(57)【要約】      （修正有）【課題】インビトロとインビボの両方で抗ウイルス活性、特に抗Ｃ型肝炎ウイルス（抗ＨＣＶ）活性を有し、ＨＣＶ感染症の改善または治療に有用な新規化合物の提供。【解決手段】下記式で表される化合物に代表されるヌクレオチド類似体。前記ヌクレオチド類似体は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害することにより、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を示すとともに、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物等と併用することにより、抗Ｃ型肝炎ウイルス活性が増強される。2018080178.tif 000631【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
【化１】
2018080178.tif 000470
の構造を有し、
式中、Ｂ１が、置換基を有していてもよい
【化２】
2018080178.tif 000471
、
置換基を有していてもよい
【化３】
2018080178.tif 000472
、
置換基を有していてもよい
【化４】
2018080178.tif 000473
、
置換基を有していてもよい
【化５】
2018080178.tif 000474
、
置換基を有していてもよい
【化６】
2018080178.tif 000475
、
および置換基を有していてもよい
【化７】
2018080178.tif 000476
からなる群より選択され、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜
６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していて
もよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、
両方の点線がそれぞれ存在しないか、または両方の点線がそれぞれ単結合であることを条
件として各点線が存在しないか、または単結合であり、
両方の点線がそれぞれ単結合であるときにＲ２はハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ
７ＢＲ７Ｃ）であり、Ｒ４は存在せず、Ｒ３はＯであり、且つ、Ｒｐは
【化８】
2018080178.tif 000477
であり、
式中、ＺｐはＯまたはＳであり、且つ、Ｒｐ１は、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されてい
てもよいＣ１〜６アルキル、
【化９】
2018080178.tif 000478
、
【化１０】
2018080178.tif 000479
、
【化１１】
2018080178.tif 000480
、
【化１２】
2018080178.tif 000481
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合ア
ミノ酸エステル誘導体からなる群より選択され、
両方の点線がそれぞれ存在していないときにＲｐが存在せず、Ｒ２がハロ、Ｎ３、−ＯＲ
７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり、Ｒ３が−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり
、または、Ｒ２とＲ３がそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり、且
つ、Ｒ４が水素または
【化１３】
2018080178.tif 000482
であり、
Ｒ５Ａが、Ｏ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していて
もよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
【化１４】
2018080178.tif 000483
、
【化１５】
2018080178.tif 000484
、
【化１６】
2018080178.tif 000485
および
【化１７】
2018080178.tif 000486
からなる群より選択され、
Ｒ５Ｂが、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−置換されていても
よいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していて
もよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
【化１８】
2018080178.tif 000487
、
【化１９】
2018080178.tif 000488
、
【化２０】
2018080178.tif 000489
、
【化２１】
2018080178.tif 000490
および
【化２２】
2018080178.tif 000491
からなる群より選択され、
Ｒ６Ａが置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ
３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ６ＢとＲ６Ｃが独立して水素、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ３〜６アルケニ
ル、非置換型Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より
選択され、
Ｒ６ＤがＮＨＲ６Ｇであり、
Ｒ６Ｅが水素、ハロゲンまたはＮＨＲ６Ｈであり、
Ｒ６ＦがＮＨＲ６Ｉであり、
Ｒ６Ｇが、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよ
いＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ
）ＲＡ１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２からなる群より選択され、
Ｒ６Ｈが、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよ
いＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ
）ＲＡ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４からなる群より選択され、
Ｒ６Ｉが、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよ
いＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ
）ＲＡ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６からなる群より選択され、
Ｘ１がＮまたは−ＣＲ６Ｊであり、
Ｒ６Ｊが、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有し
ていてもよいＣ２〜６アルケニル、または置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル
からなる群より選択され、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５およびＲＡ６が独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ
２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアル
ケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６ア
ルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキ
ル）からなる群より選択され、
Ｒ７Ａが水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり、
Ｒ７ＢとＲ７Ｃが独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり
、
Ｒ８とＲ１２が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有し
ていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して存在しないか、または水素であり、
Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１２Ｂ、Ｒｐ２、
Ｒｐ３、Ｒｐ５およびＲｐ６が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アル
キルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、
Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒｐ４およびＲｐ７が独立して水素、置換基
を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を
有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール
、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ
−単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒｐ８およびＲｐ９が独立して水素、置換基
を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからな
る群より選択され、
ｎが０または１であり、
ｐ、ｑ、およびｒが独立して１または２であり、
ｓ、ｔおよびｕが独立して３、４、または５であり、
Ｚ１、Ｚ１Ａ、Ｚ１ＢおよびＺｐ１が独立してＯまたはＳであり、且つ、
Ｒ４が
【化２３】
2018080178.tif 000492
であり、且つ、Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨであるときにＲ５ＢがＯ−、ＯＨ、または
【化２４】
2018080178.tif 000493
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミ
ノ酸エステル誘導体であることを条件とし、且つ、
前記化合物が
【化２５】
2018080178.tif 000494
、
【化２６】
2018080178.tif 000495
、
【化２７】
2018080178.tif 000496
、
【化２８】
2018080178.tif 000497
、
【化２９】
2018080178.tif 000498
、
【化３０】
2018080178.tif 000499
、
【化３１】
2018080178.tif 000500
および
【化３２】
2018080178.tif 000501
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択されないことを条件とする
、
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ２がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が−ＯＲ７Ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７Ａが水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７Ａが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＮ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が−ＮＨ２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７ＢとＲ７Ｃの少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである
、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７ＢとＲ７Ｃが両方とも置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項
７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から１０のいずれ
か一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルである、請求項１から１０のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルである、請求項１から１０のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１から１０の
いずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
両方の点線がそれぞれ存在しない、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が−ＯＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２とＲ３が両方とも酸素原子であり、且つ、カルボニル基によって連結される、請求
項１または１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が水素である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が
【化３３】
2018080178.tif 000502
である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５Ａが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸である、請求項２０に記載の化合物
。
【請求項２２】
Ｒ５Ａが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項２０
に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５Ａが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グ
ルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイ
シン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン
、バリン、およびそれらのエステル誘導体からなる群より選択される、請求項２０に記載
の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５Ａが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニ
ンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエス
テル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる
群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５Ａが
【化３４】
2018080178.tif 000503
の構造を有し、式中、Ｒ１３が、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置
換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、
置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよ
いハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１４が、水素、置換基を有していてもよいＣ
１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していて
もよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、置換基を有し
ていてもよいＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキ
ル）からなる群より選択され、且つ、Ｒ１５が水素または置換基を有していてもよいＣ１
〜４アルキルであり、または、Ｒ１４とＲ１５が一緒になって置換基を有していてもよい
Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１４が水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１４が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項２５に記載の化合
物。
【請求項２８】
Ｒ１５が水素である、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１５が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項２５から２７のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１３が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項２５から２９のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１３が置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項２５から２
９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
【化３５】
2018080178.tif 000504
が
【化３６】
2018080178.tif 000505
、
【化３７】
2018080178.tif 000506
、
【化３８】
2018080178.tif 000507
、
【化３９】
2018080178.tif 000508
、
【化４０】
2018080178.tif 000509
、
【化４１】
2018080178.tif 000510
、
【化４２】
2018080178.tif 000511
、
【化４３】
2018080178.tif 000512
、
【化４４】
2018080178.tif 000513
または
【化４５】
2018080178.tif 000514
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５Ａが
【化４６】
2018080178.tif 000515
である、請求項２０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５Ａが
【化４７】
2018080178.tif 000516
である、請求項２０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５Ａが
【化４８】
2018080178.tif 000517
または
【化４９】
2018080178.tif 000518
である、請求項２０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５Ｂが−Ｏ−置換されていてもよいアリールである、請求項２０から３２のいずれか
一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５Ｂが−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２０から３２のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５Ｂが−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリルである、請求項２０から３２のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５Ｂが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸である、請求項２０から３２のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５Ｂが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項２０
から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５Ｂが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グ
ルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイ
シン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン
、バリン、およびそれらのエステル誘導体からなる群より選択される、請求項２０から３
２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５Ｂが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニ
ンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエス
テル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる
群より選択される、請求項２０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５Ｂが
【化５０】
2018080178.tif 000519
の構造を有し、式中、Ｒ１６が、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置
換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、
置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよ
いハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１７が、水素、置換基を有していてもよいＣ
１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していて
もよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、所望によりＣ
１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群
より選択され、且つ、Ｒ１８が水素または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキルで
あり、またはＲ１７とＲ１８が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロア
ルキルを形成する、請求項２０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１７が水素である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１７が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項４３に記載の化合
物。
【請求項４６】
Ｒ１８が水素である、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１８が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項４３から４５のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１６が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項４３から４７のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１６が置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項４３から４
７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
【化５１】
2018080178.tif 000520
が
【化５２】
2018080178.tif 000521
、
【化５３】
2018080178.tif 000522
、
【化５４】
2018080178.tif 000523
、
【化５５】
2018080178.tif 000524
、
【化５６】
2018080178.tif 000525
、
【化５７】
2018080178.tif 000526
、
【化５８】
2018080178.tif 000527
、
【化５９】
2018080178.tif 000528
、
【化６０】
2018080178.tif 000529
または
【化６１】
2018080178.tif 000530
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５Ｂが
【化６２】
2018080178.tif 000531
である、請求項２０または請求項３３から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ５Ｂが
【化６３】
2018080178.tif 000532
である、請求項２０または請求項３３から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５Ｂが
【化６４】
2018080178.tif 000533
および
【化６５】
2018080178.tif 000534
である、請求項２０または請求項３３から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５ＢがＯ−またはＯＨである、請求項２０から３５のいずれか一項または請求項５４
に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨであり、Ｒ５Ｂが
【化６６】
2018080178.tif 000535
であり、且つ、ｎが０である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨであり、Ｒ５Ｂが
【化６７】
2018080178.tif 000536
であり、且つ、ｎが１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｚ１がＯである、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｚ１がＳである、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
両方の点線がそれぞれ単結合である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項６１】
ＺｐがＯである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
ＺｐがＳである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒｐ１がＯ−またはＯＨである、請求項６０から６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒｐ１が−Ｏ−置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項６０から６２の
いずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒｐ１が−Ｏ−置換されていないＣ１〜６アルキルである、請求項６４に記載の化合物
。
【請求項６６】
Ｒｐ１が
【化６８】
2018080178.tif 000537
、
【化６９】
2018080178.tif 000538
、
【化７０】
2018080178.tif 000539
、
【化７１】
2018080178.tif 000540
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミ
ノ酸エステル誘導体である、請求項６０から６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化７２】
2018080178.tif 000541
である、請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化７３】
2018080178.tif 000542
である、請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｂ１が置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい
【化７４】
2018080178.tif 000543
、
置換基を有していてもよい
【化７５】
2018080178.tif 000544
または置換基を有していてもよい
【化７６】
2018080178.tif 000545
である、請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化７７】
2018080178.tif 000546
である、請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化７８】
2018080178.tif 000547
である、請求項１から６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
【化７９】
2018080178.tif 000548
、
【化８０】
2018080178.tif 000549
、
【化８１】
2018080178.tif 000550
、
【化８２】
2018080178.tif 000551
、
【化８３】
2018080178.tif 000552
、
【化８４】
2018080178.tif 000553
、
【化８５】
2018080178.tif 000554
、
【化８６】
2018080178.tif 000555
、
【化８７】
2018080178.tif 000556
、
【化８８】
2018080178.tif 000557
、
【化８９】
2018080178.tif 000558
、
【化９０】
2018080178.tif 000559
、
【化９１】
2018080178.tif 000560
、
【化９２】
2018080178.tif 000561
、
【化９３】
2018080178.tif 000562
、
【化９４】
2018080178.tif 000563
、
【化９５】
2018080178.tif 000564
、
【化９６】
2018080178.tif 000565
、
【化９７】
2018080178.tif 000566
、
【化９８】
2018080178.tif 000567
、
【化９９】
2018080178.tif 000568
、
【化１００】
2018080178.tif 000569
、
【化１０１】
2018080178.tif 000570
、
【化１０２】
2018080178.tif 000571
、
【化１０３】
2018080178.tif 000572
、
【化１０４】
2018080178.tif 000573
、
【化１０５】
2018080178.tif 000574
、
【化１０６】
2018080178.tif 000575
、
【化１０７】
2018080178.tif 000576
、
【化１０８】
2018080178.tif 000577
、
【化１０９】
2018080178.tif 000578
、
【化１１０】
2018080178.tif 000579
、
【化１１１】
2018080178.tif 000580
、
【化１１２】
2018080178.tif 000581
、
【化１１３】
2018080178.tif 000582
、
【化１１４】
2018080178.tif 000583
、
【化１１５】
2018080178.tif 000584
、
【化１１６】
2018080178.tif 000585
、
【化１１７】
2018080178.tif 000586
、
【化１１８】
2018080178.tif 000587
、
【化１１９】
2018080178.tif 000588
、
【化１２０】
2018080178.tif 000589
、
【化１２１】
2018080178.tif 000590
、
【化１２２】
2018080178.tif 000591
、
【化１２３】
2018080178.tif 000592
、
【化１２４】
2018080178.tif 000593
、
【化１２５】
2018080178.tif 000594
、
【化１２６】
2018080178.tif 000595
、
【化１２７】
2018080178.tif 000596
および
【化１２８】
2018080178.tif 000597
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項１に記載の化
合物。
【請求項７３】
【化１２９】
2018080178.tif 000598
、
【化１３０】
2018080178.tif 000599
、
【化１３１】
2018080178.tif 000600
、
【化１３２】
2018080178.tif 000601
、
【化１３３】
2018080178.tif 000602
、
【化１３４】
2018080178.tif 000603
、
【化１３５】
2018080178.tif 000604
、
【化１３６】
2018080178.tif 000605
、
【化１３７】
2018080178.tif 000606
、
【化１３８】
2018080178.tif 000607
、
【化１３９】
2018080178.tif 000608
、
【化１４０】
2018080178.tif 000609
、
【化１４１】
2018080178.tif 000610
、
【化１４２】
2018080178.tif 000611
、
【化１４３】
2018080178.tif 000612
、
【化１４４】
2018080178.tif 000613
、
【化１４５】
2018080178.tif 000614
、
【化１４６】
2018080178.tif 000615
、
【化１４７】
2018080178.tif 000616
、
【化１４８】
2018080178.tif 000617
、
【化１４９】
2018080178.tif 000618
、
【化１５０】
2018080178.tif 000619
、
【化１５１】
2018080178.tif 000620
、
【化１５２】
2018080178.tif 000621
、
【化１５３】
2018080178.tif 000622
、
【化１５４】
2018080178.tif 000623
、
【化１５５】
2018080178.tif 000624
および
【化１５６】
2018080178.tif 000625
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項１に記載の化
合物。
【請求項７４】
【化１５７】
2018080178.tif 000626
、
【化１５８】
2018080178.tif 000627
、
【化１５９】
2018080178.tif 000628
、
【化１６０】
2018080178.tif 000629
および
【化１６１】
2018080178.tif 000630
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項１に記載の化
合物。
【請求項７５】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有
効量、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含む医薬
組成物。
【請求項７６】
ＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬を調製するための請求項１から７４のい
ずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または請求項７５に記載の医
薬組成物の使用。
【請求項７７】
Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための医薬を調製するための
請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用
。
【請求項７８】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬を調製するための請求項１から７４のい
ずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項７９】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させることによって前記ＨＣＶ感染を改善また
は治療するための医薬を調製するための請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物
または薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項８０】
ＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬であって、インターフェロン、リバビリ
ン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイル
ス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、また
は前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上
の薬剤との併用のために製造される前記医薬の調製における請求項１から７４のいずれか
一項に記載の化合物の使用。
【請求項８１】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させるための医薬であって、インターフェロン
、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤
、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化
合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される
１種類以上の薬剤との併用のために製造される前記医薬の調製における請求項１から７４
のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８２】
前記１種類以上の薬剤が、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１
〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１２、６００１〜６０７８、７０００
〜７０２７および８０００〜８０１６、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可
能な塩からなる群より選択される、請求項８０から８１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８３】
ＨＣＶ感染症を患う対象に請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物または薬学
的に許容可能なその塩または請求項７５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含
む、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法。
【請求項８４】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物ま
たは薬学的に許容可能なその塩または請求項７５に記載の医薬組成物の有効量を接触させ
ることを含む、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための方法。
【請求項８５】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物、
または薬学的に許容可能なその塩、または請求項７５に記載の医薬組成物を接触させるこ
とを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための方法。
【請求項８６】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物、
または薬学的に許容可能なその塩、または請求項７５に記載の医薬組成物を接触させるこ
とを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療するための方法。
【請求項８７】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物の
有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラー
ゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化
合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩
からなる群より選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて接触させることを含む、ＨＣ
Ｖ感染症を改善または治療する方法。
【請求項８８】
ＨＣＶ感染症を患う対象に請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を
インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤
、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物およ
び式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる
群より選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む、ＨＣＶ感染症を
改善または治療する方法。
【請求項８９】
前記１種類以上の薬剤が、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１
〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１２、６００１〜６０７８、７０００
〜７０２７および８０００〜８０１６、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可
能な塩からなる群より選択される、請求項８７から８８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
あらゆる優先出願の参照による援用
本願により提出される出願データシート内において特定される外国優先権または内国優
先権を主張する全ての出願が米国連邦規則３７の１．５７に基づきここに参照により援用
される。
【０００２】
配列表の参照
本願は電子形式の配列表と共に提出されている。その配列表は２０１３年１２月１９日
に作成された１ＫｂのサイズのＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ＿０６５．ＴＸＴという表題のファ
イルとして提供される。その電子形式の配列表内の情報は参照により全体が本明細書に援
用される。
【背景技術】
【０００３】
分野
本願は化学分野、生化学分野および医学分野に関する。より具体的には、本明細書はヌ
クレオチド類似体、１種類以上のヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、およびそれらの
合成方法を開示する。本明細書はヌクレオチド類似体のみを用いて、または１種類以上の
他の薬剤との併用療法で疾患および／または健康状態を治療する方法も開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
説明
ヌクレオシド類似体は、インビトロとインビボの両方で抗ウイルス活性と抗癌活性を作
用させることが示されている化合物であって、したがって、ウイルス感染症の治療につい
ての広範な研究の対象となっている化合物のクラスである。ヌクレオシド類似体は通常は
治療的には不活性な化合物であって、宿主の酵素またはウイルスの酵素によってそれらの
それぞれの活性代謝拮抗物質に変換され、次にウイルスの増殖または細胞増殖に関与する
ポリメラーゼを阻害し得る化合物である。その活性化は様々な機構により、例えば、１つ
以上のホスフェート基の付加および他の代謝過程により、または他の代謝過程と組み合わ
さることで生じる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容
可能なその塩に関する。
【０００６】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症
を患っていることが特定されている対象に１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に
許容可能なそれらの塩または１種類以上の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能な
それらの塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る、ＨＣＶ感染症を改善お
よび／または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＣＶ感染
症の改善および／または治療のための医薬の製造における１種類以上の式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容可能なそれらの塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の
実施形態は、ＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用され得る１種類以上の式（Ｉ
）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩または１種類以上の式（Ｉ）の化合物も
しくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
【０００７】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善および／または
治療する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される１種類
以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩ま
たは本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を
含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。本明細書に記載
される他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触さ
せることを含み得るＨＣＶ感染症の改善および／または治療のための医薬の製造における
本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合
物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は
、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるＨＣＶ
感染症の改善および／または治療に使用され得る本明細書に記載される１種類以上の化合
物、または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩、または本
明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医
薬組成物に関する。
【０００８】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に
本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合
物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学
的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、Ｃ型
肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、Ｃ
型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得るＣ型肝
炎ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上
の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用
に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細
胞に前記化合物の有効量を接触させることによるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害に使用さ
れ得る本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上
の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしく
は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善および／または
治療する方法であって、ＨＣＶ感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書
に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、１種類以上の式（Ｉ）の
化合物または薬学的に許容可能なその塩）または本明細書に記載される化合物もしくは薬
学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、Ｈ
ＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス
性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または
前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて投与す
ることを含み得る前記方法に関する。本明細書において開示される幾つかの実施形態は、
ＨＣＶ感染症を改善および／または治療する方法であって、ＨＣＶ感染症に感染した細胞
に本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、１種類以上の
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）または本明細書に記載される化合物
を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤
、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の
化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記のもののいずれかの
薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて接触させることを含み得る前記
方法に関する。本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複
製を阻害する方法であって、ＨＣＶ感染症を患っていることが特定されている対象に本明
細書に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、式（Ｉ）の化合物、
または薬学的に許容可能なその塩）または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に
許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプ
ロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、別の抗ウイルス性化合
物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記の
もののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて投与すること
を含み得る前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記薬剤は、化合物１００１〜１０
１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０
１２、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７および８０００〜８０１６から選択され
る化合物または薬学的に許容可能なその塩、または前述の化合物のうちの１つ以上もしく
は前記のものの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であり得る。幾つかの実施形態で
は前記方法は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリ
メラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（
ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容
可能な塩から選択される第２剤を投与することを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１−１】ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例を示す図である。
【図１−２】ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例を示す図である。
【図１−３】ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例を示す図である。
【図２−１】ヌクレオシド型ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例を示す図である。
【図２−２】ヌクレオシド型ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例を示す図である。
【図３−１】非ヌクレオシド型ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例を示す図である。
【図３−２】非ヌクレオシド型ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例を示す図である。
【図４】ＮＳ５Ａ阻害剤の例を示す図である。
【図５】他の抗ウイルス剤の例を示す図である。
【図６−１】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−２】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−３】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−４】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−５】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−６】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−７】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−８】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−９】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−１０】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−１１】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−１２】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−１３】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図６−１４】本明細書に記載される式（ＣＣ）の化合物の例およびそれらのα−チオトリホスフェートを示す図である。
【図７−１】本明細書に記載される式（ＡＡ）の化合物の例を示す図である。
【図７−２】本明細書に記載される式（ＡＡ）の化合物の例を示す図である。
【図７−３】本明細書に記載される式（ＡＡ）の化合物の例を示す図である。
【図７−４】本明細書に記載される式（ＡＡ）の化合物の例を示す図である。
【図７−５】本明細書に記載される式（ＡＡ）の化合物の例を示す図である。
【図７−６】本明細書に記載される式（ＡＡ）の化合物の例を示す図である。
【図８−１】本明細書に記載される式（ＢＢ）の化合物の例を示す図である。
【図８−２】本明細書に記載される式（ＢＢ）の化合物の例を示す図である。
【図８−３】本明細書に記載される式（ＢＢ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−２】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−３】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−４】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−５】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−６】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−７】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−８】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−９】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１０】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１１】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１２】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１３】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１４】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１５】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１６】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１７】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１８】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−１９】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−２０】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図９−２１】本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の例を示す図である。
【図１０】ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼによる幾つかの化合物のウラシル塩基との取込みの評価に由来するゲルを示す図である。
【図１１】ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼによる幾つかの化合物のグアニン塩基との取込みの評価に由来するゲルを示す図である。
【図１２−１】ミトコンドリアタンパク質合成アッセイの阻害の結果を示す図である。
【図１２−２】ミトコンドリアタンパク質合成アッセイの阻害の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は
当業者が共通して理解する意味と同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての
特許、特許出願、特許出願公開公報、および他の刊行物は、特に明記されない限り、それ
らの全体が参照により援用される。本明細書において一つの用語に複数の定義が存在する
場合、特に明記されない限り、この節における定義が優先する。
【００１２】
本明細書において使用される場合、あらゆる「Ｒ」基、例えば、限定されないが、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６Ｄ、Ｒ６Ｅ、Ｒ６
Ｆ、Ｒ６Ｇ、Ｒ６Ｈ、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は表示
されている原子に結合し得る置換基を表す。Ｒ基は置換されていても置換されていなくて
もよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載されている場合、それらのＲ基とそれ
らが結合している原子がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂが「
一緒になって」と記されている場合、それはそれらが互いに共有結合して環：
【００１３】
【化１】
2018080178.tif 000002
を形成することを意味する。
加えて、２つの「Ｒ」基が、代わりに、それらが結合している原子と「一緒になって」環
を形成すると記載されている場合、それらのＲ基は以前に定義された可変基または置換基
に限定されない。
【００１４】
基が「置換基を有していてもよい」と記載されているときは常に、その基は表示されて
いる置換基のうちの１つ以上によって置換されていなくても置換されていてもよい。同様
に、基が「置換されていないか、または置換されている」と記載されるとき、置換されて
いる場合には置換基は１つ以上の表示されている置換基から選択され得る。置換基が表示
されていない場合、「置換基を有していてもよい」または「置換されている」と表示され
ている基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアル
ケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール（アルキル）基
、ヘテロアリール（アルキル）基、（ヘテロシクリル）アルキル基、ヒドロキシ基、アル
コキシ基、アシル基、シアノ基、ハロゲン基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ
−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−ア
ミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｃ−カルボキシ基、Ｏ−カルボ
キシ基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、ニトロ基、シリ
ル基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキ
シ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基、アミノ基、モノ
置換アミノ基およびジ置換アミノ基から個々に、および独立して選択される１つ以上の基
で置換され得ることを意味する。
【００１５】
本明細書において使用される場合、「ａ」と「ｂ」が整数である場合の「Ｃａ〜Ｃｂ」
はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の炭素原子の数、またはシクロアルキル
基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の環の
炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル環
、シクロアルケニル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は「ａ」
から「ｂ」までの、それらの数を含む数の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は１個から４個までの炭素を有する全てのアルキル基、すなわ
ち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基に関して「ａ」も「ｂ」も指定され
ていない場合、これらの定義において記載されている最も広い範囲が考えられているもの
とする。
【００１６】
本明細書において使用される場合、「アルキル」は完全に飽和した（二重結合または三
重結合が無い）炭化水素基を含む直鎖型または分岐型の炭化水素鎖を指す。アルキル基は
１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に現れるときは常に、「１〜２０」のような
数値範囲はその与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、本定義は数値範囲が指定され
ていない「アルキル」という用語の出現にも対応しているが、「１〜２０個の炭素原子」
はアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個の炭素
原子を含む最大で２０個までの炭素原子から構成され得ることを意味する）。アルキル基
は１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基
は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることも可能である。前記化合物のアル
キル基は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の指定によって指定され得る。ただの例とし
て、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」はそのアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、
すなわち、そのアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、
イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なア
ルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、決してこれらに限定されない。アルキル基は
置換されていても置換されていなくてもよい。
【００１７】
本明細書において使用される場合、「アルケニル」は１つ以上の二重結合を有する直鎖
型または分岐型の炭化水素鎖を含むアルキル基を指す。アルケニル基は置換されていなく
ても置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「アルキニル」は１つ以上の三重結合を有する直鎖
型または分岐型の炭化水素鎖を含むアルキル基を指す。アルキニル基は置換されていなく
ても置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は完全に飽和した（二重結合ま
たは三重結合が無い）単環式または多環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成
されるとき、それらの環は融合していてよい。シクロアルキル基は環の中に３〜１０個の
原子、または環の中に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルキル基は置換されていなく
ても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる
が、決してこれらに限定されない。
【００２０】
本明細書において使用される場合、「シクロアルケニル」は少なくとも１つの環に１つ
以上の二重結合を含む単環式または多環式の炭化水素環系を指すが、１つ以上の二重結合
が存在する場合にそれらの二重結合は環全体に完全非局在化パイ電子系を形成することが
できない（そうでない場合はその基は本明細書において定義される「アリール」となる）
。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は融合していてよい。シクロアルケニル
は環の中に３〜１０個の原子、または環の中に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルケ
ニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において使用される場合、「アリール」は、環全体に完全非局在化パイ電子系
を有する炭素環（全て炭素の）単環式または多環式の芳香族環系（２つの炭素環が化学結
合を共有する融合環系を含む）を指す。アリール基の炭素原子数は様々であり得る。例え
ば、アリール基はＣ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリー
ル基であり得る。アリール基の例にはベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる
が、これらに限定されない。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２２】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例
えば、１〜５個のヘテロ原子）、すなわち、窒素、酸素およびイオウを含むがこれらに限
定されない炭素以外の元素を含む単環式、二環式および三環式の芳香族環系（完全非局在
化パイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環の中の原子の数は様々であり
得る。例えば、ヘテロアリール基は環の中に４〜１４個の原子、環の中に５〜１０個の原
子、または環の中に５〜６個の原子を含み得る。さらに、「ヘテロアリール」という用語
は２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環
または少なくとも２つのヘテロアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する融合環
系を含む。ヘテロアリール環の例にはフラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン
、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジア
ゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１
，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、イ
ンドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイ
ソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール
、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙
げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても置換されてい
なくてもよい。
【００２３】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」
は３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大で１８員の単環式、二環式
および三環式の環系であって、炭素原子が１〜５個までのヘテロ原子と共に構成する前記
環系を指す。ヘテロ環は所望により１つ以上の不飽和結合を含んでいてもよいが、しかし
ながら、それは完全非局在化パイ電子系が環全体に生じないように位置を定められる。ヘ
テロ原子は酸素、イオウおよび窒素を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素である
。ヘテロ環は１つ以上のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含んでよ
く、それによりその定義にラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状
カルバメートなどのオキソ系およびチオ系が含まれる。２つ以上の環から構成されるとき
、それらの環は融合していてよい。さらに、ヘテロアリシクリック内のあらゆる窒素が四
級化されてよい。ヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリック基は置換されていなくて
も置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」基または「ヘテロアリシクリル
」基の例には１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２
−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン
、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール，１，３−ジチ
オラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキ
サジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソ
ピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，
５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジ
ン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モ
ルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン
、ピロリドン、ピロリジノン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソ
ピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホ
リン、チアモルホリンスルフオキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ融
合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチ
レンジオキシフェニル）が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は
低級アルキレン基を介して置換基として連結しているアリール基を指す。アリール（アル
キル）の低級アルキレンとアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例
にはベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが
挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（ア
ルキル）」は低級アルキレン基を介して置換基として連結しているヘテロアリール基を指
す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンとヘテロアリール基は置換されていても置換され
ていなくてもよい。例には２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキ
ル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキ
ル、イミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ融合類似体が挙げられるが、これらに限
定されない。
【００２６】
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」および「（ヘテロシクリル）アルキル」は低級ア
ルキレン基を介して置換基として連結しているヘテロ環基またはヘテロアリシクリル基を
指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは置換さ
れていても置換されていなくてもよい。例にはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テト
ラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルおよび（１，３−チアジナン−４−イル
）メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「低級アルキレン基」は直鎖状の−ＣＨ２−が結合している基であって、それらの末端
の炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成している基である。例にはメチ
レン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定
されない。低級アルキレン基は低級アルキレン基の１つ以上の水素を「置換型」の定義に
おいて記載されている置換基と交換することにより置換され得る。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」は、Ｒが本明細書において定義され
るアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル
または（ヘテロシクリル）アルキルである式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的なリス
トはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ
−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよ
びベンゾキシである。アルコキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「アシル」はカルボニル基を介して置換基として連
結している水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例にはホ
ルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置
換されていても置換されていなくてもよい。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は水素原子のうちの１つ以
上がヒドロキシ基と交換されているアルキル基を指す。例となるヒドロキシアルキル基に
は２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，
２−ジヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは置
換されていても置換されていなくてもよい。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」は水素原子のうちの１つ以上がハ
ロゲンと交換されているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよび
トリハロアルキル）を指す。そのような基にはクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイ
ソブチルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキルは置換されていても置換さ
れていなくてもよい。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「ハロアルコキシ」は水素原子のうちの１つ以上が
ハロゲンと交換されている−Ｏ−アルキル基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアル
コキシおよびトリハロアルコキシ）を指す。そのような基にはクロロメトキシ、フルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメト
キシおよび２−フルオロイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルコ
キシは置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３３】
「スルフェニル」基はＲが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル
）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＳＲ
」基を指す。スルフェニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３４】
「スルフィニル」基はＲがスルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る「−Ｓ
（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３５】
「スルホニル」基はＲがスルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る「ＳＯ２
Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３６】
「Ｏ−カルボキシ」基はＲが本明細書において定義される水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ
シクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル
）アルキルであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていて
も置換されていなくてもよい。
【００３７】
「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」という用語はＲがＯ−カルボキシに関して定義
されたのと同じであり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキ
シは置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３８】
「チオカルボニル」基はＲがＯ−カルボキシに関して定義されたのと同じであり得る「
−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは置換されていても置換されていなくてもよ
い。
【００３９】
「トリハロメタンスルホニル」基は各Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す
。
【００４０】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は各Ｘがハロゲンであり、且つ、ＲＡが水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまた
は（ヘテロシクリル）アルキルである「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を指す。
【００４３】
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「アジド」という用語は−Ｎ３基を指す。
【００４５】
「イソシアネート」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
【００４６】
「チオシアネート」基は「−ＣＮＳ」基を指す。
【００４７】
「イソチオシアネート」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
【００４８】
「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を指す。
【００４９】
「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。
【００５０】
「Ｓ−スルホンアミド」基はＲＡとＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アル
キルであり得る「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されて
いても置換されていなくてもよい。
【００５１】
「Ｎ−スルホンアミド」基はＲとＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキ
ルであり得る「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていて
も置換されていなくてもよい。
【００５２】
「Ｏ−カルバミル」基はＲＡとＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル
であり得る「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは置換されてい
ても置換されていなくてもよい。
【００５３】
「Ｎ−カルバミル」基はＲとＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ア
リール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルで
あり得る「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは置換されていても
置換されていなくてもよい。
【００５４】
「Ｏ−チオカルバミル」基はＲＡとＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリ
ル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アル
キルであり得る「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは置
換されていても置換されていなくてもよい。
【００５５】
「Ｎ−チオカルバミル」基はＲとＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル
、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキ
ルであり得る「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは置換され
ていても置換されていなくてもよい。
【００５６】
「Ｃ−アミド」基はＲＡとＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリ
ール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであ
り得る「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていても置換さ
れていなくてもよい。
【００５７】
「Ｎ−アミド」基はＲとＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリー
ル（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり
得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていても置換されて
いなくてもよい。
【００５８】
本明細書において使用される場合、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」という用語は
元素周期表の第７列の放射安定性の原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のう
ちのいずれか１つを意味する。
【００５９】
置換基の数が明示されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存
在してよい。例えば、「ハロアルキル」は同じ、または異なっているハロゲンを１つ以上
含んでよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は１個、２個または３個
の原子を含有する同じ、または異なっているアルコキシ基を１つ以上含んでよい。
【００６０】
本明細書において使用される場合、あらゆる保護基、アミノ酸および他の化合物の略語
は別途明示されない限りそれらの一般的な使用法、広く認められている略語、または生化
学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍ．誌、第１１巻：９４２〜
９４４頁（１９７２年）を参照のこと）と一致する。
【００６１】
「ヌクレオシド」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書に
おいて使用され、ヘテロ環塩基またはその互変異性体にＮ−グリコシド結合を介して結合
した、例えば、プリン塩基の９位またはピリミジン塩基の１位を介して結合した、置換基
を有していてもよいペントース部分または修飾されていてもよいペントース部分から構成
される化合物を指す。例にはリボース部分を含むリボヌクレオシドおよびデオキシリボー
ス部分を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。修飾型
ペントース部分は酸素原子が炭素原子と交換されている、および／または炭素原子がイオ
ウ原子または酸素原子と交換されているペントース部分である。「ヌクレオシド」は置換
された塩基および／または糖部分を有し得るモノマーである。さらに、ヌクレオシドはよ
り大きなＤＮＡおよび／またはＲＮＡのポリマーおよびオリゴマーに組み込まれ得る。幾
つかの例では、ヌクレオシドはヌクレオシド類似体薬品であり得る。
【００６２】
「ヌクレオチド」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書に
おいて使用され、例えば５’位においてペントース部分に結合したリン酸エステルを有す
るヌクレオシドを指す。
【００６３】
本明細書において使用される場合、「ヘテロ環塩基」という用語は、置換基を有してい
てもよいペントース部分または修飾されていてもよいペントース部分に結合し得る、置換
基を有していてもよい窒素含有ヘテロシクリルを指す。幾つかの実施形態では、ヘテロ環
塩基は置換基を有していてもよいプリン塩基、置換基を有していてもよいピリミジン塩基
および置換基を有していてもよいトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール
）から選択され得る。「プリン塩基」という用語は当業者によって理解されるその通常の
意味で本明細書において使用され、その互変異性体を含む。同様に、「ピリミジン塩基」
という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、そ
の互変異性体を含む。置換基を有していてもよいプリン塩基の非限定的なリストにはプリ
ン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキル
グアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソ
グアニンが含まれる。ピリミジン塩基の例にはシトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジ
ヒドロウラシルおよび５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられ
るが、これらに限定されない。置換基を有していてもよいトリアゾール塩基の例は１，２
，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環塩基の他の非限定的な例には
ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチ
ルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４
，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラ
シル（例えば、５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシ
ン、イソシトシン、イソグアニン、および追加のヘテロ環塩基を開示する限定的な目的の
ために参照により本明細書に援用される米国特許第５４３２２７２号明細書および第７１
２５８５５号明細書に記載されている他のヘテロ環塩基が挙げられる。幾つかの実施形態
では、ヘテロ環塩基は所望によりアミン保護基またはエノール保護基で置換され得る。
【００６４】
「−Ｎ−結合アミノ酸」という用語は主鎖アミノ基またはモノ置換アミノ基を介して表
示部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｎ−結合アミノ酸として結合してい
るとき、主鎖アミノ基またはモノ置換アミノ基の部分である水素のうちの１つが存在せず
、そのアミノ酸は窒素を介して結合している。Ｎ結合アミノ酸は置換型または非置換型で
あり得る。
【００６５】
「−Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体」という用語は主鎖カルボン酸基がエステル基に
変換されているアミノ酸を指す。幾つかの実施形態では、そのエステル基はアルキル−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およ
びアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非
限定的なリストには次のもの：メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ
）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびナフチル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−の置換型および非置換型が含まれる。Ｎ結合アミノ酸エステル誘導体は置換
型または非置換型であり得る。
【００６６】
「−Ｏ−結合アミノ酸」という用語は主鎖カルボン酸基のヒドロキシを介して表示部分
に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−結合アミノ酸として結合しているとき
、その主鎖カルボン酸基のヒドロキシの部分である水素が存在せず、そのアミノ酸は酸素
を介して結合している。Ｏ結合アミノ酸は置換型または非置換型であり得る。
【００６７】
本明細書において使用される場合、「アミノ酸」という用語は、限定されないが、α−
アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸を含むあらゆるアミノ酸（標
準的アミノ酸と非標準的アミノ酸の両方）を指す。適切なアミノ酸の例にはアラニン、ア
スパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロ
リン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、
メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられる
が、これらに限定されない。適切なアミノ酸のその他の例にはオルニチン、ヒプシン、２
−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α
−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００６８】
「ホスホロチオエート」および「ホスホチオエート」という用語は一般式
【化２】
2018080178.tif 000003
、
そのプロトン化体（例えば、
【化３】
2018080178.tif 000004
および
【化４】
2018080178.tif 000005
）およびその互変異性体（例えば、
【化５】
2018080178.tif 000006
）の化合物を指す。
【００６９】
本明細書において使用される場合、「ホスフェート」という用語は当業者によって理解
されるその通常の意味で使用され、そのプロトン化体（例えば、
【化６】
2018080178.tif 000007
および
【化７】
2018080178.tif 000008
）を含む。本明細書において使用される場合、「モノホスフェート」、「ジホスフェート
」、および「トリホスフェート」という用語は当業者によって理解されるそれらの通常の
意味で使用され、プロトン化体を含む。
【００７０】
本明細書において使用される場合、「保護基」および「保護基類」という用語は、分子
内の既存の基が不必要な化学反応を起こすことを防止するためにその分子に付加されるあ
らゆる原子または原子からなる基を指す。保護基部分の例は、適切な保護基を開示する限
定的な目的のために参照によりここに援用されるＴ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．
Ｍ．  Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、１９９９年、および
Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａ
ｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ社、１９７３年に記載されてい
る。保護基部分は、それらの保護基部分がある特定の反応状態にとって安定的であり、当
技術分野で公知の方法論を用いて好都合なステージで容易に除去されるように選択され得
る。保護基の非限定的なリストにはベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニルおよび
アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、または
イソブチリル）、アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例
えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエー
テル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、
シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリ
ル）エトキシ］メチル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、ベン
ゾエートエステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネ
ート（例えば、トシレートまたはメシレート）、非環式ケタール（例えば、ジメチルアセ
タール）、環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよび本
明細書に記載されるもの）、非環式アセタール、環式アセタール（例えば、本明細書に記
載されるもの）、非環式ヘミアセタール、環式ヘミアセタール、環式ジチオケタオール（
例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明
細書に記載されるもの）およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシ
トリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’
−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、および本明細書に記載されるもの）が含まれる。
【００７１】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激を引き起
こすことがない化合物であって、その化合物の生物活性と特性を抑制することがないその
化合物の塩を指す。幾つかの実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。ハロゲン化水
素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と化合物
を反応させることによって医薬塩を得ることができる。脂肪族または芳香族のカルボン酸
またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と化合物を反応させるこ
とによっても医薬塩を得ることができる。アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩または
カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシ
メチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノ
ールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、ならびにアルギニンおよびリシンな
どのアミノ酸との塩を形成するために化合物を塩基と反応させることによっても医薬塩を
得ることができる。
【００７２】
本願において使用される用語および表現、ならびにそれらの派生形、特に本願に添付さ
れている特許請求の範囲において使用される用語および表現は、別途明示されない限り、
限定的ではなく非限定的に解釈されるべきである。前述のことの例として、「含む（ｉｎ
ｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は「限定されないが、含む」、「含むが限定されない」、
またはそのようなことを意味するように読まれるべきであり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉ
ｎｇ）」という用語は、本明細書において使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
）」、「含有する」、または「を特徴とする」と同義であり、内包的または非限定的であ
り、且つ、その他の列挙されていない要素または方法ステップを排除せず、「有する」と
いう用語は「少なくとも〜を有する）」と解釈されるべきであり、「含む（ｉｎｃｌｕｄ
ｅｓ）」という用語は「含むが限定されない」と解釈されるべきであり、「例」という用
語は考察中の項目の徹底的なリストまたは限定的なリストではなく代表的な実例を提供す
るために使用され、「好ましくは」、「好まれる」、「望まれる」または「望ましい」の
ような用語および類似の意味を有する言葉の使用はある特定の特徴が構造または機能にと
って重要である、必須である、または重大でさえあることを意味していると理解されるの
ではなく、代わりに単に特定の実施形態において活用されてもされなくてもよい代替的特
徴または追加的特徴を強調することが意図されていると理解されるべきである。加えて、
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は「少なくとも〜を有する」または「少な
くとも〜を含む」という表現と同義的に解釈されるべきである。過程に関して使用される
とき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はその過程が列挙されたステップを
少なくとも含むが、追加のステップを含んでよいことを意味する。化合物、組成物または
装置に関して使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はその化合
物、組成物または装置が列挙された特徴または成分を少なくとも含むが、追加の特徴また
は成分を含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された項目から
なるグループはそれらの項目のそれぞれ全てのものがそのグループ化の中に存在すること
を必要としていると読まれるべきではなく、別途明示されない限りむしろ「および／また
は」として読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された項目からなるグ
ループはそのグループの間で相互排除的にそれらを必要としていると読まれるべきではな
く、別途明示されない限りむしろ「および／または」として読まれるべきである。
【００７３】
実質的にあらゆる複数形の用語および／または単数形の用語の本明細書における使用に
関して、当業者は文脈および／または妥当性に応じて複数形から単数形へ、および／また
は単数形から複数形へ読み換えを行うことができる。明確にするために様々な単複の交換
が本明細書において明確に示されることがあり得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複
数を排除しない。一つの処理装置または他のユニットが特許請求の範囲において列挙され
る幾つかの項目の機能を発揮することがあり得る。ある特定の手段が相互に異なる従属請
求項において列挙されているという事実だけではこれらの手段の組合せを活用することが
できないことが示されていない。特許請求の範囲におけるあらゆる参照符号は範囲を限定
するものと解釈されるべきではない。
【００７４】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載されるあらゆる化合物において、絶対立
体化学が明示されていない場合には各中心は独立してＲ型立体配置またはＳ型立体配置ま
たはそれらの混合の中心であり得ることが理解される。したがって、本明細書において提
供される化合物は鏡像異性的に純粋で鏡像異性的に濃縮されたラセミ混合物、ジアステレ
オ異性的に純粋でジアステレオ異性的に濃縮された混合物、すなわち、立体異性混合物で
あり得る。加えて、Ｅ型またはＺ型として定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の
二重結合を有する本明細書に記載されるあらゆる化合物において、各二重結合は独立して
Ｅ型またはＺ型またはそれらの混合であり得る。
【００７５】
同様に、記載されるあらゆる化合物において、全ての互変異性体が含まれることも意図
されていることが理解される。例えば、ホスフェート基およびホスホロチオエート基の全
ての互変異性体が含まれることが意図されている。ホスホロチオエートの互変異性体の例
には次のものが含まれる：
【化８】
2018080178.tif 000009
、
【化９】
2018080178.tif 000010
、
【化１０】
2018080178.tif 000011
および
【化１１】
2018080178.tif 000012
。さらに、天然型および非天然型のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含む
、当技術分野において知られているヘテロ環塩基の全ての互変異性体が含まれことが意図
されている。
【００７６】
本明細書において開示される化合物が空の原子価を有する場合にそれらの原子価は水素
またはその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）
で満たされ得ることが理解されるべきである。
【００７７】
本明細書に記載される化合物を同位体で標識することができることが理解される。ジュ
ウテリウムなどの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の
減少のような代謝安定性の増大により生じる治療上のある特定の利点を与え得る。化合物
構造に表されている各化学元素は前記元素のあらゆる同位体を含み得る。例えば、化合物
構造において水素原子がその化合物に存在することが明らかに開示され得る、又は理解さ
れ得る。水素原子が存在し得るその化合物のあらゆる位置において、その水素原子は水素
−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含むがこれらに限定されない水
素のあらゆる同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈
から別途明確に指示されない限り、全ての可能性がある同位体型を包含する。
【００７８】
本明細書に記載される方法および組合せは結晶体（多形体としても知られ、ある化合物
の同一の基本組成を有する異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和化合物およ
び水和物を含むことが理解される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物
は、水、エタノール、またはそれらのようなものなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒
和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態で存
在する。溶媒和化合物は化学量論的か非化学量論的のどちらかの量の溶媒を含み、且つ、
水、エタノール、またはそれらのようなものなどの薬学的に許容可能な溶媒との結晶化過
程の間に形成され得る。水和物はその溶媒が水であるときに形成され、またはアルコラー
トはその溶媒がアルコールであるときに形成される。加えて、本明細書において提供され
る化合物は非溶媒和形態でも溶媒和形態でも存在し得る。一般に溶媒和形態は、本明細書
において提供される化合物と方法の目的にとっては非溶媒和形態と等価であると見なされ
る。
【００７９】
数値範囲が提供される場合にその範囲の上限と下限およびその範囲の上限と下限の間に
あるそれぞれの中間値が実施形態に包含されることが理解される。
【００８０】
化合物
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００８１】
【化１２】
2018080178.tif 000013
であって、式中、置換基を有していてもよい
【００８２】
【化１３】
2018080178.tif 000014
、
置換基を有していてもよい
【００８３】
【化１４】
2018080178.tif 000015
、
置換基を有していてもよい
【００８４】
【化１５】
2018080178.tif 000016
、
置換基を有していてもよい
【００８５】
【化１６】
2018080178.tif 000017
、
置換基を有していてもよい
【００８６】
【化１７】
2018080178.tif 000018
および置換基を有していてもよい
【００８７】
【化１８】
2018080178.tif 000019
からＢ１を選択することができ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を
有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルお
よび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからＲ１を選択することができ、
両方の点線がそれぞれ存在しないか、または両方の点線がそれぞれ単結合であることを条
件として各点線は存在しないか、または単結合であり得、両方の点線がそれぞれ単結合で
あるときにＲ２はハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、Ｒ４が
存在していないことがあり得、Ｒ３は酸素（Ｏ）であり得、且つ、Ｒｐは
【００８８】
【化１９】
2018080178.tif 000020
であり得、
式中、Ｚｐが酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）であり得、且つ、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換
されていてもよいＣ１〜６アルキル、
【００８９】
【化２０】
2018080178.tif 000021
、
【００９０】
【化２１】
2018080178.tif 000022
、
【００９１】
【化２２】
2018080178.tif 000023
、
【００９２】
【化２３】
2018080178.tif 000024
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミ
ノ酸エステル誘導体からＲｐ１を選択することができ、
両方の点線がそれぞれ存在していないときにＲｐが存在していないことがあり得、Ｒ２は
ハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、Ｒ３は−ＯＨまたは−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり得、または、Ｒ２とＲ３はそれぞれ、カルボニル基によって連結さ
れる酸素原子であり得、且つ、Ｒ４は水素または
【００９３】
【化２４】
2018080178.tif 000025
であり得、Ｏ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していて
もよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
【００９４】
【化２５】
2018080178.tif 000026
、
【００９５】
【化２６】
2018080178.tif 000027
、
【００９６】
【化２７】
2018080178.tif 000028
および
【００９７】
【化２８】
2018080178.tif 000029
からＲ５Ａを選択することができ、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、
−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリ
ル、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ
酸エステル誘導体、
【００９８】
【化２９】
2018080178.tif 000030
、
【００９９】
【化３０】
2018080178.tif 000031
、
【０１００】
【化３１】
2018080178.tif 000032
、
【０１０１】
【化３２】
2018080178.tif 000033
および
【０１０２】
【化３３】
2018080178.tif 000034
からＲ５Ｂを選択することができ、Ｒ６Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル
または置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得、水素、非置換型Ｃ１
〜６アルキル、非置換型Ｃ３〜６アルケニル、非置換型Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換
型Ｃ３〜６シクロアルキルからＲ６ＢとＲ６Ｃを独立して選択することができ、Ｒ６Ｄは
ＮＨＲ６Ｇであり得、Ｒ６Ｅは水素、ハロゲンまたはＮＨＲ６Ｈであり得、Ｒ６ＦはＮＨ
Ｒ６Ｉであり得、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有してい
てもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ
（＝Ｏ）ＲＡ１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２からＲ６Ｇを選択することができ、水素、置
換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニ
ル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３および−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲＡ４からＲ６Ｈを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ
１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していても
よいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６からＲ６
Ｉを選択することができ、Ｘ１はＮ（窒素）または−ＣＲ６Ｊであり得、水素、ハロゲン
、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アル
ケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからＲ６Ｊを選択することが
でき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロア
ルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテ
ロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５およびＲ
Ａ６を独立して選択することができ、Ｒ７Ａは水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり得、
Ｒ７ＢとＲ７Ｃは独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり
得、Ｒ８とＲ１２は独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を
有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立し
て存在しないか、または水素であり得、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アル
キルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ
、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１２Ｂ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｐ５およびＲｐ６を独立し
て選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を
有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換
基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール
および置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、
Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒｐ４およびＲｐ７を独立して選択することができ、水素、置換基
を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲ
１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒｐ８およびＲｐ９を独立して選択することが
でき、ｎは０または１であり得、ｐ、ｑ、およびｒは独立して１または２であり得、ｓ、
ｔおよびｕは独立して３、４、または５であり得、Ｚ１、Ｚ１Ａ、Ｚ１ＢおよびＺｐ１は
独立してＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得、且つ、Ｒ４が
【０１０３】
【化３４】
2018080178.tif 000035
であり、且つ、Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨであるときにＲ５ＢがＯ−、ＯＨ、
【０１０４】
【化３５】
2018080178.tif 000036
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミ
ノ酸エステル誘導体であることを条件とする、
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【０１０５】
２’位の炭素に結合する置換基は様々であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ２はハロ
であり得る。例えば、Ｒ２はフルオロまたはクロロであり得る。他の実施形態では、Ｒ２
はＮ３であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＨであり得る。他の実施形態では
、Ｒ２はＯＲ７Ａであり得、式中、Ｒ７Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり得、且つ、Ｒ１２
は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。適切なアルキル基には次のも
の：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）の置
換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。一層さらに他の実
施形態では、Ｒ２はＯＲ７Ａであり得、式中、Ｒ７Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり得、且
つ、Ｒ１２は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。適切なシク
ロアルキル基には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。幾
つかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、式中、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは独
立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施
形態では、Ｒ２が−ＮＨ２であり得るようにＲ７ＢとＲ７Ｃは両方とも水素であり得る。
他の実施形態では、Ｒ７ＢとＲ７Ｃの少なくとも一方は置換基を有していてもよいＣ１〜
６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは両方とも置換基を有し
ていてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは同
じであり得る。他の実施形態では、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは異なり得る。
【０１０６】
様々な置換基をペントース環の３’位の炭素に結合することができる。幾つかの実施形
態では、Ｒ３は−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり
得、式中、Ｒ８は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載
されるものであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得、
式中、Ｒ８は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。適切な置換
基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル基の例が本明細書に記載される。
【０１０７】
幾つかの実施形態では、Ｒ２とＲ３はそれぞれ酸素原子であり得、それらの酸素原子は
カルボニル基によって連結され得る。他の実施形態では、Ｒ２とＲ３は両方とも−ＯＨで
あり得る。他の実施形態では、Ｒ２はハロであり得、Ｒ３は−ＯＨであり得る。さらに他
の実施形態では、Ｒ２はハロであり得、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得る。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る
。幾つかの実施形態では、Ｒ１は非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ１は
非置換型メチル、非置換型エチル、非置換型ｎ−プロピル、非置換型イソプロピル、非置
換型ｎ−ブチル、非置換型イソブチル、非置換型ｔｅｒｔ−ブチル、非置換型ペンチル（
分岐型および直鎖型）、または非置換型ヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾
つかの実施形態では、Ｒ１は置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。適切な置換は本明細書
に記載される。例として、Ｒ１はハロ置換型Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＦ３または
−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であり得る。他の実施形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ
２〜６アルケニルであり得る。適切なアルケニル基には次のもの：エテニル、ｎ−プロペ
ニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル
（分岐型および直鎖型）、ヘキセニル（分岐型および直鎖型）、ビニルおよびアレニルの
置換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の実施
形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルであり得る。一層さらに
他の実施形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、例えば、
本明細書に記載されるものであり得る。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、両方の点線がそれぞれ存在していないことがあり得、Ｒｐが存
在していないことがあり得、Ｒ２はハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）
であり得、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得、または、Ｒ２とＲ３はそれ
ぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり得、且つ、Ｒ４は水素または
【０１１０】
【化３６】
2018080178.tif 000037
であり得る。両方の点線が存在しないときに式（Ｉ）は構造：
【０１１１】
【化３７】
2018080178.tif 000038
を有し得る。幾つかの実施形態では、Ｒ４は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は
【０１１２】
【化３８】
2018080178.tif 000039
であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はモノホスフェートであり得る。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はチオモノホスフェートであり得る。幾つかの実施
形態では、式（Ｉ）の化合物はジホスフェートであり得る。他の実施形態では、式（Ｉ）
の化合物はα−チオジホスフェートであり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合
物はトリホスフェートであり得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はα−チオトリ
ホスフェートであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ４は
【０１１３】
【化３９】
2018080178.tif 000040
であり得、Ｒ５ＡはＯ−またはＯＨであり得、且つ、Ｒ５ＢはＯ−またはＯＨであり得る
。他の実施形態では、Ｒ４は
【０１１４】
【化４０】
2018080178.tif 000041
であり得、Ｒ５ＡはＯ−またはＯＨであり得、Ｒ５Ｂは
【０１１５】
【化４１】
2018080178.tif 000042
であり得、且つ、ｎは０であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ４は
【０１１６】
【化４２】
2018080178.tif 000043
であり得、Ｒ５ＡはＯ−またはＯＨであり得、Ｒ５Ｂは
【０１１７】
【化４３】
2018080178.tif 000044
であり得、且つ、ｎは１であり得る。リンに結合する置換基は様々であり得る。幾つかの
実施形態では、式（Ｉ）の化合物はホスホロアミデートであり得る。他の実施形態では、
式（Ｉ）の化合物はチオホスホロアミデートであり得る。さらに他の実施形態では、式（
Ｉ）の化合物はホスホロビスアミデートであり得る。一層さらに他の実施形態では、式（
Ｉ）の化合物はチオホスホロビスアミデートであり得る。
【０１１８】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸であり得る
。本明細書に記載されるものを含む様々なアミノ酸が適切である。適切なアミノ酸の例に
はアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、
グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイ
シン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリ
ンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有して
いてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体
の例には次のアミノ酸：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタ
ミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン
、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリ
プトファンおよびバリンのうちのいずれかのエステル誘導体が挙げられるが、これらに限
定されない。Ｎ結合アミノ酸エステル誘導体のその他の例には次のアミノ酸：α−エチル
−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびβ−アラニンのうちのいずれかのエステル誘
導体が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｎ−結合アミノ酸
エステル誘導体はＣ１〜６アルキルエステル誘導体、例えば、アラニンのイソプロピルエ
ステルであり得る。他の実施形態では、Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体はＣ３〜６シク
ロアルキルエステル誘導体、例えば、アラニンのシクロヘキシルエステルであり得る。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは構造
【０１２０】
【化４４】
2018080178.tif 000045
を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基
を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換
基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいハ
ロアルキルからＲ１３を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６
アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していてもよい
Ｃ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、置換基を有していて
もよいＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）か
らＲ１４を選択することができ、且つ、Ｒ１５は水素または置換基を有していてもよいＣ
１〜４アルキルであり得、または、Ｒ１４とＲ１５が一緒になって置換基を有していても
よいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０１２１】
Ｒ１４が置換されるとき、Ｒ１４は、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換基
を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。幾つかの
実施形態では、Ｒ１４は非置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるもの
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１
４はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいＣ１
〜６アルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルの例には次のもの
：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）の置換
基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１３はメチルまたは
イソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３はエチルまたはネオペンチルで
あり得る。他の実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキ
ルであり得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有してい
てもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよい
シクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよ
いアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では
、Ｒ１３は置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。幾つか
の実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施
形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３で
あり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５
は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。幾つか
の実施形態では、Ｒ１５はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が
一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。置換基を
有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれ
る。Ｒ１４とＲ１５について選択される基に応じて、Ｒ１４とＲ１５が結合する炭素がキ
ラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が結合する炭素が（Ｒ）−
キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が結合する炭素が（Ｓ）−キ
ラル中心であり得る。
【０１２２】
適切な
【０１２３】
【化４５】
2018080178.tif 000046
基の例には次のものが含まれる：
【０１２４】
【化４６】
2018080178.tif 000047
、
【０１２５】
【化４７】
2018080178.tif 000048
、
【０１２６】
【化４８】
2018080178.tif 000049
、
【０１２７】
【化４９】
2018080178.tif 000050
、
【０１２８】
【化５０】
2018080178.tif 000051
、
【０１２９】
【化５１】
2018080178.tif 000052
、
【０１３０】
【化５２】
2018080178.tif 000053
、
【０１３１】
【化５３】
2018080178.tif 000054
、
【０１３２】
【化５４】
2018080178.tif 000055
、
【０１３３】
【化５５】
2018080178.tif 000056
、
【０１３４】
【化５６】
2018080178.tif 000057
、
【０１３５】
【化５７】
2018080178.tif 000058
、
【０１３６】
【化５８】
2018080178.tif 000059
、
【０１３７】
【化５９】
2018080178.tif 000060
、
【０１３８】
【化６０】
2018080178.tif 000061
、
【０１３９】
【化６１】
2018080178.tif 000062
、
【０１４０】
【化６２】
2018080178.tif 000063
、
【０１４１】
【化６３】
2018080178.tif 000064
、
【０１４２】
【化６４】
2018080178.tif 000065
、
【０１４３】
【化６５】
2018080178.tif 000066
、
【０１４４】
【化６６】
2018080178.tif 000067
、
【０１４５】
【化６７】
2018080178.tif 000068
および
【０１４６】
【化６８】
2018080178.tif 000069
。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいアリールであり得る。例
えば、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいフェニルであり得る。そのフェニルが置換さ
れるとき、環は１回、２回、３回、または３回よりも多く置換され得る。適切なモノ置換
フェニル基にはオルト置換フェニル、メタ置換フェニルおよびパラ置換フェニルが含まれ
る。他の実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていないアリールであり得る。あるいは
、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいナフチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ｂ
は−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換
されていてもよいキノリニルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換
されていてもよいヘテロシクリルであり得る。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、例えば、
Ｒ５Ａについて記載されているものである。他の実施形態では、Ｒ５Ｂは置換基を有して
いてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは構造
【０１４９】
【化６９】
2018080178.tif 000070
を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基
を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換
基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいハ
ロアルキルからＲ１６を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６
アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していてもよい
Ｃ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、置換基を有していて
もよいＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）か
らＲ１７を選択することができ、且つ、Ｒ１８は水素または置換基を有していてもよいＣ
１〜４アルキルであり得、または、Ｒ１７とＲ１８が一緒になって置換基を有していても
よいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０１５０】
Ｒ１７が置換されるとき、Ｒ１７は、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換基
を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。幾つかの
実施形態では、Ｒ１７は非置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるもの
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１７は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１
７はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ１
〜６アルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルの例には次のもの
：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）の置換
基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１６はメチルまたは
イソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１６はエチルまたはネオペンチルで
あり得る。他の実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキ
ルであり得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有してい
てもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよい
シクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよ
いアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では
、Ｒ１６は置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。幾つか
の実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施
形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３で
あり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１８は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１８
は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。幾つか
の実施形態では、Ｒ１８はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１７とＲ１８が
一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。置換基を
有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれ
る。Ｒ１７とＲ１８について選択される基に応じて、Ｒ１７とＲ１８が結合する炭素がキ
ラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１７とＲ１８が結合する炭素が（Ｒ）−
キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ１７とＲ１８が結合する炭素が（Ｓ）−キ
ラル中心であり得る。
【０１５１】
適切な
【０１５２】
【化７０】
2018080178.tif 000071
基の例には次のものが含まれる：
【０１５３】
【化７１】
2018080178.tif 000072
、
【０１５４】
【化７２】
2018080178.tif 000073
、
【０１５５】
【化７３】
2018080178.tif 000074
、
【０１５６】
【化７４】
2018080178.tif 000075
、
【０１５７】
【化７５】
2018080178.tif 000076
、
【０１５８】
【化７６】
2018080178.tif 000077
、
【０１５９】
【化７７】
2018080178.tif 000078
、
【０１６０】
【化７８】
2018080178.tif 000079
、
【０１６１】
【化７９】
2018080178.tif 000080
、
【０１６２】
【化８０】
2018080178.tif 000081
、
【０１６３】
【化８１】
2018080178.tif 000082
、
【０１６４】
【化８２】
2018080178.tif 000083
、
【０１６５】
【化８３】
2018080178.tif 000084
、
【０１６６】
【化８４】
2018080178.tif 000085
、
【０１６７】
【化８５】
2018080178.tif 000086
、
【０１６８】
【化８６】
2018080178.tif 000087
、
【０１６９】
【化８７】
2018080178.tif 000088
、
【０１７０】
【化８８】
2018080178.tif 000089
、
【０１７１】
【化８９】
2018080178.tif 000090
、
【０１７２】
【化９０】
2018080178.tif 000091
、
【０１７３】
【化９１】
2018080178.tif 000092
、
【０１７４】
【化９２】
2018080178.tif 000093
および
【０１７５】
【化９３】
2018080178.tif 000094
。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換
基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換され
ていてもよいアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよ
いＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり
得、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。幾つかの実施形態
では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよ
いＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合ア
ミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
【０１７８】
【化９４】
2018080178.tif 000095
であり得る。Ｒ５Ａが
【０１７９】
【化９５】
2018080178.tif 000096
であるとき、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有して
いてもよいアリールからＲ８ＡとＲ９Ａを独立して選択することができ、且つ、水素、置
換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換
基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリ
ール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい
−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１０Ａを選択することができる。幾つかの実施形態で
は、Ｒ８ＡとＲ９Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ８ＡとＲ９Ａの少なくとも
一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいア
リールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ａは水素であり得る。他の実施形態で
は、Ｒ１０Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。幾つかの実施
形態では、Ｒ１０Ａは非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、
Ｒ１０Ａは置換基を有していてもよいアリールであり得る。一層さらに他の実施形態では
、Ｒ１０Ａは−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置
換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−
単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ａは非置換型−Ｏ−Ｃ
１〜４アルキルであり得る。
【０１８０】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは
【０１８１】
【化９６】
2018080178.tif 000097
であり得る。Ｒ５Ｂが
【０１８２】
【化９７】
2018080178.tif 000098
であるとき、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有して
いてもよいアリールからＲ８ＢとＲ９Ｂを独立して選択することができ、且つ、水素、置
換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換
基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリ
ール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい
−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１０Ｂを選択することができる。幾つかの実施形態で
は、Ｒ８ＢとＲ９Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ８ＢとＲ９Ｂの少なくとも
一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいア
リールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは水素であり得る。他の実施形態で
は、Ｒ１０Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。幾つかの実施
形態では、Ｒ１０Ｂは非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、
Ｒ１０Ｂは置換基を有していてもよいアリールであり得る。一層さらに他の実施形態では
、Ｒ１０Ｂは−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置
換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−
単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは非置換型−Ｏ−Ｃ
１〜４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
【０１８３】
【化９８】
2018080178.tif 000099
であり得、Ｒ５Ｂは
【０１８４】
【化９９】
2018080178.tif 000100
であり得る。
【０１８５】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
【０１８６】
【化１００】
2018080178.tif 000101
であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有
していてもよいアリールからＲ１１ＡとＲ１２Ａを独立して選択することができ、水素、
置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置
換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−ア
リール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよ
い−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１３Ａを独立して選択することができ、且つ、Ｚ１
Ａが独立してＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１１
ＡとＲ１２Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１１ＡとＲ１２Ａの少なくとも一
方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリ
ールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜２
４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ａは非置換型Ｃ１〜４アルキルで
あり得る。他の実施形態では、Ｒ１３Ａは置換基を有していてもよいアリールであり得る
。さらに他の実施形態では、Ｒ１３Ａは置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アル
キル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテ
ロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ａは非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。幾つか
の実施形態では、Ｚ１ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１ＡはＳ（イオ
ウ）であり得る。
【０１８７】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは
【０１８８】
【化１０１】
2018080178.tif 000102
であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有
していてもよいアリールからＲ１１ＢとＲ１２Ｂを独立して選択することができ、水素、
置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置
換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−ア
リール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよ
い−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１３Ｂを独立して選択することができ、且つ、Ｚ１
Ｂが独立してＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１１
ＢとＲ１２Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１１ＢとＲ１２Ｂの少なくとも一
方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリ
ールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜２
４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ｂは非置換型Ｃ１〜４アルキルで
あり得る。他の実施形態では、Ｒ１３Ｂは置換基を有していてもよいアリールであり得る
。さらに他の実施形態では、Ｒ１３Ｂは置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アル
キル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテ
ロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ｂは非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。幾つか
の実施形態では、Ｚ１ＢはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１ＢはＳ（イオ
ウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
【０１８９】
【化１０２】
2018080178.tif 000103
であり得、Ｒ５Ｂは
【０１９０】
【化１０３】
2018080178.tif 000104
であり得る。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
【０１９２】
【化１０４】
2018080178.tif 000105
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ
１４Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態
では、Ｒ１４Ａは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では
、Ｒ１４ＡはＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、およ
びヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、ｐは１であり得
る。他の実施形態では、ｐは２であり得る。
【０１９３】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは
【０１９４】
【化１０５】
2018080178.tif 000106
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ
１４Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態
では、Ｒ１４Ｂは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では
、Ｒ１４ＢはＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、およ
びヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、ｑは１であり得
る。他の実施形態では、ｑは２であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
【０１９５】
【化１０６】
2018080178.tif 000107
であり得、Ｒ５Ｂは
【０１９６】
【化１０７】
2018080178.tif 000108
であり得る。
【０１９７】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
【０１９８】
【化１０８】
2018080178.tif 000109
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ
１５Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態
では、Ｒ１５Ａは置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよ
いフェニルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ａは置換基を有していてもよいＣ
１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ａは非置換型Ｃ１〜６アルキ
ルであり得る。幾つかの実施形態では、ｓは３であり得る。他の実施形態では、ｓは４で
あり得る。さらに他の実施形態では、ｓは５であり得る。
【０１９９】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは
【０２００】
【化１０９】
2018080178.tif 000110
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ
１５Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態
では、Ｒ１５Ｂは置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよ
いフェニルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ｂは置換基を有していてもよいＣ
１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ｂは非置換型Ｃ１〜６アルキ
ルであり得る。幾つかの実施形態では、ｔは３であり得る。他の実施形態では、ｔは４で
あり得る。さらに他の実施形態では、ｔは５であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａ
は
【０２０１】
【化１１０】
2018080178.tif 000111
であり得、Ｒ５Ｂは
【０２０２】
【化１１１】
2018080178.tif 000112
であり得る。
【０２０３】
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂはイソプロピルオキシカルボニル
オキシメトキシ（ＰＯＣ）基であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａおよび／または
Ｒ５Ｂはピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）基であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ
５ＡとＲ５Ｂは両方ともイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であ
り得、且つ、ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）（ビス（ＰＯＣ））
プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは両方ともピバロイルオ
キシメトキシ（ＰＯＭ）基であり得、且つ、ビス（ピバロイルオキシメトキシ）（ビス（
ＰＯＭ））プロドラッグを形成し得る。さらに他の実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは両方
ともＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）−Ｏ−基であり得、且つ、ＳＡＴＥエステルプロ
ドラッグを形成し得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは同じものであり得る。
他の実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは異なるものであり得る。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、両方の点線はそれぞれ単結合であり得、Ｒ４が存在していない
ことがあり得、Ｒ３は酸素（Ｏ）であり得、Ｒｐは
【０２０５】
【化１１２】
2018080178.tif 000113
であり得、式中、Ｚｐは酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）であり得、且つ、Ｏ−、ＯＨ、−
Ｏ−置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、
【０２０６】
【化１１３】
2018080178.tif 000114
、
【０２０７】
【化１１４】
2018080178.tif 000115
、
【０２０８】
【化１１５】
2018080178.tif 000116
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ
酸エステル誘導体からＲｐ１を選択することができる。両方の点線がそれぞれ単結合であ
るとき、式（Ｉ）は構造：
【０２０９】
【化１１６】
2018080178.tif 000117
を有し得る。
【０２１０】
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１はＯ−であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１はＯＨで
あり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１は−Ｏ−置換されていてもよいＣ１〜６アルキルで
あり得る。例えば、Ｒｐ１は置換型または非置換型の次のもの：メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
、ペントキシ（分岐型または直鎖型）およびヘキソキシ（分岐型または直鎖型）であり得
る。
【０２１１】
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は
【０２１２】
【化１１７】
2018080178.tif 000118
であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有
していてもよいアリールからＲｐ２とＲｐ３を独立して選択することができ、且つ、水素
、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、
置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−
アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していても
よい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲｐ４を選択することができる。幾つかの実施形態
では、Ｒｐ２とＲｐ３は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ２とＲｐ３の少なくと
も一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよい
アリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ４は置換基を有していてもよいＣ１〜
２４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ４は非置換型Ｃ１〜４アルキルで
あり得る。他の実施形態では、Ｒｐ４は置換基を有していてもよいアリールであり得る。
さらに他の実施形態では、Ｒｐ４は置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル
、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロア
リール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つ
かの実施形態では、Ｒｐ４は非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【０２１３】
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は
【０２１４】
【化１１８】
2018080178.tif 000119
であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有
していてもよいアリールからＲｐ５とＲｐ６を独立して選択することができ、水素、置換
基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基
を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリー
ル、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−
Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲｐ７を独立して選択することができ、且つ、Ｚｐ１が独
立してＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ５とＲｐ
６は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ５とＲｐ６の少なくとも一方が置換基を有
していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る
。幾つかの実施形態では、Ｒｐ７は置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり
得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ７は非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施
形態では、Ｒｐ７は置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態
では、Ｒｐ７は置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有してい
てもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換
基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、
Ｒｐ７は非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｚｐ１は
Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚｐ１はＳ（イオウ）であり得る。幾つかの
実施形態では、Ｒｐ１はイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシ（ＰＯＣ）基
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１はピバロイルオキシメチルオキシ（ＰＯＭ）
基であり得る。
【０２１５】
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は
【０２１６】
【化１１９】
2018080178.tif 000120
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ８は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ
８は置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では
、Ｒｐ８は置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ
８はＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、およびヘキシ
ル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、ｒは１であり得る。他の
実施形態では、ｒは２であり得る。
【０２１７】
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は
【０２１８】
【化１２０】
2018080178.tif 000121
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ９は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ
９は置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では
、Ｒｐ９は置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよいフェ
ニルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ９は置換基を有していてもよいＣ１〜６ア
ルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ９は非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得
る。幾つかの実施形態では、ｕは３であり得る。他の実施形態では、ｕは４であり得る。
さらに他の実施形態では、ｕは５であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１はＳ−アシ
ルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、且つ、ＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成し得
る。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換
基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。例えば、Ｒｐ１は置換
基を有していてもよい型の次のもの：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システ
イン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン
、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレ
オニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体であり得る。幾つかの
実施形態では、Ｒｐ１はＮ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシ
ルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよ
びＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択され得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１
は構造
【０２２０】
【化１２１】
2018080178.tif 000122
を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基
を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換
基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいハ
ロアルキルからＲｐ１０を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜
６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していてもよ
いＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、置換基を有してい
てもよいＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）
からＲｐ１１を選択することができ、且つ、Ｒｐ１２は水素または置換基を有していても
よいＣ１〜４アルキルであり得、または、Ｒｐ１１とＲｐ１２が一緒になって置換基を有
していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
【０２２１】
Ｒｐ１１が置換されるとき、Ｒｐ１１は、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置
換基を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。幾つ
かの実施形態では、Ｒｐ１１は非置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載され
るものであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１１は水素であり得る。他の実施形態で
は、Ｒｐ１１はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有してい
てもよいＣ１〜６アルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルの例
には次のもの：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直
鎖型）の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０
はメチルまたはイソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０はエチルまた
はネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいＣ
３〜６シクロアルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの
例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル
の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換
基を有していてもよいシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒｐ１０は
置換基を有していてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層
さらに他の実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アル
キル）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいベンジ
ルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいＣ１〜６ハ
ロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１２は水素であり
得る。他の実施形態では、Ｒｐ１２は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅ
ｒｔ−ブチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１２はメチルであり得る。幾つか
の実施形態では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６
シクロアルキルを形成し得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例に
は次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置
換基を有していてもよい異型体が含まれる。Ｒｐ１１とＲｐ１２について選択される基に
応じて、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素がキラル中心であり得る。幾つかの実施形態
では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素が（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形
態では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素が（Ｓ）−キラル中心であり得る。
【０２２２】
適切な
【０２２３】
【化１２２】
2018080178.tif 000123
基の例には次のものが含まれる：
【０２２４】
【化１２３】
2018080178.tif 000124
【０２２５】
【化１２４】
2018080178.tif 000125
、
【０２２６】
【化１２５】
2018080178.tif 000126
、
【０２２７】
【化１２６】
2018080178.tif 000127
、
【０２２８】
【化１２７】
2018080178.tif 000128
、
【０２２９】
【化１２８】
2018080178.tif 000129
、
【０２３０】
【化１２９】
2018080178.tif 000130
、
【０２３１】
【化１３０】
2018080178.tif 000131
、
【０２３２】
【化１３１】
2018080178.tif 000132
、
【０２３３】
【化１３２】
2018080178.tif 000133
、
【０２３４】
【化１３３】
2018080178.tif 000134
、
【０２３５】
【化１３４】
2018080178.tif 000135
、
【０２３６】
【化１３５】
2018080178.tif 000136
、
【０２３７】
【化１３６】
2018080178.tif 000137
、
【０２３８】
【化１３７】
2018080178.tif 000138
、
【０２３９】
【化１３８】
2018080178.tif 000139
、
【０２４０】
【化１３９】
2018080178.tif 000140
、
【０２４１】
【化１４０】
2018080178.tif 000141
、
【０２４２】
【化１４１】
2018080178.tif 000142
、
【０２４３】
【化１４２】
2018080178.tif 000143
、
【０２４４】
【化１４３】
2018080178.tif 000144
、
【０２４５】
【化１４４】
2018080178.tif 000145
および
【０２４６】
【化１４５】
2018080178.tif 000146
。
【０２４７】
核酸塩基は様々であり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１はウラシルであり得る。幾つ
かの実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
【０２４８】
【化１４６】
2018080178.tif 000147
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は非置換型の
【０２４９】
【化１４７】
2018080178.tif 000148
であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
【０２５０】
【化１４８】
2018080178.tif 000149
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は非置換型の
【０２５１】
【化１４９】
2018080178.tif 000150
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキ
ルであり得る。例えば、Ｒ６Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、またはヘキシ
ル（分岐型および直鎖型）であり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ａは置換基を有していて
もよいＣ３〜６シクロアルキル、例えば、次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、またはシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体であり得る。
【０２５２】
幾つかの実施形態では、Ｂ１はグアニンであり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置
換基を有していてもよい
【０２５３】
【化１５０】
2018080178.tif 000151
であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
【０２５４】
【化１５１】
2018080178.tif 000152
であり得、式中、水素、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ３〜６アルケニル、非置
換型Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルからＲ６Ｂを選択するこ
とができる。幾つかの実施形態では、Ｂ１は非置換型の
【０２５５】
【化１５２】
2018080178.tif 000153
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｂは非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。例
えば、Ｒ６Ｂはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、またはヘキシル（分岐型および
直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｂは非置換型Ｃ３〜６アルケニルであ
り得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｂは非置換型Ｃ３〜６アルキニルであり得る。さらに他
の実施形態では、Ｒ６Ｂは非置換型Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
【０２５６】
幾つかの実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
【０２５７】
【化１５３】
2018080178.tif 000154
であり得、式中、水素、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ３〜６アルケニル、非置
換型Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルからＲ６Ｃを選択するこ
とができる。幾つかの実施形態では、Ｂ１は非置換型の
【０２５８】
【化１５４】
2018080178.tif 000155
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｃは水素であり得る。幾つかの実施形態では、
Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ６Ｃはメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐
型および直鎖型）、またはヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形
態では、Ｒ６Ｃはエチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ３〜６
アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ３〜６アルキニルであり
得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
【０２５９】
幾つかの実施形態では、Ｂ１はアデニンであり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置
換基を有していてもよい
【０２６０】
【化１５５】
2018080178.tif 000156
であり得、式中、Ｘ１はＮ（窒素）または−ＣＲ６Ｊであり得、水素、ハロゲン、置換基
を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルお
よび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからＲ６Ｊを選択することができ、Ｒ
６ＤはＮＨＲ６Ｇであり得、Ｒ６Ｅは水素、ハロゲンまたはＮＨＲ６Ｈであり得、水素、
置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケ
ニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１および−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２からＲ６Ｇを選択することができ、水素、置換基を有していてもよい
Ｃ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していて
もよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４からＲ
６Ｈを選択することができ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６
アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およ
びＲＡ４を独立して選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｘ１はＮ（窒素）で
あり得る。他の実施形態では、Ｘ１は−ＣＲ６Ｉであり得、式中、水素、ハロゲン、置換
基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル
および置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからＣＲ６Ｉを選択することができ
る。幾つかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６ＤとＲ
６Ｅは両方ともＮＨ２であり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＤとＲ６Ｅの少なくとも一方
がＮＨ２であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６ＤはＮＨＲ６Ｇであり得、式中、Ｒ６
Ｇは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ
６Ｅは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｅはハロゲンであり得る。さらに他の実
施形態では、Ｒ６ＥはＮＨＲ６Ｈであり得、式中、Ｒ６Ｈは置換基を有していてもよいＣ
１〜６アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＤはＮＨＲ６Ｇであり得、式中、置
換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロ
アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２からＲ６Ｇを選択することが
できる。他の実施形態では、Ｒ６ＥはＮＨＲ６Ｈであり得、式中、置換基を有していても
よいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝
Ｏ）ＲＡ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４からＲ６Ｈを選択することができる。幾つかの実
施形態では、Ｒ６ＤとＲ６Ｅは同じものであり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＤとＲ６Ｅ
は異なるものであり得る。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、Ｂ１はシトシンであり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置
換基を有していてもよい
【０２６２】
【化１５６】
2018080178.tif 000157
であり得、式中、Ｒ６ＦはＮＨＲ６Ｉであり得、Ｒ６Ｉは選択された水素、置換基を有し
ていてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基
を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
ＲＡ６であり得、且つ、ＲＡ５とＲＡ６は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜
１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテ
ロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群
より選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ６ＦはＮＨ２であり得る。他の実施形態では
、Ｒ６ＦはＮＨＲ６Ｉであり得、式中、Ｒ６Ｉは置換基を有していてもよいＣ１〜６アル
キル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、または置換基を有していてもよい
Ｃ３〜６シクロアルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ６ＦはＮＨＲ６Ｉであ
り得、式中、Ｒ６Ｉは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６であり得る。Ｒ６
Ｉが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６であるとき、ＲＡ５とＲＡ６はＣ１
〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり得る。ＲＡ５とＲ
Ａ６はＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、また
はヘテロアリール、ヘテロシクリルでもあり得る。さらに、ＲＡ５とＲＡ６はアリール（
Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、またはヘテロシクリル（Ｃ
１〜６アルキル）であり得る。
【０２６３】
幾つかの実施形態では、Ｚ１はＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１はＳ（
イオウ）であり得る。
【０２６４】
幾つかの実施形態では、Ｒ２はハロではない。幾つかの実施形態では、Ｒ２はフルオロ
ではない。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいアリールではな
い。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていないアリールではない。幾つか
の実施形態では、Ｒ５ＡはＮ−アラニンイソプロピルエステルではない。幾つかの実施形
態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルではない。例えば、Ｒ１は非
置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチルではない。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置換
基を有していてもよいウラシル、例えば、ハロ置換ウラシルではない。幾つかの実施形態
では、両方の点線がそれぞれ存在せず、ＲＰが存在せず、Ｒ３がＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ
）Ｒ８であり、Ｒ２がＦであり、且つ、Ｒ１がメチル、エチル、またはエテニルであると
き、Ｒ４はＨ、およびＲ５Ｂが−Ｏ−置換されていないアリールであり、Ｒ５Ａが
【０２６５】
【化１５７】
2018080178.tif 000158
であり、Ｚ１が酸素である
【０２６６】
【化１５８】
2018080178.tif 000159
から選択されることがあり得ない。幾つかの実施形態では、Ｂ１がウラシルであるときに
Ｒ２はハロ（例えば、フルオロ）ではない。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は
国際公開第２０１３／０９２４８１号パンフレット（２０１２年１２月１７日提出）中の
化合物はではない。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物の例となる構造には次のものが含まれる：
【０２６８】
【化１５９】
2018080178.tif 000160
、
【０２６９】
【化１６０】
2018080178.tif 000161
、
【０２７０】
【化１６１】
2018080178.tif 000162
、
【０２７１】
【化１６２】
2018080178.tif 000163
、
【０２７２】
【化１６３】
2018080178.tif 000164
、
【０２７３】
【化１６４】
2018080178.tif 000165
、
【０２７４】
【化１６５】
2018080178.tif 000166
、
【０２７５】
【化１６６】
2018080178.tif 000167
、
【０２７６】
【化１６７】
2018080178.tif 000168
、
【０２７７】
【化１６８】
2018080178.tif 000169
、
【０２７８】
【化１６９】
2018080178.tif 000170
、
【０２７９】
【化１７０】
2018080178.tif 000171
、
【０２８０】
【化１７１】
2018080178.tif 000172
、
【０２８１】
【化１７２】
2018080178.tif 000173
、
【０２８２】
【化１７３】
2018080178.tif 000174
、
【０２８３】
【化１７４】
2018080178.tif 000175
、
【０２８４】
【化１７５】
2018080178.tif 000176
、
【０２８５】
【化１７６】
2018080178.tif 000177
、
【０２８６】
【化１７７】
2018080178.tif 000178
、
【０２８７】
【化１７８】
2018080178.tif 000179
、
【０２８８】
【化１７９】
2018080178.tif 000180
、
【０２８９】
【化１８０】
2018080178.tif 000181
、
【０２９０】
【化１８１】
2018080178.tif 000182
および
【０２９１】
【化１８２】
2018080178.tif 000183
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒ３はＯ
Ｈであり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ１〜６アルキル、
例えば、ＣＨ２ＣＨ３であり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は−Ｏ−置
換されていないＣ１〜６アルキルであり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒ４は
Ｈであり得る。この段落の他の実施形態では、Ｒ４はホスホロアミデート基であり得る。
この段落のさらに他の実施形態では、Ｒ４はホスフェート基（例えば、モノホスフェート
、ジホスフェートまたはトリホスフェート）であり得る。この段落の一層さらに他の実施
形態では、Ｒ４はチオホスホロアミデート基であり得る。この段落の幾つかの実施形態で
は、Ｒ４はチオホスフェート基（例えば、α−チオモノホスフェート、α−チオジホスフ
ェートまたはα−チオトリホスフェート）であり得る。この段落の幾つかの実施形態では
、Ｒｐ１は−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−イソブチルであり得る。
【０２９２】
式（Ｉ）の化合物の例には次のものが含まれる：
【０２９３】
【化１８３】
2018080178.tif 000184
、
【０２９４】
【化１８４】
2018080178.tif 000185
、
【０２９５】
【化１８５】
2018080178.tif 000186
、
【０２９６】
【化１８６】
2018080178.tif 000187
、
【０２９７】
【化１８７】
2018080178.tif 000188
、
【０２９８】
【化１８８】
2018080178.tif 000189
、
【０２９９】
【化１８９】
2018080178.tif 000190
、
【０３００】
【化１９０】
2018080178.tif 000191
および
【０３０１】
【化１９１】
2018080178.tif 000192
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
【０３０２】
式（Ｉ）の化合物のその他の例には次のものが含まれる：
【０３０３】
【化１９２】
2018080178.tif 000193
、
【０３０４】
【化１９３】
2018080178.tif 000194
、
【０３０５】
【化１９４】
2018080178.tif 000195
、
【０３０６】
【化１９５】
2018080178.tif 000196
、
【０３０７】
【化１９６】
2018080178.tif 000197
、
【０３０８】
【化１９７】
2018080178.tif 000198
、
【０３０９】
【化１９８】
2018080178.tif 000199
、
【０３１０】
【化１９９】
2018080178.tif 000200
、
【０３１１】
【化２００】
2018080178.tif 000201
、
【０３１２】
【化２０１】
2018080178.tif 000202
、
【０３１３】
【化２０２】
2018080178.tif 000203
、
【０３１４】
【化２０３】
2018080178.tif 000204
、
【０３１５】
【化２０４】
2018080178.tif 000205
、
【０３１６】
【化２０５】
2018080178.tif 000206
、
【０３１７】
【化２０６】
2018080178.tif 000207
、
【０３１８】
【化２０７】
2018080178.tif 000208
、
【０３１９】
【化２０８】
2018080178.tif 000209
、
【０３２０】
【化２０９】
2018080178.tif 000210
、
【０３２１】
【化２１０】
2018080178.tif 000211
、
【０３２２】
【化２１１】
2018080178.tif 000212
、
【０３２３】
【化２１２】
2018080178.tif 000213
、
【０３２４】
【化２１３】
2018080178.tif 000214
、
【０３２５】
【化２１４】
2018080178.tif 000215
、
【０３２６】
【化２１５】
2018080178.tif 000216
、
【０３２７】
【化２１６】
2018080178.tif 000217
、
【０３２８】
【化２１７】
2018080178.tif 000218
および
【０３２９】
【化２１８】
2018080178.tif 000219
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
【０３３０】
式（Ｉ）の化合物のさらにその他の例には次のものが含まれる：
【０３３１】
【化２１９】
2018080178.tif 000220
、
【０３３２】
【化２２０】
2018080178.tif 000221
、
【０３３３】
【化２２１】
2018080178.tif 000222
、
【０３３４】
【化２２２】
2018080178.tif 000223
、
【０３３５】
【化２２３】
2018080178.tif 000224
、
【０３３６】
【化２２４】
2018080178.tif 000225
、
【０３３７】
【化２２５】
2018080178.tif 000226
、
【０３３８】
【化２２６】
2018080178.tif 000227
、
【０３３９】
【化２２７】
2018080178.tif 000228
、
【０３４０】
【化２２８】
2018080178.tif 000229
、
【０３４１】
【化２２９】
2018080178.tif 000230
、
【０３４２】
【化２３０】
2018080178.tif 000231
、
【０３４３】
【化２３１】
2018080178.tif 000232
、
【０３４４】
【化２３２】
2018080178.tif 000233
、
【０３４５】
【化２３３】
2018080178.tif 000234
および
【０３４６】
【化２３４】
2018080178.tif 000235
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
【０３４７】
式（Ｉ）の化合物の例には次のものが含まれる：
【０３４８】
【化２３５】
2018080178.tif 000236
、
【０３４９】
【化２３６】
2018080178.tif 000237
、
【０３５０】
【化２３７】
2018080178.tif 000238
および
【０３５１】
【化２３８】
2018080178.tif 000239
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
【０３５２】
式（Ｉ）の化合物のその他の例には次のものが含まれる：
【０３５３】
【化２３９】
2018080178.tif 000240
、
【０３５４】
【化２４０】
2018080178.tif 000241
、
【０３５５】
【化２４１】
2018080178.tif 000242
、
【０３５６】
【化２４２】
2018080178.tif 000243
、
【０３５７】
【化２４３】
2018080178.tif 000244
、
【０３５８】
【化２４４】
2018080178.tif 000245
、
【０３５９】
【化２４５】
2018080178.tif 000246
、
【０３６０】
【化２４６】
2018080178.tif 000247
、
【０３６１】
【化２４７】
2018080178.tif 000248
、
【０３６２】
【化２４８】
2018080178.tif 000249
、
【０３６３】
【化２４９】
2018080178.tif 000250
、
【０３６４】
【化２５０】
2018080178.tif 000251
、
【０３６５】
【化２５１】
2018080178.tif 000252
、
【０３６６】
【化２５２】
2018080178.tif 000253
、
【０３６７】
【化２５３】
2018080178.tif 000254
、
【０３６８】
【化２５４】
2018080178.tif 000255
、
【０３６９】
【化２５５】
2018080178.tif 000256
、
【０３７０】
【化２５６】
2018080178.tif 000257
および
【０３７１】
【化２５７】
2018080178.tif 000258
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
【０３７２】
式（Ｉ）の化合物のその他の例には次のものが含まれる：
【０３７３】
【化２５８】
2018080178.tif 000259
、
【０３７４】
【化２５９】
2018080178.tif 000260
、
【０３７５】
【化２６０】
2018080178.tif 000261
、
【０３７６】
【化２６１】
2018080178.tif 000262
および
【０３７７】
【化２６２】
2018080178.tif 000263
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
【０３７８】
式（Ｉ）の化合物のその他の例には次のものが含まれる：
【０３７９】
【化２６３】
2018080178.tif 000264
、
【０３８０】
【化２６４】
2018080178.tif 000265
、
【０３８１】
【化２６５】
2018080178.tif 000266
、
【０３８２】
【化２６６】
2018080178.tif 000267
および
【０３８３】
【化２６７】
2018080178.tif 000268
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
【０３８４】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は次のものから選択され得ない：
【０３８５】
【化２６８】
2018080178.tif 000269
、
【０３８６】
【化２６９】
2018080178.tif 000270
、
【０３８７】
【化２７０】
2018080178.tif 000271
、
【０３８８】
【化２７１】
2018080178.tif 000272
、
【０３８９】
【化２７２】
2018080178.tif 000273
、
【０３９０】
【化２７３】
2018080178.tif 000274
、
【０３９１】
【化２７４】
2018080178.tif 000275
および
【０３９２】
【化２７５】
2018080178.tif 000276
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
【０３９３】
本明細書に記載される場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は
【０３９４】
【化２７６】
2018080178.tif 000277
であるＲ４、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよい
Ｎ結合アミノ酸エステル誘導体であるＲ５Ａ、および−Ｏ−置換されていてもよいアリー
ル、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシ
クリル、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ
結合アミノ酸エステル誘導体であるＲ５Ｂを有し得る。ホスフェートまたはチオホスフェ
ートの電荷を中和することによりその化合物の親油性の上昇の結果として細胞膜透過が容
易になり得る。一度吸収され、細胞内に取り込まれるとリンに結合している基がエステラ
ーゼ、プロテアーゼおよび／または他の酵素によって容易に除去され得る。幾つかの実施
形態では、リンに結合している基は単純な加水分解により除去され得る。細胞内において
そのようにして放出されたホスフェートは次に細胞内酵素によってジホスフェートまたは
活性型トリホスフェートに代謝され得る。同様に、チオホスフェートはα−チオジホスフ
ェートまたはα−チオトリホスフェートに代謝され得る。さらに、幾つかの実施形態では
、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物上の置換基の変更は、望まし
くない効果、例えば、異性化の減少によりその化合物の効力を維持するのに役立ち得る。
【０３９５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のチオモノホスフェートまたは薬学的に許容
可能なその塩のリン酸化は立体選択的であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物のチオモノ
ホスフェートはリン酸化されて５’−Ｏ−亜リン酸原子に関して（Ｒ）ジアステレオマー
または（Ｓ）ジアステレオマーの形態で濃縮され得るα−チオジホスフェート化合物およ
び／またはα−チオトリホスフェート化合物を生じ得る。例えば、そのα−チオジホスフ
ェート化合物および／またはα−チオトリホスフェート化合物の５’−Ｏ−亜リン酸原子
に関しての（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置のうちの一方が、５’−Ｏ−亜リン酸原
子に関しての（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置のうちの他方の量と比較して５０％超
、７５％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の量で存在し得る。幾つかの
実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩のリン酸化により５’
−Ｏ−亜リン酸原子について（Ｒ）型の立体配置を有する化合物が形成され得る。幾つか
の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩のリン酸化により５
’−Ｏ−亜リン酸原子について（Ｓ）型の立体配置を有する化合物が形成され得る。
【０３９６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶ複
製の連鎖停止剤として作用し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、その化合物が一度ＨＣ
ＶのＲＮＡ鎖に取り込まれるとさらなる伸長が生じることが観察されなくなるような部分
を２’位の炭素の位置に含有し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が置換基を有し
ていてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基
を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロ
アルキルから選択される非水素基である修飾を２’位の炭素に含有し得る。
【０３９７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は上昇した
代謝安定性および／または血漿安定性を有し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化
合物または薬学的に許容可能なその塩は加水分解および／または酵素変換反応に対してよ
り耐性であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、構造
では同一であるが、４’位においてフルオロの代わりに水素を有する化合物と比較して、
上昇した代謝安定性を有し得る、上昇した血漿安定性を有し得る、加水分解に対してより
耐性であり得る、および／または酵素変換反応に対してより耐性であり得る。幾つかの実
施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は改善された特性を有し
得る。特性例の非限定的なリストには生物学的半減期の増加、生物学的利用率の上昇、力
価の増加、持続的なインビボ応答、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の減少、疾
患状態の治療に必要な量の減少、ウイルス量の減少、セロコンバージョン（すなわち、患
者血清においてウイルスが検出されなくなること）までの時間の減少、持続的ウイルス反
応の上昇、臨床転帰における罹患率または死亡率の低下、対象コンプライアンスの向上、
肝臓の健康状態（例えば、肝線維症、肝硬変および／または肝臓癌）の減少、および他の
医薬との適合性が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）
の化合物または薬学的に許容可能なその塩は２４時間を超える生物学的半減期を有し得る
。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、構造で
は同一であるが、４’位においてフルオロの代わりに水素を有する化合物よりも長い生物
学的半減期を有し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可
能なその塩は、現行の標準治療と比較してより強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＣＶ複
製アッセイにおいてより低いＥＣ５０）を有し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の
化合物または薬学的に許容可能なその塩はミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼのミトコン
ドリア機能を著しく阻害することがない。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容
可能なその塩は、同じＢ１を有する天然５’−トリホスフェートヌクレオチドと比較して
１０％未満がヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼに取り込まれる。
【０３９８】
さらに、幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物におけるチオホスホロアミデート、
ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートの存
在は、その化合物の分解を阻害することによりその化合物の安定性を上昇させることがで
きる。また、幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チ
オホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートの存在は、その化合物をイン
ビボでの切断に対してより抵抗性があるものにすることができ、且つ、持続的な延長した
効力を提供することができる。幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホ
ロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートは、式（Ｉ
）の化合物をより親油性にすることによりその化合物による細胞膜の透過を促進すること
ができる。幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオ
ホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートは改善された経口生物学的利用
率、改善された水安定性および／または副産物関連毒性の低下したリスクを有し得る。幾
つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、比較目的で、構造では同一であるが、４’位
においてフルオロの代わりに水素を有する化合物と比較され得る。
【０３９９】
合成
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載される化合物は様々な方法で調製され得る。式
（Ｉ）の化合物の一般的合成経路、および式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される
出発物質の幾つかの例がスキーム１および２において示されており、且つ、本明細書にお
いて説明される。本明細書において示され、且つ、説明される経路は例示目的のみであり
、いかなる形においても本特許請求の範囲を限定するものとはされず、そのように解釈さ
れるべきではない。当業者は本開示の合成の改変を理解することができ、且つ、本明細書
における開示に基づいて代替的経路を考案することができる。全てのそのような改変と代
替的経路は本特許請求の範囲内にある。
【０４００】
式（Ｉ）の化合物は当業者に知られている様々な方法を用いて調製され得る。方法例が
スキーム１および２に示されている。適切なリン含有前駆物質を購入することができ、ま
たは当業者に知られている合成方法によって調製することができる。リン含有前駆物質の
一般的構造の例がスキーム１および２に示されており、且つ、それにはホスホロクロリデ
ートおよびチオホスホロクロリデートが含まれる。適切なホスホロクロリデートおよびチ
オホスホロクロリデートは市販されており、および／または、合成的に調製され得る。
【０４０１】
【化２７７】
2018080178.tif 000278
【０４０２】
式（Ｉ）の化合物を形成するための１つの方法がスキーム１に示されている。スキーム
１において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＢ１ａは式（Ｉ）について本明細書に記載さ
れるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢ１と同じであり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の
化合物は有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬を使用して式（Ａ）の化合物と式（Ｂ
）の化合物、または式（Ａ）の化合物と式（Ｃ）の化合物から生成され得る。適切なグリ
ニャール試薬は当業者に知られており、それには塩化アルキルマグネシウムおよび臭化ア
ルキルマグネシウムを含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、式（Ｉ）
の化合物を形成するために適切な塩基を使用することができる。適切な塩基の例にはアル
キルアミン（モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン（例えば
、トリエチルアミン）を含む）などのアミン塩基、置換基を有していてもよいピリジン（
例えば、コリジン）および置換基を有していてもよいイミダゾール（例えば、Ｎ−メチル
イミダゾール））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０３】
式（Ｉ）の化合物がイオウであるＺ１を有するとき、そのイオウは様々な方法で付加さ
れ得る。幾つかの実施形態では、そのイオウはリン含有前駆物質、例えば、
【０４０４】
【化２７８】
2018080178.tif 000279
の一部であり得る。あるいは、硫化試薬を使用してそのリンに結合している酸素のうちの
１つをイオウと交換することができる。適切な硫化剤は当業者に知られており、それには
イオウ元素、ローソン試薬、八硫黄、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−１，
１−ジオキシド（ボカージュ試薬）、３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミ
ノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＤＤＴＴ）およびビス（３−トリ
エトキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が含まれるが、これらに限定
されない。
【０４０５】
【化２７９】
2018080178.tif 000280
【０４０６】
リン含有前駆物質をヌクレオシド、例えば、式（Ａ）の化合物に結合させることができ
る。リン含有前駆物質の結合に続いてあらゆる脱離基を適切な条件下で、例えば、加水分
解条件下で切断することができる。スキーム２において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよび
Ｂ１ａは式（Ｉ）について本明細書に記載されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢ１と同じであ
り得る。その他のリン含有基は当業者に知られている方法を用いて、例えば、ピロホスフ
ェートを用いて付加され得る。所望により、各リン含有基の付加時に１種類以上の塩基を
使用することができる。適切な塩基の例は本明細書に記載されている。
【０４０７】
本明細書に記載される場合、幾つかの実施形態では、Ｒ２とＲ３はそれぞれ酸素原子で
あり得、それらの酸素原子はカルボニル基によって連結される。−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
基は当業者に知られている方法を用いて形成され得る。例えば、Ｒ２とＲ３が両方ともヒ
ドロキシ基である式（Ｉ）の化合物は１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で
処理され得る。
【０４０８】
幾つかの実施形態では、Ｒ２および／またはＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２およ
び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得る。その−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２基および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ
８基は当業者に知られている様々な方法を用いて２’位および３’位において形成され得
る。例として、Ｒ２とＲ３が両方ともヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物はアルキル酸
無水物（例えば、酢酸無水物およびプロピオン酸無水物）またはアルキル酸塩化物（例え
ば、塩化アセチル）で処理され得る。所望により、触媒を使用して反応を促進させること
ができる。適切な触媒の例は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。あるいは
、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２基および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８基はカルボジイミドまたはカップリ
ング試薬の存在下でアルキル酸（例えば、酢酸およびプロピオン酸）を反応させることに
より２’位および３’位において形成され得る。カルボジイミドの例にはＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ
ＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ
）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０９】
副生成物の形成を低下させるため、ペントース環に結合している１つ以上の基を１つ以
上の適切な保護基で保護することができる。例として、Ｒ２および／またはＲ３がヒドロ
キシ基である場合、そのヒドロキシ基を適切な保護基、例えば、トリアリールメチル基お
よび／またはシリル基で保護することができる。トリアリールメチル基の例にはトリチル
、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４
，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリス−（ベ
ンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロ
フタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（レブリニルオキシ）
トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル
−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４
，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−
（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル
、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オ
クタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフ
ェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４’’−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエンオキシトリチルが
含まれるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例は本明細書に記載されており、
それにはトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）
、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰ
Ｓ）、トリイソプロピルシリルオキシメチルおよび［２−（トリメチルシリル）エトキシ
］メチルが含まれる。あるいは、Ｒ２および／またはＲ３は一つの光学不活性保護基また
は光学活性保護基によって、例えば、オルトエステル、環式アセタール、または環式ケタ
ールを形成することによって保護され得る。適切なオルトエステルにはメトキシメチレン
アセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステ
ル、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−
エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステ
ル１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、およびα−メトキシベンジリデンオル
トエステルが含まれ、適切な環式アセタールにはメチレンアセタール、エチリデンアセタ
ール、ｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピルアセタール、
ベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタールおよびｐ−アセト
キシベンジリデンアセタールが含まれ、適切な環式ケタールには１−ｔ−ブチルエチリデ
ンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペン
チリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタールおよび１
−（４−メトキシフェニル）エチリデンケタールが含まれる。
【０４１０】
医薬組成物
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、本明細書に記載される１種類以上の化合物
（例えば、式（Ｉ）の化合物）または薬学的に許容可能なその塩）の有効量と薬学的に許
容可能な担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。
幾つかの実施形態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物の一つのジアステレオマーま
たは薬学的に許容可能なその塩を含み得る（例えば、一つのジアステレオマーが他のジア
ステレオマーの全濃度と比較して９９％を超える濃度でその医薬組成物に存在する）。他
の実施形態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物または
薬学的に許容可能なその塩を含み得る。例えば、その医薬組成物は１つのジアステレオマ
ーを他のジアステレオマーの全濃度と比較して５０％超、６０％以上、７０％以上、８０
％以上、９０％以上、９５％以上、または９８％以上の濃度で含み得る。幾つかの実施形
態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物の２つのジアステレオマーの１：１混合物ま
たは薬学的に許容可能なその塩を含む。
【０４１１】
「医薬組成物」という用語は本明細書において開示される１種類以上の化合物の他の化
学成分、例えば、希釈剤または担体との混合物を指す。その医薬組成物は前記化合物の生
物への投与を容易にする。医薬組成物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸などの無機酸
または有機酸と化合物を反応させることによっても獲得され得る。医薬組成物は一般に意
図される特定の投与経路に適合させられている。医薬組成物はヒトへの用途および／また
は獣医用途に適切である。
【０４１２】
「生理的に許容可能な」という用語はその化合物の生物活性と特性を抑制することがな
い担体、希釈剤または賦形剤を定義する。
【０４１３】
本明細書において使用される場合、「担体」は化合物の細胞または組織への取込みを促
進する化合物を指す。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、
対象の細胞または組織への多数の有機化合物の取込みを容易にする一般的に利用される担
体である。
【０４１４】
本明細書において使用される場合、「希釈剤」は、薬理学的活性を持たないが、薬学的
に必要であり得る、または望ましくあり得る医薬組成物中の成分を指す。例えば、製造お
よび／または投与するにはあまりに小さな大きさを有する強力な薬品の大きさを増加させ
るために希釈剤を使用してよい。希釈剤は注射、経口摂取または吸入により投与される予
定の薬品を溶解するための液体であってもよい。当技術分野における希釈剤の一般的な形
態は、限定されないが、ヒト血液の組成をまねているリン酸緩衝生理食塩水のような緩衝
水溶液である。
【０４１５】
本明細書において使用される場合、「賦形剤」は医薬組成物に添加されて、限定されな
いが、容積、密度、安定性、結合能、潤滑、崩壊能等をその組成物に提供する不活性物質
を指す。「希釈剤」は一種の賦形剤である。
【０４１６】
本明細書に記載される医薬組成物はそれ自体が、または併用療法におけるように他の有
効成分と、または担体、希釈剤、賦形剤、もしくはそれらの組合せと混合されている医薬
組成物の形態でヒト患者に投与され得る。適切な製剤は選択された投与経路に左右される
。本明細書に記載される化合物の製剤と投与についての技術は当業者に知られている。
【０４１７】
本明細書において開示される医薬組成物は自体公知の方法で、例えば、従来の混合工程
手段、溶解工程手段、造粒工程手段、糖衣形成工程手段、研和工程手段、乳化工程手段、
カプセル化工程手段、封入工程手段、または錠剤化工程手段によって製造され得る。さら
に、有効成分はその医薬組成物の意図される目的を達成するために有効な量で含まれる。
本明細書において開示される医薬混合物に使用される化合物の多くが薬学的に適合可能な
対イオンとの塩として提供され得る。
【０４１８】
化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在し、それらには、限定されないが、経
口送達、直腸送達、局所送達、エアロゾル送達、注射ならびに非経口送達が含まれ、筋肉
内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、
鼻腔内注射および眼内注射が含まれる。
【０４１９】
全身的方法よりもむしろ局所的方法で前記化合物を投与してもよく、例えば、患部への
直接的な前記化合物の注射により、多くの場合にはデポー製剤または持続性放出製剤の形
態で前記化合物を投与してもよい。さらに、標的型薬品送達系の形態で、例えば、組織特
異的抗体で被覆されたリポソームの形態で前記化合物を投与してよい。それらのリポソー
ムは器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれる。
【０４２０】
前記組成物は、所望により、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得るパック
または分配装置内に存在し得る。そのパックは例えばブリスターパックのように金属箔ま
たはプラスチック箔を含んでよい。そのパックまたは分配装置には投与用指示書が付随し
ていてよい。そのパックまたは分配機には医薬品の製造、使用、または販売を規制する政
府機関により定められた形式で容器に添付された注意書であって、ヒト投与または獣医投
与用の薬品の形態についてのその機関による承認を反映している注意書きが付随していて
もよい。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局により承認さ
れたラベル、または承認された添付文書であり得る。適合可能な医薬担体中に製剤化され
た本明細書に記載される化合物を含むことができる組成物が調製され、適切な容器内に配
置され、且つ、適応症状の治療についてラベル表示されてもよい。
【０４２１】
使用方法
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、本明細書に記載される１種類以上の
化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記
載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を対象に投
与することを含み得る、疾患または健康状態の治療方法および／または改善方法に関する
。本明細書において開示される他の実施形態は、疾患または健康状態の治療および／また
は改善方法であって、その疾患または健康状態を患っていることが特定されている対象に
本明細書に記載される１種類以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許
容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を
含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る前記方法に関する。
【０４２２】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を患っていることが特
定されている対象に本明細書に記載される１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物）または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれら
の塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る、ＨＣＶ感染症を改善または治
療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＣＶ感染症を患っている
ことが特定されている対象に本明細書に記載される１種類以上の化合物の有効量を投与す
ることを含み得るＨＣＶ感染症の改善および／または治療のための医薬の製造における本
明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許
容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、ＨＣＶ感染症
を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される１種類以上の化合物の有
効量を投与することによるＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用され得る本明細
書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可
能な塩に関する。
【０４２３】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に
本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に
許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能
なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、ＨＣＶ感染症を改
善および／または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、Ｃ型肝
炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得る、ＨＣＶ感
染症の改善および／または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される１種類
以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する
。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記
化合物の有効量を接触させることによるＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用さ
れ得る本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬
学的に許容可能な塩に関する。
【０４２４】
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に
本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に
許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能
なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、Ｃ型肝炎ウイルス
の複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイル
スに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得る、Ｃ型肝炎ウイルス
の複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上の化合物ま
たは本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記
載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量
を接触させることによるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害に使用され得る本明細書に記載さ
れる化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【０４２５】
幾つかの実施形態では、前記化合物はＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物または薬学的
に許容可能なその塩であり得る。他の実施形態では、前記化合物は式（Ｉ）の化合物がモ
ノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである式（Ｉ）の化合物、ま
たは前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。さらに他の実施形態では、前記化合
物は式（Ｉ）の化合物がチオモノホスフェート、α−チオジホスフェート、またはα−チ
オトリホスフェートである式（Ｉ）の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩
であり得る。一層さらに他の実施形態では、前記化合物は式（Ｉ）の化合物がホスホロア
ミデートまたはホスホロビスアミデートである式（Ｉ）の化合物、または前記のものの薬
学的に許容可能な塩であり得る。幾つかの実施形態では、前記化合物は式（Ｉ）の化合物
がチオホスホロアミデートまたはチオホスホロビスアミデートである式（Ｉ）の化合物、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。幾つかの実施形態では、ウイルス
感染症（例えば、ＨＣＶ感染症）の改善および／または治療に、および／またはウイルス
（例えば、ＨＣＶウイルス）の複製の阻害に使用され得る式（Ｉ）の化合物または薬学的
に許容可能なその塩は、段落００９０（００８０）から段落０１３８（０３９２）に記載
される実施形態のいずれかにおいて提供される実施形態のいずれかであり得る。
【０４２６】
ＨＣＶはフラビウイルス科のエンベロープ正鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶの様々な
非構造タンパク質、例えば、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａお
よびＮＳ５Ｂが存在する。ＮＳ５ＢはＨＣＶのＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮ
Ａポリメラーゼであると考えられている。
【０４２７】
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に式（Ｉ
）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る、ＮＳ
５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載される幾つかの実施形態
は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその
塩の有効量を投与することを含み得る、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関す
る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＲＮＡ
依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害することができ、したがって、ＨＣＶのＲＮＡの複製を
阻害することができる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可
能なその塩はＨＣＶポリメラーゼ（例えば、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害することがで
きる。
【０４２８】
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、肝線維症、肝硬変および肝臓癌から選択さ
れる一つの健康状態を、前述の肝臓の健康状態のうちの１つ以上を患う対象において治療
する方法であって、前記肝臓の健康状態がＨＣＶ感染症によって引き起こされ、本明細書
に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可
能なその塩）の有効量をその対象に投与することを含み得る前記方法に関する。本明細書
に記載される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を有する対象の肝臓機能を向上させる方
法であって、本明細書に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容可能なその塩）の有効量を前記対象に投与することを含み得る前記方
法に関する。ＨＣＶ感染症を有する対象におけるそのほかのウイルスが原因の肝臓損傷を
、本明細書に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学
的に許容可能なその塩）の有効量を前記対象に投与することにより減少させるための、ま
たは除去するための方法も企図されている。幾つかの実施形態では、この方法は肝臓病の
進行を遅滞化または停止させることを含み得る。他の実施形態では、その疾患の経過を逆
行させることができ、肝臓機能の静止状態または改善が企図されている。幾つかの実施形
態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される化合物（例えば、式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）の有効量を接触させることにより肝線維
症、肝硬変および／または肝臓癌を治療することができ、肝臓機能を向上させることがで
き、ウイルスが原因の肝臓損傷を減少または除去することができ、肝臓病の進行を遅滞化
または停止させることができ、肝臓病の経過を逆行させることができ、および／または肝
臓機能を改善または維持することができる。
【０４２９】
ＨＣＶに様々な遺伝子型が存在し、各遺伝子型に様々な亜型が存在する。例えば、６種
類の主要な遺伝子型として遺伝子型が分類されてもいるが、現時点では１１種類（１番か
ら１１番）の主要な遺伝子型のＨＣＶが存在することが知られている。これらの遺伝子型
の各々が亜型（１ａ〜１ｃ、２ａ〜２ｃ、３ａ〜３ｂ、４ａ〜４ｅ、５ａ、６ａ、７ａ〜
７ｂ、８ａ〜８ｂ、９ａ、１０ａ、および１１ａ）にさらに細分化される。幾つかの実施
形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量、または式（Ｉ）
の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の有効量を含む医薬組成物は少なくとも１種
類の遺伝子型のＨＣＶを治療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書
に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）は１
１種類全ての遺伝子型のＨＣＶを治療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、
本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその
塩）は３種類以上、５種類以上、７種類以上、または９種類以上の遺伝子型のＨＣＶを治
療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許
容可能なその塩は標準治療よりも大多数のＨＣＶ遺伝子型に対して有効であり得る。幾つ
かの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は標準治療よりも
特定のＨＣＶ遺伝子型（例えば、遺伝子型１、２、３、４、５および／または６）に対し
て有効であり得る。
【０４３０】
ＨＣＶ感染症を治療するための方法の有効性を決定するための様々な指標が当業者に知
られている。適切な指標の例にはウイルス量の減少、ウイルスの複製の低下、セロコンバ
ージョン（患者血清においてウイルスが検出されなくなること）までの時間の減少、治療
に対する持続的ウイルス反応速度の上昇、臨床転帰における罹患率または死亡率の低下、
肝臓機能低下速度の低下、肝臓機能の静止状態、肝臓機能の改善；アラニントランスアミ
ナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、全ビリルビン、抱合型ビリルビン、γグル
タミルトランスペプチダーゼを含む肝臓機能不全の１つ以上のマーカーの低下、および／
または発病応答の他の指標が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書に
記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能
なその塩）の有効量を用いる治療の成功によりＨＣＶに感染した対象における肝臓癌の発
生率が低下し得る。
【０４３１】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は
ＨＣＶウイルスタイターを検出不可能なレベルにまで、例えば、約１００から約５００国
際単位／ｍＬ血清まで、約５０から約１００国際単位／ｍＬ血清まで、約１０から約５０
国際単位／ｍＬ血清まで、または約１５から約２５国際単位／ｍＬ血清まで低下させるの
に有効な量である。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な
その塩の有効量は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前のＨＣＶウ
イルス量と比較してＨＣＶウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、その場
合にＨＣＶウイルス量は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前に測
定され、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を用いる治療体制の完了後に
（例えば、完了から１か月後に）再度測定される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化
合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は約２５国際単位／ｍＬ血清よりも低い量
までＨＣＶウイルス量を減少させるのに有効な量であり得る。幾つかの実施形態では、式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は対象の血清におけるＨＣＶウ
イルスタイターの低下を式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前のウ
イルス量と比較して約１．５対数から約２．５対数低下の範囲で、約３対数から約４対数
低下の範囲で、または約５対数低下を越えて達成するのに有効な量である。例えば、式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前にＨＣＶウイルス量を測定するこ
とができ、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を用いる治療体制の完了後
に（例えば、完了から１か月後に）再度測定することができる。
【０４３２】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、治療体
制の完了後に（例えば、完了から１か月後に）測定されると対象における治療前のレベル
と比較してＣ型肝炎ウイルスの複製を少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍
、１５倍、２０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、またはそれより多く低下させる
ことができる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその
塩は、治療前のレベルと比較してＣ型肝炎ウイルスの複製を約２から約５倍、約１０から
約２０倍、約１５から約４０倍、または約５０から約１００倍の範囲で低下させることが
できる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、
標準治療に従って投与されるリバビリンと組み合わせられたＰＥＧ化インターフェロンに
より達成されるＣ型肝炎ウイルス減少の低下と比較して１から１．５対数、１．５対数か
ら２対数、２対数から２．５対数、２．５から３対数、３対数から３．５対数、または３
．５から４対数多い範囲でＣ型肝炎ウイルスの複製を低下させることができ、またはリバ
ビリンとＰＥＧ化インターフェロンを用いる標準治療療法の６か月後に達成される低下と
比較してより短期間に、例えば、１か月、２か月、または３か月の間に標準治療療法と同
程度の低下を達成することができる。
【０４３３】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は
持続的ウイルス反応を達成するのに有効な量であり、例えば、検出不可能なまたは実質的
に検出不可能なＨＣＶのＲＮＡ（例えば、１ミリリットルの血清当たり約５００未満、約
２００未満、約１００未満、約２５未満、または約１５未満の国際単位）が治療終了から
少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、
少なくとも約５か月、または少なくとも約６か月の期間に対象の血清中に見出される。
【０４３４】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は
肝線維症のマーカーのレベルを未処置対象におけるそのマーカーレベルまたはプラセボ処
置対象と比較して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少な
くとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少な
くとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少な
くとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、またはそれより多く
低下させることができる。血清マーカーの測定方法は当業者に知られており、それには所
与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫学ベースの方法、例えば、酵素結合免疫
吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイなどが含まれる。マーカー例の非限定的
なリストには公知の方法を用いる血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ア
スパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）
、γグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および全ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベ
ルの測定が含まれる。一般に、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）未満のＡＬＴレベ
ル、１０〜３４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＳＴ、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの範囲のＡＬＰ、０〜５
１ＩＵ／Ｌの範囲のＧＧＴ、０．３〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲ＴＢＩＬが正常と見なされ
ている。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有
効量はＡＬＴレベル、ＡＳＴレベル、ＡＬＰレベル、ＧＧＴレベルおよび／またはＴＢＩ
Ｌレベルを正常レベルと見なされるレベルにまで低下させるのに有効な量であり得る。
【０４３５】
ＨＣＶ感染について臨床的に診断される対象には「ナイーブ」対象（例えば、ＨＣＶに
関して以前に治療されていない対象、特にＩＦＮ−αベースおよび／またはリバビリンベ
ースの治療法を以前に受けたことがない対象）および以前のＨＣＶ治療に失敗した個人（
「治療不成功」対象）が含まれる。治療不成功対象には「非応答者」（すなわち、ＨＣＶ
に対する以前の治療、例えば、以前のＩＦＮ−α単剤療法、以前のＩＦＮ−αとリバビリ
ンの併用療法、または以前のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法により顕著また
は充分にＨＣＶタイターが低下しなかった（０．５対数ＩＵ／ｍＬ以下の）対象）、およ
び「再発者」（すなわち、ＨＣＶに関して以前に治療された対象、例えば、以前のＩＦＮ
−α単剤療法、以前のＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法、または以前のＰＥＧ化ＩＦＮ
−αとリバビリンの併用療法を受けた対象であって、そのＨＣＶタイターが低下し、後に
上昇した対象）が含まれる。
【０４３６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶを
患う治療不成功対象に投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬
学的に許容可能なその塩はＨＣＶを患う非応答対象に投与され得る。幾つかの実施形態で
は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶを患う再発対象に投与さ
れ得る。
【０４３７】
ある期間の後に感染性因子は１種類以上の治療薬に対して耐性を発達させ得る。本明細
書において使用される場合、「耐性」という用語は治療薬に対して遅くなった、少なくな
った、および／またはゼロの応答を示すウイルス株を指す。例えば、抗ウイルス剤を用い
る治療の後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象によ
り示されるウイルス量減少の量と比較して低い程度までにしか減少しないことがあり得る
。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、１種類
以上の異なる抗ＨＣＶ剤（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤）に対して耐
性であるＨＣＶ株に感染した対象に投与され得る。幾つかの実施形態では、対象が式（Ｉ
）の化合物または薬学的に許容可能なその塩で治療されると耐性ＨＣＶ株の発生が、他の
ＨＣＶ薬（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤）に対して耐性であるＨＣＶ
株の発生と比べて遅くなる。
【０４３８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は
他の抗ＨＣＶ医薬に禁忌を示す対象に投与され得る。例えば、異常ヘモグロビン症（例え
ば、大サラセミア、鎌状赤血球性貧血）を有する対象および現行の治療法の血液学的副作
用のリスクがある他の対象はリバビリンと組み合わせたＰＥＧ化インターフェロンαの投
与に禁忌を示す。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそ
の塩はインターフェロンおよび／またはリバビリンに対して高感受性である対象に提供さ
れ得る。
【０４３９】
ＨＣＶに関して治療されている対象にはウイルス量反跳を経験するものもいる。本明細
書において使用される場合、「ウイルス量反跳」という用語は、基線からの０．５対数Ｉ
Ｕ／ｍＬ以上の減少である最下点を越えて治療終了前にウイルス量が持続的に０．５対数
ＩＵ／ｍＬ以上増加することを指す。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬
学的に許容可能なその塩はウイルス量反跳を経験している対象に投与され得る、またはそ
の対象を治療するために使用されるとそのようなウイルス量反跳を防止し得る。
【０４４０】
ＨＣＶを治療するための標準治療には幾つかの副作用（有害事象）が付随している。幾
つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療に
従ってリバビリンとＰＥＧ化インターフェロンを用いて治療されているＨＣＶ患者におい
て観察され得る副作用の数および／または重症度を減少させることができる。副作用の例
には発熱、倦怠感、頻脈、寒気、頭痛、関節痛、筋肉痛、疲労、無気力症、食欲不振、吐
き気、嘔吐、認知変化、無力症、眠気、自発性喪失、易刺激性、錯乱、鬱、重症の鬱、自
殺念慮、貧血、低白血球数、および毛髪減少が含まれるが、これらに限定されない。幾つ
かの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、１種類以上の
他のＨＣＶ剤（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤）に付随する１種類以上
の有害効果または副作用のためにＨＣＶ治療を中断した対象に提供され得る。
【０４４１】
表１は、標準治療と比較して式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を使用
して得られた改善のパーセンテージの幾つかの実施形態を提供する。例には次のものが含
まれる。幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標
準治療を受けている非応答者のパーセンテージよりも１０％少ない非応答者のパーセンテ
ージを生じ、幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は
、標準治療を受けている対象が経験する副作用の数と比較して約１０％から約３０％少な
い範囲にある副作用の数を生じ、幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または薬学的に
許容可能なその塩は、標準治療を受けている対象が経験する副作用（例えば、本明細書に
記載されるもののうちの１つ）の重症度と比較して２５％低い同じ副作用の重症度を生じ
る。副作用の重症度を定量する方法が当業者に知られている。
【０４４２】
【表１】
2018080178.tif 000281
【０４４３】
本明細書において使用される場合、「対象」は治療、観察、または実験の対象である動
物を指す。「動物」は魚、甲殻類、爬虫類動物および、特に、哺乳類動物などの冷血およ
び温血の脊椎動物および無脊椎動物を含む。「哺乳類動物」は、限定されないが、マウス
、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類動物、
例えば、サル、チンパンジー、および類人猿、および、特に、ヒトを含む。幾つかの実施
形態では、対象はヒトである。
【０４４４】
本明細書において使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒ
ｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」、または「治療法（ｔｈｅ
ｒａｐｙ）」という用語は疾患または健康状態の完全な治癒または廃絶を必ずしも意味し
ない。疾患または健康状態のどのような望ましくない兆候または症状のどのような程度ま
でのどのような軽減も考慮されている治療および／または治療法であり得る。さらに、治
療は健康状態または外観についての患者の全体的な感情を悪化させ得る行為を含み得る。
【０４４５】
「治療的有効量」および「有効量」という用語は表示される生物学的応答または医学的
応答を誘発する活性化合物、または医用薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合
物の有効量は疾患の症状を防止する、軽減する、または改善するために必要とされる量、
または治療されている対象の生存を長引かせるために必要とされる量であり得る。この応
答は組織、系、動物またはヒトにおいて生じることがあり得、それには治療されている疾
患の兆候または症状の軽減が含まれる。有効量の決定は本明細書において提供される開示
を考慮すると充分に当業者の能力の範囲内である。一用量として必要とされる本明細書に
おいて開示される化合物の有効量は考慮されている投与経路、ヒトを含む治療を受けてい
る動物の種類、および特定の動物の身体特性に依存する。その用量は所望の効果を達成す
るために適合させられ得るが、体重、食事、同時に使用している医薬などの因子、および
医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。
【０４４６】
当業者には容易に明らかになることであるが、投与予定の有用なインビボ投与量および
特定の投与モードは年齢、体重、苦痛の重症度、および治療されている哺乳類の種、使用
される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用される特定の使用法に応じて変化する
。有効な投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決
定は日常の方法、例えば、ヒト治験およびインビトロ検査を用いている当業者によって達
成され得る。
【０４４７】
投与量は所望の効果および治療指標に応じて広範囲にわたり得る。あるいは、投与量は
当業者が理解するように患者の表面積に基づいて計算され得る。薬品毎に正確な投与量が
決定されるが、大半の場合で投与量に関する幾つかの一般化がなされ得る。成人のヒト患
者の１日の投与計画は、例えば、各有効成分について経口用量が０．０１ｍｇと３０００
ｍｇの間、好ましくは、１ｍｇと７００ｍｇの間、例えば、５〜２００ｍｇであり得る。
投与量は、対象によって必要とされる場合、１日以上の期間に投与される単回投与量また
は２回以上で一組の投与量であり得る。幾つかの実施形態では、前記化合物は連続治療法
の期間、例えば、一週間以上、または数か月もしくは数年の間に投与される。幾つかの実
施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療の範囲内の
薬剤の投与頻度と比較して少ない頻度で投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）
の化合物または薬学的に許容可能なその塩は１日に一回投与され得る。例えば、式（Ｉ）
の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶ感染症を患う対象に対して１日に一回
投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその
塩を用いる治療体制の全時間は、標準治療を用いる治療体制の全時間と比較して少ないこ
とがあり得る。
【０４４８】
化合物のヒト投与量が少なくともある条件について確立された例において、それらの同
じ投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％と５００％の間、より好ましくは約
２５％と２５０％の間の投与量を用いることができる。新規に発見された医薬組成物の場
合のようにヒト投与量が確立されていない場合、適切なヒト投与量は、動物における毒性
試験および効力試験により適格とされるとき、インビトロ試験またはインビボ試験から得
られるＥＤ５０値またはＩＤ５０値、または他の適切な値から推測され得る。
【０４４９】
薬学的に許容可能な塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として計算され得る。当業者に
よって理解されるように、ある特定の状況では特に侵攻性の疾患または感染症を効果的、
且つ、積極的に治療するために上述の好ましい投与量範囲を超える、またははるかに超え
る量の本明細書において開示される化合物を投与することが必要であり得る。
【０４５０】
投与量および投与間隔は、調節効果を維持するために充分である活性部分の血漿レベル
、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために個々に調節され得る。ＭＥＣは化合物
毎に変化するが、それはインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必
要な投与量は個々の特徴と投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたは
バイオアッセイを用いて血漿中濃度を決定することができる。投与間隔もＭＥＣ値を使用
して決定され得る。組成物は、ＭＥＣを超える血漿レベルを１０〜９０％の時間、好まし
くは３０〜９０％の間の時間、および最も好ましくは５０〜９０％の時間の間に維持する
投薬計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合にその薬品
の有効局所濃度は血漿中濃度に関連してなくてよい。
【０４５１】
主治医であれば毒性または臓器機能不全のために投与をどのように、およびいつ終止す
るべきか、中断すべきか、または調節すべきか知っていることが留意されるべきである。
逆に、臨床応答が不足している場合（妨害性毒性）に主治医であれば治療をより高いレベ
ルにまで調節することも知っている。目的の障害の管理における投与用量の大きさは治療
される健康状態の重症度および投与経路に関して変化する。健康状態の重症度は、例えば
、部分的には標準的な予後評価方法により評価され得る。さらに、用量およびおそらくは
投与頻度も年齢、体重、および個々の患者の応答に応じて変化する。上で考察されたこと
に適合するプログラムを獣医学において使用してよい。
【０４５２】
公知の方法を用いて本明細書において開示される化合物を効力と毒性について評価する
ことができる。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物または前記化合物の
一部の毒性学が細胞株、例えば、哺乳類細胞株、および好ましくはヒト細胞株に対するイ
ンビトロ毒性の決定により確立され得る。そのような研究の結果は多くの場合に動物、例
えば、哺乳類動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性を予測するものである。ある
いは、動物モデル、例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはサルにおける特定の化合物
の毒性は公知の方法を用いて決定され得る。特定の化合物の効力は幾つかの理解されてい
る方法、例えば、インビトロ方法、動物モデル、またはヒト治験を用いて確立され得る。
効力を決定するためのモデルを選択するとき、当業者は適切なモデル、用量、投与経路お
よび／または体制を選択するための最新の知見により誘導され得る。
【０４５３】
併用療法
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合
物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に
許容可能なその塩を含む医薬組成物は１種類以上の追加薬剤と併用され得る。式（Ｉ）の
化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可
能なその塩を含む医薬組成物と併用され得る追加薬剤の例にはＨＣＶを治療するための従
来の標準治療において現在使用されている薬剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリ
メラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、（薬
学的に許容可能な塩、および式（ＡＡ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み
得る医薬組成物を含む）、式（ＢＢ）の化合物（薬学的に許容可能な塩、および式（ＢＢ
）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む）、式（ＣＣ）
の化合物（薬学的に許容可能な塩、および式（ＣＣ）の化合物または薬学的に許容可能な
その塩を含み得る医薬組成物を含む）、および／またはそれらの組合せが挙げられるが、
これらに限定されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される１種類、２種類、
３種類、またはそれより多くの追加薬剤と共に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能
なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を
使用することができる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ
）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の組合せ例の非限定的な
リストが表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥにおいて提供されている。
【０４５４】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は従来の標準治療療法
において現在使用されている薬剤と併用され得る。例えば、ＨＣＶの治療のため、本明細
書において開示される化合物はＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ（商標ＰＥＧＡＳＹ
Ｓ（登録商標））およびリバビリンと、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ（商標ＰＥ
Ｇ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））およびリバビリンと、ＰＥＧ化インターフェロン−α−
２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、またはリバビリンと併用され得る。
【０４５５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は従来の標準治療療法
において現在使用されている薬剤に置き換えられ得る。例えば、ＨＣＶの治療のため、式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的
に許容可能なその塩を含む医薬組成物はリバビリンの代わりに使用され得る。
【０４５６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はインターフェロン、
例えば、ＰＥＧ化インターフェロンと併用され得る。適切なインターフェロンの例にはＰ
ＥＧ化インターフェロン−α−２ａ（商標ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化イン
ターフェロン−α−２ｂ（商標ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、インターフェロン
・アルファコン−１（商標ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロン
λおよび／またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はＨＣＶプロテアーゼ
阻害剤と併用され得る。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤例の非限定的なリストには次のもの：
ＶＸ−９５０（テラプレビル（登録商標））、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＢＩＬ
Ｎ−２０６１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＭＳ−６５００３２、ＳＣＨ５０３０３４（ボセ
プレビル（登録商標））、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−
１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＴＭＣ−４３５、ＩＴＭＮ−１９１（ダノプレビル（登録
商標））および／またはそれらの組合せが含まれる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許
容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組
成物との併用に適切なその他のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤にはＶＰ−１９７４４、ＰＳＩ
−８７９、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９、ＨＣＶ−３７１、ＩＤＸ−３７５、ＧＬ−６
０６６７、ＪＴＫ−１０９、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１４７９、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１８
２、ＭＫ−０６０８、ＩＮＸ−８０１４、ＩＮＸ−８０１８、Ａ−８４８８３７、Ａ−８
３７０９３、ＢＩＬＢ−１９４１、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−７１６、ＧＳＫ−７１１８
５、ＧＳＫ−６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の開示の
限定的な目的のために参照によりここに援用されるＰＣＴ国際公開第２０１２／１４２０
８５号パンフレットにおいて開示されるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ
阻害剤およびＮＳ５Ａ阻害剤が含まれる。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤例の非限定的なリス
トには図１の番号１００１〜１０１６の化合物が含まれる。
【０４５８】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はＨＣＶポリメラーゼ
阻害剤と併用され得る。幾つかの実施形態では、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤はヌクレオシ
ド阻害剤であり得る。他の実施形態では、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は非ヌクレオシド阻
害剤であり得る。適切なヌクレオシド阻害剤の例にはＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、
ＰＳＩ−７９７７、ＩＮＸ−１８９、ＰＳＩ−３５２９３８、ＰＳＩ−６６１、４’−ア
ジドウリジン（４’−アジドウリジンの公知のプロドラッグを含む）、ＧＳ−６６２０、
ＩＤＸ−１８４、およびＴＭＣ６４９１２８および／またはそれらの組合せが挙げられる
が、これらに限定されない。ヌクレオシド阻害剤例の非限定的なリストには図２の番号２
００１〜２０１２の化合物が含まれる。適切な非ヌクレオシド阻害剤の例にはＡＢＴ−３
３３、ＡＮＡ−５９８、ＶＸ−２２２、ＨＣＶ−７９６、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９
１９０、ＰＦ−００８６８５５４（フィリブビル（登録商標））、ＶＸ−４９７および／
またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。非ヌクレオシド阻害剤例
の非限定的なリストには図３の番号３００１〜３０１４の化合物が含まれる。式（Ｉ）の
化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可
能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤にはＶ
Ｘ−５００、ＶＸ−８１３、ＶＢＹ−３７６、ＴＭＣ−４３５３５０、ＥＺ−０５８、Ｅ
Ｚ−０６３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、Ｉ
ＴＭＮ−８３５６、ＩＴＭＮ−８３４７、ＩＴＭＮ−８０９６、ＩＴＭＮ−７５８７、Ｖ
Ｘ−９８５、およびＰＣＴ国際公開第２０１２／１４２０８５号パンフレットにおいて開
示されるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０４５９】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はＮＳ５Ａ阻害剤と併
用され得る。ＮＳ５Ａ阻害剤の例にはＢＭＳ−７９００５２、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−
２９２８、ＧＳ−５８８５、ＢＭＳ−８２４３９３および／またはそれらの組合せが含ま
れる。ＮＳ５Ａ阻害剤例の非限定的なリストには図４の番号４００１〜４０１２の化合物
が含まれる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物
もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のＮＳ５Ａ
阻害剤にはＡ−８３２、ＰＰＩ−１３０１およびＰＣＴ国際公開第２０１２／１４２０８
５号パンフレットにおいて開示されるＮＳ５Ａ阻害剤が含まれる。
【０４６０】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は他の抗ウイルス性化
合物と併用され得る。他の抗ウイルス性化合物の例にはデビオ−０２５、ＭＩＲ−１２２
、シクロスポリンＡおよび／またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されな
い。他の抗ウイルス性化合物例の非限定的なリストには図５の番号５００１〜５０１２の
化合物が含まれる。
【０４６１】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式（ＡＡ）の化合物
または薬学的に許容可能なその塩または式（ＡＡ）の化合物もしくは薬学的に許容可能な
その塩を含む医薬組成物（内容の全体が参照により援用される２０１３年６月２７日に公
開された米国特許出願公開第２０１３／０１６４２６１号明細書を参照のこと）と併用さ
れ得る：
【０４６２】
【化２８０】
2018080178.tif 000282
式（ＡＡ）
式中、ＢＡＡ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩
基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、Ｏ−、ＯＨ、置換基を有して
いてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導
体からＲＡＡ１を選択することができ、ＲＡＡ２は存在しないか、または水素、置換基を
有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有して
いてもよいヘテロシクリルおよび
【０４６３】
【化２８１】
2018080178.tif 000283
から選択され得、式中、ＲＡＡ６、ＲＡＡ７およびＲＡＡ８は独立して存在しないか、ま
たは水素であり得、且つ、ｎＡＡは０または１であり得、
ＲＡＡ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＡＡ２が存在しないか、水素または
【０４６４】
【化２８２】
2018080178.tif 000284
であり、水素、ハロゲン、−ＯＲＡＡ９および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１０からＲＡＡ３を
選択することができ、ハロゲン、−ＯＲＡＡ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１２からＲ
ＡＡ４を選択することができ、または、ＲＡＡ３とＲＡＡ４が両方ともカルボニル基によ
って連結される酸素原子であり得、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキル、置換基
を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル
および置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからＲＡＡ５を選択することが
でき、または、ＲＡＡ４とＲＡＡ５が一緒になって−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−または
−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−を形成することができ、ＲＡＡ９とＲＡＡ１１が独立して
水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得、且つ、ＲＡＡ１０とＲ
ＡＡ１２が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有してい
てもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得ることを条件とする。式（ＡＡ）の化合物の例
の非限定的なリストには図７の番号７０００〜７０２７の化合物が含まれる。
【０４６５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式（ＢＢ）の化合物
または薬学的に許容可能なその塩または式（ＢＢ）の化合物もしくは薬学的に許容可能な
その塩を含む医薬組成物（内容の全体が参照により援用される２０１２年６月２８日に公
開された米国特許出願公開第２０１２／０１６５２８６号明細書を参照のこと）と併用さ
れ得る：
【０４６６】
【化２８３】
2018080178.tif 000285
式（ＢＢ）
式中、ＢＢＢ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩
基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、ＸＢＢはＯ（酸素）またはＳ
（イオウ）であり得、−ＺＢＢ−ＲＢＢ９、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸お
よび置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からＲＢＢ１を選択するこ
とができ、Ｏ（酸素）、Ｓ（イオウ）およびＮ（ＲＢＢ１０）からＺＢＢを選択すること
ができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよい
Ｃ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有してい
てもよいＣ１〜６ハロアルキルおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アル
キル）からＲＢＢ２とＲＢＢ３を独立して選択することができ、または、ＲＢＢ２とＲＢ
Ｂ３が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有して
いてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アリールおよ
び置換基を有していてもよいＣ３〜６ヘテロアリールから選択される基を形成することが
でき、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、
置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アル
キニルおよび置換基を有していてもよいアレニルからＲＢＢ４を選択することができ、Ｒ
ＢＢ５が水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得、水素、ハロゲ
ン、アジド、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ
１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１２からＲＢＢ６を選択することができ、水素、ハロゲ
ン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１３およ
び−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１４からＲＢＢ７を選択することができ、水素、ハロゲン、アジ
ド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１５および−ＯＣ
（＝Ｏ）ＲＢＢ１６からＲＢＢ８を選択することができ、置換基を有していてもよいアル
キル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置
換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基
を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アル
キル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を
有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からＲＢＢ９を選択することがで
き、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、
置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換
基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を
有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を
有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリ
ール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６ア
ルキル）からＲＢＢ１０を選択することができ、ＲＢＢ１１、ＲＢＢ１３およびＲＢＢ１
５が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得、且つ、Ｒ
ＢＢ１２、ＲＢＢ１４およびＲＢＢ１６が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６ア
ルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。幾つかの実
施形態では、ＲＢＢ２とＲＢＢ３の少なくとも一方は水素ではない。式（ＢＢ）の化合物
の例の非限定的なリストには図８の番号８０００〜８０１６の化合物が含まれる。
【０４６７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（
Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式（ＣＣ）の化合物
または薬学的に許容可能なその塩または式（ＣＣ）の化合物もしくは薬学的に許容可能な
その塩を含む医薬組成物（内容の全体が参照により援用される２０１２年３月２２日に公
開された米国特許出願公開第２０１２／００７１４３４号明細書を参照のこと）と併用さ
れ得る：
【０４６８】
【化２８４】
2018080178.tif 000286
式（ＣＣ）
式中、ＢＣＣ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩
基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、Ｏ−、ＯＨ、置換基を有して
いてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導
体からＲＣＣ１を選択することができ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有
していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
【０４６９】
【化２８５】
2018080178.tif 000287
からＲＣＣ２を選択することができ、式中、ＲＣＣ１９、ＲＣＣ２０およびＲＣＣ２１が
独立して存在しないか、または水素であり得、且つ、ｎＣＣは０または１であり得、
ＲＣＣ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＣＣ２が
【０４７０】
【化２８６】
2018080178.tif 000288
であり、水素、ジュウテリウム、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を
有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、
置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよびアリール（Ｃ１〜６アルキル）か
らＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂを独立して選択することができ、または、ＲＣＣ３ａとＲＣＣ
３ｂが一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することが
でき、水素、アジド、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していて
もよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからＲＣ
Ｃ４を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよ
いＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１０および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１１からＲＣＣ５を選
択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜
６アルキル、−ＯＲＣＣ１２および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１３からＲＣＣ６を選択するこ
とができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキ
ル、−ＯＲＣＣ１４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１５からＲＣＣ７を選択することができ
、または、ＲＣＣ６とＲＣＣ７が両方とも酸素原子であり得、且つ、カルボニル基によっ
て連結され得、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６ア
ルキル、−ＯＲＣＣ１６および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１７からＲＣＣ８を選択することが
でき、水素、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび−ＯＲ
ＣＣ１８からＲＣＣ９を選択することができ、水素および置換基を有していてもよいＣ１
〜６アルキルからＲＣＣ１０、ＲＣＣ１２、ＲＣＣ１４、ＲＣＣ１６およびＲＣＣ１８を
独立して選択することができ、且つ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび
置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからＲＣＣ１１、ＲＣＣ１３、ＲＣＣ
１５およびＲＣＣ１７を独立して選択することができることを条件とする。幾つかの実施
形態では、ＲＣＣ３ａ、ＲＣＣ３ｂ、ＲＣＣ４、ＲＣＣ５、ＲＣＣ７、ＲＣＣ８およびＲ
ＣＣ９が全て水素であるときにＲＣＣ６はアジドではない。幾つかの実施形態では、ＲＣ
Ｃ３ａが水素でありＲＣＣ３ｂが水素であり、ＲＣＣ４がＨであり、ＲＣＣ５がＯＨまた
はＨであり、ＲＣＣ６が水素、ＯＨ、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲＣＣ７が水
素、ＯＨ、ＯＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲＣＣ８が水素、ＯＨ、または
ＯＣＨ３であり、ＲＣＣ９Ｈであり、且つ、ＢＣＣ１が置換基を有していてもよいアデニ
ン、置換基を有していてもよいグアニン、置換基を有していてもよいウラシルまたは置換
基を有していてもよいヒポキサンチンであるときにＲＣＣ２は
【０４７１】
【化２８７】
2018080178.tif 000289
ではあり得ない。幾つかの実施形態では、ＲＣＣ２は
【０４７２】
【化２８８】
2018080178.tif 000290
ではあり得ない。式（ＣＣ）の化合物の例の非限定的なリストには図６の番号６０００〜
６０７８の化合物が含まれる。
【０４７３】
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法で
あって、ＨＣＶ感染症に感染した細胞にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテア
ーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（Ａ
Ａ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のい
ずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）
の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る前記方法
に関する。
【０４７４】
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法で
あって、ＨＣＶ感染症を患う対象にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ
阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）
の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれ
かの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化
合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み得る前記方法に関す
る。
【０４７５】
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法で
あって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロ
テアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式
（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物
のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る前記
方法に関する。
【０４７６】
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法で
あって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した対象にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロ
テアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式
（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物
のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み得る前記方
法に関する。
【０４７７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は１種類以
上の追加薬剤と共に単一の医薬組成物の形態で投与され得る。幾つかの実施形態では、式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は１種類以上の追加薬剤と共に２つ以上
の別個の医薬組成物として投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容
可能なその塩を１つの医薬組成物の形態で投与することができ、追加薬剤のうちの少なく
とも１つを第２医薬組成物の形態で投与することができる。少なくとも２種類の追加薬剤
が存在する場合、それらの追加薬剤のうちの１つ以上が式（Ｉ）の化合物または薬学的に
許容可能なその塩を含む第１医薬組成物の中に存在することができ、他の追加薬剤のうち
の少なくとも１つが第２医薬組成物の中に存在することができる。
【０４７８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬
学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物と１つ以上の追加薬剤を使用するときの投与量
および投与スケジュールは当業者の知識の範囲内である。例えば、当技術分野において承
認されている投与量および投与スケジュールを用いる従来の標準治療療法を実施するとき
、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬
学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載される有効量および投与プ
ロトコルを用いてその治療法に加えて、または併用療法の薬剤のうちの１つの代わりに投
与され得る。
【０４７９】
１つ以上の追加薬剤との式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与の順
序は様々であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能
なその塩は全ての追加薬剤の前に投与され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物ま
たは薬学的に許容可能なその塩は少なくとも１つの追加薬剤の前に投与され得る。さらに
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は１つ以上の追加
薬剤と同時に投与され得る。一層さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学
的に許容可能なその塩は少なくとも１つの追加薬剤の投与に続いて投与され得る。幾つか
の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は全ての追加薬剤の
投与に続いて投与され得る。
【０４８０】
幾つかの実施形態では、図１〜８の１つ以上の追加薬剤（それらの薬学的に許容可能な
塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能
なその塩の組合せは相加効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図１〜８の１つ以上の
追加薬剤（それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせた式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは相乗効果を生じ得る。幾つか
の実施形態では、図１〜８の１つ以上の追加薬剤（それらの薬学的に許容可能な塩および
プロドラッグを含む）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩
の組合せは強力な相乗効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図１〜８の１つ以上の追
加薬剤（それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせた式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは拮抗的ではない。
【０４８１】
本明細書において使用される場合、「拮抗的」という用語は化合物混合物の活性が、各
化合物の活性が個々に（すなわち、単一の化合物として）決定されるときの組み合わせた
化合物の活性の総和と比較して低いことを意味する。本明細書において使用される場合、
「相乗効果」という用語は化合物混合物の活性が、各化合物の活性が個々に決定されると
きのその混合物中の化合物の個々の活性の総和よりも高いことを意味する。本明細書にお
いて使用される場合、という用語「相加効果」は化合物混合物の活性が、各化合物の活性
が個々に決定されるときのその混合物中の化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを
意味する。
【０４８２】
図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）と組み合わせ
て式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を利用することの潜在的な利点は、
図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）が式（Ｉ）の化
合物または薬学的に許容可能なその塩を使用せずに投与されるときの同じ治療結果を達成
するために必要とされる量と比較して、本明細書において開示される疾患状態（例えば、
ＨＣＶ）の治療に有効である図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれら
の塩を含む）の必要量が減少することであり得る。例えば、図１〜８の化合物（薬学的に
許容可能なその塩を含む）の量は、単剤療法として投与されるときに同じウイルス量減少
を達成するために必要とされる図１〜８のその化合物（薬学的に許容可能なその塩を含む
）の量と比較して少ない場合があり得る。図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容
可能なそれらの塩を含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそ
の塩を利用することの別の潜在的な利点は、異なる作用機序を有する２種類以上の化合物
の使用により化合物が単剤療法として投与されるときの障壁と比較してより高い障壁が耐
性ウイルス株の発生に対して生じ得ることである。
【０４８３】
図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）と組み合わせ
て式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を利用することの追加の利点には、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬
学的に許容可能なそれらの塩を含む）との間に交差耐性がほとんどから全くないこと、式
（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学
的に許容可能なそれらの塩を含む）の排出経路が異なっていること、式（Ｉ）の化合物ま
たは薬学的に許容可能なその塩と図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそ
れらの塩を含む）との間で毒性がほとんどから全く重なっていないこと、チトクロームＰ
４５０に対してほとんどから全く著しい効果がないこと、式（Ｉ）の化合物または薬学的
に許容可能なその塩と図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を
含む）との間にほとんどから全く薬力学的相互作用がないこと、化合物が単剤療法として
投与されるときと比較して持続的ウイルス反応を達成する対象のパーセンテージが高いこ
と、および／または化合物が単剤療法として投与されるときと比較して持続的ウイルス反
応を達成するための処置時間が減少していることが含まれ得る。
【０４８４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物
を含む医薬組成物の１つ以上の追加薬剤との組合せ例の非限定的なリストが表Ａ、Ｂ、Ｃ
、ＤおよびＥに提供されている。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのそれぞれの番号を付けられ
たＸ化合物およびＹ化合物は図１〜８に提供されている対応する名称および／または構造
を有する。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの番号を付けられた化合物はそれらの化合物の薬学
的に許容可能な塩およびそれらの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を含有する
医薬組成物を含む。例えば、１００１は１００１に対応する化合物、薬学的に許容可能な
その塩、ならびに化合物１００１および／または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組
成物を含む。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに例示されている組合せは式Ｘ：Ｙによって指定
され、その式は化合物Ｘの化合物Ｙとの組合せを表す。例えば、表Ａ中の１００１：９０
０４と指定される組合せは化合物１００１の化合物９００４との組合せを表し、化合物１
００１および／または９００４の薬学的に許容可能な塩、ならびに化合物１００１および
９００４を含む医薬組成物（化合物１００１および／または化合物９００４の薬学的に許
容可能な塩を含む医薬組成物を含む）を含む。したがって、表Ａ中の１００１：９００４
と指定される組合せはテラプレビル（化合物１００１、図１に示される）と
【０４８５】
【化２８９】
2018080178.tif 000291
（化合物９００４、図９に示される）の組合せを表し、化合物１００１および／または９
００４の薬学的に許容可能な塩、ならびに化合物１００１および９００４を含む医薬組成
物（化合物１００１および／または化合物９００４の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組
成物を含む）を含む。表２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄおよび２Ｅにおいて提供される組合せの
各々を本明細書に記載される１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの追加薬剤と共に使
用することができる。本明細書に記載される幾つかの実施形態では、薬剤の混合物を使用
してウイルスおよび／またはウイルス感染症を治療、改善および／または阻害することが
でき、そのウイルスはＨＣＶであり得、そのウイルス感染症はＨＣＶウイルス感染症であ
り得る。
【０４８６】
【表２−１】
2018080178.tif 000292
【表２−２】
2018080178.tif 000293
【表２−３】
2018080178.tif 000294
【表２−４】
2018080178.tif 000295
【表２−５】
2018080178.tif 000296
【表２−６】
2018080178.tif 000297
【表２−７】
2018080178.tif 000298
【表２−８】
2018080178.tif 000299
【表２−９】
2018080178.tif 000300
【表２−１０】
2018080178.tif 000301
【表２−１１】
2018080178.tif 000302
【表２−１２】
2018080178.tif 000303
【表２−１３】
2018080178.tif 000304
【表２−１４】
2018080178.tif 000305
【表２−１５】
2018080178.tif 000306
【表２−１６】
2018080178.tif 000307
【表２−１７】
2018080178.tif 000308
【表２−１８】
2018080178.tif 000309
【表２−１９】
2018080178.tif 000310
【表２−２０】
2018080178.tif 000311
【表２−２１】
2018080178.tif 000312
【表２−２２】
2018080178.tif 000313
【表２−２３】
2018080178.tif 000314
【表２−２４】
2018080178.tif 000315
【表２−２５】
2018080178.tif 000316
【表２−２６】
2018080178.tif 000317
【表２−２７】
2018080178.tif 000318
【表２−２８】
2018080178.tif 000319
【表２−２９】
2018080178.tif 000320
【表２−３０】
2018080178.tif 000321
【表２−３１】
2018080178.tif 000322
【表２−３２】
2018080178.tif 000323
【表２−３３】
2018080178.tif 000324
【表２−３４】
2018080178.tif 000325
【表２−３５】
2018080178.tif 000326
【表２−３６】
2018080178.tif 000327
【表２−３７】
2018080178.tif 000328
【表２−３８】
2018080178.tif 000329
【表２−３９】
2018080178.tif 000330
【表２−４０】
2018080178.tif 000331
【表２−４１】
2018080178.tif 000332
【表２−４２】
2018080178.tif 000333
【表２−４３】
2018080178.tif 000334
【表２−４４】
2018080178.tif 000335
【表２−４５】
2018080178.tif 000336
【表２−４６】
2018080178.tif 000337
【表２−４７】
2018080178.tif 000338
【表２−４８】
2018080178.tif 000339
【表２−４９】
2018080178.tif 000340
【表２−５０】
2018080178.tif 000341
【表２−５１】
2018080178.tif 000342
【表２−５２】
2018080178.tif 000343
【表２−５３】
2018080178.tif 000344
【表２−５４】
2018080178.tif 000345
【表２−５５】
2018080178.tif 000346
【表２−５６】
2018080178.tif 000347
【表２−５７】
2018080178.tif 000348
【表２−５８】
2018080178.tif 000349
【表２−５９】
2018080178.tif 000350
【表２−６０】
2018080178.tif 000351
【表２−６１】
2018080178.tif 000352
【表２−６２】
2018080178.tif 000353
【表２−６３】
2018080178.tif 000354
【表２−６４】
2018080178.tif 000355
【表２−６５】
2018080178.tif 000356
【表２−６６】
2018080178.tif 000357
【表２−６７】
2018080178.tif 000358
【表２−６８】
2018080178.tif 000359
【表２−６９】
2018080178.tif 000360
【表２−７０】
2018080178.tif 000361
【表２−７１】
2018080178.tif 000362
【表２−７２】
2018080178.tif 000363
【表２−７３】
2018080178.tif 000364
【表２−７４】
2018080178.tif 000365
【表２−７５】
2018080178.tif 000366
【表２−７６】
2018080178.tif 000367
【表２−７７】
2018080178.tif 000368
【表２−７８】
2018080178.tif 000369
【表２−７９】
2018080178.tif 000370
【表２−８０】
2018080178.tif 000371
【表２−８１】
2018080178.tif 000372
【表２−８２】
2018080178.tif 000373
【表２−８３】
2018080178.tif 000374
【表２−８４】
2018080178.tif 000375
【表２−８５】
2018080178.tif 000376
【表２−８６】
2018080178.tif 000377
【表２−８７】
2018080178.tif 000378
【表２−８８】
2018080178.tif 000379
【表２−８９】
2018080178.tif 000380
【表２−９０】
2018080178.tif 000381
【表２−９１】
2018080178.tif 000382
【表２−９２】
2018080178.tif 000383
【表２−９３】
2018080178.tif 000384
【表２−９４】
2018080178.tif 000385
【表２−９５】
2018080178.tif 000386
【表２−９６】
2018080178.tif 000387
【表２−９７】
2018080178.tif 000388
【表２−９８】
2018080178.tif 000389
【表２−９９】
2018080178.tif 000390
実施例
【０４８７】
後続の実施例において追加の実施形態がさらに詳細に開示されるが、それらは特許請求
の範囲を多少なりとも限定するものとされない。
【実施例１】
【０４８８】
２’−Ｃ−メチル−４’−フルオロウリジン１
【化２９０】
2018080178.tif 000391
【０４８９】
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−１（２０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３０
ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（
９０ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（２５ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）
の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温（Ｒ．Ｔ．）まで温め、室温で
１０時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により停止した。溶媒を除去し、残留
物を酢酸エチル（ＥＡ）とＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）に再溶解した。飽和Ｎａ２
Ｓ２Ｏ３水溶液を用いて有機相を洗浄し、ＥＡとＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）を用
いて水相を抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して残留物を産生し、その残留物をシ
リカゲルカラム上（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して１−２（２２．５ｇ、
７８．９％）を白色の固形物として産生した。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.42 (s
, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s
, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).
【０４９０】
無水ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の１−２（２４．３ｇ、６６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液にＮ２雰囲気下で室温においてＮａＯＭｅ（１０．６９ｇ、１９８．０９ｍｍｏｌ）を
添加した。その混合物を３時間還流した。溶媒を除去し、残留物を無水ピリジン（２００
ｍＬ）に再溶解した。その混合物に０℃でＡｃ２Ｏ（８４．９ｇ、８３３．３ｍｍｏｌ）
を添加した。その混合物を６０℃まで温め、１０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を
ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲ
ルカラム上（ＰＥ中の１０〜５０％のＥＡ）で精製して１−３（１５ｇ、７０．１％）を
白色の固形物として産生した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.23 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.07 (d, J = 5.2Hz, 6H), 1.45 (s,
3H).
【０４９１】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１−３（１５ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＡ
ｇＦ（２９．３９ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中のＩ
２（２３．５１ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ）をその溶液に滴下しながら添加した。反応混合
物を室温で５時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３により停
止し、そしてＤＣＭを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し、そして乾燥するまで蒸
発させた。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の１０〜３０％のＥＡ）で精製して１−
４（９．５ｇ、４３．６％）を白色の固形物として産生した。1H NMR: (メタノール-d4, 
400 MHz) δ  7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 
5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 
2.09 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
【０４９２】
無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１−４（７．０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ
ＯＢｚ（２１．４４ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（３２．７５ｇ、１
４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し
、ＥＡで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機層を蒸発させ、且つ、シリカゲルカラ
ム上（ＰＥ中の１０〜３０％のＥＡ）で精製して１−５（２．８ｇ、４０．５％）を産生
した。 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.59 (t, J =
7.2 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (d, J = 1
8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.64 (d, J
= 6.0 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 444.9 [M-F+H] +.
【０４９３】
１−５（４．０ｇ；８．６ｍｍｏｌ）と液体アンモニアの混合物を高圧ステンレス鋼容
器中に室温で一晩保持した。その後、アンモニアを蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶
媒混合物（４〜１２％の濃度勾配）を用いて残留物をシリカ上（５０ｇのカラム）で精製
して化合物１（２．０ｇ；８４％の収率）を無色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/
z 275.1 [M-H] -.
【実施例２】
【０４９４】
化合物２
【化２９１】
2018080178.tif 000392
【０４９５】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の１（１．２ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物（８２０ｍｇ；１当量）とトリメチルオルトホルマート（１４ｍＬ；３
０当量）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、アンモニアメタノール
溶液を用いてその混合物を中和し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（
４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲルカラム上での精製により２−１（１．１８ｇ
、８７％）が産生された。
【０４９６】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−１（０．９１ｇ；２．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にイソ
プロピルマグネシウムクロリド（２．１ｍＬ；ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加した。その混
合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホロクロリデート試薬（２．
２ｇ；２．５当量）の溶液を滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。
反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、室温で１０分間撹拌した。次にその混合物を
水とＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、二層を分離した。水、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水
を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２−ｉＰｒＯＨ溶
媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いて蒸発残留物をシリカゲルカラム上で精製して２−
２のＲｐ／Ｓｐ混合物（１．５９ｇ；９３％）を産生した。
【０４９７】
２−２（１．４５ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）と８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（７ｍＬ）の混合
物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、且つ、トルエンと共に共蒸発させた。
得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３滴）で処理し、溶媒を蒸発させた。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲルカラム上での
精製により化合物２のＲｐ／Ｓｐ混合物（９５０ｍｇ；７０％）が産生された。31P-NMR 
(DMSO-d6): δ 3.52, 3.47.  MS: m/z = 544 [M-1]-.
【実施例３】
【０４９８】
化合物３
【化２９２】
2018080178.tif 000393
【０４９９】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−１（８０ｍｇ；０１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にイソプロ
ピルマグネシウムクロリド（０．２２ｍＬ；ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加した。その混合
物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の前記ホスホロクロリデート試薬
（０．１６ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。その混合物を室温で
一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、室温で１０分間撹拌した。そ
の混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、二層を分離した。水、半飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液および塩水を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２
−ＭｅＯＨ溶媒系（２〜１０％の濃度勾配）を用いて蒸発残留物をシリカゲルカラム上で
精製して３−２のＲｐ／Ｓｐ混合物（１０２ｍｇ；８０％）を産生した。
【０５００】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３−２（１００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／
Ｃ（１０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気下で１．５時間撹拌した。その混合物をセライトパ
ッドに通して濾過し、蒸発処理し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％の濃度勾
配）を用いてシリカゲルカラム上で精製して化合物３のＲｐ／Ｓｐ混合物（５２ｍｇ、７
４％）を産生した。31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.51, 3.48.  MS: m/z = 584 [M-1]-.
【実施例４】
【０５０１】
化合物４および６
【化２９３】
2018080178.tif 000394
【０５０２】
乾燥した１（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７５０ｍＬ）と
ピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を４２℃の温浴において真空下
で１５分間蒸発処理し、次に室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍ
Ｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ
）を添加した。その混合物を室温で４５分間保持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍ
Ｌ、０．３ｍｍｏｌ）とピロホスフェートのＮ−テトラブチルアンモニウム塩（１００ｍ
ｇ）を添加した。約１ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加して均質な溶液を得た。１時間の間に反応
を２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）により停止し、水（１０ｍＬ）
で希釈し、Ｑセファロース・ハイパフォーマンスを用いるＨｉＬｏａｄ１６／１０カラム
に負荷した。５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜１ＮまでのＮａＣｌの直線的
濃度勾配で分離を行った。６０％緩衝液Ｂで溶出した分画は化合物４を含み、８０％緩衝
液Ｂで溶出した分画は化合物６を含んだ。それらの対応する画分を濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇ
ｙ  ４ミクロン  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰ
ＬＣにより残留物を精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５
）中の０〜３０％までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応す
る画分の混合、濃縮および凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去した。化合物４: 31
P-NMR (D2O): -3.76 (s); MS: m/z 355.3 [M-H]-.  化合物６: 31P-NMR (D2O): -9.28(d,
1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS: m/z 515.0 [M-1]-.
【実施例５】
【０５０３】
化合物５
【化２９４】
2018080178.tif 000395
【０５０４】
２について記載されたように０．１ｍｍｏｌの規模で、且つ、ホスホロクロリデート試
薬のネオペンチルエステルを用いて化合物５を合成した。収量は３６ｍｇ（６３％）であ
った。31P-NMR (CDCl3): δ 2.57 (s), 2.43 (s).  MS: 572.6 [M-1]-.
【実施例６】
【０５０５】
化合物７
【化２９５】
2018080178.tif 000396
【０５０６】
乾燥した１（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７５０ｍＬ）と
ピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を４２℃の温浴において真空下
で１５分間蒸発処理し、次に室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍ
Ｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＳＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）
を添加した。その混合物を室温で１時間保持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、
０．３ｍｍｏｌ）とピロホスフェートのＮ−テトラブチルアンモニウム塩（２００ｍｇ）
を添加した。約１ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加して均質な溶液を得た。２時間の間に反応を２
Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）により停止し、水（１０ｍＬ）で希
釈し、Ｑセファロース・ハイパフォーマンスを用いるＨｉＬｏａｄ１６／１０カラムに負
荷した。５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜１ＮまでのＮａＣｌの直線的濃度
勾配で分離を行った。８０％緩衝液Ｂで溶出した分画が７（化合物７ａおよび７ｂ）を含
んだ。それらの対応する画分を濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロン  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ
カラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣにより残留物を精製した。５０
ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜２０％までのメタノール
の直線的濃度勾配を溶出に使用した。２つのピークを回収した。それらの対応する画分の
混合、濃縮および凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去した。ピーク１（極性高）: 
31P-NMR (D2O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 53
0.90 [M-1]-.  ピーク２（極性低）:  31P-NMR (D2O): +42.78(d, 1H, Pα), -10.12(bs,
1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ); and MS 530.90 [M-1]-.
【実施例７】
【０５０７】
化合物２３
【化２９６】
2018080178.tif 000397
【０５０８】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２３−１（２０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、イミダゾ
ール（１５．９ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５３．５ｇ、２０３．３ｍｍｏｌ
）およびピリジン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＩ２（４１．３
ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物をゆっくり
と室温まで温め、１４時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）に
より停止し、ＴＨＦ／ＥＡ（１／１）を用いて抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶化して純粋な
２３−２（２３ｇ、７９％）を白色の固形物として産生した。
【０５０９】
無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２３−２（２３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅ
ＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＯＣＨ３（１０．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
その混合物を６０℃で３時間撹拌し、そしてドライアイスで反応停止した。固形物を沈殿
させ、濾過により除去した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をカラムシリカゲルカラム上
（ＤＣＭ中の１％〜１０％までのＭｅＯＨ）で精製して２３−３（１３．１ｇ、９２．５
％）を白色の泡状固形物として供給した。
【０５１０】
無水ＣＨ３ＣＮ中の２３−３（１２．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ・３Ｈ
Ｆ（８．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（１０．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加
した。その混合物を３０分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。その混合物をさらに３
０分間撹拌した。固形物を濾過により除去し、ＤＣＭを用いて洗浄して２３−４（１４ｇ
、７３％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 373.0 [M+H]+.
【０５１１】
ピリジン（１００ｍＬ）中の２３−４（１２．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．
２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｚ２Ｏ（２１．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を室温で添
加した。その混合物を５０℃で１６時間撹拌した。それにより生じた溶液を水により反応
停止し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の５０
％ＥＡ）上で精製して２３−５（１５ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。 ESI
-TOF-MS: m/z 581.0 [M+H]+.
【０５１２】
ＴＦＡ（４８ｍＬ）を添加することによりテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５
４〜５６％の水溶液として２８８ｍＬ、５７６ｍｍｏｌ）を約４のｐＨに調節した。それ
により生じた溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２３−５（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液
で処理した。激しく撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（３０ｇ、６０〜７０％、１２０
ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、塩水を用い
て洗浄した。それにより生じた溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した
。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２３−６（７．５ｇ、６８％）を産
生した。
【０５１３】
化合物２３−６（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を７ＮのＮＨ３・ＭｅＯＨ（１００ｍ
Ｌ）で処理し、その混合物を５時間撹拌した。次にその混合物を乾燥するまで低圧濃縮し
た。ＤＣＭを用いて残留物を洗浄し、固形物を濾過して２３−７（２．１ｇ、７５％）を
白色の泡状物質として産生した。 ESI-MS: m/z 263.0 [M+H]+.
【０５１４】
ピリジン中の２３−７（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＩＤＰＳＣｌ（２．５
ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加し、室温で１２時間撹拌した。その溶液
を水により反応停止し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ中の１０％〜５０％のＥＡ）により精製して純粋な２３−８（１．６ｇ、
４０％）を白色の泡状物質として産生した。
【０５１５】
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２３−８（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（１
．６９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。その混合物を室温まで冷
却し、そして濾過した。濾過液を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＰＥ中の２％〜５０％までのＥＡ）により精製して純粋な２３−９（１．２ｇ
、８０％）を白色の泡状物質として産生した。 ESI-MS: m/z 503.0 [M+H]+
【０５１６】
化合物２３−９（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。エチ
ニルマグネシウムブロミド（８ｍＬのシクロヘキサン中の０．５Ｍ溶液）を室温で添加し
た。３０分後に追加のエチニルマグネシウムブロミド（８ｍＬ）を添加した。その混合物
を３０分間静置し、次に飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応停止した。ＥＡを用いて
生成物を抽出した。塩水を用いてその有機抽出物を洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残
留物をＥＡ中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して暗色を除去
した。黄色の化合物をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ
溶液）で３０分間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２
５ｇ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。水で飽和させたＥＡを定組成溶出に
使用した。各画分をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１（体積／体積））でのＴＬＣにより分析し
た。高Ｒｆを有する異性体のみを含む画分を濃縮して純粋な化合物２３（１１０ｍｇ）を
産生した。MS: 285.1 [M-1]-.
【実施例８】
【０５１７】
化合物２２
【化２９７】
2018080178.tif 000398
【０５１８】
化合物２３（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルイミダゾール（４０ｕＬ）を含
むＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。前記ホスホロクロリデート（２０７ｍｇ、０．６ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を４０℃で一晩保持した。その混合物を水とＥＡの間に分
布させた。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。ＤＣＭ中
に０％〜１５％までのメタノールの濃度勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにより生
成物を単離した。化合物２２（４６ｍｇ、３９％）を得た。MS: m/z 593.9 [M-1]-.
【実施例９】
【０５１９】
化合物５１
【化２９８】
2018080178.tif 000399
【０５２０】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
）ホスフェート（０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に５１−１（０．１６ｇｇ；０．４９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。その混合物を蒸発処理し、ピリジンと共に、それに続いてトルエンと共
に共蒸発処理することにより無水にした。残留物を無水ＴＨＦ中に溶解し、氷浴中で冷却
した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）を添加し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）
中のＢＯＰ−Ｃｌ（２５０ｍｇ）と３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１１２ｍｇ
）を添加した。その混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液と塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＤＣＭ中の３〜１
０％のｉ−ＰｒＯＨを用いて残留物をシリカカラム上で精製して５１−２（０．２ｇ、６
４％）を産生した。
【０５２１】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の５１−２（０．２０ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温
で２時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をトルエンと共に共蒸発処理し、その後に少
量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含むＭｅＯＨと共に共蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（
４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇのカラム）上での精製の後に両方と
も５０ｍＭのＴＥＡＡの中の水とＡＣＮを使用するＳｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰカ
ラム  ２５０×３０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、Ｐ／Ｎ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−Ａ
Ｘ）上での５回の分離によるＲＰ−ＨＰＬＣ精製が続いた。濃度勾配は２４ｍＬ／分の速
度で２０分間に２５〜７５％のＡＣＮであり、２５４ｎＭで検出された。化合物は１６．
０分で溶出し、純粋な画分をプールして凍結乾燥した。前記化合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）
に溶解し、且つ、同じカラムおよび水とＡＣＮだけを用いる同じ濃度勾配を使用してＴＥ
ＡＡを除去した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して化合物５１（１８ｍｇ）を産生し
た。MS:  m/z = 1197 [2M+1]+.
【実施例１０】
【０５２２】
化合物８
【化２９９】
2018080178.tif 000400
【０５２３】
化合物８−１（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−クロロプリン（３．０
ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共濃縮した。無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ
）中の上記の混合物の撹拌懸濁液にＤＢＵ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した
。その混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後にＴＭＳＯＴｆ（１５ｇ、６７．６ｍｍｏ
ｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で１５分間撹拌した。その混合物
を７０℃で一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した
。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で
乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム（ＰＥ／ＥＡ：１５／１〜
３／１まで）により精製して８−２（２．５ｇ、４６．３％）を白色の泡状物質として産
生した。
【０５２４】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−２（１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（８．
０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびコリジン（１０ｍＬ）の溶液にＮ２雰囲気下でＭＭＴｒＣｌ
（１４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。
その混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ
／ＭＥ＝２０／１〜８／１）により精製して８−３（１０ｇ、７０％）を黄色の固形物と
して産生した。
【０５２５】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−プロピオニトリル（３．５１ｇ、４９
．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物
を室温で３０分間撹拌した。０℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の８−３（８．５ｇ、９
．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停
止し、そしてＥＡ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜
２０／１）により精製して８−４（４．５ｇ、８３％）を白色の固形物として産生した。
【０５２６】
化合物８−４（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共濃縮した。無
水ピリジン（３０ｍＬ）中の８−４の氷冷溶液にＴｓＣｌ（１．０８６ｇ、５．７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ
（８０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１５／１）により精
製して８−５（１．４ｇ、７３％）を白色の固形物として産生した。
【０５２７】
アセトン（６０ｍＬ）中の８−５（４．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（３
．４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩還流した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２
Ｏ３水溶液により停止し、そしてＥＡ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ＝１００／１〜１５／１）により精製して８−６（４ｇ、７３％）を白色の固形物と
して産生した。
【０５２８】
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の８−６（４．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（３
．６７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。その混合物を
ＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１
００／１〜２０／１）により精製して８−７（２ｇ、６１％）を白色の固形物として産生
した。
【０５２９】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−７（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＡ
ｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ２（５００ｍ
ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。反応を
飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、そしてＤＣＭ（
５０ｍＬ）を用いてその混合物を抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、濃縮して粗生成物８−８（２５０ｍｇ）を黄色の固形物として産生した。
【０５３０】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗生成物８−８（９００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液
にＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（７９５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）
を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて
その混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残
留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して８−９（３００ｍｇ、
２６％）を白色の固形物として産生した。
【０５３１】
無水ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の粗生成物８−９（７５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶
液にＮａＯＢｚ（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１．８ｇ、８．３
ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で２日間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈
し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低
圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して粗生成物８−１
０（５５０ｍｇ、７３％）を白色の固形物として産生した。
【０５３２】
粗生成物８−１０（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、５０ｍ
Ｌ）に溶解した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／１〜２０／１まで）により精製して８−１１
（６２ｍｇ、１７％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598.0 [M+H]+
【０５３３】
８０％ギ酸（０．５ｍＬ）中の８−１１（１２ｍｇ）の溶液を室温で３．５時間静置し
、その後に濃縮した。残留物を容器中でＭｅＯＨ／トルエン共に４回共蒸発処理し、そし
て４０℃でＥｔＯＡｃを用いて研和した。ピペットを用いてＥｔＯＡｃ溶液を除去した。
その粉砕工程を数回繰返し、残りの固形物をＭｅＯＨに溶解した。その溶液を濃縮し、乾
燥して化合物８（４．７ｍｇ）を灰白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 326.6 [M
+H]+.
【実施例１１】
【０５３４】
化合物３４および３５
【化３００】
2018080178.tif 000401
【０５３５】
【化３０１】
2018080178.tif 000402
【０５３６】
無水ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の８−１（５０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）と２−アミノ−
６−クロロプリン（２８．６ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＤＢＵ（７７．８
ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯ
Ｔｆ（１５０．５ｇ、６７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。澄んだ溶液が形
成されるまで混合物を室温で２０分間撹拌した。その混合物を９０〜１１０℃で一晩撹拌
した。その混合物を室温まで冷却し、そしてＥＡで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩
水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して３４−１（３０ｇ
、５５．５％）を白色の固形物として産生した。
【０５３７】
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３４−１（３０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液にコリジ
ン（３０ｍＬ）、ＡｇＮＯ３（２４ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４３
．６ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合
物を濾過し、濾過液を水と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製し
て３４−２（３５ｇ、８２％）を白色の固形物として産生した。
【０５３８】
無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の３４−２（３５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａの溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で一
晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、その溶液を水
と塩水を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／２）により精製して３４−３（１９
ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。
【０５３９】
化合物３４−３（１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共濃縮した。
無水ピリジン（１２０ｍＬ）中の３４−３の氷冷溶液にピリジン（４０ｍＬ）中のＴｓＣ
ｌ（６．６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を
０℃で１６時間撹拌した。その混合物を水により反応停止し、その反応混合物を濃縮した
。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に再溶解した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水
を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮した。
残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して３４−４（
１６ｇ、６７％）を黄色の固形物として産生した。
【０５４０】
アセトン（１００ｍＬ）中の３４−４（１５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（
３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩還流し、その後に低圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して３４−５
（９ｇ、６３．７％）を白色の固形物として産生した。
【０５４１】
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３４−５（８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（５
．１２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で一晩加熱した。その混合
物をＥＡで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／アセトン＝４／１）によ
り精製して３４−６（５．７ｇ、８６％）を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3O
H, 400MHz) δ = 8.18 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 12H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.98
(s, 1H), 5.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.
05 (s, 3H).
【０５４２】
無水ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の３４−６（４．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
ＴＥＡ・３ＨＦ（１．２３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（２．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ
）を添加した。その混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と
飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止した。ＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いてその混合物を抽
出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝１００／２）により精製して３４−７（４．４ｇ
、７９．８％）を白色の固形物として産生した。
【０５４３】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３４−７（５．３６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で
ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（３．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を
添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いてそ
の混合物を洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１
）により精製して３４−８（５．６ｇ、８１．３％）を白色の固形物として産生した。
【０５４４】
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３４−８（５．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯ
Ｂｚ（７．６４ｇ、５３ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添
加した。その混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈し、
水と塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝
５／１）により精製して３４−９（３．９ｇ、７８．５％）を白色の固形物として産生し
た。
【０５４５】
ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、６０ｍＬ）の中の化合物３４−９を室温で１８時間撹拌し
た。その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝５０／
１）により精製して３４−１０（５００ｍｇ、７４．７％）を白色の固形物として産生し
た。ESI-MS: m/z 626.3 [M+H]+.
【０５４６】
無水ピリジン（４ｍＬ）中の３４−１０（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にイ
ミダゾール（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（１０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏ
ｌ）を０〜５℃で添加し、そして室温で１５時間撹拌した。反応を無水ＥｔＯＨ（０．５
ｍＬ）により停止した。その溶液を乾燥するまで減圧濃縮した。残留物をＥＡ（１５０ｍ
Ｌ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水を用いて洗浄した。混合した有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（
ヘキサン中の１０〜３０％のＥＡ）により精製して３４−１１（３３８ｍｇ、８１．８％
）を白色の固形物として産生した。
【０５４７】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物３４−１１（３２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ａｇ
ＮＯ３（２２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５９ｍＬ、４．８４ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下でＭＭＴｒＣｌ（４１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し
た。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において一晩撹拌し、反応完了までＴＬＣによりモ
ニターした。その混合物を充填済みセライトフィルターに通して濾過し、水、５０％クエ
ン酸水溶液および塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０％
〜３０％までのＥＡ）により精製して３４−１２（３３７ｍｇ）を産生した。
【０５４８】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３４−１２（３３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０〜
５℃でＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．６６ＭＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を
ゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。シリカゲルを用いてその混合物を反応停止し
、そして濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を産生し、その粗生成物をシリカゲルカラ
ム（ヘキサン中の０％〜５０％までのＥＡ）により精製して３４−１３（１８８ｍｇ）を
産生した。
【０５４９】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の３４−１３（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に０〜５℃（氷冷／水浴）でＮ−メチルイミダゾール（１３２μＬ、１．６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニンイル）ホスホロクロ
リデート溶液（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解）を添加した
。その溶液を室温で２．５時間撹拌し、その混合物をＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍＬ
）を添加した。その溶液を水、５０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分
離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生
し、０〜４０％のＥＡ／ヘキサンを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して３４−１
４（７５．８ｍｇ）と後期溶出異性体として３４−１５（１０８ｍｇ）を産生した。
【０５５０】
化合物３４−１４（７６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）
に溶解し、０〜５℃（氷冷／水浴）でジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４７μＬ）を添加し
た。その混合物を室温で４０分間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した
。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ
３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、
そして凍結乾燥して化合物３４（２６．６ｍｇ）を産生した。ESI-LCMS: m/z = 663.3 [M
+H]+.
【０５５１】
化合物３４−１５（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ
）に溶解し、０〜５℃（氷冷／水浴）でジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６７μＬ）を添加
した。その混合物を室温で６０分間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加し
た。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５０％Ｃ
Ｈ３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し
、そして凍結乾燥して化合物３５（４０．３ｍｇ）を産生した。ESI-LCMS: m/z = 663.2 
[M+H]+.
【実施例１２】
【０５５２】
化合物２５
【化３０２】
2018080178.tif 000403
【０５５３】
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２５−１（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７８０ｍ
ｇ、３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に室温でＩ２（５０４ｍｇ、２ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、そして１ＭのＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によ
り精製して２５−２（１９０ｍｇ、８５％）を白色の固形物として産生した。
【０５５４】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２５−２（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＤＢ
Ｕ（７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で一晩加熱した。その混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により
精製して２５−３（７５ｍｇ、５２％）を白色の固形物として産生した。
【０５５５】
ＭｅＣＮ（無水、４ｍＬ）中の２５−３（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に室
温でＮＩＳ（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（２１３ｍｇ、１．２５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で７時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止した。ＥＡを用いてその混合物を抽出した。有機層を
分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２５−４（３００ｍｇ、６２％）を白色の固形物
として産生した。
【０５５６】
ピリジン（５ｍＬ）中の２５−４（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＢｚＣｌ（
９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、そ
して反応を水により停止した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（Ｐ
Ｅ中の２０％ＥＡ）により精製して２５−５（３９７ｍｇ、８１％）を白色の固形物とし
て産生した。
【０５５７】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２５−５（１．０５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（
０．５ｍＬ）とＢｕ４ＮＯＨ（１ｍＬ）の混合物を添加し、続いて室温でｍ−ＣＰＢＡ（
１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ
Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％の
ＥＡ）により精製して２５−６（４５０ｍｇ、６３％）を白色の固形物として産生した。
【０５５８】
化合物２５−６（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶
解した。その混合物を室温で５時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して化合物２５（１２０ｍｇ、６６％）を
白色の粉末として産生した。ESI-MS: m/z 279.0 [M+H]+.
【実施例１３】
【０５５９】
化合物３１
【化３０３】
2018080178.tif 000404
【０５６０】
無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物２５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に０℃（ドライアイス／アセトン浴）でＮ−メチルイミダゾール（２３６μＬ、２．８
７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて前記ホスホロクロリデートの溶液（３２９ｍｇ、１．０８
ｍｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加した。その溶液を０℃で１時間撹拌し、次の１
時間の間に反応温度を１０℃まで上げ、そしてその溶液を次の４時間の間に１０℃で静置
した。その混合物を０〜５℃まで冷却し、ＥＡで希釈し、そして水（１５ｍＬ）を添加し
た。その溶液を水、５０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、その残
留物を２５％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解した。残留物をアセトニトリルと水を使用する逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して化合物３１の２つの異性体の混合物（１
７．５ｍｇ）を産生した。MS: m/z 546.05 [M-H]-.
【実施例１４】
【０５６１】
化合物２７
【化３０４】
2018080178.tif 000405
【０５６２】
ピリジン（５ｍＬ）中の化合物２５（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢ
ｚＣｌ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、
ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ
）により精製して２７−１（２７４ｍｇ、７９％）を白色の固形物として産生した。
【０５６３】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２７−１（４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＰＳＣ
ｌ（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後に
ＮＨ４ＯＨ水溶液を室温で添加した。その混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈
し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）
により精製して２７−２（２５０ｍｇ、４１％）を白色の固形物として産生した。
【０５６４】
化合物２７−２（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に
溶解した。その混合物を室温で５時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラム（ＤＣＭ中の５％ＤＣＭ）により精製して化合物２７（９５ｍｇ、６６％）を白
色の粉末として産生した。ESI-MS: m/z 278.1 [M+H]+.
【実施例１５】
【０５６５】
化合物２９
【化３０５】
2018080178.tif 000406
【０５６６】
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物２９−１（３０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に水
素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１２０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の
溶液をＮ２雰囲気下で−７８℃において滴下しながら添加した。その混合物を−２０℃で
１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、その後に濾過した。ＥＡ（
３×３００ｍＬ）を用いて濾過液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そ
して低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の１０％のＥＡ）により精製して
２９−２（２６ｇ、８６％）を無色の油として産生した。
【０５６７】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（３７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の撹拌溶液に化
合物２９−２（２７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で−２０℃において添加した
。その混合物を室温で１５分間撹拌した後にＮ２雰囲気下で反応温度を−２５℃と−２０
℃の間に維持しながらＣＢｒ４（４２ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。次にその混合
物を−１７℃より低い温度で２０分間撹拌した。シリカゲルをその溶液に添加し、次にフ
ラッシュシリカゲルカラム分離による精製を行って粗製油性生成物を産生した。その粗生
成物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２％〜２０％までのＥＡ）により精製して２９−３（
α−異性体、１７ｇ、５５％）を無色の油として産生した。
【０５６８】
ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の６−Ｃｌ−グアニン（
１１．６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（８．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の混合物を
３５℃で３０分間撹拌し、その後にＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２９−３（１０ｇ、２２
．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を５０℃で一晩加熱した。反応を水（４０
ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５ｇ）の溶液により停止し、その混合物を濾過した。濾過液を低
圧で蒸発処理した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２
９−４（６ｇ、４２％）を黄色の固形物として産生した。
【０５６９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２９−４（１２．５ｇ、２３．８ｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３
（８．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、コリジン（５．７７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＭ
ＭＴｒＣｌ（１１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した
。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）により停止し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して中間産物（１６ｇ、８６％）を
黄色の固形物として産生した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（４．７
ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（３．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。その
混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間産物（１０．５ｇ、１３
ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ
（２ｍＬ）により停止し、ＥＡで希釈し（１００ｍＬ）、そして塩水を用いて洗浄した。
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して２９−５（５．８ｇ、７７％）を黄色の固形
物として産生した。
【０５７０】
無水ピリジン（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（７．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＩ
２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。その混合物をピ
リジン（４０ｍＬ）中の２９−５（９．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。そ
の混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止し、ＥＡを用
いてその混合物を抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により精製
して２９−６（７ｇ、６６％）を黄色の固形物として産生した。
【０５７１】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２９−６（７．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（５
．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して４時間還流した。その混合物を
ＥＡ（３×１００ｍＬ）で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥ
Ａ）により精製して２９−７（４．０ｇ、６７％）を白色の固形物として産生した。
【０５７２】
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２９−７（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴ
ＥＡ・３ＨＦ（０．６５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（１．５３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ
）を室温で添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をＥＡ（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。有
機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで低圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ
（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して２つの異性体（約１：
１）を分離した。ＮＯＥにより極性型のものは白色の固形物の２９−８（０．６ｇ、１６
％）であることが示された。
【０５７３】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の２９−８（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢｚ
Ｃｌ（１４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した
。次にその混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（
ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２９−９（０．６５ｇ、８１％）を白色の固形物と
して産生した。
【０５７４】
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２９−９（０．６５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯ
Ｂｚ（１．１５ｇ、８ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１．７７ｇ、８ｍｍｏｌ）を添
加した。その混合物を１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をＥ
Ａ（３０ｍＬ）に溶解し、そして水と塩水を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で
乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により
精製して２９−１０（５００ｍｇ、７８％）を白色の固形物として産生した。
【０５７５】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１００ｍＬ）中の化合物２９−１０（４００ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して２９−１１（２２０ｍｇ、６３％）を白色
の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 590.3 [M+H]+.
【０５７６】
化合物２９−１１（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中の５０％
ＴＦＡに溶解し、その混合物を室温で２時間保持した。溶媒を蒸発させ、メタノール／ト
ルエン混合物と共に共蒸発させてその酸の微量物質を除去した。残留物をＣＨ３ＣＮ（１
ｍＬ）中に懸濁し、遠心分離した。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を用いて沈殿物を洗浄し、そし
て乾燥した。化合物２９（２１ｍｇ、６５％）を無色の固形物として得た。MS: m/z 316.
2 [M-1]-.
【実施例１６】
【０５７７】
化合物４２および４３
【化３０６】
2018080178.tif 000407
【０５７８】
新しく調製した乾燥ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａ（２Ｎ、１５０ｍＬ）をＥｔＯＨ（５０ｍ
Ｌ）中の２９−４（１３．６７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。その
混合物を室温で１時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣ
Ｍ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して４２−１（１０ｇ、９８％）を黄色の固形物として
産生した。
【０５７９】
無水ピリジン（６０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．７３ｇ、１０．４ｍｏｌ）の溶液にＩ２
（２．４８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹
拌した。ピリジン（１０ｍＬ）中の４２−１（３．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添
加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液により停止し、その後にＥＡ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣ
Ｍ中の２％ＭｅＯＨ）により精製して４２−２（３．０ｇ、７５％）を黄色の固形物とし
て産生した。
【０５８０】
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４２−２の溶液にＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、その混合物を加熱して３時間還流した。その混合物を低圧濃縮した。残留
物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％
ＥＡ）により精製して４２−３（０．６ｇ、３７．５％）を白色の固形物として産生した
。
【０５８１】
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４２−３（２．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
ＮＩＳ（０．９７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（０．８２ｇ、５．１６ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３
水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡ（
５０ｍＬ）に溶解し、塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で
蒸発処理した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して４２−
４（１．５ｇ、６０％）を白色の固形物として産生した。
【０５８２】
乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中の４２−４（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＢｚＣ
ｌ（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を３０分間撹拌し、そして
ＬＣＭＳによりチェックした。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶
解した。塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧
で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％のＥＡ）
により精製して４２−５（０．９ｇ、７８％）を白色の固形物として産生した。
【０５８３】
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４２−５（２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（
３．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（４．５ｍＬ）を添加した。その混合
物を９５℃で７２時間撹拌した。次にその混合物をＥＡで希釈し（１００ｍＬ）、そして
水と塩水を用いて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の１５％のＥＡ）により精製して４２−６（１．５ｇ、７
５％）を白色の固形物として産生した。
【０５８４】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物４２−６（１．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ
）を室温で１８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（Ｄ
ＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して４２−７（０．９ｇ、９０％）を白色の固形物と
して産生した。ESI-MS: m/z 618.3 [M+H]+.
【０５８５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４２−７（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチ
ルアミン（９２．７μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を０〜５℃
（氷冷／水浴）まで冷却し、そして新しく調製し、蒸留したイソプロピルホスホロジクロ
リデート（３６．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ｒｅｄｄｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌、
２０１１年、第７６巻（１０号）、３７８２〜３７９０頁に従って調製）をその混合物に
添加した。その混合物を０〜５℃（氷冷／水浴）で１５分間撹拌し、続いてＮ−メチルイ
ミダゾール（２６．３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次にその混合物を０〜５℃
で１時間撹拌した。ＴＬＣにより４２−７が存在しないことが示された。ＥＡ（１００ｍ
Ｌ）を添加し、続いて水を添加した。有機層を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗
浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃
縮して残留物を産生し、０〜１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いてその残留物をシリカゲ
ル上で精製して４２−ａと４２−ｂの混合物（６１．５ｍｇ）を産生した。
【０５８６】
４２−ａと４２−ｂの混合物（６１．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ
（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６４μＬ）を０〜５℃（
氷冷／水浴）で添加した。その混合物を室温で４０分間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（２
００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた
。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ
（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して化合物４２（１．８ｍｇ）と化合物４３（１４
．５ｍｇ）を産生した。
【０５８７】
化合物４２: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1
H),5.9-5.6 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 3H), 1.49-1.3 (m, 12H); 
19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.8 (s), -160.06 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.97 (s). 
ESI-LCMS: m/z = 450.1 [M+H]+; 化合物４３:1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ  7.96 (s
, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28-6.1 (br s, 1H), 4.81-4.5 (m
, 4H), 1.45-1.39 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.84 (s).  ESI-LCMS: m/z = 450
.0 [M+H]+.
【実施例１７】
【０５８８】
化合物３２および３３
【化３０７】
2018080178.tif 000408
【０５８９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４２−７（０．４７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（
０．２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、コリジン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭ
ＭＴｒＣｌ（０．３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で一
晩撹拌した。その混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いてそのフィルタ
ーを洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムにより精製して３２−１（０．５５、８５％）を白色の固形物と
して産生した。
【０５９０】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３２−１（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢ
ｚ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（０．９ｍＬ）を添加した。その混
合物を９５℃で７２時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈し、水と塩水を用いて洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（
ＰＥ中の１０％のＥＡ）により精製して３２−２（０．３ｇ、６０％）を白色の固形物と
して産生した。
【０５９１】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３２−２（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室
温で１８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の
２０％ＥＡ）により精製して３２−３（１４５ｍｇ、５６％）を白色の固形物として産生
した。ESI-LCMS: m/z 890.5 [M+H]+.
【０５９２】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の３２−３（１６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に０〜５℃（氷冷／水浴）でＮ−メチルイミダゾール（１１８μＬ、２．８７ｍｍｏ
ｌ）を添加し、続いて３２−４の溶液（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３
ＣＮ中に溶解）を添加した。その溶液を０〜５℃で４時間撹拌した。その混合物をＥＡで
希釈し、そして水（１５ｍＬ）を添加した。その溶液を水、５０％クエン酸水溶液および
塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液
を真空濃縮して残留物を産生し、０〜４０％のＥＡ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でそ
の残留物を精製して早期溶出異性体としての３２−５（８２．６ｍｇ）と後期溶出異性体
としての３２−６（１０６ｍｇ）を産生した。
【０５９３】
化合物３２−５（８２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）
に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３５μＬ）を０〜５℃で添加した。その混合物
を室温で１時間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸
発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解
し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥し
て化合物３２（１９．４ｍｇ）を産生した。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ  7.9 (s, 1
H), 7.32-7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.2-7.12 (m, 3H), 6.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 
4.70-4.63 (m, 2H), 4.55-4.4 (m, 3H), 3.94-3.9 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.53-1
.49 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 15H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.06 (s); ESI-LCMS: m/z = 
655.2 [M+H]+, 653.15 [M-H]-.
【０５９４】
化合物３２−６（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）
に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５０μＬ）を０〜５℃で添加した。化合物３２
を得るための方法に従って化合物３３（３１．８ｍｇ）を得た。 1H NMR (CD3OD-d4, 400
MHz) δ  7.93 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.41 (d, J = 17.6 
Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 
1H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 16H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.91 (s); ESI-L
CMS: m/z = 655.2 [M+H]+, 653.1 [M-H]-.
【実施例１８】
【０５９５】
化合物５３
【化３０８】
2018080178.tif 000409
【０５９６】
化合物５１−２について説明された方法に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（
８７μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４４ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（２
９ｍｇ）と共に３２−３（９０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（
イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．２ｍｍｏｌ）から化合
物５３−１（７０ｍｇ、５８％）を調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系、２０〜８０
％の濃度勾配を用いて精製を行った。
【０５９７】
化合物５１について説明された方法に従って、アセトニトリル（０．６ｍＬ）および４
ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５０μＬ）中の５３−１（７０ｍｇ）から化合物５３（２５ｍ
ｇ、６４％）を調製した。MS: m/z = 658 [M+1]+.
【実施例１９】
【０５９８】
化合物４０および４１
【化３０９】
2018080178.tif 000410
【０５９９】
【化３１０】
2018080178.tif 000411
【０６００】
ＤＣＥ（３００ｍＬ）中のプレシリル化６−Ｃｌ−グアニン（ＨＭＤＳと（ＮＨ４）２
ＳＯ４を使用）（２５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に４０−１（５０ｇ、１００ｍ
ｍｏｌ）とＴＭＳＯＴｆ（３３．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物
を７０℃で１６時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡに再溶解し、そして飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して純
粋な４０−２（４５ｇ、７３％）を白色の固形物として産生した。
【０６０１】
ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）中の４０−２（４５ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＮａ
（ＥｔＯＨ中の１Ｎ、３６０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。
次にその混合物を濃縮して残留物を産生し、その残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ＝１０／１）により精製して純粋な４０−３（１９ｇ、８３％）を白色の固形物と
して産生した。
【０６０２】
ピリジン（１２０ｍＬ）中の４０−３（１９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＩＰＤ
ＳＣｌ２（１９．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室
温で１６時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡに再溶解し、そして飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して純粋
な４０−４（２２ｇ、６５％）を白色の固形物として産生した。
【０６０３】
ＤＭＦ／ピリジン（５／１、１００ｍＬ）中の４０−４（２２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）
の溶液にＴＭＳＣｌ（１２．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。そ
の混合物を室温で１時間撹拌し、その後にイソブチリルクロリド（５．４ｇ、５０ｍｍｏ
ｌ）で処理した。その混合物を室温で３時間撹拌し、その後にＮＨ４ＯＨにより反応停止
した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液を用いてその溶液を洗浄し、その後に有機層を乾燥し、そして低圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して純粋な４０
−５（１５ｇ、６０％）を白色の固形物として産生した。
【０６０４】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４０−５（１５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰＤＣ（１
３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）とＡｃ２Ｏ（９．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。そ
の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、その
後にＥＡを用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した
。残留物を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＴＭＳＣ
ＣＨ（１２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、４４ｍＬ
）を添加した。その混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、そして０℃で１５分間撹拌した
。その混合物を−７８℃でＴＨＦ中の粗製ケトンの溶液により処理し、且つ、−３０℃で
２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、その後にＥＡにより抽出し
た。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して純粋な４０−６（３．１ｇ、１８
％）を白色の固形物として産生した。
【０６０５】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４０−６（７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１．４ｇ、１
７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。その
混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、その
後にＥＡを用いて抽出した。混合した有機層を無水上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して純粋な４０−７（３．
１ｇ、１８％）を白色の固形物として産生した。
【０６０６】
飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物４０−７（４．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ
）を室温で１６時間撹拌し、そして低圧濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）に
再溶解し、そしてＮ２雰囲気下で少しずつＡｇＮＯ３（２７．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、
コリジン（２２ｍＬ）およびＭＭＴｒＣｌ（２３．０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）で処理した
。その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を飽和ＮａＨＣＯ
３溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして
低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して純粋
な中間産物を産生した。その中間産物をＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）に溶解
した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して純粋な４０−８（３．０ｇ、８６％
）を白色の固形物として産生した。
【０６０７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４０−８（３．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール
（８４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．
４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応
を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液により停止し、その後にＥＡを用いて抽出した。混合した有
機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（
ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して粗製４０−９（４．２ｇ、１００％超、ＴＰＰＯを
含有）を白色の固形物として産生した。
【０６０８】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗生成物４０−９の溶液にＤＢＵ（２．７ｇ、１８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして８０℃まで加熱した。その混合物を１時間撹拌し、そしてＬＣＭＳ
によりチェックした。その混合物を水により反応停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥および濾過し、そして濾過液を低圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して４０−１０（２．０ｇ、６９
％）を白色の固形物として産生した。
【０６０９】
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４０−１０（２．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
にＮＩＳ（７７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３・３ＨＦ（５３６ｇ、３．３ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェ
ックした。完了後、その混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反
応停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１
０／１〜３／１）により精製して４０−１１（２．１ｇ、８４．０％）を白色の固形物と
して産生した。
【０６１０】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗生成物４０−１１（２．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の
溶液にＤＭＡＰ（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（５８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０
℃で添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液を用いてその反応を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そし
て低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜
３／１）により精製して４０−１２（２．０ｇ、８３．４％）を白色の固形物として産生
した。
【０６１１】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４０−１２（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯ
Ｂｚ（３．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（５．１１ｇ、２３ｍｍｏｌ
）を添加した。その混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応を水により停止し、ＥＡ
を用いてその混合物を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜３／１）により精製して４０−
１３（８３０ｍｇ、４２．０％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 836.11 [
M+H]+.
【０６１２】
無水ｎ−ブチルアミン（４ｍＬ）中の４０−１３（８３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶
液をＮ２雰囲気下で室温において３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。溶
媒を真空蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０％〜１０％までのＭｅＯＨ
）により精製して粗生成物を産生し、シリカゲルカラムを使用して再精製して４０−１４
（５６３ｍｇ）を明るいピンク色の固形物として産生した。
【０６１３】
無水ピリジン（５ｍＬ）中の４０−１４（５６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にイ
ミダゾール（７８．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（２０２ｍｇ、１．３４ｍ
ｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応を無水Ｅｔ
ＯＨ（０．３ｍＬ）の添加により停止した。その溶液を乾燥するまで減圧濃縮し、そして
トルエンと共に３回共蒸発処理した。残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３および塩水を用いて洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜２０％の
ＥＡ）により精製して４０−１５（３０３ｍｇ）を白色の固形物として産生した。
【０６１４】
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４０−１５（３０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３
（２０８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）
の溶液にＭＭＴｒＣｌ（３７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。その
混合物をＮ２雰囲気下で室温において一晩撹拌し、且つ、ＴＬＣによりモニターした。そ
の混合物を充填済みセライトフィルターに通して濾過し、水、５０％クエン酸水溶液およ
び塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過
し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０％〜３０％までの
ＥＡ）により精製して４０−１６（３７４ｍｇ、９０％）を産生した。
【０６１５】
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４０−１６（３７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢ
ＡＦの１．０Ｍ溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。その混
合物を室温で１時間撹拌した。シリカゲルを用いてその混合物を反応停止し、そして濾過
した。溶媒を蒸発させて粗生成物を産生し、その粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン
中の０％〜５０％までのＥＡ）により精製して４０−１７（２６５ｍｇ）を産生した。
【０６１６】
無水ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の４０−１７（１８７．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に０〜５℃（氷冷／水浴）でＮ−メチルイミダゾール（１３６μＬ、１．６６
ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニンイル）ホスホ
ロクロリデート溶液（２１４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）
を添加した。その溶液を室温で３時間撹拌し、その後にＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍ
Ｌ）を添加した。水、５０％クエン酸水溶液溶液および塩水を用いてその溶液を洗浄した
。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して
残留物を産生し、０〜４０％のＥＡ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でその残留物を精製
して４０−１８の（単一異性体）（１０８ｍｇ）を産生した。後期画分の溶出により４０
−１９の（単一異性体）（１２０ｍｇ）をガラス状の固形物として産生した。
【０６１７】
化合物４０−１８（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ
）に溶解し、そしてジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６７μＬ）を０〜５℃（氷冷／水浴）
で添加した。その混合物を室温で４０分間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を
添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５
０％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で
精製し、続いて凍結乾燥して化合物４０（２６．６ｍｇ）を白色の泡状物質として産生し
た。 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ  7.89 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (
m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 25.2 Hz, 1H), 4.75
-4.42 (m, 6H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H),  3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.76-1.51 (m
, 5H), 1.45-1.25 (m, 12H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.04 (s); ESI-LCMS: m/z = 665.2 
[M+H]+.
【０６１８】
４０−１９を使用して化合物４０について説明された方法に従って化合物４１（４４．
４ｍｇ、単一異性体）を得た。 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ  7.93 (s, 1H), ), 7.3
2 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3
.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.75-1.5 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4
) δ -122.95 (s), -155.84-155.99 (m); 31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.94 (s); ESI-LCMS: 
m/z = 665.15 [M+H]+.
【実施例２０】
【０６１９】
化合物４９
【化３１１】
2018080178.tif 000412
【０６２０】
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
）ホスフェート（０．３３ｍｍｏｌ、１１０ｍｇのビス（ＰＯＣ）ホスフェートと４６μ
ＬのＥｔ３Ｎから調製）の溶液に４９−１（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。
その混合物を蒸発処理し、ピリジンと共に、それに続いてトルエンと共に共蒸発処理して
無水にした。残留物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソ
プロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１０当量）を添加し、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．
１４ｇ、５当量）と３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６３ｍｇ、５当量）を添加
した。その混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液、塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２
／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（２〜１０％の濃度勾配）を用いて残留物をシリカ（１０ｇのカラ
ム）上で精製して４９−２（１３ｍｇ、１０％）と４９−３（９５ｍｇ、５８％）を得た
。
【０６２１】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の４９−２と４９−３（それぞれ、１３ｍｇおよ
び９５ｍｇ）の溶液を室温で３時間撹拌し、その後に蒸発処理し、そしてトルエンと共に
共蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％の濃度勾配）を用いて残留物をシ
リカ（１０ｇのカラム）上で精製して（４２ｍｇ、９４％）の収量で化合物４９を得た。
MS: m/z=628 [M+1]+.
【実施例２１】
【０６２２】
化合物５２
【化３１２】
2018080178.tif 000413
【０６２３】
化合物５２−２（１５８ｍｇ、５０％）をＴＨＦ（４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１８
ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１７８ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（８０
ｍｇ）と共に５２−１（０．２１ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス
（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．５４ｍｍｏｌ）から
得た。
【０６２４】
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン；８５μＬ）中の５２−２
（１５８ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨにより停止し、そして
濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％の濃度勾配）を用いて残留物をシリ
カゲル（１０ｇのカラム）上で精製して化合物５２（８５ｍｇ、７６％）を産生した。 M
S:  m/z = 656 [M+1]+.
【実施例２２】
【０６２５】
化合物１１
【化３１３】
2018080178.tif 000414
【０６２６】
１１−１（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とアンモニアメタノール溶液（７Ｎ；３ｍ
Ｌ）の混合物を室温で８時間撹拌し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１１
％の濃度勾配）を用いてシリカゲル（１０ｇのカラム）上で精製して１１−２（１００ｍ
ｇ、９０％）を産生した。
【０６２７】
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発処理することにより化合物１１−２を無
水にした。アセトニトリル（１ｍＬ）中の１１−２（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＮ
−メチルイミダゾール（１７μＬ、５当量）の溶液に前記ホスホロクロリデート（５０ｍ
ｇ、３．５当量）を６時間の間隔で２回に分けて添加した。その混合物を室温で１日間撹
拌し、そして蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１２％の濃度勾配）を用いる
シリカ（１０ｇのカラム）上での精製により１１−３（１０ｍｇ、２８％）が産生された
。
【０６２８】
８０％ギ酸中の１１−３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した
。その混合物を蒸発処理し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５〜１５％の濃度勾配）を用いる
シリカ（１０ｇのカラム）上で精製して化合物１１（３ｍｇ、５０％）を産生した。MS: 
m/z = 624 [M-1]-.
【実施例２３】
【０６２９】
化合物１４
【化３１４】
2018080178.tif 000415
【０６３０】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の１４−１（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水和
物（０．８２ｇ、１当量）およびトリメチルオルトホルマート（１４ｍＬ、３０当量）の
混合物を室温で一晩撹拌した。７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてその反応を中和し、濾過
により白色の固形物を取り出した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、８０％ＡｃＯ
Ｈ水溶液（５ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で４５分間保持し、その後に蒸発処理
した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％の濃度勾配）を用いて残留物をシリカゲル（
２５ｇのカラム）上で精製して１４−２（１．１８ｇ、８７％）を産生した。
【０６３１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１４７ｍｇ）および３
−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６６ｍｇ）と共に１４−２（９３ｍｇ、０．２９
ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
）ホスフェート（０．４４ｍｍｏｌ）から化合物１４−３（１３７ｍｇ、７５％）を調製
した。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（３〜１０％の濃度勾配）を用いて精製を行っ
た。
【０６３２】
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の１４−３（１３７ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌し、そ
の後に濃縮した。残留物をトルエンと共に、その後に少量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含むＭｅ
ＯＨと共に共蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％の濃度勾配）を用いる
シリカ（２５ｇのカラム）上での精製により化合物１４（１００ｍｇ、７７％）が産生し
た。MS:  m/z = 1175 [2M-1]-.
【実施例２４】
【０６３３】
化合物１６
【化３１５】
2018080178.tif 000416
【０６３４】
化合物１６−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）と６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９
８．２ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理した。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中
の１０−１の溶液にＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その
混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後にＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏ
ｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌した。その混合物
を７０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、そしてＥＡ（１
００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機
層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム（Ｐ
Ｅ中の１０％〜４０％までのＥＡ）により精製して１６−２（４８．０ｇ、収率：８８．
７％）を黄色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
【０６３５】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１６−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３
（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液にＭＭＴｒＣｌ
（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で少しずつ添加した。その混合物を
Ｎ２雰囲気下で室温において３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。その混
合物を濾過し、そのフィルターを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ
中の５％〜５０％までのＥＡ）により精製して粗生成物１６−３（６８ｇ、９８％）を産
生した。ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
【０６３６】
ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で
溶解し、そしてゆっくりと室温まで温めた。化合物１６−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍ
ｏｌ）を新しく調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、且つ、室温で一晩撹拌した。反応をＴ
ＬＣによりモニターし、その混合物を低圧濃縮した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希
釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して１６−４（３４．０ｇ、７５．２％）
を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
【０６３７】
化合物１６−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処
理した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１６−４の氷冷溶液にピリジン（５０ｍＬ）中
のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合
物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりチェックした（約７０％が所望の生
成物であった）。反応を水により停止し、そしてその溶液を低圧濃縮した。残留物をＥＡ
（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して粗生成物１６−５（
２５．０ｇ、６２．２％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
【０６３８】
アセトン（１５０ｍＬ）中の１６−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ
Ｉ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）とＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、そして一晩還
流した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、その混合物を低圧濃縮した。
残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、塩水を用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥した。有機溶液を低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）により精製して粗生成物を産生した。乾
燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のその粗生成物の溶液にＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして６０℃まで加熱した。その混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳに
よりチェックした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３により停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）を用いて
溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）によ
り精製して１６−６（１２．０ｇ、６７．４％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS
: m/z 580 [M+H]+.
【０６３９】
乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１６−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
にＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェ
ックした。反応完了後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止
した。ＥＡを用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして
低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜５
０％のＥＡ）により精製して１６−７（７．２ｇ、７２．０％）を固形物として産生した
。ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
【０６４０】
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗生成物１６−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液
にＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。飽和
ＮａＨＣＯ３溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１
０％〜３０％までのＥＡ）により精製して１６−８（８．０ｇ、８６．４％）を固形物と
して産生した。ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
【０６４１】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１６−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯ
Ｂｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を添加し
た。その混合物を９０℃で３６時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、
そしてＥＡ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１
０％〜３０％までのＥＡ）により精製して粗生成物１６−９（６．０ｇ、８０．０％）を
固形物として産生した。ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
【０６４２】
化合物１６−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理し
、そして室温においてＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。その混合物を室
温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、その混合物を低圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％〜５０％までのＥＡ）に
より精製して１６−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/
z 616 [M+H]+.
【０６４３】
化合物１６−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共
蒸発処理し、そしてＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。その混合物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中
のＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と前記ホスホロクロリデート試薬（３３
８．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。その混合物を室温で１８時間撹
拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希
釈し、そしてＥＡを用いて抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ中の３０％〜５０％までのＥＡ）により精製して１６−１１（２４０ｍｇ、５３．３％
）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 925 [M+H]+.
【０６４４】
化合物１６−１１（２４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ
）で処理し、その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした
。その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中
の１％〜３％までのＭｅＯＨ）により精製して化合物１６（８７．６ｍｇ、５１．７％）
を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 653 [M+H]+.
【実施例２５】
【０６４５】
化合物３０
【化３１６】
2018080178.tif 000417
【０６４６】
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物２５（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にＮ−メチルイミダゾール（０．１４２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で（ドライアイ
ス／アセトン浴）添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニンイル）ホ
スホロクロリデート溶液（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解）
を添加した。それにより生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、温度を次の１時間で１０℃ま
で上げた。反応を１０℃で３時間静置した。その混合物を０〜５℃まで冷却し、ＥＡで希
釈し、そして水（５ｍＬ）を添加した。水と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を
分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を
産生し、その残留物を２５％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解した。その化合物をアセトニトリルと
水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して白色の泡状物質を産
生した。その産物をＥｔＯＡｃに再溶解し、５０％クエン酸水溶液を用いて洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮し、そして凍結乾燥して化合
物３０の２つの異性体（Ｒｐ／Ｓｐ）（６．３ｍｇ）を産生した。MS: m/z 586.05 [M-H]
-. 
【実施例２６】
【０６４７】
化合物１７
【化３１７】
2018080178.tif 000418
【０６４８】
化合物１７−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）と６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９
８．２ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理した。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中
の１７−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）と６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２
ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その
混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を０
℃で滴下しながら添加した。澄んだ溶液が観察されるまでその混合物を０℃で３０分間撹
拌した。その混合物を７０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。その溶液を室温まで冷却
し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗
浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルで
のカラム（ＰＥ中の１０％〜４０％までのＥＡ）により精製して１７−２（４８．０ｇ、
８８．７％）を黄色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
【０６４９】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１７−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３
（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液にＭＭＴｒＣｌ
（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で少しずつ添加した。その混合物を
Ｎ２雰囲気下で室温において３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより決定した。濾過
後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の５％〜５０％ま
でのＥＡ）により精製して粗生成物１７−３（６８ｇ、９８％）を産生した。ESI-MS: m/
z 900.1 [M+H]+.
【０６５０】
ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で
溶解し、そしてゆっくりと室温まで温めた。化合物１７−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍ
ｏｌ）を新しく調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、且つ、室温で一晩撹拌した。反応の完
了をＴＬＣとＬＣＭＳにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、水（１００ｍＬ）で希
釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して１７−４（３４．０ｇ、７５．２％）
を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
【０６５１】
化合物１７−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処
理した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１７−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の
氷冷溶液にピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液
を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ
によりモニターし、そして水により反応停止した。その溶液を低圧濃縮し、残留物をＥＡ
（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して粗生成物１７−５（
２５．０ｇ、６２．２％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
【０６５２】
アセトン（１５０ｍＬ）中の１７−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ
Ｉ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）とＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、その混合物を
一晩還流した。反応の完了をＬＣＭＳにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、残留物
をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、そして無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥した。有機溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）により精製して粗生成物を産生した
。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のその粗生成物の溶液にＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍ
ｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。反応をＬＣＭ
Ｓによりモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）
を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発
させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭ
ｅＯＨ）により精製して１７−６（１２．０ｇ、６７．４％）を黄色の固形物として産生
した。ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
【０６５３】
無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１７−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
にＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりチェ
ックした。反応完了後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止
した。ＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＰＥ中の１０％〜５０％のＥＡ）により精製して１７−７（７．２ｇ、７２．０％）を固
形物として産生した。ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
【０６５４】
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１７−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡ
Ｐ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で
添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして
低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜３
０％までのＥＡ）により精製して１７−８（８．０ｇ、８６．４％）を固形物として産生
した。 ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
【０６５５】
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１７−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯ
Ｂｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を添加し
た。その混合物を９０℃で３６時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、
そしてＥＡ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１
０％〜３０％までのＥＡ）により精製して粗生成物１７−９（６．０ｇ、８０．０％）を
固形物として産生した。ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
【０６５６】
化合物１７−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理し
、そして室温においてＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。その混合物を１
８時間撹拌した。室温において反応の完了をＬＣＭＳにより決定した。その混合物を低圧
濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％〜５０％までの
ＥＡ）により精製して生成物１７−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固形物として産生し
た。ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
【０６５７】
化合物１７−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共
蒸発処理し、そしてＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。その混合物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中
のＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と前記ホスホロクロリデート試薬（３２
６．３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。その混合物を室温で１８時間撹
拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈
し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＰＥ中の３０％〜５０％までのＥＡ）により精製して１７−１１（２１０ｍ
ｇ、４７．５％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 913.0 [M+H]+.
【０６５８】
化合物１７−１１（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）
で処理し、その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより決定した
。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の
１％〜３％までのＭｅＯＨ）により精製して化合物１７（７１．８ｍｇ、４８．７％）を
固形物として産生した。ESI-MS: m/z 641.3 [M+H]+.
【実施例２７】
【０６５９】
化合物９、１２、１５、２６、２８、３８、４４、４６、５０、６３、６４、６９およ
び７６
化合物６を調製するための方法と同様の方法で化合物９、１２、１５、２６、２８、３
８、４４、４６、５０、６３、６４、６９および７６を調製した。ＰＯＣｌ３の添加後に
混合物を室温で２０〜４０分間保持した。反応をＬＣＭＳにより管理し、対応するヌクレ
オシド５’−モノホスフェートの出現により反応をモニターした。反応完了後、ピロホス
フェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を添加し、続いてＤＭＦ（０．５
ｍＬ）を添加して均質な溶液を得た。外界温度で１．５時間後にその反応を水（１０ｍＬ
）で希釈した。化合物６について記載されたようにトリホスフェート（７５〜８０％Ｂに
おいて溶出）を得た。
【０６６０】
【表３−１】
2018080178.tif 000419
【表３−２】
2018080178.tif 000420
【０６６１】
実施例２７において説明される方法と同様の方法を使用して次の化合物を調製すること
もできる。
【化３１８】
2018080178.tif 000421
【実施例２８】
【０６６２】
化合物１０
【化３１９】
2018080178.tif 000422
【０６６３】
化合物１０−１（５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に共蒸発処理した。無
水ピリジン（１５ｍＬ）中の１０−１の氷冷溶液にＴｓＣｌ（３．４３ｇ、１７．５８ｍ
ｍｏｌ）を添加し、そして０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳとＴＬＣによりチェッ
クした。反応を水により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。化合物１０−２（６．３５ｇ、１００％）を次
の工程に直接使用した。
【０６６４】
アセトン（３００ｍＬ）中の１０−２（３１．７７ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に
ＮａＩ（６５．８６ｇ、４３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して一晩還流した。反応を
ＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止し、そしてＥＡ
を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜６％までのＭｅＯＨ）に
より精製して１０−３（１１．５ｇ、３８％）を白色の固形物として産生した。
【０６６５】
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１０−３（１１．５ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に
ＤＢＵ（１２．８７ｇ、８４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃まで加熱した。反
応を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によ
り停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして
低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５
％までのＭｅＯＨ）により精製して１０−４（５．５ｇ、５４％）を白色の固形物として
産生した。
【０６６６】
乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１０−４（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
ＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ２（５００ｍｇ
、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を３時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチ
ェックした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、ＤＣ
Ｍを用いてその混合物を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、そして低圧
で蒸発させて粗生成物１０−５（４２０ｍｇ、６６％）を産生した。
【０６６７】
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の粗生成物１０−５（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液
にＤＣＭ溶液（２ｍＬ）中のＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４
５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し
た。その反応を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液
と塩水を用いてその混合物を洗浄した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ
により精製して粗生成物１０−６（１５０ｍｇ、４６％）を産生した。
【０６６８】
乾燥ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の粗生成物１０−６（６５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の
溶液にＮａＯＢｚ（１．０３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１．５９ｇ、
７．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を６０℃で２日間撹拌した。その混合物を水で希
釈し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣに
より精製して１０−７（２１０ｍｇ、３２．４％）を産生した。ESI-MS: m/z: 900.4  [M
+H]+. 
【０６６９】
１０−７（２５ｍｇ）とＢｕＮＨ２（０．８ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。そ
の混合物を蒸発処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％の濃度勾配）を用い
てシリカゲル（１０ｇのカラム）上で精製して１０−８（１５ｍｇ、９１％）を産生した
。
【０６７０】
ＡＣＮ（０．２５ｍＬ）および４ＮＨＣＬ／ジオキサン（１９ｕＬ）中の１０−８（１
５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間撹拌した。その混合物をＭｅＯＨ
で希釈し、そして蒸発処理した。粗生成物残留物をＭｅＣＮで処理し、固形物を濾過して
化合物１０（７ｍｇ）を産生した。MS: m/z = 314 [M-1]-. 
【実施例２９】
【０６７１】
化合物３６および３７
【化３２０】
2018080178.tif 000423
【０６７２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３６−１（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエ
チルアミン（１４１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を０〜５℃（
氷冷／水浴）まで冷却し、新しく調製し、蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート
（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｒｅｄｄｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌、２０１１年
、第７６巻（１０号）、３７８２〜３７９０頁に従って調製）を添加した。その混合物を
０〜５℃（氷冷／水浴）で１５分間撹拌し、Ｎ−メチルイミダゾール（４０μＬ、０．４
９ｍｍｏｌ）が続いた。その混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質
３６−１が存在しないことが示された。ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、続いて水を添加し
た。水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水を用いて有機層を洗浄した。その有機層を分離
し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し
、０〜１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して３６−
２ａ（１６．９ｍｇ、早期溶出異性体）と３６−２ｂ（７２．７ｍｇ、後期溶出異性体）
を産生した。
【０６７３】
本明細書に記載される方法を用いて化合物３６−２ａと３６−２ｂを脱保護化した。化
合物３６（７．３ｍｇ、３６−２ａ由来の単一異性体（１６．５ｍｇ、０．０２３５ｍｍ
ｏｌ））と化合物３７（２９．０ｍｇ、３６−２ｂ由来の単一異性体（７２．７ｍｇ、０
．１ｍｍｏｌ））を得た。
【０６７４】
化合物３６: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ  7.94 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00-5.
9 (br s, 1H), 4.9-4.487 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 1.45-1.39
(s, 9H), 1.2 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -120.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ 
-5.19 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+. 化合物３７: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz)
δ  7.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78-5.64 (br s, 1H), 4.95-4.48 (m, 2H), 4.62-4
.52 (m, 3H), 1.48-1.42 (s, 9H), 1.1 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -121.3 (s); 
31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.38 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+.
【実施例３０】
【０６７５】
化合物４８
【化３２１】
2018080178.tif 000424
【０６７６】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の４８−１（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＤ
ＭＡＰ（３１５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）お
よびＴＰＳＣｌ（７８２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気
下で３時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＨ３の溶液を添加し、そして１時間撹拌し
た。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して４８−２（３７０ｍｇ、６２％）を白色の泡状固形物として供給した
。
【０６７７】
アンモニウムメタノール溶液中の化合物４８−２（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を
室温で４時間撹拌した。その溶液を乾燥するまで濃縮して化合物４８（２００ｍｇ、９１
％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 275.9 [M+H]+.
【実施例３１】
【０６７８】
化合物１８および１９
【化３２２】
2018080178.tif 000425
【０６７９】
化合物２のジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙ
ｄｒｏ  ＲＰ３０ｘ２５０ｍ  ４ｕ粒子カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、ＰＮ００Ｇ−
４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたる１０〜４３％のＡＣＮ水溶液の濃度勾配
により化合物１９（２９．５分）と化合物１８（３０．１分）が溶出された。純粋な画分
を凍結乾燥して白色の粉末を産生した。化合物１９:  31P-NMR (DMSO-d6) 3.448 ppm; MS
: m/z: 544 [M-1]-; 化合物１８:  31P-NMR (DMSO-d6) 3.538 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-
.
【実施例３２】
【０６８０】
化合物２０および２１
【化３２３】
2018080178.tif 000426
【０６８１】
化合物３のジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙ
ｄｒｏ  ＲＰ３０ｘ２５０ｍ  ４ｕ粒子カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、ＰＮ００Ｇ−
４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたる２５〜５２％のＡＣＮ水溶液の濃度勾配
により化合物２１（２４．８分）と化合物２０（２５．３分）が溶出された。純粋な画分
を凍結乾燥して白色の粉末を産生した。化合物２１:  31P-NMR (DMSO-d6) 3.492 ppm; MS
: m/z: 584 [M-1]-. 化合物２０: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-.
【実施例３３】
【０６８２】
化合物１３
【化３２４】
2018080178.tif 000427
【０６８３】
化合物２−１（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ
（０．１ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液を０℃で添加した。反
応を室温で１時間静置し、フェニル（イソプロピル−Ｌ−アラニンイル）チオホスホロク
ロリデート（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩静置した。ＬＳＭＳ
分析により約２０％の未反応出発物質が示された。同量のグリニャール試薬とチオホスホ
ロクロリデートを添加し、そしてその混合物を３７℃で４時間加熱した。反応をＮＨ４Ｃ
ｌにより停止した。ＥＡを用いて生成物を抽出し、塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、そして蒸発処理した。それにより生じた油を８０％ギ酸（４ｍＬ）に溶解し、
１時間蒸発処理した。Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ｕ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉ
ｎｅｘ社）上での３０％から９５％までのメタノール水溶液の濃度勾配によるＲＰ−ＨＰ
ＬＣにより化合物１３を精製して無色の固形物を産生した。化合物１３（７ｍｇ、収率１
２．５％）。MS: m/z: 560.0 [M-1]-.  
【実施例３４】
【０６８４】
化合物３９、ビスリチウム塩
【化３２５】
2018080178.tif 000428
【０６８５】
アラニンベンジルエステルヒドロクロリドを使用して、化合物２の調製と同様の方法を
用いて化合物３９−１を合成した。LCMS: m/z 592 [M-1]-.
【０６８６】
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３９−１（１．１ｇ、１．８５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し
、続いてＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。その混合物を２時間水素化し（バ
ルーン）、且つ、ＨＰＬＣによりモニターした。触媒を濾過して除去し、濾過液を乾燥す
るまで濃縮した。残留物をアセトン（２５ｍＬ）中の過塩素酸リチウムの３％溶液に懸濁
した。固形物を濾過により単離し、アセトンで濯ぎ、そして真空乾燥して化合物３９（ビ
ス−リチウム塩）（７３１ｍｇ、９０％）を産生した。LCMS: m/z 426 [M-1]-.
【実施例３５】
【０６８７】
化合物５５
【化３２６】
2018080178.tif 000429
【０６８８】
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発させることにより化合物１（４０ｍｇ、
０．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェ
ート（０．２１ｍｍｏｌ、８０ｍｇのビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェートと３
０μＬのＥｔ３Ｎから調製）を無水にした。蒸発残留物を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解
し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ
（７１ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３２ｍｇ、２当量
）を添加した。その混合物を０℃で９０分間撹拌した。次にその混合物をＥｔＯＡｃで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）
。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲルカラ
ム上での精製とそれに続くＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ）により化合物５
５（１３ｍｇ、１６％）を産生した。MS: m/z = 1167 [2M-1].
【実施例３６】
【０６８９】
化合物４５
【化３２７】
2018080178.tif 000430
【０６９０】
化合物４５−１（１５．０ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を室温において９０％ＨＯＡｃ（
１５０ｍＬ）で処理した。その混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、その後に低圧濃縮し
た。残留物をＤＣＭに溶解し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機相を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中
の５％ＭｅＯＨ）により精製して４５−２（１１．０ｇ、８８．９％）を白色の固形物と
して産生した。
【０６９１】
化合物４５−２（１２．０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を室温においてＭｅＯＨ中のＮＨ
３（２００ｍＬ、７Ｍ）で処理した。その溶液を室温で１２時間撹拌し、その後に低圧濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）により精製
して４５−３（６．５ｇ、９５．０％）を白色の固形物として産生した。
【０６９２】
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４５−３（４．３ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（
８．１６ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）
およびピリジン（１５ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（７．９１ｇ
、３１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物をゆっくりと
室温まで温め、一晩撹拌した。その混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により反応停止した
。溶媒を低圧で除去し、残留物をＥＡとＴＨＦの混合物（０．２Ｌ、１０：１）に再溶解
した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を用いて有機相を洗浄した（２回）。ＥＡとＴＨＦの混
合物（０．２Ｌ、１０：１、２×）を用いて水相を抽出した。濃縮した有機相を無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ
）で精製して４５−４（５．１ｇ、８５．０％）を白色の固形物として産生した。
【０６９３】
化合物４５−４（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温においてＤＢ
Ｕ（４ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に溶解した。その溶液を室温で１時間撹拌した
。ＨＯＡｃを用いてその混合物を中和し、そしてＥＡとＴＨＦの混合物（１０：１、４０
ｍＬ）を用いて抽出した。塩水を用いて有機相を洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥した。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ
）により精製して４５−５（２４０ｍｇ、４４．９％）を白色の固形物として産生した。
【０６９４】
無水ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の４５−５（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
にＮＩＳ（１．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（１．１２ｇ、６．９７ｍ
ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した。反応を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相
を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧で蒸発させた。残留物をシリカ
ゲルカラム上（ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）で精製して４５−６（０．９１ｇ、４８
．６％）を白色の固形物として産生した。
【０６９５】
無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４５−６（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢ
ｚＣｌ（０．８３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。その混合物を
室温で１２時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）を用いて
抽出した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０
〜５％のＭｅＯＨ）により精製して４５−７（１．２ｇ、６６．２％）を白色の固形物と
して産生した。
【０６９６】
ＴＦＡ（４．３ｍＬ）を用いてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（２５．７８ｍ
Ｌ、５１．７８ｍｍｏｌ）をｐＨ＝４まで中和し、その溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４
５−７（１．０９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。激しく撹拌しながらｍ−Ｃ
ＰＢＡ（１．８５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を１２時間撹
拌した。その混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した、そして飽和炭酸水素ナトリウムを
用いて洗浄した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中
の５０％ＥＡ）により精製して４５−８（３５０ｍｇ、４１．１％）を白色の固形物とし
て産生した。
【０６９７】
化合物４５−８（２８０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を室温においてＭｅＯＨ中のＮＨ
３（１０ｍＬ、７Ｍ）で処理した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を低
圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）に
より精製して化合物４５（１１０ｍｇ、５３．１％）を白色の固形物として産生した。ES
I-LCMS: m/z 295.1 [M+H]+.
【実施例３７】
【０６９８】
化合物５４
【化３２８】
2018080178.tif 000431
【０６９９】
無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の５４−１（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＥ
Ａ・３ＨＦ（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加し
た。その混合物を室温で１．５時間撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。反応完
了後、その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中の１５％ＭｅＣＮ）により精製して５４−２（１２ｇ、７４％）を黄色の固形物とし
て産生した。
【０７００】
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５４−２（２２ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（
２１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（１７．６ｇ、１２５ｍｏｌ）を添加した。その混
合物を室温で５時間撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液
、塩水を用いてその溶液を洗浄し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して５４−３（３０ｇ、８８％）を
白色の泡状物質として産生した。
【０７０１】
無水ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の５４−３（６．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢ
ｚ（１５．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を
添加した。その混合物を９５℃で４８時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、有機溶
媒を低圧で除去した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩
水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した
。濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０
％ＥＡ）により精製して５４−４（３ｇの粗生成物、４６．１％）を油として産生した。
【０７０２】
化合物５４−４（３ｇ、粗生成物）をＭｅＯＨ中のＮＨ３（１２０ｍＬ、７Ｍ）で処理
した。その混合物を３時間撹拌し、且つ、ＴＬＣによりモニターした。その溶液を低圧で
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％イソプロパ
ノール）により精製して５４−５（１．０ｇ、６７％）を白色の固形物として産生した。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ = 1.19(s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz
, 1H), 5.70 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.07 Hz, 1H). 
【０７０３】
化合物５４−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理し
た。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）とＮＭＩ（２９５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物中の５４
−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の５４−
Ｃ（２５５．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、下で調製を説明）の溶液を０℃で添加した。そ
の混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（２０ｍＬ）で希釈
した。有機層を水と塩水を用いて洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した
。その有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％のｉ−Ｐ
ｒＯＨ）で精製して粗生成物を産生した。その生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮ
の中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物５４（４６．７ｍｇ、２３．３％）
を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 618 [M+Na]+.
【０７０４】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５４−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）とナフタレ
ン−１−オール（１．８９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中
のＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下しながら添加した
。添加後、その混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。その溶液を−７８℃まで
冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエートヒドロ
クロリド（２．２０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中の
ＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）滴下しながら添加した。その混合物を室温ま
で徐々に温め、２時間撹拌した。有機溶媒を低圧で除去した。残留物をメチル−ブチルエ
ーテルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
上（無水ＤＣＭ）で精製して５４−Ｃ（１．０ｇ、２４．８％）を無色の油として産生し
た。
【実施例３８】
【０７０５】
化合物５６および５７
【化３２９】
2018080178.tif 000432
【０７０６】
無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の５４−５（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（８
９２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の５７−Ｃ（７３６ｍｇ、
２．１７ｍｍｏｌ、下で調製を説明）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物
を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。水
と塩水を用いて有機層を洗浄した。その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の１％〜５％までのｉＰｒＯＨ）によ
り精製して粗製化合物５６（２７６ｍｇ、粗生成物）を産生した。その粗製化合物５６（
９６ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製
して純粋な化合物５６（４６ｍｇ、４７．９％）を白色の固形物として産生した。 ESI-L
CMS: m/z 560 [M - F]+.
【０７０７】
無水ピリジン（６ｍＬ）中の化合物５６（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に無
水酢酸（１５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を
室温で一晩撹拌した。その溶液を水により反応停止し、そして低圧濃縮した。残留物をＥ
Ａ（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥した。その有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の１％〜
３％までのｉ−ＰｒＯＨ）により精製して粗製化合物５７（１７２ｍｇ）を産生した。そ
の粗製化合物５７を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）によ
り精製して純粋な化合物５７（４６ｍｇ、２３．８％）を白色の固形物として産生した。
ESI-LCMS: m/z 602.3 [M-F]+.
【０７０８】
５４−Ａ（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）と４−クロロフェノール（１．６８ｇ、
１３．１６ｍｍｏｌ）を使用して、５４−Ｃの調製と同様の方法を用いて化合物５６−Ｃ
（１．０２ｇ、２３％、無色の油）を調製した。
【実施例３９】
【０７０９】
化合物６１
【化３３０】
2018080178.tif 000433
【０７１０】
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発させることにより化合物２５（１０９ｍ
ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニル
オキシメチル）ホスフェート（０．６ｍｍｏｌ、１９５ｍｇのビス（イソプロピルオキシ
カルボニルオキシメチル）ホスフェートと８５μＬのＥｔ３Ｎから調製）を無水にした。
残留物を無水ＴＨＦ中（３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルア
ミン（０．２ｍＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ（１９０ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１
，２，４−トリアゾール（８１ｍｇ、２当量）を添加し、その混合物を０℃で９０分間撹
拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄
し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％の濃度
勾配）を用いるシリカゲルカラム上での精製とそれに続くＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：０．
１％ＨＣＯＯＨの水溶液、Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨのＭｅＣＮ溶液）により化合物６１（
２８ｍｇ、１２％）を産生した。1H-NMR (CDCl3): δ 7.24 (d, 1H), 6.6 (br, 1H), 5.8
4 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 
1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H). 
【実施例４０】
【０７１１】
化合物７４
【化３３１】
2018080178.tif 000434
【０７１２】
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）とピリジン
（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を４２℃において真空中で１５分間蒸発
処理し、その後に室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１
１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加
した。その混合物を室温で２０〜４０分間保持し、且つ、ＬＣＭＳにより化合物７４の形
成についてモニターした。反応を水により停止し、そしてＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロン  
Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣにより単離し
た。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％までのメ
タノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応する画分の混合、濃縮および
凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去した。 MS: m/z 396.5 [M-1]-.
【実施例４１】
【０７１３】
化合物６８
【化３３２】
2018080178.tif 000435
【０７１４】
前記ヌクレオシド（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（０．５ｍＬ
）に溶解した。その混合物を室温で２時間保持し、その後にそのアミンを蒸発させた。残
留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を１０％クエン酸で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、そして蒸発させた。１０カラム体積にわたるＤＣＭ中のメタノールの０％から１２
％までの直線的濃度勾配でのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残留物を
精製した。生成物を含む画分を濃縮し、室温において８０％ＨＣＯＯＨで１時間処理した
。その混合物を乾燥するまで蒸発処理し、そしてＣＨ３ＣＮに懸濁した。沈殿物を分離し
、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥して化合物６８（２７ｍｇ、５０％
）を産生した。MS: m/z 326.5 [M-1]-.
【実施例４２】
【０７１５】
化合物６２
【化３３３】
2018080178.tif 000436
【０７１６】
化合物４５（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＮ−メチルイミダ
ゾール（２００ｕＬ）の混合物に溶解した。クロロリン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ
）を添加し、その混合物を室温で５日間保持した。その混合物を水とＥＡの間に分布させ
た。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。そのホスホロア
ミデートをＤＣＭ中の３％から１０％までのメタノールの濃度勾配でのシリカゲルクロマ
トグラフィーにより単離した。それらの対応する画分を濃縮し、そしてＳｙｎｅｒｇｙ  
４ミクロン  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣ
により再精製した。０．１％ギ酸を含むＤＣＭ中の３％から９５％までのメタノールの直
線的濃度勾配を溶出に使用した。化合物６２をＲｐ異性体およびＲｓ異性体の混合物（９
ｍｇ、１６％）として得た。MS: m/z 562.1[M-1]-.
【実施例４３】
【０７１７】
化合物７２
【化３３４】
2018080178.tif 000437
【０７１８】
化合物４７（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＮ−メチルイミダ
ゾール（２００ｕＬ）の混合物に溶解した。クロロリン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ
）を添加し、その混合物を４０℃で一晩保持した。温度を６５℃まで上げ、１時間加熱し
た。その混合物を水とＥＡの間に分布させた。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾
燥し、そして蒸発させた。そのアジド−ホスホロアミデートをＳｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロ
ン  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣにより精
製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の３０％から１０
０％までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。そのアジド−ホスホロアミデ
ート（８ｍｇ）をピリジン／Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、８：１体積／体積）に溶解し、０℃まで
冷却した。Ｈ２Ｓガスを泡立たせてその溶液に１０分間通し、その反応を室温で１時間保
持した。溶媒を蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。それらの対応する画
分の混合、濃縮および凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去してＲｐ異性体およびＲ
ｓ異性体の混合物として化合物７２（１．２ｍｇ）を供給した。MS: m/z 544.1 [M+1]+.
【実施例４４】
【０７１９】
化合物６５
【化３３５】
2018080178.tif 000438
【０７２０】
無水トルエン（２００ｍＬ）中の６５−１（２３．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に
ＤＡＳＴ（３１．９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下しながら添加し、その溶液を
−７８℃で３時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により反応停止し、ＥＡ（２
ｘ２００ｍＬ）を用いて抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を乾燥
するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の５０％ＥＡ）で精製して
６５−２（１６．５ｇ、７１％）を黄色の泡状物質として産生した。
【０７２１】
メタノール（１００ｍＬ）中の６５−２（１６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｆ
（３．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応を冷却し、
その塩を濾過により除去した。濾過液を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラム上（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）で精製して６５−３（５．１ｇ、６９．０％）を白
色の泡状物質として産生した。
【０７２２】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６５−３（４．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８
．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびピリ
ジン（１８．２ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ２（５．８ｇ、２２．８
ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で１２時間撹拌した
。反応をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により停止し、溶媒を減圧して除去した。残留物をシリ
カゲルカラム上（ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）で精製して純粋な６５−４（４．４ｇ、７７
％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 381.1 [M+1]+. 
【０７２３】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６５−４（２．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＢＵ
（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応
をＨＯＡｃにより停止し、２−Ｍｅ−テトラヒドロフランで希釈した。塩水を用いてその
溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）で精製して６５−５（１．１ｇ、６
８．９％）を白色の泡状物質として産生した。
【０７２４】
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の６５−５（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液にＴＥＡ・３ＨＦ（５１０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（７８５ｍｇ、３．４９
ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を３０分間撹拌し、室温まで徐々に温め、１時
間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により反応停
止し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して純粋な
６５−６（６９５ｍｇ、５７．９％）を黄色の固形物として産生した。
【０７２５】
ピリジン（３ｍＬ）中の６５−６（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｚ
Ｃｌ（５０７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして室温で１２時間撹拌した
。その混合物を水により反応停止し、そして乾燥するまで減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラム上（ＰＥ中の５０％のＥＡ）で精製して６５−７（５５０ｍｇ、６７％）を白
色の泡状物質として産生した。
【０７２６】
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を用いてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５４〜５６％
の水溶液として９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を約４のｐＨまで中和し、その混合物をＤＣＭ（
９ｍＬ）中の６５−７（３７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。激しく撹拌
しながらｍ−クロロ過安息香酸（９２４ｍｇ、６０〜７０％、３．７５ｍｍｏｌ）を少し
ずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。塩水を用いてその混合物を洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の
５０％のＥＡ）により精製して６５−８（２３０ｍｇ、７８．８％）を白色の泡状物質と
して産生した。 ESI-MS: m/z 393.1 [M+1]+. 
【０７２７】
化合物６５−８（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を７ＮのＮＨ３・ＭｅＯＨ（２０ｍ
Ｌ）で処理し、且つ、５時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の１５％プロパン−２−オール）で精製して化合物６５
（５３ｍｇ、６０．２％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 288.8 [M+1]+. 
【実施例４５】
【０７２８】
化合物７０
【化３３６】
2018080178.tif 000439
【０７２９】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の７０−１（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１．
３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．６ｇ、３６．０
ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ
（２０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１．６５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（
０．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加し、その混合物を０℃で１
５時間撹拌した。反応完了後、その混合物を減圧濃縮した。残留物をＴＢＭＥにより洗浄
し、そして濾過した。濾過液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ中の２０％ＥＡ）により精製して７０−２（２．７ｇ、６２．７％）を白色の固形物と
して産生した。ESI-MS: m/z 491.1 [M+1]+. 
【０７３０】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−６
−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−３ａ−メチルテトラヒドロフロ（３，４−ｄ）
（１，３）ジオキソル−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０
ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ
中の１Ｍ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で４０分間撹拌し、そして
０℃に再冷却した。７０−２（４６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混
合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を水により反応停止し、そしてＥＡを用いて抽
出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラム上（ＰＥ中の５０％ＥＡ）で精製して７０−３（２３０ｍｇ、７８％）を白色の泡状
物質として産生した。
【０７３１】
化合物７０−３（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍ
Ｌ）に溶解し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物を
シリカゲルカラム上で精製して粗生成物を産生し、その粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣ
ＯＯＨ系）により精製して２つのＰ−異性体の混合物として化合物７０（７５ｍｇ、３３
％）を産生した。ESI-TOF-MS: m/z 583.0 [M+H]+. 
【実施例４６】
【０７３２】
化合物７５
【化３３７】
2018080178.tif 000440
【０７３３】
ＣＨ３ＣＮ（２．０Ｌ）中の７５−１（１２０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液にＩＢＸ（
１０９ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、そして１２時間還流した。反応をＴＬＣおよびＬ
ＣＭＳによりモニターした。室温まで冷却した後にその混合物を濾過し、濾過液を低圧濃
縮した。粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０７３４】
化合物７５−２（１３０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理し
て水を除去した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の７５−２の溶液にビニルマグネシウムブロミ
ド（７００ｍＬ、０．７８ｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｎ）を−７８℃で３０分にわたって滴下
しながら添加した。その混合物を室温で約１時間撹拌した。出発物質を消費した後にその
混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥し、そして濾過した。その溶液を低圧濃縮して粗生成物を得た。無水ＣＨ２Ｃｌ
２中のこの粗生成物（１７０ｇ、０．３４６ｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１０５ｇ、１．０
４ｍｏｌ）とＤＭＡＰ（８４ｇ、０．６９ｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（１４６
ｇ、１．０４ｍｏｌ）を室温で１２時間にわたってゆっくりと添加した。その混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈し、その後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。混合した水相
をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾
過後、その溶液を乾燥するまで減圧蒸発処理し、残留物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製して７５−３（１０７ｇ、５２％）を産生した。
【０７３５】
ウラシル（４４．８ｇ、０．４ｍｏｌ）（トルエンと共に２回共蒸発処理）とＮＯＢＳ
Ａ（８１．４ｇ、０．４ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）に溶解した。その混合物を
１．５時間還流し、その後に室温までゆっくりと冷却した。その混合物を７５−３（５９
ｇ、０．１ｍｏｌ）とＴＭＳＯＴｆ（１５５ｇ、０．７ｍｏｌ）で処理し、その後に１２
時間で６０〜７０℃まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてその混合物を中和し、そ
してＥＡ（３×１０００ｍＬ）を用いて抽出した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムを使用して残留物を精製して純粋な７５−
４（４０ｇ、６９％）を白色の固形物として産生した。
【０７３６】
ＤＭＦ中の７５−４（５０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）の溶液にＰＭＢＣｌ（１６ｇ、０．
１ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１７．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を
室温で１２時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）により反応停止し、そしてＥＡ
（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮してさらに精製することなく次
の工程で使用される粗生成物７５−５（６５ｇ）を産生した。
【０７３７】
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４／１）（２００ｍＬ）中の粗生成物７５−５（６５ｇ、０．０８
６ｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅ（１６．８ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室
温で２．５時間撹拌した。反応をドライアイスにより停止し、その後に低圧濃縮した。残
留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、塩水を用いて洗浄した。有機層を低圧濃縮し、ＣＨ
２Ｃｌ２中に１％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムを使用して残留物を精製して７
５−６（２５ｇ、７５％）を黄色の泡状物質として産生した。
【０７３８】
ＤＭＦ中の７５−６（２５．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１０．５ｇ、
０．２６ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、その混合物を３０分間撹拌した。ＢｎＢｒ
（３６．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応
を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）により停止し、その後にＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽
出した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。ＰＥ中の１０
％のＥＡを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して７５−７（２０ｇ、４６％
）を白色の固形物として産生した。
【０７３９】
ＴＨＦ：水（５：１）（１００ｍＬ）中の７５−７（２０ｇ、０．０３ｍｏｌ）とＮＭ
ＭＯ（７ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液にＯｓＯ４（２．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を室温で
添加し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。その混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に
より反応停止し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。塩水を用いて有機層
を洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。その溶液を低圧で蒸発させて粗製化合物
を産生し、その粗製化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７４０】
ＭｅＯＨ：水：ＴＨＦ（１７０ｍＬ：３０ｍＬ：５０ｍＬ）中の前記粗製ジオール（０
．０３ｍｏｌ）の溶液にＮａＩＯ４（９．６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を添加し、その混合
物を室温で２時間撹拌した。濾過後、濾過液を次の工程に直接使用した。この溶液を０℃
においてＮａＢＨ４（１．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で３０
分間撹拌した。その混合物をＭｅＯＨにより反応停止し、そして低圧で蒸発処理した。残
留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。その溶液を低圧で蒸
発処理し、ＥＡ中の２０％ＥＡを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して７５
−８（１２ｇ、３回の工程で６１％）を産生した。
【０７４１】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の７５−８（１４ｇ、２１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５．１ｇ、
４２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合
物を室温で４０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により停止し、ＨＣｌ
（０．２Ｎ）溶液を用いて洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で
蒸発させた。ＰＥ中の５％のＥＡを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製してミ
ソレート生成物（１４ｇ、９０％）を産生した。そのＭｓＯ生成物（４１ｇ、５５ｍｍｏ
ｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｎ、５００ｍＬ）で処理し、その混合物を７０〜８０℃で
３日間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。塩
水を用いてその溶液を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして低圧で蒸発させた。ＰＥ
中の１０％のＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−９（９．
９ｇ、２７％）を産生した。
【０７４２】
ＣＨ３ＣＮ：水（３：１、３６ｍＬ：１２ｍＬ）中の７５−９（６．３ｇ、９．４５ｍ
ｍｏｌ）の溶液にＣＡＮ（１５．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温
で一晩撹拌した。ＥＡ（３×５０ｍＬ）を用いてその混合物を抽出した。その溶液を無水
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。ＰＥ中の２０％のＥＡを使用するクロ
マトグラフィーにより残留物を精製して７５−１０（３．６ｇ、７１％）を白色の固形物
として産生した。
【０７４３】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７５−１０（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＣｌ
３（１Ｎ、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を−７０℃でゆっくりと添加し、その混合物を−７
０℃で２時間撹拌した。−７０℃でＭｅＯＨをゆっくりと添加することによりその混合物
を反応停止し、その混合物を低圧濃縮した。ＰＥ中の５０％ＥＡを使用するクロマトグラ
フィーにより残留物を精製して７５−１１（１．２ｇ、８６％）を白色の固形物として産
生した。ESI-MS: m/z 277.1 [M+H]+. 
【０７４４】
ピリジン（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＩ２（
３．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で３０〜４０分間撹拌し
た。その混合物を０℃まで冷却し、その後にＰｙ（５ｍＬ）中の７５−１１（２．２ｇ、
８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において１２時間撹拌した。
その混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）により反応停止し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３
×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮
した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜２％のＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーにより残留物
を精製して７５−１２（１．８ｇ、５８％）を白色の固形物として産生した。
【０７４５】
ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ：５ｍＬ）中の７５−１２（１．３５ｇ、３．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＤＢＵ（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０〜７０℃で
２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解した。１０
％ＨＣｌ溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥しそ
して低圧濃縮した。ＰＥ中の３０％のＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を
精製して７５−１３（０．５ｇ、５５％）を産生した。
【０７４６】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の７５−１３（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ
（７３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）と３ＨＦ・ＴＥＡ（３３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を
０℃で添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水
性）溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３（水性）溶液により反応停止した。ＥＡ（３×２０ｍＬ）を用
いてその混合物を抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ
２中の１〜２％のＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−
１４（１．２ｇ、８０％）を産生した。
【０７４７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７５−１４（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．
７５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣ
Ｍ（１ｍＬ）中のＢｚＣｌ（１．１５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合
物を室温で１２時間撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、その後
にＨＣｌ（０．１Ｎ、２０ｍＬ）溶液と塩水を用いて洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４
上で乾燥し、そして低圧濃縮した。ＰＥ中の２０％のＥＡを使用するクロマトグラフィー
により残留物を精製して７５−１５（８５０ｍｇ、約８０％の純度）を産生した。
【０７４８】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の７５−１５（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＢｚＯＮａ（
１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し
、その混合物を９０〜１００℃で２４時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物を
ＥＡ（２０ｍＬ）に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で
乾燥し、その後に低圧濃縮した。ＰＥ中の１５％のＥＡを使用するクロマトグラフィーに
より残留物を精製して７５−１６（２７５ｍｇ、３７％）を明黄色の泡状物質として産生
した。
【０７４９】
化合物７５−１６（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮＨ３・ＭｅＯＨ（７Ｎ、５ｍ
Ｌ）で処理し、その混合物を室温で１５時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、分取Ｈ
ＰＬＣにより残留物を精製して化合物７５（３３ｍｇ、２５％）を白色の固形物として産
生した。ESI-MS: m/z 295.1 [M+H]+. 
【実施例４７】
【０７５０】
化合物７３
【化３３８】
2018080178.tif 000441
【０７５１】
乾燥ＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）中のＩＢＸ（１３３．３３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の溶液に７３
−１（１００．０ｇ、２１６ｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を還流し、且つ、１
２時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を低圧で濃縮して７３−２（９０．０ｇ、
９０．４％）を黄色の油として産生した。
【０７５２】
化合物７３−２（５０．０ｇ、１０８．７０ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に２回共蒸
発処理して水を除去した。エチニルマグネシウムブロミド、（８００ｍＬ、４００．０ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中の７３−２の溶液に−７８℃で２０分間にわたって滴
下しながら添加した。その混合物を−７８℃で約１０分間撹拌した。出発物質が消費され
たところで氷冷アセトン冷却浴を取り外した。撹拌しながらその混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液により反応停止し、その後に室温まで温めた。ＥＡを用いてその混合物を抽出し、セ
ライトに通して濾過し、そして塩水を用いて洗浄した。混合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、濾過し、そして低圧で濃縮して粗生成物７３−３（４８．０ｇ、収率：９
０．８％）を濃黄色の油として産生した。
【０７５３】
化合物７３−３（２００．０ｇ、４１１．５２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００
０ｍＬ）に溶解し、その後にＤＭＡＰ（１００．４１ｇ、８２３．０５ｍｍｏｌ）とＥｔ
３Ｎ（１２４．９４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を０℃において
塩化ベンゾイル（１７３．４６ｇ、１．２３ｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間撹拌し
た後に反応を水により停止した。ＤＣＭを用いて混合した水相を抽出した。混合した有機
相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで減圧下で蒸発させて黒色
の油を産生した。溶離液としてＰＥ中の７％−〜２０％のＥＡを使用するカラムクロマト
グラフィーによりその油を精製して黄色の油を産生した。ＣＨ３ＯＨを用いて残留物を研
和し、そして濾過した。フィルターケーキを真空濃縮して７３−４（３０．０ｇ、３６．
４％）を白色の固形物として産生した。
【０７５４】
ウラシル（３４．１７ｇ、３０５．０８ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に２回共蒸発処
理して水を除去した。無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のウラシルの撹拌懸濁液にＮ，Ｏ−
ＢＳＡ（１２３．８６ｇ、６１０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を１．
５時間還流し、その後に室温まで冷却した。化合物７３−４（９０ｇ、１５２．５４ｍｍ
ｏｌ、無水トルエンと共に２回共蒸発処理して水を除去）を添加した。その後、ＴＭＳＯ
Ｔｆ（２３７．０５ｇ、１．０７ｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を７０℃まで加
熱し、その後に一晩撹拌し、その後にＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を室温ま
で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応停止した。ＥＡを用いてその溶液を抽出した
。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。ＰＥ中の１０％〜５０％の
ＥＡにより溶出されるシリカゲルカラムを使用して残留物を精製して７３−５（４５ｇ、
５０．９％）を白色の固形物として産生した。
【０７５５】
化合物７３−５（５０ｇ、８６．２１ｍｍｏｌ）を室温においてＭｅＯＨ中のＮＨ３（
１Ｌ）で処理し、その後に４８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をカラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−６（１２．６
ｇ、５４．５５％）を白色の固形物として産生した。
【０７５６】
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のシクロペンタノン（１００ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）とト
リメチルオルトホルマート（１５０ｍＬ）の溶液にＴｓＯＨ一水和物（１．１３ｇ、５．
９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＮａＯＭｅ（０．
３２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と水により停止し、その溶液をｎ−ヘキサンにより抽出した。
有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。そのシクロペンチルジメ
トキシアセタールと７３−６（２０ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）に
溶解し、その後にＴｓＯＨ一水和物（０．７１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。その
混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−７（１５．
４ｇ、６１．８％）を白色の固形物として産生した。
【０７５７】
化合物７３−７（２０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処理
して水を除去した。無水ピリジン（１００ｍｌ）中の７３−７の氷冷溶液にＴｓＣｌ（２
２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を一晩撹拌し、且つ、ＬＣＭＳ
およびＴＬＣによりモニターした。反応を水により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した
。有機相を無水ＮａＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）により精製して７
８−８（２０．０ｇ、６９．０％）を白色の固形物として産生した。
【０７５８】
アセトン（２００ｍｌ）中の７３−８（２０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液にＮａＩ
（３１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、加熱して一晩還流し、且つ、ＬＣＭＳによりモ
ニターした。その混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により反応停止し、そしてＥＡを用い
て抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）によ
り精製して７３−９（１５．０ｇ、８３．３％）を白色の固形物として産生した。
【０７５９】
密封チューブ中のジオキサン（６０ｍＬ）中の７３−９（３０．０ｇ、０．０６８ｍｏ
ｌ）にＣｕＢｒ（４．９ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１３．６ｇ、０．１
３５ｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（５．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加
した。その混合物を加熱して１６時間還流した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和
ＮＨ４Ｃｌ溶液と塩水を用いて洗浄した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして
減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１
５：１）により精製して７３−１０（１０．０ｇ、３２．３％）を白色の固形物として産
生した。
【０７６０】
化合物７３−１０（１０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を室温においてＨＣＯＯＨ水溶液（
８０％）で処理した。その溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物
をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−
１１（５．１ｇ、５８．５５％）を白色の固形物として産生した。
【０７６１】
化合物７３−１１（５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解
し、室温においてＮａＯＭｅ（４．８３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を
６０℃で３６時間撹拌した。その混合物をＣＯ２により反応停止し、その後に低圧濃縮し
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製
して７３−１２（２．３ｇ、６８．０５％）を黄色の固形物として産生した。1H-NMR (CD
Cl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 8 Hz 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8 .0 Hz 1H)
, 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s
, 1H), 3.45 (s, 1H). 
【０７６２】
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の７３−１２（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
にＮ２雰囲気下でＮＩＳ（１．６６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（０．７３
ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３溶液と飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を
用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで低圧で蒸発させた
。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）で精製して７３−１３
（１．０８ｇ、４６．２％）を黄色の固形物として産生した。
【０７６３】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７３−１３（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭ
ＡＰ（０．６０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．７４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を
室温で添加した。その混合物を０℃において塩化ベンゾイル（０．７９ｇ、５．６１ｍｍ
ｏｌ）で処理し、その後に室温で３時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（
３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−１４（０．９ｇ、５９．
６％）を白色の固形物として産生した。
【０７６４】
Ｂｕ４ＮＯＨ（水中の５５％、１３．７４ｍＬ）を（ｐＨ＝３〜４に調節するために）
ＴＦＡで処理した。その混合物を室温まで冷却した。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の７３−１４（
０．９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（８０％、１．５７ｇ、７．２８ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を２５℃で４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ａｌ２Ｏ３カラムに通し、その溶液
を低圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により残留物を精製して７
３−１５（０．２６ｇ、３５．１％）を黄色の固形物として産生した。
【０７６５】
化合物７３−１５（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、７
Ｍ）に溶解し、その混合物をＮ２雰囲気下で室温において２４時間撹拌した。その混合物
を室温で低圧濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により残留物を精製
して７３−１６（１００ｇ、６７．７５％）を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD
3OD, 400 MHz) δ = 7.83 (d, J = 8 Hz 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6 .0 Hz 1H)
, 5.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 4.38 (d, J = 19.6 Hz 1H), 3.74-3.
81 (m, 2H), 3.35 (s, 1H). 
【０７６６】
化合物７３−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理
して水を除去した。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）とＮＭＩ（２７１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の
混合物中の７３−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．５
ｍＬ）中の７３−Ｃ（２１６．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。そ
の混合物を室温で一晩撹拌し、その後に反応を水により停止した。その混合物をＥＡ（２
０ｍＬ）で希釈し、水と塩水を用いて有機層を洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
した。その有機相を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％のｉ−Ｐ
ｒＯＨ）で精製して粗生成物を産生した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣ
Ｎの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物７３（３５．６ｍｇ、１９．０％
）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 592 [M+Na]+.
【０７６７】
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の７３−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）とフェノー
ル（１．２２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１
．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下しながら添加した。その混合物
を徐々に室温まで温め、その後に２時間撹拌した。その溶液を−７８℃まで再冷却し、Ｄ
ＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（
２．２０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２
．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで
温め、その後に２時間撹拌した。有機溶媒を低圧で除去し、残留物をメチル−ブチルエー
テルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上
（無水ＤＣＭ）で精製して７３−Ｃ（０．９ｇ、２２．３％）を無色の油として産生した
。
【実施例４８】
【０７６８】
化合物６６
【化３３９】
2018080178.tif 000442
【０７６９】
化合物６６−２（２６４８ｇ、７．３ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０Ｌ）に溶解
し、その溶液をＮ２雰囲気下で撹拌しながら−４０℃まで冷却した。化合物６６−１（１
ｋｇ、７．６９ｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）に溶解し、−４０℃で３０分間にわ
たって６６−２の溶液に添加した。その撹拌混合物を一晩放置して室温まで温めた。その
混合物を乾燥するまで減圧濃縮し、残留物をＴＭＢＥ（６Ｌ）に懸濁した。その懸濁液を
濾過してＰｈ３ＰＯを除去し、濾過液を減圧濃縮して粗生成物６６−３（１２３０ｇ、７
８．６％）を産生した。1H NMR (400 Hz) (CDCl3): δ 6.65 (dt, J = 7.6 Hz, 1H), 4.8
2 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.86 
(d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０７７０】
粗生成物６６−３（１２３０ｇ、５．７４ｍｏｌ）を０〜５℃でアセトン（３０Ｌ）に
溶解した。ＫＭｎＯ４（１１０７ｇ、５．１７ｍｏｌ）を一度に添加した。０〜５℃で５
時間撹拌した後に反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０Ｌ）により停止した。３０分
後に無色の懸濁液が形成された。固形物を濾過により除去し、そしてＥＡ（６Ｌ）を用い
て洗浄した。ＥＡ（３×２Ｌ）を用いてその濾過液を抽出した。混合した抽出液をＮａ２
ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して白色の固形残留物を産生した。その残留
物をＥＡに溶解し、ＰＥを添加して沈殿物を産生した。固形物を濾過により回収し、再結
晶化を３回行って６６−４（７７０ｇ、５３．６％）を白色の固形物として産生した。
【０７７１】
無水ＤＣＭ（５Ｌ）とトリエチルアミン（１．１Ｌ、８．０５ｍｏｌ）中の６６−４（
７７０ｇ、３．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化スルフリル（３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）
を０℃でゆっくりと添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（３Ｌ）で希釈
し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１
を使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して６６−５（４９０ｇ、５０．６％）
を油として産生した。
【０７７２】
テトラエチルアンモニウムフルオリド水和物（６５０ｇ、３．７ｍｏｌ）を無水ジオキ
サン（３Ｌ）中の６６−５（４９０ｇ、１．６ｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を１
６時間で１２０℃まで加熱した。次にその混合物を外界温度まで冷却した。２，２−ジメ
トキシプロパン（３Ｌ）を添加し、続いて濃塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加した。その
混合物を外界温度で３時間撹拌した。溶媒を元の体積の３分の１まで濃縮し、その後にＥ
Ａ（３Ｌ）で希釈した。冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水を用いてその混合物を洗
浄した。ＥＡ（１Ｌ）を用いて混合した水層を逆抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧で濃縮して粗生成物６６−６（２２０ｇ、７０．
８％）を産生した。
【０７７３】
粗生成物６６−６（２２０ｇ、０．８９ｍｏｌ）をエタノール（２Ｌ）と濃ＨＣｌ水溶
液（６０ｍＬ）に溶解した。その溶液を外界温度で４８時間撹拌し、その後に減圧濃縮し
、続いてトルエンと共に３回共蒸発処理して６６−７（１１０ｇ）を薄黄色の固形物とし
て産生した。
【０７７４】
化合物６６−７（１１０ｇ）を無水ピリジン（１Ｌ）に溶解した。塩化ベンゾイル（２
００ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を０〜５℃でゆっくりと添加した。その混合物を外界温度で
４５分間撹拌した。反応を氷とＭｅＯＨにより停止して沈殿物を形成した。濾過後、Ｍｅ
ＯＨを用いて濾過液を洗浄して６６−８（２００ｇ、６１．２％）を白色の固形物として
産生した。
【０７７５】
無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の６６−８（１００ｇ、２６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２
雰囲気下で水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムの溶液（４００ｍｌ、
１Ｍ、０．４ｍｏｌ）を−７８℃で３０分間滴下しながら添加した。その溶液を−２０℃
で１時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により示した。そ
の混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止し、そしてＥＡで希釈した。濾過後、ＥＡを用
いて濾過液を抽出した。混合した層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シ
リカカラムゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により残留物を精製して６６−９（１００ｇ、
１００％）を無色の油として産生した。
【０７７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）中のＰＰｈ３（１４０ｇ、３８２ｍｏｌ）の撹拌溶液に
６６−９（１００ｇ、２６９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で−２０℃において添加した。１
５分間の撹拌後にＮ２雰囲気下で温度を−２５℃と−２０℃の間に維持しつつＣＢｒ４（
１７７ｇ、３８２ｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物を−１７℃未満で２０分
間撹拌した。シリカゲルをその混合物に添加した。その混合物を冷シリカカラムゲルに通
して濾過し、そしてＰＥ：ＥＡ（５０：１〜４：１）を用いて洗浄した。混合した濾過液
を室温で減圧濃縮して粗製油性生成物を産生した。２回目のシリカカラムゲル（ＰＥ：Ｅ
Ａ＝５０：１〜４：１）によりその残留物を精製して６６−１０（α−異性体、６４ｇ、
収率：５５％）を無色の油として産生した。
【０７７７】
ｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）中の６−クロロ−グアニン
（５５．８ｇ、３１６．５ｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（３９．５ｇ、３５２．７ｍｍｏｌ）
の混合物を３０分間撹拌した。化合物６６−１０（４８ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を室温
で添加し、その混合物を５０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：
ＥＡ＝２：１）によりモニターした。その混合物を固形ＮＨ４Ｃｌにより反応停止した。
１時間の撹拌後、その混合物を濾過し、そしてＭｅＣＮを用いて洗浄した。濾過液を低圧
で蒸発処理し、シリカゲルカラムにより残留物を精製して６６−１１（３３ｇ、５７％）
を産生した。
【０７７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の６６−１１（４９ｇ、９３．１ｍｏｌ）の溶液にＡｇ
ＮＯ３（３１．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、コリジン（２２．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）およ
びＭＭＴｒＣｌ（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃において少しずつ添加
した。その混合物を室温で撹拌し、且つ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によりモニター
した。濾過後、ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて有機相を洗浄した。その有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして低圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ：ＭＥ＝２０：１
〜１：１）により残留物を精製して６６−１２（７０ｇ、９４．２％）を産生した。
【０７７９】
ナトリウム（１０．１ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を７０℃で乾燥ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に
溶解し、その後に０℃まで冷却した。６６−１２（７０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の溶液に
新しく調製したＮａＯＥｔ溶液を０℃で少しずつ添加し、その混合物を室温で１時間撹拌
した。ＴＬＣとＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された後で反応を二酸化炭素によ
り停止した。その混合物を低圧で蒸発処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）を用いて残留物を精製して６６−１３（５０ｇ
、収率５％）を黄色の固形物として産生した。
【０７８０】
無水ピリジン（６００ｍＬ）中のＰＰｈ３（３５ｇ、１３３．５ｍｏｌ）とＩ２（３１
．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌し、その後にピリジン（１００ｍＬ
）中の６６−１３（５０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。その混合物を
室温で一晩撹拌し、且つ、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によりモニターした。
反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出
した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）を用いて残留物を精製
して６６−１４（５０ｇ、８４．７％）を産生した。
【０７８１】
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の６６−１４（３７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢ
Ｕ（１６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流し、且つ、３時間
撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止
し、そしてＥＡを用いて抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そし
て低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５
：１）を用いて残留物を精製して６６−１５（２５ｇ、６１．１％）を白色の固形物とし
て産生した。
【０７８２】
乾燥ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の６６−１５（２６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
にＮＩＳ（１２．６８ｇ、５６ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３・３ＨＦ（１０．６ｇ、６７ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。反応を室温で２時間撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした
。反応完了後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そし
てＥＡを用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で
蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１：１）を用
いて残留物を精製して６６−１６（２１ｇ、６４．４％）を白色の固形物として産生した
。
【０７８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の６６−１６（２１ｇ、２８．８ｍｏｌ）の溶液にＡｇ
ＮＯ３（９．８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）およびコリジン（７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）およ
びＭＭＴｒＣｌ（１３．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃において少しず
つ添加した。その混合物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によりモ
ニターした。濾過後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機
層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして低圧濃縮した。シリカゲルカラムにより
残留物を精製して６６−１７（２５ｇ、収率８６．５％）を産生した。
【０７８４】
乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の６６−１７（２２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢ
ｚ（３１．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（４８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ
）を添加し、その混合物を９５℃で７２時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈し、水と
塩水を用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機層を低圧で蒸発させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して６６−１８（１５ｇ、６８．８
％）を白色の固形物として産生した。
【０７８５】
化合物６６−１８（１５．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発
処理して水を除去した。その化合物を室温においてＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、２００ｍ
Ｌ）で処理した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、且つ、反応をＬＣＭＳによりモニ
ターした。残留物を低圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して
６６−１９（１１ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。
【０７８６】
無水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の６６−２０（１４ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液にＮ−メチルイミダゾール（２３．５ｇ、２８３．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷冷／
水浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニンイル）ホスホロク
ロリデートの溶液（１６．３３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を
添加した。その溶液を０〜５℃で１２時間撹拌し、その後にＥＡで希釈した。その溶液を
５０％クエン酸水溶液溶液と塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮し、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いて残
留物をシリカゲル上で精製して６６−２０（１７．６２ｇ、９３．４％）を白色の固形物
として産生した。
【０７８７】
化合物６６−２０（１７．６２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（２００ｍＬ
）に溶解し、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、溶離液にＰＥ：ＥＡ＝２
：１を使用して残留物をシリカゲル上で精製して粗生成物を産生し、アセトニトリルと水
を使用する逆相ＨＰＬＣによりその粗生成物を精製して化合物６６（５．２５ｇ、収率６
６％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 655 [M+H]+. 
【実施例４９】
【０７８８】
化合物６７
【化３４０】
2018080178.tif 000443
【０７８９】
無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の前記ヌクレオシド（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と
プロトン−スポンジ（４６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ
）中のオキシ塩化リン（３３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で０℃に
おいて滴下しながら添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、（Ｓ）−エチル２−
アミノプロパノエートの塩化水素塩（９９８ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミ
ン（１．５ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を３０℃で一晩撹
拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層
を低圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して化合物６７（２０ｍｇ、３％）を白
色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 535 [M-F]+.
【実施例５０】
【０７９０】
化合物５９
【化３４１】
2018080178.tif 000444
【０７９１】
【化３４２】
2018080178.tif 000445
【０７９２】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の硫化水素ナトリウム（４．２６ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の
溶液にｔ−ブチリルクロリド（７６．２ｍｍｏｌ；９．３５ｍＬ）を０℃で滴下しながら
添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。２−（２−クロロエトキシ）エタノール（
５７ｍｍｏｌ；６．０ｍＬ）とＴＥＡ（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そ
の混合物を加熱して６０時間還流した。その混合物を濾過し、その後に少量まで濃縮した
。残留物をＥＡに溶解し、その後に水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水を用いて洗浄
した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。粗生成物（１０
．０ｇ）を単離し、ヘキサン中に０〜１００％のＥＡの濃度勾配を使用するシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより５グラムを精製して５９−３（４．５ｇ、２２
ｍｍｏｌ）を澄んだ無色の油として産生した。1H-NMR ( CDCl3): 3.70-3.74 (m, 2H), 3.
5-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
【０７９３】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５９−３（４．５ｇ；２１．８ｍｍｏｌ）とトリ
エチルアミン（６．７ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ
−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト（２．０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液
にアルゴン雰囲気下で−７８℃において１時間にわたって滴下しながら添加した。その混
合物を室温で２時間撹拌し、その後にＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＣｌ水溶
液を用いてその混合物を洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、濾過液を減
圧下で蒸発させて薄黄色の油を産生した。５％トリエチルアミンを含むヘキサン中のＥＡ
（０〜５％）の濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によ
って、５９−４（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を澄んだ無色の油として産生した。1H-N
MR (CDCl3): 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 10H), 3.1 (t, 4H), 1.25 (s, 18H), 1
.17 (t, 12H); 31P-NMR (CDCl3): 148.0 ppm.
【０７９４】
化合物５９−５（２８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＤＣＩ（１７５ｍｇ、１．５ｍｍｏ
ｌ）をＡＣＮと共に２回共蒸発処理し、その後にＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ＡＣＮ（
４ｍＬ）中の化合物５９−４（７９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣ
によりモニターした。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．５ｍＬのデ
カン中の５．５Ｍ溶液）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。その混合物をＥＡ（
２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中のＥＡ（０〜１００％）の
濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって５９−６（
０．１７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を白色の固形物として産生した。化合物５９−６を８０
％ＨＣＯＯＨ水溶液（５ｍＬ）に溶解した。室温で３０分後、溶媒を除去し、トルエンと
共に２回共蒸発処理した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２ｍ
Ｌ）を添加した。室温で２分後、溶媒を真空下で除去した。ＤＣＭ中のメタノール（０〜
１５％）の濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって
化合物５９（９０ｍｇ）を産生した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.8
3 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3
.1 (t, 4H)  1.61 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H).  31P-NMR (CDCl3): -1.55 pp
m.
【実施例５１】
【０７９５】
化合物６０
【化３４３】
2018080178.tif 000446
【０７９６】
４−クロロブタノールを使用して、５９−３の調製に使用した方法と同様の方法を用い
て化合物６０−１（６．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を調製した。澄んだ無色の油として化
合物６０−１を得た。 1H-NMR (CDCl3): 3.67 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1
.25 (s, 9H).
【０７９７】
５９−４の調製に使用した方法と同様の方法を用いて化合物６０−２（２．１４ｇ、４
．０ｍｍｏｌ）を調製した。澄んだ無色の油として化合物６０−２を得た。1H-NMR (CDCl
3): 3.67 (m, 6H), 2.86 (t, 4H), 1.65 (m, 8H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H).  31P
-NMR (CDCl3): 143.7 ppm.
【０７９８】
５９−５と６０−２を使用して、５９−６の調製に使用した方法と同様の方法を用いて
化合物６０−３（０．２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を調製した。白色の固形物として化合
物６０−３を得た。化合物５９の調製に使用した方法と同様の方法を用い、６０−３を使
用して化合物６０（１７０ｍｇ）を調製した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 
1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 2.8 (t, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.69
(s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H).  31P-NMR (CDCl3): -1.56 ppm.
【実施例５２】
【０７９９】
化合物５８
【化３４４】
2018080178.tif 000447
【０８００】
Ｌｅｆｅｂｒｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．誌、（１９９５年）第３８巻：３９４１〜
３９５０頁に記載される方法に従って化合物５８−１を調製した。その文献は５８−１の
調製の説明という限定的な目的のために参照によりここに援用される。
【０８０１】
５９−５と５８−１を使用して、５９−６の調製に使用した方法と同様の方法を用いて
化合物５８−２（０．３３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を調製した。白色の固形物として化合物
５８−２を得た。化合物５９の調製に使用した方法と同様の方法を用い、５８−２を使用
して化合物５８（１３０ｍｇ）を調製した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H
), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.2 (t, 4H), 1.69 (s, 4H), 1.3 (s
, 3H), 1.23 (s, 18H);  31P-NMR (CDCl3): -2.4 ppm.
【実施例５３】
【０８０２】
化合物４７
【化３４５】
2018080178.tif 000448
【０８０３】
化合物４７−１（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処理
して水を除去した。無水ピリジン（９ｍＬ）中の４７−１の氷冷溶液にピリジン（３ｍＬ
）中のＴｓＣｌ（８０８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加し、その混
合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、その後に水により反
応停止した。低圧濃縮後、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液
と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過
した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣ
Ｍ中の１％ＭｅＯＨ）により精製して４７−２（９８０ｍｇ、６３％）を白色の固形物と
して産生した。
【０８０４】
アセトン（１０ｍＬ）中の４７−２（９８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ
（１．０１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して一晩還流した。反応
をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、その混合物を低圧濃縮した。残留物をＥＡ
（５０ｍＬ）に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥した。その溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製して４７−３（７００ｍｇ、７９％）を固形物とし
て産生した。
【０８０５】
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の４７−３（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ
（８１７ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃まで加熱した。その混
合物を一晩撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３により
停止し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製して４７−４（２５０ｍｇ、５３％
）を白色の固形物として産生した。
【０８０６】
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４７−４（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
ＮＥｔ３・３ＨＦ（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（２５５ｍｇ、１．１３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェック
した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ
（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そ
して低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％
アセトン）により精製して４７−５（１７０ｍｇ、４４％）を産生した。
【０８０７】
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４７−５（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡ
Ｐ（１５８．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（１３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を
添加した。その混合物を室温で４〜５時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。
その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いて洗浄し
た。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の
２０％ＥＡ）により精製して４７−６（２９０ｍｇ、８６％）を固形物として産生した。
【０８０８】
乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の４７−６（９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ
ＯＢｚ（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（４．５ｇ、２０．９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。その混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。その混合物をＥＡ
（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を低圧で蒸発させ、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して４７−
７（５００ｍｇ、５６％）を固形物として産生した。
【０８０９】
無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４７−７（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＴ
ＰＳＣｌ（７４１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９９．６ｍｇ、２．４５ｍｍ
ｏｌ）およびＮＥｔ３（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を
一晩撹拌した。次にその混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮＨ３で処理し、その後にさらに
３０分間撹拌した。その混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。０．５％ＡｃＯＨ溶液
を用いてその溶液を洗浄した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％アセトン）により
精製して４７−８（２５７ｍｇ、５１．６％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: 
m/z 509 [M+H]+. 
【０８１０】
化合物４７−８（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（３ｍＬ）に溶解
した。その混合物を室温で一晩保持し、そして蒸発させた。残留物をメタノールから結晶
化して化合物４７（３０ｍｇ）を産生した。Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４ミクロン  Ｈｙｄｒｏ−
ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによりその母液を精製した
。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％までのメタ
ノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍
結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去して追加的化合物４７（１３ｍｇ）を産生した。
化合物４７（総収量４３ｍｇ、７３％）。 MS: m/z 299.7 [M-1]-. 
【実施例５４】
【０８１１】
化合物８３
【化３４６】
2018080178.tif 000449
【０８１２】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−
ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、そしてＤＣＭ（３ｍＬ）
中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下しながら添加した。その混合
物を徐々に室温まで温め、１時間撹拌した。粗生成物８３−１を得た。
【０８１３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエートヒドロクロリ
ド（２．１７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に粗生成物８３−１を−７０℃で添加した。
ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を−７０℃でその撹拌溶液に滴下しながら添加した
。その混合物を徐々に室温まで温め、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし
、そしてｎ−プロピルアミンにより反応停止した。その混合物を低圧濃縮し、シリカゲル
カラム（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）により残留物を精製して純粋な８３−２（１
．６ｇ、３５％）を産生した。
【０８１４】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の８３−（Ａ）（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮ
ＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に８３−２（２４０ｍｇ、０．６７４ｍｏ
ｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中）を０℃で添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌した。反
応をＬＣＭＳによりモニターした。反応を水により停止し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２
０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。
シルゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）により残留物を精製して８３−３（３８０ｍｇ
、９３％）を産生した。
【０８１５】
化合物８３−３（３８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍ
Ｌ）に溶解し、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした
。その混合物を低圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＥＡ）により残
留物を精製して粗製化合物８３を産生した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性の系、Ｎ
Ｈ４ＨＣＯ３）により精製して純粋な化合物８３（７０ｍｇ、８０％）を白色の固形物と
して産生した。ESI-MS: m/z 665.1 [M+H]+.
【実施例５５】
【０８１６】
化合物７９
【化３４７】
2018080178.tif 000450
【０８１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の７９−１（１６．７０ｇ、０．３６３ｍｏｌ）とＴＥ
Ａ（３６．６６ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（
５５．６５ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で２５分間にわたって滴下しな
がら添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した後、そのトリエチルアミンヒドロクロ
リド塩を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾過液を低圧濃
縮し、カウヘッド画分回収器を用いて高圧化（約１０ｍｍＨｇ）で残留物を蒸留した。無
色の液体として生成物を４５℃（蒸留器頭部の温度）の間で回収した（３０．５ｇ、５０
％の収率）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.44 (dq, J=10.85, 7.17 Hz, 2 H), 1.44 
- 1.57 (m, 3 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 6.75 (br. s., 1 P).
【０８１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の８３−Ａ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に
ＴＥＡ（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を−２０℃まで冷
却し、その後に１０分間にわたって７９−２（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を滴下
して処理した。その混合物をこの温度で１５分間撹拌し、その後にＮＭＩ（２７ｍｇ、０
．３３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を−２０℃で撹拌し、その後にゆっくりと室温
まで温めた。その混合物を一晩撹拌した。その混合物をＥＡ（１５ｍＬ）に懸濁し、塩水
（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を低圧
濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により残留物を精製して
７９−３（６０ｍｇ、収率：５６％）を固形物として産生した。
【０８１９】
８０％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の７９−３（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶
液を室温で２時間撹拌した。その混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１を溶
出するシリカゲルカラムと分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して化合物７９（２３ｍｇ、
６２％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 436.3 [M+H]+.
【実施例５６】
【０８２０】
化合物８０
【化３４８】
2018080178.tif 000451
【０８２１】
イソ−ブタノール（２３．９ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４９．５ｇ、
３２２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、７９−２の調製と同様の方法を用いて化合物
８０−２を調製した。無色の液体として化合物８０−２（２６ｇ、４２％の収率）を得た
。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, J=13.2
4, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); 31P-NMR (162 MHz, 
CDCl3) δ = 7.06 (br. s., 1 P).
【０８２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の８３−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に
ＴＥＡ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を−２０℃まで冷却し
、その後に８０−２（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をこの温度
で１５分間撹拌し、その後にＮＭＩ（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合
物を−２０℃で１時間撹拌し、その後に一晩でゆっくりと室温まで温めた。その混合物を
ＥＡ（１５ｍＬ）に懸濁し、塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。有機相を低圧濃縮し、シリカカラムゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：
１）により残留物を精製して８０−３（３１０ｍｇ、収率：８４％）を固形物として産生
した。
【０８２３】
８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の８０−３（３１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶
液を室温で２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１を溶
出するシリカゲルカラムと分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して化合物８０（７９ｍｇ、
５０％）を白色の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 464.0 [M+H]+.
【実施例５７】
【０８２４】
化合物８１
【化３４９】
2018080178.tif 000452
【０８２５】
イソプロピルアルコール（２１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（５３．６ｇ、３５
０ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、７９−２の調製と同様の方法を用いて化合物８１−２を
調製した。無色の液体として化合物８１−２（４０．５ｇ、６５％の収率）を得た。1H-N
MR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.94 - 5.10 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 6 H); 31P- NM
R (162 MHz, CDCl3) δ = 5.58 (br. s., 1 P).
【０８２６】
８１−２（１２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と８３−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）
を使用して、８０−３の調製と同様の方法を用いて化合物８１−３を調製した。固形物と
して化合物８１−３（３００ｍｇ、８３％）を得た。
【０８２７】
８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の８１−３（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使
用して、化合物８０の調製と同様の方法を用いて化合物８１を調製した。白色の固形物と
して化合物８１（８０ｍｇ、４３％）を得た。 ESI-MS: m/z 450.0 [M+H]+. 
【実施例５８】
【０８２８】
化合物８２
【化３５０】
2018080178.tif 000453
【０８２９】
【化３５１】
2018080178.tif 000454
【０８３０】
乾燥Ｐｙ（４００ｍＬ）中の８２−１（５０ｇ、２０４．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴ
ＩＰＤＳＣｌ（７０．７８ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合
物を室温で１６時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。ＰＥ中の２０％のＥＡを使用するク
ロマトグラフィーにより残留物を精製して８２−２（１１１．５ｇ、１００％）を白色の
固形物として産生した。
【０８３１】
無水ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の８２−２（５０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液にＩＢ
Ｘ（４３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を一晩還流し、且つ、ＴＬ
Ｃ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によりモニターした。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を濃縮
して粗生成物８２−３（５０ｇ、９９％）を白色の固形物として産生した。
【０８３２】
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ
）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（８０ｍＬ、２００ｍＬ）を−７８℃で滴下しながら添加した。
その混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後に１０分間で室温まで温めた。ＴＨＦ（
１００ｍＬ）中の化合物８２−３（３０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を−７８℃でその混合物に滴
下しながら添加した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後にゆっくりと室温ま
で温めた。その混合物を２０分間撹拌し、その後に反応を−７８℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液
により停止した。その混合物をＥＡで希釈した。塩水を用いて有機相を洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＰＥ中の１５％のＥＡ）により精製して８２−４（１４ｇ、５０％）を白色の固形物
として産生した。
【０８３３】
化合物８２−４（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で無水トルエン（１００ｍＬ
）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を−７
８℃で滴下しながら添加し、撹拌を１．５時間続けた。その混合物をＥＡで希釈し、飽和
ＮａＨＣＯ３溶液に注入した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
し、そして低圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により
残留物を精製して８２−５（１２ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。
【０８３４】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の８２−５（１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｆ（１１ｇ、
３０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、その混合物を低圧濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精
製して８２−６（３．１ｇ、５８％）を白色の固形物として産生した。
【０８３５】
乾燥Ｐｙ（５０ｍＬ）中の８２−６（３．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾ
ール（３．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（５．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添
加した。その混合物を５０〜６０℃で３時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物
をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）
により残留物を精製して８２−７（５ｇ、８６％）を白色の固形物として産生した。
【０８３６】
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の８２−７（４．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕ
Ｂｒ（６４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（３．３ｇ、１８ｍｍｏ
ｌ）およびパラホルムアルデヒド（６７５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混
合物を２４時間還流し、その後に室温まで冷却した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停
止した。ＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いてその混合物を抽出した。塩水を用いて有機層を
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＰＥ中の１５％のＥＡ）により精製して８２−８（２．０ｇ、４３
％）を白色の固形物として産生した。
【０８３７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８２−８（２ｇ、４ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｆ（２．２ｇ、６０
ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後にその混合物を低圧濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して
８２−９（９４６ｍｇ、８３％）を白色の固形物として産生した。
【０８３８】
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の８２−９（９４６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（
１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４５３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびピリジ
ン（３ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ２（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶
液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応
を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液により停止し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）を用いて抽出し
た。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
上（ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨからＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）で精製して８２−１０（
２．１ｇ、粗生成物）を白色の固形物として産生した。
【０８３９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８２−１０（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（１
５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌した。その混合物をＥＡで
希釈し、そして酢酸を用いて中和した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨ）により精製して８２−１１（８００ｍｇ、９０％）を白色の
固形物として産生した。
【０８４０】
乾燥ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の８２−１１（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
ＮＥｔ３・３ＨＦ（４８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（１．６８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）
を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして反応をＬＣＭＳによりモニター
した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ
（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧
濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ中の２５％のＥＡ）により残留物を精製して８２−１
２（８５０ｍｇ、６８％）を白色の固形物として産生した。
【０８４１】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８２−１２（８５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ
（４８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（４２２ｍｇ、３ｍｏｌ）を添加した。その混合
物を室温で４〜５時間撹拌し、そして反応をＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。有
機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して８２−
１３（９００ｍｇ、８７％）を白色の泡状物質として産生した。
【０８４２】
テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５４〜５６％の水溶液として２１ｍＬ、約４
２ｍｍｏｌ、２４当量）をＴＦＡ（約３．５ｍＬ）により約４のｐＨに調製し、その溶液
をＤＣＭ（２１ｍＬ）中の８２−１３（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した
。激しく撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（２．１ｇ、６０〜７０％、約８．７５ｍｍ
ｏｌ、約５当量）を少しずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。塩水を用い
て有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物を（
ＰＥ中の４０〜７０％のＥＡ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して８２−１４
を油として産生した。ＴＬＣ（ＰＥ中の５０％ＥＡ）により残留物を精製して純粋な８２
−１４（３５０ｍｇ５０％）を産生した。
【０８４３】
化合物８２−１４（３５０ｍｇ、０．８６ｍｇ）をＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３（１５ｍ
Ｌ）で処理した。その混合物を２〜３時間撹拌し、且つ、ＴＬＣによりモニターした。そ
の混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％
イソプロパノール）により精製して８２−１５（２５０ｍｇ、９６％）を白色の固形物と
して産生した。 1H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ  = 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.3
5 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 5.04-
4.94 (m, 1H), 4.59-4.29 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H) . 
【０８４４】
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の８２−１６（３．７９ｇ、１８ｍｍｏｌ）と８２−１７（
３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＴＥＡ（４ｇ、３９ｍｍｏｌ
）の溶液を−７８℃で滴下しながら添加し、その混合物を２時間撹拌した。その混合物を
低圧濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過により除去し、
濾過液を濃縮して粗生成物を産生した。乾燥カラムクロマトグラフィー（無水ＤＣＭ）に
よりその残留物を精製して純粋な８２−１８（３ｇ、５４％）を無色の油として産生した
。
【０８４５】
化合物８２−１５（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理
して水を除去した。化合物８２−１５をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）とＮＭＩ（５４１ｍｇ、
６．６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で撹拌し、その後にＭｅＣＮ（０．５ｍ
Ｌ）中の８２−１８（４０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。シリカゲルカラム（
ＤＣＭ中の５％のｉＰｒＯＨ）により残留物を精製して粗生成物を産生し、その粗生成物
をＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物８２
（３３ｍｇ、９％）を産生した。ESI-LCMS: m/z 594 [M+Na]+. 
【実施例５９】
【０８４６】
化合物８４
【化３５２】
2018080178.tif 000455
【０８４７】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−
ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、そしてＤＣＭ（３ｍＬ）
中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下しながら添加した。その混合
物を室温まで徐々に温め、１時間撹拌した。８４−１の粗生成物溶液を得た。
【０８４８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド
（２．３５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）と８４
−１の粗生成物溶液を−７０℃で添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹
拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、そしてｎ−プロピルアミンにより反応停止し
た。溶媒を低圧で蒸発させ、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）に
より残留物を精製して純粋な８４−２（１．８ｇ、３７％）を産生した。
【０８４９】
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の８３−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮＭＩ
（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に８４−２（２４９ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、
ＤＣＭ（５ｍＬ）中）を０℃で添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌した。反応を
ＬＣＭＳによりモニターし、その後に水により反応停止した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍ
Ｌ）を用いてその混合物を抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃
縮した。溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１を使用するクロマトグラフィーにより
残留物を精製して８４−３（３６０ｍｇ、８７％）を産生した。
【０８５０】
化合物８４−３（３６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍ
Ｌ）に溶解し、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、
その後にＭｅＯにより反応停止した。その混合物を低圧濃縮し、溶離液としてＰＥ：ＥＡ
＝１：１を使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して粗製化合物８４を産生し
た。その生成物を分取ＨＰＬＣ（中性の系、ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して化合物８４
（７０ｍｇ、７５％）を白色の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 679.2 [M+H]+.
【実施例６０】
【０８５１】
化合物８５
【化３５３】
2018080178.tif 000456
【０８５２】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフェ
ノール（１．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、そしてＤＣＭ（３ｍＬ）中の
ＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下しながら添加した。その混合物を
室温まで徐々に温め、１時間撹拌した。８５−１の粗生成物溶液を得た。
【０８５３】
８５−２（２０５ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−イソプロピ
ル２−アミノプロパノエートヒドロクロリドと８５−１から得られた）と８３−Ａ（３０
０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の方法を用いて化合
物８５を調製した。白色の固形物として化合物８５（５０ｍｇ、７４％）を得た。 ESI-M
S: m/z 615.2 [M+H]+.
【実施例６１】
【０８５４】
化合物８６
【化３５４】
2018080178.tif 000457
【０８５５】
８６−２（２１４ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−イソブチル
２−アミノプロパノエートヒドロクロリドと８６−１から得られた）と８３−Ａ（３００
ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の方法を用いて化合物
８６を調製した。白色の固形物として化合物８６（７０ｍｇ、８７％）を得た。 ESI-MS:
m/z 629.2 [M+H]+.
【実施例６２】
【０８５６】
化合物８７
【化３５５】
2018080178.tif 000458
【０８５７】
８７−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）−シクロペンチ
ル２−アミノプロパノエートヒドロクロリドと８７−１から得られた）と８３−Ａ（３０
０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の方法を用いて化合
物８７を調製した。白色の固形物として化合物８７（６２ｍｇ、７１％）を得た。 ESI-M
S: m/z 641.2 [M+H]+.
【実施例６３】
【０８５８】
化合物８８
【化３５６】
2018080178.tif 000459
【０８５９】
８８−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）−３−ペンチル
２−アミノプロパノエートヒドロクロリドと８８−１から得られた）と８３−Ａ（３００
ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の方法を用いて化合物
８８を調製した。白色の固形物として化合物８８（４２ｍｇ、６０％）を得た。ESI-MS: 
m/z 643.2 [M+H]+.
【実施例６４】
【０８６０】
化合物８９
【化３５７】
2018080178.tif 000460
【０８６１】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の三塩化ホスホリル（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）と５
−キノリン（９５５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃においてＤＣＭ（１
０ｍＬ）中のＴＥＡ（６６５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その混合物を
室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。その溶液を−７８℃まで冷却し、その後に（Ｓ）
−ネオペンチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（１．２８ｇ、６．５８ｍｍｏ
ｌ）で処理した。ＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下しながら
添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し
、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を低圧
濃縮した。シリカゲルカラム（純粋なＡｃＯＥｔ）により残留物を精製して８９−１（５
００ｍｇ、２０％）を無色の油として産生した。
【０８６２】
無水ＣＨ３ＣＮ（０．９ｍＬ）中の８９−２（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮ
ＭＩ（２７６．６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）中の８９
−１（３８８ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を
室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＡｃＯＥｔを用いて抽出した。塩水
を用いて有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３３％のＥＡ）により精製して８９−３（３００ｍｇ、７
１．９％）を黄色の粉末として産生した。
【０８６３】
化合物８９−３（３００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ
）に溶解し、その混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。その混合物をＡｃＯＥｔと水の
間で分割した。有機層相を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の５０％ＥＡ）により精製して化合物８９（
８１ｍｇ、粗生成物）を黄色の粉末として産生した。その粗生成物（８１ｍｇ）をＲＰ−
ＨＰＬＣにより精製して化合物８９（２８．７ｍｇ、１７．１％）を白色の固形物として
産生した。ESI-LCMS: m/z 694.1 [M+H]+. 
【実施例６５】
【０８６４】
化合物９０
【化３５８】
2018080178.tif 000461
【０８６５】
三塩化ホスホリル（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、１−ナフトール（１．８８２
ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエートヒドロ
クロリド（２．５４９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８９−１の調製と同
様の方法を用いて化合物９０−１を調製した。無色の油として化合物９０−１（６００ｍ
ｇ、１２％）を得た。
【０８６６】
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の９０−２（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（
２１２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温において無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中
の９０−１（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その混合物を室温で一
晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。塩
水を用いて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして低圧濃縮した。シ
リカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜５％までのＣＨ３ＯＨ）により残留物を精製し
て９０−３（３００ｍｇ、９３％）を白色の固形物として産生した。
【０８６７】
化合物９０−３（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、５ｍＬ
）に溶解した。その混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。その混合物をＥＡ（３０ｍＬ
）で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して低圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜５％までのＣＨ３ＯＨ）
により残留物を精製して粗製化合物９０（１０５ｍｇ）を産生した。その粗生成物をＨＰ
ＬＣ（水およびＣＨ３ＣＮの中の０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して化合物９０
（４５ｍｇ、２６％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 693.2 [M+H]+. 
【実施例６６】
【０８６８】
化合物９１
【化３５９】
2018080178.tif 000462
【０８６９】
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の９１−１（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）と９１−２（
２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．１
１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して処理した。その混合物を−７８℃
で２時間撹拌し、その後に徐々に室温まで温めた。有機溶媒を低圧で除去し、残留物をメ
チル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を低圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラム上（乾燥ＤＣＭ）で精製して９１−３（１ｇ、２０．９６％）を
無色の油として産生した。
【０８７０】
化合物９１−４（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理し
て水を除去した。乾燥した９１−４をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）とＮＭＩ（２４０ｍｇ、２
．９ｍｍｏｌ）で処理し、その後に１０分間撹拌した。その混合物をＭｅＣＮ（０．４ｍ
Ｌ）中の９１−３（２９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後に低圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の７５％のＥＡ））で精製して９１−５（３
００ｍｇ、８６％）を白色の固形物として産生した。
【０８７１】
化合物９１−５（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ、８０％
）で処理し、そして５０℃で３時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈した。塩水を用い
てその溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の６７％のＥＡ）により精製して粗製化合物９
１を産生し、その粗製化合物をＨＰＬＣにより精製した。その生成物を凍結乾燥により乾
燥して化合物９１（３０ｍｇ、１８．５％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: 
m/z 643 [M+H]+. 
【実施例６７】
【０８７２】
化合物７７
【化３６０】
2018080178.tif 000463
【０８７３】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の１，１−ジメトキシシクロペンタン（１９．３ｇ、１４８．
５２ｍｍｏｌ）と７７−１（１０．０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ一水和
物（０．７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で１２時間撹拌した
。Ｅｔ３Ｎを用いてその混合物を中和し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７７−２（８
．７ｇ、７０．１％）を白色の固形物として産生した。
【０８７４】
化合物７７−２（２０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処理
して水を除去した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の７７−２の氷冷溶液にＴｓＣｌ（２
２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を一晩撹拌した。反応をＬＣＭ
ＳおよびＴＬＣによりモニターした。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×２００ｍ
Ｌ）を用いてその混合物を抽出した。その溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低
圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１
００：１〜１５：１）により精製して７７−３（２０．０ｇ、６９．０％）を白色の固形
物として産生した。
【０８７５】
アセトン（２００ｍＬ）中の７７−３（２０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液にＮａＩ
（３１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して一晩還流した。反応をＬ
ＣＭＳによりモニターした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止した。ＥＡ（３×
２００ｍＬ）を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そし
て低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
＝１００：１〜１５：１）により精製して７７−４（１５．０ｇ、８３．３％）を白色の
固形物として産生した。
【０８７６】
化合物７７−４（１３．４ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を室温においてＨＣＯＯＨ水溶液
（８０％）で処理した。その溶液を６０℃で２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮した
。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製し
て７７−５（９．１ｇ、８０．０％）を白色の固形物として産生した。
【０８７７】
無水ＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ（５０ｍＬ、１：１、体積：体積）中の７７−５（５．０ｇ、
１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（６．０ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。その溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応を０℃のＨＣＯＯＨにより停止し、そ
の後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０％〜７０％のＥ
Ａ）により精製して７７−６（３．３ｇ、４８．１％）を白色の固形物として産生した。
【０８７８】
無水ＭｅＣＮ（２１ｍＬ）中の７７−６（２．１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
Ｎ２雰囲気下でＮＩＳ（２．４ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（１．０ｇ、
６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液と飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用い
て抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧で蒸発させ
た。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の３０％〜５０％のＥＡ）で精製して７７−７
（１．３ｇ、３９．３％）を明黄色の固形物として産生した。
【０８７９】
無水ＤＣＭ（３２ｍＬ）中の７７−７（３．２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤ
ＭＡＰ（２．５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２．５ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）
を室温で添加した。その混合物を０℃においてＢｚＣｌ（３．７ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ
）で処理し、その後に室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×６
０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（
ＰＥ中の２０％〜３０％のＥＡ）により精製して７７−８（１．８ｇ、３１．６％）を白
色の固形物として産生した。
【０８８０】
ＴＦＡを用いてＢｕ４ＮＯＨ（８．０ｇ、１３．７４ｍＬ、水中に５５％）を３〜４の
ｐＨに調節し、その後に室温まで冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７７−８（６００ｍ
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にそのＢｕ４ＮＯＨ溶液とｍ−ＣＰＢＡ（９１７ｍｇ、４
．２５ｍｍｏｌ、８０％）を室温で添加した。その混合物を２５℃で４８時間撹拌し、そ
の後に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。有機層を塩基性Ａｌ２Ｏ３カラムに直接
通し、溶媒を低圧で濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％〜３０％のＥＡ）によ
り残留物を精製して７７−９（１２３ｍｇ、２４．３％）を白色の固形物として産生した
。
【０８８１】
ＥＡ／ヘキサン（２０ｍＬ、１：１、体積：体積）中の７７−９（３００ｍｇ、０．５
０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下でリンドラー触媒（２００ｍｇ）を添加した。その混
合物をＨ２（４０Ｐｓｉ）雰囲気下、２℃で１．５時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、
濾過液をＮ２雰囲気下でリンドラー触媒（２００ｍｇ）により処理し、そしてＨ２（４０
Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１．５時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を低圧で
濃縮して粗生成物７７−１０（２８７ｍｇ）を白色の固形物として産生した。
【０８８２】
化合物７７−１０（２８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、
７Ｍ）に溶解した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において２４時間撹拌し、その後に
低圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により残
留物を精製して７７−１１（５０ｍｇ、２回の工程で３４．７％）を白色の固形物として
産生した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.86 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.26 (s, 1H), 5.
62-5.86 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.41 (d,
J = 19.3 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 1H). 
【０８８３】
化合物７７−１１（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理
して水を除去した。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）とＮＭＩ（３２０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）
の混合物中の７７−１１（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．
５ｍＬ）中の７３−Ｃ（２５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。その
混合物を室温で一晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣ
Ｍ中の５％ＭｅＯＨ）で精製して粗製化合物７７を産生し、その粗製化合物を分取ＨＰＬ
Ｃ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物７７（４５ｍ
ｇ、２０．１％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 538.2 [M-F]+ ESI-MS: m
/z 580.2 [M+Na]+.
【実施例６８】
【０８８４】
化合物７８
【化３６１】
2018080178.tif 000464
【０８８５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の７７−９（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰
囲気下で湿潤Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）を添加した。その混合物をＨ２（１気圧）
雰囲気下、２５℃で１．５時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その後に低圧で濃縮して
粗生成物７８−１（３０７ｍｇ）を白色の固形物として産生した。
【０８８６】
化合物７８−１（３０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７
Ｍ）に溶解した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において２４時間撹拌し、その後に低
圧で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により残
留物を精製して７８−２（３０ｍｇ、２回の工程で２１％）を白色の固形物として産生し
た。
【０８８７】
化合物７８−２（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理して
水を除去した。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）とＮＭＩ（２５４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混
合物中の７８−２（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）
中の溶液７３−Ｃ（２０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室
温で一晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％
ＭｅＯＨ）で粗製化合物７８に精製し、その粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣ
Ｎの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物７８（３０ｍｇ、１７％）を白色
の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 540.1 [M-F]+. 
【実施例６９】
【０８８８】
その他の式（Ｉ）の化合物
前述の合成は例であり、非常に多数のその他の化合物を調製するための出発点として使
用され得る。式（Ｉ）の化合物であって、本明細書において示され、且つ、説明される合
成スキームを含む様々な方法で調製され得る前記化合物の例が以下に提供される。当業者
は本開示の合成の改変を理解することができ、本明細書における開示に基づいて経路を考
案することができる。全てのそのような改変と代替的経路は本特許請求の範囲内にある。
【化３６２】
2018080178.tif 000465
【実施例７０】
【０８８９】
ＨＣＶ複製アッセイ
細胞
安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを有し、自己複製性サブゲノムＨＣＶレプ
リコンを含有するＨｕｈ−７細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、且つ、１０％の熱
失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％のペニシリン・ストレプトミオシン、１％の非必須ア
ミノ酸および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を添加されたダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ
ＭＥＭ）中で培養した。
【０８９０】
抗ＨＣＶ活性の判定
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ５０）の判定を次の方法
により実施した。第１日にウェル当たり５，０００個のＨＣＶレプリコン細胞を９６ウェ
ルプレートに播種した。翌日に試験化合物を所望の最終試験濃度の１００倍にまで１００
％のＤＭＳＯに溶解した。次に各化合物を最大で９種類の異なる濃度にまで連続的に（１
：３）希釈した。細胞培養培地中に１：１０に希釈することにより、１００％のＤＭＳＯ
中の化合物を１０％のＤＭＳＯにまで低下させた。細胞培養培地によって１０％のＤＭＳ
Ｏにまで低下させたそれらの化合物を使用して、９６ウェル・フォーマットでＨＣＶレプ
リコン細胞に投薬を行った。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。それらのＨＣＶレプリコ
ン細胞を３７℃で７２時間培養した。７２時間の時点で細胞がまだ完全に集密になる前の
状態にあるときにそれらの細胞を処理した。ＬＵＣシグナルを低下させる化合物をＢｒｉ
ｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ウィスコンシン州、マジソ
ン）により決定する。各化合物濃度について対照細胞（未処理ＨＣＶレプリコン）に対す
る％阻害を決定してＥＣ５０を計算した。
【０８９１】
複製アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物は活性を有する。例となる化合物の抗ウイルス
性活性が表４に示されており、そこで「Ａ」は１μＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は１
μＭ以上１０μＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｃ」は１０μＭ以上１００μＭ未満のＥＣ５
０を表す。
【０８９２】
【表４−１】
2018080178.tif 000466
【表４−２】
2018080178.tif 000467
【実施例７１】
【０８９３】
ＮＳ５Ｂ阻害アッセイ
ＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１（Ｄｅｌｔａ−２１）の酵素活性を酸不溶性ＲＮＡ産物への
トリチウム標識ＮＭＰの取込みとして測定した。２１％のアデニン、２３％のウラシル、
２８％のシトシンおよび２８％のグアニンという塩基含量を有するＣｏｎ−１株のＨＣＶ
（−）鎖ＲＮＡの３’末端３７７ヌクレオチドに対応するテンプレートとして相補的ＩＲ
ＥＳ（ｃＩＲＥＳ）ＲＮＡ配列を使用した。Ｔ７転写キット（Ａｍｂｉｏｎ社）を使用し
てそのｃＩＲＥＳ  ＲＮＡをインビトロで転写し、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙマキシキ
ットを使用して精製した。ＨＣＶポリメラーゼ反応は５０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ
１、５０ｎＭのｃＩＲＥＳ  ＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム標識ＮＴＰ、１μＭの
競合非標識ＮＴＰ、２０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ８．０）、４ｍＭ
のジチオスレイトールおよび４ｍＭのＭｇＣｌ２を含有した。上昇した濃度の阻害剤の存
在下で標準的反応を３７℃で２時間保温した。反応の最後に１０％ＴＣＡを使用してＲＮ
Ａを沈殿させ、サイズ排除９６ウェルプレート上で酸不溶性ＲＮＡ産物を濾過した。その
プレートの洗浄後にシンチレーション液を添加し、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシン
チレーションカウンターを用いて標準的操作方法に従って放射標識ＲＮＡ産物を検出した
。そのデータを非線形回帰（シグモイド）にフィットさせることにより、酵素触媒速度が
５０％低下する化合物濃度（ＩＣ５０）を計算した。それらのＩＣ５０値は幾つかの独立
した実験の平均から得られたものであり、表５に示されている。式（Ｉ）の化合物はこの
アッセイにおいて活性を示した。下記の表中の「Ａ」の値は１μＭ未満のＩＣ５０を表し
、「Ｂ」の値は１μＭ以上１０μＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｃ」の値は１０μＭ以上１
００μＭ未満のＩＣ５０値を表す。
【０８９４】
【表５】
2018080178.tif 000468
【実施例７２】
【０８９５】
ミトコンドリア機能阻害の評価
ミトコンドリアの薬品関連機能不全は、抗ウイルス性ヌクレオシド／ヌクレオチドで処
置された患者に起こる様々な有害症状の病因において役割を果たすと考えられている。こ
の理由のため、ミトコンドリア機能を阻害する化合物の可能性についてのそれらの化合物
の評価が有用である。ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体の正常なミトコンドリア機能に
干渉し、且つ、ミトコンドリア毒性を示す可能性を評価するため、次のもの：（１）ヒト
ミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼによりヌクレオチドがインビトロで取り込まれる能力
、および（２）ＨｅｐＧ２細胞における核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）コードミトコンドリアタン
パク質であるコハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＡ（ＳＤＨ−Ａ）と比較したミトコ
ンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）コードタンパク質であるチトクロームｃオキシダーゼ（Ｃ
ＯＸ−Ｉ）の合成の細胞内阻害を測定した。対照化合物と式（Ｉ）の化合物をこれらのア
ッセイにおいて試験した。
【０８９６】
生化学的アッセイ
Ａｒｎｏｌｄら、「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｔ
ｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍ
ｅｒａｓｅ  ＩＩ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
ｔｏ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈ
ｏｇ誌、（２０１２年）、第８巻（１１号）：ｅ１００３０３０頁．ｄｏｉ：１０．１３
７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１００３０３０の全体が参照によりここに援用される
。
【０８９７】
ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼ（ＨＭＲＰ）によるヌクレオチドの取込みの評
価
ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼを使用するＤｄＲｐアッセイ
酵素濃度がプライマー／テンプレートより高い単一代謝回転条件下でヒトミトコンドリ
アＲＮＡポリメラーゼを使用するＤｄＲｐアッセイを実施した。３２０ｎＭの酵素と共に
３３Ｐ−ＲＮＡ／ＤＮＡプライマー／テンプレートを１００ｎＭの濃度で使用した。１０
０μＭの各ヌクレオチド５’トリホスフェート（ＮＴＰ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０
ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）および１ｍＭのＤＴＴを用いて標準的
な１０μＬの反応を３０℃で１分間実施した。５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する２０μＬの
ホルムアミド負荷染色液を添加することにより反応を停止した。２２．５％ＴＢＥ尿素ポ
リアクリルアミドシーケンシングゲルでの電気泳動によりＲＮＡ産物を展開し、ＴＹＰＨ
ＯＯＮ  ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒを使用してスキャンした。
【０８９８】
結果
図１０および１１の両方に示されるように、適切な天然ヌクレオチドは各テンプレート
におけるＨＭＲＰによる取込みの好適な基質であることが示された。図１０におけるテン
プレートはＵＴＰ類似体の取込みを測定するために設計された。プライマー／テンプレー
ト：（配列番号１）ＵＵＵＵＧＣＣＧＣＧＣＣおよび（配列番号２）ＧＧＧＡＡＴＧＣＴ
ＡＧＧＣＧＣＧＧＣ。ヌクレオチドが添加されていない対照である水のレーンでは、生成
物バンドが無いことにより示されるように、取込みは観察されなかった。図１０に示され
るように、ＵＴＰおよび３’−デオキシ−ＵＴＰは顕著な生成物バンドにより示されるよ
うに取込みにとって効率の良い基質であった。対照ヌクレオチドＣＴＰを使用して誤取込
みの可能性を評価した。図１０に提供されるように、ＵＴＰと比較して低い程度にしかＣ
ＴＰは取り込まれなかった。ＵＴＰおよび３’−デオキシ−ＵＴＰと対照的に、式（Ｉ）
の化合物および２’−Ｍｅ−２’−Ｆ−ＵＴＰは、生成物バンドが無いことにより示され
るようにＨＭＲＰによる取込みにとって効率の良い基質はなかった。
【０８９９】
図１１に示されるテンプレート鎖はＧＴＰ類似体の取込みを測定するために設計された
。プライマー／テンプレート：（配列番号３）ＵＵＵＵＧＣＣＧＣＧＣＣおよび（配列番
号４）ＧＧＧＡＡＴＧＣＡＣＧＧＣＧＣＧＧＣ。対照である水のレーンでは、生成物バン
ドが無いことにより示されるように、取込みは観察されなかった。ＧＴＰおよび３’−デ
オキシ−ＧＴＰは顕著な生成物バンドによって示されるように取込みにとって効率の良い
基質であることがわかった。対照ヌクレオチドであるＡＴＰを使用して誤取込みの可能性
を評価した。図１１に生成物バンドが無いことにより示されるように、対照ＡＴＰは取込
みにとって不充分な基質であった。ヌクレオチド類似体２’−Ｍｅ−ＧＴＰ（モノホスフ
ェートプロドラッグＩＮＸ−０１８９／ＢＭＳ−９８６０９４のヌクレオチド代謝物）を
試験し、それが生成物バンドによって示されるようにＨＭＲＰによる取込みにとって好適
な基質であることがわかった。ヌクレオチド類似体２’−Ｍｅ−２’−Ｆ−ＧＴＰ（モノ
ホスフェートプロドラッグＧＳ−９３８のヌクレオチド代謝物）を試験し、それもＨＭＲ
Ｐにより取り込まれることがわかった。対照的に、式（Ｉ）の化合物は、図１１に生成物
バンドが無いことにより示されるようにＨＭＲＰによるテンプレート鎖への取込みにとっ
て効率の良い基質ではなかった。
【０９００】
ミトコンドリアタンパク質合成阻害の評価−細胞ベースのアッセイ
アッセイ原理
ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＥＬＩＳＡキット（カタログ
番号ＭＳ６４３）を米国、オレゴン州のＭｉｔｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手した。Ｍｉ
ｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＥＬＩＳＡキットは、ｍｔＤＮＡコ
ードミトコンドリアタンパク質とｎＤＮＡコードミトコンドリアタンパク質の両方の比率
を測る二重９６ウェルアッセイである。細胞を９６マイクロプレートに蒔き、数回の細胞
倍化期間中に化合物へ曝露した後にそれらの２種類のミトコンドリアタンパク質のレベル
を各ウェルで同時に測定した。アッセイされたそれらの２種類のタンパク質はそれぞれ異
なる酸化的リン酸化酵素複合体のサブユニットであり、一方のタンパク質はｍｔＤＮＡに
よりコードされる複合体ＩＶのサブユニットＩ（チトクロームｃオキシダーゼ；ＣＯＸ  
Ｉ）であり、他方はｎＤＮＡによりコードされる複合体ＩＩの７０ｋＤａサブユニット（
コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＡ；ＳＤＨ  Ａ）であった。複合体ＩＶはｍｔＤ
ＮＡによりコードされる幾つかのタンパク質を含み、一方で複合体ＩＩのタンパク質は完
全にｎＤＮＡによりコードされる。培養期間の最後に存在する細胞の密度を調節するため
、ヤヌスグリーンで染色することにより細胞数を評価し、ＣＯＸ  Ｉ／ＳＤＨ  Ａのレベ
ルを最終細胞密度に対して正規化した。
【０９０１】
ＨｅｐＧ２細胞の９６ウェルプレートアッセイ・フォーマット
第１日にウェル当たり１０００個のＨｅｐＧ２細胞を９６ウェルプレートに播種した。
翌日に試験予定の化合物を所望の最終試験濃度の１００倍にまで１００％のＤＭＳＯに溶
解した。各化合物を最大で９種類の異なる濃度にまで連続的に（１：３）希釈した。細胞
培養培地中に１：１０に希釈することにより、１００％のＤＭＳＯ中の化合物を１０％（
体積／体積）のＤＭＳＯにまで低下させた。細胞培養培地で１０％（体積／体積）ＤＭＳ
Ｏにまで希釈されたそれらの化合物の１０μＬのアリコットを使用して二組のそれらの細
胞に投薬した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。対照として役立たせる
ために非処理細胞と細胞を含まないウェルをプレートに含んだ。その後、細胞を化合物と
共に培養し、３７℃および５％ＣＯ２で８日間観察した。下のアッセイ方法において説明
されるようにプレートを処理した。
【０９０２】
ＨｅｐＧ２細胞のバッチアッセイ・フォーマット
９６ウェルプレート・フォーマットで達成され得るものよりも高い濃度でミトコンドリ
ア毒性を仲介する可能性を試験するために代替的細胞培養法を用いた。培地／ＤＭＳＯの
み、または一連の化合物濃度のどちらかの中でＨｅｐＧ２細胞を１５ｃｍ２のディッシュ
または６ウェルプレート中にそれぞれ５×１０６細胞／ｍＬおよび５×１０４細胞／ｍＬ
の初期細胞播種密度で培養した。その後、細胞を培養し、３７℃および５％ＣＯ２で８日
間観察した。８日後にトリプシン処理によりそれらの細胞を回収し、計数し、そして９６
ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルの密度で１６個の複製ウェル中に播種した
。細胞を一晩接着させ、その後にそれらのプレートを下のアッセイ方法において説明され
るように処理した。
【０９０３】
アッセイ方法
製造業者の指示に従ってアッセイを実施した。簡単に説明すると、培養期間の終了後に
細胞培養培地をプレートのウェルから静かに吸引し、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番
号１５７１３）中の４％（体積／体積）パラホルムアルデヒド溶液と交換した。室温で２
０分間のインキュベーションの後にその溶液を除去し、ウェルを３００μＬのＰＢＳで３
回洗浄した。最後の洗浄の後にそのＰＢＳを除去し、ウェルに１００μＬのＰＢＳを重層
した。その後、それらのプレートを密封し、使用するまで４℃で貯蔵した。アッセイを実
施するために重層したＰＢＳをペーパータオル上で吸い取らせることによって除去し、そ
して１００μＬの０．５％（体積／体積）酢酸を各ウェルに添加して内在性アルカリホス
ファターゼ活性を妨害した。室温で５分間のインキュベーションの後にその酢酸溶液を除
去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで１回洗浄した。その後、１００μＬの透過処理緩衝液
（０．１％（体積／体積）のトリトンＸ１００）を各ウェルに添加した。室温で３０分間
のインキュベーションの後にその透過処理緩衝液を除去し、２００μＬの２×ブロッキン
グ溶液を室温で２時間使用して各ウェルをブロックした。その後、その２×ブロッキング
溶液を除去し、１×ブロッキング溶液中に抗ＣＯＸ  Ｉ抗体と抗ＳＤＨ  Ａ抗体を含む１
００μＬの一次抗体溶液を各ウェルに添加した。その後、プレートを密封し、４℃で一晩
インキュベートした。その一次抗体／ブロッキング溶液を除去し、プレートを２５０μＬ
のＰＢＳ中に０．０５％（体積／体積）のツイーン２０で３回洗浄した。その後、アルカ
リホスファターゼ（ＡＰ）標識抗ＳＤＨ  Ａ抗体およびホースラディッシュペルオキシダ
ーゼ（ＨＲＰ）標識抗ＣＯＸ  Ｉ抗体を含む１００μＬの二次抗体溶液を添加し、室温で
１時間インキュベートした。その後、そのプレートを２５０μＬのＰＢＳ中に０．０５％
（体積／体積）のツイーン２０で４回洗浄した。吸い取ってそのプレートを乾燥させた後
に１００μＬのＡＰ検出試薬を各ウェルに添加し、そのプレートを室温において暗所で３
０分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を４０５ｎｍで測定した。その
後、そのＡＰ検出試薬を除去し、１００μＬのＨＲＰ検出試薬と交換し、そのプレートを
室温において暗所でさらに３０分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を
６００ｎｍで測定した。その後、そのＨＲＰ検出試薬を除去し、次に５０μＬの１×ヤヌ
スグリーン染色液を用いて各ウェルを室温で５分間染色した。その染色液の除去後にプレ
ートを超純水中で５回洗浄して残留している染色液を全て除去した。その後、１００μＬ
の０．５ＭのＨＣｌを添加することによりそのヤヌスグリーン染色液を可溶化し、１０分
間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を５９５ｎｍで測定した。
【０９０４】
データ分析
各実験条件に由来する全ての複製バックグランド測定値の平均を計算し、同じ条件の実
験値から減算した。その後、ＳＤＨ  ＡシグナルとＣＯＸ  Ｉシグナルを比率（ＣＯＸ  
Ｉ／ＳＤＨ  Ａ）としてプロットし、ヤヌスグリーン染色強度に対して正規化して細胞密
度の差異に対して補正した。
【０９０５】
結果
対照化合物ｄ４Ｔを試験して、それが図１２Ａ〜Ｄに示されるように最大で１００μＭ
までの濃度でミトコンドリアタンパク質合成を阻害しないことがわかった。対照化合物ｄ
ｄＣを試験して、それがミトコンドリアタンパク質合成を強力に阻害することがわかった
。図１２Ａ〜Ｄを参照のこと。図１２Ａに示されるように、ヌクレオシドモノホスフェー
トプロドラッグＩＮＸ−０８１８９／ＢＭＳ−９８６０９４（２’−Ｍｅ−ＧＴＰを供給
する）を前記アッセイにおいて試験し、それがミトコンドリアタンパク質合成を強力に阻
害することがわかった。対照的に、式（Ｉ）の化合物を試験し、それらが図１２Ｂ〜Ｄに
示されるように最大で１００μＭまでの濃度でミトコンドリアタンパク質合成を阻害しな
いことがわかった。
【実施例７３】
【０９０６】
化合物の組合せ
組合せ試験
安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを有し、Ｈｕｈ７細胞に含まれるＨＣＶ遺
伝子型１ｂＨＣＶレプリコンを使用して、２種類以上の試験化合物を互いに組み合わせて
試験した。１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社、バージニア州
、ハーンドン）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および非必須アミノ酸（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ社）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社
、バージニア州、ハーンドン）中において標準的条件下で細胞を培養した。１０％ＦＢＳ
を有するＤＭＥＭ中にウェル当たり１０４細胞の密度でＨＣＶレプリコン細胞を９６ウェ
ルプレートに播種した。翌日に対照としての化合物を含まないＤＭＥＭ、２％のＦＢＳと
０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈された試験化合物を含むＤＭＥＭ、または２
％のＦＢＳと０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈された１種類以上の試験化合物
との化合物１８の組合せを含むＤＭＥＭのいずれかとその培養培地を交換した。細胞は、
対照として化合物と共に培養されず、７２時間試験化合物と共に培養され、または化合物
の組合せと共に培養された。それらの試験化合物の組合せの直接的な効果は、Ｂｒｉｇｈ
ｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ウィスコンシン州、マジソン）
により判定されるルシフェラーゼ（ＬＵＣ）ベースのレポーターを使用して検討された。
用量応答曲線を個々の化合物と固定比率の２種類以上の試験化合物の組合せについて決定
した。
【０９０７】
組合せ効果を評価するために利用された方法は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩと呼ばれ
るプログラムを使用した。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩソフトウェアは、親切にもＭ．Ｐ
ｒｉｃｈａｒｄ博士（ミシガン大学）により提供されたものである。薬品相互作用の三次
元的検討、および２種類以上の阻害剤の碁盤的組合せを使用する複製アッセイの実行から
生じる協働量（単位：μＭ２％）の計算がプリチャード・モデルにより可能になる。協働
量（正の量）または拮抗量（負の量）はそれらの２種類の薬品の濃度変化当たりの相乗作
用の相対量または拮抗作用の相対量を表す。協働量と拮抗量はブリス独立モデルに基づい
て定義される。このモデルでは、−２５未満の協働量は拮抗的相互作用を表し、−２５〜
２５の範囲の量は相加的挙動を表し、２５〜１００の範囲の量は相乗的挙動を表し、１０
０を超える量は強い相乗的挙動を表す。化合物の組合せについてインビトロで相加的挙動
、相乗的挙動および強い相乗的挙動を判定することは、それらの化合物の組合せを感染し
た患者にインビボで投与することの治療上の利益を予測する上で有用であり得る。
【０９０８】
前記組合せについての協働量の結果が表６に提供されている。
【０９０９】
【表６】
2018080178.tif 000469
【０９１０】
明確にするため、および理解のためにこれまで図版と実施例によりいくらか詳細に説明
してきたが、当業者は本開示の精神から逸脱することなく多種多様な改変を実行できるこ
とを理解する。したがって、本明細書において開示される形態は例示目的のみであり、本
開示の範囲を限定することを意図しておらず、むしろ本発明の真の範囲と精神に付随する
全ての改変と選択肢を包含することも意図していると明確に理解されるべきである。
【図１−１】
2018080178.tif 000632
【図１−２】
2018080178.tif 000633
【図１−３】
2018080178.tif 000634
【図２−１】
2018080178.tif 000635
【図２−２】
2018080178.tif 000636
【図３−１】
2018080178.tif 000637
【図３−２】
2018080178.tif 000638
【図４】
2018080178.tif 000639
【図５】
2018080178.tif 000640
【図６−１】
2018080178.tif 000641
【図６−２】
2018080178.tif 000642
【図６−３】
2018080178.tif 000643
【図６−４】
2018080178.tif 000644
【図６−５】
2018080178.tif 000645
【図６−６】
2018080178.tif 000646
【図６−７】
2018080178.tif 000647
【図６−８】
2018080178.tif 000648
【図６−９】
2018080178.tif 000649
【図６−１０】
2018080178.tif 000650
【図６−１１】
2018080178.tif 000651
【図６−１２】
2018080178.tif 000652
【図６−１３】
2018080178.tif 000653
【図６−１４】
2018080178.tif 000654
【図７−１】
2018080178.tif 000655
【図７−２】
2018080178.tif 000656
【図７−３】
2018080178.tif 000657
【図７−４】
2018080178.tif 000658
【図７−５】
2018080178.tif 000659
【図７−６】
2018080178.tif 000660
【図８−１】
2018080178.tif 000661
【図８−２】
2018080178.tif 000662
【図８−３】
2018080178.tif 000663
【図９−１】
2018080178.tif 000664
【図９−２】
2018080178.tif 000665
【図９−３】
2018080178.tif 000666
【図９−４】
2018080178.tif 000667
【図９−５】
2018080178.tif 000668
【図９−６】
2018080178.tif 000669
【図９−７】
2018080178.tif 000670
【図９−８】
2018080178.tif 000671
【図９−９】
2018080178.tif 000672
【図９−１０】
2018080178.tif 000673
【図９−１１】
2018080178.tif 000674
【図９−１２】
2018080178.tif 000675
【図９−１３】
2018080178.tif 000676
【図９−１４】
2018080178.tif 000677
【図９−１５】
2018080178.tif 000678
【図９−１６】
2018080178.tif 000679
【図９−１７】
2018080178.tif 000680
【図９−１８】
2018080178.tif 000681
【図９−１９】
2018080178.tif 000682
【図９−２０】
2018080178.tif 000683
【図９−２１】
2018080178.tif 000684
【図１０】
2018080178.tif 000685
【図１１】
2018080178.tif 000686
【図１２−１】
2018080178.tif 000687
【図１２−２】
2018080178.tif 000688
【配列表】
2018080178000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月17日(2018.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
【化１】
2018080178.tif 000689
の構造を有し、式中、Ｂ１が、置換基を有していてもよい
【化２】
2018080178.tif 000690
、置換基を有していてもよい
【化３】
2018080178.tif 000691
、置換基を有していてもよい
【化４】
2018080178.tif 000692
、置換基を有していてもよい
【化５】
2018080178.tif 000693
、および置換基を有していてもよい
【化６】
2018080178.tif 000694
からなる群より選択され、Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、両方の点線がそれぞれ存在しないか、または両方の点線がそれぞれ単結合であることを条件として各点線が存在しないか、または単結合であり、両方の点線がそれぞれ単結合であるときにＲ２はハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり、Ｒ４は存在せず、Ｒ３はＯであり、且つ、Ｒｐは
【化７】
2018080178.tif 000695
であり、
式中、ＺｐはＯまたはＳであり、且つ、Ｒｐ１は、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、
【化８】
2018080178.tif 000696
、
【化９】
2018080178.tif 000697
、
【化１０】
2018080178.tif 000698
、
【化１１】
2018080178.tif 000699
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からなる群より選択され、両方の点線がそれぞれ存在していないときにＲｐが存在せず、Ｒ２がハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり、Ｒ３が−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、または、Ｒ２とＲ３がそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり、且つ、Ｒ４が水素または
【化１２】
2018080178.tif 000700
であり、Ｒ５Ａが、Ｏ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
【化１３】
2018080178.tif 000701
、
【化１４】
2018080178.tif 000702
、
【化１５】
2018080178.tif 000703
および
【化１６】
2018080178.tif 000704
からなる群より選択され、Ｒ５Ｂが、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
【化１７】
2018080178.tif 000705
、
【化１８】
2018080178.tif 000706
、
【化１９】
2018080178.tif 000707
、
【化２０】
2018080178.tif 000708
および
【化２１】
2018080178.tif 000709
からなる群より選択され、Ｒ６Ａが置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ６ＢとＲ６Ｃが独立して水素、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ３〜６アルケニル、非置換型Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群より選択され、Ｒ６ＤがＮＨＲ６Ｇであり、Ｒ６Ｅが水素、ハロゲンまたはＮＨＲ６Ｈであり、Ｒ６ＦがＮＨＲ６Ｉであり、Ｒ６Ｇが、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２からなる群より選択され、Ｒ６Ｈが、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４からなる群より選択され、Ｒ６Ｉが、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６からなる群より選択され、Ｘ１がＮまたは−ＣＲ６Ｊであり、Ｒ６Ｊが、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、または置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからなる群より選択され、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５およびＲＡ６が独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群より選択され、Ｒ７Ａが水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり、Ｒ７ＢとＲ７Ｃが独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、Ｒ８とＲ１２が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して存在しないか、または水素であり、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１２Ｂ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｐ５およびＲｐ６が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒｐ４およびＲｐ７が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒｐ８およびＲｐ９が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、ｎが０または１であり、ｐ、ｑ、およびｒが独立して１または２であり、ｓ、ｔおよびｕが独立して３、４、または５であり、Ｚ１、Ｚ１Ａ、Ｚ１ＢおよびＺｐ１が独立してＯまたはＳであり、且つ、Ｒ４が
【化２２】
2018080178.tif 000710
であり、且つ、Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨであるときにＲ５ＢがＯ−、ＯＨ、または
【化２３】
2018080178.tif 000711
、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であることを条件とする、前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ２がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が−ＯＲ７Ａである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７Ａが水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＮ３、−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）および−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
両方の点線がそれぞれ存在しない、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−ＯＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が
【化２４】
2018080178.tif 000712
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５Ａが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり、Ｒ５Ｂが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５Ａが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択され、Ｒ５Ｂが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５Ａが
【化２５】
2018080178.tif 000713
の構造を有し、式中、Ｒ１３が、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１４が、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、置換基を有していてもよいＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群より選択され、且つ、Ｒ１５が水素または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキルであり、または、Ｒ１４とＲ１５が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ５Ｂが
【化２６】
2018080178.tif 000714
の構造を有し、式中、Ｒ１６が、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１７が、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、所望によりＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からなる群より選択され、且つ、Ｒ１８が水素または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキルであり、またはＲ１７とＲ１８が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１３が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
【化２７】
2018080178.tif 000715
が、独立して
【化２８】
2018080178.tif 000716
、
【化２９】
2018080178.tif 000717
、
【化３０】
2018080178.tif 000718
、
【化３１】
2018080178.tif 000719
、
【化３２】
2018080178.tif 000720
、
【化３３】
2018080178.tif 000721
、
【化３４】
2018080178.tif 000722
、
【化３５】
2018080178.tif 000723
、
【化３６】
2018080178.tif 000724
または
【化３７】
2018080178.tif 000725
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５Ａが
【化３８】
2018080178.tif 000726
であり、
Ｒ５Ｂが
【化３９】
2018080178.tif 000727
である、または、
Ｒ５Ａが
【化４０】
2018080178.tif 000728
であり、
Ｒ５Ｂが
【化４１】
2018080178.tif 000729
である、または、
Ｒ５Ａが
【化４２】
2018080178.tif 000730
または、
【化４３】
2018080178.tif 000731
であり、
Ｒ５Ｂが
【化４４】
2018080178.tif 000732
または
【化４５】
2018080178.tif 000733
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５Ａが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり、Ｒ５Ｂが−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨであり、Ｒ５ＢがＯ−、ＯＨまたは
【化４６】
2018080178.tif 000734
であり、且つ、ｎが０または１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１がＯである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１がＳである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
両方の点線がそれぞれ単結合である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＺｐがＯである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＺｐがＳである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｐ１がＯ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、−Ｏ−置換されていないＣ１〜６アルキル、
【化４７】
2018080178.tif 000735
、
【化４８】
2018080178.tif 000736
、
【化４９】
2018080178.tif 000737
、
【化５０】
2018080178.tif 000738
、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化５１】
2018080178.tif 000739
である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化５２】
2018080178.tif 000740
、置換基を有していてもよい
【化５３】
2018080178.tif 000741
または置換基を有していてもよい
【化５４】
2018080178.tif 000742
である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化５５】
2018080178.tif 000743
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化５６】
2018080178.tif 000744
である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｂ１が置換基を有していてもよい
【化５７】
2018080178.tif 000745
である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
【化５８】
2018080178.tif 000746
、
【化５９】
2018080178.tif 000747
、
【化６０】
2018080178.tif 000748
、
【化６１】
2018080178.tif 000749
、
【化６２】
2018080178.tif 000750
、
【化６３】
2018080178.tif 000751
、
【化６４】
2018080178.tif 000752
、
【化６５】
2018080178.tif 000753
、および
【化６６】
2018080178.tif 000754
、または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
【化６７】
2018080178.tif 000755
、
【化６８】
2018080178.tif 000756
、
【化６９】
2018080178.tif 000757
、
【化７０】
2018080178.tif 000758
、
【化７１】
2018080178.tif 000759
、
【化７２】
2018080178.tif 000760
、
【化７３】
2018080178.tif 000761
、
【化７４】
2018080178.tif 000762
、
【化７５】
2018080178.tif 000763
、
【化７６】
2018080178.tif 000764
、
【化７７】
2018080178.tif 000765
、
【化７８】
2018080178.tif 000766
、
【化７９】
2018080178.tif 000767
、
【化８０】
2018080178.tif 000768
、
【化８１】
2018080178.tif 000769
、
【化８２】
2018080178.tif 000770
、
【化８３】
2018080178.tif 000771
、
【化８４】
2018080178.tif 000772
、
【化８５】
2018080178.tif 000773
、
【化８６】
2018080178.tif 000774
、
【化８７】
2018080178.tif 000775
、
【化８８】
2018080178.tif 000776
、
【化８９】
2018080178.tif 000777
、
【化９０】
2018080178.tif 000778
、
【化９１】
2018080178.tif 000779
、
【化９２】
2018080178.tif 000780
、
【化９３】
2018080178.tif 000781
および
【化９４】
2018080178.tif 000782
、または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
【化９５】
2018080178.tif 000783
、
【化９６】
2018080178.tif 000784
、
【化９７】
2018080178.tif 000785
、
【化９８】
2018080178.tif 000786
および
【化９９】
2018080178.tif 000787
、または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、
【化１００】
2018080178.tif 000788
、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、
【化１０１】
2018080178.tif 000789
、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、
【化１０２】
2018080178.tif 000790
、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、
【化１０３】
2018080178.tif 000791
、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、
【化１０４】
2018080178.tif 000792
、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、
【化１０５】
2018080178.tif 000793
、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、
【化１０６】
2018080178.tif 000794
、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、
【化１０７】
2018080178.tif 000795
、またはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項４５】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬組成物。
【請求項４６】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項４７】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させることによってＨＣＶ感染を改善または治療するための医薬組成物。
【請求項４９】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、下記式（ＡＡ）の化合物、下記式（ＢＢ）の化合物および下記式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤との併用で使用される、前記医薬組成物。
【化１０８】
2018080178.tif 000796
式（ＡＡ）
式中、ＢＡＡ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲＡＡ１はＯ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＲＡＡ２は存在しないか、または水素、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
【化１０９】
2018080178.tif 000797
から選択され、上記式中、ＲＡＡ６、ＲＡＡ７およびＲＡＡ８は独立して存在しないか、または水素であり、且つ、ｎＡＡは０または１であり、
ＲＡＡ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＡＡ２が存在しないか、水素または
【化１１０】
2018080178.tif 000798
であり、
ＲＡＡ３は水素、ハロゲン、−ＯＲＡＡ９および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１０から選択され、
ＲＡＡ４はハロゲン、−ＯＲＡＡ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１２から選択され、または、ＲＡＡ３とＲＡＡ４が両方ともカルボニル基によって連結される酸素原子であり、
ＲＡＡ５は置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから選択され、または、ＲＡＡ４とＲＡＡ５が一緒になって−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−を形成し、
ＲＡＡ９とＲＡＡ１１が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、且つ、ＲＡＡ１０とＲＡＡ１２が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることを条件とし、
【化１１１】
2018080178.tif 000799
式（ＢＢ）
式中、ＢＢＢ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＸＢＢはＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり、
ＲＢＢ１は−ＺＢＢ−ＲＢＢ９、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＺＢＢはＯ（酸素）、Ｓ（イオウ）およびＮ（ＲＢＢ１０）から選択され、
ＲＢＢ２とＲＢＢ３は水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、または、ＲＢＢ２とＲＢＢ３が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アリールおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６ヘテロアリールから選択される基を形成し、
ＲＢＢ４は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいアレニルから選択され、
ＲＢＢ５は水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、
ＲＢＢ６は水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１２から選択され、
ＲＢＢ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１３および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１４から選択され、
ＲＢＢ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１５および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１６から選択され、
ＲＢＢ９は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、
ＲＢＢ１０は水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、
ＲＢＢ１１、ＲＢＢ１３およびＲＢＢ１５は独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、且つ、
ＲＢＢ１２、ＲＢＢ１４およびＲＢＢ１６は独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
【化１１２】
2018080178.tif 000800
式（ＣＣ）
式中、ＢＣＣ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲＣＣ１はＯ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＲＣＣ２は置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
【化１１３】
2018080178.tif 000801
から選択され、上記式中、ＲＣＣ１９、ＲＣＣ２０およびＲＣＣ２１は独立して存在しないか、または水素であり、且つ、ｎＣＣは０または１であり、ＲＣＣ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＣＣ２が
【化１１４】
2018080178.tif 000802
であり、
ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂは水素、ジュウテリウム、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよびアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、または、ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂが一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
ＲＣＣ４は水素、アジド、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルから選択され、
ＲＣＣ５は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１０および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１１から選択され、
ＲＣＣ６は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１２および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１３から選択され、
ＲＣＣ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１５から選択され、または、ＲＣＣ６とＲＣＣ７が両方とも酸素原子であり、且つ、カルボニル基によって連結され、
ＲＣＣ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１６および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１７から選択され、
ＲＣＣ９は水素、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび−ＯＲＣＣ１８から選択され、
ＲＣＣ１０、ＲＣＣ１２、ＲＣＣ１４、ＲＣＣ１６およびＲＣＣ１８は水素および置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、且つ、
ＲＣＣ１１、ＲＣＣ１３、ＲＣＣ１５およびＲＣＣ１７は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択されることを条件とする。
【請求項５０】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むＣ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させるための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、下記式（ＡＡ）の化合物、下記式（ＢＢ）の化合物および下記式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤との併用で使用される、前記医薬組成物。
【化１１５】
2018080178.tif 000803
式（ＡＡ）
式中、ＢＡＡ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲＡＡ１はＯ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＲＡＡ２は存在しないか、または水素、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
【化１１６】
2018080178.tif 000804
から選択され、上記式中、ＲＡＡ６、ＲＡＡ７およびＲＡＡ８は独立して存在しないか、または水素であり、且つ、ｎＡＡは０または１であり、
ＲＡＡ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＡＡ２が存在しないか、水素または
【化１１７】
2018080178.tif 000805
であり、
ＲＡＡ３は水素、ハロゲン、−ＯＲＡＡ９および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１０から選択され、
ＲＡＡ４はハロゲン、−ＯＲＡＡ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１２から選択され、または、ＲＡＡ３とＲＡＡ４が両方ともカルボニル基によって連結される酸素原子であり、
ＲＡＡ５は置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから選択され、または、ＲＡＡ４とＲＡＡ５が一緒になって−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−を形成し、
ＲＡＡ９とＲＡＡ１１が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、且つ、ＲＡＡ１０とＲＡＡ１２が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることを条件とし、
【化１１８】
2018080178.tif 000806
式（ＢＢ）
式中、ＢＢＢ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＸＢＢはＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり、
ＲＢＢ１は−ＺＢＢ−ＲＢＢ９、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＺＢＢはＯ（酸素）、Ｓ（イオウ）およびＮ（ＲＢＢ１０）から選択され、
ＲＢＢ２とＲＢＢ３は水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、または、ＲＢＢ２とＲＢＢ３が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アリールおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６ヘテロアリールから選択される基を形成し、
ＲＢＢ４は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいアレニルから選択され、
ＲＢＢ５は水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、
ＲＢＢ６は水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１２から選択され、
ＲＢＢ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１３および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１４から選択され、
ＲＢＢ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１５および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１６から選択され、
ＲＢＢ９は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、
ＲＢＢ１０は水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、
ＲＢＢ１１、ＲＢＢ１３およびＲＢＢ１５は独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、且つ、
ＲＢＢ１２、ＲＢＢ１４およびＲＢＢ１６は独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
【化１１９】
2018080178.tif 000807
式（ＣＣ）
式中、ＢＣＣ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲＣＣ１はＯ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＲＣＣ２は置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
【化１２０】
2018080178.tif 000808
から選択され、上記式中、ＲＣＣ１９、ＲＣＣ２０およびＲＣＣ２１は独立して存在しないか、または水素であり、且つ、ｎＣＣは０または１であり、ＲＣＣ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＣＣ２が
【化１２１】
2018080178.tif 000809
であり、
ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂは水素、ジュウテリウム、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよびアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、または、ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂが一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
ＲＣＣ４は水素、アジド、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルから選択され、
ＲＣＣ５は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１０および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１１から選択され、
ＲＣＣ６は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１２および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１３から選択され、
ＲＣＣ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１５から選択され、または、ＲＣＣ６とＲＣＣ７が両方とも酸素原子であり、且つ、カルボニル基によって連結され、
ＲＣＣ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１６および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１７から選択され、
ＲＣＣ９は水素、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび−ＯＲＣＣ１８から選択され、
ＲＣＣ１０、ＲＣＣ１２、ＲＣＣ１４、ＲＣＣ１６およびＲＣＣ１８は水素および置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、且つ、
ＲＣＣ１１、ＲＣＣ１３、ＲＣＣ１５およびＲＣＣ１７は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択されることを条件とする。
【請求項５１】
前記１種類以上の薬剤が、ABT-450、GS-9256、GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、PHX1766、PSI-661、GS-6620、TMC649128、NM283、BCX5191、IDX19368、IDX19370、ABT-333、BI-207127、ABT-072、MK-3281、TMC647055、BMS-791325、PPI-383、GS9669、PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393、ABT 267、ACH-3102、AZD-7295、IDX719、PPI-668、MK8742、GSK805、アリスポリビル、MIR-122、クレミゾール、ITX 5061、BIT225、NIM811、SCY-635、ミラバーセン（miravirsen）、GS9620、
【化１２２】
2018080178.tif 000810
2018080178.tif 000811
2018080178.tif 000812
2018080178.tif 000813
2018080178.tif 000814
2018080178.tif 000815
2018080178.tif 000816
2018080178.tif 000817
2018080178.tif 000818
2018080178.tif 000819
2018080178.tif 000820
2018080178.tif 000821
2018080178.tif 000822
2018080178.tif 000823
2018080178.tif 000824
2018080178.tif 000825
2018080178.tif 000826
2018080178.tif 000827
2018080178.tif 000828
、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、請求項４９または５０に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2018080178000001.pdf