(57)【要約】【課題】原版を用いずに耐久性に優れた転写版を作製し、作製した転写版を用いて針状体を製造する針状体の製造方法を提供する。【解決手段】支持基板の一方の面に階段状に外形寸法が狭まる突起部がアレイ状に配列された針状体の製造方法は、貫通孔のない第１の金属板と、突起部の段数と同数の第２の金属板であって、それぞれの第２の金属板に、突起部の各段のそれぞれに対応する形状の貫通孔が１つまたは突起部の配列と同じアレイ状に複数設けられた第２の金属板を用意する工程と、第１の金属板上に、複数の第２の金属板を、それぞれに設けられた貫通孔の外形寸法が小さい順に重ねて貼り合わせることにより、突起部に対応する形状の凹部が形成された転写版を作製する工程と、転写版に形成された凹部を針状体形成材料に転写することにより、針状体を製造する工程とを備える。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持基板の一方の面に階段状に外形寸法が狭まる突起部がアレイ状に配列された針状体の製造方法であって、
貫通孔のない第１の金属板と、前記突起部の段数と同数の第２の金属板であって、それぞれの前記第２の金属板に、前記突起部の各段のそれぞれに対応する形状の貫通孔が１つまたは前記突起部の配列と同じアレイ状に複数設けられた第２の金属板を用意する工程と、
前記第１の金属板上に、複数の前記第２の金属板を、それぞれに設けられた前記貫通孔の外形寸法が小さい順に重ねて貼り合わせることにより、前記突起部に対応する形状の凹部が形成された転写版を作製する工程と、
前記転写版に形成された前記凹部を針状体形成材料に転写することにより、針状体を製造する工程とを備える、針状体の製造方法。
【請求項２】
前記第１の金属板と、複数の前記第２の金属板とを拡散接合により貼り合わせることを特徴とする、請求項１記載の針状体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、針状体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚上から薬剤などの送達物を浸透させ体内に送達物を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に送達物を投与することが出来る方法として用いられている。
【０００３】
経皮投与の分野において、μｍオーダーの繊維が形成されたパッドを用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に薬剤などを投与する方法が提案されている（特許文献１参照）。
【０００４】
また、針状体の製造方法として、機械加工を用いて原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型をおこなうことが提案されている（特許文献２参照）。
【０００５】
また、針状体の製造方法として、エッチング法を用いて原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型をおこなうことが提案されている（特許文献３参照）。該転写版は、シリコーンゴム製とすることが多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭４８−９３１９２号公報
【特許文献２】国際公開第２００８／０１３２８２号
【特許文献３】国際公開第２００８／００４５９７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
シリコーンゴム製の転写版は、金属よりも耐久性が劣るため、ある程度針状体を作製したら、転写版を作製しなおす必要がある。しかし、原版にも寿命があり、転写版を作製するうちに原版が破損することもあり、その場合は、原版から作製しなおすことになる。
【０００８】
本発明は、原版を用いずに耐久性に優れた転写版を作製し、作製した転写版を用いて針状体を製造する針状体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明は、支持基板の一方の面に階段状に外形寸法が狭まる突起部がアレイ状に配列された針状体の製造方法であって、貫通孔のない第１の金属板と、突起部の段数と同数の第２の金属板であって、それぞれの第２の金属板に、突起部の各段のそれぞれに対応する形状の貫通孔が１つまたは突起部の配列と同じアレイ状に複数設けられた第２の金属板を用意する工程と、第１の金属板上に、複数の第２の金属板を、それぞれに設けられた貫通孔の外形寸法が小さい順に重ねて貼り合わせることにより、突起部に対応する形状の凹部が形成された転写版を作製する工程と、転写版に形成された凹部を針状体形成材料に転写することにより、針状体を製造する工程とを備える、針状体の製造方法とした。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、原版を用いずに耐久性に優れた転写版を作製し、作製した転写版を用いて針状体を製造する針状体の製造方法を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は本発明の実施の形態に係る針状体の斜視図である。
【図２】図２は本発明の実施の形態に係る針状体の上面図及び模式断面図である。
【図３】図３は本発明の実施の形態に係る転写版の作製方法の模式説明図である。
【図４】図４は図３に係る転写版に形成された凹部を針状体形成材料に転写することで製造した針状体の一例である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の実施の形態について、図面を用いて詳細に説明する。まず、本発明の実施の形態に係る針状体の構造及び材料について説明し、次に針状体の製造方法について説明する。
【００１３】
図１に本発明の実施の形態に係る針状体の斜視図を示した。また、図２に本発明の実施の形態に係る針状体の上面図及び模式断面図を示した。図２（ａ）は、針状体の突起部側からの上面図であり、図２（ｂ）は、図２（ａ）の切断線Ｉ−Ｉ´に沿った模式断面図である。図１及び図２（ａ）、（ｂ）に示すように、本発明の実施の形態に係る針状体１は、支持基板３２と、突状領域３４ａ乃至３４ｃを有する突起部３４とから成る成形体を指す。突起部３４の形状は、皮膚を穿刺するのに適した形状であれば良く、適宜設計してよい。突起部３４の形状として、具体的には、図１に示すような支持基板３２側と反対方向に階段状に外形寸法が狭まるように突状領域３４ａ乃至３４ｃを重ねた形状や、支持基板３２側と反対方向に階段状に外形寸法が狭まるように角柱の突状領域を重ねた形状が挙げられる。尚、突起部３４の形状は、円錐、角錐、円柱、角柱、鉛筆形状（胴体部が柱状であり、先端部が錐形状のもの）などであっても良い。また、針状体１は、（１）支持基板３２上に突起部３４が一本だけ形成されたもの、（２）支持基板３２上に突起部３４が複数本林立して形成されたもののいずれでも良い。
【００１４】
また、支持基板３２上に突起部３４が複数林立して形成された針状体１の場合、各突起部は、アレイ状に配列していることが好ましい。ここで、「アレイ状」とは、各単位針状体が２次元に並んでいる状態を示すものであり、例えば、格子配列、最密充填配列、同心円状に配列などのパターンや、ランダムな２次元配列パターンを含むものとする。
【００１５】
針状体１において、針状の突起部３４の寸法は皮膚に穿刺孔を形成するのに適した細さと長さを有することが好ましい。具体的には、図２（ｂ）に示す突起部３４の高さＨは１０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。突起部３４の高さＨは、支持基板３２の表面から突起部３４の先端までの垂直距離である。突起部３４の高さＨは、上記範囲内で、針状体１を穿刺した際に形成される穿刺孔を皮膚内のどのくらいの深さまで形成するかを考慮して決定することが好ましい。
【００１６】
特に、針状体１を穿刺した際に形成される穿刺孔を「角質層内」に留める場合、針状体１の突起部３４の高さＨは例えば１０μｍ以上３００μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以上２００μｍ以下、の範囲内にすることが望ましい。また、針状体１を穿刺した際に形成される穿刺孔を「角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ」に留める場合、針状体１の突起部３４の高さＨは２００μｍ以上７００μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以上５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以上３００μｍ以下、の範囲内にすることが望ましい。
【００１７】
さらに、針状体１を穿刺した際に形成される穿刺孔を「真皮に到達する長さ」とする場合、針状体１の突起部３４の高さＨは２００μｍ以上５００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。また、針状体１を穿刺した際に形成される穿刺孔を「表皮に到達する長さ」とする場合、針状体１の突起部３４の高さＨは２００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。
【００１８】
突起部３４の幅Ｄは、１μｍ以上３００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。突起部３４の幅Ｄについても、上記範囲内で、針状体１を穿刺した際に形成される穿刺孔を皮膚内のどのくらいの深さまで形成するか等を考慮して決定することが好ましい。突起部３４の幅Ｄは、突起部３４における支持基板３２と平行な断面の最大寸法である。例えば、突起部３４が、図１に示す階段状に外形寸法が狭まるように突状領域３４ａ乃至３４ｃを重ねた形状である場合、突状領域３４ｃの径が幅Ｄとなる。突起部３４が、階段状に外形寸法が狭まるように正四角柱の突状領域を重ねた形状である場合、突起部３４の最も支持基板３２側の突状領域における正方形の対角線が幅Ｄとなる。また、突起部３４が円柱である場合、突起部３４の底面の径が幅Ｄとなる。突起部３４が正四角柱である場合、突起部３４の底面の正方形の対角線が幅Ｄとなる。
【００１９】
突起部３４のアスペクト比は、１以上１０以下の範囲内であることが好ましい。アスペクト比Ａは、突起部３４の長さＨと幅Ｄとを用い、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
【００２０】
針状体１を形成する材料は、熱可塑性樹脂、あるいは、生分解性多糖類が望ましい。熱可塑性樹脂の場合は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリアセタール、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、酢酸セルロース、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、テフロン（登録商標）、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、エチレン・酢酸ビニル共重合体などが挙げられる。さらには、生分解性の材料であれば好ましく、例えばポリ乳酸、ポリブチレンサクシネート、ポリε−カプロラクトン、ポリβ−ヒドロキシ酪酸などが挙げられる。また、これら熱可塑性樹脂の混合であってもよい。生分解性の樹脂を用いることにより、針状体１を皮膚に穿刺した後に皮膚内で針状体１が破損しても、人体への影響を最小限に留めることが可能になる。
【００２１】
針状体１を形成する材料が生分解性多糖類の場合は、例えばデキストラン、デキストリン、ペクチン、プルラン、コンドロイチン硫酸塩、アルギン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースなどが挙げられる。また、これら生分解性多糖類の混合であってもよい。生分解性多糖類を用いることにより、針状体１を皮膚に穿刺した後に皮膚内で突起部３４を溶解させることができる。したがって、針状体１に薬効成分を含有させた場合には、皮膚内に送達物を速やかに導入することができる。
【００２２】
針状体１は、皮膚内へ送達するための送達物を含むことができる。送達物としては、薬理活性物質や、化粧品組成物を含むことができる。このとき、送達物として芳香を有する材料を用いた場合、使用に際して匂いを付与することができ、美容品として用いるのに好ましいものとすることができる。
【００２３】
上記薬理活性物質は、用途に応じて適宜選択してよい。例えば、インフルエンザなどのワクチン、癌患者の痛止め薬、インスリン、生物製剤、遺伝子治療薬、注射剤、経口剤、皮膚適用製剤等であっても良い。針状体１は皮膚を穿刺することから、従来の経皮投与に用いられる薬理活性物質以外にも、皮下注射が必要な薬理活性物質にも適用することが出来る。特に、注射剤であるワクチンなどは、針状体１を用いた場合、投与に際し痛みがないため、小児への適用に適している。また、従来の経口剤の投与では、小児は経口剤を飲むのが困難であるが、針状体１を用いた場合、投与に際し薬剤を飲む必要がないため、小児への適用に適している。
【００２４】
穿刺した針が皮膚内部に溶出するとともに送達物を体内に送達させる溶解型の針状体では、針状体の内部に送達物を含有させる。しかしながら、穿刺した針が皮膚内部に溶出せずに送達物が針状体の支持基板に残存することで薬剤が無駄になるという問題があった。これに対し、本実施の形態に係る針状体１においては、送達物を突起部にのみ含有させることにより、薬剤の無駄を解決することができる。
【００２５】
上記化粧品組成物は、化粧品および美容品として用いられる組成物である。例えば、保湿剤、色料、香料、美容効果（しわ、にきび、妊娠線などに対する改善効果、脱毛に対する改善効果など）を示す生理活性物質、などが挙げられる。
【００２６】
また、穿刺孔の深さを「角質層内」に留める場合、送達物を、角質層内に滞留させることが出来る。角質層はたえず新陳代謝により新規に生成されるため、角質層内の送達物は時間の経過により体外へ排出される。すなわち、皮膚の洗浄や皮膚をピーリングすることなどにより、送達物を排除することができる。
【００２７】
また、穿刺孔の深さを「角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ」に留める場合、送達物を、角質層より深い位置に送達することが出来る。角質層に形成された穿刺孔は時間の経過により塞がるため、角質層下に送達された送達物は外界から角質層によりバリアされた状態で生体内に保持される。このため、送達物は、角質層の新陳代謝や、スキンケアなどの洗浄により剥落することを低減でき、長期間、保持することができる。
【００２８】
このため、本実施の形態に係る針状体１を美容用途に用いた場合、長期間の化粧状態を維持することが出来ることから、特に、眉、目の周囲、口唇の周囲、など、長期間の色味の保持が求められる部位における化粧品組成物の送達に好適に用いることができる。
【００２９】
また、本実施の形態に係る針状体１は、角質層より内側の部位に原因がある皮膚の異常（スポット状の斑点など）に対応する処方（化粧、治療など）として好適に用いることができる。
【００３０】
一方、送達物を針状体１で投与するにあたり、針状体１が皮膚に穿刺される前あるいは皮膚に穿刺された後に、送達物を対象となる皮膚上に塗布してもよい。このとき、針状体１に送達物を配置し、かつ、対象となる皮膚表面にも送達物を塗布してもよい。
【００３１】
また、本実施の形態に係る針状体１は、突起部３４の表面に送達物を備えていても良い。
【００３２】
また、本実施の形態に係る針状体１にあっては、支持基板３２は可撓性を有しても良い。可撓性を有する支持基板とすることにより、曲面や生体皮膚などの可撓性を有する対象に対して好適に穿刺することが出来る。また、可撓性を有する場合、ロール状にすることで、突起部３４が林立したローラーを形成することができる。
【００３３】
また、本実施の形態に係る針状体１を用いた処方にあっては、挿入の位置および方向を固定するためのアプリケータを用いても良い。
【００３４】
次に、実施の形態に係る針状体の製造方法について説明する。
【００３５】
図３に本発明の実施の形態に係る転写版の作製方法の模式説明図を示し、図４に図３に係る転写版に形成された凹部を針状体形成材料に転写することで製造した針状体の一例を示した。
【００３６】
本実施の形態に係る製造方法により製造された針状体１の突起部３４は、図４に示すように、支持基板３２側と反対方向に階段状に外形寸法が狭まるように突状領域３４ａ乃至３４ｃを重ねた形状を有する。突起部３４の形状が当該形状の場合、貫通孔を有する複数の金属板を重ねて貼り合わせることで、突起部３４と同形状の凹部が形成された転写版を容易に作製することができる。また、貼り合わせる金属板の枚数を多くすることにより、転写版に形成された凹部の側面を滑らかにすることができ、その結果、転写版を用いて針状体形成材料に転写して製造した針状体の突起部の形状を略円錐状又は略角錐状とすることもできる。
【００３７】
＜金属板を用意する工程＞
まず、図３（ａ）に示すように、貫通孔１４のない第１の金属板１１、及び突起部３４の突状領域３４ａ乃至３４ｃをそれぞれ支持基板３２と平行な平面で切断した場合の断面と同じ形状の貫通孔１４を有する複数の第２の金属板１２を用意する。第２の金属板１２の数は、突起部３４の段数、すなわち突状領域３４ａ乃至３４ｃの数と同数である。本実施の形態においては、第２の金属板１２は、第２の金属板１２ａ乃至１２ｃの３枚からなる。第２の金属板１２ａには突状領域３４ａに対応する内径の貫通孔１４ａが形成され、第２の金属板１２ｂには突状領域３４ｂに対応する内径の貫通孔１４ｂが形成され、第２の金属板１２ｃには突状領域３４ｃに対応する内径の貫通孔１４ｃが形成されていて、これらを重ねることにより、突起部３４と同形状の凹部１５（反転型）が構成される。複数の第２の金属板１２のそれぞれの厚みが小さいほど、突起部３４に対応する凹部１５の側面を滑らかにすることができる。例えば、第２の金属板１１の厚みは０．０１ｍｍ以上１ｍｍ以下である。貫通孔１４の形状は、突起部３４の突状領域３４ａ乃至３４ｃの形状が円柱状である場合は円形にし、突状領域３４ａ乃至３４ｃの形状が四角柱状である場合は四角形にする。尚、様々な貫通孔の形状を組み合わせることで、複雑な形状の突起部３４や、円錐状又は角錐状の突起部３４を製造することも可能である。また、貫通孔を同一形状とすることで、円柱状の突起部３４や角柱状の突起部３４を製造することも可能である。尚、本実施の形態に係る突起部３４は支持基板３２上に一本だけ形成されたものであるため、第２の金属板１２に形成された貫通孔１４は１つであるが、突起部３４が支持基板３２上に複数本形成されたものである場合には、貫通孔１４は突起部３４の配列と同じアレイ状に複数設けられる。
【００３８】
貫通孔１４の加工方法は、適宜公知の製造方法を用いてよい。このとき、微細加工技術を用いてよく、例えば、リソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法、レーザー加工法、精密機械加工法などを用いても良い。また、第１の金属板１１及び第２の金属板１２の材質は、加工できるものであれば何でもよく、例えば、銅、チタン、ニッケル、アルミニウム、クロム、金、マグネシウム、モリブデン、鉛、白金、イリジウム、銀、タンタル、ジルコニウム、タングステン、ウラン、バナジウム、これらの合金、ステンレス、鋼鉄、カーバイド、グラファイトなどが挙げられる。
【００３９】
＜金属板を貼り合わせて転写版を作製する工程＞
次に、図３（ｂ）及び図３（ｃ）に示すように、貫通孔のない第１の金属板１１上に、貫通孔１４を有する複数の第２の金属板１２をそれぞれに設けられた貫通孔１４の外形寸法が小さい順に重ねて貼り合わせることにより、突起部３４と同形状の凹部１５が形成された転写版１０を得る。貼り合わせる方法は、適宜公知の方法を用いてよい。尚、第２の金属板１２は、第１の金属板１１とではなくセラミックやガラスと貼り合わせてもよい。貼り合わせる方法としては、例えば、ろう付、拡散接合、溶接などがある。特に、拡散接合を利用すると、大面積の金属板も精度良く貼り合わせることが可能になる。大面積の転写版を作製した後、目的に応じて、切断して分割してもよい。このようにすることで、大量の転写版を効率的に作製することが可能になる。
【００４０】
＜凹部の形状を針状体形成材料に転写し、針状体を製造する工程＞
次に、図３（ｃ）に示す転写版１０を用いて、凹部１５を上述した針状体形成材料に転写することで、針状体１を製造する。転写版１０は、予め、離型処理を施しておいてもよい。離型処理を施しておくことにより、針状体成形後、針状体１を転写版１０から容易に剥離することができる。離型処理は、適宜公知の方法でおこなってよい。
【００４１】
（１）針状体１の形成材料を熱可塑性樹脂とする場合
転写版１０上に熱可塑性樹脂を塗工し、上記熱可塑性樹脂の融点以上の温度で加熱溶融させ、プレスし、冷却硬化させる。これらの工程は、減圧下、あるいは真空下でおこなってもよい。減圧下、あるいは真空下でおこなうことで、突起部３４まで速やかに成形することが可能になる。冷却は、プレスしたままおこなってもよいし、プレス開放してから冷却してもよい。冷却は、接触方式、非接触方式など任意の方法でおこなってよい。以上により、凹部１５の形状が針状体形成材料に転写され、転写版１０上に針状体１を形成することができる。
【００４２】
（２）針状体１の形成材料を生分解性多糖類とする場合
まず、針状体１の材料溶液を作製する。溶媒は、針状体１の材料となる生分解性多糖類が溶解するものであればよく、例えば、水、アルコールが挙げられ、これらの混合溶媒でもよい。次に、転写版１０に作製した針状体材料液を供給する。溶液の供給方法については、転写版１０の形状・寸法に応じ適宜公知の方法を選択してよい。例えば、水溶液供給方法として、スピンコート法、インクジェット法、ディスペンサーを用いる方法、キャスティング法などを用いて良い。また、充填に際し、転写版１０の周囲の環境を、減圧下、あるいは、真空下としても良い。減圧下、あるいは真空下でおこなうことで、突起部３４まで速やかに充填することが可能になる。次に、針状体材料液を乾燥させて溶媒を除去する。以上により、凹部１５の形状が針状体形成材料に転写され、転写版１０上に針状体１を形成することができる。
【００４３】
＜転写版から針状体を剥離する工程＞
転写版１０から針状体１を剥離することで、図４に示す針状体１を得ることができる。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例及び比較例を用いて詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【００４５】
［実施例１］
貫通孔のない３００ｍｍ×３００ｍｍの銅版１枚と、５００μｍおきに５６０×５６０個の貫通孔が設けられた３００ｍｍ×３００ｍｍの銅版１０枚を用意した。貫通孔はエッチングにて形成した。各銅板の厚み及び各貫通孔の直径を表１に示す。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
銅板Ｎｏ１〜１１を、この順番で積み重ね、拡散接合にて貼り合わせた。貼り合わせて得られた板を切断して分割し、４０ｍｍ×４０ｍｍの転写版を４９枚得た。
【００４８】
転写版に離型処理を施した。次に、減圧下（ゲージ圧−０．８ＭＰa）にて、転写版上で低密度ポリエチレン（日本ポリエチレン、ＬＣ６００Ａ）のペレットを１８０℃で溶融させたあと、約０．４Ｎの力でプレスし、冷却硬化させた。その後、大気圧下にて、硬化した低密度ポリエチレンを転写版から剥離して、実施例１に係る針状体を得た。
【００４９】
［実施例２］
実施例１と同様の方法により、転写版を作製し、当該転写版に離型処理を施した。次に、減圧下（ゲージ圧−０．８ＭＰa）にて、転写版上にヒドロキシプロピルセルロース（東京化成  ６−１０ｍＰａ・ｓ、２％  ｉｎ  ｗａｔｅｒ  ａｔ  ２０℃）の１０重量％水溶液を滴下した。次に、大気圧下で、４０℃設定のホットプレート上に転写版を８時間置き、滴下液を乾燥させて水分を蒸発させ、転写版上に針状体を形成した。次に、転写版から針状体を剥離し、実施例２に係る針状体を得た。
【００５０】
得られた実施例１及び２に係る針状体を光学顕微鏡で観察した結果、突起部の先端部まできれいに段差構造が成形できていることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の針状体は、微細な針状体を必要とする様々な分野に利用可能である。例えば、ＭＥＭＳデバイス、光学部材、試料治具、創薬、医療用途、化粧品、美容用途などに用いる針状体として応用が期待できる。
【符号の説明】
【００５２】
１…針状体
３２…支持基板
３４…突起部
３４ａ、３４ｂ、３４ｃ…突状領域
１０…転写版
１１…第１の金属板
１２、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ…第２の金属板
１４、１４ａ、１４ｂ、１４ｃ…貫通孔
１５…凹部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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