(57)【要約】      （修正有）【課題】バルーンの形状や表面状態、コーティング液の表面張力などの条件によらず、バルーンの表面にコーティング液を均一に分散させることのできるバルーンコーティング方法を提供する。【解決手段】カテーテル１のバルーン１１の表面にコート層３０を形成する方法であって、カテーテル１をシャフト１０の軸心を中心に回転させつつ、バルーン１１の表面に対し第１の供給部からコート層３０が有する薬剤を含まず当該薬剤の溶解性を妨げない前処理用液を供給して塗布するステップと、カテーテル１の回転を維持したまま、前処理液が乾燥する前に、当該前処理液が塗布されたバルーン１１の表面に対し、第２の供給部から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布するステップと、を有するバルーンコーティング方法である。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シャフトの先端部にバルーンを有するカテーテルにおける前記バルーンの表面にコート層を形成するバルーンコーティング方法であって、
前記カテーテルを前記シャフトの軸心を中心に回転させつつ、前記バルーンの表面に対し第１の供給部から前記コート層が有する薬剤を含まず当該薬剤の溶解性を妨げない前処理用液を供給して塗布するステップと、
前記カテーテルの回転を維持したまま、前記前処理液が乾燥する前に、当該前処理液が塗布された前記バルーンの表面に対し、第２の供給部から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布するステップと、
を有するバルーンコーティング方法。
【請求項２】
前記第２の供給部から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布した後、前記前処理液とコーティング液とを混合させ乾燥させることで、前記バルーンの表面に薬剤結晶を形成するステップを有する請求項１に記載のバルーンコーティング方法。
【請求項３】
前記第１の供給部と前記第２の供給部は、前記バルーンの軸方向に所定間隔で離隔し、前記第１の供給部が先行して並行移動しつつ、前記バルーンの表面に対して液を塗布する請求項１または２に記載のバルーンコーティング方法。
【請求項４】
前記前処理液の溶媒と前記コーティング液の溶媒は、同じ物質である請求項１〜３のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
【請求項５】
前記前処理液は、薬剤の溶解性を妨げない溶媒のみを含む請求項１〜４のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
【請求項６】
前記コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかである請求項１〜５のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
【請求項７】
前記コーティング液の溶媒は、アセトン、アルコール類、テトラヒドロフランのいずれかまたはこれらの混合物である請求項１〜６のいずれか１項に記載のバルーンコーティング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテーテルのバルーンの表面に薬剤をコーティングする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体管腔内に生じた病変部（狭窄部）改善のため、バルーンを有するカテーテルが広く用いられている。バルーンを有するカテーテルは、長尺なシャフトと、このシャフトの先端側に設けられて径方向に拡張可能なバルーンを備えている。収縮されているバルーンを、細い生体管腔を経由して体内の目的場所まで到達させた後に拡張させることで、病変部を押し広げることができる。
【０００３】
一方、病変部をバルーンにより強制的に押し広げると、内皮細胞が過剰に増殖して病変部に新たな狭窄（再狭窄）を発症する場合がある。このため、最近では、バルーンの表面に狭窄を抑制するための薬剤をコーティングした薬剤溶出性バルーン（Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）が用いられている。薬剤溶出性バルーンは、拡張することで表面にコーティングされている薬剤を病変部に放出し、薬剤を生体組織へ移行させることができ、これにより、再狭窄を抑制することができる。
【０００４】
バルーンに薬剤を含むコート層を形成する方法として、例えば、スプレー法、ドロップ法、糸引き法などがある。スプレー法は、薬剤を含むコーティング液を、バルーンに対して接触しないノズルから霧状に吹き付けた後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。ドロップ法は、コーティング液を、バルーンに対して接触しないノズルから滴下した後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。糸引き法は、コーティング液を、バルーンに接触する糸等を介してバルーンの表面上に供給した後、コーティング液を乾燥させて、バルーンの表面にコート層を形成する方法である。
【０００５】
上述した種々の方法によってバルーンにコーティング液を塗布する際には、バルーンを回転させつつ、コーティング液を供給するノズルや糸等の器具をバルーンの軸方向へ移動させることで、バルーンの表面の全体にコーティング液を塗布することができる（例えば特許文献１を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第４９０６９２６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
バルーンに対するコーティングの過程では、コーティング液がバルーンの表面において均一に分散することが必要である。コーティング液の分布が不均一であると、コーティング液を乾燥させた後に、バルーンの表面における薬剤の分布にむらが生じる。
【０００８】
バルーンの表面は疎水性であるため、ノズルから吐出された液は、ノズルの移動方向には広がりにくく、既にコートされた液層の方に引っ張られる傾向がある。このため、コーティングされた薬剤の分布は、コーティングの開始点側が多く、終点側が少なくなるといった不均一を生じやすい。
【０００９】
また、バルーンが湾曲した形状を有している場合、特にスプレー法において、コーティング液の吐出部とバルーンの表面との距離が変動するため、コーティング液の分布の偏りを生じやすい。
【００１０】
本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、バルーンの形状や表面状態、コーティング液の表面張力などの条件によらず、バルーンの表面にコーティング液を均一に分散させることのできるバルーンコーティング方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成する本発明に係るバルーンコーティング方法は、シャフトの先端部にバルーンを有するカテーテルにおける前記バルーンの表面にコート層を形成するバルーンコーティング方法であって、
前記カテーテルを前記シャフトの軸心を中心に回転させつつ、前記バルーンの表面に対し第１の供給部から前記コート層が有する薬剤を含まず当該薬剤の溶解性を妨げない前処理用液を供給して塗布するステップと、
前記カテーテルの回転を維持したまま、前記前処理液が乾燥する前に、当該前処理液が塗布された前記バルーンの表面に対し、第２の供給部から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布するステップと、
を有する。
【発明の効果】
【００１２】
上記のように構成したバルーンコーティング方法は、コーティング液の塗布前に前処理液の液層がバルーンの表面に形成されるので、バルーンの軸方向及び周方向においてコーティング液を拡がりやすくすることができる。このため、バルーンの形状や表面状態、コーティング液の表面張力などの条件によらず、バルーンの表面に対し薬剤を均一に分散させ、薬剤分布の均一性を向上させることができる。
【００１３】
また、本発明のバルーンコーティング方法は、前記第２の供給部から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布した後、前記前処理液とコーティング液とを混合させ乾燥させることで、前記バルーンの表面に薬剤結晶を形成するステップを有する。コーティング液が前処理液と混合することで、コーティング液がバルーンの表面において広がった状態で乾燥することができ、バルーンの表面に均一に分散された薬剤結晶を形成することができる。
【００１４】
前記第１の供給部と前記第２の供給部は、前記バルーンの軸方向に所定間隔で離隔し、前記第１の供給部が先行して並行移動しつつ、前記バルーンの表面に対して液を塗布する。これにより、第１の供給部と第２の供給部を一体的に移動させることで、バルーンの表面に対し前処理液に続いてコーティング液を塗布することができるので、バルーンコーティング装置の構造を簡易化できる。また、第１の供給部と第２の供給部の間隔と前処理液の吐出量を調整することにより、コーティング液のバルーン表面における拡がりを容易に制御できる。
【００１５】
前記前処理液の溶媒と前記コーティング液の溶媒は、同じ物質であるようにすれば、コーティング液が前処理液と混合されやすく、また、前処理液に対する薬剤の溶解性も高くなるので、薬剤の均一性をより向上させることができる。
【００１６】
前記前処理液は、薬剤の溶解性を妨げない溶媒のみを含むようにすれば、薬剤を含むコーティング液との混合を円滑にして、コーティング液をバルーン表面で広がりやすくすることができる。
【００１７】
前記コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかであるようにすれば、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【００１８】
前記コーティング液の溶媒は、アセトン、アルコール類、テトラヒドロフランのいずれかまたはこれらの混合物であるようにすれば、パクリタキセルの溶解性が高く、前処理液を予めバルーンの表面に塗布しておくことで、コーティング液をバルーンの表面に対し均一に塗布して、パクリタキセルの結晶の分布を均一化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】バルーンカテーテルを示す正面図である。
【図２】バルーンカテーテルの先端部の断面図である。
【図３】バルーンの外表面の概略断面図である。
【図４】バルーンコーティング装置の全体構成図である。
【図５】バルーンに対し第１の供給部からの液の塗布を開始した状態のバルーン付近の拡大図である。
【図６】バルーンに対し第１の供給部及び第２の供給部からの液を塗布している状態のバルーン付近の拡大図である。
【図７】バルーンに対し第２の供給部からの液を供給している位置においてバルーンの軸方向と垂直な面で切断した断面図である。
【図８】湾曲した形状のバルーンに対してコーティングを行っている場合のバルーン付近の拡大図である。
【図９】湾曲した形状のバルーンが回転した場合において、第２の供給部とバルーンとの間隔を表した図である。
【図１０】バルーンの折り畳み前状態（図１０（ａ））、バルーンに羽根部を形成した状態（図１０（ｂ））、バルーンを折り畳んだ状態（図１０（ｃ））の断面図である。
【図１１】バルーンカテーテルにより血管の狭窄部を押し広げた状態を示す断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。
【００２１】
まず、カテーテル１の構造を説明する。図１，２に示すように、カテーテル１は、長尺なシャフト１０と、シャフト１０の先端部に設けられるバルーン１１と、バルーン１１の外表面に設けられる薬剤を含むコート層３０と、シャフト１０の基端に固着されたハブ１２とを有している。
【００２２】
シャフト１０は、先端および基端が開口した管体である外管２０と、外管２０の内部に配置される管体である内管２１とを備えている。内管２１は、外管２０の中空内部に納められており、シャフト１０は、先端部において二重管構造となっている。内管２１の中空内部は、ガイドワイヤを挿通させるガイドワイヤルーメン２３である。また、外管２０の中空内部であって、内管２１の外側には、バルーン１１の拡張用流体を流通させる拡張ルーメン２２が形成される。内管２１は、開口部２４において外部に開口している。内管２１は、外管２０の先端よりもさらに先端側まで突出している。
【００２３】
バルーン１１は、基端側端部が外管２０の先端部に固定され、先端側端部が内管２１の先端部に固定されている。これにより、バルーン１１の内部が拡張ルーメン２２と連通している。拡張ルーメン２２を介してバルーン１１に拡張用流体を注入することで、バルーン１１を拡張させることができる。拡張用流体は気体でも液体でもよく、例えばヘリウムガス、ＣＯ２ガス、Ｏ２ガス、Ｎ２ガス、Ａｒガス、空気、これらの混合ガス等の気体や、生理食塩水、造影剤等の液体を用いることができる。
【００２４】
バルーン１１の軸心方向における中央部には、拡張させた際に外径が等しい円筒状のストレート部１１ａ（拡張部）が形成され、ストレート部１１ａの軸心方向の両側に、外径が徐々に変化するテーパ部１１ｂが形成される。そして、ストレート部１１ａの外表面の全体に、薬剤を含むコート層３０が形成される。なお、バルーン１１においてコート層３０を形成する範囲は、ストレート部１１ａのみに限定されず、ストレート部１１ａに加えてテーパ部１１ｂの少なくとも一部が含まれてもよく、または、ストレート部１１ａの一部のみであってもよい。
【００２５】
ハブ１２は、外管２０の拡張ルーメン２２と連通して拡張用流体を流入出させるポートとして機能する基端開口部４０が形成されている。
【００２６】
バルーン１１の軸心方向の長さは特に限定されないが、好ましくは５〜５００ｍｍ、より好ましくは１０〜３００ｍｍ、さらに好ましくは２０〜２００ｍｍである。
【００２７】
バルーン１１の拡張時の外径は、特に限定されないが、好ましくは１〜１０ｍｍ、より好ましくは２〜８ｍｍである。
【００２８】
バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、平滑であり、非多孔質である。バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、膜を貫通しない微小な孔があってもよい。または、バルーン１１のコート層３０が形成される前の外表面は、平滑であって非多孔質である範囲と、膜を貫通しない微小な孔がある範囲の両方を備えてもよい。微小な孔の大きさは、例えば、直径が０．１〜５μｍ、深さが０．１〜１０μｍであり、１つの結晶に対して、１つまたは複数の孔を有してもよい。また、微小な孔の大きさは、例えば、直径が５〜５００μｍ、深さが０．１〜５０μｍであり、１つの孔に対して、１つまたは複数の結晶を有してもよい。
【００２９】
バルーン１１は、ある程度の柔軟性を有するとともに、血管や組織等に到達した際に拡張されて、その外表面に有するコート層３０から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、バルーン１１は、金属や、樹脂で構成されるが、コート層３０が設けられるバルーン１１の少なくとも外表面は、樹脂で構成されていることが好ましい。バルーン１１の少なくとも外表面の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー、あるいはこれら二種以上の混合物等のポリオレフィンや、軟質ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、ナイロンエラストマー、ポリエステル、ポリエステルエラストマー、ポリウレタン、フッ素樹脂等の熱可塑性樹脂、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。そのなかでも、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートするバルーン１１の外表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、バルーン１１の材料として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。特に、バルーン１１はポリアミドの滑らかな表面を有することが好ましい。
【００３０】
バルーン１１は、その外表面上に、後述する方法によって、直接またはプライマー層等の前処理層を介してコート層３０が形成される。コート層３０は、図３に示すように、バルーン１１の外表面に層状に配置される水溶性低分子化合物を含む添加剤１１０（賦形剤）と、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶１１１とを有している。薬剤結晶１１１の端部は、バルーン１１の外表面と直接接触してもよいが、直接接触せずに、薬剤結晶１１１の端部とバルーン１１の外表面との間に添加剤１１０が存在してもよい。薬剤結晶１１１の端部が添加剤１１０の層の表面に位置して、薬剤結晶１１１が添加剤１１０から突出してもよい。複数の薬剤結晶１１１は、バルーン１１の外表面に規則的に配置されてもよい。または、複数の薬剤結晶１１１は、バルーン１１の外表面に不規則に配置されてもよい。
【００３１】
コート層３０に含まれる薬剤量は、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３μｇ／ｍｍ２の密度で含まれる。コート層３０の結晶の量は、特に限定されないが、好ましくは５〜５００、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］（１０μｍ２当たりの結晶の数）、より好ましくは５０〜５０、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］、さらに好ましくは５００〜５、０００［ｃｒｙｓｔａｌ／（１０μｍ２）］である。
【００３２】
薬剤結晶１１１は、各々独立した長軸を有する形態であってもよい。また、薬剤結晶１１１は、他の形態型であってもよい。複数の薬剤結晶１１１は、これらが組み合された状態で存在していてもよいし、隣接する複数の薬剤結晶１１１同士が異なる角度を形成した状態で接触して存在してもよい。複数の薬剤結晶１１１はバルーン表面上で空間（結晶を含まない空間）をおいて位置していてもよい。バルーン１１の表面に、組み合された状態の複数の薬剤結晶１１１と、互いに離れて独立した複数の薬剤結晶１１１の両方が存在してもよい。複数の薬剤結晶１１１は、異なる長軸方向を有して円周状にブラシ状として配置されてもよい。各々の前記薬剤結晶１１１は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が、添加剤１１０またはバルーン１１に固定されている。薬剤結晶１１１は隣接する薬剤結晶１１１と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。薬剤結晶１１１はその長軸が交わる基部が接する表面に対して所定の角度を形成している。
【００３３】
薬剤結晶１１１は、互いに接触せずに独立して立っていることが好ましい。薬剤結晶１１１の基部は、バルーン１１の基材上で他の基部と接触していてもよい。または、薬剤結晶１１１の基部は、バルーン１１の基材上で他の基部と接触せずに独立していてもよい。
【００３４】
薬剤結晶１１１は、中空である場合と、中実である場合がある。バルーン１１の表面に、中空の薬剤結晶１１１と、中実の薬剤結晶１１１の両方が存在してもよい。薬剤結晶１１１は、中空である場合、少なくともその先端付近が中空である。薬剤結晶１１１の長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶１１１の断面は中空を有する。当該中空を有する薬剤結晶１１１は長軸に直角な（垂直な）面における薬剤結晶１１１の断面が多角形である。当該多角形は、例えば３角形、４角形、５角形、６角形などである。したがって、薬剤結晶１１１は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型（中空長尺体結晶形態型）は基部が接する表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。
【００３５】
長軸を有する薬剤結晶１１１の長軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶１１１の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。長軸を有する薬剤結晶１１１の長軸方向の長さと径の組み合わせの例として、長さが５μｍ〜２０μｍのときに径が０．０１〜５μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．０５〜４μｍである組み合わせ、長さが５〜２０μｍのときに径が０．１〜３μｍである組み合わせが挙げられる。長軸を有する薬剤結晶１１１は、長軸方向に直線状であるが、曲線状に湾曲してもよい。バルーン１１の表面に、直線状の薬剤結晶１１１と、曲線状の薬剤結晶１１１の両方が存在してもよい。
【００３６】
上述した長軸を有する結晶を有する結晶形態型は、バルーン１１の外表面の薬剤結晶全体に対して５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上である。長軸を有する結晶粒子である薬剤結晶１１１は、バルーン１１または添加剤１１０の外表面に対して寝ておらず立っているように形成される。添加剤１１０は、薬剤結晶１１１がある領域に存在し、薬剤結晶１１１がない領域にはなくてもよい。
【００３７】
添加剤１１０は、林立する複数の薬剤結晶１１１の間の空間に分配されて存在する。コート層３０を構成する物質の割合は、水不溶性の薬剤結晶１１１の方が、添加剤１１０よりも大きい体積を占めることが好ましい。添加剤１１０は、マトリックスを形成しない。マトリックスとは、比較的高分子の物質（ポリマーなど）が連続して構成された層であり、網目状の三次元構造を形成し、その中に微細な空間が存在する。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤は、マトリックス物質中に埋め込まれてもいない。なお、添加剤１１０は、マトリックスを形成してもよい。
【００３８】
添加剤１１０はバルーン１１の外表面で溶媒に溶けた状態でコートされた後、乾燥して層として形成される。添加剤１１０はアモルファスである。添加剤１１０は、結晶粒子であってもよい。添加剤１１０は、アモルファスおよび結晶粒子の混合物として存在してもよい。図３の添加剤１１０は、結晶粒子及び／または粒子状アモルファスの状態である。または、添加剤１１０は、フィルム状アモルファスの状態であってもよい。添加剤１１０は、水不溶性薬剤を含んだ層として形成されている。または、添加剤１１０は、水不溶性薬剤を含まない独立した層として形成されてもよい。添加剤１１０の厚みは、０．１〜５μｍ、好ましくは０．３〜３μｍ、より好ましくは０．５〜２μｍである。
【００３９】
長尺な結晶形態型の薬剤結晶１１１を含む層は、体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。中空長尺体結晶形態を含む水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えられる。
【００４０】
また、長尺な結晶形態型の薬剤結晶１１１を含む層は、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する薬剤結晶１１１の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。
【００４１】
バルーン１１の外表面にコーティングされる薬剤は、非晶質（アモルファス）型を含んでもよい。薬剤結晶１１１や非晶質は、コート層３０において規則性を有するように配置されてもよい。または、結晶や非晶質は、不規則に配置されてもよい。
【００４２】
次に、バルーン１１にコート層３０を形成するためのバルーンコーティング装置２について説明する。バルーンコーティング装置２は、バルーン１１にコート層３０を形成することができる。バルーンコーティング装置２は、図４に示すように、カテーテル１を回転させる回転機構５０と、カテーテル１を支持する支持台７０とを有する。バルーンコーティング装置２は、さらに、バルーン１１の表面に前処理液を塗布するチューブ状の第１の供給部９２と、コーティング液を塗布するチューブ状の第２の供給部９７とが設けられる塗布機構８０と、第１の供給部９２と第２の供給部９７をバルーン１１に対して移動させるための移動機構６０と、バルーンコーティング装置２を制御する制御部１００とを有する。
【００４３】
回転機構５０は、カテーテル１のハブ１２を保持し、内蔵されるモーター等の駆動源によってカテーテル１を、シャフト１０の軸心を中心に回転させる。カテーテル１は、ガイドワイヤルーメン２３内に芯材５１が挿通されて保持されるとともに、芯材５１によってコーティング液のガイドワイヤルーメン２３内への流入が防止されている。また、カテーテル１は、拡張ルーメン２２への流体の流通を操作するために、ハブ１２の基端開口部４０に、流路の開閉を操作可能な三方活栓が接続される。
【００４４】
支持台７０は、シャフト１０を内部に収容して回転可能に支持する管状の基端側支持部７１と、芯材５１を回転可能に支持する先端側支持部７２とを備えている。なお、先端側支持部７２は、可能であれば、芯材５１ではなしにシャフト１０の先端部を回転可能に支持してもよい。
【００４５】
移動機構６０は、シャフト１０の軸心と平行な方向へ直線的に移動可能な移動台６１と、第１の供給部９２と第２の供給部９７がそれぞれ固定される第１のチューブ固定部６２及び第２のチューブ固定部６３とを備えている。移動台６１は、内蔵されるモーター等の駆動源によって、直線的に移動可能である。移動台６１が移動することで、第１の供給部９２と第２の供給部９７がシャフト１０の軸心と平行な方向へ直線的に移動する。また、移動台６１には、塗布機構８０の第１の供給容器９０及び第２の供給容器９５などが載置されており、これらを軸心に沿う両方向へ直線的に移動させる。
【００４６】
塗布機構８０は、バルーン１１の表面に最初に塗布する前処理液を供給し塗布する前処理液塗布部８１と、前処理液の塗布後にバルーン１１の表面に塗布されるコーティング液を供給し塗布するコーティング液塗布部８２とを有している。前処理液塗布部８１は、前処理液を収容する第１の供給容器９０と、任意の送液量で前処理液を送液する第１の送液ポンプ９１と、前処理液をバルーン１１に塗布する第１の供給部９２とを備えている。コーティング液塗布部８２は、コーティング液を収容する第２の供給容器９５と、任意の送液量でコーティング液を送液する第２の送液ポンプ９６と、コーティング液をバルーン１１に塗布する第２の供給部９７とを備えている。
【００４７】
第１の送液ポンプ９１と第２の送液ポンプ９６は、例えばシリンジポンプであり、制御部１００によって制御される。第１の送液ポンプ９１は、第１の供給容器９０から吸引管９３を介して前処理液を吸引し、供給管９４を介して第１の供給部９２へ前処理液を任意の送液量で供給することができる。第２の送液ポンプ９６は、第２の供給容器９５から吸引管９８を介してコーティング液を吸引し、供給管９９を介して第２の供給部９７へコーティング液を任意の送液量で供給することができる。第１の送液ポンプ９０と第２の送液ポンプ９５は、移動台６１に設置される。なお、第１の送液ポンプ９０と第２の送液ポンプ９５は、前処理液やコーティング液を送液可能であればシリンジポンプに限定されず、例えばチューブポンプであってもよい。
【００４８】
第１の供給部９２は、供給管９４と連通しており、第１の送液ポンプ９１から供給管９４を介して供給される前処理液を、バルーン１１の表面へ吐出する。第１の供給部９２は、円管状の部材である。第１の供給部９２は、第１のチューブ固定部６２に上端が固定されている。また、第１の供給部９２は、第１のチューブ固定部６２から鉛直方向下方へ延在し、下端に開口する第１の吐出口９２ａが形成されている。第２の供給部９７は、供給管９９と連通しており、第２の送液ポンプ９６から供給管９９を介して供給されるコーティング液を、バルーン１１の表面へ吐出する。第２の供給部９７は、円管状の部材である。第２の供給部９７は、第２のチューブ固定部６３に上端が固定されている。また、第２の供給部９７は、第２のチューブ固定部６３から鉛直方向下方へ延在し、下端に開口する第１の吐出口９７ａが形成されている。
【００４９】
第１の供給部９２と第２の供給部９７は、移動台６１を移動させることで、移動台６１に設置される第１の送液ポンプ９１及び第２の送液ポンプ９６と共に、カテーテル１の軸心方向に沿う両方向へ直線的に移動可能である。第１の供給部９２と第２の供給部９７は、バルーン１１の軸方向において所定の間隔を有して離隔しており、移動台６１による移動の際にもその間隔は維持される。
【００５０】
なお、第１の供給部９２と第２の供給部９７は、前処理液やコーティング液を供給可能であれば、円管状でなくてもよい。また、第１の供給部９２と第２の供給部９７は、吐出口９２ａ，９７ａから前処理液やコーティング液を吐出可能であれば、鉛直方向に延在していなくてもよい。
【００５１】
本実施形態において第１の供給部９２と第２の供給部９７は、バルーン１１の表面に接触しないように配置される。第１の供給部９２と第２の供給部９７の材料は、柔軟あるいは硬質の様々な材料を用いることができる。バルーン１１の表面における結晶化を促すために、コーティング液を供給する第２の供給部９７について、バルーン１１の表面に接触するように配置してもよい。この場合、第２の供給部９７の材料は、バルーン１１への接触負担を低減し、かつバルーン１１の回転に伴う接触位置の変化を撓みにより吸収できるように、柔軟な材料であることが好ましい。第２の供給部９７の構成材料は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、環状ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、ＰＦＡ（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、ＦＥＰ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体）等のフッ素系樹脂等を適用できるが、可撓性を有して変形可能であれば、特に限定されない。
【００５２】
第１の供給部９２と第２の供給部９７の外径は、特に限定されないが、例えば０．１ｍｍ〜５．０ｍｍ、好ましくは０．１５ｍｍ〜３．０ｍｍ、より好ましくは０．３ｍｍ〜２．５ｍｍである。第１の供給部９２と第２の供給部９７の内径は、特に限定されないが、例えば０．０５ｍｍ〜３．０ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、より好ましくは０．１５ｍｍ〜１．５ｍｍである。第１の供給部９２と第２の供給部９７の長さは、特に限定されないが、バルーン直径の５倍以内の長さであることがよく、例えば１．０ｍｍ〜５０ｍｍ、好ましくは３ｍｍ〜４０ｍｍ、より好ましくは５ｍｍ〜３５ｍｍである。
【００５３】
制御部１００は、例えばコンピュータにより構成され、回転機構５０、移動機構６０及び塗布機構８０を統括的に制御する。したがって、制御部１００は、バルーン１１の回転速度、第１の供給部９２と第２の供給部９７のバルーン１１に対する軸心方向への移動速度、第１の供給部９２と第２の供給部９７からの前処理液やコーティング液の吐出速度等を、統括的に制御することができる。
【００５４】
第１の供給部９２によりバルーン１１の表面に供給される前処理液は、後で供給されるコーティング液のバルーン１１の表面における拡がりを均一にするために用いられる。このため、前処理液としては、薬剤の溶解性が高く、薬剤を含むコーティング液と混合されやすいと共に、バルーン１１の表面において拡がりやすい濡れ性を有するものが使用される。
【００５５】
前処理液は、以下の特徴を有している。まず、前処理液は、後述するコーティング液の溶媒に対し、薬剤の溶解性を妨げない物質である。また、前処理液は、コーティング液に含まれる薬剤を含まない。前処理液は、当該前処理液とコーティング液が混合した際に、コーティング液に溶解している薬剤を析出させない。また、前処理液の沸点は、１００℃以上、好ましくは１５０℃以上である。前処理液は水を含まず、コーティング液と混合することで、コーティング液と共に揮発してコート層３０に残留しない。具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドが使用できる。
【００５６】
第２の供給部９７によりバルーン１１の表面に供給されるコーティング液は、コート層３０の構成材料を含む溶液または懸濁液であり、水不溶性薬剤、添加剤、溶媒を含んでいる。コーティング液がバルーン１１の表面に供給された後、溶媒が揮発することで、バルーン１１の表面に、独立した長軸を有して延在する水不溶性の薬剤結晶１１１を有するコート層３０が形成される。コーティング液の粘度は、０．２〜５００ｃＰ、好ましくは０．２〜５０ｃＰ、より好ましくは０．２〜１０ｃＰである。
【００５７】
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【００５８】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤及び抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤及びコリン作動剤、抗ムスカリン剤及びムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
【００５９】
水不溶性薬剤は、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、タキサン、ドセタキセルならびにラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば、バイオリムスＡ９、ピメクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、タクロリムス、ファスジルおよびエポチロンが好ましく、パクリタキセルおよびラパマイシン、ドセタキセル、エベロリムスが特に好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体及び／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
【００６０】
添加剤１１０は、水溶性の低分子化合物を含む。水溶性の低分子化合物の分子量は、５０〜２０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、より好ましくは５０〜５００であり、さらに好ましくは５０〜２００である。水溶性の低分子化合物は、水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜１００００質量部、より好ましくは５〜２００質量部、さらに好ましくは８〜１５０質量部である。水溶性の低分子化合物の構成材料は、セリンエチルエステル、クエン酸エステル、ポリソルベート、水溶性ポリマー、糖、造影剤、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等、あるいはこれら二種以上の混合物等が使用できる。水溶性の低分子化合物は、親水基と疎水基を有し、水に溶解することを特徴とする。水溶性の低分子化合物は、非膨潤性または難膨潤性であることが好ましい。添加剤１１０は、バルーン１１上でアモルファス（非晶質）であることが好ましい。水溶性の低分子化合物を含む添加剤１１０は、バルーン１１の外表面上で水不溶性薬剤を均一に分散させる効果を有する。さらに、血管内でのバルーン１１の拡張時に添加剤１１０が溶解しやすくなることで、バルーン１１の外表面上の水不溶性薬剤の薬剤結晶１１１を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶１１１の付着量を増加させる効果を有する。添加剤１１０は、ハイドロゲルでないことが好ましい。添加剤１１０は低分子化合物であることで、水溶液に接すると膨潤することなく速やかに溶解する。さらに、血管内でのバルーン１１の拡張時に添加剤１１０が溶解しやすくなることで、バルーン１１の外表面上の水不溶性の薬剤結晶１１１の粒子を放出しやすくなり、血管への薬剤結晶１１１の付着量を増加させる効果を有する。添加剤１１０がウルトラビスト（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ）（登録商標）のような造影剤からなるマトリクスである場合、結晶粒子がマトリクスに埋め込まれ、バルーン１１の基材上からマトリクスの外側に向かって結晶が生成しない。これに対し、本実施形態の薬剤結晶１１１は、バルーン１１の基材の表面から添加剤１１０の外側まで延在することができる。
【００６１】
溶媒は、前処理液の溶媒と同じ物質であることが好ましい。したがって、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドが使用できる。また、コーティング液の溶媒は前処理液とは異なる物質であってもよい。いずれの場合でも、前処理液は薬剤の溶解を妨げず、コーティング液と混合するため揮発しにくいものが選択される。具体的な組み合わせとして、例えば、前処理液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド、コーティング液の溶媒にアセトン、アルコール類、テトラヒドロフランのいずれかまたはこれらの混合物の組み合わせとすることができる。
【００６２】
次に、上述したバルーンコーティング装置２を用いて、バルーン１１の表面に水不溶性薬剤の結晶を形成する方法を説明する。
【００６３】
初めに、ハブ１２の第１開口部４０に接続した三方活栓を介して、拡張用の流体をバルーン１１内に供給する。次に、バルーン１１を拡張させた状態で三方活栓を操作して拡張ルーメン２２を密封し、バルーン１１を拡張させた状態を維持する。バルーン１１は、血管内での使用時の圧力（例えば８気圧）よりも低い圧力（例えば４気圧）で拡張される。
【００６４】
次に、カテーテル１を支持台７０に回転可能に設置し、ハブ１２を回転機構５０に連結する。次に、移動台６１の位置を調節して、第１の供給部９２をバルーン１１に対して位置決めする。このとき、バルーン１１においてコート層３０を形成する最も先端側の位置に近接するように、第１の供給部９２の第１の吐出口９２ａを位置決めする。前処理液をバルーン１１に塗布する第１の供給部９２は、コーティング液をバルーン１１に塗布する第２の供給部９７よりも、バルーン１１の基端側に位置している。したがって、この状態において第２の供給部９７は、バルーン１１においてコート層３０を形成する最も先端側の位置より先端側に位置し、バルーン１１とは対向していない。
【００６５】
次に、図５に示すように、回転機構５０によりカテーテル１を軸心方向に回転させると共に、移動台６１を移動させながら、第１の供給部９２から前処理液をバルーン１１に向かって吐出する。前処理液の吐出量は、第１の送液ポンプ９１により調整される。移動台６１により、第１の供給部９２は、バルーン１１の先端側から基端側に向かって移動していく。バルーン１１が回転及び直線移動することにより、前処理液はバルーン１１の表面に螺旋を描きつつ塗布される。バルーン１１の表面に塗布された前処理液は、バルーン１１の軸方向において塗布された位置より基端側及び先端側に拡がって液膜を形成する。図５において前処理液は、バルーン１１の表面においてＢ１の境界位置まで広がっている。
【００６６】
移動台６１が移動すると、第２の供給部９７は、第１の供給部９２とのバルーン１１の軸方向における距離を一定に保ったまま、第１の供給部９２と共に移動する。第１の供給部９２よりバルーン１１の先端側に位置していた第２の供給部９７が、コート層３０を形成する領域に達したら、図６に示すように、第２の供給部９７からコーティング液をバルーン１１に向かって吐出開始する。コーティング液の吐出量は、第２の送液ポンプ９６により調整される。
【００６７】
第１の供給部９２によって前処理液を塗布された位置に第２の供給部９７が到達する時点で、前処理液は乾燥しておらず、バルーン１１の表面に液膜が形成された状態を維持している。この状態で第２の供給部９７からコーティング液が重ねて塗布される。前処理液の液膜に対して塗布されたコーティング液は、前処理液と混合しやすく、また、コーティング液中の薬剤も前処理液に溶解しやすいので、バルーン１１の軸方向及び周方向にそれぞれ拡がりやすい。
【００６８】
図６に示すように、第２の供給部９７からのコーティング液は、バルーン１１の軸方向において、塗布された位置より基端側及び先端側に拡がっていく。図６においてコーティング液は、バルーン１１の表面においてＢ２の境界位置まで広がっている。また、図７に示すように、第２の供給部９７からのコーティング液は、バルーン１１の周方向において、予め形成された前処理液の液膜Ｓと混合しながら拡がっていく。
【００６９】
このように、バルーン１１の表面に対し、前処理液の塗布に追従するようにコーティング液を塗布することにより、バルーン１１の軸方向及び周方向において一定の範囲でコーティング液が拡がるようにすることができる。特に、コーティング液を供給する第２の供給部９７の移動方向に対して、その進行方向にもコーティング液が拡がりやすい。これにより、コーティング液をバルーン１１の表面に対し均一に塗布することができる。コーティング液が均一に塗布されることで、バルーン１１の表面において薬剤分布の均一性を向上させることができる。コーティング液がバルーン１１の表面で拡がる範囲は、第１の供給部９２と第２の供給部９７のバルーン１１の軸方向における距離と、前処理液の吐出量により調整することができる。
【００７０】
第１の供給部９２と第２の供給部９７の移動速度は、特に限定されないが、例えば０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ、好ましくは０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃである。前処理液及びコーティング液の第１の供給部９２及び第２の供給部９７からの吐出量は、特に限定されないが、例えば０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ、好ましくは０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ、より好ましくは０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃである。バルーン１１の回転速度は、特に限定されないが、例えば１０〜３００ｒｐｍ、好ましくは３０〜２５０ｒｐｍ、より好ましくは５０〜２００ｒｐｍである。前処理液及びコーティング液を塗布する際のバルーン１１の直径は、特に限定されないが、例えば１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜７ｍｍである。
【００７１】
また、バルーンの形状として、シャフト１０の軸方向に沿って湾曲した形状が採用されることがある。図８に示すように、湾曲した形状のバルーン１５に対して前処理液及びコーティング液を塗布する際には、バルーン１５がシャフト１０の軸心を中心に回転する。この際、図９に示すように、バルーン１５の回転に伴って、バルーン１５の表面と第２の供給部９７の第２の吐出口９７ａとの間の間隔がＬ１からＬ２まで変動する。この場合でも、バルーン１５の表面に前処理液の液層が予め形成されていることにより、コーティング液をバルーン１５の表面で偏りなく均一に拡げることができる。
【００７２】
コーティング液をバルーン１１の表面に塗布した後、前処理液及びコーティング液に含まれる有機溶媒が、水よりも先に揮発する。したがって、バルーン１１の表面に、水不溶性薬剤、水溶性低分子化合物及び水が残された状態で、有機溶媒が揮発する。このように、水が残された状態で有機溶媒が揮発すると、水不溶性の薬剤が、水を含む水溶性低分子化合物の内部で析出し、結晶核から結晶が徐々に成長して、図３に示すように、バルーン１１の表面に、結晶が各々独立した長軸を有する複数の薬剤結晶１１１を含む形態型（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）の薬剤結晶が形成される。この状態の薬剤結晶１１１は、バルーン１１の表面に対して立った状態となっている。薬剤結晶１１１の基端は、バルーン１１の表面、添加剤１１０の表面または内部に位置する可能性がある。有機溶媒が揮発して薬剤結晶が複数の薬剤結晶１１１として析出した後、水が有機溶媒よりもゆっくり蒸発し、水溶性低分子化合物を含む添加剤１１０が形成される。水が蒸発するまでの時間は、薬剤の種類、水溶性低分子化合物の種類、有機溶媒の種類、材料の比率、コーティング液の塗布量等に応じて適宜設定されるが、例えば、１〜６００秒程度である。
【００７３】
そして、バルーン１１を回転させつつ第１の供給部９２及び第２の供給部９７を徐々にシャフト１０の軸心方向に沿って移動させることで、バルーン１１の表面に、軸心方向へ向かってコート層３０を徐々に形成する。バルーン１１においてコート層３０を形成する範囲の全体に、薬剤結晶１１１を有するコート層３０が形成された後、回転機構５０、移動機構６０及び塗布機構８０を停止させる。
【００７４】
この後、カテーテル１をバルーンコーティング装置２から取り外して、バルーン１１のコーティングが完了する。
【００７５】
バルーン１１は、図１０（ａ）に示すように、内部に拡張用流体が注入された状態で断面略円形状を有する。この状態から、バルーン１１は、突出する羽根部１２０が形成されることで、図１０（ｂ）に示すように、羽根部１２０の外側面を構成する羽根外側部１２０ｂと、羽根部１２０の内側面を構成する羽根内側部１２０ａと、羽根外側部１２０ｂと羽根内側部１２０ａの間に位置する中間部１２０ｃとが形成される。この状態から、図１０（ｃ）に示すように、径方向外側へ突出する羽根部１２０が、周方向へ折り畳まれる。バルーン１１の羽根部１２０が折り畳まれると、羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃが重なって接触し、バルーン１１の外表面同士が対向して重なる重複部１２１が形成される。そして、中間部１２０ｃの一部および羽根外側部１２０ｂは、羽根内側部１２０ａに覆われず、外側に露出する。また、バルーン１１が折り畳まれた状態では、羽根部１２０の根元部と中間部１２０ｃとの間に、根元側空間部１２２が形成される。根元側空間部１２２の領域では、羽根部１２０と中間部１２０ｃとの間に、微小な隙間が形成される。一方、羽根部１２０の根元側空間部１２２よりも先端側の領域は、中間部１２０ｃに対して密接した状態となっている。羽根部１２０の周方向長さに対する根元側空間部１２２の周方向長さの割合は、１〜９５％の範囲である。バルーン１１の羽根外側部１２０ｂは、バルーン１１を折り畳むためのブレードから周方向に擦れるような押圧力を受け、さらに加熱される。これにより、羽根外側部１２０ｂに設けられる長尺な薬剤結晶１１１がバルーン１１の表面に倒れて寝やすい。なお、薬剤結晶１１１の全てが寝る必要はない。
【００７６】
また、バルーン１１の重複部１２１において重なる外表面は、外部に露出しないため、折り畳む際に、ブレードから押圧力が間接的に作用する。このため、バルーン１１の重複部１２１において重なる外表面に設けられる薬剤結晶１１１に作用する力を、強くなり過ぎないように調節することが容易である。したがって、バルーン１１の重複部１２１において重なる外表面に設けられる薬剤結晶１１１を寝かせるために望ましい力を作用させることができる。また、互いに対向する羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃの領域のうち、根元側空間部１２２に面する領域、すなわち羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃとが密接しない領域では、薬剤結晶１１１は押圧力を受け難い。したがって、この領域では、薬剤結晶１１１が寝にくい。また、互いに対向する羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃの領域のうち、根元側空間部１２２に面しない領域、すなわち羽根内側部１２０ａと中間部１２０ｃとが密接している領域では、薬剤結晶１１１は押圧力を受けやすい。したがって、この領域では、薬剤結晶１１１が倒れて寝やすい。
【００７７】
次に、カテーテル１の使用方法を、血管内の狭窄部を治療する場合を例として説明する。
【００７８】
まず、術者は、セルジンガー法等の公知の方法により、皮膚から血管を穿刺し、イントロデューサ（図示せず）を留置する。次に、カテーテル１のプライミングを行った後、ガイドワイヤルーメン２３内にガイドワイヤ２００（図１１を参照）を挿入する。この状態で、ガイドワイヤ２００およびカテーテル１をイントロデューサの内部より血管内へ挿入する。続いて、ガイドワイヤ２００を先行させつつカテーテル１を進行させ、バルーン１１を狭窄部へ到達させる。なお、カテーテル１を狭窄部３００まで到達させるために、ガイディングカテーテルを用いてもよい。
【００７９】
次に、ハブ１２の基端開口部４０より、インデフレーターまたはシリンジ等を用いて拡張用流体を所定量注入し、拡張ルーメン２２を通じてバルーン１１の内部に拡張用流体を送り込む。これにより、図１１に示すように、折り畳まれたバルーン１１が拡張し、狭窄部３００が、バルーン１１によって押し広げられる。このとき、バルーン１１の外表面に設けられるコート層３０が、狭窄部３００に接触する。
【００８０】
バルーン１１を拡張させてコート層３０を生体組織に押し付けると、コート層３０に含まれる水溶性の低分子化合物である添加剤１１０が徐々にまたは速やかに溶けつつ、薬剤結晶１１１が生体へ送達される。コート層３０の薬剤結晶１１１は、上述した製造方法によって、均一に形成されている。このため、薬剤を生体へばらつきなく良好に作用させることができる。
【００８１】
この後、拡張用流体をハブ１２の基端開口部４０より吸引して排出し、バルーン１１を収縮させて折り畳まれた状態とする。この後、イントロデューサを介して血管よりガイドワイヤ２００およびカテーテル１を抜去し、手技が終了する。
【００８２】
以上のように、本実施形態に係るバルーンコーティング方法は、シャフト１０の先端部にバルーン１１を有するカテーテル１におけるバルーン１１の表面にコート層３０を形成する方法であって、カテーテル１をシャフト１０の軸心を中心に回転させつつ、バルーン１１の表面に対し第１の供給部９２からコート層３０が有する薬剤を含まず当該薬剤の溶解性を妨げない前処理用液を供給して塗布するステップと、カテーテル１の回転を維持したまま、前処理液が乾燥する前に、当該前処理液が塗布されたバルーン１１の表面に対し、第２の供給部９７から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布するステップと、を有する。このように構成したバルーンコーティング方法は、コーティング液の塗布前に前処理液の液層がバルーン１１の表面に形成されるので、バルーン１１の軸方向及び周方向においてコーティング液を拡がりやすくすることができる。このため、バルーン１１の形状や表面状態、コーティング液の表面張力などの条件によらず、バルーン１１の表面に対し薬剤を均一に分散させ、薬剤分布の均一性を向上させることができる。
【００８３】
また、本実施形態のバルーンコーティング方法は、第２の供給部９７から薬剤を含むコーティング液を供給して塗布した後、前処理液とコーティング液とを混合させ乾燥させることで、バルーン１１の表面に薬剤結晶１１１を形成するステップを有する。コーティング液が前処理液と混合することで、コーティング液がバルーン１１の表面において広がった状態で揮発することができ、バルーン１１の表面に均一に分散された薬剤結晶１１１を形成することができる。
【００８４】
また、第１の供給部９２と第２の供給部９７は、バルーン１１の軸方向に所定間隔で離隔し、第１の供給部９２が先行して並行移動しつつ、バルーン１１の表面に対して液を塗布する。これにより、第１の供給部９２と第２の供給部９７を一体的に移動させることで、バルーン１１の表面に対し前処理液に続いてコーティング液を塗布することができるので、バルーンコーティング装置２の構造を簡易化できる。また、第１の供給部９２と第２の供給部９７の間隔と前処理液の吐出量を調整することにより、コーティング液のバルーン１１表面における拡がりを容易に制御できる。
【００８５】
また、前処理液の溶媒とコーティング液の溶媒は、同じ物質であるようにすれば、コーティング液が前処理液と混合されやすく、また、前処理液に対する薬剤の溶解性も高くなるので、薬剤の均一性をより向上させることができる。
【００８６】
また、前処理液は、薬剤の溶解性を妨げない溶媒のみを含むようにすれば、薬剤を含むコーティング液との混合を円滑にして、コーティング液をバルーン表面で広がりやすくすることができる。
【００８７】
また、コーティング液に含まれる薬剤は、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスのいずれかであるようにすれば、血管内の狭窄部の再狭窄を良好に抑制できる。
【００８８】
また、前記コーティング液の溶媒は、アセトン、アルコール類、テトラヒドロフランのいずれかまたはこれらの混合物であるようにすれば、パクリタキセルの溶解性が高く、前処理液を予めバルーン１１の表面に塗布しておくことで、コーティング液をバルーン１１の表面に対し均一に塗布して、パクリタキセルの結晶の分布を均一化することができる。
【００８９】
なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、上述のバルーンカテーテル１０は、ラピッドエクスチェンジ型（Ｒａｐｉｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｔｙｐｅ）であるが、オーバーザワイヤ型（Ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ  ｔｙｐｅ）であってもよい。
【００９０】
上述の実施形態では、前処理液を供給する第１の供給部９２と、コーティング液を供給する第２の供給部９７が、移動台６１により一体的に移動するようにしたが、第１の供給部９２と第２の供給部９７が独立して移動するようにしてもよい。この場合においても、バルーン１１の表面において、コーティング液は前処理液が乾燥する前に塗布される。
【００９１】
また、前処理液及びコーティング液の塗布方法は、上述の実施形態には限られず、スプレー法や糸引き法など他の方法を用いることができる。
【符号の説明】
【００９２】
１    カテーテル
２    バルーンコーティング装置
１０    シャフト
１１    バルーン
１２    ハブ
３０    コート層
５０    回転機構
６０    移動機構
６１    移動台
７０    支持台
８０    塗布機構
８１    前処理液塗布部
８２    コーティング液塗布部
９０    第１の供給容器
９１    第１の送液ポンプ
９２    第１の供給部
９５    第２の供給容器
９６    第２の送液ポンプ
９７    第２の供給部
１００    制御部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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