(57)【要約】      （修正有）【課題】改善された結晶化手順による、薬学的活性成分であるニロチニブ遊離塩基、又はニロチニブ二塩酸塩二水和物の調製方法。【解決手段】（ａ）アルコールと鉱酸との混合物中に、ニロチニブ遊離塩基原料の溶液を提供する工程、（ｂ）工程（ａ）の溶液に塩基を添加して、８よりも高いｐＨ値を達成する工程、（ｃ）任意選択的に、工程（ｂ）の溶液を散布する工程、ｄ）ニロチニブの懸濁液を得る工程、（ｅ）ニロチニブを単離する工程、を含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物ニロチニブ：
2018203717.tif 000022
を調製するための方法であって、
以下の工程：
（ａ）Ｃ１−Ｃ４アルコールと鉱酸との混合物中に、式（Ｉ）の化合物：
2018203717.tif 000023
の遊離塩基原料の溶液を提供する工程；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に塩基を添加して、８よりも高いｐＨ値を達成する工程；
（ｃ）任意選択的に、工程（ｂ）の溶液を散布する工程；
（ｄ）式（Ｉ）の化合物の懸濁液を得る工程；
（ｅ）式（Ｉ）の生成物を単離する工程
を含む、方法。
【請求項２】
工程（ａ）が以下の工程：
（ａ−１）  式（Ｉ）の化合物：
2018203717.tif 000024
を固体として得る工程；
（ａ−２）  Ｃ１−Ｃ４アルコールと鉱酸との混合物中に前記固体を溶解させる工程
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）及び／又は工程（ｂ）及び／又は工程（ｃ）が５０℃から８０℃の間に含まれる温度で実施される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）が２から４の間に含まれるｐＨで実施される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）における鉱酸が水性鉱酸である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）における鉱酸が塩酸水溶液である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｃ１−Ｃ４アルコールがメタノールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）の溶液が１０から２０体積のＣ１−Ｃ４アルコールを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）が８．５から９．５の間に含まれるｐＨで実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｅ）で得られた式（Ｉ）の化合物が、９．０、１３．０、１３．８、１６．７、１７．８、１８．３、１９．６、２０．９、２３．９、２５．７（各ピーク±０．１）の２シータ値（２θ）で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｅ）で得られた式（Ｉ）の化合物：
2018203717.tif 000025
の、式（ＩＩ）の化合物：
2018203717.tif 000026
（上式中、ｎは１又は２であり、ｍは１又は２である）への塩形成のさらなる工程ｆ）を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
2018203717.tif 000027
（上式中、ｎは１又は２であり、ｍは１又は２である）のニオチニブ塩の調製のための方法であって、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法と、以下のさらなる工程：
（ｆ）工程（ｅ）で得られた式（Ｉ）の化合物：
2018203717.tif 000028
の、式（ＩＩ）の化合物：
2018203717.tif 000029
（上式中、ｎは１又は２であり、ｍは１又は２である）への塩形成工程
とを含む、方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物において、ｎとｍの両方が１であるか又はｎとｍの両方が２である、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
以下のさらなる工程：
（ｇ）工程ｆ）で調製した塩をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに懸濁させる工程；
（ｈ）得られた懸濁液を攪拌する工程；
（ｉ）ろ過により固体を回収する工程；
（ｊ）乾燥不活性ガス気流下で、得られた固体を乾燥させる工程
を含む、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物ニロチニブ：
2018203717.tif 000030
の精製のための、Ｃ１−Ｃ４アルコールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、純粋なニロチニブ及びその塩の調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般名ニロチニブを有する薬物化合物は、化学名４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンズアミドを有し、以下の式（Ｉ）によって構造的に表される。
2018203717.tif 000002
【０００３】
ニロチニブは、イマチニブ耐性慢性骨髄性白血病の治療のために承認された小分子チロシンキナーゼ阻害剤である。ニロチニブは、イマチニブと構造的に関連しており、イマチニブ不耐容及び抵抗性に対処するためのＡｂｌ−イマチニブ複合体の構造に基づいて開発された。
【０００４】
ニロチニブは、イマチニブよりも１０〜３０倍強力な選択的Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤である。ニロチニブは、２００９年９月以来欧州で、一塩酸塩一水和物塩（mono-hydrochloride mono-hydrate salt）フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｂとして、タシグナ（登録商標）という商品名で市販されている。
【０００５】
米国特許出願公開第１０／５２０３５９号は、ニロチニブ及びその調製のための方法を開示している。開示された方法は、エタノール中塩酸の存在下でのエチル−３−アミノ−４−メチルベンゾエート（１）とシアナミドとの反応、続く水性硝酸アンモニウムでの処理により、３−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル−安息香酸エチルエステル一硝酸塩（２）を得、この中間体は、水酸化ナトリウムの存在下で３−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３）を用いる、エタノール中でのさらなる処理により、４−メチルｌ−３−｛［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸エチルエステル（４）を与え；前記エチルエステル化合物（４）を、エタノール溶媒中水酸化ナトリウムを用いて加水分解し；ジエチルシアノホスフェートと塩基（トリエチルアミン）の存在下、ジメチルホルムアミド中で、得られた４−メチル−３−｛［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸（５）を５−トリフルオロメチル−３−［４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル］アニリン（６）とカップリングさせ、ニロチニブを得た。前記方法は、以下のスキームで表される：
2018203717.tif 000003
【０００６】
ニロチニブの特に有用な塩は、米国特許出願公開第１１／９９５８９８号に開示されているニロチニブ塩酸塩一水和物である。本願は、ニロチニブ塩酸塩一水和物の２つの多形、すなわち「フォームＡ」及び「フォームＢ」を開示する。前記出願はまた、ニロチニブの種々の他の塩、すなわち一リン酸塩、二リン酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ベシル酸塩及びトシル酸塩、並びにこれらの調製のための方法を開示する。米国特許出願公開第１１／９９５８９８号の実施例１は、得られる生成物が７．４、９．４、１１．６、１２．１、１５．８、１９．３、２２．１、２４．１及び２５．７±０．２度の２シータにピークを有するＸ線回折（ＸＰＲＤ）パターンにより特徴付けられるニロチニブ塩酸塩を調製するための方法を記載している。フォームＢは、米国特許出願公開第１１／９９５８９８号に、吸湿性で水に非常に難溶性であると記載されている。
【０００７】
国際出願公開第２００７／０１５８７０号には、フォームＡ、フォームＡ’、フォームＡ”、フォームＢ、フォームＢ’、フォームＳｓ、フォームＳｓ’、フォームＣ、フォームＣ’、フォームＳｅ、フォームＤ、フォームＳＥと呼ばれる、ニロチニブ塩酸塩の実質的に純粋な結晶形、フォームＢとフォームＤとの混合形、及びニロチニブ塩酸塩の非晶形が記載されている。さらに、ニロチニブ遊離塩基の実質的に純粋な結晶形Ａ及びＢ、並びにニロチニブ硫酸塩の実質的に純粋な結晶形Ａ及びＢも開示している。
【０００８】
国際出願公開第２０１０／００９４０２号は、４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸と５−トリフルオロメチル−３−［４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル］アニリンを、塩化チオニルの存在下、Ｎ−メチルピロリジン溶媒中で反応させてニロチニブを得ることを含む方法を開示している。
【０００９】
国際出願公開第２０１０／０５４０５６号には、フォームＴ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１Ｏ、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ１３、Ｔ１４、Ｔ１５Ｔ１６、Ｔ１７、Ｔ１８及びＴ１９と呼ばれる、ニロチニブ塩酸塩の多形が記載されている。さらにそれは、薬学的に適切な賦形剤と組み合わせた、ニロチニブ塩酸塩の固体分散体も記載している。
【００１０】
国際出願公開第２０１１／１６３２２２号には、フォームＴ２０、Ｔ２７、Ｔ２８及びＴ２９と呼ばれる、ニロチニブ塩酸塩の多形が記載されている。
【００１１】
国際出願公開第２０１１／０８６５４１号には、５．７０、７．５６、９．８２、１５．０１、１７．３１及び２７．６８±０．２度の２シータにピークを含むＸ線回折パターンを有する、ニロチニブ塩酸塩一水和物の結晶形及びその調製のための方法が記載されている。
【００１２】
国際出願公開第２０１２／０７００６２号には、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて約８．６、１１．４、１３．２、１４．３、１５．５、１７．３、１９．２及び２５．３±０．２度の２シータ角の位置を有するピークによって特徴付けられるニロチニブ塩酸塩結晶フォームＨ１及びその調製のための方法が記載されている。
【００１３】
米国特許出願公開第２０１３／０２１０８４７号には、粉末Ｘ線回折パターンにおいて４．３、８．７、９．５、１１．３、１３．２、１４．４、１７．３、１８．６、１９．３、２０．８、２２．２及び２５．３度２シータ（±０．１度２シータ）のピークにより特徴付けられるニロチニブ塩酸塩二水和物が記載されている。
【００１４】
国際出願公開第２０１１／０３３３０７号には、ＸＰＲＤ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられたニロチニブ二塩酸塩及びその水和物、特にニロチニブ二塩酸塩二水和物が開示されている。また、これらの及びこれらの化合物を含有する薬学的組成物の調製のための方法、並びにがんの治療におけるこれらの化合物の使用も開示されている。
【００１５】
国際出願第２０１１／０３３３０７号に開示のニロチニブ二塩酸塩二水和物は、（ｉ）７．１８、１４．３２、２３．３４及び２７．６２±０．２度にピークを含むＸＰＲＤパターン、並びに（ｉｉ）約１０７±２℃及び２５１±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００１６】
国際出願公開第２０１５／０８７３４３号は、実施例４において、ニロチニブの調製のための方法を開示している。開示されている方法は、４−メチル−３−｛［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸（５）と５−トリフルオロメチル−３−［４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル］アニリン（６）を、カルボニルジイミダゾール及びイミダゾール塩酸塩の存在下、溶媒であるＮ−メチルピロリジン中でカップリング反応させることを伴う。カップリング反応の完了後、反応塊(reaction mass)を冷却し、水酸化ナトリウム溶液を添加した。開示されている方法は、ＨＰＬＣにより９９．８４％の純度を有し、４−メチル−３−｛［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸（酸性不純物とも称される）を０．０３％含有する、５２．６３％モル収率のニロチニブ遊離塩基をもたらす。
【００１７】
国際出願公開第２０１６／１５１３３０４号は、実施例１において、ニロチニブ二塩酸塩二水和物の調製のための方法を開示している。開示されている方法は、４−メチル−３−｛［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸（５）と５−トリフルオロメチル−３−［４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル］アニリン（６）を、塩化チオニルの存在下、溶媒であるＮ−メチルピロリジン中でカップリング反応させることを伴う。カップリング反応の完了後、反応塊を冷却し、水及びアセトンを添加した。開示されている方法は、ニロチニブ遊離塩基をもたらす。該ニロチニブ遊離塩基を濃ＨＣｌとメタノールとの混合物に溶解し、その後ｈｙｆｌｏでろ過した。得られた溶液を濃縮して残留物とし、該残留物を水とメタノールとの混合物に溶解した。得られた溶液をアセトニトリルにゆっくりと添加し、生成物の懸濁液を得、これをろ過して標題化合物の固体を得た。開示されている方法はしたがって、６７．２７％のモル収率でニロチニブ二塩酸塩二水和物を提供するが、この収率はかなり低い値である。
【発明の概要】
【００１８】
したがって、本発明により解決される課題は、既知の先行技術に関して上に記した欠点を迂回することを可能にする、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド及びその塩の調製のための改善された方法である。
【００１９】
特に、本発明の方法は、既知の方法と比較して、少量の不純物酸を有すると同時に高いモル収率を有するニロチニブ塩基を得る方法を提供するというこの課題を解決する。
【００２０】
この課題は、添付の請求項に概説されているような、抗腫瘍活性を有する化合物の合成のための重要な中間体である前記化合物の調製のための方法によって解決されるが、その定義が本明細書の不可欠な部分である。
【００２１】
本発明による方法のさらなる特徴及び利点は、本発明の限定ではなく表示として提供される、本発明の実現である実施例について以下に記載された説明から生じるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、既知の方法と比較すると、改善された純度及びより高いモル収率を有する、式（Ｉ）：
2018203717.tif 000004
のニロチニブ遊離塩基の調製に関する。特に、本発明は、ニロチニブ遊離塩基の精製方法に関する。
【００２３】
さらに、本発明のもう一つの目的は、精製されたニロチニブ遊離塩基からの、ニロチニブ二塩酸塩二水和物と呼ばれるニロチニブ塩の調製である。
【００２４】
ニロチニブ遊離塩基の原料は、例えば国際公開第２０１５／０８７３４３号の実施例４又は国際公開第２０１６／１５１３３０４号の実施例１の前段に記載されているような、先行技術からの任意の既知の方法によって得ることができる。
【００２５】
また、本発明の方法は、以下の工程：
（ａ）Ｃ１−Ｃ４アルコールと鉱酸との混合物中に、式（Ｉ）の化合物：
2018203717.tif 000005
の遊離塩基原料の溶液を得る工程；
（ｂ）工程（ａ）の溶液に塩基を添加して、８よりも高いｐＨ値を達成する工程；
（ｃ）任意選択的に、工程（ｂ）の溶液を散布する工程；
（ｄ）式（Ｉ）の化合物の懸濁液を得る工程；
（ｅ）式（Ｉ）の生成物を単離する工程
を含む。
【００２６】
この再結晶化工程は、ニロチニブ遊離塩基の合成のそれまでの工程で生成された不純物を非常に低い閾値まで減少させるために極めて重要であることが見出されている。実際、ニロチニブのその後の塩化工程は、製品の純度を向上させることができない。
【００２７】
特に、ニロチニブ遊離塩基が、４−メチル−３−｛［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸（５）と５−トリフルオロメチル−３−［４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル］アニリン（６）とのカップリング反応により調製されている場合、これら２つの出発物質は、本発明の方法で最小限に抑えることができる主な不純物を構成する。例えそのような不純物の排除が本発明の好ましい態様であったとしても、本発明の精製方法は、実施された合成方法に関係なく、他の供されるニロチニブ遊離塩基原料にも適用できることを理解されたい。
【００２８】
好ましい実施態様において、工程（ａ）は、以下の工程：
（ａ−１）  式（Ｉ）の化合物：
2018203717.tif 000006
を固体として得る工程；
（ａ−２）  Ｃ１−Ｃ４アルコールと鉱酸との混合物中に前記固体を溶解させる工程
を含む。
【００２９】
工程（ａ−２）は、種々の方法、例えば：
（ａ−２−１）  Ｃ１−Ｃ４アルコールに式（Ｉ）の化合物を懸濁させた後、鉱酸を添加する方法により；又は
（ａ−２−２）  Ｃ１−Ｃ４アルコールと鉱酸との混合物を式（Ｉ）の固体化合物に添加する方法により、
実施することができる。
【００３０】
あるいは、工程（ａ）は、ニロチニブを調製し、それをＣ１−Ｃ４アルコール中に得ることによって実施することができる。
【００３１】
あるいは、工程（ａ）は、ニロチニブを調製し、それをＣ１−Ｃ４アルコールと鉱酸との混合物中に得ることによって実施することができる。
【００３２】
したがって、直鎖状又は分岐状Ｃ１−Ｃ４アルコールという用語は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールから選択されるアルコールを意味する。
【００３３】
好ましい実施態様によれば、直鎖状又は分岐状Ｃ１−Ｃ４アルコールは、メタノールである。
【００３４】
好ましい実施態様によれば、本発明の方法の工程（ａ）は、５〜２５体積（Ｖ）、好ましくは１０〜２０体積（Ｖ）を含むＣ１−Ｃ４アルコールを用いて実施することができる。
【００３５】
特定の実施態様において、１０〜２０体積の間の量のＣ１−Ｃ４アルコールが使用される。好ましくは、１３〜１７体積のＣ１−Ｃ４アルコールが、溶媒として使用される。
【００３６】
好ましい実施態様によれば、本発明の方法の工程（ａ）は、５〜２５体積（Ｖ）、好ましくは１０〜２０体積（Ｖ）を含むメタノールを用いて実施することができる。
【００３７】
特定の実施態様において、１０〜２０体積の間の量のメタノールが使用される。好ましくは、１３〜１７体積のメタノールが、溶媒として使用される。
【００３８】
「体積」という用語は、生成物の単位当たりの溶媒の体積を意味し、例えば１体積は１キロ当たり１リットル、又は１グラムに対し１ｍＬ、又は１ミリグラム当たり１マイクロリットルである。したがって、例えば１０体積は、物質１キログラム当たり１０リットルを意味する。
【００３９】
したがって、例えば、１ｇのニロチニブ遊離塩基を精製する場合には、好ましくは１３〜１７ｍｌのメタノールに懸濁する。
【００４０】
鉱酸という用語は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸の中から選択される鉱酸を意味する。
【００４１】
好ましい実施態様において、鉱酸は、水性鉱酸であり、より好ましくは水性塩酸である。
【００４２】
驚くべきことに、ニロチニブ遊離塩基はメタノールに難溶性であるが、鉱酸の存在は、それを可溶化することが見出された。
【００４３】
好ましい実施態様において、工程（ａ）のニロチニブ溶液中のｐＨは、２から４の間に含まれる。より好ましくは、ｐＨは、２．３から３．２の間に含まれる。
【００４４】
わずかに過剰の鉱酸で十分である。特定の実施態様において、約１．０２当量の鉱酸、例えばメタノールを使用して、最良の処理条件を得る。
【００４５】
好ましい実施形態において、工程（ａ）は、５０℃〜８０℃の温度で行われる。より好ましくは、工程（ａ）における温度は、５５℃〜６５℃の間に含まれる。この温度で、実質的に透明な溶液が得られる。
【００４６】
「実質的に透明な溶液」という用語は、いくらかの粒状物質が存在し得る溶液と解されるものとする。例えば、ニロチニブ遊離塩基が４−メチル−３−｛［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸（５）と５−トリフルオロメチル−３−［４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル］アニリン（６）とから調製される場合、高度に不溶性の中間体（５）の粒子がいくらか存在し得る。また、溶液中に無機粒子が存在していてもよい。
【００４７】
粒状物質が溶液中に存在する場合、任意選択的に、カーボンフィルターでこれをろ過することができる。この操作は、溶液を変色させるという追加の利点を有し、それは橙／赤色から黄色／黄色がかった溶液へと変化することである。
【００４８】
工程（ａ）で得られた溶液は、５０−８０℃のプロセス温度で経時的に安定であり、すなわち生成物の沈殿又はその化学分解を生じない。特に、工程（ａ）の溶液は、１５時間以上安定であった。
【００４９】
工程（ｂ）は、工程（ａ）の溶液に塩基を添加することによって実施される。塩基の添加中の溶液のｐＨは、８を超えて上昇する。最終ｐＨは、好ましくは８〜１１の間、より好ましくは８．５〜９．５の間である。最終生成物の回収率を最大にするためには、ｐＨを１１より低く維持することが好ましい。
【００５０】
本発明の方法の工程（ｂ）は、工程（ａ）の溶液に塩基を添加して行われる。
【００５１】
特に、本方法の工程（ｂ）は、無機若しくは有機塩基又はこれらの混合物若しくはこれらの溶液を用いて実施される。
【００５２】
好ましい実施態様によれば、本方法の工程（ｂ）は、無機塩基などの塩基を用いて実施される。
【００５３】
本発明の方法の工程（ｂ）を実施するために使用される無機塩基は例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の酢酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物、リン酸塩、アルコラートから選択することができる。
【００５４】
前記無機塩基はまた、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、リン酸二水素カリウム又はリン酸水素カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムであってもよい。水酸化ナトリウム、水酸化カリウムは、より高いモル収率をもたらすので、好ましい。
【００５５】
より好ましい実施態様によれば、本発明による方法の工程（ｂ）は、水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液の存在下で実施することができる。
【００５６】
工程（ａ）の溶液への塩基の添加は滴定の形態をとることから、滴定の終点付近でのｐＨジャンプために目標ｐＨを達成することは困難であり得る。例えば、水酸化ナトリウムなどの強塩基を使用する場合には、塩基の希釈水溶液を使用することが好ましい。好ましくは、工程（ｂ）において、強塩基、より好ましくは水酸化ナトリウムの１０〜２０％水溶液が使用される。
【００５７】
本発明による方法は、有機塩基、例えば、Ｒが水素又は直鎖状若しくは分岐状のＣ１−７アルキルであり、３つのＲ基が同じか又は異なる一般式ＮＲ３の有機アミンの存在下で実施することができる。アミンは、アンモニア、ピロリジン、Ｎ−アルキル置換ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−アルキル置換ピペリジン及びＮ−アルキル置換モルホリンから選択することもできる。適切な塩基は、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、エチルジイソプロピルアミン及びＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）である。
【００５８】
工程（ｂ）は、好ましくは５０℃〜７０℃の間、より好ましくは５５℃〜６５℃の間の温度で行われる。この温度で、目標ｐＨに到達すると、ニロチニブ遊離塩基の大量沈殿が起こる。
【００５９】
ニロチニブ遊離塩基の沈殿は、懸濁液の温度を好ましくは３０℃〜５０℃の間に、より好ましくは３５℃〜４５℃の間に低下させることによって、工程（ｄ）において最大化される。
【００６０】
ニロチニブ遊離塩基は、様々な多形で存在することが知られている（例えば国際公開第２０１０／０５４０５６号の背景技術を参照）。本発明の方法の１つの重要な特徴は、ニロチニブ遊離塩基原料の多形体を精製材料中に維持することができることである。例えば、ニロチニブ遊離塩基原料の多形体Ａが本発明の方法で使用される場合、最終的なニロチニブ遊離塩基生成物は、依然として多形体Ａであり得る。
【００６１】
しかしながら、所望の形態の生成物の沈殿を容易にするために、ニロチニブ遊離塩基の所望の多形体のある量を反応混合物に散布する散布工程（ｃ）を、本方法において任意選択的に提供することができる。
【００６２】
実際、例えば異なる多形体、例えば多形体Ｂの残留物によって反応槽が汚染されていると、この残留量が、本発明の方法の間、この異なる多形体沈殿物の形成を誘導することができることが見出されている。
【００６３】
単離工程（ｅ）は、ろ過、任意選択的に、溶媒、好ましくはメタノールによる洗浄、及びろ過されたニロチニブ遊離塩基の乾燥により実施される。乾燥は、好ましくは４０℃〜６０℃、より好ましくは約４５℃〜５５℃の減圧下で行われる。
【００６４】
精製されたニロチニブ遊離塩基は、８５％を上回り、典型的には８７％〜９２％の間のモル収率で回収される。
【００６５】
本発明の方法によって達成されるニロチニブ遊離塩基の純度は、好ましくは９９．０％（ＨＰＬＣ純度）を超え、より好ましくは９９．８０％を超える。特に、式（５）の酸不純物の検出量は、０．１％未満であり、式（６）のアニリン不純物の検出量は、０．０３％未満である。
【００６６】
本発明に従って調製された式（Ｉ）の化合物は、典型的には、実施例９のＨＰＬＣ法で決定して、９９．８０ＨＰＬＣ  Ａ／Ａ％より高い化学純度を有する。
【００６７】
本発明の方法のより好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、９９．８０ＨＰＬＣ  Ａ／Ａ％より高い化学純度を有し、各単一不純物は、０．０７％．以下である。
【００６８】
ニロチニブ遊離塩基原料を多形Ａとして使用した場合、本発明の方法によって得られた精製化合物は、以下の分析データを示した。
−  ９．０、１３．０、１３．８、１６．７、１７．８、１８．３、１９．６、２０．９、２３．９、２５．７（各ピーク±０．１）の２シータ値（２θ）で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン。
−  ＤＳＣで測定して２３５〜２３６℃の融点。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様によれば、工程（ｅ）で得られた式（Ｉ）の化合物は、９．０、１３．０、１３．８、１６．７、１７．８、１８．３、１９．６、２０．９、２３．９、２５．７（各ピーク±０．１）の２シータ値（２θ）で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
【００７０】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、工程（ｅ）で得られた式（Ｉ）の化合物は、ＤＳＣで測定して２３５〜２３６℃の融点を有する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様において、本方法は、工程（ｅ）で得られた式（Ｉ）の化合物：
2018203717.tif 000007
の、式（ＩＩ）の化合物：
2018203717.tif 000008
（上式中、ｎは１又は２であり、ｍは１又は２である）への塩形成工程ｆ）をさらに含む。
【００７２】
前記さらなる塩化工程ｆ）は、塩基性サイトを有する化合物の塩化に関する当業者の教示に従って実施することができる。
【００７３】
好ましい実施態様では、ｎとｍの両方が１であるか又はｎとｍの両方が２であり、より好ましくはｎとｍの両方が２である。
【００７４】
本発明のより好ましい実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物において、ｎとｍの両方が１であり、前記化合物は、以下の式（ＩＩ−ｂｉｓ）：
2018203717.tif 000009
を有する。
【００７５】
本発明のより好ましい実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物において、ｎとｍの両方が１であり、ニロチニブ塩酸塩水和物である。
【００７６】
本発明のより好ましい実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物において、ｎとｍの両方が２であり、前記化合物は、以下の式（ＩＩ−ｔｒｉｓ）：
2018203717.tif 000010
を有する。
【００７７】
本発明のより好ましい実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物において、ｎとｍの両方が２であり、ニロチニブ二塩酸塩二水和物である。
【００７８】
ｎとｍの両方が１又は２である式（ＩＩ）の化合物は、市販の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の調製に関与するものであるため、好ましい。
【００７９】
本発明に従って調製された、ｎとｍの両方が２である式（ＩＩ）の化合物は、実施例９のＨＰＬＣ法で決定して、９９．８０ＨＰＬＣ  Ａ／Ａ％より高い化学純度を有する。
【００８０】
本発明の方法のより好ましい実施態様によれば、ｎとｍの両方が２である式（Ｉ）の化合物は、９９．８０ＨＰＬＣ  Ａ／Ａ％より高い化学純度を有し、各単一不純物は、０．０７％以下である。
【００８１】
塩化工程ｆ）は、好ましくは、溶媒としてのアルコール中で実施される。より好ましくは、メタノールで変性され、約４％ｖ／ｖの水を含有するエタノールを溶媒混合物として使用する。特定の実施態様では、１５〜２５体積の溶媒が使用される。
【００８２】
塩化工程ｆ）のために、塩酸溶液、例えば３２％塩酸溶液は、理論量に対して、好ましくは僅かに過剰に、例えば５〜１０％過剰に使用される。
【００８３】
例示的な実施態様では、塩添加工程中の温度は、酸添加の間、最初は６５℃〜７５℃に上げられ、その後約４５℃〜５５℃．にゆっくりと冷却される。塩が沈殿し始めると、温度は室温まで放冷される。
【００８４】
塩の回収は、重要な工程であることが分かっている。減圧下で加熱すると、化合物の結晶度が低下する。一方、エタノールは、乾燥ガス、例えば乾燥窒素の気流にさらすなどの他の方法では、ほとんど除去することができない。
【００８５】
したがって、本発明の好ましい実施態様では、塩化工程で得られた塩をろ過し、その後これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に懸濁させ、しばらく攪拌する。最後に、固体をろ過により回収し、洗浄し、その後乾燥不活性ガス気流下で乾燥させる。
【００８６】
本発明の特定の実施態様において、本方法は、式（ＩＩ）の化合物を回収するための以下の工程をさらに含む。
（ｇ）工程ｆ）で調製した塩をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに懸濁させる工程；
（ｈ）得られた懸濁液を攪拌する工程；
（ｉ）ろ過により固体を回収する工程；
（ｊ）乾燥不活性ガス気流下で得られた固体を乾燥させる工程。
【００８７】
上記の本発明の方法のすべての特徴及び好ましい実施態様は、本願の方法を実施するために、可能なあらゆる組み合わせで組み合わせることができる。
【００８８】
したがって、Ｃ１−Ｃ４アルコールは、式（Ｉ）の化合物ニロチニブ：
2018203717.tif 000011
の精製に使用することができる。
【００８９】
精製という用語は、ニロチニブの化学純度を上昇させることを意味し、前記上昇は、式（Ｉ）の化合物の結晶化、再結晶化又は沈殿によって達成され得る。
【００９０】
より好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物ニロチニブ：
2018203717.tif 000012
の精製のために、Ｃ１−Ｃ４アルコールと鉱酸との混合物を使用することができる。
【００９１】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の出発化合物が固体である、Ｃ１−Ｃ４アルコール又はＣ１−Ｃ４アルコールと鉱酸との混合物の使用が好ましい。
【００９２】
本発明のすべての中間体及び化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）のものは、それらが調製される反応混合物から単離又は非単離形態であり得る。
【００９３】
好ましい実施態様によれば、すべての単離された中間体及び化合物は、典型的には固体の形態である。
【００９４】
実験部分
ニロチニブ遊離塩基及びニロチニブ二塩酸塩二水和物塩を分析して、それらの純度及び結晶形、並びに他の物理化学的パラメーターを評価した。
【００９５】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ試験は、密閉中圧ステンレス鋼るつぼの中で行った。すべての試験は、試料を３０℃から１０℃／分の速度で、２８０℃の最高温度まで加熱することにより実施された。
【００９６】
プロセス温度付近の安定性を確認するために、反応混合物の等温分析も実施された。
【００９７】
ニロチニブ塩３．５２００ｍｇの試料を、ピンホール蓋付き４０μＬのアルミニウムるつぼに秤量し、窒素化（５０ｍＬ／分）、２５から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱した。
【００９８】
約２４１℃〜約２４８℃の間に熱事象が記録された。
【００９９】
ニロチニブ塩の吸湿性
ニロチニブ二塩酸塩二水和物の吸湿性を、Ｑ５０００  ＴＡ装置を用いたＤＶＳ（動的蒸気吸着）により決定した。これは、さまざまな相対湿度（ＲＨ）で試料がどれだけの水分を吸着又は脱着するかを測定する重量測定技術である。各ＲＨレベルでは、次の湿度レベルに進む前に、試料質量を重量平衡に到達させなければならない（又は制限時間を超えなければならない）。吸着及び脱着等温線を、０〜９５％ＲＨの範囲にわたって、２５℃で実施した。
【０１００】
試料は予め乾燥させていなかったが、ＤＶＳサイクルを開始する前に安定した重量に達するまで０％ＲＨに曝露した。この平衡工程により、吸着された可能性のある湿気を排除することができる。ＤＶＳ分析は、次の条件に従って、９．８７４５ｍｇのニロチニブ・二塩酸塩二水和物を用いて実施された：２５℃、０％ＲＨでの平衡；試料の重量変化が１０分後又は３００分の制限時間後に０．０２％に及ばない場合、より高いＲＨ％レベルに上げる。
【０１０１】
この分析は、２５〜８５％ＲＨの間で、水分吸収の増加が中程度（＋１．６％ｗ／ｗ）であり、その後９５％ＲＨで２．４％ｗ／ｗに増加することを示した。
【０１０２】
シンクロトロンＸ線粉末回折分析
各試料の粉末を１．５ｍｍガラスキャピラリーに導入し、その後開放端を炎で密封し、封蝋で覆った。
【０１０３】
回折測定は、室温でＡＬＢＡシンクロトロンで実施した。ハイスループットのＭｙｔｈｅｎ検出器によって、２０ｋｅＶ、λ＝０．６１９３７＋／−０．００００２Aの放射光を用いて、透過幾何学形状でデータを収集した。実験中に試料を回転させた。
【０１０４】
ニロチニブ二塩酸塩二水和物について行われたこの実験は、９．０、１３．０、１３．８、１６．７、１７．８、１８．３、１９．６、２０．９、２３．９、２５．７（各ピーク±０．１）の２シータ値（２θ）で表される特徴的なピークを与えた。
【０１０５】
出発物質化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）は、広く市販されている反応物質であり、例えばＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ，ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｌｉｓｔ，Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって供給されている。
【０１０６】
ニロチニブ塩基フォームＡの散布は、国際出願公開第２００７／０１５８７０号第３７頁の実施例３０の教示に従って調製することができる。
【０１０７】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の標準的合成
2018203717.tif 000013
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（略称ＮＭＰ）（３７１０ｍＬ）に化合物５（５３０ｇ、１．７３ｍｏｌ）を入れた混合物を６０℃で加熱し、その後約３０分内で、塩化チオニル（１５９ｇ、１．３４ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物に、化合物６（４１７．３ｇ、１．７３ｍｏｌ）のＮＭＰ（１５９０ｍＬ）溶液を添加した。得られた反応混合物を９０℃に加熱し、反応物を同温度で２時間攪拌した。その後、反応混合物を８０℃に冷却し、水（４７７０ｍＬ）を添加した。３０％水酸化ナトリウム溶液（９８８．６ｍＬ）でｐＨを１１に調整した。その後、得られた混合物をＴ＝４０℃に冷却し、３時間攪拌した。その後、混合物をろ過し、化合物（Ｉ）を含有するろ液を水で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）（８２４．６ｇ、収率８６％、ＨＰＬＣ純度９９．５％、酸（ＩＶ）不純物０．１％）を白色固体として得た。
【０１０８】
実施例２：式（Ｉ）の化合物の合成
2018203717.tif 000014
メタノール（１２０００ｍＬ）に化合物（Ｉ）（８００ｇ、１．５１ｍｏｌ）を入れた混合物に、ｐＨが２．５−３．５（表示量１４８ｍＬ）になるまで塩酸３２％の水溶液を添加した。その後、得られた混合物を６０〜６５℃で加熱し、完全に溶解するまで同じ温度で１時間撹拌した。その後、得られた溶液に、水酸化ナトリウム１５％の水溶液をｐＨ９（表示量３０７ｍＬ）になるまで添加した。その後、得られた混合物を１時間内でＴ＝４０℃に冷却し、その後同じ温度でろ過した。化合物（Ｉ）を含有する得られたろ液を、メタノール（８００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）（７３８．４ｇ、収率９２％、ＨＰＬＣ純度９９．７％、酸（ＩＶ）不純物＜０．０５％）を白色固体として得た。
【０１０９】
実施例３：式（Ｉ）の化合物の合成
2018203717.tif 000015
メタノール（１５０ｍＬ）に化合物（Ｉ）（１０ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）、酸５（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びアニリン６（１ｇ、４．１５６ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、ｐＨが２．５−３．５（表示量１．８ｍＬ）になるまで塩酸３２％の水溶液を添加した。その後、得られた混合物を６０〜６５℃で加熱し、完全に溶解するまで同じ温度で１時間撹拌した。その後、得られた溶液に、水酸化ナトリウム３０％の水溶液をｐＨ９（表示量２．１ｍＬ）になるまで添加した。その後、得られた混合物を１時間内でＴ＝４０℃に冷却し、その後同じ温度でろ過した。化合物（Ｉ）を含有する得られたろ液を、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）（８．８９ｇ、収率８９．９％、ＨＰＬＣ純度９９．９０％、酸５不純物０．０２％、及びアニリン６不純物０．００％）を白色固体として得た。
【０１１０】
実施例４：式（Ｉ）の化合物の合成
2018203717.tif 000016
メタノール（１５０ｍＬ）に化合物（Ｉ）（１０ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、ｐＨが３．０−３．５（表示量１．７ｍＬ、すなわち０．９当量）になるまで塩酸３２％の水溶液を添加した。その後、得られた混合物を６０〜６５℃で加熱し、完全に溶解するまで同じ温度で１時間撹拌した。その後、得られた溶液に、水酸化ナトリウム３０％の水溶液をｐＨ９．０−９．５（表示量１．９ｍＬ）になるまで添加した。その後、得られた混合物を１時間内でＴ＝４０℃に冷却し、その後同じ温度でろ過した。化合物（Ｉ）を含有する得られたろ液を、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）（８．２０ｇ、収率８２％、ＨＰＬＣ純度９９．６９％、酸５不純物０．０７％、及びアニリン６不純物０．００％）を白色固体として得た。
【０１１１】
実施例５：式（Ｉ）の化合物の合成
2018203717.tif 000017
メタノール（１５０ｍＬ）に化合物（Ｉ）（１０ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、塩酸３２％（すなわち１．１当量）の水溶液２．０ｍＬを添加した。その後、得られた混合物を６０〜６５℃で加熱し、完全に溶解するまで同じ温度で１時間撹拌した。その後、得られた溶液に、水酸化ナトリウム３０％の水溶液をｐＨ９．０−９．５（表示量２．０ｍＬ）になるまで添加した。その後、得られた混合物を１時間内でＴ＝４０℃に冷却し、その後同じ温度でろ過した。化合物（Ｉ）を含有する得られたろ液を、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）（８．３０ｇ、収率８３％、ＨＰＬＣ純度９９．８６％、酸５不純物０．０４％、及びアニリン６不純物０．００％）を白色固体として得た。
【０１１２】
実施例６：式（Ｉ）の化合物の合成
2018203717.tif 000018
メタノール（１５０ｍＬ）に化合物（Ｉ）（１０ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、ｐＨが３．０−３．５（表示量１．８ｍＬ）になるまで塩酸３２％の水溶液を添加した。その後、得られた混合物を６０〜６５℃で加熱し、完全に溶解するまで同じ温度で１時間撹拌した。その後、得られた溶液に、水酸化ナトリウム３０％の水溶液をｐＨ８（表示量２．０ｍＬ）になるまで添加した。その後、得られた混合物を１時間内でＴ＝４０℃に冷却し、その後同じ温度でろ過した。化合物（Ｉ）を含有する得られたろ液を、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）（８．６９ｇ、収率８７％、ＨＰＬＣ純度９９．９２％、酸（ＩＶ）不純物０．０７％）を白色固体として得た。
【０１１３】
実施例７：式（Ｉ）の化合物の合成
2018203717.tif 000019
メタノール（１５０ｍＬ）に化合物（Ｉ）（１０ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を入れた混合物に、ｐＨが３．０−３．５（表示量１．８ｍＬ）になるまで塩酸３２％の水溶液を添加した。その後、得られた混合物を６０〜６５℃で加熱し、完全に溶解するまで同じ温度で１時間撹拌した。その後、得られた溶液に、水酸化ナトリウム３０％の水溶液をｐＨ１０（表示量２．１ｍＬ）になるまで添加した。その後、得られた混合物を１時間内でＴ＝４０℃に冷却し、その後同じ温度でろ過した。化合物（Ｉ）を含有する得られたろ液を、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、化合物（Ｉ）（８．８５ｇ、収率８８．５％、ＨＰＬＣ純度９９．９３％、酸（ＩＶ）不純物０．０５％）を白色固体として得た。
【０１１４】
実施例８：ｎとｍが共に２である式（ＩＩ）の化合物（式（ＩＩ−ｔｒｉｓ）の化合物）の合成
2018203717.tif 000020
エタノール（９６００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）中の化合物（Ｉ）（５００ｇ、０．９４４ｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で加熱し、その後約２０分内で塩酸３２％の水溶液（１８９ｍＬ）をそれに添加した。その後、得られた混合物を７０℃で３０分間攪拌した。その後、得られた混合物を１時間内でＴ＝５０℃に冷却し、同じ温度で２５時間攪拌した。その後、混合物を室温で冷却し、同じ温度で１５時間撹拌した。その後、得られた懸濁液をろ過し、得られたろ液をメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル（２×５００ｍＬ）で２回洗浄した。得られた湿った固体をメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル（６０００ｍＬ）に懸濁させ、得られた懸濁液を１時間撹拌した。その後、得られた懸濁液を窒素気流下でろ過し、得られたろ液をメチル−ｔｅｒｔブチルエーテル（３×５００ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固体を乾燥窒素気流で乾燥させて、ニロチニブ二塩酸塩二水和物（５４２．５６ｇ、収率９０％、ＨＰＬＣ純度９９．９５％）である化合物（ＩＩ−ｔｒｉｓ）を淡黄色固体として得た。
【０１１５】
実施例９：本発明の化学純度及び不純物の量を決定するための分析方法実施例１から８の反応、並びに以下のＨＰＬＣによる式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の純度をモニターする方法：
−  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ、１３０A、３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；
−  カラム温度：４０℃；
−  移動相Ａ：リン酸バッファー（正確に秤量した１．３１ｇのＫＨ２ＰＯ４を１０００ｍＬのメスフラスコに移し、５００ｍＬのｍｉｌｌｉＱ水を加え、よく混合する。正確に測定された８５％Ｈ３ＰＯ４を２６．７μＬ添加し、体積にする(bring to volume)。この溶液を０．２２μｍミリポアフィルターでろ過し、その後脱気する。ｐＨをチェックする。ｐＨは約３．６５±０．０５のはずである（もしｐＨが３．６０〜３．７０の間でないなら、ｐＨを３．６０〜３．７０の間になるまで８５％リン酸で調整する）；
−  移動相Ｂ：アセトニトリル；
−  勾配
2018203717.tif 000021
−  流量：１．０ｍＬ／分；
−  ＵＶ検出器：２６０ｎｍ；
−  注入量：５μＬ；
−  分析時間：３５分；
−  希釈剤：０．１％Ｈ３ＰＯ４／メタノール  １／９
【外国語明細書】
2018203717000001.pdf
2018203717000002.pdf
2018203717000003.pdf