(57)【要約】【課題】新規な塞栓粒子を提供する。【解決手段】生分解性ポリマー及び治療剤を含む塞栓粒子はシェル及び少なくとも１つのコアを有し、（ｉ）シェルが治療剤を含み、コアが治療剤を含まないか、（ｉｉ）シェルは開口部を含むが治療剤を含まず、コアは治療剤を含み、かつシェルよりも迅速に分解するか、又は（ｉｉｉ）シェルが治療剤を含まず、かつ複数のコアをシェルの薄層によって外部環境から隔てるように内包しており、複数のコアが治療剤を含むとともにシェルよりも迅速に分解する材料で形成されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ（エステルアミド）である生分解性ポリマー及び治療剤を含む塞栓粒子であって、前記粒子はシェル及び少なくとも１つのコアを有し、（ｉ）シェルが治療剤を含み、コアが治療剤を含まないか、（ｉｉ）シェルは開口部を含むが治療剤を含まず、コアは治療剤を含み、かつシェルよりも迅速に分解するか、又は（ｉｉｉ）シェルが治療剤を含まず、かつ複数のコアがシェルの薄層によって外部環境から隔てられるように複数のコアを内包しており、前記複数のコアが治療剤を含むとともにシェルよりも迅速に分解する材料で形成されている塞栓粒子。
【請求項２】
前記粒子の最長直線断面寸法が４５〜３００μｍの範囲である、請求項１に記載の塞栓粒子。
【請求項３】
前記粒子が球形であるか、又は前記粒子が２以上１０以下の範囲のアスペクト比を有する円柱状粒子である、請求項１に記載の塞栓粒子。
【請求項４】
前記粒子の直径が４５〜３００μｍの範囲である、請求項３に記載の塞栓粒子。
【請求項５】
シェルが治療剤を含まず、かつ複数のコアがシェルの薄層によって外部環境から隔てられるように複数のコアを内包しており、前記複数のコアが治療剤を含むとともにシェルよりも迅速に分解する材料で形成されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塞栓粒子。
【請求項６】
シェルが治療剤を含み、コアが治療剤を含まない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塞栓粒子。
【請求項７】
シェルが、投与から第１の時点まで分解する表面分解可能なシェルであり、前記第１の時点でコアのみが体内管腔に存在したままである、請求項６に記載の塞栓粒子。
【請求項８】
シェルは開口部を含むが治療剤を含まず、コアは治療剤を含み、かつシェルよりも迅速に分解する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塞栓粒子。
【請求項９】
治療剤が抗腫瘍剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塞栓粒子。
【請求項１０】
抗腫瘍剤がパクリタキセルである、請求項９に記載の塞栓粒子。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塞栓粒子を含む、注射可能な医療組成物。
【請求項１２】
等張化剤を含む、請求項１１に記載の注射可能な医療組成物。
【請求項１３】
注射可能な医療組成物が、ガラス容器又は事前充填医療デバイス内に配置されている、請求項１１又は１２に記載の注射可能な医療組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療剤制御放出を示す注射用のポリマー粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
体液又は分泌物の流れを制限することにより、血管系、リンパ系、又は管系を制御することは、多くの臨床状況に有益である。例えば、塞栓形成技術は、循環中に粒子を導入して、例えば、出血を停止若しくは予防するか、又は構造若しくは臓器への血流を遮断するかのいずれかのために、血管を閉塞することを含む。血管の一時的閉塞は、種々の疾患及び症状の管理に望ましい。
【０００３】
塞栓形成術の１つの例では、まず、総頚動脈に局所麻酔が施される。その後、動脈を経皮的に穿刺し、カテーテルを挿入し、蛍光透視法で患部へと誘導する。その後、カテーテルから造影剤を注入することにより血管造影が実施される。その後、カテーテルから塞栓剤が投与される。塞栓剤は、例えば、数ある要因の中でも特に、閉塞しようとする血管のサイズ、所望の閉塞期間、及び／又は治療しようとする疾患若しくは症状（例えば、血管過多腫瘍、子宮筋腫等）に基づき選択される。経過観察の血管造影を実施して、動脈閉塞の特異性及び完全性を決定することができる。組織への血液供給阻止は、組織の退縮及び／又は組織の死をもたらすためである。
【０００４】
現在、血管を閉塞させるために種々のミクロスフェアが使用されている。これらのミクロスフェアは、通常、マイクロカテーテルから目的の塞栓形成位置に導入される。多くの市販の塞栓ミクロスフェアは、ポリマーで構成されている。この目的のために商業的に使用される物質には、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アセタール化ＰＶＡ（例えば、Ｃｏｎｔｏｕｒ  ＳＥ（商標）塞栓剤、ボストン・サイエンティフィック社、米国マサチューセッツ州ネイティック）、及び架橋アクリル酸ヒドロゲル（例えば、Ｅｍｂｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）、バイオスフィア・メディカル社、米国マサチューセッツ州ロックランド）が含まれる。類似のミクロスフェアが、送達後の治療剤の滞留時間を増加させるために化学塞栓術に使用されている。市販のミクロスフェアの他の例には、放射性同位体（例えば、９０Ｙ）が捕捉されているガラスミクロスフェア、特に、ＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅｓ（商標）、ＭＤＳノーディオン社、カナダ  オタワ、及び放射性同位体（９０Ｙ）をキレート化することができるポリマーミクロスフェア、特に、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、サーテックス・メディカル（ＳＩＲＴｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）社、オーストラリア  ニューサウスウェールズが含まれる。１つの特定の場合では、治療剤（ドキソルビシン）を、ポリビニルアルコールヒドロゲルミクロスフェアに直接付加し、送達後に局所放出することができる（例えば、ＤＣ  Ｂｅａｄ（登録商標）薬物送達化学塞栓形成システム、バイオコンパティブルズ・インターナショナル社、英国サリー  ファーンハム）。また、現在の市場には、医療従事者が薬物を「空の」多孔性ビーズに負荷することできる粒子（例えば、Ｅｍｂｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）、メリット・メディカル・システムズ社、米国ユタ州サウスジョーダン）が存在する。負荷は、典型的には、粒子への薬物のイオン結合により達成され、粒子による比較的低い薬物取り込み及び比較的迅速な放出（例えば、４８時間以内）がもたらされる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の１つの態様によると、生分解性ポリマー及び治療剤を含む塞栓粒子が提供され、上記粒子はシェル及び少なくとも１つのコアを有し、前記シェル及び前記コアは、（ｉ）シェルが治療剤を含み、コアが治療剤を含まないか、（ｉｉ）シェルは開口部を含むが治療剤を含まず、コアは治療剤を含み、かつシェルよりも迅速に分解するか、又は（ｉｉｉ）シェルが治療剤を含まず、かつ複数のコアがシェルの薄層によって外部環境から隔てられるように複数のコアを内包しており、前記複数のコアが治療剤を含むとともにシェルよりも迅速に分解する材料で形成されている。
【０００６】
本発明の他の態様は、そのような粒子を製造する方法に関する。
本発明の更に他の態様は、そのような粒子を含む注射可能な組成物、及びそのような注射可能な組成物を使用する治療法に関する。
【０００７】
本発明のこれらの及び種々の更なる態様、実施形態、及び利点は、当業者であれば、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を参照すれば直ちに明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の実施形態による、球形コア−シェル生分解性粒子の模式図である。
【図２】粒子シェルが分解した際の、図１の粒子の模式図である。
【図３】本発明の別の実施形態による、球形コア−シェル生分解性粒子の模式図である。
【図４】粒子コアが分解した際の、図３の粒子の模式図である。
【図５】本発明の実施形態による、三重ノズルデバイスを使用して、球形コア−シェル生分解性粒子を製造するための方法の模式図である。
【図６】本発明の実施形態による、マイクロ流体二重Ｔチャネルデバイスを使用して、球形コア−シェル生分解性粒子を製造するための方法の模式図である。
【図７】本発明の実施形態による、複数コアを有する球形コア−シェル生分解性粒子の模式図である。
【図８】粒子コアが分解した際の、図７の粒子の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
種々の態様によると、本発明は、生分解性ポリマー及び治療剤を含有する注射可能な生分解性ポリマー粒子を提供する。
粒子は、対象体の体内管腔（例えば、動脈等の血管、リンパ管等）に投与されると、投与の時点から、投与の約１週間後から投与の約４週間後までの任意の範囲にある、治療剤の放出が停止する時点である第１の時点まで、治療剤が放出されるように構成されている。例えば、治療剤の放出が停止する第１の時点は、投与の１週間後から、２週間後まで、３週間後まで、最大４週間後までの任意の範囲であってよい。
【００１０】
また、粒子は、第１の期間が終了した後（つまり、治療剤の放出が停止した後）、第２の期間の間、体内管腔に残留するように構成されている。例えば、粒子は、第１の時点（治療剤の放出が停止した時点）から、第１の時点の約２週間後から約１２か月後までの任意の範囲にある、粒子が完全に分解される時点である第２の時点まで、体内管腔に存在したままであるように更に構成されていてもよい。例えば、第２の時点は、第１の時点の２週間後から、３週間後まで、４週間後まで、２か月後まで、４か月後まで、６か月後まで、８か月後まで、１０か月後まで、１２か月後までの任意の範囲であってよい。
【００１１】
本明細書中に定義されているように、治療剤が停止した時点とは、粒子からの放出速度が、最高放出速度の約５％未満に低下した時点である。
本明細書中に定義されているように、完全に分解した時点とは、粒子の初期重量（つまり、注入時点での重量）に比べて、少なくとも９５重量％の粒子の分解が生じた時点である。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「ポリマー粒子」は、ポリマー、典型的には、５０重量％から、７５重量％まで、９０重量％まで、９５重量％まで、９７．５重量％まで、９９重量％まで、又はそれ以上のポリマーを含有しているものである。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「生分解性ポリマー粒子」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで鎖切断を起こすものである。本明細書で使用される場合、ポリマーは、結合切断の機序（例えば、酵素による分解、加水分解、酸化等）に関わらず、ｉｎ  ｖｉｖｏでポリマー骨格の結合切断を起こす場合、「生分解性」である。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「ポリマー」は、一般的にモノマーと呼ばれる１つ又は複数のタイプの構成種の複数の複製を含有する分子である。所与のポリマー内のモノマーの数は、非常に広範囲であってもよく、例えば、５から、１０まで、２５まで、５０まで、１００まで、１０００まで、１０，０００まで、またはそれ以上の構成ユニットであってもよい。本明細書で使用される場合、用語「モノマー」は、遊離モノマー、及びポリマーに組み込まれているもの（本明細書では、モノマー「残基」とも呼ばれる）を指す場合があり、その区別は、この用語が使用される文脈から明らかである。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、ポリマーのサブユニットであり、モノマー及びモノマーの集合を含む。部分は、本明細書では、その部分を（例えば水分子等の生成をもたらす縮合反応により）生成するために使用される又は使用することができる種に基づいて命名することができる。具体的な例としては、「コハク酸部分」、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−は、コハク酸、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを使用して縮合反応により生成することができるが、スクシニル塩化物、ＣｌＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣｌ等の別の種を使用しても生成することができる。
【００１６】
本開示の注射可能な粒子は、非架橋でもよく、又は共有結合で及び／若しくは非共有結合で架橋されていてもよい。したがって、幾つかの実施形態では、共有結合架橋剤又はイオン架橋剤等の架橋剤が、注射可能な粒子中に存在する場合があるが、他の実施形態では、架橋剤は粒子には存在しない。幾つかの実施形態では、粒子を放射線照射（例えば、ガンマ線又はｅ−ビームの照射）に曝すことにより架橋することができ、これは粒子の滅菌と同時に生じ得る。
【００１７】
注射可能な粒子は、様々な対象体の種々の疾患及び症状を治療するために使用することができる。対象体には、脊椎対象体、特にヒト、並びにペット及び家畜を含む種々の温血動物が含まれる。本明細書で使用される場合、「治療」は、疾病若しくは症状の予防、疾患若しくは症状に関連する症候の軽減若しくは解消、又は疾患若しくは症状の実質的若しくは完全な解消を指す。好ましい治療は、塞栓形成治療である。
【００１８】
本発明の注射可能な粒子は、形状が様々であってもよい。ある実施形態では、本発明の注射可能な粒子は、実質的に球形であり、例えば、規則的な又は不規則な近似球形幾何の中でも特に、（目視で）完全な球体の形状又は長球（わずかに細長い球体）若しくは偏球（わずかに扁平な球体）等のほぼ完全な球体の形状を有する。粒子が実質的に球形である実施形態では、粒子の少なくとも半分（粒子試料の５０％以上、例えば、５０％から、７５％まで、９０％まで、９５％まで、又はそれ以上）は、０．８以上（例えば、０．８０から、０．８５まで、０．９まで、０．９５まで、０．９７まで、又はそれ以上）の球形度を有していてもよい。例えば、粒子の球形度は、ベックマン・コールターＲａｐｉｄＶＵＥ画像アナライザ  バージョン２．０６（ベックマン・コールター社、フロリダ州マイアミ）を使用して決定することができる。簡潔に述べると、ＲａｐｉｄＶＵＥで、連続階調（グレースケール）形式の画像を撮影し、標本化及び量子化のプロセスにより、画像をデジタル形式に変換する。システムソフトにより、画像中の粒子を特定及び測定する。Ｄａ／Ｄｐ（式中、Ｄａ＝√（４Ａ／π）；Ｄｐ＝Ｐ／π；Ａ＝ピクセル面積；Ｐ＝ピクセル周囲長）として計算される粒子の球形度は、ゼロから１までの値であり、１が完全な円を表す。粒子は、０．８以上（例えば、０．８０から、０．８５まで、０．９まで、０．９５まで、０．９７まで、又はそれ以上）の球形度を有する場合、「球形」である。
【００１９】
本開示の注射可能な粒子は、サイズが著しく異なっていてもよく、粒子の典型的な最長直線断面寸法（例えば、球体の直径、棒状体又は繊維の長さ等）は、例えば、４０ミクロン（μｍ）以上５０００ミクロン以下（例えば、４０ミクロンから、５０ミクロンまで、１００ミクロンまで、１５０ミクロンまで、２００ミクロンまで、２５０ミクロンまで、３００ミクロンまで、４００ミクロンまで、５００ミクロンまで、７５０ミクロンまで、１０００ミクロンまで、１５００ミクロンまで、２０００ミクロンまで、２５００ミクロンまで、５０００ミクロンまで）、より好ましくは４５ミクロン以上３００ミクロン以下の範囲であってもよい。そのような粒子は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、数あるサイズの中でも特に、５３０ミクロン以上６９０ミクロン以下の範囲の内径を有するもの）を使用して送達することができる。
【００２０】
粒子の集合の場合、群の算術平均最大寸法は、上述の範囲内であることが好ましい。粒子の群の算術平均最大寸法は、上述のベックマン・コールターＲａｐｉｄＶＵＥ画像アナライザ  バージョン２．０６（ベックマン・コールター社、フロリダ州マイアミ）を使用して決定することができる。（例えば、組成物中の）粒子の群の算術平均最大寸法は、群の粒子全ての最大寸法（球体の場合は直径）の合計を、その群の粒子数で除算することにより決定することができる。
【００２１】
ある実施形態では、複峰分布の粒子サイズを使用することができる。例えば、粒子の集合は、いろいろな可能性の中でも特に、４０〜５０ミクロンの第１の算術平均最大寸法を有する第１の群の粒子、及び１００〜１５０ミクロンの第２の算術平均最大寸法を有する第２の群の粒子を含むことができる。
【００２２】
本開示の塞栓粒子に使用される生分解性ポリマーには、特に、生分解性ポリエステル（例えば、ポリヒドロキシ酸）、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリデプシドペチド、ポリウレタン、ポリサッカライド、及びポリヒドロキシアルカノエートが含まれる。
【００２３】
生分解機序によっては、ポリマーは、表面分解、バルク分解、又はそれらの両方の組み合わせを生じる場合がある。表面分解かバルク分解かは、分解が、加水分解機序（例えば、エステル加水分解）によるか又は酵素機序によるかに依存することが多い。加水分解による分解の場合、バルク分解が起こるが、ポリマーの親水性により決定される水透過率及び物質膨張率を制御することにより制御することができる。酵素媒介性又は細胞媒介性生物分解の場合、機序は、主に表面分解による場合がある。酵素分解は、例えば、加水分解又は酸化機序により生じる場合がある。これらの分解機序は、ポリマー薬物送達系の実施時に生じる炎症性異物応答の結果として生じる場合がある。一般的に生分解に関与する酵素には、エステラーゼ、プロテアーゼ、エラスターゼ、及びペルオキシダーゼが含まれる。例えば、Ａｙｌｖｉｎ  Ａ．Ｄｉａｓ及びＭａｒｃ  Ｈｅｎｄｒｉｋｓ、“Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ＆  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１０年５月、１０巻、４号、２０〜２５頁を参照されたい。
【００２４】
本開示に有用な生分解性ポリマーには、ｉｎ  ｖｉｖｏ分解機序が、主に表面分解であるものが含まれる。治療剤が、そのようなポリマーの全体にわたって分散されている場合（つまり、ポリマー材料が、治療剤を捕捉するマトリックスとして機能する場合）、ポリマー材料からの治療剤の放出速度は、表面分解によっても制御されることになり、ポリマー材料がほぼ完全に浸食されるまで薬物放出の継続が可能になる。
【００２５】
主に表面侵食による分解を示すポリマーの１つの群は、アミノ酸ベースのポリ（エステルアミド）（ＡＡ−ＰＥＡ）である。例えば、Ａ．Ｇｈａｆｆａｒら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１１年、１２巻、３２４３〜３２５１頁では、ある種のＡＡ−ＰＥＡが、α−キモトリプシン及びプロテイナーゼＫによるｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素分解にかけられた。ポリマーは、両酵素を使用すると、定常速度で分解し、残りのポリマーの平均分子量には著しい変化がないことが見出された。これは、酵素媒介性分解中に表面侵食が生じたことを示す。酸性副産物の蓄積は、実験中には観察されなかった。また、この種のポリマーは、酵素の非存在下で著しい加水分解安定性を示した。
【００２６】
ＡＡ−ＰＥＡは、再内皮化を促進し、炎症応答を低下させることにより、脂肪族ポリエステルベースの生体材料よりも、自然な創傷治癒プロセスを支援すると考えられる。Ｋａｉ  Ｇｕｏ及びＣ．Ｃ．Ｃｈｕ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ｂ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、８９Ｂ巻、２号、２００８年、４９１〜５００頁を参照されたい。例えば、ＡＡ−ＰＥＡは、ステントコーティング用途において良好な組織及び血液適合性を示し、ブタ冠動脈で試験するとｉｎ  ｖｉｖｏ生体適合性を有し、ポリマーコーティングステントは、ベアメタルステントと同様の傷害及び炎症スコアを有することを示した。Ａｙｌｖｉｎ  Ａ．Ｄｉａｓ及びＭａｒｃ  Ｈｅｎｄｒｉｋｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１０年５月、１０巻、４号、２０〜２５頁を参照されたい。
【００２７】
ここで、図１を参照すると、（ａ）１つ又は複数の生分解性ポリマーを含有し、治療剤を含有しない生分解性コア１１０、及び（ｂ）１つ又は複数の生分解性ポリマー及びその全体に分散されている１つ又は複数の治療剤を含有する生分解性シェル１２０を含む、本開示による球形生分解性粒子１００が示されている。
【００２８】
上述のように、対象体に投与されると、本開示による生分解性粒子は、１つ又は複数の治療剤の放出が分解を伴う第１の期間（例えば、特に３週間）と、粒子の完全な分解が達成されるまで、粒子の分解は継続するが、治療剤の放出を伴わないその後の第２の期間（例えば、特に４週間）とを示す。図１のような粒子１００では、これは、表面分解を起こすがバルク分解をほとんど又は全く起こさず、シェル１２０が完全に表面分解するまでの時間が、薬物放出が生じる第１の期間に相当するシェル１２０を使用することにより達成することができる。第１の期間（及びシェルの完全な表面分解）後には、図２に模式的に示されているように、ポリマーのコア１１０のみが残る。その後、コア１１０は、粒子の完全な分解が達成されるまで、治療剤のいかなる放出も伴わずに分解し続ける。
【００２９】
他の戦略を使用して、本開示による放出特性を有する粒子を製造することができる。ここで、図３を参照すると、（ａ）１つ又は複数の生分解性ポリマー及びその全体に分散されている１つ又は複数の治療剤を含有する生分解性コア２１０、及び（ｂ）１つ又は複数の生分解性ポリマーを含有し、治療剤を含有しない生分解性シェル２２０を含む、本開示による実質的に球形の生分解性粒子２００が示されている。上述のように、対象体に投与されると、本開示による生分解性粒子は、１つ又は複数の治療剤の放出が分解を伴う第１の期間と、粒子の完全な分解が達成されるまで、粒子の分解は継続するが、治療剤の放出を伴わない第２の期間とを示す。図３のような粒子２００では、これは、表面分解を起こすがバルク分解をほとんど又は全く起こさず、コア２１０が完全に分解するまでの時間が、薬物放出が生じる第１の期間に相当するコア２１０を使用することにより達成することができる。一方、シェル２２０は、コアよりもゆっくりと分解する物質で形成されている。更に、シェルには、外部の種（例えば、水、酵素等）のコアへの拡散を可能にし、また、内部の種（例えば、治療剤及びポリマー分解産物）のコアからの拡散を可能にする開口部２２ａが設けられている。そのような系では、第１の期間（及びコアの完全な分解）後には、図４に模式的に示されているように、シェル２２０のみが残る。その後、シェル２２０は、第２の期間の終了時に粒子の完全な分解が達成されるまで、治療剤の放出を伴わずに分解し続ける。
【００３０】
別の戦略によると、今度は図７を参照して、（ａ）１つ又は複数の生分解性ポリマー及びその全体に分散されている１つ又は複数の治療剤を含有する複数の生分解性コア７１０、及び（ｂ）１つ又は複数の生分解性ポリマーを含有し、治療剤を含有しない生分解性シェル７２０を含む、本開示による実質的に球形の生分解性粒子７００が示されている。上述のように、対象体に投与されると、本開示による生分解性粒子は、１つ又は複数の治療剤の放出が分解を伴う第１の期間と、粒子の完全な分解が達成されるまで、粒子の分解は継続するが、治療剤の放出を伴わない第２の期間とを示す。図７のような粒子７００では、これは、バルク浸食性分解、又はより好ましくはバルク分解をほとんど又は全く伴わない表面分解を起こし、コア７１０が完全に表面分解するまでの時間が、薬物放出が生じる第１の期間に相当する複数コア７１０を使用することにより達成することができる。一方、シェル７２０は、コアよりもゆっくりと分解する物質で形成されている。複数コア（例えば、２つ、３つ等）構築体を使用することにより、シェル物質の非常に薄い層のみ（存在する場合）によってコアが外部環境から隔てられ、これは迅速に生分解されて外部の種（例えば、水、酵素等）のコアへの拡散を可能にし、かつ内部の種（例えば、治療剤及びポリマー分解産物）のコアからの拡散を可能にするような粒子を製造することができる。結果的に、図３で形成されているような開口部は必要ない。そのような系では、第１の期間（及びコアの完全な分解）後には、図８に模式的に示されているように、シェル７２０のみが残る。その後、シェル７２０は、第２の期間の終了時に粒子の完全な分解が達成されるまで、治療剤の放出を伴わずに分解し続ける。
【００３１】
別の戦略では、ポリマー及び治療剤を含む第１の粒子は、ポリマーを含むが治療剤を含まない第２の粒子と共に使用され、第２の粒子は、第１の粒子よりもゆっくりと分解する。例えば、治療剤を含有するより小さな粒子（例えば、４０ミクロン以上６０ミクロン以下の範囲の第１の直径を有する球形粒子）を、治療剤を含有しないより大きな粒子（例えば、１５０ミクロン以上２００ミクロン以下の範囲の第２の直径を有する球形粒子）と共に使用してもよい。より小さな粒子及びより大きな粒子は、同じポリマー材料から形成されていてもよい。また、より小さな粒子及びより大きな粒子は、より小さな粒子が、第１の期間中に完全に分解し、より大きな粒子が、第１の粒子の完全な分解後の第２の期間の間残留する限り、異なるポリマー材料で形成されていてもよい。別の例として、第１の粒子が第１の期間中に完全に分解し、第２の粒子が第１の粒子の完全な分解後の第２の期間の間残留するように、第１及び第２の粒子は実質的に同じサイズであり、かつ異なるポリマー材料を含んでいてもよい。
【００３２】
上述のように、本明細書に記載の粒子を形成するためのポリマーには、アミノ酸部分、好ましくはα−アミノ酸部分及び追加の部分であって、例えば特にポリオール部分（例えば、ジオール、トリオール等）、ポリ酸部分（例えば、二価、三価の酸等）、及びヒドロキシ酸部分から選択される追加の部分を含むアミノ酸ベースのポリ（エステルアミド）（ＡＡ−ＰＥＡ）が含まれる。
【００３３】
本開示での使用に好適な種々のＡＡ−ＰＥＡは、ポリマー分野に記載されており、例えば、下記に記載されているものが含まれる：Ｋａｉ  Ｇｕｏ及びＣ．Ｃ．Ｃｈｕ、“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ａｎｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−Ｌｏａｄｅｄ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒａｍｉｄｅ）ｓ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ｂ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、８９Ｂ巻、２号、２００８年、４９１〜５００頁；Ｍ．Ｖｅｒａら、“Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｒｏｍ  ｎｅｗ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ａｍｉｄｅ）ｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒａｔｉｏｓ  ｏｆ  Ｌ−  ａｎｄ  Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、２００６年９月；２３巻（６号）：６８６〜６９７頁；Ａｙｌｖｉｎ  Ａ．Ｄｉａｓ及びＭａｒｃ  Ｈｅｎｄｒｉｋｓ、“Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ＆  Ｔｈｅｉｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１０年５月、１０巻、４号、２０〜２５頁；Ａ．Ｇｈａｆｆａｒら、“Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ａｍｉｄｅ）  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｂｙ  ＬＣ−ＴｏＦ−ＭＳ”、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１１年、１２巻、３２４３〜３２５１頁；Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇａｌａｎら、“Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ＰｏｌｙＣｅｓｔｅｒ  ａｍｉｄｅ）ｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２０１１年、３巻、６５〜９９頁；Ｘｕａｎ  Ｐａｎｇら、“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｐｏｌｙ（ｅｓｔｅｒ  ａｍｉｄｅ）ｓ”、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ３１巻（２０１０年）３７４５〜３７５４頁；Ｃｈｕらの米国特許第７，３０４，１２２号、及びＣｈｕらの米国特許出願公開第２００４／００６３６０６号。
【００３４】
ある実施形態では、本開示のＡＡ−ＰＥＡは、１つ又は複数のα−アミノ酸部分、１つ又は複数のジオール部分、及び１つ又は複数の二価酸部分を含む。
α−アミノ酸部分の例には、式（Ｉ）
【００３５】
【化１】
2018044016.tif 000003
【００３６】
の部分が含まれる。式中、Ｒ３は、独立して、水素（すなわちグリシン部分）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル等の炭化水素基、例えば、−ＣＨ３（すなわちアラニン部分）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３（すなわちバリン部分）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（すなわちイソロイシン部分）及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３（つまりロイシン部分）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、例えば、−ＣＨ２ＣＨＣＨ２（すなわちアリルグリシン部分）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５（すなわちフェニルアラニン部分）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル等のヒドロキシル置換炭化水素基、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（すなわちセリン部分）及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（すなわちトレオニン部分）、並びにヒドロキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわちチロシン部分）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル等のカルボキシ置換炭化水素基、例えば、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（すなわちアスパラギン酸部分）、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（すなわちグルタミン酸部分）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルケン及びカルボキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル等のアミン含有炭化水素基、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（すなわちリジン部分）及び−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＮＨ）ＮＨ２（すなわちアルギニン部分）、又は
【００３７】
【化２】
2018044016.tif 000004
【００３８】
（すなわちヒスチジン部分）及び
【００３９】
【化３】
2018044016.tif 000005
【００４０】
（すなわちトリプトファン部分）等の他のアミン含有炭化水素基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミド等のアミド含有炭化水素基、例えば、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２（すなわちアスパラギン部分）及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２（すなわちグルタミン部分）、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル等のチオ含有炭化水素基、例えば、−ＣＨ２ＳＨ（すなわちシステイン部分）及び−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（すなわちメチオニン部分）である。
【００４１】
α−アミノ酸部分の例には、式（ＩＩ）
【００４２】
【化４】
2018044016.tif 000006
【００４３】
の部分が更に含まれる。式中、Ｒ２は、独立して、水素（すなわちリジン部分）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、リジンメチルエステル部分、リジンエチルエステル部分、リジンベンジルエステル部分等）である。
【００４４】
二価酸部分の例には、式（ＩＩＩ）
【００４５】
【化５】
2018044016.tif 000007
【００４６】
の部分が含まれる。式中、Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、例えば、メチル、エチル（すなわちコハク酸部分）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル（すなわちアジピン酸部分）、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル（すなわちスベリン酸部分）、イソヘキシル、ｎ−オクチル（すなわちセバシン酸部分）、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル等、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、例えば、エトキシエチル、エトキシ−ｎ−ブチル、ｎ−ブトキシエチル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ブチル等である。
【００４７】
二価酸部分の例には、式（ＩＶ）
【００４８】
【化６】
2018044016.tif 000008
【００４９】
のオキソ−二価酸部分が更に含まれる。式中、Ｒ６は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル等、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、例えば、エトキシエチル、エトキシ−ｎ−ブチル、ｎ−ブトキシエチル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ブチル等である。
【００５０】
ジオール部分の例には、式（Ｖ）、−Ｏ−Ｒ４−Ｏ−の部分が含まれる。式中、Ｒ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、例えば、メチル、エチル（例えば、１，２−エタンジオール部分）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル（すなわち１，４−ｎ−ブタンジオール部分）、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル（すなわち１，６−ｎ−ヘキサンジオール部分）、イソヘキシル、ｎ−オクチル（すなわち１，８−ｎ−オクタンジオール部分）、ｎ−デシル（すなわち１，１０−ｎ−デカンジオール部分）、ｎ−ドデシル（すなわち１，１２−ｎ−ドデカンジオール部分）、ｎ−テトラデシル等、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、例えば、エトキシエチル、エトキシ−ｎ−ブチル、ｎ−ブトキシエチル、ｎ−ブトキシ−ｎ−ブチル等である。
【００５１】
ある実施形態では、本明細書で使用するためのＡＡ−ＰＥＡは、１つ又は複数の式（ＶＩ）
【００５２】
【化７】
2018044016.tif 000009
【００５３】
のポリ（エステルアミド）ユニットを含む。式中、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）に関して上記で定義されており、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して上記で定義されており、Ｒ４は、式（Ｖ）に関して上記で定義されている。より特定的な実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１以上の整数、例えば、ｎ＝２、４、６、８、１０、又は１２であり、Ｒ３は、イソプロピル、イソブチル、及びベンジルから選択され、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１以上の整数、例えば、ｎ＝２、４、６、８、１０、又は１２である。
【００５４】
ある実施形態では、本明細書で使用するためのＡＡ−ＰＥＡは、１つ又は複数の式（ＶＩＩ）
【００５５】
【化８】
2018044016.tif 000010
【００５６】
のポリアミドユニットを含む。式中、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）に関して上記で定義されており、Ｒ２は、式（ＩＩ）に関して上記で定義されている。より特定的な実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１以上の整数、例えば、ｎ＝２、４、６、８、１０、又は１２であり、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、及びベンジルから選択される。
【００５７】
ある実施形態では、本明細書で使用するためのＡＡ−ＰＥＡは、１つ又は複数の式（ＶＩ）のユニット及び１つ又は複数の式（ＶＩＩ）のユニットを含む。
ある実施形態では、本明細書で使用するためのＡＡ−ＰＥＡは、１つ又は複数の式（ＶＩＩＩ）
【００５８】
【化９】
2018044016.tif 000011
【００５９】
のユニットを含む。式中、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して上記で定義されており、Ｒ４は、式（Ｖ）に関して上記で定義されており、Ｒ６は、式（ＩＶ）に関して上記で定義されている。より特定的な実施形態では、Ｒ３は、イソプロピル、イソブチル、及びベンジルから選択され、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１以上の整数、例えば、ｎ＝２、４、６、８、１０、又は１２であり、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１以上の整数、例えば、ｎ＝２、３、４、６、又は８である。
【００６０】
ある実施形態では、本明細書で使用するためのＡＡ−ＰＥＡは、１つ又は複数の式（ＩＸ）
【００６１】
【化１０】
2018044016.tif 000012
【００６２】
のユニットを含む。式中、Ｒ２は、式（ＩＩ）に関して上記で定義されており、Ｒ６は、式（ＩＶ）に関して上記で定義されている。より特定的な実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、及びベンジルから選択され、Ｒ６は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−であり、式中ｎは１以上の整数、例えば、ｎ＝２、３、４、６、又は８である。
【００６３】
ある実施形態では、本明細書で使用するためのＡＡ−ＰＥＡは、１つ又は複数の式（ＶＩＩＩ）のユニット及び１つ又は複数の式（ＩＸ）のユニットを含む。
「治療剤」、「生物活性剤」、「薬物」、「薬学的活性剤」、「薬学的活性材料」、及び他の関連用語は、本明細書では同義的に使用することができ、遺伝子治療剤、非遺伝子治療剤、及び細胞を含む場合がある。多種多様な疾患及び症状を治療（つまり、疾患若しくは症状の予防、疾患若しくは症状に関連する症候の軽減若しくは解消、又は疾患若しくは症状の実質的な若しくは完全な解消）するために使用されるものを含む多数の治療剤を、本開示と共に使用することができる。多数の治療剤が、本明細書に記載されている。
【００６４】
治療剤の例は、幅広く多様であり、数ある作用剤の中でも特に以下のものが含まれる：酸化防止剤；抗血管新生剤；カルシウム流入遮断剤（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン）；ステロイド及び非ステロイド抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、アセチルサリチル酸、スルファサラジン、メサラミン等）；麻酔薬（例えば、リドカイン、ブピバカイン、及びロピバカイン）；プロテインキナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤；抗増殖剤；細胞増殖抑制剤（つまり、例えば、ＤＮＡの複製を阻害することにより又は紡錘糸形成を阻害することにより、増殖細胞の細胞分裂を防止又は遅延させる作用剤）（例えば、毒素、メトトレキサート、アドリアマイシン、放射性核種、スタウロスポリン及びジインドロアルカロイド等のプロテインキナーゼ阻害剤等）、細胞骨格阻害剤（例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、パクリタキセル等）又は代謝阻害剤（例えば、スタウロスポリン、シュードモナス外毒素、修飾ジフテリア、及びリシン毒素等）等の細胞体積（つまり、細胞が占める組織体積）の細胞内増加を阻害する作用剤；トリコテセン（例えば、ベルカリン又はロリジン）；細胞タンパク質合成及び／若しくは分泌又は細胞外マトリックスの組織化を阻止する阻害剤として作用する作用剤（つまり、コルヒチン又はタモキシフェン等の「抗マトリックス作用剤」）；上述ものの種々の薬学的に許容される塩及び誘導体、並びに上述のものの組み合わせ。
【００６５】
したがって、本開示の組成物に使用することができる治療剤の例には、毒素（例えば、リシン毒素、放射性同位元素、又は癌及び子宮筋腫等の他の腫瘍を構成するもの等の望ましくない細胞を死滅させることができる任意の他の作用剤）及び望ましくない細胞の増殖を停止させる作用剤が含まれる。
【００６６】
治療剤の具体的な例には、抗腫瘍剤が含まれ、数ある作用剤の中でも特に以下の好適なメンバーから選択することができる：９０Ｙ、３２Ｐ、１８Ｆ、１４０Ｌａ、１５３Ｓｍ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０３Ｐｄ、１９８Ａｕ、１９２Ｉｒ、９０Ｓｒ、１１１Ｉｎ、又は６７Ｇａを含む放射性同位元素、葉酸類似体／アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート等）、プリン類似体（例えば、６−メルカプトプリン、チオグアニン、塩素付加プリンヌクレオシド類似体であるクラドリビン等）、及びピリミジン類似体（例えば、シタラビン、フルオロウラシル等）等の代謝拮抗剤、タキサンを含むアルカロイド（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル等）、スルホン酸アルキル、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド等）、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びメチルメラミン等のアルキル化剤、他のアルキル化剤（例えば、ダカルバジン等）、抗生物質及び類似体（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトマイシン、ブレオマイシン、プリカマイシン等）、白金錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン等）、抗新生物性酵素（例えば、アスパラギナーゼ等）を含む抗新生物剤／抗増殖剤／抗縮瞳剤、微小管動態に影響を及ぼす作用剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Ｅｐｏ  Ｄ、エポチロン）、カスパーゼ活性化因子、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、セリバスタチン、及びアンギオスタチン等のスタチン、スクアラミン等）、ラパマイシン（シロリムス）及びその類似体（例えば、エベロリムス、タクロリムス、ゾタロリムス等）、エトポシド、及び他の多くのもの（例えば、ヒドロキシ尿素、フラボピリドール、プロカルビジン、ミトキサントロン、カンポテシン等）、上述のものの種々の薬学的に許容される塩及び誘導体（例えば、エステル等）、並びに上述のものの組み合わせ。
【００６７】
更なる治療剤には、ホモシステイン等の血栓形成剤が含まれる。
更なる治療剤には、浸透圧ストレスを生成する作用剤（例えば、塩等）を含む、化学アブレーション剤（本開示の製剤に有効量で含有させると、注入の際に近くの組織のネクローシス又は退縮をもたらす物質）が含まれる。化学アブレーション剤の具体的な例には、数ある作用剤の中でも特に以下のものが含まれ、好適な作用剤をそれらから選択することができる：塩基性作用剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、酸性作用剤（例えば、酢酸、ギ酸等）、酵素（例えば、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ、プロナーゼ、パパイン等）、フリーラジカル生成剤（例えば、過酸化水素、過酸化カリウム等）、他の酸化剤（例えば、次亜塩素酸ナトリウム等）、組織固定剤（例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、グルタルアルデヒド等）、血液凝固剤（例えば、ゲングピン（ｇｅｎｇｐｉｎ）等）、非ステロイド系抗炎症薬、避妊薬（例えば、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、ゲストデン、リネストレノール、レボノルゲストレル、メストラノール、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル等）、ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ブセレリン、セトレリクス、デカペプチル、デスロレリン、ジオキサラン誘導体、ユーレキシン（ｅｕｌｅｘｉｎ）、ガニレリクス、ゴナドレリン塩酸塩、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、ヒストレリン、酢酸ヒストレリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、リュープロレリン、ルトレリン、ナファレリン、メテレリン、トリプトレリン等）、抗プロゲストゲン（例えば、ミフェプリストン等）、選択的プロゲステロン受容体修飾因子（ＳＰＲＭ）（例えば、アソプリスニル等）、上述のものの種々の薬学的に許容される塩及び誘導体、並びに上述のものの組み合わせ。
【００６８】
本開示の組成物中の治療剤の量は、数ある要因の中でも特に、治療される疾患又は症状、治療剤の効力、及び最終的に対象体に注入される粒子組成物の体積を含む多数の要因に応じて幅広く変動し、治療上有効量は、当業者により容易に決定されるであろう。典型的な治療剤負荷量は、例えば、組成物の乾燥重量の０．１重量％以下から、０．２重量％まで、０．５重量％まで、１重量％まで、２重量％まで、５重量％まで、１０重量％まで、２０重量％まで、又はそれ以上の範囲である。
【００６９】
ある実施形態では、本開示の粒子は、粒子のｉｎ  ｖｉｖｏ撮像を増強するのに有用な量の造影剤を任意に含み得る。例えば、造影剤は、粒子コア、粒子シェル、又はその両方に提供されてもよい。造影剤の例には、特に以下のものが含まれる：（ａ）Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、及びジエチレントリアミン五酢酸でキレート化されているガドリニウムイオン等の、それらを含有する化合物（キレート化合物を含む）等の比較的大きな磁気モーメントを有する元素を含有する造影剤を含む、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）と共に使用するための造影剤、及び（ｂ）金属、金属塩及び酸化物（特に、ビスマス塩及び酸化物）、及びヨウ化化合物を含む、Ｘ線蛍光透視法と関連して使用するための造影剤。
【００７０】
ある実施形態では、本開示の粒子は、磁性が付与されているか（例えば、磁化材料を含有する）、又は磁場に対する感受性が付与されている（例えば、鉄等の常磁性又は強磁性材料を含有する）。例えば、磁性、常磁性、又は強磁性材料は、粒子コア、粒子シェル、又はその両方に提供されていてもよい。磁性、常磁性、又は強磁性材料金属、合金、又は化合物（例えば、酸化物等）の例は、特定の遷移元素、希土類元素、及びアクチニド元素、好ましくは鉄又は酸化鉄である。幾つかの実施形態では、磁性、常磁性、又は強磁性材料は、典型的な最長直線断面寸法（例えば、球体の直径、棒状体又は繊維の長さ等）が、例えば、１ｎｍ以上５００ｎｍ以下（例えば、１ｎｍから、２ｎｍまで、５ｎｍまで、１０ｎｍまで、２５ｎｍまで、５０ｎｍまで、１００ｎｍまで、２５０ｎｍまで、５００ｎｍまで）の範囲の形態又はナノ粒子である。
【００７１】
注入に好適な粒子は、任意の好適な技術を使用して調製することができる。本開示による粒子を形成するための技術には、目的のポリマー、並びに溶媒、治療剤、造影剤、及び磁性／常磁性／強磁性材料等の任意の更なる成分を含有する１つ又は複数の液相（例えば、溶液、懸濁液、ポリマー融解物）から粒子が形成される技術が含まれる。
【００７２】
上述のように、種々の実施形態では、コア−シェル構造を有する粒子が形成される。
そのような構造は、例えば以下の文献で説明されている技術の１つを使用して達成することができる：Ｋ．Ｋ．Ｋｉｍ及びＤ．Ｗ．Ｐａｃｋ（２００６年）“Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、ＢｉｏＭＥＭＳ、及びＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  第１巻：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ｍ．Ｆｅｒｒａｒｉ、Ａ．Ｐ．Ｌｅｅ、及びＬ．Ｊ．Ｌｅｅ編）、１９〜５０頁、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【００７３】
特定の実施形態では、溶解ポリマー（例えば、ＡＡ−ＰＥＡ）、任意の作用剤（例えば、造影剤、磁性／常磁性／強磁性材料等）、及び好適な溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）を含む第１のコア溶液が、溶解ポリマー（例えば、ＡＡ−ＰＥＡ）、治療剤（例えば、パクリタキセル等）、任意の作用剤（例えば、造影剤、磁性／常磁性／強磁性材料等）、及び好適な溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）を含む第２のシェル溶液と共に形成される。この実施形態では、コア溶液は、粒子形成中に作用剤（例えば、治療剤等）が溶液間で拡散するのを最小限に抑えるために、シェル溶液よりも粘性を高くしても（又はその逆でも）よい。また、幾つかの実施形態では、コア及びシェルは、不混和性溶媒（例えば、極性溶媒対非極性溶媒）を使用して形成されてもよい。
【００７４】
ここで図５を参照すると、３つの溶液が、三重ノズルデバイス５００から同時に射出されている。溶液には、コア溶液５１０、環状シェル溶液５２０、及び液滴サイズの更なる制御を可能にする環状非溶媒担体流５３０が含まれる。コア溶液５１０及びシェル溶液５２０により形成される共軸ジェットを取り囲む非溶媒担体流５３０は、共軸ジェットを加速させ、それをより薄くし、最終的に粒子への分割を引き起こす。より詳しくは、担体流５３０は、ポリマー流５１０、５２０よりも大きな線速度で送られる。したがって、担体流５３０とポリマー流５１０、５２０との摩擦接触は、ポリマー流５１０、５２０をノズルの先端から効果的に引き離す更なる下方への力を生成する。ポリマー流５１０、５２０は、この力により加速され、したがって、担体流５３０とポリマー流５１０、５２０との線速度の差に応じた程度に薄くなる。担体流５３０は、オリフィスサイズよりも遥かに小さいコア−シェルミクロスフェア５４０の製造を可能にする。担体流５３０を付加すると、粘性がより高い材料に対応することができ、より大きなノズルの使用が可能になることにより閉塞のリスクが低減される。生成されるコア−シェル粒子５４０は、図１のものと類似する。
【００７５】
また、図３と同様の粒子は、第１の溶解ポリマー（例えば、より迅速に分解可能なＡＡ−ＰＥＡ）、治療剤（例えば、パクリタキセル等）、任意の作用剤（例えば、造影剤、磁性／常磁性／強磁性材料等）、及び好適な溶媒（例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン等）を含む第１のコア溶液、並びに第２の溶解ポリマー（例えば、それほど迅速に分解可能ではないＡＡ−ＰＥＡ）、任意の作用剤（例えば、造影剤、磁性／常磁性／強磁性材料等）、及び好適な溶媒（例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン等）を含む第２のシェル溶液を使用することにより生産することができる。開口部は、数ある技術の中でも特に、例えばレーザードリルにより形成することができる。
【００７６】
別の実施形態では、二重供給溶液供給器を備えた超音波スプレーデバイスを使用してもよい。そのようなシステムは、ソノテックコーポレーション（Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、米国ニューヨーク州ミルトンから入手可能である。
【００７７】
別の実施形態では、ポリマー（例えば、ＡＡ−ＰＥＡ）及び任意の作用剤（例えば、造影剤、磁性／常磁性／強磁性材料等）を含むコアが、好適な技術を使用して、例えば、ポリマー及び任意の作用剤を含む第１の溶液から、好適な技術を使用して、例えば、超音波スプレー技術、単一ノズル液滴形成技術、又は中央ポリマー溶液流及び環状担体流を使用する、上述のものと類似した二重ノズル技術、又は乳化／溶媒蒸発法を使用して、まず形成される（例えば、Ｍ．Ｖｅｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、２００６年９月；２３巻（６号）：６８６〜６９７頁、並びにＫａｉ  Ｇｕｏ及びＣ．Ｃ．Ｃｈｕ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐａｒｔ  Ｂ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、８９Ｂ巻、２号、２００８年、４９１〜５００頁を参照）。棒状（円柱状）コアは、例えば、Ｗ．Ｅｎｇｌら、“Ｍｉｌｌｉｆｌｕｉｄｉｃ  ａｓ  ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｒｅａｃｔｏｒ  ｔｏ  ｔｕｎｅ  ｓｉｚｅ  ａｎｄ  ａｓｐｅｃｔ  ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ｌａｒｇｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ  ｏｂｊｅｃｔｓ”、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｈａｓｅ  Ｆｌｏｗ  ３３巻（２００７年）８９７〜９０３頁に記載のような技術を使用して生成することができ、それにより、そのような粒子がマイクロ流体デバイスで製造される。塞栓薬を溶出する粒子の場合、棒状（円柱状）の形状は、幾つかの実施形態では球形よりも有利である場合がある。この点に関し、阻止しようとする血管の直径は、棒状体の最小寸法断面（直径）により決まるが、貯蔵される薬物の量は、棒状体の直径及び長さの両方に依存する。結果的に、容積がより大きく、したがって薬物用量のより多い粒子を、より小さな血管へと進めることが可能になる場合がある。円柱状／棒状粒子の好ましいアスペクト比（直径で除算した長さ）は、２から、３まで、４まで、５まで、７まで、１０まで、又はそれ以上の範囲である。
【００７８】
コアが形成されたら、流動床コーティングシステムを使用し、例えば、溶解ポリマー、治療剤、任意の作用剤、及び好適な溶媒を含む第２の溶液を用いて、好適なシェルをコアに塗布してもよい。シェル層の厚さは、流動床での滞留時間に依存する。ある実施形態では、２つの液体入口、１つは治療剤溶液を導入するもの、もう１つはポリマー溶液を導入するものを使用することができる。それにより、例えば、コアから半径方向に沿って治療剤含有量が増加又は減少するように、シェル内の組成を半径方向に変更することが可能になるであろう。
【００７９】
図７のような粒子は、Ａ．Ｒ．Ａｂａｔｅら、“Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ”、Ｂｏｏｋ  Ｃｈａｐｔｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔ、２０１１年、１〜２１頁、及びＷｙｎｔｅｒ  Ｊ．Ｄｕｎｃａｎｓｏｎら、“Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ”、Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ、２０１２年４月１７日、ＤＯＩ：１０．１０３９／Ｃ２ＬＣ２１１６４Ｅに記載のもの等のマイクロ流体技術を使用して製造することができる。
【００８０】
ある実施形態では、本開示の粒子は、共有結合架橋、非共有結合架橋、又はその両方により安定化される。共有結合の架橋技術の具体例として、アリル置換ポリマー（例えば、いろいろな可能性の中でも特にアリルグリシン部分を有するＡＡ−ＰＥＡ）を形成してもよい。その後、好適な架橋剤が提供される。例えば、複数の不飽和基、例えば、ポリエチレングリコールジアクリラート等のジアクリラートを有する分子を提供することができる（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇａｌａｎら、Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２０１１年、３巻、６５〜９９頁を参照されたい）。その後、ポリマー粒子形成中に、架橋剤を導入し（例えば、前述の技術の１つを使用して、ポリマー溶液に架橋剤を含ませることにより）、その後、好適な硬化機序に基づいて（例えば、数ある機序の中でも特にＵＶ照射を使用して）架橋を実施することができる。
【００８１】
形成の方法に関わらず、形成後に必要に応じて粒子を洗浄し、単離し、サイズ分類し、凍結乾燥してもよい。
本開示の粒子組成物は、例えば水性懸濁液として、湿潤形態で保管及び輸送することができる（例えば、酵素的に分解可能であるが、酵素の非存在下では加水分解安定性を示すＡＡ−ＰＥＡが知られている）。また、本開示の粒子組成物は、無菌乾燥形態で保管及び輸送することができる。また、上述のポリマー、治療剤、及び任意の造影剤、及び任意の磁性／常磁性／強磁性材料に加えて、湿潤又は乾燥組成物は、例えば、下記の１つ又は複数から選択される追加の作用剤を任意に含んでいてもよい：（ａ）特に、糖（例えば、デキストロース、ラクトース等）、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール等）、及び無機塩（例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム等）等の等張化剤、（ｂ）特に、種々の界面活性剤、湿潤剤、及びポリマー（例えば、アルブミン、ＰＥＯ、ポリビニルアルコール、ブロックコポリマー等）を含む懸濁剤、及び（ｃ）特に、種々の緩衝液溶質を含むｐＨ調節剤。
【００８２】
乾燥又は湿潤組成物は、例えば、注射器、カテーテル、バイアル、アンプル、又は他の容器に入れて発送することができる。乾燥形態は、投与前に、好適な液体担体（例えば、注射用滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝液、造影剤、磁性／常磁性／強磁性材料を含有する溶液等）と混合することができる。このように、注入される組成物の濃度は、処置を担当する医療関係者の要求通りに、当面の特定の用途に応じて、自由に変化させることができる。また、処置を担当する医療関係者が求める場合、湿潤形態（例えば、水性懸濁液）を、投与前に、好適な液体担体（例えば、注射用滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝液、造影剤、磁性／常磁性／強磁性材料を含有する溶液等）と混合して、投与される粒子（並びに他の任意の作用剤）の懸濁液中の濃度を注入前に低減させることができる。また、液体担体の１つ又は複数の容器を、キットの形態で、乾燥又は湿潤粒子と共に供給及び発送することができる。また、キットは、カテーテル（例えば、マイクロカテーテル）、ガイドワイヤ、内視鏡、及び皮下注射針等の、送達を支援するための１つ又は複数の器具を含んでいてもよい。
【００８３】
上述のように、腫瘍に対する血液供給の制御された選択的な遮断は、数ある中でも特に、腎癌、骨腫瘍、及び肝臓癌等の固形腫瘍の治療に使用される。この治療の背後にある概念は、腫瘍への優先的血流が、塞栓形成剤を腫瘍に運搬し、それにより、腫瘍に栄養素を供給する血液の流れを阻止して、腫瘍を退縮させるであろうということである。治療は、本開示では、粒子組成物が治療剤（例えば、抗新生物剤／抗増殖剤／抗縮瞳剤、毒素、アブレーション剤等の抗腫瘍剤）を含むことにより増強される。塞栓形成法は、化学療法又は放射線療法を補強するために実施されてもよい。他の実施形態では、粒子は、良性腫瘍を治療するために使用してもよい。例えば、筋腫、平滑筋腫、又は線維筋腫としても知られている類線維腫は、最も一般的な子宮の良性腫瘍である。
【００８４】
また、本開示は、本開示の粒子組成物を投与して、塞栓形成を達成するための種々の方法を包含する。当業者であれば、数ある要因の中でも特に、治療のタイプ及び患者の状態に応じて、最も望ましい粒子の投与方法を決定することができる。投与方法には、例えば、経皮的技術並びに他の有効な投与経路が含まれる。例えば、本開示の粒子組成物は、注射器により、又はカテーテル、例えば、ガイドワイヤ上を進むことができるＴｒａｃｋｅｒ（登録商標）マイクロカテーテル（ボストン・サイエンティフィック社、米国マサチューセッツ州ネイティック）、操縦可能なマイクロカテーテル、又は血流指向性マイクロカテーテル（ＭＡＧＩＣ、バルト（Ｂａｌｔ）社、仏国モンモランシー）により送達することができる。
【００８５】
実施例
実施例１：マイクロ流体システムを使用したコア−シェル粒子の調製。
マイクロ流体二重Ｔチャネルデバイスを、Ｂｒｉａｎ  Ｎ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、“Ｃｒｅａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＭＳ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  Ｄｅｖｉｃｅｓ”、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＮＩＮ）Ｌｕｒｉｅ  Ｎａｎｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ＬＮＦ）、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、２００９年６月１１日、２３頁の記載に従った方法により、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、ＳＹＬＧＡＲＤ（登録商標）１８４  シリコーンエラストマーキット、ダウコーニング社、米国ミシガン州ミッドランド）を使用して製造する。デバイスは、直径１０μｍの中央入口チャネル及びＴ字状分岐部での直径が１０μｍである第１の複数のサイドチャネル、並びに出口直径が４０μｍである出口チャネルを備える第１のＴ字状分岐構造を含む。この出口チャネルは、二次Ｔ字状分岐部での直径が１０μｍである第２の複数のサイドチャネル及び１３０μｍの出口直径を備える二次Ｔ字状分岐構造に供給される。硬化させ、取り出したＰＤＭＳ構造を、両表面にプラズマ酸化工程を施した後、アクリル板に密着させる。密着させたマイクロ流体デバイスを、テフロン（登録商標）チューブにより、２つのデュアルデジタル制御シリンジポンプ（Ｆｕｓｉｏｎ  １００  Ｔｏｕｃｈ、デュアルシリンジ点滴専用ポンプ、ＫＲアナリティカル（ＫＲ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）社、英国チェシャー  サンドバック）に接続する。水溶性ポリ（エステル−アミド）（Ｈｙｂｒａｎｅ  Ｈ／Ｓ８０  １７００、ポリマーファクトリースウェーデン社（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｆａｃｔｏｒｙ  Ｓｗｅｄｅｎ  ＡＢ）、スウェーデン  ストックホルム）の第１の溶液を、４０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製する。第２の溶液については、ポリ（エステル−アミド）（Ｈｙｂｒａｎｅ  Ｄ２８００、ポリマーファクトリースウェーデン社、スウェーデン  ストックホルム）を、窒素雰囲気下で少なくとも４時間ジクロロメタンに溶解して、およそ４０ｍｇ／ｍｌのポリエステルアミド溶液を得る。この溶液に、１０％ｗ／ｗの量のパクリタキセル（溶解ＰＥＡの重量に対して）を添加する。図６に模式的に示されているように、Ｈｙｂｒａｎｅ  Ｈ／Ｓ８０  １７００溶液を、一次Ｔ字状分岐部の中央チャネル６１０から、１ｍｌ／時間の速度で注入する。第２の溶液（Ｈｙｂｒａｎｅ  Ｄ−パクリタキセル）を、一次Ｔ字状分岐部の２つのサイドチャネル６２０に、２ｍｌ／時間の速度で注入する。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ；１．０％ｗ／ｗ、ＭＷ＝６０００、ポリサイエンシーズ・ヨーロッパ社（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ）、独国）を含有するＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝８．５、０．２Ｍ、シグマ・アルドリッチ社、米国）の水溶液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、脱イオン化）を、二次Ｔ字状分岐部の２つのサイドチャネル６２５に、４ｍｌ／時間の速度で導入する。ＰＶＡは、粒子の凝集を回避するための界面活性剤として作用する。ＰＥＡ液滴を含む液体を、サイドチャネル６２５に導入したのと同じ水溶液の１０ｍｌの初期量を含有するフラスコに収集する。３０分後、プロセスを停止させ、フラ���コを回転減圧蒸発器（ハイドルフインスツルメンツ社（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ）、独国シュヴァーバッハ）に導入して、減圧（９．３Ｐａ（７０ｍＴｏｒｒ））下で室温にて３０分間ジクロロメタン溶媒を除去する。ジクロロメタンを除去した後、固化微粒子（ＰＥＡコア及びＰＥＡ／パクリタキセルシェルを有する）を、５０ｍＬ円錐管（ベクトン・ディッキンソン  アンド  カンパニー社、米国ニュージャージー州フランクリンレイクス）に収集し、遠心分離にかけ（１５００ｒｐｍ、５分間）、脱イオン水（３０ｍＬ）で３回すすいで、過剰ＰＶＡを除去する。その後、粒子懸濁液を液体窒素中で急速凍結し、減圧下で凍結乾燥して水相を除去する。およそ１５ｃｍ／ｓの平均速度で出口チャネルを通過し、およそ４３マイクロメートルのサイズを有する粒子が毎時約８０ｍｇ得られ、これはおよそ毎秒６００個のビーズを含有する。
【００８６】
実施例２：超音波スプレーシステムを使用したコア−シェル粒子の調製。
二重液体供給スプレーノズル（ソノテックコーポレーション、米国ニューヨーク州ミルトン）を、円形フラスコ（ハイドルフインスツルメンツ社、独国シュヴァーバッハ）内部の入口から垂直に５ｃｍのところに取り付ける。フラスコには、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ；１．０％ｗ／ｗ、ＭＷ＝６０００、ポリサイエンシーズ社、独国）を含有するＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝８．５、０．２Ｍ、シグマ社）の２０ｍｌ水溶液（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、脱イオン化）を、事前に入れておく。二重供給スプレーノズルを、２つのシリンジポンプ（ソノテック、９９７型シリンジポンプ）に接続し、ノズルは、３５ｋＨｚの周波数に設定した精密超音波発生器（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）（ソノテック）に接続されている。ポリ（エステル−アミド）（Ｈｙｂｒａｎｅ  Ｄ２８００、ポリマーファクトリースウェーデン社、スウェーデン  ストックホルム）の第１の溶液（溶液Ａ）を、窒素雰囲気下で少なくとも４時間ジクロロメタンに溶解して、およそ１０重量％のポリエステルアミド溶液を得る。この溶液に、１０％ｗ／ｗの量のパクリタキセル（溶解ＰＥＡの重量に対して）を添加する。ポリ（エステル−アミド）（Ｈｙｂｒａｎｅ  Ｄ１５００、ポリマーファクトリースウェーデン社、スウェーデン  ストックホルム）の第２の溶液（溶液Ｂ）を、窒素雰囲気下で少なくとも４時間ジクロロメタンに溶解して、およそ１０重量％の溶液を得る。溶液Ａを１ｍｌ／分の速度でスプレーノズルの外側オリフィスに、溶液Ｂを０．８ｍｌ／分の速度で内側入口に供給する。得られる液滴サイズは、およそ８０μｍである。１０分後、プロセスを停止させ、フラスコを、回転減圧蒸発器（ハイドルフインスツルメンツ社、独国シュヴァーバッハ）に導入して、減圧（９．３Ｐａ（７０ｍＴｏｒｒ））下で室温にて３０分間ジクロロメタン溶媒を除去する。ジクロロメタンを除去した後、ＰＥＡコア及びＰＥＡ−パクリタキセルシェルを有する固化微粒子を、５０ｍＬ円錐管（ベクトン・ディッキンソン  アンド  カンパニー社、米国ニュージャージー州フランクリンレイクス）に収集し、遠心分離にかけ（１５００ｒｐｍ、５分間）、脱イオン水（３０ｍＬ）で３回すすいで、過剰ＰＶＡを除去した。その後、粒子懸濁液を液体窒素中で急速凍結し、減圧下で凍結乾燥して連続水相を除去する。
【００８７】
実施例３：内在化された超常磁性ナノ粒子を有するコア−シェル粒子の調製。
実施例２の装置を使用するが、ただし、溶液Ａ（ＰＥＡ＋薬物）のシリンジを、ＳｏｎｉｃＳｙｒｉｎｇｅ（商標）超音波式分散シリンジ（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｓｙｒｉｎｇｅ）（ソノテック）と取り替える。ＰＥＧでコーティングされた水中磁性酸化鉄ナノ結晶（２０ｎｍ）（ＭＫＮ−ＩＯＷ−ＰＥＧ−０２０）を、ＭＫナノ（ＭＫｎａｎｏ）社、カナダ  ミシサガから入手する。ナノ粒子溶液を、６０℃で３日間乾燥する。乾燥試料を、音波槽中で１５分間超音波処理し、その後ジクロロメタンに再分散して、０．１ｍｇ／ｍｌの濃度にする。この溶液を、実施例２で使用した溶液Ａに、１：１の比率で添加した。プロセスの設定は、実施例２と同様である。
【００８８】
本明細書では、種々の実施形態が具体的に例示及び説明されているが、本発明の改変及び変更は、上記の教示により包含され、本発明の趣旨及び意図されている範囲を逸脱することなく、添付の特許請求の範囲内にあることが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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