(57)【要約】      （修正有）【課題】結晶形態の（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの提供。【解決手段】７．０３（±０．２）、９．１７（±０．２）、１３．５２（±０．２）、１５．１９（±０．２）、１６．２８（±０．２）、１６．９２（±０．２）、１８．３０（±０．２）、１９．１０（±０．２）、２０．４９（±０．２）、２１．６２（±０．２）、２２．０１（±０．２）、２２．７７（±０．２）、２３．７２（±０．２）、２５．０５（±０．２）、２５．６４（±０．２）、２７．０４（±０．２）等のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する該化合物。【選択図】図１
2018080180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2018080180.tif 000017
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
【化２】
2018080180.tif 000018
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物を得るステップと、
【化３】
2018080180.tif 000019
（ｃ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、
【化４】
2018080180.tif 000020
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、溶媒としての水の存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解が、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
遷移金属触媒が、パラジウム炭素であり、水素源が、水素ガスである請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化が、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、及び３６．８４（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、及び２５．４５（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は、２０１３年３月８日に出願され、その開示があたかも本明細書に完全に書き換えられたかのように全体として参照により本明細書に組み込まれているインド特許出願第７１７／ＭＵＭ／２０１３号の利益を主張する。その明細書に引用されている特許、特許出願、及び文献を含めた全ての参考文献は、明確にそれら全体として参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセスとして化学的に知られている式（Ｉ）の化合物は、抗細菌性を有しており、ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５４２９０号に開示されている。
【０００３】
【化１】
2018080180.tif 000003
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１つの一般的態様において、式（Ｉ）
【化２】
2018080180.tif 000004
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
【化３】
2018080180.tif 000005
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物を得るステップと、
【０００５】
【化４】
2018080180.tif 000006
（ｃ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、
【０００６】
【化５】
2018080180.tif 000007
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
を含む、上記プロセスが提供される。
【０００７】
本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細が、以下の記述の中に示されている。本発明のその他の特徴、目的及び有利な点は、特許請求の範囲を含めた以下の記述から明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】Ｘ線粉末回折パターン
【発明を実施するための形態】
【０００９】
例示的な実施形態に対する言及がこれからなされ、特定の言葉がその実施形態を説明するために本明細書では使用される。それにもかかわらず、それにより本発明の範囲の限定が意図されることはないことが理解されるべきである。従来の技術に熟達している者及びこの開示の所有権を有している者には心に浮かぶであろう本明細書に説明されている本発明の特徴の変更及びさらなる修正、並びに本明細書で説明されているような本発明の原理のさらなる応用は、本発明の範囲内と考えられるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、その文脈が別なふうにはっきりと指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本明細書に引用されている特許、特許出願、及び文献を含めた全ての参考文献は、あたかも本明細書に完全に書き換えられたかのように明確にそれら全体として参照により本明細書に組み込まれている。
用語「ＨＯＢｔ」は、本明細書で使用されるとき、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
用語「ＥＤＣ」は、本明細書で使用されるとき、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
【００１０】
１つの一般的態様において、式（Ｉ）
【化６】
2018080180.tif 000008
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
【００１１】
【化７】
2018080180.tif 000009
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物を得るステップと、
【００１２】
【化８】
2018080180.tif 000010
（ｃ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、
【００１３】
【化９】
2018080180.tif 000011
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
を含む、上記プロセスが提供される。
【００１４】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、この反応は、反応溶媒としての水の中で行われる。
【００１５】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の水素化分解によって得られる。その水素化分解反応は、適切な水素化分解剤を使用して行うことができる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解は、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる。いくつかの他の実施形態において、遷移金属触媒は、パラジウム炭素であり、水素源は水素ガスである。いくつかの他の実施形態において、その水素化分解反応は、アルコール（例えば、メタノール）のような適切な溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解は、溶媒としてのメタノール中、水素ガスの存在下で１０％のパラジウム炭素触媒を使用して行われる。
【００１６】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物をスルホン化することによって得られる。そのスルホン化反応は適切な溶媒の存在下で行うことができる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化は、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる。
【００１７】
式（ＶＩ）の化合物は、適切な試薬の存在下で式（Ｉ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されているプロセスを使用して調製される。
【化１０】
2018080180.tif 000012
スキーム-1
【００１９】
いくつかの実施形態において、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２０】
いくつかの他の実施形態において、１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、及び３６．８４（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
いくつかの他の実施形態においては、１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、及び２５．４５（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２２】
いくつかの他の実施形態においては、図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）
【化１１】
2018080180.tif 000013
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物にエステル化するステップと、
【化１２】
2018080180.tif 000014
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するステップと、
を含む、上記プロセスが提供される。
【００２４】
一般に、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物へのエステル化は、適切なエステル化剤を使用して行うことができる。適切なエステル化剤の代表例としては、炭酸カリウムの存在下でのヨウ化エチルが挙げられる。エステル化された式（ＶＩＩＩ）の化合物は、その後ヒドラジン水和物のような適切な試薬を使用して化合物式（ＩＩ）に変換される。式（ＩＩ）の化合物の合成についての概略図は、スキーム−２に示されている。
【００２５】
【化１３】
2018080180.tif 000015
スキーム-2
【００２６】
さまざまな置き換え及び修正が、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく本明細書に開示される本発明になされ得ることは当業者には容易にわかるであろう。例えば、当業者であれば、本発明は記載された一般的記述の範囲内のさまざまな異なる化合物を使用して実施され得ることがわかるであろう。
【実施例】
【００２７】
以下の例は、現在最もよく知られた本発明の実施形態を説明する。しかしながら、以下は本発明の原理の例示的な又は説明のための適用にすぎないことを理解されるべきである。多数の修正及び代替の組成物、方法、並びに系が、当業者により本発明の精神及び範囲から逸脱することなく考案され得る。添付の特許請求の範囲はそのような修正及び処理の範囲にわたることが意図されている。かくして、本発明は特殊性と共に上に記載されているが、以下の例は、最も現実的で好ましい本発明の実施形態であると現在考えられることに関連してさらなる詳細を提供している。
【００２８】
（例１）
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ）の調製：
ステップ−１：（Ｒ）−エチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレート（ＶＩＩＩ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３Ｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸（１ｋｇ、４．３６ｍｏｌ）の溶液に、機械的撹拌下で炭酸カリウム（０．６６４ｋｇ、４．８０ｍｏｌ）を仕込み、得られた懸濁液を３０分間室温で撹拌した。その反応塊にヨウ化エチル（０．７５ｋｇ、４．８０ｍｏｌ）を添加ロートにより仕込み、その反応塊を、室温で１５分間、続いて５０℃で１時間撹拌した。その反応は、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサンが１：１）を使用してモニタリングした。その反応が完了した後、その反応塊をそのまま室温まで冷却し、酢酸エチル（５Ｌ）で希釈した。その懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキを酢酸エチル（５Ｌ）で洗浄した。その濾液を容積当たり５重量％のチオ硫酸ナトリウム（１５Ｌ）と共に撹拌し、層を分離した。その水性層を、さらなる酢酸エチル（５Ｌ）で再び抽出した。合わせた有機層を、水（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。その有機層を真空下で蒸発させ、１．１ｋｇの量で９９．５％の収率の（Ｒ）−エチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレートとして存在する際には固化する半固体を得た。
【００２９】
分析：
NMR: (CDCl3): 4.63 (q, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.73 (td, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 1.66-2.01 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (t, 3H).
質量: (M+1): 258.1(C13H23NO4);
【００３０】
ステップ−２：（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（ＩＩ）の調製：
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボキシレート（１．１ｋｇ、４．２８ｍｏｌ）を、加温により液化し、丸底フラスコ（１０L）に移し、これにヒドラジン水和物（０．４７０ｋｇ、９．４１ｍｏｌ）を仕込み、そして撹拌を開始した。その反応混合物を、約１２０℃〜１２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノールが９：１）が、反応の完了を示すと、その反応混合物を室温まで冷却し、水（５．５Ｌ）で、続いてジクロロメタン（１１Ｌ）で希釈し、２０分間撹拌した。層を分離し、水性層をさらなるジクロロメタン（５．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２．７５Ｌ）で洗浄した。その有機層を、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させ粘稠なゲルを得、それは、シクロヘキサン（５．５Ｌ）の存在下で撹拌及びシード添加すると白色固体を得た。
その懸濁液を濾過し、ウェットケーキを新鮮なシクロヘキサン（０．５Ｌ）で洗浄した。
そのケーキを、真空下３５℃で乾燥し、０．９０ｋｇの量の８７％の収率で白色固体として（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジドを得た。
【００３１】
分析
NMR: (CDCl3): 7.42 (br s, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.54-3.65 (br s, 1H), 3.17 (br t, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.22-2.32 (br s, 1H), 1.82-1.90 (br m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
質量 (M+1): 244.1(C11H21N3O3).
比旋光度：［α］25D＝−５３．５°（ｃ０．５、メタノール）。
ＨＰＬＣ純度：９９％
【００３２】
（例２）
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）の調製
ステップ−１：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）の調製：
（２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−ベンジルオキシ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸ナトリウム（ＩＩＩ、２００ｇ、０．６７ｍｏｌ；インド特許出願第６９９／ＭＵＭ／２０１３号に開示されている方法を使用して調製された）を、水（２．８Ｌ）中に溶解し、室温での撹拌下で透明な溶液を得た。その透明な溶液に、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸ヒドラジド（１７１ｇ、０．７０ｍｏｌ）、ＥＤＣヒドロクロリド（１９３ｇ、１．０１ｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（９０．６ｇ、０．６７ｍｏｌ）を順次添加し、続いて撹拌下３５℃で水（０．５６Ｌ）を添加した。その反応混合物を、３５℃で２０時間撹拌した。最大の沈殿が達せられたとき、ＴＬＣ（アセトン：ヘキサンが３５：６５）は、反応の完了を示した。その懸濁液を吸引下で濾過し、そのウェットケーキを、さらなる水（２Ｌ）で洗浄した。そのウェットケーキを温水（１０Ｌ）中に懸濁し、５時間撹拌した。それを吸引下で濾過し、真空下４５℃で乾燥し、２７０ｇの量の８７％の収率で白色粉末として（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）を得た。
【００３３】
分析
NMR: (CDCl3): 8.40 (br s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.06 (br d, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 1.18-2.02 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H),1.44 (s, 9H).
質量: (M+1) = 502.1(C25H35N5O6)
ＨＰＬＣ純度：９８．４％
【００３４】
ステップ−２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）の調製：
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノ−カルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５３ｇ、０．３０５ｍｏｌ）を、メタノール（１．２３Ｌ）中に溶解し透明な溶液を得た。この溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５．３ｇ、５０％湿潤）触媒を添加した。この懸濁液を、１００ｐｓｉの水素雰囲気下３５℃で３時間撹拌した。
反応がＴＬＣ（ＴＬＣ系メタノール：クロロホルムが１０：９０）に基づいて完了を示したとき、その触媒を、吸引下でセライトで濾過した。その触媒を、さらなるメタノール（６００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を、４０℃未満の真空下で蒸発させ、粗製残渣を得た。その残渣を、シクロヘキサン（１．２３Ｌ）と共に１時間撹拌した。その固体を吸引濾過し、そのウェットケーキを、さらなるシクロヘキサン（０．２５Ｌ）で洗浄し、固体として１２５ｇの量の定量的収率で、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）を得た。不安定であるその生成物は、次の反応のためにすぐに使用した。
【００３５】
分析
NMR: (CDCl3): 9.0 (br s, 2H), 4.01 (br d, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.13-3.26 (m, 3H), 2.96 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.28-2.32 ( br dd, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.90-2.0 (m, 3H),1.65-1.80 (m, 3H) 1.44 (s, 9H).  質量: (M-1): 410.3(C18H29N5O6)
ＨＰＬＣ純度：９６．３４％
【００３６】
ステップ−３：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（ＶＩ）の調製：
（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１１３ｇ、０．２７４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．１３Ｌ）中の溶液に、撹拌下でトリエチルアミン（７７ｍｌ、０．５４８ｍｏｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。この透明な溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（５７ｇ、０．３５６ｍｏｌ）を、撹拌下３５℃で添加した。その反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物に、０．５Ｍのリン酸二水素カリウム水溶液（１．１３Ｌ）を添加し、続いて酢酸エチル（２．２６Ｌ）を添加することによって徐々に拡大させ、その二相混合物を３５℃で１５分間撹拌した。層を分離した。水性層は、ジクロロメタン酢酸エチル混合物で再度抽出した（１：２容積比、２．２６Ｌ２回）。層を分離した。その水性層に、固体の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８４ｇ、０．２４７ｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌を続けた。
ジクロロメタン（１．１３Ｌ）を、その反応混合物に添加した。層を分離した。その水性層を、さらなるジクロロメタン（０．５６５Ｌ）で再度抽出した。層を分離した。合わせた有機層に、シリカゲル（２２６ｇ）を添加し、その懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、シリカゲルをジクロロメタン（１Ｌ）で洗浄した。その合わせた濾液を、真空下で蒸発させ、固体素材を得た。その固体素材にシクロヘキサン（０．９Ｌ）を添加し、完全な固化が起こるまで撹拌した（約１〜２時間）。その懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキを４０℃未満の真空下で乾燥し、白色固体として（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（ＶＩ）を１２２ｇ量の６０％の収率で得た。
【００３７】
分析
NMR: (CDCl3): 8.50 (br s, 2H), 4.32 (br s, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.15-3.37 (m, 12H), 2.43 (br s, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.10-2.2 (br m, 1H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.60-1.73 (m, 13H), 1.39-1.48 (m, 19H), 0.98 (t, 12H).
質量：（Ｍ−１）：４９０．４（遊離のスルホン酸としてのＣ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ９Ｓ．Ｎ（Ｃ４Ｈ９）４）；
ＨＰＬＣ純度：９６．３％
【００３８】
ステップ−４：（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）の合成：
（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンのテトラブチルアンモニウム塩（１１３ｇ、０．１５４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２８０ｍｌ）中に溶解し、その透明な溶液にトリフルオロ酢酸（２８０ｍｌ）を０〜５℃の間でゆっくり添加した。その反応混合物を、０〜５℃の間で１時間撹拌した。その溶媒及び過剰のトリフルオロ酢酸を、４０℃未満の真空下でその元の容積のほぼ１／３まで蒸発させ、淡黄色の油状の残渣を得た。その油状の残渣を、ジエチルエーテル（２．２５Ｌ）と１時間撹拌し、懸濁液を得た。その沈殿物を、吸引下で濾過し、丸底フラスコに移し、それにジエチルエーテル（１．１Ｌ）を撹拌下で添加した。その懸濁液を３０分間撹拌し、吸引下で濾過して固体を得た。その固体を、丸底フラスコに仕込み、それにはアセトン（１．１３０Ｌ）を添加した。その懸濁液のｐＨは、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのアセトン中の１０％溶液を注意深く添加することによって４．５〜５．５に調整した。得られた懸濁液を、吸引下で濾過し、そのウェットケーキはアセトン（５５０ｍｌ）で洗浄し粗製の固体を得た。その得られた固体は、４０℃未満の真空下で乾燥し、６５ｇの粗製素材を得た。その粗製素材を撹拌下水（６５ｍｌ）中に溶解し、その透明な溶液にはイソプロピルアルコール（４５５ｍｌ）を添加した。その懸濁液を、２４時間撹拌し、そして吸引下で濾過した。そのウェットケーキを、イソプロピルアルコール（２２５ｍｌ）で洗浄し、４０℃未満の真空下で乾燥し、不純物のない結晶質の（２Ｓ，５Ｒ）−６−スルホオキシ−７−オキソ−２−［（（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｉ）を４８ｇの量の８０％の収率で得た。
【００３９】
分析
NMR: (DMSO-d6) = 9.97 (d, 2H), 8.32 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.10-3.22 (m, 3H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.65-2.66 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.57-1.88 (m, 7H).
質量: (M-1): 390.3(C13H21N5O7S)
ＨＰＬＣ純度：９５．７８％
比旋光度：［α］25D：  −３２．６°（ｃ  ０．５、水）
（２θ値）でピークを構成しているＸ線粉末回折パターン：１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、３６．８４（±０．２）。
【００４０】
典型的なＸ線分析は、以下のようにして実施した。試験物質を、ふるい＃１００ＢＳＳに通すか、又は乳鉢と乳棒でそれを優しくこすり回してすりつぶす。その試験物質を一面に空洞表面を有する試料保持器上に均一に置き、その試料を押圧し、スライドガラスを使用して試料の表面が平らでむらがないように薄い均一なフィルムに切断する。Ｘ線回折図を以下の装置パラメーターを使用して記録する。
【００４１】
【表１】
2018080180.tif 000016
【図１】
2018080180.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月17日(2018.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、及び３６．８４（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
2018080180.tif 000022
【請求項２】
１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、及び２５．４５（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
【表１】
2018080180.tif 000023
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）
【化１】
2018080180.tif 000024
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、
【化２】
2018080180.tif 000025
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を水素化分解して式（Ｖ）の化合物を得るステップと、
【化３】
2018080180.tif 000026
（ｃ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して式（ＶＩ）の化合物を得るステップと、
【化４】
2018080180.tif 000027
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップと、
を含む、前記プロセス。
〔２〕式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔３〕式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応が、溶媒としての水の存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔４〕式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物の水素化分解が、遷移金属触媒及び水素源の存在下で行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔５〕遷移金属触媒が、パラジウム炭素であり、水素源が、水素ガスである前記〔４〕に記載のプロセス。
〔６〕式（ＶＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物のスルホン化が、式（Ｖ）の化合物を三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させ、その後硫酸水素テトラブチルアンモニウムにより処理することによって行われる前記〔１〕に記載のプロセス。
〔７〕式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させることによって式（Ｉ）の化合物に変換される前記〔１〕に記載のプロセス。
〔８〕結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
〔９〕１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２２．９９（±０．２）、２３．１８（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、２５．４５（±０．２）、２９．８５（±０．２）、３０．４５（±０．２）、３２．３９（±０．２）、及び３６．８４（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔１０〕１０．２８（±０．２）、１０．５７（±０．２）、１２．５３（±０．２）、１３．８２（±０．２）、１５．６２（±０．２）、１８．１６（±０．２）、１８．４９（±０．２）、２０．３５（±０．２）、２０．６４（±０．２）、２１．３３（±０．２）、２４．２７（±０．２）、２４．８１（±０．２）、及び２５．４５（±０．２）°２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
〔１１〕図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する前記〔８〕に記載の式（Ｉ）の化合物。
【外国語明細書】
2018080180000001.pdf