(57)【要約】【課題】奇数炭素脂肪酸源、例えば、Ｃ５またはＣ７脂肪酸源、および関連する組成物を投与することを含む、ＧＬＵＴ１および関連する脳エネルギー欠乏を治療するための方法を提供すること。【解決手段】本発明の実施形態は、それを必要とするヒト対象においてＧＬＵＴ１欠乏を治療する方法であって、対象に奇数鎖脂肪酸源を投与することを含む、方法を含む。一部の実施形態において、対象は、少なくとも１つのＳＬＣ２Ａ１遺伝子における疾病関連変異を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（技術分野）
本発明の実施形態は、奇数炭素脂肪酸源、例えば、Ｃ５またはＣ７脂肪酸源、および関連する組成物を投与することを含む、ＧＬＵＴ１および関連する脳エネルギー欠乏を治療するための方法に関する。
【０００２】
関連技術の説明
ＧＬＵＴ１欠乏は、進行性知的障害、薬剤抵抗性てんかん、運動疾患（ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、および後天性小頭症を伴う脳症によって特徴付けられる、まれな進行性神経遺伝疾患である。１−４ＧＬＵＴ１欠乏症候群の臨床スペクトルは、てんかんを伴わない発育遅延および運動疾患（ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、４ ならびにてんかんを伴うまたは伴わない家族性および散発性発作性運動誘発性ジスキネジアを含む。５構音障害、訥弁、および受容性言語障害よりも重篤である表出性言語障害を伴う、様々な程度の認知障害が存在する。ほとんどの患者において、脳脊髄液（ＣＳＦ）対血液グルコース比は、０．５０を下回り、ＣＳＦ乳酸は、低〜正常である。３ＧＬＵＴ１欠乏は、ＳＬＣ２Ａ１遺伝子の変異解析によって診断され得、欠乏したＧＬＵＴ１機能は、赤血球へのグルコース摂取の解析によって確認され得る。
【０００３】
ＧＬＵＴ１欠乏の早期診断は、それが、絶食時の代謝状態を模倣する、７０〜９０％の脂肪および非常に低い炭水化物食から成る、厳しく制限された食事である、ケトン食療法を伴う治療を可能にするため、重要である。ケトン食療法は、脳のための代替的なエネルギー源としてケトン体を生成し、それによって、発作およびジストニー運動の頻度を低減することができる。６、７      ケトン体は、ＧＬＵＴ１不全によって影響されないため（ケトン体は、別のトランスポータを使用して、中枢神経系に進入する）、それらは、脳への代替的な燃料源を供給することができ、効果的に脳エネルギー代謝欠乏を矯正する。７しかしながら、ケトン食療法は、ある有害な副作用により、極端な食事選択を必要とするため、長期に適合することが困難である。ケトン食療法の副作用としては、便秘、軽度アシドーシス、低血糖症、高脂血症、および高コレステロール血症が挙げられる。長期ケトン食療法は、発育遅延、骨折、および腎臓結石を引き起こし得る。８
したがって、当該技術分野において、ＧＬＵＴ１欠乏および脳エネルギー代謝における類似の不全を治療するための必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｅｉｄｎｅｒ  Ｇ，Ａｌｖａｒｅｚ  ＭＧ，Ｙｅｈ  ＪＩ，ｅｔ  ａｌ．ＧＬＵＴ−１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｈｅｘｏｓｅ  ｃａｒｒｉｅｒ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  １９９８；１８：１８８−９１．
【非特許文献２】Ｓｔｒｉａｎｏ  Ｐ，Ｗｅｂｅｒ  ＹＧ，Ｔｏｌｉａｔ  ＭＲ，ｅｔ  ａｌ．ＧＬＵＴ１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ａ  ｒａｒｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１２；７８：５５７−６２．
【非特許文献３】Ｗａｎｇ  Ｄ，Ｐａｓｃｕａｌ  ＪＭ，Ｙａｎｇ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｕｔ−１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｇｅｎｅｔｉｃ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００５；５７：１１１−８．
【非特許文献４】Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  Ｋ．Ｔｈｅ  ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ＧＬＵＴ１−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｂｒａｉｎ  Ｄｅｖ  ２００９；３１：５４５−５２．
【非特許文献５】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＳＡ，Ｐａｉｓａｎ−Ｒｕｉｚ  Ｃ，Ｇａｒｃｉａ−Ｇｏｒｏｓｔｉａｇａ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．ＧＬＵＴ１  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００９；２４：１６８４−８．
【非特許文献６】Ｇｒａｈａｍ  ＪＭ，Ｊｒ．ＧＬＵＴ１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｓ  ａ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ｔｈａｔ  ｉｎｃｌｕｄｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１１．
【非特許文献７】Ｋｌｅｐｐｅｒ  Ｊ，Ｌｅｉｅｎｄｅｃｋｅｒ  Ｂ．ＧＬＵＴ１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−−２００７  ｕｐｄａｔｅ．Ｄｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００７；４９：７０７−１６．
【非特許文献８】Ｆｒｅｅｍａｎ  ＪＭ，Ｋｏｓｓｏｆｆ  ＥＨ．Ｋｅｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ，２０１０：ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ａｄｖ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ２０１０；５７：３１５−２９．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態は、それを必要とするヒト対象においてＧＬＵＴ１欠乏を治療する方法であって、対象に奇数鎖脂肪酸源を投与することを含む、方法を含む。一部の実施形態において、対象は、少なくとも１つのＳＬＣ２Ａ１遺伝子における疾病関連変異を有する。
【０００６】
ある実施形態において、対象は、発作、発育遅延、後天性小頭症、痙縮、運動失調、または発作性労作誘発性ジスキネジアのうちの１つ以上を経験している。
【０００７】
特定の実施形態において、対象は、低血糖症を伴わない髄液糖減少症を有する。具体的な実施形態において、髄液糖減少症は、約２．２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは約２．２ｍｍｏｌ／Ｌ未満の脳脊髄液（ＣＳＦ）グルコース、約１．３ｍｍｏｌ／Ｌもしくは約１．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満のＣＳＦ乳酸、または約０．４もしくは約０．４未満のＣＳＦ／血漿グルコース比のうちの１つ以上によって特徴付けられる。
【０００８】
一部の実施形態において、対象は、赤血球における３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコース摂取の減少と診断される。ある実施形態において、対象は、大脳皮質の広範性代謝低下、ならびに小脳および視床の局所代謝低下によって特徴付けられる、脳フルオローデオキシーグルコース陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）所見を有する。
【０００９】
ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、約２〜１５０グラムの単位用量として投与される。ある実施形態において、対象は、乳児であり、奇数鎖脂肪酸源は、約１〜６グラム／ｋｇの単位用量として投与される。ある実施形態において、対象は、若年小児、青少年、または成人であり、奇数鎖脂肪酸源は、約０．５〜４グラム／ｋｇの単位用量として投与される。ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、対象の食事における総カロリーの少なくとも約３０〜３５％を提供する。ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、約１〜約１０グラム／ｋｇ／２４時間、約１〜約５グラム／ｋｇ／２４時間、または約１〜約２グラム／ｋｇ／２４時間で投与される。
【００１０】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、１日３回、１日２回、または１日１回投与される。ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、１か月、２か月、６か月、１２か月、または１８か月間、投与される。
【００１１】
ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、ケトン食療法の不在下で投与される。一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸は、ケトン食療法の一部として投与される。
【００１２】
一部の方法は、奇数鎖脂肪酸の経口投与を含む。特定の実施形態において、奇数鎖脂肪酸は、油サプリメントとして製剤化される。具体的な実施形態において、奇数鎖脂肪酸は、ゲルカプセルとして製剤化される。
【００１３】
ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸は、抗発作薬として製剤化される。
【００１４】
ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、トリヘプタノインまたはその誘導体を含む。具体的な実施形態において、トリヘプタノインは、超高純度トリヘプタノインである。
【００１５】
本明細書において説明されるように、ＧＬＵＴ１欠乏を有する対象のための治療レジメンを判断する方法もまた含まれ、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象における１つ以上のクレブス回路中間体のレベルを検出することと、１つ以上のクレブス回路中間体のレベルの増加または減少に基づいて、治療レジメンを判断することと、を含む。
【００１６】
本明細書において説明されるように、ＧＬＵＴ１欠乏を有する対象の治療を監視する方法もまた含まれ、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象における１つ以上のクレブス回路中間体または誘導体のレベルを検出することを含み、既定の標準レベルと比較した、１つ以上のクレブス回路中間体または誘導体のレベルの増加または減少は、ＧＬＵＴ１欠乏治療の治療有効性を予測する。
【００１７】
本明細書において説明されるように、ＧＬＵＴ１欠乏を有する対象のための治療レジメンを判断する方法もまた含まれ、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象における１つ以上のケトン体のレベルを検出することと、１つ以上のケトン体のレベルの増加または減少に基づいて、治療レジメンを判断することと、を含む。
【００１８】
本明細書において説明されるように、ＧＬＵＴ１欠乏を有する対象の治療を監視する方法もまた含まれ、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象における１つ以上のケトン体のレベルを検出することを含み、既定の標準レベルと比較した、１つ以上のケトン体のレベルの増加または減少は、ＧＬＵＴ１欠乏治療の治療有効性を予測する。一部の実施形態において、ケトン体は、３−ヒドロキシペンタノエートおよび３−ケトペンタノエートから選択される。
【００１９】
ある実施形態において、１つ以上のクレブス回路中間体または１つ以上のケトン体は、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象からの生物試料において測定される。具体的な実施形態において、生物試料は、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘膜、膣粘膜、汗、涙、上皮組織、尿、精液（ｓｅｍｅｎ）、精液（ｓｅｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、精漿、前立腺液、尿道球腺液（カウパー腺液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ液、脳、および組織抽出物試料または生検試料から選択される。
【００２０】
一部の実施形態において、１つ以上のクレブス回路中間体または１つ以上のケトン体は、脳撮像によって測定される。一部の実施形態において、脳撮像は、コンピュータ体軸トモグラフィ、拡散光撮像、事象関連光信号、磁気共鳴撮像、機能的磁気共鳴撮像、脳磁図、陽電子放出トモグラフィ、および単光子放出コンピュータトモグラフィから選択される。
【００２１】
ある実施形態は、対象において、脳に影響するエネルギー代謝の疾病を治療または予防する方法であって、対象に、有効量のトリヘプタノインを投与することを含み、トリヘプタノインの投与は、アナプレロシスを通じて、ミトコンドリアエネルギー機能および全生合成を回復させる、方法に関する。
【００２２】
ＧＬＵＴ１欠乏、および任意にＧＬＵＴ１欠乏関連状態もしくは疾患を治療する上での使用のための奇数鎖脂肪酸源（および関連する組成物）もまた含まれる。ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、ＧＬＵＴ１欠乏および／またはＧＬＵＴ１欠乏関連状態もしくは疾患の治療において、臨床的に有効なまたは統計的に有意な治療効果を提供する。一部の実施形態において、ＧＬＵＴ１欠乏関連状態もしくは疾患は、発作、例えば、てんかん性発作である。具体的な実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、トリヘプタノインまたはその誘導体である。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
それを必要とするヒト対象においてＧＬＵＴ１欠乏を治療する方法であって、前記対象に奇数鎖脂肪酸源を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記対象は、少なくとも１つのＳＬＣ２Ａ１遺伝子における疾病関連変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記対象は、発作、ジストニー運動、発育遅延、後天性小頭症、痙縮、運動失調、および発作性労作誘発性ジスキネジアから選択される１つ以上のＧＬＵＴ１欠乏関連状態を経験している、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記対象は、低血糖症を伴わない髄液糖減少症を有する、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記髄液糖減少症は、約２．２ｍｍｏｌ／Ｌもしくは約２．２ｍｍｏｌ／Ｌ未満の脳脊髄液（ＣＳＦ）グルコース、約１．３ｍｍｏｌ／Ｌもしくは約１．３ｍｍｏｌ／Ｌ未満のＣＳＦ乳酸、または約０．４もしくは約０．４未満のＣＳＦ／血漿グルコース比のうちの１つ以上によって特徴付けられる、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記対象は、赤血球における３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコース摂取の減少と診断される、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記対象は、大脳皮質の広範性代謝低下、ならびに小脳および視床の局所代謝低下によって特徴付けられる、脳フルオローデオキシーグルコース陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）所見を有する、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記奇数鎖脂肪酸源は、約２〜１５０グラムの単位用量として投与される、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記対象は、乳児であり、前記奇数鎖脂肪酸源は、約１〜６グラム／ｋｇの単位用量として投与される、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記対象は、若年小児、青少年、または成人であり、前記奇数鎖脂肪酸源は、約０．５〜４グラム／ｋｇの単位用量として投与される、項目１〜７のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記奇数鎖脂肪酸源は、前記対象の食事における総カロリーの少なくとも約３０〜３５％を提供する、項目１〜１０（ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ）のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記奇数鎖脂肪酸源は、約１〜約１０グラム／ｋｇ／２４時間、約１〜約５グラム／ｋｇ／２４時間、または約１〜約２グラム／ｋｇ／２４時間で投与される、項目１〜１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記奇数鎖脂肪酸源は、１日３回、１日２回、または１日１回投与される、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記奇数鎖脂肪酸源は、１か月、２か月、６か月、１２か月、または１８か月間、投与される、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記奇数鎖脂肪酸源は、ケトン食療法の不在下で投与される、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
前記奇数鎖脂肪酸は、ケトン食療法の一部として投与される、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記奇数鎖脂肪酸の経口投与を含む、項目１〜１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記奇数鎖脂肪酸は、食物とともに、任意に油サプリメントまたは粉末サプリメントとして製剤化される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記奇数鎖脂肪酸は、油サプリメントとして製剤化される、項目１７または１８に記載の方法。
（項目２０）
前記奇数鎖脂肪酸は、ゲルカプセルとして製剤化される、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記奇数鎖脂肪酸は、抗発作薬と組み合わせて投与される、項目１〜２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記奇数鎖脂肪酸源は、トリヘプタノインまたはその誘導体を含む、項目１〜２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記トリヘプタノインは、超高純度トリヘプタノインである、項目２２に記載の方法。（項目２４）
前記投与は、ＧＬＵＴ１欠乏、および任意にＧＬＵＴ１欠乏関連疾患または状態の治療に対して、統計的に有意な治療効果を提供する、項目１〜２３のいずれかに記載の方法。（項目２５）
ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される前記対象における１つ以上のクレブス回路中間体のレベルを検出することと、１つ以上のクレブス回路中間体のレベルの増加または減少に基づいて、治療レジメンを判断することと、を含む、項目１〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される前記対象における１つ以上のクレブス回路中間体または誘導体のレベルを検出することを含み、既定の標準レベルと比較した、１つ以上のクレブス回路中間体または誘導体のレベルの増加または減少は、ＧＬＵＴ１欠乏治療の治療有効性を予測する、項目１〜２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される前記対象における１つ以上のケトン体のレベルを検出することと、１つ以上のケトン体のレベルの増加または減少に基づいて、治療レジメンを判断することと、を含む、項目１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される前記対象における１つ以上のケトン体のレベルを検出することを含み、既定の標準レベルと比較した、１つ以上のケトン体のレベルの増加または減少は、ＧＬＵＴ１欠乏治療の治療有効性を予測する、項目１〜２７のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記ケトン体は、３−ヒドロキシペンタノエートおよび３−ケトペンタノエートから選択される、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記１つ以上のクレブス回路中間体または前記１つ以上のケトン体は、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象からの生物試料において測定される、項目２５〜２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
前記生物試料は、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘膜、膣粘膜、汗、涙、上皮組織、尿、精液（ｓｅｍｅｎ）、精液（ｓｅｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、精漿、前立腺液、尿道球腺液（カウパー腺液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ液、脳、および組織抽出物試料または生検試料から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記１つ以上のクレブス回路中間体または前記１つ以上のケトン体は、脳撮像によって測定される、いずれかの項目２５〜２９に記載の方法。
（項目３３）
前記脳撮像は、コンピュータ体軸トモグラフィ、拡散光撮像、事象関連光信号、磁気共鳴撮像、機能的磁気共鳴撮像、脳磁図、陽電子放出トモグラフィ、および単光子放出コンピュータトモグラフィから選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
対象において、脳に影響するエネルギー代謝の疾病を治療または予防する方法であって、前記対象に、有効量のトリヘプタノインを投与することを含み、トリヘプタノインの前記投与は、アナプレロシスを通じて、ミトコンドリアエネルギー機能および全生合成を回復させる、方法。
（項目３５）
ＧＬＵＴ１欠乏、および任意にＧＬＵＴ欠乏関連状態もしくは疾患を治療する上での使用のための奇数鎖脂肪酸源。
（項目３６）
前記ＧＬＵＴ１欠乏、および任意に前記ＧＬＵＴ１欠乏関連疾患または状態の前記治療において、統計的に有意な治療効果を提供する、項目３５に記載の使用のための奇数鎖脂肪酸源。
（項目３７）
ＧＬＵＴ１欠乏、および任意にＧＬＵＴ欠乏関連状態もしくは疾患を治療する上での使用のためのトリヘプタノインまたはその誘導体。
（項目３８）
前記ＧＬＵＴ１欠乏、および任意に前記ＧＬＵＴ１欠乏関連疾患または状態の前記治療において、統計的に有意な治療効果を提供する、項目３７に記載の使用のためのトリヘプタノインまたはその誘導体。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の実施形態は、ＧＬＵＴ１欠乏といった、脳エネルギー欠乏を治療するための、アナプレロティック療法の使用に関する。本明細書において説明されるアナプレロティック療法は、トリヘプタノインといった、奇数鎖脂肪酸源の投与を含む。奇数鎖脂肪酸源は、脳に奇数炭素ケトン体を供給し（例えば、３−ヒドロキシペンタノエートおよび３−ケトペンタノエート）１２、アセチル−ＣｏＡ（エネルギー産生を補充するため）およびプロピオニル−ＣｏＡ（クレブス回路中間体および全生合成を補充するため）の両方を含む、クレブス回路の基質を補充する９。かかる欠乏に対する標準治療であるケトン食療法は、食物由来の偶数炭素ケトンを脳に供給し、それによって、エネルギー産生のためのアセチル−ＣｏＡを補充するが、プロピオニル−ＣｏＡおよび全生合成（例えば、神経伝達物質合成のための）を補充するために必要とされる奇数炭素ケトンは供給しない。したがって、脳エネルギー欠乏のための標準療法に対して、奇数鎖脂肪酸に基づくアナプレロティック療法は、ケトン食療法と関連付けられる有害な副作用を伴わずに、脳エネルギー産生および全生合成の両方を改善する利点を提供する。
【００２４】
定義
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において説明されるものと類似または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を説明する。本明細書において引用される全ての公開物、特許、および特許出願は、それらの全体として参照することにより組み込まれる。
【００２５】
「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語の１つ、または２つ以上（即ち、少なくとも１つ）を指す。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素、または２つ以上の要素を意味する。
【００２６】
「ａｂｏｕｔ（約）」によって、参照数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、長さ、または本明細書において説明される他の単位に対して、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％程度変動する、数量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。一部の態様において、「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、値が、値を判断するために採用されているデバイスまたは方法に対する誤差の標準偏差を含むということを示すために使用される。
【００２７】
「アナプレロシス（ａｎａｐｌｅｒｏｓｉｓ）」および「アナプレロティック（ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ）」という用語は、１つ以上の代謝経路の中間体を形成する反応を指す。例としては、生合成のために抽出されているトリカルボン酸（ＴＣＡ）環状中間体（複数を含む）を補充し、それによって、正常なエネルギー代謝を回復させる、反応が挙げられる。一部の態様において、これらの用語は、例えば、アセチル−ＣｏＡおよびプロピオニル−ＣｏＡ（後者は、スクシニル−ＣｏＡに変換される）に変換されるＣ５−ケトン体を直接的または間接的に提供することによる、ＴＣＡ回路中間体である、アセチル−ＣｏＡおよびプロピオニル−ＣｏＡ／スクシニルＣｏＡの形成を指す。場合によっては、ヘプタノエートもまた、肝臓によって産生され、かつ脳に送達されて、グリアおよびニューロンの代謝に必要なものを供給することができる（例えば、そこでは、グリアが、ヘプタノエートを他のエネルギー中間体に変換して、隣接するニューロンに供給する）。アナプレロティック療法は、そうでなければエネルギーおよび生合成中間体への食物の変換に対して重要である、ミトコンドリアにおける十分なＴＣＡ回路中間体の欠如による、ある組織におけるエネルギー欠損の存在に部分的に基づく。アナプレロティック療法は、ＴＣＡ回路のための代替的な基質を提供して、その機能を回復させ、それによって、所望の組織におけるＡＴＰ産生および全生合成、特に、中枢神経系のものを増強する。９、１０
【００２８】
「臨床的有効性（ｃｌｉｎｉｃａｌ−ｅｆｆｉｃａｃｙ）」および「臨床的に有効な（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ）」という用語は、統計的に有意な治療効果をもたらす治療を指す。「統計的に有意な（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）」によって、結果が偶然生じた可能性が低いことを意味する。統計的有意性は、当該技術分野において既知の任意の方法によって判断することができる。有意性の一般的に使用される尺度としては、ｐ値が挙げられ、これは、帰無仮説が真である場合、観察された事象が生じるであろう頻度または確率である。得られたｐ値が有意性レベルよりも小さい場合、帰無仮説は棄却される。単純な場合においては、有意性レベルは、０．０５以下のｐ値で定義される。
【００２９】
このため、一部の実施形態に従い、本発明の方法に従う、奇数鎖脂肪酸源を投与することは、ＧＬＵＴ１欠乏および／またはＧＬＵＴ１欠乏関連状態もしくは疾患（例えば、てんかん性発作といった発作）といった、脳エネルギー欠乏の治療において、統計的に有意な治療効果を提供する。一部の実施形態において、統計的に有意な治療効果は、米国、例えば、ＦＤＡ、または他の国の１つ以上の規制機関によって提供される、１つ以上の標準または基準に基づいて判断される。ある実施形態において、統計的に有意な治療効果は、規制機関が承認した臨床試験体制および／または手順から得られる結果に基づいて判断される。
【００３０】
一部の実施形態において、統計的に有意な治療効果は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、または２０００の患者集団に基づいて判断される。具体的な実施形態において、統計的に有意な治療効果は、オーファンドラッグ適応に対して適切である患者集団に基づいて判断される。一部の実施形態において、統計的に有意な治療効果は、ランダム化二重盲検臨床試験体制から得られるデータに基づいて判断される。一部の実施形態において、統計的に有意な治療効果は、約０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または０．０１以下のｐ値を伴うデータに基づいて判断される。一部の実施形態において、統計的に有意な治療効果は、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上の信頼区間を伴うデータに基づいて判断される。一部の実施形態において、統計的に有意な治療効果は、例えば、米国のＦＤＡによって、本発明によって提供される方法の第三相臨床試験の承認を得て判断される。
【００３１】
一部の実施形態において、臨床的に有効なまたは統計的に有意な治療効果は、任意にケトン食療法の不在下で、奇数鎖脂肪酸源で治療される、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、もしくは３５０の患者集団、またはオーファンドラッグ適応に対して適切である患者集団のランダム化二重盲検臨床試験によって判断される。一部の実施形態において、統計的に有意な治療効果は、例えば、発作の発生（例えば、発作の総数、単位／時間当たりの発作の数）、ジストニー（運動）もしくは本明細書において説明される他の神経学的（ｎｅｕｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ）事象の発生、６分間歩行試験、またはこれらの任意の組み合わせ、あるいはＧＬＵＴ１欠乏またはＧＬＵＴ１関連疾患もしくは状態に対する他の一般的に受け入れられた基準もしくはエンドポイントを使用した、患者集団のランダム化臨床試験によって判断される。
【００３２】
一般的に、統計的解析は、米国、または中国、または任意の他の国の規制機関、例えば、ＦＤＡによって容認される、任意の好適な方法を含むことができる。一部の実施形態において、統計的解析は、非層別解析、ログランク解析（例えば、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ、Ｊａｃｏｂｓｏｎ−Ｔｒｕａｘ、Ｇｕｌｌｉｋｅｎ−Ｌｏｒｄ−Ｎｏｖｉｃｋ、Ｅｄｗａｒｄｓ−Ｎｕｎｎａｌｌｙ、Ｈａｇｅｍａｎ−Ａｒｒｉｎｄｅｌ、およびＨｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ（ＨＬＭ）から）、ならびにコックス回帰解析を含む。
【００３３】
「クレブス回路（Ｋｒｅｂｓ  ｃｙｃｌｅ）」、「クエン酸回路（ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｅ（ＣＡＣ））」、および「トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路（ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＣＡ）ｃｙｃｌｅ）」という用語は、二酸化炭素およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）への酢酸塩（炭水化物、脂肪、およびタンパク質由来）の酸化を通じてエネルギーを生成するように、好気性生命体によって使用される一連の化学反応を指すために、同義的に使用される。
【００３４】
「変調する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」という用語は、典型的に、対照と比較して、統計的に有意なまたは生理学的に有意な量において、「増加する（ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」、ならびに「減少する（ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ）」または「低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」を含む。「増加した（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ）」または「増強した（ｅｎｈａｎｃｅｄ）」量は、典型的に「統計的に有意な」量であり、約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．３、４．４、４．６、４．８、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０倍以上（例えば、１００、２００、５００、１０００倍）（１を上回る全ての整数および小数点ならびにその間の範囲、例えば、５．５、５．６、５．７．５．８等を含む）である増加、対照によって生成される量（例えば、化合物、異なる化合物、もしくは治療の不在もしくはより少ない量）、またはより早期の時点（例えば、化合物による治療の前）の量を含み得る。「減少した（ｄｅｃｒｅａｓｅｄ）」または「低減した（ｒｅｄｕｃｅｄ）」量は、典型的に「統計的に有意な」量であり、対照によって生成される量もしくは活性における１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％の減少（全ての整数および小数点並びにその間の範囲を含む）（例えば、化合物、異なる化合物、もしくは治療の不在もしくはより少ない量）、またはより早期の時点（例えば、化合物による治療の前）の量を含み得る。
【００３５】
本明細書において使用される際、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはこれらのトランスジェニック種といった、生きた哺乳類生命体を含む。ある実施形態において、対象は、霊長類である。ヒト対象または患者の非限定的な例としては、成人、若年者、乳児、および胎児が挙げられる。
【００３６】
「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」または「本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、ほぼ全体としてまたは完全に、例えば、何らかの所与の数量の８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上を含む。
【００３７】
「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」または「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、哺乳類、好ましくはヒトに投与される時、所望のまたは意図した結果を達成するのに十分である、本発明の薬剤の量を含む。例えば、治療のために対象に投与される、薬剤、例えば、トリヘプタノインの「有効量」は、ＧＬＵＴ１欠乏における改善および／またはその関連する臨床病理（例えば、発作）のうちの１つ以上における低減をもたらすのに十分であるその量を意味する。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重篤度、投与形態、ならびに治療されるべき哺乳類の年齢に依存して変化するが、当業者自身の知識および本開示を考慮して、当業者によって日常的に判断することができる。
【００３８】
「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、（１）疾病もしくは状態の病理もしくは症状を経験する、もしくは呈する対象において、ＧＬＵＴ１欠乏および／もしくはその関連状態といった疾病もしくは状態を阻害すること、（例えば、病理もしくは症状を低減すること、病理もしくは症状のさらなる進行を低減すること）；（２）疾病もしくは状態の病理もしくは症状を経験する、もしくは呈する対象において、ＧＬＵＴ１欠乏および／もしくはその関連状態といった疾病もしくは状態を改善すること（例えば、病理および／もしくは症状を逆転させること）、または（３）疾病もしくは状態の病理もしくは症状を経験する、もしくは呈する対象において、ＧＬＵＴ１欠乏および／もしくはその関連状態といった疾病もしくは状態における、任意の測定可能な減少をもたらすことを含む。例えば、トリヘプタノインおよび他の奇数炭素脂肪酸源は、以下の非限定的な方法のうちの１つ以上におけるＧＬＵＴ１欠乏の症状を治療することができる：増加した脳エネルギーレベル、増加した脳アナプレロシス、増加したレベルの髄液グルコース（例えば、脳脊髄液対血液グルコース比が約０．５０以上であるような）、低減した発育遅延、最小化もしくは低減した認知障害、最小化もしくは低減した発作の発生、または最小化もしくは低減したジストニー運動の発生。また、低減した発達異常（減少した認知機能、新しい挙動の発達および習得の減少した速度、言語もしくは他の複雑な神経学的スキルでの困難等）、ならびに低減した運動疾患（例えば、運動失調、舞踏病、振戦、構音障害、またはミオクローヌス）も含まれる。
【００３９】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、（１）疾病もしくは状態のリスクがあり得るか、もしくはそれにかかりやすい傾向があり得るが、疾病もしくは状態の病理もしくは症状のいずれかもしくは全てをまだ経験していないか、もしくは呈していない対象において、ＧＬＵＴ１欠乏といった疾病もしくは状態の発症を阻害すること、または（２）疾病もしくは状態のリスクがあり得るか、もしくはそれにかかりやすい傾向があり得るが、疾病もしくは状態の病理もしくは症状のいずれかもしくは全てをまだ経験していないか、もしくは呈していない対象において、ＧＬＵＴ１欠乏といった疾病もしくは状態の病理もしくは症状の発症を減速もしくは低減することを含む。ＧＬＵＴ１欠乏の症状の非限定的な例は、本明細書において提供される。
【００４０】
「トリヘプタノイン（ｔｒｉｈｅｐｔａｎｏｉｎ）」という用語は、１つ、２つ、または３つの７炭素直鎖飽和脂肪酸のトリグリセリドを指す。トリヘプタノインは、アナプレロティック化合物と考慮される。「トリペンタノイン（ｔｒｉｐｅｎｔａｎｏｉｎ）」という用語は、１つ、２つ、または３つの５炭素直鎖飽和脂肪酸のトリグリセリドを指す。トリヘプタノインおよびトリペンタノイン（ｔｒｉｐｅｎｔａｎｏｉｎ）を含む奇数炭素脂肪酸源は、ＴＣＡ回路に供給するためのアセチル−ＣｏＡ、およびアナプレロティックプロセスにおいてスクシニル−ＣｏＡに変換するプロピオニル−ＣｏＡの両方の産生を可能にする上で、同様に作用することができる。他の例の奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリグリセリド、ジグリセリド、遊離脂肪酸）は、本明細書において説明される。
【００４１】
治療の方法
本発明の実施形態は、それを必要とする対象において、脳エネルギー欠乏（即ち、脳に影響するエネルギー代謝の疾病）を治療する方法であって、対象に奇数鎖脂肪酸源を投与することを含む、方法に関する。かかる脳エネルギー欠乏は、典型的に、グリア細胞およびニューロンによって必要とされるエネルギーおよび全生合成中間体の不十分な産生により、脳機能不全につながる。理想的には、奇数鎖脂肪酸源は、例えば、グリア細胞およびニューロンといった中枢神経系組織における、アセチル−ＣｏＡおよびプロピオニル−ＣｏＡ／スクシニル−ＣｏＡの可用性を増加させることによって、アナプレロシスを通じてミトコンドリア機能を回復させる。脳エネルギー欠乏の例としては、ＧＬＵＴ１欠乏、てんかん、てんかん様疾患、発作疾患、発作性疾患、発作後疾患、発作間疾患、および発作性脳機能不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
特定の実施形態において、疾病は、グルコーストランスポータ１（ＧＬＵＴ１）欠乏、またはＧＬＵＴ１欠乏と関連付けられる症状もしくは状態である。ＧＬＵＴ１欠乏は、例えば、Ｄｅ  Ｖｉｖｏ病、ＧＬＵＴ１欠乏症候群（ＧＬＵＴ１ＤＳもしくはＧ１Ｄ）、およびグルコーストランスポータタンパク質症候群（ＧＴＰＳ）を含む。ＧＬＵＴ１は、哺乳類細胞の血漿膜にわたるグルコースの輸送を容易にする。それはまた、溶質キャリアファミリー２によって容易にされるグルコーストランスポータメンバ１（ＳＬＣ２Ａ１）とも称される。ＧＬＵＴ１欠乏は、典型的に、ＧＬＵＴ１遺伝子における変異または他の不全によって引き起こされ、これは、血液−脳障壁にわたる減少したグルコース輸送をもたらす。ある場合において、対象は、ＧＬＵＴ１遺伝子（ＳＬＣ２Ａ１遺伝子）において、１つ以上の疾病関連変異を有するか、またはそれを有するとして診断されている。ほとんどの患者は、ＧＬＵＴ１遺伝子におけるヘテロ接合デノボ変異を保持するが、常染色体優性よび劣性遺伝もまた、確認されている（Ｖｅｒｒｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ．Ｐａｅｄｅａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６：３−９，２０１２を参照されたい）。
【００４３】
ＧＬＵＴ１および関連する欠乏は、例えば、任意に低血糖症を伴わない髄液糖減少症によって特徴付けられ得る。場合によっては、髄液糖減少症は、低脳脊髄液（ＣＳＦ）グルコース（＜２．２ｍｍｏｌ／Ｌ）、低ＣＳＦ乳酸、および／または低下したＣＳＦ／血漿グルコース比（＜０．４）によって特徴付けられる。グルコース輸送／レベルにおけるこの減少は、グリアが、グルコースを使用する、または乳酸をニューロンに供給することができない、脳エネルギー欠乏につながる。したがって、ある態様において、対象は、ＣＳＦにおける低レベルのグルコース、ＣＳＦにおける低レベルの乳酸、および／または低下したＣＳＦ／血漿グルコース比を有する。例えば、一部の態様において、対象は、約２．２、２．１、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、もしくは０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、またはそれ未満（例えば、有効な治療の前）のＣＳＦグルコースを有する。一部の態様において、対象は、約１．３、１．２  １．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、もしくは０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、またはそれ未満（例えば、有効な治療の前）のＣＳＦ乳酸を有する。ある態様において、対象は、約０．４、０．３５、０．３、０．２５、０．２、０．１５、もしくは０．１、またはそれ未満（例えば、有効な治療の前）のＣＳＦ／血漿グルコース比を有する。
【００４４】
場合によっては、対象は、赤血球における３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコース摂取の減少と診断される。任意に、対象は、大脳皮質の広範性代謝低下、ならびに小脳および視床の局所代謝低下によって特徴付けられる、脳フルオローデオキシーグルコース陽電子放出トモグラフィ（ＰＥＴ）所見を有する。
【００４５】
ＧＬＵＴ１欠乏は、不十分な脳機能、発作、運動障害、認知障害、発育遅延、後天性小頭症、痙縮、運動失調、発作性労作誘発性ジスキネジア、および他の臨床症状といった状態と関連する。このため、ある実施形態において、対象は、ＧＬＵＴ１欠乏およびＧＬＵＴ１欠乏関連状態もしくは疾患を有し、該方法は、ＧＬＵＴ１欠乏、ＧＬＵＴ１欠乏関連状態／疾患、または両方を治療することを含む。具体的な実施形態において、ＧＬＵＴ１欠乏関連状態／疾患は、発作を含み、対象は、発作を有していたか、またはそれを有するリスクがある。発作は、注意または挙動における変化を引き起こす、脳機能障害の出現である。それらは、脳における異常に励起された電気信号によって引き起こされる。特定の実施形態において、対象は、てんかん性発作を有していたか、またはそれを有するリスクがある。「てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）」（てんかん性発作疾患とも呼ばれる）によって、再発性、非誘発性発作によって特徴付けられる、慢性脳疾患を意味する。発作は、ニューロンにおける突然の、通常短い、過剰な放電によって引き起こされる。てんかん性発作（Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ａｔｔａｃｋ）は、認識消失、意識消失、ならびに／または運動、自律機能、感覚（視覚、聴覚、および味覚を含む）、気分および／もしくは精神機能の障害につながり得る。発作のタイプは、強直性、間代性、強直性−間代性、欠神、てんかん重積状態、無緊張性、およびミオクローヌス発作といった、単純部分、複雑部分、および全身性発作を含む。本発明の方法は、医学的に難治性のてんかん、慢性てんかん、急性てんかん、または薬剤抵抗性てんかんの治療に特に適している。特定の実施形態において、対象は、約もしくは少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０以上の事前の発作、例えば、てんかん性発作を有している。ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源の投与は、定義された期間にわたり、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８週間以上にわたり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月以上にわたり、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年以上にわたり、対象における発作の頻度または発生を、約もしくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％低減する。
【００４６】
奇数鎖トリグリセリド（例えば、トリヘプタノイン、７炭素トリグリセリド）といった奇数鎖脂肪酸源を使用するアナプレロティック療法は、ＴＣＡ回路の１つ以上の基質を補充し、それによって、ＧＬＵＴ１欠乏におけるエネルギーおよび全生合成欠損を矯正するために使用することができる。一部の態様において、アナプレロティック療法は、ＧＬＵＴ１欠乏を有する患者における疾病の進行および臨床的神経学的症状を阻止または逆転させる。
【００４７】
「奇数鎖（ｏｄｄ−ｃｈａｉｎ）」脂肪酸および「奇数炭素（ｏｄｄ−ｃａｒｂｏｎ）」脂肪酸という用語は、奇数の炭素原子を成す脂肪酸（脂肪族末端を有するカルボン酸）を指すように、同義的に使用される。脂肪酸は、飽和または不飽和であり得る。奇数鎖脂肪酸の例としては、プロピオン酸、ペンタン酸、ヘプタン酸、ノナン酸、およびウンデカン酸が挙げられる。奇数鎖脂肪酸「源（ｓｏｕｒｃｅ）」は、少なくとも１つの奇数鎖脂肪酸を含む分子または組成物を指す。例としては、奇数鎖遊離脂肪酸、少なくとも１つの奇数鎖脂肪酸を含有するトリグリセリド、少なくとも１つの奇数鎖脂肪酸を含有するジグリセリド、奇数鎖脂肪酸を含有するモノグリセリド、および少なくとも１つの奇数鎖脂肪酸を含有するリン脂質が挙げられ、これらの組み合わせ／混合物を含む。また、本明細書において説明される奇数鎖脂肪酸含有分子のうちのいずれかの誘導体も含まれる。
【００４８】
上に記載されるように、奇数鎖脂肪酸源の特定の例としては、奇数鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリヘプタノイン、トリペンタノイン（ｔｒｉｐｅｎｔａｎｏｉｎ））、奇数鎖脂肪酸ジグリセリド、および奇数鎖脂肪酸モノグリセリドが挙げられる。このため、一部の実施形態において、ＧＬＵＴ１欠乏の治療は、少なくとも１つの奇数鎖脂肪酸、少なくとも２つの奇数鎖脂肪酸、または３つの奇数鎖脂肪酸を含む、トリグリセリドの有効量の投与を含む。一部の実施形態において、ＧＬＵＴ１欠乏の治療は、少なくとも１つの奇数鎖脂肪酸または少なくとも２つの奇数鎖脂肪酸を含む、ジグリセリドの有効量の投与を含む。一部の実施形態において、ＧＬＵＴ１欠乏の治療は、奇数鎖脂肪酸を含む、モノグリセリドの有効量の投与を含む。奇数鎖トリグリセリドまたはジグリセリドまたはモノグリセリドは、短、中、および／または長奇数鎖脂肪酸を含有することができる。
【００４９】
一部の実施形態において、奇数鎖トリグリセリドは、５炭素トリグリセリド、７炭素トリグリセリド、９炭素トリグリセリド、および／または１５炭素トリグリセリドを含む。ある実施形態において、奇数鎖ジグリセリドは、５炭素ジグリセリド、７炭素ジグリセリド、９炭素ジグリセリド、および／または１５炭素ジグリセリドを含む。特定の実施形態において、奇数鎖モノグリセリドは、５炭素モノグリセリド、７炭素モノグリセリド、９炭素トリグリセリド、および／または１５炭素モノグリセリドを含む。一部の方法は、Ｃ５脂肪酸のトリグリセリド、ジグリセリド、および／もしくはモノグリセリド、Ｃ７脂肪酸のトリグリセリド、ならびに／またはＣ９脂肪酸のトリグリセリドを採用する。トリグリセリド、ジグリセリド、および／またはモノグリセリドの組み合わせもまた、採用され得る。具体的な例としては、７炭素トリグリセリドおよび５炭素トリグリセリドの混合物が挙げられる。また、本明細書において説明される奇数鎖トリグリセリドの誘導体も含まれる。
【００５０】
ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、トリヘプタノイン（グリセリルトリヘプタノエート）もしくはトリペンタノイン（ｔｒｉｐｅｎｔａｎｏｉｎ）を含むか、またはそれらから成る。また、それらの塩、プロドラッグ、類似体、誘導体、置換、不飽和、分岐形態、および誘導体も含まれる。トリヘプタノインは、３つのｎ−ヘプタン酸分子およびグリセロールのエステル化によって作製されるトリグリセリドであり、当該技術分野において既知の任意の手段による、ヘプタン酸およびグリセロールのエステル化によって得ることができる。トリヘプタノインはまた、Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｏｉｌ  １０７として、Ｓａｓｏｌ（Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を通じて商業的に入手可能であるが、これに限定されない。ヘプタン酸は、相当量で種々の燃料油において見出され、かつ当該技術分野において既知の任意の手段によって抽出することができる。それはまた、希硫酸における、過マンガン酸カリウムでのヘプタアルデヒドの酸化によって合成することもできる。ヘプタン酸はまた、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を通じて商業的に入手可能である。一部の実施形態において、トリヘプタノインは、米国仮出願第６１／７０９，０８０号（その全体として参照することにより組み込まれる）に説明されるように、超高純度トリヘプタノインである。ヒトにおけるトリヘプタノインの長期使用には、報告された毒性副作用はない。
【００５１】
トリヘプタノインは、脳のためのエネルギー源としてのＣ５−ケトン体およびヘプタノエートを生成するように、肝臓において代謝されるが、全身性ケトーシスを誘導する（例えば、厳しい食事療法を介して）必要性を伴わず、このため、ＧＬＵＴ１欠乏を治療する他の方法よりも有意にさらなる安全性を呈する。加えて、ケトン体形成は、肝臓におけるケトン体形成を抑制しない中鎖脂肪酸から供給されるため、トリヘプタノインのみの使用は、従来のケトン食療法に必要とされる炭水化物を欠く脂肪からの７０〜９０％のカロリーよりもむしろ、炭水化物を含み得るトリヘプタノインからの約２５〜３５％の脂肪カロリーを必要とする。
【００５２】
トリヘプタノインの腸内吸収後、肝臓に到達するヘプタノエートのほとんどは、１ｘアナプレロティックプロピオニル−ＣｏＡおよび２ｘアセチル−ＣｏＡにβ酸化される。９過剰なアセチル−ＣｏＡおよびプロピオニル−ＣｏＡは、Ｃ４−およびＣ５−ケトン体を生成するように送られ、これは、肝臓から末梢組織に送られる。９、１０    食餌性トリヘプタノインからのこれらのケトン体の産生は、食事が炭水化物を含有する時でさえ、生じる。これは、肝臓ミトコンドリアにおけるヘプタノエート（中鎖脂肪酸）の酸化が、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼ系によって制御されないために生じ、その活性は、そうでなければ食餌性炭水化物によって阻害される。９    しかしながら、そのアナプレロティック効果を最適化するために、トリヘプタノインは、総カロリーの少なくとも３０〜３５％を示すべきである。１１そうでなければ、グルコースは、エネルギー供給の主な源となり、トリヘプタノインの酸化が低減され得る。Ｃ５−ケトン体（３−ヒドロキシペンタノエートおよび３−ケトペンタノエート）は、血液−脳障壁を横断し、脳組織におけるクレブス回路のためのアナプレロティックプロピオニル−およびアセチル−ＣｏＡを生成する。１２    Ｃ５−ケトン体に加えて、ヘプタノエートの放出は、トリヘプタノインの投与（例えば、摂取）後に生じる。ヘプタノエートは、血液脳障壁を横断し、グリアにおいて代謝されて、ニューロンのためのエネルギー代謝産物を生成することができる。その奇数鎖長さを考慮すると、それはまた、アナプレロティック中間体を作り出し、脳におけるＴＣＡ回路機能を回復させることができる。
【００５３】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、ケトン食療法（もしくは実質的にケトン食療法）の代わりに、またはその不在下で投与される。つまり、場合によっては、対象は、ケトン食療法中ではないか、またはケトン食療法に従わなかった。ケトン食療法に従わないことは、対象が、厳しい食物選択を維持することができないか、あるいは他の薬および／もしくは疾患に伴う副作用または問題によりケトン食療法を続けることが医学的にできない場合を含み得る。「ケトン食療法の不在（ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ）」により、炭水化物およびタンパク質と比較して、正常よりも高い脂肪含有量を有しない食事摂取量を意味する。一部の実施形態において、「ケトン食療法の不在」は、脂肪対タンパク質および炭水化物の合計の重量比が３：１未満であり、２：１、１：１、０．５：１、または脂肪含有量がさらにより低い比であり得るか、または脂肪がない、食事である。
【００５４】
本明細書において説明される治療方法のうちのいずれかにおいて、グリアもしくはニューロンにおける脳のＣ５−ケトン体、ヘプタノエート、および／または中間代謝の組み合わせは、ＧＬＵＴ１欠乏およびその関連症状／病理を含む、脳エネルギー代謝における不全につながるエネルギー欠乏状態の置き換えに関与し得る。
【００５５】
したがって、ある実施形態は、例えば、脳エネルギーを改善もしくは支援するために、脳代謝を改善もしくは支援するために、脳機能を改善もしくは支援改善するために、または神経系（例えば、ＣＮＳ）エネルギー、代謝、もしくは機能を改善もしくは支援するために、食事サプリメントもしくは栄養補助食品としての奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノインおよび関連する組成物）の使用を含む。
【００５６】
投与および用量
純粋な形態または適切な薬学的組成物における奇数鎖脂肪酸源の投与は、同様の実用性を果たすための薬剤の受け入れられた投与形態のうちのいずれを介しても行うことができる。数鎖脂肪酸源またはそれを含む組成物を投与する典型的な経路としては、限定することなく、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、膣内、および経鼻経路が挙げられる。非経口という用語は、本明細書において使用される際、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。具体的な実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、経口的に投与または摂取される。
【００５７】
奇数鎖脂肪酸源または関連する組成物は、固体または液体の形態であり得る。一態様において、担体（複数を含む）は、組成物が、例えば、錠剤または粉末形態であるように、粒子である。担体（複数を含む）は、液体であり得、組成物は、例えば、経口油、経口シロップ、または注射可能な液体である。具体的な実施形態において、組成物は、トリヘプタノインまたはその誘導体の油サプリメントである。
【００５８】
経口投与が意図される時、薬学的組成物は、好ましくは、固体（例えば、粉末）または液体形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液、およびゲル形態は、固体または液体のいずれかとして、本明細書において考慮される形態内に含まれる。
【００５９】
経口投与のための固体組成物として、薬学的組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、ピル、カプセル、チューインガム、ウエハ、または同様の形態に製剤化され得る。かかる固体組成物は、典型的に、１つ以上の不活性希釈剤または食用担体を含有する。加えて、以下のうちの１つ以上が存在してもよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンといった、結合剤；デンプン、ラクトース、またはデキストリンといった賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、トウモロコシデンプン等といった崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）といった潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素といった流動促進剤；スクロースまたはサッカリンといった甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味といった香味剤；および着色剤。薬学的組成物が、カプセルの形態、例えば、ゼラチンカプセルである時、それは、上のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油といった液体担体を含有し得る。
【００６０】
薬学的組成物は、液体の形態、例えば、油、エリキシル剤、シロップ、溶液、エマルション、または懸濁液であり得る。液体は、経口投与のため、または注射による送達のためであり得る。経口投与が意図される時、組成物は、奇数鎖脂肪酸（複数を含む）に加えて、甘味剤、保存料、染料／着色料、および香味増強剤のうちの１つ以上を含有してもよい。注射によって投与されることが意図される組成物において、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、および等張剤のうちの１つ以上が含まれてもよい。
【００６１】
本発明の液体薬学的組成物は、それらが、溶液、懸濁剤、または他の同様の形態であるかどうかにかかわらず、以下のアジュバントのうちの１つ以上を含んでもよい：注射用の水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウムといった、無菌希釈剤、溶媒もしくは懸濁化媒体として機能し得る合成モノもしくはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、もしくは他の溶媒といった、固定油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンといった抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムといった抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸といったキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、もしくはリン酸塩といった緩衝剤、および塩化ナトリウムもしくはデキストロースといった張性の調節のための薬剤。
【００６２】
ある組成物は、例えば、坐薬の形態で、直腸投与が意図され得、これは、直腸内で溶解し、奇数鎖脂肪酸源を放出する。直腸投与のための組成物は、好適な刺激性のない賦形剤として、脂肪性基剤を含有してもよい。かかる基剤としては、限定することなく、ラノリン、ココアバター、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６３】
奇数鎖脂肪酸源および関連する組成物は、対象への組成物の投与すると、その中に含有される活性成分が生物学的に利用可能となることを可能にするように、製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、通常、１つ以上の用量単位の形態を採り、ここでは、例えば、錠剤またはカプセル（例えば、ゲルカプセル）は、単一用量単位であり得、容器は、複数の用量単位を保持し得る。かかる用量形態を調製する実際の方法は、既知であるか、または当業者には明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照されたい。ある態様において、投与されるべき組成物は、関心対象の疾病もしくは状態の治療のための治療有効量の奇数鎖脂肪酸源を含有する。
【００６４】
一部の実施形態において、単位用量は、約もしくは少なくとも約２ｇ〜約１５０ｇ、または約２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、１０ｇ、１５ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、５５ｇ、６０ｇ、６５ｇ、７０ｇ、７５ｇ、８０ｇ、９０ｇ、９５ｇ、１００ｇ、１２５ｇ、もしくは１５０ｇ以上の奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）を含む。
【００６５】
本明細書において説明される組成物の投与の頻度は、１日１回（ＱＤ）〜１日２回（ＢＩＤ）または１日３回（ＴＩＤ）等で変化し得、投与の正確な頻度は、例えば、患者の状態、用量等と共に変化する。
【００６６】
以下の表１は、本明細書において提供される方法に好適な用量を計算するために有用なエネルギー変換値を提供する。追加の情報もまた、Ｇｉｄｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．において見出され得る（Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１１７：５４４−５５９（２００６）；その全体として参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【表１】
2018131470.tif 000002
【００６７】
ある実施形態において、用量は、対象の重量によって計算される。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ））によると、出生〜５歳までの男児は、質量において約２ｋｇ〜３０ｋｇの範囲である。５歳〜１０歳の男児は、質量において、約１０ｋｇ〜５０ｋｇの範囲である。出生〜５歳までの女児は、質量において、約２ｋｇ〜３０ｋｇの範囲である。５歳〜１０歳の女児は、質量において、約１０ｋｇ〜５２ｋｇの範囲である。例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、ＷＨＯ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓを参照されたい。
【００６８】
ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源、例えば、トリヘプタノインといったＣ７炭素源の用量は、乳児に対しては約２〜４グラム／ｋｇ、若年小児（例えば、思春期前もしくは思春期）に対しては１〜２グラム／ｋｇ、または青少年（例えば、思春期後）および成人に対しては約１グラム／ｋｇである。具体的な実施形態において、用量は、乳児に対しては約１〜６、１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、もしくは５〜６グラム／ｋｇ、若年小児に対しては０．５〜４、０．５〜１、１〜１．５、１．５〜２、２〜２．５、２．５〜３、３〜３．５、もしくは３．５〜４グラム／ｋｇ、または青少年および成人に対しては約０．５〜４、０．５〜１、１〜１．５、１．５〜２、２〜２．５、２．５〜３、３〜３．５、もしくは３．５〜４グラム／ｋｇの範囲である。
【００６９】
一部の実施形態において、単位用量は、所望の１日の用量（例えば、グラム／ｋｇ）×対象群の平均重量、任意に÷投与の１日あたりの回数である。例えば、一部の実施形態において、乳児に対する単位用量は、２〜４グラム／ｋｇ×平均の乳児の重量、任意に÷１日の投与に対して１、２、３、４、５、または６である。特定の実施形態において、就学年齢を通じた若年小児に対する単位用量は、１〜２グラム／ｋｇ×平均の若年小児の重量、任意に÷１日の投与に対して１、２、３、４、５、または６である。一部の実施形態において、青少年および成人に対する単位用量は、約１グラム／ｋｇ×平均の青少年もしくは成人の重量、任意に÷１日の投与に対して１、２、３、または４である。一部の実施形態において、単位用量体積は、ミリリットルまたはリットル単位である。
【００７０】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、溶液および／または油において、約０．２５ｇ／ｍＬ（即ち、０．２５ｇ／ｃｃ）〜約２ｇ／ｍＬ（即ち、０．２５ｇ／ｃｃ）で提供される。ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、（例えば、溶液および／または油において）約０．２５ｇ／ｍＬ、０．５ｇ／ｍＬ、０．７５ｇ／ｍＬ、１ｇ／ｍＬ、１．２５ｇ／ｍＬ、１．５ｇ／ｍＬ、１．７５ｇ／ｍＬ、または２ｇ／ｍＬで提供される。
【００７１】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、約１〜約１０グラム／ｋｇ／２４時間、約１〜約５グラム／ｋｇ／２４時間、または約１〜約２グラム／ｋｇ／２４時間で投与される。一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、乳児に対して、約２〜４グラム／ｋｇ／２４時間で投与される。一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、乳児に対して、約２、３、または４グラム／ｋｇ／２４時間で投与される。ある実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、就学年齢を通じた小児に対して、約１〜２グラム／ｋｇ／２４時間で投与される。一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、約１または２グラム／ｋｇ／２４時間で投与される。一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、青少年および成人に対して、約１グラム／ｋｇ／２４時間で投与される。
【００７２】
好適な用量に基づいて、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、種々の好適な単位用量において提供することができる。例えば、奇数鎖脂肪酸源は、１週間に１〜７日間、１日あたり１回または複数回の投与のための単位用量を含むことができる。かかる単位用量は、毎日、毎週、および／または毎月の投与のためのセットとして提供することができる。
【００７３】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、１日約６回、１日約５回、１日約４回、１日約３回、１日約２回、１日約１回投与される。
【００７４】
ある実施形態において、１日の用量は、１〜６つの１日の用量、１〜５つの１日の用量、または１〜４つの１日の用量に分割される。一部の実施形態において、１日の用量は、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、または５０ｃｃの１〜４つの１日の用量、１〜５つの１日の用量、または１〜６つの１日の用量に分割される。一部の実施形態において、１日の用量は、成人に対して１５ｃｃ〜２０ｃｃの４つの１日の用量に分割される。具体的な実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、１ｇ／ｍＬで提供され、１ｇ／ｋｇ／日の１日の用量は、４つの１日の用量に分割される。
【００７５】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、１週間、２週間、１か月、２か月、６か月、１２か月、または１８か月間投与される。
【００７６】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、対象における奇数鎖脂肪酸源の一定のレベルを維持するように、投薬レジメンの一部として投与される。一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、血液における一定のレベルを維持するように、１日複数回投与することができる。
【００７７】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）の用量は、前記対象の食事における総カロリーの少なくとも約１０％〜約５０％、少なくとも約２０％〜約４０％、少なくとも約２５％〜約３５％、または少なくとも約３０％〜約３５％を提供する。一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、乳児および／または若年小児の食事におけるカロリーの少なくとも約２５〜３５％を提供する。
【００７８】
奇数鎖脂肪酸源はまた、１つ以上の他の治療的または生物学的活性薬剤、食餌性サプリメント、またはこれらの任意の組み合わせの投与と同時に、その前に、またはその後に投与されてもよい。かかる組み合わせ療法は、奇数鎖脂肪酸源および１つ以上の追加の活性薬剤を含有する単一の薬学的用量製剤の投与、ならびにそれ自身の別個の薬学的用量製剤における奇数鎖脂肪酸源および各活性薬剤の投与を含む。例えば、奇数鎖脂肪酸源および他の活性薬剤は、錠剤、カプセル（例えば、ゲルカプセル）、シロップ、もしくは油といった単一の経口用量製剤で一緒に患者に投与することができるか、または各薬剤は、別個の経口用量製剤において投与される。別個の用量製剤が使用される場合、奇数鎖脂肪酸源および１つ以上の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時間、即ち、同時に、または別個に時間をずらして、即ち、逐次的に、投与することができる。組み合わせ療法は、全てのこれらのレジメンを含むと理解される。
【００７９】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、ケトン食療法、部分的ケトン食療法、またはＣ４ケトン食療法と組み合わせて投与される。「ケトン食療法（ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ）」によって、高脂肪、ならびに低炭水化物およびタンパク質の食事を意味する。典型的に、ケトン食療法は、脂肪対タンパク質および炭水化物の合計の３：１〜４：１の重量比を含有する。ケトン食療法は、主に天然脂肪（通常の食事脂肪、および好適には長鎖トリグリセリドを含む）を含む古典的なケトン食療法、または主に中鎖トリグリセリド、および好適には中鎖トリグリセリドさえ含むケトン食療法を指し得る。「Ｃ４ケトン食療法（Ｃ４  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ）」によって、高脂肪、ならびに低炭水化物およびタンパク質の食事を意味する。典型的に、Ｃ４ケトン食療法は、偶数鎖脂肪対タンパク質および炭水化物の合計の３：１〜４：１の重量比を含有する。Ｃ４ケトン食療法は、Ｃ４ケトン、β−ヒドロキシブチレートおよびアセトアセテートを増加させるが、Ｃ５ケトンは増加させない。Ｃ４ケトン食療法は、主に天然脂肪（通常の食事、および好適には長鎖トリグリセリドを含む）を含む古典的なケトン食療法、または主に中鎖トリグリセリド、および好適には中鎖トリグリセリド、大抵は、Ｃ８およびＣ１０油（複数を含む）を含むケトン食療法を指し得る。これらおよび関連する実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、全部または部分的ケトン食療法の脂肪部分のカロリーまたは量の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％に置き換えられ得る。
【００８０】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、食物要素と組み合わされるか、またはそれと組み合わせて投与される。食物要素としては、例えば、ヨーグルト、ソース、シェーク、または奇数鎖脂肪酸源を組み合わせることができる任意の他の食物が挙げられる。一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源は、乳化構成要素と組み合される。一部の実施形態において、食物構成要素は、乳化構成要素を含む。
【００８１】
一部の実施形態において、奇数鎖脂肪酸源（例えば、トリヘプタノイン）は、抗発作薬物と組み合わせて投与される。また、奇数鎖脂肪酸源および抗発作薬物を含む薬学的組成物も含まれる。抗発作薬物の例としては、アセタゾラミド（Ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、バンゼル（Ｂａｎｚｅｌ）、バルベキサクロン（Ｂａｒｂｅｘａｃｌｏｎｅ）、ベクラミド（Ｂｅｃｌａｍｉｄｅ）、ブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）、カルバメート（Ｃａｒｂａｍａｔｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）（テグレトール（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ））、カルバトロール（Ｃａｒｂａｔｒｏｌ）、カルボキサミド（Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）、セレビックス（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、クロバザム（Ｃｌｏｂａｚａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）（クロノピン（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ））、クロラゼプ酸（Ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、デパケン（Ｄｅｐａｋｅｎｅ）、デパコート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、デパコートＥＲ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ  ＥＲ）、デパコートスプリンクルス（Ｄｅｐａｋｏｔｅ  Ｓｐｒｉｎｋｌｅｓ）、ダイアモックス（Ｄｉａｍｏｘ）、ダイアモックスシークエルス（Ｄｉａｍｏｘ  Ｓｅｑｕｅｌｓ）、ダイアスタット（Ｄｉａｓｔａｔ）、ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、ダイランチン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ）、エピトール（Ｅｐｉｔｏｌ）、エスリカルバゼピン酢酸塩（Ｅｓｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、エタジオン（Ｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、エトスクシミド（Ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、エトトイン（Ｅｔｈｏｔｏｉｎ）、エゾガビン（Ｅｚｏｇａｂｉｎｅ）、フェルバメート（Ｆｅｌｂａｍａｔｅ）、フェルバトール（Ｆｅｌｂａｔｏｌ）、フォスフェニトイン（Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、フリシウム（Ｆｒｉｓｉｕｍ）、ファイコンパ（Ｆｙｃｏｍｐａ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）（ニューロンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ））、ガビトリル（Ｇａｂｉｔｒｉｌ）、イノベロン（Ｉｎｏｖｅｌｏｎ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ケプラＸＲ（Ｋｅｐｐｒａ  ＸＲ）、クロノピン（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ）、ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）（ビンパット（Ｖｉｍｐａｔ））、ラミクタール（Ｌａｍｉｃｔａｌ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）（ラミクタール（Ｌａｍｉｃｔａｌ））、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）（ラミクタール（Ｌａｍｉｃｔａｌ））、ラモトリギンｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ（ラミクタール（Ｌａｍｉｃｔａｌ））、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）（ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ））、ロラゼパム（Ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ルミナール（Ｌｕｍｉｎａｌ）、リリカ（Ｌｙｒｉｃａ）、Ｍフェニトイン（Ｍ  ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、メスクシミド（Ｍｅｓｕｘｉｍｉｄｅ）、メタゾラミド（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）、メチルフェノバルビタール（Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、マイソリン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ）、ニューロンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）、ニメタゼパム（ｎｉｍｅｔａｚｅｐａｍ）、オンフィ（Ｏｎｆｉ）、オキスカルバゼピン（Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、オキスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）（トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ））、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌｄｅｈｙｄｅ）、パラメタジオン（Ｐａｒａｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、ペランパネル（Ｐｅｒａｍｐａｎｅｌ）、フェナセミド（Ｐｈｅｎａｃｅｍｉｄｅ）、フェネツリッド（Ｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、フェノバルビタール（Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ）、フェンスクシミド（Ｐｈｅｎｓｕｘｉｍｉｄｅ）、フェニテック（Ｐｈｅｎｙｔｅｋ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）（ダイランチン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ））、フェニトインナトリウム（Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ）、臭化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ポティガ（Ｐｏｔｉｇａ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）（リリカ（Ｌｙｒｉｃａ））、プリミドン（Ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、ルフィナミド（ｒｕｆｉｎａｍｉｄｅ）（バンゼル（Ｂａｎｚｅｌ））、サブリル（Ｓａｂｒｉｌ）、セレトラセタム（Ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）、スチリペントール（Ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）、スルチアム（Ｓｕｌｔｉａｍｅ）、テグレトール（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、テグレトールＸＲ（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ  ＸＲ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、チアガビン（Ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（トパマックス（Ｔｏｐａｍａｘ））、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、トリメタジオン（Ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、トリメタジオン（Ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、トリメタジオン（Ｔｒｉｍｅｔｈａｄｉｏｎｅ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ）（デパコート（Ｄｅｐａｋｏｔｅ））、バルプロミド（Ｖａｌｐｒｏｍｉｄｅ）、バルノクタミド（Ｖａｌｎｏｃｔａｍｉｄｅ）、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）（サブリル（Ｓａｂｒｉｌ））、ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）（サブリル（Ｓａｂｒｉｌ））、ビンパット（Ｖｉｍｐａｔ）、ザロンチン（Ｚａｒｏｎｔｉｎ）、またはゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）（ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ））が挙げられるが、これらに限定されない。これらのおよび関連する実施形態のあるものにおいて、対象は、ＧＬＵＴ１欠乏を有し、かつ発作を有するリスクがあるか、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０回以上の以前の発作を有している。ある実施形態において、抗発作薬物と組み合わせた奇数鎖脂肪酸源の投与は、定義された期間にわたって、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８週以上にわたって、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月以上にわたって、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年以上にわたって、対象における発作の頻度または発生を、約もしくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％低減する。
【００８２】
治療の監視
ある実施形態は、本明細書において説明されるようなＧＬＵＴ１欠乏治療の治療有効性を監視および／または予測するための方法を含む。かかる方法は、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される、対象における（もしくは対象からの生物試料における）、１つ以上のクレブス回路中間体またはそれらの誘導体のレベルを検出することを含み、既定の標準レベルと比較した、１つ以上のクレブス回路中間体またはそれらの誘導体のレベルの増加または減少は、ＧＬＵＴ１欠乏治療の治療有効性を示すか、またはそれを予測する。
【００８３】
また、本明細書において説明されるようなＧＬＵＴ１欠乏を治療するための治療レジメンを判断するための方法も含まれる。かかる方法は、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象における（もしくは対象からの生物試料における）、１つ以上のクレブス回路中間体またはそれらの誘導体のレベルを検出することと、１つ以上のクレブス回路中間体のレベルの増加または減少に基づいて、治療レジメンを判断することと、を含む。
【００８４】
クレブス回路中間体の例としては、アセチル−ＣｏＡ、プロピオニル−ＣｏＡ、およびスクシニル−ＣｏＡを含み、その前駆体および誘導体を含む。
【００８５】
一部の実施形態は、本明細書において説明されるＧＬＵＴ１欠乏治療の治療有効性を監視および／または予測するための方法を含み、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象における（もしくは対象からの生物試料における）、１つ以上のケトン体のレベルを検出することを含み、既定の標準レベルと比較した、１つ以上のケトン体のレベルの増加または減少は、ＧＬＵＴ１欠乏治療の治療有効性を示すか、またはそれを予測する。
【００８６】
また、本明細書において説明されるようなＧＬＵＴ１欠乏を治療するための治療レジメンを判断するための方法も含まれる。かかる方法は、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象における（もしくは対象からの生物試料における）、１つ以上のケトン体のレベルを検出することと、１つ以上のケトン体のレベルの増加または減少に基づいて、治療レジメンを判断することと、を含む。
【００８７】
ケトン体の例としては、ベータ−ヒドロキシペンタン酸（ＢＨＰ）、ベータ−ケトペンタン酸（ＢＫＰ）、３−ヒドロキシペンタノエート、および３−ケトペンタノエートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
１つ以上のクレブス回路中間体もしくはそれらの誘導体、または１つ以上のケトン体のレベルは、当業者に既知の様々な方法のうちのいずれかを使用して、測定または判断することができる。
【００８９】
例えば、一部の実施形態において、１つ以上のクレブス回路中間体および／またはケトン体もしくはそれらの誘導体は、ＧＬＵＴ１欠乏に対して治療される対象からの（得られる）生物試料において測定される。一部の実施形態において、生物試料は、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘膜、膣粘膜、汗、涙、上皮組織、尿、精液（ｓｅｍｅｎ）、精液（ｓｅｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）、精漿、前立腺液、尿道球腺液（カウパー腺液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ液、脳、および組織抽出物試料または生検試料から選択される。具体的な実施形態において、Ｃ５レベルは、血液および／または尿において測定される。
【００９０】
一部の実施形態において、１つ以上のクレブス回路中間体および／またはケトン体もしくはそれらの誘導体は、対象の脳において測定される。例えば、一部の実施形態において、１つ以上のクレブス回路中間体および／またはケトン体もしくはそれらの誘導体は、脳撮像によって測定される。一部の実施形態において、脳撮像としては、コンピュータ体軸トモグラフィ、拡散光撮像、事象関連光信号、磁気共鳴撮像、ＮＭＲ分光法、機能的磁気共鳴撮像、脳磁図、陽電子放出トモグラフィ、脳波記録法、近赤外線分光法、および単光子放出コンピュータトモグラフィが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
さらに、１つ以上のクレブス回路中間体および／またはケトン体もしくはそれらの誘導体のレベルは、クレブス回路中間体および／またはケトン体のレベルの複合物を生成するために判断され得る。ある方法は、選択されたクレブス回路中間体および／またはケトン体のパネルの複合レベルを判断することを含む。複合物は、本明細書において説明されるクレブス回路中間体またはケトン体のうちのいずれかを含むことができるが、これらに限定されない。具体的な実施形態において、Ｃ５ケトン体レベル情報は、複合物の一部として含まれる。
参考文献：
１．Ｓｅｉｄｎｅｒ  Ｇ，Ａｌｖａｒｅｚ  ＭＧ，Ｙｅｈ  ＪＩ，ｅｔ  ａｌ．ＧＬＵＴ−１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｈｅｘｏｓｅ  ｃａｒｒｉｅｒ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  １９９８；１８：１８８−９１．
２．Ｓｔｒｉａｎｏ  Ｐ，Ｗｅｂｅｒ  ＹＧ，Ｔｏｌｉａｔ  ＭＲ，ｅｔ  ａｌ．ＧＬＵＴ１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ａ  ｒａｒｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１２；７８：５５７−６２．
３．Ｗａｎｇ  Ｄ，Ｐａｓｃｕａｌ  ＪＭ，Ｙａｎｇ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｕｔ−１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｇｅｎｅｔｉｃ，ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ．Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００５；５７：１１１−８．
４．Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  Ｋ．Ｔｈｅ  ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ＧＬＵＴ１−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｂｒａｉｎ  Ｄｅｖ  ２００９；３１：５４５−５２．
５．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＳＡ，Ｐａｉｓａｎ−Ｒｕｉｚ  Ｃ，Ｇａｒｃｉａ−Ｇｏｒｏｓｔｉａｇａ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．ＧＬＵＴ１  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ．Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ  ２００９；２４：１６８４−８．
６．Ｇｒａｈａｍ  ＪＭ，Ｊｒ．ＧＬＵＴ１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｓ  ａ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ  ｔｈａｔ  ｉｎｃｌｕｄｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１１．
７．Ｋｌｅｐｐｅｒ  Ｊ，Ｌｅｉｅｎｄｅｃｋｅｒ  Ｂ．ＧＬＵＴ１  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−−２００７  ｕｐｄａｔｅ．Ｄｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００７；４９：７０７−１６．
８．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＪＭ，Ｋｏｓｓｏｆｆ  ＥＨ．Ｋｅｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｔ，２０１０：ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ａｄｖ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ２０１０；５７：３１５−２９．
９．Ｂｒｕｎｅｎｇｒａｂｅｒ  Ｈ，Ｒｏｅ  ＣＲ．Ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ．Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２００６；２９：３２７−３１．
１０．Ｒｏｅ  ＣＲ，Ｍｏｃｈｅｌ  Ｆ．Ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ  ２００６；２９：３３２−４０．
１１．Ｒｏｅ  ＣＲ，Ｓｗｅｅｔｍａｎ  Ｌ，Ｒｏｅ  ＤＳ，Ｄａｖｉｄ  Ｆ，Ｂｒｕｎｅｎｇｒａｂｅｒ  Ｈ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｒｈａｂｄｏｍｙｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ  ｆａｔ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ  ｏｄｄ−ｃｈａｉｎ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００２；１１０：２５９−６９．
１２．Ｍｏｃｈｅｌ  Ｆ，ＤｅＬｏｎｌａｙ  Ｐ，Ｔｏｕａｔｉ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ  ２００５；８４：３０５−１２．
１３．Ｒｏｅ  ＣＲ，Ｙａｎｇ  ＢＺ，Ｂｒｕｎｅｎｇｒａｂｅｒ  Ｈ，Ｒｏｅ  ＤＳ，Ｗａｌｌａｃｅ  Ｍ，Ｇａｒｒｉｔｓｏｎ  ＢＫ．Ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＩＩ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｅｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００８；７１：２６０−４．
１４．Ｍｏｃｈｅｌ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎａｐｌｅｒｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ２０１０；１８：１０５７−６０．
【００９２】
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例解および例示として、いくらか詳細に説明されているが、当業者には、本発明の教示を踏まえて、ある変更および修正が添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなく、それに成され得ることが容易に明らかとなろう。以下の実施例は、制限としてではなく、例解として提供されるに過ぎない。当業者は、本質的に同様の結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
【実施例】
【００９３】
実施例１
ＧＬＵＴ１欠乏および関連する臨床症状を呈する対象を、トリヘプタノインで治療する。対象に、他の抗てんかん薬物と共に、またはそれを伴わずに、対象のカロリー摂取の約３０〜３５％を占めるのに十分な用量で、各食事とともにトリヘプタノインを投与する。対象の発作頻度は低減され、患者の神経および運動疾患は、脳エネルギー代謝および全生合成の回復により、改善する。
【外国語明細書】
2018131470000001.pdf