(57)【要約】      （修正有）【課題】良好な生物学的活性および改善された薬物動態学的特性を有する新規のフラボノイド化合物の提供。【解決手段】下式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に許容される塩。2018184414.tif 000060（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＨまたはＯＲ６から独立して選択され；Ｒ６は、、Ｈ、エステル、カルボン酸、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、リン酸エステル、スルファメート、スルホン酸エステル、ホスファメート、ホスホン酸エステル、スルホネート、双性イオン種、アミノ酸、アミノホスホネート、非環状アミン、環状アミン、第４級アンモニウムカチオン、ポリエチレングリコール、糖類、およびデンドリマーを含む群から選択される）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018184414.tif 000045
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＨまたはＯＲ６から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｒ７またはＲ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、エステル、カルボン酸、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、リン酸エステル、スルファメート、スルホン酸エステル、ホスファメート、ホスホン酸エステル、スルホネート、双性イオン種、アミノ酸、アミノホスホネート、非環状アミン、環状アミン、第４級アンモニウムカチオン、ポリエチレングリコール、糖類、およびデンドリマーを含む群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、糖類、スルホネート、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびアシルを含む群から選択され、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断される）
または、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体
（ただし、化合物は少なくとも１つのＲ７および少なくとも１つのＲ８を含み、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つはＨ以外であり；
さらにただし、
Ｒ２およびＲ３が両方ともＯＨである場合、Ｒ１は−ＯＣＨ３ではなく；
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＨである場合、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈではなく；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである場合、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈではない）。
【請求項２】
Ｒ７が、エステル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸エステル、ポリエチレングリコール、糖類およびデンドリマーから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７またはＲ８が、独立して単糖、オリゴ糖、および多糖を含む群から選択される糖類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
糖類が単糖である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
単糖が、グルコース、グルクロン酸、ガラクトース、キシロース、アピオースおよびアロースを含む群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
単糖がグルクロン酸である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が、
【化２】
2018184414.tif 000046
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、スルホネートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、
【化３】
2018184414.tif 000047
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がアシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
アシル基が、下記式：
【化４】
2018184414.tif 000048
（式中、Ｒは、置換または非置換の低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル基であり、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断される）
に従う、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが低級アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが−Ｃ（ＣＨ３）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、下記式：
【化５】
2018184414.tif 000049
（式中、
Ｑは置換または非置換の低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレンであり、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断される；
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ−、ＮＨ−またはＳ−であり；
Ｅは、Ｈ、一価もしくは二価のカチオン性塩、またはアンモニウムカチオン性塩である）に従うエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、下記式：
【化６】
2018184414.tif 000050
（式中、ｎは、１０未満、７未満、５未満および４に等しい整数を含む群から選択される整数である）
に従うエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2018184414.tif 000051
（式中、
【化８】
2018184414.tif 000052
2018184414.tif 000053
2018184414.tif 000054
2018184414.tif 000055
2018184414.tif 000056
2018184414.tif 000057
2018184414.tif 000058
である）。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と共に薬学的および／または動物用に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物および／または動物用組成物。
【請求項１８】
細胞アポトーシスおよび／または細胞壊死によって引き起こされた損傷を防止および／または緩和する方法であって、
治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2018184414.tif 000059
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＨまたはＯＲ６から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｒ７またはＲ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、エステル、カルボン酸、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、リン酸エステル、スルファメート、スルホン酸エステル、ホスファメート、ホスホン酸エステル、スルホネート、双性イオン種、アミノ酸、アミノホスホネート、非環状アミン、環状アミン、第４級アンモニウムカチオン、ポリエチレングリコール、糖類、およびデンドリマーを含む群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、糖類、スルホネート、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびアシルを含む群から選択され、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断される）；または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体
（ただし、化合物は少なくとも１つのＲ７および少なくとも１つのＲ８を含み、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つはＨ以外であり；
さらにただし、
Ｒ２およびＲ３が両方ともＯＨである場合、Ｒ１は−ＯＣＨ３ではなく；
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＨである場合、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈではなく；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである場合、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈではない）
を投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
被験体における細胞アポトーシスおよび／または細胞壊死によって引き起こされた疾患を防止および／または緩和する方法であって、治療上効果的な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
活性酸素種（ＲＯＳ）の存在と関連した被験体における疾患を防止および／または治療する方法であって、治療上効果的な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
かかる治療を必要とする被験体が虚血を発症するリスクがある、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
被験体が、急性状態または慢性状態の結果として虚血および／または再潅流傷害を患っている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
疾患が、脳血管疾患、肺血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈疾患、鬱血性心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、糖尿病、高血圧症、片頭痛、慢性閉塞性肺疾患および網膜血管疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患が、脳卒中、心筋梗塞、挫滅傷または外科手術から生じる機械的外傷から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が血管手術の結果である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
疾患が心臓バイパスおよび／または移植手術の結果である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が外科手術の前および／またはその間に被験体へ投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が被験体へ経口投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
活性酸素種（ＲＯＳ）の存在と関連した被験体における疾患の治療のための医薬品の製造における請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
被験体におけるアテローム性動脈硬化症および／または冠性心疾患の進行の減速のための医薬品の製造における請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
虚血および／または再潅流傷害によって引き起こされた被験体への損傷を少なくとも寛解する医薬品の製造における請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
治療的薬剤の投与によって引き起こされた被験体への損傷を少なくとも寛解する医薬品の製造における請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
活性を阻害し、一方で同時にＥＲＫ活性を活性化する方法であって、治療上効果的な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
アポトーシス促進シグナル伝達キナーゼを阻害する方法であって、治療上効果的な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
被験体におけるアポトーシス促進シグナル伝達キナーゼ活性の阻害のための医薬品の製造のための化合物の使用であって、化合物が請求項１〜１６のいずれか一項に記載される化合物である、前記使用。
【請求項３６】
虚血および／または再潅流傷害によって引き起こされた被験体への損傷を防止および／または少なくとも寛解する方法であって、治療上効果的な量の請図求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
治療的薬剤の投与によって引き起こされた被験体への損傷を防止および／または少なくとも寛解する方法であって、
ｉ）治療的薬剤と；
ｉｉ）治療上効果的な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と
を被験体へ共投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規の化合物、これらの化合物を含有する組成物、それらの合成のための方法、およびこれらの化合物の使用に関する。特に、本開示は、新規のフラボノイド化合物、フラボノイド化合物を合成する方法、フラボノイド化合物を含有する組成物、およびそれらの使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
虚血性心疾患（ＩＨＤ）および虚血性脳卒中は高齢化社会にまつわる主要な問題であり、大部分の西洋諸国において最も一般的な死因および入院の主要な原因である。
【０００３】
心臓発作または心不全の間に、心筋への血液供給の減少は、重度の組織損傷および死亡をもたらし得る。虚血組織の迅速な再潅流は正常な機能を回復させるために重要である。しかしながら、血流のこの復帰は、可逆的に損傷した細胞の進行性破壊を逆説的に生じ、それによって組織機能不全および梗塞をもたらし得る。この「再潅流傷害」は疾患の多因子性原因を有するが、炎症反応と強く関係しているように思われる。血流の復帰により、複数の炎症プロセスが起こって、白血球の付着および浸潤ならびに活性酸素種（ＲＯＳ）（酸素フリーラジカル種および過酸化物、例えばＨ２Ｏ２等）の放出が含まれる虚血性傷害を増強し得る。
【０００４】
糖尿病性心筋症（ＤＣＭ）は糖尿病患者の中での鬱血性心不全の原因であることが次第に認識されるようになった。酸化ストレスはＤＣＭの発症と関連した通常の病理学的変化の１つであり、左心室リモデリングプロセスの不適応をもたらし、異常な心臓機能として現われ、心臓組織の虚血をもたらし得る。
【０００５】
虚血は多様な状態によって引き起こされ得る。例えば、急性事象（脳卒中、心筋梗塞または機械的外傷等）および慢性状態（アテローム性動脈硬化症、末梢血管系疾患および糖尿病等）は、虚血を引き起こし得る。高血圧症は虚血をもたし得る別のタイプの障害である。
【０００６】
急性事象（冠状動脈のブロックによって引き起こされる心臓発作等）に続いて、様々な薬剤を心臓発作の患者へ静脈内で送達して、任意の血管閉塞の除去を支援し、したがって組織の再潅流をもたらす血流を再確立する。しかしながら、このタイプの治療は再潅流と関連した組織損傷の防止または寛解へ向けられていない。再潅流のための環境を生成して組織への酸素の供給を起こし再確立することは、フリーラジカル産生を増加させることによって組織損傷の増加をもたらし得る。
【０００７】
虚血を示すかまたは虚血のリスクがある被験体のための従来の治療は不適当であり、効果的な治療レジームが至急要求される。
【０００８】
虚血／再潅流傷害によって引き起こされる損傷を緩和および／または防止するための１つのアプローチは、抗酸化特性を有する化合物を投与することであった。例えば、合成フラボノイド、３’，４’−ジヒドロキシフラボノール（ＤｉＯＨＦ）は、インビトロの研究の間で心筋虚血および再潅流と関連した梗塞および傷害を減少させることが実証された（Shen Wang, Gregory Dusting, Clive May and Owen Woodman, British Journal of Pharmacology(2004)142, 443-452）が、薬物動態学的特性は劣っていた。
【０００９】
フラボノイド化合物の薬物動態を改善する以前の試みは、フラボノイド環上の可溶化基の付加に関して注目したものであった。例えば、多数のフラボノイド化合物の水溶性の改善を記載するＷＯ２００６／０９４３５７、発明の名称「Ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ」を参照されたい。
【００１０】
多くのフラボノイドの薬物動態は劣っており、治療法の有用性を著しく限定した。例えば血管拡張療法において短期の非経口投与が所望される場合、これらの特徴は、治療法への適用可能性を限定する。さらに、投与の他の経路（例えば経口）の使用は入手可能なフラボノイド化合物の特性によって限定されている。
【００１１】
フラボノイド化合物は、以下の一般構造
【化１】
2018184414.tif 000002
を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０９４３５７
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Shen Wang, Gregory Dusting, Clive May and Owen Woodman, British Journal of Pharmacology(2004)142, 443-452
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、良好な生物学的活性および改善された薬物動態学的特性を有する新規のフラボノイド化合物の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
特定のフラボノイド誘導体の薬物動態学的特性は、少なくとも１つの非可溶化保護基の付加によって改善できることが、ここで意外にも見出された。これは、フラボノイド化合物の水溶性を増加させる基の付加に注目していた従来のアプローチとは対照的である。
【００１６】
第１の態様に従って、一般式Ｉの化合物
【化２】
2018184414.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、ＨまたはＯＲ６から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｒ７またはＲ８であり；
Ｒ７は、Ｈ、エステル、カルボン酸、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、リン酸エステル、スルファメート、スルホン酸エステル、ホスファメート、ホスホン酸エステル、スルホネート、双性イオン種、アミノ酸、アミノホスホネート、非環状アミン、環状アミン、第４級アンモニウムカチオン、ポリエチレングリコール、糖類、オリゴ糖、多糖およびデンドリマーを含む群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、糖類、オリゴ糖、多糖、スルホネート、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびアシルを含む群から選択され、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断される）；または
その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび異性体
（ただし、化合物は少なくとも１つのＲ７および少なくとも１つのＲ８を含み、Ｒ７またはＲ８のうちの少なくとも１つはＨ以外であり；
さらにただし、
Ｒ２およびＲ３が両方ともＯＨである場合、Ｒ１が−ＯＣＨ３ではなく；
Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＨである場合、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈではなく；
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである場合、Ｒ３は−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４ＣＯ２Ｈではない）
を開示する。
【００１７】
一実施形態において、Ｒ７は、エステル、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、リン酸エステル、ポリエチレングリコール、糖類およびデンドリマーから選択することができる。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｒ７は糖類であり得る。特定の実施形態において、糖類は、単糖、オリゴ糖および多糖から選択することができる。
【００１９】
一実施形態において、糖類は単糖であり得る。単糖は、グルコース、グルクロン酸、ガラクトース、キシロース、アピオースおよびアロースを含む群から選択することができる。一実施形態において、単糖はグルクロン酸誘導体であり得る。グルクロン酸誘導体は、
【化３】
2018184414.tif 000004
であり得る。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ７はスルホネートであり得る。特定の実施形態において、Ｒ７は、
【化４】
2018184414.tif 000005
であり得る。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ７は、エステル、カルボン酸またはリン酸エステルから選択することができる。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ７は、
【化５】
2018184414.tif 000006
（式中、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ−、ＮＨ−またはＳ−であり；
Ｘは、Ｈ、一価もしくは二価のカチオン性塩、またはアンモニウムカチオン性塩である）に従う基であり得る。
【００２３】
一実施例において、ＷはＯであり、および／またはＸはＨである。
【００２４】
別の実施形態において、Ｒ７は、
【化６】
2018184414.tif 000007
（式中、
Ｑは置換または非置換の低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレンであり得、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断され；
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｏ−、ＮＨ−またはＳ−であり；
Ｘは、Ｈ、一価もしくは二価のカチオン性塩、またはアンモニウムカチオン性塩である）に従うエステルであり得る。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ７は、
【化７】
2018184414.tif 000008
（式中、
ｎは１０未満の整数であり得る）
に従うエステルであり得る。一例には、ｎが７未満の整数になり得る場合が含まれる。特定の実施形態において、ｎは４である。
【００２６】
１つの代替の実施形態において、Ｒ７は、
【化８】
2018184414.tif 000009
に従うエステルであり得る。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ８は、低級の置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル、アリール、アシルを含む群から選択することができ、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断される。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ８は、置換または非置換の低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル基であり得、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断される。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ８は置換または非置換の低級アルキルであり得る。特定の実施形態において、低級アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、オクタデシルまたは２−メチルペンチルであり得る。１つの特定の実施形態において、Ｒ８はメチルであり得る。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｒ８は、糖類、オリゴ糖および多糖を含む群から選択することができる。
【００３１】
特定の実施形態において、Ｒ８は糖類であり得る。一実施形態において、糖類は単糖であり得る。単糖は、グルコース、グルクロン酸、ガラクトース、キシロース、アピオースおよびアロースを含む群から選択することができる。一実施形態において、単糖はグルクロン酸誘導体であり得る。グルクロン酸誘導体は、
【化９】
2018184414.tif 000010
であり得る。
【００３２】
別の実施形態において、Ｒ８はサルフェートであり得る。特定の実施形態において、Ｒ８は、
【化１０】
2018184414.tif 000011
であり得る。
【００３３】
別の実施形態において、Ｒ８は、
【化１１】
2018184414.tif 000012
（式中、Ｒは、置換または非置換の低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル基であり得、場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断される）
に従うアシル基であり得る。
【００３４】
一実施形態において、Ｒは低級アルキルであり得る。特定の実施形態において、Ｒはメチル基であり得る。別の実施形態において、Ｒは、−Ｃ（ＣＨ３）３基であり得る。
【００３５】
表１−一般式（Ｉ）に従う化合物の非限定的例
【表１】
2018184414.tif 000013
2018184414.tif 000014
2018184414.tif 000015
2018184414.tif 000016
2018184414.tif 000017
2018184414.tif 000018
2018184414.tif 000019
2018184414.tif 000020
【００３６】
一態様は、活性酸素種（ＲＯＳ）の存在と関連した被験体における疾患（複数可）を防止および／または治療する方法であって、
効果的な量の上で開示した少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００３７】
一実施形態において、かかる治療を必要とする被験体は虚血を発症するリスクがある。特定の実施形態において、被験体は急性状態または慢性状態の結果として虚血および／または再潅流傷害を患っている。
【００３８】
理論に束縛されることは意図しないが、本化合物は循環系の流れの改善および／または維持も支援することができると考えられる。例えば、本化合物を糖尿病の患者に投与して、疾患の管理を支援することができる。
【００３９】
慢性状態は、癌、脳血管疾患、肺血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈疾患、鬱血性心疾患、冠動脈疾患、末梢血管疾患、糖尿病、高血圧症、片頭痛、熱傷、慢性閉塞性肺疾患および網膜血管疾患から選択することができる。
【００４０】
急性状態は、脳卒中、心筋梗塞、挫滅傷または外科手術から生じる機械的外傷から選択することができる。特定の実施形態において、血管手術は心臓バイパスおよび／または移植手術である。
【００４１】
開示した化合物を外科手術の前および／またはその間に被験体へ投与することができる。
【００４２】
別の態様は、被験体におけるアテローム性動脈硬化症および／または冠性心疾患を防止、その開始を遅延、および／またはその進行を減速させる方法であって、
効果的な量の上で開示した少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００４３】
別の態様は、活性酸素種（ＲＯＳ）の存在と関連した被験体における疾患（複数可）を防止および／または治療する治療的および／または予防的な方法であって、
効果的な量の開示した化合物のうちの少なくとも１つを投与することを含む方法に関する。
【００４４】
別の態様は、虚血および／または再潅流傷害によって引き起こされた被験体への損傷を防止および／または少なくとも寛解する方法であって、
効果的な量の上で開示した少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００４５】
別の態様は、治療的薬剤の投与によって引き起こされた被験体への損傷を防止および／または少なくとも寛解する方法であって、
ｉ）治療的薬剤と；
ｉｉ）効果的な量の上で開示した少なくとも１つの化合物と
を被験体へ共投与することを含む方法に関する。
【００４６】
治療的薬剤は酸化力のある治療的薬剤であり得る。治療的薬剤の特定の例は抗癌剤である。特に、抗癌剤はアントラサイクリンおよびその誘導体であり得る。
【００４７】
特定の実施形態において、開示した化合物（複数可）は、経口、局所、皮下、非経口、筋肉内、動脈内および／または静脈内で投与される。特定の実施形態において、化合物は経口投与される。
【００４８】
別の態様において、医薬品の調製のための上で規定される化合物の使用を開示する。
【００４９】
さらに別の態様において、上で規定される化合物を合成する方法を開示する。
【００５０】
本明細書において与えられた式は、すべての可能な幾何異性体および光学異性体に加えて、そのラセミ混合物まで拡張されることが意図される。
【００５１】
別の態様において、上で規定された少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に薬学的および／または動物用に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物および／または動物用組成物を開示する。
【００５２】
別の態様において、治療的薬剤の投与によって引き起こされた被験体への損傷を防止および／または少なくとも寛解する方法であって、
ｉ）治療的薬剤と；
ｉｉ）効果的な量の上で開示された式（Ｉ）に従う少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を被験体へ共投与することを含む方法を開示する。
【００５３】
なお別の態様において、活性酸素種（ＲＯＳ）の存在と関連した疾患（複数可）を防止および／または治療する方法であって、効果的な量の上で開示された式（Ｉ）に従う少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を開示する。
【００５４】
別の態様において、活性酸素種（ＲＯＳ）の存在と関連した疾患（複数可）を防止および／または治療する方法であって、効果的な量の上で規定された式（Ｉ）に従う少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を開示する。
【００５５】
典型的には、かかる治療を必要とする被験体は虚血を発症するリスクがある人であるだろう。あるいは、被験体は、急性状態または慢性状態の結果として虚血および／または再潅流を現在患っている人であり得る。
【００５６】
別の態様において、虚血および／または再潅流によって引き起こされた被験体への損傷を防止および／または少なくとも寛解する方法であって、効果的な量の上で規定された式（Ｉ）に従う少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を開示する。
【００５７】
少なくとも１つの可溶化基の存在により、化合物が水溶液（好ましくは水）中で少なくとも部分的に可溶性およびより好ましくは完全に可溶性にされることが、所望される。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、グルクロニド１（１８）の合成を示す図である。
【図２】図２は、グルクロニド２（１７）の合成を示す図である。
【図３】図３は、側鎖の合成を示す図である。
【図４】図４は、サルフェート１（５７）の合成を示す図である。
【図５】図５は、サルフェート２（５６）の合成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
第１の態様に従って、フラボノイド誘導体、およびフラボノイド誘導体を含有する組成物、ならびにそれらを使用する方法を開示する。
【００６０】
生組織中の活性酸素種（ＲＯＳ）の存在は、動物における多くの障害と関係していることが示された。活性酸素種は、窒素および酸素の両方または酸素原子のみを含有することができる。ＲＯＳ分子のいくつかの実施例には、一重項Ｏ２、Ｈ２Ｏ２、フリーラジカル（ＯＨ・、Ｏ２−・、ＮＯ・およびＲＯＯ・等）が含まれる。これらの種の多くは正常な代謝活性の間に形成されるが、それらの濃度レベルは、慢性炎症、感染および他の疾患と関連した酸化ストレスの条件下で上昇し得る。
【００６１】
多くのＲＯＳ分子は天然に存在するプロセス（酸素代謝および炎症プロセス等）の結果である。例えば、細胞が酸素を使用してエネルギーを生成する場合、フリーラジカルはミトコンドリアによってＡＴＰ産生の結果として生成される。環境刺激（電離放射線（工業、日光曝露、宇宙線および医学的Ｘ線から）、環境有害物質、大気条件の変更（例えば低酸素症および酸素過剰）、オゾンおよび窒素酸化物（主として自動車排ガス、治療剤から）等）と同じように、運動はフリーラジカルのレベルを増加させ得る。ライフスタイルストレッサー（喫煙および過度のアルコール消費等）もフリーラジカルのレベルに影響することが公知である。ラジカル種を組み合わせて、より多くの他の損傷または毒性を与える種（ペルオキシナイトライトＯＮＯＯ−（スーパーオキシドと一酸化窒素ラジカル反応の産物）等）を形成することができる。
【００６２】
ＲＯＳ種の別のソースはいくつかの治療的薬剤（抗癌剤等）である。アントラサイクリン誘導体は、腫瘍性疾患（急性白血病、悪性リンパ腫など等）の治療における極めて有用な抗癌剤である。しかしながら、それらの投与の所望されない特色は組織への酸化的損傷であり、それは心筋症および心不全の可能性をもたらし得る。したがって、治療的薬剤の存在は鬱血性心不全（ＣＨＦ）の発症を引き起こし得る。いくつかの治療的薬剤のこの特色は有効性を限定するので、適切な共投与レジームを開発することは有用であろう。
【００６３】
別の態様において、治療上効果的な量の開示された組成物を投与することを含む、酸化的損傷に関する疾患または障害を有する被験体の治療方法を開示する。
【００６４】
好ましくは、酸化的損傷に関する疾患または障害は、癌、心臓病、神経学的障害、自己免疫障害、虚血−再潅流傷害、糖尿病性合併症、敗血症、肝炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、およびＨＩＶまたは肝炎（Ｂ型肝炎を含む）から生じる合併症からなる群から選択される。
【００６５】
一実施形態において、被験体は動物である。動物は、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、鳥類、ニワトリまたは他の家禽、アヒル、ガチョウ、キジ、シチメンチョウ、ウズラ、モルモット、ウサギ、ハムスター、ラットおよびマウスからなる群から選択することができる。
【００６６】
いくつかの態様において、１つまたは複数の開示したフラボノイド誘導体は、１つまたは複数の治療的薬剤と同時に、分離してまたは連続して投与される。
【００６７】
かかる組み合わせにおいて使用された場合、１つまたは複数の治療的薬剤および１つまたは複数の開示したフラボノイド誘導体は、分離した薬剤として同時もしくは異なる時間に投与することができるか、またはそれらは両方の化合物を含む単一の組成物として製剤化することができる。
【００６８】
フリーラジカルは、細胞中の鍵となる有機的な基質（脂質、タンパク質およびＤＮＡ等）と反応する。これらの生体分子の酸化はそれらを損傷して正常な機能を妨害し、多様な疾患状況に寄与し得る。特定の器官系はより大きなレベルの酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスを受けやすいことが指摘されている。最も損傷の影響を受けやすいそれらの器官系は、肺系（高レベルの酸素へ曝露される）、脳（強い代謝活性を示すが、低レベルの内在性抗酸化物質を有する）、眼（ＵＶ光による損傷へ絶えず曝露される）、循環系（酸素および一酸化窒素のレベルの変動に被害をうける）および生殖系（精子の強い代謝活性からのリスク）である。
【００６９】
ＲＯＳの産生を引き起こす関連の急性障害の例には、虚血再潅流、脳卒中、心筋梗塞または機械的外傷（挫滅傷または外科手術等）が含まれる。外科手術（心臓バイパスまたは移植外科手術等）のいくつかの形態は組織の虚血および再潅流を必ず引き起こす。典型的には、合致する１つまたは複数のフラボノイド誘導体を外科手術の前および／またはその間に被験体へ投与する。
【００７０】
慢性障害は、癌、脳血管疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈疾患（冠動脈疾患を含む）、末梢血管疾患（糖尿病等の疾患によって引き起こされた損傷を含む）、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性気道疾患、肺気腫、神経学的障害、自己免疫障害、糖尿病性合併症、敗血性ショックおよび血液量減少性ショック、熱傷、肝炎、ならびに肝炎およびＨＩＶから生じる合併症を含む群から選択することができる。別の慢性障害は、特に未熟児ヒトにおける呼吸を支援するために多くの場合適用される高圧酸素または高酸素圧の雰囲気の投与から結果として生じる合併症（網膜または他の眼の損傷を含む）から選択することができる。関連の慢性障害のリスクがある被験体は、症状の分析、診断試験、酵素マーカー、または遺伝的素因を同定する遺伝子検査によって診断することができる。特定の急性障害（心臓発作または脳卒中等）への素因も、遺伝子検査によって同定され、リスクがある被験体への１つまたは複数のフラボノイド誘導体の予防的適用を促し得る。薬剤誘導性障害はＲＯＳに起因する（例えば薬剤誘導性鬱血性心疾患）。
【００７１】
疾患または障害が脳卒中または脳卒中のリスクであるならば、上記の組成物は、脳卒中出現のリスクを減少させるために脳卒中が起こる前に予防剤として、または脳卒中出現の１２時間以内に（好ましくは４時間以内に）、好ましくは投与される。
【００７２】
ＲＯＳ関連病態の例は虚血であり、身体の一部への血流の欠損は酸素による不適切な組織潅流を生じる。虚血は組織損傷を引き起こし、損傷の重症度は、組織の酸素が枯渇する時間の長さおよび酸素の適切な再潅流が虚血事象後に起こるかどうかに依存する。
【００７３】
本明細書において記述される少なくとも１つの化合物は、多数の異なる経路（例えば、局所、経口、皮下、筋肉内、動脈内および／または静脈内）経由で投与することができる。
【００７４】
定義
【００７５】
本明細書において使用される時、「アルキル」という用語には、分岐炭化水素鎖または非分岐炭化水素鎖（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、オクタデシルおよび２−メチルペンチル等）が含まれる。これらの基は、かかる鎖へ一般的には付加される１つまたは複数の官能基（ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトまたはチオ、シアノ、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルボアルコイル（ｃａｒｂａｌｋｏｙｌ）、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミド、および同種のもの等）により置換または非置換されて、アルキル基（トリフルオロメチル、３−ヒドロキシヘキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルおよび同種のもの等）を形成することができる。
【００７６】
本明細書において「低級」という用語は、１〜６の炭素原子の直鎖または分岐鎖を含む。
【００７７】
「アルキレン」という用語は、上で定義されるような二価アルキル（メチレン（−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、クロロエチレン（−ＣＨＣｌＣＨ２−）、２−チオブテン（−ＣＨ２ＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＨ２）、１−ブロモ−３−ヒドロキシル−４−メチルペンテン（−ＣＨＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、メチルエチレン、トリメチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラメチレンおよびヘキサメチレンならびに同種のもの等）を指す。
【００７８】
「アルケニル」という用語には、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有する分岐炭化水素鎖または非分岐炭化水素鎖が含まれる。
【００７９】
「アルキニル」という用語には、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含有する分岐炭化水素鎖または非分岐炭化水素鎖が含まれる。
【００８０】
「アリール」によって、単環（例えばフェニル）、複数の環（例えばビフェニル）、または少なくとも１つが芳香族である複数の縮合環を有する芳香族炭素環基（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）が意味され、それは場合によって一置換、二置換または三置換される。本明細書におけるアリール基は、非置換であるか、または規定されるように様々な基により１つまたは複数の置換可能な位置中で置換される。
【００８１】
本明細書において使用される時、「シクロアルキル」という用語は、３〜１２の炭素原子を有する飽和炭素環式基を指す。シクロアルキルは単環式系または多環式縮合系であり得る。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は、非置換であるか、または規定されるように様々な基により１つまたは複数の置換可能な位置中で置換される。例えば、かかるシクロアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより場合によって置換することができる。
【００８２】
「アシル」という用語には、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは上で定義されるようなアルキルまたはアリール（ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル等）である）が含まれる。
【００８３】
「アルコキシ」という用語には、−ＯＲ−（式中、Ｒはアルキルである）が含まれる。「低級アルコキシ基」という用語により、１〜６の炭素原子の直鎖アルコキシ基および分岐アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、ヘキシロキシ基およびイソヘキシロキシ基等）が言及される。
【００８４】
「アミド」という用語には、アミド結合−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（式中、Ｒは水素またはアルキルである）が含まれる。
【００８５】
「アミノ」という用語は、アミン結合−ＮＲ−（式中、Ｒは水素またはアルキルである）を示す。
【００８６】
「カルボキシル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を示し、「カルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−を示す。
【００８７】
「カルボネート」という用語は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−を示す。
【００８８】
「スルホネート」という用語は−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−を示す。
【００８９】
「カルボン酸」という用語は−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。
【００９０】
「スルホン酸」という用語は−Ｓ（Ｏ）２ＯＨを示す。
【００９１】
「ホスホン酸」という用語は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を示す。
【００９２】
「ホスファメート」という用語は−Ａｒ−ＮＨＰＯ４−を示す。
【００９３】
「リン酸エステル」という用語は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を示す。
【００９４】
「スルファメート」という用語は−Ａｒ−ＮＨＳＯ３−を示す。
【００９５】
「スルホン酸エステル」という用語は−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲを示す。
【００９６】
「スルホネート」という用語は−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−を示す。
【００９７】
「ホスホン酸エステル」という用語はＲ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２を示す。
【００９８】
「カルバメート」という用語は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−を示す。
【００９９】
単糖の例には、ヘキソース（アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトースまたはタロース等）；ペントース（リボース、アラビノース、キシロースまたはリキソース等）；テトロース（エリトロースまたはトレオース等）；およびトリオース（グリセルアルデヒド等）が含まれる。加えて、本明細書において使用される糖はその誘導体を含む。糖誘導体の実施例には、還元誘導体（糖アルコール、デオキシ糖およびグリカール等）；酸化誘導体（アルドン酸、ウロン酸およびアルダル酸等）；脱水誘導体（グリコセエンおよび無水糖等）；リン酸エステル化生成物；酢酸エステル化生成物；アミノ糖；チオ糖；糖タンパク質；糖エステル；および糖エーテルが含まれる。特定の実施形態において、単糖は、グルコース、グルクロン酸、ガラクトース、キシロース、アピオース、アロース、ラムノース、アラビノフラノースおよびマンノースの中から選択することができる。いくつかの実施形態において、単糖は、グルコース、グルクロン酸、ガラクトース、キシロース、アピオースおよびアロースの中から選択することができる。最も好ましくは、単糖はグルコースであり得る。さらに、単糖はＤ型またはＬ型であり得るが、好ましくはＤ型である。
【０１００】
炭化水素鎖は場合によって１つまたは複数のヘテロ原子によって中断され得る。
【０１０１】
Ｉ  化合物合成
【０１０２】
いくつかの態様において、式Ｉに従うフラボノイド化合物およびかかる化合物を合成する方法を開示する。
【０１０３】
ＩＩ  組成物および方法
【０１０４】
化合物は多様な担体および送達システムにおいて製剤化することができる。投与される治療的化合物の量および化合物の濃度は、選択された賦形剤または装置、患者の臨床状態、副作用、および製剤中の化合物の安定性に依存する。したがって、医師は、適切な濃度の治療的化合物を含有する適切な調製物を用いて、対象の患者または類似の患者の臨床経験に依存して、投与する製剤の量を選択する。
【０１０５】
さらに、賦形剤を製剤中に含むことができる。例には、共溶媒、界面活性剤、油および湿潤剤、皮膚軟化剤、防腐剤、安定剤および抗酸化剤が含まれる。任意の薬理学的に許容される緩衝液（例えばトリス緩衝液またはリン酸緩衝液）を使用することができる。効果的な量の希釈剤、添加剤および賦形剤とは、可溶性や生物学的活性などに関して薬学的に許容される製剤を得るのに効果的な量である。
【０１０６】
したがって、本開示の組成物は、局所、経口または非経口の投与のための従来の薬学的に許容されるビヒクルにより製剤化することができる治療的化合物を含むことができる。製剤は、少量のアジュバント（緩衝液および防腐剤等）も含んで、等張性、生理的安定性およびｐＨ安定性を維持することができる。
【０１０７】
ＩＩＩ  投与
【０１０８】
本開示の化合物はヒトおよび動物の両方の被験体へ投与することができる。
【０１０９】
本開示の化合物は、活性化合物が１つまたは複数の不活性成分と共によく混合され、場合によって１つまたは複数の追加の活性成分を含む組成物中で投与することができる。化合物は、ヒトおよび動物への投与のための当業者へ公知の任意の組成物中で使用することができる。
【０１１０】
本開示の組成物は投薬形態に従う適切な経路を介して投与することができる。例えば、注射は、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内および同種のもので投与することができる。
【０１１１】
経口投与のために、固体または液体の単位投薬形態のいずれかを調製することができる。水溶性形態を糖、芳香着香剤および防腐剤と共に賦形剤水溶液中で溶解して、シロップを形成することができる。エリキシルは、芳香族着香剤薬剤と共に適切な甘味剤（糖およびサッカリン等）を備えた含水アルコール（例えばエタノール）賦形剤を使用することによって調製される。懸濁物は、懸濁化剤（アカシア、トラガカントゴム、メチルセルロースおよび同種のもの等）の補助剤を備えた賦形剤水溶液により調製することができる。合成フラボノイド化合物は、安定剤、例えば金属キレート剤還元剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等）または還元剤（メタ重亜硫酸ナトリウム等）によっても製剤化することができる。
【０１１２】
非経口的使用のための適切な製剤は当業者に明らかである。通常、治療的化合物は約１〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度の水溶液中で調製される。より典型的には、濃度は約１０〜６０ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬである。１ｍｇ／ｍＬ未満の濃度は、使用のために選択された化合物の可溶性および効能に依存していくつかの事例において必要かもしれない。滅菌済みの製剤は、様々な非経口的経路（皮膚内、関節内、筋肉内、血管内、静脈内、吸入および皮下が含まれる）に好適である。
【０１１３】
本開示の組成物は、日焼け止め、スキンケア組成物、保湿用皮膚軟化剤へと製剤化することができる。
【０１１４】
合成フラボノイド化合物（複数可）は栄養補助医薬品または栄養補助食品として製剤化することができる。例えば、合成フラボノイド化合物（複数可）は、経口消費のために、食品（穀物等）、飲料（フルーツジュース等）、アルコール飲料、パンなどへと製剤化することができる。
【０１１５】
本開示の態様は以下の非限定的実施例によって例証することができる。
【実施例】
【０１１６】
実施例１：３’，４’−ジアセトキシフラボン３−ヘミアジペート（１）の合成
【化１２】
2018184414.tif 000021
【０１１７】
ピリジン（５ｍＬ）中の３’，４’−ジヒドロキシフラボン３−ヘミアジペート（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３当量）の溶液を室温で１時間撹拌する。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）により希釈し、１５分間強く撹拌する。次いで沈殿物を濾過によって収集し乾燥する。生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶によって精製して、３’，４’−ジアセトキシフラボン３−ヘミアジペートを得る。
【０１１８】
実施例２：３’，４’−ジピバロキシフラボン３−ヘミアジペート（４）の合成
【化１３】
2018184414.tif 000022
【０１１９】
ピリジン（５ｍＬ）中の３’，４’−ジヒドロキシフラボン３−ヘミアジペート（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（５当量）の溶液を６０℃で６時間加熱する。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）により希釈し、１５分間強く撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し乾燥し、クロマトグラフィーまたは再結晶によって精製して、３’，４’−ジピバロキシフラボン３−ヘミアジペートを得る。
【０１２０】
実施例３：新規フラボノイドの生物学的活性
【０１２１】
新規のフラボノイド化合物の酸化防止活性を決定するために、それらをラットシステムにおいて試験する。
【０１２２】
動物および手順
【０１２３】
２７匹の６週齢のオスのホモ接合型トランスジェニック（ｍＲｅｎ２）ラット（Ｓｔ．Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｒｅ、Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ、Ｖｉｃｔｏｒｉａ、オーストラリア）を無作為化して、一晩の絶食に続いて、実験的な１型糖尿病を誘導するために０．１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸緩衝液ｐＨ４．５中で希釈した５５ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（ＳＴＺ；Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）（糖尿病）またはクエン酸緩衝液単独（非糖尿病性対照）のいずれかを尾静脈注射によって投与する。糖尿病性ラットおよび対照ラット（ｎ＝１０）をさらに無作為化して、１ｍｇ／ｋｇでの経口で活性のある合成抗酸化剤（３’，４’−ジアセトキシフラボン３−ヘミアジペート）または賦形剤（１％カルボキシメチルセルロース溶液；ＣＭＣ）のいずれかを、ＳＴＺ後の６週間毎日強制投与によって投与する。動物は２１±１℃で維持された安定的環境中で収容する（午前６時に開始する１２時間の明／暗サイクル）。動物は、規格のラット餌（ＧＲ２  Ｃｌａｒｋ−Ｋｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏ、Ｇｌａｄｅｓｖｉｌｌｅ、ＮＳＷ、オーストラリア）および飲料水を自由摂取する。
【０１２４】
各週で、ラットを計量し、血中グルコースレベルを測定する（Ａｃｃｕｃｈｅｃｋ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＩＩ血中グルコースモニター、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、米国）。１５ｍｍｏｌ／Ｌを超える血中グルコースのＳＴＺ処理動物のみを糖尿病であると判断することができる。糖尿病の誘導の前におよび無作為化後の３週間毎に、収縮期血圧（ＳＢＰ）は、非侵襲性血圧（ＮＩＢＰ）コントローラーおよびＰｏｗｅｒｌａｂシステム（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ、ＮＳＷ、オーストラリア）を使用する尾部カフのプレチスモグラフィーによって、予め暖められた覚醒ラットにおいて査定することができる２３、２４。糖尿病動物に２〜４単位のイソフェンインスリン（Ｈｕｍｕｌｉｎ  ＮＰＨ；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、ＮＳＷ、オーストラリア）を腹腔内で１週間あたり３回投与して、血中グルコースレベルを維持し、体重増加を促進し、死亡率を減少させる。
【０１２５】
実験期間の終了時に、動物に麻酔をかける（Ｌｅｔｈａｂａｒｂ  ３０ｍｇ／ｋｇ体重、腹腔内；Ｖｉｒｂａｃ、Ｐｅａｋｈｕｒｓｔ、ＮＳＷ、オーストラリア）。次いで腹、首および胸を削り、心エコー検査を実行し、続いてインビボの左心室圧−容積（ＰＶ）ループを捕捉する。
【０１２６】
実施例４：カテコールグルクロニド異性体の合成（カウンターイオンは示されない）
【化１４】
2018184414.tif 000023
【０１２７】
Ｇ−ａの合成
【化１５】
2018184414.tif 000024
【０１２８】
Ｎ２下の０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（鉱物油中で６０％分散、２．９０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで塩化ベンジル（４．１２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、撹拌を０℃で１２時間継続した。混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０〜２５％、ｖ／ｖ）によって精製し、続いて２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶液によりリンスして、少量の所望されない４−ベンジルオキシ異性体（Ｇ２−ａ）を含有する生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル、０〜１００％、ｖ／ｖ）によってさらに精製し、次いで分離を可能にし、所望される生成物Ｇ−ａ（４．５ｇ、６０％）および白色固体としてマイナーな異性体Ｇ２−ａ（０．３ｇ、４％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭ：ｍ／ｚ２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２５１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）。
【０１２９】
Ｇ−ｂの合成
【化１６】
2018184414.tif 000025
【０１３０】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体Ｇ−ａ（４．４０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（４．９８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、続いてＭＯＭＣｌ（２．３２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（×２）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として生成物（５．０ｇ、９５％）を得て、これはさらなる精製なしに次の工程において直接使用された。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７５（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２７（ｍ，８Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
Ｇ−ｃの合成
【化１７】
2018184414.tif 000026
【０１３２】
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体Ｇ−ｂ（５．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．５０ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）およびＢａ（ＯＨ）２（６．２９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを希釈ＨＣｌ水溶液中に取り、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として生成物（６．８０ｇ、９５％）を得て、これはさらなる精製なしに次の工程において直接使用された。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ｖ／ｖ）。
【０１３３】
Ｇ−ｄの合成
【化１８】
2018184414.tif 000027
【０１３４】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体Ｇ−ｃ（６．８０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、５．６％ＮａＯＨ水溶液（５６ｍｌ）、続いて１滴ずつＨ２Ｏ２（３０％、６．４６ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで徐々に暖め、一晩撹拌した。混合物を希釈ＨＣｌ水溶液の中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨにより洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として生成物（４．９３ｇ、７０％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４２７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
Ｇ−ｅの合成
【化１９】
2018184414.tif 000028
【０１３６】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体Ｇ−ｄ（１．５０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および中間体Ｇ−ａ１（１．６７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥＤＣＩ（１．０６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．４５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物をＫ２ＣＯ３飽和水溶液、希釈ＨＣｌ水溶液、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル、０〜１００％、ｖ／ｖ）によって精製して、黄色油として生成物（１．７０ｇ、７３％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，６４５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
Ｇ−ｆの合成
【化２０】
2018184414.tif 000029
【０１３８】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｇ−ｅ（１１．７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５．７５Ｍ、１５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の緩慢な添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶液によりリンスして、黄色固体として生成物（１．３０ｇ、８２％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，６０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，９Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０１３９】
Ｇ−ｇの合成
【化２１】
2018184414.tif 000030
【０１４０】
Ｎ２下の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ｇ−ｆ（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Å分子ふるい（１００ｍｇ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物Ｇ−ａ２（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５分間室温で撹拌し、次いで−４０℃まで冷却し、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（７ｍｇ、３２．８μｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。次いで混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。反応物をＴＥＡの添加によってクエンチし、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として生成物（１００ｍｇ、２２％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）。
【０１４１】
グルクロニド１の合成
【化２２】
2018184414.tif 000031
【０１４２】
中間体Ｇ−ｇ（１００ｍｇ、８９．７μｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１、ｖ／ｖ）から反応が不完全であることが示された。触媒を濾過によって除去し、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒（１００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５／１、ｖ／ｖ）から反応が完全であることが示された。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として生成物（１０．８ｍｇ、２１％）を得た。ＮＭＲ分析からα−アノマーおよびβ−アノマーの〜１：１．５混合物が示された。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０５（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５９７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，０．６Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．６Ｈ），３．７３−３．５６（ｍ，３．２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
Ｇ２−ａの合成
【化２３】
2018184414.tif 000032
【０１４４】
アセトン（４００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１２．４ｍｍｏｌ、７２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間加熱還流した。固体を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル、０〜１００％、ｖ／ｖ）によって精製して、白色固体として生成物（９．２ｇ、６２％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６５（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，７Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０１４５】
Ｇ２−ｂの合成
【化２４】
2018184414.tif 000033
【０１４６】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体Ｇ２−ａ（９．２０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（１０．４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）、続いてＭＯＭＣｌ（４．８７ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（×２）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として生成物（１０．０ｇ、９１％）を得て、これはさらなる精製なしに次の工程において直接使用された。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
Ｇ２−ｃの合成
【化２５】
2018184414.tif 000034
【０１４８】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の中間体Ｇ２−ｂ（１０．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５．００ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）およびＢａ（ＯＨ）２（１２．６ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを希釈ＨＣｌ水溶液中に取り、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として生成物（１２．４ｇ、８６％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ＡＢ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ＡＢ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
Ｇ２−ｄの合成
【化２６】
2018184414.tif 000035
【０１５０】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体Ｇ２−ｃ（６．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、５．６％ＮａＯＨ水溶液（４９ｍｌ）、続いて１滴ずつＨ２Ｏ２（３０％、５．７ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで徐々に暖め、一晩撹拌した。混合物を希釈ＨＣｌ水溶液の中へ注ぎ、固体を濾過によって収集し、水、ＥｔＯＨにより洗浄し、次いで真空下で乾燥して、黄色固体として生成物（４．９０ｇ、７９％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４２７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
Ｇ２−ｅの合成
【化２７】
2018184414.tif 000036
【０１５２】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体Ｇ２−ｄ（１．５０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）および中間体Ｇ−ａ１（１．６７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥＤＣＩ（１．０６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．４５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）から、若干の出発物質が残存したことが示された。さらなるＥＤＣＩ（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。ＴＬＣ分析（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、３／１、ｖ／ｖ）から、出発物質が消費されたことが示された。溶媒を真空下で除去し、残留物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル、０〜１００％、ｖ／ｖ）によって精製して、黄色油として生成物（１．７０ｇ、７３％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，６４５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，７Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０１５３】
Ｇ２−ｆの合成
【化２８】
2018184414.tif 000037
【０１５４】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体Ｇ２−ｅ（１．７０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５．７５Ｍ、２０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液の緩慢な添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０〜３０％、ｖ／ｖ）によって精製し、次いで２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル溶液によりリンスして、白色固体として生成物（１．３ｇ、８２％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，６０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．３２（ｍ，１３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０１５５】
Ｇ２−ｇの合成
【化２９】
2018184414.tif 000038
【０１５６】
Ｎ２下の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ｇ２−ｆ（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Å分子ふるい（４０ｍｇ）および化合物Ｇ−ａ２（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５分間室温で撹拌し、次いで−４０℃まで冷却し、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（３ｍｇ、３２．８μｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。次いで混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。反応物をＴＥＡの添加によってクエンチし、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０〜２５％、ｖ／ｖ）、続いて分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、５０％、ｖ／ｖ）によって精製して、無色油として生成物（６０ｍｇ、２０％）を得た。ＮＭＲ分析からα−アノマーおよびβ−アノマーの〜１：１．５混合物が示された。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６０（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ｖ／ｖ）；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．０７（ｍ，２９Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，０．４Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．３３−４．９７（ｍ，７Ｈ），４．８７−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．６８（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０１５７】
グルクロニド２（１７）の合成
【化３０】
2018184414.tif 000039
【０１５８】
中間体Ｇ２−ｇ（１７ｍｇ、１５．２μｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として生成物（１．０ｍｇ、１１％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０５（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５９７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５９】
側鎖Ｇ−ａ１の合成
【化３１】
2018184414.tif 000040
【０１６０】
トルエン（６０ｍＬ）中のアジピン酸（１０．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）、ＢｎＯＨ（１１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１２９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備したフラスコ中で一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、水により希釈し、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ＞１０へ塩基性化した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により洗浄し、希釈ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＜４へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、無色油として生成物（５．４ｇ、３３％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ（ネガティブモード）：ｍ／ｚ２３５．１［Ｍ−Ｈ］−；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３１（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，４Ｈ）。
【０１６１】
側鎖Ｓ１−ａの合成
【化３２】
2018184414.tif 000041
【０１６２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｇ−ｆ（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＳＯ３・ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液の中へ注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機抽出物を水（×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、〜１ｍＬの最終的な体積まで真空下で濃縮した。混合物は次の工程において直接使用された。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ（ネガティブモード）：ｍ／ｚ  ６５７．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６３】
側鎖サルフェート１（５７）の合成
【化３３】
2018184414.tif 000042
【０１６４】
中間体Ｓ１−ａのＥｔＯＡｃ溶液（０．２ｍｍｏｌと推測される）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）により希釈し、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒（３０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で２時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）中に取り、凍結乾燥し、水（１ｍＬ）中で再溶解した。水性混合物をＳＰＥカラム（Ｃ１８、８ｇ）上にロードし、水により溶出し、ＨＰＬＣによって画分をモニターした。凍結乾燥後に生成物（１７ｍｇ、２７％）は黄色固体として得られ、ＮＭＲにより、ＴＥＡの〜０．６当量の存在が示された（カウンターイオンは示されない）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ（ネガティブモード）：ｍ／ｚ４７７．４［Ｍ−Ｈ］−；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１６５】
側鎖Ｓ２−ａの合成
【化３４】
2018184414.tif 000043
【０１６６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体Ｇ２−ｆ（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＳＯ３・ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液の中へ注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ×４）、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、〜２ｍＬの最終的な体積まで真空下で濃縮した。混合物は次の工程において直接使用された。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ（ネガティブモード）：ｍ／ｚ６５７．５［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６７】
側鎖サルフェート２（５６）の合成
【化３５】
2018184414.tif 000044
【０１６８】
中間体Ｓ２−ａのＥｔＯＡｃ溶液（０．２０ｍｍｏｌと推測される）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）により希釈し、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒（５０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で室温で３時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）中に取り、凍結乾燥し、水（１ｍＬ）中で再溶解した。水性混合物をＳＰＥカラム（Ｃ１８、８ｇ）上にロードし、水、続いて５０％水／ＭｅＣＮにより溶出し、ＨＰＬＣによって画分をモニターした。凍結乾燥後に生成物（５０ｍｇ、５２％）は黄色固体として得られた（カウンターイオンは示されない）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１、ｖ／ｖ）；ＬＣＭＳ（ネガティブモード）：ｍ／ｚ４７７．５［Ｍ−Ｈ］−；１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．２０−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
この明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または変形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等）は、明示された要素、整数値もしくは工程、または要素、整数値もしくは工程の群を包含するが、他の要素、整数値もしくは工程、または要素、または整数値もしくは工程の群を除外しないことを示唆すると理解される。
【０１７０】
本明細書中に含まれる文書、行為、材料、装置、物品または同種のもののいかなる考察も、任意のまたはすべてのこれらの事柄が、先行技術ベースの一部を形成するか、または本出願の各請求項の優先日の前に存在していた本開示に関連する分野における共通一般知識であるという承認としてとることはできない。
【０１７１】
この明細書を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または変形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等）は、明示された要素、整数値もしくは工程、または要素、整数値もしくは工程の群を包含するが、他の要素、整数値もしくは工程、または要素、または整数値もしくは工程の群を除外しないことを示唆すると理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
2018184414000001.pdf