(57)【要約】      （修正有）【課題】一酸化窒素（ＮＯ）含有気体を直接、動脈血または動脈血化血（ａｒｔｅｒｉａｌｉｚｅｄ  ｂｌｏｏｄ）に送達することを含む、一酸化窒素を患者に投与する方法を提供する。【解決手段】第一の反応エリアと及び第二の反応エリアとを有する体外式膜型人工肺回路の酸素化コンパートメント１１３内に気体輸送ユニット１２１を備え、第一の反応エリアは、気体交換膜を介して患者から引き出された血液を酸素化して動脈血化血を生成し、かつ第二の反応エリアは、第一の反応エリアの下流にあって、気体交換膜を介して治療有効量の一酸化窒素含有気体を前記患者の前記動脈血化血へ直接送達する装置を用いる。【選択図】図２
2018011979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素の投与装置を用いる方法であって、前記方法は、
前記装置を用いて、一酸化窒素含有気体を酸素化された血液へ送達する工程を包含し、前記装置は、
第一の反応エリアと及び第二の反応エリアとを有する体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）回路の酸素化コンパートメント内に気体輸送ユニットを備え、
前記第一の反応エリアは、気体交換膜を介して患者から引き出された血液を酸素化して動脈血化血を生成し、かつ前記第二の反応エリアは、前記第一の反応エリアの下流にあって、前記気体交換膜を介して治療有効量の一酸化窒素含有気体を前記患者の前記動脈血化血へ直接送達する、
方法。
【請求項２】
前記装置は、一酸化窒素を含有した酸素化された血液を患者へ輸注する動脈カニューレを更に備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
残留する酸素及び一酸化窒素は、前記第二の反応エリアの下流にある前記気体輸送ユニットの出口を介して、前記気体輸送ユニットから除去される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記一酸化窒素含有気体は、ボーラスとして投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記一酸化窒素は、０．１〜５００ｐｐｍの送達濃度で連続的に送達される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記一酸化窒素含有気体は、患者の動脈へ直接送達される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記一酸化窒素は、注射又は連続的な輸注により送達される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）回路を介して一酸化窒素含有気体を動脈血化血へ送達するための方法であって、前記方法は、
レセプタクルにおいて前記一酸化窒素含有気体を保持又は生成する工程と、及び
前記体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）回路の一酸化窒素送達装置を用いて前記一酸化窒素含有気体を酸素化された血液へ送達する工程と、包含し、前記体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）回路は、
酸素化コンパートメントを更に備え、前記酸素化コンパートメントは、
血液がそれを介して前記酸素化コンパートメントへ進入するチャンバーと、
第一の反応エリアと、前記第一の反応エリアの下流にある第二の反応エリアと、及び前記第二の反応エリアの下流にある出口と、を有する気体輸送ユニットであって、
前記気体輸送ユニットは、気体交換膜により前記チャンバ―から分離されており、前記気体交換膜は、血液中の二酸化炭素と酸素を交換して、前記気体輸送ユニットの前記第一の反応エリア内で動脈血化血を生成し、且つ前記第気体輸送ユニットの前記第二の反応エリア内で前記動脈血化血中の酸素と一酸化窒素を交換する、気体輸送ユニットと、
残留する酸素及び残留する一酸化窒素を受け取るように動作可能な、前記気体輸送ユニットの出口を介して前記気体輸送ユニットと流体連通している換気デバイスと、
を備える、
方法。
【請求項９】
前記酸素化された血液を患者の身体に輸注する前に前記一酸化窒素が送達される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）回路が、前記気体輸送ユニットの第一の入口を介して前記気体輸送ユニットと流体連通する酸素源を更に備える、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記一酸化窒素送達装置は、前記第一の入口の下流にある前記気体輸送ユニットの第二の入口を介して前記気体輸送ユニットと流体連通する、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は一般に、一酸化窒素（ＮＯ）の治療的送達のための方法およびデバイス、ならびに一酸化窒素を含む安定した医薬組成物の分野に関する。本発明は更に、細胞および動物を処置して、損傷、疾患、および早期死亡を防御するためのそのような方法およびデバイスの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）の作用は、ヒトおよび動物における生理学的恒常性、即ち宿主防御、血管緊張、神経伝達、気管支拡張、および血小板機能の阻害を維持する際には調節的と見なされている（Ｇｉｕｓｔａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００３）３３０：８５−９８参照）。ＮＯは、血圧、学習および記憶、免疫反応、ならびに炎症反応を仲介する（Ｔｈｉｐｐｅｓｗａｍｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．（２００６）２１：４４５−４５８参照）。加えてＮＯの作用は、急性呼吸窮迫症候群、高血圧、肺高血圧、関節炎、動脈硬化、癌、糖尿病、一部の神経変性疾患および卒中などの病的状態において観察された（Ｇｉｕｓｔａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００３）３３０：８５−９８参照）。
【０００３】
伝統的には吸入ＮＯ（ｉＮＯ）は、ヘモグロビン（Ｈｂ）により不活性化されるため専ら肺内で働くと考えられていた。即ち、メテモグロビンおよび硝酸塩またはヘム鉄ニトロシルヘモグロビン（Ｈｂ）を形成するオキシヘモグロビンとの反応は、血管拡張性を喪失させる。しかし、Ｈｂのβサブユニットの保存システイン残基をニトロシル化する反応は、安定した誘導体：Ｓ−ニトロシル化−Ｈｂ（ＳＮＯ−Ｈｂ）を形成することが見出された。この反応は、オキシヘモグロビンの存在下では好適であるが、ヘム鉄へのＮＯ結合は、脱酸素化状態では好適である。Ｂ．Ｃ．Ｃｒｅａｇｈ−Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  １３：２１２を参照されたい。以前は、外部から投与されたｉＮＯの遠隔作用または肺外作用は望ましくないと考えられていたが、近年になり、安定した誘導体ＳＮＯ−Ｈｂが血管拡張性を保持しており、そのため目的物質を循環させるのに有利となり得ることが見出された。
【０００４】
呼吸器系（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）の外部の標的組織および臓器への、循環器系を介した改善された一酸化窒素送達、特にＮＯを送達させる全身送達が、当該技術分野において明確に必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＮＯ含有気体を直接、動脈血または動脈血化血に投与する方法を提供する。これらの方法は、様々な目的で利用することができ、細胞、組織、臓器、生物体などの様々な生物学的材料、ならびにヒトおよび他の哺乳動物などの動物に投与することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、一酸化窒素（ＮＯ）含有気体を直接、動脈血または動脈血化血に送達することを含む、ＮＯを患者に投与する方法を提供する。具体的な実施形態において、送達は、心肺バイパス（ＣＰＢ）回路を介していてもよく、患者から引き出された血液がＣＰＢ回路の人工肺を通過した後、酸素化（動脈血化）された血液を患者に輸注する前に、ＮＯ含有気体が動脈血化血に投与されてもよい。
【０００７】
本発明の別の態様は、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）回路内でＮＯ含有気体を動脈血化血に送達することを含む、ＮＯを患者に投与する方法を提供する。患者から引き出された血液がＥＣＭＯ回路の膜型人工肺を通過した後、酸素化（動脈血化）された血液を患者に輸注する前の任意のポイントなど、血液が酸素化されて、ＣＯ２が膜型人工肺から排出された後に、ＮＯ含有気体が動脈血化血に投与されてもよい。ＥＣＭＯにおいて、ＮＯ含有気体が送達される動脈血化血は、患者の動脈または静脈循環のいずれかに戻されてもよい。
【０００８】
本発明の別の態様は、ＮＯ含有気体を、体外にある動脈血への注射、カテーテル挿入、輸注、または連続輸注により直接、動脈血に送達し、その後、患者の動脈または静脈のいずれかに血液を返血する方法を提供する。本発明の方法の特別な実施形態において、投与または接触は、ＮＯ含有気体の動脈内注射または輸注により実施される。
【０００９】
特定の実施形態において、ＮＯ含有気体は、ボーラスとして投与される。別の実施形態は、ＮＯ含有気体が連続的に、または脈動方式で投与されることを提供する。
【００１０】
特定の実施形態において、ＮＯ含有気体中のＮＯの送達濃度は、約０．１〜５００ｐｐｍの範囲内である。
【００１１】
幾つかの実施形態において、ＮＯ含有気体中のＮＯの送達濃度は、１〜１００ｐｐｍの範囲内である。
【００１２】
特別な実施形態において、ＮＯ含有気体中のＮＯの送達濃度は、２〜２０ｐｐｍの範囲内である。
【００１３】
特別な実施形態において、ＮＯ含有気体中のＮＯの送達濃度は、５〜４０ｐｐｍの範囲内である。
【００１４】
特別な実施形態において、ＮＯ含有気体中のＮＯの送達濃度は、１０〜３０ｐｐｍの範囲内である。
【００１５】
特別な実施形態において、ＮＯ含有気体中のＮＯの送達濃度は、１５〜２５ｐｐｍの範囲内である。
【００１６】
特別な実施形態において、ＮＯ含有気体中のＮＯの送達濃度は、２０ｐｐｍである。
【００１７】
特定の実施形態において、投与されるＮＯ含有気体は、例えば体外人工肺装置の構成要素として、患者への即時送達のために局所的に（ベッドサイドで）発生されてもよい。患者に即時送達されるＮＯ気体の局所発生は、水の存在下での亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩とアスコルビン酸もしくはマレイン酸などの還元剤との反応により、または室内の空気からのＮＯの発生により、または他の潜在的手段により、遂行されてもよい。そのようにして生成されたＮＯ気体は、その後、直接、患者の動脈血または動脈血化血に送達または導入される。そのような局所発生および送達に適したデバイスは、当該技術分野で公知である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０１９０１８４号）。別の実施形態において、予め形成されたＮＯ含有気体は、ガスシリンダーから直接、患者の動脈血または動脈血化血に投与される。
【００１８】
特定の実施形態において、ＮＯ含有気体は、デバイス、例えばＥＣＭＯデバイスを介して投与される。ＮＯ含有気体は、デバイスの、２つの構成要素を含む酸素化コンパートメント内で投与されてもよい。第一の構成要素は、酸素を血中のＣＯ２と交換して動脈血化血を生成する第一の気体交換膜（膜型人工肺とも称される）である。第二の構成要素は、ＮＯを動脈血化血中のＯ２と交換する第二の気体交換膜である。第一の構成要素と第二の構成要素は、構造的に分離していて流体連通した構成要素であってもよく、または酸素化コンパートメント内に別個の反応エリアを含む１つの構造として結合されていてもよい。いずれの場合でも、第二の構成要素は、デバイス内の血流方向によって定義される、第一の構成要素の下流にある。つまりＮＯ含有気体は、Ｏ２が酸素化コンパートメントに投与された後、そしてＣＯ２が放出された後に酸素化コンパートメントに投与されるか、またはＮＯが酸素化コンパートメントの下流に投与されるか（血液が人工肺を離れた後、患者に再度送達される前）、またはそれらの両方、のいずれかで投与される。
【００１９】
関連の実施形態において、本発明は、ＮＯでの処置により利益を受ける疾患、障害または状態を処置または予防する方法であって、ＮＯ含有気体が直接、動脈血または動脈血化血に投与される、そのような疾患、障害または状態を処置するのに効果的なＮＯ含有気体量を患者に投与することを含む、方法を包含する。特別な実施形態において、疾患、障害または状態は、患者における呼吸器、心臓血管、肺もしくは血液の疾患もしくは障害、腫瘍、感染、炎症、ショック、敗血症、または卒中である。
【００２０】
更なる実施形態において、本発明は、虚血、低酸素症、または損傷状態に暴露された生物学的材料の損傷を予防もしくは低減する、または生物学的材料の生存性を高める方法であって、ＮＯ含有気体を直接、動脈血または動脈血化血に投与することにより、生物学的材料を効果的量のＮＯと接触させることを含む、方法を提供する。
【００２１】
一実施形態において、生物学的材料は、ＮＯ含有気体により利益を受ける疾患、障害または状態の発生前に動脈血または動脈血化血に投与することにより、ＮＯ含有気体と接触される。別の実施形態において、生物学的材料は、疾患、障害または状態の発生の際に動脈血または動脈血化血に投与することによりＮＯ含有気体と接触される。
【００２２】
本発明は、ＮＯ含有気体を直接、動脈血または動脈血化血に投与するためのシステムおよびデバイスを更に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の１つ以上の実施形態により用いられ得る一酸化窒素送達システムを示す。
【図２】ＥＣＭＯデバイスの酸素化コンパートメントの第一の実施形態を示す。
【図３】ＥＣＭＯデバイスの酸素化コンパートメントの別の実施形態を示す。
【図４】ＥＣＭＯデバイスの酸素化コンパートメントおよびＮＯ送達システムの更に別の実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、特に断りがなければ、以下の用語は、示された意味を有する。
【００２５】
用語「動脈血化血」は、酸素の吸収およびＣＯ２との排出により動脈血に変換された静脈血を指す。そのような変換は、インビボで（例えば、肺への酸素の吸収により）、またはエクスビボで（例えば、体外人工肺により）遂行されてもよい。
【００２６】
用語「動脈血」は、体の動脈循環内の酸素化された血液を指す。
【００２７】
用語「生物学的材料」は、細胞、組織、臓器、および／または生物体をはじめとする任意の生存する生物学的材料を指す。本発明の方法は、生物体の一部（細胞内、組織内、および／または１つ以上の臓器内など）、または生物体全体で実施され得ることが企図される。用語「インビボ生物学的材料」は、インビボである、即ち生物体内にある、または生物体に付着されている生物学的材料を指す。
【００２８】
「治療有効量」は、動脈血または動脈血化血を介して対象、好ましくはヒトに投与された場合に、本明細書に定義された処置を実行するのに十分となるＮＯ気体量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、該化合物、状態およびその重症度、ならびに投与の手法に応じて変動するが、当業者が自身の知識および本開示を考慮して日常的に決定することができる。
【００２９】
本明細書で用いられる「処置すること」または「処置」は、該当する疾患または状態を有する対象、好ましくはヒトにおける該当する疾患または状態の処置を含み、（ｉ）疾患もしくは状態が対象において発生するのを予防すること、（ii）疾患もしくは状態を阻害すること、即ちその進行を停止させること、（iii）疾患もしくは状態を緩和すること、即ち疾患もしくは状態を退縮させること、または（iv）疾患もしくは状態により生じる症状を緩和すること、を含む。本明細書で用いられる用語「疾患」、「障害」および「状態」は、互換的に用いられてもよい。
【００３０】
「送達濃度」は、動脈血または動脈血化血に送達される医療使用用ＮＯ含有気体の組成物中のＮＯ気体の濃度を指す。ＮＯ気体に加えて、医療使用用のそのような組成物は、不活性希釈気体を更に含んでいてもよい。血液との接触により混合されて標的となる生物学的材料に分配されれば、送達濃度が希釈されることが、理解されなければならない。
【００３１】
本発明以前は、ＮＯは、オキシヘモグロビンと反応してメテモグロビンおよび硝酸塩またはヘム鉄ニトロシルＨｂを形成し、それにより全ての血管拡張性を喪失すると考えられていた。しかし血管拡張性を保持する安定した誘導体：Ｓ−ニトロシル化Ｈｂ（ＳＮＯ−Ｈｂ）が、Ｈｂのβサブユニットの保存システイン残基のニトロシル化をもたらす反応により形成されることが、見出された。この反応は、オキシヘモグロビンの存在下では好適であるが、先行の反応は脱酸素化状態において好適となる。つまり本発明は、ＳＮＯＨｂの形成を最大にすることでＮＯの全身作用を最大にする方法を提供する。
【００３２】
本発明の一態様は、一酸化窒素（ＮＯ）含有気体を直接、動脈血または動脈血化血に投与することを含み、投与された気体が．０１〜１０ｐｐｍ  ＮＯの送達濃度を有する、ＮＯを患者に送達する方法に関する。特定の実施形態において、送達濃度は、１０〜４０ｐｐｍの範囲内である。１つ以上の実施形態によれば、送達濃度は、４０〜１００ｐｐｍの範囲内である。別の実施形態において、送達濃度は、１００ｐｐｍよりも大きい。
【００３３】
一実施形態において、ＮＯ含有気体は、連続的に、例えば連続輸注により、投与される。
【００３４】
別の実施形態において、ＮＯ含有気体は、連続投与法を介するよりもむしろボーラスとして送達される。「ボーラス」は、例えばシリンジからの注射により、短期間で送達される単回投与を指す。一定期間を置きながら、複数回のボーラス投与が対象に与えられてもよい。
【００３５】
別の実施形態において、ＮＯ含有気体は、連続投与とは異なり、脈動式で送達される。「脈動」は、一定時限内での複数回の短期間投与を指す。
【００３６】
追加的実施形態において、デバイスは、動脈血または動脈血化血をモニタリングすることができ、そして任意の送達速度で、または十分な結果をもたらすのに必要な濃度で、ＮＯ含有気体を投与することができる。投与は、送達の途中に、ＮＯの流速、濃度または量を自動または手動で調整、さもなければ変動させることができる。
【００３７】
本発明は、一酸化窒素気体を直接、動脈血または動脈血化血に投与することを含む、疾患および障害を一酸化窒素で全身処置する改善された方法を包含する。更に本発明は、ＮＯ含有気体を直接、動脈血または動脈血化血に投与することを含む、細胞の生存を促進する、停滞を誘導する、または細胞もしくは組織を低酸素症もしくは虚血による損傷から防御する改善された方法を提供する。本発明は、更に、ＮＯ含有気体を調製し、動脈血または動脈血化血を介して対象に投与する方法およびデバイスを包含する。任意の特定の理論に束縛されるのを望むものではないが、直接、酸素化された血液に（例えば、血液が体外式人工肺システムを通過した後）、または直接、動脈カテーテルもしくは動脈内注射を通して、ＮＯ気体を投与することが、ＳＮＯ−Ｈｂの形成を最大にし、つまり全身作用を最大にすることになり得る。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明の方法、組成物、およびデバイスを用いて、一酸化窒素での処置から利益を受ける様々な疾患および障害のいずれかを全身で処置または予防する。特別な実施形態において、本発明の方法を用いて、一酸化窒素により調節される、または影響を受ける生物学的経路をモジュレートし得る。
【００３９】
一酸化窒素は、血圧（血管拡張を誘起）、学習および記憶、免疫反応、ならびに炎症反応を仲介する。したがって、本発明によりＮＯ気体を直接、動脈血または動脈血化血に全身投与することにより潜在的に処置され得る疾患、障害または状態としては、呼吸器、心臓血管、肺および血液の疾患、障害もしくは状態に加え、低酸素血、腫瘍、感染、炎症、ショック、敗血症、または卒中が挙げられる。具体的な例において、呼吸窮迫症候群、喘息、気管支攣縮性疾患、心筋梗塞、出欠、鎌状赤血球病、血小板凝集および大手術は、本発明の方法により処置可能になり得る。更なる具体的例としては、心肺バイパス、僧帽弁交換、心臓または肺移植後の肺高血圧および低酸素血、ならびに肺塞栓が挙げられる。
【００４０】
動脈血または動脈血化血への一酸化窒素気体の全身投与は、腫瘍細胞、癌細胞、または微生物、例えば非限定的に病原菌、病原性マイコバクテリア、病原性寄生虫、および病原性真菌などの病原性細胞を抑制、死滅、および阻害する上で有用となり得る。微生物の例としては、呼吸管内での呼吸器感染に関連するものが挙げられる。
【００４１】
動脈血または動脈血化血への一酸化窒素気体の全身投与は、虚血または低酸素状態に供された、例えば臓器および組織をはじめとする生物学的材料の生存性を増進し得る。関連の実施形態において、本発明は、例えば虚血または低酸素症により生じる細胞、臓器または組織の損傷をはじめとする、生物学的材料への損傷を予防または低減する方法を提供する。生物学的材料全体、またはそのほんの一部、例えば特別な臓器が、虚血または低酸素状態に供され得ることは、理解されよう。
【００４２】
虚血または低酸素状態は、生物体により罹患された損傷または疾患の結果であってもよい。虚血または低酸素症を誘導し得る具体的疾患の例としては、非限定的に、外傷性傷害または手術、呼吸または心臓停止、腫瘍、心疾患、および神経疾患が挙げられる。虚血または低酸素状態をもたらし得る具体的損傷の例としては、非限定的に熱傷、切り傷、切断、銃創、または手術による外傷などの外部からの傷害が挙げられる。加えて損傷は、急性の循環減少をもたらす、卒中または心臓発作などの内部での傷害も挙げることができる。他の損傷としては、低温もしくは放射線への暴露などの非侵襲性ストレスによる循環減少、または例えば心臓手術時などの計画的な循環減少が挙げられる。
【００４３】
特定の実施形態において、本発明の方法は、ＮＯ気体で処置され得る疾患、障害または状態の発症の前、例えば虚血もしくは低酸素症による損傷または疾患による傷害の前に、ＮＯ含有気体を直接、動脈血または動脈血化血に全身投与することを含む。そのような状況の例としては、非限定的に、失血を自発的に、もしくは処置の結果として起こし得る大手術、血液の酸素化が損なわれ得る、もしくは血管の血液送達が減少され得る（冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術の設定などの）心肺バイパス、または輸送されるドナー臓器を摘出してレシピエントに移植する前の臓器ドナーの処置が挙げられる。他の例としては、非限定的に、損傷または疾患進行のリスクを本質的に備えた医療的状態（例えば、不安定狭心症、血管形成の後、動脈瘤出血、出血性卒中、大規模な外傷または失血の後に関連する）が挙げられる。
【００４４】
特定の実施形態において、本発明の方法は、ＮＯで処置可能な疾患、障害または状態の発症または発病後、例えば虚血もしくは低酸素症による損傷または疾患による傷害の後、あるいは先に議論された疾患、障害または状態のいずれかの発病後に、ＮＯ含有気体を直接動脈血または動脈血化血に全身投与することを包含する。そのような実施形態の特別な態様において、ＮＯ含有気体は、疾患、障害または状態を認識または診断された際に、疾患、障害または状態にかかっている患者に投与されてもよい。
【００４５】
特定の実施形態において、炎症関連疾患または障害は、ＮＯ含有気体を直接、動脈血または動脈血化血に投与することにより処置され得る。本発明の方法により処置され得る炎症関連疾患または障害としては、例えば多発性硬化症、関節炎、関節リウマチ、全身エリテマトーデス、移植片対宿主病、糖尿病、乾癬、全身性進行性硬化、強皮症、急性冠症候群、クローン病、子宮内膜症、糸球体腎炎、重症筋無力症、特発性肺線維症、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脈管炎、および炎症性自己免疫性筋炎が挙げられる。
【００４６】
具体的実施形態において、本発明の方法は、体外式人工肺システム内でＮＯ含有気体を直接、動脈血化血に投与することを含む。体外式人工肺システムは、例えば体外式膜型人工肺システムまたはＣＰＢ回路であってもよい。そのような方法において、ＮＯ含有気体は、引き出された血液の酸素化後にあるシステムの任意のポイントで、血液に投与される。本発明によるＣＰＢシステムの例２０を、図１に示す。静脈血が、静脈カニューレ２０により患者から引き出されるが、カニューレ２０は、右心房、大静脈または大腿静脈に挿入されてもよい。引き出された静脈血は、ポンプ１２によりリザーバ１１に回収されて人工肺１３に循環され、そこで酸素化され、典型的には熱交換器１４により冷却されてバイパス術の際の体の基礎代謝を緩徐にする。酸素化された血液は、一般にはフィルター１５でろ過された後、動脈カニューレ１６により体に戻されるが、動脈カニューレ１６は、上行大動脈または大腿動脈に挿入されてもよい。ＮＯ含有気体は、ＮＯ発生デバイス／ＮＯリザーバ１７と、人工肺１３の下流のＣＢＰシステム２０と、に流体連通しているＮＯ送達デバイス１８を介して、ＣＢＰ回路に導入されてもよい。ＮＯ含有気体は、動脈循環に戻すための、人工肺１３の後の任意のポイントでＣＢＰに導入されてもよい。図１に示されたＣＢＰ回路において、これは、人工肺１３とフィルター１５の間（図示しない）、またはフィルター１５と動脈カニューレ１６の間（図示しない）の導入を包含する。あるいは、血液が人工肺１３内でＮＯ含有気体と接触する前に酸素化されることを前提に、ＮＯ含有気体は、人工肺１３内のＣＢＰ回路に導入されてもよい。
【００４７】
更なる態様において、本発明は、患者の身体に輸注する前にＮＯ含有気体を酸素化（動脈血化）された血液に導入する構成要素を含む、体外式人工肺システムを提供する。そのような装置のそのような構造は、概ね先に記載された通りで、それにＮＯ含有気体を動脈血化血を含む回路の一部に導入するデバイスが加えられている。輸注の前にＮＯ含有気体を酸素化された血液に導入するデバイスは、「ＮＯ発生装置／レセプタクル」と称される、ＮＯ含有気体を保持する、または局所的に発生する容器、ガスシリンダー、またはレセプタクルを含んでいてもよい。ＮＯ含有気体を酸素化された血液に導入するデバイスは、典型的には「ＮＯ送達デバイス」と称される、患者に戻る体外式回路の酸素化血液へのＮＯ含有気体の送達を促進するポンプ、インジェクターまたは調量デバイスを含む。
【００４８】
体外式人工肺システムは、心臓および呼吸器補助酸素（ｃａｒｄｉａｃ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｏｘｙｇｅｎ）を患者に提供する簡素化されたＣＢＰ回路である。これらのシステムにおいて、静脈血は、患者から引き出され、体外で酸素化されて、動脈系または静脈系を介して戻される。典型的な体外式人工肺システムは、膜型人工肺を利用しており、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）システムと称される。該システムは、典型的には抽出用に右総大腿静脈内に配置された静脈カニューレと、輸注用に右総大腿動脈（静脈−動脈ＥＣＭＯ）または右内頸静脈（静脈−静脈ＥＣＭＯ）のいずれかに配置された動脈カニューレとを含む。本発明の方法において、ＮＯ含有気体の、動脈血化血への直接投与を得るために、ＮＯ含有気体は、人工肺と静脈または動脈輸注カニューレの間のいずれかのポイントで、引き出された血液に導入される。あるいは、血液が人工肺内でＮＯ含有気体と接触させる前に酸素化されることを前提に、ＮＯ含有気体は、人工肺内で引き出された血液に導入されてもよい。
【００４９】
特別な実施形態において、ＮＯ含有気体は、デバイス、例えばＥＣＭＯデバイスを介して投与される。ＮＯ含有気体は、２つの構成要素を含む、該デバイス内の酸素化コンパートメント内で投与されてもよい。第一の構成要素は、酸素を血中のＣＯ２と交換して動脈血化血を生成する第一の気体交換膜（膜型人工肺とも称される）である。第二の構成要素は、ＮＯを動脈血化血中のＯ２と交換する第二の気体交換膜である。第一の構成要素と第二の構成要素は、構造的に分離していて流体連通した構成要素であっても、または酸素化コンパートメント内に別個の反応エリアを含む１つの構造として結合されていてもよい。いずれの場合でも、第二の構成要素は、デバイス内の血流方向によって定義される、第一の構成要素の下流にある。つまりＮＯ含有気体は、Ｏ２が酸素化コンパートメントに投与された後、そしてＣＯ２が放出された後に酸素化コンパートメントに投与されるか、またはＮＯが、酸素化コンパートメントの下流に投与されるか（血液が人工肺を離れた後、患者に戻される前）、またはそれらの両方、のいずれかで投与される。
【００５０】
図２に、血液の酸素化およびＮＯの送達が両者とも気体輸送ユニット１２１内で行われる、ＥＣＭＯデバイスの酸素化コンパートメント１１３を示す。この実施形態において、血液は、入口１２７から酸素化コンパートメント１１３に進入し、チャンバー１２３に流入して、出口１２６により酸素化コンパートメント１１３から排出される。チャンバー１２３は、気体輸送ユニット１２１の気体透過性膜１２４と接触している。酸素供給源１２５も、入口１３１を通して気体輸送ユニット１２１と流体連通している。血液がチャンバー１２３の上流部分に進入すると、酸素供給源１２５から気体輸送ユニット１２１に導入された酸素は、気体透過性膜１２４を通して血液に拡散し、酸素をＣＯ２と交換する。入口１３１の下流にある気体輸送ユニット１２１の一部は、入口１３２を通してＮＯ送達デバイス１１８と流体連通している。ＮＯ送達デバイス１１８は、ＮＯ発生装置／リザーバ１１７と流体連通していて、ＮＯを気体輸送ユニット１２１に送達する。チャンバー１２３内の酸素化された血液は、入口１３１の下流の気体透過性膜１２４と接触すると、入口１３２を通して気体輸送ユニット１２１に導入されたＮＯが、気体透過性膜１２４を通して酸素化された血液に拡散して、ＮＯを酸素と交換する。血液に酸素およびＮＯを送達した後、残留する酸素およびＮＯは、気体輸送ユニット１２１と流体連通する出口１３３を介して、気体輸送ユニット１２１から換気デバイス１２２に除去されてもよい。
【００５１】
図３は、血液の酸素化およびＮＯの送達が酸素化コンパートメント２１３の構造的に分離した構成要素２２１および２２９内で行われる、ＥＣＭＯデバイスの酸素化コンパートメント１１３を示す。この実施形態において、血液は、入口２２７から酸素化コンパートメント２１３に進入し、チャンバー２２３に流入して、出口２２６により酸素化コンパートメント２１３から排出される。チャンバー２２３は、酸素輸送ユニット２２１の酸素透過性膜２２４と接触している。酸素供給源２２５も、入り口２３１を通して酸素輸送ユニット２２１と流体連通している。血液がチャンバー２２３の上流部分に進入すると、酸素供給源２２５から酸素輸送ユニット２２１に導入された酸素は、酸素透過性膜２２４を通して血液に拡散し、酸素をＣＯ２と交換する。入口２３１の下流では、残留する酸素は、酸素輸送ユニット２２１と流体連通する出口２３３を介して、酸素輸送ユニット２２１から酸素換気デバイス２２２に除去されてもよい。チャンバー２２３の下流部分は、ＮＯ輸送ユニット２２９のＮＯ透過性膜２３０と接触している。ＮＯ送達デバイス２１８も、入口２３２を介してＮＯ輸送ユニット２２９と流体連通している。ＮＯ送達デバイス２１８は、ＮＯ発生装置／リザーバ２１７と流体連通していて、ＮＯをＮＯチャンバー２２９に送達する。酸素化された血液は、チャンバー２２３の下流部分に流れると、それはＮＯ輸送ユニット２２９のＮＯ透過性膜２３０と接触し、入口２３２を通してＮＯ輸送ユニット２２９に導入されたＮＯは、酸素化された血液に拡散して、ＮＯを酸素と交換する。ＮＯを血液に送達した後、残留するＮＯは、ＮＯ輸送ユニット２２９と流体連通している出口２３４を介して、ＮＯ輸送ユニット２２９からＮＯ換気デバイス２２８に除去されてもよい。
【００５２】
図４は、血液の酸素化が酸素化コンパートメント３１３で行われ、血液へのＮＯ送達が酸素化コンパートメント３１３の下流および外側で行われる、ＥＣＭＯデバイスの酸素化コンパートメント３１３を示す。この実施形態において、血液は、入口３２７から酸素化コンパートメント３１３に進入し、チャンバー３２３に流入して、出口３２６により酸素化コンパートメント３１３から排出される。チャンバー３２３は、酸素化コンパートメント３１３内の酸素輸送ユニット３２１の酸素透過性膜３２４と接触している。酸素供給源３２５も、入り口３３１を通して酸素輸送ユニット３２１と流体連通している。血液がチャンバー３２３の上流部分に進入すると、酸素供給源３２５から酸素輸送ユニット３２１に導入された酸素は、酸素透過性膜３２４を通して血液に拡散し、酸素をＣＯ２と交換する。入口３３１の下流では、残留する酸素は、酸素輸送ユニット３２１と流体連通する出口３３３を介して、酸素輸送ユニット３２１から酸素換気デバイス３２２に除去されてもよい。チャンバー３２３の下流部分は、酸素化コンパートメント３１３の外部にあるＮＯ輸送ユニット３２９のＮＯ透過性膜３３０と接触している。ＮＯ送達デバイス３１８も、入口３３２を介してＮＯ輸送ユニット３２９と流体連通している。ＮＯ送達デバイス３１８は、ＮＯ発生装置／リザーバ３１７と流体連通していて、ＮＯをＮＯチャンバー３２９に送達する。酸素化された血液は、酸素化コンパートメント３１３から排出されて、チャンバー３２３の下流部分に流れると、それはＮＯ輸送ユニット３２９のＮＯ透過性膜３３０と接触し、入口３３２を通してチャンバー３２９に導入されたＮＯは、酸素化された血液に拡散して、ＮＯを酸素と交換する。ＮＯを血液に送達した後、残留するＮＯは、ＮＯ輸送ユニット３２９と流体連通している出口３３４を介して、ＮＯ輸送ユニット３２９からＮＯ換気デバイス３２８に除去されてもよい。
【００５３】
ＮＯ含有気体は、血液が部分的に酸素化された後、または完全に酸素化された後に、人工肺内で投与されてもよく、酸素の付加とは別に投与されてもよい。ＮＯ含有気体は、典型的にはＯ２投与およびＣＯ２放出の後に投与される。
【００５４】
様々な実施形態において、本発明の方法は、動脈、例えば中心または末梢動脈（例えば、大動脈、大腿動脈、上腕動脈、橈骨動脈、尺骨動脈、足背動脈など）への注射、カテーテル挿入、輸注、または連続輸注による、動脈血への直接的なＮＯ含有気体の送達を包含する。
【００５５】
本明細書全体を通して「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つ以上の実施形態」、または「実施形態」は、その実施形態に関連して記載された特別な形体、構造、材料、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。つまり本明細書全体を通して様々な箇所にある「１つ以上の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「一実施形態において」または「実施形態において」などの語句の出現は、本発明の幾つかの実施形態を必ずしも指してはいない。更に、特定の形体、構造、材料、または特徴は、１つ以上の実施形態において、任意の適切な手法で組み合わせられてもよい。
【００５６】
本明細書における発明を、特定の実施形態を参照して記載したが、これらの実施形態が単に本発明の原理および適用の例示に過ぎないことが、理解されなければならない。本発明の主旨および範囲を逸脱することなく、様々な改良および変更を本発明の方法および装置に施し得ることは、当業者に自明であろう。つまり本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内に含まれる改良および変更を包含するものとする。
【図１】
2018011979.tif 000003
【図２】
2018011979.tif 000004
【図３】
2018011979.tif 000005
【図４】
2018011979.tif 000006