(57)【要約】【課題】有効成分の濃度が比較的高くても高い透明度を有する油ベースの分散液を提供する。【解決手段】油相中に、当該油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質と水性成分（但し、前記物質を除く。）とを含む液滴が分散してなる分散液であって、（１）前記液滴の平均粒径が３０〜５００ｎｍであり、（２）前記物質の含有量が分散液中０．５〜１０質量％であり、（３）前記水性成分がａ）水又はｂ）水と水溶性物質との混合液であり、（４）前記水性成分含有量が分散液中０．２〜１２．５質量％であり、（５）水分含有量が分散液中０．２〜５質量％であり、（６）分散液における波長６６０ｎｍの光線透過率が７０％以上であることを特徴とする透明分散液に係る。【選択図】図１
2018203633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
油相中に、当該油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質と水性成分（但し、前記物質を除く。）とを含む液滴が分散してなる分散液であって、
（１）前記液滴の平均粒径が３０〜５００ｎｍであり、
（２）前記物質の含有量が分散液中０．５〜１０質量％であり、
（３）前記水性成分がａ）水又はｂ）水と水溶性物質との混合液であり、
（４）前記水性成分含有量が分散液中０．２〜１２．５質量％であり、
（５）水分含有量が分散液中０．２〜５質量％であり、
（６）分散液における波長６６０ｎｍの光線透過率が７０％以上である、
ことを特徴とする透明分散液。
【請求項２】
前記液滴の形態が、ａ）液体又はｂ）固体と液体との混合物である、請求項１に記載の透明分散液。
【請求項３】
水溶性物質がグリセリン及び水溶性有機溶媒の少なくとも１種である、請求項１に記載の透明分散液。
【請求項４】
水溶性有機溶媒が、大気圧での沸点が１００℃を超えるものである、請求項３に記載の透明分散液。
【請求項５】
水溶性有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びエチレングリコールの少なくとも１種である、請求項３に記載の透明分散液。
【請求項６】
油相が、油剤及び界面活性剤を含み、かつ、前記界面活性剤の含有量が油相中０．５〜２０質量％である、請求項１に記載の透明分散液。
【請求項７】
界面活性剤が非イオン系界面活性剤である、請求項６に記載の透明分散液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な透明分散液に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品、化粧品、食品等の様々な分野において、油中に不溶又は難溶の有効成分を高濃度で含有する分散液のニーズが高まっている。その主な理由として、有効成分を高濃度で含有させることにより、少量の使用でも有効成分を効果的に導入又は摂取できることが挙げられる。また、油ベースとすることにより、有効成分を安定して分散させることができることも理由として挙げられる。さらに、育毛剤をはじめとする外用剤等のように、分散液を皮膚に直接使用する用途等においては、油ベースの方が皮膚等との親和性に優れているため、有効成分の作用効率の向上が期待できることも理由の一つとなり得る。
【０００３】
このため、油中に各種の物質を分散させた分散液がこれまでに種々開発されている。例えば、Ｗ／Ｏエマルションを加熱脱水又は真空脱水することにより、平均粒径２０ｎｍ〜１０μｍの粒子として水溶性固体物質が油相中に分散したＳ／Ｏサスペンションを製造することを特徴とするＳ／Ｏサスペンションの製造方法が知られている（特許文献１）。
例えば、薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているものを含み、且つ当該複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されている固体状のものであることを特徴とする経皮吸収性に優れたＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−Ｏｉｌ）型外用剤が知られている（特許文献２）。
【０００４】
また、本願発明者らは、効率的に油中ナノ粒子分散体を製造するための方法として、固体成分、水性液体成分又はこれらの混合物からなる微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を製造する方法であって、（１）水相として水溶性物質が溶解した水溶液の液滴が油相中に分散してなるＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製する工程、（２）前記Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の水相を沸騰させることにより、前記微細粒子が油相中に分散してなる油中ナノ粒子分散体を得る工程を含むことを特徴とする油中ナノ粒子分散体の製造方法を提案している（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４３４９６３９号
【特許文献２】特許第４８４３４９４号
【特許文献３】特開２０１６−１３７４２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来技術による分散液は、透明性という点でさらなる改善の余地が残されている。これらの分散液を医薬、化粧品、食品等の用途に用いる場合、分散液の透明性が高ければ、それだけ清潔感のある外観を発揮することができるので、高い商品価値を与えることができる。また、透明性が高ければ、所望の着色等がより確実に行うことができ、かつ、良好な外観を形成できるという利点もある。これに対し、従来技術による分散液は、少し白濁したような外観を呈しており、分散している有効成分の濃度が高くなればそれだけ濁りは高くなってしまう。
【０００７】
従って、本発明の主な目的は、有効成分の濃度が比較的高くても高い透明度を有する油ベースの分散液を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、特定の処方を採用することによって所望の透明性を有する分散液が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記の透明分散液に係る。
１．  油相中に、当該油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質と水性成分（但し、前記物質を除く。）とを含む液滴が分散してなる分散液であって、
（１）前記液滴の平均粒径が３０〜５００ｎｍであり、
（２）前記物質の含有量が分散液中０．５〜１０質量％であり、
（３）前記水性成分がａ）水又はｂ）水と水溶性物質との混合液であり、
（４）前記水性成分含有量が分散液中０．２〜１２．５質量％であり、
（５）水分含有量が分散液中０．２〜５質量％であり、
（６）分散液における波長６６０ｎｍの光線透過率が７０％以上である、
ことを特徴とする透明分散液。
２．  前記液滴の形態が、ａ）液体又はｂ）固体と液体との混合物である、前記項１に記載の透明分散液。
３．  水溶性物質がグリセリン及び水溶性有機溶媒の少なくとも１種である、前記項１に記載の透明分散液。
４．  水溶性有機溶媒が、大気圧での沸点が１００℃を超えるものである、前記項３に記載の透明分散液。
５．  水溶性有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びエチレングリコールの少なくとも１種である、前記項３に記載の透明分散液。
６．  油相が、油剤及び界面活性剤を含み、かつ、前記界面活性剤の含有量が油相中０．５〜２０質量％である、前記項１に記載の透明分散液。
７．  界面活性剤が非イオン系界面活性剤である、前記項６に記載の透明分散液。
８．  非イオン系界面活性剤としてポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルを含む、前記項７に記載の透明分散液。
９．  油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質として、分子量２，０００〜６，５００，０００の高分子化合物を含む、前記項１〜８のいずれかに記載の透明分散液。
１０．  前記高分子化合物がヒアルロン酸類の少なくとも１種である、前記項９に記載の透明分散液。
１１．  油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質として、水溶性ビタミン類を含む、前記項１〜８のいずれかに記載の透明分散液。
１２．  前記水溶性ビタミン類がアスコルビン酸類の少なくとも１種である、前記項１１に記載の透明分散液。
１３．  油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質として、糖質を含む、前記項１〜８のいずれかに記載の透明分散液。
１４．  前記糖質がスクロース及びＤ−スレイトールの少なくとも１種である、前記項１３に記載の透明分散液。
１５．  油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質として、タンパク質を含む、前記項１〜８のいずれかに記載の透明分散液。
１６．  前記タンパク質がアルブミンである、前記項１５に記載の透明分散液。
１７．  油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質として、アミノ酸を含む、前記項１〜８のいずれかに記載の透明分散液。
１８．  前記アミノ酸がグルタミン類の少なくとも１種である、前記項１７に記載の透明分散液。
１９．  油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質として、酵素を含む、前記項１〜８のいずれかに記載の透明分散液。
２０．  前記酵素がプロテアーゼである、前記項１９に記載の透明分散液。
２１．  油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質として、無機塩を含む、前記項１〜８のいずれかに記載の透明分散液。
２２．  前記無機塩がメタリン酸ナトリウムである、前記項２１に記載の透明分散液。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、分散液中の有効成分の濃度が高く、かつ、高い透明度を有する透明分散液を提供することができる。具体的には、以下に示すような効果が得られる。
【００１１】
（１）例えば育毛剤等をはじめとする外用剤のように、分散液を皮膚に直接使用する場合においては、油ベースの分散液の方が皮脂との親和性が高く、分散液を皮膚表面に効率的に保持できるため、分散液に含まれる有効成分の作用効率の向上が期待できる。
【００１２】
（２）本発明の透明分散液は透明度が高いため、特に化粧品、食品等の分野において重要となる清潔な製品イメージを与えることができ、ひいては商品価値を高めることもできる。従来の分散液では、比較的強く白濁した外観を有しているため、たとえ効能・性能に問題がなくても外観が消費者等に与える印象があまり良くない。これに対し、本発明の分散液は、例えば光線透過率７０％以上（特に９９〜１００％）という高い透明性を有するため、そのまま製品として使用できるほか、着色を施しても良好な外観を創り出すことができる。
【００１３】
このような特徴を有する本発明の透明分散液は、例えば医薬、化粧品、食品（機能性食品等）、化学品等の各種の用途に好適に用いることができる。従って、例えば外用剤としても有利に用いることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の透明分散液の構造を示す図である。
【図２】本発明の透明分散液の製造方法（例）を示す図である。
【図３】実施例１、１２で得られた透明分散液及び比較例１で得られた分散液の外観を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
１．透明分散液
本発明に係る透明分散液（本発明分散液）は、油相中に、当該油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質と水性成分（但し、前記物質を除く。）とを含む液滴が分散してなる分散液であって、
（１）前記液滴の平均粒径が３０〜５００ｎｍであり、
（２）前記物質の含有量が分散液中０．５〜１０質量％であり、
（３）前記水性成分がａ）水又はｂ）水と水溶性物質との混合液であり、
（４）前記水性成分含有量が分散液中０．２〜１２．５質量％であり、
（５）水分含有量が分散液中０．２〜５質量％であり、
（６）分散液における波長６６０ｎｍの光線透過率が７０％以上である、
ことを特徴とする。
【００１６】
油相
油相としては、油剤を含む油相を採用することができる。油剤を主成分とする限りは、油剤からなる油相のほか、油剤と他の添加剤を含む油相であっても良い。添加剤としては、界面活性剤のほか、例えば抗酸化剤、香料、着色料等が挙げられる。特に、本発明では、油剤及び界面活性剤を含む油相を好適に用いることができる。
【００１７】
油剤としては、特に限定されず、本発明分散液の用途、使用目的等に応じて各種の油類を採用することができる。例えば、ａ）大豆油、ヒマシ油、オリーブ油、サフラワー油、ホホバ油等の植物油、ｂ）パルミチン酸イソオクチル、アジピン酸ジイソブチル、イソステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル、ｃ）流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素、ｄ）魚油等の動物油、ｅ）ヘキサン、トルエン等の有機溶剤、ｆ）リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸、ｇ）シリコーン油等が挙げられる。これらの油剤は、単独又は２種以上を混合して使用することができる。
【００１８】
界面活性剤としては、透明分散液の製造工程にあるエマルションを調製でき、かつ、分散粒子の分散状態を安定的に保つことができるものであれば良く、用途又は使用目的に応じて適宜選択することができる。例えば、ａ）ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル、ショ糖ヘキサエルカ酸エステル、ショ糖ペンタエルカ酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル系の界面活性剤、ｂ）グリセリンモノラウリル酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステル、グリセリンモノオレイン酸エスエル、グリセリンモノイソステアリン酸エステル、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ポリグリセリンモノステアリン酸エステル、ポリグリセリンモノオレイン酸エステル、ポリグリセリルモノイソステアリン酸エステル、ポリグリセリントリイソステアリン酸エステル、ポリグリセリンモノラウリン酸エステル、ポリグリセリンモノミリスチン酸エステル、ポリグリセリンジステアリン酸エステル、ポリグリセリンジイソステアリン酸エステル、ポリグリセリントリオレイン酸エステル、ポリグリセリントリステアリン酸エステル、ポリグリセリンヘプタステアリン酸エステル、ポリグリセリンデカステアリン酸エステル、ポリグリセリンデカオレイン酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等のグリセリン脂肪酸エステル系、ｃ）ソルビタンモノラウリル酸エステル、ソルビタンモノパルミチン酸エステル、ソルビタンモノステアリン酸エステル、ソルビタントリオレイン酸エステル等のソルビタン脂肪酸エステル系、ｄ）ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル系、ｅ）ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ｆ）プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノパルミチン酸エステル等のプロピレングリコール脂肪酸エステル系、ｇ）ポリオキシエチレンラウリルアミン、ポリオキシエチレンステアリルアミン等のポリオキシエチレンアルキルアミン系、ｈ）ナフテン酸鉛等の脂肪酸塩系、ｉ）レシチン等の天然界面活性剤、ｊ）シリコーン系界面活性剤、ｋ）フッ素系界面活性剤等が挙げられる。これらは、単独又は２種以上を混合して使用することができる。
【００１９】
これらの中でも、本発明では、ナノレベルの液滴を安定的に分散させるという点において、非イオン系界面活性剤を用いることが好ましい。非イオン系界面活性剤としては、少なくともポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルを使用することが好ましい。
【００２０】
油相中における界面活性剤の含有量は、分散させる液滴の種類、分散量等に応じて適宜設定することができるが、通常は０．５〜２０質量％とすることが好ましく、特に２〜１０質量％とすることがより好ましい。
【００２１】
液滴
本発明分散液は、油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質と水性成分（但し、前記物質を除く。）とを含む液滴が油相中に分散している。すなわち、液滴中には、用いる油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質（以下「難溶性物質」という。）と水性成分とが含まれる。通常は、液滴中では、難溶性物質が水性成分に溶解した状態で存在していることが好ましい。
【００２２】
本発明分散液における液滴は、所定の透明性が得られる限りは、液体（液体のみ）であっても良いし、あるいは固体と液体との混合物であっても良い。また、本発明分散液中における液滴の粒径は、所定の透明性が得られる限り、限定的ではないが、通常は平均粒径３０〜５００ｎｍとし、特に５０〜２００ｎｍとすることが好ましい。このような範囲に設定することによって、より確実に高い透明性を得ることができる。
【００２３】
難溶性物質は、用いる油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質であれば限定されない。難溶性ないしは不溶性の程度は、特に限定されないが、通常は用いる油剤に対する溶解度（２０℃）が０．１ｇ／Ｌ以下であれば良い。
【００２４】
難溶性物質は、本発明分散液が薬剤、化粧品、機能性食品等の用途に用いられる場合は有効成分又は副成分として機能するものであり、例えば用途、使用目的、使用条件等に応じて適宜採択することができる。例えば、公知又は市販の医薬品、化粧品、医薬部外品、機能性食品等に配合されている成分（例えば生理活性物質等）を難溶性物質として用いることができる。このような成分としては、以下のような物質（特に水溶性のもの）を採用することができる。これらは、天然由来であっても良いし、合成品であっても良い。また、これらの物質は１種又は２種以上で使用することができる。なお、以下の物質の分子量は限定的ではないが、水溶性という見地より、通常は分子量が２，０００〜６，５００，０００であるものが望ましい。
【００２５】
ａ）ヒアルロン酸類
例えば、ヒアルロン酸又はその誘導体（好ましくはヒアルロン酸ナトリウム、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸プロピレングリコール、カルボキシメチルヒアルロン酸ナトリウム等）が挙げられる。
ｂ）高分子化合物
例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
ｃ）アスコルビン酸類
例えば、アスコルビン酸又はその誘導体（好ましくはＬ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、エチルアスコルビン酸等）が挙げられる。
ｄ）チアミン類
例えば、チアミン又はその誘導体（好ましくはチアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩、フルスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、リン酸チアミンジスルフィド、硝酸チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等）が挙げられる。
ｅ）ピリドキシン類
例えば、ピリドキシン又はその誘導体（好ましくはピリドキシン塩酸塩、リン酸ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール塩酸塩、リン酸ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキサミン塩酸塩、リン酸ピリドキサミン）が挙げられる。
ｆ）コバラミン類
例えば、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン等が挙げられる。
ｇ）育毛促進成分
例えば、ミノキシジル、タカナール、Ｄ−パンテノール等が挙げられる。
ｈ）ポリフェノール類
例えば、アントシアニン、カテキン等のポリフェノール等が挙げられる。
ｉ）糖質
例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、Ｄ−スレイトール等が挙げられる。
ｊ）タンパク質
例えば、アルブミン、コラーゲン等が挙げられる。
ｋ）アミノ酸類
例えば、グルタミン、グルタミン酸、ポリグルタミン酸、バリン、ロイシン、イソロイシン等のアミノ酸又はこれらのナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
ｌ）酵素
例えば、プロテアーゼ、セルラーゼ、ペクチナーゼ、アミラーゼ等が挙げられる。
ｍ）無機塩類
例えば、塩化ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等の無機塩が挙げられる。
ｎ）その他
動物、植物等の生体の分泌物、抽出物等が挙げられる。
【００２６】
本発明分散液中における難溶性物質の含有量は、通常は０．５〜１０質量％であり、特に１〜５質量％とすることが好ましい。従って、本発明では、難溶性物質の濃度が例えば３〜１０質量％という比較的高濃度の透明分散液を提供することも可能である。
【００２７】
水性成分は、難溶性物質とともに液滴中に含有されるものであり、ａ）水又はｂ）水と水溶性物質との混合液を水性成分として用いる。このような水性成分を液滴中に含有させることによって、難溶性物質が高濃度で存在しても高い透明性を付与することができる。前記混合液は、水溶液の形態であることが好ましい。特に水溶性物質がすべて水に溶解しており、かつ、その未溶解成分が実質的に存在しない水溶液であることが高い透明性を付与するという点でより好ましい。
【００２８】
水溶性物質としては、水に可溶性のものであれば限定されず、水溶性無機物質又は水溶性有機物質のいずれであっても良い。また、常温（２０℃）で液体又は固体のいずれの性状であっても良いが、特に液体であることが好ましい。
【００２９】
特に、本発明では、水水溶性物質として溶性無機物質又は水溶性有機物質のいずれでも良いが、特に水溶性有機物質を好適に用いることができる。水溶性有機物質としては、分散液の透明性の向上に寄与できるものであれば限定的ではないが、分散液の透明性をより好適に高める機能を有するという見地より、特にグリセリン及び水溶性有機溶媒の少なくとも１種が好ましい。水溶性有機溶媒は、特に後記で示す製造方法との関係においては、大気圧での沸点が１００℃を超える水溶性有機溶媒が望ましい。このような水溶性有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びエチレングリコールの少なくとも１種を挙げることができる。
【００３０】
水溶性物質を用いる場合、その全てが水に溶解できる量を水と配合すれば良い。すなわち、水溶性物質の含有量は、その全てが液滴中の水に溶解でき、その未溶解分が実質的に存在しない量とすることが好ましい。従って、その含有量は、例えば重量比で水：水溶性成分＝１００：１〜１：１００程度の範囲内において、用いる水溶性物質の種類に応じて適宜設定することができる。
【００３１】
また、分散液中の水性成分の含有量は、通常０．２〜１２．５質量％であり、好ましくは１〜１０質量％であり、より好ましくは１．０５〜５質量％である。上記範囲内に設定することによって、より高い透明性を有する分散液を得ることができる。なお、本発明では、水性成分が前記難溶性物質（特に生理活性物質）にも該当し得る場合は、その水性成分の含有量は難溶性物質の含有量として計算する。
【００３２】
また、分散液中の水分含有量は、通常０．２〜５質量％であり、特に１質量％超え４質量％以下であることが好ましく、さらに１．０５質量％以上３．５質量％以下であることがより好ましく、またさらには１．２質量％以上３質量％以下であることが最も好ましい。このような比較的高い水分含有量に設定することによって、より高い透明性を付与することができる。
【００３３】
本発明分散液は、高い透明性を有しており、特に波長６６０ｎｍの光線透過率が７０％以上という特性を有するものである。前記透過率は、好ましくは８５％以上であり、より好ましくは９０％以上であり、最も好ましくは９５〜１００％である。
【００３４】
なお、波長６６０ｎｍの光線透過率は、肉眼で認識する透明度を目安として数値化したものである。より具体的には、紫外可視分光光度計（（株）島津製作所製、ＵＶ−１８００）を用いて、蒸留水をリファレンスとして測定した値である。屋内照明環境下で、分散液を直径３５ｍｍの円筒形ガラス容器に充填し、その奥に文字盤を設置した場合において、文字盤の文字を鮮明に読み取れるか否かの境界が波長６６０ｎｍの光線透過率７０％付近であるため、それ以上の光線透過率を有する分散液を透明分散液と定義する。
【００３５】
２．透明分散液の製造方法
本発明分散液は、例えば下記の製造方法によって好適に製造することができる。すなわち、油相中に、当該油相に対して難溶性ないしは不溶性の物質と、水性成分（但し、前記物質を除く。）としてａ）水又はｂ）水と水溶性物質との混合液とを含む液滴が分散してなる透明分散液を製造する方法であって、
（１）前記物質及び水性成分を含む液滴が油相中に分散してなるエマルション型前駆体を調製する工程（前駆体調製工程）、
（２）前記エマルション型前駆体中の水分を除去することにより分散液を得る工程（脱水工程）を含み、
（３）得られる透明分散液中の水性成分含有量が０．２〜１２．５質量％となり、かつ、その水分含有量が０．２〜５質量％となるように、前記各工程及びその前後のいずれかの時点で水性成分を含有させることを特徴とする製造方法を好適に採用することができる。
【００３６】
上記製造方法において、得られる分散液中の水性成分含有量０．２〜１２．５質量％及び水分含有量０．２〜５質量％となるように制御する方法は、特に限定されないが、特に、例えば前駆体調製工程前又は脱水工程後のいずれかの段階において水性成分を配合することが好ましい。これにより、得られる分散液の水性成分及び水分の含有量をより正確に制御することができる。
【００３７】
前駆体調製工程前としては、例えば液滴となる水系分散相を調製する段階で水性成分を配合する場合等が挙げられる。例えば、図２の例１）に示すように、難溶性物質及び水性成分（水分を含む）からなる水系分散相と、界面活性剤を油剤に溶解させた油系分散媒とからなるエマルション型前駆体を調製し、加熱脱水、真空脱水等を実施することにより水系分散相の水分が一定量まで減少するところまで脱水し、透明度が高くなったことを目視確認できた時点で脱水操作を終了することにより、透明分散液を得ることができる。
【００３８】
脱水工程後とは、例えば加熱、減圧等による脱水工程が完了した後の分散液に水性成分を配合する場合等が挙げられる。例えば、図２の例２）に示すように、水性成分を脱水工程後に添加する方法も採用できる。すなわち、難溶性物質を水に溶解させた水系分散相と界面活性剤を油剤に溶解させた油系分散媒とからなるエマルション型前駆体を調製し、加熱脱水、真空脱水等を実施することにより分散相の水分を除去することで分散液を得た後、前記分散液に一定量の水性成分を添加し、攪拌する方法でも透明分散液を得ることができる。
【００３９】
以下においては、本発明の製造方法における各工程について説明する。
【００４０】
前駆体調製工程
前駆体調製工程では、難溶性物質及び水性成分を含む液滴が油相中に分散してなるエマルション型前駆体を調製する。ここでは、特にいわゆるＷ／Ｏエマルションを調製することが望ましい。
【００４１】
液滴の原料としては、難溶性物質と水性成分を含むものであれば良い。すなわち、難溶性物質に水又は水と水溶性物質との混合液を配合すれば良い。従って、難溶性物質が水性成分に溶解した水溶液を液滴の原料（水系分散相）として用いることもできる。ここに、難溶性物質、水性成分等については、前記で説明したものと同様のものをそれぞれ使用すれば良い。
【００４２】
また、原料となる水溶液（原料水溶液）の難溶性物質の濃度は、難溶性物質の種類等に応じて適宜設定できるが、少なくとも難溶性物質が全て溶解する濃度となるように設定すれば良い。すなわち、難溶性物質がすべて溶解し、かつ、その未溶解成分が実質的に存在しないように調節することが好ましい。特に、最終的に得られる透明分散液中における難溶性物質の濃度が０．５〜１０質量％となるように設定することが望ましい。
【００４３】
このため、用いる水性成分も、上記のような難溶性物質濃度となるように配合することができる。この場合、原料水溶液を調製する段階で、最終的に得られる透明分散液中の水性成分含有量及び水分含有量がいずれも上記所定範囲になるように、原料水溶液中に水性成分を含有させることができる。また、この段階で上記所定範囲になっていなくても、それ以後の工程で水性成分を除去又は追加することによって上記所定範囲になるように制御することもできる。いずれの場合も、本発明の製造方法に包含される。
【００４４】
このようにして調製された原料水溶液を用い、これを油剤を含む油相中に分散させることによってＷ／Ｏエマルションを調製することができる。
【００４５】
Ｗ／Ｏエマルションを調製するための乳化方法は、安定したＷ／Ｏエマルションが調製できるものであれば特に限定されない。例えば、撹拌（撹拌羽根等）による方法、高圧ホモジナイザー、高速ホモミキサー、超音波を用いる方法等、乳化において一般的に用いられる方法を単独もしくは併用することが可能である。また、多孔質膜を用いた膜乳化法のような手法でＷ／Ｏエマルション型前駆体を調製することもできる。
【００４６】
Ｗ／Ｏエマルションにおける分散相（水相）の平均粒径は、最終的に得られる透明分散液における液滴の平均粒径が３０〜５００ｎｍとなるように設定すれば良いが、製造効率等の点において、例えば１μｍ以上とし、また例えば４μｍ以上、さらには１０μｍ以上、またさらには２０μｍ以上とすることができる。また、その上限値も、例えば３０μｍ程度、例えば５０μｍ程度、また例えば１００μｍ程度、さらには５００μｍ程度とすることもできるが、これに制限されない。
【００４７】
このようにして、エマルション型前駆体としてＷ／Ｏエマルションを得ることができる。この場合、脱水工程に先立って、予めＷ／Ｏエマルションに水性成分を添加することができる。また、水性成分は、１回でまとめて添加しても良いし、一部を脱水工程前に添加し、残りを脱水工程後に添加するという多段階に分けて添加する方法も採用することができる。
【００４８】
脱水工程
脱水工程では、エマルション型前駆体中の水分を脱水することにより分散液を得る。脱水工程では、Ｗ／Ｏエマルション型前駆体の液滴中の水分の一部が脱水されても良いし、実質的に水分の全部が脱水されても良い。すなわち、この工程で得られる分散粒子は、固体成分からなる微細粒子、水性液体成分からなる微細粒子、これらの混合物からなる微細粒子のいずれであっても良い。
【００４９】
脱水方法は、限定的でなく、例えば加熱下及び減圧下の少なくとも一方の条件下での脱水を採用することができる。特に、本発明では、エマルション型前駆体中の水分（水相）を沸騰によって脱水する方法を好適に採用することができる。水相を沸騰させることにより、液滴の微細化とともに、液滴数を効率的に増加させることもできる。従って、以下においては、脱水工程として、沸騰する場合を代表例として説明する。
【００５０】
沸騰は、液体内部で液体から気体への相変化が起こり、発泡を伴って激しく気化することを指す。本発明では、この現象を利用することによりナノレベルの粒径をもつ液滴を多数生成させることができる。水相を沸騰させる方法としては、例えば常圧下（大気圧下）で１００℃以上に加熱する方法のほか、水の飽和蒸気圧以下に減圧しながら１００℃未満に加熱する方法、減圧と超音波を組み合わせる方法等が挙げられるが、これらの方法に制限されない。
【００５１】
脱水工程における沸騰操作は、エマルション型前駆体中の水分を沸騰させることができる限りは特に制約されない。好ましくは、水相と油相の分離が起こらず、液滴が合一せず、水相の沸騰を起こさせれば良い。従って、前記の通り、例えば加熱脱水、減圧脱水等の通常の方法を用いることができる。例えば、減圧脱水する場合は、温度と圧力をコントロールしながら脱水できるエバポレーターのような汎用装置を使用して、当該温度における水の飽和蒸気圧以下まで減圧することで沸騰を伴った減圧脱水を行う。この際、沸騰石を併せて用いることによって、より効率良く沸騰を起こすことができ、脱水時間の短縮が可能となる。また、突沸を防ぐこともできるので調製作業時のハンドリングを良くする効果も期待できる。
【００５２】
脱水工程における沸騰時間は、エマルション型前駆体の水分含有量、透明性等に応じて適宜設定することができる。特に、脱水工程で得られる分散液の透明性を高めるのに十分な時間をかけて脱水工程を実施することが好ましい。従って、例えば脱水量が５０ｇの場合は１０分〜６０分程度の範囲内で沸騰時間を設定することができるが、これに制限されない。また、沸騰時間は、分散液（沸騰液）の透明性を目視又は光線透過率機器測定で適宜確認しながら制御することも可能である。
【００５３】
このように沸騰を伴った脱水工程を経て得られた分散液では、脱水前の水滴径に制限されることなく、特に平均粒径が３０〜５００ｎｍの比較的粒径が揃ったナノ粒子が油相に分散した状態となっている。また、前記分散液では、難溶性物質が油相中に均一に分散している。
【００５４】
本発明では、通常は脱水工程によって得られた分散液を透明分散液として得ることができる。また、必要に応じて、脱水工程後に得られた分散液にさらに水性成分を添加し、攪拌することにより透明分散液を得ることもできる。すなわち、脱水工程で得られた分散液の透明性をさらに高めることを目的として水性成分を添加することができる。例えば、得られた分散液の光線透過率が７０％に満たない場合は水性成分を添加することにより７０％以上とすることができる。また例えば、得られた分散液の光線透過率が既に７０％以上であっても、水性成分を添加し、攪拌することによりさらに光線透過率を高めることができる。これらの場合においても、水性成分の全部を添加しても良いし、必要量の水性成分の一部を前駆体調製工程前に添加した後に残りの水性成分を脱水工程後の分散液に添加することもできる。添加方法は、特に限定されず、マイクロピペット等を用いて、必要量を一度にまとめて添加しても良いし、徐々に添加しても良い。撹拌方法についても、特に制限はなく、例えばマグネチックスターラー等による一般的な方法を用いれば良い。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例及び比較例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。
【００５６】
なお、各実施例及び比較例で得られた分散液の光線透過率、分散粒子（液滴）の平均粒径、水分含有量は、以下の方法により測定した。
【００５７】
（１）光線透過率
紫外可視分光光度計（（株）島津製作所製、ＵＶ−１８００）を用いて波長６６０ｎｍの光線透過率を測定した。リファレンスとして蒸留水を用いた。
（２）分散粒子（液滴）の平均粒径
動的光散乱光度計（大塚電子（株）製、ＥＬＳＺ−２）を用いてキュムラント法解析による平均値を測定した。
（３）水分含有量
カールフィッシャー水分計（京都電子工業（株）製、ＭＫＡ−６１０）を用いて分散液に含まれる水分含有量を測定した。
【００５８】
実施例１
水相としてヒアルロン酸ナトリウム１質量％水溶液（（株）資生堂製、分子量：１３７万〜１５３万）８０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）４ｇをオリーブ油（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液８０ｇ（前記界面活性剤濃度：５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度５０℃及び圧力５．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を７０分間脱水することにより、ヒアルロン酸ナトリウムを含んだ微細液滴が油中に分散した分散液を得た。さらに、上記分散液２０ｇに対し、水性成分として水を４０μＬ添加し、マグネチックスターラーにより３００ｒｐｍ×３０分間攪拌することにより、透明分散液（ヒアルロン酸ナトリウム濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：６７ｎｍ、光線透過率：９９．６％、水分含有量：０．３９質量％であった。
【００５９】
実施例２
水相としてポリアクリル酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製、分子量：２０７万〜６５８万）１ｇを水に溶解させた水溶液１００ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）４．９５ｇをオリーブ油（日本サーファクタント工業（株）製）に溶解させて得られた溶液９９ｇ（前記界面活性剤濃度：５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力２．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を７５分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、ポリアクリル酸ナトリウムを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（ポリアクリル酸ナトリウム濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１７１ｎｍ、光線透過率：９３．４％、水分含有量：０．７６質量％であった。
【００６０】
実施例３
水相としてポリビニルピロリドン（和光純薬工業（株）製、分子量：４万）１ｇ及び水性成分としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光純薬工業（株）製）１ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）９．８ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液９８ｇ（前記界面活性剤濃度：１０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、ポリビニルピロリドンを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（ポリビニルピロリドン濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：２０６ｎｍ、光線透過率：９３．７％、水分含有量：１．０７質量％であった。
【００６１】
実施例４
水相として加水分解ヒアルロン酸（キユーピー（株）製、分子量：１万）５ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）１４．２５ｇ及びショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ（株）製、ＥＲ−２９０）４．７５ｇを流動パラフィン（和光純薬工業（株）製）に溶解させて得られた溶液９５ｇ（前記２種の界面活性剤合計濃度：２０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を７０分間脱水することにより、加水分解ヒアルロン酸の微細粒子（分散粒子）が油中に分散した分散液を得た。さらに、上記分散液１０ｇに対し、水を１５０μＬ添加し、マグネチックスターラーにより３００ｒｐｍ×３０分間攪拌することにより、透明分散液（加水分解ヒアルロン酸濃度：５質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１５８ｎｍ、光線透過率：９９．９％、水分含有量：１．９４質量％であった。
【００６２】
実施例５
水相としてヒアルロン酸ナトリウム１質量％水溶液（（株）資生堂製、分子量：１３７万〜１５３万）を水で２倍希釈した水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるソルビタントリオレイン酸エステル（和光純薬工業（株）製、Ｓｐａｎ８５相当品）４．９５ｇを大豆油（和光純薬工業（株）製）に溶解させて得られた溶液９９ｇ（前記界面活性剤濃度：５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３５℃及び圧力２．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、ヒアルロン酸ナトリウムを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（ヒアルロン酸ナトリウム濃度：０．５質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１２９ｎｍ、光線透過率：９９．４％、水分含有量：０．４１質量％であった。
【００６３】
実施例６
水相としてポリエチレングリコール（和光純薬工業（株）製、分子量：２０００）１ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）０．４９５ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液９９ｇ（前記界面活性剤濃度：０．５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、ポリエチレングリコールを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（ポリエチレングリコール濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：２３１ｎｍ、光線透過率：１００％、水分含有量：０．３４質量％であった。
【００６４】
実施例７
水相としてＬ−アスコルビン酸（和光純薬工業（株）製）１ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）５ｇをオリーブ油（日本サーファクタント工業（株）製）に溶解させて得られた溶液１００ｇ（前記界面活性剤濃度：５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、Ｌ−アスコルビン酸を含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（Ｌ−アスコルビン酸濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１８３ｎｍ、光線透過率：８７．１％、水分含有量：０．８２質量％であった。
【００６５】
実施例８
水相としてＬ−アスコルビン酸（和光純薬工業（株）製）１ｇ及び水性成分としてジメチルスルホキシド（和光純薬工業（株）製）１ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）９．８ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液９８ｇ（前記界面活性剤濃度：１０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、Ｌ−アスコルビン酸を含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（Ｌ−アスコルビン酸濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１４８ｎｍ、光線透過率：８９．５％、水分含有量：１．６０質量％であった。
【００６６】
実施例９
水相としてＬ−アスコルビン酸（和光純薬工業（株）製）１ｇ及び水性成分であるグリセリン（和光純薬工業（株）製）１０ｇを水に溶解させた水溶液６０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）８．９ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液８９ｇ（前記界面活性剤濃度：１０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、Ｌ−アスコルビン酸を含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（Ｌ−アスコルビン酸濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：４０６ｎｍ、光線透過率：９３．８％、水分含有量：２．６７質量％であった。
【００６７】
実施例１０
水相としてＬ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩（和光純薬工業（株）製）１ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）５ｇをオリーブ油（日本サーファクタント工業（株）製）に溶解させて得られた溶液１００ｇ（前記界面活性剤濃度：５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩を含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１８１ｎｍ、光線透過率：９７．７％、水分含有量：０．７５質量％であった。
【００６８】
実施例１１
水相としてスクロース（和光純薬工業（株）製）１０ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）８ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液８０ｇ（前記界面活性剤濃度：１０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、スクロースを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（スクロース濃度：１０質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１９１ｎｍ、光線透過率：１００％、水分含有量：２．７９質量％であった。
【００６９】
実施例１２
水相としてアルブミン（和光純薬工業（株）製）１ｇ及び水性成分としてエチレングリコール（和光純薬工業（株）製）１ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）５ｇをオリーブ油（日本サーファクタント工業（株）製）に溶解させて得られた溶液１００ｇ（前記界面活性剤濃度：５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を７０分間脱水することにより、アルブミンを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（アルブミン濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１５０ｎｍ、光線透過率：７３．９％、水分含有量：０．２０質量％であった。
【００７０】
実施例１３
水相としてＬ−グルタミン（和光純薬工業（株）製）１ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）９．９ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液９９ｇ（前記界面活性剤濃度：１０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３５℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、Ｌ−グルタミンを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（Ｌ−グルタミン濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：２０４ｎｍ、光線透過率：９３．４％、水分含有量：１．１１質量％であった。
【００７１】
実施例１４
水相としてＬ−グルタミン酸ナトリウム一水和物（和光純薬工業（株）製）１ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）９．９ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液９９ｇ（前記界面活性剤濃度：１０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３５℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム一水和物を含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（Ｌ−グルタミン酸ナトリウム一水和物濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：２１６ｎｍ、光線透過率：９４．２％、水分含有量：０．９５質量％であった。
【００７２】
実施例１５
水相としてプロテアーゼ（和光純薬工業（株）製）０．５ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）５ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液５０ｇ（前記界面活性剤濃度：１０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３５℃及び圧力２．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、プロテアーゼを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（プロテアーゼ濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１４３ｎｍ、光線透過率：９３．９％、水分含有量：０．４４質量％であった。
【００７３】
実施例１６
水相としてメタリン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）０．５ｇを水に溶解させた水溶液２５ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）２．５ｇをオリーブ油（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液５０ｇ（前記界面活性剤濃度：５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３７℃及び圧力３．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を４０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなっていることを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、メタリン酸ナトリウムを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（メタリン酸ナトリウム濃度：１質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：１７１ｎｍ、光線透過率：１００％、水分含有量：０．２０質量％であった。
【００７４】
実施例１７
水相としてＤ−スレイトール（（株）エーピーアイコーポレーション製）１０ｇを水に溶解させた水溶液５０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）９ｇをパルミチン酸イソオクチル（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液９０ｇ（前記界面活性剤濃度：１０質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度３５℃及び圧力２．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を５０分間脱水した時点で分散液の透明度が高くなったことを目視で確認できたため、ここで脱水を停止し、Ｄ−スレイトールを含んだ微細液滴が油中に分散した透明分散液（Ｄ−スレイトール濃度：１０質量％）を得た。得られた透明分散液は、液滴の平均粒径：３９７ｎｍ、光線透過率：８５．７％、水分含有量：３．５７質量％であった。
【００７５】
比較例１
水相としてヒアルロン酸ナトリウム１質量％水溶液（（株）資生堂製、分子量：１３７万〜１５３万）８０ｇを用い、油相として界面活性剤であるヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日光サーファクタント工業（株）製、ＰＲ−１５）４ｇをオリーブ油（日光ケミカルズ（株）製）に溶解させて得られた溶液８０ｇ（前記界面活性剤濃度：５質量％）を用い、これら水相及び油相をホモミキサーにより１５０００ｒｐｍ×１分間、２４０００ｒｐｍ×３０秒間の順に撹拌乳化することによって、エマルション型前駆体を調製した。次に、エバポレーターを用いて、水が沸騰する条件である温度５０℃及び圧力５．０×１０３Ｐａで上記エマルション型前駆体を７０分間脱水することにより、ヒアルロン酸ナトリウムの微細粒子（分散粒子）が油中に分散した分散液を得た。得られた分散液は、分散粒子の平均粒径：１５７ｎｍ、光線透過率：３５．２％、水分含有量：０．１５質量％であった。
【図１】
2018203633.tif 000003
【図２】
2018203633.tif 000004
【図３】
2018203633.tif 000005