(57)【要約】      （修正有）【課題】体腔および腔様の部分における癌を治療するためのエネルギー場を発生する装置を提供する。【解決手段】体腔癌治療装置４０は、組み合わされた「低温温熱処置」と電離放射線および／または化学療法癌治療プロトコルで使用するための磁場を発生する。他の癌治療システムとは異なり体腔癌治療装置は、癌細胞を死滅温度で直接殺すかまたは除去するのではなく、むしろ、膀胱の中に注入されたナノ粒子を発生磁場を使用して加熱することにより癌細胞および癌幹細胞を公称摂氏４２°の温度にいくらかの時間保持することによって、癌細胞および癌幹細胞にストレスを加える。【選択図】図２
2018171492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、人体などの生体内の病原体または癌などの侵襲性因子の治療の分野に関し、より詳細には、生体に加えるためのエネルギー場を発生して、生体の中に注入されるナノ粒子を活性化させるシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
人体などの生体が放射線および／または化学療法で癌の治療をされているときに生体に低温熱が加えられると常に、癌治療の効力が著しく高められる。この処理の難点は、治療されている癌性の領域に対してのみ正確に制御して「熱を加えること」にある。
【０００３】
１つの従来の癌治療法は、生体全体を温水ラップの中に入れようとするものであったが、患者の体温の制御が不正確であるので、死亡を含む重度の副作用をしばしば引き起こした。この癌治療法では、加えられた熱を生体が適切に取り除いて安全な体温に維持することができないので、熱ショックまたは熱中症と同様の状態をしばしば引き起こした。
【０００４】
局所温熱処置と呼ばれる別の癌治療手法では、外部発生源から生体に加えられるマイクロ波エネルギーを使用して組織を加熱する。この手法は、組織が性質が双極性である水から大部分構成されていること、および加えられた交流電流磁場と調和して水分子が「物理的に反転」するときに組織が熱くなることに依拠している。この「反転」により分子摩擦が生じ、それゆえに熱が生じる。しかし、組織のマイクロ波加熱は、ホットスポットおよび火傷を生じさせる（電子レンジのように）。加えて、対象の組織だけを加熱するようにマイクロ波エネルギーを誘導することは実際には不可能であり、したがって、周囲の非癌性の組織も加熱される（場合によっては火傷する程度まで）。調査によれば、患者は、マイクロ波加熱手法により第２度および第３度の火傷を負うおそれがある。
【０００５】
第３の癌治療手法では、モノポールなどの「アンテナ」が使用され、このアンテナは、加熱されるべき体腔の内部にカテーテルを介して挿入される。この場合もやはり、前述のように、重度のホットスポットおよび火傷が、意図されていない損傷を与える効果を有する電磁場の（マイクロ波周波数での）不均一印加により生じるおそれがある。
【０００６】
現在の従来技術において具体化されている癌治療法のすべてが、患者の安全、治療効力およびコストの面で重大な欠陥を有する。加えて、米国において、人間の膀胱癌の治療で承認されている唯一の処置は、純粋な化学療法に基づく手法であり、膀胱組織または化学療法薬剤を加熱して残っている癌細胞にストレスを加え、癌細胞を殺す助けとすることが全くない。体外に置かれた発生源から体に加えるマイクロ波加熱を使用するなどの他の手法は、実験的な、前臨床の研究内でのものにすぎない。カテーテルによる手法は、欧州のいくつかの国でしか使用が承認されていない。
【０００７】
したがって、膀胱癌治療法の現在のセットは、以下のように分類することができる。
【０００８】
温熱処置をしない化学療法  −  最小の有効性
温熱処置をしない放射線  −  最小の有効性
膀胱組織のマイクロ波加熱を行う化学療法は、火傷、不均一加熱、ホットスポット、コールドスポット、患者の痛み、および患者の不快を生じさせ、非膀胱組織を不注意に加熱する。
【０００９】
膀胱空間内で小さなアンテナを介して、カテーテルによる無線周波数加熱を行う化学療法は、火傷、不均一加熱、ホットスポット、コールドスポット、患者の痛み、および患者の不快を生じさせる。
【００１０】
カテーテルをベースとするシステムがなければ化学療法流体を循環させることはうまく行えない。その理由としては、尿道の物理的サイズ、不均一な熱力学（「冷たい」流体だけを除去して「温かい」流体と置き換えることができない）、尿道を通して化学療法薬剤を再循環させることは組織を腐食させ非常に有害であること、尿道は、そこに挿入される大きな物体によって損傷を受けやすい可能性があること、最後に、化学療法薬剤（マイトマイシンＣなど）は非常に高価であること、がある。このすべてにより、化学療法薬剤濃度が流体の総循環量について均一であることを保証するために必要とされるマイトマイシンＣの量が増大する（循環流体が使用される場合、マイトマイシンＣの公称量の４〜５倍以上が必要になる）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
体腔および腔状の部分の癌の治療のためのエネルギー場を発生する本装置（本明細書では「体腔癌治療装置」と呼ぶ）は、体腔内に「低温度温熱処置」条件を作り出す処理を電離放射線および／または化学療法と併せて実施することによって、既存の癌治療システムの弱点および欠陥をなくする。この治療プロトコルの組合せは、必要な放射線または化学療法薬物のレベルを低くしながら、癌治療の有効性を長期的には少なくとも２〜４倍に改善する可能性がある。体腔癌治療装置は、癌細胞を死滅温度（４６℃以上）まで加熱するのに使用することができるが、５℃〜６℃の温度上昇まで体の環境温度を超えて癌細胞を加熱すること（低温温熱処置）が、より高い細胞死滅温度まで加熱する危険を招かないで大きな利益を実現すると考えられている。他の癌治療システムとは異なり体腔癌治療装置は、癌細胞を死滅温度で直接殺す、または除去するのではなく、むしろ、温熱処置を用いて癌細胞および癌幹細胞を公称４２℃〜４３℃の温度にいくらかの時間、例えば３０分から６０分（治療医師によって設定される温度およびプロトコルに依存）保つことによって、癌細胞および癌幹細胞にストレスを加える。
【００１２】
体腔癌治療装置は、体腔を取り囲む組織内部に極めて均一な温度を得る癌治療へのシステムレベルの手法を可能にし、それによって、患者への危害および苦痛を回避しながら最適な効力を実現する。これは、体腔癌治療装置が外部でエネルギー場を発生して化学療法薬剤、および体腔の周囲組織をナノ粒子の活性化によって加熱することが可能になるように、ナノ粒子などの「標的粒子」を化学療法薬剤と共に体腔の中に含めることによって実現される。加えられるエネルギー場の特性を適切に選ぶと、ナノ粒子の運動によって発生する熱を正確に制御することが可能になる。体腔癌治療装置では、正確に画定された電磁場（この場合には主として磁場）と調和する所与の材料組成、および材料特性の組を有する正確に整合または対にされたナノ粒子を使用する。特定の特性および仕様の磁場を使用することによって、ナノ粒子だけが熱くなる一方で、ナノ粒子を含む癌細胞の領域を取り囲んでいる健康な組織は熱くならない。
【００１３】
上述の処置の代替方法は、化学療法薬剤を膀胱の中に注入し、「バルーン」を膀胱の中に挿入するものである。バルーンは、膀胱の正確な形に成形され、そうして、溶解したナノ粒子をバルーンの中に入れてバルーンを膨張させ、化学療法薬剤をバルーンと膀胱壁の間の空間に押し込む。バルーン内のナノ粒子の溶液を、照射エネルギー場をかけることによって加熱する。発生した熱は、膀胱壁と化学療法薬剤の両方に伝達される。上記の処置の残り部分の終わりに、ナノ粒子をバルーンから取り出し、次いでバルーンを膀胱の内部から、化学療法薬剤と同様に取り出す。別法として、流体溶液は、ナノ粒子を使用せずにバルーン中を循環させて膀胱内の化学療法薬剤の温度を維持することもできる。
【００１４】
加えて、関連するナノ粒子送達処理は非侵襲的である。すなわち、ナノ粒子は、体腔の中に挿入されてから処置の後に取り出される流体中に含まれる。いくつかの種類の癌では、このことに多くの付随的な利点がある。すなわち、（Ａ）ナノ粒子が血流に入らない、（Ｂ）溶解した化学療法物質を通常含有する複合流体中のナノ粒子の正確な濃度が制御される（プロトコルが純粋な電離放射でない限り）、（Ｃ）ナノ粒子の濃度が分かっているので、よりいっそう正確な熱照射プロトコルが可能になる、（Ｄ）ナノ粒子は処置の後に取り出され、体内にとどまらない、（Ｅ）化学療法薬剤をナノ粒子溶液と事前混合することが容易に実現する。
【００１５】
本明細書で開示されている好ましい実施形態は、膀胱癌の治療プロトコルを実施するのに体腔癌治療装置を使用することであるが、本明細書に記載の装置は、他の「腔状」の器官または体構造に使用することができる。生来が腔であるかまたは一時的な腔を形成するように閉塞することができる大腸、子宮、膣、頸部、食道、胃などの体器官は、この安全で効果的な治療プロトコルの実行可能な体部位である。カテーテルをベースとするバルーンは、管状の構造体内の癌領域のどちらかの端部に配置して、「管」のその区域だけを治療することができる。治療のための別の体領域はまた、脳の腫瘍を除去するなどの、組織空隙を残す手術で生じた腔であり、その処置では、その腔をナノ粒子および化学療法薬剤で充填し、次に、その組織および化学療法薬剤を、外部で発生させた磁場をかけることにより加熱する。乳房の腫瘍の除去などの、腔を生成する他の外科的手術は、この手法を使用して処置することができる。
【００１６】
本明細書に記載の治療法およびプロトコルを使用して得られるいくつかの利点がある。
【００１７】
粒子が封じ込められる閉鎖系である。
【００１８】
粒子が決して全身的に導入されない。
【００１９】
治療の有効性が著しく増大する。
【００２０】
効力の増大が２〜４倍以上であり、場合によっては著しく高くなる可能性がある。
【００２１】
この治療では、既存の化学療法および／または放射線治療プロトコルと薬物を新しい新規の方法で再使用する。
【００２２】
この治療は、火傷、ホットスポット、コールドスポット、または不注意による組織加熱の可能性を劇的に低減させる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
生体内にある腔に位置する癌を治療するための装置であって、
侵襲性因子がある腔を含む生体を置くための台と、
上記生体内にある上記腔の中に挿入可能な嚢と、
上記腔の中に挿入されている上記嚢内に配置され、かつ標的粒子を含有する流体と、
上記標的粒子を活性化して熱エネルギーを発生させるように、上記台上に置かれている上記生体の上記腔を通って延びるエネルギー場を発生するための、上記標的粒子と電磁的に連通している少なくとも１つのコイルと、
上記少なくとも１つのコイルに駆動信号を印加して上記エネルギー場を発生するためのエネルギー場コントローラとを備える、癌を治療するための装置。
（項目２）
上記少なくとも１つのコイルが、上記生体の上記腔を通って第１のコイルと第２のコイルの間に延びるエネルギー場を発生するための、上記生体の両側に置くことが可能な上記第１のコイルおよび上記第２のコイルを含む、項目１に記載の癌を治療するための装置。（項目３）
上記第１のコイルおよび上記第２のコイルがリッツ線の巻線を備える、項目２に記載の癌を治療するための装置。
（項目４）
上記少なくとも１つのコイルが、上記生体の上記腔を通って延びるエネルギー場を発生するための、上記生体が中に置かれる開口が形成されているコイルを含む、項目１に記載の癌を治療するための装置。
（項目５）
上記少なくとも１つのコイルがリッツ線の巻線を備える、項目４に記載の癌を治療するための装置。
（項目６）
上記エネルギー場コントローラが、
上記少なくとも１つのコイルに供給されて、均一磁場を作り出す駆動電流を生成する増幅器を含む、項目１に記載の癌を治療するための装置。
（項目７）
上記エネルギー場コントローラがさらに、
上記駆動電流を変調して７５ｋＨｚ未満の周波数の磁場を発生する周波数発生器を含む、項目６に記載の癌を治療するための装置。
（項目８）
上記エネルギー場コントローラがさらに、
上記腔内の現在の温度を示す制御信号を発生するための温度モニタと、
上記腔内の上記現在の温度を示す上記制御信号に応答して、上記増幅器によって生成された上記駆動電流を動的に調節するための制御コンピュータとを含む、項目６に記載の癌を治療するための装置。
（項目９）
場の種類、周波数、場の強度、持続時間、場の変調、繰り返し周波数、極性化、ビームサイズ、および焦点のうちの少なくとも１つを含むエネルギー場の特性からエネルギー場特性を自動的に選択して上記標的粒子にエネルギーを与え、それによって、上記エネルギー場による照射に応じた熱エネルギーを生成するための制御コンピュータをさらに備える、項目１に記載の癌を治療するための装置。
（項目１０）
上記エネルギー場コントローラが、
発生した上記エネルギー場を調節して、上記腔内の上記流体の温度を所定の温度まで所定の時間にわたって上昇させ、それによって、上記腔の壁を裏打ちする組織が、上記流体中の化学療法薬を吸収することを促進するためのフィードバックプロセッサを含む、項目１に記載の癌を治療するための装置。
（項目１１）
発生した上記エネルギー場を調節して、上記腔内の上記流体の温度を所定の時間温度プロファイルに従って上昇させ、それによって、上記腔の壁を裏打ちする組織が、上記流体中の化学療法薬を吸収することを促進するための制御コンピュータをさらに含む、項目１に記載の癌を治療するための装置。
（項目１２）
生体内にある腔に位置する癌を治療するための方法であって、
侵襲性因子がある腔を含む生体を台の上に置くステップと、
上記生体内にある上記腔の中に嚢を挿入するステップと、
上記腔の中に挿入されている上記嚢内に、標的粒子を含有する流体を配置するステップと、
上記標的粒子と電磁的に連通している少なくとも１つのコイル内で、上記標的粒子を活性化して熱エネルギーを発生させるように、上記台上に置かれている上記生体の上記腔を通って延びるエネルギー場を発生するステップと、
上記少なくとも１つのコイルに駆動信号を印加して上記エネルギー場を発生するステップとを含む、癌を治療するための方法。
（項目１３）
上記少なくとも１つのコイルが第１のコイルおよび第２のコイルを含み、上記方法が、上記生体の上記腔を通って上記第１のコイルと上記第２のコイルとの間に延びるエネルギー場を発生するための上記第１のコイルおよび上記第２のコイルを上記生体の両側に置くステップをさらに含む、項目１２に記載の癌を治療するための方法。
（項目１４）
上記第１のコイルおよび上記第２のコイルがリッツ線の巻線を備える、項目１３に記載の癌を治療するための方法。
（項目１５）
上記少なくとも１つのコイルが、上記生体の上記腔を通って延びるエネルギー場を発生するための、上記生体が中に置かれる開口が形成されているコイルを含む、項目１２に記載の癌を治療するための方法。
（項目１６）
上記少なくとも１つのコイルがリッツ線の巻線を備える、項目１５に記載の癌を治療するための方法。
（項目１７）
上記印加するステップが、
上記少なくとも１つのコイルに供給される駆動電流を生成して、均一磁場を作り出すステップを含む、項目１２に記載の癌を治療するための方法。
（項目１８）
上記印加するステップが、
上記駆動電流を変調して７５ｋＨｚ未満の周波数の磁場を発生するステップを含む、項目１７に記載の癌を治療するための方法。
（項目１９）
上記印加するステップが、
上記腔内の現在の温度を示す制御信号を発生するステップと、
上記腔内の上記現在の温度を示す上記制御信号に応答して、上記増幅器によって生成された上記駆動電流を動的に調節するステップとをさらに含む、項目１８に記載の癌を治療するための方法。
（項目２０）
場の種類、周波数、場の強度、持続時間、場の変調、繰り返し周波数、極性化、ビームサイズ、および焦点のうちの少なくとも１つを含むエネルギー場の特性からエネルギー場特性を自動的に選択して上記標的粒子にエネルギーを与え、それによって、上記エネルギー場による照射に応じた熱エネルギーを生成するステップをさらに含む、項目１２に記載の癌を治療するための方法。
（項目２１）
上記印加するステップが、
発生した上記エネルギー場を調節して、上記腔内の上記流体の温度を所定の温度まで所定の時間にわたって上昇させ、それによって、上記腔の壁を裏打ちする組織が、上記流体中の化学療法薬を吸収することを促進するステップを含む、項目１２に記載の癌を治療するための方法。
（項目２２）
発生した上記エネルギー場を調節して、上記腔内の上記流体の温度を所定の時間温度プロファイルに従って上昇させ、それによって、上記腔の壁を裏打ちする組織が、上記流体中の化学療法薬を吸収することを促進するステップをさらに含む、項目１２に記載の癌を治療するための方法。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】図１Ａおよび図１Ｂはそれぞれ、体腔癌治療装置を実施するために使用されるプロトコルと、この処理の膀胱癌治療実施態様の種々のステップとを流れ図形式で示す図である。
【図１Ｂ】図１Ａおよび図１Ｂはそれぞれ、体腔癌治療装置を実施するために使用されるプロトコルと、この処理の膀胱癌治療実施態様の種々のステップとを流れ図形式で示す図である。
【図２】図２は、外部で発生させた磁場によって患者を照射するために使用される装置を示す図である。
【図３】図３は、外部で発生させた磁場によって患者を照射するために使用される装置を示す図である。
【図４】図４は、外部で発生させた磁場によって患者を照射するために使用される装置を示す図である。
【図５】図５は、外部で発生させた磁場によって患者を照射するために使用される装置を示す図である。
【図６Ａ】図６Ａは、体腔癌治療装置を示すブロック図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、体腔癌治療装置を示すブロック図である。
【図７】図７は、人間の膀胱の断面図であり、その主要構成要素を示す。
【図８】図８は、コンピュータモデル化システムによって生成された、ヘルムホルツコイルのシステムの総合「利得」のプロットをグラフ形式で示す図である。
【図９】図９Ａおよび図９Ｂは、ヘルムホルツコイルの実験抵抗のプロットを周波数の関数としてグラフ形式で示す図である。
【図１０】図１０は、粒子濃度に対する磁場強度の関数としてプロット化されたナノ粒子の予測磁気加熱のプロットをグラフ形式で示す図である。
【図１１】図１１は、治療プロトコル中の膀胱内部の典型的な温度の測定値のプロットを摂氏温度の単位で時間に対してグラフ形式で示す図である。
【図１２】図１２は、治療プロトコル中の典型的な磁場強度の測定値のプロットをアンペア／メートルの単位で時間に対してグラフ形式で示す図である。
【図１３】図１３は、治療プロトコル中の典型的な膀胱流体量の測定値のプロットをミリリットルの単位で時間に対してグラフ形式で示す図である。
【図１４】図１４は、治療プロトコル中の典型的な粒子濃度の測定値のプロットをミリグラム／ミリリットルの単位で時間に対してグラフ形式で示す図である。
【図１５】図１５は、治療プロトコル中のミリリットルの単位の、時間に対する典型的な膀胱流体量の上に重ね合わされた、治療プロトコル中の典型的な粒子濃度の測定値のプロットをミリグラム／ミリリットルの単位でグラフ形式で示す図である。
【図１６】図１６は、膀胱容積に対する膀胱血流のプロットをグラフ形式で示す図である。
【図１７】図１７Ａ、図１７Ｂは、人間の膀胱内のカテーテルを、関連するカテーテルおよび人間の解剖学的形態の描写で示す図である。
【図１８】図１８は、カテーテルを使用して粒子を膀胱の中に注入するが膀胱自体からの粒子の分離は保持する処理を流れ図形式で示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
低温温熱処置
低温温熱処置を電離放射線および／または化学療法と組み合わせることは、必要な放射線または化学療法薬剤のレベルを低下させながら、上記のように、癌治療の有効性を２〜４倍だけ向上させる可能性がある。低温温熱処置の１つの付加的な利益は、腫瘍領域内の酸素のレベルが大きく高められる再酸素化である。再酸素化は、非常に明確に低酸素環境を好む癌細胞および癌幹細胞に特に、高度にストレスをかける。癌が低温温熱処置状態、すなわち急性の酸性化および熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）放出低減の状態に保たれているときには、他の重要な生物学的利益が得られる。電離放射線および低温温熱処置がそれぞれ、細胞再生過程の異なる時期（ＭおよびＳ）に影響を及ぼすので、他の利益が得られる。
【００２５】
３７℃の身体環境温度から４２℃と４３℃の間の標的温度まで、３７℃を超える１度ごとに化学療法薬物の有効性が増大する。このような化学療法薬剤の有効性の向上により、膀胱癌などのいくつかの癌に関して、ナノ粒子による温熱処置を用いなければ例えば１５％〜２０％の１０年完全治療率から、ナノ粒子による温熱処置を用いれば通常５０％〜６０％以上まで、治療成績を変えることができる。この膀胱癌完全治癒結果における改善は劇的であり、この技法が他の癌に、さらには他の病気にも適用されると、同様の効力および治癒率が明らかになることが期待される。
【００２６】
ＰＡＲＰ阻害剤などの薬物は、所与の癌細胞内の損傷したＤＮＡを自己修復する癌細胞の能力を妨害する。すなわち、所与の癌細胞内のＤＮＡが意図的に損傷され、癌細胞がＤＮＡを「自己修正」するのをＰＡＲＰ阻害剤が妨げれば、癌細胞は死ぬことになる。しかし、ＰＡＲＰ阻害剤は、環境温度が４２℃〜４３℃の範囲まで上げられない限り、あまり有効ではない。温熱処置もまた、細胞ＤＮＡ再生を妨害するのに非常に有効であることに留意されたい。したがって、癌領域の環境温度を３７℃から４２℃〜４３℃まで上げることが可能であることは、癌細胞がその意図的に損傷されたＤＮＡを自己修復することを阻止するのにＰＡＲＰ阻害剤が有効であるためには不可欠である。ＰＡＲＰ阻害剤と低温温熱処置プロトコルの両方が個々に、また一緒に、損傷した癌細胞ＤＮＡを修復する癌細胞の能力に影響を及ぼし、妨害する。現在、癌領域の同時加熱が最も有益なプロトコルになる可能性があると考えられているが、放射線療法または化学療法のタイミングに対して事前加熱プロトコルまたは事後加熱プロトコルが好まれる理由がありうる。
【００２７】
ナノ粒子は、体腔癌治療装置によって活性化されるが、この装置は、正確につくられたエネルギー場を発生して、選択された効果をもたらすのに必要な最小のエネルギーでナノ粒子の照射を行う。このエネルギー場の特性は、治療されている標的生体の部分内で、選択された方法でナノ粒子にエネルギーを与えるために必要とされる、場の種類、周波数、場の強度、持続時間、場の変調、繰り返し周波数、ビームサイズ、および焦点を含むエネルギー場の特性から選択される。加えて、エネルギー場の特性のマッピングにより大きな融通性が得られ、また複数の種類のナノ粒子を同時に使用することが可能になる。
【００２８】
体腔癌治療装置によるナノ粒子の活性化は、高度に決定論的であること、すなわち所与の粒子が、既定の特性の所与のエネルギー場によって最適に活性化または励起されることに注意することは重要である。一般的またはランダムなエネルギー場励起では、所与の粒子が最適に励起されない。ナノ粒子のエネルギー場励起とは、システムの「入力エネルギー」または「入力駆動機能」であると考えられる。一般に、「入力エネルギー」は、熱出力である「出力エネルギー」へとナノ粒子によって変換される。
【００２９】
体腔癌治療装置の動作
図１Ａは、本体腔癌治療装置４０の典型的な動作を流れ図の形で示す図であり、図１Ｂは、膀胱癌治療プロトコルとして実施される本体腔癌治療装置４０の典型的な動作を流れ図の形で示す図である。本明細書で説明されている本体腔癌治療装置４０は、これらの治療プロトコルで使用される磁場を発生するために使用される。
【００３０】
図１Ａのステップ１０１Ａで、ナノ粒子の溶液が標的体腔の中に、医療従事者が用いるのに適切などんな技法によっても挿入される。ステップ１０２Ａで、図２〜図５、図６Ａおよび図６Ｂの体腔癌治療装置４０により発生した磁場などの外部発生エネルギー場をかけることによって、体腔を照射する。このエネルギー場を体腔癌治療装置４０によって維持して、ステップ１０３Ａで体腔を所定の温度までゆっくりと加熱する。ステップ１０４Ａで、１つまたは複数の化学療法薬剤を、ステップ１０３Ｂで化学療法薬剤が所定の所望温度まで任意選択で事前加熱された状態で、体腔に加える。ステップ１０５Ａで体腔癌治療装置４０は、制御コンピュータ４０９、波形供給源４０３、６０１、増幅器４０４および電流検知回路６１４により印加エネルギー場を調節するエネルギーコントローラ６２によって、体腔内および／または化学療法薬剤の一定した選択温度を確立する。この処理は次に、ステップ１０６Ａ〜１０８Ａへ進み、ここで体腔癌治療装置４０のエネルギーコントローラ６２は、温度センサ６１６または６１７、および制御コンピュータ４０９により、体腔／化学療法薬剤の温度が所定の限度内にあるかどうかを検査し、限度内にない場合には、所望の温度が得られるように磁場の強度を調節する。所望の温度を維持するこの処理は、ステップ１０８Ａで体腔癌治療装置４０のエネルギーコントローラ６２により所定の時間が経過したと計算されるまで所定の時間継続し、その時点で処理がステップ１０９Ａへ進み、ここで磁場を取り除き、体腔および化学療法薬剤が冷えることを可能にすると共に、ナノ粒子溶液および化学療法薬剤を通常は体腔から取り出す。
【００３１】
別法として、ステップ１１０Ａで、ナノ粒子の溶液と１つまたは複数の化学療法薬剤との混合物を体腔に加え、この混合物を任意選択で所定の所望温度まで事前加熱する。ステップ１１１Ａで、図２〜図５、図６Ａおよび図６Ｂの装置によってステップ１０３Ｂで発生した磁場などの外部発生エネルギー場をかけることによって、体腔を照射する。処理は次にステップ１０５Ａへ進み、ここで体腔癌治療システムのエネルギーコントローラ６２は、体腔および／または化学療法薬剤の一定した選択温度を確立し、ステップ１０６Ａ〜１０９Ａを上述のように実行する。
【００３２】
治療プロトコルは医師によって規定され、医師は時間および温度パラメータを選択する。加えて、ナノ粒子の溶液と１つまたは複数の化学療法薬剤を混合し、事前加熱してから体腔の中に挿入することができる。こうすると、挿入ステップを１つしか実施しないことによって治療時間が低減し、処理が簡単になる。
【００３３】
膀胱癌の治療
説明したばかりの処理は、上記のように種々の体腔に対し実施することができるが、図１Ｂは、図１Ａの流れ図に対する追加の細部を提示して、この処置を特定の体腔および癌の種類に対してどのようにカスタマイズすることができるかを示す。具体的には、図７は人間の膀胱の断面図であり、その主要構成要素を図示している。排尿筋は、らせん状の細長い円形の束として構成された平滑筋線維でできている膀胱壁の層である。膀胱は、臍動脈索および正中臍索によって腹部の定位置に保持される。膀胱は、尿管を通して尿を受け入れ、尿道に供給する尿管開口部を通して尿を排出する。図７に示された膀胱癌の１つの形は、「非筋侵襲性膀胱癌」と呼ばれ、これは膀胱内側の表面に位置し、通常は粘膜の中に５００ミクロンを超えて深くはならない。したがって、化学療法薬剤を膀胱の中に挿入すると、化学療法薬剤が確実に癌と接触するようになる。
【００３４】
膀胱が引き伸ばされると、排尿筋を収縮するように副交感神経系に信号が送られる。これにより膀胱は、前立腺を通過する尿道を通して尿を排出するように促される。尿が膀胱を出て行くには、自律神経系により制御された内尿道括約筋と、随意的に制御された外尿道括約筋の両方が開かれなければならない。これらの筋肉の問題が失禁につながることがある。尿の量が膀胱容量の１００％に達した場合には、随意括約筋は不随意的になり、尿は即座に放出される。膀胱は通常、３００〜３５０ｍｌの尿を保持する。尿が溜まるとき、膀胱の壁は伸びるにつれて薄くなり、膀胱は、内部圧力の著しい上昇を伴わずに、より大量の尿を貯蔵することができる。
【００３５】
排尿の衝動は通常、膀胱がその作動容積の約２５％に達したときに始まる。この段階では、排尿したいという衝動に必要に応じて耐えることは被験者にとって容易である。膀胱がいっぱいになり続けると、排尿したいという欲求はより強くなり、無視するのがより困難になる。膀胱は最終的に、排尿したいという衝動が抗しがたくなる度合いにまでいっぱいになり、被験者はもはやそれを無視できないことになる。
【００３６】
説明したばかりの処理は、上記のように種々の体腔に実施することができるが、図１Ｂは、図１Ａの流れ図に対する追加の細部を提示して、特定の体腔および癌に対してこの処置をどのようにカスタマイズすることができるかを示す。このようなカスタム化は明らかに、どんな特定の体腔および癌の種類についても行うことができる。
【００３７】
図１Ｂのステップ１０１Ｂで、カテーテルを尿道に通すことによってナノ粒子の溶液を、膀胱をいっぱいにしないように流体の量を選択して、化学療法薬剤、および治療時間枠中の正常な尿生成のための余裕を残した状態で、膀胱の中に挿入する。ステップ１０２Ｂで、図２〜図５、図６Ａおよび図６Ｂの体腔癌治療装置４０によって発生した磁場などの外部発生エネルギー場をかけることによって、膀胱を照射する。このエネルギー場は、ステップ１０３Ｂでナノ粒子を照射することにより膀胱を所定の温度（通常は４２℃〜４３℃）まで、化学療法薬剤の追加前にゆっくりと加熱するように維持される。ステップ１０４Ｂで、マイトマイシンＣなどの１つまたは複数の化学療法薬剤を、化学療法薬剤が任意選択で所定の所望温度（通常は４２℃）まで事前加熱された状態で、膀胱に加える。ステップ１０５Ｂで、体腔癌治療装置４０のエネルギーコントローラ６２は、膀胱内にある流体および周囲の組織の一定した選択温度（通常は４２℃〜４３℃）を所定の時間確立する。光ファイバ熱センサ６１７をコンピュータ制御アルゴリズム４０９と共に使用して、増幅器４０４に加えられるフィードバック制御信号６０２により、印加場強度を管理および調整することができる。この処理は次に、ステップ１０６Ｂ〜１０８Ｂへ進み、ここで体腔癌治療装置４０のエネルギーコントローラ６２は、膀胱／化学療法薬剤の温度が所定の限度内にあるかどうかを検査し、限度内にない場合には、所望の温度が得られるように磁場の強度を調節する。所望の温度を維持するこの処理は、ステップ１０８Ｂで体腔癌治療装置４０により、所定の時間が経過したと計算されるまで所定の時間（通常は６０分）継続し、その時点で処理はステップ１０９Ａへ進み、ここで磁場を取り除き、膀胱および化学療法薬剤が冷えることを可能にすると共に、ナノ粒子溶液および化学療法薬剤を通常は膀胱から排尿またはフラッシングによって取り出す。
【００３８】
状況によっては、膀胱内内層（粘膜）を含む人間の組織にナノ粒子を触れさせない、または接触させないことが望ましいことがある。同時に、膀胱の内部（または人間の組織）を加熱して、有害な癌および癌細胞を殺すことを目的とした化学療法薬剤または放射線のどちらかまたは両方の有効性を高めることがなお望ましい。膀胱癌の場合では、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）などの化学療法薬剤の効力を高めることが望ましい。上述の処置の別法は、膀胱の中へ化学療法薬剤を注入すること、および膀胱の中へ「バルーン」を挿入することである。バルーンをベースとするカテーテルアセンブリ使用することによって、ナノ粒子は、加熱することも、人間の組織−膀胱内層からなお物理的に分離したままにしておくこともできる。バルーンは、膀胱の正確な形に成形され、そうして、溶解したナノ粒子をバルーンの中に入れてバルーンを膨張させ、化学療法薬剤をバルーンと膀胱壁の間の空間に押し込む。バルーン内のナノ粒子の溶液は、照射場をかけることによって加熱する。別法として、流体溶液は、ナノ粒子を使用せずにカテーテルに通してバルーンの中／外へと循環させて、膀胱内の化学療法薬剤の温度を維持することもできる。発生した熱は、膀胱壁と化学療法薬剤の両方に伝達される。上記の処置の残り部分の終わりに、ナノ粒子はバルーンから取り出され、次いでバルーンが膀胱の内部から、化学療法薬剤と同様に取り出される。
【００３９】
バルーンカテーテル処理詳細
図１７は、カテーテル１４３０がすでに膀胱１４０１の中に挿入されている人間の膀胱１４０１を示す。カテーテルアセンブリ（１４３０、１４３２、１４３４、１４３６）は、腎臓に連結している膀胱１４０１の中に挿入されており（尿が尿管１４０２Ａおよび１４０２Ｂを通って膀胱１４０２に流れ込む）、尿道１４０６は、膀胱１４０１を空にする手段（排尿により）であることに加えて、カテーテルアセンブリを挿入するための通路になっている。カテーテル１４３０は、その全長に沿って内腔と呼ばれる孔または菅を有する。これらの内腔は、カテーテル１４３０の管状部分の断面にある。この特別なカテーテルは４組の内腔を有し、内腔の数は一般に、内腔を収容している「管」のサイズによってのみ制限される。「管」の寸法設定は、「フレンチ」と呼ばれる単位で調整され、人間の膀胱用途では、カテーテルは通常１８から２４フレンチの間である。フレンチ数がより大きいことは、「管」がより大きい直径を有することを意味する。
【００４０】
カテーテルは、押出成形されたシリコンまたはラテックス材料で構築されることが多い（軸は１４３０、１４３６であり、内腔１４２０、１４２２、１４２４、１４２６を備える）。バルーン（１４３２および１４３４）は、「膨張」法により作られることが多い。押出成形軸１４３０とバルーン１４３２、１４３４が一緒に組み立てられて、完全なカテーテルアセンブリが作られる。熱電対１４４０、１４４２、および１４４４が追加されて、磁場の強度を管理するためのエネルギーコントローラ６２に至る温度管理フィードバック機構が使用可能になり、その結果としてエネルギーコントローラ６２は、ナノ粒子がどれだけ温まるかを制御する。例えば、入力内腔１４２６は、大きいバルーン１４３４の上のカテーテル１４３０の先端にある出力部１４３６に連結される。この特別な内腔アセンブリは、流体を膀胱１４０１の中に入れる、または流体を膀胱１４０１から取り出すために使用される。処置の開始時に、内腔対１４２６はまた、過剰な尿があればそれを取り出すために使用することもでき、次いで、処置を開始する前に内腔１４２６を使用して、マイトマイシンＣ（化学療法薬剤）を膀胱１４０１の中に挿入することができる。
【００４１】
熱と化学療法薬剤の両方の組合せは、化学療法薬剤だけ（泌尿器科腫瘍医によって現在実践されている）よりも著しく高い効力を有する治療プロトコルの基礎である。膀胱組織および癌に熱を公称１時間の治療時間枠で加えることにより、膀胱癌を治療するＭＭＣの効力は全く劇的なものになり、１０年完全治癒率が１５％から５３％以上に向上した。
【００４２】
１４２４（入力部）から１４３４（大きい方のバルーン１４３４の中への出力部）の内腔対形成は、ナノ粒子をバルーン１４３４の中に注入するために使用される。ナノ粒子を閉じ込めるためにバルーンを使用することの１つの利点は、尿管１４０２Ｂおよび１４０２Ａが腎臓からの尿でナノ粒子の濃度を薄めないことである。したがって、ナノ粒子の濃度は一定になり、それによって加熱制御アルゴリズムが簡単になる。
【００４３】
ＭＭＣ（化学療法薬剤）は、内腔１４２６および出力部１４３６を通して膀胱１４０１の中に直接注入される。内腔１４２２は、小バルーン１４３２を膨らませるのに使用され（通常は空気で）、この小バルーン１４３２の目的は、治療時間枠中にカテーテル１４３０を膀胱１４０１の中に固定しておくことである。大きい方のバルーン１４３４が熱源であり、その温かいバルーン表面が膀胱壁に接触していないことが火傷または過剰加熱を防止するためには望ましいので、このバルーン１４３４は膀胱壁から離しておくことが望ましい。
【００４４】
この例では、内腔１４２０は、３つの異なる場所の温度を検知する３つの熱電対１４４０、１４４２および１４４４をエネルギーコントローラ６２に連結するのに使用される。熱電対１４４０は、膀胱１４０１内の流体（いくらかの尿と一緒のＭＭＣ）の温度を検知し、熱電対１４４２は、ナノ粒子（内腔１４２０を通して供給される）を保持するバルーン１４３４の中心の温度を検知する。バルーン１４３４の中心の温度を調べることは、それによりエネルギーコントローラ６２が、最大温度が何度であるか、そしてバルーン１４３４全体で温度勾配がどうなっているかを知ることが可能になるので重要である。熱電対１４４４は、バルーン１４３４の外側縁部に置かれ、たとえバルーンが膀胱壁に接触したとしてもバルーン外側温度が膀胱１４０１に対して安全であることを保証するために使用される。数学的には、熱電対１４４２と１４４４の間の温度差は勾配として求めることができ、この計算値は、誤りを防止するものとして測定温度と比較して、データを誤って伝えている熱電対がないことを保証することができる。熱電対１４４４は通常、膀胱壁上の温度よりも２℃〜４℃温かい温度を示す。使用される熱電対は通常、光ファイバをベースとした、所与の温度に対し所与の周波数で振動するガリウムヒ素（ＧａＡｓ）結晶を使用するものである。この振動周波数が検知され、次に温度測定値に変換され、温度と磁場強度のフィードバックループ内のシステム電子回路に伝えられる。光ファイバセンサは、粒子をブラウン運動として励起することによって摩擦による加熱を引き起こすために使用される磁場の存在の影響を受けないので、重要である。
【００４５】
図１８は、ナノ粒子加熱のための１つの処理を流れ図の形で示す図である。ステップ１８０１で、カテーテル１４３０を膀胱１４０１の中に挿入し、ステップ１８０２で、それが膀胱１４０１内の正しい場所に配置されていることを確認する。ステップ１８０３で、小バルーン１４３２を膨らませると（通常は空気で）、この小バルーン１４３２は、カテーテル１４３０を適正に装着しておくと共に、加熱されたナノ粒子を保持している大バルーン１４３４が膀胱内側内層に接触しないようにしておく助けになる。
【００４６】
この治療は概して、非筋侵襲性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）のためのものであるが、このＮＭＩＢＣはポリープ状であり、膀胱１４０１の膀胱壁の中へ内向きに成長し、一般に柄状の構造を有する。現在の熱投射は、ＴａおよびＴ１  ＮＭＩＢＣタイプの膀胱癌を治療するのに、熱治療が膀胱壁の中に０．５ｍｍしか浸透する必要がないことを示す。ステップ１４０４で、ナノ粒子を大きい方のバルーン１４３４の中に内腔１４２４を介して挿入する。ステップ１８０５で、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）などの化学療法薬剤を膀胱１４０１の中へ直接、内腔１４２６を通して開口１４３６まで挿入する。次に、本明細書で前述したように磁場をかける。ステップ１８０６で、ナノ粒子をバルーン１４３４の中で、前述のように加熱する。システム全体の温度は、ステップ１８０７で、熱電対１４４０、１４４２および１４４４によりエネルギーコントローラ６２で監視する。ＭＭＣおよびナノ粒子のどちらかまたは両方は、上述のように、カテーテル１４３０を通して挿入する前に公称体温の３７℃まで事前加熱できることに留意されたい。こうして２つの材料を事前加熱すると、これらは挿入時に体温になっているので、処置時間枠全体が短くなる。
【００４７】
ステップ１８０８で、エネルギーコントローラ６２は熱電対の１つまたは複数を検査して、これらが適正な動作温度であることを保証し、温かすぎる場合には、コイル６０１、６０２の中へ電流を供給する増幅器４０４へのフィードバックを下げ、こうすると発生する磁場がさらに弱くなり、それによって加熱速度が低減する。ステップ１８０９で、所望の動作温度になると、磁場は、低温非切除治療では通常４２℃〜４３℃である規定温度にナノ粒子を保つように管理される。
【００４８】
ステップ１８１０で、加熱されたナノ粒子および化学療法薬剤を使用する治療プロトコルを医師の規定時間枠で、治療温度で通常１時間、管理する。１℃の温度上昇で治療時間枠を１／２に低減することができ、２℃の温度上昇で加熱時間枠が１／４に低減すると考えられる。しかし、温度を時間と対にすることは限定されるべきで、最終的には治療する医師の責任である。
【００４９】
ステップ１８１１で治療が行われ、次に「逆方向」処理が行われる。ステップ１８１２で、ナノ粒子をバルーン１４３４から内腔１４２４を通して排出する。ステップ１８１３で、化学療法薬剤を内腔１４２６を通して排出することができ、あるいはカテーテル１４３０を抜くことができ、患者が化学療法薬剤を尿と共に排泄する。これは現在の、化学療法薬剤を取り除く方法である。化学療法薬剤が尿道およびその内層に対しいかに腐食性であるかにより、化学療法薬剤をカテーテル１４３０を通して取り除くことには利点がある。ステップ１８１４でカテーテル１４３０を取り出し、ステップ１８１５で処置が完了する。
【００５０】
癌細胞および温熱処置
分裂している細胞には、４つの時期（Ｍ期、Ｇ１期、Ｓ期、およびＧ２期）があり、放射線および温熱処置それぞれが、異なる期に影響を及ぼす。温熱処置は、Ｓ期（ＤＮＡ複製）の後半で最も感受性が高い。温熱処置が影響を及ぼす次の細胞期はＭ期（細胞分裂）である。しかし、放射線感受性はＭ期（細胞分裂）で高く、Ｓ期（ＤＮＡ複製）では低い。すなわち温熱処置は、特にＤＮＡ複製期であるＳ期では放射線と相補的である。これが、放射線と組み合わされた場合に低温度温熱処置（ＬＴＨ）が非常に効果的である理由である。前述のように、ＰＡＲＰ阻害剤は、温熱処置が作用する場合と同様に、ＤＮＡ修復段階に影響を及ぼし、温熱処置が化学療法の有効性を、身体環境を超える１度ごとに有効性が倍加する率で高める。
【００５１】
磁場内で熱くなるナノ粒子は、磁性を示さなければならず、また一般に性質が強磁性体である。マグネタイトＦｅ３０４およびマグヘマイトＦｅ２０３などの材料は、ナノメートルのサイズで生成された場合、時間変化性の磁場内で熱くなる。これらのＡＣすなわち交流磁場は通常、キロヘルツ周波数範囲内であるが、メガヘルツ範囲内とすることもできる。好ましいブラウン加熱モードでは、最適周波数範囲は３０，０００から１００，０００ヘルツ（３０〜１００ｋＨｚ）である。粒子サイズは、ほとんど単磁区として特徴づけられる十分に小さい直径である。
【００５２】
励磁は交流（ＡＣ）駆動によるものであり、正から負に向かい正に向かう（などの）波の相の変化が、ナノ粒子内の変化する磁気配列を生じさせ、その結果として加熱することになる。変化する磁気配列により、誘導エネルギーの一部分が（ナノ粒子によって）熱として変換される。磁気加熱の２つの形には、第１の、細胞質に対するナノ粒子の運動（例えばブラウン）によって生成される摩擦による加熱と、第２の、ナノ粒子は静止しておりナノ粒子内の磁区が変化している磁区による加熱（ネール）とが含まれる。励起周波数に対する粒子サイズに応じて、加熱はブラウンモードとネールモードの両方を伴いうる。
【００５３】
第１の、摩擦によるものはブラウン加熱と呼ばれ、ナノ粒子は物理的に回転して、機械的摩擦による加熱が生じる。ナノ粒子が物理的に回転しているので、最大ナノ粒子加熱に最適な緩和時間があり、この緩和時間は、ナノ粒子径と励起周波数の両方と関係がある。ナノ粒子径が周波数とこのような特有の対になることにより最適な加熱が生じる。この場合、核に任意のコーティングを加えたものからなるナノ粒子径は流体力学的直径と呼ばれ、この複合サイズがブラウン加熱では重要である。加えて、磁化および異方性などの材料特性は、材料がどこで、いかによく熱くなるかに影響を及ぼす。
【００５４】
磁区だけが変化している第２の方法は、ネール加熱と呼ばれる。この場合、非常に細いサイズおよび対応する周波数整合によって加熱が可能になるが、これらのパラメータのいかなるわずかな変化によってもナノ粒子が全く熱くならなくなる可能性がある。まさしくこの感受性が、ネール加熱をあまり好まれない手法にするものである。
【００５５】
磁性ナノ粒子加熱の他のモードにはヒステリシスおよびレイリーが含まれ、これらのモードは通常、かなり大きい（例えば、サイズが５０ナノメートルより大きい）粒子のために残しておく。一般には、ナノ粒子が小さく（一般に５０ｎｍ未満）、ブラウン加熱および／またはネール加熱がある単磁区モードが好まれる。現在、好ましい磁場発生機構は１組のコイルであり、これらのコイルは腫瘍領域の中に磁場を投射し、この磁場は、癌が存在する領域内に、ある均一な量で生成する。腫瘍全体で比較的均一な磁場が、ホットスポットを最小限にするのに重要である（ナノ粒子取込みは、腫瘍領域全体にわたって比較的均一であると仮定する）。
【００５６】
治療台／機械
図２〜図４、図６Ａおよび図６Ｂは、外部で発生させた磁場を患者に照射するのに使用される体腔癌治療装置４０を示す。患者４０７の上下に配置可能な２つのコイル４０１、４０２は、害を及ぼさずに患者４０７の体を通り抜ける磁場を２つのコイル４０１、４０２の間に生成する。この磁場は、患者４０７の膀胱腔の中に挿入されている２０ｎｍの公称サイズのマグネタイトＦｅ３Ｏ４ナノ粒子を励起し、主としてブラウン励起により粒子を熱くする。ブラウン加熱は、この場合は４０ｋＨｚの励起周波数の速度で粒子が物理的に回転した結果である。ナノ粒子加熱の程度は、コイル４０１、４０２の電流のレベルに基づいており、その結果コイルは、規定レベルの所与の磁場強度を生じさせる。
【００５７】
図３および図４は、開放コイルリングが追加治療プロトコルのために、どのようにして電離Ｘ線放射線４０８が通過できるようにするかを示す。再び、体腔癌治療装置４０の好ましい実施形態は、磁場に影響されやすいナノ粒子に照射するための磁場を発生することである。しかし、電場粒子または電場物質を伴う電場もまた使用することができる。一例として、ＭＭＣは双極性であり電場内で熱くなりうる。その場合、これによりナノ粒子の必要性がなくなる。
【００５８】
図２〜図４は、台４０５の上に上向けに横たわっている患者（生体）４０７を体腔癌治療装置４０のコイルアセンブリ４０１、４０２と共に示し、このコイルアセンブリは、照射されるべき患者の体の領域（ナノ粒子を含む領域）の上にコイル対４０１、４０２を最適に位置合わせするように体４０７の上を滑動する。この図２の斜視図では直接見えないが、患者４０１の上で動く上方コイル４０１と一緒になって滑動する、台の下に置かれた体腔癌治療装置の下方コイル４０２があることに留意されたい。図６Ｂは、体腔癌治療装置の断面図であり、２つのコイル、ならびに台の上の患者に磁場が集中する標的領域、さらには低減された磁場の周辺領域および周辺緩衝領域も示す。体腔癌治療装置４０のこの概念化では、６０センチメートルすなわち２３．６インチのコイル直径を有するトロイド形コイルを使用する。実際には、コイル４０１、４０２は任意のサイズでよく、さらには正方形などの任意の形状でもよい。別のコイル４０１、４０２をまた、均一な加熱領域の大きさを増すために、図４および図５に示される直交平面に（単独コイルとして）追加することもできる。「第１の巻線、上方コイル」と「第１の巻線、下方コイル」の間隔は、この概念では３０ｃｍである（この間隔は、より大きい人に対応するために増大させることができる）。コイル４０１、４０２の間隔の増大は、（間隔が増大したことによって低下または「伸長」している磁場を補償して）同じ大きさのエネルギー場を生じさせるために、既存コイル直径に対してコイル直径がより大きくなる、または駆動電流がより多くなることを意味する。別法として、目標温度に到達するのにわずかに多くの時間が必要になるということに注意して、より低い場強度を使用することもできる。
【００５９】
図２はまた、電子機器ラックを有する体腔癌治療装置４０の一実施態様を示し、この電子機器ラックは、図６Ａおよび図６Ｂでも概略図の形で示されている信号源４０３、信号増幅器４０４、ソフトウェア付き制御コンピュータ４０９、ＧＵＩタッチスクリーン付きユーザ入力キーボード４１０および光ファイバ温度測定システム６１７を収容している。ＡＦＣ回路６１９もまた、電圧と電流の間の位相を検知し、共振駆動周波数に戻るための新しい励起周波数を選択することによって、エネルギーコントローラ６２を元の共振の状態に戻すために設けられる。制御コンピュータ４０９は医師によって使用されて、上述のように、発生させるエネルギー場の特性を選択し、体腔の中に挿入されるナノ粒子の特性に整合させ、さらには治療プロトコル、すなわち温度、持続時間および加熱プロファイルを規定する。別法として、侵襲性温度センサ６１６がセンサを患者４０７の体の上に有する。別に、ナノ粒子とマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）などの化学療法薬剤との両方を投与するためにフォーリーカテーテルを使用する膀胱加熱アセンブリについては、光ファイバ温度プローブを膀胱腔の中に挿入して、膀胱内の流体の治療温度を測定することができる。最後に、磁場プローブ６１８を使用して腔内のエネルギー場を測定することができる。
【００６０】
準均一磁場の磁気容積領域は、体厚寸法３０ｃｍで体幅３５ｃｍ×体長３５ｃｍの面積の程度、すなわち体厚１１．８インチ×体幅１３．８インチ×体長１３．８インチの程度である。これは全体で、３６，７５０立方センチメートルの「均一磁場」容積、すなわち２，２４７立方インチの「均一磁場」容積になる。この均一磁場容積は、転移していない、部分的に位置する事実上あらゆる種類の癌に対し十分であると考えられる。これらの均一磁場領域はさらに、コンピュータシミュレーションによる予測磁場密度を示す図８、図９Ａおよび図９Ｂに見ることができる。
【００６１】
体腔癌治療装置４０のコイル４０１、４０２は、これらが所与の増幅器設計によって効率的かつ安全に動作できるようにするために、他の受動構成要素を必要とする。ほとんどの増幅器４０４は、コイル負荷によって提示される入力インピーダンスに関して、「実」入力が好ましい。体腔癌治療装置４０において「実」インピーダンスを実現するには、コイルの誘導性リアクタンスが等価直列接続コンデンサ６１５と整合してリアクタンス性電圧を相殺しなければならない。これは、増幅器の動作要件に従っているままにすることである。図６Ａに示されるように、直列に接続されたコイル４０１、４０２およびコンデンサ６１５は、所望の照射周波数で共振する直列ＬＣ回路を実現する。直列ＬＣ回路は、その共振照射周波数でリアクタンスがゼロであり、コイル４０１、４０２のＡＣ抵抗、およびコンデンサ６１５のＥＳＲ（等価直列抵抗）だけを有する。
【００６２】
共振時、コイルに残るのはＡＣ抵抗損失である。コンデンサ６１５は、周波数に依存する等価直列抵抗を有し、等価直列抵抗を低くするにはいくつかのコンデンサを並列構成にする必要があり（コンデンサがシステム入力部にある場合）、または別法として、図６Ｂに示されるように、コンデンサを副コイルの巻線の中に分散させる。再び、リアクタンス性電圧を共振時に「ゼロ」まで低減させるために、「整合回路」でコンデンサを使用してコイルアセンブリの誘導性リアクタンスを相殺する。加えて、すべてのコイルが同じ周波数で共振することを確実にするために、コイルごとに、または複数の副コイルに分割した場合には副コイルごとに、少なくとも１つのコンデンサが可変コンデンサでなければならない。種々の理由で、体腔癌治療装置４０の選択される動作周波数は通常、４０，０００ヘルツ（４０ｋＨｚ）である。
【００６３】
コイルがどのように巻かれ、線が互いにどのように並置されるかは、ＡＣ抵抗または等価直列抵抗（ＥＳＲ）に重大な影響を及ぼす。これはまた、コイル巻線に入る所与の電流に対して生成される磁場強度に影響を及ぼす。０．６から０．７５インチ（約１ｃｍ）のギャップを軸巻線の間に配置すると、ＥＳＲを大幅に低減することができる。現在、７７アンペアｒｍｓの駆動電流で、コイルのＡＣ抵抗は４０ｋＨｚにおいて約０．３オームである。半径方向では、線（というより線の絶縁体）は、人の皮膚にあまり影響を及ぼさずに触れていることができる。
【００６４】
所与の気圧および温度でコロナ放電開始の可能性がないことを保証することなどの、コイルに関連した他の問題が対処されなければならない。コロナ放電開始は、電圧勾配または電場強度が十分なレベル（例えば、６０００フィートの高度において４０℃で１ｃｍ当たり２４．１ｋＶ）の場合であり、電線絶縁体の外側縁部上、または例えば２本の電線の絶縁体の縁部間の電圧勾配が２４．１ｋＶ／ｃｍよりも大きければ、コロナ放電開始がありうる。コロナ放電は本質的に空隙の絶縁破壊であり、紫色または橙色がかった光、スタッカートのような音、そして最終的に電圧アークによって明白に示される。
【００６５】
絶縁体の選択、間隔、巻き数、コイルがどのように巻かれるかなどがすべて、コロナ放電の可能性または危険性に影響を及ぼす。電圧勾配の程度を低減させる１つの重要な方法は、電線間で軸方向（図５の人体４０７の方向）に空隙を追加して、コイルを空気とプラスチック誘電体の両方によって分離された２つのコイルに分割することである。これらの２つの副コイルは、以下で述べるヘルムホルツ条件を獲得するのに十分なだけの間隔を置いて配置されない。
【００６６】
Ｂ磁場およびＨ磁場は、人間４０７とベクトル的に平行である。公称治療容積は、半径が１０ｃｍで長さ２０ｃｍの円筒程度である。均一磁場容積の長さは、２つの副コイルがどれだけ遠く離して間隔があけられるか（ここでも、ヘルムホルツ条件でなく）によって決まる。この磁場容積は、治療容積（粒子バルーン容積）の均一磁場を得るのに十分なだけ大きく、またこの領域を患者の上に中心合わせする際に困難が生じないようにするのに十分なだけ大きい。図５に示されるコイルと体の関係には、いくつかの渦電流加熱利点がありうる。これは、体によって捕捉される力線の容積に基づく積分に起因し（ヘルムホルツ設計であり、この場合、２つのコイルはさらに遠く離れ、それにより、より多くの磁束線が体４０７で捕捉されることになる）、それゆえに意図的でない渦電流がより大きくなる。ヘルムホルツ条件で生成する唯一のものは、ある規定容積の均一磁場である。これを同様に行う他のコイル構成があり（マクスウェル、メリット（Ｍｅｒｒｉｔｔ）など）、一部のものは２つのコイルを有し、メリットは３つのコイルであり、他のものは４つのコイルを有する。ほとんどが軸方向であり、すなわち体は、ＭＲＩのようにコイルの内側にある。ヘルムホルツコイル構成は横方向であるが、例えば腕または頭／首の癌に対しては軸方向とすることができる。
【００６７】
図５に示されたシステムは、ヘルムホルツバージョンよりも近接して間隔が置かれた２つのコイルを非常に特定的な設計理由のために有する。すなわち、誘導電圧、ならびに線と線および副コイルと副コイルの電場勾配を管理して、空気によるコロナ放電開始および線絶縁破壊より下のレベルにするという理由である。間隔を置いてコイルを配置することで、回路から見て「２つ」のコイルが電気的に作り出され、電圧のすべてが両端間にかかる１つのコイルを有することに対して、各コイルにはここで、半分の電圧がその両端間にかかる。このアーキテクチャは、システムを共振させてコンデンサと個々のコイルの両方の電圧を下げるために、第２のコイルおよび第２のコンデンサと共に１つのコイル、１つのコンデンサを有する。
【００６８】
ヘルムホルツコイル対を用いる場合、コイル間の間隔は、コイルの直径の半分である。これが膀胱癌に用いられる場合、大きい人用の最小間隔により、コイルは（横方向に）非常に大きくなる。コイルが非常に大きくなる場合、体のより多くの部分に磁束線が課され、それゆえにこのシステムでは、健康な組織の渦電流加熱がより強い。これが、膀胱癌では横方向コイルがヘルムホルツ設計に関してなぜ好ましくないかの別の設計理由である。図５に示される軸方向コイルでは、健康な組織の渦電流加熱が少ない。
リッツ線
ＡＣ電流を搬送している線では、固体線の狭い外側コアのみがその電流を搬送することを意味する「表皮効果」と呼ばれる現象が起こる。すなわち、電流搬送断面は、線全部から高さの小さいドーナツへと劇的に低減されており、したがってＡＣ抵抗はＤＣ抵抗よりも大幅に高くなりうる。この効果を最小限にするために、体腔癌治療装置には特殊な線が使用される。
【００６９】
加えて、電流を搬送している線が互いに接近して配置されている場合に、「近接効果」と呼ばれる第２の現象が起こる。これらの線は互いに実質的に結合し、次に、線内の電流が搬送されている物理的領域が低減する。この物理的効果により、コイルアセンブリのＡＣ抵抗が増大する。ここでも、「表皮効果」と同様に、特殊な線が「近接効果」の問題に対処するために使用される。
【００７０】
「表皮効果」、「近接効果」およびＩ２Ｒ損失によって巻線内で生じる、体腔癌治療装置のコイルを実施するために使用される線のＡＣ抵抗損失により、巻線の両端間に電圧が生成される。この抵抗を最小限にし、したがって電圧を最小限にするために、リッツ線と呼ばれる特殊な線が使用される。リッツ線は、選択された周波数および使用される最大電流に応じて、相互に巻き付けられ織り合わされた１０００本以上の個別エナメル導体を有する。３０，０００Ｈｚにおいて、より低いＡＣ周波数におけるリッツ線の損失は、ＤＣ損失と実質的に同じであり、したがって、表皮効果および近接効果という不都合な問題が克服された。中程度に高いＡＣ周波数では、損失は完全に対処可能であり、リッツ線が使用されない場合の損失よりも大幅に少ない。
【００７１】
使用されたリッツ線は、エナメル絶縁３６ゲージ線の２，６００本の素線を有し、個々の素線は織り合わされ、その織り合わされたブロックがさらに織られている。線のこの編み込みにより、２本の線がいかなる長距離でも互いに接近しないことが保証される。各素線が編組線の中心で、他のすべての素線と等しい時間を費やす構造になるように線を編むことが、表皮効果と近接効果の両方を最小限にする助けになる。素線のゲージ、素線の数および他の要素を選択することは、ＡＣ損失、コスト、有用性などを最適化する設計最適化プロセスである。
【００７２】
しかし、体腔癌治療装置のコイルの線長は十分に長く（直径６０ｃｍで４００から４２０ターン）、４０ｋＨｚにおけるコイル両端間のＡＣ電圧は、より大きい駆動電流ではかなり高く、数十キロボルト以上に近づく。したがって、コイル巻線は、Ｚ方向またはＸ−Ｙ方向で「副コイル」に分割する必要がある。コイルを副コイルに分割することによって、誘導性リアクタンスは小さくなり、したがって４０ｋＨｚにおけるＡＣ電圧は低くなる。加えて、単一のコイル巻線長を（副コイルを使用して）より短い線長に分割することによって、副コイル抵抗は並列になり、並列抵抗は、抵抗が並列駆動された場合、その元の個別の値よりも低くなる。図５では、２つの半コイルがより簡単に見られるが、この構造では、台の材料は磁気透過性であること（すなわち、磁性を帯びる金属がないこと）が必要になる。木材または特定のプラスチックが磁気透過性面を実現するのに役立つ。コイルが巻かれるとき、線径は０．４７６ｃｍで０．８５ｃｍの絶縁体の厚さがあり、それによって線全体の太さ（素線に外側絶縁体を加える）は１インチを少し下回ることになる。巻線の中間点から、太さはプラスまたはマイナス２インチである。この物理的な太さにより、コイルアセンブリの理想的な磁場発生が変化し、理論的なコイル磁場の１０〜１５％以上が、コイル磁場の不完全な物理的実現（すなわち、線が無限に細くならない）により「失われる」。
【００７３】
コイル設計式
コイルを設計するために使用される式は理想的なものである。線断面がもはや無限に細い電流源ではない場合、コイルは純粋理論よりも効率が低くなる。加えて、コイルがその公称半径（Ｒ）隔離よりも大きく隔離された場合、付加的な「損失」が生じる。これらの現象は、コイルシステムの全体「利得」に影響を及ぼすが、幸いなことに、有限要素モデリングすなわちＦＥＭを用いるコンピュータモデル化によって予測することができる。
【００７４】
ビオ・サバールの法則は、ＡＣ電流によって発生する磁場を記述する。磁場は、Ａ／ｍまたはテスラの単位の変数「Ｂ」で与えられる。２コイルシステムは、「２つ」の単一ビオ・サバール式を採用することによって作り出される。
【００７５】
Ｂ＝（ｕ０）（ｎ）（Ｉ）（Ｒ２）／（（Ｒ２）＋（Ｘ）２）１．５    単位テスラすなわち
【００７６】
【数１】
2018171492.tif 000003
【００７７】
ここで
（ｕ０）は自由空間の透磁率であり、１．２６Ｅ−６Ｔ×ｍ／Ａであり
（出力としてＡ／ｍが必要であれば、単純にｕ０を除外する）、
（Ｒ）はメートルの単位の半径であり、
（Ｉ）はアンペアの単位の電流であり
（ｎ）は巻線数であり、
（ｘ）は半間隔である（実際のコイル隔離を２で割ったものが「ｘ」）。
【００７８】
１アンペア電流および１ターン巻線では、０．１メートルの半径を有し０．１メートルの隔離があるコイルシステムについて、磁場強度は７．１５５Ａ／ｍと計算される。これは、単一コイルシステムの「利得」とみなされる。対照的に、この０．１メートルの最適隔離が０．３メートルに変えられると、「利得」は１．７１Ａ／ｍに低下する。これらの値はまた図５のグラフに、０．１メートルの半径および０．１メートルの間隔、０．１メートルの半径および０．３メートルの間隔について示されている。したがって、コイル隔離距離をコイル半径の値近くに保つことが、最大磁場強度の著しい「損失」がないようにするためには非常に重要である。
【００７９】
コイルの半径がコイル間の距離と同じであるこの「完全」な間隔条件は、ヘルムホルツ関係と定義される。ビオ・サバールの法則はさらに、２つのコイルの間隔がコイル（１つまたは複数）の半径と常に同じである場合には、ヘルムホルツ関係に変形することができる。ヘルムホルツコイル式を得るには、前述のビオ・サバール式で単純にｘ＝Ｒ／２を代入し、結果として、単位がＡ／ｍ磁場強度のこの式が得られる。
【００８０】
ヘルムホルツ式は、
Ａ／ｍ＝（０．７１５５）（ｎ）（Ｉ）／（Ｒ）
すなわち
【００８１】
【数２】
2018171492.tif 000004
【００８２】
近接効果
近接効果は、線が並べて巻かれて互いに隣接して置かれている場合に起こる、ＡＣ周波数に影響されやすい問題である。この近接している対の線の電流は、線が「接触している」近くで「膨らむ」傾向がある。これにより、電流を搬送している線の利用可能断面が低減する。単一素線導体では、表皮厚さとの関係でその寸法に応じて、電流が導体部分の小部分に集中することによるこの付加的な損失が顕著になりうる。
【００８３】
近接効果は、線が並べて置かれることに加えて、互いに層状に積み重ねられる場合により顕著になり、層が多いほど近接効果が大きくなる。関与する変数に応じて、近接効果によって生じるＡＣ対ＤＣ抵抗変化は、ＤＣ抵抗に対する実効的なＡＣ抵抗の、５０から１００以上の増大になりうる。幸いなことに、これらのすべては、サブ線サイズ、単一の線に何本のサブ線を使用するか、巻線を作る線をどのように織り合わせるか、などを適切に選択することによって対処することができる。
【００８４】
数十、数百から１０００本の素線の織り合わせ線を有するリッツ線が使用される場合、表皮効果と近接効果の結合効果は、特にサブ線素線サイズがかなり小さい場合、すなわち線サイズと表皮厚さの比率が小さい数値である場合には、それほどの問題にはならない。リッツ線は、特に高周波磁気コイルまたは変圧器の用途で作られる線アセンブリである。ゲージがより小さいことが周波数表皮効果問題を解決する助けになり、素線が多いことが単位長当たり総合損失問題を解決する助けになる。
【００８５】
理解するのに重要な関係は、所与の周波数に関しての導体のサイズと表皮効果の間の相対的差異である。表皮効果とは、線の断面の外側「ドーナツ」で電流のほとんどを搬送する導体の特性である。したがって、線の断面が１表皮厚さよりも小さい場合には、電流は、必然的に所与の素線の断面全体によって搬送される。その場合、非常に多数の素線を有するリッツ線を使用することによって、線長による総合損失は、使用可能な数値に戻すように対処することができる。
【００８６】
５０ｋＨｚにおける表皮効果深さは、電流が導体の表面の電流の１／ｅ倍に低下した、導体の中への径方向深さで決められる。銅線では、１００℃（控えめな値）において、Ｕｒを１、固有抵抗をｐ＝２．３Ｅ−８オーム・メートルとすると、表皮効果式は簡略化して次式にすることができる。
【００８７】
【数３】
2018171492.tif 000005
【００８８】
したがって、５０ｋＨｚでは、表皮深さは０．０３４ｃｍ（センチメートル）になる。
【００８９】
１つのリッツ線構成ではそのサブ線素線が、０．００３９６５インチの直径、すなわち直径が約４ミルすなわち０．０１００７ｃｍ（センチメートル）である３８ＡＷＧと同程度である。このリッツ線について、表皮深さと線サイズの２つの数値を比較すると、電流のすべてが線の断面によって搬送されることが分かる。表皮深さで線半径を割ると０．１５になる。したがって、リッツ線のサブ線素線中の電流のすべてが、リッツ線アセンブリのサブ線の断面全体で搬送される。
【００９０】
図９Ａおよび図９Ｂは、ヘルムホルツコイルの実験抵抗のプロットを周波数の関数としてグラフ形式で示す。図９Ａは、５０本の４４ＡＷＧ線の素線を有するリッツ線を示し、図９Ｂは１３０本の４８ＡＷＧ線の素線を有するリッツ線を示す。総合測定抵抗係数はグラフ上に「Ｘ」で表され、リッツ線のそのままの１本の測定表皮効果はグラフ上に「＋」で印が付けられ、近接効果損失に等しいその差はグラフ上に「Ｏ」で印が付けられている。両方のプロットで５０ｋＨｚにおいて、ＤＣ損失とＡＣ損失の間に実質的に差がないことに留意されたい。したがって、このことが、この問題はリッツ線仕様を適切に選択することによって対処できることを最終的に示す。実際には、測定値は、ＤＣで規定された抵抗との関係が、コイル上に巻かれた後に５０ｋＨｚのＡＣ周波数で測定されると、適切なリッツ線を使用した場合、４倍乗数（４  ｔｉｍｅｓ  ｍｕｌｔｉｐｌｉｅｒ）ほど悪くなく、単一の素線を使用したときよりもかなり良いことを示す。
【００９１】
手法
システムから見て、体腔癌治療装置の設計には固有のいくつかの技術的な問題がある。第１に、照射の周波数はあまりには低くすることができず、さもなければ体の神経系が刺激される可能性がある。この周波数は２，０００から３，０００Ｈｚの範囲にあることが知られているが、実際には１０，０００Ｈｚ未満である。安全対策として、この体腔癌治療装置は４０ｋＨｚ未満の周波数の磁場を発生しない。次に、励起されるナノ粒子は、この周波数では主としてブラウン加熱を示す。ナノ粒子を励起するのにＡＣ（交流）が使用される場合、ブラウン加熱には、ナノ粒子を回転または部分的回転の意味の物理的運動の状態にすることができるという利点がある。別法として、ネール加熱では磁区が回転し、物理的なナノ粒子は静止したままである。約２５４ｋＨｚでは、ナノ粒子の磁性状態は半ブラウンと半ネールの状態である。２５４ｋＨｚ未満では、ブラウン加熱が支配的になり始め、２５４ｋＨｚを超えるとネール加熱が支配的になり始める。ナノ粒子サイズ（半径）は、加熱領域と強い相関関係がある。相対的な意味で、ネール加熱では非常に小さいナノ粒子を使用するが、ブラウン加熱では大きいナノ粒子を使用する。すなわち、物理的観点から、４０ｋＨｚでは、最適ナノ粒子サイズは２０ｎｍ範囲にある。最適ナノ粒子サイズは、生物学的観点からは１５から３０ｎｍ直径範囲にある。例えば７ｎｍサイズ範囲のより小さいナノ粒子は、健康な組織に「取り込まれる」傾向がある。例えば１００ｎｍを超えるより大きいナノ粒子は、白血球細胞によって「攻撃され」、体から速やかに取り除かれる傾向がある。このことは、例えば腔、すなわち一例として膀胱に収容されている流体中のナノ粒子を使用するシステムでは、生物学的にそれほどの問題にならないが、寸法設定は加熱の観点（ブラウン加熱）から重要である。
【００９２】
加えて、ナノ粒子を回転運動の状態にして拡散を増進することには利点がある。静脈によるナノ粒子送達では、ナノ粒子を運動状態にすると、腫瘍の漏れやすい血管構造を通る拡散が増進される可能性がある。膀胱癌では、ナノ粒子を運動状態にすることで、均一な加熱が行われることが確実になる。同時に、２０ｎｍの直径を有するナノ粒子はまた、ブラウン加熱（周波数が２５４ｋＨｚ未満）の最適サイズでもある。
【００９３】
所与のｆ×Ｈの値について加熱を最適化するには、より低い周波数が最適である。この場合、考えられている周波数は４０〜７５，０００Ｈｚである。Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈという名前の研究者が、ｆ×Ｈの積が４．８５×１０８程度であれば温かく感じ始め、そのレベルで１時間照射した後で不快にならないことを実験的に知った。この４．８５Ｅ８の公称値を本明細書では「１Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界」と呼ぶ。
【００９４】
この加熱は、組織内に渦電流を生じさせる、磁場によって生成されたＥｐｈｉ成分によるものである。組織が実伝導率値を有するので、組織は渦電流の結果として熱くなる。極めて保守的であるために、また１Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界を超えないｆ×Ｈの積にするために、システム設計は、渦電流により健康な組織を不注意で加熱しない。
【００９５】
仮定
開始濃度：１００ｍｇ／ｍｌのＦＥ３Ｏ４
開始量：２０ｍｌのＦＥ３Ｏ４
マイトマイシンＣ：４０ｍｌ（所望の濃度で）
追加ＭＭＣ時間は：１５事前加熱時間枠後
事前加熱時間：１５分
治療時間：６０分
冷却時間：１５分
周波数：５０，０００Ｈｚ
磁場強度：２，０００から５，０００Ａ／ｍまで変化
粒子組成：マグネタイト１、Ｆｅ３Ｏ４
粒子サイズ：１８ｎｍに２ｎｍコーティングを加える、２２ｎｍで流体力学容積
粘性：仮定される膀胱流体は水に近い
膀胱開始容積：０ｍｌ
膀胱を満たす速度：腎臓から１時間当たり４０ｍｌ
最大膀胱容量：３００ｍｌ（３５０ｍｌ以上とすることができる）
排尿衝動点：容量の２５％すなわち７５ｍｌ
膀胱の熱損失速度：１秒当たり０．０２℃、公称
公称膀胱熱損失速度は、研究によれば、１秒当たり０．０１から０．０２度であり、最大熱損失速度は１秒当たり０．０５度である（筋肉は−０．０３度／秒、腎臓は−０．３６５度／秒、脾臓は−０．１３１度／秒、肝臓は−０．１２４度／秒である）。
【００９６】
膀胱などの腔の粒子濃度および加熱速度
図１Ｂに関する上述の膀胱加熱プロトコルでは、マグネタイトナノ粒子を１００ｍｇ／ｍｌの典型的な開始濃度で使用する。次に、治療プロトコル中、腎臓はさらにナノ粒子の濃度を希釈すると共に、膀胱は熱を取り除く。すなわち、治療プロトコル中、公称治療温度を４２℃に保つために、磁場を体腔癌治療装置によって徐々に増大させる必要がある。
【００９７】
プロトコル
（１）プロトコルには、１００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する２０ｍｌのナノ粒子マグネタイトを挿入することが含まれる。すなわち、これは２，０００ｍｇの鉄である。
（２）Ｆｅ３Ｏ４マグネタイト溶液を膀胱にフォーリーカテーテルを通して加える。
（３）膀胱を５分ごとに１．８℃の上昇で１５分間事前加熱する。
（４）ここで膀胱、および膀胱内のナノ粒子溶液は、公称で４２℃〜４３℃である。
（５）ＭＭＣを、フォーリーカテーテルを通して膀胱に加える前に４２℃まで事前加熱する。
（６）次いで４０ｍｌのＭＭＣをその規定された濃度で加える。
（７）身体環境を５℃超える静止温度を６０分間維持する。これは、公称で４２℃〜４３℃である。
（８）全処置の間、腎臓は、流動食ではなかった患者で１時間当たり４０ｍｌの速度で膀胱を満たす（流動食ではない患者で１時間当たり２０〜４０ｍｌ）。
（９）３７℃の身体環境まで冷却する。これは、ＭＭＣが熱を加えられて搭載されてから１時間後である。
（１０）４２℃〜４３℃から３７℃への手荒な停止に対して、１５分にわたって冷却する。
（１１）化学療法治療が進展するまでの少なくとも２時間、ＭＭＣ搭載を保持する。１時間熱を加え、次の１時間は加熱しない。
【００９８】
データ
図１１〜図１５は、粒子濃度が希釈され、磁場速度が調整されて、身体環境温度を超える約５℃上昇の静止温度が維持されるときの体腔癌治療装置の推定動作を示す。図１１は、治療プロトコル中の膀胱内部の典型的な温度の測定値のプロットを摂氏温度の単位で時間に対してグラフ形式で示す図である。膀胱を１５分間、５分ごとに１．８℃という決められた上昇速度で事前加熱する。１５分で４２．５℃の静止温度に達する。処置に入って１５分で、図示のように膀胱は４２℃〜４３℃になる。Ｙ軸すなわち垂直軸は摂氏温度であり、Ｘ軸すなわち水平軸は経過した分である。処置に入って１５分で、４０ｍｌのＭＭＣ（マイトマイシンＣ）を加え（４２℃に事前加熱されている）、温度を維持するために磁場強度を２，５００Ａ／ｍに増大させる。粒子濃度はさらに、１時間当たり４０ｍｌで腎臓が生成する尿によって希釈される。したがって、磁場強度を所与の速度で増大させて、２，５００Ａ／ｍから３，０００Ａ／ｍを少し超えるまで移行させなければならない。最大磁場強度は３，０００Ａ／ｍよりも少し大きくなる。これは、組織を不注意に加熱する渦電流を回避するための公称１Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界の０．３倍である。Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界は、周波数に磁場強度をかけて４．８５Ｅ８の定数で割ったものである。磁気ブラウン励起によって熱くなるのは粒子だけであり、次いで対流によって、膀胱組織が熱くなり、既存の従来技術の治療法で起こるように、他の組織が不注意で熱くなることがない。
【００９９】
ブラウン励起では、ナノ粒子は、照射の周波数と、粒子を含有する流体の粘度とに基づいて実際に物理的に回転する。この特定の粒子サイズ、周波数および流体粘度では、ネール加熱の非常に小さい寄与があるが、これは最小限であるので考慮されない。ネール加熱は、磁区が整列し、また不揃いになる場合であり、この過程で熱が生じる。ネール加熱では、粒子は物理的に動かない。
【０１００】
図１２は、治療プロトコル中の典型的な磁場強度の測定値（垂直軸すなわちＹ軸）のプロットをアンペア／メートルの単位で時間に対してグラフ形式で示し、水平軸すなわちＸ軸が分の単位の時間である。図１３は、治療プロトコル中の典型的な膀胱流体量の測定値をミリリットルの単位でグラフ形式で示す。最初に、１００ｍｇ／ｍｌ濃度のＦｅ３Ｏ４である２０ｍｌのＭＭＣを加える。処置に入って１５分で、４０ｍｌのＭＭＣを加える。時間＝ゼロから処理全体を通して、腎臓は１時間当たり４０ｍｌの尿を加えている。例えば３００ｍｌの満杯膀胱容積の２５％（すなわち７５ｍｌ）で、患者は、膀胱を空にしたい衝動を感じ始める。１２０ｍｌの量で、膀胱を空にしたい衝動は少し増しているが、調査および研究に基づき、「患者が我慢できる」はずである。図１３は、治療プロトコル中の典型的な膀胱流体量の測定値のプロットをミリリットルの単位で時間に対してグラフ形式で示す。Ｙ軸はミリリットルの単位であり、Ｘ軸は分の時間の単位である。粒子濃度は、治療サイクルの終わり近くで２０ｍｇ／ｍｌ未満に低下する。つまり、処置が１００ｍｇ／ｍｌの粒子濃度で開始したので、また次には、追加されたマイトマイシンＣによる希釈、および腎臓の寄与の故に、最終結果として得られるナノ粒子濃度は、１ミリリットル当たり２０ｍｇを少し下回ることになる。
【０１０１】
このシステムは、１０，０００Ａ／ｍの設計上限に近くはないので、さらに低い濃度の加熱にも十分な磁場強度ヘッドルームがある。図８は、コンピュータモデル化システムによって生成された、ヘルムホルツコイルのシステムの理論的な総合「利得」のプロットをグラフ形式で示す図である。単位がｍｇ／ｍｌで示される最少濃度は５ｍｇ／ｍｌ程度であり、もし濃度がこのレベル未満であれば加熱するのが困難である。５ｍｇ／ｍｌでは磁場が８，５７１Ａ／ｍであったが、この磁場は、渦電流を適正なレベルに保って健康な組織の加熱を最小限にするには高すぎると考えられ、したがって、より高い濃度が好ましい。より大量の流体を加える他の処置では、より高いナノ粒子濃度で開始する必要がありうる。マグネタイトＦｅ３Ｏ４の水性溶液では、最大濃度は、水性溶液が実用的であるには濃厚で粘りけがありすぎるようになり始める前の２５０〜３００ｍｇ／ｍｌの範囲であると考えられる。
【０１０２】
図１４は、治療プロトコル中の典型的な粒子濃度の測定値のプロットをミリグラム／ミリリットルの単位で時間に対してグラフ形式で示す図である。１００ｍｇ／ｍｌから開始し、様々な希釈段階を経由し、最後に１９ｍｇ／ｍｌの範囲内になる。１５分のところでマイトマイシンＣが加えられ（４０ｍｌ）、その後、流動食ではなかった患者の流量での腎臓による希釈が行われる。図１５は、治療プロトコル中の時間に対するミリリットルの単位の、時間に対する典型的な膀胱流体量のプロットの上に重ね合わされた、治療プロトコル中の典型的な粒子濃度の測定値のプロットをミリグラム／ミリリットルの単位でグラフ形式で示す図である。
【０１０３】
アクティウム条件（Ａｃｔｉｕｍ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）
アクティウム条件とは、ナノ粒子加熱が最適化されると同時に、意図しない渦電流による組織加熱の確率が最小限になる状態である。Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈは、４．８５Ｅ８の定数に関してｆ×Ｈの条件を創出したとき、ナノ粒子加熱との関連において創出したのではなかった。Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈは、実際にはｆ×Ｈ２という測定値である、ナノ粒子を持たない組織を加熱する渦電流の意図しない生成にしか関心がなかった。ナノ粒子加熱の関連がｆ×Ｈ２の固定値に加わると、周波数に関しての最適動作点が実現される。粒子加熱は、粒子磁気飽和の前は磁場強度の２乗の関数であるので、周波数に対して磁場強度を最大化することが望ましい。これは、所与の磁場強度で低い周波数によりナノ粒子加熱の著しく高い速度が、ナノ粒子ではなく組織を加熱する意図しない渦電流を生成することなく、得られることを意味する。
【０１０４】
神経／筋肉刺激を回避するためには、周波数は少なくとも１０ｋＨｚを超える必要があるので、神経が刺激される周波数を十分に超える４０ｋＨｚでナノ粒子を加熱することによって、安全区域が作り出される。ｆ×Ｈが第２の制約条件であるので、１Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界（アクティウム導出項）の磁場強度は９，７００Ａ／ｍになる。この研究では、約３，１００Ａ／ｍの最大磁場強度が示されているので、体腔癌治療装置は、ここでは０．３Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界のレベルで動作する。すなわち、粒子の加熱が最適化されると同時に、意図しない渦電流の可能性が最小限になる。
【０１０５】
ヘルムホルツコイル磁場
ヘルムホルツコイル構成は以下の通りである。
・  コイル間隔は３０ｃｍ
・  コイル直径は６０ｃｍ
・  コイル１個当たり４２０ターン
・  １０ｃｍの巻線太さ
・  約２０７ポンドの銅だけの重量
・  Ｚで２１ターンおよびＸ−Ｙで２０ターン
・  線間の間隔は５．０８ｍｍ、すなわち約０．２インチ
・  各コイル（各線）の電流は１０アンペア  。
【０１０６】
均一磁場容積は、高さ１１．８インチ×体幅１３．８インチ×体長１３．８インチであり、これは２，２４６立方インチに等しい。
【０１０７】
前に論じたように、線の太さが無限に細い線から４インチの数百本の線になった場合、ヘルムホルツ式を使用した理論的予測値により、１６％の磁場強度損失がある。このコイルが実際に構築される場合には、Ｚ方向に副コイルを使用して、機械の選択された構成要素の仕様内にある抵抗、電圧および電流を得ることになる。これらの副コイルは、前に論じたように、４２０本の巻線の最低限４分割となろう。
【０１０８】
５０ｋＨｚの周波数で、４つのＢｒｅｚｏｖｉｃｈ限界に対する４つの磁場強度は、以下の通りである。
【０１０９】
１Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界    ９，７００Ａ／ｍ
２Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界    １９，４００Ａ／ｍ
３Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界    ２９，１００Ａ／ｍ
４Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界    ３８，８００Ａ／ｍ
【０１１０】
【表１】
2018171492.tif 000006
【０１１１】
これは、以下のＢｒｅｚｏｖｉｃｈ限界に対応するが、最低濃度で４２℃まで加熱中にのみ１Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界にようやく近づき、残りの時間、特に定常状態加熱時間枠では、Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界レベルが非常に低いことに留意されたい。５ｍｇ／ｍｌ粒子濃度を２分２５秒で４２℃まで加熱する場合に、本発明者らの最大動作レベルにおいて０．８８Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界となる。本発明者らの加熱プロトコル中の他のすべての箇所は、著しく低いレベルにある。
【０１１２】
【表２】
2018171492.tif 000007
【０１１３】
また、１Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界で、意図しない組織加熱が起こるのは、筋肉においてでさえも実質的に皆無である。前の表は、平常動作において、通常は０．３Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界レベル以下にあることを示す。これは、磁場内の組織を（粒子なしで）加熱すること、ましてＭＲＩに対し規定されたＳＡＲ最大限を超えることが、実質的に不可能であることを意味する。
【０１１４】
渦電流による膀胱加熱モデル
別に、全身モデルが第２のシミュレーションステップを使用して完成しており、このモデルではＰｅｎｎｅｓの生体熱伝導方程式などの生体熱除去モデルを使用して、体の加熱のどれが渦電流によるものかを予想する。この熱モデルにより、完全な身体温度分析が得られ、これにより、膀胱の例について前に示した２，５００〜３，０００Ａ／ｍ照射プロトコルでは、渦電流による平均組織温度は０．４℃の付近であり、実質的に識別不能であることが示された。渦電流による最高温度は、非常に小さい組織領域で約０．９℃であることが分かった。ｆ×Ｈ積を低く保つこと、および磁場強度（Ｈ）を低く保つことに加えて、渦電流および意図しない組織加熱に対処するための他の多くの方法がツールボックスの中にある。
【０１１５】
本明細書に提示された諸例で全く申し分なく加熱するので、意図しない組織加熱の確率およびレベルを下げるための次に論じる方法は、必要なものまたは要求されるものではないことに留意することが重要である。これらの方法は単に、加熱が万一問題になる場合に使用するために創出された発想および概念にすぎない。意図しない組織加熱に対処する方法は以下の通りである。
１．体の特定の領域を遮蔽するためにミューメタルを使用する。
２．能動磁場相殺を使用する（次に論じる）。
３．より高い磁性ナノ粒子濃度を使用する。膀胱例では、１００ｍｇ／ｍｌの２０ｎｍサイズのＦｅ３Ｏ４を使用した。開始ナノ粒子流体濃度は３００ｍｇ／ｍｌ以上にすることができると考えられ、これは、必要な磁場強度（それゆえに渦電流レベルの低減）が改善されることを意味する。
４．ナノ粒子ならびに適用される化学療法薬剤の両方に対し可能な最少の流体レベルを使用する。希釈がより少ないことが、より低い磁場強度で加熱がより強いことを意味する。５．励起周波数を３０〜４０ｋＨｚへとわずかに低くする。周波数がより低いことが、生成されるいかなる渦電流とも異なり、より速いナノ粒子加熱が得られるより高い磁場強度を使用できることを意味する。
６．ナノ粒子サイズ分布を、直径が公称２０ナノメートルの所望のサイズ（流体力学的サイズ）のナノ粒子だけがあるように最適化する。
７．ナノ粒子の磁化を増大させる。ナノ粒子の磁化を増大させることによって、ナノ粒子が、加えられた所与の磁場に対して著しく大きい速度で熱くなる。
８．ＤＣ磁場を、ＡＣ磁場がゼロであることが必要な領域に加える。ＤＣ磁場は、ＡＣ磁場を打ち消す、またはその大きさを低減する傾向がある。
９．接地ストリップを体の上に使用して、体の上に表面電流があればそれを短絡する。
１０．ヘルムホルツコイル（他）の位置を、渦電流の形成が最少になる位置へ変更する。１１．炭素装填ブランケットを磁場で照射されない体部分の上に使用する。渦電流は、Ｂ磁場、Ｈ磁場が存在する領域を越えて存在することがあり、したがってこれらの領域が「吸収」されることになろう。
【０１１６】
重要器官を遮断または遮蔽
ナノ粒子がＩＶすなわち静脈管を通して送達される場合、癌によって取り込まれないナノ粒子は、最終的に体の濾過器官によって取り除かれる。これは、膀胱などの「体腔」法にとっては問題ではない。外来物を体から濾過して除去することに関与するいくつかの重要器官には、腎臓、脾臓および肝臓が含まれる。これらの重要器官は、癌性領域に取り込まれないナノ粒子を体から取り除く。ナノ粒子が癌性領域内に意図的に存在する、癌に対する磁気照射プロトコル中に、これらの器官がその中にナノ粒子を存在させうることは、考えられるところでは可能性がある。これらの重要器官を磁場の照射から、最初の設計目標として、少なくとも一桁の大きさのレベルまで遮断または遮蔽することが望ましい。一桁の大きさの磁場低減により通常、（以下に列挙の仮定で）５０分の１の加熱速度低減がもたらされる。
【０１１７】
加熱が磁場の２乗の関数であることを考えると、１０分の１の磁場低減の結果として５０分の１の加熱速度低減が得られる（ブラウン加熱、粘度は水の２倍、４０ｋＨｚ、５０ｍｇ／ｍｌ、２０ｎｍ直径粒子）。８，６００Ａ／ｍでの加熱速度が０．４０７３°Ｋ／秒であり、８６０Ａ／ｍでの加熱速度が、約５０分の１の加熱比率で０．００８２°Ｋ／秒である（ここでも、両方が２０ｎｍ直径の粒子についてである）。８，６００Ａ／ｍの磁場強度は、３７℃から４２℃への２〜３分の加熱段階中に使用されるだけである。
【０１１８】
実際には、４２℃のときには、熱入力の速度は、４２℃にとどまるために、熱損失の速度と一致する必要があるだけである。平均腫瘍熱損失速度は０．００７５度／秒である。しかし、健康な組織は、健康な組織内のより系統だてられた、より効率的に働く血液灌流により、著しく高い平均熱損失速度を有する。癌を持つ患者では、肝臓／腎臓／脾臓に重い負担がかかり、癌性細胞を体から取り除こうと長期的に働くことがあるが、これらの重要器官は灌流が良くなければならず、また癌よりも非常に大きい速度で熱を取り除くことができなければならない。
【０１１９】
４２℃の継続温度に維持する定常状態段階中、５０ｍｇ／ｍｌにおける磁場強度は２，７２２Ａ／ｍである。重要器官の目標磁場強度は２７２Ａ／ｍ以下（癌性領域内の入射磁場強度の１０分の１以下）である。２７２Ａ／ｍでは、磁場強度が０．０００３４２７テスラ（スプレッドシート入力に対し）であり、粒子濃度は重要器官内で５０ｍｇ／ｍｌと仮定される。このテスラ値をブラウン加熱のコンピュータモデルに入れると、５０ｍｇ／ｍｌのナノ粒子を含有する重要器官の中に付加されるプラス０．０００８度Ｋ／秒の熱になる。
【０１２０】
血液灌流が非常に悪い脂肪でもマイナス０．００３度／秒の熱損失速度を有し、これは脂肪でさえも、この非常に低い付加熱が容易に取り除かれ、正味の温度上昇がゼロであることを意味する。灌流が強化されている重要器官では、癌患者においてたとえ損なわれていても、このレベルの付加熱（プラス０．０００８°Ｋ／秒）が容易に取り除かれる。したがって、重要器官の磁場の１０分の１低減は、遮断または遮蔽アルゴリズムの設計目標に対して良い出発点であるように見える。
【０１２１】
健康な「重要器官」の熱損失速度は、血液灌流の供給が多いことにより他の種類の組織の熱損失速度よりも明らかに大きい。腎臓では１秒当たり負の０．３６５度、肝臓では１秒当たり負の０．１２４度、脾臓では１秒当たり負の０．１３１度である。これらの熱損失速度は、磁場強度の１０分の１低減（５０ｍｇ／ｍｌ、２７２Ａ／ｍ以下）が適用された後のプラス０．０００８度／秒の加熱速度を圧倒するものである。
【０１２２】
したがって、重要器官の容積領域における磁場強度の１０分の１低減は十分である（癌性容積領域における治療磁場強度の１０分の１）。これらの器官がナノ粒子を取り除くとき、これらの器官の自然熱損失速度により、これらの器官が全く熱くならないことが、低いレベルの印加磁場と協働してさらに保証される。
【０１２３】
４２℃が最適ではない、または所与の癌を持つ所与の人には４２℃が最適ではない可能性がある。本明細書の何も、これらの概念を４２℃の固定温度に限定するものではない。このシステムは、任意の新しい温度、例えば４４℃を実現するように調整することができる。例えば、いくつかの研究では、生物学的利益および効果の面で、４４℃での１５分が４２℃での１時間と等価であることが示されている。
【０１２４】
１Ｂｒｅｚｏｖｉｃｈ限界未満では、体腔癌治療装置は、渦電流による意図しない加熱を粒子がない組織に実質的に生じさせない。ＭＲＩ最大ＳＡＲ（比吸収率（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｒａｔｉｏ））限界と比較した場合、アクティウムシステムでは、規定されたＭＲＩ加熱上限よりも大きさが何桁も小さい（ＭＲＩでは、より高い周波数の磁場を使用する）。膀胱癌加熱例の全身モデルを３，０００Ａ／ｍに対して実行したとき、渦電流によって生じる平均温度は、身体環境と比べてプラス摂氏０．４度になり、実質的にゼロである。磁場による加熱を受けやすい膀胱内のマグネタイトナノ粒子流体を使用することによって、膀胱内の流体を公称４２℃まで丸１時間以上加熱する。ナノ粒子が静脈を通じて送達される場合、ナノ粒子を濾過した可能性のある器官を保護することは重要である。ナノ粒子を取り込んだ可能性のある器官には、脾臓、肝臓および腎臓が含まれる。第１の方法は受動的なものであり、非常に高い比透磁率（８０，０００から１００，０００のＵｒ）を有する材料を使用して磁場を「遮断」する。この材料は、重要器官の領域の体の上下に使用される。第２の方法は「能動的」なものであり、大きい６０ｃｍコイルの内側に小さい励起コイルを使用することを含む。小さい「遮断」コイルの駆動電流の大きさと位相の両方を変化させる、または調整することによって、重要器官の領域内で磁場を「相殺」することができる。受動的と能動的のどちらの方法でも、エネルギーは「破壊」されない、すなわち磁場は「破壊」されない、というよりむしろ磁場は、ナノ粒子が静脈を通じて送達された場合に、重要器官から遠く離して再誘導または再形成されることに留意されたい。
【０１２５】
非常に低い濃度のナノ粒子を加熱するのに十分な磁場強度が容易に得られる。励起周波数と磁場強度の積は、意図しない組織加熱を生じさせないようにするのに十分なだけ小さいと同時に、ブラウン磁性領域内でのナノ粒子の加熱を最適にするものである。最後に、ナノ粒子を含有する体の濾過器官は、それが癌治療プロトコル中に熱くならないように遮蔽することができる。ツールボックス内の利用可能なツールは多用途で数多くあり、解決できないものはない。
【０１２６】
体の天然の腔を使用する構想、または一時的な腔の生成により、ナノ粒子の非常に正確な制御が可能になり、照射処理が非常に簡単に実施される。加えて、加熱プロトコルが完了した後、ナノ粒子は完全に、またはほぼ完全に取り除かれる。これにより、ナノ粒子が静脈を通じて送達された場合に、問題および動作上の懸念の多くがなくなる。
【０１２７】
概要
体腔癌治療装置は、組み合わされた「低温温熱処置」と電離放射線および／または化学療法癌治療プロトコルで使用するための磁場を発生する。他の癌治療システムとは異なり体腔癌治療装置は、癌細胞を死滅温度で直接殺すかまたは除去するのではなく、むしろ、膀胱の中に注入されたナノ粒子を発生磁場を使用して加熱することにより癌細胞および癌幹細胞を公称摂氏４２°の温度にいくらかの時間保持することによって、癌細胞および癌幹細胞にストレスを加える。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【外国語明細書】
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