(57)【要約】【課題】炎症性骨吸収疾患により欠損した、又は吸収された骨の再生効果を有する骨再生剤を提供する。【解決手段】ナイアシン化合物を有効成分とする、炎症性骨吸収疾患により欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナイアシン化合物を有効成分とする、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生剤。
【請求項２】
前記ナイアシン化合物がナイアシンである、請求項１に記載の骨再生剤。
【請求項３】
前記炎症性骨吸収疾患が歯周炎である、請求項１又は２に記載の骨再生剤。
【請求項４】
前記剤を医薬品組成物、化粧料組成物又は食品組成物として使用し、組成物の総量に対する前記有効成分の含有量がナイアシン換算で0.05質量％以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の骨再生剤。
【請求項５】
歯肉溝に投与するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の骨再生剤。
【請求項６】
炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨が歯槽骨である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の骨再生剤。
【請求項７】
ヒトに投与するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の骨再生剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性骨吸収疾患によって吸収された骨又は欠損した骨を再生するための骨再生剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の超高齢化社会において、歯周炎や関節リウマチなどに代表される炎症性の骨吸収疾患が増加している。その結果、高齢者のクオリティ・オブ・ライフ（quality of life、ＱＯＬ）の低下や、それら疾患の治療に伴う医療費の増加が問題となっている。
【０００３】
歯の周囲に存在し、歯を支持する役割を担っている歯周組織は、歯肉、歯根膜、セメント質、歯槽骨から構成されている。その歯周組織の炎症のうち、炎症が歯肉に限局したものを「歯肉炎」という。これに対して、炎症部位が歯肉を超えて広がり歯根膜や歯槽骨が損傷、欠損、又は吸収された場合を「歯周炎」という。これらを総称して「歯周病」という。
歯周炎では、歯垢中の細菌の内毒素やリポタンパク質などの刺激により歯周組織に慢性的な炎症が起きて歯肉溝に歯周ポケットが形成される。そして、歯周炎の重症度が高くなるに従い歯槽骨が吸収されて損傷、欠損し、最終的には歯が抜けてしまう。歯肉炎は適切なブラッシングなどにより歯垢を除去することで比較的回復しやすいのに対し、歯周炎は歯垢除去だけでは回復しにくい。さらには、生体側の免疫系にも様々な作用を及ぼすことで、歯槽骨の吸収が進行し歯槽骨が欠損すると考えられている。
【０００４】
関節リウマチでは、本来、細菌や異物を排除する機能を有する免疫システムに異常が起こり、健常な自己の細胞や組織が攻撃され、炎症が惹起される場合がある（自己免疫疾患）。このような炎症が進行すると、軟骨や骨が破壊され、痛みを発したり、関節が変形する。
【０００５】
歯周炎や関節リウマチなどの炎症性骨吸収疾患の治療方法としては、外科的治療法が行われている他、歯周病に対しては抗生物質、関節リウマチに対しては抗炎症剤を投与する薬物治療法も行われている。一方、骨粗鬆症などの骨吸収を伴う全身的な骨疾患の改善や治療方法としては、カルシウム補給や性ホルモン剤の投与などが行われている。炎症性骨吸収疾患と骨粗鬆症などの骨吸収を伴う骨疾患とでは発症機構が異なると考えられることから、これらの治療方法も根本的に異なっている。特に、歯周炎の特徴的な症状である歯槽骨の吸収若しくは欠損や、関節リウマチによる軟骨や骨の破壊は、局所における複雑な生体反応であり、その発症や進行の過程について明らかになっていない点も多い。そのため、炎症性骨吸収疾患の治療方法の研究にはin vitroにおける培養細胞などを用いた研究だけでは不十分であり、in vivoにおいて歯周炎や関節リウマチを発症するモデル動物を用いた薬剤などの研究が行われてきた。
特に、歯周炎が進行し歯槽骨が欠損した、又は吸収された場合や、関節リウマチにより軟骨や骨が破壊した場合、骨を再生させることが、炎症性骨吸収疾患の治療に有効である。
【０００６】
水溶性ビタミンＢ群の１種であるナイアシン（ニコチン酸とも称される）や、そのエステル化合物を含有する口腔内組成物が、歯肉の血行を促進する効果を有することが、特許文献１に記載されている。しかし、特許文献１には、歯周炎の進行により欠損した、又は吸収された歯槽骨の再生に対するナイアシンの有効性について何ら具体的な検討がされていない。
また、特定の構造式を有するモノアセチルジアシルグリセロール化合物を有効成分とする関節リウマチの予防又は治療用薬学的組成物が、特許文献２に記載されている。しかし、特許文献２に記載されているのは関節リウマチに伴う炎症の抑制効果であり、関節リウマチの進行により欠損した、又は吸収された軟骨や骨の再生効果については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭６１−２９３９０９号公報
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１６／０１６６５２８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生効果を発揮し得る医薬品、医薬部外品、化粧料等として、あるいはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用な、骨再生剤の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前述のように、炎症性骨吸収疾患の１つである歯周炎においては、ナイアシン又はそのエステル化合物が歯肉の血行を促進することは知られている。しかし、歯周炎により欠損した、又は吸収された歯槽骨に対するこれらの化合物の作用については何ら報告されていない。
そこで本発明者らは上記課題に鑑み、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生作用を有する新たな素材について鋭意検討を行った。その結果、ナイアシン化合物が、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生する作用を有することを見出した。
本発明はこれらの知見に基づき完成されるに至ったものである。
【００１０】
本発明は、ナイアシン化合物を有効成分とする、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生剤に関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の骨再生剤は、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生効果を有し、骨再生効果を発揮し得る医薬品、医薬部外品、化粧料等として、あるいはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ナイアシンの投与による歯槽骨の再生量を示すグラフである。
【図２】図２（Ａ）は、実施例１のベースライン群の歯槽骨の状態を示す図面代用写真である。図２（Ｂ）は、実施例１のsham群の歯槽骨の状態を示す図面代用写真である。図２（Ｃ）は、リン酸緩衝生理食塩水を投与した後のラット（PBS群）の歯槽骨の状態を示す図面代用写真である。図２（Ｄ）は、ナイアシンを投与した後のラット（ナイアシン群）の歯槽骨の状態を示す図面代用写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の骨再生剤は、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するために使用する。そして本発明の骨再生剤は、ナイアシン化合物を有効成分とする。後述の実施例でも示すように、ナイアシンを投与することで、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨が再生する。
【００１４】
炎症性骨吸収疾患としては、歯周炎や関節リウマチなどが挙げられる。このうち歯周病については、そのリスクファクターとして、喫煙が挙げられる。喫煙による歯肉の血流低下などにより、歯周病の罹患率が２〜９倍上昇することが知られている（歯周病の検査・診断・治療計画の指針 2008、特定非営利活動法人  日本歯周病学会編著、2009年1月1日、１〜４８頁参照）。そこで特許文献１は、ナイアシンによって血流を上げることで、歯周疾患を予防することを開示している。
一方、ビタミンEなどの血行促進剤は、Gingival index（歯肉の腫れ）、Periodontal probing depth（歯周ポケットの深さ、歯槽骨吸収の度合いを反映）を改善しなかった（すなわち、歯肉炎や歯周炎の改善には効果が無かった）ことが報告されている（Clin. Prev. Dent., 1991, vol. 13(5), p. 20-24参照）。また、ビタミンEは、歯周病モデルラットにおいて、炎症反応は抑制したが、歯槽骨の吸収は抑制されなかったことが報告されている（Arch. Oral Biol., 2013, vol. 58, p. 50-58参照)。さらには、欠損した、又は吸収された歯槽骨が再生することにつき、何ら記載も示唆もされていない。よって、歯肉の血流の改善が歯周炎の治療には有効であるとは言い難い。
ここで「歯周病」とは、歯肉炎と歯周炎の総称である。このうち、歯ぐきにのみ炎症が起こっており、歯周組織の破壊が無い状態を「歯肉炎」といい、歯垢の除去で可逆的に完治が可能である。これに対して、歯肉の炎症に加えて、歯槽骨の吸収などの歯周組織破壊が伴う状態を「歯周炎」又は「慢性歯周炎」という。歯周炎は、歯垢の除去だけでは破壊された歯槽骨は再生せず、外科的手術によっても再生は難しい。よって、ナイアシン又はそのエステル化合物の歯肉の血行促進作用を示しただけでは、炎症性骨吸収疾患により欠損した、又は吸収された歯槽骨の再生効果を示したことにはならない。
このような知見に対して、後述の実施例で示すように、ナイアシン化合物は、炎症性骨吸収疾患により欠損した、又は吸収された骨を再生する作用を有することを初めて見出した。
【００１５】
本発明に用いられるナイアシン化合物としては、例えばナイアシン（ニコチン酸）や、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エステル、ニコチン酸塩などのナイアシン誘導体が挙げられる。
ニコチン酸エステルとしては、ニコチン酸の炭素原子数が１〜６のアルキルエステルが好ましく、具体的にはニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸イソプロピル、ニコチン酸ｎ−ブチル、ニコチン酸イソブチル、ニコチン酸ｔ−ブチルなどが挙げられる。
ニコチン酸塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩が挙げられる。
これらのうち、ナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エチル、ニコチン酸ナトリウム塩が好ましく、ナイアシンがさらに好ましい。
本発明で好ましく用いることができるナイアシンはビタミンＢの１種であり、トリプトファンやピリジンなどから合成される。過剰量のナイアシンを投与又は摂取しても、通常、体内の代謝系を経由して速やかに体外に排出される。そのため、ナイアシンを有効成分として用いることで、長期間の投与が可能な、摂取しても安全性の高い骨再生剤を提供することができる。
【００１６】
本発明で用いるナイアシン化合物は、常法に従い化学合成してもよいし、天然物から単離、精製等を行って入手してもよい。あるいは、ナイアシン化合物として市販の化合物を使用してもよい。
本発明において、ナイアシン化合物の１種を単独で使用してもよい。あるいは、２種以上を組合せて使用してもよい。
【００１７】
前述の有効成分は、骨再生剤として使用することができる。また、前述の有効成分を骨再生剤の製造のために使用することができる。
【００１８】
本発明の骨再生剤は、前述の有効成分を含有する剤組成物の形態で使用することができる。その形態は適宜選択することができる。例えば、前記有効成分と、薬学的に許容される担体とを含む、本発明の骨再生剤を医薬品組成物として使用してもよい。また、本発明の骨再生剤を歯周炎により欠損した、又は吸収された歯槽骨の再生に用いる場合は、化粧料組成物又は食品組成物として使用してもよい。
【００１９】
医薬品組成物を調製する場合は、通常、前記有効成分と好ましくは薬学的に許容される担体を含む製剤として調製する。薬学的に許容される担体とは、一般的に、前記有効成分とは反応しない、不活性の、無毒の、固体若しくは液体の、増量剤、希釈剤又はカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール類、適切なそれらの混合物、植物性油などの溶媒又は分散媒体などが挙げられる。
【００２０】
医薬品組成物の形態は、投与の態様に応じて、常法に従って、固形状、粉末状、液状、ゲル状などにすることができる。
例えば、本発明の骨再生剤を歯周炎により欠損した、又は吸収された歯槽骨の再生に用いる場合、歯周組織へ投与する態様が好ましい。歯周組織へ投与する態様として、本発明の骨再生剤を歯肉注射剤、歯肉溝注入剤若しくは歯肉溝洗浄剤として歯周組織（好ましくは歯肉、より好ましくは歯肉溝）へ投与するための歯肉注射部、歯肉溝注入部若しくは歯肉溝洗浄部を備えた、局所投与具を用いた態様が好ましい。このような投与態様を採用することで、歯磨剤や洗口剤と比べて歯周組織へ効率的かつ局所的に投与することができる。ここで、歯肉注射具、歯肉溝注入具、又は歯肉溝洗浄具は、歯周局所へ投与しやすい注射具、注入具、又は洗浄具等であって、本発明の骨再生剤を収容する収容部を備えるものであれば、種々の局所投与具を採用することが可能である。すなわち、本発明の骨再生剤は、局所投与具とのキット、又は容器詰め骨再生剤とすることも可能である。
【００２１】
化粧料組成物を調製する場合、その形態は適宜選択することができ、固形状、粉末状、液状、クリーム状、ゲル状等任意の形態とすることができる。また、化粧料組成物の製品形態も任意であり、例えば練歯磨、液状歯磨、液体歯磨、粉歯磨等の歯磨剤及び洗口剤、マウスウォッシュ、マウススプレー、歯肉マッサージクリーム等の口腔化粧料が挙げられる。また、この化粧料は、日本の医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律上、化粧品及び医薬部外品のどちらに属しても良い。
【００２２】
食品組成物を調製する場合、その形態は適宜選択することができ、一般食品の他に、健康食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品及び機能性表示食品なども包含される。また、食品には飲料や飼料も含まれる。食品組成物は食用又は飲用に適した各種製剤形態として使用することができ、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、ペースト剤などが挙げられ、具体的には組成物が口腔内に長時間留まる、トローチ、チュアブル剤、キャンディ、チューイングガム等の形態が挙げられる。
【００２３】
前記医薬品組成物及び化粧料組成物は、口腔用組成物、内服組成物などの形態で適用することができる。また前記医薬品組成物及び化粧料組成物を治療的に使用してもよいし、非治療的に使用してもよい。
本明細書において「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まないことを意味する。
【００２４】
本発明の骨再生剤には、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品に使用可能なその他の配合成分を本発明の効果を阻害しない範囲で必要に応じて適宜配合してもよい。例えば、粘結剤、賦形剤、抗酸化剤、湿潤剤、香料、色素類、甘味剤、酸味料、調味料、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、油剤、研磨剤、pH調整剤、フッ化物、殺菌剤、抗炎症剤、歯石予防剤、水溶性ビタミン、知覚過敏予防改善剤、防腐剤、植物抽出物、その他薬効成分などを、本発明の効果が阻害されない範囲で必要に応じて適宜配合してもよい。
【００２５】
本発明の骨再生剤を組成物として使用する場合における前記有効成分の含有量は適宜決定できる。例えば、組成物の総量に対する前記有効成分の含有量はナイアシン換算で0.05質量%以上が好ましく、0.1質量%以上がより好ましく、0.3質量%以上がさらに好ましい。また、その上限値は10質量%以下が好ましく、5質量%以下がより好ましく、1.5質量%以下がさらに好ましく、1質量%以下が特に好ましい。さらに、前記有効成分の含有量の数値範囲は、0.05〜10質量%が好ましく、0.1〜5質量%がより好ましく、0.3〜1.5質量%がさらに好ましく、0.3〜1質量%が特に好ましい。
【００２６】
本発明の骨再生剤の投与対象は、好ましくは温血脊椎動物であり、より好ましくは哺乳動物である。本明細書において哺乳動物は、例えば、ヒト、並びにサル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタなどの非ヒト哺乳動物が挙げられる。本発明の骨再生剤は、ヒトへの投与に好適である。
【００２７】
本発明の骨再生剤は、炎症性骨吸収疾患により欠損した、又は吸収された骨の再生効果を所望する対象、具体的には歯周炎や関節リウマチなどの炎症性骨吸収疾患により骨が欠損、又は吸収されている対象に適用することができる。
また、本発明の骨再生剤は、好ましくは歯周病、より好ましくは歯周炎が進行し、歯槽骨が欠損、又は吸収されている条件下で好ましく適用することができる。
【００２８】
本発明の骨再生剤をヒト又は非ヒト動物に投与することで、炎症性骨吸収疾患により欠損した、又は吸収された骨が再生される。
本発明の骨再生剤を用いた骨再生方法において、投与することで適用する前記有効成分量は、個体の状態、体重、性別、年齢、素材の活性、投与経路、投与スケジュール、製剤形態又はその他の要因により適宜決定することができる。
例えば、本発明を歯槽骨の再生に適用する場合、前記有効成分の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人当たり、ナイアシン換算で3mg/日以上が好ましく、18mg/日以上がより好ましい。また、その上限値は、120mg/日以下が好ましく、100mg/日以下がより好ましく、45mg/日がより好ましい。さらに、前記有効成分の投与量の数値範囲は、3〜100mg/日が好ましく、18〜45mg/日がより好ましい。
なお前記有効成分は、１日１回〜数回に分け、又は任意の期間及び間隔で摂取・投与され得る。また、前記有効成分の投与は、全身への投与でもよいし、局所への投与でもよい。本発明では、前記有効成分を歯周組織へ局所投与することが好ましく、歯肉へ局所投与することがより好ましく、歯肉溝へ局所投与することがより好ましい。
また、歯槽骨を再生させるための前記有効成分の投与期間は、歯槽骨の損傷、欠損、又は吸収の程度により異なるため一概に規定することはできないが、歯槽骨の再生が完了し、歯周炎や歯肉炎による炎症が治まるまでの期間投与を継続することが好ましい。具体的には、例えば、１週間〜６年間が好ましく、１か月〜１年間がより好ましい。
【００２９】
上述した実施形態に関し、本発明はさらに下記の骨再生剤、並びにその使用方法とそれを含む剤についてさらに詳細に説明する。
【００３０】
＜１＞ナイアシン化合物を有効成分とする、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生剤。
【００３１】
＜２＞前記ナイアシン化合物が、ナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エステル（ニコチン酸の炭素原子数が１〜６のアルキルエステルが好ましく、具体的にはニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸イソプロピル、ニコチン酸ｎ−ブチル、ニコチン酸イソブチル、ニコチン酸ｔ−ブチルなどが挙げられる。）、及びニコチン酸塩（具体的にはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、好ましくはナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エチル、及びニコチン酸ナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、より好ましくはナイアシン、である、前記＜１＞項に記載の骨再生剤。
＜３＞前記炎症性骨吸収疾患が歯周炎又は関節リウマチ、好ましくは歯周炎である、前記＜１＞又は＜２＞項に記載の骨再生剤。
＜４＞歯周組織、好ましくは歯肉、より好ましくは歯肉溝、に投与するための、前記＜３＞項に記載の骨再生剤。
＜５＞前記骨再生剤を医薬品組成物、化粧料組成物又は食品組成物として使用し、組成物の総量に対する前記有効成分の含有量が、ナイアシン換算で0.05質量％以上、好ましくは0.1質量％以上、より好ましくは0.3質量％以上、であり、10質量％以下、好ましくは5質量％以下、より好ましくは1.5質量%以下、さらに好ましくは1質量％以下、である、前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の骨再生剤。
＜６＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨が歯槽骨である、前記＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の骨再生剤。
＜７＞ヒト若しくは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒト、に投与するための、前記＜１＞〜＜６＞のいずれか１項に記載の骨再生剤。
【００３２】
＜８＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生剤としての、ナイアシン化合物の使用。
＜９＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生剤の製造のための、ナイアシン化合物の使用。
＜１０＞ナイアシン化合物を、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生剤として使用する方法。
＜１１＞ナイアシン化合物を適用する、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生方法。
【００３３】
＜１２＞前記ナイアシン化合物が、ナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エステル（ニコチン酸の炭素原子数が１〜６のアルキルエステルが好ましく、具体的にはニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸イソプロピル、ニコチン酸ｎ−ブチル、ニコチン酸イソブチル、ニコチン酸ｔ−ブチルなどが挙げられる。）、及びニコチン酸塩（具体的にはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、好ましくはナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エチル、及びニコチン酸ナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、より好ましくはナイアシン、である、前記＜８＞〜＜１１＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜１３＞前記炎症性骨吸収疾患が歯周炎又は関節リウマチ、好ましくは歯周炎である、前記＜８＞〜＜１２＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜１４＞前記ナイアシン化合物を、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生効果を所望する対象、好ましくは歯周炎又は関節リウマチにより骨が欠損、又は吸収されている対象、に適用する、前記＜８＞〜＜１３＞のいずれか１項に記載の方法。
＜１５＞歯周病、好ましくは歯周炎、が進行し、歯槽骨が欠損、又は吸収されている条件下で前記ナイアシン化合物を適用する、前記＜８＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜１６＞前記ナイアシン化合物を歯周組織、好ましくは歯肉、より好ましくは歯肉溝、に投与する、前記＜１５＞項に記載の使用又は方法。
＜１７＞前記剤の総量中、前記ナイアシン化合物の含有量が、ナイアシン換算で0.05質量％以上、好ましくは0.1質量％以上、より好ましくは0.3質量％以上、であり、10質量％以下、好ましくは5質量％以下、より好ましくは1.5質量％以下、さらに好ましくは1質量％以下、である、前記＜８＞〜＜１６＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜１８＞前記ナイアシン化合物の投与量が、成人（体重６０ｋｇ）１人当たり、ナイアシン換算で3mg/日以上、好ましくは18mg/日以上、であり、120mg/日以下、好ましくは100mg/日以下、より好ましは45mg/日以下、である、前記＜８＞〜＜１７＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜１９＞前記ナイアシン化合物の投与期間が、１週間〜６年間、好ましくは１か月〜１年間である、前記＜８＞〜＜１８＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜２０＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨が歯槽骨である、前記＜８＞〜＜１９＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
＜２１＞ヒト若しくは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒト、に投与するための、前記＜８＞〜＜２０＞のいずれか１項に記載の使用又は方法。
【００３４】
＜２２＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生方法のために用いる、ナイアシン化合物。
＜２３＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生薬の製造のための、ナイアシン化合物の使用。
＜２４＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を再生するための骨再生の非治療的な処置方法のために用いる、ナイアシン化合物の使用。
【００３５】
＜２５＞前記ナイアシン化合物が、ナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エステル（ニコチン酸の炭素原子数が１〜６のアルキルエステルが好ましく、具体的にはニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸イソプロピル、ニコチン酸ｎ−ブチル、ニコチン酸イソブチル、ニコチン酸ｔ−ブチルなどが挙げられる。）、及びニコチン酸塩（具体的にはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、好ましくはナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エチル、及びニコチン酸ナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、より好ましくはナイアシン、である、前記＜２２＞〜＜２３＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜２６＞前記炎症性骨吸収疾患が歯周炎又は関節リウマチ、好ましくは歯周炎である、前記＜２２＞〜＜２５＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜２７＞前記ナイアシン化合物を、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生効果を所望する対象、好ましくは歯周炎又は関節リウマチにより骨が欠損、又は吸収されている対象、に適用する、前記＜２２＞〜＜２６＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜２８＞歯周病、好ましくは歯周炎、が進行し、歯槽骨が欠損、又は吸収されている条件下で前記ナイアシン化合物を適用する、前記＜２２＞〜＜２７＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜２９＞前記ナイアシン化合物を歯周組織、好ましくは歯肉、より好ましくは歯肉溝、に投与する、前記＜２８＞項に記載の化合物又は使用。
＜３０＞前記ナイアシン化合物を医薬品組成物の形態で適用する、前記＜２２＞〜＜２９＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜３１＞前記ナイアシン化合物を化粧料組成物の形態で適用する、前記＜２２＞〜＜２９＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜３２＞前記ナイアシン化合物を食品組成物の形態で適用する、前記＜２２＞〜＜２９＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用
＜３３＞前記組成物の総量に対する前記ナイアシン化合物の含有量が、ナイアシン換算で0.05質量％以上、好ましくは0.1質量％以上、より好ましくは0.3質量％以上、であり、10質量％以下、好ましくは5質量％以下、より好ましくは1.5質量％以下、さらに好ましくは1質量％以下、である、前記＜３０＞〜＜３２＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜３４＞前記ナイアシン化合物の投与量が、成人（体重６０ｋｇ）１人当たり、ナイアシン換算で3mg/日以上、好ましくは18mg/日以上、であり、120mg/日以下、好ましくは100mg/日以下、より好ましは45mg/日以下、である、前記＜２２＞〜＜３３＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜３５＞前記ナイアシン化合物の投与期間が、１週間〜６年間、好ましくは１か月〜１年間である、前記＜２２＞〜＜３４＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜３６＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨が歯槽骨である、前記＜２２＞〜＜３５＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
＜３７＞ヒト若しくは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒト、に投与するための、前記＜２２＞〜＜３６＞のいずれか１項に記載の化合物又は使用。
【００３６】
＜３８＞ナイアシン化合物を適用する、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨を非治療的に再生する方法。
＜３９＞前記ナイアシン化合物が、ナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エステル（ニコチン酸の炭素原子数が１〜６のアルキルエステルが好ましく、具体的にはニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸イソプロピル、ニコチン酸ｎ−ブチル、ニコチン酸イソブチル、ニコチン酸ｔ−ブチルなどが挙げられる。）、及びニコチン酸塩（具体的にはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、好ましくはナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エチル、及びニコチン酸ナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、より好ましくはナイアシン、である、前記＜３８＞項に記載の方法。
＜４０＞前記炎症性骨吸収疾患が歯周炎又は関節リウマチ、好ましくは歯周炎である、前記＜３８＞又は＜３９＞項に記載の方法。
＜４１＞前記ナイアシン化合物を、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生効果を所望する対象、好ましくは歯周炎又は関節リウマチにより骨が欠損、又は吸収されている対象、に適用する、前記＜３８＞〜＜４０＞のいずれか１項に記載の方法。
＜４２＞歯周病、好ましくは歯周炎、が進行し、歯槽骨が欠損、又は吸収されている条件下で前記ナイアシン化合物を適用する、前記＜３８＞〜＜４１＞のいずれか１項に記載の方法。
＜４３＞前記ナイアシン化合物を歯周組織、好ましくは歯肉、より好ましくは歯肉溝、に投与する、前記＜４２＞項に記載の方法。
＜４４＞前記ナイアシン化合物の投与量が、成人（体重６０ｋｇ）１人当たり、ナイアシン換算で3mg/日以上、好ましくは18mg/日以上、であり、120mg/日以下、好ましくは100mg/日以下、より好ましは45mg/日以下、である、前記＜３８＞〜＜４３＞のいずれか１項に記載の方法。
＜４５＞前記ナイアシン化合物の投与期間が、１週間〜６年間、好ましくは１か月〜１年間である、前記＜３８＞〜＜４４＞のいずれか１項に記載の方法。
＜４６＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨が歯槽骨である、前記＜３８＞〜＜４５＞のいずれか１項に記載の方法。
＜４７＞ヒト若しくは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒト、に投与するための、前記＜３８＞〜＜４６＞のいずれか１項に記載の方法。
【００３７】
＜４８＞ナイアシン化合物を有効成分として含有する、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生用化粧料組成物。
＜４９＞ナイアシン化合物を有効成分として含有する、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生用食品組成物。
＜５０＞前記ナイアシン化合物が、ナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エステル（ニコチン酸の炭素原子数が１〜６のアルキルエステルが好ましく、具体的にはニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸イソプロピル、ニコチン酸ｎ−ブチル、ニコチン酸イソブチル、ニコチン酸ｔ−ブチルなどが挙げられる。）、及びニコチン酸塩（具体的にはナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。）からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、好ましくはナイアシン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸エチル、及びニコチン酸ナトリウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、より好ましくはナイアシン、である、前記＜４８＞又は＜４９＞項に記載の組成物。
＜５１＞前記炎症性骨吸収疾患が歯周炎又は関節リウマチ、好ましくは歯周炎である、前記＜４８＞〜＜５０＞のいずれか１項に記載の組成物。
＜５２＞前記組成物の総量中、前記ナイアシン化合物の含有量が、ナイアシン換算で0.05質量％以上、好ましくは0.1質量％以上、より好ましくは0.3質量％以上、であり、10質量％以下、好ましくは5質量％以下、より好ましくは1.5質量％以下、さらに好ましくは1質量％以下、である、前記＜４８＞〜＜５１＞のいずれか１項に記載の組成物。
＜５３＞炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨が歯槽骨である、前記＜４８＞〜＜５２＞のいずれか１項に記載の組成物。
＜５４＞ヒト若しくは非ヒト哺乳動物、好ましくはヒト、に投与するための、前記＜４８＞〜＜５３＞のいずれか１項に記載の組成物。
【実施例】
【００３８】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３９】
実施例１  ラットの歯槽骨再生試験
（１）歯槽骨の欠損又は吸収促進方法
８週齢の雄のWister Ratを日本SLCより２８匹購入し、１週間順化させた。その後、ラットの体重を測定し、群間で平均体重が均等になるように４群（ベースライン群、Sham群、PBS群、ナイアシン群）に割付けた。
イソフルラン吸入麻酔下にて、No. 3-0ナイロン縫合糸（秋山製作所社製）を、ベースライン群、PBS群及びナイアシン群の上顎の左右の第２臼歯に結紮して歯周炎を惹起し、各群のラットを２週間飼育した。なお、sham群のラットに対して、結紮は行わなかった。
２週間の飼育後、PBS群、ナイアシン群のリガチャー（前記No. 3-0ナイロン縫合糸）を切除した。ベースライン群に対しては、イソフルラン吸引麻酔下、腹部大動脈からの放血により安楽死させ、下記の方法により各群の歯槽骨吸収深度を測定した。
【００４０】
（２）歯槽骨再生剤の投与
ナイアシン（和光純薬工業社製）のリン酸緩衝生理食塩水（以下、「PBS」という。Gibco社製）溶液（２５ｍＭ）を調製した。そして、イソフルラン吸引麻酔下、ナイアシン群のラットの左右の第２臼歯に１日２回（毎日9:30と16:00）、調製したナイアシン溶液１００μＬを、４週間滴下を行った。
sham群及びPBS群のラットには、ナイアシン溶液に代えてPBSを、ナイアシン群のラットと同様に左右の第２臼歯への滴下を行った。
【００４１】
（３）歯槽骨再生量の測定
各薬剤を４週間投与した後に、イソフルラン吸入麻酔下、腹部大動脈からの放血によりラットを安楽死させた。
全ての臼歯を含むようにラットから上顎組織を採取し、軟組織を完全に除去後、メチレンブルーで染色した。そして、リガチャーを結紮した第２臼歯１の歯根部２か所について、Cement-Enamel junction２から歯槽骨３の歯槽骨頂３ａまでの長さを測定し（Ｌ１、Ｌ２；図２（Ａ）〜（Ｄ）の矢印参照）、２か所で測定した長さの和（Ｌ１＋Ｌ２）を歯槽骨吸収深度として算出した。なお、歯槽骨頂３ａは、写真から目視により判別した。
【００４２】
ベースライン群の歯槽骨再生量を０％、Sham群の歯槽骨再生量を１００％とし、算出した平均歯槽骨吸収深度から、PBS群及びナイアシン群の歯槽骨再生量を算出した。その結果を図１に示す。ここで、各群間の比較において、Tukeyの方法を用いて統計解析を行い、その有意水準は５％とした。
図１に示すように、ナイアシン群のラットは、PBS群のラットに比べて、歯槽骨の再生量が有意に増加した。
【００４３】
上記実施例で示すように、ナイアシン化合物を適用することで、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨が有意に再生される。
よって、ナイアシン化合物を有効成分とする本発明の骨再生剤は、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生作用を有し、炎症性骨吸収疾患によって欠損した、又は吸収された骨の再生効果を発揮し得る医薬品、医薬部外品、化粧料、食品等として、あるいはこれらへ配合するための素材又は製剤として有用である。
【符号の説明】
【００４４】
１    第２臼歯
２    Cement-Enamel junction
３    歯槽骨
３ａ  歯槽骨頂
Ｌ１  Cement-Enamel junctionから歯槽骨頂までの距離
Ｌ２  Cement-Enamel junctionから歯槽骨頂までの距離
【図１】
2018203720.tif 000002
【図２】
2018203720.tif 000003