(57)【要約】【課題】本発明の目的は、ケトチフェン及び／又はその塩と、プラノプロフェン及び／又はその塩とを含みながら、ケトチフェン及び／又はその塩の熱安定性が著しく改善されており、製剤的に優れた水性組成物を提供することである。【解決手段】水性組成物において、(A)ケトチフェン及び／又はその塩と、(B)プラノプロフェン及び／又はその塩と、(C)ジブチルヒドロキシトルエンを組み合わせて配合し、且つｐＨを６．５以下にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(C)ジブチルヒドロキシトルエンとを含有し、(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の含有量が、該水性組成物の総量に対して０．０１〜１ｗ／ｖ％であり、且つｐＨが６．５以下であることを特徴とする水性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトチフェン及び／又はその塩と、プラノプロフェン及び／又はその塩とを含みながら、ケトチフェン及び／又はその塩の熱安定性が改善された水性組成物に関する。更に、本発明は、ケトチフェン及び／又はその塩と、プラノプロフェン及び／又はその塩とを含む水性組成物において、ケトチフェン及び／又はその塩の熱安定性を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケトチフェン及び／又はその塩は、抗ヒスタミン作用に加えて、ケミカルメディエーターの遊離抑制、好酸球の活性化抑制などの薬理作用を有しており、抗アレルギー剤として、点眼剤や点鼻剤、経口剤として広く利用されている。
【０００３】
また、プラノプロフェン及び／又はその塩は、優れた抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を併せ持つプロピオン酸系の非ステロイド系抗炎症剤として知られており、安全性も高いことから、点眼剤や経口剤として広く利用されている。
【０００４】
そして、これまでに、フマル酸ケトチフェン及びプラノプロフェンを同時に含有する水性組成物が知られている（特許文献１〜４参照）。
【０００５】
例えば、特許文献１には、ｐＨ６．８以上でプラノプロフェンを溶解した後、その溶液にフマル酸ケトチフェンを加えた後、ｐＨを５以上６．５以下に調整することにより、沈殿や白濁が生じず、経時的に安定に保持できるプラノプロフェンとフマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤が得られることが記載されている。
【０００６】
特許文献２には、目の疲れに対する改善効果が高く、光に対する安定性も改善された、プラノプロフェン又はその塩、およびメチル硫酸ネオスチグミンを含有する組成物が開示されている。そして、特許文献２には、プラノプロフェン及びメチル硫酸ネオスチグミンに加え、フマル酸ケトチフェンとジブチルヒドロキシトルエンとを含有し、ｐＨが７．０である点眼剤が記載されている。
【０００７】
特許文献３にもまた、目の疲れに対する改善効果が高く、光に対する安定性が改善された、プラノプロフェン又はその塩、及びグリチルリチン酸塩類を含有する組成物が開示されている。そして、特許文献３には、プラノプロフェン及びグリチルリチン酸二カリウムに加え、フマル酸ケトチフェンとジブチルヒドロキシトルエンとを含有し、ｐＨが７．０である点眼剤が記載されている。
【０００８】
また特許文献４には、光による分解が抑制された、(A)プラノプロフェン又はその塩、(B)亜鉛化合物、および(C)クエン酸又はその塩を含有する水性組成物が開示されている。そして、特許文献４には、プラノプロフェン、硫酸亜鉛、及びクエン酸ナトリウムに加え、フマル酸ケトチフェンとジブチルヒドロキシトルエンとを含有し、ｐＨが７．０である点眼剤が記載されている。
【０００９】
一方、プラノプロフェン水溶液を、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤との共存下におくことを特徴とする、プラノプロフェンを（特に、光に対して）安定化する方法も知られている（特許文献５参照）。しかしながら、特許文献５には、酸化防止剤の併用によるプラノプロフェンの安定化について記載されているものの、プラノプロフェンの安定化とｐＨの関係については記載されておらず、ましてや、フマル酸ケトチフェンの熱安定性を高めるための手法についての教示は皆無である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００５−２７２４６２号公報
【特許文献２】特開２００６−２３２８２２号公報
【特許文献３】特開２００６−２３２８２３号公報
【特許文献４】特開２００６−２４９０７６号公報
【特許文献５】特開平７−３０４６７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者等は、ケトチフェン及び／又はその塩と、プラノプロフェン及び／又はその塩とを含有する水性組成物について種々の検討を行っていたところ、ケトチフェン及び／又はその塩に対して、プラノプロフェン及び／又はその塩を組み合わせて配合すると、ケトチフェン及び／又はその塩の熱に対する安定性が不十分となり、組成物自体が黄変してしまうという、全く新しい知見を得た。このようにケトチフェン及び／又はその塩の熱安定性が不十分となり、ケトチフェン及び／又はその塩の不安定化により生じる黄変が起きると、単に外観を損なうだけでなく、組成物中のケトチフェン及び／又はその塩の含有量低下を招き、そのような水性組成物を治療等に用いても所期の効果を発揮できなくなるおそれがある。従って、ケトチフェン及び／又はその塩と、プラノプロフェン及び／又はその塩とを含みながら、ケトチフェン及び／又はその塩の熱安定性が改善されており、製剤的に優れた水性組成物を得るための技術の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、ケトチフェン及び／又はその塩と、プラノプロフェン及び／又はその塩とを含有する水性組成物に、更にジブチルヒドロキシトルエンを配合し、且つ組成物のｐＨを６．５以下とすることによって、プラノプロフェン及び／又はその塩との共存により不安定化するケトチフェン及び／又はその塩の熱安定性を著しく改善することができることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１３】
即ち、本発明は、以下の態様の水性組成物を提供する。
項1-1．(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(C)ジブチルヒドロキシトルエンとを含有し、且つｐＨが６．５以下であることを特徴とする、水性組成物。
項1-2．(A)成分として、フマル酸ケトチフェンを含む、項1-1に記載の水性組成物。
項1-3．(B)成分として、プラノプロフェンを含む、項1-1又は1-2に記載の水性組成物。
項1-4．更に(D)界面活性剤を含有する、項1-1乃至1-3のいずれかに記載の水性組成物。
項1-5．(D)成分として、非イオン性界面活性剤を含む、項1-4に記載の水性組成物。
項1-6．更に(E)多価アルコールを含有する、項1-1乃至1-5のいずれかに記載の水性組成物。
項1-7．(E)成分として、グリセリンを含む、項1-6に記載の水性組成物。
項1-8．更に(F)ホウ酸緩衝剤を含有する、項1-1乃至1-7のいずれかに記載の水性組成物。
項1-9．(F)成分として、ホウ酸及びホウ酸のアルカリ金属塩を含む、項1-8に記載の水性組成物。
項1-10．(F)成分として、ホウ酸及びホウ砂を含む、項1-8又は1-9に記載の水性組成物。
項1-11．ホウ酸緩衝剤でｐＨが６．５以下に調整されてなる、項1-8乃至1-10のいずれかに記載の水性組成物。
項1-12．眼科用組成物である、項1-1乃至1-11のいずれかに記載の水性組成物。
項1-13．点眼剤である、項1-1乃至1-12のいずれかに記載の水性組成物。
【００１４】
また、本発明は、下記に掲げる、水性組成物中におけるケトチフェン及び／又はその塩の熱に対する安定性を改善する方法を提供する。
項2-1．水性組成物に、(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とともに、(C)ジブチルヒドロキシトルエンを配合し、且つ該水性組成物のｐＨを６．５以下にすることを特徴とする、水性組成物中におけるケトチフェン及び／又はその塩の熱に対する安定性を改善する方法。
項2-2．(A)成分として、フマル酸ケトチフェンを含む、項2-1に記載の安定性改善方法。
項2-3．(B)成分として、プラノプロフェンを含む、項2-1又は2-2に記載の安定性改善方法。
項2-4．更に(D)界面活性剤を配合する、項2-1乃至2-3のいずれかに記載の安定性改善方法。
項2-5．(D)成分として、非イオン性界面活性剤を含む、項2-4に記載の安定性改善方法。
項2-6．更に(E)多価アルコールを配合する、項2-1乃至2-5のいずれかに記載の安定性改善方法。
項2-7．(E)成分として、グリセリンを含む、項2-6に記載の安定性改善方法。
項2-8．更に(F)ホウ酸緩衝剤を配合する、項2-1乃至2-7のいずれかに記載の安定性改善方法。
項2-9．(F)成分として、ホウ酸及びホウ酸のアルカリ金属塩を含む、項2-8に記載の安定性改善方法。
項2-10．(F)成分として、ホウ酸及びホウ砂を含む、
項2-8又は2-9に記載の安定性改善方法。
項2-11．ホウ酸緩衝剤を用いてｐＨを６．５以下に調整する、項2-8乃至2-10のいずれかに記載の安定性改善方法。
項2-12．水性組成物が眼科用組成物である、項2-1乃至2-11のいずれかに記載の安定性改善方法。
項2-13．水性組成物が点眼剤である、項2-1乃至2-12のいずれかに記載の安定性改善方法。
【００１５】
更に、本発明は、下記に掲げるケトチフェン及び／又はその塩に対する熱安定性改善剤を提供する。
項3-1．(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを水性組成物中で共存させる場合に用いられる、該(A)成分の熱に対する安定性を改善するための剤であって、(C)ジブチルヒドロキシトルエンを含有し、且つ該水性組成物の最終的なｐＨが６．５以下となるように調整された水性基剤からなることを特徴とする、熱安定性改善剤。
項3-2．(A)成分として、フマル酸ケトチフェンを含む、項3-1に記載の熱安定性改善剤。
項3-3．(B)成分として、プラノプロフェンを含む、項3-1又は3-2に記載の熱安定性改善剤。
項3-4．水性基剤が更に(D)界面活性剤を含有する、項3-1乃至3-3のいずれかに記載の熱安定性改善剤。
項3-5．(D)成分として、非イオン性界面活性剤を含む、項3-4に記載の熱安定性改善剤。
項3-6．水性基剤が更に(E)多価アルコールを含有する、項3-1乃至3-5のいずれかに記載の熱安定性改善剤。
項3-7．(E)成分として、グリセリンを含む、項3-6に記載の熱安定性改善剤。
項3-8．水性基剤が更に(F)ホウ酸緩衝剤を含有する、項3-1乃至3-7のいずれかに記載の熱安定性改善剤。
項3-9．(F)成分として、ホウ酸及びホウ酸のアルカリ金属塩を含む、項3-8に記載の熱安定性改善剤。
項3-10．(F)成分として、ホウ酸及びホウ砂を含む、項3-8又は3-9に記載の熱安定性改善剤。
項3-11．ホウ酸緩衝剤で最終的なｐＨが６．５以下となるように調整されてなる、項3-8乃至3-10のいずれかに記載の熱安定性改善剤。
項3-12．水性組成物が眼科用組成物である、項3-1乃至3-11のいずれかに記載の熱安定性改善剤。
項3-13．水性組成物が点眼剤である、項3-1乃至3-12のいずれかに記載の熱安定性改善剤。
【００１６】
そして更に、本発明は、下記に掲げる使用を提供する。
項4-1．(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含み、該(A)成分の熱に対する安定性が改善されている水性組成物を製造するための、(C)ジブチルヒドロキシトルエンを含有し且つ該水性組成物の最終的なｐＨが６．５以下となるように調整された水性基剤の使用。
項4-2．(A)成分として、フマル酸ケトチフェンを含む、項4-1に記載の使用。
項4-3．(B)成分として、プラノプロフェンを含む、項4-1又は4-2に記載の使用。
項4-4．水性基剤が、更に(D)界面活性剤を含有する、項4-1乃至4-3のいずれかに記載の使用。
項4-5．(D)成分として、非イオン性界面活性剤を含む、項4-4に記載の使用。
項4-6．水性基剤が、更に(E)多価アルコールを含有する、項4-1乃至4-5のいずれかに記載の使用。
項4-7．(E)成分として、グリセリンを含む、項4-6に記載の使用。
項4-8．水性基剤が、更に(F)ホウ酸緩衝剤を含有する、項4-1乃至4-7のいずれかに記載の使用。
項4-9．(F)成分として、ホウ酸及びホウ酸のアルカリ金属塩を含む、項4-8に記載の使用。
項4-10．(F)成分として、ホウ酸及びホウ砂を含む、項4-8又は4-9に記載の使用。
項4-11．水性基剤が、ホウ酸緩衝剤で最終的なｐＨが６．５以下となるように調整されてなる、項4-8乃至4-10のいずれかに記載の使用。
項4-12．水性組成物が、眼科用組成物である、項4-1乃至4-11のいずれかに記載の使用。
項4-13．水性組成物が、点眼剤である、項4-1乃至4-12のいずれかに記載の使用。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、ケトチフェン及び／又はその塩と共に、プラノプロフェン及び／又はその塩を含んでいながら、ケトチフェン及び／又はその塩の熱に対する安定性が改善された、製剤上優れた水性組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】試験例１において、試験液１、２、及び４におけるフマル酸ケトチフェンの熱安定性を評価した結果を示す図である。
【図２】試験例２において、試験液５−７におけるフマル酸ケトチフェンの熱安定性を評価した結果を示す図である。
【図３】試験例３において、試験液８−１０におけるフマル酸ケトチフェンの熱安定性を評価した結果を示す図である。
【図４】試験例４において、試験液１１−１６におけるフマル酸ケトチフェンの熱安定性を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
１．水性組成物
本発明の水性組成物は、ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。
【００２０】
ケトチフェンは、４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−１０−オンとも称される化合物である。ケトチフェン及びその塩は、抗アレルギー剤として公知の化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２１】
本発明で使用される上記(A)成分の内、ケトチフェンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩
（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩及び／又は無機酸塩、より好ましくは有機酸塩、更に好ましくは多価カルボン酸塩、より更に好ましくはフマル酸塩及び／又はマレイン酸塩、特に好ましくはフマル酸塩が挙げられる。これらのケトチフェンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
本発明の水性組成物には、(A)成分として、ケトチフェン及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。本発明に使用される(A)成分として、好ましくはケトチフェンの塩、より好ましくはケトチフェンの有機酸塩及び／又は無機酸塩、より好ましくはケトチフェンの有機酸塩、更に好ましくはケトチフェンの多価カルボン酸塩、より更に好ましくはケトチフェンのフマル酸塩及び／又はマレイン酸塩、特に好ましくはケトチフェンのフマル酸塩（フマル酸ケトチフェン）が挙げられる。
【００２３】
本発明の水性組成物において、上記(A)成分の配合割合は、該(A)成分の種類、他の配合成分の種類等に応じて適宜設定されるが、一例として、該水性組成物の総量に対して、該(A)成分が総量で０．０１〜１w/v％、好ましくは０．０３〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０３〜０．１w/v％、特に好ましくは０．０５〜０．１w/v％が例示される。
【００２４】
また、本発明の水性組成物は、プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種（以下、単に(B)成分と表記することもある）を含有する。
【００２５】
プラノプロフェンは、α−メチル−５Ｈ−[１]ベンゾピラノ[２，３-ｂ]ピリジン−７−酢酸とも称される公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００２６】
本発明で使用される上記(B)成分の内、プラノプロフェンの塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、無機塩基との塩[例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等]や、有機塩基との塩[例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等との塩]等が挙げられる。これらのプラノプロフェンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
本発明の水性組成物には、(B)成分として、プラノプロフェン及びその塩の中から、１種のものを選択して単独で使用してもよく、２種以上のものを任意に組み合わせて使用してもよい。本発明に使用される(B)成分として、好ましくはプラノプロフェンが挙げられる。
【００２８】
本発明の水性組成物において、上記(B)成分の配合割合は、該(B)成分の種類、他の配合成分の種類等に応じて適宜設定されるが、例えば、該水性組成物の総量に対して、該(B)成分が総量で０．０１〜１．５w/v％、好ましくは０．０３〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０４〜０．１w/v％が例示される。
【００２９】
本発明の水性組成物において、上記(A)成分に対する上記(B)成分の比率については、特に制限されるものではないが、一例として、上記(A)成分の総量１００重量部当たり、上記(B)成分の総量が２〜１０００重量部、好ましくは１０〜４００重量部、更に好ましくは５０〜２００重量部、より好ましくは５０〜１５０重量部、特に好ましくは５０〜１００重量部となる範囲が例示される。
【００３０】
更に、本発明の水性組成物は、上記(A)及び(B)成分に加えて、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、単に(C)成分と表記することもある）を含有する。ジブチルヒドロキシトルエンは、2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-メチルフェノールとも称され、抗酸化剤として公知の化合物である。
【００３１】
本発明の水性組成物において、上記(C)成分の配合割合は、他の配合成分の種類等に応じて適宜設定されるが、例えば、該水性組成物の総量に対して、該(C)成分が０．０００１〜０．０２w/v％、好ましくは０．０００５〜０．０１w/v％、更に好ましくは０．００１〜０．００５w/v％が例示される。
【００３２】
本発明の水性組成物において、上記(A)成分に対する上記(C)成分の比率については、特に制限されるものではないが、一例として、上記(A)成分の総量１００重量部当たり、上記(C)成分が０．１〜４０重量部、好ましくは０．５〜２０重量部、より好ましくは１〜１５重量部、更に好ましくは１〜１０重量部となる範囲が例示される。
【００３３】
また、本発明の水性組成物は、上記(A)〜(C)成分を含み、且つｐＨが６．５以下を充足するものである。このように特定のｐＨ条件下で上記(A)〜(C)成分を共存させることによって、(B)成分によってもたらされる(A)成分の熱に対する不安定化を抑制して、安定性に優れた水性組成物を提供することが可能になる。
【００３４】
上記(B)成分の存在下でも、(A)成分に熱安定性を有効に備えさせるという観点から、本発明の水性組成物のｐＨは、好ましくは６．２以下が挙げられる。また、本発明の水性組成物のｐＨの下限値については、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内である限り、特に制限されないが、例えば４．０以上、好ましくは５．０以上、より好ましくは５．５以上、更に好ましくは５．８以上が例示される。
【００３５】
ｐＨの調整は、当該技術分野で通常使用されている緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、塩類等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。好ましくは、ｐHの調整は、当該技術分野で通常使用されている緩衝剤、及び／又はｐH調整剤を用いて行われる。
【００３６】
本発明の水性組成物は、更に界面活性剤を含有することが好ましい。本発明の水性組成物に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として特に制限されず、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００３７】
本発明の水性組成物に配合可能な非イオン性界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノパルミチン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート40）、モノステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート60）、トリステアリン酸POE（20）ソルビタン（ポリソルベート65）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロクサマー403、ポロクサマー237、ポロクサマー124等のPOE・POPブロックコポリマー類；POE(60)硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60）等のPOE硬化ヒマシ油類；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE-POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、POEはポリオキシエチレン、POPはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。また、本発明の水性組成物に配合可能な両性界面活性剤としては、具体的には、アルキルジアミノエチルグリシン等が例示される。また、本発明の水性組成物に配合可能な陽イオン性界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。また、本発明の水性組成物に配合可能な陰イオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、脂肪族α−スルホメチルエステル、α−オレフィンスルホン酸等が例示される。本発明の水性組成物において、これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３８】
上記の界面活性剤の中でも、上記(B)成分により不安定化される上記(A)成分の熱安定性を一層向上せしめるという観点から、好ましくは非イオン性界面活性剤；更に好ましくはPOEソルビタン脂肪酸エステル類、POE硬化ヒマシ油類、POE-POPブロックコポリマー類；特に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、POE-POPブロックコポリマー；殊に好ましくはポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60；最も好ましくはポリソルベート80が用いられる。
【００３９】
本発明の水性組成物に界面活性剤を配合する場合、該界面活性剤の配合割合については、該界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や量、該水性組成物の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、水性組成物の総量に対して、該界面活性剤が総量で、０．００１〜１．０w/v％、好ましくは０．００５〜０．５w/v％、更に好ましくは０．０１〜０．３w/v％が例示される。
【００４０】
また、本発明の水性組成物は、更に多価アルコールを含有することが好ましい。本発明で用いられる多価アルコールは、水酸基を２個以上有する化合物であって、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されない。多価アルコールの具体例として、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトール、ポリデキストロース及びデキストリン等を例示することができる。本発明の水性組成物において、これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４１】
上記の多価アルコールの中でも、上記(B)成分により不安定化される上記(A)成分の熱安定性を一層向上せしめるという観点から、好ましくはプロピレングリコール及び／又はグリセリンが挙げられ、最も好ましくはグリセリンが挙げられる。
【００４２】
本発明の水性組成物に多価アルコールを配合する場合、該多価アルコールの配合割合については、該多価アルコールの種類、他の配合成分の種類や量、該水性組成物の用途等に応じて適宜設定できる。多価アルコールの配合割合の一例として、水性組成物の総量に対して、該多価アルコールが総量で、０．０５〜３．５w/v％、好ましくは０．１〜３w/v％、更に好ましくは０．５〜２．５w/v％が例示される。
【００４３】
本発明の水性組成物は、更に等張化剤を含有していてもよい。本発明の水性組成物に配合できる等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる等張化剤の具体例として、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムは、好適である。これらの等張化剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４４】
本発明の水性組成物に等張化剤を配合する場合、該等張化剤の配合割合については、使用する等張化剤の種類等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該等張化剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．０５〜５w/v％、更に好ましくは０．１〜２w/v％となる割合が例示される。
【００４５】
本発明の水性組成物は、更に緩衝剤を含有することが好ましい。本発明の水性組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、及びクエン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等)；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等)；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００４６】
本発明の水性組成物に緩衝剤を配合する場合、該緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、該水性組成物の用途等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、該水性組成物の総量に対して、該緩衝剤が総量で０．０１〜１０w/v％、好ましくは０．１〜５w/v％、更に好ましくは０．２〜２w/v％、特に好ましくは０．２〜１w/v%となる割合が例示される。
【００４７】
上記緩衝剤の中でも、とりわけホウ酸緩衝剤は好適であり、ホウ酸緩衝剤の好適な具体例として、ホウ酸とその塩の組み合わせ；好ましくはホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩及び／又はアルカリ土類金属塩の組み合わせ；更に好ましくはホウ酸と、ホウ酸のアルカリ金属塩の組み合わせ；特に好ましくはホウ酸とホウ砂の組み合わせが例示される。このような組合せ態様のホウ酸緩衝剤を使用することによって、緩衝作用を付与するだけでなく、水性組成物のｐＨをも調整することができ、その結果、上記(B)成分と組合わせた場合の上記(A)成分の熱安定性を一段と向上させることが可能になる。ホウ酸緩衝剤を使用したｐＨの調整方法の一例は、水性溶媒に各成分を溶解後、ホウ酸の塩の添加量を調節して目的のｐＨに調整する方法である。
【００４８】
また、通常、(B)成分によってもたらされる(A)成分の熱に対する不安定化は、水性組成物中にホウ酸緩衝剤が総量で０．２〜２w/v％（特に０．２〜１w/v%）含まれる場合に顕著になる傾向を示すが、本発明によれば、かかる配合割合のホウ酸緩衝剤を含んでいながら、(B)成分によってもたらされる(A)成分の熱に対する不安定化を顕著に抑制して、安定性に優れた水性組成物を提供することが可能になる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の水性組成物におけるホウ酸緩衝剤の好適な配合割合として、該水性組成物の総量に対して、ホウ酸緩衝剤が総量で０．２〜２w/v％、好ましくは０．２〜１w/v%が挙げられる。
【００４９】
本発明の水性組成物は、更にｐH調整剤を含有していてもよい。本発明の水性組成物に配合可能なｐH調整剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されない。かかるｐH調整剤の具体例として、例えば、塩酸、アミノエチルスルホン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン等が挙げられる。これらのｐH調整剤の中でも、塩酸、水酸化ナトリウムは好適である。これらのｐH調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００５０】
本発明の水性組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤型等により異なるが、通常０．７〜５．０、更に好ましくは０．９〜３．０、特に好ましくは１．０〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十五改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に100ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。
【００５１】
本発明の水性組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、殺菌剤、アミノ酸類、消炎剤、収斂剤等が例示できる。
【００５２】
また、本発明の水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、担体、増粘剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、キレート剤、香料又は清涼化剤等が例示できる。
【００５３】
本明細書において水性組成物とは、水を含有する組成物を意味し、通常は、組成物中に水を１重量％以上、好ましくは５重量％以上、より好ましくは２０重量％以上、更に好ましくは５０重量％以上含有するものを意味する。本発明の水性組成物に含有される水は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等を使用できる。これらの定義は第一五改正日本薬局方に基づく。
【００５４】
本発明の水性組成物は、所望量の上記(A)成分、(B)成分、及び(C)成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加し、且つ上記ｐＨ範囲を満たすように調整することにより調製される。
【００５５】
本発明の水性組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。例えば、本発明の水性組成物の形態として、液剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。好ましくは液剤である。
【００５６】
また、本発明の水性組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、例えば、眼科用組成物、鼻腔用組成物、経口用組成物、点耳用組成物、皮下投与用組成物、皮膚外用組成物等の様々な用途で使用することができる。ここで、眼科用組成物には、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤等が含まれる）等が含まれる。また、鼻腔用組成物には、点鼻剤、鼻洗浄液等が含まれる。経口用組成物には、内服薬（例えば、液剤、シロップ剤、エキス剤等）、口腔咽頭薬、含嗽薬等が含まれる。点耳用組成物には、点耳薬が含まれる。皮下投与用組成物としては、注射剤等が含まれる。
【００５７】
上記用途の中でも、眼科用組成物は、経口用組成物等の他の用途の組成物に比べて、配合成分の濃度が非常に低いことが多く、僅かの含有量低下であっても大きな問題となりかねない。とりわけ眼科用組成物の中でも点眼剤は、１回の使用量が極微量であるため含有量低下の影響は大きい。また、洗眼剤やコンタクトレンズケア用剤等は洗面台などの室温下で保管されることが多いのに対し、点眼剤は、持ち歩かれることが多いことから、日中に車のダッシュボードの上に置かれたり、鞄に収納されて屋外で持ち歩かれたりするなどして高温下におかれる場合もあるため、非常に寒暖の差の影響を受け易い。更に、点眼剤は、一般に少量で個別包装されているという点からも、外部からの温度変化の影響を受け易い製剤形態であるといえる。本発明の水性組成物によれば、このように温度変化の影響を受け易い眼科用組成物（特に、点眼剤）についても、高温条件下における安定性改善効果を有効に奏することができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の水性組成物の好適な一例として、眼科用組成物が挙げられ、特に好適な例として点眼剤が挙げられる。
【００５８】
本発明の水性組成物は、任意の容器に収容して提供される。本発明の水性組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。また、本発明の水性組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。本発明によれば、ケトチフェン及び／又はその塩とプラノプロフェン及び／又はその塩とを含む水性組成物でありながら、熱に晒されても安定であり水性組成物の黄変が生じ難く、外観性状の変化という懸念が払拭されるため、透明容器に収容して提供することが可能になる。かかる観点に鑑みれば、本発明の水性組成物を収容する容器の好適な一例として、透明容器を挙げることができる。
【００５９】
本発明の水性組成物は、上記(A)成分に基づいて抗アレルギー作用をも発揮できるので、アレルギー症状の予防乃至緩和剤としても有用である。更に、本発明の水性組成物は、上記(B)成分に基づいて抗炎症作用等をも発揮できるので、炎症性疾患の治療乃至予防に有効であり、炎症性疾患の治療乃至予防剤としても有用である。ここで、対象となる炎症性疾患の一例として、炎症性眼疾患（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症等）が挙げられる。
【００６０】
２．ケトチフェン及び／又はその塩の熱に対する安定性改善方法
前述するように、水性組成物中で上記(B)成分との共存によって生じる上記(A)成分の熱に対する不安定化を、上記(C)成分を配合し且つ該水性組成物のｐＨを６．５以下にすることによって抑制することができる。
【００６１】
従って、本発明は、更に別の観点から、水性組成物に、(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とともに、(C)ジブチルヒドロキシトルエンを配合し、且つ該水性組成物のｐＨを６．５以下にすることを特徴とする、水性組成物中におけるケトチフェン及び／又はその塩の熱に対する安定性を改善する方法をも提供する。
【００６２】
当該方法において、使用する(A)〜(C)成分の種類や配合割合、その他に配合される成分の種類や配合割合、水性組成物のｐＨ、水性組成物の製剤形態や用途等については、前記「１．水性組成物」と同様である。
【００６３】
３．ケトチフェン及び／又はその塩の熱に対する安定性を改善するための剤及びその使用
また、前述するように、上記(C)成分を含み、且つｐＨが６．５以下の水性組成物は、上記(B)成分との共存によって生じる上記(A)成分の熱に対する不安定化を抑制することができる。
【００６４】
従って、本発明は、更に別の観点から、(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを水性組成物中で共存させる場合に用いられる、該(A)成分の熱に対する安定性を改善するための剤であって、(C)ジブチルヒドロキシトルエンを含有し且つ該水性組成物の最終的なｐＨが６．５以下となるように調整された水性基剤からなることを特徴とする、熱安定性改善剤を提供する。更に、本発明は、(A)ケトチフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種と、(B)プラノプロフェン及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種とを含み、該(A)成分の熱に対する安定性が改善されている水性組成物を製造するための、(C)ジブチルヒドロキシトルエンを含有し且つ該水性組成物の最終的なｐＨが６．５以下となるように調整された水性基剤の使用をも提供する。
【００６５】
これらの発明において、(C)成分を含有し且つ水性組成物の最終的なｐＨが６．５以下となるように調整された水性基剤は、(A)成分と(B)成分を配合するための基剤として使用される。即ち、当該水性基剤は、上記「１．水性組成物」の欄に記載する水性組成物において、(A)及び(B)成分が配合されていない組成物を意味し、(A)成分でも(B)成分でもない任意の成分（例えば、種々の薬理活性成分や生理活性成分、添加物等）を含んでいてもよい。また、「水性組成物の最終的なｐＨが６．５以下となるように調整された」とは、上記水性基剤に、(A)成分、(B)成分、及び必要に応じて任意の成分を配合することによって得られる水性組成物のｐＨが６．５以下になるように設計されていることを意味する。
【００６６】
これらの発明において、使用する(A)〜(C)成分の種類や配合割合、その他に配合される成分の種類や配合割合、水性組成物のｐＨ、水性組成物の製剤形態や用途等については、前記「１．水性組成物」と同様である。
【実施例】
【００６７】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００６８】
試験例１：熱安定性評価（１）
下記の表１に示す試験液（試験液１−４）を調製して、フマル酸ケトチフェンの熱に対する安定性の評価を行った。フマル酸ケトチフェンは不安定になると製剤を黄変させることが知られており、本試験例では、試験液の黄変の程度を調べることにより、フマル酸ケトチフェンの熱安定性の評価を行った。具体的な実験手法及び結果を以下に示す。
【００６９】
【表１】
2018044013.tif 000002
【００７０】
まず、表１に示す各試験液（試験液１−４）を調製した。各試験液は、ホウ砂の配合量を適宜調整することにより、それぞれ３種類のｐＨの溶液（具体的には、ｐＨ６．２、ｐＨ７．０、及びｐＨ７．５の溶液）として調製した。なお、調製直後の各試験液はすべて、無色透明であることを目視にて確認した。その後、各試験液を容量１０ｍｌのガラス製のバイアルに８ｍｌずつ充填して密封し、７０℃で１週間にわたり遮光下で保存した。１週間後、各試験液について４０５ｎｍの吸光度（Ａ４０５）の測定を行った。またブランク群として、精製水のＡ４０５の吸光値も同時に測定した。各試験液のＡ４０５の吸光値からブランク群のＡ４０５の吸光値を引いた値を算出することにより、各試験液について黄変の程度を調べた。
【００７１】
結果を図１に示す。図１より明らかなように、フマル酸ケトチフェンを含むもののプラノプロフェンを含まない試験液１では、ｐＨ６．２では黄変が確認されなかったものの、ｐＨが７．０以上となった場合には著しい黄変を生じることが確認された。そして、フマル酸ケトチフェンと共にプラノプロフェンを含有する試験液２では、いずれのｐＨにおいても、目視でも明らかなレベルの著しい黄変が確認され、この黄変の程度は製剤上問題となることは明らかであった。また、ジブチルヒドロキシトルエンを更に配合しても、ｐＨ７．０以上の場合には、黄変に対する抑制効果は殆ど認められないか、逆に著しく悪化することが明らかとなった（試験液４）。また、図１には示していないが、プラノプロフェンを含むもののフマル酸ケトチフェンを含まない試験液３では、いずれのｐＨにおいても、黄変は全く認められなかった。
【００７２】
一方、驚くべきことに、フマル酸ケトチフェンとプラノプロフェンに加えて、ジブチルヒドロキシトルエンを配合したうえで、更にｐＨを６．２にした試験液４では、試験液のＡ４０５の吸光値は著しく低下し、目視でも黄変は全く認識できなかった。従って、本発明により、ケトチフェン及び／又はその塩と、プラノプロフェン及び／又はその塩とを共存させながら、熱に対して非常に安定で、製剤上優れた水性組成物を得ることができることが明らかとなった。
【００７３】
試験例２：熱安定性評価（２）
下記の表２に従い、各試験液を調整して、フマル酸ケトチフェンの熱に対する安定性の評価を行った。具体的な実験手法及び結果を以下に示す。
【００７４】
【表２】
2018044013.tif 000003
【００７５】
まず、表２に示す各試験液（試験液５−７）を調製した。各試験液は、ホウ砂の配合量を適宜調整することにより、それぞれ２種類のｐＨの溶液（具体的には、ｐＨ６．５及び７．０）として調製した。また、本試験例の各試験液についても、調製直後の各試験液はすべて、無色透明であることを目視にて確認した。その後、各試験液を容量１０ｍｌのガラス製のバイアルに８ｍｌずつ充填して密封し、７０℃で１週間にわたり遮光下で保存した。１週間後、各試験液について４０５ｎｍの吸光度（Ａ４０５）の測定を行った。またブランク群として、精製水のＡ４０５の吸光値も同時に測定した。各試験液のＡ４０５の吸光値からブランク群のＡ４０５の吸光値を引いた値を算出することにより、各試験液について黄変の程度を調べた。
【００７６】
結果を図２に示す。図２より明らかなように、上記試験例１と同様に、フマル酸ケトチフェンを含むもののプラノプロフェンを含まない試験液５では、ｐＨが７．０の場合には著しい黄変を生じた。そして、フマル酸ケトチフェンと共にプラノプロフェンを含有する試験液６では、いずれのｐＨにおいても、目視でも明らかなレベルの著しい黄変が確認された。また、ジブチルヒドロキシトルエンを更に配合した試験液７では、ｐＨ７．０の場合には、黄変に対する抑制効果は全く認められなかった。一方、フマル酸ケトチフェンとプラノプロフェンに加えて、ジブチルヒドロキシトルエンを配合したうえで、更にｐＨを６．５とした試験液７では、試験液のＡ４０５の吸光値は著しく低く、目視でも黄変は全く認識できなかった。
【００７７】
試験例３：熱安定性評価（３）
下記表３に記載の各試験液を、ホウ砂の配合量を適宜調整することにより、それぞれ２種類のｐＨ（具体的には、ｐＨ６．２及び７．０）になるように調製した。次いで、各試験液について、ガラス製のヘッドスペースバイアルへの充填量を８ｍｌから５ｍｌに変更した以外は上記試験例２と同様の方法で、フマル酸ケトチフェンの熱に対する安定性の評価を行った。
【００７８】
【表３】
2018044013.tif 000004
【００７９】
この結果を図３に示す。図３より明らかなように、フマル酸ケトチフェンの配合量を０．０３４５w/v％にした場合であっても、上記試験例１−２と同様の傾向が認められた。即ち、ｐＨ７．０の場合には、フマル酸ケトチフェンとプラノプロフェンと共に、更にジブチルヒドロキシトルエンを含有しても黄変抑制効果は全く認められなかったが、ｐＨ６．２とした場合には、フマル酸ケトチフェンとプラノプロフェンとの共存により生じる黄変が、ジブチルヒドロキシトルエンを更に組み合わせることにより抑制できることが認められた。
【００８０】
試験例４：熱安定性評価（４）
下記表４に記載の各試験液を、ホウ砂の配合量を適宜調整することにより所定のｐＨになるようにして調製し、ガラス製のヘッドスペースバイアルを用いて上記試験例２と同様の方法で、各試験液についてフマル酸ケトチフェンの熱に対する安定性の評価を行った。
【００８１】
【表４】
2018044013.tif 000005
【００８２】
この結果を図４に示す。この結果からも、上記試験例１−３と同様に、ｐＨ７．０の場合には、フマル酸ケトチフェン及びプラノプロフェンと共に、更にジブチルヒドロキシトルエンを配合しても、著しい黄変が発生することが確認された（試験液１３）。一方、フマル酸ケトチフェン及びプラノプロフェンを共存させた場合でも、ジブチルヒドロキシトルエンを配合したうえでｐＨが６．５以下とした場合には、顕著な黄変抑制効果が得られることが認められた（試験液１１、１２）。また、フマル酸ケトチフェンとプラノプロフェンに更にジブチルヒドロキシトルエンを含み且つｐＨ６．５とした条件下で、非イオン性界面活性剤としてポリソルベート８０を使用した場合（試験液１２）とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を使用した場合（試験液１４）では、双方とも顕著な黄変抑制効果が認められた。
【００８３】
また、フマル酸ケトチフェンとプラノプロフェンに更にジブチルヒドロキシトルエンを含み且つｐＨ６．５とした条件下で、多価アルコール（グリセリン又はプロピレングリコール）を含む場合（試験液１２、１６）には、多価アルコールを含まない場合（試験液１５）に比べて、黄変抑制効果が高まっていた。とりわけ、多価アルコールとしてグリセリンを含む場合（試験液１２）には、黄変抑制効果が格段に向上していた。
【００８４】
（総合考察）
以上の結果より、ジブチルヒドロキシトルエンを配合したうえで、水性組成物のｐＨを６．５以下とすることにより、プラノプロフェンによってもたらされるフマル酸ケトチフェンの熱に対する不安定化を著しく抑制でき、高温条件下でも黄変を生じさせない、製剤的に優れた水性組成物が得られることが明らかとなった。また、より格段顕著に高いフマル酸ケトチフェンの熱安定性改善効果を得るためには、更に多価アルコールとしてグリセリンを組み合わせることが有益であることも認められた。
【００８５】
製剤例
表５に記載の処方で、点眼剤（実施例１−１２）が調製される。
【００８６】
【表５】
2018044013.tif 000006
【図１】
2018044013.tif 000007
【図２】
2018044013.tif 000008
【図３】
2018044013.tif 000009
【図４】
2018044013.tif 000010