(57)【要約】【課題】生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できるバルーンカテーテルの製造方法および製造装置を提供する。【解決手段】バルーン３０の外表面に水不溶性薬剤を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心を中心として回転させつつ、バルーン３０の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するステップと、塗布したコーティング液４５の溶媒が残存している状態で、バルーン３０を回転させつつコーティング液４５を凍結させるステップと、凍結したコーティング液４５の溶媒を減圧により昇華させるステップと、を有する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンの外表面に水不溶性薬剤を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、
前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するステップと、
塗布した前記コーティング液の溶媒が残存している状態で、前記バルーンを回転させつつ前記コーティング液を凍結させるステップと、
凍結した前記コーティング液の溶媒を減圧により昇華させるステップと、を有するバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項２】
前記凍結させるステップにおいて、多様な大きさの複数の粒状の固体を前記溶媒により形成し、
前記昇華させるステップにおいて、前記粒状の固体を昇華させて複数の空隙を有するコート層を形成する請求項１に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項３】
前記コーティング液を塗布するステップにおいて、前記コーティング液を供給するためのコーティング液供給部を前記バルーンの軸心方向へ当該バルーンに対して相対的に移動させつつ、前記コーティング液を塗布した部位から順次凍結させる請求項１または２に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項４】
前記コーティング液を塗布するステップにおいて、前記コーティング液を供給するための管状のディスペンシングチューブを前記バルーンの軸心方向へ当該バルーンに対して相対的に移動させて、前記バルーンの外表面に前記コーティング液を塗布し、
前記コーティング液を凍結させるステップにおいて、前記ディスペンシングチューブに追従して移動する冷凍部により前記バルーンに塗布されたコーティング液を凍結させる請求項３に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項５】
前記コーティング液を凍結させるステップにおいて、前記バルーンのコート層を形成する範囲の全体への前記コーティング液の塗布が完了した後に、前記バルーンに塗布された全てのコーティング液の凍結を開始する請求項１または２に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項６】
前記コーティング液を凍結させるステップにおいて、液体窒素により凍結させる請求項１〜５のいずれか１項に記載のカテーテルの製造方法。
【請求項７】
前記溶媒は、水、酢酸、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサンからなる群から選択される少なくとも１つを含有している請求項１〜６のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項８】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有している請求項１〜７のいずれか１項に記載のバルーンカテーテルの製造方法。
【請求項９】
バルーンの外表面に水不溶性薬剤を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造装置であって、
前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、
回転する前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するコーティング液供給部と、
前記バルーンに塗布された前記コーティング液を、前記バルーンが回転している状態で凍結させる冷凍部と、を有するバルーンカテーテルの製造装置。
【請求項１０】
前記バルーンに塗布されて凍結されたコーティング液を減圧乾燥するための減圧乾燥器をさらに有する請求項９に記載のバルーンカテーテルの製造装置。
【請求項１１】
前記コーティング液供給部は、前記バルーンの軸心方向へ当該バルーンに対して相対的に移動可能であって、前記コーティング液を供給する管状のディスペンシングチューブを有し、
前記冷凍部は、前記ディスペンシングチューブに追従して移動可能である請求項９または１０に記載のバルーンカテーテルの製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルーンの外表面に結晶性の薬剤が設けられたバルーンカテーテルの製造方法および製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）の改善のために、バルーンカテーテルが用いられている。バルーンカテーテルは、通常、長尺なシャフト部と、シャフト部の先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンとを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。
【０００３】
しかしながら、病変部を強制的に押し広げると、平滑筋細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）が発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの外表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ：ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出バルーンは、拡張することで外表面にコーティングされている薬剤を病変部へ瞬時に放出し、これにより、再狭窄を抑制することができる。
【０００４】
近年では、バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）が、病変部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。バルーンの外表面にコーティングされる薬剤の形態型は、薬剤と溶媒を含むコーティング液をバルーンの外表面に塗布した後、溶媒を揮発させる条件を変更することで、調節することができる。例えば特許文献１には、薬剤の形態型を調節するために、バルーンの内部に温度条件を調節するための流体を適用して溶媒を揮発させる方法が記載されている。また、特許文献２には、薬剤と溶媒を含むコーティング液をバルーンの外表面に塗布して凍結させた後、減圧乾燥によって凍った溶媒を昇華させることで、薬剤を含む多孔質の層を形成する方法が記載されている。多孔質の薬剤は、亀裂が生じやすくなるため、生体組織への移行性が高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１４−２００２６９号公報
【特許文献２】特開２０１４−００８２４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
バルーンに塗布するコーティング液に含まれる溶媒は、通常、揮発しやすいため、バルーンカテーテルに溶媒を含むコーティング液を塗布した直後から揮発を始める。このため、凍結させる前に、バルーンの場所によっては既に乾燥が進み、凍結後の溶媒の量が、部位によって異なりやすい。溶媒の量が部位によって異なると、減圧乾燥の条件が不均一となり、形状や形態型が均一なコート層を形成することが困難となる。
【０００７】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できるバルーンカテーテルの製造方法および製造装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造方法は、バルーンの外表面に水不溶性薬剤を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造方法であって、前記バルーンを当該バルーンの軸心を中心として回転させつつ、前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するステップと、塗布した前記コーティング液の溶媒が残存している状態で、前記バルーンを回転させつつ前記コーティング液を凍結させるステップと、凍結した前記コーティング液の溶媒を減圧により昇華させるステップと、を有する。
【発明の効果】
【０００９】
上記のように構成したバルーンカテーテルの製造方法は、溶媒が残存している状態のバルーンの外表面のコーティング液を凍結させた後、減圧させるため、溶媒が昇華することで、乾燥後のコート層が多孔質構造となる。これにより、コート層は、表面積が増加し、かつ破壊されやすくなってバルーンから離脱しやすくなる。このため、薬剤の生体組織への移行性が高い。したがって、本製造方法は、生体組織への移行性の高い薬剤結晶を選択的に備えたバルーンカテーテルを製造できる。また、コーティング液を均一化する役割を果たすバルーンの回転を維持しつつ、コーティング液を塗布して凍結させるため、バルーンの外表面にコーティング液が均一に塗布されて凍結する。このため、形成されるコート層の薬剤の形態型および多孔質構造が、バルーンの表面で望ましい状態で均一となる。したがって、本製造方法は、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００１０】
前記製造方法は、前記凍結させるステップにおいて、多様な大きさの複数の粒状の固体を前記溶媒により形成し、前記昇華させるステップにおいて、前記粒状の固体を昇華させて複数の空隙を有するコート層を形成してもよい。これにより、本製造方法は、多様な大きさの複数の空隙を有し、生体組織への移行性の高いコート層を形成できる。
【００１１】
前記製造方法は、前記コーティング液を塗布するステップにおいて、前記コーティング液を供給するためのコーティング液供給部を前記バルーンの軸心方向へ当該バルーンに対して相対的に移動させつつ、前記コーティング液を塗布した部位から順次凍結させてもよい。これにより、凍結する前に溶媒が揮発することを抑制できるため、凍結したコーティング液に含まれる溶媒の量がバルーンの表面で均一となる。したがって、形成されるコート層の薬剤の形態型および多孔質構造がバルーンの表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００１２】
前記製造方法は、前記コーティング液を塗布するステップにおいて、前記コーティング液を供給するための管状のディスペンシングチューブを前記バルーンの軸心方向へ当該バルーンに対して相対的に移動させて、前記バルーンの外表面に前記コーティング液を塗布し、前記コーティング液を凍結させるステップにおいて、前記ディスペンシングチューブに追従して移動する冷凍部により前記バルーンに塗布されたコーティング液を凍結させてもよい。これにより、ディスペンシングチューブによってバルーンに塗布するコーティング液の量を高精度に調節でき、バルーン上の略全ての位置のコーティング液が、ディスペンシングチューブから放出されてから短時間かつ略一定時間後に凍結する。したがって、凍結したコーティング液に含まれる溶媒の量が、バルーンの表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００１３】
前記製造方法は、前記コーティング液を凍結させるステップにおいて、前記バルーンのコート層を形成する範囲の全体への前記コーティング液の塗布が完了した後に、前記バルーンに塗布された全てのコーティング液の凍結を同時に開始してもよい。これにより、バルーン３０を回転させることで均一に塗布されたコーティング液が、均一なまま凍結する。このため、減圧において、均一なコーティング液の溶媒を同時に昇華させることができる。したがって、形成されるコート層の薬剤の形態型および多孔質構造がバルーンの表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００１４】
前記製造方法は、前記コーティング液を凍結させるステップにおいて、液体窒素により凍結させてもよい。これにより、溶媒を望ましい状態で瞬時に凍結させることができ、均一なコート層を形成できる。
【００１５】
前記溶媒は、水、酢酸、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサンからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、溶媒の揮発性が低くなり、バルーンに塗布されたコーティング液から溶媒が揮発し難くなる。このため、凍結したコーティング液に含まれる溶媒の量が、バルーンの表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００１６】
前記水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【００１７】
また、上記目的を達成するバルーンカテーテルの製造装置は、バルーンの外表面に水不溶性薬剤を含むコート層が形成されたバルーンカテーテルの製造装置であって、前記バルーンに回転力を作用させる回転機構部と、回転する前記バルーンの外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液を塗布するコーティング液供給部と、前記バルーンに塗布された前記コーティング液を、前記バルーンが回転している状態で凍結させる冷凍部と、を有する。
【００１８】
上記のように構成したバルーンカテーテルの製造装置は、溶媒が残存している状態のバルーンの外表面のコーティング液を冷凍部で凍結できる。これにより、凍結したコーティング液を減圧乾燥器によって減圧乾燥できる。このため、凍結乾燥後のコート層が多孔質構造となり、表面積が増加し、かつ破壊されやすくなってバルーンから離脱しやすくなる。このため、薬剤の生体組織への移行性が高くなる。したがって、本製造装置は、生体組織への移行性の高い薬剤結晶を選択的に備えたバルーンカテーテルを製造できる。また、バルーンを回転させつつコーティング液を塗布して凍結させるため、バルーンの外表面にコーティング液が均一に塗布されて凍結する。このため、減圧乾燥後に、コート層の薬剤の形態型および多孔質構造が、バルーンの表面で望ましい状態で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００１９】
前記製造装置は、前記バルーンに塗布されて凍結されたコーティング液を減圧乾燥するための減圧乾燥器をさらに有してもよい。これにより、バルーンに塗布されて凍結されたコーティング液を減圧乾燥して、多孔質構造のコート層を形成できる。
【００２０】
前記コーティング液供給部は、前記バルーンの軸心方向へ当該バルーンに対して相対的に移動可能であって、前記コーティング液を供給する管状のディスペンシングチューブを有し、前記冷凍部は、前記ディスペンシングチューブに追従して移動可能であってもよい。これにより、バルーンに塗布されたコーティング液を、冷凍部によって順次凍結させることができる。このため、凍結する前に溶媒が蒸発することを抑制できるため、凍結したコーティング液に含まれる溶媒の量がバルーンの表面で均一となる。したがって、減圧乾燥の後に、コート層の薬剤の形態型および多孔質構造がバルーンの表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】バルーンカテーテルを示す正面図である。
【図２】バルーンカテーテルの先端部の断面図である。
【図３】バルーンの外表面の概略断面図であり、（Ａ）は空隙が略均一の大きさの例、（Ｂ）は空隙の大きさが異なる例を示す。
【図４】バルーンカテーテルの製造装置を示す側面図である。
【図５】バルーンに接触したディスペンシングチューブを示す断面図である。
【図６】バルーンに塗布されたコーティング液から溶媒が揮発する状態を示す概略断面図である。
【図７】折り畳まれるバルーンを示す断面図であり、（Ａ）はバルーンの折り畳み前の状態、（Ｂ）はバルーンに羽根部が形成された状態、（Ｃ）は羽根部が折り畳まれた状態を示す。
【図８】バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。
【図９】バルーンカテーテルの製造装置の変形例を示す断面図である。
【図１０】バルーンカテーテルの製造装置の他の変形例を示す正面図である。
【図１１】バルーンカテーテルの製造装置の他の変形例を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【００２３】
本実施形態に係るバルーンカテーテルの製造方法は、図１、２に示すように、バルーン３０の外表面に薬剤の結晶が設けられた薬剤溶出型のバルーンカテーテル１０を製造するための方法である。なお、本明細書では、バルーンカテーテル１０の生体管腔に挿入する側を「先端」若しくは「先端側」、操作する手元側を「基端」若しくは「基端側」と称することとする。
【００２４】
まず、バルーンカテーテル１０の構造を説明する。バルーンカテーテル１０は、長尺なカテーテル本体２０と、カテーテル本体２０の先端部に設けられるバルーン３０と、バルーン３０の外表面に設けられる薬剤を含むコート層４０と、カテーテル本体２０の基端に固着されたハブ２６とを有している。
【００２５】
カテーテル本体２０は、先端および基端が開口した管体である外管２１と、外管２１の内部に配置される管体である内管２２とを備えている。内管２２は、外管２１の中空内部に納められており、カテーテル本体２０は、先端部において二重管構造となっている。内管２２の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２４である。また、外管２１の中空内部であって、内管２２の外側には、バルーン３０の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２３が形成される。内管２２は、開口部２５において外部に開口している。内管２２は、外管２１の先端よりもさらに先端側まで突出している。
【００２６】
バルーン３０は、基端側端部が外管２１の先端部に固定され、先端側端部が内管２２の先端部に固定されている。これにより、バルーン３０の内部が拡張ルーメン２３と連通している。拡張ルーメン２３を介してバルーン３０に拡張用流体を注入することで、バルーン３０を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
【００２７】
バルーン３０の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部３１（拡張部）が形成され、ストレート部３１の軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部３３が形成される。そして、ストレート部３１の外表面の全体に、薬剤を含むコート層４０が形成される。なお、バルーン３０においてコート層４０を形成する範囲は、ストレート部３１のみに限定されず、ストレート部３１に加えてテーパ部３３の少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部３１の一部のみであってもよい。
【００２８】
ハブ２６は、外管２１の拡張ルーメン２３と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部２７が形成されている。
【００２９】
バルーン３０の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。
【００３０】
バルーン３０の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。
【００３１】
バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン３０のコート層４０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。
【００３２】
バルーン３０は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層４０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン３０は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層４０が設けられるバルーン３０の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン３０の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン３０の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン３０の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン３０はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
【００３３】
バルーン３０は、その外表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層４０が形成される。コート層４０は、図３に示すように、バルーン３０の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤４１（賦形剤）と、水不溶性の薬剤結晶４２とを有している。コート層４０は、多孔質構造であり、多数の空隙４３を備えている。複数の空隙４３は、図３（Ａ）に示すように、ある程度均一な大きさを有してもよいが、図３（Ｂ）に示すように、大小の多様な大きさを有してもよい。空隙４３は、コート層４０の内部に位置する場合と、コート層４０の表面で開口している場合がある。薬剤結晶４２の端部は、バルーン３０の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶４２の端部とバルーン３０の外表面との間に添加剤４１が存在してもよい。薬剤結晶４２の端部が添加剤４１の層の表面に位置して、薬剤結晶４２が添加剤４１から突出してもよい。複数の薬剤結晶４２は、バルーン３０の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶４２は、バルーン３０の外表面に不規則に配置されてもよい。
【００３４】
コート層４０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。コート層４０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
【００３５】
添加剤４１は、複数の薬剤結晶４２の間の空間に分配されて存在する。コート層４０を構成する物質の割合は、水不溶性薬剤の薬剤結晶４２の方が、添加剤４１よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤４１は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤４１は、マトリックスを形成してもよい。
【００３６】
添加剤４１はバルーン３０の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤４１はアモルファスである。添加剤４１は、結晶粒子であってもよい。添加剤４１は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。添加剤４１は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤４１は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。
【００３７】
バルーン３０の外表面にコーティングされる薬剤は、非晶質（アモルファス）型を含んでもよい。結晶や非晶質は、コート層４０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。
【００３８】
コート層４０は、多孔質構造であるため、表面積が広く、かつ破壊されやすい。コート層４０は、生体組織に接触することで、破壊されて表面積が更に増加するとともに、バルーン３０から離脱しやすくなる。このため、多孔質構造のコート層４０は、薬剤結晶４２の生体組織への移行性が高い。
【００３９】
次に、バルーンカテーテル１０の製造装置５０について説明する。バルーンカテーテル１０の製造装置５０は、バルーン３０にコート層４０を形成することができる。バルーンカテーテルの製造装置５０は、図４、５に示すように、バルーンカテーテル１０を回転させる回転機構部６０と、バルーンカテーテル１０を支持する支持台７０とを有する。製造装置５０は、さらに、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布するディスペンシングチューブ９４が設けられるコーティング液供給部９０と、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０に対して移動させる移動機構部８０とを有する。製造装置５０は、さらに、バルーン３０の外表面のコーティング液４５に液体窒素を供給する冷凍用チューブ１１４を備える冷凍部１１０と、減圧乾燥器１２０とを有する。製造装置５０は、さらに、製造装置５０の各部位を制御する制御部１００を有する。
【００４０】
回転機構部６０は、バルーンカテーテル１０のハブ２６を保持し、内蔵されるモータ等の駆動源によってバルーンカテーテル１０を、バルーン３０の軸心を中心に回転させる。バルーンカテーテル１０は、ガイドワイヤルーメン２４内に芯材６１が挿通されて保持されるとともに、芯材６１によってコーティング液４５のガイドワイヤルーメン２４内への流入が防止されている。また、バルーンカテーテル１０は、拡張ルーメン２３への流体の流通を操作するために、ハブ２６の基端開口部２７に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
【００４１】
支持台７０は、カテーテル本体２０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材６１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材６１ではなしにカテーテル本体２０の先端部を回転可能に支持してもよい。
【００４２】
移動機構部８０は、バルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台８１と、ディスペンシングチューブ９４および冷凍用チューブ１１４が固定されるチューブ固定部８３とを備えている。移動台８１は、内蔵されるモータ等の駆動源によって、直線的に移動可能である。移動台８１が移動することで、ディスペンシングチューブ９４および冷凍用チューブ１１４がバルーン３０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台８１は、コーティング液供給部９０が載置されており、コーティング液供給部９０を軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。ディスペンシングチューブ９４および冷凍用チューブ１１４は、チューブ固定部８３に対して、例えばボルト等により固定可能である。チューブ固定部８３の、ディスペンシングチューブ９４および冷凍用チューブ１１４が固定される位置は、調節可能である。したがって、ディスペンシングチューブ９４および冷凍用チューブ１１４の離間距離を、条件に応じて適切に調節できる。
【００４３】
コーティング液供給部９０は、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布する部位である。コーティング液供給部９０は、コーティング液４５を収容する容器９２と、任意の送液量でコーティング液４５を送液する送液ポンプ９３と、コーティング液４５をバルーン３０に塗布するディスペンシングチューブ９４とを備えている。
【００４４】
送液ポンプ９３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、容器９２から吸引チューブ９１を介してコーティング液４５を吸引し、供給チューブ９６を介してディスペンシングチューブ９４へコーティング液４５を任意の送液量で供給できる。送液ポンプ９３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、送液ポンプ９３は、コーティング液４５を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
【００４５】
ディスペンシングチューブ９４は、供給チューブ９６と連通しており、送液ポンプ９３から供給チューブ９６を介して供給されるコーティング液４５を、バルーン３０の外表面へ吐出する。ディスペンシングチューブ９４は、可撓性を備えた円管状の部材である。ディスペンシングチューブ９４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端である吐出端９７に開口部９５が形成されている。ディスペンシングチューブ９４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される送液ポンプ９３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。ディスペンシングチューブ９４はバルーン３０に押し付けられて撓んだ状態で、コーティング液４５をバルーン３０の外表面に供給可能である。
【００４６】
なお、ディスペンシングチューブ９４は、コーティング液４５を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、開口部９５からコーティング液４５を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。また、ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０の外表面から離れた位置でバルーン３０へコーティング液４５を供給してもよい。
【００４７】
ディスペンシングチューブ９４は、バルーン３０への接触負担を低減し、かつバルーン３０の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。ディスペンシングチューブ９４の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。
【００４８】
ディスペンシングチューブ９４の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜２．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ〜１．５ｍｍである。ディスペンシングチューブ９４の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ〜３５ｍｍである。
【００４９】
冷凍部１１０は、バルーン３０の外表面に液体窒素を供給する部位である。冷凍部１１０は、液体窒素を収容する窒素容器１１２と、任意の送液量で液体窒素を送液する窒素用ポンプ１１３と、液体窒素をバルーン３０に向かって放出する冷凍用チューブ１１４とを備えている。
【００５０】
窒素用ポンプ１１３は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御されて、窒素容器１１２から窒素吸引チューブ１１１を介して液体窒素を吸引し、窒素搬送チューブ１１６を介して冷凍用チューブ１１４へ液体窒素を任意の送液量で供給できる。窒素用ポンプ１１３は、移動台８１に設置され、移動台８１の移動により直線的に移動可能である。なお、窒素用ポンプ１１３は、液体窒素を送液可能であればシリンジポンプに限定されない。
【００５１】
冷凍用チューブ１１４は、窒素搬送チューブ１１６と連通しており、窒素用ポンプ１１３から窒素搬送チューブ１１６を介して供給される液体窒素を、バルーン３０の外表面へ吐出する部材である。冷凍用チューブ１１４は、円管状の部材である。冷凍用チューブ１１４は、チューブ固定部８３に上端が固定されており、チューブ固定部８３から鉛直方向下方へ延在し、下端に開口部１１５が形成されている。開口部１１５は、バルーン３０から離れている。冷凍用チューブ１１４は、移動台８１を移動させることで、移動台８１に設置される窒素用ポンプ１１３とともに、バルーンカテーテル１０の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。冷凍用チューブ１１４はバルーン３０から所定長さ離れた状態で、液体窒素をバルーン３０の外表面に供給可能である。冷凍用チューブ１１４から放出された液体窒素は、接触するコーティング液４５から熱を奪って気化し、コーティング液４５を凍結させる。冷凍用チューブ１１４は、ディスペンシングチューブ９４に対して、ディスペンシングチューブ９４の移動方向の反対側に位置する。これにより、ディスペンシングチューブ９４から供給されたコーティング液４５に、液体窒素を供給できる。
【００５２】
なお、冷凍用チューブ１１４の形状は、液体窒素を供給可能であれば、限定されない。また、冷凍用チューブ１１４は、開口部１１５から液体窒素を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。
【００５３】
冷凍用チューブ１１４は、液体窒素を搬送できる材料であることが好ましい。冷凍用チューブ１１４の構成材料は、例えば、ステンレス、銅、アルミニウム、ニッケル、高密度ポリエチレン、硼珪酸ガラスなどを適用できる。
【００５４】
制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構部６０、移動機構部８０、コーティング液供給部９０および冷凍部１１０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン３０の回転速度、ディスペンシングチューブ９４のバルーン３０に対する軸心方向への移動速度、ディスペンシングチューブ９４からの薬剤吐出速度、冷凍用チューブ１１４からの液体窒素の吐出量等を、統括的に制御できる。
【００５５】
減圧乾燥器１２０は、公知のものを利用できる。減圧乾燥器１２０は、減圧乾燥する対象物を収容可能である。したがって、減圧乾燥器１２０は、バルーンカテーテル１０を収容し、バルーン３０の外表面で凍結したコーティング液４５を減圧乾燥させることができる。
【００５６】
ディスペンシングチューブ９４によりバルーン３０に供給されるコーティング液４５は、コート層４０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤、溶媒を含んでいる。コーティング液４５がバルーン３０の外表面に供給された後、溶媒が揮発することで、バルーン３０の外表面に、水不溶性の薬剤結晶４２および添加剤４１を有するコート層４０が形成される。
【００５７】
コーティング液４５の粘度は、０．２〜５００ｃＰ、好ましくは０．２〜５０ｃＰ、より好ましくは０．２〜１０ｃＰである。
【００５８】
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【００５９】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
【００６０】
水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセル、ラパマイシン、ドセタキセルおよびエベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
【００６１】
添加剤４１は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。添加剤４１は、バルーン３０上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤４１は、バルーン３０の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性薬剤の薬剤結晶４２を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶４２の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤４１は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン３０の拡張時に添加剤４１が溶解しやすくなることで、バルーン３０の外表面上の水不溶性の薬剤結晶４２の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤の結晶４２の付着量を増加させる効果を有する。添加剤４１がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン３０の基材上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶４２は、バルーン３０の基材の表面から添加剤４１の外側まで延在することができる。
【００６２】
コーティング液４５に含まれる溶媒は、凍結可能な凍結性溶媒であり、コーティング液４５をバルーン３０に塗布した後に、凍結させるまでに完全に揮発しないように、揮発性が低いことが好ましい。なお、ディスペンシングチューブ９４により溶媒を塗布しながらディスペンシングチューブ９４に追従して溶媒を凍結させる場合には、溶媒は、揮発性の低いものに限定されない。溶媒は、有機溶媒および水の少なくとも一方を含んでいる。
【００６３】
凍結性の有機溶媒は、特に限定されず、テトラヒドロフラン、アセトン、グリセリン、酢酸、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロヘキサン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートである。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトンのうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
【００６４】
有機溶媒と水の混合例として、例えば、テトラヒドロフランと水、テトラヒドロフランとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンと水、アセトンとエタノールと水、テトラヒドロフランとアセトンとエタノールと水が挙げられる。
【００６５】
揮発性の低い凍結性溶媒は、例えば水、酢酸、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサン等が挙げられる。溶媒の揮発性は、例えば、溶液の粘度、溶液の濃度（溶媒の含有比率）等より調節できる。
【００６６】
次に、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法を説明する。本製造方法では、上述した製造装置５０を用いて、バルーン３０の外表面に水不溶性の薬剤結晶４２を形成する。
【００６７】
初めに、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を介して拡張用の流体をバルーン３０内に供給する。次に、バルーン３０を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２３を密封し、バルーン３０を拡張させた状態を維持する。バルーン３０は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。なお、バルーン３０を拡張させずに、バルーン３０の外表面にコート層４０を形成することもでき、その場合には、拡張用の流体をバルーン３０内に供給する必要はない。
【００６８】
次に、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０の外表面と接触しない状態で、バルーンカテーテル１０を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ２６を回転機構部６０に連結する。
【００６９】
次に、移動台８１の位置を調節して、ディスペンシングチューブ９４を、バルーン３０に対して位置決めする。このとき、バルーン３０においてコート層４０を形成する最も先端側の位置に、ディスペンシングチューブ９４を位置決めする。一例として、ディスペンシングチューブ９４の延在方向（吐出方向）は、バルーン３０の回転方向と逆方向である。したがって、バルーン３０は、ディスペンシングチューブ９４を接触させた位置において、ディスペンシングチューブ９４からのコーティング液４５の吐出方向と逆方向に回転する。これにより、コーティング液４５に物理的な刺激を与え、薬剤結晶４２の結晶核の形成を促すことができる。なお、ディスペンシングチューブ９４の延在方向は、バルーン３０の回転方向と逆方向でなくてもよく、したがって同方向とすることができ、または垂直とすることもできる。
【００７０】
次に、回転機構部６０によりバルーンカテーテル１０を回転させる。続いて、送液ポンプ９３により送液量を調節してコーティング液４５をディスペンシングチューブ９４へ供給しつつ、移動台８１を移動させて、ディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向に沿って徐々に基端方向へ移動させる。ディスペンシングチューブ９４の開口部９５から吐出されるコーティング液４５は、ディスペンシングチューブ９４がバルーン３０に対して相対的に移動することで、バルーン３０の外周面に螺旋を描きつつ塗布される。バルーン３０が回転していることで、バルーン３０の外周面に塗布されたコーティング液４５が周方向に均一となりやすい。
【００７１】
ディスペンシングチューブ９４の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。コーティング液４５のディスペンシングチューブ９４からの吐出速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン３０の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。コーティング液４５を塗布する際のバルーン３０の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。
【００７２】
次に、ディスペンシングチューブ９４に追従する冷凍用チューブ１１４の開口部１１５が、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５の近傍に到達するタイミングで、窒素用ポンプ１１３により送液量を調節して液体窒素を冷凍用チューブ１１４へ供給する。冷凍用チューブ１１４から放出された液体窒素は、コーティング液４５から熱を奪って気化し、コーティング液４５を凍結させる。これにより、コーティング液４５の溶媒が瞬時に凍結する。コーティング液４５に含まれる溶媒は、揮発性が低いため、バルーン３０に塗布された後から凍結するまでの間に揮発する量が少ない。また、冷凍用チューブ１１４が、ディスペンシングチューブ９４に追従して移動し、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５を順次凍結させる。このため、バルーン３０上のどの位置のコーティング液４５も、ディスペンシングチューブ９４から放出されてから短時間かつ略一定時間後に凍結する。したがって、凍結したコーティング液４５に含まれる溶媒の量が、バルーン３０の表面で均一となる。
【００７３】
そして、バルーン３０を回転させつつディスペンシングチューブ９４および冷凍用チューブ１１４を徐々にバルーン３０の軸心方向へ移動させる。これにより、バルーン３０の外表面に、軸心方向へ向かって、凍結したコーティング液４５の層を徐々に形成する。バルーン３０のコート層４０を形成する範囲の全体に、凍結したコーティング液４５の層が形成された後、回転機構部６０、移動機構部８０、コーティング液供給部９０および冷凍部１１０を停止させる。凍結したコーティング液４５の層には、溶媒が凍結することで、多様な（または均一な）大きさの複数の粒状の固体４６（図６を参照）が含まれている。
【００７４】
この後、バルーンカテーテル１０を支持台７０から取り外す。次に、バルーンカテーテル１０の基端開口部２７に接続した三方活栓を開放し、拡張用の流体をバルーン３０から排出する。この後、基端開口部２７を開放した状態で維持する。これにより、減圧乾燥の際に、バルーン３０の内外の圧力差が生じることを防止し、バルーン３０の破裂を防止する。この後、バルーンカテーテル１０を、減圧乾燥器１２０に収容し、バルーン３０の外表面に塗布されて凍結したコーティング液４５を減圧乾燥させる。これにより、図６に示すように、凍結したコーティング液４５の溶媒の固体４６から溶媒が昇華（揮発）し、コート層４０が形成される。コート層４０は、溶媒の固体４６の粒が昇華することで、溶媒の固体４６の粒が存在していた多数の小さい空隙４３が残存するスポンジ状の構造、すなわち多孔質構造となる。すなわち、コート層４０は、添加剤４１および薬剤結晶４２を有し、複数の空隙４３が形成された多孔質構造となる。空隙４３は、添加剤４１と添加剤４１の間に形成され得る。また、空隙４３は、添加剤４１と薬剤結晶４２の間に形成され得る。また、空隙４３は、薬剤結晶４２と薬剤結晶４２の間に形成され得る。コート層４０が、添加剤４１を有さない場合には、空隙４３は、薬剤結晶４２と薬剤結晶４２の間、すなわち薬剤結晶４２の内部に形成される。
【００７５】
本実施形態では、溶媒の揮発性が低く、かつ、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５を、ディスペンシングチューブ９４に追従する冷凍用チューブ１１４によって順次凍結させる。このため、凍結したコーティング液４５に含まれる溶媒の量が、バルーン３０の表面で均一である。したがって、コート層４０の空隙４３および薬剤結晶４２は、均一に形成される。
【００７６】
次に、減圧乾燥器１２０からバルーンカテーテル１０を取り出す。次に、バルーン３０を収縮させて折り畳む。これにより、バルーンカテーテル１０の製造が完了する。
【００７７】
バルーン３０は、図７（Ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン３０は、突出する羽根部３２が形成されることで、図７（Ｂ）に示すように、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。この状態から、図７（Ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部３２が、周方向へ折り畳まれる。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根部３２の外側面を構成する羽根外側部３４ａと、羽根部３２の内側面を構成する羽根内側部３４ｂと、羽根外側部３４ａと羽根内側部３４ｂの間に位置する中間部３４ｃとが形成される。バルーン３０の羽根部３２が折り畳まれると、羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃが重なって接触し、バルーン３０の外表面同士が対向して重なる重複部３５が形成される。そして、中間部３４ｃの一部および羽根外側部３４ａは、羽根内側部３４ｂに覆われず、外側に露出する。また、バルーン３０が折り畳まれた状態では、羽根部３２の根元部と中間部３４ｃとの間に、根元側空間部３６が形成される。根元側空間部３６の領域では、羽根部３２と中間部３４ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部３２の根元側空間部３６よりも先端側の領域は、中間部３４ｃに対して密接した状態となっている。羽根部３２の周方向長さに対する根元側空間部３６の周方向長さの割合は、１〜９５％の範囲である。バルーン３０の羽根外側部３４ａは、バルーン３０を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部３４ａに設けられる多孔質のコート層４０がバルーン３０の表面で変形して空隙４３が減少しやすい。なお、薬剤結晶４２の全てが寝る必要はない。
【００７８】
また、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる多孔質のコート層４０に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン３０の重複部３５において重なる外表面に設けられる多孔質のコート層４０に望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面する領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接しない領域では、多孔質のコート層４０は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、多孔質のコート層４０が変形せずに維持されやすい。また、互いに対向する羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃの領域のうち、根元側空間部３６に面しない領域、すなわち羽根内側部３４ｂと中間部３４ｃとが密接している領域では、多孔質のコート層４０は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、多孔質のコート層４０が変形して空隙４３が減少しやすい。
【００７９】
次に、バルーンカテーテル１０の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。
【００８０】
まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、バルーンカテーテル１０のプライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２４内にガイドワイヤ２００（図８を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつバルーンカテーテル１０を進行させ、バルーン３０を狭窄部へ到達させる。なお、バルーンカテーテル１０を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。
【００８１】
次に、ハブ２６の基端開口部２７より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２３を通じてバルーン３０の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図８に示すように、折り畳まれたバルーン３０が拡張し、狭窄部３００が、バルーン３０によって押し広げられる。このとき、バルーン３０の外表面に設けられるコート層４０が、狭窄部３００に接触する。
【００８２】
バルーン３０を拡張させてコート層４０を生体組織に押し付けると、コート層４０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤４１が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤の薬剤結晶４２が生体へ送達される。コート層４０は、多数の空隙４３を有しているため、表面積が大きく、かつ破壊されてバルーン３０から離脱しやすい。このため、薬剤結晶４２の生体組織への移行性が向上する。また、製造する際のコーティング液４５の溶媒の揮発性が低く、かつ、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５を、ディスペンシングチューブ９４に追従する冷凍用チューブ１１４によって順次凍結させるため、コート層４０の空隙４３および薬剤結晶４２は、均一に形成されている。このため、薬剤を生体へばらつきなく良好に作用させることができる。
【００８３】
この後、拡張用流体をハブ２６の基端開口部２７より吸引して排出し、バルーン３０を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびバルーンカテーテル１０を抜去し、手技が終了する。
【００８４】
以上のように、本実施形態に係るバルーンカテーテル１０の製造方法は、バルーン３０の外表面に水不溶性薬剤を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造方法であって、バルーン３０を当該バルーン３０の軸心を中心として回転させつつ、バルーン３０の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するステップと、塗布したコーティング液４５の溶媒が残存している状態で、バルーン３０を回転させつつコーティング液４５を凍結させるステップと、凍結したコーティング液４５の溶媒を減圧により昇華させるステップと、を有する。
【００８５】
上記のように構成したバルーンカテーテル１０の製造方法は、溶媒が残存している状態のバルーン３０の外表面のコーティング液４５を凍結させた後、減圧させるため、溶媒が昇華することで、乾燥後のコート層４０が多孔質構造となる。これにより、コート層４０は、表面積が増加し、かつ破壊されやすくなってバルーン３０から離脱しやすくなる。このため、薬剤の生体組織への移行性が高くなる。したがって、本製造方法は、生体組織への移行性の高い薬剤結晶４２を選択的に備えたバルーンカテーテル１０を製造できる。また、コーティング液４５を均一化する役割を果たすバルーン３０の回転を維持しつつ、コーティング液４５をバルーン３０に塗布して凍結させるため、バルーン３０の外表面にコーティング液４５が均一に塗布されて凍結する。このため、形成されるコート層４０の薬剤の形態型および多孔質構造が、バルーン３０の表面で望ましい状態で均一となる。したがって、本製造方法は、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００８６】
製造されるバルーンカテーテル１０は、バルーン３０の外表面に、薬剤結晶４２を含む多孔質構造のコート層４０を有している。多孔質構造のコート層４０は、多数の空隙４３を備えている。このため、バルーン３０を拡張させて生体組織へ押し当てると、表面積が大きく、かつ破壊されてバルーン３０から離脱しやすいコート層４０の薬剤結晶４２が、生体組織へ速やかに移行できる。
【００８７】
また、本製造方法は、コーティング液４５を凍結させるステップにおいて、多様な大きさの複数の粒状の固体４６を溶媒により形成し、昇華させるステップにおいて、粒状の固体４６を昇華させて複数の空隙４３を有するコート層４０を形成してもよい。これにより、本製造方法は、多様な大きさの複数の空隙４３を有し、生体組織への移行性の高いコート層４０を形成できる。
【００８８】
また、本製造方法は、コーティング液４５を塗布するステップにおいて、コーティング液４５を供給するためのディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向へ移動させつつ、コーティング液４５を塗布した部位から順次凍結させる。これにより、凍結する前に溶媒が揮発することを抑制できるため、凍結したコーティング液４５に含まれる溶媒の量がバルーン３０の表面で均一となる。したがって、形成されるコート層４０の薬剤の形態型および多孔質構造が、バルーン３０の表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００８９】
また、本製造方法は、コーティング液４５を塗布するステップにおいて、コーティング液４５を供給するための管状のディスペンシングチューブ９４をバルーン３０の軸心方向へ当該バルーン３０に対して相対的に移動させて、バルーン３０の外表面にコーティング液４５を塗布し、コーティング液４５を凍結させるステップにおいて、ディスペンシングチューブ９４に追従して移動する冷凍部１１０によりバルーン３０に塗布されたコーティング液４５を凍結させる。これにより、ディスペンシングチューブ９４によってバルーン３０に塗布するコーティング液４５の量を高精度に調節でき、バルーン３０上の略全ての位置のコーティング液が、ディスペンシングチューブ９４から放出されてから短時間かつ略一定時間後に凍結する。したがって、凍結したコーティング液４５に含まれる溶媒の量が、バルーン３０の表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００９０】
また、本製造方法は、コーティング液４５を凍結させるステップにおいて、液体窒素により凍結させる。これにより、溶媒を望ましい状態で瞬時に凍結させることができ、均一なコート層４０を形成できる。
【００９１】
また、溶媒は、水、酢酸、ｔ−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロヘキサン、グリセリン、エタノール、ヘキサン、エチルアセテート、ｏ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、シクロヘキサノール、スチレン、シクロヘキサンからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、溶媒の揮発性が低くなり、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５から溶媒が揮発し難くなる。このため、凍結したコーティング液４５に含まれる溶媒の量が、バルーン３０の表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００９２】
また、水不溶性薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有してもよい。これにより、薬剤結晶４２により、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【００９３】
また、本実施形態における製造装置５０は、バルーン３０の外表面に水不溶性薬剤を含むコート層４０が形成されたバルーンカテーテル１０の製造装置５０であって、バルーン３０に回転力を作用させる回転機構部６０と、回転するバルーン３０の外表面に薬剤および溶媒を含むコーティング液４５を塗布するコーティング液供給部９０と、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５を、バルーン３０が回転している状態で凍結させる冷凍部１１０と、を有する。
【００９４】
上記のように構成した製造装置５０は、溶媒が残存している状態のバルーン３０の外表面のコーティング液４５を冷凍部１１０で凍結できる。これにより、凍結したコーティング液４５を減圧乾燥器１２０によって減圧乾燥できる。このため、凍結乾燥後のコート層４０が多孔質構造となり、表面積が増加し、かつ破壊されやすくなってバルーン３０から離脱しやすくなる。このため、薬剤の生体組織への移行性が高くなる。したがって、本製造装置は、生体組織への移行性の高い結晶を選択的に備えたバルーンカテーテル１０を製造できる。また、バルーン３０を回転させつつコーティング液４５を塗布して凍結させるため、バルーン３０の外表面にコーティング液４５が均一に塗布されて凍結する。このため、減圧乾燥後に、コート層４０の薬剤の形態型および多孔質構造が、バルーン３０の表面で望ましい状態で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００９５】
また、製造装置５０は、バルーン３０に塗布されて凍結されたコーティング液４５を減圧乾燥するための減圧乾燥器１２０をさらに有する。これにより、バルーン３０に塗布されて凍結されたコーティング液４５を減圧乾燥して、多孔質構造のコート層４０を形成できる。
【００９６】
また、コーティング液供給部９０は、バルーン３０の軸心方向へ当該バルーン３０に対して相対的に移動可能であって、コーティング液４５を供給する管状のディスペンシングチューブ９４を有し、冷凍部１１０は、ディスペンシングチューブ９４に追従して移動可能である。これにより、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５を、冷凍部１１０によって順次凍結させることができる。このため、凍結する前に溶媒が蒸発することを抑制できるため、凍結したコーティング液４５に含まれる溶媒の量がバルーン３０の表面で均一となる。したがって、減圧乾燥の後に、コート層４０の薬剤の形態型および多孔質構造がバルーン３０の表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【００９７】
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述のバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ  ｔｙｐｅ）であってもよい。
【００９８】
また、ディスペンシングチューブ９４および冷凍用チューブ１１４が移動せずに、バルーンカテーテル１０が軸心に沿って移動してもよい。
【００９９】
また、コーティング液４５を凍結させる方法は、液体窒素を用いた方法に限定されない。したがって、例えば、溶媒の凝固点よりも低温の空気等の気体を吹き付けてもよい。
【０１００】
また、液体窒素を供給する冷凍部１３０は、図９に示すように、チューブ状ではなく、バルーン３０を囲む中空のリング１３１を有してもよい。リング１３１は、内部を液体窒素が流通可能であり、バルーン３０に向かうようにバルーン３０の周方向に沿って並ぶ複数の開口部１３２を有している。このようなリング１３１は、複数の開口部１３２から液体窒素を放出できるため、バルーン３０に塗布されたコーティング液４５を、効率よく凍結させることができる。
【０１０１】
また、コーティング液４５を供給するコーティング液供給部１４０は、図１０、１１に示すように、回転するバルーン３０の外表面の広い範囲に霧状に噴霧できる噴霧器であってもよい。これにより、バルーン３０の外表面に、コーティング液４５を迅速に塗布できる。そして、液体窒素を供給する冷凍部１５０は、チューブ状ではなく、バルーン３０を囲む中空の筒体１５１を有してもよい。筒体１５１は、内部を液体窒素が流通可能であり、バルーン３０に向かう面に、バルーン３０の周方向および軸方向に並ぶ複数の開口部１５２を有している。筒体１５１の軸方向の長さは、バルーン３０のコート層４０が形成される範囲の軸心方向の長さ以上であることが好ましいが、これに限定されない。噴霧器であるコーティング液供給部１４０によりバルーン３０にコーティング液４５を塗布する際には、筒体１５１は、バルーン３０を覆わないように、バルーン３０よりも先端側または基端側に位置している。そして、コーティング液供給部１４０によりバルーン３０にコーティング液４５を塗布した後、筒体１５１を移動させてバルーン３０に被せる。この後、バルーン３０を回転させつつ、筒体１５１の開口部１５２から液体窒素を放出する。筒体１５１は、周方向および軸方向に並ぶ複数の開口部１５２から液体窒素を放出できるため、バルーン３０に塗布された全てのコーティング液４５を、筒体１５１を移動させずに効率よく凍結させることができる。
【０１０２】
以上のように、バルーンカテーテル１０の製造方法は、コーティング液４５を凍結させるステップにおいて、バルーン３０のコート層４０を形成する範囲の全体へのコーティング液４５の塗布が完了した後に、バルーン３０に塗布された全てのコーティング液４の凍結を開始できる。これにより、バルーン３０を回転させることで均一に塗布されたコーティング液４５が、均一なまま凍結する。このため、減圧において、均一なコーティング液４５の溶媒を同時に昇華させることができる。したがって、コート層４０の薬剤の形態型および多孔質構造がバルーン３０の表面で均一となり、生体組織への移行性の高い均一な薬剤の層を形成できる。
【符号の説明】
【０１０３】
１０    バルーンカテーテル
３０    バルーン
４０    コート層
４１    添加剤
４２    薬剤結晶
４３    空隙
４５    コーティング液
４６    粒状の固体
５０    カテーテルの製造装置
６０    回転機構部
８０    移動機構部
８３    チューブ固定部
９０、１４０    コーティング液供給部
９４    ディスペンシングチューブ
１００    制御部
１１０、１３０、１５０    冷凍部
１１４    冷凍用チューブ
１２０    減圧乾燥器
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018153287.tif 000009
【図８】
2018153287.tif 000010
【図９】
2018153287.tif 000011
【図１０】
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【図１１】
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