(57)【要約】【課題】抗感染症化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、細菌感染症、特に結核の処置における小分子化合物およびその使用に関する。一態様において、本発明は、細菌感染症、例えば結核の処置における使用のための上記に規定した化合物に関する。一態様において、本発明は、結核の処置における使用のための上記に規定した化合物に関する。一態様において、本発明は、上記に規定した化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、適当な量の上記に規定した化合物または上記に規定した医薬組成物を、それを必要とする人に適用することを含む、細菌感染症、特に結核の処置方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染症、特に結核の処置における小分子化合物およびその使用に関する
。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
結核（ＴＢ）は依然として、毎年１８０万人を超える人の命を奪っている。化学療法の
不充分な使用によって多剤耐性（ＭＤＲ）ＴＢの数の増加がもたらされており、状況は、
該疾患の広範な（ｅｘｅｎｓｉｖｅｌｙ）薬物耐性形態の出現および広がりに伴って悪化
している可能性がある（Ｃｈａｉｓｓｏｎ  Ｒ．Ｅ．＆Ｎｕｅｒｍｂｅｒｇｅｒ  Ｅ．Ｌ
．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２；  Ｚｈａｏ  Ｙ．ら，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍ
ｅｄ  ２０１２）。最も緊急の臨床的必要性は、感受性の強い結核と同等の成功率でＭ−
ＸＤＲ結核治療の期間が短縮され得る強力な薬剤を見出すことである。この１０年間で、
結核のマネージメントのための有望な新規薬剤クラスの発見がみられており（Ｓｔｏｖｅ
ｒ  Ｃ．Ｋ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；Ａｎｄｒｅｉｓ  Ｋ．ら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  
２００５；Ｍａｋａｒｏｖ  Ｖ．ら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９）、そのいくつかは現在
、臨床開発中である（Ｄｉａｃｏｎ  Ａ．Ｈ．ら  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２０１０；Ｄｉａｃｏｎ  Ａ．Ｈ．ら  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  
Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ２０１２；  Ｇｌｅｒ  Ｍ．Ｔ．ら  Ｎ  Ｅｎｇｌ
Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２）。しかしながら、臨床開発の間の高い減少率（ａｔｔｒｉｔｉ
ｏｎ  ｒａｔｅ）および耐性の出現を考慮すると、さらなる臨床的候補の発見が明らかに
必要とされている。
【０００３】
現在の化学療法は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ桿菌を、
巨大分子の合成、例えばＤＮＡ、ＲＮＡもしくはタンパク質の合成または細胞壁の重要な
成分のいずれかを標的化することにより直接標的化する化合物からなる。最も広く使用さ
れている専用の抗結核薬であるイソニアジド、エチオナミドおよびピラジナミドは、最初
に活性化を必要とするプロドラッグである。活性形態では、これらは主に細胞壁合成に対
して、および／または広範なマイコバクテリア標的（これらはまだ充分に特性評価されて
いない）に対して阻害活性を明らかに示す。
【０００４】
新規な抗ＴＢ薬の発見において最も困難な障壁の１つは、インビボで見出される重要な
特長を再現する予測的インビトロスクリーニング方法がないことである。結核菌の持続性
、すなわちヒトにおける潜在菌の局在および状態の背後の生物学的機構の理解は依然とし
て欠如しているが、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓは原発性肉芽腫（ｐｒｉｍａｒｙ  ｇ
ｒａｎｕｌｏｍａ）（Ｌｅｎａｅｒｔｓら，２００７）および種々の細胞型内（Ｈｏｕｂ
ｅｎら，２００６；Ｎｅｙｒｏｌｌｅｓら，２００６）に存在し続けると考えられている
。この桿菌は、主にマクロファージおよび樹状細胞などの食細胞内部に局在し、そこで、
専門食細胞（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｃｅｌｌ）内にみられ
る厳しい環境で生き延びるためにその代謝を劇的に適合させる（Ｒｏｈｄｅら，２００７
；Ｓｃｈｎａｐｐｉｎｇｅｒら，２００３）。したがって、本発明者らは、表現型ハイコ
ンテントスクリーニング技術を開発し、これを感染マクロファージにおいて使用して新規
な抗結核化合物を同定し（ＷＯ２０１０００３５３３Ａ２）、他の方法論と関連する数多
くの煩雑な工程の多くを克服した（Ａｒａｉｎら，１９９６）。この技術は、従来の表現
型スクリーニングアプローチと比べていくつかの利点を有する。それは、この技術では、
ｉ）生理学的に該当する条件下でのスクリーニング（これは、当該技術分野において困難
であることが周知である）（Ｐｅｔｈｅ  Ｋ．ら  Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２０１０；Ｓ
ｔａｎｌｅｙ  Ｓ．Ａ．ら，ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２０１２）、ｉｉ）マクロフ
ァージ内部に有効に浸透する非細胞傷害性化合物の選択、およびｉｉｉ）マクロファージ
誘導性流出機構に対して不充分な基質であり（Ａｄａｍｓ  Ｋ．Ｎ．ら  Ｃｅｌｌ  ２０
１１）、それにより新規なリード分子の発見および最適化期間が短縮される化合物の選択
を可能にするからである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈａｉｓｓｏｎ  Ｒ．Ｅ．＆Ｎｕｅｒｍｂｅｒｇｅｒ  Ｅ．Ｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２
【非特許文献２】Ｚｈａｏ  Ｙ．ら，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、細菌感染症に対して有効な化合物、特に、宿主マクロファージ内部で
Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの増殖を抑制する化合物を同定することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の説明
一態様において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2018158941.tif 000002
（式中
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣＨ、ＯまたはＮであり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フ
ェニル、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５（これらはい
ずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２は、各存在において独立して、水素およびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ３は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ
３からなる群より選択され；
Ｒ５は、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル複素環（Ｃ１−Ｃ３  ａｌｋｙ
ｌｈｅｔｏｒｏｃｙｃｌｅ）、フェニルおよびベンジル（これらはいずれも任意選択で置
換されている）からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、Ｒ３がエチルであるなら
ば、Ｒ４は、水素、６−クロロ、６−メチル、６−メトキシ、６−ブロモ、６−トリフル
オロメチル、６−フルオロ、７−クロロ、７−メチル、７−メトキシ、７−トリフルオロ
メチル、７−ブロモ、８−フルオロ、８−トリフルオロメチル、８−メトキシまたは８−
ブロモではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が
Ｈであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ
３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ２がヒドロキシルであ
り、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が７−クロロであるならば、Ｒ１は水素ではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ
２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−フルオロベンジルであるならば、Ｒ４
は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ
２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−クロロフェニルであるならば、Ｒ４は
６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ
２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−フルオロフェニルであるならば、Ｒ４
は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ
２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−（トリフルオロメチル）フェニルであ
るならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ
２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルで
あるならば、Ｒ４は、６−クロロ、６−トリフルオロメチルまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ
２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではな
く；
ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ
２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではな
く；
ｍが１であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−（ブチルアミ
ドメチル）フェニルであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−フルオロフェ
ニルであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、水素、６−フルオロ、６−クロロ、６
−メチル、６−メトキシ、６−ブロモ、７−ブロモ、７−クロロ、７−メチル、７−メト
キシ、８−メトキシ、８−ブロモまたは８−フルオロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニルであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、水素、６−クロロま
たは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１が４−フルオロフェ
ニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、水素、６−クロロ
または７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１が４−（トリフルオ
ロメトキシ）フェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、
水素、６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１が４−クロロフェニ
ルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−
クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１が４−フルオロフェ
ニルであり、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロま
たは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がフェニルであり、
Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１がフェニルであり、
Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は７−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００８】
一実施形態において、ｍは０である。一実施形態において、ｍは０であり、Ｒ１は各存
在において独立して、ハロゲン、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＮＣ（Ｏ）
Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５（これらはいずれも任意選択で置換
されている）からなる群より選択され、Ｒ５は上記にさらに規定したとおりである。
【０００９】
一態様において、本発明は、一般式ＩＩ：
【化２】
2018158941.tif 000003
（式中
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ６は、各存在において独立して、フェニルおよびＣ（Ｏ）Ｒ９（これらはいずれも任
意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ７は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ８は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ
３からなる群より選択され；
Ｒ９は、各存在において独立して、フェニル、ベンジル（これらはいずれも任意選択で
置換されている）からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって；
ＸがＮであり、Ｒ６がフェニルであり、Ｒ７がエチルであるならば、Ｒ８は７−クロロ
ではなく；
ＸがＮであり、Ｒ６が４−フルオロフェニルであり、Ｒ７がエチルであるならば、Ｒ８
は、水素、６−フルオロ、６−クロロ、６−メチル、６−メトキシ、６−ブロモ、７−ブ
ロモ、７−クロロ、７−メチル、７−メトキシ、８−メトキシ、８−ブロモまたは８−フ
ルオロではなく；
ＸがＮであり、Ｒ６が４−（ブチルアミドメチル）フェニルであり、Ｒ７がエチルであ
るならば、Ｒ８は７−クロロではなく；
ＸがＮであり、Ｒ６が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルであり、Ｒ７がエチルで
あるならば、Ｒ８は水素、６−クロロまたは７−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１０】
一態様において、本発明は、一般式ＩＩＩ：
【化３】
2018158941.tif 000004
（式中
ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１３であり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１０は、各存在において独立して、ハロゲンおよびフェニル（これらはいずれも任意
選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１１は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−Ｃ
Ｆ３からなる群より選択され；
Ｒ１３は、各存在において独立して、水素、メチルおよびベンジル（これらはいずれも
任意選択で置換されている）からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１１】
一態様において、本発明は、一般式ＩＶ：
【化４】
2018158941.tif 000005
（式中
ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１７であり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１４は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル
複素環（Ｃ１−Ｃ３  ａｌｋｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、フェニル（これらはいずれ
も任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１５は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−Ｃ
Ｆ３からなる群より選択され；
Ｒ１７は、各存在において独立して、水素、メチルおよびベンジル（これらはいずれも
任意選択で置換されている）からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって；
ＸがＮＲ１７であり、ＹがＮであり、Ｒ１４が４−（トリフルオロメトキシ）フェニル
であり、Ｒ１５がエチルであり、Ｒ１７が水素であるならば、Ｒ１６は６−クロロまたは
７−クロロではなく；
ＸがＮＲ１７であり、ＹがＮであり、Ｒ１４がモルホリノメチルであり、Ｒ１５がエチ
ルであり、Ｒ１７が水素であるならば、Ｒ１６は７−クロロではなく；
ＸがＯであり、ＹがＮであり、Ｒ１４が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルであり
、Ｒ１５がエチルであるならば、Ｒ１６は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ＸがＯであり、ＹがＮであり、Ｒ１４が４−フルオロフェニルであり、Ｒ１５がエチル
であるならば、Ｒ１６は、水素、６−クロロまたは７−クロロではなく；
ＸがＯであり、ＹがＮであり、Ｒ１４がシクロヘキシルであり、Ｒ１５がエチルである
ならば、Ｒ１６は６−クロロまたは７−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１２】
一態様において、本発明は、一般式Ｖ：
【化５】
2018158941.tif 000006
（式中
ＸはＳ、ＯまたはＮＨであり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１８は、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル複素環、フェニルおよびベン
ジル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１９は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１３】
一態様において、本発明は、一般式ＶＩ：
【化６】
2018158941.tif 000007
（式中
Ｒ２１は、各存在において独立して、フェニルおよびＯ−フェニル（これらはいずれも
任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２２は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ２３は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１４】
一態様において、本発明は、一般式ＶＩＩ：
【化７】
2018158941.tif 000008
（式中
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ２４は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−メトキ
シ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ２５は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ２６は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１５】
一態様において、本発明は、一般式ＶＩＩＩ：
【化８】
2018158941.tif 000009
（式中
ＸはＣＨ２またはＮＨであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２７は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ２８は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−Ｃ
Ｆ３からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１６】
一態様において、本発明は、一般式ＩＸ：
【化９】
2018158941.tif 000010
（式中
ＸはＣＨ２、ＮＲ３２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたは−ＨＣ＝ＣＨ−であり、
ＹはＣＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２９は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−メトキ
シ、ＣＯＯＨ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ３０は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−Ｃ
Ｆ３からなる群より選択され；
Ｒ３２は、各存在において独立して、水素およびメチルからなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がメ
チルであるならば、Ｒ３１は水素ではなく；
Ｘがパラ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がメ
チルであるならば、Ｒ３１は、水素、６−クロロまたは７−クロロではなく；
Ｘがパラ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がエ
チルであるならば、Ｒ３１は、水素、６−クロロまたは６−メチルではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がエ
チルであるならば、Ｒ３１は水素、６−メチルまたは６−クロロではなく；
Ｘがパラ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が
６−クロロであるならば、Ｒ２９は、２−クロロ、４−クロロ、２−メチル、３−メチル
、２−トリフルオロメチルまたは４−メチルではなく；
Ｘがパラ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が
７−クロロであるならば、Ｒ２９は、水素、２−クロロ、４−クロロ、２−メチル、３−
メチル、４−メチル、４−フルオロ、４−メトキシ、４−トリフルオロメトキシ、４−ト
リフルオロメチルまたは２−トリフルオロメチルではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が４−トリフルオロメトキ
シであり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は、水素、６−クロロまたは７−クロロ
、６−フルオロ、６−ブロモ、６−メチル、７−メチルまたは８−フルオロではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が４−フルオロであり、Ｒ
３０がエチルであるならば、Ｒ３１は６−クロロ、６−ブロモまたは７−クロロではなく
；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が４−クロロであり、Ｒ３
０がエチルであるならば、Ｒ３１は６−クロロまたは７−クロロではなく、
Ｘがパラ−Ｎであり、ＹがＣであり、ｍが１であり、Ｒ２９が４−トリフルオロメトキ
シであり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が７−クロロであり、Ｒ３２が水素であるなら
ば、ｎは０または１ではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ＹがＣであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２９が４−トリ
フルオロメトキシであり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は、水素、６−クロロ、
６−フルオロ、６−ブロモ（ｂｏｒｍｏ）または７−クロロではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ＹがＣであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２９が４−フル
オロであり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は６−クロロまたは７−クロロではな
く；
Ｘがメタ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が
７−クロロであるならば、Ｒ２９は４−トリフルオロメトキシではなく；
Ｘがパラ−Ｎであり、ＹがＣであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２９が４−トリ
フルオロメトキシであり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が水素であるならば、Ｒ３２は
メチルではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１７】
用語「任意選択で置換されている」は、本明細書で用いる場合、基内の構成原子に結合
している水素原子またはいくつかのかかる水素原子が、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、メチルヒドロキシル、ＣＯＯＭｅ、Ｃ（Ｏ
）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＭｅまたはＯＣＦ３などの基で置き換えられていることを示している
ことを意味する。
【００１８】
一実施形態において、本発明はまた、本発明による化合物の薬学的に（ｐｈａｒｍｅｃ
ｅｕｔｉｃａｌｌｙ）許容され得る塩に関する。
【００１９】
用語「アルキル」は、明示された範囲にいくつかの炭素原子を有する一価の直鎖または
分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル」は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅ
ｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルのいずれかをいう
。
【００２０】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を１つ含んでおり、明示された範囲にいく
つかの炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルをいう。した
がって、例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、ヘキセニルおよびペンテニルの異性体な
らびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２
−プロペニル、およびエテニル（またはビニル）のすべてをいう。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、単独または任意の他の用語との組合せで、特に規定のない
限り３〜８個の炭素原子を有する、任意選択で置換されているか、または非置換の環状炭
化水素などの基をいう。したがって、例えば、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシク
ロオクチルをいう。
【００２２】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている本明細書に定義
したアルキル基をいう。本発明に有用な直鎖または分枝鎖の「ハロアルキル」基の例とし
ては、限定されないが、１個またはそれより多くのハロゲンで独立して置換されているメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。用
語「ハロアルキル」は、例えば−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２
−ＣＦ３などのかかる置換基を包含していると解釈すべきである。
【００２３】
用語「ヘテロアルキル」は、１個またはそれより多くの炭素原子がヘテロ原子で、例え
ばＯ、ＮまたはＳで置き換えられているアルキル基をいう。例えば、親分子に結合してい
るアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている
場合、得られるヘテロアルキル基はそれぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）
、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）またはチオアルキル基（例え
ば、−ＳＣＨ３など）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘ
テロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている場合では、得られるヘテロア
ルキル基はそれぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、
アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）またはチ
オアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。
【００２４】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００２５】
用語「フェニル」は、本明細書で用いる場合、任意選択で置換されているか、または非
置換のフェニル基を示していることを意味する。
【００２６】
用語「ベンジル」は、本明細書で用いる場合、任意選択で置換されているか、または非
置換のベンジル基を示していることを意味する。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）任意選択で置換されている５員および６員のヘテロ
芳香族環ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である任意選択で置換されている
９員および１０員の二環式の縮合環系をいい、このとき、該ヘテロ芳香族環または該二環
式の縮合環系は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、
ここで、Ｎは各々、任意選択でオキシドの形態であり、芳香族でない環のＳは各々、任意
選択でＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。好適な５員および６員のヘテロ芳香族環として
は、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジ
ニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、お
よびチアジアゾリルが挙げられる。好適な９員および１０員のヘテロ二環式の縮合環系と
しては、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベ
ンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ク
ロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキ
ノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ
フラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリ
ル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、および２，３−ジヒドロベ
ンゾ−１，４−ジオキシニルが挙げられる。
【００２８】
用語「ヘテロシクリル」は、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子
を含む任意選択で置換されている４〜８員の飽和および不飽和であるが非芳香族単環式環
、（ｉｉ）１〜６個のヘテロ原子を含む任意選択で置換されている二環式環系、ならびに
（ｉｉｉ）任意選択で置換されている三環式の環系をいい、このとき、（ｉｉ）または（
ｉｉｉ）の各環は独立して、その他の環（１つまたは複数）に縮合または橋架けしており
、各環は飽和または不飽和であるが非芳香族であり、このとき、（ｉ）、（ｉｉ）および
（ｉｉｉ）の各ヘテロ原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択され、ここで、Ｎの各々は
任意選択でオキシドの形態であり、Ｓの各々は任意選択でＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸
化されている。好適な４〜８員の飽和ヘテロシクリルとしては、例えば、アゼチジニル、
ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル
、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラ
ジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロ
ピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、およびアザシクロオクチルが挙げ
られる。好適な不飽和複素環式環としては、単結合が二重結合で置き換えられている、上
の文章に列挙した飽和複素環式環に対応するものが挙げられる。本発明における使用に適
する具体的な環および環系は、この段落および先の段落で列挙したものに限定されないこ
とは理解されよう。これらの環および環系は代表的なものにすぎない。
【００２９】
用語「ＭＩＣ８０」は、細菌の増殖、好ましくはＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの増殖
を、全く薬物なしの対照と比べて５日後において８０％阻害する化合物の濃度をいう。
【００３０】
別の態様において、本発明は、表１および２に示した式１〜３５０のうちの１つ、好ま
しくは、表１および２に示した式１〜２１、２３〜２４、２６、２８〜３３、３５〜５７
、５９〜７７、７９〜８３、８５〜８７、９０〜９８、１００〜１０２、１０６〜１１１
、１１３〜１１６  １１８〜１２４、１２６〜１２８、１３０〜１４２、１４４〜１５０
、１５３、１５５〜１６７、１６９〜１８４、１８６〜１８８、１９０〜１９７、１９９
、２０１、２０３〜２０８、２１０〜２１１、２１３〜２１４、２１６、２１８〜２３１
、２３３、２３５〜２４６、２５２〜２５４、２５６〜２５９、２６１、２６７〜２７０
、２７３、２７９〜２８０、２８４〜３０３、３０７〜３１６、３１９〜３２８、３３３
〜３３８、３４０〜３５０のうちの１つを有する化合物および薬学的に許容され得るその
塩に関する。特に好ましい化合物は、表１および２に示した式５５、１７１、１７５およ
び３２５のうちの１つを有する化合物である。その医薬活性（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ  ａｃｉｔｉｖｉｔｙ）もまた図１に示す。
【００３１】
好ましくは、上記に規定した化合物は、細菌の増殖、好ましくはＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌ
ｏｓｉｓの増殖に対して、宿主細胞、好ましくはマクロファージ内部で１〜２０μＭ、好
ましくは１μＭ未満の濃度で阻害活性を有する。好ましくは、上記に規定した化合物は１
μＭ未満のＭＩＣ８０を有する。
【００３２】
一態様において、本発明は、細菌感染症、例えば結核の処置における使用のための上記
に規定した化合物に関する。
【００３３】
一態様において、本発明は、結核の処置における使用のための上記に規定した化合物に
関する。
【００３４】
一態様において、本発明は、上記に規定した化合物および薬学的に許容され得る担体を
含む医薬組成物に関する。
【００３５】
一態様において、本発明は、適当な量の上記に規定した化合物または上記に規定した医
薬組成物を、それを必要とする人に適用することを含む、細菌感染症、特に結核の処置方
法に関する。
【００３６】
一実施形態において、「適当な量」は、本明細書で用いる場合、０．０１ｍｇ／ｋｇ体
重〜１ｇ／ｋｇ体重の範囲の量を示すことを意味する。
【００３７】
また、本発明の対象は、本発明による化合物の特異的結合を競合的に阻害する化合物に
よっても解決される。好ましくは、かかる特異的結合は、本発明による前記化合物の標的
タンパク質に関するものである。
【００３８】
また、本発明の対象は、本発明による化合物または本発明による医薬組成物の標的タン
パク質に対する特異的結合を競合的に阻害する能力を特徴とする化合物を適当な量で、そ
れを必要とする人に適用することを含む、細菌感染症、特に結核の処置方法によっても解
決される。
【００３９】
医薬組成物
薬学的に許容され得る塩
薬学的に許容され得る付加塩の例としては、限定されないが、無毒性の無機酸および有
機酸の付加塩、例えば、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニ
ット酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩
、桂皮酸から誘導される桂皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から
誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、ギ酸から誘導される
ギ酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸
塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素
酸から誘導される臭化水素酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導される
マレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル
酸塩、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅ  ｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から誘導さ
れるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸（ｎａｐｈｔａｌｅｎｅ−２−ｓ
ｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩（ｎａｐｈ
ｔｈａｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸か
ら誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、フタル酸から誘導されるフタ
ル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸
塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、
硫酸から誘導される硫酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸（
ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅ  ｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から誘導されるトルエン−ｐ−ス
ルホン酸塩（ｔｏｌｕｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）などが挙げられる。かかる塩
は、当該技術分野で周知のかつ記載された手順によって形成され得る。
【００４０】
薬学的に許容され得るとみなされ得ないシュウ酸などの他の酸が、本発明の化学化合物
および薬学的に許容され得るその酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用
な場合がある。
【００４１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、本発明によるそのそれぞれの遊離塩基の形
態で使用される。
【００４２】
本発明の化学化合物の金属塩としては、カルボキシ基を含む本発明の化学化合物のアル
カリ金属塩、例えばナトリウム塩が挙げられる。
【００４３】
本発明の化学化合物は、非溶媒和形態または薬学的に許容され得る溶媒（１種類もしく
は複数種）例えば水、エタノールなどと一体の溶媒和形態で提供され得る。溶媒和形態に
はまた、水和形態、例えば、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物なども
包含され得る。一般に、溶媒和形態は本発明の趣旨に関し、非溶媒和形態と同等とみなす
。
【００４４】
投与および製剤
本発明の化合物、その活性代謝産物または異性体および本発明による塩を含む医薬の作
製ならびにその適用は、よく知られた薬学的方法に従って行われ得る。
【００４５】
治療における使用のために本発明に従って使用可能な本発明の化合物は、そのままの化
学化合物の形態で投与してもよいが、任意選択で生理学的に許容され得る塩の形態の有効
成分を、１種類またはそれより多くの佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤および／また
は他の慣用的な医薬用助剤と一緒にした医薬組成物に導入することが好ましい。本発明の
化合物のかかる塩は無水であっても溶媒和型であってもよい。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明により、本発明に従って使用可能な化合物または薬
学的に許容され得るその塩もしくは誘導体を、１種類またはそれより多くの薬学的に許容
され得る担体ならびに任意選択で他の治療用および／または予防用成分と一緒に含む医薬
を提供する。担体（１種類または複数種）は、製剤のその他の成分と適合性であり、その
レシピエントに対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない
。
【００４７】
本発明の医薬は、経口投与、直腸投与、気管支投与、鼻投与、局所投与、口腔（ｂｕｃ
ｃａｌ）投与、舌下投与、経皮投与、膣投与もしくは非経口投与（例えば、皮膚、皮下、
筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射もしくは輸注）に適したもの、または
吸入もしくは吹送による投与（例えば、粉末剤および液体エーロゾル剤の投与）もしくは
徐放系による投与に適した形態のものであり得る。徐放系の好適な例としては、本発明の
化合物を含有する、固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、該マトリ
ックスは成形物品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態であり得る。
【００４８】
したがって、本発明に従って使用可能な化合物は、慣用的な佐剤、担体または希釈剤と
一緒に医薬の形態およびその単位投与量の形態にされ得る。かかる形態としては、固体、
特に錠剤、充填カプセル剤、散剤およびペレット剤の形態、ならびに液体、特に水性また
は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤およびこれらが充填されたカプセル剤（す
べて、経口使用のためのもの）、直腸投与のための坐剤、および非経口使用のための滅菌
注射用液剤が挙げられる。かかる医薬およびその単位剤形には慣用的な成分が慣用的な割
合で、さらなる活性化合物または成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）とともに、またはなしで含
まれ得、かかる単位剤形には、使用される意図された日投薬量範囲に見合う任意の適当な
有効量の有効成分が含有され得る。
【００４９】
本発明に従って使用可能な化合物は、多種多様な経口および非経口剤形で投与され得る
。当業者には、以下の剤形が活性成分として、本発明に従って使用可能な化合物（１種類
もしくは複数種）または本発明に従って使用可能な化合物（１種類もしくは複数種）の薬
学的に許容され得る塩のいずれかを含み得ることが自明である。
【００５０】
本発明に従って使用可能な化合物から医薬を調製するため、薬学的に許容され得る担体
は固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤
、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、
香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入
材としても働き得る１種類またはそれより多くの物質であり得る。
【００５１】
散剤では、担体は、微粉化した活性成分との混合物の状態の微粉化固体である。錠剤で
は、活性成分は、必要な結合能を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および
大きさに圧縮される。好適な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂
などである。用語「調製物」は、カプセルを提供する担体としてカプセル封入材を用いた
活性化合物の製剤を包含することを意図し、そのカプセル内で、担体ありまたはなしの活
性成分は担体に囲まれており、活性成分はこのようにしてその担体と関連している。同様
に、カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤
およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用され得る。
【００５２】
坐剤の調製のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド混合物またはカカオ
脂をまず融解させ、これに活性成分を撹拌しながら均一に分散させる。この均一な融解混
合物を次いで簡便な大きさの鋳型に注入し、冷却し、それにより固化させる。経膣投与に
適した組成物は、有効成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られたものなど
の担体を含有しているペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォー
ム剤またはスプレー剤として提示され得る。液体調製物としては、液剤、懸濁剤および乳
剤、例えば、水または水／プロピレングリコールの液剤が挙げられる。例えば、非経口注
射用液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤として製剤化され得る。
【００５３】
本発明による化学化合物は、かくして非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射
または連続輸注による）のために製剤化され得、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容
量輸液または複数回投与容器（防腐剤が添加されている）内に単位用量形態で提示され得
る。該組成物には油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液などの形態が採用
され得、製剤化剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤が含有され得る。
あるいはまた、有効成分は、滅菌固体の無菌的単離または溶液からの凍結乾燥によって得
られる、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成するための
粉末形態であってもよい。
【００５４】
経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、所望により適当な着色剤、フ
レーバー、安定化剤および増粘剤を添加することにより調製され得る。経口使用に適した
水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を水中に粘性物質とともに、例えば、天然もしくは合
成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは他のよ
く知られた懸濁化剤とともに分散させることにより作製され得る。
【００５５】
また、使用直前に経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固
体形態の調製物も包含される。かかる液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げ
られる。これらの調製物には、活性成分に加えて着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、
人工および天然甘味料、分散化剤、増粘剤、可溶化剤などが含有され得る。
【００５６】
本発明の一実施形態において、医薬は局所的もしくは全身的に、または２つの経路の併
用によって適用される。
【００５７】
投与のため、本発明の化合物は、一実施形態では、該化合物の重量あたり０．００１％
〜７０％、好ましくは該化合物の重量あたり０．０１％〜７０％、さらに好ましくは該化
合物の重量あたり０．１％〜７０％を含む製剤で投与され得る。一実施形態において、適
当な化合物投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００５８】
また、投与に適した組成物としては、風味を付けた基剤中、通常、スクロースとアカシ
アまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ剤；不活性基剤中、例えば、ゼラチン
とグリセロールまたはスクロースとアカシア中に有効成分を含むトローチ剤；ならびに適
当な液体担体中に有効成分を含むマウスウォッシュも挙げられる。
【００５９】
液剤または懸濁剤は鼻腔に直接、慣用的な手段によって、例えば、スポイト（ｄｒｏｐ
ｐｅｒ）、ピペットまたはスプレーを用いて適用される。該組成物は単回投与形態または
複数回投与形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、患者が
適切な所定の体積の液剤または懸濁剤を投与することにより行なわれ得る。スプレーの場
合、これは、例えば定量噴霧スプレーポンプ（ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ａｔｏｍｉｓｉｎｇ  
ｓｐｒａｙ  ｐｕｍｐ）によって行なわれ得る。
【００６０】
また、気道への投与はエーロゾル製剤によって行なわれ得、エーロゾル製剤には有効成
分が適当な噴射剤を用いて、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロ
ロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて加圧パックにて提供される。また、エーロゾ
ル剤には好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含有され得る。薬物用量は、定量バルブ
を備えることにより制御され得る。
【００６１】
あるいはまた、有効成分は乾燥粉末の形態で、例えば、適当な粉末基剤中、例えばラク
トース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）および
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の該化合物の粉末ミックスで提供され得る。簡便には
、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は単位用量形態で、例えば、カプセル
もしくはカートリッジ（例えば、ゼラチン製）、または粉末が吸入器によって投与され得
るブリスターパックで提示され得る。
【００６２】
鼻腔内組成物を含む気道への投与が意図される組成物では、該化合物は一般的には、例
えば５ミクロン程度またはそれより小さい小粒径を有する。かかる粒径は当該技術分野で
知られた手段によって、例えば微粒子化によって得られ得る。
【００６３】
所望される場合は、有効成分の徐放がもたらされるように適合された組成物が使用され
得る。
【００６４】
医薬調製物は好ましくは単位剤形である。かかる形態において、該調製物は、適切な量
の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージされた調製物（そのパ
ッケージが個別の量の調製物を含む）、例えば、バイアルまたはアンプル内にパッケージ
された錠剤、カプセル剤および散剤であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、
カシェ剤またはロゼンジ剤それ自体であってもよく、適切な数のこれらのいずれかがパッ
ケージされた形態であってもよい。経口投与のための錠剤またはカプセル剤ならびに静脈
内投与および連続輸注のための液剤が好ましい組成物である。
【００６５】
製剤化および投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  
Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の最新版において見出すことができる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
一般式Ｉ：
【化３３】
2018158941.tif 000011
（式中
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣＨ、ＯまたはＮであり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２は、各存在において独立して、水素およびヒドロキシルからなる群より選択され；
Ｒ３は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ４は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル複素環、フェニルおよびベンジル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＯであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、水素、６−クロロ、６−メチル、６−メトキシ、６−ブロモ、６−トリフルオロメチル、６−フルオロ、７−クロロ、７−メチル、７−メトキシ、７−トリフルオロメチル、７−ブロモ、８−フルオロ、８−トリフルオロメチル、８−メトキシまたは８−ブロモではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４が７−クロロであるならば、Ｒ１は水素ではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−フルオロベンジルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−クロロフェニルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−フルオロフェニルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−（トリフルオロメチル）フェニルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がＯＲ５であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ５が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルであるならば、Ｒ４は、６−クロロ、６−トリフルオロメチルまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが１であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−（ブチルアミドメチル）フェニルであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、水素、６−フルオロ、６−クロロ、６−メチル、６−メトキシ、６−ブロモ、７−ブロモ、７−クロロ、７−メチル、７−メトキシ、８−メトキシ、８−ブロモまたは８−フルオロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、水素、６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、水素、６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は、水素、６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１が４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がヒドロキシであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は７−クロロではなく；
ｍが０であり、ｎが１であり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ３がエチルであるならば、Ｒ４は７−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目２）
ｍ＝０である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｍ＝０であり、Ｒ１が、各存在において独立して、ハロゲン、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択される、項目１および２のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
一般式ＩＩ：
【化３４】
2018158941.tif 000012
（式中
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ６は、各存在において独立して、フェニルおよびＣ（Ｏ）Ｒ９（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ７は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ８は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ９は、各存在において独立して、フェニル、ベンジル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって；
ＸがＮであり、Ｒ６がフェニルであり、Ｒ７がエチルであるならば、Ｒ８は７−クロロではなく；
ＸがＮであり、Ｒ６が４−フルオロフェニルであり、Ｒ７がエチルであるならば、Ｒ８は、水素、６−フルオロ、６−クロロ、６−メチル、６−メトキシ、６−ブロモ、７−ブロモ、７−クロロ、７−メチル、７−メトキシ、８−メトキシ、８−ブロモまたは８−フルオロではなく；
ＸがＮであり、Ｒ６が４−（ブチルアミドメチル）フェニルであり、Ｒ７がエチルであるならば、Ｒ８は７−クロロではなく；
ＸがＮであり、Ｒ６が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルであり、Ｒ７がエチルであるならば、Ｒ８は水素、６−クロロまたは７−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目５）
一般式ＩＩＩ：
【化３５】
2018158941.tif 000013
（式中
ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１３であり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１０は、各存在において独立して、ハロゲンおよびフェニル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１１は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１３は、各存在において独立して、水素、メチルおよびベンジル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目６）
一般式ＩＶ：
【化３６】
2018158941.tif 000014
（式中
ＸはＳ、ＯまたはＮＲ１７であり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１４は、各存在において独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル複素環、フェニル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１５は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ１６は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１７は、各存在において独立して、水素、メチルおよびベンジル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって；
ＸがＮＲ１７であり、ＹがＮであり、Ｒ１４が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルであり、Ｒ１５がエチルであり、Ｒ１７が水素であるならば、Ｒ１６は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ＸがＮＲ１７であり、ＹがＮであり、Ｒ１４がモルホリノメチルであり、Ｒ１５がエチルであり、Ｒ１７が水素であるならば、Ｒ１６は７−クロロではなく；
ＸがＯであり、ＹがＮであり、Ｒ１４が４−（トリフルオロメトキシ）フェニルであり、Ｒ１５がエチルであるならば、Ｒ１６は６−クロロまたは７−クロロではなく；
ＸがＯであり、ＹがＮであり、Ｒ１４が４−フルオロフェニルであり、Ｒ１５がエチルであるならば、Ｒ１６は、水素、６−クロロまたは７−クロロではなく；
ＸがＯであり、ＹがＮであり、Ｒ１４がシクロヘキシルであり、Ｒ１５がエチルであるならば、Ｒ１６は６−クロロまたは７−クロロではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目７）
一般式Ｖ：
【化３７】
2018158941.tif 000015
（式中
ＸはＳ、ＯまたはＮＨであり、
ＹはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１８は、各存在において独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル複素環、フェニルおよびベンジル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ１９は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目８）
一般式ＶＩ：
【化３８】
2018158941.tif 000016
（式中
Ｒ２１は、各存在において独立して、フェニルおよびＯ−フェニル（これらはいずれも任意選択で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ２２は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ２３は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目９）
一般式ＶＩＩ：
【化３９】
2018158941.tif 000017
（式中
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｒ２４は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−メトキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ２５は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ２６は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目１０）
一般式ＶＩＩＩ：
【化４０】
2018158941.tif 000018
（式中
ＸはＣＨ２またはＮＨであり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２７は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ２８は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目１１）
一般式ＩＸ：
【化４１】
2018158941.tif 000019
（式中
ＸはＣＨ２、ＮＲ３２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨまたは−ＨＣ＝ＣＨ−であり、
ＹはＣＨ２またはＣ（Ｏ）ＮＨであり、
ｍは０または１であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２９は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−メトキシ、ＣＯＯＨ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ３０は、各存在において独立して、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、各存在において独立して、水素、ハロゲン、メチル、−メトキシおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ３２は、各存在において独立して、水素およびメチルからなる群より選択される）
を有する化合物および薬学的に許容され得るその塩であって；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がメチルであるならば、Ｒ３１は水素ではなく；
Ｘがパラ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がメチルであるならば、Ｒ３１は、水素、６−クロロまたは７−クロロではなく；
Ｘがパラ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は、水素、６−クロロまたは６−メチルではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が水素であり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は水素、６−メチルまたは６−クロロではなく；
Ｘがパラ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が６−クロロであるならば、Ｒ２９は、２−クロロ、４−クロロ、２−メチル、３−メチル、２−トリフルオロメチルまたは４−メチルではなく；
Ｘがパラ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が７−クロロであるならば、Ｒ２９は、水素、２−クロロ、４−クロロ、２−メチル、３−メチル、４−メチル、４−フルオロ、４−メトキシ、４−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメチルまたは２−トリフルオロメチルではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が４−トリフルオロメトキシであり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は、水素、６−クロロまたは７−クロロ、６−フルオロ、６−ブロモ、６−メチル、７−メチルまたは８−フルオロではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が４−フルオロであり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は６−クロロ、６−ブロモまたは７−クロロではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ２９が４−クロロであり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は６−クロロまたは７−クロロではなく；
Ｘがパラ−Ｎであり、ＹがＣであり、ｍが１であり、Ｒ２９が４−トリフルオロメトキシであり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が７−クロロであり、Ｒ３２が水素であるならば、ｎは０または１ではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ＹがＣであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２９が４−トリフルオロメトキシであり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は、水素、６−クロロ、６−フルオロ、６−ブロモまたは７−クロロではなく；
Ｘがパラ−Ｏであり、ＹがＣであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２９が４−フルオロであり、Ｒ３０がエチルであるならば、Ｒ３１は６−クロロまたは７−クロロではなく；
Ｘがメタ−Ｃであり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が７−クロロであるならば、Ｒ２９は４−トリフルオロメトキシではなく；
Ｘがパラ−Ｎであり、ＹがＣであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ２９が４−トリフルオロメトキシであり、Ｒ３０がエチルであり、Ｒ３１が水素であるならば、Ｒ３２はメチルではない、
化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目１２）
表１および２に示した式１〜３５０のうちの１つ、好ましくは、表１および２に示した式１〜２１、２３〜２４、２６、２８〜３３、３５〜５７、５９〜７７、７９〜８３、８５〜８７、９０〜９８、１００〜１０２、１０６〜１１１、１１３〜１１６  １１８〜１２４、１２６〜１２８、１３０〜１４２、１４４〜１５０、１５３、１５５〜１６７、１６９〜１８４、１８６〜１８８、１９０〜１９７、１９９、２０１、２０３〜２０８、２１
０〜２１１、２１３〜２１４、２１６、２１８〜２３１、２３３、２３５〜２４６、２５２〜２５４、２５６〜２５９、２６１、２６７〜２７０、２７３、２７９〜２８０、２８４〜３０３、３０７〜３１６、３１９〜３２８、３３３〜３３８、３４０〜３５０のうちの１つを有する、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
表１および２に示した式５５、１７１、１７５および３２５のうちの１つを有する、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得るその塩。
（項目１４）
細菌感染症の処置における使用のための項目１〜１３のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
前記細菌感染症が結核である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
項目１〜１５のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目１７）
適当な量の項目１〜１５のいずれかに記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を、それを必要とする人に適用することを含む、細菌感染症、特に結核の処置方法。
（項目１８）
項目１〜１５のいずれかに記載の化合物の特異的結合を競合的に阻害する化合物。
（項目１９）
細菌感染症、特に結核の処置方法であって、適当な量の化合物を、それを必要とする人に適用することを含み、該化合物が、項目１〜１５のいずれかに記載の化合物または項目１８に記載の医薬組成物の、その標的タンパク質に対する特異的結合を競合的に阻害する能力を特徴とする方法。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
図および表
次に、図および表について言及する。ここで
【図１】図１は、急性結核感染症のマウスモデルにおける化合物１７１および１７５のインビボ有効性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
表１に、イミダゾピリジン誘導体（一般骨格Ｉ〜ＶＩｄ）をそのそれぞれの阻害活性と
ともに要約する。
【００６８】
表２に、化合物１〜３５０をその構造および対応する特性に関して要約する。
【実施例】
【００６９】
実施例
次に、本発明を、以下の実施例を参照しながらさらに説明する。以下の実施例は例示を
意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００７０】
実施例１：Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対する新規化学物質の最小阻害濃度８０％（
ＭＩＣ８０）の決定
細胞ベースのアッセイは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに
対するリード化合物の探索および新規化学物質（ｎｅｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔ
ｙ）の最適化における重要なツールである。新規化学物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を試
験するためのロバストなインビトロアッセイが利用可能であることは、プログラムの成功
のための絶対要件である。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するＭ．ｔｕｂｅｒｃｕ
ｌｏｓｉｓ菌株を用いたマイクロプレートブロス希釈アッセイを選択した。それは、この
方法では、ｉ）高度に再現性のある結果が得られる、ｉｉ）多数の化合物のスクリーニン
グが可能である、およびｉｉｉ）必要であれば一部自動化が可能であるためである。
【００７１】
簡単には、Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの出発培養物を、凍結アリコートを５０ｍＬ
の７Ｈ９培地（グリセロールを補充）中で、６００ｎＭにおける光学密度（ＯＤ６００）
が０．０２になるまで希釈することにより調製した。この培養物を０．２〜０．３のＯＤ
６００まで３７℃で３日間インキュベートした。この細菌を３０００ｒｐｍでの遠心分離
によって収集し、１回洗浄し、グリセロールなしの７Ｈ９培地中に０．１のＯＤ６００ま
で再懸濁させた。ＯＤ６００は最終的に０．０２に調整し、培養物はアッセイプレートに
分注するまで室温で維持した。
【００７２】
アッセイは３８４ウェル平底マイクロプレート内で、５０μｌの最終体積で行なった。
調製した作業用細菌培養物のうち２５μｌを、０．５μｌの連続希釈試験化合物を入れた
化合物試験プレートに添加した。
【００７３】
プレートを３７℃で５日間インキュベートした。細菌の増殖を、５日間のインキュベー
ション後、５日間のインキュベーション後の４８８ｎｍにおける蛍光強度をプレートリー
ダーＳＰＥＣＴＲＡ  ＭＡＸ  ｐｌｕｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（登録商
標））を用いて測定することにより調べた。増殖を薬物なしの対照と比べて５日後におい
て８０％阻害する化合物濃度であるＭＩＣ８０を、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ＰＲＩＳＭ（登
録商標）ソフトウェアを用いて決定した。
【００７４】
実施例２：イミダゾピリジン一般骨格の誘導体化
イミダゾピリジン化合物（骨格Ｉ〜ＩＸ；表１参照）に、以下（スキーム１〜２２）に
概略を示す方法に従って誘導体化を行なった。得られた誘導体を阻害活性（ＭＩＣ）につ
いて、上記（実施例１）のアッセイを用いて調べ、結果を表１にまとめる。合成した化合
物１〜３５０を表２に示す。
【化１０】
2018158941.tif 000020
【００７５】
Ａ１の合成のための一般手順
３−オキソペンタン酸メチル（２００ｇ，１．５５ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ
）溶液にＳＯ２Ｃｌ２（２２０ｇ，１．６３ｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで混合物を２
５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、
水（５００ｍＬ×３）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、減圧下で濃縮して化合物Ａ１（２４５ｇ，収率：９６％）を無色の油として得、これを
さらに精製せずに次の工程に使用した。
【００７６】
Ａ２の合成のための一般手順
５−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）溶液に化合物Ａ１（１０．５ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下し、次いで混
合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ×３）、
ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残
留物をコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈ）（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によ
って精製し、化合物Ａ２（４．００ｇ，収率：２５％）を黄色粉末として得た。
【００７７】
Ａ３の合成のための一般手順
化合物Ａ２（３．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０
ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を２５℃で添加し、次いで混合物を２５℃で１
６時間撹拌した。ＭｅＯＨとＴＨＦの大部分を減圧下でエバポレートした。次いで混合物
をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで水層をＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。固
体は析出しなかった。水相を減圧下で濃縮し、撹拌下でＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１（４０
ｍＬ）に懸濁させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物Ａ３（２．６０ｇ
，収率：９１％）を白色粉末として得た。
【００７８】
Ａ４の合成のための一般手順
化合物Ａ３（６０ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ，０．３３６ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）を含む１．５ｍＬのＤＭＦの溶液に
ＮＭＭ（１３６ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し
た。次いで、この混合物に（４−（４−フェニルピペリジン−１−イル）フェニル）メタ
ンアミン（４０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で１８時間撹拌した。１５
ｍＬの水を混合物に添加すると固体が形成された。混合物を濾過し、濾過ケークを２０ｍ
ＬのＤＣＭに溶解させ、減圧下で濃縮して粗製生成物Ａ４を得、これを、３ｍＬ×２のＣ
Ｈ３ＯＨ（２回）および３ｍＬのＣＨ３ＣＮを順に用いて摩砕し、次いで濾過し、濾過ケ
ークを乾燥させ、純粋な生成物Ａ４（１２ｍｇ，１２％）を白色固体として得た。
【化１１】
2018158941.tif 000021
【００７９】
Ｂ１の合成のための一般手順
化合物１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．０ｇ，８９．３ｍｍ
ｏｌ）、化合物４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３
３．１ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（３０．
３ｇ，２２３ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３３ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を
窒素下で添加した。反応混合物を８０℃にて窒素下で１６時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣＭ
Ｓにより、反応が終了していることが示された。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残留物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間に分配した。層を分離
し、水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ
×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。圧縮残留物（ｒｅｓ
ｉｄｕｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）をコンビフラッシュ（溶離液：ＰＥ：ＴＨＦ＝１９：１）
によって精製し、化合物Ｙ０５＿１Ａ（１６．０ｇ，５４．６％収率）を黄色油として得
た。
【００８０】
Ｂ２の合成のための一般手順
Ｂ１（１６．０ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１
０％，２．５０ｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２を３
回パージした。反応混合物を２０℃にてＨ２雰囲気（４０ｐｓｉ）で２４時間撹拌した。
ＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示された。混合物をセライトパッドに通して
濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃
縮乾固し、化合物Ｂ２（１４．０ｇ，８６．９％収率）を無色の油として得た。
【００８１】
Ｂ３の合成のための一般手順
化合物Ｂ２（１４．０ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ，１４０ｍ
Ｌ）溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示され
た。反応混合物を濃縮乾固し、化合物Ｂ３（１４．０ｇ  ９２．１％収率）を白色固体と
して得た。
【００８２】
Ｂ４の合成のための一般手順
化合物Ｂ３（８．９８ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンゾニトリル（５．２
０ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）との無水ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２６．９
ｇ，１９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ
により、反応が終了していることが示された。混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、濾過
によって収集した。固体をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解させ、これを水（２００ｍＬ
×３）で洗浄し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて摩砕し、化合物Ｂ４（
１１．０ｇ，８５．５％収率）を白色固体として得た。
【００８３】
Ｂ５の合成のための一般手順
化合物Ｂ４（７．００ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁液にＬ
ｉＡｌＨ４（４．１０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で添加した。反応混合物を３時
間還流した。ＴＬＣとＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示された。反応混合物
を０℃まで冷却し、水（４．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０％，４．１ｍＬ）およびＴＨＦ（
１２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて摩砕し、化合物
Ｙ０５（５．６０ｇ，粗製物）を白色固体として得た。Ｂ５（５．６０ｇ，粗製物）のＭ
ｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（９．４２ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を約１８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示され
た。溶液を真空濃縮し、残留物をコンビフラッシュ（溶離液：ＴＨＦ／ＰＥ＝１／２０）
によって精製し、化合物Ｙ０５＿Ｂｏｃ（５．８０ｇ，粗製物）を得た。ＨＣｌ／ジオキ
サン（４Ｎ、８０ｍＬ）中のＢ５＿Ｂｏｃの混合物を１８℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ
により、反応が終了していることが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して化合物Ｂ５
（５．１０ｇ  ７２．０％収率）を白色固体として得た。
【化１２】
2018158941.tif 000022
【００８４】
Ｃ１の合成のための一般手順
１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０．０ｇ，８３．０ｍｍｏｌ
）、化合物ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．６ｇ，９９．６ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３７．８ｇ，１６６ｍｍｏｌ
）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１．２０ｇ）、キサントホス（１．２０ｇ）を窒素下で添
加した。反応混合物を１２０℃にて窒素下で１６時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣＭＳにより
、反応が終了していることが示された。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を
用いて摩砕し、化合物ｃ１（１８．８ｇ，６５％収率）を赤色固体として得た。
【００８５】
Ｃ２の合成のための一般手順
化合物Ｃ１（１８．８ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ，２５０ｍ
ｍｏｌ）溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示
された。反応混合物を濃縮して化合物Ｃ２（１３．３ｇ，粗製物）を得、これを直接、次
の工程に使用した。
【００８６】
Ｃ３の合成のための一般手順
化合物Ｃ２（１３．３ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンゾニトリル（７．２
０ｇ，５９．４ｍｍｏｌ）との無水ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３０．０
ｇ，２１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ
により、反応が終了していることが示された。混合物を水（６００ｍＬ）に注入し、濾過
によって収集した。固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥを用いて摩砕し、化合物Ｃ
３（１１．８ｇ，６２．９％収率）を褐色固体として得た。
【００８７】
Ｃ４の合成のための一般手順
化合物Ｃ３（１１．８ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液にＬ
ｉＡｌＨ４（６．５０ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で添加した。反応混合物を３時
間還流した。ＴＬＣとＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示された。反応混合物
を０℃まで冷却し、水（６．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０％，６．５ｍＬ）およびＴＨＦ（
１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥを用いて摩砕し、化合物Ｃ４
（５．３７ｇ，４５％収率）を黄色固体として得た。
【化１３】
2018158941.tif 000023
【００８８】
Ｄ１の合成のための一般手順
化合物４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．４
８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（７５４ｍｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を
添加した後、（４−フルオロ−フェニル）−アセチルクロライド（５１４ｍｇ，２．９８
ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その温度で０．５時間撹拌した後、混合物を２０℃まで温
め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ
×３）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留
物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝４／１から１／２まで）によっ
て精製し、３８０ｍｇ（収率：４５％）のＤ１を白色固体として得た。
【００８９】
Ｄ２の合成のための一般手順
化合物Ｄ１（３８０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にラネーＮ
ｉ（５０ｍｇ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し
て粗製生成物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１から
１０／１まで）によって精製し、１５０ｍｇ（収率：３９％）のＤ２を白色固体として得
た。
【化１４】
2018158941.tif 000024
【００９０】
Ｅ１の合成のための一般手順
４−フルオロ−ベンゾニトリル（５．００ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−
オール（８．３５ｇ，８２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．７１ｇ，４１．３ｍｍ
ｏｌ）とＤＭＳＯ（５０ｍＬ）との混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（
１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水
（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮
して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１
から１／１まで）によって精製し、４．７０ｇ（収率：５７％）のＥ１を白色固体として
得た。
【００９１】
Ｅ２の合成のための一般手順
化合物Ｅ１（１．００ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱
油中６０％分散体，２３７ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で０．５時
間撹拌した後、ブロモメチル−ベンゼン（９３０ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を混合物に０℃
で添加した。次いで混合物を２０℃まで温め、１６時間撹拌した。反応物を水（１００ｍ
Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０
０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残
留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１から１
／１まで）によって精製し、１．１０ｇ（収率：７８％）のＥ２を白色固体として得た。
【００９２】
Ｅ３の合成のための一般手順
化合物Ｅ２（１．００ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＡ
ｌＨ４（３９０ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した
後、混合物を２０℃まで温め、０．５時間撹拌した。反応物をＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ
）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽
出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをシリカ
ゲルカラム（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製し、３５０ｍｇ（収率
：３５％）のＥ３を白色固体として得た。
【化１５】
2018158941.tif 000025
【００９３】
Ｆ１の合成のための一般手順
４−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−
８−アザスピロ［４．５］デカン（１１．８ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（
１１．４ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１００ｍＬ）との混合物を１００℃で１６
時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽
出した。合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１８．０ｇ（収率：９０％）のＦ１を黄色固体として得
た。
【００９４】
Ｆ２の合成のための一般手順
化合物Ｆ１（５．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にラネーＮ
ｉ（１．０ｇ）添加した。その温度で４時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し
てＦ２（５．００ｇ，収率：９８％）を黄色固体として得た。
【００９５】
Ｆ３の合成のための一般手順
化合物Ｆ２（１．１０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１
，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９
５５ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６１ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥ
Ａ（１．３０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物を２０℃で１６時
間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽
出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物
を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１から１５／１まで
）によって精製し、１．５０ｇ（収率：７５％）のＦ３を黄色固体として得た。
【００９６】
Ｆ４の合成のための一般手順
化合物Ｆ３（１．４０ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＨＣｌ（５ｍＬ／５ｍＬ，Ｈ
Ｃｌ：２Ｍ）溶液を１６時間還流した。混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶
液（２Ｍ，５ｍＬ）でｐＨ＝８に塩基性化した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×
３）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
て１．００ｇ（収率：７９％）の化合物Ｆ４を褐色固体として得た。
【００９７】
Ｆ５の合成のための一般手順
化合物Ｆ４（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＭｅＭｇ
Ｂｒ（０．１６ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を−７８℃で滴
下した。混合物をその温度で０．５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でク
エンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を
合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得
、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製した。大部分のＭ
ｅＣＮを減圧下で除去し、残留溶媒を凍結乾燥によって除去し、２７ｍｇ（ＴＦＡ塩とし
て，収率：２１％）の化合物Ｆ５を薄黄色油として得た。
【化１６】
2018158941.tif 000026
【００９８】
Ｇ１の合成のための一般手順
４−フルオロ−ベンゾニトリル（７．８０ｇ，６３．９ｍｍｏｌ）と１−Ｂｏｃ−ピペ
ラジン（１０．０ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３
（１４．８ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌
した。ＴＬＣとＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示された。ＤＭＳＯ溶媒を真
空下で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で
抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）
からの再結晶化によって精製し、７．０８ｇ（収率：４３％）の化合物Ｇ１を白色粉末と
して得た。
【００９９】
Ｇ２の合成のための一般手順
Ｇ１（１．００ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にラネーＮｉ（０
．５０ｇ）を添加した。この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２を３回パージした。反応混合
物をＨ２雰囲気下（４５ｐｓｉ）で２０℃にて４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が
完了していることが示された。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル
カラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／１からＥｔＯＡｃまで，添加剤として１％のＴ
ＥＡ）によって精製し、１．００ｇ（収率：１００％）の化合物Ｇ２を白色粉末として得
た。
【０１００】
Ｇ３の合成のための一般手順
化合物６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１
４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｇ２（９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３
４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ
（１２１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を２０℃で１６時間
撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を水（３０
ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（
１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物
をシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１から４／１まで）によって精製
し、１２０ｍｇ（収率：４７％）の化合物Ｇ３を白色粉末として得た。
【０１０１】
Ｇ４の合成のための一般手順
Ｇ３（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ
）を添加した。得られた溶液を２０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了し
ていることが示された。溶媒を濃縮によって除去し、９２ｍｇのＴＦＡ塩（収率：８７％
）の化合物Ｇ４を白色粉末として得、次の工程のためにさらに精製しなかった。
【０１０２】
Ｇ５の合成のための一般手順
化合物Ｇ４（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）
とのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に４−フルオロベンゾイルクロライド（２１ｍｇ，０．１３
ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより
、反応が終了していることが示された。反応混合物を濃縮して残留物を得、これを分取Ｈ
ＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、大部分のＣＨ３ＣＮを減圧下
でのエバポレーションによって除去し、残留溶媒を凍結乾燥によって除去し、３５ｍｇの
ＴＦＡ塩（収率：７１％）のＧ５を白色粉末として得た。
【化１７】
2018158941.tif 000027
【０１０３】
Ｈ１の合成のための一般手順
化合物ピペリジン−４−カルボン酸エチル（１０．０ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）、４−フ
ルオロベンゾニトリル（８．１０ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．４ｇ，１
０４ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）との混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。Ｌ
ＣＭＳにより、反応が終了していることが示された。溶媒の真空下での除去後、残留物を
水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物をブ
ライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これ
をシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、９．５０ｇ
（収率：５１％）の化合物Ｈ１を暗色油として得た。
【０１０４】
Ｈ２の合成のための一般手順
化合物Ｈ１（８．５０ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１．００ｇ）とＭｅＯＨ
（３００ｍＬ）との混合物をＨ２バルーン下、２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより
、反応が終了していることが示された。濾過後、濾液を濃縮して残留物を得、これをシリ
カゲルカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ，添加剤として０．５％のＴＥＡ）によって精製し、
６．０８ｇ（収率：７１％）の化合物Ｈ２を白色固体として得た。
【０１０５】
Ｈ３の合成のための一般手順
化合物Ｈ２（６．０８ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．８３ｇ，３２．８ｍ
ｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５５ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混
合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示された
。溶媒の除去後、混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽
出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４
／１）によって精製し、６．８０ｇの粗製化合物Ｈ３を白色固体として得、これをさらに
精製せずに次の工程に使用した。
【０１０６】
Ｈ４の合成のための一般手順
化合物Ｈ３（粗製物，６．８０ｇ）および２Ｍ  ＫＯＨ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０
０ｍＬ）との混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了しているこ
とが示された。濃縮による溶媒の除去後、残留物を水（１００ｍＬ）に注入した。水相を
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、廃棄し、水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝４に注意深
く酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（４０
ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５．５０ｇの粗製化合物Ｈ４を
白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１０７】
Ｈ５の合成のための一般手順
化合物Ｈ４（粗製物，５．５０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４
．７６ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．５５ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ
（６．６２ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．３ｇ，８２．０ｍｍｏｌ）とＴ
ＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物を２０℃で１２時間撹拌した（ｓｔｉｒｅｄ  ｓｔｉｒｅ
ｄ）。ＬＣＭＳにより、反応が終了していることが示された。溶媒の減圧下での除去後、
混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物
を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、
５．８０ｇ（３工程での収率：６３％）の化合物Ｈ５を赤色固体として得た。
【０１０８】
Ｈ６の合成のための一般手順
Ｍｇ（９９．６ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）−フェ
ニルブロミド（１．００ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物を
５０℃で、Ｍｇがほとんど消失するまで撹拌した。次いで、上記の溶液に０℃で化合物Ｈ
５（４００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られ
た混合物を２０℃でさらに３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が終了していることが
示された。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥｔＯ
Ａｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：Ｐ
Ｅ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、１００ｍｇ（収率：２１％）の化合物Ｈ６を
白色固体として得た。
【０１０９】
Ｈ７の合成のための一般手順
化合物Ｈ６（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４
ｍＬ）を添加し、次いで混合物を２０℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去後、混合
物を水（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を廃棄した。水
層を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９．０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で
抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮して残留物を得、これをさらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
【化１８】
2018158941.tif 000028
【０１１０】
Ｉ１の合成のための一般手順
４−ブロモベンゾニトリル（１．４０ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジ
ン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）、無水
炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９
５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を窒素雰囲気下、８０℃
で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラム（溶
離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製し、１．５０ｇ（収率：８３％）の化合
物Ｉ１を黄色油として得た。
【０１１１】
Ｉ２の合成のための一般手順
Ｉ１（１．５０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（５００ｍｇ）とＭｅＯＨ（
４０ｍＬ）との混合物を４５ｐｓｉの水素圧力下、２５℃で３時間水素化した。混合物を
濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラム（溶離液：Ｄ
ＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１，添加剤として１％のＴＥＡ）によって精製し、６３５ｍｇ（
収率：４２％）のＩ２を黄色粉末として得た。
【０１１２】
Ｉ３の合成のための一般手順
化合物６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２
７８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、Ｉ２（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２
４２ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１６７ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）とＴＨ
Ｆ（１５ｍＬ）との混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注
入し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）とブラ
イン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この
残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１，添加剤として０．５
％のＴＥＡ）によって精製し、５００ｍｇ（収率：９７％）のＩ３を黄色粉末として得た
。
【０１１３】
Ｉ４の合成のための一般手順
Ｉ３（５００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）
を添加し、得られた混合物を２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が終了してい
ることが示された。反応混合物を濃縮して３００ｍｇ（ＴＦＡ塩として，収率：７５％）
の粗製Ｉ４を黄色油として得、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１１４】
Ｉ５の合成のための一般手順
Ｉ４（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ
）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に４−フルオロベンゾイルクロライド（４８ｍｇ
，０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。
ＬＣＭＳにより、反応が完了していることが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）
に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残留物を得た。この残留物を分取
ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％のＴＦＡ）によって精製し、大部分のＭｅＣＮを濃縮に
よって除去し、次いで０．５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、水を凍結乾燥によって除去し、２
６ｍｇ（ＨＣｌ塩として，収率：２０％）のＩ５を白色粉末として得た。
【化１９】
2018158941.tif 000029
【０１１５】
Ｊ１の合成のための一般手順
化合物６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３
００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，４−ブロモ−ベンジルアミン（２４８ｍｇ，１．３４ｍｍ
ｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９８ｍｇ，１．４７
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０５ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）と
の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して４５０ｍｇ（収率：８６％）の化合物Ｊ１を得、
これを直接、次の工程で使用した。
【０１１６】
Ｊ２の合成のための一般手順
化合物Ｊ１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ビニル−ベンゼン
（４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ
）、Ｐ（ｏ−トリル）３（８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２９ｍｇ，１
．２７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹
拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した
。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（添加剤として０．１％
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製した。大部分のＭｅＣＮを減圧下で除去し、残留溶媒を凍
結乾燥によって除去し、１４ｍｇ（収率：１３％）のＪ２を白色非晶質物質として得た。
【化２０】
2018158941.tif 000030
【０１１７】
Ｋ１の合成のための一般手順
３−アミノベンゾニトリル（４．１２ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメ
トキシ）ベンズアルデヒド（８．３８ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２．４３
ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液を２５℃で３時間撹拌し、次いでＮ
ａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．７ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた
混合物を２５℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣにより、反応が完了していることが示された。
反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）
で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１１．４ｇ
（収率：９８％）の化合物Ｋ１を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ純度：９３％，次の工程
のためにさらに精製しなかった。
【０１１８】
Ｋ２の合成のための一般手順
化合物Ｋ１（２．００ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を分割して、
ＮａＨ（０．３２８ｇ，８．２０ｍｍｏｌ，パラフィン油中６０％分散体）の無水ＤＭＦ
（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下、シリンジで１０分間、内部温度を０℃〜１０℃に維持しな
がら滴下した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１．０６ｇ，
７．４７ｍｍｏｌ）を分割して、反応混合物にシリンジで１０分間、内部温度を０℃〜１
０℃に維持しながら滴下し、次いで２５℃で１４時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４
Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ＝１２：１）によって精製し、３５０ｍｇ（収率：１７％）の化合物Ｋ２を黄色油と
して得た。
【０１１９】
Ｋ３の合成のための一般手順
ＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ，７．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃
で５分間撹拌し、次いで、化合物Ｋ２（３５０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（
１０ｍＬ）溶液を分割して混合物に、１０分間滴下し、得られた混合物を３．５時間還流
し、反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）と１５％水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と
で順にクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して３００ｍｇ（収率：８５％）の化合物Ｋ３
を無色の油として得た。
【化２１】
2018158941.tif 000031
【０１２０】
Ｌ１の合成のための一般手順
３−シアノフェノール（１．４０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、臭化４−（トリフルオロメ
トキシ）ベンジル（３．２９ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３．２３ｇ，２３
．４ｍｍｏｌ）とのアセトン（１００ｍＬ）溶液を、穏やかな還流を維持しながら１５時
間撹拌し、ＴＬＣにより、反応が完了していることが示された。反応混合物を濾過して析
出物を除去した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、次いで粗製生成物をシリカゲルカラム（溶
離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１２／１）によって精製し、３．０１ｇ（収率：８７％）の化
合物Ｌ１を無色の油として得た。
【０１２１】
Ｌ２の合成のための一般手順
ＬｉＡｌＨ４（３２５ｍｇ，８．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で５
分間撹拌し、次いで、３−３（５００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶
液を分割して混合物に１０分間滴下し、得られた混合物を３．５時間還流し、ＴＬＣによ
り、反応が完了していることが示された。反応物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）、１５％水性ＮａＯ
Ｈ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）で順にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で
抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４８０ｍｇ（
収率：９６％）の化合物Ｌ２を無色の油として得た。
【化２２】
2018158941.tif 000032
【０１２２】
Ｍ１の合成のための一般手順
ＴＦＡ（５０ｍＬ）を、化合物４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１
００ｍＬ）溶液に、内部温度を０〜５℃に維持しながら３０分間滴下し、次いで反応混合
物を２５℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせ
た抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して８．５０ｇ（収率：９６％）
の化合物Ｍ１を黄色粉末として得た。
【０１２３】
Ｍ２の合成のための一般手順
化合物Ｍ１（１．００ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、化合物３−ブロモフェニルイソシアニ
ド（８９０ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５０ｍｇ，０．８１９ｍ
ｍｏｌ）、キサントホス（７２０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＮａ（１．７０
ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）とのトルエン（３０ｍＬ）溶液をＮ２下、１１０℃で１８時間撹
拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、次いでセライトパッドに通
して濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって精製し、１．００ｇ（
収率：６９％）の化合物Ｍ２を黄色固体として得た。
【０１２４】
Ｍ３の合成のための一般手順
ＬｉＡｌＨ４（２８０ｍｇ，７．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に添加し、Ｎ２下
、０℃で３０分間撹拌した。次いで、この懸濁液に化合物Ｍ２（５００ｍｇ，１．４４ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、内部温度を０〜５℃に維持しながら３０分間滴下し
た。次いで、反応混合物を３．５時間還流し、ＴＬＣにより、反応が完了していることが
示された。反応物を（３ｍＬ）Ｈ２Ｏ、１５％水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９
ｍＬ）で順にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽
出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して３９０ｍｇ（収率：８３％）の化
合物Ｍ３を黄色油として得た。
【化２３】
2018158941.tif 000033
【０１２５】
Ｎ１の合成のための一般手順
４−ブロモベンジルブロミド（１０．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１０．５
ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）とのトルエン（１００ｍＬ）溶液を１２時間加熱還流した。室温
まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケークをトルエン（２００ｍＬ）で洗浄し、高真
空下で乾燥させ、化合物Ｎ１（１９．５ｇ，収率：９５％）を白色粉末として得、これを
直接、次の工程に使用した。
【０１２６】
Ｎ２の合成のための一般手順
化合物Ｎ１（１４．４ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁液にｎ
−ＢｕＬｉ（１１．８ｍＬ，２９．５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を−７０℃で滴下
し、混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を０℃まで温め、テトラヒドロ
−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．９５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）
溶液を０〜１０℃で滴下した。次いで、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を０〜１０℃で添加し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して残留物を得、
これをシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によって精製し、化合物
Ｎ２（４．９０ｇ，収率：６９％）を黄色油として得た。
【０１２７】
Ｎ３の合成のための一般手順
化合物Ｎ２（４．９０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．３８ｇ，２０．
３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．２４ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２
０ｍＬ）との混合物をＮ２下、１時間加熱還流した。次いで、反応混合物を水（１００ｍ
Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで希釈した。濾過後、有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製油を得、これをシリカゲルカラム
（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、化合物Ｎ３（５．５０ｇ，収
率：６９％）を明黄色油として得た。
【０１２８】
Ｎ４の合成のための一般手順
化合物Ｎ３（５００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％）
とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物をＨ２（バルーン）下、２０℃で２４時間撹拌した。
混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物Ｎ４（４２０ｍｇ）を明黄色油とし
て得、これを直接、次の工程に使用した。
【０１２９】
Ｎ５の合成のための一般手順
化合物Ｎ４（４００ｍｇ，上記由来）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（
３７８ｍｇ，９．９４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱
した。水（０．４ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）とを反応混合物に２０℃で滴下
し、反応物をクエンチした。次いで混合物を濾過し、ケークをＴＨＦ（２０ｍＬ×２）で
洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗製残留物（４４０ｍｇ）を明黄色油として
得た。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）とに溶解させ、次いでＤ
ＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８に調整し、
次いでＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮して化合物Ｎ５（３１０ｍｇ，２工程での収率：６０％）をガム状物（ｇｕｍ）と
して得た。
【化２４】
2018158941.tif 000034
【０１３０】
Ｏ１の合成のための一般手順
４−クロロチオフェノール（１０．０ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９
．０ｇ，２１０ｍｍｏｌ）とアセトン（１１０ｍＬ）との混合物に２，３−ジクロロ−１
−プロペン（９．９０ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で５
時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１０．０
ｇ（収率：６５％）の化合物Ｏ１を黄色粉末として得た。
【０１３１】
Ｏ２の合成のための一般手順
化合物Ｏ１（１０．０ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）のＰｈＮＭｅ２（５０ｍＬ）溶液を１９
０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＴＢＭＥ（３０ｍＬ×３）で抽
出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ＝２０／１）によって精製し、８．００ｇ（収率：９６％）の化合物Ｏ２を白色粉末
として得た。
【０１３２】
Ｏ３の合成のための一般手順
ＡＩＢＮ（３００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１．９５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ
）とのＣＣｌ４（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１０分間撹拌し、次いで、化合物Ｏ２（２．
００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液を上記の溶液に添加した。得ら
れた混合物を８０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を
減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１
５／１）によって精製し、２．１７ｇ（収率：７６％）の化合物Ｏ３を黄色粉末として得
た。
【０１３３】
Ｏ４の合成のための一般手順
ＮａＨ（１２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散体）と無水ＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）との混合物に、Ｂｏｃ２ＮＨ（４５４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５
ｍＬ）溶液を０℃でＮ２下にて滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、化合物Ｏ３（５０
０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。得られた
混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色粉末を得、これをシリカゲルカラム（溶離
液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１２／１）によって精製し、４００ｍｇ（収率：５３％）の化合
物Ｏ４を黄色粉末として得た。
【０１３４】
Ｏ５の合成のための一般手順
化合物Ｏ４（４００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１５ｍＬ）とのＤＣＭ（３０
ｍＬ）溶液を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを
飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減
圧下で濃縮して１６４ｍｇ（収率：７９％）の化合物Ｏ５を黄色粉末として得た。
【化２５】
2018158941.tif 000035
【０１３５】
Ｐ１の合成のための一般手順
化合物１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（５．００ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）
を−４０℃で滴下した。この温度で１時間撹拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４
−オン（１．７７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−４０℃で滴下
した。次いで混合物を２０℃まで温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を
１０〜２５℃で滴下して反応物をクエンチした後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合
物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラ
ム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ１（１．５８ｇ，
収率：３５％）を白色粉末として得た。
【０１３６】
Ｐ２の合成のための一般手順
化合物Ｐ１（１．５７ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５
ｍｇ）とのトルエン（４０ｍＬ）溶液を８時間加熱還流した。この反応溶液を減圧下で濃
縮して粗製化合物Ｐ２（１．６２ｇ，定量的）を得、これを直接、次の工程に使用した。
【０１３７】
Ｐ３の合成のための一般手順
化合物Ｐ２（１．６２ｇ，上記由来）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８３５ｍｇ，７．１１ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７８３ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ
）との混合物をＮ２下で１時間加熱還流した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥ
ｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製残留物を得、これをシリカゲルカラム（
溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、化合物Ｐ３（９３０ｍｇ，２工
程での収率：８２％）を明黄色油として得た。
【０１３８】
Ｐ４の合成のための一般手順
化合物Ｐ３（９３０ｍｇ，５．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ，１０％）
とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物をＨ２（１気圧）下、２０℃で４８時間撹拌した。反
応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製化合物Ｐ４を得、これを直接、次の工程に使用し
た。
【０１３９】
Ｐ５の合成のための一般手順
化合物Ｐ４（７１０ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬｉＡ
ｌＨ４（７２０ｍｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を２０℃で４８時間添加した。水（０．７ｍＬ
）と２Ｍ  ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）とを反応混合物に２０℃で滴下して反応物をクエンチ
し、次いで混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた
濾液を濃縮して粗製残留物を得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）
とで希釈し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３によっ
てｐＨ＝８に調整し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせたＤＣＭ相を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物Ｐ５（２１０ｍｇ，収率：２９％）を明色油と
して得た。
【化２６】
2018158941.tif 000036
【０１４０】
Ｒ１の合成のための一般手順
４−クロロ−２−ヨードフェノール（１．００ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、プロパルギル
アミン（１．０８ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐ
ｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＭＧ（４．２１ｇ，
３６．６ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物をＮ２下、５０℃で５時間撹拌
した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×
３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ
）によって精製した。大部分のＣＨ３ＣＮを減圧下でのエバポレーションによって除去し
、残留溶媒を凍結乾燥によって除去し、３００ｍｇ（収率：４１％）の化合物Ｒ１を黄色
粉末として得た。
【化２７】
2018158941.tif 000037
【０１４１】
Ｒ１の合成のための一般手順
４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（３．００ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）とグリシ
ン（２．００ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）との６Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍＬ）溶液をＮ２下、１０
０℃で７２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏ溶液（１８ｍ
Ｌ）に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン
（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１．２１ｇ（収
率：３２％）の化合物Ｒ１を黄色粉末として得た。
【０１４２】
Ｒ２の合成のための一般手順
化合物Ｒ１（３．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．０４ｇ，４０ｍｍｏｌ）
とのＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（４．３２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し
、得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧
下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／５
）によって精製し、９００ｍｇ（収率：１６％）の化合物Ｒ２を黄色粉末として得た。
【０１４３】
Ｒ３およびＲ３’の合成のための一般手順
化合物Ｒ２（６００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５８８ｍｇ，４．２６ｍ
ｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液にＣＨ３Ｉ（４２０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を
０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリ
カゲルカラム（溶離液（ｅｌｕｔａｎｔ）：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し
、化合物Ｒ３と化合物Ｒ３’の混合物３５０ｍｇ（収率：５６％）を黄色粉末として得た
。
【０１４４】
Ｒ４およびＲ４’の合成のための一般手順
化合物Ｒ３と化合物Ｒ３’（５００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２５ｍＬ）
溶液にＴＦＡ（１２ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌し、
混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）に懸濁
させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、減圧下で濃縮して化合物Ｒ４と化合物Ｒ４’の混合物２８９ｍｇ（収率：８８％
）を黄色粉末として得、さらに精製せずに直接、次の工程に使用した。
【化２８】
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【０１４５】
Ｓ１の合成のための一般手順
Ｂｏｃ−ＧＬＹ−ＯＨ（１８．６ｇ，１０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０．６ｇ，１０５
ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（１２．０ｇ，８
７．９ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。得られた溶液を−２０℃で１．５時間撹拌した
後、上記の溶液に２−アミノ−５−クロロフェノール（２０．０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌した。反
応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に懸濁
させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲ
ルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製し、１２．０ｇ（収率：３
２．６％）の化合物Ｓ１を黄色粉末として得た。
【０１４６】
Ｓ２の合成のための一般手順
化合物Ｓ１（５．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（８．４５ｇ，３２．２ｍｍ
ｏｌ）との無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＥＡＤ（５．
０ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反
応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた
抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し
て残留物を得、これをシリカゲルカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって
精製し、２．４０ｇ（収率：５１％）の化合物Ｓ２を黄色粉末として得た。
【０１４７】
Ｓ３の合成のための一般手順
化合物Ｓ２（１．００ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニ
ルボロン酸（８００ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（６００ｍｇ，０
．５１９ｍｍｏｌ）と水性２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）とのＤＭＥ（３５ｍＬ）溶液
を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ
×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをカラム（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝
９：１）によって精製し、１．００ｇ（収率：８０％）の化合物Ｓ３を白色粉末として得
た。
【０１４８】
Ｓ４の合成のための一般手順
化合物Ｓ３（４００ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（７ｍＬ）とのＤＣＭ（１２
ｍＬ）溶液を２５℃で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、この
残留物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で
抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮して２３０ｍｇ（収率：７６％）の化合物Ｓ４を黄色油として得た。
【化２９】
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【０１４９】
Ｔ１の合成のための一般手順
ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−チオキソエチルカルバメート（４５０ｍｇ，２．
３７ｍｍｏｌ）、ＣａＯ（１６５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６
５ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（８８５ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）とＭｅ
ＣＮ（７ｍＬ）との混合物に、２−クロロ−４−ヨードアニリン（５００ｍｇ，１．９７
ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（３ｍＬ）との混合物を２０℃で添加し、得られた混合物をＮ２雰
囲気下、６０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈
し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、これをカラム（溶出：ＰＥ／ＥｔＯＡ
ｃ＝６／１）によって精製し、５００ｍｇ（収率：８７％）の化合物Ｔ１を黄色粉末とし
て得た。
【０１５０】
Ｔ２の合成のための一般手順
化合物Ｔ１（３００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（５ｍＬ）とのＤＣＭ（８ｍＬ
）溶液を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残留物を得、これを飽和Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合
わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で
濃縮して１８２ｍｇ（収率：９１％）の化合物Ｔ２を黄色粉末として得た。
【化３０】
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【０１５１】
Ｕ１の合成のための一般手順
エピクロロヒドリン（４．００ｇ，４３．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（５
．３４ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４．１ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）と
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）との混合物を８０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却した後、混
合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０
ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、この残留
物をシリカゲルカラム（溶出：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）によって精製し、２．１０
ｇ（収率：２９％）の化合物Ｕ１を無色の油として得た。
【０１５２】
Ｕ２の合成のための一般手順
化合物Ｕ１（１．００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルイソシアネート（
１．０３ｇ，７．１５ｍｍｏｌ）およびＭｇＩ２（８２５ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）と無
水ＴＨＦ（２５ｍＬ）との混合物を６０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却した後、混
合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０
ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得、この残留
物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／４，１５ｍＬ）で洗浄し、８００ｍｇ（収率：４３％）の化
合物Ｔ２を暗色粉末として得た。
【０１５３】
Ｕ３の合成のための一般手順
化合物Ｕ２（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１００ｍｇ）とＭｅ
ＯＨ（２０ｍＬ）との混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、３０℃で１７時間撹拌した。混合
物を濾過し、濾過を減圧下で濃縮して３２０ｍｇ（収率：７８％）の化合物Ｕ３を黄色油
として得た。
【化３１】
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【０１５４】
Ｖ１の合成のための一般手順
２−アミノ（ａｍｎｏ）−４−フルオロピリジン（０．４１ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）お
よびエチル−２−クロロアセトアセテート（０．６６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ
（７ｍＬ）との混合物を還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１の比）によっ
て精製し、Ｖ１を得た。
【０１５５】
Ｖ２の合成のための一般手順
Ｖ１（０．２０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）懸濁液に、水性ＬｉＯＨ
（０．１１ｇ，２ｍＬのＨ２Ｏ中４．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を
５０℃で撹拌した。２時間後、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水性懸濁液を１Ｍ  
ＨＣｌ（水性）で酸性化し、次いで、得られた析出物を濾過し、真空で乾燥させ、Ｖ２（
０．１０ｇ，６０％）を白色固体として得た。
【０１５６】
Ｖ３の合成のための一般手順
Ｖ２（０．０３０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド（０．０４４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（０．０１０ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４
３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦの撹拌溶液に置換ベンジルアミン（０．１
７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で
除去し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１の比）によって精製し、Ｖ３を得た。
【０１５７】
実施例３：マウスモデルにおけるインビボ活性
ＴＢ感染マウスの細菌負荷量に対する化合物１７１および１７５の効果を参照化合物イ
ソニアジド（ＩＮＨ）の効果と比較した。８週齢の雌ＢａｌｂＣマウスを鼻腔内接種によ
り８×１０６のＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒｖに感染させた。肺におけるＣ
ＦＵ数を対照にするため、１日目にマウスを犠牲にした。急性感染モデルでは、マウスを
、６日目から開始して３日間処置した。化合物を新たに２０％ｄ−α−トコフェリルポリ
エチレングリコール１０００スクシネート（ＥＴＰＧＳ）溶液に溶解させ、強制経口投与
により１日１回の用量として投与した。細菌負荷量を肺において、この器官を１×ＰＢＳ
中でホモジナイズした後に評価した。器官ホモジネートの連続希釈物をＭｉｄｄｌｅｂｒ
ｏｏｋ  ７Ｈ１１プレートにまき、５％ＣＯ２下、３７℃での３週間のインキュベーショ
ン後にＣＦＵを決定した。
【０１５８】
急性感染モデル（３日間の処置後；図３）では、未処置マウスと比べて、５０ｍｇ／ｋ
ｇの化合物１７１または化合物１７５のいずれかの経口投与で処置したマウスの肺におい
てＣＦＵの減少が観察された。全体的に、化合物１７１および化合物１７５はともに、急
性感染マウスモデルにおいて効果を明らかに示した。
【０１５９】
マクロファージ内における桿菌増殖阻害剤の試験は、煩雑なＣＦＵプレーティング、遅
い桿菌増殖、安全性要件および適切な感染条件の設定の困難さのため、長い間、限界があ
った。そのため、このアプローチは常に、最初にインビトロ細胞外増殖に対して活性な化
合物を選択した後の二次アッセイとして使用された。自動共焦点顕微鏡検査の出現で、上
記の限界に対して再度取り組みを行なうことができ、本明細書において使用した方法論は
大規模化合物スクリーニングの実行可能性を明らかに示す。
【０１６０】
明らかに、インビトロでのＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの増殖に対する試験で活性で
ある化合物が最も有望である。このライブラリーから単離される最良の阻害剤は阻害活性
を有するものである。構造と活性の関係のさらなる試験は、それらの活性がさらに改善さ
れ得るかどうかを決定することに寄与する。総合すると、上記の結果は、自動蛍光顕微鏡
検査によるＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの増殖のモニタリングは高度にロバストで信頼
性があること、およびこの方法により強力な抗ＴＢ化合物の迅速な選択が可能であること
を示す。
参考文献
【化３２−１】
2018158941.tif 000042
【化３２−２】
2018158941.tif 000043
【表１−１】
2018158941.tif 000044
【表１−２】
2018158941.tif 000045
【表１−３】
2018158941.tif 000046
【表１−４】
2018158941.tif 000047
【表１−５】
2018158941.tif 000048
【表２−１】
2018158941.tif 000049
【表２−２】
2018158941.tif 000050
【表２−３】
2018158941.tif 000051
【表２−４】
2018158941.tif 000052
【表２−５】
2018158941.tif 000053
【表２−６】
2018158941.tif 000054
【表２−７】
2018158941.tif 000055
【表２−８】
2018158941.tif 000056
【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
2018158941.tif 000070
【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【図１】
2018158941.tif 000094
【外国語明細書】
2018158941000001.pdf