(57)【要約】      （修正有）【課題】精神病及び統合失調症を含むがこれらに限定されない様々な神経障害の処置に有用なチオフェン化合物、前記化合物を含む組成物、及びそれらの使用方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩。2018065830.tif 000161［Ｘは、Ｓ又はＯ；Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方は、ジヒドロピリミジン、ジヒドロキナゾリン、及びピリミジン基等から選択される；並びにＲ１ａ及びＲ１ｂの他方はＨ等；Ｒ２及びＲ３は、各々独立してＨ等；又はＲ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環等を形成する］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018065830.tif 000124
（式中、
Ｘは、ＳおよびＯから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は、複素環もしくはヘテロアリール環であり；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの他方は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；または
Ｒ１ａは、複素環もしくはヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；またはＲ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する）
またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方が、ジヒドロピリミジン、ジヒドロキナゾリン、およびピリミジン基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方が、１，６−ジヒドロピリミジン、１，４−ジヒドロピリミジン、およびピリミジンから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方が、ジヒドロピリミジン、およびピリミジン基から選択され、ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの他方が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；または
Ｒ１ａが、ジヒドロピリミジンおよびピリミジン基から選択され；ならびにＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方が、
【化２】
2018065830.tif 000125
（これらの式中、
Ｒ５は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子とが一緒に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成する）
から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａが、下記の構造：
【化３】
2018065830.tif 000126
によって表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａが、
【化４】
2018065830.tif 000127
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が
【化５】
2018065830.tif 000128
【化６】
2018065830.tif 000129
【化７】
2018065830.tif 000130
【化８】
2018065830.tif 000131
【化９】
2018065830.tif 000132
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子とが一緒に、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ａが、
【化１０】
2018065830.tif 000133
から選択され、
Ｙが、ＳまたはＯであり；
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａが、
【化１１】
2018065830.tif 000134
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が
【化１２】
2018065830.tif 000135
【化１３】
2018065830.tif 000136
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ａが、下記の構造：
【化１４】
2018065830.tif 000137
によって表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａが、
【化１５】
2018065830.tif 000138
から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が
【化１６】
2018065830.tif 000139
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａが、次の構造：
【化１７】
2018065830.tif 000140
によって表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１ａが、
【化１８】
2018065830.tif 000141
から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が
【化１９】
2018065830.tif 000142
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１ｂが、次の構造：
【化２０】
2018065830.tif 000143
によって表される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１ｂが、
【化２１】
2018065830.tif 000144
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、水素またはアルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
【化２２】
2018065830.tif 000145
【化２３】
2018065830.tif 000146
【化２４】
2018065830.tif 000147
【化２５】
2018065830.tif 000148
【化２６】
2018065830.tif 000149
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子とが一緒に、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１ｂが、
【化２７】
2018065830.tif 000150
から選択され、
Ｙが、ＳまたはＯであり；
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１ｂが、
【化２８】
2018065830.tif 000151
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり；ならびにＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、各々独立して、水素、ハロおよびアルキルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、
【化２９】
2018065830.tif 000152
【化３０】
2018065830.tif 000153
【化３１】
2018065830.tif 000154
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１ｂが、下記の構造：
【化３２】
2018065830.tif 000155
によって表される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１ｂが、
【化３３】
2018065830.tif 000156
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が
【化３４】
2018065830.tif 000157
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１ｂが、下記の構造：
【化３５】
2018065830.tif 000158
によって表される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１ｂが、
【化３６】
2018065830.tif 000159
から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、
【化３７】
2018065830.tif 000160
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＸがＳである、請求項１から請求項８、請求項１０から請求項１５、請求項１７、請求項１８、請求項２０から請求項２３、請求項２６から請求項２９、請求項３１、請求項３３および請求項３５から請求項３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＯである、請求項１から請求項８、請求項１０から請求項１５、請求項１７、請求項１８、請求項２０から請求項２３、請求項２６から請求項２９、請求項３１、請求項３３および請求項３５から請求項３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１ａが、複素環またはヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環またはヘテロアリール環を形成する、請求項１から請求項１９または請求項３８から請求項３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環またはヘテロアリール環を形成する、請求項１から請求項４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される、請求項１から請求項４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１から請求項４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４４】
治療または予防有効量の、請求項１から請求項４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、神経障害の処置方法。
【請求項４５】
前記障害が、統合失調症、統合失調症圏障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、薬物誘発精神病、精神情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット症候群、器質性またはＮＯＳ精神病、発作、激越、外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、躁病、季節性情動障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛に伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に随伴する認知機能障害（ＣＩＡＳ）、運動障害、下肢静止不能症候群、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、時差ボケ、医薬品の眠気を催す副作用、不眠症、物質乱用または依存症、嗜癖、摂食障害、性機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、および月経前ジスホリア（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｄｙｓｐｈｏｒｉａ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記障害が、精神病または統合失調症である、請求項４４または請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉ．技術分野
精神病および統合失調症を含むがこれらに限定されない様々な神経障害（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置に有用なチオフェン化合物、前記化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を本明細書において提供する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ．背景
中枢神経系障害は、広範な集団において異なる重症度で発症する。一般に、このクラスの障害の主な特徴としては、以前の機能レベルからの著しい低下を示す重大な認知および記憶機能障害が挙げられる。
【０００３】
統合失調症は、原因不明の精神病性障害であって、通常は早期成人期に初めて現れ、精神病症状、段階的進行および発現、ならびに／または社会的行動および専門能力の悪化などの特徴がその特徴である障害である。特徴的精神病症状は、思考内容の障害（例えば、多重の、断片的な、支離滅裂な、あり得ないもしくは単に妄想的な内容、または被害念慮）および心理障害（例えば、連合弛緩、想像力の飛躍、不可解なまでの支離滅裂さ）、ならびに認識力の障害（例えば、幻覚）、感情障害（例えば、表面的もしくは不適当な感情）、自己認識、意図、衝動および／または対人関係の障害、ならびに精神運動障害（例えば、緊張病）である。他の症状もこの障害に随伴する。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））を参照されたい。
【０００４】
統合失調症は、亜型（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ）に分類される。妄想型は、妄想および幻覚、ならびに思考障害、解体した行動および情動の平板化の不在を特徴とする。「破瓜型統合失調症」とういう名でも呼ばれており、思考障害と平坦な情動が一緒に存在する、解体型。顕著な精神運動障害が明白であり、症状としては、緊張性昏迷およびろう屈を挙げることができる、緊張型（ｃａｔａｃｏｎｉｃ  ｔｙｐｅ）。精神病症状が存在するが、妄想、解体または緊張型の基準を満たしていない、鑑別不能型。統合失調症の症状は、通常、３つの広いカテゴリー、すなわち陽性症状、陰性症状および認知症状、でそれら自体を顕在化する。陽性症状は、正常経験の「超過」、例えば、幻覚および妄想を表すものである。陰性症状は、患者が正常経験の欠如、例えば、無快楽（ａｎｈｅｄｏｎｉａ）および社会的交流の欠如を経験するものである。認知症状は、統合失調症の認知機能障害、例えば、持続的注意力の欠如および意思決定の欠陥に関係する。現行の抗精神病薬は、陽性症状の処置では成功することがあるが、陰性および認知症状にはあまりうまくいっていない。
【０００５】
認知機能障害には、認知機能または認知領域、例えば、作業記憶、注意および覚醒、言語学習および記憶、視覚的学習および記憶、推理および問題解決（例えば、実行機能、処理速度ならびに／または社会的認知）、の低下が含まれる。詳細には、認知機能障害は、注意の欠陥、解体した思考、緩慢な思考、理解困難、集中力低下、問題解決機能障害、記憶力低下、思考表現の困難、ならびに／または思考、感情および行動の統合の困難、または無関係な思考の消去の困難を示すことがある。
【０００６】
激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）は、敵意、極度の興奮、衝動制御不良、緊張および／または非協調性をはじめとする、広範な症状を伴う周知の行動障害である。激越は、老人に一般的であり、多くの場合、認知症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病に起因する認知症、ならびに卒中などの血管において発症する疾患による認知症、または多発脳卒中に起因する多発梗塞性認知症に随伴する。６５歳以上の人の推定５パーセントおよび８０歳以上の人の２０パーセント以下に認知症が発症し、これら罹患者のうちのほぼ半数は、行動異常、例えば、激越、徘徊および激しい発露を呈示する。激越行動はまた、認知機能低下のない老人において、および認知症以外の精神障害を有する者によって顕在化され得る。
【０００７】
認知症は、重大な記憶欠損を含む重度の認知機能障害を特徴とし、独立している場合もあり、またはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および多発性硬化症を含むがこれらに限定されない様々な疾患に内在する特徴的なものである場合もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、精神病および統合失調症を含むがこれらに限定されない様々な神経障害の有効な処置薬が大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＩＩＩ．要約
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018065830.tif 000002
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２およびＲ３は、本明細書中の他の箇所で定義する。）
またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。前記化合物は、様々な障害、例えば、精神病および統合失調症を含むがこれらに限定されない神経障害に有用である。
【００１０】
本明細書において提供する化合物と１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤とを含む組成物および剤形も、本明細書において提供する。本明細書において提供する組成物および剤形は、１つ以上の追加の活性成分をさらに含んでいてもよい。
【００１１】
本明細書において提供する化合物および組成物を使用する、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）のものを含む様々な神経障害の処置、予防および／または管理方法も、本明細書において提供する。１つの実施形態では、本明細書において提供する神経障害の１つ以上の症状を処置または管理する方法を本明細書において提供する。かかる神経障害としては、統合失調症、統合失調症圏障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、薬物誘発精神病（例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン）、精神情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット症候群、器質性またはＮＯＳ精神病、発作、激越、外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安、情動障害（例えば、うつ病、例えば大うつ病性障害および気分変調症；双極性障害、例えば双極性うつ病性障害；躁病；季節性情動障害；ならびに注意欠陥障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＡＤＨＤ））、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛に伴う感作、および炎症性疼痛）、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に随伴する認知機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ＣＩＡＳ）、運動障害、下肢静止不能症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｌｅｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＲＬＳ）、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、時差ボケ、医薬品の眠気を催す副作用、不眠症、物質乱用または依存症（例えば、ニコチン、コカイン）、嗜癖、摂食障害、性機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、および月経前ジスホリア（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｄｙｓｐｈｏｒｉａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
１つの実施形態では、精神病または統合失調症を処置、予防および／または管理する方法を本明細書において提供する。１つの実施形態では、精神病または統合失調症の１つ以上の症状を処置または管理する方法を本明細書において提供する。１つの実施形態では、対象、例えば、哺乳動物、例えば、数ある中でも、ヒト、齧歯動物（例えば、マウスおよびラットなど）、ネコ、イヌ、非ヒト霊長類などにおける精神病または統合失調症を処置、予防および／または管理する方法を本明細書において提供する。１つの実施形態において、前記方法は、本明細書において提供する化合物と中枢神経系の１つ以上の受容体とを接触させることを含む。１つの実施形態において、前記方法は、細胞と本明細書において提供する化合物とを接触させることを含む。例示的実施形態において、前記細胞は、脳細胞、例えば、神経細胞またはグリア細胞などである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ＩＶ．詳細な説明
別段の定義がない限り、本明細書において用いるすべての専門および科学用語は、通常の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。ある実施形態における略語は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，２３Ａにおいて定義されているとおりである。本明細書に引用するすべての出版物および特許は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
【００１４】
Ａ．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合の不定冠詞「ａ」および「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈による明確な別段の指示がない限り、単数の指示物ばかりでなく複数の指示物も含む。
【００１５】
本明細書において用いる場合、および別段の指示がない限り、用語「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状飽和一価炭化水素ラジカルを指し、前記アルキルは、１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。ある実施形態において、アルキルは、１から２０個の炭素原子（Ｃ１−２０）、１から１５個の炭素原子（Ｃ１−１５）、１から１２個の炭素原子（Ｃ１−１２）、１から１０個の炭素原子（Ｃ１−１０）もしくは１から６個の炭素原子（Ｃ１−６）を有する直鎖状飽和一価炭化水素ラジカル、または３から２０個の炭素原子（Ｃ３−２０）、３から１５個の炭素原子（Ｃ３−１５）、３から１２個の炭素原子（Ｃ３−１２）、３から１０個の炭素原子（Ｃ３−１０）もしくは３から６個の炭素原子（Ｃ３−６）の分岐鎖状飽和一価炭化水素ラジカルである。本明細書において用いる場合、直鎖状Ｃ１−６および分岐鎖状Ｃ３−６アルキル基を「低級アルキル」とも呼ぶ。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体形態、例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（すべての異性体形態、例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む）、ペンチル（すべての異性体形態を含む）、およびヘキシル（すべての異性体形態を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１から６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐鎖状飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、アルキルは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「アルケニル」は、１つ以上の、１つの実施形態では１から５の、炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖状または分岐鎖状一価炭化水素ラジカルを指す。前記アルケニルは、１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。用語「アルケニル」は、通常の当業者には理解されるように、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ］立体配置、または代替的に「Ｅ」および「Ｚ」立体配置を有するラジカルも包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２から６個の炭素原子の直鎖状不飽和一価炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐鎖状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、アルケニルは、２から２０個の炭素原子（Ｃ２−２０）、２から１５個の炭素原子（Ｃ２−１５）、２から１２個の炭素原子（Ｃ２−１２）、２から１０個の炭素原子（Ｃ２−１０）、もしくは２から６個の炭素原子（Ｃ２−６）の直鎖状一価炭化水素ラジカル、または３から２０個の炭素原子（Ｃ３−２０）、３から１５個の炭素原子（Ｃ３−１５）、３から１２個の炭素原子（Ｃ３−１２）、３から１０個の炭素原子（Ｃ３−１０）もしくは３から６個の炭素原子（Ｃ３−６）の分岐鎖状一価炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、アルケニルは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「アルキニル」は、１つ以上の、１つの実施形態では１から５の、炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状または分岐鎖状一価炭化水素ラジカルを指す。前記アルキニルは、１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。ある実施形態において、アルキニルは、２から２０個の炭素原子（Ｃ２−２０）、２から１５個の炭素原子（Ｃ２−１５）、２から１２個の炭素原子（Ｃ２−１２）、２から１０個の炭素原子（Ｃ２−１０）、もしくは２から６個の炭素原子（Ｃ２−６）の直鎖状一価炭化水素ラジカル、または３から２０個の炭素原子（Ｃ３−２０）、３から１５個の炭素原子（Ｃ３−１５）、３から１２個の炭素原子（Ｃ３−１２）、３から１０個の炭素原子（Ｃ３−１０）もしくは３から６個の炭素原子（Ｃ３−６）の分岐鎖状一価炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２から６炭素原子の直鎖状不飽和一価炭化水素ラジカルまたは３から６個の炭素原子の分岐鎖状不飽和一価炭化水素ラジカルを指す。ある実施形態において、アルキニルは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「シクロアルキル」は、１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい、環状完全または部分不飽和架橋および／または非架橋炭化水素ラジカルもしくは環システムを指す。ある実施形態において、シクロアルキルは、３から２０個の炭素原子（Ｃ３−２０）、３から１５個の炭素原子（Ｃ３−１５）、３から１２個の炭素原子（Ｃ３−１２）、３から１０個の炭素原子（Ｃ３−１０）もしくは３から７個の炭素原子（Ｃ３−７）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニルおよびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、シクロアルキルは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「ヘテロアルキル」は、述べられている数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳから成る群より選択される１個以上の、１つの実施形態では１から３個の、ヘテロ原子とから成る、安定した直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指し、ここで、前記窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、前記窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。１つの実施形態において、ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。１つの実施形態において、ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基がその分子の残部に付いている位置を含めて、ヘテロアルキル基の任意の位置（例えば、内部または末端位置）に配置され得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のような、２個以下のヘテロ原子が連続している場合もある。ある実施形態において、ヘテロアルキルは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「アルコキシル」は、述べられている数の炭素原子と、１個以上の、１つの実施形態では１から３個の、Ｏ原子とから成る、安定した直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指す。アルコキシルの例としては、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、アルコキシルは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「アミノアルキル」は、述べられている数の炭素原子と、１個以上の、１つの実施形態では１から３個の、Ｎ原子とから成る、安定した直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指す。アミノアルキルの例としては、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、アミノアルキルは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。一部の実施形態において、アミノアルキルは、１つ以上のハロで場合により置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含有する、場合により置換されていてもよい単環式または多環式ラジカルまたは環系を指す。ある実施形態において、アリールは、６から２０個、６から１５個、または６から１０個の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、アリールはまた、二環式、三環式または四環式炭素環であって、それらの環のうちの１つが芳香族であり、かつそれらの環のその他（単数または複数）が飽和されていてもよい、部分飽和されていてもよい、または芳香族であってもよいものである環、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）を指す。ある実施形態において、アリールは、二環式、三環式または四環式環系であって、それらの環の少なくとも１つが芳香族であり、かつそれらの環の１つ以上が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していながら飽和または部分飽和されているものである環であってもよい。ある実施形態において、前記アリールは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、アリールで置換されている一価アルキル基を指す。アラルキルの例としては、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない。ある実施形態において、アルキルおよびアリールは、両方とも、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルで置換されている一価アルキル基を指す。ある実施形態において、前記アルキルおよびシクロアルキルは、両方とも、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する少なくとも１つの芳香族環を含有する、場合により置換されていてもよい単環式または多環式ラジカルまたは環系を指す。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個のＯ原子、１もしくは２個のＳ原子、および／または１から４個のＮ原子を含有することができるが、但し、各環内のヘテロ原子の総数が４以下であること、および各環が少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件とする。ある実施形態において、ヘテロアリールは、５から２０個、５から１５個、または５から１０個の環原子を有する。ある実施形態において、ヘテロアリールはまた、二環式、三環式または四環式の環であって、それらの環のうちの１つが、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する芳香族であり、かつそれらの環のその他（単数または複数）が、飽和されていてもよく、部分飽和されていてもよく、または芳香族であってもよく、ならびに炭素環式であってもよく、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有してもよいものである環を指す。単環式ヘテロアリール環の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペルイミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ヘテロアリールは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である少なくとも１つの非芳香族環を含有する、場合により置換されていてもよい単環式または多環式ラジカルまたは環系を指す。ある実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル基は、３から２０個、３から１５個、３から１０個、３から８個、４から７個、または５から６個の環原子を有する。ある実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であって、縮合または架橋環系を含んでもよく、ならびに窒素または硫黄原子が場合により酸化されていてもよく、窒素原子が場合により四級化されていてもよく、環元素原子がオキソで場合により置換されていてもよく、および幾つかの環が、部分飽和もしくは完全飽和されていてもよく、または芳香族であってもよいものである環系である。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルを、ヘテロ原子または炭素原子で、主構造に結合してもよく、これにより、結果として安定した化合物が生成されることになる。例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環が１個以上のＯを含有するとき、そのヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルを「シクロアルコキシル」と呼ぶこともある。ある実施形態において、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、本明細書中の他の箇所に記載するように場合により置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物（ｈａｌｉｄｅ）」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００２８】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「水素」は、プロトン（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、および／またはこれらの混合物を包含する。本明細書に記載する化合物における水素によって占有される１つ以上の位置は、重水素および／または三重水素で富化されていることがある。かかる同位体富化類似体（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ａｎａｌｏｇ）は、市販元から得た適する同位体標識出発原料から調製することができ、または公知の文献手順を用いて調製することができる。
【００２９】
本明細書において用いる場合の用語「併用処置」は、対象に２つ以上の薬物を、両方の薬物および／またはそれらの代謝産物がその対象に同時に存在するように投与することを包含する。併用処置としては、別々の組成物での同時投与、異なる時間における別々の組成物での投与、または両方の薬物が存在する組成物での投与を挙げることができる。
【００３０】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「場合により置換されていてもよい」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルなどの基が、例えば、（ａ）１つ以上の、１つの実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑ１で各々が独立して場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；ならびに（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ［この場合、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）１つ以上の、１つの実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑ１で各々が場合により置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１つ以上の、１つの実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑ１で場合により置換されていてもよい］から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味することを意図したものである。本明細書において用いる場合、置換され得るすべての基は、別段の指定がない限り、「場合により置換されていてもよい」。
【００３１】
１つの実施形態において、各Ｑ１は、（ａ）シアノ、ハロおよびニトロ；ならびに（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；ならびに（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ［この場合、各Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇは、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する］から成る群より独立して選択される。
【００３２】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機酸および有機酸を含む、医薬的に許容され得る非毒性の酸から調製された塩を指す。適する非毒性の酸としては、例えば、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸（ｇｌｕｃｏｒｅｎｉｃ）、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含むがこれらに限定されない、無機および有機酸が挙げられる。
【００３３】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書において提供する化合物またはその塩を指す。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物である。ある実施形態では、本明細書に開示の化合物を溶媒和物として提供してもよい。ある実施形態では、本明細書に開示の化合物を水和物として提供してもよい。
【００３４】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「立体異性体」は、本明細書において提供するすべてのエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に／立体異性体的に純粋なおよびエナンチオマー的に／ジアステレオマー的に／立体異性体的に富化された化合物を包含する。
【００３５】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「立体異性体的に純粋な」は、化合物の１つの立体異性体を含む組成物であって、その化合物の他の立体異性体が実質的にない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物には、その化合物の反対のエナンチオマーが実質的にないことになる。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物には、その化合物の他のジアステレオマーが実質的にないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％より多く含み、およびその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含む；または、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％より多く含み、およびその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満含む；または、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％より多く含み、およびその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含む；または、その化合物の１つの立体異性体を約９７重量％より多く含み、およびその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む；または、その化合物の１つの立体異性体を約９９重量％より多く含み、およびその化合物の他の立体異性体を約１重量％未満含む。
【００３６】
本明細書において用いる場合、および別段の指示がない限り、用語「立体異性体的に富化された」は、化合物の１つの立体異性体を約５５重量％より多く含む、または、化合物の１つの立体異性体を約６０重量％より多く含む、または化合物の１つの立体異性体を約７０重量％より多く含む、または、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％より多く含む組成物を意味する。
【００３７】
本明細書において用いる場合、および別段の指示がない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な組成物を意味する。類似して、用語「エナンチオマー富化された」は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に富化された組成物を意味する。
【００３８】
ある実施形態において、本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、「光学活性の」および「エナンチオマー的に活性の」は、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率を有する、分子の集まりを指す。ある実施形態において、前記化合物は、問題のラセミ体の総重量に基づき約９５％以上の所望のエナンチオマーまたはジアステレオマーと約５％以下のあまり好ましくないエナンチオマーまたはジアステレオマーとを含む。
【００３９】
光学活性化合物を記載する際、接頭辞ＲおよびＳを用いて、そのキラル中心（単数または複数）の周りの分子の絶対立体配置を示す。（＋）および（−）を用いて、化合物の光学回転、すなわち、偏光面がその光学活性化合物によって回転される方向を示す。（−）接頭辞は、化合物が左旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を左につまり反時計回りに回転させることを示す。（＋）接頭辞は、化合物が右旋性であること、すなわち、化合物が偏光面を右につまり時計回りに回転させることを示す。しかし、光学回転の記号、（＋）および（−）は、分子の絶対立体配置、ＲおよびＳとは関係ない。
【００４０】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「約」または「おおよそ」は、通常の当業者によって決定されるような特定の値の許容され得る誤差を意味し、これは、その値の測定または判定の仕方にある程度依存する。ある実施形態において、用語「約」または「おおよそ」は、１、２、３または４以内の標準偏差を意味する。ある実施形態において、用語「約」または「おおよそ」は、所与の値または範囲の５０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％または０．０５％以内を意味する。
【００４１】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「医薬的に許容され得る担体」、「医薬的に許容され得る賦形剤」、「生理的に許容され得る担体」、または「生理的に許容され得る賦形剤」は、医薬的に許容され得る材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体フィラー、希釈剤、溶媒または封入材料を指す。１つの実施形態において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性であるという意味で、ならびに過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症を伴わない、妥当なリスク／ベネフィット比に見合った、ヒトおよび動物の組織または器官との接触使用に適しているという意味で、「医薬的に許容され得る」。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
【００４２】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「活性成分」および「活性物質」は、病態、障害または疾患の１つ以上の症状を処置、予防または改善するために、単独でまたは１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤との組み合わせで対象に投与される化合物を指す。本明細書において用いる場合、「活性成分」および「活性物質」は、本明細書に記載する化合物の光学活性異性体であってもよい。
【００４３】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「薬物」および「治療薬」は、病態、障害または疾患の１つ以上の症状を処置、予防、管理または改善するために対象に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。
【００４４】
本明細書において用いる場合、および別段の指示がない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、疾患もしくは障害の、またはその疾患もしくは障害に随伴する１つ以上の症状の、根治または改善を指す。１つの実施形態において、かかる症状は、処置される疾患または障害に随伴することが当業者に知られているものである。ある実施形態において、これらの用語は、かかる疾患または障害を有する対象への１つ以上の予防または治療薬の投与の結果として生ずる、その疾患または障害の拡大または悪化の最小化を指す。一部の実施形態において、これらの用語は、本明細書において提供する化合物を、特定の疾患の症状の発症後に他の追加の活性薬剤とともにまたはなしで投与することを指す。
【００４５】
本明細書において用いる場合、および別段の指示がない限り、用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患もしくは障害の、またはその疾患もしくは障害に随伴する１つ以上の症状の、発症、再発または拡大の予防を指す。１つの実施形態において、かかる症状は、予防される疾患または障害に随伴することが当業者に知られているものである。ある実施形態において、これらの用語は、症状の発症前の、特に、本明細書において提供する疾患または障害のリスクがある患者に対する、他の追加の活性化合物を伴うまたは伴わない本明細書において提供する化合物での処置または該化合物の投与を指す。これらの用語は、特定の疾患の症状の阻害または減少を包含する。特に、疾患の家族歴を有する患者は、ある実施形態では予防レジメンの候補者である。加えて、症状を再発する病歴を有する患者もまた予防の潜在的候補者である。この関連で、用語「予防」は、用語「予防的処置」と交換可能に用いられることがある。
【００４６】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「管理する」、「管理すること」および「管理」は、疾患もしくは障害の、またはその疾患もしくは障害に随伴する１つ以上の症状の、進行、拡大または悪化を予防することまたは遅らせることを指す。１つの実施形態において、かかる症状は、管理される疾患または障害に随伴することが当業者に知られているものである。多くの場合、対象が予防および／または治療薬から得る有益効果は、その疾患または障害の治癒をもたらさない。この関連で、用語「管理すること」は、特定の疾患に罹患したことがあった患者を、その疾患の再発を予防または最小化しようとして処置することを包含する。
【００４７】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患もしくは障害を処置もしくは管理する上で治療的恩恵をもたらすのに十分な量、またはその疾患もしくは障害に随伴する１つ以上の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患または障害を処置または管理する上で治療的恩恵をもたらす、治療薬の単独でのまたは他の療法と併用での量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全般を向上させる量、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を減少させるもしくは回避する量、または別の治療薬の治療有効性を強化する量を包含することができる。
【００４８】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患もしくは障害を予防するまたはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、疾患を予防する上で予防的恩恵をもたらす、治療薬の単独でのまたは他の薬剤と併用での量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全般を向上させる量、または別の予防薬の予防有効性を強化する量を包含することができる。
【００４９】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスおよびこれらに類するもの含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を含むように本明細書では定義される。特定の実施形態において、対象はヒトである。
【００５０】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「神経障害」は、哺乳動物の中枢または末梢神経系のあらゆる病態を指す。用語「神経障害」は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋委縮性側索硬化症）、神経精神障害（例えば、統合失調症および不安、例えば全般性不安障害）および情動障害（例えば、うつ病、双極性障害、躁状態、および注意欠陥障害）を含むが、これらに限定されない。例示的神経障害としては、ＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症候群、多発梗塞性認知症、てんかん重積状態（ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｃｔｉｃｕｓ）、挫傷（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、ウイルス感染誘発神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、てんかん、良性健忘症、非開放性頭部損傷、睡眠障害、大うつ病性障害、気分変調症、季節性情動障害、認知症、運動障害、精神病、アルコール中毒、外傷後ストレス障害、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。「神経障害」には、前記障害に随伴するあらゆる病態も含まれる。例えば、神経変性障害を処置する方法は、神経変性障害に随伴する記憶喪失および／または認知喪失を処置する方法を含む。例示的方法としては、神経変性障害に特有のニューロン機能の喪失の処置または予防も挙げられよう。「神経障害」はまた、モノアミン（例えば、ノルエピネフリン）シグナル伝達経路（例えば、心臓血管疾患）に少なくともある程度は関係づけられるあらゆる疾患または病態を含む。
【００５１】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「精神病」、「統合失調症」、「強迫性障害」、「物質乱用」、「不安」、「摂食障害」、「片頭痛」および本明細書中の他の箇所に記載する他のＣＮＳもしくは神経障害を、本明細書では、当該技術分野におけるそれらの通義と矛盾しないように用いている。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈＥｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））を参照されたい。
【００５２】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「発作」は、神経障害を指し、「痙攣」と交換可能に用いられることがあるが、多くのタイプの発作があり、それらの一部は、痙攣ではなく軽微なまたは軽度の症状を有する。１つの実施形態において、本明細書において用いる場合の用語「発作」は、「痙攣」を包含することを意図したものである。一部の実施形態において、発作は、脳内の無秩序で突発的な電気的活性によって引き起こされることがある。痙攣は、筋肉が反復的に収縮・弛緩する、急速で制御不能な震えである。別段の指定がない限り、用語「痙攣」および「発作」を、本明細書では、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈＥｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））において見つけられるような通義に従って用いている。
【００５３】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「情動障害」は、うつ病、注意欠陥障害、多動を伴う注意欠陥障害、双極性障害、および躁病、ならびにこれらに類するものを含む。
【００５４】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「うつ病」は、大うつ病性障害（ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＭＤＤ）または単極性うつ病性障害、気分変調症、季節性情動障害（ｓｅａｓｏｎａｌ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＳＡＤ）、および双極性うつ病性障害を含むがこれらに限定されない、すべての形態のうつ病を含む。「大うつ病性障害」を、本明細書では、「単極性うつ病性障害」および「大うつ病」と交換可能に用いている。「うつ病」は、うつ病に通常随伴するあらゆる病態、例えば、すべての形態の疲労（例えば、慢性疲労症候群）および認知障害も含むことができる。
【００５５】
別段の指定がない限り、用語「双極性障害」および「躁病」を、本明細書では、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈＥｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））において見つけられるような通義に従って用いている。
【００５６】
別段の指定がない限り、用語「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）および「多動を伴う注意欠陥障害」（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ：ＡＤＤＨ）または「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＨＤ）を、本明細書では、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈＥｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９７）（ＤＳＭ−ＩＶ（商標））において見つけられるような通義に従って用いている。
【００５７】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「疼痛」は、不快な感覚的および感情的体験を指す。別段の指定がない限り、本明細書において用いる場合、の用語「疼痛」は、刺激および神経反応の点から説明される疼痛、例えば、体性疼痛（侵害刺激に対する正常な神経反応）および神経障害性疼痛（明確な侵害性入力を多くの場合伴わない、損傷したまたは改変された感覚経路の異常反応；時間的にカテゴリー分けされる疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛；その重症度、例えば、軽度、中等度または重度、の点からカテゴリー分けされる疼痛；ならびに疾患状態または症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血および糖尿病性末梢神経障害性疼痛を含む、すべてのカテゴリーの疼痛を指す（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１２ｔｈ  ｅｄ．１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照されたい；各々、それら全体が参照により本明細書に援用されている）。「疼痛」は、混合病因型疼痛（ｍｉｘｅｄ  ｅｔｉｏｌｏｇｙ  ｐａｉｎ）、二重機序型疼痛（ｄｕａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｐａｉｎ）、異痛、灼熱痛、中枢性疼痛、知覚過敏、ヒペルパチー、知覚不全および痛覚過敏を含むことを意図したものでもある。１つの実施形態において、用語「疼痛」は、神経系の機能不全に起因する疼痛：器質性疼痛状態であって、神経障害性疼痛の臨床的特徴および可能な共通病態生理学的機序を共有するが、神経系のいずれかの部分における識別可能な病変によって開始されない疼痛状態を含む。
【００５８】
別段の指定がない限り、本明細書において用いる場合の用語「体性疼痛」は、侵害刺激、例えば、損傷または疾病、例えば、外傷、火傷、感染、炎症、または疾患過程、例えば癌に対する正常な神経反応を指し、皮膚痛（例えば、皮膚、筋肉または関節由来のもの）と内蔵痛（例えば、器官由来のもの）の両方を含む。
【００５９】
別段の指定がない限り、本明細書において用いる場合の用語「神経障害性疼痛」は、神経系に対する障害に起因する神経学的病態の混成群を指す。この用語は、末梢および／または中枢感覚経路に対する傷害もしくは該経路の機能不全に起因する疼痛、ならびに神経系の機能不全に起因する疼痛であって、多くの場合、明らかな侵害性入力なしで起こるまたは持続する疼痛も指す。これは、中枢神経障害性疼痛ばかりでなく末梢神経障害に関連した疼痛も含む。一般的なタイプの末梢神経障害性疼痛としては、糖尿病性神経障害（糖尿病性末梢神経障害性疼痛、またはＤＮ、ＤＰＮもしくはＤＰＮＰとも呼ばれる）、ヘルペス後神経痛（ｐｏｓｔ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ：ＰＨＮ）、および三叉神経痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ：ＴＧＮ）が挙げられる。脳または脊髄への障害に関わる中枢神経障害性疼痛は、卒中、脊髄損傷後に、および多発性硬化症の結果として起こる場合があり、これもまたこの用語に包含される。神経障害性疼痛の定義に含まれることが意図される他のタイプの疼痛としては、神経障害性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発疼痛、幻肢痛、および複合性局所疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、この用語は、感覚消失、異痛（非侵害刺激が疼痛を生じさせる）、痛覚過敏およびヒペルパチー（遅延知覚、加重、および有痛残感覚）を含むがこれらに限定されない、神経障害性疼痛の一般的な臨床的特徴も包含する。疼痛は、多くの場合、侵害受容性タイプと神経障害性タイプの組み合わせ、例えば、機械的脊椎疼痛と神経根症またはミエロパチーとの組み合わせである。
【００６０】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「急性疼痛」は、侵襲的手技、外傷および疾患に典型的に随伴する侵害性化学的、熱的または機械的刺激に対する正常な、予測される生理反応を指す。それは、一般に時限的であり、ならびに組織損傷の恐れがあるおよび／または組織損傷を生じさせる刺激に対する適切な応答と見ることができる。この用語は、短期または突然発症によって特徴づけられる疼痛も指す。
【００６１】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「慢性疼痛」は、広範な障害、例えば、外傷、悪性疾患および慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、の際に起こる疼痛を包含する。慢性疼痛は、約６か月より長く続くこともある。加えて、慢性疼痛の強度は、侵害刺激または基礎過程の強度と不釣り合いであることがある。この用語は、慢性障害に随伴する疼痛、または基礎障害の解消もしくは傷害の治癒以降も持続する疼痛であって、多くの場合、該基礎過程から予測されるよりも強い疼痛も指す。それは、しばしば再発されることがある。
【００６２】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「炎症性疼痛」は、組織損傷およびその結果として生ずる炎症過程に反応しての疼痛である。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理反応を惹起する点で適応を助ける。しかし、炎症は、ニューロン機能にも作用することがある。ＣＯＸ２酵素、ブラジキニンおよび他の物質によって誘導されるＰＧＥ２をはじめとする炎症媒介因子は、疼痛伝達ニューロン上の受容体に結合し、それらの機能を改変し、その結果、それらの興奮性を増加させ、およびしたがって痛覚を増させる。多くの慢性疼痛は、炎症性要素を有する。この用語は、炎症または免疫系障害の症状または結果として引き起こされる疼痛も指す。
【００６３】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「内臓痛」は、内臓に位置する疼痛を指す。
【００６４】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「混合病因型疼痛」は、炎症性要素と神経障害性要素両方を含む疼痛を指す。
【００６５】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「二重機序型疼痛」は、末梢性感作と中枢性感作両方によって増幅および維持される疼痛を指す。
【００６６】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「灼熱痛」は、外傷性神経損傷後の持続的灼熱、異痛およびヒペルパチーの症候群であって、多くの場合、血管運動および発汗運動機能不全ならびに後の栄養性変化と合併した症候群を指す。本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「中枢性疼痛」は、中枢神経系における原発病変または機能不全によって開始される疼痛を指す。
【００６７】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「知覚過敏」は、特殊感覚を除く、刺激に対する感度増加を指す。
【００６８】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「ヒペルパチー」は、刺激、特に反復刺激に対する異常有痛反応、ならびに閾値増加を特徴とする、有痛症候群を指す。それは、異痛、知覚過敏、痛覚過敏、または知覚不全とともに起こることもある。
【００６９】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「知覚不全」は、自然発生的であっても、または誘発されたものであっても、不快な知覚異常を指す。ある実施形態において、知覚不全は、痛覚過敏および異痛を含む。
【００７０】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「痛覚過敏」は、通常は痛い刺激に対する反応増加を指す。それは、閾値上刺激による疼痛増加を表す。
【００７１】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「異痛」は、通常は疼痛を誘発しない刺激に起因する疼痛を指す。
【００７２】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「糖尿病性末梢神経障害性疼痛」（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ＤＰＮＰ）は、糖尿病性神経障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ＤＮ）または糖尿病性末梢神経障害とも呼ばれ、糖尿病に随伴する神経障害によって引き起こされる慢性疼痛を指す。ＤＰＮＰの古典的概要説明は、「灼熱」痛または「電撃」痛としてばかりでなく、重度のうずく痛みとしても説明され得る、足の疼痛または刺痛である。それほど多くはないが、患者は、その疼痛を痒いような、かきむしるような、または歯痛のようなと説明することがある。この疼痛は、異痛および痛覚過敏を伴うことがあり、しびれ感などの症状がないこともある。
【００７３】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「ヘルペス後神経痛」は、「帯状疱疹後神経痛」（ｐｏｓｔｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ：ＰＨＮ）とも呼ばれ、神経線維および皮膚において発症する有痛病態を指す。特定の理論により拘束されるものではないが、それは、帯状疱疹の合併症、すなわち、初期に水痘を引き起こす水痘−帯状疱疹ウイルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ  ｖｉｒｕｓ：ＶＺＶ）の二次的発生である。
【００７４】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「神経障害性癌性疼痛」は、癌の結果としての末梢神経障害性疼痛を指し、浸潤によりまたは腫瘍による神経の圧縮により直接引き起こされる場合もあり、または放射線療法および化学療法などの癌処置により間接的に引き起こされる場合もある（化学療法誘発神経障害）。
【００７５】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ末梢神経障害」または「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連神経障害」は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳによって引き起こされる末梢神経障害、例えば、急性または慢性炎症性脱髄性神経障害（それぞれ、ａｃｕｔｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ＡＩＤＰ、およびｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ＣＩＤＰ）、ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳを処置するために使用される薬物の副作用の結果として生ずる末梢神経障害を指す。
【００７６】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「幻肢痛」は、切断された四肢がかつてあった場所から来るように思われる疼痛を指す。幻肢痛は、麻痺後（例えば、脊髄損傷後）に四肢において起こる場合もある。「幻肢痛」は、通常は本質的に慢性である。
【００７７】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「三叉神経痛」（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ：ＴＮ）は、神経の枝が分布している顔面領域（唇、眼、鼻、頭皮、額、上顎、および下顎）における激しい、刺すような、電気ショックのような疼痛の発現を引き起こす第５脳神経（三叉神経）の障害を指す。それは、「自殺病」としても知られている。
【００７８】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「複合性局所疼痛症候群」（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＣＲＰＳ）は、以前は「反射性交感神経性ジストロフィー」（ｒｅｆｌｅｘ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ：ＲＳＤ）として知られていたものであり、基本的な症状が継続する慢性疼痛病態であって、継時的に良くなるのではなく悪化する、傷害の重症度に比例しない強い疼痛を指す。この用語は、末梢神経以外の組織損傷によって引き起こされる病態を含む１型ＣＲＰＳ、および症状が主要神経損傷によって誘発される、時には灼熱痛と呼ばれる２型ＣＲＰＳを包含する。
【００７９】
本明細書において用いる場合、および別段の指定がない限り、用語「線維筋痛」は、疲労および一定の範囲の他の症状を伴う、散在性または特異的筋肉、関節または骨痛を特徴とする慢性病態を指す。以前は、線維筋痛は、結合組織炎、慢性筋肉痛症候群、心因性リウマチおよび緊張性筋肉痛などの他の名前で知られていた。
【００８０】
Ｂ．化合物
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2018065830.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＳおよびＯから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）もしくはヘテロアリール環であり；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの他方は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；または
Ｒ１ａは、複素環もしくはヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成し；ならびに
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；またはＲ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する）
またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００８１】
１つの実施形態では、
Ｘが、ＳおよびＯから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方が、複素環もしくはヘテロアリール環であり；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの他方が、水素、ハロ、アルキルおよびアリールから選択され；または
Ｒ１ａが、複素環もしくはヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキルもしくはアリール環を形成し；ならびに
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、ハロ、アルキルおよびアリールから選択され；またはＲ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキルもしくはアリール環を形成する、
本明細書中の他の箇所で定義するとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００８２】
１つの実施形態において、Ｘは、ＳまたはＯである。１つの実施形態において、Ｘは、Ｓである。１つの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００８３】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環またはヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂは、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される。１つのかかる実施形態において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、アルキルおよびアリールから選択される。１つのかかる実施形態において、Ｒ１ｂは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニルから選択される。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、ハロである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、シアノである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、アルコキシルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、アルケニルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、アルキニルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、シクロアルキルアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、アリールである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、アラルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、ヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり、およびＲ１ｂは、ヘテロアリールである。
【００８５】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、ハロである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、シアノである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、アルコキシルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、アルケニルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、アルキニルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、シクロアルキルアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、アリールである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、アラルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、ヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ｂは、ヘテロアリールである。
【００８６】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環またはヘテロアリール環であり；およびＲ１ａは、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される。１つのかかる実施形態において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、アルキルおよびアリールから選択される。１つのかかる実施形態において、Ｒ１ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニルから選択される。
【００８７】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、ハロである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、シアノである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、アルコキシルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、アルケニルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、アルキニルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、シクロアルキルアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、アリールである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、アラルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、ヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、複素環であり、およびＲ１ａは、ヘテロアリールである。
【００８８】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、ハロである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、シアノである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、アルコキシルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、アルケニルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、アルキニルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、シクロアルキルアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、アリールである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、アラルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、ヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ヘテロアリール環であり、およびＲ１ａは、ヘテロアリールである。
【００８９】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環もしくはヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する。
【００９０】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、アリール環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、複素環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、ヘテロアリール環を形成する。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、アリール環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、複素環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロアリール環であり；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、ヘテロアリール環を形成する。
【００９２】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、シクロアルキルまたはアリール環である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはフェニル環である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、これらの各々は、ハロ、アルキルまたはアルコキシルで場合により置換されていてもよい。１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシルで場合により置換されていてもよい。１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、場合により置換されていてもよいシクロヘキシルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、非置換シクロヘキシルである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、場合により置換されていてもよいアリール環（例えば、フェニル）である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、非置換フェニル環である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂおよびＲ２によって形成される環は、一置換フェニル環（例えば、３−クロロフェニルまたは４−クロロフェニル）である。
【００９３】
１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される。
【００９４】
１つの実施形態において、Ｒ２は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ２は、ハロ（例えば、クロロ）である。１つの実施形態において、Ｒ２は、シアノである。１つの実施形態において、Ｒ２は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。１つの実施形態において、Ｒ２は、アルコキシルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、アルケニルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、アルキニルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、シクロアルキルアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、アリール（例えば、フェニル）である。１つの実施形態において、Ｒ２は、アラルキルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキルおよびアリールから選択される。１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニルから選択される。
【００９５】
１つの実施形態において、Ｒ３は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ３は、ハロ（例えば、フルオロまたはブロモ）である。１つの実施形態において、Ｒ３は、シアノである。１つの実施形態において、Ｒ３は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。１つの実施形態において、Ｒ３は、アルコキシルである。１つの実施形態において、Ｒ３は、アルケニルである。１つの実施形態において、Ｒ３は、アルキニルである。１つの実施形態において、Ｒ３は、シクロアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ３は、シクロアルキルアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ３は、アリール（例えば、フェニルまたは４−フルオロフェニル）である。１つの実施形態において、Ｒ３は、アラルキルである。１つの実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルである。１つの実施形態において、Ｒ３は、ヘテロアリールである。１つの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキルおよびアリールから選択される。１つの実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびフェニルから選択される。
【００９６】
１つの実施形態では、Ｒ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する。１つの実施形態では、Ｒ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環を形成する。１つの実施形態では、Ｒ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、アリール環を形成する。１つの実施形態では、Ｒ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、複素環を形成する。１つの実施形態では、Ｒ２とＲ３とそれらが結合している原子とが一緒になって、ヘテロアリール環を形成する。
【００９７】
１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、シクロアルキルまたはアリール環である。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはフェニル環である。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはフェニル環であり、これらの各々は、ハロ、アルキルまたはアルコキシルで場合により置換されていてもよい。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはフェニル環であり、これらの各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシルで場合により置換されていてもよい。
【００９８】
１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、場合により置換されていてもよいシクロペンチルである。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、非置換シクロペンチルである。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、場合により置換されていてもよいシクロヘキシルである。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、非置換シクロヘキシルである。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、場合により置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）である。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、非置換フェニルである。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、一置換フェニル（例えば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニルまたは４−メトキシフェニル）である。１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ３によって形成される環は、二置換フェニル（例えば、３，４−ジクロロフェニル）である。
【００９９】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は、ジヒドロピリミジン、ジヒドロキナゾリンおよびピリミジン基から選択される。
【０１００】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ジヒドロピリミジンおよびピリミジン基から選択される。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ジヒドロピリミジン基である。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ピリミジン基である。
【０１０１】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ジヒドロピリミジンおよびピリミジン基から選択される。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ジヒドロピリミジン基である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ピリミジン基である。
【０１０２】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は、１，６−ジヒドロピリミジン、１，４−ジヒドロピリミジンおよびピリミジンから選択される。
【０１０３】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、１，６−ジヒドロピリミジン、１，４−ジヒドロピリミジンまたはピリミジンから選択される。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、１，６−ジヒドロピリミジンである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、１，４−ジヒドロピリミジンである。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ピリミジンである。
【０１０４】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、１，６−ジヒドロピリミジン、１，４−ジヒドロピリミジンまたはピリミジンから選択される。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、１，６−ジヒドロピリミジンである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、１，４−ジヒドロピリミジンである。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ピリミジンである。
【０１０５】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は、複素環またはヘテロアリール環であり；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの他方は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される；但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの他方は、１，６−ジヒドロピリミジン、１，４−ジヒドロピリミジンまたはピリミジン環でないことを条件とする。
【０１０６】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方は、１，６−ジヒドロピリミジン、１，４−ジヒドロピリミジンまたはピリミジン環であり；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの他方は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される；但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの他方は、１，６−ジヒドロピリミジン、１，４−ジヒドロピリミジンまたはピリミジン環でないことを条件とする。
【０１０７】
１つの実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのいずれかは、ジヒドロピリジンおよびピリミジン基から選択され；ならびにＲ１ａおよびＲ１ｂの他方は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され；またはＲ１ａが、ジヒドロピリミジンおよびピリミジンから選択され；およびＲ１ｂとＲ２とそれらが結合している原子とが一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環、好ましくはシクロアルキル環またはアリール環を形成する。
【０１０８】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、アリール（例えば、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、または４−フルオロフェニル）である。１つの実施形態において、Ｒ１ａは、ヘテロシクリルである。
【０１０９】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、
【化３】
2018065830.tif 000004
（これらの式中、
Ｒ５は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子とが一緒に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキ環ルもしくはヘテロシクリル環を形成する）
から選択される。
【０１１０】
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【０１１１】
１つの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１１２】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、次の構造：
【化４】
2018065830.tif 000005
によって表される。
【０１１３】
１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１１４】
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルから選択され；ならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１１５】
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ５は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０１１６】
１つの実施形態において、Ｒ６は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ６は、アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、アミノである。１つの実施形態において、Ｒ６は、アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはメチルアミノ）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、アリール（例えば、フェニル、４−フルオロフェニルまたは３−フルオロフェニル）である。１つの実施形態において、Ｒ７は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ７は、アルキル（例えば、メチル）である。１つの実施形態において、Ｒ７は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、ハロ（例えば、クロロまたはフルオロ）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、アリール（例えば、フェニル、４−フルオロフェニルまたは３−クロロフェニル）である。
【０１１７】
具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化５】
2018065830.tif 000006
【化６】
2018065830.tif 000007
【化７】
2018065830.tif 000008
【化８】
2018065830.tif 000009
【化９】
2018065830.tif 000010
【０１１８】
１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
【０１１９】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、
【化１０】
2018065830.tif 000011
から選択され、
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１２０】
１つの実施形態において、Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０１２１】
１つの実施形態において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールまたはシクロアルキルから選択される。
【０１２２】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、
【化１１】
2018065830.tif 000012
である。
【０１２３】
１つの実施形態において、Ｒ１０は、水素である。
【０１２４】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
【０１２５】
１つの実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、水素である。
【０１２６】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、
【化１２】
2018065830.tif 000013
である。
【０１２７】
１つの実施形態において、Ｒ１０は、水素である。
【０１２８】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１１は、アルキル（例えば、メチル）である。
【０１２９】
１つの実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、水素である。
【０１３０】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、
【化１３】
2018065830.tif 000014
である。
【０１３１】
１つの実施形態において、Ｙは、Ｓである。
【０１３２】
１つの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ１８は、各々、水素である。
【０１３３】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、
【化１４】
2018065830.tif 000015
である。
【０１３４】
１つの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ１９は、各々、水素である。
【０１３５】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、
【化１５】
2018065830.tif 000016
である。
【０１３６】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）である。
【０１３７】
１つの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、水素である。
【０１３８】
１つの実施形態において、Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；ならびにＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、ハロ（例えば、クロロ、フルオロまたはブロモ）、およびアルキル（例えば、メチル）から選択される。
【０１３９】
具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化１６】
2018065830.tif 000017
【０１４０】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、次の構造：
【化１７】
2018065830.tif 000018
によって表される。
【０１４１】
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１４２】
１つの実施形態において、Ｒ５は、アルキル（例えば、エチル、２−メトキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル）である。
【０１４３】
１つの実施形態において、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、水素である。
【０１４４】
具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化１８】
2018065830.tif 000019
【０１４５】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、次の構造：
【化１９】
2018065830.tif 000020
によって表される。
【０１４６】
１つの実施形態において、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１４７】
１つの実施形態において、Ｒ６は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ６は、アリール（例えば、フェニル）である。
【０１４８】
１つの実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、水素である。
具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化２０】
2018065830.tif 000021
【０１４９】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、以下のものから選択される：
【化２１】
2018065830.tif 000022
【０１５０】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）である。１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、アリール（例えば、フェニルまたは４−フルオロフェニル）である。
【０１５１】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、
【化２２】
2018065830.tif 000023
（これらの式中、
Ｒ５は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子とが一緒に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する）
から選択される。
【０１５２】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、次の構造：
【化２３】
2018065830.tif 000024
によって表される。
【０１５３】
１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１５４】
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１５５】
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０１５６】
１つの実施形態において、Ｒ６は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル（例えば、メトキシまたはエトキシ）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、アミノである。１つの実施形態において、Ｒ６は、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノ）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロ（例えば、クロロ）である。１つの実施形態において、Ｒ６は、アリール（例えば、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルまたは４−フルオロフェニル）である。
【０１５７】
１つの実施形態において、Ｒ７は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０１５８】
１つの実施形態において、Ｒ８は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル（例えば、メトキシ）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。１つの実施形態において、Ｒ８は、アリール（例えば、フェニル、２−フルオロフェニルまたは３−フルオロフェニル）である。
【０１５９】
具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化２４】
2018065830.tif 000025
【化２５】
2018065830.tif 000026
【化２６】
2018065830.tif 000027
【化２７】
2018065830.tif 000028
【化２８】
2018065830.tif 000029
【０１６０】
１つの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒に、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
【０１６１】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、
【化２９】
2018065830.tif 000030
から選択され、
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；ならびに
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１６２】
１つの実施形態において、Ｒ１０は、水素またはアルキルであり；ならびに  Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、ハロおよびアルキルから選択される。
【０１６３】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、
【化３０】
2018065830.tif 000031
である。
【０１６４】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）である。
【０１６５】
１つの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１５は、各々、水素である。
【０１６６】
１つの実施形態において、Ｒ１２は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１２は、ハロ（例えば、フルオロ）である。
【０１６７】
１つの実施形態において、Ｒ１３は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１３は、ハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）である。
【０１６８】
１つの実施形態において、Ｒ１４は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１４は、ハロ（例えば、クロロ）である。
【０１６９】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、
【化３１】
2018065830.tif 000032
である。
【０１７０】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）である。
【０１７１】
１つの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、水素である。
【０１７２】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、
【化３２】
2018065830.tif 000033
である。
【０１７３】
１つの実施形態において、Ｙは、Ｏである。１つの実施形態において、Ｙは、Ｓである。
【０１７４】
１つの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ１８は、各々、水素である。
【０１７５】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、
【化３３】
2018065830.tif 000034
である。
【０１７６】
１つの実施形態において、Ｙは、Ｓである。
【０１７７】
１つの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７およびＲ１９は、各々、水素である。
【０１７８】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、
【化３４】
2018065830.tif 000035
である。
【０１７９】
１つの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）である。
【０１８０】
１つの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々、水素である。
【０１８１】
具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化３５】
2018065830.tif 000036
【化３６】
2018065830.tif 000037
【０１８２】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、次の構造：
【化３７】
2018065830.tif 000038
によって表される。
【０１８３】
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素またはアルキルであり；ならびにＲ６、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
１つの実施形態において、Ｒ５は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ５は、アルキル（例えば、メチルまたは２−（ピロリジン−２，５−ジオニル）エタン）である。
１つの実施形態において、Ｒ６は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ９は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ８は、水素である。１つの実施形態において、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチル）である。
【０１８４】
具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【化３８】
2018065830.tif 000039
【０１８５】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、次の構造：
【化３９】
2018065830.tif 000040
によって表される。
【０１８６】
１つの実施形態において、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
【０１８７】
１つの実施形態において、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、各々水素である。
【０１８８】
具体的な例としては、以下の化合物が挙げられるが、これに限定されない：
【化４０】
2018065830.tif 000041
【０１８９】
１つの実施形態において、Ｒ１ｂは、以下のものから選択される：
【化４１】
2018065830.tif 000042
【化４２】
2018065830.tif 000043
【０１９０】
描かれている構造と、その構造に与えられている化学名との間に食い違いがある場合、描かれている構造のほうが重要視されることに留意しなければならない。加えて、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば太線または断続線で、示されていない場合、その構造またはその構造の部分は、それについてのすべての立体異性体またはそれらの混合物を包含すると解釈すべきである。本明細書において提供する化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、その化合物は、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体の一方または混合物として存在することがある。構造異性体が、相互転化可能である場合、その化合物は、単一の互変異性体として存在することもあり、または互変異性体の混合物として存在することもある。これは、例えばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する化合物ではプロトン互変異性の形態をとることができ；または例えば芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果として、単一の化合物が、１つより多くのタイプの異性を呈示することがある。
【０１９１】
本明細書において提供する化合物は、エナンチオマー的に純粋もしくはジアステレオマー的に純粋、例えば、単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオマーであることもあり、あるいは立体異性体混合物、例えば、エナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの混合物、例えば、２つ以上のエナンチオマーのラセミもしくはエナンチオ富化混合物、または２つ以上のジアステレオマーの混合物であることもある。場合により、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化される化合物については、化合物のその（Ｒ）形での投与が、当該化合物のその（Ｓ）形での投与と等価であり、逆もまた同じであることは、当業者には理解されるであろう。個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの調製／単離のための従来の技法としては、適する光学的に純粋な前駆体からの合成；アキラル出発原料からの不斉合成；または例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化、その後の分離による、立体異性体混合物の分割が挙げられる。
【０１９２】
本明細書において提供する化合物が、酸性または塩基性部分を含有するとき、それを医薬的に許容され得る塩として提供することができる（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９；および“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい）。
【０１９３】
医薬的に許容され得る塩の調製における使用に適する酸としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、樟脳酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミル酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクツロン酸、ゲンチシン酸、グルコヘプト酸、グルコン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタミン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イソエトン酸（ｉｓｏｅｔｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、ピログルタミン酸、ピログルタミン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化亜鉛、水酸化ナトリウム、またはアンモニア；ならびに有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、クロリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンをはじめとする第一級、第二級、第三級および第四級、脂肪族および芳香族アミン、を含むがこれらに限定されない、医薬的に許容され得る塩の調製における使用に適する塩基。
【０１９５】
別段の指定がない限り、式（Ｉ）の化合物などの本明細書において言及する用語「化合物」は、次のものの１つ以上を包含することを意図したものである：それらの立体異性体もしくは２つ以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形態もしくは非晶質形態）または２つ以上の固体形態の混合物。ある実施形態において、用語「化合物」は、遊離塩基、立体異性体または２つ以上の立体異性体の混合物、固体形態（例えば、結晶形態もしくは非晶質形態）または２つ以上の結晶形態の混合物を含むがこれらに限定されない、その化合物の医薬的に許容され得る形態を包含することを意図したものである。
【０１９６】
本明細書において提供する化合物を、化合物の、例えば式（Ｉ）の化合物の、機能的誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に容易に転化可能であるプロドラッグとして、提供することもできる。プロドラッグは、一部の状況ではその親化合物より投与が容易であり得るので、有用であることが多い。それらは、例えば、経口投与によりバイオアベイラブルであるが、その親化合物はバイオアベイラブルでない。プロドラッグはまた、医薬組成物でその親化合物より向上した溶解度を有することがある。プロドラッグは、酵素的プロセスおよび代謝性加水分解をはじめとする様々な機序によって、その親薬に転化され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，“Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ  “Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７；Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９６，４，４９−５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０；およびＷａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照されたい。
【０１９７】
Ｃ．処置、予防および／または管理方法
１．ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
１つの実施形態では、当該技術分野において公知である疾患モデルにおいて、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与する方法を、本明細書において提供する。１つの実施形態において、前記疾患モデルは、動物モデルである。１つの実施形態では、ヒトの一定の疾患の処置における有効性を予測する動物モデルにおいて、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与する方法を、本明細書において提供する。前記方法は、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を、対象に投与することを含む。１つの実施形態において、前記方法は、治療有効量の本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を、対象に投与することを含む。１つの実施形態において、前記方法は、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体での試験対象（例えば、マウスまたはラット）の処置を含む。１つの実施形態において、前記方法は、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体、ならびに参照化合物での試験対象（例えば、マウスまたはラット）の、別々の動物群での（例えば、対照群では参照化合物を投与し、試験群では本明細書において提供する化合物を投与する）処置、または同じ動物群での（例えば、併用療法としての）処置を含む。１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、用量依存性である。
【０１９８】
１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、プレパルス抑制（Ｐｒｅ−Ｐｕｌｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ＰＰＩ）およびＰＣＰ誘発歩行運動亢進などの精神病の動物モデルにおいて活性である。これら２つのモデルは、オランザピン（Ｂａｋｓｈｉ  ａｎｄ  Ｇｅｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５，１２２，１９８−２０１）およびクエタピン（ｑｕｅｔａｐｉｎｅ）（Ｓｗｅｄｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，１２９０−９９）をはじめとする幾つかの抗精神病薬の開発に用いられたものであり、ヒト精神病患者において有効性の予測に役立つ。１つの実施形態では、精神病のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて活性である化合物を、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイでの効力、および薬物様特性、例えば溶解度および親油性などを改善するためにさらに最適化する。統合失調症などの一定の疾患の正確な分子的基礎がよくわかっていないことから、このアプローチにより、診療所におけるヒトでの有効性に言い換えられる、または言い換えられない特異的分子標的に焦点を当てることなく、確立された有効性を有する化合物を開発するための、予測のためのおよび十分に検証された動物モデルの使用が可能になる。
【０１９９】
２．処置、予防および／または管理
１つの実施形態では、神経障害を含むがこれらに限定されない様々な障害を処置、予防および／または管理する方法を本明細書において提供する。１つの実施形態では、神経障害の１つ以上の症状を処置、予防および／または管理する方法を本明細書において提供する。１つの実施形態において、前記方法は、治療または予防有効量の本明細書において提供する組成物もしくは化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を対象（例えば、ヒト）に投与することを含む。１つの実施形態において、前記対象は、ヒトである。１つの実施形態において、前記対象は、動物である。１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、前記対象において高度に脳浸透性である。ある実施形態において、本明細書において提供する化合物の効果的濃度は、１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１μＭ未満、１０μＭ未満、１００μＭ未満、または１ｍＭ未満である。１つの実施形態では、本明細書中の他の箇所に記載のまたは文献において公知の、様々な、当該技術分野において認められている動物モデルにおいて、化合物の活性を評定することがある。
【０２００】
１つの実施形態では、特定の理論により拘束されるものではないが、前記処置、予防および／または管理を、ヒトにおける抗精神病活性の予測用動物モデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏ有効性を示した本明細書において提供する化合物を投与することによって行なう。抗精神病薬を開発するための表現型アプローチは、精神薬理学において用いられており、抗精神病性クロロプロマジンは、このようにして開発された。表現型アプローチはまた、旧来のｉｎ  ｖｉｔｒｏベースの創薬アプローチによって開発された化合物にまさる利点をもたらすことができる。なぜなら、表現型アプローチを用いて開発された化合物は、例えば臨床開発の後期にあまり予測に役立たずに開発中止につながることがある所与の分子標的に対する活性ではなく、確立された医薬特性およびｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有するからである。
【０２０１】
１つの実施形態では、統合失調症、統合失調症圏障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、ＮＯＳ統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、薬物誘発精神病（例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン）、精神情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット症候群、器質性またはＮＯＳ精神病、発作、激越、外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安、情動障害（例えば、うつ病、例えば大うつ病性障害および気分変調症；双極性障害、例えば双極性うつ病性障害；躁病；季節性情動障害；ならびに注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛に伴う感作、および炎症性疼痛）、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に随伴する認知機能障害（ＣＩＡＳ）、運動障害、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、時差ボケ、医薬品の眠気を催す副作用、不眠症、物質乱用または依存症（例えば、ニコチン、コカイン）、嗜癖、摂食障害、性機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、および月経前ジスホリア（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｄｙｓｐｈｏｒｉａ）をはじめとする神経障害を処置、予防および／または管理する方法であって、有効量の本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を対象に投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【０２０２】
１つの実施形態では、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ、気分障害または情動障害、例えばうつ病および不安、に関連した障害を処置、予防および／または管理する方法であって、有効量の本明細書において提供する化合物を対象に投与することを含む方法を、本明細書において提供する。例えば、特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、プレパルス抑制（ＰＰＩ）試験において見られるＤＢＡ／２マウスのゲーティング欠陥を改善することができ、およびメトアンフェタミン誘発歩行活動亢進を逆転させることができる。特定の理論に限定されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、１）アンフェタミン誘発歩行活動亢進を反転させることができる；２）抗精神病薬として有用であり得、節約投与（ｄｏｓｅｄ  ｓｐａｒｉｎｇ）することができる；３）注意力を向上させることができ、衝動を調節することができる；４）ＡＤＨＤにおける学習パラメータを向上させることができる；５）学習能力を向上させることができ、行動試験において不安を低下させることができる；および／または６）抗うつ効果を有することができる。
【０２０３】
もう１つの実施形態では、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、統合失調症に随伴する認知機能障害（ＣＩＡＳ）および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）ならびにこれらに類するものに関連した障害を処置、予防および／または管理する方法であって、有効量の本明細書において提供する化合物を対象に投与することを含む方法を、本明細書において提供する。例えば、特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、受動的回避、新規物体認識、社会認識および注意セット移行などの認知促進効果を有することができる。さらに、特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、社会的記憶を向上させることができ、環境の習得を増加させることができ、およびスコポラミン誘発欠陥を逆転させることができる。本明細書において提供する化合物は、受動的回避記憶試験においてスコポラミン誘発欠陥を逆転させることもできる。
【０２０４】
もう１つの実施形態では、日中の過剰な眠気、例えばナルコレプシー、パーキンソン病、多発性硬化症、交代勤務者、時差ボケ、他の医薬品の眠気を催す副作用、およびこれらに類するものに関連づけられる障害を処置、予防および／または管理する方法であって、有効量の本明細書において提供する化合物を対象に投与することを含む方法を、本明細書において提供する。例えば、特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、覚醒促進効果を有することができる。
【０２０５】
もう１つの実施形態では、不眠症などの睡眠障害を処置、予防および／または管理する方法であって、有効量の本明細書において提供する化合物を対象に投与することを含む方法を、本明細書において提供する。例えば、特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、覚醒状態を改善し、改善された睡眠パターンをもたらすことができ、そのため本明細書において提供する化合物は、不眠症の処置に有用であり得る。
【０２０６】
もう１つの実施形態では、物質乱用を処置、予防および／または管理する方法であって、有効量の本明細書において提供する化合物を対象に投与することを含む方法を、本明細書において提供する。例えば、特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、ラットにおけるメタンフェタミン自己投与を改変することができ、したがって、本明細書において提供する化合物は、依存性薬物に対する欲求を改善することができる。
【０２０７】
もう１つの実施形態では、本明細書において提供する化合物を精神刺激薬として使用する方法を本明細書において提供し、この精神刺激薬には、一般に他のクラスの精神刺激薬には随伴する乱用傾向がないだろう。特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、前前頭皮質領域におけるヒスタミン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはアセチルコリンのレベルを上昇させることができ、これは、動物モデルにおいて見られるそれらの認知促進効果およびそれらの覚醒促進効果と一致する。例えば、本明細書において提供する化合物は、線条体ではなく前頭皮質においてドーパミンを増加させることができる。本明細書において提供する化合物は、他の精神刺激に随伴する歩行活動増加または感作増加を誘発しないだろう。
【０２０８】
もう１つの実施形態では、発作、てんかん、めまいおよび疼痛などの障害を処置、予防および／または管理する方法であって、有効量の本明細書において提供する化合物を対象に投与することを含む方法を、本明細書において提供する。例えば、特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、ペンチレン−テトラゾール（ＰＴＺ）および電気誘発発作を防ぐことができる。本明細書において提供する化合物は、ヒトにおける発作閾値を増加させることができる。本明細書において提供する化合物は、内耳標本における求心性ニューロンからの放電を減少させることができる。さらに、特定の理論により拘束されるものではないが、本明細書において提供する化合物は、神経障害性疼痛についての閾値を増加させることができ、これは、慢性絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデル、ヘルペスウイルス誘導モデル、およびカプサイシン誘発異痛モデルなどのモデルにおいて証明される。したがって、一部の実施形態では、本明細書において提供する化合物をそれらの鎮痛効果について利用して、疼痛を伴う障害、および多くの神経障害性疼痛障害に付随する感作を伴う障害を処置、予防および／または管理する。
【０２０９】
もう１つの実施形態では、運動障害、例えば、パーキンソン病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）およびハンチントン病を処置、予防および／または管理する方法であって、有効量の本明細書において提供する化合物を対象に投与することを含む方法を、本明細書において提供する。
【０２１０】
一部の実施形態において、本明細書において提供する化合物は、その化合物の活性を測定するためにおよび神経障害の処置における有効性を推定するために使用することができる少なくとも１つのモデルにおいて活性である。例えば、前記モデルが精神病のためのもの（例えば、ＰＣＰ多動モデル、または驚愕プレパルスインヒビジョンモデル）である場合、化合物は、その化合物が、ビヒクルと比較して統計学的に有意な量によりマウスにおけるＰＣＰ誘発多動を低減させるとき、またはその化合物が、マウスにおいてＰＣＰによって誘発されたプレパルス抑制（ＰＰＩ）の乱れを逆転させるとき、活性である。
【０２１１】
他の実施形態では、本明細書中の他の箇所に記載の治療効果を果たす方法を本明細書において提供する。前記方法は、対象（例えば、哺乳動物）に治療有効量の本明細書において提供する化合物を投与することを含む。当該技術分野において公知のおよび本明細書に記載する任意のモデルシステム、例えば、疾患の動物モデルを伴うものを使用して、特定の治療効果を測定することができる。
【０２１２】
一部の実施形態において、前記神経障害は、うつ病（例えば、大うつ病性障害または気分変調症）；双極性障害、季節性情動障害；認知障害；線維筋痛症；疼痛（例えば、神経障害性疼痛）；精神医学的病態によって引き起こされる睡眠障害を含む睡眠関連障害（例えば、睡眠時無呼吸症、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作）；慢性疲労症候群；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；下肢静止不能症候群；統合失調症；不安（例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害）；強迫性障害；外傷後ストレス障害；季節性情動障害（ＳＡＤ）；月経前ジスホリア（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｄｙｓｐｈｏｒｉａ）；閉経後血管運動性症状（例えば、顔面紅潮、寝汗）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋委縮性側索硬化症）；躁病；気分変調性障害；気分循環性障害；肥満；ならびに物質乱用または依存症（例えば、コカイン中毒、ニコチン中毒）である。もう１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、併存症である２つ以上の病態／障害、例えば、精神病およびうつ病を処置、予防および／または管理するために有用である。
【０２１３】
神経障害としては脳機能障害も挙げることができ、前記脳機能障害には、限定ではないが、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、認知、記憶喪失、健忘症／健忘性症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、レノックス症候群、自閉症、および多動症候群が含まれる。
【０２１４】
神経障害性疼痛としては、限定ではないが、ヘルペス後（または帯状ヘルペス後）神経痛、反射交感神経ジストロフィー／灼熱痛または神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、および末梢神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、または慢性的なアルコール使用から生ずる神経障害）が挙げられる。
【０２１５】
本明細書において提供する方法、化合物および／または組成物を使用して処置、予防および／または管理することができる他の例示的疾患および病態としては、肥満；片頭痛または偏頭痛；ならびに男性または女性における性機能不全が挙げられるがこれらに限定されず、前記性機能不全には、限定ではないが、心理的および／または精神的要因によって引き起こされる性機能不全；勃起不全；早漏；膣乾燥；性的興奮喪失；性的オーガズム獲得不能；および心理的性機能不全が含まれ、前記心理的性機能不全には、限定ではないが、性欲抑制、性的興奮抑制、女性性的オーガズム抑制、男性性的オーガズム抑制、機能性性交疼痛症、機能性膣痙、および非定型心理的性機能不全が含まれる。
【０２１６】
１つの実施形態において、前記神経障害は、日中の過剰な眠気である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、認知機能障害である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、気分障害である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、情動障害である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、運動障害である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、統合失調症である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、注意障害である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、不安障害である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、発作である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、精神病である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、てんかんである。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、めまいである。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、疼痛である。もう１つの実施形態において、前記神経障害は、神経障害性疼痛である。もう１つの実施形態において、前記神経障害性疼痛は、糖尿病性神経障害である。
【０２１７】
１つの実施形態において、前記神経障害は、神経変性疾患である。１つの実施形態において、前記神経変性疾患は、パーキンソン病である。もう１つの実施形態において、前記神経変性障害は、アルツハイマー病である。
【０２１８】
１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、中枢神経系の神経障害を、前記化合物に対する嗜癖を生じさせることなく、処置、予防および／または管理する。
【０２１９】
治療または予防有効量の活性成分を患者に提供するために任意の適する投与経路を用いることができる。例えば、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、頬側、直腸、膣）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮、および皮下経路を用いることができる。例示的投与経路としては、経口、経皮および粘膜投与経路が挙げられる。かかる経路に適する剤形としては、経皮パッチ、眼科用溶液、スプレーおよびエアロゾルが挙げられるが、これらに限定されない。経皮組成物は、クリーム、ローションおよび／またはエマルジョンの形態をとることもでき、これらを、皮膚への適用に適する接着材に含めることができ、またはこのために当該技術分野では従来的であるようなマトリックスもしくはレザバタイプの経皮パッチに含めることができる。例示的経皮剤形は、皮膚に貼り付けられ、所望の量の活性成分の浸透を可能にするために特定の期間、身に着けられる、「レザバタイプ」または「マトリックスタイプ」パッチである。患者への活性成分の一定した投与をもたらすために必要に応じて前記パッチを交換することができる。
【０２２０】
本明細書に記載する障害を処置、予防および／または管理するために患者に投与される量は、様々な因子に依存することになり、前記因子には、用いられる特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与回数、用いられる特定の化合物の排泄または代謝率、処置の継続期間、用いられるその特定の化合物と併用される他の薬物、化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態および以前の病歴、ならびに医学技術分野において周知の同様の因子が含まれる。
【０２２１】
当該技術分野における通常の技能を有する医師または獣医は、必要とされる有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、前記医師または獣医は、利用する化合物の用量、所望の治療効果を達成するために必要とされるものより低いレベルで開始し、その所望の効果が達成されるまでその投薬量を徐々に増加させることができよう。
【０２２２】
一般に、本明細書において提供する化合物の適する日用量は、治療または予防効果を生じさせるために有効な最低用量である化合物の量であるだろう。かかる有効用量は、一般に、上記の因子に依存することになる。一般に、患者のための本明細書において提供する化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり体重１キログラムにつき約０．００５ｍｇから約５ｍｇの範囲であろう。１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物の経口用量は、１日あたり約１０ｍｇから約３００ｍｇにわたることになる。もう１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物の経口用量は、１日あたり約２０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲であろう。もう１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物の経口用量は、１日あたり約１００ｍｇから約３００ｍｇの範囲であろう。もう１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物の経口用量は、１日あたり約１０ｍｇから約１００ｍｇの範囲であろう。もう１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物の経口用量は、１日あたり約２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲であろう。もう１つの実施形態において、本明細書において提供する化合物の経口用量は、１日あたり約５０ｍｇから約２００ｍｇの範囲であろう。上に列挙した投薬量範囲の各々を、単一の単位投薬製剤として調合してもよく、または複数の単位投薬製剤として調合してもよい。
【０２２３】
一部の実施形態では、本明細書において提供する化合物を１つ以上の第二の活性薬剤との併用処置で使用して、本明細書に記載する障害を処置、予防および／または管理することができる。１つの実施形態において、前記１つ以上の第二の活性薬剤は、パーキンソン病の処置に有用な抗うつ薬、および抗精神病薬から選択される。例示的抗精神病薬としては、非定型抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、およびゾテピンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的抗うつ薬としては、シタロプラム、エクスシタロプラム（ｅｘｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ビラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、バンラファキシン（ｖａｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミアンセリン、ミルタザピン、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン、ブプロピオン、アゴメラチン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、チミプラミン（ｔｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、ブスピロン、ゲピロン、ネファゾドン、タンドスピロンおよびトラゾドンが挙げられるが、これらに限定されない。パーキンソン病のための例示的処置薬としては、カルビドパ、レボドパ、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ロトゴチン（ｒｏｔｏｇｏｔｉｎｅ）、トルカポン、セレギリン、ラサギリン、ベンゾトロピン（ｂｅｎｚｏｔｒｏｐｉｎｅ）、トリヘキシルフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｙｌｐｈｅｎｉｄｙｌ）およびアマンタジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
３．医薬組成物および剤形
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書において提供する医薬組成物および剤形は、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを含む。医薬組成物および剤形は、１つ以上の賦形剤をさらに含む場合がある。
【０２２５】
本明細書において提供する医薬組成物および剤形は、１つ以上の追加の活性成分も含む場合がある。所望により存在してもよい第二の、または追加の、活性成分の例も本明細書において開示する。
【０２２６】
本明細書において提供する単一単位剤形は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬側または直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内または動脈内）、局所（例えば、点眼剤または他の眼科用製剤）、経皮、または経皮投与に適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；カプセル、例えば軟質弾性ゼラチンカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；粉末；エアロゾル（例えば、鼻スプレーまたは吸入器）；ゲル；懸濁剤（例えば、水性または非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、または油中水型液状エマルジョン）、溶液およびエリキシルをはじめとする、患者への経口または粘膜投与に適する液体剤形；患者への非経口投与に適する液体剤形；局所投与に適する点眼剤または他の眼科用製剤；および患者への非経口投与に適する液体剤形を提供するために再構成され得る無菌固体（例えば、結晶質または非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
剤形の組成物、形状およびタイプは、典型的に、それらの用途に依存して様々であるだろう。例えば、疾患の急性処置に使用される剤形は、同じ疾患の慢性処置に使用される剤形より多い量の、それが含む１つ以上の活性成分を含有することがある。類似して、非経口剤形は、同じ疾患の処置に使用される経口剤形より少ない量の、それが含む１つ以上の活性成分を含有することがある。特定の剤形を使用するこれらおよび他の方法は、互いに異なることになり、当業者には容易に分かるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【０２２８】
１つの実施形態において、医薬組成物および剤形は、１つ以上の賦形剤を含む。適する賦形剤は、薬学技術分野の当業者には周知であり、適する賦形剤の非限定的な例を本明細書において提供する。特定の賦形剤が、医薬組成物または剤形への組み込みに適しているかどうかは、当該技術分野において周知の様々な因子に依存し、前記因子には、その剤形を患者に投与することになる方法が挙げられるが、これに限定されない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用には適さない賦形剤を含有することがある。特定の賦形剤の適性は、その剤形中の具体的な活性成分に依存することもある。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって加速されることもあり、または水に曝露されたときに加速されることもある。第一級または第二級アミンを含む活性成分は、かかる加速分解を特に受けやすい。したがって、ラクトース他の単または多糖類を、あったとしても、わずかしか含有しない医薬組成物および剤形を提供する。本明細書において用いる場合、用語「ラクトース不含」は、存在するラクトースの量が、あったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
【０２２９】
ラクトース不含組成物は、当該技術分野において周知である賦形剤を含む場合があり、それらの賦形剤は、例えば、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に収載されている。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤／フィラー、および滑沢剤を、医薬適合性かつ医薬的に許容され得る量で含む。１つの実施形態において、ラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、および／またはステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２３０】
水は一部の化合物の分解を助長し得るので、活性成分を含む無水の医薬組成物および剤形も提供する。例えば、水（例えば、５％）の添加は、有効期間または経時的な製剤の安定性などの特性を決定するための長期の保管のシミュレーション手段として製薬技術分野において広く是認されている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際に、水および熱は、一部の化合物の分解を加速させる。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、保管、輸送および使用中に水分および／または湿気に通常は遭遇するので、製剤に対する水の作用は、非常に重要なものであり得る。
【０２３１】
無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を用いて、無水の医薬組成物および剤形を調製することができる。ラクトースと第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分とを含む医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または保管中に水分および／または湿気との実質的接触が予想される場合、無水であることが好ましい。
【０２３２】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および保管すべきである。したがって、無水組成物を、１つの実施形態では、水への曝露を防止することが公知の材料を使用して、それらを適する製剤キットに含めることができるように包装する。適する包装の例としては、気密封止箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
活性成分が分解することになる速度を低下させる１つ以上の化合物を含む医薬組成物および剤形も提供する。かかる化合物を本明細書では「安定剤」と呼び、それらにはアスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３４】
賦形剤の量および種類と同様に、剤形中の活性成分の量および具体的なタイプは、それを患者に投与することになる経路（しかしこれに限定されない）などの因子によって異なることがある。１つの実施形態において、剤形は、本明細書において提供する化合物を約０．１０から約５００ｍｇの量で含む。他の実施形態において、剤形は、本明細書において提供する化合物を約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇの量で含む。
【０２３５】
他の実施形態では、剤形は、第二の活性成分を１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、または約５０から約２００ｍｇの量で含む。もちろん、前記第二の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、処置または管理される疾患または障害、および本明細書において提供する化合物の量、および患者に同時に投与される一切の所望により存在してもよい追加の活性薬剤に依存するであろう。
【０２３６】
１つの実施形態において、本明細書に記載する医薬組成物および剤形は、本明細書に記載する障害を処置、予防および／または管理するための１つ以上の第二の活性薬剤を含む。１つの実施形態において、前記１つ以上の第二の活性薬剤は、抗うつ薬、パーキンソン病の処置に有用な薬剤、および抗精神病薬から選択される。
【０２３７】
（ａ）経口剤形
経口投与に適している医薬組成物は、個別の剤形、例えば、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル、および液体（例えば、着香シロップ）（しかしこれらに限定されない）として提供することができる。かかる剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤法によってかかる剤形を調製することができる。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。
【０２３８】
本明細書において提供する経口剤形は、従来の医薬配合法に従って活性成分を少なくとも１つ賦形剤との均質混合物に併せることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に依存して多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液またはエアロゾル剤形での使用に適する賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬および着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセルおよびカプレット）での使用に適する賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
１つの実施形態において、経口剤形は錠剤またはカプセルであり、この場合、固体賦形剤を用いる。もう１つの実施形態では、錠剤を標準的な水性または非水性法によってコーティングすることができる。かかる剤形を任意の調剤法によって調製することができる。一般に、医薬組成物および剤形は、活性成分を液体担体、微粉砕固体担体、または両方と均一かつ均質に混合し、その後、必要に応じて、その生成物を所望の体裁に造形することによって調製される。
【０２４０】
例えば、錠剤を圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により賦形剤と混合された易流動形態、例えば粉末または顆粒、の活性成分を適する機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物を適する機械で成形することによって作製することができる。
【０２４１】
本明細書において提供する経口剤形に使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、フィラー、崩壊剤および滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物および剤形での使用に適する結合剤としては、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２４２】
適する形態の微結晶性セルロースとしては、例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，ペンシルバニア州マルクスホックから入手可能）、およびこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。結合剤の具体的な例は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適する無水または低水分賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）およびＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが挙げられる。
【０２４３】
本明細書において提供する医薬組成物および剤形での使用に適するフィラーの例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物中の結合剤またはフィラーは、１つの実施形態では、その医薬組成物または剤形の約５０から約９９重量パーセントで存在する。
【０２４４】
崩壊剤を前記組成物に使用して、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、保管中に崩壊することがあり、一方、少なすぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、活性成分の放出を有害に改変できるほど多くも少なくもない十分な量の崩壊剤を、固体経口剤形を形成するために使用することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて様々であり、通常の当業者には容易に識別できる。１つの実施形態において、医薬組成物は、約０．５から約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１から約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２４５】
医薬組成物および剤形に使用することができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２４６】
医薬組成物および剤形に使用することができる滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ならびにこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（メリーランド州ボルティモアのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．により製造されているＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州プラノのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．により市販されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．により販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、およびこれらの混合物が挙げられる。ともかく使用する場合には、滑沢剤を、それが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用することができる。
【０２４７】
１つの実施形態において、固体経口剤形は、本明細書において提供する化合物と、所望により存在してもよい賦形剤、例えば無水ラクトース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカおよびゼラチン、とを含む。
【０２４８】
（ｂ）制御放出剤形
本明細書において提供する活性成分を、制御放出手段によって投与することができ、または通常の当業者に周知である送達デバイスによって投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；および同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、および同第５，７３３，５６６号明細書に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されず、前記特許文献の各々は、参照により本明細書に援用されている。かかる剤形を使用して、例えば、所望の放出プロファイルを生じさせるためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはこれらの組合せを様々な比率で使用して、１つ以上の活性成分を徐放または制御放出させることができる。本明細書に記載するものを含む通常の当業者に公知の適する制御放出製剤を、本明細書において提供する活性剤とともに使用するために、容易に選択することができる。１つの実施形態では、経口投与に適した単一単位剤形、例えば、制御放出に適応している錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットを提供する。
【０２４９】
１つの実施形態において、制御放出医薬製品は、薬物療法を、非制御対応品によって達成されるものより向上させる。もう１つの実施形態において、医療処置の際の制御放出調製物の使用は、最小限の製剤原料を用いて病態を最小時間量で治癒または制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性延長、投薬頻度低減、および患者のコンプライアンス向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用して、作用開始時間または他の特性、例えば薬物の血中レベルに影響を及ぼすことができ、したがって、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０２５０】
もう１つの実施形態では、所望の治療または予防効果を迅速に生じさせる薬物（活性成分）量を最初に放出し、そして長期間にわたってこの治療または予防効果レベルを維持するための別の薬物量を徐々にかつ継続的に放出するように、前記制御放出製剤を設計する。１つの実施形態では、体内での一定した薬物レベルを維持するために、代謝されて身体から排泄される薬物量を補うことになる速度で前記剤形から薬物を放出することができる。活性成分の制御放出を、様々な条件（ｐＨ、温度、酵素、水もしくは他の生理的条件を含むが、これらに限定されない）または化合物によって刺激することができる。
【０２５１】
（ｃ）非経口剤形
非経口剤形を様々な経路によって患者に投与することができ、それらの経路としては、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内および動脈内経路が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を迂回するので、これらの実施形態での非経口剤形は、無菌である、または患者への投与の前に滅菌され得る。非経口剤形の例としては、注射できる状態の溶液、注射用の医薬的に許容され得るビヒクルに溶解するまたは懸濁させることができる状態の乾燥製品、注射できる状態の懸濁液、およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５２】
非経口剤形を提供するために使用することができる、適するビヒクルは、当業者に周知である。例としては、ＵＳＰ注射用蒸留水；水性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル液（しかしこれらに限定されない）；水混和性ビヒクル、例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール（しかしこれらに限定されない）；ならびに非水性ビヒクル、例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル（しかしこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５３】
本明細書において開示する１つ以上の活性成分の溶解度を増加させる化合物も前記非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を使用して、本明細書において提供する化合物の溶解度を増加させることができる。例えば、参照により本明細書に援用されている米国特許第５，１３４，１２７号明細書を参照されたい。
【０２５４】
（ｄ）局所および粘膜剤形
本明細書において提供する局所および粘膜剤形としては、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、点眼剤もしくは他の眼科用製剤、または当業者に公知の他の形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）；およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５））を参照されたい。口腔内の粘膜組織の処置に適する剤形を、マウスウォッシュとして、または経口ゲルとして調合することができる。
【０２５５】
本明細書に包含される局所および粘膜剤形を提供するために使用することができる、適する賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は、製薬技術分野の当業者には周知であり、所与の医薬組成物または剤形が適用されることになる特定の組織に依存する。１つの実施形態において、賦形剤としては、非毒性でありかつ医薬的に許容され得る溶液、エマルジョンまたはゲルを形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油およびこれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。保湿剤または保水剤も医薬組成物および剤形に添加することができる。追加の成分の例は当技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。
【０２５６】
医薬組成物または剤形のｐＨを調整して、１つ以上の活性成分の送達を向上させることもできる。また、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調整して、送達を向上させることができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物または剤形に添加して、１つ以上の活性成分の親水性または親油性を改変して、送達を向上させることもできる。他の実施形態において、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤もしくは界面活性剤として、または送達増進もしくは浸透増進剤としての機能を果たすことができる。他の実施形態では、前記活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレートまたは立体異性体を使用して、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０２５７】
４．キット
１つの実施形態では、本明細書において提供する活性成分を同時に、または同じ投与経路によって、患者に投与しない。もう１つの実施形態では、適量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを提供する。
【０２５８】
１つの実施形態において、キットは、本明細書において提供する化合物の剤形を備えている。キットは、本明細書に記載の１つ以上の第二の活性成分、またはそれらの薬理活性突然変異体もしくは誘導体、あるいはこれらの組合せをさらに備えることができる。
【０２５９】
他の実施形態において、キットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに備えることができる。そのようなデバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、および吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
キットは、移植用の細胞または血液はもちろん、１つ以上の活性成分の投与に使用することができる医薬的に許容され得るビヒクルも、さらに備えることができる。例えば、非経口投与のために再構成しなければならない固体形態で活性成分を提供する場合、そのキットは、非経口投与に適している粒子不含滅菌溶液を形成するために活性成分を溶解することができる、適するビヒクルの密封容器を備えることができる。医薬的に許容され得るビヒクルの例としては、ＵＳＰ注射用蒸留水；水性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル液（しかしこれらに限定されない）；水混和性ビヒクル、例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール（しかしこれらに限定されない）；ならびに非水性ビヒクル、例えば、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル（しかしこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２６１】
Ｖ．実施例
特定の実施形態を以下の非限定的実施例によって例証する。
【０２６２】
Ａ．化合物合成の一般手順
下記の実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度を摂氏度で示し、すべての部および百分率は重量によるものである。試薬は、商業サプライヤー、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入することができ、別段の指示がない限り、さらに精製せずに使用することができる。当業者に公知の標準的な文献手順に従って試薬を調製することもできる。溶媒は、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（登録商標）ボトルでＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から購入し、受け取ったままの状態で使用することができる。すべての溶媒は、別段の指示がない限り、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
【０２６３】
下に示す反応は、別段の指示がない限り、一般に周囲温度で行なった。別段の指定がない限り、一般に、シリンジによる基質および試薬の導入のためにゴム製セプタムを反応フラスコに取り付けた。分析的薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＴＬＣ）は、ガラス裏打シリカゲルプレコートプレートを使用して行ない、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳによってアッセイし、出発原料の消費によって判断して終了した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ線（２５４波長）を用いて、または熱で活性化された塩基性ＫＭｎＯ４水溶液などの適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行なった。フラッシュカラムクロマトグラフィー（例えば、Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：２９２３（１９７８）を参照されたい）は、例えば、シリカゲル６０または様々なＭＰＬＣシステム（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）もしくはＩＳＣＯ（登録商標）分離システム）を使用して行なった。
【０２６４】
下記の実施例における化学構造を次の方法のうちの１つ以上によって確認した：プロトン核磁気共鳴分光法、質量分析法、元素微量分析、および融点。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、一定の磁界強度で動作するＮＭＲ分光計を使用して判定した。化学シフトをＴＭＳなどの内部標準から低磁場側への百万分率（ｐｐｍ、δ）として報告する。あるいは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、例えば、次のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを基準とした：ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピーク多重度は、例えば、次のように表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、二重の三重線；ｑ、四重線；ｂｒ、広幅化；およびｍ、多重線。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で与える。質量スペクトル（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）データは、質量分析計を使用してＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を用いて得た。
【０２６５】
１．  ６−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン
【化４３】
2018065830.tif 000044
（ａ）６−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン
２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびピリミジン（３２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その溶液を濃縮して、粗製表題化合物を得た。それをさらに精製せずに直接使用した。
【０２６６】
（ｂ）６−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
水中の６−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジンの溶液を、ｐＨが９に達するまで、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。その後、乾燥ＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ２Ｏの溶液（２０ｍＬ）を滴下した。出発原料が、ＴＬＣによって示されるとおり完全に消費された後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０２６７】
（ｃ）６−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ中の６−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピリミジン−１（６Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を０℃で１０分間、気体ＨＣｌで処理した。沈殿した固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０２６８】
２．  ６−（２，５−ジエチルチオフェン−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピリミジンおよび４−（２，５−ジエチルチオフェン−３−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン
【化４４】
2018065830.tif 000045
（ａ）６−（２，５−ジエチルチオフェン−３−イル）−１−メチル−１，６−ジヒドロピリミジンおよび４−（２，５−ジエチルチオフェン−３−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロピリミジン
２，５−ジエチルチオフェン（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１−メチルピリミジン−１−イウムヨージド（８８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、その混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で１０分間加熱した。室温で冷却した後、その反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０２６９】
（ｂ）ＨＣＬ塩の調製
Ｅｔ２Ｏ中の上記生成物の溶液を０℃で１０分間、気体ＨＣｌで処理した。沈殿した固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０２７０】
３．  ６−（２，５−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン
【化４５】
2018065830.tif 000046
（ａ）６−（２，５−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン
２，５−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびピリミジン（３２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を超音波反応器に４時間、入れておいた。その後、その反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、その溶液を濃縮して、粗製表題化合物を得た。
【０２７１】
４．一般チオフェン合成  ６−（２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン
【化４６】
2018065830.tif 000047
（ａ）２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。一晩、室温で撹拌した後、その反応混合物をＮａ２ＳＯ４および水で処理し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２７２】
（ｂ）２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン
１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素下、室温で、二酸化物（５０ｍＬ）中の２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２７３】
５．  ３−クロロ−２，５−ジメチルチオフェン
【化４７】
2018065830.tif 000048
（ａ）３−クロロ−２，５−ジメチルチオフェン
０℃でＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２，５−ジメチルチオフェン（３．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（４．４２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。その後、その混合物をＮａ２ＳＯ３および水で処理し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２７４】
６．  ２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン
【化４８】
2018065830.tif 000049
（ａ）（Ｅ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の５−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒド（６３ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフェニルホスホラン（１９１．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２７５】
（ｂ）（Ｅ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸
メタノール（２０００ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸エチル（８０ｇ、４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ（１３０ｇ，３．２５ｍｏｌ）および水（２０００ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。出発原料が、ＴＬＣによって示されるとおり完全に消費された後、その反応混合物を濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずに直接使用した。
【０２７６】
（ｃ）３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸
水（１０００ｍＬ）に溶解された（Ｅ）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリル酸（２０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。３回、真空を適用し、その反応混合物に水素ガスを充填し直した。得られた混合物を大気Ｈ２下で撹拌した。還元が完了した後、その反応混合物を濾過し、濾過ケーク（ｆｉｌｔｅｒ  ｃａｋｅ）を水で洗浄した。濾液をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０２７７】
（ｄ）２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−オン
ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の３−（５−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸（２０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰＡ（３００ｇ）を添加し、得られた混合物を一晩還流させた。濃縮後、その反応混合物を固体ＮａＣＯ３で処理し、その後、水を添加した。３０分間撹拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２７８】
（ｅ）２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン
エチレングリコール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−４−オン（５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（７．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５０ｍＬ）を添加した。その後、その得られた混合物を４８時間還流させた。室温に冷却した後、水で反応を失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２７９】
７．  ２，３，４−トリメチルチオフェン
【化４９】
2018065830.tif 000050
（ａ）２−ブロモ−３，４−ジメチルチオフェン
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３，４−ジメチルチオフェン（２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩、室温で撹拌した。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８０】
（ｂ）２，３，４−トリメチルチオフェン
Ｎ２下、−６０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−３，４−ジメチルチオフェン（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、その反応混合物を放置して−２０℃に温め、０．５時間撹拌した。その後、その反応混合物を−７８℃に冷却し、ＣＨ３Ｉ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。その混合物を水に注入し、エチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８１】
８．  ２，３−ジメチル−５−フェニルチオフェン
【化５０】
2018065830.tif 000051
（ａ）５−ブロモ−２，３−ジメチルチオフェン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，３−ジメチルチオフェン（２．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（３．５６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩撹拌した。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８２】
（ｂ）２，３−ジメチル−５−フェニルチオフェン
水（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジメチルチオフェン（１．９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４時間還流させた。その後、その混合物を水に注入し、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その後、併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８３】
９．  ２−フェニルチオフェン
【化５１】
2018065830.tif 000052
（ａ）２−フェニルチオフェン
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルチオフェン（３．６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６．５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で１２時間還流させた。室温に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８４】
１０．  ２，４−ジメチルチオフェン
【化５２】
2018065830.tif 000053
（ａ）２，４−ジメチルチオフェン
窒素雰囲気下、エーテル（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルチオフェン（５ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（４．２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を２４時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その反応物を水で希釈し、エーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８５】
１１．  ２−エチル−４−メチルチオフェン
【化５３】
2018065830.tif 000054
（ａ）２−ブロモ−５−エチルチオフェン
０℃でＣＨＣｌ３およびＡｃＯＨ（１：１、６０ｍＬ）中の２−エチルチオフェン（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８．７ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。出発原料が、ＴＬＣによって示されるとおり完全に消費された後、反応を飽和炭酸ナトリウムで失活させ、ＣＨＣｌ３で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８６】
（ｂ）３−ブロモ−５−エチルチオフェン
窒素雰囲気下、−７０℃で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−エチルチオフェン（４ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（４２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２時間撹拌した。その後、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）をその反応物に添加し、撹拌をさらに１時間継続した。その後、その温度を室温に温まらせ、反応混合物を飽和炭酸ナトリウムで失活させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８７】
（ｃ）２−エチル−４−メチルチオフェン
窒素雰囲気下、無水エーテル（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−エチルチオフェン（５ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（４．２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、その反応溶液を２４時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その反応物を水で希釈し、エーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２８８】
１２．  ２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
【化５４】
2018065830.tif 000055
（ａ）２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
−７８℃で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ、６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その混合物を室温に徐々に温め、２日間撹拌し、その後、水で失活させ、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０２８９】
１３．  ２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン
【化５５】
2018065830.tif 000056
（ａ）２−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−７８℃で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、硫酸ジエチル（２．３４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、その反応混合物を室温に温め、２日間撹拌した。その混合物を水で失活させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０２９０】
１４．  ５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
【化５６】
2018065830.tif 000057
（ａ）（４−クロロフェニル）（２，２−ジメトキシエチル）スルファン
０℃でＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−クロロベンゼンチオール（１００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１８．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。そのベンゼンチオールが、ＴＬＣによって示されるとおり完全に消費された後、水（２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２９１】
（ｂ）５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
（４−クロロフェニル）（２，２−ジメトキシエチル）スルファン（９５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をクロロベンゼン（１００ｍＬ）中の沸騰ポリリン酸（２００ｇ）に１０分にわたって滴下した。その後、その混合物を氷水（５００ｍＬ）に注入し、ｐＨ８までＮａ２ＣＯ３を添加した。その後、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２９２】
（ｃ）２−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
室温でＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（３０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。一晩撹拌した後、その反応混合物をＮａ２ＳＯ３および水で処理し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２９３】
（ｄ）５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
窒素下、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（２５ｍｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム（１０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、それを−２０℃に温め、ヨードメタン（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で３０分間撹拌した後、その反応混合物を水に注入し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２９４】
１５．  ３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
【化５７】
2018065830.tif 000058
（ａ）３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンをＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，１６９−１７２に従って合成した。
【０２９５】
１６．  ６−（３−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン４−クロロ−２−メチルチオフェン
【化５８】
2018065830.tif 000059
（ａ）表題化合物を国際公開第２０１１／０６９０６３号パンフレットに従って合成した。
【０２９６】
１７．  ４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェン
【化５９】
2018065830.tif 000060
（ａ）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェンをＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，３１５４−３１５８に従って調製した。
【０２９７】
１８．  ベンゾ［ｃ］チオフェン
【化６０】
2018065830.tif 000061
（ａ）ベンゾ［ｃ］チオフェンをＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，４９６９−４９７１に従って合成した。
【０２９８】
１９．  ５−クロロベンゾ［ｃ］チオフェン
【化６１】
2018065830.tif 000062
（ａ）５−クロロベンゾ［ｃ］チオフェンをＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，４９６９−４９７１に従って合成した。
【０２９９】
一般ピリミジン合成スキーム
【０３００】
２０．  １−エチルピリミジン−１−イウムブロミド
【化６２】
2018065830.tif 000063
（ａ）１−エチルピリミジン−１−イウムブロミド
５ｍＬマイクロ波反応管の中にブロモエタン（２ｍＬ）およびピリミジン（３２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をそのマイクロ波反応器の中で２０分間、８０℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、濾過ケークをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製表題化合物を得た。
【０３０１】
２１．  ５−クロロ−２−メチルピリミジン
【化６３】
2018065830.tif 000064
（ａ）５−クロロ−２−メチルピリミジン
エーテル（３０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリミジン（５ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＭｅＭｇＢｒ（６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、得られた混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、その混合物をエーテル（３×３５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３０２】
２２．  ５−クロロ−４−メチルピリミジン
【化６４】
2018065830.tif 000065
（ａ）５−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロピリミジン
エーテル（３０ｍＬ）中の５−クロロピリミジン（５ｍｍｏｌ）およびＮｉ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＭｅＭｇＢｒ（６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下し、得られた混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を添加し、その混合物をエーテル（３×３５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３０３】
（ｂ）５−クロロ−４−メチルピリミジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロピリミジン（２ｇ）の溶液に０℃でＤＤＱ（１ｇ）を滴下し、得られた混合物を６時間撹拌した。５−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロピリミジンが、ＴＬＣによって示されるとおり完全に消費された後、水（３０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３０４】
２３．  ５−フェニルピリミジン
【化６５】
2018065830.tif 000066
（ａ）５−フェニルピリミジン
１００ｍＬ丸底フラスコに窒素下、室温で、二酸化物（５０ｍＬ）中の５−クロロピリミジン（５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３０５】
２４．  ２−メトキシピリミジン
【化６６】
2018065830.tif 000067
（ａ）２−メトキシピリミジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−クロロピリミジン（５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（５．５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、１５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）をその残留物に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３０６】
２５．  ５−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン
【化６７】
2018065830.tif 000068
（ａ）５−クロロ−Ｎ−エチルピリミジン−２−アミン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）５−クロロピリミジン−２−アミン（６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６．６ｍｍｏｌ）を０℃で４回に分けて添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。その後、ＭｅＩ（６ｍｍｏｌ）をその反応混合物に０℃で滴下し、さらに２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳに基づいて５−クロロピリミジン−２−アミンが完全に消費された後、水（３０ｍＬ）をその反応混合物に添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３０７】
２６．  ５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン
【化６８】
2018065830.tif 000069
（ａ）５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンをＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００５，６５，２５９３−２６０３に従って合成した。
２７．  チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化６９】
2018065830.tif 000070
（ａ）この置換ピリミジンをＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９４  Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２に従って合成した。
【０３０８】
２８．  エチルピロリジン−２，５−ジオンピリミジニウムブロミド
【化７０】
2018065830.tif 000071
（ａ）この置換ピリミジンをＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００８．４５．１３７１−１３７５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００７，４８，１５７１−１５７５に従って合成した。
【０３０９】
２９．  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化７１】
2018065830.tif 000072
（ａ）この置換ピリミジンをＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５１００−５１０５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，２６７３−２６７５に従って合成した。
【０３１０】
３０．  ２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
【化７２】
2018065830.tif 000073
（ａ）この置換ピリミジンをＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５９，３１０８−３１０４に従って合成した。
【０３１１】
３１．  ５−イソプロピル−２−メチルピリミジン
【化７３】
2018065830.tif 000074
（ａ）この置換ピリミジンを国際公開第２００５／９５３５７号パンフレットに従って合成した。
【０３１２】
３２．  ７−フルオロキナゾリン
【化７４】
2018065830.tif 000075
（ａ）この置換キナゾリンを国際公開第２００５／３５５１８号パンフレット；国際公開第２００６／６６９５０号パンフレット；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１４２５５に従って合成した。
【０３１３】
データ
表形式データ
【化７５】
2018065830.tif 000076
【０３１４】
【化７６】
2018065830.tif 000077
【０３１５】
【化７７】
2018065830.tif 000078
【０３１６】
【化７８】
2018065830.tif 000079
【０３１７】
【化７９】
2018065830.tif 000080
【０３１８】
【化８０】
2018065830.tif 000081
【０３１９】
【化８１】
2018065830.tif 000082
【０３２０】
【化８２】
2018065830.tif 000083
【０３２１】
【化８３】
2018065830.tif 000084
【０３２２】
【化８４】
2018065830.tif 000085
【０３２３】
【化８５】
2018065830.tif 000086
【０３２４】
【化８６】
2018065830.tif 000087
【０３２５】
【化８７】
2018065830.tif 000088
【０３２６】
【化８８】
2018065830.tif 000089
【０３２７】
【化８９】
2018065830.tif 000090
【０３２８】
【化９０】
2018065830.tif 000091
【０３２９】
【化９１】
2018065830.tif 000092
【０３３０】
【化９２】
2018065830.tif 000093
【０３３１】
【化９３】
2018065830.tif 000094
【０３３２】
【化９４】
2018065830.tif 000095
【０３３３】
【化９５】
2018065830.tif 000096
【０３３４】
【化９６】
2018065830.tif 000097
【０３３５】
【化９７】
2018065830.tif 000098
【０３３６】
【化９８】
2018065830.tif 000099
【０３３７】
【化９９】
2018065830.tif 000100
【０３３８】
【化１００】
2018065830.tif 000101
【０３３９】
【化１０１】
2018065830.tif 000102
【０３４０】
【化１０２】
2018065830.tif 000103
【０３４１】
【化１０３】
2018065830.tif 000104
【０３４２】
【化１０４】
2018065830.tif 000105
【０３４３】
【化１０５】
2018065830.tif 000106
【０３４４】
【化１０６】
2018065830.tif 000107
【０３４５】
【化１０７】
2018065830.tif 000108
【０３４６】
【化１０８】
2018065830.tif 000109
【０３４７】
【化１０９】
2018065830.tif 000110
【０３４８】
【化１１０】
2018065830.tif 000111
【０３４９】
【化１１１】
2018065830.tif 000112
【０３５０】
【化１１２】
2018065830.tif 000113
【０３５１】
【化１１３】
2018065830.tif 000114
【０３５２】
【化１１４】
2018065830.tif 000115
【０３５３】
【化１１５】
2018065830.tif 000116
【０３５４】
【化１１６】
2018065830.tif 000117
【０３５５】
【化１１７】
2018065830.tif 000118
【０３５６】
【化１１８】
2018065830.tif 000119
【０３５７】
【化１１９】
2018065830.tif 000120
【０３５８】
【化１２０】
2018065830.tif 000121
【０３５９】
Ｂ．動物モデル
統合失調症のＰＣＰ多動（ラットでの）およびプレパルス抑制（ＰＰＩ；マウスでの）モデルを使用して、マウスにおいて化合物の抗精神病薬様活性を評価した。
１．方法
【０３６０】
動物：ＰＣＰ多動：Ｈａｒｌａｎ（インディアナ州インディアナポリス）からの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究において使用した。受け取り次第、ラットに固有の識別番号を割り当て、マイクロアイソレータ・フィルタ・トップを有するポリカーボネートケージにおいて１ケージあたりラット３匹で群居飼育した。研究開始前にすべてのラットを検査し、慣らし（ｔｒｅａｔｅｄ）、計量して、適切な健康状態および適性を確実なものにした。東部標準時７：００ａｍに点灯して１２／１２の昼／夜サイクルでラットを維持した。室温を２０℃と２３℃の間で維持し、相対湿度を約５０％で維持した。研究期間中は、固形飼料および水を自由に与えた。試験ごとに動物を処置群全体にわたって無作為に割り当てた。
【０３６１】
動物−ＰＰＩ：Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（メイン州バーハーバー）からの雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスをこれらの研究において使用した。受け取り次第、マウスに固有の識別番号を割り当て（尾部にマークを付け）、ＯｐｔｉＭＩＣＥ換気ケージにおいて１ケージあたりマウス４匹で群居飼育した。研究の残りの期間の間、すべての動物を４匹の群で飼育し続けた。すべてのマウスを、試験前に少なくとも１週間、コロニー室に順応させた。この順応期間中、マウスを定期的に検査し、慣らし、計量して、適切な健康状態および適性を確実なものにした。動物を１２／１２の昼／夜サイクルで維持した。室温を２０℃と２３℃の間で維持し、相対湿度を３０％と７０％の間で維持した。研究期間中は、固形飼料および水を自由に与えた。各試験の際に動物を処置群全体にわたって無作為に割り当てた。
【０３６２】
２．ＰＣＰ多動
試験チャンバーは、２つの鋼フレーム（９．５×１８インチ）を内側に取り付け、水平および垂直歩行活動をモニターするための二次元４×８格子梁がはめ込まれている、プレキシグラス方形チャンバー（２４×４５ｃｍ）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｋｉｎｄｅｒ、カリフォルニア州サンディエゴ）であった。そのチャンバーのオープンフィールドを中央ゾーンおよび周囲ゾーンに分割するように分析を構成した。移動距離は、ラットが移動したときの水平梁中断点から測定したのに対し、立ち上がり活動は、垂直梁中断点から測定した。
【０３６３】
ラットにビヒクル、試験化合物またはリスペリドン（０．５〜１ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）を投与し、３０分のベースライン活動測定のために試験チャンバーに入れた。その後、ラットに水またはＰＣＰ（２．５ｍｇ／ｋｇ；皮下）のいずれかを注射し、６０分セッションのために試験チャンバーに戻した。各試験セッションの終わりにチャンバーを入念に掃除した。
【０３６４】
３．驚愕のプレパルス抑制
聴覚驚愕は、外部からの聴覚刺激に対する無条件反射反応である。驚愕のプレパルス抑制（ＰＰＩ）は、驚愕刺激前に低強度の聴覚刺激を与えることによって生じる驚愕反応の低下を指す。ヒトでの研究からの結果と齧歯動物での研究の結果は類似しているため、ＰＰＩパラダイムは、統合失調症および抗精神病作用の研究に用いられる。ＰＰＩは、統合失調症で認められる感覚−運動ゲーティングの欠陥の評定のためのツールとして、および可能性のある抗精神病薬についてスクリーニングするために用いられている。ＰＣＰなどの様々な精神異常発現薬は、ＰＰＩを乱すことができる。マウスにおいて、クロザピンなどの抗精神病薬は、ＰＣＰによって誘導されたＰＰＩの乱れを逆転させることができる。
【０３６５】
５分間のホワイトノイズ（７０ｄＢ）馴化のために、マウスをＰＰＩチャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）に入れた。その馴化期間後に試験セッションを開始した。このセッションは、驚愕刺激のみを６回与える馴化ブロックで開始し、その後、異なる６タイプの試行から各々が成る１０のＰＰＩブロックを続けた。試行のタイプは、「ヌル」（刺激なし）、「驚愕」（１２０ｄＢ）、「驚愕＋プレパルス」（バックグラウンドノイズよりも４．８および１２ｄＢ高い、すなわち、７４．７８または８２ｄＢ）、および「プレパルス」（８２ｄＢ）であった。試行タイプを各ブロックの中で無作為な順序で与えた。各試行は、５０ミリ秒の無刺激期間で開始し、この間にベースライン運動を記録した。これに、その後の２０ミリ秒の期間が続き、この間にプレパルス刺激を与え、そのプレパルスに対する反応を測定した。さらに１００ミリ秒の期間の後、驚愕刺激を４０ミリ秒間与え、驚愕開始から１００ミリ秒間の反応を記録した。反応を１ミリ秒ごとにサンプリングした。試行間の間隔は可変的であり、平均１５秒（１０から２０秒の範囲）であった。「驚愕」試行では、基本聴覚驚愕反応を測定した。この基本驚愕反応は、すべての「驚愕」試行（すなわち、最初の馴化ブロックは除外する）の平均驚愕反応として計算した。「驚愕＋プレパルス」試行では、正常な驚愕に対する抑制度を計算し、基本驚愕反応の百分率として表した。
【０３６６】
ＰＰＩ試験の３０分前にマウスをビヒクル、ハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ；腹腔内）または試験化合物で処置した。各試験の後、ＰＰＩエンクロージャーを掃除した。
【０３６７】
４．結果
【表１】
2018065830.tif 000122
＊ビヒクルに対してＰ＜０．０５
−：  ＰＰＩの変化なし
＋：  １プレパルス強度でのＰＰＩの有意な増加（Ｐ値＜０．０５）
＋＋：  ２プレパルス強度でのＰＰＩの有意な増加（Ｐ値＜０．０５）
＋＋＋：  ３プレパルス強度でのＰＰＩの有意な増加（Ｐ値＜０．０５）
【０３６８】
【表２】
2018065830.tif 000123
【０３６９】
上記の実施形態は、単に例示的なものであることを意図したものであり、当業者には、特定の化合物、材料および手順の非常に多くの等価物が分かるであろう、または常例的実験以上のものを用いずともそれらを突きとめることができるであろう。かかる等価物はすべて、本開示の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
【０３７０】
本明細書の中で言及した特許、特許出願および出版物は、それらの全体が参照により本明細書に援用されている。本出願におけるいずれの参照資料の引用または特定も、かかる参照資料が本出願に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することで、より良く理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月22日(2017.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。