(57)【要約】【課題】多小胞リポソーム、ならびに、１種類あるいはそれよりも多くの種類の、非ステロイド性である抗炎症薬を含む処方物を提供すること【解決手段】多小胞リポソーム、ならびに、１種類あるいはそれよりも多くの種類の、非ステロイド性である抗炎症薬を含む処方物が開示されるものであるところ、ここにおいて、それは、有効性を維持または改善しながら、封入されていない、非ステロイド性である抗炎症薬の副作用を最小限にする。多小胞リポソームおよび１種類あるいはそれよりも多くの種類の、非ステロイド性抗炎症薬を含んでいる処方物を産生および投与する方法、およびその薬物としての使用も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性抗炎症薬の徐放性処方物など。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１０年１０月２８日に出願された米国出願第６１／４０７，８７２号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）への優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本出願は、有効性を維持または改善しながら、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の副作用を最小限にする、ＮＳＡＩＤの多小胞リポソーム（ＭＶＬ）処方物に関連する。特に、本発明の実施形態は、ＮＳＡＩＤおよび多小胞リポソームを含む組成物、およびその投与方法に関連する。ＮＳＡＩＤを含む多小胞リポソームの産生方法および医薬としての使用も提供される。
【背景技術】
【０００３】
背景の情報
経口投与されるＮＳＡＩＤ化合物は、様々な治療環境において、疼痛および炎症の有効な緩和物質（ｒｅｌｉｅｖｅｒ）である。その有効性のために、急性および慢性関節痛および炎症を処置するための経口ＮＳＡＩＤの使用は、急速に発展している（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。ＮＳＡＩＤはまた、典型的には静脈内または経口的に投与される、術後痛の処置のために広く使用されている。しかし、経口ＮＳＡＩＤ処置は、消化性潰瘍、消化性穿孔、出血、結腸潰瘍、および大腸炎を含む、種々の重篤な胃腸の合併症と関連している（非特許文献４；非特許文献５；Ｓｈｉｂｕｙａら、Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．（２００９））。胃腸の（ＧＩ）症状は、治療の最初の２週間以内に出現し得る。従って、急性および慢性の状態の両方を有する患者が影響される（非特許文献６）。ＧＩ毒性、およびそれに起因する罹患率の増大が、ＮＳＩＡＤ治療に関連するコストの大部分の原因となる（非特許文献６）。それは、疼痛および炎症を処置するためのＮＳＡＩＤ治療の実用性および経済的実行可能性の両方を脅かす（非特許文献１）。ＧＩ毒性問題に対する解決策として、胃保護の併用療法（ｇａｓｔｒｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）が調査されている；しかし、このアプローチは現在費用が高いと考えられている（非特許文献１）。
【０００４】
一般的に、ＧＩ毒性は、経口投薬後の胃腸管における、および滑膜の作用部位において有効な薬物レベルを達成するために必要な薬物の高い全身性レベルによる、薬物曝露の程度および期間に起因し得る。ＮＳＡＩＤ治療の有効性を改善し、そしてＧＩまたはオピオイド関連副作用を低減するための手掛かりは、ＧＩまたは高い全身性曝露無しに、関節の滑膜腔または手術創に直接、有効および長期間の薬物レベルを提供する処置を開発することである。ジクロフェナク（ＤＣＦ）、メロキシカム（ＭＬＸ）およびピロキシカム（ＰＲＸ）のような有効なＮＳＡＩＤを、典型的にはそれぞれ１００〜１５０ｍｇ／日、７．５〜１５ｍｇ／日、および２０ｍｇ／日の用量で全身性投与する。これらの比較的高い、副作用を誘発する用量は、滑膜腔または手術創において有効な薬物レベルを達成するために必要である。全身性のＮＳＡＩＤ投与後に滑膜腔において達成される薬物レベルは、血漿中のものより有意に低いことが示された（Ｂａｎｎｗａｒｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｙ、３９（１）：３３−３６（２００１）；Ｈｕｎｄａｌら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２２（４）：１８３−１８７（１９９３））。例えば、ジクロフェナクの慢性的な１００ｍｇ／日の全身性投薬は、２００ｎｇ／ｍＬまたはそれより低い有効な滑液レベルを生じる。２５ｍＬの滑膜腔（この容積は罹患した膝を代表する；正常な容積は２ｍＬである）において、これは約５μｇの関節内用量に対応し、それは本明細書中で説明する処方物によって容易に達成される用量である（Ｆｏｗｌｅｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３１（４）：４６９−４７２（１９８６））。ＭＬＸおよびＰＲＸのような、より強力なＮＳＡＩＤに関して、有効性のために必要な滑液の薬物濃度は、より低いことが予期される。
【０００５】
滑膜腔における薬物の局所滞留時間は、薬物の有効性と密接に関連する（Ｆｏｏｎｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４０（７）：４６４−４６８（１９８８）；Ｆｏｏｎｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４５（３）：２０４−２０９、１５（１９９３））。しかし、薬物は、典型的には数時間で滑液から除去される（Ｎｅａｎｄｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４２（３）：３０１−３０５（１９９２）；Ｌａｒｓｅｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、９７（１１）：４６２２−４６５４（２００８））。従って、未封入のＮＳＡＩＤ薬の単回投与は、それらが関節内または経口投与されたかに関わらず、その治療効果を達成する機会が制限されている。
【０００６】
治療剤を封入するリポソームを作製する方法は、Ｈｗａｎｇら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１７９（１）：８５−９５（１９９９）；（Ｃｕｌｌｉｓら、１９８７、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｏｓｔｒｏ編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｅｒ  Ｉｎｃ．、６０−６５頁）；および（Ｚｈａｎｇ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏ／Ｐｈａｒｍ．Ｉｎｄ．、４：１９−２４（２００８））において記載されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｊｏｒｋｍａｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９９）１０７（６Ａ）：３Ｓ〜１０Ｓ
【非特許文献２】Ｂａｒｎａｒｄら、Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ、（２００７）２９（７）：６１３〜２０
【非特許文献３】Ｂａｒｄｏｕら、Ｊｏｉｎｔ  Ｂｏｎｅ  Ｓｐｉｎｅ、（２０１０）７７（１）：６〜１２
【非特許文献４】Ｈｏｌｌｅｎｚら、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ．（２００６）２４（１−２）：１８９〜９４
【非特許文献５】Ｙａｍａｇａｔａら、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｒｉｎｓｈｏ（２００７）６５（１０）：１７４９〜５３
【非特許文献６】Ｐｅｒｉｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ（２００１）１９（７）：７７９〜９０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の処方物および方法は、現在のＮＳＡＩＤ治療および処方物の欠点に対処し、そして他の利点も提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本実施形態は、１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬の処方物を提供し、この処方物は、１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬；および多小胞リポソームを含み、この１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬は、上記多小胞リポソーム中に封入されている。一部の実施形態において、上記１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム（ｄｒｏｘｉｃａｍ）、ピボキシカム（ｐｉｖｏｘｉｃａｍ）、ロルノキシカム、シンノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカムからなる群より選択される。
【００１０】
他の実施形態において、上記多小胞リポソームが、コレステロール、１種類以上のリン脂質（このリン脂質の塩を含む）および１種類以上のトリグリセリドをさらに含む。特定の実施形態において、上記リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールおよびその塩、またはこれらの組み合わせである。さらなる実施形態において、上記ホスファチジルグリセロールがＤＰＰＧである。追加の実施形態において、上記ホスファチジルコリンがＤＥＰＣである。追加の実施形態において、上記ホスファチジルコリンがＤＯＰＣである。一部の実施形態において、上記トリグリセリドが、トリオレイン、トリカプリリン、またはこれら２つの組み合わせである。
【００１１】
別の実施形態において、上記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤（ｐＨ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）をさらに含む。追加の実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである。さらなる実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、有機酸、無機酸、有機塩基または無機塩基であり得る。
【００１２】
さらなる実施形態において、上記多小胞リポソームがシクロデキストリンをさらに含む。一部の実施形態において、上記シクロデキストリンが、前記多小胞リポソーム内で前記非ステロイド性抗炎症薬と複合体を形成して、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。特定の実施形態において、上記シクロデキストリンが、（２，６−ジ−Ｏ−）エチル−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシエチル）−β−シクロデキストリンナトリウム塩、（２−ヒドロキシエチル）−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノアミノ−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、ブチル−β−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン  β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群より選択される。
【００１３】
別の実施形態は、疼痛および炎症を処置する方法を提供し、この方法は：本明細書に記載のＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を、疼痛および炎症の処置を必要とする被験体に注射する工程を包含する。一部の実施形態において、上記１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬は、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン  ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムからなる群より選択される。他の実施形態において、上記方法の上記処方物は、注射のための薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００１４】
さらなる実施形態において、上記多小胞リポソームが、コレステロール、１種類以上のリン脂質（このリン脂質の塩を含む）、および１種類以上のトリグリセリドをさらに含む。他の実施形態において、上記多小胞リポソームは、ＤＰＰＧ、ＤＥＰＣ、ＤＯＰＣ、トリカプリリン、リジン、グルタミン酸およびそれらの組み合わせをさらに含む。
【００１５】
一部の実施形態において、上記投与は皮下注射であり得る。特定の実施形態において、投与は筋肉内注射であり得る。他の実施形態において、投与は関節内注射であり得る。一部の実施形態において、上記投与は、手術後の創傷の縁への局所注射、もしくは切創への点滴注入、またはこれらの組み合わせによって直接浸潤される。一部の実施形態において、投与が局部投与である。一部の実施形態において、局部投与は、眼、鼻または耳におけるものであり得る。他の実施形態において、投与が眼内におけるものである。追加の実施形態において、上記投与が１日毎〜７日毎のものである。
【００１６】
別の実施形態は、多小胞リポソーム処方物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、第１の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによって第１のエマルジョンを提供する工程であって、この溶媒相は少なくとも１種の両親媒性脂質と少なくとも１種の中性脂質とを含む、工程；上記第１のエマルジョンと第２の水相とを混合および乳化して第２のエマルジョンを提供する工程であって、この第２のエマルジョンは連続的な水相を含む、工程；上記第２のエマルジョンから上記揮発性の水非混和性溶媒を除去して、空の多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程；非ステロイド性抗炎症薬（複数含む）を上記多小胞リポソームに遠隔充填する工程を包含し、このＭＶＬの外側の低いｐＨ〜このＭＶＬの内側の高いｐＨの勾配が存在し、このＮＳＡＩＤをこのＭＶＬの中に移動させる。
【００１７】
一部の実施形態において、上記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む。さらなる実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基またはそれらの組み合わせであり得る。追加の実施形態において、上記グルタミン酸が、約４．７〜約９．２のｐＨに調整される。一部の実施形態において、上記ｐＨの勾配が、約１ｐＨ単位〜約２ｐＨ単位である。
【００１８】
一実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬はジクロフェナクであり得る。別の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬はピロキシカムであり得る。別の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬はメロキシカムであり得る。別の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬はケトロラクであり得る。
【００１９】
別の実施形態は、多小胞リポソーム処方物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、少なくとも１種のＮＳＡＩＤと第１の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによって第１のエマルジョンを提供する工程であって、この溶媒相は少なくとも１種の両親媒性脂質と少なくとも１種の中性脂質とを含む、工程；上記第１のエマルジョンと第２の水相とを混合および乳化して第２のエマルジョンを提供する工程であって、この第２のエマルジョンは連続的な水相を含む、工程；上記第２のエマルジョンから上記揮発性の水非混和性溶媒を除去して、空の多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程を包含する。一部の実施形態において、上記ＮＳＡＩＤが、混合する工程の前に前記第１の水溶液に添加される。一部の実施形態において、上記ＮＳＡＩＤは、混合する工程の前に上記揮発性の水非混和性溶媒相に添加される。一部の実施形態において、上記ＮＳＡＩＤは、混合する工程の前に上記第１の水溶液および上記揮発性の水非混和性溶媒相の両方に添加される。
【００２０】
一部の実施形態において、上記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む。さらなる実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基またはそれらの組み合わせであり得る。
【００２１】
一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである。
【００２２】
別の実施形態は、以下を包含するプロセスによって調製された、本発明の多小胞リポソーム処方物を提供する：第１の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによってある容積の第１のエマルジョンを提供する工程であって、この溶媒相は少なくとも１種の両親媒性脂質と少なくとも１種の中性脂質とを含む、工程；上記第１のエマルジョンと第２の水相とを混合および乳化することによって、連続的な水相を含むある容積の第２のエマルジョンを提供する工程；上記第２のエマルジョンから上記揮発性の水非混和性溶媒を除去して、多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程；非ステロイド性抗炎症薬を上記多小胞リポソームに遠隔充填する工程であって、このＭＶＬの外側の低いｐＨ〜このＭＶＬの内側の高いｐＨの勾配が存在し、このＮＳＡＩＤをこのＭＶＬの中に移動させる、工程。一部の実施形態において、上記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む。さらなる実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基またはそれらの組み合わせであり得る。追加の実施形態において、上記グルタミン酸が、約４．７〜約９．２のｐＨに調整される。一部の実施形態において、上記ｐＨの勾配が、約１ｐＨ〜約２ｐＨである。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬はピロキシカムであり得る。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬はメロキシカムであり得る。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬はケトロラクであり得る。
【００２３】
別の実施形態は、以下を包含するプロセスによって調製された、本発明の多小胞リポソーム処方物を提供する：少なくとも１種のＮＳＡＩＤと第１の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによってある容積の第１のエマルジョンを提供する工程であって、この溶媒相は少なくとも１種の両親媒性脂質と少なくとも１種の中性脂質とを含む、工程；上記第１のエマルジョンと第２の水相とを混合および乳化することによって、連続的な水相を含むある容積の第２のエマルジョンを提供する工程；ならびに上記第２のエマルジョンから上記揮発性の水非混和性溶媒を除去して、多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程。一部の実施形態において、上記ＮＳＡＩＤが、混合する工程の前に前記第１の水溶液に添加される。一部の実施形態において、上記ＮＳＡＩＤは、混合する工程の前に上記揮発性の水非混和性溶媒相に添加される。一部の実施形態において、上記ＮＳＡＩＤは、混合する工程の前に上記第１の水溶液および上記揮発性の水非混和性溶媒相の両方に添加される。一部の実施形態において、上記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む。さらなる実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基またはそれらの組み合わせであり得る。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである。
【００２４】
別の実施形態は、創傷への浸潤によって長期間にわたり疼痛および炎症を処置する方法を提供し、この方法は、創傷の縁への局所注射、もしくは切創への点滴注入、またはこれらの組み合わせによって多小胞リポソーム（ＭＶＬ）処方物を投与する工程を包含し、この処方物は、１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬および多小胞リポソームを含み、この１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬は、上記多小胞リポソーム中に封入されている。一部の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン  ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムからなる群より選択される。
【００２５】
一実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである。別の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである。別の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである。別の実施形態において、上記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである。
【００２６】
一部の実施形態において、上記多小胞リポソームが、コレステロール、１種類以上のリン脂質（このリン脂質の塩を含む）、および１種類以上のトリグリセリドをさらに含む。一部の実施形態において、上記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールおよびその塩、またはそれらの組み合わせである。一実施形態において、上記ホスファチジルグリセロールがＤＰＰＧである。別の実施形態において、上記ホスファチジルコリンがＤＥＰＣである。別の実施形態において、上記トリグリセリドが、トリオレイン、トリカプリリン、またはこれら２つの組み合わせである。
【００２７】
一部の実施形態において、上記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む。さらなる実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、上記ｐＨ修飾剤が、有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基またはそれらの組み合わせであり得る。
【００２８】
一部の実施形態において、上記多小胞リポソームがシクロデキストリンをさらに含む。さらなる実施形態において、上記シクロデキストリンが、前記多小胞リポソーム内で前記非ステロイド性抗炎症薬と複合体を形成して、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。特定の実施形態において、上記シクロデキストリンが、（２，６−ジ−Ｏ−）エチル−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシエチル）−β−シクロデキストリンナトリウム塩、（２−ヒドロキシエチル）−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノアミノ−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、ブチル−β−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン  β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群より選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本実施形態は、ある量の１種類以上のＮＳＡＩＤを含む多小胞リポソーム（ＭＶＬ）を含む処方物を提供し、それは有効性を維持または改善しながらＮＳＡＩＤの副作用を最小限にする（以下ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物）。本実施形態におけるＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物の使用は、長期間にわたり疼痛および炎症を処置するためのＮＳＡＩＤの放出をもたらす。
【００３０】
本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物の関節内投与は、薬物を作用部位に直接送達し、血漿中の薬物濃度および濃度依存性の副作用を低減し、そして罹患した関節の薬物曝露を数時間から数日間または数週間へ延長することによって、現在のＮＳＡＩＤ治療の上記で述べた欠点の全てに取り組み、治療的有用性の増大を達成する。本実施形態は、傷害、発赤（ｆｌａｒｅ−ｕｐ）、または手術による急性処置、および炎症が限られた数の関節に限局された、関節リウマチ（ＲＡ）または変形性関節症（ＯＡ）のような慢性の状態に有用である。本徐放性ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物は、現在の経口治療に関連する副作用を回避しながら、鎮痛を提供しそして炎症を低減する。多小胞リポソーム徐放技術を用いて、ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を、罹患した関節に直接投与し得る、または創傷の縁への局所注射によって浸潤させ得る、または手術後の切創に注入し得る。本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物をまた、局所的な炎症または疼痛を処置するために、他の投与経路によって投与し得る。局所投与は、局部（ｔｏｐｉｃａｌ）、眼、眼内、鼻、および耳への送達を含む。局所投与は、必要用量を有意に低減し、それによって経口ＮＳＡＩＤ投与に関連する胃および全身性の毒性の可能性を低減する。本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物は、薬物を２週間まで放出するので、患者は頻繁な投薬を必要としない。
【００３１】
本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物の術後の創傷への浸潤はまた、オピオイドの使用の低減、および従ってオピオイド関連副作用の低減を可能にする。ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬの手術部位への直接注射または点滴注入は、典型的に術後に使用されるＮＳＡＩＤの投薬全体を抑制しながら、局所組織濃度を増大させることによってＮＳＡＩＤの局所作用を増強し得る。
【００３２】
本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物の皮下または筋肉内投与はまた、経口治療の代替として、疼痛の全身性処置を可能にする。このアプローチの利点は、そのＭＶＬ処方物は、経口即時放出剤形のものより、平坦な薬物動態学的プロファイルを提供し得ることである。従って、皮下または筋肉内投与は、より長い持続時間および血漿濃度に関連する副作用の減少を提供する。
【００３３】
他に定義しなければ、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本出願が属する分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で記載されたものと同様の方法および材料を、本出願の実施または試験において使用し得るが、適当な方法および材料を下記で記載する。全ての刊行物、特許出願、特許、および本明細書中で引用された他の参考文献は、それらの全体が参考としてこの出願に援用される。それに加えて、その材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、そして制限することを意図しない。
【００３４】
非ステロイド性抗炎症薬
本実施形態において、非ステロイド性抗炎症薬を、ＭＶＬ中に封入する。本出願のＮＳＡＩＤは、酸性ＮＳＡＩＤである。そのＮＳＡＩＤは、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、およびオキサプロジンのようなプロピオン酸誘導体、ならびにピロキシカム、メロキシカムのようなエノール酸、ならびにアンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカム、およびテノキシカムのような他のオキシカムを含むがこれに限らない。特に、本処方物のＮＳＡＩＤは、ピロキシカム（ＰＲＸ）を含み得る。本処方物のＮＳＡＩＤはまた、メロキシカム（ＭＬＸ）を含み得る。本処方物のＮＳＡＩＤはまた、ジクロフェナク（ＤＣＦ）を含み得る。本処方物のＮＳＡＩＤはまた、ケトロラクを含み得る。
【００３５】
多小胞リポソーム
本実施形態は、１種類以上のＮＳＡＩＤを含むＭＶＬに向けられる。Ｋｉｍら（Ｂｉｏｃｈｉｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．７２８：３３９−３４８、１９８３）において報告されたＭＶＬは、単層リポソーム（Ｈｕａｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８：３３４−３５２、１９６９；Ｋｉｍら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、６４６：１−１０、１９８１）および多重膜リポソーム（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ）（Ｂａｎｇｈａｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．１３：２３８−２５２、１９６５）のような他の脂質に基づく送達系を含む、直径の大きな合成膜小胞の群の１つである。多小胞リポソームおよび単層リポソーム（単層小胞としても公知である）の間の主な構造的差異は、多小胞リポソームは、粒子あたり複数の水性チャンバー（ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｈａｍｂｅｒ）を含むことである。多小胞リポソームおよび多重膜リポソーム（多重膜小胞としても公知である）の間の主な構造的差異は、多小胞リポソームにおいて複数の水性チャンバーが同心円状でないことである。単層リポソーム、多重膜リポソーム、および多小胞リポソームの間の構造的差異が、１９９８年６月１６日に発行された、Ｓａｎｋａｒａｍら、米国特許第５，７６６，６２７号および２０００年１０月１７日に発行された、Ｓａｎｋａｒａｍら、米国特許第６，１３２，７６６号において説明されている。
【００３６】
多小胞リポソームの構造的および機能的特徴は、単層小胞および多重膜小胞の現在の知識から直接予測できない。多小胞リポソームは、非常に特徴的な内部の形態を有し、それは製造において採用される特別な方法の結果として生じ得る。位相幾何学的に、多小胞リポソームは、各粒子内に複数の非同心円状のチャンバーを有すると定義され、「泡状」マトリックスに似る；一方多重膜小胞は、各リポソーム内に複数の同心円状のチャンバーを含み、「タマネギの層」に似る。
【００３７】
多小胞リポソーム中のネットワークとして分布する内部膜の存在は、小胞に増大した機械的強度を付与するために役立ち得る。その粒子自体が処方物の容積全体において非常に大きな割合を占め得る。ヘマトクリットと同様の方式で測定される、ＭＶＬの充填粒子容積（ｐａｃｋｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｖｏｌｕｍｅ）（ＰＰＶ）は、粒子が構成する処方物の容積を示し、そしてそれは８０％に近づき得る。典型的には、ＰＰＶは約５０％である。５０％のＰＰＶにおいて、多小胞リポソーム処方物は、典型的には５％ｗ／ｗ未満の脂質から成る。従って、比較的低い脂質濃度を有しながら、封入される容積は、約５０％である。多小胞リポソームの多小胞の性質はまた、単層小胞と異なり、合成膜小胞の外部膜の１つの裂け目は、内部の水性内容物の完全な放出をもたらさないことを示す。
【００３８】
従って、多小胞リポソーム処方物は、送達されるべきＮＳＡＩＤ薬物を封入した、多数の同心円状でない水性チャンバーから構成される、顕微鏡的な球状粒子から成る。個々のチャンバーは、天然に存在する脂質の合成二重膜から構成される脂質二重膜によって分離されており、生体適合性かつ生分解性である送達ビヒクルを生じる。本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物は、局所部位または全身性の持続送達のいずれかを提供し、そして筋肉組織および関節への多くの経路（皮下を含む）によって投与され得る。多小胞リポソームの調製が、１９９８年６月１６日に発行されたＳａｎｋａｒａｍら（米国特許第５，７６６，６２７号）および２０００年１０月１７日に発行されたＳａｎｋａｒａｍら（米国特許第６，１３２，７６６号）において説明されている。
【００３９】
シクロデキストリン
シクロデキストリンは、デンプンに対する酵素シクロデキストリントランスグリコシラーゼの作用によって形成される、キラルな、円環状分子である。これらの環状オリゴマーは、α−（１，４）−結合によって結合した、６から１２個のグルコース単位を含む。３つの最も小さい同族体、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンが市販で入手可能である；より大きな同族体は、個々に産生および単離しなければならない。２級２−および３−ヒドロキシ基が、シクロデキストリンの空洞の口に並び、そして互い違いの方向を有する。１級６−ヒドロキシルが、分子の反対側の端にある。全てのヒドロキシルが分子の外側に向いているので、シクロデキストリンの空洞の内側は、比較的疎水性である。
【００４０】
多くの異なる型のシクロデキストリンが、本実施形態の組成物および方法において有用であり得る。そのようなシクロデキストリンは、（２，６−ジ−Ｏ−）エチル−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシエチル）−β−シクロデキストリンナトリウム塩、（２−ヒドロキシエチル）−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノアミノ−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、ブチル−β−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンを含むがこれに限らない。
【００４１】
一般的に、本実施形態のＭＶＬを調製するのに使用するシクロデキストリンの濃度は、適当な溶解度を提供するか、または被験体への投与後に薬理学的化合物のＭＶＬからの放出を遅延させるものである。好ましくは、そのシクロデキストリンは、１ｍｌあたり約１０ミリグラムから１ｍｌあたり約４００ミリグラムの量で、リポソーム組成物中に存在する。より好ましくは、リポソーム中のシクロデキストリンの量は、約１００ｍｇ／ｍｌである。ＭＶＬの調製におけるシクロデキストリンの使用は、１９９８年６月２日に発行された、Ｋｉｍ、米国特許第５，７５９，５７３号において記載されている。
【００４２】
製造方法
本実施形態の処方物は、多小胞リポソームに封入されたＮＳＡＩＤ（以下ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物）を採用し、それは上記で記載したＮＳＡＩＤを封入し、そして調節され、かつ持続する放出を提供する。本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を、以下の方法によって産生する。
【００４３】
「油中水」型エマルジョンを、２つの混合できない相、脂質相および第１の水相から形成する。その脂質相は、揮発性の有機溶媒中、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質、および任意でコレステロールおよび／またはコレステロール誘導体から成る。「両親媒性脂質」という用語は、親水性の「頭部」基および疎水性の「尾部」基を有する分子を指し、そして膜形成能力を有し得る。本明細書中で使用される場合、両親媒性脂質は、正味の負電荷を有するもの、正味の正電荷を有するもの、および両性イオン性脂質（その等電点で正味の電荷を有さない）を含む。「中性脂質」という用語は、それ自身で小胞形成能力を有さず、そして荷電したまたは親水性の「頭部」基を欠く油または脂肪を指す。中性脂質の例は、荷電した、または親水性の「頭部」基を欠く、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、ならびにアルカンおよびスクアレンを含むがこれに限らない。
【００４４】
その両親媒性脂質を、同じ分子中に疎水性領域および親水性領域を有する、広い範囲の脂質から選択する。適当な両親媒性脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、リゾホスファチジルコリン、およびリゾホスファチジルエタノールアミンを含む、両性イオン性リン脂質である。ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、およびカルジオリピンのような、陰イオン性両親媒性リン脂質も適当である。アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン等のような、陽イオン性両親媒性脂質も適当である。好ましい両親媒性脂質は、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン、または１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、およびジパルミトイルホスファチジルグリセロール、または１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ＤＰＰＧ）を含む。ある実施形態において、本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物のための両親媒性脂質は、ＤＰＰＧと組み合わせたＤＯＰＣおよびＤＥＰＣを含む。
【００４５】
適当な中性脂質は、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル、エチレングリコールエステル、およびスクアレンである。本処方物および方法において有用なトリグリセリドの例は、トリオレイン（ＴＯ）、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、およびトリカプリンである。本出願において有用なトリグリセリドの脂肪鎖（ｆａｔｔｙ  ｃｈａｉｎ）は、全て同じでも、または必ずしも全て同じでなくてもよい（全て異なるものを含む）（混合鎖トリグリセリド）。プロピレングリコールエステルは、どちらもカプリル酸およびカプリン酸の混合ジエステルであり得る。
【００４６】
ＭＶＬを産生するために使用する水非混和性溶媒に存在する、両親媒性脂質、中性脂質、およびコレステロールの濃度は、典型的にはそれぞれ１−４０ｍＭ、２−４０ｍＭ、および０−６０ｍＭの範囲である。いくつかの実施形態において、両親媒性脂質、中性脂質、およびコレステロールの濃度は、それぞれ約３０ｍＭ、２５ｍＭ、および２５ｍＭであり得る。もし荷電した両親媒性脂質が含まれるなら、それは一般的に両性イオン性脂質よりも低い濃度で存在する。
【００４７】
エーテル、エステル、ハロゲン化エーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素（ｈａｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）、またはフレオンを含む、多くの型の揮発性有機溶媒を、本出願において使用し得る。例えば、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびそれらの任意の組み合わせが、その処方物を産生するのに使用するために適当である。
【００４８】
任意で、しかし高度に望ましくは、他の成分が脂質相に含まれる。これらは、抗酸化剤、抗菌保存剤、コレステロールまたは植物ステロールを含む。
【００４９】
ある実施形態において、その第１の水相は、１種類以上のＮＳＡＩＤ、有機酸および有機塩基または無機酸および無機塩基（例えばリジンおよびグルタミン酸）を含むｐＨ修飾剤、任意でシクロデキストリン、および浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば塩化ナトリウム、スクロース、グルコース、フルクトース、またはその混合物）を含み得る。その脂質相および第１の水相を、回転または振動する刃の使用によるような機械的な乱流、振とう、バッフル構造または多孔性パイプを通した押し出し、または超音波によって混合して、油中水型エマルジョンを産生する。もしＮＳＡＩＤが含まれるなら、本出願のＮＳＡＩＤは、ＭＶＬ製造の最初の工程において直接封入される（直接充填）。
【００５０】
その油中水型エマルジョンを、次いで上記で記載した手段によって、第２の水相に分散して、第２の水相に懸濁した溶媒の小球を形成し得、水中油中水型エマルジョンが形成される。「溶媒の小球」という用語は、有機溶媒の顕微鏡的球状液滴を指し、その中に複数のより小さい水溶液の液滴が懸濁している。第２の水相は、ｐＨ修飾剤、浸透圧剤、およびその組み合わせのような、さらなる成分を含み得る。ｐＨ修飾剤の制限しない例は、リジン、アルギニン等を含む。浸透圧剤の制限しない例は、単糖（例えばグルコース等）、二糖（例えばスクロース等）、およびポリオール（例えばソルビトール、マンニトール等）を含む。
【００５１】
次いでその揮発性有機溶媒を、例えば懸濁液からの表面蒸発によって、小球から除去する。その溶媒が実質的にまたは完全に蒸発した時に、ＭＶＬが形成される。蒸発のために使用し得る気体は、窒素、アルゴン、ヘリウム、酸素、水素、および二酸化炭素、その混合物、またはきれいな圧縮空気を含む。あるいは、その揮発性溶媒を、スパージング、回転蒸発、ダイアフィルトレーションによって、または溶媒選択的な膜の使用によって除去し得る。
【００５２】
本ＭＶＬ処方物を産生する方法を、Ｈａｒｔｏｕｉａｎら（１９９９年５月２７日に公開された、ＷＯ９９／２５３１９（ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２６）；２００２年４月４日に公開された、米国２００２−００３９５９６）、およびＳｃｈｕｔｔら（２０１１年１０月１３日に公開された、米国出願第１３／０８３，４８５号）においても見出し得、それらはその全体が参考として援用される。
【００５３】
上記で議論したように、ＮＳＡＩＤを、第１の水相に含むことによって、ＭＶＬに組み込み得る。ＮＳＡＩＤをまた、脂質相または脂質相および第１の水相の両方に含むことによって、ＭＶＬに組み込み得る。
【００５４】
驚くべきことに、本ＮＳＡＩＤを、遠隔的にＭＶＬに充填して、本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を生じ得る。ＭＶＬの構造的複雑性のために、ＮＳＡＩＤがＭＶＬの膜の多くの層（例えば１００層まで）を通り抜け得ることを驚くべきことに見出す。本方法は、上記で議論したＨｗａｎｇらとは異なる。例えば、本実施形態において、ＭＶＬをＮＳＡＩＤのレシピエントとして使用し、そしてｐＨ勾配のみを使用する。さらに、ＭＶＬの外部の低いｐＨ〜ＭＶＬの内部の高いｐＨの勾配が存在して、ＮＳＡＩＤをＭＶＬ中に移動させる。さらに、本実施形態は、酢酸カルシウムまたは酢酸ナトリウムの使用または沈殿メカニズムに依存しない。一旦空のＭＶＬ（活性化合物を含まない）が、上記で記載した方法によって形成されたら、薬物含有溶液を、ＭＶＬの懸濁液に加えることによって、ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を調製し得る。そのような場合、ＭＶＬの外部の低いｐＨ〜ＭＶＬの内部の高いｐＨの勾配が存在して、ＮＳＡＩＤをＭＶＬ中に移動させる。
【００５５】
また、遠隔充填（ｒｅｍｏｔｅ  ｌｏａｄｉｎｇ）は、一旦ＭＶＬの中に入ればＮＳＡＩＤの沈殿によって駆動され得る。そのような場合、陽イオンを空のＭＶＬに含み、それはＮＳＡＩＤと溶解度の低い塩を形成する。陽イオンは、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等を含むがこれに限らない。
【００５６】
投与方法
術後無痛法の現在の様式は、ＮＳＡＩＤおよびオピオイドの全身性投与と組み合わせた、局所麻酔薬による創傷への浸潤を含む。オピオイド薬物適用は、オピオイド関連副作用をモニタリングおよび処置するために必要な時間および資源を含む、かなりの欠点を有する。術後オピオイドの使用の低減は、呼吸抑制、悪心、嘔吐、便秘、傾眠、そう痒、および尿閉のような、オピオイド誘発副作用の発生率および重症度を減少させるために望ましい。本実施形態は、ＮＳＡＩＤの創傷部位への延長放出処方物を提供し、従って全身性オピオイドの使用を回避する。
【００５７】
上記実施形態のいずれかにおいて、本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を、ボーラス注射、例えば皮下ボーラス注射、関節内ボーラス注射、筋肉内ボーラス注射、皮内ボーラス注射等によって投与し得る。上記実施形態のいずれかにおいて、投与は注入、例えば皮下注入、関節内注入、筋肉内注入、皮内注入等により得る。上記実施形態のいずれかにおいて、投与は、創傷の縁への局所注射、または切創への点滴注入、またはその組み合わせによる創傷への直接的な浸潤であり得る。そのＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物をまた、局部、眼、眼内、鼻、および耳への送達を含むがこれに限らない、他の投与経路によって投与して局所の炎症または疼痛を処置し得る。
【００５８】
本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物の投与を、標準的な方法およびデバイス、例えばペン、注射器システム、針およびシリンジ、皮下注射ポート送達システム等を用いて達成する。例えば１９７０年１２月１５日に発行された、Ｈａｌｌら、米国特許第３，５４７，１１９号；１９８８年７月５日に発行された、Ｋｏｎｏｐｋａら、米国特許第４，７５５，１７３号；１９８５年７月３０日に発行された、Ｙａｔｅｓ、米国特許第４，５３１，９３７号；１９８２年１月１９日に発行された、Ｇｅｒａｒｄ、米国特許第４，３１１，１３７号；および２０００年１月２５日に発行された、Ｆｉｓｃｈｅｌｌら、米国特許第６，０１７，３２８号を参照のこと、それらはそれぞれ、その全体が参考として本明細書に援用される。
【００５９】
好ましい実施形態において、そのＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を、皮下、筋肉内、または関節内に投与する。そのような投与を、約１から約７日の間隔で、全身性の使用に関して約７．５ｍｇから約２００ｍｇ、および関節内の使用に関して約０．１ｍｇから約１０ｍｇの用量で行い得る。正確な投与量は、年齢、性別、全身状態（ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）等のような、患者の要因に依存して変動する。当業者は、容易にこれらの要因を考慮して、そしてそれらを使用して、過度の実験に頼ることなく、有効な治療濃度を確立し得る。
【００６０】
全身性投与に関して、１日当たりに投与するＤＣＦの量は、好ましくは約１５０ｍｇおよび約２００ｍｇの間である。１日当たりに投与するＰＲＸの量は、好ましくは約２０ｍｇである。１日当たりに投与するＭＬＸの量は、好ましくは約７．５ｍｇおよび約１５ｍｇの間である。
【００６１】
関節内投与に関して、１用量あたりに投与するＤＣＦ、ＰＲＸ、およびＭＬＸの量は、皮下投与よりも有意に低い。例えば、１日当たりに投与するＤＣＦの量は、約０．５ｍｇおよび約２．０ｍｇの間であり得る。１日当たりに投与するＰＲＸの量は、約０．２ｍｇであり得る。１日当たりに投与するＭＬＸの量は、好ましくは約０．０７５ｍｇおよび約０．１５ｍｇの間である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、そのＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物は、任意で薬学的に受容可能なキャリアを含む。これらの化合物を含む、有効な注射用組成物は、懸濁液または溶液形態のどちらかであり得る。適当な処方物の調製において、一般的に、酸付加塩の水溶解度は、遊離塩基のものより高いことが認識される。同様に、その塩基は、中性または塩基性溶液中よりも、希酸または酸性溶液中においてより可溶性である。
【００６３】
溶液形態において、その化合物を、生理学的に受容可能なビヒクル中に溶解する。そのようなビヒクルは、適当な溶媒、スクロースまたは生理食塩水のような張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、もし必要ならベンジルアルコールのような保存剤、および緩衝液を含む。有用な溶媒は、例えば水および水性アルコール、グリコール、および炭酸ジエチルのような炭酸エステルを含む。
【００６４】
注射用懸濁液組成物は、ビヒクルとして、アジュバントありまたは無しで、液体懸濁媒体を必要とする。その懸濁媒体は、例えば塩化ナトリウム、スクロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、または上記の組み合わせの水溶液であり得る。
【００６５】
適当な生理学的に受容可能なアジュバントが、化合物を懸濁液組成物中に懸濁しておくために必要である。そのアジュバントを、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、およびアルギン酸塩のような増粘剤から選択し得る。多くの界面活性剤も、懸濁剤として有用である。レシチン、アルキルフェノールポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、およびポリオキシエチレンソルビタンエステルが、有用な懸濁剤である。
【００６６】
液体懸濁媒体の親水性、密度、および表面張力に影響を与える多くの物質が、個々の場合において注射用懸濁液の産生を補助し得る。例えば、シリコーン消泡剤、ソルビトール、および糖は、有用な懸濁剤であり得る。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「被験体」という用語は、動物およびヒトを含む。好ましい実施形態において、その被験体はヒトである。
【００６８】
非限定的な開示および参考としての援用
本発明のある治療剤、組成物、および方法が、ある実施形態によって具体的に記載されたが、以下の実施例は、本発明の組成物および方法を説明するためだけに役立ち、そしてそれを限定することを意図しない。
【実施例】
【００６９】
実施例１−遠隔充填
遠隔充填されたＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を、以下のように製造した：空のＭＶＬ処方物を、Ｋｉｍら（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７２８：３３９−３４８、１９８３）において報告されたものと同様の方式で調製した。ＭＶＬを製造し、ここで特定のｐＨに調節した、およびある場合にはシクロデキストリンを含む水溶液（Ｋｉｍ、１９９８年６月２日に発行された、米国特許第５，７５９，５７３号）を、脂質を含むクロロホルム溶液と乳化して、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンを形成した。次いでそのＷ／Ｏエマルジョンを、第２の水溶液中で乳化して、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルジョンを産生した。次いでそのＷ／Ｏ／Ｗエマルジョンを、窒素流下で、３７℃で撹拌して、蒸発によってクロロホルムを除去した。できた空のＭＶＬを遠心分離し、そして上清をノーマルセーラインと置換した。洗浄後、その空のＭＶＬをノーマルセーラインに希釈して、約５０％の充填粒子容積（ＰＰＶ）を有する産物を生じた。ＰＰＶは、ＭＶＬ粒子によって占められた処方物の全容積の割合である。
【００７０】
次いで、下記の表１、２、および３に記載した、ｐＨを調節したＮＳＡＩＤ溶液を、空のＭＶＬ粒子懸濁液と、静かに撹拌しながらインキュベートすることによって、ＮＳＡＩＤ化合物を、空のＭＶＬに遠隔充填した。表１、２および３は、ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物の成分および結果のまとめであり、ここでＮＳＡＩＤはそれぞれＰＲＸ、ＤＣＦ、およびＭＬＸである。ＮＳＡＩＤが空のＭＶＬに分配された後、その懸濁液をノーマルセーラインで洗浄して、封入されていない、または遊離のＮＳＡＩＤを除去した。
【００７１】
さらに、上記の表２のＭＶＬ処方物を、約１．５の大きさの内側：外側ｐＨ勾配を用いて製造した。内側および外側溶液を、より高いｐＨに調節し、それは改善されたＤＣＦ溶解度を提供した。その充填溶液は、４．２ｍｇ／ｍＬのＤＣＦを、ＮａＨＰＯ４、ｐＨ７．５中に含み、そして内部溶液は、リジン−グルタミン酸、ｐＨ９〜９．２を含んでいた。これらの低減された勾配−より高いｐＨの条件を用いて、１７％〜６１％（表２を参照のこと）の、上記のＨｗａｎｇらに記載されたものより有意に高いＤＣＦの回収率（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）を得た。
【００７２】
各ＮＳＡＩＤに関して、米国薬局方の方法において記載されたように、本ＭＶＬにおけるＮＳＡＩＤの回収率を、まず１部の懸濁液を３部のイソプロピルアルコールと混合することによってＮＳＡＩＤを含むＭＶＬを溶解し（ｌｙｓｉｎｇ）、溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）するまでボルテックスし、そして次いでさらに６部のＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）泳動緩衝液で希釈することによって、分析した。
【００７３】
【表１】
2018065877.tif 000002
【００７４】
【表２】
2018065877.tif 000003
【００７５】
【表３】
2018065877.tif 000004
下記の表４に示すように、１８２ｍＭのリジン／グルタミン酸（＋５ｍＭの酢酸カルシウム（Ｃａ（ＯＡｃ）２））を含む処方物において、ＤＣＦの充填は、より長い鎖のホスファチジルコリンから成る処方物においてより高かった（ＤＥＰＣ対ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）において８３％対０％の回収）。より高い濃度でリジン／グルタミン酸を含む（１８２対９３ｍＭ）、および増大したｐＨ勾配（９．０対７．５）の処方物が、改善されたＤＣＦの充填を有していた（７８％対４３％の回収）。３００ｍＭのリジン／グルタミン酸処方物において、ＤＣＦ充填濃度を４．６ｍｇ／ｍｌに増大させることは、バッチの失敗をもたらした。１００ｍＭのリジン／グルタミン酸処方物において、充填溶液中のＤＣＦ濃度を増大させると、封入および回収が減少した。約２から約１０％の間のＨＰＢ−ＣＤを加えることによって、封入および回収は有意に改善された。いくつかの実施形態において、２％のＨＰＢ−ＣＤを加え得る。さらなる実施形態において、３％のＨＰＢ−ＣＤを加え得る。同様に、４％のＨＰＢ−ＣＤを加え得る。さらなる実施形態において、約５および約９％の間のＨＰＢ−ＣＤを加え得る。さらなる実施形態において、約６および約１５％の間のＨＰＢ−ＣＤを加え得る。さらなる実施形態において、約２および約１５％の間のＨＰＢ−ＣＤを加え得る。
【００７６】
リジン／グルタミン酸のみの処方物において、容量オスモル濃度の調節と共に１５％のＨＰＢ−ＣＤを加えることは、粒子のＤＣＦ封入の４．６ｍｇ／ｍＬ（６７％の回収）への増大を可能にした。他のＮＳＡＩＤ（すなわちＰＲＸ）では、高い封入（７．２ｍｇ／ｍＬ）を達成するために、ＨＰＢ−ＣＤは必要でなかった。ＨＰＢ−ＣＤを含むリジン／グルタミン酸処方物において、より高い濃度の緩衝液条件が、依然として改善された封入および回収を提供した。
【００７７】
【表４】
2018065877.tif 000005
リジン−グルタミン酸溶液を用いて製造した処方物に加えて、空のＭＶＬも、リジン−酢酸溶液を用いて製造した（下記の表５にまとめたように）。表５は、リジンおよび酢酸を用いて遠隔充填したＤＣＦ−ＭＶＬ処方物の成分および結果のまとめである。低い内部ｐＨの空のＭＶＬも調査した。空のＭＶＬのｐＨは、充填溶液より２．１単位低かった。有意に低い濃度のリジン−酢酸溶液を採用した（Ｈｗａｎｇによって報告されたように、１０ｍＭ〜２５ｍＭ対１２０ｍＭ〜１５０ｍＭの酢酸カルシウムまたはナトリウム）。より低い濃度のリジン−酢酸溶液を採用するこのアプローチは、酢酸のような膜透過性の酸の使用によってＮＳＡＩＤの充填をもたらした。ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物における回収は、下記の表５において例示されるように、より高いｐＨの溶液において高かった。
【００７８】
【表５】
2018065877.tif 000006
実施例２−直接充填
直接充填したＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方物を、以下のように製造した：ＮＳＡＩＤを含むＭＶＬを、伝統的な直接充填法によって産生し、ここでＨａｒｔｏｕｉａｎら（１９９９年５月２７日に公開された、ＷＯ９９／２５３１９（ＰＣＴ／ＵＳ９８／２４２６）、および２００２年４月４日に公開された、ＵＳ２００２−００３９５９６）において記載されたように、活性薬物（ＮＳＡＩＤ）を、第１の水溶液に溶解し、そして次いで封入した。表６において示すように、このアプローチは、ＮＳＡＩＤを低い効率で封入したか、または全く封入していないＭＶＬ粒子を生じた。
【００７９】
【表６】
2018065877.tif 000007
ＤＣＦを含むＭＶＬをまた、ＮＳＡＩＤを（その溶媒中での溶解度までの濃度で）脂質溶液のみに入れるか、またはＮＳＡＩＤの一部を第１の水溶液および脂質溶液の両方に入れることによって産生した（下記の表７を参照のこと）。このアプローチは、ＭＶＬの製造のために有用であり、多くの場合０．１ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬの間の最終ＮＳＡＩＤ濃度を生じた。
【００８０】
【表７】
2018065877.tif 000008
実施例３−安定性
本ＮＳＡＩＤ−ＭＶＬ処方（ＥＴＦＥ表面の灰色のブチルストッパーで密封した、Ｉ型ホウケイ酸ガラスバイアル中で保存）の安定性は、工業上の基準によって許容可能である。上記の表１および２の処方物の安定性データを、下記の表８および９に示す。評価した特性は、ＲＰ−ＨＰＬＣ法による薬物含有量（「全体」）および封入されていない薬物のパーセント（％遊離）、ヘマトクリットと同様の方式で評価する充填粒子容積（「ＰＰＶ」）、およびレーザー光散乱によって評価する粒度を含んでいた。冷蔵温度（５℃）において、３ヶ月間で有意な変化は観察されなかった。
【００８１】
【表８】
2018065877.tif 000009
【００８２】
【表９】
2018065877.tif 000010
本発明は、その特異的な実施形態に関して記載されたが、本発明の真の意図および範囲から離れることなく、様々な変更を行い得ること、および同等物を置換し得ることが、当業者によって理解されるべきである。それに加えて、特定の状況、材料、問題の組成物、方法、方法工程または工程を、本発明の目的、意図、および範囲に適合させるために、多くの修飾を行い得る。全てのそのような修飾は全て、ここに添付される請求の範囲内であると意図される。
【００８３】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬の処方物であって、該処方物は：
１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬；および
多小胞リポソーム、を含み、
ここで、該１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬は、該多小胞リポソーム中に封入されている、処方物。
（項２）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムからなる群より選択される、上記項１に記載の処方物。
（項３）
前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、上記項１に記載の処方物。
（項４）
前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、上記項１に記載の処方物。
（項５）
前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、上記項１に記載の処方物。
（項６）
前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、上記項１に記載の処方物。
（項７）
前記多小胞リポソームが、コレステロール、１種類以上のリン脂質であって、該リン脂質の塩を含む、リン脂質、および１種類以上のトリグリセリドをさらに含む、上記項１に記載の処方物。
（項８）
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールおよびその塩、またはそれらの組み合わせである、上記項７に記載の処方物。
（項９）
前記ホスファチジルグリセロールがＤＰＰＧである、上記項８に記載の処方物。
（項１０）
前記ホスファチジルコリンがＤＥＰＣである、上記項８に記載の処方物。
（項１１）
前記トリグリセリドが、トリオレイン、トリカプリリン、またはこれら２つの組み合わせである、上記項７に記載の処方物。
（項１２）
前記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む、上記項１に記載の処方物。
（項１３）
前記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、上記項１２に記載の処方物。
（項１４）
前記ｐＨ修飾剤が無機酸である、上記項１２に記載の処方物。
（項１５）
前記ｐＨ修飾剤が有機塩基である、上記項１２に記載の処方物。
（項１６）
前記ｐＨ修飾剤が無機塩基である、上記項１２に記載の処方物。
（項１７）
前記多小胞リポソームがシクロデキストリンをさらに含む、上記項１に記載の処方物。
（項１８）
前記シクロデキストリンが、前記多小胞リポソーム内で前記非ステロイド性抗炎症薬と複合体を形成して、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、上記項１７に記載の処方物。
（項１９）
前記シクロデキストリンが、（２，６−ジ−Ｏ−）エチル−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシエチル）−β−シクロデキストリンナトリウム塩、（２−ヒドロキシエチル）−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノアミノ−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、ブチル−β−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン  β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群より選択される、上記項１７に記載の処方物。
（項２０）
疼痛および炎症を処置する方法であって、該方法は、上記項１に記載の処方物を、疼痛および炎症の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項２１）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン  ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムからなる群より選択される、上記項２０に記載の方法。
（項２２）
注射のための薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、上記項２１に記載の方法。
（項２３）
前記多小胞リポソームが、コレステロール、１種類以上のリン脂質であって、該リン脂質の塩を含む、リン脂質、および１種類以上のトリグリセリドをさらに含む、上記項２０に記載の方法。
（項２４）
前記多小胞リポソームが、ＤＰＰＧ、ＤＥＰＣおよびトリカプリリンをさらに含む、上記項２０に記載の方法。
（項２５）
前記多小胞リポソームがリジンをさらに含む、上記項２０に記載の方法。
（項２６）
前記多小胞リポソームがグルタミン酸をさらに含む、上記項２０に記載の方法。
（項２７）
前記投与が皮下注射である、上記項２０に記載の方法。
（項２８）
前記投与が筋肉内注射である、上記項２０に記載の方法。
（項２９）
前記投与が関節内注射である、上記項２０に記載の方法。
（項３０）
前記投与が、創傷の縁への局所注射、もしくは切創への点滴注入、またはこれらの組み合わせによる創傷への浸潤である、上記項２０に記載の方法。
（項３１）
前記投与が局部投与である、上記項２０に記載の方法。
（項３２）
前記局部投与が眼におけるものである、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
前記局部投与が鼻におけるものである、上記項３１に記載の方法。
（項３４）
前記局部投与が耳におけるものである、上記項３１に記載の方法。
（項３５）
前記投与が眼内におけるものである、上記項２０に記載の方法。
（項３６）
投与が１日毎〜７日毎のものである、上記項２０に記載の方法。
（項３７）
多小胞リポソーム処方物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
第１の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによって第１のエマルジョンを提供する工程であって、該溶媒相が、少なくとも１種の両親媒性脂質および少なくとも１種の中性脂質を含む、工程；
該第１のエマルジョンと第２の水相とを混合および乳化して第２のエマルジョンを提供する工程であって、該第２のエマルジョンは連続的な水相を含む、工程；
該第２のエマルジョンから該揮発性の水非混和性溶媒を除去して、空の多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程；ならびに
１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬を該多小胞リポソームに遠隔充填する工程；を包含し、
ここで、該多小胞リポソームの外側の低いｐＨ〜該多小胞リポソームの内側の高いｐＨの勾配が存在し、該１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬を該多小胞リポソームの中に移動させる、プロセス。
（項３８）
前記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む、上記項３７に記載のプロセス。
（項３９）
前記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、上記項３８に記載のプロセス。
（項４０）
前記ｐＨ修飾剤が無機酸である、上記項３８に記載のプロセス。
（項４１）
前記ｐＨ修飾剤が有機塩基である、上記項３８に記載のプロセス。
（項４２）
前記ｐＨ修飾剤が無機塩基である、上記項３８に記載のプロセス。
（項４３）
前記グルタミン酸が、約４．７〜約９．２のｐＨに調整される、上記項３９に記載のプロセス。
（項４４）
前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、上記項３７に記載のプロセス。
（項４５）
前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、上記項３７に記載のプロセス。
（項４６）
前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、上記項３７に記載のプロセス。
（項４７）
前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、上記項３７に記載のプロセス。
（項４８）
前記勾配が、約１ｐＨ単位〜約２ｐＨ単位である、上記項３７に記載のプロセス。
（項４９）
多小胞リポソーム処方物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬と第１の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによって第１のエマルジョンを提供する工程であって、該溶媒相が、少なくとも１種の両親媒性脂質および少なくとも１種の中性脂質を含む、工程；
該第１のエマルジョンと第２の水相とを混合および乳化して第２のエマルジョンを提供する工程であって、該第２のエマルジョンは連続的な水相を含む、工程；ならびに
該第２のエマルジョンから該揮発性の水非混和性溶媒を除去して、空の多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程；を包含する、プロセス。
（項５０）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記第１の水溶液に添加される、上記項４９に記載のプロセス。
（項５１）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記揮発性の水非混和性溶媒相に添加される、上記項４９に記載のプロセス。
（項５２）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記第１の水溶液および前記揮発性の水非混和性溶媒相の両方に添加される、上記項４９に記載のプロセス。
（項５３）
前記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む、上記項４９に記載のプロセス。
（項５４）
前記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、上記項５３に記載のプロセス。
（項５５）
前記ｐＨ修飾剤が無機酸である、上記項５３に記載のプロセス。
（項５６）
前記ｐＨ修飾剤が有機塩基である、上記項５３に記載のプロセス。
（項５７）
前記ｐＨ修飾剤が無機塩基である、上記項５３に記載のプロセス。
（項５８）
前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、上記項４９に記載のプロセス。
（項５９）
前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、上記項４９に記載のプロセス。
（項６０）
前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、上記項４９に記載のプロセス。
（項６１）
前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、上記項４９に記載のプロセス。
（項６２）
上記項１に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
第１の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによってある容積の第１のエマルジョンを提供する工程であって、該溶媒相が、少なくとも１種の両親媒性脂質および少なくとも１種の中性脂質を含む、工程；
該第１のエマルジョンと第２の水相とを混合および乳化することによって、連続的な水相を含むある容積の第２のエマルジョンを提供する工程；
該第２のエマルジョンから該揮発性の水非混和性溶媒を除去して、多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程；ならびに
１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬を該多小胞リポソームに遠隔充填する工程であって、ここで、該多小胞リポソームの外側の低いｐＨ〜該多小胞リポソームの内側の高いｐＨの勾配が存在し、該１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬を該多小胞リポソームの中に移動させる、工程；
を包含するプロセスによって調製される、処方物。
（項６３）
前記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む、上記項６２に記載の処方物。
（項６４）
前記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、上記項６３に記載の処方物。
（項６５）
前記ｐＨ修飾剤が無機酸である、上記項６３に記載の処方物。
（項６６）
前記ｐＨ修飾剤が有機塩基である、上記項６３に記載の処方物。
（項６７）
前記ｐＨ修飾剤が無機塩基である、上記項６３に記載の処方物。
（項６８）
前記グルタミン酸が、約４．７〜約９．２のｐＨに調整される、上記項６４に記載の処方物。
（項６９）
前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、上記項６２に記載の処方物。
（項７０）
前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、上記項６２に記載の処方物。
（項７１）
前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、上記項６２に記載の処方物。
（項７２）
前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、上記項６２に記載の処方物。
（項７３）
前記勾配が、約１ｐＨ単位〜約２ｐＨ単位である、上記項６２に記載の処方物。
（項７４）
上記項１に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
少なくとも１種の非ステロイド性抗炎症薬と第１の水相と揮発性の水非混和性溶媒相とを混合することによってある容積の第１のエマルジョンを提供する工程であって、該溶媒相が、少なくとも１種の両親媒性脂質および少なくとも１種の中性脂質を含む、工程；
該第１のエマルジョンと第２の水相とを混合および乳化することによって、連続的な水相を含むある容積の第２のエマルジョンを提供する工程；ならびに
該第２のエマルジョンから該揮発性の水非混和性溶媒を除去して、多小胞リポソーム粒子の組成物を形成する工程；
を包含するプロセスによって調製される、処方物。
（項７５）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記第１の水溶液に添加される、上記項７４に記載の処方物。
（項７６）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記揮発性の水非混和性溶媒相に添加される、上記項７４に記載の処方物。
（項７７）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、混合する工程の前に前記第１の水溶液および前記揮発性の水非混和性溶媒相の両方に添加される、上記項７４に記載の処方物。
（項７８）
前記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む、上記項７４に記載の処方物。
（項７９）
前記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、上記項７８に記載の処方物。
（項８０）
前記ｐＨ修飾剤が無機酸である、上記項７８に記載の処方物。
（項８１）
前記ｐＨ修飾剤が有機塩基である、上記項７８に記載の処方物。
（項８２）
前記ｐＨ修飾剤が無機塩基である、上記項７８に記載の処方物。
（項８３）
前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、上記項７４に記載の処方物。
（項８４）
前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、上記項７４に記載の処方物。
（項８５）
前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、上記項７４に記載の処方物。
（項８６）
前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、上記項７４に記載の処方物。
（項８７）
創傷への浸潤によって長期間にわたり疼痛および炎症を処置する方法であって、該方法は、創傷の縁への局所注射、もしくは切創への点滴注入、またはこれらの組み合わせによって多小胞リポソーム（ＭＶＬ）処方物を投与する工程を包含し、該処方物は：
１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬；および
多小胞リポソーム、を含み、
該１種類以上の非ステロイド性抗炎症薬は、該多小胞リポソーム中に封入されている、方法。
（項８８）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン  ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、ロルノキシカム、シンノキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムからなる群より選択される、上記項８７に記載の方法。
（項８９）
前記非ステロイド性抗炎症薬がジクロフェナクである、上記項８７に記載の方法。
（項９０）
前記非ステロイド性抗炎症薬がピロキシカムである、上記項８７に記載の方法。
（項９１）
前記非ステロイド性抗炎症薬がメロキシカムである、上記項８７に記載の方法。
（項９２）
前記非ステロイド性抗炎症薬がケトロラクである、上記項８７に記載の方法。
（項９３）
前記多小胞リポソームが、コレステロール、１種類以上のリン脂質であって、該リン脂質の塩を含む、リン脂質、および１種類以上のトリグリセリドをさらに含む、上記項８７に記載の方法。
（項９４）
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロールおよびその塩、またはそれらの組み合わせである、上記項９３に記載の方法。
（項９５）
前記ホスファチジルグリセロールがＤＰＰＧである、上記項９４に記載の方法。
（項９６）
前記ホスファチジルコリンがＤＥＰＣである、上記項９４に記載の方法。
（項９７）
前記トリグリセリドが、トリオレイン、トリカプリリン、またはこれら２つの組み合わせである、上記項９３に記載の方法。
（項９８）
前記多小胞リポソームがｐＨ修飾剤をさらに含む、上記項８７に記載の方法。
（項９９）
前記ｐＨ修飾剤が、リジンもしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせである、上記項９８に記載の方法。
（項１００）
前記ｐＨ修飾剤が無機酸である、上記項９８に記載の方法。
（項１０１）
前記ｐＨ修飾剤が有機塩基である、上記項９８に記載の方法。
（項１０２）
前記ｐＨ修飾剤が無機塩基である、上記項９８に記載の方法。
（項１０３）
前記多小胞リポソームがシクロデキストリンをさらに含む、上記項８７に記載の方法。
（項１０４）
前記シクロデキストリンが、前記多小胞リポソーム内で前記非ステロイド性抗炎症薬と複合体を形成して、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、上記項１０３に記載の方法。
（項１０５）
前記シクロデキストリンが、（２，６−ジ−Ｏ−）エチル−β−シクロデキストリン、（２−カルボキシエチル）−β−シクロデキストリンナトリウム塩、（２−ヒドロキシエチル）−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン、６−モノデオキシ−６−モノアミノ−β−シクロデキストリン、６−Ｏ−α−マルトシル−β−シクロデキストリン、ブチル−β−シクロデキストリン、ブチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スクシニル−α−シクロデキストリン、スクシニル−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン  β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群より選択される、上記項１０３に記載の方法。
【外国語明細書】
2018065877000001.pdf