１，３−ジイルジオクタノエート
【化２８０】
2018184402.tif 000281
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体１２５ｄの溶液（５２０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．１８１ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。
【０６９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J=11.54, 5.02 Hz, 2 H), 4.12 (dd, J=11.54, 5.52 Hz, 2 H), 3.71 (quin, J=5.14 Hz, 1 H), 3.64 (dt, J=15.43, 5.83 Hz, 4 H), 2.34 (t, J=7.00 Hz, 4 H), 1.56 - 1.73 (m, 8 H), 1.19 - 1.41 (m, 16 H), 0.81 - 1.01 (m, 6 H) ppm.
【０６９１】
実施例１２５の化合物：  （（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ビス（ブタン−４，１−ジイル））ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，２，１−トリイル）テトラオクタノエート
【化２８１】
2018184402.tif 000282
実施例１２５は、中間体１２５ｅから、実施例３９または実施例５２の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 2 H) 6.34 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 4 H) 4.08 - 4.17 (m, 4 H) 3.95 (t, J=6.15 Hz, 4 H) 3.71 (quin, J=5.14 Hz, 2 H) 3.63 (t, J=6.27 Hz, 4 H) 3.42 (br. s., 2 H) 2.24 - 2.40 (m, 14 H) 1.79 - 1.90 (m, 4 H) 1.69 - 1.79 (m, 4 H) 1.62 (quin, J=7.34 Hz, 8 H) 1.21 - 1.38 (m, 32 H) 0.83 - 0.94 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 964.7 (MH+).
【０６９３】
実施例１２６の合成：
中間体１２６ａ：  ４，４−ビス（オクチルオキシ）ブタンニトリル
【化２８２】
2018184402.tif 000283
４，４−ジエトキシブタンニトリル（１５ｇ，９５ｍｍｏｌ）とオクタノール（３７．３ｇ，２８６ｍｍｏｌ）との混合物に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．２ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃に加熱した。７２時間後、反応混合物を冷却し、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタン溶離液として用いて精製して  予測生成物９．３４ｇを得た。
【０６９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5 4.56 (t, J = 5.40 Hz, 1 H), 3.61 (dt, J = 9.16, 6.59 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 9.22, 6.68 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 1.95 (td, J = 7.34, 5.40 Hz, 2H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.17-1.44 (m, 20H), 0.80-0.95 (m, 6H) ppm.
【０６９５】
中間体１２６ｂ：  ４，４−ビス（オクチルオキシ）ブタン−１−オール
【化２８３】
2018184402.tif 000284
ドライアイス／アセトン浴中で冷却したジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体１２６ａ（５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ，１５．４ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、冷却浴を取り除き、反応物を周囲温度まで加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。ＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）中に再溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０，５８１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を水でクエンチし、反応物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で酢酸エチルとヘプタンとを溶離液として用いて精製した。
【０６９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.34 - 4.46 (m, 2 H), 3.47 (dt, J=9.03, 6.53 Hz, 2 H), 3.28 - 3.41 (m, 6 H), 1.35 - 1.58 (m, 8 H), 1.13 - 1.35 (m, 18 H), 0.79 - 0.91 (m, 6 H) ppm.
【０６９７】
実施例１２６の化合物：  １−（３，５−ビス（４，４−ビス（オクチルオキシ）ブトキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化２８４】
2018184402.tif 000285
実施例１２６は、中間体１２６ｂから、実施例３９または実施例５２の調製のために使用された方法と同様の方法を使用して調製することができる。
【０６９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.48 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 6.35 (t, J=2.13 Hz, 1 H), 4.48 - 4.58 (m, 2 H), 3.96 (t, J=5.90 Hz, 4 H), 3.58 (dt, J=9.29, 6.65 Hz, 4 H), 3.33 - 3.49 (m, 6 H), 2.28 (s, 6 H) 1.73 - 1.92 (m, 8 H), 1.57 (quin, J=6.96 Hz, 8 H), 1.18 - 1.42 (m, 40 H), 0.79 - 0.97 (m, 12 H) ppm.
ES-MS m/z = 792.8 (MH+).
【０６９９】
脂質組成物
アルコールに溶解した等量の脂質とクエン酸緩衝液に溶解したｓｉＲＮＡとを、衝突ジェット法により混合して、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）を作成した。脂質溶液は、本発明のカチオン性脂質化合物、ヘルパー脂質（コレステロール）、任意の中性脂質（ＤＳＰＣ）、およびＰＥＧ（ＰＥＧ）脂質を、８〜１６ｍｇ／ｍＬの濃度で含有し、アルコール中１２ｍｇ／ｍｌを目標とする。本発明の製剤中の各脂質成分の相対的モル比は、表４と５に報告される。ｓｉＲＮＡ対総脂質の比は、約０．０５（ｗ／ｗ）である。ＬＮＰ製剤が脂質成分を含む場合、そのモル比は、表の最初の４列に現れるように、これらが現れる順序で脂質のタイプに対応する。脂質の比は、カチオン性脂質について２０〜７０モルパーセントで目標４０〜６０であり、ヘルパー脂質のモルパーセントは２０〜７０の範囲で目標３０〜５０であり、中性脂質のモルパーセントは０〜３０であり、ＰＥＧ脂質のモルパーセントは１〜６の範囲で目標２〜５である。ｓｉＲＮＡ溶液の濃度は、０．７〜１．０ｍｇ／ｍＬで、目標はクエン酸ナトリウム：塩化ナトリウム緩衝液（ｐＨ４〜６）中０．８〜０．９  ｍｇ／ｍＬであり、目標４．５〜５．５である。ＬＮＰは、ＩＤが０．２５〜２．０ｍｍの範囲の混合装置を使用して、流速１０〜６４０ｍｇ／ｍＬで衝突ジェット法により、エタノール中の等量の脂質溶液を、クエン酸緩衝液中に溶解したｓｉＲＮＡと混合することにより作成される。混合されたＬＮＰ溶液を室温で０〜２４時間維持した後、希釈工程を行う。次に、溶液を濃縮し、ＭＷカットオフが３０〜５００ＫＤの膜を使用して限外濾過法により、適切な緩衝液を用いて透析濾過を行う。最終生成物は無菌濾過され、４℃で保存される。
【０７００】
ｓｉＲＮＡ
上記した脂質ナノ粒子で使用されるｓｉＲＮＡは、標的ｍＲＮＡ配列に特異的な２本鎖ｓｉＲＮＡ配列から作成された。
１．ＦＶＩＩ  ｓｉＲＮＡ２本鎖配列
5’ UUu AAU UGA AAC cAA GAc Auu 3’ (配列番号１)
5’ uGu cuu GGu uuc AAu uAA Auu 3’ (配列番号２)
2.   ＰＬＫ１−４２４  ｓｉＲＮＡ２本鎖配列
5’ UAU UUA AgG AGG GUG AuC Uuu 3’ (配列番号３)
5’ AGA Uca cCC Ucc uuA AAU auu 3’ (配列番号４)
【０７０１】
これらの配列では、以下の略語が使用される：
Ａ  ＝  アデノシン
Ｕ  ＝  ウリジン
Ｇ  ＝  グアノシン
Ｃ  ＝  シトシン
ａ  ＝  ２’−Ｏ−メチル−アデノシン
ｕ  ＝  ２’−Ｏ−メチル−ウリジン
ｇ  ＝  ２’−Ｏ−メチル−グアノシン
ｃ  ＝  ２’−Ｏ−メチル−シトシン
【０７０２】
ｐＫａ測定
特に別の指定がなければ、本明細書で参照されたすべてのｐＫａは標準温度と圧力で測定された。また、特に別の指定がなければ、ｐＫａへのすべての参照は、以下の方法を使用して測定されたｐｋａへの参照である。
【０７０３】
エタノール中の脂質の２ｍＭ溶液は、脂質を秤量し、次にエタノールに溶解することにより調製された。エタノール：メタノール  ９：１中の蛍光プローブＴＮＳの０．３ｍＭ溶液は、まずメタノール中でＴＮＳの３ｍＭ溶液を作成し、次にエタノールで０．３ｍＭに希釈することにより調製された。
【０７０４】
２００ｍＭ  第二リン酸ナトリウムと１００ｍＭクエン酸を含有する水性緩衝液を調製した。この緩衝液を１２の部分に分け、ｐＨを、１２Ｎ塩酸または６Ｎ  ＮａＯＨにより、４．２１〜４．３３、４．８６〜４．９９、５．２３〜５．３７、５．４６〜５．５４、５．６５〜５．７４、５．８２〜５．８９、６．０９〜６．１８、６．２１〜６．３２、６．４５〜６．５２、６．６６〜６．７２、６．８３〜６．８７、７．１９〜７．２８に調整した。２ｍＭの脂質溶液４００μｌと０．３ｍＭ  ＴＮＳ溶液８００μｌとを混合した。
【０７０５】
Hamilton Microlab Star高処理能力ハンドラーとHamiltonランコントロールソフトウェアSoftwareとを使用して、７．５μｌのプローブ／脂質ミックスを、１ｍＬの９６ウェルプレート（モデルNUNC 260252, Nalgae Nunc International）中の緩衝液２４２．５μｌに加えた。これを、１２個すべての緩衝液について行なった。
【０７０６】
１ｍＬの９６ウェルプレート中で混合後、各プローブ／脂質／緩衝液混合物１００μｌを、２５０μｌの黒い透明底の９６ウェルプレート（モデルCOSTAR 3904, Corning）に移した。
【０７０７】
蛍光測定は、SpectraMax M5分光光度計で、SoftMax pro 5.2ソフトウェアと以下のパラメータを使用して行なわれる：
読み取りモード：      蛍光、トップリード
波長：                Ｅｘ  ３２２ｎｍ，Ｅｍ  ４３１ｎｍ，４２０nmで自動カットオフ
感度：                Readings 6, PMT: Auto
自動混合：            前：オフ
自動較正：            オン
アッセイプレートのタイプ：  ９６ウェル標準clrbtm
読まれるウェル：      全プレートを読む
設定時間：            オフ
カラムWav.優先：      カラム優先
キャリッジ速度：        ノーマル
自動読み取り：          オフ
【０７０８】
測定後、９６ウェルプレート上の空のウェルのバックグラウンド蛍光値を、各プローブ／脂質／緩衝液混合物から差し引いた。次に蛍光強度の値を、最も低いｐＨ値に正規化した。次に、正規化された蛍光強度対ｐＨチャートを、Microsoft Excelソフトウェアでプロットした。 １２個の点を、滑らかな線でつないだ。
【０７０９】
正規化された蛍光強度が０．５に等しい線上の点を見つけた。正規化された蛍光強度が０．５に対応するｐＨを見つけ、脂質のｐＫａと見なした。
この方法を使用して測定されたｐＫａは、約０．１  ｐＫａ単位まで正確である。
【０７１０】
多分散指数（ＰＤＩ）の測定
特に別の指定がなければ、本明細書で参照されるすべてのＰＤＩは、Malvern Zetasizer上の動的光散乱により測定される、完全に形成されたナノ粒子のＰＤＩである。計数率が約２００〜４００ｋｃｔｓであるように、ナノ粒子試料をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で希釈した。データは、強度測定値の加重平均として表４および５に示される。
【０７１１】
脂質ナノ粒子の粒径
特に別の指定がなければ、表４および５で参照されるすべての粒子サイズ測定値は、Malvern Zetasizer上の動的光散乱によって測定される、完全に形成されたナノ粒子のＺ平均粒径である。 計数率が約２００〜４００ｋｃｔｓであるように、ナノ粒子試料をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で希釈した。
【０７１２】
生物学的アッセイ
マウス第ＶＩＩ因子投与
雌のＣＤ−１マウスをHarlan Labsから受容し、標準的な実験用固形飼料で水を自由に与えて維持した。動物は、投与の時点で約２５ｇの重さであった。製剤化した第ＶＩＩ因子ｓｉＲＮＡを、外側尾静脈を介して静脈内単回投与として投与した。注射の約４８時間後、マウスにＣＯ2吸入させ、次に大静脈を介して放血させることより安楽死させた。血漿第ＶＩＩ因子活性の分析のために、０．１０５Ｍクエン酸ナトリウム抗凝固剤を含む試験管に、血液を採取した。
【０７１３】
第ＶＩＩ因子活性アッセイ
注射したマウスから採取した血漿を、Hyphen BiomedicalのBiophen FVIIキット（カタログ番号２２１３０４）を使用して、第ＶＩＩ因子の酵素活性を測定した。アッセイの標準曲線は、ビヒクル対照動物からプールした血漿アリコートを使用して作成した。全ての試料は、標準曲線の直線範囲内に収まるように希釈して、対照血漿に対する第ＶＩＩ因子活性を報告した。
【０７１４】
式（Ｉ）の脂質化合物と上記のＦＶＩＩ  ｓｉＲＮＡ二本鎖配列とを含む脂質ナノ粒子を、第ＶＩＩ因子活性アッセイで試験した。このアッセイの結果は、０．３ｍｇ／ｋｇおよび０．０３ｍｇ／ｋｇの用量での血漿第ＶＩＩ因子酵素活性のパーセントノックダウンとして、以下の表４に示されている。
【０７１５】
【表１】
2018184402.tif 000286
【０７１６】
【表２】
2018184402.tif 000287
【０７１７】
【表３】
2018184402.tif 000288
【０７１８】
【表４】
2018184402.tif 000289
【０７１９】
・  ＬＳ４１１Ｎ異種移植片アッセイ：
雌のＮｕ／Ｎｕマウス（６〜８週齢）に５×１０６個のＬＳ４１１Ｎ細胞を皮下移植した。治療開始前に、腫瘍の増殖をキャリパー測定によって追跡した。１５０〜２５０mm３の皮下腫瘍を有するマウスを無作為化し、試験に登録した。ストックｓｉＲＮＡ製剤を、投与用にＰＢＳで０．３ｍ／ｍｌに希釈した。異なる群に登録された動物に、３ｍｇ／ｋｇのｓｉＲＮＡの一日一回のボーラスＩＶ注射を３日間投与した。最後の注射の２４時間後に腫瘍を採取して、ｑＲＴ−ＰＣＲにより、標的遺伝子制御を評価した。
【０７２０】
式（Ｉ）の脂質組成物と上記のＰＬＫ１−４２４  ｓｉＲＮＡ二本鎖配列とを含む脂質ナノ粒子を、ＬＳ４１１Ｎ異種移植片アッセイで試験した。このアッセイの結果は、３ｍｇ／ｋｇの用量を１日１回で３日間投与した時、対照と比較して、ＰＬＫ−１  ｍＲＮＡのパーセントノックダウンとして、下記表５に示される。
【０７２１】
【表５】
2018184402.tif 000290
【０７２２】
免疫化研究：
ＢＡＬＢ／ｃを、ＤＳＰＣ、コレステロール、および本発明の様々な脂質（または、比較のために、カチオン性脂質１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−アミノプロパンまたは「ＤＬｉｎＤＭＡ」）を含むリポソームで免疫した。リポソームは、呼吸器合胞体ウイルスのＦタンパク質をコードする「ｖＡ３１７」自己複製ＲＮＡレプリコン０．１μｇを被包した（ＷＯ２０１２／０３１０４３号を参照）。陰性対照として、マウスに「裸の」レプリコン１μｇを投与した。投与は、０日目と２１日目、または０日目と４２日目に行なった。各投与の２週間後（２ｗｐ１、２ｗｐ２）に免疫応答を評価し、ある場合には、２回目の投与の４週間後（４ｗｐ２）にも評価した。４シリーズの実験を行い、各試験にそれ自体の裸の対照を含めた。全ての実験で、血清は２つのプールで評価し、抗ＲＳＶ−Ｆ力価は、以下の表６に示される。
【０７２３】
【表６】
2018184402.tif 000291
【０７２４】
ｍＲＮＡ転写プロトコール：
次の特徴からなるｍＲＮＡ転写カセットを含有する環状プラスミドＤＮＡ鋳型を構築した：コンセンサスＴ７バクテリオファージＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼプロモーター、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、Ｋｏｚａｋ配列、読みとり枠、３’ＵＴＲ、および１２０ヌクレオチド長のポリアデノシン（ｐｏｌｙＡ１２０）テイル。プラスミドＤＮＡ鋳型を、大腸菌中で増殖させ、単離し、ｐｏｌｙ１２０テイルのすぐ接した３  ’で制限酵素消化により線状化した。プラスミドＤＮＡは、Ｔ７ＲＮＡポリメラーゼ、リボヌクレオチド三リン酸、ＲＮａｓｅ阻害剤、ピロホスファターゼ酵素、ジチオスレイトール、スペルミジン、および酵素反応緩衝液と混合し、３７℃で１時間インキュベートした。ＤＮａｓｅＩ酵素を加えてプラスミドＤＮＡ鋳型を消化し、３７℃で０．５時間インキュベートした。塩化リチウムによる連続沈殿、７０％エタノールでのペレットの洗浄、ｍＲＮＡペレットの水への再懸濁、イソプロパノールおよび酢酸ナトリウムによる再沈殿、および７０％エタノールでペレットの再洗浄により、ｍＲＮＡを単離した。最終のｍＲＮＡペレットを水に再懸濁した。
【０７２５】
【表７】
2018184402.tif 000292
【０７２６】
ＴＥＶ−ｈレプチン−ＧＡｏｐｔ−２ｘｈＢＧ−１２０Ａ  （配列番号５）
配列の特徴：
タバコエッチ病ウイルス（ＴＥＶ）５’ＵＴＲ：１４〜１５４
最適Ｋｏｚａｋ配列：１５５〜１６３
タンパク質受け入れ番号ＮＰ＿０００２２１のヒトレプチンをコードするアミノ酸１〜１６７、ＧｅｎｅＡｒｔにより最適化された配列コドン：１６４〜６６４
２つの停止コドン：６６５〜６７０
ヒトベータグロビン３’ＵＴＲの２つのコピー：６８９〜９５４
１２０ヌクレオチドのポリＡテイル：９６１〜１０８０
【０７２７】
GGGAGACGCGUGUUAAAUAACAAAUCUCAACACAACAUAUACAAAACAAACGAAUCUCA AGCAAUCAAGCAUUCUACUUCUAUUGCAGCAAUUUAAAUCAUUUCUUUUAAAGCAAAAG CAAUUUUCUGAAAAUUUUCACCAUUUACGAACGAUAGCCGCCACCAUGCACUGGGGAA CCCUGUGCGGAUUCCUGUGGCUGUGGCCCUACCUGUUCUAUGUGCAAGCCGUGCCCA UCCAGAAGGUGCAGGACGACACCAAGACCCUGAUCAAGACCAUCGUGACCCGGAUCAA CGACAUCAGCCACACCCAGAGCGUGUCCAGCAAGCAGAAAGUGACCGGCCUGGACUUC AUCCCCGGCCUGCACCCUAUCCUGACCCUGUCCAAGAUGGACCAGACCCUGGCCGUG UACCAGCAGAUCCUGACCAGCAUGCCCAGCCGGAACGUGAUCCAGAUCAGCAACGACC UGGAAAACCUGCGGGACCUGCUGCACGUGCUGGCCUUCAGCAAGAGCUGCCAUCUGC CUUGGGCCAGCGGCCUGGAAACCCUGGAUUCUCUGGGCGGAGUGCUGGAAGCCAGCG GCUACUCUACAGAGGUGGUGGCCCUGAGCAGACUGCAGGGCAGCCUGCAGGAUAUGC UGUGGCAGCUGGAUCUGAGCCCCGGCUGCUAAUAGCGGACCGGCGAUAGAUGAAGCU CGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUUCCCUAAGUCCAACUACU AAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUCUGCCUAAUAAAAAACAU UUAUUUUCAUUGCAGCUCGCUUUCUUGCUGUCCAAUUUCUAUUAAAGGUUCCUUUGUU CCCUAAGUCCAACUACUAAACUGGGGGAUAUUAUGAAGGGCCUUGAGCAUCUGGAUUC UGCCUAAUAAAAAACAU U UAU U U UCAU UGCGGCCGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA (配列番号5)
【０７２８】
mRNAのパッケージング：
すべての機器および使い捨て用品は、ＲＮａｓｅ活性がないことが製造業者により認定されているか、またはRNaseZap試薬（LifeTechnologies）を使用することによってＲＮａｓｅ無しにされていた。ｍＲＮＡは、カチオン性脂質アミン対ｍＲＮＡホスフェート（Ｎ／Ｐ）モル比が４：１で被包された。脂質（カチオン性脂質、ＤＳＰＣ、コレステロール、および脂質化ＰＥＧ、またはステルス脂質）は、エタノールに溶解された。モル比は、４０：１０：３８：２であった。混合物を短時間超音波処理し、次に穏やかに５分間撹拌し、次に、使用するまで３７℃に維持した。Amicon Ultra-15遠心濃縮器を使用して、ｍＲＮＡをｐＨ５．８〜６．０のクエン酸緩衝液中に交換し、最終濃度を０．５ｍｇ／ｍｌに調整し、使用するまで３７℃に保持した。等量の、エタノール中の脂質、クエン酸緩衝液中のｍＲＮＡ、およびクエン酸緩衝液単独を、使い捨てシリンジ中に引いた。脂質およびｍＲＮＡを含むシリンジから出ているチューブをＴジャンクションに取り付け、クエン酸緩衝液のみを含むシリンジから出ているチューブを、活性攪拌プレート上で撹拌棒を含む回収容器の上で、Ｔジャンクションから出ているチューブと対にした。シリンジは、毎分１ｍｌの流速で内容物を放出するように設定したシリンジポンプに入れた。
【０７２９】
ポンプを作動させ、脂質ナノ粒子中の採取したｍＲＮＡをSnakeSkin透析チューブ（10,000 MWCO、Thermo Scientific）に移した。試料を、ＲＮＡｓｅを含まず発熱性物質を含まない１×リン酸緩衝化生理食塩水に対して、４℃で一晩透析した。
【０７３０】
ｍＲＮＡの被包の測定：
脂質ナノ粒子中のｍＲＮＡの被包パーセントを、Quant-IT Ribogreen RNAアッセイキット（Life Technologies）を用いて測定した。ＬＮＰ−ｍＲＮＡ懸濁物を、緩衝液（粒子外のｍＲＮＡ）中で、及び緩衝液＋トリトンＸ−１００界面活性剤（全ｍＲＮＡ）中で測定した。算出された差は、粒子内部のｍＲＮＡであった。キットで提供されるＲＮＡから１０００ｎｇ／ｍｌのストックを調製し、これを使用して、ＴＥおよびＴＥ＋０．７５％トリトンＸ−１００中で標準曲線を作成した（０ｎｇ／ｍｌ、１５．６３〜１０００ｎｇ／ｍｌ）。読み取り値が標準曲線（４００〜２，０００倍）の範囲内であるように、ＴＥ緩衝液、ＴＥ緩衝液＋０．７５％トリトンＸ−１００中でＬＮＰ−ｍＲＮＡ試料を適切な希釈率で調製した。３８４ウェルプレート（Costar非処理＃３５７３）中で、ウェル当たり０．０４ｍｌの標準物質（二重測定）または試料（三重測定）を加えた。Ribogreen試薬はＴＥ緩衝液中で２４０倍希釈し、ウェル当たり０．０６ｍｌを加えた。ウェルの内容物を混合し、蛍光を測定した（励起＝４８０nm、発光＝５２０nm）。標準物質および試験試料からバックグラウンド値（ＲＮＡなし）を引き、標準曲線を用いて試料中のＲＮＡ濃度を測定した。サンプルの被包パーセントは、サンプル+トリトンと緩衝液単独中の試料との濃度差を、試料＋トリトン濃度で割ることによって決定した。
【０７３１】
ｈＬＥＰＴＩＮ
修飾された合成レプチンｍＲＮＡのマウス静脈内尾静脈注射
尾静脈注射の前に、マウスの体重を記録し、食事の重さを測定し、マウスを体重に応じてグループ化した。マウスを加熱ランプから約１２インチで、加熱ランプ下で約２分間加温することによって、マウスを調製した。
【０７３２】
尾静脈注射手順のために、マウスを拘束器に入れ、その尾部を７０％アルコールで洗浄した。１ｍｌシリンジ（Becton Dickinson、カタログ＃309659）に接続された２７ゲージ針（Becton Dickinson、カタログ＃３０５１０９）はベベルを上に向けて尾静脈に挿入し、シリンジプランジャ後方に引っ張って血液がシリンジ中へ引かれるのを確認した。修飾された合成レプチンｍＲＮＡの所望の容量を、適度な圧力と速度で手で注入した。次に針を引き抜いて、ガーゼで注射部位に圧力を加えることにより、出血を停止させた。
【０７３３】
１匹ずつ収容された８〜９週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを、in vivo試験のために使用した。ウリジンがシュードウリジンで置換されたＦＰＬＣ精製された修飾合成レプチンｍＲＮＡ（配列番号５）を、カチオン性脂質（Ｎ：Ｐモル比＝８：１）中にパッケージングし、次に、平均群体重当たり１０μｇの用量で注射用食塩水で希釈した。
【０７３４】
０日目に、動物の体重を測定し、体重に応じて選別した。マウスに投与し、１〜７日目と９日目、１１日目、および１６日目のそれぞれに、食物摂取量（ＦＩ）を記録した。
【０７３５】
修飾された合成レプチンｍＲＮＡのマウス皮下注射
皮下注射の前に、マウスの体重を記録し、食事の重さを測定し、マウスを体重に応じてグループ化した。マウスを手で拘束し、作業面上に置いた。首筋を挟んで、持ち上げて下層の筋肉から離し、そのスペースに、１ｍｌのシリンジに接続された２５ゲージ針を挿入した。流体がシリンジ内に引かれないことを確実にするように、シリンジプランジャを後方に引っ張り、次にレプチンｍＲＮＡの所望の容量を、適度な圧力および速度で手で注入した。次に針を引き抜いて、マウスをケージに戻した。
【０７３６】
８〜９週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスを、in vivo試験のために使用した。ウリジンがシュードウリジンで置換されたＦＰＬＣ精製された修飾合成レプチンｍＲＮＡ（配列番号５）（Ｎ：Ｐモル比＝８：１）をカチオン性脂質中にパッケージし、次に、平均群体重あたり１０μｇの用量で注射用食塩水で希釈した。
【０７３７】
０日目に、動物の体重を測定し、体重に応じて選別した。０日目の午前９時にマウスに投与し、午前９時に血液を採取した。１日目と２日目のそれぞれにも、午前９時に血液を採取し、レプチンタンパク質レベルについて評価した。体重と食物摂取量も記録した。
【０７３８】
マウス血漿中のヒトレプチンをＥＬＩＳＡによって測定した。  R&D Systems duosetから購入した抗体（カタログ番号ＤＹ３９８Ｅ、捕捉抗体についての部品番号８４０２７９、および検出抗体についての部品番号８４０２８０）を、ＰＢＳを用いて復元し、再度ＰＢＳを使用して力価を測定した。捕捉抗体を、白色Nunc（登録商標）マキシソープ３８４ウェルプレート（カタログ番号４６０３７２）上で３０μｌ／ウェルで４μｇ／ｍｌでコーティングした。室温で一晩インキュベーションした後、捕捉抗体を吸引し、プレートを９０ｕｌ／ウェルのKPLミルクブロッカー（カタログ番号５０−８２−００）を用いて室温で２時間ブロックした。インキュベーションが完了した後、プレートを吸引し、６００ｒｐｍで振盪しながら、組換え標準物質および試料を、３０μｌ／ウェルで３７℃で２時間プレートに加えた。試料／標準物質希釈物は、カゼイン試料希釈剤を用いて作成した。次に、Teknovaプレート洗浄溶液（カタログＰ１１９２）を使用して１００μｌ／ウェルで、洗浄／吸引を３回行なった。次に検出抗体を、カゼイン検出抗体希釈液を用いて１２．５ng/ｍｌに希釈し、３０μl/ウェルで室温で２時間加えた。このインキュベーション後、プレートを再度洗浄し、ポリ−ストレプトアビジン−ＨＲＰ（カタログ番号２１１４０）の溶液をＨＲＰ希釈緩衝液中１：１２５０希釈で各ウェルに加え（３０μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。最終の洗浄／吸引によりＨＲＰ溶液が除去され、化学発光基質を３０μｌ／ウェル（カタログ番号１８５９６７８＆１８５９６７９）で添加した。すぐにSpectramaxM5プレートリーダーを用いて、プレートを５０ｍｓの積分時間で読み取った。ＥＬＩＳＡのダイナミックレンジは、ヒトレプチンについて１００〜２，０００ｐｇ／ｍｌ（６．２５から１２５ｐＭ）であった。このアッセイは、マウス、ラット、およびカニクイザル（cynomolgus monkey）の血漿に適用可能である。
【０７３９】
【表８】
2018184402.tif 000293
【０７４０】
実施形態の列記
実施形態１．  本発明は、式（Ｉ）：
【化２８５】
2018184402.tif 000294
［式中、
Ｌは、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルケニレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルキニレン−（ＣＨ2）s−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン、
【化２８６】
2018184402.tif 000295
または、
【化２８７】
2018184402.tif 000296
（式中、*は、ＮＲ1Ｒ2基への構成成分の結合であり；
いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＳＮＨ−であり；
各ｓは、独立に０、１、または２であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５、または６である）であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキル、任意に置換されたＣ2-6アルケニル、任意に置換されたＣ2-6アルキニル、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7のシクロアルケニル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキニル−（ＣＨ2）s−、または任意に置換されたフェニル−（ＣＨ2）s−であり；ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により、任意に置換され；
Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、前記複素環は、ＯＨ，ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；
【０７４１】
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、
（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｃ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｄ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒb−Ｚ4−Ｒa、
（ｅ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒa、
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｇ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｈ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒb−Ｚ4−Ｒａ、
（ｉ）−Ｒｃ、
（ｊ）−Ｚ1−Ｒb−Ｒｃ、または
（ｋ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｒc
（式中、いずれかの方向で結合したＺ1、Ｚ2、Ｚ3、およびＺ4は、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒaは、Ｃ2-22アルキル、Ｃ2-22アルケニル、またはＣ2-22アルキニルであり；
各Ｒbは、独立にＣ1-20アルキレン、Ｃ2-20アルケニレン、またはＣ2-20アルキニレンであり；
Ｒcは、
【化２８８】
2018184402.tif 000297
【化２８９】
2018184402.tif 000298
【化２９０】
2018184402.tif 000299
である
（式中、Ｒは、Ｃ5-22アルキル、Ｃ5-22アルケニル、またはＣ5-22アルキニルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｍ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立に０、１、２、３、または４である））であり；
ただし、鎖（ａ）〜（ｈ）は１２〜３０個の炭素原子を有し、鎖（ｉ）〜（ｋ）は１２〜７０個の炭素原子を有し；
Ｘは、ＣＲ6またはＮであり；そして
Ｒ6は、Ｈ，ハロ、Ｃ1-6アルキル、またはＲ4である］の化合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０７４２】
実施形態２．  ＸはＣＲ6である、実施形態１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３．  Ｒ6はＨ、クロロ、ブロモ、またはＣ1-3アルキルである、実施形態２の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４．  Ｒ6はＨである、実施形態３の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５．  ＬはＣ1-6アルキレン、＊−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、＊−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン−、
【化２９１】
2018184402.tif 000300
または
【化２９２】
2018184402.tif 000301
である、実施形態４の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態６．  Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキルであるか、Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜７員の複素環を形成する、実施形態５の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態７．  Ｌは、メチレン，エチレン，もしくはプロピレンであるか，または、
Ｌは、*−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または
Ｌは、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-2アルキレン−である（ここで、いずれかの方向で結合したＬ２は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＯＣ（Ｏ）Ｏである）、実施形態６の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態８．  Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、実施形態７の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【０７４３】
実施形態９．  式（Ｉ）のＬ−ＮＲ1Ｒ2基は、以下
【化２９３】
2018184402.tif 000302
【化２９４】
2018184402.tif 000303
【化２９５】
2018184402.tif 000304
【化２９６】
2018184402.tif 000305
（式中、破線は式（Ｉ）への結合点を示す）からなる群から選択される、実施形態４の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．  Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）  −Ｚ1−Ｒa，
（ｂ）  −Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa，
（ｃ）  −Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa，
（ｅ）  −Ｒb−Ｚ1−Ｒa，
（ｆ）  −Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa，
（ｇ）  −Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa，
（ｉ）  −Ｒc，または
（ｊ）  −Ｚl−Ｒb−Ｒcである、実施形態９の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．  Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）  −Ｚ1−Ｒa，
（ｂ）  −Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa，または
（ｆ）  −Ｒb−Ｚl−Ｒb−Ｚ2−Ｒaである、実施形態１０の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．  Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｂ）  −Ｚl−Ｒb−Ｚ2−Ｒaである、実施形態１１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．  Ｚ1は−Ｏ−であり；ＲbはＣ1-10アルキレンであり；Ｚ2は−ＯＣ（Ｏ）−であり；および、ＲaはＣ5-18アルキルまたは１〜３個の２重結合を有するＣ11-18アルケニルである、実施形態１２の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．  Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｉ）−Ｒc（Ｒcは、ｃ１またはｃ３であり；ｎは１または２であり；ｍは０または１であり；そして、ｐは１である）である、実施形態１０の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．  Ｒ4＝Ｒ3である、実施形態１〜１４のいずれか１つの化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．  以下の式：
【化２９７】
2018184402.tif 000306
を有する、実施形態１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．  以下の式：
【化２９８】
2018184402.tif 000307
を有する、実施形態１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．  実施形態１〜１７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む脂質組成物。
実施形態１９．  生物活性薬物をさらに含む、実施形態１８の脂質組成物。
実施形態２０．  生物活性薬物はｓｉＲＮＡである、実施形態１９の脂質組成物。
実施形態２１．  ヘルパー脂質をさらに含む、実施形態２０の脂質組成物。
実施形態２２．  中性脂質をさらに含む、実施形態２１の脂質組成物。
実施形態２３．  ステルス脂質をさらに含む、実施形態２２の脂質組成物。
実施形態２４．  ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はＤＳＰＣであり、そしてステルス脂質はＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０またはＳ０１１である、実施形態２３の脂質組成物。
実施形態２５．  脂質ナノ粒子の形態である、実施形態２４の脂質組成物。
実施形態２６．  約４４／約４５／約９／約２のモル比の、式（Ｉ）の化合物／コレステロール／ＤＳＰＣ／Ｓ０１０またはＳ０１１を有する、実施形態２５の脂質組成物。
実施形態２７．  実施形態１９〜２６のいずれか１つの脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
実施形態２８．  実施形態１９〜２６のいずれか１つの脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態２９．  実施形態２７の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態３０．  生物活性薬物はｍＲＮＡである、実施形態１９の脂質組成物。
実施形態３１．  ヘルパー脂質をさらに含む、実施形態３０の脂質組成物。
実施形態３２．  中性脂質をさらに含む、実施形態３１の脂質組成物。
実施形態３３．  ステルス脂質をさらに含む、実施形態３２の脂質組成物。
実施形態３４．  ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はＤＳＰＣであり、そしてステルス脂質はＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０、Ｓ０１１、またはＳ０２４である、実施形態３３の脂質組成物。
実施形態３５．  脂質ナノ粒子の形態である、実施形態３４の脂質組成物。
実施形態３６．  約４０／約３８／約１０／約２のモル比の、式（Ｉ）の化合物／コレステロール／ＤＳＰＣ／Ｓ０１０、Ｓ０１１、またはＳ０２４を有する、実施形態３５の脂質組成物。
実施形態３７．  実施形態３０〜３６のいずれか１つの脂質組成物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを、含む医薬組成物。
実施形態３８．  実施形態３０〜３６のいずれか１つの脂質組成物の治療有効量を、その治療の必要な患者に投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態３９．  実施形態３７の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、疾患または状態の治療方法。
実施形態４０．  Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、（ａ）−Ｚl−Ｒa−（ここで、Ｚ1は−Ｏ−、−ＯＣＯ−、または−ＣＯＮＨ−であり、および、Ｒaは、１〜３個の２重結合を有するＣ12-18アルケニルである）である、実施形態１１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．  Ｒ1およびＲ2はいずれもメチルであり、Ｌはメチレンである、実施形態１３の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．  Ｒ3およびＲ4は等しく；ＲbはＣ3-9アルキレンであり、Ｒaは、２つの２重結合を有するＣ16-18アルケニルである、実施形態４１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４３．  Ｒ3およびＲ4は等しく；ＲbはＣ3-9アルキレンであり、ＲaはＣ7-11アルキルである、実施形態４１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．  ＲaはＣ2-22アルキルであるかまたはＣ2-22アルケニルである、実施形態１０および１１の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４５．  Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ａ）−Ｚl−Ｒa−（ここで、ＲaはＣ12-18アルケニルである）である、実施形態４４の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４６．  Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ａ）−Ｚl−Ｒa−（ここで、ＲaはＣ16-18アルケニルである）である、実施形態４５の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月6日(2018.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018184402.tif 000324
［式中、
Ｌは、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、−（ＣＨ2）r−Ｃ3-7シクロアルキレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルケニレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルキニレン−（ＣＨ2）s−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン、
【化２】
2018184402.tif 000325
または、
【化３】
2018184402.tif 000326
（式中、*は、ＮＲ1Ｒ2基への構成成分の結合であり；
いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＳＮＨ−であり；
各ｓは、独立に０、１、または２であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５、または６である）
であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキル、任意に置換されたＣ2-6アルケニル、任意に置換されたＣ2-6アルキニル、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7のシクロアルケニル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキニル−（ＣＨ2）s−、または任意に置換されたフェニル−（ＣＨ2）s−であり；ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により、任意に置換され；あるいは、
Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、前記複素環は、ＯＨ，ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、
（ｂ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｃ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｄ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒb−Ｚ4−Ｒa、
（ｅ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒa、
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｇ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｈ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒb−Ｚ4−Ｒa、
（ｉ）−Ｒc、
（ｊ）−Ｚ1−Ｒb−Ｒc、または
（ｋ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｒc
（式中、
いずれかの方向で結合したＺ1、Ｚ2、Ｚ3、およびＺ4は、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒaは、Ｃ2-22アルキル、Ｃ2-22アルケニル、またはＣ2-22アルキニルであり；
各Ｒbは、独立にＣ1-20アルキレン、Ｃ2-20アルケニレン、またはＣ2-20アルキニレンであり；
Ｒcは、
【化４】
2018184402.tif 000327
【化５】
2018184402.tif 000328
【化６】
2018184402.tif 000329
（式中、
Ｒは、Ｃ5-22アルキル、Ｃ5-22アルケニル、またはＣ5-22アルキニルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｍ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立に０、１、２、３、または４である）
である）
であり；
ただし、鎖（ａ）〜（ｈ）は１２〜３０個の炭素原子を有し、鎖（ｉ）〜（ｋ）は１２〜７０個の炭素原子を有し；
Ｘは、ＣＲ6またはＮであり；そして
Ｒ6は、Ｈ，ハロ、Ｃ1-6アルキル、またはＲ4である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月24日(2018.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018184402.tif 000330
［式中、
Ｌは、Ｃ1-6アルキレン、Ｃ2-6アルケニレン、Ｃ2-6アルキニレン、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルキレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルケニレン−（ＣＨ2）s−、−（ＣＨ2）s−Ｃ3-7シクロアルキニレン−（ＣＨ2）s−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン、
【化２】
2018184402.tif 000331
または、
【化３】
2018184402.tif 000332
（式中、*は、ＮＲ1Ｒ2基への構成成分の結合であり；
いずれかの方向で結合したＬ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、または−ＮＨＣＳＮＨ−であり；
各ｓは、独立に０、１、または２であり；
各ｔは、独立に０、１、２、３、または４であり；
ｕは、０、１、２、３、４、５、または６である）
であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキル、任意に置換されたＣ2-6アルケニル、任意に置換されたＣ2-6アルキニル、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7シクロアルケニル−（ＣＨ2）s−、任意に置換されたＣ3-7シクロアルキニル−（ＣＨ2）s−、または任意に置換されたフェニル−（ＣＨ2）s−であり；ここで、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7シクロアルキニル、およびフェニルは、それぞれ独立に、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基により、任意に置換され；あるいは、
Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜１２員の複素環を形成し、前記複素環は、ＯＨ，ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、フェニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換され；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、
（ｃ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｄ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒb−Ｚ4−Ｒa、
（ｅ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒa、
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｇ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｈ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒb−Ｚ4−Ｒa、
（ｉ）−Ｒc、
（ｊ）−Ｚ1−Ｒb−Ｒc、または
（ｋ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｒc
（式中、
いずれかの方向で結合したＺ1、Ｚ2、Ｚ3、およびＺ4は、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒaは、Ｃ2-22アルキル、Ｃ2-22アルケニル、またはＣ2-22アルキニルであり；
各Ｒbは、独立にＣ1-20アルキレン、Ｃ2-20アルケニレン、またはＣ2-20アルキニレンであり；
Ｒcは、
【化４】
2018184402.tif 000333
【化５】
2018184402.tif 000334
【化６】
2018184402.tif 000335
（式中、
Ｒは、Ｃ5-22アルキル、Ｃ5-22アルケニル、またはＣ5-22アルキニルであり；
ｎは、０〜１２であり；
ｍ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立に０、１、２、３、または４である）
である）
であり；
ただし、鎖（ａ）及び（ｃ）〜（ｈ）の各々は１２〜３０個の炭素原子を有し、鎖（ｉ）〜（ｋ）の各々は１２〜７０個の炭素原子を有し；
Ｘは、ＣＲ6またはＮであり；そして
Ｒ6は、Ｈ，ハロ、Ｃ1-6アルキル、またはＲ4である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸはＣＲ6である、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ6はＨ、クロロ、ブロモ、またはＣ1-3アルキルである、請求項２に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ6はＨである、請求項３に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＬはＣ1-6アルキレン、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-4アルキレン−、
【化７】
2018184402.tif 000336
【化８】
2018184402.tif 000337
である、請求項４に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたＣ1-6アルキルであるか、Ｒ1およびＲ2は、一緒に結合されて、任意に置換された４〜７員の複素環を形成する、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｌは、メチレン、エチレン、もしくはプロピレンであるか，または、
Ｌは、*−Ｃ1-3アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−であるか、または
Ｌは、*−Ｃ1-4アルキレン−Ｌ２−Ｃ1-2アルキレン−であり、ここで、いずれかの方向で結合したＬ２は、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＯＣ（Ｏ）Ｏである、請求項６に記載の化合物；またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）のＬ−ＮＲ1Ｒ2基は、以下
【化９】
2018184402.tif 000338
【化１０】
2018184402.tif 000339
【化１１】
2018184402.tif 000340
（式中、破線は式（Ｉ）への結合点を示す）
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、
（ｃ）−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｅ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒa、
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa、
（ｇ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒb−Ｚ3−Ｒa、
（ｉ）−Ｒc、または
（ｊ）−Ｚ1−Ｒb−Ｒc
である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に：
（ａ）−Ｚ1−Ｒa、または
（ｆ）−Ｒb−Ｚ1−Ｒb−Ｚ2−Ｒa
である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｚ1は−Ｏ−であり；ＲbはＣ1-10アルキレンであり；Ｚ2は−ＯＣ（Ｏ）−であり；および、ＲaはＣ5-18アルキルまたは１〜３個の２重結合を有するＣ11-18アルケニルである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に（ｉ）−Ｒcであり、ここでＲcは、ｃ１またはｃ３であり；ｎは１または２であり；ｍは０または１であり；そして、ｐは１である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ3およびＲ4は等しい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、を含む脂質組成物。
【請求項１６】
ｍＲＮＡをさらに含む、請求項１５に記載の脂質組成物。
【請求項１７】
ヘルパー脂質、中性脂質若しくはステルス脂質、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１６に記載の脂質組成物。
【請求項１８】
ヘルパー脂質はコレステロールであり、中性脂質はＤＳＰＣであり、そしてステルス脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧ、Ｓ０１０またはＳ０１１である、請求項１７に記載の脂質組成物。
【請求項１９】
脂質ナノ粒子の形態である、請求項１８に記載の脂質組成物。