(57)【要約】      （修正有）【課題】妊娠している女性の陣痛誘発中又は陣痛誘発後における抗生物質の使用を必要とする感染の可能性を減少させる、膣内挿入剤の提供。【解決手段】陣痛誘発中又は陣痛誘発後の女性に、２００μｇのミソプロストールを含有する、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与する方法であり、前記挿入剤投与は、１０ｍｇのジノプロストンを含む前記挿入剤の投与と比較して、感染の可能性が減少している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性（ｆｅｍａｌｅ）の陣痛誘発中または陣痛誘発後における抗生物質の使用を必要とする感染の可能性を減少させる方法であって、前記女性に、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、
前記感染の可能性が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記挿入剤の投与と比較して減少している、方法。
【請求項２】
女性が未経産体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
女性が経産体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
誘発が高血圧症を理由とするものである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
誘発が子癇前症を理由とするものである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
誘発が、女性が過期妊娠であることを理由とするものである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
女性が４０〜４１週の過期妊娠である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
女性が４１週以上の過期妊娠である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
誘発が子宮内胎児発育遅延を理由とするものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
誘発が早期破水を理由とするものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
女性が最初の入院中、８時間未満オキシトシンを与えられている、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
感染が絨毛羊膜炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
出産が経膣出産である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
出産が帝王切開である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
分娩中である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
分娩後である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
新生児期である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
女性における陣痛誘発後の活性分娩の開始から出産までの時間を減少させる方法であって、前記女性に、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含有しており、
前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少している、方法。
【請求項１９】
出産が経膣出産である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
出産が帝王切開である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
女性における陣痛誘発中の投薬時間を減少させる方法であって、前記女性に、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含有しており、
前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少している、方法。
【請求項２２】
ポリエチレングリコールと、トリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法で使用するための挿入剤。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法で使用するためのミソプロストール。
【請求項２４】
女性の陣痛誘発中または陣痛誘発後における抗生物質の使用を必要とする感染の可能性を減少させる方法で使用するためのミソプロストールであって、前記方法は、前記女性に、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、
前記感染の可能性が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記挿入剤の投与と比較して減少している、ミソプロストール。
【請求項２５】
女性が未経産体である、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項２６】
女性が経産体である、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項２７】
誘発が高血圧症を理由とするものである、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項２８】
誘発が子癇前症を理由とするものである、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項２９】
誘発が、女性が過期妊娠であることを理由とするものである、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項３０】
女性が４０〜４１週の過期妊娠である、請求項２９に記載の使用のためのミソプロストール。
【請求項３１】
女性が４１週以上の過期妊娠である、請求項２９に記載の使用のためミソプロストール。
【請求項３２】
誘発が子宮内胎児発育遅延を理由とするものである、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項３３】
誘発が早期破水を理由とするものである、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項３４】
女性が最初の入院中、８時間未満オキシトシンを与えられている、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項３５】
感染が絨毛羊膜炎である、請求項２４に記載の使用のための請求項２４に記載のミソプロストール。
【請求項３６】
出産が経膣出産である、請求項２４〜３５のいずれか１項に記載の使用のためのミソプロストール。
【請求項３７】
出産が帝王切開である、請求項２４〜３５のいずれか１項に記載の使用のためのミソプロストール。
【請求項３８】
抗生物質の使用の減少が、分娩中における使用の減少である、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の使用のためのミソプロストール。
【請求項３９】
抗生物質の使用の減少が、分娩後における使用の減少である、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の使用のためのミソプロストール。
【請求項４０】
抗生物質の使用の減少が、新生児期における使用の減少である、請求項２４〜３７のいずれか１項に記載の使用のためのミソプロストール。
【請求項４１】
女性の陣痛誘発後の活性分娩の開始から出産までの時間を減少させる方法で使用するためのミソプロストールであって、前記方法が、前記女性に、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、
前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記挿入剤の投与と比較して減少している、ミソプロストール。
【請求項４２】
出産が経膣出産である、請求項４１に記載の使用のための請求項４１に記載のミソプロストール。
【請求項４３】
出産が帝王切開である、請求項４１に記載の使用のための請求項４１に記載のミソプロストール。
【請求項４４】
女性における陣痛誘発中の投薬時間を減少させる方法で使用するためのミソプロストールであって、前記女性に、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、
前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記挿入剤の投与と比較して減少している、ミソプロストール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、妊娠している女性（ｆｅｍａｌｅ、雌）における陣痛誘発のためのミソプロストールの使用、特に、膣内で使用するための実質的に２００μｇのミソプロストールを含有する持続送達装置または挿入剤の使用に関する。斯かる使用には、治療方法、および斯かる方法で使用するための組成物も含まれる。
【背景技術】
【０００２】
ミソプロストールは、プロスタグランジンＥ1の合成アナログであり、経膣的および経
口的投与により頸管熟化および陣痛誘発のために使用されることが増えている。いくつかの国々では１００μｇまたは２００μｇの錠剤として利用可能となっており、４分割または半分にして４〜６時間ごとに膣内に置かれて利用されている。しかしながら、錠剤の分割はミソプロストールの投薬を適切に制御するものではなく、さらに錠剤の断片からの薬剤放出は安定でないまたは十分に定義されない。
【０００３】
本発明者らの国際公開第２００４／０２９１２５号には、架橋ポリウレタンポリマー中にミソプロストールを含んでなる制御放出膣内ペッサリー剤が開示されている。インビトロでの持続放出データが提供されている。本発明者らの国際公開第２００６／０１３３３５号には、そのようなミソプロストール架橋ポリウレタン持続放出装置の長期保存性能が、水分含量を低く維持することにより改善され得ることが開示されている。
【０００４】
プロスタグランジン含有膣内ペッサリー剤は、商品名Ｐｒｏｐｅｓｓ／Ｃｅｒｖｉｄｉｌの下で数年間利用されてきた。１０ｍｇのＰＧＥ２プロスタグランジン・ジノプロストンが、持続膣内放出のために架橋ポリウレタンマトリックスに含有されている。ペッサリー剤は網袋内に含まれており、回収用の紐またはテープが取り付けられ、所望の用量が投与されたときまたは女性が分娩の適切な段階に達したときに取り出せるようになっている。
【０００５】
米国特許第４９３１２８８号にも、プロスタグランジンを含む架橋ポリウレタン処方物が開示されている。
【０００６】
米国特許第６６４２２７８号、米国特許出願公開第２００４／０４４０８０号および国際公開第２００３／０１１３０１号には、他の背景技術情報が開示されている。
【０００７】
ヒトの女性（ｆｅｍａｌｅ）での標準的な妊娠期間は約４０週である。妊娠が４０週を超えて進行し、まだ赤ちゃんが生まれていない場合に、陣痛誘発が検討され得る。一般に、誘発は、妊娠が４１週または４２週を超えて進行する場合に検討される。誘発には、他の様々な医学的理由も考慮され得る。いわゆる「ビショップスコア（Ｂｉｓｈｏｐ  Ｓｃｏｒｅ）」および「改変ビショップスコア（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｂｉｓｈｏｐ  Ｓｃｏｒｅ）」は、分娩の進行を評価するためおよび／または分娩の誘発が必要であるかを判断するために使用される分娩前評価システムである。分娩期間は、改変ビショップスコアと逆相関の関係にあり、８を超えるスコアは患者の経膣出生が成功する見込みが高いことを示す。改変ビショップスコアが４未満の場合は、通常、他の方法の前に頸管熟化法が必要となる。ビジョップスコアおよび／または改変ビショップスコアの判定には、頸管開大度、頸管の長さ、頸管展退度、頸管の硬度、頸管の位置および胎児の位置を含む一定の因子の評価が含まれる。
【０００８】
陣痛誘発は、女性が受ける痛みが強くなり易く、鎮痛剤の使用の増加につながり得る。
さらに誘発により赤ちゃんの帝王切開出産の確率がより高くなる可能性もある。陣痛誘発を行なう医学的理由としては、母体の高血圧症または子癇前症が挙げられる。しかしながら誘発により、例えば子宮頻収縮、胎児心拍数（ＦＨＲ）異常、羊水中胎便、新生児状態不良（アプガースコア）、分娩後出血、絨毛羊膜炎、糖尿病および新生児呼吸不良などの有害事象が生じ得る。
【０００９】
ミソプロストール制御放出ペッサリー剤が有望な臨床用途で調査され、その結果が下記を含むいくつかの参照文献で開示されている（Ｐｏｗｅｒｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８、４８：２６−３４、Ｅｗｅｒｔら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００６；１０８：１１３０−７、Ｗｉｎｇら、Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ  ２００８；５３：６９５−６９６、Ｃａｓｔａｎｅｄａら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｎ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏ  ２００５；１９３；１０７１−５、Ｒａｙｂｕｒｎら、Ｊ  Ｓｏｃ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ２００６；１３：１１２−７、Ｐｅｖｚｎｅｒら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００９；１１４：２６１−７、Ｗｉｎｇ  Ｏｂｓｔｅｒ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００８；１１２：８０１−１２、Ｗｉｎｇら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２０１１；１１７：５３３−４１、Ｐｅｖｚｎｅｒら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００９；１１４、１３１５−２１、およびＰｅｖｚｎｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１１：１５６、１４４−１４８）。治験の結果も本発明者らの国際公開第２０１１／１５６８１２号に記載されており、薬物が存在しない場合またはミソプロストール投与量を増加させた場合との比較が基本原理となっている。概略すれば、これらの研究成果には、ミソプロストール２００μｇ含有ペッサリー剤の使用により、帝王切開出産の確率を増加させることなく、経膣出産の速度を改善することが示されている。
【発明の概要】
【００１０】
本出願は、ミソプロストール含有制御放出膣内ペッサリー剤のさらなる驚くべき利点を発見したことに基づくものである。
【００１１】
本発明は、一つの側面において、女性における陣痛誘発後の活性分娩の開始から出産までの時間を減少させる方法であって、前記女性にポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含有しており、前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少している、方法を提供する。
【００１２】
別の側面では、女性の陣痛誘発中または陣痛誘発後における抗生物質の使用を必要とする感染の可能性を減少させる方法であって、前記女性に、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、前記感染の可能性が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記挿入剤の投与と比較して減少している、方法を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１３】
２００μｇのミソプロストールまたは１０ｍｇのジノプロストンを含有する挿入剤は、「投与量貯蔵部（ｄｏｓｅ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）」を含有するものを意味し得る。例えば、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤は「２００μｇのミソプロストール（投与量）貯蔵部」を含むとも称し得る。当業者であれば、句「投与量貯蔵部」が、任意の所与の送達装置、例えば膣内挿入剤に含まれている治療剤の全量を指し得ることを認識する。一旦、患者内に配置されると、装置は治療剤を貯蔵部から放出し得る。例えば、所定量の薬剤が装置から所定の期間にわたってまたは所定の間隔で放出される場合、放出は
制御放出と定義し得る。さらに配置の期間中、治療剤の放出が（一定速度でまたは可変速度で）維持される場合、放出は「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」と定義され得る。
【００１４】
さらなる側面においては、女性の陣痛誘発中における薬物の投与時間を減少させる方法であって、前記女性に、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含む挿入剤を経膣的に投与することを含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含有しており、前記時間が１０ｍｇのジソプロストンを含む前記挿入剤の投与と比較して減少している、方法を提供する。
【００１５】
また本発明は、ヒトの女性におけるこれらのいずれかの方法でのミソプロストール含有挿入剤の治療的使用、その製造方法および本明細書に記載の臨床状況（高血圧症、子癇前症、子宮内胎児発育遅延、破水など）のいずれかに罹患している女性の陣痛誘発のためのミソプロストール含有挿入剤の使用に関する。分娩関連副作用も軽減され得る。
【００１６】
ミソプロストール含有挿入剤の効果は、同じ架橋ポリウレタンでのジノプロストン含有挿入剤と比較される。用語「挿入剤（ｉｎｓｅｒｔ）」は、薬物（ミソプロストール；または比較のためのジノプロストン）を搭載可能なポリウレタンヒドロゲル持続送達デバイスを指す。用語ＭＶＩ２００（または単にＭＶＩ）は、２００μｇのミソプロストールを含有する製剤化されたポリウレタン挿入剤を指す。用語ＤＶＩは、本明細書に記載の実験データを比較する基礎として使用される、１０ｍｇのジノプロストンを含有する製剤化ポリウレタン挿入剤を指す。薬物含有挿入剤はペッサリー剤とも称する場合がある。また本明細書に記載の実験データにおいて、用語「挿入剤」は薬物を搭載した挿入剤も含むものとして使用される。
【００１７】
挿入剤は、ミソプロストールの患者への経膣的な持続的制御送達を提供する。回収手段は、臨床上の必要により所望の時間に薬物含有挿入剤を取り出すために用い得る。
【００１８】
女性は、経産体であってもよく、未経産体であってもよい。
【００１９】
陣痛誘発は、高血圧症および子癇前症を含むいくつかの臨床状況において必要となり得る。誘発は、一般に女性が妊娠期（通常４０週）を超えていること、例えば４０〜４１週の範囲、または４１週以上であることにより行なわれる。誘発は、子宮内胎児発育遅延または早期破水を理由としても行われ得る。
【００２０】
オキシトシンが前記女性の最初の入院中、特に８時間未満で与えられる場合がある。
【００２１】
抗生物質の使用を要求する様々な感染、例えば絨毛羊膜炎が生じる場合がある。そのような感染は、母親または赤ちゃん（新生児）にとって有害であり得る。感染は、分娩中、分娩後または新生児期に処置を必要とし得る。絨毛羊膜炎は（細菌性）感染によって引き起こされ、羊膜および／または絨毛膜（胎膜）の炎症を生じる。絨毛羊膜炎は分娩を遅延させることが知られている。絨毛羊膜炎の徴候および／または症状としては、例えば、熱（温度＞３７．５℃）、子宮圧痛、化膿性帯下および／または母体または胎児の持続性頻脈が挙げられる。抗生物質の使用は、そのような期間に女性または新生児に投与される全ての種類の全抗生物質である。
【００２２】
赤ちゃんの出産は、経膣出産であっても帝王切開であってもよい。経膣出産には、自発的な場合と機器を用いる場合とがある。
【００２３】
ミソプロストールは、頸管熟化および陣痛誘発において作用し得る。驚くべきことに、
ミソプロストール含有挿入剤を女性の膣から取り除いた後でさえ、分娩期間が短縮される。
【００２４】
分娩は２期で構成されると考えることができる。これらの第１の期は「潜在（ｌａｔｅｎｔ）」期として知られ、第２の期は「活性期（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｓｅ）」として知られる。分娩の潜在期は、規則的な子宮収縮から始まって、活性分娩期が開始するときに終わる期間として定義することができる。活性分娩は、任意の頻度の子宮収縮を伴って漸進的に４ｃｍまで頸管開大が生じたときまたは１０分間に３回以上の頻度で４５秒以上続く、律動的で、安定で、十分で、適度な子宮収縮の確立が検出される段階として定義し得る。これらの収縮は漸進的な頸管の変化を生じ得る。従って活性分娩は、女性の頸管開大が４ｃｍに達した時に開始され得、活性分娩の期間は通常６時間と推定され、この期間に頸管はさらに１０ｃｍまで開大するかまたは「全開大」となる。
【００２５】
ミソプロストール含有挿入剤の膣内投与は、分娩の潜在期および／または活性期を短縮させることが示された。
【００２６】
ミソプロストール含有挿入剤は、臨床医によって決定された時間に女性の中へ挿入することによって投与される。投与から活性分娩（本明細書で定義する通り）までの時間は、「活性分娩までの時間」と称し、潜在分娩期間と等しい。一旦、活性分娩が開始すると、赤ちゃんを出産するまでの時間は「活性分娩から出産までの時間」と称し、この時間は活性分娩期間である。投与期間は、薬物含有挿入剤が女性に挿入されてから取り出されるまでの時間である。
【００２７】
実験的治験データを、実施例で示す。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、任意の出産（経膣出産、帝王切開を含む）までの時間を示す。
【実施例】
【００２９】
実験
試験設計の概要
この試験は、二重盲検、無差異化、複数機関でのフェーズＩＩＩ試験であり、頸管熟化または陣痛誘発を必要とする懐胎期またはその付近の約１３５０人を被験者とした。
【００３０】
処置は、１つの無作為に割り当てたＭＶＩ２００またはＤＶＩの投与から構成した。未経産被験者と経産被験者とを二重盲検方式によりパリティコホート内で課された処置に無作為に割り当てた。早期取出しが必要な事態（例えば、活性分娩の開始または分娩中に有害事象（ＡＥ））が生じた場合を除いて、挿入剤は２４時間配置し続けた。オキシトシンが、分娩の増強または誘発のためにもし必要な場合には、挿入剤を取り出して３０分の待機期間が終了した後に使用することを許可した。登録は場所および出産歴によって階層化し、無差異化して、約６０％の未経産被験者と４０％の経産被験者が登録されていることを確実にした。
【００３１】
設計の詳細
このフェーズＩＩＩ試験は、ＭＶＩ２００とＤＶＩとを比較する二重盲検無作為化試験であった。ＤＶＩ（Ｃｅｒｖｉｄｉｌ（商標）［Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ］、（Ｐｒｏｐｅｓｓ（商標）［フェリング・ファーマ］））は、米国で利用可能な最も一般的に使用されている市販の頸管熟化製品であり、ＭＶＩと外見的に同一で二重盲検試験を行なうことが可能であることから、ＭＶＩ２００に対する比較品として適切である。ＤＶＩは米国においてラベルに単回用量を単回投与し、１２時間で取り出すことと記載
されている。しかしながら、貯蔵部には、制御放出を介して最大２４時間連続投与することが十分可能な量の薬物がある。このため、いくつかのヨーロッパの国々ではこの製品を最大２４時間投与することが承認されている。ＦＤＡは、この試験の盲検性を維持するためにＤＶＩをこの試験において最大２４時間投与可能とすることに同意した。
【００３２】
試験は、異なる処置群への投与における偏りを防ぐため、および試験群にわたるベースライン特性の均一な分布が得られるように、無作為化した。
【００３３】
適格被験者を無作為化してＭＶＩ２００またはＤＶＩによる処置の１つを受けるようにした。
【００３４】
被験者を、１つの膣内挿入剤を用いて、最大２４時間、１回のみ処置した。
【００３５】
必要なときは、禁忌症状および活性分娩がないことを前提として、静脈内オキシトシンを治験薬の取出しから少なくとも３０分後に使用可能とした。
【００３６】
ＭＶＩ２００およびＤＶＩ（Ｃｅｒｖｉｄｉｌ）は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓｃｏｔｌａｎｄ）Ｌｔｄ．により、製造され、発売されたものである。
【００３７】
ＭＶＩは３つの構成部分を有していた：
・およそ３０×１０×０．８ｍｍと測定されるヒドロゲルポリマー基部
・制御された速度で放出を行なうミソプロストール２００ｍｃｇ貯蔵部
・ポリマー基部が中に配置された不活性ポリエステル不織布から成る回収テープ
【００３８】
ＤＶＩは３つの構成部分を有していた：
・およそ３０×１０×０．８ｍｍと測定されるヒドロゲルポリマー基部
・およそ０．３ｍｇ／時で放出を行なうジノプロストン１０ｍｇ貯蔵部
・ポリマー基部が中に配置された不活性ポリエステル不織布から成る回収テープ
【００３９】
バッチ番号情報を表１に記載する。
【００４０】
【表１】
2018184412.tif 000002
【００４１】
ＭＶＩとＤＶＩの両方について、ポリマー基部は、膣からの流体を吸収するように設計されていた。ポリマーが水和して膨潤すると、この設計により、最大２４時間のミソプロストールまたはジノプロストンの持続放出をもたらす濃度勾配が形成される。ポリマーは架橋ポリウレタンであった。
【００４２】
ＭＶＩおよびＤＶＩ治験薬の挿入剤およびパッケージは外観が同一であった（二重盲検）。各治験薬キットは、被験者番号の詳細が予め印刷されたラベルの付いたホイルサシェから構成した。被験者番号は、未経産被験者を意図した治験薬と、経産被験者を意図した治験薬とで区別した。治験薬のホイルサシェ上にあるラベルと同一の第２の自己接着性ラベルを、治験薬ホイルラベルに接着させた。第２の自己接着性ラベルを、被験者について
の治験薬管理書に貼り、治験原資料に保持した。
【００４３】
治験薬キットは冷凍庫内で保存した。治験薬が冷凍庫から取り出された後、未開封のまま使用されなかった場合は、後日使用するために冷凍庫に戻すことを可能とした。治験薬は未開封であって、冷凍庫の外での累積時間が２４時間以内である場合に限り、冷蔵庫から複数回取り出して再び冷凍庫に戻すことを可能とした。２４時間を超えて冷凍庫の外にあった治験薬はいずれも破棄し、その廃棄を文書にした。
【００４４】
各患者の選択および投与タイミング
被験者を無作為化し、二重盲検方式で、ＭＶＩ２００またはＤＶＩの１つを投与した。
【００４５】
無作為化した１つの治験薬を、調査者または有資格指名者により各被験者に投与した。挿入剤は後膣円蓋の高位に横にして配置された。治験薬の配置を補助するために最小量の水溶性潤滑剤を使用することを可能とした。挿入剤は、挿入前に予め湿らせることも予め膨潤させることもせず、産科学的クリームも使用しなかった。
【００４６】
被験者を、挿入後、少なくとも３０分間ベッドにとどまらせ、挿入剤の水和と膨潤開始が行なわれるように十分な時間を確保した。
【００４７】
被験者には、トイレ使用時または洗浄時に挿入剤を不注意に除去しないよう指導した。
【００４８】
被験者を、最大２４時間、治験薬で処置した。母親もしくは赤ちゃんの健康状態に臨床上の懸念が生じた場合または有害事象（ＡＥ）が生じた場合には、２４時間経過する前に治験薬を取り出した。
【００４９】
治験薬が膣から自然に落ちたかまたは誤って早期に取り出された場合、取り替えることはしなかった。取出しの際は、産科医、助産師、産科看護師、または他の有資格現場スタッフが、回収テープを優しく引っ張ることにより、挿入剤を取り出した。
【００５０】
オキシトシンの使用
オキシトシンは、治験薬の投与前７日間および治験薬がｉｎ  ｓｉｔｕにある間は、使用を認めなかった。
【００５１】
必要なときは、禁忌症状および活性分娩がないことを前提として、静脈内オキシトシンを、治験薬の取出しから少なくとも３０分後に使用可能とした。緊急事態の処置に必要な場合には、早期投与を許可した。
【００５２】
活性分娩および出産の開始
活性分娩開始の日付と時間を処置期間中、記録した。活性分娩は、任意の頻度の子宮収縮を伴って漸進的に４ｃｍまで頸管開大または１０分間に３回以上の頻度で４５秒以上続く、律動的で、安定で、十分で、適度な、漸進的頸管変化をもたらす子宮収縮と定義した。
【００５３】
新生児の出産時には、下記を記録した：
・出産様式（自発的に膣から、機器を用いて膣から、または帝王切開）
−  帝王切開出産の場合、帝王切開出産の理由を記録した。
・新生児が生まれた日付および時間。
【００５４】
有害事象（ＡＥ）
ＡＥは、医学的製品を投与された患者または治験被験者における任意の不都合な医学的
事象発生として定義され、必ずしも処置との因果関係があることを必要としない。
【００５５】
治験薬と関連するか否かにかかわらず、ＡＥの確認のために、被験者に質問し、観察を行なった。
【００５６】
有害事象は、出産後退院するまで収集した。分娩および出産（ｌａｂｏｕｒ  ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｌ＆Ｄ）中に生じた有害事象は、分娩中のＡＥとして分類した。出産後は、分娩後（母）または新生児期の事象としてＡＥを分類した。
【００５７】
有害事象発生率の要約
有害事象を、治験薬との関係にかかわらずに、器官別大分類と基本語により、分娩中、分娩後、および新生児期の事象について要約した。
【００５８】
評価項目と注目すべき有害事象の要約
安全性事前評価を評価項目と注目すべきＡＥについても要約した。処置群をこれらの評価項目または事象の各々についてフィッシャーの正確確率検定を使用して比較した。ただし多重性の補正はなく、したがってｐ値を注意して解釈すべきである。
【００５９】
結果
最初の入院中の任意の出産（経膣または帝王切開）までの時間
任意の出産様式（経膣または帝王切開）までの時間は、ＤＶＩ被験者（カプランマイヤー中央値１６３９．５０分［２７．３時間］）と比較して、ＭＶＩ２００被験者（カプランマイヤー中央値１０９６．５０分［１８．３時間］）は顕著に短かった（ｐ＜０．００１）。任意の出産までの時間は、未経産被験者（ｐ＜０．００１）と経産被験者（ｐ＜０．００１）の両方で、ＤＶＩ被験者と比較して、ＭＶＩ２００被験者が顕著に短かった。任意の出産までのカプランマイヤー推定値を表２に示す。
【００６０】
図１に任意の出産までの時間を、ＭＶＩ２００とＤＶＩとを比較して示す。
【００６１】
【表２】
2018184412.tif 000003
【００６２】
最初の入院中の活性分娩までの時間（または潜在分娩期間）
活性分娩は、任意の頻度の子宮収縮を伴って漸進的に４ｃｍまで頸管開大または１０分間に３回以上の頻度で４５秒以上続く、律動的で、安定で、十分で、適度な、漸進的頸管変化をもたらす子宮収縮と定義した。
【００６３】
活性分娩までの時間は、ＤＶＩ被験者（中央値１１１６．５０分［１８．６時間］）と比較して、ＭＶＩ２００被験者（中央値７２６．５０分［１２．１時間］）は顕著に短かった（ｐ＜０．００１）。活性分娩までの時間もまた、未経産被験者（ｐ＜０．００１）と経産被験者（ｐ＜０．００１）の両方で、ＤＶＩ被験者と比較して、ＭＶＩ２００被験者が顕著に短かった。活性分娩までのカプラン−マイヤー推定値を表３に示す。
【００６４】
【表３】
2018184412.tif 000004
【００６５】
１２時間での頸管熟化成功率
ＭＶＩ２００処置群における被験者は、ＤＶＩ処置群における被験者よりも、１２時間での頸管熟化の複合エンドポイントを達成する割合が高かった（８３．６％a対６７．５
％a、ｐ＜０．００１aおよび８１．３％*対６６．０％*、ｐ＜０．００１*：表４）。ま
た処置群の差異もまた、未経産被験者（ｐ＜０．００１）および経産被験者（ｐ＜０．００１）の両方で、統計学的に有意であった。注記：*は、予備データ（a）を生成するために使用した生データの修正分析からのデータを示す。
【００６６】
【表４】
2018184412.tif 000005
【００６７】
活性分娩から任意の出産までの時間
活性分娩の開始から出産までの時間（分娩または活性分娩の期間）を、任意の出産、経膣出産および帝王切開出産について、表５．１〜５．３に示す。
【００６８】
【表５】
2018184412.tif 000006
【００６９】
【表６】
2018184412.tif 000007
【００７０】
【表７】
2018184412.tif 000008
【００７１】
最初の入院中の被験者／新生児における抗生物質使用率
全体として全身性抗生物質の使用は、ＤＶＩ処置群と比較して、ＭＶＩ２００処置群がより低かった。
【００７２】
分娩中に随伴する抗生物質（例えば全身性抗生物質の使用）を受けた被験者の割合は、ＭＶＩ２００処置群で８．１％a／５．６％*、ＤＶＩ処置群で１１．３％a／８．７％*であった。分娩中に随伴する抗生物質は全体の１．０％以上の被験者が受け、例えばアンピシリン（ＭＶＩ２００で４．０％、ＤＶＩで６．２％）、ゲンタマイシン（ＭＶＩ２００で３．７％a／４．０％*、ＤＶＩで６．２％）、クリンダマイシン（ＭＶＩ２００で１．０％、ＤＶＩで１．９％）およびニトロフラントイン（ＭＶＩ２００で１．２％、ＤＶＩで１．０％）であった。
【００７３】
分娩後に随伴する抗生物質（例えば全身性抗生物質の使用）を受けた被験者の割合は、ＭＶＩ２００処置群で５．６％a／４．６％*、ＤＶＩ処置群で９．６％a／８．４％*であった。分娩後に随伴する抗生物質は全体の１．０％以上の被験者が受け、例えばゲンタマイシン（ＭＶＩ２００で３．７％、ＤＶＩで５．９％）、アンピシリン（ＭＶＩ２００で２．７％、ＤＶＩで５．０％）およびクリンダマイシン（ＭＶＩ２００で２．５％、ＤＶＩで３．８％）であった。
【００７４】
新生児期に随伴する抗生物質（例えば全身性抗生物質の使用）を受けた被験者への割合は、ＭＶＩ２００処置群で７．２％a／６．９％*、ＤＶＩ処置群で９．７％であった。新生児期に随伴する抗生物質は全体の１．０％を超える被験者が受け、例えばアンピシリン（ＭＶＩ２００で７．１％、ＤＶＩで９．４％）およびゲンタマイシン（ＭＶＩ２００で６．５％a／６．８％*、ＤＶＩで９．０％a／９．３％*）であった。
【００７５】
様々な状況で全抗生物質の使用が減少したことの証拠を、下記表に示す。設定状況は、経産婦であるか未経産婦であるか、高血圧症の誘発、子癇前症、過期妊娠（４０〜４１週、４１週以上）、子宮内胎児発育遅延、早期破水、オキシトシンの使用、および経膣出産もしくは帝王切開であるかに対する。
【００７６】
注記：*は、予備データ（a）を生成するために使用した生データの修正分析からのデータを示す。
【００７７】
【表８】
2018184412.tif 000009
【００７８】
【表９】
2018184412.tif 000010
【００７９】
【表１０】
2018184412.tif 000011
【００８０】
【表１１】
2018184412.tif 000012
【００８１】
【表１２】
2018184412.tif 000013
【００８２】
【表１３】
2018184412.tif 000014
【００８３】
【表１４】
2018184412.tif 000015
【００８４】
【表１５】
2018184412.tif 000016
【００８５】
【表１６】
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【００８６】
【表１７】
2018184412.tif 000018
【００８７】
【表１８】
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【００８８】
【表１９】
2018184412.tif 000020
【００８９】
【表２０】
2018184412.tif 000021
【００９０】
暴露の程度
ＭＶＩは、様々な臨床徴候（例えば活性分娩の開始）が発生した際は取り出すように設定している。そのようにして、各被験者に外因性プロスタグランジンがもはや所望されないときは治験薬が取り出されることから、接触（膣内挿入剤ｉｎ  ｓｉｔｕ）期間は変動があることが予測された。２４時間経過する前の治験薬の停止は、ＡＥ（ＭＶＩ２００で１１．４％、ＤＶＩで４．０％）よりも、活性分娩開始などの有効な理由（ＭＶＩ２００で４３．８％、ＤＶＩで３４．１％）に基づくものが多かった。注目すべきことに、治験薬をｉｎ  ｓｉｔｕに２０時間を超えて有した被験者の割合は、ＭＶＩ２００処置群で１６．３％（生データの修正分析では１６．４％）であり、ＤＶＩ処置群では４１．１％であった。
【００９１】
治験薬のｉｎ  ｓｉｔｕ時間は、ＤＶＩ処置群と比較して、ＭＶＩ２００処置群が統計学的に有意に短かった（平均：７１２．６分［１１．９時間］対９８３．０分［１６．４時間］）。治験薬のｉｎ  ｓｉｔｕ期間を表１５にまとめる。
【００９２】
【表２１】
2018184412.tif 000022
【００９３】
評価項目と治療下で発生した注目すべき有害事象
事後評価を容易にするために、この産科学的設定での評価項目および注目すべきＡＥの
概要を、分娩中、分娩後および新生児期の３つのＡＥ報告期間にわたって表１６に示す。この表には、ＡＥではないが、安全に関わる重要な情報、例えばアプガースコア、帝王切開出産率、集中治療室（ＩＣＵ）入室、および抗生物質の使用を提供する事象も含めている。
【００９４】
【表２２】
2018184412.tif 000023
【００９５】
結論
・ＭＶＩ２００は、ＤＶＩと比較して、経膣出産までの時間、任意の出産までの時間、および活性分娩の開始までの時間を減少させた。
・ＭＶＩ２００は、ＤＶＩと比較して、出産前のオキシトシンの使用を低減した。
・ＭＶＩ２００は、ＤＶＩと比較して、１２〜２４時間以内の経膣出産、１２〜２４時間以内の任意の出産、および１２時間での頸管熟化の成功を有した被験者の割合を増加させた。
・薬剤経済学的エンドポイントの結果から、ＭＶＩ２００は、ＤＶＩと比較して、Ｌ＆Ｄの期間、出産前オキシトシンを必要とする被験者の割合（％）、および母親の入院期間を低減することが実証された。
・ＭＶＩ２００は、ＤＶＩと比較して、活性分娩の時間を短縮させた。
・ＭＶＩ２００は、ＤＶＩと比較して、分娩中、分娩後、および新生児期における抗生物質の使用を減少させた。
・ＭＶＩ２００は、ＤＶＩと比較して、投薬時間を減少させた。
【００９６】
本発明は、特許請求の範囲に記載されているように、これらの新規で驚くべき結果に関する。
【図１】
2018184412.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月26日(2018.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性の陣痛誘発中または陣痛誘発後における抗生物質の使用を必要とする感染の可能性を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、
前記感染の可能性が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記挿入剤の投与と比較して減少している、挿入剤。
【請求項２】
女性が未経産体である、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項３】
女性が経産体である、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項４】
誘発が高血圧症を理由とするものである、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項５】
誘発が子癇前症を理由とするものである、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項６】
誘発が、女性が過期妊娠であることを理由とするものである、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項７】
女性が４０〜４１週の過期妊娠である、請求項６に記載の挿入剤。
【請求項８】
女性が４１週以上の過期妊娠である、請求項６に記載の挿入剤。
【請求項９】
誘発が子宮内胎児発育遅延を理由とするものである、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項１０】
誘発が早期破水を理由とするものである、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項１１】
女性が最初の入院中、８時間未満オキシトシンを与えられている、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項１２】
感染が絨毛羊膜炎である、請求項１に記載の挿入剤。
【請求項１３】
出産が経膣出産である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の挿入剤。
【請求項１４】
出産が帝王切開である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の挿入剤。
【請求項１５】
分娩中である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の挿入剤。
【請求項１６】
分娩後である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の挿入剤。
【請求項１７】
新生児期である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の挿入剤。
【請求項１８】
女性における陣痛誘発後の活性分娩の開始から出産までの時間を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含有しており、
前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少している、挿入剤。
【請求項１９】
出産が経膣出産である、請求項１８に記載の挿入剤。
【請求項２０】
出産が帝王切開である、請求項１８に記載の挿入剤。
【請求項２１】
女性における陣痛誘発中の投薬時間を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、前記挿入剤が２００μｇのミソプロストールを含有しており、
前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少している、挿入剤。
【請求項２２】
女性の陣痛誘発中または陣痛誘発後における抗生物質の使用を必要とする感染の可能性を減少させる方法で使用することに用いるための膣内持続送達装置であって、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、前記持続送達装置が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、
前記感染の可能性が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記持続送達装置の投与と比較して減少している、持続送達装置。
【請求項２３】
女性が未経産体である、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項２４】
女性が経産体である、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項２５】
誘発が高血圧症を理由とするものである、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項２６】
誘発が子癇前症を理由とするものである、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項２７】
誘発が、女性が過期妊娠であることを理由とするものである、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項２８】
女性が４０〜４１週の過期妊娠である、請求項２７に記載の持続送達装置。
【請求項２９】
女性が４１週以上の過期妊娠である、請求項２７に記載の持続送達装置。
【請求項３０】
誘発が子宮内胎児発育遅延を理由とするものである、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項３１】
誘発が早期破水を理由とするものである、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項３２】
女性が最初の入院中、８時間未満オキシトシンを与えられている、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項３３】
感染が絨毛羊膜炎である、請求項２２に記載の持続送達装置。
【請求項３４】
出産が経膣出産である、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の持続送達装置。
【請求項３５】
出産が帝王切開である、請求項２２〜３３のいずれか一項に記載の持続送達装置。
【請求項３６】
抗生物質の使用の減少が、分娩中における使用の減少である、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の持続送達装置。
【請求項３７】
抗生物質の使用の減少が、分娩後における使用の減少である、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の持続送達装置。
【請求項３８】
抗生物質の使用の減少が、新生児期における使用の減少である、請求項２２〜３５のいずれか一項に記載の持続送達装置。
【請求項３９】
女性の陣痛誘発後の活性分娩の開始から出産までの時間を減少させることに用いるための膣内持続送達装置であって、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、前記持続送達装置が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、
前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記持続送達装置の投与と比較して減少している、持続送達装置。
【請求項４０】
出産が経膣出産である、請求項３９に記載の持続送達装置。
【請求項４１】
出産が帝王切開である、請求項３９に記載の持続送達装置。
【請求項４２】
女性における陣痛誘発中の投薬時間を減少させることに用いるための膣内持続送達装置であって、ポリエチレングリコールとトリオールとジイソシアナートとの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、前記持続送達装置が２００μｇのミソプロストールを含んでおり、
前記時間が１０ｍｇのジノプロストンを含む前記持続送達装置の投与と比較して減少している、持続送達装置。
【外国語明細書】
2018184412000001.pdf