(57)【要約】      （修正有）【課題】MERS-CoVに対する新規なモノクローナル抗体を提供する。【解決手段】MERSコロナウイルスに特異的に結合し、そのウイルス活性を中和するMERSコロナウイルスに対するモノクローナル抗体。重鎖可変部領域が特定な配列からなるアミノ酸配列であり、軽鎖可変部領域が別の特定な配列からなるアミノ酸配列であるモノクロナール抗体。このモノクローナル抗体を使用して、試験サンプル中においてMERSコロナウイルスのウイルス活性を中和する中和抗体の存在を測定するための測定キット。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
MERSコロナウイルスに特異的に結合し、そのウイルス活性を中和するMERSコロナウイルスに対するモノクローナル抗体。
【請求項２】
重鎖可変部領域が配列番号１に記載されたアミノ酸配列であり、軽鎖可変部領域が配列番号２に記載されたアミノ酸配列である請求項１に記載のモノクローナル抗体。
【請求項３】
重鎖可変部領域が配列番号３に記載されたアミノ酸配列であり、軽鎖可変部領域が配列番号４に記載されたアミノ酸配列である請求項１に記載のモノクローナル抗体。
【請求項４】
重鎖可変部領域が配列番号５に記載されたアミノ酸配列であり、軽鎖可変部領域が配列番号６に記載されたアミノ酸配列である請求項１に記載のモノクローナル抗体。
【請求項５】
試験サンプル中においてMERSコロナウイルスのウイルス活性を中和する中和抗体の存在を測定するための測定キットであって、
(i)固体支持体に結合させたMERSコロナウイルス抗原と、
(ii)請求項１乃至４の何れか１項に記載のモノクローナル抗体と、及び
(iii)該モノクローナル抗体を認識する標識二次抗体と、
を有する測定キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、MERSコロナウイルスに対するモノクローナル抗体、及び、MERSコロナウイルスのウイルス活性を中和する中和抗体の存在を測定するための測定キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
中東呼吸器症候群(以下、MERS(Middle East respiratory syndrome)と称することがある。)は、2012年にサウジアラビアで最初に報告された、MERSコロナウイルス(以下、MERS-CoVと略することがある。)による重症の呼吸器疾患である。2015年の韓国国内での院内感染によるMERS流行の際には、近隣諸国への感染拡大が懸念された。現在までに、日本国内で患者発生はないが、中東への渡航者が帰国後にMERSを発症する可能性もある。
【０００３】
MERS-CoVは、典型的なコロナウイルスの形態を持つ。他のコロナウイルスと同様、脂質二重膜のエンベロープに包まれた直径100nmの楕円体で、エンベロープ表面に王冠に似た突起であるスパイク（S）がある。
【０００４】
MERS-CoVは、冬季の上気道炎の原因ウイルスとして巷で蔓延しているヒトコロナウイルス(OC43)と同じベータコロナウイルスに属する。MERSコロナウイルスはOC43等、他のコロナウイルスと血清学的に交差するため、ウイルス感染細胞を用いた通常のELISA、蛍光抗体法ではMERSコロナウイルス特異的抗体の検出が困難である。
【０００５】
非特許文献１及び２には、MERS-CoVのスパイク（S）蛋白が主要抗原であることに着目して、MERS-CoVのスパイク（S）蛋白と親和性の高いモノクローナル抗体の樹立が記載されている。このモノクローナル抗体は培養細胞レベルあるいは、動物モデルでの感染は効率良く阻害が可能であるが、ヒトへの感染をどの程度阻害するのかは不明である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】A humanized neutralizing antibody against MERS-CoV targeting the receptor-binding domain of the spike protein,Yan Li1, Cell Research (2015) 25:1237-1249.
【非特許文献２】A Conformation-Dependent Neutralizing Monoclonal Antibody Specifically Targeting Receptor-Binding Domain in Middle EastRespiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein, Lanying Du, Journal of Virology p. 7045-7053, June 2014 Volume 88 Number 12.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、MERS-CoVに対する新規なモノクローナル抗体を提供することを目的とする。また試験サンプル中においてMERSコロナウイルスのウイルス活性を中和する中和抗体の存在を測定するための測定キットを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明にかかるモノクローナル抗体は、MERSコロナウイルスに特異的に結合し、そのウイルス活性を中和するMERSコロナウイルスに対するモノクローナル抗体である。
【０００９】
本発明にかかる測定キットは、試験サンプル中においてMERSコロナウイルスのウイルス活性を中和する中和抗体の存在を測定するための測定キットであって、(i)固体支持体に結合させたMERSコロナウイルス抗原と、(ii)請求項１乃至４の何れか１項に記載のモノクローナル抗体と、及び(iii)該モノクローナル抗体を認識する標識二次抗体と、を有する測定キットである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、MERS-CoVに対する新規なモノクローナル抗体が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】MERS-CoVの形態を説明する図である。
【図２】本実施形態にかかるモノクローナル抗体45E11を説明する図である。
【図３】本実施形態にかかるモノクローナル抗体45C2を説明する図である。
【図４】本実施形態にかかるモノクローナル抗体43A9を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。
（モノクローナル抗体）
本実施形態にかかるモノクローナル抗体は、MERS-CoVに特異的に結合し、そのウイルス活性を中和する。
【００１３】
MERS-CoVは、典型的なコロナウイルスの形態であり、プラス鎖の1本鎖RNAをゲノムに持つ（図１）。MERS-CoVのスパイク（S）蛋白はレセプター結合後、宿主細胞のプロテアーゼに解裂を受けて活性化し、ウイルス膜を細胞膜と融合させてウイルス遺伝子を細胞内に送り込む。その後、細胞内で脂質二重膜に包まれた構造、double membrane vesicles（DMVs）を形成し、この中でウイルスの遺伝子を複製する。ウイルス遺伝子は全長のウイルスRNAに加え、複製起点の異なる様々な長さの7本のサブジェノミックRNAを合成し、それぞれのRNAから、ウイルス粒子を構成する蛋白、spike（S）、envelope（E）、membrane（M）、nucleocapsid（N）を合成する。
【００１４】
本実施形態にかかるモノクローナル抗体(45E11)は、重鎖可変部領域がMAVLALLFCLVTFPSCILSQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTGFGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWGDGGTDYNSTLKSRLSFSKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCARAAGTGDYFDYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAA(配列番号１)であり、軽鎖可変部領域がMSVPTQVLGLLLLWLTGARCDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGTPWTFGGGTKLEIKRADAAP(配列番号２)である（図２）。
【００１５】
抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変領域（ＶＨ）及び２つの軽（Ｌ）鎖可変領域（ＶＬ）を有する。ＶＨ及びＶＬ領域は、相補的決定領域（ＣＤＲ）に細分することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）が散在している。
【００１６】
モノクローナル抗体(45E11)の重鎖可変領域において、CDR1はGFSLTGFGであり、CDR2はIWGDGGTであり、CDR3はARAAGTGDYFDYである。モノクローナル抗体(45E11)の重鎖可変領域において、FR1はMAVLALLFCLVTFPSCILSQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSであり、FR2はVNWVRQPPGKGLEWLGMであり、FR3はDYNSTLKSRLSFSKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCであり、FR4はWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAである。
【００１７】
モノクローナル抗体(45E11)の軽鎖可変領域において、CDR1はENIYSYであり、CDR2はNAKであり、CDR3はQHHYGTPWTである。モノクローナル抗体(45E11)の軽鎖可変領域において、FR1はMSVPTQVLGLLLLWLTGARCDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASであり、FR2はLAWYQQKQGKSPQLLVYであり、FR3はTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCであり、FR4はFGGGTKLEIKRADAAPである。
【００１８】
また、本実施形態にかかるモノクローナル抗体(45C2)は、重鎖可変部領域がMAVLALLFCLVTFPSCILSQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTGYGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWGDGGTDYNSALKSRLSITKDNSKSQVFLKMNSLLPDDTARYYCARAAGTGDYFDYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAA(配列番号３)であり、軽鎖可変部領域がMSVPTQVLGLLLLWLTGARCDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIDSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGVPSRFGGSGSGTQFSLKIYSLQPEDFGNYYCQHHYGTPWTFGGGTKLEIKRADAAP(配列番号４)である（図３）。
【００１９】
モノクローナル抗体(45C2)の重鎖可変領域において、CDR1はGFSLTGYGであり、CDR2はIWGDGGTであり、CDR3はIWGDGGTである。モノクローナル抗体(45C2)の重鎖可変領域において、FR1はMAVLALLFCLVTFPSCILSQVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSであり、FR2はVNWVRQPPGKGLEWLGMであり、FR3はDYNSALKSRLSITKDNSKSQVFLKMNSLLPDDTARYYCであり、FR4はWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAである。
【００２０】
モノクローナル抗体(45C2)の軽鎖可変領域において、CDR1はENIDSYであり、CDR2はNAKであり、CDR3はQHHYGTPWTである。モノクローナル抗体(45C2)の軽鎖可変領域において、FR1はMSVPTQVLGLLLLWLTGARCDIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASであり、FR2はLAWYQQKQGKSPQLLVYであり、FR3はTLAEGVPSRFGGSGSGTQFSLKIYSLQPEDFGNYYCであり、FR4はFGGGTKLEIKRADAAPである。
【００２１】
また、本実施形態にかかるモノクローナル抗体(43A9)は、重鎖可変部領域がMECNWILPFILSVTSGVYSQVQLQQSGAELARPGASVKLSCNASGYIFSSYWMQWVKQRPGQGLEWIGAIYPGDGDTRYSQKFRGKATVTADKSSSTAYMQLSSLASADSAVYYCARFGDGYYYPMDYWGQGTSVTVSSAKTTAPSV(配列番号５)であり、軽鎖可変部領域がMRCLAEFLGLLVLWIPGAIGDIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPFTFGSGTKLEIKRADAAP(配列番号６)である（図４）。
【００２２】
モノクローナル抗体(43A9)の重鎖可変領域において、CDR1はGYIFSSYWであり、CDR2はIYPGDGDTであり、CDR3はARFGDGYYYPMDYである。モノクローナル抗体(43A9)の重鎖可変領域において、FR1はMECNWILPFILSVTSGVYSQVQLQQSGAELARPGASVKLSCNASであり、FR2はMQWVKQRPGQGLEWIGAであり、FR3はRYSQKFRGKATVTADKSSSTAYMQLSSLASADSAVYYCであり、FR4はWGQGTSVTVSSAKTTAPSVである。
【００２３】
モノクローナル抗体(43A9)の軽鎖可変領域において、CDR1はKSLLHSNGNTYであり、CDR2はRMSであり、CDR3はMQHLEYPFTである。モノクローナル抗体(43A9)の軽鎖可変領域において、FR1はMRCLAEFLGLLVLWIPGAIGDIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSであり、FR2はLYWFLQRPGQSPQLLIYであり、FR3はNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCであり、FR4はFGSGTKLEIKRADAAPである。
【００２４】
上述のモノクローナル抗体の重鎖又は軽鎖可変部領域としてペプチドの誘導体も含まれる。ペプチドの誘導体の例としては、(1)上記アミノ酸配列中の１又は２個以上のアミノ酸が欠失したもの、(2)上記アミノ酸配列に１又は２個以上のアミノ酸が付加したもの、(3)上記アミノ酸配列に１又は２個以上のアミノ酸が挿入されたもの、又は(4)上記アミノ酸配列中の１又は２個以上のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたもの、又は(5)上記の組合せが挙げられる。
【００２５】
上述のモノクローナル抗体には、モノクローナル抗体分子そのもの、またモノクローナル抗体分子の断片が含まれる。モノクローナル抗体の断片とは、全長抗体の一部を指し、一般に、抗原結合領域又は可変領域を含む部分のことである。例えば、抗体断片にはＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片が含まれる。
【００２６】
モノクローナル抗体は、任意のアイソタイプであることができる。モノクローナル抗体は、例えば、マウスIgM、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、IgA、IgD、又はIgEであってもよい。また、モノクローナル抗体は、例えば、ヒトIgM、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、又はIgEであってもよい。
【００２７】
本実施形態にかかる抗体は、任意の種類の分子と抗体との共有結合により修飾又は複合化された、抗体誘導体を包含する。このような抗体誘導体として、例えば、アセチル化、グリコシル化、アミド化、ＰＥＧ化、リン酸化、既知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解的開裂、又は細胞内配位子又は他のタンパク質への結合により修飾されている抗体が挙げられる。
【００２８】
本実施形態にかかるモノクローナル抗体は、中東呼吸器症候群の予防剤及び治療剤等の医薬として使用することができる。医薬として使用する場合には、中東呼吸器症候群の治療又は予防が必要なヒト又は動物種に対し、適合性を有するモノクローナル抗体が用いられる。
【００２９】
本実施形態にかかるモノクローナル抗体を医薬として用いる場合には、ヒトに投与した場合に抗原性を示す危険性が低減された抗体、具体的には、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス−ヒトキメラ抗体等のキメラ抗体が好ましく、特に好ましくは完全ヒト抗体である。
【００３０】
本実施形態にかかるモノクローナル抗体を取得する方法としては、取得したい抗体を産生するハイブリドーマを培養し、得られた培養上清から常法によって抗体を精製して取得する。本実施形態においてはMERS-CoVのスパイク（S）蛋白を主要抗原とするのではなく、MERS-CoVそのものを免疫用ウイルス抗原とする。取得したハイブリドーマから抗体を採取する方法は、特に限定されるものではないが、例えば通常の腹水形成法や細胞培養法等を用いることが可能である。腹水形成法においては、骨髄腫細胞由来の哺乳動物と同種の動物の腹腔内にプリスタン等の鉱物油を投与し、その後ハイブリドーマ１×１０６〜１×１０９個、好ましくは１×１０７〜１×１０８個を腹腔内に投与し、ハイブリドーマを大量に増殖させる。そして、１〜４週間、好適には２〜３週間後に腹水又は血清を採集する。細胞培養法においては、ハイブリドーマを１０〜２０％仔ウシ血清含有IMDM、RPMI-1640、MEM、E-RDF又は無血清培地等の動物細胞培養培地中で、通常の培養条件（例えば37℃、５％ＣＯ２濃度）で３〜１４日間培養し、その培養上清から抗体を取得することができる。抗体の精製は、硫安塩析法、DEAEセルロース等の陰イオン交換体を利用するイオン交換クロマトグラフィー、プロテインＡセファロース等を用いるアフィニティークロマトグラフィー、分子量や構造によってふるい分ける分子ふるいクロマトグラフィー等の公知の方法を適宜に選択して精製することが可能である。
（測定キット）
本実施にかかる測定キットは、試験サンプル中においてMERS-CoVのウイルス活性を中和する中和抗体の存在を測定するための測定キットであって、(i)固体支持体に結合させたMERS-CoV抗原と、(ii)本実施形態にかかるモノクローナル抗体と、及び(iii)該モノクローナル抗体を認識する標識二次抗体と、を有する測定キットである。この測定キットにより競合ELISA法にて、試験サンプル中のMERS-CoVのウイルス活性を中和する中和抗体の存在を測定できる。
【００３１】
マイクロプレートにMERS-CoV抗原を固相化し、試験サンプル中の被検対象の抗体と、本実施形態にかかるモノクローナル抗体とを、同一マイクロプレート内で同時に反応させる。試料サンプル中にMERS-CoVのウイルス活性を中和する中和抗体が多い場合は、MERS-CoV抗原と結合できる本実施形態にかかるモノクローナル抗体が減少し、発色が弱くなる。逆に試料サンプル中のMERS-CoVのウイルス活性を中和する中和抗体が少ない場合は、MERS-CoV抗原と結合できる実施形態にかかるモノクローナル抗体が増加し、発色が強くなる。
【００３２】
具体的には競合ELISAは下記手順により行われる。
1.抗原の調製
MERSコロナウイルスを感染させたVero細胞に1%NP40を加え、8,000g 20分遠心し、上清から感染細胞ライセートを回収する。UV照射により完全にウイルスを不活化し競合ELISA用抗原とする。
2.抗原のコーティング
MERSコロナウイルス感染細胞ライセートをPBSで適当な濃度に（例えば800倍）希釈し、100μLをELISAプレートの各ウェルに分注する。プレートにシールをして4℃で一晩静置する。
3.ELISAプレートのブロッキング
抗原をコーティングしたELISAプレートの各ウェルを0.05% tween 20入りPBS(PBS-T) 300μLで2回洗浄後、2%ウシ血清アルブミン(BSA)入りPBS-T (2BPBS-T)200μLを加え、プレートにシールをして37℃で2時間インキュベートする。
4.モノクローナル抗体と被験血清の混合液の調製
ビオチン標識したモノクローナル抗体45C2、45E11、43A9のいずれか、あるいはこれらの混合液50μLと、段階希釈（例えば、4倍希釈から2倍ずつ段階希釈）した被検血清50μLとを混合する。
5.モノクローナル抗体と被験血清の混合液の反応
ブロッキングしたELISAプレートの各ウェルを300μLのPBS-Tで2回洗浄後、モノクローナル抗体と被験血清の混合液100μLを各ウェルに加える。プレートにシールをして37℃で1時間インキュベートする。
6.標識
ELISAプレートの各ウェルを300μLのPBS-Tで3回洗浄後、適当な濃度に（例えば8,000倍）希釈したHorseradish peroxidase (HRP)標識アビジン100μLを各ウェルに加える。プレートにシールをして37℃で1時間インキュベートする。なお、4.でHRP標識されたモノクローナル抗体を使用した場合はこのステップを省略できる。
7.吸光度測定
ELISAプレートの各ウェルを300μLのPBS-Tで3回洗浄後、ペルオキシダーゼ用発色基質(ABTS)溶液100μLを加える。室温で15-20分インキュベート後、ELISAプレートリーダーで各ウェルの405nm波長の吸光度を測定する。
8.判定
被検血清による、モノクローナル抗体と抗原の結合阻害の程度（% inhibition）を下記の式で表す。
【００３３】
【数１】
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【００３４】
ELISAのカットオフ値は陰性コントロール血清による% inhibition値の平均+標準偏差の3倍値（3SD）とする。
【００３５】
被検血清による% inhibition値がカットオフ値を上回る場合、被験血清はMERSコロナウイルス抗体陽性と判断される。
【実施例】
【００３６】
下記手順により本実施例にかかるモノクローナル抗体を作成した。
1.ウイルス抗原の調製
(a)MERSコロナウイルス(Human Beta-Coronavirus Lineage C-Novel/2012,参考文献： ZakiらN Engl J Med. 367(19):1814-1820, 2013)をアフリカミドリザル腎臓上皮由来の培養細胞（Vero細胞）に接種した。
(b)3-4日後、培養フラスコを-80℃に移し、凍結後に室温で融解することにより細胞破砕を行った。細胞浮遊液を高速遠心機で8,000g 30分遠心し、上清を集めた。
(c)(b)にポリエチレングリコール6,000と塩化ナトリウムをそれぞれ8%と0.5Mになるように加えてよく混ぜた後、 4℃で1晩静置してウイルスを沈殿させた。
(d)高速遠心機で8,000g 30分遠心し上清を捨て、沈殿をPBSに溶かして回収した。
(e)超遠心機ロータSW41用チューブに20%/60%のスクロースクッションを入れておき、その上から(d)でPBSに溶かしたウイルス液を重層した。30,000rpm, 2時間遠心後、中間層を集めてプールし、もう一度20%/60%のスクロースクッションで30,000rpm, 2時間の遠心を行い、中間層をウイルス液として回収した。回収したウイルス液を紫外線照射し、不活化したものを免疫用ウイルス抗原とした。
2.マウスへの免疫
上記のように精製したUV不活化MERSコロナウイルス抗原を、以下のようにBALB/cマウスに免疫した。初回免疫として、20マイクログラムのウイルス抗原をフロイント完全アジュバントと混合して皮下に注射した。２週間後に尾静脈より採血し、血清中の抗MERS-CoV抗体価をELISAで測定した。抗体価の上昇が確認できたマウスについて、初回免疫後１９日目に、7マイクログラムの精製ウイルス抗原をPBSに懸濁して尾静脈より静脈注射して追加免疫を行なった。追加免疫後３日目に、２匹のマウスより麻酔下全採血及び安楽死後の脾臓摘出を行い、マウスミエローマ細胞と細胞融合させて、HAT選択培地細胞培養系で抗体産生細胞（ハイブリドーマ）を作製した。
3.ハイブリドーマのスクリーニング
(a)MERSコロナウイルス抗原及び他のヒトコロナウイルス（ヒトコロナウイルス229E、ヒトコロナウイルスNL63、ヒトコロナウイルスOC43）を抗原としたELISA法で行った。
(b)ELISAでMERSコロナウイルス抗原にのみ反応し、他のヒトコロナウイルスに反応しないハイブリドーマを選択した。限界希釈法によりハイブリドーマを単クローン化した。
4.ハイブリドーマクローンの選別
(a)単クローン化したハイブリドーマ上清をMERSコロナウイルスのS蛋白質あるいは、N蛋白質を発現するハムスター腎細胞由来BHK細胞に反応させた。さらに蛍光標識された抗マウス二次抗体を反応させ、S蛋白質に反応するクローンをピックアップした。
(b)MERSコロナウイルスと単クローン化したハイブリドーマの上清を混合し、Vero細胞に接種した。MERSコロナウイルスの感染を阻止する（中和活性がある）ハイブリドーマクローン45C2, 45E11, 43A9を選別した。
5.ハイブリドーマクローンの抗体遺伝子解析
クローン45C2, 45E11, 43A9のハイブリドーマ細胞からRNAを抽出し、SMARTer RACE5’/3’Kit (Clonetech)を用いて各クローンの抗体遺伝子のH鎖、L鎖の5’末端側の可変領域の遺伝子配列を決定した。
6.モノクローナル抗体の精製
ハイブリドーマクローン45C2, 45E11, 43A9の培養上清からprotein G カラムあるいはprotein Aカラムを用いてモノクローナル抗体を精製した。
7.標識化
精製したモノクローナル抗体をビオチン標識した。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
中東呼吸器症候群に対する医薬として利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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