(57)【要約】【課題】平均粒子径が小さい場合でも、薬物の溶出特性が有効に制御された粒子製剤を提供する。【解決手段】薬物粒子と、前記薬物粒子を被覆する被覆層とを有する粒子製剤であって、前記被覆層は、水不溶性高分子２．４重量部に対して、脂質成分０．１〜０．８重量部を含有し、前記水不溶性高分子は、徐放性高分子と腸溶性高分子とを含み、前記脂質成分は、Ｃ１５以上の脂肪酸を含むことを特徴とする粒子製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物粒子と、前記薬物粒子を被覆する被覆層とを有する粒子製剤であって、
前記被覆層は、水不溶性高分子２．４重量部に対して、脂質成分０．１〜０．８重量部を含有し、
前記水不溶性高分子は、徐放性高分子と腸溶性高分子とを含み、
前記脂質成分は、Ｃ１５以上の脂肪酸を含む
ことを特徴とする粒子製剤。
【請求項２】
徐放性高分子は、水不溶性セルロース誘導体を含む請求項１記載の粒子製剤。
【請求項３】
腸溶性高分子は、（メタ）アクリル酸系共重合体を含む請求項１記載の粒子製剤。
【請求項４】
脂質成分は、Ｃ１５〜Ｃ２１脂肪酸を含む請求項１、２又は３記載の粒子製剤。
【請求項５】
被覆層は、更に、水不溶性高分子２．４重量部に対して、無機粒子０．５〜２．４重量部を含有する請求項１、２、３又は４記載の粒子製剤。
【請求項６】
無機粒子は、平均粒子径が１ｎｍ〜１０００ｎｍである請求項５記載の粒子製剤。
【請求項７】
無機粒子は、シリカ及び／又は二酸化チタンである請求項５又は６記載の粒子製剤。
【請求項８】
無機粒子は、疎水性化処理されたものである請求項５、６又は７記載の粒子製剤。
【請求項９】
被覆層は、２層構造である請求項１、２、３、４、５、６、７又は８記載の粒子製剤。
【請求項１０】
噴霧乾燥法により得られる請求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の粒子製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は粒子製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬固形製剤においては、薬物の溶出特性等を制御するために、薬物原末を結合剤、賦形剤等を加えて造粒したり、薬物原末を水不溶性の被覆物質で被覆したりしている。
例えば、特許文献１には、薬物、高分子化合物（エチルセルロースとＨＰＭＣＡＳ）、ステアリン酸及びエタノールを溶融混合した、徐放性細粒製剤について開示されている。特許文献１に、製剤粒子径についての記載はないが、常法により製造される細粒剤は通常、約９０μｍ以上である。
また、例えば、特許文献２には、薬物を含む粒子（粒子径５０〜２５０μｍ）を、脂質成分と高分子化合物とで被覆した粒子製剤が開示されており、実施例４に、メタクリル酸コポリマー（オイドラギットＬ）２％、ステアリン酸１０％を含むメタノール溶液を噴霧して、薬物含有粒子をコーティングした被覆薬物粒子について開示されている。
【０００３】
しかしながら、一般的に、薬物は、粒子径が小さくなるにつれて表面積が大きくなるため、薬物含有粒子を微細化しつつ、薬物の溶出を制御すること（特に溶出抑制、苦みマスキング）は非常に困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０９−０２０６６３号公報
【特許文献２】特許第３２４７５１１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記現状に鑑み、平均粒子径が小さい場合でも、薬物の溶出特性が有効に制御された粒子製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、薬物粒子を被覆する被覆層を、所定の重量比の水不溶性高分子と脂質成分とを含むものとすることで、薬物の溶出制御を好適にできることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、薬物粒子と、上記薬物粒子を被覆する被覆層とを有する粒子製剤であって、上記被覆層は、水不溶性高分子２．４重量部に対して、脂質成分０．１〜０．８重量部を含有し、上記水不溶性高分子は、徐放性高分子と腸溶性高分子とを含み、上記脂質成分は、Ｃ１５以上の脂肪酸を含むことを特徴とする粒子製剤である。
また、上記徐放性高分子は、水不溶性セルロース誘導体を含むことが好ましい。
また、上記腸溶性高分子は、（メタ）アクリル酸系共重合体を含むことが好ましい。
また、上記脂質成分は、Ｃ１５〜Ｃ２１脂肪酸を含むことが好ましい。
また、上記被覆層は、更に、水不溶性高分子２．４重量部に対して、無機粒子０．５〜２．４重量部を含有することが好ましい。
また、上記無機粒子は、平均粒子径が１ｎｍ〜１０００ｎｍであることが好ましい。
また、上記無機粒子は、シリカ及び／又は二酸化チタンであることが好ましい。
また、上記無機粒子は、疎水性化処理されたものであることが好ましい。
また、本発明の粒子製剤は、上記被覆層は、２層構造であることが好ましい。
また、本発明の粒子製剤は、噴霧乾燥法により得られることが好ましい。
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本発明は、薬物粒子と該薬物粒子を被覆する被覆層とを有する粒子製剤である。
このような構成の本発明の粒子製剤は、平均粒子径が小さい場合でも、薬物の溶出を有効に制御できるという特色を有する。
上記薬物粒子における薬物としては、生理学的又は薬理学的に活性な活性成分であれば特に制限されず、例えば、生理活性を有するポリペプチド及び核酸、解熱・鎮痛・抗炎症薬、痛風・高尿酸血症治療薬、催眠・鎮静薬、睡眠導入剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、自律神経系作用薬、脳循環代謝改善薬、アレルギー治療薬、抗アレルギー薬、抗狭心症薬、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧薬、血管収縮薬、血管拡張薬、高脂血症用薬、昇圧薬、気管支拡張薬・喘息治療薬、鎮咳薬、去痰薬、消化性潰瘍治療薬、健胃・消化薬、下剤、整腸薬、制酸薬、糖尿病薬、ホルモン製剤、ビタミン製剤、抗生物質、骨粗しょう症薬、抗菌薬、化学療法剤、抗ウィルス薬、抗腫瘍剤、筋弛緩剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、中枢神経系用薬、局所麻酔剤、鎮暈剤、循環器官用薬、呼吸促進剤、止しゃ剤、利胆剤、消化器官用薬、泌尿器官用剤、肝臓疾患用剤等が挙げられる。上記薬物は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【０００９】
上記薬物粒子は、公知の粉砕技術（ハンマーミル、サンプルミル、ピンミル、ジェットミル、ビーズミル等）によって製造することができる。
また、上記薬物粒子として、例えば、流動層造粒装置、撹拌型流動層装置、転動流動層装置、遠心転動装置、噴霧乾燥装置を用いて、生理的又は薬理的に許容可能な製剤助剤と混和して形成した薬物含有粒子や、適当な材料の核粒子の表面に薬物を被覆して形成した薬物含有粒子を用いてもよい。
【００１０】
本発明の粒子製剤において、上記薬物粒子は、平均粒子径が１〜２００μｍであることが好ましい。１μｍ未満であると、本発明の粒子製剤の表面積が大きくなり、薬物の溶出制御が困難になることがある。一方、２００μｍを超えると、本発明の粒子製剤を服用したときに口腔内でのザラツキ感や異物感を感じる可能性がある。上記薬物粒子の平均粒子径のより好ましい範囲は１〜１５μｍである。
なお、上記薬物粒子の平均粒子径は、後述する粒子製剤の平均粒子径と同じ意味である。
【００１１】
本発明の粒子製剤は、上記薬物粒子が被覆層で被覆された構成を有する。
上記被覆層は、水不溶性高分子と脂質成分とを含有する。
なお、以下の説明において、上記薬物粒子とともに本発明の粒子製剤に用いられる成分を、まとめて製剤化成分ともいう。
上記水不溶性高分子としては、生理的又は薬理的に許容可能な種々の材料が使用できる。このような水不溶性高分子としては、具体的には、徐放性高分子、胃溶性高分子及び腸溶性高分子等が挙げられる。
【００１２】
上記徐放性高分子としては、例えば、エチルセルロース等の水不溶性セルロース誘導体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（例えば、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ、いずれもＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体（例えば、オイドラギットＮＥ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）等の水不溶性アクリル酸系共重合体等が挙げられる。
また、上記胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等のポリビニル誘導体、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、オイドラギットＥ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）等の（メタ）アクリル酸系共重合体等が挙げられる。
また、上記腸溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体、メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬＤ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）等の（メタ）アクリル酸系共重合体等が挙げられる。
これらの水不溶性高分子は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましくは、水不溶性セルロース誘導体、水不溶性アクリル酸系共重合体、胃溶性高分子、腸溶性高分子等が挙げられ、これらは単独で又は二種以上組み合わせて用いられる。
なお、上記（メタ）アクリルとは、アクリル又はメタクリルを意味する。
【００１３】
本発明の粒子製剤では、上記水不溶性高分子は、腸溶性高分子を含むことがより好ましい。上記被覆層が腸溶性高分子と後述する無機粒子とを含むことで、薬物をより効果的に腸特異的に溶出させることが可能となる。
なお、上記腸溶性高分子とは、ｐＨ５未満の水溶液では溶解せず、ｐＨ５〜７の範囲内のあるｐＨ値以上の水溶液では溶解するポリマーを意味する。
上記腸溶性高分子としては、上述したものが挙げられるが、なかでも、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーが好適に用いられる。これらの腸溶性高分子としては、例えば、ＨＰ５５（商品名、信越化学工業社製）、オイドラギットＳ１００（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）として商業的に入手可能である。
【００１４】
上記被覆層を構成する脂質成分としては、生理的又は薬理的に許容可能な種々の材料が使用できる。
このような脂質成分としては、例えば、脂肪酸（パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸等）、高級アルコール（セチルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール等）、脂肪酸エステル（グリセリルモノステアレート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルベヘネートなど）、硬化油（水素添加ヒマシ油など）、固形油脂類（カカオ脂等）、ワックス類（ミツロウ、サラシミツロウ、カルナウバワックス等）が挙げられる。これらの脂質成分は、単独で又は二種以上組み合わせて用いられる。
【００１５】
本発明の粒子製剤では、上記脂質成分は、Ｃ１５以上の脂肪酸を含むものである。上記脂質成分がＣ１５未満の脂肪酸であると、薬物の溶出制御が充分にできなくなる。
なかでも、上記脂質成分は、Ｃ１５〜Ｃ２１脂肪酸を含むことが好ましい。上記脂質成分としてＣ１５〜Ｃ２１脂肪酸を含むことで、本発明の粒子製剤の粒子径が小さい場合においても効果的に薬物の溶出制御をすることができる。
なお、上記Ｃ１５以上の脂肪酸とは、分子中に含まれる炭素数の合計が１５以上の脂肪酸を意味する。
また、上記Ｃ１５〜Ｃ２１脂肪酸とは、分子中に含まれる炭素数の合計が１５〜２１である脂肪酸を意味し、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸等が好適に挙げられ、なかでも、ステアリン酸が特に好ましい。上記脂質成分としてステアリン酸を含むことで、高度に薬物の溶出制御を行うことができる。
【００１６】
本発明の粒子製剤において、上述した水不溶性高分子に対する脂質成分の含有量は、薬物粒子の種類、所望する薬物の溶出制御の程度等に応じて、水不溶性高分子２．４重量部に対して、０．１〜０．８重量部の範囲内である。好ましくは、水不溶性高分子２．４重量部に対して、０．１５〜０．７５重量部であり、さらに好ましくは、０．２〜０．５５重量部である。
上記水不溶性高分子に対する脂質成分の含有量が０．１重量部未満であると、本発明の粒子製剤が、腸溶性製剤の場合、中性領域で薬物が溶出され難くなり、腸溶性製剤としての特徴が充分に発揮されなくなる。一方、０．８重量部を超えると、効果的な被覆層の形成が難しくなり、薬物の溶出を制御できなくなる。
【００１７】
上記被覆層は、更に無機粒子を含むことが好ましい。
上記被覆層が更に無機粒子を含むことで、より高い薬物の溶出制御が可能となる。
【００１８】
上記無機粒子としては、生理的又は薬理的に許容可能な種々の材料が使用できる。
このような無機粒子としては、例えば、シリカ（含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸）、二酸化チタン、タルク、カオリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質酸化アルミニウム等が挙げられる。これらの無機粒子は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
これらの無機粒子は、公知の破砕・分散技術（ハンマーミル、サンプルミル、ピンミル、ジェットミル、ビーズミル、高圧ホモジナイザー、超音波破砕・分散など）によって製造してもよい。
【００１９】
上記無機粒子は、疎水性化処理されたものであることが好ましい。上記無機粒子が疎水性化されていることで、更に高い薬物の溶出制御が可能となる。
ここにいう疎水性化処理されたとは、化学的に表面をアルキル化されることを意味する。
上記疎水性化処理の具体例としては、疎水性化処理された軽質無水ケイ酸の場合、軽質無水ケイ酸の表面をメチル基で覆って疎水性化したものが挙げられ、また、疎水性化処理された酸化チタンの場合、酸化チタンをオクチルシランで化学的に処理し疎水性化したものが挙げられる。
【００２０】
上記無機粒子としては、なかでも、後述する範囲の平均粒子径を有する市販品の入手が容易であることから、シリカ及び／又は二酸化チタンであることが好ましい。特に、疎水処理された軽質無水ケイ酸（例えばＡｅｒｏｓｉｌ−Ｒ９７２、日本アエロジル社製）、疎水処理された酸化チタン（例えば、Ａｅｒｏｘｉｄｅ−Ｔ８０５、日本アエロジル社製）が好ましい。
【００２１】
上記無機粒子の平均粒子径は、１〜１０００ｎｍであることが好ましく、より好ましい下限は１００ｎｍ、より好ましい上限は５００ｎｍである。１ｎｍ未満であると、作業中の取扱性が悪くなり、また、医薬品添加物として購入できるものがない等の可能性があり、一方、１０００ｎｍを超えると、本発明の粒子製剤に用いると、被覆層に均一かつ密に充填することが難しくなり、薬物の溶出を制御できなくなる可能性がある。
ここにいう無機粒子の平均粒子径とは、後述する粒子製剤の平均粒子径と同じ意味である。
【００２２】
本発明の粒子製剤において、上述した水不溶性高分子に対する無機粒子の含有量は、薬物粒子の種類、所望する薬物の溶出制御の程度等に応じて、水不溶性高分子２．４重量部に対して、０．５〜２．４重量部の範囲で調整することが好ましく、より好ましくは、１．０〜２．０重量部である。上記水不溶性高分子に対する無機粒子の含有量が０．５重量部未満であると、薬物の溶出制御効果が得られなくなることがあり、一方、２．４重量部を超えると、被覆層の脆化の原因となることがある。
【００２３】
また、上述した薬物粒子に対する上記無機粒子の含有量としては、薬物粒子の種類、所望する溶出制御の程度などに応じて適宜調整されるが、好ましくは、薬物粒子２．４重量部に対して、０．５〜２．４重量部であり、より好ましくは１．０〜２．０重量部である。薬物粒子に対する無機粒子の含有量が０．５重量部未満であると、充分な薬物の溶出制御効果が得られなくなることがあり、一方、２．４重量部を超えると、被覆層の脆化の原因となることがある。
【００２４】
なお、上記被覆層は、必要により、医薬製剤に使用される公知の成分、例えば、水溶性高分子、結合剤、崩壊剤、ワックス類、可塑剤、糖類、酸味料、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤等を添加剤として含んでいてもよい。これらの添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２５】
また、上記被覆層は、必要により、後述するコーティング液中での薬物粒子の分散性を向上させるために、界面活性剤を含んでいてもよい。これらの界面活性剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。上記界面活性剤としては、例えば、モノイソステアリン酸グリセリル等が挙げられる。
【００２６】
また、本発明の粒子製剤において、上記被覆層は、単層構造であってもよいが、２層構造であってもよい。上記被覆層が２層構造であることで、より高い薬物の溶出制御が可能となる。
なお、上記被覆層が２層構造であるとは、上記薬物粒子を被覆した被覆層（第１の被覆層）の上に更に別の被覆層（第２の被覆層）が形成された構造が挙げられ、この第１の被覆層及び第２の被覆層は、それぞれ同一の組成からなるものであってもよく、異なる組成からなるものであってもよい。
【００２７】
上記被覆層は、例えば、コーティング液として、上述した水不溶性高分子、無機粒子及びその他の添加剤（製剤化成分）を含む溶液（有機溶媒溶液等）又は分散液（水分散液等）を使用して形成することができる。
上記コーティング液における溶媒としては、例えば、水、有機溶媒が挙げられ、上記有機溶媒としては、例えば、アルコール類（エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、炭化水素類（ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等）、ハロゲン化アルカン類（ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、エステル類（酢酸エチル等）、エーテル類、ニトリル類（アセトニトリル等）等が挙げられる。
これらの有機溶媒は、２種以上混合して用いてもよく、水混和性の有機溶媒は、水と混合溶媒として用いてもよい。
これら溶媒のうち、アルコール類、ケトン類、水が好ましい。
【００２８】
上記コーティング液中の水不溶性高分子の濃度は、コーティング液の粘度、噴霧性等に応じて選択でき、例えば、０．１〜５０重量％、好ましくは０．２〜４０重量％、より好ましくは０．５〜２５重量％程度、更に好ましくは１〜１０重量％程度である。上記コーティング液には、上述した種々の添加剤を添加してもよい。
【００２９】
上記被覆層は、例えば、撹拌型流動層装置、転動流動層装置、ワースター式流動層装置、噴霧乾燥装置を用いた、公知のコーティング技術により薬物粒子の表面に形成させることができる。なかでも、本発明の粒子製剤の製造には、噴霧乾燥装置を用いた噴霧乾燥法が適している。
【００３０】
上記噴霧乾燥法では、まず、薬物粒子と被覆層を構成する各材料を混和若しくは懸濁させたコーティング液を調製し、ノズルを用いてスプレードライヤーの乾燥室内へ噴霧する。噴霧により形成された微粒子化液滴内の水又は有機溶媒が、極めて短時間に揮発することにより薬物粒子が被覆層で被覆された粒子製剤が製造される。
上記ノズルとしては、二流体ノズル型、多流体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等が挙げられる。
上記ノズルの型、噴霧条件は、上記のように調製されたコーティング液が噴霧される条件であれば特に制限されない。かかる条件は、粒子製剤の組成や用いるスプレードライヤーに応じて適宜選択することができる。例えば、二流体ノズル型スプレードライヤーでは、吸気温度は、使用する溶媒により適宜調整されるが、通常、約３０〜２００℃であり、好ましくは約４０〜１５０℃である。また、噴霧液量は、装置のスケールにより適宜調整されるが、例えば、実験室用スケール（チャンバー径１５．５ｃｍ）レベルでは、通常約１〜３０ｍＬ／ｍｉｎである。噴霧ガス流量は、製造しようとする粒子製剤の粒子径やノズル径にもよるが、通常約５０〜９００Ｌ／ｈｒで調整される。
上記粒子製剤は、必要であれば減圧下で薬物粒子中の水分又は溶媒の除去を完全に行うこともできる。
なお、上述した２層構造の被覆層で被覆された粒子製剤は、例えば、上述した噴霧乾燥法等で薬物粒子を被覆する第１の被覆層を形成した後、同一又は異なる組成のコーティング液を用いて、上述した噴霧乾燥法等で形成した第１の被覆層上に第２の被覆層を形成することで得ることができる。
【００３１】
本発明の粒子製剤の平均粒子径は、口腔内でのザラツキ感が軽減される範囲であれば特に制限されないが、好ましくは１〜２００μｍ、より好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜１５μｍである。上記平均粒子径が１μｍ未満であると、本発明の粒子製剤の表面積が大きくなり、薬物の溶出制御が困難になることがある。一方、上記平均粒子径が２００μｍを超えると、口腔内でのザラツキ感や異物感を感じる可能性がある。
なお、ここにいう「平均粒子径」とは、全粒子体積の５０％に相当する粒子径を指し、「自動粒子画像分析装置」（粒子画像分析装置は、撮影した粒子の画像から、粒子径を測定する装置）や「レーザー回析式粒度分布測定装置」（又は「レーザー回折散乱式粒度分布測定装置」）を用いて測定することができる。
【００３２】
本発明の粒子製剤は、そのまま細粒剤として生体に投与することができるが、種々の製剤に成型して投与することもでき、そのような製剤を製造する際の原料物質としても使用され得る。
上記製剤としては、例えば、注射剤、経口投与製剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、口腔内崩壊錠、ドライシロップ剤、懸濁剤・乳剤、フィルム剤）、経鼻投与製剤、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）等が挙げられる。
これらの製剤中、含有させる薬物粒子の量は、薬物の種類、投与剤型、対象とする疾患等により変化し得るが、通常は、１製剤当たり０．００１ｍｇ〜５ｇであることが好ましく、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜２ｇである。
【００３３】
上記製剤は、一般に用いられる公知の方法により製造することができる。
具体的には、例えば、本発明の粒子製剤は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ社製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジールアルコール、クロロブタノール等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖等）等と共に、水性懸濁剤に、或いは、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油等の植物油やプロピレングリコール等に分散させて油性懸濁剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００３４】
また、上記経口投与製剤は、公知の方法に従い、本発明の粒子製剤と慣用の製剤助剤とで構成できる。
上記製剤助剤としては、経口投与製剤に慣用の成分、例えば、水溶性高分子又は結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン等）、賦形剤（結晶セルロース、コーンスターチ等のデンプン類、ショ糖、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール等の糖類、軽質無水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ等のデンプン類、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、脂質（例えば、炭化水素、ワックス類、高級脂肪酸とその塩、高級アルコール、脂肪酸エステル、硬化ひまし油等の硬化油等）、可塑剤（トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル等）、矯味剤（例えば、甘味剤（ショ糖、乳糖、ブドウ糖、マルトース等の糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア等の人工甘味料）；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などの酸味料；レモン、レモンライム、オレンジ、メントール等の香料等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク等）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸等）、着色剤（例えば、食用色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン等）、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、及び、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、湿潤剤（ポリエチレングリコール（マクロゴール）等）、充填剤、増量剤、吸着剤、防腐剤などの保存剤又は安定化剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等を含んでいてもよい。
更に、上記経口投与製剤は、必要により、味のマスキング、溶性、腸溶性或いは持続性の目的のため公知の方法でコーティングしてもよい。
【００３５】
また、例えば、経鼻投与製剤とするには、公知の方法に従い、本発明の粒子製剤を固状、半固状又は液状の経鼻投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものとしては、本発明の粒子製剤をそのまま、或いは、賦形剤（例、グルコース、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース等）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等）等を添加、混合して粉状の組成物とする。
【００３６】
液状の製剤としては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性或いは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等）等を加えてもよい。
【００３７】
また、例えば、坐剤とするには、公知の方法に従い、本発明の粒子製剤に油性基剤又は水性基剤を加えて、油性又は水性の固状、半固状或いは液状の坐剤とすることができる。
上記油性基剤としては、粒子製剤を溶解しないものであればよく、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例、カカオ脂、ウイテプゾル類等）、中級脂肪酸（例、ミグリオール類等）、植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、上記水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。また、上記坐剤とする際には、水性ゲル基剤として、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等を用いてもよい。
【００３８】
また、上記経口投与製剤は、その剤型に応じて慣用の方法、例えば、本発明の粒子製剤を必要により造粒又は練合した後、製剤化することにより得ることができる。
本発明の粒子製剤の造粒には、慣用の造粒法、例えば、転動型造粒法、流動層型造粒法等が採用でき、造粒や練合は、通常、賦形剤や結合剤等の担体を用いて行われる。例えば、錠剤の場合、例えば、本発明の粒子製剤と、賦形剤や結合剤等の担体とを混合又は練合し、必要により造粒し、滑沢剤等の添加剤を加えて打錠することにより得ることができる。また、例えば、カプセル剤は、本発明の粒子製剤又はその造粒物を、カプセルに封入することにより得ることができる。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の粒子製剤は、薬物粒子と、それを被覆する被覆層とを有する構成であり、上記被覆層が２．４重量部の水不溶性高分子に対して、０．１〜０．８重量部の脂質成分を含有することで、薬物粒子の径が小さい場合であっても該薬物粒子を上記被覆層により有効にコーティングでき、薬物の溶出を有効に抑制できる。
また、上記水不溶性高分子が腸溶性高分子を含む好ましい実施態様では、上記被覆層が脂質成分を含むことで、薬物を、より効果的に腸特異的に溶出させることが可能となる。さらに好ましくは、２．４重量部の水不溶性高分子に対して、０．５〜２．４重量部の無機粒子を含有することで効果を増強することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって限定されるものではない。
【００４１】
以下の実施例及び比較例では、次の薬物と製剤化成分を用いた。
（薬物）
グアヤコールスルホン酸カリウム
タムスロシン塩酸塩
（製剤化成分）
エチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、Ｅｔｈｏｃｅｌ  １０）
ＨＰＭＣＰ；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（信越化学工業社製、ＨＰ５５）
オイドラギットＳ１００（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製、Ｅｕｄｒａｇｉｔ−Ｓ１００）
ミリスチン酸（和光純薬工業社製，試薬特級）
パルミチン酸（和光純薬工業社製，試薬特級）
ステアリン酸（和光純薬工業社製，試薬特級）
アラキジン酸（和光純薬工業社製，試薬特級）
ベヘン酸（和光純薬工業社製，化学用）
疎水性軽質無水ケイ酸（日本アエロジル社製、Ａｅｒｏｓｉｌ−Ｒ９７２）
モノイソステアリン酸グリセリル（日光ケミカルズ社製、ＮＩＫＫＯＬ−ＭＧＩＳ）
【００４２】
また、以下の実施例及び比較例では、次の方法により、粒子製剤を製造、評価した。
（グアヤコールスルホン酸カリウム薬物粒子の製造）
グアヤコールスルホン酸カリウム１００ｇを水９００ｇに加えて溶解させて溶液を得た。この溶液を、スプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ社製）にて、噴霧液量２ｍＬ／ｍｉｎ、吸気温度１２０℃、噴霧空気流量１９０Ｌ／ｈｒにて噴霧乾燥して、薬物粒子として、球状のグアヤコールスルホン酸カリウム粒子を得た。
（タムスロシン塩酸塩薬物粒子の製造）
タムスロシン塩酸塩をジェットミル（スパイラルジェットミル５０ＡＳ  ホソカワミクロン社製）にて、物理粉砕することで、薬物粒子として、タムスロシン塩酸塩粒子を得た。
（被覆）
製剤化成分と薬物粒子とを、溶媒に加えて懸濁させた。得られた懸濁液をスプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０、ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ社製）にて噴霧乾燥して、粒子製剤を得た。各実施例、比較例で用いた製剤化成分の組成は、表中に示した。
【００４３】
（平均粒子径の測定）
＜粒子製剤の平均粒子径＞
自動粒子画像分析装置（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製、Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ（登録商標）−Ｇ３）を用いて、粒子数２万個以上から平均粒子径を測定した。
＜無機粒子の平均粒子径＞
無機粒子の平均粒子径は、粒子製剤の製造に先だって、事前に測定した。
すなわち、無機粒子のエタノール懸濁液を調製し、超音波処理後、粒径測定システムＥＬＳＺ−１（大塚電子社製、動的及び電気泳動光散乱法）で平均粒子径を測定した。実施例で用いた無機粒子の平均粒子径を以下に示した。
疎水性化処理された無機粒子としてのＡｅｒｏｓｉｌ−Ｒ９７２（平均粒子径２１８．０ｎｍ）
【００４４】
（溶出試験）
日本薬局方記載のフロースルーセル法に準じて、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、溶出試験第２液（ｐＨ６．８）、又は、ｐＨ７．２のリン酸水素二ナトリウム・クエン酸緩衝液（無水リン酸水素二ナトリウム７．１ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液に、クエン酸一水和物５．３ｇを水に溶かして１０００ｍＬとした液を加えてｐＨ７．２に調整する）のいずれかの試験液で試験を実施した。
ただし、セルには、Ｓｗｉｎｎｅｘフィルターホルダー２５ｍｍ（日本ミリポア社製）を用いた。粒子製剤が流出しないように、フィルターホルダーにサポートスクリーン（２５ｍｍステンレス、日本ミリポア社製）、デュラポアメンブレンフィルター（ＰＶＤＦ、Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ、０．４５μｍ、２５ｍｍ、日本ミリポア社製）、シリコンガスケット２５ｍｍ（スウィネクス（Ｓｗｉｎｎｅｘ）フィルターホルダー用、日本ミリポア社製）を順に備え付けた。送液ポンプにＭａｓｔｅｒｆｌｅｘ  Ｌ／Ｓ（型式７５２４−５０、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＣＯＭＰＡＮＹ社製）を用い、２．５ｍＬ／ｍｉｎで試験液を送液した。それ以外は、日本薬局方のフロースルーセル法に従った。試験開始６０分後に溶出液を採取し、採取した溶出液中の薬物の溶出量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、初期薬物含有量に対する溶出率を算出した。
【００４５】
（参考例１）
表１に示した組成で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、疎水性軽質無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ−Ｒ９７２）、モノイソステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム薬物粒子をアセトンに懸濁させた。
調製した懸濁液を、スプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０，ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ社製）にて、噴霧液量５ｍＬ／ｍｉｎ、吸気温度１２０℃、噴霧空気流量４７０Ｌ／ｈｒの条件で噴霧乾燥させ、粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。試験結果を表１にまとめた。
【００４６】
（比較例１）
ステアリン酸を加えていない以外は、参考例１と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表１にまとめた。
【００４７】
【表１】
2018044017.tif 000002
【００４８】
表１に示したように、水不溶性高分子としてのＨＰＭＣＰ（腸溶性高分子）と、脂質成分とを所定の重量比で含有する参考例１に係る粒子製剤は、平均粒子径が９．５μｍと小さく、かつ、ｐＨ１．２条件下での薬物の溶出を効果的に制御（抑制）することができ、ｐＨ７．２条件下では薬物の溶出が促進され、ｐＨ７．２とｐＨ１．２の溶出率比が大きくなり、腸溶性製剤としての特徴を示した。
一方、脂質成分を含まない比較例１に係る粒子製剤は、参考例１と比較して、ｐＨ７．２条件下では薬物の溶出を効果的に促進できなかった。
【００４９】
（実施例２）
表２に示した組成で、エチルセルロース、オイドラギットＳ１００、パルミチン酸、疎水性軽質無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ−Ｒ９７２）、モノイソステアリン酸グリセリル、グアヤコールスルホン酸カリウム薬物粒子をエタノールに懸濁させた。調製した懸濁液を、スプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０，ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ社製）にて、噴霧液量５ｍＬ／ｍｉｎ、吸気温度１２０℃、噴霧空気流量４７０Ｌ／ｈｒの条件で噴霧乾燥し、粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。試験結果を表２にまとめた。
【００５０】
（実施例３）
パルミチン酸をステアリン酸に変更した以外は、実施例２と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表２にまとめた。
【００５１】
（実施例４）
グアヤコールスルホン酸カリウム薬物粒子に代えて、参考例１で得られた粒子製剤を用いた以外は、実施例３と同じ方法で被覆層が２層構造の粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表２にまとめた。
【００５２】
（実施例５）
ステアリン酸の配合量を０．３０ｇから０．６０ｇに変更した以外は、実施例３と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表２にまとめた。
【００５３】
（実施例６）
パルミチン酸をアラキジン酸に変更した以外は、実施例２と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表２にまとめた。
【００５４】
（実施例７）
パルミチン酸をベヘン酸に変更した以外は、実施例２と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表２にまとめた。
【００５５】
（比較例２）
ステアリン酸の配合量を０．３０ｇから０．９０ｇに変更した以外は、実施例３と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表２にまとめた。
【００５６】
（比較例３）
パルミチン酸をミリスチン酸に変更した以外は、実施例２と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ７．２の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表２にまとめた。
【００５７】
【表２】
2018044017.tif 000003
【００５８】
表２に示したように、水不溶性高分子として、オイドラギットＳ１００（腸溶性高分子）及びエチルセルロース（徐放性高分子）と、脂質成分としてＣ１５以上の脂肪酸とを、所定の重量比で含有する実施例２〜７に係る粒子製剤は、平均粒子径が９．０〜１６．６μｍと小さく、かつ、ｐＨ１．２条件下での薬物の溶出を効果的に制御（抑制）することができ、ｐＨ７．２条件下では薬物の溶出が促進され、ｐＨ７．２とｐＨ１．２の溶出率比が大きくなり、腸溶性製剤としての特徴を示した。なお、脂質成分としてＣ２２のベヘン酸を用いた実施例７に係る粒子製剤は、ｐＨ７．２条件下での薬物の溶出率が他の実施例と比較して若干劣るものであった。
一方、脂質成分としてのステアリン酸を０．９０重量部含む比較例２の粒子製剤、及び、脂質成分としてミリスチン酸（Ｃ１４）を用いた比較例３の粒子製剤は、ｐＨ１．２条件下での薬物の溶出制御（抑制）ができず、また、ｐＨ７．２とｐＨ１．２の溶出率比も小さくなった。
【００５９】
（実施例８）
表３に示した組成で、エチルセルロース、オイドラギットＳ１００、モノイソステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、タムスロシン塩酸塩薬物粒子をエタノールに懸濁させた。
調製した懸濁液を、スプレードライヤー（Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−２９０，ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ社製）にて、噴霧液量５ｍＬ／ｍｉｎ、吸気温度１２０℃、噴霧空気流量４７０Ｌ／ｈｒの条件で噴霧乾燥させ、粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８の試験液で溶出試験を行った。試験結果を表３にまとめた。
【００６０】
（実施例９）
疎水性軽質無水ケイ酸（Ａｅｒｏｓｉｌ−Ｒ９７２）をさらに添加した以外は、実施例８と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表３にまとめた。
【００６１】
（比較例４）
ステアリン酸を配合しなかった以外は、実施例８と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表３にまとめた。
【００６２】
（比較例５）
ステアリン酸を配合しなかった以外は、実施例９と同じ方法で粒子製剤を得た。この粒子製剤について、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８の試験液で溶出試験を行った。組成及び試験結果を表３にまとめた。
【００６３】
（比較例６）
ジェットミルで物理粉砕したタムスロシン塩酸塩薬物粒子について、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８の試験液で溶出試験を行った。試験結果を表３にまとめた。
【００６４】
【表３】
2018044017.tif 000004
【００６５】
表３に示したように、ジェットミルで物理粉砕した比較例６の薬物粒子では、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８の条件下で高い薬物溶出率を示した。
水不溶性高分子として、オイドラギットＳ１００（腸溶性高分子）及びエチルセルロース（徐放性高分子）と、脂質成分としてＣ１８であるステアリン酸とを、所定の重量比で含有する実施例８に係る粒子製剤は、平均粒子径が１０．６μｍと小さく、かつ、ｐＨ１．２条件下での薬物の溶出を効果的に制御（抑制）することができ、ｐＨ６．８条件下では薬物の溶出が促進され、ｐＨ６．８とｐＨ１．２の溶出率比が大きくなり、腸溶性製剤としての特徴を示した。一方、脂質成分を含まない比較例４に係る粒子製剤は、実施例８と比較して、ｐＨ６．８条件下では薬物の溶出を効果的に促進できず、ｐＨ６．８とｐＨ１．２の溶出率比が小さくなった。
【００６６】
タムスロシン塩酸塩の場合、グアヤコールスルホン酸カリウムの場合とは異なり、疎水性軽質無水ケイ酸を用いることなくｐＨ６．８条件下での薬物の溶出を促進しつつ、ｐＨ１．２条件下での薬物の溶出を効果的に制御（抑制）することができた。また、グアヤコールスルホン酸カリウムのように２層被覆をすることなく、単層被覆でｐＨ１．２条件下での薬物の溶出を効果的に制御（抑制）することができた。
【００６７】
水不溶性高分子として、オイドラギットＳ１００（腸溶性高分子）及びエチルセルロース（徐放性高分子）と、脂質成分としてＣ１８であるステアリン酸と、疎水性軽質無水ケイ酸を、所定の重量比で含有する実施例９に係る粒子製剤は、平均粒子径が１０．９μｍと小さく、かつ、ｐＨ１．２条件下での薬物の溶出を効果的に制御（抑制）することができ、ｐＨ６．８条件下では薬物の溶出が促進され、ｐＨ６．８とｐＨ１．２の溶出率比が大きくなり、腸溶性製剤としての特徴を示した。一方、脂質成分を含まない比較例５に係る粒子製剤は、実施例９と比較して、ｐＨ６．８条件下では薬物の溶出を効果的に促進できず、ｐＨ６．８とｐＨ１．２の溶出率比が小さくなった。
【００６８】
疎水性軽質無水ケイ酸を含まない実施例８に係る粒子製剤は、疎水性軽質無水ケイ酸を０．６０重量部含む実施例９に係る粒子製剤と比較すると、ｐＨ１．２条件下での薬物の溶出を効果的に制御（抑制）したまま、ｐＨ６．８条件下での薬物の溶出を制御（抑制）することができた。このように、疎水性軽質無水ケイ酸の配合によりｐＨ１．２条件下での薬物の溶出を効果的に制御（抑制）したまま、ｐＨ６．８条件下での薬物の溶出も制御することができた。
【００６９】
溶解性などの薬物の物性に合わせて、被覆回数、水不溶性高分子の種類、配合量、疎水性軽質無水ケイ酸の配合量、脂質成分の配合量を変化させることにより、酸性条件、中性条件下での薬物の溶出を自在に制御することができた。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明では、薬物粒子を水不溶性高分子と無機粒子を含む被覆層で被覆することにより、粒子径が小さい場合でも薬物粒子を有効にコーティングでき、薬物の溶出を有効に抑制できる。
そのため、細粒剤としてそのまま生体に投与できるだけでなく、種々の製剤に成型して投与することもできる。