(57)【要約】【課題】バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤結晶の形態型を容易に制御できるバルーンカテーテルの製造方法および製造装置を提供する。【解決手段】バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するステップと、コーティング液４５に微粒子４９および溶媒を含む微粒子懸濁液４６を混合するステップと、バルーン３０の外表面で微粒子４９をブラウン運動させ、当該ブラウン運動によりコーティング液４５に含まれる薬剤を結晶化させるステップと、コーティング液４５に含まれる溶媒を揮発させるステップと、を有する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンの外表面に水不溶性の薬剤結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、
前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するステップと、
前記コーティング液に微粒子および溶媒を含む微粒子懸濁液を混合するステップと、
前記バルーンの外表面で前記微粒子をブラウン運動させ、当該ブラウン運動により前記コーティング液に含まれる前記薬剤を結晶化させるステップと、
前記コーティング液に含まれる溶媒を揮発させるステップと、を有するバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項２】
前記薬剤を結晶化させるステップにおいて、前記薬剤の結晶核を形成させる請求項１に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項３】
前記コーティング液を塗布するステップにおいて、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記コーティング液を供給するための管状のディスペンシングチューブから前記バルーンの外表面に前記コーティング液を塗布し、
前記混合するステップにおいて、前記ディスペンシングチューブの内部または前記ディスペンシングチューブから放出された後の前記コーティング液に前記微粒子懸濁液を混合する請求項１または２に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項４】
前記微粒子懸濁液の溶媒は、有機溶媒を含み、前記微粒子は、水溶性である請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項５】
前記微粒子は、直径が０．００１μｍ以上であって１μｍ以下である請求項１〜４のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項６】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有している請求項１〜５のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項７】
バルーンの外表面に水不溶性の薬剤結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造装置であって、
前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、
回転する前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するコーティング液供給部と、
回転する前記バルーンの外表面または前記コーティング液供給部に微粒子および溶媒を含む微粒子懸濁液を供給する微粒子供給部と、を有するバルーンカテーテルの製造装置。
【請求項８】
前記コーティング液供給部は、前記コーティング液を供給する管状のディスペンシングチューブを有し、
前記微粒子供給部は、前記ディスペンシングチューブの内部または開口部に前記微粒子懸濁液を供給する微粒子用チューブを有する請求項７に記載のバルーンカテーテルの製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルーンの外表面に薬剤が設けられたバルーンカテーテルの製造方法および製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。
【０００３】
しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。
【０００４】
近年では、バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型は、薬剤と溶媒を含むコーティング液をバルーンの外表面に塗布した後、溶媒を揮発させる条件を変更することで、調節することができる。しかしながら、コーティングにおけるパラメータ等の各種条件や手技のぶれ、乾燥の仕方等の環境が、バルーンの表面に形成される薬剤の形態型に大きく依存する。このため、形成する結晶の制御は困難であり、その困難さが、品質にばらつきが生じさせる原因となっている。
【０００５】
例えば特許文献１には、水不溶性薬剤および揮発性溶媒を含むコーティング液にバルーンを部分的に浸漬させて回転させつつバルーンを振動させて、薬剤をバルーンにコーティングする方法が記載されている。これにより、バルーンにコーティング液を均一に付着させて、結晶または非晶質を均質に形成することができる。また、特許文献１には、振動によって溶媒の揮発が促されることも記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１５−００８８４４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１に記載の方法は、回転するバルーンがコーティング液に対して浸漬および引き揚げを繰り返すため、バルーンに薬剤が積層されるように徐々に付着する。このため、バルーンに設けられる薬剤の均一性が低下する可能性がある。
【０００８】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤結晶の形態型を容易に制御できるバルーンカテーテルの製造方法および製造装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造方法は、バルーンの外表面に水不溶性の薬剤結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するステップと、前記コーティング液に微粒子および溶媒を含む微粒子懸濁液を混合するステップと、前記バルーンの外表面で前記微粒子をブラウン運動させ、当該ブラウン運動により前記薬剤を結晶化させるステップと、前記溶媒を揮発させるステップと、を有する。
【発明の効果】
【００１０】
上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、微粒子のブラウン運動により薬剤の結晶化を調節できる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤結晶の形態型を容易に制御できる。
【００１１】
前記製造方法は、前記薬剤を結晶化させるステップにおいて、前記薬剤の結晶核を形成させてもよい。これにおり、形成された結晶核から結晶の成長を良好に促すことができる。
【００１２】
前記製造方法は、前記コーティング液を塗布するステップにおいて、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記コーティング液を供給するための管状のディスペンシングチューブから前記バルーンの外表面に前記コーティング液を塗布し、前記混合するステップにおいて、前記ディスペンシングチューブの内部または前記ディスペンシングチューブから放出された後の前記コーティング液に前記微粒子懸濁液を混合してもよい。これにより、ディスペンシングチューブからバルーンへコーティング液を塗布する直前、塗布時、または塗布した直後に、コーティング液に微粒子懸濁液が混合する。このため、適切なタイミングで薬剤の結晶化を促進でき、薬剤の結晶化の制御が容易となる。また、ディスペンシングチューブから回転するバルーンへコーティング液を塗布することで、塗布量を高精度に制御できるため、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の結晶化の制御がさらに容易となる。
【００１３】
前記微粒子懸濁液の溶媒は、有機溶媒を含み、前記微粒子は、水溶性であってもよい。これにより、微粒子が溶媒に溶けることを抑制して効果的にブラウン運動を生じさせることができる。また、微粒子が水溶性であることで、生体内で溶けて吸収可能である。
【００１４】
前記微粒子は、直径が０．００１μｍ以上であって１μｍ以下であってもよい。これにより、微粒子が溶媒の熱運動によりブラウン運動でき、かつ薬剤を刺激して結晶化を促すことができる。
【００１５】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【００１６】
また、上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造装置は、バルーンの外表面に水不溶性の薬剤結晶を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造装置であって、前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、回転する前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するコーティング液供給部と、回転する前記バルーンの外表面または前記コーティング液供給部に微粒子および溶媒を含む微粒子懸濁液を供給する微粒子供給部と、を有する。
【００１７】
上記のように構成したバルーンカテーテルの製造装置は、微粒子供給部から供給する微粒子懸濁液を、バルーンの外表面またはコーティング液供給部の内部でコーティング液に混合できため、微粒子のブラウン運動により薬剤の結晶化を調節できる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できる。
【００１８】
前記コーティング液供給部は、前記コーティング液を供給する管状のディスペンシングチューブを有し、前記微粒子供給部は、前記ディスペンシングチューブの内部または開口部に前記微粒子懸濁液を供給する微粒子用チューブを有してもよい。これにより、ディスペンシングチューブからバルーンへコーティング液を塗布する直前、塗布時、または塗布した直後に、コーティング液に微粒子懸濁液が混合する。このため、適切なタイミングで薬剤の結晶化を促進でき、薬剤の結晶化の制御が容易となる。また、ディスペンシングチューブから回転するバルーンへコーティング液を塗布できることで、塗布量を高精度に制御できるため、バルーンの外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤の結晶化の制御がさらに容易となる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】バルーンカテーテルを示す正面図である。
【図２】バルーンカテーテルの先端部の断面図である。
【図３】バルーンの外表面の概略断面図である。
【図４】バルーンカテーテルの製造装置を示す正面図である。
【図５】バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。
【図６】ディスペンシングチューブおよび粒子用チューブの下端部を示す斜視図である。
【図７】折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はバルーンに羽根部が形成された状態、（Ｃ）は羽根部が折り畳まれた状態を示す。
【図８】バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。
【図９】バルーンカテーテルの製造装置の変形例を示す正面図である。
【図１０】バルーンカテーテルの製造装置の他の変形例を示す正面図である。
【図１１】バルーンカテーテルの製造装置のさらに他の変形例を示す正面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【００２１】
本実施形態に係るバルーンカテーテルの製造方法は、図１、２に示すように、バルーン３０の外表面に薬剤の結晶が設けられた薬剤溶出型のバルーンカテーテル１０を製造するための方法である。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。
【００２２】
まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の先端部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の外表面に設けられる薬剤を含むコート層４０と、カテーテル本体２０の基端に固着されたハブ２６とを有している。
【００２３】
カテーテル本体２０は、先端および基端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、先端部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の先端よりもさらに先端側まで突出している。
【００２４】
バルーン３０は、基端側端部が外管２１の先端部に固定され、先端側端部が内管２２の先端部に固定されている。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
【００２５】
バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の外表面の全体に、薬剤を含むコート層４０が形成される。なお、バルーン３０においてコート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。
【００２６】
ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部２７が形成されている。
【００２７】
バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。
【００２８】
バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。
【００２９】
バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。
【００３０】
バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン３０は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
【００３１】
バルーン３０は、その外表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層４０が形成される。コート層４０は、図３に示すように、バルーン３０の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤４１（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２とを有している。コート層４０は、多孔質構造であり、多数の空隙４３を備えている。薬剤結晶４２の端部は、バルーン３０の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶４２の端部とバルーン３０の外表面との間に添加剤４１が存在してもよい。薬剤結晶４２の端部が添加剤４１の層の表面に位置して、薬剤結晶４２が添加剤４１から突出してもよい。複数の薬剤結晶４２は、バルーン３０の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶４２は、バルーン３０の外表面に不規則に配置されてもよい。
【００３２】
コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
【００３３】
薬剤結晶４２は、各々独立した長軸を有する形態であってもよい。また、薬剤結晶４２は、他の形態型であってもよい。複数の薬剤結晶４２は、これらが組み合された状態で存在していてもよいし、隣接する複数の薬剤結晶４２同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の薬剤結晶４２はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン３０の表面に、組み合された状態の複数の薬剤結晶４２と、互いに離れて独立した複数の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。複数の薬剤結晶４２は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の薬剤結晶４２は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、添加剤４１またはバルーン３０に固定されている。薬剤結晶４２は隣接する薬剤結晶４２と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記薬剤結晶の長軸は、ほぼ直線状である。薬剤結晶４２はその長軸が交わる基部が接する表面に対して所定の角度を形成している。
【００３４】
薬剤結晶４２は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０の基材上で他の基部と接触していてもよい。または、薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０の基材上で他の基部と接触せずに独立していてもよい。
【００３５】
薬剤結晶４２は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン３０の表面に、中空の薬剤結晶４２と、中実の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。薬剤結晶４２は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。薬剤結晶４２の長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面は中空を有する。当該中空を有する薬剤結晶４２は長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶４２の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、薬剤結晶４２は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基部が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。
【００３６】
長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶４２の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ〜２０μｍのときに径が０．０１〜５μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．０５〜４μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．１〜３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する薬剤結晶４２は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。バルーン３０の表面に、直線状の薬剤結晶４２と、曲線状の薬剤結晶４２の両方が存在してもよい。
【００３７】
上述した長軸を有する結晶を有する結晶形態型は、バルーン３０の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である薬剤結晶４２は、バルーン３０または添加剤４１の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。添加剤４１は、薬剤結晶４２がある領域に存在し、薬剤結晶４２がない領域にはなくてもよい。
【００３８】
添加剤４１は、林立する複数の薬剤結晶４２の間の空間に分配されて存在する。コート層４０を構成する物質の割合は、水不溶性薬剤の薬剤結晶４２の方が、添加剤４１よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤４１は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤４１は、マトリックスを形成してもよい。
【００３９】
添加剤４１はバルーン３０の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤４１はアモルファスである。添加剤４１は、結晶粒子であってもよい。添加剤４１は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の添加剤４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤４１は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。添加剤４１は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、添加剤４１は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤４１の厚みは、０．１〜５μｍ、好ましくは０．３〜３μｍ、より好ましくは０．５〜２μｍである。
【００４０】
長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残存することが少ないために毒性が低くなると考えられる。
【００４１】
また、長尺な結晶形態型の薬剤結晶４２を含む層は、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する薬剤結晶４２の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。
【００４２】
バルーン３０の外表面にコーティングされる薬剤は、非晶質（アモルファス）型を含んでもよい。薬剤結晶４２や非晶質は、コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、薬剤結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。
【００４３】
次に、バルーンカテーテルの製造装置５０について説明する。バルーンカテーテルの製造装置５０は、バルーン３０にコート層４０を形成することができる。バルーンカテーテルの製造装置５０は、図４〜６に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。製造装置５０は、さらに、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられるコーティング液塗布部９と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させる移動機構部８０とを有する。製造装置５０は、さらに、ディスペンシングチューブ９４へ微粒子４９を含む微粒子懸濁液４６を供給する微粒子用チューブ１１４を備える微粒子供給部１１０と、製造装置５０の各部位を制御する制御部１００とを有する。
【００４４】
回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング液４５のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の基端開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
【００４５】
支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテル本体２０の先端部を回転可能に支持してもよい。
【００４６】
移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、コーティング液塗布部９０が載置されており、コーティング液塗布部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。
【００４７】
コーティング液塗布部９０は、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布する部位である。コーティング液塗布部９０は、コーティング液４５を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング液４５を送液する送液ポンプ９３と、コーティング液４５をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。
【００４８】
送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング液４５を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング液４５を任意の送液量で供給できる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング液４５を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
【００４９】
ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング液４５を、バルーン３０の外表面へ吐出する。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。吐出端９７は、微粒子用チューブ１１４と連結されている。吐出端９７および微粒子用チューブ１１４は、連結されることで、外周面が１つの円柱形状となっている。したがって、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５は、半月形状となっている。また、微粒子用チューブ１１４の開口部１１５は、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５に並んで対をなす半月形状となっている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング液４５をバルーン３０の外表面に供給可能である。
【００５０】
なお、ディスペンシングチューブ９４の形状は、コーティング液４５を供給可能であれば、特に限定されない。したがって、ディスペンシングチューブ９４は、微粒子用チューブ１１４とともに２つの液を供給可能であれば、半月形状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング液４５を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０の外表面から離れた位置でバルーン３０へコーティング液４５を供給してもよい。
【００５１】
微粒子供給部１１０は、バルーン３０の外表面に微粒子４９および溶媒を含む微粒子懸濁液４６を供給する部位である。微粒子供給部１１０は、微粒子懸濁液４６を収容する微粒子用容器１１２と、任意の送液量で微粒子懸濁液４６を送液する微粒子用ポンプ１１３と、微粒子懸濁液４６をバルーン３０に向かって放出する微粒子用チューブ１１４とを備えている。
【００５２】
微粒子用ポンプ１１３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、微粒子用容器１１２から微粒子吸引チューブ１１１を介して微粒子懸濁液４６を吸引し、微粒子搬送チューブ１１６を介して微粒子用チューブ１１４へ微粒子懸濁液４６を任意の送液量で供給できる。微粒子用ポンプ１１３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、微粒子用ポンプ１１３は、微粒子懸濁液４６を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
【００５３】
微粒子用チューブ１１４は、微粒子搬送チューブ１１６と連通しており、微粒子用ポンプ１１３から微粒子搬送チューブ１１６を介して供給される微粒子懸濁液４６を、バルーン３０の外表面へ吐出する部材である。微粒子用チューブ１１４は、可撓性を備えた管状の部材である。微粒子用チューブ１１４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、下端に開口部１１５が形成されている。微粒子用チューブ１１４の下端は、上述したように、ディスペンシングチューブ９４の吐出端９７と連結している。微粒子用チューブ１１４の開口部１１５は、ディスペンシングチューブ９４の半月形状の開口部９５に並んで対をなす半月形状となっている。吐出端９７および微粒子用チューブ１１４は、連結されることで、外周面が１つの円柱形状となっている。したがって、連結された吐出端９７および微粒子用チューブ１１４は、バルーン３０と滑らかに接触できる。微粒子用チューブ１１４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される微粒子用ポンプ１１３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。微粒子用チューブ１１４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、微粒子懸濁液４６をバルーン３０の外表面に供給可能である。微粒子用チューブ１１４から放出された微粒子懸濁液４６は、バルーン３０の外表面で、ディスペンシングチューブ９４から放出されたコーティング液４にと混合される。なお、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４は、コーティング液４５および微粒子懸濁液４６をバルーン３０に供給する際に、バルーン３０の外表面から離れていてもよい。微粒子用チューブ１１４の形状は、微粒子懸濁液４６を供給可能であれば、限定されない。したがって、ディスペンシングチューブ９４は、ディスペンシングチューブ９４とともに２つの液を供給可能であれば、半月形状でなくてもよい。
【００５４】
ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４は、バルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。
【００５５】
ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ〜１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ〜３５ｍｍである。
【００５６】
制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０、コーティング液塗布部９０および微粒子供給部１１０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度、微粒子用チューブ１１４からの微粒子懸濁液４６の吐出速度等を、統括的に制御できる。
【００５７】
ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング液４５は、コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤、溶媒を含んでいる。コーティング液４５がバルーン３０の外表面に供給された後、溶媒が揮発することで、バルーン３０の外表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶４２を有するコート層４０が形成される。
【００５８】
コーティング液４５の粘度は、０．２〜５００ｃＰ、好ましくは０．２〜５０ｃＰ、より好ましくは０．２〜１０ｃＰである。
【００５９】
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【００６０】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
【００６１】
水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
【００６２】
添加剤４１は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。添加剤４１は、バルーン３０上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤４１は、バルーン３０の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性薬剤の薬剤結晶４２の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の粒子の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤４１は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性の薬剤結晶４２の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン３０の基材上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶４２は、バルーン３０の基材の表面から添加剤４１の外側まで延在することができる。
【００６３】
コーティング液４５に含まれる溶媒および微粒子懸濁液４６に含まれる溶媒は、有機溶媒および水の少なくとも一方を含んでいる。コーティング液４５に含まれる溶媒と、微粒子懸濁液４６に含まれる溶媒は、同一であっても、異なってもよい。
【００６４】
有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、酢酸、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロヘキサン、ヘキサン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテート、ｉ−ブチルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、プロパノール、ブタノール、トルエン、エチレングリコール等である。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
【００６５】
有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。
【００６６】
微粒子懸濁液４６に含まれる微粒子４９は、ブラウン運動が可能である。微粒子４９のブラウン運動とは、熱運動する溶媒の分子の不規則な衝突によって引き起こされる不規則な運動である。微粒子４９の大きさは、ブラウン運動が可能であれば特に限定されないが、例えば０．００１〜１μｍ、好ましくは０．００５〜０．５μｍ、より好ましくは０．０１〜０．１μｍである。微粒子４９は、大き過ぎると、ブラウン運動が小さくなり、薬剤の結晶化に寄与し難くなる。微粒４９は、小さ過ぎると、薬剤への刺激が小さくなり、薬剤の結晶化に寄与し難くなる。なお、薬剤の結晶化とは、結晶核の形成および結晶の成長を意味する。微粒子４９は、コロイド粒子であってもよい。コロイド粒子は、直径が１ｎｍ〜１μｍ程度の分散粒子である。
【００６７】
微粒子懸濁液４６に含まれる微粒子４９は、水に不溶または難溶性であってもよいが、水溶性であることが好ましい。水溶性であることで、生体内で溶けて安全に吸収される。微粒子４９は、水溶性であることで、有機溶媒を含む溶媒内で溶けずに形状を維持できるため、良好にブラウン運動が可能である。水溶性の微粒子４９の構成材料は、例えば、ラクトース、グルコース、ソルビトール、マルトース、セルロースなどの糖類等を使用できる。水溶性ではない微粒子４９の構成材料は、例えば、ポリ乳酸などの生分解性ポリマー、Ａｕ、Ａｇなどの金属類等を使用できる。
【００６８】
微粒子懸濁液４６に含まれる溶媒は、上述したコーティング液４５に適用可能な溶媒を使用できる。微粒子懸濁液４６の溶媒は、コーティング液４５の溶媒と同じであっても、異なってもよい。微粒子４９が水溶性の場合、微粒子懸濁液４６の溶媒は、有機溶媒を含むことが好ましい。
【００６９】
次に、本実施形態に係るバルーンカテーテルの製造方法を説明する。本製造方法では、上述した製造装置５０を用いて、バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を形成する。
【００７０】
初めに、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の外表面にコート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。
【００７１】
次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の外表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６０に連結する。
【００７２】
次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０においてコート層４０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４の延在方向（吐出方向）は、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４からのコーティング液４５および微粒子懸濁液４６の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング液４５に物理的な刺激を与え、薬剤結晶の結晶核の形成を促すことができる。そして、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５へ向かう延在方向（吐出方向）が、バルーン３０の回転方向と逆方向であることで、バルーン３０の外表面に形成される水不溶性薬剤の結晶は、結晶が各々独立した長軸を有する複数の結晶４２を含む形態型を含んで形成されやすい。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。
【００７３】
次に、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させる。続いて、送液ポンプ９３により送液量を調節してコーティング液４５をディスペンシングチューブ９４へ供給する。また、微粒子用ポンプ１１３により送液量を調節して微粒子懸濁液４６を微粒子用チューブ１１４へ供給する。そして、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４を、バルーン３０の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング液４５は、微粒子用チューブ１１４の開口部１１５から吐出される微粒子懸濁液４６に、バルーン３０の外表面にて混合される。混合された混合液４７は、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。バルーン３０が回転していることで、バルーン３０の外周面に塗布された混合液４７が周方向に均一となりやすい。
【００７４】
ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング液４５および微粒子懸濁液４６の合計の吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング液４５を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。
【００７５】
バルーン３０の外表面で混合したコーティング液４５および微粒子懸濁液４６からなる混合液４７は、微粒子４９を含んでいる。このため、微粒子４９がブラウン運動を行い、このブラウン運動によって、薬剤の結晶核の形成および結晶化が促される。このため、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成できる。また、バルーン３０の外表面の薬剤結晶４２の形態型の制御が容易となる。
【００７６】
バルーン３０の外表面に塗布されたコーティング液４５に含まれる有機溶媒は、水よりも先に揮発する。したがって、バルーン３０の外表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物および水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、バルーン３０の外表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の結晶を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）の薬剤結晶４２が形成される。薬剤結晶４２の基部は、バルーン３０の外表面、添加剤４１の表面または添加剤４１内部に位置する（図３を参照）。有機溶媒が揮発して薬剤結晶４２が析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤４１が形成される。水が蒸発する時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング液４５の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。微粒子４９は、コート層４０内部に埋没される。
【００７７】
そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させることで、バルーン３０の外表面に、軸心方向へ向かってコート層４０を徐々に形成する。バルーン３０のコーティングする範囲の全体に、薬剤結晶４２を有するコート層４０が形成された後、回転機構部６０、移動機構部８０、コーティング液塗布部９０および微粒子供給部１１０を停止させる。
【００７８】
この後、バルーンカテーテル１０を支持台７０から取り外して、バルーン３０のコーティングが完了する。この後、バルーン３０から拡張用流体を排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳む。これにより、バルーンカテーテル１０の製造が完了する。
【００７９】
バルーン３０は、図７（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図７（Ｂ）に示すように、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。この状態から、図７（Ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部３２が、周方向へ折り畳まれる。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーン３０の外表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。羽根部３２の周方向長さに対する根元側空間部３６の周方向長さの割合は、１〜９５％の範囲である。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、バルーン３０を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部３４ａに設けられる長尺な薬剤結晶４２がバルーン３０の表面に倒れて寝やすい。なお、薬剤結晶４２の全てが寝る必要はない。
【００８０】
また、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる薬剤結晶４２を寝かせるために望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面する領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接しない領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が寝にくい。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面しない領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接している領域では、薬剤結晶４２は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、薬剤結晶４２が倒れて寝やすい。
【００８１】
次に、バルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。
【００８２】
まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０のプライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２４内にガイドワイヤ２００（図７を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン３０を狭窄部へ到達させる。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。
【００８３】
次に、ハブ２６の基端開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図８に示すように、折り畳まれたバルーン３０が拡張し、狭窄部３００が、バルーン３０によって押し広げられる。このとき、バルーン３０の外表面に設けられるコート層４０が、狭窄部３００に接触する。
【００８４】
バルーン３０を拡張させてコート層４０を生体組織に押し付けると、コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤４１が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤結晶４２が生体へ送達される。コート層４０の薬剤結晶４２は、上述した製造方法によって、均一に形成されている。このため、薬剤を生体へばらつきなく良好に作用させることができる。
【００８５】
次に、拡張用流体をハブ２６の基端開口部２７より吸引して排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。
【００８６】
以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するステップと、コーティング液４５に微粒子４９および溶媒を含む微粒子懸濁液４６を混合するステップと、バルーン３０の外表面で微粒子４９をブラウン運動させ、当該ブラウン運動によりコーティング液４５に含まれる薬剤を結晶化させるステップと、コーティング液４５に含まれる溶媒を揮発させるステップと、を有する。
【００８７】
上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造方法は、微粒子４９のブラウン運動により薬剤の結晶化を調節できる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーン３０の外表面に薬剤結晶を均一に形成でき、かつ薬剤結晶の形態型を容易に制御できる。
【００８８】
また、薬剤を結晶化させるステップにおいて、薬剤の結晶核を形成させてもよい。これにおり、形成された結晶核から結晶の成長を良好に促すことができる。
【００８９】
また、コーティング液４５を塗布するステップにおいて、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心を中心として回転させつつ、コーティング液４５を供給するための管状のディスペンシングチューブ９４からバルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布し、混合するステップにおいて、ディスペンシングチューブ９４から放出された後のコーティング液４５に微粒子懸濁液４６を混合する。これにより、ディスペンシングチューブ９４からバルーン３０へコーティング液４５を塗布した塗布した時、または塗布した直後にコーティング液４５に微粒子懸濁液４６が混合する。このため、適切なタイミングで薬剤の結晶化を促進でき、薬剤の結晶化の制御が容易となる。また、ディスペンシングチューブ９４から回転するバルーン３０へコーティング液４５を塗布することで、塗布量を高精度に制御できるため、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の結晶化の制御がさらに容易となる。
【００９０】
また、微粒子懸濁液４６の溶媒は、有機溶媒を含み、微粒子４９は、水溶性である。これにより、微粒子４９が溶媒に溶けることを抑制して効果的にブラウン運動を生じさせることができる。また、微粒子４９が水溶性であることで、生体内で溶けて安全に吸収可能である。
【００９１】
また、微粒子４９は、直径が０．００１μｍ以上であって１μｍ以下である。これにより、微粒子４９が溶媒の熱運動によりブラウン運動でき、かつ薬剤を刺激して結晶化を促すことができる。
【００９２】
また、水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有していてもよい。これにより、薬剤結晶４２により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【００９３】
また、本実施形態における製造装置５０は、バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造装置５０であって、バルーン３０に回転力を作用させる回転機構部６０と、回転するバルーン３０の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するコーティング液供給部９０と、回転するバルーン３０の外表面またはコーティング液供給部９０に微粒子４９および溶媒を含む微粒子懸濁液４６を供給する微粒子供給部１１０と、を有する。
【００９４】
上記のように構成した製造装置５０は、微粒子供給部１１０から供給する微粒子懸濁液４６を、バルーン３０の外表面またはコーティング液供給部９０でコーティング液４５に混合できため、微粒子４９のブラウン運動により薬剤の結晶化を調節できる。このため、各種条件や手技のぶれに関わらず、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の形態型を容易に制御できる。
【００９５】
また、コーティング液供給部９０は、コーティング液４５を供給する管状のディスペンシングチューブ９４を有し、微粒子供給部１１０は、ディスペンシングチューブ９４の開口部９５に微粒子懸濁液４６を供給する微粒子用チューブ１１４を有する。これにより、ディスペンシングチューブ９４からバルーン３０へコーティング液４５を塗布した際、または塗布した直後にコーティング液４５に微粒子懸濁液４６が混合する。このため、適切なタイミングで薬剤の結晶化を促進でき、薬剤の結晶化の制御が容易となる。また、ディスペンシングチューブ９４から回転するバルーン３０へコーティング液４５を塗布することで、塗布量を高精度に制御できるため、バルーン３０の外表面に薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の結晶化の制御がさらに容易となる。
【００９６】
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述のバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ  ｔｙｐｅ）であってもよい。
【００９７】
また、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４が移動せずに、バルーンカテーテル１０が軸心に沿って移動してもよい。
【００９８】
また、図９に示す変形例のように、微粒子懸濁液４６を供給する微粒子供給部１２０は、ディスペンシングチューブ９４の途中に連結されて、ディスペンシングチューブ９４の内部に微粒子懸濁液４６を供給する微粒子用チューブ１２１を有してもよい。これにより、ディスペンシングチューブ９４によりバルーンへコーティング液４５を塗布する直前に、コーティング液４５に微粒子懸濁液４６を混合できる。このため、適切なタイミングで薬剤の結晶化を促進でき、薬剤の結晶化の制御が容易となる。また、ディスペンシングチューブ９４の内部で、コーティング液４５と微粒子懸濁液４６を良好に混合できるため、薬剤結晶４２を均一に形成でき、かつ薬剤の結晶化の制御が容易となる。
【００９９】
また、図１０に示す他の変形例のように、微粒子用チューブ１１４は、ディスペンシングチューブ９４の内部に配置されてもよい。この場合、コーティング液４５は、ディスペンシングチューブ９４の内周面と微粒子用チューブ１１４の外周面の間を流通する。または、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４の配置は、図１０に示す例の逆であってもよい。すなわち、ディスペンシングチューブ９４は、微粒子用チューブ１１４の内部に配置されてもよい。
【０１００】
また、図１１に示すさらに他の変形例のように、ディスペンシングチューブ９４および微粒子用チューブ１１４は、平行に並ぶ円管であってもよい。
【符号の説明】
【０１０１】
１０    バルーンカテーテル
３０    バルーン
４０    コート層
４１    添加剤
４２    薬剤結晶
４５    コーティング液
４６    微粒子懸濁液
４７    混合液
４９    微粒子
５０    カテーテルの製造装置
６０    回転機構部
８０    移動機構部
９０    コーティング液塗布部
９４    ディスペンシングチューブ
１００    制御部
１１０、１２０    微粒子供給部
１１４、１２１    微粒子用チューブ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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