(57)【要約】【課題】本発明は、有害生物防除効力を有する５−クロロ−４−エチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン、及びその製造中間体である２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの工業的に優位に実施可能な製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから一工程で合成できる式（１）2018203637.tif 000009（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表す。）で示される化合物を、Ｃ１−Ｃ３カルボン酸溶媒中、貴金属触媒の存在下で、特定の条件で水素化することにより、高収率で２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを製造することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程（ａ）：水素雰囲気下、貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）
2018203637.tif 000006
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表す。）
で示される化合物及び強酸を同時に添加して還元反応を行い、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを得る工程；
を含む２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンまたはその強酸塩の製造方法。
【請求項２】
貴金属触媒が、パラジウム、白金及びロジウムからなる群より選ばれる１以上の貴金属からなる触媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
貴金属触媒が、活性炭、シリカゲル及びアルミナからなる群より選ばれる１以上の坦体に坦持された触媒である請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
強酸が、硫酸である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
反応温度が４０〜６０℃である請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の工程（ａ）及び工程（ｂ）を含む式（３）
2018203637.tif 000007
（式中、Ｒ2は水素原子またはフッ素原子を表す。）
で示される化合物の製造方法：
工程（ｂ）：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンと式（２）
2018203637.tif 000008
（式中、Ｒ2は水素原子またはフッ素原子を表す。）
で示される化合物とを反応させて式（３）で示される化合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有害生物防除効力を有するピリミジン化合物、及びその製造中間体である２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、５−クロロ−４−エチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジンが有害生物防除効力を有することが記載されている。５−クロロ−４−エチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジンの製造法として、例えば特許文献１には、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンと４，５−ジクロロ−６−エチルピリミジンとを反応させる方法が記載されている。
【０００３】
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの製造方法として、特許文献２には、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発物質として、ニトロメタンと反応して、β−ニトロスチレン化合物とした後、リチウムアルミニウムハイドライドを用いて還元する方法が記載されているが、ニトロメタンやリチウムアルミニウムハイドライドの工業的な取扱いには、多大な防災対策が必要となる。
また、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの製造方法として、非特許文献１には、４−トリフルオロメチル安息香酸を出発物質として、リチウムアルミニウムハイドライド還元してベンジルアルコール化合物とした後、臭素化してベンジルブロマイド化合物とし、さらにシアノ化してベンジルシアノ化合物とした後、リチウムアルミニウムハイドライド還元する方法が記載されているが、工程数が多く、さらには、リチウムアルミニウムハイドライドの工業的な取扱いには、多大な防災対策が必要となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１４６８７０号
【特許文献２】特表２０１３−５３７２１０号広報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６巻，４２４７（１９８１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、有害生物防除効力を有する５−クロロ−４−エチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン、及びその製造中間体である２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの工業的に優位に実施可能な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決すべく検討した結果、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから一工程で合成できる式（１）
2018203637.tif 000002
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表す。）
で示される化合物を、Ｃ１−Ｃ３カルボン酸溶媒中、貴金属触媒の存在下で、特定の条件で水素化することにより、高収率で２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを製造する方法を見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］  工程（ａ）：水素雰囲気下、貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）
2018203637.tif 000003
（式中、Ｒ1はメチル基またはエチル基を表す。）
で示される化合物及び強酸を同時に添加して還元反応を行い、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを得る工程；
を含む２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンまたはその強酸塩の製造方法。
［２］  貴金属触媒が、パラジウム、白金及びロジウムからなる群より選ばれる１以上の貴金属からなる触媒である［１］に記載の製造方法。
［３］  貴金属触媒が、活性炭、シリカゲル及びアルミナからなる群より選ばれる１以上の坦体に坦持された触媒である［２］に記載の製造方法。
［４］  強酸が、硫酸である［１］〜［３］のいずれか１つに記載の製造方法。
［５］  反応温度が４０〜６０℃である［１］〜［４］のいずれか１つに記載の製造方法。
［６］  ［１］〜［５］のいずれか１つに記載の工程（ａ）及び工程（ｂ）を含む式（３）
2018203637.tif 000004
（式中、Ｒ2は水素原子またはフッ素原子を表す。）
で示される化合物の製造方法：
工程（ｂ）：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンと式（２）
2018203637.tif 000005
（式中、Ｒ2は水素原子またはフッ素原子を表す。）
で示される化合物とを反応させて式（３）で示される化合物を得る工程。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、有害生物防除効力を有するピリミジン化合物、及びその製造中間体である２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを工業的に優位に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について説明する。
【００１１】
工程（ａ）について説明する。工程（ａ）では、水素雰囲気下、貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）で示される化合物及び強酸を同時に添加して還元反応を行い、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを得ることができる。
【００１２】
式（１）で示される化合物において、Ｒ1は、メチル基又はエチル基であり、好ましくはメチル基である。
式（１）で示される化合物は、市販品として入手可能である。また、例えばTetrahedron Letters, Vol. 45, 7625-7627(2004).に記載の方法に準じて合成することもできる。
【００１３】
貴金属触媒としては、パラジウム金属、酸化パラジウム、白金金属、酸化白金、ロジウム金属、及び酸化ロジウムが挙げられる。貴金属触媒は、担体に坦持された触媒であることが好ましい。
担体としては、炭素、ケイ酸塩、アルミナ、ゼオライト、硫酸バリウム及び炭酸カルシウム等が挙げられる。好ましくは、炭素である。
これら貴金属触媒は、貴金属触媒の重量に対して、通常、０．５〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の貴金属元素を含むものである。
貴金属触媒の使用量は、貴金属元素を基準として、式（１）で示される化合物１モルに対して、通常、０．００１〜０．０５モル、好ましくは、０．００２〜０．０２モルである。
【００１４】
溶媒として用いられるＣ１−Ｃ３カルボン酸（即ち、Ｃ１−Ｃ３カルボン酸溶媒）としては、ギ酸、酢酸及びプロピオン酸が挙げられ、好ましくはギ酸または酢酸である。
溶媒の使用量は、式（１）で示される化合物１重量部に対して、通常、１〜１００重量部であり、好ましくは１〜３０重量部である。
【００１５】
強酸を添加することで、副反応が抑えられ、目的とする反応の選択性が向上する。
強酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸等が挙げられるが、硫酸が好ましく用いられる。
強酸の使用量は、式（１）で示される化合物１当量に対して、水素イオン当量として、通常、１〜６当量であり、好ましくは２〜４当量である。
【００１６】
ここで、貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）で示される化合物及び強酸を同時に添加する方法としては、具体的には、
（１）貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）で示される化合物及び強酸を同時且つ別々に添加する、
（２）貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）で示される化合物及び強酸の混合物を添加する、
方法が挙げられる。操作性の観点から、（１）の方法がより好ましい。
【００１７】
貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）で示される化合物及び強酸を同時且つ別々に添加するとは、工程（ａ）の反応系（即ち、水素雰囲気下、貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒に、式（１）で示される化合物及び強酸を添加して得られる組成物）における、式（１）で示される化合物及び強酸の水素イオンの当量比が１：３に近い値、具体的には１：１〜１：６、好ましくは１：２〜１：４の範囲内に保つことができるように、添加速度（例えば滴下速度）等の条件を調整して実施することである。
【００１８】
貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）で示される化合物及び強酸を同時且つ別々に添加することは、例えば、貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）で示される化合物及び強酸を別々の添加口から添加することにより実施できる。
【００１９】
式（１）で示される化合物の添加に際しては、通常これを溶媒と混合した溶液として用いる。その溶媒は、Ｃ１−Ｃ３カルボン酸である。
強酸の添加に際しては、これを溶媒で希釈して用いることもできる。その溶媒は、Ｃ１−Ｃ３カルボン酸である。
【００２０】
貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に、式（１）で示される化合物及び強酸の混合物の添加するとは、例えば、式（１）で示される化合物及び強酸を混合して得られた混合物を、貴金属触媒及びＣ１−Ｃ３カルボン酸溶媒の混合物に対して添加することにより実施できる。
式（１）で示される化合物及び強酸の混合物は、式（１）で示される化合物１当量に対して、水素イオン当量として、通常１〜６当量、好ましくは２〜４当量の強酸を混合することにより調製できる。
【００２１】
式（１）で示される化合物及び強酸の混合物の添加に際しては、通常これを溶媒と混合した溶液として用いる。その溶媒は、Ｃ１−Ｃ３カルボン酸である。式（１）で示される化合物及び強酸の混合物は、式（１）で示される化合物が有するシアノ基の加水分解を防ぐため、３０℃以下に保持することが好ましい。
【００２２】
反応温度は、通常、２０〜８０℃、好ましくは、４０〜６０℃である。
反応時間は０．１〜２４時間の範囲内である。
反応には、水素ガスが用いられる。水素ガスの圧力は、通常、常圧〜２ＭＰａ、好ましくは０．１〜１．５ＭＰａである。
【００２３】
反応終了後は、例えば、貴金属触媒をろ過して除去し、溶媒を留去後に、有機溶媒で希釈し、アルカリ水で中和後、有機溶媒を留去することで、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを得ることができる。さらに蒸留やカラムクロマトグラフィー等で精製することもできる。
【００２４】
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンは、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの強酸塩として得ることもできる。２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの強酸塩としては、例えば、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン硫酸塩が挙げられる。
【００２５】
次に、工程（ｂ）について説明する。２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンと式（２）で示される化合物とを反応させて式（３）で示される化合物を得ることができる。
【００２６】
式（２）で示される化合物は、市販品として入手可能である。また、例えば米国特許５５２３４０４号公報に記載の方法に準じて合成することもできる。
反応は、通常溶媒中で行われる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；トルエン、キシレン、クメン、モノクロロベンゼン、テトラリン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含硫黄化合物類；テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；アセトニトリル、プロピルニトリル等のニトリル類；水；及びこれらの混合物が挙げられ、好ましくは芳香族炭化水素類又はアミド類である。
溶媒の使用量は、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン１重量部に対して、通常、１〜１００重量部、好ましくは１〜３０重量部である。
【００２７】
式（２）で示される化合物の使用量は、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン１モルに対して、通常、０．５〜３モル、好ましくは、０．８〜１．５モルである。
反応は、通常、塩基の存在下で行われる。
塩基としては、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメチラート、カリウムエチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン等が挙げられる。
塩基の使用量は、式（２）で示される化合物１モルに対して、通常、１〜５モルである。
反応は、相間移動触媒の存在下で行ってもよい。相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、式（２）で示される化合物１モルに対して、０．０１〜０．５モルである。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲内である。
反応時間は、０．１〜４８時間の範囲内である。
【００２８】
反応終了後、例えば、水を加え、有機溶媒で抽出し、有機溶媒を留去することにより式（３）で示される化合物を単離することができる。さらに晶析やカラムクロマトグラフィーにより精製することもできる。
【００２９】
式（３）で示される化合物としては、５−クロロ−４−エチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン及び５−クロロ−４−（１−フルオロエチル）−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジンが挙げられる。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明を実施例等により説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。
【００３１】
ガスクロマトグラフィー測定条件
・測定機器：島津製作所製  ＧＣ−２０１０
・カラム：  ＤＢ−５  長さ３０ｍ、内径２５０μｍ、膜厚１．００μｍ（アジレント・テクノロジー製）
・カラム温度：１５０℃から３２０℃まで１０℃／分で昇温、３２０℃で１０分保持
・ヘリウムガス流速：１．０ｍＬ/ｍｉｎ
・注入量：１μＬ
【００３２】
（参考例１）
窒素雰囲気下、２Ｌフラスコに、シアン化ナトリウム３９．４ｇ、水１６０ｇ、トルエン２５０ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロマイド４．４５ｇを加え、内温１５℃まで冷却した。同温度で撹拌している混合物に対し、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１００ｇとトルエン１２５ｇとの混合液及び、無水酢酸７０．５ｇとトルエン１４０ｇとの混合液を、２時間かけて同時且つ別々に滴下した。滴下終了後、同温度で１時間撹拌した後、静置して分液した。得られた油層を水２００ｇで２回洗浄した後、減圧下でトルエンを留去した。得られた残渣に、イソプロピルアルコール１０ｇ及びヘキサン３００ｇを加えた後、撹拌すると結晶化した。得られた結晶をろ過し、減圧下で乾燥し、α−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリルを１３０ｇ（収率９３％）得た。
【００３３】
（実施例１）
ステンレス製オートクレーブに、室温で、酢酸６０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット品）６ｇ及び硫酸１．８ｇを加え、密閉した。窒素ガスを０．２ＭＰａまで加圧後、常圧に戻す操作を３回繰り返した。その後、水素ガスを０．２ＭＰａまで加圧し、常圧に戻す操作を３回繰り返した後、水素ガスを０．８ＭＰａまで加圧した。内容物を撹拌しながら、オートクレーブを内温６０℃まで加温した後、２台の定量ポンプを使用して、α−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリル６０ｇと酢酸４５ｇとの混合液及び、硫酸３２．１ｇと酢酸７２ｇとの混合液を、内容物に対し、３．５時間かけて同時且つ別々に添加した。添加終了後、同温度で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、オートクレーブ内部を窒素ガスで置換した。得られた反応混合物を濾過し、濾取した触媒を少量の酢酸で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮して酢酸を留去した。得られた残渣に、トルエン３００ｇを加え、撹拌下で、ｐＨメーターでｐＨをモニターしながら、ｐＨが１２になるまで５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。分液後、得られた油層を水１５０ｇで１回洗浄した後、一部をサンプリングして、ガスクロマトフィー面積百分率法にて分析すると、分析用の希釈溶媒と酢酸を除いた２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの純度は９５％であった。残りの油層を、減圧下で濃縮して、トルエンを留去した後、得られた残渣を１０ｃｍのビグリュー管を用いて減圧下で単蒸留した。本留分として、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを３７．４ｇ（収率８０％）得た。ガスクロマトフィー面積百分率法にて純度を測定したところ、純度は９８％であった。
【００３４】
（実施例２）
ステンレス製オートクレーブに、室温で、酢酸２０ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット品）２ｇ及び硫酸０．６ｇを加え、密閉した。窒素ガスを０．２ＭＰａまで加圧後、常圧に戻す操作を３回繰り返した。その後、水素ガスを０．２ＭＰａまで加圧し、常圧に戻す操作を３回繰り返した後、水素ガスを０．８ＭＰａまで加圧した。内容物を撹拌しながら、オートクレーブを内温５３℃まで加温した後、２台の定量ポンプを使用して、α−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリル２０ｇと酢酸１５ｇとの混合液及び、硫酸１０．７ｇと酢酸２４ｇとの混合液を、内容物に対し、３．５時間かけて同時且つ別々に添加した。添加終了後、同温度で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、オートクレーブ内部を窒素ガスで置換した。得られた反応混合物を、濾過し、濾取した触媒を少量の酢酸で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮して酢酸を留去した。得られた残渣に、トルエン１００ｇを加え、撹拌下で、ｐＨメーターでｐＨをモニターしながら、ｐＨが１２になるまで５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。分液後、得られた油層を水５０ｇで１回洗浄した後、一部をサンプリングして、ガスクロマトフィー面積百分率法にて分析すると、分析用の希釈溶媒と酢酸成分を除いた２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの純度は９５％であった。
【００３５】
（比較例１）
ステンレス製オートクレーブに、室温で、酢酸４４ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット品）２ｇ及び硫酸１１．３ｇを加え、密閉した。窒素ガスを０．２ＭＰａまで加圧後、常圧に戻す操作を３回繰り返した。その後、水素ガスを０．２ＭＰａまで加圧し、常圧に戻す操作を３回繰り返した後、水素ガスを０．８ＭＰａまで加圧した。内容物を撹拌しながら、オートクレーブを内温５３℃まで加温した後、１台の定量ポンプを使用して、α−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリル２０ｇと酢酸１５ｇとの混合液を、内容物に対し、３．５時間かけて添加した。添加終了後、同温度で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、オートクレーブ内部を窒素ガスで置換した。得られた反応混合物を、濾過し、濾取した触媒を少量の酢酸で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮して酢酸を留去した。得られた残渣に、トルエン１００ｇを加え、撹拌下で、ｐＨメーターでｐＨをモニターしながら、ｐＨが１２になるまで５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。分液後、得られた油層を水５０ｇで１回洗浄した後、一部をサンプリングして、ガスクロマトフィー面積百分率法にて分析すると、分析用の希釈溶媒と酢酸成分を除いた２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンの純度は５％であった。
【００３６】
（実施例３）
窒素雰囲気下、２００ｍｌのセパラブルフラスコで、炭酸カリウム５．９ｇ、ジメチルホルムアミド１５．３ｇ及び水０．４ｇを混合し、６０℃に昇温した。得られた混合物に対し、２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン７．９ｇ及び３，４−ジクロロ−６−エチルピリミジン（３７重量％、キシレン溶液）２０．５ｇを同時且つ別々に滴下し、同温度で６時間撹拌した。得られた反応混合物、水３０．６ｇ及びキシレン１１．１ｇを混合し、５５℃で分液した。得られた油層を水１５．３ｇで２回洗浄した後に、蒸発晶析し、生じた固体を濾取した。得られた固体を水１５．３ｇで洗浄した後に、減圧下で乾燥し、５−クロロ−４−エチル−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン１１．６ｇ（収率８６％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明により、有害生物防除効力を有するピリミジン化合物、及びその製造中間体である２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンを工業的に優位に実施可能な方法で製造することができる。