(57)【要約】      （修正有）【課題】適切な容器中の酢酸グラチラマー及びマンニトール医薬製剤の調製方法の提供。【解決手段】適切な容器中の酢酸グラチラマー及びマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、（ｉ）酢酸グラチラマー及びマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマー及びマンニトールの製剤を調製する工程を具備する方法。【選択図】図１
2018184433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記濾過工程（ｉｉ）が、第１のフィルタ、または第１および第２のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過することを含む方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、更に、前記第２のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項４】
請求項２または３に記載の方法であって、更に、前記第２のフィルタを通過させる前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項５】
請求項２〜４の何れか１項に記載の方法であって、前記濾過工程（ｉｉ）は更に、前記第１のフィルタを通して濾過された前記医薬水溶液を受容器の中に受け取る工程を含み、また更に、前記受容器を出た後で且つ前記第２のフィルタに入る前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項６】
請求項２〜５の何れか１項に記載の方法であって、前記濾過工程（ｉｉ）は更に、前記第１のフィルタを通して濾過された前記医薬水溶液を受容器の中に受け取る工程を含み、また更に、前記受容器中にある間に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項７】
請求項２〜６の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記第１のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項８】
請求項２〜７の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記第１のフィルタを通過する前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項９】
請求項２〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記得る工程（ｉ）は、
（ａ）配合容器中において前記医薬水溶液を配合すること、
（ｂ）配合容器中において前記医薬水溶液を配合し、前記配合容器を出た後であって前記第１のフィルタに入る前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させること、または
（ｃ）配合容器中において前記医薬水溶液を配合し、前記配合容器中にある間に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させることを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、
（ａ）前記濾過（ｉｉ）は、前記医薬水溶液を第１のフィルタ、または第１および第２のフィルタを通して濾過し、前記医薬水溶液は３〜２５リットル／時間の速度で、好ましくは３〜２２リットル／時間の速度で、より好ましくは３〜１５リットル／時間の速度で、より好ましくは３〜１０リットル／時間の速度で前記第２のフィルタを通過することを含み、
（ｂ）前記濾過工程（ｉｉ）の際の圧力および前記充填工程（ｉｉｉ）の際の圧力が５．０バール未満、３．０バール未満、または２．０バール未満に維持される方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、
（ａ）前記医薬水溶液の温度が０℃〜１４℃、０℃〜１２℃、２℃〜１２℃、または４℃〜１２℃であるか、
（ｂ）前記医薬水溶液の温度が０℃〜１４℃、０℃〜１２℃、２℃〜１２℃、または４℃〜１２℃の温度度に低下される方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法であって、
（ｉ）前記適切な容器中の医薬製剤が、２０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有する医薬水溶液であるか、または
（ｉｉ）前記適切な容器中の医薬製剤が、５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する医薬水溶液である方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法であって、前記適切な容器中の医薬製剤は濾過によって滅菌された医薬水溶液であり、且つ該医薬水溶液を熱、化学薬品または放射線に露出させずに滅菌された滅菌医薬水溶液である方法。
【請求項１４】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法であって、前記医薬製剤は酢酸グラチラマーおよびマンニトールの凍結乾燥された粉末であり、前記方法は更に、前記濾液を前記適切な容器に充填した後、該濾液を凍結乾燥して、前記適切な容器内で酢酸グラチラマーおよびマンニトールの凍結乾燥粉末を形成する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、
（ａ）前記適切な容器がシリンジ、バイアル、アンプル、カートリッジまたは輸液容器であるか、または
（ｂ）前記適切な容器がシリンジであり、該シリンジは１ｍＬの医薬水溶液を含有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１５年１月２８日に出願された米国非仮出願第１４／６０８，１２６号の優先権を主張するものであり、その全体の内容を本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
この出願を通じて、様々な刊行物が筆頭著者および出版年によって参照される。これら出版物の完全な引用は、クレームの直前の参考文献セクションに示されている。本明細書で言及されるこれらの文書および刊行物の開示の全体を、本発明が関係する技術の水準をより完全に説明するために、本明細書の一部として本願に援用する。
【背景技術】
【０００３】
コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ：登録商標）の有効成分である酢酸グラチラマーア（ＧＡ）は、４つの天然に存在するアミノ酸、即ち、それぞれ０．１４１、０．４２７、０．０９５および０．３３８のモル分率を有するＬ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシン、およびＬ−リシンを含有する合成ポリペプチドの酢酸塩からなっている。酢酸グラチラマーのピーク平均分子量は５，０００〜９，０００ダルトンである。酢酸グラチラマーは、特異的抗体によって同定される（Ｃｏｐｃｏｏｎｅ、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ、（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ＩＤ：３４４３３３１）［ｏｎｌｉｎｅ］、インターネットから検索：＜ＵＲＬ：  ｗｗｗ。ａｃｃｅｓｓｄａｔａ。ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／０２０６２２ｓ０８９ｌｂｌ．ｐｄｆ＞）。
【０００４】
化学的には、酢酸グラチラマーは、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジンおよびＬ−チロシン、アセテート（塩）とのＬ−グルタミン酸ポリマーと称される。その構造式は次の通りである。
【０００５】
（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ）ｘ・Ｘ  ＣＨ３ＣＯＯＨ
（Ｃ５Ｈ９ＮＯ４・Ｃ３Ｈ７ＮＯ２・Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２・Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３）ｘ・ｘＣ２Ｈ４Ｏ２
ＣＡＳ−１４７２４５−９２−９
コパキソン（登録商標）は、透明で、無色ないし黄色の滅菌された非発熱性の皮下注射液である。コパキソン（登録商標）溶液１ｍＬには、２０ｍｇまたは４０ｍｇの有効成分であるＧＡ、および４０ｍｇのマンニトールが含まれている。溶液のｐＨは約５．５〜７．０である。プレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）中のコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬは承認された製品であり、その安全性および有効性は２０年以上の臨床研究と市販後の１０年以上の経験によって支えられている。ＰＦＳ中のコパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬは、有効成分ＧＡの新しい製剤として開発された。コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬは、再発型多発性硬化症の人々の治療に使用される処方薬である（Ｃｏｐａｘｏｎｅ、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ＩＤ：３４４３３３１）［オンライン］、ＴＥＶＡ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．、２０１４  ２０１４年１２月２４日］、インターネットから検索：＜ＵＲＬ：ｗｗｗ。ａｃｃｅｓｓｄａｔａ。ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／０２０６２２ｓ０８９１ｂｌ．ｐｄｆ＞）。
本発明の目的は、ＧＡ薬物製品を製造するための改良された方法を提供することである。
【発明の概要】
【０００６】
この特許は、適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
【０００７】
この特許はまた、本発明の方法によって調製される、４０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇのマンニトールを含有するプレフィルドシリンジを提供する。
【０００８】
この特許は更に、４０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含む医薬水溶液を提供するものであり、ここでの前記医薬水溶液は、
ａ）２．０〜３．５ｃＰａの範囲の粘度を有し、または
ｂ）２７５〜３２５ミリオスモル／Ｋｇの範囲の浸透圧を有する。
【０００９】
この特許はまた、本発明の方法により調製された１ｍＬの医薬水溶液を含有するプレフィルドシリンジを提供する。
【００１０】
この特許はまた、本発明の方法によって調製されたプレフィルドシリンジを含む自動注射器を提供する。
【００１１】
本発明の態様は、再発型多発性硬化症に罹患したヒト患者の治療方法であって、本発明のプレフィルドシリンジを使用するか、本発明の医薬水溶液を使用するか、または本発明の自動注射器を使用して、前記ヒト患者を治療するために４０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーの週３回の皮下注射を投与することを含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】冷却された受容器およびフィルタハウジングによる濾過プロセスの概略的図。
【図２】熱交換器および冷却されたフィルタハウジングによる濾過プロセスの概略図
【図３】実験番号１についての圧力記録。＊制御された室温におけるＧＡ溶液の濾過を停止し、残りの溶液を冷却された受容器に移した。
【図４】実験番号２についての圧力記録。＊制御された室温および低下温度で濾過したＧＡ溶液について、それぞれ３時間および５時間の休止。＊＊両方のＧＡ溶液について１０時間の休止。＊＊＊制御された室温でのＧＡ溶液の濾過を停止した。残りのＧＡ溶液を低下温度で濾過した。
【図５】実験番号３についての圧力記録。
【図６】冷却された配合容器、並びにフィルタＡおよびフィルタＢの両方の冷却されたフィルタハウジングによる濾過プロセスの概略図。
【図７】熱交換器、並びにフィルタＡおよびフィルタＢの両方の冷却されたフィルタハウジングによる濾過プロセスの概略図。
【図８】フィルタＢのみの冷却されたフィルタハウジングによる濾過プロセスの概略図。
【図９】フィルタＡおよびフィルタＢの両方の冷却されたフィルタハウジングによる濾過プロセスの概略図。
【図１０】冷却された配合容器による濾過プロセスの概略図。
【図１１】冷却された受容器による濾過プロセスの概略図
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明は、適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
【００１４】
幾つかの実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）は、第１のフィルタを通して、または第１のフィルタおよび第２のフィルタを通して、前記医薬水溶液を濾過することを含む。
【００１５】
幾つかの実施形態において、本方法は更に、前記第２のフィルタを通過させる前に、前記第２のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本方法は更に、前記第２のフィルタを通過させる前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００１７】
幾つかの実施形態において、前記濾過ステップ（ｉｉ）は更に、前記第１のフィルタを通して濾過された前記医薬水溶液を受容器中に受け取る工程を含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、本方法は、前記受容器を出た後で且つ前記第２のフィルタに導入される前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００１９】
幾つかの実施形態において、本方法は更に、前記受容器内にある間に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００２０】
幾つかの実施形態において、本方法は更に、前記第１のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００２１】
幾つかの実施形態において、前記取得する工程（ｉ）は、前記医薬水溶液を配合容器中において配合することを含む。
【００２２】
幾つかの実施形態において、本方法は更に、前記配合容器を出た後で且つ前記第１のフィルタに入る前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００２３】
幾つかの実施形態において、本方法は更に、前記配合容器内にある間に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００２４】
幾つかの実施形態において、前記医薬水溶液は、３〜２５リットル／時間の速度で前記第２のフィルタを通過する。
【００２５】
幾つかの実施形態において、前記医薬水溶液は、好ましくは３〜２２リットル／時間の速度で前記第２のフィルタを通過する。
【００２６】
幾つかの実施形態において、前記医薬水溶液は、より好ましくは３〜１５リットル／時間の速度で前記第２のフィルタを通過する。
【００２７】
幾つかの実施形態において、前記医薬水溶液は、より好ましくは３〜１０リットル／時間の速度で前記第２のフィルタを通過する。
【００２８】
幾つかの実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）における圧力および前記充填工程（ｉｉｉ）における圧力は、５．０バール未満に維持される。
【００２９】
幾つかの実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）における圧力および前記充填工程（ｉｉｉ）における圧力は、好ましくは３．０バール未満に維持される。
【００３０】
幾つかの実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）における圧力および前記充填工程（ｉｉｉ）における圧力は２．０バール未満に維持される。
【００３１】
幾つかの実施形態において、前記医薬水溶液の温度は０℃〜１４℃であり、または前記医薬水溶液の温度は０℃〜１４℃の温度にまで低下される。
【００３２】
幾つかの実施形態において、前記医薬水溶液の温度は０℃〜１２℃であり、または前記医薬水溶液の温度は０℃〜１２℃の温度にまで低下される。
【００３３】
幾つかの実施形態において、前記医薬水溶液の温度は２℃〜１２℃であり、または前記医薬水溶液の温度は２℃〜１２℃にまで低下される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、前記医薬水溶液の温度は４℃〜１２℃であり、または前記医薬水溶液の温度は４℃〜１２℃にまで低下される。
【００３５】
幾つかの実施形態において、前記濾過は、０．２μｍ以下の孔サイズを有する滅菌フィルタを用いて行われ、ここでの前記第１のフィルタ、前記第２のフィルタまたはこれら両方のフィルタは、０．２μｍ以下の孔サイズを有する滅菌フィルタである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、前記適切な容器中の医薬製剤は、２０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有する医薬水溶液である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、前記適切な容器中の医薬製剤は、４０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有する医薬水溶液である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、前記適切な容器中の医薬製剤は、５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する水性医薬溶液である。
【００３９】
幾つかの実施形態において、前記適切な容器中の医薬製剤は医薬水溶液であり、これは該医薬水溶液を熱、化学薬品または放射線露出に晒すことなく、濾過により滅菌されたものである。
【００４０】
幾つかの実施形態において、前記医薬製剤は、酢酸グラチラマーおよびマンニトールの凍結乾燥粉末である。
【００４１】
幾つかの実施形態において、該方法は更に、濾液を適切な容器に充填した後に該濾液を凍結乾燥して、前記適切な容器中において、酢酸グラチラマーおよびマンニトールの凍結乾燥粉末を形成する工程を含む。
【００４２】
幾つかの実施形態において、前記適切な容器は、シリンジ、バイアル、アンプル、カートリッジまたは輸液容器である。
【００４３】
幾つかの実施形態において、前記適切な容器はシリンジである。
【００４４】
幾つかの実施形態において、前記シリンジは１ｍＬの医薬水溶液を含有する。
【００４５】
本発明は、４０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇのマンニトールを含有するプレフィルドシリンジを提供するものであり、該シリンジは本発明の方法によって調製される。
【００４６】
本明細書に開示するプレフィルドシリンジの任意の実施形態によれば、該プレフィルドシリンジは、４０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールの医薬水溶液の１ｍｌを含有する。
【００４７】
本明細書に開示されたプレフィルドシリンジの任意の実施形態によれば、前記医薬水溶液は、
ａ）２．０〜３．５ｃＰａの範囲の粘度を有するか、または
ｂ）２７０〜３３０ミリオスモル／Ｋｇの範囲の浸透圧を有する。
【００４８】
本明細書に開示されたプレフィルドシリンジの任意の実施形態によれば、前記医薬水溶液は、
ａ）２．２〜３．０ｃＰａの範囲の粘度を有するか、または
ｂ）２７５〜３２５ミリオスモル／Ｋｇの範囲の浸透圧を有する。
【００４９】
本発明は、４０ｍｇ／ｍＬ酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬマンニトールを含有する医薬水溶液を提供するものであり、ここでの医薬水溶液は、
ａ）２．０〜３．５ｃＰａの範囲の粘度を有するか、または
ｂ）２７５〜３２５ミリオスモル／Ｋｇの範囲の浸透圧を有する。
【００５０】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、２．０〜３．５ｃＰａの範囲の粘度を有する。
【００５１】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、２．６１〜２．９２ｃＰａの範囲の粘度を有する。
【００５２】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、２７５〜３２５ミリオスモル／Ｋｇの範囲の浸透圧を有する。
【００５３】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、３００〜３０３ミリオスモル／Ｋｇの範囲の浸透圧を有する。
【００５４】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、２．３−３．２ｃＰａの範囲の粘度を有する酢酸グラチラマーを含有する。
【００５５】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、２．６〜３．０ｃＰａの範囲の粘度を有する酢酸グラチラマーを含有する。
【００５６】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、２９０〜３１０ミリオスモル／Ｋｇの範囲の浸透圧を有する酢酸グラチラマーを含有する。
【００５７】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、２９５〜３０５モル／Ｋｇの範囲の浸透圧を有する酢酸グラチラマーを含有する。
【００５８】
医薬水溶液の幾つかの実施形態によれば、該医薬水溶液は、５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する。
【００５９】
本発明は、本発明によって調製された１ｍＬの医薬水溶液を含有するプレフィルドシリンジを提供する。
【００６０】
本発明は、本発明によって調製されたプレフィルドシリンジを含む自動注射器を提供する。
【００６１】
本発明は、再発型多発性硬化症に罹患したヒト患者の治療方法であって、本発明のプレフィルドシリンジを使用するか、本発明の医薬水溶液を使用するか、または本発明の自動注射器を使用して、前記ヒト患者を治療するために４０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーの週３回の皮下注射を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
幾つかの実施形態において、前記ヒト患者は再発寛解型多発性硬化症に罹患している。
【００６３】
幾つかの実施形態において、前記ヒト患者は、第１の臨床エピソードを経験し、多発性硬化症と一致するＭＲＩ特徴を有する。
【００６４】
本発明は、適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
【００６５】
一実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）は、第１のフィルタおよび第２のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過することを含む。
【００６６】
一実施形態において、前記取得する工程（ｉ）は、前記医薬水溶液を配合容器中において配合することを含む。
【００６７】
一実施形態において、本方法は更に、前記配合容器中にある間に、医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００６８】
一実施形態において、本方法は更に、前記第１のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００６９】
一実施形態において、本方法は更に、前記第２のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００７０】
本発明は、適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
【００７１】
一実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）は、第１のフィルタおよび第２のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過することを含む。
【００７２】
一実施形態において、前記取得する工程（ｉ）は、前記医薬水溶液を配合容器中において配合することを含む。
【００７３】
一実施形態において、本方法は更に、前記配合容器を出た後で且つ前記第１のフィルタに入る前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００７４】
一実施形態において、本方法は更に、前記第１のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００７５】
一実施形態において、本方法は更に、前記第２のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００７６】
本発明は、適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
【００７７】
一実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）は、第１のフィルタおよび第２のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過する工程を含む。
【００７８】
一実施形態において、本方法は更に、前記第２のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００７９】
本発明は、適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
【００８０】
一実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）は、前記第１のフィルタおよび前記第２のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過することを含む。
【００８１】
一実施形態において、本方法は更に、前記第１のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度まで低下させる工程を含む。
【００８２】
一実施形態において、本方法は更に、前記第２のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００８３】
本発明は、適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
【００８４】
一実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）は、第１のフィルタおよび第２のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過することを含む。
【００８５】
一実施形態において、前記取得する工程（ｉ）は、医薬水溶液を配合容器中において配合することを含む。
【００８６】
一実施形態において、本方法は更に、前記配合容器内にある間に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を含む。
【００８７】
本発明は、適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を前記適切な容器中において調製する工程
を具備する前記方法を提供する。
【００８８】
一実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）は、第１のフィルタおよび第２のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過することを含む。
【００８９】
一実施形態において、前記濾過工程（ｉｉ）は更に、前記第１のフィルタを通して濾過された医薬水溶液を前記受容器中に受け取る工程を含む。
【００９０】
一実施形態において、本方法は更に、前記受容器内にある間に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度にまで低下させる工程を更に含む。
【００９１】
＜自動注射装置＞
自動注射補助装置の機械的動作は、本明細書の一部をなす参照として本願に援用される、欧州特許出願公開ＥＰ０６９３９４６号および米国特許第７，８５５，１７６号の開示に従って調製することができる。
【００９２】
本明細書に記載された種々の要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。
【定義】
【００９３】
本明細書で用いられる「酢酸グラチラマー」は、４つの天然に存在するアミノ酸、即ちＬ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシンおよびＬ−リシンを含有する合成ポリペプチドの酢酸塩の複合混合物である。酢酸グラチラマーのピーク平均分子量は５，０００〜９，０００ダルトンである。化学的には、酢酸グラチラマーは、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジンおよびＬ−チロシン、アセテート（塩）とのＬ−グルタミン酸ポリマーと称される。その構造式は次の通りである。
（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ）ｘ・Ｘ  ＣＨ３ＣＯＯＨ
（Ｃ５Ｈ９Ｎ４・Ｃ３Ｈ７ＮＯ２・Ｃ６Ｈ１４Ｎ２・Ｃ２Ｈ１１ＮＯ３）ｘ・ｘＣ２Ｈ４Ｏ２  
ＣＡＳ−１４７２４５−９２−９
本明細書で使用される「酢酸グラチラマー薬剤物質」は、酢酸グラチラマー薬剤製品へと製剤化される前の酢酸グラチラマー活性成分である。
【００９４】
本明細書で使用される「酢酸グラチラマー薬剤製品」は、酢酸グラチラマー薬剤物質を含有する医薬用途の製剤である。コパキソン（登録商標）は、テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ社（イスラエル）製酢酸グラチラマーの商用医薬品であり、これはコパキソン、食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認したラベリング（参照ＩＤ：３４４３３３１）［オンライン］、テバ・ファーマシューティカル・インダストリーズ（株）、２０１４［２０１４年１２月２４日検索］、インターネットから取得：＜ＵＲＬ：ｗｗｗ．ａｃｓｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１４／０２０６２２ｓ０８９１ｂｌ．ｐｄｆ＞に記載されている。コパキソン（登録商標）は、１日１回投与される２０ｍｇ／ｍＬとして、および／または１週間に３回投与される４０ｍｇ／ｍＬとして入手可能である。
【００９５】
本明細書において用いる「滅菌フィルタ」は、微生物を効果的に除去する０．２μｍ以下の孔径を有するフィルタである。
【００９６】
本明細書に開示される任意の範囲は、その範囲内の１００分の１、１０分の１および整数の単位量の全てが、本発明の一部として具体的に開示されることを意味する。従って、例えば、１ｍｇ〜５０ｍｇとは、１．１、１．２…１．９ｍｇ；および２、３…４９ｍｇの単位量が本発明の実施形態として含まれることを意味する。
【００９７】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって更によく理解されるであろうが、当業者は、ここに詳述される特定の実験は、後述の特許請求の範囲において更に十分に記載される本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【００９８】
＜方法＞
プレフィルドシリンジ中の酢酸グラチラマー（ＧＡ）注射４０ｍｇ／ｍＬ（ＰＦＳ中のＧＡ注射４０ｍｇ／ｍＬ、またはコパキソン［登録商標］４０ｍｇ／ｍＬ）が、活性成分である酢酸グラチラマーの新規製剤として開発された。該活性成分はまた、プレフィルドシリンジ中の注射用市販製品であるコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬ溶液においても使用される。コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬは、再発寛解型多発性硬化症に罹患した患者に対して皮下注射により１週間に３回投与される。この新しい製剤は、プレフィルドシリンジ中の注射用市販製品であるコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬ溶液の製剤に基づいている。コパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬは認可された製品であり、その安全性および有効性は２０年以上の臨床研究と、１０年以上の市販後の経験によって支えられている。これら製剤間の唯一の相違は、使用される活性物質が２倍量であり、濃度が２倍の酢酸グラチラマー溶液（４０ｍｇ／ｍＬ対２０ｍｇ／ｍＬ）が得られることである。両コパキソン（登録商標）製剤中のマンニトール量は変化しないままである（４０ｍｇ／ｍＬ）。
【００９９】
コパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬおよびコパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬの組成を表１に詳述する。
【０１００】
【表１】
2018184433.tif 000003
【０１０１】
マンニトールは、それが充填剤でもあるので、最初に処方されたコパキソン（登録商標）（投与前に再構成された凍結乾燥製品）の張性剤として選択された。現在市販されている注射剤プレフィルドシリンジ用コパキソン２０ｍｇ／ｍＬ溶液の直ちに使用可能な製剤が開発されたときにも、マンニトールは浸透圧調節剤としてこの製剤に使用された。最後に、該新規な４０ｍｇ／ｍＬ製剤がコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬ製剤に基づいて開発されたときに、マンニトールは浸透圧調節剤として残された。
【０１０２】
マンニトールは、浸透圧調節剤として非経口製剤で広く使用されている。それは水に自由に溶解し、水溶液中において安定である。マンニトール溶液は濾過により滅菌することができる。溶液中において、マンニトールは触媒の不存在下では大気中の酸素の影響を受けない。コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬ中のマンニトールの濃度は、４０ｍｇ／ｍＬである。コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬ中のマンニトール濃度を維持することにより、本質的に等張溶液がもたらされた。
【０１０３】
注射用水（ＷＦＩ）は、非経口製剤において最も広く使用される溶媒および不活性媒体である。水は全ての物理的状態において化学的に安定である。それは多くの生物学的生命体の基礎であり、医薬製剤におけるその安全性は疑問視されていない。
【０１０４】
実施例１
コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬの製造プロセスは、以下を含んでいる：
・ＧＡのバルク溶液およびマンニトールを注射用水（ＦＩ）の中に配合すること。
【０１０５】
・該バルク溶液の滅菌濾過により、バルク状態の滅菌ＧＡ溶液を生じさせること。
【０１０６】
・該滅菌バルク溶液を、シリンジバレルに無菌充填して栓をする。
【０１０７】
・充填されたシリンジの検査および最終組立。
【０１０８】
最初に、配合容器から受容器へのバルク溶液の濾過が、２つの連続した滅菌フィルタ（それぞれＡ１およびＡ２と名付けられたフィルタ）からなる連続フィルタ列を介して行われた。該濾液は受容器から充填機の中間容器へと移され、更に投与ポンプおよび針を介してプレフィルドシリンジへと移された。しかし、殺菌フィルタをできるだけ充填点に近付けるという衛生当局の要求により、第２の殺菌フィルタを受容器と中間容器との間で移動させた。現在の濾過トレインにおいて、第１の滅菌フィルタはフィルタＡと命名され、第２の再配置された滅菌フィルタはフィルタＢと命名された。図１を参照のこと。
【０１０９】
承認済みのコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬ製剤ためのプロセスに沿って、新規コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬ製剤の全ての処理工程は、当初は制御された室温で行われた。しかしながら、高濃度溶液の濾過は、第２のフィルタであるフィルタＢに圧力を蓄積させた。フィルタＢでの圧力上昇が観察されたにもかかわらず、放出および安定性データによって確認されるように、ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬを制御された室温で濾過することにより、高品質の薬剤製品を得ることができた。それにもかかわらず、第２のフィルタ上での圧力蓄積を回避する改善された濾過プロセスが必要とされた。
【０１１０】
流体の流量は、差圧によって決定れ、また粘度によって逆緩和される。粘度は、通常は温度に関して逆数である（Ｍｅｌｔｚｅｒ  ａｎｄ  Ｊｏｒｎｉｔｚ、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００７、ｐａｇｅ  １６６頁）。溶液の温度を上げると、通常は粘度が低下し、それによって流量が増大する。第２のフィルタの圧力上昇問題を解決する試みにおいて、濾過の温度条件を制御された室温を超えて上昇させた。粘度は低下したにもかかわらず、濾過性が低下し、試みは失敗した。
【０１１１】
以下の研究を行った：
・フィルタ検証研究：フィルタＡおよびフィルタＢの滅菌に関連するバルク溶液の製造パラメーター範囲の決定、並びに薬剤製品とのフィルタ適合性の確認。
【０１１２】
・濾過プロセス：製造プロセスおよび薬剤製品の品質のための最適な滅菌濾過条件の選択。
【０１１３】
＜コパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬおよびコパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬ製造のために使用されるフィルタ＞
コパキソン４０ｍｇ／ｍＬの製造プロセスは、市販のプレフィルドシリンジ中のコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬ注射溶液の製造のために使用されるプロセスに基づいていた。従って、市販品の濾過に使用されるのと同じフィルタを使用した。
【０１１４】
微生物を効果的に除去するために、孔径０．２μ以下の２つの滅菌フィルタを使用した。滅菌は、滅菌フィルタを用いた濾過のみによって達成され、他の方法、例えば熱、化学薬品または放射線暴露を使用せずに達成される。
【０１１５】
＜フィルタの検証研究＞−フィルタの適合性および滅菌濾過に関連するパラメーターの確認および設定
フィルタの妥当性を確認するために以下の試験を実施した。
【０１１６】
・抽出可能物試験−  蒸気滅菌の際にフィルタから放出された抽出物と、そのモデル溶媒によるフィルタからの除去の評価により、無菌充填の開始前に、フィルタＢを通した濾過後に廃棄されるべき量を評価する。
【０１１７】
・適合性／吸着性試験−  ＧＡ２０ｍｇ／ｍＬおよびＧＡ４０ｍｇ／ｍＬの溶液とフィルタ材料との化学的適合性およびフィルタへのその吸着の程度を評価し、フィルタＢによる濾過後に廃棄される量を評価して、仕様明細内でのアッセイを提供するために、無菌充填の開始前に実施される。
【０１１８】
・残存効果−  使用後の完全性試験に影響を与える可能性がある有意な残留ＧＡ２０ｍｇ／ｍＬ溶液またはＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ溶液が、濾過後にフィルタに残らないことを確実にする。
【０１１９】
・菌の曝露−  濾過プロセスが、滅菌溶液を提供するフィルタの能力に影響を与えないことを確実にする。
【０１２０】
上記の試験は、最大圧力（５．０バール以下）を用いて行った。検証試験では、選択された濾過システムが、高品質のコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬおよびコパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬを提供できることが実証された。ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ溶液の濾過プロセスについて、厳密で明確な操作パラメーターおよび装置パラメーターが与えられたときには、濾過温度を低下させることにより潜在的な圧力上昇を緩和する計画が開発された。
【０１２１】
それほど期待することなく、制御された室温での濾過と同じ濾過および濾過トレインを使用して、減圧条件下でのフィルタＢを通してＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ滅菌バルク溶液の濾過プロセスを調べることにした。
【０１２２】
従って、実験は、製造環境における低下温度および制御された室温下において、フィルタＢを通したＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ滅菌バルク溶液の濾過を比較するために実施され、品質および安定性プロファイルに関しては差異がないことが確認された。全ての実験において、滅菌バルク溶液は標準配合および濾過トレインに従って調製され（図１参照）、フィルタＡおよびフィルタＢの２つのフィルタを通して濾過された。
【０１２３】
これらの実験では、冷却されたフィルタを備えた２つの異なる冷却技術（冷却された受容器ｖｓ熱交換器）が試験された。該研究は、図１および図２に概略的に示されている。これらの実験およびそれらの結果に関する更なる詳細が以下に提供される。
【０１２４】
＜濾過プロセス＞−  実験番号１
実験番号１の目的は、制御された室温または低下温度条件下（二重ジャケット付き受容器および冷却されたフィルタＢハウジングによる冷却）の何れかにおいて保持され、且つフィルタＢを通して濾過されたバルク溶液バッチの濾過性を比較することであった。
【０１２５】
この研究は図１に概略的に描かれている。実験設計および得られた結果を表２および図３に要約する。
【０１２６】
【表２】
2018184433.tif 000004
【０１２７】
驚くべきことに、低下温度での濾過は、制御された室温での濾過に伴う圧力増大を伴うことなく濾過を完了することを可能にした。
実施例２
＜濾過プロセス＞−  実験番号２
実験番号２の第１の目的は、熱交換器（ＨＥ）を用いたＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ溶液の局所冷却が、制御された室温での同じバルク溶液の濾過性と比較して、冷却されたフィルタＢを通しての濾過性を改善できるかどうかを評価することであった。
【０１２８】
実験番号２の第２の目的は、制御された室温でシリンジに充填された薬剤製品と、低下温度でシリンジに充填された薬剤製品との品質に差がないことを確認することであった。
【０１２９】
熱交換器による冷却は、二重ジャケット付き受容器を使用するよりも、蒸気滅菌が遥かに容易であると評価された。ＨＥは、受容器とフィルタＢとの間に配置された。その結果、実験番号１（フィルタＡを通しての濾過後に二重ジャケット付き容器によって溶液を冷却し、フィルタＢを通す前に冷却を続けた）とは反対に、この実験における溶液は、局所的に冷却された（ＨＥによる）ＧＡ溶液を、フィルタＢを通して濾過する前に制御された室温で保持された。
【０１３０】
この実験を図２に概略的に示す。実験設計および得られた結果を表３に要約する。実験番号２の充填プロセスの過程で観察される圧力を図４に示す。
【０１３１】
【表３】
2018184433.tif 000005
【０１３２】
実施例３
濾過プロセス−実験番号３
実験番号３の１つの目的は、濾過前のＧＡ４０ｍｇ／ｍＬバルク溶液の冷却が、ＨＥおよび冷却されたフィルタハウジングを使用して、種々の製造計画において、１３０Ｌサイズバッチの濾過および充填を可能にするかどうかを確認することであった。
【０１３３】
実験番号３の別の目的は、製造工程の種々の段階における保持時間が、ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬの濾過能力に及ぼす影響を評価することであった。
【０１３４】
実験３のもう１つの目的は、フィルタＢを通して濾過され局所的に冷却されたＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ溶液が、品質および安定性プロフィールにおいて、予め決められたパラメーターおよび限界値に関して、フィルタＢを通して室温条件で濾過されたＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ溶液と異ならないことを高度の確実性をもって立証することであった。
【０１３５】
種々の計画で製造されたバルク溶液の一連の３つのバッチを調製した。各バルク溶液は、同じ３種の薬剤物質バッチの同一の組み合わせから調製された。
【０１３６】
実験の設計および結果を表４に要約する。
【０１３７】
【表４】
2018184433.tif 000006
【０１３８】
実施例４
冷却されたフィルタＡおよび冷却されたフィルタＢを順番に通過させる前に、ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬバルク溶液を、配合容器内において１７．５℃未満に冷却させること（図６参照）は、同じバルク溶液を制御された室温で配合容器内に保持し、それをフィルタＡおよびフィルタＢを通過させること（ダブルジャケット付き配合容器を用いてバルク溶液を冷却し、ダブルジャケット付フィルタハウジングを用いてフィルタを冷却する）と比較して、フィルタＡおよびフィルタＢの両方の濾過工程の際により低い圧力をもたらす。
【０１３９】
配合容器内のＧＡ４０ｍｇ／ｍＬバルク溶液の温度を低下させ、冷却されたフィルタＡおよびフィルタＢを順番に通過させることは（図６参照）、制御された室温下で保持され且つ濾過された同じバルク溶液と比較して、プロセスの全持続時間（保持時間）によって、並びにより大きな容積を濾過することによって引き起こされる濾過能力障害を有意に低下させる。
【０１４０】
実施例５
熱交換器によりＧＡ４０ｍｇ／ｍＬのバルク溶液を局所冷却し、該溶液を冷却したフィルタＡおよび冷却したフィルタＢに順番に通過させると（図７参照）、制御された室温下において、同じバルク溶液を配合容器内に保持し、それをフィルタＡおよびフィルタＢを通過させることと比較したときに、フィルタＡおよびフィルタＢの両方の濾過工程の際により低い圧力をもたらす。
【０１４１】
熱交換器を使用してＧＡ４０ｍｇ／ｍＬバルク溶液の温度を低下させ、それを冷却されたフィルタＡおよび冷却されたフィルタＢを順番に通過させること（図７参照）は、同じバルク溶液を制御された室温下で保持し且つ濾過された同じバルク溶液と比較して、プロセスの全持続時間（保持時間）によって、並びにより大きな容積を濾過することによって引き起こされる濾過能力障害を有意に低下させる。
【０１４２】
実施例６
受容器からの滅菌されたＧＡ４０ｍｇ／ｍＬのバルク溶液を冷却されたフィルタＢに通すこと（図８参照）は、同じバルク溶液を制御された室温下でフィルタＢを通して濾過することと比較して、濾過工程の際に有意に低い圧力をもたらす。
【０１４３】
受容器からの滅菌されたＧＡ４０ｍｇ／ｍＬのバルク溶液を、冷却されたフィルタＢに通すこと（図８参照）は、同じバルク溶液を制御された室温下で保持し且つ濾過された同じバルク溶液と比較して、プロセスの全持続時間（保持時間）によって、並びにより大きな容積を濾過することによって引き起こされる濾過能力の障害を有意に低下させる。
【０１４４】
実施例７
配合容器からのＧＡ４０ｍｇ／ｍＬのバルク溶液を冷却されたフィルタＡおよび冷却されたフィルタＢに通すこと（図９参照）は、同じバルク溶液を制御された室温下で通過させて濾過することと比較して、フィルタＡおよびフィルタＶＢの両方の濾過工程の際のより低い圧力をもたらす。
【０１４５】
受容器からの滅菌されたＧＡ４０ｍｇ／ｍＬのバルク溶液を冷却されたフィルタＡおよび冷却されたフィルタＢに通すこと（図９参照）は、同じバルク溶液を制御された室温下で保持し且つ濾過された同じバルク溶液と比較して、プロセスの全持続時間（保持時間）によって、並びにより大きな容積を濾過することによって引き起こされる濾過能力障害を有意に低下させる。
【０１４６】
実施例８
ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬを、フィルタＡおよびフィルタＢを順番に通過させる前に配合容器内で１７．５℃未満に冷却することは（図１０参照）、同じバルク溶液を配合容器内に保持し、且つそれを制御された室温においてフィルタＡおよびフィルタＢに通すこと（二重ジャケット付き配合容器を用いてバルク溶液を冷却する）と比較して、フィルタＡおよびフィルタＢの両方の濾過工程の際に、より低い圧力がもたらされる（ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬバルク溶液の１７．５℃以下の冷却）。
【０１４７】
配合容器内のＧＡ４０ｍｇ／ｍＬバルク溶液を低下させ、それをフィルタＡおよびフィルタＢに順番に通過させることは（図１０参照）、制御された室温下に保持された同じバルク溶液と比較して、プロセスの全持続時間（保持時間）によって、並びにより大きな体積を濾過することによって引き起こされる濾過能力障害を有意に低下させる。
【０１４８】
実施例９
受容器中のＧＡ４０ｍｇ／ｍＬバルク溶液を、フィルタＢ（図１１参照）を通過する前に１７．５℃未満に冷却すると、同じバルク溶液を制御された室温において前記配合容器中に保持する（ダブルジャケット付き配合容器を用いたバルク溶液の冷却）ことと比較して、フィルタＢの濾過工程の際により低い圧力がもたらされる。
【０１４９】
前記受容器内のＧＡ４０ｍｇ／ｍＬバルク溶液の温度を低下させ、それをフィルタＡおよびフィルタＢに順番に通過させることは（図１０参照）、制御された室温下に保持された同じバルク溶液と比較して、プロセスの全持続時間（保持時間）によって、並びにより大きな体積を濾過することによって引き起こされる濾過能力障害を有意に低下させる。
【０１５０】
実施例１〜９の考察
ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ滅菌バルク溶液の温度を下げると、濾過および充填の際のフィルタＢの圧力の遥かに小さい増加によって、また低下温度で濾過できる更に大きな容積により示されるように、濾過能力が大幅に改善された。滅菌バルク溶液を制御された室温で保持および濾過したときは圧力上昇が観察されたが、該液を低下温度条件下で濾過したときには、圧力の有意な増加はなかった。
【０１５１】
フィルタＢを通して濾過する際のバルク溶液の保持時間は、溶液の濾過能力に悪影響を与える。しかしながら、プロセスの全持続時間（保持時間）は、濾過が低下温度条件下で行われた場合には、濾過能力を有意に減損させた。その結果、より長い保持時間は低下温度での濾過と共に使用することができる。
【０１５２】
冷却されたフィルタＡもしくはＢ、またはＡおよびＢを通した濾過の前に、熱交換器を通過させることによる溶液の冷却（局所的冷却）および／またはバルク全体の冷却（例えば、二重ジャケット付き受け容器による）の両方が、低下温度での濾過のための適切な解決策であることが分かった。
【０１５３】
累積された安定性データは、低下温度の条件下で濾過された溶液と制御された室温で濾過された溶液との間で、品質および安定性プロフィールに関して実質的な差異がないことを示している。
【０１５４】
要するに、実施された実験は、フィルタＢを通しての低下温度での濾過が、制御された室温で濾過されたときの溶液の濾過能力と比較して、ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ溶液の濾過能力を有意に改善することを示している。更に、配合段階の際、またはフィルタＡを通過させる前、またはフィルタＡの温度を低下させる前にバルク溶液の温度を下げることもまた、制御された室温での溶液の濾過能力と比較して、ＧＡ４０ｍｇ／ｍＬ溶液の濾過能力を改善する。
【０１５５】
結果として、ＧＡ２０ｍｇ／ｍＬおよびＧＡ４０ｍｇ／ｍＬの商業バッチのための提案された製造プロセスは、フィルタＢを通してバルク溶液を濾過する前に該溶液を冷却することを含んでいる。
【０１５６】
実施例１０
＜容器閉鎖システム＞
コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬのために選択された容器閉鎖システムは、市販されているコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬ・ＰＦＳのために使用されるものと同じである。該容器の閉鎖システムは、無色のガラスバレル、プラスチックのプランジャーロッドおよび灰色のラバーストッパーからなっている。
【０１５７】
＜長期保存条件および加速安定性試験＞
長期保存条件（５℃±３℃）下で３６月保存後まで、および加速条件（２５℃±２℃／６０±５％、ＲＨ）下で６月保存後の十分な安定性データが利用可能である。このデータは、提案された容器閉鎖システムが、提案された貯蔵寿命期間を通して、該製剤品質の保護および維持に適していることを実証している。
【０１５８】
＜光からの保護＞
市販されているコパキソン（登録商標）は、光から保護して保存する必要がある。この推奨に基づき、コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬは、光保護を提供するカートンボックス内のＰＶＣ透明ブリスターで同様に梱包することが提案されている。
コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬについて使用するときに提案されるパッケージングの光保護が、以下のパッケージ構成を比較した光安定性試験から得られた結果に従って推奨される。
【０１５９】
１．ガラスバレルシリンジおよびプランジャーロッド（一次パッケージ）。
【０１６０】
透明なブリスター中のガラスバレルシリンジおよびプランジャーロッド（部分的な二次包装）；
ガラスバレルシリンジとプランジャーロッドをカートンボックス内の透明なブリスターに入れる（完全な意図したパッケージング構成）。
【０１６１】
参考として、以下の構成が追加された。
【０１６２】
２．アルミ箔で包まれたガラスバレルシリンジとプランジャーロッド。
【０１６３】
アルミ箔で包まれた透明なブリスターのガラスバレルおよびプランジャーロッド。
【０１６４】
全てのパッケージは、標準化日光（５ＫＬＵＸ）に１０日間、近ＵＶ光に更に５日間露出された。
【０１６５】
光安定性試験から得られた全ての結果は、仕様明細の範囲内にある。しかしながら、検出された不純物ピークは、薬物製品がその完全な包装形態で包装されるときの方が低い。カートンボックスは光安定性を向上させることが示され、完全な光保護剤と見なされるアルミニウム箔と同様の良好な光保護を与える。従って、意図された包装形態は、その使用に適していると考えられる。
【０１６６】
製品を光露出から保護するための保管陳述書を、製品ラベルに追加する必要がある。
【０１６７】
＜微生物学的属性＞
当該医薬品は、無菌の単回投与の非経口剤形である。滅菌は滅菌濾過により達成される。
【０１６８】
薬剤物質について微生物限界試験を行う。薬局方の方法を用いて、放出時および薬剤製品の安定性試験全体を通して、無菌性および細菌エンドトキシンをモニターする。適用される制限は、市販のコパキソン（登録商標）に適用される制限と同じである。
【０１６９】
同じ容器閉鎖システムが、コパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬおよびコパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬ）のために使用される。市販製品に使用する際の容器閉鎖システムの有効性を実証するために実施された完全性試験研究もまた、コパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬに関連すると考えられる。
【０１７０】
実施例１１  粘度
制御された室温で濾過されたコパキソ（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬバッチの平均粘度、および低下温度で濾過されたコパキソ（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬバッチの平均粘度を得て比較した。制御された室温で濾過されたコパキソ（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬの異なるバッチの平均粘度を表５に報告する。低下温度で濾過したコパキソ（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬの異なるバッチの平均粘度を表６に報告する。
【０１７１】
【表５】
2018184433.tif 000007
【０１７２】
【表６】
2018184433.tif 000008
【０１７３】
＜浸透圧＞
制御された室温で濾過したコパキソン（登録商標）２０ｍｇ／ｍＬバッチの浸透圧および低下した温度下で濾過したコパキソン（登録商標）４０ｍｇ／ｍＬのバッチの浸透圧を測定した。各バッチからのサンプルを３回試験した。結果を表７に示す。
【０１７４】
【表７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年7月18日(2018.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
適切な容器中の酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬製剤を調製する方法であって、
（ｉ）酢酸グラチラマーおよびマンニトールの医薬水溶液を得る工程と、
（ｉｉ）前記医薬水溶液を０℃超ないし１７．５℃以下の温度で濾過して濾液を生成する工程と、
（ｉｉｉ）前記工程（ｉｉ）を行った後に得られた濾液を適切な容器に充填し、それによって前記適切な容器中の前記酢酸グラチラマーおよびマンニトールの製剤を調製する工程
を具備する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記濾過工程（ｉｉ）が、第１のフィルタ、または第１および第２のフィルタを通して前記医薬水溶液を濾過することを含む方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、更に、前記第２のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項４】
請求項２または３に記載の方法であって、更に、前記第２のフィルタを通過させる前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項５】
請求項２〜４の何れか１項に記載の方法であって、前記濾過工程（ｉｉ）は更に、前記第１のフィルタを通して濾過された前記医薬水溶液を受容器の中に受け取る工程を含み、また更に、前記受容器を出た後で且つ前記第２のフィルタに入る前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項６】
請求項２〜５の何れか１項に記載の方法であって、前記濾過工程（ｉｉ）は更に、前記第１のフィルタを通して濾過された前記医薬水溶液を受容器の中に受け取る工程を含み、また更に、前記受容器中にある間に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項７】
請求項２〜６の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記第１のフィルタの温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項８】
請求項２〜７の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記第１のフィルタを通過する前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させる工程を含む方法。
【請求項９】
請求項２〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記得る工程（ｉ）は、
（ａ）配合容器中において前記医薬水溶液を配合すること、
（ｂ）配合容器中において前記医薬水溶液を配合し、前記配合容器を出た後であって前記第１のフィルタに入る前に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させること、または
（ｃ）配合容器中において前記医薬水溶液を配合し、前記配合容器中にある間に、前記医薬水溶液の温度を０℃超ないし１７．５℃以下の温度に低下させることを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、
（ａ）前記濾過（ｉｉ）は、前記医薬水溶液を第１のフィルタ、または第１および第２のフィルタを通して濾過し、前記医薬水溶液は３〜２５リットル／時間の速度で、好ましくは３〜２２リットル／時間の速度で、より好ましくは３〜１５リットル／時間の速度で、より好ましくは３〜１０リットル／時間の速度で前記第２のフィルタを通過することを含み、
（ｂ）前記濾過工程（ｉｉ）の際の圧力および前記充填工程（ｉｉｉ）の際の圧力が５．０バール未満、３．０バール未満、または２．０バール未満に維持される方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、
（ａ）前記医薬水溶液の温度が０℃〜１４℃、０℃〜１２℃、２℃〜１２℃、または４℃〜１２℃であるか、
（ｂ）前記医薬水溶液の温度が０℃〜１４℃、０℃〜１２℃、２℃〜１２℃、または４℃〜１２℃の温度度に低下される方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法であって、
（ｉ）前記適切な容器中の医薬製剤が、２０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、または４０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有する医薬水溶液であるか、または
（ｉｉ）前記適切な容器中の医薬製剤が、５．５〜７．０の範囲のｐＨを有する医薬水溶液である方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法であって、前記適切な容器中の医薬製剤は濾過によって滅菌された医薬水溶液であり、且つ該医薬水溶液を熱、化学薬品または放射線に露出させずに滅菌された滅菌医薬水溶液である方法。
【請求項１４】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法であって、前記医薬製剤は酢酸グラチラマーおよびマンニトールの凍結乾燥された粉末であり、前記方法は更に、前記濾液を前記適切な容器に充填した後、該濾液を凍結乾燥して、前記適切な容器内で酢酸グラチラマーおよびマンニトールの凍結乾燥粉末を形成する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、
（ａ）前記適切な容器がシリンジ、バイアル、アンプル、カートリッジまたは輸液容器であるか、または
（ｂ）前記適切な容器がシリンジであり、該シリンジは１ｍＬの医薬水溶液を含有する方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記容器内の医薬製剤が、４０ｍｇ／ｍＬの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有する医薬水溶液である方法。
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月17日(2018.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、
（ａ）前記濾過工程（ｉｉ）は、前記医薬水溶液を第１のフィルタ、または第１および第２のフィルタを通して濾過し、前記医薬水溶液は３〜２５リットル／時間の速度で、３〜２２リットル／時間の速度で、３〜１５リットル／時間の速度で、または３〜１０リットル／時間の速度で前記第２のフィルタを通過することを含み、
（ｂ）前記濾過工程（ｉｉ）の際の圧力および前記充填工程（ｉｉｉ）の際の圧力が５．０バール未満、３．０バール未満、または２．０バール未満に維持され、
または
（ｃ）前記濾過工程（ｉｉ）は、前記医薬水溶液を第１のフィルタ、または第１のフィルタおよび第２のフィルタを通して濾過することを含み、前記濾過は０．２μｍ以下の孔サイズを有する滅菌フィルタを使用して行われ、前記第１、第２または両方のフィルタは０．２μｍ以下の孔サイズを有する滅菌フィルタである方法。