(57)【要約】      （修正有）【課題】５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶固体形態および非晶質形態を提供すること。【解決手段】抗ＨＣＶ化合物５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉ）の結晶固体形態および非晶質形態を固体状態で調製し、特徴付けた。また、結晶形態を製造するプロセスおよび使用する方法を提供する。2018162278.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６１／６８４，２９７号（２０１２年８月１７日出願）、および米国出願第１３／８００，９９１号（２０１３年３月１３日出願）に対する優先権を主張する。これらの両方の全体は、本明細書中に参照によって組み込まれる。
【０００２】
背景
本開示は、一般に、抗ウイルス化合物５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸の結晶固体形態および非晶質固体形態、それらの形態を作製するプロセス、ならびに治療上の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎は、肝疾患を特徴とする肝臓の慢性ウイルス疾患と認識されている。肝臓を標的とする薬物は、広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用によって、薬物の有用性が制限されている。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤は、ＨＣＶ感染症の発生および進行を制限するのに有用であり、ＨＣＶの診断アッセイにおいても有用である。
【０００４】
本明細書では化合物Ｉと称する化合物５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸は、例えば国際公開第２０１１／０８８３４５号に記載の通り、有効な抗ＨＣＶ薬剤であることが公知である。しかし化合物Ｉは、今までいかなる結晶性または非晶質固体形態でも公知ではなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０８８３４５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本開示は、化合物Ｉの非晶質および結晶の形態、化合物Ｉの水和物および溶媒和物を提供することによって、こうした必要性等を満たす。本開示はまた、結晶形態を作製するプロセス、およびＨＣＶの処置においてそれらを使用する方法を提供する。具体的には、化合物Ｉの１２種類の結晶固体形態が、様々なスクリーニング技術によって発見された。形態ＩＩは、周囲条件で安定かつ非吸湿性である通り、無水結晶形態である。他の形態は、水和物、溶媒和物、または脱溶媒和形態である。下記の結晶形態に加えて、一実施形態では、非晶質固体形態も提供する。
【０００７】
一実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：４．０、７．３、８．１、１７．９、または２１．８°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物（化合物Ｉの形態Ｉ）である。
【０００８】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．５、６．０、１６．９、１８．１、または２１．３°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉの形態ＩＩ）である。
【０００９】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．１、６．８、８．９、１７．４、または２１．４°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物および／または溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）である。
【００１０】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．１、７．０、９．０、１７．７、および２１．８°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物および／または溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）である。
【００１１】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．２、７．０、７．８、８．４、または２１．１°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）である。
【００１２】
一実施形態では、溶媒和物は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ）、メチルエチルケトン溶媒和物（ＭＥＫ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦ）からなる群から選択される。
【００１３】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．３、７．０、８．１、１７．２、１９．０°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸ジイソプロピルエーテル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩ）である。
【００１４】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．６、５．９、８．８、９．３、または２１．５°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）である。
【００１５】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：３．８、７．７、７．９、１８．０、または２１．７°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸一水和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）である。
【００１６】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．３、７．０、７．７、８．５、または１６．９°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＸ）である。
【００１７】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：６．９、８．０、１５．７、１６．１、または１７．５°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエチルケトン（化合物Ｉの形態Ｘ）である。
【００１８】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．４、５．７、７．０、７．９、または８．６°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉの形態ＸＩ）である。
【００１９】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．５、６．４、７．１、８．５、または８．９°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）である。
【００２０】
一実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している対象を処置する方法であって、対象に、治療有効量の全体を通して記載する化合物を投与するステップを含む方法を対象とする。
【００２１】
別の実施形態では、全体を通して記載する化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
一実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、水ならびにアセトニトリル、メタノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒と接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態Ｉを作製するプロセスを提供する。
【００２３】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、アセトニトリルと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＩＩを作製するプロセスを提供する。
【００２４】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＩＩＩを作製するプロセスを提供する。
【００２５】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＶを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＩＶを作製するプロセスを提供する。
【００２６】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルアルコールと水の混合物、エタノールと水の混合物、メチルエチルケトンとヘプタンの混合物、および２−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物と接触させ、それによってそれぞれ化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ、または化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ、または化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦを作製するプロセスを提供する。
【００２７】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、ジイソプロピルエーテルと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＶＩを作製するプロセスを提供する。
【００２８】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、イソプロピルアルコールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＶＩＩを作製するプロセスを提供する。
【００２９】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを作製するプロセスを提供する。
【００３０】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＸを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＩＸを作製するプロセスを提供する。
【００３１】
別の実施形態では、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、メチルエチルケトンと接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｘを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態Ｘを作製するプロセスを提供する。
【００３２】
別の実施形態では、請求項６９に記載の化合物Ｉの形態Ｘを脱溶媒和し、それによって化合物Ｉの形態ＸＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＸＩを作製するプロセスを提供する。
【００３３】
別の実施形態では、請求項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉを水中でエタノールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＸＩＩを作製するプロセスを提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
回折計によりＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：４．０、７．３、８．１、１７．９、または２１．８°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物（化合物Ｉの形態Ｉ）。
（項目２）
前記ディフラクトグラムが、４．０、７．３、８．１、１７．９、および２１．８°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目３）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１に示されている通りである、項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目４）
約５５℃〜約１１５℃および約１２７℃における２つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目５）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２に示されている通りである、項目４に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目６）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約９５℃において約５．４％の重量損失を特徴とする、項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目７）
前記ＴＧＡが、実質的に図２に示されている通りである、項目６に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項目８）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．５、６．０、１６．９、１８．１、または２１．３°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉの形態ＩＩ）。
（項目９）
前記ディフラクトグラムが、５．５、６．０、１６．９、１８．１、および２１．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目８に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目１０）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図４に示されている通りである、項目８に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目１１）
約１６２℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目８に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目１２）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図５に示されている通りである、項目１１に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目１３）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１２０℃において約０．２％の重量損失を特徴とする、項目８に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目１４）
前記ＴＧＡが、実質的に図５に示されている通りである、項目１３に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項目１５）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．１、６．８、８．９、１７．４、または２１．４°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物および／または溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）。
（項目１６）
前記化合物が水和物である、項目１５に記載の化合物１の形態ＩＩＩ。
（項目１７）
前記化合物が、エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ−ＥｔＯＨ）である、項目１５に記載の化合物１の形態ＩＩＩ。
（項目１８）
前記ディフラクトグラムが、４．１、６．８、８．９、１７．４、および２１．４°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目１９）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図８に示されている通りである、項目１８に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目２０）
約８０℃〜約１１０℃および約１３５℃における２つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目２１）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図９に示されている通りである、項目２０に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目２２）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約７０℃において約１．６％および約１５０℃において２．８％の２つの重量損失事象を特徴とする、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目２３）
前記ＴＧＡが、実質的に図９に示されている通りである、項目２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項目２４）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．１、７．０、９．０、１７．７、および２１．８°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物および／または溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）。
（項目２５）
前記化合物が水和物である、項目２４に記載の化合物１の形態ＩＶ。
（項目２６）
前記化合物が、エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＶ−ＥｔＯＨ）である、項目２４に記載の化合物１の形態ＩＶ。
（項目２７）
前記ディフラクトグラムが、４．１、７．０、９．０、１７．７、および２１．８°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目２４に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目２８）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１０に示されている通りである、項目２７に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目２９）
約７８℃〜約１１０℃および約１３３℃における２つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目２４に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目３０）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１１に示されている通りである、項目２９に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目３１）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約５０℃において約１．２％および約１００℃において１．６％の２つの重量損失事象を特徴とする、項目２４に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目３２）
前記ＴＧＡが、実質的に図１１に示されている通りである、項目３１に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項目３３）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．２、７．０、７．８、８．４、または２１．１°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）。
（項目３４）
前記溶媒和物が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ）、メチルエチルケトン溶媒和物（ＭＥＫ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦ）からなる群から選択される、項目３３に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目３５）
前記ディフラクトグラムが、４．２、７．０、７．８、８．４、および２１．１°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目３４に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目３６）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１２に示されている通りである、項目３３に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目３７）
化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨが、約１３３℃〜約１４１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目３３に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目３８）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１３に示されている通りである、項目３７に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目３９）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥでは約１２０℃において約４．８％、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡでは約１３０℃において４．２％、および化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨでは約１４０℃において３．５％の重量損失を特徴とする、項目３４に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目４０）
前記ＴＧＡが、実質的に図１３に示されている通りである、項目３９に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項目４１）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．３、７．０、８．１、１７．２、１９．０°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸ジイソプロピルエーテル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩ）。
（項目４２）
前記ディフラクトグラムが、５．３、７．０、８．１、１７．２、および１９．０°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目４１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目４３）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１４に示されている通りである、項目４２に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目４４）
約１４７℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目４１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目４５）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１５に示されている通りである、項目４４に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目４６）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１５０℃において約４．６％の重量損失を特徴とする、項目４１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目４７）
前記ＴＧＡが、実質的に図１５に示されている通りである、項目４６に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項目４８）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．６、５．９、８．８、９．３、または２１．５°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）。
（項目４９）
前記ディフラクトグラムが、４．６、５．９、８．８、９．３、および２１．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目４８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目５０）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１６に示されている通りである、項目４９に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目５１）
約１２８℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目４８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目５２）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１７に示されている通りである、項目５１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目５３）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１４０℃において約１１．３％の重量損失を特徴とする、項目４８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目５４）
前記ＴＧＡが、実質的に図１７に示されている通りである、項目５３に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項目５５）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：３．８、７．７、７．９、１８．０、または２１．７°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸一水和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）。
（項目５６）
前記ディフラクトグラムが、３．８、７．７、７．９、１８．０、および２１．７°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目５５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目５７）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１８に示されている通りである、項目５６に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目５８）
約１４４℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目５５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目５９）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１９に示されている通りである、項目５８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目６０）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１００℃において約３．２％の重量損失を特徴とする、項目５５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目６１）
前記ＴＧＡが、実質的に図１９に示されている通りである、項目６０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項目６２）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．３、７．０、７．７、８．５、または１６．９°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＸ）。
（項目６３）
前記ディフラクトグラムが、４．３、７．０、７．７、８．５、および１６．９°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目６２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目６４）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２０に示されている通りである、項目６３に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目６５）
約１５２℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目６２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目６６）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２１に示されている通りである、項目６５に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目６７）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１５０℃において約３．１％の重量損失を特徴とする、項目６２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目６８）
前記ＴＧＡが、実質的に図２１に示されている通りである、項目６７に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項目６９）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：６．９、８．０、１５．７、１６．１、または１７．５°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエチルケトン（化合物Ｉの形態Ｘ）。
（項目７０）
前記ディフラクトグラムが、６．９、８．０、１５．７、１６．１、および１７．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目６９に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目７１）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２２に示されている通りである、項目７０に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目７２）
約１５０℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする、項目６９に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目７３）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２３に示されている通りである、項目７２に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目７４）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１５０℃において約３．１％の重量損失を特徴とする、項目６９に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目７５）
前記ＴＧＡが、実質的に図２３に示されている通りである、項目７４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項目７６）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．４、５．７、７．０、７．９、または８．６°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉの形態ＸＩ）。
（項目７７）
前記ディフラクトグラムが、５．４、５．７、７．０、７．９、および８．６°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目７６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項目７８）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２４に示されている通りである、項目７７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項目７９）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１６０℃において約３％の重量損失を特徴とする、項目７６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項目８０）
前記ＴＧＡが、実質的に図２５に示されている通りである、項目７９に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項目８１）
回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．５、６．４、７．１、８．５、または８．９°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）。
（項目８２）
前記ディフラクトグラムが、４．５、６．４、７．１、８．５、および８．９°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む、項目８１に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項目８３）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図２６に示されている通りである、項目８２に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項目８４）
熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１００℃において約４．９％の重量損失を特徴とする、項目８１に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項目８５）
前記ＴＧＡが、実質的に図２７に示されている通りである、項目８４に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項目８６）
非晶質５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（非晶質化合物Ｉ）。
（項目８７）
Ｘ線粉末ディフラクトグラムが回折計でＣｕ−Ｋαを使用して決定され、ディフラクトグラムが、実質的に図２８に示されている通りである、項目８６に記載の非晶質化合物Ｉ。
（項目８８）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の先の任意の項目に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
（項目８９）
前記対象に少なくとも１つの抗ＨＣＶ薬剤をさらに投与するステップを含む、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記抗ＨＣＶ薬剤が、リバビリン、    
【化１９】
2018162278.tif 000002
からなる群から選択される化合物である、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
項目１〜８７の一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目９２）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、水ならびにアセトニトリル、メタノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒と接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成するステップを含む、項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉを作製するプロセス。
（項目９３）
化合物Ｉの形態Ｉを単離するステップをさらに含む、項目９２に記載のプロセス。
（項目９４）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、アセトニトリルと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成するステップを含む、項目８に記載の化合物Ｉの形態ＩＩを作製するプロセス。
（項目９５）
化合物Ｉの形態ＩＩを単離するステップをさらに含む、項目９４に記載のプロセス。
（項目９６）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成するステップを含む、項目１５に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩを作製するプロセス。
（項目９７）
化合物Ｉの形態ＩＩＩを単離するステップをさらに含む、項目９６に記載のプロセス。（項目９８）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＶを形成するステップを含む、項目２４に記載の化合物Ｉの形態ＩＶを作製するプロセス。（項目９９）
化合物Ｉの形態ＩＶを単離するステップをさらに含む、項目９８に記載のプロセス。
（項目１００）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルアルコールと水の混合物、エタノールと水の混合物、メチルエチルケトンとヘプタンの混合物、および２−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物と接触させ、それによってそれぞれ化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ、または化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦを形成するステップを含む、項目３４に記載の化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ、または化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦを作製するプロセス。
（項目１０１）
化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ、または化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦを単離するステップをさらに含む、項目１００に記載のプロセス。
（項目１０２）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、ジイソプロピルエーテルと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成するステップを含む、項目４１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩを作製するプロセス。
（項目１０３）
化合物Ｉの形態ＶＩを単離するステップをさらに含む、項目１０２に記載のプロセス。（項目１０４）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、イソプロピルアルコールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成するステップを含む、項目４８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩを作製するプロセス。
（項目１０５）
化合物Ｉの形態ＶＩＩを単離するステップをさらに含む、項目１０４に記載のプロセス。
（項目１０６）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成するステップを含む、項目５５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを作製するプロセス。
（項目１０７）
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを単離するステップをさらに含む、項目１０６に記載のプロセス。
（項目１０８）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＸを形成するステップを含む、項目６２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸを作製するプロセス。
（項目１０９）
化合物Ｉの形態ＩＸを単離するステップをさらに含む、項目１０８に記載のプロセス。（項目１１０）
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、メチルエチルケトンと接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｘを形成するステップを含む、項目６９に記載の化合物Ｉの形態Ｘを作製するプロセス。
（項目１１１）
化合物Ｉの形態Ｘを単離するステップをさらに含む、項目１１０に記載のプロセス。
（項目１１２）
項目６９に記載の化合物Ｉの形態Ｘを脱溶媒和し、それによって化合物Ｉの形態ＸＩを形成するステップを含む、項目７６に記載の化合物Ｉの形態ＸＩを作製するプロセス。
（項目１１３）
化合物Ｉの形態ＸＩを単離するステップをさらに含む、項目１１２に記載のプロセス。（項目１１４）
項目１に記載の化合物Ｉの形態Ｉを水中でエタノールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＩを形成するステップを含む、項目８１の化合物Ｉの形態ＸＩＩを作製するプロセス。
（項目１１５）
化合物Ｉの形態ＸＩＩを単離するステップをさらに含む、項目１１４に記載のプロセス。
（項目１１６）
項目８に記載の化合物Ｉの形態ＩＩをジクロロメタンと接触させ、それによって非晶質化合物Ｉを形成するステップを含む、項目８６に記載の非晶質化合物Ｉを作製するプロセス。
（項目１１７）
非晶質化合物Ｉを単離するステップをさらに含む、項目１１６に記載のプロセス。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、化合物Ｉの形態ＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図２】図２は、化合物Ｉの形態Ｉの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；下の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；上の曲線）である。
【図３】図３は、ＡＣＮ／水、ＭｅＯＨ／水、およびアセトン／水の混合物から得られた形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４は、化合物Ｉの形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図５】図５は、化合物Ｉの形態ＩＩの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；下の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；上の曲線）である。
【図６】図６は、形態ＩＩが水中で４８℃において形態Ｉにゆっくり転換することを示すＸ線粉末回折パターンである。
【図７】図７は、５０℃および７０℃で乾燥させた後の、形態Ｉの固体のＸ線粉末回折パターンである。
【図８】図８は、化合物Ｉの形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図９】図９は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；下の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；上の曲線）である。
【図１０】図１０は、化合物Ｉの形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンである。
【図１１】図１１は、化合物Ｉの形態ＩＶの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；上の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；下の曲線）である。
【図１２】図１２は、ＭＴＢＥ、ＩＰＡ／水、ＭＥＫ／ヘプタン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ／ヘプタンから得られた化合物Ｉの形態ＶのＸ線粉末回折パターンである。
【図１３】図１３は、化合物Ｉの形態Ｖの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；上の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；下の曲線）である。
【図１４】図１４は、化合物Ｉの形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図１５】図１５は、化合物Ｉの形態ＶＩの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；下の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；上の曲線）である。
【図１６】図１６は、化合物Ｉの形態ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図１７】図１７は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；下の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；上の曲線）である。
【図１８】図１８は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図１９】図１９は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；下の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；上の曲線）である。
【図２０】図２０は、化合物Ｉの形態ＩＸのＸ線粉末回折パターンである。
【図２１】図２１は、化合物Ｉの形態ＩＸの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；上の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；下の曲線）である。
【図２２】図２２は、化合物Ｉの形態ＸのＸ線粉末回折パターンである。
【図２３】図２３は、化合物Ｉの形態Ｘの、組み合わせた示差走査熱量測定プロット（ＤＳＣ；上の曲線）および熱重量分析（ＴＧＡ；下の曲線）である。
【図２４】図２４は、化合物Ｉの形態ＸＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図２５】図２５は、化合物Ｉの形態ＸＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図２６】図２６は、化合物Ｉの形態ＸＩＩのＸ線粉末回折パターンである。
【図２７】図２７は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【図２８】図２８は、非晶質化合物ＩのＸ線粉末回折パターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
詳細な説明
化合物５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉ）は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂの選択的で強力な阻害剤である。
【００３６】
【化１】
2018162278.tif 000003
【００３７】
本発明は、化合物Ｉの非晶質形態および結晶形態、本明細書に記載の形態に起因する利点、ならびに結晶形態を作製するプロセスについての驚くべき発見から得られたものである。例えば、形態ＩＩは、湿式造粒中に安定であることが企図されるので、特に望ましい。さらに、非晶質形態は、バイオアベイラビリティが改善されていることが企図される。
【００３８】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は一般に、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除いて、下記の意味を有することを企図される。
【００３９】
「水和物」という用語は、化合物Ｉおよび水を組み合わせることによって形成された複合物を指す。この用語には、半水和物およびチャネル水和物が含まれる。
【００４０】
「溶媒和物」という用語は、化合物Ｉおよび溶媒を組み合わせることによって形成された複合物を指す。
【００４１】
「脱溶媒和されている」という用語は、本明細書に記載の溶媒和物であるが、その溶媒和物から溶媒分子が部分的または完全に除去されている、化合物Ｉの形態を指す。脱溶媒和形態を生成するための脱溶媒和技術として、これらに限定されるものではないが、真空への化合物Ｉの形態（溶媒和物）の曝露、高温への溶媒和物の曝露、空気もしくは窒素などの気体流への溶媒和物の曝露、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。したがって、脱溶媒和されている化合物Ｉの形態は、無水であり、すなわち完全に溶媒分子を含まなくてもよく、または部分的に溶媒和されていてもよく、この場合溶媒分子は、化学量論または非化学量論的な量で存在する。
【００４２】
本明細書に示した化合物Ｉを含めた任意の式または構造は、化合物の標識化されていない形態ならびに同位体標識された形態を表すことも企図される。同位体標識された化合物は、１つまたは複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書に示した式によって図示されている構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばこれらに限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識された化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物。このような同位体標識された化合物は、代謝試験、反応速度試験、検出または画像処理技術、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子発光コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性処置において有用となり得る。
【００４３】
本開示はまた、炭素原子に付着している１〜「ｎ」個（ｎは、分子中の水素の数である）の水素が重水素によって置き換えられている化合物Ｉを含む。このような化合物は、代謝に対して高い耐性を呈し、したがって哺乳動物に投与される場合に、任意の化合物Ｉの半減期を増大するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発物質を用いることによって合成される。
【００４４】
本開示の重水素で標識または置換されている治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば重水素による置換によって、より高い代謝安定性がもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の低減を得ることができる。１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に有用となり得る。本開示の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームまたは下記の実施例および調製例に開示の手順を実施することによって、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換によって、より高い代謝安定性がもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の低減または治療指数の改善を得ることができる。この文脈では、重水素は、化合物Ｉの置換基とみなされると理解される。
【００４５】
このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段指定されない限り、ある位置が、具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、天然に存在する度合いの同位体組成の水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、具体的に重水素（Ｄ）と指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００４６】
「治療有効量」という用語は、処置を必要としている哺乳動物に投与された場合に、以下に定義の通りこのような処置を行うのに十分な量を指す。治療有効量は、処置を受ける対象、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式等に応じて変わることになり、当業者によって容易に決定され得る。
【００４７】
さらに、本明細書で使用される略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する。
【００４８】
【表１Ａ−１】
2018162278.tif 000004
【００４９】
【表１Ａ−２】
2018162278.tif 000005
【００５０】
化合物Ｉの固体形態
一実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋα放射線を使用して決定して、以下のピーク：４．０、７．３、８．１、１７．９、または２１．８°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物（化合物Ｉの形態Ｉ）である。別の実施形態では、ディフラクトグラムは、４．０、７．３、８．１、１７．９、および２１．８°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。別の実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図１に示されている通りである。
【００５１】
一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、約５５℃〜約１１５℃および約１２７℃における２つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図２に示されている通りである。
【００５２】
一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約９５℃において約５．４％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図２に示されている通りである。
【００５３】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．５、６．０、１６．９、１８．１、または２１．３°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉの形態ＩＩ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、５．５、６．０、１６．９、１８．１、および２１．３°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図４に示されている通りである。
【００５４】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、約１６２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。別の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図５に示されている通りである。
【００５５】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１２０℃において約０．２％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図５に示されている通りである。
【００５６】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．１、６．８、８．９、１７．４、または２１．４°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物および／または溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）である。一実施形態では、化合物は水和物である。一実施形態では、化合物は、エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ−ＥｔＯＨ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、４．１、６．８、８．９、１７．４、および２１．４°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図８に示されている通りである。
【００５７】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、約８０℃〜約１１０℃および約１３５℃における２つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。一実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図９に示されている通りである。
【００５８】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約７０℃において約１．６％および約１５０℃において２．８％の２つの重量損失事象を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図９に示されている通りである。
【００５９】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．１、７．０、９．０、１７．７、および２１．８°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸水和物および／または溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）である。一実施形態では、化合物は水和物である。一実施形態では、化合物は、エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＶ−ＥｔＯＨ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、４．１、７．０、９．０、１７．７、および２１．８°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図１０に示されている通りである。
【００６０】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶは、約７８℃〜約１１０℃および約１３３℃における２つの吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。一実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図１１に示されている通りである。
【００６１】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＶは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約５０℃において約１．２％および約１００℃において１．６％の２つの重量損失事象を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図１１に示されている通りである。
【００６２】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．２、７．０、７．８、８．４、または２１．１°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）である。溶媒和物は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ）、メチルエチルケトン溶媒和物（ＭＥＫ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦ）からなる群から選択される。一実施形態では、ディフラクトグラムは、４．２、７．０、７．８、８．４、および２１．１°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図１２に示されている通りである。
【００６３】
一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨは、約１３３℃〜約１４１℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。一実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図１３に示されている通りである。
【００６４】
一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥでは約１２０℃において約４．８％、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡでは約１３０℃において４．２％、および化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨでは約１４０℃において３．５％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図１３に示されている通りである。
【００６５】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．３、７．０、８．１、１７．２、１９．０°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸ジイソプロピルエーテル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、５．３、７．０、８．１、１７．２、および１９．０°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図１４に示されている通りである。
【００６６】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩは、約１４７℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。一実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図１５に示されている通りである。
【００６７】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１５０℃において約４．６％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図１５に示されている通りである。
【００６８】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．６、５．９、８．８、９．３、または２１．５°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルアルコール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、４．６、５．９、８．８、９．３、および２１．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図１６に示されている通りである。
【００６９】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、約１２８℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。一実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図１７に示されている通りである。
【００７０】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１４０℃において約１１．３％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図１７に示されている通りである。
【００７１】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：３．８、７．７、７．９、１８．０、または２１．７°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸一水和物（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、３．８、７．７、７．９、１８．０、および２１．７°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図１８に示されている通りである。
【００７２】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、約１４４℃における吸熱を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。一実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図１９に示されている通りである。
【００７３】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１００℃において約３．２％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図１９に示されている通りである。
【００７４】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．３、７．０、７．７、８．５、または１６．９°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＸ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、４．３、７．０、７．７、８．５、および１６．９°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図２０に示されている通りである。
【００７５】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、約１５２℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。一実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図２１に示されている通りである。
【００７６】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＸは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１５０℃において約３．１％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図２１に示されている通りである。
【００７７】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：６．９、８．０、１５．７、１６．１、または１７．５°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエチルケトン（化合物Ｉの形態Ｘ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、６．９、８．０、１５．７、１６．１、および１７．５°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図２２に示されている通りである。
【００７８】
一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｘは、約１５０℃における吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を特徴とする。一実施形態では、ＤＳＣ曲線は、実質的に図２３に示されている通りである。
【００７９】
一実施形態では、化合物Ｉの形態Ｘは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１５０℃において約３．１％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図２３に示されている通りである。
【００８０】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：５．４、５．７、７．０、７．９、または８．６°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｉの形態ＸＩ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、５．４、５．７、７．０、７．９、および８．６°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図２４に示されている通りである。
【００８１】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１６０℃において約３％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図２５に示されている通りである。
【００８２】
別の実施形態は、回折計によりＣｕ−Ｋαを使用して決定して、以下のピーク：４．５、６．４、７．１、８．５、または８．９°２θ±０．２°２θの少なくとも３つを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを特徴とする、結晶性５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸エタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）である。一実施形態では、ディフラクトグラムは、４．５、６．４、７．１、８．５、および８．９°２θ±０．２°２θにおけるピークを含む。一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図２６に示されている通りである。
【００８３】
一実施形態では、化合物Ｉの形態ＸＩＩは、熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定して、約１００℃において約４．９％の重量損失を特徴とする。一実施形態では、ＴＧＡは、実質的に図２７に示されている通りである。
【００８４】
別の実施形態は、非晶質５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸イソプロピルアルコール溶媒和物（非晶質化合物Ｉ）である。Ｘ線粉末ディフラクトグラムが回折計でＣｕ−Ｋαを使用して決定される一実施形態では、ディフラクトグラムは、実質的に図２８に示されている通りである。
【００８５】
化合物Ｉの固体形態を作製する方法
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、水ならびにアセトニトリル、メタノールおよびアセトンからなる群から選択される溶媒と接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態Ｉを作製するプロセスである。
【００８６】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態Ｉを単離するステップをさらに含む。
【００８７】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、アセトニトリルと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＩＩを作製するプロセスである。
【００８８】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態ＩＩを単離するステップをさらに含む。
【００８９】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＩＩＩを作製するプロセスである。
【００９０】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態ＩＩＩを単離するステップをさらに含む。
【００９１】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＶを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＩＶを作製するプロセスである。
【００９２】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態ＩＶを単離するステップをさらに含む。
【００９３】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルアルコールと水の混合物、エタノールと水の混合物、メチルエチルケトンとヘプタンの混合物、および２−メチルテトラヒドロフランとヘプタンの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物と接触させ、それによってそれぞれ化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ、または化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ、または化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦを作製するプロセスである。
【００９４】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＴＢＥ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＩＰＡ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＥｔＯＨ、化合物Ｉの形態Ｖ−ＭＥＫ、または化合物Ｉの形態Ｖ−２−Ｍｅ−ＴＨＦを単離するステップをさらに含む。
【００９５】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、ジイソプロピルエーテルと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成するステップを含む、請求項４１に記載の化合物Ｉの形態ＶＩを作製するプロセスである。
【００９６】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態ＶＩを単離するステップをさらに含む。
【００９７】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、イソプロピルアルコールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＶＩＩを作製するプロセスである。
【００９８】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態ＶＩＩを単離するステップをさらに含む。
【００９９】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールおよび水と接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを作製するプロセスである。
【０１００】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを単離するステップをさらに含む。
【０１０１】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、エタノールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＩＸを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＩＸを作製するプロセスである。
【０１０２】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態ＩＸを単離するステップをさらに含む。
【０１０３】
一実施形態は、５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸を、メチルエチルケトンと接触させ、それによって化合物Ｉの形態Ｘを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態Ｘを作製するプロセスである。
【０１０４】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態Ｘを単離するステップをさらに含む。
【０１０５】
一実施形態は、化合物Ｉの形態Ｘを脱溶媒和し、それによって化合物Ｉの形態ＸＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＸＩを作製するプロセスである。
【０１０６】
一実施形態では、該方法は、化合物Ｉの形態ＸＩを単離するステップをさらに含む。
【０１０７】
一実施形態は、化合物Ｉの形態Ｉを水中でエタノールと接触させ、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＩを形成するステップを含む、化合物Ｉの形態ＸＩＩを作製するプロセスである。
【０１０８】
一実施形態では、該プロセスは、化合物Ｉの形態ＸＩＩを単離するステップをさらに含む。
【０１０９】
一実施形態は、化合物Ｉの形態ＩＩをジクロロメタンと接触させ、それによって非晶質化合物Ｉを形成するステップを含む、非晶質化合物Ｉを作製するプロセスである。
【０１１０】
一実施形態では、該プロセスは、非晶質化合物Ｉを単離するステップをさらに含む。
【０１１１】
医薬組成物
本開示に従って提供された化合物Ｉの固体形態は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって本開示は、活性成分として、記載される化合物Ｉの固体形態の１つもしくは複数、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、不活性な固体希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独で、または他の治療剤（以下の併用療法のセクションで示される）と組み合わせて投与することができる。このような組成物は、調剤分野で周知の方式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  第１７版（１９８５年）およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．  第３版（Ｇ．Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編者参照）。
【０１１２】
医薬組成物は、例えば参照によって組み込まれる特許文書および特許出願文書に記載のものと類似の有用性を有する、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下  経口、局所、吸入剤として、または例えばステントもしくは動脈に挿入される円筒ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介するものを含む、薬剤の承認されている投与様式のいずれかによって、単回投与または多回投与のいずれかで投与することができる。
【０１１３】
投与の一様式は、特に注射による非経口投与である。本開示の新規な組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態として、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、ブドウ糖または滅菌水溶液および類似の医薬品用ビヒクルを含む、水性または油性の懸濁液またはエマルションが挙げられる。従来、注射には生理食塩水の水溶液も使用されるが、本開示の文脈においてはあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（および適切なその混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油を用いることもできる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。
【０１１４】
注射可能な滅菌溶液は、本開示による必要量の化合物を、必要に応じて先に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、その後滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基本的な分散媒および先に列挙したものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合、一般的な調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それによって活性成分と任意の追加の所望の成分の粉末が、既に滅菌濾過したその溶液から得られる。
【０１１５】
経口投与は、本開示による化合物を投与するための別の経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤等を介して行うことができる。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物の作製では、活性成分は、通常賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体に封入される。賦形剤は、希釈剤として働く場合、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料（前述）の形態であり得る。したがって組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液、ならびに滅菌パッケージ散剤の形態であり得る。
【０１１６】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。さらに製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含むことができる。
【０１１７】
本開示の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることによって患者に投与された後、活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与のための制御放出による薬物送達系として、浸透圧ポンプ系、およびポリマーコーティングリザーバーまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２５１４号および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本開示の方法で使用される別の製剤では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、本開示の化合物を制御された量で連続的または非連続的に注入することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的またはオンデマンド式の送達に合わせて構築することができる。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、組成物は、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物に合わせた単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な医薬用賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）に関連して所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性材料を含有する。化合物は、一般に薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、各投与単位は、本明細書に記載の化合物１ｍｇ〜２ｇを含有し、非経口投与については、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物０．１〜７００ｍｇを含有する。しかし通常、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等を含めた関連する状況に照らして、医師によって決定されることを理解されよう。
【０１１９】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬用賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質なものと呼ぶ場合、活性成分が組成物中に均一に分散され、したがって組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
【０１２０】
本開示の錠剤または丸剤は、長時間作用の利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するためにコーティングし、またはその他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与（ｉｎｎｅｒ  ｄｏｓａｇｅ）構成成分および外側投与（ｏｕｔｅｒ  ｄｏｓａｇｅ）構成成分を含むことができ、外側投与構成成分は、内側投与構成成分上の外被の形態である。２つの構成成分は、腸溶層によって分離することができ、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、内側構成成分を十二指腸まで無傷で通し、または放出を遅延させるように働く。このような腸溶層またはコーティングには多様な材料を使用することができ、このような材料として、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料の混合物が挙げられる。
【０１２１】
吸入または吹送法のための組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身的効果のために、経口または経鼻による呼吸器経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入することができ、または噴霧デバイスは、テント状顔用マスクもしくは間欠的陽圧人工呼吸器に付着していてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、いくつかの実施形態では、適切な方式で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻により投与することができる。
【０１２２】
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と、前述の治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、立体異性体もしくは水和物とを含む医薬組成物に関する。
【０１２３】
使用方法
本明細書に記載の化合物Ｉの固体形態は、当業者に公知の、先に詳説した承認されている投与様式のいずれかによって、単回投与または多回投与のいずれかで、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している対象に投与される。
【０１２４】
併用療法
本開示に記載の化合物Ｉの形態の投与によって処置を受ける対象は、ＨＣＶを処置するのに有効であるか、またはいくつかの実施形態による化合物形態の抗ＨＣＶ治療効果を促進する追加の治療剤を用いる処置によって利益を得ることができる。この目的に有用な追加の治療剤として、これらに限定されるものではないが、リバビリン、
【０１２５】
【化２】
2018162278.tif 000006
【０１２６】
が挙げられる。
【０１２７】
本開示は、本開示のいくつかの実施形態を例示することを企図した実施例に開示されている具体的な実施形態によってその範囲を制限されず、本開示の範囲内にある機能的に等価な任意の実施形態によっても制限されない。実際、本明細書に示し記載した実施形態に加えて、本開示の様々な改変形態が当業者には明らかになり、その改変形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。この目的のために、１つまたは複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の承認されている簡単な表記法に一致する図示の構造から省くことができ、有機化学の当業者であれば、それらの存在を容易に理解できることに留意されたい。
【実施例】
【０１２８】
実施例１
５−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−３−［（シス−４−ヒドロキシ−４−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］メチル｝シクロヘキシル）｛［（１Ｒ）−４−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル］カルボニル｝アミノ］チオフェン−２−カルボン酸の作製方法
【０１２９】
【化３】
2018162278.tif 000007
【０１３０】
Ｉ．出発物質の合成
Ａ．中間体６を得るためのエポキシ化、エーテル化、脱ケタール化、還元的アミノ化、および水素化分解
【０１３１】
【化４】
2018162278.tif 000008
【０１３２】
１．中間体２を調製するためのエポキシ化
【０１３３】
【化５】
2018162278.tif 000009
【０１３４】
リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１４ｋｇ、１．１当量）およびトリメチルスルホキソニウムヨウ化物（３．１２ｋｇ、１．１当量）を、ジャケット温度を２３℃に設定し、不活化状態にした７０Ｌの反応器に入れる。ＤＭＳＯ（１３．８ｋｇ）を入れ、内容物を２０〜２５℃で１時間激しく混合する。１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（２．０２ｋｇ、１．０当量）を反応器に入れる。反応が完了したら、ブライン（１８Ｌ、１５ｗｔ％）を、反応温度が４０℃を超えない速度で反応器に入れる。ブラインを含有する均質な反応混合物を、ＭＴＢＥ（３×３０ｋｇ）で抽出し、生成物を含有する有機物を合わせる。合わせた有機物を周囲圧力で蒸留によって濃縮する。ＭＴＢＥを５体積（１０Ｌ）になるまで留去して、２のＭＴＢＥ溶液を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０２−３．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９５−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３５】
２．中間体３を調製するためのエーテル化
【０１３６】
【化６】
2018162278.tif 000010
【０１３７】
２のＭＴＢＥ溶液、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１．２５ｋｇ、１．１当量）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５９ｋｇ、１．１当量）を、不活化状態にした７０Ｌの反応器に入れ、内容物を５５〜６０℃に加熱する。反応が完了したら、反応器の内容物を周囲温度まで冷却して、３のＭＴＢＥ溶液を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１９−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．６６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝２０．１，
８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．８４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７６−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１３８】
３．中間体４を調製するための脱ケタール化
【０１３９】
【化７】
2018162278.tif 000011
【０１４０】
ＨＣｌ（１３．３Ｌ、１．５Ｎ）を、３のＭＴＢＥ溶液（２．４ｋｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を含む反応器に入れる。二相性反応混合物を１８〜２５℃の間で混合する。反応が完了したら、かき混ぜを停止し、二相を分離する。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０Ｌ）で抽出する。有機相を反応器中で合わせる。ＮａＨＣＯ３水溶液（１５Ｌ、７．５ｗｔ％）を入れ、１時間混合し、沈降させ、各相を分ける。有機相を反応器に戻す。有機物を５体積（１０Ｌ）になるまで濃縮する。エタノール１２Ｌを入れ、８．５Ｌになるまで濃縮して、４をＥｔＯＨ溶液として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ＡＢ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．６，  ６．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７１  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．６，  ６．７Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１４１】
４．中間体５を調製するための還元的アミノ化
【０１４２】
【化８】
2018162278.tif 000012
【０１４３】
４のＥｔＯＨ溶液を７０Ｌの反応器に入れ（７．８４ｋｇ、３０．３ｗｔ％、１Ｈ−ＮＭＲによる）、ジャケット温度を２０℃に設定する。反応温度を３０℃未満に維持するペースでＴｉ（ＯｉＰｒ）４（４．０ｋｇ、１．２５当量）を入れる。反応温度を３５℃未満に維持する速度で、ベンジルアミン（１．２ｋｇ、１．０当量）を入れる。反応混合物を２０℃で１時間かき混ぜ、次に反応混合物を−４℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｇ、０．５当量）をＥｔＯＨ（５．８Ｌ）に溶解させ、反応温度を０℃以下に維持する速度で反応混合物に入れる。１時間後、２０ｗｔ％クエン酸三ナトリウム溶液（３８Ｌ）および４−メチルペンタン−２−オン（ＭＩＢＫ、１９．２Ｌ）を添加し、ジャケット温度を２０℃に設定する。混合物を３０分間激しくかき混ぜ、層を沈降させる。水層を廃棄し、１５ｗｔ％ＮａＣｌ（１９Ｌ）で有機相を洗浄する。有機相を、油になるまで減圧下で濃縮する。ＭＩＢＫ（７．１Ｌ、３体積）を入れ、濁った溶液を、０．６ミクロンフィルタを介してポリッシュフィルタ濾過する。濾液を７０Ｌの反応器に移し、（Ｓ）−マンデル酸（１．７ｋｇ、１．０当量）を入れた後、少量の種結晶を入れる。スラリーを少なくとも１時間熟成させ、次に、ＭＴＢＥ（９．６Ｌ、４体積）を１５分かけて添加する。スラリーを濾過し、そのケーキを２／１のＭＩＢＫ／ＭＴＢＥ８．７Ｌで洗浄する。真空オーブン中で固体を乾燥させて、５を白色固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６０−７．３８  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３２−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４６．９，  ２４．１，  ３．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｔｄ，  Ｊ＝１３．７，  ３．７Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１４４】
５．中間体６を調製するための水素化分解
【０１４５】
【化９】
2018162278.tif 000013
【０１４６】
５（２．２０ｋｇ、１当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２ｋｇ、乾燥ベースで２０ｗｔ％、０．０２当量）を、７０Ｌの反応器に入れる。反応器を不活化状態にし、ＭｅＯＨ（２５．８Ｌ、１０体積）およびギ酸アンモニウム（１．５２ｋｇ、５．０当量）を入れる。反応器の内容物を窒素陽圧下で４８〜５０℃に温め、かき混ぜる。反応が完了したら、反応混合物を１８〜２５℃に冷却し、反応混合物を濾過して、固体を除去する。減圧下で蒸留により溶媒をイソプロパノール（ＩＰＡ）に交換し、標的とする最終体積１２Ｌ（５体積）にする。スラリーを濾過し、そのケーキをＩＰＡ（４Ｌ、２体積）で洗浄する。固体を真空オーブン中で４０℃において乾燥させて、６を白色固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５０−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１５−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４  （ｔｄ，  Ｊ＝１０．７，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９７  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  ４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７−１．５９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５５−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１４７】
Ｂ．中間体９を得るための臭素化、脱臭素化、およびアルキニル化
【０１４８】
【化１０】
2018162278.tif 000014
【０１４９】
１．中間体７を調製するための臭素化
【０１５０】
【化１１】
2018162278.tif 000015
【０１５１】
反応器に臭化水素酸水溶液（４７．６％、１２５．０ｋｇ、５当量）を入れた。それにチオフェン（１２．５ｋｇ、純度９９％、１当量）を２５〜３０℃で添加した。テトラブチルアンモニウム臭化物（０．６２５ｋｇ、０．１３当量）を反応塊に添加した。反応塊を５０〜５５℃に加熱した。５０％過酸化水素水溶液（３１．３ｋｇ、３．１当量）を、５０〜５５℃の範囲の温度を維持しながら１０時間かけて反応塊に添加した。次に、反応塊を７０〜７５℃に加熱した。反応が完了したら、反応塊を２０〜２５℃に冷却し、２０％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１７Ｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６２Ｌ）で洗浄し、粗製生成物を、２フィートのワイヤーメッシュ充填カラムを使用して分別蒸留して、２，３，５−トリブロモチオフェンを得た。この分子のスペクトル特性は、市販材料と一致している。
【０１５２】
２．中間体８を調製するための脱臭素化
【０１５３】
【化１２】
2018162278.tif 000016
【０１５４】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、３３０Ｌ）を反応器に入れた。２，３，５−トリブロモチオフェン（３３ｋｇ、１．０当量）を、撹拌しながら反応塊に入れた。反応塊を１５〜２０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．８ｋｇ、２．０当量）を、温度１５〜２０℃を維持しながら２．０時間かけて反応塊に少しずつ入れた。反応塊を２０〜２５℃に加熱し、反応が完了するまで維持した。反応塊を１０〜１５℃において水（６６０Ｌ）でクエンチし、生成物をトルエン（５×１６５Ｌ）中に抽出した。合わせた有機層を水（１６５Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（８．０ｋｇ）で乾燥させて、５０℃未満において減圧下で濃縮して、２，４ジブロモチオフェンを得た。この分子のスペクトル特性は、市販材料と一致している。
【０１５５】
３．中間体９を得るためのアルキニル化
【０１５６】
【化１３】
2018162278.tif 000017
【０１５７】
反応器を排気し、窒素でフラッシュした。ジメチルホルムアミド（５６０Ｌ）および２，４−ジブロチオフェン（３７．５ｋｇ、１．０当量）を、反応器に入れた。反応塊を２０〜２５℃に冷却した。パラジウムクロリドビス−トリフェニルホスフィン複合体（３ｋｇ、０．０３当量）を反応塊に入れ、その後ヨウ化銅（１．６ｋｇ、０．０６当量）、ｔ−ブチルアセチレン（１３．０ｋｇ、１．１当量）およびトリエチルアミン（４３ｋｇ、３．０当量）を入れた。反応器を窒素で再びフラッシュし、０．５０ｋｇの窒素（超高純度）圧で加圧した。反応塊を２５〜３０℃に加熱し、反応が完了するまで（約６時間）かき混ぜた。反応塊を濾過し、濾過ケーキをジメチルホルムアミド（３７．５Ｌ）で洗浄した。濾液を、５０℃未満の温度において減圧下で濃縮した。残渣を、２５〜３０℃においてヘプタン（１８７．５Ｌ）に溶解させた。固体を濾別し、ヘプタン（３×５６Ｌ）で洗浄した。濾液を、５％アンモニア溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で逐次的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させ、７０℃未満の温度において真空下で濃縮した。粗製油を、分別蒸留によって精製して、９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１５８】
Ｃ．中間体１３を得るためのディールス−アルダーおよびけん化
【０１５９】
【化１４】
2018162278.tif 000018
【０１６０】
反応器に、（Ｓ）−ジフェニルプロリノール（１．２６ｋｇ、０．０６２５当量）およびトリ−ｏ−トリルボロキシン（０．５９ｋｇ、０．０２１３当量）およびトルエン（４０Ｌ）を入れる。反応器の内容物を、１０Ｌの近似体積になるまで大気圧において濃縮する。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルイミド（１．１１ｋｇ、０．０５当量）の無水ＤＣＭ（７．３Ｌ）溶液を、反応温度が１０℃を超えない速度で入れる。２，２，２−トリフルオロエチルアクリレート（１２．２ｋｇ、１．０当量）を、温度が１０℃を超えない速度で入れる。混合物を０℃に冷却し、イソプレン（８．０５ｋｇ、２．０当量）を、０℃の反応温度を維持しながらおよそ４時間かけてゆっくり入れる。反応が完了したら、ＤＣＭ含量が中間体エステルに対して２０％未満になるまで、反応混合物を濃縮する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６９Ｌ）を入れ、溶液を４０℃に加熱する。水４６Ｌ中の水酸化リチウム一水和物溶液（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、４．０ｋｇ、１．２当量）を１時間かけて入れ、ＴＬＣによって決定してけん化反応が完了するまで撹拌する。ＮＭＲによって１３に対して２０ｍｏｌ％未満のＴＨＦが残るまで、反応混合物を濃縮する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５０Ｌ）を入れ、水（６．１Ｌ）で洗浄する。水層をＭＴＢＥ（２×５０Ｌ）で逆抽出する。合わせた有機物を廃棄し、１３に対して５ｍｏｌ％未満のＭＴＢＥが残るまで、生成物を含有している水相を濃縮する。水性混合物に、ヘプタン（４６Ｌ）およびＤＣＭ（２．４Ｌ）を入れる。二相性混合物を４ＭのＨＣｌ（３１ｋｇ）で洗浄する。ｎ−ヘプタン（５２Ｌ）で水層を逆抽出し、合わせた有機物を、０．１ＭのＨＣｌ（１５ｋｇ）および２０％ブライン（３８ｋｇ）で洗浄する。１３のＤＣＭ／ヘプタン有機溶液に、モルホリン（６．９ｋｇ、１．０５当量）を２０℃で２時間かけて入れる。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（３６Ｌ）で洗浄する。固体を３５℃において真空下で乾燥させて、１３（９８．４％ｅｅ）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３９−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９８−２．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−１．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１６１】
ＩＩ．化合物Ｉの合成
Ａ．化合物Ｉを得るためのＮ−アリール化、アシル化、およびカルボキシル化
【０１６２】
【化１５】
2018162278.tif 000019
【０１６３】
１．式ＩＩＩを調製するためのＮ−アリール化
【０１６４】
【化１６】
2018162278.tif 000020
【０１６５】
１２５ｍＬの反応容器に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．３ｍｏｌ％）、ｔ−Ｂｕ−ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（０．６３ｇ、７ｍｏｌ％）、およびＫＯＨ（３．５ｇ、３．０当量）を入れる。容器を不活化状態にし、ｔ−アミルアルコール（４０ｍＬ、８体積）、水（２ｍＬ、０．４体積）、６（９．１ｇ、１．２当量）、および９（５．０ｇ、１．０当量）を入れる。容器を不活化状態にし、反応器の内容物を、９の消費によって決定して反応が完了するまで、９０℃に加熱する。反応混合物を２３℃に冷却し、混合物を減圧下で濃縮して、褐色固体を得る。粗製固体をＥｔＯＡｃ中でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＩＩＩを、アキラルＨＰＬＣによって９９．９：０．１のジアステレオマー比を有する黄褐色固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６−４．１０
（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝１６．６，  ７．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝１９．２，  ８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．２７  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０１６６】
２．式ＩＶを得るためのアシル化
【０１６７】
【化１７】
2018162278.tif 000021
【０１６８】
磁気撹拌棒および窒素注入口を備えた１５ｍＬのフラスコに、１３（５５７ｍｇ、１．５当量）、２−メチル−ＴＨＦ（５ｍＬ）および一滴のＤＭＦ（約２μＬ）を入れた。反応混合物を、氷浴を使用して４℃に冷却した。反応混合物に、塩化オキサリル（０．３２ｍＬ、１．４当量）を１分かけて滴下添加した。反応混合物を３０分かけて１９℃に温め、１９℃で３時間熟成させた。磁気撹拌棒および窒素注入口を備えた５０ｍＬのフラスコに、ＩＩＩ（１．００ｇ、１．０当量）、ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、３当量）を添加し、内容物を、氷浴を使用して７℃に冷却した。ＩＩＩのスラリーに、酸塩化物溶液を５分かけて滴下添加した。反応混合物を３０分かけて１７℃に温め、３時間熟成させた。反応混合物を、１０ｗｔ％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、各相を分離した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（２５ｍＬ）に溶解させ、約５ｍＬになるまで濃縮した。その溶液に１０分かけて水（５ｍＬ）を添加し、ＩＶの種結晶（５ｍｇ、０．５ｗｔ％）を添加した。スラリーを室温で１６時間熟成させ、濾過した。濾過ケーキを１／１のＩＰＡ／水（６ｍＬ）ですすぎ、真空オーブン中で２４時間乾燥させて、ＩＶを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０−５．２５
（ｍ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２−３．２０  （ｍ，
２Ｈ），  ２．３０−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．６７  （ｍ，  １１Ｈ），  １．５６−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．３０  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０１６９】
３．化合物Ｉを得るためのカルボキシル化
【０１７０】
【化１８】
2018162278.tif 000022
【０１７１】
５０ｍＬのフラスコに、ＩＶ（１．００ｇ、１．０当量）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、溶液を、アセトン／氷浴を使用して−１１℃に冷却した。その溶液に、内部温度を−３℃未満に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３当量）を１０分かけて添加した。反応混合物を、−１２℃〜−１０℃の間で１時間かけて熟成させた。二酸化炭素（圧力調整器を備えたレクチャーボトル）を、ニードルを介して導入し、１０分間発泡させ続けた。反応混合物を−１０℃で１時間熟成させ、１０ｗｔ％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１９℃に温めた。各層を分離し、有機溶液を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を、約５ｍＬになるまで減圧下で濃縮した。次に、その溶液にベンジルアミン（０．２２ｍＬ、１当量）を添加した。スラリーを３０分間熟成させ、濾過した。濾過ケーキをｉＰＡｃ（１０ｍＬ）ですすいだ。５０ｍＬのフラスコに、Ｉの湿潤ケーキ、ｉＰＡｃ（１０ｍＬ）および１０ｗｔ％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌し、各相を分離した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ｉＰＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。スラリーに、２時間かけてヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、スラリーを濾過した。濾過ケーキを２／１のヘプタン／ｉＰＡｃ（６ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。注記：ＮＭＲ時間尺度による２つの回転異性体間の緩慢な相互変換により、２組のＮＭＲシグナルが生じる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．４８  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．２１，  ｓ；  ７．１６，  ｓ，  （１Ｈ），  ５．２８，  ｍ；  ５．２４，  ｍ，  （１Ｈ）；  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．９９  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ）；  ３．７０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １５．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．６５  （ｄｄｄ  Ｊ＝８．０，  １５．２，  ３．２Ｈｚ，
１Ｈ）；  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０，  ｍ；
２．０９，  ｍ，  （１Ｈ）；  ２．０５，  ｍ；  １．９０，  ｍ，  （１Ｈ）；  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．８６，  ｍ；  １．８２，  ｍ，  （１Ｈ）；  １．８０，  ｍ；  １．７６，  ｍ，  （１Ｈ）；  １．７０，  ｍ；  １．６４，  ｍ  （１Ｈ）；  １．６８，  ｍ；  １．６３，  ｍ  （１Ｈ）；  １．５５，  ｍ；  １．３８，  ｍ  （１Ｈ）；  １．５４，  ｍ；  １．４２，  ｍ  （２Ｈ）；  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．４８，  ｍ；  １．１６，  ｍ  （２Ｈ）；  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．３０，  ｓ，  １．２９，  ｓ  （９Ｈ）。
【０１７２】
実施例２
形態のスクリーニング
Ｉ．安定な形態のスクリーニング
Ａ．最初の安定な形態のスクリーニング
第１の安定な形態のスクリーニングを、１９種類の溶媒／混合物を周囲条件で使用して実施した。出発物質は非晶質であった。水またはヘプタンいずれかの逆溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を使用して、固体を沈殿させた。結果を表１にまとめる。
【０１７３】
【表１】
2018162278.tif 000023
【０１７４】
２４時間後、スラリーにおいて３種類の結晶形態が観測された。形態Ｉは、ＡＣＮ／水５０：５０の混合物から得られた水和物形態である。形態ＩＩは、ＡＣＮから得られた無水形態である。形態ＩＩＩは、エタノール／水の混合物から得られた水和物／溶媒和物形態であり、乾燥させると形態ＩＶに転換する。水およびヘプタン中の固体は、非晶質であった。他の試料は、溶液として残った。
【０１７５】
２週間後、ＭＴＢＥおよびＩＰＡ／水の混合物中で形態Ｖが得られた。形態Ｖは、溶媒和形態であるように見える。さらに形態ＩＩＩは、スラリー中で形態ＩＶに転換した。水およびヘプタン中の固体は、非晶質のままであった。他の試料は、溶液として残った。
【０１７６】
逆溶媒（水またはヘプタン）を残りの溶液に添加すると、すべての溶液が結晶化した。ＸＲＰＤに基づくと新しい形態は現れなかった。
【０１７７】
Ｂ．安定な形態の追跡調査によるスクリーニング
安定な形態の追跡調査によるスクリーニング実験では、出発物質は、形態ＩＩであった。固体を、２ｍｌのバイアル中、以下に列挙した溶媒中で約２２℃において撹拌した。表２の結果により、形態ＩＩが、アルコール、水およびＭＥＫを除き、試験したほとんどの溶媒中で安定であることが示された。
【０１７８】
【表２】
2018162278.tif 000024
【０１７９】
Ｃ．安定な形態の競合研究
形態ＩＩの安定性をさらに検証するために、形態Ｉ〜Ｖを高濃度の非晶質化合物ＩのＡＣＮ溶液に添加することによって、競合的結晶化を実施した。終夜撹拌した後、形態ＩＩが、唯一検出された形態であった。形態ＩＩに関して飽和状態の得られた母液を、他の形態（形態Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶ）を添加する別の試験で使用した。それらの固体は、すべて急速に溶解し、形態ＩＩが、ＡＣＮ中でより安定であることが再度確認された。
【０１８０】
ＩＩ．水和物のスクリーニング
Ａ．ＡＣＮ／水系
ＡＣＮは、化合物Ｉと溶媒和物を形成しないので、この研究ではＡＣＮおよび水の混合物を使用することが適している。結果を表３に示す。
【０１８１】
【表３】
2018162278.tif 000025
【０１８２】
この研究では、形態ＩＩは、２２℃において最大０．８６３の水分活性（または８６．３％のＲＨ）で安定であることが示された。より高い水分活性条件では、形態ＶＩＩＩまたは形態Ｉのいずれも形態ＩＩほど安定ではないが、転換速度は一般に緩慢である。
【０１８３】
Ｂ．ＥｔＯＨ／水系
溶媒混合物中で使用される有機構成成分が、化合物Ｉと溶媒和物を形成する場合、潜在的な水和物は、エタノール／水の混合物を使用する水和物のスクリーニングで示される通り（表４）、スラリーのスクリーニングでは現れない場合がある。形態ＩＸは、この研究で見出された新しい形態である。
【０１８４】
【表４】
2018162278.tif 000026
【０１８５】
Ｃ．水中での高温における形態ＩＩの安定性
製剤化中、化合物Ｉを湿式造粒し、＜５０℃で乾燥させることができる。水中、形態ＩＩのスラリーを４８℃で（５０℃ジャケット）撹拌し、ＸＲＰＤ分析のために周期的にサンプリングして、形態Ｉの含量を決定した。図６に基づくと、形態Ｉは、６時間の時点では検出されず、試料はゆっくり形態Ｉに転換し、３０時間後、形態Ｉは、ＸＲＰＤで優勢な形態になった。形態ＩのＸＲＰＤは、図１に示す通りである。
【０１８６】
ＩＩＩ．脱溶媒和のスクリーニング
無水形態を生成する別の方法は、脱溶媒和である。この研究では、化合物Ｉの溶媒和物および水和物を、真空オーブン中で約１１０〜１２０℃に加熱して、脱溶媒和した。結果を表５に示す。
【０１８７】
【表５】
2018162278.tif 000027
【０１８８】
この研究では、形態Ｘは、加熱すると形態ＸＩに変化した。
【０１８９】
ＩＶ．化合物Ｉの結晶固体の概要
表６に、安定な形態のスクリーニング、水和物のスクリーニング、および脱溶媒和のスクリーニングで観測された結晶形態をまとめる。後に見出された形態ＸＩＩも、この表に含まれる。
【０１９０】
【表６】
2018162278.tif 000028
【０１９１】
実施例３
形態ＩＩの特徴付け
Ｉ．ＸＲＰＤ
この形態および本明細書に記載の他の形態のＸＲＰＤパターンを、以下の実験設定で得た。４５ＫＶ、４５ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２．４０°、ステップサイズ０．００８４°、計数時間：８．２５秒。形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図４に示す。その主な特徴的なピークは、５．５、６．０、９．６、９．９、１６．９、１８．３、２１．３°２θである。
【０１９２】
形態ＩＩのＸＲＰＤのピークおよびピークの相対強度を、以下の表７に提示する。
【０１９３】
【表７】
2018162278.tif 000029
【０１９４】
ＩＩ．ＴＧＡおよびＤＳＣ
形態ＩＩのＴＧＡおよびＤＳＣデータを、図５にプロットする。形態ＩＩは、約１２０℃まで加熱すると無水になり、０．２％の質量を損失する。形態ＩＩは、今までに発見されたすべての形態の中で最も高い約１６１．６℃の融点を有している。
【０１９５】
実施例４
形態ＩＩの調製
形態ＩＩを作製する手順は、以下の通りである。
【０１９６】
化合物Ｉ１０ｇおよび酢酸イソプロピル７０ｍＬの溶液を４０℃に温め、任意選択で形態ＩＩの種晶５０ｍｇを添加する。得られた希薄スラリーを、４０℃で少なくとも１時間かき混ぜ、次にヘプタン１４０ｍＬを３時間かけて滴下添加した。スラリーを、任意選択で２時間かけて０〜５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌し続けた。固体を濾過によって単離し、湿潤ケーキをヘプタン２０ｍＬですすぎ、次に真空オーブン中で４０℃において乾燥させた。
【０１９７】
実施例５
追加の形態の調製および特徴付け
形態Ｉ
形態Ｉは、水和物であり、水および様々な溶媒／水の混合物、例えばＡＣＮ／水、ＭｅＯＨ／水、アセトン／水、ＴＨＦ／水から得られた。図３は、ＡＣＮ／水、ＭｅＯＨ／水、アセトン／水の混合物から得られた形態ＩのＸＲＰＤパターンを比較したものである。これらは互いに非常に似ている。
【０１９８】
形態Ｉの固体のＴＧＡデータを、図２にプロットする。水から得られた固体（形態ＩＩから転換することによる）、ＡＣＮ／水、ＭｅＯＨ／水、およびアセトン／水の混合物から得られた固体は、類似のＴＧＡ挙動を有しており、加熱すると約５．４％の水を損失した。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析は、ＡＣＮ／水から得られた固体が約５．１８％の水を含有しており、ＴＧＡデータと一致していることを示した。５．４％は、セスキ水和物（４．７％）より高く、二水和物（６．２％）より低いので、結晶格子中の水の正確な化学量論量は未知である。
【０１９９】
加熱中の水の損失は、図７の５０℃および７０℃におけるＸＲＰＤパターンによって確認される通り、結晶格子を崩壊させた。固体は、７０℃で乾燥させた後、部分的に非晶質になった。
【０２００】
形態ＩＩＩおよびＩＶ
形態ＩＩＩおよび形態ＩＶは、６０〜７０％の含水量のＥｔＯＨ／水の混合物中で出現した（表４）。実験では、形態ＩＩＩが、乾燥時または２週間撹拌した後のスラリーにおいて形態ＩＶに転換することが示された。形態ＩＩＩ（図８）および形態ＩＶ（図１０）は、いくつかのピークの移行を除いて類似のＸＲＰＤパターンを有している。ＴＧＡデータ（図９および図１１に示されている）は、それらの両方が水和物／溶媒和物の形態であることを示している。
【０２０１】
形態Ｖ
形態Ｖは、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＨ／水、ＩＰＡ／水、ＭＥＫ／ヘプタン、２−Ｍｅ−ＴＨＦ／ヘプタンから得られた。それらのＸＲＰＤを、図１２に示す。
【０２０２】
形態Ｖは、ＥｔＯＨ／水の混合物から得られた固体に関して図１３に示されている通り、溶媒和物形態であるように見える。ＴＧＡによる重量損失および融点は、表８に示す通り、異なる溶媒から得られた固体については同じではない。異なる溶媒系から得られたこれらの固体は、等構造の溶媒和物であり得る。
【０２０３】
【表８】
2018162278.tif 000030
【０２０４】
形態ＶＩ
形態ＶＩは、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）から結晶化した試料中で検出された。ＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣデータを、それぞれ図１４および図１５に示す。形態ＶＩは、ＤＩＰＥ溶媒和物であり、約１５０℃で約４．７％の重量を損失した。
【０２０５】
形態ＶＩを結晶化するために、化合物ＩのＤＩＰＥ溶液に、形態ＶＩを種晶として添加した。しかし、形態ＩＩだけが得られた。この実験は、形態ＩＩが形態ＶＩよりも安定であることを示している。
【０２０６】
形態ＶＩＩ
形態ＶＩＩは、ＩＰＡを溶媒として使用する安定な形態の追跡調査によるスクリーニング（表２）で現れた。そのＸＲＰＤパターンを図１６に示し、そのＤＳＣおよびＴＧＡデータを図１７に示す。この形態は、約１４０℃において約６．９％の重量損失に基づくとＩＰＡの溶媒和物である。
【０２０７】
形態ＶＩＩＩ
形態ＶＩＩＩは、３０〜８０％の含水量のＡＣＮ／水系中で得られた（表３）。形態ＶＩＩＩは、約３．１％の重量損失により一水和物であるように見える。ＸＲＰＤを図１８に示し、ＤＳＣおよびＴＧＡを図１９に示す。
【０２０８】
形態ＩＸ
形態ＩＸは、安定な形態の追跡調査によるスクリーニング（表２）で現れたエタノールの溶媒和物である。ＴＧＡは、形態ＩＸが溶媒和物であることを示している。ＸＲＰＤパターンおよびＴＧＡデータを、図２０および図２１に示す。
【０２０９】
形態Ｘ
形態Ｘは、ＭＥＫを使用する安定な形態の追跡調査によるスクリーニング（表２）で出現した。ＴＧＡは、形態Ｘが溶媒和物であることを示している。ＸＲＰＤパターン、ＴＧＡおよびＤＳＣデータを、図２２および図２３に示す。
【０２１０】
形態ＸＩ
形態ＸＩは、結晶固体であり、これは形態Ｘ（ＭＥＫ溶媒和物）を約１１０〜１２０℃まで加熱すると形成された（表５）。ＸＲＰＤパターンを図２４に示す。
【０２１１】
ＴＧＡによって分析すると、試料は、加熱して約１１０℃に達するまでに著しい重量損失を示す（図２５）。このことは、おそらく試料の移動中の湿気の吸収によって引き起こされた。
【０２１２】
形態ＸＩＩ
形態ＸＩＩは、溶質をさらに沈殿させるためにエタノールにおいて形態ＩＸのスラリーに水を添加した実験で観測された。終夜撹拌した後、形態ＸＩＩは、スラリー中に存在する唯一の固体であった。そのＸＲＤパターンを図２６に示す。形態ＸＩＩは、図２７のＴＧＡデータによって示される通り、溶媒和物／水和物であるように見えた。
【０２１３】
非晶質
非晶質化合物は、形態ＩＩ１ｇをジクロロメタン３ｍＬに周囲温度で溶解させることによって提供された。溶液を濾過し、溶媒を約３０℃および真空下で蒸発させた。固体を、真空オーブン中で４０℃において３時間さらに乾燥させた。ＸＲＰＤパターンを図２８に示す。
【図１】
2018162278.tif 000032
【図２】
2018162278.tif 000033
【図３】
2018162278.tif 000034
【図４】
2018162278.tif 000035
【図５】
2018162278.tif 000036
【図６】
2018162278.tif 000037
【図７】
2018162278.tif 000038
【図８】
2018162278.tif 000039
【図９】
2018162278.tif 000040
【図１０】
2018162278.tif 000041
【図１１】
2018162278.tif 000042
【図１２】
2018162278.tif 000043
【図１３】
2018162278.tif 000044
【図１４】
2018162278.tif 000045
【図１５】
2018162278.tif 000046
【図１６】
2018162278.tif 000047
【図１７】
2018162278.tif 000048
【図１８】
2018162278.tif 000049
【図１９】
2018162278.tif 000050
【図２０】
2018162278.tif 000051
【図２１】
2018162278.tif 000052
【図２２】
2018162278.tif 000053
【図２３】
2018162278.tif 000054
【図２４】
2018162278.tif 000055
【図２５】
2018162278.tif 000056
【図２６】
2018162278.tif 000057
【図２７】
2018162278.tif 000058
【図２８】
2018162278.tif 000059
【外国語明細書】
2018162278000001.pdf