(57)【要約】      （修正有）【課題】丘疹膿疱性の酒さの治療に於いて、局所メトロニダゾールのような従来の治療法よりも安全かつ効果的な治療のための組成物の提供。【解決手段】約１重量％のイベルメクチンと薬学上許容されるセチルアルコール等の脂肪性物質、ステアレスー２０等の界面活性剤、プロピレングリコール等の溶剤及び／又は浸透増強剤、カルボマー等のゲル化剤及び水などからなる担体を含む局所用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
丘疹膿疱性の酒さにより影響を受けた皮膚領域に、イベルメクチンと薬学上許容される担体を含む医薬組成物の治療上有効な量を、局所的に投与することを含む、治療を必要とする患者の丘疹膿疱性の酒さの治療方法。
【請求項２】
患者が、治療前に、中等度から重度の丘疹膿疱性の酒さを有する請求項１の方法。
【請求項３】
患者が、治療前に、１５以上の丘疹膿疱性の酒さの炎症性病変を有する、請求項１の方法。
【請求項４】
医薬組成物の初期投与後２週間で、炎症性病変数の顕著な減少が観察される、請求項１の方法。
【請求項５】
医薬組成物が、毎日１回、皮膚領域に投与される、請求項１の方法。
【請求項６】
医薬組成物が、約０．５重量％から１．５重量％のイベルメクチンを含む、請求項５の方法。
【請求項７】
医薬組成物が、約１重量％のイベルメクチンを含む、請求項６の方法。
【請求項８】
医薬組成物が、更に、ジメチコン、シクロメチコン、パルミチン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含む油相、更に、セチルアルコール、セトステアリル  アルコール、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸、ステアリン酸及び自己乳化型ワックスから成る群から選択される脂肪性物質を含む油相；ステアリン酸グリセリル／ＰＥＧ１００、ソルビタン  モノステアレート、パルミチン酸ソルビタン、ステアレスー２０、ステアレスー２、ステアレスー２１及びセテアレス−２０から成る群から選択される少なくとも１つの界面活性剤―乳化剤；プロピレングリコール、オレイルアルコール、フェノキシエタノール及び酢酸グリセリルから成る群から選択される溶剤及び／又は浸透増強剤（ｐｒｏｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ）の混合物；カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒｓ）、セルロースのゲル化剤、キサンタン  ガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム／二酸化チタン／シリカを除くケイ酸マグネシウムアルミニウム、グアーガム、ポリアクリルアミド及び化工デンプンから成る群から選択される１つ又は複数のゲル化剤；及び水から成る群から選択される１つ又は複数の成分を含む、請求項６の方法。
【請求項９】
毎日１回、患者に、医薬組成物を局所投与する方法が、患者の炎症性病変数を、メトロニダゾール０．７５重量％を含む、第２の医薬組成物を、毎日２回、患者に局所投与することにより達成された減少よりも、より減少させる結果を齎す、請求項１の方法。
【請求項１０】
毎日１回、患者に、医薬組成物を局所投与する方法が、患者の丘疹膿疱性の酒さの再発しない期間を、メトロニダゾール０．７５重量％を含む、第２の医薬組成物を、毎日２回、患者に局所投与することにより達成された再発しない期間に比べ、より長くする結果を齎す、請求項１の方法。
【請求項１１】
丘疹膿疱性の酒さの炎症性病変により影響を受けた皮膚領域に、イベルメクチンと薬学上許容される担体を含む医薬組成物を、局所的に投与することを含む、治療を必要とする患者の丘疹膿疱性の酒さの炎症性病変の治療方法。
【請求項１２】
患者が、治療前に、中等度から重度の丘疹膿疱性の酒さを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
患者が、治療前に、１５以上の炎症性病変を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
医薬組成物の初期投与後２週間で、炎症性病変数の顕著な減少が観察される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
毎日１回、皮膚領域に、医薬組成物が、投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
医薬組成物が、約０．５重量％から１．５重量％のイベルメクチンを含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
医薬組成物が、約１重量％のイベルメクチンを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
医薬組成物が、更に、ジメチコン、シクロメチコン、パルミチン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含む油相、更に、セチルアルコール、セトステアリル  アルコール、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸、ステアリン酸及び自己乳化型ワックスから成る群から選択される脂肪性物質を含む油相；ステアリン酸グリセリル／ＰＥＧ１００、ソルビタン  モノステアレート、パルミチン酸ソルビタン、ステアレスー２０、ステアレスー２、ステアレスー２１及びセテアレス−２０から成る群から選択される少なくとも１つの界面活性剤―乳化剤；プロピレングリコール、オレイルアルコール、フェノキシエタノール及び酢酸グリセリルから成る群から選択される溶剤及び／又は浸透増強剤（propenetrating）の混合物；カルボマー（carbomers）、セルロースのゲル化剤、キサンタン  ガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム／二酸化チタン／シリカを除くケイ酸マグネシウムアルミニウム、グアーガム、ポリアクリルアミド及び化工デンプンから成る群から選択される１つ又は複数のゲル化剤；及び水から成る群から選択される１つ又は複数の成分を含む、請求項１６の方法。
【請求項１９】
毎日１回、患者に、医薬組成物を局所投与する方法が、患者の炎症性病変数を、メトロニダゾール０．７５重量％を含む、第２の医薬組成物を、毎日２回、患者に局所投与することにより達成された減少よりも、より減少させる結果を齎す、請求項１１の方法。
【請求項２０】
毎日１回、患者に、医薬組成物を局所投与する方法が、患者の炎症性病変の再発しない期間を、メトロニダゾール０．７５重量％を含む、第２の医薬組成物を、毎日２回、患者に局所投与することにより達成された再発しない期間に比べ、より長くする結果を齎す、請求項１１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へ相互参照
本出願は、２０１４年３月１３日付で出願された米国特許出願番号第１４／２０９，９５８号から優先権を主張する。この出願は、３５ＵＳＣの§１１９（ｅ）に基づき、２０１３年７月８日付で出願した米国仮特許出願第６１／８４３，５４０号、２０１３年１２月２０日付で出願した米国仮特許出願第６１／９１９，２０８号、及び、２０１４年１月１５日付で出願した米国仮特許出願６１／９２７，７１７の優先権を享受するもので、それぞれの開示内容はそのままここに参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
丘疹膿疱性の酒さ（ＰＰＲ）は、顔面丘疹、膿疱及び持続性の紅斑によって特徴づけられる慢性の炎症性疾患である1。それは非常に流行しており、生活の質とうつ病に悪影響を及ぼす2。酒さの病因は多因子である。神経血管系の異常調節だけでなく、酒さの患者の顔の皮膚は、拡張炎症性免疫反応の影響を受ける3。主要な、活性のあるカテリシジン  ペプチド（ＬＬ−３７）は、酒さによって影響を受けた皮膚において濃度が高く、急性炎症に関与する4。また、ＰＰＲは、好中球浸潤と増強されたＩＬ−８の遺伝子発現を含む高められた免疫応答と共に、炎症を伴う炎症性浸潤の存在によって特徴付けられる5。外因性の因子（ＵＶ、熱及びアルコールを含む）に加えて、ニキビダニによって引き起こされる3。ＰＰＲのいくつかの研究は、コントロールと比較して、より高いダニ密度を観察した6-7。従って、因子の多数は、神経血管系及び／又は免疫系の反応、及びその結果として、酒さの炎症につながる炎症を活性化することができる3。
【０００３】
酒さの炎症性病変、特に中等度から重症のＰＰＲ、は治療が困難である。現在、酒さの炎症性病変の治療の選択肢は、ほんの少ししかない。アメリカ合衆国では、酒さの炎症性病変を減少させるを効能では、２つの局所治療を含む、３つの治療法だけがＦＤＡに承認されている。最近のコクラン  レビューでは、中等から重度の酒さの治療において、局所用メトロニダゾールとアゼライン酸の有効性を支持するいくつかの証拠が指摘されている8が、これらの治療に全ての患者が反応しないことは明らかである。
現在、酒さの治療の利用者の全国調査によれば、患者の４６％は、通常、改善不足のため、治療方法を以前に変更していた9。
【０００４】
イベルメクチンは、アメリカで１９９６年以来、フランスでは１９８８年以来、ヒトのオンコセルカ症及び糞線虫症の治療と予防的化学療法（chemoprophylaxis）のために承認された大環状ラクトン類から誘導された抗寄生虫薬である。更に、フランスでヒト疥癬の治療に承認されている。人間と動物の毛嚢虫症（demodicidosis）に対して、経口イベルメクチンは、ニキビダニを減らし、毛嚢虫症を改善することに効果的であった。また、経口投与の場合、イベルメクチンは、その後毎週、局所のペルメトリンを組み合わせて投与すると、慢性の酒さ様の毛嚢虫症（１４）を示す患者に治療効果を示した。
【０００５】
米国特許第５，９５２，３７２号は、経口又は局所的にイベルメクチンを投与して、ヒトの酒さを治療する方法を開示する。しかし、米国特許第５，９５２，３７２号によると、皮膚のバリア効果のため、イベルメクチンを用いた局所治療は、十分な毛包への浸透（follicle penetration）と効果的な殺ダニ活性（miticidal activity）を達成するために、毎日１回又は毎日２回、４週間にわたり、投与が必要であるとする予想される。更に、イベルメクチンは、皮膚ニキビダニに対する殺ダニ活性を発揮した後に、それらに対する炎症反応が減少し始めるが、体のクリーンアップ  プロセスが死骸を除去するまで、ダニの死骸は、依然として、いくつかの発赤や病変の形成を引き起こし、そのプロセスには、６〜８週間を必要とすることが記載されている。それは、イベルメクチン投与の初期フェーズにおいて、初期の増悪を抑制し、早期の臨床的応答を得るために、経口テトラサイクリン及び局所メトロニダゾールのような従来の抗酒さ療法を用いることを示唆する。米国特許第５，９５２，３７２号には、ＰＰＲの局所治療について特別な開示は含まれていない。
【０００６】
米国特許第６，１３３，３１０号と米国特許第８，４１５，３１１号は、イベルメクチンの局所適用での、にきび酒さの治療法を開示する。しかし、酒さ又はＰＰＲの炎症性病変の治療について特定の開示は含まれていない。
【０００７】
従って、メトロニダゾール組成物のような現在利用可能な組成物よりも、ＰＰＲ、特に、中等度から重度のＰＰＲ、の治療において、治療が必要な人に、より効果が高く、より効果が長く、より迅速な回復を提供するために、より有効であることを示す治療が依然として必要である。ＰＰＲ、特に、中等度から重度のＰＰＲ、改善された効果的な治療の必要性がある。発明によってそのような必要が満たされる。
【発明の概要】
【０００８】
本件明細書は、イベルメクチンの局所投与が、メトロニダゾール０．７５重量％の局所治療のような現在利用可能な治療方法に比べて、丘疹膿疱性酒さのより迅速な回復と、より長い再発の防止期間を提供することが示されている。
【０００９】
１つの一般的な面で、本発明の実施態様は、それを必要とする被験者の丘疹膿疱性の酒さを、イベルメクチンと薬学上許容される担体を含む医薬組成物の治療上有効な量を、丘疹膿疱性の酒さによって影響を受けた皮膚領域に局所投与することによって、治療する方法に関連する。
【００１０】
本発明のもう１つの一般的な側面は、イベルメクチンと薬学上許容される担体を含む医薬組成物を、丘疹膿疱性の酒さの炎症性病変による影響を受けた皮膚領域に局所投与することによって、それを必要とする患者の丘疹膿疱性の酒さの炎症性病変の治療法に関連する。本発明の好ましい実施態様において、医薬組成物は、約０．５重量％から１．５重量％のイベルメクチンを含む。
【００１１】
本発明の他の好ましい実施態様では、被験者は、治療前に、中等度から重度の丘疹膿疱性の酒さを有する。
【００１２】
本発明の更に好ましい他の実施態様は、被験者が、治療の前に、少なくとも１０、好ましくは少なくとも１２、及び、より好ましくは少なくとも１５の丘疹膿疱性の酒さの炎症性病変を有する。
【００１３】
本発明の実施態様によると、丘疹膿疱性の酒さの治療において、毎日１回のイベルメクチンの局所投与が、毎日２回のメトロニダゾールによる局所投与よりも有意に優れる。
【００１４】
本件発明の他の側面、特徴及び利点は、発明の詳細な説明とその好ましい実施態様及び添付のクレームを含む、次の開示から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
以下の発明の詳細な説明と同様に、上記の概要は、添付の図面と併せて読むと、より良く理解されるだろう。本件発明の説明の目的のため、現在好適な実施態様が図面に示される。しかし、本件発明が図面に示される正確な実施態様に限定されないことは、理解すべきである。
【図１】図１は、用量反応試験（dose range study）において、様々な局所治療後の、病変数（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ母集団ITT-LOCF population）のベースラインから変化の平均割合を示す。
【図２】図２は、様々な局所治療後に（ＩＴＴ実測、ITT Observed）、「製品は私の酒さを改善する」というステートメントに対する被験者の応答を示す。
【図３】図３は、イベルメクチン局所治療の安全性と有効性に関する２つの臨床研究の被験者の内訳（subject disposition）を示す。
【図４Ａ】図４は、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡが、１％イベルメクチン  クリームである場合の、ＩＧＡの成功（「きれいclear」又は「ほぼきれいalmost clear」）を達成した被験者の割合を示す。（Ａ）１２週における研究１及び２
【図４Ｂ】図４は、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡが、１％イベルメクチン  クリームである場合の、ＩＧＡの成功（「きれいclear」又は「ほぼきれいalmost clear」）を達成した被験者の割合を示す。（Ｂ）２、４、８及び１２週における研究１
【図４Ｃ】図４は、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡが、１％イベルメクチン  クリームである場合の、ＩＧＡの成功（「きれいclear」又は「ほぼきれいalmost clear」）を達成した被験者の割合を示す。（Ｃ）２、４、８及び１２週における研究２
【図５Ａ】図５は、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡが、１％イベルメクチン  クリームである場合の、炎症性病変数（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）におけるベースラインからの変化を示す：（Ａ）研究１における平均絶対変化（mean absolute change）（±標準エラー）
【図５Ｂ】図５は、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡが、１％イベルメクチン  クリームである場合の、炎症性病変数（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）におけるベースラインからの変化を示す：（Ｂ）研究２における平均絶対変化（mean absolute change）（±標準エラー）
【図５Ｃ】図５は、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡが、１％イベルメクチン  クリームである場合の、炎症性病変数（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）におけるベースラインからの変化を示す：（Ｃ）研究１の変化割合の中央値（median percent change）
【図５Ｄ】図５は、ＳＯＯＬＡＮＴＲＡが、１％イベルメクチン  クリームである場合の、炎症性病変数（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）におけるベースラインからの変化を示す：（Ｄ）研究２の変化割合の中央値（median percent change）
【図６Ａ】図６は、１２週時における、（Ａ）研究１及び（Ｂ）研究２における、酒さの改善についての被験者の評価を示す。
【図６Ｂ】図６は、１２週時における、（Ａ）研究１及び（Ｂ）研究２における、酒さの改善についての被験者の評価を示す。
【図７】図７は、ベースラインと１２週におけるの患者の写真（標準光standard light）を示す。
【図８】図８は、イベルメクチンとメトロニダゾールによる局所治療を比較する臨床研究における被験者割合を示す。
【図９】図９は、イベルメクチンとメトロニダゾールにより局所治療した後の、炎症性病変数（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）のベースラインからの平均変化割合を示す。＊  ｐ＜．０５、＊＊  ｐ＜．００１；
【図１０】図１０は、イベルメクチンとメトロニダゾールにより局所治療した後の、ＩＧＡで、「きれい」や「ほぼきれい」とされた成功率を示す。＊  ｐ＜．０５、＊＊  ｐ＜．００１；
【図１１】図１１は、イベルメクチンとメトロニダゾールにより局所治療した後の、酒さの改善についての被験者の評価を示す。及び、
【図１２】図１２は、イベルメクチン（ＣＤ５０２４）とメトロニダゾールにより成功した治療後、ＩＧＡ≧２での最初の再発（re-occurrence）として定義される最初の再発（relapse）までの期間を示す。
【００１６】
発明の詳細な説明
【００１７】
様々な出版物、記事及び特許が、背景及び明細書を通して引用又は記載されている。これらの各参照文献は、本出願において、全体として、参照により援用される。本件特許出願に含まれる、文献、行為、材料、デバイス、記事その他についての議論は、本発明の文脈を提供する目的である。このような議論は、開示又はクレームされた如何なる発明に関して、これらの一部又は全部が、先行技術の一部を形成することを承認するものではない。
【００１８】
別に定義されていない限り、ここで使用される全ての技術的及び科学的な用語は、この発明に関連する当業者に一般に理解されているのと同じ意味を持つ。それ以外の場合、ここで使用されるある用語は、明細書に規定された意味を有する。本明細書に引用された、全ての特許、公開された特許出願及び出版物は、本明細書に完全に記載されたように、参照により援用される。本明細書及び添付のクレームに使用されているように、単数形"ａ"、"ａｎ"及び"ｔｈｅ"は、文脈が明らかにそれ以外の場合を示さない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。
【００１９】
イベルメクチンは、アベルメクチン類の１つであって、抗炎症サイトカインＩＬ−１０10を亢進する（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）一方、腫瘍壊死因子αやインターロイキン（ＩＬ）−１ｂなどのリポポリサッカライドで誘導された炎症性サイトカイン生産を抑制することによって、抗炎症効果を発揮する免疫薬理学的研究において見出された（ｈａｓ  ｂｅｅｎ  ｓｈｏｗｎ）。イベルメクチンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓの発酵から単離された半合成誘導体、大環状ラクトンのアベルメクチン類に属する。イベルメクチンは、５−Ｏ−デメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＡ１ａと５−Ｏ−デメチル−２５−デ（１−メチルプロピル）−２５−（１−メチルエチル）−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＡ１ａの混合物であり、一般的は、それぞれ、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ及びＢ１ｂ、又は、Ｈ２Ｂ１ａ及びＨ２Ｂ１ｂと称される。Ｈ２Ｂ１ａとＨ２Ｂ１ｂの化学式は、それぞれ、Ｃ48Ｈ74Ｏ14とＣ47Ｈ72Ｏ14であり、８７５．１０と８６１．０７の分子量を有する。
【００２０】
イベルメクチンは大環状ラクトン誘導体で、その治療効果は、他のマクロライド系と同様に11-12、顕著なその抗炎症作用と考えられている。アベルメクチンは、リポポリサッカライドで誘導された炎症性サイトカイン生産を抑制することによって、抗炎症効果を発揮すると報告されていた。その抗炎症の作用機序に加えて、イベルメクチンは、抗寄生虫作用を有する。その先達であるアベルメクチンは、最初に、１９７４年に単離された農業上重要な抗寄生虫剤である13。いくつかの研究は、アタマジラミの局所治療と同様に、皮膚の毛包虫症（局所ペルメトリン  クリームと組み合わせて）と疥癬に対する効果的な経口治療というイベルメクチンの役割をサポートする14-16。イベルメクチンは、主に、無脊椎動物の神経及び筋肉細胞で発生するグルタミン酸作動性クロルイオンチャネルに対する選択的、かつ、高い親和性での結合を介して、寄生虫の死を引き起こす。これは、神経インパルスの中断を導き、麻痺と寄生生物の死の原因になる。イベルメクチンは、動物及び人間の、局所及び全体的な毛包虫症において、ニキビダニに作用することが知られている。
【００２１】
丘疹膿疱性の酒さ（ＰＰＲ）の治療における、イベルメクチンの有効性と安全性を評価するため、本発明の研究を行った。０．５から１．５％（ｗ／ｗ）イベルメクチンを含む医薬組成物の被験者への初期局所投与後２週間で、炎症性病変数の大幅な減少が認められた。ここで使用される「大幅な減少」は、偶然のみではない、統計的に有意な減少を意味し、ｐ値は０．０５以下である。「大幅な減少」は、０．０５、０．０４、０．０３、０．０１、０．００５、０．００１等以下（less than）のｐ値を持つことができる。ここで使用される「炎症性病変数」は、酒さ又はＰＰＲに関連付けられている炎症性病変の数を意味する。炎症性病変は、丘疹及び／又は膿疱でありえる。丘疹は、直径１センチ以下（less than）の小さな、硬い隆起（solid elevation）で、膿疱は、黄白色の分泌物を含む、、小さな、境界線のある皮膚の隆起（circumscribed elevation of the skin）である。
【００２２】
病変は、例えば、いかなるサイズ（小さい又は大きい）の丘疹及び／又は膿疱であり得る。例えば、本発明の方法を使用した２つの独立した臨床試験において、イベルメクチンで治療を受けた患者から、初期治療後２週間で、約３０％（ｐ＜０．００１）及び２７．３％（ｐ＜０．０１）の炎症性病変数の減少の中央値が認められた。これらの減少は、０．０１以下又は０．００１以下でさえある、ｐ値を有したので統計的に有意である。
【００２３】
この顕著な効果の早期発現は、従来の治療法と比較すると、予期しない驚くべくものである。例えば、毎日２回、１５％のアゼライン酸を使用した、中等度のＰＰＲの局所治療のための２つの第ＩＩＩ相試験において、治療の有意差は、４週又は８週以降（from week 4 or week 8 forward）にのみ観察された（チボウトットら（Thiboutot et al.），２００３，Ｊ．Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，４８（６）：８３６−８４５）。一方、毎日１回、０．７５％又は１．０％のメトロニダゾールを使用した、中等度から重度のＰＰＲの局所治療による研究中の（Ｐ≧．２９）いかなる評価時においても、炎症性病変数の中央値（median inflammatory lesion counts）又は炎症性病変数の変化割合の中央値（median percentage change）について、統計的な有意差は観察されなかった（ダールら、２００１，Ｊ．Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，４５（５）：７２３−７３０）。
【００２４】
この顕著な効果の早い発現は、また、イベルメクチンの局所治療は、毎日１回又は毎日２回の投与を４週間続けることが、十分な毛包（follicle）への浸透と効果的な殺ダニ活性を達成するために必要であると予測されたこと；及び、イベルメクチンは、皮膚のニキビダニに、殺ダニ活性を発揮した後、６から８週間かかる身体のクリーンアップ  プロセスがそれらを除去するまで、死んだダニの残骸が依然として、いくらかの発赤と病変形成（some flushing and lesion formation）を行うこと；及び、早期の突然の再発（flareup）を抑制し、早期の臨床的応答を齎すために、イベルメクチン投与の初期フェーズにおいて、経口テトラサイクリン及び外用メトロニダゾールのような従来の抗酒さ治療を使用することが示唆されていたこと、という、先行技術の教示の観点からも予想外の驚くべきことである（例えば、米国特許５，９５２，３７２号参照、）。
【００２５】
本発明の対照臨床研究は、また、本発明の実施態様による方法が、メトロニダゾールの局所治療のような従来の局所治療に比べ、ＰＰＲのより効果的な治療と発生するＰＰＲの再発までのより長い期間を齎すことを示す。更に、本発明の実施様に従った方法は、また、従来の局所治療より、より少ない有害皮膚反応を齎す。
【００２６】
理論に拘束されることを希望しないが、丘疹膿疱性の酒さの治療における、イベルメクチンの作用機序は、皮膚の炎症の１つの因子であることが報告されているニキビダニの死だけでなく、イベルメクチンの抗炎症作用に関連しているかもしれないと信じられている。イベルメクチンは、抗炎症作用と抗寄生虫作用の両方があるため、イベルメクチンを用いたＰＰＲの治療は、ＰＰＲにおけるこれらの関連する病原因子（pathogenic factors）に対処する（address）革新的な療法であり、従って、現在の治療方法（armamentarium）に対して新規な追加を意味する。
【００２７】
本発明の実施態様によれば、それが必要な被験者の丘疹膿疱性の酒さの治療方法は、丘疹膿疱性の酒さにかかった皮膚領域に、イベルメクチン及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物を局所投与することを含む。
【００２８】
ここで使用される「薬学上許容される担体」は、活性化合物を、薬学上使用することができる製剤へと製造する過程を容易にする、添加剤及び助剤（auxiliaries）を含む、薬学上許容される賦形剤又は希釈剤を意味する。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、皮膚の治療に適している。それらは、液体、ペイスト状又は固体の形であり得、より具体的には、軟膏、クリーム、ミルク、ポマード（ｐｏｍａｄｅｓ）、粉末、含浸パッド、合成洗剤（syndets）、ウェットティッシュ、溶液、ゲル、スプレー、発泡体、懸濁液、ローション、スティック（sticks）、シャンプー又は洗濯用基剤（washing base）のである。それらは、また、小球又はナノ球体の懸濁液で、又は、液体又は高分子の賦形剤で、又は、高分子パッチ、及び徐放用ハイドロゲルの形であり得る。局所適用のためにこれらの組成物は、無水状態、水溶液状態又はエマルション状態にすることができる。
【００３０】
本発明の１つの実施態様において、医薬組成物は、エマルジョンとして製剤化され、局所用の医薬エマルジョンは、イベルメクチン、並びに、ジメチコン、シクロメチコン、パルミチン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含む油相、更に、セチルアルコール、セトステアリル  アルコール、ステアリル  アルコール、パルミトステアリン酸、ステアリン酸及び自己乳化型ワックスから成る群から選択される脂肪性物質を含む油相；ステアリン酸グリセリル／ＰＥＧ１００、ソルビタン  モノステアレート、パルミチン酸ソルビタン、ステアレスー２０、ステアレスー２、ステアレスー２１及びセテアレス−２０から成る群から選択される少なくとも１つの界面活性剤―乳化剤；プロピレングリコール、オレイル  アルコール、フェノキシエタノール及び酢酸グリセリルから成る群から選択される溶剤及び／又は浸透増強剤（propenetrating）の混合物；カルボマー（carbomers）、セルロースのゲル化剤、キサンタン  ガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム／二酸化チタン／シリカを除くケイ酸マグネシウムアルミニウム、グアーガム、ポリアクリルアミド及び化工デンプンから成る群から選択される１つ又は複数のゲル化剤；及び水から成る群から選択される１つ又は複数の他の成分を含む。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様において、態様医薬組成物は、０．５−１．５％（ｗ／ｗ）のイベルメクチン、より好ましくは、約１％（ｗ／ｗ）のイベルメクチンと薬学上許容される担体を含む。
【００３２】
本発明の好ましい他の実施態様において、医薬組成物は、約１％（ｗ／ｗ）のイベルメクチン、並びに、カルボマー  コポリマー  タイプ  Ｂ（carbomer copolymer type B）のようなカルボマー；セチルアルコール；クエン酸一水和物；ジメチコン２０  Ｃｓｔ；エデト酸二ナトリウム；グリセリン；パルミチン酸イソプロピル；メチルパラベン；オレイルアルコール；フェノキシエタノール；ポリオキシ２０  セトステアリル  エーテル；プロピレングリコール；プロピルパラベン；純水；水酸化ナトリウム；ソルビタン  モノステアレート及びステアリルアルコールから成る群から選択される１つ以上の不活性成分を含む。
【００３３】
ここで使用される、用語「被験者（subject）」は、本発明の実施態様に従って、化合物又は局所製剤を投与されるか投与された、任意の動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味する。好ましくは、被験者は、丘疹膿疱性の酒さの治療又は予防の観察又は実験の必要があるか、対象であった。
【００３４】
当業者に知られているように、「治療企図母集団intent-to-treat population」や「ＩＴＴ母集団  ITT population」は、臨床試験において無作為化され及び被験薬物が投与される全ての被験者を意味する。「ＩＴＴ−ＬＯＣＦ」は、時系列データの欠測に最直前のデータを補完する（Last Observation Carried Forward）（ＬＯＣＦ）方法、不足しているデータを、既存データに基づく値を転嫁（imputes）又は使用して処理する標準的な方法、を用いたＩＴＴ母集団（ITT population）を意味する。「ＩＴＴ−ＭＩ」は、モデルおいて、利用可能な全てのデータに基づき、多重代入法（multiple imputations）（ＭＩ）、当業者に知られているデータを処理するための別の方法、を用いる、ＩＴＴ母集団（ITT population）を意味する。「治験実施計画書に適合した対象集団per protocol population」又は「ＰＰ母集団  PP population」は、研究プロトコルからの主要な偏差を持たない、ＩＴＴ母集団における臨床試験被験者を意味する。
【００３５】
１つの実施態様態様において、「治療treatment」又は「治療treating」は、治療改善、予防、又は病気又は障害又はその少なくとも１つの識別可能な（discernible）症状の反転を意味する。別の実施態様において、「治療treatment」又は「治療treating」は、改善、予防、又は少なくとも１つの、治療されている病気や障害に関連する、測定可能な人体のパラメーターの反転を意味し、必ずしも哺乳類において又は哺乳類により識別できる（discernible）ことを意味しない。また別の実施態様において、「治療treatment」又は「治療treating」は、身体的に、例えば、識別可能な（discernible）症状の安定化、又は、生理的に、例えば、身体的なパラメーターの安定化、又は両方で、病気又は障害の悪化の阻止又は進行を遅らせることを意味する。また、別の実施態様において、「治療treatment」又は「治療treating」は、病気又は障害の発症を遅らせることを意味する。
【００３６】
ＰＰＲの治療の成功は、治療前のベースラインからの炎症性病変数の低減によって、専門家の概括評価（ＩＧＡ）のスコアにおけるベースラインからの改善によって、又は、炎症性病変数の減少及びＩＧＡスコアの両方のような方法によって、当該分野において知られている方法を使用して測定できる。
【００３７】
ＩＧＡスコアは、患者の肌の状態の専門家の概括評価（investigative global assessment）を利用して、患者の皮膚の状態を評価する訓練を受けた医療専門家によって決定される。通常、このような概括評価は、皮膚に現れた酒さの程度に値を割り当てる。医療専門家によって行われた評価に加えて、自分の肌の状態についての患者のインプットと観察及び各種質問に対する応答（例えば、ずきずきする（stinging）又は灼熱感)も、また、割り当てられるＩＧＡスコアを決定する際に役割を果たす。例えば、酒さのＩＧＡスコア（表１）は、例えば、１．５、２．６、３．４のような数値の等級の間の値を含む（例えば、０．１の間隔）を含み、０（きれい）から、１（ほぼきれい）、２（軽度）、３（中等度）、４（重度）で分布することができる。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
本開示の観点から、丘疹膿疱性の酒さによって影響を受けた皮膚領域は、診断兆候又は本分野において知られた方法を用いて特定でき、そして、本発明の実施態様に従った方法で治療できる。患者は、軽度から重度のさまざまな段階にある、丘疹膿疱性の酒さを有することができる。
【００４０】
好ましい実施態様では、患者は中等度から重度の丘疹膿疱性の酒さを有する。ここで用いられる、「中程度から重度の丘疹膿疱性の酒さ」を持つ患者は、治療前に、少なくとも中程度の顔面紅斑及び少なくとも１０の丘疹膿疱性の病変を有する。例えば、患者は、治療の前に、３又は４の酒さのＩＧＡで、少なくとも、１０、１５、２０、２５又はそれ以上の丘疹膿疱性病変を有することができる。
【００４１】
本発明の実施態様によれば、丘疹膿疱性の酒さは、丘疹膿疱性の酒さの影響を受けた皮膚領域に、イベルメクチンと薬学上許容される担体を含む医薬組成物を、局所的に適用することによって処理される。そして、治療により、ＰＰＲ病変についてのベースラインの数（治療する前）からの炎症性病変数の減少を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００の病変又はそれ以上のような、少なくとも、１から１００病変以上、齎す。本発明の実施態様によれば、治療後には、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％の炎症性病変数の減少が観察される。症性病変数及び患者の状態などの他の因子に依存して、４〜１２週間のような必要な期間、治療を続けることができる。
【００４２】
本発明の他の実施態様に従って、本治療法は、治療された被験者のＩＧＡスコアを減少する。ここで用いられている、本臨床研究における「成功率」は、治療後に０（きれい）又は１（ほぼきれい）のＩＧＡを有する本研究における被験者の割合を意味する。
【００４３】
本発明の実施態様によると、医薬組成物は、毎日１回又は２回、好適には、毎日１回、局所的に投与できる。
【００４４】
本発明の実施態様によると、イベルメクチンによる初期の治療成功後、即ち、０又は１のＩＧＡになった後、再発まで、即ち、２以上のＩＧＡになるまでに、メトロニダゾールの０．７５重量％を用いた局所治療のような従来の治療法と比較して、より長い時間を要する。例えば、毎日１回（ＱＤ）のイベルメクチン（１％）を用いた治療は、毎日２回（ＢＩＤ）、メトロニダゾール０．７５％によって１６週で治療に成功（ＩＧＡが０又は１）した被験者に投与した場合と比較したとき、統計的に有意な延長された酒さの緩解（例えば、最初の再発までの時間の遅延、及び、治療をしない日数の増加）を齎した。また、再発率についても、毎日１回のイベルメクチン１％に有利な数値傾向があった。
【００４５】
ここで使用される「最初の再発までの期間（time to first relapse）」は、被験者において、酒さのＩＧＡが０又は１である初期の治療の成功から、最初にＩＧＡが２以上の再発までに経過した時間、と定義される。本発明の実施態様によると、イベルメクチンで治療された被験者において、初回再発までの期間の中央値は、ｐ値が０．０５以下で、約１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５又は１５０日又はそれ以上である。
【００４６】
本発明の別の側面は、必要とする被験者において、丘疹膿疱性の酒さの炎症性病変に影響を受けている皮膚領域に、イベルメクチンと薬学上許容される担体を含む医薬組成物を局所的に投与することを含む、丘疹膿疱性の酒さの炎症性病変を治療する方法に関連している。
【００４７】
好ましくは、被験者は、治療前に、中等度から重度のＰＰＲを有する。より好ましくは、被験者は、治療前に、少なくとも１５のＰＰＲの炎症性病変を有する。
【００４８】
別の好ましい実施態様は、初期治療後２週間で、約２７％以上の、炎症性病変数の減少の中央値（median reduction of the inflammatory lesion counts）が、イベルメクチンで治療された被験者において、０．０１以下のｐ値で観察される。
【００４９】
好ましくは、医薬組成物は、０．５重量％から１．５重量％のイベルメクチンを含み、より好ましくは、約１重量％のイベルメクチンである。
【００５０】
本発明の実施態様において、被験者に医薬組成物を初期投与後２週間で、炎症性の病変数の有意な減少が被験者に観察される。本発明の他の実施態様において、本発明は、被験者に、メトロニダゾール０．７５重量％を含む２番目の医薬組成物を、局所的に投与することで達成されたのと比較して、被験者に、より炎症性病変数の減少及び酒さの炎症性病変のより長い再発のない時間を齎す。
【００５１】
本発明は、以下の限定されない実施例への参照によってよりよく理解するが、当業者は、実施例は単に、発明とその後に続くクレームの説明（illustrative）であると、容易に理解するであろう。
【００５２】
特記されない場合は、本願における成分の全ての百分率は重量（ｗ／ｗ）パーセントである。
【実施例】
【００５３】
実施例１：イベルメクチンの局所用剤
【００５４】
本発明で使用できる医薬組成物の例は、米国特許第８，４１５，３１１号と第８，４７０，７８８号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。本発明において有用な組成物は以下を含むが、これらに限定されない：
【００５５】
【表２】
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【００５６】
【表３】
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【００５７】
【表４】
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【００５８】
【表５】
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【００５９】
【表６】
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【００６０】
実施例２：イベルメクチンの局所投与による、ＰＰＲの治療における投与量に関する検討
【００６１】
酒さの炎症性病変の治療のためのイベルメクチンの局所用クリームの最適濃度と投与レジメを決定し、有効性と安全性を評価するために、無作為の、ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ−ｂｌｉｎｄｅｄ、群間比較（parallel-group）、実薬・プラセボ対照（active-and vehicle controlled study）で、第ＩＩ相試験を行った。
【００６２】
対象被験者は、ＰＰＲの大人であった。被験者の大部分は、酒さの重症度に関するＩＧＡ基準に基づき、少なくとも１５の顔の炎症性病変と、少なくとも軽度の顔面紅斑があった。表２は、被験者の臨床的背景（demographic and baseline clinical characteristics）を示す（ＩＴＴ母集団）。
【００６３】
【表７】
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【００６４】
被験者は、１２週間、以下の６レジメンのいずれかを受けるように無作為に割り付けられた。：イベルメクチン０．１％（ｗ／ｗ）毎日１回（ＱＤ）、イベルメクチン０．３％（ｗ／ｗ）ＱＤ、イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）ＱＤ、イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）毎日２回（ＢＩＤ）、メトロニダゾール  ゲル０．７５％（ｗ／ｗ）ＢＩＤ、又はプラセボ（vehicle）ＱＤ。被験者の病気の背景（demographic and baseline disease characteristics）について、６群は同等であった（表２）：多数は、女性、白人、スキンフォトタイプＩＩであり、５１．９±１４．２の平均年齢であった。被験者は、平均すると、３５．４±２３．８の炎症性病変が認められ、多数（５１．０％）のは、ＩＧＡ３（中等度）であった。
【００６５】
炎症性病変（丘疹及び膿疱の合計）数、成功率［専門家の概括評価（ＩＧＡ）に基づいて、「きれい」又は「ほぼきれい」となった被験者％、０（きれい）から４（重度）までのスケール］、紅斑［０（なし）から３（重度）］、毛細血管拡張症［０（なし）から３（重度）］、有害事象、及び満足度アンケート（研究の終了時）が研究の間に判断された。
【００６６】
図１は、病変数（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ母集団）において、ベースラインからの変化割合の中央値を示す。
【００６７】
１２週時、イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）をＱＤ及びＢＩＤで投与した場合、炎症性病変数において、ベースラインからの変化の割合に基づき、ＩＴＴ−ＬＯＣＦ解析を行うと、プラセボＱＤより極めて効果的（中央値：−７８．３％及び−７８．９％対−６０．６％；両方ｐ＜．０５）（図１）であった。；これはまた、ＰＰ解析（PP analysis）でも確認された。イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）ＢＩＤは、プラセボ（vehicle）よりも極めて効果があるが、その効果の大きさはイベルメクチン１％（ｗ／ｗ）ＱＤ以上ではなかった。メトロニダゾール０．７５％ＢＩＤと比較して、イベルメクチン１％（ｗ／ｗ）ＱＤの好ましい数値傾向は、また、炎症性病変数のベースラインからの変化割合の中央値（median % change）において観察された［−７８．３％対−６９．２％、１２週時（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）］。；サンプルサイズは、これらのグループ間の違いを検出するのに十分な大きさではなかった。
【００６８】
全てのイベルメクチン投与レジメンは、プラセボよりも極めて大きい成功率につながった（１２週時、イベルメクチン１％ＢＩＤ、１％ＱＤ、０．３％ＱＤ及び０．１％ＱＤは、それぞれ、７０．８％、６５．４％、６３．８％及び６２．７％で、プラセボは、４２．０％であった：全てｐ＜０．０５）。また、メトロニダゾールの成功率は、６２．５％であった。紅斑又は毛細血管拡張症については、実薬群と対照群で、変化に差は認められなかった。
【００６９】
全てのレジメンは、同様に有害事象の発生率が低く、安全で良く忍容されていた。有害事象に関連した深刻なものはなかった。有害事象に関連する多数は、本質的に、軽度で、一時的な（transient）及び皮膚に関係したものであった。イベルメクチン群の最も頻繁なものは、皮膚不快感（skin discomfort）（４被験者）、皮膚灼熱感（４被験者）、酒さの悪化（３被験者）であった。
【００７０】
図２は、「本製品は、私の酒さを改善する」というステートメントに対する被験者の応答を示す（実測のＩＴＴ（ITT Observed））。イベルメクチンの投与量の増加に伴って、より多くの被験者が、「本製品は、私の酒さを改善する」（図２）というステートメントに合意し、製品に満足した（データは示さない）。結果は、毎日１回及び毎日２回、１％のイベルメクチン投与群の方が、毎日２回、メトロニダゾール０．７５％投与群に比較して優れていた。全てのイベルメクチン群の被験者の多数は、製品は簡単に使用できる（少なくとも９５．５％）、使用するのが快適（少なくとも７７．３％）、及び皮膚を刺激しなかった（少なくとも７０．２％）、と考えていた。
【００７１】
全ての試験されたイベルメクチンの投与量（毎日２回の１％、毎日１回の１％、毎日１回の０．３％、毎日１回の０．１％）の局所投与は、プラセボよりも、ＰＰＲの治療において、顕著に大きな成功率を導いた。；イベルメクチンの毎日１回の１％、毎日２回の１％の投与群は、毎日２回の０．７５％メトロニダゾール群より、より良い結果であった。；そして、安全で、良い忍容性があり、及びＰＰＲの治療のために、プラセボよりも、より有意に大きい効果を提供したので、１％（ｗ／ｗ）のイベルメクチンの毎日１回の局所投与は、最適な投与レジメンと考えられた。毎日１回の局所投与は、より良い患者のコンプライアンスを促進するため、さらに好ましい。
【００７２】
実施例３：イベルメクチン１％クリームの有効性と安全性の研究
【００７３】
ＰＰＲの被験者において、毎日１回のイベルメクチン１％（ｗ／ｗ）クリームの有効性及び安全性を実証するために、２つの同じように設計された無作為、二重盲検、対照研究を行った（以下、研究１及び研究２という）。ヘルシンキ宣言及び医薬品臨床試験の実施基準の倫理的な原則に従って、かつ、現地の規則の要求に準拠して、両方の研究を行った。
【００７４】
各研究は、３つの部分を有した。研究の最初の部分において、ＰＰＲの被験者をイベルメクチン１％クリーム（ＩＶＭ１％）又はプラセボで、毎日１回、就寝時、１２週間治療した。研究の２番目の部分において、初期にＩＶＭ１％で、毎日１回、就寝時に治療した被験者を同様に治療し続けた。一方、プラセボで、毎日１回処理した被験者は、アゼライン酸１５％ゲルを、毎日２回、朝と夕方に、局所投与することに切り替えた。研究の３番目の部分は、治療せず、４週間の安全性のフォローアップから成っていた。
【００７５】
対象被験者は、１８歳以上で、ＩＧＡで３（「いくつかの小さい又は大きい丘疹／膿疱、中等度の紅斑」）又は４（「多数の、小さな又は大きな丘疹／膿疱、重度の紅斑」）とされる、中等度又は重度の丘疹膿疱性の酒さを有し、及び１５−７０の顔面炎症性病変（丘疹及び膿疱）を呈した。中等度から重度のＰＰＲを有する、全部で６８３人の被験者は、研究１に（ＩＶＭ１％：４５１人、プラセボ：２３２人）、及び６８８人の被験者が、研究２（ＩＶＭ１％：４５９人、プラセボ：２２９人）に、無作為に割り付けられた（図３）。
【００７６】
対象被験者は、顔全体に、１２週間、イベルメクチン１％クリーム（就寝時に、毎日１回）又はプラセボクリーム（就寝時に、毎日１回）を塗った。彼らは、例えば、小粒量のクリームを、上下のまぶた、唇、目及び口を避けて、顔全体（右と左の頬、額、顎と鼻）にクリームを薄膜になるように適用する旨指示された。被験者は、また、熱、特定の食品、及び過度の太陽への露出への突然の露出のような酒さのトリガーを避けるように指示された。最初の研究の間の来院日は以下の通りである：検診（screening visit）、ベースライン（baseline）、初期投与後、２、４、８及び１２週。
【００７７】
各来院での有効性の評価は、病気の重症度のＩＧＡ、及び５つの顔面領域（額、あご、鼻、右の頬、左の頬）のそれぞれにおける炎症性病変数（丘疹及び膿疱）であった。各検診において、研究を通した有害事象（ＡＥｓ）、局所の忍容パラメーター（突き刺す痛みstinging／灼熱、乾燥、かゆみ）を含む、安全性の評価は、４点の基準［０（ない）から３（重度）］及び、治療前後で測定された研究室パラメーター（血液及び生化学）で評価された。他の評価は、ベースラインの状態と比較した、研究の終了時（１２週）に於ける、自身の酒さの改善についての被験者の評価、及び、ベースラインと１２週に記入された、２つの生活の質（ＱｏＬ）に関するアンケート［皮膚科特異的資材である、Dermatology Life Quality Index（ＤＬＱＩ）］17、及び酒さ固有の資材、ＲｏｓａＱｏＬTM 18を含んだ。
【００７８】
両方の研究において、最重要な有効性のエンドポイントは、ＩＧＡの結果に基づく成功率と、研究の１２週の終わりにおける炎症性病変数における、ベースラインからの絶対的変化だった。ＩＧＡのスコアに基づく成功率［１２週の時点で、ＩＧＡスケールにおける評価で、「きれい」又は「ほぼきれい」を達成した被験者の％（ＩＴＴ―ＬＯＣＦ）］は、解析サイトで階層化された（stratified by analysis site）、コクランーマントルーヘンチェル（Cochran-Mantel-Haenszel（ＣＭＨ））検定により、general association statisticを使用して分析された。ベースラインから１２週の炎症性病変数の絶対変化（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）によって分析された。ＩＴＴ母集団において、１２週で不足しているデータは、ＬＯＣＦアプローチによって補完された。また、主要な（primary）有効性の結果の頑健性（robustness）を評価するために、不足しているデータを補完すべく、感度分析（sensitivity analyses）を行った。二次的有効性エンドポイント（secondary efficacy endpoint）は、１２週における、ベースラインからの炎症性病変数の変化割合であった（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）。ウィルコクソンの順位和検定（Wilcoxon rank sum test）を用いて、ＱｏＬアンケートを分析した。他の変数は、記述的に分析された（descriptively analyzed）。ＱｏＬアンケートにおいて、高い平均スコアは、生活の質が低いことを示す。
【００７９】
研究１及び２において、被験者の大多数は研究を完了した（それぞれ、９１．４％と９２．６％）。治療群は、ベースラインにおいて、平均して約３１−３３の炎症性病変を有し、多数は中等度の酒さを有し（表３）、被験者の病気の背景（demographics and baseline disease characteristics）に関して、類似していた。ほとんどの被験者は女性で（それぞれ、研究１と２において、６８．２％及び６６．７％）、白人／白人（Caucasian/white）（９６．２％及び９５．３％）で、平均年齢は、それぞれ、５０．４及び５０．２歳であった。更に、治療群は、初期研究中止の割合／理由について同等であった（図３）。
【００８０】
【表８】
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【００８１】
研究１と２において、プラセボの１１．６％及び１８．８％と比較して、ＩＶＭの１％を用いた、１２週でＩＧＡの成功（「きれい」又は「ほぼきれい」）を達成した被験者の割合は、それぞれ、３８．４％及び４０．１％であった。（両方ｐ＜．００１；図４Ａ）。両研究で、第４週以降、ＩＧＡに基づく、治療群間（treatment arms）の有意差が認められ（それぞれ、１０．９％及び１１．８％対５．６％及び５．７％；両方ｐ＜．０５）、１２週まで持続した（図４Ｂ及び４Ｃ）。
【００８２】
炎症性病変数について、１２週までの、ＩＶＭ１％及びプラセボ間の、ベースラインからの平均差は、研究１では、−８．１３病変で、研究２では、−８．２２の病変であった（対プラセボで、両方ｐ＜０．００１）。それぞれ、［−１０．１２、−６．１３］及び［−１０．１８、−６．２５］の９５％信頼区間（ＣＩ）であった（図５Ａ及び５Ｂ）。ＩＶＭ１％で治療すると、２週目で、両方の研究において、９の病変数の平均減少が観察された（図５Ａ及び５Ｂ）。減少の中央値について、２週目で、３０％及び２７．３％の有意差が観察され（図５Ｃ及び５Ｄ）、１２週においては、両方のプラセボ群が５０．０％であったのに対し、両研究の炎症性病変数のベースラインからの減少の中央値は、それぞれ、７６．０％及び７５．０％であった（ｐ＜．００１）。メトロニダゾール又はアゼライン酸での治療における類似したデータと比較すると、２週目という早期の、この炎症性病変数の有意な減少は例外的なことであった。
【００８３】
表４は、１２週間の研究の最初の部分の終わりにおける、両方の研究の有効性の成果を纏めた。
【００８４】
【表９】
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【００８５】
有害事象の発生率は、研究１と２の間で同等であった（それぞれ、ＩＶＭ１％で４０．５％及び３６．５％対プラセボ３９．４％及び３６．５％）。ＩＶＭ１％群の被験者は、プラセボ群よりも、関連する有害事象を報告する者がより少ない傾向がみられた（それぞれ、４．２％及び２．６％対７．８％及び６．５％）。同様に、関連する皮膚の有害事象（３．５％及び１．５％対６．９％及び５．７％）、及び、中止に至る関連する有害事象（１．３％及び０．２％対両方のプラセボ群１．７％）も、同様であった。被験者の低い割合が、ＩＶＭ１％群とプラセボ群で同様に、重大な有害事象を報告した（０．７％及び１．５％対０．４％及び１．７％）。関連する重大な有害事象はなかった。研究１における最も共通する関連する有害事象は、皮膚の灼熱感であり、ＩＶＭ１％の被験者で８（１．８％）で、プラセボで６（２．６％）であった。研究２では、ＩＶＭ１％の最も共通する関連する有害事象は、掻痒（pruritis）及び皮膚の乾燥で、各（３被験者（０．７％））で、プラセボでは、それぞれ、０及び２被験者（０．９％）であった。更に、研究室の検査では、臨床的に重大な異常を示さなかった。
【００８６】
治療適用前のベースラインにおいて、被験者の大きな割合が、酒さと一体となった局所の皮膚病症状（local cutaneous symptoms）、特に、軽度又は中等度の乾燥肌（それぞれ、研究１と２において、ＩＶＭ１％について、６３．０％及び５７．０％、及びプラセボについて、５９．３％及び６０．０％）及び軽度又は中等度のかゆみ（ＩＶＭ１％について、５７．３％及び４９．４％、及びプラセボについて、４５．４％及び４９．１％）を有した。１２週で（観測した最後の使用可能なデータ）、被験者の多数は、２つの皮膚症状のいずれもなかった。プラセボの７２―７６％に対し、ＩＶＭ１％の被験者の８３―８６％で乾燥の欠如の傾向が、また、プラセボの７０−７８％に対し、ＩＶＭ１％の被験者の８２―８５％でかゆみの欠如の傾向が観測された。
【００８７】
治療後の改善は、「優れたexcellent」又は「良いgood」として、被験者によって評価され、それぞれ、プラセボについては、３８．６％及び３４．４％に対し、ＩＶＭ１％については、６９％及び６６．２％であった（ｐ＜．００１）（図６）。「優れた」改善は、プラセボの９．５％及び７．３％に対し、ＩＶＭ１％で、３４．３％及び３２．０％として報告された。
【００８８】
１２週間の治療後、プラセボ群と比較し、ＩＶＭ１％の被験者に、改善されたＱｏＬスコアが観測された。皮膚の状態に関するアンケート（ＤＬＱＩ）において、ベースラインでは、治療群間で差異は認められなかったことに留意する。各研究の終わりに、プラセボ（約３５％）より、ＩＶＭ１％群の被験者はより多く（約５３％）、自分の病気は、ＱｏＬ全体に影響を与えない、と考えた（ｐ＜．００１）。ＲｏｓａＱｏＬTMにおいて、ベースラインからのＱｏＬの改善は、両方の研究において、ＩＶＭ１％でより高かった（それぞれ、研究１及び２について、−０．６４±０．７及び−０．６０±０．６対両プラセボ群の−０．３５±０．５（ｐ＜．００１及びｐ＝．００１））。この結果は、被験者の高い割合が、自らの生活の質が、プラセボで治療された対照群と比較して、ＩＶＭで治療された群では、酒さによって否定的な影響はなかったと感じたことを示す。
【００８９】
ＩＧＡは、研究の２番目の部分の間（４０週）に評価された。ＩＶＭ１％で治療され、ＩＧＡスコアが０又は１に達した被験者の割合は、５２週−研究の２番目の部分の終わり―まで増加し続けた。５２週での成功率（ＩＧＡが０又は１）は、それぞれ、研究１及び２について、７１．１％及び７６％であった。両方の研究で、毎日１回のＩＶＭ１％クリーム及び毎日２回のアゼライン酸１５％ゲルで治療された被験者の２群において、関連する有害事象、皮膚の有害事象、重度の有害事象、中止に結び付く関連する有害事象及び特別な興味のある有害事象のカテゴリー全般において、発生率は同等であった。深刻な関連する有害事象はなかった。
【００９０】
研究の２番目の部分において、毎日１回のＩＶＭ１％クリーム及び毎日２回のアゼライン酸１５％ゲルで治療された被験者は、フォローアップである研究の３番目の部分において、有害事象の報告は同等であった。関連する重度の有害事象、中止に繋がる関連する有害事象を報告する被験者はいなかった。
【００９１】
両方の研究で、最も頻繁な（＞０．５％  任意の治療群（in any arm））有害事象は皮膚疾患であり、毎日１回のＩＶＭ１％クリームの方が、毎日２回のアゼライン酸１５％ゲルより頻度が少なかった。
【００９２】
これら２つの極めて重要な研究は、酒さの炎症性病変の治療における、局所イベルメクチン１％クリームの有効性と安全性を、再現性をもって、実証した。効果は、１２週での全ての第一及び二次エンドポイントで（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）、堅牢（robust）で非常に顕著であった（ｐ、０．００１）。治療効果の発現は、ＩＧＡと病変数の両方に基づいて、各研究で、４週で観察された。治療効果の発現は、病変数に基づいて、各研究で、２週で観察された。イベルメクチン１％クリームは、両方の研究で、よく忍容され、安全であった。毎日１回のＩＶＭ１％クリームと対応するプラセボ、及び毎日２回のアゼライン酸１５％ゲルの間では、顕著な差は認められなかった。最も頻繁な（＞０．５％任意の治療群（in any arm）)有害事象は、皮膚疾患であり、ＩＶＭ１％クリームの方が、対照薬（respective comparator）より、より頻繁ではなかった。更に、毎日１回、イベルメクチンの１％クリームを、毎日１年間適用し続けたが、良く忍容し、慢性の使用に関連した予期しない安全性の知見は見られなかった。
【００９３】
結論としては、イベルメクチン１％クリームのようなイベルメクチンは、丘疹膿疱性の酒さの治療において、効果的で安全であった。
【００９４】
実施例４：イベルメクチン１％クリームとメトロニダゾール０．７５％クリームの有効性と安全性の比較
【００９５】
これは、再発の研究のために、１６週の期間Ａ及び３６週の期間Ｂにおける、イベルメクチン（以下ＩＶＭという。）１％（ｗ／ｗ）クリームの有効性と安全性を、メトロニダゾール０．７５％（ｗ／ｗ）クリームと比較した、治験担当医師盲検法（investigator-blinded）、無作為化、並行群間比較（parallel group）研究であった。期間Ｂにおける検診は、以下の通りであった。スクリーニング訪問、及び、ベースライン、３、６、９、１２及び１６週。
【００９６】
対象被験者は、１８歳以上で、ＩＧＡが３（「いくつかの小さい又は大きい丘疹／膿疱、中等度の紅斑」）又は４（「多数の小さな及び／又は大きな丘疹／膿疱、深刻な紅斑」）として言及されている、中等度又は重度の丘疹膿疱性の酒さを有し、１５−７０の顔面炎症病変（丘疹及び膿疱）を呈していた。
【００９７】
被験者は、１；１の比率で無作為化され、ＩＶＭ１％クリーム（毎日１回、ＱＤ，就寝時）又はメトロニダゾール０．７５％クリーム（毎日２回、ＢＩＤ、ラベルに従って朝と就寝時に）、いずれかを、１６週間受けた。治験薬は、上下のまぶた、唇、目及び口を避け、顔全体（右と左の頬、額、顎と鼻）に、薄膜で適用された。酒さのトリガーに関して（即ち、環境因子、特定の食品、及び過度の日光暴露を避ける）、本研究を通して、一貫性のあるライフスタイルを維持するように、被験者は指示された。
【００９８】
各検診（visit）での有効性の評価は、５つの顔の領域（額、顎、鼻、右の頬、左の頬）でカウントされた炎症性病変数（丘疹及び膿疱）及び病気の重症度に関する、専門家の概括評価（ＩＧＡ）であった。各検診において、安全性評価は、研究を通した有害事象、４点スケール（０（なし）から３（重度））に基づき評価された局所忍容性パラメーター（ズキズキする痛み／灼熱感、乾燥、かゆみ）、及び、ベースライン、９及び１６週に測定された研究室パラメーターを含んだ。他の評価は、ベースライン時の自分の状態と比較した酒さの改善についての被験者の自己評価、及び、研究の終わりにおける被験者の評価アンケート（治験薬の満足度に関する）を含んだ。最後に、生活の質アンケート（皮膚科生活品質インデックス（ＤＬＱＩ））は、ベースライン時及び研究の終わりに（１６週）、完了された。
【００９９】
ＩＴＴ母集団は、無作為化され、かつ、治験薬が投与された全ての被験者を含んだ。安全性の母集団は、治験薬を投与された全ての被験者を含んだ。１番の有効性のエンドポイント‐ベースラインから１６週の炎症性病変数の変化パーセント‐は、ｒｉｄｉｔ変換（ridit transformation）と差のＡＮＯＶＡ統計（row mean score difference statistic）を用い、センターに層別されたＣＭＨ検定（CMH test stratified on center）を使用して分析された。２番目の有効性のエンドポイントは、である成功率（ＩＧＡで０（「きれい」）又は１（「ほぼきれい」）であった被験者の割合）（「general association statistic」を用いた、センターに層別されたＣＭＨ検定（CMH test stratified on center）を使用して分析した）、ＩＧＡ及び病変数の絶対変化（因子としての治療及び分析センター及び共変量としてのベースラインを含む、ＡＮＣＯＶＡを用いて分析された）を含んだ。ＬＯＣＦは、不明のデータの補完のための１番の方法で、多重代入法（multiple imputations (MI) method）は、感度（sensitivity）のために使用された。その他の変数は，記述的に分析された（descriptively analyzed）。
【０１００】
合計１，０３４の被験者がスクリーニングされ、無作為化された９６２人が、ＩＶＭ１％クリーム（ｎ＝４７８）又はメトロニダゾール０．７５％クリーム（ｎ＝４８４）を投与された。：９０２人（９３．８％）が、研究を終了した（図８）。治療群は、平均で約３２の炎症性病変を有し、多数は、中等度の酒さ（ＩＧＡ３の８３．３％）を有し（表５）、病気の背景（demographics and baseline disease characteristics）について、ベースラインで、同等であった。予想通り、メトロニダゾール群（ＢＩＤで投与）に適用された製品の数量は、ＩＶＭ１％群（ＱＤ）に適用された製品のほぼ２倍で、それぞれ、平均値は、１．３１ｇ対０．７２ｇであった。
【０１０１】
【表１０】
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【０１０２】
１６週目の、プライマリ・エンドポイントに関して（ITT-LOCF）、ＩＶＭ１％クリームは、炎症性病変数についてのベースラインから減少割合において、メトロニダゾール０．７５％クリームより、有意に優れていた（８３．０％対７３．７％；ｐ＜．００１；図９）。この違いは、３週で（ITT-LOCF）（ＩＴＴ−ＭＩで、６週すぐ）、観察され、これは，１６週まで続いた（全てｐ値≦．０４）。本研究では、３週まで、検診（study visit）又は評価はなかった。従って、より早く、最初の検診が行われていれば、治療の差異は、３週より早く、観察されたであろうことに留意すべきである。ＩＧＡの成功率（「きれい」又は「ほぼきれい」と評価された被験者）も、同様の結果が見られた。：１６週で、ＩＶＭ１％クリームの８４．９％に対し、メトロニダゾール０．７５％クリームで、７５．４％（ITT-LOCF）（ｐ＜．００１）であった。図１０に示すように、ＩＧＡの差異は、１２週で、１番高かった（イベルメクチンの方が、１４．９％優れていた）。
【０１０３】
約１３％のより多くの被験者が、ＩＧＡにおいて、メトロニダゾール０．７５％に比べ、ＩＶＭ１％で、「きれい」の評価をされた（それぞれ、３４．９％対２１．７％）。更に、ＩＧＡの重症度に応じて、成功率のサブグループ解析において、ベースラインで重度の酒さと判定された約２０％多い被験者が、ＩＶＭ１％群において、成功を達成した（８２．５％対６３．０％）。
【０１０４】
有害事象の発生率は、群間で類似していた（それぞれ、ＩＶＭ１％及びメトロニダゾール０．７５％の群の被験者において、３２．４％対３３．１％）、だけでなく、関連の有害事象（２．３％対３．７％）も同様であった。更に、同等の、少ない被験者が、関連する皮膚の有害事象を経験した（ＩＶＭ１％群で９被験者（１．９％）で、メトロニダゾール０．７５％群で１２被験者（２．５％））。最も共通する、関連する有害事象は、皮膚刺激であった（ＩＶＭ１％とメトロニダゾール０．７５％で、それぞれ、３被験者（０．６％）対４被験者（０．８％））。１３被験者は、深刻だが無関係な有害事象を報告した。メトロニダゾール０．７５％群の１０被験者（２．１％）に比べ（皮膚の刺激、アレルギー性皮膚炎、酒さの悪化aggravation of rosacea、紅斑、掻痒pruritis、及び一般的な障害（熱い感覚））、ＩＶＭ１％群で、合計３被験者（０．６％）が、中止に結び付く関連する有害事象（皮膚の刺激及び過敏症）を経験した。
【０１０５】
局所の忍容性については、ズキズキした痛み／灼熱感（１５．５％対１１．１％）、乾燥（１２．８％対１０．０％）、及びかゆみ（１１．４％対８．８％）に対する、ベースラインからの悪化の発生率（incidence）は、メトロニダゾール０．７５％群において、より高かった。研究室のテスト（Laboratory tests）は、臨床的に有意な異常を示さなかった。
【０１０６】
本研究の期間Ａの終わりに、メトロニダゾール０．７５％群の７４．８％と比較して、ＩＶＭ１％群の被験者の多数は（８５．５％）は、全般的な改善（their global improvement）を、「優れた」又は「良い」と評価した。更に、ＩＶＭ１％を受けた、より多くの被験者は、その酒さの「優れた」改善を報告した（それぞれ、５２．３％対３７．０％、図１１）。被験者の評価アンケート（subject's appreciation questionnaire）に関して、ＩＶＭ１％群において、より多くの被験者が、治験薬に満足した（７６．０％。メトロニダゾール０．７５％群では６１．３％）。更に、ＩＶＭ１％で治療された、より多くの被験者は、製品は使いやすく、適用に必要な期間は満足できると考える傾向にあった。一方、より多くの被験者は、メトロニダゾール０．７５％は、刺激（irritating）があると見ていた（データは示さない）。
【０１０７】
ベースラインでは、平均ＤＬＱＩスコアは、群間で、同様であった（それぞれ、ＩＶＭ１％で６．９５及びメトロニダゾール０．７５％で６．０５）。ＩＶＭ１％で治療した患者は、メトロニダゾール０．７５％で治療した患者よりも、ＤＬＱＩスコアにおいて、より高い数値の減少を示した（−５．１８対−３．９２；ｐ＜．０１）。それは、生活の質のより高い改善を示す。ＩＶＭ１％で治療された患者の７１％は、研究の終わりに、生活の質に全く影響はなかったと報告した（対して、メトロニダゾール０．７５％では６４％）。これは、メトロニダゾールで治療された群と比較して、ＩＶＭでの治療群においては、被験者の高い割合が、酒さによって、自らの生活の質は負の影響を受けていない、と感じたことを意味する。治験薬は、症状（symptoms）や感覚のサブ  スケール（feelings sub-scale）（かゆみ、痛み（soreness）、痛み（pain）又はズキズキする痛み（stinging）のレベル）において、「全くない」は、メトロニダゾール０．７５％群における６３．０％に対し、７８．７％であった。恥ずかしさ（embarrassment）や自意識過剰（self-consciousness）のレベルにおいて、「全くない」は、メトロニダゾール０．７５％群における６０．１％に対し、７０．３％であった）において、ＩＶＭ１％が好ましいという意見に分かれた（diverged）。
【０１０８】
局所メトロニダゾール０．７５％（ｗ／ｗ）は、丘疹膿疱性の酒さの治療に最もよく使用される治療の一つであった。本研究では、ＩＶＭ１％クリームは、３週（又はそれ以前でさえも）で効果が発現し、１６週まで継続し（メトロニダゾール０．７５％に対する１番の違い）、炎症性病変数におけるベースラインからの減少割合において、メトロニダゾール０．７５％クリームより有意に優れていた。研究結果は、イベルメクチンは、メトロニダゾールより有効であることを示す。その傾向は、より病変数が多い患者においてさえである。
【０１０９】
全体的に、良好な安全性プロファイルは、ＩＶＭに観察された。メトロニダゾールと比較して良く忍容であった。特に、メトロニダゾールの忍容性は満足できるものであることが知られているので、両方の製品について、患者が、同様に、少ない関連する有害事象を経験したことは、驚くべきことではなかった。メトロニダゾールの、ズキズキする痛み／灼熱感、乾燥、及びかゆみに関する、べースラインからの悪化のより高い発生率は、酒さの通常のサイン及び症状に起因する可能性がある。それにもかかわらず、これは、メトロニダゾール群において、より多くの患者が、かゆみ（itching）、痛み（soreness）、痛み（pain）又はズキズキする痛み（stinging）を報告するので、ＤＬＱＩによって測定されるように、生活の質に悪影響を与えた。
【０１１０】
ＩＶＭ１％クリームの患者が報告した結果は、その優れた有効性の結果と一致した。ＩＶＭを使用した、より多くの患者は、毎日の適用が、メトロニダゾールの毎日２回レジメンよりも便利であることを示唆し、ＩＶＭ製品が使用しやすく、適用に必要な時間が満足いくものであったことを示した。生活の質の測定に関連して、ＩＶＭを使用した患者では、より少数が、自分は、恥ずかしいか、自意識過剰であると考えた。従って、イベルメクチンは、酒さの複雑な病因に適応するように見え、そして、本研究において、ＩＶＭ１％クリームは、炎症性病変の減少において、メトロニダゾール０．７５％クリームよりも優位性を示した。前述のコクラン・レビューで述べたように、堅牢な（robust）研究は、局所メトロニダゾールを、別の酒さの治療と比較し、３つ特定された研究において、局所メトロニダゾールは、アゼライン酸よりも、非有意差であるか、効果的が低い、とされた8。丘疹膿疱性の酒さの病変のリーズナブルな治療法として、過去にメトロニダゾールが使用されてきたが、毎日１回投与の利点を有するイベルメクチンの効果は、その効果を凌いだ。
【０１１１】
期間Ａの終わりに、治療が成功した被験者における再発は、治療しない期間Ｂ（３６週）の間に研究された。期間Ａの終わりに、「０」又は「１」（きれい又は、ほぼきれい）のＩＧＡを有する被験者のみが、期間Ｂに入ることができた。彼らの研究治療は中止され、被験者は、８月（３６週）まで追跡された。期間Ｂの間に、少なくとも「２（軽度）」のＩＧＡの再発が起こった場合、その被験者は、期間Ａ中に受けた同じ治療で、再治療された。ＩＧＡが「０」又は「１」（きれい又は、ほぼきれい）に戻るや否や、再治療は中止された。再治療の最大期間は、期間Ａの治療期間を模倣するため、１６の連続する週であった。再発を特徴付けるために、次のパラメーターが評価された：
（１）最初の再発の時（１６週と最初の再発（ＩＧＡが、「２」、「３」又は「４」）までの間の経過時間。再治療の場合を含む。）
（２）再発率（研究治療を行わない期間後、ＩＧＡが「２」、「３」又は「４」の再発を有する被験者の割合）、及び、
（３）治療をしない日数。
【０１１２】
期間Ｂの開始時、治療群は、人口統計学に関して、同等であった。期間Ｂに含まれる合計７５７の被験者のうち（それぞれ、イベルメクチン１％で３９９、及びメトロニダゾール０．７５％群で３５８）、５０４（６６．６％）が女性で、７５４（９９．６％）が白人（Caucasian）であり、平均年齢は、５１．９歳であった。疾患特性において、平均炎症性病変数は、両方の群で類似していた（中央値２．０）。しかし、ＩＧＡが０である被験者の割合は、治療期間Ａからのイベルメクチン群でのより高い効果のため、イベルメクチン群の方が、メトロニダゾール群よりも高かった（４１．６％対２９．１％）。
【０１１３】
【表１１】
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【０１１４】
最初の再発の時は、１６週と最初の再発（ＩＧＡが、「２」、「３」又は「４」）までの間の経過時間、と定義されるが、以下の２つの定義で分析された：
（１）最初の１つは、ＩＧＡにのみ基づいた；及び
（２）２つ目は、最初の主要な逸脱の日を再発に帰属さることによって、任意の主要な逸脱も考慮した。各定義に対して、感度分析（sensitivity analysis）は、再発なく、期間Ｂから早期に中止となった全ての被検者に対して、中止後の４週間を、再発に帰属することにより、行われた。再発率は、再発までの期間として、同じ慣例の解析（convention analyses）に従った。
【０１１５】
最初の再発までの時間の中央値は、イベルメクチン１％ＱＤで１１５日であり、メトロニダゾール０．７５％ＢＩＤで、８５日であった（ｐ＝０．０３６５）。再発率は、それぞれ、６２．７％及び６８．４％であった（表７）。また、図１２を参照のこと。再発なく、早期に中止となった被検者には、後に、４週間を再発に帰属することにより、感度分析（sensitivity analysis）を実施すると、中央値は、１１４日と８５日となり（ｐ＝０．０５９４）、再発率は、それぞれ、６６．２％及び７０．４％であった。最初の主要な逸脱の日を考慮しても同様の結果が得られた。
【０１１６】
【表１２】
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【０１１７】
治療しない日数は、期間Ｂに登録された各被験者について、ＩＧＡが０又は１として評価された検診日と次の検診日のインターバルの時間として、定義された。治療しない日数は、この基準を満たす（meeting this criterion）期間Ｂにおける全ての検診日の総和（summation）である。ＩＧＡが０又は１であっても、被験者が主要なプロトコールの逸脱をした場合には、治療しない日数から、検診日の間のいかなるインターバルを減算することにより、更なる分析も行った。
【０１１８】
ＩＧＡスコアに基づくと、治療しない平均日数は、イベルメクチン１％ＱＤに対し、１８３日間で、メトロニダゾールは、１７０日間であった（ｐ＝０．０２６）。プロトコルの逸脱を考慮すると、治療しない平均日数は、ほぼ同じに止まり、１８１日対１６８日であり（ｐ＝０．０２１）、イベルメクチン１％ＱＤが有利であった。
【０１１９】
メトロニダゾール０．７５％ＢＩＤを用い、被験者が、１６週間で、治療に成功（ＩＧＡが０（きれい）又は１（ほぼきれい））した場合と比較すると、イベルメクチン１％クリームＱＤによる治療は、酒さの統計学的に優位な、延長された緩解（extended remission）（即ち、最初の再発までの時間の遅延、及び治療をしない日数の増加）を齎した。再発率についても、イベルメクチン１％クリームＱＤに有利な数値傾向があった（それぞれ、イベルメクチン１％群及びメトロニダゾール０．７５％群において、６２．７％及び６８．４％）。期間Ｂにおいて、イベルメクチン１％に有利に観察された差異は、おそらく、期間Ａの終わりに観察された、イベルメクチン群における、ＩＧＡが０である被験者のより高い割合を有する（イベルメクチンとメトロニダゾールにおいて、それぞれ、４１．６％及び２９．１％）、メトロニダゾールと比較したより高い有効性の結果であることに留意すべきである。
【０１２０】
１年以上の研究期間（期間Ａ及びＢ）で、メトロニダゾール０．７５％クリームＢＩＤと比較した、イベルメクチン１％クリームＱＤの全体としての薬剤経済学的利点は、
次の要素の合計として検討したとき、重要である。：期間Ａの終わりに観察された、メトロニダゾールを超えたイベルメクチンの利点（イベルメクチン群の８４．９％の成功対７５．４％のメトロニダゾール群の成功）、最初の再発時期（１１５対８５日）、再発率（６２．７％対６８．４％）及び治療しない日数（１８３．４対１７０．４）。
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２４．パウエル  ＦＣ。酒さと毛皮脂腺嚢（Powell FC. Rosacea and the pilosebaceous follicle）。Cutis 2004; 74 (3 Suppl): 9-12
２５．マークス  Ｒ。酒さの謎（Marks R. The enigma of rosacea）。J Dermatol Treat 2007; 18:326-8
２６．フォートン FMN。丘疹膿疱性の酒さ、皮膚免疫とニキビダニ：ミッシング リンクとしてのニキビダニ（Forton FMN. Papulopustular rosacea, skin immunity and Demodex: pityriasis folliculorum as a missing link）。J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:19-28
２７．レインホルツ  Ｍ、ルジカ  Ｔ、シャウバー  Ｊ、カテリシジン  ＬＬッ３７：炎症性皮膚疾患における役割を持つ抗菌性ペプチド（Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Cathelicidin LL-37: An antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease）。Ann Dermatol 2012; 24(2):126-135
２８．ミリカン  Ｌ。炎症性疾患としての酒さ：統一理論？（Millikan L. Rosacea as an inflammatory disorder: a unifying theory?）。Cutis 2004; 73(suppl 1): 5-8
その広範な発明的な概念から逸脱することがなく、上記実施態様を変更することができると、当業者によって認識されるであろう。従って、本発明は、開示された特定の実施態様に限定されず、添付の請求項によって定義される本発明の真意（spirit）と範囲内にある変更をカバーすることを意図するものと理解する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年8月16日(2018.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．５重量％〜１．５重量％、好ましくは、１．０重量％のイベルメクチンおよび薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする被験者の丘疹嚢胞性酒さを治療するために使用される医薬組成物であって、
前記医薬組成物を、他の活性成分との併用をせずに、丘疹嚢胞性酒さにより影響を受けている皮膚領域に、毎日１回局所投与し、そして、被験者の炎症性病変数の低減が前記医薬組成物の最初の投与から２週間後に、観察される、医薬組成物。
【請求項２】
０．５重量％〜１．５重量％、好ましくは、１．０重量％のイベルメクチンおよび薬学的に許容される担体を含む、それを必要とする被験者の酒さの炎症性病変の治療のために使用される、医薬組成物であって、
前記医薬組成物を、他の活性成分との併用をせずに、丘疹嚢胞性酒さにより影響を受けている皮膚領域に、毎日１回局所投与し、
前記医薬組成物の最初の投与から２週間後に、被験者の炎症性病変数の低減が観察される、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬組成物であって、被験者が、治療前に、中等度から重度の丘疹嚢胞性酒さを患っている、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の医薬組成物であって、被験者が、治療前に、１５またはそれ以上の丘疹嚢胞性酒さの炎症性病変を有する、医薬組成物。
【請求項５】
被験体が、１日１回、１２週間以上処置される、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物であって、被験者において、すくなくとも、２７．３％の炎症性病変数の低減が、前記医薬組成物の最初の投与から２週間後までに、観察される、医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、１重量％のイベルメクチンを含む、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、ジメチコン、シクロメチコン、パルミチン酸イソプロピル及び／又はミリスチン酸イソプロピルを含む油性相、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸、ステアリン酸及び自己乳化型ワックスからなる群から選択される脂肪性物質を更に含む油性相；グリセリル／ステアリン酸ＰＥＧ１００、モノステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアレスー２０（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、ステアレスー２（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２）、ステアレスー２１（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１）およびセテアレス−２０（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−２０）からなる群から選択される少なくとも１種の界面活性剤−乳化剤；プロピレングリコール、オレイルアルコール、フェノキシエタノール及びグリセリルトリアセテートからなる群から選択される溶媒および／または浸透促進剤の混合物；カルボマー、セルロースゲル化剤、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムからなる群から選択される１以上のゲル化剤（ケイ酸マグネシウムアルミニウム／二酸化チタン／シリカ、グアーガム、ポリアクリルアミド及び加工デンプンを除く）；及び水からなる群から選択される１種以上の成分を更に含む、医薬組成物。
【請求項９】
被験者が、皮膚の灼熱感または皮膚刺激である、有害反応を有しない、請求項１または２２に記載の使用のための医薬組成物。
【外国語明細書】
2018184437000001.pdf
2018184437000002.pdf
2018184437000003.pdf
2018184437000004.pdf