(57)【要約】【課題】ハロフジノンの剤形およびその使用方法の提供。【解決手段】筋骨格障害、線維性疾患、マラリア、またはがんであることが明らかにされている被験体など、その必要がある被験体に投与するための、腸溶性固体経口剤形、皮下剤形、および静脈内剤形を含めた、ハロフジノンを含む経口および非経口剤形が、本明細書に記述される。別の態様では、本開示は、障害を処置する必要がある患者の障害を処置する方法であって、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０１から１０ｍｇ含む腸溶性経口剤形を投与し、それによって障害を処置するステップを含む方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１２年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／６１７，３５６号、および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９８，７８４号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願の各々の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ハロフジノンは、フェブリフジンのハロゲン化誘導体であり、植物Ｄｉｃｈｒｏａ  ｆｅｂｒｉｆｕｇａから単離されたアルカロイドである。ハロフジノンは、２つの炭素立体中心を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の立体異性体に合わせて炭素立体中心の１つまたは複数が富化される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の立体中心が存在しており、ハロフジノンのラセミ混合物を提供する。ハロフジノンは、式（Ｉ）：
【化１】
2018203790.tif 000002
の化合物として構造的に示される。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、以下に示されるようなハロフジノンの２つの立体異性体を含む：
【化２】
2018203790.tif 000003
【０００４】
ハロフジノンは、２つのシス異性体も含む（本明細書には示さず。）。いくつかの実施形態では、ハロフジノン混合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に示されるようなトランス配置を有するハロフジノン中に化合物の上記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に示されるような１つまたは複数のトランス異性体を主として（例えば、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超）含む。ハロフジノンは、家畜のコクシジウム症（腸管の寄生虫疾患）を処置するのに使用されてきた。より最近では、研究により、ハロフジノンが様々な線維性疾患、例えば筋ジストロフィーおよび強皮症、血管疾患、例えば再狭窄、がん、例えば転移性がん、例えば転移性乳がん、および自己免疫疾患、例えば多発性硬化症の処置にも有用と考えられることが示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本明細書には、本明細書に記述される障害を処置するのに使用することができる、ハロフジノンおよび薬学的に許容されるその塩の形態が記述される。実施形態では、剤形または投与経路によって、ハロフジノン（例えば、胃に刺激を引き起こす可能性のある形態をしたハロフジノン）への胃の曝露を低減させまたは限定することができる。ハロフジノンの例示的な形態は、ハロフジノンを含む経口剤形、例えばハロフジノンを含む固体経口剤形、ハロフジノンを含む腸溶性固体経口剤形である。いくつかの実施形態では、本明細書に記述される経口剤形は、投与後、被験体の胃にハロフジノンを放出しない。本明細書には、胃腸管経由で投薬されず、したがって胃のハロフジノンへの曝露が回避されるものを含む、非刺激製剤も記述される。例示的な非刺激製剤は、皮下または静脈内製剤などの非経口投与を含む。剤形（例えば、経口剤形または非経口剤形）は、例えば、筋ジストロフィー、がん、またはマラリアなどの障害を有することが明らかにされた被験体を処置するのに使用することができる。これらの経口剤形を使用した被験体の処置方法、例えば、筋ジストロフィー、がん、またはマラリアを有するとして明らかにされた被験体を処置する方法も記述される。ハロフジノンの経口投与に関連した公知の毒性ならびに塩基性環境でのハロフジノンの公知の不安定性にも関わらず、開示された剤形（例えば、経口剤形）は、初期臨床試験で観察された副作用、例えば悪心および嘔吐を低減させまたはなくしながら、ハロフジノンの高いピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
【０００６】
一態様では、塩基性溶液（例えば、ｐＨが６．８超、８超、８．５超）に溶出可能な、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形であって、経口剤形の１０％以下が酸性溶液に溶出する（０．１Ｎ塩酸中、２時間）（例えば、ｐＨが７未満、６未満、５未満、４未満、３未満）剤形である。一実施形態では、経口剤形は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０１から１０ｍｇ含む。一実施形態では、経口剤形は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０５から２ｍｇ含む。一実施形態では、ハロフジノンの薬学的に許容される塩は、臭化水素酸ハロフジノンである。一実施形態では、経口剤形は、腸溶性固体経口剤形である。一実施形態では、腸溶コーティングはポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）を含む。
【０００７】
別の態様では、本開示は、障害を処置する必要がある患者の障害を処置する方法であって、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０１から１０ｍｇ含む腸溶性経口剤形を投与し、それによって障害を処置するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、経口剤形は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０５から２ｍｇ含む。一実施形態では、ハロフジノンの薬学的に許容される塩は、臭化水素酸ハロフジノンである。一実施形態では、経口剤形は、腸溶性固体経口剤形である。一実施形態では、腸溶コーティングはポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）を含む。一実施形態では、障害は、筋骨格障害である。一実施形態では、筋骨格障害は、筋ジストロフィーである。一実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、エメリー−ドライフス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型ＭＤ、遠位型ＭＤ、および先天性ＭＤからなる群から選択される。一実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。一実施形態では、障害はがんである。一実施形態では、障害は転移性がんである。
【０００８】
別の態様では、本開示は、ハロフジノンを含む経口剤形であって、被験体に投与する場合、被験体の体重ｋｇ当たり０．１ｍｇのハロフジノンの用量で経口剤形を被験体に投与したときに、少なくとも３ｎｇハロフジノン／ｍｌ被験体血漿の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす剤形を提供する。一実施形態では、被験体は哺乳類である。一実施形態では、被験体はヒトである。一実施形態では、被験体は、ハロフジノンの投与から利益を得る可能性がある障害を有するとして明らかにされている。一実施形態では、被験体は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、マラリア、およびがんから選択された障害を有することが明らかにされている。
【０００９】
別の態様では、本開示は、ハロフジノンを含む経口剤形であって、被験体に投与する場合、被験体の体重ｋｇ当たり０．２ｍｇのハロフジノンの用量で経口剤形を被験体に投与したときに、少なくとも６ｎｇハロフジノン／ｍｌ被験体血漿の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす剤形を提供する。一実施形態では、被験体は哺乳類である。一実施形態では、被験体はヒトである。一実施形態では、被験体は、ハロフジノンの投与から利益を得る可能性がある障害を有するとして明らかにされている。一実施形態では、被験体は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、およびがんから選択された障害をもつことが明らかにされている。
【００１０】
別の態様では、本開示は、被験体の体重キログラム当たり少なくとも０．０５ｍｇのハロフジノンの用量で被験体に投与するための、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形であって、この被験体は、投与の８時間以内（例えば６時間以内、例えば４時間以内、例えば２時間以内、例えば１時間以内）に胃腸の不快感（例えば、悪心、嘔吐、疼痛）を経験しないものである経口剤形を提供する。一態様では、剤形は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与される。一実施形態では、被験体は哺乳類である。一実施形態では、被験体はヒトである。一実施形態では、被験体は、ハロフジノンの投与から利益を得る可能性がある障害を有するとして明らかにされている。一実施形態では、被験体は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、マラリア、およびがんから選択された障害を有することが明らかにされている。
【００１１】
別の態様では、本開示は、有効量のハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを、その必要がある被験体に投与する方法であって、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを、０．０１から１０ｍｇ含む腸溶性固体経口剤形を投与するステップを含み、被験体が、投与の８時間以内（例えば６時間以内、例えば４時間以内、例えば２時間以内、例えば１時間以内）に胃腸の不快感（例えば、悪心、嘔吐、疼痛）を経験しない方法を提供する。一実施形態では、剤形は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与される。一実施形態では、被験体は哺乳類である。一実施形態では、被験体はヒトである。一実施形態では、被験体は、ハロフジノンの投与から利益を得る可能性がある障害を有するとして明らかにされている。一実施形態では、被験体は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、マラリア、およびがんから選択された障害を有することが明らかにされている。
【００１２】
別の態様では、本開示は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形であって、被験体に投与する場合、０．２ｍｇハロフジノン／被験体体重ｋｇの用量で、少なくとも４０ｎｇ・時／ｍＬの血漿濃度時間曲線（ＡＵＣ）下面積をもたらす剤形を提供する。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、経口剤形は腸溶コーティングを含む。
【００１３】
一態様では、本開示は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩の非経口剤形、例えば本明細書に記述される例示的な非経口剤形を提供する。いくつかの実施形態では、ハロフジノンは、皮下投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、皮下投与のために製剤される場合、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、水溶液に製剤される。いくつかの実施形態では、ハロフジノンは、静脈内投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、静脈内投与のために製剤される場合、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、水溶液に製剤される。いくつかの実施形態では、剤形は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、マラリア、およびがんから選択された障害を有するとして明らかにされている被験体を処置するのに使用される。
【００１４】
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩が非経口投与のために製剤される方法では、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、溶液（例えば、水溶液）として製剤される。いくつかの実施形態では、溶液中のハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約１ｍｇ／ｍｌ（例えば約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．８ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、または約０．８ｍｇ／ｍＬ）である。いくつかの実施形態では、製剤は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、マラリア、およびがんから選択された障害を有するとして明らかにされている被験体を処置するのに使用される。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩が非経口的に投薬される場合、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。例えば、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩が皮下投与される場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０３ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩が静脈内に投与される場合、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、約０．０１から約０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、剤形は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、マラリア、およびがんから選択された障害を有するとして明らかにされている被験体を処置するのに使用される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
塩基性溶液（例えば、６．８よりも大きく、８よりも大きく、８．５よりも大きいｐＨ）に溶出可能な、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形であって、前記経口剤形の１０％以下が酸性溶液（例えば、６．８未満、６未満、５未満、４未満、３未満のｐＨ）に溶出する、経口剤形。
（項目２）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０１から１０ｍｇ含む、項目１に記載の経口剤形。
（項目３）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．１から１ｍｇ含む、項目１に記載の経口剤形。
（項目４）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．３から０．７ｍｇ含む、項目１に記載の経口剤形。
（項目５）
前記薬学的に許容されるハロフジノンの塩が、臭化水素酸ハロフジノンである、項目
１に記載の経口剤形。
（項目６）
腸溶性固体経口剤形である、項目１に記載の経口剤形。
（項目７）
前記腸溶コーティングが、ワックス、シェラック、ポリマー、または植物繊維を含む、項目６に記載の経口剤形。
（項目８）
前記ポリマーがコポリマーである、項目７に記載の経口剤形。
（項目９）
前記コポリマーが、メタクリル酸またはエチルアクリル酸を含む、項目８に記載の経
口剤形。
（項目１０）
前記コポリマーが、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）を含む、項目９
に記載の経口剤形。
（項目１１）
カプセル剤または錠剤である、項目１に記載の経口剤形。
（項目１２）
障害を処置する必要がある患者の障害を処置する方法であって、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０１から１０ｍｇ含む腸溶性経口剤形を投与し、それによって前記障害を処置するステップを含む方法。
（項目１３）
前記腸溶性経口剤形が、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．１から１ｍｇ含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記腸溶性経口剤形が、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．３から０．７ｍｇ含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記薬学的に許容されるハロフジノンの塩が、臭化水素酸ハロフジノンである、項目
１２に記載の方法。
（項目１６）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、０．１ｍｇハロフジノン／ｋｇ被験体体重の用量で被験体に投与したときに、少なくとも３ｎｇハロフジノン／ｍＬ血漿の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、経口剤形。
（項目１７）
前記被験体が哺乳類である、項目１６に記載の経口剤形。
（項目１８）
前記哺乳類がヒトである、項目１７に記載の経口剤形。
（項目１９）
腸溶コーティングを含む、項目１８に記載の経口剤形。
（項目２０）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、０．２ｍｇハロフジノン／ｋｇ被験体体重の用量で被験体に投与したときに、少なくとも６ｎｇハロフジノン／ｍｌ血漿の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、経口剤形。
（項目２１）
前記被験体が哺乳類である、項目２０に記載の経口剤形。
（項目２２）
前記哺乳類がヒトである、項目２１に記載の経口剤形。
（項目２３）
腸溶コーティングを含む、項目２２に記載の経口剤形。
（項目２４）
筋骨格障害を有することが明らかにされている被験体の処置において使用するための、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む腸溶性経口剤形。
（項目２５）
筋ジストロフィー（ＭＤ）を有することが明らかにされている被験体の処置において使用するための、項目２４に記載の腸溶性経口剤形。
（項目２６）
前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、エメリー−ドライフス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型ＭＤ、遠位型ＭＤ、および先天性ＭＤからなる群から選択される、項目２５に記載の腸溶性経
口剤形。
（項目２７）
被験体の体重キログラム当たり少なくとも０．０５ｍｇのハロフジノンの用量で被験体に投与するための、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形であって、前記被験体は、投与の８時間以内（例えば６時間以内、例えば４時間以内、例えば２時間以内、例えば１時間以内）に胃腸の不快感（例えば、悪心、嘔吐、疼痛）を経験しない、経口剤形。
（項目２８）
少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与される、項目２７に記載の経口剤
形。
（項目２９）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．１から１０ｍｇ含む、項目２７に記載の経口剤形。
（項目３０）
前記薬学的に許容されるハロフジノンの塩が臭化水素酸ハロフジノンである、項目２
７に記載の経口剤形。
（項目３１）
腸溶コーティングを含む固体経口剤形である、項目２７に記載の経口剤形。
（項目３２）
前記腸溶コーティングが、ワックス、シェラック、ポリマー、または植物繊維を含む、項目３１に記載の経口剤形。
（項目３３）
前記腸溶コーティングがポリマーを含む、項目３２に記載の経口剤形。
（項目３４）
前記ポリマーがコポリマーである、項目３３に記載の経口剤形。
（項目３５）
前記コポリマーが、メタクリル酸またはエチルアクリル酸を含む、項目３４に記載の
経口剤形。
（項目３６）
前記コポリマーがポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）を含む、項目３４
に記載の経口剤形。
（項目３７）
有効量のハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを、その必要がある被験体に投与する方法であって、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０１から１０ｍｇ含む腸溶性固体経口剤形を投与するステップを含み、前記被験体が、投与の８時間以内（例えば６時間以内、例えば４時間以内、例えば２時間以内、例えば１時間以内）に胃腸の不快感（例えば、悪心、嘔吐、疼痛）を経験しない、方法。
（項目３８）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口剤形であって、０．２ｍｇハロフジノン／ｋｇ被験体体重の用量で、被験体に投与したときに、少なくとも４０ｎｇ・時／ｍＬの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらす、経口剤形。
（項目３９）
前記被験体が哺乳類である、項目３８に記載の経口剤形。
（項目４０）
前記哺乳類がヒトである、項目３９に記載の経口剤形。
（項目４１）
腸溶コーティングを含む、項目４０に記載の経口剤形。
（項目４２）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、非経口剤形。
（項目４３）
皮下剤形である、項目４２に記載の非経口剤形。
（項目４４）
静脈内剤形である、項目４２に記載の非経口剤形。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、それぞれ、シミュレートされた胃液および腸液における、ハロフジノンを含有する腸溶性および非腸溶性（コーティングされていない）カプセルの溶出％を示す。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、それぞれ、シミュレートされた胃液および腸液における、ハロフジノンを含有する腸溶性および非腸溶性（コーティングされていない）カプセルの溶出％を示す。
【図２】図２は、０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で水溶液を投与した後の、時間の関数としての、イヌ血漿中のハロフジノンの濃度を示す。
【図３】図３は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で非腸溶性カプセルを投与した後の、時間の関数としての、イヌ血漿中のハロフジノンの濃度を示す。
【図４】図４は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で腸溶性カプセルを投与した後の、時間の関数としての、イヌ血漿中のハロフジノンの濃度を示す。
【図５】図５は、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で非腸溶性カプセルを投与した後の、時間の関数としての、イヌ血漿中のハロフジノンの濃度を示す。
【図６】図６は、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で腸溶性カプセルを投与した後の、時間の関数としての、イヌ血漿中のハロフジノンの濃度を示す。
【図７】図７は、経口および非経口形態のハロフジノンが投与されたイヌの試験の試験デザインを示す。
【図８】図８は、経口錠剤（約０．１５ｍｇ／ｋｇ）、経口溶液（０．１５ｍｇ／ｋｇ）、皮下溶液（０．０３ｍｇ／ｋｇ）、または静脈内溶液（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与した後の、臭化水素酸ハロフジノンの平均濃度（±ＳＤ）を示す、折れ線グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
本開示は、その適用が、剤形の詳細または剤形を調製しもしくは投与する特定の順序に限定されない。本明細書に記述される剤形は、その他の技法を使用して適切に調製されてもよく、かつ／または様々な方法で投与されてもよい。また、本明細書で使用される言い回しおよび用語は、説明を目的とするものであり、限定されると見なすべきではない。
【００１８】
（定義）
本明細書で使用される、「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に被験体に投与されてもよく、かつその薬理学的活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたときに無毒性の担体またはアジュバントを指す。
【００１９】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される塩」という用語は、開示された化合物の誘導体であって、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾された誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定するものではない。本開示の薬学的に許容される塩は、例えば無毒性の無機または有機酸から形成された、親化合物、例えばハロフジノンの従来の無毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物、例えばハロフジノンから合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを、水中でまたは有機溶媒中で、またはこれらの２種の混合物中で反応させることによって調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．、１９８５年、１４１８頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６巻、２号（１９７７年）に見出される。
【００２０】
本明細書で使用される「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」という文言は、任意の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または化合物のその他の誘導体、例えば臭化水素酸塩、例えば臭化水素酸ハロフジノン、または乳酸ハロフジノンであって、レシピエントに投与すること、治療剤を提供する（直接または間接的に）ことが可能なものを指す。特に好まれる誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物が哺乳類に投与されたときに本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増大させるものであり（例えば、経口投与された化合物をより容易に血中に吸収させることによって）、または親種に比して、生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。好ましいプロドラッグは、本明細書に記述される式の構造に、水溶性または腸管膜を介した能動輸送を高める基が付された誘導体を含む。
【００２１】
本明細書で使用される「経口剤形」という用語は、薬剤、例えばハロフジノンを被験体に投与するのに使用される組成物または媒体を指す。典型的には、経口剤形は口を介して投与されるが、「経口剤形」は、被験体に投与され、かつ例えば口、食道、胃、小腸、大腸、および結腸を含めた胃腸管の膜、例えば粘膜を横断して吸収される任意の物質を包含するものとする。例えば「経口剤形」は、栄養管を経て胃に投与される溶液を包含する。「経口剤形」は、頬側または舌下投与されてもよい。
【００２２】
本明細書で使用される「非経口剤形」という用語は、口または胃腸管以外の方法によって、薬剤、例えばハロフジノンを被験体に投与するのに使用される組成物または媒体を指す。例示的な非経口剤形または投与形態には、鼻内、頬側、静脈内、筋肉内、皮下、非経口内、粘膜（ｂｕｃｏｓａｌ）、舌下、眼内、および局所（例えば、静脈内または皮下）が含まれる。
【００２３】
本明細書で使用される「処置する」または「処置」という用語は、障害、障害の１つもしくは複数の症状、または障害を受け易い傾向の、治癒、回復、緩和、軽減、変化、救済、寛解、改善、または影響を実現する目的の（例えば、障害の少なくとも１つの症状を最小限に抑えるために、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させるための）、化合物の、単独でのまたは第２の化合物と組み合わせた、被験体、例えば、障害（例えば本明細書に記述されるような障害）、障害の症状、または障害を受け易い傾向を有する被験体への適用または投与、または、被験体、例えば、障害（例えば本明細書に記述されるような障害）、障害の症状、または障害を受け易い傾向を有する被験体から単離された組織または細胞、例えば細胞系への、化合物を適用しまたは投与することを指す。
【００２４】
本明細書で使用される「障害を処置するのに有効な化合物の量」または「治療上有効な量」という文言は、被験体に単回または多回用量の投与すると、そのような処置がない場合に予測されるものを超えて、細胞の処置に、または障害を有する被験体の治癒、緩和、軽減、または改善に有効である化合物の量を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「溶出可能な」という用語は、化合物または組成物を多量の溶媒中に置いたときに、即ち化合物または組成物を、少なくとも１０：１の溶媒：化合物または組成物（ｗｔ／ｗｔ）の比で溶媒中に入れたときに、化合物または組成物の少なくとも５０％（ｗｔ／ｗｔ）、例えば７０％、例えば８０％、例えば９０％、例えば９８％が１２０分以内に溶液に溶ける化合物または組成物を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含むものとする。例示的なヒト被験体には、障害、例えば本明細書に記述される障害を有するヒト被験体、または健常被験体が含まれる。本発明の「ヒト以外の動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば非哺乳類（ニワトリ、両生類、爬虫類など）、および哺乳類、例えばヒト以外の霊長類、飼い馴らされかつ／または農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどが含まれる。
【００２７】
（剤形および投薬プロトコル）
（経口剤形および投薬プロトコル）
本明細書には、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形、例えばハロフジノンを含む固体経口剤形、例えばハロフジノンを含む腸溶性固体経口剤形が記述される。経口剤形は、例えば、筋ジストロフィー、マラリア、またはがんなどの障害を有することが明らかにされている被験体の処置において使用することができる。これらの経口剤形を使用して被験体を処置する方法、例えば筋ジストロフィーまたはがんを有するとして明らかにされた被験体を処置する方法も、記述される。ハロフジノンの経口投与に関連した公知の毒性、ならびに塩基性環境におけるハロフジノンの公知の不安定性にも関わらず、開示された経口剤形は、初期臨床試験で観察された副作用、例えば悪心および嘔吐を低減させまたはなくしながら、ハロフジノンの高いピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。
【００２８】
別の態様では、経口剤形は、塩基性溶液（例えば、ｐＨが６．８超）に溶解可能な、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含み、経口剤形の１０％以下は酸性溶液（例えば、ｐＨが６．８未満）に溶出する。一実施形態では、経口剤形は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０１から１０ｍｇ含む。一実施形態では、経口剤形は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．１から１ｍｇ含む。一実施形態では、薬学的に許容されるハロフジノンの塩は、臭化水素酸ハロフジノンである。一実施形態では、経口剤形は、腸溶性固体経口剤形である。一実施形態では、腸溶コーティングは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）を含む。
【００２９】
別の態様では、本開示は、障害を処置する必要がある患者の障害を処置する方法であって、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０１から１０ｍｇ含む腸溶性経口剤形を投与し、それによって障害を処置するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、経口剤形は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを０．０５から１ｍｇ含む。一実施形態では、薬学的に許容されるハロフジノンの塩は、臭化水素酸ハロフジノンである。一実施形態では、経口剤形は、腸溶性固体剤形である。一実施形態では、腸溶コーティングは、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）を含む。一実施形態では、障害は、筋骨格障害である。一実施形態では、筋骨格障害は、筋ジストロフィーである。一実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、エメリー−ドライフス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型ＭＤ、遠位型ＭＤ、および先天性ＭＤからなる群から選択される。一実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。一実施形態では、障害はがんである。一実施形態では、障害は転移性がんである。一実施形態では、障害は、寄生虫障害、例えばマラリアである。一実施形態では、障害は、線維性疾患、例えば強皮症である。一実施形態では、障害は、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症である。
【００３０】
別の態様では、本明細書には、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形であって、被験体に投与される場合、この経口剤形を被験体の体重ｋｇ当たりハロフジノン０．０７５ｍｇの用量で被験体に投与したときに、少なくとも３ｎｇハロフジノン／ｍＬ被験体血漿の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす剤形が記述される。一実施形態では、被験体は哺乳類である。一実施形態では、被験体はヒトである。一実施形態では、被験体は、ハロフジノンの投与から利益を得ると考えられる障害を有するとして、明らかにされている。一実施形態では、被験体は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、寄生虫疾患、例えばマラリア、およびがんから選択された障害を有することが明らかにされている。
【００３１】
別の態様では、被験体の体重ｋｇ当たりハロフジノン０．２ｍｇの用量で経口剤形を被験体に投与したときに、少なくとも６ｎｇハロフジノン／ｍｌ被験体血漿の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすハロフジノンを含む経口剤形である。一実施形態では、被験体は哺乳類である。一実施形態では、被験体はヒトである。一実施形態では、被験体は、ハロフジノンの投与から利益を得ると考えられる障害を有するとして、明らかにされている。一実施形態では、被験体は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、寄生虫疾患、例えばマラリア、およびがんから選択された障害を有することが明らかにされている。
【００３２】
別の態様では、本開示は、被験体体重ｋｇ当たり少なくとも０．０５ｍｇのハロフジノンの用量で被験体に投与するための、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形であって、被験体が、投与の８時間以内（例えば、６時間以内、例えば４時間以内、例えば２時間以内、１時間以内）に胃腸の不快感（例えば、悪心、嘔吐、疼痛）を経験しない剤形を提供する。一実施形態では、剤形は、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇの用量で被験体に投与される。一実施形態では、被験体は哺乳類である。一実施形態では、被験体はヒトである。一実施形態では、被験体は、ハロフジノンの投与から利益を得ると考えられる障害を有するとして、明らかにされている。一実施形態では、被験体は、線維性疾患、自己免疫疾患、血管疾患、寄生虫疾患、例えばマラリア、およびがんから選択された障害を有することが、明らかにされている。
【００３３】
経口剤形、例えば本明細書に記述される経口剤形は、１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、またはそれ以上投与されてもよい。投薬計画は、１週間、２週間、１カ月、またはそれよりも長く継続してもよい。いくつかの実施形態では、経口剤形は、少なくとも１日１回、２週間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、経口剤形は、１日２回、２週間以上にわたって投与される。
【００３４】
本明細書に記述される経口剤形、例えば腸溶性固体剤形は、１種または複数の活性物質またはその他の治療物質と組み合わせて投与することができる。経口剤形は、１種または複数の活性物質またはその他の治療物質と同時にまたは逐次投与されてもよい。経口剤形は、交互に投与されてもよく、例えば各薬物が１日２回摂取され、それぞれ異なる薬物を投与する間に６時間設ける。いくつかの実施形態では、本明細書に記述される経口剤形は、制吐薬、例えばミルタザピンと同時投与されてもよい。本明細書に記述される経口剤形は、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗がん剤、または抗線維薬などの追加の治療化合物と共に投与されてもよい。
【００３５】
（非経口剤形および投薬プロトコル）
一態様では、本開示は、本明細書に記述される例示的な非経口剤形など、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩の非経口剤形を提供する。いくつかの実施形態では、ハロフジノンは、皮下投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、皮下投与用に製剤される場合、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、水溶液に製剤される。いくつかの実施形態では、ハロフジノンは、静脈内投与のために製剤される。いくつかの実施形態では、静脈内投与のために製剤される場合、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、水溶液に製剤される。
【００３６】
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩が、非経口投与のために製剤される方法では、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、溶液（例えば、水溶液）として製剤される。いくつかの実施形態では、溶液中のハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬから約１ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬから約０．８ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、または約０．８ｍｇ／ｍＬ）である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩が非経口的に投薬される場合、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇの量で投与される。例えば、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩が皮下投与される場合、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０３ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩が静脈内に投与される場合、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、約０．０１から約０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与することができる。一実施形態では、被験体は、筋骨格障害について処置されている。一実施形態では、筋骨格障害は筋ジストロフィーである。一実施形態では、筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型ＭＤ、ベッカー型ＭＤ、エメリー−ドライフス型ＭＤ、肢帯型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭型ＭＤ、遠位型ＭＤ、および先天性ＭＤからなる群から選択される。一実施形態では、筋ジストロフィーはデュシェンヌ型筋ジストロフィーである。一実施形態では、被験体はがんについて処置されている。一実施形態では、障害は転移性がんである。一実施形態では、障害は、寄生虫障害、例えばマラリアである。一実施形態では、障害は、線維性疾患、例えば強皮症である。一実施形態では、障害は、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症である。
【００３８】
（ハロフジノン）
キナゾリノン誘導体は、しばらく前から、様々な障害、例えば腸内寄生虫疾患、例えばコクシジウム症を処置するのに使用されてきた。（７−ブロモ−６−クロロ−３−［３−（３−ヒドロキシ−２−ピペリジニル）−２−オキソプロピル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン）、植物Ｄｉｃｈｒｏａ  ｆｅｂｒｉｆｕｇａから当初単離された植物アルカロイドの類似体であるハロフジノンは、コクシジウム抑制剤として最も広く使用されるキナゾリノン誘導体である。米国特許第４，８２４，８４７号；第４，８５５，２９９号；第４，８６１，７５８号、および第５，２１５，９９３号はその全体が参照により本明細書に組み込まれ、全てはハロフジノンの殺コクシジウム性に関するものである。
【００３９】
殺コクシジウム性に加え、より最近になって、キナゾリノン誘導体、例えばハロフジノンは、コラーゲン合成を阻害することができかつ強皮症および移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）などの状態を処置するのに有用であることが発見された。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，４４９，６７８号を参照されたい。さらに、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，８９１，８７９号は、キナゾリノン誘導体、例えばハロフジノンが、再狭窄およびその他の形態の血管疾患を処置するのに有効であることを開示する。
【００４０】
経口剤形を含めたハロフジノン含有薬学的組成物は、これらの障害ならびにマラリアの処置を試みる際に投与されてきた。Ｊｉａｎｇら、「Ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ  Ａｎａｌｏｇｓ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２００５年３月、１１６９〜１１７６頁を参照されたい。しかし、ハロフジノンは、胃腸管内で忍容性がないために、商業的に成功していない。例えばＪｉａｎｇらは、ハロフジノンが５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたマウスにおける広範な胃腸管損傷、例えば腸出血を報告している。対照的に、ハロフジノンが皮下投与されたマウスは同レベルの胃腸管傷害を経験しないが、ハロフジノンは皮下投与された場合にはるかに毒性が高いため、許容される投薬量ははるかにより少なく、有効ではなかった。
【００４１】
ハロフジノンの投与に関する追加の開示は、共にそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２００７０１８４０８２号および第２００５０２０８１３４号に開示されている。
【００４２】
（経口製剤）
経口剤形は、ハロフジノンに加えて、薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、例えば結合剤、安定化剤、希釈剤、界面活性剤、着香料、および着臭剤など、１種または複数の薬学的に許容される添加物を任意選択でさらに含んでいてもよい。
【００４３】
薬学的に許容される担体は、水と、落花生油、大豆油、鉱油、およびゴマ油などの石油、動物、植物、または合成由来のものを含めた油などの滅菌液体とすることができる。水は、経口剤形が液体である場合に好ましい担体である。生理食塩液とデキストロースおよびグリセロール水溶液も、液体担体として用いることができる。経口剤形は、当技術分野で周知のプロセスによって、例えば従来の混合、溶解、造粒、表面堆積、糖衣剤作製、水簸、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスを用いて製造されてもよい。活性成分を製剤し、投与するためのその他の技法は、あたかも完全に本明細書に記述されるかのように参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、最新版に見出すことができる。このように、本発明により使用される経口剤形は、薬学的に使用することができる調合物への活性成分の加工を容易にする添加物および助剤を含めた、１種または複数の薬学的に許容される担体を使用して、従来の手法で製剤されてもよい。
【００４４】
経口投与の場合、活性成分、例えばハロフジノン、例えば臭化水素酸ハロフジノンは、活性成分と、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって、容易に製剤することができる。そのような担体は、患者が経口摂取するために、本発明の活性成分を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末または顆粒、および水または非水性媒体に混ぜた懸濁液または溶液などに製剤するのを可能にする。経口使用のための薬理学的調合物は、錠剤または糖衣剤コアを得るために、固体添加物を使用して、任意選択で得られた混合物を粉砕して、かつ望みに応じて適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して、作製することができる。増粘剤、希釈剤、着香剤、分散助剤、乳化剤、結合剤、または保存剤などの適切な添加物が望ましいと考えられる。
【００４５】
糖衣剤コアには、適切なコーティングが設けられる。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含有していてもよい、濃縮糖溶液を使用してもよい。識別のため、または活性成分用量の異なる組合せを特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖衣剤コーティングに添加してもよい。
【００４６】
経口的に使用することができる薬学的組成物は、ゼラチンで作製された押込嵌めカプセル、ならびにグリセロールやソルビトールなど、ゼラチンおよび可塑剤で作製された軟質封止カプセルを含む。押込嵌めカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意選択で安定化剤との混合状態で、活性成分を含有していてもよい。軟質カプセルでは、活性成分は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど、適切な液体に溶解または懸濁させてもよい。さらに安定化剤を添加してもよい。経口投与用の全ての製剤は、選択された投与経路に適切な投薬量であるべきである。
【００４７】
投薬量は、用いられる剤形および使用される投与経路に応じて変化しうる。正確な製剤、投与経路、および投薬量は、患者の状態に鑑みて個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、１章、１頁参照）。上記列挙されたものよりも低いまたは高い用量を必要としてもよい。任意の特定の被験体に関する特定の投薬量および処置計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重症度および過程、状態または症状、被験体の疾患に対する素因、状態または症状、および処置する医師の判断を含めた様々な要因に依存することになる。
【００４８】
被験体の状態が改善したら、本発明の化合物、組成物、または組合せの維持用量を必要に応じて投与してもよい。その後、投薬量もしくは投与頻度またはその両方を症状に応じて低減させて、症状が所望のレベルまで緩和したときに、改善した状態が保持されるレベルにしてもよい。しかし、被験体は、疾患症状の任意の再発の際、長期にわたり間欠的な処置を必要とする可能性がある。
【００４９】
経口剤形は、望む場合には、活性成分を含有する１種または複数の単位剤形を含有していてもよい、ＦＤＡ承認キットなどのパックまたはディスペンサーデバイスとして提示されてもよい。パックは、例えばブリスターパックなど、金属またはプラスチック箔を含んでいてもよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与用の説明書を伴っていてもよい。パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により定められた容器に関する注意書きが添えられていてもよく、この注意書きには、組成物の形態またはヒトもしくは獣医学的投与に関する政府機関の承認が反映されている。そのような注意書きは、例えば、指示薬に関して米国食品医薬品局により承認された標識、または承認されたプロダクトインサートに関するものであってもよい。
【００５０】
（腸溶コーティング）
腸溶コーティングは、剤形からの薬物の放出を遅延させるため、何年にもわたり使用されてきた。組成物および／または厚さに応じて、腸溶コーティングは酸性胃液に抵抗性があるが、腸内のより高いｐＨでは可溶性である。したがって、腸溶性経口剤形は、薬物が分解し易い酸性胃液中に薬物を放出しない。腸溶コーティングポリマーは、小腸の上部または小腸の下部に存在するｐＨで可溶性のポリマーから選択されてもよく、したがって薬物の放出は、剤形をこれら小腸の部分に移行させるのに必要な期間にわたり遅延する。ワックス、シェラック、ポリマー、および植物繊維を含むがこれらに限定されない、様々な腸溶コーティングが公知である。特定の腸溶コーティングには、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびステアリン酸が含まれる。腸溶コーティングは、様々な公知の技法、例えばスプレーコーティングまたはパンコーティングを使用して、固体経口剤形、例えばカプセルまたは錠剤に、付着させてもよい。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは：メチルセルロース；エチルセルロースヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；寒天；カロブゴム；アルギネート；糖蜜；マンノースおよびガラクトースの多糖；キトサン；加工デンプン；脂肪族ポリ（エステル）；ポリ無水物；ポリヒドロキシエチルメチルアクリレート（ＰＨＥＭＡ）；架橋ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；ポリアクリルアミド（ＰＡ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ポリ乳酸（ＰＬＡ）；ポリグリコール酸（ＰＧＡ）；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリエチレンビニルアセテート（ＰＶＡ）；ポリジメチルシロキサン（ＰＤＳ）；ポリエーテルウレタン（ＰＥＵ）；ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）；セルロースアセテート（ＣＡ）；エチルセルロース（ＥＣ）；ポリカルボフィル；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；ポリアクリル酸；トラガカント；メチルセルロース；ペクチン；キサンタンゴム；グアールゴム；およびカラヤゴムとすることができる。
【００５１】
（非経口製剤）
いくつかの実施形態では、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩および非経口投与に適切な薬学的添加物を含有するものが、非経口投与のために製剤される。非経口投与の例示的な形態には、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または注入が含まれる。
【００５２】
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩を、注射による投与のために組み込むことができる形態には、水性もしくは油性懸濁液またはエマルジョンであって、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油を用いたもの、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的賦形剤が含まれる。
【００５３】
生理食塩液に溶かした水溶液も、注射に使用することができる。例示的な添加物には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、シクロデキストリン誘導体、および植物油が含まれる。
【００５４】
滅菌注射溶液は、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩の必要量を、１種または複数の添加物を含む適切な溶媒に組み込み、その後、濾過滅菌することによって調製することができる。分散体は、滅菌したハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩を滅菌賦形剤に組み込むことによって調製することができる。注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射可能媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態をした滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。注射可能組成物は、本明細書に開示される化合物を約０．１から約５％ｗ／ｗ含有することができる。
【００５５】
（障害）
ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩の製剤（例えば、本明細書に記述される経口剤形または本明細書に記述される非経口剤形）は、様々な障害、例えば本明細書に記述される障害を処置するのに使用することができる。一般に、筋骨格障害、コラーゲンの形成に関する障害、または血管の形成に関するもしくはその形成により促進される障害、例えば転移性がん、または自己免疫疾患を有することが明らかにされている被験体は、ハロフジノンを含む経口剤形の投与から利益を受けることができる。
【００５６】
（線維性障害）
Ｐｉｎｅｓら、Ｇｅｎ．  Ｐｈａｒｍａｃ．  ３０巻、Ｎｏ．４、４４５〜４５０頁、１９９８年に開示されるように、肝硬変、肺および腎線維症、強皮症などの進行性線維増殖疾患は、結合組織の過剰な生成を示し、その結果、正常な組織構造および機能が破壊される。線維反応は、大量の増殖ならびに細胞外基質（ＥＣＭ）の堆積をもたらす、組織細胞の刺激応答に関わると考えられる。コラーゲンは、線維病巣で合成される大きなＥＣＭ分子であることが見出された。ある場合には、肺および腎線維症の場合のように、線維芽細胞は中心的役割を演じることが考えられる（ＲｏｄｅｍａｎｎおよびＢａｍｂｅｒｇ、１９９５年；Ｒｏｄｅｍａｎｎら、１９９６年）。正常なおよび損傷した肝臓では、星細胞などのその他の常在細胞が、コラーゲンおよびその他のＥＣＭ分子の細胞源であることが見出された（Ｆｒｉｅｄｍａｎ、１９９３年）。一般に、これら疾患に関するほとんどの処置は、容赦ない病理学的進行に対してほとんど影響がないことが理解される。さらに、これら疾患の多くにおいて、慢性炎症プロセスは、線維形成に継続的な刺激を与える可能性がある。
【００５７】
過剰なコラーゲン沈着を伴う線維性疾患に加え、正常な創傷治癒では、大部分がコラーゲン線維からなる瘢痕および線維性組織が形成される。コラーゲン分子は、様々な結合組織の主な構成成分として機能する細胞外空間での、線維性要素または超分子構造の一体化部分である。適度な程度の線維性組織は創傷修復に有益であるが、線維性材料はしばしば過剰な量で蓄積し、患部組織の正常な機能を損なわせる。そのようなコラーゲンの過剰な蓄積は、火傷または外傷性損傷後の皮膚の瘢痕化において（Ｚｈａｎｇら、１９９５ｂ）、肥厚性瘢痕においておよびケロイドにおいて（Ｆｒｉｅｄｍａｎら、１９９３年）、重要な事象になる。腸閉塞（Ｍｅｎｚｉｅｓ、１９９３年；ＷｅｉｂｅｌおよびＭａｎｊｏ、１９７３年）、女性の不妊症（Ｍｏｎｋら、１９９４年）、および後で繰り返される手術中の困難さ（Ｙａｆｆｅら、１９８０年）の、主な原因である術後癒着の形成は、過剰なコラーゲン沈着の結果の別の例である。
【００５８】
（筋ジストロフィー）
筋線維症は、病的なまたは損傷を受けた筋肉で頻繁に生じる現象である。この現象は、損傷から回復しようとする身体から通常もたらされる、線維組織の過剰な成長によって特徴付けられる。線維症は、筋機能を損なわせ、弱さを引き起こす。筋機能損失量は、一般に、線維症の範囲に伴って増大する。線維症は、通常は進行性であり、物体を握ったり歩いたりという独立した生活での通常の作業を、患者が行うことができなくなることに関与する可能性がある。線維症は一般に、筋ジストロフィーの結果として、ならびに脱神経萎縮、筋肉に対する神経の接触の損失による筋組織の劣化などのその他の病苦に起因して生じる。デュシェンヌなどのいくつかのタイプの筋ジストロフィーでは、線維症は、横隔膜の筋肉が冒されることにより死をもたらす可能性がある（横隔膜は、随意ではなく不随意の骨格筋である）。
【００５９】
筋ジストロフィーは、進行性の筋強度および一体性の損失によって特徴付けられる、遺伝的障害の不均質な群である。ジストロフィー筋は、筋線維サイズ、結合および脂肪組織の浸潤、および中心に位置する核の、ばらつきを示す。線維の膜は、脆弱で広範な損傷を引き起こし、壊死および筋肉の消耗をもたらす。
【００６０】
筋ジストロフィー、特にベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）およびデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の犠牲者は、疾患が進行するにつれて骨格筋繊維の増大に頻繁に苦しむ。
【００６１】
筋ジストロフィーの最も一般的な形態は、Ｘ連鎖劣勢ＤＭＤ、重度に浸透する対立遺伝子発現であって、誕生時に男児３５００名中１名が冒されるものであり；症例の３分の１は、乳児のｄｅ  ｎｏｖｏ突然変異として生じる（Ｅｍｅｒｙ  Ａ  Ｅ．  （１９９１年）Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  １巻：１９〜２９頁）。
【００６２】
通常、疾患は、４〜５才のときに、かつ８〜１０才までに診断され、患者の状態の悪化によって車椅子の使用が必要になる。１０代前半までに、さらなる神経学的および心臓病学的症状が明らかになる。筋肉低下の進行および臨床症状の悪化は、典型的には横隔膜の線維症に起因した心肺合併症の結果、１０代後半または２０代前半で死をもたらす。
【００６３】
ＤＭＤ犠牲者の主な死因である呼吸器および心臓の機能不全は、線維症に最も冒されている横隔膜および心筋層の筋肉の弱さから生じる（Ｆｉｎｓｔｅｒｅｒ、（２００３年）Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ９９巻：１〜１９頁）。線維症は、細胞外基質（ＥＣＭ）構成要素、特にＩ型コラーゲンの増加によって特徴付けられる。ＤＭＤおよび先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）の両方において、線維症をもたらすＩおよびＩＩＩ型コラーゲンの増加が骨格筋で観察され（Ｈａｎｔａｉら（１９８５年）Ｃｏｎｎｅｃｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．  １３巻：２７３〜８１頁、およびＤｕｎａｃｅら（１９８０年）Ｎａｔｕｒｅ  ２８４巻：４７０〜４７２頁）、これは筋肉破壊に相関している（Ｚｈａｏら（２００３年）Ｊ．  Ｐａｔｈｏ．  ２０１巻：１４９〜５９頁）。ＤＭＤにおける心臓の関与は、おそらくは、左心室の後外側壁を中心とする、筋線維芽細胞活性に起因した心筋層の劣化および線維症によって、病理学的に特徴付けられる。
【００６４】
ＢＭＤは、ＤＭＤほど重症の状態ではなく、やはり筋肉の線維症に起因する（しかし、ＢＭＤの場合、骨格筋がより大きく冒される）、脚および骨盤のゆっくりとした進行性の筋肉の弱さによって特徴付けられる。線維症の進展は、さらにより大きな移動性の損失および短縮される平均余命をしばしば引き起こす。ある時点で、患者は弱って歩くことができなくなり、車椅子が必要になる。
【００６５】
ＢＭＤおよびＤＭＤは共に、ジストロフィン遺伝子、即ちジストロフィン糖タンパク質複合体の重要部分であるジストロフィンタンパク質の生成に寄与する遺伝子の欠損に関連付けられる。ＤＭＤは、骨格筋にジストロフィンタンパク質がほとんど存在しないことによって特徴付けられるが、ＢＭＤは、同じ遺伝子の異なる突然変異から生じ、その結果、ジストロフィンの低下または損傷が生じる。いくらかのジストロフィンの存在は、ＢＭＤを有する筋肉がＤＭＤの犠牲者の場合と同じように酷くまたは素早く劣化するのを防止する。
【００６６】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第２０１０／０１４４７６６号に記載されるように、ハロフジノンは、ｍｄｘマウス、即ち筋ジストロフィー、例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィーを研究するための公知のマウスモデルにおいて、筋肉の生理学的機能を改善しかつ／または筋肉の再生に対する圧力を低減させるのに有効であることが示されてきた。
【００６７】
（血管疾患）
アテローム性動脈硬化症の病因は、マクロファージが浸潤しかつ接着性糖タンパク質、プロテオグリカン、およびコラーゲンの細胞外基質（ＥＣＭ）に埋め込まれた平滑筋細胞（ＳＭＣ）の異常な移行および増殖を含む。Ｖ．  Ｆｕｓｔｅｒら、「Ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３２６巻、２４２〜２５０頁（１９９２年）；Ｒ．  Ｒｏｓｓ、「Ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：  Ａ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  １９９０’ｓ」、Ｎａｔｕｒｅ、３６２巻、８０１〜８０９頁（１９９３年）。生理学的条件下、大多数の動脈ＳＭＣはＧｏ期のままであり、細胞成長は、内因性増殖刺激因子と増殖阻害因子との間のバランスによって制御される。アテローム発生危険因子（即ち、高血圧、高リポタンパク血症、糖尿病）に起因した内皮細胞の混乱の後、血小板および非血小板誘導性成長因子およびサイトカインが放出され、単球およびＳＭＣの移行およびＳＭＣ増殖を刺激する（Ｖ．  Ｆｕｓｔｅｒら、同上；Ｒ．  Ｒｏｓｓ、同上）。これらの成長因子の中には、血小板誘導性成長因子（ＰＤＧＦ）  Ｇ．  Ａ．  Ａ．  Ｆｅｒｎｓら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｅｏｉｎｉｔｍａｌ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ  ｂｙ  ａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ＰＤＧＦ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３巻、１１２９〜１１３２頁（１９９１年）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）  Ｖ．  Ｌｉｎｄｎｅｒら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅｓｉｏｎ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．、６８巻、１０６〜１１３頁（１９９１年）、およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）  Ｈ．  ＬｏｐｐｎｏｗおよびＰ．  Ｌｉｂｂｙ、「Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ  ｏｒ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｅｌｌｓ  Ｓｅｃｒｅｔｅ  Ｃｏｐｉｏｕｓ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ６」、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、８５巻、７３１〜７３８頁（１９９０年）がある。
【００６８】
マクロファージおよび血小板は、ＥＣＭの様々な構成要素を消化する酵素、即ちエラスターゼ、コラゲナーゼ、ヘパラナーゼも放出し、ｂＦＧＦ、および基底膜とＥＣＭに貯蔵されるおそらくはその他の成長因子（ＴＧＦＢ）も放出する  Ｉ．  Ｖｌｏｄａｖｓｋｙら、「Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｙｌａｒ  Ｍａｔｒｉｘ−ｂｏｕｎｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ，  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」：  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｄ．  Ｈ．  ＲｏｈｒｂａｃｈおよびＲ．  Ｔｉｍｐｌ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、３２７〜３４６頁（１９９３年）。ＳＭＣに対する強力な成長促進活性も、ある条件下では血管壁内に存在し得るトロンビンによってもたらされる  Ｒ．  Ｂａｒ−Ｓｈａｖｉｔら、「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｔｏ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｓ  ａ  Ｍｉｔｏｇｅｎ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｅｌｌｓ：  Ｎｏｎ−Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｍｏｄｅ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ」、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｇ．、１巻、４５３〜４６３頁（１９９０年）；Ｓ．  Ｍ．  Ｓｃｈｗａｒｔｚ、「Ｓｅｒｕｍ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｉｓ  Ｔｈｒｏｍｂｉｎ？」  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、９１巻、４頁（１９９３年）！。これら成長因子の成長促進活性に干渉する分子は、アテローム発生プロセスの進行を減衰させる可能性がある。
【００６９】
内皮損傷に応答した動脈平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖は、経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）後の冠動脈の再狭窄のプロセスにおける基本的な事象である  Ｖ．  Ｆｕｓｔｅｒら、同上。冠動脈バイパス手術または冠動脈形成は、心疾患により狭くなっている冠動脈を再び開放するために適用される。両方の手順の主な問題は、血管形成を受けた患者の約３０％およびバイパス手術患者の約１０％で動脈が急速に再び詰まることである。血管ＳＭＣは、通常、血管内皮細胞からなる動脈の平滑内膜によって保護される。しかし、バイパス手術または血管形成の後、ＳＭＣはしばしば露出したままになる。創傷を修復するという無益な試みにおいて、細胞は増殖し、動脈を詰まらせる。
【００７０】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，８９１，８７９号に記載されるように、ハロフジノンは、ｂＦＧＦを含めた様々な成長因子の活性を阻害するのに有効であることが示されており、血管ＳＭＣおよび線維芽細胞のオートクリン成長を阻害する。ハロフジノンは、動脈硬化、冠動脈形成後の再狭窄、および伏在静脈グラフトでの新生内膜増殖の、病態生理学的機能を阻害する有効な対策を提供するために、ＳＭＣ増殖を阻害するのに使用できることも示された。
【００７１】
（血管新生）
通常は血管新生を制限するように動作する制御機構が破壊され、血管の非制御成長が野放しになる、生理学的状況が存在する。結果的に生じる過剰な新生血管形成は、いくつかのいわゆる「血管新生疾患」の根底をなす［Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、「Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｖａｓｃｕｌａｒ，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１巻、２７〜３１頁（１９９５年）］。血管新生疾患の１つの群は、視野狭窄および最終的には盲目になる、網膜内への血管の過剰な成長によって区別される網膜症を含む［Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、同上（１９９５年）］。
【００７２】
しかし、保証されていない血管新生が極めて重要な役割を演じる最も破壊的な疾患は、充実性腫瘍の進行および拡散、例えば転移である。腫瘍が一旦生じると、腫瘍細胞集団が増加する前にはいずれも、腫瘍に集中しかつ細胞に酸素および栄養素を供給する新しい毛細血管の増加がなければならないことは、現在では十分認められている［Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、同上（１９８５年）；Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、「Ｗｈａｔ  Ｉｓ  ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ａｒｅ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ？」Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８２巻、４〜６頁（１９８９年）；Ｎ．  Ｗｅｉｄｎｅｒら、「Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１４３巻、４０１〜４０９頁（１９９３年）］。したがって腫瘍は、付随的な血管新生プログラムの活性化が防止される限り、無害なままでありかつその組織の起源に閉じ込めることができる。
【００７３】
腫瘍の進行における血管新生依存性ステップは、全ての病因学（ｅｔｈｉｏｌｏｇｉｅｓ）における充実性腫瘍により共有されるので、腫瘍関連血管新生を阻害する能力は、がんを撲滅する際の将来有望な手法である。［Ｍ．  Ｓ．  Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、「Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈａｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｂｙ  ａ  Ｌｅｗｉｓ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、Ｃｅｌｌ、７９巻、３１６〜３２８頁（１９９４年）］。
【００７４】
実験的証拠の実質的本体は、腫瘍血管新生が充実性腫瘍の成長および転移の基礎であるという仮説を裏付ける［Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、同上（１９８９年）；Ｎ．  Ｗｅｉｄｎｅｒら、同上（１９９３年）：Ｍ．  Ｓ．  Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、同上（１９９４年）；Ｎ．  Ｗｅｉｄｎｅｒら、「Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ−−Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ」、Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３２４巻、１〜８頁（１９９１年）］。事実、大部分の充実性腫瘍は、充実性腫瘍への誘導が１つまたは複数の血管新生因子により媒介される新生血管形成が出現するまで、臨床的に検出可能でさえない［Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、同上（１９８７年）；Ｊ．  ＦｏｌｋｍａｎおよびＹ．  Ｓｈｉｎｇ、同上（１９９２年）］。さらに、血管増殖および所与の器官への浸透を阻止する能力は、主要な医学的重要性のあるその他の疾患を処置する潜在能力を保持する。
【００７５】
長引く血管新生は、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、慢性炎症、強皮症、血管腫、後水晶体線維増殖症、および血友病性関節での異常な毛細血管増殖、長引く月経および出血、および女性の生殖系のその他の障害など、様々な生理学的状態でも観察される［Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、同上（１９９５年）；Ｊ．  Ｗ．  Ｍｉｌｌｅｒら、「Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ／Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｉｓ  Ｔｅｍｐｏｒａｒｉｌｙ  ａｎｄ  Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｏｃｕｌａｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ａ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｍｏｄｅｌ」、Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１４５巻、５７４〜５８４頁（１９９４年）；Ａ．  Ｐ．  Ａｄａｍｉｓら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｖｉｔｒｅｏｕｓ  ｏｆ  Ｅｙｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ」、Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｏｐｈｔｈａｌ．、１１８巻、４４５〜４５０頁（１９９４年）；Ｋ．  Ｔａｋａｈａｓｈｉら、「Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｔｈａｔ  Ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ｔｈｅ  Ｐｈａｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｉｎｆａｎｃｙ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ」、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、９３巻、２３５７〜２３６４頁（１９９４年）；Ｄ．  Ｊ．  Ｐｅａｃｏｃｋら、「Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、１７５巻、１１３５〜１１３８頁（１９９２年）；Ｂ．  Ｊ．  Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆら、「Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ−１  ｂｙ  Ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、４４巻、８２０〜８２８頁（１９９４年）；Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、「Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｓ」、Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｕｔｅｒｉｎｅ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ、Ｎ．  Ｊ．  ＡｌｅｘａｎｄｅｒおよびＣ．  ｄ’Ａｒｃａｎｇｕｅｓ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１４４〜１５８頁（１９９２年）］。
【００７６】
上述の異常の多くにおいて、制約を受けない新しい毛細血管成長そのものは、疾患のプロセスに関与する。例えば関節炎では、新しい毛細血管が関節軟骨に侵襲し破壊する可能性がある。糖尿病では、眼内の新しい毛細血管が出血し、盲目を引き起こす。腸閉鎖症、血管奇形、および進行性顔面片側萎縮（ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ  ｆａｓｉａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）など、ある発育上の障害は、血管新生の異常に起因し得ることも可能性がある［Ｊ．  Ｆｏｌｋｍａｎ、同上（１９９５年）］。
【００７７】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，０９０，８１４号に記載されるように、ハロフジノンは、細胞系における有効な血管新生阻害剤であることが示されてきた。ハロフジノンは、細胞が血清によってまたはＨＢ−ＥＧＦなどの強力な成長促進因子によって刺激されているか否かに関わらず、低濃度で、ヒト平滑筋肉腫腫瘍細胞のＤＮＡ合成の強力な阻害剤であることも示された。
【００７８】
（マラリア）
マラリアは、４種の寄生原虫：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ；Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ；Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ；Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ；およびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａによって引き起こされる感染性疾患である。これら４種の寄生虫は、典型的には、感染したメスの羽斑蚊に刺されることによってうつされる。マラリアは、世界中の多くの場所で問題となり、ここ数十年にわたってマラリアに対する負担は定常的に増加している。推定して百万から三百万人が毎年マラリアで死んでおり、ほとんどは５才以下の子供である。このマラリアによる死亡率の増加は、部分的にはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、即ち最も致死性の高いマラリア寄生虫が、ほとんどの利用可能な抗マラリア薬に対して耐性を獲得したという事実に起因する。
【００７９】
参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＪｉａｎｇ，  Ｓ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４９巻（３号）：１１６９〜１１７６頁、２００５年に記載されるように、ハロフジノンは、検出できないレベルまで寄生虫血症を低減させることが示され、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ感染マウスで治癒効果を示した。したがって、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む経口剤形は、プラスモジウム関連疾患、例えばマラリアを処置するのに使用することができる。したがって、本明細書には、そのような処置を必要とする被験体のマラリアを予防しまたは処置する方法であって、ハロフジノンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば臭化水素酸ハロフジノンを含む、経口剤形を治療上有効な量、被験体に投与するステップを含む方法が提供される。
【００８０】
（自己免疫疾患および免疫関連障害）
例示的な自己免疫疾患および免疫関連障害には：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（不可逆性ＣＯＰＤなど）；喘息｛気管支、アレルギー、内因性、外因性、または塵埃喘息など、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発型喘息または気道過敏症）｝；気管支炎｛好酸性気管支炎など｝；急性、アレルギー、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎であって、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含むもの；クループ性、線維素性、もしくは偽膜性鼻炎を含めた膜性鼻炎、または線病性鼻炎（ｓｃｒｏｆｏｕｌｏｕｓ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ）；神経性鼻炎（枯草熱）または血管運動性鼻炎を含めた季節性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺または関連疾患；鼻ポリポーシス；肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳作用、気道の炎症状態に関連した慢性の咳、または医原的に誘導された咳の処置を含む、気道の閉塞性疾患など、呼吸器管のものが含まれる。骨および関節の関節炎の、例示的な自己免疫疾患および免疫関連障害には、リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症が含まれる。皮膚および眼の、例示的な自己免疫疾患および免疫関連障害には、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎（ｅｃｚｍａｔｏｕｓ  ｄｅｒｍｉｔｉｄｅｓ）、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡（Ｐｈｅｍｐｈｉｇｕｓ）、水疱性天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ  Ｐｈｅｍｐｈｉｇｕｓ）、表皮水疱症、蕁麻疹、血管胚葉、血管性紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎が含まれる。ＧＩ管の例示的な自己免疫疾患および免疫関連障害には、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または胃腸から離れて作用する食物関連アレルギー（例えば、片頭痛、鼻炎、または湿疹）が含まれる。本明細書に記述される化合物は、同種移植片拒絶、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、例えば急性または慢性的なもの；または慢性移植片対宿主病を処置するのにも使用することができる。その他の例示的な自己免疫疾患および免疫関連障害には、アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ろうそう障害（紅斑性ろうそうまたは全身性ろうそうなど）、エリテマトーデス、橋本甲状線炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ｆａｓｃｉｔｉｓ）、高ＩｇＥ症候群、らい病（らい腫性ハンセン病など）、歯周疾患、セザリー症候群、特発性血小板減少紫斑病、または月経周期の障害が含まれる。
【００８１】
（多発性硬化症）
多発性硬化症（ＭＳ）は、大脳白質の病巣炎症および自己免疫変性によって特徴付けられる、神経筋性疾患である。白質は炎症を起こし、炎症に続いてミエリンが破壊される（多数の免疫細胞、特にＴ細胞リンパ球およびマクロファージの浸潤によりマークされる「病変」を形成する）。ＭＳは、神経インパルスの伝達のゆっくりとしたまたは完全な遮断を引き起こし、したがって身体機能が低下しまたは失われる。ＭＳを有する患者は、様々なグレードのＭＳの１種を有する可能性がある（例えば、再発寛解型ＭＳ、１次性進行型ＭＳ、２次性進行型、およびマールブルグ変異型ＭＳ）。症状には、かすみ眼や複視、赤緑色の歪み、またはさらに片眼が盲目であることなどの視野に関する問題、四肢の筋肉の弱さ、協調運動およびバランスの問題、筋痙縮、筋疲労、錯感覚、痺れやチクチクした感覚もしくは「ピンアンドニードル（ｐｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｅｄｌｅｓ）」感覚などの短時間の異常な知覚感覚、および最悪の場合には、部分的なまたは完全な麻痺が含まれる可能性がある。ＭＳに罹患している人々のほぼ半数は、例えば不十分な集中力、注意力、記憶、および／または判断などの認知障害も経験する（例えば、ＵＳ２００３−０１３０３５７および２００３−００９２０８９参照）。
【００８２】
（強皮症）
強皮症は、慢性全身性自己免疫疾患（主に肌−「皮膚」の）であり、線維症（または硬くなること−「硬化」）、血管の変性、および自己抗体により特徴付けることができる。
強皮症には２つの主な形態がある。
【００８３】
限局性全身性硬化症／強皮症では、主に手、腕、および顔を冒す皮膚発現が生じる。これは以前、下記の合併症：石灰症、レイノー現象、食道機能不全、強指症、および毛細血管拡張症に関連してＣＲＥＳＴ症候群と呼ばれた。さらに、肺動脈高血圧症が、患者の最大３分の１に生じる可能性があり、この形態の強皮症では最も重篤な合併症である。拡散性全身性硬化症／強皮症は、急速に進行し、皮膚および１つまたは複数の内臓、しばしば腎臓、食道、心臓、および肺の広い面積を冒す。この形態の強皮症は、完全に障害となる可能性がある。強皮症そのものに対する処置はなく、個々の器官系の合併症が処置される。その他の形態の強皮症には、全身性の皮膚硬化を見ない強皮症（皮膚の変化がなく、しかし全身性の発現がある）と、２つの限局性形態、斑状強皮症および線状強皮症であって、皮膚を冒すが内臓は冒さないものが含まれる。
【実施例】
【００８４】
本開示は、特許請求の範囲を限定するものではない以下の実施例でさらに記述される。
【００８５】
（実施例Ａ）
コーティングされたおよびコーティングされていないハロフジノン錠剤の放出プロファイル。
ハロフジノン（７−ブロモ−６−クロロ−３−［３−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ピペリジニル］−２−オキソプロピル］−４−キナゾリノン）ヒドロブロミドを２％（ｗｔ／ｗｔ）のラクトースとブレンドし、サイズ４のカプセル、約５０ｍｇ（非腸溶性カプセル）に手で詰めた。試験カプセルを、ＨＰＬＣを使用して評価し、０．９８から１．０２ｇの間の臭化水素酸ハロフジノンを含有することを見出した。いくつかの非腸溶性カプセルを腸溶コーティング（下記）でコーティングし、その他は腸溶性カプセルに対する対照として使用した。
【００８６】
臭化水素酸ハロフジノン非腸溶性カプセルに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）アンダーコート（錠剤の閉鎖を確実にするため）をパンコーターでコーティングし、その後、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−アクリル酸エチル）腸溶コーティングでコーティングした（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉｋ、Ｅｓｓｅｎ、ドイツ）。次いで腸溶性および非腸溶性カプセルの溶出特性を、シミュレートした胃の状態およびシミュレートした腸の状態で、３７℃で評価した［シミュレートした製剤に関しては、Ｄｒｅｓｓｍａｎ、「Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｘｉｍａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ：  Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２５巻、１６６３〜１６７６頁（２００８年）参照］。３個の錠剤を、各組合せごとに、例えばシミュレートされた胃の状態にある３個の腸溶性錠剤、シミュレートされた胃の状態にある３個の非腸溶性錠剤などについて評価した。各錠剤をそれぞれの流体に入れ、次いでいくつかの時点で計量して、時間の関数として溶出プロファイルを生成した。
【００８７】
表Ａ１−シミュレートされた胃環境における平均溶出時間。
【表Ａ１】
2018203790.tif 000004
【００８８】
表Ａ２−シミュレートされた腸環境における平均溶出時間。
【表Ａ２】
2018203790.tif 000005
【００８９】
表Ａ１およびＡ２と図１Ａに示されるように、腸溶性カプセルは、シミュレートされた胃の条件では溶出せず、一方、非腸溶性カプセルは、胃の条件では溶出した。さらに、図１Ｂに示されるように、腸溶性カプセルは、非腸溶性カプセルのように、シミュレートされた腸の条件で溶出した。
【００９０】
（実施例Ｂ）
ビーグル犬への腸溶性臭化水素酸ハロフジノンの投与
５匹のオスのビーグル犬の５つのグループ（合計で２５匹）に、様々な組成のハロフジノン溶液を経口投与した。１つのグループの５匹には、乳酸を含む透明な０．１５ｍｇ／ｋｇの水溶液を投与し；１つのグループには、実施例Ａの非腸溶性カプセルを０．１０ｍｇ／ｋｇで投与し；１つのグループには、実施例Ａの非腸溶性カプセルを０．１５ｍｇ／ｋｇで投与し；１つのグループには、実施例Ａの腸溶性カプセルを０．１０ｍｇ／ｋｇで投与し；１つのグループには、実施例Ａの腸溶性カプセルを０．１５ｍｇ／ｋｇで投与した。
【００９１】
犬は、投与前に一晩絶食させ、投与後４時間で元通り餌を与えた。投与時点で各動物から血漿を抜き取り、次いで８つの時点で続けて行った（投与後０．５、１、２、４、８、１２、２４、および４８時間）。さらに、各犬を４８時間観察し、あらゆる生理学的変化を書き留めた。表Ｂ２およびＢ４を表Ｂ３およびＢ５と比較することによってわかるように、腸溶性カプセルが投与されたコホートは、非腸溶性カプセルが投与されたコホートより、少ない消化の問題および重症度のより低い消化の問題を有していた。
【００９２】
表Ｂ１−水溶液として０．１５ｍｇ／ｋｇのハロフジノンが経口投与されたビーグル犬の観察。
【表Ｂ１】
2018203790.tif 000006
【００９３】
表Ｂ２−非腸溶性カプセルで０．１０ｍｇ／ｋｇのハロフジノンが経口投与されたビーグル犬の観察。
【表Ｂ２】
2018203790.tif 000007
【００９４】
表Ｂ３−腸溶性カプセルで０．１０ｍｇ／ｋｇのハロフジノンが経口投与されたビーグル犬の観察。
【表Ｂ３】
2018203790.tif 000008
【００９５】
表Ｂ４−非腸溶性カプセルで０．２０ｍｇ／ｋｇのハロフジノンが経口投与されたビーグル犬の観察。
【表Ｂ４】
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【００９６】
表Ｂ５−腸溶性カプセルで０．２０ｍｇ／ｋｇのハロフジノンが経口投与されたビーグル犬の観察。
【表Ｂ５】
2018203790.tif 000010
【００９７】
（血漿分析）
様々な時点で犬から収集した血漿サンプルに、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ２Ｃ１８  ＡＲ、５０×２．１ｍｍカラム）使用してハロフジノン濃度に関するアッセイを行った。各投薬計画に関するアッセイの結果を平均したものを、図２〜６に示す。各投薬計画に関するいくつかの薬物動態パラメーターの平均結果を、表Ｂ６およびＢ７に示す［Ｃｍａｘ：最大限の観察されたハロフジノン濃度；ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時点；ＡＵＣ（０−ｔ）：ＡＵＣから最後の非ゼロ濃度（ｔは、対応時間）；ＡＵＣ（０−∞）：ＡＵＣ（０−∞）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋ＡＵＣ（ｔ−∞）；ｔ１／２：半減期；薬物血漿濃度が半分になるまでに要する時間；Ｖｚ＿ｏｂｓ：観察された分布容積；Ｃｌ＿ｏｂｓ：観察されたクリアランス］。
【００９８】
表Ｂ６−０．１５ｍｇ／ｋｇの水溶液、０．１０ｍｇ／ｋｇの非腸溶性カプセル、または０．１０ｍｇ／ｋｇの腸溶性カプセルを投与後の、オスのビーグル犬の血漿中のハロフジノンの薬物動態パラメーター。
【表Ｂ６】
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【００９９】
表Ｂ７−０．２０ｍｇ／ｋｇの非腸溶性カプセルまたは０．２０ｍｇ／ｋｇの腸溶性カプセルを投与後の、オスのビーグル犬の血漿中のハロフジノンの薬物動態パラメーター。
【表Ｂ７】
2018203790.tif 000012
【０１００】
上記にて表Ｂ６およびＢ７に示されるように、腸溶性カプセルに関する平均Ｃｍａｘは、ハロフジノンの同じ投与の場合に非腸溶性カプセルのＣｍａｘよりも高かった。おそらく、この相違は、吸収位置（胃ｖｓ．腸）および／または胃のより低いｐＨ環境でのハロフジノンの望ましくない破壊に起因する。
【０１０１】
（実施例Ｃ）
経口および非経口形態のハロフジノンの投与
（試験デザイン）
６匹のオスのビーグル犬の２つのグループに、臭化水素酸ハロフジノンの２種の製剤をまたは２つの投与経路で投薬した。交差試験デザインでは、１つのグループに、経口（ＰＯ）用量約０．１５ｍｇ／ｋｇで、ゼラチンカプセルに入れた腸溶性（ＥＣ）錠剤として与え、次いで別の経口用量０．１５ｍｇ／ｋｇを７日後に溶液として与えた。第２のグループには、皮下（ＳＣ）用量０．０３ｍｇ／ｋｇを溶液として与え、次いで静脈内（ＩＶ）用量０．０５ｍｇ／ｋｇを溶液として与えた。試験物品を、各用量レベルでかつ剤形で１回投与した。動物には、１週間に１回投薬し、または少なくとも７日間の休薬期間を終えた後に投薬した。臭化水素酸ハロフジノンの用量製剤は、ＥＣ錠剤または０．３ｍｇ／ｍＬの溶液であった。ＥＣ錠剤は、臭化水素酸ハロフジノンを０．０７５ｍｇ含有していた。錠剤（２０／犬）は、投薬前にゼラチンカプセルに投入した。この試験は、臨床錠剤製剤が、先の試験で使用された手でパックされた実験カプセルと同様の胃腸（ＧＩ）スペアリング特性を有することを確認し、これら製剤の絶対バイオアベイラビリティーを決定するために実施した。以前のＧＬＰ準拠の毒性学の結果がイヌは予測されるＧＩ有害作用を観察するのに最も感受性のある種類であることを示唆していたので、イヌを選択した。試験デザインを図７にまとめる。
【０１０２】
【表７】
2018203790.tif 000013
【０１０３】
用量レベルは、高用量グループに最長２８日間にわたり０．１５ｍｇ／ｋｇ／日を投薬した犬における先の試験の結果に基づいて選択した（この用量は、試験の全過程で耐え得るものであった）。その試験における毒性の臨床徴候には、投薬の第１週の間の嘔吐および活動低下が含まれた。
【０１０４】
（臨床的観察）
各動物には、投薬前に身体検査を行い、投薬後に１日２回、死亡率および罹患率のケージサイド観察を行った。詳細な臨床的観察は、投薬前と、投薬後の最初の２時間の間は１５分間隔で、投薬日は投薬後４、８、および２４時間に行った。観察には、限定されるわけではないが、嘔吐および胃腸作用のモニタリング、皮膚、毛皮、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、外性器、手足、呼吸器および循環器作用、唾液分泌などの自律神経系作用、震え、痙攣、取扱いに対する反応性、および異常行動を含めた神経系作用が含まれる。体重は、投薬溶液体積を決定するために、投薬前日に得た。臨床的観察の完全なリストについては表Ｃ１１〜Ｃ１４を参照されたい。
【０１０５】
表Ｃ１１．腸溶性錠剤として１回の０．１５ｍｇ／ｋｇの経口投与後のビーグル犬における臨床的観察
【表Ｃ１１】
2018203790.tif 000014
【０１０６】
表Ｃ１２．透明溶液として１回の０．１５ｍｇ／ｋｇの経口投与後のビーグル犬における臨床的観察
【表Ｃ１２】
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【０１０７】
表Ｃ１３．透明溶液として１回の０．０３ｍｇ／ｋｇを皮下投与した後のビーグル犬の臨床的観察
【表Ｃ１３】
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表Ｃ１４．透明溶液として１回の０．０５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後のビーグル犬の臨床的観察
【表Ｃ１４】
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【０１０８】
（薬物動態分析）
血液サンプルは、頚部、頭部、または伏在静脈から、ＥＤＴＡが入っている試験管に、下記の時点：投薬後０、０．５、１、２、４、８、１２、２４、および４８時間で収集した。血液サンプルは、処理するまで濡れた氷上で保った。血液サンプルを、約５℃で、１０分間にわたり３２００ＲＰＭで遠心分離した。血漿サンプルを、９６ウェルプレート管（１．１ｍＬ）に直接移した。プラグキャップを管上に配置した。血漿サンプルを、分析のため輸送するまで−２０±５℃で貯蔵した。
【０１０９】
血漿中の臭化水素酸ハロフジノンの個々のおよび平均の濃度は、表Ｃ１〜Ｃ４と図８のグラフに見出すことができる。平均薬物動態パラメーターは、表Ｃ５および表Ｃ６に見出すことができ、個々の薬物動態パラメーターは表Ｃ７〜Ｃ１０に見出される。
【０１１０】
【表Ｃ１】
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【０１１１】
【表Ｃ２】
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【０１１２】
【表Ｃ３】
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【０１１３】
【表Ｃ４】
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【０１１４】
【表Ｃ５】
2018203790.tif 000022
【０１１５】
【表Ｃ６】
2018203790.tif 000023
【０１１６】
【表Ｃ７】
2018203790.tif 000024
【０１１７】
【表Ｃ８】
2018203790.tif 000025
【０１１８】
【表Ｃ９】
2018203790.tif 000026
【０１１９】
【表Ｃ１０】
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【０１２０】
腸溶性および経口溶液の両方で処置した犬に関するＰＫパラメーターの統計分析を、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）スプレッドシートを使用して計算した。簡易統計を、グループ１で透明溶液として犬用ＥＣ錠剤および経口薬物の両方を与えた各犬ごとに、以下のＰＫパラメーターに関して導いた：
・Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：最大観察濃度
・ｔｍａｘ（ｈ）：Ｃｍａｘでの時点
・ＡＵＣ（０−ｔ）（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）：ＡＵＣから最後の非ゼロ濃度（ｔは、対応する時間である。）
・ＡＵＣ（０−∞）（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）：ＡＵＣ（０−∞）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋ＡＵＣ（ｔ−∞）
・ｔ１／２（ｈ）：半減期；薬物血漿濃度が半分になるのに要する時間
・％Ｆ：バイオアベイラビリティー；［ＡＵＣ（０−ｔ）Ｘ＊Ｄｏｓｅ  ＩＶ（ｍｇ／ｋｇ）］／［ＡＵＣ（０−ｔ）ＩＶ＊Ｄｏｓｅ  Ｘ（ｍｇ／ｋｇ）］
【０１２１】
各犬ごとの一対差異を、下記の通り、簡易ＰＫ値を差し引くことによって決定した：簡易ＰＫ（犬用腸溶性錠剤）−簡易ＰＫ（透明溶液としての経口薬物）
【０１２２】
一対差異のそれぞれに関する記述統計を決定し、１つのサンプルのｔ検定を行って、差異の平均がゼロに等しいという帰無仮説およびそれに対してゼロに等しくないという代替例の試験をした。
【０１２３】
表Ｃ１５は、記述統計の結果および１つのサンプルのｔ検定のｐ値を示す。さらにウイルコクソンの順位和検定も行ったが、表には示していない。表Ｃ１５からの結果は、一対差異ｔ検定に関するｔｍａｘ（ｈ）が統計的に有意（ｐ＝０．０３）であることを示す。９５％信頼区間は（０．１０７，  １．３９３）である。その他のＰＫパラメーターに関する一対差異は、統計的に有意ではなかった。
【０１２４】
【表Ｃ１５】
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ｔｍａｘ（ｈ）への時間の一対差異を試験する、連続補正がなされたウイルコクソンの順位和検定に関するｐ値は、ｐ＝０．０５３であり、これは依然として統計的に有意なボーダーラインである。
【０１２５】
（統計概要）
・全体として、同じ相対用量レベルにある溶液に対し、錠剤では最大濃度（ｔｍａｘ）まで長時間を、ＥＣではより高い曝露を示す、明らかな傾向がある。
・対応ｔ検定に基づけば、グループ１の犬に関するデータは、同じ相対用量レベルで溶液と比較すると、ＥＣ錠剤で処置した場合に最大濃度までの時間（ｔｍａｘ）を平均して（ｐ＝０．０３）０．７５時間延ばした。
・一対差異の平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）は、透明溶液としての経口製剤に比べてＥＣ錠剤では僅かに低かった。しかし差異は、統計的に有意ではなかった。
・その他のＰＫパラメーターに関する一対差異は、ＡＵＣ簡易統計に関し、透明溶液としての経口製剤に比べてＥＣ錠剤ではより高くなるという僅かな傾向があったことを示唆するが、これは統計的に有意ではなかった。
【０１２６】
（結果）
臭化水素酸ハロフジノンは、ＳＣまたはＩＶ溶液として投薬されるときに十分耐性があった。これはＥＣ錠剤および溶液として経口的に投薬されたときに示されるいくらかのＧＩ作用に耐性があり、経口溶液に対してＥＣ錠剤の投与では、実質的にさらに低いＧＩ作用が観察された（ＥＣ錠剤の場合に嘔吐が６回のエピソードであるのに対し、カプセルでは１８回）。
【０１２７】
臭化水素酸ハロフジノンの絶対バイオアベイラビリティーは、経口溶液として投薬する場合に対し、ＥＣ錠剤としておよび皮下溶液として投薬したときに増大した。これは、経口溶液の投薬後に観察される頻繁な嘔吐の結果と考えられる。
【０１２８】
全体として、溶液に対し、錠剤の場合にはｔｍａｘまで長時間を示し、ＥＣ錠剤の場合にはより高い曝露を示す、明らかな傾向がある。その他のＰＫパラメーターには、いくつかの傾向があったが、統計的に有意な結論には達しなかった。
【０１２９】
ＥＣ錠剤はやはり、先のＰＫ試験で観察されたように、経口投薬溶液を上回る改善された忍容性を示した。溶液が投薬された６匹の動物のうち５匹には嘔吐があり、ＥＣ錠剤を介して類似の用量が与えられた場合には、２匹だけがこの作用を示した（バイオアベイラビリティーの増大にも関わらず）。さらに、ソリューションアームに記録された、合計で１８回の個別の嘔吐事象があったが、アーム中６匹のみにＥＣ錠剤を与えていた。
【０１３０】
（結論）
臭化水素酸ハロフジノンへの全身曝露を、ＥＣカプセル（約０．１５ｍｇ／ｋｇ）、ＰＯ溶液（０．１５ｍｇ／ｋｇ）、ＳＣ溶液（０．０３ｍｇ／ｋｇ）、およびＩＶ溶液（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を使用して実証された。臭化水素酸ハロフジノンは、両方のＰＯ用量と比べた場合、ＳＣまたはＩＶ溶液としてより良好に忍容性があった。経口投与された製剤の場合、ＥＣ錠剤も、溶液を介して与えられた同じ用量よりも良好に忍容性があった。ｔｍａｘは、ＰＯ溶液に比べてＥＣカプセルの場合に有意に延長した。しかし、Ｃｍａｘで下落傾向が見られた。時間対濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＰＯ溶液に比べ、ＥＣカプセルを使用したときに僅かに大きかった。半減期（ｔ１／２）は、２種のＰＯ製剤の間とＳＣおよびＩＶ溶液の間で類似していた。バイオアベイラビリティーは、ＰＯ溶液に比べ、ＥＣ錠剤およびＳＣ用量でより高かった。
【０１３１】
（その他の実施形態）
本開示を、その詳細な説明と併せて記述してきたが、先の記述は例示を意図するものであり、添付される特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を限定するものではないことを理解されたい。その他の態様、利点、および修正例は、下記の特許請求の範囲内にある。
【図１Ａ】
2018203790.tif 000029
【図１Ｂ】
2018203790.tif 000030
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2018203790.tif 000035
【図７】
2018203790.tif 000036
【図８】
2018203790.tif 000037
【外国語明細書】
2018203790000001.pdf