(57)【要約】【課題】個体が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物による処置に対するレスポンダーであるかを決定する方法を提供すること。【解決手段】体重管理を必要とする複数の個体から（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択する方法が提供される。また、体重管理を必要とする個体における体重管理をする方法が提供される。また、個体における体重管理をする方法において使用するための化合物、組成物およびキットが提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書および図面に記載の組成物、方法またはシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６１／７１１，４１３号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。この米国仮特許出願の内容は、その全体が参考として本開示中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、がんおよび胆嚢疾患などの共存疾患から生じる罹病率および死亡率が増加している、生命を脅かす障害である。
【０００３】
肥満症は現在、西洋世界における主要な健康管理の問題であり、そしていくつかの第三世界の国々において、次第に主要な健康管理の問題になっている。肥満症の人々の数の増加は、脂肪含有量が高い食物を次第に好むことに大いに起因するが、ほとんどの人々の人生における活動の減少にもまた起因する。現在、米国の人口のうちの約３０％が、肥満症であるとみなされている。
【０００４】
ある人が過体重または肥満であると分類されるか否かは一般に、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。ボディマス指数は、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることにより計算される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、そして人生の１０年ごとの最低の死亡率に関連するＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、そして肥満症は、３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩとして定義される（以下の表を参照のこと）。
【表Ａ】
2018158956.tif 000002
【０００５】
ＢＭＩが増大するにつれて、種々の原因による死の危険性が増大し、これは、他の危険因子とは無関係である。肥満症に関連する最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に、高血圧症）、糖尿病（肥満症は、糖尿病の発症を悪化させる）、胆嚢疾患（特に、がん）および生殖の疾患である。肥満症と特定の状態との間の関連の強度は、様々である。最も強いものの一つは、２型糖尿病との関連である。過剰な体脂肪が、男性の糖尿病の症例のうちの６４％、および女性の症例のうちの７７％の根底にある（Ｓｅｉｄｅｌｌ，Ｓｅｍｉｎ  Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ５：３−１４（２００５））。研究は、体重の穏やかな減少でさえも、冠状脈心臓病を発症する危険性のかなりの低下に対応し得ることを示している。
【０００６】
しかし、ＢＭＩの定義は、脂肪（脂肪組織）に対する、筋肉であるボディマスの割合を考慮しない点で、ＢＭＩの定義には問題がある。これを考慮に入れるために、肥満症はまた、体脂肪率（男性において２５％より高い、および女性において３０％より高い）に基づいて定義され得る。
【０００７】
肥満症は、心臓血管疾患も発症させる危険性を、かなり増大させる。冠状動脈不全、アテロームの疾患、および心不全は、肥満症により誘導される心臓血管合併症の、最前線にある。全人口が理想体重を有するならば、冠状動脈不全の危険性は２５％低下し、そして心不全および脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｃｉｄｅｎｔ）の危険性は３５％低下すると推定されている。冠状脈疾患の発生数は、３０％過体重である５０歳未満の被験体において、２倍である。糖尿病患者は、３０％減少した寿命に直面する。４５歳を過ぎると、糖尿病を罹患する人々は、糖尿病を罹患しない人々よりも、重大な心臓病を約３倍有しやすく、そして発作を最大で５倍有しやすい。これらの知見は、糖尿病および冠状脈心臓病の危険因子と、これらの状態の予防のための統合されたアプローチの潜在値との間の、相互関係を、糖尿病の予防に基づいて強調する（Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら，ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５））。
【０００８】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関連している。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機能」が損傷され、そしてタンパク質が尿内に過剰量で漏出し、そして最終的に、この腎臓が不全になる場合に起こる。糖尿病はまた、眼の後方の網膜の損傷の主要な原因であり、そして白内障および緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は、神経損傷に関連しており（特に、脚および足において）、これは、疼痛を感じる能力を妨害し、そして重篤な感染に寄与する。一緒に考慮すると、糖尿病の合併症は、国民の主要な死因の一つである。
【０００９】
処置の第一線は、食および生活様式の助言（例えば、患者の食の脂肪含有量を減少させること、および患者の身体活動を増加させること）を患者に与えることである。しかし、多くの患者は、このことが困難であることに気付き、そしてこれらの努力からもたらされる結果を維持するために、薬物治療によるさらなる助けを必要とする。
【００１０】
現在市場に出ているほとんどの製品は、効力の欠如、または認容不可能な副作用プロフィールに起因して、糖尿病の処置剤として成功していない。現在までに最も成功している薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストであるｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、患者の３分の１に上る心臓弁欠損症の報告により、１９９８年に、ＦＤＡにより撤回された。
【００１１】
さらに、二つの薬物が、米国および欧州において発売された。すなわち、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＸｅｎｉｃａｌＴＭ）（膵性リパーゼの阻害により、脂肪の吸収を妨げる薬物）およびシブトラミン（ＲｅｄｕｃｔｉｌＴＭ）（５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）である。しかし、これらの製品に関連する副作用は、これらの長期間の有用性を制限し得る。ＸｅｎｉｃａｌＴＭでの処置は、患者によっては胃腸疾患を誘導することが報告されており、一方で、シブトラミンは、患者によっては上昇した血圧に関連付けられている。
【００１２】
セロトニン（５−ＨＴ）の神経伝達は、身体的障害と精神医学的障害との両方における、多数の生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。５−ＨＴは、摂食挙動の調節に関連している。５−ＨＴは、満腹を感じることを誘導することにより働くと考えられており、その結果、５−ＨＴが増強された患者は、食べることをより早くやめ、そしてより少ないカロリーが消費される。５−ＨＴ２Ｃレセプターに対する５−ＨＴの刺激作用は、食べることの制御およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満症効果において、重要な役割を果たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃレセプターは、脳において（辺縁構造、錐体外路、視床および視床下部（すなわち、ＰＶＮおよびＤＭＨ）において顕著に、そして脈絡叢において優勢に）高密度で発現し、そして末梢組織においては低密度で発現するかまたは存在しないので、選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、より効果的かつ安全な抗肥満剤であり得る。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、過体重であり、認知障害および発作に対する感受性を伴う。
【００１３】
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、強迫性障害、いくつかの形態のうつ病、および癲癇において役割を果たし得ると考えられている。従って、アゴニストは、抗パニック特性、および性機能障害の処置のために有用な特性を有し得る。
【００１４】
要約すると、５−ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満症および精神医学的障害の処置のためのレセプター標的であり、そして食物摂取量および体重を安全に減少させる選択的な５−ＨＴ２Ｃアゴニストが必要とされていることがわかり得る。
【００１５】
本明細書中に提供される化合物および処方物は、選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストである（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）を含有し得、そしてとりわけ、体重管理（体重減少および体重減少の維持を含む）のために有用である。化合物１は、国際公開第２００３／０８６３０３号に開示されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【化１】
2018158956.tif 000003
【００１６】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、その関連する塩、エナンチオマー、結晶形態、および中間体への種々の合成経路が、ＷＯ  ２００５／０１９１７９、ＷＯ  ２００６／０６９３６３、ＷＯ  ２００７／１２０５１７、ＷＯ  ２００８／０７０１１１、およびＷＯ  ２００９／１１１００４において報告されており、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと他の剤（フェンテルミンが挙げられるが、これらに限定されない）との組み合わせ物、および治療におけるこのような組み合わせ物の使用は、ＷＯ  ２００６／０７１７４０に記載されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（塩酸ロルカセリン）は、５−ＨＴ２Ｃレセプターのアゴニストであり、そして動物モデルおよびヒトにおいて肥満症を減少させることに有効性を示す。２００９年１２月に、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ロルカセリンについての新薬申請（すなわち、ＮＤＡ）をＦＤＡに行った。このＮＤＡ申請は、ロルカセリンの臨床開発プログラム（合計８，５７６人の患者での１８の臨床試験を含む）からの大規模なデータパッケージに基づく。中枢となる第３相臨床試験プログラムは、最大で２年間処置されたほぼ７，２００人の患者を評価し、そしてロルカセリンが、優れた許容性で一貫して有意な体重減少をもたらすことを示した。患者のうちの約３分の２が、少なくとも５％の体重減少を達成し、そして３分の１より多くが、少なくとも１０％の体重減少を達成した。平均すると、患者は、１７ポンド〜１８ポンド、すなわち、体重の約８％を減少させた。二次的なエンドポイント（身体組成、脂質、心臓血管危険因子および血糖パラメーターが挙げられる）は、プラセボと比較して改善された。さらに、心拍数および血圧が低下した。ロルカセリンは、心臓弁形成術の危険性を増大させなかった。ロルカセリンは生活の質を改善させ、そしてうつ病または自殺の観念化の徴候がなかった。５％の率でプラセボを上回った唯一の有害事象は、一般に穏やかまたは中度の、一過性の頭痛であった。２５という正常なＢＭＩに基づいて、第一の第３相試験の患者は、過剰な体重のうちの約３分の１を減少させた。平均体重減少は、第二の第３相試験の患者の上位四分位数について、３５ポンド、すなわち、体重の１６％であった。
【００１７】
ロルカセリンによる処置を必要とする個体を安全に処置する必要がある。本開示はこの必要を満たし、その上、関係する利点を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８６３０３号
【特許文献２】国際公開第２００５／０１９１７９号
【特許文献３】国際公開第２００６／０６９３６３号
【特許文献４】国際公開第２００７／１２０５１７号
【特許文献５】国際公開第２００８／０７０１１１号
【特許文献６】国際公開第２００９／１１１００４号
【特許文献７】国際公開第２００６／０７１７４０号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｓｅｉｄｅｌｌ，Ｓｅｍｉｎ  Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ  ５：３−１４（２００５）
【非特許文献２】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら，ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
要旨
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップを含む、上記個体が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物による処置に対するレスポンダーであるかを決定する方法であって、
上記個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、上記個体がレスポンダーである方法が提供される。
【００２１】
また、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップと、
上記個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択するステップと
を含む、体重管理を必要とする複数の個体から（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択する方法が提供される。
【００２２】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理をする方法であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法が提供される。
【００２３】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
上記個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
上記個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の上記個体への投与を改変するステップと
を含む、体重管理を必要とする上記個体における体重管理をする方法が提供される。
【００２４】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、食物摂取の低減を必要とする個体における食物摂取を低減する方法であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法が提供される。
【００２５】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つの方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
上記個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
上記個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の上記個体への投与を改変するステップと
を含む、食物摂取の低減を必要とする上記個体における食物摂取を低減する方法が提供される。
【００２６】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、満腹の誘発を必要とする個体における満腹を誘発する方法であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法が提供される。
【００２７】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つの方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
上記個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
上記個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の上記個体への投与を改変するステップと
を含む、満腹の誘発を必要とする上記個体における満腹を誘発する方法が提供される。
【００２８】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、肥満症の処置を必要とする個体における肥満症を処置する方法であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法が提供される。
【００２９】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つの方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
上記個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
上記個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の上記個体への投与を改変するステップと
を含む、肥満症の処置を必要とする上記個体における肥満症を処置する方法が提供される。
【００３０】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、肥満症の予防を必要とする上記個体における肥満症を予防する方法であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法が提供される。
【００３１】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
上記個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
上記個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の上記個体への投与を改変するステップとを含む、肥満症の予防を必要とする上記個体における肥満症を予防する方法が提供される。
【００３２】
また、本明細書中に記載の方法のいずれかにおいて使用するための化合物が提供される。
【００３３】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、個体の体重管理をする方法において使用するための組成物であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、組成物が提供される。
【００３４】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および
本明細書中に記載の方法のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている個体に（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物が投与されるべきであることを示す指示を含む、上記個体の体重管理をする方法において使用するためのキットが提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する前記個体の応答性を測定するステップを含む、前記個体が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物による処置に対するレスポンダーであるかを決定する方法であって、
前記個体が、前記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、前記個体がレスポンダーである、方法。
（項目２）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する前記個体の応答性を測定するステップと、
前記個体が、前記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に前記個体を選択するステップとを含む、体重管理を必要とする複数の個体から（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に前記個体を選択する方法。
（項目３）
前記第１の投与期間が、約２週間〜約６カ月間である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記第１の投与期間が、約４週間〜約４カ月間である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記第１の投与期間が、約１２週間である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記閾値効果が、体重の評価項目の低下を含む、先の項目のいずれかに記載の方法。
（項目７）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約１％の体重減少を含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約１％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約２週間である、項目６に記載の方法。
（項目９）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約１．５％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約２週間である、項目６に記載の方法。
（項目１０）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約２％の体重減少を含む、項目６に記載の方法。
（項目１１）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約２％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約４週間である、項目６に記載の方法。
（項目１２）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約２．５％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約４週間である、項目６に記載の方法。
（項目１３）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約３％の体重減少を含む、項目６に記載の方法。
（項目１４）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約３％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約８週間である、項目６に記載の方法。
（項目１５）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約３．５％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約８週間である、項目６に記載の方法。
（項目１６）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約３．９％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約８週間である、項目６に記載の方法。
（項目１７）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約４％の体重減少を含む、項目６に記載の方法。
（項目１８）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約４％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約１２週間である、項目６に記載の方法。
（項目１９）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約４．５％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約１２週間である、項目６に記載の方法。
（項目２０）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約４．６％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約１２週間である、項目６に記載の方法。
（項目２１）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約５％の体重減少を含む、項目６に記載の方法。
（項目２２）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約５％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約１２週間である、項目６に記載の方法。
（項目２３）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約６％の体重減少を含む、項目６に記載の方法。
（項目２４）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約６％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約１２週間である、項目６に記載の方法。
（項目２５）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約６％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約２４週間である、項目６に記載の方法。
（項目２６）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約９％の体重減少を含む、項目６に記載の方法。
（項目２７）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約８．５％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約２４週間である、項目６に記載の方法。
（項目２８）
体重の評価項目の低下が、少なくとも約９％の体重減少を含み、前記第１の投与期間が、約２４週間である、項目６に記載の方法。
（項目２９）
体重の評価項目の低下が、ＢＭＩの低下を含む、項目６に記載の方法。
（項目３０）
体重の評価項目の低下が、体脂肪率の低下を含む、項目６に記載の方法。
（項目３１）
体重の評価項目の低下が、腹囲の低下を含む、項目６に記載の方法。
（項目３２）
前記第１の投与期間後の閾値効果の達成が、前記個体が第２の投与期間後に一つまたは複数の追加の有益な効果を達成する可能性と相関する、先の項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記第２の投与期間が、約１年間である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記一つまたは複数の追加の有益な効果が、体重の評価項目の追加の低下を含む、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
前記一つまたは複数の追加の有益な効果が、一つまたは複数の心臓血管徴候の改善を含む、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３６）
前記一つまたは複数の心臓血管徴候の改善が、収縮期および拡張期血圧（それぞれＳＢＰおよびＤＢＰ）の低下、心拍数の低下、総コレステロールの低下、ＬＤＬコレステロールの低下、ＨＤＬコレステロールの低下、および／またはトリグリセリドレベルの低下の一つまたは複数を含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記一つまたは複数の追加の有益な効果が、血糖症の改善を含む、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３８）
前記血糖症の改善が、空腹時血漿グルコースの低下および／または糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下を含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、体重管理を必要とする前記個体における体重管理をする方法であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法。
（項目４０）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項によって、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、体重管理を必要とする前記個体における体重管理をする方法。
（項目４１）
体重管理が、体重減少を含む、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
体重管理が、体重増加の制御を含む、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４３）
体重管理が、体重減少の維持を含む、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４４）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、食物摂取の低減を必要とする個体における食物摂取を低減する方法であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法。
（項目４５）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、食物摂取の低減を必要とする前記個体における食物摂取を低減する方法。
（項目４６）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、満腹の誘発を必要とする前記個体における満腹を誘発する方法であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法。
（項目４７）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、満腹の誘発を必要とする前記個体における満腹を誘発する方法。
（項目４８）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、肥満症の処置を必要とする前記個体における肥満症を処置する方法であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法。
（項目４９）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、肥満症の処置を必要とする前記個体における肥満症を処置する方法。
（項目５０）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、肥満症の予防を必要とする前記個体における肥満症を予防する方法であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、方法。
（項目５１）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、肥満症の予防を必要とする前記個体における肥満症を予防する方法。
（項目５２）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理をする方法において使用するための化合物であって、前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、前記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物。
（項目５３）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、体重管理を必要とする前記個体における体重管理をする方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。
（項目５４）
体重管理が、体重減少を含む、項目５２または５３に記載の化合物。
（項目５５）
体重管理が、体重増加の制御を含む、項目５２または５３に記載の化合物。
（項目５６）
体重管理が、体重減少の維持を含む、項目５２または５３に記載の化合物。
（項目５７）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、食物摂取の低減を必要とする前記個体における食物摂取を低減する方法において使用するための化合物であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、前記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物。
（項目５８）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、食物摂取の低減を必要とする前記個体における食物摂取を低減する方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。
（項目５９）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、満腹の誘発を必要とする前記個体における満腹を誘発する方法において使用するための化合物であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、前記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物。
（項目６０）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、満腹の誘発を必要とする前記個体における満腹を誘発する方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。
（項目６１）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、肥満症の処置を必要とする個体における肥満症を処置する方法において使用するための化合物であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、前記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物。
（項目６２）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、肥満症の処置を必要とする個体における肥満症を処置する方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。
（項目６３）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、肥満症の予防を必要とする個体における肥満症を予防する方法において使用するための化合物であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、前記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物。
（項目６４）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
前記個体がレスポンダーであると識別される場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
前記個体がレスポンダーであると識別されない場合、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記個体への前記投与を改変するステップと
を含む、肥満症の予防を必要とする前記個体における肥満症を予防する方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物。
（項目６５）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与用量および／または投与頻度を増加させるステップを含む、項目４０〜４３、４５、４７、４９または５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与用量および／または投与頻度を増加させるステップを含む、項目５３〜５６、５８、６０、６２または６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６７）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の処方または投与を中断するステップを含む、項目４０〜４３、４５、４７、４９または５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の処方または投与を中断するステップを含む、項目５３〜５６、５８、６０、６２または６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６９）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物と組み合わせて使用される体重減少化合物または手順を前記個体に処方または投与するステップを含む、項目４０〜４３、４５、４７、４９または５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物と組み合わせて使用される体重減少化合物または手順を前記個体に処方または投与するステップを含む、項目５３〜５６、５８、６０、６２または６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７１）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト、リパーゼインヒビター、モノアミン再取り込みインヒビター、抗けいれん剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙレセプターペプチド、５ＨＴ２Ｃセロトニンレセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲低下剤、およびホルモンから選択される体重減少化合物を前記個体に処方または投与するステップを含む、項目４０〜４３、４５、４７、４９または５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト、リパーゼインヒビター、モノアミン再取り込みインヒビター、抗けいれん剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙレセプターペプチド、５ＨＴ２Ｃセロトニンレセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲低下剤、およびホルモンから選択される体重減少化合物を前記個体に処方または投与するステップを含む、項目５３〜５６、５８、６０、６２または６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７３）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、アンフェタミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、リモナバン、マジンドール、スリナバント、オルリスタット、セチリスタット、シブトラミン、ブプロピオン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、トピラマート、ゾニサミド、メトホルミン、エキセナチド、プラムリンチド、リラグルチド、オビネピチド、ナルトレキソン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、インスリン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、レプチン、ナルトレキソン、および薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せから選択される体重減少化合物を前記個体に処方または投与するステップを含む、項目４０〜４３、４５、４７、４９または５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の前記投与を改変するステップが、アンフェタミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、リモナバン、マジンドール、スリナバント、オルリスタット、セチリスタット、シブトラミン、ブプロピオン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、トピラマート、ゾニサミド、メトホルミン、エキセナチド、プラムリンチド、リラグルチド、オビネピチド、ナルトレキソン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、インスリン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、レプチン、ナルトレキソン、および薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せから選択される体重減少化合物を前記個体に処方または投与するステップを含む、項目５３〜５６、５８、６０、６２または６４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７５）
前記体重減少化合物が、フェンテルミンである、項目６９に記載の方法。
（項目７６）
前記体重減少化合物が、フェンテルミンである、項目７０に記載の化合物。
（項目７７）
前記手順が、外科的体重減少手順を含む、項目６９に記載の方法または項目７０に記載の化合物。
（項目７８）
前記手順が、外科的体重減少手順を含む、項目７０に記載の化合物。
（項目７９）
前記方法が、低カロリー食を処方および／または投与するステップをさらに含む、先の項目のいずれか一項に記載の方法または化合物。
（項目８０）
前記方法が、定期的な運動のプログラムを処方および／または与えるステップをさらに含む、先の項目のいずれか一項に記載の方法または化合物。
（項目８１）
前記個体が、≧２５ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有する、先の項目のいずれか一項に記載の方法または化合物。
（項目８２）
前記個体が、≧２７ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有する、先の項目のいずれか一項に記載の方法または化合物。
（項目８３）
前記個体が、少なくとも一つの体重に関係する併発状態を有する、項目８１または８２に記載の方法または化合物。
（項目８４）
前記体重に関係する併発状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、グルコース不耐性および睡眠時無呼吸から選択される、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記体重に関係する併発状態が、高血圧症、脂質異常症および２型糖尿病から選択される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記個体が、≧３０ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有する、先の項目のいずれか一項に記載の方法または化合物。
（項目８７）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、個体の体重管理をする方法において使用するための組成物であって、
前記個体が、項目１から３８のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている、組成物。
（項目８８）
治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および
項目１から３８のいずれか一つに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されている個体に前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物が投与されるべきであることを示す指示
を含む、個体の体重管理をする方法において使用するためのキット。
（項目８９）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物である、先の項目のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物またはキット。
（項目９０）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物である、項目８９に記載の方法、化合物、組成物またはキット。
（項目９１）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物が、前記個体に１日当たり２０ｍｇに等しいかまたはそれ未満の用量で処方および／または投与される、項目９０に記載の方法、化合物、組成物またはキット。
（項目９２）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物が、前記個体に１日２回の１０ｍｇに等しいかまたはそれ未満の用量で処方および／または投与される、項目９１に記載の方法、化合物、組成物またはキット。
（項目９３）
前記（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物が、経口投与に適した錠剤で投与される、項目８９から９２のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物またはキット。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、レスポンダーおよびノンレスポンダーの両方に関する、５２週目に≧５％の体重減少または≧１０％の体重減少を達成した患者の百分率のデータを示す。上のパネルは、２型真性糖尿病を有している患者のものである。下のパネルは、２型真性糖尿病を有していない患者のものである。
【００３６】
【図２】図２は、２型糖尿病を有しているロルカセリン１２週目レスポンダーの５２週目の体重減少が、９．３ｋｇ（２０ポンド）であり、７１％および３６％が、それぞれ５％および１０％の体重減少を達成したことを示す。図２は、糖尿病を有する１２週目レスポンダーおよびノンレスポンダー、ならびに糖尿病を有していない１２週目レスポンダーおよびノンレスポンダーに関する、５２週にわたる体重減少を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
詳細な説明
本明細書中で使用される場合、以下の用語および句は、一般に、それらが使用されている文脈によって別段に示されている場合を除いて、下記の意味を有することが企図される。
【００３８】
個体：本明細書中で使用される場合、「個体」とは、ヒトである。個体は、成人または思春期前（子ども）であり得、任意の性別であり得る。個体は、患者または処置を求めている他の個体であり得る。本明細書中に開示の方法は、家畜またはペットなどの非ヒト哺乳動物に適用することもできる。
【００３９】
複数の個体：本明細書中で使用される場合、「複数の個体」とは、一人より多い個体を意味する。
【００４０】
投与：本明細書中で使用される場合、「投与」とは、化合物または他の治療、治療薬もしくは処置を提供することを意味する。例えば、健康管理実施者は、化合物をサンプルの形態で個体に直接提供し得るか、またはその化合物についての口頭または書物での処方を提供することによって間接的に、化合物を個体に提供し得る。また、例えば、個体は、健康管理実施者の関与なしで、自分で化合物を得ることができる。化合物の投与は、その化合物をその個体が実際に内在化させることを包含してよいか、または包含しなくてよい。個体が化合物を内在化させる場合、その身体は、その化合物によって何らかの方法で転換される。
【００４１】
処方：本明細書中で使用される場合、「処方（する）」とは、薬物または他の治療、治療薬もしくは処置の使用を指図、認可、または推奨することを意味する。いくつかの実施形態において、健康管理実施者は、化合物、投与方式または他の処置の使用を、個体に口頭で忠告、推奨または認可し得る。この場合、この健康管理実施者は、この化合物、投与方式、または処置についての処方を与えてよいか、またはこの化合物、投与方式および処置についての処方を与えなくてよい。さらに、この健康管理実施者は、推奨された化合物または処置を与えてよいか、または推奨された化合物および処置を与えなくてよい。例えば、この健康管理実施者は、この化合物を提供することなく、この化合物を得るべき場合にこの個体に忠告し得る。いくつかの実施形態において、健康管理実施者は、化合物、投与方式または処置についての処方を個体に与え得る。例えば、健康管理実施者は、書物または口頭での処方を個体に与え得る。処方箋は、紙面または電子媒体（例えば、携帯型コンピュータデバイスのコンピュータファイルなど）に記載され得る。例えば、健康管理実施者は、紙片または電子媒体を、化合物、投与方式または処置についての処方によって変え得る。さらに、処方箋は、電話（口頭）またはファックス（記載）で薬局または診療所に伝えられ得る。いくつかの実施形態において、化合物または処置のサンプルが、個体に与えられ得る。本明細書中で使用される場合、化合物のサンプルを与えることは、その化合物についての暗黙の処方箋を構成する。世界中の様々な健康管理システムは、化合物を処方もしくは投与するため、または処置を処方もしくは施すための様々な方法を使用し、そしてこれらの方法は、本開示により包含される。
【００４２】
処方箋は、例えば、個体の氏名および／または識別情報（例えば、誕生日）を含み得る。さらに、例えば、処方箋は、医薬の名称、医薬の強度、用量、投与頻度、投与経路、分配（ｄｉｓｃｐｅｎｓｅ）されるべき数または量、補充物の数、医師の氏名、医師の署名を含み得る。さらに、例えば、処方箋は、ＤＥＡ番号または州番号を含み得る。
【００４３】
健康管理実施者として、体重管理のために化合物（薬物）を処方または投与できる、例えば医師、看護師、ナースプラクティショナー、または健康管理の他の専門家を挙げることができる。さらに、健康管理実施者として、化合物または薬物を受けることを個体に推奨し、処方し、それらを投与し、またはそれらを投与しないようにすることができる、例えば保険供給者を含めた者を挙げることができる。
【００４４】
予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）、予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）：本明細書中で使用される場合、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」（例えば、肥満症の予防）とは、特定の障害に関連する一つ以上の症状の発生または開始の予防を意味するが、障害の完全な予防を必ずしも意味しない。例えば、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）を基礎として、疾患または状態の少なくとも一つの症状を最終的に発現し得るがまだ発現してはいない個体に、治療を施すことをいう。このような個体は、疾患のその後の発生に相関付けられることが既知である危険因子に基づいて、識別され得る。あるいは、予防治療は、予防手段として、危険因子を予め同定することなく施され得る。少なくとも一つの症状の開始を遅らせることもまた、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｒ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）とみなされ得る。
【００４５】
処置する（ｔｒｅａｔ）、処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）、または処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）：本明細書中で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患または状態の少なくとも一つの症状をすでに発現しているか、あるいは疾患または状態の少なくとも一つの症状を以前に発現したことがある個体に対する、治療の施しをいう。例えば、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患または状態の症状を改善、緩和、または軽減すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝的原因を軽減または予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発症を止めること、疾患または状態を軽減すること、疾患または状態の回復を引き起こすこと、疾患または状態により引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患または状態の症状を、予防的および／または治療的に止めることを包含し得る。例えば、用語「処置」とは、障害に言及する場合、特定の障害に関連する一つ以上の症状の重篤度を軽減することを意味する。従って、障害を処置することは必ずしも、その障害に関連する全ての症状の重篤度の軽減を意味するわけではなく、そして必ずしも、障害に関連する一つ以上の症状の重篤度の完全な低減を意味するわけではない。例えば、肥満症を処置する方法は、体重減少をもたらし得る。しかし、この体重減少は必ずしも、この個体がもはや肥満ではなくなるほどに充分である必要はない。体重または関連するパラメーター（例えば、ＢＭＩ、腹囲および体脂肪率）の穏やかな減少でさえも、健康の改善（例えば、より低い血圧、改善された血液脂肪プロフィール、または睡眠時無呼吸の減少）をもたらし得ることが示されている。
【００４６】
体重管理：本明細書中で使用される場合、用語「体重管理」とは、体重を制御することを意味し、そして本開示の状況において、体重減少および体重減少の維持（本明細書中で体重維持とも呼ばれる）に関する。体重を制御することに加えて、体重管理は、体重に関連するパラメーター（例えば、ＢＭＩ、体脂肪率および腹囲）を制御することを包含する。例えば、過体重または肥満である個体のための体重管理は、体重をより健常な範囲に維持することを目的とした、体重の減少を意味し得る。また、例えば、過体重または肥満である個体のための体重管理は、体重減少を伴うかまたは伴わない、体脂肪または腹囲の減少を包含し得る。体重減少の維持（体重維持）は、体重減少後の体重増加を予防すること、減少させること、または制御することを包含する。体重増加が体重減少後に頻繁に起こることは周知である。体重減少は、例えば、食事療法、運動、疾病、薬物処置、外科手術またはこれらの方法の任意の組み合わせにより起こり得るが、体重を減少させた個体は頻繁に、減少させた体重のうちのいくらかまたは全てを取り戻す。従って、体重を減少させた個体における体重維持は、体重減少後の体重増加を予防すること、体重減少後に増加する体重の量を減少させること、体重減少後の体重増加を制御すること、または体重減少後の体重増加の速度を遅くすることを包含し得る。本明細書中で使用される場合、「体重管理を必要とする個体における体重管理」とは、健康管理実施者によりなされる、ある個体が体重管理処置を必要とするか、または体重管理処置から利益を得るとの判断をいう。この判断は、健康管理実施者の経験の範囲内であるが、本明細書中に開示される方法によって処置可能である状態を個体が有するという知識を含めた、種々の要因に基づいてなされる。
【００４７】
食物摂取の低減：本明細書中で使用される場合、「食物摂取の低減を必要とする個体における食物摂取の低減」とは、個体が、食物摂取の低減を必要としているか、または食物摂取の低減から利益を得るという、健康管理実施者によってなされる判断を指す。この判断は、健康管理実施者の専門知識の範囲に含まれる種々の因子に基づいてなされるが、それらの因子には、個体が、本明細書中に開示の方法によって処置できる状態（例えば肥満）を有しているという知識が含まれる。いくつかの実施形態では、食物摂取の低減を必要とする個体は、過体重の個体である。いくつかの実施形態では、食物摂取の低減を必要とする個体は、肥満の個体である。
【００４８】
満腹：本明細書中で使用される場合、「満腹」とは、容量までまたは容量を超えて食物を与えられているか、または満たされている性質または状態である。満腹とは、個体が有する感覚であり、従って、個体が食事中に指定の間隔で、腹が一杯と感じているか、十分に満足を感じているか、または満ち足りたと感じているかを口頭または筆記により個体に尋ねることによってしばしば決定される。例えば、十分に満足を感じている個体は、腹が一杯と感じている、空腹の低下もしくは欠如を感じる、食欲の低下もしくは欠如を感じる、または食べる意欲の欠乏を感じると報告することができる。膨満は、身体的感覚であり、満腹は、心的感情である。腹が一杯と感じているか、十分に満足を感じているか、または満ち足りたと感じている個体は、食べるのを止める可能性がより高く、従って満腹の誘発は、個体の食物摂取の低減をもたらすことができる。本明細書中で使用される場合、「満腹の誘発を必要とする個体における満腹の誘発」は、個体が、満腹の誘発を必要としているか、または満腹の誘発から利益を得るという、健康管理実施者によってなされる判断を指す。この判断は、健康管理実施者の専門知識の範囲に含まれる種々の因子に基づいてなされるが、それらの因子には、個体が、本開示の方法によって処置できる状態（例えば、肥満）を有しているという知識が含まれる。
【００４９】
肥満症の処置：本明細書中で使用される場合、「肥満症の処置を必要とする個体における肥満症の処置」とは、個体が、肥満症の処置を必要としているか、または肥満症の処置から利益を得るという、健康管理実施者によってなされる判断を指す。この判断は、健康管理実施者の専門知識の範囲に含まれる種々の因子に基づいてなされるが、それらの因子には、個体が、本開示の方法によって処置できる状態を有しているという知識が含まれる。個体が肥満であるかどうかを決定するために、個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、腹囲または体脂肪率を決定して、個体が、体重の閾値、ＢＭＩの閾値、腹囲の閾値または体脂肪率の閾値を満たしているかを決定することができる。
【００５０】
肥満症の予防：本明細書中で使用される場合、「肥満症の予防を必要とする個体における肥満症の予防」とは、個体が、肥満症の予防を必要としている、または肥満症の予防から利益を得るという、健康管理実施者によってなされる判断を指す。この判断は、健康管理実施者の専門知識の範囲に含まれる種々の因子に基づいてなされるが、それらの因子には、個体が、本明細書中に開示の方法によって処置できる状態を有しているという知識が含まれる。いくつかの実施形態では、肥満症の予防を必要とする個体は、過体重（肥満の前段階とも呼ばれる）の個体である。いくつかの実施形態では、肥満症の予防を必要とする個体は、肥満症の家族歴を有する個体である。個体が過体重であるかどうかを決定するために、個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、腹囲または体脂肪率を決定して、個体が、体重の閾値、ＢＭＩの閾値、腹囲の閾値または体脂肪率の閾値を満たしているかを決定することができる。
【００５１】
有害事象または毒性事象：本明細書中で使用される場合、「有害事象」または「毒性事象」とは、それ自体処置中に存在し得る任意の都合の悪い医療上の出来事である。化合物１または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物による処置に関連する有害事象として、例えば、腹痛、下痢、消化不良、胃の不快感、および腎機能障害の悪化、浮動性めまい、頭痛が挙げられる。サルの研究による観測に基づいて生じる可能性がある他の有害作用として、嘔吐、食物摂取の低減、体重減少、活動低下、自発性陰茎勃起、振戦または発作が挙げられる。生じる可能性がある追加の有害作用として、例えば、悪心、かすみ目、異常知覚、口内乾燥および疲労が挙げられる。本明細書中に開示の方法では、有害事象という用語は、毒性などの他のより一般的な用語によって置き換えられ得る。有害事象の用語「危険性の低減」とは、有害事象または毒性事象が生じるおそれがある確率を低減することを意味する。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、用語「フェンテルミン」とは、フェンテルミン誘導体および薬学的に許容されるその塩、例えば限定されるものではないが、クロルフェンテルミン（２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン）等を含めた、１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミンを指す。一実施形態では、フェンテルミンは、１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミンのＨＣｌ塩の形態で存在する。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、用語「より大きい」とは、＞という記号と交換可能に使用され、未満という用語は、＜という記号と交換可能に使用される。同様に、未満または等しいという用語は、≦という記号と交換可能である。
【００５４】
本明細書中に開示の方法で整数が使用される場合、用語「約」を、整数の前に挿入することができる。例えば、用語「２９ｋｇ／ｍ２より大きい」は、「約２９ｋｇ／ｍ２より大きい」で置き換えることができる。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、以下の略語は、一般に、それらが使用されている文脈によって別段に示されている場合を除いて、下記の意味を有することを企図される。
【表Ｂ】
2018158956.tif 000004
【００５６】
本明細書全体にわたって、その文脈がそうではないことを要求しない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはその活用形（例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」）は、記載される工程もしくは要素もしくは整数、または工程の群もしくは要素の群もしくは整数の群を包含することを示唆するが、いずれの他の工程も、要素も、整数も、要素の群も、整数の群も排除しないと理解される。
【００５７】
本明細書全体にわたって、明示的に記載されたりその文脈がそうではないことを要求したりしない限り、単一の工程、単一の組成物、工程の単一群または組成物の単一群への言及は、これらの工程、組成物、工程の群または組成物の群の、単数または複数（すなわち、１以上）を包含すると解釈されるべきである。
【００５８】
本明細書中に記載される各実施形態は、他のことが明示的に記載されない限り、必要に応じて変更を加えて、他のどの実施形態にも応用されるべきである。
【００５９】
当業者は、本明細書中に記載される本発明が、具体的に記載されるもの以外の変更および改変を受けやすいことを理解する。本発明は、全てのこのような変更および改変を包含することが理解されるべきである。本発明はまた、本明細書中で個々にかまたは集合的に言及または指示された、全ての工程、特徴、組成物および化合物、ならびにそうではないことが具体的に記載されない限り、これらの工程または特徴の任意の二つ以上の全ての組み合わせを包含する。
【００６０】
本発明は、本明細書中に記載される具体的な実施形態によって、その範囲を限定されないべきである。これらの実施形態は、単に説明目的であることが意図される。機能的に等価な生成物、組成物および方法は、明らかに、本明細書中に記載されるような本発明の範囲内に入る。
【００６１】
明瞭にするために別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、一つの実施形態に組み合わせられて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために一つの実施形態の文脈で記載される本発明の種々の特徴は、別々に、または任意の適切な部分組み合わせで与えられてもよい。例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを処方することまたは投与することを記載する方法は、二つの方法（一つは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを処方することを記載し、他方は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを投与することを記載する）に分割され得る。さらに、例えば、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを処方することを記載する方法と、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを投与することを記載する本発明の別の方法とが、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを処方および／または投与することを記載する、一つの方法に組み合わせられ得る。
【００６２】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップを含む、個体が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物による処置に対するレスポンダーであるかを決定する方法であって、
個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、個体がレスポンダーである方法が提供される。
【００６３】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の投与期間投与するステップと、
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップと
を含む、
個体が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物による処置に対するレスポンダーであるかを決定する方法であって、
個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、個体がレスポンダーである方法が提供される。
【００６４】
また、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップと、
個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択するステップと
を含む、
体重管理を必要とする複数の個体から（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択する方法が提供される。
【００６５】
また、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の投与期間投与するステップと、
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップと、
個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択するステップと
を含む、
体重管理を必要とする複数の個体から（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択する方法が提供される。
【００６６】
また、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップを含む、
体重管理を必要とする複数の個体から（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択するのに役立つ方法であって、
示された個体の応答性の測定値が、上記第１の投与期間後に閾値効果を超えている場合、個体が、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を処方するのに適している方法が提供される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、過体重である個体である。いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、過剰な内臓脂肪を有する個体である。いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、肥満の個体である。当業者は、ある個体が過体重または肥満であるか否かを決定するために、その個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、腹囲または体脂肪率を決定して、その個体が体重の閾値、ＢＭＩの閾値、腹囲の閾値または体脂肪率の閾値に合うか否かを決定し得る。
【００６８】
体重の決定は、体重の視覚的評価の使用、重量測定デバイス（例えば、電子体重計または機械的天秤ばかり）の使用による決定であり得る。いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、約９０ｋｇを超える体重、約１００ｋｇを超える体重、または約１１０ｋｇを超える体重を有する成人男性である。いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、約８０ｋｇを超える体重、約９０ｋｇを超える体重、または約１００ｋｇを超える体重を有する成人女性である。いくつかの実施形態において、この個体は思春期前であり、そして約３０ｋｇを超える体重、約４０ｋｇを超える体重、または約５０ｋｇを超える体重を有する。
【００６９】
ＢＭＩの健常範囲、およびある人が過体重または肥満であるか否かの他の尺度はまた、遺伝の差または人種の差に依存し得る。例えば、アジア人は、白人よりも低いＢＭＩにおいて、良くない健康上の結果をもたらすので、いくつかの国家は、そこの住民について、肥満を再定義している。例えば、日本において、２５より大きいあらゆるＢＭＩが肥満と定義され、そして中国において、２８より大きいあらゆるＢＭＩが肥満と定義される。同様に、体重、腹囲または体脂肪率についての異なる閾値が、異なる集団の個体について使用され得る。ＷＨＯは、国家間の比較を容易にする観点で、報告の目的で、国が全てのカテゴリーを使用するべきであることを推奨する。
【００７０】
ＢＭＩの決定は、ＢＭＩの視覚的評価の使用、身長測定デバイス（例えば、スタジオメータまたは身長計）の使用、および重量測定デバイス（例えば、電子体重計または機械的天秤ばかり）の使用による決定であり得る。いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、約２５ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２６ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２７ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２８ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２９ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３１ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３２ｄｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３３ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３４ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３５ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３６ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３７ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３８ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３９ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、または約４０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩを有する成人である。いくつかの実施形態において、上記個体は、約２０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２１ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２２ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２３ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２４ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２５ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２６ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２７ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２８ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約２９ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３１ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３２ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３３ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、約３４ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩ、または約３５ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩを有する思春期前の個体である。
【００７１】
腹囲の決定は、腹囲の視覚的評価の使用、または腹囲測定デバイス（例えば、巻尺）の使用による決定であり得る。
【００７２】
個体における腹囲および体脂肪率の健常範囲の決定は、性別に依存する。例えば、女性は代表的に、男性よりも小さい腹囲を有するので、過体重または肥満であることの腹囲の閾値は、女性のほうが低い。さらに、女性は代表的に、男性より高い体脂肪率を有するので、女性が過体重または肥満であることの体脂肪率の閾値は、男性のものよりも高い。さらに、ＢＭＩ、およびある人が過体重または肥満であるか否かについての他の尺度の健常範囲は、年齢に依存し得る。例えば、ある人が過体重または肥満であるか否かを考慮するための体重の閾値は、成人よりも小児（思春期前の個体）のほうが低い。
【００７３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、約１００ｃｍより大きい腹囲、約１１０ｃｍより大きい腹囲、もしくは約１２０ｃｍより大きい腹囲を有する成人男性、または約８０ｃｍより大きい腹囲、約９０ｃｍより大きい腹囲、もしくは約１００ｃｍより大きい腹囲を有する成人女性である。いくつかの実施形態において、上記個体は、約６０ｃｍより大きい腹囲、約７０ｃｍより大きい腹囲、もしくは約８０ｃｍより大きい腹囲を有する思春期前の個体である。
【００７４】
体脂肪率の決定は、体脂肪率の視覚的評価、または体脂肪率測定デバイス（例えば、生体電気インピーダンス、コンピュータ連動断層撮影、磁気共鳴画像化、近赤外インタラクタンス（ｉｎｔｅｒａｃｔａｎｃｅ）、二重エネルギーＸ線吸収測定（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ））の使用、超音波の使用、身体平均密度測定の使用、皮膚折り畳み法の使用、または身長および外周の方法の使用による決定であり得る。いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、約２５％より大きい体脂肪率、約３０％より大きい体脂肪率、または約３５％より大きい体脂肪率を有する成人男性、あるいは約３０％より大きい体脂肪率、約３５％より大きい体脂肪率、または約４０％より大きい体脂肪率を有する成人女性である。いくつかの実施形態において、上記個体は、約３０％より大きい体脂肪率、約３５％より大きい体脂肪率、または約４０％より大きい体脂肪率を有する思春期前の個体である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、個体は、≧２５ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、個体は、≧２５ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有し、少なくとも一つの体重に関係する併発状態を有する。いくつかの実施形態では、体重に関係する併発状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、グルコース不耐性および睡眠時無呼吸から選択される。いくつかの実施形態では、体重に関係する併発状態は、高血圧症、脂質異常症および２型糖尿病から選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、個体は、≧２７ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧２７ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有し、少なくとも一つの体重に関係する併発状態を有する。いくつかの実施形態では、体重に関係する併発状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、グルコース不耐性および睡眠時無呼吸から選択される。いくつかの実施形態では、体重に関係する併発状態は、高血圧症、脂質異常症および２型糖尿病から選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、個体は、２型糖尿病を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、個体は、空腹時血糖異常を有する。いくつかの実施形態では、個体は、約１００ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時グルコースを有する。いくつかの実施形態では、個体は、約７０ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時グルコースを有する。いくつかの実施形態では、個体は、約６５ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時グルコースを有する。いくつかの実施形態では、個体は、約５０ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時グルコースを有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、個体は、≧３０ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有する。いくつかの実施形態では、個体は、≧３０ｋｇ／ｍ２の初期ボディマス指数を有し、少なくとも一つの体重に関係する併発状態を有する。いくつかの実施形態では、体重に関係する併発状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、グルコース不耐性および睡眠時無呼吸から選択される。いくつかの実施形態では、体重に関係する併発状態は、高血圧症、脂質異常症および２型糖尿病から選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、第１の投与期間は、約２週間〜約６カ月間である。いくつかの実施形態では、第１の投与期間は、約４週間〜約４カ月である。いくつかの実施形態では、第１の投与期間は、約１２週間である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、閾値効果は、体重の評価項目の低下を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約１％の体重減少を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約１％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約２週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約１．５％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約２週間である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約２％の体重減少を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約２％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約４週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約２．５％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約４週間である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約３％の体重減少を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約３％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約８週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約３．５％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約８週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約３．９％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約８週間である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約４％の体重減少を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約４％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約１２週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約４．５％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約１２週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約４．６％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約１２週間である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約５％の体重減少を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約５％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約１２週間である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約６％の体重減少を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約６％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約１２週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約６％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約２４週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約６．１％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約２４週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約５．９％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約２４週間である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約９％の体重減少を含む。
【００９６】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約８．５％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約２４週間である。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、少なくとも約９％の体重減少を含み、上記第１の投与期間は、約２４週間である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、ＢＭＩの低下を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、体脂肪率の低下を含む。
【００９９】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、腹囲の低下を含む。
【０１００】
いくつかの実施形態では、第１の投与期間後の閾値効果の達成は、第２の投与期間後に一つまたは複数の追加の有益な効果を達成する個体の可能性と相関する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、第２の投与期間は、約１年間である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の有益な効果は、追加の体重の評価項目の低下を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の有益な効果は、体重の評価項目の低下、心臓血管徴候の改善および／または血糖症の改善から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の有益な効果は、体重の評価項目の低下を含む。いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、体重減少を含む。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体の体重減少は、約１０〜１２ｋｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体の体重減少は、約１０ｋｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体の体重減少は、約１０．５ｋｇである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体の体重減少は、少なくとも約５ｋｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体の体重減少は、約５〜１０ｋｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体の体重減少は、約９ｋｇである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体の体重減少は、少なくとも約５ｋｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体の体重減少は、少なくとも約１０ｋｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体の体重減少は、約１０〜１５ｋｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体の体重減少は、約１１ｋｇである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、体重の評価項目の低下は、空腹の低減、食物への渇望の低減、または食事間隔の増大を含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の有益な効果は、一つまたは複数の心臓血管徴候の改善を含む。いくつかの実施形態では、一つまたは複数の心臓血管徴候の改善は、収縮期および拡張期血圧（それぞれＳＢＰおよびＤＢＰ）の低下、心拍数の低下、総コレステロールの低下、ＬＤＬコレステロールの低下、ＨＤＬコレステロールの低下、および／またはトリグリセリドレベルの低下の一つまたは複数を含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の有益な効果は、ＳＢＰの低下を含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＳＢＰの低下は、少なくとも約２ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＳＢＰの低下は、２〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＳＢＰの低下は、約３ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＳＢＰの低下は、約３．５ｍｍＨｇである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体のＳＢＰの低下は、少なくとも約２ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体のＳＢＰの低下は、約２〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体のＳＢＰの低下は、約２．５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体のＳＢＰの低下は、約３ｍｍＨｇである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体のＳＢＰの低下は、少なくとも約１ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体のＳＢＰの低下は、約１〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体のＳＢＰの低下は、約１．５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体のＳＢＰの低下は、約２ｍｍＨｇである。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の有益な効果は、ＤＢＰの低下を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＤＢＰの低下は、少なくとも約１ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＤＢＰの低下は、少なくとも約１〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＤＢＰの低下は、約２ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＤＢＰの低下は、約２．５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体のＤＢＰの低下は、約３ｍｍＨｇである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体のＤＢＰの低下は、少なくとも約１ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体のＤＢＰの低下は、約１〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体のＤＢＰの低下は、約１．５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体のＤＢＰの低下は、約２ｍｍＨｇである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体のＤＢＰの低下は、少なくとも約１ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体のＤＢＰの低下は、約１〜５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体のＤＢＰの低下は、約１．５ｍｍＨｇである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体のＤＢＰの低下は、約２ｍｍＨｇである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の有益な効果は、心拍数の低下を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体の心拍数の低下は、少なくとも約２ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体の心拍数の低下は、約２〜５ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体の心拍数の低下は、約２ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体の心拍数の低下は、約２．５ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない個体の心拍数の低下は、約３ＢＰＭである。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体の心拍数の低下は、少なくとも約２ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体の心拍数の低下は、約２〜５ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体の心拍数の低下は、約３ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している個体の心拍数の低下は、約３．５ＢＰＭである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体の心拍数の低下は、少なくとも約２ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体の心拍数の低下は、約２〜５ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体の心拍数の低下は、約３．５ＢＰＭである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している個体の心拍数の低下は、約４ＢＰＭである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、総コレステロールレベルの低下を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の総コレステロールレベルの低下は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の総コレステロールレベルの低下は、少なくとも約１．５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の総コレステロールレベルの低下は、約１．５〜２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の総コレステロールレベルの低下は、約１．７ｍｇ／ｄＬである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の総コレステロールレベルの低下は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の総コレステロールレベルの低下は、約０．５〜１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の総コレステロールレベルの低下は、約０．７ｍｇ／ｄＬである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の総コレステロールレベルの低下は、少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の総コレステロールレベルの低下は、約２〜３ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の総コレステロールレベルの低下は、約２．３ｍｇ／ｄＬである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、ＬＤＬコレステロールレベルの低下を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約１〜２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約１．１ｍｇ／ｄＬである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約１〜１．５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約１．４ｍｇ／ｄＬである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約２〜３ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のＬＤＬコレステロールレベルの低下は、約２．５ｍｇ／ｄＬである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、ＨＤＬコレステロールレベルの低下を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約４ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約３〜６ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約４．６ｍｇ／ｄＬである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約７ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約７〜１０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約８．８ｍｇ／ｄＬである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約２〜３ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のＨＤＬコレステロールレベルの低下は、約２．１ｍｇ／ｄＬである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、一つまたは複数の追加の有益な効果は、血糖症の改善を含む。いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、空腹時血漿グルコースの低下および／または糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下を含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、空腹時血漿グルコースの低下を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の空腹時血漿グルコースの低下は、少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の空腹時血漿グルコースの低下は、少なくとも約１．５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の空腹時血漿グルコースの低下は、約１〜４ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の空腹時血漿グルコースの低下は、約２．２ｍｇ／ｄＬである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の空腹時血漿グルコースの低下は、少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の空腹時血漿グルコースの低下は、約１０〜４０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の空腹時血漿グルコースの低下は、約２５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の空腹時血漿グルコースの低下は、約３０ｍｇ／ｄＬである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の空腹時血漿グルコースの低下は、少なくとも約５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の空腹時血漿グルコースの低下は、約５〜１０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の空腹時血漿グルコースの低下は、約７ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の空腹時血漿グルコースの低下は、約８ｍｇ／ｄＬである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、少なくとも約０．１％である。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、約０．１〜０．２％である。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、約０．１５％である。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、約０．１８％である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、少なくとも約０．５％である。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、約１〜２％である。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、約１．２％である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、少なくとも約０．０５％である。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低下は、約０．０５〜０．２％である。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者の糖化ヘモグロビンレベル（Ａ１Ｃ）の低下は、約０．１％である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、血糖症の改善は、トリグリセリドレベルの低下を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のトリグリセリドレベルの低下は、少なくとも約５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のトリグリセリドレベルの低下は、約５〜２０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のトリグリセリドレベルの低下は、約１４ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有していない患者のトリグリセリドレベルの低下は、約１４．５ｍｇ／ｄＬである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のトリグリセリドレベルの低下は、少なくとも約１０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のトリグリセリドレベルの低下は、約１０〜２０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のトリグリセリドレベルの低下は、約１７ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、２型糖尿病を有している患者のトリグリセリドレベルの低下は、約１７．８ｍｇ／ｄＬである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のトリグリセリドレベルの低下は、少なくとも約５ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のトリグリセリドレベルの低下は、約５〜２０ｍｇ／ｄＬである。いくつかの実施形態では、ベースライン空腹時血糖異常を有している患者のトリグリセリドレベルの低下は、約１５ｍｇ／ｄＬである。
【０１４７】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理をする方法であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従ってレスポンダーであること、または本明細書中に記載の方法のいずれかに従って処置に対して選択されることが既に決定されている、方法が提供される。
【０１４８】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理をする方法であって、
上記個体が、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップを含む方法に従って、既にレスポンダーであると決定されており、
個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、個体がレスポンダーである方法が提供される。
【０１４９】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理をする方法であって、
上記個体が、
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップと、
個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物での処置に個体を選択するステップと
を含む方法による処置のために、既に選択されている方法が提供される。
【０１５０】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の個体への投与を改変するステップと
を含む、体重管理を必要とする個体における体重管理をする方法が提供される。
【０１５１】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップを含む方法に従って個体がレスポンダーであるかどうかを決定するステップであって、
個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、個体がレスポンダーであるステップと、
個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の個体への投与を改変するステップと
を含む、体重管理を必要とする個体における体重管理をする方法が提供される。
【０１５２】
また、上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従ってレスポンダーであるか、または本明細書中に記載の方法のいずれかに従って処置に対して選択されるかを測定するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理に役立つ方法であって、個体がレスポンダーであるか、または処置に対して選択されるという測定値は、個体が治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の処方に適していることを示す方法が提供される。
【０１５３】
また、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理に役立つ方法であって、
個体が上記第１の投与期間後に閾値効果を達成したという測定値が、個体がレスポンダーであり、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に処方するのに適していることを示す方法が提供される。
【０１５４】
また、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理に役立つ方法であって、
個体が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を上記第１の期間投与した後に閾値効果を達成したという測定値が、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に処方する選択に個体が適していることを示す方法が提供される。
【０１５５】
また、個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであるか、または処置に対して選択されるかを測定するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理に役立つ方法であって、
個体がレスポンダーであるという測定値が、個体が治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の処方の継続に適していることを示し、
個体がレスポンダーではないという測定値が、個体が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の改変された処方に適していることを示す方法が提供される。
【０１５６】
また、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に第１の期間投与した後、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に対する個体の応答性を測定するステップであって、個体が、上記第１の投与期間後に閾値効果を達成した場合には、個体がレスポンダーであるステップ
を含む方法に従って個体がレスポンダーであるかどうかを測定するステップを含む、体重管理を必要とする個体における体重管理に役立つ方法であって、
個体がレスポンダーであるという測定値が、個体が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の処方の継続に適していることを示すか、または
個体がレスポンダーではないという測定値が、個体が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の改変された処方に適していることを示す方法が提供される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を改変するステップは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与用量および／または投与頻度を増加させるステップを含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を改変するステップは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物と組み合わせて使用される体重減少化合物または手順を個体に処方または投与するステップを含む。
【０１５９】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと、限定されるものではないがフェンテルミンを含めた他の剤の組合せ、および治療におけるこのような組合せの使用は、ＷＯ２００６／０７１７４０に記載されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態では、体重減少化合物は、アンフェタミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、リモナバン、マジンドール、スリナバント、オルリスタット、セチリスタット、シブトラミン、ブプロピオン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、トピラマート、ゾニサミド、メトホルミン、エキセナチド、プラムリンチド、リラグルチド、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）、ナルトレキソン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、インスリン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、レプチン、ナルトレキソン、および薬学的に許容される塩、およびそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、体重減少化合物は、フェンテルミンである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を改変するステップは、カンナビノイドＣＢ１レセプターアンタゴニスト、リパーゼインヒビター、モノアミン再取り込みインヒビター、抗けいれん剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙレセプターペプチド、５ＨＴ２Ｃセロトニンレセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲低下剤、およびホルモンから選択される体重減少化合物を個体に処方または投与するステップを含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を改変するステップは、アンフェタミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、リモナバン、マジンドール、スリナバント、オルリスタット、セチリスタット、シブトラミン、ブプロピオン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、トピラマート、ゾニサミド、メトホルミン、エキセナチド、プラムリンチド、リラグルチド、オビネピチド、ナルトレキソン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、インスリン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、レプチン、ナルトレキソン、および薬学的に許容される塩、およびそれらの組合せから選択される体重減少化合物を個体に処方または投与するステップを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を改変するステップは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の処方または投与を中断するステップを含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、手順は、外科的体重減少手順を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、体重管理をする方法は、低カロリー食を処方および／または投与するステップをさらに含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、体重管理をする方法は、定期的な運動のプログラムを処方および／または与えるステップをさらに含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、体重管理をする方法は、フェンテルミンを個体に処方および／または投与するステップをさらに含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、体重管理は、体重減少を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、用語「（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物」および「（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物」は、本明細書中で使用される場合、以下の塩のいずれか一つ、または以下の塩の任意の組合せを含むマーカッシュ群を包含する。
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジアセトアミド安息香酸塩−共結晶；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイヒ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硫酸水素塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキシュウ酸塩−共結晶；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−エジシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンリン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンクエン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−シュウ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンコハク酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩；ならびに
薬学的に許容されるその溶媒和物および水和物。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、用語「（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物」および「（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物」は、本明細書中で使用される場合、以下の塩のいずれか一つ、または以下の塩の任意の組合せを含むマーカッシュ群を包含する：
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヨウ化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマレイン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンフマル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミフマル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオロチン酸塩水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジ−４−アセトアミド安息香酸塩−共結晶メチルエチルケトン溶媒和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンｔｒａｎｓ−ケイヒ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物１；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミナパジシル酸塩溶媒和物２；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（±）−マンデル酸塩水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミパモ酸塩水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硫酸水素塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキシュウ酸塩−共結晶；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミエジシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンリン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンクエン酸塩半水和物；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミシュウ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンコハク酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンオキソグルタル酸塩溶媒和物。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物である。
【０１７３】
「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物」または「薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物」という句が、本明細書中に記載の化合物に言及して使用される場合、この句は、化合物の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することを理解されたい。また、「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という句が、塩である本明細書中に記載の化合物に言及して使用される場合、この句は、このような塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することを理解されたい。
【０１７４】
本明細書中に記載の剤形が、活性な構成成分として、本明細書中に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩を含むか、またはその溶媒和物もしくは水和物として含み得ることは当業者にとって明白である。さらに、本明細書中に記載の化合物およびそれらの塩の種々の水和物および溶媒和物は、医薬組成物の製造における中間体として有用である。本明細書中で言及したもの以外の、適切な水和物および溶媒和物を生成し、識別するための典型的な手順は、当業者に周知である。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ、ｅｄ．Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ、第９５巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２〜２０９頁を参照されたい。従って、本開示の一態様は、本明細書中に記載の化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関し、これらの水和物および溶媒和物は、当技術分野で公知の方法、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析法、ＴＧＡ−赤外分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、および高分解能Ｘ線回折等によって単離し、特徴付けることができる。溶媒和物および水和物を日常的に識別するための速やかで効率的なサービスを提供するいくつかの市販品が存在する。これらのサービスを提供している例示的な企業として、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（デラウェア州ウィルミントン）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（アムステルダム）およびＡｐｔｕｉｔ（コネチカット州グリニッジ）が挙げられる。
【０１７５】
本開示は、本発明の塩およびその結晶形態で生じる原子のあらゆる同位体を含む。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。本発明の一態様は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられている、本発明の塩およびその結晶形態の一つまたは複数の原子の全組合せが含まれる。このような一例は、本発明の塩およびその結晶形態の一つに見出される、最も自然に豊富に存在する同位体である原子、例えば１Ｈまたは１２Ｃが、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈと置き換える）、または１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃ（１２Ｃと置き換える）などの最も自然に豊富に存在する同位体ではない異なる原子で置き換えることである。このような置換えが行われた塩は、一般に、同位体標識化されていると呼ばれる。本発明の塩およびその結晶形態の同位体標識は、当業者に公知の種々の異なる合成法のいずれか一つを使用して完遂することができ、このような同位体標識化を行うのに必要な合成法および利用可能な試薬を理解することにより容易に得られる。水素の同位体として、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）が一般的な例として挙げられるが、それらに限定されない。炭素の同位体として、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。窒素の同位体として、１３Ｎおよび１５Ｎが挙げられる。酸素の同位体として、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｃが挙げられる。フッ素の同位体として、１８Ｆが挙げられる。硫黄の同位体として、３５Ｓが挙げられる。塩素の同位体として、３６Ｃｌが挙げられる。臭素の同位体として、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒが挙げられる。ヨウ素の同位体として、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の別の態様は、本発明の塩およびその結晶形態の一つまたは複数を含む、合成中に調製される組成物、予備製剤、およびこれらに類するものなどの組成物、および本明細書中に記載の障害の一つまたは複数を処置するために哺乳動物において使用することを企図して調製された組成物などの医薬組成物を含み、この場合、組成物において同位体の自然に生じる分布は攪乱させられる（ｐｅｒｔｕｒｂ）。本発明の別の態様は、塩が、最も自然に豊富に存在する同位体以外の同位体が一つまたは複数の位置において濃縮されている塩である、本明細書中に記載の塩およびその結晶形態を含む組成物および医薬組成物を含む。このような同位体の攪乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）または濃縮を測定するために、質量分析などの方法が、容易に利用可能であり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣと併用される電波検出器などの追加の方法が利用可能である。
【０１７６】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、食物摂取の低減を必要とする個体における食物摂取を低減する方法において使用するための化合物であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、上記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物が提供される。
【０１７７】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の個体への投与を改変するステップと
を含む、食物摂取の低減を必要とする個体における食物摂取を低減する方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物が提供される。
【０１７８】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、満腹の誘発を必要とする個体における満腹を誘発する方法において使用するための化合物であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、上記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物が提供される。
【０１７９】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の個体への投与を改変するステップと
を含む、満腹の誘発を必要とする個体における満腹を誘発する方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物が提供される。
【０１８０】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、肥満症の処置を必要とする個体における肥満症を処置する方法において使用するための化合物であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、上記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物が提供される。
【０１８１】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の個体への投与を改変するステップと
を含む、肥満症の処置を必要とする個体における肥満症を処置する方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物が提供される。
【０１８２】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップを含む、肥満症の予防を必要とする個体における肥満症を予防する方法において使用するための化合物であって、
上記個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであること、または処置に対して選択されることが既に決定されており、上記化合物が（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である、化合物が提供される。
【０１８３】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を個体に投与するステップと、
個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従って、レスポンダーであるか、もしくは処置に対して選択されるかを決定するステップと、
個体がレスポンダーであると識別される場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の投与を継続するステップ、または
個体がレスポンダーであると識別されない場合、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の個体への投与を改変するステップと
を含む、肥満症の予防を必要とする個体における肥満症を予防する方法において使用するための、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である化合物が提供される。
【０１８４】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む、個体の体重管理をする方法において使用するための組成物であって、
個体が、本明細書中に記載の方法のいずれかに従ってレスポンダーであること、または本明細書中に記載の方法のいずれかに従って処置に対して選択されることが既に決定されている、組成物が提供される。
【０１８５】
また、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および
本明細書中に記載の方法のいずれかに従ってレスポンダーであること、または本明細書中に記載の方法のいずれかに従って処置に対して選択されることが既に決定されている個体に（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物が投与されるべきであることを示す指示
を含む、個体の体重管理をする方法において使用するためのキットが提供される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、キットは、フェンテルミンをさらに含む。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物は、個体に１日当たり２０ｍｇに等しいかまたはそれ未満の用量で処方および／または投与される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物は、個体に１日２回の１０ｍｇに等しいかまたはそれ未満の用量で処方および／または投与される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンまたは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物は、経口投与に適した錠剤で投与される。
【０１９０】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、打錠滑沢剤および崩壊剤）が、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、液剤、エマルジョン、水性または油性の懸濁剤およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成され得る、乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が挙げられる）、防腐剤および矯味矯臭剤および着色剤）が、液体調製物に添加され得る。非経口剤形は、化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、そしてこの溶液を濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填して密封することによって、調製され得る。これらは、剤形を調製するための多くの適切な当該分野において周知である方法の、ほんの数例である。薬学的に受容可能なキャリアの、本明細書中に記載されるもの以外のものが、当該分野において公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（編者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照のこと。
【０１９１】
予防または処置において使用するために、化合物は、代替の用途において、未精製のまたは純粋な化学物質として投与されることが可能であり得るが、化合物または活性成分を、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する薬学的処方物または組成物として与えることが好ましい。
【０１９２】
薬学的処方物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬および舌下が挙げられる）、膣投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮下および静脈内が挙げられる）に適した処方物、または吸入、注入もしくは経皮パッチによる投与に適した形態の処方物が挙げられる。経皮パッチは、薬物の分解を最小にしながら、効率的な様式で吸収させるための薬物を与えることによって、制御された速度で薬物を分配する。代表的に、経皮パッチは、不透過性の裏打ち層、一つの感圧性接着剤、およびリリースライナーを備える除去可能な保護層を備える。当業者は、所望の効率的な経皮パッチを技術者の要求に基づいて製造するための適切な技術を理解および評価する。
【０１９３】
本明細書中に提供される化合物は、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤と一緒になって、薬学的処方物の形態に配置され得、そしてそのような形態のその単位投薬量は、固体（例えば、錠剤もしくは充填されたカプセル剤）として、または液体（例えば、液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、ゲルもしくはそれで満たされたカプセル剤）として（全て、経口用途のためのもの）、あるいは直腸投与のための坐剤の形態で；あるいは非経口（皮下が挙げられる）用途のための滅菌注射可能溶液の形態で、使用され得る。このような薬学的組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または素を伴ってまたは伴わずに、従来の成分を従来の割合で含有し得、そしてこのような単位剤形は、使用されるべき、意図される毎日の投薬量範囲に釣り合う任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。
【０１９４】
経口投与のためには、この薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液体の形態であり得る。この薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投薬量単位の形態にされる。このような投薬量単位の例は、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤であり、これらは、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）を伴い、結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）を伴い、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチル−セルロースナトリウム）を伴い、そして滑沢剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）を伴う。この活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、ここで例えば、食塩水、デキストロースまたは水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
【０１９５】
本明細書中に提供される化合物を使用する場合の用量は、慣習的であるようにかつ医師に公知であるように広い限度内で変わり得、この用量は、各々の個別症例において、個々の状態に対して調整されるべきである。この用量は、例えば、処置されるべき疾病の性質および重篤度、患者の状態、使用される化合物、急性もしくは慢性疾患状態が処置されるかもしくはその予防が行われるかどうか、またはさらなる活性化合物が本明細書中に提供される化合物に加えて投与されるかどうかに依存する。代表的な用量としては、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。比較的大きい量が必要とされるとみなされる場合に特に、１日の間に複数の用量（例えば、２回用量、３回用量または４回用量）が投与され得る。個体に依存して、医療供給者により適切であるとみなされる場合に、本明細書中に記載される用量から上方または下方に外れることが必要であり得る。
【０１９６】
処置において使用するために必要とされる、活性成分、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によってのみでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によってもまた変わり、そして最終的には、診察する医師または臨床医の決定による。一般に、当業者は、モデル系（代表的には動物モデル）において得られたインビボデータを、別の（例えば、ヒト）モデルにどのように外挿するかを理解する。いくつかの状況において、これらの外挿は単に、別の（例えば哺乳動物であり、好ましくはヒト）モデルと比較した動物モデルの体重に基づくに過ぎない可能性があるが、より頻繁には、これらの外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ、種々の要因を含む。代表的な要因としては、患者の型、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考慮事項（例えば、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物速度論および毒物学的プロフィール）、薬物送達系が利用されるかどうか、または急性もしくは慢性疾患状態が処置されるかもしくはその予防が行われるのかどうか、またはさらなる活性化合物が本明細書中に提供される化合物に加えて（例えば、薬物組み合わせ物の一部として）投与されるかどうかが挙げられる。疾患状態を、本明細書中に提供される化合物および／または組成物を用いて処置するための投薬計画は、上記のような種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投薬計画は、広く変わり得、従って、好ましい投薬計画から外れ得、そして当業者は、これらの代表的な範囲の外側の投薬量および投薬計画が試験され得ること、および適切であれば、本明細書中に開示される方法において使用され得ることを認識する。
【０１９７】
所望の用量は、簡便なために、一用量で提供され得るか、または適切な間隔（例えば、１日あたり２部分用量、３部分用量、４部分用量、もしくはそれより多い部分用量）で投与される分割用量として示され得る。この部分用量自体が、例えば、複数の不連続な、緩く間隔を空けた投与に、さらに分割され得る。１日の用量は、比較的大きい量が適切であるとみなされて投与される場合に特に、数部分（例えば、２部分、３部分または４部分）の投与に分割され得る。適切であれば、個体の挙動に依存して、示される１日の用量から上方または下方に外れることが必要であり得る。
【０１９８】
本明細書中に提供される化合物は、広範な種々の経口剤形および非経口剤形で投与され得る。剤形が、その活性成分として、本明細書中に提供される化合物、または本明細書中に提供される化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含有し得ることが、当業者に明らかである。
【０１９９】
いくつかの実施形態は、「併用療法」のための薬学的組成物を製造する方法を包含し、この方法は、本明細書中に開示される化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも一つの化合物を、本明細書中に記載されるような少なくとも１種の公知の薬剤および薬学的に受容可能なキャリアと一緒に混合する工程を包含する。
【実施例】
【０２００】
（実施例１）第３相研究
ＡＰＤ３５６−００９（「ＢＬＯＯＭ」）は、１０４週のプラセボ制御研究であり、この研究によって、過体重および肥満患者におけるロルカセリンＢＩＤ１０ｍｇの安定性および有効性を同時行動変容と共に評価した。１年目の有効性に関する主要目的は、体重減少を評価することであり、２年目の主要目的は、１年目に達成された体重の減少を維持するロルカセリンの能力を評価することであった。研究の開始時に、各患者は、１年目および２年目の無作為化二重盲検処置に割り当てられた（全ての患者に、２年目で新しい無作為な番号を与えて、患者および研究職員が処置の割当てに対して確実に盲検のままであるようにした）。１年目にプラセボを割り当てられた全ての患者（無作為化集団の５０％）は、２年目もプラセボのままであった。１年目にロルカセリンを割り当てられた患者を、２年目にロルカセリンを続けるか（１年目のロルカセリン患者の２／３）、またはプラセボに切り替える（１年目のロルカセリン患者の１／３）ように、無作為に割り当てた。ロルカセリンは、事前に特定した１年目の分類別体重減少および平均体重減少エンドポイント、ならびに２年目の体重維持エンドポイントを満たした。
【０２０１】
ＡＰＤ３５６−０１０（ＢＬＯＯＭ−ＤＭ）は、５２週のプラセボ制御研究であり、この研究によって、経口血糖降下剤で管理されている２型真性糖尿病を有する６０４人の患者において、分類別体重減少および総体重減少と同時行動変容に対する２種類のロルカセリン用量（ＢＩＤ１０ｍｇおよびＱＤ１０ｍｇ）の効果を評価した。登録を促進するために、１０ｍｇの１日１回の群への無作為化をプロトコル修正によって停止すると、最終的な群の大きさは、２５３人（プラセボ）、９５人（ロルカセリンＱＤ）および２５６人（ロルカセリンＢＩＤ）になった。両方の用量のロルカセリンは、有効性のために事前に定義された三つの同時主要有効性エンドポイントを満たした。プラセボで処置した患者と比較して、ロルカセリンで処置した患者の方が、より高い割合で、５％および１０％の分類別体重減少を達成し、ロルカセリンの患者は、有意に高い平均体重減少を達成した。
【０２０２】
ＡＰＤ３５６−０１１（「ＢＬＯＳＳＯＭ」）は、５２週のプラセボ制御研究であり、この研究によって、分類別体重減少および総体重減少と同時行動変容に対する２種類のロルカセリン用量（ＢＩＤ１０ｍｇおよびＱＤ１０ｍｇ）の効果を評価した。患者を、２：１：２の比でロルカセリンＢＩＤ１０ｍｇ、ＱＤ１０ｍｇ、またはプラセボに無作為化した。ロルカセリン１０ｍｇのＱＤおよびＢＩＤは、事前に定義された同時主要有効性エンドポイントを満たした。
【０２０３】
（実施例２）早期体重減少に基づくレスポンダーの識別
５２週目に少なくとも約５％の体重減少、または５２週目に少なくとも約１０％の体重減少を達成することによって定義される最終的な体重減少の成功の予測因子として、２４週にわたって、ベースライン後の各訪問時に早期体重減少の分析を実施した。受信者操作特性（ＲＯＣ）曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）により、予測因子（例えば、１２週目または２４週目の体重減少率）および成功裡の結果（例えば、５２週目に少なくとも５％または１０％の体重減少）がどれほどの頻度で一致するかを測定することによって、特異性と感受性の間の平衡を測定する。
【０２０４】
５２週目における少なくとも５％および少なくとも１０％の体重減少を予測するための、１２週目における最適な閾値は、４．６％および５．９％の体重減少であった。２４週目における最適な体重減少閾値は、それぞれ６．１％および８．５％であった（表１および表２）。１２週目に少なくとも５％の体重減少を達成した非糖尿病性患者は、５２週目に平均でおよそ１０．６キログラム（２３ポンド）体重減少し、これらの患者のおよそ８６％および５０％が、５２週目にそれぞれ少なくとも５％および１０％の体重減少を達成した。この判断基準の陽性および陰性予測値は、５２週目における５％の体重減少については８５．５％および７４．０％であり、５２週目における１０％の体重減少については４９．８％および９５．３％であった（表３）。
【表１】
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＊  数値が高いほど良好な予測を示す。
【表２】
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＊  数値が高いほど良好な予測を示す。
【０２０５】
表３および表４は、異なる研究における、５２週目における少なくとも約５％および少なくとも約１０％の体重減少に対する１２週目および２４週目の感受性、特異性、陽性予測値（ＰＰＶ）および陰性予測値（ＮＰＶ）を示している。５２週目における少なくとも５％および少なくとも約１０％の体重減少に対する、１２週目のおよその体重減少率は、それぞれ約５％および約６％である。１２週目の約６％の体重減少を判断基準として使用することによって、５２週目の約５％および約１０％の分類別体重減少の両方に対してＰＰＶが強化されるが、ＮＰＶに基づくと、糖尿病を有していない患者および糖尿病を有している患者においてそれぞれ、５２週目における約５％の分類別レスポンダーの約１０％および約４％超が除外される。５２週目における少なくとも約５％および少なくとも約１０％の体重減少に対する、２４週目のほぼ最適な閾値は、それぞれ約６％および約９％である。２４週目の９％の体重減少判断基準を使用することによって、５２週目の約５％および約１０％の分類別体重減少の両方に対してＰＰＶが強化されるが、ＮＰＶに基づくと、糖尿病を有していない患者および糖尿病を有している患者においてそれぞれ、５２週目における約５％の分類別レスポンダーの約１９％および約９％超が除外される。下記の通り、少なくとも約５％の体重減少判断基準が適用される場合、この重要な段階を達成する患者は、５２週目において、糖尿病を有していない患者では平均約１０．８％の体重減少が達成され、糖尿病を有している患者では平均約９．１％の体重減少が達成される。
【表３】
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注記：１２週目（２４週目）の観測データを有する患者だけが、上の分析に含まれている。
【表４】
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注記：１２週目（２４週目）の観測データを有する患者だけが、上の分析に含まれている。
【０２０６】
５２週目に少なくとも５％の全体重減少を達成した非糖尿病性患者の割合は、１２週目レスポンダーの方が、１２週目ノンレスポンダーよりも高かった（表５および図１参照）。
【表５】
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ａ  １２週目の観測データを有する患者の人数に基づいて算出した百分率
【０２０７】
（実施例３）１２週目に少なくとも５％の体重減少を達成した患者の５２週目の結果
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有していない患者では、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物（「薬物」）およびプラセボの患者に関して、５２週目に≧５％の体重減少を達成した割合および体重減少は、それぞれ４７％対２３％および５．８ｋｇ対２．５ｋｇであった（ＭＩＴＴ−ＬＯＣＦ）。Ｔ２ＤＭを有する患者の結果は、それぞれ３８％対１６％および４．７ｋｇ対１．９ｋｇであった。１２週目に≧５％の体重減少の判断基準を満たした割合は、Ｔ２ＤＭを有していない薬物患者およびＴ２ＤＭを有している薬物患者では、それぞれ４９．３％および３５．９％であり、プラセボ患者では２２．６％および１１．５％であった。非糖尿病性の薬物１２週目レスポンダーの５２週目の体重減少は、１０．６ｋｇ（２３ポンド）であり、患者の８６％および５０％が、少なくとも５％および１０％の体重減少を達成した。糖尿病性の薬物１２週目レスポンダーでは、結果は、９．３ｋｇ（２０ポンド）、７１％および３６％であった。
【０２０８】
糖尿病性の薬物１２週目レスポンダーにおける、ＦＰＧおよびＡ１Ｃの５２週目の低下は、２９．３ｍｇ／ｄＬおよび１．２％であり、ベースラインにおいて空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を有していた薬物１２週目レスポンダーでは、７．８ｍｇ／ｄＬおよび０．４％であった。収縮期および拡張期ＢＰ、ならびに心拍数の５２週目の低下は、非糖尿病性の薬物１２週目レスポンダーでは３．４ｍｍＨｇ、２．５ｍｍＨｇ、および２．５ＢＰＭであり、Ｔ２ＤＭを有する薬物１２週目レスポンダーでは２．６ｍｍＨｇ、１．９ｍｍＨｇ、および３．２ＢＰＭであった。
【０２０９】
従って、１２週目までの≧５％の体重減少の達成は、体重、心臓血管生命徴候、および血糖症における１年にわたる強い応答の強力な予測因子である。一実施形態では、５２週目における≧５％の体重減少の予測値に基づくと、薬物は、１２週目に少なくとも約５％体重減少しなかった個体（すなわち１２週目レスポンダーではない）には投与されるべきではない。
【０２１０】
以下の表６および７は、１２週目レスポンダーであった、糖尿病を有していないプール患者、Ｔ２ＤＭを有している患者、および空腹時血糖異常を有している（ＩＦＧ；≧１００ｍｇ／ｄＬ）プール患者における５２週目の体重減少、生命徴候、および血糖の変化を示している。
【表６】
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＊  脂質パラメーターには、５２週目におけるベースラインからの変化百分率を使用した
【表７】
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＊  脂質パラメーターには、５２週目におけるベースラインからの変化百分率を使用した
１２週目で少なくとも５％体重減少した１２週目の観測を有する（１２週目レスポンダー）、糖尿病を有していない患者の割合は、ロルカセリン対プラセボで４９．３％対２２．６％であった（表８）。糖尿病を有していないロルカセリン１２週目レスポンダーにおける５２週目の体重減少は、１０．６ｋｇ（２３ポンド）であり、８６％および５０％が、それぞれ少なくとも５％および１０％の体重減少を達成した（表９および図１）。２型糖尿病を有している１２週目レスポンダーの割合は、ロルカセリン対プラセボで３５．９％対１１．５％であった。２型糖尿病を有しているロルカセリン１２週目レスポンダーにおける５２週目の体重減少は、９．３ｋｇ（２０ポンド）であり、７１％および３６％が、それぞれ５％および１０％の体重減少を達成した。図２は、両方の処置群における糖尿病を有している１２週目レスポンダー、糖尿病を有している１２週目ノンレスポンダー、糖尿病を有していない１２週目レスポンダー、糖尿病を有していない１２週目ノンレスポンダーの５２週にわたる体重減少を示している。２型糖尿病を有している患者において、５２週目のＨｂＡ１ｃの変化は、ロルカセリン１２週目レスポンダーでは−１．２％であり、それに対してノンレスポンダーでは−０．８４％であった（表４参照）。収縮期および拡張期血圧、ならびに心拍数の５２週目の低下は、糖尿病を有していないロルカセリンレスポンダーでは３．４ｍｍＨｇ、２．５ｍｍＨｇ、および２．５ｂｐｍであり、２型糖尿病を有しているロルカセリンレスポンダーでは２．６ｍｍＨｇ、１．９ｍｍＨｇ、および３．２ｂｐｍであった（表１０）。
【表８】
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ａ  無作為化の人数に基づいて算出した百分率。
ｂ  １２週目レスポンダー＝１２週目において少なくとも５％の体重減少；１２週目の観測データを有する患者の人数に基づいて算出した百分率。
【表９】
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ａ  １２週目レスポンダー＝１２週目において少なくとも５％の体重減少；１２週目の観測データを有する患者の人数に基づいて算出した百分率。
注記：１２週目の観測データを有する患者だけが、上の分析に含まれている。
【表１０】
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注記：１２週目の観測データを有する患者だけが、上の分析に含まれている。
【０２１１】
（実施例４）塩
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩは、ＷＯ２００３／０８６３０３、ＷＯ２００５／０１９１７９、ＷＯ２００６／０６９３６３、ＷＯ２００７／１２０５１７、ＷＯ２００８／０７０１１１、およびＷＯ２００９／１１１００４、ＷＯ２０１０／１４８２０７、ＷＯ／２０１１／１５３２０６、ＷＯ／２０１２／０３０９３９、ＷＯ／２０１２／０３０９３８、ＷＯ／２０１２／０３０９５１、ＷＯ／２０１２／０３０９５３、ＷＯ／２０１２／０３０９５７、およびＷＯ／２０１２／０３０９２７に記載されている通り調製され得、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０２１２】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、その関係する塩、エナンチオマー、結晶形態、および中間体への種々の合成経路は、ＷＯ２００３／０８６３０３、ＷＯ２００５／０１９１７９、ＷＯ２００６／０６９３６３、ＷＯ２００７／１２０５１７、ＷＯ２００８／０７０１１１、およびＷＯ２００９／１１１００４、ＷＯ２０１０／１４８２０７、ＷＯ／２０１１／１５３２０６、ＷＯ／２０１２／０３０９３９、ＷＯ／２０１２／０３０９３８、ＷＯ／２０１２／０３０９５１、ＷＯ／２０１２／０３０９５３、ＷＯ／２０１２／０３０９５７、およびＷＯ／２０１２／０３０９２７において報告されており、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０２１３】
開示の方法の他の使用は、中でも本特許文書の概説に基づいて、当業者には明らかである。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
2018158956000001.pdf