(57)【要約】【課題】広いｐＨにおいて有効成分が皮膚へ素早く浸透し、長期保存後でも性能の変化が無く、低刺激で感触に優れた組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）特定のアシルプロリン又はその塩、及び（Ｂ）特定のアシルチロシン及びその塩、並びに特定のアシルフェニルアラニン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）一般式（Ｉ）： 
【化１】
2018203659.tif 000018
（式中、Ｒ１−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す）で表されるアシルプロリン又はその塩、及び
（Ｂ）一般式（ＩＡ）：
【化２】
2018203659.tif 000019
（式中、Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）で表されるアシルチロシン及びその塩、並びに、一般式（ＩＩＡ）： 
【化３】
2018203659.tif 000020
（式中、Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）で表されるアシルフェニルアラニン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種
を含有する組成物。
【請求項２】
Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基が、炭素原子数４〜１６の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基が、炭素原子数４〜１６の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基が、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基が、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基であることを特徴とする、請求項１又は３に記載の組成物。
【請求項６】
（Ｃ）皮膚用有効成分をさらに含有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
（Ｃ）のフリー体の分子量が８９０以下である請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
（Ｃ）が、アミノ酸及びその誘導体（但し、前記（Ａ）及び（Ｂ）を除く）、ビタミン及びその誘導体、ビタミン様物質、スフィンゴ脂質、アルブチン、ヒドロキノン配糖体及びそのエステル類、コウジ酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、アズレン、グアイアズレン、アラントイン、アデノシン並びに植物エキスからなる群から選択される少なくとも１種である請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
（Ｃ）が、アミノ酸、タウリン、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、Ｎ−アセチルシステイン、アラニルグルタミン、グリシルグリシン、グルタミルリジン、グリシルチロシン、バリルトリプトファン、ピリドキシルセリン、ナイアシンアミド、パンテノール、パントテニルエチルエーテル、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、イノシトール、カルノシン及びエクトインからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物における（Ａ）の含有量が、前記組成物全量に対して０．０１〜４重量％である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物における（Ｂ）の含有量が、前記組成物全量に対して０．００１〜３重量％である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物における（Ａ）の含有量と（Ｂ）の含有量との重量比（Ａ/Ｂ）が、０．３以上である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物のｐＨが、４．５〜８．５である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、皮膚用である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
（Ａ）一般式（Ｉ）： 
【化４】
2018203659.tif 000021
（式中、Ｒ１−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す）で表されるアシルプロリン又はその塩、及び
（Ｂ）一般式（ＩＡ）： 
【化５】
2018203659.tif 000022
（式中、Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）で表されるアシルチロシン及びその塩、並びに
一般式（ＩＩＡ）： 
【化６】
2018203659.tif 000023
（式中、Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）で表されるアシルフェニルアラニン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種：
を含有する、有効成分の皮膚浸透促進剤。
【請求項１６】
有効成分が（Ｃ）皮膚用有効成分である、請求項１５に記載の皮膚浸透促進剤。
【請求項１７】
（Ｃ）のフリー体の分子量が８９０以下である請求項１６に記載の皮膚浸透促進剤。
【請求項１８】
（Ｃ）が、アミノ酸及びその誘導体（但し、前記（Ａ）及び（Ｂ）を除く）、ビタミン及びその誘導体、ビタミン様物質、スフィンゴ脂質、アルブチン、ヒドロキノン配糖体及びそのエステル類、コウジ酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、アズレン、グアイアズレン、アラントイン、アデノシン並びに植物エキスからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１６又は１７に記載の皮膚浸透促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ａ）特定のアシルプロリン及び（Ｂ）特定のアシルチロシン及び／又はアシルフェニルアラニンを含有し、有効成分の皮膚への浸透性に優れる組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質（有効成分）の皮膚への浸透を促進させることは、その効果を高めるために重要である。例えばアミノ酸などの水溶性の有効成分は皮膚用の医薬、医薬部外品、化粧料等に汎用されているが、これらの有効成分は角層を透過しにくい（すなわち皮膚を透過しにくい）ことから、その効果を十分発揮できないため、従来から皮膚への浸透を促進する方法に関し、種々の検討がなされてきた。
【０００３】
しかし、それらに要求される条件は多く、例えば広いｐＨにおいて高い浸透促進効果を示すことや、その作用発揮が早いことなどの優れた皮膚浸透促進効果だけでなく、長期保存後でも性能が変化しないことや、作用が可逆的であること、さらに低刺激性であることや化粧料にとって重要である製品の感触などに悪影響を与えないことなどが求められているが、すべての条件を満たすものは報告されていない。
【０００４】
例えば、素材の組み合わせを工夫して浸透促進を行う技術として、１，２−オクタンジオールと１，２−ペンタンジオール及び／又は１，２−ヘキサンジオールとの混合物により水溶性薬効成分の浸透を促進させることが報告されている（特許文献１）。しかし、この方法では皮膚浸透促進効果が充分でないことも多く、さらに、乳化組成物の粘度を顕著に低下させるなど使用感への影響が大きいという問題があり、あまり配合量を増やすことは好ましくなく、場合によっては低刺激性の要件も満たさない場合がある。
【０００５】
一方、アシルアミノ酸は、低刺激で安全性の高い素材として知られている。なかでもアシルプロリン及びその塩は吸湿性と水分保持性に優れた保湿効果を示すこと、においが課題となる抗菌剤のにおいを抑えながら使用感に優れた化粧料を提供できることなどが報告されている（特許文献２および３）。
【０００６】
アシルフェニルアラニンに関しては、ウンデシレノイルフェニルアラニンは主に美白効果を有する美容成分として使用されている（特許文献４）。
【０００７】
アシルチロシンに関しては、デカノイルチロシンやアセチルチロシンなどを含む組成物が紫外線から皮膚を保護しながら日焼けを自然に持続させること（特許文献５）などが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００６−０４５１４０号公報
【特許文献２】ＷＯ２０１４／００７２９０
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１４７３２８
【特許文献４】ＷＯ２００３／０６１７６８
【特許文献５】ＷＯ２００６／１３１２４７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上述の事情に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、広いｐＨにおいて有効成分が皮膚へ素早く浸透し、長期保存後でも性能の変化が無く、低刺激で感触に優れた組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定のアシルプロリンによる有効成分の皮膚への浸透促進作用を見出したが、その効果はカルボキシル基の解離によるｐＨ依存性が大きく、ｐＨが上がるにつれ浸透促進効果が顕著に低下することが判明した。しかし特定のアシルプロリンに特定のアシルフェニルアラニン及び/又はアシルチロシンを組み合わせて用いることで、広いｐＨにおいて高い浸透促進効果を示し、長期保存後でも浸透作用に変化がなく、アシルフェニルアラニンやアシルチロシンに由来する経時における凝集物などの発生も抑制され、かつ刺激感のない良好な使用感が得られ、処方に与える影響が小さな組成物が得られることを見出し本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］（Ａ）一般式（Ｉ）： 
【００１２】
【化１】
2018203659.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ１−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す）で表されるアシルプロリン又はその塩、及び
（Ｂ）一般式（ＩＡ）：
【００１４】
【化２】
2018203659.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）で表されるアシルチロシン及びその塩、並びに、一般式（ＩＩＡ）： 
【００１６】
【化３】
2018203659.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）で表されるアシルフェニルアラニン及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種
を含有する組成物。
［２］Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基が、炭素原子数４〜１６の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基であることを特徴とする、［１］に記載の組成物。
［３］Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基が、炭素原子数４〜１６の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基であることを特徴とする、［１］に記載の組成物。
［４］Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基が、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基であることを特徴とする、［１］又は［２］に記載の組成物。
［５］Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基が、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基であることを特徴とする、［１］又は［３］に記載の組成物。
［６］（Ｃ）皮膚用有効成分をさらに含有する［１］〜［５］のいずれか一項に記載の組成物。
［７］（Ｃ）のフリー体の分子量が８９０以下である［６］に記載の組成物。
［８］（Ｃ）が、アミノ酸及びその誘導体（但し、前記（Ａ）及び（Ｂ）を除く）、ビタミン及びその誘導体、ビタミン様物質、スフィンゴ脂質、アルブチン、ヒドロキノン配糖体及びそのエステル類、コウジ酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、アズレン、グアイアズレン、アラントイン、アデノシン並びに植物エキスからなる群から選択される少なくとも一種である［６］又は［７］に記載の組成物。
［９］（Ｃ）が、アミノ酸、タウリン、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、Ｎ−アセチルシステイン、アラニルグルタミン、グリシルグリシン、グルタミルリジン、グリシルチロシン、バリルトリプトファン、ピリドキシルセリン、ナイアシンアミド、パンテノール、パントテニルエチルエーテル、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、イノシトール、カルノシン及びエクトインからなる群より選択される少なくとも一種である、［８］に記載の組成物。
［１０］前記組成物における（Ａ）の含有量が、前記組成物全量に対して０．０１〜４重量％である、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の組成物。
［１１］前記組成物における（Ｂ）の含有量が、前記組成物全量に対して０．００１〜３重量％である、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の組成物。
［１２］前記組成物における（Ａ）の含有量と（Ｂ）の含有量との重量比（Ａ/Ｂ）が、０．３以上である、［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の組成物。
［１３］前記組成物のｐＨが、４．５〜８．５である、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の組成物。
［１４］前記組成物が、皮膚用である、［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の組成物。
［１５］（Ａ）一般式（Ｉ）： 
【００１８】
【化４】
2018203659.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ１−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す）で表されるアシルプロリン又はその塩、及び
（Ｂ）一般式（ＩＡ）： 
【００２０】
【化５】
2018203659.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）で表されるアシルチロシン及びその塩、並びに
一般式（ＩＩＡ）： 
【００２２】
【化６】
2018203659.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）で表されるアシルフェニルアラニン及びその塩からなる群より選択される少なくとも一種：
を含有する、有効成分の皮膚浸透促進剤。
［１６］有効成分が（Ｃ）皮膚用有効成分である、［１５］に記載の皮膚浸透促進剤。
［１７］（Ｃ）のフリー体の分子量が８９０以下である［１６］に記載の皮膚浸透促進剤。
［１８］（Ｃ）が、アミノ酸及びその誘導体（但し、前記（Ａ）及び（Ｂ）を除く）、ビタミン及びその誘導体、ビタミン様物質、スフィンゴ脂質、アルブチン、ヒドロキノン配糖体及びそのエステル類、コウジ酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、アズレン、グアイアズレン、アラントイン、アデノシン並びに植物エキスからなる群から選択される少なくとも一種である［１６］又は［１７］に記載の皮膚浸透促進剤。
【００２４】
本発明によれば、特にアミノ酸などの有効成分の皮膚への浸透性に優れた組成物が提供される。当該本発明の組成物は、アミノ酸などの皮膚用有効成分の皮膚への浸透性に優れることによって、それらの効果、活性を発揮させ又は向上させ得る。
また本発明によれば、有効成分の皮膚浸透促進剤（好ましくは、アミノ酸などの皮膚浸透促進剤）が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、（Ａ）下記一般式（Ｉ）で表されるアシルプロリン又はその塩、及び（Ｂ）下記一般式（ＩＡ）で表されるアシルチロシン及びその塩、並びに下記一般式（ＩＩＡ）で表されるアシルフェニルアラニン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種、を含有する組成物（本発明の組成物と略することもある）に関する。
【００２６】
［成分（Ａ）］
本発明における成分（Ａ）は、一般式（Ｉ）で表されるアシルプロリン及び／又はその塩である。
【００２７】
【化７】
2018203659.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒ１−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す）
【００２９】
一般式（Ｉ）中の
【００３０】
【化８】
2018203659.tif 000009
【００３１】
は、本明細書において、Ｒ１−ＣＯ−とも表される。
Ｒ１−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基、すなわち当該脂肪酸のアシル残基であり、当該脂肪酸の炭素原子数は、好ましくは６以上であり、より好ましくは８以上であり、さらに好ましくは１０以上である。また当該脂肪酸の炭素原子数は、好ましくは１８以下であり、より好ましくは１４以下であり、特に好ましくは１１以下である。
【００３２】
Ｒ１−ＣＯ−で表されるアシル基の例としては、ブタノイル基、イソブタノイル基、ｓｅｃ−ブタノイル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、ペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基、ｔｅｒｔ−ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、２−エチルヘキサノイル基、ｔｅｒｔ−オクタノイル基、ノナノイル基、イソノナノイル基、デカノイル基、イソデカノイル基、ウンデカノイル基、ラウロイル基、ウンデシレノイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基及びオレオイル基が挙げられる。
【００３３】
Ｒ１−ＣＯ−で表される長鎖アシル基は、単一組成の酸より誘導されるアシル基のほか、ヤシ油脂肪酸、ヒマシ油脂肪酸、オリーブ油脂肪酸、パーム油脂肪酸等の天然より得られる混合脂肪酸あるいは合成により得られる脂肪酸（分岐脂肪酸を含む）より誘導されるアシル基であってもよい。これらのうち１種類を使用しても良いし、上記群から選ばれる２種以上を混合して使用しても構わない。
【００３４】
Ｒ１−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数６〜１８の脂肪酸より誘導されるアシル基であることが好ましく、炭素原子数８〜１４の脂肪酸より誘導されるアシル基であることがより好ましく、炭素原子数１０〜１１の脂肪酸より誘導されるアシル基であることがさらに好ましく、デカノイル基が最も好ましい。これらの脂肪酸は、飽和又は不飽和であってよく、すなわちＲ１−ＣＯ−で表されるアシル基は、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基及び不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基のいずれであってもよいが、保存安定性の観点から好ましくは、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基が好ましい。
【００３５】
一般式（Ｉ）で表されるアシルプロリンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩等が挙げられ、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；及び塩基性有機物塩等が挙げられる。これらのうち、溶解性の観点から、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が更に好ましい。
【００３６】
さらに一般式（Ｉ）で表されるアシルプロリンは、水和物、非水和物、無溶媒和物及び溶媒和物のいずれであってもよい。
【００３７】
成分（Ａ）の製造方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法を組み合わせて容易に製造することができる。具体的には、プロリンに、酸クロライドと水酸化ナトリウム等の塩基を同時滴下することによるショッテン・バウマン法により製造することができる。成分（Ａ）の製造に用いられるプロリンは、Ｌ−体、Ｄ−体及びそれらの混合物のいずれでもよいが、好ましくはＬ−体である。
【００３８】
本発明の組成物は、成分（Ａ）としては、一般式（Ｉ）で表されるアシルプロリン及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含有すればよいが、２種以上を含有してもよい。
【００３９】
本発明の組成物における成分（Ａ）の含有量は、本発明の組成物全量に対して、通常０．０１重量％以上であり、塗布時の感触、特に肌への浸透感や成分（Ｂ）の安定性改善の観点から、好ましくは０．０５重量％以上であり、より好ましくは０．０７重量％以上であり、さらに好ましくは０．１重量％以上であり、特に好ましくは０．２重量％以上である。
また当該含有量は、本発明の組成物全量に対して、通常４重量％以下であり、特異な匂いの発生や処方への影響をより抑え、肌への作用がより温和である観点から、好ましくは２重量％以下であり、より好ましくは１．０重量％以下であり、特に好ましくは０．７重量％以下である。
【００４０】
［成分（Ｂ）］
本発明における成分（Ｂ）は、一般式（ＩＡ）で表されるアシルチロシン及びその塩、並びに一般式（ＩＩＡ）で表されるアシルフェニルアラニン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種であり、いずれか単独でも２種以上を混合してもよい。
【００４１】
（Ｂ−１）一般式（ＩＡ）で表されるアシルチロシン及びその塩
【００４２】
【化９】
2018203659.tif 000010
【００４３】
（式中、Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）
【００４４】
Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基（当該脂肪酸のアシル残基である）を示し、当該脂肪酸の炭素原子数は、通常４以上、好ましくは６以上であり、より好ましくは８以上であり、また通常２３以下、好ましくは１６以下、より好ましくは１４以下、更に好ましくは１１以下である。
【００４５】
Ｒ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基の具体例としては、ブタノイル基、イソブタノイル基、ｓｅｃ−ブタノイル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、ペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基、ｔｅｒｔ−ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、２−エチルヘキサノイル基、ｔｅｒｔ−オクタノイル基、ノナノイル基、イソノナノイル基、デカノイル基、イソデカノイル基、ウンデカノイル基、ウンデシレノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基及びオレオイル基が挙げられる。
【００４６】
当該脂肪酸は、飽和又は不飽和であってよく、すなわちＲ１Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基及び不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基のいずれであってもよいが、特異な臭いの無さや安定性からの観点から、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基が好ましく、オクタノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基がより好ましく、オクタノイル基、デカノイル基がさらに好ましく、オクタノイル基が特に好ましい。
【００４７】
一般式（ＩＡ）で表されるアシルチロシンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩等が挙げられ、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；及び塩基性有機物塩等が挙げられる。これらのうち、溶解性の観点から、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が更に好ましい。
【００４８】
さらに一般式（ＩＡ）で表されるアシルチロシンは、水和物、非水和物、無溶媒和物及び溶媒和物のいずれであってもよい。
【００４９】
一般式（ＩＡ）で表されるアシルチロシンの製造方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法を組み合わせて容易に製造することができる。具体的には、チロシンに、酸クロライドと水酸化ナトリウム等の塩基を同時滴下することによるショッテン・バウマン法により製造することができる。当該アシルチロシンの製造に用いられるチロシンは、Ｌ−体、Ｄ−体及びそれらの混合物のいずれでもよいが、好ましくはＬ−体である。
【００５０】
（Ｂ−２）一般式（ＩＩＡ）で表されるアシルフェニルアラニン及びその塩
【００５１】
【化３】
2018203659.tif 000011
【００５２】
（式中、Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基を示す。）
【００５３】
Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、炭素原子数４〜２３の飽和又は不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基（当該脂肪酸のアシル残基である）を示し、当該脂肪酸の炭素原子数は、通常４以上、好ましくは６以上、より好ましくは８以上であり、通常２３以下、好ましくは１６以下、より好ましくは１４以下、更に好ましくは１１以下であり、特に好ましくは１０以下である。
【００５４】
Ｒ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基の具体例としては、ブタノイル基、イソブタノイル基、ｓｅｃ−ブタノイル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、ペンタノイル基、ｓｅｃ−ペンタノイル基、ｔｅｒｔ−ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、２−エチルヘキサノイル基、ｔｅｒｔ−オクタノイル基、ノナノイル基、イソノナノイル基、デカノイル基、イソデカノイル基、ウンデカノイル基、ウンデシレノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基及びオレオイル基等が挙げられる。
【００５５】
当該脂肪酸は、飽和又は不飽和であってよく、すなわちＲ２Ａ−ＣＯ−で表されるアシル基は、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基及び不飽和脂肪酸より誘導されるアシル基のいずれであってもよいが、特異な臭いの無さや安定性の観点から、飽和脂肪酸より誘導されるアシル基が好ましく、オクタノイル基、デカノイル基がより好ましい。
【００５６】
一般式（ＩＩＡ）で表されるアシルフェニルアラニンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩等が挙げられ、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；及び塩基性有機物塩等が挙げられる。これらのうち、溶解性の観点から、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩、カリウム塩がより好ましく、ナトリウム塩が更に好ましい。
【００５７】
さらに一般式（ＩＩＡ）で表されるアシルフェニルアラニンは、水和物、非水和物、無溶媒和物及び溶媒和物のいずれであってもよい。
【００５８】
一般式（ＩＩＡ）で表されるアシルフェニルアラニンの製造方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法を組み合わせて容易に製造することができる。具体的には、フェニルアラニンに、酸クロライドと水酸化ナトリウム等の塩基を同時滴下することによるショッテン・バウマン法により製造することができる。当該アシルフェニルアラニンの製造に用いられるチロシンは、Ｌ−体、Ｄ−体及びそれらの混合物のいずれでもよいが、好ましくはＬ−体である。
【００５９】
成分（Ｂ）としては、（Ｂ−１）又は（Ｂ−２）のいずれでもよく、また混合物でもよいが、溶解性や着色安定性など処方への配合のしやすさより、アシルフェニルアラニン及びその塩が好ましく、オクタノイルフェニルアラニン、デカノイルフェニルアラニンもしくはそれらの塩またはそれらの混合物がより好ましい。
またアシルチロシン及びその塩としては、オクタノイルチロシン及びその塩が好ましい。
【００６０】
（Ｂ）の含有量は、本発明の組成物全量に対して、通常０．００１重量％以上であり、塗布時の感触、特に肌への浸透感、浸透性の向上の観点から、好ましくは０．００５重量％以上であり、より好ましくは０．０１重量％以上であり、特に好ましくは０．０２重量％以上である。また当該含有量は、本発明の組成物全量に対して、通常３重量％以下であり、組成物中における安定性を保ったり、特異な匂いの発生をより抑えたり、肌への作用がより温和である点より、好ましくは２重量％以下であり、より好ましくは１重量％以下であり、さらに好ましくは０．５重量％以下である。
【００６１】
本発明の組成物においては、（Ｂ）が１重量部に対して、（Ａ）は、通常０．０５〜５００重量部であり、０．１〜１００重量部が好ましく、０．３〜５０重量部がより好ましく、０．６〜２７重量部がさらに好ましく、３．０〜２０重量部が特に好ましい。
【００６２】
また浸透促進効果の観点から、（Ａ）及び（Ｂ）の総重量は、組成物の総重量に対して、通常０．０１重量％以上であり、好ましくは０．０５重量％以上であり、より好ましくは０．１５重量％以上であり、更に好ましくは０．３重量％以上である。また、上限は肌への親和性や処方への影響の観点から、通常６重量％以下であり、５重量％以下が好ましく、２重量％以下が更に好ましく、０．８重量％以下が特に好ましい。
【００６３】
本発明の組成物は、下記（Ｃ）皮膚用有効成分を浸透させることを特徴とする。したがって（Ａ）及び（Ｂ）に（Ｃ）を加えた組成物（（Ａ）及び（Ｂ）に（Ｃ）が含有された組成物）としてもよい。
【００６４】
（Ｃ）成分
本発明における成分（Ｃ）は、皮膚用有効成分であり、皮膚用有効成分とは、皮膚に対して好ましい生理的作用を期待して含有される成分を意味し、具体的には、保湿作用、美白作用、抗老化作用、細胞賦活作用、抗糖化作用、抗酸化作用、抗炎症作用、育毛作用、血行促進作用、保護作用及びまたは再構成作用からなる群より選択される少なくとも一つの作用を有するものであることが好ましい。
「皮膚用」とは、皮膚に適用することを意味する。
【００６５】
本発明において皮膚用有効成分は、本発明の効果がより顕著に発揮される点で水溶性皮膚用有効成分が好ましい。
本発明において「水溶性」とは、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰ）が２以下であることを意味する。本発明の効果がより顕著に発揮される点で、オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰ）は、１以下が好ましい。
オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰ）は、１−オクタノール（ｏｃｔａｎｏｌ）と水（ｗａｔｅｒ）の２つの溶媒相中に化学物質を加えて平衡状態となった時の、その２相における化学物質の濃度比である。オクタノール／水分配係数（ＬｏｇＰ）は低値であるほど水に分配されやすいことを示す。
１−オクタノールと水との分配係数の測定方法については、原則としてＯＥＣＤ  Ｔｅｓｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ＯＥＣＤ理事会決定「Ｃ（８１）３０最終別添１」）１０７又は日本工業規格Ｚ７２６０−１０７（２０００）「分配係数（１−オクタノール／水）の測定−フラスコ振とう法」にしたがって測定する。
【００６６】
成分（Ｃ）のフリー体の分子量は、通常８９０以下であり、本発明の効果がより顕著に発揮される点で、７６０以下が好ましく、５６０以下が更に好ましく、４６０以下、３９０以下が最も好ましい。フリー体の分子量とは、塩を除く化合物の分子量を意味する。
【００６７】
成分（Ｃ）の具体例としては、アミノ酸及びその誘導体（但し、前記成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を除く）、ビタミン及びその誘導体、ビタミン様物質、スフィンゴ脂質、アルブチンなどのヒドロキノン配糖体及びそのエステル類、コウジ酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、サリチル酸及びその誘導体、４−アルキルレゾルシノール類、ヒノキチオール、アズレン、グアイアズレン、アラントイン、アデノシン、エラグ酸、ミノキシジル、インドメタシン並びに植物エキスからなる群から選択される少なくとも１種が挙げられる。
【００６８】
本発明において「アミノ酸」とは、アミノ基及びカルボキシ基の両方を分子内に有する有機化合物をいい、タンパク質を構成するアミノ酸及びタンパク質を構成しないアミノ酸のいずれをも含む概念である。タンパク質を構成するアミノ酸の具体例としては、脂肪族アミノ酸（グリシン、アラニン）、分岐鎖アミノ酸（バリン、ロイシン、イソロイシン）、ヒドロキシアミノ酸（セリン、トレオニン）、含硫アミノ酸（システイン、メチオニン）、アミド型アミノ酸（アスパラギン、グルタミン）、イミノ酸（プロリン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン）等の中性アミノ酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸；リジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。タンパク質を構成しないアミノ酸の具体例としては、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、トラネキサム酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、テアニン、γ−アミノ酪酸、β−アラニン、サルコシン、シトルリン、オルニチン、ε−アミノカプロン酸等が挙げられる。アミノ酸は、Ｌ−体、Ｄ−体及びＤＬ−体のいずれも使用し得るが、好ましくはＬ−体、ＤＬ−体であり、より好ましくはＬ−体である。
【００６９】
本発明において「アミノ酸の誘導体」とは、アミノ酸の一部が修飾（例、アセチル化、エステル化等）された化合物や、アミノ酸の一部が他の化合物と結合した化合物に加え、２以上のアミノ酸がペプチド結合により結合したジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド及び、その一部が修飾された化合物（例えば、アシル化ペプチド）等も含む概念である。アミノ酸の誘導体の具体例としては、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ）、Ｎ-アセチルシステイン、アラニルグルタミン、グリシルグリシン、グルタミルリジン、カルノシン、デカルボキシカルノシン、エクトイン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、アンセリン、アラニルオルニチン、グリシルチロシン、バリルグリシン、バリルトリプトファン、リジルオルニチン、オルニチルトレオニン、トレオニルオルニチン、プロリルヒスタミン、エルゴチオネイン、プロリンアミドエチルイミダゾール、グルタミルアミドエチルイミダゾール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム（ＰＣＡ−Ｎａ）、ＰＣＡ（ピロリドンカルボン酸）アルギニン、ＰＣＡリジン、ＰＣＡヒスチジン、ＰＣＡカルニチン、アラントイン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリン、ピリドキシルセリン、ホスホセリン、グルタチオン、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、ジペプチド−２（ＩＮＣＩ名：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−２）、ジペプチド−４（ＩＮＣＩ名：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−４）、ジペプチド−８（ＩＮＣＩ名：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−８）、ジペプチド−１１（ＩＮＣＩ名：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１１ ）、ジペプチド−１４（ＩＮＣＩ名：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１４）、ジペプチド−１７（ＩＮＣＩ名：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１７）、ジペプチド−１９（ＩＮＣＩ名：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ−１９）、トリペプチド−１（ＩＮＣＩ名：Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−１）、トリペプチド−２（ＩＮＣＩ名：Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−２）、トリペプチド−３（ＩＮＣＩ名：Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−３）、トリペプチド−９シトルリン（ＩＮＣＩ名：Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−９  Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ）、トリペプチド−１０シトルリン（ＩＮＣＩ名：Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−１０  Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ）、トリペプチド−２９（ＩＮＣＩ名：Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−２９）、トリペプチド−３１（ＩＮＣＩ名：Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−３１）、トリペプチド−３２（ＩＮＣＩ名：Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−３２）、ニコチノイルジペプチド−２３、酢酸ヘキサノイルジペプチド−３ノルロイシン等が挙げられる。
【００７０】
アミノ酸及びその誘導体は、いずれも塩の形態であってよく、本発明において「アミノ酸及びその誘導体」は、それらの塩も含む概念である。当該塩は、生理学的に許容される塩であることが好ましく、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
【００７１】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ等の脂溶性ビタミン；及び、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、葉酸、ニコチン酸、ナイアシンアミド、パントテン酸、ビオチン等の水溶性ビタミン等が挙げられる。
【００７２】
本発明において「ビタミンの誘導体」とは、ビタミンの一部が修飾された化合物やビタミンの一部が他の化合物と結合した化合物をいい、その具体例としては、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ−２Ｇ）、パンテノール、パントテニルエチルエーテル、ハイドロキノン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、アスコルビン酸ホスフェート、アスコルビルエチル、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビル酸３Ｎａ、テトライソパルミチン酸アスコビル（ＶＣ−ＩＰ）、パンテテインスルホン酸カルシウム、アセチルパントテニルエチルエーテル等が挙げられる。
【００７３】
本発明において「ビタミン様物質」とは、ビタミンに似た生理作用を持つ化合物であって、ビタミンとは違って体内で生合成し得るものをいい、その具体例としては、イノシトール、コリン、αリポ酸、ユビキノン、パンガミン酸、カルニチン等が挙げられる。
【００７４】
本発明において「スフィンゴ脂質」としては、例えば糖セラミド等の水溶性スフィンゴ脂質が挙げられる。
【００７５】
本発明において「ヒドロキノン配糖体及びそのエステル類」としては、例えばアルブチン、α−アルブチン等が挙げられる。
【００７６】
本発明において「コウジ酸及びその誘導体」としては、コウジ酸、アルキルコウジ酸等が挙げられる。
【００７７】
本発明において「グリチルリチン酸及びその誘導体」としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル等が挙げられる。
【００７８】
本発明において「サリチル酸及びその誘導体」としては、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アセチルサリチル酸等が挙げられる。
【００７９】
本発明において「４−アルキルレゾルシノール類」としては、４−ヘキシルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール、４−（１−エチルプロピル）レゾルシノール等が挙げられる。
【００８０】
成分（Ｃ）は、天然に存在する動植物等から抽出し精製したもの、或いは、化学合成法、発酵法、酵素法又は遺伝子組換え法によって得られるもののいずれを使用してもよい。また市販品を用いてもよい。
【００８１】
成分（Ｃ）は、本発明の効果がより顕著に発揮される点で、皮膚透過係数が３×１０−６ｃｍ／ｓ以下であるものが好ましく、８×１０−７ｃｍ／ｓ以下であるものがより好ましく、８×１０−８ｃｍ／ｓ以下であるものが特に好ましく、３×１０−８ｃｍ／ｓ以下であるものが最も好ましい。
皮膚透過係数は、フランツセルを用いた透過試験によって測定され、該係数が低値であるほど皮膚を透過しにくいことを示す。
【００８２】
例えば成分（Ｃ）としては、作用又は汎用性の観点から、アミノ酸、タウリン、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２Ｅｔ）、Ｎ−アセチルシステイン、アラニルグルタミン、グリシルグリシン、グルタミルリジン、ピリドキシルセリン、ナイアシンアミド、パンテノール、パントテニルエチルエーテル、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、イノシトール、カルノシン、エクトイン、グリシルチロシン、バリルトリプトファン、アラントイン、水溶性スフィンゴ脂質、アルブチンなどのヒドロキノン配糖体及びそのエステル類、コウジ酸及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、サリチル酸及びその誘導体、ヒノキチオール、アズレン、グアイアズレン、アデノシン並びに植物エキスが挙げられる。なかでもアミノ酸（チロシン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、バリン、トリプトファン、トレオニン、セリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、トラネキサム酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）、タウリン、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、Ｎ−アセチルシステイン、アラニルグルタミン、グリシルグリシン、グルタミルリジン、ピリドキシルセリン、ナイアシンアミド、パンテノール、パントテニルエチルエーテル、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、イノシトール、カルノシン、エクトイン、グリシルチロシン、バリルトリプトファン、アラントインが好ましく、アミノ酸（チロシン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、バリン、トリプトファン、トレオニン、セリン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、トラネキサム酸、３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）、タウリン、Ｎ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル、Ｎ−アセチルシステイン、アラニルグルタミン、グリシルグリシン、グルタミルリジン、グリシルチロシン、バリルトリプトファン、ピリドキシルセリン、ナイアシンアミド、パンテノール、パントテニルエチルエーテル、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、イノシトール、カルノシン及びエクトインがより好ましい。
【００８３】
本発明の組成物は、上記の成分（Ｃ）を１種単独で含有してもよく、又は２種以上含有してもよいが、２種以上含有することが好ましい。
【００８４】
本発明の組成物における成分（Ｃ）の含有量は、（Ｃ）の種類によって適宜変更しうるが、本発明の効果が効率的に発揮される点から、本発明の組成物全量に対して、通常０．００１重量％以上であり、効果の観点から、好ましくは０．０１重量％以上であり、より好ましくは０．１重量％以上であり、特に好ましくは０．３重量％以上である。また当該含有量は、本発明の組成物全量に対して、通常１０重量％以下であり、安定性の観点から、好ましくは７重量％以下であり、より好ましくは５．５重量％以下であり、特に好ましくは５重量％以下である。
【００８５】
本明細書において「成分（Ｃ）の含有量」とは、本発明の組成物に含有される成分（Ｃ）が１種のみである場合は、その１種の成分（Ｃ）の含有量を意味し、本発明の組成物に含有される成分（Ｃ）が２種以上である場合は、含有される全ての成分（Ｃ）の総含有量を意味する。
【００８６】
本発明の組成物における成分（Ａ）及び（Ｂ）の総和に対する（Ｃ）の重量比（Ｃ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は、（Ｃ）の種類によって適宜変更しうるが、本発明の効果が効率的に発揮される点から、好ましくは０．００２〜２０００であり、より好ましくは０．０２〜１０００であり、さらに好ましくは０．０５〜５００であり、特に好ましくは０．１〜８０である。
【００８７】
本発明の組成物のｐＨは、通常ｐＨ４．８以上ｐＨ８．５以下であり、刺激感及び成分（Ａ）及び（Ｂ）の組成物中における安定性及び本発明の効果が効率的に発揮される点から、好ましくはｐＨ５〜８、より好ましくはｐＨ５．５〜７．６、特に好ましくはｐＨ６．０〜７．６である。
【００８８】
本発明の組成物の形態は特に制限されないが、例えば、液状、乳化状、ペースト状、ゲル状、固体状（粉末状等）等が挙げられる。
【００８９】
本発明の組成物の製造方法は特に制限されず、化粧料分野又は医薬分野において慣用の方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。
【００９０】
本発明の組成物は、化粧料又は医薬（医薬部外品を含む）に配合することができ、あるいは本発明の組成物は、それ自体を化粧料又は医薬（医薬部外品を含む）としてもよい。
【００９１】
本発明の組成物を、化粧料に配合する場合、又は本発明の組成物自体を化粧料とする場合、当該化粧料の種類としては、例えば、洗顔料、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、美容液、パック、マスク等の皮膚用化粧料；白粉、ファンデーション、口紅、チーク、アイライナー、マスカラ、アイシャドー、眉墨等のメイクアップ化粧料；シャンプー、リンス、ヘアコンディショナー、ヘアスタイリング剤、ヘアトリートメント、ヘアミスト等の毛髪用化粧料等が挙げられる。
【００９２】
本発明の組成物を、化粧料に配合する場合、又は本発明の組成物自体を化粧料とする場合、当該化粧料には、通常化粧料に添加してもよい成分を本発明の効果を阻害しない範囲で配合してよい。当該成分の具体例としては、油剤、キレート剤、界面活性剤、粉体、糖アルコール及びそのアルキレンオキシド付加物、低級アルコール、動植物抽出物、核酸、酵素、抗炎症剤、殺菌剤、防腐剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、制汗剤、顔料、色素、酸化染料、有機及び無機粉体、ｐＨ調整剤、パール化剤、湿潤剤等が挙げられる。
【００９３】
油剤としては、例えば、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ヘキサデシルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール；イソステアリン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸等の脂肪酸；ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、モノステアリン酸グリセリン、フタル酸ジエチル、モノステアリン酸エチレングリコール、オキシステアリン酸オクチル、安息香酸アルキルエステル、ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、オクタン酸セチル等のエステル類；流動パラフィン、ポリイソブテン、ワセリン、スクワラン等の炭化水素；ラノリン、還元ラノリン、カルナウバロウ等のロウ；ミンク油、カカオ油、ヤシ油、パーム核油、ツバキ油、ゴマ油、ヒマシ油、オリーブ油等の油脂；エチレン・α―オレフィン・コオリゴマー；シリコーン油等が挙げられる。
【００９４】
特にシリコーン油の例としては、メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ポリオキシプロピレン・メチルポリシロキサン共重合体及びポリ（オキシエチレン、オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン共重合体等のエーテル変性シリコーン；ステアロキシトリメチルシラン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、テトラヒドロテトラメチルシクロテトラシロキサン、メチルシクロポリシロキサン及びドデカメチルシクロヘキサシロキサン等の環状シリコーン；メチルフェニルポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸、アミノエチルアミノプロピルシロキサン・ジメチルシロキサン共重合体等のアミノ変性シリコーン；シラノール変性ポリシロキサン、ステアロキシメチルポリシロキサン等のアルコキシ変性ポリシロキサン、脂肪酸変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン、エポキシ変性ポリシロキサン、アルコキシ変性ポリシロキサンパーフルオロポリエーテル、ポリ酢酸ビニルジメチルポリシロキサン、及びそれらの混合物からなる群より選択されるシリコーン油が挙げられる。
【００９５】
キレート剤としては、特に制限はないが、好ましくはトリエチレンテトラミン、２−テノイルトリフルオロアセトン、チオグリコール酸、酒石酸、コハク酸、８−キノリノール、ピリジン−２，６−ジカルボン酸、ピリジン、１，１０−フェナントロリン、乳酸、８−ヒドロキシキノリンー５−スルホン酸、グリシン、２，２’−ピリジルエチレンジアミン、オーリントリカルボン酸、キシレノールオレンジ、５−スルホサリチル酸、サリチル酸、ピロカテコール−３，５−ジスルホネート、４，５−ジヒドロキシベンゼン−１，３−ジスルホン酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、クエン酸、オキサレート、ニトリロ三酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、アセチルアセトンとそれらの塩からなる群より選択されるキレート化剤及びそれらの混合物などが挙げられる。
【００９６】
界面活性剤としては、例えば、Ｎ−長鎖アシル酸性アミノ酸塩やＮ−長鎖アシル中性アミノ酸塩などのＮ−長鎖アシルアミノ酸塩、Ｎ−長鎖脂肪酸アシル−Ｎ−メチルタウリン塩、アルキルサルフェート及びそのアルキレンオキシド付加物、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、脂肪酸の金属塩及び弱塩基塩、スルホコハク酸系界面活性剤、アルキルフォスフェート及びそのアルキレンオキシド付加物、アルキルエーテルカルボン酸等のアニオン界面活性剤；グリセリンエーテル及びそのアルキレンオキシド付加物、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルなどのエーテル型界面活性剤、グリセリンエステルのアルキレンオキシド付加物、ソルビタンエステルのアルキレンオキシド付加物、ポリオキシアルキレン水添ヒマシ油などのエーテルエステル型界面活性剤、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンエステル、脂肪酸ポリグリセリンエステル、ソルビタンエステル、ショ糖脂肪酸エステルなどのエステル型界面活性剤、アルキルグルコシド類、硬化ヒマシ油ピログルタミン酸ジエステル及びそのエチレンオキシド付加物、並びに脂肪酸アルカノールアミドなどの含窒素型の非イオン性界面活性剤；アルキルアンモニウムクロライド、ジアルキルアンモニウムクロライドなどの脂肪族アミン塩、塩化アルキルトリエチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩、ベンザルコニウム塩などの芳香族４級アンモニウム塩、脂肪酸アシルアルギニンエステル等のカチオン界面活性剤；並びにカルボキシベタインなどのベタイン型界面活性剤、アミノカルボン酸型界面活性剤、イミダゾリン型界面活性剤等の両性界面活性剤等が挙げられる。
【００９７】
粉体としては、例えば、ナイロンビーズ、シリコーンビーズ等の樹脂粉体、ナイロンパウダー、金属脂肪酸石鹸、黄酸化鉄、赤色酸化鉄、黒酸化鉄、酸化クロム、酸化コバルト、カーボンブラック、群青、紺青、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化珪素、酸化アルミニウム、酸化セリウム、雲母チタン、窒化ホウ素、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸アルミニウム、珪酸マグネシウム、炭化珪素、色素、レーキ、セリサイト、マイカ、タルク、カオリン、板状硫酸バリウム、バタフライ状硫酸バリウム、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛、微粒子酸化鉄、アシルリジン、アシルグルタミン酸、アシルアルギニン、アシルグリシン等のアシルアミノ酸等が挙げられ、更にシリコーン処理、フッ素化合物処理、シランカップリング剤処理、シラン処理有機チタネート処理、アシル化リジン処理、脂肪酸処理、金属石鹸処理、油剤処理、アミノ酸処理等の表面処理が施してあっても構わない。
【００９８】
糖アルコール及びそのアルキレンオキシド付加物としては、マンニトール等が挙げられる。
【００９９】
低級アルコールとしては、エタノール、プロパノール等が挙げられる。
【０１００】
本発明の組成物を、医薬（医薬部外品を含む）に配合する場合、又は本発明の組成物自体を医薬（医薬部外品を含む）とする場合、当該医薬の剤形としては、例えば、軟膏剤（水性軟膏剤、油脂性軟膏剤等）、クリーム剤、液剤、乳剤、ゲル剤、ローション剤、リニメント剤、パスタ剤等の塗布剤；パップ剤、プラスター剤、テープ剤、パッチ剤等の貼付剤；エアゾール剤、スプレー剤等の噴霧剤；坐剤等が挙げられる。
【０１０１】
本発明の組成物を、医薬（医薬部外品を含む）に配合する場合、又は本発明の組成物自体を医薬（医薬部外品を含む）とする場合、当該医薬には、薬理学的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤等を本発明の効果を阻害しない範囲で配合してよい。
【０１０２】
本発明の組成物は、皮膚用組成物であり、皮膚用化粧料又は皮膚用医薬（皮膚用医薬部外品を含む）に配合することが好ましく、あるいは本発明の組成物自体を皮膚用化粧料又は皮膚用医薬（皮膚用医薬部外品を含む）とすることが好ましい。ここで「皮膚」とは、体（例えば、顔、頭、首、胸、腹、腰、背中、尻、腕、脚、手等）の表皮だけでなく、粘膜も包含する概念であり、「皮膚用」とは皮膚に適用することを意味する。
【０１０３】
本発明の組成物の適用対象としては、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）等が挙げられるが、これらに限定されるものでない。
【０１０４】
本発明の組成物の投与量及び対象への適用回数は、成分（Ｃ）の種類、組成物の形態、適用する対象等に応じて適宜調節し得る。  
【０１０５】
本発明は、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する、成分（Ｃ）用の皮膚浸透促進剤も提供する。
【０１０６】
本発明の皮膚浸透促進剤に含有される成分（Ａ）及び（Ｂ）は、本発明の組成物に含有される成分（Ａ）及び（Ｂ）と同様であり、その好適な態様も同様である。
【０１０７】
本発明の皮膚浸透促進剤の形態は特に制限されないが、例えば、液状、乳化状、ペースト状、ゲル状、固体状（粉末状等）等が挙げられる。
【０１０８】
本発明の皮膚浸透促進剤は、成分（Ａ）及び（Ｂ）そのものであってよく、あるいは、成分（Ａ）及び（Ｂ）を、例えば、賦形剤、製剤化剤、溶解補助剤、懸濁化剤等を用いて製剤化すること等により得られるものであってもよい。
【０１０９】
本発明の皮膚浸透促進剤における成分（Ａ）の含有量は、本発明の皮膚浸透促進剤全量に対して、通常０．３〜９９重量％であり、好ましくは０．５〜５０重量％であり、より好ましくは１〜３０重量％である。
【０１１０】
本発明の皮膚浸透促進剤における成分（Ｂ）の含有量は、本発明の皮膚浸透促進剤全量に対して、通常０．０５〜８０重量％であり、好ましくは０．２〜３０重量％であり、より好ましくは０．５〜１０重量％である。
【０１１１】
本発明の皮膚浸透促進剤の製造方法は特に制限されず、製剤技術分野において慣用の方法により製造することができる。
【０１１２】
本発明の皮膚浸透促進剤は、成分（Ｃ）の皮膚浸透を促進するために用いられるものである。本発明の皮膚浸透促進剤によって、皮膚への浸透が促進される成分（Ｃ）は、本発明の組成物に含有される成分（Ｃ）と同様であり、その好適な態様も同様である。
【０１１３】
本発明の皮膚浸透促進剤は、成分（Ａ）及び（Ｂ）の使用量と、本発明の皮膚浸透促進剤によって皮膚への浸透が促進される成分（Ｃ）の量との重量比（Ａ+Ｂ：Ｃ）が、１：０．００２〜２０００となるように用いることが好ましく、安定性の観点及び本発明の効果が効率的に発揮される点から、１：０．０２〜１０００となるように用いることがより好ましく、１：０．０５〜５００となるように用いることがさらに好ましく、１：０．１〜８０となるように用いることが特に好ましい。
【実施例】
【０１１４】
以下に、合成例及び実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの合成例及び実施例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。なお特に断りの無い限り、％は重量％を示す。
【０１１５】
＜合成例１＞デカノイルプロリンの合成
プロリン（味の素社製）３４．５４ｇを１００ｇの水に溶解後、デカノイルクロライド（東京化成工業社製）５２．０１ｇと２５％水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨを１２に調整しながら加えた。７５％硫酸を加えて中和し、水層を除去後、さらに水と酢酸エチルを加え、水層を除去した。酢酸エチルを減圧留去し、デカノイルプロリンを６８．１２ｇ得た。
【０１１６】
＜合成例２＞デカノイルプロリンナトリウム塩の調製
合成例１で得られたデカノイルプロリンを、適当な量の水に懸濁後、水酸化ナトリウムでｐＨを７まで中和することにより、デカノイルプロリンナトリウム塩を得た。
【０１１７】
＜合成例３＞ミリストイルプロリンの合成
プロリン（味の素社製）とミリストイルクロライド（東京化成工業社製）とを用い、合成例１と同様の方法でミリストイルプロリンを合成した。
【０１１８】
＜合成例４＞ミリストイルプロリンナトリウム塩の合成
ミリストイルプロリンを用いて、合成例２と同様の方法でミリストイルプロリンナトリウム塩を合成した。
【０１１９】
＜合成例５＞デカノイルフェニルアラニンの合成
フェニルアラニン（味の素社製）２８.０１ｇを１６０ｇの水に溶解後、デカノイルクロライド（東京化成工業社製）３４．０２ｇと２５％水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨを１２に調整しながら加えた。７５％硫酸を加えて中和し、水層を除去後、さらに水を加え、水層を除去した。続いて減圧下で乾燥し、デカノイルプロリンを５１．６７ｇ得た。
【０１２０】
＜合成例６＞デカノイルフェニルアラニンナトリウム塩の合成
合成例５で得られたデカノイルフェニルアラニンを、適当な量の水に懸濁後、水酸化ナトリウムでｐＨを７まで中和することにより、デカノイルフェニルアラニンナトリウム塩を得た。
【０１２１】
＜合成例７＞ヘキサノイルフェニルアラニンの合成
フェニルアラニン（味の素社製）とヘキサノイルクロライド（東京化成工業社製）とを用い、合成例６と同様の方法でヘキサノイルフェニルアラニンを合成した。
【０１２２】
＜合成例８＞ヘキサノイルフェニルアラニンナトリウム塩の合成
ヘキサノイルフェニルアラニンを用いて、合成例６と同様の方法でヘキサノイルフェニルアラニンナトリウム塩を合成した。
【０１２３】
＜合成例９＞オクタノイルフェニルアラニンの合成
フェニルアラニン（味の素社製）とオクタノイルクロライド（東京化成工業社製）とを用い、合成例５と同様の方法でオクタノイルフェニルアラニンを合成した。
【０１２４】
＜合成例１０＞オクタノイルフェニルアラニンナトリウム塩の合成
オクタノイルフェニルアラニンを用いて、合成例６と同様の方法でオクタノイルフェニルアラニンナトリウム塩を合成した。
【０１２５】
＜合成例１１＞ラウロイルフェニルアラニンの合成
フェニルアラニン（味の素社製）とラウロイルクロライド（東京化成工業社製）とを用い、合成例５と同様の方法でオクタノイルフェニルアラニンを合成した。
【０１２６】
＜合成例１２＞ラウロイルフェニルアラニンナトリウム塩の合成
ラウロイルフェニルアラニンを用いて、合成例６と同様の方法でラウロイルフェニルアラニンナトリウム塩を合成した。
【０１２７】
＜合成例１３＞ウンデシレノイルフェニルアラニンの合成
フェニルアラニン（味の素社製）とウンデシレノイルクロライド（東京化成工業社製）を用い、合成例５と同様の方法でウンデシレノイルフェニルアラニンを合成した。
【０１２８】
＜合成例１４＞ウンデシレノイルフェニルアラニンナトリウム塩の合成
ウンデシレノイルフェニルアラニンを用いて、合成例６と同様の方法でウンデシレノイルフェニルアラニンナトリウム塩を合成した。
【０１２９】
＜合成例１５＞オクタノイルチロシンの合成
チロシン（味の素社製）とオクタノイルクロライド（東京化成工業社製）を用い、合成例５と同様の方法でオクタノイルチロシンを合成した。
【０１３０】
［試験例］
＜試験例１＞
（実施例１〜１０及び比較例１〜１９の組成物の調製）
表１に示される各成分のうち、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液又は塩酸水（ＨＣｌ）溶液以外の成分を、７０℃で加熱しながら撹拌した後、室温付近まで冷却し、次いで水酸化ナトリウム水溶液又は塩酸水溶液を用いてｐＨをｐＨ４．９、ｐＨ６．０、ｐＨ６．５、ｐＨ６．８の各４点に調整し、最後に水の量を調整することにより、組成物をそれぞれ調製した。
なお、比較例１５〜１８は、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含む実施例との比較のために、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）に含まれない鎖長であるアシルプロリンやアシルフェニルアラニン、又は一般的に透過促進能が知られているヘキシルデカノール、又は組み合わせによる透過促進能が知られている１，２−オクタンジオールと１，２−ヘキサンジオールとの混合物を成分（ＡＢ´）として用いた。表中、成分（Ｃ）のＬｏｇＰは２以下、皮膚透過係数は３×１０−６ｃｍ／ｓ以下である。
【０１３１】
（調製直後及び保存後の溶状評価試験）
調製した組成物を容量５０ｍＬの透明ガラス瓶に充填し、蓋をして室温に静置した。調製直後及び１か月保存後、組成物の溶状を凝集物の生成やゲル化、析出、濁り、分離に関して、以下の判定基準に基づき判定し、結果を表１に示した。
【０１３２】
（調製直後及び保存後の溶状の判定基準１）
〇  全てのｐＨにおいて調製直後及び保存後に凝集物やゲル化、析出、濁り、分離などが見られない均一な溶状である。
△  1つ以上のｐＨにおいて調製直後及び／又は保存後にわずかに凝集物やゲル化、析出、濁り、分離が観察されるが、明らかな凝集物やゲル化、析出、濁り、分離は観察されない。
×  1つ以上のｐＨにおいて調製直後及び／又は保存後に明らかな凝集物やゲル化、析出、濁り、分離が観察される。
【０１３３】
（皮膚透過性の評価１）
実施例及び比較例の組成物の成分（Ｃ）の皮膚透過性は、横型拡散セル（平均拡散面積：０．６４ｃｍ２）及び皮膚モデルとしてＳｔｒａｔ−Ｍメンブレン（２５ｍｍ、メルク社製）を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過試験により評価した。
具体的には、Ｓｔｒａｔ−Ｍメンブレンを横型拡散セルに装着して固定した後に、ドナー側のセルに試料組成物を、レシーバー側のセルに水又はＰＢＳ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４、タカラバイオ社製）を加え、それぞれ３７℃（±０．２℃）で撹拌し、経時でレシーバー側のセルから一定量サンプリングを行い、分析する検体を得た。得られた検体は、常法に従い液体クロマトグラフにより成分（Ｃ）について定量測定を行い、成分（Ｃ）の累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を求め、結果を表１に示した。
【０１３４】
（皮膚透過性の評価基準−１）
◎  ８時間以内に全ての成分（Ｃ）の透過が確認された
○  ８時間以降２４時間以内に全ての成分（Ｃ）の透過が確認された
△  ２４時間以内に透過が確認された成分（Ｃ）と確認されなかった成分があった
×  ２４時間後でも全ての成分（Ｃ）の透過が確認されなかった（検出できなかったか、又は定量限界以下）
【０１３５】
（長期保存後の性能評価）
調製した実施例の組成物を容量５０ｍＬの透明ガラス瓶に充填し、蓋をして５０℃加速条件にて２か月間保存した。保存前に実施した（皮膚透過性の評価）と同様の方法で、保存後の組成物の成分（Ｃ）の皮膚透過性を（皮膚透過性の評価基準１）に基づき評価し、以下の基準に基づき判定した。結果を表１に示した。
【０１３６】
（長期保存後の性能評価基準）
○  ５０℃で２か月間保存した組成物の評価基準１による判定結果が、いずれのｐＨにおいても、保存前と同じであった
×  ５０℃で２か月間保存した組成物の評価基準１による判定結果が、いずれかのｐＨにおいて、保存前と異なった。
【０１３７】
表１〜５に示される組成の単位は、重量％である。また、表中は重量％の表示を省略し、配合量を表す数値のみで表示した。また表中の「-」は評価を実施していないことを示す。
【０１３８】
【表１−１】
2018203659.tif 000012
【０１３９】
【表１−２】
2018203659.tif 000013
【０１４０】
表１に示されるように、成分（Ｃ）のみ含有する組成物（比較例１、１８）や、成分（Ｃ）を含有し成分（Ａ）、又は成分（Ｂ）のいずれか一方を含有する組成物（比較例１〜１４）、成分（Ｃ）を含有し成分（Ａ）、又は成分（Ｂ）のいずれか一方と成分（ＡＢ´）を含有する組成物（比較例１５〜１７）、成分（Ｃ）と成分（ＡＢ´）を含有する組成物（比較例１９）では、２４時間後でもいずれのｐＨにおいても成分（Ｃ）の透過が確認されないか、確認されたとしても限られたｐＨにおいてのみであった。
一方、成分（Ｃ）、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を用いた組成物（実施例１〜１０）では、いずれのｐＨにおいても２４時間以内に成分（Ｃ）の透過が確認された。したがって、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）の組み合わせにより、広いｐＨにおける浸透促進効果とその早い作用発揮が認められた。また当該組成物は、５０℃で２か月保存した後においても優れた浸透促進効果を示し、長期保存後でもその性能に変化が見られないことを確認した。
さらに、成分（Ｂ）を含有し成分（Ａ）を含有しない組成物は、少なくとも一つのｐＨにおいて（特に低いｐＨ域においてより顕著に）、調製直後及び/又は保存後にゲル化や凝集物などの発生などが確認されたが、成分（Ａ）を併用することによりそれらが改善されることが分かった。また幅広いｐＨにおける成分（Ｃ）に対する浸透促進効果や成分（Ｂ）の溶状改善は、成分（Ａ）／（Ｂ）の混合比が０．５以上かつ、（Ａ）＋（Ｂ）の合計が０．１５％以上で、より効率的に働くことが確認された。
【０１４１】
<試験例２>
（実施例１１〜２８及び比較例２０〜３７の組成物の調製）
表２〜３に示される各成分のうち、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液又は塩酸水（ＨＣｌ）溶液以外の成分を、７０℃で加熱しながら撹拌した後、室温付近まで冷却し、次いで水酸化ナトリウム水溶液又は塩酸水溶液を用いてｐＨ５．５、ｐＨ６．５に調整し、最後に水の量を調整することにより、組成物をそれぞれ調製した。表中、成分（Ｃ）のＬｏｇＰは２以下、皮膚透過係数は３×１０−６ｃｍ／ｓ以下である。
【０１４２】
（皮膚透過性の評価）
実施例１１〜２４、比較例２０〜３３のそれぞれの組成物の成分（Ｃ）の皮膚透過性を、試験例１と同様の手順で評価基準２に基づいて評価した。結果を表２に示した。
【０１４３】
（皮膚透過性の評価基準２）
◎  ８時間以内に成分（Ｃ）の透過が確認された
○  ８時間以降２４時間以内に成分（Ｃ）の透過が確認された
×  ２４時間後でも成分（Ｃ）の透過無し（検出できなかったか、又は定量限界以下）
【０１４４】
【表２−１】
2018203659.tif 000014
【０１４５】
【表２−２】
2018203659.tif 000015
【０１４６】
表３に示す実施例２５〜２８において用いた成分（Ｃ）は、成分（Ａ）及び（Ｂ）を併用しない場合であっても試験開始から２４時間以内に透過が確認されたため、それらの皮膚透過性については、試験開始２４時間後の累積透過量を、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有しない対応する組成物（比較例３４〜３７）と比較し、評価基準３に基づいて評価した。例えば、実施例２５の成分（Ｃ）の皮膚透過性は、その試験開始２４時間後の成分（Ｃ）の累積透過量を、比較例３４と比較して評価した。結果を表３に示した。表中、成分（Ｃ）のＬｏｇＰは２以下、皮膚透過係数は３×１０−６ｃｍ／ｓ以下であり、Ｎ−Ａｃ−ＣＰ２ＥｔはＮ−アセチル−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（商品名：リバイタクト（登録商標）Ｓ−ＣＹＳ−５０）を示す。
【０１４７】
（皮膚透過性の評価基準３）
成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有する組成物の、試験開始２４時間後の成分（Ｃ）の累積透過量と、成分（Ａ）及び（Ｂ）を含有しない対応する組成物の累積透過量を比較した値によって以下のように評価し、結果を表３に示した。
◎  １０倍以上
○  ２倍以上１０倍未満
△  同等以上２倍未満
×  同等未満
【０１４８】
【表３】
2018203659.tif 000016
【０１４９】
表２に示されるように、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含有しない組成物（比較例２０〜３３）では、２４時間後でもいずれのｐＨにおいても成分（Ｃ）の透過が確認されなかったが、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有する組成物（実施例１１〜２４）では、８時間以内に成分（Ｃ）の透過が確認され、成分（Ａ）および成分（Ｂ）の組み合わせにより、様々な成分（Ｃ）に対して、広いｐＨにおける浸透促進効果とその早い作用発揮が認められた。
また表３に示されるように、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有する組成物（実施例２５〜２８）では、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有しない組成物（比較例３４〜３７）と比較して、成分（Ｃ）に対して１０倍以上の顕著な皮膚透過促進作用を示した。また成分（Ｃ）の透過はいずれも８時間以内に確認された。
【０１５０】
<試験例３> 美容液の調製および評価
（美容液の調製）
前記試験結果に基づき、成分（Ａ）及び（Ｂ）を成分（Ｃ）の浸透を促進させるために配合した美容液を下記のように調製した。
表４に記載の（Ｉ）以外の成分を合わせて７０℃にて撹拌し、ここに同じく７０℃に加熱混合した（Ｉ）を徐々に添加して乳化させ後、撹拌しながら室温まで冷却してｐＨ５．０及びｐＨ６．５の保湿美容液を得た。
【０１５１】
（美容液の評価）
表４に示す実施例２９、３０及び比較例３８、３９の美容液（化粧料組成物）を用い、５名のパネラーが、美容液４０μＬをそれぞれ、前腕内側の皮膚５×２ｃｍ以内の範囲にそれぞれ塗布し、実施例２９、３０の塗布中の浸透感、製剤の滑らかさ、塗布直後のべたつきの無さ、塗布３時間後におけるしっとり感が、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を配合していない美容液（比較例３８、３９）と比べて、下記の基準で採点してその平均点を求め、使用感を評価した。その後、実施例２９、３０及び比較例３８、３９の美容液を１週間使い、その間に比較例３８、３９に比べて実施例２９、３０の美容液に刺激感を感じたか否かを評価した。表中、成分（Ｃ）のＬｏｇＰは２以下、皮膚透過係数は３×１０−６ｃｍ／ｓ以下である。
【０１５２】
（製剤の滑らかさ）
化粧料を塗布し、広げた際に
４：肌に伸ばしやすく、塗布膜が非常になめらかである 
３：比較サンプルと同等の伸ばしやすさ、塗布膜の滑らかさを有する
２：ややのばしにくく、塗布膜はややなめらかさに欠ける
１：のばしにくく、塗布膜は明らかになめらかさに欠ける
【０１５３】
（浸透感）
４：肌への浸透が良く、自然になじんで消えていく
３：比較サンプルと同じ程度
２：肌への浸透感がやや劣る
１：肌への浸透感が劣る
【０１５４】
（塗布後の肌のべたつきのなさ）
４：べたつきがない
３：比較サンプルと同じ程度
２：ややべたつきがある
１：べたつきが強い
【０１５５】
（塗布後の肌のしっとり感）
４：しっとり感が強い
３：比較サンプルと同じ程度のしっとり感がある
２：しっとり感があまりない
１：しっとり感が全くない
【０１５６】
【表４】
2018203659.tif 000017
【０１５７】
評価の結果、実施例２９、３０の美容液ではいずれのｐＨにおいても、塗布中の浸透感、製剤の滑らかさ、塗布直後のべたつきの無さ、塗布３時間後におけるしっとり感に関するスコアの平均が３点以上であり、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を配合した美容液は比較サンプル（比較例３８、３９）に比べ同等以上の感触を有し、使用感に優れることが分かった。また、実施例２９、３０の美容液ではいずれのｐＨにおいても、つっぱり感やひりひり感などの刺激や違和感があると感じた人はいなかった。
【０１５８】
美容液を用いた成分（Ｃ）の皮膚透過性は、試験例１の横型拡散セルの代わりにフランツ型拡散セル（平均拡散面積：１．７７ｃｍ２）を用いて、試験例１と同様の方法で評価したところ、成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含有しない比較例３８、３９の美容液では、２４時間後でもいずれのｐＨにおいても成分（Ｃ）の透過が確認されなかったが、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有する実施例２９、３０の美容液では、２４時間以内に成分（Ｃ）の透過が認められた。
【０１５９】
ヘキシルデカノール：２−ヘキシル−１−デカノール：東京化成工業社製
１，２−ヘキサンジオール：東京化成工業社製
１，２−オクタンジオール：東京化成工業社製
アセチルフェニルアラニン：Ｎ-Ａｃｅｔｙｌ-Ｌ-ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ：試薬（東京化成工業社製）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ-６０（日光ケミカルズ社製）
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
本発明によれば、アミノ酸等の皮膚用有効成分の皮膚への浸透が促進された組成物が提供される。当該本発明の組成物は、皮膚用有効成分の皮膚への浸透性に優れることによって、それらの効果、活性を発揮又は向上し得る。
また本発明によれば、皮膚浸透促進剤（好ましくは、アミノ酸等の皮膚浸透促進剤）が提供される。