(57)【要約】【課題】心不全において血圧を制御するためおよび呼吸困難を低減させるための方法を提供すること。【解決手段】急性心不全を患っている、またはそれに陥りやすい患者において、血圧を制御、維持、または低下させるための方法、ならびに／あるいは症状（例えば、呼吸困難）を処置、予防、または緩和するための方法。本方法は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する有効量の医薬組成物の投与を包含する。医薬組成物は初回量で投与されることが可能であり、そして目的とする血圧の範囲内に血圧が制御または維持されない場合、あるいは目的とする血圧の範囲内まで血圧が低下しない場合に、目的とする血圧の範囲内の血圧を得るため、該初回量の用量設定を行うことが可能である。患者は、約１２０ｍｍＨｇまたはそれより高い血圧の収縮期血圧を有し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は２０１２年１０月２６日に出願された米国仮出願第６１／７１９１２７号の利益を主張し、その内容は、その全体が全ての目的について本明細書において参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、急性心不全を患っている、またはそれに陥りやすい患者のための治療法を指向する。特に、本発明は、急性心不全を患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させる方法、ならびに症状の処置、予防、または緩和の方法に関連する。本発明はまた、そのような方法において使用するための医薬組成物にも関連する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
急性心不全（ＡＨＦ）もしくは急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）は、兆候および、典型的には呼吸困難（息切れ）、浮腫（体液貯留）、および疲労を含む症状の漸進的または急速な変化によって定義され、また早急な介入を必要とする障害の異種性の群を意味する（Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５，１１２，３９５８）。これらの症状は、主として上昇した左心室の（ＬＶ）充填圧力による重篤な肺うっ血の結果であり、それは低心拍出量の結果であることもあればそうでないこともあり、したがって、ＡＨＦの診断は明快ではない。ＡＨＦは一般的に心不全の病歴のない患者の心不全を認定するために使用されるところ、以前から確立された心筋機能不全（収縮期性もしくは拡張期性）（例えば、うっ血性心不全において）を有する患者においても頻繁に起こり、患者は比較的安定した期間の後に突然症状の悪化または兆候を示す（Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．  Ｍｅｄ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｊ．  ２００７，１７６，７９７）。それにもかかわらず、この状態の高い罹患率ならびにそれに関連した罹患率および死亡率の高い割合が、新しい処置の選択肢の開発を駆り立てている。処置を取り巻く困難は、明確な定義の欠如および疾患の下にある病態生理学の理解が不十分であることから始まる。臨床転帰を向上させるＡＨＦに対する効果的な処置はほんのわずかなものが利用可能である（Ｍｅｂａｚａａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２００８，３６，Ｓ１２９）。利尿剤および血管拡張剤が、ＡＨＦの患者をうまく安定させるために長期間用いられてきた。しかしながら、現在の治療法は、長期間の利益、特にＡＨＦ患者の死亡率を低下させることについての証拠を欠いている。さらに、現在の治療法は、重篤な有害作用（例えば、不整脈、腎機能障害、および血管拡張作用による低血圧）と関連する。
【０００４】
呼吸困難ならびに心肺のうっ血の他の症状および徴候は、ＡＨＦの主な所見であり（Ｋｉｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．  Ｃｏｕｒｉｅｒ  ２００６，２３，Ｎｏ５６）、そして主治医からの即時の注意が必要である。したがって、末端器官の潅流および機能よりも、治療法の使用は呼吸困難の緩和を主に目標とする（Ｍａｊｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｍｅｄ．  ２０１１，１３，５７０）。現在は、官公庁による規制承認のためのＡＨＦのフェーズＩＩＩの研究において、呼吸困難の緩和は、許容可能な主な効能の終点である。呼吸困難はＡＨＦの主な症状であることに加えて、患者の入院の主な原因でもある。呼吸困難は、しばしば肺および／または末梢のうっ血を含む水分過負荷の徴候を伴う（Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ＆Ｐａｎｇ，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００９，５３，５５７；Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＶＭＡＣ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，ＪＡＭＡ  ２００２，２８７，１５３１；ＭｃＭｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２００７，２９８，２００９；Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ  ｅｔ
ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２００７，２９７，１３３２）。呼吸困難の低減および患者の安定化は、保健施設への収容の最初の数時間の間のＡＨＦ治療の主な目標である。この目標の達成は、患者のクオリティ・オブ・ライフに直接的な影響を有すると考えられる。
【０００５】
ＡＨＦは、低程度から重程度までの収縮期血圧（ＳＢＰ）の変化する程度によって示されることができ、それぞれ特有の治療的推奨を有する（Ｋｉｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００８，７，１０３）。ＡＨＦ環境における高血圧（少なくとも１４０ｍｍＨｇのＳＢＰとして定義される）は、処置のために病院を訪れたＡＨＦ患者の５０％を超える患者に見られる。主要な症状は、しばしば重篤となる呼吸困難が現れる重篤な呼吸窮迫である。ＡＨＦを患った患者の第２の群は、やはり中程度から重篤な呼吸困難を有して病院を訪れることがあるが、１１０ｍｍＨｇから１４０ｍｍＨｇの範囲内のＳＢＰを有する。ＳＢＰの見かけの正常性にかかわらず、これらの患者は深刻な病気であり、そして呼吸困難を緩和するため、および通常の動脈血酸素レベルに回復するために肺うっ血の緊急の処置が必要である。
【０００６】
ＡＨＦが６５歳より高齢の人口におけるもっとも多い入院の原因であるという事実に拘わらず、過去２５年を超える間、世界的に承認され、そして認められた新しい治療法はない（Ｍｅｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．  ２０１０，１２，１１３０；Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．  ２００８；１０，９３３；Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ  ＆  Ｐａｎｇ，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００９，５３，５５７；Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００９，５３，ｅ１；Ｍｅｔｒａ
ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．  ２００７，９，６８４）。最近のＡＨＦの臨床研究において示されているように、呼吸困難の中程度から顕著な緩和は、入院後の初めの期間において４０〜６０％の患者でしか起こっていない（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃａｒｄ．  Ｆａｉｌ．  ２００５；１１，２００；Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００６；４７，７６；Ｆｏｎａｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００７，４９，１９４３；Ｃｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃａｒｄ．  Ｆａｉｌ．  ２００８，１４，６３１；Ｍｅｂａｚａａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２０１０，３１，８３２；Ｈｏｇｇ＆ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２０１０，３１，７７１）。さらに、１０〜２０％のＡＨＦ患者は、入院後の初めの数日の間に、再発性の症状および悪化する心不全を発症、または死亡する（Ｗｅａｔｈｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｄａｍ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００９，２３，６３３；Ｃｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００９，１１５，２９；Ｔｏｒｒｅ−Ａｍｉｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃａｒｄ．  Ｆａｉｌ．  ２００９，１５，６３９）。集中治療室（ＩＣＵ）内で経過する時間を含むＡＨＦ患者の入院期間は、医療費の総体的な負担の増大を意味する。
【０００７】
したがって、効能、精度（用量設定可能性）、および患者の安全性の最適なバランスを提供する抗高血圧薬物に関連する高血圧ＡＨＦの新規治療法についての必要性が依然として存在する。事後のサブグループの分析により、ジヒドロピリジン分子ファミリーのカルシウムチャネル遮断剤であるクレビジピンが、一部の患者の集団のグループにおいてＡＨＦと重篤な高血圧（＞１８０ｍｍＨｇ）を患っている患者の処置に有用である可能性があることが報告されている（Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｇｅｓｔ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．  ２０１０，１６，５５−９）。しかしながら、このサブグループの分析で観察されたのは比較的少数の患者であったため、広範な基礎を有する結論を出すのが妨げられる（同上、５５）。例えば、その分析は、上記患者集団のグループ以外の患者における呼吸困難の処置のためのクレビジピンの使用について言及しない。さらに、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断剤は、負の変力効果および心不全の悪化を生じる可能性があり、そのような薬剤で処置を行った際には、心不全患者は注意深く監視されるべきであることが示される（Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）ラベル（２０１１年１２月８日）
ｐ５参照）。したがって、中程度の高血圧または正常血圧のＡＨＦ患者において低血圧状態を作り出さずに呼吸困難を緩和する新規のアプローチのさらなる調査および開発についての必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５，１１２，３９５８
【非特許文献２】Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．  Ｍｅｄ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｊ．  ２００７，１７６，７９７
【非特許文献３】Ｍｅｂａｚａａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｒｉｔ．  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２００８，３６，Ｓ１２９
【非特許文献４】Ｋｉｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．  Ｃｏｕｒｉｅｒ  ２００６，２３，Ｎｏ５６
【非特許文献５】Ｍａｊｕｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｍｅｄ．  ２０１１，１３，５７０
【非特許文献６】Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ＆Ｐａｎｇ，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００９，５３，５５７
【非特許文献７】Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＶＭＡＣ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，ＪＡＭＡ  ２００２，２８７，１５３１
【非特許文献８】ＭｃＭｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２００７，２９８，２００９
【非特許文献９】Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ  ２００７，２９７，１３３２
【非特許文献１０】Ｋｉｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．  Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００８，７，１０３
【非特許文献１１】Ｍｅｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．  ２０１０，１２，１１３０
【非特許文献１２】Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．  ２００８；１０，９３３
【非特許文献１３】Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ  ＆  Ｐａｎｇ，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００９，５３，５５７
【非特許文献１４】Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００９，５３，ｅ１
【非特許文献１５】Ｍｅｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．  ２００７，９，６８４
【非特許文献１６】Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃａｒｄ．  Ｆａｉｌ．  ２００５；１１，２００
【非特許文献１７】Ｙａｎｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００６；４７，７６
【非特許文献１８】Ｆｏｎａｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ２００７，４９，１９４３
【非特許文献１９】Ｃｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃａｒｄ．  Ｆａｉｌ．  ２００８，１４，６３１
【非特許文献２０】Ｍｅｂａｚａａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２０１０，３１，８３２
【非特許文献２１】Ｈｏｇｇ＆ＭｃＭｕｒｒａｙ，Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．  ２０１０，３１，７７１
【非特許文献２２】Ｗｅａｔｈｅｒｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｄａｍ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００９，２３，６３３
【非特許文献２３】Ｃｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２００９，１１５，２９
【非特許文献２４】Ｔｏｒｒｅ−Ａｍｉｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｃａｒｄ．  Ｆａｉｌ．  ２００９，１５，６３９
【非特許文献２５】Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｇｅｓｔ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．  ２０１０，１６，５５−９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の概要
本発明はＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者のための治療法を提供する。特に、本発明は短時間作用性のジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させるため、ならびに症状（例えば、呼吸困難）を処置、予防、または緩和するために使用することに関連する。患者は、約１６０ｍｍＨｇもしくはそれより高いＳＢＰ（例えば、重篤な高血圧）、約１４０ｍｍＨｇと約１６０ｍｍＨｇとの間のＳＢＰ（例えば、中程度の高血圧）、または約１２０ｍｍＨｇから約１４０ｍｍＨｇのＳＢＰ（正常血圧）を有し得る。本発明はまた、短時間作用性のジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する医薬組成物および該医薬組成物を調製する方法に関連する。
【００１０】
したがって、１つの局面では、本発明はＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させる方法を提供する。この方法は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する医薬組成物の有効量を患者に投与し、それによって患者の血圧を目的とする血圧の範囲内に制御もしくは維持、および／または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内まで低下させることを包含する。
【００１１】
他の局面では、本発明はＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において症状を処置、予防、または緩和する方法に関連する。この方法は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する医薬組成物の有効量を患者に投与することを包含する。ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者における症状には、呼吸困難、浮腫、および疲労が含まれ得る。
【００１２】
本明細書で記載されるそれぞれの方法はさらに、初回量での医薬組成物を投与すること、ならびに目的とする血圧の範囲内に血圧が制御または維持されない場合、あるいは目的とする血圧の範囲内まで血圧が低下しない場合に目的とする血圧の範囲内の血圧を得るための投与量の用量設定を行うことを包含することができる。用量設定には、複数回の投与量調整が必要である可能性があり、そしてそれぞれの投与量調整の間の時間間隔は約１から約１０分間であり得る。それぞれの投与量調整は、前回投与量の２倍、または２倍より少ない量であり得る。場合によっては、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内に制御または維持するために、投与量は減少させるように調整することができる。
【００１３】
特定の実施態様では、医薬組成物は静脈内に投与することができる。例えば、医薬組成物は、ボーラスとして、持続注入として、またはボーラスおよび持続注入の組み合わせとして投与することができる。
【００１４】
特定の実施態様では、ＡＨＦを有し、そして約１２０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇより低い血圧との間のベースライン（医薬組成物の投与の前の）ＳＢＰを有する、もしくは患者のベースラインＳＢＰによって決定されるように正常血圧である患者が必要とする場合に呼吸困難を低減する方法に、本発明は関連する。上記方法は、クレビジピンを含有する医薬組成物を患者に投与することを包含することができる。患者は、１００ｍｍ視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いた、少なくとも約５０ｍｍのベースライン呼吸困難スコアを有し得、そして呼吸困難の低減は、ＶＡＳを用いた呼吸困難スコアの減少によって測定され得る。医薬組成物は、クレビジピン約１ｍｇ／ｈと約３２ｍｇ／ｈとの間の速度で、そして約３０分間から約７２時間の期間での静脈内注入として投与することができる。いくつかの実施態様では、静脈内注入は、クレビジピン約２ｍｇ／ｈの初期速度で施すことができ、そしてこの初期速度は少なくとも約９０秒間維持され得る。上記方法はさらに、静脈内注入を患者のＳＢＰを約１１０ｍｍＨｇ以上で維持する速度に用量設定することを包含することができる。加えて上記方法は、患者のＳＢＰを制御、維持、または低下させ得る。患者が正常血圧であるような場合において、患者のベースラインＳＢＰは約１２０ｍｍＨｇと約１４０ｍｍＨｇとの間であり得る。
【００１５】
本発明のまた別の局面は、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させる目的、ならびに症状（例えば、呼吸困難）を処置、予防、または緩和する目的を含む、本発明の方法での使用の目的のための有効量の短時間作用性ジヒドロピリジン化合物を含有する医薬組成物に関連する。医薬組成物は、エマルジョンであってよく、そしていくつかの実施態様では、約２％から約３０％（ｗ／ｖ）の脂質および約０．２ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの乳化剤を含有することができる。医薬組成物はさらに、抗微生物剤、浸透圧調整剤、抗酸化剤、および共乳化剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有することができる。短時間作用性ジヒドロピリジンがクレビジピンであるような実施態様において、医薬組成物中のクレビジピンの量は約０．００１ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌであり得る。
【００１６】
本発明のさらなる局面は、本発明の医薬組成物を調製する方法に関連する。上記方法は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）と、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤とを混合することを包含することができる。上記方法はまた、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物と脂質、乳化剤、および水とを混合することも包含することができ、そしてさらに抗微生物剤、浸透圧調整剤、抗酸化剤、および／または共乳化剤を添加することも包含することができる。上記方法は、加えて混合物のｐＨを約６．０と約８．８との間に調整すること、および／または医薬組成物を滅菌プレフィルドシリンジ中に配置することを包含することができる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
必要とする患者において呼吸困難を低減する方法であって、該患者は急性心不全および約１２０ｍｍＨｇから１６０ｍｍＨｇ未満の間のベースライン収縮期血圧を有し、該方法はクレビジピンを含有する医薬組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
項目１に記載の方法であって、前記患者は１００ｍｍ視覚的アナログ尺度を用いた少なくとも約５０ｍｍのベースライン呼吸困難スコアを有する、方法。
（項目３）
項目１に記載の方法であって、前記呼吸困難の低減は視覚的アナログ尺度を用いた呼吸困難スコアの減少によって決定される、方法。
（項目４）
項目１に記載の方法であって、前記医薬組成物は静脈内注入として投与される、方法。
（項目５）
項目４に記載の方法であって、前記静脈内注入はクレビジピン約１ｍｇ／ｈと約３２ｍｇ／ｈとの間の速度で施される、方法。
（項目６）
項目４に記載の方法であって、前記静脈内注入は約３０分間から約７２時間の期間で施される、方法。
（項目７）
項目４に記載の方法であって、前記静脈内注入はクレビジピン約２ｍｇ／ｈの初期速度で施される、方法。
（項目８）
項目７に記載の方法であって、約２ｍｇ／ｈの前記初期速度で投与される前記静脈内注入は少なくとも約９０秒間該初期速度で維持される、方法。
（項目９）
項目８に記載の方法であって、前記静脈内注入を前記患者の収縮期血圧を約１１０ｍｍＨｇ以上に維持する速度に用量設定する工程をさらに包含する、方法。
（項目１０）
項目１に記載の方法であって、該方法は加えて前記患者の収縮期血圧を制御、維持、または低下させる、方法。
（項目１１）
必要とする患者において呼吸困難を低減させる方法であって、該患者は心不全を有し、そして該患者のベースライン収縮期血圧によって決定されるとき正常血圧であり、該方法はクレビジピンを含有する医薬組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目１２）
項目１１に記載の方法であって、前記患者は１００ｍｍ視覚的アナログ尺度を用いた少なくとも約５０ｍｍのベースライン呼吸困難スコアを有する、方法。
（項目１３）
項目１１に記載の方法であって、前記呼吸困難の低減は視覚的アナログ尺度を用いた呼吸困難スコアの減少によって決定される、方法。
（項目１４）
項目１１に記載の方法であって、前記患者のベースライン収縮期血圧は約１２０ｍｍＨｇと約１４０ｍｍＨｇとの間である、方法。
（項目１５）
項目１１に記載の方法であって、前記医薬組成物は静脈内注入として投与される、方法。
（項目１６）
項目１５に記載の方法であって、前記静脈内注入はクレビジピン約１ｍｇ／ｈと約３２ｍｇ／ｈとの間の速度で施される、方法。
（項目１７）
項目１５に記載の方法であって、前記静脈内注入は約３０分間から約７２時間の期間で施される、方法。
（項目１８）
項目１５に記載の方法であって、前記静脈内注入はクレビジピン約２ｍｇ／ｈの初期速度で施される、方法。
（項目１９）
項目１８に記載の方法であって、約２ｍｇ／ｈの前記初期速度で投与される前記静脈内注入は少なくとも約９０秒間該初期速度で維持される、方法。
（項目２０）
項目１９に記載の方法であって、前記静脈内注入を前記患者の収縮期血圧を約１１０ｍｍＨｇ以上に維持する速度に用量設定する工程をさらに包含する、方法。
（項目２１）
項目１１に記載の方法であって、該方法は加えて前記患者の収縮期血圧を制御、維持、または低下させる、方法。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
下記の詳細な説明は、例示の形で記載されるが、本発明の範囲を記載された特定の実施態様のみに限定することを意図するものではなく、添付の図面と併せて最もよく理解され得る：
【図１】図１は、クレビジピンを投与された患者および標準治療（ＳＯＣ）治療法を施された患者に対する、目的とする血圧の範囲が得られた患者の割合を比較している。
【図２−１】図２は、クレビジピンを投与された患者およびＳＯＣ治療法を施された患者における、経時的なＳＢＰの変化の平均およびＶＡＳスコアの平均を示している。図２Ａおよび２Ｂは、クレビジピンおよびＳＯＣの間のＳＢＰの変化の平均を、そしてクレビジピンおよびＳＯＣのサブセット（ニトログリセリンおよびニカルジピン）の間のＳＢＰの変化の平均を、それぞれ投与の最初の３時間において比較している。図２Ｃおよび２Ｄは、クレビジピンおよびＳＯＣの間のＶＡＳスコアの平均を、そしてクレビジピンおよびＳＯＣのサブセット（ニトログリセリンおよびニカルジピン）の間のＶＡＳスコアの平均を、それぞれ投与の最初の１２時間において比較している。
【図２−２】図２は、クレビジピンを投与された患者およびＳＯＣ治療法を施された患者における、経時的なＳＢＰの変化の平均およびＶＡＳスコアの平均を示している。図２Ａおよび２Ｂは、クレビジピンおよびＳＯＣの間のＳＢＰの変化の平均を、そしてクレビジピンおよびＳＯＣのサブセット（ニトログリセリンおよびニカルジピン）の間のＳＢＰの変化の平均を、それぞれ投与の最初の３時間において比較している。図２Ｃおよび２Ｄは、クレビジピンおよびＳＯＣの間のＶＡＳスコアの平均を、そしてクレビジピンおよびＳＯＣのサブセット（ニトログリセリンおよびニカルジピン）の間のＶＡＳスコアの平均を、それぞれ投与の最初の１２時間において比較している。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物であるクレビジピンが、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させるのに有効であるという発見に基づく。本発明はまた、クレビジピンが、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者においてＡＨＦに伴う症状（例えば、呼吸困難）を処置、予防、または緩和するのに有効であるという発見に基づく。したがって、本発明は、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させる目的、ならびに症状（例えば、呼吸困難）を処置、予防、または緩和する目的での、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）の使用に関連する。本発明はまた、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する医薬組成物および該医薬組成物を調製する方法に関連する。
【００１９】
短時間作用性ジヒドロピリジン化合物
本発明の短時間作用性ジヒドロピリジン化合物は、約３０分間より短い、好ましくは約１０分間より短い、さらに好ましくは約５分間より短い、最も好ましくは２分間より短い血漿中での半減期を有し得る。短期作用性ジヒドロピリジン化合物は、活性の迅速なオンセット（ｏｎｓｅｔ）および活性の迅速なオンセット（ｏｆｆｓｅｔ）を有し得る。短時間作用性化合物は、安定な血漿薬剤濃度に素早く達し（例えば、薬剤投与開始の後約１時間未満以内）、そして素早く除去される（例えば、薬剤投与終了の後約５時間以内）。活性の完全なオフセットは、約１時間以内、好ましくは約５から約１５分間以内に達成され得る。上記短時間作用性ジヒドロピリジン化合物は、好ましくはクレビジピンである。
【００２０】
クレビジピン
クレビジピンはジヒドロピリジンＬ型のカルシウムチャネル遮断剤である。クレビジピンは非常に短い半減期（約１分間）を有し、活性の迅速なオンセット（２から４分間）および活性の迅速なオフセット（５から１５分間での活性の完全なオフセット）を示す。クレビジピンの化学構造は、式１に示されている
【化１】
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【００２１】
本明細書で使用される「クレビジピン」という用語は、式１の化合物を包含するが、ならびにその互変異性、鏡像異性およびジアステレオ異性形態、ならびにそれらのラセミ混合物、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩、異性体、立体異性体、結晶体および非晶質形態を包含する。これらの代替の形態および塩、それらの製造のプロセスならびにそれらを含有する医薬組成物は、当該分野で周知であり、そして米国特許番号第５８５６３４６号、第５７３９１５２号および第６３５０８７７号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０９／００４３９９号および第ＰＣＴ／ＵＳ０９／５２１２７号において説明されており、これらは全て本明細書に参考として援用される。
【００２２】
クレビジピンは、効能（目的のレベルまで迅速に血圧を低下させる能力）、安全性（行き過ぎによる（ｏｖｅｒｓｈｏｏｔ）低血圧を避ける能力、そして毒性および副作用がないこと）および精度（行き過ぎを避けながら目的の血圧レベルへ到達および維持する能力、ならびに用量設定を完遂できるまでの速度）の最適なバランスを提供することから、理想的な非経口の抗高血圧療法である。加えて、既存のまたは介入性の肝臓または腎臓の機能障害を有する患者においては、腎臓または肝臓で代謝される薬剤は不適切である。
【００２３】
クレビジピンの迅速なオンセットおよびオフセットにより、クレビジピンは臨床の状況が規定するのに応じて投与量を迅速に上昇および低下させる調整が可能となる様態で用量設定することが可能であり、そしてその様態によって行き過ぎによる低血圧のリスクが実質的に低減される。このことは血行力学的に不安定な患者においてとくに重要である。クレビジピンは血液および組織のエステラーゼによって迅速に代謝され、組織に蓄積しない。したがって、肝臓および腎臓の損傷のある患者に安全に投与することが可能である。
【００２４】
他の短時間作用性ジヒドロピリジン化合物
他の短時間作用性ジヒドロピリジン化合物には、米国特許番号第５７３９１５２号で示される式１に対応する化合物、および、米国特許番号第５８５６３４６号で示される式１、ならびにそれらの互変異性、鏡像異性およびジアステレオ異性形態、ならびにそれらのラセミ混合物、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、異性体、立体異性体、結晶体および非晶質形態が包含され得る。
【００２５】
患者
本明細書で使用され、本発明の方法が行われ得る「患者」は、哺乳類、好ましくはヒトをいう。そのような患者は、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい。
【００２６】
患者のベースライン血圧は約１６０ｍｍＨｇもしくはそれより高い血圧、または約１４０ｍｍＨｇもしくはそれより高い血圧、または約１４０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇより低い血圧との間、または約１２０ｍｍＨｇもしくはそれより高い血圧、または約１２０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇより低い血圧との間、または約１２０ｍｍＨｇと約１４０ｍｍＨｇとの間であり得る。
【００２７】
急性心不全（ＡＨＦ）
ＡＨＦは、緊急の治療を必要とする漸進的または急速に悪化する心不全によるものであり得る。ＡＨＦはまた、急性の冠動脈性事故（例えば、心筋梗塞（ＭＩ））からくる心不全の新しいオンセットによるものであり得る。さらにまた、ＡＨＦは、何らかの１つ以上の原因から生じる心代償不全によるものであり得、心代償不全としては神経ホルモン平衡失調、水分過負荷、心不整脈、および心虚血が挙げられるが、それに限定されない。ＡＨＦとしては、ＡＤＨＦ、高心拍出量性心不全、高血圧性心不全、血管性心不全、新規心不全、肺水腫、心原性ショック、心機能不全、急激に非代償性となった慢性心不全、心不全を伴う急性冠症候群、右心不全が挙げられるが、それに限定されない。関連する併存症としては、冠動脈疾患（ＣＡＤ）の病歴、高血圧、心房細動（ＡＦ）もしくはＡＦの病歴、糖尿病、動脈硬化性心疾患、腎機能障害もしくは腎不全、慢性閉塞性肺疾患、感染症、または貧血症が挙げられ得る。
【００２８】
急性心不全の症状
ＡＨＦに付随する症状は、心拍出量の制限を伴うもしくは伴わないＬＶ充填圧力の上昇による重篤な肺うっ血の結果として主に生じ得る。そのような症状としては、呼吸困難（息切れ）、疲労および衰弱、四肢の膨化（浮腫）もしくは腹部の膨化（腹水貯留）、急速なもしくは不規則な拍動（動悸）、体液貯留、および胸部の痛みが挙げられ得るが、それに限定されない。
【００２９】
呼吸困難はＡＨＦの主要な症状であり、そして患者の入院の主な原因である。呼吸困難はしばしば肺および.／または末梢のうっ血を含む水分過負荷の徴候を伴う。呼吸困難は
１００ｍｍＶＡＳを用いて評価することができる。本発明の方法が行われ得る患者は、５０ｍｍ以上のベースラインスコアを有する呼吸困難を経験していることがある。
【００３０】
患者の病歴（ｍｅｄｉｃａｌ  ｈｉｓｔｏｒｙ）
過去に患者は、高血圧性脳症、大動脈解離、急性腎不全、急性肺水腫、または急性ＭＩを患ったことがあり得る。患者はまた、心不全および／または呼吸困難を以前に患ったことがあり得る、またはそれに陥りやすい状態であった可能性がある。さらに、患者は心疾患、急性冠動脈性事故（例えば、ＭＩ）、動脈硬化性心疾患、心房細動、糖尿病、腎機能障害もしくは腎不全、脳卒中の家族歴、脳卒中の既往、一過性脳虚血発作の既往、慢性閉塞性肺疾患、感染症、貧血症、高コレステロール、または鎌状赤血球貧血を患ったことがあり得る。加えて、患者は血栓症を患ったことがあり得る。血栓症は、大血管性疾患または小血管性疾患であり得る。大血管性疾患は、アテローム性動脈硬化、血管収縮、大動脈、頸動脈もしくは椎骨動脈の解離、血管壁の炎症性疾患、非炎症性血管症、もやもや病、または線維筋性形成異常であり得る。血管壁の炎症性疾患は、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎、および血管炎からなる群より選択され得る。小血管性疾患は、脂肪硝子変性、フィブリノイド変性、微小アテロームであり得る。
【００３１】
患者は、以前に他の処置を受けたことがあり得、他の処置としては利尿剤、血管拡張剤、変力剤／強心性血管拡張剤、バソプレシンレセプター拮抗剤、アヘン剤、リラキシン、イスタロキシム、センデリチド、ニトロキシル供与体、抗高血圧物質、または抗凝血剤が挙げられるが、それに限定されない。利尿剤は、非カリウム保持性利尿剤（ループ利尿剤）、チアジド利尿剤、またはカリウム保持性利尿剤であり得る。利尿剤の例としては、フロセミド、ブメタニド、ベンドロフルメチアジド、アミロライド、およびスピロノラクトンが挙げられるが、それに限定されない。血管拡張剤としては、硝酸剤（例えば、ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビド）、ネシリチド、ニトロプルシド、またはシナシグアトが挙げられ得る。変力剤としては、ドパミン、ドブタミン、ミルリノン、およびレボシメンダンが挙げられ得る。抗高血圧薬物は、例えば、チアジド利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、β遮断剤、またはアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗剤であり得る。抗凝血薬剤は、ワルファリン、アスピリン、または抗血小板薬剤であり得る。
【００３２】
急性心不全を有する患者の処置の方法
本発明は、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させる方法を提供する。この方法は、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内に制御もしくは維持するため、および／または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内まで低下させるために、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する有効量の医薬組成物を患者に投与することを包含する。医薬組成物の有効量は、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内に制御もしくは維持する、および／または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内まで低下させる量であり得る。例えば、医薬組成物の有効量は、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内の下限もしくはその付近に制御もしくは維持する、および／または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内の下限もしくはその付近まで低下させる量であり得る。
【００３３】
本発明はまた、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において症状を処置、予防、または緩和する方法に関連する。この方法は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する有効量の医薬組成物を患者に投与することを包含する。症状としては、呼吸困難、浮腫、および疲労が挙げられ得る。いくつかの実施態様では、医薬組成物の有効量は、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内に制御もしくは維持する、および／または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内まで低下させる量であり得る。場合によっては、医薬組成物の有効量は、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内の下限もしくはその付近に制御もしくは維持する、および／または患者の血圧を目的とする血圧の範囲内の下限もしくはその付近まで低下させる量であり得る。特定の実施態様では、医薬組成物の有効量は、高血圧の処置のための治療量以下の量であり得る。特定の実施態様では、患者が正常血圧であって、そしてＡＨＦの症状としての呼吸困難を経験している場合に、医薬組成物の有効量は、高血圧を処置するために患者に典型的に投与される量よりも少ない投与量であり得る。
【００３４】
特定の実施態様では、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物を含有する医薬組成物の投与が一度開始されてから、約５時間またはそれより短い時間以内で患者は症状の緩和を経験し得る。場合によっては、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物を含有する医薬組成物の投与の開始から約５時間以内または約３時間以内に、症状（例えば、呼吸困難）が低減され得る（例えば、ＶＡＳスコアの改善）。
【００３５】
一般的に、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する医薬組成物の有効量は、設定された目標、患者の身体特性、ＡＨＦのならびに／あるいはその徴候および症状の性質および重篤度、関連する、もしくは関連しない健康状態の存在、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物の性質、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を含有する組成物、被験者に薬剤を投与する手段、および投与経路に依存して変化し得る。
【００３６】
医師は、患者のためにＳＢＰの目的とする血圧の範囲を決定することができる。目的とする血圧の範囲の上限および下限の間の差は、約２０ｍｍＨｇ以上であってよく、そして約４０ｍｍＨｇ以下であってよい。特定の実施態様では、目的とする血圧の範囲の下限は、約１１０ｍｍＨｇ以上であってよい。患者のベースライン血圧は、約１６０ｍｍＨｇもしくはそれより高い血圧、または約１４０ｍｍＨｇもしくはそれより高い血圧、または約１４０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇより低い血圧との間、または約１２０ｍｍＨｇもしくはそれより高い血圧、または約１２０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇより低い血圧との間、または約１２０ｍｍＨｇと約１４０ｍｍＨｇとの間であり得る。いくつかの実施態様では、患者のベースライン血圧が約１４０ｍｍＨｇまたはそれより高い血圧である場合に、目的とする血圧の範囲は、患者のベースライン血圧より少なくとも１５％低い血圧であり得る。
【００３７】
本明細書で記載されるそれぞれの方法はさらに、初回量での医薬組成物を投与すること、ならびに目的とする血圧の範囲内に血圧が制御または維持されない場合、あるいは目的とする血圧の範囲内まで血圧が低下しない場合に目的とする血圧の範囲内の血圧を得るための投与量の用量設定を行うことを包含することができる。用量設定には、複数回の投与量調整が必要である可能性があり、そしてそれぞれの投与量調整の間の時間間隔は約１から約１０分間であり得る。それぞれの投与量調整は、前回投与量の２倍、または２倍より少ない量であり得る。場合によっては、患者の血圧を目的とする血圧の範囲内に制御または維持するために、投与量は減少させるように調整することができる。
【００３８】
本発明に従って、医薬組成物は好ましくは非経口の投薬形態で、より好ましくは静脈注入の投与形態で被験者に投与される。例えば、医薬組成物はボーラスとして、持続注入として、またはボーラスおよび持続注入の組み合わせとして投与することができる。特定の実施態様では、医薬組成物は、少なくとも約３０分間から９６時間の期間にわたって連続的に投与することができる。
【００３９】
短時間作用性ジヒドロピリジン化合物がクレビジピンである実施態様において、医薬組成物は連続的静脈内注入として投与することができる。いくつかの実施態様では、クレビジピン約１から約３２ｍｇ／ｈの速度で静脈内注入として投与することができる。特定の実施態様では、初回量はクレビジピン約０．１から約２０ｍｇ／ｈ、好ましくはクレビジピン約１から約２ｍｇ／ｈであり得る。投与量の設定は、クレビジピン約０．１から約５０ｍｇ／ｈ、または約１から約３２ｍｇ／ｈ、または約１から約１６ｍｇ／ｈ、または約４から約６ｍｇ／ｈであり得る。投与量調整の間の時間間隔は、約１から約３０分間、または約２から約２０分間、または約５から約１０分間である。特定の実施態様では、投与量は初めに短い（例えば、６０秒間）間隔で倍加させることができ、そして患者のＳＢＰが目的とする血圧の範囲に近づいていくにつれて投与量の増加を倍加より少ないものにし、そして投与量調整の間の時間を約５分毎から約１０分毎に延長することができる。
【００４０】
短時間作用性ジヒドロピリジン化合物を含有する医薬組成物の投与の開始から約３０分以内に目的とする範囲の血圧が実現され得る。この最初の３０分間の期間の間に、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物を含有する医薬組成物は利尿剤およびモルヒネを除いては単剤治療として投与することができる。いくつかの実施態様では、約３０分以内に目的とする範囲の血圧が実現されない、またはその後維持されない場合、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物を含有する医薬組成物の投与を中止し、または中止せずに代替の抗高血圧剤を使用することができる。
【００４１】
特定の実施態様では、ＡＨＦを有し、そして約１２０ｍｍＨｇと１６０ｍｍＨｇより低い血圧との間のベースラインＳＢＰを有する、もしくは患者のベースラインＳＢＰによって決定されるように正常血圧である患者が必要とする場合に呼吸困難を低減する方法に、本発明は関連する。上記方法は、クレビジピンを含有する医薬組成物を患者に投与することを包含することができる。患者は、１００ｍｍＶＡＳを用いた、少なくとも約５０ｍｍのベースライン呼吸困難スコアを有し得、そして呼吸困難の低減は、ＶＡＳを用いた呼吸困難スコアの減少によって測定され得る。医薬組成物は、クレビジピン約１ｍｇ／ｈと約３２ｍｇ／ｈとの間の速度で、そして約３０分間から約７２時間の期間での静脈内注入として投与することができる。いくつかの実施態様では、静脈内注入は、クレビジピン約２ｍｇ／ｈの初期速度で施すことができ、そしてこの初期速度は少なくとも約９０秒間維持され得る。上記方法はさらに、静脈内注入を患者のＳＢＰを約１１０ｍｍＨｇ以上で維持する速度に用量設定することを包含することができる。加えて上記方法は、患者のＳＢＰを制御、維持、または低下させ得る。患者が正常血圧であるような場合において、患者のベースラインＳＢＰは約１２０ｍｍＨｇと約１４０ｍｍＨｇとの間であり得る。
【００４２】
短時間作用性ジヒドロピリジン化合物の投与を中断することで、例えば約３０分以内もしくはそれ未満で、患者の血圧を処置前のレベルに戻すことが可能になり得る。クレビジピンの短い半減期は、活性の迅速なオフセット、およびクレビジピン投与の中断から約５から約１５分以内の処置前のレベルへの血圧の回復をもたらす。
【００４３】
クレビジピンの投与はまた、急性心代償不全イベントにおける改善を実現することもでき、改善としては、ＬＶ拡張期圧力から生じる低心拍出を伴う、もしくは伴わない肺および全身性のうっ血の処置、血圧の制御／低下、心筋損傷の予防、腎機能障害の改善、ならびに不整脈の処置が含まれるが、それに限定されない。急性心代償不全の回復は、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の循環のレベルの低下、およびＡＨＦ患者の病院滞在の長さの短縮をもたらすことができる。
【００４４】
急性心不全を有する患者の処置に有用な医薬組成物
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の方法に従って、ＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において血圧を制御、維持、または低下させるためのものであり得、あるいはＡＨＦを患っている、またはそれに陥りやすい患者において症状を処置、予防または緩和するためのものであり得る。
【００４５】
上記医薬組成物は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）を約０．００１から約２０ｍｇ／ｍｌ、または約０．００５から約１ｍｇ／ｍｌ、または約０．０１から約１ｍｇ／ｍｌ、または約０．０５から約０．５ｍｇ／ｍｌの量で含有することができる。短時間作用性ジヒドロピリジン化合物がクレビジピンであるような特定の実施態様では、量は約０．５ｍｇ／ｍｌであり得る。
【００４６】
上記医薬組成物はさらに、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含有することができる。上記医薬組成物において適切なキャリア、希釈剤および賦形剤は、当該分野で周知である。適切な医薬組成物としては、米国特許番号第５８５６３４６号、第５７３９１５２号、および第６３５０８７７号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０９／００４３９９号および第ＰＣＴ／ＵＳ０９／５２１２７号において記載される製剤（例えば、溶液およびエマルジョン）が挙げられ、それらは全て本明細書に参考として援用される。
【００４７】
上記医薬組成物は、約５．６から約１０．０、または約６．０から約８．８、または約６．０から約８．０のｐＨを有することができる。例えば、ｐＨは約６．２、６．５、６．７５、７．０、または７．５であり得る。
【００４８】
上記医薬組成物は、エマルジョン、エマルジョンからの凍結乾燥材料、または再構成のための濃縮物（自己乳化システム）であり得る。特定の実施態様では、上記医薬組成物はエマルジョンである。エマルジョンは、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物、脂質、乳化剤、および／または水もしくは緩衝剤を含有することができる。脂質は約２％から約３０％（ｗ／ｖ）の量で存在することができ、そして大豆油、紅花種油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、落花生油、コーン油、中鎖トリグリセライド、トリアセチン、プロピレングリコールジエステル、モノグリセライド、およびそれら２つ以上の混合物からなる群より選択され得る。乳化剤は、約０．２から約２０ｍｇ／ｍｌで存在することができ、そして卵黄リン脂質、大豆リン脂質、合成ホスファチジルコリン、精製ホスファチジルコリンおよび水素化ホスファチジルコリン、ならびにそれら２つ以上の混合物からなる群より選択され得る。
【００４９】
上記医薬組成物はまた、抗微生物剤、浸透圧調整剤、抗酸化剤、および／または共乳化剤を含有することができる。抗微生物剤は、約０．０１から約１ｍｇ／ｍｌの量で存在することができ、そしてベンジルアルコール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、ならびにそれらの混合物、誘導体、および塩からなる群より選択され得る。浸透圧調整剤は、約２から約３０ｍｇ／ｍｌの量で存在することができる。抗酸化剤は、約０．０１から約１ｍｇ／ｍｌの量で存在することができ、そしてアスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、トコフェロール、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択され得る。共乳化剤は、約０．０１から約２ｍｇ／ｍｌの量で存在することができ、そしてグリセロール（グリセリンとも）、ポロクサマー、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（以前はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）として知られ、ポリエトキシ化ヒマシ油である）、ポロキサミン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、トコフェロールポリエチレングリコールサクシネート、コール酸、デオキシコール酸、オレイン酸、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択され得る。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、例えば、経口投与、舌下投与、鼻腔投与、眼内投与、直腸投与、経皮投与、粘膜投与、局所投与または非経口投与のために製剤化され得る。非経口投与としては、皮内、皮下（ｓ．ｃ．、ｓ．ｑ．、ｓｕｂ−Ｑ、Ｈｙｐｏ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．またはＩＶ）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、髄内、心臓内、関節内（関節）、滑液嚢内（関節滑液領域）、頭蓋内、脊椎内、および髄腔内（脊髄液）が挙げられ得る。製剤の非経口の注射または注入に適切な任意の装置が、そのような投与のために使用され得る。例えば、上記医薬組成物は、滅菌プレフィルドシリンジ内に入れることができる。
【００５１】
特定の実施態様では、クレビジピンを含有する上記医薬組成物は、Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）であり、Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）は、大豆油（２００ｍｇ／ｍｌ）、グリセリン（２２．５ｍｇ／ｍｌ）、精製卵黄リン脂質（１２ｍｇ／ｍｌ）、オレイン酸（０．３ｍｇ／ｍｌ）、エデト酸二ナトリウム（０．０５ｍｇ／ｍｌ）、およびｐＨ調整のための水酸化ナトリウムを含有する油−水エマルジョンである。Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）は、６．０から８．０のｐＨを有し、そして即時使用可能なエマルジョンである。
【００５２】
医薬組成物の調製
本発明はまた、上記医薬組成物を調製する方法に関連する。調製方法は、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物（例えば、クレビジピン）と薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤とを混合することを包含し得る。上記方法はまた、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物と、脂質、乳化剤、および／または水とを組み合わせることも包含し得る。上記方法はさらに、抗微生物剤、浸透圧調整剤、抗酸化剤、および共乳化剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を添加すること；混合物のｐＨを約６．０から約８．８、または約６．０から約８．０に調整すること；ならびに／あるいは薬剤を滅菌プレフィルドシリンジ中に配置することを包含し得る。
【００５３】
本発明は、ここで下記の非限定的な例示の形でさらに説明されるが、下記例示は本発明をさらに例証するものであり、本発明の範囲を限定することは意図されておらず、また本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【００５４】
実施例１．クレビジピンは急性心不全に関連する血圧の管理を改善する
ランダム化された非盲検の、１３機関による試験に、１６０ｍｍＨｇ以上のＳＢＰ、１００ｍｍＶＡＳにおいて５０以上の座位呼吸困難スコア、および肺うっ血を伴うＡＨＦの胸部聴診による医師の臨床診断を有するＡＨＦ患者が登録された。患者は、気管内挿管を必要とする場合、クレビジピン（すなわち、Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標））に対する禁忌を有する場合、事前の２時間以内に何らかの抗高血圧剤（短時間作用性非ＩＶ硝酸剤を除く）を受けた場合、胸部の痛みまたは心電図（ＥＣＧ）の変化がある場合、大動脈解離が疑われる場合、１４日以内の心筋梗塞がある場合、妊娠している場合、既知の肝不全もしくは腎不全、または膵炎がある場合は除外した。適格な患者は、救急部来訪の１時間以内に１：１にランダム化され、クレビジピンまたはＳＯＣのいずれかを受けた。
【００５５】
ランダム化において、処置をする医師は、最低でもベースラインから約１５％の血圧低下に達する、３０分間で目的とする血圧の範囲を記録し、そして目的とする血圧の範囲の上限および下限の間の差は約２０ｍｍＨｇから約４０ｍｍＨｇであった。
【００５６】
クレビジピンは、２．０ｍｇ／ｈで３分間の投与から開始し、そして次に、目的とする血圧の範囲に到達するまで３２．０ｍｇ／ｈを最大として３分毎に倍加させた。ＳＯＣ治療法は、規格化された標準に従った。処置の初めの３０分間の間、医療的必要性または患者の安全のための場合を除き、クレビジピンまたはＳＯＣ（集合的に「研究薬物」）を単剤療法として投与した。３０分以内に目的とする血圧の範囲に達しない、またはその後維持されない場合、研究薬物の投与を継続しながら、または継続せずに、医師の裁量に従って代替の抗高血圧剤の使用を許可した。クレビジピンの患者が目的とする血圧の範囲を得られなかった場合、他の非カルシウムチャネル遮断性抗高血圧療法の使用を許可した。
【００５７】
２つの集団を分析した。「安全性」集団は、任意の研究薬物を受けた全ての患者を含み、全ての安全性分析に使用された。「ＡＨＦ確認」集団または「ＡＨＦ」集団は、全ての効能分析に用いられ、安全性患者であって、（ａ）３０ｍｌ／ｈより高いクレアチンクリアランス（コッククロフト−ゴールト式により推定される）、およびボディーマス指数（ＢＭＩ）が３５ｋｇ／ｍ２を超える場合にＢＮＰを２倍して肥満について修正した４００以上のＢＮＰ（もしくは９００ｐｇ／ｍｌより高い脳性ナトリウム利尿ペプチドのＮ末端ホルモン前駆体（ＮＴｐｒｏ−ＢＮＰ））；あるいは（ｂ）胸部Ｘ線による肺うっ血の証拠のいずれかを有する全ての患者から構成された。
【００５８】
合計で１０４人の患者（５１人の患者はクレビジピンを受け、そして５３人の患者はＳＯＣを受けた）が登録および処置され、そして安全性コホートを構成した。この安全性コホートのうち、１９人の患者（クレビジピンを受けた７人、ＳＯＣを受けた１２人）は予め定義されたＡＨＦを確認する基準に合致せず、１５人の患者（クレビジピンを受けた７人、ＳＯＣを受けた８人）は肺うっ血の証拠を欠いており、そして４人の患者（クレビジピンを受けた０人、ＳＯＣを受けた４人）はプロトコルからの逸脱（例えば、抗高血圧剤の事前の使用または不十分な症状）があった。これにより、結果としてＡＨＦ集団は８５人の患者（クレビジピンを受けた４４人、ＳＯＣを受けた４１人）となった。表１は、研究集団について説明しており、人口統計、病歴およびベースライン特性は安全性コホートおよびＡＨＦコホートについて類似であったことを示しており、そして処置の配分に基づくグループ間に差が存在しなかったことを示している（表１）。全体として、平均のベースラインＶＡＳスコアは６５ｍｍであった。
【表１】
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【００５９】
最初のＡＨＦの臨床診断は、研究薬物投与の後、胸部Ｘ線および／またはナトリウム利尿ペプチド評価によって確認した。駆出率の履歴データは、利用可能である際には記録した。また、長期間のクレビジピンの注入（プロトコルに従って９６時間まで）の安全性は、静脈内ＳＯＣと比較し、検査パラメータ、７日間または退院まで（どちらか先に起こった方）を通じた有害事象、およびランダム化の後の３０日間を通じた重篤な有害事象によって評価した。
【００６０】
表２は、初めの３０分間の間のおよびその後の研究薬物の投与を示している。ＳＯＣを受けた安全性患者のほとんど（８６．８％）に、ニトログリセリン（５６．６％）またはニカルジピン（３０．２％）のいずれかを投与した（表２）。研究薬物投与までの時間の平均［標準偏差（ＳＤ）］は、クレビジピンおよびＳＯＣを受けた患者についてそれぞれ３．２ｈ［１．９ｈ］および２．７ｈ［１．８ｈ］であった（ｐ＝０．２４３）。
【００６１】
ＳＯＣで処置された患者（１５／４１、３６．６％）よりクレビジピンで処置された患者（３１／４４、７０．５％）において、目的とする血圧の範囲がより高い信頼性で得られた（ｐ＝０．００２）。目的の血圧の範囲が得られた患者について、クレビジピンで処置された患者はこの目的とする血圧に中央値１５分（四分位範囲（ＩＱＲ）１２−１８分）の時間で到達し、それに対してＳＯＣで処置された患者については１８分（ＩＱＲ９−２７分）であった（ｐ＝０．０００６）（図１参照）。
【表２−１】
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【００６２】
加えて、クレビジピンで処置された患者は、追加の抗高血圧物質の必要性がより低かった（１５．９％対５１．２％、ｐ＝０．０００５）。両方のグループの大多数は利尿剤を受けたが（クレビジピンを受けた患者の７５％、ＳＯＣを受けた患者の８３％）、フロセミドを投与された患者（クレビジピンを受けた患者の７５％、ＳＯＣを受けた患者の７６％）のうちクレビジピンを受けた患者に投与された投与量はより低かった（５８．２ｍｇ対７８．１ｍｇ、ｐ＝０．００６）。
【００６３】
クレビジピンを受けた患者およびＳＯＣを受けた患者の、目的とする血圧の範囲内であるが、それを下回らない血圧の範囲となった割合は同程度であった（それぞれ４５．５％対５１．２％；ｐ＝０．０５９）。研究の最初の３０分において、１０２ｍｍＨｇを下回るＳＢＰを有する患者はいなかった。全体として、１６人の患者が目的とする血圧の範囲の下限を超えた；クレビジピンを受けた患者１５人およびＳＯＣを受けた患者１人（ｐ＜０．００１）がそれぞれ平均８．７ｍｍＨｇおよび１３ｍｍＨｇだけ下限を超えた。それでも、研究薬物において低血圧の徴候または症状を発症した患者はいなかった。
【００６４】
研究の他の部分について、クレビジピンを受けた患者の３人（５．９％）において９０ｍｍＨｇを下回るＳＢＰが生じ、３．３分間（１．３、６．６）の中央値（ＩＱＲ）の間続き、そしてＳＯＣを受けた患者では１人（１．９％）において生じ、それは１３分間続いた。研究薬物投与の間にＳＢＰが９０ｍｍＨｇを下回っていた時間の割合は、クレビジピンを受けた患者およびＳＯＣを受けた患者についてそれぞれ２．５％および１．１％であった（ｐ＝０．５１０）。クレビジピンの投与が終了してから３．５時間後に、クレビジピンを受けた１人の患者において症候性の低血圧が生じた。駆出率に関連する血圧応答について差はなかった。
【００６５】
最終的に、３０分間のベースラインからの心拍数の変化の平均［ＳＤ］は、クレビジピンを受けた患者（２．６ｂｐｍ［１０．６ｂｐｍ］）およびＳＯＣを受けた患者（１．１ｂｐｍ［８．４ｂｐｍ］）の間で同程度であった（ｐ＝０．４２４）。
【００６６】
目的とする血圧の範囲外の曲線の下の面積（ＡＵＣ）は、クレビジピンで処置された患者ではＳＯＣで処置された患者と比較して小さかった（中央値３７９ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈおよびＩＱＲ１９２−６０８ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈ対中央値７５５ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈおよびＩＱＲ３７４−１１７２ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈ）（ｐ＝０．００２）。目的とする血圧より上のＡＵＣはまた、クレビジピンを受けた患者においてＳＯＣを受けた患者より小さく、クレビジピン投与患者について中央値３２７ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈおよびＩＱＲ１６９−６０８ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈであり、それに対してＳＯＣ投与患者について中央値７５５ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈおよびＩＱＲ３６８−１１７２であった（ｐ＝０．０００７）。一方で、目的とする血圧より下のＡＵＣは、クレビジピンで処置された患者についてＳＯＣよりも大きく、両方のグループについて中央値０ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈであり、そしてそれぞれＩＱＲ０−４２ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈおよび０−０ｍｍＨｇ×ｍｉｎ／ｈであった（ｐ＝０．００３）。
【００６７】
ＳＯＣを受けた１人の患者においてのみ気管内挿管が必要となった。処置から３０日以内に５人の患者が死亡し（クレビジピンを受けた患者の３人、ＳＯＣを受けた患者の２人；ｐ＝０．６１５）、そして研究薬物の投与が行われている間に死亡した患者はいなかった。これらの事象は、調査者、または研究の全体を通して患者の安全を独立に監視するデータ安全性モニタリング委員会によって、どれも研究薬物に関連するものではないと考えられた。クレビジピンを受けた患者およびＳＯＣを受けた患者において、重篤な有害事象の発生率（それぞれ２３．５％対１８．９％、ｐ＝０．５６１）および薬物に関連する治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥｓ）の発生率（それぞれ９．８％対１３．２％、ｐ＝０．５８７）は同程度であった（表３参照）。ＳＯＣを受けた患者において優勢に生じる、軽度から中程度の頭痛が最も一般的なＴＥＡＥであった。処置グループの間でＴＥＡＥの頻度については臨床的に有意な差はなかった。
【表３】
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【００６８】
クレビジピンを受けた患者およびＳＯＣを受けた患者において診断的手技を受けた割合は同程度（それぞれ１４人の患者（２７．５％）および１２人の患者（２２．６％））であったところ（ｐ＝０．５７１）、クレビジピンを受けた患者では動脈ライン、挿管、除細動、ペースメーカー設置、透析、冠動脈再建および／または外科手術として定義される治療的手技を受けた患者（それぞれ０人の患者（０％）対９人の患者（１７％））は少なかった（ｐ＝０．００３）。クレビジピンを受けた患者ではまた、病院に収容されることが少ない（９０．２％対９８．１％）（ｐ＝０．０８３）、ＩＣＵに収容されることが少ない（２２．９％対２６．９％）（ｐ＝０．６４４）、病院滞在期間の中央値が短い（４．０日対５．０日）（ｐ＝０．２３５）、３０日間の全ての原因による救急部／病院への再収容が少ない（１４．９％対１６．７％）（ｐ＝０．８１３）、および再入院までの病院外での期間が長い（１１．０日対５．０日）（ｐ＝０．０９２）という非有意な傾向があった。
【００６９】
これらの結果は、クレビジピンの使用が高血圧性ＡＨＦの患者において安全および効果的であり得ることを示唆している。加えて、ＡＵＣの結果は、ＳＯＣを受けた患者と比較してクレビジピンを受けた患者において血圧の制御が良好であったことを実証している。
【００７０】
実施例２．クレビジピンは急性心不全に関連する呼吸困難を改善する
実施例１で説明された患者において、呼吸困難に対するクレビジピンの効果を評価した。１００ｍｍＶＡＳを用いて呼吸困難を評価し、そこでスコア０は「呼吸困難なし」であって、そしてスコア１００は「起こり得る最悪の呼吸困難」を表した。研究薬物投与の直前、そしてその１５、３０、４５、６０、１２０、３６０および７２０分後に呼吸困難を調べた。加えて、急性うっ血性心不全管理における血管拡張（ＶＭＡＣ）スケール、相対７点リッカートスコア、および誘発呼吸困難評価（ＰＤＡ）（Ｐａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２００８，２９）の全てを座位および仰臥位で行い、そして記録した。
【００７１】
研究薬物投与の後の最初の３０分間において、両方のグループで血圧の減少と並行して顕著な呼吸困難の改善があった（図２Ａおよび図２Ｃを比較）。４５分の時点で、クレビジピンで処置された患者においてはＳＯＣを受けた患者と比較して、ベースラインからのＶＡＳの減少の平均［ＳＤ］は大きかった（３７．１ｍｍ［２０．９ｍｍ］対２７．９ｍｍ［７．１ｍｍ］）（ｐ＝０．０２）。クレビジピン投与患者における呼吸困難に対するより大きい効果は３時間の段階まで維持された。例えば、クレビジピンおよびＳＯＣ患者についてのＶＡＳ呼吸困難スコアは、研究薬物の投与の１時間後でそれぞれ２１．７［１８．７９］ｍｍおよび３３．４［２４．９３］ｍｍであり（ｐ＝０．０２０３）、そして研究薬物の投与の２時間後でそれぞれ１７．８［１６．０］ｍｍおよび３１．８［２５．５］ｍｍであった（ｐ＝０．０１５２）。
【００７２】
クレビジピンではＳＯＣより経時的にＶＡＳ呼吸困難スコアがベースラインから大きく減少し（処置×時間効果、ｐ＝０．０３７）、そしてＶＭＡＣおよびＰＤＡスコアについてはクレビジピンでＳＯＣより大きく改善する非有意な傾向があった。
【００７３】
ニトログリセリンおよびニカルジピンのＳＯＣサブセットについても経時的なＶＡＳおよびＳＢＰの減少を評価した（図２Ｂおよび図２Ｄ）。ニカルジピンはクレビジピンと同様にＳＢＰを低下させたが、ニトログリセリンもニカルジピンもクレビジピンほど迅速にＶＡＳを改善させなかった。
【００７４】
クレビジピンと同様、ニカルジピンはＬ型カルシウムチャネル遮断剤であって、そしてクレビジピンと同じ薬理学的薬剤分類に属するが、クレビジピンの呼吸困難に対する効果はニカルジピンの呼吸困難に対する効果より顕著に大きかった。理論に拘束されることは希望しないが、これはクレビジピンが呼吸困難の軽減に対して独特の効果を有し得ることを示唆している。
【００７５】
これらの結果は、クレビジピンがＳＯＣ治療法より、心不全を患っている患者において呼吸困難のより迅速および明白な改善をもたらすことを実証する。さらに、この結果はクレビジピンが、特に呼吸困難低減薬剤として作用し得ることを示唆している。
【００７６】
実施例３：クレビジピンは１６０ｍｍＨｇ未満のＳＢＰを有する急性心不全患者における呼吸困難を改善し得る
ＡＨＦ、１２０ｍｍＨｇ以上のＳＢＰ、および中程度から重篤な呼吸困難（１００ｍｍ自己申告ＶＡＳにおいて５０ｍｍ以上として定義される）を有する患者における、プラシーボまたはＳＯＣと比較したクレビジピンの効果に対する管理された調査を行っている。
【００７７】
上記調査は２つのステージに分けられる：クレビジピンおよびプラシーボの効果を比較する二重盲検研究であるステージ１、そしてＳＯＣとクレビジピンの効果とを比較する非盲検研究であるステージ２である。
【００７８】
登録
ステージ１において、患者を、主治医のＡＨＦの臨床診断に基づいて、二重盲検的な形で登録およびランダム化し、クレビジピンまたは適合する静脈内プラシーボのいずれかを１：１の割合で受けさせる。全ての患者を救急部への来訪から３時間以内にランダム化および処置する。患者には、処置する医師の指示に従い、硝酸剤を含む静脈内抗高血圧療法を除く全ての補助的な治療法を受けることを許可する。ステージ１のためのランダム化は１００人の患者がＡＨＦを有すると確認された後に中止する。ここでその確認は事後的に行い、そして４００ｐｇ／ｍｌを超えるＢＮＰ、または９００ｐｇ／ｍｌを超えるＮＴｐｒｏＢＮＰとして、あるいは胸部Ｘ線におけるうっ血の存在によって定義する。血圧の処置目標は、患者のベースラインＳＢＰが１２０ｍｍＨｇから１４０ｍｍＨｇ未満までの範囲（１２０−＜１４０ｍｍＨｇ）にあるか、または１４０ｍｍＨｇから１６０ｍｍＨｇの範囲（≧１４０−１６０ｍｍＨｇ）にあるかによって定義する。高ＳＢＰ層では、血圧目標は処置する医師によって決定され、最低でも１５％のベースラインからの血圧の低下に達する目的とする血圧の範囲を記録する。低ＳＢＰ層に存在する患者では、目的とする血圧の範囲は１１０ｍｍＨｇを下回るべきではない。
【００７９】
ステージ２はステージ１と同一であるが、ステージ２では３００人の患者の登録があり、そして非盲検的な形でランダム化し、クレビジピンまたはＳＯＣ処置のいずれかを１：１の割合で受けさせる。ランダム化は３００人の患者がＡＨＦを有すると確認された後に中止する。特に、１２０ｍｍＨｇから１４０ｍｍＨｇ未満のベースラインＳＢＰを有する患者が来訪の際息切れの程度が軽く、そしてそれによって示される効果のサイズが小さくなる場合に、１２０ｍｍＨｇから１４０ｍｍＨｇ未満までのベースラインＳＢＰを有する患者はステージ２では登録しなくてもよい。それ以外の場合は、ステージ２には１２０ｍｍＨｇ以上のベースラインＳＢＰを有する患者が含まれる。
【００８０】
両研究における包含および除外の全般的な基準を表２に示した：
【表２−２】
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【００８１】
研究薬物投与のステージ１のプロトコル
ステージ１では、ランダム化の前に、所望の血圧低下のための患者に特異的なＳＢＰの目的とする範囲をあらかじめ決定しなければならない。目的とする血圧の範囲の上限と下限との差は２０ｍｍＨｇより小さくあるべきではなく、そして４０ｍｍＨｇより大きくあるべきではなく、さらにどのような場合であっても目的とするＳＢＰの範囲の下限は１１０ｍｍＨｇより低くあるべきではない。９０ｍｍＨｇより低いＳＢＰは低血圧と考えられる。クレビジピンまたはプラシーボにランダム化された患者について、投薬量は承認を受けたラベルに従い、そして注入は２ｍｇ／ｈの初期速度で静脈内に施さなければならない：この速度は最初の１．５分間（９０秒間）維持する。目的とするＳＢＰの低下が２ｍｇ／ｈの用量を用いて１．５分以内に得られなかった場合、事前に特定した目的とする範囲内のＳＢＰを得るために、クレビジピン注入は患者が耐えられるように１．５分毎に２倍の増加によって用量設定することができる。クレビジピン注入速度はまた、目的とする血圧の範囲内のＳＢＰを得るために減少させることもできる。最小の注入速度は１ｍｇ／ｈであり、そして最大の注入速度は３２ｍｇ／ｈを超えない。用量設定中のいずれかの用量の量で目的とする血圧の範囲が得られる場合、その速度は目的とする血圧の範囲を維持するのに必要である限り２４時間までの間継続させることができる。所望の血圧低下効果が研究薬物によって３０分以内に達成されない場合、またはその後維持されない場合に、研究薬物の注入を中止し、または中止せずに任意の代替の抗高血圧剤を使用することができる。
【００８２】
代替の薬剤は、規格化された処置の業務に従って使用するべきである。しかしながら、処置期間の最初の３０分間の間は、研究薬物は利尿剤およびモルヒネを除いては単剤療法として投与するべきである。研究薬剤注入は、安全による理由でいかなる時点でも終了させることができる。
【００８３】
クレビジピンは、即時使用可能、滅菌済み、白色不透明の、静脈内投与のための油−水エマルジョンであるＣｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）として投与する。Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）は、灰色ゴムストッパーがはめ込まれ、アルミニウムのオーバーシールで密封された５０ｍｌタイプＩ透明ガラスバイアルに入れて与える。
【００８４】
プラシーボはクレビジピンのバイアルと同一の５０ｍｌタイプＩ透明ガラスクラスバイアルに入れて与え、そして同様に即時使用可能、滅菌済み、白色不透明の、静脈内投与のための２０％油−水エマルジョン（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標））で充填する。
【００８５】
クレビジピンまたはプラシーボは、調査者によって決定されるように、最小で３０分間、そして最大で２４時間の期間の間投与する。研究薬剤投与終了後３時間は患者を追跡する。
【００８６】
研究薬物投与のステージ２のプロトコル
ステージ２では、ランダム化の前に、所望の血圧低下のための患者に特異的な目的とする血圧の範囲をあらかじめ決定しなければならない。目的とする血圧の範囲の上限と下限との差は２０ｍｍＨｇより小さくあるべきではなく、そして４０ｍｍＨｇより大きくあるべきではなく、さらにどのような場合であっても目的とするＳＢＰの範囲の下限は１１０ｍｍＨｇより低くあるべきではない。９０ｍｍＨｇより低いＳＢＰは低血圧と考えられる。クレビジピン注入は２ｍｇ／ｈの初期速度で静脈内に施さなければならない：この速度は最初の１．５分間（９０秒間）維持する。目的とするＳＢＰの低下が２ｍｇ／ｈの用量を用いて１．５分以内に得られなかった場合、目的とする血圧の範囲内のＳＢＰを得るために、クレビジピン注入は患者が耐えられるように１．５分毎に２倍の増加によって用量設定することができる。クレビジピン注入速度はまた、目的とする血圧の範囲内のＳＢＰを得るために減少させることもできる。最小の注入速度は１ｍｇ／ｈであり。そして最大の注入速度は３２ｍｇ／ｈを超えない。
【００８７】
所望の血圧低下効果が研究薬物によって３０分以内に達成されない場合、またはその後維持されない場合に、研究薬物の注入を中止し、または中止せずに任意の代替の抗高血圧剤を使用することができる。代替の薬剤は、規格化された処置の業務に従って使用するべきである。しかしながら、処置期間の最初の３０分間の間は、研究薬物は利尿剤およびモルヒネを除いては単剤療法として投与するべきである。代替の抗高血圧剤（救済療法）または目的とする血圧の範囲の変更は推奨されず、そして患者の安全を維持するために医療的に必要である場合に限定される。
【００８８】
ＳＯＣにランダム化された患者について、注入は連続的に、そして規格化された処置の業務に従って施さなければならず、さらに用量の設定は、目的とするＳＢＰが得られるように許可される最大限、または耐えられる最大限の用量まで行わなければならない。
【００８９】
クレビジピンは、即時使用可能、滅菌済み、白色不透明の、静脈内投与のための油−水エマルジョンであるＣｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）として投与する。Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）は、灰色ゴムストッパーがはめ込まれ、アルミニウムのオーバーシールで密封された５０ｍｌタイプＩ透明ガラスバイアルに入れて与える。
【００９０】
クレビジピンは、調査者によって決定されるように、最小で３０分間、そして最大で２４時間の期間の間投与する。研究薬剤投与終了後３時間は患者を追跡する。
【００９１】
患者の評価
両方のステージにおいて、研究薬物の投与開始の後３時間で生じる患者の呼吸困難ベースラインＶＡＳスコアの割合変化を評価する。加えて、本研究において、患者の呼吸困難ベースラインＶＡＳスコアの経時的な変化があるか、最初の３０分以内に目的とする血圧の範囲に到達する時間の中間値、および研究薬物の投与開始からの３０分以内において救済療法を必要とする（すなわち、任意の代替のＩＶ抗高血圧薬物を受ける）患者の割合を測定する。研究薬物の投与開始の後０、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、および３時間の、ならびに研究薬物の投与開始の後１２時間もしくは研究薬物投与の中断の後１時間のいずれか早い時点において、ＶＡＳを用いた測定として、呼吸困難について患者を評価する。加えて、研究薬物の投与開始の後の３±１時間、および２４±６時間において、トロポニンＩ、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、ガレクチン−３、およびＳＴ−２のベースラインについて、患者のＥＤＴＡ血漿を評価する。
【００９２】
さらに、本研究では長期間のクレビジピンの注入の安全性をプラシーボまたはＳＯＣと比較して調査し（２４時間まで）、そして７日目または退院まで（どちらか先に起こった方）の有害事象および登録された患者のランダム化の後の３０日間を通じた重篤な有害事象を監視する。本研究ではまた、治療的および診断的手技、病院およびＩＣＵへの収容、病院およびＩＣＵでの滞在時間、ＩＣＵでの滞在時間、ならびに３０日間の再訪の頻度を含む、健康経済的パラメータにクレビジピンの使用に伴う改善があるかどうかを測定する。加えて、患者の多剤投与の必要性を評価する
【００９３】
このように本発明の詳細な実施態様について説明したが、多数のその明白なバリエーションが本発明の意図または範囲から乖離することなく実現可能であることから、上記の段落によって定義される本発明は、上記説明において説明される特定の詳細に限定されるものとして理解されるべきではない。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【外国語明細書】
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