(57)【要約】      （修正有）【課題】縮合三環式アミド系化合物、少なくとも１つの上記縮合三環式アミド系化合物を含む薬学組成物、その製造方法、および治療におけるその使用の提供。【解決手段】下式の三環式アミド系化合物は、複数種類のキナーゼ（特にＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ）の阻害に用いられ、且つそれが介在する疾患の治療に用いることができる。2018184439.tif 000293式中、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール等であり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３であり、Ｒ６は、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール等である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なく
とも１つの化合物であり、
2018184439.tif 000277
式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１３で置換されていてもよく、または（Ｒ１およびＲ２）および／もしくは（Ｒ３およびＲ４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ１は存在せず；
Ｒ５は水素、ハロゲンおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ６はハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’および  ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’、Ｒ’’および  Ｒ’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）、および  ／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）  は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；
Ｒ１５は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロシクリル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２＜ＣＮＲ’Ｒ’’（即ち
2018184439.tif 000278
）から選択され、そのうちＲ’および  Ｒ’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し、そのうちＲ１５、Ｒ’およびＲ’’中のいかなる上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよい。
【請求項２】
ＱはＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はＨである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４はＨである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ４はＨである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素及びアルキルから選択されるものである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉにおける部分
2018184439.tif 000279
が、
2018184439.tif 000280
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は水素化されても良く、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよい、ナフチリジニル、ピリドオキサジニルおよびピリドピリミジニルから選択されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、それは少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルから選択されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４はオキソである、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、以下の構造から選択される縮合環を形成することを特徴とする、請求項１４に記載の化合物、
2018184439.tif 000281
。
【請求項１６】
Ｒ５は水素である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５はメチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６はアルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，そのうち前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールは少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されてもよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているフェニルであることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６は５員または６員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているピリジニルまたはフラニルであることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１５はハロゲン、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、−ＯＲ’、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’およびＣ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’から選択されることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ’およびＲ’’は独立に水素、アルキルおよびハロアルキルから選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよいことを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよいことを特徴とする、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
上記化合物は以下の立体配置を呈することを特徴とする、
2018184439.tif 000282
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉａの構造を有する請求項１の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000283
式中、
ＸはＣ（Ｒ１６）２、Ｎ（Ｒ１６）およびＯから選択され；
Ｒ１６はＨおよびアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は請求項１に定義されているとおりである。
【請求項２９】
Ｒ１４はオキソである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉａ中の部分
2018184439.tif 000284
は
2018184439.tif 000285
を示すことを特徴とする、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
上記化合物は以下の立体配置を呈することを特徴とする、
2018184439.tif 000286
【請求項３２】
式Ｉａ−１の構造を有する請求項２８の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000287
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＸは請求項２８で定義されているとおりである。
【請求項３３】
式Ｉａ−１ａの構造を有する請求項３の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000288
式中、
ｎ＝１、２または３であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１５およびＸは請求項５１に定義されているとおりである。
【請求項３４】
式Ｉａ−１ｂの構造を有する請求項３２の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000289
式中、
Ｈｅｔは５員または６員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１５およびＸは請求項３２に定義されているとおりである。
【請求項３５】
式Ｉｂ−１の構造を有する請求項１の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000290
式中、
ｎ＝１、２または３であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ１５は請求項１に定義されている通りである。
【請求項３６】
式Ｉｃの構造を有する請求項１の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000291
式中、Ｒ１５’は−Ｙ−ＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｙは存在せず、または−アルキル−、−シクロアルキル−または−Ｏ−アルキル−であり；
Ｒ１５’’は請求項１で定義されたとおりであり；および
Ｒ１−Ｒ５、Ｒ’およびＲ’’は請求項１で定義されたとおりである。
【請求項３７】
式ＩＩの化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000292
式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
ＹはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ＞ＣＨ２（シクロプロパン）、ＣＨ２−アルキル、ＣＨ２−シクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリルから選択されまたは存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１３で置換されていてもよく、または（Ｒ１およびＲ２）および／もしくは（Ｒ３およびＲ４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ１は存在せず；
Ｒ７は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロシクロアルキルおよびシアノシクロアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、そのうち前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１３によって置換されてもよい、または（Ｒ８およびＲ８）が、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’およびＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）、および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
【請求項３８】
本出願の開示する化合物１．１−１．７８および２．１−２．７、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１つの化合物。
【請求項３９】
ＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ酵素アッセイにおいて、ＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍに対する抑制活性のＩＣ５０値が１０μＭ以下であることを特徴とする、請求項１〜３８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項４０】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、かつ活性成分としての治療的有効量の請求項１〜３８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４１】
ＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍキナーゼの阻害に反応するがんを治療する方法であって、ＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍキナーゼを阻害するのに有効な量の請求項１〜３８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４２】
ＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍキナーゼの活性を阻害する医薬品の製造方法であって、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を上記医薬品に含む方法。
【請求項４３】
がんを治療または予防する方法であって、必要とする対象に対して薬学的に有効量の請求項１〜３８のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記がんは黒色腫および甲状腺がん、Ｂａｒｒｅｔ腺がん、乳がん、子宮頸がん、胆管がん、神経膠芽腫、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、すい臓がん、前立腺がん及び血液のがんを含むことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は縮合三環式アミド系化合物、少なくとも１つの上記縮合三環式アミド系化合物を含む薬学組成物、その製造方法、および治療におけるその使用を開示する。本明細書において開示する三環式アミド系化合物は、複数種類のキナーゼ（特にＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ）の阻害に用いられ、且つそれが介在する疾患の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
細胞の生存、成長、増殖および腫瘍形成において積極的作用があるのは、ＥＧＦＲ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路である（Ｚｅｂｉｓｃｈら．，Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１４（５）：６０１−６２３，２００７；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２６（２２）：３２９１−３３１０，２００７；Ｍｏｎｔａｇｕｔ  ａｎｄ  Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２８３（２）：１２５−１３４，２００９）。ＥＧＦＲ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の刺激は、リガンドが膜結合型受容体チロシンキナーゼに結合した後に起こりうる。ＧＴＰ結合型ＲＡＳが活性化され得た後、続いてＲａｆファミリータンパク質（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、および以前はＣ−Ｒａｆとして公知のＲａｆ１）の活性化を促進し得る（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  ｅｔら．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５：８７５−８８５，２００４）。ＥＧＦＲ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル経路における様々なＲＡＳｇＴＰアーゼおよびＢ−Ｒａｆキナーゼの突然変異は、ＭＡＰＫ経路を構成性に活性化し、細胞分裂および生存を高めることになると報告されている（Ｂｏｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９：４６８２−４６８９，１９８９；Ｈｏｓｈｉｎｏら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１８（３）：８１３−８２２，１９９９）。例えば、Ｂ−Ｒａｆ突然変異は、報告によれば、ヒト黒色腫および甲状腺がんの大多数で見られる（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ４１７：９４９−９５４，２００２）（Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９５（８）：６２５−６２７，２００３；Ｋｉｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（７）：１４５４−１４５７，２００３；Ｐｏｌｌｏｃｋ  ａｎｄ  Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ２：５−７，２００２）。加えて、それより少ないが、それでもなおかなりの頻度のＢ−Ｒａｆ突然変異が、バレット腺がん（Ｇａｒｎｅｔｔら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ６：３１３−３１９，２００４；Ｓｏｍｍｅｒｅｒら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３（２）：５５４−５５８，２００４）、乳がん（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ４１７：９４９−９５４，２００２）、子宮頸がん（Ｍｏｒｅｎｏ−Ｂｕｅｎｏら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１２（１２）：３６５−３８６６，２００６）、胆管がん（Ｔａｎｎａｐｆｅｌら，Ｇｕｔ．５２（５）：７０６−７１２，２００３）、神経膠芽腫（Ｋｎｏｂｂｅら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．（Ｂｅｒｌ．）．１０８（６）：４６７−４７０，２００４）、結腸直腸がん（Ｙｕｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２（２２）：６４５１−６４５５，２００２；Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ４１７：９４９−９５４，２００２）、胃がん（Ｌｅｅら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２２（４４）：６９４２−６９４５）、肺がん（Ｂｒｏｓｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２（２３）：６９９７−７０００，２００２）、卵巣がん（Ｒｕｓｓｅｌｌ  ａｎｄ  ＭｃＣｌｕｇｇａｇｅ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０３（２）：６１７−６１９，２００４；Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ４１７：９４９−９５４，２００２）、膵臓がん（Ｉｓｈｉｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１９９（２）：１６９−１７３���２００３）、前立腺がん（Ｃｈｏら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１１９（８）：１８５８−１８６２，２００６）、および血液のがん（Ｇａｒｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｍａｒａｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ６：３１３−３１９，２００４）で報告されている。これらの報告は、Ｂ−Ｒａｆがヒトのがんにおいて最も高頻度で変異する遺伝子の１つであることを示唆している。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床でのターゲットバリデーション、疫学およびドラッガビリティーに基づく抗がん療法の優れた標的であり得る。
【０００３】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤の、腫瘍細胞増殖の妨害における使用について議論され、さらには、がん、例えば、黒色腫、大腸結腸がんを含む結腸直腸がん、組織球性リンパ腫、肺腺がん、小細胞肺がん、膵臓がんおよび乳がんの処置において（Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ８：２２４３−２２４８，２００２；Ｓｅｂａｓｔｉｅｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ８：２２４９−２２５３，２００２）、並びに／または心停止後の脳虚血、卒中和多発梗塞性認知症を含む、虚血事象から生じる神経変性に関連する障害の処置もしくは予防における使用について議論されてきた。さらに、Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、頭部損傷、手術および／または出産中に起こるものなどの脳虚血事象の後における（Ｙｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０（２１）：８０６９−８０８３，２０００；Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．９０：５９５−６０８，２００４）、ならびに多発性嚢胞腎（Ｎａｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．６３（２）：４２７−４３７，２００３）における使用についても議論されてきた。
【０００４】
加えて、特定の過剰増殖性障害は、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰な活性化、例えば、タンパク質の突然変異または過剰発現によって特徴付けてもよい。したがって、Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、がんなどの過剰増殖性障害の処置において有用である。
【０００５】
Ｂ−Ｒａｆキナーゼの小分子阻害剤が抗がん療法のために開発中である。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）はＢ−Ｒａｆキナーゼの阻害を含む多標的キナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞がんおよび切除不能の肝細胞がんを有する患者の処置のために承認されている。最近はベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）およびダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）がＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００突然変異を有する転移性黒色腫の治療に用いることが認可された。他のＲａｆ阻害剤、例えば、ＳＢ−５９０８８５、ＲＡＦ−２６５、ＰＬＸ−４０３２、ＧＳＫ２１１８４３６およびＸＬ−２８１も開示されているか、または臨床試験に入っている。
【０００６】
他のＢ−Ｒａｆ阻害剤も公知である。例えば、米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号、米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号、米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号、国際公開公報第２００７／００２３２５号、国際公開公報第２００７／００２４３３号、国際公開公報第０３／０６８７７３号、国際公開公報第２００７／０１３８９６号、国際公開公報第２０１１／０９７５２６号、国際公開公報第２０１１／１１７３８２号及び国際公開公報第２０１２／１１８４９２号を参照されたい。
【０００７】
特定の窒素含有ヘテロアリール置換アリール二環式化合物がＲａｆ阻害剤として特定されている。例えば、国際公開公報第２００７／０６７４４４号および米国特許出願公開第２０１０／０１９７９２４号を参照されたい。
【０００８】
さらに特定のＲａｆキナーゼ阻害剤も特定されている。例えば、国際公開公報第２００５／０６２７９５号、国際公開公報第２００８／０７９９０６号、国際公開公報第２００８／０７９９０９号、国際公開公報第２００６／０６６９１３号、国際公開公報第２００８／０２８６１７号および国際公開公報第２００９／０１２２８３号、国際公開公報第２０１０／０６４７２２号及び国際公開公報第２０１０／０９０２８８号を参照されたい。
【０００９】
ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂおよびｄａｂｒａｆｅｎｉｂのようなＢｒａｆ阻害剤が、最近において販売が認可されたことは、Ｂｒａｆ−Ｖ６００Ｅ突然変異を有する黒色腫に対する治療において大きな成功が収められていることを示しているが、しかしＢｒａｆ阻害剤を用いてＢｒａｆ−Ｖ６００Ｅ突然変異を有する結腸直腸がんを治療する方法はまだ見つけられていない。２０１２年に開示されたある研究において、研究者らはＢＲＡＦが突然変異した結腸直腸がんに対して合成致死性（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｌｅｔｈａｌｉｔｙ）スクリーニングを行ったが、これらの細胞はｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂに対して耐性を示し、その結果はｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂによって生じるＢＲＡＦ阻害は表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のスピーディなフィードバック活性化をもたらすことを示し、これはＢＲＡＦ阻害時の持続的な増殖をもたらす（Ｐｒａｈａｌｌａｄ  Ａ，ら，Ｎａｔｕｒｅ  ４８３：１００−１０３、２０１２）。本研究結果は以下を示している：ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（Ｔａｒｃｅｖａ）またはｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（Ｉｒｅｓｓａ）と同時にｖｅｍｕｒａｆａｎｉｂを加えてＥＧＦＲを阻害する場合、インビトロ及びインビボモデルにおけるＢｒａｆ−Ｖ６００Ｅ突然変異を有する結腸直腸がんは阻害され、これはこのような患者にとってＢＲＡＦおよびＥＧＦＲ阻害剤を併用することがより有効である可能性があることを示している。この結論はその他の研究グループからも検証され、該研究グループはｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂおよびｅｒｌｏｔｉｎｉｂを併用することで結腸直腸がん細胞株の異種移植モデル中における腫瘍の縮小および増殖性マーカーＫｉ６７の減少をもたらすことを示した（Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ＲＢ，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３：２２７−２３５、２０１２）。
【００１０】
よって、データは一致的にＥＧＦＲまたはその他の受容体チロシンキナーゼはｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂに対する耐性を調整でき、同時にＥＧＦＲまたはＭＥＫ阻害剤を併用することで腫瘍の成長に対してより優れた阻害作用を有する可能性があることが示されている。
【００１１】
多くの人類腫瘍の特徴はタンパク質キナーゼの過度な活性である。近年これらの酵素の活性を抑制することががんを治療する方法の一つであることが確定されている。このような治療ステラテジーの大きな成功を考えれば、その他のタンパク質キナーゼ阻害剤を研究することは、抗腫瘍薬物の開発分野における主な研究トピックスの一つとなる（Ｓ．ｇｒａｎｔ，Ｃｅｌｌ．ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ６６（２００９）１１６３−１１７７；Ｊ．Ｚｈａｎｇ，Ｐ．Ｙａｎｇ，Ｎ．ｇｒａｙ，Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ９（２００９）２８−３９）。タンパク質キナーゼ阻害剤を研究する初期において、単一の目標酵素に対する選択性が必要であったが、しかし現在ではもう一つの観点が広く受け入れられるようになり、即ち一種類以上の腫瘍と関連するタンパク質キナーゼを同時に抑制することは多方面から腫瘍に対して打撃を与えるというメリットを有する（Ｌ．Ｇｏｓｓａｇｅ，Ｔ．ｉｓｅｎ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１６（２０１０）１９７３−１９７８；Ａ．Ｐｅｔｒｅｌｌｉ，Ｓ．Ｇｉｏｒｄａｎｏ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５（２００８）４２２−４３２）。その他のメリットとしては、複数種類のキナーゼに対する薬物の非特異性は薬物に対する耐性が生じるリスクを低下させることができる（Ｌ．ｇｏｓｓａｇｅ、Ｔ．Ｅｉｓｅｎ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１６（２０１０）１９７３−１９７８；Ａ．Ｐｅｔｒｅｌｌｉ，Ｓ．Ｇｉｏｒｄａｎｏ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５（２００８）４２２−４３２）。多重キナーゼ阻害剤は抗がん薬として最近すでに販売され、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（Ｄ．Ｂ．Ｍｅｎｄｅｌ、ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９（２００３）３２７−３３７）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｓ．Ｗｉｌｈｅｌｍ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．５（２００６）８３５−８４４）およびダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（Ｙｅａｔｍａｎ  ＴＪ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４；４：４７０−４８０）を含む。後者については人類タンパク質キナーゼ阻害剤として比較的混乱度が高いことが報告されているが、しかし望ましくない薬物の副作用は依然許容できる範囲内にある。
【００１２】
同時に例えばＲＡＦおよびＥＧＦＲ（特にＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ）のような複数のターゲットを阻害することができる単一の化合物は、同時にいくつかのシグナル伝達経路を阻害できるメリットがあり、よって複数種の発がんプロセスを抑制でき、同時に治療を容易にし及び患者の快適度を高めることができる。そのため、同時にＲＡＦおよびＥＧＦＲ（特にＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ）を阻害できる小分子キナーゼ阻害剤を探すことはニーズのあるものである。
【００１３】
例えばＲＡＦおよびＥＧＦＲ（特にＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ）のような二種類の阻害活性を一つの分子中に統合することは、以下のメリットを有する：（ｉ）非特異的な毒性と関連するリスクを低減させ、該毒性は二種類またはより多種類のＲＡＦおよびＥＧＦＲ（特にＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ）標的のキナーゼ阻害剤を服用することにより生じるものである（ｉｉ）治療のコストを低減する（ｉｉｉ）患者のコンプライアンスを向上させる。
【００１４】
よって、本発明の目標は同時に数種類の重要なシグナル伝達経路を阻害できる化合物を提供することである。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の開示する化合物は例えばＲＡＦおよび／或ＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍキナーゼのように複数種類のキナーゼを阻害することができる。本発明が提供するのは式Ｉの化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
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式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１３で置換されていてもよく、または（Ｒ１およびＲ２）および／もしくは（Ｒ３およびＲ４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ１は存在せず；
Ｒ５は水素、ハロゲンおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ６  はハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’および  ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’、Ｒ’’および  Ｒ’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）、および  ／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）  は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；
Ｒ１５は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロシクリル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２＜ＣＮＲ’Ｒ’’（即ち
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から選択され、そのうちＲ’および  Ｒ’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し、そのうちＲ１５、Ｒ’およびＲ’’中のいかなる上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよい。
【００１６】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物とを含む薬学的組成物も提供する。
【００１７】
本出願はさらにＲａｆキナーゼの阻害に反応性のがんを処置する方法であって、そのようながんの処置を必要としている対象に、がんを処置するのに有効な量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与する段階を含む方法も提供する。
【００１８】
本出願はさらに複数種類のキナーゼ（特にＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ）を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の使用も提供する。
【００１９】
本出願はさらにがんを治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において用いられる以下の単語、語句および記号は一般に、それらが用いられる文脈がそうではないと示す範囲を除き、以下に示す意味を有することが意図される。以下の略語および用語は終始示した意味を有する。
【００２１】
本明細書における「アルキル」なる用語は、１から１２個の、さらには１から６個などの、１から１８個の炭素原子を含む、直鎖および分枝飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、および１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）から選択されうる。アルキル基の他の例は、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３基から選択されうる。
【００２２】
本明細書における「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合および２から６個などの、２から１８個の炭素原子を含む、直鎖および分枝炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニル基から選択されうる。
【００２３】
本明細書における「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ三重結合および２から６個などの、２から１８個の炭素原子を含む、直鎖および分枝炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ），１−プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ），１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニル基が含まれる。
【００２４】
本明細書における「シクロアルキル」なる用語は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）基を含む、飽和および部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を意味する。例えば、シクロアルキル基は、３から８個などの、さらには３から６個、３から５個、または３から４個などの３から１２個の炭素原子を含みうる。さらには、例えば、シクロアルキル基は、３から８個、３から６個などの３から１２個の炭素原子を含む、単環式基から選択されうる。単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシル基が含まれる。二環式シクロアルキル基の例には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環式環として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ、およびビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として配置された、７から１２個の環原子を有するものが含まれる。上記環は飽和であってもよく、または少なくとも１つの二重結合を有していてもよいが（すなわち、部分不飽和）、完全に共役ではなく、かつ本明細書が定義する芳香族ではない。
【００２５】
本明細書における「アリール」なる用語は、下記から選択される基を意味する：
５および６員の芳香族炭素環、例えば、フェニル；
二環式の環系で、例えば７−１２員の二環式の環系で、そのうち少なくとも一つの環は炭素環及び芳香族環であり、例えばナフタレン、インダン及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから選択され、及び
三環式の環系で、例えば１０−１５員の三環式の環系で、そのうち少なくとも一つの環が炭素環及び芳香族環、例えばフルオレンである。
【００２６】
例えば、上記アリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでいてもよい５から７員の複素環またはシクロアルキルに縮合した５および６員の芳香族炭素環から選択され、ただし、芳香族炭素環が複素環と縮合している場合、結合点は芳香族炭素環にあり、芳香族炭素環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は芳香族炭素環またはシクロアルキル基にありうる。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と呼ばれる。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、名前が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、対応する一価の基の名前に「−イデン」を加えて呼ばれ、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に別に定義されるヘテロアリールを包含することはなく、またはいかなる様式でも重複することはない。したがって、１つまたは複数の芳香族炭素環が芳香族複素環と縮合している場合、生じる環系は、本明細書において定義されるように、ヘテロアリールであって、アリールではない。
【００２７】
本明細書における「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２８】
本明細書における「ヘテロアリール」なる用語は、下記から選択される基を意味する：
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、または、いくつかの態様において、１から３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５から７員の芳香族単環式環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、または、いくつかの態様において、１から３個、または、他の態様において、１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、８から１２員の二環式環であって、少なくとも１つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも１つのヘテロ原子が存在する環；および
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１から４個、または、いくつかの態様において、１から３個、または、他の態様において、１もしくは２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、１１から１４員の三環式環であって、少なくとも１つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも１つのヘテロ原子が存在する環。
【００２９】
例えば、ヘテロアリール基には、５から７員のシクロアルキル環に縮合した５から７員の芳香族複素環が含まれる。環の１つだけが少なくとも１つのヘテロ原子を含む、そのような縮合二環式ヘテロアリール環系について、結合点は芳香族複素環またはシクロアルキル環にあってもよい。
【００３０】
ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの態様において、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は２以下である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の総数は１以下である。
【００３１】
ヘテロアリール基の例には、（優先順位１に割り当てられた連結位置から番号付けた）ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルなど）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、ピラゾロピリジニル（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、ベンゾキサゾリル（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルなど）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルなど）、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−５−イルなど）および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３２】
本明細書における「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクリル」なる用語は、酸素、硫黄、および窒素から選択される、１〜４個のヘテロ原子などの、さらには１〜３個などの、またはさらには１もしくは２個のヘテロ原子などの、少なくとも１つのヘテロ原子に加えて、少なくとも１つの炭素原子を含む、４から１２員の単環式、二環式および三環式、飽和および部分不飽和環から選択される環を意味する。本明細書における「複素環」は、５、６、および／または７員のシクロアルキル、芳香族炭素環または芳香族複素環と縮合した、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５から７員の複素環であって、ただし、複素環が芳香族炭素環または芳香族複素環と縮合している場合、結合点は複素環にあり、複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点はシクロアルキルまたは複素環にありうる環も意味する。本明細書における「複素環」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環であって、ただし、結合点が複素環にある環も意味する。環は飽和であってもよく、または少なくとも１つの二重結合を有していてもよい（すなわち、部分不飽和）。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は複素環中の炭素またはヘテロ原子であってもよい。複素環は、本明細書において定義されるヘテロアリールではない。
【００３３】
複素環の例には、（優先順位１に割り当てられた連結位置から番号付けた）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパン１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。置換複素環には、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどの、１つまたは複数のオキソ部分で置換された環系も含まれる。
【００３４】
本明細書における「縮合環」なる用語は、２つの環が２つの環原子および１つの結合だけを共有している、多環式環系、例えば、二環式または三環式環系を意味する。縮合環の例は、前述の［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環式環として配置された、７から１２個の環原子を有するものなどの縮合二環式シクロアルキル環；前述の７から１２員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環、前述の１０から１５員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環；前述の８から１２員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環、前述の１１から１４員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環；ならびに前述の縮合二環式または三環式ヘテロシクリル環を含みうる。
波線のある基において、例えば
2018184439.tif 000004
において、波線は結合部位を示している。
【００３５】
本明細書に記載の化合物は不斉中心を含んでいてもよく、したがって鏡像異性体として存在してもよい。本明細書に記載の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在してもよい。鏡像異性体およびジアステレオマーはより広いクラスの立体異性体に入る。実質的に純粋な分割された鏡像異性体、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物などの、すべての可能な立体異性体は、含まれることが意図される。本明細書において開示する化合物のすべての立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩は、含まれることが意図される。特に記載がないかぎり、１つの異性体への言及は任意の可能な異性体に適用される。異性体組成が明記されていない場合はいつも、すべての可能な異性体が含まれる。
【００３６】
本明細書において用いられる「実質的に純粋な」なる用語は、目的の立体異性体が、３０重量％以下などの、さらには２５重量％以下などの、さらには２０重量％以下などの、３５重量％以下の任意の他の立体異性体を含むことを意味する。いくつかの態様において、「実質的に純粋な」なる用語は、目的の立体異性体が、１０重量％以下、例えば、１重量％以下などの５重量％以下の任意の他の立体異性体を含むことを意味する。
【００３７】
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合を含む場合、特に記載がないかぎり、そのような二重結合はＥおよびＺ両方の幾何異性体を含むことになる。
【００３８】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる、水素結合点が異なる状態で存在してもよい。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−イル（ケト型）を含む化合物は互変異性を起こしてヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−イル（エノール型）を生成しうる。ケト型およびエノール型の両方は、個別にならびにその混合物が、該当する場合には含まれることが意図される。
【００３９】
反応生成物を互いに、および／または出発原料から分離することは有利でありうる。各段階または一連の段階の所望の生成物を、当技術分野において一般的な技術により、所望の程度の均質性まで分離および／または精製（以下分離）する。典型的にはそのような分離は多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィ法および機器；小規模分析；疑似移動床（「ＳＭＢ」）および調製用薄層または厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィの技術を含む任意の数の方法を含みうる。当業者であれば、所望の分離を最も達成しそうな技術を適用するであろう。
【００４０】
ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的な差に基づき、クロマトグラフィおよび／または分別結晶などの当業者には周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００４１】
単一の立体異性体、例えば、実質的に純粋な鏡像異性体を、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを生成するなどの方法を用いての、ラセミ混合物の分割によって得てもよい（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．’’Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．’’  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を、下記を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマーの塩の生成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋または濃縮された立体異性体のキラル条件下での直接分離。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．  Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【００４２】
「薬学的に許容される塩」には、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、および硝酸塩から選択される、無機酸との塩；ならびに、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩などのアルカン酸塩、およびｎが０から４から選択されるＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨとの塩から選択される、有機酸との塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４３】
加えて、本明細書において開示する化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸付加塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、薬学的に許容される付加塩などの付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成してもよい。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために、過度の実験を行うことなく用いうる様々な合成法を理解するであろう。
【００４４】
本明細書において定義される「その薬学的に許容される塩」は、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物の塩、ならびに鏡像異性体の塩、および／またはジアステレオマーの塩などの、式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの少なくとも１つの化合物の立体異性体の塩を含む。
【００４５】
「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」あるいは「軽減」とは、本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／もしくはその少なくとも１つの立体異性体、ならびに／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩を、例えば、がんを有する、それを必要としていると認められる対象に投与することを意味する。
【００４６】
「有効量」なる用語は、本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／もしくはその少なくとも１つの立体異性体、ならびに／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩の、対象の疾患または障害を前述の定義のとおり「処置する」ために有効な量を意味する。
【００４７】
本明細書において開示する「少なくとも１つの置換基」なる用語は、例えば、原子価の許容の限り、１つから３つなどの、さらには１つまたは２つなどの、１つから４つの置換基を含む。例えば、本明細書において開示する「少なくとも１つの置換基Ｒ１３は、本明細書に記載のＲ１３のリストから選択される、１つから３つなどの、さらには１つまたは２つの、１つから４つの置換基を含む。
【００４８】
本出願が提供するのは、式Ｉの化合物から選択される少なくとも１つの化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000005
式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１３で置換されていてもよく、または（Ｒ１およびＲ２）および／もしくは（Ｒ３およびＲ４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ１は存在せず；
Ｒ５は水素、ハロゲンおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ６  はハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’および  ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’、Ｒ’’および  Ｒ’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）、および  ／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；
Ｒ１５は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＮ、−ＯＲ’、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロシクリル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２＜ＣＮＲ’Ｒ’’（即ち
2018184439.tif 000006
）から選択され、そのうちＲ’および  Ｒ’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し、そのうちＲ１５、Ｒ’およびＲ’’中のいかなる上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよい。
【００４９】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、ＱはＣである。
【００５０】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００５１】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００５２】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれもＨである。
【００５３】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【００５４】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００５５】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ４はＨである。
【００５６】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素及びアルキル（例えばメチル）から選択される。
【００５７】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、式Ｉにおける部分
2018184439.tif 000007
は、
2018184439.tif 000008
である。
【００５８】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成する（例えば水素化されても良く、および少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいナフチリジニル、ピリドオキサジニルおよびピリドピリミジニルであり、例えば少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよい、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］  オキサジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルである）。
【００５９】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ１４はオキソである。
【００６０】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、以下の構造から選択される縮合環を形成する、
2018184439.tif 000009
。
【００６１】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００６２】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【００６３】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ６はアルキル（例えばＣ１―９アルキル）、アルケニル（例えばビニル）、アリール（例えばフェニル）およびヘテロアリール（例えば５員または６員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、例えばピリジニルまたはフラニルである）から選択され，そのうち前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールは少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されてもよい。
【００６４】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているフェニルである。
【００６５】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ６は５員または６員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されている。
【００６６】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているピリジニルまたはフラニルである。
【００６７】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ１５はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、置換されてもよいアルキル（例えばＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２−またはＮＣ−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換されてもよいシクロアルキル（例えばＮＨ２またはＣＮによって置換されてもよいシクロプロピル）、置換されてもよいアリール（例えばＣＦ３で置換されてもよいフェニル）、−ＯＲ’ （例えばＣＨ３−Ｏ−またはＣＦ３Ｏ−）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（一つまたは複数のアルキル例えばメチルまたはエチルで置換されてもよいピペラジニルまたはピペリジル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’およびＣ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【００６８】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は独立に水素、アルキル（例えばメチル）およびハロアルキル（例えばＣＦ３）から選択される。
【００６９】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）および水素化されてもよいピロロピロリル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択されるものである。
【００７０】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【００７１】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【００７２】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ’およびＲ’の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（例えばピペリジニルリデンまたはピペリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【００７３】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する、
2018184439.tif 000010
【００７４】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、上記化合物は式Ｉａの構造を有する化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、式中、
2018184439.tif 000011
ＸはＣ（Ｒ１６）２、Ｎ（Ｒ１６）およびＯから選択され；
Ｒ１６はＨおよびアルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１４は式（Ｉ）に定義されているとおりである。
【００７５】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、ＱはＣである。
【００７６】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００７７】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００７８】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素である。
【００７９】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ１６）２である。
【００８０】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、ＸはＣＨである。
【００８１】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、ＸはＮ（Ｒ１６）である。
【００８２】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、ＸはＮＨである。
【００８３】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、ＸはＯである。
【００８４】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ１４はオキソである。
【００８５】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、式Ｉａにおける部分
2018184439.tif 000012
は、
2018184439.tif 000013
を示す。
【００８６】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００８７】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。
【００８８】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ６はアルキル（例えばＣ１―９アルキル）、アルケニル（例えばビニル）、アリール（例えばフェニル）およびヘテロアリール（５員または６員のヘテロアリールであり、一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されルヘテロ原子を有し、例えばピリジニルまたはフラニル）から選択され，そのうち前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールは少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されてもよい。
【００８９】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているフェニルである。
【００９０】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ６は５員または６員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されている。
【００９１】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているピリジニルまたはフラニルである。
【００９２】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ１５はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、置換されてもよいアルキル（例えばＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２−またはＮＣ−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換されてもよいシクロアルキル（例えばＮＨ２またはＣＮによって置換されてもよいシクロプロピル）、置換されてもよいアリール（例えばＣＦ３で置換されてもよいフェニル）、−ＯＲ’  （例えばＣＨ３−Ｏ−またはＣＦ３Ｏ−）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（一つまたは複数のアルキル例えばメチルまたはエチルで置換されてもよいピペラジニルまたはピペリジル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’および  Ｃ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【００９３】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は独立に水素、アルキル（例えばメチル）およびハロアルキル（例えばＣＦ３）から選択される。
【００９４】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）および水素化されてもよいピロロピロリル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択されるものである。
【００９５】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【００９６】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【００９７】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ’およびＲ’の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（例えばピペリジニルリデンまたはピペリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【００９８】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する。
2018184439.tif 000014
【００９９】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、上記化合物は式Ｉａ−１の構造を有する化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000015
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記式（Ｉａ）に定義されているとおりである。
【０１００】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、ＱはＣである。
【０１０１】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１０２】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１０３】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素である。
【０１０４】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ１６）２である。
【０１０５】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、ＸはＣＨである。
【０１０６】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、ＸはＮ（Ｒ１６）である。
【０１０７】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、ＸはＮＨである。
【０１０８】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、ＸはＯである。
【０１０９】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１１０】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。
【０１１１】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ６はアルキル（例えばＣ１―９アルキル）、アルケニル（例えばビニル）、アリール（例えばフェニル）およびヘテロアリール（５員または６員のヘテロアリールであり、一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されルヘテロ原子を有し、例えばピリジニルまたはフラニル）から選択され，そのうち前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールは少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されてもよい。
【０１１２】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているフェニルである。
【０１１３】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ６は５員または６員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されている。
【０１１４】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているピリジニルまたはフラニルである。
【０１１５】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ１５はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、置換されてもよいアルキル（例えばＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２−またはＮＣ−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換されてもよいシクロアルキル（例えばＮＨ２またはＣＮによって置換されてもよいシクロプロピル）、置換されてもよいアリール（例えばＣＦ３で置換されてもよいフェニル）、−ＯＲ’（例えばＣＨ３−Ｏ−またはＣＦ３Ｏ−）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（一つまたは複数のアルキル例えばメチルまたはエチルで置換されてもよいピペラジニルまたはピペリジル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’およびＣ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【０１１６】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は独立に水素、アルキル（例えばメチル）およびハロアルキル（例えばＣＦ３）から選択される。
【０１１７】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）および水素化されてもよいピロロピロリル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択されるものである。
【０１１８】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０１１９】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０１２０】
一部の式（Ｉａ−１）の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ’およびＲ’ ‘の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（例えばピペリジニルリデンまたはピペリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【０１２１】
一部の式（Ｉａ）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する。
2018184439.tif 000016
【０１２２】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、上記化合物は式Ｉａ−１ａの構造を有する化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000017
式中、
ｎ＝１、２または３であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１５およびＸは式Ｉａに定義されているとおりである。
【０１２３】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ＱはＣである。
【０１２４】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１２５】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１２６】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素である。
【０１２７】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ１６）２である。
【０１２８】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ＸはＣＨである。
【０１２９】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ＸはＮ（Ｒ１６）である。
【０１３０】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ＸはＮＨである。
【０１３１】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ＸはＯである。
【０１３２】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１３３】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。
【０１３４】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ｎ＝１である。
【０１３５】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ｎ＝２であり、二つのＲ１５基は互いに独立する。
【０１３６】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、ｎ＝３であり、三つのＲ１５基は互いに独立する。
【０１３７】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、Ｒ１５はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、置換されてもよいアルキル（例えばＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２−またはＮＣ−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換されてもよいシクロアルキル（例えばＮＨ２またはＣＮによって置換されてもよいシクロプロピル）、置換されてもよいアリール（例えばＣＦ３で置換されてもよいフェニル）、−ＯＲ’（例えばＣＨ３−Ｏ−またはＣＦ３Ｏ−）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（一つまたは複数のアルキル例えばメチルまたはエチルで置換されてもよいピペラジニルまたはピペリジル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’およびＣ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【０１３８】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は独立に水素、アルキル（例えばメチル）およびハロアルキル（例えばＣＦ３）から選択される。
【０１３９】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）および水素化されてもよいピロロピロリル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択されるものである。
【０１４０】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０１４１】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０１４２】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ’およびＲ’の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（例えばピペリジニルリデンまたはピペリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【０１４３】
一部の式（Ｉａ−１ａ）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する。
2018184439.tif 000018
【０１４４】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、上記化合物は式Ｉａ−１ｂの構造を有する化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000019
式中、
Ｈｅｔは５員または６員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのＮ，ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１５およびＸは式Ｉａに定義されているとおりである。
【０１４５】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、ＱはＣである。
【０１４６】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１４７】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１４８】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素である。
【０１４９】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、ＸはＣ（Ｒ１６）２である。
【０１５０】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、ＸはＣＨである。
【０１５１】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、ＸはＮ（Ｒ１６）である。
【０１５２】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、ＸはＮＨである。
【０１５３】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、ＸはＯである。
【０１５４】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ１４はＯである。
【０１５５】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１５６】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。
【０１５７】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｈｅｔは一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているピリジニル或者フラニルである。
【０１５８】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｈｅｔは一つの取代基Ｒ１５で置換されている。
【０１５９】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｈｅｔは二つの取代基Ｒ１５で置換され、二つの置換基Ｒ１５は互いに独立する。
【０１６０】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｈｅｔは三つの取代基Ｒ１５で置換され、三つの置換基Ｒ１５は互いに独立する。
【０１６１】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ１５はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、置換されてもよいアルキル（例えばＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２−またはＮＣ−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換されてもよいシクロアルキル（例えばＮＨ２またはＣＮによって置換されてもよいシクロプロピル）、置換されてもよいアリール（例えばＣＦ３で置換されてもよいフェニル）、−ＯＲ’ （例えばＣＨ３−Ｏ−またはＣＦ３Ｏ−）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（一つまたは複数のアルキル例えばメチルまたはエチルで置換されてもよいピペラジニルまたはピペリジル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’およびＣ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【０１６２】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は独立に水素、アルキル（例えばメチル）およびハロアルキル（例えばＣＦ３）から選択される。
【０１６３】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）および水素化されてもよいピロロピロリル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択されるものである。
【０１６４】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよい。
【０１６５】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよい。
【０１６６】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ’およびＲ’の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（heterocyclylidin）（例えばピペリジニルリデンまたはピペリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【０１６７】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、Ｒ１５はハロアルキル（例えばＣＦ３）またはアリール（例えばフェニル）から選択される。
【０１６８】
一部の式（Ｉａ−１ｂ）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する。
2018184439.tif 000020
【０１６９】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、式Ｉｂの構造を有する化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000021
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は式Ｉに定義されている通りである。
【０１７０】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、ＱはＣである。
【０１７１】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１７２】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１７３】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素である。
【０１７４】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１７５】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＨおよびアルキル（例えばメチル）から選択されるものである。
【０１７６】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、式Ｉｂにおける部分
2018184439.tif 000022
は：
2018184439.tif 000023
を示している。
【０１７７】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１７８】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。
【０１７９】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ６はアリール（例えばフェニル）およびヘテロアリール（例えば５員−または６員−の一つ、二つまたは三つのヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、これらのヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選択され、例えばピリジニルまたはフラリルである）、そのうち前記アリールおよびヘテロアリールは少なくとも１つの置換基Ｒ１５で置換されてもよい。
【０１８０】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ６はアリール（例えばフェニル）である。
【０１８１】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ６は一つ、二つまたは三つの置換基Ｒ１５で置換されているフェニルである。
【０１８２】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ１５はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、置換されてもよいアルキル（例えばＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２−またはＣＮ−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換されてもよいシクロアルキル（例えばＮＨ２またはＣＮによって置換されてもよいシクロプロピル）、置換されてもよいアリール（例えばＣＦ３で置換されてもよいフェニル）、−ＯＲ’ （例えばＣＨ３−Ｏ−またはＣＦ３Ｏ−）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（一つまたは複数のアルキル例えばメチルまたはエチルで置換されてもよいピペラジニルまたはピペリジル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’およびＣ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【０１８３】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ１５はハロアルキル（例えばＣＦ３）およびＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’から選択されるものである。
【０１８４】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）および水素化されてもよいピロロピロリル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択されるものである。
【０１８５】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよい。
【０１８６】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０１８７】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に置換されてもよいピペラジニル環を形成する。
【０１８８】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ’およびＲ’の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＣＮ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（例えばピペリジニルリデンまたはピペリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【０１８９】
一部の式（Ｉｂ）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する。
2018184439.tif 000024
【０１９０】
一部の式（Ｉ）の実施形態における、式Ｉｂ−１の構造を有する化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000025
式中、
ｎ＝１、２または３であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１５およびＸは式Ｉｂに定義されているとおりである。
【０１９１】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、ＱはＣである。
【０１９２】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１９３】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１９４】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素である。
【０１９５】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【０１９６】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素またはアルキル（例えばメチル）から選択されるものである。
【０１９７】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、式Ｉｂ−１中の部分
2018184439.tif 000026
は：
2018184439.tif 000027
を示す。
【０１９８】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０１９９】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。
【０２００】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、ｎ＝１である。
【０２０１】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、ｎ＝２であり、二つのＲ１５基は互いに独立するものである。
【０２０２】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、ｎ＝３であり、三つのＲ１５基は互いに独立するものである。
【０２０３】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ１５はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、置換されてもよいアルキル（例えばＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２−またはＮＣ−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換されてもよいシクロアルキル（例えばＮＨ２またはＣＮによって置換されてもよいシクロプロピル）、置換されてもよいアリール（例えばＣＦ３で置換されてもよいフェニル）、−ＯＲ’ （例えばＣＨ３−Ｏ−またはＣＦ３Ｏ−）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（一つまたは複数のアルキル例えばメチルまたはエチルで置換されてもよいピペラジニルまたはピペリジル）、−ＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’およびＣ（Ｍｅ）２ＮＲ’Ｒ’’から選択される。
【０２０４】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ１５はハロアルキル（例えばＣＦ３）およびＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’から選択されるものである。
【０２０５】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）および水素化されてもよいピロロピロリル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択されるものである。
【０２０６】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０２０７】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０２０８】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に置換されてもよいピペラジニル環を形成する。
【０２０９】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、Ｒ１５、Ｒ’およびＲ’の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（例えばピペリジニルリデンまたはピペリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【０２１０】
一部の式（Ｉｂ−１）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する。
2018184439.tif 000028
【０２１１】
一部の式（Ｉ）の実施形態において、式Ｉｃの構造を有する化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であり、
2018184439.tif 000029
式中、
Ｒ１５’は−Ｙ−ＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｙは存在せず、または−アルキル−、−シクロアルキル−または−Ｏ−アルキル−であり；
Ｒ１５’’の定義は上記式ＩにおけるでＲ１５の定義と同じであり；および
Ｒ１−Ｒ５、Ｒ’および  Ｒ’’は式Ｉで定義されたとおりである。
【０２１２】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、ＱはＣである。
【０２１３】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０２１４】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０２１５】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素である。
【０２１６】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【０２１７】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０２１８】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ４はＨである。
【０２１９】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ水素またはアルキル（例えばメチル）である。
【０２２０】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、式Ｉｃにおける部分
2018184439.tif 000030
は：
2018184439.tif 000031
である。
【０２２１】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、縮合のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する（例えば水素化されても良く、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいナフチリジニル、ピリドオキサジニル、ピリドピリミジニルであり、例えば少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルである）。
【０２２２】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ１４はオキソである。
【０２２３】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している環と一緒に以下の構造から選択される縮合環を形成する、
2018184439.tif 000032
。
【０２２４】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０２２５】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。
【０２２６】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｙは存在しない。
【０２２７】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｙは−アルキル−（例えばＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２）である。
【０２２８】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｙは−シクロアルキル（例えば−シクロプロピル−）である。
【０２２９】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｙは−Ｏ−アルキル−（例えば−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【０２３０】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立に水素およびアルキル（例えばメチル）およびハロアルキル（例えばＣＦ３）から選択される。
【０２３１】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル）および水素化されてもよいピロロピロリル（例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリル）から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択されるものである。
【０２３２】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０２３３】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、（Ｒ’およびＲ’’）は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０２３４】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ’およびＲ’の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（例えばピぺリジニルリデンまたはピぺリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【０２３５】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ１５はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）、ハロアルキル（例えばＣＦ３）、置換されてもよいアルキル（例えばＣＨ３、ＨＯ−ＣＨ２−またはＮＣ−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換されてもよいシクロアルキル（例えばＮＨ２またはＣＮによって置換されてもよいシクロプロピル）、置換されてもよいアリール（例えばＣＦ３で置換されてもよいフェニル）、−ＯＲ’ （例えばＣＨ３−Ｏ−またはＣＦ３Ｏ−）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（置換されてもよいヘテロシクリル）（例えば−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−（一つまたは複数のアルキル例えばメチルまたはエチルで置換されてもよいピペラジニルまたはピペリジル）から選択される。
【０２３６】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ１５’’はハロゲン（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ））またはハロアルキル（例えばＣＦ３）である。
【０２３７】
一部の式（Ｉｃ）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する。
2018184439.tif 000033
【０２３８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は式（ＩＩ）、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物であり、
2018184439.tif 000034
式中、
ＱはＣおよびＮから選択され；
ＹはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ＞ＣＨ２（シクロプロパン）、ＣＨ２−アルキル、ＣＨ２−シクロアルキル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリルから選択されまたは存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２及び−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１３で置換されていてもよく、または（Ｒ１およびＲ２）および／もしくは（Ｒ３およびＲ４）は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；ただし、ＱがＮである場合、Ｒ１は存在せず；
Ｒ７は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロシクロアルキルおよびシアノシクロアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、そのうち前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１３によって置換されてもよく、または（Ｒ８およびＲ８）が、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’および  ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）、および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
【０２３９】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＱはＣである。
【０２４０】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＱはＮであり且つＲ１は存在しない。
【０２４１】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、それぞれのＲ１およびＲ２はいずれもＨである。
【０２４２】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４（例えばオキソ）で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、上記縮合環は例えばナフチリジニル（例えばジヒドロナフチリジニル）、ピロロピリジル（例えばピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）およびプリニルである。
【０２４３】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（例えば−ＣＯＮＨＣＨ３）、および少なくとも１つの置換基Ｒ１４（例えば少なくとも１つのハロアルキル）で置換されてもよいヘテロアリール（例えばイミダゾール））から選択されたものであり、そのうち前記ハロアルキルは例えば−ＣＦ３である。
【０２４４】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１である。
【０２４５】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【０２４６】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ３は−ＮＲ１０Ｒ１１または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ４は水素である。
【０２４７】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＨおよびアルキル（例えばメチル）から選択される。
【０２４８】
一部の式（ＩＩ）の実施例において、式ＩＩ中の部分
2018184439.tif 000035
は：
2018184439.tif 000036
を示す。
【０２４９】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、縮合のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は例えば水素化されても良く、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよい、ナフチリジニル、ピリドオキサジニルおよびピリドピリミジニルから選択されるものであり、例えば少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］  オキサジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルから選択される。
【０２５０】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ１４はオキソである。
【０２５１】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している環と一緒に、以下から選ばれる構造の縮合環を形成する：
2018184439.tif 000037
。
【０２５２】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０２５３】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
【０２５４】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０２５５】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ７はＦである。
【０２５６】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。
【０２５７】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ７はＢｒである。
【０２５８】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ７はＩである。
【０２５９】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ７はメチルである。
【０２６０】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ７はＣＦ３である。
【０２６１】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｙは存在しない。
【０２６２】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｙは−アルキル−である。
【０２６３】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＹはＣＨ２である。
【０２６４】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＹはＣ（ＣＨ３）２である。
【０２６５】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｙは−シクロアルキルである。
【０２６６】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｙはシクロプロピルである。
【０２６７】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＹはＯ−アルキルである。
【０２６８】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｙは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２６９】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＹはＯ−シクロアルキルである。
【０２７０】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＹはＯ−ヘテロシクリルである。
【０２７１】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＹはＣＨ２−アルキルである。
【０２７２】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＹはＣＨ２−シクロアルキルである。
【０２７３】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、ＹはＣＨ２−ヘテロシクリルである。
【０２７４】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｒ８およびＲ９）が共に少なくとも１つの置換基Ｒ１４例えば少なくとも１つの官能基で置換されてもよいピロリジン、またはピペリジン、またはピペラジンまたはモルホリン環を形成し、そのうち前記官能基は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２７５】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ８およびＲ９独立に水素およびアルキル（例えばメチル）から選択される。
【０２７６】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、（Ｒ８およびＲ９）はそれらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環は置換されてもよいヘテロシクリルおよび置換されてもよいヘテロアリール環（例えばピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル例えばオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニル例えば５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリル例えばオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい）から選択される。
【０２７７】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、（Ｒ８およびＲ９）はそれらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０２７８】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、（Ｒ８およびＲ９）はそれらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］から選択され、これらの基はいずれも置換されてもよい。
【０２７９】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立にＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）から選択される。
【０２８０】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、Ｒ’およびＲ’の定義において、「置換されてもよい」で定義される基は独立に少なくとも１つのＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）（例えばＮＨ（ＣＨ３））、Ｎ（アルキル）２（例えばＮ（ＣＨ３）２）、ハロアルキル（例えばＣＦ３またはＣＦ３ＣＨ２）、アルキル（例えばＣＨ３またはＣＨ３ＣＨ２）、ＨＯ−アルキル−（例えばＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−）およびアルキル−ヘテロシクリル−（例えばＣＨ３ＣＨ２−ピペリジル−）およびヘテロシクリジン（例えばピペリジニルリデンまたはピペリジン−４−イリデン）から選択される基で置換されてもよい。
【０２８１】
一部の式（ＩＩ）の実施形態において、上記化合物は以下の立体配置を呈する。
2018184439.tif 000038
【０２８２】
本出願は下記構造の化合物、その立体異性体、及びその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物も含む。
2018184439.tif 000039
2018184439.tif 000040
2018184439.tif 000041
2018184439.tif 000042
2018184439.tif 000043
2018184439.tif 000044
2018184439.tif 000045
2018184439.tif 000046
【０２８３】
本明細書において開示する化合物、および／またはその薬学的に許容される塩は、本明細書における開示とあわせれば、市販の出発原料から合成することができる。以下のスキームは、本明細書において開示する化合物のいくつかの調製法を例示する。
【０２８４】
スキームＩ
2018184439.tif 000047
【０２８５】
このスキームにおいて、市販の４−メトキシフェノールと２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンを反応させ、式２を得て、それから酸性条件下において閉環して５−メトキシベンゾフランを形成する。それからメチル基を除去してさらにヒドロキシル保護基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ベンゾアート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど、さらには臭化ベンジルからのベンジル、およびＴＢＳＣｌからのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）で式４のヒドロキシ基を保護して、式５の保護されたヒドロキシベンゾフランを得る。式５の化合物はジアゾ酢酸アルキル（例えばジアゾ酢酸エチル）とＲｈまたはＣｕ触媒存在下で反応して、式６のシクロプロパン誘導体を提供する。式６のキラル誘導体を、Ｃｕ（ＯＯＣＣＦ３）２およびキラルアミノアルコールから系内（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成されるキラル触媒、または市販のキラルＲｈ触媒を用いて得てもよい。式６の化合物を前述のとおりに脱保護して、フェノール誘導体を提供する（例えば、ＴＢＳ保護基をＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理することにより除去してもよい）。式７は簡単な再結晶によって得ることができる。得られた式７のフェノール誘導体はハロヘテロアリール誘導体（例えばフルオロ置換されたヘテロアリール誘導体など）と反応して、式８の化合物を提供し、これを続いて水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて式９の遊離酸に加水分解する。式９の化合物とＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）とを反応させて式１０を得て、ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下において再配列することによりＢｏｃで保護されているアミン１１を得る。酸性条件下において例えばＴＦＡまたはＨＣｌによりＢｏｃを除去する。本分野の既知の標準条件下において、アミン１２はさらにカップリング反応することにより式Ｉの化合物を得る。
【０２８６】
本出願は過度増殖性疾患例えばガンを予防または治療する方法を提供し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。
【０２８７】
本出願はさらに複数種類のキナーゼ（特にＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍ）を抑制することで過度増殖性疾患例えばがんを予防または治療する方法を提供し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。
【０２８８】
本発明はさらにがんを予防または治療する方法を提供し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体及びその薬用塩から選択された少なくとも一つの化合物を投与することを含む。前記がんは黒色腫および甲状腺がん（melanomas and thyroid cancers）、Ｂａｒｒｅｔ腺がん（Barret’s adenocarcinoma）、乳がん（breast cancer）、子宮頸がん（cervical cancer）、胆管がん（ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  Ｂｉｌｌａｒｙ  Ｔｒａｃｔ）、神経膠芽腫（glioblastoma）、結腸直腸がん（colorectal cancer）、胃がん（gastric cancer）、肺がん（lung cancer）、卵巣がん（ovarian cancer）、すい臓がん（pancreatic cancer）、前立腺がん（prostate cancer）、血液のがん（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）を含むが、これらに限定されない。
【０２８９】
本出願はさらに虚血事象から生じる神経変性に関連する疾患を予防または治療する方法を開示し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））化合物から選択された少なくとも一つの化合物、その立体異性体及びその薬用塩を投与することを含む。前記虚血事象は、心停止後の脳虚血、卒中和多発梗塞性認知症を含む。
【０２９０】
本出願はさらに脳虚血事象後及び多発性嚢胞腎に関連する疾患を予防または治療する方法を提供し、必要としている対象、例えば哺乳動物または人類に対して薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））化合物から選択された少なくとも一つの化合物、その立体異性体及びその薬用塩を投与することを含む。前記脳虚血事象は頭部損傷、手術および／または出産中に起こるものなどの脳虚血事象である。
【０２９１】
本出願はさらに薬物組成物を提供し、本出願が開示した式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物から選択された少なくとも一つの化合物、その立体異性体及びその薬用塩及び薬学担体、賦形剤または佐剤を含む。
【０２９２】
本出願はさらにＲａｆキナーゼの阻害に反応性のがんを処置する方法を提供し、必要としている哺乳動物またはヒトなどの対象に、薬学上有効量の本出願で開示した式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物から選択された少なくとも一つの化合物、その立体異性体及びその薬用塩を投与することを含む。
【０２９３】
式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、単独でまたは処置のための少なくとも１つの他の治療剤との組み合わせで用いてもよい。いくつかの態様において、式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの追加の治療剤との組み合わせで用いることもできる。少なくとも１つの追加の治療剤は、例えば、抗過剰増殖剤、抗がん剤、および化学療法剤から選択することができる。本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの他の治療剤と共に、単一の剤形中で、または別々の剤形として投与してもよい。別々の剤形として投与する場合、少なくとも１つの他の治療剤は、本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの薬学的に許容される塩の投与の前、同時、または後に投与してもよい。
【０２９４】
「化学療法剤」は、作用メカニズムに関係なく、がんの処置において有用な化学化合物である。化学療法剤には、「標的療法」および通常の化学療法において用いられる化合物が含まれる。適切な化学療法剤は、例えば、下記から選択することができる：アポトーシスを誘導する剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬物；生物学的模倣物；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗がん薬、毒素、および／または放射性核種とコンジュゲートしたモノクローナル抗体；生物学的応答調節物質（例えば、ＩＦＮ−ａなどのインターフェロンおよびＩＬ−２などのインターロイキン）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する剤（例えば、全トランス型レチノイン酸）；遺伝子療法試薬；アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；ならびに血管新生阻害剤である。
【０２９５】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）；ロイコボリン；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）；ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）；イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１、Ｓｕｇｅｎ）；トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）；セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）；ビニメチニブ；Ｐｉｍａｓｅｒｔｉｂ；チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホナート；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンなどのエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（ブラタシンおよびブラタシノンなど）；カンプトテシン（合成類縁体トポテカンなど）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５およびそのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類縁体；クリプトフィシン（クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８など）；ドラスタチン；デュオカルマイシンならびにＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１などのその合成類縁体；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロス尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１などのカリケアミシン（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．（１９９４）  ３３：１８３−１８６）などの抗生物質；ジネミシンＡなどのジネミシン；クロドロナ��トなどのビスホスホナート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類縁体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類縁体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジンなど）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン��ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類縁体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体が含まれる。
【０２９６】
「化学療法剤」は、例えば、下記からも選択することができる：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するようにはたらく抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ））を含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、ＲａｌｆおよびＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；および（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸および誘導体。
【０２９７】
「化学療法剤」は、例えば、治療用抗体、例えば、アレムツズマブ（ＣａｍｐａｔＨ），ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、ＧｅｎｅｎｔｅｃＨ），トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ＧｅｎｅｎｔｅｃＨ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）からも選択することができる。
【０２９８】
化学療法剤としてのポテンシャルを有し且式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と併用するヒト化モノクローナル抗体は、例えば、下記から選択してもよい：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌバビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシービズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ビジリズマブ、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）及びｐｅｍｂｒｏｌｕｚｉｍａｂ。
【０２９９】
式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む組成物も本明細書において提供する。
【０３００】
式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物は、経口、局所、直腸、非経口、吸入噴霧、または埋め込みレザバーなどの、様々な公知の様式で投与することができるが、任意の所与の症例において最も適した経路は、特定の宿主、ならびに活性成分を投与している対象となる状態の性質および重症度に依存することになる。本明細書において用いられる「非経口」なる用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。本明細書において開示する組成物は、単位剤形で都合よく提示し、当技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。
【０３０１】
式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、カプセル剤、錠剤、トローチ、糖衣丸、顆粒剤および散剤などの固体剤形、またはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、および懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、分散剤、懸濁剤または液剤などの滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、経皮パッチもしくは散剤として、眼への投与用の眼用液剤もしくは懸濁剤製剤、すなわち点眼剤として、吸入もしくは鼻内投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物として、または直腸もしくは膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤として、本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与するために他の剤形も用いることができる。
【０３０２】
本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩ならびに乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むゼラチンカプセル剤も用いることができる。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤を作製することもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも、ある期間にわたって薬剤の持続的放出を提供するための徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、錠剤を環境から保護するために、糖コーティングもしくはフィルムコーティングすることができ、または胃腸管における選択的崩壊のために、腸溶コーティングすることもできる。
【０３０３】
経口投与用の液体剤形は、患者の受容を高めるために、着色剤および着香剤から選択される少なくとも１つの作用物質をさらに含むことができる。
【０３０４】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口液剤に適した担体の例でありうる。非経口投与用の液剤は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の水溶性塩、少なくとも１つの適切な安定化剤、および必要があれば、少なくとも１つの緩衝化物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または組み合わせのいずれかで、適切な安定化剤の例でありうる。クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも、適切な安定化剤の例として用いうる。加えて、非経口液剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、ならびにクロロブタノールから選択される少なくとも１つの保存剤をさらに含みうる。
【０３０５】
薬学的に許容される担体は、例えば、組成物の活性成分と適合性であり（かつ、いくつかの態様において、活性成分を安定化することができ）、治療する対象に対して有害でない担体から選択される。例えば、シクロデキストリン（これは本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの薬学的に許容される塩と共に、特定の、より可溶性の複合体を形成しうる）などの可溶化剤を、活性成分の送達のための薬学的賦形剤として用いることができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃  １０などの色素が含まれる。適切な薬学的に許容される担体は、当技術分野において標準的な参照テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０３０６】
本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を、がんの処置における有効性について、インビボアッセイによりさらに試験することができる。例えば、本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの薬学的に許容される塩を、がんを有する動物（例えば、マウスモデル）に投与し、その治療的有効性を評価することができる。そのような試験の１つまたは複数において陽性結果が得られれば、科学的知識の宝庫を増大させるのに十分で、したがって試験した化合物および／または塩の実用性を示すのに十分である。結果に基づき、ヒトなどの動物に対する適切な用量範囲および投与経路も決定することができる。
【０３０７】
吸入による投与のために、本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩をから選択される少なくとも１つの化合物、エアロゾル噴霧剤の形態で圧縮パックまたはネブライザーから都合よく送達してもよい。本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を、製剤化されていてもよい散剤として送達してもよく、粉末組成物を吹送粉末吸入装置を利用して吸入してもよい。吸入のための１つの例示的送達系は、定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルでありえ、これは本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の、例えば、フッ化炭化水素および炭化水素から選択される少なくとも１つの適切な噴射剤中の懸濁液または溶液として製剤化してもよい。
【０３０８】
眼への投与のために、眼用製剤は、本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を眼表面と十分な期間接触させ続けて、化合物を眼の角膜および内部領域に浸透させるように、適切な眼用媒体中の適切な重量パーセンテージの本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の溶液または懸濁液を用いて製剤化してもよい。
【０３０９】
明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の投与のために有用な薬学的剤形には、ゼラチン硬および軟カプセル剤、錠剤、非経口注射剤、ならびに経口懸濁剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０３１０】
与する用量は、受容者の年齢、健康および体重、疾患の程度、併用処置があればその種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質などの因子に依存することになる。一般に、活性成分の１日用量は、例えば、１日に０．１から２０００ミリグラムまで変動しうる。例えば、所望の結果を得るために１日に１０〜５００ミリグラムを１回または複数回が有効でありうる。
【０３１１】
いくつかの態様において、標準の２部分からなるゼラチン硬カプセルにそれぞれ、例えば、粉末の本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物１００ミリグラム、乳糖１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラム、ならびにステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセル剤を調製することができる。
【０３１２】
いくつかの態様において、式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の、ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン中に注入して、活性成分１００ミリグラムを含むゼラチン軟カプセル剤を形成することができる。カプセル剤を洗浄して乾燥する。
【０３１３】
いくつかの態様において、用量単位が、例えば、式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物１００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶セルロース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよび乳糖９８．８ミリグラムを含むように、通常の手順によって、多数の錠剤を調製することができる。嗜好性を高める、または吸収を遅らせるために、適切なコーティングを適用してもよい。
【０３１４】
いくつかの態様において、注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％プロピレングリコール中１．５重量％の本明細書において開示する少なくとも１つの化合物および／またはその少なくとも１つの鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは薬学的に許容される塩を撹拌することにより調製することができる。溶液を注射用水で望まれる量にして、滅菌する。
【０３１５】
いくつかの態様において、経口投与用に水性懸濁剤を調製することができる。例えば、式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の微粒子１００ミリグラム、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．  １．０グラム、ならびにバニリン０．０２５ミリリットルを含む水性懸濁剤各５ミリリットルを用いることができる。
【０３１６】
式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの他の治療剤と段階的に、または共に投与する場合、同じ剤形を一般に用いることができる。薬物を物理的組み合わせで投与する場合、剤形および投与経路は組み合わせた薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、「同時投与」（coadministration）なる用語は、少なくとも２つの剤の同時もしくは逐次投与、または少なくとも２つの活性成分の固定用量の組み合わせとしての投与を含むと理解される。
【０３１７】
本明細書において開示する式（Ｉ）（例えば式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ））の化合物、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えば、患者のがんを処置するのに有用であることが公知の他の活性成分から選択される少なくとも１つの第二の活性成分との組み合わせで投与することができる。
【０３１８】
以下の実施例は、純粋に例示的であることが意図され、いかなる様式でも限定的であると考えられるべきではない。用いる数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するよう努力してきたが、幾分の実験誤差および偏りが含まれるであろう。特に記載がないかぎり、温度は摂氏度である。試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商業的供給業者から購入し、特に記載がないかぎり、それ以上精製せずに用いた。
【０３１９】
特に記載がないかぎり、以下に示す反応は窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中、乾燥チューブを用いて実施し；反応フラスコには基質および試薬をシリンジから導入するためのゴム栓を取り付け；ガラス器具は乾燥器で乾燥および／または熱乾燥した。
【０３２０】
特に記載がないかぎり、カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）もしくはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行うか、またはＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムであらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジを用いて行った。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ機器を用いて４００ＭＨｚで操作して記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｄ６−アセトンまたは（ＣＤ３）２ＣＯおよび参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ６−アセトン：２．０５；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５）を用いて得た。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を用いる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。カップリング定数を示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。試薬以外のすべての化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１２．０で作成した。
【０３２２】
以下の実施例において、以下の略語を用いる。
ＡｃＯＨ              酢酸
Ａｑ                  水溶液
Ｂｒｉｎｅ            塩化ナトリウム飽和水溶液
Ｂｎ                  ベンジル
ＢｎＢｒ              臭化ベンジル
ＣＨ２Ｃ１２        ジクロロメタン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ            １，１’’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｅｔ２Ｏまたはエーテル    ジエチルエーテル
ｇ                            グラム
ｈまたはｈｒ    時間
ＨＡＴＵ            Ｏ-（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ                      塩酸
ＨＰＬＣ            高性能液体クロマトグラフィ
ＩＰＡ                      ２−プロパノール
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロピルアルコール
mｇ                  ミリグラム
ｍＬ                  ミリリットル
Ｍｍｏｌ            ミリモル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
Ｍｉｎ                      分
ｍｓまたはＭＳ              マススペクトル
Ｎａ２ＳＯ４              硫酸ナトリウム
ＰＥ                  石油エーテル
ＰＰＡ                      ポリリン酸
Ｒｔ                  保持時間
Ｒｔまたはｒｔ              室温
ＴＢＡＦ            フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ              塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィ
μＬ                  マイクロリットル
【実施例】
【０３２３】
実施例１：化合物１．１〜１．７８の合成
中間体  Ｉ：５−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−アミノ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
2018184439.tif 000048
【０３２４】
ステップＡ：１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン
2018184439.tif 000049
室温攪拌下において４−メトキシフェノール（５００ｇ，４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）における溶液中においてＫＯＨ（４００ｇ，７．１ｍｏｌ、１．７８ｅｑ）を添加する。２０分間攪拌した後、得られた混合物を１２０ｏＣに加熱する。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８５０ｇ，４．３ｍｏｌ）を該温度下において２時間以内で滴下を完了し、さらに２時間攪拌する。混合物を水（１０００ｍＬ）および石油エーテル（１０００ｍＬ）で処理し、珪藻土でろ過を行う。石油エーテル（５００ｍＬ×２）を用いてろ液を抽出する。有機相を混合した後順にＮａＯＨ水溶液（２Ｎ，３００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥し、減圧濃縮し、目標化合物を得て（８５０ｇ，８８％）、淡黄色の油状物であり、直接次のステップの反応に供する。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９８−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２５】
ステップＢ：５−メトキシベンゾフラン
2018184439.tif 000050
ステップＡの生成物（４２０ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびマクロ孔質樹脂１５（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５，４２ｇ）のトルエン（２Ｌ）における混合物を還流下において６時間攪拌し、反応中に生成したエタノールを共沸により除去する（溶媒体積が１．５Ｌより大きいように維持する）。得られた反応混合物をろ過し、過量のトルエンで樹脂を洗浄する。ろ液を混合して減圧にて乾くまで濃縮する。粗生成物を１００℃下において実験室で用いるオイルポンプを用いて減圧蒸留して粗生成物（１０５ｇ，７４℃画分）を得る。固体を石油エーテル（１０００ｍＬ）で希釈してさらにＮａＯＨ（３Ｍ，２００ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ×３）で洗浄し，さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し，標記の化合物を得る（８５ｇ，３３％）、それは白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２６】
ステップＣ：ベンゾフラン−５−オール
2018184439.tif 000051
ステップＢの生成物（５０ｇ，０．３４ｍｏｌ）をジクロロメタン（１２００ｍＬ）に溶解して、−２０ｏＣ窒素保護下において三臭化ホウ素（３２．５ｍＬ，０．３４ｍｏｌ）を滴下する。滴下を完了した後、反応混合物を２０ｏＣに昇温させ、２時間攪拌する。反応混合物を０ｏＣに冷却して、さらに１５ｍｉｎをかけて−２０℃下においてカニューレを用いて注意深くＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，５００ｍＬ）中に添加する。混合物を濃縮してさらに残留物中にＥＡ（５００ｍＬ）を添加する。固体をシリカパッドでろ過してさらにろ液を減圧濃縮し，粗生成物を得る（粗生成物，４８ｇ）、直接次のステップの反応に供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０、０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  １３５（Ｍ＋１）＋。
【０３２７】
ステップＤ：（ベンゾフラン−５−イル−オキシ）トリメチルシラン
2018184439.tif 000052
ステップＣの生成物（３５０ｇ，２．６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４００ｇ，３．９ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０００ｍＬ）中に溶解させ、０ｏＣ攪拌下においてトリメチルクロロシラン（２９０ｇ，２．６ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を添加する。混合物を常温下において３時間攪拌する。大量の白色固体が析出されさらにシリカパッドでそれをろ過してさらに石油エーテルでケーキを洗浄する。混合されたろ液を濃縮してさらに得られた油状物を高温真空下で蒸留して生成物を得る（２９０ｇ，収率：２ステップで６２％）、それは無色油状物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２８】
ステップＥ：エチル  ５−（（トリメチルシリル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000053
トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（２：１トルエン錯体，６００ｍｇ，０．５％）および（Ｓ，Ｓ）−２，２’−イソプロピリデン−ビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）（７６０ｍｇ，１％）にジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加して環境温度下でＮ２雰囲気中において１時間攪拌する。ステップＤの生成物（４７．２ｇ，０．２３ｍｏｌ）を加え，それから注射用ポンプを使用して１２時間かけてゆっくりエチルジアゾエタノエイト（７８ｇ，０．６９ｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を添加する。ＥＤＴＡジナトリウム溶液（０．０５ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ×２）を反応混合物中に添加してさらに室温下において１時間攪拌する。有機相を濃縮して残留物を減圧蒸留する（実験室用のオイルポンプで）。１２５〜１４０℃下において標記の化合物の画分を収集する（４３．５ｇ，６５％，淡黄色の油状物である）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２９】
ステップＦ：エチル  ５−ヒドロキシ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１  −カルボキシレート
2018184439.tif 000054
ステップＥの生成物（３５ｇ，０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解して、常温下においてＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（１Ｍ，０．１ｍＬ）を添加し、１時間攪拌する。混合物を濃縮して得られた油状物を１００ｍＬの石油エーテル／酢酸エチル（３：１）で希釈し、再濃縮し，標記の化合物を得る（２６．３ｇ，収率：＞９９％，ｅｅ％：８５％）、それは淡黄色の固体である。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．４、３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６  −  １．２３（ｍ，３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０３３０】
ステップＧ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル  −５−ヒドロキシ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000055
ステップＦの生成物（４６．０ｇ，純度：１００％；ｅｅ：８５．１％）フェノールにｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１２／１，全部で１４００ｍＬ）を添加して、攪拌しながら還流する。すべての固体を溶解させ且つ均質の溶液を得た後、溶液を攪拌しながら０．５ｈ再還流する。それから溶液を室温になるまで冷却し，２時間かけて針状の生成物結晶を析出させる。混合物をろ過してから結晶を収集する（２６．５ｇ，ｅｅ：９８．０％）。２６ｇの９８．０％  ｅｅ化合物に対して二回目の再結晶を行う（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  １１／１，合計で１０００ｍＬ），目標化合物の結晶を得る（１８．３ｇ，ｅｅ  ９９．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ  ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋１）＋。
【０３３１】
ステップＨ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル  −５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000056
ステップＧの生成物（６６．３ｇ，０．３ｍｏｌ）および５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５０ｇ，０．３ｍｏｌ）のＤＭＦ（８５０ｍＬ）における混合物中にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．４ｇ，０．３２ｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０°Ｃ窒素保護下において２時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却させ、さらに珪藻土でろ過し、ろ液から半分の溶媒を除去する。残留物を攪拌下で２Ｌの水中に滴下する。固体が溶液中から析出する。固体をろ過して、水で洗い、乾燥させる。乾燥した生成物を得る（１０８．２ｇ，９８％）、灰色固体であり、直接次のステップの反応に供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．４、１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．４、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．２、１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３６７（Ｍ＋１）＋。
【０３３２】
ステップＩ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボン酸
2018184439.tif 000057
ステップＨの生成物（２１６．４ｇ，０．５９ｍｏｌ）をエタノール（１Ｌ）に溶解させ、室温攪拌下において水素化ナトリウム水溶液を添加する（４５０ｍＬ，２Ｍ，０．９ｍｏｌ）。混合物を室温下において２時間攪拌し、６０℃に昇温して２時間攪拌する。減圧して溶媒を除去し、残留物を水（１．２Ｌ）に溶解させる。溶液をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝７になるまで中和させ、溶液中から白色固体を析出させる。白色固体をろ過により収集して、乾燥させ、目標化合物（１６４ｇ，８２  ％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．４、１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ  ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３３９（Ｍ＋１）＋。
【０３３３】
ステップＪ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボニルアジド
2018184439.tif 000058
ステップＩの生成物（６．０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させて、０ｏＣ下において順にトリエチルアミン（４．５ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５．９ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を環境温度に昇温させて５時間攪拌する。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合して、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約３０ｍＬの酢酸エチルが残るまで真空濃縮する。石油エーテル（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を０．５時間攪拌する。白色固体をろ過し、石油エーテル／酢酸エチル（５：１、１００ｍＬ）で洗浄し、高真空度下で乾燥させ、目標化合物を（６．１７ｇ，収率：９５％）を得て、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋１）＋。
【０３３４】
ステップＫ：tert-ブチル  （（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバメート
2018184439.tif 000059
ステップＪの生成物（２．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を無水ｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中に溶解させ、５時間還流させる。混合物を乾燥するまで濃縮し、５０ｍＬ無水ジクロロメタンを添加する。混合物を１０分間攪拌する。白色固体をろ過し、ろ液を濃縮し、目標化合物を得る（２．１６ｇ，９６％）、淡黄色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３３５】
ステップＬ：５−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−アミノ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ｉ）
2018184439.tif 000060
ステップＫの生成物（２．１６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を常温下においてバッチに分けて塩化水素の酢酸エチル溶液（３Ｍ，４０ｍＬ）に添加し、添加が完了した後、混合物を３０分間攪拌する。白色固体をろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、高度真空下で濃縮し、目標化合物（１．７５ｇ，９６％）を得て、白色固体である。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１０（Ｍ＋１）＋。
【０３３６】
化合物１．１：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000061
【０３３７】
ステップＡ：メチル  ４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000062
塩化チオニル（３０ｍＬ）を０ｏＣ攪拌下においてメタノール（３００ｍＬ）中に滴下する。反応混合物を室温下において１時間攪拌し、上記溶液を室温で攪拌しながら、一回で４−メチル−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｇ，０．１５ｍｏｌ）を添加する。混合物を８０ｏＣで５時間攪拌する。減圧に溶媒を除去する。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物（２８．３ｇ，収率：８８．４％）を直接次のステップの反応に供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３８】
ステップＢ：メチル  ４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000063
ステップＡの生成物（５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．４９ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃において３時間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残余物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（シリカゲルの重量：６０ｇ，移動相：酢酸エチル／石油エーテル：１／１００  〜  １／５０）、目標生成物を得る（２．２ｇ，収率：３２．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３９】
ステップＣ：メチル  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）  ベンゾエート
2018184439.tif 000064
ステップＢの生成物（６１３ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（２８２ｍｇ，２．４８ｍｇ）および炭酸セシウム（１．３５ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における混合物を８０℃にて３時間攪拌する。反応混合物をシリカパッドでろ過し、ろ液を減圧にて濃縮する。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）  で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物（６８１ｍｇ，収率：９９％）を直接次のステップの反応に供する。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）＋．
【０３４０】
ステップＤ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000065
ステップＣの生成物（１．５３ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、攪拌下において水酸化ナトリウム水溶液を添加する（２ｍＬ，５ｍｏｌ／Ｌ）。溶液を室温下において０．５時間攪拌する。溶液を減圧にて濃縮する。残留物を水（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加してｐＨ値を約５〜６に調整する。得られた溶液を濃縮させ、残留物をジクロロメタン／メタノール（２／１）で洗浄する。得られた固体をろ過により除去して、ろ液を濃縮し、目標生成物を得る（１．４６ｇ，収率：１００％）、黄色固体であり、直接次のステップの反応に供する。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．５１（ｍ，１０Ｈ），１．１１（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１７（Ｍ＋１）＋。
【０３４１】
ステップＥ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（１７−オキソ−５，６，７，８−  テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．１）
2018184439.tif 000066
ステップＤの生成物（８００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９３０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７４ｍｇ，７．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における混合物を室温下において１０分間攪拌する。それから該溶液中において中間体Ｉ（９３８ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を室温下において１．２時間攪拌する。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により反応が完了したことが示される。反応溶液を減圧下して濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で洗浄する。白色固体を生成して、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲルの重量：３０ｇ，移動相：ジクロロメタン／メタノール：２０／１〜１０／１）、目標生成物を得る（８００ｍｇ，収率：５２％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．１７（ｍ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０８（Ｍ＋１）＋。
【０３４２】
化合物１．２−１．２４は化合物１．１の合成において記載するステップを参照して、適切な条件を用いて合成することができ、上記条件は本分野における熟練した操作者が認識できるものである。
【０３４３】
化合物１．２
2018184439.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．
２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６６２（Ｍ＋１）＋。
【０３４４】
化合物１．３
2018184439.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６０−２．４３（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５９４（Ｍ＋１）＋。
【０３４５】
化合物１．４
2018184439.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ），９．２１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５５８（Ｍ＋１）＋。
【０３４６】
化合物１．５
2018184439.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ、２Ｈ），３．２６−２．９８（ｍ，７Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．４８（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０８（Ｍ＋１）＋。
【０３４７】
化合物１．６
2018184439.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４８−２．４６（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５５８（Ｍ＋１）＋。
【０３４８】
化合物１．７
2018184439.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５８１（Ｍ＋１）＋。  
【０３４９】
化合物１．８
2018184439.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．３６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５７９（Ｍ＋１）＋。
【０３５０】
化合物１．９
2018184439.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，９Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３０４．６（Ｍ／２＋１）＋。
【０３５１】
化合物１．１０
2018184439.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，  Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，７Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。 ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３０４．６（Ｍ／２＋１）＋。
【０３５２】
化合物１．１１
2018184439.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．１８（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５２６（Ｍ＋１）＋。
【０３５３】
化合物１．１２
2018184439.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６２０（Ｍ＋１）＋。
化合物１．１３
2018184439.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０９（Ｍ＋１）＋。
【０３５４】
化合物１．１４
2018184439.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６８６（Ｍ＋１）＋。
【０３５５】
化合物１．１５
2018184439.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．６４−９．１７（ｍ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ）  、９．０９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．１９（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２９８（Ｍ／２＋１）＋。
【０３５６】
化合物１．１６
2018184439.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ，ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２９８（Ｍ／２＋１）＋。
【０３５７】
化合物１．１７
2018184439.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１２．５（Ｍ／２＋１）＋。
【０３５８】
化合物１．１８
2018184439.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）  δ８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２６−２．９２（ｍ，８Ｈ），２．８３−２．５４（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５７４（Ｍ＋１）＋。
【０３５９】
化合物１．１９
2018184439.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６１８（Ｍ＋１）＋。
【０３６０】
化合物１．２０
2018184439.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１１．５（Ｍ／２＋１）＋。
【０３６１】
化合物１．２１
2018184439.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ、ＨＣＯＯＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５４４（Ｍ＋１）＋。
【０３６２】
化合物１．２２
2018184439.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６、Ｄ２Ｏ）  δ７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５６０（Ｍ＋１）＋。
【０３６３】
化合物１．２３
2018184439.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−２．８８（ｍ，７Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０４（Ｍ＋１）＋。
【０３６４】
化合物１．２４
2018184439.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５３９（Ｍ＋１）＋。
【０３６５】
化合物１．２５：３−（２−アミノプロパン−２−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−  テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000090
【０３６６】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物に対して常温下において順にＨＡＴＵ（６５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ（５０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間攪拌する。混合物を水（１０ｍＬ）中に添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧にて濃縮し、茶色油状物（１２０ｍｇ）を得て、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液中に室温下において塩化水素／酢酸エチル（６Ｍ，５ｍＬ）を添加し、混合物を室温下において２時間攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、目標化合物を目標化合物のギ酸塩として（３９ｍｇ，４６％）得て、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５３９（Ｍ＋１）＋。
【０３６７】
化合物１．２６：３−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000091
【０３６８】
ステップＡ：３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000092
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８０７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６３３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（３８０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を常温下で６時間攪拌する。アンモニア水（２５−２８％，１．５ｍＬ）を添加して、混合物を常温下において終夜攪拌する。水（１０ｍＬ）を添加し、白色沈澱を生成する。固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、目標生成物（４２０ｍｇ，５０％）を得て、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．１７−５．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２６８（Ｍ＋１）＋。
【０３６９】
ステップＢ：３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
2018184439.tif 000093
ステップＡの生成物（４２０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（４３７ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させ、常温にて終夜攪拌する。白色沈澱を生成する。加入水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目標生成物（３３０ｍｇ，８４％）を得て、茶色油状物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０３７０】
ステップＣ：１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピルアミン
2018184439.tif 000094
ステップＢの生成物（１．４１ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１．６５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を乾燥したジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に溶解させ、−７０℃においてエチルマグネシウムブロミドの２−メチルテトラヒドロフラン溶液を滴下する（３．４ｍＬ，１１．５３ｍｍｏｌ）。反応混合物を０．５時間以内に常温に昇温して、常温下において１時間攪拌する。ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．３  ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間攪拌する。混合物に対して２ＮＨＣｌ（８ｍＬ）でクエンチングして、ｐＨ値を３に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。水相中に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、ｐＨ値が９になるまで調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液に対して飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目標生成物（６８０ｍｇ，４６．５％）を得て、茶色油状物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），２．４７−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２８０（Ｍ＋１）＋。
【０３７１】
ステップＤ：tert-ブチル（１−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート
2018184439.tif 000095
ステップＣの生成物（５４０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５３ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（１３ｍＬ，Ｖ：Ｖ）中に溶解させ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加する。反応を常温下において６時間攪拌する。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を萃飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）、目標生成物（４５０ｍｇ，６１％  ）を得て、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），１．４４−１．２５（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３２４（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。
【０３７２】
ステップＥ：３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000096
ステップＤの生成物（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における溶液中にＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１．２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。ＣＯガス下（バルーン）において、８０ｏＣにて５時間攪拌して反応させ、混合物を常温まで冷却して、水（２０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出する。水相を飽和クエン酸溶液で処理して、ｐＨ値を４に調整する。混合物に対して酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。抽出液に対して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目標生成物を得る（２８ｍｇ，粗生成物の収率：８２％）、無色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ−１）−。
【０３７３】
ステップＦ：tert-ブチル  （１−（３−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート
2018184439.tif 000097
ステップＥの生成物（２８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物中にＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を常温下において終夜攪拌する。混合物に水（１０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標化合物を得る（７０ｍｇ，粗生成物）、茶色の残留物であり、直接次のステップの反応に供され、さらに精製する必要はない。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６３７（Ｍ＋１）＋。
【０３７４】
ステップＧ：３−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．２６）
2018184439.tif 000098
ステップＦの生成物（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）における溶液中に塩化水素／酢酸エチル（６Ｍ，３ｍＬ）を添加し、混合物を常温下において４時間攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物（２８ｍｇ，４０％）を得て、白色固体であり、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｓ、３Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５３７（Ｍ＋１）＋。
【０３７５】
化合物１．２７：Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000099
【０３７６】
ステップＡ：tert-ブチル４−（４−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000100
メチル  ４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、tert-ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（６３０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を６０℃下にて３時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲルの重量：５０ｇ，移動相：石油エーテル／酢酸エチル：３０／１〜１０／１）、目標生成物を得る（７８０ｍｇ，５７％）、淡黄色油状物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４０３（Ｍ＋１）＋。
【０３７７】
ステップＢ：４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000101
ステップＡの生成物（５５０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、常温下において攪拌しながらＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，５ｍＬ）を添加し、混合物を常温下において３時間攪拌する。ＬＣ＿ＭＳで反応をモニタリングする。少量の原料が生成物に変わり、大部分の原料は残っている。それから５ｍＬメタノールを添加し、得られた混合物をさらに１時間攪拌する。反応が完了する。反応混合物を飽和クエン酸で酸化させ、ｐＨ値が約３になるようにし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）  で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮し、目標生成物（５００ｍｇ，９４％）を得て、白色固体である。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１３．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋１）＋。
【０３７８】
ステップＣ：tert-ブチル  ４−（４−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−  ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000102
中間体Ｉ（４５０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ステップＢの生成物（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのＤＭＦ（１０ｍＬ）における混合物中に常温下においてＨＡＴＵ（５４０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を常温下において１６時間攪拌する。３０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。得られた油状物を分取ＨＰＬＣで精製して、トリフルオロ酢酸塩を得て、５ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、凍結乾燥し、目標生成物を得る（５８０ｍｇ，６６％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，７Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６８０（Ｍ＋１）＋。
【０３７９】
ステップＤ：Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン  −４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．２７）
2018184439.tif 000103
塩化水素の酢酸エチル溶液（３Ｍ，５ｍＬ）中に、常温下においてステップＣの生成物（２４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の２ｍＬ酢酸エチルにおける溶液を添加し、得られた混合物を該温度下において３時間化攪拌する。析出した白色固体をろ過し、ケーキを５ｍＬの酢酸エチルで洗浄する。得られた固体を凍結乾燥させ、目標生成物を得る（１０５ｍｇ，５１％）、淡黄色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５８０（Ｍ＋１）＋。
【０３８０】
化合物１．２８は化合物１．１の合成において記載したステップに基づいて、適切な条件にて合成することができ、上記条件は本分野の熟練したスタッフが認識できるものである。
2018184439.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１４（ｍ，１６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４９２（Ｍ＋１）＋。
【０３８１】
化合物１．２９：４−（（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000105
【０３８２】
ステップＡ：tert-ブチル  （Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000106
（Ｓ）−２−メチルピペラジン（３．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解させ、，室温下においてｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ，２５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温下において３０分間攪拌し、溶液中にＴＢＳＣｌ（４．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間攪拌し、室温下において（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温下１時間攪拌し、（３０ｍＬ）を添加してクエンチングし、混合物を濃縮し、それから酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲルの重量：２０ｇ，移動相：酢酸エチル／メタノール１０：１、トリエチルアミン５％）、目標生成物を得る（１．１５ｇ，１９％）、油状物である。
【０３８３】
ステップＢ：（Ｓ）tert-ブチル  ４−（４−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000107
ステップＡの生成物（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、メチル  ４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（８９１ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中における混合物を室温下において２時間攪拌する。反応混合物中にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル重量：１０ｇ，移動相：石油エーテル／酢酸エチル：１０／１）、目標生成物を得る（７００ｍｇ，７０％）、油状物である。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８４】
ステップＣ：（Ｓ）−４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000108
ステップＢの生成物（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２Ｎ、１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における混合物を６０℃で２時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物に水（５ｍＬ）を加えて希釈する。混合物に２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ値を約５に調整する。固体をろ過し、乾燥させ、目標生成物を得る（１６０ｍｇ，８０％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｔ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３８５】
ステップＤ：（Ｓ）tert-ブチル  ２−メチル−４−（４−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−  テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000109
中間体Ｉ（１２０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ステップＣの生成物（１５５ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ  ），ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中における混合物を室温下において２時間攪拌する。反応液を濃縮させ、残留物に水（１０ｍＬ）を添加する。沈澱を収集し、分取ＨＰＬＣで精製し、目標生成物を得る（９０ｍｇ，３７％）、白色固体である。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．２３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６９４（Ｍ＋１）＋。
【０３８６】
ステップＥ：４−（（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．２９）
2018184439.tif 000110
ステップＤの生成物（８５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の塩化水素（ｇ）／酢酸エチル（６Ｎ，６ｍＬ）中における混合物を室温下において的３０分間攪拌する。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、目標生成物を得る（３０ｍｇ，４２％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５９４（Ｍ＋１）＋。
【０３８７】
化合物１．３０は化合物１．２９の合成に記載のステップを参照して、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ、ＨＣＯＯＨ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５９４（Ｍ＋１）＋。
【０３８８】
化合物１．３１：４−（（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピぺリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000112
【０３８９】
ステップＡ：（Ｒ）tert-ブチル  ３−（ジメチルアミノ）ピぺリジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000113
（Ｒ）−３−アミノピぺリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、常温下において攪拌しながらホルムアルデヒド水溶液（４ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温下において１６時間攪拌する。混合物中に１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過する。ろ液を減圧下において濃縮して目標生成物を得る（２．１ｇ，収率：９０％）、無色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２２９（Ｍ＋１）＋。
【０３９０】
ステップＢ：（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピぺリジン−３−アミンジヒドロクロリド
2018184439.tif 000114
塩化水素／酢酸エチルの攪拌した溶液（１５ｍＬ，６ｍｏｌ／Ｌ）中において、常温下においてステップＡの生成物（２．１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）における溶液を滴下する。得られた混合物を１６時間攪拌する。混合物を乾くまで濃縮し、目標生成物を得る（１．６ｇ，収率：８６％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  １２９（Ｍ＋１）＋。
【０３９１】
ステップＣ：（Ｒ）メチル４−（（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000115
メチル  ４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（６００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、ステップＢの生成物（４００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を、６０℃までに加熱して３時間保持する。２０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標生成物を得る（６９０ｍｇ，粗生成物）、淡茶色の油状物であり、直接次のステップの反応に供する。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３４５（Ｍ＋１）＋。
【０３９２】
ステップＤ：（Ｒ）−４−（（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000116
ステップＣの生成物（６９０ｍｇ，粗生成物）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、常温下においてＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ，２Ｍ）を添加し、混合物を３時間攪拌する。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、ｐＨ値〜７に調整する。混合物を乾くまで濃縮する。５０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（１０：１）を添加し、混合物を１０分間攪拌する。固体（塩）をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、目標生成物を得る（５５０ｍｇ，二ステップの収率：８３％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）＋。
【０３９３】
ステップＥ：４−（（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000117
中間体Ｉ（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、ステップＤの生成物（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物中に常温下においてＨＡＴＵ（１２２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を常温下において１６時間攪拌する。混合物を１０ｍＬの水中に添加する。白色固体沈澱が析出され、ろ過する。ケーキを１０ｍＬの水で洗浄し、分取ＨＰＬＣで精製し、目標生成物を得る（２５ｍｇ，収率：１３％）、白色固体であり、ギ酸塩の形である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｂｒ，１Ｈ，ＨＣＯＯＨ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．５８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６２２（Ｍ＋１）＋。
【０３９４】
化合物１．３２は化合物１．３１の合成において記載されているステップを参照して、適切な条件によって合成されたものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），９．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６２２（Ｍ＋１）＋。
【０３９５】
化合物１．３３：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＲ）−５−（（７−オキソ−  ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000119
【０３９６】
ステップＡ：（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−エチル  ５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000120
中間体Ｉを合成する際のステップＧの生成物をキラルＳＦＣ（カラム型番：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）によって分離することで得られる生成物（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）エチル  −５−ヒドロキシ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（２．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，８−  ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６７ｇ，０．０１ｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（１．４５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を１００℃下において５時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却させ、珪藻土によってろ過を行う。ろ液を元の体積の半分までに濃縮する。水（３０ｍＬ）を滴下し、固体を溶液中から析出させる。固体をろ過して、乾燥させる。目標化合物（３．５ｇ，粗生成物）を得る、黒色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３６７（Ｍ＋１）＋。
【０３９７】
ステップＢ：（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボン酸
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ステップＡの粗生成物（２．８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、室温下において攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，２ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃下において３時間攪拌する。溶媒を減圧にて除去し、残留物を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出する。水相を収集し、ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加して中和させ及びｐＨ値が約３となるようにし、白色固体が溶液中から沈澱して析出する。白色固体をろ過により収集し、乾燥させ、目標化合物を得る（２．１ｇ，二ステップ収率が６６％である）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒｓ  １Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．２１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３３９（Ｍ＋１）＋。
【０３９８】
ステップＣ：（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボニルアジド
2018184439.tif 000122
０℃下において、ステップＢの生成物（０．５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、順番にトリエチルアミン（０．３ｍＬ）およびＤＰＰＡ（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を常温まで昇温して、５時間攪拌する。１０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、２ｍＬの酢酸エチルが残るまで真空下において濃縮する。１０ｍＬの石油エーテルを添加し、混合物を３０分間攪拌する。白色固体をろ過し、石油エーテル／酢酸エチル（５：１，１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、目標化合物を得る（０．５ｇ，収率：９３．１％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋１）＋。
【０３９９】
ステップＤ：tert-ブチル  （（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＲ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバメート
2018184439.tif 000123
ステップＣの生成物（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中における混合物を１００℃下で５時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物を直接次のステップの反応に供する。残留物（３６０ｍｇ，収率：８０％）は黄色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４１０（Ｍ＋１）＋。
【０４００】
ステップＥ：５−（（（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＲ）−１−アミノ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩
2018184439.tif 000124
ステップＤの生成物（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、室温攪拌下において塩化水素／酢酸エチル（１ｍＬ，６Ｎ）を滴下する。白色固体がすぐに溶液中から沈澱して析出され、混合物をろ過する。固体（４５ｍｇ，収率：５４．９％）を乾燥させ、直接次のステップの反応に供する。
【０４０１】
ステップＦ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，１ａＲ，６ｂＲ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．３３）
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ステップＥの生成物（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、化合物１．１を合成する際のステップＤの生成物（４５．８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物を室温下において３時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去する。残留物中に水（４ｍＬ）を添加し、固体が溶液中から析出され、固体は分取ＨＰＬＣを用いて精製し、目標化合物を得て、白色固体である（１９ｍｇ，収率：２１．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），９．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−２．８７（ｍ，９Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０８（Ｍ＋１）＋。
【０４０２】
化合物１．３４は化合物１．３３の合成において記載されているステップを参照して、適切な条件によって合成されたものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ、１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−２．８６（ｍ，７Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｔ，  Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５９４（Ｍ＋１）＋。
【０４０３】
化合物１．３５〜１．４４は化合物１．１の合成において記載されているステップを参照して、適切な条件によって合成されたものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
【０４０４】
化合物１．３５
2018184439.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋１）＋。
【０４０５】
化合物１．３６
2018184439.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４３２（Ｍ＋１）＋。
【０４０６】
化合物１．３７
2018184439.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４４６（Ｍ＋１）＋。
【０４０７】
化合物１．３８
2018184439.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，３Ｈ）。Ｓ：Ｍ／ｅ  ４３２（Ｍ＋１）＋。
【０４０８】
化合物１．３９
2018184439.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８４−８．７４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４３２（Ｍ＋１）＋。
【０４０９】
化合物１．４０
2018184439.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋１）＋。
【０４１０】
化合物１．４１
2018184439.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４５０（Ｍ＋１）＋。
【０４１１】
化合物１．４２
2018184439.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ）。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５００（Ｍ＋１）＋。
【０４１２】
化合物１．４３
2018184439.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋１）＋。
【０４１３】
化合物１．４４
2018184439.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋１）＋。
【０４１４】
化合物１．４５：Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−  ナフチリジン  −４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
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【０４１５】
ステップＡ：４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキサイド
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４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃攪拌下において３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温下において１６時間攪拌する。混合物に２０ｍＬのジクロロメタンを添加して希釈させ、順次ＮａＨＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄する。乾燥し、濃縮し、目標化合物を得る（９５０ｍｇ，８６％）、白色固体である。
【０４１６】
ステップＢ：４−（トリフルオロメチル）２−ピコリノニトリル
2018184439.tif 000140
ステップＡの生成物（５００ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）（１．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバモイルクロリド（１．１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、密封チューブ中で５０℃下において４０時間加熱する。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル，２０：１〜５：１）、目標生成物（１．３ｇ，粗生成物）を得て、淡黄色油状物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１７】
ステップＣ：４−（トリフルオロメチル）ピコリン酸
2018184439.tif 000141
ステップＢの生成物（１．３ｇ，粗生成物）を濃塩酸およびジオキサンの混合溶媒（２０ｍＬ，１：１）中に溶解させ、２時間還流する。混合物を濃縮し、目標生成物を得る（３５０ｍｇ，二ステップの収率：６０％）、茶色固体であり、直接次のステップの反応に供され、さらに精製する必要がない。ＭＳ：Ｍ／ｅ  １９２（Ｍ＋１）＋。
【０４１８】
ステップＤ：Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−  １ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）２−ピコリンアミド（化合物１．４５）
2018184439.tif 000142
ステップＣの生成物（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、２時間還流する。混合物を濃縮し、５ｍＬジクロロメタンを添加し、溶液を濃縮し、淡黄色油状物を得て、ジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈させ、得られた溶液を中間体Ｉ（６２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）における溶液中に滴下する。混合物を常温下において２時間攪拌し、濃縮する。得れれた残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物を得る（２６ｍｇ，３０％）、淡黄色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋１）＋。
【０４１９】
化合物１．４６：３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−  テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）ベンズアミド
2018184439.tif 000143
【０４２０】
ステップＡ：メチル  ３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾエート
2018184439.tif 000144
メチル  ３−（シアノメチル）ベンゾエート（１．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に溶解させ、攪拌下において水素化ナトリウム（６０％油分散，１．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加し、温度が２５℃より高くならないように制御し、塊となっていない。反応混合物を常温下において３０分間攪拌する。攪拌後に、１，２−ジブロモエタン（２．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を常温下においてさらに１６時間攪拌する。混合物中に水（１００ｍＬ）を添加して希釈させ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル：２０：１〜１：１）、目標化合物を得て（１．４５ｇ，粗生成物）、茶色油状物であり、直接次のステップの反応に供し、さらに精製する必要がない。
【０４２１】
ステップＢ：３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸
2018184439.tif 000145
ステップＡの生成物（１．４５ｇ，粗生成物）をメタノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ，４Ｍ）を添加する。混合物を２時間攪拌する。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸化させ、ｐＨ値〜３となるように調整する。混合物に対して酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、目標化合物を得る（２８０ｍｇ，二ステップ収率１７％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０４２２】
ステップＣ：３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）ベンズアミド（化合物１．４６）
2018184439.tif 000146
ステップＢの生成物（３０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（５０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物に常温下においてＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌する。混合物に５ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物（３９ｍｇ，５６％）を得て、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４７９（Ｍ＋１）＋。
【０４２３】
化合物１．４７：４−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000147
【０４２４】
ステップＡ：メチル  ４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000148
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．０ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、常温下において濃硫酸（４ｍＬ，７３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を５時間還流する。２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して混合物に対してアルカリ化を行い、得られた混合物酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出を行う。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、目標生成物を得る（９．４ｇ，収率：８８％）、淡黄色油状物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ、１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
ステップＢ：（Ｓ）メチル  −４−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000149
ステップＡの生成物（２２５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピぺリジン−３−アミンジヒドロクロリド（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を７０℃において３時間加熱する。３０ｍＬの水を添加して、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲルの重量：５ｇ，移動相：ジクロロメタン／メタノール，１００：１〜３０：１）、目標生成物を得る（１０５ｍｇ，収率：３２％）、無色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ＋１）＋。
【０４２６】
ステップＣ：（Ｓ）−４−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000150
ステップＢの生成物（１０５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、常温下においてＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，２Ｍ）を添加し、混合物を３時間攪拌する。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨ値〜７に調整する。混合物を乾くまで濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタン／メタノール（１０：１）を添加し、混合物を１０分間攪拌する。固体（塩）をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、目標生成物を得る（８２ｍｇ，収率：８１％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１７（Ｍ＋１）＋。
【０４２７】
ステップＤ：４−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピぺリジン−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．４７）
2018184439.tif 000151
中間体Ｉ（５５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ステップＣの生成物（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物中に常温下においてＨＡＴＵ（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、常温下において１６時間攪拌する。混合物に１０ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、目標生成物を得る（３０ｍｇ，収率：２２％）、白色固体であり、トリフルオロ酢酸塩形式である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０８（Ｍ＋１）＋。
【０４２８】
化合物１．４８〜１．５０は化合物１．４７の合成における記載を参照して、適切な条件によって合成されたものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
【０４２９】
化合物１．４８
2018184439.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．６、２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０８（Ｍ＋１）＋。
【０４３０】
化合物１．４９
2018184439.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ−ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．０６（ｍ，７Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５８０（Ｍ＋１）＋。
【０４３１】
化合物１．５０
2018184439.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ−ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．０３（ｍ，９Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５９４（Ｍ＋１）＋。
【０４３２】
化合物１．５１：４−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000155
【０４３３】
ステップＡ：メチル  ４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000156
濃硫酸（１．５ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了してから、反応混合物を終夜還流する。反応生成物を濃縮し、残留物を得て、それに対して酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理を行い、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標生成物を得る（１．９ｇ，８９％）、白色固体である。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋１）＋。
【０４３４】
ステップＢ：メチル  ４−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）  ベンゾエート
2018184439.tif 000157
ステップＡの生成物（０．５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、１−メチルピぺリジン−４−オール（０．２４５ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を０ｏＣに冷却してから、ＤＴＡＤ（０．９８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．１ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了してから、混合物を室温下において終夜攪拌する。反応混合物を濃縮させ、残留物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）、目標化合物を得る（０．３２ｇ，４７．４％）、無色油状物である。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１８（Ｍ＋１）＋。
【０４３５】
ステップＣ：４−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000158
ステップＢの生成物（５０ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）をメタノール／水（３  ｍＬ／３ｍＬ）中に溶解させ、攪拌しながらＮａＯＨ（１２．６ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を添加する。２時間攪拌した後、反応混合物中にＨＣｌ水溶液を添加して酸化してｐＨ＝６〜７になるようにし、濃縮し、残留物を得て、それに対してジクロロメタン／メタノール（２０  ｍＬ，３／１）で処理して、ろ過する。ろ液を濃縮して、目標化合物を得る（４８ｍｇ，１００％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１４（Ｍ＋１）＋。
【０４３６】
ステップＤ：４−（（１−メチルピぺリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．５１）
2018184439.tif 000159
ステップＣの生成物（５０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（５７ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７５．２ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物を２時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、目標化合物を得る（１５．４３ｍｇ，１３．２％）、白色固体である（ＴＦＡ塩）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２９７．９（Ｍ／２＋１）＋。
【０４３７】
化合物１．５２は化合物１．５１の合成に記載のステップを参照して、適切な条件で合成することができ、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000160
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１２．５（Ｍ＋１）＋。
【０４３８】
化合物１．５３−１．５４は化合物１．１の合成に記載のステップを参照して、適切な条件で合成することができ、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
【０４３９】
化合物１．５３
2018184439.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５０８（Ｍ＋１）＋。
【０４４０】
化合物１．５４
2018184439.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ＋１）＋。
【０４４１】
化合物１．５５：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−５−（（７−オキソ−  ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000163
【０４４２】
ステップＡ：２−ブロモ−４−メトキシフェノール
2018184439.tif 000164
４−メトキシフェノール（１０ｇ，８１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃下においてＢｒ２（４ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で１時間攪拌して、それから室温に昇温して、混合物を室温下において１時間攪拌する。得られた混合物中にジクロロメタン（５００ｍＬ）を添加して希釈させ、飽和ＮａＨＳＯ３（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目標生成物を得る（１６．６ｇ，１００％）、白色固体であり、直接次のステップの反応に供する。
【０４４３】
ステップＢ：２−ブロモ−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）−４−メトキシベンゼン
2018184439.tif 000165
ステップＡの生成物（１．０１ｇ，５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１．０５ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．０４ｇ，６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を１２０℃で２時間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却する。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）、目標化合物（２．７ｇ，８５％）を得る、油状物である。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４４】
ステップＣ：７−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン
2018184439.tif 000166
ステップＢの生成物（２．７ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）における混合物中にＰＰＡ（１．０ｍＬ）を添加する。反応は７０℃下において１時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却する。混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加して希釈させ、水相中にＮａＯＨ（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加してｐＨ値を７−８に調整する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（移動相：石油エーテル）、目標化合物を得る（０．２７ｇ，１６％）、油状物である。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４５】
ステップＤ：５−メトキシ−７−メチルベンゾフラン
2018184439.tif 000167
ステップＣの生成物（３．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．６５ｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）における混合物を窒素保護下において３時間還流させる。反応混合物を室温まで冷却させ、珪藻土によってろ過を行う。ろ液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加して希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物に対してシリカゲルクロマトグラフィーで精製する（移動相：石油エーテル）、目標化合物を得る（１．０ｇ，３８％）、油状物である。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０４４６】
ステップＥ：７−メチルベンゾフラン−５−オール
2018184439.tif 000168
ステップＤの生成物（８５０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３のアセトニトリル（１０ｍＬ）における混合物中にヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）（１．１ｍＬ）を添加する。混合物を２時間還流させる。反応混合物を室温までに冷却する。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（移動相：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）、目標化合物を得る（２００ｍｇ，２５％）、油状物である。
【０４４７】
ステップＦ：ｔ−ブチルジメチル（（７−メチルベンゾフラン−５−イル）オキシ）シラン
2018184439.tif 000169
ステップＥの生成物（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１９０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、室温下で１時間攪拌する。混合物中に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（移動相：石油エーテル）、目標化合物を得て、油状物（２６０ｍｇ，７１％）である。
【０４４８】
ステップＧ：（±）−エキソ−エチル  ５−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチル−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000170
ステップＦの生成物（２６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（２：１トルエン錯化、１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、注射ポンプにより１０時間をかけてジアゾ酢酸エチル（１．０  ｍＬ，１０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を添加する。減圧にて溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し（移動相：石油エーテル）、目標化合物を得る（２００ｍｇ，粗生成物）、直接次のステップに用いられ、さらに精製する必要がない。
【０４４９】
ステップＨ：（±）−エキソ−エチル  ５−ヒドロキシ−３−メチル−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000171
ステップＧの生成物（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．１５ｍＬ，１Ｍ，０．１５ｍｍｏｌ）を滴下する。それから混合物を室温下において１０分間攪拌する。濃縮して反応混合物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（移動相：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）、目標化合物を得る（１００ｍｇ，二ステップ収率：４３％）、無色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。
【０４５０】
ステップＩ：（±）−エキソ−エチル  ３−メチル−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000172
ステップＨの生成物（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）における混合物を１２０℃で２時間攪拌する。反応混合物中に水（１０ｍＬ）を加えて希釈させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機相を混合して、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物を直接次のステップの反応に供し、さらに精製する必要がない。
【０４５１】
ステップＪ：（±）−エキソ−３−メチル−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボン酸
2018184439.tif 000173
ステップＩの生成物のエステル（６０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍＬ）中に溶解させ、室温下において攪拌しながら水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ，２Ｍ）を添加する。混合物を室温下において終夜攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させる。溶液にＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加して中和させ、ｐＨ＝７になるように調整し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物を直接次のステップに供し、さらに精製する必要がない。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．３、１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４５２】
ステップＫ：３−メチル−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボニルアジド
2018184439.tif 000174
ステップＪの生成物（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温下においてＤＰＰＡ（１８７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温下において２時間攪拌する。混合物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加して希釈する。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（移動相：石油エーテル／酢酸エチル  １：２、３００ｍＬ）、目標化合物を得る（２０５ｍｇ，９６％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋１）＋。
【０４５３】
ステップＬ：tert-ブチル  （３−メチル−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバメート
2018184439.tif 000175
ステップＫの生成物（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のt−タノール（１０ｍＬ）中における混合物を５時間還流させる。減圧にて反応混合物を濃縮し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（移動相：石油エーテル／酢酸エチル  １：２、３００ｍＬ）、目標生成物を得る（１００ｍｇ，４５％）、白色固体である。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４２４（Ｍ＋１）＋。
【０４５４】
ステップＭ：５−（（１−アミノ−３−メチル−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
2018184439.tif 000176
ステップＬの生成物（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化水素（ｇ）／酢酸エチル（６Ｍ，６ｍＬ）中における混合物を室温下において３０分間攪拌する。反応混合物を濃縮して、目標生成物を得る（９０ｍｇ，１００％）、白色固体である。生成物を直接次のステップの反応に供する。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３２４（Ｍ＋１）＋。
【０４５５】
ステップＮ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチル−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．５５）
2018184439.tif 000177
ステップＭの生成物（４５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（４４ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ  ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物を室温下において２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物に水を添加する（１０ｍＬ）。沈澱を収集し、分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物を得る（４０ｍｇ，３７％）、白色固体である。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．０５（ｍ，２Ｈ、ＨＣＯＯＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，９Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６２２（Ｍ＋１）＋。
【０４５６】
化合物１．５６は化合物１．５５の合成に記載のステップを参照して、適切な条件で合成することができ、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ、ＨＣＯＯＨ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０８（Ｍ＋１）＋。
【０４５７】
化合物１．５７：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）ベンズアミド
2018184439.tif 000179
【０４５８】
ステップＡ：メチル  ４−ブロモ−２−メチルベンゾエート
2018184439.tif 000180
濃硫酸（２ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、それから４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１．１ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了してから、反応混合物を５時間還流させる。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標生成物を得る（１．１２ｇ，９５．７％）、黄色油状物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０４５９】
ステップＢ：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール
2018184439.tif 000181
ＬｉＡｌＨ４（０．３７ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、０ｏＣ下においてステップＡの生成物（１．１２ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下する。滴下で完了してから、反応混合物を室温下において２時間攪拌する。反応混合物に順に水（０．３７ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（１５％、１ｍＬ）を添加し、水（１．１１ｍＬ）でクエンチングし、それからろ過する。ろ液を濃縮させ、目標化合物を得る（０．８８ｇ，８８．６％）、黄色油状物である。
【０４６０】
ステップＣ：メチル  ４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾエート
2018184439.tif 000182
ステップＢの生成物（７００ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７７．２ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔ−ｐｈｏｓ、３９８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および  Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ，２１７．３ｍｍｏｌ）のメタノール／ＤＭＦ（１０  ｍＬ／１０ｍＬ）中における混合物を８５ｏＣ一酸化炭素ガス（１ａｔｍ）下で６時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去し、残留物を水／酢酸エチル（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で処理する。有機相を分離させ、水相酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル：１０ｇ，石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、目標化合物を得る（２８０ｍｇ，４５％）、黄色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  １８１（Ｍ＋１）＋。
【０４６１】
ステップＤ：メチル  ３−メチル−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000183
ステップＣの生成物（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍｇ，０３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、０ｏＣ下において攪拌しながらメチルスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（３８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）における溶液を滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を２時間攪拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を合成し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、目標化合物を得る（粗生成物，１００％）、無色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２５９（Ｍ＋１）＋。
【０４６２】
ステップＥ：メチル  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾエート
2018184439.tif 000184
ステップＤの生成物（７７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７７．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）における懸濁液を０ｏＣ下において攪拌しながら１−エチルピペラジン（６３．８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、反応混合物を終夜攪拌する。真空にて大部分のエタノールを除去し、残留物をジクロロメタンで処理し、ろ過し、分取ＴＬＣで精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）、目標化合物を得る（２５ｍｇ，３２．３％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２７７（Ｍ＋１）＋である。
【０４６３】
ステップＦ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチル安息香酸
2018184439.tif 000185
ステップＥの生成物（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール／水（２ｍＬ／２ｍＬ）における混合物中にＮａＯＨ（７．２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了してから、反応混合物を２時間攪拌する。反応混合物中にＨＣｌ水溶液を添加して酸化させ、ｐＨ＝６〜７に調整し、濃縮し、残留物を得て、それをジクロロメタン／メタノール（５ｍＬ／２ｍＬ）で洗浄し、ろ過する。ろ液を濃縮し、目標化合物を得る（２０ｍｇ，８４．２％）、白色固体である。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２６３（Ｍ＋１）＋。
【０４６４】
ステップＧ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−  ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）ベンズアミド（化合物１．５７）
2018184439.tif 000186
ステップＦの生成物（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（２７．６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物を２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物を得る（１５ｍｇ，３４％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＯＯＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２３−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．８０−２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５５４（Ｍ＋１）＋。
【０４６５】
化合物１．５８は化合物１．５７の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．１７−２．８４（ｍ，７Ｈ），２．７７−２．５３（ｍ，８Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５４０（Ｍ＋１）＋。
【０４６６】
化合物１．５９：４−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−  ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）ベンズアミド
2018184439.tif 000188
【０４６７】
ステップＡ：メチル  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチルベンゾエート
2018184439.tif 000189
化合物１．５７のステップＣの生成物（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（５ｍＬ／５ｍＬ）における混合物中に中ＮａＯＨ（２２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了してから、反応混合物を２時間攪拌する。反応混合物中にＨＣｌ水溶液を添加して酸化させ、ｐＨ＝６〜７に調整し、濃縮し、残留物を得て、それに対してジクロロメタン／メタノール（５ｍＬ／２ｍＬ）で洗浄し、ろ過する。ろ液を濃縮し、目標生成物を得る（４５ｍｇ，９６％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  １６７（Ｍ＋１）＋。
【０４６８】
ステップＢ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−  ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）ベンズアミド（化合物１．５９）
2018184439.tif 000190
ステップＡの生成物（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（４１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４．３ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物を２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物を得る（１５ｍｇ，２７．３％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ＋１）＋。
【０４６９】
化合物１．６０−１．６３は化合物１．１の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
【０４７０】
化合物１．６０
2018184439.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４９６（Ｍ＋１）＋。
【０４７１】
化合物１．６１
2018184439.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋１）＋。
【０４７２】
化合物１．６２
2018184439.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２１−９．１０（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋１）＋。
【０４７３】
化合物１．６３
2018184439.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋１）＋。
【０４７４】
化合物１．６４は化合物１．５１の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１９−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，６Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０９（Ｍ＋１）＋。
【０４７５】
化合物１．６５：４−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000196
【０４７６】
ステップＡ：４−ベンゾイル１−ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
2018184439.tif 000197
２，６−ジメチルピペラジン（１．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させる。０℃下においてクロロ蟻酸ベンジル（１．５ｍＬ）を滴下する。混合物を０℃下で１時間攪拌し、それから室温下においてさらに２時間攪拌する。混合物をｏＣに冷却し、順にジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温下において終夜攪拌する。得られた溶液を減圧濃縮する。残留物に水を添加して稀釈させ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル重量：３ｇ；  移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、目標化合物を得る（１．１７ｇ，収率：３３％）、無色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４７７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル  ２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000198
ステップＡの生成物（１．１７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１１７ｍｇ、１０％のパラジウムが活性炭上にある）を添加し、４標準大気圧の水素化において、室温にて終夜攪拌する。得られた溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、目標生成物を得る（７１３ｍｇ，収率：１００％）、無色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。
【０４７８】
ステップＣ：tert-ブチル  ４−（４−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，６−  ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000199
ステップＢの生成物（３０９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、化合物１．１を合成する際のステップＢの生成物（３５７ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４２ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中における混合物を室温下において１時間攪拌する。ＴＬＣプレートで反応が完全になったことをモニタリングする。得られた溶液を濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル重量：３ｇ；  移動相：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、目標化合物を得る（２４２ｍｇ，収率：４７％）、黄色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４３１（Ｍ＋１）＋。
【０４７９】
ステップＤ：４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000200
ステップＣの生成物（２４０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，２Ｎ，４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温下において０．５時間攪拌し、減圧にて濃縮する。残留物を水（２ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ値が約５〜６になるように調整する。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮して粗生成物を得る（１００ｍｇ，収率：４３％）、黄色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４１７（Ｍ＋１）＋。
【０４８０】
ステップＥ：tert-ブチル  ２，６−ジメチル−４−（４−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ  −１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000201
ステップＤの生成物（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を室温下において１０分間攪拌する。それから中間体Ｉ（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温下において終夜攪拌する。得られた溶液を減圧濃縮する。残留物に水（１０ｍＬ）を添加して希釈させ、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル重量：３ｇ；移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）、目標化合物を得る（１５０ｍｇ，収率：８９％）、黄色油状物である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ７０８（Ｍ＋１）＋．
【０４８１】
ステップＦ：４−（（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−  ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．６５）
2018184439.tif 000202
ステップＥの生成物（１５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）中で溶解させ、塩化水素／酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を滴下する。溶液を室温下において１時間攪拌する。得られた溶液を減圧下において濃縮して大量の溶媒を除去する。残留物に水（１０ｍＬ）を添加して希釈させ、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出する。水相に炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝７−８になるまで中和させ、それからジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標化合物を得る（５０ｍｇ，収率：３８％）、白色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０８（Ｍ＋１）＋。
【０４８２】
化合物１．６６−１．７０は化合物１．１の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
【０４８３】
化合物１．６６
2018184439.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ），１０．０９−９．８０（ｍ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５３９（Ｍ＋１）＋。
【０４８４】
化合物１．６７
2018184439.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６−１０．５０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ  ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１６（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４０８（Ｍ＋１）＋。
【０４８５】
化合物１．６８
2018184439.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４２２（Ｍ＋１）＋。
【０４８６】
化合物１．６９
2018184439.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５４−１０．４９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４３６（Ｍ＋１）＋。
【０４８７】
化合物１．７０
2018184439.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，１２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４６４（Ｍ＋１）＋。
【０４８８】
化合物１．７１は化合物１．４７の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．４８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．７７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ６０８（Ｍ＋１）＋。
【０４８９】
化合物１．７２〜１．７３は化合物１．１の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
【０４９０】
化合物１．７２
2018184439.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．４３（ｓ，１Ｈ、ＨＣＯＯＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，９Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５５６（Ｍ＋１）＋。
【０４９１】
化合物１．７３
2018184439.tif 000210
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ、ＨＣＯＯＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０９−  ２．８６（ｍ，９Ｈ），２．８４−２．６０（ｍ，６Ｈ）  ２．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５７０（Ｍ＋１）＋。
【０４９２】
化合物１．７４：  ４−（（１−エチルピぺリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000211
【０４９３】
ステップＡ：トリエトキシ（４−（メトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホニウムブロミド
2018184439.tif 000212
メチル  ４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）およびリン酸トリエチル（０．３２Ｌ，１．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）における混合物を還流しながら終夜攪拌する。減圧にて溶媒を除去する。残留物（７８０ｍｇ，粗生成物）は精製せずに次のステップの反応に供される。
【０４９４】
ステップＢ：４−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000213
０℃下において、ステップＡの生成物（７８０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）における溶液中に水素化ナトリウム（７８ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ，６０％鉱物油中に分散している）を添加する。混合物を室温下において３０分間攪拌する。それから反応混合物中に１−エチルピペリジン−４−オン（１９１ｍｇ，１６９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温下において終夜攪拌する。混合物中に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２Ｍ）を添加する。混合物を室温下において２時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去する。残留物を２０ｍｌの水中に溶解させる。混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で中和させてから減圧にて濃縮する。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０，３０ｍＬ）で溶解する。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮する。残留物（３２０ｍｇ，粗生成物）は精製せずに直接次のステップの反応に供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１４（Ｍ＋１）＋。
【０４９５】
ステップＣ：４−（（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000214
室温下においてステップＢの生成物（３００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ，１０％のパラジウムが活性炭上にある）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中における混合物を水素条件下にて攪拌する。混合物を室温にて終夜攪拌する。反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧して濃縮させる。残留物（１０５ｍｇ，収率：３４．８％）は精製せずに直接次のステップに供される。ＭＳ：Ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋１）＋。
【０４９６】
ステップＤ：４−（（１−エチルピぺリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．７４）
2018184439.tif 000215
ステップＣの生成物（１０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（１０２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｍｏｌ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物を室温下において３時間攪拌する。反応混合物中に２０ｍｌの水を添加する。混合物をろ過し、固体を分取ＨＰＬＣ法で精製し、白色固体状の目標生成物を得る（２０ｍｇ，収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．０２−８．９２（ｍ，２Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ６０７（Ｍ＋１）＋。
【０４９７】
化合物１．７５：  ４−（（１−エチルピぺリジン−４−イリデン）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−  オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000216
化合物１．７４を合成する際のステップＢの生成物（７２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物を室温下において３時間攪拌する。反応混合物中に２０ｍｌの水を添加する。混合物をろ過し、固体を分取ＨＰＬＣ法で精製し、白色固体状の目標生成物を得る（１２ｍｇ，収率：１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），９．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ６０５（Ｍ＋１）＋。
【０４９８】
化合物１．７６：  ４−（ヒドロキシメチル）−  Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−  オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000217
【０４９９】
ステップＡ：４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000218
メチル  ４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，２Ｍ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）における混合物を還流して終夜攪拌する。反応混合物を室温まで冷却する。減圧にて溶媒を除去する。残留物を２０ｍｌの水中に溶解させる。混合物を２Ｍの塩化水素で中和させ、固体を系から析出させる。固体（３７１ｍｇ，収率：１００％）を空気中で乾燥させ、直接次のステップの反応に供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋１）＋。
【０５００】
ステップＢ：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000219
ステップＡの生成物（３６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物を室温下において３時間攪拌する。反応混合物中に２０ｍｌの水を添加する。混合物をろ過し、茶色固体を分取ＨＰＬＣ法で精製し、白色固体状の目標生成物（１５ｍｇ，収率：１８．１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ５１２（Ｍ＋１）＋。
【０５０１】
化合物１．７７：  Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−  オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−  −４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000220
【０５０２】
ステップＡ：メチル  ４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000221
濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶解させ、それから４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了してから、反応混合物を終夜還流する。大部分のメタノールを除去し、残留物を得て、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理して、Ｋ２ＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後に白色固体状の目標生成物（２．１ｇ，９８．４％）を得る。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ２２１（Ｍ＋１）＋。
【０５０３】
ステップＢ：メチル  ４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
2018184439.tif 000222
ステップＡの生成物（１００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オール（７７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０ｏＣ下で、窒素保護されている状況下においてアゾ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＢＡＤ、２０７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２３６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後に、反応混合物を終夜攪拌する。反応混合物を濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、無色油状の目標生成物（１００ｍｇ，５９．６％）を得る。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ＋１）＋。
【０５０４】
ステップＣ：４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
2018184439.tif 000223
ステップＣの生成物（１００ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２１．４ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５  ｍＬ／３ｍＬ）中における混合物を２時間攪拌する。反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５〜６に酸化し、濃縮し、残留物を得て、それに対してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／３ｍＬ）で処理し、ろ過する。ろ液を濃縮することで白色固体状の目標生成物（８６．７ｍｇ，８９．３％）を得る。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ３６０（Ｍ＋１）＋。
【０５０５】
ステップＤ：Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−４−（（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１．７７）
2018184439.tif 000224
中間体Ｉ（１５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、ステップＣの生成物（１５．５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．６ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物を２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、分取ＨＰＬＣ法で精製し、白色固体の目標生成物（７ｍｇ）を得る（ＴＦＡ塩）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ），１．８６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１２Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ６５１（Ｍ＋１）＋。
【０５０６】
化合物１．７８：  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−  オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
2018184439.tif 000225
【０５０７】
ステップＡ：４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
2018184439.tif 000226
０ｏＣ下において、４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液中にＨＢｒ溶液（７ｍＬ）を添加する。それからＮａＮＯ２（７５９ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）における溶液を滴下して反応温度が５ｏＣより低いように保証する。添加が完了した後、バッチに分けてＣｕＢｒ２（２．５６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０ｏＣ下において０．５時間加熱する。混合物を室温まで冷却してから、水（３０ｍＬ）を添加して希釈させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色固体状の目標生成物（３．３ｇ，粗生成物）を得て、さらに精製することなく直接次のステップの反応に供される。
【０５０８】
ステップＢ：メチル  ４−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
2018184439.tif 000227
ステップＡ生成物（３．３ｇ，粗生成物）のメタノール（３０ｍＬ）溶液中に濃硫酸（０．５ｍＬ）を添加する。反応混合物を６時間加熱還流する。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：４０  〜１：２０）で精製し、淡黄色油状の目標生成物を得る（２．１ｇ，二ステップ７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）  δ７．９６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５０９】
ステップＣ：メチル  ４−メチル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
2018184439.tif 000228
ステップＢの生成物（５９６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１４４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（７／５ｍＬ）中における混合物中にＣｓ２ＣＯ３（１．２８ｇ，４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を窒素保護及び１００ｏＣの条件下において５時間加熱する。混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）で希釈させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３０）で精製し、黄色油状の目標生成物を得る（０．１ｇ，２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ７．８７（ｄ  Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ＋１）＋。
【０５１０】
ステップＤ：メチル  ４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
2018184439.tif 000229
ステップＣの生成物（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５ｍＬ）中における混合物中にＮＢＳ（９２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ、１０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を８０ｏＣにおいて８時間加熱させる。混合物を濃縮した後に水（３０ｍＬ）で希釈させ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗目標生成物（０．１５ｇ）を得て直接次のステップの反応に供される。
【０５１１】
ステップＥ：メチル  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
2018184439.tif 000230
ステップＤの生成物（１５０ｍｇ，粗生成物）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）における混合物中に１−エチルピペラジン（６０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を８０ｏＣ下において４時間加熱する。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に粗目標生成物（０．２ｇ）を得て直接次のステップの反応に供する。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ３４７（Ｍ＋１）＋。
【０５１２】
ステップＦ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
2018184439.tif 000231
ステップＥの生成物（２００ｍｇ，粗生成物）のＴＨＦ（５ｍＬ）中における混合物中に２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加する。得られた混合物を６０ｏＣ下において５時間加熱する。混合物を冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。水槽を濃縮した後に黄色固体状の粗目標生成物（０．１ｇ）を得て直接次のステップの反応に供される。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ＋１）＋。
【０５１３】
ステップＧ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物１．７８）
2018184439.tif 000232
５−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−アミノ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］  ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（中間体Ｉ，５０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、ステップＦの生成物（１００ｍｇ，粗生成物）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）における混合物を室温下において終夜攪拌する。混合物に水（３０ｍＬ）を添加して希釈させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体状の目標生成物を得る（１５ｍｇ）（ＴＦＡ塩）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ），７．．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ，３Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ６２４（Ｍ＋１）＋。
【０５１４】
実施例  ２：化合物２．１−２．７の合成
化合物２．１：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000233
【０５１５】
中間体ＩＩ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］  ベンゾフラン−１−カルボン酸
2018184439.tif 000234
（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル  −５−ヒドロキシ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（中間体Ｉを合成する際のステップＧの生成物、４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（２Ｎ、２０ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）における溶液を添加し、６０℃下で２時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物を水に溶解させる。減圧にて溶媒を除去し、水相にＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加してｐＨ＝３−４に調整する。白色固体を収集し、乾燥させ、目標生成物を得る（３．８ｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
2018184439.tif 000235
【０５１６】
ステップＡ：tert-ブチル  ４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバメート
2018184439.tif 000236
tert-ブチル  （４−フルオロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（４８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、０ｏＣ下においてＮａＢＨ４（７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０ｏＣ下で３０分間攪拌する。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加してクエンチングし、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下において濃縮して目標化合物を得る（４６０ｍｇ，９５  ％）、白色固体であり、直接次のステップの反応に供する。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｔ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２４３（Ｍ＋１）＋。
【０５１７】
ステップＢ：tert-ブチル  ３−（ブロモメチル）−４−フルオロピリジン−２−イルカルバメート
2018184439.tif 000237
ステップＡの生成物（２４２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＣＢｒ４（５３１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加する。それからトリフェニルホスフィンのＴＨＦ（１ｍＬ）における溶液を滴下し、混合物を室温下において３時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに充填する（移動相：酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）。精製して、目標化合物を得る（１６０ｍｇ，５２％）、白色固体である。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ＋１）＋。
【０５１８】
ステップＣ：５−フルオロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン
2018184439.tif 000238
ステップＢの生成物（１２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、６０℃窒素保護下において４時間攪拌する。それから水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物を分取ＴＬＣで精製して（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）、目標化合物を得る（２０ｍｇ，３０％）、淡黄色固体である。  １Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  １６９（Ｍ＋１）＋。
【０５１９】
ステップＤ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボン酸
2018184439.tif 000239
中間体ＩＩ（１０３ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）、ステップＣの生成物（９０ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２８ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）における混合物を１００ｏＣ下にて２時間攪拌する。大部分のＤＭＦを除去し、残留物を得て、水（１０ｍＬ）で処理する。混合物中をＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ）で酸化して、ｐＨ値が約３〜４となるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物を得る（３０ｍｇ，１６．５％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３４１（Ｍ＋１）＋。
【０５２０】
ステップＥ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボニルアジド
2018184439.tif 000240
ステップＤの生成物（３０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．９ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、それから室温下においてＤＰＰＡ（２４ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後に、反応混合物を室温下において４時間攪拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物（１００％）を得て、直接次のステップの反応に供する。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３６６（Ｍ＋１）＋。
【０５２１】
ステップＦ：tert-ブチル  （（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバメート
2018184439.tif 000241
ステップＥの生成物（粗生成物，０．５８８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）中における混合物を８５ｏＣ下において２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、ジクロロメタン（５ｍＬ）で処理し、ろ過する。ろ液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）、目標化合物を得る（２７ｍｇ，１１．１％）、白色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ＋１）＋。
【０５２２】
ステップＧ：５−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−アミノ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン  −５−イル）オキシ）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン
2018184439.tif 000242
ステップＦの生成物（２７ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、攪拌下において酢酸エチル／塩化水素（ｇ）（２ｍＬ，６Ｎ）を添加する。２時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、目標化合物を得て、直接次のステップに用いて、さらに精製する必要はない。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１２（Ｍ＋１）＋。
【０５２３】
ステップＨ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−オキソ−２，４−  ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２．１）
2018184439.tif 000243
ステップＧの生成物（１１ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物を２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物を得る（７．３８ｍｇ，３０．９％）、白色固体である（ＴＦＡ塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３０５．５（Ｍ／２＋１）＋。
【０５２４】
化合物２．２は化合物２．１の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000244
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２９８．５（Ｍ／２＋１）＋。
【０５２５】
化合物２．３：４−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド基）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
2018184439.tif 000245
【０５２６】
ステップＡ：メチル４−クロロピコリネート
2018184439.tif 000246
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を４５℃下においてゆっくり塩化チオニル（３０ｍＬ）中に滴下する。溶液を室温下において１０分間攪拌し、それから２−ピリジン甲酸（１０ｇ，８１ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下する。得られた溶液を７２℃において１６時間加熱させ、黄色固体を得る。混合物を室温に冷却させ、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬに濃縮する。トルエンを添加する／濃縮するプロセスを２回繰り返す。得られた固体を氷の冷却下において２０ｍＬメタノール中に添加し、反応温度が５５℃を超えないよう維持する。混合物を室温下において４５分間攪拌し、５℃まで冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で逐滴処理する。生成された固体をろ過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、３５℃以下において乾燥して淡黄色固体を得る。固体を熱湯（５０ｍＬ，４５℃）中に溶解させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ値８〜９に調整する。混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮して目標生成物を得る（５．５ｇ，収率：３９．６％）、白色に近い固体である。
【０５２７】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド
2018184439.tif 000247
ステップＡの生成物（５．５ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、５℃下においてメチルアミンのメタノール（２．２ｍＬ）における溶液中に添加する。混合物を０〜５℃で２時間攪拌する。溶媒を４０〜５０℃で溶媒を蒸発させて目標化合物を得る（６．２ｇ，収率：９０％）、黄色固体である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｂｒ、１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．２、２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  １７１（Ｍ＋１）＋。
【０５２８】
ステップＣ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル  −５−（（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000248
ステップＢの生成物（１．５ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉを合成する際のステップＧの生成物（１．９４ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における混合物を１１０℃下において２時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル重量：３０ｇ，溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル：１／３）目標化合物を得る（１．４ｇ，収率：４４．９％）、黄色固体である。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３５５（Ｍ＋１）＋。
【０５２９】
ステップＤ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボン酸
2018184439.tif 000249
ステップＣの生成物（１．４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（８ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、室温下において攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液（４  ｍＬ，２ｍｏｌ／Ｌ）を添加する。混合物を６０℃下において２時間攪拌する。溶媒を濃縮し、残留物を２０ｍＬの水中に溶解させる。塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を入れてｐＨ値を７となるように調整する。混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物（８００ｍｇ，収率：６１．５％）は黄色固体であり、直接次のステップの反応に供する。  ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ３２７（Ｍ＋１）＋。
【０５３０】
ステップＥ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ  −１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボニルアジド
2018184439.tif 000250
ステップＤの生成物（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して、０℃下において順にトリエチルアミンおよびＤＰＰＡを添加する。得られた混合物を室温に昇温して、５時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物（３００ｍｇ，収率：６９．８％）は黄色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．０３（ｍ，３Ｈ），５．５８−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．６６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。  ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３５２（Ｍ＋１）＋。
【０５３１】
ステップＦ：tert−ブチル  （（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イル）オキシ）−  １ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバメート
2018184439.tif 000251
ステップＥの生成物（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のt−ブタノール（５ｍＬ）における混合物を１００℃下において５時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去して、残留物（３１０ｍｇ，収率：９２％）を得て、黄色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３９８（Ｍ＋１）＋。
【０５３２】
ステップＧ：４−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−アミノ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］  ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチル−ピコリンアミド塩酸塩
2018184439.tif 000252
ステップＦの生成物（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）中に溶解させ、室温下において塩化水素／酢酸エチル（１ｍＬ，６Ｎ）を添加する。白色固体がすぐに溶液中から沈澱して析出する。混合物をろ過し、固体（８０ｍｇ，収率：９６．４％）を乾燥させ、直接次のステップの反応に供する。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３３４（Ｍ＋１）＋。
【０５３３】
ステップＨ：４−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物２．３）
2018184439.tif 000253
ステップＧの生成物（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）および  ＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）における混合物を室温下において３時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去する。残留物に水を添加して（４ｍＬ）、系から固体が沈澱して析出し、固体を分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物を得て、白色固体（１３．５ｍｇ，収率：１０．８％）である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），９．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−２．８５（ｍ，７Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５９６（Ｍ＋１）＋。
【０５３４】
化合物２．４は化合物２．３の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000254
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５８（ｓ，１Ｈ、ＣＦ３ＣＯＯＨ），９．０１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５８２（Ｍ＋１）＋。
【０５３５】
化合物２．５：Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−  １Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000255
【０５３６】
ステップＡ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル−５−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−  シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000256
（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル−５−ヒドロキシ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（中間体Ｉを合成する際のステップＧの生成物、２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）における混合物を１００℃下にて２時間攪拌する。反応混合物を珪藻土でろ過する。ろ液を減圧にて濃縮する。残留物中に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（シリカゲル重量：２０ｇ，移動相：石油エーテル／酢酸エチル：２／３、１５００ｍＬ）、目標化合物を得る（１．０ｇ，３０％）、茶色油状物である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３７】
ステップＢ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボン酸
2018184439.tif 000257
ステップＡの生成物（６００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，２  ｍＬ，４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物を６０℃下で２時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物に水（８ｍＬ）を添加して希釈し、ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を添加して、ｐＨ値を約６に調整する。固体を収集し、乾燥して、目標化合物を得る（５００ｍｇ，収率：８８％）、白色固体である。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３８】
ステップＣ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボニルアジド
2018184439.tif 000258
ステップＢの生成物（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、室温下においてＤＰＰＡ（１１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温下において２時間攪拌する。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗生成物を得て（１００ｍｇ，９３％）、直接次のステップの反応に供する。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．２、３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０５３９】
ステップＤ：tert-ブチル  （（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）カルバメート
2018184439.tif 000259
ステップＣの生成物（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）における混合物を５時間還流させ、混合物を濃縮し、直接カラムクロマトグラフィーで精製する（石油エーテル／酢酸エチル  １：２  ２００ｍＬ）、さらに分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（４５ｍｇ，２６％）を得て、白色固体である。
【０５４０】
ステップＥ：４−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−アミノ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩
2018184439.tif 000260
ステップＤの生成物（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の塩化水素（ｇ）／酢酸エチル（６Ｍ，５ｍＬ）中における混合物を室温下において３０分間攪拌する。反応混合物を濃縮し、生成物（４０ｍｇ，１００％）を得て、白色固体である。粗生成物を直接次のステップの反応に供する。
【０５４１】
ステップＦ：Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２．５）
2018184439.tif 000261
ステップＥの生成物（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（４９ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中における混合物を室温下において２時間攪拌する。混合物を濃縮し、残留物に水を添加する（１０ｍＬ）。沈澱を収集し、分取ＨＰＬＣで精製し、目標化合物を得る（２５ｍｇ，３２％）、白色固体である。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．２、２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５５４（Ｍ＋１）＋。
【０５４２】
化合物２．６：  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
2018184439.tif 000262
【０５４３】
ステップＡ：tert-ブチル  （４−フルオロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート
2018184439.tif 000263
−７８℃および窒素保護下においてtert-ブチル  （４−フルオロピリジン−２−イル）カルバメートのＴＨＦ（１００ｍＬ）における溶液中にｎ−ブチルリチウム（４９ｍＬ，２．４Ｍ，１１７．８０ｍｍｏｌ）を滴下する。−７８℃下において混合物を１時間攪拌する。それから−７８℃下において０．５時間かけてＤＭＦ（６．８８ｇ，９４．２４ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を−７０℃下において一時間攪拌して（ＴＬＣでモニタリング）から−６０℃下にて２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加してクエンチングする。混合物溶液のｐＨが６以下になるように調整し、溶液を室温に昇温させた後、水（２００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、白色固体生成物を得る（５．０，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４、５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０、５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０５４４】
ステップＢ：tert−ブチル  （４−フルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）  カルバメート
2018184439.tif 000264
ステップＡの生成物（６．０ｇ，２４．９８ｍｍｏｌ）および４−（メトキシフェニル）メタンアミン（４．１１ｇ，２９．９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液中に酢酸（１．５ｇ，２４．９８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温下において１０分間攪拌する。該溶液中にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２６．４７ｇ，１２４．９０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温下において１５時間攪拌する。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は反応が完全となっていることを示す。得られた溶液中にＮａＨＣＯ３水溶液を添加してクエンチングさせ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製し、黄色油状の目標生成物を得る（６ｇ，６７％）。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ３６２（Ｍ＋１）＋。
【０５４５】
ステップＣ：４−フルオロ−３−（（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）ピリジン−２−アミン
2018184439.tif 000265
ステップＢの生成物（６ｇ，１６．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液中にＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加する。溶液を室温下において５時間攪拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）は反応が完全となっていることを示す。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７〜８になるまで中和させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、黄色油状の目標生成物を得る（２．４ｇ，５６％）。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ２６２（Ｍ＋１）＋。
【０５４６】
ステップＤ：５−フルオロ−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2018184439.tif 000266
在５０℃および窒素保護下において、ステップＣの生成物（２．４ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４．４７ｇ，２７．５６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の混合物を２時間攪拌する。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は反応が完全となっていることを示す。得られた溶液をろ過し、固体に対して順に水（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、白色固体状の目標生成物（１．４２ｇ，５７％）を得る。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋１）＋である。
【０５４７】
ステップＥ：５−フルオロ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2018184439.tif 000267
ステップＤの生成物（１．４２ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を密封チューブ中に入れる。溶液を８５℃で終夜攪拌する。得られた溶液を冷却した後に減圧にて濃縮する。残留物に対して２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７に調整する。混合物をろ過し、固体乾燥させた後に、白色固体状の目標生成物を得る（８２５ｍｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  １６８（Ｍ＋１）＋。
【０５４８】
ステップＦ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−エチル５−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート
2018184439.tif 000268
ステップＥの生成物（８２５ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）エチル−５−ヒドロキシ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボキシレート（中間体Ｉを合成する際のステップＧの生成物、１．０９ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８１ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を混合し、１２０℃下において２時間攪拌する（ＬＣ−ＭＳでモニタリングする）。得られた溶液を減圧濃縮することで大半の溶媒を除去して、残留物を水（５ｍＬ）で洗い、黒色固体を形成し、ろ過することで粗生成品を得る（１．８ｇ，１００％）、直接以下のステップに用いる。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ３６８（Ｍ＋１）＋。
【０５４９】
ステップＧ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボン酸
2018184439.tif 000269
ステップＦの生成物（１．８ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）で希釈させ、ＮａＯＨ（３９２ｍｇ，９．８０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を逐滴滴下する。溶液を室温下において２時間攪拌し、それから２Ｎの塩酸を加えｐＨ＝５〜６となるように調整する。得られた溶液を濃縮させ、残留物に水（５ｍＬ）を添加して洗浄する。形成された固体をろ過した後に茶色固体状の目標生成物を得て（１．２９ｇ，７７％）、直接以下のステップの反応に供する。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３４０（Ｍ＋１）＋。
【０５５０】
ステップＨ：（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルボニルアジド
2018184439.tif 000270
０℃下においてステップＧの生成物（５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液中に順次Ｅｔ３Ｎ（３７１ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（４８６ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を環境温度に昇温した後に窒素下において５時間攪拌する。得られた溶液を水（２０ｍＬ）中に入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで茶色固体状の粗目標生成物を得て（５３０ｍｇ，９９％）、直接次のステップの反応に用いる。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ３６５（Ｍ＋１）＋。
【０５５１】
ステップＩ：tert-ブチル  （１Ｓ，１ａＳ，６ｂＲ）−５−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−カルバメート
2018184439.tif 000271
ステップＨの生成物（５３０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のt−ブタノール（１０ｍＬ）溶液を還流しながら３時間攪拌する（ＬＣ−ＭＳでモニタリングする）。得られた溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物（１８０ｍｇ）を直接以下のステップに用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ４１１（Ｍ＋１）＋。
【０５５２】
ステップＪ：５−（（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−１−アミノ−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−５−イル）オキシ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2018184439.tif 000272
６Ｎ  ＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ）溶液中にステップＨの生成物（１８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を添加する。得られた溶液を室温下において２時間攪拌する（ＬＣ−ＭＳでモニタリングする）。得られた混合物をろ過する。固体に水（５ｍＬ）を加えて希釈させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７−８となるよう中和させ、それからＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで黄色固体状の目標生成物を得る（５４ｍｇ，４０％）。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ３１１（Ｍ＋１）＋。
【０５５３】
ステップＫ：４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，１ａＳ，６ｂＳ）−５−（（２−オキソ−  １，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ）−１ａ，６ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物２．６）
2018184439.tif 000273
ステップＪの生成物（２７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を室温下において１．５時間攪拌する（ＬＣ−ＭＳでモニタリングする）。得られた溶液を濃縮した後に分取ＨＰＬＣで精製して白色固体の目標生成物を得る（９３０ｍｇ，収率：７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ−ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：  Ｍ／ｅ  ６０９（Ｍ＋１）＋。
【０５５４】
化合物２．７は化合物２．６の合成に記載のステップを参照し、適切な条件によって合成したものであり、上記条件は本分野の熟練した操作者が認識できるものである。
2018184439.tif 000274
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ−ＣＦ３ＣＯＯＨ），８．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，  Ｊ＝１１．４６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ  ５９５（Ｍ＋１）＋。
【０５５５】
＜Ｒａｆ  ＩＣ５０  アッセイプロトコル＞
本明細書において開示する化合物の、Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）（ＰＶ３８４９、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）またはＣ−Ｒａｆ（Ｙ３４０Ｄ／Ｙ３４１Ｄ）（ＰＶ３８０５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）に対する活性を、時間分解蛍光エネルギー転移アッセイで測定した。アッセイは、０．０６２５ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆまたは０．５ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ、２５ｍＭ  トリス  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭβ−グリセロリン酸、０．０１％トリトンＸ−１００、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ  ＡＴＰ、１３．７ｎＭ  ＧＳＴタグを有するＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製した組換えタンパク質）および０〜５μＭの本明細書において開示する化合物（１％  ＤＭＳＯの最終濃度）を含む反応混合物（１０μＬ）中で実施した。酵素を本明細書において開示する化合物と共に室温で６０分間インキュベートし、ＡＴＰおよびＧＳＴ−ＭＥＫ１の添加により反応を開始した。室温で６０分間反応した後、メーカー（ＣｉｓＢｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）の説明にしたがって同量の停止／測定溶液を加えた。上記停止／測定溶液は緩衝液中にＥｕ３＋クリプタートがコンジュゲートした抗リン酸化ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）ウサギポリクローナル抗体及びｄ２がコンジュゲートした抗ＧＳＴマウスモノクローナル抗体を含み、上記緩衝液は２５ｍＭトリスｐＨ７．４、４００ｍＭ  ＫＦ、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００を含有する。測定プレートを密封し、室温で２時間インキュベートし、次いでＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをＰＨＥＲＡ  ｓｔａｒ  ＦＳプレート読み取り装置（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは３３７ｎｍ波長励起下における６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの蛍光発光の比である）。ＭＥＫ１のリン酸化により抗リン酸化ＭＥＫ１／２抗体はＧＳＫ−ＭＥＫ１タンパク質上に結合し、これにより蛍光ドナー（Ｅｕ３＋クリプタート）を抗ＧＳＴ抗体上のｄ２受容体に近づかせ、これによりドナー蛍光団（６２０ｎｍ）からアセプター蛍光団（６６５ｎｍ）への高度の蛍光共鳴エネルギー移動をもたらす。ＲＡＦキナーゼ活性に対する阻害は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下をもたらす。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて使用量−応答％阻害データを四パラメータロジックモデルにフィッティングさせることにより各化合物のＩＣ５０を算出する。
【０５５６】
＜ＷＴ  Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル＞
時間分解蛍光エネルギー転移アッセイ（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｓｓａｙ）を用いて本出願が開示する化合物の野生型のＢ−Ｒａｆ（ＰＶ３８４8，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）に対する活性を測定する。前記アッセイは０．５ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１０ｍｇ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  β−グリセロリン酸、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡ、２．９μｍまたは２．５ｍＭ  ＡＴＰ、１０ｎＭ  ＧＳＴタグを有するＭＥＫ１（Ｋ９７Ｒ突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製される組み換えタンパク質）および０−１０μＭの本出願が開示する化合物（１％  ＤＭＳＯの最終濃度）を含む反応混合物（１０μＬ）中で行われる。酵素と本明細書が開示する化合物を室温下で１２０分間インキュベートし、ＡＴＰおよびＧＳＴ−ＭＥＫ１を添加して反応を開始させる。室温で６０分間インキュベートした後、２５ｍＭトリスｐＨ７．４、４００ｍＭ  ＫＦ、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００、１試験分のＥｕ３＋クリプタートがコンジュゲートした抗リン酸化ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）ウサギポリクローナル抗体及び１試験分のｄ２がコンジュゲートした抗ＧＳＴマウスモノクローナル抗体を含む、同量の停止緩衝液を加えて、反応を停止した。プレートを密封し、室温下で１．５時間インキュベートし、次いでＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをＢＭＧ  ＰＨＥＲＡ  ｓｔａｒ  ＦＳ装置で読み取った。各化合物のＩＣ５０をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの非線形回帰により計算した。
【０５５７】
＜ＥＧＦＲ酵素アッセイプロトコル＞
本明細書において開示する化合物の、野生型（WT）のＥＧＦＲキナーゼドメイン（ａａ．６６９−１２１０、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、０８−１１５）、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒキナーゼドメイン（ａａ．６６９−１２１０、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、０８−５１０）およびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒキナーゼドメイン（ａａ．６６９−１２１０、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、０８−５０２）に対する活性を、時間分解蛍光エネルギー転移アッセイで測定した。該実験は３８４ウェルの低容量のブラックプレート中で行われ、そのうち反応混合物は緩衝液中にＥＧＦＲキナーゼ（ＥＧＦＲ  ＷＴ  ２０μＭおよびＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ  ２０μＭ、およびＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ  １２５μＭ）、ビオチン−ＴＫ基質および０−５μＭの化合物を含み、該緩衝液は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、２．５ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１％  ＢＳＡを含む。キナーゼと本明細書が開示する化合物を共に室温下で１２０分間インキュベートし、ＡＴＰおよびビオチン−ＴＫ基質の添加により反応を開始した。室温で３０分間反応した後、メーカー（ＣｉｓＢｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）の操作マニュアルにしたがって同量の停止／測定溶液を加えた。該停止／測定溶液は緩衝液中にＴＫ−抗体−クリプタートおよびストレプトアビジン−ＸＬ６６５を含み、上記緩衝液は２５ｍＭトリスｐＨ７．４、４００ｍＭ  ＫＦ、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％トリトンＸ−１００を含有する。測定プレートを密封し、室温下で１時間インキュベートし、それからＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをＢＭＧ  ＰＨＥＲＡ  ｓｔａｒ  ＦＳ読み取り装置で読み取る。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてそれぞれの化合物濃度の時の％阻害データを四パラメータロジックモデルにフィッティングさせることにより阻害剤のＩＣ５０を算出する。
【０５５８】
化合物１．１−１．７８および２．１−２．７のＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲキナーゼを阻害するＩＣ５０値の範囲は０．０１ｎＭから１０μＭである。
（表１）
【０５５９】
ＩＣ５０（ｎＭ）
2018184439.tif 000275
2018184439.tif 000276
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月17日(2018.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2018184439.tif 000294
式中、
部分
【化２】
2018184439.tif 000295
は
【化３】
2018184439.tif 000296
であり、
ＹはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロピレン、ＣＨ２−アルキレン、ＣＨ２−シクロアルキレン、ＣＨ２−ヘテロシクリレン、Ｏ−アルキレン、Ｏ−シクロアルキレン、Ｏ−ヘテロシクリレンから選択されまたは存在せず；
Ｒ５は水素、ハロゲンおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ７は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロシクロアルキルおよびシアノシクロアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、そのうち前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは少なくとも１つの置換基Ｒ１３によって置換されてもよい、または（Ｒ８およびＲ９）が、それらが結合している環と一緒に、少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’およびＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’から選択され、そのうちＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され，または（Ｒ’およびＲ’’）、および／もしくは（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
【請求項２】
Ｒ５は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７はＣＦ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは存在しないか、−アルキル−、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロピレン、Ｏ−アルキレン、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｏ−シクロアルキレン、Ｏ−ヘテロシクリレン、ＣＨ２−アルキレン、ＣＨ２−シクロアルキレン、またはＣＨ２−ヘテロシクリレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＹはＣ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピレンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｒ８およびＲ９）が共に少なくとも１つの置換基Ｒ１４で置換されてもよいピロリジン、またはピペリジン、またはピペラジンまたはモルホリン環を形成する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１４は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素およびアルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８およびＲ９は水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立にＨＯ−、ＮＣ−、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ハロアルキル、アルキル、ＨＯ−アルキル−およびアルキル−ヘテロシクリル−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の立体配置：
【化４】
2018184439.tif 000297
または
【化５】
2018184439.tif 000298
を呈する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、かつ活性成分としての治療的有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
ＢＲＡＦおよび／またはＥＧＦＲ−Ｔ７９０Ｍキナーゼの阻害に反応するがんを治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
黒色腫、甲状腺がん、バレット腺がん、乳がん、子宮頸がん、胆管がん、神経膠芽腫、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、すい臓がん、前立腺がん及び血液のがんから選ばれるがんを治療または予防するための薬学的組成物であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。