(57)【要約】【課題】  ピロリ菌の陽性者及び陰性者用の両方に対して、機能性消化管障害を予防及び／又は改善し得る経口摂取剤等を提供する。【解決手段】  ヘリコバクター・ピロリの陽性者及び陰性者用であり、乳酸菌を有効成分として含有する機能性消化管障害予防及び／又は改善剤により、課題は解決される。乳酸菌としては、ラクトバチルス属乳酸菌を用いることが好ましく、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）  ＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）を用いることがより好ましい。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘリコバクター・ピロリの陽性者及び陰性者用であり、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。
【請求項２】
前記乳酸菌が、ラクトバチルス属乳酸菌であることを特徴とする請求項１に記載の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。
【請求項３】
前記ラクトバチルス属乳酸菌が、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）  ＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。
【請求項４】
ヘリコバクター・ピロリの陰性者用であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。
【請求項５】
前記乳酸菌の菌数のヒトに対する１日当たりの投与量が、２×１０７〜５×１０１０個であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。
【請求項６】
前記乳酸菌の培養物１ｇ当たりに１０７個以上の乳酸菌を含める場合、前記乳酸菌の培養物のヒトに対する１日当たりの投与量が、５〜１０００ｇであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。
【請求項７】
摂取後４週間で機能性消化管障害改善効果を奏することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。
【請求項８】
前記機能性消化管障害が胃もたれ感又は腹部膨満感であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性ディスペプシアなどの機能性消化管障害を予防及び／又は改善するための経口摂取剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、内視鏡診断の進歩にも拘わらず、上腹部痛や不快感、食後の胃もたれ感、上腹部膨満感、悪心・嘔吐、心窩部痛、心窩部灼熱感等の上部消化器症状の訴えに対して、症状を説明できない所見の症例が多く見られる。このような消化器症状の訴えがありながら、内視鏡を含む一般検査により器質的疾患は見られず、症状を解明する所見が得られない状態をＦＤ（機能性ディスペプシア（functional  dyspepsia）、上腹部不定愁訴、食後愁訴、心窩部痛あるいは機能性胃腸症）と称している。
これらの症状は、器質的疾患に現れないことから、その症状を見過ごされたり、誤診されたりすることがある。このため、このような不快感を伴いながらも明確な病名の診断がなされない機能性消化管障害を持っている人のＱＯＬは低下する。
これらの症状を改善する方法として、セロトニンや一酸化窒素を遊離するための薬物投与を行うことが知られている。しかし、これらの薬物投与は副作用を伴うため、副作用の伴わない方法で機能性消化管障害の予防や改善を行うことが期待されていた。
【０００３】
副作用の伴わない方法で機能性消化管障害の予防や改善を行うために、これまで種々の提案がなされている。
例えば、特許文献１及び特許文献２には、グルタミン酸、５’−ヌクレオチド等を投与することで機能性消化管障害が改善したことが記載されている（各請求項１）。
【０００４】
特許文献３には、グルタミン酸とアルギニン等を有効成分として含有する機能性消化管障害予防・改善剤が記載されている。この予防・改善剤は、簡便に製造でき、低コストで安全性が高く、特に腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の機能性胃腸症（ＦＤ）や、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などの上部消化管障害に有効であるとされている（要約）。
【０００５】
また、乳酸菌を用いて機能性消化管障害の予防や改善を行う技術として、例えば、特許文献４には、ヘリコバクター・ピロリ（以下、ピロリ菌と称する場合がある。）の除菌作用を有し、発酵乳飲料中のような好気条件下でも高い生残性のあるビフィドバクテリウム・ビフィダム（以下、ビフィズス菌と称する場合がある。）についての記載があり、このビフィズス菌を含有する発酵乳飲料を摂取することで、胃不定愁訴症候群を改善したことが示されている（段落００１１，００９６）。
【０００６】
特許文献５には、ラクトバチルス・ガセリＭＣＣ１１８３株にピロリ菌の除菌作用があることが示され、この知見を応用した胃炎の予防又は治療に用いられる抗炎症剤、抗潰瘍剤、及び胃もたれに適した飲食品についての記載がある（段落００２３，００５２）。
【０００７】
特許文献６には、ラクトバチルス・アシドフィルス（ラクトバチルス・ガセリ）などのラクトバチルス属乳酸菌と、ストレプトコッカス・フェーカリスなどのストレプトコッカス属乳酸菌、及びアロエを含む胃腸機能亢進剤が記載されており（請求項１，２，段落００１２）、胃腸機能亢進には胃もたれや腹部膨満感の改善も含まれていることが記載されている（段落００４３）。
【０００８】
すなわち、ビフィズス菌などの乳酸菌を含有する発酵乳飲料により、ピロリ菌を除菌して機能性消化管障害を改善する技術は、既に知られていた。また、ラクトバチルス・ガセリＭＣＣ１１８３株を用いてピロリ菌を除菌し、胃もたれを改善することも、既に提案されていた。さらに、ラクトバチルス属乳酸菌とストレプトコッカス属乳酸菌、及びアロエを含有する胃腸機能亢進剤により、胃もたれや腹部膨満感を改善することも、既に提案されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００６／０３０９８０号パンフレット
【特許文献２】特許第５０６７１４５号公報
【特許文献３】国際公開第２００９／１１３５９４号パンフレット
【特許文献４】特許第４８８１３０４号公報
【特許文献５】特許第５３００７７２号公報
【特許文献６】特開２０１２−１２６７００号公報
【特許文献７】特許第４５０９２５０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一方、本出願人は、特許文献７に記載の通り、ピロリ菌の除菌能の高い乳酸菌であるラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株を有効成分とするピロリ菌の除菌及び／又は感染防御医薬剤について特許権を有している。本文献には、当該医薬剤が、抗胃炎剤又は抗潰瘍剤として用いられることが記載されている（請求項１，３）。
しかしながら、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が、機能性消化管障害予防及び／又は改善剤として、有効であるか否かは明らかではなかった。
【００１１】
そこで、本発明者らは、鋭意研究し、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が機能性消化管障害の予防及び／又は改善に有効であることを見いだした。
また、このとき、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株による機能性消化管障害の予防及び／又は改善効果と、ピロリ菌の除菌効果との相関関係について研究した結果、驚くべきことに、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株は、ピロリ菌の除菌とは関係なく、機能性消化管障害を予防及び／又は改善できることが見いだされた。
さらに、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株は、ピロリ菌陰性者に対しても、機能性消化管障害を予防及び／又は改善できることが見いだされた。
【００１２】
すなわち、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株は、ピロリ菌の陽性者のみならず、ピロリ菌の陰性者に対しても、機能性消化管障害の予防及び／又は改善効果を奏することが明らかとなった。
これに対して、乳酸菌のみを有効成分として用いた機能性消化管障害の改善に関しては、特許文献４，５に記載の通り、ピロリ菌の除菌（減少）が前提とされており、ピロリ菌陰性者においても効果が期待できることは全く示唆されていなかった。
【００１３】
本発明は、上記の事情に鑑みなされたものであり、ピロリ菌の陽性者及び陰性者用の両方に対して、機能性消化管障害を予防及び／又は改善し得る、例えば、経口摂取剤等の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的を達成するため、本発明の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤は、ヘリコバクター・ピロリの陽性者及び陰性者用であり、乳酸菌を有効成分として含有する構成となっている。
また、本発明は、乳酸菌、ラクトバチルス属乳酸菌を用いることが好ましく、ラクトバチルス属乳酸菌として、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）  ＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）を用いることがより好ましい。
さらに、本発明は、ピロリ菌の陰性者用の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤とすることが好ましい。
【００１５】
さらに、本発明は、前記乳酸菌の菌数のヒトに対する１日当たりの投与量を、２×１０７〜５×１０１０個とすることが好ましく、前記乳酸菌の培養物１ｇ当たりに１０７個以上の乳酸菌を含める場合、前記乳酸菌の培養物のヒトに対する１日当たりの投与量を、５〜１０００ｇとすることが好ましい。
また、本発明の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤は速効性を有し、その速効性は、摂取後４週間で機能性消化管障害改善効果を奏するものとなっている。
さらに、機能性消化管障害としては、例えば胃もたれ感又は腹部膨満感を挙げることができる。
また、これら本発明の機能性消化管障害予防及び／又は改善剤を、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等の機能性食品として供される構成とすることも好ましい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、ピロリ菌の陽性者及び陰性者用の両方に対して、機能性消化管障害を予防及び／又は改善し得る経口摂取剤等を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤の摂取によるΔ便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）とΔ胃もたれ感（ＶＡＳスコア）の相関関係を示す図である。
【図２】本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤の摂取による胃もたれ感（ＶＡＳスコア）（便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少した集団）を示す図である。
【図３】本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤の摂取による胃もたれ感（ＶＡＳスコア）（便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少しなかった集団）を示す図である。
【図４】本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤の摂取によるΔ便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）とΔ腹部膨満感（ＶＡＳスコア）の相関関係を示す図である。
【図５】本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤の摂取による腹部膨満感（ＶＡＳスコア）（便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少した集団）を示す図である。
【図６】本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤の摂取による腹部膨満感（ＶＡＳスコア）（便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少しなかった集団）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤（以下、ＦＤ改善剤と称する場合がある。）は、ピロリ菌の陽性者及び陰性者用であり、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする。
本発明の実施形態によって、一般的に食習慣があり、副作用の殆どない乳酸菌を有効成分とするＦＤ改善剤を提供することが可能となる。例えば、本発明の実施形態によれば、ピロリ菌の陰性者に対しても、ＦＤ改善剤を提供することができる。
【００１９】
乳酸菌は、ヨーグルト、チーズ、バター、漬物などの発酵食品に使用されているのが一般的であり、慣れ親しんだ風味を有しているものもあり、摂取しやすい。
本発明の実施形態における乳酸菌は、糖類を資化して乳酸を生成するものであれば、その属や種や由来などは任意である。中でも、ラクトバチルス属の乳酸菌、特にラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）が好ましく、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）を好適に用いることができる。
【００２０】
本発明の実施形態における機能性消化管障害とは、消化性潰瘍やガン症状のような器質的疾患が認められず、消化管、胃もたれ感、腹部膨満感、悪心・嘔吐、上腹部痛、食欲不振あるいは便通異常等の上腹部不定愁訴の続く病態を言い、消化管の器質的疾患が見られなくても、患者のＱＯＬを低下させる再現性のある消化器症状が認められる症状をいう。このような機能性消化管障害は、これまで慢性胃炎や胃炎として診断されてきた疾患であり、腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の症状を呈することを特徴とする。また、このような機能性消化管障害は、消化管の器質的疾患が見られないため、その原因として、ストレスなどによる神経系の異常伝達、内視鏡などでは検出できない程度の微小な炎症の存在、消化管の運動機能の低下などの諸説があるが、明確にはなっていない。
なお、消化管とは、口腔から肛門までの一連の消化に携わる管腔臓器をいい、例えば、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸が挙げられる。また、上部消化管とは、咽頭、食道、胃、十二指腸をいう。
【００２１】
また、本発明の実施形態では、ヒトに対して１日あたり、その有効量（摂取量）として、ＦＤ改善剤に有効成分の乳酸菌の菌数を、好ましくは２×１０７〜５×１０１０個、より好ましくは５×１０７〜５×１０１０個、さらに好ましくは１×１０８〜５×１０１０個、もっと好ましくは５×１０８〜５×１０１０個、一層好ましくは５×１０８〜２×１０１０個で摂取されるように含有させることが望ましい。
ＦＤ改善剤に乳酸菌の菌数を２×１０７よりも少なく摂取されるように含有させると、ヒトの機能性消化管障害の予防及び／又は改善効果が得られ難くなり、ＦＤ改善剤に乳酸菌の菌数を５×１０１０個よりも多く摂取されるように含有させても、その効果に大きな変化が見られないためである。
【００２２】
また、本発明の実施形態では、ヒトに対して１日あたり、その有効量（摂取量）として、乳酸菌の培養物１ｇ当たりに１０７個以上の乳酸菌を含める場合、ＦＤ改善剤に乳酸菌の培養物を、好ましくは５〜１０００ｇ、より好ましくは１０〜１０００ｇ、さらに好ましくは５０〜５００ｇ、もっと好ましくは７０〜３００ｇ、一層好ましくは７０〜２５０ｇ、特に好ましくは８０〜２００ｇで摂取されるように含有させることが望ましい。ここで、本発明の実施形態において、ヒトに対して１日あたり、その有効量（摂取量）を１回で摂取してもよく、２回以上の複数回で摂取してもよい。
乳酸菌の培養物１ｇ当たりに含める乳酸菌の菌数は１０７個以上であれば良く、１０７や１０８個、１０９個等であっても良い。乳酸菌の培養物１ｇ当たりに含める乳酸菌の菌数を増加させれば、ＦＤ改善剤に有効量の乳酸菌の菌数を含めつつ、乳酸菌の培養物の有効量を低減させることができ、乳酸菌の培養物をより少量摂取することで、同等のヒトの機能性消化管障害の予防及び／又は改善効果を得ることが可能となる。
【００２３】
本発明の実施形態における乳酸菌の培養物は、公知の培地成分で乳酸菌を培養（増殖）させて得ることができる。また、得られた乳酸菌の培養液を遠心分離することなどにより、培養液の単位重量あたりの乳酸菌の数を高めることができる。本発明の実施形態における乳酸菌は、培養（増殖）させたばかりの状態でもよく、凍結保護剤などと混合して凍結させた状態でもよく、凍結乾燥させた状態でもよい。また、本発明の実施形態における乳酸菌は、生菌でも死菌であってもよく、好ましくは生菌である。
【００２４】
また、本発明の実施形態における乳酸菌が含有されている市販商品を便宜的に使用してもよい。例えば、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）  ＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）の場合、株式会社明治が販売している「明治プロビオヨーグルトＬＧ２１」から乳酸菌を分離することができる。本発明の実施形態における乳酸菌と、その他の摂取可能な成分を一緒に摂取する場合、その他の摂取可能な成分に制限はないが、例えば乳性成分が好適に用いられる。乳性成分とは、乳そのもの又は乳を加工した乳成分を含む組成物を意味し、例えば、生乳（牛乳など）、還元乳（粉乳、クリーム、バター）、発酵乳（ヨーグルト、チーズ）、乳調製品（ホエイ、カゼイン、乳糖、乳清ミネラル、パーミエイト）などの乳成分を含んでいる全ての成分を含み、その由来や形態は特に限定されない。
【００２５】
また、本発明の実施形態に係るＦＤ改善剤は、速効性を有し、特に４週間で機能性消化管障害改善効果を奏することを特徴とする。もちろん、これは、本発明の実施形態に係るＦＤ改善剤を、４週間より長く継続して摂取することを制限しているわけではなく、４週間以上継続して摂取することが好ましく、８週間以上継続して摂取することがより好ましく、１２週間以上継続して摂取することがさらに好ましく、１６週間以上継続して摂取することがもっと好ましく、２０週間以上継続して摂取することが一層好ましい。
さらに、本発明の実施形態に係るＦＤ改善剤は、その摂取方法及び摂取頻度に特段の制限はない。後述する実施例では、一例としてＦＤ改善剤を毎日摂取しており、また上記実施形態において１日あたりの乳酸菌の好ましい菌数を示しているが、必ず毎日摂取しなければ本発明の実施形態によるＦＤ改善効果が認められないわけではない。その効果が認められる限り、摂取頻度を、例えば２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、７日（１週間）に１回、１０日に１回、１月に１回等、適宜調整することができる。
【００２６】
本発明の実施形態に係るＦＤ改善剤は、１食当たりの単位包装形態からなるものとすることができ、該単位包装あたりに有効な乳酸菌の個数を含めた形態とすることもできる。
例えば、該単位包装あたりに有効成分である乳酸菌を、２×１０７〜５×１０１０個で摂取されるように含有させることが好ましく、５×１０７〜５×１０１０個で摂取されるように含有させることがより好ましく、１×１０８〜５×１０１０個で摂取されるように含有させることがさらに好ましく、５×１０８〜５×１０１０個で摂取されるように含有させることがもっと好ましく、５×１０８〜２×１０１０個で摂取されるように含有させることが一層好ましい。
また、例えば、乳酸菌の培養物１ｇ当たりに１０７個以上の乳酸菌を含める場合、単位包装あたりに有効成分である乳酸菌の培養物を５〜１０００ｇで摂取されるように含有させることが好ましく、１０〜１０００ｇで摂取されるように含有させることがよりに好ましく、５０〜５００ｇで摂取されるように含有させることがさらに好ましく、７０〜３００ｇで摂取されるように含有させることがもっと好ましく、７０〜２５０ｇで摂取されるように含有させることが一層好ましく、８０〜２００ｇで摂取されるように含有させることが特に好ましい。
【００２７】
本発明の実施形態に係るＦＤ改善剤は、単位包装あたりで包装する場合に、公知の包装を使用することができる。例えば、紙、プラスチック、ガラス、ナイロン、ステンレス、アルミニウム、鉄、銅、銀、竹、など特に制限はない。ただし、乳酸菌は通性嫌気性菌であることも鑑み、空気や酸素に触れない形態とすることが好ましい。例えば、本発明の実施形態に係るＦＤ改善剤の製造工程や包装工程において、酸素に触れる可能性を除去する工程を設けることが好ましく、また包装後の保存において包装内部に酸素が透過しない包装材を選択することが好ましい。
【００２８】
本発明の実施形態では、ＦＤ改善剤を摂取する方法は特に限定されず、経口、経管、経腸、血管注射、塗薬、座薬等の公知の摂取する形態の全部が適用でき、特に経口摂取を好適に用いることができる。
本発明の実施形態において、ＦＤ改善剤を摂取するときのＦＤ改善剤の温度を、−３０〜５０℃とすることが好ましく、―２０〜４５℃とすることがより好ましく、０〜４５℃とすることがさらに好ましく、０〜３０℃とすることがもっと好ましく、０〜２０℃とすることが一層好ましく、０〜１０℃とすることが特に好ましい。
本発明の実施形態では、ＦＤ改善剤に乳酸菌以外の成分として、その他の摂取可能な成分、各種の添加物、医薬品の原材料等を含有させてもよい。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明の実施形態の効果を確認するために実施した試験について詳細に説明するが、本発明は、以下の構成に限定されるものではない。
【００３０】
（実施例１）
ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）  ＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）を有効成分として含有する固形状のＦＤ改善剤は、以下の方法で調製した。原料乳、脱脂粉乳、及び水を用いて、乳脂肪分３．０重量％、無脂乳固形分９．２重量％となるように適宜調製し、得られた混合物を通常の方法により均質化して、殺菌、冷却処理を行った。その後、株式会社明治「明治プロビオヨーグルトＬＧ２１」から分離したラクトバチルス・ブルガリカスとストレプトコッカス・サーモフィラスとラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）  ＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）を接種して、通常の方法で培養し、得られた培養物を実施例１（ＦＤ改善剤）とした。なお、このＦＤ改善剤は、便宜的に有効成分を含む乳酸菌をそのまま摂取するものとしてある。
このＦＤ改善剤において、１ｇ当たりのラクトバチルス・ガセリＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）乳酸菌の菌数は、およそ１０７個であった。
【００３１】
（比較例１）
ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus  gasseri）  ＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）を含有していない固形状のプラセボ（偽薬）は、以下の方法で調製した。原料乳、脱脂粉乳、及び水を用いて、乳脂肪分３．０重量％、無脂乳固形分９．２重量％となるように適宜調製し、得られた混合物を通常の方法により均質化して、殺菌、冷却処理を行った。その後、株式会社明治「明治プロビオヨーグルトＬＧ２１」から分離したラクトバチルス・ブルガリカスとストレプトコッカス・サーモフィラスを接種して、通常の方法で培養し、得られた培養物を比較例１（プラセボ）とした。
したがって、このプラセボには、実施例１に含まれるラクトバチルス・ガセリＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）乳酸菌は含まれておらず、プラセボにおける１ｇ当たりのラクトバチルス・ガセリＯＬＬ  ２７１６（ＦＥＲＭ  ＢＰ−６９９９）乳酸菌の菌数は、０個である。
【００３２】
（試験方法１）
実施例１のＦＤ改善剤及び比較例１のプラセボ（以下、これらを試験試料と称する場合がある。）を使用し、無作為プラセボ対照二重盲検法による介入試験を実施した。
具体的には、３０歳以上で器質的疾患のないピロリ菌感染者１３１名を、無作為に、実施例１のＦＤ改善剤を摂取する被験者の群（以下、ＦＤ改善剤群と称する場合がある。）と、比較例１のプラセボを摂取する被験者の群（以下、プラセボ群と称する場合がある。）に分けた。なお、試験期間中において、被験者の全員及び試験の実施者に、各被験者の属する群を知られないように管理された。
そして、ＦＤ改善剤群の被験者にはＦＤ改善剤を、プラセボ群の被験者にはプラセボをそれぞれ1日９０gずつ１２週間連続で摂取させた。
【００３３】
また、ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）を用いて、機能性消化管障害（自覚症状：胃もたれ感，腹部膨満感）を評価した。このＶＡＳ評価は、それぞれ最大の胃もたれ感、腹部膨満感と感じられる場合を１００、胃もたれ感、腹部膨満感がないと感じられる場合を０として、被験者のＶＡＳスコアを集計して行った。ＶＡＳ評価は、試験試料の摂取前、摂取４週間後、摂取８週間後、及び摂取１２週間後に行った。
【００３４】
また、各被験者の便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）を常法により確認した。便中ピロリ菌抗原の確認は、試験試料の摂取前、及び摂取１２週間後に行った。
【００３５】
（胃もたれ感の変化）
これらのＶＡＳ評価結果及び便中ピロリ菌抗原の検査結果にもとづいて、スピアマンの順位相関係数を計算し、Δ便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）（胃の中のピロリ菌数の変化）とΔＶＡＳスコア（胃もたれ感の変化）との相関性を検証した。その結果を図１に示す。
相関係数γの絶対値が１に近いほど、強い相関関係があると判定されるが、同図のグラフにおいて、相関係数γは−０．１００を示しており、Δ便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）とΔＶＡＳスコアに、相関関係はないとの結果が得られた。
すなわち、同図のグラフから、胃もたれ感の増減は、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）の増減に関わりなく生じていることがわかる。
【００３６】
次に、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少した集団における、ＦＤ改善剤群と、プラセボ群のそれぞれについて、試験試料の摂取前、摂取４週間後、摂取８週間後、及び摂取１２週間後の胃もたれ感のＶＡＳスコアを集計した。その結果を図２に示す。
また、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少しなかった集団における、ＦＤ改善剤群と、プラセボ群のそれぞれについて、試験試料の摂取前、摂取４週間後、摂取８週間後、及び摂取１２週間後の胃もたれ感のＶＡＳスコアを集計した。その結果を図３に示す。
【００３７】
図２に示されるように、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少した集団、すなわち、胃の中のピロリ菌が除菌されて、その菌数が減少した集団において、ＦＤ改善剤群では、胃もたれ感が低減していることがわかる。
これに対して、プラセボ群では、摂取前から比較して、胃もたれ感の低減はほとんど見られなかった。
また、図３に示されるように、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少しなかった集団、すなわち、胃の中のピロリ菌が減少しなかった集団において、ＦＤ改善剤群では、胃もたれ感が低減していることがわかる。
これに対して、プラセボ群では、胃もたれ感のばらつきが大きく明確な低減は見られなかった。
【００３８】
これらの結果から、実施例１のＦＤ改善剤群では、ピロリ菌が減少した被験者のみならず、ピロリ菌が減少しなかった被験者も、胃もたれ感が低減したことがわかる。
すなわち、本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤による胃もたれ感の改善効果は、ピロリ菌の除菌に依存していないことがわかった。
したがって、この効果は、ピロリ菌陰性者に対しても同様に奏するものであることが期待できる。
【００３９】
また、図２及び図３に示されるように、実施例１のＦＤ改善剤によれば、摂取後４週間で、胃もたれ感が大きく低減している。すなわち、実施例１のＦＤ改善剤は、摂取後４週間で機能性消化管障害改善効果を奏することが明らかとなった。経口摂取剤等により機能性消化管障害改善効果が得られるまでには、１２週間程度を要することから、本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤は、優れた速効性を有していることがわかった。
【００４０】
（腹部膨満感の変化）
胃もたれ感の変化に関する評価と同様にして、スピアマンの順位相関係数を計算し、Δ便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）（胃の中のピロリ菌数の変化）とΔＶＡＳスコア（腹部膨満感の変化）との相関性を検証した。その結果を図４に示す。
同図のグラフにおいて、相関係数γは０．０６９を示している。したがって、Δ便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）とΔＶＡＳスコアに、相関関係はないとの結果が得られた。
すなわち、同図のグラフから、腹部膨満感の増減は、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）の増減に関わりなく生じていることがわかる。
【００４１】
次に、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少した集団における、ＦＤ改善剤群と、プラセボ群のそれぞれについて、試験試料の摂取前、摂取４週間後、摂取８週間後、及び摂取１２週間後の腹部膨満感のＶＡＳスコアを集計した。その結果を図５に示す。
また、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少しなかった集団における、ＦＤ改善剤群と、プラセボ群のそれぞれについて、試験試料の摂取前、摂取４週間後、摂取８週間後、及び摂取１２週間後の腹部膨満感のＶＡＳスコアを集計した。その結果を図６に示す。
【００４２】
図５に示されるように、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少した集団、すなわち、胃の中のピロリ菌が除菌されて、その菌数が減少した集団において、ＦＤ改善剤群では、腹部膨満感が摂取８週間後までにおいて低減していることがわかる。
これに対して、プラセボ群では、摂取前から比較して、腹部膨満感のばらつきが大きく明確な低減は見られなかった。
また、図６に示されるように、便中ピロリ菌抗原（ＯＤ値）が減少しなかった集団、すなわち、胃の中のピロリ菌が減少しなかった集団において、ＦＤ改善剤群では、腹部膨満感が低減していることがわかる。
これに対して、プラセボ群では、摂取前から比較して、腹部膨満感のばらつきが大きく明確な低減は見られなかった。
【００４３】
これらの結果から、実施例１のＦＤ改善剤では、ピロリ菌が減少した被験者のみならず、ピロリ菌が減少しなかった被験者も、腹部膨満感が低減したことがわかる。
すなわち、本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤による腹部膨満感の改善効果についても、ピロリ菌の除菌に依存していないことが明らかとなった。
【００４４】
（試験方法２）
実施例１のＦＤ改善剤を使用し、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）用のＦスケール問診票（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ＧＥＲＤ、以下、ＦＳＳＧと称する場合がある）による試験を実施した。
具体的には、胃酸分泌抑制剤を服用している患者２４名（ピロリ菌陰性者２３名、ピロリ菌陽性者１名）を、実施例１のＦＤ改善剤を摂取する被験者の群とした。
そして、この群の被験者にＦＤ改善剤を、１日１１８ｇずつ１２週間連続で摂取させた。
【００４５】
また、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）用のＦスケール問診票を用いて、機能性消化管障害（自覚症状：酸逆流関連症状（Ｒｅｆｌｕｘ），運動不全（もたれ）症状（Ｄｙｓｍｏｔｉｌｉｔｙ））を評価した。このＦＳＳＧ評価は、それぞれ最大の症状と感じられる場合を４、症状を感じられない場合を０として、所定項目毎に被験者のスコアを集計して行った。
ＦＳＳＧの酸逆流関連症状の評価は、質問１（胸やけがしますか？）、質問２（思わず手のひらで胸をこすってしまうことがありますか？）、質問３（食後の胸やけがおこりますか？）、質問４（喉の違和感（ヒリヒリなど）がありますか？）、質問５（ものを飲み込むと、つかえることがありますか？）、質問６（苦い水（胃酸）が上がってくることがありますか？）、質問７（前かがみすると胸やけがしますか？）の合計を集計して行った。
また、ＦＳＳＧの運動不全症状の評価は、質問８（おなかがはることがありますか？）、質問９（食事をした後に胃が重苦しい（もたれる）ことがありますか？）、質問１０（食べたあと気持ちが悪くなることがありますか？）、質問１１（食事の途中で満腹になってしまいますか？）、質問１２（ゲップがよくでますか？）の合計を集計して行った。
さらに、ＦＳＳＧの総合評価では、上記の質問１〜１２の合計を集計した。
これらのＦＳＳＧ評価は、試験試料の摂取前、及び摂取１２週間後に行った。また、ＦＳＳＧ評価は、被験者毎のスコアの平均値と標準偏差で表し、有意差（Ｐ値）で判断した。
【００４６】
（ＦＳＳＧの酸逆流関連症状の評価）
被験者毎に質問１〜質問７の合計を集計し、その平均値と標準偏差を算出した。試験試料の摂取前は合計のスコアの平均値が６．２であり、標準偏差が６．２であった。一方、試験試料の摂取１２週間後は合計のスコアの平均値が４．８であり、標準偏差が４．７であった。試験試料の摂取前と、試験試料の摂取１２週間後の合計スコアの有意差検定をしたところ、Ｐ値が０．００８であり、試験試料の摂取によりスコアが有意に低下したことがわかった。
【００４７】
（ＦＳＳＧの運動不全症状の評価）
被験者毎に質問８〜質問１２の合計を集計し、その平均値と標準偏差を算出した。試験試料の摂取前は合計のスコアの平均値が４．６であり、標準偏差が３．８であった。一方、試験試料の摂取１２週間後は合計のスコアの平均値が３．６であり、標準偏差が２．５であった。試験試料の摂取前と、試験試料の摂取１２週間後の合計スコアの有意差検定をしたところ、Ｐ値が０．０２１であり、試験試料の摂取によりスコアが有意に低下したことがわかった。
【００４８】
（ＦＳＳＧの総合評価）
被験者毎に質問１〜質問１２の合計を集計し、その平均値と標準偏差を算出した。試験試料の摂取前は合計のスコアの平均値が１０．８であり、標準偏差が０．５であった。一方、試験試料の摂取１２週間後は合計のスコアの平均値が８．４であり、標準偏差が６．６であった。試験試料の摂取前と、試験試料の摂取１２週間後の合計スコアの有意差検定をしたところ、Ｐ値が０．００５であり、試験試料の摂取によりスコアが有意に低下したことがわかった。
【００４９】
これらの結果から、実施例１のＦＤ改善剤によれば、被験者２４名のうちピロリ菌陰性者が２３名存在する群においても、胃酸分泌抑制剤で胃酸の分泌を止めている状態での、すなわち、胃酸分泌によらないで発生する、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の自覚症状（酸逆流関連症状、及び運動不全症状）を低減できたことがわかる。
すなわち、本発明の実施形態に係る機能性消化管障害予防及び／又は改善剤による、特に胃より上部の、例えば、食道などの上腹部における機能性消化管障害の改善効果は、ピロリ菌の除菌、及び胃酸の分泌抑制に依存していないことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明は、副作用の伴わない方法で機能性消化管障害の予防や改善を行うために、好適に利用することができる。
【００５１】
上記に本発明の実施形態及び／又は実施例を幾つか詳細に説明したが、当業者は、本発明の新規な教示及び効果から実質的に離れることなく、これら例示である実施形態及び／又は実施例に多くの変更を加えることが容易である。従って、これらの多くの変更は本発明の範囲に含まれる。
この明細書に記載の文献及び本願のパリ優先の基礎となる日本出願明細書の内容を全てここに援用する。
【図１】
2018184481.tif 000002
【図２】
2018184481.tif 000003
【図３】
2018184481.tif 000004
【図４】
2018184481.tif 000005
【図５】
2018184481.tif 000006
【図６】
2018184481.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月1日(2018.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘリコバクター・ピロリの陽性者及び陰性者用であり、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする機能性消化管障害予防及び／又は改善剤。