(57)【要約】      （修正有）【課題】陣痛を誘発された女性において、分娩までの時間を減少させる、膣内挿入剤の提供。【解決手段】女性（ｆｅｍａｌｅ）における陣痛誘発時または後に、（ｉ）分娩前のオキシトシンの使用（ｉｉ）分娩前のオキシトシンの総用量（ｉｉｉ）分娩前のオキシトシンの使用期間、および／または（ｉｖ）オキシトシンの最大用量を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性（ｆｅｍａｌｅ）における陣痛誘発時または後に、
（ｉ）分娩前のオキシトシンの使用
（ｉｉ）分娩前のオキシトシンの総用量
（ｉｉｉ）分娩前のオキシトシンの使用期間、および／または
（ｉｖ）オキシトシンの最大用量
を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項２】
陣痛を誘発された女性において、分娩までの時間を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩までの時間が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項３】
分娩が、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の２４時間以内または２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の１２時間以内に起こる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
分娩が帝王切開または経膣分娩である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
陣痛を誘発された女性において、２４時間以内の経膣分娩の可能性を高める方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
２４時間以内の経膣分娩の可能性が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与後２４時間以内の経膣分娩の可能性と比較して高まる方法。
【請求項６】
経膣分娩が、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の１２時間以内に起こる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
経産女性において、陣痛誘発後の分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる方法であって、経産女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項８】
新生児が新生児集中治療室に入院するリスクを減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、新生児が新生児集中治療室に入院するリスクが、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項９】
子癇前症のために陣痛を誘発された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率の減少
（ｉｉ）分娩時蘇生の発生率の減少
（ｉｉｉ）子宮収縮抑制剤の使用の減少
（ｉｖ）羊水中の胎便の発生率の減少
（ｖ）最初の入院時の帝王切開の必要性の減少
（ｖｉ）最初の入院時の器具を用いた経膣分娩の必要性の減少、および
（ｖｉｉ）産後出血の発生率の減少
のうち１つまたは複数を達成する方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１０】
過期であるために陣痛を誘発された女性において、分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる、および／または絨毛羊膜炎の発生率を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率および／または絨毛羊膜炎の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１１】
４０から４１週未満の過期であるために陣痛を誘発された女性において、分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１２】
過期であるために陣痛を誘発された女性において、新生児が７未満の１分アプガースコアを割り当てられる可能性、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
新生児が７未満の１分アプガースコアを割り当てられる可能性、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１３】
女性が、４０から４１週の範囲または４１週以上の範囲の過期である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
子宮内胎児発育遅延のために陣痛を誘発された女性において、器具を用いた経膣分娩の必要性を減少させる、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
器具を用いた経膣分娩の必要性および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１５】
前期破水のために陣痛を誘発された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率の減少
（ｉｉ）分娩時蘇生の減少
（ｉｉｉ）子宮収縮抑制剤の使用の減少、および
（ｉｖ）分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率の減少
を達成する方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
（ｉ）から（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１６】
胎児性巨大児のために陣痛を誘発された女性において、カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１７】
陣痛を誘発され、子宮収縮抑制剤を投与された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターン
（ｉｉ）産後出血、および
（ｉｉｉ）新生児への７未満の１分アプガースコアの割り当て
のうち１つまたは複数を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１８】
分娩時蘇生を施され、陣痛を誘発された女性によって分娩された新生児において、カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターンを減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターンが、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法で使用するための挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法で使用するためのミソプロストール。
【請求項２１】
女性における陣痛誘発時または後に、
（ｉ）分娩前のオキシトシンの使用
（ｉｉ）分娩前のオキシトシンの総用量
（ｉｉｉ）分娩前のオキシトシンの使用期間、および／または
（ｉｖ）オキシトシンの最大用量
を減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項２２】
陣痛を誘発された女性において、分娩までの時間を減少させる方法に使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩までの時間が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項２３】
分娩が、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の２４時間以内または２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の１２時間以内に起こる、請求項２２に記載の使用のための請求項２２に記載のミソプロストール。
【請求項２４】
分娩が帝王切開または経膣分娩である、請求項２または３に記載の使用のための請求項２２または２３に記載のミソプロストール。
【請求項２５】
陣痛を誘発された女性において、２４時間以内の経膣分娩の可能性を高める方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
２４時間以内の経膣分娩の可能性が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与後２４時間以内の経膣分娩の可能性と比較して高まる方法である、ミソプロストール。
【請求項２６】
経膣分娩が、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の１２時間以内に起こる、請求項２５に記載の使用のための請求項２５に記載のミソプロストール。
【請求項２７】
経産女性において、陣痛誘発後の分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる方法に使用するためのミソプロストールであって、方法は、経産女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項２８】
新生児が新生児集中治療室に入院するリスクを減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
新生児が新生児集中治療室に入院するリスクが、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項２９】
子癇前症のために陣痛を誘発された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率の減少
（ｉｉ）分娩時蘇生の発生率の減少
（ｉｉｉ）子宮収縮抑制剤の使用の減少
（ｉｖ）羊水中の胎便の発生率の減少
（ｖ）最初の入院時の帝王切開の必要性の減少
（ｖｉ）最初の入院時の器具を用いた経膣分娩の必要性の減少、および
（ｖｉｉ）産後出血の発生率の減少
のうち１つまたは複数を達成する方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤
を投与することを含み、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項３０】
過期であるために陣痛を誘発された女性において、分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる、および／または絨毛羊膜炎の発生率を減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率および／または絨毛羊膜炎の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項３１】
４０から４１週未満の過期であるために陣痛を誘発された女性において、分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項３２】
過期であるために陣痛を誘発された女性において、新生児が７未満の１分アプガースコアを割り当てられる可能性を減少させる、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率を減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
新生児が７未満の１分アプガースコアを割り当てられる可能性、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項３３】
女性が、４０から４１週の範囲または４１週以上の範囲の過期である、請求項３２に記載の使用のためのミソプロストール。
【請求項３４】
子宮内胎児発育遅延のために陣痛を誘発された女性において、器具を用いた経膣分娩の必要性を減少させる、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
器具を用いた経膣分娩の必要性および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項３５】
前期破水のために陣痛を誘発された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率の減少
（ｉｉ）分娩時蘇生の減少
（ｉｉｉ）子宮収縮抑制剤の使用の減少、および
（ｖ）分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率の減少
を達成する方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内
に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
（ｉ）から（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項３６】
胎児性巨大児のために陣痛を誘発された女性において、カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率を減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項３７】
陣痛を誘発され、子宮収縮抑制剤を投与された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターン
（ｉｉ）産後出血、および
（ｉｉｉ）新生児への７未満の１分アプガースコアの割り当て
のうち１つまたは複数を減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【請求項３８】
分娩時蘇生を施され、陣痛を誘発された女性によって分娩された新生児において、カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターンを減少させる方法において使用するためのミソプロストールであって、方法は、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターンが、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法である、ミソプロストール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、妊婦における陣痛誘発のためのミソプロストールの使用、特に、実質的に２００μｇのミソプロストールを含有する膣内で使用するための持続送達デバイスまたは挿入剤の使用に関する。使用は、そのような方法における使用のための治療方法ならびに組成物を包含する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、妊婦における陣痛誘発のためのミソプロストールの使用、特に、実質的に２００μｇのミソプロストールを含有する膣内で使用するための持続送達デバイスまたは挿入剤の使用に関する。
【０００３】
ミソプロストールはプロスタグランジンＥ1の合成類似体であり、経膣と経口の両方で
投与され、子宮頸管熟化および陣痛誘発のためにますます使用されている。いくつかの国では、１００μｇまたは２００μｇの錠剤として市販されており、四分割または半分にして４から６時間毎に膣内に入れる。しかし、錠剤を分割すると、ミソプロストールの投与を適切に制御できず、錠剤断片からの薬剤放出も安定せず明確に規定されない。
【０００４】
我々のＷＯ２００４／０２９１２５には、架橋ポリウレタンポリマー中にミソプロストールを含む制御放出膣ペッサリー剤が開示されている。インビトロでの持続放出のデータが提供されている。我々のＷＯ２００６／０１３３３５には、このようなミソプロストール架橋ポリウレタン持続放出デバイスの長期保存性は低レベルの含水量を維持することによって改善され得ることが開示されている。
【０００５】
プロスタグランジンを含有する膣ペッサリー剤は、Ｐｒｏｐｅｓｓ／Ｃｅｒｖｉｄｉｌの商標で多年にわたり市販されている。それは、持続的な膣への放出のための架橋ポリウレタンマトリックス中に１０ｍｇのＰＧＥ２プロスタグランジンジノプロストンを含有する。ペッサリー剤は、網袋内に収容され、所望の用量が投与されたとき、または女性が陣痛時の適切な段階に到達したときにペッサリー剤を引き出すことができるように、回収コードまたはテープを有している。
【０００６】
プロスタグランジンを含有する架橋ポリウレタン配合物はまた、ＵＳ４９３１２８８に開示されている。
【０００７】
特許ＵＳ６６４２２７８、ＵＳ２００４／０４４０８０およびＷＯ２００３／０１１３０１は、他の背景情報を開示している。
【０００８】
ヒト女性における通常の妊娠期間は約４０週である。陣痛誘発は、妊娠が、児が生まれることなく４０週の期間を超えて進行した場合に考慮され得る。一般に、誘発は、妊娠が第４１または第４２週を超えた場合に考慮される。誘発にはまた、様々な他の医学的理由が考慮される。いわゆる「ビショップスコア」および「修正ビショップスコア」は、陣痛の進行を評価するために、および／または陣痛誘発が必要とされるかどうかを決定するために使用される陣痛前採点システムである。陣痛の期間は修正ビショップスコアに逆相関し、８を超えるスコアは経膣出産に成功する可能性が最も高い患者を説明している。４未満の修正ビショップスコアは、通常、他の方法の前に子宮頸管熟化法が使用されることを必要とする。ビショップスコアおよび／または修正ビショップスコアの決定は、子宮頸管の拡張、子宮頸部の長さ、子宮頸管の展退、子宮頸管の硬さ、子宮頸管の位置および胎児の位置を含む特定の要因を評価することを含む。
【０００９】
誘発陣痛は女性にとってより苦痛である傾向があり、鎮痛剤の使用の増加につながる可能性がある。また、誘発は児のために帝王切開分娩となる可能性を増大させることにつながり得る。陣痛を誘発するための医学的理由には、母の高血圧または子癇前症が含まれる。しかしながら、誘発は、子宮の急速収縮、胎児心拍数（ＦＨＲ）の不規則性、羊水中の胎便、貧弱な新生児の状態（アプガースコア）、産後出血、絨毛羊膜炎、糖尿病および貧弱な新生児の呼吸などの有害事象を有し得る。
【００１０】
ミソプロストール制御放出ペッサリー剤は、臨床的な使用が可能かどうかについて検討され、結果は、Ｐｏｗｅｒｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８年、４８：２６〜３４、Ｅｗｅｒｔら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００６年；１０８：１１３０〜７、Ｗｉｎｇら、Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ
２００８年；５３：６９５〜６９６、Ｃａｓｔａｎｅｄａら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｎ
ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏ  ２００５年；１９３；１０７１〜５、Ｒａｙｂｕｒｎら、Ｊ  Ｓｏｃ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ２００６年；１３：１１２〜７、Ｐｅｖｚｎｅｒら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００９年；１１４：２６１〜７、Ｗｉｎｇ  Ｏｂｓｔｅｒ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００８年；１１２：８０１〜１２、Ｗｉｎｇら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２０１１年；１１７：５３３〜４１、Ｐｅｖｚｎｅｒら、Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００９年；１１４、１３１５〜２１およびＰｅｖｚｎｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１１年：１５６、１４４〜１４８を含む多くの参考文献において開示されている。臨床試験の結果もまた、我々の刊行物ＷＯ２０１１／１５６８１２において開示されており、比較の主な基準は薬剤の不在または漸増するミソプロストール投与量である。一般的に言えば、これらの研究は、帝王切開率の増加なしに、ミソプロストール２００μｇのペッサリー剤を使用して経膣分娩の速度が改善されたことを示している。
【００１１】
本出願は、ミソプロストールを含有する制御放出膣ペッサリー剤のさらに驚くべき利点の発見に基づいている。
【発明の概要】
【００１２】
２００μｇのミソプロストールを含有する膣挿入剤は、女性被験者における陣痛を誘発するために使用され得る。本発明は、２００μｇのミソプロストールを含有する膣挿入剤の投与による陣痛誘発は、陣痛が１０ｍｇのジノプロストンを含有する膣挿入剤の投与によって誘発されたときには観察されない大きな利益（例えば、陣痛の軽減に関連する有害事象／改善された結果）をもたらすという発見に基づいている。これらの利益および改善された結果は、以下に記載されている。
【００１３】
したがって、本発明の第１の側面は、女性における陣痛誘発の後に、
（ｉ）分娩前のオキシトシンの使用
（ｉｉ）投与される分娩前のオキシトシンの総用量
（ｉｉｉ）分娩前のオキシトシンの使用期間、および
（ｉｖ）オキシトシンの最大用量
を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応ポリウレタン生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１４】
２００μｇのミソプロストールまたは１０ｍｇのジノプロストン含有する挿入剤はまた、「投与量貯蔵部（ｄｏｓｅ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）」を含有すると称することができる。例えば、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤は、「ミソプロストール２００μｇ（投与量）の貯蔵部」を含むと言うことができる。当業者は、「投与量貯蔵部」という語句は、任意の所与の送達デバイス、例えば膣挿入剤内に含有される治療薬の総量への言及であり得ることを理解するであろう。一旦患者内に配置されると、デバイスは貯蔵部から治療薬を放出することができる。放出は、例えば、所定の量の薬剤が、所定の期間にわたって、または所定の間隔でデバイスから放出される制御放出として定義することができる。放出は、治療薬の放出が、配置の期間を通して（一定または可変速度で）維持される「持続放出」としてさらに定義することができる。
【００１５】
オキシトシンは、陣痛を誘発するために一般に使用される天然に存在するホルモンである。本発明の場合、陣痛を誘発される女性に、ミソプロストールを含む単一の膣挿入剤を臨床医によって決定された時間の間投与することができる。例えば、ミソプロストールを含む挿入剤は約２４時間まで投与され得る。所定の時間の後に、陣痛の活動期が始まったという兆候がない場合、オキシトシンを投与することができる。オキシトシンは、膣挿入剤の除去から始まる３０分間の待機期間が終了した後に投与されてもよい。
【００１６】
オキシトシンは、例えば、「低用量」レジメンなどの投与レジメンに従って投与されてもよい。１ｍＵ／分の初期用量を使用することができ、活動期陣痛（ａｃｔｉｖｅ  ｌａｂｏｕｒ）パターンが確立されない場合、これは３０分毎に約１〜４ｍＵ／分まで増加させてもよい。投与されるオキシトシンの最大用量は３０ｍＵ／分である。
【００１７】
陣痛が、１０ｍｇのジノプロストンではなく２００μｇのミソプロストールを含有する膣挿入剤を使用して誘発される場合、必要とされるオキシトシン、オキシトシンの使用期間、オキシトシン総用量およびオキシトシンの最大用量の有意な減少が観察される。
【００１８】
ミソプロストールを含有する挿入剤の効果は、同じ架橋ポリウレタン中のジノプロストンを含有する挿入剤と比較される。「挿入剤」という用語は、薬剤（ミソプロストール；または比較のためのジノプロストン）を負荷することができるポリウレタンヒドロゲル持続送達デバイスを意味する。ＭＶＩまたはＭＶＩ２００という用語は、２００μｇのミソプロストールを含有する製剤化されたポリウレタン挿入剤を意味する。ＤＶＩという用語は、本明細書の実験データにおいて比較のための基準として使用される１０ｍｇのジノプロストンを含有する製剤化されたポリウレタン挿入剤を意味する。薬剤を含有する挿入剤は、ペッサリー剤とも呼ばれる。本明細書の実験データにおいて、「挿入剤」という用語は、薬剤が負荷された挿入剤も含んで使用される。
【００１９】
挿入剤は、女性患者に経膣的にミソプロストールの持続および／または制御された送達を提供することができる。回収手段は、臨床的必要性に応じて所望の時間として挿入剤の退薬のために設けてもよい。
【００２０】
本発明の第２の側面は、陣痛を誘発された女性における分娩までの時間を減少させる方法であって、女性の膣内に、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を投与することを含み、
分娩までの時間が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する方法を提供する。
【００２１】
産児の分娩は経膣でも帝王切開によるものであってもよい。経膣分娩は、自発的でも器具の助けがあってもよい。２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与による
陣痛誘発の後、産児の分娩は約２４時間以内または約１２時間以内に起こり得る。
【００２２】
分娩時間は潜伏期および活動期を含む陣痛開始で始まり得る。したがって、観察される分娩までの時間の減少は、陣痛の潜伏期および／または活動期の期間の減少の結果として生じ得る。ミソプロストールを含有する挿入剤は、活動期陣痛開始時に除去され得ることを理解すべきである。
【００２３】
分娩までの時間を減少させることに加えて、本発明者らは、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の経膣投与を介した陣痛誘発は、（１０ｍｇのジノプロストンとは対照的に）女性が産児を経膣分娩する可能性を大幅に増加させることを発見した。加えて、または代替的に、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与による陣痛誘発の後、経膣分娩は約２４時間以内または約１２時間以内に起こり得る。
【００２４】
一般に、本発明は、陣痛を誘発する際に使用するためのミソプロストールベースの挿入剤（例えば、ＭＶＩ２００）に関し、ミソプロストールベースの挿入剤を使用した陣痛誘発は、ジノプロストンベースの挿入剤（例えばＤＶＩ）を使用した誘発と比較して、利益および／または陣痛に関連する有害事象の減少をもたらす。
【００２５】
陣痛誘発は、多くの臨床的状況において使用され得る。例として、女性は胆汁うっ滞、子癇前症、前期破水のために誘発されてもよい。加えて、または代替的に、陣痛は、胎児性巨大児および／または子宮内胎児発育遅延のために誘発され得る。陣痛はまた、女性が過期（名目上４０週）であるために誘発され得る。例えば、過期の女性は、約４０週と４１週の間のどこか、または４１週に等しいもしくは超える期間妊娠している可能性がある。
【００２６】
上記の１つまたは複数の臨床的状況のために誘発された女性において、本発明者らは、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与による誘発に関連し、陣痛が１０ｍｇのジノプロストンを含む挿入剤を使用して誘発されたときには観察されない一連の利益を確認した。
【００２７】
本発明者らは、本明細書に記載されている臨床的状況のいくつかで、ジノプロストンベースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発は、カテゴリーＩＩ胎児心拍数の発生率を減少させることを観察した。カテゴリーＩＩ胎児心拍数には、例えば、頻脈、徐脈、細変動消失もしくは最小の細変動、変動一過性徐脈および／または遷延一過性徐脈の証拠を示す心拍数が含まれ得る。
【００２８】
さらに、本発明者らは、本明細書に記載されている臨床的状況のいくつかで、ジノプロストンベースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発は、新生児が７未満の出生後１分アプガースコアを割り当てられる可能性を減少させることを観察した。アプガー（皮膚色、心拍数、刺激に対する反射、筋緊張、呼吸）スコアは、分娩後の産児の健康状態を迅速かつ再生可能な方法で評価し報告するための手段として使用される。アプガースコアは、分娩後１分および５分で記録されてもよい。これらのスコアは１分および５分アプガースコアと呼ぶことができる。一般に、３以下のスコアは産児が危機的状態にあることを示し、約４と約６の間のスコアは産児が中程度にのみ危機的であることを示す。７以上のスコアが割り当てられた産児は一般に、正常とみなされる。
【００２９】
いくつかの場合において、鉗子または吸引分娩器などの器具を使用して産児を分娩する。他の場合には、帝王切開により産児を分娩することが必要であり得る。
【００３０】
本発明者らは、本明細書に記載されている臨床的状況のいくつかで、ジノプロストンベ
ースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発は、器具を用いた経膣分娩および／または帝王切開の必要性を減少させることを発見した。
【００３１】
本明細書に記載されている臨床的状況のいくつかで、ジノプロストンベースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発は、子宮収縮抑制剤／薬剤の使用を減少させた。子宮収縮抑制剤／薬剤は、陣痛時の収縮を阻害、抑制または減少させるために使用され得る。子宮収縮抑制剤の例には、テルブタリンまたは硫酸マグネシウムが含まれ得る。
【００３２】
本明細書に記載されている臨床的状況のいくつかで、ジノプロストンベースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発は、産後出血のリスクを減少させた。産後出血は、出産後の女性による血液の著しい喪失を特徴とすることができる。例として、経膣分娩後の約５００ｍｌを超える血液の喪失、または帝王切開後の約１０００ｍｌの血液の喪失が産後出血の発生とみなされる。陣痛誘発は、先進国における周産期の母体死亡の最も一般的な原因および世界中の母体の病的状態の主要な原因である産後出血のリスク要因になり得る。したがって、ジノプロストンと対照的にミソプロストールを含有する膣挿入剤を使用した陣痛誘発は、誘発された女性が産後出血に苦しむリスクを減少させ得る。
【００３３】
本明細書に記載されている臨床的状況のいくつかで、ジノプロストンベースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発は、誘発された女性が絨毛羊膜炎を発症するリスクを減少させた。絨毛羊膜炎は、（細菌）感染によって引き起こされ、羊膜および／または（胎児の膜）の炎症が生じる。絨毛羊膜炎は、陣痛を長引かせることが知られている。絨毛羊膜炎の兆候および／または症状には、例えば、発熱（３７．５℃を超える温度）、子宮圧痛、化膿性膣分泌および／または持続性の母体もしくは胎児頻脈が含まれ得る。
【００３４】
本明細書に記載されている臨床的状況のいずれかが胎児のストレスを引き起こし得る。分娩時蘇生技術は、陣痛中に胎児が苦しんでいるときに起こり得る低酸素およびアシドーシスの状態を逆転するために使用され得る。本明細書に記載されている臨床的状況のいくつかで、本発明者らは、ジノプロストンベースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発は、分娩時蘇生技術の使用を減少させることを観察した。
【００３５】
胎便は通常、胎児の腸管内に保持されているが、時折、およびストレスにさらされたとき、多くの場合、胎児は羊水に胎便を排出する。胎児が胎便で汚染された羊水を吸入した場合、呼吸器系の問題が続いて起こり得る。本発明者らは、特定の臨床的状況において、ジノプロストンベースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発は、胎便が胎児によって羊水に排出されるリスクを減少させることを発見した。
【００３６】
本明細書に記載されている臨床的状況のいくつかで、本発明者らは、ジノプロストンベースの挿入剤とは対照的に、ミソプロストールを使用する陣痛誘発の後、新生児が集中治療室（ＩＣＵ）への入院を必要とするリスクが著しく減少することを観察した。
【００３７】
本発明のすべての側面において、ミソプロストールを含有する挿入剤は、臨床医によって決定された時点で女性に導入することによって投与し得る。挿入剤は、女性が陣痛の活動期に入るまでインサイチュに残すことができる。陣痛の活動期が一旦始まると、ミソプロストールを含有する挿入剤は除去されてもよい。ミソプロストールを含有する挿入剤は、臨床医によって決定された時間を超えてインサイチュに残されない場合がある。
【００３８】
陣痛を誘発された女性は未経産または経産であり得る。
【００３９】
陣痛を誘発された女性は初めて入院している場合がある。
【００４０】
ミソプロストールを含有する挿入剤は、臨床医によって決定されるときに女性に導入することにより投与し得る。したがって、投与期間は、薬剤を含有する挿入剤の女性への挿入からその除去までの時間である。
【００４１】
本発明はまた、本明細書に記載のミソプロストールを含有する挿入剤の使用に関する。例えば、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するためのミソプロストールを含有する挿入剤ならびに本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための医薬の製造における使用のためのミソプロストール（例えば、２００μｇのミソプロストール）を提供する。本発明は、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用するための２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤を提供することができる。
【００４２】
実験データは、例として、下記を示す以下の図を参照しながら以下に提示する。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】経膣分娩までの時間のカプランマイヤープロット（すべての出産歴）を示す図である。
【図２】経膣分娩までの時間のカプランマイヤープロット（未経産被験者）を示す図である。
【図３】経膣分娩までの時間のカプランマイヤープロット（経産被験者）を示す図である。
【図４】任意の分娩までの時間のカプランマイヤープロット（すべての出産歴）を示す図である。
【図５】活動期陣痛までの時間のカプランマイヤープロット（すべての出産歴）を示す図である。
【実施例】
【００４４】
実験
全体的な試験デザイン
これは、子宮頸管熟化および陣痛誘発を必要とする出産予定日または出産予定日が近い約１，３５０の被験者の第ＩＩＩ相、二重盲検、無作為化、多施設試験であった。
【００４５】
処置は、ランダムに割り当てられた１つのＭＶＩ２００またはＤＶＩの投与から構成された。未経産および経産被験者を無作為化し、二重盲検的に彼らの出産歴コホート内に割り当てられた処置を施した。それ以前の除去を必要とする事象（例えば、活動期陣痛の開始または分娩時の有害事象（ＡＥ））が生じないならば、挿入剤は２４時間保持されることになっていた。必要に応じて、陣痛を増強または誘導するために、オキシトシンは、挿入剤を除去し、３０分の待機期間が終了した後に許可された。登録は、場所および出産歴によって層別化し、無作為化は、約６０％の未経産被験者および４０％の経産被験者が登録されるのを確実にするように進めた。
【００４６】
詳細なデザイン
この第ＩＩＩ相試験は、ＭＶＩ２００とＤＶＩを比較する二重盲検、無作為化試験であった。ＤＶＩ（Ｃｅｒｖｉｄｉｌ（商標）［Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ］、Ｐｒｏｐｅｓｓ（商標）［Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ］）は、ＭＶＩ２００のための適切な比較品である。なぜなら、それは米国で市販されている最も
一般に使用されている市販の子宮頸管熟化製品であり、外観がＭＶＩと同一であり二重盲検される試験を可能にするからである。ＤＶＩは、１２時間で除去する単回用量の単回投与のために米国では標識されている。しかし、２４時間までの制御放出を介して連続的な投薬を可能にするために、貯蔵部内に十分な量の薬剤が存在する。このため、製品は、いくつかのヨーロッパ諸国において２４時間までの投与が承認されている。ＦＤＡは、試験の盲検性を維持するために、この試験の間、ＤＶＩの２４時間までの投与を許可することに合意した。
【００４７】
試験は、異なる処理群の投与の偏りを防止するため、および試験全体にわたってベースライン特性の均一な分布を有することを試みるために無作為化した。
【００４８】
以下の処置：ＭＶＩ２００またはＤＶＩのいずれかを受けるように、適格な被験者を無作為化した。
【００４９】
被験者を１つの膣挿入剤で２４時間まで１回だけ処置した。
【００５０】
静脈内オキシトシンは、禁忌がなく活動期陣痛が存在しないと仮定して、必要なときに、治験薬を除去した後、少なくとも３０分許可された。
【００５１】
ＭＶＩ２００およびＤＶＩ（Ｃｅｒｖｉｄｉｌ）は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓｃｏｔｌａｎｄ）Ｌｔｄ．により製造および発売された。
【００５２】
ＭＶＩは３つの構成要素を有した：
・約３０×１０×０．８ｍｍの大きさのヒドロゲルポリマーベース
・制御された速度で放出されるミソプロストール２００ｍｃｇの貯蔵部
・ポリマーベースが置かれた不活性のポリエステル織布から構成される回収テープ
【００５３】
ＤＶＩは、３つの構成要素を有した：
・約３０×１０×０．８ｍｍの大きさのヒドロゲルポリマーベース
・約０．３ｍｇ／ｈｏｕｒで放出されるジノプロストン１０ｍｇの貯蔵部
・ポリマーベースが置かれた不活性のポリエステル織布から構成される回収テープ
バッチ番号情報を表１に提供する。
【００５４】
【表１】
2018184413.tif 000003
【００５５】
ＭＶＩとＤＶＩの両方について、ポリマーベースは膣からの液体を吸収するように設計した。ポリマーは、水和し膨潤するので、ミソプロストールまたはジノプロストンの持続放出を２４時間までもたらす濃度勾配を作り出す。ポリマーは、架橋ポリウレタンであった。
【００５６】
ＭＶＩおよびＤＶＩ治験薬の挿入および包装は外観が同一であった（二重盲検）。各治験薬キットは、ラベル上に詳述された予め印刷された被験者番号が付いた箔小袋から構成された。被験者番号は、未経産被験者を対象とした治験薬と経産被験者を対象としたものを区別した。治験薬箔小袋に見られるものと同一の第２の粘着ラベルを治験薬箔ラベルに
貼り付けた。第２の粘着ラベルをその被験者のための治験薬の説明責任フォーム上に配置し、治験原資料と一緒にしておいた。
【００５７】
治験薬キットは冷凍庫に保存した。冷凍庫から取り出した後で未開封の治験薬が使用されなかった場合は、後日使用するために冷凍庫に戻すことができた。治験薬は、未開封であり、冷凍庫の外での合計累積時間が２４時間を超えない限り、複数回冷凍庫から取り出して、戻すことができた。合計２４時間を超えて冷凍庫の外にある任意の治験薬は処分され、その廃棄は文書化された。
【００５８】
各患者についての用量の選択とタイミング
ＭＶＩ２００またはＤＶＩのいずれかを二重盲検的に受け取るように、被験者を無作為化した。
【００５９】
１つの無作為化治験薬は、治験責任医師または有資格の被指名人により、各被験者に投与した。挿入剤は、後膣円蓋に高く置かれ、横方向に配置した。水溶性潤滑剤の最小量を治験薬の配置を助けるために使用することができた。挿入剤は、挿入に先立って、予備湿潤または予備膨潤しておらず、産科のクリームは使用しなかった。
【００６０】
挿入剤が水和し膨潤を開始するために十分な時間が提供されることを確実するために、被験者は、挿入後、少なくとも３０分間ベッドにとどまった。
【００６１】
被験者には、トイレを使用する、または洗浄するときは、挿入剤の不注意による除去を避けるために、注意して使用するように指示した。
【００６２】
被験者を治験薬で２４時間まで処置した。治験薬は、母親もしくは児の健康のための臨床的な懸念があった場合、または有害事象（ＡＥ）が発生した場合、２４時間の前に除去された。
【００６３】
治験薬が膣から自然に落ちた、または誤って早く除去された場合、補充されなかった。除去の際には、産科医、助産師、産科看護師または施設の他の有資格のスタッフが、優しく回収テープを引っ張ることによって挿入剤を除去した。
【００６４】
オキシトシンの使用
オキシトシンの使用は、治験薬投与に先立って７日以内および治験薬がインサイチュである間は許可されなかった。
【００６５】
静脈内オキシトシンは、禁忌がなく活動期陣痛がないと仮定して、治験薬を除去した後、必要なときに、少なくとも３０分許可された。より早い投与は、緊急事態の処置のために必要な場合は許可された。
【００６６】
活動期陣開始および分娩
活動期陣痛開始の日時は、処置期間を通して記録されることになっていた。活動期陣痛は、任意の頻度の収縮を伴う４ｃｍまでの進行性の子宮頸管の開大、または進行性の子宮頸管の変化を引き起こす、１０分に３回以上の頻度で起こり４５秒以上続く、リズミカルでしっかりした適切で良質な子宮収縮と定義した。
【００６７】
新生児の分娩時、以下を記録した。
・分娩の様式（自発的経膣、器具を用いた経膣または帝王切開）−帝王切開の場合、帝王切開の理由を記録した。
・新生児の分娩日時
【００６８】
有害事象
ＡＥは、医薬品が投与された患者または臨床試験被験者に生じた好ましくない医療上のできごとと定義し、必ずしもこの処置と因果関係を有しない。
【００６９】
治験薬に関連するかどうか、ＡＥの証拠について被験者を疑問視して観察した。
【００７０】
有害事象は、分娩後の退院を通じて収集した。陣痛および分娩（Ｌ＆Ｄ）期間中に生じた有害事象は、分娩時ＡＥとして分類した。分娩後、ＡＥは、分娩後（母体）または新生児の事象として分類した。
【００７１】
有害事象発生率の概要
有害事象は、治験薬との関係を考慮せずに、器官別大分類ならびに分娩時、分娩後および新生児の事象の基本語によってまとめた。
【００７２】
特別な興味のある結果および有害事象の概要
また、特別な興味のある結果およびＡＥについての安全性評価をまとめた。これらの結果または事象のそれぞれについて、フィッシャー直接確率法を用いて処置群を比較した。しかし、多重度についての修正がなかったため、ｐ値は慎重に解釈されるべきである。
【００７３】
有効性結果および個々の患者データの作表
有効性の分析
主要な有効性評価項目：最初の入院時の経膣分娩までの時間
最初の入院時の経膣分娩までの時間は、ＭＶＩ２００被験者（中央値１２９２．００分［２１．５時間］）が、ＤＶＩ被験者（中央値１９６８．５０分［３２．８時間］）（ｐ＜０．００１）と比較して、統計的に有意に短かった。最初の入院時の経膣分娩までの時間はまた、ＭＶＩ２００被験者において、未経産被験者（ｐ＜０．００１）および経産被験者（ｐ＜０．００１）のサブセット中のＤＶＩ被験者と比較して統計的に有意に短かった。経膣分娩までの時間のカプランマイヤー推定値を表２に示す。
【００７４】
【表２】
2018184413.tif 000004
【００７５】
帝王切開までの時間は、ＭＶＩ２００被験者（中央値１４３１．５分［２３．９時間］）が、ＤＶＩ被験者（中央値２０７７．５分［３４．６時間］）（ｐ＜０．００１）と比較して有意に短かった。帝王切開までの時間はまた、ＭＶＩ２００被験者において、未経産被験者（ｐ＜０．００１）と経産被験者（ｐ＜０．００１）の両方の中のＤＶＩ被験者と比較して有意に短かった。帝王切開までの時間の概要を表３に示す。
【００７６】
【表３】
2018184413.tif 000005
【００７７】
最初の入院時の任意の分娩（経膣または帝王切開）までの時間
任意の分娩様式（経膣または帝王切開）までの時間は、ＭＶＩ２００被験者（カプランマイヤー中央値１０９６．５０分［１８．３時間］）において、ＤＶＩ被験者（カプランマイヤー中央値１６３９．５０分［２７．３時間］）（ｐ＜０．００１）と比較して有意に短かった。任意の分娩までの時間はまた、ＭＶＩ２００被験者において、未経産被験者（ｐ＜０．００１）と経産被験者（ｐ＜０．００１）の両方の中のＤＶＩ被験者と比較して有意に短かった。任意の分娩までの時間のカプランマイヤー推定値を表４に示す。
【００７８】
【表４】
2018184413.tif 000006
【００７９】
最初の入院時の任意の分娩までの時間のカプランマイヤープロットを図４に示す（すべての出産歴）。経膣分娩までの時間（すべての出産歴）、経膣分娩までの時間（未経産被験者）および経膣分娩までの時間（経産被験者）のカプランマイヤープロットを図１、２および３に示す。
【００８０】
最初の入院時の活動期陣痛までの時間（または潜伏期陣痛の期間）
活動期陣痛は、任意の頻度の収縮を伴う４ｃｍまでの進行性の子宮頸管の開大、または進行性の子宮頸管の変化を引き起こす、１０分に３回以上の頻度で起こり４５秒以上続く、リズミカルでしっかりした適切で良質な子宮収縮と定義した。
【００８１】
活動期陣痛までの時間は、ＭＶＩ２００被験者（中央値７２６．５０分［１２．１時間］）が、ＤＶＩ被験者（中央値１１１６．５０分［１８．６時間］）（ｐ＜０．００１）と比較して有意に短かった。活動期陣痛までの時間はまた、ＭＶＩ２００被験者において、未経産被験者（ｐ＜０．００１）と経産被験者（ｐ＜０．００１）の両方の中のＤＶＩ被験者と比較して有意に短かった。活動期陣痛までの時間のカプランマイヤー推定値を表５に示す。
【００８２】
【表５】
2018184413.tif 000007
【００８３】
活動期陣痛（すべての出産歴）までの時間のカプランマイヤープロットを図５に示す。
【００８４】
最初の入院時の分娩前のオキシトシン使用の発生率
分娩前オキシトシンを必要とする被験者の割合、分娩前のオキシトシンの総用量、分娩前のオキシトシンの使用期間および最大用量／分は、ＭＶＩ２００処置群において、ＤＶＩ処置群と比較してすべてが低かった（ｐ＜０．００１；表６）。
【００８５】
統計的に有意な処置差（ｐ≦０．００１）は、これらのオキシトシンパラメータについて未経産被験者の中および経産被験者の中で観察された。
【００８６】
最初の入院時に分娩した被験者の分娩前のオキシトシンの投与期間
分娩前にオキシトシンを必要とする被験者の割合は、ＭＶＩ２００被験者（４７．４％／４８．１％*）について、ＤＶＩ被験者（７３．９％／７４．１％*）と比較して低かった（ｐ＜０．００１）（表６）。ＤＶＩ被験者と比較して、ＭＶＩ２００被験者の分娩前のオキシトシンは、より低い総用量（平均値６．５３／４．４*単位対８．２９単位；ｐ
＜０．００１）、より短い期間（平均値４９８．６／５００．６*分［８．３１／８．３
４*時間］対６５７．３／４８６．６２*分［１０．９６／８．１１*時間］；ｐ＜０．０
０１）、およびより低い最大用量／分（平均値１０．６対１４．１ｍＵ；ｐ＜０．００１）であった（表６）。注：*は、予備データ（a）を得るために使用された生データの修正された分析からのデータを意味する。
【００８７】
【表６】
2018184413.tif 000008
【００８８】
治験薬投与の１２時間以内の経膣分娩の発生率
ＭＶＩ２００処置群における被験者は、ＤＶＩ処置群よりも高い割合で治験薬投与の１２時間以内の経膣分娩であった（１９．７６％対８．３８％、ｐ＜０．００１；表７）。処置群差はまた、未経産被験者（ｐ＜０．００１）および経産被験者（ｐ＜０．００１）の中で統計的に有意であった。
【００８９】
【表７】
2018184413.tif 000009
【００９０】
治験薬投与の２４時間以内の任意の分娩の発生率
ＭＶＩ２００処置群における被験者は、ＤＶＩ処置群よりも高い割合で治験薬投与の２４時間以内の任意の分娩であった（６７．７０％対４０．７４％、ｐ＜０．００１；表８）。処置群差はまた、未経産被験者（ｐ＜０．００１）および経産被験者（ｐ＜０．００１）の中で統計的に有意であった。
【００９１】
【表８】
2018184413.tif 000010
【００９２】
治験薬投与の１２時間以内の任意の分娩の発生率
ＭＶＩ２００処置群における被験者は、ＤＶＩ処置群よりも高い割合で治験薬投与の１２時間以内の任意の分娩であった（２３．１６％対９．２６％、ｐ＜０．００１；表９）。処置群差はまた、未経産被験者（ｐ＜０．００１）および経産被験者（ｐ＜０．００１）の中で統計的に有意であった。
【００９３】
【表９】
2018184413.tif 000011
【００９４】
治験薬投与の２４時間以内の経膣分娩の発生率
ＭＶＩ２００処置群における被験者は、ＤＶＩ処置群よりも高い割合で治験薬投与の２４時間以内の経膣分娩であった（５４．５７％対３３．９７％、ｐ＜０．００１；表１０）。処置群差はまた、未経産被験者（ｐ＜０．００１）および経産被験者（ｐ＜０．００１）の中で統計的に有意であった。
【００９５】
【表１０】
2018184413.tif 000012
【００９６】
経膣分娩の全体的な発生率
最初の入院時の経膣分娩の発生率について、処置群の間に統計的に有意な差は観察されなかった。
【００９７】
【表１１】
2018184413.tif 000013
【００９８】
（以下の）表１２〜２１は、ＭＶＩ２００またはＤＶＩを投与された女性被験者における一連の結果／有害事象の発生を比較したデータを提示している。表は、ＭＶＩ２００を使用した陣痛誘発がＤＶＩを使用して誘発される陣痛のときに観察されない利益をもたらすことを示している。
【００９９】
【表１２】
2018184413.tif 000014
【０１００】
【表１３】
2018184413.tif 000015
【０１０１】
【表１４】
2018184413.tif 000016
【０１０２】
【表１５】
2018184413.tif 000017
【０１０３】
【表１６】
2018184413.tif 000018
【０１０４】
【表１７】
2018184413.tif 000019
【０１０５】
【表１８】
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【０１０６】
【表１９】
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【０１０７】
【表２０】
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【０１０８】
【表２１】
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【０１０９】
結論
・ＭＶＩ２００は経膣分娩までの時間、任意の分娩までの時間および活動期陣痛開始までの時間をＤＶＩと比較して減少させた。
・ＭＶＩ２００は、分娩前のオキシトシン使用をＤＶＩと比較して減少させた。
・ＭＶＩ２００は、ＤＶＩと比較して、１２および２４時間以内に経膣分娩する、１２および２４時間以内に任意の分娩をする、および１２時間で子宮頸熟成に成功する被験者の割合がより多かった。
・示された薬剤経済学的評価項目の結果は、ＤＶＩと比較して、ＭＶＩ２００を用いたＬ＆Ｄの期間、分娩前にオキシトシンを必要とする被験者の割合、母親の入院期間の減少を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年7月26日(2018.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性（ｆｅｍａｌｅ）における陣痛誘発時または後に、
（ｉ）分娩前のオキシトシンの使用
（ｉｉ）分娩前のオキシトシンの総用量
（ｉｉｉ）分娩前のオキシトシンの使用期間、および／または
（ｉｖ）オキシトシンの最大用量
を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項２】
陣痛を誘発された女性において、分娩までの時間を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
分娩までの時間が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項３】
分娩が、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の２４時間以内または２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の１２時間以内に起こる、請求項２に記載の挿入剤。
【請求項４】
分娩が帝王切開または経膣分娩である、請求項２または３に記載の挿入剤。
【請求項５】
陣痛を誘発された女性において、２４時間以内の経膣分娩の可能性を高めることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
２４時間以内の経膣分娩の可能性が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与後２４時間以内の経膣分娩の可能性と比較して高まる、膣内挿入剤。
【請求項６】
経膣分娩が、２００μｇのミソプロストールを含有する挿入剤の投与の１２時間以内に起こる、請求項５に記載の膣内挿入剤。
【請求項７】
経産女性において、陣痛誘発後の分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項８】
新生児が新生児集中治療室に入院するリスクを減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
新生児が新生児集中治療室に入院するリスクが、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項９】
子癇前症のために陣痛を誘発された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率の減少
（ｉｉ）分娩時蘇生の発生率の減少
（ｉｉｉ）子宮収縮抑制剤の使用の減少
（ｉｖ）羊水中の胎便の発生率の減少
（ｖ）最初の入院時の帝王切開の必要性の減少
（ｖｉ）最初の入院時の器具を用いた経膣分娩の必要性の減少、および
（ｖｉｉ）産後出血の発生率の減少
のうち１つまたは複数を達成することに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１０】
過期であるために陣痛を誘発された女性において、分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる、および／または絨毛羊膜炎の発生率を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率および／または絨毛羊膜炎の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１１】
４０から４１週未満の過期であるために陣痛を誘発された女性において、分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１２】
過期であるために陣痛を誘発された女性において、新生児が７未満の１分アプガースコアを割り当てられる可能性、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
新生児が７未満の１分アプガースコアを割り当てられる可能性、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１３】
女性が、４０から４１週の範囲または４１週以上の範囲の過期である、請求項１２に記載の膣内挿入剤。
【請求項１４】
子宮内胎児発育遅延のために陣痛を誘発された女性において、器具を用いた経膣分娩の必要性を減少させる、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
器具を用いた経膣分娩の必要性および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１５】
前期破水のために陣痛を誘発された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率の減少
（ｉｉ）分娩時蘇生の減少
（ｉｉｉ）子宮収縮抑制剤の使用の減少、および
（ｉｖ）分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率の減少
を達成することに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
（ｉ）から（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１６】
胎児性巨大児のために陣痛を誘発された女性において、カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１７】
陣痛を誘発され、子宮収縮抑制剤を投与された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターン
（ｉｉ）産後出血、および
（ｉｉｉ）新生児への７未満の１分アプガースコアの割り当て
のうち１つまたは複数を減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１８】
分娩時蘇生を施され、陣痛を誘発された女性によって分娩された新生児において、カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターンを減少させることに用いるための膣内挿入剤であって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターンが、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記挿入剤の投与と比較して減少する、膣内挿入剤。
【請求項１９】
女性における陣痛誘発時または後に、
（ｉ）分娩前のオキシトシンの使用
（ｉｉ）分娩前のオキシトシンの総用量
（ｉｉｉ）分娩前のオキシトシンの使用期間、および／または
（ｉｖ）オキシトシンの最大用量
を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項２０】
陣痛を誘発された女性において、分娩までの時間を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
分娩までの時間が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項２１】
分娩が、２００μｇのミソプロストールを含有するデバイスの投与の２４時間以内または２００μｇのミソプロストールを含有するデバイスの投与の１２時間以内に起こる、請求項２２に記載の使用のための請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
分娩が帝王切開または経膣分娩である、請求項２０または２１に記載のデバイス。
【請求項２３】
陣痛を誘発された女性において、２４時間以内の経膣分娩の可能性を高めることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
２４時間以内の経膣分娩の可能性が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与後２４時間以内の経膣分娩の可能性と比較して高まる、デバイス。
【請求項２４】
経膣分娩が、２００μｇのミソプロストールを含有するデバイスの投与の１２時間以内に起こる、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
経産女性において、陣痛誘発後の分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項２６】
新生児が新生児集中治療室に入院するリスクを減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
新生児が新生児集中治療室に入院するリスクが、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項２７】
子癇前症のために陣痛を誘発された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率の減少
（ｉｉ）分娩時蘇生の発生率の減少
（ｉｉｉ）子宮収縮抑制剤の使用の減少
（ｉｖ）羊水中の胎便の発生率の減少
（ｖ）最初の入院時の帝王切開の必要性の減少
（ｖｉ）最初の入院時の器具を用いた経膣分娩の必要性の減少、および
（ｖｉｉ）産後出血の発生率の減少
のうち１つまたは複数を達成することに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項２８】
過期であるために陣痛を誘発された女性において、分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させる、および／または絨毛羊膜炎の発生率を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率および／または絨毛羊膜炎の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項２９】
４０から４１週未満の過期であるために陣痛を誘発された女性において、分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項３０】
過期であるために陣痛を誘発された女性において、新生児が７未満の１分アプガースコアを割り当てられる可能性を減少させる、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
新生児が７未満の１分アプガースコアを割り当てられる可能性、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項３１】
女性が、４０から４１週の範囲または４１週以上の範囲の過期である、請求項３０に記載のデバイス。
【請求項３２】
子宮内胎児発育遅延のために陣痛を誘発された女性において、器具を用いた経膣分娩の必要性を減少させる、および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
器具を用いた経膣分娩の必要性および／または分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項３３】
前期破水のために陣痛を誘発された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率の減少
（ｉｉ）分娩時蘇生の減少
（ｉｉｉ）子宮収縮抑制剤の使用の減少、および
（ｉｖ）分娩後の新生児ＩＣＵ入院の発生率の減少
を達成することに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
（ｉ）から（ｉｖ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項３４】
胎児性巨大児のために陣痛を誘発された女性において、カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
カテゴリーＩＩ胎児心拍数パターンの発生率が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項３５】
陣痛を誘発され、子宮収縮抑制剤を投与された女性において、
（ｉ）カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターン
（ｉｉ）産後出血、および
（ｉｉｉ）新生児への７未満の１分アプガースコアの割り当て
のうち１つまたは複数を減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）が、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【請求項３６】
分娩時蘇生を施され、陣痛を誘発された女性によって分娩された新生児において、カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターンを減少させることに用いるための膣内持続送達デバイスであって、ポリエチレングリコール、トリオールおよびジイソシアネートの架橋ポリウレタン反応生成物を含み、２００μｇのミソプロストールを含有し、
カテゴリーＩＩ  ＦＨＲパターンが、１０ｍｇのジノプロストンを含有する前記デバイスの投与と比較して減少する、デバイス。
【外国語明細書】
2018184413000001.pdf