(57)【要約】【課題】日本人の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスク、特に、ＳＪＳとＴＥＮのうち眼合併症を伴うものの発症リスクの評価に好適な、眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法を提供することである。【解決手段】実施形態の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法は、被験者由来の核酸を用いて、当該被験者の特定の１０８個のＳＮＰからなる群より選択される１個以上のＳＮＰの遺伝子型をタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程により得られたタイピング結果に基づき、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価する評価工程と、を持つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者由来の核酸を用いて、当該被験者のrs16824605、rs12407492、rs614350、rs1418929、rs1339697、rs79798614、rs871141、rs76217877、rs75019707、rs17019101、rs78929670、rs12622778、rs13383303、rs13010016、rs4679631、rs1016284、rs55742142、rs62274115、rs34684758、rs56271032、rs76130979、rs13319930、rs2920193、rs13434731、rs117369903、rs77885120、rs13151271、rs17516386、rs59783747、rs1801075、rs74763702、rs2731849、rs75814077、rs76701269、rs513165、rs17136947、rs76533382、rs75249189、rs876038、rs10259658、rs12537523、rs11136457、rs62504065、rs2120482、rs71510630、rs73667472、rs2435909、rs6986203、rs73339061、rs7822062、rs59134671、rs78226500、rs10829414、rs11016267、rs7108440、rs7950561、rs11038410、rs12146638、rs117732390、rs74539361、rs7479018、rs7943614、rs190043383、rs4761641、rs117619073、rs58895553、rs1539131、rs7148580、rs1567620、rs2100432、rs16942579、rs12594972、rs118152764、rs16957918、rs73444105、rs75765821、rs36012474、rs76130486、rs6497035、rs9933632、rs9944315、rs117496909、rs11648177、rs79852170、rs78054468、rs276943、rs5447、rs6041265、rs2031149、rs62212413、rs4811310、rs2426427、
rs4140429、rs6068173、rs6068252、rs4811369、rs6068271、rs7450590、rs12661585、rs12663784、rs4518503、rs4323313、rs2294837、rs872307、rs76132714、rs78537991、rs59567566、及びrs78605884からなる群より選択される１個以上の一塩基多型（ＳＮＰ）の遺伝子型をタイピングするタイピング工程と、
前記タイピング工程により得られたタイピング結果に基づき、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価する評価工程と、
を有する、眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法。
【請求項２】
前記タイピング工程におけるタイピング結果が、
rs16824605の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs12407492の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs614350の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs1418929の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs1339697の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs79798614の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs871141の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs76217877の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs75019707の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs17019101の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs78929670の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs12622778の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs13383303の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs13010016の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs4679631の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs1016284の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs55742142の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs62274115の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs34684758の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs56271032の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs76130979の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs13319930の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs2920193の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs13434731の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs117369903の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs77885120の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs13151271の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs17516386の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs59783747の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs1801075の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs74763702の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs2731849の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs75814077の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs76701269の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs513165の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs17136947の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs76533382の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs75249189の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs876038の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs10259658の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs12537523の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs11136457の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs62504065の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs2120482の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs71510630の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs73667472の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs2435909の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs6986203の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs73339061の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs7822062の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs59134671の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs78226500の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs10829414の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs11016267の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs7108440の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs7950561の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs11038410の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs12146638の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs117732390の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs74539361の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs7479018の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs7943614の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs190043383の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs4761641の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs117619073の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs58895553の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs1539131の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs7148580の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs1567620の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs2100432の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs16942579の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs12594972の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs118152764の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs16957918の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs73444105の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs75765821の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs36012474の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs76130486の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs6497035の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs9933632の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs9944315の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs117496909の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs11648177の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs79852170の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs78054468の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs276943の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs5447の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs6041265の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs2031149の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs62212413の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs4811310の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs2426427の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs4140429の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs6068173の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs6068252の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs4811369の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs6068271の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs7450590の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs12661585の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs12663784の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs4518503の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs4323313の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs2294837の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs872307の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs76132714の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs78537991の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs59567566の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、又は
rs78605884の遺伝子型がＣアレルを持つ場合に、
前記評価工程において、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクは高いと評価する、請求項１に記載の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法。
【請求項３】
被験者由来の核酸を用いて、当該被験者のrs16957958、rs61615643、rs76040382、rs143542085、rs73442102、rs16957893、rs59339222、rs73442036、rs16957901、rs16957905、rs73442046、rs28817075、rs2415149、rs150925273、rs58566848、rs73442061、rs58354121、rs200559765、rs16957918、rs73442077、rs16957928、rs111709993、rs142602354、rs112265165、rs74022999、rs74023000、rs111550497、rs113677323、rs73444107、rs73444110、rs16957940、rs112460473、rs113702379、rs113262661、rs16957950、rs16957955、rs11858423、rs112979086、rs7172519、rs144321653、rs113841704、rs150996688、rs139799391、rs143746363、rs117508212、rs17765936、rs12324361、rs80137767、rs118076475、rs79432474、rs144821791、rs78493906、rs111743418、rs111586775、rs113825850、rs16958054、rs76343330、rs113403314、rs112801975、rs79582718、rs16958094、rs17186070、rs140051738、rs112470810、rs79825162、chr15:73931269:T:TCCC、rs200373183、rs113301740、rs112113314、rs75765821、rs78709247、rs76571485、rs76495667、rs75219305、rs111283628、rs141245755、rs111277087、rs11574496、rs76213482、rs6500265、rs9888871、及びrs9933632
からなる群より選択される１個以上の遺伝子多型の遺伝子型をタイピングするタイピング工程と、
前記タイピング工程により得られたタイピング結果に基づき、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価する評価工程と、
を有する、眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法。
【請求項４】
前記タイピング工程におけるタイピング結果が、
rs16957958の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs61615643の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs76040382の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs143542085の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs73442102の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs16957893の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs59339222の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs73442036の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs16957901の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs16957905の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs73442046の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs28817075の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs2415149の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs150925273の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs58566848の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs73442061の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs58354121の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs200559765の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs16957918の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs73442077の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs16957928の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs111709993の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs142602354の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs112265165の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs74022999の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs74023000の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs111550497の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs113677323の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs73444107の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs73444110の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs16957940の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs112460473の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs113702379の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs113262661の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs16957950の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs16957955の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs11858423の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs112979086の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs7172519の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs144321653の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs113841704の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs150996688の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs139799391の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs143746363の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs117508212の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs17765936の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs12324361の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs80137767の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs118076475の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs79432474の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs144821791の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs78493906の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs111743418の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs111586775の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs113825850の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs16958054の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs76343330の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs113403314の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs112801975の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs79582718の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs16958094の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs17186070の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs140051738の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs112470810の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs79825162の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
chr15:73931269:T:TCCCの遺伝子型がＴＣＣＣアレルを持つ場合、
rs200373183の遺伝子型がＡＡＡＧＧアレルを持つ場合、
rs113301740の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs112113314の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs75765821の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs78709247の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs76571485の遺伝子型がＡアレルを持つ場合、
rs76495667の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs75219305の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs111283628の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs141245755の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs111277087の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs11574496の遺伝子型がＧアレルを持つ場合、
rs76213482の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、
rs6500265の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、
rs9888871の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、又は
rs9933632の遺伝子型がＴアレルを持つ場合に、
前記評価工程において、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクは高いと評価する、請求項３に記載の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法。
【請求項５】
前記タイピング工程において、rs16957893、rs12324361、rs113301740、rs6500265、rs9888871、及びrs9933632からなる群より選択される１個以上のＳＮＰの遺伝子型をタイピングする、請求項３又は４に記載の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法。
【請求項６】
前記タイピング工程において、前記被験者のrs16957893、rs6500265、及びrs9888871からなる群より選択される１個以上のＳＮＰの遺伝子型とＨＬＡ遺伝子の遺伝子型とをタイピングし、
前記タイピング工程におけるタイピング結果が、rs16957893の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、rs6500265の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、又はrs9888871の遺伝子型がＣアレルを持つ場合であり、かつＨＬＡ遺伝子の遺伝子型がＡ＊０２：０６である場合に、前記評価工程において、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクは高いと評価する、請求項３に記載の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法。
【請求項７】
前記重症薬疹が、感冒薬関連重症薬疹である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法。
【請求項８】
rs16957893の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、rs12324361の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、rs113301740の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、rs6500265の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、rs9888871の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、及びrs9933632の遺伝子型をタイピングするための核酸分子からなる群より選択される１個以上を含む、重症薬疹の発症リスクの評価キット。
【請求項９】
前記核酸分子が基板に固定化されている、請求項８に記載の重症薬疹の発症リスクの評価キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価する方法、及び当該方法に用いられるキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬疹（体内に入った薬剤が原因でおこる皮膚病）のうち、重症薬疹とは、全身の皮膚病変に加えて粘膜疹、臓器障害を併発しやすく、生命に危険を及ぼす可能性のある薬疹である。重症薬疹の中には、重篤な眼合併症を生じ、最悪な場合、失明に至る疾患が存在する。重症薬疹の主な例としては、Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群（ＳＪＳ）（表皮剥離が皮膚面積の１０％未満）とその進行型である中毒性表皮壊死融解症（ＴＥＮ）（表皮剥離が皮膚面積の１０％以上）が挙げられる。ＳＪＳ／ＴＥＮにおける眼合併症率は、約４０％と報告されている。また、ＳＪＳとＴＥＮとでは、眼科的所見に違いはない。眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮでは、薬疹発症後に眼表面が瘢痕化すると、重篤な視力障害のほか、著しいドライアイ、睫毛乱生等が生涯にわたって持続する。眼科では慢性期の患者を診ることが多く、眼所見から診断するため、眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮをまとめて広義のＳｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群と呼ぶ。
【０００３】
ＳＪＳ／ＴＥＮ等の重症薬疹においては、発症から早期に適切な治療を行うために、確定診断をなるべく早く行うことが肝要である。重篤な眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮ患者では、発症時に急性結膜炎、口唇・口腔内の出血性びらん、爪囲炎を必発する。また、感冒様症状が薬剤投与に先行することが多い。しかしながら、ＳＪＳ／ＴＥＮの診断は、必ずしも容易ではない。
【０００４】
眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮ等の重症薬疹について、発症前にその発症リスクが評価できれば、発症予防、早期診断が可能になることが期待される。例えば、ＳＪＳ患者群と非ＳＪＳ患者群とにおけるＳＮＰ（一塩基多型）の頻度を網羅的に解析し、ＳＪＳ患者群において頻度が有意に高いＳＮＰが報告されている。また、眼合併症を伴う重症薬疹患者群、特に風邪薬が誘因となって発症したと推定される眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮの患者群のＳＮＰを網羅的に解析して、特定の６４個のＳＮＰが、健常な非患者群のＳＮＰと比較して前記患者群において高頻度に認められること、これらのＳＮＰの遺伝子型に基づいて、眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価すること、が報告されている。
【０００５】
従来の、重篤な眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮ発症に関連する遺伝子多型の網羅的遺伝子解析では、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社のマイクロアレイ型のＳＮＰ分析キット「Ａｘｉｏｍ（登録商標）  Ｇｅｎｏｍｅ−Ｗｉｄｅ  ＡＳＩ  １  Ａｒｒａｙ」を用いて、日本人を対象に、ゲノムワイド関連研究（ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ；ＧＷＡＳ）を行っている。当該マイクロアレイは、白人やアジア人の遺伝子多型データを元に東アジア人のゲノムの共通配列にみられる頻度の低いアレル（ＭＡＦ＞１％）のゲノムカバー率を最大化するようにデザインされたアレイであり、必ずしも日本人の遺伝子解析に適しているものではない。このため、従来のＧＷＡＳでは、日本人に特有な疾患関連遺伝子多型の幾つかが見落とされていた可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１０−１９３７６５号公報
【特許文献２】特開２０１５−１０７０９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、日本人の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスク、特に、ＳＪＳとＴＥＮのうち眼合併症を伴うものの発症リスクの評価に好適な、眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
実施形態の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法は、被験者由来の核酸を用いて、当該被験者の特定の１０８個のＳＮＰからなる群より選択される１個以上のＳＮＰの遺伝子型をタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程により得られたタイピング結果に基づき、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価する評価工程と、を持つ。当該特定の１０８個のＳＮＰは、rs16824605、rs12407492、rs614350、rs1418929、rs1339697、rs79798614、rs871141、rs76217877、rs75019707、rs17019101、rs78929670、rs12622778、rs13383303、rs13010016、rs4679631、rs1016284、rs55742142、rs62274115、rs34684758、rs56271032、rs76130979、rs13319930、rs2920193、rs13434731、rs117369903、rs77885120、rs13151271、rs17516386、rs59783747、rs1801075、rs74763702、rs2731849、rs75814077、rs76701269、rs513165、rs17136947、rs76533382、rs75249189、rs876038、、rs10259658、rs12537523、rs11136457、rs62504065、rs2120482、rs71510630、rs73667472、rs2435909、rs6986203、rs73339061、rs7822062、rs59134671、rs78226500、rs10829414、rs11016267、rs7108440、rs7950561、rs11038410、rs12146638、rs117732390、rs74539361、rs7479018、rs7943614、rs190043383、rs4761641、rs117619073、rs58895553、rs1539131、rs7148580、rs1567620、rs2100432、rs16942579、rs12594972、rs118152764、rs16957918、rs73444105、rs75765821、rs36012474、rs76130486、rs6497035、rs9933632、rs9944315、rs117496909、rs11648177、rs79852170、rs78054468、rs276943、rs5447、rs6041265、rs2031149、rs62212413、rs4811310、rs2426427、rs4140429、rs6068173、rs6068252、rs4811369、rs6068271、rs7450590、rs12661585、rs12663784、rs4518503、rs4323313、rs2294837、rs872307、rs76132714、rs78537991、rs59567566、及びrs78605884である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、実施形態の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法、及び当該方法に用いられるキットについて説明する。
【００１０】
本願明細書において、「眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスク」とは、薬剤を服用した際に、眼合併症を伴う重症薬疹を発症するリスク（危険率）をいう。具体的には、粘膜を含む皮膚に、重篤な皮膚症状（例えば、紅斑、水疱、びらん等の壊死性障害による変化）が見られ、眼にも重篤な結膜炎が発症する状態へのなり易さをいう。眼合併症を伴う重症薬疹としては、主に、ＳＪＳとＴＥＮが挙げられる。なお、以下において、「眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスク」は、単に「発症リスク」ということがある。
【００１１】
本願明細書において、「ｒｓＸＸＸＸＸＸ（Ｘは任意の数字）」は、ＮＣＢＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のＳＮＰデータベース（ｄｂＳＮＰ  ＢＵＩＬＤ１２４）のリファレンス番号を示す。
【００１２】
本願明細書において、「一塩基多型（ＳＮＰ）をタイピングする」とは、当該ＳＮＰが、Ａ（アデニン）であるか、Ｇ（グアニン）であるか、Ｃ（シトシン）であるか。Ｔ（チミン）であるかを特定することを意味する。
【００１３】
また、本願明細書においてアレルとは、ある多型部位において取りうる、互いに異なる塩基を有するそれぞれの型を言う。本明細書において遺伝子型とは、ある多型部位において、対立するアレルの組み合わせを言う。さらに、ある多型部位において、対立するアレルの組み合わせである遺伝子型には３つの型があり、同じアレルの組み合わせをホモ型とよび、異なるアレルの組み合わせをヘテロ型とよぶ。
【００１４】
本願明細書において、ハイリスクアレルとは、眼合併症を伴う重症薬疹と関連する一塩基多型の各アレルのうち、眼合併症を伴う重症薬疹の患者群において非患者群より頻度が高いアレルをいう。一方、本願明細書においてローリスクアレルとは、ある多型部位においてハイリスクアレルに対立するアレルをいう。
【００１５】
ＨＬＡは、ヒトにおいて組織適合性抗原として機能しており、ＨＬＡ遺伝子は、ヒト第６染色体に位置する。本願明細書において、「ＨＬＡ遺伝子をタイピングする」とは、被験者のＨＬＡ遺伝子の遺伝子型を特定することを意味する。なお、本願明細書において、ＨＬＡ遺伝子の遺伝子型は、世界保健機関のＨＬＡ命名委員会により承認された国際基準に従う。
【００１６】
（第１の実施形態）
第１の実施形態の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法（以下、「発症リスク評価方法」ということがある。）は、被験者由来の核酸を用いて、当該被験者の特定の１０８個のＳＮＰからなる群より選択される１個以上のＳＮＰの遺伝子型をタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程により得られたタイピング結果に基づき、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価する評価工程と、を有する。当該１０８個のＳＮＰは、総合感冒薬や解熱鎮痛薬等の風邪薬が誘因となって発症したと推定されるいわゆる感冒薬関連の眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮ患者群と健常者群のＳＮＰを網羅的に解析し、健常者群よりもＳＪＳ／ＴＥＮ患者群のほうが、統計学的に有意に頻度が高かったものである（後記実施例１）。この網羅的解析は、日本人に特徴的な塩基配列を持つＳＮＰを搭載したＤＮＡマイクロアレイ（「ジャポニカアレイ（国立大学法人東北大学の登録商標）」）を用いたジェノタイピングにより探索されたものである。このため、当該１０８個のＳＮＰには、日本人に特有なＳＪＳ／ＴＥＮ発症関連の遺伝子多型が含まれており、当該１０８個のＳＮＰの少なくとも１個をリスク評価マーカーとする第１の実施形態の発症リスク評価方法は、日本人に対する発症リスク評価、特に日本人に対する眼合併症を伴う感冒薬関連重症薬疹の発症リスク評価に非常に好適である。
【００１７】
第１の実施形態においてリスク評価マーカーとして用いる１０８個のＳＮＰは、rs16824605、rs12407492、rs614350、rs1418929、rs1339697、rs79798614、rs871141、rs76217877、rs75019707、rs17019101、rs78929670、rs12622778、rs13383303、rs13010016、rs4679631、rs1016284、rs55742142、rs62274115、rs34684758、rs56271032、rs76130979、rs13319930、rs2920193、rs13434731、rs117369903、rs77885120、rs13151271、rs17516386、rs59783747、rs1801075、rs74763702、rs2731849、rs75814077、rs76701269、rs513165、rs17136947、rs76533382、rs75249189、rs876038、rs10259658、rs12537523、rs11136457、rs62504065、rs2120482、rs71510630、rs73667472、rs2435909、rs6986203、rs73339061、rs7822062、rs59134671、rs78226500、rs10829414、rs11016267、rs7108440、rs7950561、rs11038410、rs12146638、rs117732390、rs74539361、rs7479018、rs7943614、rs190043383、rs4761641、rs117619073、rs58895553、rs1539131、rs7148580、rs1567620、rs2100432、rs16942579、rs12594972、rs118152764、rs16957918、rs73444105、rs75765821、rs36012474、rs76130486、rs6497035、rs9933632、rs9944315、rs117496909、rs11648177、rs79852170、rs78054468、rs276943、rs5447、rs6041265、rs2031149、rs62212413、
rs4811310、rs2426427、rs4140429、rs6068173、rs6068252、rs4811369、rs6068271、rs7450590、rs12661585、rs12663784、rs4518503、rs4323313、rs2294837、rs872307、rs76132714、rs78537991、rs59567566、及びrs78605884である。
【００１８】
rs16824605は、ヒト第１染色体の1907096番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16824605において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16824605がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００１９】
rs12407492は、ヒト第１染色体の29813527番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs12407492において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs12407492がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２０】
rs614350は、ヒト第１染色体の66592000番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs614350において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs614350がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２１】
rs1418929は、ヒト第１染色体の101939518番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs1418929において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs1418929がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２２】
rs1339697は、ヒト第１染色体の111045565番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs1339697において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs1339697がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２３】
rs79798614は、ヒト第１染色体の189065417番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs79798614において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs79798614がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２４】
rs871141は、ヒト第１染色体の244376500番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs871141において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs871141がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２５】
rs76217877は、ヒト第２染色体の27559188番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76217877において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76217877がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２６】
rs75019707は、ヒト第２染色体の37530457番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs75019707において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs75019707がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２７】
rs17019101は、ヒト第２染色体の60494383番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs17019101において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs17019101がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２８】
rs78929670は、ヒト第２染色体の162887478番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs78929670において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs78929670がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００２９】
rs12622778は、ヒト第２染色体の183878469番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs12622778において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs12622778がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３０】
rs13383303は、ヒト第２染色体の196961265番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs13383303において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs13383303がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３１】
rs13010016は、ヒト第２染色体の223655029番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs13010016において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs13010016がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３２】
rs4679631は、ヒト第３染色体の60091156番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs4679631において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs4679631がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３３】
rs1016284は、ヒト第３染色体の118706164番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs1016284において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs1016284がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３４】
rs55742142は、ヒト第３染色体の118737542番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs55742142において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs55742142がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３５】
rs62274115は、ヒト第３染色体の148325405番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs62274115において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs62274115がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３６】
rs34684758は、ヒト第３染色体の164267710番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs34684758において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs34684758がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３７】
rs56271032は、ヒト第３染色体の172154210番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs56271032において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs56271032がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３８】
rs76130979は、ヒト第３染色体の172711833番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76130979において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76130979がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００３９】
rs13319930は、ヒト第３染色体の178648355番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs13319930において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs13319930がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４０】
rs2920193は、ヒト第４染色体の4339999番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2920193において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2920193がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４１】
rs13434731は、ヒト第４染色体の4348876番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs13434731において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs13434731がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４２】
rs117369903は、ヒト第４染色体の20635296番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs117369903において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs117369903がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４３】
rs77885120は、ヒト第４染色体の22239231番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs77885120において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs77885120がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４４】
rs13151271は、ヒト第４染色体の25023875番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs13151271において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs13151271がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４５】
rs17516386は、ヒト第４染色体の97657325番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs17516386において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs17516386がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４６】
rs59783747は、ヒト第４染色体の181469727番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs59783747において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs59783747がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４７】
rs1801075は、ヒト第５染色体の1317949番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs1801075において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs1801075がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４８】
rs74763702は、ヒト第５染色体の7567103番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs74763702において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs74763702がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００４９】
rs2731849は、ヒト第５染色体の82509879番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2731849において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2731849がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５０】
rs75814077は、ヒト第５染色体の111023923番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs75814077において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs75814077がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５１】
rs76701269は、ヒト第５染色体の129345412番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76701269において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76701269がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５２】
rs513165は、ヒト第５染色体の179249073番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs513165において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs513165がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５３】
rs7450590は、ヒト第６染色体の68707987番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs7450590において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs7450590がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５４】
rs12661585は、ヒト第６染色体の96035410番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs12661585において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs12661585がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５５】
rs12663784は、ヒト第６染色体の96050094番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs12663784において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs12663784がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５６】
rs4518503は、ヒト第６染色体の96083310番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs4518503において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs4518503がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５７】
rs4323313は、ヒト第６染色体の96150527番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs4323313において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs4323313がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５８】
rs2294837は、ヒト第６染色体の96440392番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2294837において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2294837がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００５９】
rs872307は、ヒト第６染色体の108110297番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs872307において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs872307がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６０】
rs76132714は、ヒト第６染色体の116145832番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76132714において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76132714がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６１】
rs78537991は、ヒト第６染色体の116368899番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs78537991において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs78537991がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６２】
rs59567566は、ヒト第６染色体の133886684番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs59567566において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs59567566がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６３】
rs78605884は、ヒト第６染色体の138928169番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs78605884において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs78605884がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６４】
rs17136947は、ヒト第７染色体の16994199番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs17136947において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs17136947がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６５】
rs76533382は、ヒト第７染色体の47230614番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76533382において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76533382がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６６】
rs75249189は、ヒト第７染色体の50226715番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs75249189において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs75249189がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６７】
rs876038は、ヒト第７染色体の50308527番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs876038において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs876038がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６８】
rs10259658は、ヒト第７染色体の92658592番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs10259658において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs10259658がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００６９】
rs12537523は、ヒト第７染色体の150750566番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs12537523において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs12537523がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７０】
rs11136457は、ヒト第８染色体の1997993番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs11136457において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs11136457がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７１】
rs62504065は、ヒト第８染色体の6146953番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs62504065において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs62504065がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７２】
rs2120482は、ヒト第８染色体の6169780番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2120482において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2120482がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７３】
rs71510630は、ヒト第８染色体の18732955番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs71510630において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs71510630がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７４】
rs73667472は、ヒト第８染色体の19809695番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73667472において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73667472がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７５】
rs2435909は、ヒト第８染色体の73279104番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2435909において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2435909がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７６】
rs6986203は、ヒト第８染色体の76272578番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs6986203において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs6986203がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７７】
rs73339061は、ヒト第８染色体の76277142番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73339061において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73339061がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７８】
rs7822062は、ヒト第８染色体の76282475番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs7822062において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs7822062がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００７９】
rs59134671は、ヒト第８染色体の76286530番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs59134671において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs59134671がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８０】
rs78226500は、ヒト第１０染色体の13003803番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs78226500において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs78226500がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８１】
rs10829414は、ヒト第１０染色体の130271977番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs10829414において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs10829414がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８２】
rs11016267は、ヒト第１０染色体の130276925番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs11016267において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs11016267がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８３】
rs7108440は、ヒト第１１染色体の1673636番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs7108440において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs7108440がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８４】
rs7950561は、ヒト第１１染色体の1675607番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs7950561において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs7950561がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８５】
rs11038410は、ヒト第１１染色体の1677196番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs11038410において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs11038410がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８６】
rs12146638は、ヒト第１１染色体の1679464番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs12146638において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs12146638がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８７】
rs117732390は、ヒト第１１染色体の36173970番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs117732390において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs117732390がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８８】
rs74539361は、ヒト第１１染色体の42857779番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs74539361において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs74539361がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００８９】
rs7479018は、ヒト第１１染色体の69563733番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs7479018において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs7479018がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９０】
rs7943614は、ヒト第１１染色体の126579050番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs7943614において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs7943614がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９１】
rs190043383は、ヒト第１２染色体の32906865番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs190043383において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs190043383がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９２】
rs4761641は、ヒト第１２染色体の95001686番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs4761641において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs4761641がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９３】
rs117619073は、ヒト第１３染色体の102091409番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs117619073において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs117619073がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９４】
rs58895553は、ヒト第１３染色体の108291544番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs58895553において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs58895553がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９５】
rs1539131は、ヒト第１３染色体の108319451番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs1539131において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs1539131がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９６】
rs7148580は、ヒト第１４染色体の75881211番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs7148580において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs7148580がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９７】
rs1567620は、ヒト第１５染色体の57694854番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs1567620において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs1567620がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９８】
rs2100432は、ヒト第１５染色体の60687844番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2100432において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2100432がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【００９９】
rs16942579は、ヒト第１５染色体の60750787番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16942579において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16942579がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１００】
rs12594972は、ヒト第１５染色体の60794649番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs12594972において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs12594972がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０１】
rs118152764は、ヒト第１５染色体の73721357番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs118152764において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs118152764がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０２】
rs16957918は、ヒト第１５染色体の73751465番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957918において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957918がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０３】
rs73444105は、ヒト第１５染色体の73786604番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73444105において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73444105がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０４】
rs75765821は、ヒト第１５染色体の73961212番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs75765821において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs75765821がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０５】
rs36012474は、ヒト第１５染色体の74026926番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs36012474において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs36012474がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０６】
rs76130486は、ヒト第１５染色体の74064379番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76130486において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76130486がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０７】
rs6497035は、ヒト第１５染色体の93731304番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs6497035において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs6497035がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０８】
rs9933632は、ヒト第１６染色体の49940758番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs9933632において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs9933632がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１０９】
rs9944315は、ヒト第１６染色体の49943804番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs9944315において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs9944315がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１０】
rs117496909は、ヒト第１６染色体の49946415番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs117496909において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs117496909がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１１】
rs11648177は、ヒト第１６染色体の49951248番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs11648177において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs11648177がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１２】
rs79852170は、ヒト第１６染色体の79932686番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs79852170において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs79852170がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１３】
rs78054468は、ヒト第１８染色体の4192825番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs78054468において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs78054468がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１４】
rs276943は、ヒト第１８染色体の28608794番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs276943において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs276943がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１５】
rs5447は、ヒト第１９染色体の49481243番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs5447において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs5447がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１６】
rs6041265は、ヒト第２０染色体の12307489番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs6041265において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs6041265がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１７】
rs2031149は、ヒト第２０染色体の12334081番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2031149において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2031149がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１８】
rs62212413は、ヒト第２０染色体の38595612番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs62212413において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs62212413がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１１９】
rs4811310は、ヒト第２０染色体の50817889番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs4811310において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs4811310がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１２０】
rs2426427は、ヒト第２０染色体の50882351番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2426427において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2426427がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１２１】
rs4140429は、ヒト第２０染色体の51026784番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs4140429において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs4140429がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１２２】
rs6068173は、ヒト第２０染色体の51046034番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs6068173において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs6068173がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１２３】
rs6068252は、ヒト第２０染色体の51180373番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs6068252において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs6068252がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１２４】
rs4811369は、ヒト第２０染色体の51196711番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs4811369において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs4811369がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１２５】
rs6068271は、ヒト第２０染色体の51222246番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs6068271において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs6068271がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１２６】
遺伝子多型タイピングに供される被験者由来の核酸は、被験者（ヒト）のゲノムＤＮＡのうち、前記１０８個のＳＮＰの少なくとも１を含む領域の塩基配列が反映されている核酸が含まれていればよい。好ましくは被験者のゲノムＤＮＡであるが、ゲノムＤＮＡを鋳型としてその部分領域をＰＣＲ等により増幅させた増幅産物であってもよい。また、被験者由来のゲノムＤＮＡは、被験者から採取された生体試料から抽出・精製された核酸であってもよく、精製前の核酸であってもよい。
【０１２７】
タイピング工程においてＳＮＰをタイピングする方法は特に限定されるものではなく、サンガー法を基礎とするシークエンス解析法であってもよく、一塩基検出方法であってもよく、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法であってもよい。一塩基検出方法としては、遺伝子の変異や多型の検出等において用いられる公知の各種手法、例えば、ＰＣＲ−ＳＳＯ(ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ)法、ＰＣＲ−ＳＳＰ（ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  プライマー)法や、それらを改変した方法等を用いることができる。ＰＣＲ−ＳＳＯ法は、特定のアレルと特異的にハイブリダイズするプローブ（アレル特異的プローブ）を用いて、当該プローブとの会合体形成の有無によりタイピングする方法である。当該方法としては、例えば、基板にＳＮＰの特定のアレルのアレル特異的プローブを固定した基板を用いるマイクロアレイ法が挙げられる。ＰＣＲ−ＳＳＰ法は、特定のアレルと特異的にハイブリダイズするプライマー（アレル特異的プローブ）を用いてＰＣＲを行い、ＰＣＲ産物の有無によりタイピング出する方法である。これらを改変した方法としては、例えば、インベーダー法やＴａｑｍａｎ（登録商標）プローブ法、ＱＰｒｏｂｅ法、Ｓｃｏｒｐｉｏｎ−ＡＲＭＳ法等が挙げられる。検出感度に優れているため、蛍光を利用して検出する方法であることが好ましく、検出感度及び精度に優れているため、インベーダー法やＴａｑｍａｎ（登録商標）プローブ法、ＱＰｒｏｂｅ法、Ｓｃｏｒｐｉｏｎ−ＡＲＭＳ法、マイクロアレイ法等のように、特定のアレルを認識するプローブやプライマーを用いる方法であることが好ましい。
【０１２８】
前記１０８個のＳＮＰのタイピングに用いられるプローブやプライマー等の核酸分子は、例えば、ヒトゲノムの各ＳＮＰを含む部分領域の塩基配列情報に基づき、常法により設計し、合成することができる。例えば、ゲノムＤＮＡ中のＳＮＰを含む部分領域又はその相補鎖にハイブリダイズし得る核酸分子であれば、当該ＳＮＰをタイピングするための核酸分子として用いることができる。このようにして設計した核酸分子は、当該技術分野においてよく知られている方法のいずれを用いても合成することができる。例えば、合成メーカーに合成を依頼してもよく、市販の合成機を用いて独自に合成してもよい。
【０１２９】
第１の実施形態においては、前記１０８個のＳＮＰの少なくとも１個のタイピング結果（すなわち、遺伝子型）に基づいて、被験者の発症リスクを評価する。前記１０８個のうちの１個のＳＮＰのタイピング結果のみから判断する場合には、ＳＮＰごとに前記の通りに評価する。ただし、１個のＳＮＰのタイピング結果のみから判断するよりも、複数のＳＮＰのタイピング結果を組み合わせて評価したほうが、より精度よく発症リスクを評価することができる。
【０１３０】
例えば、被験者由来の核酸に対して、前記１０８個のうちの複数のＳＮＰ（好ましくは全てのＳＮＰ）についてタイピングし、得られたタイピング結果のうち、全てのＳＮＰが発症リスクが低い遺伝子型であった場合には、当該被験者は発症リスクが低い（低発症リスク群である）と評価でき、全てのＳＮＰが発症リスクが高い遺伝子型であった場合には、当該被験者は発症リスクが高い（高発症リスク群である）と評価できる。また、得られたタイピング結果のうち、一部でも発症リスクが高い遺伝子型のＳＮＰが含まれていた場合には、低発症リスク群よりも発症リスクは高いものの、高発症リスク群よりはやや発症リスクが低い（中発症リスク群である）と評価できる。
【０１３１】
また、発症リスクは、オッズ比の大小で評価することができる。特に、複数のＳＮＰのタイピング結果を用いて発症リスクを評価する際には、各ＳＮＰのオッズ比を比較し、その大小により発症リスクの大小をより細かく評価することもできる。ここで、オッズ比とは、眼合併症を伴う重症薬疹患者群における、あるアレル又は遺伝子型の頻度と他のアレル又は遺伝子型の頻度の比を、非患者群において同様にして得られる頻度の比で除したものである。例えば、あるＳＮＰの特定のアレルのオッズ比が１より大きい場合には、当該アレルは眼合併症を伴う重症薬疹患者群において高頻度に認められるアレルであり、オッズ比が大きいほど当該アレルを有する被験者の発症リスクは高い。一方、アレルのオッズ比が１より小さい場合には、当該アレルは疾患において高頻度に認められるアレルの対立アレルであり、オッズ比が小さいほど当該アレルを有する被験者の発症リスクは低い。遺伝子型についても同様に被験者の発症リスクを予測し評価することができる。
【０１３２】
アレルについてオッズ比を求める場合、オッズ比は眼合併症を伴う重症薬疹患者群におけるハイリスクアレルの頻度とローリスクアレルの頻度の比を、非患者群におけるハイリスクアレルの頻度とローリスクアレルの頻度の比で除したものとして求めればよい。遺伝子型におけるオッズ比を求めるには、ハイリスクアレルが優性遺伝モデルに従うか、又は劣性遺伝モデルに従うかを考慮してオッズ比が求められる。即ち、ハイリスクアレルが優性遺伝モデルに従う場合には、ハイリスクアレルのホモ型及びヘテロ型が危険因子となり、ハイリスクアレルが劣性遺伝モデルに従う場合には、ハイリスクアレルのホモ型が危険因子となる。よって、ハイリスクアレルが優性遺伝モデルに従う場合のオッズ比は、眼合併症を伴う重症薬疹患者群におけるハイリスクアレルのホモ型の頻度とヘテロ型の頻度の和を求め、前記の和とローリスクアレルのホモ型の頻度の比を、非患者群において同様に求めた頻度の比で除して求めればよい。ハイリスクアレルが劣性遺伝モデルに従う場合には、眼合併症を伴う重症薬疹患者群における、ローリスクアレルのホモ型の頻度とヘテロ型の頻度の和を求め、ハイリスクアレルのホモ型の頻度と前記和の比を、非患者群において同様に求めた頻度の比で除して求めればよい。
【０１３３】
眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮは、ＳＮＰの遺伝子型により発症の頻度が異なる。また、個々のＳＮＰの遺伝子型は、それぞれがハイリスクである場合とローリスクである場合とがある。したがって、複数のＳＮＰの遺伝子型を組み合わせることにより相対危険度の評価を行うことができる。
【０１３４】
その一例として、ハイリスク要因の遺伝子型又はローリスク要因の遺伝子型がどの程度発症に影響するかを、各要因、すなわちＳＮＰの遺伝子型毎に数値化して、予測することができる。例えば、前記の眼合併症を伴う重症薬疹の発症頻度と相関するＳＮＰの遺伝子型について、それぞれ危険度数値及び重み付係数を予め設定しておき、被験者の遺伝子型について、重み付係数を乗じた危険度数値を算出する。眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクが高いと評価される遺伝子型の重み付係数を乗じた危険度数値の合算値と、眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクが低いと評価される遺伝子型の重み付係数を乗じた危険度数値の合算値との差に基づいて、被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを予測することができる。重み付係数の数値は、ＳＮＰの遺伝子型に対して個別に設定するのではなく、ハイリスク要因やローリスク要因の危険度の合計値全体や、ＳＮＰの危険度の合計に対して与えてもよい。このようにして、ハイリスク要因とローリスク要因を勘案して、眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮを発症する可能性がどのくらいあるかを予測することも可能である。
【０１３５】
（第２の実施形態）
第２の実施形態の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクの評価方法は、被験者由来の核酸を用いて、当該被験者の特定の８２個の遺伝子多型からなる群より選択される１個以上の遺伝子多型の遺伝子型をタイピングするタイピング工程と、前記タイピング工程により得られたタイピング結果に基づき、前記被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価する評価工程と、を有する。当該８２個の遺伝子多型は、前記マイクロアレイ「ジャポニカアレイ（登録商標）」を用いたジェノタイピングと日本人向けのインピュテーション（擬似的な再構成）により探索された、健常者群よりも感冒薬関連ＳＪＳ／ＴＥＮ患者群のほうが統計学的に有意に頻度が高かった遺伝子多型である（後記実施例１）。このため、第１の実施形態と同様に、当該８２個の遺伝子多型の少なくとも１個をリスク評価マーカーとする第２の実施形態の発症リスク評価方法は、日本人に対する発症リスク評価、特に日本人に対する眼合併症を伴う感冒薬関連重症薬疹の発症リスク評価に非常に好適である。
【０１３６】
第２の実施形態においてリスク評価マーカーとして用いる８２個の遺伝子多型は、rs16957958、rs61615643、rs76040382、rs143542085、rs73442102、rs16957893、rs59339222、rs73442036、rs16957901、rs16957905、rs73442046、rs28817075、rs2415149、rs150925273、rs58566848、rs73442061、rs58354121、rs200559765、rs16957918、rs73442077、rs16957928、rs111709993、rs142602354、rs112265165、rs74022999、rs74023000、rs111550497、rs113677323、rs73444107、rs73444110、rs16957940、rs112460473、rs113702379、rs113262661、rs16957950、rs16957955、rs11858423、rs112979086、rs7172519、rs144321653、rs113841704、rs150996688、rs139799391、rs143746363、rs117508212、rs17765936、rs12324361、rs80137767、rs118076475、rs79432474、rs144821791、rs78493906、rs111743418、rs111586775、rs113825850、rs16958054、rs76343330、rs113403314、rs112801975、rs79582718、rs16958094、rs17186070、rs140051738、rs112470810、rs79825162、chr15:73931269:T:TCCC、rs200373183、rs113301740、rs112113314、rs75765821、rs78709247、rs76571485、rs76495667、rs75219305、rs111283628、rs141245755、rs111277087、rs11574496、rs76213482、rs6500265、rs9888871、及びrs9933632である。
【０１３７】
rs16957958は、ヒト第１５染色体の73800344番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957958において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957958がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１３８】
rs61615643は、ヒト第１５染色体の73809564番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs61615643において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs61615643がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１３９】
rs76040382は、ヒト第１５染色体の73811302番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76040382において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76040382がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４０】
rs143542085は、ヒト第１５染色体の73796462番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs143542085において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs143542085がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４１】
rs73442102は、ヒト第１５染色体の73786345番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73442102において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73442102がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４２】
rs16957893は、ヒト第１５染色体の73729483番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957893において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957893がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４３】
rs59339222は、ヒト第１５染色体の73732728番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs59339222において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs59339222がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４４】
rs73442036は、ヒト第１５染色体の73733767番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73442036において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73442036がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４５】
rs16957901は、ヒト第１５染色体の73733791番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957901において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957901がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４６】
rs16957905は、ヒト第１５染色体の73734130番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957905において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957905がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４７】
rs73442046は、ヒト第１５染色体の73735744番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73442046において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73442046がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４８】
rs28817075は、ヒト第１５染色体の73740929番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs28817075において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs28817075がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１４９】
rs2415149は、ヒト第１５染色体の73742097番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs2415149において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs2415149がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５０】
rs150925273は、ヒト第１５染色体の73742796番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs150925273において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs150925273がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５１】
rs58566848は、ヒト第１５染色体の73743158番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs58566848において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs58566848がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５２】
rs73442061は、ヒト第１５染色体の73748272番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73442061において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73442061がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５３】
rs58354121は、ヒト第１５染色体の73749049番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs58354121において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs58354121がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５４】
rs200559765は、ヒト第１５染色体の73751427番目の塩基の遺伝子多型であり、ＴＡＴＴＡ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs200559765において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、ＴＡＴＴＡアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs200559765がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５５】
rs16957918は、ヒト第１５染色体の73751465番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957918において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957918がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５６】
rs73442077は、ヒト第１５染色体の73762415番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73442077において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73442077がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５７】
rs16957928は、ヒト第１５染色体の73765088番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957928において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957928がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５８】
rs111709993は、ヒト第１５染色体の73765598番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs111709993において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs111709993がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１５９】
rs142602354は、ヒト第１５染色体の73766015番目の塩基の遺伝子多型であり、ＴＧＴＡＡＧ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs142602354において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、ＴＧＴＡＡＧアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs142602354がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６０】
rs112265165は、ヒト第１５染色体の73772949番目の塩基の遺伝子多型であり、ＣＡＴ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs112265165において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、ＣＡＴアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs112265165がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６１】
rs74022999は、ヒト第１５染色体の73780454番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs74022999において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs74022999がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６２】
rs74023000は、ヒト第１５染色体の73780455番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs74023000において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs74023000がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６３】
rs111550497は、ヒト第１５染色体の73781941番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs111550497において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs111550497がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６４】
rs113677323は、ヒト第１５染色体の73786689番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs113677323において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs113677323がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６５】
rs73444107は、ヒト第１５染色体の73788371番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73444107において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73444107がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６６】
rs73444110は、ヒト第１５染色体の73791465番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs73444110において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs73444110がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６７】
rs16957940は、ヒト第１５染色体の73793037番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957940において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957940がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６８】
rs112460473は、ヒト第１５染色体の73794270番目の塩基の遺伝子多型であり、ＡＴ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs112460473において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、ＡＴアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs112460473がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１６９】
rs113702379は、ヒト第１５染色体の73795162番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs113702379において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs113702379がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７０】
rs113262661は、ヒト第１５染色体の73795183番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs113262661において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs113262661がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７１】
rs16957950は、ヒト第１５染色体の73798267番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957950において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957950がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７２】
rs16957955は、ヒト第１５染色体の73798595番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16957955において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16957955がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７３】
rs11858423は、ヒト第１５染色体の73799226番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs11858423において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs11858423がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７４】
rs112979086は、ヒト第１５染色体の73822918番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs112979086において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs112979086がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７５】
rs7172519は、ヒト第１５染色体の73829466番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs7172519において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs7172519がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７６】
rs144321653は、ヒト第１５染色体の73831412番目の塩基の遺伝子多型であり、ＴＣＣＣＡ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs144321653において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、ＴＣＣＣＡアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs144321653がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７７】
rs113841704は、ヒト第１５染色体の73835950番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs113841704において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs113841704がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７８】
rs150996688は、ヒト第１５染色体の73838898番目の塩基の遺伝子多型であり、ＡＴＴ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs150996688において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、ＡＴＴアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs150996688がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１７９】
rs139799391は、ヒト第１５染色体の73840521番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs139799391において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs139799391がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８０】
rs143746363は、ヒト第１５染色体の73843939番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs143746363において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs143746363がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８１】
rs117508212は、ヒト第１５染色体の73845184番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs117508212において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs117508212がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８２】
rs17765936は、ヒト第１５染色体の73845990番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs17765936において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs17765936がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８３】
rs12324361は、ヒト第１５染色体の73849834番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs12324361において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs12324361がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８４】
rs80137767は、ヒト第１５染色体の73861444番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs80137767において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs80137767がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８５】
rs118076475は、ヒト第１５染色体の73867034番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs118076475において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs118076475がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８６】
rs79432474は、ヒト第１５染色体の73868026番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs79432474において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs79432474がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８７】
rs144821791は、ヒト第１５染色体の73868696番目の塩基の遺伝子多型であり、ＧＴＣＴＣ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs144821791において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、ＧＴＣＴＣアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs144821791がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８８】
rs78493906は、ヒト第１５染色体の73872571番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs78493906において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs78493906がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１８９】
rs111743418は、ヒト第１５染色体の73877776番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs111743418において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs111743418がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９０】
rs111586775は、ヒト第１５染色体の73880318番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs111586775において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs111586775がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９１】
rs113825850は、ヒト第１５染色体の73884966番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs113825850において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs113825850がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９２】
rs16958054は、ヒト第１５染色体の73893619番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16958054において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16958054がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９３】
rs76343330は、ヒト第１５染色体の73895826番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76343330において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76343330がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９４】
rs113403314は、ヒト第１５染色体の73899701番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs113403314において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs113403314がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９５】
rs112801975は、ヒト第１５染色体の73902434番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs112801975において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs112801975がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９６】
rs79582718は、ヒト第１５染色体の73910290番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs79582718において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs79582718がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９７】
rs16958094は、ヒト第１５染色体の73915464番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs16958094において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs16958094がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９８】
rs17186070は、ヒト第１５染色体の73921207番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs17186070において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs17186070がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０１９９】
rs140051738は、ヒト第１５染色体の73923008番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs140051738において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs140051738がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２００】
rs112470810は、ヒト第１５染色体の73929511番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs112470810において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs112470810がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０１】
rs79825162は、ヒト第１５染色体の73930057番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs79825162において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs79825162がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０２】
chr15:73931269:T:TCCCは、ヒト第１５染色体の73931269番目の塩基の遺伝子多型であり、Ｔ／ＴＣＣＣ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、chr15:73931269:T:TCCCにおいて、ＴＣＣＣアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のchr15:73931269:T:TCCCがＴＣＣＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、ＴＣＣＣアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０３】
rs200373183は、ヒト第１５染色体の73938063番目の塩基の遺伝子多型であり、Ａ／ＡＡＡＧＧ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs200373183において、ＡＡＡＧＧアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs200373183がＡＡＡＧＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、ＡＡＡＧＧアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０４】
rs113301740は、ヒト第１５染色体の73947198番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs113301740において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs113301740がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０５】
rs112113314は、ヒト第１５染色体の73960695番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs112113314において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs112113314がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０６】
rs75765821は、ヒト第１５染色体の73961212番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs75765821において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs75765821がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０７】
rs78709247は、ヒト第１５染色体の73968759番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs78709247において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs78709247がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０８】
rs76571485は、ヒト第１５染色体の73974470番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ａ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76571485において、Ａアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76571485がＡアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ａアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２０９】
rs76495667は、ヒト第１５染色体の73982674番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76495667において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76495667がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１０】
rs75219305は、ヒト第１５染色体の73984556番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs75219305において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs75219305がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１１】
rs111283628は、ヒト第１５染色体の73984601番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs111283628において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs111283628がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１２】
rs141245755は、ヒト第１５染色体の73987595番目の塩基の遺伝子多型であり、ＴＧ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs141245755において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、ＴＧアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs141245755がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１３】
rs111277087は、ヒト第１５染色体の73991724番目の塩基のＳＮＰであり、Ｔ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs111277087において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ｔアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs111277087がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１４】
rs11574496は、ヒト第１５染色体の74003971番目の塩基のＳＮＰであり、Ａ／Ｇ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs11574496において、Ｇアレルを保有しているヒトのほうが、Ａアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs11574496がＧアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｇアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１５】
rs76213482は、ヒト第１６染色体の49951988番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs76213482において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs76213482がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１６】
rs6500265は、ヒト第１６染色体の49946670番目の塩基のＳＮＰであり、Ｃ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs6500265において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｃアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs6500265がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１７】
rs9888871は、ヒト第１６染色体の49950641番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｃ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs9888871において、Ｃアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs9888871がＣアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｃアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１８】
rs9933632は、ヒト第１６染色体の49940758番目の塩基のＳＮＰであり、Ｇ／Ｔ多型である。後記実施例１の結果から明らかであるように、rs9933632において、Ｔアレルを保有しているヒトのほうが、Ｇアレルを保有しているヒトよりも発症リスクが統計学的に有意に高いことが確認された。つまり、被験者のrs9933632がＴアレルを持つ場合には、当該被験者は発症リスクが高いと評価し、Ｔアレルを持たない場合には、当該被験者は発症リスクが低いと評価する。
【０２１９】
第２の実施形態の発症リスク評価方法は、リスク評価マーカーとして前記８２個の遺伝子多型からなる群より選択される１個以上の遺伝子多型を用いる以外は、第１の実施形態の発症リスク評価方法と同様にして実施することができる。
【０２２０】
遺伝子多型タイピングに供される被験者由来の核酸は、被験者（ヒト）のゲノムＤＮＡのうち、前記８２個の遺伝子多型の少なくとも１を含む領域の塩基配列が反映されている核酸が含まれていればよい。好ましくは被験者のゲノムＤＮＡであるが、ゲノムＤＮＡを鋳型としてその部分領域をＰＣＲ等により増幅させた増幅産物であってもよい。また、被験者由来のゲノムＤＮＡは、被験者から採取された生体試料から抽出・精製された核酸であってもよく、精製前の核酸であってもよい。
【０２２１】
前記８２個の遺伝子多型のタイピングに用いられるプローブやプライマー等の核酸分子は、例えば、ヒトゲノムの各遺伝子多型を含む部分領域の塩基配列情報に基づき、常法により設計し、合成することができる。例えば、ゲノムＤＮＡ中の遺伝子多型を含む部分領域又はその相補鎖にハイブリダイズし得る核酸分子であれば、当該遺伝子多型をタイピングするための核酸分子として用いることができる。このようにして設計した核酸分子は、当該技術分野においてよく知られている方法のいずれを用いても合成することができる。例えば、合成メーカーに合成を依頼してもよく、市販の合成機を用いて独自に合成してもよい。前記８２個の遺伝子多型のタイピングは、第１の実施形態の発症リスク評価方法と同様にして行うことができる。
【０２２２】
第２の実施形態においては、前記８２個の遺伝子多型の少なくとも１個のタイピング結果（すなわち、遺伝子型）に基づいて、被験者の発症リスクを評価する。前記８２個のうちの１個の遺伝子多型のタイピング結果のみから判断する場合には、遺伝子多型ごとに前記の通りに評価する。ただし、１個の遺伝子多型のタイピング結果のみから判断するよりも、複数の遺伝子多型のタイピング結果を組み合わせて評価したほうが、より精度よく発症リスクを評価することができる。第２の実施形態の発症リスク評価方法において、前記８２個の遺伝子多型のタイピング結果からの発症リスク評価は、第１の実施形態の発症リスク評価方法と同様にして行うことができる。
【０２２３】
より信頼性の高い評価結果を得ることができるため、第２の実施形態の発症リスク評価方法において使用されるリスク評価マーカーとしては、特に、rs16957893、rs12324361、rs113301740、rs6500265、rs9888871、及びrs9933632からなる群より選択される１個以上のＳＮＰが好ましく、rs16957893、rs6500265、rs9888871、及びrs9933632からなる群より選択される１個以上のＳＮＰがより好ましく、rs16957893、rs6500265、及びrs9888871からなる群より選択される１個以上のＳＮＰがさらに好ましい。
【０２２４】
第１の実施形態の発症リスク評価方法及び第２の実施形態の発症リスク評価方法においては、ＳＪＳ／ＴＥＮ等の重症薬疹の患者群において頻度が高いと知られているその他のＳＮＰについてのタイピング結果を加味して、発症リスクを評価してもよい。このようなＳＮＰとしては、例えば、特許文献１又は特許文献２に記載されているＳＮＰが挙げられる。
【０２２５】
眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮは、ＨＬＡ遺伝子の遺伝子型により発症の頻度が異なる場合がある。そこで、第１の実施形態の発症リスク評価方法及び第２の実施形態の発症リスク評価方法においては、ＨＬＡ遺伝子のタイピング結果も加味して、発症リスクを評価してもよい。ＨＬＡ遺伝子のタイピングは、常法により行うことができる。
【０２２６】
特に、ＨＬＡ遺伝子の遺伝子型がＡ＊０２：０６である被検者においては、rs16957893の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、rs6500265の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、又はrs9888871の遺伝子型がＣアレルを持つ場合に、非常に高いオッズ比で、眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクを評価することができる。このため、第２の実施形態の発症リスク評価方法においては、前記タイピング工程において、前記被験者のrs16957893、rs6500265、及びrs9888871からなる群より選択される１個以上のＳＮＰの遺伝子型とＨＬＡ遺伝子の遺伝子型とをタイピングすることが好ましい。当該タイピング工程におけるタイピング結果が、rs16957893の遺伝子型がＣアレルを持つ場合、rs6500265の遺伝子型がＴアレルを持つ場合、又はrs9888871の遺伝子型がＣアレルを持つ場合であり、かつＨＬＡ遺伝子の遺伝子型がＡ＊０２：０６である場合に、当該被験者の眼合併症を伴う重症薬疹の発症リスクは高いと評価する。
【０２２７】
また、第１の実施形態の発症リスク評価方法及び第２の実施形態の発症リスク評価方法においては、リスク評価マーカーとして列挙された遺伝子多型のタイピング結果に、その他のバイオマーカーの結果を加味して、発症リスクを評価してもよい。当該バイオマーカーとしては、例えば、被験者の涙液中のインターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、及びＭＣＰ−１（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１）からなる群より選択される１種以上の物質の濃度が挙げられる。これらの物質の涙液中の濃度は、重症薬疹の急性期から亜急性期に著明に上昇する。そこで、前記１０８個のＳＮＰ又は前記８２個の遺伝子多型のタイピング結果に、発症時のＩＬ−６等のバイオマーカーの涙液中濃度の結果を組み合わせることにより、発症リスクの評価のみならず、早期診断も可能となる。
【０２２８】
なお、眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮでは、急に生じた４０℃前後の高熱と全身性の発疹とびらんは、次第に軽減して通常は６〜８週間程度で消退する。この時期を急性期と呼ぶ。一方で、眼表面では、全身所見が軽快した後にも急性期と同じ程度に炎症が遷延して数か月以上続く場合があり、このような時期を亜急性期と呼ぶ。
【０２２９】
第１の実施形態の発症リスク評価方法及び第２の実施形態の発症リスク評価方法により、発症リスクが高いと評価された被験者は、ＳＪＳ／ＴＥＮ等の重症薬疹に対する予防措置を講じることができる。また、発症リスクが高いと評価された被験者は、医師の指導の下、薬剤服用に十分な注意を事前に払うことができ、さらに重症薬疹が発症した場合に速やかに治療を開始することができる。
【０２３０】
（第３の実施形態）
第３の実施形態の重症薬疹の発症リスクの評価キット（以下、「発症リスク評価キット」ということがある。）は、rs16957893の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、rs12324361の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、rs113301740の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、rs6500265の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、rs9888871の遺伝子型をタイピングするための核酸分子、及びrs9933632の遺伝子型をタイピングするための核酸分子からなる群より選択される１個以上を含む。
【０２３１】
rs16957893の遺伝子型をタイピングするための核酸分子としては、ヒトゲノム中のrs16957893を含む部分塩基配列と相同的（同一的）又は相補的な配列を有するポリヌクレオチドが挙げられる。
rs12324361の遺伝子型をタイピングするための核酸分子としては、ヒトゲノム中のrs12324361を含む部分塩基配列と相同的（同一的）又は相補的な配列を有するポリヌクレオチドが挙げられる。
rs113301740の遺伝子型をタイピングするための核酸分子としては、ヒトゲノム中のrs113301740を含む部分塩基配列と相同的（同一的）又は相補的な配列を有するポリヌクレオチドが挙げられる。
rs6500265の遺伝子型をタイピングするための核酸分子としては、ヒトゲノム中のrs6500265を含む部分塩基配列と相同的（同一的）又は相補的な配列を有するポリヌクレオチドが挙げられる。
rs9888871の遺伝子型をタイピングするための核酸分子としては、ヒトゲノム中のrs9888871を含む部分塩基配列と相同的（同一的）又は相補的な配列を有するポリヌクレオチドが挙げられる。
rs9933632の遺伝子型をタイピングするための核酸分子としては、ヒトゲノム中のrs9933632を含む部分塩基配列と相同的（同一的）又は相補的な配列を有するポリヌクレオチドが挙げられる。
【０２３２】
rs16957893等の遺伝子型をタイピングするための核酸分子は、一般的にハイブリダイゼーション用プローブやＰＣＲ用プライマーの設計と同様にして設計することができる。rs16957893等の遺伝子型をタイピングするための核酸分子の塩基長としては、タイピングする目的のＳＮＰを認識する領域の塩基長が、各ＳＮＰを含むｃＤＮＡ等の一本鎖核酸分子と遺伝子型特異的にハイブリダイズすることが可能な長さであればよい。具体的には、タイピングする目的のＳＮＰを認識する領域の塩基長としては、例えば、１０〜５０塩基長とすることができ、１０〜３０塩基長が好ましく、１５〜３０塩基長がより好ましい。
【０２３３】
前記６個のＳＮＰのタイピングに用いられるプローブやプライマー等の核酸分子をキット化することにより、これらをリスク評価マーカーとする発症リスク評価方法をより簡便に行うことができる。当該キットには、前記６個のＳＮＰのうち１個のみをタイピングするための核酸分子のみが含まれていてもよく、当該６個のうちの２個以上のＳＮＰをそれぞれタイピングするための核酸分子が含まれていてもよく、全６個のＳＮＰをそれぞれタイピングするための核酸分子が含まれていてもよい。これらの核酸分子は、発症リスク評価キットに、乾燥粉末として含まれていてもよく、水やＴｒｉｓバッファー等の適当な溶媒に溶解させた溶液として含まれていてもよく、基板に固定された状態で含まれていてもよい。
【０２３４】
また、発症リスクの評価キットには、被験者から採取された生体試料から核酸を抽出・精製するための試薬や器具等を含ませることも好ましい。
【０２３５】
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれると同様に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。
【実施例】
【０２３６】
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
【０２３７】
［実施例１］
風邪薬が誘因となって発症したと推定される眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮの日本人における遺伝的素因を探索するために、日本人に特徴的な塩基配列を持つＳＮＰを搭載したＤＮＡマイクロアレイ「ジャポニカアレイ（登録商標）」と１ＫＪＰＮパネル（全ゲノムリファレンスパネル：東北大学  東北メディカル・メガバンク機構が開発）によるインピュテーションを用いてＧＷＡＳを行った。当該マイクロアレイを用いたＧＷＡＳは、製造元の使用説明書に従って行った。
【０２３８】
（サンプル）
ＧＷＡＳは、風邪薬が誘因となって発症したと推定される重篤な眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮ患者１１７名及び健常コントロール６９１名の計８０８名の日本人を対象にして行った。重篤なドライアイ、睫毛乱生症、瞼球癒着、及び慢性期の角膜への結膜侵入等の眼後遺症や、急性期の眼表面（角膜及び／又は結膜）に偽膜及び上皮欠損を有する重度の結膜炎を、重篤な眼合併症とした。本実験において対象としたＳＪＳ／ＴＥＮ患者は全員、疾患発症の数日前に、一般的な風邪の症状改善のために風邪薬（例えば、ＮＳＡＩＤ類又は多成分含有風邪薬）を服用していた。
【０２３９】
（ＧＷＡＳ）
全てのジェノタイピング用サンプルは、「Ａｘｉｏｍ  Ａｒｒａｙ」用の推奨サンプル品質管理メトリック（dish QC>0.82）に合格したが、健常コントロール３名のサンプルは、Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｃａｌｌ  ｒａｔｅ（全ＳＮＰｓのうち遺伝子型が決定されたＳＮＰの割合）が９７％未満であったため、以降の解析には供さなかった。ＳＪＳ／ＴＥＮ患者と健常コントロールにおける遺伝子型頻度の比較のための検定統計量の分布のＱ−Ｑ（Quantile-Quantile）プロットにより、テストした全ＳＮＰのinflation factor λは１．０２４であり、ＨＬＡ領域（ヒト第６染色体:29645038..33360787）を除くと１．０２１に減少した。
【０２４０】
インピュテーションのために、クラスタリングプロットを、「ＳＮＰｏｌｉｓｈｅｒ  ｐａｃｋａｇｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５．２）」（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製)中のＰｓ分類機能を用いて分類した。Ｐｓ分類によって「推奨」に割り当てられたＳＮＰを保持した。［ＳＮＰ  Ｃａｌｌ  ｒａｔｅ］＜９９．０％、［ＨＷＥ  ｐ値］＜０．０００１、及び［マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）］＜０．５％のＳＮＰは除いた。「ＳＮＰ  Ｃａｌｌ  ｒａｔｅ」は、各ＳＮＰについて、タイピングした全検体のうち遺伝子型を決定できた検体の割合を意味し、「ＨＷＥ」は、ハーディー・ワインバーグ平衡（Ｈａｒｄｙ−Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ）の略語である。前段階として、まず、これらのＳＮＰを、ハプロタイプの推定のためのソフトウェア「ＳＨＡＰＥＩＴ（ｖ２．ｒ６４４）」（オプション：burn 10、prune 10、main 25）で解析した。遺伝子型インピュテーションは、健常な日本人の１０７０名分の全ゲノム解析からなる日本人の全ゲノムリファレンスパネル（１ＫＪＰＮ）を用いて、インピュテーションプログラム「ＩＭＰＵＴＥ２（ｖｅｒ．２．３．１）」（オプション：Ne 2000、k hap 1000、k 120、burnin 15、iter 50）により実施した。
【０２４１】
「ジャポニカアレイ（登録商標）」を用いたゲノムワイドインピュテーションジェノタイピングの後、ＳＮＰの品質コントロールのために、健常コントロールにおいて、［ＳＮＰ  Ｃａｌｌ  ｒａｔｅ］≧９５％、［ＭＡＦ］≧１％、及び［ＨＷＥ  ｐ値］≧０．００１となるように閾値を設定し、データクリーニングを行った。品質コントロールフィルタをパスした６，７１４，４９６個のＳＮＰと常染色体上の挿入及び欠損（indels）とを、ＧＷＡＳに用いた。
【０２４２】
（ジェノタイピングアッセイ）
ＧＷＡＳにおいて、アレル頻度のカイ二乗検定で算出されたｐ値が１０−７未満であり、風邪薬が誘因となって発症したと推定される眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮの発症との有意な相関が確認されたＳＮＰについて、市販のジェノタイピングアッセイキット「ＴａｑＭａｎ  ＳＮＰ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ａｓｓａｙ」（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）を用いて、各サンプルの遺伝子型を確認した。ＧＷＡＳの結果を検証するために、サンプルを追加し、日本人のＳＪＳ／ＴＥＮ患者１３８名と健常コントロール８８３名のサンプルについて遺伝子型をタイピングした。
【０２４３】
（統計解析）
ＧＷＡＳの検証及び再試のために、我々は、アレル頻度、ドミナントモデル、及びリセッシブモデルについて、２×２分割表上でカイ平方検定又はフィッシャーの正確確率検定を適用した。オッズ比（ＯＲ）と信頼区間（ＣＩ）は、リファレンスのメジャーアレルを用いて算出した。メタ分析は、マンテル−ヘンツェル法により行った。試験間の異質性は、ブレスロー・デイ検定を用いて行った。
【０２４４】
「ジャポニカアレイ（登録商標）」を用いたジェノタイピングの結果、アレル頻度のカイ二乗検定で算出されたｐ値が１０−４以下のＳＮＰが１０８個見つかった。この１０８個のＳＮＰのジェノタイピングの結果を表１〜５に示す。表１〜５中、「Ｃａｓｅ」はＳＪＳ／ＴＥＮ患者のサンプルの結果を、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は健常コントロールのサンプルの結果を示す。また、「ＤＤ」、「Ｄｄ」及び「ｄｄ」はそれぞれ遺伝子型が、マイナーアレルのホモ型のサンプル数、ヘテロ型のサンプル数、及びメジャーアレルのホモ型のサンプル数を示す。これらの１０８個のＳＮＰは、遺伝子型が、風邪薬が誘因となって発症したと推定される眼合併症を伴う感冒薬関連ＳＪＳ／ＴＥＮの発症に有意な相関があり、よって眼合併症を伴う感冒薬関連重症薬疹の発症のリスク評価マーカーとして有用である。
【０２４５】
【表１】
2018011584.tif 000002
【０２４６】
【表２】
2018011584.tif 000003
【０２４７】
【表３】
2018011584.tif 000004
【０２４８】
【表４】
2018011584.tif 000005
【０２４９】
【表５】
2018011584.tif 000006
【０２５０】
特許文献２に開示されているように、ＨＬＡ遺伝子の遺伝子型は、風邪薬が誘因となって発症したと推定される眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮの発症と有意な相関があることが知られている。実際に「ジャポニカアレイ（登録商標）」のジェノタイピングでも、第６染色体中のＨＬＡ−Ａ領域には、ｐ値の高いＳＮＰが多く存在していた。そこで、ＨＬＡ遺伝子領域以外の領域にあるＳＮＰから、インピュテーションにより、アレル頻度モデルにおいてカイ二乗検定のｐ値が１０−７未満のＳＮＰを探索したところ、８２個見つかった。この８２個のＳＮＰのジェノタイピングの結果を表６〜９に示す。表６〜９中、「Ｃａｓｅ」、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」、「ＤＤ」、「Ｄｄ」及び「ｄｄ」は表１〜５と同じである。これらの８２個のＳＮＰは、遺伝子型が、風邪薬が誘因となって発症したと推定される眼合併症を伴うＳＪＳ／ＴＥＮの発症に有意な相関があり、よって眼合併症を伴う重症薬疹の発症のリスク評価マーカーとして有用である。
【０２５１】
【表６】
2018011584.tif 000007
【０２５２】
【表７】
2018011584.tif 000008
【０２５３】
【表８】
2018011584.tif 000009
【０２５４】
【表９】
2018011584.tif 000010
【０２５５】
これらの８２個のＳＮＰのうち４個はＭＡＦが０．０５超であり、この４個のＳＮＰは、ヒト第１６染色体に位置していた。この４個のうち、rs6500265 と rs9933632の間、及びrs9888871 と rs76213482の間には、強い連鎖不平衡（ＬＤ）があった。残りの７８個の多型は、ＭＡＦが０．０１超０．０２未満であり、全てヒト第１５染色体上の単一のＬＤブロックの中に位置していた。検証のために、第１５染色体上のＬＤブロックからrs16957893, rs12324361及び rs113301740を、第１６染色体上の１つのＬＤブロックからrs9888871を、残る１つのＬＤブロックからrs6500265及びrs9933632を、それぞれ選択した。これらの６個のＳＮＰの検証解析のため、ＧＷＡＳに供したＳＪＳ／ＴＥＮ患者１１７名及び健常コントロール６９１名の計８０８名に由来するサンプルに対してＴａｑＭａｎアッセイを行ったところ、これらの６個のうち３個、rs9888871、rs6500265及びrs9933632に、ゲノムワイド有意（ｐ＜５×１０−８）な相関が観察された。ＴａｑＭａｎアッセイの結果を表１０に示す。表中、「Ｃａｓｅ」、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は表１〜５と同じであり、「Ｐ−ｖａｌｕｅ」は、ＳＪＳ／ＴＥＮ患者群と健常コントロール群のアレル頻度又は遺伝子型頻度を比較し、カイ平方検定又はフィッシャーの正確確率検定（「＊」）により算出したｐ値であり、「ＯＲ」はオッズ比であり、「ＣＩ」は信頼区間を意味する。
【０２５６】
【表１０】
2018011584.tif 000011
【０２５７】
前記６個のＳＮＰの結果を検証するために、サンプルを追加し、日本人のＳＪＳ／ＴＥＮ患者１３８名と健常コントロール８８３名のサンプルについて遺伝子型をタイピングした結果を表１１に示す。表中、「Ｃａｓｅ」、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」、「Ｐ−ｖａｌｕｅ」、「＊」、「ＯＲ」及び「ＣＩ」は表１０と同じである。この結果、６個のＳＮＰのうち、rs9933632、rs6500265、rs9888871、及びrs16957893の４個に、ゲノムワイド有意（ｐ＜５×１０−８）な相関が観察された。
【０２５８】
【表１１】
2018011584.tif 000012
【０２５９】
（ＨＬＡ遺伝子の遺伝子型との交互作用解析）
次いで、rs16957893（同じＬＤブロックにrs12324361と rs11330174が存在している。）、rs6500265（同じＬＤブロックにrs9933632が存在している。）、及びrs9888871と、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０６との相乗効果を、ＧＷＡＳに供したもののうちＨＬＡ遺伝子の遺伝子型情報が得られたサンプル（ＳＪＳ／ＴＥＮ患者１１７名及び健常コントロール６２８名に由来するサンプル）を用いて調べた。結果を表１２〜１３に示す。表中、「Ｃａｓｅ」、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」、「Ｐ−ｖａｌｕｅ」、「＊」、「ＯＲ」、及び「ＣＩ」表１０と同じである。
【０２６０】
【表１２】
2018011584.tif 000013
【０２６１】
【表１３】
2018011584.tif 000014
【０２６２】
【表１４】
2018011584.tif 000015
【０２６３】
この結果、rs16957893のハイリスクアレルであるＣアレル、rs6500265のハイリスクアレルであるＴアレル、及びrs9888871のハイリスクアレルであるＣアレルと、ＨＬＡ−Ａ＊０２：０６には高い相乗効果があり、特に、rs16957893のハイリスクアレルでは、リスク評価マーカーとしてrs16957893のみを用いた場合に比べて、ＨＬＡの遺伝子型（Ａ＊０２：０６を併用した場合にはオッズ比が１１０倍であった。