(57)【要約】【課題】  構成成分である酸性条件下で変質する薬剤成分に由来する類縁物質の形成を抑制して製剤の長期保管を可能にする、経口医薬製剤を提供すること。【解決手段】  本発明の経口医薬組成物は、酸性条件下で変質する薬剤成分と無機系アルカリ化剤とを含有する。本発明によれば、口腔内崩壊錠やカプセル剤のような剤形で提供することができるとともに、長期保管後においても、薬剤成分に由来する類縁物質の形成を抑制することができる。このため、薬剤成分の効能および安全性を長期にわたって保持することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性条件下で変質する薬剤成分と無機系アルカリ化剤とを含有する、経口医薬製剤。
【請求項２】
前記酸性条件下で変質する薬剤成分が、抗うつ薬、抗ウイルス剤、強心剤、抗生物質、消化酵素剤、または高脂血症用剤である、請求項１に経口医薬製剤。
【請求項３】
前記酸性条件下で変質する薬剤成分が、デュロキセチン、ジダノシン、ジゴキシン、エリスロマイシン、パンクレアチン、プラバスタチン、またはこれらの薬学的に許容し得る塩である、請求項１または２に記載の経口医薬製剤。
【請求項４】
前記無機系アルカリ化剤が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属元素を含む炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物塩、または酸化物、あるいはそれらの組み合わせである、請求項１から３のいずれかに記載の経口医薬製剤。
【請求項５】
前記無機系アルカリ化剤が、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の経口医薬製剤。
【請求項６】
前記無機系アルカリ化剤が、前記酸性条件下で変質する薬剤成分１重量部に対して、０．０００１重量部から１０重量部の割合で含有されている、請求項１から５のいずれかに記載の経口医薬製剤。
【請求項７】
コア粒子と、該コア粒子を包囲する中間層と、該中間層を包囲するコーティング層とを備える、複数の積層粒子を含有し、
該積層粒子が、該コア粒子内に前記酸性条件下で変質する薬剤成分および前記無機系アルカリ化剤を含有する、請求項１から６のいずれかに記載の経口医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口医薬製剤に関し、より詳細には、酸性条件下で変質する薬剤成分の安定性を保持することにより類縁物質の形成を抑制し得る経口医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）であるデュロキセチン塩酸塩（デュロキセチンと省略されることもある）は、酸性条件下で加水分解により変質するという性質を有する。このため、従来、デュロキセチンを用いる製剤には、腸溶性製剤が知られており（特許文献１）、実際には腸溶性カプセルとして販売されている（非特許文献１）。
【０００３】
このように、酸性条件下で変質する薬剤成分では、服用後の体内での無用な変質を避け、所定の効果を充分に発揮させることが所望されており、剤形の工夫が必要である。
【０００４】
一方、このような薬剤成分は、その汎用性を高めることを考慮すると、カプセル剤、口腔内崩壊錠等の種々の剤形にて提供可能であることが所望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平８−０４０８９５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ，３０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム，２０１３年４月改訂（改訂第５版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記問題の解決を課題とし、その目的とするところは、その構成成分である酸性条件下で変質する薬剤成分に由来する類縁物質の形成を抑制して、製剤の長期保管を可能にする、経口医薬製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、酸性条件下で変質する薬剤成分と無機系アルカリ化剤とを含有する、経口医薬製剤である。
【０００９】
１つの実施形態では、上記酸性条件下で変質する薬剤成分は、抗うつ薬、抗ウイルス剤、強心剤、抗生物質、消化酵素剤、または高脂血症用剤である。
【００１０】
１つの実施形態では、上記酸性条件下で変質する薬剤成分は、デュロキセチン、ジダノシン、ジゴキシン、エリスロマイシン、パンクレアチン、プラバスタチン、またはこれらの薬学的に許容し得る塩である。
【００１１】
１つの実施形態では、上記無機系アルカリ化剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属元素を含む炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物塩、または酸化物、あるいはそれらの組み合わせである。
【００１２】
１つの実施形態では、上記無機系アルカリ化剤は、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。
【００１３】
１つ実施形態では、上記無機系アルカリ化剤は、上記酸性条件下で変質する薬剤成分１重量部に対して、０．０００１重量部から１０重量部の割合で含有されている。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明の経口医薬製剤は、コア粒子と、該コア粒子を包囲する中間層と、該中間層を包囲するコーティング層とを備える、複数の積層粒子を含有し、
該積層粒子が、該コア粒子内に上記酸性条件下で変質する薬剤成分および上記無機系アルカリ化剤を含有する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、口腔内崩壊錠、カプセル剤のような剤形で提供することができるとともに、長期保管後においても、薬剤成分に由来する類縁物質の形成を抑制することができる。このため、薬剤成分の効能および安全性を長期にわたって保持することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例１および比較例１〜３の製剤を、６０℃、７５％ＲＨ条件下で保管した際の保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を示すグラフである。
【図２】実施例２および３ならびに比較例３の製剤を、６０℃、７５％ＲＨ条件下で保管した際の保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明について詳述する。
【００１８】
本発明の経口医薬製剤は、酸性条件下で変質する薬剤成分を含有する。
【００１９】
本明細書中において、用語「酸性条件下で変質する薬剤成分」（以下、単に「薬剤成分」と省略することがある）とは、酸性物質を含有する水溶液または固体の状態において、変質（例えば、分解、置換、付加、脱離、重縮合、酸化、還元または中和、あるいはそれらの組み合わせによる化学反応を包含する）を通じてその物理的性質および／または化学的性質が経時的に変化する薬剤化合物を総称して言う。１つの実施形態では、本発明を構成する「酸性条件下で変質する薬剤成分」における「酸性条件」とは、例えば、ｐＨ１〜６、好ましくはｐＨ１〜４の水溶液を包含する。
【００２０】
このような薬剤成分の例としては、必ずしも限定されないが、抗うつ薬、抗ウイルス剤、強心剤、抗生物質、消化酵素剤、および高脂血症用剤が挙げられる。さらに、当該薬剤成分のより具体的な例としては、デュロキセチンなどのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；ジダノシンなどの核酸系逆転写酵素阻害薬；ジゴキシンなどの心不全治療薬；エリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質；パンクレアチンなどの消化酵素剤；プラバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または高脂血症治療剤；ならびにこれらの薬学的に許容し得る塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、置換ピリジニウム塩などの医薬的に許容し得るアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、非毒性金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩）が挙げられる。
【００２１】
本発明において、例えば上記薬剤成分がデュロキセチンである場合、得られる経口医薬製剤に対して、特に優れた薬剤成分の安定性を提供することができる。デュロキセチンは、ＩＵＰＡＣ名で（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンとも呼ばれ、例えば、我が国においては、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療のために使用することができる。
【００２２】
本発明の経口医薬製剤はまた、無機系アルカリ化剤を含有する。
【００２３】
本発明において、無機系アルカリ化剤は無機化合物により構成されており、上記薬剤成分と共存させることにより、水溶液中でのｐＨを調節する等の役割を果たし、酸性条件下での当該薬剤成分の変質を防止することができる。さらに、無機系アルカリ化剤は、経口医薬製剤の保管の間に生じ得る、上記薬剤成分の変質による類縁物質の形成を抑制することができる。
【００２４】
ここで、本明細書において用いられる用語「類縁物質」とは、当該薬剤成分由来の類縁物質の総称を指して言う。上記薬剤成分の類縁物質のいくつかは、薬剤成分に対する拮抗作用などの副作用を有することから安全上問題であることが知られている。このような類縁物質としては、例えば、上記薬剤成分がデュロキセチンであり、そしてデュロキセチンまたは本発明の経口医薬製剤をＨＰＬＣ分析にかけた際の溶出ピークの保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ（ＲＴ））が、本明細書の実施例に示す分析条件である場合、約２．７分で表される溶出画分に含まれる化合物が挙げられる。
【００２５】
無機系アルカリ化剤は、必ずしも限定されないが、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属元素を含む炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物塩、または酸化物、あるいはそれらの組み合わせである。無機系アルカリ化剤を構成し得るアルカリ金属の例としては、ナトリウムおよびカリウムが挙げられる。無機系アルカリ化剤を構成し得るアルカリ土類金属の例としては、マグネシウムおよびカルシウムが挙げられる。本発明における無機系アルカリ化剤のより具体的な例としては、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリウム、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。本発明においては、例えば、上記薬剤成分としてデュロキセチンを用いた場合、同デュロキセチンの安定性を最も効果的に保持し得るとの理由から、炭酸マグネシウムを用いることが好ましい。
【００２６】
本発明の経口医薬製剤において、上記無機系アルカリ化剤は、共存する薬剤成分１重量部に対して、好ましくは０．０００１重量部〜１０重量部、より好ましくは０．００１重量部〜５重量部、さらにより好ましくは０．００５重量部〜３重量部、またさらにより好ましくは０．００８重量部〜１重量部の割合で含有されている。薬剤成分１重量部に対する無機系アルカリ化剤の含有量が０．０００１重量部を下回ると、上記薬剤成分の変質に伴う類縁物質の形成を充分に抑制できない場合がある。薬剤成分１重量部に対する無機系アルカリ化剤の含有量が１０重量部を上回ると、もはや類縁物質の形成抑制にはそれ以上の変化は見られず、むしろ経口医薬製剤としての生産性を低下させるおそれがある。
【００２７】
なお、本発明においては、上記薬剤成分に対する無機系アルカリ化剤の作用を阻害しない範囲において、他のアルカリ化剤を含有していてもよい。このような他のアルカリ化剤の例としては、アミノ糖（例えば、メグルミン）、アミノ酸（例えば、アルギニン、ヒスチジンおよびリジン）、およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｖｏｎｉｋ社製））のような有機系アルカリ化剤が挙げられる。ただし、本発明の１つの実施形態では、本発明の経口医薬製剤については、上記無機系アルカリ化剤以外には、有機系アルカリ化剤などの他のアルカリ化剤を含有しないものであることがより好ましい。
【００２８】
本発明の経口医薬製剤は、本発明の効果を阻害しない範囲において、必要に応じて、通常の錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤などに用いられるその他の成分を含有していてもよい。このようなその他の成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、香料、および甘味料、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００２９】
賦形剤は、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。賦形剤の具体的な例としては、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール；ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖を含む）、粉糖、トレハロース、デキストランなどの糖；グリセリン脂肪酸エステル；結晶セルロース；およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどの無機粉体；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３０】
崩壊剤は、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。崩壊剤の具体的な例としては、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、およびヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３１】
結合剤は、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。結合剤の具体的な例としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、および部分α化デンプン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３２】
流動化剤は、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。流動化剤の具体的な例としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
滑沢剤としては、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。滑沢剤の具体的な例としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびショ糖脂肪酸エステル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３４】
香料および甘味料としては、いずれも薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。
【００３５】
本発明の経口医薬製剤において、これら他の成分の含有量は特に限定されず、本発明の効果を阻害しない範囲において適切な量が当業者によって任意に選択され得る。
【００３６】
本発明の経口医薬製剤は、上記薬剤成分、無機系アルカリ化剤およびその他の成分に加え、例えば、これらを包囲して腸溶性のコーティング層（腸溶層）を形成し得るコーティング剤を含有していてもよい。
【００３７】
このようなコーティング剤としては、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。コーティング剤の具体的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒプロメロースフタル酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースアセテートサクシネート、酸化チタン、およびポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３８】
さらに、コーティング剤には、他の基剤を含んでもよい。他の基剤としては、特に限定されないが、例えば、糖、糖アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、および酸化チタン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、糖、糖アルコール、トリアセチン、マクロゴールなどのＰＥＧ、およびタルク、ならびにそれらの組み合わせである。糖としては、特に限定されないが、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、およびトレハロースが挙げられる。糖アルコールとしては、特に限定されないが、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびラクチトールが挙げられる。なお、本発明の経口医薬製剤において、上記他の基剤はまた、上記腸溶性のコーティング層をさらに包囲する最外層を構成する材料として用いられてもよい。
【００３９】
本発明の経口医薬製剤において、コーティング剤および他の基剤の各の含有量は特に限定されず、本発明の効果を阻害しない範囲において、それぞれ適切な量が当業者によって任意に選択され得る。
【００４０】
本発明の経口医薬製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤のような固体の剤形の他、懸濁剤、乳剤、その他の液剤のような液体の剤形としても使用することができる。本発明においては、より多くの患者にとって服用し易く、保管や取扱も容易であるとの理由から、錠剤として使用することが好ましく、口腔内崩壊錠として使用されることがより好ましい。
【００４１】
本発明の経口医薬製剤はまた、錠剤、カプセル剤のような剤形である場合、上記酸性条件下で変質する薬剤成分および無機系アルカリ化剤を含む複数の積層粒子を含有して構成されていることが好ましい。
【００４２】
本発明の１つの実施形態では、当該積層粒子は、コア粒子と、コア粒子を包囲する中間層と、中間層をさらに包囲するコーティング層とを備え、そしてさらに必要に応じてコーティング層を包囲する最外層を備える。
【００４３】
このような積層粒子において、上記酸性条件下で変質する薬剤成分および無機系アルカリ化剤は、好ましくはコア粒子に含有されている。さらにより好ましくは、当該コア粒子は、主に結晶セルロースなどの材料から構成されるコアを包囲して薬物層が設けられており、当該薬物層に上記酸性条件下で変質する薬剤成分および無機系アルカリ化剤、必要に応じて上記結合剤および／または流動化剤が含有されている。
【００４４】
コア粒子を包囲する中間層には、主に上記結合剤および／または流動化剤が含有されている。中間層を包囲するコーティング層には、主に上記コーティング剤が含有されており、必要に応じて上記流動化剤および／または他の基剤も含有されていてもよい。加えて、コーティング層を必要に応じて包囲する最外層は、上記他の基剤を含有していてもよい。
【００４５】
一般に、メグルミンなどの有機系アルカリ化剤とコーティング剤とは水分を介して所望でない反応を引き起こし、経口医薬製剤の耐酸性を低下させることがある。これに対し本発明では、このような所望でない反応を避けるために、アルカリ化剤として無機系アルカリ化剤を使用するとともに、上記のようにコア粒子に含まれる無機系アルカリ化剤と、コーティング層に含まれるコーティング剤とが、中間層を介在させることにより、両者が互いに接触する可能性を低減させることが好ましい。
【００４６】
上記積層粒子においるコアまたはコア粒子の平均粒子径、ならびに薬物層、中間層、コーティング層、および最外層の各層の厚みは、酸性条件下で変質する薬剤成分の種類および含有量等によって変動するため必ずしも限定されず、それぞれ適切な大きさまたは量が当業者によって任意に選択され得る。
【００４７】
さらに、本発明においては、上記積層粒子は、例えば、上記賦形剤、崩壊剤、流動化剤、香料、甘味料、滑沢剤などともに当業者に周知の手段によって混合かつ打錠されることにより、錠剤として提供され得る。あるいは、本発明においては、上記積粒子を、ゼラチン、ヒプロメロースなどのカプセル材料で構成されるハードカプセル、または当該カプセル材料とグリセリンとで構成されるソフトカプセル内に、当業者に小売りの手段を用いて収容することにより、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤などのカプセル剤として提供され得る。
【００４８】
本発明の経口医薬製剤は、その薬効成分として含有される上記薬剤成分の種類に応じて、種々の用法および用量にて患者に投与される。また、この投与が行われるまでの期間は、例えば、冷暗所に保管され得る。この保管の間、本発明の経口医薬製剤に含まれる薬剤成分は、無機系アルカリ化剤が共存することによって類縁物質の形成が抑制される。これにより、本発明の経口医薬製剤の保管期間が実質的に延長するとともに、保管期間を経たことによる薬剤成分の変質に対する懸念が払拭されるため、医療従事者および患者はいずれも、一層安心して当該経口医薬製剤を使用することができる。
【００４９】
本発明の経口医薬製剤は、例えば、シリカゲルなどの乾燥剤と一緒に保管されてもよい。乾燥剤によって、本発明の経口医薬製剤は空気中の水分と接する機会が低減し、それにより類縁物質の形成がさらに抑制され得る。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５１】
（実施例１：口腔内崩壊錠（Ｅ１）の作製）
デュロキセチン２０ｍｇを含有する総質量３００ｍｇの口腔内崩壊錠を、以下のようにして作製した。
【００５２】
まず、流動層造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）内で、平均粒子径１６０μｍの結晶セルロース粒子で構成されるコアに、表１に示す薬物層を構成するために、所定量のデュロキセチン塩酸塩、ヒプロメロース、タルクおよび炭酸マグネシウムを精製水に懸濁させた第１懸濁液を噴霧しかつ乾燥することによって、薬物層が表面に略均一に配置された第１次粒子（コア粒子）を得た。なお、第１次粒子における薬物層の被膜量は、結晶セルロース粒子１００重量部に対して約１８１重量部であった。
【００５３】
次いで、第１次粒子上に表１に示す中間層を設けるために、所定量のヒプロメロース、タルクおよび酸化チタンを精製水およびエタノールに添加した第２懸濁液を調製し、これを上記第１次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、中間層が表面に略均一に配置された第２次粒子を得た。なお、第２次粒子における中間層の被膜量は、第１次粒子１００重量部に対して約６２重量部であった。
【００５４】
そして、第２次粒子上に表１に示すコーティング層を設けるために、所定量のＨＰＭＣＰ（信越化学工業株式会社製ヒプロメロースフタル酸エステル，品番５５））、クエン酸トリエチル、タルク、および酸化チタンを精製水およびエタノールに添加した第３懸濁液を調製し、これを上記第２次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、コーティング層が表面に略均一に配置された第３次粒子を得た。なお、第３次粒子におけるコーティング層の被膜量は、第２次粒子１００重量部に対して約６８重量部であった。
【００５５】
最終的に、第３次粒子上に表１に示す最外層を設けるために、所定量のＤ−マンニトールを上記第３次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、最外層が表面に略均一に配置された積層粒子を得た。なお、積層粒子における最外層の被膜量は、第３次粒子１００重量部に対して約５重量部であった。
【００５６】
得られた積層粒子に含まれる各成分の含有量を表１に示す。
【００５７】
【表１】
2018203671.tif 000002
【００５８】
次いで、上記積層粒子に、表２に示す賦形剤、崩壊剤、流動化剤、香料、甘味料および滑沢剤をそれぞれ添加し、混合機（筒井理化学器械株式会社製：Ｓ−３）に投入して混合し、打錠用の顆粒を得た。
【００５９】
【表２】
2018203671.tif 000003
【００６０】
そして、得られた顆粒をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ）に投入して打錠し、重量３００ｍｇ、錠剤径９．０ｍｍ、錠剤厚み約３．７ｍｍ、および硬度約５０Ｎ、ならびに崩壊時間約２０秒の錠剤（Ｅ１）を得た。
【００６１】
なお、上記で得られた錠剤（Ｅ１）における炭酸マグネシウムの含有量は、０．０６６重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０．００８９重量部であった。
【００６２】
（類縁物質の形成確認試験）
上記で得られた錠剤（Ｅ１）１０錠を１群とし、各群ずつアルミニウム箔でピロー包装して密封した包装体を複数個作製した。次いで、これら包装体を、６０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）条件下にて２週間の保管期間の間、暗所で保管した。
【００６３】
このような保管を通じて、包装体を作製した直後の包装体中の錠剤（保管直後）とともに、１週間保管後および２週間保管後の各包装体から取り出した錠剤（１週間保管および２週間保管）について、デュロキセチン塩酸塩の類縁物質の量（％）を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により下記測定条件にて測定した。なお、この類縁物質の量（％）は、測定した錠剤から得られるＨＰＬＣのピーク面積に基づいて、デュロキセチン塩酸塩に対する類縁物質の百分率を算出し、包装体毎に得られた百分率の最大値（各包装体に含まれる錠剤から測定した類縁物質の百分率の群のうちの最大値）を採用した。
【００６４】
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ７．５ｃｍのステンレス管に３．５μｍ液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
【００６５】
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇおよびトリエチルアミン１５ｍＬを、水１０００ｍＬに溶解し、リン酸を添加してｐＨ５．５に調整した。この調整した液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬおよびテトラヒドロフラン１００ｍＬを添加して使用した。
【００６６】
流量：デュロキセチンの保持時間が約４分になるように調整した。
温度：４５℃
検出波長：２３０ｎｍ
【００６７】
得られた錠剤（Ｅ１）の特徴および保管の際の包装状態を表３に記載し、そして錠剤（Ｅ１）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図１に示す。
【００６８】
（比較例１：口腔内崩壊錠（ＣＥ１）の作製）
コアに薬物層を設ける際、調製した第１懸濁液に炭酸マグネシウムを添加しなかったこと以外は、実施例１と同様にして積層粒子を作製し、次いで、この積層粒子に、実施例１と同量の賦形剤、崩壊剤、流動化剤、香料、甘味料および滑沢剤をそれぞれ添加かつ混合して顆粒を調製し、その後当該顆粒を打錠して錠剤（ＣＥ１）を得た。
【００６９】
上記で得られた錠剤（ＣＥ１）における炭酸マグネシウムの含有量は０重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０重量部であった。
【００７０】
この錠剤（ＣＥ１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にしてピロー包装による包装体を作製し、かつ実施例１と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれる錠剤の類縁物質の量（％）を測定した。この錠剤（ＣＥ１）の特徴および保管の際の包装状態を表３に記載し、そして錠剤（ＣＥ１）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図１に示す。
【００７１】
（比較例２：ＰＴＰ包装された市販カプセル剤（ＣＥ２））
予めＰＴＰ包装された１カプセル当たりデュロキセチン塩酸塩２０ｍｇを含有するカプセル剤（日本イーライリリー株式会社；サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ）を市販カプセル剤（ＣＥ２）と称することにした。
【００７２】
なお、上記市販カプセル剤（ＣＥ２）の添付文書によれば、同カプセル剤（ＣＥ２）における炭酸マグネシウムの含有量は０重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０重量部であった。
【００７３】
このカプセル剤（ＣＥ２）について、上記ピロー包装を行うことなくＰＴＰ包装された状態のままで包装体とし、かつ実施例１と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれるカプセル剤の類縁物質の量（％）を測定した。このカプセル剤（ＣＥ２）の特徴および保管の際の包装状態を表３に記載し、そしてカプセル剤（ＣＥ２）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図１に示す。
【００７４】
（比較例３：ピロー包装された市販カプセル剤（ＣＥ３））
予めＰＴＰ包装された１カプセル当たりデュロキセチン塩酸塩２０ｍｇを含有するカプセル剤（日本イーライリリー株式会社；サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ）をＰＴＰ包装から取り出し、実施例１と同様にしてピロー包装による包装体を作製した。このようなピロー包装の包装体に含まれるカプセル剤を、市販カプセル剤（ＣＥ３）と称することにした。
【００７５】
なお、添付文書によれば、上記市販カプセル剤（ＣＥ３）における炭酸マグネシウムの含有量は０重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０重量部であった。
【００７６】
このカプセル剤（ＣＥ３）を含む包装体を用いたこと以外は、実施例１と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれる錠剤の類縁物質の量（％）を測定した。このカプセル剤（ＣＥ３）の特徴および保管の際の包装状態を表３に記載し、そしてカプセル剤（ＣＥ３）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図１に示す。
【００７７】
【表３】
2018203671.tif 000004
【００７８】
表３および図１から明らかなように、炭酸マグネシウムを含有する実施例１の錠剤（Ｅ１）は、炭酸マグネシウムを含有しない比較例１〜３の製剤（錠剤およびカプセル剤）と比較して、２週間保管後の類縁物質の量が著しく低かった。また、図１に示すように、実施例１の錠剤（Ｅ１）は、１週間保管後から２週間保管後の類縁物質の量にほとんど変化が生じておらず、このような挙動は、比較例１〜３とは明らかに異なるものであった。これにより、実施例１で得られた錠剤（Ｅ１）は、比較例１〜３の製剤と比較して薬剤成分であるデュロキセチン塩酸塩を安定的に保持し、より長期間の保管を可能にすることがわかる。
【００７９】
（実施例２：カプセル剤（Ｅ２）の作製）
デュロキセチン３０ｍｇを含有する総質量２２５ｍｇのカプセルを、以下のようにして作製した。
【００８０】
まず、流動層造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）内で、平均粒子径６２０μｍの結晶セルロース粒子で構成されるコアに、表４に示す薬物層を構成するために、所定量のデュロキセチン塩酸塩、ヒプロメロース、タルクおよび炭酸マグネシウムを精製水に懸濁させた第１懸濁液を噴霧しかつ乾燥することによって、薬物層が表面に略均一に配置された第１次粒子（コア粒子）を得た。なお、第１次粒子における薬物層の被膜量は、結晶セルロース粒子１００重量部に対して約６１重量部であった。
【００８１】
次いで、第１次粒子上に表４に示す中間層を設けるために、所定量のヒプロメロース、タルクおよび酸化チタンを精製水およびエタノールに添加した第２懸濁液を調製し、これを上記第１次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、中間層が表面に略均一に配置された第２次粒子を得た。なお、第２次粒子における中間層の被膜量は、第１次粒子１００重量部に対して約４０重量部であった。
【００８２】
そして、第２次粒子上に表１に示すコーティング層を設けるために、所定量のＨＰＭＣＰ（信越化学工業株式会社製ヒプロメロースフタル酸エステル，品番５５））、クエン酸トリエチル、タルク、および酸化チタンを精製水およびエタノールに添加した第３懸濁液を調製し、これを上記第２次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、コーティング層が表面に略均一に配置された第３次粒子を得た。なお、第３次粒子におけるコーティング層の被膜量は、第２次粒子１００重量部に対して約１７重量部であった。
【００８３】
最終的に、第３次粒子に対し、タルクおよび軽質無水ケイ酸を用いて表４に示す割合で静電気除去の仕上げを行って積層粒子を得た。
【００８４】
得られた積層粒子に含まれる各成分の含有量を表４に示す。
【００８５】
【表４】
2018203671.tif 000005
【００８６】
次いで、上記積層粒子１８０ｍｇを、ＨＰＭＣカプセル（クオリカプス株式会社製３号カプセル）でカプセル化することにより、カプセル剤（Ｅ２）を得た。
【００８７】
なお、上記で得られたカプセル剤（Ｅ２）における炭酸マグネシウムの含有量は、０．０８８重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０．００８９重量部であった。
【００８８】
このカプセル剤（Ｅ２）を用いたこと以外は、実施例１と同様にしてピロー包装による包装体を作製し、かつ実施例１と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれるカプセル剤の類縁物質の量（％）を測定した。このカプセル剤（Ｅ２）の特徴および保管の際の包装状態を表５に記載し、そしてカプセル剤（Ｅ２）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図２に示す。
【００８９】
（実施例３：シリカゲルと共存させたカプセル剤（Ｅ３））
実施例２と同様にして作製したカプセル剤を用いてピロー包装による包装体を作製する際に、当該カプセル剤とともに２ｍｇのシリカゲルを包装体内に充填したこと以外は、実施例２と同様にしてピロー包装による包装体を作製した。このようなピロー包装の包装体に含まれるカプセル剤を、カプセル剤（Ｅ３）と称することにした。
【００９０】
なお、カプセル剤（Ｅ３）における炭酸マグネシウムの含有量は、０．０８８重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０．００８９重量部であった。
【００９１】
このカプセル剤（Ｅ３）を含む包装体を用いたこと以外は、実施例２と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれる錠剤の類縁物質の量（％）を測定した。このカプセル剤（Ｅ３）の特徴および保管の際の包装状態を表５に記載し、そしてカプセル剤（Ｅ３）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図２に示す。
【００９２】
また、比較のため、ＰＴＰ包装された市販カプセル剤（ＣＥ２）を保管した上記比較例２の結果についても表５および図２に示す。
【００９３】
【表５】
2018203671.tif 000006
【００９４】
表５および図２から明らかなように、炭酸マグネシウムを含有する実施例２および３のカプセル剤（Ｅ２およびＥ３）は、炭酸マグネシウムを含有しない比較例３のカプセル剤と比較して、特に２週間保管後の類縁物質の量が著しく低かった。これにより、実施例２および３のカプセル剤（Ｅ２およびＥ３）は、市販品としてすでに存在する比較例２のカプセル剤と比較して薬剤成分であるデュロキセチン塩酸塩を安定的に保持し、より長期間の保管を可能にすることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
本発明の経口医薬製剤は、抗うつ薬、抗ウイルス剤、強心剤、抗生物質、消化酵素剤、高脂血症用剤などの種々の医薬製剤の製造において、例えば、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）、カプセルなどの種々の剤形に適用可能である点で有用である。
【図１】
2018203671.tif 000007
【図２】
2018203671.tif 000008