(57)【要約】【課題】新規なＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物を提供する。【解決手段】式（１）のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物とする。式（１）の環状構造Ａ1は、該構造の構成原子として酸素Ｏ1、炭素Ｃ1および炭素Ｃ2を含む糖又は糖の誘導体；Ａ2はアミド化合物であり、該化合物のアミド基の窒素が炭素Ｃ3に結合し；Ａ3は糖であり存在しなくてもよく、存在する場合、構造Ａ1の構成原子に結合してＡ1と糖鎖を構成し；Ｒ1は水素、ハロゲン又は炭素Ｃ3に結合した炭素、酸素もしくは硫黄を含む基である。2018203621.tif 000077【選択図】図２８
2018203621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）により示されるＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【化１】
2018203621.tif 000067
式（１）において、
環状構造Ａ1は、前記環状構造を構成する原子として酸素原子Ｏ1、炭素原子Ｃ1および炭素原子Ｃ2を含む糖または糖の誘導体であり、
Ａ2は、アミド化合物であって、前記アミド化合物に含まれるアミド基の窒素原子が炭素原子Ｃ3に結合しており、
Ａ3は、糖であって、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、前記環状構造Ａ1を構成する原子に結合して前記環状構造Ａ1とともに糖鎖を構成し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子Ｃ3に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。
【請求項２】
前記環状構造Ａ1が、ペントース、ヘキソース、またはこれらの誘導体である請求項１に記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項３】
前記環状構造Ａ1が、リボース、グルコース、またはこれらの誘導体である請求項１に記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項４】
前記環状構造Ａ1が、保護基により水酸基が保護された、糖の誘導体である請求項１に記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項５】
前記保護基が、ベンジル基、ベンゾイル基またはアセチル基である請求項４に記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項６】
前記環状構造Ａ1が、ペントース誘導体またはヘキソース誘導体である請求項４または５に記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項７】
前記環状構造Ａ1が、リボース誘導体またはグルコース誘導体である請求項４または５に記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項８】
前記Ａ3が、前記糖の構成成分として、前記環状構造Ａ1と同じ糖または糖の誘導体を含む請求項１〜７のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項９】
前記炭素原子Ｃ3と結合した前記窒素原子を有する前記Ａ2の前記アミド基が、２級アミド基である請求項１〜８のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項１０】
前記炭素原子Ｃ3と結合した前記窒素原子を有する前記Ａ2の前記アミド基が、３級アミド基である請求項１〜８のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項１１】
前記Ａ2が、以下の式（２）に示すアミド化合物である請求項１〜１０のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
式（２）において、アスタリスク（*）により示される窒素原子は、前記炭素原子Ｃ3に結合した前記窒素原子である。Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、または前記アスタリスク（*）により示される窒素原子に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。Ａ4は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子Ｃ4に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。Ｒ2およびＡ4は、互いに結合して、−*Ｎ−Ｃ4（＝Ｏ）−を含む環構造を形成していてもよい。
【化２】
2018203621.tif 000068
【請求項１２】
前記Ｒ2が、前記アスタリスク（*）により示される窒素原子に結合したｓｐ3炭素原子、ｓｐ2炭素原子またはｓｐ炭素原子を含む基である請求項１１に記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ2が、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、Ｎ−保護アミノ基、メルカプト基、またはスルフィド基である請求項１１に記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、水素原子がヘテロ原子により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。
【請求項１４】
前記Ａ4が、前記炭素原子Ｃ4に結合したｓｐ3炭素原子、ｓｐ2炭素原子またはｓｐ炭素原子を含む基である請求項１１〜１３のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項１５】
前記Ａ4が、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、Ｎ−保護アミノ基、メルカプト基、スルフィド基、アミド構造を有する基、カルボン酸エステル構造を有する基、ウレタン構造を有する基、ヘテロ原子を有していてもよいアリール基を有する基、ラクタム環構造を有する基、またはラクトン環構造を有する基である請求項１１〜１３のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、水素原子がヘテロ原子により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。
【請求項１６】
前記Ａ2が医薬化合物である請求項１〜１５のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項１７】
前記Ａ2が、以下の式（３）〜（１０）のいずれかに示すアミド化合物である請求項１〜８のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
各式において、アスタリスク（*）により示される窒素原子は、前記炭素原子Ｃ3に結合した前記窒素原子である。式（３）の「Ｃｂｚ」は、ベンジルオキシカルボニル基である。式（７）および（８）の「ｔ−Ｂｕ」は、ｔ−ブチル基である。式（９）の「Ｂｎ」は、ベンジル基である。
【化３】
2018203621.tif 000069
【化４】
2018203621.tif 000070
【化５】
2018203621.tif 000071
【化６】
2018203621.tif 000072
【化７】
2018203621.tif 000073
【化８】
2018203621.tif 000074
【化９】
2018203621.tif 000075
【化１０】
2018203621.tif 000076
【請求項１８】
前記Ｒ1が、前記環状構造Ａ1が有しうる、水酸基の保護基である請求項１〜１７のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ1が、前記炭素原子Ｃ3に結合したｓｐ3炭素原子、ｓｐ2炭素原子またはｓｐ炭素原子を含む基である請求項１〜１８のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ1が、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、Ｎ−保護アミノ基、メルカプト基、またはスルフィド基である請求項１〜１８のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、水素原子がヘテロ原子により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。
【請求項２１】
前記Ｒ1が、メチル基またはフェニル基である請求項１〜１８のいずれかに記載のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミド基に糖鎖が修飾されたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物への糖鎖修飾（糖鎖付加）は、糖鎖が有する化学的な性質に基づき、被修飾体である化合物の構造および安定性に大きな影響を及ぼす。また、糖鎖が生物にとって極めて重要な役割を担っていることから、糖鎖修飾は、化合物の生物活性に対しても大きな影響を及ぼす。これを利用し、例えば医薬品である化合物を糖鎖修飾することによる、水溶性、代謝安定性、作用持続性、腫瘍組織等の特定の組織への移行性といった医薬品としての特性の向上が試みられている。
【０００３】
アミド化合物について、これまでに報告されている糖鎖修飾の多くは、水酸基を有するアミド化合物、またはウラシル等の核酸塩基に対する糖鎖の付加である。水酸基および核酸塩基は、一般に、高い反応性を示すことが知られている。これらの修飾において糖鎖は、水酸基または核酸塩基に結合する。一方、アミド化合物のアミド基に対する糖鎖修飾も試みられているが、その報告数は非常に少なく、数例である。
【０００４】
非特許文献１，２に、アミド化合物のアミド基に対する糖鎖修飾と、当該糖鎖修飾により形成された、アミド基に糖鎖が修飾されたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物と、が開示されている。非特許文献１，２のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物は、アミド化合物のアミド基が有する窒素原子と、アミド化合物に付加された糖の１位の炭素原子とが直接結合した分子構造を有するＮ−グリコシルアミドである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Takahashi et al., "Efficient Stereoselective Synthesis of γ-N-Glycosyl Asparagines by N-Glycosylation of Primary Amide Groups", Journal of American Chemical Society, 2005, vol. 127, pp. 1630-1631
【非特許文献２】Yu et al., "Gold(I)-Catalyzed Glycosylation with Glycosyl ortho-Alkynylbenzoates as Donors: General Scope and Application in the Synthesis of a Cyclic Triterpene Saponin", Chemistry European Journal, 2010, vol. 16, pp. 1871-1882
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アミド化合物のアミド基に対する糖鎖修飾の報告数が数例に限られる理由として、アミド基の求核性が乏しいが故に、アミド基に対する糖鎖の付加が困難であることが挙げられる。また、この困難性が故に、これまで、非特許文献１，２に開示された上記分子構造に基づくアミド化合物への糖鎖修飾しか実現していない。
【０００７】
本発明の目的は、上記分子構造とは異なる分子構造に基づく糖鎖修飾がなされた、従来にない、新規なＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
以下の式（１）により示されるＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物を提供する。
【０００９】
【化１】
2018203621.tif 000003
【００１０】
式（１）において、
環状構造Ａ1は、前記環状構造を構成する原子として酸素原子Ｏ1、炭素原子Ｃ1および炭素原子Ｃ2を含む糖または糖の誘導体であり、
Ａ2は、アミド化合物であって、前記アミド化合物に含まれるアミド基の窒素原子が炭素原子Ｃ3に結合しており、
Ａ3は、糖であって、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、前記環状構造Ａ1を構成する原子に結合して前記環状構造Ａ1とともに糖鎖を構成し、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子Ｃ3に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、アミド基に糖鎖が修飾されたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物であって、アミド化合物のアミド基が有する窒素原子と、アミド化合物に付加された糖の１位の炭素原子とが結合した分子構造とは異なる分子構造に基づく糖鎖修飾がなされた、従来にない、新規なＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物が達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本開示の製造方法における反応系１の推定反応機構を説明するための1Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）プロファイルを示す図である。
【図２】本開示の製造方法における反応系１の推定反応機構を説明するための1Ｈ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３】本開示の製造方法における反応系１の推定反応機構を説明するための1Ｈ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図４】本開示の製造方法における反応系１の推定反応機構を説明するための1Ｈ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図５】本開示の製造方法における反応系１の推定反応機構を説明するための1Ｈ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図６】本開示の製造方法における反応系１の推定反応機構を説明するための1Ｈ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図７】本開示の製造方法における反応系１の推定反応機構を説明するための1Ｈ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図８】本開示の製造方法における反応系１の推定反応機構を説明するための1Ｈ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図９】製造例１−１において合成した化合物７ｂの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１０】製造例１−２において合成した化合物９ｂの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１１】製造例２−１において合成した化合物Ｓ１の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１２】製造例２−２において合成した化合物Ｓ２の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１３】製造例２−３において合成した化合物８の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１４】製造例２−４において合成した化合物７ｃの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１５】製造例２−５において合成した化合物９ｃの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１６】実施例１−１において合成した化合物３ａの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１７】実施例１−２において合成した化合物３ｂの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１８】実施例１−３において合成した化合物３ｃの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図１９】実施例１−４において合成した化合物３ｄの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２０】実施例１−５において合成した化合物３ｅの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２１】実施例１−６において合成した化合物３ｆの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２２】実施例１−７において合成した化合物３ｇの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２３】実施例１−８において合成した化合物３ｈの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２４】実施例１−９において合成した化合物３ｉの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２５】実施例１−１０において合成した化合物３ｊの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２６】実施例１−１１において合成した化合物３ｋの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２７】実施例１−１２において合成した化合物３ｌの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２８】実施例２−１において合成した化合物４ａの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図２９】実施例２−１において合成した化合物４ａのＨＭＢＣプロファイルを示す図である。
【図３０】実施例２−２において合成した化合物４ｂの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３１】実施例２−３において合成した化合物４ｃの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３２】実施例２−４において合成した化合物４ｄの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３３】実施例２−５において合成した化合物４ｅの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３４】実施例２−６において合成した化合物４ｆの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３５】実施例２−７において合成した化合物４ｇの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３６】実施例２−８において合成した化合物４ｈの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３７】実施例２−９において合成した化合物４ｉの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３８】実施例２−１０において合成した化合物４ｊの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図３９】実施例２−１１において合成した化合物４ｋの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図４０】実施例２−１２において合成した化合物４ｍの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図４１】実施例２−１３において合成した化合物４ｎの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図４２】実験例１において合成した化合物１２の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図４３】実験例１において合成した化合物１３の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【図４４】実施例３において合成した化合物α−Ｓ３の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
[Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物（Ｎ−アシルオルトアミド）]
本発明のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物は、以下の式（１）により示される。式（１）の各要素を説明する。環状構造Ａ1は、当該環状構造を構成する原子として酸素原子Ｏ1、炭素原子Ｃ1および炭素原子Ｃ2を含む糖または糖の誘導体である。環状構造を構成する原子とは、環自体を構成する原子であり、環に結合した基に含まれる原子は環状構造を形成する原子に含まれない。環状構造Ａ1は、単糖または単糖の誘導体でありうる。Ａ2は、アミド化合物（被修飾アミド化合物）であって、式（１）のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物のベースとなるアミド部である。Ａ2に含まれるアミド基の窒素原子が炭素原子Ｃ3に結合している。Ａ3は、糖であって、存在しても存在しなくてもよい。Ａ3が存在しない場合、式（１）の化合物は、糖または糖の誘導体であるＡ1により修飾されたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物である。Ａ3が存在する場合、Ａ3は環状構造Ａ1を構成する原子に結合して環状構造Ａ1とともに糖鎖を構成し、式（１）の化合物は糖鎖Ａ3−Ａ1により修飾されたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物である。Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子Ｃ3に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。酸素原子Ｏ2、酸素原子Ｏ3、炭素原子Ｃ3、およびＲ1は、Ａ2とＡ1とを接続するリンカーＬを構成している。リンカーＬの酸素原子Ｏ2は、Ａ1の１位の炭素原子Ｃ1に結合し、酸素原子Ｏ3は、Ａ1の２位の炭素原子Ｃ2に結合している。リンカーＬの炭素原子Ｃ3は、Ａ2のアミド基の窒素原子に結合しており、すなわち、式（１）に示す化合物は、Ｎ−結合型の糖鎖修飾がなされたアミド化合物である。リンカーＬの分子構造は、従来のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物であるＮ−グリコシルアミドが有する、アミド化合物のアミド基が有する窒素原子と、アミド化合物に付加された糖の１位の炭素原子とが結合した分子構造とは異なる。リンカーＬの分子構造に基づき、これ以降、式（１）の化合物をＮ−アシルオルトアミドとも称する。式（１）のＮ−アシルオルトアミドは、これまで報告のあるＮ−グリコシルアミドとは分子構造が全く異なるＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物である。
【００１４】
【化２】
2018203621.tif 000004
【００１５】
式（１）のＮ−アシルオルトアミドでは、加水分解により糖鎖Ａ3−Ａ1を脱離させて、糖鎖修飾前の親化合物であるアミド化合物Ａ2’を得ることができる。これは、例えば、親化合物であるアミド化合物Ａ2’が医薬化合物である場合に、糖鎖Ａ3−Ａ1の修飾による特性の向上、あるいは副作用低減、用量低減等を図りながら、加水分解により糖鎖Ａ3−Ａ1を脱離させて、医薬である親化合物を体内で生成できることにつながる。特性は、例えば、水溶性、溶解性、水溶性または溶解性に基づくバイオアベイラビリティ、水溶性または溶解性に基づく特定の消化管（例えば、小腸、大腸）への到達性、代謝安定性、作用持続性、生体内において糖鎖が分子認識機能を有することに基づく腫瘍組織等の特定の組織または細胞への移行性、および血液脳関門に糖トランスポーターが存在することに基づく中枢移行性から選ばれる少なくとも１種である。また、親化合物であるアミド化合物Ａ2’は、アスパラギン、グルタミン等のアミド（酸アミド）、またはアミド構造（酸アミド構造）を構成成分として含むペプチドおよびタンパク質であってもよい。これらのアミド化合物Ａ2’への糖鎖Ａ3−Ａ1による修飾により、アミド化合物Ａ2’を機能性化合物として、当該機能性化合物に上記特性、例えば特定の組織または細胞への移行性、中枢移行性等、を付与できる。すなわち、式（１）のＮ−アシルオルトアミドは、プロドラッグ、とりわけ上記特性の向上が図られたプロドラッグ、となりうる。医薬である親化合物を体内で生成できることは、プロドラッグとしての臨床試験時にも大きなメリットとなる。また、式（１）のＮ−アシルオルトアミドは、ペプチド医薬あるいは抗体医薬、とりわけ上記特性の向上が図られたペプチド医薬、抗体医薬となりうる。さらに、Ｎ−グリコシルアミドに比べて、リンカーＬを有する本発明のＮ−アシルオルトアミドは加水分解されやすく、糖鎖Ａ3−Ａ1をより容易に脱離させることができる。これは、例えば、プロドラッグ、ペプチド医薬、抗体医薬としてのＮ−アシルオルトアミドの大きな利点となりうる。なお、アミド化合物Ａ2’は、アミド化合物Ａ2におけるリンカーＬとの結合部位（炭素原子Ｃ3との結合部位）に、典型的には水素原子が配置された分子構造を有する。
【００１６】
式（１）のＮ−アシルオルトアミドの立体的な配列は限定されない。
【００１７】
環状構造Ａ1は、糖または糖の誘導体である限り、限定されない。糖の誘導体は、例えば、糖が有する水酸基の水素原子が置換基により置換された糖である。置換基は限定されず、例えば、有機ケイ素基、アルキル基、アセタール基、アシル基、炭酸エステル基である。置換基は、水酸基の保護基でありうる。すなわち、環状構造Ａ1は、保護基により水酸基が保護された、糖の誘導体でありうる。具体的な保護基は、例えば、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジリデンアセタール基、ベンゾイル基、アセチル基、メチルカーボネート基である。保護基は、ベンジル基、ベンゾイル基またはアセチル基でありうる。
【００１８】
環状構造Ａ1は、ヘミアセタールであってもヘミケタールであってもよい。
【００１９】
環状構造Ａ1を構成する炭素原子の数は、例えば、３〜７であり、５または６でありうる。すなわち、環状構造Ａ1は、ペントース（上記炭素原子の数が５）、ヘキソース（上記炭素原子の数が６）、またはこれらの誘導体でありうる。また、環状構造Ａ1は、保護基により水酸基が保護された、ペントース誘導体、またはヘキソース誘導体でありうる。なお、環状構造を構成する炭素原子の数とは、環自体を構成する炭素原子の数である。環状構造Ａ1は、環自体を構成する炭素原子に加えて、環に結合した基が有する炭素原子をさらに含みうる。
【００２０】
環状構造Ａ1は、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース、アピオース、リブロース、キシルロース、アロース、タロース、グルコース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、イドース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、またはこれらの誘導体でありうるし、リボース、グルコース、またはこれらの誘導体でありうる。また、環状構造Ａ1は、保護基により水酸基が保護された、リボース誘導体、リキソース誘導体、キシロース誘導体、アラビノース誘導体、アピオース誘導体、リブロース誘導体、キシルロース誘導体、アロース誘導体、タロース誘導体、グルコース誘導体、アルトロース誘導体、マンノース誘導体、ガラクトース誘導体、イドース誘導体、プシコース誘導体、フルクトース誘導体、ソルボース誘導体、またはタガトース誘導体でありうるし、保護基により水酸基が保護された、リボース誘導体、またはグルコース誘導体でありうる。なお、これまでに報告されているＮ−グリコシルアミドにおいてアミド化合物に付加されている糖鎖は、リボース誘導体およびグルコース誘導体のみである。
【００２１】
環状構造Ａ1の立体的な配列は限定されない。
【００２２】
Ａ3は、Ａ1とともに糖鎖を構成できる糖である限り限定されない。Ａ3は、当該糖の構成成分として、環状構造Ａ1と同じ糖または糖の誘導体を含みうるし、環状構造Ａ1と同じ糖または糖の誘導体のみを構成成分とする糖でありうる。Ａ3は、単糖であっても二糖以上の多糖であってもよい。Ａ3の立体的な配列、ならびにＡ3およびＡ1により構成される糖鎖の立体的な配列は限定されない。
【００２３】
アミド化合物Ａ2は、リンカーＬの炭素原子Ｃ3と結合した窒素原子を有するアミド基を有する限り限定されない。当該アミド基は、２級アミド基でも３級アミド基でもありうる。すなわち、炭素原子Ｃ3と結合した窒素原子を有するアミド化合物Ａ2の当該アミド基は、２級アミド基でも３級アミド基でもありうる。なお、従来のＮ−グリコシルアミドにおける、糖鎖と結合した窒素原子を有するアミド基は２級アミド基のみである。
【００２４】
アミド化合物Ａ2は、例えば中性アミド化合物である。
【００２５】
アミド化合物Ａ2は、医薬化合物でありうる。より具体的に、アミド化合物Ａ2は、アミド構造を有する医薬化合物でありうるし、既存の医薬化合物にアミド構造を導入した化合物でありうる。医薬化合物は、例えば、抗がん剤である。
【００２６】
アミド化合物Ａ2は、アミド基以外の反応性官能基（典型的には水酸基）を有さないアミド化合物でありうる。このようなアミド化合物は、求核性が低く、糖供与体との反応性が低いアミド基以外に修飾部位を持たず、従来、糖鎖修飾が特に困難である。
【００２７】
アミド化合物Ａ2は、リンカーＬを介した糖鎖Ａ3−Ａ1による修飾以外の糖鎖修飾を有さない化合物でありうる。アミド化合物Ａ2は、Ｏ−結合型糖鎖修飾を有さない化合物でありうる。
【００２８】
アミド化合物Ａ2は、式（１）に示すＮ−アシルオルトアミドの合成時の溶媒、例えば、後述の反応系１および反応系２に使用する溶媒、への溶解性を有する化合物でありうる。溶解性は、例えば、常温において０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上の溶解性、好ましくは０．１ｍｏｌ／Ｌ以上、より好ましくは１．０ｍｏｌ／Ｌ以上、の溶解性である。
【００２９】
アミド化合物Ａ2の立体的な配列は限定されない。アミド化合物Ａ2の分子量は限定されない。アミド化合物Ａ2にはペプチドおよびタンパク質が含まれる。ペプチドおよびタンパク質は、アミド構造（酸アミド構造）を有しうる。ペプチドは、例えば、アスパラギン、グルタミン酸である。
【００３０】
アミド化合物Ａ2は、例えば、以下の式（２）に示すアミド化合物である。
【００３１】
【化３】
2018203621.tif 000005
【００３２】
式（２）において、アスタリスク（*）により示される窒素原子は、リンカーＬの炭素原子Ｃ3に結合した窒素原子である。Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、またはアスタリスク（*）により示される窒素原子に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。ハロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、塩素原子、臭素原子でありうり、塩素原子でありうる。
【００３３】
Ｒ2は、アスタリスク（*）により示される窒素原子に結合したｓｐ3炭素原子、ｓｐ2炭素原子またはｓｐ炭素原子を含む基でありうる。
【００３４】
Ｒ2は、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、Ｎ−保護アミノ基、メルカプト基、またはスルフィド基でありうる。Ｒ2は、これらの基を複数有する基でありうる。ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、一部または全部の水素原子がヘテロ原子、例えばフッ素原子、により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。Ｒ2は、水素原子またはアルキル基であってもよく、水素原子であってもよい。
【００３５】
Ｒ2が炭素原子を含む場合、炭素数は、例えば、１〜４０であり、１〜１２、１〜４でありうる。
【００３６】
Ｒ2としてのアルキル基は、例えば、鎖状アルキル基としてメチル基、トリフルオロメチル基、環状アルキル基としてシクロヘキシル基である。Ｒ2としてのアルケニル基は、例えば、環状アルケニル基としてシクロヘキセニル基である。Ｒ2としてのアルキニル基は、例えば、鎖状アルキニル基としてのエチニル基である。Ｒ2としてのアリール基は、例えば、フェニル基、ヘテロアリール基として２−ピリジル基である。Ｒ2としてのカルボニル基は、例えば、ホルミル基、エステル基である。
【００３７】
式（２）のＡ4は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子Ｃ4に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。ハロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、塩素原子、臭素原子でありうり、塩素原子でありうる。
【００３８】
Ａ4は、炭素原子Ｃ4に結合したｓｐ3炭素原子、ｓｐ2炭素原子またはｓｐ炭素原子を含む基でありうる。
【００３９】
Ａ4は、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、Ｎ−保護アミノ基、メルカプト基、スルフィド基、アミド構造を有する基、カルボン酸エステル構造を有する基、ウレタン構造を有する基、ヘテロ原子を有していてもよいアリール基を有する基、ラクタム環構造を有する基、またはラクトン環構造を有する基でありうる。Ａ4は、これらの基を複数有する基でありうる。ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、一部または全部の水素原子がヘテロ原子、例えばフッ素原子、により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。Ａ4は、アルキル基またはアリール基でありうるし、アルキル基でありうる。
【００４０】
Ａ4が炭素原子を含む場合、炭素数は、例えば、１〜４０であり、１〜２０、１〜４でありうる。
【００４１】
Ａ4としてのアルキル基は、例えば、鎖状アルキル基としてメチル基、トリフルオロメチル基、環状アルキル基としてシクロヘキシル基である。Ａ4としてのアルケニル基は、例えば、環状アルケニル基としてシクロヘキセニル基である。Ａ4としてのアルキニル基は、例えば、鎖状アルキニル基としてのエチニル基である。Ａ4としてのアリール基は、例えば、フェニル基、ヘテロアリール基として２−ピリジル基である。Ａ4としてのカルボニル基は、例えば、ホルミル基、エステル基である。
【００４２】
式（２）のＲ2およびＡ4は、互いに結合して、−*Ｎ−Ｃ4（＝Ｏ）−を含む環構造を形成していてもよい。当該環構造は限定されず、例えば、分子構造−*Ｎ−Ｃ4（＝Ｏ）−以外の部分がアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基である環構造でありうるし、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アミド構造、カルボン酸エステル構造、ウレタン構造、ヘテロ原子を有していてもよいアリール基を有する構造、ラクタム環構造、およびラクトン環構造から選ばれる少なくとも１種を有する環構造でありうる。
【００４３】
より具体的に、アミド化合物Ａ2は、以下の式（３）〜（１０）のいずれかに示すアミド化合物でありうる。各式において、アスタリスク（*）により示される窒素原子は、リンカーＬの炭素原子Ｃ3に結合した窒素原子である。式（３）の「Ｃｂｚ」は、ベンジルオキシカルボニル基である。式（７）および（８）の「ｔ−Ｂｕ」は、ｔ−ブチル基である。式（９）の「Ｂｎ」は、ベンジル基である。
【００４４】
【化４】
2018203621.tif 000006
【００４５】
式（３）に示すＡ2は、式（２）により表したときにＡ4が、カルボン酸エステル構造、２級アミン構造、Ｃｂｚ基、アリル基、およびフェニル基を有している。
【００４６】
【化５】
2018203621.tif 000007
【００４７】
式（４）に示すＡ2は、式（２）により表したときにＡ4が、２級アミド構造、カルボン酸エステル構造、ウレタン構造、およびフェニル基を有している。
【００４８】
【化６】
2018203621.tif 000008
【００４９】
式（５）に示すＡ2は、式（２）により表したときにＡ4が、炭素−炭素不飽和結合を有しており、より具体的にアルケニル基を有している。なお、Ａ4が、炭素数１２〜２５程度の長鎖アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を有する場合、当該Ａ4を有する糖鎖修飾アミド化合物は、脂質ナノチューブ（lipid nanotube）の形成に利用できる。
【００５０】
【化７】
2018203621.tif 000009
【００５１】
式（６）に示すＡ2は３級アミド構造を有しており、また、式（２）により表したときにＡ4が、環構造、より具体的にラクタム環構造、を有している。
【００５２】
【化８】
2018203621.tif 000010
【００５３】
式（７）に示すＡ2は、式（２）により表したときにＡ4が、２級アミド構造、カルボン酸エステル構造、ウレタン構造、アルキル基（より具体的に、分岐を有するアルキル基）、およびフェニル基を有している。
【００５４】
【化９】
2018203621.tif 000011
【００５５】
式（８）に示すＡ2は、式（２）により表したときにＡ4が、２級アミド構造、カルボン酸エステル構造、ウレタン構造、アルキル基（より具体的に、分岐を有するアルキル基）、およびアリル基を有している。また、式（８）に示すＡ2はペプチドである。
【００５６】
【化１０】
2018203621.tif 000012
【００５７】
式（９）に示すＡ2は、式（２）により表したときにＡ4が、２級アミド構造、カルボン酸エステル構造、ウレタン構造、およびアリル基を有している。
【００５８】
【化１１】
2018203621.tif 000013
【００５９】
式（１０）に示すＡ2は、式（２）により表したときにＡ4が、ヘテロアリール構造を有している。また、式（１０）に示すＡ2は、加水分解により形成されるＡ2’（アスタリスクの付された窒素原子がＮＨ2基）が、医薬化合物であるテモゾロミドである。すなわち、式（１０）に示すＡ2を有する本発明のＮ−アシルオルトアミドは、加水分解による修飾糖鎖の脱離により、テモゾロミドに変化する。当該Ｎ−アシルオルトアミドは、テモゾロミドのプロドラッグとなる可能性がある。また、テモゾロミドが溶解性に劣ることが知られており、糖鎖を付加させた本発明のＮ−アシルオルトアミドとすることにより、溶解性（体内での溶解性）の向上が期待される。また、上述した、医薬化合物としての各特性の向上も期待される。向上する特性は、例えば、糖鎖の構造により選択できる。
【００６０】
リンカーＬのＲ1は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子Ｃ3に結合した炭素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む基である。ハロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、塩素原子、臭素原子でありうり、塩素原子でありうる。
【００６１】
Ｒ1は、糖の水酸基の水素原子を置換する置換基でありうるし、糖の水酸基の保護基でありうる。すなわち、Ｒ1は、水酸基の水素原子を置換する置換基であって、環状構造Ａ1が有しうる当該置換基でありうるし、水酸基の保護基であって、環状構造Ａ1が有しうる当該保護基でありうる。
【００６２】
Ｒ1は、炭素原子Ｃ3に結合したｓｐ3炭素原子、ｓｐ2炭素原子またはｓｐ炭素原子を含む基でありうる。
【００６３】
Ｒ1は、水素原子、塩素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、カルボニル基、ニトリル基、水酸基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基、Ｎ−保護アミノ基、メルカプト基、またはスルフィド基でありうる。Ｒ1は、これらの基を複数有する基でありうる。ただし、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、鎖状であっても環状であってもよく、分岐を有していてもよく、一部または全部の水素原子がヘテロ原子、例えばフッ素原子、により置換されていてもよい。アリール基は、ヘテロ原子を含むヘテロアリール基でありうる。
【００６４】
Ｒ1は、例えば、水素原子、メチル基、またはフェニル基であり、メチル基またはフェニル基でありうる。
【００６５】
Ｒ1が炭素原子を含む場合、炭素数は、例えば、１〜４０であり、１〜２０、１〜４でありうる。
【００６６】
Ｒ1としてのアルキル基は、例えば、鎖状アルキル基としてメチル基、トリフルオロメチル基、環状アルキル基としてシクロヘキシル基である。Ｒ1としてのアルケニル基は、例えば、環状アルケニル基としてシクロヘキセニル基である。Ｒ1としてのアルキニル基は、例えば、鎖状アルキニル基としてのエチニル基である。Ｒ1としてのアリール基は、例えば、フェニル基、ヘテロアリール基として２−ピリジル基である。Ｒ1としてのカルボニル基は、例えば、ホルミル基、エステル基である。
【００６７】
本発明のＮ−アシルオルトアミドは、化学反応により、分子構造を変換可能である。化学反応は、例えば、加水分解、脱保護、転位反応である。アミド化合物Ａ2を修飾する糖鎖Ａ3−Ａ1に対して化学反応（糖のさらなる付加反応を含む）を進行させることもできる。化学反応は、リンカーＬの分子構造を維持する反応であってもよく、これは、本発明のＮ−アシルオルトアミドが非常に幅広い分子構造を有しうること、本発明のＮ−アシルオルトアミドのライブラリ合成が可能であること等を意味する。なお、加水分解反応は可逆的でありうる。
【００６８】
本発明のＮ−アシルオルトアミドと、任意の化合物および／または溶剤等とを混合して、組成物を形成できる。当該組成物は、本発明のＮ−アシルオルトアミドと、任意の化合物および／または溶剤等とを含む。当該組成物は、医薬組成物でありうるし、より具体的に、プロドラッグ組成物、抗がん剤組成物、抗体医薬組成物、ペプチド医薬組成物でありうる。また、本発明のＮ−アシルオルトアミドを合成する方法の選択によって、例えば、後述の反応系１または反応系２を合成法に選択することによって、生体に対して毒性を有することが多い有機金属触媒を含まない組成物でありうる。この点は、本発明のＮ−アシルオルトアミドを含む組成物が医薬組成物である場合に、特に有利となる。
【００６９】
本発明のＮ−アシルオルトアミドは、例えば、以下に示す製造方法により合成できる。
【００７０】
[Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物の製造方法]
本開示のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物の製造方法によれば、例えば、本発明のＮ−アシルオルトアミドを合成できる。
【００７１】
（反応系１）
反応系１では、水素結合供与体（ＨＢドナー）と、ハロゲン結合供与体（ＸＢドナー）とを含む反応系において、以下の式（１１）により示される糖供与体と、アミド化合物とを混合して、アミド化合物に含まれるアミド基の窒素原子を介して、上記糖供与体に由来する糖による修飾がなされたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物を得る。
【００７２】
【化１２】
2018203621.tif 000014
【００７３】
式（１１）において、環状構造Ａ5は、当該環状構造を構成する原子として酸素原子Ｏ1、炭素原子Ｃ1および炭素原子Ｃ2を含む糖または糖の誘導体である。Ａ6は、糖であって、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、環状構造Ａ5を構成する原子に結合して環状構造Ａ5とともに糖鎖を構成する。ＬＧは、脱離基（Leaving Group）である。
【００７４】
環状構造Ａ5は、糖または糖の誘導体であり、糖としての基本骨格は環状構造Ａ1と同じである。環状構造Ａ1とは、水酸基の水素原子の置換基が異なることがある。具体的な環状構造Ａ5の例は、上述した環状構造Ａ1の例と同じである。
【００７５】
糖Ａ6の基本骨格は糖Ａ3と同じである。糖Ａ3とは、水酸基の水素原子の置換基が異なることがある。具体的な糖Ａ5の例は、上述した糖Ａ3の例と同じである。
【００７６】
脱離基ＬＧは、糖受容体であるアミド化合物への糖鎖の付加反応を促進させる基である。脱離基ＬＧは、化合物（アミド化合物に限られない）の糖鎖修飾に使用する糖供与体が有する公知の脱離基でありうるし、アミド化合物の糖鎖修飾に使用する糖供与体が有する公知の脱離基でありうる。脱離基ＬＧは、典型的には、イミダート分子構造を有する。より具体的な脱離基ＬＧの例を、以下の式（１２），（１３）に示す。
【００７７】
【化１３】
2018203621.tif 000015
【００７８】
【化１４】
2018203621.tif 000016
【００７９】
式（１２），（１３）においてアスタリスク（*）により示される酸素原子は、環状構造Ａ5の酸素原子Ｏ1に結合する。式（１２）のＲ3は、例えば、水素原子、アルキル基、アリール基であり、水素原子またはフェニル基でありうる。式（１２）のＡ7および式（１３）のＡ8は、例えば、−ＣＣｌ3基、−ＣＦ3基などのハロゲン化アルキル基でありうる。アルキル基は鎖状であても環状であっても、分岐を有していてもよい。アルキル基の炭素数は、例えば、１〜４０であり、１〜４でありうる。アルキル基の水素原子は、全部または一部がヘテロ原子、例えばフッ素原子、により置換されていてもよい。アリール基はヘテロ原子を有していてもよく、炭素数は、例えば、１〜２０であり、１〜５でありうる。
【００８０】
さらに具体的な脱離基ＬＧの例を、以下の式（１４）に示す。
【００８１】
【化１５】
2018203621.tif 000017
【００８２】
糖供与体の立体的な配列は限定されない。反応系１において、糖供与体の立体的な配列は反応前後において保持されうる。すなわち、糖供与体の立体的な配列と、反応により得られたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物の修飾糖鎖とは、同一の立体的な配列を有しうる。
【００８３】
アミド化合物は、上述したアミド化合物Ａ2’と同じでありうる。例えば、アミド化合物は中性アミド化合物でありうるし、アミド基以外の反応性官能基（典型的には水酸基）を有さないアミド化合物でありうる。アミド化合物は、医薬化合物でありうるし、アミド構造（酸アミド構造）を有する医薬化合物でありうるし、既存の医薬化合物にアミド構造（酸アミド構造）を導入した化合物でありうる。アミド化合物は、ペプチド、タンパク質でありうるし、アミド構造（酸アミド構造）を有するペプチド、タンパク質でありうる。
【００８４】
アミド化合物の立体的な配列は限定されない。反応系１において、アミド化合物の立体的な配列は反応前後において保持されうる。すなわち、アミド化合物の立体的な配列と、反応により得られたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物の被修飾部（例えば、式（１）のＡ2）とは、同一の立体的な配列を有しうる。アミド化合物の立体的な配列が保持されうることは、例えば、医薬であるアミド化合物を糖鎖修飾する場合の大きなメリットとなる。
【００８５】
反応系１で得られたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物の立体的な配列は限定されない。
【００８６】
ＨＢドナーは、反応系１において、ＸＢドナーとともに触媒として作用する。ＨＢドナーは、糖供与体、より具体的には糖供与体の脱離基ＬＧ、と、アミド化合物の被修飾アミド基との双方に水素結合による相互作用を与える分子構造を有する限り、限定されない。
【００８７】
ＨＢドナーは、ｐＫａ値にして７〜２０の範囲にある化合物が好ましく、７〜１０の範囲にある化合物がより好ましい。このような化合物によれば、アミド化合物の糖鎖修飾がより確実となるし、ｐＫａ値がより小さい化合物に比べて、反応時の糖供与体の分解を防ぐことができる。
【００８８】
ＨＢドナーは、例えば、以下の式（１５）に示す化合物である。
【００８９】
【化１６】
2018203621.tif 000018
【００９０】
式（１５）のＲ4は電子求引性基であり、ＮＲ6基およびＮＲ8基、例えばＮＨ基、の酸性度を高める基である。ＮＲ6基およびＮＲ8基の酸性度が高まると、上記相互作用をより確実かつ強固とすることができ、反応を促進できる。Ｒ4は、ＮＲ6基およびＮＲ8基と共役構造を形成する基であることが好ましい。Ｒ6およびＲ8は、互いに独立して、例えば、水素原子、メチル基、フェニル基であり、水素原子が好ましい。Ｒ6およびＲ8は、同一でありうる。Ｒ5およびＲ7は、電子求引性基であることが好ましく、この場合、ＮＲ6基およびＮＲ8基の酸性度をより高めることができる。Ｒ5およびＲ7は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、ヘテロ原子を有していてもよいアリール基であり、メチル基、フェニル基、２−ピリジル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、４−ニトロフェニル基でありうる。アルキル基の炭素数は、例えば、１〜２０であり、１〜６でありうる。アルキル基の水素原子は、全部または一部がヘテロ原子、例えばフッ素原子、により置換されていてもよい。アリール基の炭素数は、例えば、１〜２０であり、１〜６でありうる。Ｒ5およびＲ7は、同一でありうる。
【００９１】
ＨＢドナーは、例えば、以下の式（１６）または（１７）に示す化合物でありうる。
【００９２】
【化１７】
2018203621.tif 000019
【００９３】
式（１６）のＲ5〜Ｒ8は、式（１５）のＲ5〜Ｒ8と同じである。Ｒ9は、酸素原子または硫黄原子であり、硫黄原子でありうる。Ｒ9が硫黄原子である場合、式（１６）に示す化合物は、チオ尿素化合物である。なお、酸素原子および硫黄原子は、式（１６）に示す化合物において、マイルドなルイス酸としても機能する。
【００９４】
【化１８】
2018203621.tif 000020
【００９５】
式（１７）のＲ5〜Ｒ8は、式（１５）のＲ5〜Ｒ8と同じである。
【００９６】
ＨＢドナーのより具体的な例を、以下の式（１８）および（１９）に示す。
【００９７】
【化１９】
2018203621.tif 000021
【００９８】
【化２０】
2018203621.tif 000022
【００９９】
ＸＢドナーは、反応系１において、ＨＢドナーとともに触媒として作用する。反応系１は、ＨＢドナーおよびＸＢドナーを含む複数の触媒による共触媒系である。ＸＢドナーは、ＨＢドナーに作用して、ＨＢドナーによる糖供与体とアミド化合物の被修飾アミド基とに対する上記相互作用をより強める作用を示すと推定される。ＸＢドナーは、この作用を示す化合物でありうる。
【０１００】
ＸＢドナーは、結晶工学の分野においてハロゲン結合供与体として知られている化合物でありうる。
【０１０１】
ＸＢドナーは、ハロゲン原子として、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選ばれる少なくとも１種を有し、臭素原子および／またはヨウ素原子を有することが好ましく、ヨウ素原子を有することがより好ましい。ヨウ素原子を有するＸＢドナーは、ＨＢドナーへの作用が強い傾向にある。
【０１０２】
ＸＢドナーは、例えば、以下の式（２０）に示す化合物である。
【０１０３】
【化２１】
2018203621.tif 000023
【０１０４】
式（２０）のＸ1はハロゲン原子である。Ｘ1は、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選ばれる少なくとも１種であり、臭素原子またはヨウ素原子が好ましく、ヨウ素原子がより好ましい。Ｒ10は、水素原子、アルキル基、ヘテロ原子を有していてもよいアリール基であり、水素原子、メチル基、ｎ−Ｃ12Ｈ25基、アダマンチル基、４−トリフルオロメチルフェニル基でありうる。Ｒ11は、水素原子、アルキル基、ヘテロ原子を有していてもよいアリール基であり、水素原子、メチル基、ｎ−Ｃ12Ｈ25基、アダマンチル基、４−トリフルオロメチルフェニル基でありうる。Ｒ12およびＲ13は、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、アルキル基、ヘテロ原子を有していてもよいアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｎ−保護アミノ基、カルボキシ基であり、水素原子、メチル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基でありうる。Ｒ12およびＲ13は、自身が芳香環である場合、結合するベンゾイミダゾール環と縮合環を形成していてもよい。アニオンは、例えば、トリフラートアニオン（ＯＴｆ）、ノナフラートアニオン（ＯＮｆ）、ヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ6）、テトラフルオロボレート（ＢＦ4）、パークロレート（ＣｌＯ4）である。
【０１０５】
Ｒ10〜Ｒ13について、アルキル基およびアルコキシ基の炭素数は、例えば、１〜１２であり、４〜８でありうる。アルキル基の水素原子は、全部または一部がヘテロ原子、例えばフッ素原子、により置換されていてもよい。アリール基の炭素数は、例えば、１〜４０であり、４〜８でありうる。
【０１０６】
ＸＢドナーのより具体的な例を、以下の式（２１）〜（２６）に示す。
【０１０７】
【化２２】
2018203621.tif 000024
【０１０８】
【化２３】
2018203621.tif 000025
【０１０９】
【化２４】
2018203621.tif 000026
【０１１０】
【化２５】
2018203621.tif 000027
【０１１１】
【化２６】
2018203621.tif 000028
【０１１２】
【化２７】
2018203621.tif 000029
【０１１３】
反応系１は、ＸＢドナーおよびＨＢドナーを含む複数の触媒が共触媒として、糖供与体、より具体的には糖供与体の脱離基ＬＧ、と、アミド化合物の被修飾アミド基との双方を認識する系である。
【０１１４】
反応系１では、生体に対して毒性を有することが多い有機金属触媒を使用することなく、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物を合成できる。
【０１１５】
推定される反応系１の反応機構を、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物としてＮ−アシルオルトアミドが形成される一形態により、以下の式（２７）に示す。式（２７）では、糖供与体は、ベンジル（Ｂｎ）基により水酸基が保護された、脱離基である−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ3基が１位の炭素原子に結合したグルコース誘導体であり、ＨＢドナーが式（１８）に示されたチオ尿素化合物（ただし、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基を「Ａｒ」と記載）であり、ＸＢドナーが、式（２１）に示された化合物（ただし、４−トリフルオロメチルフェニル基を「Ａｒ」と記載）である。なお、式（２７）に示す形態（各化合物の組み合わせ）は、反応系１のあくまでも一例であり、反応系１は当該形態に限定されない。
【０１１６】
【化２８】
2018203621.tif 000030
【０１１７】
式（２７）に示すように、反応系１では、ＨＢドナーが糖供与体、より具体的には脱離基、と、アミド化合物の被修飾アミド基との双方に水素結合による相互作用を与えるとともに、ＸＢドナーによってＨＢドナーの当該相互作用が強められることで、アミド化合物のアミド基に対する直截的な糖鎖修飾反応が進行すると推定される。なお、ＸＢドナーは、糖供与体に対する相互作用に比べてアミド化合物のアミド基に対する相互作用をより強めると考えられる。反応系１では、ＨＢドナーおよびＸＢドナーのいずれの触媒が欠落しても、糖鎖修飾反応は進行せず、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物は合成されない。
【０１１８】
上記反応機構は、図１〜図８に示す、1Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）プロファイルからも理解できる。なお、図１〜８に示す1Ｈ−ＮＭＲプロファイルは、標準物質にＣＤＣｌ3中のＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用い、ＪＥＯＬ製ＪＮＭ−ＥＣＡ５００により求めた。
【０１１９】
図１に、アミド化合物であるＮ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンアリルエステル、ＨＢドナーであるシュライナーチオウレア、ＸＢドナーである（名称を記載してください）３−ドデシル−２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−３−リウム  トリフラートの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルを示す。このアミド化合物は、式（３）に示すアミド化合物Ａ2に対応するアミド化合物Ａ2’である。ＨＢドナーは、式（１９）に示す化合物である。ＸＢドナーは、式（２１）に示す化合物である。図１〜４のアミド化合物、ＨＢドナーおよびＸＢドナーは、それぞれ、各図間で同一である。図１〜４では、アミド化合物を符号２ａ、ＨＢドナーを符号５、ＸＢドナーを符号７ｂにより表示する。
【０１２０】
図２に、糖供与体であるグルコース誘導体と、アミド化合物にＨＢドナーを加えた状態と、糖供与体にＨＢドナーを加えた状態とを示す。図２に示すように、ＨＢドナーの添加により、糖供与体およびアミド化合物ともに高化学シフト側に、ＨＢドナーとの上記相互作用に基づく新たなピークが観察された。これは、ＨＢドナーの添加により、糖供与体およびアミド化合物の双方が活性化されたことを示している。なお、アミド化合物に観察された新たなピークは、糖鎖が修飾される末端のＮＨ2基のＮ−Ｈ結合のプロトンに由来する。
【０１２１】
図３に、アミド化合物と、アミド化合物にＨＢドナーを加えた状態と、ＨＢドナーを加えた後にＸＢドナーを加えた状態とを示す。アミド化合物にＨＢドナーを加えると高化学シフト側にＨＢドナーの上記相互作用に基づく新たなピークが観察されたのは図２と同じである。さらにＸＢドナーを加えると、さらなる高化学シフト側に新たなピークが出現した。これは、ＸＢドナーにより、アミド化合物とＨＢドナーとの間の相互作用がより強められ、アミド化合物がさらに活性化されたことを示している。
【０１２２】
一方、図４に示すように、アミド化合物に先にＸＢドナーを加えた状態では、上記新たなピークは観察されなかった。これは、ＸＢドナー単独では、上記アミド化合物の活性化が進行しないためと考えられる。なお、ＸＢドナーの後にＨＢドナーを加えると図３の下段に示す1Ｈ−ＮＭＲプロファイルと同じプロファイルが得られ、すなわち、アミド化合物の上記さらなる活性化がなされたことが確認された。
【０１２３】
図５，６に、アミド化合物としてトリクロロアミドを用いた場合における、ＨＢドナーおよびＸＢドナーの添加による1Ｈ−ＮＭＲプロファイルの変化を示す。ＨＢドナーおよびＸＢドナーは、図１〜４のＨＢドナーおよびＸＢドナーと同一である。図５，６に示すように、ＨＢドナーおよびその後のＸＢドナーの添加により、図３に示す変化と同様の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルの変化が確認された。
【０１２４】
図７，８に、ＸＢドナーとして式（２４）の化合物を用いた場合における、ＨＢドナーおよびＸＢドナーの添加による1Ｈ−ＮＭＲプロファイルの変化を示す。ＨＢドナーおよびアミド化合物は、図１〜４のＨＢドナーおよびアミド化合物と同一である。図７，８に示すように、ＨＢドナーおよびその後のＸＢドナーの添加により、図３に示す変化と同様の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルの変化が確認された。
【０１２５】
反応系１では、かさ高いアミド化合物に対してもＮ−結合型糖鎖修飾が可能である。
【０１２６】
反応系１は、典型的には非水系である。反応系に対して、脱水処理を実施してもよい。脱水処理は、例えば、反応系に吸水性物質を添加することにより実施することができる。吸水性物質は、例えば、モレキュラーシーブスである。
【０１２７】
Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物が得られる限り、反応系１は、糖供与体、アミド化合物、ＨＢドナーおよびＸＢドナー以外の任意の物質を含むことができる。
【０１２８】
反応系１の反応条件は、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物が得られる限り、限定されない。
【０１２９】
反応系に加える糖供与体の量は限定されず、修飾するアミド化合物に対して、例えば、０．１〜５．０等量とすればよく、反応系１における修飾の効率の高さから１．０〜２．０等量、１．０〜１．５等量とすることができる。
【０１３０】
反応系に加えるＨＢドナーの量は限定されず、触媒量とすることができ、修飾するアミド化合物に対して、例えば、０．０５〜０．２等量とすればよく、０．０５〜０．１等量とすることができる。
【０１３１】
反応系に加えるＸＢドナーの量は限定されず、触媒量とすることができ、修飾するアミド化合物に対して、例えば、０．０５〜０．２等量とすればよく、０．０５〜０．１等量とすることができる。
【０１３２】
反応系に使用する溶媒は、典型的には非水溶媒である。非水溶媒は限定されず、例えば、ハロゲン化アルキル、エーテル類、アルキルニトリル、ニトロアルカンであり、より具体的に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンでありうる。
【０１３３】
反応温度は、例えば、０〜４０℃であり、１０〜３０℃でありうる。このような常温に近い温度域においてアミド化合物の糖鎖修飾が可能であることも、反応系１のメリットである。
【０１３４】
反応時間は、例えば、０．５〜４８時間であり、１〜２時間でありうる。
【０１３５】
本開示の製造方法では、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物が得られる限り、反応系１によるアミド化合物の糖鎖修飾の後、さらなる反応を進行させることができる。さらなる反応は、例えば、アミド化合物に修飾された糖からの水酸基の保護基の脱離、転位反応、糖鎖に対する反応（糖のさらなる付加反応を含む）である。
【０１３６】
式（２６）にも示すように反応系１では、Ｎ−アシルオルトアミドだけではなく、反応条件により、Ｎ−グリコシルアミドを合成することも、Ｎ−アシルオルトアミドとＮ−グリコシルアミドとの混合体を合成することもできる。なお、合成されたＮ−グリコシルアミドからＮ−アシルオルトアミドへの転位反応は生じない。
【０１３７】
すなわち、反応系１により合成されるＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物は、反応条件により、Ｎ−アシルオルトアミドでありうるし、Ｎ−グリコシルアミドでありうるし、Ｎ−アシルオルトアミドとＮ−グリコシルアミドとの混合体でありうる。例えば、式（２１），（２２），（２３），（２５）に示されるＸＢドナーを用いた場合、Ｎ−アシルオルトアミドとＮ−グリコシルアミドとの混合体が合成され、式（２４），（２６）に示されるＸＢドナーを用いた場合、Ｎ−グリコシルアミドが合成される。式（２１），（２２），（２３），（２５）に示されるＸＢドナーでは、この順に、合成される混合体におけるＮ−アシルオルトアミドのモル比率が高くなる。また、糖鎖修飾するアミド化合物がかさ高い場合、およびペプチド等の比較的大きい分子量を有する場合、合成される混合体におけるＮ−アシルオルトアミドのモル比率が高くなり、Ｎ−アシルオルトアミドのみが合成されうる。
【０１３８】
合成可能なＮ−グリコシルアミドの一例を以下の式（２８）に示す。
【０１３９】
【化２９】
2018203621.tif 000031
【０１４０】
式（２８）の環状構造Ａ1、糖Ａ3およびアミド化合物Ａ2は、各々、式（１）に示す環状構造Ａ1、糖Ａ3およびアミド化合物Ａ2と同じである。ただし、式（２８）に示すＮ−グリコシルアミドでは、Ａ2に含まれるアミド基の窒素原子が、環状構造Ａ1の１位の炭素原子Ｃ1に結合している。
【０１４１】
式（２８）に示すＮ−グリコシルアミドにおいても、加水分解により糖鎖Ａ3−Ａ1を脱離させて、糖鎖修飾前の親化合物であるアミド化合物Ａ2’を得ることができる。
【０１４２】
（反応系２）
反応系２では、ｐＫａ値が−１５〜５の範囲にあるブレンステッド酸を含む反応系において、以下の式（１１）により示される糖供与体と、アミド化合物とを混合して、アミド化合物に含まれるアミド基の窒素原子を介して、上記糖供与体に由来する糖による修飾がなされたＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物を得る。反応系２においても、アミド化合物に対する直截的な糖鎖修飾反応が進行する。反応系２では、ブレンステッド酸は触媒として作用する。
【０１４３】
【化３０】
2018203621.tif 000032
【０１４４】
式（１１）の糖供与体と、アミド化合物は、それぞれ、反応系１の説明において上述したとおりである。
【０１４５】
ブレンステッド酸のｐＫａ値は−１５〜５であり、反応系２によるアミド化合物の糖鎖修飾がより確実となることから−５〜５が好ましい。
【０１４６】
ブレンステッド酸は、例えば、スルホン酸、リン酸、カルボン酸であり、より具体的に、トリフルオロメタンスルホン酸、ジフェニルリン酸でありうる。
【０１４７】
ブレンステッド酸は、例えば、以下の式（２９），（３０）に示す化合物でありうる。
【０１４８】
【化３１】
2018203621.tif 000033
【０１４９】
【化３２】
2018203621.tif 000034
【０１５０】
式（２９）のＲ10〜Ｒ13は、各々、式（２０）のＲ10〜Ｒ13と同じである。式（２９）のアニオンＺ-は、例えば、スルホネート、カルボキシラート等の共役塩基である。
【０１５１】
式（３０）のＲ14およびＲ15は、互いに独立して、水素原子、アルキル基、アリール基であり、水素原子、メチル基、フェニル基、４−ニトロフェニル基でありうる。アルキル基の炭素数は、例えば、１〜１５であり、１〜６でありうる。アルキル基の水素原子は、全部または一部がヘテロ原子、例えばフッ素原子、により置換されていてもよい。アリール基の炭素数は、例えば、１〜２０であり、１〜６でありうる。Ｒ14とＲ15とは同一であってもよい。
【０１５２】
ブレンステッド酸のより具体的な例を、以下の式（３１）および（３２）に示す。
【０１５３】
【化３３】
2018203621.tif 000035
【０１５４】
【化３４】
2018203621.tif 000036
【０１５５】
反応系２では、かさ高いアミド化合物に対してもＮ−結合型糖鎖修飾が可能である。
【０１５６】
反応系２では、生体に対して毒性を有することが多い有機金属触媒を使用することなく、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物を合成できる。
【０１５７】
反応系２は、典型的には非水系である。反応系に対して、脱水処理を実施してもよい。脱水処理は、例えば、反応系に吸水性物質を添加することにより実施することができる。吸水性物質は、例えば、モレキュラーシーブスである。
【０１５８】
Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物が得られる限り、反応系２は、糖供与体、アミド化合物およびブレンステッド酸以外の任意の物質を含むことができる。任意の物質は、例えば、ＨＢドナーである。ＨＢドナーを反応系がさらに含むことにより、反応系２におけるアミド化合物のアミド基に対する糖鎖修飾反応をより確実に進行させることができる。
【０１５９】
反応系２の反応条件は、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物が得られる限り、限定されない。
【０１６０】
反応系に加える糖供与体の量は限定されず、修飾するアミド化合物に対して、例えば、０．１〜５．０等量とすればよく、反応系２における修飾の効率の高さから１．０〜２．０等量、１．０〜１．５等量とすることができる。
【０１６１】
反応系に加えるブレンステッド酸の量は限定されず、触媒量とすることができ、修飾するアミド化合物に対して、例えば、０．０５〜０．２等量とすればよく、０．０５〜０．１等量とすることができる。
【０１６２】
反応系にＨＢドナーをさらに加える場合、加えるＨＢドナーの量は限定されず、触媒量とすることができ、修飾するアミド化合物に対して、例えば、０．０５〜０．２等量とすればよく、０．０５〜０．１等量とすることができる。
【０１６３】
反応系に使用する溶媒は、典型的には非水溶媒である。非水溶媒は限定されず、例えば、ハロゲン化アルキル、エーテル類、アルキルニトリル、ニトロアルカンであり、より具体的に、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ニトロメタンでありうる。
【０１６４】
反応温度は、例えば、０〜４０℃であり、１０〜３０℃でありうる。このような常温に近い温度域においてアミド化合物の糖鎖修飾が可能であることも、反応系２のメリットである。
【０１６５】
反応時間は、例えば、０．５〜４８時間であり、１〜２時間でありうる。
【０１６６】
本開示の製造方法では、反応系２によるアミド化合物の糖鎖修飾の後、さらなる反応を進行させることができる。さらなる反応は、例えば、アミド化合物に修飾された糖からの水酸基の保護基の脱離、転位反応、糖鎖に対する反応（糖のさらなる付加反応を含む）である。
【０１６７】
反応系２においても、反応条件により、Ｎ−アシルオルトアミドを合成することも、Ｎ−グリコシルアミドを合成することも、Ｎ−アシルオルトアミドとＮ−グリコシルアミドとの混合体を合成することもできる。なお、合成されたＮ−グリコシルアミドからＮ−アシルオルトアミドへの転位反応は生じない。
【０１６８】
すなわち、反応系２により合成されるＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物は、反応条件により、Ｎ−アシルオルトアミドでありうるし、Ｎ−グリコシルアミドでありうるし、Ｎ−アシルオルトアミドとＮ−グリコシルアミドとの混合体でありうる。例えば、式（３２）に示されるブレンステッド酸を用いた場合、Ｎ−アシルオルトアミドが合成され，式（３１）に示されるブレンステッド酸を用いた場合、Ｎ−アシルオルトアミドとＮ−グリコシルアミドとの混合体が合成される。
【０１６９】
反応系２において合成可能なＮ−アシルオルトアミドおよびＮ−グリコシルアミドの例は、反応系１と同じである。
【実施例】
【０１７０】
実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。本発明は、以下に示す実施例に限定されない。
【０１７１】
以下の実施例および比較例に示す反応は、全て、水を含まないアルゴンの正圧下にて実施した。
【０１７２】
合成した化合物は、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、19Ｆ−ＮＭＲ、赤外分光分析（ＦＴ／ＩＲ）、および質量分析から選ばれる少なくとも１つを組みあわせて同定した。薄層クロマトグラフィーには、メルク製シリカゲル６０を用いた。カラムクロマトグラフィーには、メルク製シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）または富士シリシア化学製シリカゲル（ＮＨ、１００〜２００メッシュ）を用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、関東化学製シリカゲル６０（球状／粒径４０〜１００μｍ）を用いた。1Ｈ−ＮＭＲは、標準物質にＣＤＣｌ3中のＴＭＳ（テトラメチルシラン）；（δ 0.00ppm）を用いて、ＪＥＯＬ製ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）およびＡＬ４００（４００ＭＨｚ）により実施した。ピークの多重度（multiplicity）は、一重線（singlet）を「ｓ」、二重線（doublet）を「ｄ」、三重線（triplet）を「ｔ」、四重線（quartet）を「ｑ」、多重線（multiplet）を「ｍ」、ブロードを「ｂｒ」、ブロードな多重線を「ｂｒｍ」、ブロードな一重線を「ｂｒｓ」として示す。13Ｃ−ＮＭＲは、ＪＥＯＬ製ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（１２６ＭＨｚ）およびＡＬ４００（１００ＭＨｚ）により実施した。19Ｆ−ＮＭＲは、標準物質にＣＤＣｌ3中のＴＭＳ（テトラメチルシラン）；（δ 0.00ppm）を用い、内部残存溶媒に重メタノール（ＭｅＯＤ−ｄ4）；（δ 3.31ppm）を用いて、ＪＥＯＬ製ＡＬ４００（３７６ＭＨｚ）により実施した。ＦＴ／ＩＲは、ＪＡＳＣＯ製ＦＴ／ＩＲ４１００を用いてＡＴＲ法により実施した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて島津製作所製ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦにより実施した。
【０１７３】
また、合成した化合物の光学旋光性をＪＡＳＣＯ製旋光計Ｐ−２２００ＫＤＴにより、５回の測定の平均値として評価した。融点は、ビュッヒ製融点測定装置Ｍ−５６５により評価した。
【０１７４】
特に記載する場合を除き、糖供与体、アミド化合物、ＨＢドナー、ＸＢドナー、ブレンステッド酸、溶媒には市販のもの（東京化成工業製またはシグマ−アルドリッチ製）を用いた。
【０１７５】
（製造例１：ＸＢドナーの合成）
以下の式（３３）により、ＸＢドナーである化合物７ｂおよび９ｂを合成した。
【０１７６】
【化３５】
2018203621.tif 000037
【０１７７】
（製造例１−１：３−ドデシル−２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾ−３−リウム  トリフルオロメタンスルフォネート（化合物７ｂ）の合成）
２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール（３８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ドデシルトリフレート（４．０８ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）を加え、反応混合物を常温にて１０時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下にて留去し、得られた固形物をトルエンにより再結晶して、無色固形物である化合物７ｂ（５４０ｍｇ、収率７６％）を得た。なお、出発物質である２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールは、Takeda, Y. et al., Org. Lett. 2015, vol. 17, p318に記載の方法に従って得た。ｎ−ドデシルトリフレートは、Quagliotto, P. et al., C. J. Org. Chem. 2003, vol. 68, p7651に記載の方法に従って得た。
【０１７８】
得られた化合物７ｂの評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  １６３．４−１６５．０℃（トルエン）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
δ：７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０２−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２７（１４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）
δ：１３７．２，１３４．７，１３３．６（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），１３３．１，１２８．７，１２７．８（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２７．７，１２７．４，１２３．３（ｑ，Ｊ＝２７６Ｈｚ），１２０．１（ｑ，Ｊ＝３１８Ｈｚ），１１３．１，１１２．９，１１２．６，５１．０，３１．８，２９．５（２Ｃ），２９．４，２９．３，２９．２，２９．１，２９．０，２６．７，２２．６，１４．０
・19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，３７６ＭＨｚ）
δ：−６３．３，−７８．８
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２９４１，２８４８，１３１５，１２７１，１２４３，１１３０，１０７０，１０２２，６３３ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ26Ｈ33Ｎ2Ｆ3Ｉ+（［Ｍ−ＯＴｆ］+）５５７．１６１９，ｆｏｕｎｄ：５５７．１６３５
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ＣＯ3Ｆ3Ｓ-（［ＯＴｆ-］）：１４８．９５２６，ｆｏｕｎｄ：１４８．９５３３
【０１７９】
化合物７ｂの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図９に示す。
【０１８０】
（製造例１−２：２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾ−３−リウム  トリフルオロメタンスルフォネート（化合物９ｂ）の合成）
２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）を加え、反応混合物を常温にて１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下にて留去し、得られた固形物を濾過し、さらにｎ−ヘキサンにより数回洗浄して、無色固形物である化合物９ｂ（１１３ｍｇ、収率４２％）を得た。なお、出発物質である２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールは、Takeda, Y. et al., Org. Lett. 2015, vol. 17, p318に記載の方法に従って得た。
【０１８１】
得られた化合物９ｂの評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  １５８．７−１６１．７℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
δ：７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）
δ：１４２．７，１３８．９，１３６．５，１３２．２（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ），１２８．６，１２７．３（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２４．９，１２４．３，１２３．４（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２３．０（ｑ，Ｊ＝２４７Ｈｚ），１１８．５，１１０．４，１０２．８
・19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，３７６ＭＨｚ）
δ：−６３．１，−７８．９
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２９４１，２８４８，１３１５，１２７１，１２４３，１１３０，１０７０，１０２２，６３３ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ14Ｈ9Ｎ2Ｆ3Ｉ+（［Ｍ−ＯＴｆ］+）：３８８．９７５７，ｆｏｕｎｄ：３８８．９７４１
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ＣＯ3Ｆ3Ｓ-（［ＯＴｆ-］）：１４８．９５２６，ｆｏｕｎｄ：１４８．９５３０
【０１８２】
化合物９ｂの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１０に示す。
【０１８３】
（製造例２：ＸＢドナーの合成）
以下の式（３４）により、ＸＢドナーである化合物８、７ｃおよび９ｃを合成した。
【０１８４】
【化３６】
2018203621.tif 000038
【０１８５】
（製造例２−１：１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−フェナントロ[９，１０−ｄ]イミダゾール（化合物Ｓ１）の合成）
９，１０−フェナントレンキノン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラアミン（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および４−アミノベンゾトリフルオロライド（１．２１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５．０ｍＬ）溶液を２００℃で２時間還流させた後、水（５０ｍＬ）を加えた。次に、濾過により沈殿物を取り出し、蒸留水で数回洗浄した。次に、得られた粘性のある固形物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）＝５／１）によりさらに精製して、無色固形物である化合物Ｓ１（８１６ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０１８６】
得られた化合物Ｓ１の評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  １７０．７−１７１．２℃（ＣＨＣｌ3／ｎ−ヘキサン）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
δ：８．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６７−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．８Ｈｚ），７．３９−７．３２（２Ｈ，ｍ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3，１００ＭＨｚ）
δ：１４１．５，１４０．８，１３８．４，１３１．６（ｑ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ），１２９．３，１２８．３，１２７．５，１２７．４，１２７．１（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１２７．０７，１２６．４，１２５．９１，１２５．８８，１２５．４，１２４．２，１２３．５（ｑ，Ｊ＝２７１Ｈｚ），１２３．１，１２２．５，１２２．３，１２１．０
・19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，３７６ＭＨｚ）
δ：−６２．８
・ＩＲ（ＡＴＲ）
１６１５，１５２３，１３２５，１２２０，１１２３，１０６５，８８７，７６８，７４８，６２４ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ14Ｎ2Ｆ3+（［Ｍ＋Ｈ］+）：３６３．１１０４，ｆｏｕｎｄ：３６３．１１０４
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｃ，７２．９２；Ｈ，３．６２；Ｎ，７．７３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．９８；Ｈ，３．７５；Ｎ，７．７４
【０１８７】
化合物Ｓ１の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１１に示す。
【０１８８】
（製造例２−２：２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−フェナントロ[９，１０−ｄ]イミダゾール（化合物Ｓ２）の合成）
化合物Ｓ１（１．２１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、準備したばかりのリチウムジイソプロピルアミド（濃度約１．５ＭのＴＨＦ溶液、−７８℃）を慎重に加え、反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。次に、反応混合物をゆっくりと室温に戻し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液によりクエンチした。次に、酢酸エチル６０ｍＬを２０ｍＬずつ３回に分けて加えることで反応物を展開し、ブラインにより有機層を洗浄し、さらにＮａ2ＳＯ4により有機層を乾燥させた後、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗固形物を得た。これを、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）／ｎ−ヘキサンの混合溶液を用いた再結晶により精製して、薄い黄色の固形物である化合物Ｓ２（１．１６ｇ、収率７２％）を得た。
【０１８９】
得られた化合物Ｓ２の評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  １６７．８−１７４．５℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
δ：８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６２−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）
δ：１４２．１，１４０．４，１３２．４（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），１２９．９，１２９．６，１２８．８，１２７．９，１２７．５，１２７．３（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２６．６，１２６．２（ｑ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１２６．１，１２６．０，１２５．６，１２４．１，１２３．０，１２２．６，１２１．５，１２０．５，９９．１
・19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，３７６ＭＨｚ）
δ：−６２．８
・ＩＲ（ＡＴＲ）
１６１１，１３１７，１１６６，１１０７，１０６９，９４１，７８７，７５２，６４７ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ13Ｎ2Ｆ3Ｉ+（［Ｍ＋Ｈ］+）：４８９．００７０，ｆｏｕｎｄ：４８９．００６９
【０１９０】
化合物Ｓ２の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１２に示す。
【０１９１】
（製造例２−３：１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−３λ４−フェナントロ[９，１０−ｄ]イミダゾール  トリフルオロメタンスルフォネート塩（化合物８）の合成）
出発物質を２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールから化合物Ｓ１（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に変更し、出発物質の量の変化に応じて他の物質の量を調整した以外は製造例１−２と同様にして、無色固形物である化合物８（１４１ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０１９２】
得られた化合物８の評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  ２６１．３−２６２．１℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）
δ：９．０１（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９−７．８６（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），（Ｎ−Ｈ基のプロトンは観察されなかった）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，１００ＭＨｚ）
δ：１３７．９，１３７．８，１３４．２（ｑ，Ｊ＝３１Ｈｚ），１３０．６，１２９．９，１２９．２，１２８．５，１２８．３（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１２８．２，１２８．０，１２７．７，１２５．８，１２４．９，１２４．０，１２３．５（ｑ，Ｊ＝２５５Ｈｚ），１２２．８，１２１．４，１２０．５（ｑ，Ｊ＝３０２Ｈｚ），１２０．３，１２０．２（ピークの重複により、炭素のピーク一つが失われている）
・19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，３７６ＭＨｚ）
δ：−６３．２，−７８．９
・ＩＲ（ＡＴＲ）
１６１１，１３１７，１１６６，１１０７，１０６９，９４１，７８７，７５２，６４７ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ14Ｎ2Ｆ3+（［Ｍ−ＯＴｆ］+）：３６３．１１０４，ｆｏｕｎｄ：３６３．１１０７
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ＣＯ3Ｆ3Ｓ-（［ＯＴｆ-］）：１４８．９５２６，ｆｏｕｎｄ：１４８．９５３３
【０１９３】
化合物８の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１３に示す。
【０１９４】
（製造例２−４：３−ドデシル−２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−フェナントロ[９，１０−ｄ]イミダゾ−３−リウム  トリフルオロメタンスルフォネート（化合物７ｃ）の合成）
出発物質を２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールから化合物Ｓ２（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に変更し、出発物質の量の変化に応じて他の物質の量を調整した以外は製造例１−１と同様にして、無色固形物である化合物７ｃ（５０ｍｇ、収率１０％）を得た。
【０１９５】
得られた化合物７ｃの評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  ２０７．４−２０８．３℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）
δ：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．０６−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２５（１４Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２６ＭＨｚ）
δ：１４３．０，１４１．７，１３６．０（ｑ，Ｊ＝６７Ｈｚ），１３０．１，１２９．５，１２９．３，１２９．２（２Ｃ），１２８．５，１２８．４，１２７．２，１２６．５（ｑ，Ｊ＝２５４Ｈｚ），１２５．０，１２４．９，１２２．６（ｑ，Ｊ＝２１０Ｈｚ），１２２．４，１２２．３，１２１．２，１１９．９，１１９．６，１１６．０，３１．３，２９．１，２９．０，２８．９（２Ｃ），２８．７，２８．６（２Ｃ），２５．６，２２．１，２０．８，１４．１
・19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，３７６ＭＨｚ）
δ：−６３．１，−７８．８
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２９２１，２８４４，１３１９，１２４７，１０９８，１０６６，７４９ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ34Ｈ37Ｎ2Ｆ3Ｉ+（［Ｍ−ＯＴｆ］+）：６５７．１９４８，ｆｏｕｎｄ：６５７．１９３１
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ＣＯ3Ｆ3Ｓ-（［ＯＴｆ-］）：１４８．９５２６，ｆｏｕｎｄ：１４８．９５３３
【０１９６】
化合物７ｃの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１４に示す。
【０１９７】
（製造例２−５：２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−フェナントロ[９，１０−ｄ]イミダゾ−３−リウム  トリフルオロメタンスルフォネート（化合物９ｃ）の合成）
出発物質を２−ヨード−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾールから化合物Ｓ２（４８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に変更し、出発物質の量の変化に応じて他の物質の量を調整した以外は製造例１−２と同様にして、無色固形物である化合物９ｃ（５０２ｍｇ、収率７９％）を得た。
【０１９８】
得られた化合物９ｃの評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  ２６３．０−２６５．２℃（分解）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）
δ：８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｂｒ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，１００ＭＨｚ）
δ：１３９．９，１３４．７（ｑ，Ｊ＝３３Ｈｚ），１３１．５，１３０．５，１２９．８，１２９．６，１２９．５（２Ｃ），１２９．３，１２９．０（２Ｃ），１２８．８，１２８．４，１２６．５（ｑ，Ｊ＝２７４Ｈｚ），１２５．０，１２４．１，１２３．７（ｑ，Ｊ＝２５５Ｈｚ），１２３．５，１２１．４，１２０．０（２Ｃ）
・19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2，３７６ＭＨｚ）
δ：−６３．０，−７８．６
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２９２１，２８４４，１３１９，１２４７，１０９８，１０６６，７４９ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ22Ｈ13Ｎ2Ｆ3Ｉ+（［Ｍ−ＯＴｆ］+）：４８９．００７０，ｆｏｕｎｄ：４８９．００６９
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ＣＯ3Ｆ3Ｓ-（［ＯＴｆ-］）：１４８．９５２６，ｆｏｕｎｄ：１４８．９５２９
【０１９９】
化合物９ｃの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１５に示す。
【０２００】
（実施例１：反応系１によるＮ−グリコシルアミドの合成）
糖供与体として、リボース誘導体である２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボシル  トリクロロイミダート１ａ、およびグルコース誘導体である３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコシル  トリクロロアセトイミダート１ｂを準備した。化合物１ａは、リボースが有する水酸基がベンゾイル（Ｂｚ）基により保護されたリボース誘導体である。化合物１ｂは、グルコースが有する水酸基がベンジル（Ｂｎ）基およびアセチル（Ａｃ）基により保護されたグルコース誘導体である。化合物１ａおよび１ｂのいずれの糖供与体も、脱離基として、１位の炭素原子に結合した−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ3基を有する。なお、化合物１ｂは、Chiu-Machado et al., J. Carbohydr. Chem. 1995, vol. 14, p551に記載の方法に従って得た。
【０２０１】
アミド化合物として、化合物２ａ−２ｇの７種類を準備した。化合物２ａ−２ｇを以下の表１に示す。なお、化合物２ａ、２ｅおよび２ｆは、Tanaka, H. et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, vol. 127, p1630に記載の方法に従って得た。
【０２０２】
【表１】
2018203621.tif 000039
【０２０３】
ＨＢドナーとして、式（１８）に示す化合物（化合物５）を準備した。また、ＸＢドナーとして、製造例２−５で合成した化合物９ｃを準備した。
【０２０４】
（実施例１−１：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−Ｌ−アスパラギンアリルエステル（化合物３ａ）の合成）
糖供与体としてリボース誘導体である化合物１ａ（３６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、被修飾アミド化合物として化合物２ａ（１．０等量、０．０５ｍｍｏｌ）とを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）１．０ｍＬに溶解させた後、活性化させたモレキュラーシーブス（ＭＳ４Å）５０ｍｇを加えた。次に、混合物を常温で１０分間撹拌した後、ＨＢドナーである化合物５（２．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＸＢドナーである化合物９ｃ（３．２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加えて、混合物を常温で２４時間撹拌した、次に、モレキュラーシーブスを濾過により除去し、クロロホルムで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−グリコシルアミドの粗組成物を得た。次に、得られた粗組成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、以下の式（３５）に示すＮ−グリコシルアミド３ａを得た。このとき、仕込み量の１０−２０重量％程度のアミド化合物が未反応となり、系に残留した。一方、糖供与体は全て消費され、未反応のアミド化合物の量に対応する、リボースのトリクロロアセトアミド付加物およびその加水分解物が生じていた。アミド化合物の残留量、およびリボースのトリクロロアセトアミド付加物およびその加水分解物が生じていた点は、以降の実施例１−２〜１−１２においても同様である。
【０２０５】
【化３７】
2018203621.tif 000040
【０２０６】
得られた化合物３ａの評価結果を以下に示す。
・化合物３ａはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋１．２（ｃ０．５１，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．４４−７．２９（９Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９９−５．９６（２Ｈ，ｍ），５．７７−５．７５（２Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．１１−５．０３（３Ｈ，ｍ），４．６７−４．５５（６Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．２Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．３Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７０．６，１７０．５，１６６．２，１６５．５（２Ｃ），１５６．２，１３６．１，１３３．７，１３３．５，１３１．４，１２９．９，１２９．８，１２９．７，１２８．８，１２８．７，１２８．６（２Ｃ），１２８．５（２Ｃ），１２８．１，１２８．０，１１８．６，８２．１，７９．４，７３．９，７１．６，６７．１，６６．３，６４．１，５０．５，３７．９
・ＩＲ（ＡＴＲ）３３３３，２９１８，２３６２，１７３２，１２６９，１２１３，１０８７，８８７，７６８ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ41Ｈ39Ｎ2Ｏ12+（［Ｍ＋Ｈ］+）：７５１．２４９８，ｆｏｕｎｄ：７５１．２４９８
【０２０７】
化合物３ａの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１６に示す。
【０２０８】
（実施例１−２：１−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノアセチル）−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−アミン（化合物３ｂ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｂを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（３６）に示すＮ−グリコシルアミド３ｂを得た。
【０２０９】
【化３８】
2018203621.tif 000041
【０２１０】
得られた化合物３ｂの評価結果を以下に示す。
・化合物３ｂはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D−１７．３（ｃ０．７６，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．３０（１１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｂｒ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．６７−４．５３（３Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１６９．９，１６６．２，１６５．５，１６５．４，１５６．５，１３６．０，１３３．６（２Ｃ），１３３．４，１２９．９，１２９．８，１２９．７，１２９．４，１２８．８，１２８．６，１２８．５（２Ｃ），１２８．４，１２８．２，１２８．１（２Ｃ），８２．３，７９．４，７１．６，６７．３，６４．１，４４．６
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３３１４，３０６２，２３５９，１７２２，１２６７，１１２０，１０６９，９１２，７０９ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ36Ｈ32Ｎ2ＮａＯ10+（［Ｍ＋Ｎａ］+）：６７５．１９４９，ｆｏｕｎｄ：６７５．１９４９
【０２１１】
化合物３ｂの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１７に示す。
【０２１２】
（実施例１−３：１−Ｎ−オレアノリ−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシルアミン（化合物３ｃ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｃを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（３７）に示すＮ−グリコシルアミド３ｃを得た。
【０２１３】
【化３９】
2018203621.tif 000042
【０２１４】
得られた化合物３ｃの評価結果を以下に示す。
・化合物３ｃはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D−１４．３（ｃ１．５２，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２−７．３４（９Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．３３−５．３２（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．５６（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．００−１．９７（２Ｈ，ｂｒｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．２３（２０Ｈ，ｂｒｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７３．８，１６６．１，１６５．６，１６５．５，１３３．６（２Ｃ），１３３．４，１２９．９，１２９．８（２Ｃ），１２９．７，１２９．５，１２８．８，１２８．６，１２８．５，１２８．４，８２．０，７９．２，７３．８，７１．６，６４．１，３６．６，３１．９，２９．７（２Ｃ），２９．５，２９．３（２Ｃ），２９．２，２９．１（２Ｃ），２７．２，２７．１，２５．１，２２．７，１４．１（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク二つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３３２０，２９２９，２８５４，１７２４，１５３１，１４５２，１２６７，１１１４，９４２ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ44Ｈ56ＮＯ8+（［Ｍ＋Ｈ］+）：７２６．４０００，ｆｏｕｎｄ：７２６．４００６
【０２１５】
化合物３ｃの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１８に示す。
【０２１６】
（実施例１−４：Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−オキソピロリジン（化合物３ｄ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｄを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（３８）に示すＮ−グリコシルアミド３ｄを得た。
【０２１７】
【化４０】
2018203621.tif 000043
【０２１８】
得られた化合物３ｄの評価結果を以下に示す。
・化合物３ｄはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D−２．７（ｃ０．０７，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６３−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８０−５．７２（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ），４．５９−４．５２（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．０２−２．００（２Ｈ，ｍ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７６．６，１６６．１，１６５．５，１６５．３，１３３．６（２Ｃ），１３３．４，１２９．９，１２９．８，１２９．７，１２９．４，１２８．８，１２８．６（２Ｃ），１２８．５，１２８．４，８３．１，７９．０，７１．７，７０．２，６４．２，４１．９，３１．４，１７．８
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２９８１，１７２７，１４５２，１２５５，１２２０，１１７３，１０９２，１０６９，８８７，７７９，７０１ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ30Ｈ28ＮＯ8+（［Ｍ＋Ｈ］+）：５３０．１８６９，ｆｏｕｎｄ：５３０．１８６９
【０２１９】
化合物３ｄの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図１９に示す。
【０２２０】
（実施例１−５：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３ｅ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｅを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（３９）に示すＮ−グリコシルアミド３ｅを得た。
【０２２１】
【化４１】
2018203621.tif 000044
【０２２２】
得られた化合物３ｅの評価結果を以下に示す。
・化合物３ｅはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋９．０（ｃ０．６，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５９−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８−７．３４（９Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．５６（３Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，３．８Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．１Ｈｚ），２．１０−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７１．６，１７０．４，１７０．３，１６６．２，１６５．５，１６５．４，１５６．３，１３６．０，１３３．６（２Ｃ），１３３．４，１２９．９，１２９．８，１２９．７，１２９．４，１２８．８，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．４（２Ｃ），１２８．２，１２８．０，８２．５，８１．９，７９．１，７４．１，７１．６，６７．２，６４．１，５７．８，５１．３，３７．６，２９．７，２８．０，１８．８，１７．４
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３３１０，２９７９，２９２０，１７２９，１４６９，１３８３，１２７３，１２３３，１０９０，８９１ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ47Ｈ52Ｎ3Ｏ13+（［Ｍ＋Ｈ］+）：８６６．３４９５，ｆｏｕｎｄ：８６６．３４１９
【０２２３】
化合物３ｅの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２０に示す。
【０２２４】
（実施例１−６：Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−Ｌ−バリニル−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−リボフラノシル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３ｆ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｆを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（４０）に示すＮ−グリコシルアミド３ｆを得た。
【０２２５】
【化４２】
2018203621.tif 000045
【０２２６】
得られた化合物３ｆの評価結果を以下に示す。
・化合物３ｆはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋０．０３（ｃ１．２，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．４６−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．５３（４Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，３．５Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．７Ｈｚ），２．１４−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７１．７，１７１．５，１７０．２，１７０．０，１６６．２，１６５．４（２Ｃ），１５６．４，１３３．５，１３３．３，１３２．５，１２９．９，１２９．８，１２９．７，１２９．５，１２８．８（２Ｃ），１２８．５，１２８．４，１１７．８，８２．５，８１．９，７９．１，７４．１，７１．６，６５．９，６４．２，６０．４，５８．１，４９．６，３７．６，３０．９（２Ｃ），２８．０，１９．３，１８．８，１７．６（２Ｃ）（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク二つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３２８１，２９６７，１７２５，１６３１，１５４６，１４５２，，１２６８，１１２３ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ48Ｈ58Ｎ4Ｏ14Ｎａ+（［Ｍ＋Ｎａ］+）：９３７．３８４２，ｆｏｕｎｄ：９３７．３８４２
【０２２７】
化合物３ｆの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２１に示す。
【０２２８】
（実施例１−７：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギン  アリルエステル（化合物３ｇ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりに化合物１ｂを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（４１）に示すＮ−グリコシルアミド３ｇを得た。
【０２２９】
【化４３】
2018203621.tif 000046
【０２３０】
得られた化合物３ｇの評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・化合物３ｇは白色固体であった。
・Ｍｐ  １３３．３−１３５．７℃
・光旋回性
［α］25D＋３．２（ｃ２．８，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３３−７．２９（１８Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．８８−５．８５（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．１６−５．０５（３Ｈ，ｍ），４．８４−４．７３（３Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．６５−４．６２（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．４５（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．１Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．１Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７１．５，１７０．６，１７０．５，１５６．１，１３８．０，１３７．７，１３７．６，１３６．２，１３１．５，１２８．４（３Ｃ），１２８．１，１２８．０，１２７．９（２Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１２７．６，１１８．４，８２．９，７８．１，７７．２，７６．５，７５．４，７５．１，７３．５，７３．０，６７．８，６７．０，６６．２，５０．４，３７．６，２０．７（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク二つが失われている）
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ44Ｈ49Ｎ2Ｏ11+（［Ｍ＋Ｈ］+）：７８１．３３３１，ｆｏｕｎｄ：７８１．３３３４
【０２３１】
化合物３ｇの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２２に示す。
【０２３２】
（実施例１−８：１−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノアセチル）−（２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−アミン（化合物３ｈ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりに化合物１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｂを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（４２）に示すＮ−グリコシルアミド３ｈを得た。
【０２３３】
【化４４】
2018203621.tif 000047
【０２３４】
得られた化合物３ｈの評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・化合物３ｈは白色固体であった。
・Ｍｐ  ９４．１−９８．５℃
・光旋回性
［α］25D＋１．７（ｃ１．６，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３４−７．２９（１８Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．２Ｈｚ），３．８１−３．６９（５Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７１．５，１６９．６，１５６．３，１３８．１，１３７．８，１３７．６，１３６．０，１２８．５，１２８．４（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１２８．０，１２７．９，１２７．８（２Ｃ），１２７．６，８３．０，７８．２，７７．３，７６．４，７５．４，７５．１，７３．５，７２．８，６７．８，６７．３，４４．５，２０．８（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク二つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３３３８，３０２９，２８６６，２３６２，１７３１，１６８８，１５２３，１３６３，１２２０，１１４６，１０５０，７６７ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ39Ｈ43Ｎ2Ｏ9+（［Ｍ＋Ｈ］+）：６８３．２９６３，ｆｏｕｎｄ：６８３．２９６５
【０２３５】
化合物３ｈの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２３に示す。
【０２３６】
（実施例１−９：１−Ｎ−オレアノリル−（２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−アミン（化合物３ｉ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりに化合物１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｃを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（４３）に示すＮ−グリコシルアミド３ｉを得た。
【０２３７】
【化４５】
2018203621.tif 000048
【０２３８】
得られた化合物３ｉの評価結果を以下に示す。
・化合物３ｉはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋１．９（ｃ２．１，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３０−７．２８（１３Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．３８−５．２９（２Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．８９−４．７６（３Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８２−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），２．１９−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．２２（２０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７３．４，１７１．３，１３８．１，１３７．８，１３７．７，１３０．０，１２９．７，１２８．４（３Ｃ），１２８．０，１２７．９，１２７．８（２Ｃ）１２７．７，１２７．６，８３．１，７８．１，７７．５，７６．４，７５．４，７５．１，７３．５，７３．１，６７．９，３６．７，３１．９，２９．７，２９．６，２９．５，２９．３（２Ｃ），２９．２，２９．１（２Ｃ），２７．２，２７．１，２５．２，２２．７，２０．８，１４．１
・ＩＲ（ＡＴＲ）３２７３，２９２４，２８５４，２３５９，１７４２，１６６５，１５３８，１４５２，１３６７，１２２４，１１５０，１０５０，７６８，７０５ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ47Ｈ66ＮＯ7+（［Ｍ＋Ｈ］+）：７５６．４８３４，ｆｏｕｎｄ：７５６．４８３５
【０２３９】
化合物３ｉの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２４に示す。
【０２４０】
（実施例１−１０：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３ｊ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりに化合物１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｅを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（４４）に示すＮ−グリコシルアミド３ｊを得た。
【０２４１】
【化４６】
2018203621.tif 000049
【０２４２】
得られた化合物３ｊの評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・化合物３ｊは白色固体であった。
・Ｍｐ  １４０．１−１４１．７℃
・光旋回性
［α］25D＋３．２（ｃ３．６，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３５−７．２５（１８Ｈ，ｍ），７．１２−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ），５．１６−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．８１−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．４９−４．４５（３Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ），３．７９−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．５Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，４．９Ｈｚ），２．１１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７２．１，１７２．０，１７０．４，１７０．２，１５６．４，１３８．１，１３７．８，１３７．７，１３６．１，１２８．５，１２８．４（３Ｃ），１２８．２，１２８．１，１２８．０，１２７．９（２Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１２７．７，８３．０，８１．８，７８．１，７７．２，７６．５，７５．４，７５．１，７３．５，７２．８，６７．９，６７．２，５７．８，５１．４，３６．９，３１．３，２８．０，２０．９，１８．９，１７．５
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３２９６，２３６６，２３３９，１７３５，１６９６，１６５４，１５４２，１３６３，１２２７，１０５０，７６８，６８９ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ50Ｈ62Ｎ3Ｏ12+（［Ｍ＋Ｈ］+）：８９６．４３２８，ｆｏｕｎｄ：８９６．４３３１
【０２４３】
化合物３ｊの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２５に示す。
【０２４４】
（実施例１−１１：Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−Ｌ−バリニル−Ｎ−（２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３ｋ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりに化合物１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｆを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（４５）に示すＮ−グリコシルアミド３ｋを得た。
【０２４５】
【化４７】
2018203621.tif 000050
【０２４６】
得られた化合物３ｋの評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・化合物３ｋは白色固体であった。
・Ｍｐ  １８９．４−１９３．６℃
・光旋回性
［α］25D＋１．３（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２−７．２６（１３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１２（３Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９１−５．８９（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｂｒ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．８０−４．７３（４Ｈ，ｍ），４．６１−４．４９（５Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ），３．７８−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，３．２Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．２Ｈｚ），２．１２−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９２−０．８７（９Ｈ，ｍ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７２．６，１７２．１，１７１．４，１７０．２，１６９．９，１５６．２，１３８．１，１３７．８，１３７．７，１３２．６，１２８．４（３Ｃ），１２８．０（２Ｃ），１２７．９，１２７．８（２Ｃ），１２７．７，１１７．９，８３．０，８１．８，７８．１，７７．２，７６．５，７５．４，７５．１，７３．６，７２．７，６７．９，６５．９，６０．１，５８．１，４９．７，３６．３，３１．１，３１．０，２８．０，２１．０，１９．４，１８．９，１７．７，１７．４
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３２６７，３０２１，２３５９，１７３１，１６７３，１６３８，１５３０，１３６３，１２１６，１１５４，１０５０，７５２ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ51Ｈ69Ｎ4Ｏ13+（［Ｍ＋Ｈ］+）：９４５．４８５６，ｆｏｕｎｄ：９４５．４８５７
【０２４７】
化合物３ｋの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２６に示す。
【０２４８】
（実施例１−１２：１−（（４−アセトキシフェニル）アセチル）−（２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−アミン（化合物３ｌ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりに化合物１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｇを用いた以外は実施例１−１と同様にして、以下の式（４６）に示すＮ−グリコシルアミド３ｌを得た。
【０２４９】
【化４８】
2018203621.tif 000051
【０２５０】
得られた化合物３ｌの評価結果を以下に示す。
・化合物３ｌは、無色のオイル状であった。
・光旋回性
［α］25D＋６８．９（ｃ０．５８，ＣＨＣｌ3）
・1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３２−７．２６（１５Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．８３−４．７５（３Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．７９−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７１．１，１７０．９，１６９．３，１４９．９，１３８．１，１３７．８，１３７．７，１３１．５，１３０．２，１２８．４（２Ｃ），１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．７，１２７．６，１２２．０，８３．０，７８．４，７７．２，７６．５，７５．３，７５．０，７３．５，７２．７，６７．８，４３．２，２１．１，２０．０（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク二つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２９７０，２９１６，１７３９，１６８８，１５０７，１３７１，１２２０，１０８９，８９１，７６８，６９７，６２４ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ39Ｈ42ＮＯ9+（［Ｍ＋Ｈ］+）：６６８．２８５４，ｆｏｕｎｄ：６６８．２８４１
【０２５１】
化合物３ｌの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２７に示す。
【０２５２】
（実施例２：反応系１によるＮ−アシルオルトアミドの合成）
糖供与体として、実施例１で準備した化合物１ａおよび１ｂ、ならびにグルコース誘導体である２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル２，２，２−トリクロロアセトイミダート１ｃを準備した。化合物１ｃは、グルコースが有する水酸基がアセチル（Ａｃ）基により保護されたグルコース誘導体である。化合物１ｃは、脱離基として、１位の炭素原子に結合した−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ3基を有する。
【０２５３】
アミド化合物として、実施例１で準備した化合物２ａ−２ｆ、および化合物２ｈ（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキシアミド）を準備した。なお、化合物２ｈは、テモゾロミドである。
【０２５４】
ＨＢドナーとして、式（１８）に示す化合物（化合物５）を準備した。また、ＸＢドナーとして、製造例１−１で合成した化合物７ｂを準備した。
【０２５５】
（実施例２−１：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノ−２−フェニルテトラヒドロ−５Ｈ−[１，３]−ジオキソラン−[４，５−ｂ]−２−ｙｌ）−Ｌ−アスパラギン  アリルエステル（化合物４ａ）の合成）
糖供与体としてリボース誘導体である化合物１ａ（３６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、被修飾アミド化合物として化合物２ａ（１．０等量、０．０５ｍｍｏｌ）とを、ジクロロメタン（ＤＣＭ）１．０ｍＬに溶解させた後、活性化させたモレキュラーシーブス（ＭＳ４Å）５０ｍｇを加えた。次に、混合物を常温で１０分間撹拌した後、ＨＢドナーである化合物５（２．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）およびＸＢドナーである化合物７ｂ（３．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加えて、混合物を常温で２４時間撹拌した、次に、モレキュラーシーブスを濾過により除去し、クロロホルムで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−アシルオルトアミドの粗組成物を得た。次に、得られた粗組成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、以下の式（４７）に示すＮ−アシルオルトアミド４ａを得た。このとき、仕込み量の５−１０重量％程度のアミド化合物が未反応となり、系に残留した。アミド化合物の残留量は、以降の実施例２−２〜２−１２においても同様である。
【０２５６】
【化４９】
2018203621.tif 000052
【０２５７】
得られた化合物４ａの評価結果を以下に示す。
・化合物４ａは無色のオイル状であった。
・光旋回性
［α］25D＋５８．８（ｃ０．３４，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．９６−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．２９（１２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．９９−４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ），４．６５−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．５１（３Ｈ，ｍ），４．３４−４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ），３．９３−３．８９（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，４．６Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．１Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７０．４，１６９．０，１６６．０，１６５．３，１５６．１，１３９．４，１３６．５，１３３．３，１３３．０，１３１．７，１２９．９，１２９．８（２Ｃ），１２９．７，１２９．４，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２８．０（２Ｃ），１２５．５，１１８．６，１１３．２，１０６．５，７９．９，７６．４，７３．２，６７．１，６６．３，６２．９，５０．９，３８．６
ＩＲ（ＡＴＲ）２３６１，２３３７，１７２２，１５０８，１４５１，１２６８，１２１２，１０３０，８４０ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ41Ｈ39Ｎ2Ｏ12+（［Ｍ＋Ｈ］+）：７５１．２４９８，ｆｏｕｎｄ：７５１．２４９８
【０２５８】
化合物４ａの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図２８に示す。また、化合物４ａについて、1Ｈ−ＮＭＲ測定および13Ｃ−ＮＭＲ測定を利用したＨＭＢＣ（Hetero-nuclear Multiple-Bond Connectivity）の評価結果を図２９に示す。
【０２５９】
（実施例２−２：３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−[１−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンアミド）ベンジリデン]−α−Ｄ−リボフラノース（化合物４ｂ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｂを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（４８）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｂを得た。
【０２６０】
【化５０】
2018203621.tif 000053
【０２６１】
得られた化合物４ｂの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｂは無色のオイル状であった。
・光旋回性
［α］25D＋４．２（ｃ０．２８，ＣＨＣｌ3）
・1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．９４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ），７．６３−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．２６（１３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．００−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．９Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ）
・13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１６８．１，１６６．１，１６５．４，１５６．４，１３９．０，１３５．９，１３３．５，１３３．２，１２９．９，１２９．７，１２９．５，１２８．９，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２８．１，１２５．５，１１３．１，１０６．５，７９．８，７６．１，７２．９，６７．１，６２．５，４４．９（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク一つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２３６６，２３４１，１７２１，１５５３，１５１３，１４５１，１２６６，１２２０，１０５４，１０２９，９８２，９１３ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ36Ｈ33Ｎ2Ｏ10+（［Ｍ＋Ｈ］+）：６５３．２１３０，ｆｏｕｎｄ：６５３．２１３０
【０２６２】
化合物４ｂの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３０に示す。
【０２６３】
（実施例２−３：３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−（１−オレアミドベンジリデン）−α−Ｄ−リボフラノース（化合物４ｃ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｃを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（４９）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｃを得た。
【０２６４】
【化５１】
2018203621.tif 000054
【０２６５】
得られた化合物４ｃの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｃは無色のオイル状であった。
・光旋回性
［α］25D＋３５．７（ｃ０．４５，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．９６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．４５−７．３９（７Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．３４（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０１（４Ｈ，ｍ），１．２７（２０Ｈ，ｂｒｓ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１６６．１，１６５．４，１６５．３，１３３．４，１３３．１，１３０．０，１２９．９，１２９．７（２Ｃ），１２９．６，１２９．５，１２８．８（２Ｃ），１２８．６，１２８．４，１２８．３，１２５．４，１１３．１，１０６．５，７９．７，７６．０，７２．９，６２．６，３７．８，３７．０，３１．９，２９．７（２Ｃ），２９．５，２９．３，２９．２，２９．１，２９．０，２７．２，２７．１，２４．８，２２．７，１４．１
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２３３６，１７２４，１２１９，１０９１，９１０ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ44Ｈ56ＮＯ8+（［Ｍ＋Ｈ］+）：７２６．４０００，ｆｏｕｎｄ：７２６．４０００
【０２６６】
化合物４ｃの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３１に示す。
【０２６７】
（実施例２−４：３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−[１−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンジリデン]−α−Ｄ−リボフラノース（化合物４ｄ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｄを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５０）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｄを得た。
【０２６８】
【化５２】
2018203621.tif 000055
【０２６９】
得られた化合物４ｄの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｄは無色のオイル状であった。
・光旋回性
［α］25D＋１３２．４（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ），７．４１−７．３４（５Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｍ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７５．７，１６６．０，１６５．３，１３８．５，１３３．５，１３３．１，１３０．０，１２９．７，１２９．５，１２９．３，１２９．０，１２８．４，１２８．３（２Ｃ），１２６．２，１１５．０，１０６．４，７９．６，７５．９，７２．９，６２．５，４８．１，３２．８，１８．１
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２３６６，２３４１，１７２１，１５５３，１５４５，１４５１，１３９１，１２６７，１２１９，１０８７，１０５３，９７８，９１３ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ30Ｈ28ＮＯ8+（［Ｍ＋Ｈ］+）：５３０．１８０９，ｆｏｕｎｄ：５３０．１８０９
【０２７０】
化合物４ｄの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３２に示す。
【０２７１】
（実施例２−５：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノ−２−フェニルテトラヒドロ−５Ｈ−[１，３]−ジオキソラン−[４，５−ｂ]−２−イル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４ｅ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｅを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５１）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｅを得た。
【０２７２】
【化５３】
2018203621.tif 000056
【０２７３】
得られた化合物４ｅの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｅはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋７０．９（ｃ０．４３，ＣＨＣｌ3）
・1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,５００ＭＨｚ）
δ：７．９６−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．３２（９Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．４Ｈｚ），４．３５−４．３１（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．４Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．７Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．２，４．６Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１２６ＭＨｚ）
δ：１７０．６，１７０．４，１７０．２，１６６．０，１６５．３，１５６．１，１３８．９，１３６．０，１３３．５，１３３．２，１２９．９，１２９．７（２Ｃ），１２９．５，１２８．９，１２８．６（２Ｃ），１２８．４，１２８．３（２Ｃ），１２８．２，１２５．４，１１２．９，１０６．４，８１．９，７９．７，７５．９，７２．８，６７．３，６２．５，５７．８，５１．３，３７．８，３１．３，２８．０，１８．９，１７．４
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２９７０，２９１６，２３６２，１５３４，１２６３，１２３５，９８４，８８７，７５６，７１３，６３２ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ47Ｈ52Ｎ3Ｏ13+（［Ｍ＋Ｈ］+）：８６６．３４９５，ｆｏｕｎｄ：８６６．３４９０
【０２７４】
化合物４ｅの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３３に示す。
【０２７５】
（実施例２−６：Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−Ｌ−バリニル−Ｎ−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−リボフラノ−２−フェニルテトラヒドロ−５Ｈ−[１，３]−ジオキソラン−[４，５−ｂ]−２−イル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４ｆ）の合成）
被修飾アミド化合物として２ａの代わりに２ｆを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５２）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｆを得た。
【０２７６】
【化５４】
2018203621.tif 000057
【０２７７】
得られた化合物４ｆの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｆはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋５７．６（ｃ０．３４，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３１（９Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．８Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．５３（３Ｈ，ｍ），４．３４−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．９１−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．１Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．９Ｈｚ），２．１８−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．９４−０．９１（６Ｈ，ｍ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１２６ＭＨｚ）
δ：１７１．２，１７０．８，１７０．１，１７０．０，１６６．０，１６５．３，１５６．３，１３８．９，１３３．５，１３３．２，１３２．６，１３０．６，１２９．９，１２９．７，１２９．５，１２８．９，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２５．５，１１７．９，１１３．０，１０６．４，８１．７，７９．７，７５．９，７２．８，６６．０，６２．４，６０．４，５８．２，４９．３，３７．８，３０．９，３０．８，２８．０，１９．４，１９．１，１７．５，１７．４
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３２８４，２９６２，１７１９，１６３８，１５３４，１２７１，１１４３，１０６２，１０３８，９８４，７５２，６９７ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ48Ｈ59Ｎ4Ｏ14+（［Ｍ＋Ｈ］+）：９３７．３８４２，ｆｏｕｎｄ：９３７．３８３１
【０２７８】
化合物４ｆの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３４に示す。
【０２７９】
（実施例２−７：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノ−２−メチルテトラヒドロ−５Ｈ−[１，３]−ジオキソラン−[４，５−ｂ]−２−イル）−Ｌ−アスパラギン  アリルエステル（化合物４ｇ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりにグルコース誘導体１ｂを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５３）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｇを得た。
【０２８０】
【化５５】
2018203621.tif 000058
【０２８１】
得られた化合物４ｇの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｇはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋２２．４（ｃ１．５２，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３６−７．２６（１８Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８９−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．６３−４．５５（８Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，３．５Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，３．５Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｓ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７０．６，１６９．０，１５６．２，１３８．０，１３７．８，１３７．６，１３６．２，１３１．５，１２８．５（２Ｃ）１２８．３，１２８．２，１２８．０（３Ｃ），１２７．９，１２７．８（２Ｃ），１２７．６，１１８．６，１１０．１，９８．３，７７．８，７５．４，７４．９，７３．３，７２．６，７１．９，７０．４，６９．０，６７．０，６６．３，５０．７，３８．２，２４．４（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク一つが失われている）
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ44Ｈ49Ｎ2Ｏ11+（［Ｍ＋Ｈ］+）：７８１．３３４２，ｆｏｕｎｄ：７８１．３３３１
【０２８２】
化合物４ｇの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３５に示す。
【０２８３】
（実施例２−８：３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−[１−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンアミド）エチリデン]−α−Ｄ−グルコピラノース（化合物４ｈ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりにグルコース誘導体１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｂを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５４）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｈを得た。
【０２８４】
【化５６】
2018203621.tif 000059
【０２８５】
得られた化合物４ｈの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｈはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋２２．０（ｃ０．１８，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３２−７．２９（１８Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｂｒ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ），５．１３（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５９−４．４４（５Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．８３−３．７６（３Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１６７．９，１５６．６，１３８．０，１３７．８，１３７．６，１３６．０，１２８．６，１２８．５，１２８．４（２Ｃ），１２８．３，１２８．２，１２８．０（２Ｃ），１２７．９，１２７．８（２Ｃ），１２７．６，１１０．２，９８．３，７７．８，７５．６，７４．９，７３．４，７２．７，７１．９，７０．５，６９．０，６７．４，４５．０，２４．５；ＩＲ（ＡＴＲ）３３１１，２９１２，２３５９，２３３５，１６８８，１５１９，１４５２，１３７９，１２１６，１１５８，１０８９，９８７，９１８，７８３，６８９，６３２ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ39Ｈ43Ｎ2Ｏ9+（［Ｍ＋Ｈ］+）：６８３．２９６３，ｆｏｕｎｄ：６８３．２９５２
【０２８６】
化合物４ｈの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３６に示す。
【０２８７】
（実施例２−９：３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−[１−オレアミドエチリデン]−α−Ｄ−グルコピラノース（化合物４ｉ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりにグルコース誘導体１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｃを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５５）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｉを得た。
【０２８８】
【化５７】
2018203621.tif 000060
【０２８９】
得られた化合物４ｉの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｉはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋２３．６（ｃ１．２８，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３３−７．２８（１３Ｈ，ｍ），７．１７−７．１６（２Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．３８−５．３０（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５９−４．４６（５Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｂｒｍ），２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０１−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｓ），１．３０−１．２６（２０Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７２．２，１３８．０，１３７．８，１３７．７，１３０．０，１２９．７，１２８．４（２Ｃ），１２８．３，１２８．０，１２７．９，１２７．８（３Ｃ），１２７．６，１１０．２，９８．３，７７．９，７５．６，７４．９，７３．３，７２．６，７１．９，７０．４，６９．０，３７．１，３１．９，２９．８，２９．７，２９．５，２９．３（２Ｃ），２９．２，２９．１（２Ｃ），２７．２（２Ｃ），２５．３，２４．７，２２．７，１４．１
・ＩＲ（ＡＴＲ）
２９２３，２８５４，２３６０，２３４１，１６６２，１５２２，１４６９，１３８３，１２３６，１０８９，８９１，７４８，６９８，６２９ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ47Ｈ66ＮＯ7+（［Ｍ＋Ｈ］+）：７５６．４８３４，ｆｏｕｎｄ：７５６．４８３０
【０２９０】
化合物４ｉの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３７に示す。
【０２９１】
（実施例２−１０：Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノ−２−メチルテトラヒドロ−５Ｈ−[１，３]−ジオキソラン−[４，５−ｂ]−２−イル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４ｊ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりにグルコース誘導体１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｅを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５６）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｊを得た。
【０２９２】
【化５８】
2018203621.tif 000061
【０２９３】
得られた化合物４ｊの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｊはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋３０．７（ｃ０．８５，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３２−７．２８（１９Ｈ，ｍ），７．１６−７．１５（２Ｈ，ｂｒｍ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５６−４．４９（６Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．５Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，２．９Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．４Ｈｚ），２．１６−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７０．７（２Ｃ），１７０．３，１５６．２，１３８．０，１３７．８，１３７．６，１３６．１，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２８．１，１２８．０（３Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１２７．７，１２７．５，１１０．０，９８．１，８１．８，７７．５，７７．２，７５．０，７３．３，７２．４，７１．８，７０．２，６９．０，６７．０，５７．８，５１．２，３７．８，３０．９，２８．０，２４．１，１９．０，１７．３（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク一つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３０３６，３００８，２９７４，２９１２，２４０９，２３６６，２３３９，１７１９，１６６９，１５２３，１４９９，１４４１，１２１２，１０８５，９１０，７７５，６７０ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ50Ｈ62Ｎ3Ｏ12+（［Ｍ＋Ｈ］+）：９３０．３９４９，ｆｏｕｎｄ：９３０．３９３７
【０２９４】
化合物４ｊの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３８に示す。
【０２９５】
（実施例２−１１：Ｎ−（アリルオキシカルボニル）−Ｌ−バリニル−Ｎ−（３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノ−２−メチルテトラヒドロ−５Ｈ−[１，３]−ジオキソラン−[４，５−ｂ]−２−イル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４ｋ）の合成）
糖供与体として１ａの代わりにグルコース誘導体１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｆを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５７）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｋを得た。
【０２９６】
【化５９】
2018203621.tif 000062
【０２９７】
得られた化合物４ｋの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｋはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋２１．３（ｃ０．７３，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４−７．２８（１４Ｈ，ｍ），７．１５−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ），５．９２−５．８９（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．７９−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．５６−４．５０（６Ｈ，ｍ），４．３０−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．５Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．０Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（９Ｈ，ｍ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１７１．４，１７１．０，１７０．４，１７０．２，１５６．３，１３８．１，１３７．８，１３７．６，１３２．６，１２８．４，１２８．３，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２７．８（２Ｃ），１２７．６，１１７．９，１１０．１，９８．２，８１．８，７７．５，７５．０，７４．９，７３．３，７２．５，７１．８，７０．３，６９．０，６６．０，６０．２，５８．２，４９．５，３７．７，３１．２，３０．７，２８．０，２４．０，１９．４，１９．１，１７．５（２Ｃ）（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク一つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３２７６，２９６６，２３５９，１６４６，１５４２，１２１２，１０５０，９０６，６８６，６７０ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ51Ｈ69Ｎ4Ｏ13+（［Ｍ＋Ｈ］+）：９４５．４８５６，ｆｏｕｎｄ：９４５．４８３６
【０２９８】
化合物４ｋの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図３９に示す。
【０２９９】
（実施例２−１２：テモゾロミドのＮ−アシルオルトアミド化合物４ｍの合成）
糖供与体として１ａの代わりにグルコース誘導体１ｂを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｈを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５８）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｍを得た。
【０３００】
【化６０】
2018203621.tif 000063
【０３０１】
得られた化合物４ｍの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｍはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D−４．２（ｃ０．１９，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．２６（１３Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７２−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．５１（４Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．５Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）
δ：１５８．３，１３８．６，１３８．０，１３７．８，１３７．６，１３１．３，１２８．４，１２８．３，１２８．０（２Ｃ），１２７．８（２Ｃ），１２７．７，１２７．６，１２７．５，１１０．３，９８．９，７７．９，７６．２，７５．０，７３．３，７２．６，７１．８，７０．５，６９．１，３６．６，２５．２（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク二つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３００８，２９１６，２８６２，２３６２，２３３９，１７４２，１６９２，１５６９，１４４８，１２１２，７６３，６９３ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ35Ｈ37Ｎ6Ｏ8+（［Ｍ＋Ｈ］+）：６６９．２６６７，ｆｏｕｎｄ：６６９．２６６５
【０３０２】
化合物４ｍの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図４０に示す。
【０３０３】
（実施例２−１３：テモゾロミドのＮ−アシルオルトアミド化合物４ｎの合成）
糖供与体として１ａの代わりにグルコース誘導体１ｃを用い、被修飾アミド化合物として２ａの代わりに化合物２ｈを用いた以外は実施例２−１と同様にして、以下の式（５９）に示すＮ−アシルオルトアミド４ｎを得た。
【０３０４】
【化６１】
2018203621.tif 000064
【０３０５】
得られた化合物４ｎの評価結果を以下に示す。
・化合物４ｎはアモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D−２．１（ｃ０．２３，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．６Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．００（１Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｂｒｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,１００ＭＨｚ）δ：１７０．７，１６９．６，１６９．１，１５８．３，１３８．４，１３４．４，１３０．８，１２７．６，１１０．４，９８．５，７７．２，７４．８，６９．９，６８．１，６７．３，６３．２，３６．７，２５．１，２０．８，２０．８
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３３６６，３０１９，２９３１，２８４７，１７４４，１６８７，１４５４，１３６６，１２１８，１０４２，９３５，７４４，６４５ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ25Ｎ6Ｏ11+（［Ｍ＋Ｈ］+）：５２５．１５７６，ｆｏｕｎｄ：５２５．１５７１
【０３０６】
化合物４ｎの1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図４１に示す。
【０３０７】
（比較例１）
ＸＢドナーを使用しなかった以外は、実施例１−１〜１−１２と同様にしてＮ−グリコシルアミド３ａ〜３ｌを合成しようとしたが、糖鎖の修飾反応が進行せず、Ｎ−グリコシルアミド３ａ〜３ｌは合成できなかった。
【０３０８】
（比較例２）
ＨＢドナーを使用しなかった以外は、実施例１−１〜１−１２と同様にしてＮ−グリコシルアミド３ａ〜３ｌを合成しようとしたが、糖鎖の修飾反応が進行せず、Ｎ−グリコシルアミド３ａ〜３ｌは合成できなかった。
【０３０９】
（比較例３）
ＸＢドナーを使用しなかった以外は、実施例２−１〜２−１３と同様にしてＮ−アシルオルトアミド４ａ〜４ｋおよび４ｍ，４ｎを合成しようとしたが、糖鎖の修飾反応が進行せず、Ｎ−アシルオルトアミド４ａ〜４ｋおよび４ｍ，４ｎは合成できなかった。
【０３１０】
（比較例４）
ＨＢドナーを使用しなかった以外は、実施例２−１〜２−１３と同様にしてＮ−アシルオルトアミド４ａ〜４ｋおよび４ｍ，４ｎを合成しようとしたが、糖鎖の修飾反応が進行せず、Ｎ−アシルオルトアミド４ａ〜４ｋおよび４ｍ，４ｎは合成できなかった。
【０３１１】
（実験例１）
実験例１では、実施例１−１２で合成したＮ−グリコシルアミド３ｌについて、グルコースが有する水酸基の保護基（Ｂｎ基）を、以下の反応式（６０）に示す反応により脱離させた。
【０３１２】
【化６２】
2018203621.tif 000065
【０３１３】
化合物３ｌ（８３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を撹拌しながらナトリウムメトキシド（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を当該溶液に加え、温度を保持したまま反応混合物を１２時間撹拌した。次に、イオン交換樹脂（アンバーライト；登録商標）を透過させ、濾液を減圧下で濃縮して、粗固形物を得た。次に、得られた粗固形物をメタノールを用いた再結晶により精製して、無色固形物である化合物１２（１−（（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）−（３，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−アミン（６３．９ｍｇ、収率８８％）を得た。
【０３１４】
次に、化合物１２（６３．９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびカーボン上のパラジウム（１２．０ｍｇ、１０％、１．１μｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）を撹拌しながら、水素ガス（１気圧）によりパージした後、温度を保持したまま反応混合物を８時間撹拌した。次に、セライト（Celite；登録商標）を透過させ、濾液を減圧下で濃縮して、粗固形物を得た。次に、得られた粗固形物をメタノールを用いた再結晶により精製して、アモルファス固体である化合物１３（１−（（４−ヒドロキシフェニル）アセチル）−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン（３７．７ｍｇ、等量（quant））を得た。
【０３１５】
得られた化合物１２の評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  １７０．１−１７０．７℃
・光旋回性
［α］25D＋４．８（ｃ０．５３，ＭｅＯＨ）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,４００ＭＨｚ）
δ：７．３２−７．２８（１３Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１１．６Ｈｚ），３．６９−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），（Ｏ−Ｈ基のプロトン２つは観察されなかった）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ,１００ＭＨｚ）
δ：１７５．５，１５７．５，１４０．２，１３９．７，１３９．４，１３１．３，１２９．４，１２９．３，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．７（２Ｃ），１２８．６，１２７．２，１１６．３，８７．５，８１．３，７８．７，７７．８，７６．０５，７５．８，７４．６，７４．４，６９．７，４３．０
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３７０７，３６７９，３６６５，３３９１，２９７２，２８６６，１６４６，１５１７，１４５５，１０５８，８９０，６２９ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ35Ｈ38ＮＯ7+（［Ｍ＋Ｈ］+）：５８４．２６４３，ｆｏｕｎｄ：５８４．２６４９
【０３１６】
化合物１２の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図４２に示す。
【０３１７】
得られた化合物１３の評価結果を以下に示す。Ｍｐは融点である。
・Ｍｐ  １７０．１−１７０．７℃
・光旋回性
［α］25D＋２．１（ｃ１．１，ＭｅＯＨ）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,４００ＭＨｚ）
δ：９．２５（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｂｒ），４．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０５（３Ｈ，ｂｒｓ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ,１００ＭＨｚ）
δ：１７５．６，１５７．４，１３１．３，１２７．１，１１６．２，８１．２，７９．７，７９．０，７３．９，７１．３，６２．６，４２．９
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３５３２，２９７４，２９２０，２３５９，２３３５，１７２３，１６５０，１２３１，７０８，６２４ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ14Ｈ20ＮＯ7+（［Ｍ＋Ｈ］+）：３１４．１２３４，ｆｏｕｎｄ：３１４．１２２７
【０３１８】
化合物１３の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図４３に示す。
【０３１９】
（実施例３）
糖供与体として、グルコース誘導体である２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコシル  トリクロロアセトイミダート１ｄを準備した。化合物１ｄは、グルコースが有する水酸基がベンジル（Ｂｎ）基により保護されたグルコース誘導体である。化合物１ｄは、脱離基として、１位の炭素原子に結合した−ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ3基を有する。
【０３２０】
アミド化合物として、実施例１で準備した化合物２ａを準備した。
【０３２１】
ＨＢドナーとして、式（１８）に示す化合物（化合物５）を準備した。また、ＸＢドナーとして、製造例１−１で合成した化合物７ｂと、製造例２−５で合成した化合物９ｃとを準備した。
【０３２２】
以下の反応式（６１）に示す反応により、実施例１（ＸＢドナーが化合物９ｃ）および実施例２（ＸＢドナーが化合物７ｂ）と同様にして、アミド化合物２ａの糖鎖修飾を進行させた。
【０３２３】
【化６３】
2018203621.tif 000066
【０３２４】
その結果、ＸＢドナーとして化合物７ｂを使用した場合、収率６１％でＮ−アシルオルトアミドが合成され、αの化合物とβの化合物との合成比（モル）は４５：５５であった。ＸＢドナーとして化合物９ｃを使用した場合、収率４１％でＮ−グリコシルアミドが合成され、αの化合物とβの化合物との合成比（モル）は５２：４８であった。いずれの場合においても、得られた糖鎖修飾アミド化合物Ｓ３は、αおよびβのアノマーの混合体であった。
【０３２５】
得られた化合物Ｓ３のうち、α−Ｓ３（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギン  アリルエステル）の評価結果を以下に示す。α−Ｓ３は、アモルファス固体であった。
・光旋回性
［α］25D＋３７．１（ｃ０．２７，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：７．３１−７．２７（２３Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．８６−５．８４（１Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１２−５．０６（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．７９−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．５７（５Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ），３．７５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．５８（４Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．３Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．２Ｈｚ）
・13Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
δ：１７０．７，１７０．４，１５６．２，１３８．４，１３８．０，１３７．９，１３７．１，１３６．１，１３１．５，１２８．６，１２８．５，１２８．４（３Ｃ），１２８．２，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２７．８（２Ｃ），１２７．７（２Ｃ），１１８．６，８２．０，７７．５，７５．５，７５．０，７４．９，７３．５，７２．７，７１．３，６８．２，６７．１，６６．４，５０．７，３８．１，２９．７（ピークの重複により、芳香環の炭素のピーク３つが失われている）
・ＩＲ（ＡＴＲ）
３３２９，３０３１，２９３９，２８６３，１７２１，１５１６，１２５３，１１１９，１０６５，８３２，７４８ｃｍ-1
・ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ49Ｈ52Ｎ2Ｏ10Ｎａ+［（Ｍ＋Ｎａ）+］：８５１．３５１４，ｆｏｕｎｄ：８５１．３５１８
【０３２６】
化合物α−Ｓ３の1Ｈ−ＮＭＲプロファイルおよび13Ｃ−ＮＭＲプロファイルを図４４に示す。
【０３２７】
（実施例４−１）
ＸＢドナーとして化合物９ｃの代わりに式（２２）に示す化合物を用いた以外は実施例１−１と同様にして、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物（収率７１％）を得た。得られた糖鎖修飾アミド化合物は、式（４７）に示すＮ−アシルオルトアミド４ａと式（３５）に示すＮ−グリコシルアミド３ａとの混合体であり、４ａと３ａとの合成比（モル）は８８：１２であった。
【０３２８】
（実施例４−２）
ＸＢドナーとして化合物９ｃの代わりに式（２３）に示す化合物を用いた以外は実施例１−１と同様にして、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物（収率８０％）を得た。得られた糖鎖修飾アミド化合物は、式（４７）に示すＮ−アシルオルトアミド４ａと式（３５）に示すＮ−グリコシルアミド３ａとの混合体であり、４ａと３ａとの合成比（モル）は３５：６５であった。
【０３２９】
（実施例４−３）
ＸＢドナーとして化合物９ｃの代わりに式（２４）に示す化合物を用いた以外は実施例１−１と同様にして、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物（収率７１％）を得た。得られた糖鎖修飾アミド化合物は、式（３５）に示すＮ−グリコシルアミド３ａであった。
【０３３０】
（実施例５）
実施例５では、反応系２により、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物を合成した。
【０３３１】
（実施例５−１）
ＸＢドナーの代わりに、−１４．７のｐＫａ値を有するブレンステッド酸であるトリフルオロメタンスルホン酸を用いた以外は実施例１−１と同様にして、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物（収率２６％）を得た。得られた糖鎖修飾アミド化合物は、式（３５）に示すＮ−グリコシルアミド３ａのみであった。
【０３３２】
（実施例５−２）
ＸＢドナーの代わりに、およそ２のｐＫａ値を有するブレンステッド酸である式（３０）に示す化合物（ただし、Ｒ14およびＲ15は４−ニトロフェニル基）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物（収率２２％）を得た。得られた糖鎖修飾アミド化合物は、式（４７）に示すＮ−アシルオルトアミド４ａのみであった。
【０３３３】
（実施例５−３）
ＸＢドナーの代わりに、およそ０のｐＫａ値を有するブレンステッド酸である式（２９）に示す化合物（ただし、Ｒ12およびＲ13はフェニル基であって、結合するベンゾイミダゾール環と縮合環を形成しており、Ｒ10は水素原子、Ｒ11は４−トリフルオロメチルフェニル基）を用いた以外は実施例１−１と同様にして、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物（収率６４％）を得た。得られた糖鎖修飾アミド化合物は、式（４７）に示すＮ−アシルオルトアミド４ａと式（３５）に示すＮ−グリコシルアミド３ａとの混合体であり、４ａと３ａとの合成比（モル）は６１：３９であった。
【０３３４】
（実施例５−４）
ＨＢドナーを使用しなかった以外は実施例５−３と同様にして、Ｎ−結合型糖鎖修飾アミド化合物（収率７４％）を得た。得られた糖鎖修飾アミド化合物は、式（４７）に示すＮ−アシルオルトアミド４ａと式（３５）に示すＮ−グリコシルアミド３ａとの混合体であり、４ａと３ａとの合成比（モル）は６６：３４であった。
【０３３５】
（比較例５）
ＸＢドナーの代わりに、５近傍ではあるが５を超えるｐＫａ値を有するブレンステッド酸であるピリジン塩（アニオンはトリフルオロメタンスルホン酸）を用いた以外は実施例１−１と同様にＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物を合成しようとしたが、糖鎖の修飾反応は進行せず、式（４７）に示すＮ−アシルオルトアミド４ａおよび式（３５）に示すＮ−グリコシルアミド３ａのいずれも合成できなかった。
【０３３６】
（実施例６：溶解性試験）
実験例１と同様にして、実施例２−１２で合成したＮ−アシルオルトアミド化合物４ｍから水酸基の保護基（Ｂｎ基）を脱離させた（脱保護した）。脱保護体のメタノールへの溶解度は２０４ｍｇ／ｍＬであり、糖鎖修飾前のテモゾロミドのメタノールへの溶解度４．４ｍｇ／Ｌに比べて非常に大きく向上した。脱保護体のエタノールへの溶解度は５１ｍｇ／ｍＬであり、糖鎖修飾前のテモゾロミドのエタノールへの溶解度０．６ｍｇ／Ｌに比べて非常に大きく向上した。また、脱保護体の水への溶解度は２５．８ｍｇ／ｍＬであり、糖鎖修飾前のテモゾロミドの水への溶解度３．１ｍｇ／ｍＬよりも大きく向上した。なお、医薬化合物の中枢移行性を視野に入れる場合、水溶性以外にも、エタノールへの溶解性等の脂溶性が評価対象となる。血液脳関門（ＢＢＢ）をトランスポータ経由で通過する以外に、単純拡散による中枢移行の可能性があるためである。
【０３３７】
（実施例７：加水分解性試験）
実施例２−１３で合成したＮ−アシルオルトアミド化合物４ｎ（１５．５ｍｇ）を、水（１ｍＬ）およびジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶解させて得た溶液にｐ−トルエンスルホン酸を９０ｍｇ加えて、溶液のｐＨを３．８−４．０の範囲とした。ｐ−トルエンスルホン酸を加えてから１０分経過後、溶液に含まれる成分を薄層クロマトグラフィーにより評価したところ、化合物４ｎの消失が確認された。また、当該溶液から、投入相当量（５．６ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）のテモゾロミドに加え、糖鎖部位（８．１ｍｇ，７９％）の回収が確認できた。
【０３３８】
また、実施例２−１３で合成したＮ−アシルオルトアミド化合物４ｎ（４８．４ｍｇ）を、メタノール（０．７５ｍＬ）に溶解させて得た溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を１．４μｇ加えて、溶液のｐＨを５．０−６．０の範囲とした。生体と同等の条件である３７℃で１２時間撹拌した後、溶液に含まれる成分を1Ｈ−ＮＭＲにより評価したところ、化合物４ｎのピークが減少し、テモゾロミドのピークの増加が確認された。化合物４ｎとテモゾロミドとの積分値の比は９０：１０であった。なお、抗がん剤のプロドラッグ化を視野に入れる場合、弱酸性条件下での加水分解による親化合物への変換についても評価対象となる。腫瘍細胞は他の組織と比較して弱酸性であるため（ｐＨ５．０−６．０）、腫瘍組織選択的な薬効発現が期待でき、副作用の少ない医薬品開発への可能性があるためである。
【産業上の利用可能性】
【０３３９】
本発明のＮ−結合型糖鎖修飾アミド化合物、とりわけＮ−アシルオルトアミドは、種々の用途への応用が期待される。
【図１】
2018203621.tif 000078
【図２】
2018203621.tif 000079
【図３】
2018203621.tif 000080
【図４】
2018203621.tif 000081
【図５】
2018203621.tif 000082
【図６】
2018203621.tif 000083
【図７】
2018203621.tif 000084
【図８】
2018203621.tif 000085
【図９】
2018203621.tif 000086
【図１０】
2018203621.tif 000087
【図１１】
2018203621.tif 000088
【図１２】
2018203621.tif 000089
【図１３】
2018203621.tif 000090
【図１４】
2018203621.tif 000091
【図１５】
2018203621.tif 000092
【図１６】
2018203621.tif 000093
【図１７】
2018203621.tif 000094
【図１８】
2018203621.tif 000095
【図１９】
2018203621.tif 000096
【図２０】
2018203621.tif 000097
【図２１】
2018203621.tif 000098
【図２２】
2018203621.tif 000099
【図２３】
2018203621.tif 000100
【図２４】
2018203621.tif 000101
【図２５】
2018203621.tif 000102
【図２６】
2018203621.tif 000103
【図２７】
2018203621.tif 000104
【図２８】
2018203621.tif 000105
【図２９】
2018203621.tif 000106
【図３０】
2018203621.tif 000107
【図３１】
2018203621.tif 000108
【図３２】
2018203621.tif 000109
【図３３】
2018203621.tif 000110
【図３４】
2018203621.tif 000111
【図３５】
2018203621.tif 000112
【図３６】
2018203621.tif 000113
【図３７】
2018203621.tif 000114
【図３８】
2018203621.tif 000115
【図３９】
2018203621.tif 000116
【図４０】
2018203621.tif 000117
【図４１】
2018203621.tif 000118
【図４２】
2018203621.tif 000119
【図４３】
2018203621.tif 000120
【図４４】
2018203621.tif 000121