(57)【要約】【課題】本発明は、パーキンソン症状の改善用医薬の提供を課題とする。【解決手段】以下のＡ）およびＢ）を組み合わせてなる、パーキンソン症状改善用医薬。Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか1以上の化合物Ａ）は、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００から選ばれるいずれか１以上が好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のＡ）及びＢ）を組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物
【請求項２】
Ａ）が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００からなる群から選ばれるいずれか１以上である請求項１に記載のパーキンソン症状改善薬。
【請求項３】
Ａ）及びＢ）の組み合わせが、Ａ）及びＢ）を含む合剤又はキット剤である、請求項１又は２に記載のパーキンソン症状改善用医薬。
【請求項４】
フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
【請求項５】
フェブキソスタット１０〜８０ｍｇ及びイノシン０．５〜４ｇを含む合剤又はキット剤であるパーキンソン症状改善用医薬。
【請求項６】
イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットのパーキンソン症状改善用医薬としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーキンソン症状の改善用医薬に関する。さらに詳しくは、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤と、Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれるいずれか１以上の化合物と、を組み合わせてなるパーキンソン症状の改善用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は黒質などの大脳基底核の変性が起き、振戦、筋強剛、寡動、歩行障害などを来す慢性進行性疾患である。
パーキンソン病の要因として様々な仮説がある。パーキンソン病では一般に血清尿酸値が低い傾向がある。この事より、低尿酸がパーキンソン病の要因であるという仮説を支持する研究者が多い。尿酸が活性酸素のスカベンジャーとして働くため、尿酸は活性酸素が関与するパーキンソン病を抑制するという仮説である（非特許文献１−３）。この仮説に基づき、パーキンソン病にイノシンを投与した臨床試験が行われた。しかし、その試験では一次評価項目に有意性は見られなかった（非特許文献４）。つまりイノシンの単独投与ではパーキンソン病に効果的であるという証拠はない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Schwarzschild MA, Schwid SR, Marek K, Watts A, Lang AE, Oakes D, Shoulson I, Ascherio A; Parkinson Study Group PRECEPT Investigators, Hyson C, Gorbold E, Rudolph A, Kieburtz K, Fahn S, Gauger L, Goetz C, Seibyl J, Forrest M, Ondrasik J. Serum urate as a predictor of clinical and radiographic progression in Parkinson disease. Arch Neurol. 2008 Jun;65(6):716-23.
【非特許文献２】Alonso A, Rodriguez LA, Logroscino G, Hernan MA. Gout and risk of Parkinson disease: a prospective study. Neurology. 2007 Oct 23;69(17):1696-700.
【非特許文献３】McFarland NR, Burdett T, Desjardins CA, Frosch MP, Schwarzschild MA. Postmortem brain levels of urate and precursors in Parkinson's disease and related disorders. Neurodegener Dis. 2013;12(4):189-98.
【非特許文献４】Parkinson Study Group SURE-PD Investigators, et al. Inosine to increase serum and cerebrospinal fluid urate in Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol. 2014 Feb;71(2):141-50.
【非特許文献５】Hampshire, DJ; Roberts, E; Crow, Y; Bond, J; Mubaidin, A; Wriekat, AL; Al-Din, A; Woods, CG (2001), “Kufor-Rakeb syndrome, pallido-pyramidal degeneration with supranuclear upgaze paresis and dementia, maps to 1p36.”, J Med Genet 38: 680-682.
【非特許文献６】Park JS, Koentjoro B, Veivers D, Mackay-Sim A, Sue CM. Parkinson's disease-associated human ATP13A2 (PARK9) deficiency causes zinc dyshomeostasis and mitochondrial dysfunction. Hum Mol Genet. 2014 Jun 1;23(11):2802-15.
【非特許文献７】Ramirez A, Heimbach A, Grundemann J, Stiller B, Hampshire D, Cid LP, Goebel I, Mubaidin AF, Wriekat AL, Roeper J, Al-Din A, Hillmer AM, Karsak M, Liss B, Woods CG, Behrens MI, Kubisch C (Oct 2006). “Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPas”. Nat Genet 38 (10): 1184-1191.
【非特許文献８】Miwa S, Kanno H, Fujii H. Concise review: pyruvate kinase deficiency: historical perspective and recent progress of molecular genetics. Am J Hematol.42: 31-35,  1993
【非特許文献９】Nakashima, K., Miwa, S., Oda, S., Oda, E., Matsumoto, N., Fukumoto, Y., Yamada, T. Electrophoretic and kinetic studies of glucosephosphate isomerase (GPI) in two different Japanese families with GPI deficiency. Am. J. Hum. Genet. 25: 294-301, 1973
【非特許文献１０】Tani K, Fujii H, Miwa S, Imanaka F, Kuramoto A, Ishikawa H. Phosphofructokinase deficiency associated with congenital nonspherocytic hemolytic anemia and mild myopathy: biochemical and morphological studies on the muscle. Tohoku J Exp Med. 1983 Nov;141(3):287-93.
【非特許文献１１】Fujii, H., Kanno, H., Hirono, A., Shiomura, T., Miwa, S. A single amino acid substitution (157gly-to-val) in a phosphoglycerate kinase variant (PGK Shizuoka) associated with chronic hemolysis and myoglobinuria. Blood 79: 1582-1585, 1992.
【非特許文献１２】Sotiriou E, Greene P, Krishna S, Hirano M, DiMauro S. Myopathy and parkinsonism in phosphoglycerate kinase deficiency. Muscle Nerve. 2010 May;41(5):707-10.
【非特許文献１３】納光弘  痛風はビールを飲みながらでも治る!  小学館, 2014
【非特許文献１４】Ogasawara N, Goto H, Yamada Y, Nishigaki I, Itoh T, Hasegawa I, Park KS. Deficiency of AMP deaminase in erythrocytes. Hum Genet. 1987 Jan;75(1):15-8.
【非特許文献１５】Ballard C, McKeith I, Burn D, Harrison R, O'Brien J, Lowery K, Campbell M, Perry R, Ince P. The UPDRS scale as a means of identifying extrapyramidal signs in patients suffering from dementia with Lewy bodies. Acta Neurol Scand. 1997 Dec;96(6):366-71.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
創薬は病気の因果関係に基づく必要があり、病気の因果関係を考察するための最高のデータは遺伝病により得られると本発明者は考えた。パーキンソン病を起こす遺伝病にはいくつかあるが、ＡＴＰａｓｅをコードするＡＴＰ１３Ａ２の変異によりKufor-Rakeb症候群という遺伝性パーキンソン病が発症する（非特許文献５）。この酵素はリソソームの膜に存在し、ＡＴＰ依存性の亜鉛などの貫膜輸送に関与するが、この機能の欠損によりミトコンドリア障害が起き、ＡＴＰ欠乏が起きる  （非特許文献６）。それによりリソソーム介在性のオートファジーが障害される。この疾患ではＡＴＰａｓｅの欠乏により亜鉛の障害を通じＡＴＰ欠乏が起き、リソソームにおけるα−シヌクレインの分解が不十分になることがパーキンソン病に関係すると考えられる（非特許文献７）。則ち、異常蛋白質であるリン酸化α−シヌクレインを分解するために必要な、脳細胞でのＡＴＰの不足がパーキンソン病の一部に関与している。そこで、脳細胞のＡＴＰ欠乏がパーキンソン病の一部に関係している可能性があると発明者は考えた。
【０００５】
解糖系の目的はＡＴＰの合成であるが、いくつかの遺伝性解糖系酵素異常症が報告されている。例えば、ピルビン酸キナーゼ異常症（pyruvate kinase deficiency）（非特許文献８）、グルコースリン酸イソメラーゼ異常症（glucose phosphate isomerase deficiency）（非特許文献９）、ホスホフルクトキナーゼ異常症（phosphofructokinase deficiency）（非特許文献１０）、ホスホグリセリン酸キナーゼ異常症（phosphoglycerate kinase deficiency）（非特許文献１１）などである。これらの疾患の症状は溶血性貧血、筋肉症状、中枢神経症状である。
中でもパーキンソン病を発症した症例は注目される（非特許文献１２）。遺伝的解糖系酵素異常症がパーキンソン病の原因になるという事実は、パーキンソン病の一部は脳内のＡＴＰ欠乏が関係していることを強く示唆すると発明者は考えた。
【０００６】
細胞内でＡＴＰを産生する主体はミトコンドリアである。パーキンソン病症状を来す遺伝子異常の中でもミトコンドリアのオートファジーに関連する遺伝子がいくつか知られている。Ｐｅｒｋｉｎ、ＰＩＮＫ１などの遺伝子である。ＰＩＮＫ１のコードするピンク１タンパクがミトコンドリアに蓄積しＰｅｒｋｉｎのコードするパーキンタンパクをミトコンドリア外膜上に移動させる。パーキンは膜タンパクをユビキチン化し、オートファジー機構を介して傷害ミトコンドリアを選択的に除去する。パーキンソン病ではこのシステムが破綻していると考えられる。
遺伝病以外にも、パーキンソン病で脳内神経細胞のＡＴＰ欠乏を示唆するデータが得られている。ＭＰＴＰやロテノン、アンノナシンといった薬物はミトコンドリアに機能障害を起こす事が報告されているが、これらの薬物はヒトや実験動物においてパーキンソン病様の病態が起こすことが報告されている。ミトコンドリアの機能障害はＡＴＰ欠乏を来すので、これがパーキンソン病に関連している可能性がある。
【０００７】
前に述べたパーキンソン病と低尿酸血症との関係について、多くの研究者は低尿酸がパーキンソン病の要因と考えている。しかし、前述のパーキンソン病を引き起こす遺伝的酵素異常症のデータから、低尿酸血症はパーキンソン病の脳内のＡＴＰ欠乏の結果であると発明者は考えた。一般に、脳の活動が活発化すると血清尿酸値が増加する。脳活動と血清尿酸値の関係は、納（Osame）による自らの生活と血清尿酸値の頻回の測定結果の関連（非特許文献１３の図１４）、および１１名を対象とした平常時とゴルフ開始直前の血清尿酸値の比較（非特許文献１３の図１７）からも明らかである（非特許文献１３）。即ち、食事やアルコール摂取、更には運動に変化がなくてもストレス（大学病院長による重責、ぎっくり腰、不眠）や精神的興奮（翌日非常に楽しみにしていたゴルフコンペがある）により血清尿酸値は急増した（非特許文献１３）。また、１１名は平常時とゴルフ開始直前に尿酸値が平均１．２  ｍｇ／ｄＬ上昇した。これは、脳細胞のＡＴＰ利用が亢進するためと考えられる。従って、逆に脳細胞のＡＴＰ欠乏が起きればＡＴＰ利用が減少し、低尿酸血症を来すと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上のパーキンソン病を来す遺伝的酵素異常症からのデータ、およびパーキンソン病が低尿酸血症に関係するというデータから、脳内のＡＴＰ欠乏を改善することによりパーキンソン病の症状が改善すると発明者らは考えた。
Ｏｇａｓａｗａｒａ他は２０−３０日低温で放置し、ＡＴＰが低下した赤血球にイノシンを加え１時間放置した後、ＡＴＰが上昇したことを報告している（非特許文献１４）。則ち、イノシン（inosine）はヒポキサンチン（hypoxanthine）を増やし、その結果ＩＭＰを介してＡＴＰを増強すると考えられる（図１）。つまり、イノシンにより細胞内ＡＴＰが増加することが期待できる。しかし、ヒト体内での脳細胞は赤血球とは全く異なる。赤血球や血漿にはキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ（以下ＸＯ／ＸＤＨと略）が全く存在しないためヒポキサンチンが分解せず、ＩＭＰを介し、ＡＴＰへと変換される（図１）。しかし、ヒト体内では肝臓を始めＸＯ／ＸＤＨ活性が極めて強く、ヒポキサンチンは速やかにキサンチン（xanthine）を通じ尿酸（urate）に分解される（図１）。
【０００９】
そこで、本発明者らはＸＯ／ＸＤＨ阻害薬とイノシンとを同時に投与すればヒポキサンチンの分解が妨げられ、ヒト体内でも細胞内ＡＴＰ増強が可能ではないかと考えるに至った（図１）。実際に、本発明者らは、１６名の健常人を対象として、ＸＯ／ＸＤＨ阻害薬であるフェブキソスタットとイノシンの同時投与の効果を確認する試験を行ったところ、対象者の血液内のヒポキサンチンが大幅に上昇し、血液細胞内のＡＴＰが増強する事を確認し、すでに特許出願を行っている（国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０７４６４４）。
【００１０】
前述のとおり、パーキンソン病の一部には中枢神経細胞のＡＴＰ欠乏が関与すると本発明者らは考えるに至ったため、すでに検証されたＡＴＰ増強方法の利用について検討を行ったところ、パーキンソン病患者に、ＸＯ／ＸＤＨ阻害薬とイノシンとを同時投与することにより、パーキンソン病患者の脳内ＡＴＰを増強し、パーキンソン症状を顕著に改善することに成功し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下の構成を有する。
〔１〕
以下のＡ）及びＢ）を組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物
〔２〕
Ａ）が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００からなる群から選ばれるいずれか１以上である請求項１に記載のパーキンソン症状改善薬。
〔３〕
Ａ）及びＢ）の組み合わせが、Ａ）及びＢ）を含む合剤又はキット剤である、請求項１又は２に記載のパーキンソン症状改善用医薬。
〔４〕
フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
〔５〕
フェブキソスタット１０〜８０ｍｇ及びイノシン０．５〜４ｇを含む合剤又はキット剤であるパーキンソン症状改善用医薬。
〔６〕
イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットのパーキンソン症状改善用医薬としての使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、Ａ）およびＢ）の併用投与によりパーキンソン症状を改善することが可能である。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物
現在、パーキンソン病にはレボドーパを始め、疾患改善に有効な薬剤が幾つか存在するが、その効果は十分とは言えず、また、長期投与により効果が減弱することも知られている。従って、本発明のパーキンソン病症状を改善する新たな治療法の確立は、極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＡＴＰ合成に関する経路を示す図である。ヒト体内では、イノシン（inosine）は速やかにＰＮＰによりヒポキサンチン（hypoxanthine）に分解される。更に、主として肝臓などに存在するキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ（ＸＯ／ＸＤＨ）によりヒポキサンチン（hypoxanthine）がキサンチン（xanthine）を通じて尿酸に変換される。採血した血液中にはＸＯ／ＸＤＨが存在しないため、ヒポキサンチンは分解されず、ＡＴＰの材料として使用される。ヒト体内でもイノシンと同時にＸＯ／ＸＤＨ阻害薬を投与するとヒポキサンチンは分解されず、ＡＴＰの材料として使用されることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（パーキンソン症状改善用医薬）
本発明の医薬は、パーキンソン症状を改善するための医薬であり、パーキンソン症状治療薬と同義で用いられる。パーキンソン症状には、パーキンソン病による症状のほかにパーキンソン症候群の症状を含む意味である。パーキンソン症候群には、パーキンソン病とは異なる原因によりパーキンソン病と同様の症状（パーキンソン症状）を示すものが含まれる。パーキンソン症候群とは、広い概念ではパーキソニズム（パーキンソン症状）と呼ばれる症候を有する疾患群の総称であり、パーキンソン病の症状とは、振戦（ふるえ）、筋強剛、動作緩慢、姿勢反射障害などである。パーキンソン症状を示すパーキンソン病以外の原因としては、薬剤や、脳血管障害に起因する疾患、脳卒中、脳腫瘍、脳変性疾患等などが挙げられる。
本発明のパーキンソン症状の改善とは、上記振戦（ふるえ）、筋強剛、動作緩慢、姿勢反射障害などの症状が軽減されることをいい、パーキンソン病による症状の改善効果については、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）などの評価基準により点数が下がることにより評価することができる。
【００１４】
（有効成分）
本発明の１つの有効成分は、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤である。キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、フェブキソスタット（商品名フェブリク（帝人ファーマ））、トピロキソスタット（商品名ウリアデック（三和化学研究所）、トピロリック（富士薬品））、アロプリノール（商品名ザイロリック（グラクソ・スミスクライン））などが挙げられる。また、これらの化合物の薬学的に許容される塩も本発明のＡ）の有効成分に含まれる。
本発明のもう１つの有効成分は、Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である。このうちでもイノシンが望ましい。
【００１５】
（組み合わせ）
本発明の「Ａ）およびＢ）を組み合わせてなる」とは、Ａ）の成分とＢ）の成分が組み合わされた態様をすべて含む意味で用いられる。したがって、Ａ）の成分とＢ）の成分が混合されて組成物を形成している合剤（配合剤）、あるいは混合されることなく、物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤の両者を含む。
合剤（配合剤）の例としては、混合されて製剤化されたものが挙げられる。製剤化の例としては、顆粒、粉体、固形剤、液体などの経口剤、吸入剤などが挙げられる。
物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤としては、いわゆるキット剤や、１つの袋に取りまとめられる形態が挙げられる。
同時期とは、必ずしも厳密な意味での同時を意味せず、効果が発揮される範囲で間隔を置く場合も本発明の同時期に含むものとする。例えば、一方を食前、一方を食後に飲むような場合は本発明の同時期に投与される場合に相当する。
本発明は、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬の発明であるが、換言すれば、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせて投与する工程を含むパーキンソン症状の改善方法であり、パーキンソン症状の治療方法の発明と言える。それぞれを投与するタイミングは、前述のとおりである。
【００１６】
(投与量）
本発明の投与量は、有効量であればよく、それぞれ以下の投与量が望ましい。例えば、Ａ）のフェブキソスタットは、１０〜８０ｍｇ／日、トピロキソスタットは、４０〜１６０ｍｇ／日、アロプリノールは、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ／日が望ましい。また、Ｂ）のイノシンは、０．５〜４．０ｇ／日が望ましい。
【００１７】
投与方法は、上記投与量をそれぞれ１日１回または２回以上に分けて投与することが可能である。このうちでも、フェブキソスタットは、従来のフェブキソスタットの用法のように１日１回投与ではなく、１日２回の投与を行うことが望ましい。また、イノシンも１日１回よりも２回の投与が望ましい。したがって、イノシン、フェブキソスタットともに１日２回にわけて投与することがさらに望ましい。
合剤とする場合は、１回の投与量、投与方法を考慮して調整すればよく、フェブキソスタットとイノシンを、フェブキソスタット２０ｍｇ、または４０ｍｇにイノシン０．５ｇ 、１ｇ、１．５ｇ、または２ｇを加えたものなどが望ましい。１錠にフェブキソスタット２０ｍｇ、イノシン０．５ｇを加えたものが更に望ましい。
【００１８】
（従来のパーキンソン病治療薬との併用）
本発明のパーキンソン症状改善用医薬は、細胞内のＡＴＰの増強効果を奏するものであり、本作用に影響を与えない範囲ですでに処方されている既存のパーキンソン症状の治療薬と併用することができる。特に、パーキンソン病の治療を継続して行っているが効果が減弱化したような場合には、本発明の医薬と併用することでパーキンソン病の治療効果が増強され得る。既存のパーキンソン病の治療薬としては、レボドバ、ドーパミンアゴニスト、モノアミン酸化酵素B阻害薬、抗コリン薬などが挙げられる。
【００１９】
以下、本発明を実施例をもとに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【実施例】
【００２０】
〔実施例１〕臨床試験
パーキンソン病患者に、本発明医薬を２週間投与し、臨床的効果及び安全性を検討した。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
５４歳の女性。身長１５０．６ｃｍ、体重４１．４ｋｇ、血圧１０３／７７ｍｍＨｇであった。
２０１０年頃から左上肢に震え、および歩行における第一歩障害が出現し、パーキンソン病と診断され、投薬を受けている。本試験開始前のパーキンソン病症状の程度はヤールの分類でＯＦＦ時（薬が効いていない時）でヤールIII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分１」は、「１日量を１回に分けて」という意味である。
レキップＣＲ錠２ｍｇ      １錠  分１  朝食後
レキップＣＲ錠８ｍｇ      １錠  分１  朝食後
トレリーフＯＤ錠２５ｍｇ  ２錠  分１  朝食後
本試験開始前の血液検査の結果は特に異常なく、総タンパク質が６．６ｇ／ｄＬと僅かに低め、血清尿酸値は３．２ｍｇ／ｄＬであった（表３）。投与開始日を１日目として、本試験開始直前と本試験開始１５日目（１４日間投与した翌日）の各データを測定した。
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット２０ｍｇ錠を１錠、イノシン５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
【００２１】
２．測定方法
（１）パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）
パーキンソン病の症状の重さを測るため、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ  ：Unified Parkinoson's Disease Rating Scale、非特許文献１５）に従って測定した。
本スケールはパーキンソン病を総合的に評価する基準として、世界中の研究者や医師に広く利用されており、ヤールの重症度分類に比べてはるかに細かく評価することができる。大項目として表１に示す４つがあり、全体では４２の項目を基本的に５段階に分けて点数化し、パーキンソン病の重症度を点数で表す。
【００２２】
（２）血液中ＡＴＰ等プリン体濃度測定方法
ＥＤＴＡ２Ｎａを添加した採血管にて患者から血液を採血した。
採血した血液５００μＬと同量のice cold８％ＰＣＡとを混合し、直ちに５秒間Ｖｏｒｔｅｘする。
その後、１２，０００ｘｇで４℃で１０分間遠心し、得られた上清を−８０℃で保存した。その後溶解し、溶解液６５０μＬに４０μＬの2M K2CO3 in 6M KOHを加え、ＰＣＡの沈殿と中性化を同時に行った。これを１２，０００ｘｇで４℃で１０分間遠心後、上清４０μＬに移動相１６０μＬを加えＨＰＬＣにかけ、ブリン体の含有量を測定した。プリン体含有量の測定手法のためのＨＰＬＣの条件は下記文献に従った。プリン体の量は、上記測定手順で得られた上清中の濃度として示した。
文献
Coolen EJ, Arts IC, Swennen EL, Bast A, Stuart MA, Dagnelie PC. Simultaneous determination of adenosine triphosphate and its metabolites in human whole blood by RP-HPLC and UV-detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008 Mar 15;864(1-2):43-51.
（３）血液および尿中の臨床検査
臨床検査センターにて常法により測定を行った。
【００２３】
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（ｉ）試験開始８日目
本試験開始後の夜中からトイレに行く時、動きが比較的良くなっていると感じた。本試験開始２日目から動きが楽になり調子が良くなった。顔の印象も明るくなっていた（医師所見）。
（ｉｉ）試験開始１５日目
本試験開始２日目の状態から変化はないが、本試験開始前より、動きが良くなっている。
その後、試験を終了し本発明医薬の投与を中止して数日後よりパーキンソン病の症状が悪化し、本試験開始前の状態に戻った。
【００２４】
（２）ＵＰＤＲＳの変化
結果を表１に示す。
「その１．精神機能、行動および気分に関する部分」では、２から０へ、「その２．日常生活動作に関する部分」では、１３から３に、「その３．運動機能検査に関する部分」では、１９から６へ、「その４．治療の合併症に関する部分」では、６から３に著しく改善した。
【００２５】
【表１】
2018080135.tif 000002
【００２６】
（３）血液中のＡＴＰ濃度の変化
結果を表２に示す
血液中ＡＴＰ濃度（μＭ）は、３１８から３５１（約１．１倍）に、ＡＴＰ／ＧＴＰ比は１８．７から２５（約１．３４倍）に増加した。則ち、フェブキソスタットとイノシンの併用投与により血液中ＡＴＰ濃度は明らかに上昇した。
今回、フェブキソスタットとイノシンの併用服用開始１２時間以内に症状の改善が見られた。更に、全身状態の改善を示す臨床検査値の改善も見られた。また、治療前後で血液中ＡＴＰは著明に上昇した。このように欠乏物質が補給されると症状が急速に改善する現象はヒトの物質不足症ではしばしば見られる現象である。例えば、低酸素、低血糖、脱水症、ステロイドホルモン欠乏症などでは、酸素、ブドウ糖、水分、ステロイドホルモンの投与により急速に症状は改善する。ビタミンＢ１２欠乏症では、ビタミンＢ１２の注射の最中に、著明な症状の改善が見られることも稀ではない。なかでも、低酸素、低血糖の場合は、それによるＡＴＰ欠乏により障害が起き、不足を補った場合、ＡＴＰ不足が改善することにより障害が除去されるのである。従って、今回のパーキンソン病の例で診られた通り、ＡＴＰ欠乏の状態で血液中のヒポキサンチンの上昇が起き、ＡＴＰ増強が起きれば、ＡＴＰ欠乏が改善し、症状が急速に改善したと考えられる。
【００２７】
【表２】
2018080135.tif 000003
【００２８】
（４）血液および尿中の臨床検査データの変化
結果を表３に示す。
血清尿酸値は３．２ｍｇ／ｄＬから０．７ｍｇ／ｄＬに低下した。特に、注目すべきは、基準値下限より低かった総蛋白の改善（６．６ｇ／ｄＬから７．３ｇ／ｄＬ）を始め、赤血球数の改善（３９８X１００００／μＬから４４７X１００００／μＬ）、血色素量の改善（１２．３ｇ／ｄＬから１３．５ｇ／ｄＬに）、ヘマトクリットの改善（３７．９％から４０．６％に）など、２週間で著明に改善したことである。これは、パーキンソン病の改善により全身状態が改善し、全身の栄養状態が改善したことを示す。同時に、総コレステロールも１９２ｍｇ／ｄＬから２３５ｍｇ／ｄＬへ上昇しているが、これも栄養状態の改善を示すと考えられる。ＬＤＬコレステロール（１１４ｍｇ／ｄＬから１４９ｍｇ／ｄＬへ）、ＨＤＬコレステロール（５１ｍｇ／ｄＬから６２ｍｇ／ｄＬへ）もともに上昇している。
なお、別に行った男性健常人１６人を対象としたフェブキソスタットとイノシンの併用投与の効果を確認した試験（ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０７４６４４）ではコレステロールの上昇は認められなかった。したがって、本試験によるコレステロールの上昇は総蛋白、赤血球数、血色素量、ヘマトクリットの上昇と同様に、本治療薬による直接の効果ではなく、本治療薬がパーキンソン病の症状を改善したため、全身状態が改善し、栄養状態が改善したことによる付随する効果と考えられる。
以上のように、フェブキソスタットとイノシンの併用投与によりパーキンソン病の症状が明らかに改善した。
【００２９】
【表３】
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【００３０】
〔実施例２〕臨床試験（２）
さらに、パーキンソン病患者１名に、本発明医薬を２週間投与し、パーキンソン症状の改善効果を再確認した。なお、評価は、ＵＰＤＲＳと医師所見による。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
７０歳の女性。身長１４９．３、体重５６．３、血圧１２１／７６であった。
５年前から歩行時に右手を振らなかったりするようになり、右手の動作もぎこちなくなり、歩行も小幅歩行になったとのことで、パーキンソン病と診断されて抗パーキンソン病薬を投与されていた。本試験開始前のパーキンソン症状の程度は、ヤール度の分類でＯＦＦ時でヤールII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。
本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分１」は、「１日量を１回に分けて」、「分３」は「１日量を３回に分けて」という意味である。
リピトール錠１０ｍｇ      １錠  分１  夕食後
メチコバール錠５００μｇ  ３錠  分３  毎食後
プロサイリン錠２０        ３錠  分３  毎食後
メネシット配合錠１００    ６錠  分３  毎食後
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット２０ｍｇ錠を１錠、イノシン５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
【００３１】
２．測定方法
（１）パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）
実施例１に同じ。
【００３２】
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（ｉ）試験開始８日目
服用３日目から、服薬１時間後にかすかに吐き気がする。身体機能など変化なし。
（ｉｉ）試験開始１５日目
服薬後の吐き気はなくなった。左手の振戦がほぼ起きなくなった。
【００３３】
（２）ＵＰＤＲＳの変化
結果を表４に示す。
「その１．精神機能、行動および気分に関する部分」では、変化なし、「その２．日常生活動作に関する部分」では、１２から４に、「その３．運動機能検査に関する部分」では、１５から０へ、「その４．治療の合併症に関する部分」では、３から１に著しく改善した。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
〔実施例３〕臨床試験（３）
さらに、パーキンソン病患者１名に、本発明医薬を２週間投与し、パーキンソン症状の改善効果を再確認した。なお、評価は、ＵＰＤＲＳと医師所見による。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
６１歳の女性。身長１５２．４、体重３８．６、血圧１１６／７４であった。
平成２２年頃から体の動きが悪くなった。右のほうが左より悪い。声が小さい、手の振るえが強いなどでパーキンソン病と診断されて抗パーキンソン病薬を投与されていた。症状は徐々に進行している。本試験開始前のパーキンソン症状の程度は、ヤール度の分類でＯＦＦ時でヤールIII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。
本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分１」は、「１日量を１回に分けて」、「分４」は「１日量を４回に分けて」という意味である。
ノウリアスト２０        ２錠  分１
メネシット配合錠１００  ４錠  分４
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット２０ｍｇ錠を１錠、イノシン５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
【００３６】
２．測定方法
（１）パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）
実施例１に同じ。
【００３７】
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（ｉ）試験開始８日目
服用開始の次の日から身体が軽くなった感じ。両手の振るえが改善した。消失したわけではない。
（ｉｉ）試験開始１５日目
１日の中で振戦の有る時間が少ない。だるさが楽になった。動くのには時間がかかる。今日より１週間前のほうが少しよかった気がする。しかし、本試験開始前より良い。服用を継続したいとのこと。
【００３８】
（２）ＵＰＤＲＳの変化
結果を表５に示す。
「その１．精神機能、行動および気分に関する部分」では、４から０に、「その２．日常生活動作に関する部分」では、２１から５に、「その３．運動機能検査に関する部分」では、３７から１４へ、「その４．治療の合併症に関する部分」では、７から２に著しく改善した。
【００３９】
【表５】
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【００４０】
〔製剤例１〕合剤の例
１錠あたり下記を含む経口投与用の合剤(錠剤タイプ)を製造した。
フェブキソスタット                      ２０ ｍｇ
イノシン                                  ０．５ ｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー）      ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）        ０.８ ｍｇ
【００４１】
〔製剤例２〕キット剤の例
フェブキソスタットを含む下記Ａ．の組成の錠剤とイノシンを含む下記Ｂの組成の医薬を、それぞれ混ざらないように区切った同一袋に入れ、１回分を調整した。これを２回分すなわち１日分を同一の箱に梱包しキット剤を製造した。
Ａ．フェブキソスタット錠
フェブキソスタット                      ２０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー）      ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤）        ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）  １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）        ０.８ ｍｇ
Ｂ．イノシン
イノシン                                  ０．５ ｇ
【産業上の利用可能性】
【００４２】
フェブキソスタットとイノシンの併用投与によりパーキンソン病の症状が著明に改善した。従って、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物と、を組み合わせがパーキンソン病の治療に有効である。
Ａ）とＢ）をそれぞれ単独の製剤として服用することも可能である。しかし、Ｂ）を単独で服用すると高尿酸血症を来すので有害であり、Ａ）とＢ）は同時に服用する必要があり、合剤がより望ましい。
【図１】
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