(57)【要約】【課題】簡単な構成で、胃内での放出抑制と、腸管内での長時間に亘るシグモイド型０次放出とを両立することが可能な腸溶性徐放性医薬組成物を提供する。【解決の手段】経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備える。皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量との関係は、図１に示す点ａ〜ｎで囲まれる領域内である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、
エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み前記素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備え、
前記皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比（Ｘ）と、前記素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの前記皮膜の量（Ｙ）（ｍｇ）とは、（Ｘ，Ｙ）が図１に示すａ（１：７，３０）、ｂ（１：６，２０）、ｃ（１：４，１０）、ｄ（１：２，７）、ｅ（１：１，３）、ｆ（１：０．５，３）、ｇ（１：０．４，３）、ｈ（１：０．４，１０）、ｉ（１：０．５，１５）、ｊ（１：１，２５）、ｋ（１：２，２７）、ｌ（１：４，４５）、ｍ（１：６，５０）、ｎ（１：７，５０）の点で囲まれる範囲内（ただし、境界線上の値を含まない。）である、腸溶性徐放性製剤。
【請求項２】
前記皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比（Ｘ）と、前記素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの前記皮膜の量（Ｙ）（ｍｇ）とは、（Ｘ，Ｙ）が図１に示すＡ（１：６，３０）、Ｂ（１：４，２０）、Ｃ（１：２，７．５）、Ｄ（１：１，４）、Ｅ（１：０．５，４）、Ｆ（１：０．５，１０）、Ｇ（１：１，２０）、Ｈ（１：２，２５）、Ｉ（１：４，４０）、Ｊ（１：６，４０）の点で囲まれる範囲内（ただし、境界線上の値を含む。）である、請求項１に記載の腸溶性徐放性製剤。
【請求項３】
前記吸水膨潤性ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グァーガム、アラビアガム、タラガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、コラーゲン、カゼイン、寒天の少なくとも１つを含む、請求項１または請求項２に記載の腸溶性徐放性製剤。
【請求項４】
前記吸水膨潤性ゲル化剤は、前記素錠に１０重量％以上含まれている、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の腸溶性徐放性製剤。
【請求項５】
前記腸溶性皮膜剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬの少なくとも１つを含む、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の腸溶性徐放性製剤。
【請求項６】
前記皮膜は可塑剤を含む、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の腸溶性徐放性製剤。
【請求項７】
前記可塑剤はポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、グリセリン、プロピレングリコールの少なくとも１つを含む、請求項６に記載の腸溶性徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用の腸溶性徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
患者のコンプライアンスを向上させ、治療効果を高めることを目的として、薬物を徐放性製剤として製剤化し、服用回数を減らし患者の負担を軽減させる試みは重要な課題であり、薬物を有効に徐放化させる製剤技術の開発、副作用のない有効な血中濃度を長時間維持させる製剤技術の開発が必要となる。そのような徐放化を達成させる最も理想的な放出は、投薬形状中の薬物濃度に無関係に均一な速度で薬物を放出させる薬剤放出方式（０次型溶出様式）である。このような理想的な０次型の薬物放出方式は、組織内薬物濃度を一定に保つことを可能にし、その結果、安全領域での血中薬物濃度の維持が可能になる。特に投薬で達しうる程度の濃度で副作用が出現する薬物において効果は最大限に発揮される。また、効果が持続するため、投薬回数の減少にもつながる。
【０００３】
徐放性製剤は多々開発され商品化されているが、当該薬剤からの薬物放出において０次を示現させた事例は少ない。通常の徐放製剤において０次放出を達成させた事例としては、薬物と水溶性ゲル化剤などで製した活性層と薬物の拡散を制御する支持プラットホーム層を組み合わせて多層錠に製したＧｅｏｍａｔｒｉｘシステムによって製する錠剤（特許文献１および特許文献２）、および吸水膨潤性ゲル化剤と薬物を混合して製した錠剤にエチルセルロースおよびアセチルセルロースから選ばれる少なくとも１種を被覆することによって製する錠剤（特許文献３）がある。
【０００４】
また、特殊な徐放化事例として、急激な血漿中濃度の立ち上がりに起因する起立性低血圧という副作用を発現させる薬物や経口投与後に悪心を発現させやすい薬物に関して、投与後初期の胃内での薬物放出を充分に制御するとともに、投与後５〜６時間以上に亘って、急激な薬物放出を回避しつつ徐々に薬物を放出させる腸溶性の徐放性製剤が開発されている。起立性低血圧を防止する目的で開発された腸溶性の徐放性製剤がハルナールＤ錠（タムスロシン塩酸塩製剤；アステラス製薬）であり、経口投与後の悪心を防止する目的で開発された腸溶性の徐放性製剤がパキシルＣＲ錠（パロキセチン塩酸塩水和物製剤；グラクソ・スミスクライン）である。
【０００５】
ハルナールＤ錠は、微粒子コーティング法（特許文献４を参照）で製したタムスロシン塩酸塩含有の腸溶性徐放性微粒子を低圧打錠加湿乾燥法（特許文献５を参照）で固形化するという製剤化技術を用いて製造された口腔内崩壊錠である。なお、特許文献４の実施例１に提示されているとおり、本剤は、日本薬局方溶出試験第１液（ｐＨ１．２塩酸緩衝液）での２時間の溶出値が１０％以下であり、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８リン酸緩衝液）において６時間以上に亘って徐放出する腸溶性の製剤である。
【０００６】
パキシルＣＲ錠には、Ｇｅｏｍａｔｒｉｘシステムによって製されたパロキセチン塩酸塩水和物を含有する錠剤に、腸溶性皮膜を被覆するという高度でかつ複雑な方法で錠剤化されており、腸管内での０次放出を実現させた理想的な徐放錠である（特許文献６を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４８３９１７７号
【特許文献２】米国特許第５４２２１２３号
【特許文献３】特許第２８６１３８８号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００４／０６６９９１号
【特許文献５】特許第４０１９３７４号公報
【特許文献６】特許第３９２２３９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献１〜６に記載の製剤は、いずれも、製造方法が複雑である。
【０００９】
ハルナールＤ錠については、特許文献４に記載されているように、微粒子コーティング法で製したタムスロシン塩酸塩含有の腸溶性徐放性微粒子を、特許文献５に記載されている低圧打錠加湿乾燥法で固形化する方法が採用されており、高度な製造技術を要する、製造に長時間を要する、などの問題がある。
【００１０】
また、パキシルＣＲ錠で必要とされるＧｅｏｍａｔｒｉｘシステムによって製する素錠は、薬物と水溶性ゲル化剤などで製した活性層と薬物の拡散を制御する支持プラットホーム層を組み合わせて、二層錠や三層錠という形状に特殊な打錠機で錠剤化する必要があるなど、非常に手の込んだ錠剤に製する必要がある。さらに、薬物を含有しない支持プラットホーム層を薬物含有層と同程度に厚く製する必要があり、そのために錠剤が必然的に大きくなる。
【００１１】
このように、腸溶性徐放性製剤は、胃内での制御放出及び腸管内での遅延徐放出という特殊な薬物放出を示現させ、優れた医療用用途を示現させた製剤であるが、それを実現させるために、煩雑で手のかかる製剤化法の採用が絶対化されており、長時間に亘って０次放出する腸溶性徐放錠を簡易な方法によって製剤化する方法の確立が求められている。
【００１２】
そこで、本発明の目的は、簡単な構成で、胃内での放出抑制と、腸管内での長時間に亘るシグモイド型０次放出とを両立することが可能な腸溶性徐放性医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
腸溶性の徐放性製剤は、胃内のｐＨに相当する試験液（ｐＨ１．２）では少なくとも２時間ほとんど溶出せず（日本薬局方における腸溶性錠剤の胃内滞留時間は２時間と想定されている）、腸管内のｐＨに相当する試験液（ｐＨ６．８）で薬物が数時間に亘って徐放出される製剤である。最も理想的な腸溶性徐放性製剤では、腸管内に準ずる試験液で薬物が長時間、例えば１２時間以上に亘って０次放出される。
【００１４】
前述したとおり、現在上市されている腸溶性徐放錠としては、微粒子コーティング法で製した腸溶性徐放微粒子を低圧成形加湿乾燥法によって錠剤化した口腔内崩壊錠であるハルナールＤ錠と、Ｇｅｏｍａｔｒｉｘシステムによって製された徐放性素錠に腸溶性皮膜を被覆する方法で製造された錠剤であるパキシルＣＲ錠とがある。腸管内に準ずる試験液中で長時間に亘って０次放出を達成させることが可能な製剤はパキシルＣＲ錠のみである。
【００１５】
本発明者らは、パロキセチン塩酸塩水和物として２８．５１ｍｇ（パロキセチンとしては２５ｍｇ）を含有するパキシルＣＲ錠２５ｍｇ（ロット番号：１２００１）について、日本薬局方一般試験法製剤試験法収載の腸溶性製剤の溶出試験法に準じ、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）及び溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用いてパドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施した。表１に示すように、胃内のｐＨに相当するｐＨ１．２では少なくとも１２時間、溶出せず、腸管内のｐＨに相当するｐＨ６．８では２時間までの溶出を抑制し１２時間以上に亘るシグモイド型の０次放出を実現させた腸溶性製剤であった（図１２）。
【００１６】
【表１】
2018184360.tif 000003
【００１７】
しかしながら、パキシルＣＲ錠は、上述のように、非常に手の込んだ錠剤に製する必要があったり、錠剤が必然的に大きくなったりする。
【００１８】
そこで、本発明者らがより簡易に０次放出する腸溶性の徐放錠を製造する方法について鋭意研究した結果、吸水膨潤性ゲル化剤と薬物を混合して製した素錠に、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤を混合した皮膜を被覆することによって、第１液での薬物の放出を防御し、第２液で長時間に亘り薬物をシグモイド型で０次放出させる徐放錠を製しうることを見出し、本発明を完成させた。
【００１９】
具体的に述べれば、皮膜中のエチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤の混合割合と、素錠に対する皮膜の被覆量が、胃内のｐＨに相当する試験液での放出制御の程度と腸管内のｐＨに相当する試験液での薬物放出速度とに多大な影響を及ぼすことを知見し、その研究過程において、胃内のｐＨに相当する試験液での薬物放出の防御及び腸管内のｐＨに相当する試験液での薬物の０次放出を両立させた錠剤を製する方法を見出すことができた。
【００２０】
ところで、特許文献３には、吸水膨潤性ゲル化剤と薬物を混合して製した錠剤にエチルセルロースおよびアセチルセルロースから選ばれる少なくとも１種を被覆した錠剤が記載されている。しかしながら、この錠剤は、特許文献３の実施例２、実施例６及び実施例７に示されているとおり、第１液、水、第２液などｐＨの異なる試験液において同じ放出速度での０次放出を実現させた製剤である。特許文献３には、腸溶性に製することなど、錠剤からのｐＨ依存性をからめた薬物の放出制御に関する記載は一切ない。
【００２１】
また、特許文献３に記載の錠剤は、素錠中に浸入する水により、錠剤のＲ面にコーティング皮膜が固着したまま、特許文献３の第２図に示されているように縦方向など特殊な形状に錠剤を膨潤させ、側面から薬物が放出するように設計されたものであり、そのことによって０次の薬物放出を実現させたものである。従って、皮膜が消化液などに溶解せず錠剤のＲ面に貼り付いて残存し、錠剤を該特許第２図に示す形状に膨潤させることが絶対条件である。また、特許文献３に記載の錠剤は、その事象が、胃内のｐＨに相当する試験液、腸管内のｐＨに相当する試験液などｐＨの異なる溶液中で同じように生じるよう設計された製剤である。そのため、胃内のｐＨに相当する試験液、腸管内のｐＨに相当する試験液などｐＨの異なる溶液において、ある溶液では水の浸入と錠剤の膨潤を完璧に防止して薬物放出を抑制させ、また、ある溶液では特殊な形状に錠剤を膨潤させ０次放出を実現させるというような事象、例えば腸溶性を発現させることは不可能である。
【００２２】
元来、吸水膨潤性の素錠に水および消化液に不溶なｐＨ非依存性のエチルセルロースやアセチルセルロースのような半透膜を被覆した吸水膨潤型錠剤の場合、その半透膜はｐＨの異なる各種の試験液において水を同じ速度で通過させ錠剤を膨潤させる性質を有するから、ある液では水をほとんど通さず錠剤を膨潤させず、ある液では水をよく通して膨潤させ０次放出を実現させるという事象を実現させることはできない。
【００２３】
そこで本発明者らは、吸水膨潤型素錠に半透膜性を維持させた皮膜を被覆する錠剤化法によって、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）では２時間溶出せず、溶出試験第２液で長時間に亘りシグモイド型０次放出する腸溶性徐放錠を製造する方法に関して精力的な検討を実施した。
【００２４】
具体的な開発目標製剤をパロキセチン塩酸塩水和物を含有するパキシルＣＲ錠と同等の溶出特性を有する製剤とし、その溶出試験第２液での溶出特性を次のように定めた。後発医薬品（経口徐放性製剤）の生物学的同等性試験ガイドラインに従って溶出特性を測定し、規定された試験時間において標準製剤の平均溶出率が８０％以上に達するときは、平均溶出率８０％付近の時点において、試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率±１５％の範囲にあるとき、標準製剤と試験製剤の溶出挙動は類似していると判断されることから、溶出試験第２液での１２時間の平均溶出率が８１％である本製剤に関しては、１２時間後に６６％〜９６％がシグモイド型０次徐放出する徐放錠を開発目標製剤とした。なお、日本薬局方においては、腸溶性錠剤は、錠剤の胃内での滞留時間を考慮して、第１液中での２時間の平均溶出率が１０％までは許容範囲とされているが、胃内では溶出しないのが原則であるから、本研究においてはより厳しく５％を許容範囲とした。また、投与初期の悪心などの消化器症状発現を軽減させることを期待し、胃内での初期の溶出を抑制する目的で開発されたシグモイド型放出の腸溶性徐放錠であるから、溶出試験第２液といえども、無酸症の人の胃内滞留時間２時間を考慮すれば、２時間の平均溶出率が１０％を超えることは避ける必要がある。これらのことから、開発目標製剤は、第１液中での２時間後の溶出が５％以下であり、かつ、第２液中においては、２時間値が１０％以下で、１２時間以上に亘りシグモイド型溶出特性を有する徐放錠とした。
【００２５】
種々検討した結果、胃内滞留時間に相当する第１液（ｐＨ１．２）での２時間後の薬物放出が５％以下であり、第２液（ｐＨ６．８）で１２時間以上に亘ってシグモイド型０次放出する徐放錠は、吸水膨潤性ゲル化剤と薬物を混合して製した素錠に、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤の混合皮膜剤を被覆することによって製造できることを見出した。
【００２６】
前述したとおり、吸水膨潤性の素錠に半透膜を被覆する方法によって製した徐放錠からの薬物放出に、腸溶性というｐＨ依存性を付与させることは容易ではないが、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤の配合比を１：０．５〜１：６（エチルセルロースの配合量が６６．６〜１４．２％）の範囲とし、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する被覆量として、３ｍｇ〜５０ｍｇの範囲で適切な被覆量のフィルムコーティングを施すことによって、目的とする徐放錠を製しうることを知見した。
【００２７】
このようにすることによって、腸溶性皮膜剤が溶け出した後エチルセルロースがややポーラスな状態になった皮膜であっても、きっちりと錠剤Ｒ面に貼り付いて残存し、０次放出を実現させることがわかった。
【００２８】
以上の知見に基づいて、本発明の経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、以下のように構成される。
【００２９】
本発明に従った経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備える。皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量とは、図１の点ａ〜ｎで囲まれる範囲内である。
【００３０】
言い換えれば、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比をＸ軸上の値とし、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量（または「被覆量」ともいう。）をＹ軸上の値とすれば、本発明に従った経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備え、皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量（ｍｇ）とは、（Ｘ，Ｙ）が図１に示すａ（１：７，３０）、ｂ（１：６，２０）、ｃ（１：４，１０）、ｄ（１：２，７）、ｅ（１：１，３）、ｆ（１：０．５，３）、ｇ（１：０．４，３）、ｈ（１：０．４，１０）、ｉ（１：０．５，１５）、ｊ（１：１，２５）、ｋ（１：２，２７）、ｌ（１：４，４５）、ｍ（１：６，５０）、ｎ（１：７，５０）の点で囲まれる範囲内（ただし、境界線上の値を含まない。）である。
【００３１】
本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比（Ｘ）と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量（Ｙ）（ｍｇ）とは、（Ｘ，Ｙ）が図１に示すＡ（１：６，３０）、Ｂ（１：４，２０）、Ｃ（１：２，７．５）、Ｄ（１：１，４）、Ｅ（１：０．５，４）、Ｆ（１：０．５，１０）、Ｇ（１：１，２０）、Ｈ（１：２，２５）、Ｉ（１：４，４０）、Ｊ（１：６，４０）の点で囲まれる範囲内（ただし、境界線上の値を含む。）であることが好ましい。
【００３２】
本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、吸水膨潤性ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グァーガム、アラビアガム、タラガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース  カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、コラーゲン、カゼイン、寒天の少なくとも１つを含むことが好ましい。
【００３３】
本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、吸水膨潤性ゲル化剤は、素錠に１０重量％以上含まれていることが好ましい。
【００３４】
本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、腸溶性皮膜剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬの少なくとも１つを含むことが好ましい。
【００３５】
本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、皮膜は可塑剤を含むことが好ましい。
【００３６】
本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、可塑剤はポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、グリセリン、プロピレングリコールの少なくとも１つを含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００３７】
本発明に従えば、簡単な構成で、胃内での放出抑制と、腸管内での長時間に亘るシグモイド型０次徐放出とを両立することが可能な経口投与用の腸溶性徐放性医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】皮膜における、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比と、前記素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの前記皮膜の量との関係を示す図である。
【図２】実施例１Ａ〜Ｃと比較例１ＡのｐＨ６．８（比較例１ＡはｐＨ６．９）における溶出試験の結果を示す図である。
【図３】比較例１ＢのｐＨ１．２とｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図４】比較例１ＣのｐＨ１．２とｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図５】実施例２Ａ，Ｂと比較例２のｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図６】実施例３Ａ〜ＣのｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図７】実施例４Ａ〜ＣのｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図８】比較例３、実施例５Ａ〜ＣのｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図９】比較例４、実施例６Ａ，ＢのｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図１０】実施例７のｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図１１】実施例８のｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【図１２】パキシルＣＲ錠２５ｍｇのｐＨ６．８における溶出試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、本発明の実施形態を説明する。
【００４０】
本発明の腸溶性徐放性製剤は、普通の製法で素錠を製することができ、また、その素錠に普通にフィルムコーティング液を噴霧して被覆する操作で造れるため、製造工程が単純で製造原価が安価なフィルムコーティング錠であることが特徴であるが、以下にその具体的な製法などについて述べる。
【００４１】
本発明に従った経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備える。皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比が１：０．５〜１：６であり、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量が３ｍｇ〜５０ｍｇである。
【００４２】
本発明に従った経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備える。皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量とは、図１の点ａ〜ｎで囲まれる範囲内である。
【００４３】
言い換えれば、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比をＸ軸上の値とし、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量（または「被覆量」ともいう。）をＹ軸上の値とすれば、本発明に従った経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備え、皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量（ｍｇ）とは、（Ｘ，Ｙ）が図１に示すａ（１：７，３０）、ｂ（１：６，２０）、ｃ（１：４，１０）、ｄ（１：２，７）、ｅ（１：１，３）、ｆ（１：０．５，３）、ｇ（１：０．４，３）、ｈ（１：０．４，１０）、ｉ（１：０．５，１５）、ｊ（１：１，２５）、ｋ（１：２，２７）、ｌ（１：４，４５）、ｍ（１：６，５０）、ｎ（１：７，５０）の点で囲まれる範囲内（ただし、境界線上の値を含まない。）である。
【００４４】
本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比（Ｘ）と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量（Ｙ）（ｍｇ）とは、（Ｘ，Ｙ）が図１に示すＡ（１：６，３０）、Ｂ（１：４，２０）、Ｃ（１：２，７．５）、Ｄ（１：１，４）、Ｅ（１：０．５，４）、Ｆ（１：０．５，１０）、Ｇ（１：１，２０）、Ｈ（１：２，２５）、Ｉ（１：４，４０）、Ｊ（１：６，４０）の点で囲まれる範囲内（ただし、境界線上の値を含む。）であることが好ましい。
【００４５】
素錠に用いられる吸水膨潤性ゲル化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グァーガム、アラビアガム、タラガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、コラーゲン、カゼイン、寒天などがあり、これらの１種または２種以上を混合して用いることができる。ゲル化剤の配合量は、適用する薬物の性質、使用するゲル化剤の種類ならびに配合するその他の添加剤などにもよるが、一般的には素錠当り、１０重量％以上、好ましくは２０重量％以上配合して用いることが好ましい。
【００４６】
なお、吸水膨潤性ゲル化剤の種類と配合量を工夫し、後述する乳糖やコーンスターチなどの賦形剤を適正に配合して使用することにより、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）中での素錠からの薬物の放出速度を自由にコントロールすることが可能である。
【００４７】
素錠に被覆する皮膜剤としては、水及び消化液に不溶な皮膜剤と腸溶性皮膜剤を混合して用いる。水及び消化液に不溶な皮膜剤としてはエチルセルロース及びアセチルセルロースを単独でまたは混合して用いることができる。腸溶性皮膜剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬなどを単独でまたは混合して用いることができる。被覆剤については、有機溶剤または有機溶剤と水の混液に溶解する方法、あるいは水に乳化分散する方法のいずれかで溶液とし、素錠の被覆に供する。
【００４８】
水及び消化液に不溶のフィルムコーティング基剤としてはエチルセルロースが好ましく、腸溶性皮膜剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬなどを、目的とする溶出特性に合致するように選択し配合することが好ましい。有機溶剤としては塩化メチレン、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノールなどがあげられるが、最も好ましいのはエタノールであり、３０％程度まで水を加えて用いてもよい。なお、この形態のフィルムコーティング錠の場合、水分散液で被覆するのに比べ、フィルムコーティング基剤を有機溶剤に溶解して用いる方法の方が、水および消化液に不溶性で、かつ水および消化液で膨潤などの変形を起こさない強靱なフィルムを形成できる。
【００４９】
また、本発明による腸溶性徐放性製剤の場合、内服時の薬物の効能効果をバラツキなく確実に発現させることが肝要なことは言うまでもなく、錠剤毎の溶出のバラツキを小さくする必要がある。そのためには、皮膜剤を素錠に均一に被覆し、皮膜を通しての水の浸入速度の錠剤毎のバラツキを小さくする方策を採ることが大切で、この水及び消化液に不溶な皮膜剤と腸溶性皮膜剤を混合した被覆剤処方中に、可塑剤を配合することにより目的を達成できることを知見した。用いられる可塑剤としては、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、グリセリン、プロピレングリコールなどがあり、成膜性に資するものであれば差し支えない。
【００５０】
本発明の腸溶性徐放性製剤の製造には、まず、吸水膨潤性ゲル化剤と薬物、必要であれば製剤用添加剤を混合し、湿式法あるいは乾式法により素錠を製する。次いでエチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと、腸溶性皮膜剤の混合物を主体とする基剤を有機溶剤に溶解して得られるフィルムコーティング基剤で、フィルムコーティングする。
【００５１】
本発明の腸溶性徐放性製剤のフィルムコーティングは、通常、常套のコーティングパン方式でなされ、コーティング方式はスプレー法が好ましく、自動または手動のいずれの方式であっても差し支えない。
【００５２】
フィルムの被覆量は、本発明の腸溶性徐放性製剤における重要な構成である。被覆量が少なく皮膜が薄すぎると、フィルムが弱く剥がれやすく、胃内のｐＨに相当する試験液での溶出の制御ができない、腸管内に相当する試験液での溶出コントロールが困難である、目的とする膨潤が得にくい等の問題がある。また、またフィルムの処方によっては、被覆量が増し皮膜が厚くなりすぎると、フィルムの半透膜性が減少する、初期の溶出ラグタイムが長くなり目的とする徐放化に劣る、フィルムがエッジ部で切れにくく目的とする膨潤が得られ難くなる等の問題があり、これらの問題を解決したのが本発明である。フィルムの厚みは、フィルムコーティングする前の錠剤とフィルムコーティング後の錠剤側面の厚みを比較して容易に測定することができ、厚み測定装置としては、手動厚み測定機、自動厚み測定機のいずれを使用しても差し支えない。
【００５３】
本発明の素錠には、従来から汎用されている、たとえば乳糖、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、デンプン類、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーなどの結合剤、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などを自由に配合することができる。
【００５４】
本発明による技術は、ゲル化剤を選択配合し、かつ溶解性に寄与する適切な製剤用添加剤を選択配合することによって、主薬となる薬物の水溶性、水難溶性などに制限されることなく、任意の溶出速度を有する錠剤を製しうるため、０次放出型の腸溶性徐放錠であれば、いろいろな薬剤への応用が可能である。
【００５５】
加えるに、本発明の腸溶性徐放性製剤は、通常の湿式撹拌造粒機、流動層造粒乾燥機、箱形乾燥機、篩過装置、打錠機、パンコーティング装置などがあれば製造することができ、製造工程が簡便で特別な装置を必要としないことも大きなメリットで、腸溶性徐放性製剤としては理想的なものである。
【００５６】
本発明による錠剤は、吸水膨潤性ゲル化剤と薬物を混合して通常の湿式法あるいは乾式法で錠剤化用粒子を製し、この粒子を用いて通常の打錠機で普通に製した素錠に、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤を混合したフィルムを通常のフィルムコーティング法で被覆することによって製造することができる。このように、非常に簡便な製剤化法で製しうる腸溶性０次放出製剤であり、その利用価値は高い。
【実施例】
【００５７】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５８】
実験に用いた製剤原料は次の通りである。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ３０，ＢＡＳＦジャパン株式会社）、ヒプロメロース（商品名：メトローズ６０ＳＨ５０、信越化学）、ヒプロメロース（商品名：ＴＣ−５Ｒ、信越化学）、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ７，ダウ・ケミカル）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、信越化学）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ、信越化学）、マクロゴール６０００（日本油脂）、ヒマシ油（小堺製薬）、クエン酸トリエチル（森村商事）
【００５９】
（実験例１）
ＰＶＰ−Ｋ３０を２７ｇとり、精製水１２１．５ｇ及び無水エタノール１２１．５ｇの混合溶液に溶解しポビドン溶液を調製した。パロキセチン塩酸塩水和物を１７１．０６ｇ、メトローズ６０ＳＨ５０を３４８．７２ｇ、ＴＣ−５Ｒを３４８．７２ｇとり軽く混合した後、噴霧乾燥式流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック）に投入し、ポビドン溶液を噴霧、造粒、乾燥し、１８メッシュで整粒する。整粒末にステアリン酸マグネシウム４．５ｇを加えて混合し、直径７．５ｍｍ、８．５Ｒの杵を用いて１錠１５０ｍｇの重量で、厚み４ｍｍ、錠剤表面積１．５ｃｍ２の素錠を製した（１錠中に２５ｍｇのパロキセチンを含有する：パロキセチン塩酸塩水和物としては２８．５１ｍｇ）。
【００６０】
次いで、表２に示す処方で、ａについては９００ｇ、ｂについては３６０ｇ、ｃについては１０８０ｇのコーティング液を調製した。素錠２１０ｇを通気式コーティング装置（ドリアコーターＤＲＣ−２００、パウレック）に仕込み、それぞれのコーティング液を必要量使用して３種のフィルムコーティング錠を製した。処方ａによるコーティングについては、コーティング操作の途中１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇの皮膜量となった時点でサンプリングし、最終を２５ｍｇの被覆量とした（１０ｍｇ被覆品を実施例１Ａ、１５ｍｇ被覆品を実施例１Ｂ、２０ｍｇ被覆品を実施例１Ｃ、２５ｍｇ被覆品を比較例１Ａとした）。処方ｂによるコーティングに関しては、被覆量１０ｍｇの一水準のみとし、これを比較例１Ｂとした。また、処方ｃによるコーティングに関しても、被覆量は３０ｍｇの一水準のみとし、これを比較例１Ｃとした。
【００６１】
【表２】
2018184360.tif 000004
【００６２】
これらの各種サンプルについて、溶出試験第１液及び溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、結果を表３、図２〜４に示した。
【００６３】
【表３】
2018184360.tif 000005
【００６４】
実施例１Ｃに示した皮膜量が１０ｍｇの錠剤は、第１液中での薬物放出が制御され、第２液中で１２時間以上に亘って薬物が効率よくシグモイド型の０次放出を達成できることがわかるとともに、この被覆量より少なくても可能性があることが示唆された。また、比較例１Ａの被覆量が２５ｍｇの錠剤は、第２液での放出速度が低下し１２時間値が不適となることがわかった。実施例１Ｃと比較例１Ａなどのデータから、エトセル７：ＨＰ−５５が１：１の本例の場合、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する適切な被覆量は２５ｍｇ未満であることが示唆された。
【００６５】
また、比較例１Ｂのエトセルのみの被覆膜処方の錠剤の場合、第１液、第２液ともに同じ溶出を示した。したがって、胃内では溶出しないことが原則とされ、すなわち、溶出試験第１液では溶出せず、溶出試験第２液でのみ有意義な徐放出を示現する真の腸溶性徐放錠は造れないことがわかった。比較例１Ｃの腸溶性皮膜剤（ＨＰ−５５）のみの被覆膜処方の錠剤の場合、第２液の２時間の放出量が１０％を超え、シグモイド型のきれいな溶出パターンの徐放錠は得られないことがわかった。
【００６６】
（実験例２）
ＰＶＰ−Ｋ３０を２２．５ｇとり、精製水１０１．２５ｇ及び無水エタノール１０１．２５ｇの混合溶液に溶解しポビドン溶液を調製する。パロキセチン塩酸塩水和物を１４２．５５ｇ、メトローズ６０ＳＨ５０を２９０．６ｇ、ＴＣ−５Ｒを２９０．６ｇとり軽く混合した後、噴霧乾燥式流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック）に投入し、ポビドン溶液を噴霧、造粒、乾燥し、１８メッシュで整粒する。整粒末を２バッチ製造し混合したものに、ステアリン酸マグネシウム７．５ｇを加えて混合し、直径７．５ｍｍ、８．５Ｒの杵を用いて１錠１５０ｍｇの重量で、厚み４ｍｍ、錠剤表面積１．５ｃｍ２の素錠を製した（１錠中に２５ｍｇのパロキセチンを含有する：パロキセチン塩酸塩水和物としては２８．５１ｍｇ）。
【００６７】
次いで、表４に示す処方でコーティング液を５４０ｇ調製する。素錠２１０ｇを通気式コーティング装置（ドリアコーターＤＲＣ−２００、パウレック）に仕込み、コーティング液を必要量使用して錠剤１錠当たり１５ｍｇのフィルムコーティングを施した。なお、コーティング操作の途中、４ｍｇ及び１０ｍｇの皮膜量となった時点でサンプリングを行った。４ｍｇ及び１０ｍｇ被覆品をそれぞれ実施例２Ａ、２Ｂとし、１５ｍｇ被覆品を比較例２とした。
【００６８】
【表４】
2018184360.tif 000006
【００６９】
これらの３種のサンプルについて、溶出試験第１液及び溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、結果を表５と図５に示した。
【００７０】
【表５】
2018184360.tif 000007
【００７１】
実施例２Ａの結果から、この皮膜処方の場合、被覆量が４ｍｇで第１液中での２時間の溶出量を５％以下に抑制でき、かつ目的とするシグモイド型０次放出が達成できることが確認された。この結果から、被覆量が３ｍｇより多ければ、ｐＨ１．２での溶出が５％以下を実現し、かつｐＨ６．８の溶出を適合させられることが示唆された。また、実施例２Ｂと比較例２の結果から、皮膜量が１２ｍｇを超えれば第２液での放出速度が低下し１２時間値が不適となることが示唆された。したがって、エトセル７：ＨＰ−５５が１：０．５の本例の場合、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する適切な被覆量は、３ｍｇより多く１５ｍｇ未満、好ましくは、４ｍｇ以上１２ｍｇ以下、より好ましくは４ｍｇ以上１０ｍｇ以下であることがわかった。また、実施例２の結果から、エトセル７：ＨＰ−５５が１：０．４であれば、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する適切な被覆量は、３ｍｇより多く１０ｍｇ未満であると考えられる。
【００７２】
（実験例３）
表６に示す処方でコーティング液を７２０ｇ調製する。実験例２で製した素錠２１０ｇを通気式コーティング装置（ドリアコーターＤＲＣ−２００、パウレック）に仕込み、コーティング液を必要量使用して錠剤１錠当たり２０ｍｇのフィルムコーティングを施した。なお、コーティング操作の途中、４ｍｇ及び１０ｍｇの皮膜量となった時点でサンプリングを行った。４ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇ被覆品をそれぞれ実施例３Ａ、実施例３Ｂ及び実施例３Ｃとした。
【表６】
2018184360.tif 000008
【００７３】
これらの３種のサンプルについて、溶出試験第１液と溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、結果を表７と図６に示した。
【００７４】
【表７】
2018184360.tif 000009
【００７５】
実施例３Ａに示すとおり、本皮膜の場合、皮膜量が４ｍｇのフィルムであっても第１液の放出制御ができ、第２液でのシグモイド型０次放出が達成できることがわかった。この結果から、被覆量が３ｍｇより多ければ、ｐＨ１．２での溶出が５％以下を実現し、かつｐＨ６．８の溶出を適合させられることが示唆された。また、実施例３Ｂと実施例３Ｃの１２時間溶出量の結果から、皮膜量が２５ｍｇ未満、好ましくは２２ｍｇ以下であれば第１液の放出が制御でき、第２液でのシグモイド型０次放出が達成できることが示唆された。したがって、エトセル７：ＨＰ−５５が１：１の本例の場合、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する適切な被覆量は、３ｍｇより多く２５ｍｇ未満、より好ましくは４ｍｇ以上２２ｍｇ以下、さらに好ましくは４ｍｇ以上２０ｍｇ以下であることがわかった。
【００７６】
（実験例４）
表８に示す処方でコーティング液を９００ｇ調製する。実験例２で製した素錠２１０ｇを通気式コーティング装置（ドリアコーターＤＲＣ−２００、パウレック）に仕込み、コーティング液を必要量使用して錠剤１錠当たり２５ｍｇのフィルムコーティングを施した。なお、コーティング操作の途中、７．５ｍｇ及び２０ｍｇの皮膜量となった時点でサンプリングを行った。７．５ｍｇ及び２０ｍｇ被覆品をそれぞれ実施例４Ａ及び実施例４Ｂ、２５ｍｇ被覆品を実施例４Ｃとした。
【表８】
2018184360.tif 000010
【００７７】
これらの３種のサンプルについて、溶出試験第１液及び溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、結果を表９と図７に示した。
【００７８】
【表９】
2018184360.tif 000011
【００７９】
実施例４Ａから、皮膜量が７．５ｍｇのものは第１液中で２時間の放出制御が十分にでき、第２液でのシグモイド型０次放出が達成できることがわかった。この結果から、被覆量が７ｍｇより多ければ、ｐＨ１．２での溶出が５％以下を実現し、かつｐＨ６．８の溶出を適合させられることが示唆された。また、実施例４Ｂと実施例４Ｃの１２時間溶出量の結果から、被覆量は２７ｍｇ程度以下であることが好ましいことが示唆された。したがって、エトセル７：ＨＰ−５５が１：２の本例の場合、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する適切な被覆量は、７ｍｇより多く２７ｍｇ未満、好ましくは７．５ｍｇ以上２５ｍｇ以下であることがわかった。
【００８０】
（実験例５）
表１０に示す処方でコーティング液を１４４０ｇ調製する。実験例２で製した素錠２１０ｇを通気式コーティング装置（ドリアコーターＤＲＣ−２００、パウレック）に仕込み、コーティング液を必要量使用して錠剤１錠当たり４０ｍｇのフィルムコーティングを施した。なお、コーティング操作の途中、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇの皮膜量となった時点でサンプリングを行った。１０ｍｇ被覆品を比較例３、２０ｍｇ、３０ｍｇ及び４０ｍｇ被覆品をそれぞれ実施例５Ａ、実施例５Ｂ及び実施例５Ｃとした。
【００８１】
【表１０】
2018184360.tif 000012
【００８２】
これらの４種のサンプルについて、溶出試験第１液及び溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、結果を表１１と図８に示した。
【００８３】
【表１１】
2018184360.tif 000013
【００８４】
比較例３及び実施例５Ａの結果から、皮膜量が２０ｍｇ未満の錠剤の場合、第２液の２時間の放出量が１０％を超え、シグモイド型０次放出を達成しないことがわかった。
【００８５】
また、実施例５Ａ、実施例５Ｂ及び実施例５Ｃで示すとおり皮膜量が増加すれば、目的とするシグモイド型０次放出が達成されることがわかったが、これは、錠剤Ｒ面に貼り付いて残るエトセルの量が、皮膜量が増すにつれて多くなることによると考えられる。
実施例５Ｂ及び５ＣのｐＨ６．８の液における１２時間溶出量の結果から、被覆量が４５ｍｇより少なければ、ｐＨ１．２での溶出が５％以下を実現し、かつｐＨ６．８の溶出を適合させられることが示唆された。したがって、エトセル７：ＨＰ−５５が１：４の本例の場合、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する適切な被覆量は、１０ｍｇより多く４５ｍｇ未満、好ましくは２０ｍｇ以上４０ｍｇ以下であることがわかった。
【００８６】
（実験例６）
表１２に示す処方でコーティング液を１４４０ｇ調製する。実験例２で製した素錠２１０ｇを通気式コーティング装置（ドリアコーターＤＲＣ−２００、パウレック）に仕込み、コーティング液を必要量使用して錠剤１錠当たり４０ｍｇのフィルムコーティングを施した。なお、コーティング操作の途中、２０ｍｇ及び３０ｍｇの皮膜量となった時点でサンプリングを行った。２０ｍｇ被覆品を比較例４、３０ｍｇ及び４０ｍｇ被覆品を実施例６Ａ及び実施例６Ｂとした。
【表１２】
2018184360.tif 000014
【００８７】
これら３種のサンプルについて、溶出試験第１液及び溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、結果を表１３と図９に示した。
【００８８】
【表１３】
2018184360.tif 000015
【００８９】
比較例４の皮膜量が２０ｍｇの錠剤の場合、第２液の２時間の放出量が多く、きれいなシグモイド型０次放出を達成しないことがわかった。また、実施例６Ａ及び実施例６Ｂに示すとおり皮膜量を３０ｍｇ以上にすれば、目的とするシグモイド型０次放出が達成されることがわかり、かつ被覆量が５０ｍｇより少なければ、ｐＨ１．２での溶出が５％以下を実現し、かつｐＨ６．８の溶出を適合させられることが示唆された。
【００９０】
実施例５及び実施例６の結果から、腸溶性皮膜剤の配合量が多くなると、シグモイド型の放出になり難くなることがわかる一方で、腸溶性皮膜剤の配合量が増しても、被覆量を増し皮膜を厚くすればシグモイド型０次放出になる傾向があることはつかめた。ただし、錠剤を特異的な形状に膨潤させるために、錠剤のＲ面にエトセルが貼り付いて残ることが肝要で、エトセルは腸溶性皮膜剤との配合比において、１５％以上を配合する必要がある。また、被覆するフィルムの量に関しては、皮膜が厚くなりすぎれば投与後に生体内で溶出を開始する時間が必要以上に遅くなる恐れがあり実用性に劣る、製造原価が高くなる、などの問題が生じるため、皮膜の被覆量は錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する被覆量として５０ｍｇ未満が好ましい。したがって、エトセル７：ＨＰ−５５が１：６の本例の場合、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する適切な被覆量は、２０ｍｇより多く５０ｍｇ未満、好ましくは３０ｍｇ以上、４０ｍｇ以下であることがわかった。また、実施例６の結果から、エトセル７：ＨＰ−５５が１：７であれば、錠剤表面積が１．５ｃｍ２の錠剤に対する適切な被覆量は、３０ｍｇより多く５０ｍｇ未満であると考えられる。
【００９１】
（実施例７）
実験例２と同じ方法で１錠１５０ｍｇの重量に素錠を製した。エトセルＳＴＤ７を１８ｇ、ＡＱＯＡＴ（ＡＳ−ＬＦ）を１８ｇ、マクロゴール６０００を４ｇとり、エタノール５４４ｇと精製水１３６ｇの混合溶液に溶解してコーティング液を製した。ドリアコーターＤＲＣ−２００に素錠２１０ｇを仕込み、コーティング液を噴霧スプレーして錠剤１錠当たり２０ｍｇのフィルムコーティングを施した。このサンプルについて、溶出試験第１液及び溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、結果を表１４と図１０に示した。
【００９２】
【表１４】
2018184360.tif 000016
【００９３】
実施例７の錠剤は、第１液の放出制御ができ、第２液中でシグモイド型０次放出が達成できることがわかった。
【００９４】
（実施例８）
パロキセチン塩酸塩水和物を７１．２７５ｇ、ＴＣ−５Ｒを３０１．８５ｇとり軽く混合した後、噴霧乾燥式流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック）に投入し、５０％エタノール水溶液１０１．２５ｇを噴霧、造粒、乾燥し、１８メッシュで整粒する。整粒末にステアリン酸マグネシウム１．８７５ｇを加えて混合し、１錠１５０ｍｇの重量に錠剤を製した。次いで、エトセルＳＴＤ７を１４．４ｇ、ＨＰ−５５を２１．６ｇ、クエン酸トリエチルを４ｇとり、エタノール５４４ｇと精製水１３６ｇの混合溶液に溶解してコーティング液を製した。ドリアコーターＤＲＣ−２００に素錠２１０ｇを仕込み、コーティング液を噴霧スプレーして錠剤１錠当たり２０ｍｇのフィルムコーティングを施した。被覆されたフィルムの厚みは、約１００μｍであった。
【００９５】
このサンプルについて、溶出試験第１液及び溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、結果を表１５と図１１に示した。
【００９６】
【表１５】
2018184360.tif 000017
【００９７】
実施例８の錠剤は、１２時間に亘り第１液の放出制御ができ、第２液中で目的とするシグモイド型０次放出が達成できることがわかった。
【００９８】
（実験例９）
実験例２と同じ方法で１錠１５０ｍｇの重量に素錠を製した。表１６に示す処方で、処方ｉについては９００ｇ、処方ｊについては８９５ｇのコーティング液を調製した。ドリアコーターＤＲＣ−２００に素錠２１０ｇを仕込み、処方ｈ及び処方ｉのコーティング液を噴霧スプレーして錠剤１錠当たり２０ｍｇのフィルムコーティングを施し、処方ｉでコーティングしたものを実施例９Ａ、処方ｊでコーティングしたものを実施例９Ｂとした。
【００９９】
【表１６】
2018184360.tif 000018
【０１００】
このサンプルについて、溶出試験第２液を用い、パドル法５０ｒｐｍで溶出試験を実施し、溶出率と標準偏差（ＳＤ）を表１７に示した。
【０１０１】
【表１７】
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【０１０２】
この結果から、可塑剤としてクエン酸トリエチルを添加したフィルムの方が溶出のバラツキが小さく、シングルユニットの本錠剤の場合、可塑剤を添加することが好ましいことがわかった。
【０１０３】
本発明を要約すれば、以下の通りである。
【０１０４】
（１）本発明に従った経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備える。皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量とは、図１の点ａ〜ｎで囲まれる範囲内である。
【０１０５】
言い換えれば、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比をＸ軸上の値とし、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量をＹ軸上の値とすれば、本発明に従った経口投与用の腸溶性徐放性製剤は、薬物と吸水膨潤性ゲル化剤とを含有する素錠と、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤とを含み素錠を被覆するフィルムコーティング皮膜とを備え、皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量（ｍｇ）とは、（Ｘ，Ｙ）が図１に示すａ（１：７，３０）、ｂ（１：６，２０）、ｃ（１：４，１０）、ｄ（１：２，７）、ｅ（１：１，３）、ｆ（１：０．５，３）、ｇ（１：０．４，３）、ｈ（１：０．４，１０）、ｉ（１：０．５，１５）、ｊ（１：１，２５）、ｋ（１：２，２７）、ｌ（１：４，４５）、ｍ（１：６，５０）、ｎ（１：７，５０）の点で囲まれる範囲内（ただし、境界線上の値を含まない。）である。
【０１０６】
（２）本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、皮膜において、エチルセルロースおよび／またはアセチルセルロースと腸溶性皮膜剤との含有量の重量比（Ｘ）と、素錠の表面積１．５ｃｍ２当たりの皮膜の量（Ｙ）（ｍｇ）とは、（Ｘ，Ｙ）が図１に示すＡ（１：６，３０）、Ｂ（１：４，２０）、Ｃ（１：２，７．５）、Ｄ（１：１，４）、Ｅ（１：０．５，４）、Ｆ（１：０．５，１０）、Ｇ（１：１，２０）、Ｈ（１：２，２５）、Ｉ（１：４，４０）、Ｊ（１：６，４０）の点で囲まれる範囲内（ただし、境界線上の値を含む。）であることが好ましい。
【０１０７】
（３）本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、吸水膨潤性ゲル化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシド、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グァーガム、アラビアガム、タラガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース  カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、コラーゲン、カゼイン、寒天の少なくとも１つを含むことが好ましい。
【０１０８】
（４）本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、吸水膨潤性ゲル化剤は、素錠に１０重量％以上含まれていることが好ましい。
【０１０９】
（５）本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、腸溶性皮膜剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬの少なくとも１つを含むことが好ましい。
【０１１０】
（６）本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、皮膜は可塑剤を含むことが好ましい。
【０１１１】
（７）本発明に従った腸溶性徐放性製剤においては、可塑剤はポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、グリセリン、プロピレングリコールの少なくとも１つを含むことが好ましい。
【０１１２】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変形を含むものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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