(57)【要約】      （修正有）【課題】ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害因子（ＳＧＬＴ２）活性に関連する疾患または障害の治療における経口投与のためのメトホルミンおよびＳＧＬＴ２阻害剤からなる二層錠製剤の提供。【解決手段】（１）メトホルミン塩酸塩徐放性製剤である第一層；（２）ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、ダパグリフロジン（Ｒ）プロピレングリコール水和物、またはカナグリフロジンを含むＳＧＬＴ２阻害剤製剤である第二層；および（３）第一層および第二層を被覆するフィルムコーティングであって、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよび滑石を含むものを含む二層錠であって、第一層と第二層の比率が、３．４：１から４．８：１の範囲にある二層錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）４０〜８２％  メトホルミン塩酸塩、３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、１５〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウム、および０〜２％  二酸化ケイ素または０〜１．５％  コロイド状二酸化ケイ素を含むメトホルミン徐放性製剤である第一層（前記割合は、第一層の総重量に基づくものである）；（２）０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、１４〜１８％  乳糖無水物、５０〜８０％  微結晶セルロース、２〜６％  クロスポビドン、０．５〜２．５％  二酸化ケイ素、および０．５〜２％  ステアリン酸マグネシウムを含むナトリウム依存性グルコース輸送体阻害因子（ＳＧＬＴ２阻害剤）製剤である第二層を含み（前記割合は、第二層の総重量に基づくものである）；および（３）適宜第一層および第二層を被覆するフィルムコーティング（ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよび滑石を含む）を含んでいてもよい、二層錠。
【請求項２】
前記第二層の総重量が、３００ｍｇから４００ｍｇである、請求項１に記載の二層錠。
【請求項３】
前記第一層が、微結晶セルロースをさらに含むものである、請求項１に記載の二層錠。
【請求項４】
前記第一層が、５〜１５％  微結晶セルロースをさらに含むものである、請求項１に記載の二層錠。
【請求項５】
前記第二層が、０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；１４〜１８％  乳糖無水物；７２〜８０％  微結晶セルロース；２〜６％  クロスポビドン；０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の二層錠。
【請求項６】
フィルムコーティングが施されており、前記フィルムコーティング剤がポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよび滑石を含むものである、請求項５に記載の二層錠。
【請求項７】
前記第一層が、微結晶セルロースをさらに含むものである、請求項１に記載の二層錠。
【請求項８】
（１）前記第一層が、４２〜８２％  メトホルミン塩酸塩；３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；１５〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含み；ならびに（２）前記第二層が、３００ｍｇから４００ｍｇである、請求項１に記載の二層錠。
【請求項９】
前記第一層が、５〜１５％  微結晶セルロースをさらに含むものである、請求項８に記載の二層錠。
【請求項１０】
前記第二層が、０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；１４〜１８％  乳糖無水物；７２〜８０％  微結晶セルロース；２〜６％  クロスポビドン；０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８に記載の二層錠。
【請求項１１】
フィルムコーティングが施されており、前記フィルムコーティング剤が、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよび滑石を含むものである、請求項８に記載の二層錠。
【請求項１２】
前記第一層が、７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩；３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の二層錠。
【請求項１３】
フィルムコーティングが施されており、前記フィルムコーティング剤が、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよび滑石を含むものである、請求項１２に記載の二層錠。
【請求項１４】
前記第一層が、７６．６％  メトホルミン塩酸塩；３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の二層錠。
【請求項１５】
フィルムコーティングが施されており、前記フィルムコーティング剤がポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよび滑石を含むものである、請求項１４に記載の二層錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第一層としてメトホルミン徐放性（ＸＲ）製剤または低質量のメトホルミンＸＲ製剤、第二層としてナトリウム依存性グルコース輸送体阻害因子（ＳＧＬＴ２）製剤を含み、ならびに、適宜フィルムコーティング剤を含んでいてもよい二層錠製剤に関する。本発明は、二層錠製剤の製造方法、ならびに前記二層錠製剤を用いてＳＧＬＴ２活性に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は、糖尿病患者の９０％を占める最も一般的なタイプである。１億人を超える世界の人々が２型糖尿病（米国では１７００万人近い）にかかっており、その患者数は、先進国および発展途上国世界の両方で劇的に増加している。２型糖尿病は、生涯を通じた疾病であり、一般に、人生の中年期またはそれ以降で発病するが、いずれの年齢でも発病しうる。２型糖尿病にかかっている患者は、通常、体内で血中グルコースをエネルギーに変換するか、または後に使用されるために細胞中に貯蓄することを可能にするホルモンである、インスリンに対して適切に応答しない。２型糖尿病の問題は、インスリン耐性と呼ばれる状態にあり、この状態において、体はインスリンを正常にまたは高い量で産生するが、特定のメカニズムによって、インスリンがグルコールを細胞に運ぶことが妨げられる。体がインスリンを適切に使用しないことから、グルコースが血中で安全でないレベルまで上昇し、高血糖として知られる状態を生じる。
【０００３】
長い期間にわたり持続する高血糖は、糖毒性（glucotoxicity）を引き起こし、このことがインスリン耐性を悪化させ、膵臓のベータ細胞における機能異常の原因となる。持続する高血糖の程度は、糖尿病性微小血管合併症に直接関連し、大血管合併症の原因ともなりうる。このようにして、高血糖は、２型糖尿病の制御を悪化させる有害事象および合併症のサイクルを存続させてしまう。
【０００４】
現在、血糖管理が２型糖尿病患者において差異を生じることが広く認識されている。今日の糖尿病治療の目標は、できる限り正常に近い血糖を達成し、これを維持することによって、血中グルコールの上昇に伴う長期間の微小血管性および大血管性合併症を予防することである。２型糖尿病の治療のための経口治療薬の選択肢としては、スルホニル尿素系、ビグアナイド系（メトホルミン）、チアゾリジンジオン系およびアルファグルコシダーゼ阻害剤として知られている化合物が挙げられる。各クラスに由来する活性化剤は、一般に、単独で患者に投与される。しかしながら、単剤療法が効かなくなると、併用療法は、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオン療法に伴う体重増加の副作用が公知であるにもかかわらず、高血糖を治療するための魅力的で合理的な策である。
【０００５】
最近、ナトリウムグルコース輸送体２阻害因子（ＳＧＬＴ２）として知られる新規クラスの抗糖尿病薬が発見された。ＳＧＬＴ２阻害因子は、腎臓によるグルコースの血中への再吸収を阻害する。腎臓は、糸球体により膀胱中にグルコースを持続的に濾過するが、このグルコースのほとんど全てが再吸収される。ＳＧＬＴ２は、グルコース再吸収の大部分に関連するタンパク質であり、体がそのエネルギーに必要とされるグルコースを維持することを助ける。糖尿病の患者においては、この経路による過剰なグルコースの維持が持続的な高血糖の一因となっている。ＳＧＬＴ２活性の抑制は、体内の腎臓のグルコース再吸収を阻害し、これにより尿中のグルコース排出を引き起こす。
【０００６】
よって、本発明は、他の療法のような体重増加を伴うことなく、ＳＧＬＴ２活性に関連する疾患または障害の治療における経口投与のためのメトホルミンおよびＳＧＬＴ２阻害剤からなる二層錠製剤を提供する。二層錠の第一層は、メトホルミン徐放性（ＸＲ）または低質量のメトホルミンＸＲ製剤である。第二層は、ＳＧＬＴ２阻害剤製剤である。本発明のメトホルミン／ＳＧＬＴ２二層錠は、血中グルコースレベルを制御するのに利便的かつ有効である抗糖尿病療法を患者に提供する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、（１）第一層としてメトホルミンＸＲ製剤または低質量のメトホルミンＸＲ製剤、（２）第二層としてＳＧＬＴ２阻害剤製剤を含み、および（３）適宜両方の層を被覆するフィルムコーティング剤を含んでいてもよい二層錠を提供する。メトホルミンは、医薬的に許容される塩の形態であってもよく、メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）が好ましい。好ましいＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはその医薬的に許容される塩、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）またはダパグリフロジン（Ｒ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）である。最も好ましいＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）である。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤は、速放性または徐放性製剤であり、速放性製剤が好ましい。
【０００８】
メトホルミンＸＲ層（１０００ｍｇ）には、メトホルミン、結合剤、放出調整剤（release modifier）、滑沢剤が含まれ、適宜、流動促進剤が含まれていてもよい。好ましい結合剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８は、好ましい放出調整剤である。ステアリン酸マグネシウムは、好ましい滑沢剤であり、二酸化ケイ素またはコロイド状二酸化ケイ素は、好ましい流動促進剤である。ＳＧＬＴ２阻害剤層には、ＳＧＬＴ２阻害剤、２または３つの増量剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤が含まれる。好ましい増量剤は、乳糖無水物、微結晶セルロース３０２、アルファ化デンプンおよびマンニトールである。好ましい崩壊剤は、クロスポビドンである。二酸化ケイ素は、好ましい流動促進剤であり、ステアリン酸マグネシウムは、好ましい滑沢剤である。ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦは、好ましい結合剤である。
【０００９】
メトホルミンＸＲ層（５００ｍｇ）には、メトホルミン、結合剤、少なくとも１つの放出調整剤、増量剤、滑沢剤が含まれ、適宜、流動促進剤が含まれていてもよい。好ましい結合剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロースである。好ましい放出調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０と組み合わせたヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８である。微結晶セルロースは、好ましい増量剤である。ステアリン酸マグネシウムは、好ましい滑沢剤であり、二酸化ケイ素またはコロイド状二酸化ケイ素は、好ましい流動促進剤である。ＳＧＬＴ２阻害剤層には、ＳＧＬＴ２阻害剤、２または３つの増量剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤が含まれる。好ましい増量剤は、乳糖無水物、微結晶セルロース３０２、アルファ化デンプンおよびマンニトールである。好ましい崩壊剤は、クロスポビドンである。二酸化ケイ素は、好ましい流動促進剤であり、ステアリン酸マグネシウムは、好ましい滑沢剤である。ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦは、好ましい結合剤である。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＳＧＬＴ２活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、メトホルミンＸＲまたは低質量のメトホルミンＸＲ、ＳＧＬＴ２阻害剤を含み、適宜フィルムコーティング剤が含まれていてもよい二層錠の治療上有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明の二層錠製剤は、以下に限定されないが、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む）、耐糖能障害、インスリン耐性、ならびに腎障害、網膜症、神経障害および白内障などの糖尿病の合併症、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質異常症、遊離脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症または高血圧症を治療するか、またはこれらの進行もしくは発症を遅延させることを含む、ＳＧＬＴ２活性に関連する様々な状態および障害の治療のために、哺乳類、好ましくは、ヒトに投与することができる。本発明の製剤はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血中レベルを上昇させるために利用することができる。さらに、J. Cli. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)に詳細が記載される「シンドロームＸ」またはメタボリック症候群と総称される状態、疾患および病弊は、本発明の製剤を用いて治療することができる。
【００１１】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲまたは低質量のメトホルミンＸＲ、ＳＧＬＴ２阻害剤を含み、適宜フィルムコーティング剤を含んでいてもよい二層錠の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
二層間で顕著に異なる重量比を有する二層錠の製造は、層の接触面での亀裂、層の分離、あるいは相互汚染さえ引き起こしうる。実施例４〜１５のメトホルミンおよびＳＧＬＴ２阻害剤層の間の重量比における大きな相違は、低重量層であるＳＧＬＴ２阻害剤層の有効性および含量均一性を維持するという課題を提供する。さらに、多数の製剤の試験によって、層間の接触面に隣接しているが離れており、接触面に平行である部位において錠剤接触面でのＳＧＬＴ２層に亀裂を生じることがわかった。微結晶セルロースレベルの増加したＳＧＬＴ２層の製剤は、例えば、第二層の有効性および均一性を保ちながら、二層間の亀裂、分離および相互汚染が減少されるか、または取り除かれた。さらに、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦまたはマンニトールは、微結晶セルロースの一部と代替して用いることができる。最終的に、第二層についての約３００ｍｇから約４００ｍｇの総重量により、二層の亀裂、分離および相互汚染の減少または排除を生じることとなった。第二層の好ましい重量は、３００ｍｇである。よって、本発明は、メトホルミンおよびＳＧＬＴ２層の亀裂、分離および相互汚染を減少または排除する二層錠製剤を提供し、ＳＧＬＴ２層の有効性および均一性を維持または改善する。
【００１３】
本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤（２．５、５．０または１０．０ｍｇ）製剤を含み、適宜フィルムコーティング剤を含んでいてもよい二層錠を提供する。メトホルミンＸＲ製剤には、メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、ＳＧＬＴ２阻害剤、乳糖無水物、微結晶セルロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。第二層においては、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦまたはマンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００）は、微結晶セルロースの一部に代替して用いることができる。さらに、第二層は、約３００ｍｇから約４００ｍｇの総重量を有する。第二層の好ましい重量は、３００ｍｇである。適宜含まれていてもよいフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳまたはダパグリフロジン（Ｒ）ＰＧＳである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約５０〜８７％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約１〜１０％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約１０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、約０．１〜７５％  ステアリン酸マグネシウムおよび約０〜２％  二酸化ケイ素または約０〜１．５％  コロイド状二酸化ケイ素を含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．１〜１０％  ＳＧＬＴ２阻害剤、約５〜３０％  乳糖無水物、約４０〜９０％  微結晶セルロース、約０〜２５％  アルファ化デンプン、約０〜２０％  ヒドロキシプロピルセルロース、約０〜２５％  マンニトール、約１〜１０％  クロスポビドン、約０．１〜５％  二酸化ケイ素および約０．１〜５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適宜含まれていてもよいフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６４〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約１５〜３０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、約０．１〜７５％  ステアリン酸マグネシウムおよび約０〜２％  二酸化ケイ素または約０〜１．５％  コロイド状二酸化ケイ素を含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ＳＧＬＴ２阻害剤、約１４〜１８％  乳糖無水物、約５０〜８０％  微結晶セルロース、約０〜２０％  アルファ化デンプン、約０〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロース、約０〜２０％  マンニトール、約２〜６％  クロスポビドン、約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素および約０．４９〜２％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適宜含まれていてもよいフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６７〜７１％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２５〜２９％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１４〜１８％  乳糖無水物、約７２〜８０％  微結晶セルロース３０２、約２〜６％  クロスポビドン、約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００１７】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６７〜７１％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２５〜２９％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２２％  アルファ化デンプン；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。
【００１８】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６７〜７１％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２５〜２９％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約６０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約５〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。
【００１９】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６７〜７１％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２５〜２９％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５５〜６５％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２０％  マンニトール；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約５７〜７７％  微結晶セルロース３０２、約０〜１９％  アルファ化デンプン、０〜１０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、約０〜１５％  マンニトール、約４％  クロスポビドン、約１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２１】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．８％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７７％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２２】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７６％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２３】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約３．４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７４％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２４】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６４％  微結晶セルロース３０２；約１３％  アルファ化デンプン；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２５】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約５７％  微結晶セルロース３０２；約１９％  アルファ化デンプン；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２６】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６６％  微結晶セルロース３０２；約１０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２７】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６１％  微結晶セルロース３０２；約１５％  マンニトール；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２８】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６７〜７３％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２５〜３０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．０８〜０．２％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１４〜１８％  乳糖無水物、約５５〜７０％  微結晶セルロース３０２、約１０〜２５％  アルファ化デンプン、約３〜５％  クロスポビドン、約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素および約０．５〜２％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００２９】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約５６〜６４％  微結晶セルロース３０２、約１３〜１９％  アルファ化デンプン、約４％  クロスポビドン、約１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００３０】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６７〜７３％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２５〜３０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．０８〜０．２％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１４〜１８％  乳糖無水物、約５５〜７０％  微結晶セルロース３０２、約５〜２０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、約３〜５％  クロスポビドン、約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素および約０．５〜２％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００３１】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約６６％  微結晶セルロース３０２、約１０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、約４％  クロスポビドン、約１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００３２】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６７〜７３％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２５〜３０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．０８〜０．２％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１４〜１８％  乳糖無水物、約５５〜７０％  微結晶セルロース３０２、約５〜２５％  マンニトール、約３〜５％  クロスポビドン、約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素および約０．５〜２％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００３３】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約６９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４９％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約６１％  微結晶セルロース３０２、約１５％  マンニトール、約４％  クロスポビドン、約１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００３４】
本発明はまた、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤（２．５、５．０または１０．０ｍｇ）製剤を含み、適宜フィルムコーティング剤を含んでいてもよい、二層錠を提供する。メトホルミンＸＲ製剤には、メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、ＳＧＬＴ２阻害剤、乳糖無水物、微結晶セルロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。第二層については、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦまたはマンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００）が微結晶セルロースの一部と代替して用いることができる。さらに、第二層は、約３００ｍｇから約４００ｍｇの総重量を有する。第二層の好ましい重量は、３００ｍｇである。適宜含まれるフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳまたはダパグリフロジン（Ｒ）ＰＧＳである。
【００３５】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４０〜６０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約１〜１０％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２０〜４５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムおよび約０〜２％  二酸化ケイ素または約０〜１．５％  コロイド状二酸化ケイ素を含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．１〜１０％  ＳＧＬＴ２阻害剤、約５〜３０％  乳糖無水物、約４０〜９０％  微結晶セルロース、約０〜２５％  アルファ化デンプン、約０〜２０％  ヒドロキシプロピルセルロース、約０〜２５％  マンニトール、約１〜１０％  クロスポビドン、約０．１〜５％  二酸化ケイ素および約０．１〜５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適宜含まれるフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳである。
【００３６】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４２〜５５％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムおよび約０〜２％  二酸化ケイ素または約０〜１．５％  コロイド状二酸化ケイ素を含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ＳＧＬＴ２阻害剤、約１４〜１８％  乳糖無水物、約６５〜８０％  微結晶セルロース、約０〜２０％  アルファ化デンプン、約０〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロース、約０〜２０％  マンニトール、約２〜６％  クロスポビドン、約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素および約０．４９〜２％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適宜含まれるフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳである。
【００３７】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４６〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、５〜１５％  微結晶セルロースおよび約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１４〜１８％  乳糖無水物、約７２〜８０％  微結晶セルロース３０２、約２〜６％  クロスポビドン、約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００３８】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４６〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、５〜１５％  微結晶セルロースおよび約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２２％  アルファ化デンプン；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。
【００３９】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４６〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、５〜１５％  微結晶セルロースおよび約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約６０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約５〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。
【００４０】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４６〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、５〜１５％  微結晶セルロースおよび約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５５〜６５％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２０％  マンニトール；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。
【００４１】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４８〜４９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４．５〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３４．５〜３５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、０．８〜１．２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約９．７５〜１０．２５％  微結晶セルロースおよび約０．３４％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約７２〜７７％  微結晶セルロース３０２、約０〜１９％  アルファ化デンプン、０〜１０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、約０〜１５％  マンニトール、約４％  クロスポビドン、約０．５〜１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００４２】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４８〜４９％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４．５〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３４．５〜３５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、０．８〜１．２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約９．７５〜１０．２５％  微結晶セルロースおよび約０．３４％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約７２〜７７％  微結晶セルロース３０２、約４％  クロスポビドン、約０．５〜１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００４３】
メトホルミンＸＲの公知のもしくは現在利用可能な製剤と比較して、活性成分の量に影響を与えることなく、メトホルミンＸＲ層の質量を減少させる製剤は、これらの製剤が二層間のより低い重量差を生じ、それにより二層錠の製造に関する課題（亀裂、分離、相互汚染）を減少させるか、または排除することから好ましい。さらに、二層錠は、より小型にされ患者への経口投与により適当である。本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース量が減少され、二酸化ケイ素またはコロイド状二酸化ケイ素を含む、低質量のメトホルミンＸＲ製剤を提供する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約２７％から約１８％減少される。これらの製剤は、同様のメトホルミン放出速度を維持しつつ、コンパクト化能（compactability）が改善され、総重量比が約４．８：１から約４．４：１まで減少される。
【００４４】
よって、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤（２．５、５．０、１０．０ｍｇ）製剤を含み、適宜フィルムコーティング剤を含んでいてもよい二層錠を提供する。低質量のメトホルミンＸＲ製剤には、メトホルミンＨＣｌ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化ケイ素またはコロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、ＳＧＬＴ２阻害剤、乳糖無水物、微結晶セルロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。第二層においては、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはマンニトールが微結晶セルロースの一部に代替して用いることができる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。適宜含まれるフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳまたはダパグリフロジン（Ｒ）ＰＧＳである。
【００４５】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７０〜８５％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約２〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約１５〜２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５％〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素および約０．０５〜５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．１〜１０％  ＳＧＬＴ２阻害剤、約５〜３０％  乳糖無水物、約４０〜９０％  微結晶セルロース３０２、約０〜２５％  アルファ化デンプン、約０〜２０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、約０〜２５％  マンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００）、約１〜１０％  クロスポビドン、約０．１〜５％  二酸化ケイ素および約０．１〜５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。適宜含まれるフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳである。
【００４６】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．１〜１０％  ＳＧＬＴ２阻害剤、約５〜３０％  乳糖無水物、約４０〜９０％  微結晶セルロース３０２、約０〜２５％  アルファ化デンプン、約０〜２０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、約０〜２５％  マンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００）、約１〜１０％  クロスポビドン、約０．１〜５％  二酸化ケイ素、および約０．１〜５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。適宜含まれるフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい実施態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳである。
【００４７】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約７２〜８０％  微結晶セルロース３０２；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００４８】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２２％  アルファ化デンプン；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００４９】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約６０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約５〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５０】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５５〜６５％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２０％  マンニトール；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５１】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約５６〜６４％  微結晶セルロース３０２、約１３〜１９％  アルファ化デンプン、約４％  クロスポビドン、約１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５２】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約６６％  微結晶セルロース３０２、約１０％  ヒドロキシプロピルセルロース、約４％  クロスポビドン、約１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５３】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約６１％  微結晶セルロース３０２、約１５％  マンニトール、約４％  クロスポビドン、約１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５４】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．８％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７７％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５５】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７６％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５６】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約３．４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、約１６％  乳糖無水物；約７４％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５７】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６４％  微結晶セルロース３０２；約１３％  アルファ化デンプン；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５８】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約５７％  微結晶セルロース３０２；約１９％  アルファ化デンプン；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００５９】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６６％  微結晶セルロース３０２；約１０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００６０】
別の態様において、本発明は、低質量のメトホルミンＸＲ（１０００ｍｇ）製剤が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６１％  微結晶セルロース３０２；約１５％  マンニトール；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００６１】
本発明はまた、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤（２．５、５．０、１０．０ｍｇ）製剤を含み、適宜フィルムコーティング剤を含んでいてもよい二層錠を提供する。メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤には、メトホルミンＨＣｌ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムが含まれ、適宜、二酸化ケイ素またはコロイド状二酸化ケイ素が含まれていてもよい。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、ＳＧＬＴ２阻害剤、乳糖無水物、微結晶セルロース、クロスポビドン、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。第二層においては、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはマンニトールが微結晶セルロースの一部と代替して用いることができる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。適宜含んでいてもよいフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳまたはダパグリフロジン（Ｒ）ＰＧＳである。
【００６２】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４０〜６０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５％〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素および約０．０５〜５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．１〜１０％  ＳＧＬＴ２阻害剤、約５〜３０％  乳糖無水物、約４０〜９０％  微結晶セルロース３０２、約０〜２５％  アルファ化デンプン、約０〜２０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、約０〜２５％  マンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００）、約１〜１０％  クロスポビドン、約０．１〜５％  二酸化ケイ素および約０．１〜５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。適宜含んでいてもよいフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳである。
【００６３】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４５〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５％〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素および約０．０５〜５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．１〜１０％  ＳＧＬＴ２阻害剤、約５〜３０％  乳糖無水物、約４０〜９０％  微結晶セルロース３０２、約０〜２５％  アルファ化デンプン、約０〜２０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ、約０〜２５％  マンニトール（ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００）、約１〜１０％  クロスポビドン、約０．１〜５％  二酸化ケイ素および約０．１〜５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。適宜含んでいてもよいフィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。好ましい態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳである。
【００６４】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４５〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５％〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素および約０．０５〜５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約７２〜８０％  微結晶セルロース３０２；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００６５】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４５〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５％〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素および約０．０５〜５％  ステアリン酸マグネシウムを含む、二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２２％  アルファ化デンプン；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００６６】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４５〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５％〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素および約０．０５〜５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約６０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約５〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００６７】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４５〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５％〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素および約０．０５〜５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５５〜６５％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２０％  マンニトール；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００６８】
別の態様において、本発明は、メトホルミンＸＲ（５００ｍｇ）製剤が、約４５〜５０％  メトホルミン塩酸塩（ＨＣｌ）、約４〜６％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約３０〜４０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、約０．１〜１．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、約５〜１５％  微結晶セルロース、約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５％〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素および約０．０５〜５％  ステアリン酸マグネシウムを含む二層錠を提供する。ＳＧＬＴ２阻害剤製剤には、約０．５〜４％  ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ、約１６％  乳糖無水物、約７４〜７７％  微結晶セルロース３０２、約４％  クロスポビドン、約１．５％  二酸化ケイ素および約１％  ステアリン酸マグネシウムが含まれる。ＳＧＬＴ２阻害剤層の総重量は、約３００ｍｇから約４００ｍｇであり、好ましい重量は、約３００ｍｇである。フィルムコーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでありうる。
【００６９】
上記に列挙されるＳＧＬＴ２の割合は、活性成分に相当する。好ましい活性成分は、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物である。上記割合（量）は、ダパグリフロジンに関して、非溶媒和物／水和物としてよりプロピレングリコール水和物としての方がより高いことが理解されるべきである。
【００７０】
抗糖尿病薬メトホルミンの異なる形態は、本発明の二層錠の製剤における使用に適し、前記形態には、その医薬的に許容される塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩もしくはパモ酸塩（embonate））が含まれる。フマル酸塩およびコハク酸塩は、好ましくは、メトホルミン（２：１）フマル酸塩およびメトホルミン（２：１）コハク酸塩である。メトホルミン塩酸塩が好ましい。
【００７１】
また、本発明には、コーティング二層錠が包含され、コーティングにはサクサグリプチンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる。遊離塩基として、一水和物としてまたは塩酸塩としてのサクサグリプチンが好ましい。コーティング錠には、錠剤コア、第一コーティング、第二コーティングが含まれ、適宜第三コーティングが含まれていてもよい。錠剤コアには、メトホルミン、好ましくはメトホルミン塩酸塩が含まれる。第一および第二コーティングには、適宜サクサグリプチンが含まれていてもよく、第一および第二コーティングのうちの少なくとも１つにはサクサグリプチンが含まれる。第三コーティングは、適宜外部保護コーティングであってもよい。下記に示されるサクサグリプチンは、出典明示によりその全体があらゆる目的のために本明細書に取り込まれる米国第６３９５７６７号に記載されるように調製することができる。第一および第二コーティングは、出典明示によりその全体があらゆる目的のために本明細書に取り込まれるＷＯ２００５／１１７８４１に記載の内部シールコーティング層または中間（薬物）コーティング層の調製方法と同一の方法で調製される。第三コーティングは、ＷＯ２００５／１１７８４１に記載の外部保護コーティング層の調製方法と同一の方法で調製される。
【化１】
2018172418.tif 000002
サクサグリプチン
【００７２】
第一コーティングには、第一コーティング層の重量に基づいて９５％までのポリマーが含まれる。製剤には、少なくとも１つのコーティング層ポリマーおよびコーティング溶媒が含まれ、好ましくは、溶媒は、加工に用いられ、乾燥によって除去される水である。第一コーティング層ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース、メタクリル酸ポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースであってもよく、好ましくは、ＰＶＡである。第一コーティングには、適宜、第二コーティング層の重量に基づいて、約０．５から約７０重量％が含まれていてもよく、好ましくは、約３０から約５０重量％の範囲内のサクサグリプチンが含まれる。第一コーティングには、適宜、可塑剤、例えば、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチルまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれていてもよく、好ましくは、ＰＥＧであり；抗粘着性剤（anti-adherent）または流動促進剤、例えば、滑石、ヒュームドシリカまたはステアリン酸マグネシウム；および乳白剤、例えば、二酸化チタンが含まれうる。コーティング層には、酸化鉄をベースにした着色剤も含まれうる。コーティング物質は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰまたはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩホワイトの商品名として市販品として入手可能である。
【００７３】
第二コーティングは、第一コーティングと組成が同一であり、好ましくは、サクサグリプチンが含まれる。
【００７４】
第三コーティングは、第一コーティングと組成がサクサグリプチンを含まないこと以外に同一である。
【００７５】
よって、ある態様において、本発明は、（１）第一層がメトホルミンを含み；第二層がＳＧＬＴ２阻害剤を含み；第二層が約３００から約４００ｍｇである２つの層を含む二層錠剤コア；（２）二層錠剤コアを被覆し、サクサグリプチンを適宜含んでいてもよい第一コーティング；（３）第一コーティングを被覆し、サクサグリプチンを適宜含んでいてもよい第二コーティング；および（４）適宜第二コーティングを被覆する第三コーティングを含んでいてもよく；ここで、第一コーティングおよび第二コーティングのうちの少なくとも１つがサクサグリプチンを含む、コーティング二層錠を提供する。
【００７６】
ある態様において、本発明は、（１）第一層が、約６４〜８２％  メトホルミン塩酸塩、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜３０％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース；約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウム；および約０〜２％  二酸化ケイ素または０〜１．５％  コロイド状二酸化ケイ素を含み；第二層が、約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５０〜８０％  微結晶セルロース；約０〜２０％  アルファ化デンプン；約０〜２０％  マンニトール；約０〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロース；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜２％  ステアリン酸マグネシウムを含み；第二層が約３００から約４００ｍｇである二層錠剤コアであって；（２）第一層がポリビニルアルコール系ポリマーを含み；（３）第二コーティングがサクサグリプチンおよびポリビニルアルコール系ポリマーを含み；ならびに（４）第三コーティングがポリビニルアルコール系ポリマーを含む、コーティング二層錠を提供する。
【００７７】
ある態様において、本発明は、（１）第一層が、約６７〜７１％  メトホルミン塩酸塩、約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２５〜２９％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．１〜０．７５％  ステアリン酸マグネシウムを含み；ならびに、第二層が、
（Ａ）約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物：約１４〜１８％  乳糖無水物；約７２〜８０％  微結晶セルロース３０２；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｂ）約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２２％  アルファ化デンプン；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｃ）約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約６０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約５〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウム；または
（Ｄ）約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５５〜６５％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２０％  マンニトール；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムを含み；第二層が約３００から約４００ｍｇである二層錠剤コアであって；
（２）第一コーティングがＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含み；（３）第二コーティングがサクサグリプチンおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含み；および（４）第三コーティングがＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む、コーティング二層錠を提供する。
【００７８】
ある態様において、本発明は、（１）第一層が、約６９％  メトホルミン塩酸塩、約３．５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース、約２７％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８および約０．４８％  ステアリン酸マグネシウムを含み、第二層が
（Ａ）約０．８％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７７％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｂ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７６％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｃ）約３．４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７４％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｄ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６４％  微結晶セルロース３０２；約１３％  アルファ化デンプン；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｅ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約５７％  微結晶セルロース３０２；約１９％  アルファ化デンプン；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｆ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６６％  微結晶セルロース３０２；約１０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；あるいは
（Ｇ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６１％  微結晶セルロース３０２；約１５％  マンニトール；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムを含み；第二層が約３００から約４００ｍｇである二層錠剤コアであって；
（２）第一コーティングがＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含み；（３）第二コーティングがサクサグリプチンおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含み；および（４）第三コーティングがＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む、コーティング二層錠を提供する。
【００７９】
ある態様において、本発明は、（１）第一層が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含み；第二層が、
（Ａ）約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約７２〜８０％  微結晶セルロース３０２；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｂ）約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２２％  アルファ化デンプン；約２〜６．００％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｃ）約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約６０〜７０％  微結晶セルロース３０２；約５〜１５％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウム；あるいは
（Ｄ）約０．５〜４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１４〜１８％  乳糖無水物；約５５〜６５％  微結晶セルロース３０２；約１０〜２０％  マンニトール；約２〜６％  クロスポビドン；約０．５〜２．５％  二酸化ケイ素；および約０．５〜１．５％  ステアリン酸マグネシウムを含み；第二層が約３００から約４００ｍｇである二層錠剤コアであって；
（２）第一コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含み；（３）第二コーティングが、サクサグリプチンおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含み；ならびに（４）第三コーティングが、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む、コーティング二層錠を提供する。
【００８０】
ある態様において、本発明は、（１）第一層が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含み；第二層が
（Ａ）約０．８％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７７％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｂ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約７６％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｃ）約３．４％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、約１６％  乳糖無水物；約７４％  微結晶セルロース３０２；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｄ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６４％  微結晶セルロース３０２；約１３％  アルファ化デンプン；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｅ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約５７％  微結晶セルロース３０２；約１９％  アルファ化デンプン；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；
（Ｆ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６６％  微結晶セルロース３０２；約１０％  ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウム；または
（Ｇ）約１．７％  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物；約１６％  乳糖無水物；約６１％  微結晶セルロース３０２；約１５％  マンニトール；約４％  クロスポビドン；約１．５％  二酸化ケイ素；および約１％  ステアリン酸マグネシウムを含み；第二層が約３００から約４００ｍｇである二層錠剤コアであって；
（２）第一コーティングがＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含み；（３）第二コーティングがサクサグリプチンおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含み；ならびに（４）第三コーティングがＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む、コーティング二層錠を提供する。
【００８１】
ある態様において、本発明は、サクサグリプチンを適宜含有していてもよい第一コーティングで被覆された錠剤コア、サクサグリプチンを適宜含有していてもよい第二コーティングを含み、適宜第三コーティングを含んでいてもよい、コーティング錠を提供する。錠剤コアには、メトホルミンが含まれ、メトホルミン塩酸塩が好ましい。第一および第二コーティングのうちの少なくとも１つには、サクサグリプチンが含有される。第一および第二コーティングは、ＷＯ２００５／１１７８４１に記載の内部密封コーティング層または中間（薬物）コーティング層の調製と同一の方法で調製される。第三コーティングは、２００５／１１７８４１に記載の外部保護コーティング層の調製と同一の方法で調製される。
【００８２】
別の態様において、本発明は、（１）メトホルミンを含む錠剤コア；（２）前記錠剤コアを被覆し、サクサグリプチンを適宜含んでいてもよい第一コーティング；（３）前記第一コーティングを被覆し、サクサグリプチンを適宜含んでいてもよい第二コーティングを含み；ならびに（４）適宜第三コーティングを被覆する第三コーティングを含んでいてもよく；第一コーティングおよび第二コーティングのうちの少なくとも１つがサクサグリプチンを含むものである、コーティング錠を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、（１）約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コア；（２）ポリビニルアルコール系ポリマーを含む第一コーティング；（３）サクサグリプチンおよびポリビニルアルコール系ポリマーを含む第二コーティング；および（４）ポリビニルアルコール系ポリマーを含む第三コーティングを含む、コーティング錠を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、（１）約７６．６％  メトホルミン塩酸塩；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コア；（２）Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第一コーティング；（３）サクサグリプチンおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第二コーティング；ならびに（４）Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第三コーティングを含む、コーティング錠を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、（１）約７６．６％  メトホルミン塩酸塩；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約１％  二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コア；（２）Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第一コーティング；（３）サクサグリプチンおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第二コーティング；ならびに（４）Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第三コーティングを含む、コーティング錠を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、（１）約７６．６％  メトホルミン塩酸塩；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約１％  二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コア；（２）約２％  Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第一コーティング；（３）約１．２５％  サクサグリプチンおよび約１０％  Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第二コーティング；ならびに（４）約２％  Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰを含む第三コーティングを含む、コーティング錠を提供する。
【００８７】
別の態様において、本発明は、本発明の二層錠を、１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬；高血糖治療薬；脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬；抗肥満薬；降圧薬および食欲抑制薬；インスリン分泌促進物質、インスリン抵抗性改善薬、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、ＡＭＰキナーゼ活性化剤、インクレチン分泌促進物質などのインクレチン経路の修飾因子、例えば、ＧＰＲ１１９またはＧＰＲ４０アゴニスト、インクレチン模倣物質、例えば、バイエッタ、およびインクレチン増強剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤またはＴＧＲ５アゴニストなどの胆汁酸受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、シクロセット（cycloset）、アルドース還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアンタゴニストもしくはアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、サクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、ダパグリフロジン以外のＳＧＬＴ２阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アゴニストおよびＰＴＰ−１Ｂ阻害剤と組み合わせて含有する併用薬を提供する。食事摂取の減少に作用する体重減少薬（シブトラミン、ＣＢ１アンタゴニスト、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、ＭＣＨＲ１アンタゴニストなど）および栄養吸収を減少させる薬物（リパーゼ阻害剤（オルリスタット）など）、エネルギー消費を増加させる薬物（甲状腺ホルモン類似物質）またはＧＩ移行を遅延させる薬物（アミリン模倣物質またはグレリンアンタゴニスト）もまた含まれる。
【００８８】
本発明の製剤と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病薬の例としては、以下に限定されないが、アルファグルコシダーゼ阻害剤（アカルボースまたはミグリトール）、インスリン類（インスリン分泌促進物質またはインスリン抵抗性改善薬を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組合せ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質の阻害剤（ａＰ２）、ＧＰＲ−１１９修飾薬、ＧＰＲ４０修飾薬、グルコキナーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、ダパグリフロジン以外のＳＧＬＴ２阻害剤、およびサクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤が挙げられる。
【００８９】
その他の適当なチアゾリジンジオン類には、以下に限定されないが、ＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示，三菱）、ファルグリタザル（faraglitazar）（ＧＩ−２６２５７０，Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２，Ｐｆｉｚｅｒ）もしくはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５，Ｐｆｉｚｅｒ；イサグリタゾン、ＭＩＴ／Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、レグリタザル（reglitazar）（ＪＴＴ−５０１，（ＪＰＮＴ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）、リボグリタゾン（rivoglitazone）（Ｒ−１１９７０２、三共／ＷＬ）、リラグルチド（ＮＮ−２３４４，Ｒｅｄｄｙ博士／ＮＮ）、および（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン（ＹＭ−４４０，山之内）が含まれる。
【００９０】
ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト類、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト類およびＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト類の例には、以下に限定されないが、マルグリタザル（muraglitazar）、ペリグリタザル（peliglitazar）、テサグリタザル（tesaglitazar）、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−５０１５１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＫＲＰ２９７（キョーリン  メルク）、ならびにMurakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998)；ＷＯ０１／２１６０２および米国特許第６，４１４，００２号および米国特許第６，６５３，３１４号によって開示される化合物が含まれ、出典明示により全体が本明細書に取り込まれ、その中で設定されるような投薬量で用いられる。１の実施態様において、引用文献において好ましいと記載された化合物は、本明細書で使用するのに好ましい。
【００９１】
適当なａＰ２阻害剤には、以下に限定されないが、１９９９年９月７日に出願された米国特許出願第０９／３９１，０５３号に開示された化合物、および米国特許第６，５４８，５２９号に開示された化合物が含まれ、これらの文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれ、その中で示される投薬量で用いられる。
【００９２】
適当なＤＰＰ４阻害剤には、以下に限定されないが、シタグリプチンおよびビルダグリブチン、ならびにＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示される化合物、Hughes et al.，Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示されるＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示される））、Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. Vol.6, No.22, pp.1163-1166およびpp.2745-2748 (1996)に開示される２−シアノピロリジド類および４−シアノピロリジド類、米国特許出願第１０／８９９，６４１号に開示された化合物が含まれ、全ての文献は、出典明示により全体が本明細書に取り込まれ、上記の文献中で設定される投薬量で用いられる）。
【００９３】
本発明の二層コーティング錠および本発明の二層錠を用いる併用薬に包含される適当なＳＧＬＴ２阻害剤には、セルグリフロジン、レモグリフロジン（remogliflozin）、エタボン酸レモグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３およびＢＩ−４４８４７、ＡＳＰ−１９４１、Ｒ−７２０１、ＬＸ−４２１１、ＹＭ−５４３、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ−０３３またはＳＧＬ−０１００、ならびにそれらの全体があらゆる目的のために出典明示により本明細書に取り込まれるＵＳ７，５８９，１９３、ＷＯ２００７００７６２８、ＥＰ２００９０１０、ＷＯ２００９０３５９６、ＵＳ２００９０３０１９８、ＵＳ７，２８８，５２８およびＵＳ２００７／０１９７６２３で開示される化合物が含まれる。以下のＳＧＬＴ２阻害剤が好ましい。
【化２】
2018172418.tif 000003
【化３】
2018172418.tif 000004
。
【００９４】
適当なメグリチニド系には、ナテグリニド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）が含まれる。
【００９５】
本発明の製剤と併用するための適当な高血糖治療薬の例には、以下に限定されないが、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第５，６１４，４９２号に開示され、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる）、ならびにエクセナチド（アミリン／Ｌｉｌｌｙ）、ＬＹ−３１５９０２（Ｌｉｌｌｙ）、ＭＫ−０４３１（Ｍｅｒｃｋ）、リラグルチド（ＮｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ）、ＣＪＣ−１１３１（Ｃｏｎｊｕｃｈｅｍ  Ｉｎｃ）ならびに出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれるＷＯ０３／０３３６７１に開示される化合物が含まれる。
【００９６】
本発明の製剤と併用するための適当な高脂血症治療薬／脂質低下薬の例としては、１つまたはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロールエステル転送タンパク質（例えば、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４，Ｐｆｉｚｅｒ）およびＪＴＴ−７０５（Ａｋｒｏｓ  Ｐｈａｒｍａ）などのＣＥＴＰ阻害剤）、ＰＰＡＲアゴニスト（上記に記載）および／またはニコチン酸およびその誘導体が含まれる。高脂血症治療薬は、ＬＤ２受容体活性の上方調節因子、例えば、１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン，３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ−（ＭＤ−７００，大正製薬会社）およびコレスタン−３−オール，４−（２−プロペニル）−（３ａ，４ａ，５ａ）−（ＬＹ２９５４２７，Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）でありうる。好ましい高脂血症治療薬としては、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン（atavastatin）およびロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）が挙げられる。
【００９７】
上記に記載されるように用いることができるＭＴＰ阻害剤の例には、以下に限定されないが、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号、米国特許第５，９６２，４４０号に開示される化合物が含まれ、これらの全ての文献は、出典明示により全体が本明細書に取り込まれる。
【００９８】
本発明の製剤と併用することができるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、以下に限定されないが、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるようなメバスタチンおよびその関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるようなロバスタチン（メビノリン）およびその関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されるようなプラバスタチンおよびその関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号に開示されるようなシンバスタチンおよびその関連化合物が含まれる。本明細書で用いることができるその他の適当なＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、以下に限定されないが、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるようなフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号および第５，１７７，０８０号に開示されるようなセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号、第５，３８５，９２９号および第５，６８６，１０４号に開示されるようなアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されるようなアタバスチン（atavastatin）（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されるようなロスバスタチン（塩野義−Ａｓｔｒａ／Ｚｅｎｅｃａ（ＺＤ−４５２２））、ならびに米国特許第５，７５３，６７５号に開示される関連するスタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されるような６−［２−（置換ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、サール（Searle）のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール類似体、仏国特許第２，５９６，３９３号に開示されるような３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されるような２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０１４２１４６  Ａ２号に開示されるようなメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第５，５０６，２１９号および第５，６９１，３２２号に開示されるようなキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。引用文献の全ては、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。さらに、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、例えば、ＧＢ２２０５８３７に開示される化合物は、本発明の製剤と併用することに適当である。
【００９９】
本発明における使用に適当なスクアレン合成酵素阻害剤の例には、以下に限定されないが、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871により開示される化合物（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、ならびに例えば、米国特許第４，８７１，７２１号および第４，９２４，０２４号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.,and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されるようなその他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤が含まれる。本発明における使用に適当なその他のスクアレン合成酵素阻害剤には、P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249により開示されるテルペノイドピロホスフェート；Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293により開示されるようなファルネシルジホスフェート類似体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体；McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544により開示されるホスフィニルホスホネート；ならびにCapson, T.L., Ph Dの学位論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されたシクロプロパンが含まれる。全ての引用文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１００】
本発明の製剤と併用することができるフィブリン酸誘導体の例としては、以下に限定されないが、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートおよびその類似物質、プロブコール、および米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるような関連化合物、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス（登録商標）、ポリセキシブ（登録商標））、ならびにリポスタビル（ローヌ・プーラン社）、エイザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（ＳＰＣ，Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ  ５８−０３５、アメリカンシアナミドＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換ウレア誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるようなポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、米国特許第４，０２７，００９号に開示されるような第四級アミンポリ（ジアリルジメチル塩化アンモニウム）およびイオネン、ならびにその他の公知の血清コレステロール降下薬が挙げられる。１の実施態様において、フィブリン酸誘導体は、プロブコールまたはゲムフィブロジルである。全ての引用文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１０１】
本発明の製剤と併用することができるＡＣＡＴ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters"、Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein"、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor"、Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals"、Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents"、Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity"、Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示の化合物、またはＴＳ−９６２（大正製薬）が含まれる。全ての引用文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１０２】
本発明の製剤と併用するための適当なコレステロール吸収阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＳＣＨ４８４６１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ならびに出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれるAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示の化合物が含まれる。
【０１０３】
本発明の製剤と併用するための適当な回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤には、以下に限定されないが、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれるDrugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されるような化合物が含まれる。
【０１０４】
本発明の製剤と併用することができるリポキシゲナーゼ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、ＷＯ９７／１２６１５に開示されるような１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤、例えばベンゾイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示されるようなイソチアゾロン、ならびにSendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties"、Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206、およびCornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease"、Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20により開示される１５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。全ての引用文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１０５】
本発明の製剤と併用するための適当な降圧薬の例には、以下に限定されないが、ベータアドレナリン作動性阻害剤カルシウムチャンネルブロッカー（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil））、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リジノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（atrsentan）ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号に開示される化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示される化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト（gemopatrilat））および硝酸塩が含まれる。全ての引用文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１０６】
本発明の製剤と併用するための適当な抗肥満薬の例としては、以下に限定されないが、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、Ａｒｅｎａ  ＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト（例えば、Ｓｙｎａｐｔｉｃ  ＳＮＡＰ−７９４１および武田  Ｔ−２２６９２６）、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、Ｓｙｎａｐｔｉｃ  ＳＮＡＰ−７９４１および武田  Ｔ−２２６９２６）、ガラニン受容体修飾因子、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４修飾因子、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子、１１−ベータ−ＨＳＤ−１阻害剤、アディポネクチン受容体修飾因子、モノアミン再取り込み阻害剤または放出剤、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ，Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎによるアキソキン（登録商標）など）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体修飾因子、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＲ−１４１７１６（Ｓａｎｏｆｉ）またはＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ））ならびに食欲抑制薬が挙げられる。
【０１０７】
本発明の製剤と適宜併用することができる適当なベータ３アドレナリン作動性アゴニストには、以下に限定されないが、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号および第５，４８８，０６４号に開示されるようなその他の公知のベータ３アゴニストが含まれ、全ての引用文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１０８】
本発明の製剤と併用することができるリパーゼ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、オルリスタットおよびＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）が挙げられる。
【０１０９】
本発明の製剤と併用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤（またはセロトニン受容体アゴニスト）には、以下に限定されないが、ＢＶＴ−９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、シブトラミン、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）およびアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）が含まれる。
【０１１０】
本発明の製剤と併用することができる甲状腺受容体ベータ化合物の例としては、以下に限定されないが、甲状腺受容体リガンド、例えば、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる、ＷＯ９７／２１９９３（U.Cal SF）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）およびＷＯ００／０３９０７７（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示される化合物が挙げられる。
【０１１１】
本発明の製剤と併用することができるモノアミン再取り込み阻害剤の例には、以下に限定されないが、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロロフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、ピシロレクス、シブトラミン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールが含まれる。
【０１１２】
本発明の製剤と併用することができる食欲抑制薬の例には、以下に限定されないが、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールが含まれる。
【０１１３】
前記の特許および特許出願は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１１４】
本発明の製剤のいずれかがその他の治療剤と併用される場合、その他の治療剤は、例えば、医師用添付文書集で指示される量で、上記で引用する特許および特許出願で設定されるように、あるいは当業者によって特に知られ、用いられるとおりに使用することができる。
【０１１５】
本発明には、（１）低質量のメトホルミン製剤；（２）カナグリフロジンを含む製剤を含み；および（３）適宜コーティング剤を含んでいてもよい二層錠が包含される。よって、ある態様において、本発明は、（１）第一層が、約７２〜８２％  メトホルミン塩酸塩；約３〜５％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１５〜２２％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．１〜０．６％  ステアリン酸マグネシウムを含み；（２）第二層がカナグリフロジンを含み；ならびに（３）適宜コーティング剤がＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを含んでいてもよい、二層錠を提供する。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、（１）第一層が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウム；（２）第二層がカナグリフロジンを含み；ならびに（３）適宜含まれていてもよいコーティングがＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを含む二層錠を提供する
【０１１７】
別の態様において、本発明は、（１）第一層が、約７６．６％  メトホルミン塩酸塩；約３．８４％  ナトリウムカルボキシメチルセルロース；約１８％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８；約０．７５〜１．２５％  二酸化ケイ素または約０．２５〜０．７５％  コロイド状二酸化ケイ素；および約０．５３％  ステアリン酸マグネシウム；（２）第二層がカナグリフロジンを含み；ならびに（３）適宜含まれていてもよいコーティングがＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩを含む二層錠を提供する。
【０１１８】
本発明での使用に適する充填剤または増量剤の例には、以下に限定されないが、セルロース誘導体、例えば、微結晶セルロースまたは木材セルロース（微結晶セルロース３０２を含む）、乳糖、乳糖無水物、ショ糖、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、マンニトール（マンニトールＰｅａｒｌｉｔｏｌ  ＳＤ２００を含む）、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トウモロコシデンプン、加工トウモロコシデンプン、無機塩、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、デキストリン／デキストレート、マルトデキストリン、圧縮糖、およびその他の公知の充填剤または増量剤、ならびに／あるいはこれらの２つまたはそれ以上の混合物が含まれる。ある種類の微結晶セルロースは、本明細書に記載の製剤における使用に適し、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）タイプ：ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５、ＰＨ１１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、ＰＨ３０１からなる群から選択される微結晶セルロース、ならびにケイ化微結晶セルロースなどの他の種類の微結晶セルロースである。ある種類の乳糖は、本明細書に記載の製剤における使用に適し、例えば、無水乳糖、乳糖一水和物、乳糖ファーストフロー（fast flo）、直接圧縮した無水乳糖および加工した乳糖一水和物からなる群から選択される乳糖である。
【０１１９】
本発明における使用に適する結合剤の例には、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロース（ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む）、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦを含む）、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、加工トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８を含む）、乳糖、アラビアゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ならびにワックス結合剤、例えば、カルナバろう、パラフィン、鯨ろう、ポリエチレンまたは微結晶ろう、ならびにその他の一般的な結合剤および／またはこれらの２つまたはそれ以上の混合物が含まれる。
【０１２０】
本発明における使用に適する崩壊剤の例には、以下に限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびその他の公知の崩壊剤が含まれる。いくつかの特殊なタイプの崩壊剤は、本明細書に記載の製剤における使用に適する。例えば、クロスポビドンＸＬ−１０を含む一定のグレードのクロスポピドンを用いることができ、かかるクロスポビドンには、コリドン（Kollidon）ＣＬ（登録商標）、ポリプラスドンＸＬ（登録商標）、コリドンＣＬ−Ｍ（登録商標）、ポリプラスドンＸＬ−１０（登録商標）、およびポリプラスドンＩＮＦ−１０（登録商標）からなる群から選択されるものが含まれる。ある実施態様において、ストック顆粒剤の崩壊剤は、存在する場合、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドンである。
【０１２１】
本発明における使用に適する滑沢剤の例には、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、滑石、カルナバろう、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリン（Glyceryl Palmitostearate）、パルミチン酸、ミリスチン酸および水素化植物油および油脂、ならびにその他の公知の滑沢剤、および／またはこれらの２つまたはそれ以上の混合物が含まれる。
【０１２２】
本発明における使用に適する流動促進剤および／または抗粘着剤（anti-adherent）の例には、以下に限定されないが、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、滑石、ならびに凝集したケイ酸塩および水和したシリカなどの他の形態の二酸化ケイ素が含まれる。
【０１２３】
適当な放出調整剤の例には、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース、メタクリン酸ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ガム、セルロースエーテル、タンパク質由来物質、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、塩化ポリビニル、ポリビニルピロリドンおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
【０１２４】
ある態様において、本発明は、ＳＧＬＴ２活性に関連する疾患または障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類、好ましくはヒトに、メトホルミンＸＲ製剤またはまたは低質量のメトホルミンＸＲ製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤製剤を含み、適宜フィルムコーティング剤を含んでいてもよい二層錠の治療上有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。本発明の二層錠は、本明細書に記載されるように、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む）、耐糖能障害、インスリン耐性、ならびに腎障害、網膜症、神経障害および白内障などの糖尿病の合併症、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質異常症、遊離脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症または高血圧症を治療するために、哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。好ましい態様において、本発明の二層錠製剤は、２型糖尿病を治療するためにヒトに投与される。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む）、耐糖能障害、インスリン耐性、ならびに腎障害、網膜症、神経障害および白内障などの糖尿病の合併症、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質異常症、遊離脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症または高血圧症の治療剤の調製または製造のための、メトホルミンＸＲ製剤または低質量のメトホルミンＸＲ製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤製剤を含み、適宜フィルムコーティング剤を含んでいてもよい二層錠の使用を提供する。
【０１２６】
定義
本明細書で用いられる用語「約」は、表示される数の１０％以内、より好ましくは５％以内、なおより好ましくは２％以内の偏差を意味する。
【０１２７】
本明細書で用いられる用語「ダパグリフロジン」は、実施例１の化合物を意味し、その医薬的に許容される塩が含まれる。
【０１２８】
本明細書で用いられる用語「ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ」は、実施例２の化合物であるダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）を意味する。
【０１２９】
本明細書で用いられる用語「ダパグリフロジン（Ｒ）ＰＧＳ」は、実施例３の化合物であるダパグリフロジン（Ｒ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）を意味する。
【０１３０】
本明細書で用いられる用語「メトホルミン徐放性」または「メトホルミンＸＲ」は、薬物の所望の血漿レベルを維持しつつ、投与後長期間にわたり薬物（メトホルミンＨＣｌ）の負荷量を放出することによって機能し、経口で制御される放出送達を可能にする製剤中に存在するメトホルミンＨＣｌの量を意味する。
【０１３１】
本明細書で用いられる用語「Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ」は、二層錠、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および滑石を含む錠剤のフィルムコーティング剤を意味する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩホワイト８５Ｆ１８４２２には、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよび滑石が含まれる。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩイエロー８５Ｆ９２５８２には、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、滑石および黄色の二酸化鉄が含まれる。
【０１３２】
本明細書で用いられる用語「Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰ」は、４０％  ポリビニルアルコール、２０％  ポリエチレングリコール、１５％  滑石および２５％  二酸化チタンを含む錠剤のフィルムコーティング剤を意味する。
【０１３３】
ヒト実験
２４週間の第ＩＩＩ相臨床試験において、メトホルミンおよびダパグリフロジン、ＳＧＬＴ２阻害剤の組み合わせは、２型糖尿病患者におけるグリコシル化ヘモグロビンレベル（ＨｂＡｌｃ）および空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルを減少させた。グリコシル化ヘモグロビンおよび空腹時血漿グルコースレベルは、プラセボとメトホルミンを比較して、メトホルミン単独でコントロール不十分であった。試験により、ダパグリフロジンを摂取した個体がプラセボである個体と比較して統計学的により高い平均体重の減少を有することも示された。
【０１３４】
試験は、２型糖尿病のコントロール不十分な患者において２４週間にわたりメトホルミンに対する追加の薬剤としてのダパグリフロジンの有効性および安全性を測定するために設計した。このデータは、ＨｂＡ１ｃが基準値の７．０パーセントまたはそれ以上であり、１０パーセントまたはそれ以下である５４６人の２型糖尿病患者の無作為化された二重盲検プラセボ化比較実験からの知見を示す。２週間の先行投与（lead-in phase）後、患者を無作為に４つの別々の治療群：ダパグリフロジン  ２．５ｍｇ（ｎ＝１３７）、ダパグリフロジン  ５ｍｇ（ｎ＝１３７）、ダパグリフロジン  １０ｍｇ（ｎ＝１３５）またはプラセボ（ｎ＝１３７）に分けた。全ての群における患者にメトホルミン（１５００ｍｇ／ｄ以上）も投与した。２４時間後にプラセボと比較した各ダパグリフロジン治療群について、実験の第一エンドポイントで基準値からの平均ＨｂＡ１ｃ変化を比較した。第二エンドポイントには、プラセボと比較したＦＰＧおよび体重における基準値からの変化が含まれ、２４週間で７パーセント未満のＨｂＡ１ｃに達したダパグリフロジンで治療した患者のパーセンテージを調整した。探索エンドポイントには、５％またはそれ以上あるいは１０％またはそれ以上の体重減少ならびに基準値からの体重パーセント変化が含まれる。
【０１３５】
２４週間後、ダパグリフロジンの２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇとメトホルミンを受容した患者は、プラセボについての−０．３０パーセントと比較して、それぞれ−０．６７パーセント、−０．７０パーセントおよび−０．８４パーセントの統計的に顕著に調整された基準値からのＨｂＡ１ｃの平均変化を示した。ダパグリフロジンで治療した患者は、２４週間後に第二エンドポイントで統計的に顕著に調整された基準値からのＦＰＧの平均変化：プラセボに関する−６．０ｍｇ／ｄＬと比較して、ダパグリフロジン  ２．５ｍｇについて−１７．８ｍｇ／ｄＬ、ダパグリフロジン  ５ｍｇについて−２１．５ｍｇ／ｄＬおよびダパグリフロジン  １０ｍｇについて−２３．５ｍｇ／ｄＬ／ｄｌを示した。
【０１３６】
実験はまた、体重減少についてのダパグリフロジンの影響を評価した。これらの知見には、２４週間の試験期間中にわたる総体重を測定したデータが含まれた。２４週間後、第二エンドポイントでの総体重ｋｇの変化は、プラセボについての−０．８９ｋｇと比較して、ダパグリフロジン  ２．５ｍｇについて−２．２１ｋｇ、ダパグリフロジン  ５ｍｇについて−３．０４ｋｇおよびダパグリフロジン  １０ｍｇについて−２．８６ｋｇであった。概して、ダパグリフロジンを摂取したより多くの患者は、探索エンドポイントでプラセボと比較して５パーセントまたはそれ以上の体重減少を達成した。
【０１３７】
これらの結果は、ＳＧＬＴ２阻害剤、特に、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物と、メトホルミンとの組み合わせが、体重増加を引き起こすことなく、２型糖尿病患者の高血糖を有効に治療することを示す。
【０１３８】
【化４】
2018172418.tif 000005
実施例１
ダパグリフロジン−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
ダパグリフロジンは、米国特許第６，５１５，１１７号または国際公開出願第ＷＯ０３／０９９８３６号およびＷＯ２００８／１１６１７９号に記載の方法と同様の方法を用いて調製することができ、これらの開示は、出典明示によりあらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に取り込まれる。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１．１ｎＭ。
【０１３９】
【化５】
2018172418.tif 000006
実施例２
ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（Ｓ）−プロパン−１，２−ジオール水和物（１：１：１）
ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）は、公開された出願第ＷＯ０８／００２８２４号および第ＷＯ２００８／１１６１７９号に記載の方法と同様の方法を用いて調製することができ、これらの開示は、出典明示によりあらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に取り込まれる。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１．１ｎＭ。
【０１４０】
【化６】
2018172418.tif 000007
実施例３
ダパグリフロジン（Ｒ）ＰＧＳ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール水和物（１：１：１）
ダパグリフロジン（Ｒ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）は、ＷＯ０８／００２８２４およびＷＯ２００８／１１６１７９に記載の方法と同様の方法を用いて調製することができ、これらの開示は、出典明示によりあらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に取り込まれる。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１．１ｎＭ。
【０１４１】
実施例４
メトホルミン（１０００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＳ（５．００ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠を以下に記載されるように調製した。
【表１】
2018172418.tif 000008
【０１４２】
メトホルミン造粒物（１０００ｍｇ）
メトホルミンＨＣｌ、０．５％  ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースを合わせ、高剪断造粒機中で１分間混合した。精製水を、ノズルを用いて１分間攪拌しながら加えた。湿式造粒した物質を製粉機に通し、続いて水分含量が１．０％以下になるまで乾燥させた。メトホルミンＨＣｌ、０．５％  ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する乾燥物質を粉砕機に通し、ポリエチレンラインされたドラムに流し入れて、粉砕されたメトホルミン１ｇのバルク造粒物を得た。
【０１４３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ（１００，０００センチポイズ）（ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ）をビン型混合機に加え、６０回転で混合した。該物質を粉砕機に通し、流し入れて、粉砕されたヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰを得た。
【０１４４】
メトホルミン（粉砕した１ｇバルク造粒物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ（粉砕済み）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ（粉砕していない）、およびステアリン酸マグネシウムをビンビーカーに加え、６０回転で混合させた。混合した物質をポリエチレンラインされたドラムに流し入れて、メトホルミン徐放性１ｇバルク造粒物を得た。
【０１４５】
ダパグリフロジン造粒物（２．５、５．０、１０．０ｍｇ）
ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳを、適当なタンブルミキサー中で微結晶セルロース、無水乳糖、クロスポビドンの一部、および二酸化ケイ素の一部と混合し、適当なコニカルミルに通した。ステアリン酸マグネシウム（遮蔽した）の一部を該混合物と混合し、続いて適当な乾式圧縮造粒機を用いて圧縮した。圧縮した混合物を縮小して造粒物を形成した。該造粒物を適切なタンブルミキサー中で残りのクロスポビドンおよび二酸化ケイ素と混ぜ合わせた。次いで、該混合物を適当なタンブルミキサー中で残りのステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせた。
【０１４６】
二層圧縮
二層打錠機は、第一ホッパー（first hopper）でメトホルミンＸＲ製剤または低質量のメトホルミンＸＲ製剤のいずれか、ならびに第二ホッパーでダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ造粒物であるＳＧＬＴ２阻害剤製剤（２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇ強度）を用いた。打錠機を設定して、第一層（メトホルミンＸＲまたは低質量のメトホルミンＸＲ）について目的の重量を得た。第二ホッパーを開き、打錠機を調整して、ダパグリフロジンおよびメトホルミンＸＲまたはダパグリフロジンおよび低質量のメトホルミンＸＲ二層錠の目的とする錠剤重量を得た。目的の重量を得たら、打錠機を調整して目的の強度を得た。強度を得たら、製造した錠剤を、第一層の重量、ならびに全体錠剤の重量、強度、内径および摩損度に関して定期的にモニターした。採取した二層錠は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）でフィルムコーティングを施した。
【０１４７】
実施例５
メトホルミン（１０００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（２．５ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、実施例４に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【表２】
2018172418.tif 000009
【０１４８】
実施例６
メトホルミン（１０００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（１０．００ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、実施例４に記載の方法と同様の方法で製造した。
【表３】
2018172418.tif 000010
【０１４９】
実施例７
低質量のメトホルミン（１０００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（５．００ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、以下に記載されるように調製した。
【表４】
2018172418.tif 000011
（ａ）は、造粒組成物１００％ｗ／ｗを調製するのに十分な量を意味する。
（ｂ）範囲は１５％〜２７％である。
（ｃ）範囲は０．７５％〜１．２５％である。
【０１５０】
メトホルミンＨＣｌ、０．５％  ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースを合わせ、高剪断造粒機で１分間混ぜ合わせた。精製水を、ノズルを用いて１分間攪拌しながら加えた。湿式造粒した物質を粉砕機に通し、続いて水分含量が１．０％以下になるまで乾燥させた。メトホルミンＨＣｌ、０．５％  ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する乾燥物質を粉砕機に通し、ポリエチレンラインされたドラムに流し入れて、粉砕されたメトホルミン１ｇのバルク造粒物（bulk granulation）を得た。
【０１５１】
メトホルミン（粉砕した１ｇバルク造粒物）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ＵＳＰ（１００，０００センチポイズ）（ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ）、および二酸化ケイ素をビンビーカーに加え、１２０回転で混合させた。ステアリン酸マグネシウムを加え、６０回転後、該物質をポリエチレンラインされたドラムに流し入れて、低質量のメトホルミン徐放性１ｇバルク造粒物を得た。
【０１５２】
ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ造粒および二層圧縮の方法は、実施例４に記載されるように行った。
【０１５３】
実施例８
低質量のメトホルミン（１０００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（２．５ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、実施例７に記載の方法と同様の方法で調製した。
【表５】
2018172418.tif 000012
【０１５４】
実施例９
低質量のメトホルミン（１０００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（１０．００ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、実施例７に記載の方法と同様の方法で調製した。
【表６】
2018172418.tif 000013
【０１５５】
表２に記載のその他のＳＧＬＴ２阻害剤ＩＲ製剤は、本発明の二層錠を調製するために用いることができる。表２の製剤は、本明細書に記載のメトホルミンＸＲ製剤または低質量のメトホルミンＸＲ製剤に適合可能である。表２のＳＧＬＴ２阻害剤ＩＲ製剤から製造した二層錠は、亀裂、分離および／またはメトホルミンＸＲ層および低質量のメトホルミンＸＲ層との相互汚染を減少させたか、または起こさなかった。
表２
【表７】
2018172418.tif 000014
【０１５６】
実施例１０
メトホルミン（５００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（５．００ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、二酸化ケイ素をメトホルミン層に加えないこと以外、実施例１３と同様の方法で調製した。
【表８】
2018172418.tif 000015
１精製水は、加工のみに用いられ、乾燥の間に取り除かれる。
２範囲は、０．５％〜１．５％である。
【０１５７】
実施例１１
メトホルミン（５００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（１０．０ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、二酸化ケイ素をメトホルミン層に加えないこと以外、実施例１３と同様の方法で調製した。
【表９】
2018172418.tif 000016
１精製水は、加工のみに用いられ、乾燥の間に取り除かれる。
２範囲は、０．５％〜１．５％である。
【０１５８】
実施例１２
メトホルミン（５００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（２．５０ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、二酸化ケイ素をメトホルミン層に加えないこと以外、実施例１３と同様の方法で調製した。
【表１０】
2018172418.tif 000017
１精製水は、加工のみに用いられ、乾燥の間に取り除かれる。
２範囲は、０．５％〜１．５％である。
【０１５９】
実施例１３
メトホルミン（５００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（５．０ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、下記に記載されるように調製した。
【表１１】
2018172418.tif 000018
１精製水は、加工のみに用いられ、乾燥の間に除去される。
２範囲は、０．５％〜１．５％である。
【０１６０】
メトホルミンＨＣｌ、０．５％  ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースを合わせ、高剪断造粒機中で１分間混合した。精製水を、ノズルを用いて１分間攪拌しながら加えた。湿式造粒した物質を粉砕機に通し、続いて水分含量が１．０％以下になるまで乾燥させた。メトホルミンＨＣｌ、０．５％  ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含有する乾燥物質を粉砕機に通し、ポリエチレンラインされたドラムに流し入れて、粉砕されたメトホルミン５００ｍｇのバルク造粒物を得た。
【０１６１】
粉砕されたメトホルミン５００ｍｇのバルク造粒物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、微結晶セルロースおよび二酸化ケイ素をビン型混合機に加え、２４０回転で混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、６０回転後、該物質をポリエチレンラインされたドラムに流し入れて、メトホルミン徐放性５００ｍｇバルク造粒物を得た。
【０１６２】
ダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ造粒物および二層圧縮の方法は、実施例４に記載の方法と同様の方法で行った。
【０１６３】
実施例１４
メトホルミン（５００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（１０．０ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、実施例１３に記載される方法と同様の方法で調製した。
【表１２】
2018172418.tif 000019
１精製水は、加工のみに用いられ、乾燥時に除去される。
２範囲は、０．５％〜１．５％である。
【０１６４】
実施例１５
メトホルミン（５００ｍｇ）徐放性製剤およびダパグリフロジン（Ｓ）ＰＧＳ（２．５０ｍｇ）速放性製剤を含有する二層錠は、実施例１３に記載の方法と同様の方法で調製した。
【表１３】
2018172418.tif 000020
１精製水は、加工のみに用いられ、乾燥時に除去される。
２範囲は０．５％〜１．５％である
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月4日(2018.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）メトホルミン塩酸塩徐放性製剤である第一層；
（２）ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、ダパグリフロジン（Ｒ）プロピレングリコール水和物、またはカナグリフロジンを含むナトリウム依存性グルコース輸送体２阻害因子（ＳＧＬＴ２阻害剤）製剤である第二層；および
（３）第一層および第二層を被覆するフィルムコーティングであって、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよび滑石を含むもの
を含む二層錠であって、
第一層と第二層の比率が、３．４：１から４．８：１の範囲にある二層錠。
【請求項２】
前記第一層の総重量が、１０２３ｍｇから１４５０ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の二層錠。
【請求項３】
前記第二層の総重量が、３００ｍｇから４００ｍｇの範囲にある、請求項１に記載の二層錠。
【請求項４】
前記第二層が、ダパグリフロジンを含むものである、請求項１に記載の二層錠。
【請求項５】
前記第二層が、カナグリフロジンを含むものである、請求項１に記載の二層錠。
【請求項６】
前記第一層が、メトホルミン塩酸塩を５００ｍｇから１０００ｍｇの範囲の量で含むものである、請求項１に記載の二層錠。
【請求項７】
前記第二層が、ＳＧＬＴ２阻害剤を２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、または１０．０ｍｇの量で含むものである、請求項１に記載の二層錠。