(57)【要約】      （修正有）【課題】経口剤であることを容易に判別することができ、且つより安価に製造可能なアミノレブリン酸塩酸塩の経口剤パッケージを提供する。【解決手段】経口剤パッケージ１は、アミノレブリン酸塩酸塩を含む非凍結乾燥の固形剤１０を、スクリューキャップ式の容器２０中に含有する。固形剤１０を含有する容器２０が、包装袋３０に収容される。固形剤１０は、少なくともアミノレブリン酸塩酸塩を含んでいる。固形剤１０は、非凍結乾燥の形態であり、固体のまま容器２０に充填される。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノレブリン酸塩酸塩を含む非凍結乾燥の固形剤を、スクリューキャップ式の容器中に含有することを特徴とする、経口剤パッケージ。
【請求項２】
金属薄膜層を含む包装袋をさらに備え、前記包装袋が前記容器を収容する、
請求項１に記載の経口剤パッケージ。
【請求項３】
アミノレブリン酸塩酸塩を含む固形剤を容器中に含有する経口剤パッケージの製造方法であって、
アミノレブリン酸塩酸塩を含む非凍結乾燥の前記固形剤をスクリューキャップ式の容器に充填する充填工程と、
前記充填工程で前記固形剤を充填した前記容器を封止する封止工程とを備える
ことを特徴とする、経口剤パッケージの製造方法。
【請求項４】
前記封止工程で封止した容器を、金属薄膜層を含む包装袋内に封入する封入工程をさらに備える、
請求項３に記載の経口剤パッケージの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノレブリン酸塩酸塩を含む経口剤パッケージ、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノレブリン酸塩酸塩は、光線力学的診断用剤に用いられる化合物して知られている。アミノレブリン酸塩酸塩が体内に取り込まれると、体内でプロトポルフィリンIX（ＰＰIX）に代謝されて、腫瘍組織に選択的に蓄積する。そして、腫瘍組織に波長４００〜４１０ｎｍの青色光を照射すると、腫瘍組織から赤色の蛍光が発せられる。したがって、手術前にアミノレブリン酸塩酸塩を悪性神経膠腫の患者に投与することにより、腫瘍摘出手術時に腫瘍組織が可視化される。これにより、赤色蛍光を頼りに腫瘍組織と正常組織とを識別して、腫瘍組織を切除する外科的治療を効率的に施すことができる。特許文献１には、アミノレブリン酸塩酸塩が凍結乾燥の形態で提供されることが記載されている。
【０００３】
現在、アミノレブリン酸塩酸塩の製品として、アラベル（登録商標）内用剤が市販されている。この製品は、アミノレブリン酸塩酸塩の凍結乾燥物を容器に封入したものである。具体的には、アミノレブリン酸塩酸塩を一旦、水に溶解させて、溶解液をガラスバイアルに充填し、ゴム栓を半打栓した状態で凍結乾燥を行う。凍結乾燥させた後に、ガラスバイアルにゴム栓を打栓して、アルミキャップで巻き締めを行ったものが製品形態となる。すなわち、市販のアラベル内用剤は、製品形態が凍結乾燥注射剤の形態となっている。
【０００４】
アラベル内用剤は、悪性神経膠腫の患者に対して経口で投与される。この場合、まず、ゴム栓とアルミキャップをバイアルから取り外す。次に、バイアルに水を加えて、バイアル中でアミノレブリン酸塩酸塩を溶解させる。そして、この溶解液を必要量量り、コップ等の飲用の容器に移し替えて経口での投与に供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００１−５１８４９８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述したように、アミノレブリン酸塩酸塩の製品であるアラベル内用剤は、用時溶解型の経口剤でありながら、凍結乾燥注射剤の製品形態として提供されている。すなわち、現状の製品形態は、実態は経口剤であるにもかかわらず、凍結乾燥注射剤と見間違え易い点で、医療機関に混乱を生じさせる懸念がある。また、凍結乾燥注射剤と同様の製造方法をとるため、製造コストが高くなるという課題がある。
【０００７】
本発明は、かかる事情を鑑みてなされたものであり、その目的は、経口剤であることを容易に判別することができ、且つより安価に製造可能なアミノレブリン酸塩酸塩の経口剤パッケージ、及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題に対し鋭意検討した結果、上述の製品形態を改良し、アミノレブリン酸塩酸塩を含む固形剤を溶解させずにそのままスクリューキャップ式の容器に充填することにより、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下に示す種々の具体的態様を提供する。
［１］アミノレブリン酸塩酸塩を含む非凍結乾燥の固形剤を、スクリューキャップ式の容器中に含有することを特徴とする、経口剤パッケージ。
［２］金属薄膜層を含む包装袋をさらに備え、前記包装袋が前記容器を収容する、［１］に記載の経口剤パッケージ。
【００１０】
［３］アミノレブリン酸塩酸塩を含む固形剤を容器中に含有する経口剤パッケージの製造方法であって、アミノレブリン酸塩酸塩を含む非凍結乾燥の前記固形剤をスクリューキャップ式の容器に充填する充填工程と、前記充填工程で前記固形剤を充填した前記容器を封止する封止工程とを備えることを特徴とする、経口剤パッケージの製造方法。
［４］前記封止工程で封止した容器を、金属薄膜層を含む包装袋に封入する封入工程をさらに備える、［３］に記載の経口剤パッケージの製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、アミノレブリン酸塩酸塩を含む経口剤パッケージについて、経口剤であることを容易に判別することができ、且つより安価に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施形態の経口剤パッケージ１を模式的に示す斜視図である。
【図２】実施形態の経口剤パッケージ１について、包装袋３０に収容された状態を模式的に示す斜視図である。
【図３】実施形態の経口剤パッケージ１の製造方法を説明するためのフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の実施の形態について、図面を参照して説明する。なお、上下左右等の位置関係は、特に断らない限り、図面に示す位置関係に基づくものとし、さらに、図面の寸法比率は、図示の比率に限定されるものではない。また、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はその実施の形態のみに限定されるものではない。
【００１４】
［１．構成］
図１は、本実施形態のアミノレブリン酸塩酸塩の経口剤パッケージ１を示す斜視図である。経口剤パッケージ１は、固形剤１０と、容器２０とを備えている。経口剤パッケージ１は、容器２０中に固形剤１０を含有している。経口剤パッケージ１は、図２に示すように、容器２０を収容する包装袋３０をさらに備えている。図２では、固形剤１０を含有する容器２０が、包装袋３０に収容された状態を示している。経口剤パッケージ１は、用時溶解して用いるアミノレブリン酸塩酸塩の新たな製品形態を提供するものである。
【００１５】
固形剤１０は、少なくともアミノレブリン酸塩酸塩を含んでいる。固形剤１０は、非凍結乾燥の形態であり、固体のまま容器２０に充填される。本実施形態では、非凍結乾燥の形態のアミノレブリン酸塩酸塩が用いられ、これが固体のまま容器２０に充填される。非凍結乾燥のアミノレブリン酸塩酸塩とは、アミノレブリン酸塩酸塩の製造後、晶析等の精製を行うことで得られた結晶状態の固体のままのものである。すなわち、非凍結乾燥のアミノレブリン酸塩酸塩とは、固体のアミノレブリン酸塩酸塩を溶媒に溶解して溶液を得て、この溶液を凍結乾燥することにより得られる凍結乾燥品のアミノレブリン酸塩酸塩を含まない趣旨である。後述するように、固形剤１０は添加剤をさらに含んでいてもよいが、この場合も、アミノレブリン酸塩酸塩と添加剤とを含む組成物を溶媒に溶解したものを容器に充填した後に凍結乾燥するのではなく、固体のまま容器２０に充填する。
【００１６】
アミノレブリン酸塩酸塩は、化学合成法又は微生物発酵法等の公知の製造方法により製造することができる。例えば、化学合成法の具体例としては、馬尿酸とコハク酸モノメチルエステルクロリドとの縮合反応により得られた中間体を、さらに加水分解することにより合成する方法が挙げられる。さらに合成で得られた化合物を晶析により精製することで、結晶状態のアミノレブリン酸塩酸塩の固体を得ることができる。本実施形態では、このように得られたアミノレブリン酸塩酸塩の固体（原薬）を、容器２０に充填する。
【００１７】
固形剤１０は、アミノレブリン酸塩酸塩の固体をそのまま用いることができるが、固形剤１０は、賦形剤、安定化剤、結合剤、乳化剤、抗酸化剤等の添加剤をさらに含んでいてもよい。これらの添加剤としては、たとえば乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒプロメロース、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等が挙げられる。また、エタノール等の溶剤を加えて造粒を行った後、乾燥により溶剤を除去した固体を用いることもできる。
【００１８】
容器２０は、図１に示すように、キャップ２１と、ボトル２２とを有する、スクリューキャップ式の気密容器である。ボトル２２は、上方が開口した有底の円筒形状を有しており、内部に固形剤１０を収容することができる。キャップ２１は、ボトル２２の開口を閉じるための蓋体である。キャップ２１を形成する材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン等のプラスチックが挙げられる。ボトル２２を形成する材料としては、例えば、硼珪酸ガラス、石英ガラス等のガラス；ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン等のプラスチック、等が挙げられる。
【００１９】
キャップ２１は、内周面にらせん状の凸条（図示略）が形成されている。また、ボトル２２は、開口周辺の外周部に、キャップ２１の凸条と実質的に同一のピッチを有する、らせん状の凸条（図示略）が形成されている。キャップ２１の凸条と、ボトル２２の凸条間の案内凹溝とは螺合するよう形成されている。キャップ２１の凸条とボトル２２の案内凹溝とを螺合させながら回転させて締めつけることで、容器２０を封止することができる。
また、キャップ２１とボトル２２の間にポリプロピレン、ポリエチレン等のプラスチック製の中栓を施すことも可能である。
【００２０】
包装袋３０は、金属薄膜層を含む袋体であり、内部に容器２０を収容することができる。包装袋３０は、金属薄膜層を含む多層構造フィルムが、一辺に開口部３１を有する底ガゼット袋状に形成されている。包装袋３０を構成する多層構造フィルムは、基材フィルムと、この基材フィルム上に形成された金属薄膜層と、最外層に設けられるヒートシール層とを少なくともこの順に有する。包装袋３０は、ヒートシール層を内側にして袋状に形成されており、開口部３１付近を加熱すると共に押圧して、対面するヒートシール層どうしを熱融着することで、熱融着部３２が設けられる（図２参照）。これにより、包装袋３０内部の容器２０が密封されて、外部からの気体及び水分（湿度）の侵入を防ぐことができる。
【００２１】
基材フィルムを形成する材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリアミド等が挙げられる。金属薄膜層を形成する材料としては、例えば、アルミニウム、マグネシウム、チタン、ニッケル、インジウム等の箔又は蒸着層である。中でも、コスト等の観点から、アルミニウム箔又はアルミニウム蒸着層が好ましい。金属薄膜層を含むことにより、包装袋３０のガスバリア性が向上している。ヒートシール層を形成する材料としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリル酸共重合体等のヒートシール性を有する樹脂が挙げられる。
【００２２】
［２．製造方法］
図３を参照して、本実施形態の経口剤パッケージ１の製造方法を説明する。
まず、所定の重量の固形剤１０をボトル２２に量り取ることで、固形剤１０をボトル２２に充填する（ステップＳ１）。このとき、一旦秤量した固形剤１０をボトル２２に入れることで量り取ってもよく、ボトル２２に固形剤１０を直接秤量することで量り取ってもよい。アミノレブリン酸塩酸塩の吸湿及び潮解を避ける観点からは、後者が好ましい。また、充填は充填機を用いた機械充填によって行ってもよい。
【００２３】
次に、ステップＳ１で充填を行ったボトル２２にキャップ２１を取り付けて、容器２０を封止する（ステップＳ２）。本実施形態では、封止とは、スクリューキャップ式のボトル２２に、キャップ２１をねじ込むことで蓋をすることをいう。このとき、ボトル２２内を窒素充填してから封止してもよい。
【００２４】
さらに、ステップＳ２で封止した容器２０を包装袋３０に収容して、包装袋３０の開口部３１の側を熱融着（ヒートシール）により密封することで、容器２０を包装袋３０内に封入する（ステップＳ３）。このようにして、固形剤１０を含有する容器２０を包装袋３０によって密封した経口剤パッケージ１が製造される。
【００２５】
［３．作用及び効果］
（１）従来提供されているアミノレブリン酸塩酸塩の製品は、凍結乾燥注射剤で用いられる凍結乾燥製剤という形態であることと、凍結乾燥注射剤に用いられるガラスバイアルを容器としていたことから、凍結乾燥注射剤と見間違え易えやすいものとなっていた。
上記の経口剤パッケージ１では、アミノレブリン酸塩酸塩を含む固形剤を溶解させずに容器２０に充填することで、非凍結乾燥の固形剤１０が容器２０中に含有されている。すなわち、経口剤パッケージ１は、凍結乾燥製剤という形態をとらないものとなっている。さらに、スクリューキャップ式のキャップ２１とボトル２２とを有する容器２０を用いており、このような容器２０は経口剤で一般的に用いられるために、容器の見た目からも凍結乾燥注射剤とは異なる仕様となっている。よって、経口剤パッケージ１は、用時溶解型の経口剤であることを容易に見分けることができ、凍結乾燥注射剤と見間違えることを防ぐことが出来る。
【００２６】
（２）アミノレブリン酸塩酸塩は吸湿性を示し、また高湿度の条件下に置くと潮解して、分解し易くなる物性を示す。上記の経口剤パッケージ１では、容器２０を、金属薄膜層を含む包装袋３０に収容している。このように、経口剤パッケージ１は、キャップ２１とボトル２２とで固形剤１０を封止した上で、さらに容器２０が包装袋３０によって密封されているため、湿度の影響がより抑えられて、長期保存の耐久性が高められている。
【００２７】
（３）上記の経口剤パッケージ１の製造方法では、アミノレブリン酸塩酸塩を含む固形剤を溶解させて溶解液の状態で充填することは行わずに、固形剤を固体のまま容器２０に充填する。本製造方法によれば、アミノレブリン酸塩酸塩の固体の溶解の工程と、凍結乾燥の工程とを行わないため、各工程での作業を省くことが出来ると共に、各工程で必要な設備の導入も不要となる。したがって、経口剤パッケージ１及び本製造方法は、製造コストを引き下げてより安価に製造することができ、生産性を向上させることができるものである。さらに、この方法より、例えば、溶解液の状態で充填する場合と比べて、用時溶解型の経口剤に求められる実用上十分な一定の充填精度を実現できる。また、充填機を用いて機械充填を行っても、遜色ない充填精度での充填が可能である。
【００２８】
［４．その他］
経口剤パッケージ１は、容器２０が包装袋３０に封入された状態で、さらに紙製の外箱に梱包されていてもよい。またこのとき、経口剤パッケージ１を使う上での使用説明書が外箱に梱包された、経口剤キットの製品形態であってもよい。
【００２９】
上記の実施形態では、包装袋３０が、底ガゼット袋である例を説明した。包装袋３０はこの構成に限らず、二方袋、三方袋、合掌袋、ガゼット袋、スタンド袋であってもよい。また、包装袋３０がヒートシール層を有し、熱融着により密封される例を説明したが、包装袋３０は、超音波融着又は高周波融着によって密封されてもよい。
【実施例】
【００３０】
＜実施例１＞
馬尿酸とコハク酸モノメチルエステルクロリドとを原料として、縮合反応により中間生成物を得た。続いて、この中間生成物を加水分解することによりアミノレブリン酸塩酸塩を合成した。さらに、合成で得られた化合物を晶析により精製することで、結晶状態のアミノレブリン酸塩酸塩の固体を得た。このようにして得られたアミノレブリン酸塩酸塩１．５ｋｇを、固体のまま、スパチュラと電子天秤を用いて手動で１．５ｇを秤量して、７５．５ｍＬサイズのスクリューキャップ式のガラスボトル（第一硝子社製）に充填した。同様にして秤量と充填を繰り返し、アミノレブリン酸塩酸塩を充填した１，０００本のガラスボトルを得た。それぞれのガラスボトルにプラスチック製のキャップ（久金属工業社製）を施して容器を封止し、さらに１本ずつの容器をアルミ袋（メイワパックス社製）に入れて、アルミ袋にヒートシールを施すことで容器を封入することにより、経口剤パッケージを得た。
【００３１】
アミノレブリン酸塩酸塩の充填精度は、最小１．４５５ｇ、最大１．５４４ｇ、平均１．５０ｇであり、十分な充填精度で充填することができた。
【００３２】
＜実施例２＞
実施例１と同様の条件で操作を行うことで、アミノレブリン酸塩酸塩をガラスボトルに充填しキャップを施した後、容器をアルミ袋に封入した。この形態で加速試験条件（温度４０℃、湿度７５％）にて１ヶ月間の保存を行った。保存後のアミノレブリン酸塩酸塩の性状に変化は見られず、またＨＰＬＣ法により分解物の有無を確認したところ、保存後に分解物の増加は認めらなかった。また、保存の前後で含量に変化は生じなかった。
【符号の説明】
【００３３】
１  経口剤パッケージ
１０  固形剤
２０  容器
２１  キャップ
２２  ボトル
３０  包装袋
【図１】
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【図２】
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【図３】
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