(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬又は農薬の有効成分として有用な化合物の製造中間体化合物である２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルを高収率で、かつ安価に製造できる方法の提供。【解決手段】極性有機溶媒中、式（２）で表されるアルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩と、３−オキソブチルアルデヒド又はそのアセタール類の少なくともいずれかを、実質的に塩基性物質の非存在下で反応させる２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの合成方法。2018080149.tif 000008（Ｒは置換／非置換のアリール基又は置換／非置換のＣ１〜８のアルキル基；ＨＸはプロトン酸；ｎは、１〜３の整数）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）、
【化１】
2018080149.tif 000006
（式（１）中、Ｒは、アリール基または炭素数１〜８のアルキル基を示し、該アリール基またはアルキル基は置換基を有していてもよい。）
で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩の製造方法であって、
極性有機溶媒中、下式（２）、
【化２】
2018080149.tif 000007
（式（２）中、Ｒは、上記定義の通りであり、ＨＸは、プロトン酸を示し、ｎは、１〜３の整数を示す。）
で表されるアルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩と、３−オキソブチルアルデヒドまたはそのアセタール類の少なくともいずれかを、実質的に塩基性物質の非存在下で反応させることを特徴とする２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
上記反応後、反応液から極性有機溶媒および低沸点成分を蒸留で除去する濃縮工程と、上記濃縮工程によって得られた濃縮液から上記式（１）の化合物のプロトン酸塩を水層に抽出する抽出工程と、上記抽出工程によって得られた抽出水層にアルカリ化合物を加えて結晶を析出させる晶析工程と、を更に含む、請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩の製造方法に関する。詳しくは、本発明は、医薬又は農薬の有効成分として有用な化合物の製造中間体化合物である２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルを高収率で、実施化が容易であり、かつ安価に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルまたはそれを加水分解した２−アミノ−６−メチルニコチン酸を中間体として用いて製造される医薬または農薬は、例えば、国際公開第２００５／３３０７９号公報、特開２０１０−０８３８６１号公報及び国際公開第２０１４／６９４５号公報に記載されている。
２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルを製造する方法としては、アミジノ酢酸エステルの塩酸塩に、ホルミルアセトンナトリウム塩を反応させる方法（特許文献１）や、マロン酸−エチルエステル−イミノエチルエーテルの塩酸塩に、３−オキソブチルアルデヒドを反応させる方法（非特許文献１）、３，３−ジアミノアクリル酸エチルに、１−アミノ−１−ブテン−３−オンを反応させる方法（非特許文献２）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特公昭４５−４０２８８号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Chemische Berichte、73巻、544、545頁（1940）
【非特許文献２】Journal of Heterocyclic Chemistry、33巻、6号、1817頁（1996）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１の製法では、ホルミルアセトンナトリウム塩を使用しているために、反応が塩基性条件下で進行し、２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの収率が５６％と、十分高い収率とはなっていない。
また、非特許文献１に開示の方法では、収率が、１０％と非常に低い。
更に、非特許文献２に開示の方法には、収率の記載は特にないが、原料の１−アミノ−１−ブテン−３−オンの入手自体が難しく、製造方法が高価となりやすい。
従って、収率が高く、かつ実施化の容易な２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩の製造方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意検討した結果、以下の方法により、上記課題を解決できることを見出し、本発明に到達したものである。
即ち、本発明は、下式（１）、
【０００７】
【化１】
2018080149.tif 000002
（式（１）中、Ｒは、アリール基または炭素数１〜８のアルキル基を示し、該アリール基またはアルキル基は、置換基を有していてもよい）で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩の製造方法であって、
極性有機溶媒中、下式（２）、
【０００８】
【化２】
2018080149.tif 000003
（式（２）中、Ｒは、上記定義の通りであり、ＨＸは、プロトン酸を示し、ｎは、１〜３の整数を示す。）で表されるアルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩と、３−オキソブチルアルデヒドまたはそのアセタール類の少なくともいずれかを、実質的に塩基性物質の非存在下で反応させることを特徴とする２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩の製造方法に関するものである。
本発明においては、上記反応後、反応液から極性有機溶媒および低沸点成分を蒸留で除去する濃縮工程と、上記濃縮工程によって得られた濃縮液から上記式（１）の化合物のプロトン酸塩を水層に抽出する抽出工程と、上記抽出工程によって得られた抽出水層にアルカリ化合物を加えて結晶を析出させる晶析工程と、を含むことが好ましい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、医薬または農薬の有効成分として有用な化合物の製造中間体化合物である２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩を高収率で、実施化が容易であり、かつ安価に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について、更に詳細に説明する。
本発明は、下式（１）、
【００１１】
【化３】
2018080149.tif 000004
（式（１）中、Ｒは、アリール基または炭素数１〜８のアルキル基を示し、該アリール基またはアルキル基は置換基を有していてもよい。）で表される２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩の製造方法であって、
極性有機溶媒中、下式（２）、
【００１２】
【化４】
2018080149.tif 000005
（式（２）中、Ｒは、上記定義の通りであり、ＨＸは、プロトン酸を示し、ｎは、１〜３の整数を示す。）で表されるアルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩と、３−オキソブチルアルデヒドまたはそのアセタール類の少なくともいずれかを、実質的に塩基性物質の非存在下で反応させる方法に関するものである。
【００１３】
上記式（１）及び（２）において、Ｒで示されるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基や、トリル基などが挙げられ、Ｒで示される炭素数１〜８のアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基や、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。
アリール基またはアルキル基における置換基としては、特に限定されるものではないが、例えば、アルコキシ基や、シアノ基などを挙げることができる。
上記式（１）のプロトン酸塩としては、特に限定されるものではないが、例えば、塩化水素塩や、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。式（２）におけるＨＸとしてのプロトン酸は、上記式（１）のプロトン酸塩の形成に関与するプロトン酸を意味する。
【００１４】
本発明の製造方法において使用される上記式（２）で表されるアルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩は、例えば、国際公開第２００８／３３７４５号公報に記載された方法に準じて公知化合物から直ちに合成することができる。
本発明の製造方法において使用される上記３−オキソブチルアルデヒド又はそのアセタール類は、例えば、特開平６−１６５９１号公報に記載された方法に準じて公知化合物から直ちに合成することができる。
【００１５】
〔反応工程〕
本発明の製造方法の一態様では、上記式（２）で表されるアルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩を、極性有機溶媒に加え、更に、３−オキソブチルアルデヒドまたはそのアセタール類を加えて、加熱撹拌する。
以下に反応工程における各化合物についてより詳細に説明する。
（アルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩）
アルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩は、上記式（２）において、Ｒで示されるアリール基としては、特に限定されるものではないが、例えば、フェニル基や、トリル基などが挙げられ、Ｒで示される炭素数１〜８のアルキル基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基や、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられ、ＨＸで示されるプロトン酸としては、特に限定されるものではないが、例えば、塩化水素や、臭化水素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸などが挙げられる。
【００１６】
（３−オキソブチルアルデヒドまたはそのアセタール類）
３−オキソブチルアルデヒドまたはそのアセタール類は、特に限定されるものではないが、例えば、３−オキソブチルアルデヒドや、１−メトキシ−１−ブタノール−３−オン、１−エトキシ−１−ブタノール−３−オン、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン、１，１−ジエトキシ−３−ブタノン、２，４，４−トリメトキシ−２−ブタノール、２，４，４−トリエトキシ−２−ブタノール、１，１，３，３−テトラメトキシブタン、１，１，３，３−テトラエトキシブタン、１，１，３−トリメトキシ−２−ブテン、１，１，３−トリエトキシ−２−ブテンなどが挙げられる。なお、アセタール類には、アルデヒドとアセタールの中間に位置するヘミアセタールも含まれる。ヘミアセタールとしては、例えば、１−メトキシ−１−ブタノール−３−オンや、１−エトキシ−１−ブタノール−３−オンが挙げられる。
【００１７】
（極性有機溶媒）
上記極性有機溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、アセトニトリルや、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールなどが挙げられる。
【００１８】
（反応条件）
上記式（２）の化合物は、極性有機溶媒中、５〜５０質量％の範囲とすることが好ましい。また、３−オキソブチルアルデヒドまたはそのアセタール類の使用量は、上記式（２）の化合物に対して０．８倍モル〜３．０倍モルの範囲にすることが好ましく、１．０倍モル〜２．０倍モルの範囲にすることがより好ましい。これにより、効率的に反応させることができる。
反応工程は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行ってもよいし、また、モレキュラーシーブなどで脱水した極性有機溶媒を使用してもよい。
反応工程における反応器内の温度は、３０〜２００℃の範囲内であることが好ましく、反応の効率から、５０〜１５０℃の範囲内であることがより好ましい。
【００１９】
反応工程は、実質的に塩基性物質の非存在下で行うことが好ましい。「実質的に塩基性物質の非存在下」とは、反応収率を著しく低下させない範囲の塩基性物質の存在下であればよい。好ましくは、全く、塩基性物質を存在させない。炭酸カリウムや、ナトリウムメトキシドなどの塩基を添加して反応を行うと、反応速度が低下し、目的物の選択性も低下する。また、反応基質も非塩基性であることが好ましい。エトキシカルボニルメチルカルボアミジンのフリー体を用いて反応を行うと、反応速度が低下し、目的物の選択性も低下するので本発明の範囲外である。非塩基性の反応基質を用いて、塩基性物質の非存在下で反応を行うと、高収率で目的物を得ることができる。
【００２０】
〔反応後の処理〕
本発明の製造方法の一態様では、反応後、反応液から極性有機溶媒および低沸点成分を蒸留で除去する濃縮工程と、上記濃縮工程によって得られた濃縮液から上記式（１）の化合物のプロトン酸塩を水層に抽出する抽出工程と、上記抽出工程によって得られた抽出水層にアルカリ化合物を加えて結晶を析出させる晶析工程と、を含むことが好ましい。
上記構成によれば、２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルを高収率かつ容易に取り出すことができる。
また、上記晶析工程に引き続いて、上記晶析工程により得られたスラリーを固体と液体に分離する固液分離工程と、上記固液分離工程により得られた湿結晶を乾燥する乾燥工程とを含むことがより好ましい。
【００２１】
（濃縮工程）
濃縮工程は、反応液から極性有機溶媒および低沸点成分を蒸留で除去することにより濃縮する。蒸留は、常圧下で行っても、減圧下で行ってもよい。減圧度および蒸留温度は、極性有機溶媒の種類によって適宜設定される。極性有機溶媒および低沸点成分は、でき得る限り除去することが好ましい。
【００２２】
（抽出工程）
抽出工程は、上記濃縮工程によって得られた濃縮液に水および有機溶媒を加え、上記式（１）の化合物のプロトン酸塩を水層に抽出し、分液により水層と有機層とに分離する。抽出工程では、抽出効率の向上から、更に鉱酸を加えることが好ましい。
分液した有機層に水または鉱酸水溶液を加え、再度抽出工程を行ってもよい。
抽出工程で使用される水の使用量は、例えば、濃縮液に対して０．１〜１０倍容量が好ましく、０．５〜５倍容量がより好ましい。
抽出工程で使用される有機溶媒の使用量は、例えば、濃縮液に対して０．１〜１０倍容量が好ましく、０．５〜５倍容量がより好ましい。
抽出工程で使用される鉱酸の使用量は、反応に使用した上記式（２）の化合物に対して２倍モル以下が好ましく、１倍モル以下がより好ましい。
【００２３】
抽出工程で使用される有機溶媒としては、特に限定されるものではないが、エステル系溶媒や、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒などが挙げられる。エステル系溶媒としては、例えば、ギ酸ｎ−ブチルや、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えば、エチルエーテルや、イソプロピルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば、塩化メチレンや、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
【００２４】
抽出工程で使用される鉱酸としては、これらに限定されるものではないが、例えば、塩酸や、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。
抽出工程の別の態様では、上記濃縮工程によって得られた濃縮液に水を加え、上記式（１）の化合物のプロトン酸塩を水層に抽出し、ろ過により水層と析出結晶に分離する。抽出工程では、抽出効率の向上から、更に鉱酸を加えることが好ましい。
抽出工程の別の態様で使用される水の使用量は、例えば、濃縮液に対して０．１〜１０倍容量が好ましく、０．５〜５倍容量がより好ましい。
抽出工程の別の態様で使用される鉱酸の使用量は、反応に使用した上記式（２）の化合物に対して２倍モル以下が好ましく、１倍モル以下がより好ましい。
抽出工程の別の態様で使用される鉱酸としては、これらに限定されるものではないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。
【００２５】
（晶析工程）
晶析工程は、上記抽出工程によって得られた抽出水層にアルカリ化合物を加えて結晶を析出させる。アルカリ化合物は、固体で加えてもよく、１質量％以上の水溶液にして加えてもよい。
晶析工程で使用されるアルカリ化合物の使用量は、反応に使用した上記式（２）の化合物に対して５倍モル以下が好ましく、３倍モル以下がより好ましい。
晶析工程で使用されるアルカリ化合物としては、これらに限定されるものではないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アンモニアなどが挙げられる。
【００２６】
（固液分離工程）
固液分離工程は、上記晶析工程により得られたスラリーをろ過などの方法により固体と液体に分離する。固体に残存したアルカリ化合物を除去するために、固体を水で洗浄してもよい。
【００２７】
（乾燥工程）
乾燥工程は、上記固液分離工程により得られた湿結晶をエバポレーター、棚乾燥、スプレードライヤーなどの方法により乾燥する。乾燥は、常圧下で行っても、減圧下で行ってもよい。減圧度または乾燥温度は、適宜設定される。
なお、２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステル又はそのプロトン酸塩と、アルコキシカルボニルメチルカルボアミジン・プロトン酸塩との反応時間は、例えば、５時間以上、好ましくは、１０時間以上、反応すれば、特に時間に関係なく、一定の収率を達成できる。
以下に実施例を示し、本発明の実施の形態について更に詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。更に、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが参考として援用される。
【実施例】
【００２８】
〔純度の測定方法〕
２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの純度は、ガスクロマトグラフィーの内部標準法により測定した。
【００２９】
〔実施例１〕
エトキシカルボニルメチルカルボアミジン塩酸塩８．３３ｇ（０．０５モル）及び１，１−ジメトキシ−３−ブタノン７．４ｍｌ（０．０５モル）をアセトニトリル１００ｍｌと共に還流下で２４時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、４ｋＰａの減圧下で濃縮した。残渣に水３０ｇと酢酸エチル３０ｇと３７％塩酸２．５ｇ（０．０２５モル）を加えて、撹拌後水層を分離した。水層を１５．５％炭酸カリウム水溶液８８．８ｇ（０．１０モル）にゆっくり投入した。析出した結晶をろ過し、水５０ｇで２回洗浄した。湿結晶を４ｋＰａの減圧下、６０℃で乾燥し、淡褐色結晶６．３５ｇを得た（収率７０．５％相当）。乾燥品の２−アミノ−６−メチルニコチン酸エチルの純度は９３．４％であり、２−アミノ−６−メチルニコチン酸メチルの純度は２．５％であった。純度を考慮した２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの収率は６７．６％であった。
【００３０】
〔実施例２〕
エトキシカルボニルメチルカルボアミジン塩酸塩４．１７ｇ（０．０２５モル）及び１，１−ジメトキシ−３−ブタノン３．７ｍｌ（０．０２５モル）をアセトニトリル５０ｍｌと共に還流下で加熱撹拌した。反応液をサンプリングし、経時的に２−アミノ−６−メチルニコチン酸エチルの生成率を追跡した。還流開始から１７時間で反応収率が６３．９％となった。
【００３１】
〔実施例３〕
１，１−ジメトキシ−３−ブタノンの仕込量を３．７ｍｌ（０．０２５モル）から７．４ｍｌ（０．０５モル）に変更した以外は、実施例２と同様に実施した。還流開始から９時間で反応収率が６２．４％となった。
【００３２】
〔比較例１〕
エトキシカルボニルメチルカルボアミジン塩酸塩（０．０２５モル）をエトキシカルボニルメチルカルボアミジン（０．０２５モル）に変更した以外は、実施例２と同様に実施した。還流開始から４時間の反応収率は７％であった。実施例２の４時間目の反応収率は３７．１％であり、実施例２よりも反応収率が低く、また、副生物も多かった。
【００３３】
〔比較例２〕
エトキシカルボニルメチルカルボアミジン塩酸塩４．１７ｇ（０．０２５モル）、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン３．７ｍｌ（０．０２５モル）及び炭酸カリウム１０．４ｇ（０．０７５モル）をアセトニトリル５０ｍｌと共に還流下で加熱撹拌した。還流開始から６時間の反応収率は１６％であった。実施例２の６時間目の反応収率は４６．２％であり、実施例２よりも反応収率が低く、また、副生物も多かった。
【００３４】
〔比較例３〕
エトキシカルボニルメチルカルボアミジン塩酸塩４．１７ｇ（０．０２５モル）、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン３．７ｍｌ（０．０２５モル）及びナトリウムメトキシド２．７ｇ（０．０５モル）をアセトニトリル５０ｍｌと共に還流下で加熱撹拌した。還流開始から６時間の反応収率は１７％であった。実施例２の６時間目の反応収率は４６．２％であり、実施例２よりも反応収率が低く、また、副生物も多かった。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
上記に示したとおり、本発明の製造方法は、医薬または農薬の有効成分として有用な化合物の製造中間体化合物である２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルを高収率かつ安価に製造する方法である。