(57)【要約】【課題】高齢者にも容易に服用することが可能な、医薬的に安定なミノドロン酸の含水医薬製剤（特に、ゼリー剤）を提供することを主な課題とする。【解決手段】本発明として、例えば、ミノドロン酸またはその水和物を含有し、ｐＨが５〜８の範囲内であることを特徴とする、医薬的に安定な含水医薬製剤（ゼリー剤が好ましい）を挙げることができる。本発明製剤がゼリー剤である場合は、その破断歪率は５５〜８０％の範囲内であることが好ましい。本発明によれば、製剤中にミノドロン酸が高濃度に溶解した含水医薬製剤を提供することができる。  本発明に係る含水医薬製剤は、固形製剤の嚥下機能が低下した高齢者等の患者に対して特に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミノドロン酸またはその水和物を含有し、ｐＨが５〜８の範囲内であることを特徴とする、医薬的に安定な含水医薬製剤。
【請求項２】
ミノドロン酸としての濃度が、水に対し０．５〜８重量％である、請求項１に記載の含水医薬製剤。
【請求項３】
ミノドロン酸またはその水和物が製剤中に溶解している、請求項１または２に記載の含水医薬製剤。
【請求項４】
４℃の冷蔵環境下においてもミノドロン酸が製剤中に析出せず、溶解している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
【請求項５】
さらに、ｐＨ調整剤としてクエン酸またはその水和物、および水酸化ナトリウムを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
【請求項６】
含水医薬製剤が経口用である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
【請求項７】
さらにゲル化剤を含む、請求項６に記載の含水医薬製剤。
【請求項８】
前記ゲル化剤が、ローカストビーンガムおよびキサンタンガムの含むものである、請求項７に記載の含水医薬製剤。
【請求項９】
含水医薬製剤がゼリー剤である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
【請求項１０】
破断歪率が５５〜８０％の範囲内である、請求項９に記載の含水医薬製剤。
【請求項１１】
ミノドロン酸またはその水和物を含む医薬的に安定な含水医薬製剤の製造方法であって、次の（１）〜（３）の工程を含むことを特徴とする、含水医薬製剤の製造方法。
（１）酸性の水溶液にミノドロン酸またはその水和物を分散する工程、
（２）上記分散後、アルカリを加え、ｐＨを５〜８の範囲内に調整する工程、および
（３）上記ｐＨの範囲内でミノドロン酸またはその水和物を溶解する工程。
【請求項１２】
前記酸性の水溶液がクエン酸またはその水和物を含み、前記アルカリが水酸化ナトリウムである、請求項１１に記載の含水医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゼリー剤などの含水医薬製剤の技術分野に属する。本発明は、ミノドロン酸またはその水和物（以下、これらを併せて単に「ミノドロン酸」ともいう。）を有効成分として含む含水医薬製剤に関するものである。詳しくは、本発明は、骨粗鬆症の治療に有効なミノドロン酸を含む、医薬的に安定で、また高齢者の服用に適した含水医薬製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢者数が年々増加しており、これに併せて骨粗鬆症の患者数も増加傾向にある。骨粗鬆症は、骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患である。
骨粗鬆症の治療には、ミノドロン酸やアレンドロン酸などのビスホスホネート系薬物が用いられている。これらのビスホスホネート系薬物は、破骨細胞に直接作用することで骨吸収作用を強力に抑制する薬物であり、骨量を増加させることにより、骨折のリスクを減少させるなど、優れた治療効果を有している。
【０００３】
一方で、服用の際に上記ビスホスホネート系薬物が口腔咽頭部に付着または停留したままになると、食道潰瘍や食道炎などの副作用を生じる可能性がある。このため、当該薬物が口腔咽頭部に付着または停留しないよう多量の水とともに服用する必要がある。また、服用後は、胃から食道への逆流を防止するため少なくとも３０分間は上体を起こしておく必要がある。さらに、当該薬物は体内での吸収率が極端に低く、飲食によってさらに低くなることから、服用後３０分以上絶食することが必須であり、患者の負担が非常に大きい。
【０００４】
特許文献１には、ビスホスホネート系薬物の一つであるアレンドロン酸、ゲル化剤、多価アルコール、および水を含む経口ゼリー状製剤が開示されている。この経口ゼリー状製剤は、剤形をゼリー状とすることで嚥下し易く、口腔咽頭部に付着または停留し難くしている。しかしながら、アレンドロン酸は高い親水性を有するが、薬効が比較的低いため、製剤に大量の薬物を溶解する必要があり、１週間に１回の用量以上の薬物を含有させることが困難である。このため、服用回数を減らすことができず、十分に患者の負担を低減することが難しい。
【０００５】
特許文献２および３には、ビスホスホネート系薬物の一つであるミノドロン酸もしくは製薬学的に許容される塩またはその水和物を多く含有させた高用量経口投与用錠剤が開示されている。この高含有量経口投与錠剤は、高い薬効を有するミノドロン酸を多量に含有した錠剤であるため、服用回数を従来の１日に１回から１週間に１回または４週間に１回に減らすことができ、患者の負担を低減することができる。しかしながら、このような錠剤は、骨粗鬆症患者の多い高齢者にとって必ずしも服用し易い剤形とはいえず、口腔咽頭部に付着や停留するという問題を孕む。
【０００６】
ミノドロン酸は、第三世代のビスホスホネート系薬物であり、第二世代のビスホスホネート薬剤であるアレンドロン酸と比較して１０〜１００倍の高い薬効を有する。しかしながら、ミノドロン酸は水に極めて溶けにくいため（日本薬局方の溶解度表記、７．３×１０−１ｍｇ／ｍＬ程度）、含水医薬製剤とすることが困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−０４６５０６号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０７２７４７号
【特許文献３】特許第５８７４５４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ミノドロン酸については、従来、比較的安定化し易い固形製剤に関して主に検討が行われてきた。しかしながら、固形製剤は、一般に高含有量とすることはできるが、高齢者にとって必ずしも服用し易い剤形ではない。
高齢者にとって服用が容易で、しかも服用回数の低減された高含有量のミノドロン酸の含水医薬製剤の検討は殆ど行われておらず、そのような製剤は今のところ見当たらない。
【０００９】
本発明は、骨粗鬆症等に有効なミノドロン酸を含有する、高齢者の服用にも適した、医薬的に安定で新規な含水医薬製剤を提供することを主な課題とする。
ここで「含水医薬製剤」とは、有効成分が水に溶解または分散ないし懸濁している医薬製剤、またはその製造において有効成分が水に溶解または分散ないし懸濁させる工程を含む医薬製剤をいう。基本的に、油や油脂、脂肪等の油性原料を含まないが、本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。具体的な剤形としては、例えば、ゼリー剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、製造工程中に水を含むドライシロップ剤を挙げることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、少なくとも製剤中のｐＨを一定範囲にすることにより上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明として、例えば、下記のものを挙げることができる。
［１］ミノドロン酸またはその水和物を含有し、ｐＨが５〜８の範囲内であることを特徴とする、医薬的に安定な含水医薬製剤。
［２］ミノドロン酸としての濃度が、水に対し０．５〜８重量％である、上記［１］に記載の含水医薬製剤。
［３］ミノドロン酸またはその水和物が製剤中に溶解している、上記［１］または［２］に記載の含水医薬製剤。
［４］４℃の冷蔵環境下においてもミノドロン酸が製剤中に析出せず、溶解している、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［５］さらに、ｐＨ調整剤としてクエン酸またはその水和物、および水酸化ナトリウムを含む、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［６］含水医薬製剤が経口用である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
【００１２】
［７］さらにゲル化剤を含む、上記［６］に記載の含水医薬製剤。
［８］前記ゲル化剤が、ローカストビーンガムおよびキサンタンガムを含むものである、上記［７］に記載の含水医薬製剤。
［９］含水医薬製剤がゼリー剤である、上記［６］〜［８］のいずれか一項に記載の含水医薬製剤。
［１０］破断歪率が５５〜８０％の範囲内である、上記［９］に記載の含水医薬製剤。
【００１３】
［１１］ミノドロン酸またはその水和物を含む含水医薬製剤の製造方法であって、次の（１）〜（３）の工程を含むことを特徴とする、医薬的に安定な含水医薬製剤の製造方法。
（１）酸性の水溶液にミノドロン酸またはその水和物を分散する工程、
（２）上記分散後、アルカリを加え、ｐＨを５〜８の範囲内に調整する工程、および
（３）上記ｐＨの範囲内でミノドロン酸またはその水和物を溶解する工程。
［１２］前記酸性の水溶液がクエン酸またはその水和物を含み、前記アルカリが水酸化ナトリウムである、上記［１１］に記載の含水医薬製剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ミノドロン酸を長期安定に含水医薬製剤として保つことができ、高齢者であっても容易に服用することができる含水医薬製剤（例えば、ゼリー剤）を提供することができる。また、高含有量のミノドロン酸製剤とすることができるので、服用回数を減らすことができ、患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の向上など、患者の利便性の高いミノドロン酸の含水医薬製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明に係る含水医薬製剤（ゼリー剤）の経時変化の状態を表す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１  本発明に係る含水医薬製剤について
本発明に係る含水医薬製剤（以下、「本発明製剤」という。）は、ミノドロン酸またはその水和物を有効成分として含有し、ｐＨが５〜８の範囲内であり、医薬的に安定であることを特徴とする。
【００１７】
１．１  ミノドロン酸について
ミノドロン酸は、ビスホスホネート系薬物の一種である［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸の一般名であり、下記の構造を有する化合物である。本発明製剤は、このミノドロン酸、またはその水和物を含む。ミノドロン酸の水和物としては、例えば、一水和物、二水和物が挙げられる。
ミノドロン酸水和物は、ボノテオ（登録商標）錠やリカルボン（登録商標）錠といった骨粗鬆症治療剤の有効成分である。
【００１８】
【化１】
2018131403.tif 000002
【００１９】
１．２  ミノドロン酸の状態、含有量
本発明製剤中のミノドロン酸の含有量としては、本発明製剤の剤形などによって異なるが、水に対し、０．１〜１０重量％の範囲内が適当であり、０．３〜９重量％の範囲内が好ましく、０．５〜８重量％の範囲内がより好ましい。０．１重量％より少ないと本発明製剤の服用量が多くなるおそれがあり、１０重量％より多いとミノドロン酸の溶解性、分散性ないし懸濁性等に問題が生じるおそれがある。
ゼリー剤の場合の含有量として、例えば、０．３〜９重量％程度の範囲内が適当であり、０．５〜８重量％程度の範囲内が好ましい。
本発明は高含有量のミノドロン酸製剤を含むため、例えば、１回／４週間（５０ｍｇ／１ｇ製剤の場合）の高用量製剤とすることもできる。
【００２０】
ミノドロン酸は、本発明製剤中、あるいは製造工程において水を含むような場合に溶解または分散もしくは懸濁している状態にある。この中で、特に、ミノドロン酸は本発明製剤中に溶解していることが好ましい。溶解していると、本発明製剤を患者が服用する際、異物感がなく嚥下しやすいこと、製剤中に異物が存在しないことを確認しやすいこと、またゼリー剤に限ると、ゼリーらしい外観とすることができ、喉越しが良い印象を付与することができる。本発明製剤の主要な媒体は水であるが、かかる水としては、例えば、常水、精製水、注射用水を挙げることができ、医薬上許容されるものであれば特に制限されない。
【００２１】
１．３  液性
本発明製剤は、ｐＨ５〜８の範囲内に調整される。これによりミノドロン酸の水性溶媒への溶解性、および安定性を向上することができ、またミノドロン酸の結晶析出および分解物（類縁物質）の生成、およびそれに起因する着色を抑制することができる。好ましくはｐＨ５．５〜７．５の範囲内である。製剤中のｐＨが５より低いとミノドロン酸の溶解性が低く結晶析出がみられ、ｐＨが８より高いとミノドロン酸の安定性に問題が出るおそれがある。
【００２２】
液性の調整には、ｐＨ調整剤を用いることができ、医薬上許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、ｐＨ調整剤として、例えば、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、炭酸またはその塩、マレイン酸、グリシン、塩酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。この中、クエン酸またはその塩が好ましい。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。また、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝液、クエン酸リン酸緩衝液、炭酸緩衝液などの緩衝液を用いることもできる。
【００２３】
１．４  医薬的に安定であること
本発明製剤は、医薬的に安定な製剤である。医薬的に安定であるとは、医薬品として販売するために必要とされる審査において要求される水準の安定性を有しているということを意味する。また、医薬品の流通の期間、品質を維持することができる水準の安定性を有していることを意味する。具体的には、製剤の長期の安定性などの性質を有していることを意味している。例えば、ゼリー剤の場合には、低温下（４℃、１０℃および１５℃の冷蔵条件、あるいは、−２０℃の冷凍条件）、高温下（４０℃、５０℃および６０℃）に曝された際でも長期の安定性を有していることを意味している。
【００２４】
医薬的に安定であることは、通常、製剤の安定性試験等によって確認される。試験では、様々な環境条件（温度、湿度、光等）で製剤を所定の期間保存し、例えば、結晶の析出など外観の経時変化を観察すること、および分解物を定量すること、によりその安定性を確認することができる。上記所定の期間は、２週間以上が適当であり、３ヶ月以上が好ましく、１２ヶ月以上がより好ましい。
【００２５】
１．５  本発明製剤の形態、他の添加剤、包材
本発明製剤の具体的形態（剤形）としては、例えば、ゼリー剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、製造工程中に水を含むドライシロップ剤を挙げることができる。この中、ゼリー剤が好ましい。
【００２６】
上記形態の中、ゼリー状の形態（ゼリー剤）とするためには、通常、ゲル化剤が用いられる。かかるゲル化剤としては、医薬上許容することができ、液体（水）をゲル化して粘性の半固体にすることができるものであれば特に制限されないが、例えば、高分子多糖類、ゼラチン、ポリアクリル酸ナトリウムを挙げることができる。この中、高分子多糖類が好ましい。
上記高分子多糖類としては、具体的には、例えば、ペクチン、カンテン、カラギーナン、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、グアガム、タラガム、アルギン酸またはその塩、グルコマンナンを挙げることができる。これらの一種または二種以上を適宜併用することができる。なお、当該高分子多糖類にはゲル状態を形成する適正なｐＨが存在し、本発明製剤の液性（ｐＨ）などに応じて適宜選択される。例えば、ｐＨ５〜８の本発明製剤においては、この条件で安定してゲル状態を維持させるため、ローカストビーンガムとキサンタンガムの併用、ローカストビーンガムとカラギーナンの併用、あるいはそれらに加えてカンテンを用いることが好ましく、ローカストビーンガムとキサンタンガムの併用がより好ましい。
【００２７】
ゲル化剤（例、高分子多糖類）の本発明製剤中の含有量は、用いるゲル化剤、本発明製剤のｐＨなどにより異なるが、通常、０．０１〜１０重量％の範囲内であり、０．０３〜５重量％の範囲内が好ましく、０．０５〜３重量％の範囲内がより好ましい。０．０１重量％より少ないとゲル化が不充分となるおそれがあり、１０重量％より多いと硬くなりすぎて嚥下において支障が生ずるおそれがある。
【００２８】
また、ミノドロン酸の水への溶解性を高めるため、例えば、可溶化剤を添加することもできる。かかる可溶化剤としては、例えば、界面活性剤、アルコール系溶剤を挙げることができる。
【００２９】
前記した以外の添加剤も、本発明の効果を損なわない限り、添加することができる。そのような添加剤として、例えば、甘味料、矯味剤、香料、増粘剤、保存剤、賦形剤を挙げることができる。これらを本発明製剤中、８０重量％以下の濃度で添加することができる。
【００３０】
本発明製剤を封入するための包材（容器）の形状については特に制限されないが、例えば、アンプル状、バイアル状、カップ状、封筒状、スティック状、ブリスターパック、など適宜選択される。特に、携帯性や服用あるいは投薬時の利便性を考慮した場合、本発明製剤の最終形態にもよるが、スティック状であるものが好ましい。
【００３１】
２  ゲル物性
本発明製剤がゼリー剤（以下、「本発明ゼリー剤」という。）である場合、さらにゲル物性（ゼリー強度、破断歪率）を所定の範囲内とすることにより、患者、特に高齢者にとってより飲みやすい製剤とすることができる。
【００３２】
２．１  ゼリー強度
本発明ゼリー剤のゼリー強度（破断応力）は、１．０×１０３〜１．５×１０５Ｐａであることが適当であり、１．０×１０４〜１．０×１０５Ｐａであることが好ましい。ゼリー強度を上記範囲内とすることにより、ゼリー剤としての形状を維持し、加えて飲みやすく嚥下しやすいゼリー剤とすることができる。
【００３３】
ゼリー強度は、例えば、破断応力測定装置により測定することができる。それに適した破断応力測定装置としては、例えば、株式会社山電のＲＨＥＯＮＥＲ  ＲＥ２−３３０５Ｃが挙げられる。測定結果について、試料の応力を縦軸、試料の圧縮歪率を横軸に応力−歪曲線をプロットするとき、通常は、上に凸型の最上部の応力（破断応力と考えられる）がゼリー強度となる。
【００３４】
２．２  破断歪率
本発明ゼリー剤の破断歪率は、４５〜９５％の範囲内であることが好ましく、５５〜８０％の範囲内がより好ましい。破断歪率を上記範囲内とすることにより、口中での製剤のばらけにくさと服用性を両立させることができ、そのことにより口腔内での製剤の崩壊および薬剤の流出を抑制し、ミノドロン酸による口腔咽頭刺激、上部消化管粘膜に対する刺激作用が抑制された、服用者、特に嚥下機能が低下した高齢者にとってより飲みやすい製剤とすることができる。
【００３５】
破断歪率は、冶具等でゼリーを圧縮して変形させ、圧縮に耐えきれなくなったゼリーが破壊（破断）する状態となったときのゼリーの変形率（元のゼリーの厚みに対し、ゼリーが破壊（破断）した際の厚みを百分率で示したもの）を表す。したがって、破断歪率が低ければ、変形しにくく、崩れやすく（破断しやすく）、また、破断歪率が高い場合は、変形しやすく、崩れにくい（破断しにくい）物性を有していることを意味する。
【００３６】
３  本発明製剤の製造方法
本発明製剤は、それぞれの剤形における常法に従って製造することができる。特にミノドロン酸が水に安定に溶解した状態にある本発明製剤を得る場合には、以下の（１）〜（３）の工程を含む製造方法（以下、「本発明製造方法」という。）で製造することが好ましい。
（１）酸性の水溶液にミノドロン酸またはその水和物を分散する工程
（２）上記分散後、アルカリを加え、ｐＨを５〜８の範囲内に調整する工程
（３）上記ｐＨの範囲内でミノドロン酸またはその水和物を溶解する工程
【００３７】
（１）の工程は、酸性の水溶液にミノドロン酸を分散する工程である。この工程では撹拌等の手段により上記薬物が酸性水溶液中、好ましくはクエン酸またはその水和物を含む水溶液中に分散される。上記酸性の水溶液は、水そのもの、またはｐＨ調整剤、ゲル化剤、添加剤等を含有するものである。
【００３８】
（２）の工程は、上記分散後、アルカリを加え、ｐＨを５〜８の範囲内、好ましくは５．５〜７．５の範囲内に調整する工程である。この工程では、アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウムにより上記薬物分散液のｐＨに調整される。
【００３９】
（３）の工程は、上記ｐＨの範囲内でミノドロン酸を溶解する工程である。この工程では、上記薬物分散液を撹拌しながらミノドロン酸を溶解する。
【００４０】
以上の工程を含む本発明製造方法により、水に極めて溶けにくい性質を有するミノドロン酸を常温で短時間に効率的に水性溶媒に溶解することができる。本発明製造方法で製造された本発明製剤は、医薬的に安定な性質を示す。一度溶解した当該薬物は、長期間安定に溶解された状態を保持しうる。
【００４１】
４  本発明製剤の用途
本発明製剤は、ミノドロン酸に認められている適応疾患に対して医薬上適切な分量を用いることができる。そのような適応疾患としては、例えば、骨粗鬆症、変形性骨炎、腫瘍の骨転移、多発性骨随腫、骨形成不全症等を挙げることができる。特に高齢者に多い骨粗鬆症の治療に用いられることが好ましい。適応患者の年齢は特に制限されないが、本発明製剤は固形製剤の嚥下機能が低下した高齢者の服用に特に優れる。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例、試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はそれら実施例等に限定されるものではない。なお、以下に記す「ミノドロン酸」は「ミノドロン酸一水和物」である。
【００４３】
各試験は、次のように行った。
＜ミノドロン酸の含量測定＞
ミノドロン酸の含量測定は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。ＨＰＬＣの測定条件は次の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（波長：２８０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの。
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：二リン酸ナトリウム十水和物４．４６ｇを水９５０ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．２に調整した後、正確に１０００ｍＬとした。
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル／移動相Ａの混液（７：３）
移動相の送液は、移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を次の表１に示すように変えて濃度勾配制御した。流量は、ミノドロン酸の保持時間が約６分になるように調整した。
【００４４】
【表１】
2018131403.tif 000003
【００４５】
＜類縁物質の含量測定＞
類縁物質の含量測定は、ＨＰＬＣで行い、検出器、カラム、カラム温度、移動相および流量はミノドロン酸の含量測定に準じた。
移動相の送液は、移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を次の表２に示すように変えて濃度勾配制御した。面積測定範囲は、溶媒ピークの後からミノドロン酸の保持時間の約４倍の範囲とした（ただし、製剤配合成分由来のピークは測定しない。）。
【００４６】
【表２】
2018131403.tif 000004
【００４７】
＜離水率の測定＞
スティック状の袋状容器からゼリー剤をとり、質量を精密に計量した（Ｗ１）。次にあらかじめ質量を精密に量った容器（Ｗ２）に網を固定した。本品の内容物を崩れないように網の上に取り出し、５分間静置した。その後、再び容器のみ質量を精密に計量した（Ｗ３）。測定後、本品の包材を切り開いて十分に洗浄した後、十分に乾燥させて包材の質量を精密に計量した（Ｗ４）。
離水率は次の式により求めた。
【００４８】
【数１】
2018131403.tif 000005
【００４９】
＜ゼリー強度の測定＞
スティック状の袋状容器からゼリー剤を内容物が崩れないように取り出し、破断応力測定装置（山電社製  ＲＨＥＯＮＥＲ  ＲＥ２−３３０５Ｃ）を用い、試験条件に従って破断応力（ゼリー強度）を求めた。
測定用テーブルであらかじめ厚さ計のゼロ補正を行っておき、試料の厚みを測定した後、直径５ｍｍの円柱型の測定治具を用い、その厚みの９５％まで１０ｍｍ／ｓｅｃの速度で試料を圧縮して応力と圧縮歪率を上記装置により測定した。試料の応力を縦軸、試料の圧縮歪率を横軸に応力−歪曲線をプロットするとき、上に凸型の最上部の応力を破断応力（ゼリー強度）とした。
【００５０】
＜破断歪率の測定＞
上述のゼリー強度の測定の際、測定冶具でゼリーを圧縮して変形させ、圧縮に耐えきれなくなったゼリーが破壊（破断）する状態となったときのゼリーの変形率（元のゼリーの厚みに対し、ゼリーが破壊（破断）した際の厚みを百分率で示したもの）を測定し破断歪率とした。
【００５１】
［試験例１］ｐＨの検討
ミノドロン酸の経口ゼリー剤が外観上安定と判断できるｐＨの検討を行った。下記表３に示す処方により、常法にて目標とするｐＨを有するゼリー剤（ｐＨ４．３、４．９、６．２、７．３、８．５）のサンプルを調製した。各々の目標とする製剤については、水酸化ナトリウムの添加量を適宜変えて調整した。
試験は、透明プラスチックフィルムでスティック状に成型した袋状容器に１ｇずつ充てんし、シール後、さらにアルミピローに入れたゼリー剤を、６０℃、相対湿度７５％の条件下で保存することで行った。試験の結果は、ゼリー剤の経時変化を外観から評価した。その結果を図１に示す。
【００５２】
【表３】
2018131403.tif 000006
【００５３】
図１に示す通り、ｐＨ４．３のゼリー剤は調製後の時点（室温品）で、すでに白濁した状態となり、ミノドロン酸が析出した状態であった。それ以外のｐＨのゼリー剤は澄明なゼリーであった。これらを６０℃で保存した結果、ｐＨ４．３では１週間後から、また、ｐＨ４．９では３週間後に顕著なミノドロン酸結晶の凝集物が認められた。他のｐＨではいずれも澄明なままであった。
ｐＨ６．２、７．３、および８．５では、経時的にゼリーが褐変化していく状態となり、ｐＨ８．５では３週間の時点で許容できない外観となった。
したがって、ミノドロン酸のゼリー剤においてはｐＨ４．９以上、ｐＨ８．５の間、すなわちｐＨ５〜８が外観的に見て許容可能な安定性を有していることが確認された。
【００５４】
［試験例２］含量および類縁物質の評価
表３に示す処方のゼリー剤（ｐＨ４．９、６．２、および７．３）を、６０℃、相対湿度７５％の環境下で３週間保存し、ミノドロン酸の含量ならびに類縁物質の経時変化を測定し、各ｐＨにおけるゼリー剤の安定性を評価した。
【００５５】
ミノドロン酸の含量の経時変化を測定した結果を表４に示す。いずれのｐＨにおいても含量はほぼ１００％を維持しており、ゼリー剤の安定性が確認された。
【００５６】
【表４】
2018131403.tif 000007
【００５７】
類縁物質の測定を行った結果を表５に示す。表中、ＲＲＴ（相対保持時間）は、ミノドロン酸の保持時間を基準とし、種々の類縁物質のクロマトグラムにおけるピークの保持時間の相対値として示している。種々の類縁物質ピークが検出されているが、「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」（Ｈ１５．６．２４医薬審発０６２４００１、Ｈ１８．７．３薬食審査発０７０３００４）を参考に構造決定の閾値０．２％を基準として評価した。
各ｐＨサンプルから検出された類縁物質のいずれもが０．２％の範囲内であり、問題のないことが確認された。ただし、ｐＨ４．９サンプルのＲＲＴ３．９０については、かろうじて０．２％の範囲内ではあったが、非常に高い類縁物質の生成量であったことから、より好ましくはｐＨ５より高く設定すべきであることが本試験で示唆された。
【００５８】
【表５】
2018131403.tif 000008
【００５９】
［試験例３］低温環境下での安定性検討
表６に示す処方に従い、常法により調製した本発明ゼリー剤を用いて、低温下（４℃、１０℃および１５℃の冷蔵条件、あるいは、−２０℃の冷凍条件）に曝された際の安定性を試験した。本発明ゼリー剤は、透明プラスチックフィルムでスティック状に成型した容器に１ｇ充てんし、アルミピローに入れたものを使用した。
試験の項目としては、ゼリー剤特有のゲル物性（ゼリー強度）が維持されるかどうか、離水が生じないか（離水率）、さらには、析出物、褐変化などの有無（外観）も含め、低温環境下での保存試験を実施した。
【００６０】
試験はサイクル試験、すなわち、冷蔵（４℃、１０℃、および１５℃）、あるいは冷凍（−２０℃）下で５日間保存し、その後、２５℃で２日間保存する、これを１サイクルとして４サイクル行った。１サイクルごとに外観を確認し、４サイクル実施後にはゼリー強度と離水率を測定し、評価した。
【００６１】
【表６】
2018131403.tif 000009
【００６２】
試験の結果を表７に示す。外観の欄は、析出物または褐変化がなく外観に変化は認められなかったものを〇としている。
低温環境下における保存前のゼリーの状態は、外観は澄明で析出物は認められず、ゼリー強度は６２，４３８Ｐａ、離水率は０％であった。−２０℃で５日間保存した場合、ゼリーは凍結し、白濁した状態となっていたが、２５℃で２日間保存したところ、解凍し、外観も澄明で析出物の認められない状態に戻った。また、ゼリー強度、離水率についてもほとんど変化は認められなかった。その他の温度帯（４℃、１０℃および１５℃）に関しては、各温度帯で５日間保存した際も外観は澄明な状態を維持しており、また、２５℃に戻した後の物性に強度低下や離水率の上昇などの不具合は認められず、保存前の状態を維持していた。
本試験によって、本発明ゼリー剤は、低温環境下で安定であることが確認された。
【００６３】
【表７】
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【００６４】
［試験例４］ゲル物性の検討
表８の上欄に示す処方（処方Ａ、処方Ｂ）で常法により調製した本発明ゼリー剤を用いて、経口ゼリー剤として適切なゲル物性（ゼリー強度、破断歪率）を検討した。試験は、ゲル物性の測定、および官能評価により行った。
【００６５】
【表８】
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【００６６】
試験の結果を表８の下欄に示す。官能評価の結果としては、処方Ａの本発明ゼリー剤は、非常に柔らかく、また、非常に弾力が低く、かろうじて形状を維持していた。一方、処方Ｂの本発明ゼリー剤は、適度な堅さと強い弾力を有していた。
上述のような官能評価とゲル物性の測定結果より、本発明ゼリー剤として適当な弾力は、試験した２つのゼリー剤の間と考えられ、破断歪率の値としては、５５〜８０％程度が適当であることが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明製剤は、安定性に優れていることに加えて服用が容易であることから、一般に固形製剤の嚥下機能が低下した高齢者等の患者に対して特に有用である。
【図１】
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