(57)【要約】【課題】フェブキソスタットのIII型結晶の溶出速度の遅延が顕著に改善された錠剤を製造すること。【解決手段】目開き５００μｍの篩を通過するまでフェブキソスタットのIII型結晶の２次凝集物を解砕機によって解砕する工程を含む、フェブキソスタットのIII型結晶を含有する素錠の製造方法を提供する。解砕する方法が乾式解砕であり、解砕機がハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、コーミル及びパワーミルから選択されることが好ましい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
目開き５００μｍの篩を通過するまでフェブキソスタットのIII型結晶の２次凝集物を解砕機によって解砕する工程を含む、フェブキソスタットのIII型結晶を含有する素錠の製造方法。
【請求項２】
目開き５００μｍの篩を通過するまでフェブキソスタットのIII型結晶の２次凝集物を含む混合物を解砕機によって解砕する工程を含む、フェブキソスタットのIII型結晶を含有する素錠の製造方法。
【請求項３】
解砕する方法が乾式解砕である、請求項１又は２に記載の素錠の製造方法。
【請求項４】
解砕機が、ハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、コーミル及びパワーミルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の素錠の製造方法。
【請求項５】
解砕されたフェブキソスタットのIII型結晶を用いて造粒する工程を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の素錠の製造方法。
【請求項６】
解砕されたフェブキソスタットのIII型結晶及び流動化剤を流動層造粒機に投入し、これに結合剤を含む溶液を噴霧して造粒する工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の素錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬（有効成分とも呼ぶ。）としてフェブキソスタットを含有する錠剤に関するものであり、原薬の溶出速度の遅延を改善することが期待されるものである。
【背景技術】
【０００２】
フェブキソスタットは、化学名が２ − （ ３ − シアノ− ４ − イソブチルオキシフェニル） − ４ − メチル− ５ − チアゾールカルボン酸で表される、痛風、高尿酸血症等の症状の治療に用いられるキサンチンオキシダーゼ阻害剤である。フェブキソスタットを含有する薬剤は、日本、欧州、米国、カナダ、韓国及び台湾等において発売されている。（非特許文献１等参考）。
【０００３】
フェブキソスタットは現在、錠剤の形状で医療現場に提供されている。フェブキソスタットを含有する製剤の処方や製造方法については、下記の特許文献１〜４等の文献で紹介されている。特許文献１の請求項１にはフェブキソスタットのＡ晶、乳糖、部分アルファー化デンプン及びヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤が記載され、特許文献２の請求項１にはフェブキソスタットを内核に含有する放出制御性錠剤が記載され、特許文献３の実施例１にはフェブキソスタット、クロスポビドンで被覆された顆粒を含有する錠剤が記載され、特許文献４の請求項１にはフェブキソスタット及び有機酸を含む粒子を含む口腔内速崩性錠剤が記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４０８４３０９号
【特許文献２】特許第５６６９８３７号
【特許文献３】特開２０１１−２２５６２４号
【特許文献４】特開２０１４−１１４２６３号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「フェブリク（登録商標）錠１０ｍｇ、フェブリク（登録商標）錠２０ｍｇ、フェブリク（登録商標）錠４０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１６年５月改訂（第７版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、フェブキソスタットのIII型（Ｍ型とも呼ぶ。）結晶の溶出速度の遅延が改善された錠剤を製造するための有用な技術的手段を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の課題を解決するために錠剤の処方や製造方法を鋭意検討した結果、フェブキソスタットのIII型結晶の２次凝集物（複数の１次粒子が凝集してなるもの。以下同じ。）を造粒前に解砕して得られた錠剤にて溶出速度の遅延が顕著に改善されていることを見出した。本発明者は上記の知見に基づいて更に鋭意検討を重ねて、下記の発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、解砕工程を通して得られた、特定の粒度範囲を有するフェブキソスタットのIII型結晶を用いる、錠剤の製造方法に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（６）において記述されるものである。
（１）目開き５００μｍの篩を通過するまでフェブキソスタットのIII型結晶の２次凝集物を解砕機によって解砕する工程を含む、フェブキソスタットのIII型結晶を含有する素錠の製造方法。
（２）目開き５００μｍの篩を通過するまでフェブキソスタットのIII型結晶を含む混合物（当該混合物が造粒されたものは当然に除かれ、賦形剤、崩壊剤及び流動化剤その他の医薬添加物を含むものが好ましく、フェブキソスタットのみからなる攪拌物であっても良い。以下同じ。））を解砕機によって解砕する工程を含む、フェブキソスタットのIII型結晶を含有する素錠の製造方法。
（３）解砕（粉砕を含む。以下同じ。）する方法が、乾式解砕（乾式解砕を含む。以下同じ。）である、前記（１）又は（２）に記載の素錠の製造方法。
（４）解砕機（粉砕機を含む。以下同じ。）が、ハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、コーミル及びパワーミルから選択される、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の素錠の製造方法。
（５）解砕されたフェブキソスタットのIII型結晶を用いて（好ましくは、フェブキソスタットのIII型結晶を含む混合物に造粒液を加えて）造粒する工程を含む、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の素錠の製造方法。
（６）解砕されたフェブキソスタットのIII型結晶及び流動化剤を流動層造粒機に投入し、これに結合剤を含む溶液を噴霧して造粒（流動層造粒）する工程を含む、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の素錠の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、フェブキソスタットのIII型結晶の溶出速度の遅延が顕著に改善された錠剤を製造することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例1及び比較例１の錠剤の製造に使用したフェブキソスタットの結晶形態（III型結晶）について、粉末Ｘ線回折測定法によって解析した結果を示したものである。当該結晶形態は、解析結果より、2θ＝5.8°、8.0°、11.6°、12.8°、14.4°、15.5°、16.6°、17.5°、18.2°、18.5°、20.6°、21.0°、22.3°、23.9°、24.4°、24.6°、25.7°、26.0°、26.2°、29.0°、30.1°、34.5°にピークを示すことが確認された。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の、特定の粒度範囲を有するフェブキソスタットのIII型結晶を用いる錠剤の製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。
【００１２】
＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤の剤形として、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）、口腔内崩壊錠、フィルムコーティング錠等が挙げられるが、好ましくは素錠である。
本発明に係る錠剤の形状として、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等が挙げられる。本発明の錠剤は原薬としてフェブキソスタットのみを含む単剤であることが望ましい。
【００１３】
＜原薬の物性＞
本発明の錠剤の製造にはフェブキソスタットのIII型結晶が使用される。フェブキソスタットのIII型結晶は、2θ＝5.8°、8.0°、11.6°、12.8°、14.4°、15.5°、16.6°、17.5°、18.2°、18.5°、20.6°、21.0°、22.3°、23.9°、24.4°、24.6°、25.7°、26.0°、26.2°、29.0°、30.1°、34.5°にピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
フェブキソスタットのIII型結晶の、１次粒子のメディアン径（ｄ５０）は好ましくは３０．０μｍ以下、より好ましくは１０．０〜２０．０μｍであり、累積９０％粒子径（ｄ９０）は好ましくは１０．０μｍ以下、より好ましくは５．０〜４０．０μｍである。フェブキソスタットのIII型結晶（好ましくはフェブキソスタットのIII型結晶を含む混合物）は目開き５００μｍ以下の篩を通過できるように２次凝集物が解砕されたもの（望ましくは、錠剤製造時における、造粒液を加える前において解砕される。）のみが本発明の錠剤の製造に使用されることが望まれる。其の解砕方法としては、乾式解砕又は、湿式解砕（湿式粉砕を含む。以下同じ。）があり、好ましくは乾式解砕である。乾式解砕に用いられる解砕機の種類には、ハンマーミル、ボールミル、ジェットミル、コーミル及びパワーミルが挙げられる。
フェブキソスタットのIII型結晶は、素錠部分（より好ましくは素錠に含有される顆粒内部）にのみ含有され、素錠の全重量に対して好ましくは４．０〜４０．０重量％、より好ましくは１２．０〜２５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１４】
＜素錠の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の錠剤に係る素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
【００１５】
＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤として、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、マルトース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げられるが、好ましくは乳糖水和物、無水乳糖、Ｄ-マンニトール、結晶セルロースから選ばれる。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは４０．０〜９０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１６】
＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースカリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等から選ばれ、好ましくは部分アルファー化デンプン及びクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜２０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１７】
＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれ、好ましくはポリビニルアルコールである。結合剤は素錠の全重量に対して好ましくは０．２〜６．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１８】
＜流動化剤＞
本発明に係る流動化剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等から選ばれ、好ましくは軽質無水ケイ酸である。流動化剤は素錠の全重量に対して好ましくは０．１〜２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１９】
＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００２０】
＜コーティング剤＞
コーティング剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、タルク等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロース、ポリエチレングリコールから選ばれる。コーティング剤は、素錠の全重量に対して好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
【００２１】
＜造粒物の構成及び製造方法＞
本発明の錠剤は、フェブキソスタットのIII型結晶を含む顆粒（以下「本発明に係る造粒物」という。）を含有することが望ましく、本発明に係る造粒物は攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の方法によって製造することが可能である。本発明に係る造粒物は、フェブキソスタットのIII型結晶を含む混合物が解砕機によって解砕され、これに造粒液を加えることで製造されたものが好ましい。本発明に係る造粒物は素錠の全重量に対して好ましくは５０．０〜９９．５重量％の範囲で素錠中に含有される。フェブキソスタットのIII型結晶は本発明に係る造粒物１００．０重量部に対して好ましくは５．０〜２５．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。
【００２２】
＜素錠の製造方法＞
本発明の錠剤に係る素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。フェブキソスタット（III型結晶）、賦形剤及び流動化剤等の混合粉末を、解砕機に投入してフェブキソスタットの２次凝集物を解砕した上で、流動層造粒機に投入して流動化させ、これに結合剤を溶解した溶液（造粒液）を噴霧・乾燥することで造粒物を製造する。前記で得られた造粒物は乾燥及び整粒された後、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤（素錠）とされる。錠剤を圧縮成形する際の打圧は４００〜１４００ｋｇｆの範囲内であることが好ましい。
【００２３】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、実施例１及び比較例１で使用されたフェブキソスタット（III型結晶）につき、砕いて１次粒子にした場合には、粒度分布がｄ１０＝4.9、ｄ５０＝14.5、ｄ９０＝33.8であることが確認された。。
【実施例１】
【００２４】
（Ａ）フェブキソスタット（III型結晶）８０．０ｇ、乳糖水和物３２４．８ｇ（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ／ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）、部分アルファー化デンプン８０．０ｇ（ＰＣＳ／旭化成社製）、クロスカルメロースナトリウム１０．０ｇ（キッコレートＮＤ−２００／ニチリン化学工業社製）及び軽質無水ケイ酸４．０ｇ（アドソリダー１０１／フロイント産業社製）の混合物を解砕整粒機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ型／パウレック社製）に投入して解砕し、スクリーンを通過したものを得た。
（Ｂ）上記（Ａ）で得られた解砕後の混合物を流動層造粒機（ＭＰ−０１−ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入して流動化し、これにポリビニルアルコール（部分けん化物）１６．０ｇ（ＥＧ−０５ＰＷ／日本合成化学社製）を精製水３８４．０ｇに溶解した液（造粒液）を噴霧・乾燥して造粒し、３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩にて篩過（整粒）して顆粒を得た。
（Ｃ）得られた顆粒２５７．４ｇをステアリン酸マグネシウム２．６ｇ（太平化学産業社製）と共に混合し、打圧５００ｋｇｆで打錠して１錠質量２６０．０ｍｇ、直径９．０ｍｍ、厚さ４．０ｍｍの錠剤（円形錠）を得た。
尚、上記（Ａ）の解砕工程で得られる解砕後の混合物は３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過した際に篩上に残留物が実質的に存在しないものであった。
【００２５】
［比較例１］
（Ａ）の解砕工程を行わないこと以外は実施例１と同様にして、１錠質量２６０．０ｍｇ、直径９．０ｍｍ、厚さ４．０ｍｍの錠剤（円形錠）を得た。その場合、（Ｂ）の造粒工程で用いられる未解砕の混合物は３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過した際に篩上に約１０％程度のフェブキソスタット２次凝集物が残留するものであった。
【００２６】
実施例１と比較例１で得られた各錠剤の同処方を下記の表１に示す（各添加物の含量並びに錠剤の重量の数値単位はｍｇである。小数点第２位以下は四捨五入した。）。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
［試験例１］結晶形の波長解析
実施例1及び比較例１の錠剤の製造に使用したフェブキソスタットの結晶形態（III型結晶）について、粉末Ｘ線回折測定法によって解析した。其の解析結果は図１に示す。
【００２９】
［試験例２］薬物の溶出試験
実施例１及び比較例１で得られた各々の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後及び１２０分後のフェブキソスタットの溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表２に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：日局第２液
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：５０ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長（フェブキソスタット）：２６０ｎｍ
【００３０】
【表２】
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【００３１】
表２の結果から、フェブキソスタットのIII型結晶の２次凝集物を解砕せずに製造に用いた比較例１と比較して、フェブキソスタットのIII型結晶の２次凝集物を解砕して製造に用いた実施例１の錠剤はフェブキソスタットの溶出速度が顕著に早いことが明らかになった。よって、本発明により得られる錠剤はフェブキソスタットのIII型結晶の溶出速度の遅延が著しく改善されたものであることが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明により、フェブキソスタットのIII型結晶を含有する錠剤を製造する上で、原薬の溶出速度の遅延が顕著に改善された錠剤を製造することが可能となる。
【図１】
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