(57)【要約】      （修正有）【課題】肺線維症等の線維増殖性疾患におけるコラーゲン沈着を抑制可能な、サイトゾル型分岐鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ（ＢＣＡＴ１）阻害化合物の提供。【解決手段】化合物２、化合物８で代表されるＢＣＡＴ１阻害化合物。2018080155.tif 0000162018080155.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2018080155.tif 000012
若しくはそのＮ−オキシド、又は該化合物若しくはＮ−オキシドの薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ｔは−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝ＮＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノ、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、並びに（ａ−１）、（ａ−２）及び（ａ−３）の部分からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で更に任意に置換され、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノ、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、並びに（ａ−１）、（ａ−２）及び（ａ−３）の部分からなる群から選択され、
前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で更に任意に置換され、
【化２】
2018080155.tif 000013
ＸはＮ又はＣＲ８のいずれかであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノ、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシからなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で更に任意に置換される）。
【請求項２】
Ｔがカルボニル基であり、
Ｒ１がＣＦ３、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアリール基からなる群から選択され、
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｔがカルボニル基であり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアリール基であり、
Ｒ２がＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔがカルボニル基であり、
Ｒ１及びＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３がベンジル基であり、
【化３】
2018080155.tif 000014
の構造を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＣＮであり、
【化４】
2018080155.tif 000015
の構造を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
被験体においてＢＣＡＴ１介在又はＢＣＡＴ１関連の障害又は疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療に有効な量の１以上の請求項１に記載の化合物を含む製剤を投与することを含み、それによって被験体においてＢＣＡＴ１介在又はＢＣＡＴ１関連の障害又は疾患を治療する、方法。
【請求項８】
前記化合物が、化合物（２）〜化合物（１５）からなる群から選択される１以上の化合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、化合物（２）、化合物（６）、及び化合物（７）からなる群から選択される１以上の化合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＢＣＡＴ１介在疾患が被験体におけるコラーゲン沈着を特徴とする疾患である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
コラーゲン沈着を特徴とする前記疾患が線維症と関連する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記線維症が、肺の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、眼の線維症、骨髄に対する線維症、脾臓の線維症、腸の線維症、関節の線維症、喉頭の線維症、声帯の線維症、再狭窄と関連する血管の線維症、及び移植後の線維症からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分岐鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ１（ＢＣＡＴ１）の阻害剤である化合物、並びに治療法に使用される該化合物、該化合物を含む医薬組成物、ＢＣＡＴ１介在疾患の治療を必要とする患者に有効量の該化合物を投与することを含む、ＢＣＡＴ１介在疾患を治療する方法、及び医薬品の製造における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＢＣＡＴは、ロイシン、イソロイシン、及びバリン等の分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）の代謝における最初の工程の触媒を担う酵素である。この工程は、ＢＣＡＡの対応する分岐鎖α−ケト酸（ＢＣＫＡ）への可逆的アミノ基転移を含む。ＢＣＡＴは２つの形態、すなわちサイトゾル型（ＢＣＡＴ１）及びミトコンドリア型（ＢＣＡＴ２）で存在する。２つのアイソザイムは、明確に異なった重複していない分布を呈する。ＢＣＡＴ２が遍在するとされるのに対し、ＢＣＡＴ１は限定された発現を有し、胚組織、成人の脳、卵巣及び胎盤において、並びに肝細胞癌（非特許文献１）、肺癌（非特許文献２）、上咽頭癌（非特許文献３）、卵巣癌（非特許文献４）、乳癌（非特許文献５）、大腸癌（非特許文献６）、及び尿路上皮癌（非特許文献７）等の特定の病理学的状態でのみ見られると考えられている。癌に加えて、アルツハイマー病等の神経変性疾患は、高レベルのＢＣＡＴ１を発現する（非特許文献８）。
【０００３】
炎症は、外傷に対する生理学的反応であり、身体が細菌及びウイルス等の外来生物による感染からそれ自体を防御するプロセスである。過剰な炎症は病因と関連し、自己免疫疾患及び敗血症の場合等において身体障害及び死亡をもたらす場合がある。ＢＣＡＴ１の調節不全（正：dysregulation）はいくつかの炎症性障害と関係があるとされてきた（非特許文献９）。自己免疫疾患は、自身の物質、細胞及び組織に対する身体の免疫応答から生じる状態であり、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）及びインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）等の炎症促進性サイトカインの慢性的な上昇を特徴とし、それらは自己免疫の病因の一因になる場合もある（非特許文献１０）。一方、感染の結果としてのこれらのサイトカインの制御不可能な放出は、体内の免疫系及び凝固系を活性化し、臓器不全及び敗血症性ショックを誘発する場合がある。
【０００４】
免疫寛容は、抗原に対する免疫応答の欠如と説明される。抗原が天然抗原である場合、この寛容は自己寛容と呼ばれる。自己寛容は自己免疫疾患の場合には失われる。他の種類の寛容として、同種免疫寛容及び母子間免疫寛容が挙げられる。同種免疫寛容は、免疫抑制のない状態での移植組織に対する損傷免疫応答（damaging immune response）の欠如として説明される。
【０００５】
コラーゲン、特にＩ型コラーゲンは人体で最も豊富なタンパク質であり、全ての結合組織に見られる。コラーゲンの存在量は、高い合成速度ではなく、その遅い代謝回転に起因するものであり、合成速度は他の豊富なタンパク質の合成速度より遅い（非特許文献１１）。しかしながら、修復性又は反応性の線維症等の特定の病理学的状態の下では、コラーゲン合成の速度は数倍増加する。それらの状態では、コラーゲンの上方制御には、一般に、感染、毒素及び様々な種類の外傷等の様々な急性及び慢性の刺激に応答して炎症細胞、線維芽細胞、及び上皮細胞によって放出される重要なサイトカインである、ＴＧＦ−β１が介在する。線維症を生じさせ、結果的に根本的な臓器又は組織の構造破壊をもたらす場合があることから、臓器又は組織における筋線維芽細胞及び他の細胞による制御されていないコラーゲン沈着は望ましくない。その結果、線維増殖性の障害は罹患率及び死亡率に対する主な原因である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Zheng, YH et al. BCAT1, A Key Prognostic Predictor of Hepatocellular Carcinoma, Promotes Cell Proliferation and Induces Chemoresistance to Cisplatin, Liver Int. 2016 doi: 10.1111/liv.13178
【非特許文献２】Diaz-Lagares, A. et al. A Novel Epigenetic Signature for Early Diagnosis in Lung Cancer, Clin Cancer Res 2016, 22(13):3361-71
【非特許文献３】Zhou, W. et al. Over-expression of BCAT1, a c-Myc Target Gene, Induces Cell Proliferation, Migration and Invasion in Nasopharyngeal Carcinoma, Mol Cancer 2013, 12:53
【非特許文献４】Wang, ZQ et al. BCAT1 Expression Associates with Ovarian Cancer Progression: Possible Implications in Altered Disease Metabolism, Oncotarget 2015, 6(31):31522-43
【非特許文献５】Oktyabri, D. et al. DOT1L Histone Methyltransferase regulates the expression of BCAT1 and in involved in sphere formation and cell migration of breast cancer cell lines, Biochimie 2016, 123:20-31
【非特許文献６】Pedersen, SK et al. Evaluation of an Assay for Methylated BCAT1 and IKZF1 in Plasma for Detection of Colorectal Neoplasia, BMC Cancer 2015, 15:654
【非特許文献７】Chang, IW et al. BCAT1 Overexpression is an Indicator of Poor Prognosis in Patients with Urothelial Carcinomas of the Upper Urinary Track and Urinary Bladder, Histopathology 2016, 68(4):520-32
【非特許文献８】Hull, J. et al., Regional Increase in the Expression of the BCAT proteins in Alzheimer’ Disease Brain: Implications in Glutamate Toxicity, J. Alzheimers Dis. 2015, 45(3):891-905
【非特許文献９】Papathanassiu, A, Inhibition of branched chain amino acid aminotransferase 1 suppresses the severity of collagen-induced anrthritis, Journal of Immunology 2015, 194(1 Supplement) 139-7
【非特許文献１０】Postal M, Appenzeller S, The role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus, Cytokine (2011) 56:537-543
【非特許文献１１】Wang H and Stefanovic B, Role of LARP6 and nonmuscle myosin in partitioning of collagen mRNAs to the ER membrane, PLoS ONE (2014) 9(10): e108870, 1:14
【発明の概要】
【０００７】
第１の実施の形態では、本発明はＢＣＡＴ１阻害剤を提供する。本発明のＢＣＡＴ１阻害剤は一部、式（１）に包含される化合物：
【化１】
2018080155.tif 000002
若しくはそのＮ−オキシド、又は該化合物若しくはＮ−オキシドの薬学的に許容可能な塩
を含む（式中、
Ｔは−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝ＮＨ）−からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノ、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、並びに（ａ−１）、（ａ−２）及び（ａ−３）の部分からなる群から独立して選択され、
上記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシは、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で更に任意に置換され、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノ、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ、並びに（ａ−１）、（ａ−２）及び（ａ−３）の部分からなる群から選択され、
上記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で更に任意に置換され、
【化２】
2018080155.tif 000003
ＸはＮ又はＣＲ８のいずれかであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素、重水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＮ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノ、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環、（Ｃ４〜Ｃ１５）複素環（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシからなる群から独立して選択され、
上記アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−（ＳＯ）ＮＨ２からなる群から選択される１以上の置換基で更に任意に置換される）。
【０００８】
幾つかの実施の形態では、Ｔはカルボニル基であり、Ｒ１はＣＦ３又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアリールであり、Ｒ３は水素である。
【０００９】
幾つかの実施の形態では、Ｔはカルボニル基であり、Ｒ１はＣＦ３又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３は水素である。
【００１０】
幾つかの実施の形態では、Ｔはカルボニル基であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたアリールであり、Ｒ２はＣＦ３又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は水素である。
【００１１】
幾つかの実施の形態では、Ｔはカルボニル基であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ２はＣＦ３又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は水素である。
【００１２】
幾つかの実施の形態では、Ｔはカルボニル基であり、Ｒ１はＣＦ３又はＣ２〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり、Ｒ３はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アリールであり、該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択される１以上の置換基で任意に置換される。
【００１３】
幾つかの実施の形態では、Ｔはカルボニル基であり、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択される１以上の置換基で置換されたアリール基であり、Ｒ３は水素である。
【００１４】
幾つかの実施の形態では、本発明のＢＣＡＴ１阻害剤は以下の化合物のうちの１つである：
２−ベンジル−４−メチル−５−オキソヘキサン酸−化合物（２）、
２−ベンジル−４−メチル−５−オキソオクタ−７−エン酸−化合物（３）、
（６Ｅ，８Ｅ）−４−フェニル−５−オキソデカ−６，８−ジエン酸−化合物（４）、
５−｛［１、１’−ビフェニル］−４−イル｝−４−メチル−５−オキソペンタン酸−化合物（５）、
４−メチル−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸−化合物（６）、
５−オキソ−４−フェニルヘキサン酸−化合物（７）、
２−（２−シアノエチル）−４−メチル−５−オキソヘキサン酸−化合物（８）、
５−オキソ−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）ヘプタン酸−化合物（９）、
４−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−オキソ−ヘプタン酸−化合物（１０）、
４−［２−メチル−４−トリフルオロメチルフェニル］−５−オキソヘプタン酸−化合物（１１）、
（６Ｅ，８Ｅ）−４−（４−アミノフェニル）−５−オキソデカ−６，８−ジエン酸−化合物（１２）、
５−｛４’−（ジメチルアミノ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−４−メチル−５−オキソペンタン酸−化合物（１３）、
５−｛４’メトキシ−２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝−４−メチル−５−オキソペンタン酸−化合物（１４）、及び、
４−［４−（トリフルオロメチルベンゾイル］ヘキサ−５−エン酸−化合物（１５）。
【化３】
2018080155.tif 000004
【００１５】
第２の実施の形態では、本発明は、被験体（例えばヒト等の哺乳動物）においてＢＣＡＴ１介在（又はＢＣＡＴ１関連）障害又は疾患を治療する方法を提供する。該方法は、治療に有効な量の１以上の式（１）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は該化合物若しくは該Ｎ−オキシドの薬学的に許容可能な塩を、上記治療を必要とする被験体に投与することを含む（本明細書に記載される全ての実施の形態及び２以上の実施の形態の組み合せ、又はそれらの任意のサブコンビネーションを含む）。特定の態様では、上記方法は１以上の化合物（２）〜化合物（１５）を使用して実行される。特定の態様では、上記疾患は、過剰なコラーゲン沈着を含むコラーゲン沈着を特徴とする。特定の態様では、コラーゲン沈着による疾患は、限定されないが、肺の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、眼の線維症、骨髄に対する線維症、脾臓の線維症、腸の線維症、関節の線維症、喉頭の線維症、声帯の線維症、再狭窄と関連する血管の線維症、及び移植後の線維症等の線維症に関連する。
【００１６】
第３の実施の形態では、本発明は、本明細書に記載されるＢＣＡＴ１介在（又はＢＣＡＴ１関連）障害又は疾患の治療に使用される医薬品の製造における、１以上の式（１）の化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は該化合物若しくは該Ｎ−オキシドの薬学的に許容可能な塩の使用を提供する（本明細書に記載される全ての実施の形態及び２以上の実施の形態の組み合せ、又はそれらの任意のサブコンビネーションを含む）。特定の態様では、上記使用は１以上の化合物（２）〜化合物（１５）により行われる。
【００１７】
ＢＣＡＴ１介在（又はＢＣＡＴ１関連）障害及び疾患として、例えば、癌、自己免疫疾患、敗血症、同種免疫寛容の誘導、線維症及び神経変性疾患が挙げられる。
【００１８】
表の簡単な説明
表１は、様々な式（１）の化合物によるＢＣＡＴ１酵素活性の阻害を示す。
表２は、様々な式（１）の化合物で処理した後のＴＧＦ−β１刺激ヒト線維芽細胞によるコラーゲンＩの産生の阻害を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】ウェスタン免疫ブロッティングによって判定される、ＴＧＦ−β１による細胞刺激後のヒト線維芽細胞におけるＢＣＡＴ１発現の上方制御を示す図である。
【図１Ｂ】ウェスタン免疫ブロッティングを使用する４つの異なる実験より判定された非刺激及びＴＧＦ−β１刺激ヒト線維芽細胞における正規化されたＢＣＡＴ１発現レベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のその他の目的、特徴及び態様は、以下の発明を実施するための形態において開示されているか、又はそれから自明である。当業者であれば、本発明の考察は例示的な実施形態の説明に過ぎず、本発明のより広い態様の制限を意図するものではなく、より広い態様が例示的な解釈において具体化されることが理解される。
【００２１】
本発明は、ＢＣＡＴ１阻害剤、例えば式（１）の化合物を含む。これらの化合物は、限定されないが、癌、自己免疫疾患、敗血症、神経変性疾患、及び線維性疾患を含む、ＢＣＡＴ１が介在する（ＢＣＡＴ１と関連する）障害又は疾患に苦しむヒト又は動物の治療に適している。
【００２２】
Ｉ．定義
本明細書で使用される「アルキル」の用語は、直鎖及び分岐鎖を含む脂肪族飽和炭化水素を含むと定義される。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の用語は、本明細書で参照される他の基（すなわちＣ１〜Ｃ６アルコキシ）のアルキル部分と同様に、１個〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のラジカル（すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｌ−ブチル、ｎ−ペンチル、又はｎ−ヘキシル）を指す。アルキル基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。
【００２３】
本明細書で使用される「アルケニル」の用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の用語は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む、２個〜６個の炭素原子の直線又は分岐鎖の不飽和ラジカル（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する）を意味する。アルケニル基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。式（１）の化合物がアルケニル基を含む場合、該アルケニル基は、純粋なトランス（Ｅ）型、純粋なシス（Ｚ）型、又はそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００２４】
本明細書で使用される「アルキニル」の用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」の用語は、上に定義される２個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖アルキニルラジカルを指す。アルキニル基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。
【００２５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」の用語は、飽和又は不飽和、非芳香族、単環式又は多環式（二環式等）の炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等の単環式、又はスピロ系、縮合系、若しくは架橋系（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、又はビシクロ［５．２．０］ノナニル、デカヒドロナフタレニル等）を含む二環式）を指す。シクロアルキル基は、３個〜１４個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、１個、２個以上の非累積的な（non-cumulative）非芳香族の二重結合又は三重結合、及び／又は１個〜３個のオキソ基を任意に含んでもよい。幾つかの実施形態では、ビシクロアルキル基は、６個〜１４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル」の用語は、飽和又は不飽和、非芳香族、単環式又は多環式（二環式等）の３個〜１４個の環形成炭素原子の炭化水素環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル又はシクロデカニル）を指し、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」の用語は、飽和又は不飽和、非芳香族、単環式又は多環式（二環式等）の３個〜７個の環形成炭素原子の炭化水素環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル、又はビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イル）を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「アリール」の用語は、共役パイ電子系を有する、全て炭素の単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。アリール基は、環（複数の場合がある）の中に６個〜１０個の炭素原子を有する。最も一般には、アリール基は環の中に６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される「アリール」の用語は、フェニル又はナフチル等の６個〜１０個の炭素原子を含む芳香族ラジカルを意味する。アリール基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。
【００２７】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」の用語は、少なくとも１つの環の中に、各々独立してＯ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子環メンバー（環形成原子）を有する、単環式の又は縮合環多環式の芳香族複素環基を指す。ヘテロアリール基は、１個〜１３個の炭素原子と、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個〜８個のヘテロ原子とを含む、５個〜１４個の環形成原子を有する。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個〜４個のヘテロ原子を含む、５個〜１０個の環形成原子を有する。また、ヘテロアリール基は、１個〜３個のオキソ基又はチオノ基（すなわち＝Ｓ）を含んでもよい。幾つかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含む、５個〜８個の環形成原子を有する。例えば、「５員ヘテロアリール」の用語は、単環式ヘテロアリール環中に５個の環形成原子を有する、上に定義される単環式ヘテロアリール基を指し、「６員ヘテロアリール」の用語は、上記環中に６個の環形成原子を有する、上に定義される単環式ヘテロアリール基を指し、「５員又は６員のヘテロアリール」の用語は、単環式ヘテロアリール環中に５個又は６個の環形成原子を有する、上に定義される単環式ヘテロアリール基を指す。別の例について、「５員又は１０員のヘテロアリール」の用語は、単環式又は二環式ヘテロアリール環中に５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の環形成原子を有する、上に定義される単環式又は二環式ヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。単環式ヘテロアリールの例として、１個〜３個のヘテロ原子を含む５個の環形成原子を有するもの、又は１個、２個若しくは３個の窒素ヘテロ原子を含む６個の環形成原子を有するものが挙げられる。縮合二環式ヘテロアリールの例として、１個〜４個のヘテロ原子を含む、２つの縮合５員及び／又は６員の単環式環が挙げられる。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル）、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（すなわち、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリダジニル、イソオキサゾロ［３，４−ｃ］ピリダジニル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピラジニル等が挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」の用語は、１個〜１４個の環形成炭素原子と、Ｏ、Ｓ、及びＮから各々独立して選択される１個〜１０個の環形成ヘテロ原子とを含む、単環式又は多環式（スピロ系、縮合系又は架橋系を含む互いに縮合した２以上の環、例えば二環式環系を含む）、飽和又は不飽和、非芳香族の４員〜１５員環系（４員〜１４員環系、４員〜１２員環系、５員〜１０員環系、４員〜８員環系、４員〜６員環系、又は５員〜６員環系）を指す。また、ヘテロシクロアルキル基は、１以上のオキソ基又はチオノ基（すなわち＝Ｓ）を任意に含んでもよい。例えば、「４員〜１２員のヘテロシクロアルキル」の用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから各々独立して選択される１以上の環形成ヘテロ原子を含む、単環式又は多環式、飽和又は不飽和、非芳香族の４員〜１２員環系を指し、「４員〜１０員のヘテロシクロアルキル」の用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから各々独立して選択される１以上の環形成ヘテロ原子を含む、単環式又は多環式、飽和又は不飽和、非芳香族の４員〜１０員環系を指す。別の例については、「４員〜６員のヘテロシクロアルキル」の用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから各々独立して選択される１以上の環形成ヘテロ原子を含む、単環式又は多環式、飽和又は不飽和、非芳香族の４員〜６員環系を指し、「５員〜６員のヘテロシクロアルキル」の用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから各々独立して選択される１以上の環形成ヘテロ原子を含む、単環式又は多環式、飽和又は不飽和、非芳香族の５員〜６員環系を指す。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合された１以上の芳香環（アリール及びヘテロアリールを含む）を有する部分、例えば、非芳香族ヘテロシクロアルキル環のピリジニル誘導体、ピリミジニル誘導体、チオフェニル誘導体、ピラゾリル誘導体、フタルイミジル誘導体、ナフタルイミジル誘導体、及びベンゾ誘導体が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。かかるヘテロシクロアルキル環の例として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルフォリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプチル（例えば２−オキサスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．Ｏ］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル環の更なる例として、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラニル（例えばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば２−オキソ−ピペリジン−１−イル）、２−オキソアゼパン−３−イル等が挙げられる。芳香族縮合ヘテロシクロアルキル基の幾つかの例として、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインドリン−１−オン−３−イル基、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル基、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル基、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル、及び３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換される。ヘテロシクロアルキル基の例として、５員又は６員の単環式環、及び９員又は１０員の縮合二環式環が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される「ハロ」基又は「ハロゲン」基の用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含むと定義される。
【００３０】
本明細書で使用される「ハロアルキル」の用語は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基（最大でパーハロアルキル、すなわちアルキル基の全ての水素原子がハロゲン原子によって置換されている）を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」の用語は、１以上のハロゲン置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基（最大でパーハロアルキル、すなわちアルキル基の全ての水素原子がハロゲン原子によって置換されている）を指す。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」の用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ」の用語は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基を指す。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（すなわち、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔｅｒｌ−ブトキシ等が挙げられる。アルコキシ基又はアルキルオキシ基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。
【００３２】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」の用語は、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」の用語は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）基を指す。ハロアルコキシの例は、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨＦ２である。
【００３３】
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」又は「シクロアルキルオキシ」の用語は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。例えば、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルコキシ」又は「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ」の用語は、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）基を指す。シクロアルコキシの例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキサノキシ等が挙げられる。シクロアルコキシ基、又はシクロアルキルオキシ基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。
【００３４】
本明細書で使用される「Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ」の用語は、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）基を指す。Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基の一例は−Ｏ−フェニル（すなわち、フェノキシ）である。Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ基は、１以上（例えば１個〜５個）の好適な置換基によって任意に置換されてもよい。
【００３５】
本明細書で使用される「オキソ」の用語は＝Ｏを指す。オキソが炭素原子上で置換される場合、それらは共にカルボニル部分（−Ｃ（＝Ｏ）−）を形成する。オキソが硫黄原子上で置換される場合、それらは共にスルフィニル部分（−Ｓ（＝Ｏ）−）を形成し、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換される場合、それらは共にスルホニル部分（−Ｓ（＝Ｏ）ｚ−）を形成する。
【００３６】
本明細書で使用される「好適な塩」の用語は、式（１）の酸と塩基とから形成された非毒性の塩を指す。塩基の例として、アルミニウム、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの水酸化物、アルギニン、グリシン及びリジン等のアミノ酸、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、メグルミン、オラミン、並びにトロメタミンが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される「ＢＣＡＴ１介在」及び「ＢＣＡＴ１関連」障害又は疾患の用語は、ＢＣＡＴ１の発現又は高いＢＣＡＴ１の酵素活性を特徴とする障害及び疾患を指す。かかる疾患の例は、癌、自己免疫疾患、神経変性疾患、同種異系移植片拒絶、及び線維性疾患である。
【００３８】
本明細書で使用される「ＩＣ５０」の用語は、所与の生体応答を５０％減少させるために必要とされる化合物の濃度を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「治療する（treat）」、「治療している（treating）」及び「治療（treatment）」の用語は、それらの通常かつ慣例の意味を有し、疾患症状の緩和、疾患症状の再発の阻止又は緩和、疾患症状の重症度及び／又は頻度の減少のうち１つ以上を含む。治療は、治療が施されていない被験体に対して約１％〜約１００％緩和すること、阻止すること、低減すること、減少すること又は阻害することを意味する。好ましくは、緩和、阻止、低減、減少又は阻害は、約１００％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％又は約１％である。治療は、疾患の臨床症状の発現の前、臨床症状の発現と同時、又は臨床症状の発現の後に開始されてもよい。したがって、被験体は、疾患を有していてもよく、又は単に疾患に易罹患性であってもよい。治療の結果は恒久的なものであってもよく、又は数日間（例えば１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間又は７日間）、数週間（例えば１週間、２週間、３週間又は４週間）又は数カ月（例えば１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、又はそれ以上）に亘って持続するものであってもよい。
【００４０】
「被験体」の用語は、ヒト、並びにイヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びウシ等の獣医学上又は農業上重要な動物を含む、鳥類又は哺乳類等の動物を意味することが意図される。
【００４１】
本発明の式（１）の化合物、そのＮ−オキシド、及び上述の薬学的に許容可能な塩が治療に有用な可能性のある癌として、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質癌（adrenocortical carcinoma）、副腎皮質癌（adrenal cortex cancer）、肛門癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（ユーイング肉腫及び骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫）、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、消化器癌、噴門癌、中枢神経系の癌、子宮頸癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、大腸癌（colorectal cancer）、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚葉細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼（眼内、網膜芽細胞腫）癌、卵管の癌、胆嚢の癌、胃の（胃）癌、ヘアリー細胞性白血病、頭頸部癌、肝細胞性癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、膵癌、カポジ肉腫、腎臓癌、頭頸部癌、肺癌、マクログロブリン血症、黒色腫を含む皮膚癌、メルケル細胞癌、中皮腫、多発性内分泌腺腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、急性骨髄白血病、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵癌、陰茎癌、咽頭癌、脳下垂体癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、喉頭癌、口腔癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、膣癌、血管腫瘍、外陰癌、並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【００４２】
本発明の式（１）の化合物、そのＮ−オキシド、及び上記の薬学的に許容可能な塩が治療に有用な可能性のある自己免疫疾患として、Ｉ型又は若年発症型の糖尿病、慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、ライター症候群、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、全身性硬化症、自己免疫性脳脊髄炎、バロー病、ビッカースタフ脳炎、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン−バレー症候群、特発性炎症性脱髄疾患、ランバート−イートン筋無力症候群、多発性硬化症、進行性炎症性ニューロパシー、スティッフパーソン症候群、シデナム舞踏病、多発性筋炎及び皮膚筋炎、水疱性類天疱瘡、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性蕁麻疹様血管炎、瘢痕性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、尋常性天疱瘡、ムーシャ−ハーベルマン病、全身性強皮症、アジソン病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、膜性糸球体腎炎、グッドパスチャー病、間質性膀胱炎、肉芽腫症、自己免疫性腸疾患、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、劇症慢性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性異形成性萎縮性胃炎（autoimmune metaplastic atrophic gastritis）、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性リンパ増殖症候群、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、強直性脊椎炎、ダーカム病、成人発症型スチル病、クレスト症候群、フェルティ症候群、ＩｇＧ４関連疾患、混合性結合組織病、再発性多発性軟骨炎、後腹膜線維症、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、重症筋無力症、筋炎、多発性筋炎、交感性眼炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性ブドウ膜炎、スザック症候群、コーガン症候群、及び自己免疫性睾丸炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性心筋症、コクサッキー心筋炎、ドレスラー症候群、自己免疫性血管浮腫、乾癬、１型、２型及び３型多腺性自己免疫症候群（autoimmune polyendocrine syndrome）、自己免疫性膵炎、自己免疫性内部疾患（autoimmune inner disease）、ベーチェット病、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、脈管炎、ＩｇＡ脈管炎、並びに川崎病が挙げられる。
【００４３】
本発明の式（１）の化合物、そのＮ−オキシド、及び上記の薬学的に許容可能な塩が免疫寛容の誘導による治療に有用な可能性がある、臓器移植、すなわち同種免疫寛容の誘導の例として、心臓、心臓弁、肺、腎臓、肝臓、膵臓、腸、胃、精巣、手、角膜、皮膚、顔、ランゲルハンス島、骨髄、血管、及び骨の移植が挙げられる。
【００４４】
本発明の式（１）の化合物、そのＮ−オキシド、及び上記の薬学的に許容可能な塩が治療に有用な可能性のある神経変性疾患の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びバッテン病が挙げられる。
【００４５】
本発明の式（１）の化合物、そのＮ−オキシド、及び上記の薬学的に許容可能な塩が治療に有用な可能性のある線維性疾患（すなわち、線維症）の例として、肺、腎臓、肝臓、皮膚、眼、心臓、骨、膵臓、腹腔、腸、縦隔の軟組織、脾臓、関節又は声帯の線維症が挙げられる。具体的には、肺線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、間質性肺疾患、特発性線維症、及び嚢胞性繊維症が挙げられる。腎臓の線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、尿細管間質性線維症、ＩｇＡ腎症、間質性線維症／尿細管萎縮、慢性腎臓損傷、糸球体疾患、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、特発性巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、虚脱糸球体症、慢性腎感染症及び末期腎疾患が挙げられる。肝臓の線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、慢性肝損傷、肝炎感染症、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝硬変が挙げられる。皮膚の線維症として、限定されないが、強皮症及びケロイドが挙げられる。眼の線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、白内障又は黄斑変性を治療するための手術に起因する瘢痕化、緑内障、及びグレーブス眼症が挙げられる。心臓の線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、心内膜心筋線維症、陳旧性心筋梗塞及び肥大型閉塞性心筋症が挙げられる。骨の線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、骨髄線維症が挙げられる。腸の線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、クローン病が挙げられる。関節の線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、関節線維症が挙げられる。声帯の線維症を特徴とする疾患として、限定されないが、声帯瘢痕化、声帯の粘膜の線維症、また喉頭の線維症が挙げられる。本発明と関係する他の線維症疾患として、限定されないが、再狭窄と関連する血管の線維症及び移植後の線維症が挙げられる。
【００４６】
投与
本発明のＢＣＡＴ１阻害剤は、本明細書に定義される方法で使用され得る。典型的には、該阻害剤はｉｎ  ｖｉｖｏでの方法及び使用に対して製剤化される。ＢＣＡＴ１阻害剤、例えば式（Ｉ）の化合物を含む製剤を、１以上の局所、経口、直腸、及び非経口（静脈内、皮下、又は筋肉内）の経路によって、それを必要とする被験体に投与してもよい。該製剤はまた、徐放のため疾患部位に埋め込まれる生分解性ポリマーに組み込まれてもよい。製剤の用量は、治療される病状、使用される薬物の活性、投与経路、並びに疾患の重症度及び患者の体重等のその他の臨床的因子に依存する。製剤は、具体的な投与経路に適した方法で製剤化される。
【００４７】
経口投与に適した製剤としては、所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェー又は錠剤、粉末又は顆粒、溶液、懸濁液、及び乳剤が挙げられる。口腔内の局所投与に適した製剤としては、薬用キャンディー、トローチ剤、及び洗口液が挙げられる。皮膚への局所投与に適した製剤としては、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、及び経皮パッチが挙げられる。直腸投与用製剤は、好適な基剤と共に坐剤として提供されてもよく、膣内投与用としては、適当な担体中に活性成分を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、及びスプレーとして提供されてもよい。非経口投与に適した製剤としては、単位用量容器又は反復投与容器中に提供される水性又は非水性滅菌注射液が挙げられる。また、上記成分に加え、本発明の製剤は、件の製剤タイプを考慮して当該技術分野において一般的なその他の作用物質を含んでもよいことが理解されるべきである。
【００４８】
治療方法に関する本発明の各実施形態では、製剤は１以上のＢＣＡＴ１阻害剤を単独で含んでもよく、又は該製剤は薬学的に許容可能な賦形剤を更に含んでもよい。単独で投与されるか、又は賦形剤と組み合わせて投与されるかにかかわらず、１以上のＢＣＡＴ１阻害剤を含む製剤は、特定の障害又は疾患を治療するために有効な量で被験体に投与される。一般に、１以上のＢＣＡＴ１阻害剤を含む製剤は、約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇの量で被験体に投与される。また、許容可能な範囲として、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。製剤中のＢＣＡＴ１阻害剤の具体的な用量としては、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．１ｍｇ／ｋｇ、３．２ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．４ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．７ｍｇ／ｋｇ、３．８ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、４．１ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．３ｍｇ／ｋｇ、４．４ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．６ｍｇ／ｋｇ、４．７ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、４．９ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。しかしながら、被験体に投与される製剤中のＢＣＡＴ１阻害剤の量は、障害又は疾患の位置、起源、属性、範囲及び重症度、治療される個体の年齢及び状態等によって幅広い範囲で変化する。最終的には、内科医が使用される適切な用量を決定する。また、１以上のＢＣＡＴ１阻害剤を含む製剤の投与頻度も、治療される疾患又は病状、及び投与方法を含む因子により変化する。各製剤は、一日に４回、３回、２回独立して投与されるか、又は１日に１回投与されてもよく、隔日、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、１週間に１回、７日おき、８日おき、９日おき、隔週で、月に１回及び隔月で投与されてもよい。
【００４９】
本発明は、その範囲に対して何らかの制限を課すものとは解釈されない、以下の非限定的な実施例により更に理解される。一方、本明細書の記載を読めば、本発明の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなくそれら自体が当業者に示唆され得る、多様なその他の実施形態、改良、及びそれらの等価物に対する手段（resort）を有し得ることが明確に理解される。
【００５０】
ＩＩ．本発明を実施する好適な方法
化合物（３）の合成
化合物（３）を以下の概要に従って合成することができる。反応物（１６）及び反応物（１７）は、商業的に入手可能であるか、又は一般的に当業者に知られている従来技術によって作製することができる。
【化４】
2018080155.tif 000005
【００５１】
化合物（４）の合成
化合物（４）を以下の概要に従って合成することができる。反応物（１８）、反応物（１９）、及び反応物（２０）はいずれも、商業的に入手可能であるか、又は一般的に当業者に知られている従来技術によって作製することができる。
【化５】
2018080155.tif 000006
【００５２】
化合物（５）の合成
化合物（５）を以下の概要に従って合成することができる。反応物（２１）、反応物（２２）、及び反応物（２３）はいずれも、商業的に入手可能であるか、又は一般的に当業者に知られている従来技術によって作製することができる。
【化６】
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【００５３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ腫瘍細胞増殖アッセイ
ＢＣＡＴ１阻害剤の癌の成長を抑制する能力を、細胞増殖アッセイを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価する。細胞増殖アッセイは、典型的には適切な培地中のコンフルエントに近い細胞株の定期的な培養を含む。後に、細胞をトリプシン処理して、１つのウェル当たり２０００個又は５０００個の細胞で９６ウェルプレート上に蒔く。細胞を阻害剤の存在下又は不在下で４８時間〜９６時間培養する。その後、分光光度法（ＭＴＴアッセイ、ＢｒｄＵアッセイ）又は蛍光定量法（Ｃｙｑｕａｎｔアッセイ）を使用して細胞増殖を判定する。
【００５４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ線維症アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ線維症を、ＴＧＦ−β１又はブレオマイシン等の線維症を進行させる刺激で線維芽細胞を処理した後にコラーゲン合成を測定することにより評価する。培地中へのコラーゲンの分泌を、適切なＥＬＩＳＡキットを使用して、順化培地において定量することができる。
【００５５】
滑膜細胞の活性化
関節リウマチ（ＲＡ）の病理は、炎症促進性タンパク質を産生するための滑膜細胞の活性化の持続と関係する。抗リウマチ剤を、ＬＰＳ等の炎症性刺激の存在下でのマクロファージ及び線維芽細胞からの炎症促進性タンパク質の分泌を阻害する能力についてｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験する。実験の終わりに、ＥＬＩＳＡ又はウェスタン免疫ブロッティング等の免疫学的アッセイによって細胞の順化培地中での分泌タンパク質を検出する。
【００５６】
ＣＩＡのモデル
コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は、ＲＡのよく知られている動物炎症モデルである（Brand D. et al, Collagen-induced arthitis, Nature Protocols 2007, 2:1269-1275）。このモデルでは、関節炎（joint arthritis）はアジュバント中の異種性のＩＩ型コラーゲンによる免疫化によりラット又はマウスで誘導され、臨床上、動物の四肢の紅斑及び浮腫の存在によって示される。一般に、抗リウマチ剤は関節炎の発症時又は臨床症状が示される際に投与される。実験中、関節炎の存在について動物を採点する。
【００５７】
ｉｎ  ｖｉｖｏ線維症アッセイ
肺線維症を、１ｍｇ／ｋｇのブレオマイシンの気管内投与の後に評価する。抗線維症薬による治療は、一般的にブレオマイシン投与の０日後に開始し、実験は１４日後に終了する。肺線維症は、気管支肺胞洗浄液中の白血球数（differential leukocyte count）によって、生化学的に（Ｓｉｒｃｏｌアッセイ（Lareu R. et al, Essential modification of the Sircol Collagen Assay for the accurate quantification of collagen content in complex protein solutions, Acta Biomaterialia 2010, 6(8):3146-51）を使用する、均質化された肺におけるコラーゲン含有量の判定）、組織学的に（トリクロームマッソン（ＴＭ）染色によるコラーゲン沈着の判定）及び細胞学的に評価される。
【実施例】
【００５８】
実施例１
化合物（２）の合成
化合物（２）を以下の概要に従って合成した。反応物（２４）及び反応物（２５）は市販の材料のものとした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．６２５（４，１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、２．８７０（５，２Ｈ，ｄ）、１．７４０（６，２Ｈ，ｔ）、２．４６８（８，１Ｈ，ｔｑ，）、７．２４５（９，１Ｈ，ｄ）、７．２４５（１０，１Ｈ，ｄ）、１．０６９（１２，３Ｈ，ｄ）、７．２７６（１３，１Ｈ，ｄ）、７．２７６（１４，１Ｈ，ｄ）、２．１５１（１６，３Ｈ）、７．２３２（１７，１Ｈ，ｔ）１Ｈ）、２．４５〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、５．９５〜６．００（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【化７】
2018080155.tif 000008
【００５９】
実施例２
化合物（８）の合成
化合物（８）を以下の概要に従って合成した。反応物（２６）及び反応物（２７）は市販の材料のものとした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４３９（４，１Ｈ，ｑｕｉｎｔ）、１．７１５（５，２Ｈ，ｄ）、１．８５７（６，２Ｈ，ｄｔ）、２．４５１（７，１Ｈ，ｔｑ）、２．７９３（８，２Ｈ，ｔ）、１．１０１（１０，３Ｈ，ｄ）、２．１４９（１３，３Ｈ）
【化８】
2018080155.tif 000009
【００６０】
実施例３
ＴＧＦ−β１刺激線維芽細胞におけるＢＣＡＴ１の発現
ヒト線維芽細胞を３５ｍｍ培養皿上に蒔き、コンフルエントに達するまでインキュベートした。その後、７ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−β１で上記ヒト線維芽細胞を４８時間処理した。細胞溶解物を収集し、ウェスタン免疫ブロッティングによってＢＣＡＴ１の存在について解析した。実験を４回繰り返した。図１Ａは、非刺激（ＴＧＦ−β１（−））細胞及びＴＧＦ−β１刺激（ＴＧＦ−β１（＋））細胞におけるＢＣＡＴ１発現レベルを示す。図１Ｂは、４つの実験による正規化されたＢＣＡＴ１発現レベルを示す。図１Ｂは、線維芽細胞のＴＧＦ−β１刺激がＢＣＡＴ１発現の３倍の増加をもたらすことを示す。
【００６１】
実施例４
化合物２、化合物７及び化合物８によるＢＣＡＴ１酵素活性の阻害
本発明の化合物のＢＣＡＴ１酵素活性を阻害する能力を分光光度的に確認した。この実験では、０．２μｇ〜０．５μｇのAbcam製組み換えヒトＢＣＡＴ１を、５μＬのピリドキサール−５’−リン酸（ＰＬＰ）、５０ｍＭの硫酸アンモニウム、０．０５ｍＭのＮＡＤＨ、５ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのａ−ケトグルタル酸塩、１０ｍＭのロイシン、及び０．９５Ｕのロイシン脱水素酵素（EMD Chemicals）、並びに様々な濃度の化合物２、化合物７、及び化合物８を含む、９５μＬの反応緩衝液に添加した。反応混合物へのＢＣＡＴ１の付加は、蛍光定量的に測定される（励起：３３０ｎｍ〜３７０ｎｍ；発光４５０ｎｍ）ＮＡＤＨの消費をもたらした。その後、蛍光変化率を１０分間（１０サイクル；１サイクル／分）評価した。アッセイを、９６ウェルプレートで３回繰り返して行った。表１では、阻害剤の不在下で反応混合物中に観察されるＢＣＡＴ１活性として定義される、％対照酵素活性（% Control Enzymatic Activity：対照酵素活性に対する百分率（％））として結果を表す。表１は、化合物２、化合物７及び化合物８が、０．５ｎＭ〜５０ｎＭの範囲のＩＣ５０値でＢＣＡＴ１の酵素活性を阻害可能であることを示す。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
実施例５
全く同じ３５ｍｍディッシュ上に蒔いたヒト線維芽細胞のコンフルエント単層を、様々な濃度の化合物２、化合物６及び化合物７で３０分間前処理した後、７ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ−β１で４８時間細胞を刺激した。実験の終わりに、コンディション培地を収集し、分泌されたコラーゲンＩの存在について評価し、一方で細胞を収集して溶解させた。コラーゲンＩ分泌を製造業者の指示に従ってR&D Systems製のＥＬＩＳＡキットを使用して定量し、１μｇ細胞溶解物当たりの任意吸光度単位として表した。表２では、阻害剤の不在下でＴＧＦ−β１で刺激された線維芽細胞培養物に由来する細胞溶解物１μｇ当たりの分泌されたコラーゲンＩの量として定義される、％対照コラーゲン産生（% Control Collagen Production：対照コラーゲン産生に対する百分率（％））として結果を示す。表２は、化合物２、化合物６、及び化合物７が５ｍＭ〜１０ｍＭの濃度でコラーゲンＩ分泌を完全に阻害することを示す。
【００６４】
【表２】
2018080155.tif 000011
【図１Ａ】
2018080155.tif 000018
【図１Ｂ】
2018080155.tif 000019
【外国語明細書】
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2018080155000002.pdf
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