(57)【要約】      （修正有）【課題】脊髄損傷に伴う機能不全脊髄及び神経変性脳損傷に対して、運動活性を誘発させるための神経調節システムを提供する。【解決手段】神経調節システム５００は、首、下背傍脊髄、腰仙部、仙骨部、胸部脊髄、胸部脊椎に対し、５−１０ｋＨｚの高周波パルスが重畳された１−１００Ｈｚ、３０ー２００ｍＡの信号を体に装着したアクティブ電極５０４と接地電極５０６，５０８間に、経皮電気刺激器５０２から与える事により、哺乳動物に運動活性を誘発させる。【選択図】図５Ａ
2018023809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に運動活性を誘発させるための神経調節システムであって、
プロセッサと、
信号発生器と、
少なくとも１つのセンサと、
電極と、
前記プロセッサにより実行された場合、前記プロセッサに、前記信号発生器および前記電極と協働して、５−１０ｋＨｚの高周波パルスが重畳された１−１００Ｈｚの波形を含むパラメータ値を有する信号を、３０−２００ｍＡで前記哺乳動物へ供給させる命令を保存する記憶装置と、を備え、
前記少なくとも１つのセンサは、前記哺乳動物への継続的な治療信号の供給に関連する応答を計測し、
前記プロセッサは、供給された信号の前記パラメータ値と、前記少なくとも１つのセンサにより計測された前記応答と、の間の相関関係を保存し、次の継続的な治療信号を供給するための新たなパラメータ値を選択するためのモデルを更新する、
神経調節システム。
【請求項２】
前記哺乳動物は、ヒトである、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項３】
前記信号は、８５−１００ｍＡで供給される、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項４】
前記重畳された高周波パルスは、１０ｋＨｚのパルスである、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項５】
前記重畳された高周波パルスは、５ｋＨｚのパルスである、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項６】
前記供給された信号は、前記哺乳動物の首における傍脊髄に沿って与えられる、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項７】
前記哺乳動物の首は、脊髄および脳幹の首部分を含む、
請求項６に記載の神経調節システム。
【請求項８】
前記供給された信号は、前記哺乳動物の下背における傍脊髄に沿って与えられる、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項９】
前記下背は、脊髄の腰部、腰仙部および仙骨部のうちの少なくとも１つを含む、
請求項８に記載の神経調節システム。
【請求項１０】
前記供給された信号は、脊髄の胸部または末端器官に与えられる、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項１１】
前記脊髄の前記胸部は、Ｔ１１−Ｔ１２の脊椎を含む、
請求項１０に記載の神経調節システム。
【請求項１２】
前記哺乳動物は、モータコンプリートおよび非モータコンプリートのうちの１つとして分類される脊髄損傷を有する、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項１３】
前記哺乳動物は、脳卒中および急性外傷のうちの少なくとも１つに起因する損傷である虚血性脳損傷を有する、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項１４】
前記哺乳動物は、神経変性脳損傷を有する、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項１５】
前記神経変性脳損傷は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、虚血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）または脳性麻痺のような他の神経疾患からなる群から選択される状態に関連する脳損傷である、
請求項１４に記載の神経調節システム。
【請求項１６】
慢性疼痛、痙攣、自律神経機能、性的機能、血管運動機能または認知機能を治療するために使用される、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項１７】
立つこと、足踏みすること、腹起し運動パターン、座ること、横たわること、手を伸ばすこと、掴むこと、引っ張ること、咀嚼すること、嚥下すること、性的機能、呼吸機能および押すことのうちの少なくとも１つを含む運動能を誘発する、
請求項１に記載の神経調節システム。
【請求項１８】
プロセッサと、
第１の信号発生器と、
第２の信号発生器と、
少なくとも１つのセンサと、
前記プロセッサに動作可能に接続された電極と、
前記プロセッサにより実行されると、前記プロセッサに、前記第１の信号発生器、前記第２の信号発生器および前記電極と協働して、０．５−１００Ｈｚの第２のパラメータ値を有して供給される二相の低周波の一次的なパルスの全体に重畳する、１０ｋＨｚの第１のパラメータ値を有する二次的な高周波電気パルスを供給して、皮膚での抵抗の低減および痛みを伴わない刺激を実現させる命令を保存する記憶装置と、を備え、
前記二相の低周波の一次的なパルスは、３０−２００ｍＡの第３のパラメータ値で供給され、
前記少なくとも１つのセンサは、哺乳動物への継続的な治療の二相の低周波の一次的なパルスおよび前記二次的な高周波電気パルスの供給に関連する応答を計測し、
前記プロセッサは、前記第１のパラメータ値、前記第２のパラメータ値および前記第３のパラメータ値と、前記少なくとも１つのセンサにより計測された前記応答と、の間の相関関係を保存し、次の二相の低周波の一次的なパルスおよび次の二次的な高周波電気パルスの少なくとも１つを供給するための新たなパラメータ値を選択するためのモデルを更新する、
神経調節システム。
【請求項１９】
前記二相の低周波の一次的なパルスは、５−４０Ｈｚで供給される、
請求項１８に記載の神経調節システム。
【請求項２０】
前記供給された二次的な高周波電気パルスは、傍脊髄に沿って与えられる、
請求項１８に記載の神経調節システム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
深刻な脊髄損傷（ＳＣＩ）は、米国で約１３０万人に影響を与え、毎年凡そ１２−１５，０００の新たな損傷が発生している。これらの傷害のうち約５０％は、脊髄傷害のレベル以下であるが本質的な感覚運動機能の全損失が生じている完全な脊髄損傷である。
【０００２】
脊髄ネットワーク（ＳＮｓ）のような、頸椎および腰椎の膨大部に位置している脊髄の介在ニューロンにより形成された神経ネットワークは、姿勢、歩行、上肢の動き、呼吸、嚥下および発語を制御する上で重要な役割を果たしている。大抵の研究者は、ヒトを含む全ての哺乳動物が腰仙部の索状組織中にＳＮｓを有していると信じている。非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３を参照されたい。通常、ＳＮｓの活動は、脊髄の上位において末梢感覚入力により調節される。例えば、外傷性脊髄損傷の結果として生じた、脳と脊髄との間の接続障害の場合、運動タスクは、脳幹とともに腰仙および頸椎部分への硬膜外の電気的な刺激により可能とすることができる。これは、硬膜外の電気的な脊髄刺激（ｅＥＳＣＳ）の強さが十分であれば、臨床的に完全な脊髄損傷を負った患者の下肢における筋電図（ＥＭＧ）にパターンを誘発させることができることを示している。非特許文献４を参照されたい。しかし、この明細書に記載されているアプローチの新しさは、いくつかの神経筋機能障害に伴う動きを実際に引き起こすことなく、動きの回復を可能にし且つ促進したり或いは動きの制御を向上させたりする身体的状態に、神経回路を調節することができることである。非特許文献５。ｅＥＳＣＳは、侵襲的な方法であり、手術により背中の脊髄の表面に電極を埋め込むことを必要とし、このＳＮｓを活性化する方法を行うことは診療所に限定される。
【０００３】
近年、下肢筋振動や脊髄への電磁的刺激によりＳＮｓを活性化するための非侵襲的な方法が提供された。腰の筋肉の腱を振動させると、脚の外部支持体に体を預けている被験者において不随意の歩行運動が開始されることが判った。非特許文献６、非特許文献７。また、腰椎脊髄の頭側部分に電磁刺激を与えると、足の支持体を有する被験者と同様に、健常者において不随意の歩行運動が生じた。非特許文献８、非特許文献９を参照されたい。振動および電磁刺激によって誘発される歩行運動は、明らかに異なる起源を持っています。前者の場合、主として筋肉の受容体の活性化のためにＳＮが求心性の入力によって活性化されるのに対して、後者の場合、神経歩行運動ネットワークが直接影響を受ける。これらの方法はそれぞれ特異性を有する。例えば、筋肉への振動刺激は、足首を除く股関節および膝関節のみにおいて不随意の歩行運動を誘発する。更に、これらの特徴的な動きは、被験者のほんの５０％においてのみ誘発される。前出の非特許文献７を参照されたい。脊髄への電磁的刺激により不随意の歩行運動が引き起こされた被験者の割合は更に小さかった（１０％）が、この場合、結果として得られる運動の運動学的構造は、振動を与える場合に比べて大きな割合で自然でランダムな歩行運動から構成されていた。前出の非特許文献８、前出の非特許文献９を参照されたい。また、脊髄電磁刺激は、刺激装置の技術的性能により制限される。診療所で使用されるモデム磁気刺激装置（例えば、高速マグスティム（登録商標））は、単に短時間の刺激曝露効果を与えることができるものである。この磁気刺激装置は、歩行運動を誘発するために要求されるパラメータ（５Ｈｚおよび１．５Ｔ）を誘発するのに必要なパラメータであれば、ほんの１５秒間しか持続させることができなかった。
【０００４】
従って、神経調節システムおよび装置の更なる進歩が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Dimitrijevic,M.R、Gerasimenko,Yu and Pinter,M.M、「ヒトにおける脊髄中心パターン生成の証明」、Ann.N.Y.Acad.Sci.,1998,vol.860,p.360
【非特許文献２】Gurfinkel',V.S.、Levik,Yu.S.、Kazennikov,O.V. and Selionov,V.A.、「ステップ運動のための原動機がヒトの中に存在するか？」、Human Physioligy,1998,vol.24,no.3,p.42
【非特許文献３】Gerasimenko,Yu.P.、Roy,R.R. and Edgerton,VR.、「硬膜外刺激：鼠、猫およびヒトにおける歩行を生成および制御する脊髄回路の比較」、Exp.Neurol.,2008,vol.209,p.417.
【非特許文献４】Dimitrijevic、Gerasimenko,Yu and Pinter,supra;Minassian,K.、Persy,I.、Rattary,F、Pinter,M.M.、Kern,H. and Dimitrijevic,M.R.、「ヒト腰部神経回路は歩行のような動作を生成するために外部からの強壮剤の注入により活性化できる」、Human Movement Sci.,2007,vol.26,p.275
【非特許文献５】Harkema,S.、Gerasimenko,Y、Hodes,J.、Burdick,J.、Angeli,E.、Chen,Y.、Ferreira,E.、Willhite,A.、Rejec,E.、Grossman,R.G. and Edgerton,VR.、「腰部の神経の硬膜外刺激により対麻痺のヒトの自律的な動き、倒立および補助歩行を可能にする」、Lancet,2011,vol.377,p.1938
【非特許文献６】Gurfinkel',VS.、Levik,Yu.S.、Kazennikov,O.VおよびSelionov,VA.、「ヒトにおける下肢筋振動により引き起こされる歩行運動」、Eur.J Weurosci.,1998,vol.10,p.1608
【非特許文献７】Selionov,VA.、Ivanenko,Yu.P.、Solopova,LA and Gurfinikel',VS.、「強壮剤による中心および感覚刺激がヒトにおける不随意の空足踏みを促進する」、J Neurophysiol.,2009,vol.101,p.2847
【非特許文献８】Gerasimenko,Yu.、Gorodnichev,R.、Machueva,E.、Pivovarova,E.、Semenov,D.、Savochin,A.、Roy,R.R. and Edgerton,VR.、「ヒト歩行運動の神経回路への新規且つ直接的なアクセス」、J New'osci.,2010,vol.30,p.3700、
【非特許文献９】：Gorodnichev,R.M.、Machueva,E.M.、Pivovarova,E.A.、Semenov,D.V.、Ivanov,S.M.、Savokhin,A.A.、Edgerton,VR. and Gerasimenko,Yu.P.、「ヒトにおける歩行運動回路を活性化するための新規方法」、Hum,Physiol.,2010,vol.36,No.6,p.700
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態では、神経調節システムが、少なくとも一つの選択された機能不全脊髄回路または被験者の身体の一部の動きを制御する他の神経学的に導出された資源とともに、脊髄を有する哺乳動物（例えば、ヒト）で使用される。Ｔ１１−Ｔ１２の脊椎の領域に５−４０Ｈｚの周波数で与えられる経皮的脊髄電気刺激（ｔＥＳＣＳ）は、重力中立（ｇｒａｖｉｔｙ−ｎｅｕｔｒａｌ）で吊るされた健常者に、不随意の歩行運動を誘発させる。誘発される歩行運動の大きさは、ｔＥＳＣＳの周波数の増加とともに増加しうる。誘発される歩行運動の周波数は、ｔＥＳＣＳの周波数には依存しないことがある。これは、股関節、膝関節および足首関節が、誘発された運動に関与していたことを示していた。結局、経皮的脊髄電気刺激（ｔＥＳＣＳ）は、脊髄の病気のリハビリテーションにおける非侵襲的方法として使用することができる。非限定的な例としては、経皮的脊髄電気刺激（ｔＥＳＣＳ）を適用することにより、後根および脊髄の灰白質を介して部分的に脊髄ネットワーク（ＳＮｓ）を活性化する。活性化されると、ＳＮｓは、（ａ）直立、歩行、背伸び、把持、自発的な一方または両方の脚の位置の変更、呼吸、嚥下、発話制御、患者の排尿、患者の排便、姿勢を変えること、および運動活性のうちの少なくとも一つに関連する筋肉を自発的に動かすことが可能となり、（ｂ）心血管機能、体温および代謝プロセスのうちの少なくとも一つの自律神経制御を可能としたり、或いは改善したりし、（ｃ）自律神経機能、性的機能、血管運動機能および認知機能の少なくとも一つの回復を促進したり、および/または、（ｄ）痛みおよび痙攣を緩和し、および／または防ぐことを助ける。
【０００７】
麻痺は、モータコンプリートな麻痺または非モータコンプリートな麻痺である。麻痺は、モータコンプリートな麻痺または非モータコンプリートな麻痺に分類された脊髄損傷により引き起こされてきている。麻痺は、虚血性脳損傷または外傷性脳損傷により引き起こされうる。麻痺は、脳卒中または急性外傷に起因する虚血性脳損傷により引き起こされうる。別の例として、麻痺が、神経変性脳損傷によって引き起こされうる。神経変性脳損傷は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、ジストニア、虚血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）および脳性麻痺のうちの少なくとも一つに関連してもよい。
【０００８】
例示的な一実施形態では、神経調節システムは、被験者の脊髄の一部に電気刺激を与えるよう構成されている。電気刺激は、被験者の皮膚表面に貼り付けられた表面電極を少なくとも１回活性化させることにより与えることができる。このような電極は、胸部領域、頸部領域、脊髄および/または脳幹の腰仙領域のうちの少なくとも１つに配置してもよい。電気刺激は、１−２００ｍＡ、１−４０Ｈｚで供給されるようにすることができる。電気刺激は、強壮刺激および断続的刺激のうちの少なくとも1つを含んでもよい。電気刺激は、脊髄の異なる領域への同時のまたは連続的な刺激を含んでもよい。
【０００９】
例示的な一実施形態では、麻痺は、脊髄に沿った第１の位置において脊髄損傷によって引き起こされ、電気刺激は、患者の脳に関連する脊髄に沿った第１位置より下側の第２位置における患者の脊髄の上に配置された電極により与えてもよい。
【００１０】
例示的な一実施形態例では、方法は、患者に１以上の神経医薬品を投与することを含んでもよい。神経医薬品は、セロトニン作動性薬物、ドーパミン作動性薬物、ノルアドレナリン作動性薬物、ＧＡＢＡ作動性薬物およびグリシン作動性薬物のうちの少なくとも１つを含んでもよい。非限定的な例として、神経医薬品は、８−ＯＨＤＰＡＴ、Ｗａｙ１００．６３５、Ｗａｙ１００．６３５、キパジン、ケタンセリン、ＳＲ５７２２７Ａ、オンダンセトロン、ＳＢ２６９９７０、ブスピロン、メトキサミン、プラゾシン、クロニジン、ヨヒンビン、ＳＫＦ−８１２９７、ＳＣＨ−２３３９０、キンピロールおよびエチクロプリドのうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００１１】
電気刺激は、パラメータ値のセットにより定義することができ、選択された脊髄回路の活性化により定量化できる結果を生成してもよい。例示的な一実施形態では、神経調節システムは、各反復で生成された定量化可能な結果を得るために、パラメータ値の異なるセットを有する電気刺激を繰り返して使用するように構成されている。その後、機械学習方法は、少なくとも１つの情報処理装置によって実行されてもよい。機械学習法は、脊髄に与えられる電気刺激と少なくとも一つの脊髄回路の活性化により生成された定量化可能な結果との間の関係のモデルを構築する。新しいパラメータのセットは、モデルに基づいて選択することができる。非限定的な例として、機械学習法は、ガウスプロセスの最適化を実施することができる。
【００１２】
例示的な一実施形態では、神経調節システムは、神経起因の麻痺を有するヒト被験者において、姿勢および/または運動活性、脚位置の自発的な変更、重みを受けない場合、改善された呼吸、嚥下、発話制御、自発的な排尿および／または排便、性的機能の回復、心循環系機能の自動制御、体温制御および正常な代謝プロセスからなる群から選択される少なくとも１つの機能を有効にするよう構成されている。この方法は、表面の電極を使用する被験者の脊髄を刺激することを含み、ｔＥＳＣＳで刺激されることにより、同時に、被験者に、関連する姿勢の固有受容信号、歩行の固有受容信号および脊柱信号に曝す身体的訓練を受けさせることを含んでもよい。刺激および身体的訓練のうちの少なくとも１つは、脊柱回路の電気身体的特性を、リアルタイムで調節し、刺激し、引き起こすので、脊柱回路が、１以上の選択された機能が促進されている被験者の一部から導出された脊髄上位の情報および固有受容情報のうちの少なくとも１つにより、活性化される。
【００１３】
選択された１以上の機能が促進されている領域は、（ａ）下肢、（ｂ）上肢および発話を制御するための脳幹、（ｃ）被験者の膀胱および／または（ｄ）被験者の腸および/または他の末端器官を制御する脊髄の１以上の領域を含んでもよい。身体的訓練は、立つこと、足踏みすること、座ること、横になること、背伸びすること、把持すること、座った姿勢を維持すること、立った姿勢を維持すること、発話練習、嚥下すること、咀嚼すること、深呼吸すること、および咳をすること、を含んでもよい。
【００１４】
表面の電極は、単極二相性の構成で刺激される１つ以上の電極の配列を含んでもよい。この表面の電極は、腰、脊髄の腰仙または仙骨部、脊髄の胸部、脊髄の頸部および/または脳幹のうちの少なくとも１つを覆って配置してもよい。
【００１５】
刺激は、継続的な刺激および／または断続的な刺激を含んでもよい。刺激には、異なる脊髄領域の同時または連続的な刺激が含まれてもよい。選択的に、刺激パターンは、被験者が制御できるものであってもよい。
【００１６】
身体的な訓練は、運動活性を促進すべき被験者の一部において、負荷を受ける位置の変化を引き起こすことを含んでもよい。被験者における負荷を受ける位置の変化は、立つこと、足踏みすること、背伸びすること、および／または把持することを含んでもよい。身体的な訓練は、ロボットの誘導を受けながらの訓練を含んでもよい。
【００１７】
また、この方法は、１つ以上の神経医薬品を投与することを含んでもよい。この神経医薬品は、セロトニン作動薬、ドーパミン作動薬、ノルアドレナリン作動薬、ＧＡＢＡ作動薬およびグリシン作動薬のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００１８】
例示的な一実施形態では、この方法が、患者の脊髄上に電極を配置すること、筋運動の機能障害を有する患者の身体の部位から得られる神経信号を誘発するよう構成された身体的訓練を支援するよう構成された訓練装置に患者を配置すること、および、患者の脊髄の一部に電気刺激を与えること、を含む。
【００１９】
別の例示的な実施形態は、患者の身体的訓練を支援するよう構成された訓練装置と、患者の脊髄に与えるよう構成された表面電極アレイと、電極に接続された刺激発生器と、を備える、システムである。このシステムを採用した場合、身体的訓練により、運動機能障害を有する患者の身体の部位から得られる神経信号が誘発される。刺激発生器は、電極に電気刺激を与えるよう構成されている。
【００２０】
本明細書には、追加的な特徴および利点が記載されており、これらは以下の詳細な説明および図面から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本明細書に開示されたシステムの例示的な実施形態に係る、ネットワーク通信システムの例の高レベルブロック図である。
【図２】本明細書に開示されたシステムの例示的な実施形態に係る、情報処理装置の例を示す詳細ブロック図である。
【図３】本明細書に開示されたシステムの例示的な一実施形態に係る、神経調節システムのブロック図である。
【図４】生成された第１信号および生成された第２信号を供給するための例示的手順を示すフローチャートである。
【図５Ａ】例示的な神経調節システムの概略図であり、複数の電極の例示的な配列および配置を図示している。
【図５Ｂ】例示的な神経調節システムの概略図であり、複数の電極の例示的な配列および配置を図示している。
【図６】異なる形式の電極の代替的な配列の概略図である。
【図７】哺乳類に与えられる信号の例の概略図である。
【図８】（ａ）および（ｂ）は、右脚の筋肉に周波数１Ｈｚ且つ電流７５−１００ｍＡのｔＥＳＣＳを加えた場合の筋反応（図の左側に示す。）を示す。大腿直筋および大腿二頭筋（ＲＦおよびＢＦそれぞれ）における反応を、前頸骨筋および腓腹筋（ＴＡおよびＭＧそれぞれ）における反応と同様に示す。下図の右下の、ｍｓで示す時間は全ての筋肉において同じであり、ｍＶで示す振幅も同様である。
【図９Ａ】周波数が５および３０ＨｚのｔＥＳＣＳにより誘発された脚の筋肉の電気的運動および脚の関節の電気的な動きを示す。図９Ａは、被験者Ｒについて、右脚の関節の動きのシネマトグラムと、右脚および左脚の腰の筋肉のＥＭＧｓと、を示す。ＥＭＧでは、刺激の兆候が現れている。シネマトグラムおよびＥＭＧｓの右側には、角度およびｍＶそれぞれの大きさの縦方向の兆候が現れている。記録の継続時間は、４０秒である。
【図９Ｂ】周波数が５および３０ＨｚのｔＥＳＣＳにより誘発された脚の筋肉の電気的運動および脚の関節の電気的な動きを示す。図９Ｂは、被験者Ｓについて、右脚の腰および足首の筋肉のＥＭＧｓと、右脚および左脚の膝の関節のゴニオグラム、上側にある矢印は、刺激の開始および終了を示す。ＥＭＧの次ぎにある水平および垂直のラベルは、それぞれ１０ｓおよび０．５ｍＶを示し、ゴニオグラムの右側の垂直マークは、２００ｍＶ、Ｈは腰、Ｋｎは膝、Ａｎｋは足首、ＲＦは、大腿直筋、ＢＦは、大腿二頭筋、ＴＡは前頸骨筋、ＭＧは腓腹筋、（ｒ）は右側、（ｌ）は左側を示す。
【図１０】ＥＭＧｓ（左）と右脚に貼り付けられた反射マーカの軌跡、自発的な足踏み動作（ｖｏｌ）および周波数５および３０ＨｚのｔＥＳＣＳにより引き起こされた動作中に記録されたキネマトグラム（右）。記録の継続時間は、１０秒である。黒とグレーの線は、腰および膝の関節の動きを示し、関節の各角度での変化について補正したものである。残りの表記は、図２と同様である。
【図１１】図Ａ−Ｅは、自発的な動作（ｖｏｌ）および周波数５および３０ＨｚのｔＥＳＣＳにより誘発された動作の関節間の関係を示す。（図Ａ）の脚の前方への動きおよび（図Ｂ）の脚の後方への動きそれぞれのシネマトグラムを処理することにより得られる１つの足踏みサイクルの間の右脚の動きの復元。（図Ｃ）の腰および膝の関節、（図Ｄ）の膝および足首の関節、および（図Ｅ）の足の親指の軌跡の関係。被験者Ｒ。
【図１２】図ａ−ｅは、刺激を開始してから初めの１５秒間で記録された、周波数５−４０ＨｚのｔＥＳＣＳにより誘発された、腰（Ｈ）、膝（Ｋｎ）および足首（Ａｎｋ）の関節の動きの平均的な大きさを示す。縦軸は、角度を示す。（図ａ、ｂ）被験者Ｓ、異なる実験、（図ｂ）被験者Ｒ、（図ｃ）被験者Ｂ、（図ｄ）被験者Ｅ、（図ｅ）被験者Ｇ。エラーバー、標準偏差。アスタリスク、周波数５Ｈｚ、ｐ≦０．０５のｔＥＳＣＳの間に記録された振幅の有意差。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本開示は、一般的に、外傷性脊髄損傷、非外傷性脊髄損傷、脳卒中、運動障害、脳損傷、および、麻痺および／または神経系障害に繋がる他の疾患または傷害を含む傷害や病気のための神経学的治療およびリハビリテーションの分野に関する。システムおよび装置は、脊髄損傷、脳損傷、または他の任意の神経障害を有するヒト被験者について、姿勢、移動運動、および、腕、体幹および脚の自発的な動作、並びに自律神経、性的、血管運動、発話、嚥下、咀嚼、呼吸および認知機能の回復を促進にするために提供される。
【００２３】
本システムでは、ネットワーク通信システムにおいて容易に実現することができる。例えば、ネットワーク通信システム１００（「システム１００」）の概略的なブロック図が、図１に示されている。この例では、システム１００は、神経調節システム１０２と、情報処理システム１０４と、を備える。
【００２４】
情報処理システム１０４は、一般的に、ユーザに情報を提供するためのユーザディスプレイ、および、以下でより詳細に説明される種々のインタフェース要素を含むデスクトップコンピュータのような、種々の装置を備えてもよい。情報処理システム１０４は、携帯電話、携帯情報端末、ラップトップ型コンピュータ、タブレット型コンピュータ、またはスマートフォンを含んでもよい。いくつかの例示的な実施形態では、情報処理システ１０４は、アップル社のｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、ｉＰｏｄ  Ｔｏｕｃｈ（登録商標）およびｉＰａｄ（登録商標）等の任意の携帯デジタル装置を含んでもよい。更に、情報処理システム１０４は、グーグル社のＡｎｄｒｏｉｄ（登録商標）、ノキア社のＳｙｍｂｉａｎ（登録商標）、またはマイクロソフト社のＷｉｎｄｏｗｓＭｏｂｉｌｅ（登録商標）といったオペレーティングシステム、或いはリサーチ  イン  モーション社のＢｌａｃｋｂｅｒｒｙ（登録商標）等に基づくスマートフォンを含んでもよい。これらの実施形態において、情報処理システム１０４は、種々のアプリケーションプログラムをダウンロードし、インストールして実行するよう構成されているのが好ましい。
【００２５】
情報処理システム１０４は、インターネット、または、これに限定されるわけではないが、適当なワイドエリアネットワークまたはローカルエリアネットワークを含む、他のいくつかのデータネットワークのような１以上の通信チャネル１０６への接続を介して、神経調整システム１０２と通信してもよい。なお、本明細書に記載の装置およびシステムのいずれかが、ネットワークを介さずに、直接相互に接続されてもよいことは理解されるべきである。少なくとも１つのサーバ１０８は、ネットワーク通信システム１００の一部であり、神経調節装置１０２および情報処理装置１０４と通信してもよい。
【００２６】
情報処理システム１０４は、異なる複数の神経調節システム１０２において、多数のユーザと情報を交換してもよい。従って、情報処理システム１０４は、大記憶容量、１以上の高速マイクロプロセッサ、および１以上の高速ネットワーク接続を有する、ハイエンドコンピュータであってもよい。逆に、例えば、ハイエンド情報処理システム１０４の一例に関して、各神経調節システム１０２が、より少ない記憶容量、単一のマイクロプロセッサ、および単一のネットワーク接続を備えるものであってもよい。
【００２７】
なお、本明細書に記載されるように、ユーザは、本発明のシステムを使用し、多種多様な当事者を含む任意の個人または主体を含んでもよいことは言うまでもない。例えば、本明細書に記載のユーザは、患者、医師、管理ユーザ、携帯機器ユーザ、個人、および/または商取引相手を含む、種々の異なる主体を意味してもよい。また、本明細書中では、ユーザを頻繁に患者として説明するが、患者は、本明細書に記載されているあらゆるユーザの代替であると理解されるべきである。
【００２８】
神経調整システム１０２および/またはサーバ１０８は、情報処理システム１０４および／または他の情報処理システム１０４またはサーバ１０８が使用するためのファイル、プログラム、データベース、および/またはウェブページを、メモリ内に保存してもよい。
【００２９】
神経調節システム１０２および／またはサーバ１０８は、その特定のオペレーティングシステム、アプリケーション、メモリ、ハードウェア等に応じて構成されていてもよく、プログラムやアプリケーションの実行、並びに様々な管理タスクを実行するための種々のオプションを提供するものであってもよい。情報処理システム１０４および／またはサーバ１０８は、独立して動作できる少なくとも１つの他の情報処理システム１０４および／またはサーバ１０８を有する少なくとも１つのネットワークを介して情報の交換をしてもよい。独立した別個の主体により操作される情報処理システム１０４およびサーバ１０８は、いくつかの合意されたプロトコルに従って情報の交換を行ってもよい。
【００３０】
情報処理装置の一例に係る電気システムの詳細ブロック図を図２に示す。当該情報処理装置の一例は、神経調節装置１０２、情報処理システム１０４およびサーバ１０８を含む、本明細書に記載されている装置およびシステムのいずれかを備えてもよい。この例では、情報処理装置の一例は、好ましくは、アドレス／データバス２０６により少なくとも１つのメモリ装置２０８、他のコンピュータ回路２１０および少なくとも１つのインタフェース回路２１２に電気的に接続された、少なくとも１つのプロセッサ２０４を有するメインユニット２０２を備えてもよい。プロセッサ２０４は、ＩＮＴＥＬ（登録商標）ＰＥＮＴＩＵＭ（登録商標）系マイクロプロセッサであるマイクロプロセッサのような、任意の適当なプロセッサであってもよい。プロセッサ２０４は、１以上のマイクロプロセッサ、中央処理装置（ＣＰＵ）、情報処理装置、マイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ等の装置、またはこれらの任意の組み合わせを備えていてもよい。メモリ２０８は、揮発性メモリおよび不揮発性メモリを含むのが好ましい。好ましくは、後述するように、メモリ２０８は、システム１００内の他の装置と情報を交換するソフトウェアプログラム（１又は複数）を記憶していてもよい。このプログラムは、プロセッサ２０４により、任意の適当な方法で実行されてもよい。例示的な実施形態において、メモリ２０８は、神経調節システム１０２、情報処理システム１０４およびサーバ１０８によって利用されうるクラウドコンピューティングのような、「クラウド」の一部であってもよい。また、メモリ２０８は、情報処理装置１０２、１０３および１０４で検索された、および／または入力装置２１４を介して読み込まれた、文書、ファイル、プログラム、ウェブページ等を表すデジタルデータを保存するものであってもよい。
【００３１】
インタフェース回路２１２は、イーサネット（登録商標）インターフェイスおよび/またはユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）インタフェースのような、任意の適当なインタフェース規格を使用して実現されてもよい。少なくとも１つの入力装置２１４は、データおよび命令をメインユニット２０２に入力するためのインタフェース回路２１２に接続されていてもよい。例えば、入力装置２１４は、キーボード、マウス、タッチスクリーン、トラックパッド、トラックボール、アイソポイント、イメージセンサ、文字認識、バーコードスキャナおよび音声認識システムのうちの少なくとも１つであってもよい。
【００３２】
また、図２に示すように、少なくとも１つの表示装置１１２、プリンタ、スピーカ、および／または他の出力装置２１６は、インタフェース回路２１２を介して、メインユニット２０２に接続されていてもよい。表示装置１１２は、陰極線管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）または他のあらゆる適当な形式の表示装置であってもよい。表示装置１１２は、神経調節システム１０２、情報処理システム１０２および／またはサーバ１０８の動作中に、視覚的な表示を生成するよう構成されていてもよい。ユーザインタフェースは、リンク、ボタン、タブ、チェックボックス、サムネイル、テキストフィールド、ドロップダウンボックス等を含む、ユーザ１１４からの人による入力のためのプロンプトを含んでもよく、文字列、静止画像、ビデオ、オーディオおよびアニメーションのようなユーザ入力に対応して種々の出力を行ってもよい。
【００３３】
また、少なくとも１つの記憶装置２１８が、インタフェース回路２１２を介して、メイン装置またはユニット２０２に接続されていてもよい。少なくとも１つの記憶装置２１８は、ハードドライブ、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブおよび他の記憶装置のうちの少なくとも１つを含んでもよい。少なくとも１つの記憶装置２１８は、コンテンツデータ、統計データ、履歴データ、データベース、プログラム、ファイル、ライブラリ、価格データ並びに/または、神経調節システム１０２、情報処理システム１０４および／若しくはサーバ１０８により使用されうる他のデータ等のような任意の形式のデータを保存してもよい。
【００３４】
また、神経調節システム１０２、情報処理システム１０４および/またはサーバ１０８は、他のネットワーク装置２２０と、ネットワーク１０６への接続を介して、情報交換を行ってもよい。ネットワーク装置２２０は、特定の形式のデータと、少なくとも１つのデータリポジトリ２２２に保存されうる特にサイズの大きいデータと、を保存するために使用されうる少なくとも１つのサーバ２２６を備えてもよい。サーバ２２６は、ユーザデータ、アプリケーションプログラムデータ、コンテンツデータ、統計データ、履歴データ、データベース、プログラム、ファイル、ライブラリ、価格データおよび／または他のデータを含むあらゆる種類のデータを含んでもよい。サーバ２２６は、サイズの大きいデータを、受信、送信、処理および保存することに関する種々のアプリケーションを保存し動作させてもよい。なお、少なくとも１つのサーバ２２６の様々の設定が、システム１００を支援し、維持するために用いられてもよいことは言うまでもない。例示的ないくつかの実施形態では、サーバ２２６は、個人、管理ユーザおよび／または商取引相手を含む、種々の異なる主体により操作される。また、特定のデータは、神経調節システム１０２、情報処理システム１０４および/またはサーバ１０８に保存されるとともに、サーバ２２６に保存されてもよく、例えばメモリ２０８または記憶装置２１８に一時的または恒久的に保存されていてもよい。ネットワーク接続は、イーサネット（登録商標）接続、デジタル加入者線（ＤＳＬ）、電話線、同軸ケーブル、無線接続等のような任意の形式のネットワーク接続であってもよい。
【００３５】
神経調節システム１０２、情報処理システム１０４および／またはサーバ１０８へのアクセスは、適切なセキュリティソフトウェアまたはセキュリティ手法によって制御することができる。ユーザによるアクセスは、神経調節システム１０２、情報処理システム１０４および/またはサーバ１０８により定義され、特定のデータおよび/または動作に限定されてもよい。従って、システム１００のユーザは、神経調節システム１０２、情報処理システム１０４および/またはサーバ１０８に登録することを要求されてもよい。
【００３６】
前述したように、神経調節システム１０２、情報処理システム１０４および/またはサーバ１０８および/またはサーバ２２６内に位置する、データを管理するための種々なオプションが実装されていてもよい。管理システムは、データのセキュリティを管理し、データのバックアップ処理を容易にするような様々なタスクを実行してもよい。管理システムは、データを、局所的および／または遠隔で、更新、保存およびバックアップしてもよい。管理システムは、インターネットおよび／または他のネットワーク１０６を介して、任意の適切なデータ送信方法を用いてデータを遠隔で保存してもよい。
【００３７】
図３は、例示的な神経調節システム３００を示すブロック図である。なお、図３に示されている神経調節システム３００は、神経調節システム１０２として実現されてもよい。
【００３８】
図３に示すように、この例では、神経調節システム３００は、少なくとも１つの電極３０８に動作可能に接続された、神経調節刺激装置３０２を備えてもよい。神経調節刺激装置３０２は、任意の適切な方法で、少なくとも１つの電極３０８に接続されていてもよい。一例では、神経調節刺激装置３０２は、少なくとも１つの電極３０８に直接接続されている。少なくとも１つの電極３０８が埋め込まれた別の例では、神経調節刺激装置３０２が、無線接続を介して、少なくとも１つの電極３０８に接続されている。
【００３９】
図３を参照するに、この例では、神経調節刺激装置３０２が、第１の信号発生器３０４と、第２の信号発生器３０６と、データベースシステム３１０と、を備える。第１の信号発生器３０４、第２の信号発生器３０６およびデータベースシステム３１０は、特定のタスクを実行する、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）または特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）のような、ソフトウェアおよび/または例えばハードウェアコンポーネントを含んでもよい。第１の信号発生器３０４、第２の信号発生器３０６およびデータベースシステム３１０は、アドレス指定可能な記憶媒体に常駐するよう構成されたり、１以上のプロセッサ上で実行されるよう構成されたりしてもよい。従って、第１の信号発生器３０４、第２の信号発生器３０６およびデータベースシステム３１０は、例えば、ソフトウェアコンポーネント、オブジェクト指向ソフトウェアコンポーネント、クラスコンポーネントおよびタスクコンポーネントのようなコンポーネント、プロセス、関数、属性、手続要素、サブルーチン、プログラムコードのセグメント、ドライバ、ファームウェア、マイクロコード、回路、データ、データベース、データ構造、テーブル、アレイおよび変数を含んでもよい。構成要素およびモジュール内で提供される機能は、より少ない構成要素およびモジュールにまとめたり、更に追加的な構成要素およびモジュールに分離したりしてもよい。
【００４０】
データベースシステム３１０は、種々のデータを含んでもよい。例えば、データベースシステムは、以下の任意のデータを含んでもよい。ユーザデータ、アプリケーションプログラムデータ、コンテンツデータ、統計データ、履歴データ、データベース、プログラム、ファイル、ライブラリ、価格データおよび/または他のデータ等。
【００４１】
いくつかの実施形態の例では、少なくとも１つの電極３０８が、１以上のアレイを含み、脊髄、脊髄神経（１又は複数）、神経根（１又は複数）、神経節、末梢神経（１又は複数）、脳幹または骨格筋のような目標領域を覆う皮膚上に配置されてもよい。
【００４２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの電極が、導電性ゲルまたは水溶性／塩溶液の液溜（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）から形成される。いくつかの実施形態では、移植可能な電極が、シリコーンのような生体適合性材料から形成され、金や白金線のような不活性金属を埋め込んでもよい。
【００４３】
図４に示すように、例示的な処理４００のフローチャートが、生成された第１の信号と、生成された第２のまたは重畳する信号と、を供給することを含んでもよい。処理４００は、１以上のメモリに記憶され、１以上のプロセッサによって実行される１以上のソフトウェアプログラムで実現されてもよい。処理４００は、図４に示すフローチャートを参照して説明されているが、処理４００に関連する動作を実行する他の多くの方法を用いてもよいことが理解されるべきである。例えば、多くのステップの順序が変更されてもよいし、説明されているステップのいくつかが選択的であってもよいし、追加のステップが含まれていてもよい。
【００４４】
より具体的には、一例において、神経調節システムが、ブロック４０２に示すような第１の信号を生成する。例えば、第１の信号発生器３０２は、４０Ｈｚの二相信号を生成してもよい。
【００４５】
ブロック４０４によって示されるように、神経調節システムは、第２の信号を生成する。例えば、第２の信号発生器３０４は、重畳する１０ｋＨｚの信号を生成してもよい。
【００４６】
ブロック４０６によって示されるように、神経調節システムは、生成された第１の信号および生成された第２信号を供給する。例えば、神経調節システムは、脊髄上に配置された電極を介して、重畳する１０ｋＨｚの信号とともに、生成された４０Ｈｚの二相信号を、経皮的に供給するものであってもよい。
【００４７】
図５Ａおよび図５Ｂは、複数の電極の配置または配置の例を示す神経調節システム５００の例の概略図である。この例示的な実施形態では、神経調節システム５００が、少なくとも１つの電極またはアクティブ電極５０４、第１の接地電極５０６および第２の接地電極５０８に動作可能に接続された経皮的電気刺激器５０２を備える。図５Ｂに最も良く示されているように、この配置例では、アクティブ電極５０４が、ユーザの胴の上に配置されている。このような構成により、神経調節システムが対称的に活性化することが可能となる。
【００４８】
図６は、異なる形式の電極の代替的な配置の概略図である。
【００４９】
アクティブ電極は、任意の適切な位置に配置してもよい。例えば、図６に示すように、アクティブ電極が、６０２ａで示すようなユーザの首を覆う位置、６０２ｂで示すようなユーザの胴を覆う位置、６０２ｃで示すようなユーザの背下部を覆う位置および／または、頭蓋底（即ち、脳幹）を覆う位置（図示せず）に配置されてもよい。
【００５０】
図６に示すように、表面電極は、複数の異なる位置に配置してもよい。例えば、表面電極６０４ａは、首や喉の筋肉を覆うように配置されている。表面電極６０４ｂは、横隔膜の筋肉を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｃは、腎臓領域を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｄは、胃領域を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｅは、恥骨部を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｆは、肩または上腕を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｇは、二頭筋または上腕を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｈは、前腕を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｉは、膝上または太腿を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｊは、下肢またはふくらはぎを覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｋは、下肢または脛を覆うように配置されてもよい。表面電極６０４ｌは、首または喉の筋肉を覆うように配置されてもよい。
【００５１】
例示的な一実施形態では、少なくとも一つの電極が、ユーザに埋め込まれるよう構成されている。この例では、システム１００が、少なくとも１つの埋め込まれた電極と無線通信する電気刺激器を備える。例示的な一実施形態において、経皮的電気刺激器は、埋め込まれた電極に、生成された第１の信号および生成された第２の信号を供給する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの埋め込まれた電極が、データを記録し、記録されたデータを電気的刺激器へ無線送信するよう構成されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの電極が埋め込まれており、当該少なくとも１つの電極が第１の生成された信号を送り、第２の生成された信号は送らないよう構成されている。即ち、この例では、第２の生成された信号は不要である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、システム１００は、全体が参照として組み込まれる米国特許第7,726,206号明細書に記載されている履物のような、付加的または補助的な装具と無線通信するよう構成されている。この付加的または補助的な装具は、薬剤ポンプ、薬物送達システム、理学療法または骨格支持システムのうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００５３】
前述のように、いくつかの実施形態では、神経調節システムが、第１の信号および第２の信号を生成して供給する。図７は、調節システムにより、少なくとも１つの電極を介して供給される信号の一例を示す。この例では、信号は、キャリア周波数が５−１０ｋＨｚであり、０．３および１．０ｍｓの間の持続時間を有する１〜４０の二極式矩形波刺激である。図７に示されている信号は、皮膚抵抗をより少なくし、快適性を増加させ、比較的痛みの少ない治療を実現し、大きな信頼とより良い成果とを生み出しうる。
【００５４】
例示的な一実施形態では、神経調節システムが、供給される信号の電圧を設定するよう構成されたトランジスタ（例えば、プッシュプルトランジスタ）を備える。この信号は、患者のチャネルまたは電極に変圧器を介して結合されてもよい。スイッチを使用して、チャネルまたは電極が活性化され、信号が与えられる。神経調節システムは、光カプラ電流検出回路を備えてもよい。信号は、持続時間、パルス周波数、パルス列持続時間およびパルス列の数が変化してもよい。
【００５５】
例示的な一実施形態では、歩行のために、供給される信号が、周波数１０ｋＨｚの重畳波を有し、８５−１００ｍＡの大きさで３０−４０Ｈｚである。
【００５６】
生成された第２の信号または重畳波信号は、５ｋＨｚおよび１０ｋＨｚの間の周波数を有してもよい。いくつかの実施形態では、生成された第２の信号は、５ｋＨｚおよび１０ｋＨｚの間で調節可能である。
【００５７】
例示的な一実施形態では、神経調節システムは、キャリア周波数が１０ｋＨｚであり、パルス幅０．５ｍｓの二極式矩形波刺激を供給するよう構成されている。
【００５８】
例示的な一実施形態では、神経調節システムは、キャリア周波数が１０ｋＨｚである二相刺激を供給するよう構成されている。この例では、キャリア周波数が１０ｋＨｚである二相刺激は、被験者の疼痛受容体の感度を抑制しうる。別の例示的な実施形態では、神経調節システムは、キャリア周波数が５−１０ｋＨｚである二相刺激を供給するよう構成されている。
【００５９】
いくつかの実施形態では、神経調節システムは、第１の生成された信号および第２の生成された信号を合算して、電極へ供給する信号を生成する。いくつかの実施形態では、神経調節システムは、第１の生成された信号に第２の生成された信号を加算または合算するよう構成された周波数混合器を備える。
【００６０】
いくつかの実施形態では、神経調節システムは、患者の体の表面上で空間的に離間してもよい２以上の異なる電極に異なる周波数を送信するよう構成されている。
【００６１】
いくつかの実施形態では、神経調節システムは、１つの時点において、第１の生成された信号と第２の生成された信号との間で位相を一致させる。いくつかの実施形態では、より高い周波数が、より低い周波数の整数倍であり、神経調節システムは、第１の生成された信号と第２の生成された信号との間で位相を繰り返し一致させる。
【００６２】
例示的な一実施形態では、電気刺激が、１−１００Ｈｚ且つ３０−２００ｍＡで送信される。
【００６３】
例示的な一実施形態では、電気刺激が、５−４０Ｈｚ且つ０−３００ｍＡ、１−１２０ｍＡ、２０−１００ｍＡおよび８５−１００ｍＡのうちのいずれかで送信される。
【００６４】
例示的な一実施形態では、送信された信号の周波数が調節可能である。いくつかの実施形態では、第１の生成された信号の周波数が、０．０−４０Ｈｚで調節可能である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、送信された信号のパルス幅が調節可能である。いくつかの実施形態では、生成された信号のうちの少なくとも１つのパルス幅が、０．５−３．０ｍｓで調節可能である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、送信された信号の振幅が調整可能である。いくつかの実施形態では、振幅が０−３００ｍＡで調節可能である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、刺激が連続的である。いくつかの実施形態では、刺激が断続的である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、システムが、最適な刺激パターンの継続的な識別を可能にするとともに、（ａ）自動調節、（ｂ）直接的な手動制御、または（ｃ）無線技術を介した間接的な制御により、刺激パターンの調節を可能としている。
【００６９】
いくつかの実施形態では、神経調節システムは、特定の神経要素または末梢器官を対象として選択され、評価および試験への反応に基づく各患者用に設定されたパラメータを用いて、刺激器の刺激および制御パラメータを、安全かつ有効なレベルに調整するよう構成されている。
【００７０】
いくつかの実施形態では、システムは、予め設定された所望の刺激パラメータまたは一連の刺激パラメータを有する神経系の特定の要素を対象とする。一例では、歩行する場合、単極電極が、Ｔ１１−Ｔ１２の胸椎の傍らの場所に、腹部に配置された参照電極とともに配置される。このシステムは、５−４０Ｈｚ且つ８５−１００ｍＡの信号を、１０ｋＨｚの高周波パルスを重畳して送信するようプログラムされている。
【００７１】
いくつかの実施形態では、神経調節システムが、少なくとも１つのセンサを備える。例示的な一実施形態では、神経調節システムが、少なくとも１つのセンサによって収集された生理学的データに基づいて、刺激パラメータを決定する。
【００７２】
少なくとも１つのセンサは、筋電図（「ＥＭＧ」）センサ、関節角度（または曲げ）センサ、加速度計、ジャイロスコープセンサ、流量センサ、圧力センサ、荷重センサ、表面ＥＭＧ電極、フットフォースプレートセンサ、インシューセンサ、加速装置、モーションキャプチャシステム、および、被験者の身体に貼り付けられた或いは被験者の身体に隣接して配置されたジャイロセンサのうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００７３】
刺激パラメータは、波形状、振幅、周波数および複数の電極の１以上の組に送信された１以上の電気パルスの相対位相を識別してもよい。
【００７４】
少なくとも１つのセンサは、任意の適切な方法で神経調節システムに接続してもよい。例えば、少なくとも１つのセンサは、有線または無線を介して接続されてもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態では、神経調節システムは、少なくとも１つの記録用電極を備える。神経調節システムは、少なくとも１つの記録用電極から受信した電気信号を取得して記録するよう構成されてもよい。少なくとも１つの記録用電極は、電極アレイ上に配置してもよい。電極アレイは、第１の電極アレイと看做してもよく、上記システムは、第２の電極アレイを備えてもよい。少なくとも１つの記録用電極は、第１の電極アレイおよび第２の電極アレイのうちの少なくとも１つの上に配置してもよい。いくつかの実施形態では、神経調節システムが、少なくとも１つの記録用電極からの信号を記録するよう構成された記録用サブシステムを備える。記録用サブシステムは、プログラム可能な利得を有する低雑音増幅器として実装されることが可能な増幅器を備えてもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、神経調節システムが、筋肉を動かす（例えば、収縮させる）ことにより、複雑な刺激パターンのみにより提供される向上された神経機能を強化する複数の筋電極を備える。神経調節システムは、複数の筋電極に電気的刺激を与えてもよい。
【００７７】
いくつかの実施形態では、神経調節システムが、動作可能に電極に接続された刺激装置を備える。刺激装置は、信号発生器と、制御モジュールとを収容するよう構成されている筐体を備えてもよい。信号発生器は、本明細書で説明した信号を発生するよう構成されてもよい。制御モジュールは、信号発生器を制御するよう構成されてもよい。筐体は、成形プラスチックで作成されてもよいし、単一の患者の使用に適したコンパクトで携帯可能な形に作成されていてもよい。
【００７８】
神経調節システムは、センサから受信した信号に基づいて、機械学習法を実行することによって、刺激パラメータのセットを決定するよう構成されていてもよい。一例では、機械学習法は、ガウスプロセス最適化を実行する。
【００７９】
例示的な一実施形態では、神経調節システムが、複数の電極を備えている。この例では、神経調節システムが、選択された１以上の電極を介して、刺激または生成された信号を送出する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、神経調節システムが、以下の特徴または機能のうちの少なくとも１つを有するよう構成されていてもよい。（ａ）神経調節装置の着用を可能とする外形要因、（ｂ）再充電可能な蓄電池、（ｃ）二次予備電池、（ｄ）１以上の合成ポリマ材料から作られたパッケージで外装された電気的および／または機械的要素、（ｄ）プログラム可能であり、自動調節可能であること、（ｅ）電場電位を記録する能力、（ｆ）独立して、或いは、他の埋め込まれたまたは外部の装置と協働して動作する能力、および（ｇ）無線技術を介してデータを送信し、保存しおよび受信する能力。
【００８１】
いくつかの実施形態では、システムが、電場電位、誘発電位を生成して記録し、および／または細胞の膜電位および神経回路を調節する能力により、開閉ループ機能を実現することが可能である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、刺激装置が、再充電可能な蓄電池またはＡＣ電源を備える。いくつかの実施形態では、刺激装置が、デュアル電源（例えば、バックアップ用蓄電池）を備える。いくつかの実施形態では、システムが、再充電可能な蓄電池を有する発電機を備える。
【００８３】
いくつかの実施形態では、非侵襲の神経刺激器または神経調節装置は、外傷性後疼痛、慢性疼痛、神経障害、神経痛、てんかん、痙攣およびパーキンソン病に関連するおよび関連しない震えのような、種々の兆候または異常を治療するために、患者に治療法を提供するために使用されてもよい。
【００８４】
別途、定義されていなければ、本明細書で用いられている技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００８５】
"モータコンプリート"の用語は、脊髄損傷に関連して使用される場合、障害により筋肉の運動機能がない（例えば、脊髄損傷を受けた脊髄部分により神経支配される筋肉において自発的な動作が誘発されない。）ことを表す。
【００８６】
「単極刺激」の用語は、局所電極と、離れたところにある共通の戻り電極との間の刺激を表す。
【００８７】
「自律神経機能」の用語は、主に意識レベルよりも低いところで制御され、通常は内臓の機能に関与している、神経系により制御される機能を表す。例示的な自律神経機能は、腸、膀胱および体温の制御に限定されるものではない。
【００８８】
「性的機能」の用語は、陰茎勃起を維持する、オーガズム（男性または女性）を有する、生きている精子を生成するおよび/または性的興奮に関連する観察可能な生理学的変化を受ける能力を表す。
【００８９】
「認知機能」の用語は、ヒトの周囲の環境への意識、および、与えられた環境で効果的、行動的および精神的に機能する能力を表す。
【００９０】
脊髄の経皮的電気刺激（ｔＥＣＳ）は、哺乳動物（例えば、ヒトまたはヒトではない哺乳動物）における歩行運動回路の活性化を誘発できることが発見された。このことは、例えば、脚を重力に依存しない位置に配置した被験者について、Ｔ１１−Ｔ１２の傍脊椎に沿って、５−４０Ｈｚ、４０−７０ｍＡで与えられる連続的なｔＥＳＣＳが、足踏み運動のような自発的な歩行運動を誘発することにより実証された。５から３０Ｈｚの周波数のｔＥＳＣＳが増加すると、引き起こされた足踏み運動の幅が増大する結果となった。慢性的な下半身麻痺の猫（Ｔｈ８において脊髄切断後３週間が経過している。）の場合、Ｌ５におけるｔＥＳＣＳ（周波数５Ｈｚ、強度が３から１０ｍＡの範囲）により、試験した動物の全て（Ｎ＝４）において後脚筋肉ののＥＭＧ足踏みパターンが誘発された。ここで、ｔＥＳＣＳにより生成された歩行運動のような動きは、自分で体重を支えた状態で生じるものではなかった。
【００９１】
非限定的な例では、経皮的電気刺激が、脊髄損傷並びに他の神経の障害および病気を患っている被験体の歩行運動および他の神経機能の回復を促進するために適用されうる。適用が成功すれば、神経の障害および病気のリハビリテーションに広く使用するための装置を提供することができる。
【００９２】
神経調節システムは、脊髄損傷、脳損傷または他の神経の疾患または損傷を有する哺乳動物被験体（例えば、ヒト）における運動を促進しうる。ある実施形態では、神経調節システムが、表面電極を用いて被験者の脊髄を刺激するよう構成され、当該刺激により被験者の選択された骨髄回路の電気生理学的特性を調節することで、上部脊髄からの固有受容的に導出された情報および／または入力により、上記骨髄回路が活性化することができる。いくつかの実施形態では、刺激が、脊髄の感覚運動回路が配置される領域の身体的な訓練（例えば、運動）を伴うことがある。
【００９３】
いくつかの実施形態では、神経調節システムが、電極で脊髄を刺激して、立っているおよび／または足踏みをしている間に下肢を制御し、および／または、手を伸ばしている間、および／または掴んでいる間において上肢を制御する固有受容的な上脊髄の情報を調節するよう構成されている。外部状況、例えば、負荷量、速度および足踏みの方向、または、負荷が２つの脚に均等に分散されているか否か、立っていることを示すこと、足踏みしていることを示す交互の負荷、または、手を伸ばし掴む意図を表す体位調節を検出すること、に対応する連動した方法及び方法で筋肉を活性化するように案内するのは、固有受容的な皮膚の感覚情報である。
【００９４】
運動神経への特定の刺激により直接的に運動を誘発させることを含むアプローチとは異なり、本明細書に記載された神経調節システムでは、脊髄回路が運動を制御することができる。より具体的には、本明細書に記載された神経調節システムは、脊髄回路、その固有感覚情報を解釈し、機能的な方法でその固有感覚情報に応答する能力を利用する。いくつかの実施形態では、これは、直接的な刺激（例えば、特定の運動神経への刺激）により実際の運動が、誘発／制御される他のアプローチとは対照的である。
【００９５】
例示的な一実施形態では、被験者は、例えば、腰仙脊髄および／または頸椎上の表面に配置された電極を介した刺激を選択する余地があり、刺激の場所、モード（１又は複数）および強度を選択する能力を制御して、神経運動の乱れを強く減衰させることにより個人の腕および／または脚の動きを改善する、１以上の表面電極が取り付けられている。この被験者には、発電機制御装置が供給されており、電極（１又は複数）が取り付けられ、次に、運動（例えば、足踏みすること、立っていること、および／または、腕および／または手を動かすこと）を容易にするために、最も被験者にとって効果的な特定の刺激の例を判別するための試験が行われる。これらの刺激の例を用いて、被験者が、脊髄刺激を受けながら、相互のリハビリテーションプログラムにおいて、立って足踏みをしたり、手を伸ばしたりまたは掴んだり、および／または呼吸し発話することの療養を行う。
【００９６】
損傷の部位／形式および容易にすることが望まれる運動活性に依存して、特定の脊髄刺激手順は、腰仙部、胸部および/または頸椎に沿った特定の刺激部位、腰仙部、胸部および/または頸椎および／または脳幹に沿った刺激部位の特定の組み合わせ、特定の刺激の大きさ、特定の刺激の極性（例えば、単極および二極の刺激方法）、特定の周波数の刺激、および／または特定の刺激パルス幅を含む。但し、上記手順は、これに限定されるものではない。
【００９７】
いくつかの実施形態において、神経調節システムは、患者が家庭環境で使用し制御できるように設計されている。
【００９８】
いくつかの実施形態では、このアプローチは、運動の歩行パターンまたは起立パターンの活性化を電気的に誘発するものではないが、被験者が身体の位置を動かすと、脊髄が脊髄回路によりいつでも認識される、脚（または腕）からの固有感覚情報を取得できるように、上記誘発を可能／容易にするものでもない。そして、脊髄は、足踏みするかまたは起立するかまたは何もしないかのいずれであるかを認識している。言い換えれば、これにより、被験者は、刺激パターンが開始された後に選択すれば、足踏みまたは起立または手を伸ばして掴むことを開始することができる。
【００９９】
更に、本明細書に記載された神経調節システムは、臨床的にモータコンプリート、即ち、脊髄の損傷部分よりも下側において運動機能がないと判定された、脊髄損傷を受けた被験者にとって有効である。いくつかの実施形態では、活性化された／刺激されている電極（１又は複数）の特定の組み合わせ、および／または任意の１以上の電極の所望の刺激、および／または刺激の大きさ（強さ）は、例えば被験者によってリアルタイムで変更されてもよい。閉ループ制御は、脊髄回路を、固有感覚性の入力のフィードバック処理源およびフィードフォワード処理源として関わらせ、選択された身体部分からの視覚的および／または動的および／または運動学的な入力に基づく刺激パラメータに自発的に微調整を与えることにより、処理に埋め込まれてもよい。
【０１００】
いくつかの実施形態では、神経調節システムが、自発的な運動を行う能力のない被験者が、効果的に、起立すること、および／または足踏みすること、および／または手を伸ばすこと、および／または掴むことを行うことができるように設計されている。また、本明細書に記載されたアプローチでは、致命的な怪我をしていないが重篤である個人の回復を促進する上で重要な役割を果たせる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、神経調節システムが、ユーザにいくつかの基本的な姿勢、歩行運動および手を伸ばして掴むことのパターンを提供してもよい。いくつかの実施形態では、神経調節システムが、今後の回復の計画の基礎的要素を提供してもよい。動物における特定の成果、および、いくつかの予備的なヒトの研究（下記参照）に基づいて、身体的なリハビリテーションおよび薬理学的な介入を伴った、適切な脊髄回路への効果的な経皮的刺激を組み合わせた計画は、完全なＳＣＩのヒト患者のための実用的な治療法を提供することができると思われる。このようなアプローチは、自分で体重を支えた状態で起立すること、足踏みすること、および／または手を伸ばすこと、または掴むことを可能とするのに十分かもしれない。このような能力は、完全な麻痺または他の神経運動機能障害を有するＳＣＩ患者に、身体的および精神的な健康のために非常に有益であることが知られている運動に参加する能力を与えることができる。いくつかの実施形態では、神経調節システムが、補助歩行の助けを借りて動くことを可能にしてもよい。すべての動作が完全に回復した状態にはほど遠いが、単に起立したり短い時間歩行したりすることは、患者の自律性と生活の質を向上させることだろう。本明細書に記載された神経調節システム（例えば、経皮的電気刺激を行うもの）は、動作をより長くより細かく制御することができる脳と脊髄との直接的なインタフェースへの道を開く。
【０１０２】
本明細書に記載の神経調節システムは、完全な脊髄損傷を参照して説明されているが、それらは部分的な脊髄損傷を有する被験者、脳損傷を有する被験者（例えば、虚血、外傷性脳損傷、脳卒中等）および／または神経変性疾患を有する被験者（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、脳性麻痺等）に適用できることは理解されるだろう。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、神経調節システムは、身体的訓練（例えば、厳密に監視された（ロボットによる）身体的訓練）と組み合わせて、また、選択的に薬理学的技術と組み合わせて使用されてもよい。この神経調節システムにより、脊髄回路は、センサ入力を利用するだけでなく、制御信号源として脳から脊髄の損傷部分より下の回路への機能的な接続を新たに設けることが可能になる。このように、このアプローチは、脊髄に直接的に動作を誘発させるというよりもむしろ、動作を制御するために脊髄に脊柱上の接続のみならず自然な感覚の入力も可能にするとともに、容易にするように設計されている。即ち、神経調節システムは、後のＳＣＩが存在する脊髄の本来備わっている中立制御メカニズムを置き換えたり無視したりするよりはむしろ、これらを促進し且つ高める。
【０１０４】
（制御源として求心性神経を用いた、腰仙部脊髄による感覚入力処理）
いくつかの実施形態では、神経調節では、運動活性の脊髄制御を利用する。例えば、ヒトの脊髄は、足踏みのような動作に関連した感覚入力を受けることができ、この感覚の情報は、足踏みの適切な速度および下肢に加わる負荷のレベルに対応するように筋肉の出力を調節するために使用されてもよい。更に、ヒト腰仙脊髄は、中枢パターン生成のような特性を有する。これにより、下肢の外側広筋を振動させること、経皮的刺激および股関節を伸ばすことによって、下肢の振動を簡単に誘発することができる。神経調節システムは、完全または不完全なＳＣＩの被験者において、ヒトの脊髄が特定の運動（例えば、立っていること、足踏みすること、手を伸ばすこと、掴むこと等）を生成するのに必要な筋肉群の中で神経活動のパターンを制御するために用いられうる固有感覚および体性感覚の情報を取得して解釈することができるという事実を利用する。本明細書に記載されている神経調節システムは、例えば、経皮刺激、身体的訓練および適宜薬理を組み合わせたアプローチを介して、周期的な足踏みのような運動を生み出す既存の脊髄回路の動作に適用しこれを促進する。
【０１０５】
（臨床学的に完全な脊髄損傷を有するヒトについて足踏みすることおよび立っていることを容易にする）
哺乳動物の歩行は、感覚情報と相互作用して中枢パターン生成が可能な、本来的に振動する脊髄ネットワークに帰する（Edgerton et al.,J.American Paraplegia Soc,14(4)(1991),150-157、Forssberg,J.Neurophysiol,42(4):936-953(1979);Grillner and Wallen,Annu.Rev.Neurosci.,8:233-261(1985);Griller and Zangger,Exp Brain Res,34(2):241-261(1979)）。これらのネットワークは、運動神経により実行される複雑な姿勢およびリズミカルな運動パターンのタイミングを生成するのに重要な役割を果たす。
【０１０６】
上述したように、本明細書に記載されている神経調節システムは、運動活性と組み合わせて、脊髄の１以上の領域に刺激を与えることができる。運動活性と組み合わされた脊髄の刺激により被験者の脊髄回路の電気生理学的な特性が調節されるので、運動活性を促進すべき被験者において、上記領域から導出される固有感覚情報によって脊髄が活性化されることとなる。更に、薬物および運動活性を組み合わせて脊髄を刺激することにより、被験者の脊髄回路の電気生理学的な特性が調節されるので、運動活性を促進すべき被験者において、上記領域から導出される固有感覚情報によって脊髄が活性化されることとなる。
【０１０７】
関心のある領域における運動活性は、例えば理学療法士に知られている多くの方法のいずれかによって実現することができる。説明では、厳しいＳＣＩ後の個人が、トレッドミル上で介助を受けながら体重を支えつつ、立っているおよび足踏みをするパターンを生成することができる。ＳＣＩのヒト被験者が立って足踏みをする訓練をしているとき、当該被験者は、最大負荷がかかったときに膝が曲がったり胴が屈まったりしないようにハーネスで吊り下げられ、直立した状態でトレッドミル上に配置される。トレーナは、例えば被験者の後ろに配置され、特定のタスクに適した適切な四肢の運動および動態を維持する上で必要な各脚の支持を行う。両脚で立っている間は、両脚に同時に負荷を加えることができ、また、屈筋が同時に起こることもあるが、伸筋が主な筋肉動作パターンでありうる。更に、または代わりに、足踏みを行っている最中に、上記両脚に交互に負荷が加わり、また、両脚が揺動するように動くと、各脚内における伸筋と屈筋の動作パターンが交互に現れる。負荷や足踏みの速度に関連する求心性入力は、これらのパターンに影響を与えることができ、訓練は、臨床学的に完全なＳＣＩ被験者におけるこれらのパターンおよび機能を改善するものとして表されている。
【０１０８】
（腰仙部脊髄の経皮的刺激）
前述のように、特定の理論に縛られることなく、身体的訓練と組み合わされた経皮的刺激（例えば、胸椎への刺激）は、以下に示す完全なＳＣＩのヒト被験者について足踏みすること、および立つことの回復を容易にすることができるものと考えられている。
【０１０９】
脊髄への電気的刺激は、ヒトにおいて痛みおよび痙攣の抑制のためにうまく使用されてきた（例えば、Johnson and Burchiel,Neurosurgery,55(1):135-141(2004);discussion 141-142、Shealy et al.,AnesthAnaig,46(4):489-491(1967)、Campos et al.,Appl.Neurophysiol.50(1-6):435-454(1987)、Dimitrijevic and Sherwood,Neurology,30(7Pt2):19-27(1980)、Barolat,Arch.Med.Res.,31(3):258-262(2000)、Barolat,J.Am.Paraplegia Soc.,11(1):9-13(1988)、Richardson et al.,Neurosurgery,5(3):344-348）。刺激パラメータを最適化するための最近の努力は、経皮的脊髄刺激の利点に関する多くの調査研究につながっている。電極の位置および刺激パラメータは、筋肉の反応を定義する上で重要である。本明細書に記載されているように、表面電極（１又は複数）を使用することにより、特定の刺激場所並びに刺激パラメータの広く多様な適用の選択または変更が容易になる。
【０１１０】
以下の非限定的な実施例は、例示する目的で提供されるものである。
【０１１１】
（実施例１：脊髄の経皮的電気刺激：ヒトにおける足踏みパターン生成器を動作させるための非侵襲性ツール）
脊髄の経皮的電気刺激（ｔＥＳＣＳ）によりＳＮを活性化するための非侵襲性の方法が、この実施例で実証されている。この方法は、Ｔ１１−Ｔ１２の脊椎の領域に適用される単一の皮膚の電気刺激により、健康な被験者及び臨床学的に完全な（ＡＳＩＡ  Ａ）脊髄損傷を有する患者の近位および遠位の脚の筋肉において単シナプス性の反射が生じた（Courtine,G.、Harkema S.J,Dy,C,J.、Gerasimenko,Yu.P.およびDyhre-Polsen,P.、ヒトが歩いたり走ったりしているときの種々の脚の筋肉の複数部分からなる単シナプス性反応の調節、J Physiology,2007,vol.585,p.1125を参照）。Dy, C.J., Gerasimenko, YP., Edgerton, VR., DyhrePoulsen P., Courtine G., Harkema S., Phase-Dependent Modulation of Percutaneously Elicited Multisegmental Muscle Responses after Spinal Cord Injury, J Neurophysiol., 2010, vol. 103, p. 2808.を参照のこと。ｅＥＳＣＳが単または多シナプス性の反応を通じてＳＮに影響する（Minassian, Persy, Rattay, Pinter, Kern, and Dimitrijevic等）ことを考慮すれば、非侵襲性のｔＥＳＣＳが、ＳＮの神経調節する効果的な方法となり得ることを示唆している。
【０１１２】
（実験）
６人の健康な大人の男性の被験者（ベリーキエルーキ国家体育スポーツアカデミーの学生およびスタッフ）について実験を行った。彼らは、実験に参加するためにインフォームドコンセントについて同意した。実験は、アカデミーの倫理委員会によって承認されるとともにヘルシンキ宣言の要件を満たしていた。
【０１１３】
被験者は、ロープで実験室の天井にあるフックに取り付けられたブランコのような分離ボードの上に脚を置いた状態で、左側を下にしてソファに横たわった。右側（上側）の脚は、脛の領域で直接支えられた。左側（下側）の脚は、水平ボードに取り付けられた回転フレームに置かれた。これらの条件下で、被験者は、最大限、脚を動かすことができた。指示に従って、被験者は、静かに横たわって、脊髄の電気的刺激により生じる動きを妨害もせず助長もしなかった。
【０１１４】
ｔＥＳＣＳは、ＫＵＬＯＮ刺激器（サンクトペテルブルグ州立航空宇宙計測大学、サンクトペテルブルク、ロシア）を用いて実行された。刺激は、Ｔ１１およびＴ１２の棘状突起の間の皮膚上の中央部に配置された、２．５ｃｍの円形電極（Ｌｅａｄ−Ｌｏｋ、サンドポイント、アメリカ）をカソードとして、腸骨稜上の皮膚に対称的に配置された、導電性プラスチック製で５．０×１０．２ｃｍの大きさの２つの矩形状プレート（Ａｍｂｕ、バラ−アップ、ドイツ）をアノードとして、使用することにより管理された。足踏みのような動作は、継続時間０．５ｍｓ、キャリア周波数が１０ｋＨｚ、刺激強度が３０から１００ｍＡの範囲である二極式矩形波刺激により誘発された。刺激の周波数は、１、５、１０、２０、３０および４０Ｈｚであり、照射時間は、１０から３０秒の範囲であった。各刺激において高周波刺激を行っている間、ｔＥＳＣＳは、その大きさが１００ｍＡ以上に増加しても痛みを生じさせず、誘発された動作の刺激の大きさおよび周波数に対する依存性を詳細に研究することを可能とした。
【０１１５】
両脚の筋肉（大腿直筋、大腿二頭筋、前脛骨筋および腓腹筋）のＥＭＧｓは、二極表面電極を用いて記録された。ＥＭＧ信号は、ＭＥ６０００という１６チャネルの遠隔測定可能な神経筋電図（メガウィン、フィンランド）を用いて記録した。膝関節の屈筋伸筋動作は、ゴニオメータを用いて記録された。
【０１１６】
Ｑｕａｌｉｓｙ（スウェーデン）のビデオシステムは、足の動きの運動パラメータを記録するために使用された。光反射マーカは、肩間接、股関節、膝関節および足首関節の回転軸に相当する身体の基点に取り付けられた。股関節の角運動は、上腕骨の外側上顆、大転節および大腿骨の外側上顆の上のマーカの位置から計算された。転節、大腿骨の外側上顆および足首の外側に取り付けられたマーカは、膝関節の動きを示すために使用された。足首の関節の動きは、大腿骨の外側上顆、足首の外側および足の親指の上に配置されたマーカにより見積もった。１つの全足踏みサイクルにおける運動の再構成は、特殊なソフトウェアを用いて行なわれた。足のつま先の動きを記録するために、マーカが、右足の親指に固定された。
【０１１７】
ＥＭＧの記録は、足踏みをしているときの運動パラメータの記録と同期して行った。角運動の１サイクルあたりの持続時間および大きさの平均値は、１０−１２サイクル分から計算した。足踏みのサイクルの持続時間は、股関節、膝関節および足首の関節の角運動の２つの最大値の間隔に基づいて算出した。股関節と膝関節との間の位相ずれは、これらの関節の角運動の上記２つの最大値の間隔から算出した。
【０１１８】
データの統計処理は、標準的なソフトウェアパッケージを用いて行った。
【０１１９】
（結果）
６人の被験者のうちの５人の被験者において、周波数５−４０Ｈｚの経皮的な脊髄への電気刺激により、非自発的な脚の動きが誘発された。非自発的な脚の動きを誘発した刺激の強度閾値は５０−６０ｍＡであり、刺激の周波数に依存していた。周波数１ＨｚのｔＥＳＣＳにより、７０−８０ｍＡの閾値で脚の筋肉において反射反応が生じた（図８ａ）。
【０１２０】
周波数１Ｈｚ、強度７５−１００ｍＡのｔＥＳＣＳの右脚の筋肉におけるＥＭＧ反応の元の記録が図８に示されている。刺激の強度が増加すると、反応の大きさも増加した。まず、腰の筋肉（大腿直筋および大腿二頭筋）が運動応答に関与した。その後、脛の筋肉（前脛骨および腓腹筋）が関与した（図８ｂ）。各刺激に対する応答は約１２−１５ｍｓの潜伏期間を有する、初期の単シナプス反応（同じことが、前出のCourtine、Harkema、Dy、GerasimenkoおよびDyhre-Poulsenに示されている）から構成されている。刺激の強度の増加により、大腿二頭筋（屈筋）において、数十ミリ秒の潜伏期間を有する、明らかに多シナプスの反応が誘発される。このように、低周波（１Ｈｚ）のｔＥＳＣＳにより、脚の筋肉において、単シナプスおよび多シナプスの要素を含む反射反応が誘発された。
【０１２１】
５人の被験者において、脊髄への経皮的な電気刺激は、５から４０Ｈｚの全ての範囲において、足踏みのような動きを生じさせた（図９）。異なる周波数の刺激で足踏みのような動きを誘発するｔＥＳＣＳの能力には多少のばらつきがあった。２人の被験者（ＲおよびＳ）では、５−４０Ｈｚの範囲の試験周波数全体において、ｔＥＳＣＳにより足踏みのような動きが誘発された。被験者ＫおよびＧでは、周波数５、１０、２０および３０Ｈｚで上記足踏みのような動きが記録された。被験者Ｂでは、周波数５および３０Ｈｚで上記足踏みのような動きが記録された。運動開始の潜伏期間は、刺激の周波数には依存せず、０．２−２．５秒の範囲内であった。刺激開始時において、被験者Ｓ、ＧおよびＲの動きの大きさは、最大値まで漸次増加し、その停止後漸次減少していった。被験者ＫおよびＶでは、ｔＥＳＣＳが継続しているにも関わらず動きが停止し、足踏みパターンの持続時間は約１０−２０秒であった。被験者ＲおよびＳでは、刺激を与えている全期間において動きが継続し、刺激を停止した後、２−４秒後に動きが停止した。
【０１２２】
各使用周波数における刺激の開始時と終了時の１５秒間における、股関節、膝関節および足首関節の動きの平均的な大きさの組単位で比較することにより、刺激の開始時および終了時に誘発された動きの大きさが異なる確率を判定することができる（下記表１参照）。２つの実験に基づいて算出された、被験者Ｃについての確率の２つの列は、刺激の開始時および終了時における大きさの変化の方向が異なっていることを示している。表では、刺激の終了時における動きの大きさが開始時におけるそれに比べて有意に大きい場合が、ボールド体で記載されている。刺激の終了時における動きの大きさが開始時におけるそれに比べて有意に小さい場合が、イタリック体で記載されている。データによれば、被験者は２つの群に分けられた。第１群（被験者ＲおよびＳ）では、調査した周波数（５−４０Ｈｚ）の全範囲において、刺激により足踏みのような動きが誘発され、動きの大きさは、刺激の開始時に増大し、刺激を停止すると減衰した。第２群（被験者ＫおよびＶ）では、動きが誘発されにくく、限定された一連の周波数で動きが誘発された。これらの違いは、皮膚の電気伝導度の個々の特性および脊髄への接続特性の両方に関連している可能性がある。
【０１２３】
ｔＥＳＣＳにより引き起こされる非自発的な動きは、足踏み運動の特性に完全に適合した（図１０）。自発的な足踏み運動のように、ｔＥＳＣＳにより引き起こされる非自発的な動きは、左脚および右脚の類似する筋肉の交互の収縮と、腰と脛（大腿直筋と大腿二頭筋、脛の腓腹筋と脛骨筋）の中の拮抗筋の交互に活動と、を確かに含んでいる。股関節と膝関節の動きを反映した曲線に明確に見られるように、これらの関節の動き、自発的な動きとｔＥＳＣＳにより誘発される動きの両方には、位相ずれ（腰の動きの前方の膝の動き）が伴って生じた。
【０１２４】
下記の表は、ｔＥＳＣＳの開始時および終了時の１５秒間で測定された動きの大きさの平均値が類似している確率を示す。被験者Ｓについては、２つの刺激が異なる場合について示されている。
【表１】
2018023809.tif 000003
注：Ｈ：股関節、ＫＮ：膝関節、ＡＮＫ：足首関節。ｐ≦０．０５の場合は、太字およびイタリック体である。その他説明は、本文中に記載。
【０１２５】
自発的な足踏み運動（図１１ａ）およびｔＥＳＣＳにより誘発された運動が行われている間の右脚の３つの関節の足踏みサイクルであって、運動学的分析および足先（親指）の軌跡に基づいて再構築されたものが、図１１に示されている。自発的な足踏み運動にみられるように、ｔＥＳＣＳにより誘発された足踏みのような動きにおいて、脚を前に運ぶフェーズと、後方の脚が動いている間、支えるフェーズとが区別できた（図１１ａ、１１ｂ）。自発的な動きが行われている間、膝関節および足首関節のパターンは、誘発された動きが行われている間に比べて複雑である。誘発された動きが行われている間の関節間の協調は、自発的な動きが行われている間に観察されるものと大きく異なる（図１１ｃ、４ｄ）。同じことは、３つ全ての関節の動きの相互作用により得られる、脚の末梢領域の動きについても言えることであり、親指に取り付けられたマーカを用いて記録されている（図１１ｆ）。自発的な動きの終点の軌跡は楕円状に見える（図１１ｆ）。ｔＥＳＣＳにより誘発された動きの終点の軌跡は、脚が前方及び後方へ動かされ、垂直方向への有意な動きがない場合、楕円の集合と考えられる。
【０１２６】
足踏みのような動きの周波数は、刺激の周波数に依存しなかった。被験者ＲＳＫＢおよびＧにおける足踏みのような動きの平均周期は、それぞれ２．７２±０．１４、２．３９±０．５５、２．４２±０．１５、３．２２±０．８５および１．９±０．０９であった。
【０１２７】
前述のように、異なる被験者についての、刺激の開始時および終了時の１５秒で計算された、股関節、膝関節および足首関節の動きの平均的な大きさの組単位の比較は、刺激の周波数に関わらず、動きの大きさが有意に増加したり或いは減少したりすることがあることを示していた。刺激の開始時において、全ての被験者、全ての関節について、刺激の周波数の増加に伴って動きの大きさが増加する傾向があった（図１２）。しかしながら、刺激の終了時では、動きの大きさは、刺激の周波数とは無関係であった。すべての関節において、最小の動きが、周波数５Ｈｚの刺激において観測された（図１２ｂ、１２ｄ）。例外としては、被験者Ｓが刺激された場合のほんの１つの場合だけ、股関節の動きの大きさが、刺激の周波数の増加とともに増加し、膝関節および足首関節の動きの大きさが、周波数の増加とともに減少した［図１２、表１、被験者Ｓ（１）］。この被験者の親指の動きの軌跡は、脚全体の動きの大きさを反映しており、図１２ａに示されている。この場合、刺激の周波数が１０、２０、３０および４０Ｈｚにおける足先の動きの大きさが、５Ｈｚの場合に比べて、それぞれ１５．０、１９．９、１５．３および１６．４倍であった。図１２ｂに示す場合、上記動きの大きさが、５Ｈｚの場合に比べて、それぞれ３．５、９．４、１１．３および８０．７倍であった。このように、この被験者では、刺激の周波数の増加とともに、脚の動きの大きさが、いかなる場合も減少しなかった。また、当該動きの大きさは、周波数５Ｈｚで最小であった。
【０１２８】
なお、図１２ｂおよび１２ｄに示す場合、周波数の増加が足首関節の動きの大きさに有意な増加をもたらすことに留意すべきである。足首関節の動きを刺激の周波数を介して制御する可能性があることは、振動により誘発される足踏みのような動きにおける調節されていない足首関節とは異なり、ｔＥＣＳの利点であった。前出のGorodnichev、Machueva、Pivovarova、Semenov、Ivanov、Savokhin、EdgertonおよびGerasimenkoを参照のこと。
【０１２９】
（検討）
腰膨大への経皮的な電気刺激は、完全なまたは部分的な脊髄の損傷を有する患者が、動くトレッドミル上で介助されながら歩行運動を行っている間における脚の筋肉のＥＭＧ活動のパターンを強化する場合がある。前出のMinassian、Persy、Rattay、Pinter、KernおよびDimitrijevicを参照のこと。しかしながら、以前の患者のこのカテゴリにおいて、自発的な足踏みのような動きが、うまく、経皮的な刺激により誘発されることはなかった。経皮的な電気刺激が腰膨大の吻側部（Ｔ１１−Ｔ１２の脊椎の領域）へ与えられることにより、脚が重力中立（ｇｒａｖｉｔｙ−ｎｅｕｔｒａｌ）で吊り下げられた状態にある健康な被験者について非自発的な足踏みするような動きが誘発される。この現象は、調査した６人の被験者のうちの５人で観測された。痛覚受容体の感度を低減する、キャリア周波数が１０ｋＨｚである二相性刺激が使用された場合、ｔＥＳＣＳは、不快感を生じさせず被験者が容易に受け入れることができるものであった。
【０１３０】
（ｔＥＳＣＳにより誘発される応答の反射特性の証明）
Ｔ１１−Ｔ１２の脊椎の領域における単一の経皮的な電気刺激により、脚の筋肉において、単シナプス性反射に対応する潜伏期間を有する応答が生ずる。前出のCourtine、Harkema、Dy、GerasimenkoおよびDyhre-Poulsenを参照のこと。これらの応答は、大径の後根求心神経の活性化によるものであると推定される。前出のMinassian、Persy、Rattay、Pinter、KernおよびDimitrijevic、Dy,C.J.、Gerasimenko,YP.、Edgerton,VR.、DyhrePoulsen P.、Courtine G.、Harkema S.、脊髄損傷後における、複数部分での筋肉の応答により誘発された位相に依存した経皮的な調節、J Neurophysiol.,2010,vol.103,p.2808、de Noordhout,A.、Rothwell,J.e.、Thompson,P.D.、Day,B.L.およびMarsden,e.D.、ヒトにおける腰仙根の経皮的な電気刺激、J Neurol.Neurosurg.Psychiatry,1988,vol.51,p.174、Troni,W.、Bianco,Ｅ.、Moja,M.C.およびDotta,M.、腰仙神経根を刺激するために改善された方法論、Afuscle  Nerve,1996,vol.19,no.Iss.5,p.595、Dyhre-Poulsen,P.、Dy,ｅ.1.、Courtine,G.、Harkema,S.およびGerasimenko,YU.P.、ヒト被験者の歩行中および走行中に脚の筋肉から記録された複数部分の単シナプス性反射の調節、Gait Posture,2005,vol.21,p.66.。これらの応答の単シナプス性の特性は、筋肉の腱の振動または対での刺激が、応答を抑制するという事実により確認される。硬膜外刺激がなされている間の鼠（前出のGerasimenko、Lavrov、Courtine、Ronaldo、Ichiyama、Dy、Zhong、RoyおよびEdgertonを参照のこと。）及び刺激の間の遅延が５０ｍｓである対でのｔＥＳＣＳ中の健康なヒト（前出のCourtine、Harkema、Dy、GerasimenkoおよびDyhre-Poulsen、前出のDy、Gerasimenko、Edgerton、Dyhre-Poulsen、Courtine、Harkemaを参照のこと）、第２の刺激に対する応答が抑制されることを前述した。この不応期は、前角または前根の活性化において運動神経の直接的な活性化の可能性を除外している。Struijk,1.1.、Holsheimer,1.およびBoom,H.B.K.、脊髄刺激における後根線維の興奮：理論的研究、IEEE  Trans.Biorned.Eng.,1993,vol.40,no.7,p.632.を参照のこと。また、応答の単シナプス特性は、振動試験中に現れた。相同器官の筋肉において、振動が単シナプス性反射の伝達経路を抑制することがよく知られている。Mao,e.e.、Ashby,P.、Wang,M.およびMcCrea,D.、ヒトにおける、大筋肉求心神経から種々の脚の筋肉の運動神経までのシナプス結合、Exp.Brain  Res.,1984,vol.56,p.341.を参照のこと。アキレス腱が振動している間にｔＥＳＣＳにより引き起こされた応答の抑制が、これらの応答の単シナプス特性を直接的に示している。また、健康な被験者（前出のCourtine、Harkema、Dy、GerasimenkoおよびDyhre-Poulsenを参照のこと。）および脊髄損傷を負った患者（前出のDy、Gerasimenko、Edgerton、Dyhre-Poulsen、Courtine、Harkemaを参照のこと。）が歩行している間に、ｔＥＳＣＳにより生じる典型的な単シナプス性のＨ−反射および反射応答の変調の類似性は、経皮的な刺激に対する応答の単シナプス性の特性を支持している。両方の場合において、反射の変調の大きさは、各筋肉の活動レベルに比例し、その位相に依存していた。前述のデータの全ては、ｔＥＳＣＳにより誘発されたＨ−反射および反射応答の識別性を示している。
【０１３１】
ｔＥＳＣＳにより影響を受けた屈筋では、時々、単シナプス性要素に加えて、多シナプス性の反射が記録された（図８）。以前に、単一の硬膜外刺激がなされている間、無傷の脊柱動物の屈筋において多シナプス性の反射が記録された。前出のGerasimenko、Lavrov、Courtine、Ronaldo、Ichiyama、Dy、Zhong、RoyおよびEdgerton、Lavrov,1.、Gerasimenko,YU.P.、Ichiyama,R.、Courtine  G.、Zhong  H.、Roy  R.およびEdgerton  R.V、成体の鼠における脊髄の完全な切断の後の脊髄反射の可塑性：足踏みする能力との関係、J  Neurophysiol.,2006,vol.96,no.4,p.1699。前述のデータの全ては、ｔＥＳＣＳが単シナプス性および多シナプス性の神経ネットワークを活性化できることを示唆している。
【０１３２】
（足踏みのような動きを誘発する経皮的な刺激の特性）
以前の実験では、腰椎脊髄の吻側部分が、自発運動を開始する際のトリガの役割を果たしうることを示していた。Deliagina,T.G.、Orlovsky,G.N.およびPavlova,G.A.リズミカルな振動を生成する能力が、猫の腰仙部脊髄に分布している、Exp.Brain  Res.,1983,vol.53,p.81を参照のこと。脊髄疾患の患者（Dimitrijevic,M.R、Gerasimenko,Yu.およびPinter,M.M.、ヒトにおける脊髄中央パターン生成の証拠、Ann.N.Y.Acad.Sci.,1998,vol.860,p.360を参照のこと）および脊髄疾患の鼠（Ichiyama,R.M.、Gerasimenko,YU.P.、Zhong,H.、Roy,R.R.およびEdgerton  VR.、脊髄が完全な鼠における、硬膜外脊髄刺激により誘発される足踏み運動、New-osci.Lett.,2005,vol.383,p.339）では、Ｌ２部分の硬膜外刺激により、ＥＭＧ活動の足踏みするようなパターンが誘発された。我々の実験では、脊髄のＬ２−Ｌ３部分の皮膚の突起部分に相当する、Ｔ１１−Ｔ１２の脊椎部分における経皮的な電気刺激を用いた。脚が外部で支えられている健康な被験者について、この部分への電磁的な刺激を行うことにより、歩行運動を開始させることができることを前述した。前出のGerasimenko、Gorodnichev、Machueva、Pivovarova、Semenov、Savochin、RoyおよびEdgerton、前出のGorodnichev、Machueva、Pivovarova、Semenov、Ivanov、Savokhin、EdgertonおよびGerasimenkoを参照のこと。これらのデータは、分散型ペース生成・パターン生成システムを有するＳＮの構造的且つ機能的機構に関する現在の概念と矛盾していない（McCrea,D.A.およびRybak,LA.、哺乳類の自発運動の歩行リズムとパターンを生成する組織、Brain  Res.Rev.,2008,vol.57,no.1,p.134を参照のこと）。ここでは、脊髄の吻側腰椎部分が、運動機能のトリガの役割を果たしている。
【０１３３】
刺激の周波数は、筋肉の出力の重要な特性である。足踏みのような運動が５−４０Ｈｚの範囲の周波数の刺激によって誘発されることが示されている。通常、足踏みのサイクルの時間がわずかに変化しているが、高い周波数の刺激（３０−４０Ｈｚ）により誘発された足踏みのような動きの大きさは、低い周波数の刺激（５Ｈｚ）により誘発された動きの大きさよりも大きい。広い範囲の周波数において足踏みのような動きを効果的に誘発するという事実は、恐らく、無傷の脊髄およびその経路の機能的な状態に起因する。例えば、患者の脊髄において、硬膜外刺激を用いて足踏みのような動きを開始させるのに有効な周波数範囲は、３０−４０Ｈｚであった（前出のDimitrijevic、GerasimenkoおよびPinterによる）。除脳されたネコの場合、周波数５Ｈｚが自発運動を誘発するのに最も効果的であった（発明者のデータによる）（前出のGerasimenko、RoyおよびEdgertonを参照のこと）。
【０１３４】
足踏みのような動きを生じさせる経皮的な電気刺激（５０−８０ｍＡ）の強度は、脊椎疾患の患者が歩行運動を開始するときの硬膜外刺激の強度よりも約１０倍高い。前出のDimitrijevic、GerasimenkoおよびPinterを参照のこと。後根が両方の形式の刺激の主な目標であると仮定すると、経皮的な電気刺激により上記後根を活性化できるように電流を大きくすべきであることに発明者らは同意している。従って、刺激の位置、周波数および強度が、ｔＥＳＣＳによるＳＮの活性化を決定する要因であると、発明者らは結論づけている。
【０１３５】
（ｔＥＳＣＳにより誘発される足踏みのリズムの起源）
ほとんどの被験者では、ｔＥＳＣＳによる股関節および膝関節の非自発的な足踏みのような動きが、刺激を開始してから２−３秒遅れて開始された。一般的に、股関節および膝関節の動きの大きさは、足首の関節が続いて関与しつつ、漸次滑らかに増加した（図９）。また、脚の筋肉の異なる運動プールが漸次関与しつつ非自発的に足踏みのような動きが始まることに似た特性が、筋肉が振動している間（前出のGurfinkel'、Levik、KazennikovおよびSelionov、前出のSelionov、Ivanenko、SolopovaおよびGurfinkel'、前出のGorodnichev、Machueva、Pivovarova、Semenov、Ivanov、Savokhin、EdgertonおよびGerasimenkoを参照のこと）および硬膜外の脊髄刺激を行っている間に観測された。前出のDimitrijevic、GerasimenkoおよびPinter、前出のMinassian、Persy、Rattay、Pinter、KernおよびDimitrijevicを参照のこと。これは、硬膜外刺激と同様に、経皮的な電気刺激が、脊髄に入る後根求心神経の活性化を通じて、ＳＮに影響することを示唆している。後根および後柱に加えて、脊髄への直接的な刺激もまた、錐体状の網様体脊髄の束、前根、運動神経、後角および交感神経の束を活性化しうる。Barolat,G.、硬膜外脊髄刺激の現状、Neurosurg.Quart.,1995,vol.5,no.2,p.98、Barolat,G.、硬膜外脊髄刺激：脊髄の刺激に関連する脊髄内の解剖学的および電気的な性質と臨床学的相関、Neuromodul.Techn.Neur.Intelf-,1998,vol.1,no.2,p.63を参照のこと。ｔＥＳＣＳを行っている間、電流は、脊椎の傍らにある電極の下において、高い密度で脊柱に対して垂直な向きに広がる。前出のTroni、Bianco、MojaおよびDottaを参照のこと。この刺激は、明らかに、脊髄神経ではなく、導電性がはるかに低い脳脊髄液に浸漬された後根を活性化する。Holsheimer,J.、脊髄への刺激のコンピュータによるモデリングとこれの治療効果への寄与、Spinal Cord,1998,vol.36,no.8,p.531を参照のこと。発明者らは、ｔＥＳＣＳが、その活性において、最大径を有する、即ち、閾値が最小である、群ＩａおよびＩｂの求心神経に関与し、その後、群ＩＩの求心神経、そして多シナプス性の反射を起こす脊髄内在神経に関与していると考えている。屈筋の誘発電位における多シナプス性要素が存在すること（図８）は、それらがＳＰＧに関与していることを確証するものである。従って、ｔＥＳＣＳは、異なる脊髄神経システムを活性化するが、単シナプス性のおよび多シナプス性の突起を有する筋肉の細胞核に対する後根は、上記システムのうちの主たるものであると言うことができる。ｔＥＳＣＳにより生じる足踏みのリズムの形成における、単シナプス性および多シナプス性要素の寄与については知られていない。
【０１３６】
発明者らの研究では、単一パルスの刺激により、調査している脚の筋肉の大部分において単シナプス性反射が生じた。しかしながら、連続的なｔＥＳＣＳにより誘発され、非自発的な足踏みのような動きを誘発する筋電図の結果は、脊髄の疾患を有する鼠及び硬膜外の刺激を与えている患者の場合のように、単シナプス性反射の大きさが変調を受けていることを示すものではなかった。前出のGerasimenko、RoyおよびEdgertonを参照のこと。発明者らのデータは、筋電図の結果が示す活動が、刺激に依存したものではないことを示していた。即ち、ＥＭＧの結果が別々の反射反応から構成されたものではなかった。類似の刺激に依存しないＥＭＧの結果が、脊髄への電磁的刺激により生じる非自発的な動きの最中に観測された。前出のGerasimenko、Gorodnichev、Machueva、Pivovarova、Semenov、Savochin、RoyおよびEdgerton、前出のGorodnichev、Machueva、Pivovarova、Semenov、Ivanov、Savokhin、EdgertonおよびGerasimenkoを参照のこと。これとは対照的に、鼠および脊髄に疾患を有する患者における硬膜外の脊髄刺激により誘発された足踏みのような動きは、刺激に依存していた。前出のGerasimenko、RoyおよびEdgertonを参照のこと。伸筋では、ＥＭＧの結果が主に単シナプス性反射から構成され、屈筋では、ＥＭＧの結果において、多シナプス性反射が支配的であった。Gerasimenko,Y.P.、Ichiyama,R.M.、Lavrov,LA.、Courtine,G.、Cai,L.、Zhong,H.、Roy,R.R.およびEdgerton,V.R.、キパジンを加えた硬膜外脊髄刺激により脊髄が損傷していない成体鼠が足踏み運動を行うことができる、J  Neurophysiol.,2007,vol.98,p.2525、Minassian,K.、Jilge,B.、Rattay,F.、Pinter,M.M.、Binder,H.、Gerstenbrand,F.およびDimitrijevic,M.R.、完全な脊髄損傷を負ったヒトにおける、腰髄への硬膜外の刺激により誘発された足踏みのような動き：複合的な筋肉活動ポテンシャルの筋電図の研究、Spinal Cord 2004, vol.42, p. 401を参照のこと。単一の皮膚を介した脊髄刺激および単一の硬膜外の脊髄刺激それぞれが、健康な被験者および脊髄疾患の患者において、同じ単シナプス反射を引き起こす理由は明らかではない。しかしながら、連続的な刺激を行うことにより、足踏みのような動きが、異なるメカニズムを通じて誘発される。健康な被験者において、ｔＥＳＣＳが、振動により誘発される足踏みのような動きの場合と同様に、神経細胞の自発運動ネットワークが活性化する引き金である、当該自発運動ネットワークの興奮性を増加させていると考えている。前出のSelionov、Ivanenko、SolopovaおよびGurfinkel'を参照のこと。しかしながら、ｔＥＳＣＳがどのようにして非自発的に足踏みのような動きを誘発するかの詳細について理解するためには、更なる研究が必要である。
【０１３７】
本研究では、ヒトにおいてｔＥＳＣＳによる、脊髄の神経の自発運動ネットワークへの新しい非侵襲的なアクセスについて記載されている。高周波キャリアで二極性パルスを生成する刺激器を特別に設計したことにより、比較的痛みを伴わずに脊髄を刺激し、非自発的な足踏みのような動きを誘発させることが可能となった。我々の研究の基本的で重要なことは、ヒトに足踏みパターンを調整することができるＳＮが存在することを支持する新しいデータ、および、このＳＮに脊髄の構造に関する非侵襲的な効果を使用させることが可能であることの証拠に存在している。これは、健康な被験者における自発運動行為の制御の基礎となるメカニズムの研究のため、および、脊髄損傷およびその他の神経運動機能障害が生じた患者のリハビリテーションおよび運動機能回復のために、経皮的な脊髄への電気刺激の技術の普及の見通しを向上させる。
【０１３８】
本明細書に記載されている例および実施形態は、単なる例示を目的とするものであり、それからの種々の修正または改変が当業者には示唆されるであろうし、それらが本出願の意図および範囲および添付の請求の範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のためにその全体が参考として本願に組み込まれる。
【０１３９】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１１年１１月１１日に米国特許庁へ出願された米国仮特許出願61/559,025,に基づく優先権を主張するものであり、この出願内容の全てが本明細書に参照として組み込まれる。
【０１４０】
［付記］
［付記１］
哺乳動物に運動活性を誘発させるための神経調節システムであって、
プロセッサと、
信号発生器と、
電極と、
前記プロセッサにより実行された場合、前記プロセッサに、前記信号発生器および前記電極と協働して、高周波パルスが重畳された信号を、前記哺乳動物へ供給させる命令を保存する記憶装置と、を備える、
神経調節システム。
【０１４１】
［付記２］
前記哺乳動物は、ヒトである、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１４２】
［付記３］
前記信号は、０．５−２００ｍＡで供給される０．５−１００Ｈｚの信号である、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１４３】
［付記４］
前記重畳された高周波パルスは、１０ｋＨｚのパルスである、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１４４】
［付記５］
前記重畳された高周波パルスは、５ｋＨｚのパルスである、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１４５】
［付記６］
前記供給された信号は、ユーザの首における傍脊髄に沿って与えられる、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１４６】
［付記７］
前記ユーザの首は、脊髄および脳幹の首部分を含む、
付記６に記載の神経調節システム。
【０１４７】
［付記８］
前記供給された信号は、ユーザの下背における傍脊髄に沿って与えられる、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１４８】
［付記９］
前記下背は、前記脊髄の腰部、腰仙部および仙骨部のうちの少なくとも１つを含む、
付記８に記載の神経調節システム。
【０１４９】
［付記１０］
前記供給された信号は、前記脊髄の胸部に与えられる、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１５０】
［付記１１］
前記脊髄の前記胸部は、Ｔ１１−Ｔ１２の脊椎を含む、
付記１０に記載の神経調節システム。
【０１５１】
［付記１２］
前記哺乳動物は、モータコンプリートおよび非モータコンプリートのうちの１つとして分類される脊髄損傷を有する、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１５２】
［付記１３］
前記哺乳動物は、脳卒中および急性外傷のうちの少なくとも１つに起因する損傷である虚血性脳損傷を有する、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１５３】
［付記１４］
前記哺乳動物は、神経変性脳損傷を有する、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１５４】
［付記１５］
前記神経変性脳損傷は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー、虚血、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）または脳性麻痺のような他の神経疾患からなる群から選択される状態に関連する脳損傷である、
付記１４に記載の神経調節システム。
【０１５５】
［付記１６］
慢性疼痛または痙攣を治療するために使用される、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１５６】
［付記１７］
立つこと、足踏みすること、腹起し運動パターン、座ること、横たわること、手を伸ばすこと、掴むこと、引っ張ることおよび押すことのうちの少なくとも１つを含む運動能を誘発する、
付記１に記載の神経調節システム。
【０１５７】
［付記１８］
プロセッサと、
前記プロセッサに動作可能に接続された電極と、
前記プロセッサにより実行されると、前記プロセッサに、前記電極と協働して、二相の低周波の一次的なパルスに重畳する１０ｋＨｚの二次的な高周波電気パルスを供給して、皮膚での抵抗の低減および痛みを伴わない刺激を実現させる命令を保存する記憶装置と、を備える、
神経調節システム。
【０１５８】
［付記１９］
前記二相の低周波の一次的なパルスは、５−４０Ｈｚで供給される、
付記１８に記載の神経調節システム。
【０１５９】
［付記２０］
一次的なパルスに重畳する、５−１０ｋＨｚの前記供給された二相の低周波の二次的な高周波電気パルスは、傍脊髄に沿って与えられる、
付記１８に記載の神経調節システム。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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