(57)【要約】      （修正有）【課題】グルココルチコステロイド系の新規抗炎症性、かつ、抗アレルギー性の化合物を提供する。【解決手段】本発明の、グルココルチコステロイド系の新規抗炎症性、かつ、抗アレルギー性の化合物は、イソキサゾリジンの誘導体であるグルココルチコステロイドである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される化合物：
【化１】
2018162270.tif 000034
（式中、Ｒ１は、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、直鎖または分岐（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニル、−ＯＲ６、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで一または二以上の水素原子が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換され、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ６は、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルであり、
Ｒ２は、一または二以上の水素原子で任意に置換されているアリールである）、
および、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
立体炭素が、一般式（Ｉ’）
【化２】
2018162270.tif 000035
で示される立体化学を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、イソプロピル、エチル、ペンタデシル、ブチル、ヘキシル、ヘプタデセニル、メトキシ、メチルスルファニル、イソブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、メチルプロパノキシ、ベンジル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニルおよびフリルからなる群より選択され、
Ｒ２がｐ−クロロフェニルである
請求項１または２に記載の化合物、および、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
イソ酪酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
プロピオン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
ヘキサデカン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
オクタデク−９−エン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
ペンタン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
酢酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
安息香酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
炭酸メチル（蟻酸メチル）２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル）；
チオ炭酸Ｓ−メチル（またはＳ−メチルメタンチオエート）２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
３−メチルブタン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
ピバル酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
２−フェニル酢酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
フラン−２−カルボン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
シクロペンタン−カルボン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
シクロプロパン−カルボン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
イソニコチン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
炭酸イソブチルメチル２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
炭酸ヘキシル２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル）；
ジメチル２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルカルバメート；
メチル２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルカルバメート；
ピペラジン−１−カルボン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
チアゾリジン−４−カルボン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
プロリン２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４a，６a−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６a，８，９，９a，１０，１０a，１０ｂ，１１，１２？テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
ピペリジン−４−カルボン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル；
である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに定義された化合物を、一または二以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに定義された化合物と、β２−作動薬、抗ムスカリン様作用薬、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子κ−Ｂキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮咳薬、粘液調節物質、粘液溶解薬、去痰薬／粘液動的調節物質、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、ＪＡＫの阻害剤、ＳＹＫの阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγの阻害剤、Ｍ３−拮抗薬／β２−作動薬（ＭＡＢＡ）およびＭ３−拮抗薬／ＰＤＥ４−阻害剤（ＭＡＰＩ）の群から選択される一または二以上の有効成分との組み合わせ。
【請求項７】
薬剤として用いるための請求項１〜４のいずれかに定義される化合物。
【請求項８】
炎症細胞の数、活動性および移動の低下が含まれる疾患の予防および／または治療に用いるための請求項１〜４のいずれかに定義される化合物。
【請求項９】
呼吸器疾患の予防および／または治療に用いるための請求項１〜５のいずれかに定義される化合物。
【請求項１０】
喘息およびＣＯＰＤの予防および／または治療に用いるための請求項１〜４のいずれかに定義される化合物。
【請求項１１】
単回または反復投与ドライパウダー吸入器、定量吸入器またはソフトミストネブライザーであってよい、請求項５に記載の医薬組成物を含むデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコステロイド系の新規な抗炎症性かつ抗アレルギー性の化合物、そのような化合物を調製する方法、それらを含む医薬組成物、それらの組み合わせおよび治療用途に関する。より詳しくは、本発明は、イソキサゾリジン誘導体であるグルココルチコステロイドに関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコステロイドは、炎症細胞の数、活動性および移動を低下させることができる強力な抗炎症剤である。
【０００３】
これらは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患および自己免疫疾患を含む広範囲の慢性および急性炎症状態を治療するために一般的に用いられる。
【０００４】
コルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を通してそれらの効果を媒介する。コルチコステロイドのＧＲへの結合はその核移行を誘発し、それが、順に、ＤＮＡ結合依存的（例えば、転写促進）および非依存的（例えば、転写抑制）機構を介する多くの下流経路に影響を与える。
【０００５】
喘息およびＣＯＰＤのような肺における慢性炎症状態を治療するためのコルチコステロイドは、最近では、吸入により投与されている。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を採用する利点の一つは、薬剤を作用部位に直接送達し、全身性副作用を制限し、その結果としてより迅速な臨床反応とより高い治療可能比を得る可能性である。
【０００６】
ＩＣＳによる治療は重要な利益を与えることができるが、特に喘息においては、慢性投与に付随するかもしれない不要な副作用の発生およびその重症度につながるＩＣＳの全身暴露を最少化することが重要である。さらに、臨床診療業務において現在入手可能なＩＣＳの作用の期間が限定されているので、疾患の準最適な管理となる。吸入器技術は肺を狙利用性を低下させ、薬理学的活性を肺のみに限定し（プロドラッグおよびソフトドラッグ）および全身クリアランスを上昇させるように薬物動態的および薬力学的特性を最適化するのに重要である。さらに、一日一回のＩＣＳ投与は、投与回数を減らし、すなわち、患者コンプライアンスを実質的に向上させ、その結果として、疾病の管理および制御を実質的に向上させるので、肺における長く続くＩＣＳ活性は高度に望ましい。要するに、向上した薬物動態的および薬力学的特性を有するＩＣＳを開発することが医学的に差し迫って必要とされている。
【０００７】
グルココルチコイドイソキサゾリジン誘導体が、例えば、ＷＯ２００６／００５６１１（特許文献１）、ＧＢ  １５７８４４６および「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ［１６α，１７α−ｄ］  ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｅｓ」（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，１４９２−１４９５，１９８２）（非特許文献１）に記載されている。
【０００８】
一部のグルココルチコイドイソキサゾリジン誘導体が、同時継続特許出願ＷＯ２０１１／０２９５４７、ＷＯ２０１２／１２３４８２およびＷＯ２０１２／１２３４９３にも記載されている。
【０００９】
驚くべきことに、本発明の化合物は、全身暴露、選択性および作用の持続時間のような薬物動態的または薬力学的特性の向上を示すことが分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００６／００５６１１号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，１４９２−１４９５，１９８２
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、グルココルチコステロイド系の抗炎症性かつ抗アレルギー性の化合物、それらの調製方法、それらを含む組成物、治療的使用、および、呼吸器疾患を治療するための他の医薬有効成分との、中でも、β２−作動薬、抗ムスカリン様作用薬、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子κ−Ｂキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、鎮咳薬、粘液調節物質、粘液溶解薬、去痰薬／粘液動的調節物質、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、ＪＡＫの阻害剤、ＳＹＫの阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγの阻害剤、Ｍ３−拮抗薬／β２−作動薬（ＭＡＢＡ）およびＭ３−拮抗薬／ＰＤＥ４−阻害剤（ＭＡＰＩ）との組み合わせに関する。
【００１３】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物：
【００１４】
【化１】
2018162270.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒ１は、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、直鎖または分岐（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニル、−ＯＲ６、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで一または二以上の水素原子が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換され、Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ６は、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルであり、
Ｒ２は、一または二以上のハロゲン原子で任意に置換されているアリールである）、および、薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１６】
本発明において、特記しない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００１７】
「（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル」という用語は、炭素原子数が１〜１６である直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。前記基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エチル−ブチル、プロピル−ブチル、メチル−ブチル、エチル−メチル−プロピル、ヘキサデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル等である。
【００１８】
「（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニル」という表現は、一または二以上の二重結合を有し炭素原子数が２〜１８である直鎖または分岐炭素鎖を意味する。前記基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
【００１９】
「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」という表現は、炭素原子数３〜８のモノまたはビシクロ脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル等が挙げられる。
【００２０】
「（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル」という表現は、少なくとも一つの環炭素原子
がヘテロ原子またはヘテロ芳香族基（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）で置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。例えば、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。
【００２１】
「アリール」という表現は、６〜２０個の、好ましくは６〜１５個の環原子数であり、少なくとも一つの環が芳香族である一、二または三環式環系を意味する。
【００２２】
適当なアリール一環式系としては、例えば、ベンゼン基等が挙げられる。
【００２３】
適当なアリール二環式系としては、例えば、ナフタレン、ビフェニレン基等が挙げられる。
【００２４】
適当なアリール三環式系としては、例えば、フルオレン基等が挙げられる。
【００２５】
「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という表現は、アリールによりさらに置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００２６】
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、５〜２０個の、好ましくは５〜１５個の環原子数であり、少なくとも一つの環が芳香族であり、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子またはヘテロ芳香族基（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）である一、二または三環式環系を意味する。
【００２７】
適当なヘテロアリール一環式系としては、例えば、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジンおよび、テトラヒドロフランのようなフラン基、等が挙げられる。
【００２８】
適当なヘテロアリール二環式系としては、例えば、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾチオフェン基等が挙げられる。
【００２９】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも４ａ、４ｂ、５、６ａ、６ｂ、９ａ、１０ａおよび１０ｂ位に不斉中心を含み、従って、多くの立体異性体およびそれらの混合物として存在し得ることが、当業者には明らかである。
【００３０】
すなわち、本発明は、これらの型の全て、およびそれらの混合物にも関する。
【００３１】
立体炭素原子の立体化学が以下の式（Ｉ’）に報告されている如くであり、絶対配置が基の優先順位に基づくカーン−インゴールド−プレログ命名法により定められ、Ｒ１およびＲ２の意味が前述のように定義される一般式（Ｉ）で示される化合物が好ましい。
【００３２】
【化２】
2018162270.tif 000003
【００３３】
一つの好ましい態様において、式（Ｉ’）で示される化合物について、絶対配置は不斉中心４ａにおいて（Ｓ）であり、４ｂにおいて（Ｒ）であり、５において（Ｓ）であり、６ａにおいて（Ｓ）であり、６ｂにおいて（Ｒ）であり、９ａにおいて（Ｓ）であり、１０ａにおいて（Ｓ）であり、１０ｂにおいて（Ｓ）であり、１２において（Ｓ）である。
【００３４】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、特に薬学的に許容される酸と、酸付加塩を形成し得る。
【００３５】
式（Ｉ’）で示される化合物も包含する式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸；硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸のような脂肪族モノカルボン酸；乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸；マレイン酸、フマル酸、シュウ酸またはコハク酸のようなジカルボン酸；安息香酸のような芳香族カルボン酸；芳香族ヒドロキシ酸およびスルホン酸との塩が挙げられる。
【００３６】
これらの塩は、式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される化合物から、既知の塩形成手順により調製することができる。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物について以下に記載される全ての好ましい基または態様は、互いに組み合わせてよく、必要な変更を加えれば同様に適用されると解すべきである。
【００３８】
一般式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される化合物の好ましい群は、Ｒ１が、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、直鎖または分岐（Ｃ２−Ｃ１８）アルケニル、−ＯＲ６、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１６）アルキル、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、（Ｃ
３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール
からなる群より選択され、ここで一または二以上の水素原子が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルにより任意に置換されており、
Ｒ４およびＲ５が、独立に、Ｈまたは直鎖もしくは分岐（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ６が、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルであり、Ｒ２が、一または二以上のハロゲン原子により任意に置換されているアリールである群である。
【００３９】
この群の中で一層より好ましいものは、Ｒ１が、メチル、イソプロピル、エチル、ペンタデシル、ブチル、ヘキシル、ヘプタデセニル、メトキシ、メチルスルファニル、イソブチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、メチルプロパノキシ、ベンジル、ピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニルおよびフリルからなる群より選択され、Ｒ２がｐ−クロロフェニルである一般式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される化合物である。
【００４０】
以下、式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、「本発明の化合物」と称される。
【００４１】
本発明の好ましい化合物の例を以下に示す。
【００４２】
【表１−１】
2018162270.tif 000004
【００４３】
【表１−２】
2018162270.tif 000005
【００４４】
【表１−３】
2018162270.tif 000006
【００４５】
【表１−４】
2018162270.tif 000007
【００４６】
ここに記載の類似の手順および方法に従って、本発明の以下の好ましい化合物を得ることができる。
【００４７】
【表２−１】
2018162270.tif 000008
【００４８】
【表２−２】
2018162270.tif 000009
【００４９】
【表２−３】
2018162270.tif 000010
【００５０】
【表２−４】
2018162270.tif 000011
【００５１】
本発明は、本発明の化合物をそのものとしてまたは薬学的に許容される塩として含み、および一または二以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００５２】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として、または、呼吸器疾患の治療において近年用いられているものを含む他の医薬有効成分、例えば、β２−作動薬、抗ムスカリン様作用薬、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子κ−Ｂキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮咳薬、粘液調節物質、粘液溶解薬、去痰薬／粘液動的調節物質、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、ＪＡＫの阻害剤、ＳＹＫの阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγの阻害剤、Ｍ３−拮抗薬／β２−作動薬（ＭＡＢＡ）およびＭ３−拮抗薬／ＰＤＥ４−阻害剤（ＭＡＰＩ）と組み合わせて投与してよい。
【００５３】
本発明は、本発明の化合物そのものまたは薬学的に許容されるその塩と、カルモテロール、ＧＳＫ−６４２４４４、インダカテロール、ミルベテロール、アルホルモテロール、アルホルモテロール酒石酸塩、ホルモテロール、ホルモテロールフマル酸塩、サルメテロール、サルメテロールキシナホ酸塩、サルブタモール、アルブテロール、レブアルブテロール、テルブタリン、インダカテロール（ＱＡＢ−１４９）、ＡＺＤ−３１９９、ＢＩ−１７４４−ＣＬ、ＬＡＳ−１００９７７、ＧＳＫ１５９７９７、ＧＳＫ５９７９０、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ６４２４４４、ＧＳＫ６７８００７、ＧＳＫ９６１０８、バンブテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、クレンブテロール、レプロテロール、フェノテロール、ビトルテロール、ブロドキサテロール（ｂｒｏｄｘａｔｅｌｏｒ）およびＡＳＦ−１０２０並びにそれらの塩からなる群より選択されるβ２−作動薬との組み合わせも提供する。
【００５４】
本発明は、本発明の化合物そのものまたは薬学的に許容されるその塩と、アクリジニウム、チオトロピウム、チオトロピウム臭化物（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、トロスピウム、グリコピロレート、ＮＶＡ２３７、ＬＡＳ３４２７３、ＧＳＫ６５６３９８、ＧＳＫ２３３７０５、ＧＳＫ５７３１９、ＬＡＳ３５２０１、ＱＡＴ３７０およびオキシトロピウム塩からなる群より選択される抗ムスカリン様作用薬との組み合わせも提供する。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物そのものまたは薬学的に許容されるその塩と、ＡＮ−２７２８、ＡＮ−２８９８、ＣＢＳ−３５９５、アプレミラスト、ＥＬＢ−３５３、ＫＦ−６６４９０、Ｋ−３４、ＬＡＳ−３７７７９、ＩＢＦＢ−２１１９１３、ＡＷＤ−１２−２８１、シパンフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、ＢＡＹ１９−８００４およびＳＣＨ−３５１５９１、ＡＮ−６４１５、インダス（ｉｎｄｕｓ）−８２０１０、ＴＰＩ−ＰＤ３、ＥＬＢ−３５３、ＣＣ−１１０５０、ＧＳＫ−２５６０６６、オグレミラスト、ＯＸ−９１４、テトミラスト、ＭＥＭ−１４１４およびＲＰＬ−５５４からなる群より選択されるＰＤＥ４阻害剤との組み合わせも提供する。
【００５６】
本発明は、本発明の化合物そのものまたは薬学的に許容されるその塩と、セマピモド、タルマピモド、ピルフェニドン、ＰＨ−７９７８０４、ＧＳＫ−７２５、ＧＳＫ８５６５５３、ＧＳＫ６８１３２３、キノカインおよびロスマピモド並びにそれらの塩からなる群より選択されるＰ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤との組み合わせも提供する。
【００５７】
好ましい態様において、本発明は、本発明の化合物とＩＫＫ２阻害剤との組み合わせを提供する。
【００５８】
本発明は、本発明の化合物と、ＡＡＴ、ＡＤＣ−７８２８、アエリバ（ａｅｒｉｖａ）、ＴＡＰＩ、ＡＥ−３７６３、ＫＲＰ−１０９、ＡＸ−９６５７、ＰＯＬ−６０１４、ＡＥＲ−００２、ＡＧＴＣ−０１０６、レスプリバ（ｒｅｓｐｒｉｖａ）、ＡＺＤ−９６６８、ゼマイラ（ｚｅｍａｉｒａ）、ＡＡＴ  ＩＶ、ＰＧＸ−１００、  エラフィン、ＳＰＨＤ−４００、プロラスチンＣおよび吸入されたプロラスチンからなる群より選択されるＨＮＥ阻害剤との組み合わせも提供する。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物と、モンテルカスト、ザフィルルカストおよびプランルカストからなる群より選択されるロイコトリエン調節物質との組み合わせも提供する。
【００６０】
本発明は、本発明の化合物と、イブプロフェンおよびケトプロフェンからなる群より選択されるＮＳＡＩＤとの組み合わせも提供する。
【００６１】
本発明は、本発明の化合物と、コデインおよびデキストラモルファン（ｄｅｘｔｒａｍｏｒｐｈａｎ）からなる群より選択される鎮咳薬との組み合わせも提供する。
【００６２】
本発明は、本発明の化合物と、Ｎアセチルシステインおよびフドステインからなる群より選択される粘液溶解薬との組み合わせも提供する。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物と、アンブロキソール、高張液（例えば、生理食塩水またはマンニトール）および界面活性剤からなる群より選択される去痰薬／粘液動的調節物質との組み合わせも提供する。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物と、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ドルナーゼ−アルファおよびｒｈＤＮａｓｅ）およびヘリシジンからなる群より選択されるペプチド粘液溶解薬との組み合わせも提供する。
【００６５】
本発明は、本発明の化合物と、アジスロマイシン、トブラマイシンおよびアズトレオナムからなる群より選択される抗生物質との組み合わせも提供する。
【００６６】
本発明は、本発明の化合物と、ＩＮＳ−３７２１７、ジクワホソル、シベナデト、ＣＳ−００３、タルネタント、ＤＮＫ−３３３、ＭＳＩ−１９５６およびゲフィチニブからなる群より選択される粘液調節物質との組み合わせも提供する。
【００６７】
本発明は、本発明の化合物そのものまたは薬学的に許容されるその塩と、ＣＰ−６９０５５０およびＧＬＰＧ０６３４からなる群より選択されるＪＡＫの阻害剤との組み合わせも提供する。
【００６８】
本発明は、本発明の化合物そのものまたは薬学的に許容されるその塩と、Ｒ４０６、Ｒ３４３およびＰＲＴ０６２６０７からなる群より選択されるＳＹＫの阻害剤との組み合わせも提供する。
【００６９】
本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物も提供する。
【００７０】
本発明は、試験管内および／または生体内において炎症細胞の数、活動性および移動を低下させるための本発明の化合物の使用にも関する。
【００７１】
本発明は、炎症細胞の数、活動性および移動の低下が含まれる疾患の予防または治療において使用するための本発明の化合物にも関する。
【００７２】
さらなる局面において、本発明は、炎症細胞の数、活動性および移動の低下が含まれる疾患の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００７３】
特に、本発明の化合物を、単独でまたは一または二以上の有効成分と組み合わせて、喘息およびＣＯＰＤのような気道閉塞を特徴とする気道の疾患の予防および／または治療のために、投与することができる。
【００７４】
さらなる局面において、本発明は、炎症細胞の数、活動性および移動の低下が含まれる疾患の予防および／または治療のための薬剤の調製のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００７５】
さらに、本発明は、炎症細胞の数、活動性および移動の低下が含まれる疾患の予防および／または治療のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本発明は、吸入投与、注入投与、経口投与または鼻腔内投与に適している本発明の化合物の医薬製剤も提供する。
【００７７】
吸入性製剤としては、吸入性粉末、推進剤含有定量エアロゾルまたは推進剤非含有吸入性製剤が挙げられる。
【００７８】
本発明は、単回または反復投与ドライパウダー吸入器、定量吸入器またはネブライザー、特に本発明の化合物を含むソフトミストネブライザーであり得るデバイスにも関する。
【００７９】
本発明は、本発明の化合物の単独からなるまたは一または二以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせまたは混合してなる医薬組成物と、単回または反復投与ドライパウダー吸入器、定量吸入器またはネブライザーであり得るデバイスとを含むキットにも関する。
【００８０】
本発明の化合物は、従来の方法および技術に従って行われるまたは以下に記載するような種々の合成工程により調製することができる。
【００８１】
一つの態様において、本発明は、本発明の化合物およびその中間体を調製する方法を提供する。
【００８２】
前記の全ての事項から、適当な立体化学的形状の出発材料を選択することにより、式（Ｉ）で示される任意の可能な立体異性体を得ることができることが当業者には明らかである。
【００８３】
以下のスキームに記載のような式（Ｉ’）で示される化合を調製するために用いられる幾つかのプロセスを、式（Ｉ）で示される化合物に適用することもできる。
【００８４】
【化３】
2018162270.tif 000012
【００８５】
本発明の化合物を調製する手順
本発明の化合物は、置換基Ｒ１およびＲ２の性質により、前記スキームに記載の異なる経路に従って調製することができる。
【００８６】
通常、本発明の化合物は、入手容易な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて、一般的反応スキームに示された方法またはその改良法により調製することができる。これらの反応において、当業者によく知られている変形を利用することもできる。
【００８７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示される化合物から出発して、既知の方法により、既知の化合物から容易に調製することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２，２５，１４９２−１４９５）。これらは市販もされている。
【００８８】
式（ＩＶ）で示される化合物は、文献に報告されている標準的手順に従って都合よく調製することができる。例えば、それらは、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、酢酸カリウムのような塩基で処理することにより調製することができる。この反応は、通常、ＤＭＦのような適当な極性溶媒中において行われ、典型的には、８０〜１１０℃の温度範囲で０．５〜４時間進む。
【００８９】
式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＩＶ）で示される化合物を加水分解することにより調製することができる。この反応は、好ましくは、化合物（ＩＶ）を、カンジダ・アンタークティカ由来固定化リパーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０，１３１６５−１３１７２，１９９４）のような酵素の作用に付することにより行われる。
【００９０】
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、ニトロンの付加環化によりイソキサゾリジンを形成するための既知の手順を用いて、パラホルムアルデヒドの存在下における式（Ｖ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物との反応から出発して調製することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，１４９２−１４９５，１９８２）。この反応は、エタノールのようなプロトン性溶媒中、８０〜１００℃の範囲の温度で行うことが都合がよい。式（ＶＩ）で示されるヒドロキシルアミンは、市販されている、または、既知の手順を用いて、例えば、ボランピリジン錯体のような還元剤を用いてオキシムを還元することにより（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１９５５−１９６８，１９９７）、または、Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミンとハロゲン化アルキルのような適当なアルル化剤とを反応させることにより（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６，９６６−９７２，１９９８）、容易に調製することができる。
【００９１】
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物のヒドロキシル基の、エステル、炭酸塩、カルバミン酸塩またはチオ炭酸塩への転化は、記載されている合成経路（経路Ａ−Ｄ）に従って、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより容易に行うことができる。
【００９２】
当業者は、適切な場合には、合成経路が本発明のさらなる化合物の提供に適合するように、実験に具体的に記載されている条件に適当な変化を導入することができる。そのような変化としては、様々な化合物を生み出すための適当な出発材料の使用、溶媒および反応温度の変更、反応を類似の化学的役割に置き換えること、反応条件および試薬に感受性のある官能基の保護／脱保護ステージの導入または除去、並びに、化学的足場のさらなる官能化を意図した特定の合成ステップの導入または除去が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９３】
経路Ａに従って一般式（ＶＩＩ）で示される中間体を塩化アシル（ＶＩＩＩ）と反応させて一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることは、溶媒としてのＤＣＭ（ジクロロメタン）中、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン）またはピリジンのような塩基の存在下、室温で４〜５０時間行われることが都合良い。
【００９４】
また、経路Ｂによる一般式（ＶＩＩ）で示される化合物のヒドロキシル基のカルバミン酸塩への転化は、既知の手順に従って一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を一般式（ＩＸ）で示される化合物と反応させることにより容易に行うことができる。この反応は、溶媒としてのＤＣＭ中、ＤＭＡＰのような塩基の存在下、室温で４〜５０時間行われることが都合良い。
【００９５】
経路Ｃに従って、一般式（ＶＩＩ）で示される中間体をＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）と反応させ、続いて所望のアルコール（Ｘ）、チオール（ＸＩ）またはアミン（ＸＩＩ）を加えて一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることは、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、室温で４〜５０時間行われることが都合良い。
【００９６】
また、経路Ｄによる一般式（ＶＩＩ）で示される化合物のヒドロキシル基の一般式（Ｉ）で示される化合物への転化は、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物をＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）と反応させ、続いて一般式（ＶＩＩ）で示される化合物、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を加えることにより達成することができる。反応は、溶媒としてのＤＭＦ中、室温で４〜５０時間行われることが都合良い。
【００９７】
全ての先の記述から、記載した基のいずれもが、そのものとして、または任意の適当に保護された状態で存在し得ることが明らかである。
【００９８】
特に、中間体および化合物中に存在し不要な副反応および副産物を発生させ得る官能基は、アルキル化、アシル化、カップリングまたはスルホニル化が起こる前に、適切に保護される必要がある。同様に、前記反応の完了時に、これら同じ保護された基がその後に脱保護されることがある。
【００９９】
本発明において、特記しない限り、「保護基」という用語は、それが結合する基の機能を保存するように適合される保護基を意味する。典型的には、保護基は、アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基を保存するように用いられる。すなわち、適切な保護基としては、例えば、当業者によく知られているベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アルキルまたはベンジルエステル等が挙げられる［一般的参照として、２０  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．１９８１）を参照されたい］。
【０１００】
本発明の化合物は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与することが有利である。
【０１０１】
吸入経路で投与する場合、本発明の化合物の投与量は、０．０１〜２０ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／日の範囲が有利である。
【０１０２】
好ましくは、本発明の化合物は、単独でまたは他の有効成分と組み合わせて、喘息、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような閉塞性呼吸器疾患の予防および／または治療のために投与することができる。
【０１０３】
しかしながら、本発明の化合物は、炎症細胞の数、活動性および移動の低下が含まれるいかなる疾患の予防および／または治療のためにも投与することができる。
【０１０４】
そのような疾患の例としては、喘息および他のアレルギー性疾患、ＣＯＰＤ、急性鼻炎のような炎症を含む疾患；逆急性移植拒絶および選択された自己免疫疾患の急性増悪、骨髄移植における移植片対宿主疾患；関節リウマチおよび他の関節炎のような自己免疫疾患；全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎、乾癬のような皮膚症状；炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、自己免疫血液疾患、および多発性硬化症の急性増悪；腎臓、肝臓、心臓および他の器官の移植；ベーチェット急性眼症候群、内因性ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患およびネフローゼ症候群；ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；ＣＬＬに関わる自己免疫性溶血性貧血および血小板減少症；白血病および悪性リンパ腫が挙げられる。
【０１０５】
好ましくは、本発明の化合物は、喘息およびＣＯＰＤの軽症乃至急性重症症状のような呼吸器疾患の予防および／または治療のために投与することができる。
【実施例】
【０１０６】
本発明を、ここで、以下の実施例によりさらに説明する。
【０１０７】
報告された実験手順において、以下の略号を用いてよい：ＴＥＡ＝トリエチルアミン；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＲＴ＝室温；ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＩＰＥＡ＝エチルジイソプロピルアミン。
【０１０８】
（実施例１）
【０１０９】
【化４】
2018162270.tif 000013
【０１１０】
イソ酪酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物１）の調製
中間体２（６００ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９１ｍｌ、２．２４７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に含む攪拌下の溶液に、窒素雰囲気下５℃で、塩化イソブチリル（０．２３５ｍｌ、２．２４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５℃で１０分間および室温で１６時間攪拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１９６ｍｌ、１．１２４ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０．１１８ｍｌ、１．１２４ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。さらなるＤＩＰＥＡ（０．１９６ｍｌ、１．１２４ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０．１１８ｍｌ、１．１２４ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応混合物を室温で１時間および５０℃で１．５時間攪拌した。
【０１１１】
反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液および食塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにて、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９８：２〜ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９２：８のグラジエント溶出により精製して、純粋な化合物４８１ｍｇを得た（収率７１％；ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ  １０：９０においてＲｆ＝０．３７）。
【０１１２】
【数１】
2018162270.tif 000014
【０１１３】
表中に列挙した化合物は、中間体２を適当な塩化アシルでアシル化して、化合物１について既述したように調製した。
【０１１４】
【表３−１】
2018162270.tif 000015
【０１１５】
【表３−２】
2018162270.tif 000016
【０１１６】
【表３−３】
2018162270.tif 000017
【０１１７】
【表３−４】
2018162270.tif 000018
【０１１８】
【表３−５】
2018162270.tif 000019
【０１１９】
【表３−６】
2018162270.tif 000020
【０１２０】
（実施例２）
【０１２１】
【化５】
2018162270.tif 000021
【０１２２】
シクロペンタンカルボン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物１５）の調製
シクロペンタンカルボン酸（１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を２０分間攪拌した。中間体２（５３４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＥＤＣ＊ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をこの順番で加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。転化率をＴＬＣ分析（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ７／６）によりモニターした。反応液を０．６Ｎ  ＨＣｌで急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。回収した有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液および食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）、ピリジン（シクロペンタンカルボン酸を水層に移すために使用、２ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で処理して精製した。有機層を水で２回洗い、シリカパッド上で濾過した。化合物１５を固形物として得、真空にて５０℃で２時間乾燥させた（３００ｍｇ、収率４７．６％）。
【０１２３】
【数２】
2018162270.tif 000022
【０１２４】
表２に列挙する化合物は、対応するカルボン酸から出発して、化合物１５について既述したように調製した。
【０１２５】
【表４】
2018162270.tif 000023
【０１２６】
（実施例３）
【０１２７】
【化６】
2018162270.tif 000024
【０１２８】
炭酸イソブチル  ２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物１８）の調製
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体２（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、室温で、ＣＤＩ（１２７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌し、転化率はＴＬＣ分析により検出した（１００％ＥｔＯＡｃ）。反応混合物に０℃でイソブチルアルコール（１．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。微量の所望の生成物が観察された。次に、反応混合物を５０℃で４時間加熱すると、転化率が上昇した。５０℃で１２時間後、ＴＬＣ分析（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／７）により完全な転化が検出された。溶媒を真空下に蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理した。回収した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物をシリカパッド上で精製して化合物１８を得た（２４０ｍｇ、収率５８％）。
【０１２９】
【数３】
2018162270.tif 000025
【０１３０】
化合物１９は、ヘキシルアルコールから出発して、化合物１８について既述したように調製した。
【０１３１】
【表５】
2018162270.tif 000026
【０１３２】
（実施例４）
【０１３３】
【化７】
2018162270.tif 000027
【０１３４】
カルバミン酸ジメチル２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物２０）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の中間体２（３１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、室温で、ＣＤＩ（１１１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ＴＬＣ分析（１００％ＥｔＯＡｃ）により完全な転化を検出した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空下に蒸発させ、粗生成物をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、次に、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液を０℃で加え（１．１５ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２／８）により完全な転化を検出した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで処理した。回収した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物をシリカパッド上で精製し、次に、得られたベージュ色の固形物を、ヘキサン／酢酸エチル混合物（８／２、８ｍｌ）中で一晩研和した。濾過した固形物を真空下に５０℃で一定重量になるまで乾燥し、化合物２０を得た（２００ｍｇ、収率５７％）。
【０１３５】
【数４】
2018162270.tif 000028
【０１３６】
化合物２１は、メチルアミンから出発して、化合物２０について既述したように調製した。
【０１３７】
【表６】
2018162270.tif 000029
【０１３８】
（実施例５）
【０１３９】
【化８】
2018162270.tif 000030
【０１４０】
ピペラジン−１−カルボン酸２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチルエステル（化合物２２）の調製
ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中の中間体２（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、室温で、ＣＤＩ（１８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ＴＬＣ分析（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３／７）により、活性化中間体への完全な転化を検出した。反応混合物を１０℃に冷却し、次に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／７）により転化率を検出した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで処理した。回収した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗化合物である中間体３を、さらに精製することなく次のステップで用いた（２６０ｍｇ、収率３７％）。
【０１４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に中間体３（２６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（６３μｌ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に、脱塩水で急冷した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗い、次に、脱塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、原料化合物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ  ９９：１で溶出）、真空下にて５０℃で一定重量になるまで乾燥して、化合物２２を得た（１９０ｍｇ、収率８４％）。
【０１４２】
【数５】
2018162270.tif 000031
【０１４３】
以下の表に列挙する化合物は、対応する中間体から出発して、化合物２２について既述したように調製した。
【０１４４】
【表７−１】
2018162270.tif 000032
【０１４５】
【表７−２】
2018162270.tif 000033
【０１４６】
凡例
＊  ＮＭＲ
ｓ＝一重線
ｄ＝二重線
ｔ＝三重線
ｑ＝四重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ｍ＝多重線
ｂｒ＝ブロード
ＥＳＩ−ＰＯＳ＝エレクトロスプレー陽イオン化
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析。
【０１４７】
本発明の化合物の薬理学的活性
生体内研究
（実施例６）
リポ多糖類（ＬＰＳ）誘発肺好中球増加症
本発明に記載の化合物の有効性および作用時間を、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．Ｖｏｌ１６２．ｐｐ１４５５−１４６１，２０００に記載の方法を少し変更して、肺炎症の急性モデルにおいて生体内で評価した。
【０１４８】
試験は、スプラーグドーリー雄ラット（２００ｇ）について行った。
ＬＰＳの気管内注入により、ＢＡＬＦ中の好中球濃度が統計的に有意に増加し、急性進行中肺炎症が証明された。
【０１４９】
７５％阻害診断試験を提供するグルココルチコイドの投与量（ＥＤ７５投与量）について、化合物（体重１ｋｇ当たり０．０１〜１μｍｏｌｅｓ）を、懸濁液（０．９％ＮａＣｌ中にＴｗｅｅｎ  ８０を０．２％）として、ＬＰＳ攻撃の１時間前に気管内投与した。
【０１５０】
ＬＰＳ誘発肺好中球増加症への試験化合物の阻害効果の投与量−反応曲線を作成し、このバイオアッセイにおける有効性の評価基準として、グルココルチコイドのＥＤ５０投与量を採用した。本発明の代表的化合物についてのＥＤ５０投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０５〜０．１６μｍｏｌｅｓの範囲内であった。
【０１５１】
作用持続時間の評価を意図した第二の実験系において、化合物は、ＬＰＳ攻撃の２４時間前に、懸濁液としてＥＤ７５投与量で気管内投与した。最も興味深い化合物は、ＬＰＳ攻撃の２４時間前に投与したときに活性であった（５０％を超える阻害率）。
【０１５２】
試験管内研究
（実施例７）
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）移行アッセイプロトコール
本発明の化合物のＧＲ核移行の定量的測定を、ＡＳＳＡＹ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．，４（３），２６３−２７２，２００６に従って、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）により開発された酵素フラグメント相補性（ＥＦＣ）フォーマットにおける新規細胞系ＧＲ−移行アッセイにより行った。
【０１５３】
グルココルチコイドの不存在下では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）が、ヒートショックタンパクを含む種々のタンパクと複合されて細胞質ゾル中に存在する。
【０１５４】
グルココルチコイドが細胞膜を通して細胞質中に拡散しグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に結合すると、ヒートショックタンパク質が放出され、核内への移行が起こり、遺伝子転写が調節される。
【０１５５】
ＤｉｓｃｏｖｅＲｘアッセイは、加工されたＣＨＯ−Ｋ１バイオセンサー細胞中におけるＧＴ−移行の標識としてｂ−ガラクトシダーゼ（ｂ−ｇａｌ）のＥＦＣを用いる。ｂ−ｇａｌの酵素受容体（ＥＡ）フラグメントは、配列付加および改変の専用の組み合わせの使用により設計されているように、核内に存在する。ｂ−ｇａｌの小ペプチド酵素ドナー（ＥＤ）フラグメントを、ＧＲのＣ−末端に直接融合させ、受容体シグナルの不存在下に細胞質中に局在化させた。ＧＲ配位子に結合したときに、複合体は核に移行し、そこで、相補性により完全な酵素活性を回復し、ｂ−ｇａｌ活性を検出した。
【０１５６】
ｂ−ｇａｌのＮＬＳ−酵素受容体フラグメント（ＥＡ）およびｂ−ｇａｌのＧＲ−酵素ドナー（ＥＤ）フラグメントを安定的に発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、５％のＣＯ２と９５％の空気を含む加湿雰囲気下に、３７℃で、Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中に維持した。培地は、１０％のＦＢＳ、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ、ハイグロマイシン２５０μｇ／ｍｌおよびＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）５００μｇ／ｍｌを含んでいた。
【０１５７】
ＧＲ−移行は、細胞膜透過性試薬およびβ−ｇａｌ基質（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）を含むＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キットを用いて測定した。全ての化合物は、１０−１１〜１０−６Ｍの範囲の種々の濃度を用いてスクリーニングした。アッセイは、４８−穴（１つの穴当たり１０５個の細胞）で行った。スクリーニングした化合物を用いたインキュベーションは３７℃で２時間行った。ＤｉｓｃｏｖｅＲｘにより供給されるキットからの検出緩衝液を加え、室温で１時間インキュベーションすることにより検出を行った。ＣＥＮＴＲＯ  ＬＢ  ９６０マイクロプレートリーダー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、蛍光を検出した。
【０１５８】
Ｐｒｉｓｍ−ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０  Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、ＥＣ５０の統計的分析および決定を行った。
【０１５９】
ＧＲ移行を用いて調べた本発明の代表的化合物は、３．２ｎＭ〜２０７ｎＭの範囲のＥＣ５０を示した。
【０１６０】
（実施例８）
ＲＡＷ２６４．７マクロファージにおけるＬＰＳ−誘発一酸化窒素生成の阻害
本発明のコルチコステロイドの抗炎症性効果を試験するために、マクロファージネズミ細胞系ＲＡＷ  ２６４．７に基づく試験管内モデルを用いた。
【０１６１】
炎症過程中、誘発性イソ型ＮＯ生成酵素（ｉＮＯＳ）により大量の一酸化窒素（ＮＯ）が発生した。マクロファージにおける炎症反応を刺激するために、実験設定において、通常、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）を用いた。
【０１６２】
フェノールレッドを用いることなく培地（熱不活性化１０％ウシ胎仔血清、グルタミン２ｍＭ、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン０．１ｍｇ／ｍｌを補足したＲＰＭＩ）において細胞を成長させた。１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度になるまでＬＰＳと共に細胞を２４時間インキュベーションすることにより細胞刺激を誘発させた。ＬＰＳ暴露の１５分前に、ＤＭＳＯ（最終濃度０．１％）に混入された化合物を最終的所望濃度になるまで添加することにより、本発明の化合物による処理を行った。一酸化窒素生成の指標として、亜硝酸塩の濃度を、Ｇｒｉｅｓｓ比色分析反応（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０，２９−３６，２００４）を用いて、馴化培地において測定した。
【０１６３】
Ｐｒｉｓｍ−ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０  Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、ＩＣ５０の統計的分析および決定を行った。本発明の代表的化合物について試験したＩＣ５０値は、１２．２〜１５１ｎＭの範囲であった。
【０１６４】
（実施例９）
インターロイキン−８（ＩＬ−８）放出アッセイプロトコール
新規吸入コルチコステロイドの抗炎症性効果を評価するために、ヒト気道平滑筋細胞（ＡＳＭＣ）からのＴＮＦα−誘発ＩＬ−８放出の阻害における化合物の選択を調べた。
【０１６５】
種々の炎症媒介物質（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αまたはＩＬ−１β）に暴露されたｈＡＳＭＣは、表現型を変化させ、ケモカインおよびサイトカインを分泌することができ、それは、炎症細胞の活性化および補充により粘膜炎症性変化に関与する、または永続さえさせる場合がある（Ｄａｍｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｈｏｗａｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｃｈｕｎｇ，２０００；Ｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。
【０１６６】
最近のエビデンスは、炎症媒介物質により誘発されるケモカインおよびサイトカイン分泌が、ｈＡＳＭＣおよび肺線維芽細胞においてグルココルチコイドにより阻害されることを示している（Ｊｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｓｐｏｅｌｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｔｏｂｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２）。ステロイドは、炎症性遺伝子発現を調節する核因子−κＢおよび活性化タンパク−１のような活性化転写因子と活性化グルココルチコイド受容体との間の直接阻害相互作用により、ケモカインのサイトカイン誘発分泌を阻害することができる。さらに、グルココルチコイドは、ステロイドによりトランス活性化された遺伝子の一つであるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ、ＭＫＰ−１の効果的内因性阻害剤の迅速誘発によりｍＲＮＡの安定性を低下させることによって、ケモカイン発現を制御することができる（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。
【０１６７】
初代ヒト気道平滑筋細胞（ＡＳＭＣ）を、ＬＯＮＺＡ（Ｂａｓｅｌ、ＣＨ）から購入し、１０％のウシ胎仔血清、グルタミン２ｍＭ、ペニシリン１００Ｕおよびストレプロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１００μｇ／ｍｌを補足したＤＭＥＭ培地において、９５％の空気と５％のＣＯ２とからなる雰囲気中、３７℃で培養した。
【０１６８】
ＡＳＭＣを、４８−穴組織培養プレートにおいて１つの穴当たり１０４個の細胞の密度で、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ０．５ｍｌ中に接種し、５％のＣＯ２を用いて３７℃で２４時間成長させた。次に、細胞を、１８時間血清飢餓させてから、異なる濃度のＬＡＧＲＡ（１０−１２Ｍ−１０−６Ｍ、最終的ＤＭＳＯ濃度０．１％）で６０分間処理してから、ＴＮＦαで刺激した（ＡＳＭＣの最終的濃度：０．１ｎｇ／ｍｌ）。無血清ＤＭＥＭ中で１８時間インキュベーション後、上澄みへのＩＬ８の放出を、ＬＬＩＳＡキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて調べた。化合物の性能は、ＴＮＦαで刺激後に得られた投与量−反応曲線において最大の半分（５０％）のＩＬ−８放出を阻害することができる濃度［ＩＣ５０］として表現した。
【０１６９】
前記全ての値は、平均±標準誤差（ＳＥＭ）である。化合物の性能（最大の半分（５０％）の阻害濃度［ＩＣ５０］として表現）は、Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる４パラメーター非線形反
復曲線フィッティング分析から得た。Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いることにより、統計的分析、Ｓ字形曲線設計および分析を行った。
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月7日(2018.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ’）で示される化合物：
【化２】
2018162270.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、直鎖または分岐（Ｃ１−Ｃ１６）アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２は、ｐ−クロロフェニルである）
または、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ１は、メチル、イソプロピル、エチル、ペンタデシル、ブチル、ヘキシル、イソブチル、イソペンチル、ならびに、ｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、または、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
式（Ｉ’）で示される化合物について、
絶対配置は、不斉中心４ａにおいて（Ｓ）であり、４ｂにおいて（Ｒ）であり、５において（Ｓ）であり、６ａにおいて（Ｓ）であり、６ｂにおいて（Ｒ）であり、９ａにおいて（Ｓ）であり、１０ａにおいて（Ｓ）であり、１０ｂにおいて（Ｓ）であり、１２において（Ｓ）である
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、または、薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
イソ酪酸  ２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチル  エステル；
プロピオン酸  ２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチル  エステル；
ヘキサデカン酸  ２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチル  エステル；
ペンタン酸  ２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチル  エステル；
酢酸  ２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチル  エステル；
３−メチルブタン酸  ２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチル  エステル；
ピバル酸  ２−［（４ａＳ，４ｂＲ，５Ｓ，６ａＳ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２Ｓ）−８−（４−クロロ−フェニル）−４ｂ，１２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ−ジメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，８，９，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−テトラデカヒドロ−７−オキサ−８−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−６ｂ−イル］−２−オキソ−エチル  エステル；
である
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩を、一または二以上の薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩と、
β２−作動薬、抗ムスカリン様作用薬、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（Ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子κ−Ｂキナーゼサブユニットβ（ＩＫＫ２）阻害剤、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節物質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮咳薬、粘液調節物質、粘液溶解薬、去痰薬／粘液動的調節物質、ペプチド粘液溶解薬、抗生物質、ＪＡＫの阻害剤、ＳＹＫの阻害剤、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγの阻害剤、Ｍ３−拮抗薬／β２−作動薬（ＭＡＢＡ）およびＭ３−拮抗薬／ＰＤＥ４−阻害剤（ＭＡＰＩ）の群から選択される一または二以上の有効成分とを、組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
炎症細胞の数、活動性および移動の低下が含まれる疾患の予防および／または治療に用いる薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項９】
呼吸器疾患の予防および／または治療に用いる薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
喘息およびＣＯＰＤの予防および／または治療に用いる薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
単回または反復投与ドライパウダー吸入器、定量吸入器またはソフトミストネブライザーであってよい、請求項５に記載の医薬組成物を含むデバイス。