(57)【要約】      （修正有）【課題】インドリン化合物のβ型結晶の製造方法、好ましくはβ型結晶の種結晶を使用せず、スラリー状態におかれても結晶型の転移を起こさないβ型結晶の製造方法の提供。【解決手段】式（１）に示されるインドリン化合物を、式（２）で示されるエステル溶媒、及び式（３）で示されるエーテル溶媒から選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて晶析化させる。2018080125.tif 000011ＲＣＯ２Ｒ１．．．（２）（ＲはＣ１〜Ｃ４のアルキル基；Ｒ１はＣ３〜Ｃ６の分岐状のアルキル基）ＲＯＲ１．．．（３）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2018080125.tif 000008
で示されるインドリン化合物のβ型結晶を製造する方法であって、
インドリン化合物（１）を、式（２）
【化２】
2018080125.tif 000009
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基、Ｒ１は、炭素原子数３〜６の分岐状のアルキル基を示す。）
で示されるエステル溶媒及び式（３）
【化３】
2018080125.tif 000010
（式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義である。）
で示されるエーテル溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて晶析させることを特徴とする、インドリン化合物のβ型結晶の製造方法。
【請求項２】
エステル溶媒が、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｓ−ブチル及び酢酸ｔ−ブチルからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
エーテル溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドリン化合物のβ型結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、インドリン化合物のβ型結晶の製造方法としては、例えば、インドリン化合物の粗結晶をメタノール）に加熱溶解させた後、不溶物を濾過し、その後石油エーテルを用いて激しく振とうさせてβ型結晶を得る方法、また、エタノールやイソプロピルアルコール（２−プロパノール）に溶解させた後、急激に冷却してβ型結晶を得る方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
なお、インドリン化合物は、公知の化合物であり、その製造方法も知られている（例えば、特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４５３２２７４号公報
【特許文献２】特許第５０４９０１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、出願人が当該方法を追試したところ、イソプロピルアルコール溶媒を用いると、β型結晶とともにγ型結晶が生じることが確認された。
また、イソプロピルアルコール溶媒を用いてβ型結晶と他の型の結晶を混合して溶媒に懸濁して攪拌しながら放置した場合には、例えば、β型結晶の他にα型結晶、γ型結晶が混入していた場合には、β型結晶がそれぞれの結晶に転移してしまうということも確認された。
以上のように、本インドリン化合物の晶析には、使用する溶媒の詳細な検討が必要であった。
本発明の課題は、即ち、インドリン化合物のβ型結晶の製造方法、より好ましくはβ型結晶の種結晶を使用しないβ型結晶の製造方法、及びスラリー状態におかれても結晶型の転移を起こさないβ型結晶の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の課題は、式（１）
【０００６】
【化１】
2018080125.tif 000002
で示されるインドリン化合物のβ型結晶を製造する方法であって、
インドリン化合物（１）を、式（２）
【０００７】
【化２】
2018080125.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基、Ｒ１は、炭素原子数３〜６の分岐状のアルキル基を示す。）
で示されるエステル溶媒及び式（３）
【０００９】
【化３】
2018080125.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義である。）
で示されるエーテル溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒を用いて晶析させることを特徴とする、インドリン化合物のβ型結晶の製造方法によって解決される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、インドリン化合物のβ型結晶の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において使用するインドリン化合物は、下記の式（１）
【００１３】
【化４】
2018080125.tif 000005
【００１４】
で示される化合物である。
【００１５】
本発明の製造方法で使用する溶媒は、式（２）
【００１６】
【化５】
2018080125.tif 000006
（式中、Ｒは炭素原子数１〜４のアルキル基、Ｒ１は、炭素原子数３〜６の分岐状のアルキル基を示す。）
で示されるエステル溶媒及び式（３）
【００１７】
【化６】
2018080125.tif 000007
（式中、Ｒ及びＲ１は、前記と同義である。）
で示されるエーテル溶媒からなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒である。
【００１８】
エステル溶媒は前記の式（２）で示されるが、その式（２）において、Ｒはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１はイソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素原子数３〜６のアルキル基を示す。
【００１９】
前記エステル溶媒としては、例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｓ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなどが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２０】
エーテル溶媒は前記の式（３）で示されるが、その式（３）において、Ｒ及びＲ１は、式（２）で示したものと同義である。
【００２１】
前記エーテル溶媒としては、例えば、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２２】
本発明の製造方法で使用するインドリン化合物は、晶析する際に前記の溶媒に十分に溶解させるため、溶媒に溶解できる形態ならば特に限定されず、具体的には、結晶状や固体状であり、結晶状態の場合、その結晶形態は特に問わない。また、水和物や溶媒和物も使用できる。
【００２３】
本発明の晶析は、具体的には、インドリン化合物を溶媒に溶解後、冷却して結晶を析出させるなどの方法によって行われる。なお、以後、本発明において、単に結晶という場合には、β型結晶を示す。
【００２４】
インドリン化合物の溶媒への溶解は、インドリン化合物と溶媒を混合することによって行われるが、インドリン化合物を十分に溶解させるために、加熱させながら溶媒に溶解させても良い。その際の加熱温度は、インドリン化合物が溶媒に十分に溶解する温度ならば特に制限されないが、好ましくは４０〜９０℃に加熱して攪拌しながら溶解させる。
【００２５】
その際の溶媒の使用量は、インドリン化合物１ｇに対して、好ましくは１０〜４０ｍＬ、更に好ましくは１５〜２５ｍＬである。この範囲とすることで、インドリン化合物が溶媒に十分に溶解することができるとともに、冷却により速やかに結晶が析出する。
【００２６】
インドリン化合物を溶媒に溶解後、冷却して結晶を析出させるが、その際の冷却温度は、インドリン化合物の結晶を析出させることができる温度ならば特に制限されないが、好ましくは１５〜２５℃に冷却して析出させる。
【００２７】
本発明においては、結晶を析出させる際に、結晶の析出（生成、成長）を促進させるために、別途合成したインドリン化合物のβ型結晶を種晶として添加することが望ましい。当該種晶の使用量は、結晶の析出を促進させる量であれば特に制限はないが、使用したインドリン化合物１ｇに対して、好ましくは１〜１０ｍｇ添加する。
【００２８】
なお、析出した結晶は、濾過後、減圧下で乾燥させることによって、医薬用結晶などとして使用することができる。
【実施例】
【００２９】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、インドリン化合物の結晶構造は以下の機器により行った。
分析機器；粉末X線回折装置ＲＩＮＴ−ＴＴＲ  ＩＩＩ（（株）リガク製）
【００３０】
実施例１（酢酸イソプロピル溶媒を用いたインドリン化合物のβ型結晶の製造）
還流冷却器、攪拌装置及び温度計を備えた内容積２０００ｍＬの容器に、インドリン化合物７０ｇ及び酢酸イソプロピル１４００ｍＬを加え、６０℃まで加熱してインドリン化合物を十分に溶解させた。
溶解後、４０℃にて１時間攪拌した後、液温を２０℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。なお、濾過性は良好であった。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、インドリン化合物のβ型結晶６１ｇを得た（取得収率；８７％）。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は４５１ｐｐｍであった。
【００３１】
実施例２（ｔ−ブチルメチルエーテル溶媒を用いたインドリン化合物のβ型結晶の製造）
実施例１と同様に、酢酸イソプロピルをｔ−ブチルメチルエーテルに代えて晶析を行うと、インドリン化合物のβ型結晶が良好な収率で得られる。
【００３２】
比較例１（酢酸エチル溶媒によるインドリン化合物の結晶の製造）
還流冷却器、攪拌装置及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、インドリン化合物１０ｇ及び酢酸エチル１３０ｍＬを加え、７０℃まで加熱してインドリン化合物を十分に溶解させた。
溶解後、３０分間攪拌した後、液温を２６℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、インドリン化合物のα型結晶９ｇを得られ、β型結晶は得られなかった。
【００３３】
比較例２（トルエン溶媒を用いたインドリン化合物の結晶の製造）
実施例１と同様に、酢酸イソプロピルをトルエンに代えて晶析を行ったところ、γ型結晶が得られ、β型結晶は得られなかった。
【００３４】
比較例３（イソプロピルアルコール溶媒を用いたインドリン化合物の結晶の製造）
実施例１と同様に、酢酸イソプロピルをイソプロピルアルコールに代えて晶析を行ったところ、β型結晶とγ型結晶との混合物が得られた。なお、攪拌を続けることでγ型結晶が増える傾向にあると考えられる。
【００３５】
比較例４（ヘプタン溶媒を用いたインドリン化合物の結晶の製造）
実施例１と同様に、酢酸イソプロピルをヘプタンに代えて晶析を行おうとしたが、溶解性が低いため十分に溶解できなかった（晶析不可）。
【００３６】
実施例３（酢酸イソプロピル溶媒を用いたインドリン化合物のβ型結晶の製造）
還流冷却器、攪拌装置及び温度計を備えた内容積３００ｍＬの容器に、インドリン化合物１５ｇ及び酢酸イソプロピル３００ｍＬを加え、６０℃まで加熱してインドリン化合物を十分に溶解させた。
溶解後、液温を５０℃まで冷却したのち、種晶としてインドリン化合物のβ型結晶１６ｍｇを加え、昇温と冷却を繰り返しながら、液温を２５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。このときのケーク比抵抗は５．９×１０９ｍ／ｋｇであり、濾過性は良好であった。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温（４５℃）しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、インドリン化合物のβ型結晶１３ｇを得た（取得収率；８７％）。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は１５７９ｐｐｍであった。
【００３７】
実施例４（ｔ−ブチルメチルエーテル溶媒によるインドリン化合物のβ型結晶の製造）
還流冷却器、攪拌装置及び温度計を備えた内容積５０ｍＬの容器に、インドリン化合物１．５ｇ、ｔ−ブチルメチルエーテル３０ｍＬ及び水１ｍLを加え、４５℃まで加熱してインドリン化合物を十分に溶解させた。
溶解後、４０℃に冷却した後、種晶としてインドリン化合物のβ型結晶１．５ｍｇを加え、液温を２５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、インドリン化合物のβ型結晶１．３ｇを得た（取得収率；８７％）。
なお、得られた結晶中の残留溶媒は１１０ｐｐｍ、水分量は１．６％であった。
【００３８】
実施例５（イソプロピルアルコール溶媒によるインドリン化合物のβ型結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをイソプロピルアルコールに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のβ型結晶が良好な収率で得られた。
【００３９】
実施例６（ｓ−ブチルアルコール溶媒によるインドリン化合物のβ型結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをｓ−ブチルアルコールに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のβ型結晶が良好な収率で得られた。
【００４０】
実施例７（イソプロピルアルコールとヘプタンの混合溶媒によるインドリン化合物のβ型結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをイソプロピルアルコール／ヘプタンに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のβ型結晶が良好な収率で得られた。
【００４１】
実施例８（イソプロピルアルコールとｔ−ブチルメチルエーテルとの溶媒によるインドリン化合物のβ型結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをイソプロピルアルコール／ｔ−ブチルメチルエーテルに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のβ型結晶が良好な収率で得られた。
【００４２】
実施例９（エタノールとヘプタンとの溶媒によるインドリン化合物のβ型結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをエタノール／ヘプタンに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のβ型結晶が良好な収率で得られた。
【００４３】
比較例５（酢酸エチル溶媒によるインドリン化合物の結晶の製造）
還流冷却器、攪拌装置及び温度計を備えた内容積２０００ｍＬの容器に、インドリン化合物８０ｇ及び酢酸エチル１６００ｍＬを加え、５５℃まで加熱してインドリン化合物を十分に溶解させた。
溶解後、４０℃まで冷却した後、種晶としてインドリン化合物のβ型結晶８０ｍｇを加え、液温を２５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。
次いで、得られた結晶（濾物）を加温しながら減圧下で乾燥させ、白色結晶として、インドリン化合物のα型結晶７１ｇを得られ、β型結晶は得られなかった。
【００４４】
比較例６（トルエン溶媒を用いたインドリン化合物の結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをトルエンに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のβ型結晶とγ型結晶との混合物が得られた。なお、攪拌を続けることでγ型結晶が増える傾向にあると考えられる。
【００４５】
比較例７（アセトンとヘプタンとの混合溶媒を用いたインドリン化合物の結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをアセトン／ヘプタンに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のα型結晶とβ型結晶との混合物が得られた。なお、攪拌を続けることでα型結晶が増える傾向にあると考えられる。
【００４６】
比較例８（イソプロピルアルコール、トルエン及びヘプタンの混合溶媒を用いたインドリン化合物の結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをイソプロピルアルコール／トルエン／ヘプタンに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のα型結晶が得られた。
【００４７】
比較例９（メチルイソブチルケトン溶媒によるインドリン化合物のβ型結晶の製造）
実施例３と同様に、酢酸イソプロピルをメチルイソブチルケトンに代えて晶析を行ったところ、インドリン化合物のアモルファスが得られた。
【００４８】
以上の結果より、酢酸イソプロピル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルアルコール、ｓ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール／ヘプタン、イソプロピルアルコール／ｔ−ブチルメチルアルコール、エタノール／ヘプタンが、インドリン化合物のβ型結晶を得るのに好適な溶媒であることが分かった。
【００４９】
次いで、インドリン化合物のβ型結晶を各種溶媒に懸濁させて、結晶型の転移が起こらないかどうかを確認した。
【００５０】
参考例１（β型結晶のスラリー転移）
インドリン化合物のβ型結晶を各種溶媒に懸濁させて、攪拌しながら７日間室温で放置した。
その結果、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルメチルアルコール、トルエン及びヘプタンではβ型結晶の形態を維持していた。
これに対して、酢酸エチル、アセトン、エタノールでは、α型結晶に転移を起こしていた。
【００５１】
参考例２（β型結晶とγ型結晶の混合物のスラリー転移）
インドリン化合物のβ型結晶及びこれに対して１０質量％のγ型結晶の混合物を各種溶媒に懸濁させて、攪拌しながら７日間室温で放置した。
その結果、酢酸イソプロピル、及びｔ−ブチルメチルアルコールではβ型結晶の形態を維持していた。
これに対して、酢酸エチル、アセトン、エタノール及びヘプタンでは、α型結晶に転移を起こしていた。また、イソプロピルアルコール及びトルエンでは、γ型結晶に転移を起こしていた。
【００５２】
参考例３（β型結晶とα型結晶の混合物のスラリー転移）
インドリン化合物のβ型結晶及びこれに対して１０質量％のα型結晶の混合物を各種溶媒に懸濁させて、攪拌しながら７日間室温で放置した。
その結果、酢酸イソプロピル及びｔ−ブチルメチルアルコールではβ型結晶の形態を維持していた。
これに対して、酢酸エチル、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール及びヘプタンでは、α型結晶に転移を起こしていた（イソプロピルアルコールではγ型結晶が僅かに混入）。また、トルエンでは、γ型結晶に転移を起こしていた。
【００５３】
以上の結果より、酢酸イソプロピル及びｔ−ブチルメチルエーテルを溶媒に用いた場合には、β型結晶の形態を長時間保持することが分かった。
【００５４】
上記結果を踏まえると、本発明の溶媒を使用することで、インドリン化合物のβ型結晶の製造方法、より好ましくはβ型結晶の種結晶を使用しないβ型結晶の製造方法、及びスラリー状態におかれても結晶型の転移を起こさないβ型結晶の製造方法を提供することができた。
【産業上の利用可能性】
【００５５】
本発明は、インドリン化合物のβ型結晶の製造方法に関する。インドリン化合物のβ型結晶は、例えば、排尿障害治療薬剤などとして有用な結晶である。