(57)【要約】      （修正有）【課題】肺がんを処置する方法の提供。【解決手段】ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を投与することによって非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するための方法および組成物であって、前記個体が、糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法および組成物。個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病（または高い血中グルコースレベル）を有する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、その内容が本明細書において参考としてその全体において援用される、２０１３年３月１２日に出願された、米国仮特許出願第６１／７７８，２９９号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を投与することによって非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
肺がんは、米国の男性および女性のいずれにおいてもがん死亡の主因である。１９９８年には、推計１７１，５００例の新たな症例が診断され、約１６０，１００例がこの疾患により死亡した。女性では、肺がんによる死亡数は、乳がん、卵巣がんおよび子宮がんによる死亡の総数より多く、男性では、肺がんによる死亡数は、前立腺がんによる死亡数の４倍である。ＮＳＣＬＣと診断される患者のほとんどは、手術による治癒が不能であり、最終的にそれらの疾患が原因で死亡する。SEER  Cancer  Statistics  Review  2001を参照のこと。未処置の転移性ＮＳＣＬＣ患者の生存期間中央値はわずか４〜５カ月であり、１年生存率はわずか１０％である。Rapp  E.ら、J  Clin  Oncol.１９８８年；６巻：６３３〜４１頁。
【０００４】
化学療法のみが、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）と比較して、局所進行性または転移性ＮＳＣＬＣ患者の生存期間中央値（ＭＳＴ）を中等度に改善する。化学療法薬剤の第一世代は、ＢＳＣと比較して、ステージＩＩＩＢおよびＩＶのＮＳＣＬＣ患者の生存期間を１０％〜１５％延長した。いくつかのメタ分析は、シスプラチン含有レジメンが、ＭＳＴを６〜８週間、１年生存率を１５％〜２５％増加させることを示している。Non  Small  Cell  Lung  Cancer  Collaborative  Group.  Br  Med  J.１９９５年；３１１巻：８９９〜９０９頁；Grilli  R.ら、J  Clin  Oncol.１９９３年；１１巻：１８６６〜１８７２頁；Souquet  P.J.ら、Lancet１９９３年；３４２巻：１９〜２１頁を参照のこと。
ＮＳＣＬＣの処置に最も一般的に使用されている薬剤としては、以下のものが挙げられる：カルボプラチン（奏効率（ＲＲ）：２０％〜２５％；Bonomi  P.D.ら、J  Clin  Oncol.１９８９年；７巻：１６０２〜１３頁を参照のこと）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＲＲ：２０％〜２５％；Gatzemeier  U.ら、Lung  Cancer.１９９５年；１２巻（補遺２）：
Ｓ１０１〜Ｓ１０６頁；Hainsworth  J.D.ら、J  Clin  Oncol、１９９５年．１３巻（７号）：１６０９〜１６１４頁を参照のこと）、ドセタキセル（ＲＲ：２３％〜３３％；Fossella  F.V.ら、J  Clin  Oncol.１９９５年；１３巻（３号）：６４５〜６５１頁；Cerny  T.ら、Br  J  Cancer.１９９４年；７０巻：３８４〜３８７頁を参照のこと）、ゲムシタビン（ＲＲ：２０％〜２５％；Shepherd  F.A.  Anticancer  Drugs.１９９５年；６巻（補遺６）：９〜２５頁；Sorensen  J.B.  Lung  Cancer.１９９５年；１２巻（補遺１）：Ｓ１７３〜Ｓ１７５頁を参照のこと）、およびビノレルビン（ＲＲ：２９．４％；Depierre  A.ら、Proc  ASCO、１９８８年．７巻：２０１頁を参照のこと）。これらの薬物のＭＳＴは、７．５〜９．５カ月の範囲である。
【０００５】
ほとんどの併用処置は、現在に至るまで、白金をベースとするレジメンの使用に重点を置いている。白金系薬剤は、アルキル化剤であり、ＤＮＡと共有結合してＤＮＡ鎖を架橋させることによりＤＮＡ合成および機能を阻害し、転写を阻害する。白金をベースとする化学療法の組合せは、進行性ＮＳＣＬＣにおいて単剤療法よりも改善を示している。Dubey  S.およびSchiller  J.H.  Hematol  Oncol  Clin  N  Am.２００４年；１８巻：１０１〜１１４頁を参照のこと。例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（２００〜２２５ｍｇ／ｍ２）とカルボプラチン（ＡＵＣ＝６）３週間１回投与との組合せは、一般的に使用されてかつ広く受け入れられている、ＮＳＣＬＣ患者に対する処置レジメンであり、第ＩＩＩ相試験において１７％、２５％、２９％、３２％および３７％の客観的奏効率をもたらしている。Schiller  J.H.ら、N  Engl  J  Med.２００２年；３４６巻：９２〜９８頁；Kelly  K.ら、J  Clin  Oncol.２００１年；１９巻：３２１０〜３２１８頁；Herbst  R.S.ら、J  Clin  Oncol.２００４年；２２巻：７８５〜７９４頁；Scagliotti  G.V.ら、J  Clin  Oncol.２００２年；２０巻：４２８５〜４２９１頁；Lilenbaum  R.C.ら、American  Society  of  Clinical  Oncology  (ASCO)にて２００２年６月発表．要約２を参照のこと。このレジメンと関連する毒性は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびカルボプラチンと個別に関連する毒性と本質的に同様であり、この組合せは、新たなまたは予想外の毒性を示さなかった。有効性パラメーターは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）１００ｍｇ／ｍ２４週のうち３週に週１回とカルボプラチンＡＵＣ＝６の投与と、Ｔａｘｏｌ（登録商標）１００ｍｇ／ｍ２およびカルボプラチンＡＵＣ＝６の各３週間周期の１日目に投与の間で同様であった。Belaniら、J  Clin  Oncol.２００８年；２６巻（３号）：４６８〜４７３頁を参照のこと。
【０００６】
カルボプラチン／Ｔａｘｏｌ（登録商標）を他の対と比較する（シスプラチン／Ｔａｘｏｌ（登録商標）対シスプラチン／ゲムシタビン対シスプラチン／ドセタキセル対カルボプラチン／Ｔａｘｏｌ（登録商標））最近の第ＩＩＩ相試験は、これらの組合せ全てが類似の有効性を有することを実証した。Schiller  J.H.ら、N  Engl  J  Med.２００２年；３４６巻：９２〜９８頁を参照のこと。しかし、そのより好ましい安全プロファイルのため、米国東海岸がん臨床試験グループ（Eastern  Collaborative  Oncology  Group）（ＥＣＯＧ）は、将来の研究のための参照レジメンとして、カルボプラチン／Ｔａｘｏｌ（登録商標）を選択した。Schiller  J.H.ら、N  Engl  J  Med.２００２年；３４６巻：９２〜９８頁を参照のこと。
【０００７】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）は、化学療法活性薬剤パクリタキセルを含有する。パクリタキセルは、微小管の構成単位であるチューブリンのβ−サブユニットと結合して、微小管構造の過剰安定化を引き起こす。結果として生じたパクリタキセル／微小管構造は、分解することができず、したがって有糸分裂を停止させ、血管新生を阻害する。パクリタキセルは疎水性が高いので、市販の製剤は、非経口投与を可能にする合成溶媒を含む：Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシエチレン化ヒマシ油（polyethylated  castor  oil）とパクリタキセルビヒクルとしてのエタノールとの組合せを含有する。
【０００８】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）に使用される溶媒は、それに固有の負の性質のため、大きな懸念を引き起こす。新たに出現したデータは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒが、Ｔａｘｏｌ（登録商標）で処置される患者において観察される重度の毒性の直接原因となる、生物学的および薬理学的に活性な化合物であることを示している。よく特徴付けられた溶媒関連毒性には、重度の過敏症反応（ステロイドを前投薬したとしても、致死的であり得る）；ヒスタミン放出；ならびに脱髄および軸索変性を伴う長期間にわたる、場合によっては不可逆的な末梢性ニューロパシーがある。Gelderblom  H.ら、Eur  J  Cancer.２００１年；３７巻：１５９０〜８頁．Review；Lorenz  Wら、Agents  and  Actions１９７７年；７巻：６３〜６７頁；Weiss  R.B.ら、J  Clin  Oncol.１９９０年；８巻：１２６３〜１２６８頁を参照のこと。さらにまた、これらの可溶化剤は、血漿コンパートメント中に形成されるミセル中に活性薬物が閉じ込められるため、有効性に悪影響を与える。ten  Tije  A.J.ら、Clin  Pharmacokinet.２００３年；４２巻：６６５〜８５頁．Reviewを参照のこと。このような閉じ込めは、薬物の薬物動態（ＰＫ）を変え、全身的な薬物曝露の大きい増加、薬物クリアランスの減少、非直線性のＰＫ、および用量依存的な抗腫瘍活性の欠如をもたらす。ten  Tije  A.J.ら、Clin  Pharmacokinet.２００３年；４２巻：６６５〜８５頁．Review；Winer  E.ら、Proceedings  of  ASCO１９９８年、１７巻、Abstract３８８；Sparreboom  A.ら、Cancer  Res.１９９９年；５９巻（７号）：１４５４〜１４５７頁；van  Tellingen  O.ら、Br  J  Cancer.１９９９年；８１巻：３３０〜５頁を参照のこと。薬物の閉じ込めは、タキサンだけでなく、同時投与される薬物（例えば、アントラサイクリン、白金化合物）にも影響を及ぼし、したがって、併用療法の設計において考慮すべき重要な事柄である。ten  Tije  A.J.ら、Clin  Pharmacokinet.２００３年；４２巻：６６５〜８５頁．Reviewを参照のこと。
【０００９】
新たに出現したデータは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）中に使用される溶媒が、Ｔａｘｏｌ（登録商標）を含む化学療法の有効性および毒性プロファイルに悪影響を及ぼし得ることを示したので、新しいパクリタキセル製剤が開発された。Ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＩ−００７またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）は、通常生理食塩水に懸濁された、平均サイズ約１３０ｎｍの、新規な、無溶媒の、非結晶性、非晶質、アルブミン結合パクリタキセル粒子である。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号、第６，５３７，５７９号および第７，８２０，７８８号ならびにまた、米国特許第８，０３４，３７５号を参照のこと。Ｎａｂ−パクリタキセルは、粉体工学に組み込まれかつヒトにおける親油性分子の天然の担体であるアルブミンの独特な性質を利用する、新しいクラスの抗がん剤の最初のものである。Ｎａｂ−パクリタキセルは、アルブミン受容体（ｇｐ６０）／カベオリン−１（ＣＡＶ１）経路を利用して、高い腫瘍内パクリタキセル蓄積を達成する。Desaiら、Clin  Cancer  Res２００６年；１２巻（４号）：１３１７〜１３２４頁を参照のこと。Ｎａｂ−パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較して、毒性の低下、より高い投与の簡便性、薬物注入時間の短縮および過敏症反応の回避に関して利点を有する。
【００１０】
Ｎａｂ−パクリタキセルは、第一選択療法としてＮＳＣＬＣ患者４３名に対して３週間毎に２６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与した場合、１６％の客観的奏効率をもたらし、患者のさらに４９％が疾患制御（少なくとも１６週間にわたって安定（stable  disease）＋客観的奏効と定義される）を達成し、忍容性が良好であり、処置過程中のいかなる時点でもグレード４の毒性を発現する患者はいなかった。Green  M.R.ら、Ann  Oncol.２００６年；１７巻：１２６３〜８頁を参照のこと。ステージＩＶのＮＳＣＬＣを有する高齢患者（年齢中央値７０歳）４０名に対して、Ｎａｂ−パクリタキセルを１２５ｍｇ／ｍ２の用量で３週間にわたって週１回与え、続いて１週間休薬した場合、客観的奏効率および疾患制御率はそれぞれ、３０％および５０％であった。Rizvi  N.A.ら、J  Clin  Oncol.、2006  ASCO  Annual  Meeting  Proceedings  (Post-Meeting  Edition).２４巻、１８Ｓ号（６月２０日補遺）、２００６年：７１０５頁を参照のこと。
【００１１】
高い単剤療法奏効率は、第ＩＩＩ相試験において有意に高い併用療法奏効率に必ずしもつながらず、ましてさらなる有効性をもたらすこともない。Lynchら、J  Clin  Oncol.２０１０年；２８巻（６号）：９１１〜９１７頁（「１２を超える第ＩＩＩ相試験が、白金対と組み合わせた標的アプローチを検討したが不成功に終わった。（More  than  a  dozen  phase  III  trials  have  unsuccessfully  investigated  targeted  approaches  combined  with  platinum  doublets.）」）を参照のこと。
【００１２】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較して改善された客観的奏効率を考慮して、Ｎａｂ−パクリタキセルをカルボプラチンと併用して、ＮＳＣＬＣにおける有効性および毒性を評価した。カルボプラチン（ＡＵＣ６）＋３週間毎にＮａｂ−パクリタキセル用量２２５から３４０ｍｇ／ｍ２の間で処置された患者１００名において、全奏効率は２７％であり（Hawkins  M.J.ら、J  Clin  Oncol.、2006  ASCO  Annual  Meeting  Proceedings  (Post-Meeting  Edition).２４巻、１８Ｓ号（６月２０日補遺）、２００６年：７１３２頁を参照のこと）、ＮＳＣＬＣ患者においてＮａｂ−パクリタキセル１００ｍｇ／ｍ２週１回をカルボプラチンと組み合わせた場合には５０％の奏効率が報告された（Allerton  J.P.ら、J  Clin  Oncol.、2006  ASCO  Annual  Meeting  Proceedings  (Post-Meeting  Edition).２４巻、１８Ｓ号（６月２０日補遺）、２００６年：７１２７頁を参照のこと）。さらに、別の研究において、Ｎａｂ−パクリタキセル週１回をカルボプラチンと組み合わせて投与された、組織学的に腺癌と確認されたＮＳＣＬＣ患者は５９％のＯＲＲを達成し、組織学的に扁平上皮癌と確認されたＮＳＣＬＣ患者は３９％のＯＲＲを達成した。Socinski  M.A.ら、IASLC、13th  Word  Conference  on  Lung  Cancer.  San  Francisco,  CA；２００９年７月３１日〜８月４日を参照のこと。
【００１３】
ＮＳＣＬＣが多様ながんであって、処置および生存アウトカムがしばしば、ＮＳＣＬＣの悪性度の組織診断および分子プロファイルによって異なるというさらなるデータが新たに出現している。例えば、生存分析は以前に、間質ＳＰＡＲＣ（オステオネクチンおよびＢＭ４０としても知られる）と低酸素／酸性度のマーカーとのおよび非小細胞肺がんの予後不良との有意な関連を示している。Koukourakisら、Cancer  Research.２００３年．６３巻：５３７５６〜５３８０頁を参照のこと。加えて、以前の研究はまた、組織診断が臨床的奏効の重要な予測因子であり得ることを示した。シスプラチン＋ゲムシタビンをシスプラチン＋ペメトレキセドと比較するＮＳＣＬＣ第ＩＩＩ相試験において、例えば、腺癌および大細胞癌を有する患者でのシスプラチンおよびペメトレキセドの使用は、シスプラチンおよびゲムシタビンの治療より有意に良好な生存期間をもたらしたが、扁平上皮癌では有意差が観察されなかった。Scagliottiら、J  Clin  Oncol.２００８年；２６巻（２１号）３５４３〜３５５１頁を参照のこと。肺の扁平上皮癌は、原発性肺がんおよび予後不良による一般的な悪性腫瘍の１／３に相当する。扁平上皮癌において、病理学的進行期および予後不良は、カベオリン−１発現の増加と相関していた。Yooら、Lung  Cancer.２００３年４２巻：１９５〜２０２頁。
ＮＳＣＬＣを処置するための新しいアプローチの継続的な評価は、ＮＳＣＬＣ患者の生存期間の増加およびクオリティオブライフの向上に欠かせないことである。
本明細書中で言及する全ての出版物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、参照によってその全体を本明細書中に組み込む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許第７，８２０，７８８号明細書
【特許文献６】米国特許第８，０３４，３７５号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Rapp  E.ら、J  Clin  Oncol.１９８８年；６巻：６３３〜４１頁
【非特許文献２】Non  Small  Cell  Lung  Cancer  Collaborative  Group.  Br  Med  J.１９９５年；３１１巻：８９９〜９０９頁
【非特許文献３】Grilli  R.ら、J  Clin  Oncol.１９９３年；１１巻：１８６６〜１８７２頁
【非特許文献４】Souquet  P.J.ら、Lancet１９９３年；３４２巻：１９〜２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本明細書中において、個体の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物（以下、「ナノ粒子組成物」または「パクリタキセルナノ粒子組成物」とも称する）の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含む方法が提供される。
【００１７】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病（または高い血中グルコースレベル）を有する方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が少なくとも約７０歳である方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病であり（または高い血中グルコースレベルを有し）かつ４つまたはそれ超の転移部を有する方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病であり（または高い血中グルコースレベルを有し）、少なくとも約７０歳である方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病であり（または高い血中グルコースレベルを有し）、少なくとも４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である方法が提供される。
【００１８】
一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮癌（すなわち、類表皮癌）、大細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、多形、肉腫様もしくは肉腫成分を含む癌腫、カルチノイド腫瘍、または唾液腺癌である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、潜伏腫瘍、ステージ０の腫瘍、ステージＩの腫瘍、ステージＩＩの腫瘍、ステージＩＩＩＡの腫瘍、ステージＩＩＩＢの腫瘍またはステージＩＶの腫瘍である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、局所進行性ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期のＮＳＣＬＣまたは再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、切除可能な限局性ＮＳＣＬＣ、切除不能な限局性ＮＳＣＬＣ、または切除不能なＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１およびＦＥＶ１＞８００ｍｌである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法または第二選択療法としてのＮＳＣＬＣを処置するための方法である。一部の実施形態において、処置される個体は、ＶＥＧＦ標的療法に不適格である、例えば、ベバシズマブによる処置に不適格である。一部の実施形態において、個体は、ＶＥＧＦ標的療法による出血のリスクがある。
【００１９】
一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２）であり、白金系薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を週１回投与し、白金系薬剤の有効量を３週間毎に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約７５ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝４．５であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝３であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤を、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤を、静脈内に投与する。
【００２０】
一部の実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態において、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含む。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒径は、約２００ｎｍ以下（例えば、約２００ｎｍ未満）である。一部の実施形態において、組成物は、ヒト血清アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は約１５０ｎｍ以下（例えば、約１３０ｎｍ）の平均サイズを有し、組成物中のヒトアルブミン対パクリタキセルの重量比は、約９：１である。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンで安定化された、パクリタキセルのナノ粒子製剤（ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。一部の実施形態において、組成物はｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。
【００２１】
一部の実施形態において、白金系薬剤はＤＮＡと共有結合して鎖を架橋させ、ＤＮＡ合成を阻害し、かつ／または転写を阻害する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンである。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、白金系薬剤はシスプラチンである。
【００２２】
一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤を、逐次投与、併用投与または同時投与する。
【００２３】
本明細書中に記載した方法は、以下の任意の１つまたは複数の目的で使用できる：ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の症状を軽減すること、ＮＳＣＬＣの増悪（progression）を遅
延させること、ＮＳＣＬＣ患者の腫瘍サイズを縮小すること、ＮＳＣＬＣ腫瘍成長を阻害すること、全生存期間を延長すること、無増悪生存期間を延長すること、ＮＳＣＬＣ腫瘍転移を予防するもしくは遅延させること、既存のＮＳＣＬＣ腫瘍転移を低減する（例えば、根絶する（eradiate））こと、ＮＳＣＬＣ腫瘍転移の発生率または既存のＮＳＣＬＣ腫瘍転移の腫瘍量を低減すること、またはＮＳＣＬＣの再発を予防すること。
【００２４】
したがって、例えば、本発明は、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与され、前記個体が糖尿病である、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与され、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与され、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法を提供する。
【００２５】
したがって、本発明はまた、個体の進行性ＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、第一選択療法として、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与され、前記個体が糖尿病を有する、方法を提供する。一部の実施形態において、個体の進行性ＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、第一選択療法として、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与され、前記個体が４つもしくはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体の進行性ＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、第一選択療法として、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与され、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。
【００２６】
したがって、また、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌（squamous  cellular  carcinoma）であり、前記個体が糖尿病である、方法が提供される。一部の実施形
態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が少なくとも７０歳である、方法が提供される。
【００２７】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病であり、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病であり、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。
【００２８】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、処置される前記個体が、ＶＥＧＦ標的療法に不適格であり、例えば、ベバシズマブによる処置に不適格であり、前記個体が糖尿病であり、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体は、ＶＥＧＦ標的療法による出血のリスクがある。
【００２９】
また、本明細書中において、個体（例えば、ヒト）のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、ｂ）白金系薬剤の有効量ならびにｃ）放射線（例えば、胸部放射線）を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）であって週１回投与され、白金系薬剤の用量が約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝２）であって週１回投与され、前記胸部放射線が三次元原体照射法（3D  conformal  technique）または強度変調照射法（intensity-modulated  technique）による約２５〜約４０の間の（例えば、約３３）フラクションであり、併用され、前記個体が糖尿病であり、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体（例えば、ヒト）のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量、ｂ）白金系薬剤の有効量ならびにｃ）放射線（例えば、胸部放射線）を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）であって週１回投与され、白金系薬剤の用量が約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝２）であって週１回投与され、前記胸部放射線が三次元原体照射法または強度変調照射法による約２５〜約４０の間の（例えば、約３３）フラクションであり、併用される方法は、強化療法をさらに含み、前記強化療法は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が約５０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２）であって週１回投与され、カルボプラチンの用量が約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５またはＡＵＣ＝６）であって３週間に１回投与され、前記個体が糖尿病であり、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも７０歳である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１およびＦＥＶ１＞８００ｍｌである。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。
【００３０】
また、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、処置が、前記個体が（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることからなる群から選択される特性のうち１つまたは複数を有することに基づく、方法が提供される。一部の実施形態において、処置は、ＮＳＣＬＣが（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｉｖ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択される１つまたは複数の特性を有することにさらに基づく。
【００３１】
本明細書中において、さらに、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、前記個体が、（ｉ）糖尿病を有し、（ｉｉ）４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることが判明していることを前提とし、前記処置が、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｉｉ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、（ａ）扁平上皮細胞癌、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｃ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｄ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｅ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｆ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｊ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｌ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択される１つまたは複数の特性を有することがさらに判明している。
【００３２】
本明細書中においてまた、ＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）ＮＳＣＬＣを有する個体を選択する（例えば、特定する）ステップであって、前記個体が、（ｉ）糖尿病を有し、（ｉｉ）４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳である、ステップと、（ｂ）こうして選択された前記個体に、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｉｉ）白金系薬剤の有効量を投与するステップとを含む、方法も提供される。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｉｖ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択される１つまたは複数の特性をさらに有する。
【００３３】
また、ＮＳＣＬＣを有する個体が処置に奏効するどうかを評価する方法であって、（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも７０歳であることからなる群から選択される、個体の１つまたは複数の特性を評価するステップを含み、前記個体の１つまたは複数の前記特性が、前記個体が前記処置に奏効することを示し、前記処置が、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｉｉ）白金系薬剤の有効量を含む、方法も提供される。一部の実施形態において、方法は、（ａ）扁平上皮細胞癌、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｃ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｄ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｅ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｆ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｊ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｌ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特性を評価するステップをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を個体に投与するステップをさらに含む。
【００３４】
方法は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を含む処置に奏効する可能性があるＮＳＣＬＣを有する個体を特定するステップであって、（Ａ）（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも７０歳であることからなる群から選択される、個体の１つまたは複数の特性を評価するサブステップと、（Ｂ）個体がこのような特性の１つまたは複数を有することに基づく処置に奏効する可能性がある個体を特定するサブステップとを含む、ステップをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｉｖ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特性を評価するステップと、（Ｂ）（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｉｖ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特性を有する個体を特定するステップとをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を個体に投与するステップをさらに含む。
【００３５】
一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣを処置するための処置選択肢を個体に対して選択する方法であって、前記処置選択肢が、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を含み、前記方法が、（Ａ）（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも７０歳であることからなる群から選択される、個体の１つまたは複数の特性を評価するステップと、（Ｂ）個体がこのような特性のうち１つまたは複数を有することに基づいて前記処置選択肢を選択するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態において、方法は、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｉｖ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特性を評価するステップと、（Ｂ）（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｉｖ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特性を有する個体を特定するステップとをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を個体に投与するステップをさらに含む。
【００３６】
本明細書中においてまた、ＮＳＣＬＣ個体亜集団に使用するための、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を含む併用療法を販売するための方法であって、このような亜集団の個体が（ｉ）糖尿病を有する、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有する、および（ｉｉｉ）少なくとも７０歳であるという特性のうち１つまたは複数を有することによって特徴付けられる、個体亜集団を処置するための併用療法の使用について標的オーディエンスに知らせるステップを含む方法も提供される。一部の実施形態において、個体亜集団は、個体が、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｉｖ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣを有することによってさらに特徴付けられる。
【００３７】
前記方法のいずれかの一部の実施形態において、腫瘍酸性度の差次的レベルは、炭酸脱水酵素−９（ＣＡ−９）の差次的レベルおよび／またはＬＤＨ（例えば、ＬＤＨ−５）の差次的レベルによって明白である。前記方法のいずれかの一部の実施形態において、低酸素（hyopoxia）マーカーの差次的レベルは、ＨＩＦ−１αの差次的レベル、ＨＩＦ−２αの差次的レベル、および／または分化型胚軟骨細胞（chrondrocyte）発現遺伝子１（ＤＥＣ−１）の差次的レベルによって明白である。
【００３８】
上記方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、腫瘍サイズの測定可能な減少または疾患もしくは増悪（disease  progression）の証拠の測定可能な減少、完全奏効、部分奏効、安定、無増悪生存期間の増加または延長、全生存期間の増加または延長、あるいは毒性の減少をもたらす。
【００３９】
上記方法のいずれかの一部の実施形態において、差次的レベルは、正常もしくは対照細胞、所与の患者集団の発現レベルと比較して、または内部対照（internal  control）と
比較して、過剰発現（高発現）または過小発現（低発現）である。一部の実施形態において、レベルは、個体および正常患者集団間で、個体および異なる組織診断を有するＮＳＣＬＣ患者集団間で、または個体および同一ＮＳＣＬＣ組織診断を有するＮＳＣＬＣ患者集団間で比較する。
【００４０】
一部の実施形態において、差次的レベルは、腫瘍組織、前記腫瘍に隣接した正常組織、前記腫瘍に対して遠位の正常組織または末梢血リンパ球において決定する。
【００４１】
本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮癌（すなわち、類表皮癌）、大細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、多形、肉腫様もしくは肉腫成分を含む癌腫、カルチノイド腫瘍、または唾液腺癌である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、潜伏腫瘍、ステージ０の腫瘍、ステージＩの腫瘍、ステージＩＩの腫瘍、ステージＩＩＩＡの腫瘍、ステージＩＩＩＢの腫瘍またはステージＩＶの腫瘍である。本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、局所進行性ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期のＮＳＣＬＣまたは再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、切除可能な限局性ＮＳＣＬＣ、切除不能な限局性ＮＳＣＬＣ、または切除不能なＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１およびＦＥＶ１＞８００ｍｌである。本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、第一選択療法または第二選択療法としてのＮＳＣＬＣを処置するための方法である。
【００４２】
一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２）であり、白金系薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を週１回投与し、白金系薬剤の有効量を３週間毎に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約７５ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝４．５であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝３であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤を、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤を、静脈内に投与する。
【００４３】
一部の実施形態において、アルブミンはヒト血清アルブミンである。一部の実施形態において、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含む。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒径は、約２００ｎｍ以下（例えば、約２００ｎｍ未満）である。一部の実施形態において、組成物は、ヒト血清アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含み、ナノ粒子は約１５０ｎｍ以下（例えば、約１３０ｎｍ）の平均粒径を有し、組成物中のヒトアルブミン対パクリタキセルの重量比は、約９：１またはそれ未満（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、組成物は、アルブミンで安定化された、パクリタキセルのナノ粒子製剤（Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。一部の実施形態において、組成物はＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。
【００４４】
一部の実施形態において、白金系薬剤はＤＮＡと共有結合して鎖を架橋させ、ＤＮＡ合成を阻害し、かつ／または転写を阻害する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンである。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、白金系薬剤はシスプラチンである。
【００４５】
一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤を、逐次投与、併用投与または同時投与する。
【００４６】
本明細書中に記載した方法に有用な組成物（例えば、医薬組成物）、薬、キットおよび単位投与量もまた、提供される。
【００４７】
本発明のこれらおよび他の態様ならびに利点は、次の詳細な説明および添付した特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書中に記載した種々の実施形態の性質の１つ、一部または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成できることを理解すべきである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を該個体に投与するステップを含み、処置が、該個体が（ｉ）糖尿病を有し、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であるという特性のうち１つまたは複数を有することに基づく、方法。
（項目２）
前記処置が、前記個体が糖尿病を有することに基づく、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記処置が、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有することに基づく、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記処置が、前記個体が少なくとも約７０歳であることに基づく、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
（ｉ）糖尿病を有し、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であるという特性のうち１つまたは複数に基づいて、処置する前記個体を選択するステップを含む、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記個体が糖尿病を有することに基づいて、処置する該個体を選択するステップを含む、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有することに基づいて、処置する該個体を選択するステップを含む、項目５または６に記載の方法。
（項目８）
前記個体が少なくとも約７０歳であることに基づいて、処置する該個体を選択するステップを含む、項目５から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記処置が、前記個体が扁平上皮癌を有することに基づく、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が、約５０ｍｇ／ｍ２から約１２５ｍｇ／ｍ２の間である、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物が週１回投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記白金系薬剤の前記有効量が、約ＡＵＣ＝２から約ＡＵＣ＝６の間である、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記白金系薬剤が３週間に１回投与される、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、前記白金系薬剤の前記有効量がＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与される、項目１から１３のいずれか一項に記載の方法。（項目１５）
前記ナノ粒子中のパクリタキセルが、アルブミンでコーティングされている、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記組成物中の前記ナノ粒子が、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＮＳＣＬＣが、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣまたはステージＩＶのＮＳＣＬＣである、項目１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物ならびに前記白金系薬剤が、非経口的に投与される、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物ならびに前記白金系薬剤が、静脈内に投与される、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記白金系薬剤がカルボプラチンである、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記個体がヒトである、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を投与することによってＮＳＣＬＣを処置するための併用療法の方法を提供する。
【００４９】
一態様において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含む、前記個体が糖尿病を有する方法が提供される。
【００５０】
別の態様において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する方法が提供される。
【００５１】
別の態様において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が少なくとも７０歳である方法が提供される。
【００５２】
本明細書中に記載した方法に有用な組成物（例えば、医薬組成物）、薬、キットおよび単位投与量もまた、提供される。
定義
【００５３】
本明細書中で使用する「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的にとって、有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つまたは複数を含むが、これらに限定するものではない：疾患から生じる１つもしくは複数の症状を軽減すること、疾患の程度を減弱させること、疾患を安定化させる（例えば、疾患の悪化を予防または遅延させる）こと、疾患の広がり（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること、疾患の再発を予防もしくは遅延させること、疾患の増悪を遅延もしくは緩徐化すること、疾患状態を回復させること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）を提供すること、疾患を処置するのに必要な１つもしくは複数の他の医薬の用量を減少させること、疾患の増悪を遅延させること、クオリティオブライフを向上させること、および／または生存期間を延長すること。また、「処置」には、ＮＳＣＬＣの病理学的帰結の減少も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様の任意の１つまたは複数を企図する。
【００５４】
用語「個体」は、哺乳類を指し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ科動物、イヌ科動物、齧歯類または霊長類を含むが、これらに限定するものではない。好ましくは、個体はヒトである。
【００５５】
本明細書中で使用する「リスクがある」個体は、ＮＳＣＬＣを発現するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、検出可能な疾患を有していてもいなくてもよく、本明細書中に記載した処置方法の前に検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。「リスクがある」は、個体が、本明細書中に記載した、ＮＳＣＬＣの発現と相関する測定可能なパラメーターである、１つまたは複数のいわゆるリスク因子を有することを意味する。これらのリスク因子の１つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子を有さない個体よりも、がんを発現する確率が高い。
【００５６】
「アジュバント設定」は、個体にＮＳＣＬＣの既往歴があり、かつ個体が一般に（必ずしもそうではないが）、手術（例えば、外科的切除）、放射線療法および化学療法を含むがこれらに限定されない療法に奏効している臨床的設定を指す。しかし、ＮＳＣＬＣ既往歴のため、これらの個体は、疾患の発現リスクがあると考えられる。「アジュバント設定」における処置または投与は、その後の処置モードを指す。リスク度（例えば、アジュバント設定における個体が「高リスク」または「低リスク」と考えられる場合の）は、いつくかの因子によって決まり、最も一般的には、最初に処置される場合の疾患度によって決まる。
【００５７】
「ネオアジュバント設定」は、一次療法／原因療法（definitive  therapy）の前に方
法を実施する臨床的設定を指す。
【００５８】
本明細書中で使用する、ＮＳＣＬＣの発現を「遅延させる」とは、疾患の発現を先に延ばす、妨げる、緩徐化する、遅らせる、安定化する、および／または延期することを意味する。この遅延は、疾患の既往歴および／または処置される個体によって、時間の長さが様々であり得る。当業者には明白であるように、十分なまたは著しい遅延は、個体が疾患を発現しないという理由で、予防を事実上包含し得る。ＮＳＣＬＣの発現を「遅延する」方法は、この方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠内での疾患発現の確率を低減し、かつ／または所与の時間枠内での疾患度を低減する方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の対象を使用する臨床研究に基づく。ＮＳＣＬＣ発現は、標準的な方法、例えば、これらに限定するものではないが、コンピューター断層撮影（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、腹部超音波検査、凝固検査、動脈造影法、またはバイオプシーを使用して検出可能であり得る。発現はまた、最初は検出可能でない可能性があるＮＳＣＬＣ増悪を指すこともあり、出現、再発および発症を含む。
【００５９】
本明細書中で使用する「併用療法」とは、第１の薬剤を別の薬剤と併せて投与することを意味する。「〜と併せて」は、同一個体に対して、１つの処置モダリティ（treatment
modality）を別の処置モダリティに加えてを投与すること、例えば、本明細書中に記載したナノ粒子組成物を、他の薬剤に加えて投与することを指す。したがって、「〜と併せて」は、個体に対して、１つの処置モダリティを、他の処置モダリティの送達の前、間または後に投与することを指す。このような組合せは、単一の処置レジメンまたはレジームの一部と考える。
【００６０】
本明細書中で使用する用語「有効量」は、特定の障害、状態または疾患を処置するのに、例えば、その症状の１つまたは複数を回復させ、緩和し、少なくし、かつ／または遅延させるのに十分な化合物または組成物の量を指す。ＮＳＣＬＣに関して、有効量は、腫瘍を縮小するのにおよび／または腫瘍の成長速度を減少させる（例えば、腫瘍成長を抑制する）のにまたはＮＳＣＬＣにおける他の望まれない細胞増殖を予防するもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態において、有効量は、ＮＳＣＬＣの発現を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与し得る。ＮＳＣＬＣの場合、薬物または組成物の有効量は：（ｉ）ＮＳＣＬＣ細胞数を減少させる；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小する；（ｉｉｉ）末梢器官へのＮＳＣＬＣがん細胞浸潤を、ある程度阻害する、遅らせる、緩徐化する、好ましくは停止する；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度緩徐化する、好ましくは停止する）；（ｖ）腫瘍成長を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の出現および／もしくは再発を予防するもしくは遅延させる；ならびに／または（ｖｉｉ）ＮＳＣＬＣに伴う症状の１つもしくは複数をある程度を除去することができる。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「同時投与」は、併用療法における第１の治療薬と第２の治療薬を、約１５分以下、例えば、約１０分以下、約５分以下または約１分以下のいずれかの時間間隔で投与することを意味する。第１の治療薬と第２の治療薬を同時に投与する場合、第１の治療薬および第２の治療薬は、同一組成物中に含有されていてもよいし（例えば、１つの組成物が第１の治療薬と第２の治療薬の両方を含む）、または別個の組成物中に含有されていてもよい（例えば、１つの組成物中に第１の治療薬が、別の組成物中に第２の治療薬が含有される）。
【００６２】
本明細書中で使用する用語「逐次投与」は、併用療法において第１の治療薬と第２の治療薬を、約１５分超、例えば、約２０分超、約３０分超、約４０分超、約５０分超、約６０分超またはそれ超のいずれかの時間間隔で投与することを意味する。第１の治療薬または第２の治療薬のいずれかを最初に投与してもよい。第１の治療薬および第２の治療薬は、別個の組成物中に含有され、別個の組成物は、同一または異なるパッケージまたはキット中に含有され得る。
【００６３】
本明細書中で使用する用語「併用投与」は、併用療法における第１の治療薬の投与と第２の治療薬の投与が互いにオーバーラップすることを意味する。
【００６４】
本明細書中で使用する「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合する」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくなくはない材料を意味し、例えば、これらの材料は、望ましくない生物学的作用をほとんど引き起こさずにまたは組成物中に含有される組成物の他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用せずに、患者に投与する医薬組成物中に組み込むことができる。薬学的に許容される担体または賦形剤は好ましくは、毒性および製造試験の必要基準に適合し、かつ／または米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって作製された不活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）に収録されているものである。
【００６５】
本明細書中で使用する「有害事象」または「ＡＥ」は、市販の医薬製品の投与を受けている患者における、または臨床試験で参加している患者であって、治験または非治験医薬剤の投与を受けている患者における、あらゆる不都合な医療上の出来事を指す。ＡＥは、患者の処置と必ずしも因果関係があるとは限らない。したがって、ＡＥは、医薬品に関係付けられると考えられるか否かを問わず、医薬品の使用と時間的に関連する、好ましくないおよび意図されないあらゆる兆候、症状または疾患であり得る。多くのＡＥは、患者の基礎悪性腫瘍の増悪に関係付けられる可能性がある。ＡＥとして挙げられるのは、これらに限定するものではないが、既存の病気の再燃；既存のエピソード事象または状態の頻度または強度の増加；それが研究開始前に存在していた可能性があるとしても、研究薬物投与後に検出または診断される状態；およびベースラインに存在していたおよび研究開始後に悪化した、引き続き残存する疾患または症状である。ＡＥに一般に含まれないのは、内科的または外科的手技（例えば、手術、内視鏡検査、抜歯または輸血）（しかし、手技につながる状態は有害事象である）；研究開始前に存在するまたは検出される既存の疾患、状態または検査所見の異常であって、悪化しないもの；不都合な医療上の出来事に関係付けられない待機的目的で行われる入院または手技（例えば、美容整形もしくは待機的手術のための入院または社会的／便宜的入院）；患者の状態に対して予想されるより重症である場合を除く、研究中の疾患または疾患に付随する兆候／症状；および臨床的兆候または症状を伴わない研究薬物の過量投与である。
【００６６】
本明細書中で使用する「重篤な有害事象」または（ＳＡＥ）は、あらゆる用量でのあらゆる不都合な医療上の出来事、例えば、これらに限定するものではないが、ａ）致死的である出来事；ｂ）生命を脅かす（事象が起こった場合の、その事象による差し迫った死亡リスクと定義される）出来事；ｃ）残存するもしくは著しい能力障害もしくは能力欠如をもたらす出来事；ｄ）入院患者の入院を必要とするかもしくは現在の入院を延長する出来事（除外：研究中に悪化しなかった既存の状態の待機的処置のための入院は、有害事象と考えない。入院中に出現する合併症はＡＥであり、合併症が入院を延長する場合には、その事象は重篤である）；ｅ）医薬の投与を受けた患者の子における先天性異常／先天性欠損；またはｆ）患者の基礎疾患に明らかに関係付けられる場合を除く、患者を危険にさらす可能性があるもしくは上記に列挙したアウトカムの１つを予防するために介入を必要とする可能性がある、上記定義に含まれない状態を指す。「有効性の欠如」（進行（progressive  disease））は、ＡＥと考えない。有効性の欠如に起因する兆候および症状または臨床的続発症は、それらがＡＥまたはＳＡＥの定義を満たす場合には報告すべきである。
【００６７】
標的病変に基づく奏効の評価には、以下の定義を使用することができる：「完全奏効（complete  response）」または「ＣＲ」は、全ての標的病変の消失を指し；「部分奏効（partial  response）」または「ＰＲ」は、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の和が、ベース
ラインＳＬＤを基準として少なくとも３０％減少したことを指し；「安定（stable  disease）」または「ＳＤ」は、処置開始以降の最小のＳＬＤを基準として、ＰＲとするには
標的病変の縮小が不十分であり、ＰＤとするには標的病変の増大が不十分であることを指し；「進行（progressive  disease）」または「ＰＤ」は、標的病変のＳＬＤが処置開始以降に記録された最小ＳＬＤを基準として少なくとも２０％増加している、または１つもしくは複数の新病変が存在することを指し；「評価不能（unable  to  evaluate）」または「ＵＥ」は、ベースラインに存在した標的病変であって、測定されなかった、または評価できずに当該時点に関するその特定の腫瘍の状態を判定できなかった標的病変を指し（ＳＬＤがある時点で判定できずかつＰＤに関するルールが該当しない場合には、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤの奏効は、その時点に対して割り当てられず、その時点の奏効はＵＥとなる）；「該当なし（not  applicable）」または「ＮＡ」は、ベースラインで標的病変が特
定されなかったことを指し（ベースラインにおいて標的病変が特定されなかった患者は奏効に関して評価できない。これらの患者は、増悪のみを評価するものとする。）；「行わず（not  done）」または「ＮＤ」は、この時点で標的病変の評価のためにスキャンを行
わなかったことを指す。
【００６８】
非標的病変の評価には、以下の奏効評価の定義を使用することができる：「完全奏効」または「ＣＲ」は、全ての非標的病変の消失を指し；「安定」または「ＳＤ」は、ＣＲまたはＰＤとならない１つまたは複数の非標的病変が残存することを指し；「進行」または「ＰＤ」は、現存する非標的病変（複数可）の「明らかな増悪」を指し、または１つもしくは複数の新病変が現れることを進行とみなし（対象のＰＤを、非標的病変（複数可）の増悪のみに基づいたある時点で評価される場合には、さらなる規準を満たす必要がある。この場合、ＰＤの評価がなされた病変（複数可）は、ベースライン（または最小値）から、当該時点と比較して遡及的に評価しなければならない。この場合の非標的病変（複数可）のＰＤは、増悪時点において、病変（複数可）のＳＬＤが２０％またはそれ超増加し、病変（複数可）の最長寸法（ＬＤ）が１０ｍｍより大きいかまたは１０ｍｍに等しく測定された場合に、評価することができる。非標的病変（複数可）が、記載した定量的規準を満たさない場合は、それらは増悪していると評価されないものとする。胸水、腹水、心嚢貯留液および他の体液の収集に関しては、他の点では安定なまたは奏効している対象において、体液の増加が５００ｃｃより多いと推定され、かつＸ線撮影で特定される良性の原因に起因していない場合に、増悪を評価するものとする。）；「評価不能」または「ＵＥ」は、ベースラインに存在するあらゆる非標的病変であって、測定されなかった、または評価できずに当該時点に関するその特定の腫瘍の状態を判定できなかった非標的病変を指し；「該当なし」または「ＮＡ」は、ベースラインで非標的病変が特定されなかったことを指し；「行わず」または「ＮＤ」は、この時点で非標的病変の評価のためにスキャンを行わなかったことを指す。
【００６９】
本明細書中で使用する「処置開始時点」または「ベースライン」は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を含む処置への第１の曝露またはその前の期間を指す。一部の実施形態において、「処置開始時点」または「ベースライン」は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を含む処置の約６カ月前、約３カ月前、約２カ月前、約１カ月前または約数日前のいずれかである。一部の実施形態において、「処置開始時点」は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を含む処置への第１の曝露の直前またはそれと同時である。
【００７０】
本明細書中で使用する「〜に基づく」は、本明細書中に記載した患者特性を評価し、決定（判定）しまたは測定する（好ましくは処置を受けるのに好適な患者を選択する）ことを含む。個体の「特性」を、本明細書中に記載した処置方法の適用または本明細書中に記載した処置方法の選択の「根拠として使用する」場合には、個体の特性を処置前および／または処置中に評価し、得られた結論を臨床医が以下のいずれかの評価に使用する：（ａ）個体が最初に処置（複数可）を受けるのに好適である可能性が高いもしくは可能性がある；（ｂ）個体が最初に処置（複数可）を受けるのに好適でない可能性が高いもしくは可能性がある；（ｃ）処置に対して奏効性である；（ｄ）個体が処置（複数可）を受け続けるのに好適である可能性が高いもしくは可能性がある；（ｅ）個体が処置（複数可）を受け続けるのに好適でない可能性が高いもしくは可能性がある；（ｆ）投与量を調整する；または（ｇ）臨床的な利益の尤度を予測する。
【００７１】
本明細書中で使用する「奏効する可能性がある」または「奏効性」は、腫瘍サイズの測定可能な縮小または疾患もしくは増悪の証拠の測定可能な減少、完全奏効、部分奏効、安定、無増悪生存期間の増加または延長、あるいは全生存期間の増加または延長から選択されるが、これらに限定されない、臨床的または非臨床的な、あらゆる種類の改善または陽性応答を指す。
【００７２】
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、がんが成長しない、処置中および処置後の時間の長さを示す。無増悪生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間の量、および患者が安定を経験した時間の量を含む。
【００７３】
治療法に対する「完全奏効」（ＣＲ）は、腫瘍および疾患の全ての証拠が消失した、評価可能であるが測定不能である疾患を有する患者を定義する。
【００７４】
治療法に対する「部分奏効」（ＰＲ）は、完全奏効に及ばない患者は単に部分奏効を示すと分類されたことを定義する。
【００７５】
「安定」（ＳＤ）は、患者が安定なことを示す。
【００７６】
本明細書中に記載した本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなる」および／または「から本質的になる」ことを含むことが理解される。
【００７７】
本明細書中における「約」を前置した値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体に対する変動を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００７８】
本明細書および添付した特許請求の範囲において使用する単数形「１つ（種）（ａ）」、「または（もしくは、あるいは）（ｏｒ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈からそうでないことが明白に指示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００７９】
当業者には明らかなように、評価され、選択され、および／または処置を受ける個体は、このような取り組みを必要とする個体である。
ＮＳＣＬＣを処置する方法
【００８０】
本発明は、個体（例えば、ヒト）のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が（ｉ）糖尿病を有する、（ｉｉ）４つもしくはそれ超の転移部を有する、および／または（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳である、方法を提供する。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣの処置であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病を有する、処置が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣの処置であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が４つもしくはそれ超の転移部を有する、処置が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣの処置であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が少なくとも約７０歳である、処置が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣの処置であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病を有し、かつ少なくとも約７０歳である、処置が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣの処置であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病を有し、かつ４つもしくはそれ超の転移部を有する、処置が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣの処置であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、処置が提供される。上記方法のいずれかによる一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。
【００８１】
本明細書中の方法は、複数の組織型のＮＳＣＬＣに適用できる。ＮＳＣＬＣは、扁平上皮癌（すなわち、類表皮癌）、大細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、多形、肉腫様もしくは肉腫成分を含む癌腫、カルチノイド腫瘍、または唾液腺癌である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。一部の実施形態において、扁平上皮癌は、乳頭型、淡明細胞型、小細胞型または類基底細胞型である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは腺癌である。一部の実施形態において、腺癌は、腺房型、乳頭型、細気管支肺胞上皮癌（例えば、粘液非産生性、粘液産生性、粘液産生性と粘液非産生性の混合型または不確定細胞型）、粘液産生充実型腺癌、混合亜型腺癌、高分化胎児型腺癌、粘液性（コロイド）腺癌、粘液嚢胞腺癌、印環細胞腺癌、または淡明細胞腺癌である。一部の実施形態において、大細胞癌は、大細胞神経内分泌癌、混合型大細胞神経内分泌癌、類基底細胞癌、リンパ上皮腫様癌、淡明細胞癌またはラブドイド形質を伴う大細胞癌である。一部の実施形態において、多形、肉腫様または肉腫成分を含む癌腫は、紡錘細胞および／もしくは巨細胞を含む癌、紡錘細胞癌、巨細胞癌、癌肉腫または肺芽腫である。一部の実施形態において、唾液腺型癌は、粘表皮癌または腺様嚢胞癌である。
【００８２】
本明細書中の方法のいずれかのＮＳＣＬＣは、潜伏腫瘍、ステージ０の腫瘍、ステージＩの腫瘍（ステージＩＡ（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０）またはステージＩＢ（Ｔ２、Ｎ０、Ｍ０））、ステージＩＩの腫瘍（ステージＩＩＡ（Ｔ１、Ｎ１、Ｍ０）およびステージＩＩＢ（Ｔ２、Ｎ１、Ｍ０））、ステージＩＩＩＡの腫瘍（Ｔ１、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ２、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ３、Ｎ１、Ｍ０、またはＴ３、Ｎ２、Ｍ０）、ステージＩＩＩＢの腫瘍（任意のＴ、Ｎ３、Ｍ０またはＴ４、任意のＮ、Ｍ０）またはステージＩＶの腫瘍（任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）である。本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、局所進行性ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期のＮＳＣＬＣまたは再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、切除可能な限局性ＮＳＣＬＣ、切除不能な限局性ＮＳＣＬＣ、または切除不能なＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、切除不能なステージＩＶのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１およびＦＥＶ１＞８００ｍｌである。
【００８３】
本明細書中において提供する方法は、アジュバント設定で実践し得る。一部の実施形態において、方法は、ネオアジュバント設定で実践する、すなわち、方法は、一次療法／原因療法の前に実施し得る。一部の実施形態において、方法は、以前に処置されたことがある個体を処置するのに使用する。本明細書中で提供する処置の方法のいずれかを、以前に処置されたことがない個体を処置するのに使用できる。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、方法は、第二選択療法として使用する。
【００８４】
本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、組成物は、パクリタキセルおよびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子中のパクリタキセルはアルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子の平均粒径は、約２００ｎｍ以下（例えば、約２００ｎｍ未満）である。一部の実施形態において、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む。一部の実施形態において、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物と白金系薬剤は、ＮＳＣＬＣの処置に対して相乗効果を有する。
【００８５】
白金系薬剤はＤＮＡと共有結合して鎖を架橋させ、ＤＮＡ合成を阻害し、かつ／または転写を阻害する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンである。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、白金系薬剤はシスプラチンである。
【００８６】
一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２）であり、白金系薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を週１回投与し、白金系薬剤の有効量を３週間毎に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約７５ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝４．５であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝３であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量は約４０ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２であって週１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤を、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤を、静脈内に投与する。
【００８７】
一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤を、逐次投与、併用投与または同時投与する。
【００８８】
一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、ステロイド前投薬なしでおよび／またはＧ−ＣＳＦ予防投与なしで投与する。
【００８９】
例えば、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有する、および少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。
【００９０】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が少なくとも７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有する、および少なくとも７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つ超の転移部を有し、かつ少なくとも７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。
【００９１】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。
【００９２】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびに（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む前記組成物中のパクリタキセルの用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。
【００９３】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））および白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。
【００９４】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、（ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量および（ｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量が１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、カルボプラチンの用量がＡＵＣ＝６であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は週１回投与し、カルボプラチンは３週間に１回投与する。一部の実施形態において、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））およびカルボプラチンは、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。
【００９５】
また、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の用量はＡＵＣ＝６である。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。
【００９６】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンがコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンがコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンがコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンがコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンがコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンがコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の用量はＡＵＣ＝６である。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。
【００９７】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置するための方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の用量はＡＵＣ＝６である。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。
【００９８】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物であり、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物の有効量、ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の用量はＡＵＣ＝６である。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。
【００９９】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の用量は１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の用量はＡＵＣ＝６である。一部の実施形態において、Ｎａｂ-パクリ
タキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ(登録商標)）は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））および白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。
【０１００】
一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有する、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量およびｂ）カルボプラチンの有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞癌であり、前記個体が糖尿病を有し、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量は１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、カルボプラチンの用量はＡＵＣ＝６である。一部の実施形態において、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は週１回投与し、カルボプラチンは３週間に１回投与する。一部の実施形態において、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））およびカルボプラチンは、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは進行性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。
【０１０１】
方法のいずれかの一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣを処置するための方法は、放射線をさらに含む。一部の実施形態において、方法は胸部放射線をさらに含む。例えば、個体（例えば、ヒト）のＮＳＣＬＣを処置する方法は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む組成物の有効量、ｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の有効量ならびにｃ）放射線（例えば、胸部放射線）を前記個体に投与するステップを含むことができ、前記個体は糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）であって週１回投与し、白金系薬剤の用量は約ＡＵＣ＝２〜ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝２）であり、前記胸部放射線は三次元原体照射法または強度変調照射法による約２５〜約４０の間の（例えば、約３３）フラクションである。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は週１回投与する。一部の実施形態において、処置時間は７週間であり、胸部放射線が併用される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、個体（例えば、ヒト）のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む組成物の有効量、ｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の有効量ならびにｃ）放射線（例えば、胸部放射線）を前記個体に投与するステップを含む方法は、強化療法をさらに含み、前記個体は糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である。一部の実施形態において、強化療法は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む組成物の有効量およびｂ）白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体は糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である。強化療法の一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２）であって週１回投与し、白金系薬剤の用量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は週１回投与し、白金系薬剤は３週間に１回投与する。一部の実施形態において、強化療法は２周期を含む。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１およびＦＥＶ１＞８００ｍｌである。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。
【０１０２】
本明細書中においてさらに、個体（例えば、ヒト）のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む組成物の有効量、およびｂ）放射線（例えば、胸部放射線）の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）であって週１回投与し、胸部放射線は、三次元原体照射法または強度変調照射法による約２５〜約４０の間の（例えば、約３３）フラクションである。一部の実施形態において、処置時間は７週間であり、胸部放射線が併用される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１およびＦＥＶ１＞８００ｍｌである。
【０１０３】
本明細書中においてさらに、個体（例えば、ヒト）のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（例えば、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む組成物の有効量、およびｂ）放射線（例えば、胸部放射線）の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法が提供される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびとアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）であって週１回投与し、胸部放射線は、三次元原体照射法または強度変調照射法による約２５〜約４０の間の（例えば、約３３）フラクションである。一部の実施形態において、処置時間は７週間であり、胸部放射線が併用される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、静脈内に投与する。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、手術不能なステージＩＩＩＡおよび／またはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１およびＦＥＶ１＞８００ｍｌである。
【０１０４】
本明細書中に記載する方法は、ＮＳＣＬＣ処置の種々の態様に有用である。方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、個体におけるＮＳＣＬＣ細胞増殖（例えば、ＮＳＣＬＣ腫瘍成長）を阻害する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法を含む。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％のいずれかを含む）の細胞増殖が阻害される。
【０１０５】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、個体におけるＮＳＣＬＣ腫瘍転移を阻害する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法を含む。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態において、リンパ節への転移を阻害する方法が提供される。
【０１０６】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、個体におけるＮＳＣＬＣ腫瘍サイズを縮小する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法を含む。一部の実施形態において、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％のいずれかを含む）縮小される。
【０１０７】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、個体におけるＮＳＣＬＣの無増悪生存期間を延長する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法を含む。一部の実施形態において、方法は、増悪までの時間を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間のいずれか延長する。
【０１０８】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、ＮＳＣＬＣを有する個体の生存期間を延長する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法を含む。一部の実施形態において、方法は、個体の生存期間を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８または２４カ月のいずれか延長する。
【０１０９】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、ＮＳＣＬＣを有する個体における１つまたは複数の症状を軽減する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、前記個体が、糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法を含む。
【０１１０】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、ＮＳＣＬＣを有する個体におけるＡＥおよびＳＡＥを低減する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を前記個体に投与するステップを含み、前記低減が、個体へのａ）Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびｂ）白金系薬剤の投与に起因するＡＥおよびＳＡＥとの比較に基づき、前記個体が、糖尿病を有し、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳である、方法を含む。
【０１１１】
本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、処置方法は、客観的奏効（例え、部分奏効または完全奏効）をもたらす。
【０１１２】
本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、処置方法は、改善されたクオリティオブライフをもたらす。
【０１１３】
本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣと診断されているまたはＮＳＣＬＣを有する疑いがある個体（例えば、ヒト）を処置することができる。一部の実施形態において、個体はヒトである。一部の実施形態において、個体は、少なくとも約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０または８５歳のいずれかである。一部の実施形態において、個体は雄である。一部の実施形態において、個体は雌である。一部の実施形態において、個体は、本明細書中に記載したいずれかの型のＮＳＣＬＣを有する。一部の実施形態において、個体は診察時に単一の病変を有する。一部の実施形態において、個体は診察時に複数の病変がある。一部の実施形態において、個体は他の薬剤（（例えば、タキサンの非ナノ粒子製剤、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））によるＮＳＣＬＣの処置に耐性である。一部の実施形態において、個体は他の薬剤（例えば、タキサンの非ナノ粒子製剤、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））によるＮＳＣＬＣの処置に最初は奏効するが、処置後に増悪している。
【０１１４】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、有効量の抗血管新生薬（例えば、血管新生阻害薬）の投与をさらに含む。一部の実施形態において、抗血管新生薬は、ベバシズマブ、スニチニブまたはトシル酸ソラフェニブである。一部の実施形態において、抗血管新生薬はベバシズマブである。一部の実施形態において、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態において、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇのいずれかである。
【０１１５】
一部の実施形態において、個別の療法に一般に使用される量と比較して低量の各医薬活性化合物を、併用療法の一部として使用する。一部の実施形態において、併用療法を使用すると、個別の化合物のいずれかの単独使用と比較して、同一またはそれより大きい治療上の利益が達成される。一部の実施形態において、個別の療法に一般に使用される量より少量（例えば、より低用量または頻度のより少ない投薬スケジュール）の医薬活性組成物を併用療法に使用すると、同一またはより大きい治療上の利益が達成される。例えば、少量の医薬活性化合物を使用すると、化合物に関連する１つまたは複数の副作用の数、重症度、頻度または持続時間を低減することができる。
【０１１６】
本明細書中に記載した方法は、以下の任意の１つまたは複数の目的で使用できる：ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の症状を軽減すること、ＮＳＣＬＣの増悪を遅延させること、ＮＳＣＬＣ患者の腫瘍サイズを縮小すること、ＮＳＣＬＣ腫瘍成長を阻害すること、全生存期間を延長すること、無増悪生存期間を延長すること、ＮＳＣＬＣ腫瘍転移を予防するもしくは遅延させること、既存のＮＳＣＬＣ腫瘍転移を低減する（例えば、根絶する）こと、ＮＳＣＬＣ腫瘍転移の発生率もしくは既存のＮＳＣＬＣ腫瘍転移の腫瘍量を低減すること、またはＮＳＣＬＣの再発を予防すること。
【０１１７】
本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、個体は、ＮＳＣＬＣと関連する１つまたは複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態において、個体は、遺伝的にまたはその他の点でＮＳＣＬＣを発現する素因を有する（例えば、リスク因子を有する）。これらのリスク因子としては、これらに限定するものではないが、以下が挙げられる：年齢、性別、人種、食事、既往歴、前駆疾患の存在、遺伝学的（例えば、遺伝的）考慮事柄および環境曝露（例えば、タバコ、パイプまたは葉巻の喫煙、受動喫煙、ラドン、ヒ素、アスベスト、クロム酸塩、クロロメチルエーテル、ニッケル、多環芳香族炭化水素、ラドン系列、他の原因薬剤または大気汚染への曝露）。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣに対するリスクがある個体には、例えば、ＮＳＣＬＣを経験した親類を有する個体、および遺伝的マーカーまたは生化学的マーカーの分析によってリスクが判定されている個体が含まれる。
【０１１８】
一部の実施形態において、個体は、正常個体と比較して高いグルコースレベルを有する。一部の実施形態において、個体は糖尿病を有する。真性糖尿病は、血中グルコースレベルを調節する能力の喪失によって特徴付けられる。糖尿病の診断は一般に、一晩絶食後の血中グルコースレベルを決定することによって（絶食時血漿グルコースレベル）、または絶食後の血中グルコースレベルを決定した後にグルコースを摂取させ、グルコース投与の２時間後に血中グルコース測定することによって（グルコース負荷試験）、行う。糖尿病を患っている個体は、長期的合併症、例えば、失明、腎不全および神経損傷を経験することが多い。一部の実施形態において、個体は、遺伝的にまたはその他の点で糖尿病を発現する素因を有する（例えば、リスク因子を有する）。これらのリスク因子としては、これらに限定するものではないが、以下が挙げられる：肥満、ウエストサイズ、膵臓の疾患、セデンタリーライフスタイル、家族歴、妊娠糖尿病の前歴を有すること、高血圧（例えば、測定値１４０／９０またはそれ超）を有すること、ＨＤＬ測定値が３５超またはトリグリセリドレベル測定値が２５０超であるコレステロール異常を有すること、加齢、および民族性（例えば、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ人、先住アメリカ人、アジア系アメリカ人または太平洋諸島の住民）。
【０１１９】
一部の実施形態において、個体は、肥満である（例えば、ＢＭＩが３０またはそれ超である）。一部の実施形態において、個体は、絶食時血漿グルコースレベルが少なくとも約７．０ｍｍｏｌ／ｌ（１２６ｍｇ／ｄｌ）（例えば、少なくとも約８ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約９ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１０ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１１ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１２ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１３ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１４ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１５ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１６ｍｍｏｌ／ｌ、または約１６ｍｍｏｌ／ｌ超）である。一部の実施形態において、個体は、グルコース負荷試験の場合のような７５ｇのグルコース経口負荷の２時間後における血漿グルコースレベルが、少なくとも約１１．１ｍｍｏｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）（例えば、少なくとも約１１．５ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１２．０ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１３．０ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１４ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１５ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１６ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１７ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１８ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１９ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約２０ｍｍｏｌ／ｌ、または２０ｍｍｏｌ／ｌ超）である。一部の実施形態において、個体は、高血糖の症状、例えば、これらに限定するものではないが、頭痛、集中力低下、視朦、頻尿、疲労、体重減少、治癒が遅い切傷および傷口、ならびに胃および腸の問題を有する。一部の実施形態において、個体は、高血糖症の症状を有し、かつ随時血漿グルコースレベルが少なくとも約１１．０ｍｍｏｌ／ｌ（２００ｍｇ／ｄｌ）（例えば、少なくとも約１１．５ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１２．０ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１３．０ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１４ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１５ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１６ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１７ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１８ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約１９ｍｍｏｌ／ｌ、少なくとも約２０ｍｍｏｌ／ｌ、または２０ｍｍｏｌ／ｌ超）である。一部の実施形態において、個体は、本明細書中に記載した特性の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ超のいずれかを有する。
【０１２０】
一部の実施形態において、個体はＩ型糖尿病を有する。Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病または小児期発症糖尿病）は、膵臓のβ細胞の自己免疫介在性破壊によるインスリン産生の欠如に起因する。Ｉ型糖尿病患者は、低いまたは検出不能なインスリンまたは血漿Ｃ−ペプチド（当技術分野において「可溶性Ｃ−ペプチド」としても知られる）レベルによって顕在化されるように、ほとんどまたは全くインスリン分泌を示さない。Ｉ型糖尿病患者は、生存のためにインスリンの毎日の投与を必要とし、ケトアシドーシスのリスクがある。
【０１２１】
一部の実施形態において、個体はＩＩ型糖尿病を有する。ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病または成人発症型糖尿病）は、インスリンに対する非感受性に起因し、世界中の糖尿病の９０％に相当する。ＩＩ型糖尿病は、インスリン作用およびインスリン分泌の障害によって特徴付けられ、そのいずれも主な特徴であり得る。ＩＩ型糖尿病患者は、インスリンの絶対的欠乏ではなく、インスリンの相対的欠乏によって特徴付けられ、インスリン抵抗性である。少なくとも最初は、多くの場合は生涯を通じて、これらの個体は、生き延びるためにインスリン補充処置を必要としない。ＩＩ型糖尿病は糖尿病の全症例の９０〜９５％に相当し、長年にわたって診断されないまま経過する可能性がある。
【０１２２】
一部の実施形態において、個体は、ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨｂＡ１ｃまたはグリコヘモグロビン検査とも称されるＡ１Ｃ検査を使用して糖尿病と診断される。Ａ１Ｃ検査は、ある期間にわたる（例えば、過去３カ月間の）ヒトの血中グルコースの平均レベルについての情報を提供する血液検査である。
【０１２３】
一部の実施形態において、個体は、４つまたはそれ超（例えば、５、６、７、８、９、１０個またはそれ超）の転移部を有する。
【０１２４】
また、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、処置が、前記個体が（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることからなる群から選択される特性のうち１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）を有することに基づく、方法が提供される。一部の実施形態において、処置は、ＮＳＣＬＣが、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ＩＶ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のいずれか）の特性を有することにさらに基づく。
【０１２５】
本明細書中においてさらに、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、前記個体が、（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることからなる群から選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つのいずれか）の特性を有することが判明していることを前提とし、前記処置が、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｉｉ）白金系薬剤の有効量を個体に投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣはさらに、（ａ）扁平上皮細胞癌、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｃ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｄ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｅ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｆ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｊ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｌ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のいずれか）の特性を有することが判明している。
【０１２６】
また、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｉｉ）白金系薬剤の有効量で処置される個体において投与量を調整する（例えば、投与量を低減する）方法であって、前記個体が、（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることからなる群から選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つのいずれか）の特性を有する、方法が提供される。例えば、一部の実施形態において、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｉｉ）白金系薬剤の有効量で処置される個体において投与量を調整する（例えば、投与量を低減する）方法であって、前記個体が少なくとも約７０歳である、方法が提供される。
【０１２７】
本明細書中においてまた、ＮＳＣＬＣを処置する方法であって、（ａ）ＮＳＣＬＣを有する個体を選択するステップであって、前記個体が、（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることからなる群から選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つのいずれか）の特性を有する、ステップと、（ｂ）こうして選択された前記個体に、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｉｉ）白金系薬剤の有効量を投与するステップとを含む、方法も提供される。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣはさらに、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ＩＶ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のいずれか）の特性を有する。
【０１２８】
本明細書中においてまた、ＮＳＣＬＣを有する個体が処置に奏効するどうかを評価する方法であって、（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることからなる群から選択される、個体の１つまたは複数（例えば、１、２または３つのいずれか）の特性を評価するステップを含み、前記ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の前記特性が、前記個体が前記処置に奏効することを示し、前記処置が、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｉｉ）白金系薬剤の有効量を含む、方法が提供される。一部の実施形態において、方法は、（ａ）扁平上皮細胞癌、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｃ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ｄ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｅ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｆ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｊ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｌ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のいずれか）の特性を評価するステップをさらに含む。一部の実施形態において、方法はさらに、ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を、特定された前記個体に投与するステップを含む。
【０１２９】
加えて、方法は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を含む処置に奏効する可能性があるＮＳＣＬＣを有する個体を特定するステップであって、（Ａ）（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることからなる群から選択される、個体の１つまたは複数（例えば、１、２または３つのいずれか）の特性を評価するサブステップと、（Ｂ）個体がこのような特性の１つまたは複数を有するならば前記個体が前記処置に奏効する可能性があると特定するサブステップとを含む、ステップをさらに含む。一部の実施形態において、本発明は、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ＩＶ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のいずれか）の特性を評価するステップと、（Ｂ）（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ＩＶ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特性を有する個体を特定するステップとをさらに含む。一部の実施形態において、方法はさらに、ａ）タキサンおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を、特定された前記個体に投与するステップを含む。
【０１３０】
本明細書中においてまた、ＮＳＣＬＣ個体亜集団に使用するための、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびにｂ）白金系薬剤を含む併用療法を販売するための方法であって、このような亜集団の個体が（ｉ）糖尿病を有すること、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有することおよび（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることからなる群から選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つのいずれか）の特性を有することによって特徴付けられる個体亜集団を処置するための併用療法の使用について標的オーディエンスに知らせるステップを含む、方法も提供される。一部の実施形態において、個体亜集団は、ＮＳＣＬＣが、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ＩＶ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個のいずれか）の特性を有することによってさらに特徴付けられる。
【０１３１】
方法のいずれかの一部の実施形態において、個体または個体のＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特性は、個体の１、２もしくは３つの特性および／またはＮＳＣＬＣの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の特性を含む。一部の実施形態において、１つまたは複数の特性は、例えば、少なくとも２個もしくはそれ超の特性、少なくとも３個もしくはそれ超の特性、少なくとも４つもしくはそれ超の特性、または少なくとも５個もしくはそれ超の特性を含む。例えば、一部の実施形態において、個体は、糖尿病を有し、少なくとも約７０歳であることによって特徴付けられる。一部の実施形態において、個体は糖尿病を有することによって特徴付けられ、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌であることによって特徴付けられる。一部の実施形態において、個体は糖尿病を有することによって特徴付けられ、少なくとも約７０歳であり、かつＮＳＣＬＣは扁平上皮癌であることによって特徴付けられる。一部の実施形態において、個体は糖尿病を有することによって特徴付けられ、４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ少なくとも約７０歳であり、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌であることによって特徴付けられる。一部の実施形態において、個体は糖尿病を有することによって特徴付けられ、ＮＳＣＬＣはＣＡＶ−１の差次的（differentially）レベルおよび扁平上皮細胞癌によって特徴付けられる。一部の実施形態において、個体は糖尿病を有することによって特徴付けられ、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳であり、ＮＳＣＬＣはＣＡＶ−１の差次的レベル、扁平上皮細胞癌およびＳＰＡＲＣの差次的レベルによって特徴付けられる。一部の実施形態において、個体は糖尿病を有することによって特徴付けられ、４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または少なくとも約７０歳であり、ＮＳＣＬＣはＣＡＶ−１の差次的レベル、扁平上皮細胞癌、ＳＰＡＲＣの差次的レベルおよび低酸素マーカーの差次的レベルによって特徴付けられる。一部の実施形態において、個体は（ｉ）糖尿病を有し、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であることによって特徴付けられ、ＮＳＣＬＣは、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ＩＶ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みによって特徴付けられる。
【０１３２】
腫瘍酸性度の差次的レベルは、例えば、炭酸脱水酵素−９（ＣＡ−９）の差次的レベルおよび／またはＬＤＨ（例えば、ＬＤＨ−５）の差次的レベルによって明白に示され得る。
【０１３３】
低酸素マーカーの差次的レベルは、例えば、ＨＩＦ−１αの差次的レベル、ＨＩＦ−２αの差次的レベル、および／または分化型胚軟骨細胞発現遺伝子１（ＤＥＣ−１）の差次的レベルによって明白に示され得る。
【０１３４】
一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特性は、ＳＰＡＲＣの差次的レベルを含む。ＳＰＡＲＣ（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ａｃｉｄｉｃ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈ  ｉｎ  Ｃｙｓｔｅｉｎｅ）は、いくつかの侵襲性の強いがんにおいて上方制御されるマトリックス細胞タンパク質である。Porterら、J.  Histochem.  Cytochem.
１９９５年；４３巻：７９１頁を参照のこと。ヒトＳＰＡＲＣ遺伝子が３０３アミノ酸ＳＰＡＲＣタンパク質をコードするのに対し、成熟ＳＰＡＲＣは２８５アミノ酸糖タンパク質である。シグナル配列の切断後、３２−ｋＤ分泌型が生成され、それはグリコシル化のため、ＳＤＡ−ＰＡＧＥ上で４３ｋＤに移動する。一部の実施形態において、差次的レベルは、腫瘍組織、前記腫瘍に隣接した正常組織、前記腫瘍に対して遠位の正常組織または末梢血リンパ球において決定する。一部の実施形態において、薬物取り込み能力は、腫瘍間質に関するＳＰＡＲＣのレベルに基づく。
【０１３５】
方法のいずれかの一部の実施形態において、差次的レベルは、腫瘍組織、前記腫瘍に隣接した正常組織、前記腫瘍に対して遠位の正常組織または末梢血リンパ球において決定する。
【０１３６】
遺伝子に適用される「差次的レベル」または「差次的」は、核酸配列、メチル化状態もしくはメチル化度、または遺伝子から転写された核酸もしくは遺伝子によってコードされたタンパク質産物の産生の分散を指し得る。一部の実施形態において、差次的に発現された遺伝子は、正常もしくは対照細胞、所与の患者集団の発現レベルと比較して、または内部対照と比較して、過剰発現（高発現）または過小発現（低発現）される可能性がある。一部の実施形態において、差次的は、対照試料において検出される発現レベルより約１．５倍、約２．０倍、約２．５倍、約３．０倍、約５．０倍、約１０倍、約５０倍または約１００倍高い、のいずれかである。一部の実施形態において、差次的は、対照試料において検出される発現レベルより約１．５倍、約２．０倍、約２．５倍、約３．０倍、約５．０倍、約１０倍、約５０倍または約１００倍低い、のいずれかである。一部の実施形態において、細胞もしくは組織中のヌクレオチド配列は対照細胞中でサイレントな場合に発現され、または対照細胞中で発現される場合に発現されない。
【０１３７】
一部の実施形態において、発現レベルの判定は、所与の患者集団について目的の遺伝子の発現レベルを測定し、前記集団のその遺伝子の発現レベル中央値を決定し、単一患者の同一遺伝子の発現レベルを、前記の所与の患者集団の発現レベル中央値と比較することによって行う。例えば、単一患者についての目的の遺伝子の発現レベルが患者集団の発現レベル中央値より高いと判定される場合には、その患者は目的の遺伝子を高発現すると判定される。あるいは、単一患者についての目的の遺伝子の発現レベルが患者集団の発現レベル中央値より低いと判定される場合には、その患者は目的の遺伝子を低発現すると判定される。一部の実施形態において、単一患者はＮＳＣＬＣを有し、患者集団はがんを有さない（すなわち、正常である）。一部の実施形態において、単一患者は、１つの組織型のＮＳＣＬＣ（例えば、扁平上皮癌）を有し、患者集団は、第２の組織型のＮＳＣＬＣ（例えば、腺癌）を有する。一部の実施形態において、単一患者と患者集団は、同一組織型のＮＳＣＬＣ（例えば、扁平上皮癌）を有する。
【０１３８】
この方法を実践するために、試料は、腫瘍組織、前記腫瘍に隣接した正常組織、前記腫瘍に対して遠位の正常組織または末梢血リンパ球を含む患者試料である。上記方法に使用する試料の核酸は、対象の任意の細胞型または組織から得ることができる。例えば、対象の体液（例えば、血液）は、公知の技術（例えば、静脈穿刺）によって得ることができる。あるいは、検査は、乾燥試料（例えば、毛髪または皮膚）について行うことができる。
【０１３９】
一部の実施形態において、方法は、被験遺伝子材料を含む試料を単離するステップを含む。一部の実施形態において、方法は、ｉｎ  ｓｉｔｕで差次的レベルを決定することを含む。したがって、本出願の方法は、分析前に遺伝子材料の単離を必要とすることに限定するものではない。
【０１４０】
発現レベルを特定するためのこれらの方法は、目的の遺伝子の発現レベルの特定に使用される技術によって限定されない。目的の遺伝子の核酸（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）またはタンパク質レベルを測定することができる。遺伝子発現を測定し、かつ／または多型の検出のための配列を決定するための方法は当技術分野で周知であり、その例としては、これらに限定するものではないが、免疫アッセイ、ヌクレアーゼプロテクションアッセイ、ノーザンブロット、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＥＬＩＳＡ、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応、発現配列タグ（ＥＳＴ）配列決定、ｃＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーションまたは遺伝子チップ分析、サブトラクティブクローニング、遺伝子発現連続分析（ＳＡＧＥ）、大規模並列処理特徴配列決定（Massively  Parallel  Signature  Sequencing）（ＭＰＳＳ）、および合成による配列決定（Sequencing-By-Synthesis）（ＳＢＳ）が挙げられる。診
断法は、バイオプシーまたは切除によって得られた患者組織の組織切片（固定および／または凍結）に対してｉｎ  ｓｉｔｕで直接的に行うこともできる。
【０１４１】
ポリヌクレオチドの増幅は、ＰＣＲ、連結増幅（ligation  amplification）（または
リガーゼ連鎖反応、ＬＣＲ）および増幅方法などの方法を含む。これらの方法は公知であり、当技術分野で広範に実践されている。一般に、ＰＣＲ法は、遺伝子増幅の方法であって、（ｉ）ＤＮＡ試料（またはライブラリー）内における特異的遺伝子に対するプライマーの配列特異的ハイブリダイゼーションと、（ｉｉ）ＤＮＡポリメラーゼを使用したアニーリング、伸長および変性の複数のラウンドを含む、それに続く増幅と、（ｉｉｉ）正しいサイズのバンドに関するＰＣＲ産物のスクリーニングとから構成される。使用するプライマーは、重合を開始させるのに十分な長さおよび適当な配列を有するオリゴヌクレオチドであり、すなわち、各プライマーは、増幅されるゲノム遺伝子座の各鎖と相補的であるように特に設計されている。
【０１４２】
ＰＣＲを実行するための試薬およびハードウェアは、市販されている。特定の遺伝子領域から配列を増幅するのに有用なプライマーは好ましくは、標的領域中またはその隣り合った領域中の配列と相補的であり、標的領域中またはその隣り合った領域中の配列と特異的にハイブリダイズする。増幅によって作製される核酸配列は、直接的に配列決定し得る。あるいは、増幅された配列（複数可）は、配列分析の前にクローニングし得る。酵素で増幅されたゲノムセグメントを直接的にクローニングし、配列分析するための方法は、当技術分野において公知である。
【０１４３】
本明細書中の方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、腫瘍サイズまたは疾患もしくは増悪の証拠の測定可能な減少、完全奏効、部分奏効、安定、無増悪生存期間の増加または延長、あるいは全生存期間の増加または延長をもたらす。上記方法のいずれかの一部の実施形態において、腫瘍サイズまたは疾患もしくは増悪の証拠の測定可能な減少、完全奏効、部分奏効、安定、無増悪生存期間の増加または延長、あるいは全生存期間の増加または延長によって明白なように、患者は奏効する可能性がある。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％のいずれかを含む）の細胞増殖が阻害される。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％のいずれかを含む）の転移が阻害される。一部の実施形態において、リンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態において、腫瘍サイズは、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％のいずれかを含む）縮小される。一部の実施形態において、方法は、無増悪生存期間を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２週間のいずれか延長する。一部の実施形態において、方法は、個体の無増悪生存期間を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８または少なくとも２４カ月のいずれか延長する。一部の実施形態において、方法は、個体の生存期間を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８または２４カ月のいずれか延長する。
【０１４４】
本明細書中の方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、改善されたクオリティオブライフをもたらす。
【０１４５】
本明細書中の方法は、複数の組織型のＮＳＣＬＣに適用できる。ＮＳＣＬＣは、扁平上皮癌（すなわち、類表皮癌）、大細胞癌、腺癌、腺扁平上皮癌、多形、肉腫様もしく肉腫成分を含む癌腫、カルチノイド腫瘍、または唾液腺癌である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは扁平上皮癌である。一部の実施形態において、扁平上皮癌は、乳頭型、淡明細胞型、小細胞型または類基底細胞型である。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは腺癌である。一部の実施形態において、腺癌は、腺房型、乳頭型、細気管支肺胞上皮癌（例えば、粘液非産生性、粘液産生性、粘液産生性と粘液非産生性の混合型または不確定細胞型）、粘液産生充実型腺癌、混合亜型腺癌、高分化胎児型腺癌、粘液性（コロイド）腺癌、粘液嚢胞腺癌、印環細胞腺癌、または淡明細胞腺癌である。一部の実施形態において、大細胞癌は、大細胞神経内分泌癌、混合型大細胞神経内分泌癌、類基底細胞癌、リンパ上皮腫様癌、淡明細胞癌またはラブドイド形質を伴う大細胞癌である。一部の実施形態において、多形、肉腫様または肉腫成分を含む癌腫は、紡錘細胞および／もしくは巨細胞を含む癌、紡錘細胞癌、巨細胞癌、癌肉腫または肺芽腫である。一部の実施形態において、唾液腺型癌は、粘表皮癌または腺様嚢胞癌である。
【０１４６】
本明細書中の方法のいずれかのＮＳＣＬＣは、潜伏腫瘍、ステージ０の腫瘍、ステージＩの腫瘍（ステージＩＡ（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０）またはステージＩＢ（Ｔ２、Ｎ０、Ｍ０））、ステージＩＩの腫瘍（ステージＩＩＡ（Ｔ１、Ｎ１、Ｍ０）およびステージＩＩＢ（Ｔ２、Ｎ１、Ｍ０））、ステージＩＩＩＡの腫瘍（Ｔ１、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ２、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ３、Ｎ１、Ｍ０、またはＴ３、Ｎ２、Ｍ０）、ステージＩＩＩＢの腫瘍（任意のＴ、Ｎ３、Ｍ０またはＴ４、任意のＮ、Ｍ０）またはステージＩＶの腫瘍（任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）である。本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行性ＮＳＣＬＣ、局所進行性ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期のＮＳＣＬＣまたは再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、切除可能な限局性ＮＳＣＬＣ、切除不能な限局性ＮＳＣＬＣ、または切除不能なＮＳＣＬＣである。
【０１４７】
本明細書中において提供する方法は、アジュバント設定で実践し得る。一部の実施形態において、方法は、ネオアジュバント設定で実践する、すなわち、方法は、一次療法／原因療法の前に実施し得る。一部の実施形態において、方法は、以前に処置されたことがある個体を処置するのに使用する。本明細書中で提供する処置の方法のいずれかを、以前に処置されたことがない個体を処置するのに使用できる。一部の実施形態において、方法は、第一選択療法として使用する。一部の実施形態において、方法は、第二選択療法として使用する。
【０１４８】
本明細書中に記載した方法のいずれかの一部の実施形態において、組成物は、パクリタキセルおよびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子中のパクリタキセルはアルブミンでコーティングされている。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子の平均粒径は、約２００ｎｍ以下（例えば、約２００ｎｍ未満）である。一部の実施形態において、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む。一部の実施形態において、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物と白金系薬剤は、ＮＳＣＬＣの処置に対して相乗効果を有する。
【０１４９】
白金系薬剤はＤＮＡと共有結合して鎖を架橋させ、ＤＮＡ合成を阻害し、かつ／または転写を阻害する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンである。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。一部の実施形態において、白金系薬剤はシスプラチンである。
【０１５０】
一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は、約４０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間または約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間（例えば、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２または１００ｍｇ／ｍ２）であり、白金系薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝２、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を週１回投与し、白金系薬剤の有効量を３週間毎に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量を週１回投与し、白金系薬剤の有効量を週１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約４０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間であって週１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約７５ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝４．５であって３週間に１回する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約５０ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝３であって３週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は約４０ｍｇ／ｍ２であって週１回投与し、白金系薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２であって週１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤を、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤を、静脈内に投与する。
【０１５１】
方法のいずれかの一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物は、ステロイド前投薬なしでおよび／またはＧ−ＣＳＦ予防投与なしで投与する。
【０１５２】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、有効量の抗血管新生薬（例えば、血管新生阻害薬）の投与をさらに含む。一部の実施形態において、抗血管新生薬は、ベバシズマブ、スニチニブまたはトシル酸ソラフェニブである。一部の実施形態において、抗血管新生薬はベバシズマブである。一部の実施形態において、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態において、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇのいずれかである。
ナノ粒子組成物の投薬および投与方法
【０１５３】
個体（例えば、ヒト）に投与するパクリタキセルナノ粒子組成物の用量は、個々の組成物、投与様式および処置されるＮＳＣＬＣの型によって異なり得る。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、客観的奏効（例えば、部分奏効または完全奏効）をもたらすのに有効である。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、個体において完全奏効をもたらすのに十分である。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、個体において部分奏効をもたらすのに十分である。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、パクリタキセルナノ粒子組成物単独、Ｔａｘｏｌ（登録商標）単独、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）単独、および／またはＴａｘｏｌ（登録商標）と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の組合せと比較して、より高い客観的奏効（例えば、部分奏効または完全奏効）を個体においてもたらすのに十分である。本明細書中に記載した方法の処置に対する個体の奏効は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて判定することができる。
【０１５４】
一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、個体の無増悪生存期間を増加させるのに十分である。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、個体の全生存期間を延長するのに十分である。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、パクリタキセルナノ粒子組成物単独、Ｔａｘｏｌ（登録商標）単独、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）単独、および／またはＴａｘｏｌ（登録商標）と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の組合せと比較して、個体の無増悪生存期間を増加させるのに十分である。
【０１５５】
一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、処置開始時点の同一対象における対応する腫瘍サイズ、ＮＳＣＬＣ細胞数または腫瘍成長速度と比較して、または処置を受けていない他の対象における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％のいずれか、腫瘍サイズを減少し、がん細胞数を減少させまたは腫瘍成長速度を減少させるのに十分な量である。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、パクリタキセルナノ粒子組成物単独、Ｔａｘｏｌ（登録商標）単独、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）単独および／またはＴａｘｏｌ（登録商標）と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の組合せと比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または１００％超のいずれか、処置開始時点の腫瘍サイズを減少し、がん細胞数を減少させまたは腫瘍成長速度を減少させるのに十分である。この効果の大きさは、標準的な方法を使用して測定できる。
【０１５６】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの量は、ナノ粒子組成物が個体に投与された場合に、毒性作用（すなわち、臨床的に許容される毒性レベルより高い効果）を誘発するレベル未満、また潜在的副作用が制御できるまたは耐えることができるレベルである。
【０１５７】
一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、同一投薬レジームに従う組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近い。一部の実施形態において、組成物の量は、ＭＴＤの約８０％、９０％、９５％または９８％超のいずれかである。
【０１５８】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの量は、以下の範囲のいずれかに含まれる：約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇまたは約４５０〜５００ｍｇ。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物（例えば、単位剤形）の有効量中のパクリタキセルの量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの濃度は、薄い濃度（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃い濃度（約１００ｍｇ／ｍｌ）であり、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのいずれかを含む。一部の実施形態において、パクリタキセルの濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌまたは５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１５９】
ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの例示的な有効量としては、これらに限定するものではないが、以下のいずれかを挙げることができる：パクリタキセル少なくとも、約２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２または１０８０ｍｇ／ｍ２。種々の実施形態において、組成物は、約３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２未満のいずれかのパクリタキセルを含む。一部の実施形態において、１回の投与当たりのパクリタキセルの量は、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２または１ｍｇ／ｍ２未満のいずれかである。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの有効量は、以下の範囲のいずれかに含まれる：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの有効量は、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２、例えば、約２０〜約６０ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２または約１４０ｍｇ／ｍ２である。
【０１６０】
上記態様のいずれかの一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの有効量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇのいずれかを含む。種々の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの有効量は、パクリタキセル約３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ未満のいずれかを含む。
【０１６１】
パクリタキセルナノ粒子組成物の投与のための例示的な投薬頻度としては、以下が挙げられるが、これらに限定するものではない：毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、中断なしで週１回、４週のうち３週、３週間に１回、２週間に１回、または３週のうち２週。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物は、約２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、６週間に１回または８週間に１回投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物は、１週間に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物は、週１回投与する。一部の実施形態において、各投与間の間隔は、約６カ月、３カ月、１カ月、２０日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日または１日未満のいずれかである。一部の実施形態において、各投与間の間隔は、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、８カ月または１２カ月超のいずれかである。一部の実施形態において、投薬スケジュールに中断はない。一部の実施形態において、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１６２】
一部の実施形態において、投薬頻度は、２日毎に１回を、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回および１１回である。一部の実施形態において、投薬頻度は、２日毎に１回を５回である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルは、少なくとも１０日間にわたって投与し、各投与間の間隔は約２日以下であり、各投与におけるパクリタキセルの用量は約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２、例えば、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２である。
【０１６３】
パクリタキセルナノ粒子組成物の投与は、長期間に延長することができ、例えば、約１カ月から約７年まで延長することができる。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物は、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２または８４カ月のいずれかにわたって投与する。
【０１６４】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの投与量は、３週間のスケジュールで与える場合に５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲、または週１回のスケジュールで与える場合に５〜２５０ｍｇ／ｍ２（例えば、４０〜１００ｍｇ／ｍ２、５０〜１２５ｍｇ／ｍ２、例えば、５０〜１００ｍｇ／ｍ２）の範囲であることができる。例えば、パクリタキセルの量は、週１回のスケジュールで、例えば、中断なしで週１回、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２）である。
【０１６５】
ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの投与のための他の例示的な投薬スケジュールとしては、これらに限定するものではないが、以下が挙げられる：中断なしで週１回１００ｍｇ／ｍ２；中断なしで週１回７５ｍｇ／ｍ２；中断なしで週１回５０ｍｇ／ｍ２；４週のうち３週に週１回１００ｍｇ／ｍ２；４週のうち３週に週１回７５ｍｇ／ｍ２；または４週のうち３週に週１回５０ｍｇ／ｍ２。組成物の投薬頻度は、処置の過程を通じて、投与する医師の判断に基づいて調整することができる。
【０１６６】
上記態様のいずれかの一部の実施形態において、投与するナノ粒子組成物中のパクリタキセルの累積用量としては、少なくとも約１０００ｍｇ／ｍ２、１１００ｍｇ／ｍ２、１２００ｍｇ／ｍ２、１３００ｍｇ／ｍ２、１４００ｍｇ／ｍ２、１４５０ｍｇ／ｍ２、１５００ｍｇ／ｍ２、１６００ｍｇ／ｍ２または１７００ｍｇ／ｍ２のいずれかが挙げられる。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの累積用量は、約１０００ｍｇ／ｍ２〜１７００ｍｇ／ｍ２、１１００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２、１２００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２、１３００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２、または１４００ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２の間のいずれかである。
【０１６７】
一部の実施形態において、個体は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０処置周期のいずれかにわたって処置する。
【０１６８】
本明細書中に記載したパクリタキセルナノ粒子組成物は、約２４時間未満の注入時間にわたるパクリタキセルナノ粒子組成物の個体への注入を可能にする。例えば、一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物は、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分、２０分または１０分未満のいずれかの注入時間にわたって投与する。一部の実施形態において、組成物は、約３０分の注入期間にわたって投与する。
【０１６９】
一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、約ＡＵＣ＝１〜ＡＵＣ＝１０、ＡＵＣ＝２〜ＡＵＣ＝８、またはＡＵＣ＝３〜ＡＵＣ＝６の間のいずれかである。一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、約ＡＵＣ＝２、約ＡＵＣ＝２．５、約ＡＵＣ＝３、約ＡＵＣ＝３．５、約ＡＵＣ＝４、約ＡＵＣ＝４．５、約ＡＵＣ＝５、約ＡＵＣ＝５．５、約ＡＵＣ＝６、約ＡＵＣ＝６．５または約ＡＵＣ＝７のいずれかである。白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与のための例示的な投薬頻度としては、以下が挙げられるが、これらに限定するものではない：毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、中断なしで週１回、４週のうち３週、３週間に１回、２週間に１回、または３週のうち２週。一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、約２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、６週間に１回または８週間に１回投与する。一部の実施形態において、各投与間の間隔は、約６カ月、３カ月、１カ月、２０日、１５日、１４日、１３日、１２日、１１日、１０日、９日、８日、７日、６日、５日、４日、３日、２日または１日未満のいずれかである。一部の実施形態において、各投与間の間隔は、約１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、８カ月または１２カ月超のいずれかである。一部の実施形態において、投薬スケジュールに中断はない。一部の実施形態において、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
【０１７０】
一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与量は、３週間のスケジュールで与える場合に約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、約ＡＵＣ＝２、約ＡＵＣ＝３、約ＡＵＣ＝４．５または約ＡＵＣ＝６のいずれか）、または４週のうち３週のスケジュールで与える場合にＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、約ＡＵＣ＝２、約ＡＵＣ＝３、約ＡＵＣ＝４．５または約ＡＵＣ＝６のいずれか）であることができる。例えば、パクリタキセルの量は、週１回のスケジュールで、例えば、中断なしで週１回、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与量は、週１回のスケジュールで約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間（例えば、約ＡＵＣ＝２、約ＡＵＣ＝３、約ＡＵＣ＝４．５または約ＡＵＣ＝６のいずれか）であることができる。
【０１７１】
ナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、同一の投与経路または異なる投与経路を使用して投与することができる。パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、膀胱内（intravesicular）、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜および経皮を含む種々の経路で個体（例えば、ヒト）に投与できる。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤の持続連続放出製剤を使用できる。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、門脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、動脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、腹腔内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、吸入によって投与する。
【０１７２】
一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、同時に投与する。これらの薬物を同時に投与する場合、ナノ粒子中のパクリタキセルおよび白金系薬剤は、同一組成物（例えば、１つの組成物がナノ粒子と白金系薬剤の両方を含む）または別個の組成物（例えば、ナノ粒子が１つの組成物に含有され、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）が別の組成物に含有される）中に含有される。
【０１７３】
一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、逐次的に投与する。パクリタキセルナノ粒子組成物または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）のいずれかを最初に投与してもよい。パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、別個の組成物中に含有され、別個の組成物は、同一または異なるパッケージ中に含有され得る。
【０１７４】
一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は併用投与である、すなわち、ナノ粒子組成物の投与期間と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与期間は互いにオーバーラップする。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物は、白金系薬剤の投与前に少なくとも１周期（例えば、少なくとも２、３または４周期のいずれか）にわたって投与する。一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は少なくとも１、２、３または４週間のいずれかにわたって投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は、ほぼ同時に（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つで）開始する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は、ほぼ同時に（例えば、１、２、３、４、５、６または７日以内のいずれか１つで）終了させる。一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与終了後に継続する（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月のいずれか１つにわたって）。一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与開始後に（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月のいずれか１つの後に）開始する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は、ほぼ同時に開始しおよび終了させる。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与をほぼ同時に開始し、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与を、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与終了後に継続する（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月のいずれか１つにわたって）。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与をほぼ同時に停止し、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与を、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与開始後に（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月のいずれか１つの後に）開始する。
【０１７５】
一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は、併用投与でない。例えば、一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与は、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を投与する前に終了させる。一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は、パクリタキセルナノ粒子組成物を投与する前に終了させる。これらの２つの非併用投与間の期間は、約２〜８週間の範囲、例えば、約４週間であることができる。
【０１７６】
白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投薬頻度は、パクリタキセルナノ粒子組成物の投薬頻度と同じでも異なっていてもよい。パクリタキセル含有ナノ粒子組成物および白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投薬頻度は、処置の過程を通じて、投与する医師の判断に基づいて調整することができる。別個に投与する場合、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）は、異なる投薬頻度または間隔で投与することができる。例えば、パクリタキセルナノ粒子組成物を週１回投与し、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）をそれより多いまたは少ない頻度で投与することができる。一部の実施形態において、薬物含有ナノ粒子および／または白金系薬剤の持続連続放出製剤を使用できる。持続放出を達成するための種々の製剤およびデバイスが、当技術分野において公知である。本明細書中に記載した投与形態の組合せも使用できる。
【０１７７】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの投与量は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間であり、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの投与量は、週１回約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間であり、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与量は、３週間に１回約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの投与量は、週１回約１００ｍｇ／ｍ２であり、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与量は、３週間に１回約ＡＵＣ＝６である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの投与量は、週１回約７５ｍｇ／ｍ２であり、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与量は、３週間に１回約ＡＵＣ＝４．５である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルの投与量は、週１回約５０ｍｇ／ｍ２であり、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与量は、３週間に１回約ＡＵＣ＝３である。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を、静脈内に投与する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を、静脈内に投与する。一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。
【０１７８】
パクリタキセルおよび／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の必要用量は、各薬剤を単独投与する場合に通常必要とされる用量よりも（必ずしもそうではないが）低用量であることができる。したがって、一部の実施形態において、治療量以下の量の、ナノ粒子組成物中の薬物および／または白金系薬剤を投与する。「治療量以下の量」または「治療量以下のレベル」は、治療量より少ない量、すなわち、ナノ粒子組成物中の薬物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を単独で投与する場合に通常使用される量より少ない量を指す。低減は、所与の投与において投与される量および／または所与の期間にわたって投与される量（低減された頻度）に換算して反映され得る。
【０１７９】
一部の実施形態において、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を十分に投与して、同程度の処置を行うのに必要なナノ粒子組成物中の薬物の通常用量を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ超のいずれか、低減することができる。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルを十分に投与して、同程度の処置を行うのに必要な白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の通常用量を少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ超のいずれか、低減することができる。
【０１８０】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルおよび白金系薬剤の両方の用量を、単独で投与する場合のそれぞれの対応する通常用量と比較して、低減する。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のパクリタキセルおよび白金系薬剤の両方を、治療量以下のレベル、すなわち、低減されたレベルで投与する。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物および／または白金系薬剤の用量は、確立された最大毒性用量（ＭＴＤ）より実質的に少ない。例えば、ナノ粒子組成物および／または白金系薬剤の用量は、ＭＴＤの約５０％、４０％、３０％、２０％または１０％未満である。
【０１８１】
方法のいずれかの一部の実施形態において、方法は、有効量の抗血管新生薬の投与をさらに含む。一部の実施形態において、抗血管新生薬は、ベバシズマブ、スニチニブまたはトシル酸ソラフェニブである。一部の実施形態において、抗血管新生薬はベバシズマブである。一部の実施形態において、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの間である。一部の実施形態において、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１５ｍｇ／ｋｇのいずれかである。
【０１８２】
本明細書中に記載した投与形態の組合せを使用できる。本明細書中に記載した併用療法の方法は、単独でまたは別の療法、例えば、化学療法、放射線療法、手術、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、化学免疫療法、肝動脈に基づく療法、寒冷療法、超音波療法、局所切除療法、高周波アブレーション療法、光線力学的療法などと併せて行うことができる。加えて、ＮＳＣＬＣを発現するリスクがより大きいヒトは、疾患の発現を阻害および／または遅延させる処置を受けることができる。
【０１８３】
一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与を、放射線療法（例えば、胸部放射線）と併用する。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与を、放射線療法（例えば胸部放射線）と併用して行う。本明細書中で企図される放射線は、例えば、γ線、Ｘ線（外部ビーム）、および腫瘍細胞への放射性同位元素の指向性送達（directed  delivery）を含む。他の型のＤＮＡ損傷因子、例えば、マイクロ波も企図され、ＵＶ照射も企図される。放射線は、単一線量で、または線量分割スケジュールで一連の小線量で与えることができる。本明細書中で企図される放射線の量は、約１〜約１００Ｇｙの範囲であり、例えば、約５〜約８０Ｇｙ、約１０〜約５０Ｇｙまたは約１０Ｇｙが含まれる。総線量は、分割したレジームで適用できる。例えば、レジームは、分割された２Ｇｙの個別線量を含み得る。放射性同位元素の投与量範囲は、広範囲に変動し、同位元素の半減期ならびに放射される放射線の強度および型によって異なる。一部の実施形態において、放射線は、三次元原体照射法または強度変調照射法による２５〜４０（例えば、約３３）フラクションで行うことができる。一部の実施形態において、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与量が週１回約２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）であり、白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与量が、週１回約ＡＵＣ＝２〜ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝２）であり、胸部放射線の投与量が、三次元原体照射法または強度変調照射法による約２５〜約４０の間の（例えば、約３３）フラクションであって、併用される。
【０１８４】
放射線が放射性同位元素の使用を含む場合、放射性ヌクレオチド（radionucleotide）
を標的組織へ運ぶ標的化剤、例えば、治療抗体に同位元素をコンジュゲートさせることができる。好適な放射性同位元素としては、これらに限定するものではないが、アスタチン２１１、１４炭素、５１クロム、３６塩素、５７鉄、５８コバルト、銅６７、１５２Ｅｕ、ガリウム６７、３水素、ヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、５９鉄（ion）、３２リン、レニウム１８６、７５セレン、３５硫黄、テクネチウム（technicium）
９９ｍおよび／またはイットリウム９０が挙げられる。
ナノ粒子組成物
【０１８５】
本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、パクリタキセル（またはドセタキセル）およびアルブミン（例えばヒト、血清アルブミン）を含む（種々の形態において、から本質的になる）ナノ粒子を含む。水難溶性薬物（例えば、パクリタキセル）のナノ粒子は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号、第６，５３７，５７９号および第７，８２０，７８８号、ならびにまた、米国特許出願公開第２００６／０２６３４３４号および第２００７／００８２８３８号；ＰＣＴ特許出願ＷＯ０８／１３７１４８に開示されており、これらのそれぞれを参照によってこれらの全体を組み込む。以下の説明は、パクリタキセルを含むナノ粒子組成物に焦点を合わせているが、これは、ドセタキセルを含むナノ粒子組成物にも当てはまる。
【０１８６】
一部の実施形態において、組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下、例えば、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００および１００ｎｍ以下のいずれかの平均直径または算術平均直径を有する粒子を含む。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均直径または算術平均直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均直径または算術平均直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均直径または算術平均直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均直径または算術平均直径は、約２０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態において、ナノ粒子の平均直径または算術平均直径は、約４０〜約２００ｎｍである。一部の実施形態において、ナノ粒子は滅菌濾過可能である。
【０１８７】
一部の実施形態において、本明細書中に記載した組成物中のナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有し、平均直径としては、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍ以下のいずれか１つが挙げられる。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つ）は、例えば約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍ以下のいずれか１つを含む、約２００ｎｍ以下の直径を有する。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つ）は、例えば約２０〜約２００ｎｍ、約４０〜約２００ｎｍ、約３０〜約１８０ｎｍならびに約４０〜約１５０、約５０〜約１２０および約６０〜約１００ｎｍのいずれか１つを含む、約２０〜約４００ｎｍの範囲内である。
【０１８８】
一部の実施形態において、アルブミンは、ジスルフィド結合を形成し得るスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態において、組成物のナノ粒子部分中のアルブミンの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のいずれか１つを含む）は、架橋されている（例えば、１つまたは複数のスルフィド結合を介して架橋されている）。
【０１８９】
一部の実施形態において、ナノ粒子は、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）でコーティングされたパクリタキセルを含む。一部の実施形態において、組成物は、ナノ粒子および非ナノ粒子の両形態のパクリタキセルを含み、組成物中のパクリタキセルの少なくとも約５０％、６０％７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つはナノ粒子の形態である。一部の実施形態において、ナノ粒子中のパクリタキセルは、ナノ粒子の約５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％または９９重量％超のいずれか１つを構成する。一部の実施形態において、ナノ粒子は、非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態において、ナノ粒子は、ポリマー材料（例えば、ポリマーマトリックス）を実質的に含まないパクリタキセルのコアを含む。
【０１９０】
一部の実施形態において、組成物は、組成物のナノ粒子および非ナノ粒子の両部分にアルブミンを含み、組成物中のアルブミンの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つは、組成物の非ナノ粒子中に存在する。
【０１９１】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）対パクリタキセルの重量比は、約１８：１またはそれ未満、例えば、約１５：１またはそれ未満、例えば、約１０：１またはそれ未満である。一部の実施形態において、組成物中のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）対パクリタキセルの重量比は、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１または約５：１〜約１０：１のいずれか１つの範囲内である。一部の実施形態において、組成物のナノ粒子部分のアルブミン対パクリタキセルの重量比は、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１１、約１：１２、約１：１３、約１：１４、約１：１５またはそれ未満のいずれか１つである。一部の実施形態において、組成物中のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）対パクリタキセルの重量比は、以下のいずれか１つである：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１。
【０１９２】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、上記の特性の１つまたは複数を含む。
【０１９３】
本明細書中に記載したナノ粒子は、乾燥製剤（例えば、凍結乾燥組成物）中に存在するか、または生体適合性媒体中に懸濁されることができる。好適な生体適合性媒体としては、これらに限定するものではないが、以下が挙げられる：水、緩衝水性媒体、生理食塩水、緩衝生理食塩水、アミノ酸の任意選択で緩衝化された溶液、タンパク質の任意選択で緩衝化された溶液、糖の任意選択で緩衝化された溶液、ビタミンの任意選択で緩衝化された溶液、合成ポリマーの任意選択で緩衝化された溶液、脂質含有エマルションなど。
【０１９４】
一部の実施形態において、薬学的に許容される担体は、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ６５Ｋの高溶解性球状タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中に最も多く存在するタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％を担う。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７個のジスルフィド架橋、１つの遊離オール（Ｃｙｓ３４）および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、循環血液量減少性（hypovolumic）ショックの
予防および処置に（例えば、Tullis、JAMA、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁、（１９７７年）およびHouserら、Surgery,  Gynecology  and  Obstetrics、１５
０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照のこと）、ならびに新生児高ビリルビン血症の処置においては交換輸血と併せて（例えば、Finlayson、Seminars  in  Thrombosis
and  Hemostasis、６巻、８５〜１２０頁、（１９８０年）を参照のこと）、適応である。他のアルブミン、例えば、ウシ血清アルブミンも企図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、非ヒト哺乳動物における、例えば、獣医学（飼育ペットおよび農業関連を含む）におけるこれらの組成物の使用との関連で、適当であり得るであろう。
【０１９５】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（脂肪酸に対して合計８個、ＨＳＡの内在性リガンド）を有し、様々なタキサン、とりわけ中性のおよび負電荷を有する疎水性化合物に結合する（Goodmanら、The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics、第９版、McGraw-Hill  New  York（１９９６年））。２つの高親和性結合部位が、ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡにおいて提示されており、それらは、極性のリガンド特徴に対して結合点として機能する、表面近くに荷電リシンおよびアルギニン残基を有する非常に細長い疎水性ポケットである（例えば、Fehskeら、Biochem.  Pharmcol.
、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Vorum、Dan.  Med.  Bull.、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Kragh-Hansen、Dan.  Med.  Bull.、１４４１巻、１３１〜４０
頁（１９９０年）、Curryら、Nat.  Struct.  Biol.、５巻、８２７〜３５頁（１９９８
年）、Sugioら、Protein.  Eng.、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Heら、Nature、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびCarterら、Adv.  Protein.  Chem.、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照のこと）。パクリタキセルは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Paalら、Eur.  J.  Biochem.、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）を参照のこと）。
【０１９６】
組成物中のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）は一般に、パクリタキセルの担体として機能し、すなわち、組成物中のアルブミンは、アルブミンを含まない組成物と比較して、パクリタキセルが水性媒体中でより容易に分散できるようにし、または分散の維持を助ける。このため、パクリタキセルの可溶化への毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することができ、それによって、個体（例えば、ヒト）へのパクリタキセルの投与の１つまたは複数の副作用を低減することができる。したがって、一部の実施形態において、本明細書中に記載した組成物は、界面活性剤、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含む）を実質的に含まない（例えば、含まない）。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、界面活性剤を実質的に含まない（例えば、含まない）。組成物中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、ナノ粒子組成物を個体に投与した場合に個体に１つまたは複数の副作用を引き起こすのに十分でないならば、組成物は「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％または約１％未満のいずれか１つの有機溶媒または界面活性剤を含む。
【０１９７】
本明細書中に記載した組成物中のアルブミンの量は、組成物中の他の成分によって異なるであろう。一部の実施形態において、組成物は、水性懸濁液中の、例えば、安定なコロイド懸濁液（例えば、ナノ粒子の安定な懸濁液）の形態のパクリタキセルを安定化させるのに十分な量で、アルブミンを含む。一部の実施形態において、アルブミンは、水性媒体におけるパクリタキセルの沈降速度を低下させる量で存在する。粒子含有組成物の場合は、アルブミンの量は、パクリタキセルの粒子のサイズおよび密度によっても異なる。
【０１９８】
パクリタキセルが長期間にわたって、例えば、少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０または少なくとも７２時間のいずれかにわたって、水性媒体中に懸濁されたままであるならば（例えば、目に見える沈殿または沈降がなければ）、パクリタキセルは水性懸濁液で「安定化されている」。懸濁液は、一般に、必ずしもそうではないが、個体（例えば、ヒト）への投与に好適である。懸濁液の安定性は一般に（必ずしもそうではないが）、保存温度（例えば、室温（例えば、２０〜２５℃）または冷蔵条件（例えば、４℃））において評価する。例えば、懸濁液の調製の約１５分後に、懸濁液が肉眼に見える綿状沈殿または粒子凝集を示さなければ、または光学顕微鏡下において１０００倍で見えない場合、懸濁液は貯蔵温度で安定である。安定性は、促進試験条件下で、例えば、約４０℃より高い温度で評価することもできる。
【０１９９】
一部の実施形態において、アルブミンは、特定の濃度で水性懸濁液中のパクリタキセルを安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のパクリタキセルの濃度は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌであり、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのいずれかが含まれる。一部の実施形態において、パクリタキセルの濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌおよび５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。一部の実施形態において、アルブミンは、組成物が界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を含まないかまたは実質的に含まないように界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）の使用を回避する量で存在する。
【０２００】
一部の実施形態において、液体形態の組成物は、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態において、液体形態の組成物は、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
【０２０１】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のアルブミンの重量比、例えば、アルブミン対パクリタキセルの重量比は、十分な量のパクリタキセルが細胞と結合するかまたは細胞によって輸送されるような重量比である。種々のアルブミンとパクリタキセルの組合せについて、アルブミン対パクリタキセルの重量比を最適化する必要があるが、一般に、アルブミンの重量比、例えば、アルブミン対パクリタキセルの重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態において、アルブミン対パクリタキセルの重量比は、約１８：１またはそれ未満、約１５：１またはそれ未満、約１４：１またはそれ未満、約１３：１またはそれ未満、約１２：１またはそれ未満、約１１：１またはそれ未満、約１０：１またはそれ未満、約９：１またはそれ未満、約８：１またはそれ未満、約７：１またはそれ未満、約６：１またはそれ未満、約５：１またはそれ未満、約４：１またはそれ未満および約３：１またはそれ未満のいずれかである。一部の実施形態において、組成物中のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）対パクリタキセルの重量比は、以下のいずれか１つである：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１。
【０２０２】
一部の実施形態において、アルブミンは、組成物を、ほとんど副作用なしで、個体（例えば、ヒト）に投与できるようにする。一部の実施形態において、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）は、ヒトへのパクリタキセルの投与の１つまたは複数の副作用を低減するのに有効な量である。用語「パクリタキセルの投与の１つまたは複数の副作用を低減する」は、パクリタキセルによって引き起こされる１つまたは複数の望ましくない作用の低減、軽減、排除または回避、およびパクリタキセルの送達に使用される送達ビヒクル（例えば、パクリタキセルを注射に好適にする溶媒）によって引き起こされる副作用を指す。一部の実施形態において、１つまたは複数の副作用は、有害副作用（ＡＥ）である。一部の実施形態において、１つまたは複数の副作用は、重篤な有害副作用（ＳＡＥ）である。このような副作用としては、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性ニューロパシー、好中球減少性熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、血管外溢出およびそれらの組合せが挙げられる。しかし、これらの副作用は単に例示的なものであり、パクリタキセルと関連する他の副作用または副作用の組合せも低減し得る。
【０２０３】
一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子であって、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、パクリタキセルおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含む。
【０２０４】
一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子であって、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、タキサン（例えば、パクリタキセル）およびアルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、パクリタキセルおよびヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１である。
【０２０５】
一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）でコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含む。
【０２０６】
一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）でコーティングされたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）でコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１である。
【０２０７】
一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含む。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）によって安定化されたパクリタキセルを含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含む。
【０２０８】
一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約２００ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）で安定化されたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍ以下の平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミンまたはヒト血清アルブミン）によって安定化されたタキサン（例えば、パクリタキセル）を含むナノ粒子であって、約１５０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１以下（例えば、約９：１）である。一部の実施形態において、本明細書中に記載したナノ粒子組成物は、ヒトアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）によって安定化されたパクリタキセルを含むナノ粒子であって、約１３０ｎｍの平均直径を有するナノ粒子を含み、組成物中のアルブミン対タキサンの重量比は約９：１である。
【０２０９】
一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、直接注射可能な生理的溶液に分散させることができる、ヒトアルブミンＵＳＰによって安定化されたパクリタキセルの製剤である。好適な水性媒体、例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液または５％液デキストロース注射液中に分散させた場合、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、パクリタキセルの安定なコロイド懸濁液を形成する。組成物中のヒトアルブミン対パクリタキセルの重量比は、約９：１である。コロイド懸濁液中のナノ粒子の平均粒径は、約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは水に溶けやすいので、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、薄い濃度（パクリタキセル０．１ｍｇ／ｍｌ）から濃い濃度（パクリタキセル２０ｍｇ／ｍｌ）の範囲の、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌを含む広範囲の濃度で再構成し得る。
【０２１０】
ナノ粒子組成物を製造する方法は、当技術分野において公知である。例えば、パクリタキセルおよびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含有するナノ粒子は、高剪断力の条件（例えば、音波処理、高圧均質化など）の下で調製できる。例えば、これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；第６，５０６，４０５号；第６，７４９，８６８号；第６，５３７，５７９号および第７，８２０，７８８号、ならびにまた、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、第２００６／０２６３４３４号およびＰＣＴ出願ＷＯ０８／１３７１４８に開示されている。
【０２１１】
簡潔に言えば、パクリタキセルを有機溶媒に溶解させ、その溶液をアルブミン溶液に加えることができる。混合物に、高圧均質化を施す。次いで、有機溶媒を蒸発によって除去することができる。得られた分散液は、さらに凍結乾燥することができる。好適な有機溶媒としては、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当技術分野において公知の他の溶媒が挙げられる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１または９：１の比の）であることができる。
ナノ粒子組成物中の他の成分
【０２１２】
本明細書中に記載したナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤または安定剤を含む組成物中に存在し得る。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることによって安定性を増加させるために、特定の負電荷成分を加えることができる。このような負電荷成分としては、これらに限定するものではないが、以下が挙げられる：グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸（litocholic  acid）、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸の胆汁塩；以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリンおよびジパルミトイルホスファチジルコリンを含むレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含むリン脂質。Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイル（distearyol）ホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）および他の関連化合物を含む、他のリン脂質。負電荷を有する界面活性剤または乳化剤、例えば、コレステリル硫酸ナトリウムなども添加剤として好適である。
【０２１３】
一部の実施形態において、組成物は、ヒトへの投与に好適である。一部の実施形態において、組成物は、哺乳動物への、例えば、獣医学との関連で、飼育ペットおよび農業動物への投与に好適である。ナノ粒子組成物の多種多様な好適な製剤がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および第６，０９６，３３１号を参照のこと）。以下の製剤および方法は、単に例示的なものであり、決して限定的なものではない。経口投与に好適な製剤は、（ａ）液剤、例えば、水、生理食塩水またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解された有効量の化合物、（ｂ）所定量の活性成分を固体または顆粒としてそれぞれ含有するカプセル剤、分包剤（sachet）または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁剤、および（ｄ）好適な乳剤からなることができる。錠剤の形態は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、バレイショデンプン、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤（flavoring  agent）、ならびに薬理学的に適合する賦形剤のうちの１種または複数を含むことができる。口内錠の形態は、矯味矯臭剤（flavor）、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むことができ、パステル剤は、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含み、乳剤、ゲル剤などは、活性成分に加えて、当業界で公知であるような賦形剤を含有する。
【０２１４】
好適な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、これらに限定するものではないが、以下が挙げられる：ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油。加えて、製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または矯味矯臭剤を含むことができる。
【０２１５】
非経口投与に好適な製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を所期の受け手の血液と適合するようにする溶質を含有し得る、水性および非水性の等張滅菌注射用液剤、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含み得る、水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位用量または多回用量のシール容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみが必要な、フリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で保存できる。即時注射用液剤および懸濁剤は、滅菌粉末、顆粒および前述の種類の錠剤から調製できる。注射可能な製剤が好ましい。
【０２１６】
一部の実施形態において、組成物は、例えば約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５および約６．５〜約７．０のいずれかのｐＨ範囲を含む約４．５〜約９．０のｐＨ範囲を有するように製剤化する。一部の実施形態において、組成物は、例えば約６．５、７または８以上（例えば、約８）のいずれかのｐＨを含む約６以上のｐＨを有するように製剤化する。組成物はまた、好適な等張化剤（tonicity  modifier）、例えば、グリセロールの添加によって、血液と等張性にすることができる。
キット、薬および組成物
【０２１７】
本発明はまた、本明細書中に記載した方法のいずれかに使用するためのキット、薬、組成物および単位剤形を提供する。
【０２１８】
本発明のキットは、パクリタキセル含有ナノ粒子組成物（または単位剤形および／もしくは製造品）および／または白金系薬剤を含む１つまたは複数の容器を含み、一部の実施形態においては、本明細書中に記載した方法のいずれかにしたがって使用するための説明書をさらに含む。キットはさらに、処置に好適な個体を選択するための説明を含み得る。本発明のキットで提供される説明書は典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書かれた説明書であるが、機械可読説明書（例えば、磁気または光学記憶ディスクに記録された説明書）も許容される。
【０２１９】
例えば、一部の実施形態において、キットは、ａ）パクリタキセルおよびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金系薬剤の有効量と、ｃ）ＮＳＣＬＣの処置のためにナノ粒子組成物および白金系薬剤を投与するための説明書とを含む。ナノ粒子と白金系薬剤は、別個の容器中に存在していても、単一の容器中に存在していてもよい。例えば、キットは、１つの独特の組成物、または１つの組成物がナノ粒子を含みかつ１つの組成物が白金系薬剤を含む２つもしくはそれ超の組成物を含むことができる。
【０２２０】
本発明のキットは、好適な包装中にある。好適な包装としては、これらに限定するものではないが、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装（例えば、マイラまたはプラスチック袋）などが挙げられる。キットは、任意選択で、追加成分、例えば、緩衝剤および解釈情報を提供し得る。したがって、本出願はまた、バイアル（例えば、シールバイアル）、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む製造品を提供する。
【０２２１】
パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の使用に関する説明書は一般に、所期の処置のための投与量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。一部の実施形態において、説明書は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間の投与量のパクリタキセルナノ粒子組成物および約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間の投与量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を投与するよう指示する。一部の実施形態において、説明書は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２の間の投与量のパクリタキセルナノ粒子組成物の週１回投与および約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６の間の投与量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の３週間に１回投与を所期の処置に使用するよう指示する。一部の実施形態において、説明書は、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量のパクリタキセルナノ粒子組成物の週１回投与および約ＡＵＣ＝６の投与量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の３週間に１回投与を所期の処置に使用するよう指示する。一部の実施形態において、説明書は、約７５ｍｇ／ｍ２の投与量のパクリタキセルナノ粒子組成物の週１回投与およびＡＵＣ＝４．５の投与量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の３週間に１回投与を所期の処置に使用するよう指示する。一部の実施形態において、説明書は、約５０ｍｇ／ｍ２の投与量のパクリタキセルナノ粒子組成物の週１回投与および約ＡＵＣ＝３の投与量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の３週間に１回投与を所期の処置に使用するよう指示する。一部の実施形態において、説明書は、約２０〜約６０ｍｇ／ｍ２の間の投与量のパクリタキセルナノ粒子組成物の週１回投与、約ＡＵＣ＝２〜ＡＵＣ＝６の間（例えば、ＡＵＣ＝２）の投与量の白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）の週１回投与、および三次元原体照射法または強度変調照射法による約２５〜約４０の間の（例えば、約３３）フラクションの投与量の胸部放射線を併用するよう指示する。一部の実施形態において、説明書は、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を静脈内に投与することを指示する。一部の実施形態において、説明書は、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤（例えば、カルボプラチン）を静脈内に投与することを指示する。一部の実施形態において、説明書は、白金系薬剤がカルボプラチンであることを指示する。
【０２２２】
一部の実施形態において、キットは、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤を、（ｉ）糖尿病を有し、（ｉｉ）４つもしくはそれ超の転移部を有し、かつ／または（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であるという特性のうち１つまたは複数を有する個体の処置に適応であることを表示する（すなわち、指示する）ラベルを提供する。一部の実施形態において、ラベルはさらに、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金系薬剤が、（ｉ）扁平上皮細胞癌、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）の差次的レベル、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣの差次的レベル、（ＩＶ）低酸素マーカーの差次的レベル、（ｖ）腫瘍酸性度の差次的レベル、（ｖｉ）ｇｐ６０の差次的レベル、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の差次的レベル、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）の差次的レベル、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の差次的喪失（ＬＯＨ）、（ｘ）差次的Ｋｒａｓ変異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域の差次的メチル化、および（ｘｉｉ）差次的なアルブミン取り込みからなる群から選択されるＮＳＣＬＣの処置に適応であることを表示する。
【０２２３】
容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、多回用量パッケージ）またはサブ単位用量であり得る。例えば、長期間にわたって、例えば、１週間、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月またはそれ超のいずれかにわたって個体の有効な処置を提供するのに十分な、本明細書中に開示したパクリタキセルの投与量を含有するキットを提供し得る。
【０２２４】
キットはまた、薬局、例えば、病院薬局および調剤薬局における保存および使用に十分な量で包装されている、多回単位用量のパクリタキセルおよび医薬組成物ならびに使用説明書を含み得る。
【０２２５】
また、本明細書中に記載した方法に有用な薬、組成物および単位剤形が提供される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子を含む、白金系薬剤と併せてＮＳＣＬＣの処置に使用するための薬（または組成物もしくは単位剤形）が提供される。一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むナノ粒子ならびに白金系薬剤を含む、ＮＳＣＬＣの処置に使用するための薬（または組成物もしくは単位剤形）が提供される。
【０２２６】
当業者ならば、いくつかの実施形態が本発明の範囲および精神の範囲内で実現可能であることを認識するであろう。ここで、本発明を、以下の非限定的な実施例に言及することによってより詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、本発明の範囲を決して限定するものと解釈すべきでないことは言うまでもない。
追加の例示的な実施形態
【０２２７】
本出願は、一部の実施形態において、個体のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量ならびにｂ）白金系薬剤の有効量を前記個体に投与するステップを含み、処置が、前記個体が（ｉ）糖尿病を有し、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であるという特性のうち１つまたは複数を有することに基づく、方法を提供する。
【０２２８】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、処置は、個体が糖尿病を有することに基づく。
【０２２９】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、処置は、個体が４つまたはそれ超の転移部を有することに基づく。
【０２３０】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、処置は、個体が少なくとも約７０歳であることに基づく。
【０２３１】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、方法は、（ｉ）糖尿病を有し、（ｉｉ）４つまたはそれ超の転移部を有し、かつ（ｉｉｉ）少なくとも約７０歳であるという特性のうち１つまたは複数に基づいて、処置する個体を選択するステップを含む。
【０２３２】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、方法は、個体が糖尿病を有することに基づいて、処置する個体を選択するステップを含む。
【０２３３】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、方法は、個体が４つまたはそれ超の転移部を有することに基づいて、処置する個体を選択するステップを含む。
【０２３４】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、方法は、個体が少なくとも約７０歳であることに基づいて、処置する前記個体を選択するステップを含む。
【０２３５】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、処置は、個体が扁平上皮癌を有することに基づく。
【０２３６】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は、約５０ｍｇ／ｍ２から約１２５ｍｇ／ｍ２の間である。
【０２３７】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物が週１回投与される。
【０２３８】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、白金系薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２から約ＡＵＣ＝６の間である。
【０２３９】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、白金系薬剤は３週間に１回投与される。
【０２４０】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物中のパクリタキセルの用量は１００ｍｇ／ｍ２であって週１回投与され、白金系薬剤の有効量はＡＵＣ＝６であって３週間に１回投与される。
【０２４１】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、ナノ粒子中のパクリタキセルは、アルブミンでコーティングされている。
【０２４２】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子は、約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。
【０２４３】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、ＮＳＣＬＣは、ステージＩＩＩＢのＮＳＣＬＣまたはステージＩＶのＮＳＣＬＣである。
【０２４４】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、非経口的に投与される。
【０２４５】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物ならびに白金系薬剤は、静脈内に投与される。
【０２４６】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、白金系薬剤はカルボプラチンである。
【０２４７】
上記の実施形態のいずれかによる（またはいずれかに適用される）一部の実施形態において、個体はヒトである。
【実施例】
【０２４８】
（実施例１）
進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の患者における第一選択療法としてのＴａｘｏｌ（登録商標）およびＣａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（登録商標）と比較した、Ｎａｂ−パクリタキセルおよびカルボプラチン（登録商標）の無作為化第ＩＩＩ相試験
臨床試験は、進行ＮＳＣＬＣの患者における第一選択療法として、Ｎａｂ−パクリタキセル＋カルボプラチン（ＡＵＣ＝６）と、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびカルボプラチン（ＡＵＣ＝６）とを、疾患反応（ＲＥＣＩＳＴガイドラインを使用）について比較した。臨床研究により、ＣＴＣＡＥ、無増悪生存（ＰＦＳ）、患者の生存、奏効している患者における奏効の持続期間、薬物動態パラメーターの評価、ならびに腫瘍組織および末梢血中の酸性でありシステインに富んだ分泌タンパク質（ＳＰＡＲＣ）およびその他の分子バイオマーカーの評価を使用して、毒性グレードの度数を比較し、それらの有効性アウトカムとの相関の可能性を決定した。
処置デザイン
【０２４９】
これは、対照無作為化多施設第ＩＩＩ相試験であり、静脈投与Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン併用療法の安全性／忍容性および抗腫瘍効果をタキソール／カルボプラチン併用療法のそれと比較して、ＮＳＣＬＣの患者における第一選択療法として評価するように設計された。患者は、２つの処置群のうちの１つに無作為化された。
【０２５０】
ベースライン評価は、全ての患者で実施され、研究に対する適格性が決定された。これらの評価は、無作為化の２８日以内に完了した。
【０２５１】
下記の臨床評価をベースラインで実施した。例えば、ａ）病歴（以前になされた全ての治療および心臓異常に関する具体的な情報を含む）、ｂ）血清β−ｈＣＧ妊娠試験（妊娠の可能性のある女性のみに対して）を実施して、治験薬の第１回目投与の７２時間以内に患者適格性を決定、ｃ）１２誘導ＥＣＧ、ｄ）分子バイオマーカーを評価するための血液試料の採取、ｅ）胸部、肝臓、および腹部のＣＴスキャンと腫瘍のイメージングに必要な任意の他の研究、ｆ）骨転移の可能性のある臨床症状を有する任意の患者に対して、核医学的骨スキャンをベースラインにおいて実施、ｇ）頭部のＣＴスキャンまたは脳のＭＲＩ（脳への転移の症状が存在する場合）、ｈ）身長、体重、およびＢＳＡの計算、ｉ）理学的検査およびＥＣＯＧ（Ｚｕｂｒｏｄ）パフォーマンスステータススケール、ｊ）併用薬評価（ベースラインの訪問前３０日以内に服用された医薬のみを記録）、ｋ）末梢神経障害評価（医師と患者評価）、ｌ）バイタルサイン、ｍ）ＣＢＣ、白血球分類、および血小板数、ならびに、ｎ）臨床化学パネル（血清トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、グルコース、ＢＵＮ、およびクレアチニンを最小限に含む）である。同じモードのイメージングは、ベースラインにおいて、本研究の全体を通じて使用された。ＣＴ画像形成は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにおいて提供された仕様書に従った。
【０２５２】
処置相の評価−無作為化の７日以内に患者を再訪させ、治験薬投与のサイクル１を始めた。反応評価が行われなかった訪問は、計画された訪問日の±２日以内であった。反応評価は、６週ごとに、第６週の間の任意の時間に実施した。サイクル中に、ある用量が毒性により外されてしまった場合、その用量の埋め合わせはせず、その用量を、見逃した用量として記録した。
【０２５３】
下記の評価を、投与前または各サイクルの１日目に実施した。例えば、ａ）理学的検査（各サイクルの１日目または各サイクルの１日目の前１週間以内）およびＥＣＯＧパフォーマンスステータススケール、ｂ）分子バイオマーカー評価のための血液試料の採取（サイクル３、５、７などの１日目）ｃ）体重、ｄ）併用薬評価、ｅ）末梢神経障害評価（各サイクルの１日目または各サイクルの１日目の前１週間以内）、ｆ）バイタルサイン、ｇ）有害事象の評価（各用量）、ｈ）ＣＢＣ、白血球分類、および血小板数、ならびに、ｉ）臨床化学パネル（血清トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、グルコース、ＢＵＮ、およびクレアチニンを最小限に含む）、である。
【０２５４】
下記の評価を、各サイクルの間、週に１回（８および１５日目）実施した。例えば、ａ）併用薬評価、ｂ）有害事象評価、ならびにｃ）ＣＢＣ、白血球分類、および血小板数、である。胸部、肝臓、および腹部のＣＴスキャンと腫瘍のイメージングに必要な任意の他の研究とを、処置の間６週間ごとに実施した。
【０２５５】
研究終了の評価−いかなる理由のためであっても、処置が完了したときに研究終了の評価を実施した。検査室評価および臨床評価を実施し、処置が終了した際の有害事象を評価した。処置を止める前に進行性の疾患を生じなかった患者は、腫瘍の進行が確認されるまで、６週間ごとに実施される腫瘍のイメージング研究を受けた。
【０２５６】
処置終了の評価には以下のものが含まれた。すなわち、ａ）理学的検査およびＥＣＯＧパフォーマンスステータススケール、ｂ）胸部、肝臓、および腹部のＣＴスキャンと腫瘍のイメージングに必要な任意の他の研究（規定された研究イメージングスケジュールにより必要とされる場合のみ）、ｃ）体重、ｄ）併用薬評価、ｅ）末梢神経障害評価、ｆ）バイタルサイン、ｇ）有害事象の評価、ｈ）ＣＢＣ、白血球分類、および血小板数、ならびに、ｉ）臨床化学パネル（血清トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、グルコース、ＢＵＮ、およびクレアチニンを最小限に含む）、である。
【０２５７】
有害事象（ＡＥ）追跡調査評価−発症が、治験薬の初回用量から最終の治験薬後３０日まで、またはＥＯＳ（どちらか遅い方）の間に起こった任意のＡＥまたは重篤な有害事象（ＳＡＥ）を収集した。ＡＥの追跡調査は下記のように実施した。すなわち、ａ）ニューロパチー以外の非重篤ＡＥを、患者の治験薬の最終用量の後３０日間追跡し、ｂ）ニューロパチーは、グレード１への改善が起こるまで、改善もしくは悪化することなく少なくとも３カ月が経過するまで、または患者が、追跡調査の間に任意の他の抗がん療法を開始するまで追跡し、ならびに、ｃ）全てのＳＡＥは、（治験薬との関係にかかわらず）消散まで追跡した。
【０２５８】
追跡調査の評価は、ＡＥの消散または任意の消散されないＡＥの残存の確認に必要な研究を含み、例えば、ａ）理学的検査およびＥＣＯＧパフォーマンスステータススケール、ｂ）胸部、肝臓、および腹部のＣＴスキャンと腫瘍のイメージングに必要な任意の他の研究、ｃ）体重、ｄ）併用薬評価、ｅ）末梢神経障害評価、ｆ）バイタルサイン、ｇ）ＡＥ事象評価、ならびにｈ）ＣＢＣ、白血球分類、血小板数、および臨床化学パネル、である。
【０２５９】
研究後患者生存追跡調査−患者の状態を、６カ月間は月に１回、その後、そこから１２カ月間は３カ月ごとに（合計１８カ月の追跡調査）、電話により研究後に評価を続け、研究後の生存データを得た。
【０２６０】
離脱−以下のいずれかが起こる場合、本研究から患者を離脱させた。すなわち、ａ）進行、ｂ）治験責任医師の見解において許容できない毒性の発生、ｃ）治療継続を患者が辞退したこと、ｄ）２回目の用量減量後に、グレード４の好中球減少症、グレード３もしくは４の任意の他の血液毒性、または任意のグレード３もしくは４の非骨髄抑制ＡＥの再発があった場合、治験責任医師の裁量を除いては、患者が得る利益が継続的に再発性毒性の危険性を上回るという証拠が存在したこと、ｄ）他の抗がん療法の開始、あるいは、ｅ）治験責任医師の判断において、研究を中止することが患者にとって最も良い利益であったこと、である。
【０２６１】
本研究のプロトコールの概要を表１に提供する。
【表１】
2018080198.tif 000002
Ａ  ＥＯＳ＝研究の終了。患者が研究を終えたとき、表示の試験を実施した。規定された研究イメージングスケジュールにより必要とされる場合のみ、腫瘍奏効の研究を反復する。
Ｂ  ＡＥ／ＳＡＥの報告は、患者が治験薬を中止したか、またはＥＯＳのいずれか遅い方の後３０日間続けた。この間に始まった任意のＡＥ／ＳＡＥもまた追跡した。ＥＯＳの訪問においてＡＥまたはＳＡＥの継続がなかった場合、追跡調査は、患者への電話により週に１回、処置の最後の用量から３０日間まで実施した。
Ｃ  妊娠検査は、妊娠の可能性のある女性にのみ必要とした。血清β−ｈＣＧ妊娠検査を実施し、治験薬の初回投与の７２時間以内に患者の適格性を評価した。
Ｄ  ＥＣＧを、ベースラインおよび治験責任医師によって臨床的に有意であると決定されたサイクルの任意の他の段階において実施した。
Ｅ  分子バイオマーカーに関する試料を、治験薬の初回投与前２週間以内に得た（サイクル１の１日目、研究の化学療法の投与前を含む）。その後の全ての試料は、奇数番号のサイクル（サイクル３、５、７など）の１日目に、治験薬の投与前に採取した。
Ｆ  全ての患者は、ＲＥＣＩＳＴ基準によりＸ線写真上で確認された測定可能な腫瘍（複数可）を有した。胸部、腹部および肝臓のＣＴスキャンを、ベースライン、処置中の６週間ごと（６週目の間の任意の時間において）およびＥＯＳ（規定された研究イメージングスケジュールにより必要とされる場合のみ）に実施した。ベースラインにおいて、腫瘍追跡のために選択された評価の方法は研究期間を通して一貫して続けるべきである。
Ｇ  処置中６週間ごとに、奏効評価のためのスキャンを得た。
Ｈ  再現研究をまた、他に進行の明らかな臨床的証拠がある場合を除いて、規定された研究イメージングスケジュールにより必要とされる場合のみ、ＥＯＳの訪問において実施した。
Ｉ  脳への転移の症状が存在する場合、頭部のＣＴスキャンまたは脳のＭＲＩを実施した。
Ｊ  骨転移の可能性のある臨床症状を有する任意の患者に対して、核医学的骨スキャンをベースラインにおいて実施した。骨スキャンにおいて転移の可能性を同定した全ての領域について（これは決定的ではないため）、その後、単純フィルムＸ線を実施し、実際に転移しているかを検証した。これらの確定Ｘ線研究はベースラインにおいてのみ実施し、その後の骨スキャンにおいて反復する必要はなかった。骨スキャンは、１２週ごと、および客観的奏効が最初に確認されたかまたは最初に確定されたときに反復した。
Ｋ  ＢＳＡをベースラインにおいて計算し、ベースラインから１０％を超えて体重が変化した場合に再計算した。
Ｌ  各サイクルの１日目または各サイクルの１日目の前１週間以内。
Ｍ  各サイクルの１日目または各サイクルの１日目の前１週間以内。末梢神経障害の発症は、ＡＥまたはＳＡＥとしてプロトコールどおりに治験責任医師より報告された。
Ｎ  研究後の追跡調査により患者の生存を提供した。電話による追跡調査を、６カ月間は月に１回、およびそこから１２カ月間は３カ月ごとに（合計１８カ月の追跡調査）実施した。研究開始から依然として進行がなかった患者に関して、無増悪生存追跡調査を、腫瘍イメージングに必要とされる研究を反復することによって６週ごとに実施した。骨スキャンを、非標的病変の確認に使用する場合は、１２週ごとに実施した。
選択基準／除外基準
【０２６２】
下記の基準を全て満たす場合のみ、患者は本研究における組み入れに適格であった。すなわち、１）組織学的に、または細胞学的に病期ＩＩＩＢまたはＩＶのＮＳＣＬＣが確定されたこと、２）男性、または妊娠していない、授乳していない女性、年齢が≧１８歳であること（規則正しい月経期間によって証拠立てられる、妊娠の可能性がある女性患者の場合、その女性患者は、治験薬の初回投与の７２時間以内に陰性の血清妊娠検査（βｈＣＧ）が確認されなければならず、性的に活発である場合、患者は、治験責任医師によって十分かつ適切と思われる避妊の利用に同意しなければならない）、３）他の現在活動性の悪性腫瘍がないこと、４）Ｘ線写真上で確認された測定可能な疾患であること（少なくとも１つのＸ線写真上で確認された測定可能病変の存在によって規定される）、５）患者は、転移性疾患の処置のための事前化学療法を受けていないこと（細胞毒性化学療法の提供を可能にしたアジュバント化学療法は、本研究の開始１２カ月前に完了した）、６）＞１２週の生存が期待されること、７）ＥＣＯＧ機能状態が０または１であること、８）患者はベースラインにおいて、ａ）ＡＮＣ≧１．５×１０９細胞／Ｌ、ｂ）血小板≧１００×１０９細胞／Ｌ、およびｃ）Ｈｇｂ≧９ｇ／ｄＬの血球数を有していること、ならびに９）患者は、ベースラインにおいて、ａ）ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦２．５×正常範囲の上限（ＵＬＮ）または≦５．０×ＵＬＮ（肝臓転移の場合）ｂ）総ビリルビン≦ＵＬＮ、およびｃ）クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬという血液化学的レベルを有していたこと、である。
【０２６３】
下記の基準のいずれかが適用される場合、患者は本研究において組み入れに不適格であった。すなわち、１）軟髄膜の病変を含む脳への活発な転移の証拠（処置され、安定し、少なくとも１カ月間、治療を行っていない場合のみ、以前の脳転移の証拠を容認した）、２）疾患の唯一の証拠が測定不能であったこと、３）患者が、グレード２、３または４（ＣＴＣＡＥにより）の既存の末梢神経障害を有したこと、４）非標的病変のみに受けていた場合を除き、患者が最近４週間に放射線療法を受けていたこと（照射が完了してから、病変の明らかな進行があった場合のみ、標的病変への以前の照射を容認した）、５）患者が、臨床的に有意な合併症を有したこと、６）患者が直前の４週以内に任意の治験薬で処置を受けていたこと、７）患者が、治験薬のいずれかにアレルギーまたは過敏症の病歴を有したこと、８）患者が、実験的研究薬を投与することが患者にとって安全ではないと治験責任医師が思うような、主要臓器系のいずれかに関連する重篤な医学的危険因子を有したこと、または９）患者が、実験的療法および／または治療デバイスの適用を伴う任意の他の臨床プロトコールまたは治験に登録されたこと、である。
投薬量および投与
【０２６４】
ＮＳＣＬＣの患者は、２つの処置群のうちの１つに無作為化された。処置群ＡにはＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの投与を割り当て、処置群Ｂには、タキソール／カルボプラチンの投与を割り当てた。約５２５例の処置意図（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）患者／群が存在した。
【０２６５】
Ｎａｂ−パクリタキセルまたはＴａｘｏｌ（登録商標）を、本研究においてカルボプラチンとの組合せでのみ投与した。すなわち、他の追加の化学療法薬を、治験薬と一緒に投与しなかった。患者は、本研究に登録しながら、実験的療法の投与および／または治療意図を有する治験用医療デバイスの使用に関連する、任意の他の臨床的プロトコールまたは治験に参加できなかった。
【０２６６】
制吐薬および鎮痛剤などの支持療法およびエリスロポエチンは投与されてもよい。ビスホスホネートを用いた同時処置は認められた。Ｇ−ＣＳＦは、本明細書中に記載のガイドラインに従って投与された。
【０２６７】
患者は、彼らの処置医師が、実施が患者にとって最も良い利益であると感じる限り、進行および許容できない毒性の非存在下で処置を続けることができた。概して、レジメンの十分な忍容性を仮定すれば、患者は、処置レジメンの十分な評価を可能にするために、少なくとも６サイクルの処置を受けることが奨励される。進行の発症より前に処置を中断させた患者は、進行が確認されるまで、または、処置医師が追加の処置の必要を感じるまで、さらなる処置なしで追跡した。
処置群Ａ（Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン）
【０２６８】
処置相の間、患者はこの群に無作為化され、いかなるステロイド前投薬およびＧ−ＣＳＦ予防もせずに（本明細書に記載の修正がない限り）、Ｎａｂ−パクリタキセル１００ｍｇ／ｍ２の投与を週に１回（各サイクルの１、８および１５日目）およそ３０分にわたって静脈内に受け、次いでＡＵＣ＝６のカルボプラチンを各サイクルの１日目に投与され、３週ごとに繰り返した。カルボプラチンは、Ｎａｂ−パクリタキセルの注入の後で、３０〜６０分にわたって静脈内に注入した。
【０２６９】
元の用量から最大２回の用量減量を行った。すなわち、ａ）初回の用量減量：Ｎａｂ−パクリタキセルを７５ｍｇ／ｍ２に、およびカルボプラチンをＡＵＣ４．５（２５％減量）に減量し、ｂ）２回目の用量減量：Ｎａｂ−パクリタキセルを５０ｍｇ／ｍ２に、およびカルボプラチンをＡＵＣ３．０（５０％減量）に減量した。
【０２７０】
Ｎａｂ−パクリタキセルの用量は、絶対好中球数が≧１．５×１０９細胞／Ｌに戻り、血小板数が≧１００×１０９細胞／Ｌに戻るまで、研究開始において、またはサイクルの１日目において投与しなかった。Ｎａｂ−パクリタキセルのその後の週に１回の各用量のために、患者は、ＡＮＣ≧０．５×１０９細胞／Ｌおよび血小板＞５０×１０９細胞／Ｌを有した。その週の処置のためにＡＮＣおよび血小板が十分ではなかった場合、用量を保留し、ＡＮＣが≧０．５×１０９細胞／Ｌおよび血小板が＞５０×１０９細胞／Ｌであるという条件で、次の週に再開した。下記の基準が満たされた場合にのみ、その後の用量を減量させた。肝機能パラメーターが、本研究への登録のために確立された範囲の外であった場合には、Ｎａｂ−パクリタキセルを投与しなかった。
処置群Ｂ（タキソール／カルボプラチン）
【０２７１】
処置相の間、患者は、この群に無作為化され、標準的前投薬を用いてＴａｘｏｌ（登録商標）２００ｍｇ／ｍ２の投与を３時間にわたって静脈内投与され、次いでＡＵＣ＝６のカルボプラチンを投与され、３週ごとに繰り返した（両方の薬物は各サイクルの１日目に投与）。カルボプラチンを、ＩＶにより３０〜６０分にわたって注入した。
【０２７２】
元の用量から最大２回の用量減量を行った。すなわち、ａ）初回の用量減量：Ｔａｘｏｌ（登録商標）を１５０ｍｇ／ｍ２に、およびカルボプラチンをＡＵＣ４．５（２５％減量）に減量し、ｂ）２回目の用量減量：Ｔａｘｏｌ（登録商標）を１００ｍｇ／ｍ２に、およびカルボプラチンをＡＵＣ３．０（５０％減量）に減量した。
【０２７３】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびカルボプラチンは、絶対好中球数が≧１．５×１０９細胞／Ｌに戻り、血小板数が＞１００×１０９細胞／Ｌに戻るまで、各サイクル開始時点で投与しなかった。どちらの薬物も、肝機能パラメーターが、本研究への登録のために確立された範囲の外であった場合には、サイクルの開始において投与しなかった。
Ｎａｂ−パクリタキセル
【０２７４】
各単回使用の５０ｍＬのバイアルは、１００ｍｇのパクリタキセルおよび安定剤としてヒトアルブミン（ＨＡ）を含有した。各Ｎａｂ−パクリタキセルのバイアルを、５０または６０ｃｃの滅菌注射器を使用し、２０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液または等価物を各バイアルに１分以上の時間にわたって注入することによって再構成した（５ｍｇ／ｍＬの懸濁液）。インラインフィルターの使用は、一般的に必要なかった。使用する場合、細孔のサイズが＜１５ミクロン（１５μｍ）のインラインフィルターは、使用しなかった。
タキソール
【０２７５】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）の添付文書（処方情報の現在のバージョンは、研究マニュアルに提供されている）を説明および処方に関して参照されたい。Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）を、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；またはＲｉｎｇｅｒの注射液中５％デキストロースで、最終濃度０．３から１．２ｍｇ／ｍＬに希釈した。Ｔａｘｏｌ（登録商標）を、０．２２ミクロン以下の微小多孔膜を有するインラインフィルターを介して投与した。
カルボプラチン
【０２７６】
カルボプラチンの化学名は、ｃｉｓ−ジアミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）である。カルボプラチンの凍結乾燥された粉末を、添付文書に指示された適切な希釈剤および容積を使用してＩＶ注射のために再構成した。カルボプラチンの投薬は、Ｃａｌｖｅｒｔの式：カルボプラチンの用量（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）に基づいた。このプロトコールの目的のために、ＧＦＲは、クレアチニンクリアランスと同等であるとみなす（ＣｏｃｋｃｒｏｆｔおよびＧａｕｌｔ、１９７６年の方法によって計算した）。カルボプラチンの用量を計算するために（合計ｍｇ、ｍｇ／ｍ２ではない）、ｍｇカルボプラチン＝（６）ｘ（ＣｒＣｌ＋２５）とする。ボディマス指数（ＢＭＩ）＞３０ｋｇ／ｍ２を有すると規定された肥満の患者については、クレアチニンクリアランスを計算するための上記の式において、実際の体重の代わりに除脂肪体重のキログラムを使用する。
用量修正（全ての群）
【０２７７】
用量脱落に関する規則−１日目の用量を飛ばした。用量を保留した、または飛ばした場合、該用量は次のサイクルの１日目に与えられ、該次のサイクルは、初回用量が実際に患者に投与された日まで始まらなかったとみなした（すなわち、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５、Ｘ−Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５など）。８日目の用量を飛ばした：サイクルを、１用量を与えずにプロトコールどおりに続けた（すなわち、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５、Ｄ１−Ｘ−Ｄ１５、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５など）。数および化学的性質が容認される場合、１５日目をサイクルカレンダーどおりに投与した。１５日目の用量を飛ばした：サイクルを、１用量を与えずにプロトコールどおりに続けた（すなわち、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５、Ｄ１−Ｄ８−Ｘ、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５など）。数および化学的性質が容認される場合、１日目をサイクルカレンダーどおりに投与した。
【０２７８】
血液毒性−治験薬は、肝機能が適格性基準において確立されたパラメーター内にある場合にのみ投与した。タキサンによる肝臓毒性が起こり得るが、それはまれであった。したがって、患者が研究中に発症した肝機能障害は、進行性転移性疾患および併用薬による肝毒性の可能性を含めて、原因を決定するための評価を促す。以下の表は、両方の研究群に関する血液毒性に関する用量減量および成長因子処置を実践するためのガイドラインを提供した。
【表２】
2018080198.tif 000003
【０２７９】
コロニー刺激因子の投与−コロニー刺激因子は、好中球減少性発熱または好中球減少症に伴う感染症の処置のための施設のガイドラインに従って投与することができる。
【０２８０】
過敏性反応−紅潮、皮膚反応、呼吸困難、低血圧、または頻脈などの生命にかかわらない症状は、注入の一時的な中止を必要とし得る。しかし、処置が必要な低血圧、気管支拡張剤が必要な呼吸困難、血管性浮腫または全身性じんましんなどの重度の反応は、治験薬投与の即時中止および積極的対症療法を必要とする。任意の治験薬に対して重度の過敏性反応を発症する患者には、薬物の再チャレンジを行わなかった。残りの薬物単独での処置を続けた。
【０２８１】
非血液毒性に関する用量減量−表３は、非血液毒性に関する用量減量のためのガイドラインを提供した。
【表３】
2018080198.tif 000004
【０２８２】
末梢神経障害−処置は、≧グレード３の末梢神経障害を経験した患者において差し控えた。末梢神経障害が≦グレード１に改善した後で、処置は、その次のサイクルにおいて次の低い用量レベルで再開可能であった（上記の用量減量を参照されたい）。グレード≦１までの消散の時間は、有害事象の報告に関して使用された有害事象期間であった。
【０２８３】
皮膚毒性−グレード２または３の皮膚毒性を発症した患者は、それらの用量を１用量レベル減少させた。用量減量にもかかわらず患者がこれらの反応を経験し続けた場合、処置を中止した。グレード４の皮膚毒性を発症した患者は処置を中止した。
【０２８４】
胃腸毒性−グレード３の粘膜炎または下痢が発症した場合、≦グレード１に消散するまで治験薬を差し控え、その後、次の低い用量レベルで再開した（用量減量を参照されたい）。グレード４の粘膜炎または下痢を発症した患者は処置を中止した。
【０２８５】
他の毒性−毒性が≦グレード２であった場合、毒性を症候的に扱い（可能であれば）、患者を用量減量なしで再処置した。毒性が≧グレード３であった場合、グレード０、１、２、または、ベースライン（ベースラインがグレード１より高い場合）に消散するまで処置を差し控え、その後医学的に適切であれば、次の低い用量レベルで再開した（用量減量を参照されたい）。２用量減量の後のグレード３または４の毒性の再発は、処置の中止を必要とした。
【０２８６】
用量遅延−残留毒性のために次の処置が≧３週間遅延した患者には、次の用量を１用量レベル減少させた。
【０２８７】
研究の中止−用量を２回減少した後で、用量減量を必要とする有害事象が再発した場合、治験責任医師の裁量において、全般的に、患者への処置を中止した（再発性毒性の危険性を上回る、続けることによる患者に対する利益の証拠がある場合を除く）。
有効性エンドポイント
【０２８８】
一次有効性エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴ奏効ガイドラインを使用した、盲検化放射線学的審査に基づいて、客観的に確定された完全奏効または部分奏効を達成した患者の百分率であった。重要な二次性有効性エンドポイントは、ａ）無増悪生存（ＰＦＳ）、ｂ）患者生存、ｃ）≧１６週間の安定を有するか、または完全奏効もしくは部分奏効（すなわち、病勢コントロール率）が確定された患者の百分率、ｄ）奏効している患者における奏効の持続期間、ならびにｅ）ＳＰＡＲＣおよび他の分子バイオマーカーと有効性アウトカムとの相関、を含んだ。
【０２８９】
腫瘍を、療法の間６週ごとに（６週目の間の任意の時間において）、イメージング研究により本研究において評価した。処置の終了までに進行がなかった患者に関して、腫瘍進行が確認されるまで、イメージングの反復を６週ごとに実施した。二次分析は、無増悪生存、奏効している患者における奏効の持続期間、病勢コントロール率および患者の生存を含んだ。安全性および忍容性を、有害事象および重篤な有害事象、検査値の異常ならびに治験薬の用量修正、用量の中断および／または早すぎる中止を経験する患者の発生率の報告を介してモニターした。ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従った客観的完全奏効または部分奏効を達成した場合、患者はレスポンダーであるとみなされた。研究を早期に中止しているか、または無作為化されたが処置を受けていない患者の置き換えは、行わなかった。
測定可能病変および測定不能病変
【０２９０】
ベースラインにおける測定可能病変の定義は、患者を評価するために使用したイメージング研究の技術的要素に依存した。イメージングパラメーターの推奨は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓに基づいた。ベースラインにおける測定可能病変のサイズのベースライン／スクリーニング研究の二（２）倍の再構成間隔までの修正の提案は、測定可能病変に関するＲＥＣＩＳＴの定義と一致した。従来のスキャンを、十（１０）ｍｍまたはそれ未満の再構成間隔で実施した場合に、従来の技術により、少なくとも一（１）次元で≧二十（２０）ｍｍの最長径（ＬＤ）が正確に測定できた病変を、測定可能病変とした。少なくとも一（１）次元で最長径（ＬＤ）が正確に測定できた病変は、スパイラルＣＴスキャンの二（２）倍の再構成間隔（ＲＩ）である。測定可能病変の最小サイズは十（１０）ｍｍであった。標的疾患の定義は、変更せず、ベースラインスキャンに基づいて決定した。
【０２９１】
上記のような測定可能な疾患に関する基準を満たさなかった全ての他の病変および真に測定不能な他の病変は、測定不能とみなした。
標的および非標的病変の奏効
【０２９２】
各時点における奏効を、標的奏効および非標的奏効の組合せ、ならびに新病変の存在として評価した。
【０２９３】
十（１０）までの標的病変、最大五（５）カ所／臓器を、研究の過程にわたって測定のために選択した。これらの標的病変の分布は、対象の総合的な疾患を代表した。標的病変は、以前に照射された領域においては、病変が確認された進行を有する場合を除いて、その領域からは選択しなかった。標的病変は、ベースラインにおいて測定可能であった。任意の時点における任意の標的病変に関して、測定値を取り込み、一次元的に記録した。各標的病変の最長径を測定し、記録した。標的病変の最長径を合計し、最長径の和（ＳＬＤ）を得た。ベースラインのＳＬＤを参照として使用して、標的病変の客観的な腫瘍奏効をさらに特徴付けた。進行の判断のために、標的病変に関するＳＬＤの最低値を参照として使用した。
【０２９４】
標的病変が同定されなかった事例に関して、進行に関する腫瘍評価を、非標的病変の評価または新病変の発症に基づいて実施した。奏効（ＰＲまたはＣＲ）およびＳＤは、標的病変がベースラインにおいて同定されなかった対象において評価しなかった。
【０２９５】
以下の慣例を、以前に照射療法を受けたことがある患者における標的病変の選択に適用した。すなわち、ａ）以前の腋窩照射（すなわち、用語「腋窩」、「腋窩の」または他の関連用語（複数可）に関連する以前の照射歴）によって、標的病変としての胸壁または胸部における測定可能病変の選択において排除しなかったこと）、ｂ）以前の乳房（すなわち、用語「乳房」に関連する以前の照射歴）または胸壁照射（すなわち、用語「胸壁」または他の関連用語（複数可）に関連する以前の照射歴）によって、胸壁照射部位と同側の胸壁病変に関して、標的疾患としての胸壁病変の選択において排除したこと、ｃ）以前の骨照射（例えば、脊椎、肋骨、骨盤、大腿骨など）によって、放射線障害の兆候が明らかである場合を除いて（例えば瘢痕化）、隣接する構造における測定可能病変の選択において排除しなかったこと、ならびにｄ）以前の軟組織照射（例えば、鎖骨上の照射、内胸リンパ節の照射など）によって、照射が完了してから病変が新しくなった場合を除いて、照射部位の測定可能な疾患の選択において排除したこと、である。
【０２９６】
標的病変として分類されなかった、ベースラインにおいて存在する疾患の全ての部位は、非標的病変として分類した。非標的病変は、それぞれ、その後の時点で定性的に評価された。非標的病変の例は、ａ）それらの評価に使用したモダリティにかかわりなく、全ての骨病変、ｂ）軟膜疾患、ｃ）皮膚または肺のリンパ管炎、ｄ）嚢胞性病変、ｅ）進行が示されなかった照射された病変、ｆ）最大数１０より上の測定可能病変、ｇ）小型で数の多い病変群、ならびにｈ）胸膜滲出液／心膜滲出液／腹水を含んだこと、である。
【０２９７】
明確な新病変は、ベースラインにおいて存在しなかった病変であった。各時点において、新病変の存在を決定した。任意のサイズの新しい多病巣または粟粒性の疾患は、新病変とみなした。ベースラインにおいてスキャンされなかった解剖学的な部位において、（ベースラインの後で）直面した病変は、新病変とみなし、進行として表した。存在し、続いて消散し、その後再発した病変は、新病変とみなされ、進行として表した。
奏効
【０２９８】
奏効は、Response  Evaluation  Criteria  in  Solid  Tumors(RECIST)ガイドライン
に従って決定した。Therasse  P.ら、J  Natl  Cancer  Inst.  ２０００年、９２巻：２０５〜２１６頁。本研究は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインを医学界の現在の慣行に基づいて調節して用いた。Ｉｃｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇにより実施された、盲検化放射線学的審査の認可書は、元のＲＥＣＩＳＴガイドラインに対する修正の要点を述べている。
【０２９９】
抗腫瘍奏効は、客観的に確定された奏効（完全奏効または部分奏効）を達成した患者のパーセントとして定義した。病勢コントロール率（少なくとも１６週間のＳＤまたは確定されたＣＲもしくはＰＲ）がさらに報告された。一次有効性エンドポイントは、奏効の盲検化放射線学的評価に基づいて客観的に確定された完全奏効または部分奏効を達成した患者の百分率とした。タキソール／カルボプラチンに対するＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの優位性は、ｐＡ／ｐＴの９５．１％ＣＩの下限が＞１．０の場合に、確立された。奏効率（ｐＡ／ｐＴ）の割合およびその９５．１％ＣＩに加えて、各処置レジメンについて下記に示す。すなわち、試料サイズ、完全奏効率、および奏効率の９５％ＣＩである。奏効率の処置レジメン比較は、カイ２乗検定を使用して試験した。
【０３００】
ＳＬＤにおける百分率変化は、以下の式により評価した。すなわち、１）完全奏効または部分奏効を決定する場合：（（処置後の値−ベースライン値）／ベースライン値）×１００、および２）進行を決定する場合：（処置後の値−処置開始からの最低値）／（処置開始からの最低値）×１００、である。
【０３０１】
ベースライン後の各時点における標的病変に基づくく奏効の評価には、以下の定義を使用した。完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。部分奏効（ＰＲ）：ベースラインＳＬＤを基準とした、標的病変のＳＬＤの少なくとも３０％の減少。安定（ＳＤ）：処置開始以降の最小のＳＬＤを基準として、ＰＲとするには標的病変の縮小が不十分であり、ＰＤとするには増大が不十分。進行（ＰＤ）：処置開始以降に記録された最小ＳＬＤを基準とした、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増大、または１つもしくは複数の新病変の存在。評価不能（ＵＥ）：標的病変が、ベースラインに存在したが、測定されなかった、または評価できずに当該時点に関するその特定の腫瘍の状態を判定できない。ＳＬＤがある時点で判定できずかつＰＤに関するルールが該当しない場合には、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤの奏効は、その時点に対して割り当てられず、その時点の奏効はＵＥとなる。該当なし（ＮＡ）：ベースラインにおいて標的病変が特定されなかった。ベースラインにおいて標的病変が特定されなかった患者は奏効に関して評価できなかった。これらの患者は、増悪のみを評価した。行わず（ＮＤ）：この時点で、標的病変を評価するためにスキャンを行わなかった。
【０３０２】
各非標的病変は、各時点において定性的に評価した。各時点における各病変の奏効は、ベースラインの状態に対して評価した。進行は、非標的病変の最低サイズに対して評価した。各時点に関する総合的な非標的病変の奏効を、その特定の時点に関する非標的病変の最悪の症例として評価した。非標的病変をＵＥ／ＮＤとして分類した場合、非標的奏効は、利用可能な非標的病変において進行が同定された場合を除き、ＵＥ／ＮＤであるとした。奏効評価は下記のように定義した。完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失。安定（ＳＤ）：ＣＲまたはＰＤとされない１つまたは複数の非標的病変の残存。進行（ＰＤ）：現存する非標的病変（複数可）の「明らかな増悪」、または１つまたは複数の新病変の出現を進行とみなした。対象のＰＤを、非標的病変（複数可）の増悪のみに基づいたある時点で評価される場合、その後、さらなる規準を満たす必要がある。この場合、ＰＤの評価がなされた病変（複数可）は、ベースライン（または最低値）から、当該時点と比較して遡及的に評価しなければならない。この場合の非標的病変（複数可）のＰＤは、増悪時点において、病変（複数可）のＳＬＤが２０％またはそれ超増大し、病変（複数可）が最長寸法（ＬＤ）が１０ｍｍより大きいかまたは１０ｍｍに等しく測定された場合に、評価された。非標的病変（複数可）が、記載した定量的規準を満たさなかった場合は、非標的病変（複数可）は、増悪しているとは評価されなかった。胸水、腹水、心嚢貯留液、および他の体液の収集に関しては、他の点では安定なまたは奏効している対象において、体液の増加が５００ｃｃより多いと推定され、かつＸ線撮影で特定される良性の原因に起因していない場合に、増悪を評価した。評価不能（ＵＥ）：ベースラインにおいて存在するあらゆる非標的病変であって、測定されなかった、または評価できずに当該時点に関するその特定の腫瘍の状態を判定できない。該当なし（ＮＡ）：ベースラインで非標的病変が特定されなかった。行わず（ＮＤ）：この時点で非標的病変の評価のためにスキャンを行わなかった。
【０３０３】
病勢コントロール率（ＳＤ≧１６週間、または確定されたＣＲもしくはＰＲ）を、客観的奏効と同じ様式で分析した。
無増悪生存
【０３０４】
ＰＦＳに関する最終分析を、疾患の進行または死（いかなる原因であっても）の事象を有した患者の７０％に、一度実施した。これは、７３５事象と同等であり、８５％の検出力を提供し、両側第１種過誤が０．０４９であり、０．８０のＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対タキソール／カルボプラチンのハザード比（ＨＲＡ／Ｔ）を検出した。
【０３０５】
ＰＦＳを、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して分析した。ＰＦＳは、無作為化の日から疾患の進行の開始または死（いかなる原因であっても）までの時間として定義し（どちらか先に起こった方）、盲検化奏効の放射線学的審査の評価に基づいた。客観的に確定された完全奏効または部分奏効を達成した患者に関するＰＦＳは、奏効持続期間の測定値を表した。
【０３０６】
疾患の進行がなかったか、または死亡しなかった患者は、患者に進行がなかった最後の既知の時間に打ち切った。病変部位における緩和放射線療法または外科手術が起きた事象において、患者は、放射線療法または外科手術の日付の前の、確認された進行を伴わない最後の評価において、打ち切られた。追跡調査において、進行が確認される前に、（放射線療法以外の）新しい抗がん療法を始めた患者は、患者に進行がないことを確認する最後の評価において打ち切った。
【０３０７】
計画された定期的な評価時間に行われなかったＰＦＳの奏効評価についての影響を評価するために、これらの予定外／計画外（ｏｆｆ−ｓｃｈｅｄｕｌｅｄ）の評価の頻度を、各処置レジメンについて表した。加えて、計画された定期的な評価以外の時間に起きた事象および打ち切りを有する患者が、実際の計画外の日付ではなく次の計画された定期的な評価の日付に基づいたＰＦＳ時間を有した場合、確定感受性分析を実施した。疾患の進行が確認された訪問の前に、１回飛ばした奏効評価の影響を評価するために、飛ばした奏効評価の頻度を処置レジメンで表した。加えて、２つの確定感受性分析を実施した。第１の感受性分析において、これらの患者を、患者に進行がないことが確認された最後の訪問において打ち切った。第２の感受性分析において、これらの患者を、奏効評価を飛ばした時間に進行したとみなした。
【０３０８】
Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対タキソール／カルボプラチンのハザード比（ＨＲＡ／Ｔ）およびＰＦＳに関するその９５．１％ＣＩを評価した。各処置レジメンに関して、下記をさらに評価した。すなわち、試料サイズ、疾患の進行または死を有した患者の数および百分率、ＰＦＳの中央値およびＰＦＳの中央値に関する９５％ＣＩ。各処置レジメンに関してＰＦＳのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を評価し、曲線における差を、ログランク検定を使用して試験した。
患者の生存
【０３０９】
患者の生存に関する最終分析を、亡くなった患者の７０％に一度実施した。これは、７３５の死亡例と同等であり、８５％の検出力を提供し、両側第１種過誤が０．０４９であり、０．８０のＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対タキソール／カルボプラチンのハザード比（ＨＲＡ／Ｔ）を検出した。患者の生存は、無作為化の日から患者の死（いかなる原因であっても）までの時間として定義した。患者の生存を、ＰＦＳと同様の様式で分析した。
安全性／忍容性エンドポイント
【０３１０】
安全性／忍容性エンドポイントは、処置中に発生したＡＥおよびＳＡＥの発生率、検査値の異常ならびに治験薬の用量修正、用量の中断および／または早すぎる中止を経験する患者の発生率であった。
【０３１１】
研究の間に起きたＡＥは、適切であるならば、Ｔｈｅ  ＮＣＩ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ  ｖ３．０（ＣＴＣＡＥ）（ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌを参照されたい）に従って格付けした。毒性尺度に含まれなかったＡＥはグレード１＝軽度、グレード２＝中程度、グレード３＝重度、グレード４＝生命を脅かす、およびグレード５＝死亡として指定された。治験薬とおそらく関連なし（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）、関連があるとはいえない（ｐｒｏｂａｂｌｙ）または明らかに関連なし（ｄｅｆｉｎｉｔｅｌｙ）と決定されたＡＥは、さらなる評価を必要としないが記録した。研究中の薬剤は、治験責任医師の裁量において、ＡＥのために中断できた。毒性管理が必要とされる患者を評価し、事象の重症度により、表示のように少なくとも週に１度評価した。
【０３１２】
有害事象の格付けのＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ系に従って、グレード３または４の検査値を、「重症の」または「生命を脅かす」として記載した。例えば、好中球数＜５００／ｍｍ３は、グレード４（「生命を脅かす」）との検査室基準を満たす。この記載は、「生命を脅かす」というＡＥの「重篤な」基準の評価と常に同義的というわけではなかった。ＡＥおよびＳＡＥの定義を本明細書に提供する。
【０３１３】
「生命を脅かす」基準によってＡＥを重篤とみなすために、生命を脅かす結果についての理論的可能性からではなく、「起きた事象による死の即時危険性」の保有として、医学的に判断された。好中球数＜５００／ｍｍ３の症例において、ＡＥはグレード４の好中球減少症のＡＥとしてとらえられるが、治験医師によりこのことは患者にとって即時に生命を脅かす事象を表すと決定された場合を除いて、自動的にＳＡＥとはみなさなかった。具体的には、合併症のないグレード４好中球減少症は、ＳＡＥとして報告されなかった。発熱、感染、または入院に関連する好中球減少症は、ＳＡＥとして報告された。
【０３１４】
Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンと、タキソール／カルボプラチンとの差は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して比較した。
【０３１５】
処置集団中の患者は、治験薬開始から研究の終了または処置の終了後３０日までのいずれか長い方を通して、ＡＥの発症に関して追跡された。治験薬が投与されなかったことが明らかに確認された患者のみを、処置集団から排除し得る。
【０３１６】
末梢神経障害（ＰＮ）（感覚または運動の）を、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥに従って、グレードにより報告した。ＰＮのグレードが変化（すなわち増加または減少）した場合、既存のＡＥの停止日を記入しなければならず、新しいグレードを反映した新しいＡＥの開始日を記入すべきである。
薬物動態のエンドポイント
【０３１７】
Ｎａｂ−パクリタキセルのＰＫ測定値を、注入終了後およそ０．２５、３．５および２４時間の時点で、無作為化され、Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを投与された、ロシア、ウクライナ、米国およびカナダの患者（およそ１００例の患者）に関して得た。薬物動態パラメーターは、最高血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、血漿中濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣおよびＡＵＣｉｎｆ）、濃度対時間曲線の見かけの終末部分の半減期（Ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬ）および分布容積（Ｖｚ）であった。
【０３１８】
薬物動態の（ＰＫ）スパースサンプリング方法と３コンパートメントモデル分析とを合わせて使用して、ＰＫパラメーターを決定した。ＡＵＣは、薬物利用能または存在する代謝産物の合計量の重要な指標である。
【０３１９】
薬物曝露と安全性との関係を評価するために、最低ＡＮＣとＰＫパラメーター推定（例えば、絶対ＡＵＣｉｎｆ）との相関を、モデルにおいてＰＫパラメーターについての効果を用いた線形回帰分析を使用して評価した。これらのデータが異常に分布した場合、最低ＡＮＣデータの変換が考えられた。薬物曝露と有効性との関係を評価するために、（盲検化放射線学的審査に基づいて）客観的に確定された奏効とＰＫパラメーター推定との相関を、モデルにおいてＰＫパラメーターについての効果を用いたロジスティック回帰分析を使用して評価した。薬物曝露とバイオマーカーとの関係を評価するために、各バイオマーカーとＰＫパラメーター推定との相関を、２値アウトカムを用いたバイオマーカーに関するモデルにおいて、ＰＫパラメーターについての効果を用いたロジスティック回帰分析を使用して評価し、連続アウトカムを用いたバイオマーカーに関するモデルにおいて、ＰＫパラメーターについての効果を用いた線形回帰分析を使用して評価した。
検査室評価
【０３２０】
血液学パラメーター−骨髄抑制の最大の度合いを調査するために、ＷＢＣ、ＡＮＣ、血小板数およびヘモグロビン濃度に関するＣＴＣＡＥグレードを、各処置レジメンに関して、療法の初回サイクルに関して最も重症なグレードで、および療法の間の任意の時間において最も重症なグレードで要約し、処置レジメンの差の検査は、ＣＭＨ検定を使用して実施した。治験薬の初回の用量後に起こったグレード３または４のＣＴＣＡＥ血液学的値を有する患者の発生率は、各群に関して表した。グレード３または４の血液学的値を有する患者のデータを挙げた。
【０３２１】
臨床化学−肝臓および腎臓の機能を、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビンおよびクレアチニンに関するＣＴＣＡＥを使用して要約した。各ＣＴＣＡＥグレードを有する患者の数および百分率を、各処置レジメンに関して、療法の初回サイクルに関して最も重症なグレードで、および療法の間の任意の時間において最も重症なグレードで要約し、処置レジメンの差の検査は、ＣＭＨ検定を使用して実施した。治験薬の初回の用量後に起こったグレード３または４のＣＴＣＡＥ化学値を有する患者の発生率は、各群に関して表した。グレード３または４の化学値を有する患者のデータを挙げた。
分子バイオマーカーの評価
【０３２２】
腫瘍バイオマーカー（ｍＲＮＡおよびＤＮＡ）を、両方の処置群におけるレスポンダーおよび非レスポンダーの同定において、予後診断有用性を評価するために研究した。分子バイオマーカーを、臨床試験に登録された患者のアーカイブのパラフィン包埋（ＰＥ）腫瘍組織について評価した。分子バイオマーカーの評価のための血液試料は、処置開始前２週間以内に採取し、その後１つおきのサイクル（サイクル３、５、７の１日目など）に採取した。患者が、薬物動態のサンプリングおよび任意選択のバイオマーカー血液採取の両方に参加した場合、バイオマーカーのためのベースライン血液の抜き取りは、各静脈穿刺による血液の抜き取り量を減少させるために、１日目の少なくとも２日前に実施した。およそ２５ｍＬの血液を、分子バイオマーカー評価のための各サンプリング点において採取した。
【０３２３】
これらのバイオマーカーは、ＰＣＲに基づく定量的アッセイを使用して実施されるＲＮＡおよびＤＮＡ両方の分析を含むものである。ＤＮＡバイオマーカーに関して、一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の喪失（ＬＯＨ）、Ｋｒａｓ変異および腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化を、腫瘍組織および血液の両方に関して検査した。ＰＥ腫瘍組織におけるＳＰＡＲＣなどの分子バイオマーカーの発現を、ｍＲＮＡ発現および特異的エピジェネティック（プロモーター遺伝子のメチル化）状態に関して評価し、Ｎａｂ−パクリタキセルを用いた処置に関連するその潜在的臨床病理学的有用性を決定した。目的は、上方制御および下方制御に関する特異的腫瘍関連遺伝子を評価すること、ならびに処置奏効および疾患アウトカムに関連する特異的遺伝子発現パターンまたは特異的バイオマーカーを同定することであった。加えて、ＰＥ組織切片を、ＳＰＡＲＣを評価するための免疫組織化学（ＩＨＣ）および分子腫瘍バイオマーカーの検証のための腫瘍生検から得た。組織は、臨床試験の両方の無作為化群から採取した。生検から入手可能であった腫瘍組織を使用した。追加の手順は、分子バイオマーカー分析のための腫瘍組織を得る目的では実施しないものとする。
【０３２４】
加えて、処置の間の患者のモニタリングにおいて、予後診断有用性を示している血液バイオマーカー［循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）および循環ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）］をアッセイした。これらのアッセイは、転移性疾患再発、疾患奏効をより良好に予測する代替の取り組みを提供でき、肺がん患者の疾患管理における助けとなる。これらのバイオマーカーの試験に関して、患者は、ベースラインおよび１つおきのサイクルの１日目、その後、血球数および化学的性質のための通常のサンプリングの時間において（事象のスケジュールを参照されたい）、追加の容積の血液（およそ２５ｍＬ）を提供することが要求された。
【０３２５】
腫瘍試料を、本研究において処置された患者から採取し、ＳＰＡＲＣの発現とＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンまたはタキソール／カルボプラチンを用いた組合せ療法に対する奏効との間の相関の可能性についての予備データを得た。本研究において処置された患者由来の腫瘍試料が利用可能な場合において、腫瘍試料を、ＳＰＡＲＣ分析に関する中央検査室に提出した。試料は、処置の割り当ておよび患者が受けた処置の奏効に対して盲検化された。
【０３２６】
ＳＰＡＲＣおよび他の分子バイオマーカーと有効性アウトカムとの相関を分析した。以下の分析を、各処置レジメンに関して実施した。記述統計学を使用して、レスポンダー対非レスポンダーに関するバイオマーカーを要約した。連続測定を、試料サイズ、平均、中央値、Ｓ．Ｄ．、最小値および最大値により要約した。分類測定を、各カテゴリー中の患者の数および百分率により要約した。客観的腫瘍奏効とバイオマーカーとの関係を評価するために、ロジスティック回帰分析を、モデルにおいてバイオマーカーについての効果を用いて実施した。疾患管理との関係を、同様の様式で分析した。ＰＦＳとバイオマーカーとの関係を評価するために、Ｃｏｘ回帰分析を、モデルにおいてバイオマーカーについての効果を用いて使用した。加えて、２値測定によるＳＰＡＲＣおよび他のバイオマーカーに関して、ＰＦＳを、各バイオマーカーカテゴリーに関するＰＦＳ時間の中央値（９５％ＣＩを含む）ならびにハザード比（９５％ＣＩを含む）により要約した。ＰＦＳに関するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を、図表を用いて各バイオマーカーカテゴリーに関して表し、曲線における差を、ログランク検定を使用して検査した。
結果
【０３２７】
ベースラインおよび組織学的特徴は２つの群において十分にバランスが取れていた。パクリタキセルの用量強度は、Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの群が、タキソール／カルボプラチンの群に対してより高かった（８２対６５ｍｇ／ｍ２／週）。Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの総合奏効率（ＯＲＲ）は、独立した放射線学的審査（ＩＲＲ）（３３％対２５％、Ｐ＝０．００５）（３１％の改善）、および治験責任医師の審査（３７％対３０％、Ｐ＝０．００８）（２６％の改善）の両方により、タキソール／カルボプラチンより優れていた。組織診断による分析は、扁平上皮細胞癌患者において、Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンが、タキソール／カルボプラチンと対比してＯＲＲを有意に改善したことを明らかにし（４１％対２４％、Ｐ＜０．００１、ＩＲＲ）（６７％の改善）、非扁平上皮細胞癌患者においてＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンはタキソール／カルボプラチンと同様に有効であった（ＯＲＲ２６％対２５％）。Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンは、前投薬なしで送達された累積的パクリタキセル用量が高かったのにもかかわらず（１４４２ｍｇ／ｍ２対１１３１ｍｇ／ｍ２）、タキソール／カルボプラチンと対比して忍容性良好であり、安全性プロファイルが有意に改善された。
【数１】
2018080198.tif 000005
【０３２８】
Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンは、タキソール／カルボプラチンと対比して、進行ＮＳＣＬＣに関する第一選択療法として、ＯＲＲおよび安全性プロファイルを有意に改善した。Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンは、扁平上皮細胞癌サブセットを処置するための困難において特に活性であり、これには、異常にＣＡＶ１を過剰発現する扁平上皮癌細胞中のｇｐ６０−ＣＡＶ１経路を介して送達される、腫瘍内Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの増加が一部寄与すると思われる（Yooら、Lung  Cancer.２００３年  ４２巻：１９５〜２０２頁）。
（実施例２）
肺がんの処置
【０３２９】
この実施例は、全ての組織学的タイプの進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）における、カルボプラチンと組み合わせたＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセルまたはｎａｂ−Ｐ）対Ｔａｘｏｌ（登録商標）（Ｐ）（ｎａｂ−ＰＣ対ＰＣ）の有効性を研究する、第３相臨床試験による結果を提供する。
【０３３０】
方法：第１の病期ＩＩＩＢまたはＩＶのＮＳＣＬＣの患者（ＥＣＯＧ  ０／１）を、ＣＡＵＣ６  ｑ３ｗ、および前投薬なしの週１回のｎａｂ−Ｐ１００ｍｇ／ｍ２（ｎ＝５２１）または前投薬ありの３週に１回のＰ２００ｍｇ／ｍ２（ｎ＝５３１）に無作為化した。一次エンドポイント：独立した放射線学的審査（ＩＲＲ）によるＯＲＲ。
【０３３１】
結果：ベースラインおよび組織学的特徴は十分にバランスが取れていた。パクリタキセルの用量強度は、ｎａｂ−ＰＣがＰＣに対して、高かった（８２対６５ｍｇ／ｍ２／週）。ｎａｂ−ＰＣは、ＩＲＲ（３３％対２５％、Ｐ＝０．００５）（３１％の改善）（１．３１３奏効率（ＲＲ）、９５％ＣＩ：１．０８２、１．５９３）、および治験責任医師の審査（３７％対３０％、Ｐ＝０．００８）（２６％の改善）（１．２５９ＲＲ、ＣＩ：１．０６０、１．４９６）の両方により、ＰＣより優れていた。組織学による分析は、扁平上皮細胞癌（ＳＱＣ）患者において、ｎａｂ−ＰＣはＰＣと対比してＯＲＲを有意に改善したことを示した（４１％対２４％、Ｐ＜０．００１、ＩＲＲ）（６７％の改善）（１．６６９ＲＲ、ＣＩ：１．２６２、２．２０８）。非ＳＱＣ患者においてｎａｂ−ＰＣはＰＣと同様に有効であった（ＯＲＲ２６％対２５％）。ｎａｂ−ＰＣは、送達されたパクリタキセル用量が高かったのにもかかわらず（１３３８対１１００ｍｇ／ｍ２）、ＰＣと対比して忍容性良好であり、安全性プロファイルが有意に改善された。
【数２】
2018080198.tif 000006
【０３３２】
結論：ｎａｂ−ＰＣでは、ＰＣと対比して、進行ＮＳＣＬＣに関する第一選択療法として、ＯＲＲおよび安全性プロファイルが有意に改善された。ｎａｂ−ＰＣは、ＳＱＣサブセットにおいて特に活性であり、これには、扁平上皮癌細胞中の異常なＣＡＶ１過剰発現（Yoo  ２００３年）およびｇｐ６０−ＣＡＶ１経路を介するｎａｂ−Ｐの腫瘍内蓄積の
高さが一部寄与すると思われる。
（実施例３）
進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の糖尿病患者における第一選択療法としてのカルボプラチンと併用するＮａｂ−パクリタキセル
【０３３３】
糖尿病と他の年齢関連共存症は、しばしばＮＳＣＬＣ患者において併発し、処置忍容性に影響を及ぼす場合がある。第ＩＩＩ相臨床試験では、ｎａｂ−パクリタキセル（ｎａｂ−Ｐ、１３０ｎｍアルブミン結合パクリタキセル粒子）＋カルボプラチン（Ｃ）は、進行ＮＳＣＬＣの患者において、溶媒ベースのパクリタキセル（ｓｂ−Ｐ）＋カルボプラチンと対比して、全生存期間（ＯＳ）と無増悪生存（ＰＦＳ）が改善される傾向にあるともに、総合奏効率（ＯＲＲ）の一次エンドポイントを２５％から３３％（Ｐ＝０．００５）に有意に改善した。この探索的分析によって、糖尿病患者で有効性アウトカムおよび安全性アウトカムを調べた。
【０３３４】
未処置病期１１１Ｂ／ＩＶ  ＮＳＣＬＣの患者を、１日目にカルボプラチンＡＵＣ６、ならびに、１、８、１５日目にｎａｂ−パクリタキセル１００ｍｇ／ｍ２または１日目と２１日ごとに溶媒ベースのパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２とのいずれかに、１：１で無作為化した。総合奏効率と無増悪生存を、盲検化集中検査によって決定した。カイ２乗に基づく総合奏効率のＰ値と全生存期間および無増悪生存のＰ値とは、ログランクに基づいた。複数の感度分析を、処置差を確認するために実行した。
【０３３５】
ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの３１例の患者と溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン群の３０例の患者とがこの分析に含まれた。処置意図（ＩＴＴ）集団と同様で、ほとんどの糖尿病患者は、男性（７５％）、白人（６２％）、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが１（７９％）、および病期ＩＶ疾患（８５％）であった。これらの患者において、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンの総合奏効率は５２％対２７％（奏効率の比１．９３５、Ｐ＝０．０４６）、無増悪生存は、１０．９対４．９カ月（ＨＲ０．４１６、Ｐ＝０．０１６）、および全生存期間の中央値は１７．５対１１．１カ月（ＨＲ０．５５３、Ｐ＝０．０５７）であった。≧１の有害作用を経験する患者の百分率は、糖尿病集団と処置意図集団の間で類似していた。メトホルミンは、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン群対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン群において、それぞれ、２６％および３０％の糖尿病患者で、同時に用いられた。糖尿病患者の間で、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン群対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン群において最も一般的なグレード３／４の有害作用が、好中球減少症（５３％対５５％）、貧血（２３％対１０％）、末梢神経障害（７％対２３％）、血小板減少症（２０％対７％）、および疲労（７％対１０％）であり、差は有意ではなかった。
【０３３６】
この分析法では、ｎａｂ−パクリタキセル（ｎａｂ−ＰＩＣ）は、有望な活性を示して、進行ＮＳＣＬＣの糖尿病患者で忍容性が高かった。これらの所見は、より大きな糖尿病患者集団でのさらなる研究を正当化する。
（実施例４）
進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の患者における第一選択療法としてのカルボプラチンと組み合わせたＮａｂ−パクリタキセル：予後因子の分析
【０３３７】
予後徴候の同定は、患者および化学療法レジメンを適切に選択する上で重要である。第３相臨床試験では、ｎａｂ−パクリタキセル（ｎａｂ−Ｐ、１３０ｎｍアルブミン結合パクリタキセル粒子）＋カルボプラチン（Ｃ）対溶媒ベースのパクリタキセル（ｓｂ−Ｐ）＋カルボプラチンは、進行ＮＳＣＬＣ患者において、総合奏効率（一次エンドポイント３３％対２５％、Ｐ＝０．００５）を有意に改善し、進行ＮＳＣＬＣ患者では改善された全生存期間と無増悪生存とに向かう傾向があった。この探索的分析では、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンによる予後因子と臨床アウトカムとを調べた。
【０３３８】
未処置病期ＩＩＩＢ／ＩＶ  ＮＳＣＬＣで、かつＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０／１の患者を、１日目にカルボプラチンＡＵＣ  ６と、１、８、１５日目にｎａｂ−パクリタキセル１００ｍｇ／ｍ２（ｎ＝５１）または１日目と２１日ごとに溶媒ベースのパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２（ｎ＝５３１）のいずれかとに、１：１で無作為化した。総合奏効率と無増悪生存を、盲検化集中検査によって評価した。カイ２乗に基づく総合奏効率のＰ値と、ログランク検定に基づく全生存期間および無増悪生存のＰ値。
【０３３９】
ハザード比／リスク比は、分析されるほとんどの要因の総合奏効率、無増悪生存、および全生存期間に対して、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンが有利であった。有意な定量的処置と予後因子との相互作用は、アウトカムに関していくつかの重要な因子に特徴がある。比較処置効果は、これらの因子を持たない患者で維持された。≧４つの転移部を有する患者において、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを支持している有意な処置差は、総合奏効率（奏効率の比［ＲＲＲ］３．４０；Ｐ＝０．００３）および全生存期間（ハザード比（ＨＲ）０．５６２；Ｐ＝０．００９）に特徴があり、無増悪生存に関してｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン（ＨＲ０．７３５；Ｐ＝ＮＳ）を支持する傾向にあった。糖尿病患者において、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを支持している有意な処置差は、無増悪生存（ＨＲ０．４１６；Ｐ＝０．０１６）および総合奏効率（ＲＲＲ１．９４；Ｐ＝．０４６）に特徴があり、全生存期間に関してｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン（ＨＲ０．５５３；Ｐ＝．０５７）を支持する傾向にあった。扁平ＮＳＣＬＣの患者において、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを支持している有意な処置差は、総合奏効率（ＲＲＲ１．６８；Ｐ＜．００１）によって特徴付けられ、全生存期間に関してｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを支持する傾向にあった（ＨＲ０．８９０；Ｐ＝ＮＳ）。≧７０歳の患者では、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを支持している有意な処置差は、全生存期間（ＨＲ０．５８３；Ｐ＝０．００９）によって特徴付けられ、総合奏効率（ＲＲＲ１．３９；Ｐ＝０．０１３）、そして、無増悪生存に関してｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを支持する傾向にあった（ＨＲ０．６８７；Ｐ＝ＮＳ）。溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンを著しく支持している有意な処置差は、観察されなかった。
【０３４０】
改善されたアウトカムに向かう傾向は、分析されるほとんどの予後因子において、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンにより特徴付けられる。扁平ＮＳＣＬＣ、糖尿病、年齢≧７０歳、および≧４つの転移部は、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンによる改善されたアウトカムの予後徴候であった。
（実施例５）
進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）のある高齢患者における第一選択療法としてのカルボプラチンと併用する週１回のｎａｂ（登録商標）−パクリタキセルの安全性および有効性
【０３４１】
ｎａｂ−パクリタキセル１００ｍｇ／ｍ２を週１回（ｎａｂ−ＰＩＣ）または溶媒ベースのパクリタキセル２００ｍｇ／ｍ２を３週ごと（ｓｂ−Ｐ／Ｃ）のいずれかと一緒のカルボプラチンの安全性および有効性は、第ＩＩＩ相ＣＡ０３１試験に登録されている進行非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の高齢者（≧７０歳）対若年患者で評価した。
【０３４２】
処置意図（ＩＴＴ）患者の１５％（１５６／１，０５２）は高齢だった（ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン、ｎ＝７３；溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン、ｎ＝８１；２人は処置を受けなかった）。高齢患者の大多数は、男性（７２％）、白人（７１％）、ベースライン東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが１（７３％）、および病期ＩＶ疾患（８３％）であった。投与サイクルの中央値は、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンによる５．０対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンによる６．０であった。ベースライン特性は、通常、高齢集団の処置群間で十分にバランスが取れていた。しかしながら、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン群では、扁平組織的特徴を有する患者がより多く（４７％対３７％）、かつ喫煙経験者がより多かった（４７％対３９％）。
【０３４３】
高齢患者において、独立した放射線学的評価で、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン（３４％対２４％；奏効率の比［ＲＲＲ］＝１．３８５；Ｐ＝０．１９６）でより高い総合奏効率（確認された完全奏効または部分奏効）がみられた。７０歳未満の患者では、ＯＲＲでの有意な改善がｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンで観察された（３２％対２５％；ＲＲＲ＝１．３００；Ｐ＝０．０１３）。年齢と総合奏効率に対する処置効果との間には有意な相互作用は、示されなかった（Ｐ＝０．０８１４）。
【０３４４】
高齢患者では、無増悪生存の改善（ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンによる８．０カ月対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンによる６．８カ月；ハザード比［ＨＲ］０．６８７；Ｐ＝０．１３４）に向かう著しい傾向は観察されず、全生存期間の中央値の有意な向上（ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンによる１９．９カ月対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンによる１０．４カ月；ＨＲ０．５８３；Ｐ＝０．００９）が、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンで観察されなかった。７０歳未満の患者で、無増悪生存または全生存期間で観察されなかった。年齢と全生存期間に対する処置効果との間で有意（Ｐ＝０．０１８）相互作用が観察された。
【表４】
2018080198.tif 000007
【０３４５】
表４の略語：ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比；ＩＴＴ、処置意図；ｎａｂ−Ｐ／Ｃ、ｎａｂ−パクリタキセル＋カルボプラチン；ＯＲＲ、総合奏効率；ＯＳ、全生存期間；ＰＦＳ、無増悪生存；ｓｂ−Ｐ／Ｃ、溶媒ベースのパクリタキセル＋カルボプラチン；カイ２乗検定に基づくＩＴＴのＰ値；ＯＲＲのカイ２乗検定に基づく他のすべてのＰ値、ＯＳおよびＰＦＳの層別ログランク。
【０３４６】
ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンによるより高い週１回投与量にもかかわらず、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの投与を受けた高齢患者は、すべてのグレードの感覚ニューロパチー（Ｐ＝０．００１）、好中球減少症（Ｐ＝０．０１５）、および関節痛（Ｐ＝０．０２９）が有意に低く、それに対して、溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンの投与を受けた高齢患者は、貧血（Ｐ＝０．００７）がより多かった。類似の傾向は、７０歳未満の患者で観察された。ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン群対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン群では、より少ない高齢患者がグレード３／４の好中球減少症を経験した（それぞれ５５％対７３％；Ｐ＝０．０１８）。グレード３／４好中球減少症の率は、溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンを投与された高齢患者で、サイクル２からサイクル６まで高いままだったが、サイクル３で率がピークに達し、その後、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを投与された患者で次第に減少した。高齢患者において、グレード３／４ニューロパチーの率が有意に低く（Ｐ＝０．００７）、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンによる処置（４８対２４．５日、Ｐ＝０．００２）の間、ニューロパチーが後で生じた。ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン群対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン群では、主に好中球減少症、血小板減少症、貧血または感覚ニューロパチーのため、それぞれ、５５％対３７％がタキサン用量減量を呈した。最終的な分析のためのデータ締め切り時に、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン群の、１人を除くすべての高齢患者が、治療を中止した。中止の最も一般的な理由は、進行であった。がん治療の機能評価（ＦＡＣＴ）−タキサン質問項目によるコンプライアンスは高く（９９％）、引き続きほとんどの患者は追跡調査評価（９０％）を提供した。ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン群を支持している有意の処置効果は、患者の報告によるニューロパチー（Ｐ＜０．００１）、手／足の疼痛（Ｐ＜０．００１）、難聴（Ｐ＝０．０２２）、および浮腫（Ｐ＝０．００４）にみられた。
【表５】
2018080198.tif 000008
【０３４７】
表５の略語：ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比；ＩＴＴ、処置意図；ｎａｂ−Ｐ／Ｃ、ｎａｂ−パクリタキセル＋カルボプラチン；ＯＲＲ、総合奏効率；ＯＳ、全生存期間；ＰＦＳ、無増悪生存；ｓｂ−Ｐ／Ｃ、溶媒ベースのパクリタキセル＋カルボプラチン。
【０３４８】
全てのグレードのｓｂ−Ｐ／Ｃに有利なａＰ＜０．０５。
【０３４９】
全てのグレードのｎａｂ−Ｐ／Ｃに有利なｂＰ＜０．０５。
【０３５０】
全てのグレードに対するＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検査に基づくＰ値
【０３５１】
全ての組織学的特徴のある進行ＮＳＣＬＣの高齢患者において、第一選択ｎａｂパクリタキセル／カルボプラチン治療により、総合奏効率と無増悪生存とが増加する傾向となり、溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンと比較して、忍容性プロファイルが改善されるとともに、全生存期間が有意に改善された。
【０３５２】
肺がんは、主に高齢者の疾患であり、診断時の年齢の中央値は７１歳である（Howlader
N、Noone  A、Krapcho  Mら（編著）．SEER  Cancer  Statistics  Review、１９７５
〜２００８。National  Cancer  Institute；Bethesda、MD。ワールドワイドウェブのｓ
ｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃｓｒ／１９７５＿２００８／ｒｅｓｕｌｔｓ＿ｓｉｎｇｌｅ／ｓｅｃｔ＿０１＿ｔａｂｌｅ．１１＿２ｐｇｓ．ｐｄｆで開示。２０１２年８月８日にアクセス）。高齢患者は、しばしば、臨床試験で実際以下に表示されて処置が困難であり、その理由は、先に存在する共存症の数、多剤療法の頻度増加、および化学療法による毒性リスクの増加にある（Quiox  E.（２０１１年）「Optimal  pharmacotherapeutic  strategies  for  elderly  patients  with  advanced  non-small  cell  lung  cancer.」Drugs  Aging.２８巻：８８５〜８９４頁；Gridelli  C．（２００２年）「Does
chemotherapy  have  a  role  as  palliative  therapy  for  unfit  or  elderly
patients  with  non-small  cell  lung  cancer?」Lung  Cancer.２８巻：Ｓ４５〜
Ｓ５０）。この分析の結果は、進行ＮＳＣＬＣ患者でのｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンの比較を含む、完全無作為の国際的な第ＩＩＩ相ＣＡ０３１臨床試験で得られた有効性および安全性の所見（Socinski  MA、Bondarenko  I、Karaseva  NAら（２０１２年）「Weekly  nab-paclitaxel  in  combination  with  carboplaｔｉｎ  versus  solvent-based  paclitaxel  plus  carboplatin  as  first-line  therapy  in  patients  with  advanced  non-small-cell  lung  cancer:  final  results  of  a  phase  III  trial．」J  Clin  Oncol.  ３０巻
：２０５５〜２０６２頁）を支持するとともに、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンが進行ＮＳＣＬＣの高齢患者の第一選択処置オプションの中でも考慮されなければならないことを示唆する。
【０３５３】
この分析の高齢患者の中で、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンによる第一選択療法は、忍容性の改善とともに疾患および病状の良好な管理に関連付けられた。これらの要因によって、患者がより長く処置を続け、引き続いて、第二選択処置を受けることが可能になったと思われ、このことは、溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン治療と比較して全生存期間の改善に寄与したと考えられる。高齢患者における有害事象プロファイルは、研究の処置意図集団に関して説明されたもの（Socinski  MA、Bondarenko  I、Karaseva  NAら（２０１２年）「Weekly
nab-paclitaxel  in  combination  with  carboplatin  versus  solvent-based  paclitaxel  plus  carboplatin  as  first-line  therapy  in  patients  with  advanced  non-small-cell  lung  cancer:  final  results  of  a  phase  III  trial．」J
Clin  Oncol.３０巻：２０５５〜２０６２頁）と、７０歳未満の患者に関するものとを、反映している。このことは、ニューロパチーが歴史的にタキサンに基づいたレジメンで投与量の制限があったことから、高齢者集団でのニューロパチーの割合の点で特に有望である（Mielke  S、Sparreboom  A、Mross  K.（２００６年）「Peripheral  neuropathy:
a  persisting  challenge  in  paclitaxel-based  regimes．」Eur  J  Cancer.４２巻：２４〜３０頁）。ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの投与を受けた高齢患者では、グレード≧３の好中球減少症がサイクル３の後に減少し、このことは、高用量送達および強度を可能にし、明らかな生存利益に貢献したと思われる。
【０３５４】
高齢患者のサブセットのサンプルサイズが比較的小さい（全体の試験集団の１５％）にもかかわらず、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの併用は、ＮＳＣＬＣの高齢患者での白金系ダブレットに関する歴史的なデータと内容で比較した場合、特に有望であるように見え、より大きい研究でさらに評価することが正当化される（Quoix  E、Zalcman
G、Oster  JPら（２０１１年）「Carboplatin  and  weekly  paclitaxel  doublet  chemotherapy  compared  with  monotherapy  in  elderly  patients  with  advanced
non-small-cell  lung  cancer:  IFCT-0501  randomized、phase  3  trial．」Lancet.３７８巻：１０７９〜１０８８頁；Kudoh  S、Takeda  K、Nakagawa  Kら（２００６年）「Phase  III  study  of  docetaxel  compared  with  vinorelbine  in  elderly  patients  with  advanced  non-small-cell  lung  cancer:  results  of  the  West
Japan  Thoracic  Oncology  Group  Trial  (WJTOG  9904)).  J  Clin  Oncol.２４
巻：３６５７〜３６６３頁；Belani  CP、Fossella  F．（２００５年）「Elderly  subgroup  analysis  of  a  randomized  phase  III  study  of  docetaxel  plus  platinum  combinations  versus  vinorelbine  plus  cisplatin  for  first-line  treatment  of  advanced  non-small  cell  lung  carcinoma  (TAX  326).」Cancer.１０４
巻：２７６６〜２７７４頁；Lilenbaum  RC、Herndon  JE  2nd、List  MAら（２００５
年）「Single-agent  versus  combination  chemotherapy  in  advanced  non-small-cell  lung  cancer:  the  Cancer  and  Leukemia  Group  B  (study  9730).」J  Clin  Oncol.２３巻：１９０〜１９６頁）。高齢患者（ＥＣＯＧパフォーマンスステータス
０〜２の７０〜８９歳）における溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン対ビノレルビンまたはゲムシタビン単独療法の第ＩＩＩ相臨床試験（ＩＦＣＴ−０５０１）は、白金系のダブレット化学療法で改善された生存を示した（全生存期間の中央値：１０．３対６．２カ月；ＨＲ０．６４；Ｐ＜０．０００１）。しかしながら、中毒作用はダブレット化学療法でもよりしばしば観察された（グレード３／４好中球減少症、４８．４％対１２．４％）（Quoix  E、Zalcman  G、Oster  JPら（２０１１年）「Carboplatin  and  weekly  paclitaxel  doublet  chemotherapy  compared  with  monotherapy  in  elderly
patients  with  advanced  non-small-cell  lung  cancer:  IFCT-０５０１  randomized、phase  3  trial．」Lancet.３７８巻：１０７９〜１０８８頁）。
【０３５５】
試験間の比較は注意して行わなければならないが、ＣＡ０３１の溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチンの投与を受けた高齢患者の間の全生存期間の中央値は、ＩＦＣＴ−０５０１の場合（１０．４カ月）と類似し、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの投与を受けた高齢患者の中でも有意に高かった（１９．９カ月、Ｐ＝０．００９）。このことは、ＮＳＣＬＣの高齢患者でのダブレット化学療法の使用を支持する。単剤療法または白金系のダブレットは、進行ＮＳＣＬＣの高齢患者における第一選択療法として推奨される（National  Comprehensive  Cancer  Network.  NCCN  Clinical  Practice  Guidelines  in  Oncology:  Non-Small  Cell  Lung  Cancer.  V  ３．２０１２年）。さ
らに、タキサンベースのダブレットは、この集団で奨励される有効性および忍容できる安全性プロファイルを示した。
【０３５６】
本研究を制限する可能性のあるものとして、ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン処置患者の予後をより良好なものにし得る溶媒ベースのパクリタキセル／カルボプラチン群と比較して、小さいサンプルサイズによる事後の分析、扁平組織的特徴を有する患者がより多いこと、およびｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン群において喫煙経験者がより多いことが挙げられる。試験は適合患者（ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０または１）用に選択されるが、クリニックの患者はしばしば適合性に劣る（ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが２）。そのため、実際の設定では、不十分な有効性および／または忍容性の減少を経験し得る。
【０３５７】
前述の発明を、明確な理解のために例示および実施例を用いて少し詳しく記載したが、特定のわずかな変形および修正が実施されるであろうことは当業者には明らかである。したがって、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【外国語明細書】
2018080198000001.pdf