(57)【要約】      （修正有）【課題】モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻外により、抑うつや疼痛の治療に用いる９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその塩とアルカリ金属水酸化物との反応による製造方法。2018203670.tif 000010（Ｒ１及びＲ２は、アルキル基、アリール基又はアラルキル基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中において、式（Ｉ）
【化１】
2018203670.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。）で表わされる化合物またはその塩とアルカリ金属水酸化物とを反応させる式（ＩＩ）
【化２】
2018203670.tif 000008
で表わされる９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンまたはその塩の製造方法。                      
【請求項２】
式（Ｉ）
【化３】
2018203670.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。）で表わされる化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの製造方法及びその前駆体に関する。
【背景技術】
【０００２】
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、殺ダニ剤や医薬等として有用であることが知られている。
特許文献１には、モノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患又は障害の治療又は予防剤、たとえば、抑うつ又は疼痛の治療又は予防剤として、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体が記載されているが、当該文献には、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンからの９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の合成スキームが記載され、さらに、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンは、水中において、グルタルアルデヒド、ベンジルアミン塩酸塩及び３−オキソペンタン二酸から、酢酸ナトリウムの存在下で反応後、反応混合物を塩化水素水で酸性化し、その後、水酸化ナトリウムで塩基性化することにより収率５４％で得られることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０３９５６３パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の原料である９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを、容易にかつ高収率で得る製造方法を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、鋭意検討の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
（１）溶媒中において、式（Ｉ）
【化１】
2018203670.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。）で表わされる化合物またはその塩とアルカリ金属水酸化物とを反応させる式（ＩＩ）
【化２】
2018203670.tif 000003
で表わされる９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンまたはその塩の製造方法に関する。また、
（２）式（Ｉ）
【化３】
2018203670.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル基、アリール基、またはアラルキル基を表す。）で表わされる化合物またはその塩に関する。
【発明の効果】
【０００６】
９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の原料である９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを、容易にかつ高収率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ジエチル  ９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オキソ−２，４−ジカルボキシレート  塩酸塩の1HNMR図を表す。
【図２】ジエチル  ９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オキソ−２，４−ジカルボキシレート  塩酸塩の13CNMR図を表す。
【図３】ジエチル  ９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オキソ−２，４−ジカルボキシレートの1HNMR図を表す。
【図４】ジエチル  ９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オキソ−２，４−ジカルボキシレートの13CNMR図を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の目的化合物である９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの前駆体である式（Ｉ）で表わされる化合物中の、Ｒ１及びＲ２として具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基等のアルキル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のアリール基、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基等のアラルキル基等を例示することができ、なかでもＣ１−５の低級アルキル基を好ましく例示することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、たとえば、溶媒中で、３−オキソぺンタン二酸ジエチル、グルタルアルデヒド及びベンジルアミンを塩酸添加後、０℃〜４０℃で撹拌混合して反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のアルコール溶媒、及び水等の水溶性溶媒の１種又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、および、必要により従来公知の分離精製手段を施すことによって、目的物を効率よく単離することができる。
また、式（Ｉ）で表わされる化合物を単離することなく、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの製造に使用することもできる。
【０００９】
目的化合物である９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンは、溶媒中において、式（Ｉ）で表わされる化合物とアルカリ金属水酸化物とを、４０℃〜１２０℃において加熱撹拌することにより製造することができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸のようなプロトン性溶媒；水等の１種又はこれらの混合溶媒が挙げられる。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、および、必要により従来公知の分離精製手段を施すことによって、目的物を効率よく単離することができる。
目的物の化学構造は、1H-NMRスペクトル、IRスペクトル、マススペクトルの測定や、元素分析などにより、同定・確認することができる。
【実施例】
【００１０】
以下に実施例を示すが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されない。
［実施例１］式（Ｉ）で表わされる化合物の製造例
【化４】
2018203670.tif 000005
反応容器にベンジルアミン８０ｇ（１．３ｍｏｌ）のエタノール５０ｍｌの溶液を仕込み、３−オキソぺンタン二酸ジエチル（ＡＤＥ）１２０ｇ（０．６ｍｏｌ）、グルタルアルデヒド５０％溶液１２０ｇ（０．６ｍｏｌ）のエタノール７０ｍｌの溶液を３０℃に温度制御して添加し、さらに、３０℃で１時間撹拌混合した。次いで、３５％塩酸９０ｇを２時間かけて滴下し、水を添加した後、ベンジルアミン塩酸塩の種晶を添加して一晩静置した。晶出物を濾別後、エタノール及び水で洗浄し、目的物である式（Ｉ−１）で表される化合物を溶媒を含む粗生成物として２１２ｇ得ることができた。
尚、その一部を採取して乾燥させたものを用いて各種スペクトル、融点（１４８〜１５６℃）を測定して、目的物を確認した。
【００１１】
［実施例２］９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの製造例
【化５】
2018203670.tif 000006
水２００ｍｌ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１３０ｍｌ、実施例１で得られた式（Ｉ）で表わされる粗生成物２１２ｇを、１００℃で３時間加熱撹拌し、冷却後、ＮａＯＨ水溶液を用いて弱酸性にｐＨ調整を行った後、１００℃で１２時間加熱撹拌した。
冷却後、メタノール及び水を添加し、さらにＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨを１２以上に調整し、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンの種晶を添加して冷却し、静置し、晶析した結晶を濾過し、メタノール−水の混合溶媒、水で洗浄し、乾燥して生成物を１０２ｇ（ＡＤＥ基準で収率７４％）を得ることができた。
得られた生成物は、各種スペクトルを測定して、目的物であることを確認した。
【図１】
2018203670.tif 000011
【図２】
2018203670.tif 000012
【図３】
2018203670.tif 000013
【図４】
2018203670.tif 000014