(57)【要約】【課題】粘膜障害を予防及び／又は治療可能な予防治療剤を提供する。【解決手段】ビタミンＢ１類、ビタミンＢ６類及びビタミンＢ１２類を含む予防治療剤を投与し、粘膜障害（胃炎又は胃粘膜障害など）を予防又は治療する。前記製剤は、さらに、ビタミンＢ２類を含んでいてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１類、ビタミンＢ６類、及びビタミンＢ１２類を含む、粘膜障害の予防または治療剤。
【請求項２】
さらに、ビタミンＢ２類を含む請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項３】
ビタミンＢ１類がフルスルチアミン又はフルスルチアミン塩酸塩である、請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項４】
ビタミンＢ６類がピリドキシン塩酸塩である、請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項５】
ビタミンＢ１２類がシアノコバラミンである、請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項６】
ビタミンＢ２類がリボフラビンまたはリボフラビンリン酸塩である、請求項２記載の予防または治療剤。
【請求項７】
粘膜障害が、胃粘膜障害である請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項８】
粘膜障害が、胃炎または胃潰瘍である請求項１記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘膜障害の予防及び／又は治療に有用な医薬組成物に関する。より具体的には、粘膜障害の予防及び／又は治療に有用な医薬組成物であって、複数のビタミンＢ類を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＢ２はフラビン酵素の補酵素として生体内の酸化還元系に関与するビタミンであり、ビタミンＢ２欠乏は、脂質代謝異常、タンパク質代謝障害などをもたらす（非特許文献１）。ビタミンＢ２の欠乏症としては、口角炎、舌炎、口唇炎、脂漏性皮膚炎などの皮膚炎や眼精疲労等、様々な症状が知られている。
【０００３】
多くのビタミンＢ２含有医薬品やサプリメントが販売されているが、厚生労働省「日本人の食事摂取基準（２０１５年版）」に記載の推奨量と、「平成２４年国民健康・栄養調査報告」における摂取量の平均値を比較すると、ほぼ全ての年代で食事からのビタミンＢ２摂取量は推奨量を下回っている。さらに、ビタミンＢ２は脂質の代謝にも関与するため、脂質の摂取量増加が原因でビタミンＢ２の体内消費量が上昇することもビタミンＢ２欠乏の原因となる。
【０００４】
ビタミンＢ１Ｂ６Ｂ１２を配合した一般用医薬品製剤は、神経痛、筋肉痛・関節痛、手足のしびれ、眼精疲労などの症状の緩和を効能・効果として認められ、販売されており、特許文献１には、塩酸フルスルチアミン、塩酸ピリドキシン、メチルコバラミン、酢酸ｄ−α−トコフェロール、葉酸を含む錠剤が眼精疲労の治療薬として有効であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−２９２４３８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「医学と薬学」１１巻，３号，1984年３月：pp696-702
【非特許文献２】「日本消化器病学会雑誌」第８５巻，第８号，昭和６３年（１９８８）８月，pp1459-1465
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
近年、ストレス負荷により生じる胃粘膜障害がビタミンＢ２欠乏により増悪することが報告されており、ビタミンＢ２欠乏が胃粘膜障害の原因の一つである可能性が示唆されている（非特許文献２）。背景技術で述べたように、食事からのビタミンＢ２摂取量が推奨量を下回っていることに加えて、食事の欧米化による脂質摂取増加でビタミンＢ２の体内消費量が上昇するなどの種々の要因によってビタミンＢ２の欠乏が生じる。従って、必要なビタミンＢ２補給量が明確でない中で、ビタミンＢ２補給以外の手段によってビタミンＢ２欠乏に伴う症状を抑制することは、リスク回避の点でも非常に有益である。以上のことから、本発明の目的は、粘膜障害（例えば、胃粘膜障害）の増悪を抑制する手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ６類及びビタミンＢ１２類を含む製剤が、胃粘膜障害などの粘膜障害の予防及び治療に有効であること、ビタミンＢ２類を追加するとさらに粘膜障害の予防及び治療に有効であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、
［１］ビタミンＢ１類、ビタミンＢ６類、及びビタミンＢ１２類を含む、粘膜障害の予防または治療剤；
［２］さらに、ビタミンＢ２類を含む上記［１］項記載の予防または治療剤；
［３］ビタミンＢ１類がフルスルチアミンまたはフルスルチアミン塩酸塩である、上記［１］項記載の予防または治療剤；
［４］ビタミンＢ６類がピリドキシン塩酸塩である、上記［１］項記載の予防または治療剤；
［５］ビタミンＢ１２類がシアノコバラミンである、上記［１］項記載の予防または治療剤；
［６］ビタミンＢ２類がリボフラビンまたはリボフラビンリン酸塩である、上記［２］項記載の予防または治療剤；
［７］粘膜障害が、胃粘膜障害である上記［１］項記載の予防または治療剤；
［８］粘膜障害が、胃炎または胃潰瘍である上記［１］項記載の予防または治療剤等を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ビタミンＢ２補給量に関係なく、粘膜障害の増悪を抑制できる、粘膜障害の予防治療剤を提供できる。また、本発明によれば、ビタミンＢ１Ｂ６Ｂ１２にビタミンＢ２を加えると、ビタミンＢ２単独よりも有効に粘膜障害の増悪を抑制できる、粘膜傷害の予防・治療剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の予防治療剤は、ビタミンＢ１類とビタミンＢ６類とビタミンＢ１２類とを含む。本発明の予防治療剤は、さらにビタミンＢ２類を含んでいてもよい。
【００１２】
本発明におけるビタミンＢ１類としては、チアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩、ビスチアミン硝酸塩、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ジセチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミンなどが挙げられ、好ましくはフルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩が挙げられる。これらのビタミンＢ１類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１３】
ビタミンＢ６類としては、ピリドキシン塩酸塩またはピリドキサールリン酸塩等が挙げられ、好ましくはピリドキシン塩酸塩が挙げられる。これらのビタミンＢ６類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１４】
ビタミンＢ１２類としては、シアノコバラミン、ヒドロキシソコバラミン塩酸塩、ヒドロキシソコバラミン酢酸塩、ヒドロキシソコバラミン、メコバラミン、デキキシアデノシルコバラミン等が挙げられ、好ましくはシアノコバラミンが挙げられる。これらのビタミンＢ１２類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１５】
ビタミンＢ１類とビタミンＢ６類との重量割合は、前者／後者＝１０／９０〜９０／１０、好ましくは２０／８０〜８０／２０（例えば、２５／７５〜７５／２５）、さらに好ましくは３０／７０〜７０／３０（例えば、４０／６０〜６０／４０）程度であってもよい。また、ビタミンＢ１２類の割合は、ビタミンＢ１類１００重量部に対して、０．０１〜２５重量部程度であってもよく、通常、０．１〜１０重量部（例えば、０．３〜７重量部）、好ましくは０．５〜５重量部（例えば、０．７〜３重量部）、さらに好ましくは１〜２重量部程度であってもよい。なお、ビタミンＢ１２類１００重量部に対するビタミンＢ６類の重量割合は、前記ビタミンＢ１類１００重量部に対するビタミンＢ６類の重量割合と同様であってもよい。
【００１６】
本発明の予防治療剤は、さらに、ビタミンＢ２類を含んでいてもよい。ビタミンＢ２類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リボフラビンリン酸塩またはリボフラビン酪酸塩などのリボフラビン類等が挙げられ、好ましくはリボフラビンまたはリボフラビンリン酸塩が挙げられる。これらのビタミンＢ２類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１７】
ビタミンＢ２類の割合は、ビタミンＢ１類（又はビタミンＢ６類）１００重量部に対して、０．１〜５０重量部（例えば、０．２〜４５重量部）程度の範囲から選択でき、通常、０．３〜４０重量部（例えば、０．５〜３０重量部）、好ましくは１〜２５重量部（例えば、２．５〜２０重量部）、さらに好ましくは５〜１５重量部（例えば、７〜１３重量部）程度であってもよい。なお、ビタミンＢ２類は、着色料として使用される場合があるが、本発明では、薬理活性又は生理活性を有効に発現する割合（着色に必要な量、例えば、単位製剤全体に対して０．０１〜０．０１５重量％よりも多い割合）で使用される。
【００１８】
本発明の予防治療剤は、さらに、水溶性ビタミン類及び／又は脂溶性ビタミン類、例えば、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビオチン、葉酸、γ−オリザノールを含んでいてもよい。予防治療剤は、好ましくは、ビタミンＥ類、ニコチン酸類、パントテン酸類、及びガンマーオリザノールから選択された少なくとも一種を含んでいてもよい。これらのビタミン類は単独又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００１９】
ニコチン酸類としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、イノシトールヘキサニコチネート等が挙げられる。パントテン酸類としては、例えば、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２０】
ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等が挙げられる。
【００２１】
ビタミンＤ類としては、例えば、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールなどが例示できる。
【００２２】
ビタミンＥ類としては、例えば、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。
【００２３】
本発明の予防治療剤の剤形は、特に制限されず、種々の形態、例えば、固形剤（散剤、細粒又は顆粒剤、丸剤、錠剤（素錠又は裸錠）、カプセル剤、フィルムコーティングされた細粒又は顆粒剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、薄層糖衣錠、口腔内速崩壊錠、チュアブル錠等）が挙げられる。本発明の予防治療剤は、液剤（液剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ドリンク剤など）の形態であってもよい。
【００２４】
本発明の製剤は、上記成分の他、本発明の効果を阻害しない限り、製剤技術分野において慣用の薬学的に許容される担体または添加剤をさらに含有していてもよい。固形製剤の場合、担体または添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
【００２５】
賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、ショ糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、等の糖または糖アルコール類：無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
【００２６】
崩壊剤としては、例えばカルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。該崩壊剤の使用量は、固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは１〜１５質量部である。崩壊剤は、好ましくは、Ｌ−ＨＰＣである。
【００２７】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。結合剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはポリビニルピロリドンである。
【００２８】
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。  
【００２９】
滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
【００３０】
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用レーキ色素、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウムなどが挙げられる。
【００３１】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。  
【００３２】
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられる。  
【００３３】
安定化剤としては、例えばトコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
【００３４】
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。  
【００３５】
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
【００３６】
上記した担体または添加剤は、２種以上を適宜、混合して用いてもよい。
【００３７】
液剤の場合、担体成分としては、水性媒体（精製水、エタノール含有精製水など）、アルコール類（エタノール、グリセリンなど）、水溶性高分子などが利用できる。添加剤としては、抗酸化剤又は酸化防止剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、溶解補助剤、増粘剤、ｐＨ調整剤又は緩衝剤、防腐剤又は保存剤（パラベン類など）、殺菌剤又は抗菌剤、矯味剤又はマスキング剤（例えば、甘味剤など）、清涼化剤、着色剤、矯臭剤又は香料などが挙げられる。
【００３８】
本発明の予防治療剤は慣用の方法で製造できる。固形製剤の場合、前記活性成分（ビタミンＢ１類などのビタミンＢ類など）と担体成分とを混合して粉剤を調製してもよく、通常、活性成分と担体成分とを造粒し、必要により造粒物を整粒して粒剤（細粒剤又は顆粒剤）を調製するか、又は造粒物を含む混合物（特に、造粒物と担体成分との混合物）を打錠することにより裸錠を調製できる。カプセル剤は前記粒剤をカプセルに充填することにより調製できる。造粒は、慣用の方法、例えば、撹拌造粒法、流動層造粒法、押出造粒法、乾式造粒法などで行うことができる。好ましい造粒法は流動層造粒法である。造粒においては、活性成分と担体成分とを、結合剤を含む溶液を用いて造粒する場合が多く、例えば、活性成分と担体成分との流動層に結合剤を含む溶液を噴霧することにより造粒できる。
【００３９】
液剤の場合、各成分を担体成分に溶解又は分散させ、必要により濾過又は滅菌処理し、所定の容器に充填することにより調製できる。
【００４０】
本発明の予防治療剤は、種々の粘膜障害の予防及び治療に有用である。粘膜としては、例えば、気管支（鼻、喉頭、咽頭、気管など）、耳管、鼓室、食道、消化管（胃、結腸、小腸など）、膀胱、尿管又は尿道、胆嚢、精管、卵管、子宮、膣、精嚢などの種々の粘膜が挙げられる。本発明の予防治療剤は、消化管の粘膜障害の予防および治療に有用であり、特に胃の粘膜障害の予防及び治療に有用である。粘膜障害の症状には、例えば、炎症、潰瘍、筋障害（収縮など）などが含まれ、本発明の予防治療剤は、胃炎又は胃潰瘍に有用である。なお、粘膜障害は、例えば、ストレス（心因性又は外因性）に起因してもよく、生活習慣（過酸化脂質の摂取又は摂取量の増加など）に起因してもよく、ビタミンＢ２欠乏症などのビタミン欠乏症に起因してもよい。
【００４１】
本発明の予防治療剤は、哺乳類（ヒト、犬、猫、豚、馬、牛、ウサギ、ラット、鳥類など）に適用でき、ヒトに投与するのに適している。本発明の製剤の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与経路などに応じて選択でき、ビタミンＢ１類の単位投与量（例えば、１錠当たりの含有量）は、例えば、０．０３〜３００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１００ｍｇ程度であってもよい。ビタミンＢ６類の単位投与量は、０．１〜３００ｍｇ、好ましくは０．２〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１００ｍｇ程度であってもよく、ビタミンＢ１２類の単位投与量は、０．１〜２５００μｇ、好ましくは０．５〜２０００μｇ、さらに好ましくは１〜１５００μｇ程度であってもよい。さらに、ビタミンＢ２類の単位投与量は、０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜３０ｍｇ程度であってもよい。本発明の製剤は、１日当たり１回又は複数回（例えば、２〜６回）に分けて投与できる。
【実施例】
【００４２】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４３】
［実施例１］
ラットは強いストレスの負荷により急性の胃粘膜障害を引き起こすことが知られている（岩田ら「DX-8818の各種胃損傷モデルにおける薬理効果」（「薬理と治療」22(6)2681-2688, 1994））。このことを利用して、以下の手順で胃潰瘍モデルを作製した。
【００４４】
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（ｎ＝１６）に固形精製飼料（オリエンタル酵母工業（株））を６週間（４２日間）与え、コントロール群とした。他方、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（ｎ＝１６）にビタミンＢ２欠乏食（前記固形精製飼料からビタミンＢ２を除いた飼料）を６週間与え、ビタミンＢ２欠乏群とした。コントロール群およびビタミンＢ１欠乏群を２４時間（２４±１時間）絶食させ、拘束用ステンレス製ケージ（４．５×４．５×１８ｃｍ、１０連）に入れて水温２３±１℃の水槽中に胸部剣状突起まで浸した。水浸拘束時間４時間後（４時間±１０分）にラットを安楽死させ、速やかに胃を摘出した。摘出した胃を１％ホルマリンに浸して固定し、胃を大彎に沿って切開してデジタルノギス（（株）ミツトヨ製）を用いて胃粘膜障害（出血痕）の長さを測定した。個体の胃粘膜障害の長さは、短径／長径のうち、長径を計測し、総和を算出した。
【００４５】
市販の統計プログラム（SASシステム；SAS Institute Japan（株））を用いて胃粘膜障害の長さの総和を測定した結果を下記表１に示す。
【００４６】
【表１】
2018203661.tif 000002
【００４７】
上記の結果から、ビタミンＢ２欠乏群はコントロール群と比べ胃粘膜障害（出血痕）の総和が有意に長く、コントロール群と比べて胃粘膜障害が増悪することを確認した。
【００４８】
［実施例２］
実施例１でビタミンＢ２欠乏ラットを作製した方法と同様の手順を用いて、ビタミンＢ２欠乏食の代わりに、（１）ビタミンＢ２欠乏食＋ビタミンＢ２、（２）ビタミンＢ２欠乏食＋ビタミンＢ１Ｂ６Ｂ１２、（３）ビタミンＢ２欠乏食＋ビタミンＢ１Ｂ2Ｂ６Ｂ１２を与えると、水浸拘束ストレスにより生じる胃粘膜障害が抑制されるかどうかを確認した（それぞれ、ｎ＝１６）。
【００４９】
下記表２に示す所定量のビタミンＢ１（フルスルチアミン塩酸塩）、ビタミンＢ６（ピリドキシン塩酸塩）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）を、０．５w/v％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液にそれぞれ懸濁し、各種ビタミン製剤を調製した。各種ビタミン製剤は1日投与量が２ｍｌになるよう調整した。
【００５０】
各種ビタミン製剤を、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ（（有）フチガミ器械）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ（株）製）を用いて、ラットに1日1回、合計４２回、強制的に経口投与した。実施例１と同様に、２４時間（２４±１時間）絶食後に水浸拘束ストレスを与え、胃を摘出して胃粘膜障害の長さの総和を測定した。測定結果を表２に示す。
【００５１】
【表２】
2018203661.tif 000003
【００５２】
ビタミンＢ２欠乏により増悪された胃粘膜障害は、ビタミンＢ２投与群では有意に短縮し、胃粘膜障害の増悪が抑制された。ビタミンＢ２を投与しないビタミンＢ１Ｂ６Ｂ１２投与群でも胃粘膜障害の増悪は抑制され、ビタミンＢ１Ｂ２Ｂ６Ｂ１２投与群ではビタミンＢ２を超える胃粘膜障害の増悪抑制効果が得られた。
【００５３】
実施例１、２の結果より、ビタミンＢ２欠乏により増悪された胃粘膜障害がビタミンＢ１Ｂ６Ｂ１２を投与することで抑制できた。さらに、ビタミンＢ１Ｂ２Ｂ６Ｂ１２を投与した場合、ビタミンＢ２を単独で投与した場合よりも良好な抑制効果が得られた。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の予防治療剤は、粘膜障害、例えば、胃炎又は胃潰瘍などの粘膜障害の予防及び治療に有用である。