(57)【要約】【課題】従来とは作用機序が異なる白内障の予防剤および治療剤、並びに、これらを製造するための、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤の使用を提供する。【解決手段】ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤を有効成分として含有している、白内障の予防剤または治療剤を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤を有効成分として含有している、白内障の予防剤または治療剤。
【請求項２】
上記阻害剤は、ＰＬＫ３阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ｐ５３阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、ＣＨＫ２阻害剤、ＷＥＥ１阻害剤、Ｐｌｋ１阻害剤、オーロラＡキナーゼ阻害剤、ＤＮＡ複製阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、有糸分裂阻害剤、ＣＤＣ２５ａ阻害剤、ＣＤＣ２５ｃ阻害剤、および、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤からなる群より選択される１つ以上である、請求項１に記載の白内障の予防剤または治療剤。
【請求項３】
上記阻害剤は、構造中に単素環を含んでいる化合物、構造中に複素環を含んでいる化合物、構造中に単素環および複素環の両方を含んでいる化合物、および、構造中にアミド結合を含んでいる化合物からなる群より選択される１つ以上である、請求項２に記載の白内障の予防剤または治療剤。
【請求項４】
点眼剤である、請求項１〜３の何れか１項に記載の白内障の予防剤または治療剤。
【請求項５】
上記白内障は、糖尿病白内障である、請求項１〜４の何れか１項に記載の白内障の予防剤または治療剤。
【請求項６】
白内障の予防剤または治療剤を製造するための、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、白内障の予防剤および治療剤、並びに、これらを製造するための、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤の使用、に関する。
【背景技術】
【０００２】
白内障は、水晶体が混濁（例えば、白濁）することによって、視力が低下する疾患である。白内障の罹患者では、一般的に、水晶体の、核、皮質、または、後嚢などに混濁が生じる。
【０００３】
白内障の種類としては、加齢白内障、および、糖尿病白内障などが挙げられる。加齢白内障は、罹患者の数が最も多い白内障である。加齢白内障の場合、加齢に伴って罹患者の数が増加し、６０歳代の日本人の略６６〜８５％、７０歳代の日本人の略８４〜９７％、８０歳以上の日本人の略１００％が加齢白内障を患っているという報告がある。一方、糖尿病白内障の場合、６０歳以下の罹患者が多く、糖尿病白内障は、若年層でも発症し得る疾患である。
【０００４】
白内障の治療方法としては、外科手術、および、予防剤または治療剤の投与、を挙げることができる。当該予防剤および治療剤の一例としては、グルタチオン、またが、ピレノキシンを含む薬剤を挙げることができる（非特許文献１および２参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Matensson.J et.al. (1989) Glutathione ester prevents buthionine sulfoximine-induced cataracts and lens epithelial cell damage, Proc Natl Acad Sci U S A, vol.86, pp.8727-8731.
【非特許文献２】Ciuffi.M et.al. (1999) Protective Effect of Pirenoxine and U74389F on Induced Lipid Peroxidation in Mammalian Lenses. An in vitro, ex vivo and in vivo study, EXPERIMENTAL EYE RESEARCH, vol.68, pp.347-359.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上述のような従来技術は、白内障の予防効果および治療効果において改善の余地があり、従来とは作用機序が異なる、白内障の予防剤および治療剤の開発が望まれている。
【０００７】
本発明は、上記従来の問題点に鑑みなされたものであって、従来とは作用機序が異なる白内障の予防剤および治療剤、並びに、これらを製造するための、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤の使用を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路（換言すれば、ＤＮＡ損傷によって活性化される細胞内シグナル伝達経路および／または細胞外シグナル伝達経路）が白内障の発症および重篤化に関与しているとの独自の仮説に基づいて検討を重ね、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤によって白内障を予防および治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一実施形態は、以下の構成からなるものである。
【０００９】
＜１＞ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤を有効成分として含有している、白内障の予防剤または治療剤。
【００１０】
＜２＞上記阻害剤は、ＰＬＫ３阻害剤、ＡＴＭ阻害剤、ＡＴＲ阻害剤、ｐ５３阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤、ＣＨＫ２阻害剤、ＷＥＥ１阻害剤、Ｐｌｋ１阻害剤、オーロラＡキナーゼ阻害剤、ＤＮＡ複製阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、有糸分裂阻害剤、ＣＤＣ２５ａ阻害剤、ＣＤＣ２５ｃ阻害剤、および、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤からなる群より選択される１つ以上である、＜１＞に記載の白内障の予防剤または治療剤。
【００１１】
＜３＞上記阻害剤は、構造中に単素環を含んでいる化合物、構造中に複素環を含んでいる化合物、構造中に単素環および複素環の両方を含んでいる化合物、および、構造中にアミド結合を含んでいる化合物からなる群より選択される１つ以上である、＜２＞に記載の白内障の予防剤または治療剤。
【００１２】
＜４＞点眼剤である、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の白内障の予防剤または治療剤。
【００１３】
＜５＞上記白内障は、糖尿病白内障である、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の白内障の予防剤または治療剤。
【００１４】
＜６＞白内障の予防剤または治療剤を製造するための、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤の使用。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の一態様によれば、従来とは作用機序が異なる、白内障の予防剤および治療剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤の、作用機序の例を表すモデル図である。
【図２】本発明の実施例に係る白内障の予防剤または治療剤の白内障に対する効果を示す図である。
【図３】本発明の実施例に係る白内障の予防剤または治療剤の白内障に対する効果を示す図である。
【図４】本発明の実施例に係る白内障の予防剤または治療剤の白内障に対する効果を示す図である。
【図５】本発明の実施例に係る白内障の予防剤または治療剤の白内障に対する効果を示す図である。
【図６】本発明の実施例に係る白内障の予防剤または治療剤の白内障に対する効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の一実施形態について説明すると以下の通りであるが、本発明はこれに限定されない。本発明は、以下に説明する各構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態及び実施例にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態及び実施例についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが、本明細書中において参考文献として援用される。本明細書中、数値範囲に関して「Ａ〜Ｂ」と記載した場合、当該記載は「Ａ以上Ｂ以下」を意図する。
【００１８】
〔１．本発明の基本原理〕
図１を用いて、本発明の基本原理を説明する。
【００１９】
本発明者は、従来から、ガラクトース添加培地を用いたｅｘ  ｖｉｖｏの糖尿病白内障モデルを利用して、白内障に関する試験を行ってきた。しかしながら、ガラクトースが白内障を発症させるメカニズム、および、ガラクトースが白内障を重篤化させるメカニズムに関しては、不明であった。
【００２０】
研究の過程において、本発明者は、図１に簡単に記載しているメカニズムによって、ガラクトースが白内障を発症、および／または、重篤化させているのではないか、との独自の仮説を立てるに至った。
【００２１】
当該メカニズムでは、まず、ガラクトースによって、活性酸素（ＲＯＳ：Reactive Oxygen Species）、ガラクチトール、および、終末糖化産物（ＡＧＥｓ：Advanced Glycation End Products）が発生し、活性酸素、ガラクチトール、および、終末糖化産物によって、ＤＮＡ（例えば、染色体ＤＮＡ）の損傷が引き起こされる。
【００２２】
ＤＮＡの損傷が引き起こされると、細胞内および／または細胞外で、様々なシグナル伝達経路が活性化される。なお、当該シグナル伝達経路には様々な物質（例えば、タンパク質）が関与しており、図１には、その一例として、ＡＴＭ（ataxia telangiectasia mutated（protein kinase））、ＰＬＫ３（Polo-like kinase 3）、および、ｐ５３が記載されている。しかしながら、現在までに、ＤＮＡの損傷に応答するシグナル伝達経路に関与する、多くの物質が報告されている。それ故に、後述する白内障の予防剤または治療剤に含まれる有効成分は、ＤＮＡの損傷に応答するシグナル伝達経路に関与するあらゆる物質の阻害剤を包含する。
【００２３】
上述したＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路の下流には、白内障を発症および重篤化させるための更なるシグナル伝達経路が存する。それ故に、ガラクトースによって、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路、および、白内障を発症および重篤化させるための更なるシグナル伝達経路が活性化し、その結果、白内障が発症および重篤化することになる。
【００２４】
上述した独自の仮説が正しいことを確認するために、本発明者は、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤が白内障の予防または治療に有効であるか否か、試験を行った。
【００２５】
そして、後述する実施例に示すように、本発明者の仮説が正しいことが明らかになり、その結果、本発明者は、本発明を完成させるに至った。
【００２６】
〔２．用語の定義〕
［２−１．白内障］
本明細書において「白内障」とは、水晶体に混濁（例えば、白濁）を生じる疾患を意図する。白内障によって水晶体に生じる混濁には、例えば、皮質混濁；核混濁；後嚢下混濁；皮質スポーク状混濁；前嚢下混濁；線維ひだ、水隙、または、核周囲の徹照下点状混濁；水疱；点状混濁；冠上混濁などの類型がある。また、本明細書における「白内障」には、加齢白内障、および、併発白内障（例えば、糖尿病白内障、先天白内障、外傷性白内障、アトピー白内障、放射線白内障、および、ステロイド白内障）などが包含される。
【００２７】
本明細書において「糖尿病白内障」とは、血液中または血漿中のグルコース濃度が持続的に上昇している状態によって特徴づけられる疾患（例えば、高血糖症、または、糖尿病（例えば、一型糖尿病、または、二型糖尿病））の罹患者に発症している、水晶体の混濁を意図する。糖尿病白内障では、水晶体の皮質または後嚢下に混濁が生じることが多いことが大規模疫学調査で知られているが、混濁の生じる箇所はこれらに限定されない。
【００２８】
［２−２．予防剤］
本明細書において「予防剤」とは、予防効果をもたらす薬剤を意図する。当該予防効果とは、以下に例示される効果を意図するが、これらに限定されるものではない。
（１）予防剤を投与しなかった場合と比較して、予防剤を投与した場合には、疾患に係る１つ以上の症状の発症を防止する、または、発症のリスクを低減する。
（２）予防剤を投与しなかった場合と比較して、予防剤を投与した場合には、疾患に係る１つ以上の症状の再発を防止する、または、再発のリスクを低減する。
（３）予防剤を投与しなかった場合と比較して、予防剤を投与した場合には、疾患に係る１つ以上の症状の兆候が生じることを防止する、または、兆候が生じるリスクを低減する。
【００２９】
なお、疾患に係る１つ以上の症状は、全身的なものであってもよいし、局所的なものであってもよい。
【００３０】
［２−３．治療剤］
本明細書において「治療剤」とは、治療効果をもたらす薬剤を意図する。当該治療効果とは、以下に例示される効果を意図するが、これらに限定されるものではない。
（１）治療剤を投与しなかった場合と比較して、治療剤を投与した場合には、疾患に係る１つ以上の症状の重症度を低減する。
（２）治療剤を投与しなかった場合と比較して、治療剤を投与した場合には、疾患に係る１つ以上の症状の重症度の増加、または、重症度の進行を防止する。
（３）治療剤を投与しなかった場合と比較して、治療剤を投与した場合には、疾患に係る１つ以上の症状の重症度の増加速度、または、重症度の進行速度を低減する。
【００３１】
なお、疾患に係る１つ以上の症状は、全身的なものであってもよいし、局所的なものであってもよい。
【００３２】
〔３．ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤〕
ＤＮＡ（例えば、染色体ＤＮＡ）は、外来性の要因（例えば、放射線、紫外線、および、薬物など）および／または内在性の要因（例えば、フリーラジカル、および、細胞内代謝物など）によって、損傷を受け得る。ＤＮＡが損傷を受けると、細胞内および／または細胞外で様々なシグナル伝達経路が活性化され、これによって、ＤＮＡの修復がなされる。「ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路」には、ＤＮＡの修復がなされる過程で活性化される、あらゆるシグナル伝達経路が包含され、「ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤」には、ＤＮＡの修復がなされる過程で活性化される、あらゆるシグナル伝達経路におけるシグナルの伝達を阻害する、あらゆる阻害剤が包含される。
【００３３】
上記阻害剤は、ＤＮＡの修復がなされる過程で活性化されるシグナル伝達経路を構成するタンパク質の機能を阻害するものであってもよい。
【００３４】
より具体的に、上記阻害剤としては、ＰＬＫ３（Polo-like kinase 3）阻害剤、ＡＴＭ（ataxia telangiectasia mutated（protein kinase））阻害剤、ＡＴＲ（ATM and Rad3-related（protein kinase））阻害剤、ｐ５３阻害剤、ＣＨＫ１（Checkpoint kinase 1）阻害剤、ＣＨＫ２（Checkpoint kinase 2）阻害剤、ＷＥＥ１（Wee1 kinase）阻害剤、ＰＬＫ１（Polo-like kinase 1）阻害剤、オーロラＡキナーゼ阻害剤、ＤＮＡ複製阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、有糸分裂阻害剤、ＣＤＣ２５ａ（Cell division cycle 25 A）阻害剤、ＣＤＣ２５ｃ（Cell division cycle 25 C）阻害剤、および、ＤＮＡ−ＰＫ（DNA-dependent protein kinase）阻害剤からなる群より選択される１つ以上を挙げることができる。上記阻害剤は、複数種類のタンパク質の機能を阻害し得るものであってもよい。上記阻害剤は、例えば、（ｉ）ＡＴＭ阻害剤としての機能とＡＴＲ阻害剤としての機能とを兼ね備えた阻害剤、（ｉｉ）ＣＨＫ１阻害剤としての機能とＷＥＥ１阻害剤としての機能とを兼ね備えた阻害剤、ＣＨＫ１阻害剤としての機能とＣＨＫ２阻害剤としての機能とを兼ね備えた阻害剤、であってもよい。
【００３５】
上記阻害剤は、構造中に単素環を含んでいる化合物、構造中に複素環を含んでいる化合物、構造中に単素環および複素環の両方を含んでいる化合物、および、構造中にアミド結合を含んでいる化合物からなる群より選択される１つ以上であってもよい。
【００３６】
上記単素環を構成する元素の種類は、特に限定されない。より高く所望の効果を実現するという観点からは、当該単素環は、炭素のみによって形成されていることが好ましい。また、上記複素環を構成する元素の種類は、特に限定されない。より高く所望の効果を実現するという観点からは、当該複素環は、（ｉ）炭素、および、（ｉｉ）硫黄、窒素および酸素からなる群より選択される少なくとも１つ、のみによって形成されていることが好ましい。上記単素環および複素環を構成する元素の数は、特に限定されない。より高く所望の効果を実現するという観点からは、当該単素環および複素環は、３〜２０個の元素、３〜１５個の元素、または、３〜１０個の元素によって形成されていることが好ましい。
【００３７】
アミド結合を有する化合物の場合、化合物に含まれるアミド結合の数は、特に限定されない。より高く所望の効果を実現するという観点からは、化合物中に含まれるアミド結合の数は、１〜１０個であることが好ましく、１〜５個であることがより好ましい。
【００３８】
以下に、各阻害剤の詳細について、更に説明する。
【００３９】
本明細書において「ＰＬＫ３阻害剤」とは、ＰＬＫ３の機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＰＬＫ３は、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＰＬＫ３は、ヒト由来のＰＬＫ３と比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＰＬＫ３阻害剤は、ＰＬＫ３に結合するなどして、「直接的に」ＰＬＫ３の機能を阻害するものであってもよいし、ＰＬＫ３の機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＰＬＫ３の機能を阻害するものであってもよい。
【００４０】
ＰＬＫ３阻害剤の具体例としては、ＧＷ８４３６８２Ｘ（ＩＵＰＡＣ名：5-(5,6-dimethoxy-1H-benzimidazole-1-yl)-3-{[2-(trifluoromethyl)-benzyl]oxy}thiophene-2-carboxamide）、ＴＣ−Ｓ７００５（ＩＵＰＡＣ名：3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]-isoxazolo[5,4-c]pyridin-5-amine）、ＢＩ２５３６（ＩＵＰＡＣ名：(R)-4-((8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００４１】
本明細書において「ＡＴＭ阻害剤」とは、ＡＴＭの機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＡＴＭは、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＡＴＭは、ヒト由来のＡＴＭと比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＡＴＭ阻害剤は、ＡＴＭに結合するなどして、「直接的に」ＡＴＭの機能を阻害するものであってもよいし、ＡＴＭの機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＡＴＭの機能を阻害するものであってもよい。
【００４２】
ＡＴＭ阻害剤の具体例としては、ＣＧＫ７３３（ＩＵＰＡＣ名：2,2-diphenyl-n-(2,2,2-trichloro-1-[3-(4-fluoro-3-nitrophenyl)thioureide] ethyl) acetamide）、ＫＵ５５９３３（ＩＵＰＡＣ名：2-(4-Morpholinyl)-6-(1-thianthrenyl)-4H-Pyran-4-one, 2-(Morpholin-4-yl)-6-(thianthren-1-yl)-4H-pyran-4-one）、ＣＰ４６６７２２（ＩＵＰＡＣ名：2-(6,7-Dimethoxy-quinazolin-4-yl)-5-pyridin-2-yl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylamine）、ＫＵ６００１９（ＩＵＰＡＣ名：2-((2S,6R)-2,6-dimethylmorpholino)-N-(5-(6-morpholino-4-oxo-4H-pyran-2-yl)-9H-thioxanthen-2-yl)acetamide）、ＡＺＤ０１５６（ＩＵＰＡＣ名：8-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-pyridyl]-3-methyl-1-tetrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one）、Ｍｉｒｉｎ（ＩＵＰＡＣ名：(5Z)-2-amino-5-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one）、ＫＵ５９４０３（ＩＵＰＡＣ名：3-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(6-(6-morpholino-4-oxo-4H-pyran-2-yl)thianthren-2-yl)propanamide）、Ｔｏｒｉｎ２（ＩＵＰＡＣ名：9-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[h][1,6]naphthyridin-2-one）、Ｃａｆｆｅｉｎｅ（ＩＵＰＡＣ名：1,3,7-Trimethylpurine-2,6-dione）、ＬＹ２９４００２（ＩＵＰＡＣ名：2-morpholin-4-yl-8-phenylchromen-4-one）、Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ（ＩＵＰＡＣ名：(1S,6bR,9aS,11R,11bR)-1-(Methoxymethyl)-9a,11b-dimethyl-3,6,9-trioxo-1,6,6b,7,8,9,9a,10,11,11b-decahydro-3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]isochromen-11-yl acetate）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００４３】
本明細書において「ＡＴＲ阻害剤」とは、ＡＴＲの機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＡＴＲは、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＡＴＲは、ヒト由来のＡＴＲと比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＡＴＲ阻害剤は、ＡＴＲに結合するなどして、「直接的に」ＡＴＲの機能を阻害するものであってもよいし、ＡＴＲの機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＡＴＲの機能を阻害するものであってもよい。
【００４４】
ＡＴＲ阻害剤の具体例としては、ＣＧＫ７３３（ＩＵＰＡＣ名：2,2-diphenyl-n-(2,2,2-trichloro-1-[3-(4-fluoro-3-nitrophenyl)thioureide] ethyl) acetamide）、ＶＥ−８２１（ＩＵＰＡＣ名：3-Amino-6-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-N-phenylpyrazine-2-carboxamide, 3-Amino-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-N-phenyl-2-pyrazinecarboxamide）、ＤＡＣＴＯＬＩＳＩＢ（ＩＵＰＡＣ名：2-methyl-2-(4-(3-methyl-2-oxo-8-(quinolin-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)phenyl)propanenitrile）、ＡＺＤ６７３８（ＩＵＰＡＣ名：4-[4-[1-[[S(R)]-S-methylsulfonimidoyl]cyclopropyl]-6-[(3R)-3-methyl-4-morpholinyl]-2-pyrimidinyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine）、ＶＥ−８２２（ＩＵＰＡＣ名：5-(4-(isopropylsulfonyl)phenyl)-3-(3-(4-((methylamino)methyl)phenyl)isoxazol-5-yl)pyrazin-2-amine）、ＡＺ−２０（ＩＵＰＡＣ名：(R)-4-(2-(1H-indol-4-yl)-6-(1-(methylsulfonyl)cyclopropyl)pyrimidin-4-yl)-3-methylmorpholine）、Ｔｏｒｉｎ２（ＩＵＰＡＣ名：9-(6-aminopyridin-3-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzo[h][1,6]naphthyridin-2-one）、Ｃａｆｆｅｉｎｅ（ＩＵＰＡＣ名：1,3,7-Trimethylpurine-2,6-dione）、ＬＹ２９４００２（ＩＵＰＡＣ名：2-morpholin-4-yl-8-phenylchromen-4-one）、Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ（ＩＵＰＡＣ名：(1S,6bR,9aS,11R,11bR)-1-(Methoxymethyl)-9a,11b-dimethyl-3,6,9-trioxo-1,6,6b,7,8,9,9a,10,11,11b-decahydro-3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]isochromen-11-yl acetate）、Ｓｃｈｉｓａｎｄｒｉｎ  Ｂ（ＩＵＰＡＣ名：(6R,7S)-1,2,3,13-Tetramethoxy-6,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[3',4']cycloocta[1',2':4,5]benzo[1,2-d][1,3]dioxole）、ＮＵ６０２７（ＩＵＰＡＣ名：4-{[4-Amino-6-(cyclohexylmethoxy)-5-nitroso-2-pyrimidinyl]amino}benzamide）、ＮＶＰ-ＢＥＺ２３５（ＩＵＰＡＣ名：2-Methyl-2-{4-[3-methyl-2-oxo-8-(quinolin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]phenyl}propanenitrile）、ＥＴＰ４６４６４（ＩＵＰＡＣ名：2-methyl-2-{4-[2-oxo-9-(quinolin-3-yl)-4H-[1,3]oxazino[5,4-c]quinolin-1-yl]phenyl}propanenitrile）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００４５】
本明細書において「ｐ５３阻害剤」とは、ｐ５３の機能を阻害する物質を意図する。このとき、ｐ５３は、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ｐ５３は、ヒト由来のｐ５３と比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ｐ５３阻害剤は、ｐ５３に結合するなどして、「直接的に」ｐ５３の機能を阻害するものであってもよいし、ｐ５３の機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ｐ５３の機能を阻害するものであってもよい。
【００４６】
ｐ５３阻害剤の具体例としては、ＰＦＴα（ＩＵＰＡＣ名：2-(2-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-3-yl)-1-p-tolylethanone hydrobromide）、Pifithrin-μ(ＩＵＰＡＣ名：2-Phenylacetylenesulfonamide)、Ｎｕｔｌｉｎ−３（ＩＵＰＡＣ名：4-{[(4R,5S)-4,5-Bis(4-chlorophenyl)-2-(2-isopropoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]carbonyl}-2-piperazinone）、Ｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ（ＩＵＰＡＣ名：5,11-Dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazole）、Ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ（ＩＵＰＡＣ名：(2R)-2-{[6-(Benzylamino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl]amino}-1-butanol）、Ｐｉｆｉｔｈｒｉｎ−α（ＩＵＰＡＣ名：2-Amino-3-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1,3-benzothiazol-2-ylium bromide）、９−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｌｌｉｐｔｉｃｉｎｅ（ＩＵＰＡＣ名：5,11-Dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-ol hydrochloride）、Ｃｙｃｌｉｃ  Ｐｉｆｉｔｈｒｉｎ−α  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ（ＩＵＰＡＣ名：4-(4-methylphenyl)-7-thia-2,5-diazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),3,5-triene hydrobromide）、ＳＪ  １７２５５０（ＩＵＰＡＣ名：Methyl 2-(2-chloro-6-ethoxy-4-((3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)methyl)phenoxy)acetate）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００４７】
本明細書において「ＣＨＫ１阻害剤」とは、ＣＨＫ１の機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＣＨＫ１は、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＣＨＫ１は、ヒト由来のＣＨＫ１と比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＣＨＫ１阻害剤は、ＣＨＫ１に結合するなどして、「直接的に」ＣＨＫ１の機能を阻害するものであってもよいし、ＣＨＫ１の機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＣＨＫ１の機能を阻害するものであってもよい。
【００４８】
ＣＨＫ１阻害剤の具体例としては、ＰＤ４０７８２４（ＩＵＰＡＣ名：9-Hydroxy-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3(2H,6H)-dione）、ＡＺＤ７７６２（ＩＵＰＡＣ名：5-(3-Fluorophenyl)-3-ureidothiophene-2-carboxylic acid N-[(S)-piperidin-3-yl]amide hydrochloride）、ＣＨＩＲ−１２４（ＩＵＰＡＣ名：(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6-chloro-4-(quinuclidin-3-ylamino)quinolin-2(1H)-one）、ＬＹ２６０３６１８（ＩＵＰＡＣ名：(S)-1-(5-bromo-4-methyl-2-(morpholin-2-ylmethoxy)phenyl)-3-(5-methylpyrazin-2-yl)urea）、ＵＣＮ０１（ＩＵＰＡＣ名：(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexahydro-10-methoxy-9-methyl-11-(methylamino)-9,13-epoxy-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-one）、ＭＫ８７７６（ＩＵＰＡＣ名：6-bromo-3-(1-methylpyrazol-4-yl)-5-[(3R)-piperidin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine）、ＰＦ４７７７３６（ＩＵＰＡＣ名：(R)-2-Amino-2-cyclohexyl-N-[2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-5,6-dihydro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-yl]- acetamide ）、ＳＢ２１８０７８（ＩＵＰＡＣ名：9,10,11,12-Tetrahydro-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocine-1,3(2H)-dione）、ＴＣＳ２３１２（ＩＵＰＡＣ名：4'-[5-[[3-[(Cyclopropylamino)methyl]phenyl]amino]-1H-pyrazol-3-yl]-[1,1'-biphenyl]-2,4-diol）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００４９】
本明細書において「ＣＨＫ２阻害剤」とは、ＣＨＫ２の機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＣＨＫ２は、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＣＨＫ２は、ヒト由来のＣＨＫ２と比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＣＨＫ２阻害剤は、ＣＨＫ２に結合するなどして、「直接的に」ＣＨＫ２の機能を阻害するものであってもよいし、ＣＨＫ２の機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＣＨＫ２の機能を阻害するものであってもよい。
【００５０】
ＣＨＫ２阻害剤の具体例としては、ＡＺＤ７７６２（ＩＵＰＡＣ名：5-(3-Fluorophenyl)-3-ureidothiophene-2-carboxylic acid N-[(S)-piperidin-3-yl]amide hydrochloride）、Ｃｈｋ２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＩＩ（ＩＵＰＡＣ名：2-(4-(4-Chlorophenoxy)phenyl)-1H-benzimidazole-5-carboxamide hydrate）、ＣＣＴ２４１５３３（ＩＵＰＡＣ名：(3R,4S)-4-[[2-(5-Fluoro-2-hydroxyphenyl)-6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl]amino]-α,α-dimethyl-3-pyrrolidinemethanol dihydrochloride）、ＰＶ１０１９（ＩＵＰＡＣ名：7-nitro-1H-indole-2-carboxylic acid{4-[1-(guanidinohydrazone)-ethyl]-phenyl}-amide）、Ｄｅｂｒｏｍｏｈｙｍｅｎｉａｌｄｉｓｉｎｅ（ＩＵＰＡＣ名：(4Z)-4-(2-Amino-5-oxo-1,5-dihydro-4H-imidazol-4-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,3-c]azepin-8(1H)-one）、ＶＲＸ０４６６６１７（ＩＵＰＡＣ名：5-[4-(4-Bromoanilino)anilino]-N'-(1-hydroxypropan-2-yl)-3-oxo-1,2-thiazole-4-carboximidamide）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００５１】
本明細書において「ＷＥＥ１阻害剤」とは、ＷＥＥ１の機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＷＥＥ１は、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＷＥＥ１は、ヒト由来のＷＥＥ１と比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＷＥＥ１阻害剤は、ＷＥＥ１に結合するなどして、「直接的に」ＷＥＥ１の機能を阻害するものであってもよいし、ＷＥＥ１の機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＷＥＥ１の機能を阻害するものであってもよい。
【００５２】
ＷＥＥ１阻害剤の具体例としては、ＰＤ４０７８２４（ＩＵＰＡＣ名：9-Hydroxy-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3(2H,6H)-dione）、ＭＫ１７７５（ＩＵＰＡＣ名：2-allyl-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-1,2-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００５３】
本明細書において「ＰＬＫ１阻害剤」とは、ＰＬＫ１の機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＰＬＫ１は、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＰＬＫ１は、ヒト由来のＰＬＫ１と比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＰＬＫ１阻害剤は、ＰＬＫ１に結合するなどして、「直接的に」ＰＬＫ１の機能を阻害するものであってもよいし、ＰＬＫ１の機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＰＬＫ１の機能を阻害するものであってもよい。
【００５４】
ＰＬＫ１阻害剤の具体例としては、ＢＩ２５３６（ＩＵＰＡＣ名：(R)-4-((8-cyclopentyl-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide）、ＶＯＬＡＳＥＲＴＩＢ（ＩＵＰＡＣ名：N-((1r,4r)-4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl)-4-((R)-7-ethyl-8-isopropyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide）、ＧＳＫ４６１３６４（ＩＵＰＡＣ名：5-(6-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-3-((R)-1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)thiophene-2-carboxamide）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００５５】
本明細書において「オーロラＡキナーゼ阻害剤阻害剤」とは、オーロラＡキナーゼ阻害剤の機能を阻害する物質を意図する。このとき、オーロラＡキナーゼ阻害剤は、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、オーロラＡキナーゼ阻害剤は、ヒト由来のオーロラＡキナーゼ阻害剤と比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。オーロラＡキナーゼ阻害剤阻害剤は、オーロラＡキナーゼ阻害剤に結合するなどして、「直接的に」オーロラＡキナーゼ阻害剤の機能を阻害するものであってもよいし、オーロラＡキナーゼ阻害剤の機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」オーロラＡキナーゼ阻害剤の機能を阻害するものであってもよい。
【００５６】
オーロラＡキナーゼ阻害剤阻害剤の具体例としては、ＭＬＮ８２３７（ＩＵＰＡＣ名：4-{[9-Chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoic acid）、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ  Ｉ（ＩＵＰＡＣ名：N-(2-chlorophenyl)-4-(2-(4-(2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)phenylamino)-5-fluoropyrimidin-4-ylamino)benzamide）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００５７】
本明細書において「ＤＮＡ複製阻害剤」とは、ＤＮＡ（具体的には、染色体ＤＮＡ）を複製するための複数の工程のうちの何れかの工程が行われることを妨げる物質を意図する。ＤＮＡ複製阻害剤は、ＤＮＡを複製するために必要な複数のタンパク質の何れかに結合するなどして、「直接的に」当該タンパク質の機能を阻害するものであってもよいし、ＤＮＡを複製するために必要な複数のタンパク質の何れかの機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」当該タンパク質の機能を阻害するものであってもよい。
【００５８】
ＤＮＡ複製阻害剤の具体例としては、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（ＩＵＰＡＣ名：4'-dimethylepipodophyllotoxin 9-(4,6-O-ethylidene-β-D-glucopyranoside)）、ＥＬＬＩＰＴＩＣＩＮＥ（ＩＵＰＡＣ名：5,11-Dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazole）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００５９】
本明細書において「ＤＮＡ合成阻害剤」とは、ＤＮＡ（具体的には、染色体ＤＮＡ）を合成するための複数の工程のうちの何れかの工程が行われることを妨げる物質を意図する。ＤＮＡ合成阻害剤は、ＤＮＡを合成するために必要な複数のタンパク質の何れかに結合するなどして、「直接的に」当該タンパク質の機能を阻害するものであってもよいし、ＤＮＡを合成するために必要な複数のタンパク質の何れかの機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」当該タンパク質の機能を阻害するものであってもよい。
【００６０】
ＤＮＡ合成阻害剤の具体例としては、ＨＵ（ＩＵＰＡＣ名：Hydroxycarbamide）、５−ＦＵ（ＩＵＰＡＣ名：5-Fluorouracil）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００６１】
本明細書において「有糸分裂阻害剤」とは、有糸分裂を行うための複数の工程のうちの何れかの工程が行われることを妨げる物質を意図する。有糸分裂阻害剤は、有糸分裂に必要な複数のタンパク質の何れかに結合するなどして、「直接的に」当該タンパク質の機能を阻害するものであってもよいし、有糸分裂に必要な複数のタンパク質の何れかの機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」当該タンパク質の機能を阻害するものであってもよい。
【００６２】
有糸分裂阻害剤の具体例としては、Ｔａｘｏｌ（ＩＵＰＡＣ名：(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-bis(acetyloxy)-13-{[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate）、ＮＯＣＯＤＡＺＯＬＥ（ＩＵＰＡＣ名：Methyl [5-(2-thienylcarbonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamate）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００６３】
本明細書において「ＣＤＣ２５ａ阻害剤」とは、ＣＤＣ２５ａの機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＣＤＣ２５ａは、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＣＤＣ２５ａは、ヒト由来のＣＤＣ２５ａと比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＣＤＣ２５ａ阻害剤は、ＣＤＣ２５ａに結合するなどして、「直接的に」ＣＤＣ２５ａの機能を阻害するものであってもよいし、ＣＤＣ２５ａの機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＣＤＣ２５ａの機能を阻害するものであってもよい。
【００６４】
ＣＤＣ２５ａ阻害剤の具体例としては、ＰＭ−２０（ＩＵＰＡＣ名：1-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-3,4-bis[(2-hydroxyethyl)thio]-1H-Pyrrole-2,5-dione）、ＮＳＣ９５３９７（ＩＵＰＡＣ名：2,3-bis[(2-Hydroxyethyl)thiol]-1,4-naphthoquinone）、ＮＳＣ６６３２８４（ＩＵＰＡＣ名：6-Chloro-7-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-5,8-quinolinedione）、Ｋ−２５２ａ（ＩＵＰＡＣ名：(9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-10-(methoxycarbonyl)-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-one）、ＣＤＣ２５  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉ，ＢＮ８２００２（ＩＵＰＡＣ名：4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-[[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl]phenol）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００６５】
本明細書において「ＣＤＣ２５ｃ阻害剤」とは、ＣＤＣ２５ｃの機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＣＤＣ２５ｃは、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＣＤＣ２５ｃは、ヒト由来のＣＤＣ２５ｃと比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＣＤＣ２５ｃ阻害剤は、ＣＤＣ２５ｃに結合するなどして、「直接的に」ＣＤＣ２５ｃの機能を阻害するものであってもよいし、ＣＤＣ２５ｃの機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＣＤＣ２５ｃの機能を阻害するものであってもよい。
【００６６】
ＣＤＣ２５ｃ阻害剤の具体例としては、ＮＳＣ９５３９７（ＩＵＰＡＣ名：2,3-bis[(2-Hydroxyethyl)thiol]-1,4-naphthoquinone）、ＮＳＣ６６３２８４（ＩＵＰＡＣ名：6-Chloro-7-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-5,8-quinolinedione）、Ｋ−２５２ａ（ＩＵＰＡＣ名：(9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-hexahydro-10-hydroxy-10-(methoxycarbonyl)-9-methyl-9,12-epoxy-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pyrrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-one）、ＣＤＣ２５  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉ，ＢＮ８２００２（ＩＵＰＡＣ名：4-(dimethylamino)-2-methoxy-6-[[methyl-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]methyl]phenol）、ｍｐＶ（ｐｉｃ）（ＩＵＰＡＣ名：hydrogen peroxide;5-hydroxypyridine-2-carboxylic acid;oxovanadium）、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００６７】
本明細書において「ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤」とは、ＤＮＡ−ＰＫの機能を阻害する物質を意図する。このとき、ＤＮＡ−ＰＫは、ヒト由来のものであってもよいし、ヒト以外の生物（例えば、非ヒトである哺乳動物）由来のものであってもよい。例えば、ＤＮＡ−ＰＫは、ヒト由来のＤＮＡ−ＰＫと比較して、好ましくは９０％以上、より好ましくは９２％以上、より好ましくは９５％以上、最も好ましくは９８％以上のアミノ酸レベルの同一性を有するものであり得る。ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ−ＰＫに結合するなどして、「直接的に」ＤＮＡ−ＰＫの機能を阻害するものであってもよいし、ＤＮＡ−ＰＫの機能に必要な物質を捕捉するなどして、「間接的に」ＤＮＡ−ＰＫの機能を阻害するものであってもよい。
【００６８】
ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤の具体例としては、ＰＩＫ−７５  ＨＣＬ（ＩＵＰＡＣ名：(E)-N'-((6-bromoH-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylene)-N,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonohydrazide hydrochloride）、ＮＵ７４４１（ＩＵＰＡＣ名：8-(4-Dibenzothienyl)-2-(4-morpholinyl)-4H-1-benzopyran-4-one）、ＰＩ−１０３（ＩＵＰＡＣ名：3-(4-Morpholin-4-ylpyrido[2,3]furo[2,4-b]pyrimidin-2-yl)phenol）、ＮＵ９０５６(ＩＵＰＡＣ名：2-morpholin-4-ylbenzo[h]chromen-4-one)、ＫＵ−００６０６４８(ＩＵＰＡＣ名：2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-[4-(2-morpholin-4-yl-4-oxochromen-8-yl)dibenzothiophen-1-yl]acetamide)、ＣＣ−１１５(ＩＵＰＡＣ名：1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one)、ＤＭＮＢ(ＩＵＰＡＣ名：2,3-Dimethyl-2,3-dinitrobutane)、ＩＣ８６６２１(ＩＵＰＡＣ名：1-[2-hydroxy-4-(morpholin-4-yl)phenyl]ethan-1-one)、ＤＮＡ−ＰＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｖ(ＩＵＰＡＣ名：2-benzoyl-5-(morpholin-4-yl)phenol)、および、これらの誘導体または塩、を挙げることができる。勿論、本発明は、これらの具体例に限定されない。
【００６９】
以下に、上述した阻害剤の代表例について、その構造を記載する。しかしながら、本発明は、これらの阻害剤に限定されない。
【００７０】
【化１】
2018203708.tif 000002
【００７１】
【化２】
2018203708.tif 000003
【００７２】
【化３】
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【００７３】
【化４】
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【００７４】
【化５】
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【００７５】
【化６】
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【００７６】
【化７】
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【００７７】
【化８】
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【００７８】
【化９】
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【００７９】
【化１０】
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【００８０】
【化１１】
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【００８１】
【化１２】
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【００８２】
【化１３】
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【００８３】
一実施形態の阻害剤では、上述した物質の誘導体または塩を用いてもよい。上述した物質の誘導体または塩を用いることにより、（１）白内障の予防効果および／または治療効果を増大できる、（２）物質の人体に対する安全性を増大できる、（３）扱いやすい物質を用いて製剤できる、などの効果を得ることができる。
【００８４】
本明細書において、「誘導体」とは、特定の化合物に対して、当該化合物の分子内の一部が、他の官能基または他の原子と置換されることにより生じる化合物群を意図する。
【００８５】
上記他の官能基の例としては、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ基、アリールアルキルチオ基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリル基、アミノ基、置換アミノ基、シリル基、置換シリル基、シリルオキシ基、置換シリルオキシ基、アリールスルフォニルオキシ基、アルキルスルフォニルオキシ基、ニトロ基などが挙げられる。上記他の原子の例としては、炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子、ハロゲン原子などが挙げられる。
【００８６】
本明細書において、「塩」とは、被験体に投与することが生理学的に許容されうる塩を意図する。塩の例としては、アルカリ金属塩（カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）が挙げられる。
【００８７】
上述した阻害剤は、公知の手法にしたがって製造することができる。また、上述した阻害剤としては、市販のものを用いることも可能である。
【００８８】
〔４．白内障の予防剤または治療剤〕
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤は、上述したＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤を有効成分として含有しているものである。以下に、本実施の形態の白内障の予防剤または治療剤について説明する。
【００８９】
［４−１．投与形態および剤型］
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤は、被験体に対して投与される。一実施形態において、上記被験体は、ヒトである。他の実施形態において、上記被験体は、ヒト以外の動物である。上記ヒト以外の動物の例としては、ヒト以外の哺乳類（ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、ラットなど）が挙げられる。
【００９０】
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤は、任意の投与経路によって被験体に投与され得る。上記投与経路の例としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜投与、経静脈投与が挙げられる。したがって、上記白内障の予防剤または治療剤の剤型は、内服薬、外用薬、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤などであり得る。
【００９１】
上述した投与経路の中でも、非経口投与が好ましく、点眼投与、結膜能内投与、硝子体内投与、結膜下投与、および、テノン嚢下投与がより好ましく、点眼投与が更に好ましい。したがって、上述した剤型の中でも、点眼剤または注射剤が好ましく、点眼剤がより好ましい。点眼剤が好ましい理由としては、有効成分を水晶体に送達するまでの経路が短いこと、他の器官を刺激し難いこと、侵襲がほとんどないこと、全身への影響が小さいこと（点眼後の涙点圧迫によりさらに全身への影響を抑えることができる）、投与が簡便であること、反復投与が可能であること、患者が自己管理できること、などが挙げられる。上記構成であれば、白内障の予防効果または治療効果を、より迅速にすること、より増大させることなどが期待できる。
【００９２】
［４−２．含有成分］
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤は、有効成分としてＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤を含んでいる。本明細書において、「有効成分」とは、１つ以上の症状に対して予防効果または治療効果をもたらすことのできる物質を意図する。
【００９３】
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤に含まれる阻害剤の濃度は、阻害剤の種類、予防剤または治療剤の投与経路、および、予防剤または治療剤の剤型などによって異なり得る。
【００９４】
一例において、予防剤または治療剤における阻害剤の濃度の下限は、０．００１μＭ以上、０．００２μＭ以上、０．００５μＭ以上、０．０１μＭ以上、０．０２μＭ以上、０．０５μＭ以上、０．１μＭ以上、０．２μＭ以上、０．５μＭ以上、１μＭ以上、２μＭ以上、３μＭ以上、４μＭ以上、５μＭ以上、６μＭ以上、７μＭ以上、８μＭ以上、９μＭ以上、１０μＭ以上、２０μＭ以上、３０μＭ以上、４０μＭ以上、５０μＭ以上、６０μＭ以上、７０μＭ以上、８０μＭ以上、９０μＭ以上、１００μＭ以上、２００μＭ以上、３００μＭ以上、４００μＭ以上、５００μＭ以上、または、１０００μＭ以上である。
【００９５】
一例において、予防剤または治療剤における阻害剤の濃度の上限は、０．０１μＭ以下、０．０２μＭ以下、０．０５μＭ以下、０．１μＭ以下、０．２μＭ以下、０．５μＭ以下、１μＭ以下、２μＭ以下、３μＭ以下、４μＭ以下、５μＭ以下、６μＭ以下、７μＭ以下、８μＭ以下、９μＭ以下、１０μＭ以下、２０μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、５００μＭ以下、１０００μＭ以下、２０００μＭ以下、または、５０００μＭ以下である。
【００９６】
一例において、予防剤または治療剤における上記阻害剤の濃度は、０．００１μＭ〜５０００μＭ、０．００１〜０．０１μＭ、０．００２〜０．０２μＭ、０．００５〜０．０５μＭ、０．０１〜０．１μＭ、０．０２〜０．２μＭ、０．０５〜０．５μＭ、０．１〜１μＭ、０．２〜２μＭ、０．３〜３μＭ、０．４〜４μＭ、０．５〜５μＭ、０．６〜６μＭ、０．７〜７μＭ、０．８〜８μＭ、０．９〜９μＭ、１〜１０μＭ、２〜２０μＭ、３〜３０μＭ、４〜４０μＭ、５〜５０μＭ、６〜６０μＭ、７〜７０μＭ、８〜８０μＭ、９〜９０μＭ、１０〜１００μＭ、２０〜２００μＭ、３０〜３００μＭ、４０〜４００μＭ、５０〜５００μＭ、６０〜６００μＭ、７０〜７００μＭ、８０〜８００μＭ、９０〜９００μＭ、１００〜１０００μＭ、２００〜２０００μＭ、または、５００〜５０００μＭである。
【００９７】
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤は、阻害剤以外の成分を含有していてもよい。
【００９８】
上記阻害剤以外の成分としては、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、賦形剤、担体、希釈剤、溶媒、可溶化剤、安定剤、充填剤、結合剤、界面活性剤、および、安定化剤などを挙げることができる。
【００９９】
上記緩衝剤の例としては、リン酸、リン酸塩、ホウ酸、ホウ酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、炭酸、炭酸塩、酒石酸、酒石酸塩、ε−アミノカプロン酸、および、トロメタモールなどが挙げられる。上記リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。上記ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、および、ホウ酸カリウムなどが挙げられる。上記クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、および、クエン酸三ナトリウムなどが挙げられる。上記酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、および、酢酸カリウムなどが挙げられる。上記炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、および、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。上記酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、および、酒石酸カリウムなどが挙げられる。
【０１００】
ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、および、水酸化カリウムなどが挙げられる。
【０１０１】
上記等張化剤の例としては、イオン性等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および、塩化マグネシウムなど）、および、非イオン性等張化剤（グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、および、マンニトールなど）が挙げられる。
【０１０２】
上記防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、および、クロロブタノールなどが挙げられる。
【０１０３】
上記抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェノール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、および、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１０４】
上記高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、および、アテロコラーゲンなどが挙げられる。
【０１０５】
特に、本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤がアテロコラーゲンを含有していれば、阻害剤の吸収率が上がるため、好ましい。
【０１０６】
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤に含まれる阻害剤以外の成分の濃度は、特に限定されず、例えば、予防剤または治療剤における上記阻害剤以外の成分の濃度は、０μＭ、０．００１μＭ〜５０００μＭ、０．００１〜０．０１μＭ、０．００２〜０．０２μＭ、０．００５〜０．０５μＭ、０．０１〜０．１μＭ、０．０２〜０．２μＭ、０．０５〜０．５μＭ、０．１〜１μＭ、０．２〜２μＭ、０．３〜３μＭ、０．４〜４μＭ、０．５〜５μＭ、０．６〜６μＭ、０．７〜７μＭ、０．８〜８μＭ、０．９〜９μＭ、１〜１０μＭ、２〜２０μＭ、３〜３０μＭ、４〜４０μＭ、５〜５０μＭ、６〜６０μＭ、７〜７０μＭ、８〜８０μＭ、９〜９０μＭ、１０〜１００μＭ、２０〜２００μＭ、３０〜３００μＭ、４０〜４００μＭ、５０〜５００μＭ、６０〜６００μＭ、７０〜７００μＭ、８０〜８００μＭ、９０〜９００μＭ、１００〜１０００μＭ、２００〜２０００μＭ、または、５００〜５０００μＭであってもよい。
【０１０７】
［４−３．製剤および処方］
上述した阻害剤、および、上述した阻害剤以外の成分を原料として、公知の手法により、本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤を製剤することができる。
【０１０８】
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤を投与する場合（例えば、点眼剤として投与する場合）、所望の効果が得られるならば、投与間隔に制限はない。上記投与間隔は、例えば、１時間〜６箇月間に１回であり、好ましくは１時間に１回、２時間に１回、３時間に１回、６時間に１回、１２時間に１回、１日間に１回、２日間に１回、３日間に１回、４日間に１回、５日間に１回、６日間に１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１箇月間に１回、２箇月間に１回、３箇月間に１回、４箇月間に１回、５箇月間に１回、６箇月間に１回であり、より好ましくは少なくとも１日に１回、少なくとも２日間に１回、少なくとも３日間に１回、少なくとも４日間に１回、少なくとも５日間に１回、少なくとも６日間に１回、少なくとも１週間に１回である。
【０１０９】
本発明の一実施形態に係る白内障の予防剤または治療剤を、白内障および／または他の疾患を予防または治療するための薬剤と併用して処方してもよい。
【０１１０】
また、本発明の一態様は、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤を有効成分として含有している白内障の予防剤または治療剤を用いる、白内障の予防方法または治療方法である。また、本発明の一態様は、ＤＮＡ損傷に応答するシグナル伝達経路を阻害する阻害剤を有効成分として含有している白内障の予防剤または治療剤を被験体に投与する工程を有する、白内障の予防方法または治療方法である。
【実施例】
【０１１１】
以下の実施例では、ガラクトース添加培地を用いた、ｅｘ  ｖｉｖｏの糖尿病白内障モデルを利用して、各薬剤の効果を試験した。
【０１１２】
＜実施例１＞
６週齢のＳＤラット（三協ラボサービス社製）の左右の眼球から、水晶体を摘出した。右眼から摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地（ＳＩＧＭＡ社製）に３０ｍＭのガラクトースを添加した培地を用いて培養した。一方、左眼から摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地に、３０ｍＭのガラクトース、および、１μＭのＰＬＫ３阻害剤（具体的には、ＧＷ８４３６８２Ｘ）を添加した培地を用いて培養した。
【０１１３】
各水晶体の培養にはインキュベーターを使用し、当該インキュベーター内の温度を３７℃に保った。培養開始から４日後に、培地から各水晶体を取り出し、ＳＺＸ１２（Ｏｌｙｍｐａｓ社製）を用いて顕微鏡観察を行った。
【０１１４】
上述した試験を、合計３回行った。
【０１１５】
図２に、顕微鏡観察の試験結果を示す。図２から明らかなように、ＰＬＫ３阻害剤が添加されていない培地を用いて培養された、右眼から摘出された水晶体では、培養開始から培養４日後にかけて、皮質部の白濁化が進んでいた。一方、ＰＬＫ３阻害剤が添加されている培地を用いて培養された、左眼から摘出された水晶体では、右眼から摘出された水晶体と比較して、皮質部の白濁化が抑制されていた。
【０１１６】
＜実施例２＞
６週齢のＳＤラット（三協ラボサービス社製）の左右の眼球から、水晶体を摘出した。右眼から摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地（ＳＩＧＭＡ社製）に３０ｍＭのガラクトースを添加した培地を用いて培養した。一方、左眼から摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地に、３０ｍＭのガラクトース、および、１０μＭのＡＴＭおよびＡＴＲの阻害剤（具体的には、ＣＧＫ７３３）を添加した培地を用いて培養した。
【０１１７】
各水晶体の培養にはインキュベーターを使用し、当該インキュベーター内の温度を３７℃に保った。培養開始から４日後に、培地から各水晶体を取り出し、ＳＺＸ１２（Ｏｌｙｍｐａｓ社製）を用いて顕微鏡観察を行った。
【０１１８】
上述した試験を、合計３回行った。
【０１１９】
図３に、顕微鏡観察の試験結果を示す。図３から明らかなように、ＡＴＭおよびＡＴＲの阻害剤が添加されていない培地を用いて培養された、右眼から摘出された水晶体では、培養開始から培養４日後にかけて、皮質部の白濁化が進んでいた。一方、ＡＴＭおよびＡＴＲの阻害剤が添加されている培地を用いて培養された、左眼から摘出された水晶体では、右眼から摘出された水晶体と比較して、皮質部の白濁化が抑制されていた。
【０１２０】
＜実施例３＞
６週齢のＳＤラット（三協ラボサービス社製）の左右の眼球から、水晶体を摘出した。右眼から摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地（ＳＩＧＭＡ社製）に３０ｍＭのガラクトースを添加した培地を用いて培養した。一方、左眼から摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地に、３０ｍＭのガラクトース、および、２０μＭのＡＴＲ阻害剤（具体的には、ＶＥ−８２１）を添加した培地を用いて培養した。
【０１２１】
各水晶体の培養にはインキュベーターを使用し、当該インキュベーター内の温度を３７℃に保った。培養開始から４日後に、培地から各水晶体を取り出し、ＳＺＸ１２（Ｏｌｙｍｐａｓ社製）を用いて顕微鏡観察を行った。
【０１２２】
図４に、顕微鏡観察の試験結果を示す。図４から明らかなように、ＡＴＲ阻害剤が添加されていない培地を用いて培養された、右眼から摘出された水晶体では、培養開始から培養４日後にかけて、皮質部の白濁化が進んでいた。一方、ＡＴＲ阻害剤が添加されている培地を用いて培養された、左眼から摘出された水晶体では、右眼から摘出された水晶体と比較して、皮質部の白濁化が抑制されていた。
【０１２３】
＜実施例４＞
６週齢のＳＤラット（三協ラボサービス社製）の左右の眼球から、水晶体を摘出した。右眼から摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地（ＳＩＧＭＡ社製）に３０ｍＭのガラクトースを添加した培地を用いて培養した。一方、左眼から摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地に、３０ｍＭのガラクトース、および、１０μＭのＡＴＭ阻害剤（具体的には、ＫＵ５５９３３）を添加した培地を用いて培養した。
【０１２４】
各水晶体の培養にはインキュベーターを使用し、当該インキュベーター内の温度を３７℃に保った。培養開始から４日後に、培地から各水晶体を取り出し、ＳＺＸ１２（Ｏｌｙｍｐａｓ社製）を用いて顕微鏡観察を行った。
【０１２５】
図５に、顕微鏡観察の試験結果を示す。図５から明らかなように、ＡＴＭ阻害剤が添加されていない培地を用いて培養された、右眼から摘出された水晶体では、培養開始から培養４日後にかけて、皮質部の白濁化が進んでいた。一方、ＡＴＭ阻害剤が添加されている培地を用いて培養された、左眼から摘出された水晶体では、右眼から摘出された水晶体と比較して、皮質部の白濁化が抑制されていた。
【０１２６】
＜実施例５＞
６週齢のＳＤラット（三協ラボサービス社製）の眼球から、水晶体を摘出した。摘出した水晶体は、Ｍ１９９培地（ＳＩＧＭＡ社製）に３０ｍＭのガラクトースを添加した培地を用いて培養した。
【０１２７】
各水晶体の培養にはインキュベーターを使用し、当該インキュベーター内の温度を３７℃に保った。培養開始から２日後に、培地から各水晶体を取り出し、ＳＺＸ１２（Ｏｌｙｍｐａｓ社製）を用いて顕微鏡観察を行ったところ、皮質部の白濁化が進んでいた。
【０１２８】
その後、Ｍ１９９培地に３０ｍＭのガラクトースを添加した培地で培養した水晶体は、Ｍ１９９培地に、３０ｍＭのガラクトース、および、１０、２０または４０μＭのＡＴＭ阻害剤（具体的には、ＡＺＤ０１５６）を添加した培地を用いて培養した。最初の培養開始から４日後（阻害剤を添加した培地での培養開始から２日後）に、培地から各水晶体を取り出し、ＳＺＸ１２（Ｏｌｙｍｐａｓ社製）を用いて顕微鏡観察を行った。
【０１２９】
図６に、顕微鏡観察の試験結果を示す。図６から明らかなように、阻害剤を加える前の最初の培養開始から２日後の水晶体では、皮質部の白濁が見られたものの、ＡＴＭ阻害剤を加えた後の最初の培養開始から４日後の水晶体では、皮質部の白濁の消滅および希薄化が確認された。このことは、本発明の薬剤が、白内障の予防効果のみならず、白内障の治療効果をも有していることを示している。
【産業上の利用可能性】
【０１３０】
本発明は、白内障の予防剤または治療剤に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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