(57)【要約】      （修正有）【課題】ベータ−ラクタム系抗生物質を失活させるベータ−ラクタマーゼの活性を調節する化合物及びそれを含む医薬組成物の提供。【解決手段】下式の化合物に代表される、ベータ−ラクタマーゼを阻害する有機ホウ素化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、又は異性体、並びにそれらを含む医薬組成物。2018184409.tif 0001702018184409.tif 000171【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、又は異性体であって：
【化１】
2018184409.tif 000157
式中、
Ｌは単結合、−ＣＲ１Ｒ２−、＞Ｃ＝Ｏ、又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、＞ＳＯ２、又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
但し、ｎが０である場合、Ｍは単結合であることを前提とし；
ｐは０、１、２、３、又は４であり；
但し、ｐが０である場合、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であることを前提とし；
Ｘ１とＸ２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ８、又はＦから選択され；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
ＣｙｃＡは、随意に置換した３乃至１０員環の非芳香族炭素環であり、ここで、非芳香族炭素環の任意のオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられず；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ１０から成る群から選択され；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群から選択され、
或いは、共に得られたＲ１とＲ２は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素で随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は各々独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリ−エチレングリコール）エチル、及び随意に置換したサッカライドから成る群から選択され；
或いは、共に得られたＲ４とＲ５は、付けられる窒素で随意に置換したヘテロ環を形成し；
各Ｒ８は独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、及び薬学的に許容可能なボロン酸エステル基から成る群から選択され；
各Ｒ１０は独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され；
各Ｙは独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから成る群から選択された１−５０の非水素原子を含む基である
ことを特徴とする、化合物。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ１０から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、又はクロロである、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はイソプロピルである、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は水素である、ことを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１とＸ２は−ＯＨである、ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｄは水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｄは水素である、ことを特徴とする請求項１乃至８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは＞Ｃ＝Ｏである、ことを特徴とする請求項１乃至９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；
ｍは０又は１であり；及び
ｎは１又は２である
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌは単結合、−ＣＲ１Ｒ２−、又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合又は−Ｏ−であり；
ｍは０であり；及び
ｎは１又は２である
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌは単結合又は＞Ｃ＝Ｏ−であり；
Ｍは単結合又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；及び
ｍとｎは０である
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌは単結合であり；
Ｍは単結合であり；及び
ｍ又はｎは１である
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合であり；及び
ｍとｎは０である
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合であり；及び
ｍ又はｎは１である
ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＣｙｃＡは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロオクテンから成る群から選択され、ここで、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロオクテンのオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない、ことを特徴とする請求項１乃至１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＣｙｃＡは、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセンであり、ここで、シクロヘキセンのオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない、ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＣｙｃＡはシクロヘキサンである、ことを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＣｙｃＡは、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカンから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至１６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯＲ１０、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＳ（Ｏ）０，１，２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−ＮＲ４Ｒ９＋（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−２、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ（Ｔ）＋Ｑ−、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−から成る群から選択され；
ここで、
各Ｔは独立して、ピリジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、及びチアゾール−３−イルから成る群から選択され；
各Ｑは独立して薬学的に許容可能なカウンターイオンであり；及び
各ｖは独立して１、２、３、又は４であり；
又は、それが付けられる炭素原子と共に得られたＹは、随意に置換したスピロ炭素環又は随意に置換したスピロヘテロ環を形成し；
又は、付けられる炭素原子と共に得られた２つのＹは、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｎ＝Ｒ５）ＮＲ４Ｒ５−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択され；
又は、共に得られたＲ６とＲ７は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素で随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである
ことを特徴とする請求項１乃至２０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つのＹは、１−６の塩基性窒素原子を含む、ことを特徴とする請求項１乃至２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも１つのＹは、１、２、又は３つの塩基性窒素原子を含む、ことを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
少なくとも１つのＹは、２つの塩基性窒素原子を含む、ことを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
塩基性窒素原子を含む少なくとも１つのＹは、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯＲ１０、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＳ（Ｏ）０，１，２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−ＮＲ４Ｒ９＋（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−２、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ（Ｔ）＋Ｑ−、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項２２乃至２４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
少なくとも１つのＹは、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯ−ヘテロシクリルから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
少なくとも１つのＹは、フルオロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリルから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
少なくとも１つのＹは、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯＲ１０、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＲ６（ＮＲ４Ｒ５）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
少なくとも１つのＹは、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、及び−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５から成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
少なくとも１つのＹは、２−（ＮＲ４Ｒ５）−ピリジル、２−（ＮＲ４Ｒ５）−ピリミジニル、２−（ＮＲ４Ｒ５）−チアゾリル、２−（ＮＲ４Ｒ５）−イミダゾリル、３−（ＮＲ４Ｒ５）−ピラゾリル、３−（Ｒ４Ｒ５Ｎ）−イソチアゾリル、２−（Ｒ４Ｒ５Ｎ）−オキサゾリル、ピペリジン、ピロリジン、４−アミノ−ピペリジニル、３−アミノ−ピロリジニル、ピペラジン、又は４−カルボキシイミドイル−ピペラジニルである、ことを特徴とする請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｐは１又は２である、ことを特徴とする請求項１乃至３０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、及び随意に置換したヘテロシクリルから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至３１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４とＲ５は独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至３２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、及び随意に置換したヘテロシクリルから成る群から選択され、又は、共に得られたＲ６とＲ７は、付けられる炭素で随意に置換したヘテロ環を形成する、ことを特徴とする請求項２１乃至３３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、フルオロ、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
【化２】
2018184409.tif 000158
は
【化３】
2018184409.tif 000159
である、ことを特徴とする請求項１乃至３５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
【化４】
2018184409.tif 000160
は
【化５】
2018184409.tif 000161
である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｙは−ＮＲ４Ｒ５である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｙは−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である、ことを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項４４】
ｖは２である、ことを特徴とする請求項３８又は３９に記載の化合物。
【請求項４５】
ｖは１である、ことを特徴とする請求項４２又は４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４とＲ５の各々は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、ことを特徴とする請求項３６乃至４５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７の各々は、Ｈである、ことを特徴とする請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
化合物は、以下の構造：
【化６】
2018184409.tif 000162
【化７】
2018184409.tif 000163
【化８】
2018184409.tif 000164
【化９】
2018184409.tif 000165
【化１０】
2018184409.tif 000166
【化１１】
2018184409.tif 000167
【化１２】
2018184409.tif 000168
【化１３】
2018184409.tif 000169
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ−オキシド、又は異性体によって表わされる群から選択され、ここで、化合物は、式Ｉに係る閉鎖した環式形態に存在するか、及び上記構造に示されるように、式Ｉａに係る開放した非環式形態に存在するか、又はそれらの混合物で存在する、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
医薬組成物であって、請求項１乃至４８の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ−オキシド、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５０】
ベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
被験体の細菌感染を処置する方法であって、随意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、請求項４９乃至５１の何れか１項の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１２年１２月７日出願の米国仮特許出願第６１／７３４，９００号、及び２０１３年３月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７８３，２３８号の利益を請求するものであり、その各々は、全体を引用することで本明細書に組み込まれる。
【０００２】
＜発明の分野＞
本発明は、ホウ素含有化合物、組成物、調製、及び、ベータ−ラクタマーゼ酵素の阻害剤及び抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
抗生物質は、臨床的に細菌感染症を治すための最も効果的な薬物である。それらの市場は、副作用が制限される優れた抗菌効果の利点のため、幅広いものである。その中で、抗生物質（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、及びカルバペネム）のベータ−ラクタムの分類が広く使用される。なぜなら、それらが強力な殺菌効果と低毒性を持つためである。
【０００４】
様々なベータ−ラクタムの効果に対抗するために、細菌は、ベータ−ラクタマーゼと呼ばれるベータ−ラクタム失活酵素（ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍ  ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ）の変異体を作るように発達し、且つ、種間で及び種内でこのツールを共有する能力において発達してきた。これのベータ−ラクタマーゼは、酵素活性部位において重要なセリン又は亜鉛の存在に基づき、それぞれ「セリン」又は「メタロ」として分類される。菌耐性のこの機構の急速な広がりにより、病院及びコミュニティにおけるベータ−ラクタム処置の選択を厳しく制限しかねない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を調節する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はベータ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は細菌感染の処置において有用である。
【０００６】
１つの態様において、本明細書には、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ−オキシド、又は異性体が提供され：
【０００７】
【化１】
2018184409.tif 000002
式中、
Ｌは単結合、−ＣＲ１Ｒ２−、＞Ｃ＝Ｏ、又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
但し、ｎが０である場合、Ｍは単結合であることを前提とし；
ｐは０、１、２、３、又は４であり；
但し、ｐが０である場合、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であることを前提とし；
Ｘ１とＸ２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ８、又はＦから選択され；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
ＣｙｃＡは、随意に置換した３乃至１０員環の非芳香族炭素環であり、ここで、非芳香族炭素環の任意のオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられず；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ１０から成る群から選択され；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群から選択され、或いは、共に得られたＲ１とＲ２は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素で随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は各々独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリ−エチレングリコール）エチル、及び随意に置換したサッカライドから成る群から選択され；或いは、共に得られたＲ４とＲ５は、付けられる窒素で随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ８は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は薬学的に許容可能なボロン酸エステル基であり；
Ｒ１０は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、各Ｙは独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから成る群から選択された１−５０の非水素原子を含む基である。
【０００８】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ１０から成る群から選択される。特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、又はクロロである。好ましい実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である。
【０００９】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はイソプロピルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００１０】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１とＸ２は−ＯＨである。
【００１１】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｄは水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルである。好ましい実施形態において、Ｒｄは水素である。
【００１２】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏ、又は＞ＳＯ２である。好ましい実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。
【００１３】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；ｍは０又は１であり；及びｎは１又は２である。特定の実施形態において、Ｌは単結合、−ＣＲ１Ｒ２−、又は＝ＣＲ１−であり；Ｍは単結合又は−Ｏ−であり；ｍは０であり；及びｎは１又は２である。更なる実施形態において、Ｌは単結合又は＞Ｃ＝Ｏ−であり；Ｍは単結合又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；及びｍとｎは０である。別の実施形態において、Ｌは単結合であり；Ｍは単結合であり；及びｍ又はｎは１である。幾つかの実施形態において、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；Ｍは単結合であり；及びｍとｎは０である。特定の実施形態において、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；Ｍは単結合であり；及びｍ又はｎは１である。
【００１４】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、ＣｙｃＡは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロオクテンから成る群から選択され、ここで、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロオクテンのオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない。特定の実施形態において、ＣｙｃＡは、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセンであり、ここで、シクロヘキセンのオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない。他の実施形態において、ＣｙｃＡは、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカンから成る群から選択される。好ましい実施形態において、ＣｙｃＡはシクロブタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサンである。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯＲ１０、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＳ（Ｏ）０，１，２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−ＮＲ４Ｒ９＋（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−２、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ（Ｔ）＋Ｑ−、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−から成る群から選択され；
ここで、
各Ｔは独立して、ピリジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、及びチアゾール−３−イルから成る群から選択され；
各Ｑは独立して薬学的に許容可能なカウンターイオンであり；及び
各ｖは独立して１、２、３、又は４であり；
又は、それが付けられる炭素原子と共に得られたＹは、随意に置換したスピロ炭素環又は随意に置換したスピロヘテロ環を形成し；
又は、付けられる炭素原子と共に得られた２つのＹは、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｎ＝Ｒ５）ＮＲ４Ｒ５−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択され；
又は、共に得られたＲ６とＲ７は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素で随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
各Ｒ９は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、１−６の塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、１、２、又は３つの塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、２つの塩基性窒素原子を含む。
【００１５】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯ−ヘテロシクリルから成る群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つのＹは、フルオロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリルから成る群から選択される。更なる実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ
４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、及び−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５から成る群から選択される。好ましい実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯＲ１０、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＲ６（ＮＲ４Ｒ５）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５から成る群から選択される。
【００１６】
幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、３、又は４である。特定の実施形態において、ｐは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｐは１である。
【００１７】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、及び随意に置換したヘテロシクリルから成る群から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ４とＲ５は独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１８】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、及び随意に置換したヘテロシクリルから成る群から選択され、又は、共に得られたＲ６とＲ７は、付けられる炭素で随意に置換したヘテロ環を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６とＲ７は独立して、水素、フルオロ、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、
【００１９】
【化２】
2018184409.tif 000003
は
【００２０】
【化３】
2018184409.tif 000004
である。幾つかの実施形態において、
【００２１】
【化４】
2018184409.tif 000005
は
【００２２】
【化５】
2018184409.tif 000006
である。幾つかの実施形態において、Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｙは−ＮＲ４Ｒ５である。他の実施形態において、Ｙは−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、ｖは２である。幾つかの実施形態において、ｖは１である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５の各々は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７の各々は、Ｈである。
【００２３】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の特定の実施形態において、化合物は、以下の構造：
【００２４】
【化６】
2018184409.tif 000007
【００２５】
【化７】
2018184409.tif 000008
【００２６】
【化８】
2018184409.tif 000009
【００２７】
【化９】
2018184409.tif 000010
【００２８】
【化１０】
2018184409.tif 000011
【００２９】
【化１１】
2018184409.tif 000012
【００３０】
【化１２】
2018184409.tif 000013
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ−オキシド、又は異性体によって表わされる群から選択され、ここで、化合物は、式Ｉに係る閉鎖した環式形態に存在するか、及び上記構造に示されるように、式Ｉａに係る開放した非環式形態に存在するか、又はそれらの混合物で存在する。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、上記の構造の何れかによって表わされる立体異性体である。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、上記の構造の何れかによって表わされる立体異性体のエナンチオマーである。特定の実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、上記の構造の何れかによって表わされる立体異性体のジアステレオマーである。幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、上記の構造の何れかによって表わされる立体異性体のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物である。特定の実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、上記の構造の何れかによって表わされる立体異性体のラセミ化合物である。
【００３１】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるような式Ｉ又は式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ−オキシド、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋した（ｂｒｉｄｇｅｄ）モノバクタム、又はそれらの組み合わせである。
【００３２】
更なる態様において、本明細書には、被験体の細菌感染を処置する方法が提供され、該方法は、任意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、被験体の細菌感染を処置する方法は、ベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。
【００３３】
＜引用による組み込み＞
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、又は特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的且つ個別に示されるかのように、同じ程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
ベータ−ラクタマーゼは典型的に、４つの分類にグループ分けされる：それらのアミノ酸配列に基づいて、Ａｍｂｌｅｒ分類Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ。分類Ａ、Ｃ、及びＤの酵素は、活性部位セリン・ベータ−ラクタマーゼであり、一方で分類Ｂの酵素はＺｎ依存性である。より新世代のセファロスポリンとカルバペネムは、初期のセリンをベースとするベータ−ラクタマーゼ変異体の不活性化効果を回避する能力に基づき、部分的に発達させられた。しかし、セリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの新たなバージョン（例えば、分類Ａの広域スペクトル・ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）酵素、分類Ａのカルバペネマーゼ（例えばＫＰＣ−２）、染色体及びプラスミドを媒介とする分類Ｃのセファロスポリナーゼ（ＡｍｐＣ、ＣＭＹ等）、及び分類Ｄのオキサシリナーゼ（ｏｘａｃｉｌｌｉｎａｓｅｓ））、同様に、分類Ｂのメタロ−ベータ−ラクタマーゼ（例えばＶＩＭ、ＮＤＭ）の最近の急増により、より最近の世代のベータ−ラクタム薬物を含む、ベータ−ラクタム系抗生物質ファミリーの有用性が減り始め、重大な医療問題に繋がった。実際、カタログに載せられるセリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの数は、１９７０年代においては１０未満であったが、７５０以上の変異体にまで急上昇した（例えば、ｔｈｅ  Ｌａｈｅｙ  Ｃｌｉｎｉｃ  ｗｅｂｓｉｔｅ上の、Ｊａｃｏｂｙ  ＆  Ｂｕｓｈ，  “Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ＴＥＭ，  ＳＨＶ  ａｎｄ  ＯＸＡ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  β−Ｌａｃｔａｍａｓｅｓ”を参照）。
【００３５】
市販で入手可能なベータ−ラクタマーゼ阻害剤（クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム）は、１９７０年代と１９８０年代において臨床的に関連したベータ−ラクタマーゼ（例えばペニシリナーゼ）に対処するために開発された。これらベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、現在臨床的に出現するベータ−ラクタマーゼ酵素（セリンとメタロの両方をベースとする）の多様性に対して、十分に活性ではない。加えて、これらの酵素阻害剤は、ペニシリン誘導体の決められた組み合わせとしてのみ、利用可能である。セファロスポリン（又はカルバペネム）との組み合わせは、臨床的に利用可能ではない。より新世代のセファロスポリンとカルバペネムの使用の増加と合わせて、この事実は、新たなベータ−ラクタマーゼ変異体（ＥＳＢＬ、カルバペネマーゼ、染色体及びプラスミドを媒介とする分類Ｃ、分類Ｄのオキサシリナーゼ等）の選択と普及を促進している（ｄｒｉｖｉｎｇ）。ＥＳＢＬに対する優れた阻害活性を維持している間、受け継がれた（ｌｅｇａｃｙ）ベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、新たな分類Ａと分類Ｂのカルバペネマーゼに対し、染色体及びプラスミドを媒介とする分類Ｃのセファロスポリナーゼに対し、及び分類Ｄのオキサシリナーゼの多くに対して、大きな効果は無い。
【００３６】
この治療上の脆弱性の増大に対処するために、及び、セリンをベースとするベータ−ラクタマーゼの３つの主要な分子の分類、及びメタロ−ベータ−ラクタマーゼの１つの主要な分類が存在し、これら分類の各々がベータ−ラクタマーゼ変異体の多くを含むので、我々は、広域スペクトル官能性を備えた新しいベータ−ラクタマーゼ阻害剤の開発のための方法を同定した。特に、我々は、セリン及びメタロの両方をベースとするベータ−ラクタマーゼ酵素に対して活性である化合物の開発のための方法を同定した。本発明の化合物は、４つの主要な分類全てのベータ−ラクタマーゼにわたる強力な活性を実証する。
【００３７】
本発明は、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤及び抗菌化合物である、特定のホウ素をベースとする化合物（ボロン酸と環式のボロン酸のエステル）に関する。化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、単独で、及び、細菌感染（特に抗生物質抵抗性の細菌感染）の処置用のベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、有用である。幾つかの実施形態は、化合物、組成物、医薬組成物、それらの使用及び調製を含む。
【００３８】
＜定義＞
以下の記載において、特定の具体的な詳細が、様々な実施形態の徹底的な理解を提供するために説明される。しかし、当業者は、本発明がこれら詳細を必要とすることなく実行され得ることを理解する。他の例において、周知の構造は、実施形態の記載を不必要に不明瞭にするのを回避するために、詳しく示されておらず、且つ記載されていない。文脈が他に要求しない限り、後述の明細書及び請求項の全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」と、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、広い包括的な意味（即ち、「〜を含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」）で解釈されねばならない。更に、本明細書で提供される見出しは、利便性のためだけのものであり、請求された本発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
【００３９】
「１つの実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」又は「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する、本明細書全体にわたる言及は、実施形態に関して記載される特定の特性、構造、又は特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。故に、本明細書全体にわたる様々な場所における句「１つの実施形態において」又は「一実施形態において」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すというわけではない。更に、特定の特性、構造、又は特徴は、１つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。また、本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。用語「又は」は一般的に、文脈が他のものを明確に支持しない限り、「及び／又は」を含む意味において利用されることにも、留意されたい。
【００４０】
用語「抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）」は、微生物の生存度を減少させるか、又は微生物の成長又は増殖を阻害する化合物又は組成物を指す。句「成長又は増殖を阻害する」は、少なくとも２倍にまで生成時間（即ち、細菌細胞を分割する又は集まりを倍にするのに必要な時間）を増加することを意味する。好ましい抗生物質は、少なくとも１０倍以上にまで（例えば、合計の細胞死におけるように、少なくとも約１００倍、又は無限にまで）生成時間を増加させることが可能なものである。本開示に使用されるように、抗生物質は、抗菌剤、静菌剤、又は殺菌剤を含むよう、更に意図される。本発明に関して使用するのに適切な抗生物質の例は、ペニシリン、セファロスポリン、及びカルバペネムを含む。
【００４１】
用語「β−ラクタム系抗生物質」は、ベータ−ラクタム官能性を含む抗生物質特性を備えた化合物を指す。本発明に関して有用なβ−ラクタム系抗生物質の制限しない例は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネム、及びモノバクタムを含む。
【００４２】
用語「β−ラクタマーゼ」は、ベータ−ラクタム系抗生物質を不活性化することが可能なタンパク質を示す。ベータ−ラクタマーゼは、ベータ−ラクタム系抗生物質のベータ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり得る。本明細書における特定の対象は、微生物のβ−ラクタマーゼである。β−ラクタマーゼは、例えば、セリンβ−ラクタマーゼ又はメタロ−β−ラクタマーゼでもよい。対象のβ−ラクタマーゼは、β−ラクタマーゼ命名法をモニターする継続中のウェブサイト（ｗｗｗ．ｌａｈｅｙ．ｏｒｇ）、及びＢｕｓｈ，  Ｋ．  ａｎｄ  Ｇ．  Ａ．  Ｊａｃｏｂｙ．  ２０１０．Ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ５４：９６９−９７６に開示されるものを含む。特に対象とされるβ−ラクタマーゼは、ＳＨＶ、ＣＴＸ−Ｍ、及びＫＰＣのサブクラスを含む分類Ａのβ−ラクタマーゼ、ＶＩＭなどの分類Ｂのβ−ラクタマーゼ、分類Ｃのβ−ラクタマーゼ（染色体及びプラスミドの両方を媒介とする）、及び分類Ｄのβ−ラクタマーゼなど、細菌に見出されるβ−ラクタマーゼを含む。用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、β−ラクタマーゼ活性を阻害することが可能な化合物を指す。β−ラクタマーゼ活性の阻害は、分類Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤのβラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗菌剤の適用のために、５０％の阻害濃度での阻害は、約１００マイクログラム／ｍＬ以下で、又は約５０マイクログラム／ｍＬ以下で、又は約２５マイクログラム／ｍＬ以下で達成されるのが好ましい。用語「分類Ａ」、「分類Ｂ」、「分類Ｃ」、及び「分類Ｄ」のβ−ラクタマーゼは、当業者によって理解され、且つ、「Ｂｕｓｈ，  Ｋ．  ａｎｄ  Ｇ．  Ａ．  Ｊａｃｏｂｙ．  ２０１０．  Ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ５４：９６９−９７６」に記載される。
【００４３】
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、以下の意味を持つ：
【００４４】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００４５】
「シアノ」又は「ニトリル」は−ＣＮラジカルを指す。
【００４６】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−ＯＨラジカルを指す。
【００４７】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００４８】
「オキソ」は＝Ｏ置換基を指す。
【００４９】
「オキシム」は＝Ｎ−ＯＨ置換基を指す。
【００５０】
「チオキソ」は＝Ｓ置換基を指す。
【００５１】
「アルキル」は、１乃至約１０の炭素原子を持ち、より好ましくは１乃至６の炭素原子を持つ、随意に置換した直鎖、又は随意に置換した分枝鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルキル残留物のｓｐ３−ハイブリダイズ炭素（ｓｐ３−ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ  ｃａｒｂｏｎ）は、単一の結合によって分子の残りに付けられる。例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシル、並びに、へプチル、オクチルなどの長いアルキル基を含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」などの数値域は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「アルキル」の出現を含める。本明細書において別段の定めが無い限り、アルキル基は、例えば、オキソ、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルキレン、アルキニル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールなどにより、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００５２】
「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素の二重結合を持ち、且つ、２乃至約１０の炭素原子、より好ましくは２乃至約６の炭素原子を持つ、随意に置換した直鎖、又は随意に置換した分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルケニル残留物のｓｐ２−ハイブリダイズ炭素は、単一の結合により分子の残りに付けられる。基は、二重結合に関するシス又はトランスの構造の何れかに存在し得、両方の異性体を含むと理解されねばならない。例は、限定されないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどを含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」又は「Ｃ２−６アルケニル」などの数値域は、アルケニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「アルケニル」の発生をカバーする。
【００５３】
「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素の三重結合を持ち、且つ、２乃至約１０の炭素原子、より好ましくは２乃至約６の炭素原子を持つ、随意に置換した直鎖、又は随意に置換した分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。例は、限定されないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニル等を含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」又は「Ｃ２−６アルキニル」などの数値域は、アルキニル基が２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、又は６つの炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義はまた、数値域が明示されない場合に用語「アルキニル」の出現を含める。
【００５４】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキレン基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００５５】
「アルコキシ」は、Ｒａが定義されるようなアルキルラジカルである式−ＯＲａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００５６】
「アリール」は、水素、６乃至３０の炭素原子、及び少なくとも１つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリールラジカルは、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ａｒ」（「アラルキル」などにおける）は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。
【００５７】
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、飽和又は不飽和である、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキル又は炭素環は、限定されないが、３乃至１５の炭素原子、３乃至１０の炭素原子、３乃至８の炭素原子、３乃至６の炭素原子、３乃至５の炭素原子、又は３乃至４の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、及び７，７−ジメチル−日シクロ［２．２．１］へプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル又は炭素環の基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【００５８】
【化１３】
2018184409.tif 000014
【００５９】
「アラルキル」は、Ｒが上記で定義されるようにアリールである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味する。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒが上記で定義されるようにシクロアルキルである、−（アルキレン）−Ｒラジカルを意味する；例えば。シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルメチルなど。
【００６１】
「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられる場合がある。
【００６２】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
【００６３】
「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、１以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキルの基は、随意に置換されてもよい。
【００６４】
「ハロアルコキシ」は同様に、Ｒａが定義されるようなハロアルキルラジカルである式ＯＲａのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルコキシの基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
【００６５】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロ環」は、２乃至２３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至８のヘテロ原子とを含む、安定した３乃至２４員環の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、任意に酸化されてもよく；窒素原子は任意に四級化されてもよく；及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、２１−クラウン−７、アザ−１８−クラウン−６、ジアザ−１８−クラウン−６、アザ−２１−クラウン−７、及びジアザ−２１−クラウン−７を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリルの基は、随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む。
【００６６】
【化１４】
2018184409.tif 000015
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に２乃至１０の炭素を持つ。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する（ヘテロ原子を含む）原子（即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキルの基は、随意に置換されてもよい。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１乃至１３の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される１乃至６のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む、５乃至１４員環の環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、任意に酸化されてもよく；窒素原子は任意に四級化されてもよい。例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロアリール基は、随意に置換されてもよい。
【００６８】
上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用される用語「置換した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、上述の基の何れか（例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び／又はヘテロアリール）は、更に官能化されてもよく、ここで、少なくとも１つの水素原子は非水素原子置換基に対する単結合と置き換えられる。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された１以上の置換基を含んでもよい：オキソ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム（−Ｎ＋Ｒ３）、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミン；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシなどの基におけるシリコン原子。「置換した」はまた、オキソ、カルボニル、カルボキシ、及びエステルの基における酸素、及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの群における窒素などのヘテロ原子に対する高位結合（例えば、二重結合又は三重結合）によって、１以上の水素原子が置き換えられる、上述の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、１以上の水素原子が、−ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる、上述の基の何れかを含む。前述において、ＲｇとＲｈは同じもの又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の１以上と任意に置き換えられてもよい。更に、上記の基の何れかは、１以上の内部酸素、硫黄、又は窒素の原子を含むように、置換されてもよい。例えば、アルキル基は、エーテル又はポリエーテルの基を形成するために、１以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、アルキル基は、チオエーテル、ジスルフィド等を形成するために、１以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。
【００６９】
用語「随意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「随意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及び生じない場合の例を含むこと、を意図する。例えば、「随意に置換したアルキル」は、上記に定義されるように「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、随意に置換した基は、未置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えば−ＣＦ２ＣＦ３）、モノ置換（例えば−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、或いは、完全な置換とモノ置換の間のあらゆるレベルで置換（例えば−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＦＨＣＨＦ２など）され得る。そのような基が、立体的に非実用的な及び／又は合成的に非実現可能である任意の置換又は置換パターン（例えば、置換アルキルは、随意に置換したアルキル基を任意に含むと次々に定義される、随意に置換したシクロアルキル基を、潜在的に無制限に含む）を導入するようには意図されないことは、１以上の置換基を含む任意の基に関して、当業者によって認識されるであろう。故に、記載された任意の置換基は、約１，０００ダルトン、及びより典型的には、約５００ダルトンまでの最大分子量を備えていると、一般的に理解されねばならない。
【００７０】
「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、所望の治療効果を作り出すのに効果的な、一回量又は一連の用量の一部の何れかとして、哺乳動物被験体に投与される化合物の量を指す。
【００７１】
個体（例えばヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「処置」は、個体又は細胞の自然経過を変更しようとする試みにおいて使用される、任意のタイプの介入である。幾つかの実施形態において、処置は、病的な事象の開始又は病因薬剤との接触後の医薬組成物の投与を含み、及び、疾病の安定（例えば、疾病が悪化しない）又は疾病の緩和を含む。他の実施形態において、処置はまた、予防的処置（例えば、個体が細菌感染に苦しんでいると疑われる場合の、本明細書に記載の組成物の投与）を含む。
【００７２】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え（ｓｗｉｔｃｈ）を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む：
【００７３】
【化１５】
2018184409.tif 000016
【００７４】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を表す。本明細書に使用されように、用語「代謝した」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、及び、酸化反応等の酵素によって触媒された反応を含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して具体的な構造上の変化を生成してもよい。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝関する更なる情報は、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得てもよい。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及び得られた化合物の解析の何れかによって、同定され得る。両方の方法は、当該技術分野で周知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物質は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。
【００７５】
＜化合物＞
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を調節する化合物が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はベータ−ラクタマーゼを阻害する。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は細菌感染の処置において有用である。幾つかの実施形態において、細菌感染は、上気道又は下気道の感染、尿路感染症、腹腔内感染、又は皮膚感染である。
【００７６】
１つの態様において、本明細書には、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、或いは、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、代謝物質、Ｎ−オキシド、又は異性体が提供され：
【００７７】
【化１６】
2018184409.tif 000017
式中、
Ｌは単結合、−ＣＲ１Ｒ２−、＞Ｃ＝Ｏ、又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
但し、ｎが０である場合、Ｍは単結合であることを前提とし；
ｐは０、１、２、３、又は４であり；
但し、ｐが０である場合、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であることを前提とし；
Ｘ１とＸ２は独立して、−ＯＨ、−ＯＲ８、又はＦから選択され；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２であり；
ＣｙｃＡは、随意に置換した３乃至１０員環の非芳香族炭素環であり、ここで、非芳香族炭素環の任意のオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられず；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、−ＯＨ、−ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ１０から成る群から選択され；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群から選択され、或いは、共に得られたＲ１とＲ２は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素で随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は薬学的に許容可能なプロドラッグであり；
Ｒｄ、Ｒ４、及びＲ５は各々独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリ−エチレングリコール）エチル、及び随意に置換したサッカライドから成る群から選択され；或いは、共に得られたＲ４とＲ５は、付けられる窒素で随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ８は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は薬学的に許容可能なボロン酸エステル基であり；
Ｒ１０は、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
及び、各Ｙは独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから成る群から選択された１−５０の非水素原子を含む基である。
【００７８】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ１０から成る群から選択される。特定の実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、又はクロロである。好ましい実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である。
【００７９】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はイソプロピルである。好ましい実施形態において、Ｒ３は水素である。
【００８０】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｘ１とＸ２は−ＯＨである。
【００８１】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒｄは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒｄはメチルである。好ましい実施形態において、Ｒｄは水素である。
【００８２】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏ、又は＞ＳＯ２である。好ましい実施形態において、Ｚは＞Ｃ＝Ｏである。
【００８３】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−である。特定の実施形態において、Ｌは単結合である。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ４）−である。特定の実施形態において、Ｍは単結合又はＯである。更なる実施形態において、Ｍは単結合である。式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、ｍは０又は１である。特定の実施形態において、ｍは０である。他の実施形態において、ｍは１である。
【００８４】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、ｎは１又は２である。特定の実施形態において、ｎは１である。更なる実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは２である。幾つかの実施形態において、ｍとｎは０である。特定の実施形態において、ｍ又はｎは１である。
【００８５】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；ｍは０又は１であり；及びｎは１又は２である。特定の実施形態において、Ｌは単結合、−ＣＲ１Ｒ２−、又は＝ＣＲ１−であり；Ｍは単結合又は−Ｏ−であり；ｍは０であり；及びｎは１又は２である。更なる実施形態において、Ｌは単結合又は＞Ｃ＝Ｏ−であり；Ｍは単結合又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；及びｍとｎは０である。幾つかの実施形態において、Ｌは＞Ｃ＝Ｏ−であり；Ｍは−Ｎ（Ｒ４）−であり；及びｍとｎは０である。特定の実施形態において、Ｌは単結合であり；Ｍは単結合であり；及びｍとｎは０である。別の実施形態において、Ｌは単結合であり；Ｍは単結合であり；及びｍ又はｎは１である。幾つかの実施形態において、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；Ｍは単結合であり；及びｍとｎは０である。特定の実施形態において、Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；Ｍは単結合であり；及びｍ又はｎは１である。
【００８６】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、ＣｙｃＡは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロオクテンから成る群から選択され、ここで、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロオクテンのオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない。特定の実施形態において、ＣｙｃＡは、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセンであり、ここで、シクロヘキセンのオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない。他の実施形態において、ＣｙｃＡは、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、ＣｙｃＡはシクロペンタンである。好ましい実施形態において、ＣｙｃＡはシクロヘキサンである。幾つかの実施形態において、ＣｙｃＡは、１つのＹとＬに共有結合したシクロヘキサンであり；前記共有結合は１，４−トランスの配置にある。
【００８７】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、各Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換したヘテロ環、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯＲ１０、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＳ（Ｏ）０，１，２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−、−ＮＲ４Ｒ９＋（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−２、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖ（Ｔ）＋Ｑ−、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５Ｒ９＋Ｑ−から成る群から選択され；
ここで、
各Ｔは独立して、ピリジン−１−イル、ピリミジン−１−イル、又はチアゾール−３−イルであり；Ｑは薬学的に許容可能なカウンターイオンであり；及び
各ｖは独立して１、２、３、又は４であり；
又は、それが付けられる炭素原子と共に得られたＹは、随意に置換したスピロ炭素環又は随意に置換したスピロヘテロ環を形成し；
又は、付けられる炭素原子と共に得られた２つのＹは、随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ６とＲ７は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｎ＝Ｒ５）ＮＲ４Ｒ５−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択され；
又は、共に得られたＲ６とＲ７は、オキソ、オキシム、又は、付けられる炭素を備える随意に置換した炭素環又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
及び、各Ｒ９は独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８８】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）０，１，２ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯ−ヘテロシクリルから成る群から選択される。特定の実施形態において、少なくとも１つのＹは、フルオロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、−ＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ４）ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリルから成る群から選択される。更なる実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクリル−ＮＲ
４Ｒ５、−ヘテロアリール−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、及び−（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５から成る群から選択される。特異的な実施形態において、少なくとも１つのＹは、２−（ＮＲ４Ｒ５）−ピリジル、２−（ＮＲ４Ｒ５）−ピリミジニル、２−（ＮＲ４Ｒ５）−チアゾリル、２−（ＮＲ４Ｒ５）−イミダゾリル、３−（ＮＲ４Ｒ５）−ピラゾリル、３−（Ｒ４Ｒ５Ｎ）−イソチアゾリル、２−（Ｒ４Ｒ５Ｎ）−オキサゾリル、ピペリジン、ピロリジン、４−アミノ−ピペリジニル、３−アミノ−ピロリジニル、ピペラジン、又は４−カルボキシイミドイル−ピペラジニルである。好ましい実施形態において、少なくとも１つのＹは、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＯＲ１０、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＣＲ６（ＮＲ４Ｒ５）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、及び−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５から成る群から選択される。
【００８９】
幾つかの実施形態において、ｐは０、１、２、３、又は４である。特定の実施形態において、ｐは１又は２である。幾つかの実施形態において、ｐは２である。他の実施形態において、ｐは１である。
【００９０】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々独立して、水素、−ＯＨ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、及び随意に置換したヘテロシクリルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９１】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は各々独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、及び随意に置換したヘテロシクリルから選択され、又は、共に得られたＲ６とＲ７は、付けられる炭素で随意に置換したヘテロ環を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６とＲ７は各々独立して、水素、フルオロ、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９２】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、及び随意に置換したヘテロシクリルから選択され、又は、共に得られたＲ６とＲ７は、付けられる炭素で随意に置換したヘテロ環を形成する。好ましい実施形態において、Ｒ６とＲ７は独立して、水素、フルオロ、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである。
幾つかの実施形態において、
【００９３】
【化１７】
2018184409.tif 000018
は
【００９４】
【化１８】
2018184409.tif 000019
である。幾つかの実施形態において、
【００９５】
【化１９】
2018184409.tif 000020
は
【００９６】
【化２０】
2018184409.tif 000021
である。幾つかの実施形態において、Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｙは−ＮＲ４Ｒ５である。他の実施形態において、Ｙは−ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、ｖは２である。幾つかの実施形態において、ｖは１である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５の各々は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７の各々は、Ｈである。
【００９７】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、各Ｙは、非水素原子の包含物と定められる。例えば、幾つかの実施形態において、各Ｙは少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、２８、３２、３６、４０、５０、又は６０の非水素原子を含む。幾つかの実施形態において、各Ｙは、５０、４０、３６、３２、２８、２４、２０、１８、１６、１４、１２、１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２未満の非水素原子を含む。幾つかの実施形態において、各Ｙは独立して１−５０の非水素原子を含む基である。幾つかの実施形態において、非水素原子は、水素原子でない任意の原子である。幾つかの実施形態において、非水素原子は、有機分子に一般的に見出される原子である。幾つかの実施形態において、非水素原子は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから成る群から選択された原子である。幾つかの実施形態において、各Ｙは独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから成る群から選択された１−５０の非水素原子を含む基である。
【００９８】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、各Ｙは、その分子式により定められる。例えば、幾つかの実施形態において、各Ｙは、式ＣｗＨｘＮｙＯｚを有し；式中、各ｗは独立して０−３０であり；各ｘは独立して１−６９であり；各ｙは独立して１−８であり；及び、各ｚは独立して０−１０である。幾つかの実施形態において、各Ｙは、式ＣｗＨｘＮｙＯｚを有し；式中、各ｗは独立して０−１０であり；各ｘは独立して１−２５であり；各ｙは独立して１−４であり；及び、各ｚは独立して０−３である。幾つかの実施形態において、各ｙは２である。
【００９９】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、各Ｙは、その分子量により定められる。幾つかの実施形態において、各Ｙは、例えば、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７５、又は５０ダルトン未満の分子量を持つ。幾つかの実施形態において、各Ｙは２００ダルトン未満の分子量を持つ。幾つかの実施形態において、各Ｙは１５０ダルトン未満の分子量を持つ。幾つかの実施形態において、各Ｙは３０乃至２８０ダルトンの間の分子量を持つ。
【０１００】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、各Ｙは、Ｙが含む塩基性窒素原子の数により定められる。例えば、各Ｙは、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０の塩基性窒素原子を含み得る。幾つかの実施形態において、各Ｙは、１−６の塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、各Ｙは、１、２、又は３つの塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、各Ｙは、２つの塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、１−６の塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、１、２、又は３つの塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＹは、２つの塩基性窒素原子を含む。塩基性窒素原子は、実質的に中性の（ｎｕｅｔｒａｌ）水性緩衝液中で少なくとも部分的にプロトン化され得る、窒素原子である。例えば、塩基性窒素原子は、アミン基の窒素原子、又は、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、ヘテロシクロアルキル基、窒素を含むヘテロアリール基、アミジン、又はグアニジンなどの官能基における窒素原子であり得る。
【０１０１】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、又はＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは２つの塩基性窒素原子を含む基である。幾つかの実施形態において、塩基性窒素原子は各々、アミン基、アミジン基、グアニジン基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、又はアルキルアミノ基内の原子である。幾つかの実施形態において、Ｙは２つのアミン基を含む。幾つかの実施形態において、Ｙは２つのグアニジン基を含む。幾つかの実施形態において、Ｙはアミン基とグアニジン基を含む。
【０１０２】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは式ＣｗＨｘＮｙＯｚを持ち；式中、ｗは０−１０であり；ｘは１−２５であり；ｙは１−４であり；及び、ｚは０−３である。幾つかの実施形態において、ｙは２である。幾つかの実施形態において、ｙは４である。
【０１０３】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは、３０乃至２８０ダルトンの間の分子量を持ち、且つＹは少なくとも１つの塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｙは、３０乃至２８０ダルトンの間の分子量を持ち、且つＹは少なくとも２つの塩基性窒素原子を含む。幾つかの実施形態において、Ｙは２つのアミノ基を含むアルキル基であり、且つＹは３０乃至２８０ダルトンの間の分子量を持つ。
【０１０４】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５であり；及び、ｖは２である。幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は各々独立して、Ｈ、メチル、又はＯＨから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は各々独立して、Ｈ又はメチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は各々Ｈである。幾つかの実施形態において、各Ｒ４はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びＨから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７の各々は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒ４は独立して、Ｈ又は随意に置換したＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈであり；及び、Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ５はグアニジン基である。幾つかの実施形態において、Ｒ５はアミジン基である。幾つかの実施形態において、ＣｙｃＡはトランス−１，４−シクロヘキシルである。
【０１０５】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは−ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々、Ｈ、グアニジン、アミジン、随意に置換したアルキル、及びヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はアミジン基である。幾つかの実施形態において、Ｒ５はグアニジン基である。
【０１０６】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５であり；及び、ｖは１又は２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々、Ｈ、グアニジン、アミジン、随意に置換したアルキル、及びヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈ又はメチルであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々独立して、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々独立して、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈ又はメチルであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々Ｈである。
【０１０７】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５であり；及び、ｖは１又は２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈ又はメチルであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々独立して、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々独立して、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ｖは１であり；Ｒ６とＲ７は各々Ｈ又はメチルであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々Ｈである。
【０１０８】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５であり；及び、ｖは２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々、Ｈ、随意に置換したアルキル、及びヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は各々、Ｈ又はメチルであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々独立して、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において；Ｒ６とＲ７は各々Ｈであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々独立して、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、又は随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は各々Ｈであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は各々、Ｈ又はメチルであり；及び、Ｒ４とＲ５は各々Ｈである。
【０１０９】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは１，４−シクロヘキシルであり；及び、Ｙは−（ＣＲ６Ｒ７）ｖであり；ｖは１又は２であり；各Ｒ７はＨ又はメチルであり；及び、少なくとも１つのＲ６は−Ｃ（Ｎ＝Ｒ５）ＮＲ４Ｒ５である。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５の各々は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５の各々は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々、Ｈ及びメチルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は各々Ｈである。
【０１１０】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり、Ｚは＞Ｃ＝Ｏであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５であり；及び、ｖは２であり；Ｒ６とＲ７は各々独立して、Ｈ、メチル、又はＯＨから成る群から選択され；各Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；及び、ＣｙｃＡは、随意に置換した３乃至１０員環の非芳香族炭素環であり、ここで、非芳香族炭素環の任意のオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない。幾つかの実施形態において、ＣｙｃＡは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロオクテンから成る群から選択され、ここで、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、及びシクロオクテンのオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない。特定の実施形態において、ＣｙｓＡは、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はシクロヘキセンであり、ここで、シクロヘキセンのオレフィン官能性は、酸素、硫黄、又は窒素の置換基に直接付けられない。他の実施形態において、ＣｙｃＡは、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカンから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、ＣｙｃＡはシクロペンタンである。好ましい実施形態において、ＣｙｃＡはシクロヘキサンである。幾つかの実施形態において、ＣｙｃＡは、１つのＹとＬに共有結合したシクロヘキサンであり；前記共有結合は１，４−トランスの配置にある。
【０１１１】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲ３はＨであり；Ｘ１はＯＨであり；Ｘ２は存在する場合にＯＨであり；ｎは０であり；ｍは１であり；ｐは１であり；ＭとＬは各々単結合であり；Ｒ１とＲ２は各々Ｈであり；ＣｙｃＡは、シクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロブタンであり；Ｙは−ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５であり；及び、ｖは２であり；Ｒ６とＲ７は各々独立して、Ｈ、メチル、又はＯＨから成る群から選択され；各Ｒ４はＨであり；Ｒ５は、Ｈ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；及び、Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、又は＞ＳＯ２から成る群から選択される。
【０１１２】
＜化合物の調製＞
本明細書には、ベータ−ラクタマーゼの活性を阻害する式Ｉ又は式Ｉａの化合物、及びそれらの調製プロセスが記載される。また、本明細書には、前記化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、及び薬学的に許容可能なプロドラッグも記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に活性な代謝物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も、提供される。
【０１１３】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、当業者に既知の標準の合成反応を使用して、又は、当該技術分野で既知の方法を使用して、合成してもよい。この反応は、直線配列に用いることで化合物を提供することが可能であり、又は、それらを使用することで、後に当該技術分野で既知の方法により結合されるフラグメントを合成してもよい。
【０１１４】
本明細書に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、又はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などであるが、これらに限定されない市販の供給源から合成してもよく、又はそれらから入手可能である。本明細書に記載される化合物と、異なる置換基を持つ他の関連化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）；Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；及びＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載されるものなど、当業者に既知の技術及び材料を使用して、合成することが可能である。これら文献全ては、その全体を引用することにより組み込まれる。本明細書に記載される化合物の合成のための他の方法は、国際特許公開ＷＯ０１／０１９８２９０１、Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０（２０００）２１６７−２１７０；Ｂｕｒｃｈａｔ  ｅｔ  ａｌ．ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２（２００２）１６８７−１６９０に見出され得る。本明細書に開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、当該技術分野における既知の反応に由来し、該反応は、当業者に認識されるように、本明細書で提供される式に見出される様々な部分の導入のための、適切な試薬及び条件の使用によって修飾され得る。
【０１１５】
反応の生成物は、所望される場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して分離又は精製されてもよい。そのような材料は、物理定数とスペクトルデータを含む従来の手段を使用して、特徴化されてもよい。
【０１１６】
本明細書に記載される化合物は、単一の異性体又は異性体の混合物として調製されてもよい。
【０１１７】
＜本明細書に開示される化合物の更なる形態＞
＜異性体＞
幾つかの実施形態において、ホウ素原子の求オキソ（ｏｘｏｐｈｉｌｉｃ）性質のため、本明細書に記載される化合物は、特に水を含む環境（水溶液、血漿など）において、代替的な形態に転換されるか、又は代替的な形態に平衡して存在してもよい。従って、本明細書に記載される化合物は、式Ｉに示される「閉鎖」環式形態と、図Ｉａに示される「開放」非環形態との間で、平衡して存在してもよい。加えて、本明細書に記載される化合物は、分子内の二量体、三量体、及び関係する組み合わせに関連付けられてもよい。
【０１１８】
更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の二重結合を含む。本明細書で提供される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの対応する混合物を全て含む。幾つかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式内に、全ての可能な互変異性体を含む。幾つかの状況において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を備えており、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物全てを含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態において、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、解離性錯体が調製される（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これら相違点を利用することにより分離される。幾つかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィによって、又は好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技術によって分離される。幾つかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
【０１１９】
＜標識化した化合物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体的に標識化した形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体的に標識化した化合物の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として前記同位体的に標識化した化合物の投与による疾患の処置方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、同位体的に標識化した化合物を含み、該化合物は、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書で挙げられるものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッソ、及び塩化物の同位体を含み、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどである。本明細書に記載される化合物、及び、前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含むそれらの代謝物質、薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体的に標識化した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて役立つ。トリチウム化した（即ち３Ｈ）及び炭素−１４（即ち１４Ｃ）の同位体は、調製と検出能の容易さのために特に好ましい。更に、重水素、即ち２Ｈなどの重同位元素による置換は、例えば、増加したインビボの半減期又は減少した必要用量などの、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体的に標識化した化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段により標識化される。
【０１２１】
＜薬学的に許容可能な塩＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物としての前記薬学的に許容可能な塩の投与による疾患の処置方法を含む。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性又は塩基性の基を備え、それ故、薬学的に許容可能な塩を形成するために、多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機酸並びに有機酸の何れかと反応する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離及び精製中に、又は、遊離形態である精製した化合物を適切な酸或いは塩基と反応させ、それにより形成される塩を分離することにより、インサイツで調製される。
【０１２３】
薬学的に許容可能な塩の例は、本明細書に記載される化合物の、無機質、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩を含み、そのような塩は、アセテート、アクリラート、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスルフォナート、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、ブチラート、ブチン−１，４−ジオアート、樟脳酸塩、カンファースルホネート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロベンゾエート、塩化物、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、デカノアート、ジグルコナート、リン酸二水素、ジニトロベンゾアート、硫酸ドデシル、エタンスルフォナート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グリコラート、ヘミ硫酸、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルフォナート、ヨウ化物、イソブチラート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホナート、メトキシベンゾアート、メチルベンゾアート、リン酸一水素、１−ナフタレンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチネート、硝酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−プロピオン酸フェニル、リン酸塩、ピクラート、ピバレート、プロピオナート、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタラート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルフォナート、サリチル酸塩、スクシナート、スルファート、亜硫酸塩、スクシナート、スベリン酸塩、セバケート、スルフォナート、酒石酸塩、チオシアネート、トシラート、ウンデカノアート、及びキシレンスルホナートを含む。
【０１２４】
更に、本明細書に記載される化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸と反応させることにより形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得、前記無機酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などを含み；及び、前記有機酸は、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などを含む。幾つかの実施形態において、シュウ酸などであるが、一方でそれ自体が薬学的に許容可能でない他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において、利用される。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、遊離酸基を含む、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの、ヒドロキシド、カルボナート、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は、薬学的に許容可能な有機の第一級、第二級、第三級、又は第四級アミンと、反応する。代表的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウムの塩などの、アルカリ又はアルカリ土類の塩を含む。塩基の典型的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含む。
【０１２６】
塩基付加塩の形成に役立つ、代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含む任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことを、理解されたい。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含む任意のホウ素含有基の四級化を含むことを、理解されたい。そのような四級化は、複合体又は塩を形成するためにルイス塩基によるルイス酸性のホウ素の処置から、結果として生じ得る。幾つかの実施形態において、水溶性又は油溶性、或いは分散可能な生成物が、そのような四級化によって得られる。
【０１２７】
＜溶媒和物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を更に提供する。
【０１２８】
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量いずれかの溶媒を含み、幾つかの実施形態においては、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製又は形成される。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載される化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含むがこれらに限定されない有機溶媒を用いる、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製され得る。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在し得る。一般的に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【０１２９】
＜多形＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は多形として存在する。本発明は、そのような多形の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記多形の投与により疾患を処置する方法を更に提供する。
【０１３０】
故に、本明細書に記載される化合物は、多形として知られるそれらの結晶形態を全て含む。多形は、化合物の同じ元素組成の配置を充填する異なる結晶を含む。特定の例において、多形は、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、並びに溶解度を備える。特定の例において、再結晶溶媒、晶析速度、及び保管温度等の様々な要因が、支配的な単結晶形態を引き起こす。
【０１３１】
＜プロドラッグ＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で存在する。本発明は、そのようなプロドラッグの投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は、医薬組成物としての前記プロドラッグの投与により疾患を処置する方法を更に提供する。
【０１３２】
プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、個体への投与及び後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかのプロセスを介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度又は幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は修飾されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与すること可能であるため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。幾つかの例において、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載されるような化合物であり、該化合物は、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜をわたる転送を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、カルボン酸、活性体へと代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）でもよい。（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１を参照）。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物送達を増強するための調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計される。今日までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とするために、治療用化合物の有効な水溶性を高めることであった。
【０１３４】
加えて、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、本明細書に記載される方法、又は当該技術分野で既知の他ものによって調製され得る（更なる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，４，１９８５を参照）。ほんの一例として、適切なプロドラッグは、非誘導体化化合物を適切なカルバミル化剤と反応させることにより調製され得、該カルバミル化剤は、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート（ａｃｙｌｏｘｙａｌｋｙｌｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）、炭酸パラニトロフェニルなどであるが、これらに限定されない。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグである。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、プロドラッグは、アミノ酸残留物、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残留物のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ酸、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基に対する、アミド又はエステルの結合を通じて共有結合される化合物を含む。アミノ酸残留物は、限定されないが、２０の自然発生のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルフォンを含む。他の実施形態において、プロドラッグは、核酸残留物、又は２つ以上（例えば、２、３、又は４）の核酸残留物のオリゴヌクレオチドが、本発明の化合物に共有結合される化合物を含む。
【０１３６】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、限定されないが、エステル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを含む。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボン酸の基を有する化合物は、プロドラッグに変換され得る。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導され得る。特定の例において、これらプロドラッグ部分の全ては、限定されないがエーテル、アミン、及びカルボン酸の官能性を含む基を組み込む。
【０１３７】
ヒドロキシプロドラッグは、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１９，１１５」に概説されるように、限定されないが、アシルオキシアルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル）エステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、スルホン酸エステル、硫酸エステル、及びエステルを含むジスルフィドなどのエステル；エーテル、アミド、カルバマート、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む。
【０１３８】
アミン由来のプロドラッグは、限定されないが、以下の基及び基の組み合わせ：
【０１３９】
【化２１】
2018184409.tif 000022
同様に、スルホンアミド及びホスホンアミドを含む。
【０１４０】
特定の実施形態において、任意の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に敏感である。それ故、芳香環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去し得る。
【０１４１】
＜代謝物質＞
幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、様々な代謝反応に対して感受性がある。それ故、幾つかの実施形態において、構造への適切な置換基の組み込みは、代謝経路を縮小し、最小化し、又は除去することになる。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は除去するのに適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、又はアルキルの基である。
【０１４２】
追加の又は更なる実施形態において、本明細書に記載の式Ｉ又は式Ｉａの化合物は、所望の治療効果を含む所望の効力を生成するために後に使用される、代謝物質を生成する必要がある生物体への投与後に、代謝される。
【０１４３】
＜医薬組成物／製剤＞
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載されるような式Ｉ又は式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形、溶媒和物、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、又は異性体、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物はベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。医薬組成物は、活性化合物の、薬学的に使用され得る製剤への処理を促進する、１以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用する従来の方法で、処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及び、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）において見出され得、それらは開示のために、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
本明細書には、式Ｉ又は式Ｉａの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、式Ｉ又は式Ｉａの化合物が併用療法におけるように他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又はバッファーを含む。また他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上有益な物質を含む。
【０１４６】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、式Ｉ又は式Ｉａの化合物と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、又はそれらの１以上の組み合わせなどの他の化学成分（即ち、薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。医薬組成物は、生体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法の実施において、治療上効果的な量の本明細書に記載される化合物は、処置される疾患、障害、又は疾病を有する哺乳動物へと、医薬組成物中で投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。治療上効果的な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、及び他の要因に依存して広く変わり得る。化合物は、単一で、又は混合物の成分としての１以上の治療薬剤と組み合わせて、使用され得る。
【０１４７】
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含むが、これらに限定されない適切な投与経路によって、被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形経口剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、及び、即時混合且つ制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
式Ｉ又は式Ｉａの化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造され得る。
【０１４９】
医薬組成物は、遊離酸形態又は遊離塩基形態で、又は、薬学的に許容可能な塩の形態で、活性成分として少なくとも１つの式Ｉ又は式Ｉａの化合物を含むことになる。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非晶質相、同様に同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に、非溶媒和形態で、又は溶媒和形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
【０１５０】
経口使用のための医薬調製物は、所望される場合、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な助剤を添加した後、１以上の固形賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、及び顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）或いはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。所望されると、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が添加される。幾つかの実施形態において、染料又は色素が、活性化合物の用量の異なる組み合わせの識別又は特徴化のために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに添加される。
【０１５１】
経口投与される医薬調製物は、ゼラチン製の押し出し型カプセル、同様に、ゼラチン製のソフトシールカプセル、及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し出し型カプセルは、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク或いはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に安定剤を備えた混合剤中に、活性成分を含み得る。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解されるか、又は懸濁される。幾つかの実施形態において、安定剤が添加される。
【０１５２】
特定の実施形態において、医薬化合物のための送達システムは、例えばリポソーム及びエマルジョンなどで利用されてもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１５３】
＜併用処置＞
式Ｉ又は式Ｉａに係る化合物は、細菌感染の処置において１以上の抗生物質と組み合わせて使用されてもよい。そのような抗生物質は、一般的に使用される経路及び量で、式Ｉ又はＩａの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Ｉ又はＩａの化合物が１以上の抗生物質と同時に使用されると、そのような他の薬物及び本発明の化合物を含む、単位投与形態の医薬組成物が、好ましい。しかし、併用療法はまた、式Ｉ又はＩａの化合物と１以上の抗生物質が、異なる重複するスケジュールで投与される治療を含む場合がある。また、１以上の抗生物質と組み合わせて使用されると、抗生物質は、各々が単独に使用される場合の用量よりも少ない用量で使用されてもよいことも、考慮する。
【０１５４】
従って、本発明の医薬組成物はまた、式Ｉ又は式Ｉａに係る化合物に加えて、１以上の抗生物質を含むものを含む。幾つかの実施形態において、式Ｉ又はＩａの化合物を含む医薬組成物は更に、ベータ−ラクタム系抗生物質を含む。特定の実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである。
【０１５５】
上記の組み合わせは、１つの抗生物質だけでなく、２つ以上の抗生物質との、式Ｉ又はＩａの化合物の組み合わせを含む。同様に、式Ｉ又はＩａの化合物は、抗生物質と組み合わせて、又はそれ自体で、細菌感染の危険性又は細菌感染に関連する疾病の予防、処置、制御、回復、又は減少に使用される他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。そのような他の薬物は、一般的に使用される経路及び量で、式Ｉ又はＩａの化合物と同時に又は連続して投与されてもよい。式Ｉ又はＩａの化合物が１以上の他の薬物と同時に使用されると、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が、好ましい。従って、本発明の医薬組成物はまた、式Ｉ又はＩａの化合物に加えて、１以上の他の活性成分も備えるものを含む。第２の活性成分に対する、式Ｉ又はＩａの化合物の重量比は、異なるものであってもよく、各成分の有効量に依存することになる。一般的に、各々の有効量が使用されることとなる。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａに係る化合物は、細菌感染の処置において１以上の抗生物質と組み合わせて使用される。特定の実施形態において、細菌感染は、上気道又は下気道の感染、尿路感染症、腹腔内感染、又は皮膚感染である。幾つかの実施形態において、１以上の抗生物質は、β−ラクタム系抗生物質から選択される。β−ラクタム系抗生物質は、限定されないが、ペニシリン、ペネム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、又はそれらの組み合わせを含む。ペニシリンは、限定されないが、アモキシシリン、アンピシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、ヘタシリン、メシリナム、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、プロカインベンジルペニシリン、プロピシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリンを含む。ペネムは、限定されないがファロペネムを含む。カルバペネムは、限定されないが、ビアペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、及びパニペネムを含む。セファロスポリン／セファマイシンは、限定されないが、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム（ｃｅｆａｌｏｎｉｕｍ）、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム（ｃｅｆｄａｌｏｘｉｍｅ）、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノックス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォベシン、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタロリンフォサミル、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン（ｃｅｆｔｉｏｌｅｎｅ）、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、フロモキセフ、ラタモキセフ、ロラカルベフを含む。モノバクタムは、アズトレオナム、カルモナム、ノカルジシンＡ、及びチゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ）を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
＜医薬組成物の投与＞
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、及びその組成物は、任意の適切な様式で投与される。投与の様式は、例えば、局所又は全身の処置が所望されるかどうか、及び処置される領域に基づいて、選択され得る。例えば、組成物は、経口で、非経口で（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内の注射）、吸入、体外、局所（経皮、経眼、膣内、直腸、鼻腔内を含む）などによって、投与され得る。
【０１５９】
組成物の非経口投与は一般的に、使用される場合、注射により特徴化される。注射剤は、液体溶液又は懸濁液、注入前の液体における懸濁液の溶液に適切な個体形態、又はエマルションの何れかとして、従来の形態で調製され得る。非経口投与のために最近改訂された方法は、一定の投与量が維持されるように、遅延放出又は徐放性のシステムの使用を含む。
【０１６０】
＜抗菌活性のためのアッセイ＞
ベータ−ラクタマーゼ活性の阻害のためのアッセイは、当該技術分野で周知である。例えば、標準の酵素阻害アッセイにおいてベータ−ラクタマーゼ活性を阻害する化合物の能力が、使用されてもよい（例えば、Ｐａｇｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２９５：２９５−３０４（１９９３）を参照）。そのようなアッセイにおいて使用するためのベータ−ラクタマーゼは、細菌源から生成されてもよく、又は好ましくは、多くのベータ−ラクタマーゼのための遺伝子及びｃＤＮＡクローンのコード化が知られているため、組換ＤＮＡ技術によって作られる（例えば、Ｃａｒｔｗｒｉｇｈｔ  ＆  Ｗａｌｅｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２２１：５０５−１２（１９８４）を参照）。
【０１６１】
代替的に、ベータ−ラクタマーゼを作ると知られる、又はそのために設計される細菌の、阻害剤に対する感受性が、決定されてもよい。他の細菌阻害アッセイは、寒天ディスク拡散と寒天希釈を含む（例えば、Ｔｒａｕｂ＆Ｌｅｏｎｈａｒｄ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４３  １５９−６７（１９９７）を参照）。故に、ベータ−ラクタマーゼは、ベータ−ラクタマーゼ酵素を効果的な量の本発明の（ｉｎｖｅｎｔｉｖｅ）化合物と接触させることにより、又は、ベータ−ラクタマーゼ酵素を作り出す細菌を効果的な量の前記化合物と接触させることで細菌中のベータ−ラクタマーゼを阻害剤と接触させることにより、阻害されてもよい。接触は、インビトロ又はインビボで生じ得る。「接触」は、ベータ−ラクタマーゼと阻害剤をくっつけることにより、阻害剤がベータ−ラクタマーゼに結合することができることを意味する。ベータ−ラクタマーゼを阻害するのに効果的な化合物の量は、経験に基づいて決定されてもよく、そのような決定は、当該技術分野内で行われる。阻害は、ベータ−ラクタマーゼ活性の減少と除去の両方を含む。
【０１６２】
＜方法＞
本開示はまた、例えば、ベータ−ラクタム系抗生物質に対する菌耐性を減らすことにより細菌増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、細菌細胞培養物、又は細菌感染した細胞培養物、組織、或いは生体を、本明細書に記載されるベータ−ラクタマーゼ阻害剤と接触させる工程を含む。好ましくは、式Ｉ又はＩａのベータ−ラクタマーゼ阻害剤の投与によって阻害される細菌は、ベータ−ラクタム系抗生物質に耐性がある細菌である。用語「耐性」は、当業者によって十分に理解される（例えば、Ｐａｙｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３８  ７６７−７７２（１９９４），Ｈａｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０  １１２０−１１２６（１９９５）を参照）。
【０１６３】
これらの方法は、様々な状況における細菌増殖を阻害するのに役立つ。特定の実施形態において、式Ｉ又はＩａの化合物は、ベータ−ラクタム耐性菌の増殖を妨げるために、インビトロで実験用細胞培養物に投与される。特定の他の実施形態において、式Ｉ又はＩａの化合物は、インビボでベータ−ラクタム耐性菌の増殖を妨げるために、ヒトを含む哺乳動物に投与される。この実施形態に係る方法は、ヒトを含む哺乳動物に、治療上効果的な時間で、治療上効果的な量のベータ−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。好ましくは、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤は、上述されるような医薬組成物の形で投与される。幾つかの実施形態において、ベータ−ラクタム系抗生物質は、上述されるようなベータ−ラクタマーゼ阻害剤と共に同時投与される。
【０１６４】
別の態様において、本明細書には、細菌感染を処置する方法が開示され、該方法は、式Ｉ又は式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、被験体の細菌感染を処置する方法は、任意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、本明細書に記載されるような医薬組成物を被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、細菌感染は、上気道又は下気道の感染、尿路感染症、腹腔内感染、又は皮膚感染である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、処置又は予防される感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓ���ｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ３４５２Ａ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、又はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓを含む細菌を含む。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、処置又は予防される感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓを含む細菌を含む。
【実施例】
【０１６７】
＜略語の一覧＞
上記で使用されるように、及び本発明の記載の全体にわたって、以下の略語が、他に明記されない限り、以下の意味を持つものであると理解される：
ＡＣＮ    アセトニトリル
Ｂｎ    ベンジル
ＢＯＣ又はＢｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート
ＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｔ−Ｂｕ    ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ    ベンジルカルバマート
Ｃｙ    シクロヘキシル
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン（ＣＨ２ＣＩ２）
ＤＩＣ    １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ試薬    デズ−マーティン・ペルヨージナン試薬
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシ−エタン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ
ｅｑ    同等物
Ｅｔ    エチル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＳｕ    Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ    リチウムアルミニウム無水物
Ｍｅ    メチル
ＭｅＩ    ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＯＭＣｌ    メトキシメチルクロリド
ＭＯＭ    メトキシメチル
ＭＳ    質量分光法
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮＭＲ    核磁気共鳴法
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＳＰＨＯＳ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＢＤ    １，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］−デカ−５−エン
ＲＰ−ＨＰＬＣ    逆相高圧液体クロマトグラフィ
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物
ＴＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＥＯＣ    ２−トリメチルシリルエチルカルバマート
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ    トリフラート無水物
ＴＭＧ    １，１，３，３−テトラメチルグアニジン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＨＰ    テトラヒドロピラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィ
ＸＰＨＯＳ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１６８】
＜本発明の化合物の調製の一般的な例＞
本発明の化合物のための出発物質と中間体は、以下に記載される方法の適用又は順応、それらの明白な化学当量によって、又は、例えば、「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８．Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｅ．Ｍ．Ｃａｒｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｉｅｍｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２００１−２００８）」などの文献に記載されるように、調製されてもよい。試薬と反応物の選択の詳細はまた、Ｓｃｉｆｉｎｄｅｒ（ｗｗｗ．ｃａｓ．ｏｒｇ）又はＲｅａｘｙｓ（ｗｗｗ．ｒｅａｘｙｓ．ｃｏｍ）など商用のコンピュータ調査エンジンを使用する、構造及び反応の検索によって、利用可能である。
【０１６９】
−７８℃と０℃の間の温度で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＢＣｌ３などのルイス酸による処置によって、本発明の特定の化合物（Ｉ）（模式図１）を、対応する官能基で保護したボロン酸エステル（ＩＩ）から調製して、続いて水性のクエンチを行う。
【０１７０】
【化２２】
2018184409.tif 000023
【０１７１】
代替的に、（Ｉ）を、室温と１００℃の間の温度で、ジオキサン中で水性の塩酸（約３−５モル）による（ＩＩ）の処置によって（ＩＩ）から得る。
【０１７２】
必要なボロン酸エステル（ＩＩ）を、アミン（ＩＩＩ）と（カルボン又はスルホン）酸（ＩＶ）と結合することにより得た（模式図２）。酸塩化物、無水物、又は反応的なエステル（Ｖａ、Ｖｂ、又はＶｃ）として最初に酸官能性を活性化し、その後、通常は４−メチルモルホリン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの非求核性塩基の存在下で、ほぼ室温で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、又はジクロロメタン（又はそれらの混合物）などの溶媒における（ＩＩＩ）による活性化基質の処置によって、この形質転換が達成される。
【０１７３】
【化２３】
2018184409.tif 000024
【０１７４】
酸塩化物（Ｖａ）の形成は、略室温で、ＤＭＦなどの触媒の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒において、塩化チオニル、五塩化リン、又は塩化オキサリルなどの塩素化剤による（ＩＶ）の処置を含む。特定の場合には、ＤＭＦも共溶媒として使用される。無水物（Ｖｂ）の形成（ＺはＣ＝Ｏである）は、室温又はそれ以下で、トリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどの非求核性塩基の存在下で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒において、トリメチルアセチル塩化物又はイソプロピルクロロホルメートなどの立体障害酸塩化物又はクロロホルメートによる（ＩＶ）の処理を含む。活性化エステル（Ｖｃ）の形成は、室温又はそれ以下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、又はジクロロメタン等の溶媒において、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰの試薬、又はＴＢＴＵなどの活性化試薬系による（ＩＶ）の処置を含む（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１１），８（１），１０８−１１９）。
【０１７５】
必要な酸（ＩＶ）を、多くの異なる反応配列によって調製する。以下に列挙された典型的な実施例の中に共通のテーマと戦略が存在する一方で、適切な反応配列（保護基の必要条件を含む）の選択は、標的分子に存在する官能性の性質と配列によって指示され、それ故、特定の場合において適用するために、図示された方法の明白な順応を含んでもよい。
【０１７６】
Ｙ１がアミン官能性を介してＣｙｃＡに結合される場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図３）は、適切に置換した炭素環式のケトン（ＶＩ）から都合良く調製される。例えば、略室温で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロ−エタン、ＴＨＦ、メタノール、酢酸、又はそれらの混合物等の溶媒における、ナトリウム・トリ−アセトキシボロヒドリド、ナトリウム・シアノボロヒドリド、又は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での適切なアミン（ＶＩＩ）による（ＶＩ）の処置により、エステル（ＶＩＩＩ）を得る。第一級アミン（ＶＩＩ、Ｒ５＝Ｈ）の使用が要求される場合、（ＶＩＩＩ）はまた、室温又はそれ以上で、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒における、Ｔｉ（ＯＥｔ）４などのルイス酸／乾燥剤による、（ＶＩ）と（ＶＩＩ、Ｒ５＝Ｈ）の等モルの混合物の処置によって調製することが可能であり、それにより、中間のイミンを得る。これは、−７８℃と室温の間の温度で、メタノールなど溶媒における、水素化ホウ素ナトリウムによるイミンの還元の後に続く。
【０１７７】
酸（ＩＶ）を、エステル官能性の形式上の加水分解によってエステル（ＶＩＩＩ）から得る。使用される反応条件は、使用されるエステルのタイプに依存する。メチル、エチル、又は他の単純なアルキルの場合、加水分解は通常、ＴＨＦ、水、及びメタノールの溶媒混合液における、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基水溶液による簡潔な処置によって達成される。しかし、ベンジル、アリル、２−トリメチルシリル−エチル、又は２，２，２−トリクロロエチルなどの、他の酸保護基も使用され得る。これらの場合、対応する酸へのエステルの転換は、文献（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００６）中の標準の脱保護手順を使用して達成される。
【０１７８】
特定の場合、ケト酸誘導体（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ）を使用して、還元的アミノ化配列を実行することが都合がよい。この場合、炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下で、メタノール等の溶媒における、水素ガスによるケト酸（ＶＩ、Ｒ＝Ｈ）とアミン（ＶＩＩ）の等モル混合物の処置により、酸（ＩＶ）を直接得る。
【０１７９】
【化２４】
2018184409.tif 000025
【０１８０】
アミノ結合した系（模式図４）に対する別の方法において、−７８℃と室温の間の温度で、ほぼ０℃でメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、又は、ＴＨＦ中のＬ−セレクトリド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）などの、還元剤によるケトン（ＶＩ）の処置により、アルコール（ＩＸ）を得る。ほぼ０℃で、ジクロロメタン又はピリジン等の溶媒における、トリエチルアミン又はＤＩＥＡなどの非求核性塩基の存在下での、メタンスルホニル塩化物又はｐ−トルエン−スルホニル塩化物によるアルコール（ＩＸ）の処置により、対応するスルホン酸エステル（Ｘ）を得る。室温と１２０℃の間の温度で、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、又はＤＭＳＯなどの溶媒における、ナトリウムアジド又はテトラ−アルキルアンモニウムアジドによる（Ｘ）の処置による、スルホン酸基とアジドとの置換により、アジド（ＸＩ）を得る。略室温で、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンと水によるアジドの還元（シュタウディンガー反応）により、第一アミン（ＸＩＩ）を得る。（ＸＩＩ）の更なる誘導体化は、適切な場合、既に記載される条件を使用し、適切なアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化によって達成され得、それにより、（ＸＶ）を得る。
【０１８１】
【化２５】
2018184409.tif 000026
【０１８２】
略室温で、ジクロロメタンなどの溶媒における、トリエチルアミン又はＤＩＥＡなどの非求核性塩基の存在下での、ＢＯＣ２Ｏによる処置によって（ＸＩＩ）のＮ−ＢＯＣ誘導体が形成されることで、カルバマート（ＸＩＩＩ）を得る。室温又はそれ以下で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＰＵ、又はエタノール（又はそれらの混合物）等の溶媒における、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、又はテトラメチルグアニジンなどの塩基の存在下での、アルキルハライド又はスルホン酸塩による（ＸＩＩＩ）の処置により、（ＸＩＶ）を得る。略室温で、ジクロロメタン中のＴＦＡ、又は、ジオキサン、酢酸エチル、又はエーテル中のＨＣｌ等の、酸によるＢＯＣ基の開裂により、第二級アミン（ＸＶ）を得る。（ＸＩＩ）の更なる誘導体化は、適切な場合、既に記載される条件を使用し、適切なアルデヒド又はケトンによる還元的アミノ化によって達成され得、それにより、（ＶＩＩＩ）を得る。既に概説される（ＶＩＩＩ）の加水分解により、（ＩＶ）を得る。
【０１８３】
Ｙ１がグアニジンである場合、室温又はそれ以上で、ＤＭＦ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２００４），３７−４２）又はピリジン等の溶媒における、１，３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素などの試薬による処置により、又は、略室温で、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の溶媒における、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でのＮ，Ｎ’ビス−（ＢＯＣ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンによる処置により、グアニジノ基を、適切な炭素環式の第一級アミン（ＸＩＩ）又は第二級アミン（ＸＶ）（模式図５）から派生させる。エステル官能性の選択的な開裂により、既に記載したように、対応する酸（ＩＶ）を得る。
【０１８４】
【化２６】
2018184409.tif 000027
【０１８５】
代替的に、ＴＨＦ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（２００９），１０９，２５５１−２６５１）等の溶媒における、トリフェニルホスフィン及びジエチル−アゾ−ジカルボン酸の存在下での、Ｃｂｚ−グアニジンなどの試薬による適切な炭素環式アルコール（ＩＸ）の処置により、グアニジニル基を導入することが可能であり、それにより、直接（ＶＩＩＩ）を得る。
【０１８６】
Ｙ１が窒素を介してＣｙｃＡに結合されるアミジンである場合、０℃と室温の間の温度で、エタノールなどの溶媒における、２−ナフチルメチルチオイミダート（ｎａｐｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｉｍｉｄａｔｅ）誘導体（ＸＶＩ）などの適切なアルキルチオイミダートによる処置により、必要な酸（模式図６）を適切な第一級アミン（ＸＩＩ）又は第二級アミン（ＸＶ）から調製し（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９７），３８（２），１７９−１８２）、（ＸＶＩＩ）を得る。標準条件下でＢＯＣ又はＣｂｚなどのカルバマート誘導体としてのアミジン（ＸＶＩＩ）を保護し、その後、選択的なエステル加水分解により、酸（ＩＶ）を得る。
【０１８７】
【化２７】
2018184409.tif 000028
【０１８８】
Ｙ１が炭素を介してＣｙｃＡに結合されるアミジンである場合、０℃と５０℃の間の温度で、ｔ−ブタノール又はエタノールの約２％を含むＤＭＳＯ又はＤＭＥ等の溶媒における、ＫＯＢｕｔなどの塩基の存在下での、トルエンスルホニル−メチルイソシアニド（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７７），４２（１９），３１１４−１８）による（ＸＶＩＩＩ）の処置によって、適切な炭素環式ケトン（ＸＶＩＩＩ）を対応する環外のニトリル（ＸＩＸ）に転換することにより、アミジン官能性（模式図７）を導入する。略室温で、メタノール又はＴＨＦ等の溶媒における、この中間体の適切なアミン（Ｒ４Ｒ５ＮＨ）との反応の後、メタノール中のＨＣｌによる（ＸＩＸ）の処置により対応するイミダートエステル（ＸＸ）を形成して、アミジン（ＸＸＩ）を得る。特定の場合、約８０℃で、トルエンなどの溶媒において、適切なメチル−クロロアルミニウム−アミドを使用して、ニトリル（ＸＩＸ）からの直接のアミジン形成を達成することが都合がよい（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９０），３１（１４），１９６９−１９７２）。更に、Ｒ５＝Ｈである場合、ヒドロキシルアミン又はＯ−アルキル−ヒドロキシルアミンによる適切な炭素環式ニトリル（ＸＩＸ）の処置により、アミジン官能性も導入することが可能となり、それによりＮ−ヒドロキシル−（又はアルコキシ）−アミジン（ＸＸＩＩ、Ｒ５＝ＯＨ、ＯＲ）を得る。これは、触媒の水素化分解による保護基の除去の後に行われ、それによりアミジン（ＸＸＩＩＩ）を得る。前に記載されるように、ＢＯＣ無水物又はＣｂｚ塩化物による処置によって、（ＸＸＩＩＩ）中のアミジン官能性の選択的なアシル化により、第一級アルコール（ＸＸＩＶ）を得る。略室温で３／２／２の比率の水／ＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮの溶媒混合物中の触媒のＲｕＣｌ３による（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９８１），４６（１９），３９３６−８）、又は、ＤＭＦ中のピリジニウムジクロマートによる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９７９）．２０（５２），３９９）、ＮａＩＯ４等の多くの酸化プロトコルの１つを使用することで、対応する酸（ＩＶ）への第一級アルコール（ＸＸＩＶ）の転換を達成する。
【０１８９】
【化２８】
2018184409.tif 000029
【０１９０】
特定の場合、第一級アルコール（ＸＸＩＶ）は、Ｓｗｅｒｎ酸化などのＤＭＳＯをベースとする酸化剤システムを使用したアルデヒドへの最初の酸化（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．（１９９０），３９，２９７−５７２．）を含む２工程の手順を使用して、又は、略室温でジクロロメタンなどの溶媒における過剰なデズ・マーティン・ペルヨージナンによる処置によって、対応するカルボン酸へと酸化される。その後、略室温でｔ−ブタノール／水などの溶媒における、テトラメチルエチレンの存在下で亜塩素酸ナトリウム／リン酸二水素ナトリウムによる処置によって、アルデヒドの酸化が達成される（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９８０），４５，４８２５）。
【０１９１】
Ｙ１が窒素で置換したメチレン基である場合、約０℃でＴＨＦ等の溶媒における、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下でメチルトリフェニルホスホニウム臭化物などのオレフィン化試薬による処置によって（ウィッティヒ反応）、又は、ＴＨＦ又はエーテル等の溶媒における（ピーターソン反応）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９８７）５２（２），２８１−３）、約０℃乃至室温でのリチウムトリメチルシリルメタン／ＣｅＣｌ３による処置によって、又は、約６０℃でＴＨＦ／トルエンにおけるＰｅｔａｓｉｓで修飾したＴｅｂｂｅ試薬（ジシクロペンタジエチル−ジメチルチタニウム）との反応によって（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，（１９９０），１１２（１７）６３９２−６３９４）、ケトン官能性を第１の対応するヒドロキシル−メチル誘導体に転換することにより、必要な酸（模式図８）を適切な炭素環式−ケトン（ＸＶＩＩＩ）から調製し、それにより（ＸＸＶ）を得た。これに続いて、ＴＨＦなどの溶媒において約０℃でボランＴＨＦ又はアルキル誘導体などの試薬による、（ＸＸＶ）中の環外のアルケンのヒドロホウ素化酸化を行い、その後、過酸化水素ＮａＯＨ  ａｑ．による酸化ワークアップが行われ、それにより（ＸＸＶＩ）を得る。官能化したアミノ−メチル誘導体（ＸＸＶＩＩ）へのヒドロキシメチル（ＸＸＶＩ）の転換は、対応するトシラート、アジド、及び上記のような第一級アミンへの転換によって達成される。代替的に、既に記載されるように、アミン（Ｒ４Ｒ５ＮＨ）による（ＸＸＶＩＩＩ）の還元的アミノ化の後に行われるアルデヒド（ＸＸＶＩＩＩ）への（ＸＸＶＩ）の酸化によっても、アミン（ＸＸＶＩＩ）を得る。必要な酸（ＩＶ）への（ＸＸＶＩＩ）の転換は、前に記載されるように側鎖修飾によって達成される。
【０１９２】
【化２９】
2018184409.tif 000030
【０１９３】
Ｙ１が窒素で置換したメチレン基である系に対する代替的な方法において、ＣｙｃＡは５乃至７員環炭素環であり、Ｚはカルボニル基であり、必要なカルボン酸（ＩＶ）は、アクリルアミド誘導体（ＸＸＩＸ）（模式図９）から調製される。７０℃と１９０℃の間の温度で、トルエン、キシレン、又はＤＭＡ等の不活性溶媒における、シロキシ−ジエン（ＸＸＸ）などの適切に置換したジエンによる、ディールス−アルダー反応において、（ＸＸＩＸ）は凝集する。
【０１９４】
【化３０】
2018184409.tif 000031
【０１９５】
その後、炭素環（Ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ）−シリル−エノール−エーテル（ＸＸＸＩ）を産生して、既知の官能基形質転換の適用により必要なカルボン酸（ＩＶ）の幾つかを得た。例えば（模式図１０）、略室温又はそれ以下で、ＤＭＥ等の溶媒を使用する、密閉系におけるＮ−フェニル−トリフルイミド（ｔｒｉｆｌｉｍｉｄｅ）及びＣｓＦによる（ＸＸＸＩ）の処置により、対応するエノールトリフラート（ＸＸＸＩＩ）を得る（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，（２００２）１２４，１１２９０−１１２９１）。５０℃と１００℃の間の温度で、ＤＭＳＯなどの溶媒において、１，３−（ビス−ジフェニルホスフィノ）−プロパンと共に、トリエチルアミン及びＰｄ（ＯＡｃ）２等の触媒など、非求核性塩基の存在下で一酸化炭素／メタノールと（ＸＸＸＩＩ）をメトキシ−カルボニル化することにより不飽和エステル（ＸＸＸＩＩＩ）を得る。室温乃至７０℃の温度で、酢酸エチル、メタノール、又はＴＨＦ（又はそれらのの混合物）等の溶媒において水素ガス（１−４ａｔｍ）の大気下で、炭素上の１０％のＰｄなどの不均質のＰｄ、Ｒｈ、又はＰｔの触媒を使用して、不飽和エステル（ＸＸＸＩＩＩ）を還元して、飽和エステル（ＸＸＸＩＶ）を得る。代替的に、特定の場合、略室温で、メタノール等の溶媒における過剰マグネシウムによる処置によって、不飽和エステル（ＸＸＸＩＩＩ）を還元し（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９８６）；２７（２１），２４０９−２４１０）、（ＸＸＸＩＶ）を得てもよい。
【０１９６】
【化３１】
2018184409.tif 000032
【０１９７】
適切な場合、略室温で、ＴＨＦ等の溶媒における、ジフェニルシランなどシラン還元剤と、ロジウムヒドロカルボニルトリフェニルホスフィンなどのロジウム触媒による（ＸＸＸＩＶ）の処置によって（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９８）；３９（９），１０１７）、又は、室温と９０℃の間の温度で、トルエン等の溶媒における、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサンと触媒の量のクロロ白金酸水和物による処置によって（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，（２００９）；１３１（４１），１５０３２−１５０４０）、中間体（ＸＸＸＩＶ）のアミド官能性の選択的な還元を達成して、対応するアミン（ＸＸＸＶ）（模式図１１）を得る。
【０１９８】
【化３２】
2018184409.tif 000033
【０１９９】
略室温で、ＴＨＦ／メタノール／水等の溶媒における、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基による簡潔な処置によって、（ＸＸＸＶ）中のエステル官能性を加水分解して、必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２００】
代替的に、０℃と６５℃の間の温度で、ＴＨＦ、エーテル、ジメトキシ−エタン、又はメチル−ｔ−ブチル−エーテルなどのエーテル溶媒における、水素化アルミニウムリチウムなどのヒドリド還元剤による（ＸＸＸＩＶ）の処置によって、（ＸＸＸＩＶ）中のアミド官能性の還元、それに付随してエステル基の還元を達成することで、（ＸＸＸＶＩ）を得る。結果として生じるアミノアルコール（ＸＸＸＶＩ；Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ）の対応する酸（ＩＶ）への転換は、既に記載されるように、アミン誘導体化及び第一級アルコールの酸化によって達成される。
【０２０１】
ＣｙｃＡが６員環であり、Ｌ、Ｍ＝単結合、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｙ１＝（Ｒ４Ｒ５ＮＣＨ２）である、対応する一炭素同族体化（ｏｎｅ  ｃａｒｂｏｎ  ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）カルボン酸（ＩＶ）（模式図１２）も、炭素環式シリルエノールエーテル（ＸＸＸＩ）から調製される。略室温でメタノール中の炭酸カリウムによる、又は、ＴＨＦ等の溶媒におけるテトラ−ｎ−フッ化ブチルアンモニウム水和物による（及び、適切な場合、等モル量の酢酸で緩衝化される）、（ＸＸＸＩ）の処置によって、ケトン（ＸＸＸＶＩＩ）を得る。−５℃と室温の間の温度で、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で、ＴＨＦ等の溶媒における、トリエチルホスホノアセテートなどのトリアルキル−ホスホノアセテートによる（ＸＸＸＶＩＩ）の処置によって、対応するα，β−不飽和エステル（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得る（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ／Ｒｅｃｕｅｉｌ，（１９９７），７，１２８３−１３０１．）。（ＸＸＸＶＩＩＩ）中のアルケン及びアミドの官能性の還元、及び、その後にアナログを上記のものに処理すること（エステル加水分解又はアルコール酸化）により、必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２０２】
【化３３】
2018184409.tif 000034
【０２０３】
ＣｙｃＡが６員環であり、Ｌ、Ｍ＝結合、ｍ＝０、ｎ＝２、Ｙ１＝（Ｒ４Ｒ５ＮＣＨ２）である、カルボン酸（ＩＶ）（模式図１３）を、上述のように、標準条件下で対応するアルデヒド（ＸＸＸＩＸ）への酸化、その後、ホーナー・ワズワース−エモンズ反応によって、アルコール（ＸＸＸＶＩ）から調製して、α，β−不飽和エステル（ＸＬ）を得る。（ＸＬ）中のアルケンの還元、及びアナログを上記のものへのエステル加水分解により、必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２０４】
ＣｙｃＡが６員環であり、Ｌ＝Ｏ、Ｍ＝単結合、ｍ＝０、ｎ＝１、Ｙ１＝（Ｒ４Ｒ５ＮＣＨ２）であるカルボン酸（ＩＶ）（模式図１４）を、約０℃でメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム、又は、−７８℃と室温の間の温度でＴＨＦ中のＬ−セレクトリド等の試薬による処置によって、ケトン（ＸＸＸＶＩＩ）から調製して、アルコール（ＸＬＩ）を得る。ジクロロメタン等の溶媒における、Ｒｈ（ａｃａｃ）二量体などの触媒の存在下でジアゾ酢酸エチルによる（ＸＬＩ）の縮合により、アルコキシアセテート誘導体（ＸＬＩＩ）を得る。既に記載されるように、選択的なアミド還元と（ＸＬＩＩ）のエステル加水分解により、（ＩＶ）を得る。
【０２０５】
【化３４】
2018184409.tif 000035
【０２０６】
ＣｙｃＡが６員環であり、Ｌ＝ＮＲ４、Ｍ＝単結合、ｍ＝０、Ｙ１＝（Ｒ４Ｒ５ＮＣＨ２）である、カルボン酸（ＩＶ）（模式図１５）を、既に記載されるような還元的アミノ化条件下で、適切なアミノエステル（ＸＬＩＩＩ）による処置によってケトン（ＸＸＸＶＩＩ）から調製して、（ＸＬＩＶ）を得る。既に記載されるように、選択的なアミド還元と（ＸＬＩＶ）のエステル加水分解により、必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２０７】
７員環の炭素環系（ＩＶ）（模式図１６）を、炭素環−シリル−エノールエーテル（ＸＸＸＩ）の環拡大によってアクセスされる（ａｃｃｅｓｓｅｄ）。
【０２０８】
例えば、ＦｅＣｌ３（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９８５），５０（４），５３１−５３４）又はＣＡＮ／ＮａＯＡｃ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００７），９（７），１３２３−１３２６）などのＳｉｍｍｏｎｓ  Ｓｍｉｔｈの試薬を使用して、カルベン合成等価体による（ＸＸＸＩ）の処置、その後、結果として生じるシクロプロパンの穏やかな酸化によって、７員環エノン（ＸＬＶ）を得る。ウィルキンソン触媒（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌなどの触媒の存在下で、又は、ベンゼン又はトルエンなどの溶媒において、ＰｈＭｅ２ＳｉＨなどのシランによる（ＸＬＶ）の処置によって、環拡大したシリル−エノール−エーテル（ＸＬＶＩ）を得る。この７員環の炭素環を、上述の６員環同族体（ＸＸＸＩ）に直接類似する様式で処理して、必要な酸（ＩＶ、ＣｙｃＡ＝ヘプタン）を得る。
【０２０９】
【化３５】
2018184409.tif 000036
【０２１０】
特定の場合、対応するα−ハロ−ケトン（ＸＬＶＩＩ）のファボルスキー転位によってケトン（ＸＸＸＩ）から炭素環系（ＩＶ、ＣｙｃＡ＝シクロペンタン）（模式図１７）を調製することが、都合がよい（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），９（１７），１７１３−１７３５）。例えば、−７８℃と室温の間の温度で、ジクロロメタン又はヘキサンなどの不活性溶媒において、臭素、ＮＣＳ、又はピリジニウムトリブロミドなどのハロゲン化試薬により（ＸＸＸＩ）を処置することで、α−ハロ−ケトン（ＸＬＶＩＩ）を得る。その後、（ＸＬＶＩＩ）にファボルスキー転位の条件を適用することで（略室温で、エーテルにおいてナトリウムメトキシドの懸濁液にゆっくりと加える）、環が縮合したエステル−置換−炭素環（ＸＬＶＩＩＩ）を得る。
【０２１１】
【化３６】
2018184409.tif 000037
【０２１２】
この中間体を、上述の６員環同族体（ＸＸＸＩＶ）に直接類似する方式で処理して、必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２１３】
特定の場合、７０℃と１６０℃の間の温度で、ビス（ジフェニルホスフィノプロパン）／酢酸パラジウムなどの触媒の存在下で、ＴＨＦ、トルエン、又はキシレン等の溶媒における、アクリルアミド誘導体（ＸＸＩＸ）と２−（（トリメチルシリル）メチル）酢酸アリル（ＸＬＩＸ）の間の付加環化反応によって、炭素環系（ＩＶ、ＣｙｃＡ＝シクロペンタン）を調製し（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．（１９７９），１０１（２１），６４２９−６４３１）、（Ｌ）を得る。ｔｅｒｔ−ブタノール／水等の溶媒における、Ｎ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドなどの共酸化剤の存在下で、触媒の量の四酸化オスミウム（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｏｘｉｄ．Ｍｅｔ．Ｃｏｍｐｄ．（１９８６），６３３−９３．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）による処置によって、（Ｌ）中の環外のオレフィンを酸化的に開裂して、対応するジ−ヒドロキシ−誘導体（ＬＩ）を得る。その後、略室温で、ＴＨＦ／水等の溶媒において、過ヨウ素酸ナトリウムを使用して、このジオールを酸化的に開裂して、（ＬＩＩ）を得る。
【０２１４】
【化３７】
2018184409.tif 000038
【０２１５】
その後、炭素環式ケトン（ＬＩＩ）を、６員環同族体（ＸＸＸＶＩＩ）に直接類似する方式で処理して、対応する酸（ＩＶ）を得る。
【０２１６】
Ｙ１とＹ２が炭素環上で隣接して位置するようにＹ１とＹ２が共に窒素で置換したメチレン基である場合、アクリルアミドの代わりにフマル酸ジアミド又はマレイン酸ジアミドで開始すること以外は、上記（模式図９−１８）のように必要な酸（ＩＶ）を調製する。
【０２１７】
ＣｙｃＡが、共に得られるＹ３とＹ４が環を形成する５員環、６員環、又は７員環の炭素環である場合、（ＬＩＩＩ）などの環式のシロキシ−ジエンをディールス−アルダー反応に使用して二環式シリル−エノールエーテル（ＬＩＶ）を得ることを除いて、必要なカルボン酸（ＩＶ）（模式図１９）を上記の方法によって調製する。０℃又はそれ以上で、エーテル等の溶媒における、トリエチルアミン、プロトン、スポンジ、又はＤＢＵ等の塩基の存在下での、トリアルキルシリルトリフレートによる適切なエノンの処置によって、最初の（ｓｔａｒｔｉｎｇ）ジエン構造を、α，β−不飽和ケトン（ＬＶ）から調製する。
【０２１８】
【化３８】
2018184409.tif 000039
【０２１９】
ＣｙｃＡが５員環、６員環、又は７員環の炭素環であり、Ｍ＝単結合、Ｏ、ＮＲ４、Ｙ１及びＹ２が各々窒素原子を介してＣｙｃＡに結合され、且つＹ１とＹ２が炭素環上で互いに隣接して位置する場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図２０）は、適切な環状オレフィン（ＬＶＩ）から調製される。例えば、−３０℃と０℃の間の温度で、アセトニトリルなどの溶媒中の、Ｍｎ（ＯＡｃ）３（Ｈ２Ｏ）２、及び、酢酸又はトリフルオロ酢酸などの酸などの、穏やかな酸化剤の存在下で、ナトリウムアジドにより（ＬＶＩ）を処置することで、優勢的にトランス異性体構成でジアジド（ＬＶＩＩ）を得る（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２８（１０），１９１３−１９２２；１９９８）。後に、ＴＨＦ等の溶媒におけるトリフェニルホスフィンなどの還元剤による処置によってビス−アジドを還元し、その後、過剰な水を追加することにより中間体アザ−ホスホランのインサイツの加水分解により、ビス−アミン（ＬＶＩＩＩ）を得る。特定の例において、アジドの還元はまた、ＴＨＦ又はメタノールなどの溶媒における炭素上のパラジウムなどの触媒の存在下で、水素ガスによる処置によって達成される。
【０２２０】
このビス−第一級−アミン（ＬＶＩＩＩ）は、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、又は他の適切なＮで保護した誘導体として保護される（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２００６）。例えば、略室温で、ＴＨＦ又はジクロロメタン等の溶媒における、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、適切な無水物又はクロロホルメートによる（ＬＶＩＩＩ）の処置により、カルバマート中間体（ＬＩＸ）を得る。適切な場合、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はアセトニトリルなどの溶媒における、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、適切なアルキル化剤による処置によって、カルバマートを更に誘導して、（ＬＸ）を得る。カルバマート保護基を除去し、その後、略室温で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、又はＴＨＦ等の溶媒における、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、又はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどの還元剤の存在下で、アルデヒド又はケトンによる、結果として生じる第二級アミンの処置によって、（ＬＸＩ）を得る。上記のように、（ＬＸＩ）のエステル加水分解により、所望の酸（ＩＶ）を得る。
【０２２１】
【化３９】
2018184409.tif 000040
【０２２２】
代替的に、約０℃で、ジクロロメタンなどの溶媒中の、メタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤により適切な環状オレフィン（ＬＶＩ）（模式図２１）を処置することにより、対応する環式のエポキシド（ＬＸＩＩ）を得る。室温と８０℃の間の温度で、エタノール、ポリ−エチレン−グリコール、又はＤＭＦ／水など溶媒中の、ナトリウムアジド及び塩化アンモニウムによる処置によって、エポキシドを開環することにより、トランス・ヒドロキシルアジド（ＬＸＩＩＩ）を得る。約０℃での、ピリジン中の塩化メタンスルホニルとの（ＬＩＩＩ）の反応により、メシレート（ＬＸＩＶ）を得る。トルエンなどの溶媒中の、テトラブチルアンモニウムアジドにより（ＬＸＩＶ）を処置することにより、シス配置のビス・アジド（ＬＸＶ）を得る。前に記載したように中間体（ＬＸＶ）の処理を行ない、酸（ＩＶ）を得る。
【０２２３】
【化４０】
2018184409.tif 000041
【０２２４】
適切な場合、環状オレフィン（ＬＶＩ）（模式図２２）はオレフィンメタセシスによって非環式の出発物質から調製される。例えば、−７８℃と０℃の間の温度で、ＴＨＦ、ＴＨＦ／ＤＭＰＵ、又はＤＭＥ等の溶媒中の、ＬＤＡなどの強塩基によりエステル（ＬＸＶＩ）を処置することで、対応するリチウムエノラートを形成する。このリチウムエノラートを適切なハロ−アルキルオレフィンで処置して、ビス−オレフィン（ＬＸＶＩＩ）を得る。室温又はそれ以上でジクロロメタン等の溶媒中の、又は、水性のＰＥＧ５００ジメチルエーテル溶液中の、様々なグルップ又はシュロックのメタセシス触媒の１つにより（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（２０１２），６８（２）３９７−４２１：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００７），９（２３），４８８５−４８８８：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（２００４），６０，７１１７−７１３９）、（ＬＸＶＩＩ）を処置することで、環状オレフィン（ＬＶＩ、Ｍ＝単結合、ｎ＝０）を得る。
【０２２５】
環状ケトンの前駆物質である（ＬＶＩ）に対応する、環式のシリル−エノールエーテル又はアルキル−エノールエーテルも、閉環メタセシス反応において適切な非環式のシリルエノールエーテル又はアルキルエノールエーテルを使用することによるこの方法によって、都合良く調製されることに、注目されたい（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００１），４２（４５），８０２３）。
【０２２６】
【化４１】
2018184409.tif 000042
【０２２７】
後に、（ＬＶＩ、Ｍ＝単結合、ｎ＝０）の環外のアルコキシカルボニル基上での標準官能基形質転換により、様々な同族のアルコキシカルボニル−アルキルで置換した環状オレフィン（模式図２３）を得る。例えば、−７８℃と０℃の間の温度で、トルエン、ＴＨＦ、又はジクロロメタン等の溶媒中の、ＤＩＢＡＬＨなどの還元剤による処置によってエステル官能性を還元することで、第一級アルコール（ＬＸＶＩＩＩ）を得る。ジクロロメタンなどの溶媒中の、様々な上記の酸化剤の１つ（デズ−マーティン・ペルヨージナンなど）により（ＬＸＶＩＩＩ）を酸化することで、対応するアルデヒド（ＬＸＩＸ）を得る。室温と８０℃の間の温度で、トルエン又はＴＨＦ等の溶媒中の、トリフェニルホスホラニリジン−酢酸アセテート（ＬＸＸ）を使用して（ＬＸＩＸ）のウィッティヒ・オレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ  ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ）を行うことにより、不飽和のエステル（ＬＸＸＩ）を得る。対応する飽和エステル（ＬＶＩ、ｎ＝２）に対する（ＬＸＸＩ）中の共役二重結合の選択的な還元は、略室温で、メタノール等の溶媒における、マグネシウム・リボンによる処置によって達成される。
【０２２８】
代替的に、−２０℃と室温の間の温度で、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、ピリジン又はジクロロメタン等の溶媒中の、ｐ−トルエンスルホニル塩化物によりアルコール（ＬＸＶＩＩＩ）を処置することで、トシラート誘導体（ＬＸＸＩＩ）を得る。室温と１６０℃の間の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＤＭＳＯ中のシアン化ナトリウムによる処置によって、（ＬＸＸＩＩ）中のトルエンスルホニル基を置換することで、ニトリル（ＬＸＸＩＩＩ）を得る。適切なアルコール（メタノール又はエタノールなど）中のＨＣｌによる処置によってこのニトリルを溶媒化分解することで、（ＬＶＩ、Ｍ＝単結合、ｎ＝１）を得る。
【０２２９】
閉環メタセシスを使用して、適切なアルコキシ又はアミノで置換したビス・アルケン基体（模式図２４）を使用することにより、（ＬＶＩ、Ｍ＝Ｏ又はＮＲ４）へのアクセスを提供することが可能である。例えば、適切に置換したアルデヒド又はイミン（ＬＸＸＩＶ）の、適切なグリニャールとのカップリングにより、第二級アルコール（スルフィンアミン（ｓｕｌｐｈｉｎａｍｉｎｅ））（ＬＸＸＶ）を得る。標準条件下での（ＬＸＸＶ）のアルキル化又は還元的アミノ化により、（ＬＸＸＶＩ）を得る。上記のように、（ＬＸＸＶＩ）の閉環メタセシス条件への曝露により、炭素環式アルケン（ＬＶＩ、Ｍ＝Ｏ、ＮＲ４）を得る。
【０２３０】
【化４２】
2018184409.tif 000043
【０２３１】
ＣｙｃＡが４−７員環炭素環であり、Ｙ１が１−アミノ−ｔ−アミノ−アルキル基（ｔ＝２、３、４）である場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図２５）は一般的に、アミノ官能性の、対応するヒドロキシル置換又はカルボキシ置換炭素の足場への連続設置によって調製される。例えば、対応するアルコール（ＬＸＸＩＸ）への、（ＬＸＸＶＩＩＩ）中のエステル官能性の選択的な還元は、略室温で、ＴＨＦ等の溶媒中の、ボラン：ＴＨＦなどの還元剤により処置することで達成される。対応するアルデヒド（ＬＸＸＸ）への第一級アルコールの酸化は、スワーン酸化又はデズ−マーティン・ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄａｎｅ）酸化などの、様々な標準酸化プロトコルのうちの１つによって達成される。その後、−５０℃と室温の間の温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、又はＤＭＥ等の溶媒中の、オレフィン置換アルキルのグリニャール試薬によりアルデヒドを処置することにより、第二級アルコール（ＬＸＸＸＩ）を得る。特定の場合において、必要なオレフィン置換アルキルがアリル（ｔ＝１）である場合、アルデヒド（ＬＸＸＸ）による凝集も、−７８℃と室温の間の温度で、ジクロロメタンなどの溶媒中の、ＴｉＣｌ４又はＢＦ３などのルイス酸の存在下で、アリルボロネート又はアリルシランを使用して、達成され得る。その後、−２０℃と室温の間の温度で、ジクロロメタン又はピリジン等の溶媒中の、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、ｐ−トルエンスルホニル塩化物による処置によって、オレフィン置換第二級アルコール（ＬＸＸＸＩ）を対応するアミンに転換することで、対応するトシラート（ＬＸＸＸＩＩ）を得る。その後、室温と１６０℃の間の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＤＭＳＯ等の溶媒中の、ナトリウムアジド、テトラブチルアンモニウムアジドなどのアジド塩によりトシラートを処置することで、対応するアジド（ＬＸＸＸＩＩＩ）を得る。上述のように、この中間体を第一級アミン（ＬＸＸＸＩＶ）に還元し、その後誘導体化することで、（ＬＸＸＸＶ）を得る。代替的に、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で第二級アルコール（ＬＸＸＸＩ）を対応するフタラミド（ＬＸＸＸＶＩ）に転換することによって、第一級アミノ官能性の導入を達成し（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（２００９）２５５１−２６５１）、その後、室温又はそれ以上でエタノールなどの溶媒中の、過剰なヒドラジンによる処置によってフタラミドを脱保護することで、第一級アミン（ＬＸＸＸＩＶ）を得る。
【０２３２】
（ＬＸＸＸＶ）への第二級アミノ官能性の設置を、前に記載するようにオレフィンの酸化的開裂によって達成することで、アルデヒド（ＬＸＸＸＶＩＩ）を得る。−７８℃と０℃の間の温度で、ＴＨＦ／メタノール等の溶媒中の、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する、直接の還元的アルキル化、又は第一級アルコールへの還元によって、この中間体を必要なアミン（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）に転換し、その後、上述のように（対応するトシラート、アジド、及び第一級アミンを介して）結果として生じる第一級アルコールの誘導体化を行う。前に記載したような（ＬＸＸＸＶＩＩＩ）の側鎖処理によって、（ＩＶ）を得る。
【０２３３】
【化４３】
2018184409.tif 000044
【０２３４】
Ｙ１が随意に置換した１−アミノ−２−アミノ−エチル基である特定の場合において、ジアミン官能性の設置は、適切な環外のアルケンの直接のアミノ化によって達成することができる（Ｍｎ（ＯＡｃ）３／ＮａＮ３／ＴＦＡ、その後、還元）。必要な環外のオレフィンは、既に記載されるように、（ＬＸＸＸ）のウィッティヒ、ピーターソン、又はテッベ型のオレフィン化によって調製される。
【０２３５】
ＣｙｃＡが随意に置換した４−７員環炭素環であり、Ｙ１が随意に置換したｔ−アミノアルキル基（ｔ＝１、２、３、４）であり、Ｙ２が随意に置換したアミンであり、Ｙ１とＹ２が両方ともＣｙｃＡの同じ環炭素に付けられる場合において、必要な酸（ＩＶ）（模式図２６）は、室温と６０℃の間の温度で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４の存在下で、典型的にＴＨＦ又はメタノールなどの溶媒における、ｔ−ブチルスルフィンアミン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（２０１０），１１０（６），３６００−３７４０）による処置によって、適切な炭素環式ケトン前駆体（ＬＸＸＸＩＸ）から調製される。その後、−６０℃と０℃の間の温度で、ＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン、又はトルエン等の溶媒中の、オレフィンで置換したアルキル・グリニャール（又は、適切な場合、ＣｅＣｌ３で修飾したグリニャール試薬）等の適切な有機金属により、結果として生じるｔ−ブチルスルフィンアミン（ｂｕｔｙｌｓｕｌｐｈｉｎｉｍｉｎｅ）を凝縮して、スルフィンアミンで置換した炭素環（ＸＣ）を得る。略室温で、ジクロロメタン等の溶媒におけるトリフルオロ酢酸などの酸による処置によってスルフィニル基の除去を達成することで、対応する第一級アミン（ＸＣＩ、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ）を得る。第一級アミンは、適切なものとして、上述の方法によって、『誘導体化又は保護される。酸化的開裂（ＯｓＯ４／ＮＭＯ、その後、ＮａＩＯ４）、その後結果として生じるアルデヒドの還元的アミノ化によって、アルケン官能性を処理して適切なアミンを得ることで、（ＸＣＩＩ）を得る。代替的に、アルデヒドの水素化物還元、及びアルコールの誘導体化により、上述のように、（ＸＣＩＩ）を得る。必要な酸への（ＸＣＩＩ）の転換は、既に説明されるように、酸の側鎖前駆物質基Ｙの処理によって達成される。
【０２３６】
【化４４】
2018184409.tif 000045
【０２３７】
ｔ＝１である特異的な場合、（ＩＶ）は、シュトレッカー反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２００７），１２３０−１２３４．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００８），１０，１５０９−１５１２）、その後、結果として生じるニトリル基の還元によって、ケトン（ＬＸＸＸＩＸ）から調製される。既に記載されるように、後にこの中間体を処理することで（ＩＶ）を得る。
【０２３８】
ＣｙｃＡが随意に置換した４−７員環炭素環であり、Ｙ１がｔ−アミノ−アルキル基（ｔ＝２、３、４）であり、Ｙ２がアミンであり、Ｙ１とＹ２が両方ともＣｙｃＡの同じ環炭素に付けられ、Ｙ１とＹ２が（ＣＨ２基により）それらの置換基を介して互いに接続されるという、上記システムの変形において、Ｎ−メチル−モルホリンなどの酸化剤の存在下でアセトン／水などの溶媒におけるＯｓＯ４による処置によって、必要な酸（ＩＶ）（模式図２７）を中間体（ＸＣＩ）から調製することで、対応するジオールを得る。この中間体を、ＴＨＦ／水中で過ヨウ素酸ナトリウムで処理することで、短縮した（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）アルデヒド（ＸＣＩＩＩ）を形成する。その後、−７８℃と−５０℃の間の温度で、ジクロロメタン等の溶媒中の、カリウム・ｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、ＢＯＣで保護したα−ホスホノ−グリシントリメチルエステルなどのα−ホスホノグリシンエステル誘導体で、（ＸＣＩＩＩ）を濃縮することで、不飽和エステル（ＸＣＩＶ）を得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（２００１），５７，６４６３）。陽イオン性のロジウム・ホスフィン−亜リン酸塩の触媒を使用して、（ＸＣＩＶ）を選択的に水素化することで、対応する飽和−ＢＯＣ−ＴＣＥＯＣ−保護アミノエステルを得る。この中間体を標準条件（ＴＨＦ中で亜鉛／酢酸）下で脱保護することで、ＢＯＣで保護したアミノエステル（ＸＣＶ）を得る。
【０２３９】
室温と１１０度の間の温度で、トルエン等の溶媒中のＤＢＵ等の塩基の存在下でアミノエステルを環化することで、ラクタム（ＸＣＶＩ）を得る。上述のように、ロジウムヒドロカルボニルトリフェニルホスフィン、又はクロロ白金酸の存在下で、シラン還元剤を使用して（ＸＣＶＩ）中の第三級アミドを選択的に還元し、その後、アミン誘導体化を行うことで、（ＸＣＶＩＩ）を得る。後に、前に記載したように、側鎖Ｙを処理することで必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２４０】
【化４５】
2018184409.tif 000046
【０２４１】
ＣｙｃＡが随意に置換した４−７員環炭素環であり、Ｙ１が随意に置換したｔ−アミノ−アルキル基（ｔ＝２、３、４）であり、Ｙ２が随意に置換したアミンであり、Ｙ１に付くＣｙｃＡの環炭素とＹ２に付くＣｙｃＡの環炭素が互いに隣接して位置するという場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図２８）は、適切な環状ケトン（ＸＣＶＩＩＩ）から調製され得る。例えば、ｔ＝２の場合、エーテル等の溶媒中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、トリアルキルシリルトリフラートにより（ＸＣＶＩＩＩ）を処置することで、対応するシリルエノールエーテル（ＸＣＩＸ）を得る。−７８℃と室温の間の温度で、ジクロロメタンなどの溶媒中の、ＴｉＣｌ４／（ＴｉＯｉＰｒ）４又はＳｎＣｌ４などのルイス酸の存在下で、この中間体をニトロ−オレフィン（Ｒ６Ｒ７Ｃ＝ＣＲ６ＮＯ２）と反応させることで、ニトロ−アルキルで置換した環状ケトン（Ｃ）を得る（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０６（７），２１４９−５６；１９８４；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，８２（１１），１８２９−１８４２；１９９９；Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６５（４），８３６−５０；１９８７）。−２０℃と還流の間の温度で、ＴＨＦなどの溶媒中の水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を使用して、この中間体を水素化物還元することで、アミノアルコール（ＣＩ）を得る。上述のように、（ＣＩ）のアミノ基を選択的に誘導体化することで、（ＣＩＩ）を得る。上述の方法を使用して、炭素環式アルコール（ＣＩＩ）の誘導体化によって第二級アミノ基の設置を達成することで、（ＣＩＩＩ）を得る。前に記載したように、ベンジルエーテル保護基の除去と、結果として生じる第一級アルコールの酸化を達成することで、必要なカルボン酸（ＩＶ）を得る。
【０２４２】
【化４６】
2018184409.tif 000047
【０２４３】
ｔ＝１である場合に関して（模式図２９）、−７８℃と室温の間の温度で、ジクロロメタンなどの溶媒中の、シリル−エノールエーテル（ＸＣＩＸ）を（適切な場合、Ｎ，Ｏ−アセタール及びトリメチルシリルトリフラートからインサイツで生成される）イミニウム塩と反応させることによって、適切な側鎖官能性の設置を達成して、アミノケトン（ＣＩＶ）を得る。前に記載したように、（ＣＩＶ）中のケトンを処理することで、ジアミノで官能化した足場（ＣＶ）を得る。その後、通常の方法で、ベンジルエーテルの除去と、結果として生じる第一級アルコールの酸化を行うことで、所望の酸（ＩＶ）を得る。
【０２４４】
【化４７】
2018184409.tif 000048
【０２４５】
ｔ＝３である場合に関して（模式図３０）、−２０℃と０℃の間の温度で、ＴＨＦなどの溶媒中の、シリル−エノールエーテル（ＸＣＩＸ）をメチルリチウムと反応させることによって、適切な側鎖の官能性の設置を達成することで、対応するリチウムエノラートを位置選択的に生じさせる。これに続いて、アクリルアミド（又はアクリロニトリル）などの求電子試薬によるエノラートの処置を行い、それにより（ＣＩＶ）を得る。既に記載されるように、ケトンの処理によって、アミンで官能化したアミド（ＣＶＩＩ）を得る。−１０℃と還流の間の温度で、ＴＨＦなどの溶媒中の、アミドを水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤と反応させることで、ジアミン（ＣＶＩＩＩ）を得る。その後、上述のように、中間体を処理することで（脱ベンジル化、その後、酸化）、必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２４６】
【化４８】
2018184409.tif 000049
【０２４７】
Ａが随意に置換した４−７員環炭素環であり、Ｙ１が随意に置換したｔ−アミノ−アルキル基（ｔ＝２、３、４）であり、Ｙ２が随意に置換したアミノ−メチレンであり、Ｙ１とＹ２の両方がＡの同じ環炭素に付けられているという場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図３１）は炭素環式ケトン（ＣＩＸ）から調製される。例えば、（ＣＩＸ）の対応する環外のニトリル（ＣＸ）への転換は、前に記載したように、ＴＯＳＭＩＣと塩基による処置によって達成される。ＴＨＦ、及びｔ−ブチルスルフィンイミン等のイミンなどの溶媒中の、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、又はＮａＨＭＤＳなどの塩基により（ＣＸ）を処置することで（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（２０１０），１１０（６），３６００−３７４０）、ｔ−ブチルスルフィンアミノ−メチルで置換したニトリル（ＣＸＩ）を得る。上述のように、ジクロロメタンにおけるトリフルオロ酢酸などの酸による処置によってスルフィニル基を除去し、その後、第一級アミンを誘導体化することで、アミノニトリル（ＣＸＩＩ）を得る。上述のように、水素化アルミニウムリチウムでニトリル（ＣＸＩＩ）を還元することで、第一級アミン（ＣＸＩＩＩ）を得る。適切な場合、上述のようにこのアミンを更に誘導体化して（これはまた、容易に除去可能な保護基を使用した一時的な誘導体化も含み得る）、（ＣＸＩＶ）を得る。後に、通常の手順を使用して（ＣＸＩＶ）中の環外のベンジルエーテルを処理することで、必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２４８】
【化４９】
2018184409.tif 000050
【０２４９】
ＣｙｃＡが６員環又は員環の炭素環であり、Ｙ１が随意に置換したｒ−アミノ−アルキル基（ｔ＝１、２、３）であり、Ｙ２が随意に置換したアミンであり、Ｙ１に付くＣｙｃＡ上の環炭素とＹ２に付くＣｙｃＡ上の環炭素がメチレンによって分離されるという場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図３２）は、（ＣＸＶ）などの適切な置換した炭素環式エノンから調製される。例えば、ｔ＝１である場合、メタノール、ＴＨＦ、ＤＭＡ、又はアセトニトリルなどの溶媒中の、ＫＦ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｂｕ４ＮＦ、又はテトラメチルグアニジン等の塩基の存在下で、トリメチルシリルシアニド又はシアン化水素などのシアノ化試薬系により炭素環式エノン（ＣＸＶ）を処置することにより、１つの適切に官能化した炭素ユニットを設置して、（ＣＸＶＩ）を得る−２０℃と室温の間の温度で、ベンゼン、トルエン、又はジクロロメタンなどの溶媒における、ジエチルアルミニウムシアニドによるエノン（ＣＸＶ）の処置によって、ニトリルの導入も達成され得る。前に記載したように、（還元的アミノ化、アジドへの転換、アジドの還元、更に、結果として生じる第一級アミンの誘導体化を介して）後に炭素環式ケトン（ＣＸＶＩ）を誘導体化することで、１−アミノ−３−シアノで置換した炭素環（ＣＸＶＩＩ）を得る。前に記載したように、ニトリルの還元と、結果として生じる第一級アミン（ＣＸＶＩＩＩ）の官能化により、この中間体を所望のアミノメチル誘導体に転換することで、（ＣＸＩＸ）を得る。通常の方法で側鎖を処理することで、（ＩＶ）を得る。
【０２５０】
【化５０】
2018184409.tif 000051
【０２５１】
ｔ＝２、又は３である場合（模式図３３）、−７８℃と室温の間の温度で、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、又はＢＦ３のエーテル等のルイス酸の存在下で、ジクロロメタンなどの非配位性溶媒中の、アリル−シランにより炭素環式エノン（ＣＸＶ）を処置することによって、適切に官能化した炭素の足場を調製して、オレフィンで官能化した炭素環式ケトン（ＣＸＸ）を得た。既に記載されるように、（ＣＸＸ）中のケトン官能性を処理することで、（ＣＸＸＩ）を得る。既に概説されるように、（ＣＸＸＩ）中のオレフィンの酸化的開裂を行い、結果として生じるアルデヒドを対応するアミンへと処理することで、（ＣＸＸＩＩ）を得る。その後、通常の方法での側鎖処理によって、この中間体を必要な酸（ＩＶ、ｔ＝２）に転換する。代替的に、約０℃でＴＨＦ等の溶媒中の、９−ＢＢＮなどのボランによる処置によってオレフィン（ＣＸＸＩ）のヒドロホウ素化を行い、その後、酸化ワークアップ（ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ２）を行うことで、（ＣＸＸＩＩＩ）を得る。後に、既に記載されるように（ＣＸＸＩＩＩ）を処理することでアミン官能性を設置して、（ＣＸＸＩＶ）を得る。この中間体の側鎖処理を行うことで、酸（ＩＶ、ｔ＝３）を得る。
【０２５２】
【化５１】
2018184409.tif 000052
【０２５３】
Ａが随意に置換した６員環又は員環の炭素環であり、Ｙ１が随意に置換したアミンであり、Ｙ２が随意に置換したアミンであり、Ｙ１に付くＣｙｃＡ上の環炭素とＹ２に付くＣｙｃＡ上の環炭素がメチレンによって分離されるという場合、必要な酸（ＩＶ）（模式図３４）は、室温と８０℃の間の温度で、水又はポリ−エチレン−グリコールなどの溶媒における、ＲｕＣｌ３、Ｃｕ（ａｃａｃ）２、ＦｅＣｌ３、Ｃｅ（ＮＨ４）ＮＯ３  Ｐｄ（ａｃａｃ）２ＮＨ４ＰＦ６などの触媒の存在下での適切なアミンによる処置によって、（ＣＩＩ）などの適切な置換した炭素環式エノンから調製され（Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００６），８（４），３５６−３５８；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（２００５），（１３），２１２９−２１３６；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，（２００４），８７（６），１５２２−１５２６；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，（２００５），３４７（６），７６３−７６６；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００６），（１０），１５４９−１５５３）、それによりβ−アミノ−ケトン（ＣＸＸＶ）を得る。後に、上述のようにケトン官能性を処理することで、ジアミン（ＣＸＸＶＩ）を得る。前述のように、（ＣＸＸＶＩ）の酸（ＩＶ）への転換は、側鎖処理によって達成される。
【０２５４】
【化５２】
2018184409.tif 000053
【０２５５】
Ｙ１が随意に置換したアミノ−アルキル−オキシである場合、５℃と８０℃の間の温度で、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯなどの溶媒における、水素化ナトリウム等の塩基の存在下での、フタラミド又はアジドで置換したアルキル−ハライドによる適切な炭素環式アルコール（ＣＸＸＶＩＩ）の処置によって、必要な酸（ＩＶ）（模式図３５）を調製して（テトラブチルアンモニウム・ヨウ化物などの触媒も使用してもよい）、対応する潜在性のアミノで置換したアルコキシ−炭素環（ＣＸＸＶＩＩＩとＣＸＸＩＸ）それぞれを得る。エタノール中でのヒドラジンによる（ＣＸＸＶＩＩＩ）の処置、又は、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン及び水による（ＣＸＸＩＸ）の処置により、潜在性のアミンをアンマスクすることで、対応する第一級アミン（ＣＸＸＸ）を得る。前述のようなアミンの誘導体化により、（ＣＸＸＸＩ）を得る。標準の方法により（ＣＸＸＸＩ）を処理することで、必要な酸（ＩＶ）を得る。
【０２５６】
【化５３】
2018184409.tif 000054
【０２５７】
ＴＨＦ又はジクロロメタンなどの溶媒におけるピリジン又はトリエチルアミンなど塩基の存在下で、代替的に（模式図３６）、ヨウ素／イミダゾール／Ｐｈ３Ｐ又はＮＢＳ／Ｐｈ３Ｐなどの試薬系により、又は、適切な塩化スルホニル（又は無水物）により、アルコール（ＣＸＶＩＩ）を処置することで、対応するヨウ化物、臭化物、又はスルホン酸塩（ＣＸＸＸＩＩ）を得る。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はＴＢＴＵ、或いはそれらの混合物等の溶媒中の、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、（ＣＸＸＸＩＩ）を適切なアルコール反応させることで、アルコキシで置換した炭素環式化合物（ＣＸＸＶＩＩＩ）及び（ＣＸＸＩＸ）を得る。既に記載されるように、これら中間体の（ＩＶ）への転換が実行される。
【０２５８】
【化５４】
2018184409.tif 000055
【０２５９】
付けられる炭素原子と共に得られるＹ１とＹ２が、随意に置換した炭素環式化合物又は随意に置換したヘテロ環を形成する場合に、式（Ｉ）が提供される。この条件の具体的な例（模式図３７）は、ＣｙｃＡがシクロヘキサンであり、Ｙ１が（Ｎ−メチル−グアニジル）−メチル基であることである。Ｙ２はメチル基である。Ｙ１とＹ２は、ＣｙｃＡ上で互いに隣接して位置し、Ｙ１とＹ２は、２つのメチル基の形式的な融合によって互いに結合して、置換ピペリジンを形成する。この特定の場合において、必要な酸（ＩＶ）は、（ＣＸＸＸＩＩＩ）などの適切なピペリジノンから調製される。例えば、トルエン中のα−メチルベンジルアミン（ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００８），１８（４），１３１２−１３１７）と適切なメチル−ビニルケトン誘導体による（ＣＸＸＸＩＩＩ）の処置、その後のメタノール中のナトリウムメトキシドによる環化によって、二環式ケトン（ＣＸＸＸＩＶ）を得る。既に記載されるように、メタノールなどの溶媒における炭素上のパラジウムなどの触媒を使用する（ＣＸＸＸＩＶ）の水素化、及びグアニジニル基の設置により、ケトン（ＣＸＸＸＶ）を得る。既に概説されるように、ケトン（ＣＸＸＸＶ）の処理により、必要な酸（ＩＶ、Ｍ＝単結合；ｎ＝１、２）を得る。代替的に、−７８℃と０℃の間の温度でメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド還元剤で（ＣＸＸＸＶ）を還元することで、対応するアルコールを得て、それをジクロロメタンなどの溶媒中のジアゾ酢酸エチルと触媒量のＲｈ（ａｃａｃ）２二量体で処理することにより、エステル（ＣＸＸＸＶＩ）を得る。ＴＨＦ／メタノール／水における水酸化リチウムによる簡潔な処置によって、（ＣＸＸＸＶＩ）の鹸化を行うことで、酸（ＩＶ、Ｍ＝Ｏ、ｎ＝１）を得る。
【０２６０】
【化５５】
2018184409.tif 000056
【０２６１】
Ｚがスルホニル基である場合（模式図３８）、略室温で、ジクロロメタンなどの溶媒におけるナトリウムヒドロキシチオピリドンによる処置によって、必要なスルホン酸を対応する活性カルボン酸（Ｖ）から調製して、バートンのエステル中間体（ＣＸＸＸＶＩＩ）を得る。略還流の温度で、タングステンＵＶランプの下で（ＣＸＸＸＶＩＩ）をＣＣｌ４中のヨードホルムで処置して、デ−カルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｖｅ）−ヨウ素化の生成物（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）を得る（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７５（１９），６４８９−６５０１；２０１０）。代替的に、略還流の温度で、タングステンＵＶランプの下で酸（ＩＶ）をＣＣｌ４中のヨードソ−ベンゼン−ジアセテートとヨウ素により処置することで（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９８６），５１，  ４０２）、直接（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）を得る。６０℃と９０℃の間の温度で、水性エタノール、イソプロパノール、又はアセトン中で、亜硫酸ナトリウムで（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）を処置して、その後酸性化を行うことで、スルホン酸（ＩＶ）を得る。代替的に、約６０℃で、アセトン中でチオ尿素により（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）を処置することで、イソチオウロニウム塩の誘導体（ＣＸＸＸＩＸ）を得る（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２０１０），７，１０３７）。水性のチオ硫酸ナトリウムにより（ＣＸＸＸＶＩＩＩ）を開裂することで、チオール（ＣＸＬ）を得る。過ギ酸（約０℃乃至室温での、ギ酸と水性のＨ２Ｏ２）で（ＣＸＬ）を処置することで、（ＩＶ）を得る。
【０２６２】
【化５６】
2018184409.tif 000057
【０２６３】
＜合成例＞
以下における、式Ｉ又は式Ｉａの化合物と中間体の調製は、当業者が本発明をより明確に理解して実施することが可能となるように提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものではないが、単にその実例且つ典型であると、考慮されねばならない。
【０２６４】
実施例１：（Ｒ）−３−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン（ｏｘａｂｏｒｉｎｉｎｅ）−８−カルボン酸
【０２６５】
【化５７】
2018184409.tif 000058
【０２６６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
−１００℃でアルゴンの下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．６１ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ／Ｌｉｑ．Ｎ２）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．７ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下で加え、反応混合物を３０分間、同じ温度で撹拌した。２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、１０分間にわたり加えた。２０分後、冷却槽を取り除き、反応混合物を０℃までゆっくりと暖め、１時間、同じ温度で撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃にまで冷却し、ＬＨＭＤＳ（８．０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）をゆっくり加え、結果として生ずる反応混合物を撹拌し、一方で一晩中、室温にまで徐々に暖めた。無水ＭｅＯＨ（０．２９ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を−１０℃で加え、反応物を１時間、同じ温度で撹拌し、その後１時間室温で撹拌した。
【０２６７】
０．３８６ｇの４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｍｍｏｌ）を含む個別のフラスコにおいて、無水のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）を加えた。この反応混合物にＮＭＭ（０．２２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＨＡＴＵ（０．５７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、結果として生ずる溶液を１時間室温（ＲＴ）で撹拌し、その時点で、上記反応からの溶液の一部（１．５ｍｍｏｌ）をフラスコに加えて、反応物を２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を追加することで反応物をクエンチし、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空内で濃縮して、未精製の生成物を得て、それをシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上でフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物（２００ｍｇ、２０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６９．１  （ＭＨ）＋。
【０２６８】
工程２：（Ｒ）−３−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
−７８℃で、無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド）２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの溶液（５ｍＬ）に、ＢＣｌ３（２．１ｍＬ、ＤＣＭ中で１Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間、同じ温度で撹拌し、その時点で、反応混合物を０℃にまで暖め、更に１時間、同じ温度で撹拌した。反応物を、０℃で水（５ｍＬ）を追加することでクエンチした。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥を使用して乾燥して、白色固形物として生成物（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ）＋。
【０２６９】
実施例２：（Ｒ）−３−（トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０２７０】
【化５８】
2018184409.tif 000059
【０２７１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５５．１（ＭＨ）＋。
【０２７２】
工程２：（Ｒ）−３−（トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ）＋。
【０２７３】
実施例３：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０２７４】
【化５９】
2018184409.tif 000060
【０２７５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８３．１（ＭＨ）＋。
【０２７６】
工程２：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ）＋。
【０２７７】
実施例４：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（グアニジノメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０２７８】
【化６０】
2018184409.tif 000061
【０２７９】
（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（グアニジノメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例３の（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１２ｍｇ）に、１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジリデンジカルバマート（１２ｍｇ）を加え、４時間撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌにおいて溶解し、２時間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ）＋。
【０２８０】
実施例５：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０２８１】
【化６１】
2018184409.tif 000062
【０２８２】
工程１：３−（（２Ｒ）−２−（２−トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸の合成。
フラスコ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（実施例３の工程１から４２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、１時間ＲＴで撹拌した。溶媒を除去して、黄色の泡として生成物を得た。
【０２８３】
工程２：３−（（２Ｒ）−２−（２−トランス−４−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルｌ）エチル）−２−メトキシ安息香酸の合成。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程１の３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸に、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ）を加え、その後、２−臭化ブロムアセチル（０．０７ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、ＲＴで攪拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥して濃縮し、未精製の生成物を得て、それをＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解し、ジメチルアミン（１ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｎ）を加えた。８時間ＲＴでの撹拌後、揮発性成分を真空内で除去し、残留物を更に精製することなく、次の工程に使用した（ｃａｒｒｉｅｄ  ｏｎ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１２．１（ＭＨ）＋。
【０２８４】
工程３：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載の手順に従い、３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルｌ）エチル）−２−メトキシ安息香酸とＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（ＭＨ）＋。
【０２８５】
実施例６：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０２８６】
【化６２】
2018184409.tif 000063
【０２８７】
工程１：３−（（２Ｒ）−２−（２−トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１３．１（ＭＨ）＋。
【０２８８】
工程２：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載の手順に従い、３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシ安息香酸とＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ）＋。
【０２８９】
実施例７：（Ｒ）−３−（２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０２９０】
【化６３】
2018184409.tif 000064
【０２９１】
工程１：３−（（２Ｒ）−２−（２−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１３．１（ＭＨ）＋。
【０２９２】
工程２：（Ｒ）−３−（２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載の手順に従い、３−（（２Ｒ）−２−（２−（シス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシ安息香酸とＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ）＋。
【０２９３】
実施例８：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０２９４】
【化６４】
2018184409.tif 000065
【０２９５】
工程１：［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸。
クロロギ酸ベンジル（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１２．５ｍＬ、１Ｎ、１２．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１６ｍＬ）中のトランス−（４−アミノメチルシクロヘキシル）酢酸（２．０８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１７時間、ＲＴで撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．９１ｇの生成物（６２％）を得て、それを生成することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（ＭＨ）＋。
【０２９６】
工程２：３−［２−｛２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１７（ＭＨ）＋。
【０２９７】
工程３：３−［２−［２−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の３−［２−｛２−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、５分間アルゴンでパージした。炭素上のパラジウム（１０％、０．１５３ｇ）を加え、フラスコを空にし、反応物を６．５時間、水素雰囲気下で撹拌した。反応物を、セライトを詰めたフィルタフリットに通して濾過し、ＭｅＯＨとＤＣＭで洗浄し、濃縮して、１．２９ｇの未精製の生成物を得て、それを生成することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３（ＭＨ）＋。
【０２９８】
工程４：３−［２−｛［２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
アルゴン下でＤＣＭ（３．８ｍＬ）中の３−［２−［２−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０８ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．０６８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間、ＲＴで撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１１（ＭＨ）＋。
【０２９９】
工程５：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−｛［２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）−アセチル］−メチル−アミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ）＋。
【０３００】
実施例９：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−グアニジノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３０１】
【化６５】
2018184409.tif 000066
【０３０２】
（Ｒ）−３−（２−トランス−４−グアニジノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例４に記載の手順に従い、３−（（Ｒ）−２−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ボロノエチル）−２−ヒドロキシ安息香酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（ＭＨ）＋。
【０３０３】
実施例１０：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３０４】
【化６６】
2018184409.tif 000067
【０３０５】
工程１：３−［２−（２−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
密閉可能な反応管に、３−［２−［２−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５７ｇ０．４１２ｍｍｏｌ）、２−（Ｂｏｃ−アミノ）臭化エチル（０．０９５ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）を充填した。管を密閉し、反応物を２４時間、６５℃で加熱した。反応物をＲＴにまで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％の水性ＬｉＣｌ（２ｘ）とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．１２０ｇの未精製の生成物を得て、それを生成することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６（ＭＨ）＋。
【０３０６】
工程２：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−（２−｛４−［（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−シクロヘキシル｝−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（ＭＨ）＋。
【０３０７】
実施例１１：（３Ｒ）−３−（２−（４−（アミノメチル）シクロヘキシリデン）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３０８】
【化６７】
2018184409.tif 000068
【０３０９】
工程１：［４−（ｔｅｒｔ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＭＦ（６．５ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテートの溶液（０．８５ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、反応物を１０分間、ＲＴで撹拌した。ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の（４−オキソ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を８分間にわたり、滴下で加えた。２０分の撹拌後に、沈殿物を観察し、更にＤＭＦ（６．５ｍＬ）を加え、反応物を更に１７時間撹拌した。反応物を氷冷のＨ２Ｏに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３Ｘ）で抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、０．７８４ｇの生成物（９３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８（ＭＨ）＋。
【０３１０】
工程２：［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシリデン］−酢酸。
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル（０．５１８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（９．０ｍＬ、１Ｎ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２３時間、ＲＴで撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１にまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、０．３００ｇの生成物（６４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０（ＭＨ）＋。
【０３１１】
工程３：３−［２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシリデン］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−［２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−２−（トリメチルシリル−アミノ）−エチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシリデン］−酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８１（ＭＨ）＋。
【０３１２】
工程４：（３Ｒ）−３−（２−（４−（アミノメチル）シクロヘキシリデン）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシリデン］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ）＋。
【０３１３】
実施例１２：（Ｒ）−３−（２−（４−（アミノメチル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３１４】
【化６８】
2018184409.tif 000069
【０３１５】
工程１：［４−（ｔｅｒｔ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ニトロメチル−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル。
密閉可能な反応管に、アルゴン下で２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．１６ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）を充填した。ニトロメタン（０．２３ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間室温で撹拌し、その後１５分間０℃にまで冷却した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル（０．２６１ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を１５分間ＲＴで撹拌した。管を密閉し、反応物を１７時間、７０℃で加熱した。反応物を室温にまで冷却し、０．５ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．３０４ｇの未精製の生成物を得て、それを精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ）＋。
【０３１６】
工程２：［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ニトロメチル−シクロヘキシル］−酢酸。
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）とＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ニトロメチル−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（０．３０４ｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（４．２ｍＬ、１Ｎ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５時間、ＲＴで撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２にまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．３０８ｇの未精製の生成物を得て、それを精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（ＭＨ）＋。
【０３１７】
工程３：３−［２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ニトロメチル−シクロヘキシル］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−［２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−２−（トリメチルシラニル−アミノ）−エチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ニトロメチル−シクロヘキシル］−酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４２（ＭＨ）＋。
【０３１８】
工程４：（Ｒ）−３−（２−（４−（アミノメチル）−１−（ニトロメチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−ニトロメチル−シクロヘキシル］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（ＭＨ）＋。
【０３１９】
実施例１３：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３２０】
【化６９】
2018184409.tif 000070
【０３２１】
３−（（Ｒ）−２−ボロノ−２−（２−トランス−４−（（Ｓ）−２，３−ジアミノプロパンアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）エチル）−２−ヒドロキシ安息香酸の合成。
ＤＣＭ／ＤＭＦ（４ｍＬ、１／１）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（８５ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）に、ＮＭＭ（１．２ｅｑ）を、その後、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、ＲＴで攪拌した。別個のバイアルにおいて、３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例６）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、結果として生じる溶液を２時間ＲＴで撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。この残留物に、上記で調製した活性なエステルを加え、反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空内で濾過し、更に精製することなく茶色の油として生成物（０．１００ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３３．１（ＭＨ）＋。その後、残留物をＭｅＯＨと触媒（ｃａｔ）の中で溶解した。炭素上にＰｄ（２０ｍｇ）を加え、水素大気下で一晩撹拌した。溶媒の濾過と除去の後、実施例１の工程２に記載される手順に従い残留物をＢＣｌ３で処理し、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（ＭＨ）＋。
【０３２２】
実施例１４：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３２３】
【化７０】
2018184409.tif 000071
【０３２４】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ中の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６から１０．０ｍｇ）に、ホルムアルデヒド（１．０ｍＬ、３７％の溶液）を、その後１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を３時間、Ｈ２バルーン下で水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。最終生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（ＭＨ）＋。
【０３２５】
実施例１５：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３２６】
【化７１】
2018184409.tif 000072
【０３２７】
工程１：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６、１５ｍｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマート（２０ｍｇ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１０ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩、Ｈ２バルーン下で撹拌した。反応混合物を濾過し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．１（ＭＨ）＋。
【０３２８】
工程２：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
フラスコ中の（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２０ｍｇ）に、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを加えた。結果として生じる反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ）＋。
【０３２９】
実施例１６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３３０】
【化７２】
2018184409.tif 000073
【０３３１】
工程１：２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）酢酸の合成
ＭｅＯＨ中の２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸（０．５７６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル・ピペラジン−１−カルボキシラート（０．７００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、炭素上のＰｄ（８０ｍｇ）を加え、結果として生ずる反応混合物を水素大気下で一晩撹拌した。触媒を、濾過を介して除去し、溶媒を減圧下で除去して、白色固形物として酸（１．２ｇ。９９％）を得た。
【０３３２】
工程２：４−（４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の合成
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３８．１（ＭＨ）＋。
【０３３３】
工程３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載される手順に従い、４−（４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、主な生成物としてトランス異性体を得て、凍結乾燥を使用してそれを乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ）＋。
【０３３４】
実施例１７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（シス−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３３５】
【化７３】
2018184409.tif 000074
【０３３６】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（シス−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載される手順に従い、４−（４−｛３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−シクロヘキシル）−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６、工程２）とＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、少量の生成物としてシス異性体を得て、凍結乾燥を使用してそれを乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ）＋。
【０３３７】
実施例１８：（３Ｒ）−３−［［２−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸と（３Ｒ）−３−［［２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸
【０３３８】
【化７４】
2018184409.tif 000075
【０３３９】
工程１：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラベンジルブト−２−エンジアミドの合成。
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジルアミン（１９．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の冷却した（−５℃）溶液に、ＴＥＡ（１３．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、液滴で５分間にわたり、塩化フマロイル（４．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。完全な追加後に、氷槽を取り除き、１時間撹拌を続けた。この溶液をＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ  ａｑの約１００ｍＬ）、その後水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。固形残留物を熱い（１０９℃）トルエンから結晶化して、白色固形物として表題化合物（１７．９ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（ＭＨ）＋。
【０３４０】
工程２：（トランス）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラベンジル−４−オキソ−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキサミドの合成。
ｏ−キシレン（１０６ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラベンジルブト−２−エンジアミド（１０．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドロキノン（１８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、その後２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（９．４８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物をアルゴンでフラッシングし、その後密閉した。その後、混合物を１３５℃に加熱し、８７時間この温度で撹拌する。結果として生じる溶液を冷却し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、１０％の酢酸エチルで溶出する２４０ｇのシリカ）によって精製して、油として１２．８１ｇの生成物を得る。この未精製の生成物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）において取り上げる。この溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じる混合物を１０分間撹拌し、その後Ｅｔ２Ｏで希釈し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、２０％の酢酸エチル／２０％のジクロロメタンで溶出する１６０ｇのシリカ）によって精製して、油として表題化合物（１０．１１ｇ）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５（ＭＨ）＋。
【０３４１】
工程３：エチル２−［（トランス）−３，４−ビス（ジベンジルカルバモイル）シクロヘキシリデン］アセテートの合成。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８４６ｍｇ、鉱油中で６０％の分散液、２１．２ｍｍｏｌ）の冷却した（−５℃）懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（４．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。完全な追加後に、氷槽を取り除き、２０分間撹拌を続けた。結果として生じる溶液を−５℃にまで冷却する。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（トランス）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラベンジル−４−オキソ−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキサミド（１０．１１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加える。完全な追加後に、氷槽を取り除き、３０分間撹拌を続けた。この溶液に、ＨＣｌ（３０ｍＬ、１Ｍ水性）を加える。結果として生じる混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、２０％の酢酸エチル／１０％のジクロロメタンで溶出する１６０ｇのシリカ）によって精製して、油として表題化合物（９．８９ｇ）を得る（Ｚ異性体の４：１混合物）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５（ＭＨ）＋。
【０３４２】
工程４：（ラセミ）−メチル２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ジベンジルカルバモイル）シクロヘキシル］アセテートの合成。
乾燥したＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のエチル２−［（トランス）−３，４−ビス（ジベンジルカルバモイル）シクロヘキシリデン］アセテート（９．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウム・リボン（１．０８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を５時間撹拌した。この均質な溶液に、更に１バッチの（ａ  ｆｕｒｔｈｅｒ  ｂａｔｃｈ  ｏｆ）マグネシウム・リボン（２００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１７時間撹拌する。結果として生じる溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、２０％の酢酸エチル／１０％のジクロロメタンで溶出する）によって精製して、泡として表題化合物（８．２７ｇ）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７（ＭＨ）＋。
【０３４３】
工程５：（ラセミ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル］エタノールの合成。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（ラセミ）−メチル２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ジベンジルカルバモイル）シクロヘキシル］アセテート（８．１８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の冷却した（１０℃）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中で５０ｍＬ、１Ｍ）を滴下で加える。完全な追加後に、氷槽を取り除き、１５分間撹拌を続けた。結果として生じる溶液を５５℃に加熱し、２．５時間この温度で撹拌する。この溶液を０℃にまで冷却する。結果として生じる溶液に、水（１．９ｍＬ）、その後ＮａＯＨ（１．９ｍＬ、５Ｍ水性）、その後水（０．９５ｍＬ）を加える。結果として生じる混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油（８．１ｇ）として表題化合物を得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７（ＭＨ）＋。
【０３４４】
工程６：（ラセミ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］メチル］カルバマートの合成。
（ラセミ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス［（ジベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル］エタノール（８．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、炭素上のパラジウム・ヒドロキシド（１．０ｇ、２０重量％のパラジウム）の混合物に、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を加える。結果として生じる混合物を水素ガス（１ａｔｍ）でフラッシングし、１７時間撹拌する。その後、システムをアルゴンでフラッシングして、ＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過する。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）において取り上げる。この溶液に、ＤＩＥＡ（４．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−重炭酸塩（５．６６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じる溶液を２時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、８０％の酢酸エチルで溶出する１６０ｇのシリカ）によって精製して、粘性油として表題化合物（３．１ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７−１．０（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．７５（ｂｍ，５Ｈ），４．６−４．８（ｂｄ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
工程７：（ラセミ）−２−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］酢酸の合成。
アセトニトリル（３ｍＬ）と四塩化炭素（３ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）中の（ラセミ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル］メチル］カルバマート（７７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）、その後、ＲｕＣｌ３．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じる混合物を２時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。残留物を、飽和炭酸ナトリウム溶液において取り上げ、ＥｔＯＡｃで抽出する。水相をＨＣｌ（２Ｍ水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。この残留物を、シリカクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出する）によって精製して、粘性油として表題化合物（３９４ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７−１．０（ｍ，１Ｈ），１．０−１．９（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ），２．０−２．３（ｍ，２Ｈ），２．６−３．１８（ｍ，４Ｈ），６．６−６．８（ｂｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２Ｒ）−２−（−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと（ラセミ）−２−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］酢酸から調製した。未精製の生成物がシリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で３０％の酢酸エチル、その後ヘキサン中で６０％の酢酸エチルで溶出する）によって精製されることを除き、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３４（ＭＮａ）＋。
【０３４７】
工程９：（３Ｒ）−３−［［２−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸と、（３Ｒ）−３−［［２−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２Ｒ）−２−（−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ）＋。
【０３４８】
実施例１９：（３Ｒ）−３−［［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノシクロペンタンカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸と（３Ｒ）−３−［［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアミノシクロペンタンカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸
【０３４９】
【化７５】
2018184409.tif 000076
【０３５０】
工程１：（ラセミ）−エチル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアジドシクロペンタンカルボキシラートの合成。
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のマンガントリアセテート（８．０２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の冷却した（−２０℃）懸濁液に、ナトリウムアジド（３．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える。この溶液に、約１０分にわたり、ＴＦＡ（１４ｍＬ）中のエチル・シクロペンタ−３−エン−１−カルボキシラート（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加える。結果として生じる混合物を３時間、−２５℃と−１９℃の間の温度で撹拌し、その後、ＲＴにまで暖めて、１７時間撹拌する。この混合物に、チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ、１０％水性）を加える。この混合物を５分間撹拌し、その後ヘキサンで抽出する。ヘキサン抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ）、その後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。この残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、１０％の酢酸エチルで溶出する９０ｇのシリカ）によって精製し、油として表題化合物（１．２７８ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３５１】
工程２：（ラセミ）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシラートの合成。
ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の（ラセミ）−エチル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアジドシクロペンタンカルボキシラート（３．８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９．７ｇ、３７．１８ｍｍｏｌ）を加える。結果として生じる溶液を１７時間撹拌する。この溶液に、水（４．２ｍＬ）を加える。結果として生じる溶液を６時間撹拌する。この溶液に、ＤＩＥＡ（８．９ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−重炭酸塩（１１．０５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を２時間撹拌し、その後真空下で濃縮する。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、２０％の酢酸エチルで溶出する２３０ｇのシリカ）によって精製して、白色固形物として表題化合物（３．７９ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ），１．５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｍ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２），６．８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３５２】
工程３：（ラセミ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシラートの合成。
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、（ラセミ）エチル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシラート（７９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３ｍＬ、１Ｍ水性）を加える。結果として生じる溶液を２０分間撹拌し、その後、ＨＣｌ（１Ｍ、水性）で酸性化する。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、固形物として表題化合物（６７１ｍｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ，１８Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．６（ｂｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），１２．１５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、（ラセミ）−（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシラートから調製した。未精製の生成物がシリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で３０％の酢酸エチル、その後ヘキサン中で６０％の酢酸エチルで溶出する）によって精製されることを除き、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７８（ＭＮａ）＋。
【０３５４】
工程５：（３Ｒ）−３−［［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノシクロペンタンカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸と、（３Ｒ）−３−［［（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアミノシクロペンタンカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２Ｒ）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ）＋。
【０３５５】
実施例２０：（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノシクロペンタンカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸と（３Ｒ）−３−［［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアミノシクロペンタンカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸
【０３５６】
【化７６】
2018184409.tif 000077
【０３５７】
工程１：（ラセミ）−メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアジドシクロペンタンカルボキシラートの合成。
実施例１９の工程１に記載される実質的に同じ手順を使用して、メチル・シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシラートから調製した。この材料を精製することなく使用した。
【０３５８】
工程２：（ラセミ）−メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシラートの合成。
実施例１９の工程２に記載される実質的に同じ手順を使用して、（ラセミ）−メチル（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアジドシクロヘキサンカルボキシラートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ）ｍ，２．７２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
工程３：（ラセミ）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸の合成。
実施例１９の工程３に記載の実質的に同じ手順を使用して、（ラセミ）−メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｄ，１Ｈ），５．５５（ｂｄ，１Ｈ）。
【０３６０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２Ｒ）−２−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、（ラセミ）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸から調製した。未精製の生成物がシリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で３０％の酢酸エチル、その後ヘキサン中で６０％の酢酸エチルで溶出する）によって精製されることを除き、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）７９２（ＭＮａ）＋。
【０３６１】
工程５：（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジアミノシクロペンタンカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸と、（３Ｒ）−３−［［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジアミノシクロペンタンカルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンズオキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシベンゾアート）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ）＋。
【０３６２】
実施例２１：（Ｒ）−３−（３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３６３】
【化７７】
2018184409.tif 000078
【０３６４】
工程１：３−（（２Ｒ）−２−（３−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、３−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）プロパン酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８３．１（ＭＨ）＋。
【０３６５】
工程２：（Ｒ）−３−（３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載の手順に従い、３−（（２Ｒ）−２−（３−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）プロパンアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（ＭＨ）＋。
【０３６６】
実施例２２：（Ｒ）−３−（３−（トランス−４−グアニジノシクロヘキシル）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３６７】
【化７８】
2018184409.tif 000079
【０３６８】
（Ｒ）−３−（３−（トランス−４−グアニジノシクロヘキシル）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例４に記載される手順に従い、（Ｒ）−３−（３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例２１）から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ）＋。
【０３６９】
実施例２３：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３７０】
【化７９】
2018184409.tif 000080
【０３７１】
（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１４に記載される手順に従い、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（ＭＨ）＋。
【０３７２】
実施例２４：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（４−カルバムイミドイルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３７３】
【化８０】
2018184409.tif 000081
【０３７４】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（４−カルバムイミドイルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例４に記載される手順に従い、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（シス−４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例１７）から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ）＋。
【０３７５】
実施例２５：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−グアニジノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３７６】
【化８１】
2018184409.tif 000082
【０３７７】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−グアニジノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例４に記載される手順に従い、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例１５）から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（ＭＨ）＋。
【０３７８】
実施例２６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３７９】
【化８２】
2018184409.tif 000083
【０３８０】
工程１：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１５の工程１に記載される手順に従い、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例１５）と、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５（ＭＨ）＋。
【０３８１】
工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
フラスコ中の工程１の（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１００ｍｇ）に、ジオキサン中の４ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを加えた。結果として生じる反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ）＋。
【０３８２】
実施例２７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（ピペリジン−３−イルメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３８３】
【化８３】
2018184409.tif 000084
【０３８４】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−グアニジノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４０ｍｇの（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６）に、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ）を、その後、ニコチンアルデヒド（２０ｍｇ）、ＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。その後、溶媒を真空内で除去し、逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８（ＭＨ）＋。
【０３８５】
実施例２８：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（カルボキシメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３８６】
【化８４】
2018184409.tif 000085
【０３８７】
ＭｅＯＨ中の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６）に、ＴＥＡ（２．５ｅｑ）、その後臭化酢酸エチル（１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。その後、この反応混合物に１Ｎ  ＮａＯＨを加え、６時間撹拌した。真空内での濃縮後、１Ｎ  ＨＣｌを加え、ｐＨを１に調節した。逆相ＨＰＬＣを使用して反応混合物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（ＭＨ）＋。
【０３８８】
実施例２９：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３８９】
【化８５】
2018184409.tif 000086
【０３９０】
ＭｅＯＨ中の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例１５）に、ＤＩＥＡ（２．５ｅｑ）、その後イソプロピルホルムイミド酸塩酸塩（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｆｏｒｍｉｍｉｄａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。その後、混合物を真空内で濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して未精製の生成物を精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ）＋。
【０３９１】
実施例３０：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−ホルムイミドアミドシクロへキシル（ｆｏｒｍｉｍｉｄａｍｉｄｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ））アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３９２】
【化８６】
2018184409.tif 000087
【０３９３】
ＭｅＯＨ中の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６）に、ＤＩＥＡ（２．５ｅｑ）、その後イソプロピルホルムイミド酸塩酸塩（１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。その後、混合物を真空内で濃縮し、逆相ＨＰＬＣを使用して未精製の生成物を精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ）＋。
【０３９４】
実施例３１：（Ｒ）−３−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３９５】
【化８７】
2018184409.tif 000088
【０３９６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと２−酢酸シクロヘキシルから調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。
【０３９７】
工程２：（Ｒ）−３−（３−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパンアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２（ＭＨ）＋。
【０３９８】
実施例３２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０３９９】
【化８８】
2018184409.tif 000089
【０４００】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例２７の手順に従い、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６）と、ピコリンアルデヒドから調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８（ＭＨ）＋。
【０４０１】
実施例３３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４０２】
【化８９】
2018184409.tif 000090
【０４０３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例２７の手順に従い、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。Ｂｏｃ基を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌでの処置によって除去した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ）＋。
【０４０４】
実施例３４：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（１−カルバムイミドイルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４０５】
【化９０】
2018184409.tif 000091
【０４０６】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（１−カルバムイミドイルピペラジン−４−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例４の手順に従い、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例３３）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイリデンジカルバマート（ｍｅｔｈａｎｅｄｉｙｌｉｄｅｎｅｄｉｃａｒｂａｍａｔｅ）から調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ）＋。
【０４０７】
実施例３５：（３Ｒ）−３−（２−（４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４０８】
【化９１】
2018184409.tif 000092
【０４０９】
（３Ｒ）−３−（２−（４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１６に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル・アゼチジン−３−イルカルバマートから調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ）＋。
【０４１０】
実施例３６：（３Ｒ）−３−（２−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４１１】
【化９２】
2018184409.tif 000093
【０４１２】
（３Ｒ）−３−（２−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１６に記載される手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ）＋。
【０４１３】
実施例４０：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４１４】
【化９３】
2018184409.tif 000094
【０４１５】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（４−モルホリノシクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１６に記載される手順に従い、モルホリンと２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸から調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（ＭＨ）＋。
【０４１６】
実施例４１：（３Ｒ）−３−（２−（４−（３−グアニジノアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４１７】
【化９４】
2018184409.tif 000095
【０４１８】
（３Ｒ）−３−（２−（４−（３−グアニジノアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例４の手順に従い、（３Ｒ）−３−（２−（４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例３５）と、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジイリデンジカルバマートから調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ）＋。
【０４１９】
実施例４２：（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４２０】
【化９５】
2018184409.tif 000096
【０４２１】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程１と工程２に記載される手順を使用して、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキシル酢酸から調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（ＭＨ）＋。
【０４２２】
実施例４３：３−｛２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４２３】
【化９６】
2018184409.tif 000097
【０４２４】
工程１：（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステルの合成。
アルゴン下で、エーテル（５０ｍＬ）中の亜鉛末（２．０６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化トリメチルシリル（３．０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで１５分間撹拌した。その後、反応物を２５分間、還流で加熱した。ベンジルブロモアセテート（３．９ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）と、１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンアセタール（３．０５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．３時間、還流で保管した。その後、反応物をＲＴにまで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１２５ｍＬ）でクエンチし、一晩撹拌した。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０−６０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、２．７９ｇ（５４％）の純生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２５】
工程２：［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−酢酸ベンジルエステルの合成。
チタンエトキシド（０．４７ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステル（１．２２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルアミン（０．９７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を５時間、ＲＴで撹拌した。反応物を真空内で濃縮した。残留物をアルゴン下でメタノール（２３ｍＬ）で希釈し、−７８℃にまで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を一晩、ＲＴにまでゆっくりと暖めた。反応物を１０％のＮａ２ＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（ＭＨ）＋。
【０４２６】
工程３：｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−酢酸ベンジルエステルの合成。
トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．２２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＣＭ（４６ｍＬ）中の、［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−酢酸ベンジルエステル（１．８９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を１７時間、ＲＴで撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０−７５％のＥｔＯＡｃヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７（ＭＨ）＋。
【０４２７】
工程４：｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−酢酸の合成。
メタノール（１５ｍＬ）中の｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−酢酸ベンジルエステル（０．５４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間、アルゴンでパージした。炭素上のパラジウム（１０％、０．１２７ｇ）を加え、フラスコを空にし、反応物を１９時間、Ｈ２大気下で撹拌した。反応物を、セライトを詰めたフィルタフリットに通して濾過し、メタノールとＤＣＭで洗浄し、濃縮した。未精製の生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４２８】
工程５：３−［２−（２−｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（５−１００％のＥｔＯＡｃヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２８（ＭＨ）＋。
【０４２９】
工程６：３−｛２−［４−（２−アミノ−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−（２−｛４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル｝−アセチルアミノ）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（ＭＨ）＋。
【０４３０】
実施例４４：３−［２−（４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４３１】
【化９７】
2018184409.tif 000098
【０４３２】
工程１：（４−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステルの合成。
実施例４３の工程２に記載の手順に従い、（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステルとベンジルアミンから調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０−１０％のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（ＭＨ）＋。
【０４３３】
工程２：（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸の合成。
エタノール（３５ｍＬ）中の、（４−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸ベンジルエステル（１．４１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（０．９５２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間、アルゴンでパージした。水酸化パラジウム（２０％、０．６０８ｇ）を加え、フラスコを空にし、反応物を４３時間６５℃で、Ｈ２大気下で撹拌した。反応物をＲＴにまで冷却し、セライトを詰めたフィルタフリットに通して濾過し、メタノールとＤＣＭで洗浄し、濃縮した。未精製の生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４３４】
工程３：３−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（５−１００％のＥｔＯＡｃヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８５（ＭＨ）＋。
【０４３５】
工程４：３−［２−（４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセチルアミノ｝−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセチルアミノ］−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（ＭＨ）＋。
【０４３６】
実施例４５：３−［２−（４−アミノ−シクロへキシルアミノ）−アセチルアミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４３７】
【化９８】
2018184409.tif 000099
【０４３８】
工程１：（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−酢酸ベンジルエステルの合成。
アセトニトリル（１５ｍＬ）とＤＭＦ（５ｍＬ）中の、トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．２５６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．６６３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下でベンジルブロモアセテート（０．２１ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１９時間、ＲＴで撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（ＭＨ）＋。
【０４３９】
工程２：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−アミノ］−酢酸ベンジルエステルの合成。
実施例４３の工程３に記載の手順に従い、（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−酢酸ベンジルエステルと、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０−５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（ＭＨ）＋。
【０４４０】
工程３：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−アミノ］−酢酸の合成。
メタノール（６ｍＬ）中の［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−アミノ］−酢酸ベンジルエステル（０．２７７ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間、アルゴンでパージした。水酸化パラジウム（２０％、０．０５３ｇ）を加え、フラスコを空にし、反応物を１９時間、Ｈ２大気下で撹拌した。反応物を、セライトを詰めたフィルタフリットに通して濾過し、メタノールとＤＣＭで洗浄し、濃縮した。未精製の生成物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４４１】
工程４：３−［２−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−アミノ］−酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（５−１００％のＥｔＯＡｃヘキサン）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８４（ＭＨ）＋。
【０４４２】
工程５：３−［２−（４−アミノ−シクロへキシルアミノ）−アセチルアミノ］−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載される手順に従い、３−［２−｛２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−エチル］−２−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ）＋。
【０４４３】
実施例４６：（Ｒ）−３−（２−（シス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４４４】
【化９９】
2018184409.tif 000100
【０４４５】
（Ｒ）−３−（２−（シス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１０に記載の同じ手順に従い、（Ｒ）−３−（２−（シス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例７）から調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ）＋。
【０４４６】
実施例４７：（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４４７】
【化１００】
2018184409.tif 000101
【０４４８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］ジオキサボロール−２−イル）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（４−オキソシクロヘキシル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８．１（ＭＨ）＋。
【０４４９】
工程２：（３Ｒ）２−ヒドロキシ−３−（２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載されるように、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートから調製した。Ｈ２ＯとＭｅＯＨ中の未精製の生成物にＮａＢＨ４を加えた。結果として生じる反応混合物を４時間、室温で撹拌した。ＭｅＯＨの除去後、生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ）＋。
【０４５０】
実施例４８：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４５１】
【化１０１】
2018184409.tif 000102
【０４５２】
工程１：［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの合成。
【０４５３】
【化１０２】
2018184409.tif 000103
【０４５４】
工程１ａ：３−カルボキシ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの合成。
３−カルボキシ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（３５．０ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）と（＋）ピナンジオール（３０．３５ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（４００ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を３時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した（２８ｍｍＨｇ、浴温４０℃）。結果として生じる固形物をトルエン共沸物で乾燥した（２回、約１００ｍＬ）。この残留物を１７．５時間、室温で、高真空（約１ｍｍＨｇ）下で乾燥して、更に精製することなく使用可能な未精製の表題化合物を得た。４８．０６ｇのこの未精製の生成物を、１５０ｍＬのクロロホルム／ヘキサン（１：５ｖ／ｖ）から再結晶化した。結晶化からの母液を濃縮し、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、４０−１００％の酢酸エチルで溶出される１２０ｇのシリカ）によって精製して、更に１バッチの表題化合物を得た。
【０４５５】
工程１ｂ：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニルボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの合成。
再結晶化した３−カルボキシ−２−メトキシ−フェニルボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステル（９．９０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２０ｍｌ、試薬グレード）を加えて、反応フラスコをＣａＣｌ２トラップに通して通気した。結果として生じる溶液をオイルバス中で加熱し、９５℃で保持して、１時間撹拌した。この溶液を約１０分にわたり室温にまで冷却し、その後、減圧下（２０−３０ｍｍのＨｇ、３５℃）で濃縮して、１０．５７ｇの恒量を達成した。別個のフラスコにおいて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＨ（３．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の冷却した（５℃）溶液に、約５分にわたり、滴下でＢｕＬｉ（ヘキサン中で１４．４ｍＬ、２．５Ｍ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。完全な追加後、結果として生じる溶液を２０分間撹拌した。この溶液に、約３０秒にわたり、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の未精製の酸塩化物（上記）（１０．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、４時間撹拌を続けた。この溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ、０．２Ｍ水性）を加えた。混合物（ｐＨ＝３）をエーテルで抽出し、エーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、２−２０％の酢酸エチルで溶出する１２０ｇのシリカ）によって精製して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た。
【０４５６】
工程１ｃ：（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）メチルボロン酸（＋）−ピナンジオラートジエステルの合成。
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−メトキシ−フェニルボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステル（３４．６ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）とクロロ−ヨードメタン（１０．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の冷却した（−１００℃、外気温度）溶液に、８０分にわたり、ＢｕＬｉ（５４ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。完全な追加後、反応溶液を１５分間撹拌した。結果として生じる溶液に、約４０分にわたり、ＺｎＣｌ２（９０ｍＬ、エーテル中で１Ｍ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、１６．５時間撹拌を続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ、飽和した水性）と酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈した。分離した有機抽出物を、更に飽和ＮＨ４Ｃｌ  ａｑ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン（１Ｌ）で溶出され、その後、ヘキサン中の１０％の酢酸エチル（２Ｌ）で溶出される２２４ｇのシリカ）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た。この材料を−１０℃でゆっくり結晶化した。
【０４５７】
工程１ｄ：［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの合成。
方法１：ＴＨＦ（４４ｍＬ）中のジクロロメタン（２．２７ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）の冷却した（−１００℃、外部温度）溶液に、４５分にわたり、ＢｕＬｉ（８．８８ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、２２ｍｍｏｌ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。約８０％のＢｕＬｉの追加後、白色沈殿物が生じた。完全な追加後、反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物に、約３０分にわたり、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）メチルボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステル（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。完全な追加後、結果として生じる溶液を５分間撹拌した。この溶液に、約１２分にわたり、ＺｎＣｌ２（２２ｍＬ、エーテル中で１Ｍ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、−１０℃の槽と交換した。反応混合物を１．２５時間撹拌した。この溶液に、氷冷のエーテル（３００ｍＬ）と、氷冷の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１２５ｍＬ）を加えた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、２−２０％の酢酸エチルで溶出する１２０ｇのシリカ）によって精製して、無色の油として表題化合物を得た。この材料を−１０℃でゆっくり結晶化した。
【０４５８】
方法２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）メチルボロン酸（＋）−ピナンジオラートジエステル（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を３０分間、−６０℃で撹拌した。この溶液に、１０分間にわたり、ＬＤＡ（６．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈの２Ｍの溶液）を加えた。結果として生じる反応混合物を２０時間、−６０℃で撹拌した。ＺｎＣｌ２（８．７５ｍｍｏｌ、エーテル中で１Ｍの溶液）を、−６０℃でゆっくり加えた。反応混合物を３０分間、−５０℃乃至−６０℃で撹拌した。この結果として生じる混合物を１時間にわたり０℃にまで暖め、この時点で、１０％のＨ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を加えて、反応混合物を１０分間撹拌した。相分離の後、有機相を水とブラインで洗浄した。その後、有機相を乾燥し、真空内で濃縮した。その後、残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：４／１）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４５９】
工程２：エチル２−［４−［２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
２−（Ｎ−［２−（アミノ）−エチル］−アミノ）−ピリジン（６８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とエチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（７８６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（４ｍＬ）、その後チタニウムエトキシド（４２０μＬ、２ｍｍｏｌ、技術グレード（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｇｒａｄｅ））を加えた。結果として生じる混合物を４時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）中で取り上げ、−７８℃にまで冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、１．２５時間撹拌を続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、６：１のトランス異性体とシス異性体の混合物として未精製の表題化合物を得た。この混合物を更に精製することなく使用した。
【０４６０】
工程３：エチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ピリジル）アミノ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のエチル２−［４−［２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテート（１．３１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−重炭酸塩（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、その後ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（ヘキサン中で、２０％の酢酸エチル／１０％のジクロロメタンで溶出される３０ｇのシリカ）によって精製して、６：１のトランス異性体とシス異性体の混合物として表題化合物を得た。
【０４６１】
工程４：２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ピリジル）アミノ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の合成。
ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及びと水（６ｍＬ）の中の、エチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ピリジル）アミノ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセテート（９６８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３９７ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を２．２５時間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３にまで酸性化した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタンで抽出した（４回）。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（１０ｇのシリカ；ヘキサン中で４０−１００％の酢酸エチルで溶出される）によって精製し、６：１のトランス異性体とシス異性体の混合物として表題化合物を得た。
【０４６２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）ベンゾアートの合成。
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン（＋）ピナンジオラートジエステル（工程１から）（１．３５ｇ、３ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド（３．０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、１６．７５時間撹拌を続けた。結果として生じる溶液（ＴＨＦ中の約０．２５Ｍの安息香酸、３−［（２Ｒ）−２−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル］−２−メトキシ、１，１−ジメチルエチルエステルを、更に精製することなく使用した。
【０４６３】
別個のフラスコにおいて、２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ピリジル）アミノ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸（４７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（３ｍＬ）、その後Ｎ−メチル−モルホリン（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を９０分間撹拌した。この溶液に、安息香酸、３−［（２Ｒ）−２−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］エチル］−２−メトキシ、１，１−ジメチルエチルエステルの溶液（４ｍＬ、ＴＨＦ中で０．２５Ｍ、１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を２．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（１０ｇのシリカ；ヘキサン中で２０−１００％の酢酸エチルで溶出される）によって精製して、表題化合物を得た。
【０４６４】
工程６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシ−３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）ベンゾアート（３９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６ｍｌ、水中で３Ｍ）を加えた。結果として生じる溶液を還流に加熱し、３．５時間この温度で撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷却し、エーテル（２Ｘ）で抽出した。残りの水溶液を、逆相ＨＰＬＣによって直接精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム  ３５ｘ７５  ｍｍ；  流量  ４０  ｍＬ／ｍｉｎ；８分にわたりＨ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ中の５−７０％のＣＨ３ＣＮで溶出される）。表題化合物を凍結乾燥によってＴＦＡ塩として単離した。
【０４６５】
実施例４９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４６６】
【化１０３】
2018184409.tif 000104
【０４６７】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］カルバマートの合成。
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバマート（１．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷却した（−１０℃）溶液に、トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、その後塩化メタンスルホニル（７７０μＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、結果として生じる溶液を５分間撹拌し、氷槽を取り除き、１時間撹拌を続けた。その後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、固形物として表題化合物を得た。この材料を更に精製することなく使用した。
【０４６８】
工程２：Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の合成
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］カルバマート（２．２３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を１．５時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、白色固形物として表題化合物を得た。この材料を更に精製することなく使用した。
【０４６９】
工程３：エチル２−［４−［２−（メタンスルホンアミド）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の、エチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（７３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とＮ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．２６ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（６９０μＬ、５ｍｍｏｌ）、その後チタニウム（ＩＶ）エトキシド（４２０μＬ、２ｍｍｏｌ、技術グレード）を加えた。結果として生じる濁った混合物を４時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（６ｍＬ）中で取り上げた。この混合物を−７８℃に冷却した。結果として生じる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き（ｅｘｐｉｒｅ）、１５．５時間撹拌を続けた。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、高粘度のペーストを得た。残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中で取り上げた。この混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５．５ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。結果として生じる混合物を５分間撹拌した。この混合物にセライト（１．８ｇ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、その後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、６：１のトランス異性体とシス異性体の混合物として表題化合物を得た。この材料を更に精製することなく使用した。
【０４７０】
工程４：エチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のエチル２−［４−［２−（メタンスルホンアミド）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテート（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−重炭酸塩（１．７４ｇ、８ｍｍｏｌ）、その後ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を４時間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（２５ｇのシリカ；ヘキサン中で５−５０％の酢酸エチルで溶出される）によって精製し、６：１のトランス異性体とシス異性体の油として表題化合物を得た。
【０４７１】
工程５：トランス２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の合成。
メタノール（４ｍＬ）；ＴＨＦ（４ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）の中の、エチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセテート（０．８４２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を２時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（７ｍＬ、１Ｍ水性）で酸性化し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物をエーテルで粉砕し、固形物として表題化合物を得た。
【０４７２】
工程６：［（１Ｒ）−１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラート・ジ−エステルの合成
２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−ピリジル）アミノ］エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の代わりにトランス２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸を使用することを除いて、実施例４８の工程４に記載されるような手同じ手順を使用し、表題化合物を調製した。
【０４７３】
工程７：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（メチルスルホンアミド）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の［（１Ｒ）−１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラート・ジ−エステル（４６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４ｍｌ、水中で３Ｍ）を加えた。結果として生じる溶液を還流に加熱し、３．５時間この温度で撹拌した。結果として生じる混合物を室温に冷却し、エーテル（２回）で抽出した。残りの水溶液を２５％の容量にまで濃縮し、その後、残留物を８分にわたり、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム  ３５ｘ７５  ｍｍ；流量  ４０ｍＬ／ｍｉｎ；Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ中の５−７０％  ＣＨ３ＣＮで溶出される）によって直接精製した。表題化合物を凍結乾燥によってＴＦＡ塩として単離した。
【０４７４】
実施例５０：（Ｓ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４７５】
【化１０４】
2018184409.tif 000105
【０４７６】
工程１：３−ヨード−２−メトキシ−ベンズアルデヒドの合成。
ＤＭＡ（３２ｍＬ）中の３−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．０ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．８５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、その後ヨウ化メチル（１．１２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を４．７５時間撹拌し、その後、エーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（５０ｇのシリカ；ヘキサン中で０−２０％の酢酸エチルで溶出される）によって精製して、油として表題化合物を得た。
【０４７７】
工程２：３−ヨード−２−メトキシ−安息香酸の合成。
ｔｅｒｔ−ブタノール（７０ｍＬ）中の３−ヨード−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３−ジメチル−ブタ−２−エン（７ｍＬ）を加え、その後、水（７０ｍＬ）中にリン酸水素２ナトリウム一水和物（７．５６ｇ、５６ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（７．５６ｇ、約６６ｍｍｏｌ、技術グレード）を含む溶液を加えた。結果として生じる混合物を２０分間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留固形物をシクロヘキサンから再結晶化し、白色固形物として表題化合物を得た。
【０４７８】
工程３：３−ヨード−２−メトキシ−塩化ベンゾイルの合成。
３−ヨード−２−メトキシ−安息香酸（８．２９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１５ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を２分間撹拌し、その後、８２℃に加熱し、３０分間この温度で撹拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。この材料を更に精製することなく使用した。
【０４７９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メトキシ−ベンゾアートの合成。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブタノール（１２．８７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の冷却した（−５℃）溶液に、滴下でＢｕＬｉ（１２．０ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。完全な追加後、溶液を２０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−ヨード−２−メトキシ−塩化ベンゾイル（８．８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、１．５時間撹拌を続けた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（５０ｇのシリカ；ヘキサン中で０−２０％の酢酸エチルで溶出される）によって精製して、油として表題化合物を得た。
【０４８０】
工程５：（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）メチルボロン酸（−）−ピナンジオラートジエステルの合成。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−２−メトキシ−ベンゾアート（３．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷却した（−４０℃）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウムと塩化リチウムの複合体（７．６９ｍＬ、ＴＨＦ中で１．３Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。完全な追加後、溶液を２０分間撹拌し、その後−７８℃に冷却した。この溶液に、クロロ−メチルボロン酸（−）−ＴＨＦ（２ｍＬ）中のクロロ−メチルボロン酸（−）−ピナンジオラートジエステル（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた（クロロ−メチルボロン酸（−）−ピナンジオラートエステルを、（＋）ピナンジオールの代わりに（−）ピナンジオールを使用することを除いて、Ｓｔｒｙｎａｄｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，３９，５３１２に従って調製した）。結果として生じる溶液を４５分間撹拌した。この溶液に、ＺｎＣｌ２（１０ｍＬ、エーテル中で１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。結果として生じる混合物を５分間撹拌し、その後、氷槽を取り除き、２時間撹拌を続けた。この混合物をエーテルで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌとブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（５０ｇのシリカ；ヘキサン中で０−２０％の酢酸エチルで溶出される）によって精製して、油として表題化合物を得る。この材料は、−１０℃で永続的に（ｏｎ  ｓｔａｎｄｉｎｇ）結晶化する。
【０４８１】
工程６：［（１Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（−）ピナンジオラートジエステルの合成。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジクロロメタン（５１８μＬ、８ｍｍｏｌ）の冷却した（−１００℃）溶液に、約２０分にわたり、ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、５ｍｍｏｌ）を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。ＢｕＬｉの約７５％を加えた後、沈殿物が生ずる。完全な追加後、結果として生じる濁った溶液を４０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）メチルボロン酸（−）−ピナンジオラートジエステル（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、フラスコの下部側面に滴下で加えた。完全な追加後、ＺｎＣｌ２の溶液（５ｍＬ、エーテル中で１Ｍ、５ｍｍｏｌ）を、約８分にわたり滴下で加えた。−１００℃の槽を−１０℃の槽と交換し、結果として生じる混合物を１時間撹拌した。この混合物に、ＮＨ４Ｃｌの冷たい飽和溶液を、その後、冷たいエーテル（５℃）を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（２５ｇのシリカ；ヘキサン中で０−２０％の酢酸エチルで溶出される）によって精製して、油として表題化合物を得た。この材料は、−１０℃で永続的に（ｏｎ  ｓｔａｎｄｉｎｇ）結晶化する。
【０４８２】
工程７：エチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
エチル２−［４−［２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル・エチル２−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテートを使用することを除いて、実施例４８の工程２に使用される実質的に同じ手順を使用して、表題化合物（トランス異性体（ｗａｓｏｍｅｒｓ）とシス異性体の６．８：１の混合物として分離される）を調製した。
【０４８３】
工程８：トランス−２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の合成。
エチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］シクロヘキシル］アセテートの代わりにエチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセテートを使用することを除いて、実施例６３の工程３に使用される同じ手順を使用し、表題化合物を調製した。
【０４８４】
工程９：［（１Ｓ）−１−［［２−［トランス−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（−）ピナンジオラートジエステルの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［（１Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（−）ピナンジオラートジエステル（４３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷却した（−２０℃）溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド（１．０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。完全な追加後、氷槽を取り除き、１時間撹拌を続けた。［（１Ｓ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（−）ピナンジオラートジエステル中の、約０．２９Ｍの結果として生じる溶液を、更に操作することなく使用した。
【０４８５】
別個のフラスコにおいて、２−［４−トランス−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（２ｍＬ）、その後Ｎ−メチル−モルホリン（１２０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を９０分間撹拌した。この溶液に、上記で調製した［（１Ｓ）−１−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（−）ピナンジオラートジエステル中の約０．２９Ｍの溶液を加えた。結果として生じる混合物を４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（１０ｇのシリカ；ヘキサン中で２０−１００％の酢酸エチルで溶出される）によって精製して、フォームとして表題化合物を得た。
【０４８６】
工程１０：（Ｓ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［（１Ｓ）−１−［［２−［トランス−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（−）ピナンジオラート・ジエステル（４６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＣｌ３の溶液（３ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ３中で１Ｍ、３ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。完全な追加後、結果として生じる溶液を３０分間撹拌し、その後３０分にわたり０℃に暖めた。この混合物に水（６ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を２０分にわたり、室温にまで暖めた。この混合物をエーテルで抽出し、残りの水相を、逆相ＨＰＬＣによって精製した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム  ３５ｘ７５ｍｍ；流量  ４０ｍＬ／ｍｉｎ；８分にわたりＨ２Ｏ／０．１％のＴＦＡ中の５−４５％のＣＨ３ＣＮで溶出される）。表題化合物を凍結乾燥によってＴＦＡ塩として単離した。
【０４８７】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ）＋。
【０４８８】
実施例５１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４８９】
【化１０５】
2018184409.tif 000106
【０４９０】
実施例１の工程１と工程２に記載の手順を使用して、２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸から調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製することで、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（ＭＨ）＋。
【０４９１】
実施例５２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４９２】
【化１０６】
2018184409.tif 000107
【０４９３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−イミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、実施例５１の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（メチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１０ｍｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタンジリデンジカルバマート（１２ｍｇ）とＴＥＡ（０．１ｍＬ）加えた。反応混合物を４８時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を真空内で除去した。残留物を、ＴＦＡ（３ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物で処理し、１時間撹拌した。その後、溶媒を真空内で除去し、未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９（ＭＨ）＋。
【０４９４】
実施例５３：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（Ｓ）−２−アミノプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０４９５】
【化１０７】
2018184409.tif 000108
【０４９６】
工程１：３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸の合成。
実施例６の工程１の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（６４０ｍｇ）に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。結果として生じる反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。ジエチルエーテルを加えて、白色固形物として生成物（５００ｍｇ）を沈殿させて、それを次の工程に直接使用した。
【０４９７】
工程２：３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸の合成。
実施例２７に記載の手順に従い、３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシ安息香酸と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソプロパン−２−イルカルバマートから調製した。
【０４９８】
工程３：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（Ｓ）−２−アミノプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
フラスコ中の工程２の３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸に、３Ｎ水性ＨＣｌを加え、反応混合物を１時間還流で撹拌した。逆相分取ＨＰＬＣを使用して生成物を精製し、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ）＋。
【０４９９】
実施例５４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５００】
【化１０８】
2018184409.tif 000109
【０５０１】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
【０５０２】
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の、実施例５１の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（メチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３９ｍｇ）に、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を、その後、クロロギ酸メチル（１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。その後、溶媒を真空内で除去し、未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（ＭＨ）＋。
【０５０３】
実施例５５：（Ｒ）−３−（２−（３−（２−アミノエチルアミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５０４】
【化１０９】
2018184409.tif 000110
【０５０５】
工程１：メチル２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）シクロブチル）アセテートの合成。
フラスコ中のメチル２−（３−オキソシクロブチル）アセテート（２８４ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマート（３３６ｍｇ）に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩、水素大気下で撹拌した。反応の終わりに、触媒をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の生成物（５７７ｍｇ）を、更に精製することなく次の工程に使用した。
【０５０６】
工程２：メチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）シクロブチル）アセテートの合成。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の工程１の生成物に、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の除去により、追加特徴のない（ｗｉｔｈｏｕｔ  ｆｕｒｔｈｅｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）生成物（１．０ｇ）を得た。
【０５０７】
工程３：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）シクロブチル）酢酸の合成。
ＭｅＯＨとＨ２Ｏの混合物中の、工程２のメチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）シクロブチル）アセテートに、１Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。溶媒の半分を減圧下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、溶液のｐＨを４に調整した。水相を３回、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、組み合わせた有機相を乾燥し、真空内で濃縮して、酸（０．９ｇ）を得た。
【０５０８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）シクロブチル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８４．１（ＭＨ）＋。
【０５０９】
工程５：（Ｒ）−３−（２−（３−（２−アミノエチルアミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートとＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（ＭＨ）＋。
【０５１０】
実施例５６：（Ｒ）−３−（２−（３−アミノシクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５１１】
【化１１０】
2018184409.tif 000111
【０５１２】
工程１：メチル２−（３−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）シクロブチル）アセテートの合成。
フラスコ中のメチル２−（３−オキソシクロブチル）アセテート（４２６ｍｇ）と（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５０１ｍｇ）に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩、水素大気下で撹拌した。触媒をセライトパッドに通して濾過することで除去した。溶媒の除去により、未精製の生成物（８５０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０５１３】
工程２：メチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）シクロブチル）アセテートの合成。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の工程１の生成物に、ＴＥＡ（０．５６ｍＬ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９００ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩、ＲＴで撹拌した。有機相を、１Ｎ  ＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の除去により生成物（０．７５ｇ）を得て、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。
【０５１４】
工程３：２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）シクロブチル）酢酸の合成。
ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、及びＨ２Ｏの混合物中の、工程２のメチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）シクロブチル）アセテートに、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。結果として生じる反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌した。溶媒の半分を減圧下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、溶液のｐＨを４に調整した。水相を３回、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、組み合わせた有機相を乾燥し、真空内で濃縮して、酸（０．６７ｇ）を得た。
【０５１５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）アセトミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）シクロブチル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１．１（ＭＨ）＋。
【０５１６】
工程５：（Ｒ）−３−（２−（３−（２−アミノエチルアミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（ＭＨ）＋。
【０５１７】
実施例５７：（Ｒ）−３−（２−（３−（３−（２−アミノエチル）−１−（２−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）エチル）ウレイド）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５１８】
【化１１１】
2018184409.tif 000112
【０５１９】
工程１：３−（（２Ｒ）−２−（２−（３−（２−アミノエチルアミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸の合成。
実施例５３の工程１に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）アミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（実施例５５の工程４）と、４Ｎ  ＨＣｌから調製した。
【０５２０】
工程２：（Ｒ）−３−（２−（３−（３−（２−アミノエチル）−１−（２−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）エチル）ウレイド）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８０ｍｇ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマート（１６０ｍｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。その後、この溶液の一部（１ｍＬ）を、別のフラスコ中で、ＤＭＦとＴＥＡ（２ｅｑ）中の工程１の３−（（２Ｒ）−２−（２−（３−（２−アミノエチルアミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸に加えた。反応混合物を一晩中撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を乾燥し、真空内で濃縮して、生成物を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０５２１】
工程３：（Ｒ）−３−（２−（３−（３−（２−アミノエチル）−１−（２−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）エチル）ウレイド）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
【０５２２】
実施例１の工程２に記載の手順に従い、（Ｒ）−３−（２−（３−（３−（２−アミノエチル）−１−（２−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）エチル）ウレイド）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸と、ＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４（ＭＨ）＋。
【０５２３】
実施例５８：（Ｒ）−３−（２−（３−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５２４】
【化１１２】
2018184409.tif 000113
【０５２５】
（Ｒ）−３−（２−（３−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）シクロブチル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例５７に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（実施例５６の工程４）から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（ＭＨ）＋。
【０５２６】
実施例５９：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５２７】
【化１１３】
2018184409.tif 000114
【０５２８】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（３−（２−アミノエチル）ウレイド）シクロへキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例５７に記載の手順に従い、３−（（２Ｒ）２−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（実施例５３の工程１）から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（ＭＨ）＋。
【０５２９】
実施例６０：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（３−アミノプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５３０】
【化１１４】
2018184409.tif 000115
【０５３１】
工程１：エチル２−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
２−（Ｎ−［２−（アミノ）−エチル］−アミノ）−ピリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カルバマートを使用することを除いて、実施例４８の工程１に使用される実質的に同じ手順を使用して、表題化合物（トランス異性体とシス異性体の４：１混合物として分離される）を調製した。
【０５３２】
工程２：エチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
エチル２−［４−［２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル・エチル２−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］シクロヘキシル］アセテートを使用することを除いて、実施例４８の工程２に使用される実質的に同じ手順を使用して、表題化合物（トランス異性体とシス異性体の４：１の混合物として分離される）を調製した。
【０５３３】
工程３：トランス−２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の合成。
メタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の中の、エチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］シクロヘキシル］アセテート（１．５３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（７．５ｍＬ、１Ｍ水性）を加えた。結果として生じる溶液を２．７５分間撹拌し、その後、ＨＣｌ（８ｍＬ、１Ｍ水性）で酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残留物をエーテル（５ｍＬ）中で取り上げた。この溶液に（−）α−メチル−ベンジルアミン（４２８μＬ、３４７ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる溶液を一晩放置した。結晶状の塊を濾過し、エーテルで洗浄し、集めた固形物をイソプロパノール／エーテルから再結晶化して、１．１ｇの固形物を得た。この材料を酢酸エチル中で懸濁し、１ＭのＨＣｌ水溶液、その後ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５３４】
工程４：［１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの合成
２−［４−トランス−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の代わりにトランス−２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸を使用することを除いて、実施例５０の工程９に記載の同じ手順を使用し、表題化合物を調製した。
【０５３５】
工程５：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（３−アミノプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
［（１Ｒ）−１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラート・ジ−エステルの代わりに、［１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルを使用することを除いて、実施例４９の工程７に記載の実質的に同じ手順を使用して、表題化合物を調製した。
【０５３６】
実施例６１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５３７】
【化１１５】
2018184409.tif 000116
【０５３８】
工程１：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
【０５３９】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例１５の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（９２ｍｇ）に、ＴＥＡ（７０μＬ）、酢酸（３０μＬ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（３５ｍｇ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１２ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩中撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０５４０】
工程２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
工程１の化合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の混合物を加えた。結果として生じる反応混合物を２時間、ＲＴで撹拌した。その後、溶媒を真空内で除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ）＋。
【０５４１】
実施例６２：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロピルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５４２】
【化１１６】
2018184409.tif 000117
【０５４３】
工程１：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）プロピルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例１５の（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（９２ｍｇ）に、ＴＥＡ（７０μＬ）、酢酸（３０μＬ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソプロパン−２−イルカルバマート（８６ｍｇ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１２ｍｇ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩中撹拌した。溶媒を除去し、生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０５４４】
工程２：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロピルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
工程１の化合物に３Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、結果として生ずる反応混合物を１時間、還流で加熱した。その後、溶媒を真空内で除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ）＋。
【０５４５】
実施例６３：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５４６】
【化１１７】
2018184409.tif 000118
【０５４７】
工程１：エチル２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
２−（Ｎ−［２−（アミノ）−エチル］−アミノ）−ピリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノエチル）カルバマートを使用することを除いて、実施例４８の工程１に使用される実質的に同じ手順を使用して、表題化合物（トランス異性体とシス異性体の６．５：１の混合物として分離される）を調製した。
【０５４８】
工程２：エチル２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル−メチル−アミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
【０５４９】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のエチル２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテート（３２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルマリン（９７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、その後、酢酸（６０μＬ、１ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる濁った溶液を１９時間撹拌した。この混合物に炭酸ナトリウム（２ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈して、分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（１０ｇのシリカ；ジクロロメタン中で２−２０％のメタノールで溶出される）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５５０】
工程３：２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル−メチル−アミノ］シクロヘキシル］酢酸の合成。
メタノール（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の中の、エチル２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル−メチル−アミノ］シクロヘキシル］アセテート（２３１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍＬ、２Ｍの水溶液）を加えた。結果として生じる溶液を２．７５時間撹拌し、その後、元の容量の約４分の１にまで減圧下で濃縮した。残留物をＨＣｌ（３ｍＬ、１Ｍの水溶液）で酸性化した。この溶液を、逆相シリカクロマトグラフィ（３０ｇのＣ１８シリカ；５−１００％のアセトニトリル／水／０．１％のＴＦＡで溶出される）によって直接精製して、表題化合物を得た。
【０５５１】
工程４：［１−［［２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル−メチル−アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオラートジエステルの合成。
２−［４−トランス［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノシクロヘキシル］酢酸の代わりに２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル−メチル−アミノ］シクロヘキシル］酢酸を使用することを除いて、実施例５０の工程９に記載の同じ手順を使用し、表題化合物を調製した。
【０５５２】
工程６：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
［（１Ｒ）−１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラート・ジ−エステルの代わりに、［１−［［２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル−メチル−アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）−ピナンジオラートジエステルを使用することを除いて、実施例４９の工程７に記載の実質的に同じ手順を使用して、表題化合物を調製した。
【０５５３】
実施例６４：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−（トランス−４−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５５４】
【化１１８】
2018184409.tif 000119
【０５５５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載の手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）シクロへキシル）酢酸から調製した。未精製の生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１乃至１：２）上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。
【０５５６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパンアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアート（１１０ｍｇ）に、−７６℃でＬＤＡ（ベンゼン中で２Ｍ、１６０μＬ）を加えた。ホルムアルデヒド（２０ｍｇ）を加える前に、反応混合物を３０分間、同じ温度で撹拌した。反応混合物をＲＴまで暖め、４時間撹拌した。ブラインを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、未精製の生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０５５７】
工程３：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−（トランス−４−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）プロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例１の工程２に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）アミノ）シクロへキシル）−３−ヒドロキシプロパンアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートと、ＢＣｌ３から調製した。未精製の生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ）＋。
【０５５８】
実施例６５：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５５９】
【化１１９】
2018184409.tif 000120
【０５６０】
工程１：ベンジル２−［トランス−４−（アミノ）−シクロヘキシル］アセテートの合成。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］酢酸（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル（０．５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を１６．７５時間撹拌し、エーテルで希釈し、水（２Ｘ）で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１２ｍＬ）において取り上げた。この溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。結果として生じる溶液を２．５時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルにおいて取り上げ、飽和している重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固形物として表題化合物を得た。
【０５６１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［［４−（２−ベンジルオキシ−２−オキソ−エチル）シクロヘキシル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシラートの合成。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル２−［トランス−４−（アミノ）−シクロヘキシル］アセテート（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および酢酸（１２０μＬ、２ｍｍｏl）を加えた。結果として生じる溶液を１６．７５時間撹拌した。この溶液に、炭酸ナトリウム（飽和した水溶液）を加えた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタン（６ｍＬ）中で取り上げた。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（６５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（４６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を2時間撹拌し、エーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィ（２５ｇのシリカ；ヘキサン中の１０−４０％の酢酸エチルで溶出される）で精製して、白色固形物として表題化合物を得た。
【０５６２】
工程３：２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル］メチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の合成。
酢酸エチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［［４−（２−ベンジルオキシ−２−オキソ−エチル）シクロヘキシル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシラート（５２０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（５６ｍｇ、乾燥した炭素粉末上の１０％パラジウム）を加えた。その混合物をガス抜きし、水素ガスでフラッシングし、２０分間この大気下で撹拌した。システムを再びガス抜きし、その後アルゴンでフラッシングした。この混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを介してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕して、白色固形物として表題化合物を得た。
【０５６３】
工程４：［１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル］メチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの合成。
（２−［４−トランス−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の代わりに（２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル］メチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸）を使用することを除き、表題化合物を実施例５０；工程９において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５６４】
工程５：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
［（１Ｒ）−１−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラート  ジ−エステルの代わりに［１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル］メチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラート  ジエステルを使用することを除き、表題化合物を実施例４９；工程７において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５６５】
実施例６６：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−メチルチオ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５６６】
【化１２０】
2018184409.tif 000121
【０５６７】
工程１：２−［４−（２−メチルスルファニルエチルアミノ）シクロヘキシル］アセテートの合成。
（２−（Ｎ−［２−（アミノ）−エチル］−アミノ）−ピリジンの代わりに２−（メチルチオ）−エチルアミンを使用することを除き、表題化合物を実施例４８；工程１において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５６８】
工程２：２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メチルスルファニルエチル）アミノ］シクロヘキシル］アセテートの合成。
エチル２−［４−［２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］シクロヘキシル］アセテートの代わりにエチル２−［４−（２−メチルスルファニルエチルアミノ）シクロヘキシル］アセテートを使用することを除き、表題化合物（トランス異性体：シス異性体の６．８：１の混合物として単離される）を実施例４８；工程２において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５６９】
工程３：２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メチルスルファニルエチル）アミノ］シクロヘキシル］酢酸の合成。
メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メチルスルファニルエチル）アミノ］シクロヘキシル］アセテート（２．１１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１Ｍ水性）を加えた。結果として生じる溶液を３．７５時間撹拌し、その後ＨＣｌ（２Ｍ、水性ｐＨ２まで）で酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィ（２５ｇのシリカ；ヘキサン中の２０−６０％の酢酸エチルで溶出される）で精製して、トランス異性体とシス異性体の６．９：１の混合物として表題化合物を得た。
【０５７０】
工程４：［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチルスルファニルメチル）アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの合成。
２−［４−トランス−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の代わりに２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−メチルスルファニルエチル）アミノ］シクロヘキシル］酢酸を使用することを除き、表題化合物を実施例５０；工程９において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５７１】
工程５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
［（１Ｒ）−１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの代わりに［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチルスルファニルメチル）アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルを使用することを除き、表題化合物を実施例４９；工程７において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５７２】
実施例６７：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（Ｓ）−２−，３−アミノ−３−ヒドロキシプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５７３】
【化１２１】
2018184409.tif 000122
【０５７４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−［［［４−（２−ベンジルオキシ−２−オキソ−エチル）シクロヘキシル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシラートの合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシラートを使用することを除き、表題化合物を実施例６５；工程２において使用されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５７５】
工程２：２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル］メチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−［［［４−（２−ベンジルオキシ−２−オキソ−エチル）シクロヘキシル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−４−［［［４−（２−ベンジルオキシ−２−オキソ−エチル）シクロヘキシル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボキシラート）を使用することを除き、表題化合物を実施例６５；工程３において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５７６】
工程３：［１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル］メチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの合成。
２−［４−トランス−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸の代わりに２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル］メチル］アミノ］シクロヘキシル］酢酸を使用することを除き、表題化合物を実施例５０；工程９において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５７７】
工程４：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（（Ｓ）２−アミノ−３−ヒドロキシプロピルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
［（１Ｒ）−１−［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル）ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルの代わりに［１−［［２−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［［（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−イル］メチル］アミノ］シクロヘキシル］アセチル］アミノ］−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステルを使用することを除き、表題化合物を実施例４９；工程７において記載されている、実質的に同じ手順を使用して調製した。
【０５７８】
実施例６８：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−アミノアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５７９】
【化１２２】
2018184409.tif 000123
【０５８０】
工程１：３−（（２Ｒ）２−（２−トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸の合成。
フラスコ中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１７５ｍｇ）にＨＡＴＵ（３８０ｍｇ）およびＮ−メチル・モルホリン（０．５６ｍＬ）を加えた。１時間室温で撹拌した後、この溶液を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、実施例５３工程１からの３−（（２Ｒ）−２−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシ安息香酸（１１０ｍｇ）に加えた。結果として生じる反応混合物を、一晩室温で撹拌した。水を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮して未精製の生成物を得て、それを次の工程においてそれ以上の精製なしに使用した。
【０５８１】
工程２：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノアセトアミド）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例６２の工程２に記載される手順に従い、３−（（２Ｒ）２−（２−（２−トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミドシクロヘキシル）アセトアミド）２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）２−メトキシ安息香酸から調製した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（ＭＨ）＋。
【０５８２】
実施例６９：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０５８３】
【化１２３】
2018184409.tif 000124
【０５８４】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（ビス（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
（Ｒ）−３−２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６）および１Ｈイミダゾール−２−カルバルデヒドから、実施例２７の手順に従って調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７（ＭＨ）＋。
【０５８５】
実施例７０：（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０５８６】
【化１２４】
2018184409.tif 000125
【０５８７】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（メチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（実施例６）および１Ｈイミダゾール−５−カルバルデヒドから、実施例２７の手順に従って調製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ）＋。
【０５８８】
実施例７１：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（イソプロピルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０５８９】
【化１２５】
2018184409.tif 000126
【０５９０】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（トランス−４−（２−（イソプロピルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例１５からの（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（９２ｍｇ）に、ＴＥＡ（７０μＬ）、酢酸（３０μＬ）、アセトン（０．１ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を取り除き、生成物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（ＭＨ）＋。
【０５９１】
実施例７２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−トランス−４−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０５９２】
【化１２６】
2018184409.tif 000127
【０５９３】
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−トランス−４−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例１５からの（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４６ｍｇ）に、ＴＥＡ（７０μＬ）、２−クロロピリミジン（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ）＋。
【０５９４】
実施例７３：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸
【０５９５】
【化１２７】
2018184409.tif 000128
【０５９６】
（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（シクロペンチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸およびシクロペンタノンから、実施例７１に記載される手順に従って調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ）＋
【０５９７】
実施例７４：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０５９８】
【化１２８】
2018184409.tif 000129
【０５９９】
（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸およびシクロプロパンカルバルデヒドから、実施例７１に記載される手順に従って調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ）＋。
【０６００】
実施例７５：（Ｒ）−３−（２−（トランス４−（２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０６０１】
【化１２９】
2018184409.tif 000130
【０６０２】
（Ｒ）−３−（２−（トランス４−（２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
（Ｒ）−３−（２−（トランス４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸およびシクロプロパンカルバルデヒドを、実施例７１に記載される手順に従って調製した。逆相ＨＰＬＣを使用して生成物を精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（ＭＨ）＋。
【０６０３】
実施例７６：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（１，３−ジアミノプロピル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０６０４】
【化１３０】
2018184409.tif 000131
【０６０５】
２−（トランス−４−（２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）シクロヘキシル）酢酸の合成。
工程１：エチル２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−イル）アセテートの合成。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、トリエチルホスホノ酢酸（２５．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、緩やかにガス発生させるような速度で加えた。完全に加えた後、均一溶液を３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレン・ケタール（１５．６２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１０分にわたり加えた。完全に加えた後、氷槽を除去し、３時間撹拌し続けた。反応物を、飽和している水性のＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と蒸発乾固によって未精製の生成物を得て、さらに精製することなく使用した。
【０６０６】
上記の未精製の生成物（２５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０  ｍＬ）に溶かし、１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。結果として生じる混合物を３時間、３５ｐｓｉで水素化した。ろ過と蒸発の後、残留物を、フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色の油（２０ｇ、８７％）として生成物を得た。
【０６０７】
工程２：２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−イル）エタノールの合成。
工程１からのＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中のエチル２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−イル）アセテートの溶液（３．３１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ２の下で０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中に１Ｍ、１３．６６ｍＬ、１３．６６ｍｍｏｌ）を１５分で加えた。結果として生じる混合物を、さらに２０分間０℃で撹拌し、飽和している水性のＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と蒸発乾固によって、白色固形物（２．７６ｇ、１００％）としてアルコールを得た。ＬＣ／ＭＣ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
工程３：８−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンの合成。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（無機質中に６０％、０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の予め冷却した（０℃）懸濁液に、（ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−イル）エタノール（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる溶液を１０分間０℃で撹拌し、室温まで温め、1時間撹拌した。上記混合物に臭化ベンジル（１．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。反応物に飽和している水性のＮＨ４Ｃｌ溶液の加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％から３０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、生成物（２．３ｇ、８３％）を得た。ＬＣ／ＭＣ：２７７．１（ＭＨ）＋。
【０６０９】
工程４：４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキサノンの合成。
アセトニトリル（１８ｍＬ）中の８−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（２．３０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に６Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、結果として生じる溶液を二時間室温で撹拌した。蒸発によるアセトニトリルの除去の後、残留物を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過と蒸発乾固により、白色固形物（１．８４ｇ、９５．５％）としてケトンを得た。
【０６１０】
工程５：（（２−（４−メチレンシクロヘキシル）エトキシ）メチル）ベンゼンの合成。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ２Ｂｒ（５．４２ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）の冷却した（７８℃）混合物に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１７．０５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）をＮ２の下で滴下で加えた。結果として生じる混合物を1時間０℃で撹拌し、さらに１．５時間室温まで暖めた。その後、反応混合物を−４０℃まで冷やし、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキサノン（１．８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。その後、混合物を、室温で一晩撹拌して、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％から３０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、表題生成物（１．７７ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＣ：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
工程６：（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）メタノールの合成。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（（２−（４−メチレンシクロヘキシル）エトキシ）メチル）ベンゼン（９．６８ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）の冷却した（０Ｃ）溶液に、Ｂ２Ｈ６  Ｍｅ２Ｓ複合体（ＴＨＦ中に２Ｍ、４１．６６ｍＬ、８３．３２ｍｍｏｌ）をＮ２の下で加えた。０℃で２時間撹拌し、さらに室温で２時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、３Ｍの水性のＮａＯＨ溶液（３４ｍｌ）と３０％の過酸化水素水溶液（３４ｍＬ）の混合物を、滴下で加えた。結果として生じる混合物を１時間０℃で撹拌し、１．５時間室温で撹拌した。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による水性のワーク・アップと精製により、黄色の油（７．０４ｇ、６８％）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＣ：２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
工程７：（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキサンカルバルデヒドの合成。
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．２０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．９ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液に、Ｎ２の下で滴下で加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）メタノール（７．０ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下で加えた。結果として生じる溶液を１５分間−７８℃で撹拌し、ＴＥＡ（２３．６ｍＬ、１６９．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間−７８℃で撹拌し、２０分間室温で撹拌した。その反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油（６．８６ｇ、９８．８％）として生成物アルデヒドを得た。
【０６１３】
工程８：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成。
ＴＨＦ（６６ｍＬ）中の（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキサンカルバルデヒド（６．４５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）―（＋）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（３．４９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（８．７８ｍＬ、４１．８９ｍｍｏｌ）をＮ２の下で加えた。結果として生じる溶液を２０時間室温で撹拌し、飽和しているＮａＨＣＯ３溶液を滴下して加えることによりクエンチした。その混合物を、３０分間勢いよく撹拌し、セライトのパッドを介してろ過し、濃縮した。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％から３０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、表題生成物（８．３８ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＣ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
工程９：（Ｒ）−Ｎ−（１−（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成。
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの冷却した（０℃）溶液に、アリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２Ｍ、５．８７ｍＬ、１１．７４ｍｍｏｌ）をＮ２の下で滴下で加えた。結果として生じる混合物を１時間０℃で撹拌し、飽和しているＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチし、分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合された有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、生成物（２．５７ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＣ：３９２．１（ＭＨ）＋。
【０６１５】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）ブタ−３−エニルカルバマートの合成
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）ブタ−３−エニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，４−ジオキサン（３．２５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加えた。結果として生じる溶液を室温で３０分間撹拌し、その後濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と蒸発乾固により未精製の生成物を得た。
【０６１６】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の上記の未精製の生成物の冷却した（０℃）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．７５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．６２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくりと室温まで温め、４時間室温で攪拌した。反応物を飽和しているＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチし、分離した。水相をＤＣＭで抽出し、組み合わされたＤＣＭ抽出物を２０％クエン酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色のゲルとして生成物（２．７８ｇ、４０％）を得た。ＬＣ／ＭＣ：３８８．１（ＭＨ）＋。
【０６１７】
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピルカルバマートの合成。
（１，４−ジオキサン（１１８ｍＬ）および水（３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（トランス−４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロヘキシル）ブタ−３−エニルカルバマート（６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（水中に４ｗｔ％、１．４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を１８時間室温で撹拌し、ＮａＩＯ４（４．８７ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を４時間室温で撹拌し、飽和している水性のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液のを加えてクエンチした。水性のワーク・アップの後、残留物をフラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の１０％から３０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、無色の油（２．３６ｇ、８９．７％）としてアルデヒドを得た。ＬＣ／ＭＣ：４１２．１（ＭＮａ）＋。
【０６１８】
工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピルカルバマートの合成。
ＭｅＯＨ（２０  ｍＬ）中の上記工程からのアルデヒド（２．３６ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩、Ｈ２バルーンを介して水素化した。ろ過と蒸発乾固によって無色のゲル（１．８７ｇ、１００％）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３２２．１（ＭＮａ）＋。
【０６１９】
工程１３：２−（トランス−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）シクロヘキシル）酢酸エチルの合成。
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（トランス−４−（２−ヒドロキシ−エチル）シクロヘキシル）−３−オキソプロピルカルバマート（１．８８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（触媒量）（ｃａｔ.  ａｍｏｕｎｔ）を加え、続いてＴＥＡ（２．６３ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．８９ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２の下で加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水性のＮａＨＣＯ３溶液を加えてクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色のゲル（１．９０ｇ、８８．６％）として生成物を得た。
【０６２０】
工程１４：２−（トランス−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）酢酸エチルの合成。
エタノール（９０ｍＬ）中の２−（トランス−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソプロピル）シクロヘキシル）酢酸エチル（１．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の冷却した（エチレングリコール＋ドライアイス）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２１２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−１０〜１５℃で１０分間および０℃で１０分間撹拌し、その後、飽和している水性のＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）を加えてクエンチした。蒸発による揮発性物質の除去の後、水性の残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の３０％から４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、アルコール生成物（１．０ｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＣ：３６６．１（ＭＮａ）＋。
【０６２１】
工程１５：２−（トランス−４−（３−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）シクロヘキシル）酢酸エチル。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（トランス−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル）酢酸エチル（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＴＥＡ（０．８１  ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３４  ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）をＮ２の下で滴下で加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水性のＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油（０．９６ｇ、７９％）としてメシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ：４４４．１（ＭＮａ）＋。
【０６２２】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）におけるメシレート（０．９５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．１７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。水性のワーク・アップの後、フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油（０．７４ｇ、８９％）としてアジドを得た。ＬＣ／ＭＳ：３９１．１（ＭＮａ）＋。
【０６２３】
工程１６：２−（トランス−４−（３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）シクロヘキシル）酢酸エチルの合成。
工程１５からのアジド（０．７２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、Ｈ２バルーンを介して室温で１８時間、水素化した。ろ過と蒸発乾固によって、量的収率のアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ：３４３．１（ＭＨ）＋。
【０６２４】
工程１７：２−（トランス−４−（２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）シクロヘキシル）酢酸エチルの合成。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（トランス−４−（３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）シクロヘキシル）酢酸エチル（１．９５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（０．５３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．０９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温までゆっくり暖め、室温で一晩撹拌した。水性のＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチした後、反応物をＤＣＭで抽出し、０．５Ｎの水性のＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と蒸発乾固により未精製の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４６５．１（ＭＮａ）＋。
【０６２５】
工程１８：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）プロパン−１，３−ジイルジカルバマートの合成。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（トランス−４−（２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）シクロヘキシル）酢酸エチル（１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３５ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を水性のＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチした。蒸発によるＭｅＯＨの除去の後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過と蒸発乾固により、白い泡（０．７１ｇ、９１％）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４２３．１（ＭＮａ）＋。
【０６２６】
工程１９：２−（トランス−４−（２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）シクロヘキシル）酢酸の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）プロパン−１，３−ジイルジカルバマート（１．９５ｍｍｏｌ）、ルテニウム（ＩＩＩ）塩化物水和物（０．００８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｇ、２，８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）、および水（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、白い泡（０．６７ｇ、８３％）として表題酸を得た。ＬＣ／ＭＣ：４３７．１（ＭＮａ）＋。
【０６２７】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（１，３−ジアミノプロピル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［（１Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メトキシ−フェニル）−１−クロロ−エチル］ボロン酸（＋）ピナンジオラートジエステル（実施例４８、工程１、０．４１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の冷却した（−２５℃）溶液に、ＬＨＭＤＳ（１ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）をＮ２の下で滴下で加えた。完全に加えた後、反応物を室温で１．５時間撹拌した。その間に、別のフラスコにおいて、２−（トランス−４−（２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）シクロヘキシル）酢酸（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（２ｍＬ）および４−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ）を加え、結果として生じる混合物を室温でＮ２の下で１．５時間撹拌した。１．５時間後、２つの溶液を混合し、室温で一晩撹拌した。水性のワーク・アップの後、残留物をＦＣクロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の３０％から４０％、５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（０．２５ｇ、３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：８４８．２（ＭＮａ）＋。
【０６２８】
１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中の上記生成物（０．２２ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎの水性のＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を、３時間１００℃で熱した。室温まで冷やした後、残留物をエーテルで抽出し、水性の残留物を濃縮した。回収物の逆相ＨＰＬＣと凍結乾燥により、白色固形物として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４０４．１（ＭＨ）＋。
【０６２９】
実施例７７：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（１，２−ジアミノエチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０６３０】
【化１３１】
2018184409.tif 000132
【０６３１】
２−（トランス−４−（２，２，１１，１１−テトラメチル−４，９−ジオキソ−３，１０−ジオキサ−５，８−ジアザドデカン−６−イル）シクロヘキシル）酢酸の合成。
工程１：エチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテートの合成。
アセトニトリル（４５ｍＬ）中のエチル２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカノ−８−イル）アセテート（工程１、実施例７７からの、４．７１ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４５ｍＬ）を加えた。結果として生じる混合物を２時間室温で撹拌し、ｐＨ８まで固形のＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過と蒸発乾固により無色の油（２．９７ｇ、７８．１％）としてケトン生成物を得た。
【０６３２】
工程２：エチル２−（４−メチレンシクロヘキシル）アセテートの合成。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）におけるメチルトリフェニルホスホニウム臭化物（８．５８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（３．１７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下で一部加えた。反応物をゆっくりと室温に暖め、１時間撹拌した。結果として生じる混合物を０℃まで冷やし、ＴＨＦ（１５  ｍＬ）中の２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテートエチル（２．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる混合物を室温で2時間攪拌し、５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷やした後に、反応物を飽和しているＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色の油（２．１１ｇ、７３．７％）として生成物を得た。
【０６３３】
工程３：エチル２−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アセテートの合成。
９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中に０．５Ｎ、５７．５ｍＬ、２８．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２−（４−メチレンシクロヘキシル）アセテート（２．１０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下で０℃で加えた。混合物を室温まで温め、室温で３時間、攪拌した。反応混合物を０℃まで冷やし、２０％ＮａＯＡｃ溶液（４０ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）の混合物を滴下で加えた。結果として生じる混合物を室温まで温め、４０分間撹拌し、飽和しているＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。有機相を飽和しているＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の３０％から４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、無色の油（１．６６ｇ、７２．１％）として生成物アルコールを得た。ＬＣ／ＭＣ：２０１．１（ＭＨ）＋。
【０６３４】
工程４：エチル２−（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）アセテートの合成。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．６４  ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．８５  ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却した（−７８℃）溶液にＮ２の下で滴下で加えた。−７８℃で１０分間攪拌した後に、ＤＣＭ（１２  ｍＬ）中のエチル２−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アセテート（１．６５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で加えた。結果として生じる溶液を１５分間−７８℃で撹拌し、ＴＥＡ（６．８９  ｍＬ）を加えた。溶液を１５分間−７８℃で撹拌し、２０分間室温で撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：３０％までのヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油（０．７６ｇ、４７％）としてケトン生成物を得た。ＬＣ／ＭＣ：１９９．１（ＭＨ）＋。
【０６３５】
工程５：エチル２−（トランス−４−（アミノ（シアノ）メチル）シクロヘキシル）アセテートの合成。
ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）と水（１１ｍＬ）中の、エチル２−（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）アセテート（０．７５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（０．２１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、飽和している水性のＮＨ４ＯＨ溶液（０．５３ｍＬ）、およびＮＨ４Ｃｌ（０．２４ｇ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。有機溶媒の除去の後、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和しているＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と蒸発乾固により未精製の生成物を得た。ＬＣ／ＭＣ：２２５．１（ＭＨ）＋。
【０６３６】
工程６：エチル２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（シアノ）メチル）シクロヘキシル）アセテートの合成。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル２−（トランス−４−（アミノ（シアノ）メチル）シクロヘキシル）アセテート（３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．２５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．６２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩撹拌した。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による水性のワーク・アップと精製により、生成物（０．５４ｇ、４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＣ：３４７．１（ＭＮａ）＋。
【０６３７】
工程７：エチル２−（トランス−４−（２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）シクロヘキシル）アセテートの合成
酢酸（１５ｍＬ）中のエチル２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（シアノ）メチル）シクロヘキシル）アセテート（１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）を加えた。結果として生じる混合物を、室温で５５ｐｓｉの下で３日間、水素化した。濾過と蒸発乾固により未精製の生成物を得た。ＬＣ／ＭＣ：３２９．１（ＭＨ）＋。
【０６３８】
工程８：エチル２−（トランス−４−（２，２，１１，１１−テトラメチル−４，９−ジオキソ−３，１０−ジオキサ−５，８−ジアザドデカン−６−イル）シクロヘキシル）アセテートの合成。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、エチル２−（トランス−４−（２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）シクロヘキシル）アセテート（１．６３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．４４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．２７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和しているＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチし、分離した。有機相を、０．５Ｎ  ＨＣＬ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラム・クロマトグラフィ（溶離剤：ヘキサン中の２０％から３０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、無色の油（０．５８ｇ、８３％）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＣ：４５１．１（ＭＮａ）＋。
【０６３９】
工程９：２−（トランス−４−（２，２，１１，１１−テトラメチル−４，９−ジオキソ−３，１０−ジオキサ−５，８−ジアザドデカン−６−イル）シクロヘキシル）酢酸の合成。
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−（トランス−４−（２，２，１１，１１−テトラメチル−４，９−ジオキソ−３，１０−ジオキサ−５，８−ジアザドデカン−６−イル）シクロヘキシル）アセテート（０．５８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（２．２５ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発による揮発性物質の除去の後、残留物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液によってｐＨ〜４．５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と蒸発乾固により、量的収率の酸を得た。
ＬＣ／ＭＳ：４２３．１（ＭＮａ）＋。
【０６４０】
（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（１，２−ジアミノエチル）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
実施例７６に記載されるカップリングと脱保護の手順に従って、２−（トランス−４−（２，２，１１，１１−テトラメチル−４，９−ジオキソ−３，１０−ジオキサ−５，８−ジアザドデカン−６−イル）シクロヘキシル）酢酸から調製した。生成物を白色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：３９０．１（ＭＨ）＋。
【０６４１】
実施例７８：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（エチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０６４２】
【化１３２】
2018184409.tif 000133
【０６４３】
（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（エチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成。
実施例７１に記載される手順に従って、（Ｒ）−３−（２−（トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸およびアセトアルデヒドから調整した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ）＋。
【０６４４】
実施例７９：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸。
【０６４５】
【化１３３】
2018184409.tif 000134
【０６４６】
工程１：２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸の合成。
ＤＭＦ（１０  ｍＬ）中の２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）酢酸（１．４７ｇ）に、Ｎａ２ＣＯ３（０．９０７ｇ）および臭化ベンジル（０．７５  ｍＬ）を加えた。結果として生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し濃縮して、白色固形物（１．６０ｇ）として所望の生成物を得た。この固形物に、４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物にジエチルエーテルを加え、ベンジル２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセテートＨＣｌ塩を白色固形物として析出させた。
【０６４７】
ＤＭＦ中のベンジル２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アセテートＨＣｌ塩（８６０ｍｇ）に、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ）および２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンＨＢｒ塩（７００ｍｇ）を加えた。結果として生じる反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。その後水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して未精製の生成物を得て、次の工程に直接使用した。
【０６４８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記生成物に、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの生成物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素大気の下で一晩撹拌した。触媒をセライトパッドを介して精製し、溶媒を減圧下で除去して、  黄色の泡（２５０ｍｇ）として２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）酢酸を得た。
【０６４９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ）２−（２−トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）エチル）−２−メトキシベンゾアートの合成。
実施例１の工程１に記載される手順に従い、２−メトキシ−３−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イルメチル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（トランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）酢酸から調製した。
【０６５０】
工程３：（Ｒ）−３−（２−トランス−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸の合成
工程２からの化合物（４０ｍｇ）に、３Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、結果として生ずる反応混合物を還流で１時間加熱した。その後、溶媒を真空内で除去し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥を使用して乾燥させた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（ＭＨ）＋。
【０６５１】
【表１−１】
2018184409.tif 000135
【０６５２】
【表１−２】
2018184409.tif 000136
【０６５３】
【表１−３】
2018184409.tif 000137
【０６５４】
【表１−４】
2018184409.tif 000138
【０６５５】
【表１−５】
2018184409.tif 000139
【０６５６】
【表１−６】
2018184409.tif 000140
【０６５７】
【表１−７】
2018184409.tif 000141
【０６５８】
【表１−８】
2018184409.tif 000142
【０６５９】
【表１−９】
2018184409.tif 000143
【０６６０】
【表１−１０】
2018184409.tif 000144
【０６６１】
【表１−１１】
2018184409.tif 000145
【０６６２】
【表１−１２】
2018184409.tif 000146
【０６６３】
【表１−１３】
2018184409.tif 000147
【０６６４】
【表１−１４】
2018184409.tif 000148
【０６６５】
実施例１０７：式Ｉまたは式Ｉａの化合物の非経口組成物
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式Ｉまたは式Ｉａの化合物、あるいはそれらの水溶性の薬剤的に許容可能な塩を、ＤＭＳＯで溶解し、その後１０ｍＬの０．９％生理食塩水溶液と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位で組み込む。
【０６６６】
実施例１０８：式Ｉまたは式Ｉａの化合物の経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式Ｉまたは式Ｉａの４００ｍｇの化合物および以下の成分をよく混合し、単一の分割錠（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｃｏｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）に圧した。
【０６６７】
【表２】
2018184409.tif 000149
【０６６８】
以下の成分をよく混合し、ハードシェルのゼラチンカプセルに充填する。
【０６６９】
【表３】
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【０６７０】
生物学的実施例
実施例１：β―ラクタマーゼ酵素アッセイのための実験方法
β―ラクタマーゼの単離
ＳＨＶ−５、Ｋｐｃ−２、ｐ９９ＡｍｐＣおよびＯＸＡ−１β−ラクタマーゼに関して、各β−ラクタマーゼについての発現プラスミド（天然のタグ付きでないタンパク質として発現させられる）を持つ大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）の細菌細胞を、１００μｇ／ｍｌカナマイシン選抜および１ｘ５０５２（０．５％グリセロール、０．０５％グルコースおよび０．２％α−ラクトース）が補われた１Ｌのスーパーブロス（Ｔｅｋｎｏｖａ社Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）において、１８−２０時間の３５℃で増殖させた。細胞を、遠心分離（４，０００ｘｇ、４℃、２０分）により回収し、５０ｍｌの１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５（最初の量の１／２０）に再懸濁した。細胞を氷上で４５Ｗで超音波処理（４５秒に５パルス）によって溶解した。溶解物を４℃で４０分間、１０，０００ｘｇで遠心分離によって清澄化した（ｃｌａｒｉｆｉｅｄ）。サンプルを５０のｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．０中に５倍希釈し、４℃に一晩貯蔵し、１０，０００ｘｇ３０分間遠心分離機にかけて清澄化した後、０．４５のμｍフィルタを介してろ過した。サンプルを、５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．０であらかじめ平衡化した、５ｍｌのＣａｐｔｏ  Ｓセファロース陽イオン交換カラム（ＧＥヘルスケア）上に載せた。カラムを、５カラム分の体積の５０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ５．０で洗浄して、結合していないタンパク質を洗い流し、ＮａＣｌ（０から５００ｍＭ）の直線勾配を使用してカラムからタンパク質（１６ＣＶ以上）を溶出した。Ｃｅｎｔａ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）またはＮｉｔｒｏｃｅｆｉｎ（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、単離された画分における活性についてのレポーターβ―ラクタマーゼ基質として使用して、画分をβ―ラクタマーゼ活性に関してアッセイした。活性画分を貯え、濃縮し、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌであらかじめ平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ７５  分取りグレード・ゲル濾過カラム（ＧＥヘルスケア、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）でのゲル濾過クロマトグラフィによって、さらに精製した。活性画分を貯え濃縮し、ＢＣＡタンパク定量（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）で定量し、ＰＢＳに溶かし、使用まで−８０℃で２０％グリセロール中に冷凍した。
【０６７１】
ヴィム−２メタロβ―ラクタマーゼに関して、手順は以下の例外を除き同一であった。第１に、タンパク質が５０ｍＭ酢酸ナトリウムでｐＨ５にｐＨを調整されなかった。第２に、クロマトグラフィ工程が５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５であらかじめ平衡化された５ｍｌのＱセファロース陰イオン交換カラムに変更され、タンパク質の溶出がＮａＣｌ（０−６００ｍＭ）の直線勾配によって達成された。最後に、ＶＩＭ−２精製は、許容可能な純度（＞９０％）を達成するために、Ｑセファロース陰イオン交換カラム上で2回目の実行（３番目の工程）を必要とした。
【０６７２】
β−ラクタマーゼ阻害。
β―ラクタマーゼ酵素の阻害のレベルを決定するために、化合物をｐＨ７．４のＰＢＳで希釈して、９６ウェル・マイクロタイタープレートにおいて１００から０．００００５μＭまでの範囲の濃度を得た。希釈された酵素ストックを等容積加えて、プレートを３７℃で１５分間インキュベートした。ニトロセフィンをｐ９９  ＡｍｐＣ、ＶＩＭ−２およびＯＸＡ−１のために基質として使用し、１００μＭの終濃度で各ウェルに分注した。ＧＥＮ５  ソフトウェアパッケージ（ＢｉｏｔｅｋＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＷｉｎｏｏｓｋｉＶＴ）を用いる、Ｂｉｏｔｅｋ  Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ  ＸＳ２マイクロプレート分光光度計を使用して、４８６ｎｍの吸光度を、１０分間ですぐにモニターした。アナログの様式では、イミペネムをＫｐｃ−２のための基質として使用し、セフォタキシムをＳＨＶ−５のために使用し、一方、β―ラクタム環の加水分解後の吸光度における変化を、ＵＶ透過性の９６−ウェル  マイクロタイターアッセイプレートにおいて、それぞれ３００ｎｍと２６０ｎｍでモニターした。加水分解の最高速度を対照ウェル（阻害剤なし）におけるものと比較して、酵素阻害のパーセンテージを阻害剤の各濃度について計算した。基質の加水分解の初速度を５０％まで減少させるために必要とされる阻害剤の濃度（ＩＣ５０）を、ＧｒａＦｉｔ  バージョン７  キネティックス・ソフトウェア・パッケージ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を使用して、４８６ｎｍでのβ―ラクタマーゼの残存活性として計算した。
【０６７３】
実施例ＩＩ：典型的な化合物による多様なβ―ラクタマーゼの阻害
上に記載された方法を用いて、本発明の実施例を、４つすべてのアンブラー分類（Ａｍｂｌｅｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）（ＡからＤ）によって、β―ラクタマーゼ酵素を阻害する能力について評価した。これらのアッセイの結果は、異なるサブタイプにわたって代表的な酵素について、表３において要約され、（ＳＨＶ−５はアンブラー分類Ａの拡張した範囲のβ‐ラクタマーゼを示し、ＫＰＣ−２は分類Ａのカルバペネマーゼを示し、Ｐ９９は染色体の分類ＣのＡｍｐＣを示し、ＯＸＡ−１は分類Ｄのオキサシリナーゼを示し、ＶＩＭ−２は、カルバペネマーゼ活性を有する分類Ｂの亜鉛依存のメタロ―β―ラクタマーゼを示すことに留意されたい）、ここでＡは１０〜１００μＭのＩＣ５０を示し、Ｂは１〜１０μＭのＩＣ５０を示し、Ｃは０．１〜１μＭのＩＣ５０を示し、Ｄは、＜０．１μＭのＩＣ５０を示す。ＮＴ＝試験せず
【０６７４】
【表４−１】
2018184409.tif 000151
【０６７５】
【表４−２】
2018184409.tif 000152
【０６７６】
【表４−３】
2018184409.tif 000153
【０６７７】
実施例ＩＩＩ：インビトロのβ―ラクタマーゼ阻害の抗菌性アッセイ
試験化合物がβ‐ラクタマーゼ酵素を作るバクテリア菌株の増殖の阻害を強める能力を測定するために、古典的な細胞ベースのブロスマイクロ希釈  ＭＩＣアッセイを用いた。β‐ラクタマーゼ酵素を作る６つの細菌株を使用した：分類Ａの拡張した範囲のβ‐ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）であるＣＴＸＭ−１５を発現するＥ．ｃｏｌｉ、分類ＣのＰ９９を発現するＥ．ｃｌｏａｃａｅ、分類ＡのカルバペネマーゼＫＰＣ−２を発現するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、分類ＢのカルバペネマーゼＶＩＭ−２を発現するＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、分類ＡのカルバペネマーゼＫＰＣ−２および分類ＢのカルバペネマーゼＶＩＭ−４を発現するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、分類ＡペニシリナーゼＰＣ−１をつくるＳ．ａｕｒｅｕｓ。アッセイは、陽イオンを調整されたミュラー・ヒントン・ブロス（ＣＡＭＨＢ、ＢＤ＃２１２３２２、ＢＤ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）において行われた。細菌株をＣＡＭＢＨブロスにおいて３−５時間増殖させた。試験化合物を、３２μｇ／ｍＬから０．２５μｇ／ｍｌの終濃度範囲で、ＣＡＭＨＢ中の２倍の連続希釈によってマイクロタイタープレートに加えた。ベータ・ラクタムを含んでいるＣＡＭＨＢのオーバーレイ（ｏｖｅｒｌａｙ）を、４μｇ／ｍｌの最終静的濃度（ｆｉｎａｌ  ｓｔａｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で化合物に加えた。セフタジジム（ＣＡＺ, Ｓｉｇｍａ＃Ｃ３８０９−１Ｇ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ, Ｓｔ. Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ）を、アンブラー分類ＡのＥＳＢＬ  ＣＴＸＭ−１５を発現するＥ．ｃｏｌｉ（ＭＩＣ単独＞１２８μｇ／ｍＬ）および分類ＣのＰ９９を発現するＥ．ｃｌｏａｃａｅ（ＭＩＣ単独＝１２８μｇ／ｍＬ）に対し、パートナー抗生物質として使用した。メロペネム（Ｍｅｒｏ, ＵＳＰ＃１３９２４５４, Ｕ.Ｓ. Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ, Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ, ＭＤ）を、アンブラー分類ＡのカルバペネマーゼＫＰＣ−３を発現するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＭＩＣ単独＞１２８μｇ／ｍＬ）、分類ＡのカルバペネマーゼＶＩＭ−２を発現するＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＭＩＣ単独＝１６μｇ／ｍＬ）、および、アンブラー分類ＡのカルバペネマーゼＫＰＣ−２およびアンブラー分類ＢのカルバペネマーゼＶＩＭ−４を発現するＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＭＩＣ単独＝１６μｇ／ｍＬ）に対し、パートナー抗生物質として使用した。ピペラシリン（Ｐｉｐ, Ｆｉｓｈｅｒ＃ＩＣＮ１５６２６８０１, ＭＰＢｉｏｍｉｄｉｃａｌｓ, Ｓｏｌｏｎ, ＯＨ）を、分類ＡのペニシリナーゼＰＣ−１を作るＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＩＣ単独＝６４μｇ／ｍＬ）に対して、パートナー抗生物質として使用した。ＭＩＣ読み出しによる試験化合物の滴定は、十分にβ‐ラクタマーゼ酵素活性を阻害しベータ・ラクタムの内因性の抗菌活性を保護するために、必要とされる試験物質の濃度を示す。試験化合物の滴定に加えて、対照ベータ・ラクタムのパネルのＭＩＣもまた、細菌株が試験間で一貫して動いているのを確認するために試験される。
一旦試験化合物と抗生物質を加えると、プレートはＣＬＳＩブロス微量希釈法（ＣＬＳＩ  ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）に従って播種され得る。播種の後、プレートを１６−２０時間３７℃でインキュベートし、その後、試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を視覚的に決定した。
【０６７８】
上に記載された方法を用いて、本発明の実施例を、β−ラクタム系抗生物質の存在下でβ−ラクタマーゼ産生菌の成長を阻害する能力について、評価した。
【０６７９】
代表的な結果が表３において示され、ここでＡはＭＩＣ＞１６μｇ／ｍＬであることを示し、ＢはＭＩＣが包括的に１〜１６μｇ／ｍＬの間であることを示し、ＣはＭＩＣ＜１μｇ／ｍＬであることを示す。ＮＴ＝試験せず。
【０６８０】
実施例ＩＶ：典型的な化合物のインビトロの抗菌活性
上の実施例ＩＩＩに記載された方法を用いて、式Ｉあるいは式Ｉａについての典型的な化合物を、β−ラクタム系抗生物質の存在下でβ−ラクタマーゼ産生菌の成長を阻害する能力について評価した。
【０６８１】
代表的な結果が表４において示され、ここで、Ａは典型的な化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤が＞３２μｇ／ｍＬで存在するときの固定されたβ−ラクタム系抗生物質のＭＩＣを示し、Ｂは典型的な化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤が８および３２μｇ／ｍＬの間で存在するときのＭＩＣを示し、Ｃは典型的な化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤が≦４μｇ／ｍＬで存在するときのＭＩＣを示す。ＮＴ＝試験せず
【０６８２】
【表５−１】
2018184409.tif 000154
【０６８３】
【表５−２】
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【０６８４】
【表５−３】
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【０６８５】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であろう。多数の変形、変化、及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成がそれによって包含されることが、意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月10日(2018.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、又はＮ−オキシドであって：
【化１】
2018184409.tif 000172
式中、
Ｌは単結合、−ＣＲ１Ｒ２−、＞Ｃ＝Ｏ、又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；
ｍは０、又は１であり；
ｎは０、又は１であり；
但し、ｎが０である場合、Ｍは単結合であることを前提とし；
ｐは１または２であり；
Ｘ１とＸ２は−ＯＨであり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏであり；
ＣｙｃＡは、随意に置換した３乃至１０員環の非芳香族炭素環であり、
３乃至１０員環の非芳香族炭素環は、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよび、シクロヘプタンから成る群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、クロロ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ４Ｒ５、及び−ＳＲ１０から成る群から選択され；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、及び−ＮＲ４Ｒ５から成る群から選択され；
或いは、Ｒ１とＲ２は、Ｒ１とＲ２が結合する炭素原子と共に、オキソ、オキシム、又は、随意に置換した炭素環或いは随意に置換したヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、水素、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、水素、又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４、及びＲ５は各々独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したアミノアルキル、随意に置換したシクロアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したシクロアルキルアルキル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したアラルキル、随意に置換したヘテロアラルキル、（ポリ−エチレングリコール）エチル、及び随意に置換したサッカライドから成る群から選択され；
或いは、Ｒ４とＲ５は、Ｒ４とＲ５が結合する窒素原子と共に、随意に置換したヘテロ環を形成し；
各Ｒ１０は独立して、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、及び随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｙは-ＯＨ、-ＮＲ４Ｒ５、-（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、-Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、-（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、-Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、-ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＲ６、-（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、-（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５、-ヘテロシクリルＮＲ４Ｒ５、-ヘテロシクリルＮ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロアリール、-ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル、-ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ５ヘテロアリールおよび、-ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖヘテロシクリル−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ４Ｒ５から成る群から選択され；
Ｒ６、及びＲ７は各々独立して、水素、フロオロ、クロロ、ブロモ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル、-ＯＨ、-ＯＲ１０、-ＳＲ１０、-ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、-ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、-Ｃ（Ｎ＝Ｒ５）ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したアリール、及び随意に置換したヘテロアリールから成る群から選択されるか；
又は、Ｒ６とＲ７は、Ｒ６とＲ７が結合する炭素原子と共に、オキソ、オキシム、随意に置換した炭素環、又は随意に置換したヘテロ環を形成し；
ｖは、１、２、３、又は４である
ことを特徴とする、化合物。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは独立して、水素、フルオロ、又はクロロである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは水素である、ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はイソプロピルである、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は水素である、ことを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｄは水素である、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
（ａ）Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−Ｎ（Ｒ４）−であり；
ｍは０又は１であり；及び
ｎは１である；
（ｂ）Ｌは単結合、−ＣＲ１Ｒ２−、又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合又は−Ｏ−であり；
ｍは０であり；及び
ｎは１である；
（ｃ）Ｌは単結合であり；
Ｍは単結合であり；及び
ｍ又はｎは１である；
（ｄ）Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合であり；及び
ｍとｎは０である；または、
（ｅ）Ｌは−ＣＲ１Ｒ２−又は＝ＣＲ１−であり；
Ｍは単結合であり；及び
ｍ又はｎは１である；
ことを特徴とする請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＣｙｃＡは、シクロブタン、シクロペンタン、又はシクロヘキサンであることを特徴とする請求項１乃至７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＣｙｃＡはシクロヘキサンである、ことを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは、-ＮＲ４（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５、-（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｒ５または、-（ＣＲ６Ｒ７）ｖＮＲ４Ｃ（＝ＮＲ４）ＮＲ４Ｒ５であることを特徴とする請求項１乃至９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、−ＯＨ、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換したアルコキシアルキル、随意に置換したヒドロキシアルキル、及び随意に置換したヘテロシクリルから成る群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４とＲ５は独立して、水素又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルまたは、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、フルオロ、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする請求項１乃至１２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｖは１または、２である、ことを特徴とする請求項１乃至１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物は、以下の構造：
【化２】
2018184409.tif 000173
【化３】
2018184409.tif 000174
【化４】
2018184409.tif 000175
【化５】
2018184409.tif 000176
【化６】
2018184409.tif 000177
又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、又はＮ−オキシドによって表わされる群から選択され、ここで、化合物は、式Ｉに係る閉鎖した環式形態に存在するか、及び上記構造に示されるように、式Ｉａに係る開放した非環式形態に存在するか、又はそれらの混合物で存在する、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬組成物であって、請求項１乃至１５の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、立体異性体、互変異性体、又はＮ−オキシド、及び、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ベータ−ラクタム系抗生物質を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ベータ−ラクタム系抗生物質は、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋したモノバクタム、又はそれらの組み合わせである、ことを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
随意にベータ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、細菌感染を処置するための薬の製造における、請求項１６乃至１８の何れか１項の医薬組成物の使用。
【外国語明細書】
2018184409000001.pdf