(57)【要約】【課題】１９−ノル神経刺激性ステロイドおよびその使用方法を提供すること。【解決手段】本発明は、優良な効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性（ｆｏｒｍｕｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）、安定性、安全性、クリアランスおよび／または代謝を有する新規１９−ノル（すなわち、Ｃ１９デスメチル）化合物、例えば、プロゲステロン、デオキシコルチコステロン、およびこれらの代謝産物に関連するものを提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の１つの重要な特徴は、Ｃ３位における二置換である（例えば、１個の置換基が３αのヒドロキシ部分である）。本発明者らは、Ｃ−３における二置換が、このヒドロキシ部分のケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第２の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１９−ノル神経刺激性ステロイドおよびその使用方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
【０００２】
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。
【０００３】
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている（Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１））。
【０００４】
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７））。
【０００５】
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８
３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ
Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
【０００６】
類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６））。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１））。
【０００７】
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。
【０００８】
まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））；Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２およびＤａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）；Ｄｅ
ｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ  Ｊ  ２９０：１６−１７（１９８６））。
【０００９】
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１）
【非特許文献２】Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）
【非特許文献４】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）
【非特許文献５】Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８３）
【非特許文献６】Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）
【非特許文献７】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７）
【非特許文献８】Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）
【非特許文献９】Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６）
【非特許文献１０】Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６）
【非特許文献１１】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３）
【非特許文献１２】Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１）
【非特許文献１３】Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２
【非特許文献１４】Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）
【非特許文献１５】Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ  Ｊ  ２９０：１６−１７（１９８６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、優良な効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性（ｆｏｒｍｕｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）、安定性、安全性、クリアランスおよび／または代謝を有する新規１９−ノル（すなわち、Ｃ１９デスメチル）化合物、例えば、プロゲステロン、デオキシコルチコステロン、およびこれらの代謝産物に関連するものを提
供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の１つの重要な特徴は、Ｃ３位における二置換である（例えば、１個の置換基が３αのヒドロキシ部分である）。本発明者らは、Ｃ−３における二置換が、このヒドロキシ部分のケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第２の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、Ｃ３二置換の全体的な効果が、全体的なＰＫパラメータを改善しかつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび／または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、Ｃ１９位におけるメチル基ではなく水素の存在である（「１９−ノル」）。本発明者らは、１９−ノル化合物が、そのＣ１９−メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに（ｆｕｔｈｅｒ）、例えば、ＡＢ環系がｃｉｓ配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
【００１２】
従って、１つの局面において、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2018203786.tif 000002
【００１４】
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩が提供され；
式（Ｉ）において：
-----は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり；
但し、結合ｐが二重結合である場合、結合ｑは単結合であり、結合ｑが二重結合である場合、結合ｐは単結合であり、かつＲ４ｂは存在せず；そして両方の結合ｐおよびｑが単結合である場合、Ｃ５の水素は、α配置またはβ配置にあり；
Ａは、式（Ａ−１）または式（Ａ−２）：
【００１５】
【化２】
2018203786.tif 000003
【００１６】
のものであり、ここでその結合点は、式（Ａ−１）においてはＧ１またはＧ２にあり、そしてその結合点は、式（Ａ−２）においてはＧ２またはＧ３にあり、
Ｇ１は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ１、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣ−ＲＧ１であり；
Ｇ２は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ、−Ｃ＝Ｎ−、またはＣ−ＲＧ２であり；
Ｇ３は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣ−ＲＧ３であり；
Ｇ４は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ４、Ｃ−ＲＧ４、またはＣ−（ＲＧ４）２であり；
Ｇ５は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ５、Ｃ−ＲＧ５、またはＣ−（ＲＧ５）２であり；
Ｇ６は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ６、Ｃ−ＲＧ６、またはＣ−（ＲＧ６）２であり；そして
Ｇ７は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ７、Ｃ−ＲＧ７、またはＣ−（ＲＧ７）２であり；
ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、ＲＧ５、ＲＧ６、およびＲＧ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；そして
ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成する。
【００１７】
特定の実施形態において、Ｇ４はＮもしくはＮＲＮ４であり、そして／またはＧ５はＮもしくはＮＲＮ５であり、そして／またはＧ６はＮもしくはＮＲＮ６であり、そして／ま
たはＧ７はＮもしくはＮＲＮ７である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物、その下位の属、およびその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて、「本発明の化合物」と称される。
【００１９】
別の局面において、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【００２０】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
【００２１】
従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性的に投与される。
【００２２】
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および請求項を考慮することによって、当業者に明らかになるだろう。
【００２３】
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００２４】
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および
結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【００２５】
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
【００２６】
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。本発明（これは、化合物、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を包含し得る）を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、他に示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載される場合、以下に規定される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を包含することを意図されることもまた、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換（された）」は、以下に記載されるように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であると考えられ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたは１つより多いアナログを意味する。
【００２７】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ
１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数のことを指すことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１個または１個より多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２９】
「アルキレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、そして置換されていても置換されていなくてもよい、アルキル基のことを指す。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基（例えば、１個または１個より多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、および置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個または１個より多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）、および必要に応じて、１個または１個より多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実
施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００３１】
「アルケニレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、アルケニル基のことを指す。例示的な非置換二価アルケニレン基としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基（例えば、１個または１個より多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、および置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個または１個より多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個または１個より多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）のことを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル
基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３３】
「アルキニレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、直鎖アルキニル基のことを指す。例示的な二価アルキニレン基としては、置換もしくは非置換のエチニレン、および置換もしくは非置換のプロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をその親鎖中にさらに含み、この１個または１個より多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個または１個より多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００３５】
用語「ヘテロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、この１個または１個より多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個または１
個より多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルケニル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基とは、２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルケニル」）か、または１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００３６】
用語「ヘテロアルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個または１個より多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、この１個または１個より多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個または１個より多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキニル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基とは、２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつか
の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキニル」）か、または１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、および「ヘテロアルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基の二価のラジカルのことを指す。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、または「ヘテロアルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数のことを指すことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１個または１個より多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３８】
「アリール」とは、６〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）のことを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３９】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される基の１つ以上で置換される。
【００４０】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
【００４１】
【化３】
2018203786.tif 000004
【００４２】
ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４３】
縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの：
【００４４】
【化４】
2018203786.tif 000005
【００４５】
が挙げられ、ここで各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され；そして各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ６６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールである。
【００４６】
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２個が、第二のアリール環もしくはヘテロアリール環と、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通である、アリールのことを指す。
【００４７】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００４８】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６または１０個のπ電子を有する）のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または
両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００５０】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテ
ロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【００５２】
【化５】
2018203786.tif 000006
【００５３】
が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基のことを指す。
【００５５】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において
、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００５７】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘ
テロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５９】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６０】
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：
【００６１】
【化６】
2018203786.tif 000007
【００６２】
ここで、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
【００６３】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用されるとき、その化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に、１〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど）に適用され得る。
【００６４】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）である。
【００６５】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシルで置換されているが；ただし、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
【００６６】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルのことを指し、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
【００６７】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基のことを指し、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１〜６個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００６８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００６９】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルのことを指す。
【００７０】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基のことを指し、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００７１】
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換ア
ルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００７２】
「アジド」とは、−Ｎ３ラジカルのことを指す。
【００７３】
「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルのことを指す。
【００７４】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
【００７５】
例示的な「置換カルバモイル」基としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。
【００７６】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルのことを指す。
【００７７】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルのことを指す。
【００７８】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）のことを指す。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００７９】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルのことを指す。
【００８０】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルのことを指す。
【００８１】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シ
クロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルのことを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、かつ単一の環式環または複数の縮合環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、かつ少なくとも１つの、特に、１〜２個のオレフィン不飽和部位を有する、置換または非置換カルボシクリル基のことを指す。そのようなシクロアルケニル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなど）が挙げられる。
【００８４】
「縮合シクロアルケニル」とは、第２の脂肪族環または芳香環と共通の２つの環炭素原子を有し、かつシクロアルケニル環に芳香族性を付与するように位置したオレフィン不飽和を有する、シクロアルケニルのことを指す。
【００８５】
「エチレン」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−のことを指す。
【００８６】
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−のことを指す。
【００８７】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−のことを指す。
【００８８】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００８９】
「チオケト」とは、＝Ｓ基のことを指す。
【００９０】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ
原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００９１】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；Ｒｃｃの各
存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６ア
ルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００９２】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第４級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００９３】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第１級、第２級、第３級および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００９４】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および請求項において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
【００９５】
他の定義
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩のことを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００９６】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００９７】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００９９】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくは１つより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化１６２】
2018203786.tif 000008
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
式（Ｉ）において：
-----は、原子価が許容するように単結合または二重結合を表し；
Ａは、式（Ａ−１）または式（Ａ−２）：
【化１６３】
2018203786.tif 000009
のものであり、ここでその結合点は、式（Ａ−１）においてはＧ１またはＧ２にあり、そしてその結合点は、式（Ａ−２）においてはＧ２またはＧ３にあり；
Ｇ１は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ１、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣ−ＲＧ１であり；
Ｇ２は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ、−Ｃ＝Ｎ−、またはＣ−ＲＧ２であり；
Ｇ３は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣ−ＲＧ３であり；
Ｇ４は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ４、Ｃ−ＲＧ４、またはＣ−（ＲＧ４）２であり；
Ｇ５は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ５、Ｃ−ＲＧ５、またはＣ−（ＲＧ５）２であり；
Ｇ６は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ６、Ｃ−ＲＧ６、またはＣ−（ＲＧ６）２であり；そして
Ｇ７は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ７、Ｃ−ＲＧ７、またはＣ−（ＲＧ７）２であり；
ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、ＲＧ５、ＲＧ６、およびＲＧ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ３、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；
ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり；
但し、結合ｐが二重結合である場合、結合ｑは単結合であり、結合ｑが二重結合である
場合、結合ｐは単結合であり、かつＲ４ｂは存在せず；そして両方の結合ｐおよびｑが単結合である場合、Ｃ５の水素は、α配置またはβ配置にある、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｇ４はＮもしくはＮＲＮ４であり、そして／またはＧ５はＮもしくはＮＲＮ５であり、そして／またはＧ６はＮもしくはＮＲＮ６であり、そして／またはＧ７はＮもしくはＮＲＮ７である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物は、式（ＩＩ）：
【化１６４】
2018203786.tif 000010
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【化１６５】
2018203786.tif 000011
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物は、以下の式：
【化１６６】
2018203786.tif 000012
のうちの１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物は、以下の式：
【化１６７】
2018203786.tif 000013
【化１６８】
2018203786.tif 000014
のうちの１つのものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【化１６９】
2018203786.tif 000015
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物は、以下の式：
【化１７０】
2018203786.tif 000016
のうちの１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物は、以下の式：
【化１７１】
2018203786.tif 000017
のうちの１つまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１７２】
2018203786.tif 000018
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【化１７３】
2018203786.tif 000019
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【化１７４】
2018203786.tif 000020
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ１）：
【化１７５】
2018203786.tif 000021
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、式（ＩＶ）：
【化１７６】
2018203786.tif 000022
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【化１７７】
2018203786.tif 000023
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物は、式（ＩＶ−ａ１）：
【化１７８】
2018203786.tif 000024
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物は、以下の式：
【化１７９】
2018203786.tif 000025
のうちの１つのものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
前記化合物は、式（Ｖ）：
【化１８０】
2018203786.tif 000026
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物は、式（ＶＩ）：
【化１８１】
2018203786.tif 000027
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
前記化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１８２】
2018203786.tif 000028
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８３】
2018203786.tif 000029
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
前記化合物は、式（ＩＸ）：
【化１８４】
2018203786.tif 000030
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
前記化合物は、式（Ｘ）：
【化１８５】
2018203786.tif 000031
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
結合ｐは二重結合であり、そして結合ｑは単結合である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
結合ｐは単結合であり、そして結合ｑは二重結合である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
結合ｐと結合ｑとの両方が単結合である、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｃ５の水素はα配置にある、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｃ５の水素はβ配置にある、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ１は、置換または非置換のアルキルである、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ１はメチルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ４ａはハロゲンであり、そしてＲ４ｂは水素である、前出の項目のいずれか１項に記
載の化合物。
（項目３２）
Ｒ４ａはＦであり、そしてＲ４ｂは水素である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方が独立して、ハロゲンである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がＦである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物は：
【化１８６】
2018203786.tif 000032
【化１８７】
2018203786.tif 000033
【化１８８】
2018203786.tif 000034
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
前記化合物は：
【化１８９】
2018203786.tif 000035
【化１９０】
2018203786.tif 000036
【化１９１】
2018203786.tif 000037
【化１９２】
2018203786.tif 000038
【化１９３】
2018203786.tif 000039
【化１９４】
2018203786.tif 000040
【化１９５】
2018203786.tif 000041
【化１９６】
2018203786.tif 000042
【化１９７】
2018203786.tif 000043
【化１９８】
2018203786.tif 000044
【化１９９】
2018203786.tif 000045
【化２００】
2018203786.tif 000046
【化２０１】
2018203786.tif 000047
【化２０２】
2018203786.tif 000048
【化２０３】
2018203786.tif 000049
【化２０４】
2018203786.tif 000050
【化２０５】
2018203786.tif 000051
【化２０６】
2018203786.tif 000052
からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
薬学的に受容可能なキャリア、および前出の項目のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
（項目３８）
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法であって、該被験体に、有効量の項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）
前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される、項目３８または項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記化合物は、慢性的に投与される、項目３８または項目３９に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図５】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図６】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図７】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図８】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図９】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１０】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１１】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１２】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１３】図１〜図１３は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に記載されるように、本発明は、式（Ｉ）：
【０１０４】
【化７】
2018203786.tif 000053
【０１０５】
の３，３−ジ置換１９−ノル神経刺激性ステロイドおよびその薬学的に受容可能な塩を提供し；
式（Ｉ）において：
-----は、原子価が許容するように単結合または二重結合を表し；
Ａは、式（Ａ−１）または式（Ａ−２）：
【０１０６】
【化８】
2018203786.tif 000054
【０１０７】
のものであり、ここでその結合点は、式（Ａ−１）においてはＧ１またはＧ２にあり、そしてその結合点は、式（Ａ−２）においてはＧ２またはＧ３にあり；
Ｇ１は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ１、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣ−ＲＧ１であり；
Ｇ２は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ、−Ｃ＝Ｎ−、またはＣ−ＲＧ２であり；
Ｇ３は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣ−ＲＧ３であり；
Ｇ４は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ４、Ｃ−ＲＧ４、またはＣ−（ＲＧ４）２であり；
Ｇ５は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ５、Ｃ−ＲＧ５、またはＣ−（ＲＧ５）２であり；
Ｇ６は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ６、Ｃ−ＲＧ６、またはＣ−（ＲＧ６）２であり；そして
Ｇ７は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ７、Ｃ−ＲＧ７、またはＣ−（ＲＧ７）２であり；
ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、ＲＧ５、ＲＧ６、およびＲＧ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、
または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり；
Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成し；
Ｒ４ａまたはＲ４ｂの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり；そして
但し、結合ｐが二重結合である場合、結合ｑは単結合であり、結合ｑが二重結合である場合、結合ｐは単結合であり、かつＲ４ｂは存在せず；そして結合ｑと結合ｐとの両方が単結合である場合、Ｃ５の水素は、α配置またはβ配置にある。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｇ４はＮもしくはＮＲＮ４であり、そして／またはＧ５はＮもしくはＮＲＮ５であり、そして／またはＧ６はＮもしくはＮＲＮ６であり、そして／またはＧ７はＮもしくはＮＲＮ７である。
【０１０９】
上記説明に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、この化合物のＡ／Ｂ環系が（式（Ｉ−Ａ）に与えられるように）ｃｉｓである化合物、この化合物のＡ／Ｂ環系が（式（Ｉ−Ｂ）に与えられるように）ｔｒａｎｓである化合物、この化合物のＢ環が（式（Ｉ−Ｃ）に与えられるように）Ｃ５−Ｃ６二重結合を含む化合物、およびこの化合物のＡ環が（式（Ｉ−Ｄ）に与えられるように）Ｃ４−Ｃ５二重結合を含む化合物である、３，３−ジ置換１９−ノル神経刺激性ステロイド
【０１１０】
【化９】
2018203786.tif 000055
【０１１１】
【化１０】
2018203786.tif 000056
【０１１２】
ならびにその薬学的に受容可能な塩を包含することが理解される。
【０１１３】
基Ｒ１
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルである。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。例示的なＲ１のＣ１〜６アルキル基としては、置換もしくは非置換のメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはより多くのフルオロ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、ジフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、またはより多くのクロロ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２）、ならびにアルコキシ基で置換されたＣ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されたＣ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ１は、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシメチルである。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ１は非置換Ｃ１〜３アルキルであり、例えば、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１個または１個より多くのフッ素原子で置換されたＣ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１個または１個より多くの−ＯＲＡ１基で置換されたＣ１〜６アルキルであり、ここでＲＡ１は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＲＡ１であり、例えば、ここでＲＡ１は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、例えば、式−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のＲ１基を提供する。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルケニル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、エテニル（Ｃ２）、プロペニル（Ｃ３）、またはブテニル（Ｃ４）であり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、もしくはヒドロキシルからなる群より選択される１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エテニル、プロペニル、またはブテニルであり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、もしくはヒドロキシで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１はエテニルである。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、例えば、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキニル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アル
キニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）、もしくはヒドロキシルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロエチニル、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、ならびにプロピニル、フルオロプロピニル、およびクロロエチニルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）、またはブチニル（Ｃ４）であり、置換されていないか、または置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルボシクリル、および置換もしくは非置換のヘテロシクリルからなる群より選択される１個もしくは１個より多くの置換基で置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）、またはブチニル（Ｃ４）であり、フェニルで置換されている。特定の実施形態において、このフェニル置換基は、ハロ、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノまたはアミドからなる群より選択される１個または１個より多くの置換基でさらに置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル（Ｃ２）、プロピニル（Ｃ３）、またはブチニル（Ｃ４）であり、置換もしくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルで置換されている。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、もしくはヒドロキシルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換もしくは非置換のアリールで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、フェニルで置換されており、このフェニルは、置換されていないか、またはハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリハロアルキル、もしくはアシルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のカルボシクリルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３ａは、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のヘテロアリールで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピリジニルまたはピリミジニルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、プロピニルまたはブチニルであり、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、プロピニルまたはブチニルであり、メトキシまたはエトキシで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、クロロで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、エチニルまたはプロピニルであり、トリフルオロメチルで置換されている。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ３〜４カルボシクリル、置換もしくは非置換のＣ４〜５カルボシクリル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６カルボシクリルである。特定
の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロブチルである。
【０１２２】
基-----、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂ
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、または−ＯＲＡ２であり、ここでＲＡ２は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルである。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２はハロゲンであり、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ２は、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニルであり、特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキニル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ３〜４カルボシクリル、置換もしくは非置換のＣ４〜５カルボシクリル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロブチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は−ＯＲＡ２である。特定の実施形態において、ＲＡ２は水素である。特定の実施形態において、ＲＡ２は、置換もしくは非置換のアルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ２は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、すなわち、式−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基Ｒ２を提供する。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。
【０１２４】
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ３ａは、水素または−ＯＲＡ３であり、ここでＲＡ３は、水素、または置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルであり、そしてＲ３ｂは水素であるか；あるいはＲ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０１２５】
特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である。
【０１２６】
特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは一緒になって、オキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒ３ａは−ＯＲＡ３であり、そしてＲ３ｂは水素である。Ｒ
３ａが−ＯＲＡ３である特定の実施形態において、Ｒ３ａは、α配置またはβ配置（例えば、Ｒ配置またはＳ配置）である。Ｒ３ａが−ＯＲＡ３である特定の実施形態において、Ｒ３ａはα配置にある。Ｒ３ａが−ＯＲＡ３である特定の実施形態において、Ｒ３ａはβ配置にある。特定の実施形態において、ＲＡ３は水素である。特定の実施形態において、ＲＡ３は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＡ３は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、すなわち、式−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の基Ｒ３ａを提供する。
【０１２８】
本明細書中で一般的に定義されるように、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、またはハロゲンであり、ただし、Ｃ５とＣ６との間の-----が単結合である場合、Ｃ５の水素とＲ４ａとは各々独立して、α配置また
はβ配置で提供され、そしてＲ４ｂは存在しない。
【０１２９】
特定の実施形態において、-----は単結合であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの少なく
とも１個は水素である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、Ｒ４ａおよび
Ｒ４ｂのうちの少なくとも１個は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、-----は単結合で
あり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、Ｃ１アルキルであり、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、Ｒ４ａ
およびＲ４ｂのうちの少なくとも１個は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【０１３０】
特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの両方は水
素である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの
両方は独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてＲ４
ａとＲ４ｂとの両方は独立して、Ｃ１アルキルであり、例えば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてＲ４ａとＲ４ｂとの両
方は、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【０１３１】
-----が単結合を表す特定の実施形態において、Ｒ４ａは、α配置の非水素置換基であ
る。-----が単結合を表す特定の実施形態において、Ｒ４ａは、β配置の非水素置換基で
ある。
【０１３２】
特定の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてＲ４ａは水素である。特定
の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてＲ４ａは、置換もしくは非置換の
Ｃ１〜６アルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のＣ１〜２アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜４アルキル、置換もしくは非置換のＣ４〜５アルキル、または置換もしくは非置換のＣ５〜６アルキルである。特定の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてＲ４ａはＣ１アルキルであり、例え
ば、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、-----は二重結合であり
、そしてＲ４ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）である。
【０１３３】
基Ａ
本明細書中で一般的に定義されるように、Ａは、式（Ａ−１）または式（Ａ−２）
【０１３４】
【化１１】
2018203786.tif 000057
【０１３５】
のものであり、式（Ａ−１）および式（Ａ−２）において：
その結合点は、式（Ａ−１）においてはＧ１またはＧ２にあり、そしてその結合点は、式（Ａ−２）においてはＧ２またはＧ３にあり；
Ｇ１は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ１、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣ−ＲＧ１であり；
Ｇ２は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ２、Ｏ、Ｓ、Ｃ、−Ｃ＝Ｎ−、またはＣ−ＲＧ２であり；
Ｇ３は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ３、Ｏ、Ｓ、Ｃ、またはＣ−ＲＧ３であり；
Ｇ４は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ４、Ｃ−ＲＧ４、またはＣ−（ＲＧ４）２であり；
Ｇ５は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ５、Ｃ−ＲＧ５、またはＣ−（ＲＧ５）２であり；
Ｇ６は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ６、Ｃ−ＲＧ６、またはＣ−（ＲＧ６）２であり；そして
Ｇ７は、原子価が許容するように、Ｎ、ＮＲＮ７、Ｃ−ＲＧ７、またはＣ−（ＲＧ７）２であり；
ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、ＲＧ５、ＲＧ６、およびＲＧ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ＲＮ２、ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、およびＲＮ７の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基であり；そして
ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０１３６】
特定の実施形態において、Ｇ４はＮもしくはＮＲＮ４であり、そして／またはＧ５はＮ
もしくはＮＲＮ５であり、そして／またはＧ６はＮもしくはＮＲＮ６であり、そして／またはＧ７はＮもしくはＮＲＮ７であり；特定の実施形態において、Ａは、式（Ａ−１）
【０１３７】
【化１２】
2018203786.tif 000058
【０１３８】
のものであり、ここでその結合点は、Ｇ１またはＧ２にある。特定の実施形態において、Ａは、式（Ａ−１）
【０１３９】
【化１３】
2018203786.tif 000059
【０１４０】
のものであり、ここでその結合点は、Ｇ１にある。特定の実施形態において、Ａは、式（Ａ−１）
【０１４１】
【化１４】
2018203786.tif 000060
【０１４２】
のものであり、ここでその結合点は、Ｇ２にある。特定の実施形態において、Ａは、式（Ａ−２）
【０１４３】
【化１５】
2018203786.tif 000061
【０１４４】
のものであり、ここでその結合点は、Ｇ２またはＧ３にある。特定の実施形態において、Ａは、式（Ａ−２）
【０１４５】
【化１６】
2018203786.tif 000062
【０１４６】
のものであり、ここでその結合点は、Ｇ２にある。特定の実施形態において、Ａは、式（Ａ−２）
【０１４７】
【化１７】
2018203786.tif 000063
【０１４８】
のものであり、ここでその結合点は、Ｇ３にある。特定の実施形態において、Ａは、以下の式：
【０１４９】
【化１８】
2018203786.tif 000064
【０１５０】
のうちの１つである。特定の実施形態において、Ａは、以下の式：
【０１５１】
【化１９】
2018203786.tif 000065
【０１５２】
【化２０】
2018203786.tif 000066
【０１５３】
のうちの１つである。
【０１５４】
本明細書中で使用される場合、-----は、原子価が許容するように単結合または二重結
合を表す。特定の実施形態において、結合ｓは二重結合である。特定の実施形態において、結合ｓは単結合である。特定の実施形態において、結合ｔは二重結合である。特定の実施形態において、結合ｔは単結合である。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ａは、以下の式：
【０１５６】
【化２１】
2018203786.tif 000067
【０１５７】
のうちの１つである。
【０１５８】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧ１の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ１は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＧ１はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＧ１はＦである。特定の実施形態において、ＲＧ１はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＧ１はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＧ１はＩである。特定の実施形態において、ＲＧ１は、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は、置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または
−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＧ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、ＲＧ１は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、ＲＧ１は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲＧ１は、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ１は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−ＮＨＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−ＮＨ２である。特定の実施形態において、ＲＧ１は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換または非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−ＯＨである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＧ１は−Ｏ−フェニルである。
【０１５９】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧ２の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ２は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＧ２はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＧ２はＦである。特定の実施形態において、ＲＧ２はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＧ２はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＧ２はＩである。特定の実施形態において、ＲＧ２は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＧ２は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、ＲＧ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、ＲＧ２は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲＧ２は、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置
換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ２は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−ＮＨＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−ＮＨ２である。特定の実施形態において、ＲＧ２は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−ＯＨである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＧ２は−Ｏ−フェニルである。
【０１６０】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧ３の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ３は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＧ３はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＧ３はＦである。特定の実施形態において、ＲＧ３はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＧ３はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＧ３はＩである。特定の実施形態において、ＲＧ３は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＧ３は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、ＲＧ３は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、ＲＧ３は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲＧ３は、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ３は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ
）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−ＮＨＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−ＮＨ２である。特定の実施形態において、ＲＧ３は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−ＯＨである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＧ３は−Ｏ−フェニルである。
【０１６１】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧ４の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ４は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＧ４はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＧ４はＦである。特定の実施形態において、ＲＧ４はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＧ４はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＧ４はＩである。特定の実施形態において、ＲＧ４は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＧ４は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、ＲＧ４は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、ＲＧ４は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲＧ４は、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ４は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−ＮＨＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−ＮＨ２である。特定の実施形態において、ＲＧ４は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において
、ＲＧ４は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−ＯＨである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＧ４は−Ｏ−フェニルである。
【０１６２】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧ５の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ５は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＧ５はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＧ５はＦである。特定の実施形態において、ＲＧ５はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＧ５はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＧ５はＩである。特定の実施形態において、ＲＧ５は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＧ５は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、ＲＧ５は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、ＲＧ５は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲＧ５は、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ５は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−ＮＨＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−ＮＨ２である。特定の実施形態において、ＲＧ５は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各
ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−ＯＨである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＧ５は−Ｏ−フェニルである。
【０１６３】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧ６の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ６は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＧ６はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＧ６はＦである。特定の実施形態において、ＲＧ６はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＧ６はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＧ６はＩである。特定の実施形態において、ＲＧ６は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＧ６は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、ＲＧ６は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、ＲＧ６は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲＧ６は、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ６は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＮＨＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＮＨ２である。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＯＨである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−ＯＲＧＡであ
り、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＧ６は−Ｏ−フェニルである。
【０１６４】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧ７の各例は独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）ＲＧＡ、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ７は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＧ７はハロゲンである。特定の実施形態において、ＲＧ７はＦである。特定の実施形態において、ＲＧ７はＣｌである。特定の実施形態において、ＲＧ７はＢｒである。特定の実施形態において、ＲＧ７はＩである。特定の実施形態において、ＲＧ７は、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、ＲＧ７は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、ＲＧ７は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、ＲＧ７は−ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、ＲＧ７は、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ＲＧ７は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は、−ＯＲＧＡ、−Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＧＡ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＧＡ）２、−Ｎ（ＲＧＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＧＡ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＲＧＡ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＲＧＡ）２、または−Ｎ（ＲＧＡ）Ｓ（＝Ｏ）２ＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−ＮＨＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−ＮＨ２である。特定の実施形態において、ＲＧ７は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−ＮＨＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−Ｎ（ＲＧＡ）２であり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＧＡであり、ここで各ＲＧＡは独立して、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−ＯＲＧＡである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−ＯＨである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−ＯＲＧＡであり、ここでＲＧＡは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＧ７は−Ｏ−フェニルである。
【０１６５】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＮ１の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態において、
ＲＮ２は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ２は置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＮ２は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はメチルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はエチルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＮ２は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＮ２は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１６６】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＮ２の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲＮ２は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ２は置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＮ２は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はメチルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はエチルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＮ２は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＮ２は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１６７】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＮ３の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲＮ２は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ２は置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＮ２は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はメチルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はエチルである。特定の実施形態において、ＲＮ２はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＮ２は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＮ２は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１６８】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＮ４の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲＮ４は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ４は置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＮ４は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ４はメチルである。特定の実施形態において、ＲＮ４はエチルである。特定の実施形態において、ＲＮ４はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＮ４は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＮ４は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１６９】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＮ５の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲＮ５は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ５は置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＮ５は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ５はメチルである。特定の実施形態において、ＲＮ５はエチルである。特定の実施形態において、ＲＮ５はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＮ５は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＮ５は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１７０】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＮ６の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲＮ６は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ６は置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＮ６は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ６はメチルである。特定の実施形態において、ＲＮ６はエチルである。特定の実施形態において、ＲＮ６はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＮ６は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＮ６は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍ
ｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１７１】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＮ７の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲＮ７は水素である。いくつかの実施形態において、ＲＮ７は置換Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＮ７は非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＮ７はメチルである。特定の実施形態において、ＲＮ７はエチルである。特定の実施形態において、ＲＮ７はプロピルである。特定の実施形態において、ＲＮ７は窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＮ７は、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはＴｓである。
【０１７２】
本明細書中で一般的に定義されるように、ＲＧＡの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリル、置換もしくは非置換の３員〜６員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは２個のＲＧＡ基は、介在する原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、ＲＧＡは水素である。特定の実施形態において、ＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２〜６アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜６カルボシクリルである。特定の実施形態において、ＲＧＡは、置換もしくは非置換のＣ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧＡは非置換Ｃ１〜６アルキルである。特定の実施形態において、ＲＧＡは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＧＡは、置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ＲＧＡは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、ＲＧＡは、置換もしくは非置換のフェニルである。特定の実施形態において、ＲＧＡは窒素保護基である。特定の実施形態において、ＲＧＡは酸素保護基である。
【０１７３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【０１７４】
【化２２】
2018203786.tif 000068
【０１７５】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態において、式（ＩＩ）における結合点は、Ｇ１位の窒素にある。特定の実施形態において、式（ＩＩ）における結合点は、Ｇ２位の窒素にある。
【０１７６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【０１７７】
【化２３】
2018203786.tif 000069
【０１７８】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態において、式（ＩＩ−ａ）における結合点は、Ｇ１位の窒素にある。特定の実施形態において、式（ＩＩ−ａ）における結合点は、Ｇ２位の窒素にある。
【０１７９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０１８０】
【化２４】
2018203786.tif 000070
【０１８１】
【化２５】
2018203786.tif 000071
【０１８２】
のうちの１つのもの、またはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態において、式（ＩＩ−ａ１）〜（ＩＩ−ａ５）のうちの任意の１つにおける結合点は、Ｇ１位の窒素にある。特定の実施形態において、式（ＩＩ−ａ１）〜（ＩＩ−ａ５）のうちの任意の１つにおける結合点は、Ｇ２位の窒素にある。
【０１８３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０１８４】
【化２６】
2018203786.tif 000072
【０１８５】
【化２７】
2018203786.tif 000073
【０１８６】
【化２８】
2018203786.tif 000074
【０１８７】
のうちの１つのもの、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０１８８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【０１８９】
【化２９】
2018203786.tif 000075
【０１９０】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態において、式（ＩＩ−ｂ）のうちの任意の１つにおける結合点は、Ｇ１位の窒素にある。特定の実施形態において、式（ＩＩ−ｂ）のうちの任意の１つにおける結合点は、Ｇ２位の窒素にある。
【０１９１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０１９２】
【化３０】
2018203786.tif 000076
【０１９３】
【化３１】
2018203786.tif 000077
【０１９４】
のうちの１つのもの、またはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態において、式（ＩＩ−ｂ１）〜（ＩＩ−ｂ５）のうちの任意の１つにおける結合点は、Ｇ１位の窒素にある。特定の実施形態において、式（ＩＩ−ｂ１）〜（ＩＩ−ｂ５）のうちの任意の１つにおける結合点は、Ｇ２位の窒素にある。
【０１９５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０１９６】
【化３２】
2018203786.tif 000078
【０１９７】
【化３３】
2018203786.tif 000079
【０１９８】
【化３４】
2018203786.tif 000080
【０１９９】
のうちの１つのもの、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２００】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０２０１】
【化３５】
2018203786.tif 000081
【０２０２】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０３】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【０２０４】
【化３６】
2018203786.tif 000082
【０２０５】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【０２０７】
【化３７】
2018203786.tif 000083
【０２０８】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−ｂ１）：
【０２１０】
【化３８】
2018203786.tif 000084
【０２１１】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２１２】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【０２１３】
【化３９】
2018203786.tif 000085
【０２１４】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）における結合点は、Ｇ１位の窒素にある。特定の実施形態において、式（ＩＶ）における結合点は、Ｇ２位の窒素にある。
【０２１５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ）：
【０２１６】
【化４０】
2018203786.tif 000086
【０２１７】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態において、式（ＩＶ−ａ）における結合点は、Ｇ１位の窒素にある。特定の実施形態において、式（ＩＶ−ａ）における結合点は、Ｇ２位の窒素にある。
【０２１８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ−ａ１）：
【０２１９】
【化４１】
2018203786.tif 000087
【０２２０】
のものまたはその薬学的に受容可能な塩である。特定の実施形態において、式（ＩＶ−ａ１）における結合点は、Ｇ１位の窒素にある。特定の実施形態において、式（ＩＶ−ａ１）における結合点は、Ｇ２位の窒素にある。
【０２２１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２２２】
【化４２】
2018203786.tif 000088
【０２２３】
のうちの１つのもの、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【０２２５】
【化４３】
2018203786.tif 000089
【０２２６】
【化４４】
2018203786.tif 000090
【０２２７】
のうちの１つのもの、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０２２８】
特定の実施形態の種々の組み合わせ
特定の実施形態の種々の組み合わせが、本明細書中でさらに想定される。
【０２２９】
例えば、Ｒ２が水素または非水素α置換基である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ１）、（Ｉ−Ｂ１）、（Ｉ−Ｃ１）、もしくは（Ｉ−Ｄ１）：
【０２３０】
【化４５】
2018203786.tif 000091
【０２３１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは結合して、＝Ｏ（オキソ）を形成する。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。
【０２３２】
Ｒ２が水素または非水素β置換基である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ２）、（Ｉ−Ｂ２）、（Ｉ−Ｃ２）、もしくは（Ｉ−Ｄ２）：
【０２３３】
【化４６】
2018203786.tif 000092
【０２３４】
【化４７】
2018203786.tif 000093
【０２３５】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは結合して、＝Ｏ（オキソ）を形成する。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。
【０２３６】
Ｒ３ａが水素または非水素α置換基であり、そしてＲ３ｂが水素である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ３）、（Ｉ−Ｂ３）、（Ｉ−Ｃ３）、もしくは（Ｉ−Ｄ３）：
【０２３７】
【化４８】
2018203786.tif 000094
【０２３８】
【化４９】
2018203786.tif 000095
【０２３９】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。
【０２４０】
Ｒ３ａが水素または非水素β置換基であり、そしてＲ３ｂが水素である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ４）、（Ｉ−Ｂ４）、（Ｉ−Ｃ４）、もしくは（Ｉ−Ｄ４）：
【０２４１】
【化５０】
2018203786.tif 000096
【０２４２】
【化５１】
2018203786.tif 000097
【０２４３】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４
ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。
【０２４４】
Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になってオキソ基を形成している、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ５）、（Ｉ−Ｂ５）、（Ｉ−Ｃ５）、（Ｉ−Ｄ５）：
【０２４５】
【化５２】
2018203786.tif 000098
【０２４６】
【化５３】
2018203786.tif 000099
【０２４７】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含む特定の実施形態において、Ｒ４ａは、水素、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は水素である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。環ＢがＣ５−Ｃ６二重結合を含まない特定の実施形態において、Ｒ４ａは非水素置換基であり、そしてＲ４ｂは水素である。
【０２４８】
Ｒ４ａが非水素置換基である、特定の実施形態において、式（Ｉ−Ａ６）もしくは（Ｉ−Ｂ６）：
【０２４９】
【化５４】
2018203786.tif 000100
【０２５０】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または置換もしくは非置換のシクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、置換もしくは非置換のシクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ２は、β配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとの両方が水素である。特定の実施形態において、Ｒ３ａとＲ３ｂとは結合して、＝Ｏ（オキソ）を形成する。特定の実施形態において、Ｒ４ａは、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、そしてＲ４ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ４ｂは、フルオロ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、そしてＲ４ａは水素である。特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ４ａとＲ４ｂとの両方がフルオロである。
【０２５１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【０２５２】
【化５５】
2018203786.tif 000101
【０２５３】
【化５６】
2018203786.tif 000102
【０２５４】
【化５７】
2018203786.tif 000103
【０２５５】
【化５８】
2018203786.tif 000104
【０２５６】
からなる群、またはその薬学的に受容可能な塩より選択される。
【０２５７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
【０２５８】
【化５９】
2018203786.tif 000105
【０２５９】
【化６０】
2018203786.tif 000106
【０２６０】
【化６１】
2018203786.tif 000107
【０２６１】
からなる群、またはその薬学的に受容可能な塩より選択される。
【０２６２】
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【０２６３】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
【０２６４】
通常、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０２６５】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
【０２６６】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
【０２６７】
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
【０２６８】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０２６９】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０２７０】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０２７１】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏ
ｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０２７２】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０２７３】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０２７４】
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【０２７５】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０２７６】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０２７７】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０２７８】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８α−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０２７９】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【０２８０】
以下の製剤の例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０２８１】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２８２】
例示的な製剤２−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混和し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【０２８３】
例示的な製剤３−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し得、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにし得る。
【０２８４】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２８５】
例示的な製剤５−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁し得る。
【０２８６】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２８７】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２８８】
例示的な製剤８−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２８９】
例示的な製剤９−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２９０】
例示的な製剤１０−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０２９１】
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばＧＡＢＡ調節因子として働くように設計された、Ｃ２１−置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、ＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴）の処置を必要とする被験体（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体）における、その処置のための治療剤として有用であると予測される。
【０２９２】
従って、１つの局面において、本発明は、被験体において麻酔および／または鎮静を誘導する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。
【０２９３】
以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと）は、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の調節因子として、他者が報告していたもの（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）を参照のこと）よりも高い桁で強力であることを証明した。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）を参照のこと）。
【０２９４】
様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第５，２３２，９１７号（ＧＲＣに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害（例えば、うつ）を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している）を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるＧＲＣ上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．，「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ
ｓ：Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｈｏｒｖｅｌｌ編者，Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５），ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ  Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．，「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編者，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７），ｐｐ．１８３−１９５；およびＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性（他の投与形態に加えて）にとって望ましい。
【０２９５】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能を調節するように、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働くように、設計される。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
【０２９６】
ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｔｙｐｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与）によって進行し得る。
【０２９８】
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【０２９９】
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０３００】
なお別の局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０３０１】
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０３０２】
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０３０３】
なお別の局面において、被験体においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０３０４】
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この気分障害はうつ病である。
【０３０５】
なお別の局面において、被験体において麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０３０６】
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
【０３０７】
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。
【０３０８】
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性的に投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
【０３０９】
麻酔／鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
【０３１０】
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
【０３１１】
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
【０３１２】
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
【０３１３】
中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
【０３１４】
深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。
【０３１５】
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
【０３１６】
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
【０３１８】
処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
【０３１９】
不安障害
不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
【０３２０】
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
【０３２１】
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される（すなわち、過度の心気症）。
【０３２２】
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
【０３２３】
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
【０３２４】
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
【０３２５】
神経変性疾患および障害
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛
緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷）；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含めた運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病）、ジスキネジー（単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
【０３２６】
てんかん
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
【０３２７】
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および２４時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
【０３２８】
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例
えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
【０３２９】
本明細書に記載されている組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
【０３３０】
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
【０３３１】
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
【０３３２】
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
【０３３３】
全身発作の６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
【０３３４】
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間の意識消失（ほんの数秒間）を引き起こす。その患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、そして１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
【０３３５】
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
【０３３６】
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
【０３３７】
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
【０３３８】
無緊張発作は、突然の全身の筋緊張の低下（特に、腕および脚において）からなり、しばしば、転倒をもたらす。
【０３３９】
本明細書に記載されている発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。
【実施例】
【０３４０】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０３４１】
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
【０３４２】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０３４３】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的な置換ビアリールアミドの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４４】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のための一般方法：ＳＦＣ精製を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−１０μＭ，２００×５０ｍｍ  ＩＤを備え付けたＴｈａｒ  ２００分取ＳＦＣ器具を使用して行った。二酸化炭素とメタノールまたはエタノールとの混合物（
例えば、２０％〜３５％のメタノールまたはエタノールおよび０．１％の水酸化アンモニウム）で溶出して、５５〜２００ｍＬ／分の流量で、２２０ｎｍの波長で監視しながら、化合物を分離した。
【０３４５】
本明細書中に報告される１Ｈ−ＮＭＲは、化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物）の全ＮＭＲスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される１Ｈ  ＮＭＲは、約１ｐｐｍ〜約２．５ｐｐｍの間のδ（ｐｐｍ）の領域を排除し得る。代表的な実施例についての全１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのコピーは、図面に与えられている。
【０３４６】
分取ＨＰＬＣのための一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０μｍ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分。
【０３４７】
分析ＨＰＬＣのための一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間。流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５Ｃ。
【０３４８】
合成手順
本発明の化合物は、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を使用して、当該分野において報告されている方法（Ｕｐａｓａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０：７３−８４；およびＨｏｇｅｎｋａｍｐら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０：６１−７２）に従って調製され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１９−ノルプレグナンブロミドの、求核試薬での求核置換を含む、一般スキーム１〜４に示される方法を使用して、調製され得る。特定の実施形態において、この求核試薬は、１９−ノルプレグナンブロミドと、ＴＨＦ中Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応する。
【０３４９】
【化６２】
2018203786.tif 000108
【０３５０】
【化６３】
2018203786.tif 000109
【０３５１】
実施例１．ＳＡおよびＳＡ中間体の合成
【０３５２】
【化６４】
2018203786.tif 000110
【０３５３】
化合物ＳＡ−Ｂの合成。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）および濃臭化水素酸（１．０ｍＬ）中の化合物ＳＡ（５０ｇ，１８４ｍｍｏｌ）およびパラジウムブラック（２．５ｇ）を、１０ａｔｍの水素で水素化した。室温で２４時間撹拌した後に、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗製化合物を得た。アセトンから再結晶して、化合物ＳＡ−Ｂ（４２．０ｇ，収率：８３．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４５−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．５７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５３−１．３７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２９−１．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｓ，
３Ｈ）。
【０３５４】
化合物ＳＡ−Ｃの合成。ＳＡ−Ｂ（４２．０ｇ，１５３．０６ｍｍｏｌ）の６００ｍＬの無水トルエン中の溶液を、ＭＡＤ（４５９．１９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ，新たに調製した）溶液にＮ２下−７８℃で滴下により添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、３．０ＭのＭｅＭｇＢｒ（１５３．０６ｍＬ，４５９．１９ｍｍｏｌ）を上記混合物にＮ２下−７８℃でゆっくりと滴下により添加した。次いで、この反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、この反応が完了したことを示した。次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを上記混合物に−７８℃でゆっくりと滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１から３：１）により精製して
、化合物ＳＡ−Ｃ（４０．２ｇ，収率：９０．４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４７−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７０−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２２−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｓ，
３Ｈ）。
【０３５５】
化合物ＳＡ−Ｄの合成。ＰＰｈ３ＥｔＢｒ（２０４．５２ｇ，５５０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６１．８２ｇ，５５０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させたＳＡ−Ｃ（４０．０ｇ，１３７．７２ｍｍｏｌ）を６０℃で滴下により添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＳａｔ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１から１０：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｄ（３８．４ｇ，収率：９２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１７−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３３−１．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２２−１．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５６】
化合物ＳＡ−Ｅの合成。ＳＡ−Ｄ（３８．０ｇ，１２５．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓの溶液（１２６ｍＬ，１．２６ｍｏｌ）を氷浴下で滴下により添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を室温（１４℃〜２０℃）で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル３：１）は、この反応が完了したことを示した。この混合物を０℃まで冷却し、そして３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）、その後、３０％の水性Ｈ２Ｏ２（３０％，３００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温（１４℃〜２０℃）で２時間撹拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製生成物（４３ｇ，粗製）を無色油状物として得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３５７】
化合物ＳＡ−Ｆの合成。ＳＡ−Ｅ（４３．０ｇ，１３４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＰＣＣ（５３．８ｇ，２６８．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を室温（１６℃〜２２℃）で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル３：１）は、この反応が完了したことを示したので、この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その有機相を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１から８：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｆ（２５．０ｇ，収率：６２．５％，２工程にわたり）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＡ−Ｆ）：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５７−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５−１．１９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１３−１．０４  （ｍ，
３Ｈ），  ０．８８−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５８】
化合物ＳＡの合成。ＳＡ−Ｆ（１０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）およびａｑ．ＨＢｒ（５滴，水中４８％）の、２００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、臭素（５．５２ｇ，３４．５４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を１７℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で０℃ででクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１から６：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＳＡ（９．５ｇ，収率：７６．１４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ  ５．４ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３７９．０，  ３８１．１，  ３９６．１。
【０３５９】
実施例２．化合物ＳＡ−１およびＳＡ−２の合成
【０３６０】
【化６５】
2018203786.tif 000111
【０３６１】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（８０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体の化合物ＳＡ−１（１５ｍｇ，１３．７％）および化合物ＳＡ−２（１０ｍｇ，９．２％）として得た。化合物ＳＡ−１：１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ８．０８（ｄ，１Ｈ），  ７．４９  （ｔ，１Ｈ），  ７．３８  （ｔ，１Ｈ），
７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４０  （１Ｈ，  ＡＢ），．２．７０（ｔ，１Ｈ  ），  ０．７３（ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＡ−２：１ＨＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），  δ（ｐｐｍ），  ７．８８（ｄ，２Ｈ），  ７．３９（ｄ，２Ｈ），  ５．５３−５．５２（ｍ，２Ｈ），  ２．６５（ｔ，１Ｈ），
０．７５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６２】
実施例３．化合物ＳＡ−３およびＳＡ−４の合成
【０３６３】
【化６６】
2018203786.tif 000112
【０３６４】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（８０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体の化合物ＳＡ−３（１７ｍｇ，１５．５％）および化合物ＳＡ−４（１０ｍｇ，９．２％）として得た。化合物ＳＡ−３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ８．５９（ｄ，１Ｈ），  ８．２８（ｓ，１Ｈ），  ７．５９（ｄ，１Ｈ），  ７．２９（ｄｄ，１Ｈ），  ５．２０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１３  （１Ｈ，  ＡＢ）  ２．６７（ｔ，１Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＡ−４：１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ８．５８（ｄ，１Ｈ），  ８．２２  （ｓ，１Ｈ），  ８．０４  （ｄ，１Ｈ），  ７．２５（ｄｄ，１Ｈ  ），  ５．２８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１９  （１Ｈ，  ＡＢ），．２．６７  （ｔ，１Ｈ  ）  ０．７２（ｓ，
３Ｈ）。
【０３６５】
実施例４．化合物ＳＡ−５およびＳＡ−６の合成
【０３６６】
【化６７】
2018203786.tif 000113
【０３６７】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−インダゾール（８０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体の化合物Ｓ５（２９ｍｇ，２４．７％）および化合物Ｓ６（１２ｍｇ，１１％）として得た。化合物ＳＡ−５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），８．０５（ｓ，１Ｈ），  ７．７
６−７．７４（ｄ，１Ｈ），  ７．４１−７．３７（ｔ，１Ｈ），  ７．２２−７．１６（ｄ  ａｎｄ  ｔ，  ２Ｈ），  ５．１５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．０９（１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６６  （ｔ，１Ｈ）  ０．７２（  ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＡ−６：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．９３（ｓ，１Ｈ），  ７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），  ７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），  ７．０８−７．０７（ｍ，１Ｈ），  ５．２５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１５（１Ｈ，  ＡＢ，），  ２．６４  （ｔ，１Ｈ  ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６８】
実施例５．化合物ＳＡ−７およびＳＡ−８の合成
【０３６９】
【化６８】
2018203786.tif 000114
【０３７０】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インダゾール（３３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（７９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＳＡ−７を白色固体として（９ｍｇ，１０％）、および化合物ＳＡ−８を白色固体として（１２ｍｇ，１４％）得た。化合物ＳＡ−７：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），
δ  （ｐｐｍ）  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３４−５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６５−２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．７０  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５３−１．３９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３０−１．１５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９２−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］。化合物ＳＡ−８：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１４−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．７２  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５８−１．３９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３２−１．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２２−１．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ＝１．３７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４３９．３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７１】
実施例６．化合物ＳＡ−９およびＳＡ−１０の合成
【０３７２】
【化６９】
2018203786.tif 000115
【０３７３】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＳＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−９を白色固体として（９ｍｇ，２３％）、およびＳＡ−１０を白色固体として（５ｍｇ，１３％）得た。化合物ＳＡ−９  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ）  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１０  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，
１Ｈ），  ５．２９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６８
（ｔ，  １Ｈ  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例７．化合物ＳＡ−１１およびＳＡ−１２の合成
【０３７５】
【化７０】
2018203786.tif 000116
【０３７６】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＳＡ（７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−１１を白色固体として（２３ｍｇ，２９％）、およびＳＡ−１２を白色固体として（１５ｍｇ，１９％）得た。化合物ＳＡ−１１  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  １Ｈ）０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１２  １ＨＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  １Ｈ）  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例８．化合物ＳＡ−１３、ＳＡ−１４、およびＳＡ−１５の合成
【０３７８】
【化７１】
2018203786.tif 000117
【０３７９】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＳＡ（７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−１３を白色固体として（２２ｍｇ，２８％）、およびＳＡ−１４を白色固体として（６ｍｇ，７％）、およびＳＡ−１５を白色固体として（２２ｍｇ，２８％）得た。化合物ＳＡ−１３  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），
５．５１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  １Ｈ）  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１４  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１５  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  １Ｈ）  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例９．化合物ＳＡ−１６およびＳＡ−１７の合成
【０３８１】
【化７２】
2018203786.tif 000118
【０３８２】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体のＳＡ−１６（８．２ｍｇ，７．２％）、ＳＡ−１７（１１ｍｇ，９．６％）として得た。ＳＡ−１６：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（１Ｈ，ｄｄ），  ７．２５（１Ｈ，  ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｔｄ），５．２２（ＡＢ１Ｈ），５．１５（ＡＢ，１Ｈ），  ２．６４（１Ｈ，  ｔ）０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＡ−１７：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ  ），  ７．１６  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．１５（ＡＢ，１Ｈ），５．１０（ＡＢ，１Ｈ），  ２．６３（１Ｈ，  ｔ）０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８３】
実施例１０．化合物ＳＡ−１８およびＳＡ−１９の合成
【０３８４】
【化７３】
2018203786.tif 000119
【０３８５】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体のＳＡ−１８（３０ｍｇ，２５．８％）、ＳＡ−１９（２７ｍｇ，２４．５％）として得た。ＳＡ−１８：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （１Ｈ，ｄ），  ７．９７（ｓ，１Ｈ），  ７．０３  （１Ｈ
，ｄｄ），５．３０  （ＡＢ，１Ｈ），５．１９  （ＡＢ，１Ｈ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ）０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．１  （Ｍ＋  ＋  １）。ＳＡ−１９：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ８．５０（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６  （１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），  ５．３２（ＡＢ，１Ｈ），  ５．２９（ＡＢ１Ｈ），  ２．７０（１Ｈ，  ｔ），０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．１  （Ｍ＋  ＋  １）。
【０３８６】
実施例１１．化合物ＳＡ−２０およびＳＡ−２１の合成
【０３８７】
【化７４】
2018203786.tif 000120
【０３８８】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体ＳＡ−２０（１０ｍｇ，９．１％）、ＳＡ−２１（１２ｍｇ，１０．９％）として得た。ＳＡ−２０：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （１Ｈ，ｄ），  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５３（１Ｈ，ｄ），  ５．２９（ＡＢ，１Ｈ），  ５．２０（ＡＢ，１Ｈ），  ２．６７（１Ｈ，  ｔ）０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．１  （Ｍ＋
＋  １）。ＳＡ−２１：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（１Ｈ，ｄ），  ８．１０（ｓ，１Ｈ），  ７．６５（１Ｈ，ｄｄ），  ５．２６（ＡＢ，１Ｈ），  ５．２４（ＡＢ，１Ｈ），  ２．６８（１Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．２  （Ｍ＋  ＋  １）。
【０３８９】
実施例１２．化合物ＳＡ−２２およびＳＡ−２３の合成
【０３９０】
【化７５】
2018203786.tif 000121
【０３９１】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（４１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および９ｂ（１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体ＳＡ−２２（１９ｍｇ，１６．７％）およびＳＡ−２３（３６ｍｇ，３１．５％）として得た。ＳＡ−２２：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２７（１Ｈ，ｄ），  ６．９０（１Ｈ，ｔ），  ５．２０（ＡＢ，１Ｈ），  ５．１５（ＡＢ，１Ｈ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｔ），  １．２７（ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５３．１  （Ｍ＋  ＋  １）。ＳＡ−２３：１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（１Ｈ，  ｔ），  ６．９３  （１Ｈ，ｔ），  ６．８５  （１Ｈ，ｄ），  ５．１０（ＡＢ，１Ｈ），  ５．０５（ＡＢ，１Ｈ），  ２．６３（１Ｈ，  ｔ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５３．１  （Ｍ＋
＋  １）。
【０３９２】
実施例１３．化合物ＳＡ−２４およびＳＡ−２５の合成
【０３９３】
【化７６】
2018203786.tif 000122
【０３９４】
粗製反応物質ＳＡ（２４９．５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ｛３，４−ｃ］ピリジン（１６８ｍｇ，１．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＡ−２４（５ｍｇ，０．０１０６ｍｍｏｌ，
収率＝１．７％（２工程））および生成物ＳＡ−２５（６ｍｇ，０．０１２８ｍｍｏｌ，収率＝２．１％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＡ−２４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （１Ｈ，  ＡＢ），
５．１９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｔ），  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋  。化合物ＳＡ−２５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．６７  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ２．６６  （３Ｈ，  ｓ）  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１４．ＳＡ−２６およびＳＡ−２７の合成
【０３９６】
【化７７】
2018203786.tif 000123
【０３９７】
粗製反応物質ＳＡ（２４９．５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１９２ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＡ−２６（１０ｍｇ，０．０２１３ｍｍｏｌ，収率＝３．４％（２工程））および生成物ＳＡ−２７（１４ｍｇ，０．０２９８ｍｍｏｌ，収率＝４．８％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＡ−２６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．４９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｔ），０．７２  （３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−２７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．５２
（１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．０９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例１５．化合物ＳＡ−２８およびＳＡ−２９の合成
【０３９９】
【化７８】
2018203786.tif 000124
【０４００】
粗製反応物質ＳＡ（２４９．５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１５１ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＡ−２８（１７．３ｍｇ，０．０３９６ｍｍｏｌ，収率＝６．３％（２工程））および生成物ＳＡ−２９（６７．５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，収率＝２５％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＡ−２８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．５６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２３  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｔ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−２９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．４４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３
（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例１６．化合物ＳＡ−３０およびＳＡ−３１の合成
【０４０２】
【化７９】
2018203786.tif 000125
【０４０３】
粗製反応物質ＳＡ（２４９．５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１９２ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エ
チル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、画分１および２を得た。画分１は、白色固体としての純粋な生成物ＳＡ−３０（１０．４ｍｇ，０．０２２１ｍｍｏｌ，収率＝３．５％（２工程））であった。画分２は純粋ではなかったので、白色固体としての純粋な生成物ＳＡ−３１（１２．２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率＝４．１％（２工程））を得るために、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２：３）によって精製する必要があった。化合物ＳＡ−３０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−３１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５
（１Ｈ，  ｄ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｔ），０．７１  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１７．ＳＡ−３２、ＳＡ−３３、およびＳＡ−３４の合成
【０４０５】
【化８０】
2018203786.tif 000126
【０４０６】
１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０４０７】
【化８１】
2018203786.tif 000127
【０４０８】
反応物質（１０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（０．２ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸カリウム（１９６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を加熱還流し、そしてトルエン（０．３ｍＬ）中のイソペンチルニトリル（０．１６８ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。この溶液を、Ｎａ２ＣＯ３固体の添加により塩基性にした。この溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、（３２ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ，収率＝２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ（ｐｐｍ）：１３．９１  （１Ｈ，  ｂｒ），  ９．３５  （１
Ｈ，  ｓ），  ９．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ）。
【０４０９】
ＳＡ−３２、ＳＡ−３３、およびＳＡ−３４の合成。粗製反応物質（２４９．５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１５１ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、画分１、２、および３を得た。画分１は純粋ではなかったので、生成物ＳＡ−３２（１０．０ｍｇ，０．０２２９ｍｍｏｌ，収率＝３．６％（２工程））を得るために、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）によって再度精製する必要があった。画分は、純粋な生成物ＳＡ−３３（５６．８ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，収率＝２１％（２工程））であった。画分３は、純粋な副生成物ＳＡ−３４（７．３ｍｇ，０．０１６７ｍｍｏｌ，収率＝２．７％（２工程））であった。全ての生成物は、白色固体であった。化合物ＳＡ−３２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．４３  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３
（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−３３：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−３４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１９  （１Ｈ，
ＡＢ），  ２．８９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ０．９９  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例１８．化合物ＳＡ−３５およびＳＡ−３６の合成
【０４１１】
【化８２】
2018203786.tif 000128
【０４１２】
粗製反応物質ＳＡ（２４９．５ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５１ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＡ−３５（２１．７ｍｇ，０．０４９７ｍｍｏｌ，収率＝
７．９％（２工程））および生成物ＳＡ−３６（５９．４ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ，収率＝２２％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＡ−３５：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．３７  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１１
（１Ｈ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｔ１．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７１  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−３６：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ９．００  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．２０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１９．化合物ＳＡ−３７およびＳＡ−３８の合成
【０４１４】
【化８３】
2018203786.tif 000129
【０４１５】
ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（１０７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５℃で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、次いで逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−３７を白色固体として（２１ｍｇ，収率１７％）、およびＳＡ−３８を白色固体として（２８ｍｇ，収率２３％）得た。ＳＡ−３７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （１Ｈ，ＡＢ），  ５．２０  （１Ｈ，ＡＢ），  ２．６７  （ｔ，１Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），
０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３４０ｍｉｎ，ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。ＳＡ−３８：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２１  （１Ｈ，ＡＢ），  ５．１５  （１Ｈ，ＡＢ），  ２．６７  （ｔ，１Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３７２ｍｉｎ，ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６０  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０４１６】
実施例２０．化合物ＳＡ−３９およびＳＡ−４０およびＳＡ−４１の合成
【０４１７】
【化８４】
2018203786.tif 000130
【０４１８】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−３９を白色固体として（８ｍｇ，９％）、およびＳＡ−４０を白色固体として（７ｍｇ，８％）、およびＳＡ−４１を白色固体として（４ｍｇ，５％）得た。化合物ＳＡ−３９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ５．４４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−４０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．００  （ｓ  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，１Ｈ），  ５．４３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  １Ｈ），０．７３  （ｓ，
３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−４１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．６１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例２１．化合物ＳＡ−４２およびＳＡ−４３およびＳＡ−４４の合成
【０４２０】
【化８５】
2018203786.tif 000131
【０４２１】
Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およ
び化合物ＳＡ（１１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−４２を白色固体として（１９ｍｇ，１４％）、およびＳＡ−４３を白色固体として（１３ｍｇ，１０％）、およびＳＡ−４４を白色固体として（５ｍｇ，５％）得た。化合物ＳＡ−４２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），
５．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−４３：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−４４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５０．４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
実施例２２．化合物ＳＡ−４５およびＳＡ−４６の合成
【０４２３】
【化８６】
2018203786.tif 000132
【０４２４】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３−メチル−３Ｈ−インダゾール（５３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−４５を白色固体として（２３ｍｇ，２６％）、およびＳＡ−４６を白色固体として（５ｍｇ，６％）得た。化合物ＳＡ−４５：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−４６：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  １Ｈ），
５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
実施例２３．化合物ＳＡ−４７、ＳＡ−４８およびＳＡ−４９の合成
【０４２６】
【化８７】
2018203786.tif 000133
【０４２７】
Ｋ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（８９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（１１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−４７を白色固体として（３４ｍｇ，２４％）、およびＳＡ−４８を白色固体として（２５ｍｇ，１８％）、およびＳＡ−４９を白色固体として（２２ｍｇ，１６％）得た。化合物ＳＡ−４７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，
３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−４８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，
１Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−４９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例２４．化合物ＳＡ−５０およびＳＡ−５１の合成
【０４２９】
【化８８】
2018203786.tif 000134
【０４３０】
化合物ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５．６ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の溶液に、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７８．０ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）をＮ２下室温（１８℃〜２２℃）で添加した。この反応混合物をこの温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、目的化合物ＳＡ−５０（２５．０ｍｇ，収率：１４％）およびＳＡ−５１（８７．９ｍｇ，収率：４９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＡ−５０）：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５３−５．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５０−１．４０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３７−１．２８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１９−１．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＳＡ−５１）：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４８−１．２５  （ｍ，  １３Ｈ），  １．２１−１．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
化合物Ａ３の合成。
【０４３２】
【化８９】
2018203786.tif 000135
【０４３３】
化合物Ａ２の合成。化合物Ａ１（２．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（７．６ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと０℃で添加した。５分後、この溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、この反応が完了したことを示した。得られた反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮
して、粗製生成物Ａ２（１．７ｇ，粗製）を褐色固体として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４３４】
化合物Ａ３の合成。化合物Ａ２（１．７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，粗製）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ，１／１０）中の溶液に、ＮａＮＯ２（１．２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）は、この反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そしてその有機層を分離した。その有機層を水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その層を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲルカラムによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１で溶出して精製して、Ａ３（１．０ｇ，５６．２％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６．０６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４３５】
実施例２６．化合物ＳＡ−５４の合成
【０４３６】
【化９０】
2018203786.tif 000136
【０４３７】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−インダゾール−３−オール（３６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（１００ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体のＳＡ−５４（５ｍｇ，４．４２％）として得た。ＳＡ−５４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ５．００  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．８５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５１．１  （Ｍ＋  ＋  １）。
【０４３８】
実施例２７．化合物ＳＡ−５５の合成
【０４３９】
【化９１】
2018203786.tif 000137
【０４４０】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３−クロロ−１Ｈ−インダゾール（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（３２ｍｇ，８５．６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  １Ｈ）  ７．２１  （ｔ，１Ｈ）
７．１６  （ｄ，  １Ｈ）  ，５．０８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０７（ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６３  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７１（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５９ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４６９．３  （Ｍ＋  ＋  １）。
【０４４１】
実施例２８．化合物ＳＡ−５６、ＳＡ−５７、およびＳＡ−５８の合成
【０４４２】
【化９２】
2018203786.tif 000138
【０４４３】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、６−クロロ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体のＳＡ−５６（６．６ｍｇ，５．６％）、ＳＡ−５７（８ｍｇ，６．７％）、ＳＡ−５８（８．１ｍｇ，６．８％）として得た。ＳＡ−５６  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ）  ５．５０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３７  （ＡＢ，  １Ｈ），
２．７５  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７１．４  （Ｍ＋  ＋  １）。ＳＡ−５７  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．７４（ｄ，１Ｈ），  ８．２３（ｄ
，１Ｈ）  ５．５５  （ＡＢ，１Ｈ），５．５３  （ＡＢ，１Ｈ，），  ２．６８（１Ｈ，  ｔ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７１．４  （Ｍ＋  ＋  １）。ＳＡ−５８  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ）  ５．５１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７１．４  （Ｍ＋  ＋  １）。
【０４４４】
実施例３０．化合物ＳＡ−６１、ＳＡ−６２およびＳＡ−６３の合成。
【０４４５】
【化９３】
2018203786.tif 000139
【０４４６】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および９ｂ（７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残余の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−６１を白色固体として（７ｍｇ，８．６％）、およびＳＡ−６２を白色固体として（７ｍｇ，８．６％）、およびＳＡ−６３を白色固体として（３ｍｇ，３．７％）得た。化合物ＳＡ−６１  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−６２  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−６３  １Ｈ
ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔｄ，  １Ｈ），  ５．５２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例３１．化合物ＳＡ−６４、ＳＡ−６５およびＳＡ−６６の合成
【０４４８】
【化９４】
2018203786.tif 000140
【０４４９】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＳＡ（７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残余の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−６４を白色固体として（８ｍｇ，９．８％）、およびＳＡ−６５を白色固体として（９ｍｇ，１１％）、およびＳＡ−６６を白色固体として（１７ｍｇ，２０．８％）得た。化合物ＳＡ−６４  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．４３  （ｔｄ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−６５  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔｄ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  １Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−６６  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例３２．化合物ＳＡ−６７およびＳＡ−６９の合成
【０４５１】
【化９５】
2018203786.tif 000141
【０４５２】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、７−メ
チル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＳＡ（７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残余の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−６７を白色固体として（２６ｍｇ，３２％）、およびＳＡ−６９を白色固体として（１８ｍｇ，２２％）得、そして白色固体の副生成物（３ｍｇ，３．７％）得た。化合物ＳＡ−６７  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），
７．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３
（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−６９  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  １Ｈ，），  ７．１３
（ｄ，  １Ｈ），  ５．５３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
実施例３３．化合物ＳＡ−７０、ＳＡ−７１およびＳＡ−７２の合成
【０４５４】
【化９６】
2018203786.tif 000142
【０４５５】
Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１４６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＳＡ（１４４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残余の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−７０を白色固体として（４７ｍｇ，２５％）、およびＳＡ−７１を白色固体として（３７ｍｇ，１９．８％）、およびＳＡ−７２を白色固体として（６０ｍｇ，３２％）得た。化合物ＳＡ−７０  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４０  （ＡＢ，  １Ｈ），
２．７３  （ｔ，  １Ｈ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５２０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−７１  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６
（ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５２０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−７２  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １
Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝５２０．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例３４．化合物ＳＡ−７３、ＳＡ−７４およびＳＡ−７５の合成
【０４５７】
【化９７】
2018203786.tif 000143
【０４５８】
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７４．６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−７３を白色固体として（１２．８ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，１１．０％）、ＳＡ−７４を白色固体として（１９．２ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，１６．５％）、およびＳＡ−７５を白色固体として（９．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，７．８％）得た。ＳＡ−７３：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．６３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２３  （１Ｈ，  ｔ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｄ），  ５．５９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．５８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．８９  （１Ｈ  ，  ｓ），  ２．６７  （１Ｈ  ，  ｔ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４４ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＡ−７４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．３８  （１Ｈ，  ｔ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１２  （３Ｈ  ，  ｓ），  ２．６８  （１Ｈ  ，  ｔ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＡ−７５：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．４４  （１Ｈ，
ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｔ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．５０  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０３  （３Ｈ  ，  ｓ），  ２．６４  （１Ｈ  ，  ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５０ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例３５．化合物ＳＡ−７６、ＳＡ−７７およびＳＡ−７８の合成
【０４６０】
【化９８】
2018203786.tif 000144
【０４６１】
化合物Ａ３の合成
【０４６２】
【化９９】
2018203786.tif 000145
【０４６３】
化合物Ａ２の合成。化合物Ａ１（２．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（７．６ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと０℃で添加した。５分後、この溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、この反応が完了したことを示した。得られた反応混合物をセライトパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、粗製生成物Ａ２（１．７ｇ，粗製）を褐色固体として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４６４】
化合物Ａ３の合成。化合物Ａ２（１．７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，粗製）のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ，１／１０）中の溶液に、ＮａＮＯ２（１．２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）は、この反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そしてその有機層を分離した。その有機層を、水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その層を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲルカラムによりＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１で溶出して精製して、Ａ３（１．０ｇ，５６．２％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６．０６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），
７．４７−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４６５】
化合物ＳＡ−７６、ＳＡ−７７およびＳＡ−７８の合成。Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７６．８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−７６を白色固体として（１９．８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，１６．８％）、ＳＡ−７７を白色固体と
して（８．５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，７．２％）、およびＳＡ−７８を白色固体として（２６．６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，２２．６％）得た。ＳＡ−７６：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６９
（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７５−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．３７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３５−１．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１９−１．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３６ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４７０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＡ−７７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
（ｐｐｍ）：８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｔ），  ５．７１  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｔ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４７０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＡ−７８：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７５（ｍ，
５Ｈ），  １．５１−１．４３  （ｍ，  １１Ｈ），１．３４−１．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１９−１．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８９−０．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４７０．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
実施例３６．化合物ＳＣ−Ｄ２の合成
【０４６７】
【化１００】
2018203786.tif 000146
【０４６８】
化合物ＳＣ−Ａ１およびＳＣ−Ａ２の合成。反応物質混合物ＳＡ−Ｆ１とＳＡ−Ｆ２との混合物（３．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１：１）に、乾燥（Ｂｕ）４ＮＦを添加し、次いでこの混合物を１００℃で一晩加熱した。その残余の混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、生成物混合物ＳＣ−Ａ１およびＳＣ−Ａ２（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
【０４６９】
化合物ＳＣ−Ｂ１およびＳＣ−Ｂ２の合成。反応物質混合物ＳＣ−Ａ１およびＳＣ−Ａ２（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ
（１．０Ｍ，１３．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４７０】
化合物ＳＣ−Ｃ１およびＳＣ−Ｃ２の合成。粗製反応物質混合物化合物ＳＣ−Ｂ１およびＳＣ−Ｂ２（２．２ｇ，６．５ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（Ｐｃｃ）を少しずつ（２．８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、生成物ＳＣ−Ｃ１（９１０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，収率＝４１％（２工程））を白色固体として、そして生成物ＳＣ−Ｃ２（８５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，収率＝３９％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＣ−Ｃ１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：４．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＣ−Ｃ２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：４．４５  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），
２．５４  （ｔ，  １Ｈ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４７１】
化合物ＳＣ−Ｄ２の合成。反応物質ＳＣ−Ｃ２（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＣ−Ｄ２を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４７２】
実施例３７．化合物ＳＡ−７９およびＳＡ−８０の合成
【０４７３】
【化１０１】
2018203786.tif 000147
【０４７４】
化合物ＳＣ−Ｄ２（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１７２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでこの反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−７９（１４ｍｇ，２５％）、ＳＡ−８０（９ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。ＳＡ−７９：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  １Ｈ，），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４５
（ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４９  （ＡＢｘｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢｘｄ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５４．４  （Ｍ＋Ｈ）＋
ＳＡ−８０：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），
７．８９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ＡＢ，
１Ｈ），  ５．５０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４９  （ＡＢｘｄ，  １Ｈ），  ４．４０  （ＡＢｘｄ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５４．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
実施例３８．化合物ＳＡ−８１およびＳＡ−８２の合成
【０４７６】
【化１０２】
2018203786.tif 000148
【０４７７】
化合物ＳＣ−Ｄ２（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１７３ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでこの反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−８１（９ｍｇ，１４％）、ＳＡ−８２（１０ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。ＳＡ−８１：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６２  （ＡＢ，  １Ｈ），
５．５７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４８  （ＡＢｘｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢｘｄ，  １Ｈ），２．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋  ＳＡ−８２：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４９  （ＡＢｘｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢｘｄ，  １Ｈ）），  ２．７６  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｓ，
３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５５．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
実施例３９．化合物ＳＡ−８３およびＳＡ−８４の合成
【０４７９】
【化１０３】
2018203786.tif 000149
【０４８０】
化合物ＳＡ−８３およびＳＡ−８４の合成。Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−テトラゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＣ−Ｄ２（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−８３を白色固体として（１０ｍｇ，１１％）、およびＳＡ−８４を白色固体として（５ｍｇ，６％）得た。化合物ＳＡ−８３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，
１Ｈ），  ５．２１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．５０  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−８４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．５０  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１２  （ｍ，
２Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
実施例４０．化合物ＳＡ−８５およびＳＡ−８６の合成
【０４８２】
【化１０４】
2018203786.tif 000150
【０４８３】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（４７．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＣ−Ｄ２（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−８５を白色固体として（５ｍｇ，５．５％）、およびＳＡ−８６を白色固体として（１０ｍｇ，１１％）得た。化合物ＳＡ−８５：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
（ｐｐｍ）：９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−８６：１Ｈ
ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
実施例４１．化合物ＳＡ−８７、ＳＡ−８８、およびＳＡ−８９の合成
【０４８５】
【化１０５】
2018203786.tif 000151
【０４８６】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＳＣ−Ｄ２（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−８７を白色固体として（１１．４ｍｇ，１２％）、およびＳＡ−８８を白色固体として（１０．２ｍｇ，１０．８％）、およびＳＡ−８９を白色固体として（２１．５ｍｇ，２３．０％）得た。化合物ＳＡ−８７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，
２Ｈ），  ５．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４９
（ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−８８：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），
２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋  化合物ＳＡ−８９：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔｄ，  １Ｈ），  ５．５２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ）  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
実施例４２．化合物ＳＣ−Ｉ２の合成
【０４８８】
【化１０６】
2018203786.tif 000152
【０４８９】
化合物ＳＣ−Ｅ１およびＳＣ−Ｅ２の合成。化合物５（８００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ（５４０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃Ｎ２下でＬＨＭＤＳ（４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温め、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＣ−Ｅ１とＳＣ−Ｅ２との混合物（７００ｍｇ）を得た。この混合物をキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物ＳＣ−Ｅ１（２００ｍｇ，ｔ＝４．３１ｍｉｎ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；化合物ＳＣ−Ｅ２（２６０ｍｇ，ｔ＝５．６６ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．００−−７．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７５  （  ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．０９
（ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９０】
化合物ＳＦ−Ｆ２の合成。化合物ＳＣ−Ｅ２（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の無水メタノール（５ｍＬ）中の溶液に、−２０℃Ｎ２下でＮａ／Ｈｇアマルガム（５００ｍｇ）を添加した。−２０℃から０℃で１時間撹拌した後に、このメタノール溶液をデカンテーションし、そしてその固体残渣をＥｔ２Ｏ（５×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＣ−Ｆ２（３６ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ６．０２−５．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１７−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９１】
化合物ＳＣ−Ｇ２の合成。化合物ＳＣ−Ｆ２（１５０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．３４ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔ
ＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＣ−Ｇ２（２１０ｍｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４９２】
化合物ＳＣ−Ｈ２の合成。粗製化合物ＳＣ−Ｇ２（２１０ｍｇ）を１０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物ＳＣ−Ｈ２（９０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。
【０４９３】
化合物ＳＣ−Ｉ２の合成。化合物ＳＣ−Ｈ２（８０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＣ−Ｉ２（９５ｍｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４９４】
実施例４３．化合物ＳＡ−９０およびＳＡ−９２の合成
【０４９５】
【化１０７】
2018203786.tif 000153
【０４９６】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＳＣ−Ｉ２（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体のＳＡ−９０（１２．２ｍｇ，１１％）として得た。ＳＡ−９２（６．６ｍｇ，６．０％）。副生成物（５ｍｇ，４．６％）。ＳＡ−９０  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４３  （ＡＢ，１Ｈ），  ５．４１（ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．２  （Ｍ＋＋１）。ＳＡ−９２  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  （ｐｐｍ）：７．８８（ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  ２Ｈ）  ６．０１（ｔ，  １Ｈ），  ５．５３  （ＡＢ，１Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４５ｍｉ
ｎ，ｍ／ｚ＝４７２．３（Ｍ＋＋１）。
【０４９７】
実施例４４．化合物ＳＡ−９３およびＳＡ−９４の合成
【０４９８】
【化１０８】
2018203786.tif 000154
【０４９９】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＳＭ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体のＳＡ−９３（９．３ｍｇ，８．６％）として得た。ＳＡ−９４（２１ｍｇ，１９．２％）。副生成物（６ｍｇ，５．６％）。ＳＡ−９３  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ）  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８８（ｔ，  １Ｈ），５．３０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２６  （ＡＢ，１Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．３（Ｍ＋＋１）。ＳＡ−９４  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ  ｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２８  （１Ｈ，ｓ）  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），７．３１  （ｄｄ，１Ｈ），  ５．８８（ｔ，  １Ｈ），  ５．１７（ＡＢ，  １Ｈ），５．１５（ＡＢ，１Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  １Ｈ），０．７２  （ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋＋１）。
【０５００】
実施例４５．化合物ＳＡ−９６およびＳＡ−９７の合成
【０５０１】
【化１０９】
2018203786.tif 000155
【０５０２】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（４８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１
０（８６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−９６を白色固体として（３０ｍｇ，３１．８％）、およびＳＡ−９７を白色固体として（１６ｍｇ，１６．９％）、および白色固体の副生成物（２ｍｇ，２％）得た。化合物ＳＡ−９６：１Ｈ
ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｔ，
１Ｈ），  ５．４９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５
（ｔ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−９７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．６２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７３．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例４６．化合物ＳＡ−９９およびＳＡ−１００の合成
【０５０４】
【化１１０】
2018203786.tif 000156
【０５０５】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（４８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１０（８６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−９９を白色固体として（４ｍｇ，４％）、およびＳＡ−１００を白色固体として（１９ｍｇ，２０％）、および白色固体の副生成物（４ｍｇ，４％）を得た。化合物ＳＡ−９９：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，
１Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２７−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１００：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．８０  （ｓ，  １Ｈ），
８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），
０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４７２．０
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
実施例４７．化合物ＳＡ−１０２、ＳＡ−１０３およびＳＡ−１０４の合成
【０５０７】
【化１１１】
2018203786.tif 000157
【０５０８】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１０（８６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１０２を白色固体として（１５ｍｇ，１５．３％）、およびＳＡ−１０３を白色固体として（１８．８ｍｇ，１９％）、およびＳＡ−１０４を白色固体として（１６．３ｍｇ，１６．５％）得た。化合物ＳＡ−１０２：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
（ｐｐｍ）：７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），
５．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１０３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
（ｐｐｍ）：８．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），
５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１０４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔｄ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．５２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），
２．２４−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９０．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
実施例４８．化合物ＳＡ−Ｊの合成
【０５１０】
【化１１２】
2018203786.tif 000158
【０５１１】
【化１１３】
2018203786.tif 000159
【０５１２】
化合物ＳＡ−Ｂの合成。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および濃臭化水素酸（０．０２ｍＬ）中の化合物ＳＡ−Ａ（５００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／ブラック（２０ｍｇ）を、１ａｔｍの水素バルーンで水素化した。室温で２４時間撹拌した後に、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。アセトンからの再結晶により、化合物ＳＡ−Ｂ（３６７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ２．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５
（１Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１３】
化合物ＳＡ−Ｃの合成。化合物ＳＡ−Ｂ（２７４ｍｇ．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後に、ＴＬＣは、ＳＭを示さなかったので、その溶媒を減圧中で除去した。その粗製生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を塩基性アルミナでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｃ（２８０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．
１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６−１．１  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．８３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１４】
化合物ＳＡ−Ｄの合成。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．２６ｇ，２８．８４ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３．２３ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃で１時間加熱した。ＳＡ−Ｃ（３．２３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、６０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を５００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、ＳＡ−Ｄを白色固体として得た（２．１ｇ，収率６５％）。
【０５１５】
化合物ＳＡ−Ｅの合成。ＳＡ−Ｄ（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、２ＭのＨＣｌ  ２ｍＬを室温で添加し、１時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、ＳＡ−Ｅを白色固体として得た（７１０ｍｇ，収率８３％）。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ４．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５  （ｄｄ，
１Ｈ），  ２．２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９−１．７  （ｍｍ，  ４Ｈ），  １．６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５  （ｂｄ，  １Ｈ），  １．４−１．１  （ｍ，  ７Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１６】
化合物ＳＡ−Ｆの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（６．４ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％；８００ｍｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、ＳＡ−Ｅ（８７０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＭＳＯ中の懸濁物を滴下により添加した。１５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬのブライン溶液で洗浄し、乾燥させ、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、ＳＡ−Ｆを白色固体として得た（６９５ｍｇ，収率７６％）。
【０５１７】
化合物ＳＡ−Ｇの合成。ＳＡ−Ｆおよびその異性体（１２９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、ＳＡ−Ｇを白色固体として得た（６２ｍｇ，収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）  ４．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，
１Ｈ），  ２．５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９  （ｄ，  １Ｈ），  １．８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５−１．２  （ｍｍ，  １３Ｈ），  １．１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８２
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１８】
化合物ＳＡ−Ｈの合成。ＳＡ−Ｇ（８６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（ａ
ｑ．，１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、ＳＡ−Ｈを白色固体として得た（８３ｍｇ，９１％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５１９】
化合物ＳＡ−Ｉの合成。ＳＡ−Ｈ（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、ＰＤＣ（２．７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＨ２Ｏを添加し、室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、ＳＡ−Ｉを白色固体として１２８ｍｇ，収率５０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ），  １１．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｔ，  １Ｈ），  １．９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６  （２  ｘ  ｍ，  ７Ｈ），  １．５−０．９  （ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍ  ａｎｄ  ｓ，  １７Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５２０】
化合物ＳＡ−Ｊの合成。ＳＡ−Ｉ（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（６０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ  １ｍＬを添加し、そして室温で３時間撹拌し、この反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、ＳＡ−Ｊを白色固体として１１０ｍｇ，収率５５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｂｓ，
１Ｈ），  ２．１７  （ｂｔ，  １Ｈ），  １．８−１．６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．５−１．２  （ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ  ａｎｄ  ｓ，  １４Ｈ），  １．１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５２１】
実施例４８．化合物ＳＡ−１０５の合成
【０５２２】
【化１１４】
2018203786.tif 000160
【０５２３】
１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．３ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後に、ＳＡ−Ｊ（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＴＨＦ中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。−７８℃で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１０５を白色固体として、１３ｍｇ，収率２１．４３％で得た。この生成物は、Ｃ−２０ケトンとエノールとの混合物として存在する。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣＬ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．７１−７．７４，７．３７−７．４
１，７．２３−７．３４，７．１６−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ，Ｃ−２０ケトンおよびエノール），  ５．２０  （ｓ，  １Ｈ，Ｃ−２０エノール），  ４．１１（１Ｈ，ＡＢ），  ４．０５（１Ｈ，ＡＢ），３．７１（３Ｈ，ｓ，Ｃ−２０ケトン），  ３．５７（３Ｈ、Ｃ−２０エノール），２．７８  （１Ｈ，ｔ，Ｃ−２０ケトン），  ２．４０  （１Ｈ，ｔ、Ｃ−２０エノール），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：：ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２４】
実施例４９．化合物ＳＡ−１０６の合成
【０５２５】
【化１１５】
2018203786.tif 000161
【０５２６】
１−メチルイソキノリン（１９７ｍｇ，１．３７５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ；０．５５ｍＬ，１．３７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４０分間撹拌した後に、ＳＡ−Ｊ（０．１ｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を０℃で滴下により添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートし、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１０６を黄色固体として、１８ｍｇ，収率１５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  １５．４９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．０９０ｍｉｎ，ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４４６  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋。
【０５２７】
実施例５０．化合物ＳＤ−Ｄの合成
【０５２８】
【化１１６】
2018203786.tif 000162
【０５２９】
化合物ＳＤ−Ａの合成。ＥｔＭｇＢｒ（５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、化合物ＳＡ−Ｅ（８５８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。０℃で５時間撹拌した後に、この反応混合物を温め、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、化合物ＳＤ−Ａ（９００ｍｇ）を得た。
【０５３０】
化合物ＳＤ−Ｂの合成。化合物ＳＤ−Ａ（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＤ−Ｂ（２６０ｍｇ，粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５３１】
化合物ＳＤ−Ｃの合成。化合物ＳＤ−Ｂ（２６０ｍｇ，粗製）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、ＰＣＣ（４４９ｍｇ，）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１から２：１）により精製して、表題のＳＤ−Ｃ（１５ｍｇ，）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ２．４９（１Ｈ，  ｔ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ）０．８４（３Ｈ，ｔ），  ０．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５３２】
化合物ＳＤ−Ｄの合成。化合物ＳＤ−Ｃ（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１００ｍｇ，０
．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＤ−Ｄ（３６ｍｇ粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５３３】
実施例５１．化合物ＳＡ−１０７、ＳＡ−１０８、およびＳＡ−１０９の合成
【０５３４】
【化１１７】
2018203786.tif 000163
【０５３５】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＳＤ−Ｄ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１０７を白色固体として（５．６ｍｇ，５．５％）、およびＳＡ−１０８を白色固体として（８．４ｍｇ，８．５％）、およびＳＡ−１０９を白色固体として（１３．７ｍｇ，１４．０％）得た。化合物ＳＡ−１０７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  （ｐｐｍ）：７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｔ，
１Ｈ），  ２．２３−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１０８：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２５−２．０８
（ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１０９：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
（ｐｐｍ）：７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔｄ，  １Ｈ），  ５．５２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
実施例５２．化合物ＳＡ−１１０およびＳＡ−１１１の合成
【０５３７】
【化１１８】
2018203786.tif 000164
【０５３８】
化合物ＳＣ−Ｄ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌すると、ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１１０（６ｍｇ，０．０１１３ｍｍｏｌ，収率＝５％）、ＳＡ−１１１（８ｍｇ，０．０１１７ｍｍｏｌ，収率＝６％）を白色固体として得た。ＳＡ−１１０：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．５８  （ｔ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２７６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５０．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＡ−１１１：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７（ｔ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３８９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例５３．化合物ＳＡ−１１２、ＳＡ−１１３およびＳＡ−１１４の合成
【０５４０】
【化１１９】
2018203786.tif 000165
【０５４１】
ＳＤ−Ｄ（１６０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２３０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌すると、ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１１２／ＳＡ−１１３（混合物，３５ｍｇ，１６％）およびＳＡ−１１４（１１ｍｇ，０．０２４４ｍｍｏｌ，収率＝５％）を白色固体として得た。ＮＭＲは、ＳＡ−１１２／ＳＡ−１１３が２つの化合物の混合物であることを示したので、キラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＳＡ−１１２（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，収率＝５％、ＳＡ−１１３（３ｍｇ，０．００６６６ｍｍｏｌ，収率＝３％）を白色固体として得た。ＳＡ−１１２：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４９
（ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  １Ｈ），  
０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２９１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＡ−１１３：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００
ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３０５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＡ−１１４：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３７３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５１．４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例５４．化合物ＳＥ−Ｄ２の合成
【０５４３】
【化１２０】
2018203786.tif 000166
【０５４４】
１．化合物ＳＥ−Ａの合成。化合物混合物ＳＡ−Ｆ１およびＳＡ−Ｆ２（５．０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして金属Ｎａ（１．２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１６時間還流した。次いで、メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製し、そして濃縮して、生成物混合物ＳＥ−Ａ１およびＳＥ−Ａ２（４．６ｇ，８３％）を白色固体として得た。
【０５４５】
化合物ＳＥ−Ｂの合成。反応物質混合物ＳＥ−Ａ１およびＳＥ−Ａ２（４．６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，２７．７ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いでこの反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５４６】
化合物ＳＥ−Ｃの合成。粗製の反応物質混合物ＳＥ−Ｂ１およびＳＥ−Ｂ２（４．９ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピ
リジニウム（ＰＣＣ）を少しずつ添加した（６．０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）。この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、生成物ＳＥ−Ｃ１（２．１ｇ，６．０３ｍｍｏｌ，収率＝４３％（２工程））を白色固体として、そして生成物ＳＥ−Ｃ２（２．２ｇ，６．３２ｍｍｏｌ，収率＝４５％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＥ−Ｃ１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：３．４０
（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２
（ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＥ−Ｃ２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５４７】
化合物ＳＥ−Ｄ２の合成。反応物質ＳＥ−Ｃ２（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱し、次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＥ−Ｄ２を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５４８】
実施例５５．化合物ＳＡ−１１５の合成
【０５４９】
【化１２１】
2018203786.tif 000167
【０５５０】
化合物ＳＥ−Ｄ２（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１６７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでこの反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１１５（３６ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
実施例５６．化合物ＳＡ−１１６およびＳＡ−１１７の合成
【０５５２】
【化１２２】
2018203786.tif 000168
【０５５３】
化合物ＳＥ−Ｄ２（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１６７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１１６（１８ｍｇ，１４％）、ＳＡ−１１７（１３ｍｇ，１０％）を白色固体として得た。ＳＡ−１１６：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，
１Ｈ），  ５．２１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０
（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＡ−１１７：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，
１Ｈ），  ２．６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例５７．化合物ＳＡ−１１８およびＳＡ−１１９の合成
【０５５５】
【化１２３】
2018203786.tif 000169
【０５５６】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（４７．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１０（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１１８を白色固体として（２１ｍｇ，２２
．５％）、およびＳＡ−１１９を白色固体として（１５ｍｇ，１６．１％）得た。化合物ＳＡ−１１８：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），
７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２３  （ＡＢ，
１Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０
（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１１９：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），
２．７１−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
実施例５８．化合物ＳＡ−１２０、ＳＡ−１２１およびＳＡ−１２２の合成
【０５５８】
【化１２４】
2018203786.tif 000170
【０５５９】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１０（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１２０を白色固体として（６．０ｍｇ，６．２％）、およびＳＡ−１２１を白色固体として（８．６ｍｇ，８．９％）、およびＳＡ−１２２を白色固体として（１２．６ｍｇ，１３．０％）得た。化合物ＳＡ−１２０：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５
（ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），
３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１２１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。Ｌ
Ｃ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１２２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔｄ，  １Ｈ），  ５．５２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），
０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４８４．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例５９．化合物ＳＡ−１２３、ＳＡ−１２４およびＳＡ−１２５の合成
【０５６１】
【化１２５】
2018203786.tif 000171
【０５６２】
化合物ＳＥ−Ｄ２（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２３０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌すると、ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１２３／ＳＡ−１２４（混合物，４０ｍｇ，２３％）およびＳＡ−１２５（３３ｍｇ，１９％）を白色固体として得た。ＮＭＲは、２つの化合物の混合物を示したので、これをキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＳＡ−１２３（２１ｍｇ，１２％）、ＳＡ−１２４（９ｍｇ，５％）を白色固体として得た。ＳＡ−１２３：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６
（ｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２５３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＡ−１２４：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２７１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＡ−１２５：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ９．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４７
（ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．５７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２７１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
実施例６０．化合物ＳＦ−Ｄ２の合成
【０５６４】
【化１２６】
2018203786.tif 000172
【０５６５】
化合物ＳＦ−Ａの合成。化合物混合物ＳＡ−Ｆ１およびＳＡ−Ｆ２（５．０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ（１．２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間還流した。エタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄しＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製し、そして濃縮して、生成物混合物ＳＦ−Ａ１およびＳＦ−Ａ２（４．５ｇ，７８％）を白色固体として得た。
【０５６６】
化合物ＳＦ−Ｂの合成。反応物質混合物ＳＦ−Ａ１およびＳＦ−Ａ２（４．５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，２７．７ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５６７】
化合物ＳＦ−Ｃの合成。粗製反応物質混合物ＳＦ−Ｂ１およびＳＦ−Ｂ２（４．５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を少しずつ添加した（５．７ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、生成物ＳＦ−Ｃ１（２．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ，収率＝４２％（２工程））を白色固体として、そして生成物ＳＦ−Ｃ２（１．８
ｇ，４．９７ｍｍｏｌ，収率＝３８％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＦ−Ｃ２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，
３Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５６８】
化合物ＳＦ−Ｄ２の合成。反応物質ＳＦ−Ｃ２（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＦ−Ｄ２を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５６９】
実施例６１．化合物ＳＡ−１２６、ＳＡ−１２７およびＳＡ−１２８の合成
【０５７０】
【化１２７】
2018203786.tif 000173
【０５７１】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＳＦ−Ｄ２（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−１２６を白色固体として（５．５ｍｇ，５．５％）、およびＳＡ−１２７を白色固体として（８．４ｍｇ，８．５％）、およびＳＡ−１２８を白色固体として（１３．７ｍｇ，１４．０％）得た。化合物ＳＡ−１２６：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＡ−１２７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＳＡ−１２８：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔｄ，
１Ｈ），  ５．５２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５４
（ｑ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４９８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
実施例６２．ＳＢおよびＳＢ中間体の合成
【０５７３】
【化１２８】
2018203786.tif 000174
【０５７４】
【化１２９】
2018203786.tif 000175
【０５７５】
化合物ＳＢ−ＢおよびＳＢ−Ｃの合成。リチウムの小片（７．６３ｇ，１．１ｍｏｌ）を、三つ口フラスコ内−７０℃で、２．７Ｌの濃アンモニアに添加した。全てのリチウムが溶解したらすぐに、その青色溶液を−５０℃まで温めた。１９−ノルアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオンＳＢ−Ａ（１，３０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（８．１４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の８００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応混合物が明黄色になるまで９０分間撹拌した。塩化アンモニウム（７０ｇ）を添加し、そして過剰なアンモニアを蒸発させた。その残渣を０．５ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、ＳＢ−ＢとＳＢ−Ｃとの混合物（２１ｇ，７０％）を得、これをさらに精製せずに、次の工程で直接使用した。ＳＢ−ＢおよびＳＢ−Ｃ（２１ｇ，７６ｍｍｏｌ）の
、５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液を、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（３２．８ｇ，１５２ｍｍｏｌ）の、４５０ｍＬのジクロロメタン中の懸濁物に添加した。室温で２時間撹拌した後に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）をこの暗褐色の反応混合物に添加し、そしてさらに１０分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を２ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、表題化合物ＳＢ−Ｃ（１６．８ｇ，８０％）を白色固体として得た。ＳＢ−Ｂの１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．６５  （ｔ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＢ−Ｃの１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５７６】
化合物ＳＢ−Ｄの合成。化合物ＳＢ−Ｃ（１６．８ｇ．６１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（１．５４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後に、その溶媒を減圧中で除去した。その粗製生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を塩基性アルミナでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｄ（１４ｇ，４３．８ｍｍｏｌ，７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５７７】
化合物ＳＢ−Ｅの合成。ｔ−ＢｕＯＫ（７．３６ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁物に、０℃でエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２６ｇ，７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。６０℃で３時間撹拌した後に、化合物ＳＢ−Ｄ（７ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ−Ｅ（７．３６ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５７８】
化合物ＳＢ−Ｆの合成。粗製化合物ＳＢ−Ｅ（７．３６ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎの水性ＨＣｌによってｐＨ＝３まで酸性にした。室温で１２時間撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１から２０：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｆ（４．８ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，２工程について７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５７９】
化合物ＳＢ−Ｇの合成。ＭｅＭｇＢｒ（２８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、化合物ＳＢ−Ｆ（４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をシリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。０℃で５時間撹拌した後に、この反応混合物を温め、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｇ（２．５ｇ，８．２８ｍｍｏｌ，４９％；Ｒｆ＝０．３５，ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．０５−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５８０】
化合物ＳＢ−Ｈの合成。化合物ＳＢ−Ｇ（２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ−Ｈ（２ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５８１】
化合物ＳＢ−Ｉの合成。粗製化合物ＳＢ−Ｈ（２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の、６０ｍＬの湿潤ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（５．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｉ（１ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，２工程について４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ２．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ  ａｎｄ  ｍ，  ４Ｈ），  ２．０  （ｄｔ，  １Ｈ），  １．８  （ｄｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５８２】
化合物ＳＢの合成。化合物ＳＢ−Ｉ（６００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（３０２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ（６００ｍｇ）を得た。
【０５８３】
化合物ＳＢ−Ｊの合成。化合物ＳＢ（６００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の、アセトン１０ｍＬ中の溶液を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（６．８ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（９．５ｍＬ）で処理した。３０分間還流した後に、ＣＦ３ＣＯＯＮａ塩（４．４９ｇ，３３ｍｍｏｌ）を少しずつ１０時間かけて添加した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から３：１）により精製して、ＳＢ−Ｊ（３００ｍｇ，収率：２工程について５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），
４．２３−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，
３Ｈ）。
【０５８４】
実施例６３．化合物ＳＢ−１およびＳＢ−２の合成
【０５８５】
【化１３０】
2018203786.tif 000176
【０５８６】
粗製化合物ＳＢ（２５０ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ベンゾトリアゾール（３７４ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（４３４ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、画分１および画分２を得た。画分１は、所望の生成物ＳＢ−１（３４．０ｍｇ，０．０７８１ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝１２．４％）であり、白色固体として単離した。画分２をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によりさらに精製して、所望の生成物ＳＢ−２（７．５ｍｇ，０．０１７２ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝２．７％，極性が高いほう）および副生成物（３．０ｍｇ，０．００６８９ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝１．１％，極性が低いほう）を白色固体として得た。化合物ＳＢ−１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．０９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４３  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１５−２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．９６  （１Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物  ＳＢ−２：１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８８  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄｄ），  ５．５４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．５２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１２−２．２８  （２Ｈ，  ｍ），  １．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７６  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
実施例６４．化合物ＳＢ−４およびＳＢ−５の合成
【０５８８】
【化１３１】
2018203786.tif 000177
【０５８９】
粗製化合物ＳＢ（２４９．６ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３７４ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（４３４ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−４（５．５ｍｇ，０．０１２６ｍｍｏｌ，収率＝２．０％（２工程））および生成物ＳＢ−５（２６．７ｍｇ，０．０６１３ｍｍｏｌ，収率＝９．８％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＢ−４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ２．０９−２．２９  （２Ｈ，  ｍ），  １．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＢ−５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．６０  （１Ｈ，
ｄ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ２．０９−２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  １．２２  （３Ｈ，
ｓ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
実施例６５．化合物ＳＢ−６、ＳＢ−７およびＳＢ−８の合成
【０５９１】
【化１３２】
2018203786.tif 000178
【０５９２】
粗製化合物ＳＢ（３７４．３ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２２６ｍｇ，１．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（２６０ｍｇ，１．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱し、次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物ＳＢ−７（４８．９ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，収率＝１１．９％（２工程））およびＳＢ−８（４２．３ｍｇ，０．０９６９ｍｍｏｌ，収率＝１０．３％（２工程））を得た。全ての生成物は、白色固体であった。化合物ＳＢ−７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．５０  （１Ｈ，  ｄ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．４９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｔ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＢ−８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．４６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．６１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．５
８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｔ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７６  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
実施例６６．化合物ＳＢ−９およびＳＢ−１０の合成
【０５９４】
【化１３３】
2018203786.tif 000179
【０５９５】
粗製化合物ＳＢ（２４９．６ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−９（７ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，収率＝２．５％（２工程））および生成物ＳＢ−１０（１４．６ｍｇ，０．０３３５ｍｍｏｌ，収率＝５．４％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＢ−９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｔ），  １．２２  （３Ｈ，
ｓ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＢ−１０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｔ），  １．２２  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
実施例６７．化合物ＳＢ−１１の合成
【０５９７】
【化１３４】
2018203786.tif 000180
【０５９８】
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６８．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−１１を白色固体として得た（１０．７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，９．４％）。ＳＢ−１１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０
（１Ｈ，  ｔｄ），  ５．５０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４８  （１Ｈ，  ＡＢ），
２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７５  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４７ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４５４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
実施例６８．化合物ＳＧの合成
【０６００】
【化１３５】
2018203786.tif 000181
【０６０１】
化合物ＳＧ−ＡおよびＳＧ−Ｂの合成。化合物ＳＢ−Ｆ（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＨ２Ｆ（７９０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃Ｎ２下でＬＨＭＤＳ（５．５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温め、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＧ−ＡとＳＧ−Ｂとの混合物（１．５３ｇ）を得た。この混合物をキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物ＳＧ−Ａ１（２２０ｍｇ，ｔ＝３．４１ｍｉｎ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ０．８８
（ｓ，  ３Ｈ）；ＳＧ−Ａ２  （２００ｍｇ，ｔ＝３．６６ｍｉｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９６−７．９５  （ｍ，
１Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７−４．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＳＧ−Ｂ１  （２３５ｍｇ，ｔ＝４．９ｍｉｎ）。１Ｈ
ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７８  （ｍ，１Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＳＧ−Ｂ２  （２２０ｍｇ，ｔ＝５．２ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ  ），  ５．３０−５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０９−５．０８  （ｍ，１Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６０２】
化合物ＳＧ−Ｄの合成。化合物ＳＧ−Ａ（２００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の無水メタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、−２０℃Ｎ２下でＮａ／Ｈｇアマルガム（４００ｍｇ）を添加した。−２０℃から０℃で１時間撹拌した後に、このメタノール溶液をデカンテーションし、そしてその固体残渣をＥｔ２Ｏ（５×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去し、そして２０ｍｌのブラインを添加し、その後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてそのエーテルを除去して、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によりさらに精製して、生成物９９ｍｇ，６９％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０  （ｍ，  １Ｈ，），  ４．２１−２４．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６０３】
化合物ＳＧ−Ｅの合成。化合物ＳＧ−Ｄ（９５ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＧ−Ｅ（１２０ｍｇ粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６０４】
化合物ＳＧ−Ｆの合成。化合物ＳＧ−Ｅ（１２０ｍｇ粗製）を１０ｍＬの湿潤ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３００ｍｇ，７０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）により精製して、化合物ＳＧ−Ｆ（７０ｍｇ，２工程について７０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ４．２１−４．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６０５】
化合物ＳＧの合成。反応物質（２００ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（３００ｍｇ，１．７８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（４７５ｍｇ，０．１５２ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６０６】
実施例６９．化合物ＳＢ−１２およびＳＢ−１３の合成
【０６０７】
【化１３６】
2018203786.tif 000182
【０６０８】
粗製反応物質ＳＧ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（５７ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（６７ｍｇ，０．４８３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−１２（２６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，収率＝２５％）および生成物ＳＢ−１３（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，収率＝１７％）を白色固体として得た。ＳＢ−１２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．０８  （１Ｈ，  ｄ），７．４９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ），  ２．７２（１Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−１３：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８８  （１Ｈ，  ｄｄ），７．４０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５３  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７６  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ
ＭＳ：ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
実施例７０．化合物ＳＢ−１４およびＳＢ−１５の合成
【０６１０】
【化１３７】
2018203786.tif 000183
【０６１１】
粗製反応物質ＳＧ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−１４（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，収率＝１７％）および生成物ＳＢ−１５（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，収率＝１７％）を白色固体として得た。ＳＢ−１４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ５．５０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ），  ２．７５  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１８ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−１５：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４７
（１Ｈ，  ｄ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄ），５．６２（１Ｈ，  ＡＢ），  ５．６０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７７（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４１ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
実施例７１．化合物ＳＢ−１６およびＳＢ−１７の合成
【０６１３】
【化１３８】
2018203786.tif 000184
【０６１４】
粗製反応物質ＳＧ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶
液に、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−１６（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，収率＝１７％）およびＳＢ−１７（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，収率＝３８％）を白色固体として得た。ＳＢ−１６：１Ｈ
ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．５８  （１Ｈ，ｄｄ），８．２８  （１Ｈ，  ｓ），８．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２（１Ｈ，ｄｄ），５．２８（１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１７（２Ｈ，  ｄ），２．６７  （１Ｈ，ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．０９ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−１７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．６０  （１Ｈ，ｄｄ），８．２２  （１Ｈ，  ｓ），７．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，ｄｄ），５．２０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１３  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６８（１Ｈ，ｔ），０．７３（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１３ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
実施例７２．化合物ＳＢ−１８およびＳＢ−１９の合成
【０６１６】
【化１３９】
2018203786.tif 000185
【０６１７】
粗製反応物質ＳＧ（２４６．９ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１４２ｍｇ，１．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１６４ｍｇ，１．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、画分１および２を得た。画分１は、純粋な生成物ＳＢ−１８（１１．５ｍｇ，０．０２５４ｍｍｏｌ，収率＝４．３％（２工程））であった。しかし、画分２は不純であったので、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によりさらに精製して、純粋な生成物ＳＢ−１９（１３．９ｍｇ，０．０３０６ｍｍｏｌ，収率＝５．２％（２工程））を得た。両方の生成物が、白色固体であった。ＳＢ−１８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），
７．５３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．３２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２３  （１Ｈ，
ＡＢ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−１９：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７
．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１８  （１Ｈ，  ｄ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，
ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．２６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
実施例７３．化合物ＳＧ−２０の合成
【０６１９】
【化１４０】
2018203786.tif 000186
【０６２０】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（６３．９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＧ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−２０を白色固体として得た（２８．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，２６．５％）。ＳＧ−２０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．９４  （１Ｈ，
ｄ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｔｄ），  ５．１９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６５  （１Ｈ  ，  ｔ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３３ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４７１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
実施例７４．化合物ＳＧ−２１、ＳＧ−２２およびＳＧ−２３の合成
【０６２２】
【化１４１】
2018203786.tif 000187
【０６２３】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、５−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（７０．１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＧ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＧ−２１を白色固体として（１２．８ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，１１．５％）、ＳＧ−２２を白色固体として（２５．４ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，２２．１％）、およびＳＧ−２３を白色固体として（１４．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，１２．５％）得た。ＳＧ−２１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．７３  （ｄ），  ７．０８−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ＡＢ），  ５．４３  （ＡＢ，），  ４．１７  （ｄ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６５  （ｔ，），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３４ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＧ−２２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．９２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．３０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７０
（１Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３６ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８４．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＧ−２３：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３７  （１Ｈ，
ＡＢ），  ５．３５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３６ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２４】
実施例７５．化合物ＳＧ−２４およびＳＧ−２５の合成
【０６２５】
【化１４２】
2018203786.tif 000188
【０６２６】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６４．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＧ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＧ−２４を白色固体として（２５．６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，２２．５％）、およびＳＧ−２５を白色固体として（１１．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，１０．４％）得た。ＳＧ−２４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ
（ｐｐｍ），  ７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｔｄ），  ５．５０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，
ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＧ−２５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．１５  （１Ｈ，  ｔｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  
５．４０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．３６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｄ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３０ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４７２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
実施例７６．化合物ＳＢ−２６の合成
【０６２８】
【化１４３】
2018203786.tif 000189
【０６２９】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５６．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＧ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−２６を白色固体として得た（２４．５ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，２２．５％）。ＳＢ−２６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ８．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．５５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．５２  （１Ｈ  ，  ＡＢ），
４．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｔ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２４ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４５５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
実施例７７．化合物ＳＨの合成
【０６３１】
【化１４４】
2018203786.tif 000190
【０６３２】
化合物ＳＨ−Ａの合成。反応物質ＳＢ−Ｆ（４．４ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ，５１．２８
ｍＬ）を滴下により０℃で添加した。次いで、この溶液をゆっくりと温め、そして周囲温度で１５時間撹拌した。Ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、生成物８（３．１５ｇ，１０．００ｍｍｏｌ，６４．８％）を白色固体として得た。
【０６３３】
化合物ＳＨ−Ｂの合成。反応物質ＳＨ−Ａ（５００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，７．２３ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、２ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＨ−Ｂを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６３４】
化合物ＳＨ−Ｃの合成。氷水冷却浴中で冷却した反応物質ＳＨ−Ｂ（６．５３ｇ，１９．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（８．４８ｇ，３９．３４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。合わせた有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、生成物ＳＨ−Ｂ（２．５ｇ，７．５３ｍｍｏｌ，収率３９％）を白色固体として得た。ＳＨ−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．５４  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１１  （３Ｈ，ｓ），  １．４２−１．４５  （２Ｈ，  ｑ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．６２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０６３５】
化合物ＳＨの合成。反応物質ＳＨ−Ｃ（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１４８ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱し、次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＨを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６３６】
実施例７９．化合物ＳＢ−２９およびＳＢ−３０の合成
【０６３７】
【化１４５】
2018203786.tif 000191
【０６３８】
粗製反応物質ＳＨ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１４２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−２９（７ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，収率＝６．６％）およびＳＢ−３０（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，収率＝８．３％）を白色固体として得た。ＳＢ−２９：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．５８  （１Ｈ，  ｓ），
８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４０ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−３０：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．６０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１５（１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），０．７３（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３９】
実施例８０．化合物ＳＢ−３１およびＳＢ−３２の合成
【０６４０】
【化１４６】
2018203786.tif 000192
【０６４１】
粗製反応物質ＳＨ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−３２（１１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，収率＝８．３％）を白色固体として得た。ＳＢ−３２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．８０（１Ｈ，  ｓ），８．３３（１Ｈ，  ｄ），  ８．１０（１Ｈ，  ｓ），７．６７（１Ｈ，  ｄ），  ５．２７（１Ｈ，ＡＢ），  ５．２５（１Ｈ，ＡＢ），２．７０（１Ｈ，ｔ），  １．４５−１．５１（２Ｈ，ｑ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４６ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４２】
実施例８１．化合物ＳＢ−３３およびＳＢ−３４の合成
【０６４３】
【化１４７】
2018203786.tif 000193
【０６４４】
粗製反応物質ＳＨ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−３３（７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，収率＝８．３％）を白色固体として得た。ＳＢ−３４：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．４６（１Ｈ，  ｓ），  ８．４７（１Ｈ，  ｄ），７．７６（１Ｈ，
ｄ），  ５．６１（１Ｈ，ＡＢ），  ５．５８（１Ｈ，ＡＢ），２．７０（１Ｈ，ｔ），  １．２７−１．４２（２Ｈ，  ｑ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．５０ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
実施例８２．化合物ＳＢ−３５およびＳＢ−３６の合成
【０６４６】
【化１４８】
2018203786.tif 000194
【０６４７】
粗製反応物質ＳＨ（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１４３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１７０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−３５（１５．４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，収率＝１６．７％）およびＳＢ−３６（８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，収率＝８．３％）を白色固体として得た。ＳＢ−３５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．０９（１Ｈ，  ｄ），  ７．４９（１Ｈ，  ｔ），  ７．３８（１Ｈ，  ｔ），７．３４（１Ｈ，  ｔ），  ５．４２（１Ｈ，ＡＢ），  ５．４１（１Ｈ，ＡＢ），  ２．７２（１
Ｈ，ｔ），  １．４５（２Ｈ，  ｑ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４４ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−３６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８８（２Ｈ，  ｄｄ），  ７．４０（２Ｈ，  ｄｄ），  ５．５３（１Ｈ，ＡＢ），  ５．５１（１Ｈ，ＡＢ），  ２．６７（１Ｈ，ｔ），  １．４２−１．４６（２Ｈ，  ｑ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．６４ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
実施例８３．化合物ＳＢ−３７、ＳＢ−３８およびＳＢ−３９の合成
【０６４９】
【化１４９】
2018203786.tif 000195
【０６５０】
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６８．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＨ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−３７を白色固体として（３．２ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ，２．９％）、ＳＢ−３８を白色固体として（４．５ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，４．０％）、およびＳＢ−３９を白色固体として（１０．９ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，９．３％）得た。ＳＢ−３７：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．７０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３１−７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４３  （１Ｈ，
ＡＢ），  ５．３８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｔ），  ０．９１（ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−３８：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔｄ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．４０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．３６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｔ），  ０．９１（ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４６ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−３９：１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔｄ），  ５．５０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｔ），  ０．９１（ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５３ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
実施例８４．化合物ＳＩの合成
【０６５２】
【化１５０】
2018203786.tif 000196
【０６５３】
化合物ＳＢ−Ｋの合成。化合物ＳＢ−Ｅ（５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３０ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（５６ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を氷中で冷却し、そしてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（６７ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、次の反応のための粗製生成物３．２ｇを得た。
【０６５４】
化合物ＳＢ−Ｌの合成。化合物ＳＢ−Ｋ（３．２ｇ，９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温で１２時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。その粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、２．２ｇの生成物を白色固体として得た。収率：８１．４０％。
【０６５５】
化合物ＳＢ−Ｍの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（６．４３ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、６０ｗｔ％のＮａＨ（１．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温（１５℃）で１時間撹拌した後に、化合物ＳＢ−Ｌ（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液を滴下により添加した。２．５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせたエーテル層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、次の反応のための粗製生成物１．６ｇを得た。
【０６５６】
化合物ＳＢ−Ｎの合成。化合物ＳＢ−Ｍ（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。（分液漏斗を使用して、ＣＨ２Ｃｌ２を数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）。ＤＭＰを添加し（４．２ｇ，
１０ｍｍｏｌ）、そして得られた反応混合物を２４時間激しく撹拌した。この反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、表題化合（１．２ｇ，３．７９ｍｍｏｌ，７５％を白色固体として得た。Ｈ１  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６５７】
ＳＩ−Ａ１およびＳＩ−Ａ２の合成。化合物ＳＢ−Ｎ（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ（２６２ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間還流した。メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、ＳＩ−Ａ１（３００ｍｇ，２５％）、ＳＩ−Ａ２（３００ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。ＳＩ−Ａ１，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＩ−Ａ２，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ
（ｐｐｍ）：３．３９  （ｓ，  ５Ｈ），３．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６５８】
化合物ＳＩの合成。ＳＩ−Ｂ２（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液を、２滴のＨＢｒ（４８％）、その後、臭素（６滴）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして氷水に注いだ。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。
【０６５９】
実施例８５．化合物ＳＢ−４０およびＳＢ−４１の合成
【０６６０】
【化１５１】
2018203786.tif 000197
【０６６１】
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６８．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＩ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−４０を白色固体として（１２．３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，１１．
１％）、およびＳＢ−４１を白色固体として（１６．２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，１４．６％）得た。ＳＢ−４０：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｔｄ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．４０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．３５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７３  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３３ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８４．３
［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−４１：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０
（１Ｈ，  ｔｄ），  ５．５０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４８  （１Ｈ，  ＡＢ），
３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７５  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８４．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
実施例８６．化合物ＳＢ−４２、ＳＢ−４３およびＳＢ−４４の合成
【０６６３】
【化１５２】
2018203786.tif 000198
【０６６４】
粗製反応物質ＳＩ（３６７．９ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２０６．８ｍｇ，１．７２２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（２３８ｍｇ，１．７２２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱し、次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、画分１、２、および３を得た。画分１は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＮＯＥＳＹのデータに基づくと、最初に列挙される所望の生成物ではなく、未知の構造を有する副生成物であった。画分２は、所望の生成物ＳＢ−４３であった（３０ｍｇ，０．０６４３ｍｍｏｌ，収率＝７．５％（２工程））。画分３は、所望の生成物ＳＢ−４４であった（３９．３ｍｇ，０．０８４２ｍｍｏｌ，収率＝９．８％（２工程））。全ての生成物は、白色固体であった。化合物ＳＢ−４３：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．４９  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７６
（１Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＢ−４４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．４７  （１Ｈ，
ｄ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．６１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．５８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７１  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７６  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６７．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
実施例８７．化合物ＳＢ−４５およびＳＢ−４６の合成
【０６６６】
【化１５３】
2018203786.tif 000199
【０６６７】
粗製反応物質ＳＩ（２４５．３ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１３７ｍｇ，１．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１５９ｍｇ，１．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱し、次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−４５（５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，収率＝１．９％（２工程））および生成物ＳＢ−４６（２１．７ｍｇ，０．０４６６ｍｍｏｌ，収率＝８．２％（２工程））を白色固体として得た。化合物ＳＢ−４５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：９．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６９  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＢ−４６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．８０  （１Ｈ，  ｓ），
８．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．４０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３
（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
実施例８８．化合物ＳＢ−４７およびＳＢ−４８の合成
【０６６９】
【化１５４】
2018203786.tif 000200
【０６７０】
粗製反応物質ＳＩ（２４５．３ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１３７ｍｇ，１．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１５９ｍｇ，１．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩加熱し、次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＢ−４７（１８．３ｍｇ，０．０３９３ｍｍｏｌ，収率＝６．８％（２工程））および生成物ＳＢ−４８（５７．１ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ，収率＝２１％（２工程））を淡黄色固体として得た。化合物ＳＢ−４７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （１Ｈ，
ＡＢ），  ５．２１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１５ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＢ−４８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．６０  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１８  （１Ｈ，  ｔ），  ５．１５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１９ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
実施例８９．化合物ＳＢ−４９、ＳＢ−５０およびＳＢ−５１の合成
【０６７２】
【化１５５】
2018203786.tif 000201
【０６７３】
粗製反応物質ＳＩ（２４５．３ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ，理論量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ベンゾトリアゾール（３４２ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（３９７ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、画分１および画分２を得た。画分１は、白色固体としての所望の生成物ＳＢ−４９（３５．９ｍｇ，０．０７７１ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝１３．４％）であった。画分２をキラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによりさらに精製して、所望の生成物ＳＢ−５０（５．９ｍｇ，０．０１２７ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝２．２％）および副生成物ＳＢ−５１（４．０ｍｇ，０．００８５９ｍｍｏｌ，２工程全体の収率＝１．５％）を白色固体として得た。化合物ＳＢ−４９：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３４
（１Ｈ，  ｄ），  ５．４３  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７２  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７４  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＢ−５０：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．８８  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．３９  （２Ｈ，  ｄｄ），  ５．５４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．５１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ０．７５  （３Ｈ，
ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．５０ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物ＳＢ−５１：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．
８９  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．４０  （２Ｈ，  ｄｄ），  ５．５６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１８  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
実施例９０．化合物ＳＪの合成
【０６７５】
【化１５６】
2018203786.tif 000202
【０６７６】
化合物ＳＢ−Ｏの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（８．１ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％；１．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、化合物ＳＢ−Ｆ（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加した。この混合物をさらに２．５時間撹拌し、次いで氷冷水に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせたエーテル層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物ＳＢ−Ｏ（２．２ｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６７７】
化合物ＳＪ−Ａの合成。化合物ＳＢ−Ｏ（２．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ（６７２ｍｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６時間還流しながら撹拌した。メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製し、そして濃縮して、ＳＪ−Ａ（１．８ｇ，８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ５．０３−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，
２Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６７８】
化合物ＳＪ−Ｂの合成。化合物ＳＪ−Ａ（１．８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＪ−Ｂ（１．８ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６７９】
ＳＪ−Ｃの合成。粗製化合物ＳＪ−Ｂ（１．８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＨ２
Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４．４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、ＳＪ−Ｃ（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ，２工程について５６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ），  ３．５２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝３４５．１  ［Ｍ−１７］＋。
【０６８０】
化合物ＳＪの合成。化合物ＳＪ−Ｃ（６００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（２６４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＪ（６００ｍｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６３．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６８１】
実施例９１．化合物ＳＢ−５２およびＳＢ−５３の合成
【０６８２】
【化１５７】
2018203786.tif 000203
【０６８３】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および化合物ＳＪ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−５２を白色固体として（２１．８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，１９．６％）、およびＳＢ−５３を白色固体として（９．７ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，８．７％）得た。ＳＢ−５２：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），
５．４４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  １Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−５３：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  ２Ｈ），
５．５５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
実施例９２．化合物ＳＢ−５４およびＳＢ−５５の合成
【０６８５】
【化１５８】
2018203786.tif 000204
【０６８６】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および化合物ＳＪ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−５４を白色固体として（２３．１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，２０．１％）、およびＳＢ−５５を白色固体として（８．１ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，７．３％）得た。ＳＢ−５４：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．６０  （１Ｈ，
ｄｄ），  ８．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｔ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｔ），  ５．１５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｑ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｔ），  １．２１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３２ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−５５：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｑ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．２１  （３Ｈ，  ｔ），
０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
実施例９３．化合物ＳＢ−５６およびＳＢ−５７の合成
【０６８８】
【化１５９】
2018203786.tif 000205
【０６８９】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および化合物ＳＪ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−５６を白色固体として（１０．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，１０．０％）、およびＳＢ−５７を白色固体として（２８．１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，２５．５％）得た。ＳＢ−５６：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：８．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．２７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｑ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｔ），  １．２１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．４３ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８０．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−５７：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：９．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ），  ５．３２
（１Ｈ，  ＡＢ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｑ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｔ），  １．２１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７２（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２３ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８０．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
実施例９４．化合物ＳＢ−５８およびＳＢ−５９の合成
【０６９１】
【化１６０】
2018203786.tif 000206
【０６９２】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および化合物ＳＪ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物ＳＢ−５８を白色固体として（１１．３ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，１０．２％）、およびＳＢ−５９を白色固体として（２０．１ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，１８．２％）得た。ＳＢ−５８：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：９．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．４８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｑ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｔ），  １．１４  （３Ｈ，  ｔ），  ０．６７  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３７ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８１．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−５９：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：９．４６  （１Ｈ，  ｄ），  ８．４７  （１Ｈ，
ｄ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．６０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．５８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｑ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｓ），  ２．７０  （１Ｈ，  ｔ），  １．２１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７６（３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２８ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４８１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
実施例９５．化合物ＳＢ−６０の合成
【０６９４】
【化１６１】
2018203786.tif 000207
【０６９５】
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（６８．５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＪ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−６０を白色固体として得た（５．９ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，４．８％）。ＳＢ−６０：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  （ｐｐｍ）：７．８６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｔｄ），  ５．５０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．５３  （ｑ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ），  １．２１  （ｔ），
０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４９８．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
アッセイ方法
本明細書中に提供される化合物は、様々なインビトロおよびインビボアッセイを用いて評価され得る；それらのアッセイの例を下記に記載する。
【０６９７】
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５μＭ  ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用するＴＢＰＳ結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５；Ｌｅｗｉｎ，  Ａ．Ｈら，  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，  ３５，  １８９−１９４）。
【０６９８】
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ  ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ  ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５μＭ  ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５μＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２μＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｅｌｌ  Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）および阻害の最大程度（Ｉｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンこれらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。
【０６９９】
様々な化合物を、インビトロにおける［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。
【０７００】
組換えα１β２γ２およびα４β３δ  ＧＡＢＡＡレセプターのパッチクランプ電気生理学
細胞電気生理学を使用して、異質細胞系において、本発明者らのＧＡＢＡＡレセプター調節因子の薬理学的特性を測定する。各化合物を、最大下アゴニスト用量（ＧＡＢＡ  ＥＣ２０＝２μＭ）でＧＡＢＡによって媒介される電流に影響する能力について試験する。ＬＴＫ細胞を、ＧＡＢＡレセプターのα１β２γ２サブユニットで安定にトランスフェクトし、そしてＣＨＯ細胞を、リポフェクタミン法によって、α４β３δサブユニットで一過性トランスフェクションする。細胞を約５０％〜８０％のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質も抗真菌物質も含まない２ｍｌの培養完全培地を含む３５ｍｍの滅菌培養
ディッシュに播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔら，  １９８８）。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性（Ｖｅｒｄｏｏｒｎら，  １９９０）に起因して、細胞を、１個の細胞の記録を可能にする密度で（他の細胞との目に見える連結がないように）培養した。
【０７０１】
ホールセル電流を、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０増幅器で、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して、またはハイスループットＱＰａｔｃｈプラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用することによって、測定した。全ての実験のためのバッチ溶液を、以下のものを（ｍＭ単位で）含有した：ＮａＣｌ  １３７ｍＭ、ＫＣｌ  ４ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、Ｄ−グルコース１０ｍＭ、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４。いくつかの場合において、０．００５％のクレモフォールもまた添加した。細胞内（ピペット）溶液は、以下のものを含有した：ＫＣｌ  １３０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｍｇ−ＡＴＰ  ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ５ｍＭ、ｐＨ７．２。実験中に、細胞および溶液を室温（１９℃〜３０℃）で維持した。マニュアルパッチクランプ記録のために、細胞培養皿を顕微鏡のディッシュホルダーに置き、浴液で継続的に灌流した（１ｍｌ／分）。パッチ電極と細胞との間でのＧｉｇａｏｈｍシールの形成後に（ピペットの抵抗範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；シールの抵抗範囲：＞１ＧΩ）、ピペット先端に張られた細胞膜を破って、細胞内部への電気的アクセスを確実にした（ホールセルパッチコンフィギュレーション）。ＱＰａｔｃｈシステムを使用する実験については、細胞を懸濁物としてＱＰａｔｃｈシステムにバッチ溶液中で移し、そして自動ホールセル記録を行った。
【０７０２】
細胞を、−８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。試験物品の分析のために、次第に増大する濃度のこの試験物品の連続的な予備インキュベーション後に、ＧＡＢＡレセプターを２μＭのＧＡＢＡにより刺激した。予備インキュベーションの持続時間は、３０秒間であり、そしてＧＡＢＡ刺激の持続時間は、２秒間であった。試験物品をＤＭＳＯに溶解させてストック溶液（１０ｍＭ）を形成した。試験物品をバッチ溶液で０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、および１０μＭに希釈した。全ての濃度の試験物品を、各細胞に対して試験した。相対百分率相乗作用を、試験物品の存在下でのＧＡＢＡ  ＥＣ２０に対する応答のピーク振幅を、ＧＡＢＡ  ＥＣ２０単独に対する応答のピーク振幅で割り、１００を掛けたものとして定義した。
【０７０３】
【表１−１】
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【０７０４】
【表１−２】
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【０７０５】
【表１−３】
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【０７０６】
表１について、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は、１０ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｃ」は、５０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｄ」は、１００ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０を示し、そして「Ｅ」は、５００ｎＭより高いＩＣ５０を示す。
【０７０７】
【表２】
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【０７０８】
ＧＡＢＡα−１に対する例示的な化合物の生化学的評価を、表２に示す。表２について、欄「ＧＡＢＡａα１（α１β２γ２）ＥＣ５０（ｎＭ）」：「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示し、「Ｂ」は、１００ｎＭから５００ｎＭ未満または５００ｎＭに等しいＥＣ５０を示し、「Ｃ」は、５００ｎＭより高く１０００ｎＭ未満または１０００ｎＭに等しいＥＣ５０を示し、「Ｄ」は、１０００ｎＭより高く２０００ｎＭ未満または２０００ｎＭに等しいＥＣ５０を示し、そして「Ｅ」は、２０００ｎＭより高いＥＣ５０を示す。欄「ＧＡＢＡａα１（α１β２γ２）Ｅｍａｘ（％）」：「ａ」は、０〜５００％のＥｍａｘを示し；「ｂ」は、５００〜１０００％のＥｍａｘを示し；「ｃ」は、１０００％より高いＥｍａｘを示す。
【０７０９】
【表３−１】
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【０７１０】
【表３−２】
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【０７１１】
【表３−３】
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【０７１２】
【表３−４】
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【０７１３】
【表３−５】
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【０７１４】
【表３−６】
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【０７１５】
表３について：ＧＡＢＡα−１およびα４に対する例示的な化合物の生化学的評価を、表３に示す。表３について、１０μＭの化合物で測定した、ＧＡＢＡＡレセプターα１β２γ２およびα４β３δの％効力：「Ａ」は、１０〜１００％の効力値を示し、「Ｂ」は、１００〜５００％の効力値を示し、「Ｃ」は、５００％より高い効力値を示し；「Ｄ」は、決定されなかったかまたは得られなかったデータを示す。
【０７１６】
他の実施形態
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたは１つより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０７１７】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、
節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０７１８】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０７１９】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の請求項に示されるとおりである。当業者は、以下の請求項に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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