(57)【要約】      （修正有）【課題】ＳＡＭＤＣ阻害剤、ポリアミン類似体、およびポリアミン生合成阻害剤の新たな経口薬学的組成物、ならびに、脱髄疾患、神経系に影響を及ぼす自己免疫障害、および他の神経変性病態を含む病態の治療のためのそれらの適用の提供。【解決手段】治療または予防を必要としている対象における脱髄の治療または予防の方法であって、治療上有効な量のＭＧＢＧ（メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ミトグアゾン）の投与を含む、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療または予防を必要としている対象における脱髄の治療または予防の方法であって、治療上有効な量のＭＧＢＧの投与を含む、方法。
【請求項２】
ＭＧＢＧの前記投与が経口である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＭＧＢＧが２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される脱髄疾患を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記薬剤がフィンゴリモドである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
フィンゴリモドが１日当たり０．５ｍｇで投薬される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
フィンゴリモドが１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
フィンゴリモドが１日当たり０．２５ｍｇで投薬される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ＭＧＢＧ、ならびにインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の同時投与を含む、脱髄疾患の治療または予防の方法。
【請求項１２】
他方の薬剤がフィンゴリモドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＧＢＧの前記投与が経口である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＧＢＧが２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記脱髄疾患が、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記フィンゴリモドが１日当たり０．５ｍｇで投薬される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記フィンゴリモドが１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記フィンゴリモドが１日当たり０．２５ｍｇで投薬される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
ＭＧＢＧ、ならびにインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される別の薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
他方の薬剤がフィンゴリモドである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
経口投与のために製剤化される、請求項２０または２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
ＭＧＢＧが２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
対象に経口投与されると、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
１日１回の投薬のために製剤化される、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
薬用量単位当たり０．５ｍｇのフィンゴリモドを含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
薬用量単位当たり０．５ｍｇ未満のフィンゴリモドを含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
薬用量単位当たり０．２５ｍｇのフィンゴリモドを含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
１日２回の投薬のために製剤化される、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
薬用量単位当たり０．２５ｍｇのフィンゴリモドを含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
薬用量単位当たり０．２５ｍｇ未満のフィンゴリモドを含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
薬用量単位当たり約０．１２５ｍｇのフィンゴリモドを含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
患者における脱髄疾患の進行の予防の方法であって、治療上有効な量のＭＧＢＧの投与を含む、方法。
【請求項３４】
前記脱髄疾患が、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＭＧＢＧの前記投与が経口である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＭＧＢＧが２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
投与が、脱髄疾患の治療のために認可された別の治療剤と比較して、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、催奇性、低下した肺機能、黄斑浮腫、末梢性ニューロパチー、重度の皮膚反応、感染症の上昇した危険性（潜在性細菌性およびウイルス性を含む）、自然免疫の機能障害、適応免疫の機能障害、および潮紅から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記薬剤がフィンゴリモドである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
フィンゴリモドが１日当たり０．５ｍｇで投薬される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
フィンゴリモドが１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
フィンゴリモドが１日当たり０．２５ｍｇで投薬される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
投与が、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項３８または４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
投与が、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも２つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項３８または４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
投与が、血球減少症、腎毒性、および肝毒性の低減された発生率を伴って生じる、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
投与がさらに、心毒性および催奇性の低減された発生率を伴って生じる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
患者における進行型多発性硬化症の方法治療であって、治療上有効な量のＭＧＢＧの投与を含む、方法治療。
【請求項５３】
ＭＧＢＧの前記投与が経口である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＭＧＢＧが２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記薬剤がフィンゴリモドである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
フィンゴリモドが１日当たり０．５ｍｇで投薬される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
フィンゴリモドが１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
フィンゴリモドが１日当たり０．２５ｍｇで投薬される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療がＭＳの再発または進行を予防する、請求項５２または５６に記載の方法。
【請求項６１】
投与が、脱髄疾患の前記治療のために認可された別の治療剤と比較して、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、催奇性、低下した肺機能、黄斑浮腫、末梢性ニューロパチー、重度の皮膚反応、感染症の上昇した危険性、自然免疫の機能障害、適応免疫の機能障害、および潮紅から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項５２または５６に記載の方法。
【請求項６２】
投与が、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
投与が、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも２つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
投与が、血球減少症、腎毒性、および肝毒性の低減された発生率を伴って生じる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
投与がさらに、心毒性および催奇性の低減された発生率を伴って生じる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
脱髄疾患を有する患者における自己免疫応答の始動期の予防またはその重症度の低減の方法であって、治療上有効な量のＭＧＢＧの投与を含む、方法。
【請求項７０】
前記投与がさらに、脱髄疾患を有する患者における自己免疫応答の増幅期を予防または低減する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記脱髄疾患が、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ＭＧＢＧの前記投与が経口である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
投与が、脱髄疾患の前記治療のために認可された別の治療剤と比較して、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、催奇性、低下した肺機能、黄斑浮腫、末梢性ニューロパチー、重度の皮膚反応、感染症の上昇した危険性、自然免疫の機能障害、適応免疫の機能障害、および潮紅から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項９２〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
投与が、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
投与が、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも２つの副作用の低減された発生率を伴って生じる、請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
投与が、血球減少症、腎毒性、および肝毒性の低減された発生率を伴って生じる、請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
前記血球減少症が、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
投与がさらに、心毒性および催奇性の低減された発生率を伴って生じる、請求項８１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２０１３年１月８日出願の米国仮特許出願第６１／７５０，３３６号、および２０１３年５月１４日出願の同第６１／８２３，２７６号の開示を参照により組み込むものであり、これらの開示は、これらの全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０００２】
ＳＡＭＤＣ阻害剤、ポリアミン類似体、およびポリアミン生合成阻害剤の新たな経口薬学的組成物、ならびに、脱髄疾患、神経系に影響を及ぼす自己免疫障害、および他の神経変性病態を含む病態の治療のためのそれらの適用が、本明細書において開示される。
【０００３】
ＭＧＢＧ（メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ミトグアゾン）は、ポリアミンであるスペルミジンの合成を触媒するＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣ、ＡＭＤ−Ｉ）の競合的ポリアミン阻害剤である。アミノ酸由来ポリアミンは、細胞成長および癌と長い間関連付けられており、特異的癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子は、ポリアミン代謝を制御する。ポリアミン合成の阻害は、抗癌方策としては概して有効でないことが臨床治験において判明しているが、これは、前臨床研究では強力な癌の化学予防方策である。その新規の作用機構および有望な前臨床データにも関わらず、ＭＧＢＧの初期臨床治験は、特に骨髄および腸管などの自己再生性の正常組織に対する、両方とも用量およびスケジュールに依存した重度の毒性（特に重度の粘膜炎）に起因して、１９６０年代中頃に中止された。
【０００４】
それにも関わらず、ＭＧＢＧの調査は続けられた。いくつかの研究は、可能な限り副作用および用量を最小化するように設計された、他の化学治療剤および発明的な投薬レジメンと組み合わせた潜在的使用を調査してきた。他のものは、ＭＧＢＧの身体中の作用様式の解明に焦点を合わせてきた。さらに他のものは、癌以外の疾患におけるＭＧＢＧの活性を調査してきた。
【０００５】
おそらく、これらの初期の研究における否定的な臨床所見に起因して、今日まで、ＭＧＢＧは静脈内の使用に限定されてきた。実際問題として、これは、多くの疾患の、特に慢性または再発性の病態の治療に対するいくつかの問題を提示する。静脈内注射または注入を介する投与は、病院内で医療従事者によって行われなければならない。これは、対象に不都合および増加したコストを提示するだけでなく、彼らを病院での感染および疾病に曝露させもし、この後者は静脈穿刺および病院または診療所の訪問自体の両方によるものである。免疫不全の個人、免疫系抑制剤を用いる治療を受けている個人、および高齢者には、これは関連のある懸念事項である。したがって、自己免疫性もしくは過剰増殖性障害などの長期の慢性病態を有する対象、またはそのような対象を治療する医師は、そのような治療のコスト、不都合、および危険性を、薬物が提示し得るいかなる潜在的な治療的利益よりも重要であると感じる場合がある。さらに、静脈内注入薬物は、より緩徐に吸収される経口薬物と対照的に、高い最高血中濃度（Ｃｍａｘ）および最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）の傾向という欠点を有する。
【０００６】
ＭＧＢＧの経口製剤は、対照的に、いくつかの利益を提示し得る。まず、経口製剤、例えば単純な丸剤または錠剤は、病院外で服用され得、対象にとっての使用の容易さおよび服役遵守の潜在性を増加させる。これは、対象が、静脈内投与および病院の訪問に伴う感染の危険性を回避することを可能にする。早期の治療が疾患合併症の発達を予防することができる場合、これは特に有益である。ＭＧＢＧの慢性低用量投与は、静脈内製剤では実際的に不可能である。さらに、経口送達は、典型的に、静脈内ボーラス用量に関連する高い濃度ピークおよび急速なクリアランスを回避する。経口薬物のさらに別の利点は、１つ以上の他の治療剤の組み合わせの組成物として、ＭＧＢＧを製剤化する能力である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）ペプチドの接種によって誘発される、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の第１の２８日のマウスモデル（ＭＳの慢性進行性モデル）中の被験体の平均臨床スコアを示し、ここで、被験体は、ビヒクル、３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１日２回）、または３ｍｐｋのフィンゴリモド（１日１回）を投薬され、偽免疫化された被験体と比較された。
【図２】第１の２８日のＭＯＧ  ＥＡＥモデルにおける被験体の体重の平均パーセント変化（研究開始に対する）を示し、ここで、被験体は、ビヒクル、３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１日２回）、または３ｍｐｋのフィンゴリモド（１日１回）を投薬され、偽免疫化された被験体と比較された。
【図３】２８日のＭＯＧ  ＥＡＥモデルからの、脊髄の病理組織試料中の炎症病巣の数によって測定されたときの脊髄の炎症の低減を示し、ここで、被験体は、ビヒクル、３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１日２回）、または３ｍｐｋのフィンゴリモド（１日１回）を投薬され、偽免疫化された被験体と比較された。
【図４】２８日のＭＯＧ  ＥＡＥモデルからの、病理組織試料中の脊髄脱髄の低減を示し、ここで、被験体は、ビヒクル、３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１日２回）、または３ｍｐｋのフィンゴリモド（１日１回）を投薬され、偽免疫化された被験体と比較された。
【図５】２８日のＭＯＧ  ＥＡＥモデルからの、脊髄の病理組織試料中の細胞アポトーシスの低減を示し、ここで、被験体は、ビヒクル、３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１日２回）、または３ｍｐｋのフィンゴリモド（１日１回）を投薬され、偽免疫化された被験体と比較された。
【図６】第２の２８日のマウスＭＯＧ  ＥＡＥモデルにおける被験体の平均臨床スコアを示し、ここで、被験体は、ビヒクル、３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１日２回）、または１ｍｐｋのフィンゴリモド（１日１回）を投薬され、偽免疫化された被験体と比較され、ＭＧＢＧは、１ｍｐｋのフィンゴリモドと同程度にＥＡＥを抑制した。
【図７】第２の２８日のＭＯＧ  ＥＡＥモデルにおける被験体の体重の平均パーセント変化（研究開始に対する）を示し、ここで、被験体は、ビヒクル、３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１日２回）、または１ｍｐｋのフィンゴリモド（１日１回）を投薬され、偽免疫化された被験体と比較された。
【図８】フィンゴリモドではなく、ＭＧＢＧが、ＣＮＳ  Ａ）抗原提示に関連するＣＤ１１ｃ＋樹状細胞、およびＢ）Ｔｈ１応答の促進に関連するＩＬ１２＋樹状細胞を低減することを示す。
【図９】フィンゴリモドではなく、ＭＧＢＧが、Ａ）Ｔｈ１、およびＢ）Ｍ１マクロファージを低減することを示す。
【図１０】フィンゴリモドが、優先的にＡ）Ｔｈ１７を抑制し、Ｂ）Ｍ２マクロファージを増加させ、したがって、ＭＧＢＧおよびフィンゴリモドが、ＭＳにおいて明確に異なるが治療上相補的な活性を有することを示す。
【図１１】ＭＧＢＧの血漿レベルが、ラットにおける単一投与の２８時間後までにほとんど検出不可能だが、脾臓および肝臓内のＭＧＢＧレベルが、投薬の４８時間後であっても検出可能な程度に高いままであることを示す。これは、ＭＧＢＧの選択的取り込み機構と一致する。
【図１２】第３の２８日のマウスＭＯＧ  ＥＡＥモデルにおける被験体の１日の平均臨床スコアを示し、ここで、フィンゴリモドは０．１ｍｐｋ（１日１回）で投薬され、３０ｍｐｋ（１日２回）で投薬されたＭＧＢＧは、０．１ｍｐｋのフィンゴリモドと同程度にＥＡＥを抑制し、ＭＧＢＧとフィンゴリモドとの組み合わせは、研究の全過程を通じてＥＡＥの発達を全体的に抑制した（併用療法に伴う疾患を発症した動物はいなかった）。
【図１３】第３のＥＡＥ研究における被験体の累加平均臨床スコアを示し、上記の結果の有意性をさらに例示する。３０ｍｐｋ（１日２回）のＭＧＢＧおよび０．１ｍｐｋ（１日１回）のフィンゴリモドは、ＥＡＥ発達を予防するに当たって同等に効果的であり、この２つの組み合わせはＥＡＥの発達を全体的に抑制した。
【図１４】第３の２８日のＥＡＥモデルにおける被験体の体重の変化（研究開始に対する）を示し、図１３中の結果を実証している。
【図１５】第３のＥＡＥモデルからの脊髄の病理組織試料中の炎症病巣の数によって測定されたときの脊髄の炎症の低減を示す。この場合も、３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１日２回）および０．１ｍｐｋ（１日１回）のフィンゴリモドは、炎症病巣の数を低減するに当たって同等に効果的であり、この２つの組み合わせはそれらの発達を明白に完全に抑制した。
【図１６】第３のＥＡＥモデルからの脊髄の病理組織試料中の細胞アポトーシスの低減を示す。この場合も、３０ｍｐｋ（１日２回）のＭＧＢＧおよび０．１ｍｐｋ（１日１回）のフィンゴリモドは、アポトーシスを低減するに当たって同等に効果的であり、この２つの組み合わせはアポトーシスを明白に完全に抑制した。
【図１７】第３のＥＡＥモデルからの病理組織試料中の脊髄脱髄の低減を示す。この場合も、３０ｍｐｋ（１日２回）のＭＧＢＧおよび０．１ｍｐｋ（１日１回）のフィンゴリモドは、脱髄を低減するに当たって同等に効果的であり、この２つの組み合わせは脱髄を明白に完全に抑制した。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
したがって、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、脱髄疾患もしくはその症状の治療または予防の方法が、本明細書において提供される。
【０００９】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【００１０】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【００１１】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【００１２】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【００１３】
特定の実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病（ｖａｎｉｓｈｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される。
【００１４】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【００１５】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【００１６】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【００１７】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【００１８】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【００１９】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【００２０】
段落［０００８］〜［００１９］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【００２１】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、神経系に影響を及ぼす自己免疫疾患の症状の治療の方法がまた、本明細書において提供される。
【００２２】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【００２３】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【００２４】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【００２５】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【００２６】
特定の実施形態では、症状は、ＣＮＳ炎症、脱髄、および麻痺から選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、神経系に影響を及ぼす自己免疫疾患は、多発性硬化症、多発性筋痛、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＭＥ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫性末梢性ニューロパチー、エリテマトーデス、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、およびリウマチ熱から選択される。
【００２８】
特定の実施形態では、神経系疾患に影響を及ぼす自己免疫疾患は、多発性硬化症である。
【００２９】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【００３０】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【００３１】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【００３２】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【００３３】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【００３４】
段落［００２１］〜［００３３］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされて、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【００３５】
ＳＡＭＤＣ阻害剤、ならびにインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の同時投与を含む、脱髄疾患の治療または予防の方法がまた、本明細書において提供される。
【００３６】
特定の実施形態では、他方の薬剤はフィンゴリモドである。
【００３７】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【００３８】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【００３９】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【００４０】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【００４１】
特定の実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される。
【００４２】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【００４３】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【００４４】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【００４５】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【００４６】
段落［００３５］〜［００４５］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【００４７】
ＳＡＭＤＣ阻害剤、ならびにインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、およびテリフルノミドから選択される別の薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬学的組成物がまた、本明細書において提供される。
【００４８】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【００４９】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【００５０】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【００５１】
特定の実施形態では、他方の薬剤はフィンゴリモドである。
【００５２】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【００５３】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【００５４】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【００５５】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤およびフィンゴリモドを含む薬学的製剤は、経口投与のために製剤化される。
【００５６】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、対象に経口投与されると、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。
【００５７】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、１日１回の投薬のために製剤化される。
【００５８】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、薬用量単位当たり０．５ｍｇのフィンゴリモドを含む。
【００５９】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、薬用量単位当たり０．５ｍｇ未満のフィンゴリモドを含む。
【００６０】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、薬用量単位当たり０．２５ｍｇのフィンゴリモドを含む。
【００６１】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、１日２回の投薬のために製剤化される。
【００６２】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、薬用量単位当たり０．２５ｍｇのフィンゴリモドを含む。
【００６３】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、薬用量単位当たり０．２５ｍｇ未満のフィンゴリモドを含む。
【００６４】
特定の実施形態では、薬学的製剤は、薬用量単位当たり約０．１２５ｍｇのフィンゴリモドを含む。
【００６５】
段落［００４７］〜［００６４］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【００６６】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、患者における脱髄疾患の再発もしくは進行の予防の方法、または再発における症状の重症度を低下させる方法がまた、提供される。
【００６７】
特定の実施形態では、治療上有効な量のＭＧＢＧの投与を含む、患者における脱髄疾患の進行の予防の方法、または再発における症状の重症度を低下させる方法が提供される。
【００６８】
特定の実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病（ｖａｎｉｓｈｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される。
【００６９】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【００７０】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【００７１】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【００７２】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【００７３】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【００７４】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＴ細胞制御因子ではない。
【００７５】
特定の実施形態では、投与は、脱髄疾患の治療のために認可された別の治療剤と比較して、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、催奇性、低下した肺機能、黄斑浮腫、末梢性ニューロパチー、重度の皮膚反応、感染症の上昇した危険性（潜在性細菌性およびウイルス性を含む）、自然免疫の機能障害、適応免疫の機能障害、および潮紅から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【００７６】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【００７７】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【００７８】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【００７９】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【００８０】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【００８１】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【００８２】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【００８３】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【００８４】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも２つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【００８５】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【００８６】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、および肝毒性の低減された発生率を伴って生じる。
【００８７】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【００８８】
特定の実施形態では、投与はさらに、心毒性および催奇性の低減された発生率を伴って生じる。
【００８９】
段落［００６６］〜［００８８］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【００９０】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、患者における進行型多発性硬化症の方法治療がまた、提供される。
【００９１】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【００９２】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【００９３】
特定の実施形態では、進行型多発性硬化症は一次性進行型である。
【００９４】
特定の実施形態では、進行型多発性硬化症は二次性進行型である。
【００９５】
特定の実施形態では、進行型多発性硬化症は進行型再発性である。
【００９６】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【００９７】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【００９８】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【００９９】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【０１００】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【０１０１】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【０１０２】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【０１０３】
特定の実施形態では、治療は、ＭＳの再発または進行を予防する。
【０１０４】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＴ細胞制御因子ではない。
【０１０５】
特定の実施形態では、投与は、脱髄疾患の治療のために認可された別の治療剤と比較して、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、催奇性、低下した肺機能、黄斑浮腫、末梢性ニューロパチー、重度の皮膚反応、感染症の上昇した危険性（潜在性細菌性およびウイルス性を含む）、自然免疫の機能障害、適応免疫の機能障害、および潮紅から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１０６】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０１０７】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１０８】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１０９】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも２つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１１０】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、および肝毒性の低減された発生率を伴って生じる。
【０１１２】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態では、投与はさらに、心毒性および催奇性の低減された発生率を伴って生じる。
【０１１４】
段落［００９０］〜［０１１３］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【０１１５】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、脱髄疾患を有する患者における細胞上の抗原提示を遮断する方法であって、該抗原が、ミエリン鞘内の抗原に由来するか、それを模倣するか、またはそれに類似する方法がまた、提供される。
【０１１６】
特定の実施形態では、細胞は骨髄細胞系譜のものである。
【０１１７】
特定の実施形態では、細胞は炎症促進性である。
【０１１８】
特定の実施形態では、細胞は樹状細胞、マクロファージ、およびＢ細胞から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態では、細胞は樹状細胞である。
【０１２０】
特定の実施形態では、細胞はＭ１マクロファージである。
【０１２１】
特定の実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病（ｖａｎｉｓｈｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される。
【０１２２】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０１２３】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【０１２４】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【０１２５】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【０１２６】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【０１２７】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【０１２８】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＴ細胞制御因子ではない。
【０１２９】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【０１３０】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【０１３１】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【０１３２】
特定の実施形態では、投与は、脱髄疾患の治療のために認可された別の治療剤と比較して、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、催奇性、低下した肺機能、黄斑浮腫、末梢性ニューロパチー、重度の皮膚反応、感染症の上昇した危険性（潜在性細菌性およびウイルス性を含む）、自然免疫の機能障害、適応免疫の機能障害、および潮紅から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１３３】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０１３４】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１３５】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１３６】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも２つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１３７】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１３８】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、および肝毒性の低減された発生率を伴って生じる。
【０１３９】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１４０】
特定の実施形態では、投与はさらに、心毒性および催奇性の低減された発生率を伴って生じる。
【０１４１】
段落［０１１５］〜［０１４０］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【０１４２】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、脱髄疾患を有する患者の中枢神経系内への抗原提示細胞の浸潤の阻害の方法がまた、提供される。
【０１４３】
特定の実施形態では、細胞は炎症促進性である。
【０１４４】
特定の実施形態では、細胞は樹状細胞、マクロファージ、およびＢ細胞から選択される。
【０１４５】
特定の実施形態では、細胞は樹状細胞である。
【０１４６】
特定の実施形態では、細胞はＭ１マクロファージである。
【０１４７】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【０１４８】
該ＳＡＭＤＣ阻害剤がＭＧＢＧである、請求項７６〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【０１４９】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【０１５０】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【０１５１】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【０１５２】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【０１５３】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【０１５４】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【０１５５】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【０１５６】
特定の実施形態では、投与は、脱髄疾患の治療のために認可された別の治療剤と比較して、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、催奇性、低下した肺機能、黄斑浮腫、末梢性ニューロパチー、重度の皮膚反応、感染症の上昇した危険性（潜在性細菌性およびウイルス性を含む）、自然免疫の機能障害、適応免疫の機能障害、および潮紅から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１５７】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０１５８】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１５９】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１６０】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも２つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１６１】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１６２】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、および肝毒性の低減された発生率を伴って生じる。
【０１６３】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１６４】
特定の実施形態では、投与はさらに、心毒性および催奇性の低減された発生率を伴って生じる。
【０１６５】
段落［０１４２］〜［０１６４］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【０１６６】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、脱髄疾患を有する患者における自己免疫応答の始動期の予防またはその重症度の低減の方法がまた、提供される。
【０１６７】
特定の実施形態では、投与はさらに、脱髄疾患を有する患者における自己免疫応答の増幅期を予防または低減する。
【０１６８】
特定の実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病（ｖａｎｉｓｈｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される。
【０１６９】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０１７０】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＴ細胞制御因子ではない。
【０１７１】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【０１７２】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【０１７３】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【０１７４】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【０１７５】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【０１７６】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【０１７７】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【０１７８】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【０１７９】
特定の実施形態では、投与は、脱髄疾患の治療のために認可された別の治療剤と比較して、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、催奇性、低下した肺機能、黄斑浮腫、末梢性ニューロパチー、重度の皮膚反応、感染症の上昇した危険性（潜在性細菌性およびウイルス性を含む）、自然免疫の機能障害、適応免疫の機能障害、および潮紅から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１８０】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０１８１】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも１つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１８２】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１８３】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、肝毒性、心毒性、および催奇性から選択される少なくとも２つの副作用の低減された発生率を伴って生じる。
【０１８４】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１８５】
特定の実施形態では、投与は、血球減少症、腎毒性、および肝毒性の低減された発生率を伴って生じる。
【０１８６】
特定の実施形態では、血球減少症は、リンパ球減少症および好中球減少症から選択される。
【０１８７】
特定の実施形態では、投与はさらに、心毒性および催奇性の低減された発生率を伴って生じる。
【０１８８】
段落［０１６６］〜［０１８７］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【０１８９】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、治療または予防を必要としている対象における脱髄の治療または予防の方法がまた、提供される。
【０１９０】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【０１９１】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【０１９２】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【０１９３】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【０１９４】
特定の実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病（ｖａｎｉｓｈｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される。
【０１９５】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０１９６】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【０１９７】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【０１９８】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【０１９９】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【０２００】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【０２０１】
段落［０１８９］〜［０２００］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【０２０２】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、低減を必要としている対象の神経組織中の細胞アポトーシスの重症度の低減の方法がまた、提供される。
【０２０３】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【０２０４】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【０２０５】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【０２０６】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【０２０７】
特定の実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病（ｖａｎｉｓｈｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される。
【０２０８】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０２０９】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【０２１０】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【０２１１】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【０２１２】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【０２１３】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【０２１４】
段落［０２０２］〜［０２１３］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【０２１５】
治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、予防または低減を必要としている対象の神経組織中の炎症病巣の発達の予防または低減の方法がまた、提供される。
【０２１６】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤は、細胞中に選択的に取り込まれる。
【０２１７】
特定の実施形態では、ＳＡＭＤＣ阻害剤はＭＧＢＧである。
【０２１８】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧの投与は経口である。
【０２１９】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日で投薬される。
【０２２０】
特定の実施形態では、脱髄疾患は、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される。
【０２２１】
特定の実施形態では、脱髄疾患は多発性硬化症である。
【０２２２】
特定の実施形態では、本方法は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む。
【０２２３】
特定の実施形態では、薬剤はフィンゴリモドである。
【０２２４】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇで投薬される。
【０２２５】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．５ｍｇ未満で投薬される。
【０２２６】
特定の実施形態では、フィンゴリモドは１日当たり０．２５ｍｇで投薬される。
【０２２７】
段落［０２１５］〜［０２２６］内の上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態もまた、本明細書において提供される。
【０２２８】
本開示は、上記に開示される方法だけでなく、以下もまた企図する。
・疾患の治療、および考察される具体的な疾患における、上記の化合物の対応する使用、ならびに、
・考察される疾患の治療のための薬品の製造における、上記の化合物の対応する使用。
【０２２９】
繰り返しを避けるため、そのような実施形態は本明細書において明示的に再度記載されない。しかしながら、これらの実施形態は、そのように記載されているかのように含まれるものと理解されたい。例えば、本開示は、以下を提供する。
・脱髄疾患の治療または予防における、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・神経系に影響を及ぼす自己免疫疾患の症状の治療における、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・脱髄疾患の治療または予防における、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤、ならびにインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の使用、
・脱髄疾患の再発もしくは進行の予防、または再発における症状の重症度を低下させることにおける、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・患者における進行型多発性硬化症の治療における、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・脱髄疾患を有する患者における細胞上の抗原提示を遮断することにおける、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用であって、該抗原が、ミエリン鞘内の抗原に由来するか、それを模倣するか、またはそれに類似する、使用、
・脱髄疾患を有する患者の中枢神経系内への抗原提示細胞の浸潤の阻害における、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、脱髄疾患を有する患者における自己免疫応答の始動期の予防またはその重症度の低減の方法、
・治療または予防を必要としている対象における脱髄の治療または予防における、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・低減を必要としている対象の神経組織中の細胞アポトーシスの重症度の低減における、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、および／または
・予防または低減を必要としている対象の神経組織中の炎症病巣の発達の予防または低減における、治療上有効な量のＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
ならびに、上記の段落［０００８］〜［０２２６］、および以下の特許請求の範囲において列記されたすべての従属実施形態。本開示は、以下も提供する。
・脱髄疾患の治療または予防のための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・神経系に影響を及ぼす自己免疫疾患の症状の治療のための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・脱髄疾患の治療または予防のための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤、ならびにインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の使用、
・脱髄疾患の再発もしくは進行の予防のため、または再発における症状の重症度を低下させるための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・患者における進行型多発性硬化症の治療のための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・脱髄疾患を有する患者における細胞上の抗原提示を遮断するための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用であって、該抗原が、ミエリン鞘内の抗原に由来するか、それを模倣するか、またはそれに類似する、使用、
・脱髄疾患を有する患者の中枢神経系内への抗原提示細胞の浸潤の阻害のための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・ＳＡＭＤＣ阻害剤の投与を含む、脱髄疾患を有する患者における自己免疫応答の始動期の重症度のための薬品の製造における予防または低減の方法、
・治療または予防を必要としている対象における脱髄の治療または予防のための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
・低減を必要としている対象の神経組織中の細胞アポトーシスの重症度の低減のための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、および／または
・予防または低減を必要としている対象の神経組織中の炎症病巣の発達の予防または低減のための薬品の製造における、ＳＡＭＤＣ阻害剤の使用、
ならびに、上記の段落［００］０８〜［０２２６］、および以下の特許請求の範囲において列記されたすべての従属実施形態。
【０２３０】
ＭＧＢＧ、ならびに他のポリアミン類似体、ポリアミン生合成阻害剤、およびＳＡＭＤＣのポリアミン阻害剤の経口薬学的製剤がまた、本明細書において開示される。ＭＧＢＧ、ならびに他のポリアミン類似体、ポリアミン生合成阻害剤、およびＳＡＭＤＣのポリアミン阻害剤の投与を含む、疾患の治療のための方法がまた、開示される。
【０２３１】
ＭＧＢＧ、ならびに他のポリアミン類似体、ポリアミン生合成阻害剤、およびＳＡＭＤＣのポリアミン阻害剤の投与を含む、疼痛の治療のための方法がまた、本明細書において提供される。
【０２３２】
ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤を、少なくとも１つの薬学的に許容される経口賦形剤と一緒に含む、経口送達のための薬学的組成物がまた、本明細書において提供される。
【０２３３】
ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤を、少なくとも１つの経口の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、経口薬学的組成物がまた、本明細書において提供され、これは、対象に経口投与されると、治療上有効な全身性血漿中のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤レベルをもたらす。
【０２３４】
ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤を、少なくとも１つの経口の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、経口薬学的組成物がまた、本明細書において提供され、これは、対象に経口投与されると、疼痛の治療のための治療上有効な全身性血漿中のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤レベルをもたらす。
【０２３５】
特定の実施形態では、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤は、本明細書において開示される化合物である。
【０２３６】
特定の実施形態では、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤は、当該技術分野において既知のものである。
【０２３７】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、または４８時間の期間にわたって、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な全身性血漿レベルをもたらす。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも６時間の期間にわたって、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な全身性血漿レベルをもたらす。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１２時間の期間にわたって、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な全身性血漿レベルをもたらす。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１８時間の期間にわたって、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な全身性血漿レベルをもたらす。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２４時間の期間にわたって、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な全身性血漿レベルをもたらす。
【０２３８】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４時間にわたって、少なくとも２５、５０、５５、６０、６５、７５、８０、８５、９０、または９５パーセントのピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４時間にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４時間にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも６時間にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも８時間にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも８時間にわたって、少なくとも５０％のピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１２時間にわたって、少なくとも５０％のピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１８時間にわたって、少なくとも５０％のピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１８時間にわたって、少なくとも２５％のピーク血漿濃度のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の血漿レベルをもたらす。さらなる実施形態では、ピーク血漿濃度は、治療上有効な濃度である。まださらなる実施形態では、ピーク血漿濃度の百分率は、所定期間にわたって治療上有効である。
【０２３９】
特定の実施形態では、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤を含む薬学的組成物は、少なくとも１０、２０、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、または６０パーセントの経口生体利用率を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、または４５％の経口生体利用率を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも４５％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２０％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３５％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４０％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４５％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１日１回の投薬を伴う対象において、少なくとも２４時間の期間にわたって、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な血漿レベルをもたらす、経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１日２回の投薬を伴う対象において、少なくとも２４時間の期間にわたって、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な血漿レベルをもたらす、経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１日３回の投薬を伴う対象において、少なくとも２４時間の期間にわたって、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な血漿レベルをもたらす、経口生体利用率を有する。
【０２４０】
特定の実施形態では、ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤を含む薬学的組成物は、少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２８、３０、または３６時間の半減期を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１２時間の半減期を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１８時間の半減期を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２０時間の半減期を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２４時間の半減期を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４８、７２、９６、または１２０時間の半減期を有する。
【０２４１】
ＭＧＢＧを、少なくとも１つの薬学的に許容される経口賦形剤と一緒に含む、経口送達のための薬学的組成物が、本明細書においてさらに提供される。
【０２４２】
ＭＧＢＧを、少なくとも１つの経口の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、経口薬学的組成物がまた、本明細書において提供され、これは、対象に経口投与されると、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。
【０２４３】
ＭＧＢＧを、少なくとも１つの経口の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、経口薬学的組成物がまた、本明細書において提供され、これは、対象に経口投与されると、疼痛の治療のための治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。
【０２４４】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、または４８時間の期間にわたって、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも６時間の期間にわたって、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１２時間の期間にわたって、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１８時間の期間にわたって、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２４時間の期間にわたって、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。
【０２４５】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４時間にわたって、少なくとも２５、５０、５５、６０、６５、７５、８０、８５、９０、または９５パーセントのピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４時間にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４時間にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも６時間にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも８時間にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも８時間にわたって、少なくとも５０％のピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１２時間にわたって、少なくとも５０％のピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１８時間にわたって、少なくとも５０％のピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１８時間にわたって、少なくとも２５％のピーク血漿濃度のＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。さらなる実施形態では、ピーク血漿濃度は、治療上有効な濃度である。まださらなる実施形態では、ピーク血漿濃度の百分率は、所定期間にわたって治療上有効である。
【０２４６】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧを含む薬学的組成物は、少なくとも１０、２０、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、または６０パーセントの経口生体利用率を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、または４５％の経口生体利用率を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも４５％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２０％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３０％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも３５％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４０％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４５％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１日１回の投薬を伴う対象において、少なくとも２４時間の期間にわたって、治療上有効なＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす、経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１日２回の投薬を伴う対象において、少なくとも２４時間の期間にわたって、治療上有効なＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす、経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、１日３回の投薬を伴う対象において、少なくとも２４時間の期間にわたって、治療上有効なＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす、経口生体利用率を有する。
【０２４７】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧを含む薬学的組成物は、少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２８、３０、または３６時間の半減期を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１２時間の半減期を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも１８時間の半減期を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２０時間の半減期を有する。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも２４時間の半減期を有する。特定の実施形態では、薬学的組成物は、少なくとも４８、７２、９６、または１２０時間の半減期を有する。
【０２４８】
ＭＧＢＧを、少なくとも１つの経口の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、薬学的組成物がまた、本明細書において提供され、これは、対象に経口投与されると、実質的に用量を制限する副作用を有しない、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。特定の実施形態では、該副作用は胃腸のものである。さらなる実施形態では、該胃腸の副作用は、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、口腔粘膜炎、口腔潰瘍、咽頭炎、口内炎、胃腸穿孔、胃腸潰瘍、胃腸管閉塞、および胃腸出血から選択される。さらなる実施形態では、該胃腸の副作用は、胃腸の粘膜増殖の阻害、発達中の上皮管腔細胞の遊走の阻害、および幹細胞または前駆細胞の上皮管腔細胞への分化の阻害から選択される。特定の実施形態では、該副作用は、血小板減少症、白血球減少症、静脈炎、喉頭炎、蜂巣炎、皮膚炎、および低血糖症から選択される。
【０２４９】
実質的な胃腸の副作用を有しない、治療上有効な量のＭＧＢＧおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、慢性送達のための低用量の経口薬学的組成物がまた、本明細書において提供される。特定の実施形態では、実質的な胃腸の副作用を有しない、治療上有効な量のＭＧＢＧおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、慢性送達のための低用量の経口薬学的組成物は、１日１回の投薬を伴う対象において、少なくとも２４時間の期間にわたって、治療上有効なＭＧＢＧの血漿レベルをもたらす。
【０２５０】
特定の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。例えば、特定の実施形態では、薬学的組成物は以下を含む。
０．１〜５０％のポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤、
０．１〜９９．９％の充填剤、
０〜１０％の崩壊剤、
０〜５％の滑沢剤、および、
０〜５％の滑剤。
【０２５１】
特定の実施形態では、薬学的組成物は以下を含む。
０．１〜５０％のＭＧＢＧ、
０．１〜９９．９％の充填剤、
０〜１０％の崩壊剤、
０〜５％の滑沢剤、および、
０〜５％の滑剤。
【０２５２】
さらなる実施形態では、
該充填剤は、糖、デンプン、セルロース、およびポロクサマーから選択され、
該崩壊剤は、ポビドンおよびクロスポビドンから選択され、
該滑沢剤はマグネシウムステアレートであり、
該滑剤は二酸化シリコンである。
【０２５３】
さらなる実施形態では、
該充填剤は、ラクトースおよび微結晶セルロースから選択され、
該崩壊剤は、ポビドンおよびクロスポビドンから選択され、
該滑沢剤はマグネシウムステアレートであり、
該滑剤は二酸化シリコンである。
【０２５４】
特定の実施形態では、薬学的組成物は以下を含む。
錠剤内容物またはカプセル剤充填内容物の２〜５０％を構成する１０〜３００ｍｇのポリアミン類似体もしくはポリアミン生合成阻害剤、
０〜１０％の崩壊剤、
０〜５％の滑沢剤、
０〜５％の滑剤、および
３０〜９８％の充填剤。
【０２５５】
特定の実施形態では、薬学的組成物は以下を含む。
錠剤内容物またはカプセル剤充填内容物の２〜５０％を構成する１０〜３００ｍｇのＭＧＢＧ、
０〜１０％の崩壊剤、
０〜５％の滑沢剤、
０〜５％の滑剤、および
３０〜９８％の充填剤。
【０２５６】
さらなる実施形態では、薬学的組成物は以下を含む。
０．１〜１０％の結合剤、
０〜５％の界面活性剤、
０〜１０％の顆粒間崩壊剤（ｉｎｔｅｒｇｒａｎｕｌａｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、および
０〜１０％の顆粒外崩壊剤（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）。
【０２５７】
さらなる実施形態では、薬学的組成物は、以下をさらに含み得る。
０〜１０％の結合剤、
０〜５％の界面活性剤、
０〜１０％の顆粒間崩壊剤、および
０〜１０％の顆粒外崩壊剤。
【０２５８】
さらなる実施形態では、
該結合剤は、コポリビドン、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポビドンから選択され、
該界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポロクサマー、およびナトリウムラウリルサルフェートから選択され、
該顆粒間崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコネート、およびクロスポビドンから選択され、
該顆粒外崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムデンプングリコネート、およびクロスポビドンから選択される。
【０２５９】
ＭＧＢＧおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む経口薬学的組成物の投与を含む、治療または遅延を必要としている対象における病態の発症もしくは発達を治療または遅延させる方法がまた、本明細書において提供される。特定の実施形態では、経口薬学的組成物は、治療上有効な量で送達される。特定の実施形態では、該経口薬学的組成物は、少なくとも３０％の経口生体利用率を有する。特定の実施形態では、該経口薬学的組成物は、実質的に用量を制限する副作用を有しない。特定の実施形態では、ＭＧＢＧの血漿レベルは、４時間以上にわたって、少なくとも７５％のピーク血漿濃度である。さらなる実施形態では、該経口薬学的組成物は、対象に経口投与されると、少なくとも１２時間の期間にわたって、治療上有効な全身性血漿ＭＧＢＧレベルをもたらす。
【０２６０】
特定の実施形態では、該病態は、増殖性障害、炎症性疾患、および自己免疫疾患、ニューロパチー、ならびに神経変性疾患から選択される。特定の実施形態では、該病態は、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶニューロパチー、およびＨＩＶ関連認知症から選択される。
【０２６１】
特定の実施形態では、該増殖性障害は、癌、乾癬、乾癬性関節炎、およびアトピー性皮膚炎から選択される。特定の実施形態では、ニューロパチーは、末梢性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、絞扼性ニューロパチー（手根管症候群）、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、化学療法誘発性ニューロパチー、およびＨＩＶニューロパチーから選択される。
【０２６２】
特定の実施形態では、病態は、増殖性障害、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症から選択される。特定の実施形態では、増殖性障害は、例えば、癌、乾癬、乾癬性関節炎、およびアトピー性皮膚炎から選択され得る。
【０２６３】
ポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤を、少なくとも１つの経口の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、経口薬学的組成物がまた提供され、これは、対象に経口投与されると、疼痛の治療のためのポリアミン類似体またはポリアミン生合成阻害剤の治療上有効な全身性血漿レベルをもたらす。ＭＧＢＧを、少なくとも１つの経口の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む、経口薬学的組成物がまた提供され、これは、対象に経口投与されると、疼痛の治療のためのＭＧＢＧの治療上有効な全身性血漿レベルをもたらす。
【０２６４】
ポリアミン類似体もしくはポリアミン生合成阻害剤、またはこれらの塩もしくは保護化誘導体の投与を含む、治療を必要としている対象における疼痛の治療の方法がまた、本明細書において提供される。ＭＧＢＧの投与を含む、治療を必要としている対象における疼痛の治療の方法がまた、本明細書において提供される。特定の実施形態では、ＭＧＢＧは、治療上有効な量で投与される。ＭＧＢＧおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む治療上有効な量の薬学的組成物の投与を含む、治療を必要としている対象における疼痛の治療の方法が、さらに提供される。
【０２６５】
特定の実施形態では、疼痛は、炎症性疼痛、神経傷害に起因する疼痛、慢性疼痛、難治性癌性疼痛、複合性局所疼痛症候群、ニューロパチー性疼痛、手術疼痛または術後疼痛、歯痛、皮膚傷害からもたらされる疼痛、腰痛、頭痛、片頭痛、接触性アロディニア、および痛覚過敏から選択される。特定の実施形態では、疼痛は慢性である。他の実施形態では、疼痛は急性である。特定の実施形態では、疼痛は炎症性疼痛である。
【０２６６】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧまたはその薬学的組成物の投与は経口である。他の実施形態では、投与は静脈内である。
【０２６７】
特定の実施形態では、投与は、経口と静脈内との組み合わせである。特定の実施形態では、第１の投与は経口、第２は静脈内であり、他では、第１は静脈内、第２は経口であり、いずれの場合においても、さらなる経口または静脈内投薬が伴い得る。特定の実施形態では、疼痛は手術疼痛または術後疼痛である。例えば、特定の実施形態では、術前投与は経口であり、周術期投与は静脈内であり、他では、術前投与は静脈内であり、術前投与も静脈内であり、術後投与は経口である。いずれの場合においても、さらなる経口または静脈内投薬が伴い得る。特定の実施形態では、術前、周術期、および術後投与は静脈内である。
【０２６８】
ＭＧＢＧおよび少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む経口薬学的組成物と、
別の治療剤と、
の投与を含む、治療を必要としている対象における病態の治療の方法がまた、本明細書において提供される。
【０２６９】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは、治療上有効な量で送達される。他の実施形態では、ＭＧＢＧは、治療量以下の量で送達される。特定の実施形態では、他方の治療剤は、治療上有効な量で送達される。他の実施形態では、他方の治療剤は、治療量以下の量で送達される。特定の実施形態では、ＭＧＢＧおよび他方の治療剤は、個別には治療量以下であるが一緒になると治療上有効である量で一緒に送達される。他の実施形態では、ＭＧＢＧおよび他方の治療剤は、個別に治療上有効な量で一緒に送達される。
【０２７０】
病態を治療する方法が、本明細書においてさらに提供される。本方法は、そのような治療を必要としている対象に、有効な量のＭＧＢＧ、ＭＧＢＧの塩、ＭＧＢＧの保護化誘導体、またはポリアミン類似体もしくはポリアミン生合成阻害剤、またこれらの塩、保護化誘導体、もしくは立体異性体を投与することを含み、該病態は、クローン病、パーキンソン病、炎症性腸障害、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、肝炎、ＨＢＶ、ＨＣＶ、腎炎、脳炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、２型糖尿病、心筋繊維化およびＩＩ型アンジオテンシン関連高血圧、骨粗鬆症、マスト細胞生成ＩｇＥ媒介過敏性免疫反応、ＨＩＶ感染症または真性糖尿病に関連する末梢性感覚ニューロパチー、喘息、自閉症、皮膚筋炎、虚弱、肥満、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、照射後症候群、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、肺線維症を伴うか伴わない強皮症、腎臓関連自己免疫病態、糖尿病性腎症、糖尿病性血管合併症、ならびにリンパ球増殖関連自己免疫病態から選択される。
【０２７１】
単球を、有効な量の、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼを阻害するか、または単球内のポリアミン生合成を阻害する薬剤と接触させることを含む、単球からのマクロファージの分化を低下させる方法が、本明細書においてさらに提供される。特定の実施形態では、薬剤は、ＭＧＢＧ、またはその塩もしくは保護化誘導体である。
【０２７２】
一実施形態では、薬剤は、ＳＡＭＤＣ、またはＡＭＤ  Ｉを含有する任意の経路、例えば、ＳＡＭＤＣを含有する経路、特にＳＡＭＤＣを含有しアデノシン生成に関連する任意の経路の上流もしくは下流の任意の実体を阻害することができる。別の実施形態では、薬剤は、ポリアミン生合成、またはポリアミン生合成に関与する任意の経路を阻害することができる。一般的に、ＳＡＭＤＣまたはアデノシンを含有する経路は、ＳＡＭＤＣまたはアデノシンのいずれかが、例えば、基質、触媒、生成物、または副生成物などとして関与する経路を指すと理解されている。
【０２７３】
薬剤は、酵素Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの活性を阻害することができ、ポリアミン生合成を、例えば、細胞中で阻害することができる、いかなる種類の既知または後に発見される薬剤であり得る。一実施形態では、薬剤は、有機分子および塩、保護化誘導体およびその立体異性体、無機分子または種々のイオン性もしくは元素の実体を含むがこれらに限定されない、化学薬剤であり得る。
【０２７４】
本明細書において開示される方法および組成物に使用される化合物は、ポリアミン類似体およびポリアミン生合成阻害剤、ならびにこれらの塩、プロドラッグ、溶媒和化合物、無水形態、保護化誘導体、構造異性体、立体異性体、アミノ酸抱合体、およびポルフィリン抱合体を含む。いかなるポリアミン類似体も本発明の方法における使用に好適である。
【０２７５】
本発明の方法において使用される例示的なポリアミン類似体としては、構造式１、２、３、４、５、６、および７の化合物、ならびにこれらの対応する立体異性体、塩、および保護化誘導体が挙げられる。
【０２７６】
式１は、以下の構造を有し、
【化１】
2018172427.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され、Ｒ３およびＲ５は、アルキル基である。
【０２７７】
式２は、以下の構造を有し、
【化２】
2018172427.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は、アルキル基である。
【０２７８】
式３は、以下の構造を有し、
【化３】
2018172427.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素、アルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ９は、アルキル基である。
【０２７９】
式４は、以下の構造を有し、
【化４】
2018172427.tif 000005
式中、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アリール、およびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【０２８０】
式５は、以下の構造を有し、
【化５】
2018172427.tif 000006
式中、
Ｒ１およびＲ６は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アリール、およびＣ３−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立して、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【０２８１】
別の実施形態では、ポリアミン類似体は、構造２および３の化合物であり、式中、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ９は、独立して、（ＣＨ２）ｘ基であり、
ｘは、２〜６の整数であり、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、水素原子である。
【０２８２】
さらに別の実施形態では、ポリアミン類似体は、構造２および３の化合物であり、式中、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ９は、独立して、（ＣＨ２）ｘ基であり、
ｘは、２〜６の整数であり、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、水素原子であり、
Ｒ１およびＲ１０は、アルキル基であり、
Ｒ２およびＲ１１は、水素原子である。
【０２８３】
さらに別の実施形態では、ポリアミン類似体は、構造２および３の化合物であり、式中、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ９は、独立して、（ＣＨ２）ｘ基であり、
ｘは、２〜６の整数であり、
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、水素原子であり、
Ｒ１およびＲ１０は、アルキル基であり、
Ｒ２およびＲ１１は、水素原子であり、
ポリアミン類似体は、５００未満の分子量を有する。
【０２８４】
構造４の化合物のさらなる実施形態は、式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ&、およびＲ９が水素であるものを含む。
【０２８５】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ５は、エチルである。
【０２８６】
まださらなる実施形態では、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素であり、
Ｒ１およびＲ５は、エチルである。
【０２８７】
まださらなる実施形態では、
Ｒ２およびＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アリール、およびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０２８８】
本発明において有用なさらなるポリアミン類似体としては、式６の化合物、ならびにこれらの対応する立体異性体、塩、および保護化誘導体が挙げられ、
【化６】
2018172427.tif 000007
式中、
Ｒ４は、Ｃ２−Ｃ６ｎ−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、およびＣ３−Ｃ６アリールから選択され、
Ｒ３およびＲ５は、独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、およびＣ３−Ｃ６アリールから選択され、
Ｒ１およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素である。
【０２８９】
式６の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ７は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルから選択される。
【０２９０】
本発明において有用なさらなるポリアミン類似体としては、式７の化合物、ならびにこれらの対応する立体異性体、塩、および保護化誘導体が挙げられ、
【化７】
2018172427.tif 000008
式中、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６ｎ−アルキルおよびＣ１−Ｃ６分岐状アルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ５は、独立して、単結合またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ３−Ｃ６アリールから選択され、
Ｒ１およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素である。
【０２９１】
式７の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ２およびＲ７は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６飽和ｎ−アルキルおよびＣ１−Ｃ６飽和分岐状アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ５は、独立して、単結合およびＣ１−Ｃ６飽和ｎ−アルキルから選択される。
【０２９２】
本発明の別の実施形態に従って、薬剤は、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの活性を阻害する、ポリアミン生合成を阻害する、および／またはアデノシンの活性を増加させる化学的部分である。
【０２９３】
そのような部分の例としては、表１に列記されるものが挙げられるが、これらに限定されない。表１に列記される部分の形態に関わらず、該当する場合、それらの塩、保護化誘導体、および立体異性体を含むことが理解される。
【表１−１】
2018172427.tif 000009
【表１−２】
2018172427.tif 000010
【０２９４】
さらに別の実施形態では、薬剤は、ＭＧＢＧ、ＭＤＬ７３８１１、ＣＧＰ４８６６４、ベレニル、ペンタミジン、ＳＬ４７、およびＳＬ９３から選択される化合物、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。さらに別の実施形態では、薬剤は、ＭＧＢＧ、ＳＬ４７、またはＳＬ９３である。さらに別の実施形態では、２つ以上の薬剤が使用される。２つ以上の薬剤は、経時的または同時のいずれかで使用され得る。
【０２９５】
ＭＧＢＧは、１，１′［メチルエタンジイリデン］ジニトリロジグアニジンであり、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、メチル−ＧＡＧ、Ｍｅ−Ｇ、およびミトグアゾンとしても知られている。本明細書において使用される場合、ＭＧＢＧは遊離塩基およびその塩を含む。これは、必ずしもではないが一般的に、ジヒドロクロライドとして使用される。ＭＧＢＧは、以下の異性体のうちのいずれか１つ、またはこれらの互変異性体および／もしくはシン／アンチ異性体、これらの１つ以上の組み合わせとして存在し得る。
【化８】
2018172427.tif 000011
【０２９６】
特定の実施形態では、ＭＧＢＧは、以下の異性体のうちの１つ、またはこれらの互変異性体および／もしくはシン／アンチ異性体、これらの１つ以上の組み合わせ存在し得る。
【化９】
2018172427.tif 000012
【０２９７】
特定の実施形態では、化合物は式８ａ〜８ｃから選択される構造を有し、
【化１０】
2018172427.tif 000013
Ｒ１〜Ｒ６は、１〜１２個の炭素原子を有する水素、アルキル、およびアラルキルから選択されるが、ただし、式（８ａ）では、Ｒ１、およびＲ６は水素でないことを条件とし、
Ｒ７は、１〜１２個の炭素原子を有する水素、アルキル、アリール、およびアラルキルから選択され、
ｍ、ｎは、それぞれ独立して、３〜６（境界値を含む）の整数であり、
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、およびｚは、それぞれ独立して、３〜１０（境界値を含む）の整数である。
【０２９８】
さらなる開示は国際公開第９８／１０７６６号に見ることができ、その開示は、例えば３〜４ページに、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０２９９】
特定の実施形態では、化合物は式９ａの構造を有し、
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｅ
式中、
Ａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アリール、およびＣ３−Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｂは、独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｅは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アリール、およびＣ３−Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されるが、
ただし、少なくとも１つのＡ部分が、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アリール、およびＣ３−Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されること、または少なくとも１つのＢ部分が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択されることのいずれかを条件とする、ならびにこれらのすべての塩、水和物、溶媒和化合物、および立体異性体。
【０３００】
別の実施形態では、配座制限されたポリアミン類似体は、式９ｂ
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
の化合物、ならびにこれらのすべての塩、水和物、溶媒和化合物、および立体異性体の群の中から選択され、
式中、
Ａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アリール、およびＣ３−Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｂは、独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｅは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アリール、およびＣ３−Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、
ｘは、２〜１６の整数であるが、
ただし、少なくとも１つのＡ部分が、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アリール、およびＣ３−Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択されること、または少なくとも１つのＢ部分が、Ｃ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択されることのいずれかを条件とする。
【０３０１】
別の実施形態では、ｘは、４、６、８、または１０である。
【０３０２】
別の実施形態では、ｘは４である。別の実施形態では、ｘは６である。
【０３０３】
別の実施形態では、ｘは８である。
【０３０４】
別の実施形態では、ｘは１０である。
【０３０５】
別の実施形態では、配座制限されたポリアミン類似体は、式９ｃ
Ｅ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ（−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ）ｘ−Ｅ
の化合物、ならびにこれらのすべての塩、水和物、溶媒和化合物、および立体異性体の群の中から選択され、
式中、
Ａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６アリール、およびＣ３−Ｃ６シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｂは、独立して、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｅは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルカノール、およびＣ３−Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択されるが、ただし、少なくとも１つのＥ部分が、Ｃ１−Ｃ６アルカノール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルカノール、およびＣ３−Ｃ６ヒドロキシアリールからなる群から選択されることを条件とし、
ｘは、０〜１６の整数である。
【０３０６】
別の実施形態では、配座制限されたポリアミン類似体は、式９ｄ
Ｅ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｂ−Ａ−Ｂ−ＮＨ−Ｄ−ＮＨ−Ｅ
の化合物、ならびにこれらのすべての塩、水和物、溶媒和化合物、および立体異性体の群の中から選択され、
式中、Ａは、Ｃ２−Ｃ６アルケンおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルケニル、ならびにアリールからなる群から選択され、
Ｂは、独立して、単結合ならびにＣ１−Ｃ６アルキルおよびアルケニルからなる群から選択され、
Ｄは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアルケニル、ならびにＣ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールからなる群から選択され、
Ｅは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびアルケニルからなる群から選択される。
【０３０７】
別の実施形態では、配座制限されたポリアミン類似体は、式９ｅ
【化１１】
2018172427.tif 000014
の大環状ポリアミン、ならびにこれらのすべての塩、水和物、溶媒和化合物、および立体異性体から選択され、
式中、
Ａ１、各Ａ２（存在する場合）、およびＡ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択され、各Ｙは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
ｋは、０、１、２、または３であり、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ３２アルキルである。
【０３０８】
さらなる実施形態では、Ｙ基は水素または−ＣＨ３である。
【０３０９】
別の実施形態では、Ａ１、各Ａ２（存在する場合）、およびＡ３は、独立して、Ｃ２−Ｃ４アルキルから選択される。
【０３１０】
さらに別の実施形態では、Ｍは−ＣＨ２−である。
【０３１１】
別の実施形態では、配座制限されたポリアミン類似体は、式９ｆ
【化１２】
2018172427.tif 000015
の大環状ポリアミン類似体、ならびにこれらのすべての塩、水和物、溶媒和化合物、および立体異性体から選択され、
式中、
Ａ１、各Ａ２（存在する場合）、およびＡ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択され、
Ａ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはヌルから選択され、
Ｘは、−水素、−Ｚ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（＝O）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、または−ＮＨＺから選択されるが、ただし、Ａ４がヌルであるとき、Ｘは、水素、−Ｃ（＝O）−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、または−Ｚであることを条件とし、
Ｚは、アミノ保護基、アミノキャッピング基、アミノ酸、およびペプチドからなる群から選択され、
各Ｙは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
ｋは、０、１、２、または３であり、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ３２アルキルから選択される。
【０３１２】
特定の実施形態では、Ａ４はヌルである。
【０３１３】
他の実施形態では、Ｘは−Ｚであり、−Ｚは水素である。
【０３１４】
他の実施形態では、Ｘは−Ｚであり、−Ｚは４−モルフォリノカルボニルである。
【０３１５】
他の実施形態では、Ｘは−Ｚであり、−Ｚはアセチルである。
【０３１６】
他の実施形態では、Ｘは−Ｚであり、−Ｚはｔ−ＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【０３１７】
他の実施形態では、Ｙは−ＣＨ３である。
【０３１８】
他の実施形態では、Ｍは−ＣＨ２−である。
【０３１９】
なおさらなる実施形態では、ｋは１である。
【０３２０】
さらなる実施形態では、Ａ、およびＡ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３２１】
なおさらなる実施形態では、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−。
【０３２２】
なおさらなる実施形態では、ＲはＣ１３Ｈ２７である。
【０３２３】
まださらなる実施形態では、Ａ４、Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｍ、ｋ、Ａ１、Ａ３、およびＲの特定制限のうちの１つ以上が組み合わされる。
【０３２４】
大環状ポリアミン類似体化合物のさらなる実施形態では、
Ａ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｘは、−ＮＨＺであり、
Ｚは、２０の遺伝子的にコード化されたアミノ酸（アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン）のうちの１つ、式アセチル−ＳＫＬＱＬ−のペプチド、式アセチル−ＳＫＬＱ−Ｉ３−アラニン−のペプチド、または式アセチル−ＳＫＬＱ−のペプチドから選択される。
【０３２５】
Ｚがアミノ酸またはペプチドであるこれらの場合では、使用される治療剤はポリアミン−アミノ酸抱合体またはポリアミン−ペプチド抱合体である。
【０３２６】
一実施形態では、ポリアミン類似体の唯一の配座制限は、分子中の炭素−炭素二重結合（エテニル基、Ｃ＝Ｃ）に起因する。
【０３２７】
別の実施形態では、ポリアミン類似体の唯一の配座制限は、分子中のシクロプロピル基などのシクロアルキル基に起因する。
【０３２８】
化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化１３】
2018172427.tif 000016
2018172427.tif 000017
2018172427.tif 000018
2018172427.tif 000019
2018172427.tif 000020
2018172427.tif 000021
2018172427.tif 000022
2018172427.tif 000023
【０３２９】
さらなる開示は国際公開第２００７／０４０５３５号に見ることができ、その開示は、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０３３０】
さらなる類似体および誘導体としては、以下の式１０ａによって包含されるものが挙げられ、
Ｒ−Ｘ−ポリアミン
式中、
Ｒは、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ1−５０飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシの群、Ｃｌ−８脂環族、単環式もしくは多環式アリール置換脂肪族、脂肪族置換単環式もしくは多環式芳香族、単環式もしくは多環式ヘテロ環、単環式もしくは多環式ヘテロ環式２５脂肪族、Ｃｌ−１０アルキル、アリールスルホニル、またはシアノから選択され、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２、または−ＣＨ２−であり得、
「ポリアミン」は、プトレシン、スペルミンもしくはスペルミジン、または合成的に生成されたポリアミンなどの、任意の自然発生のものであり得る。
【０３３１】
好ましくは、Ｒは、少なくとも約Ｃ５、少なくとも約Ｃ１０、少なくとも約Ｃ１１、少なくとも約Ｃ１２、少なくとも約Ｃ１３、少なくとも約Ｃ１４、少なくとも約Ｃ１５、少なくとも約Ｃ１６、少なくとも約Ｃ１７、少なくとも約Ｃ１８、少なくとも約Ｃ１９、少なくとも約Ｃ２０、または少なくとも約Ｃ２２である。
【０３３２】
Ｘとポリアミンとの間の連結は、直接的（Ｘとポリアミンのアミン基の窒素の間に原子がない）か、間接的（Ｘとポリアミンのアミン基の窒素との間に１個以上の原子があり得る）であり得る。Ｘとポリアミンとの間の連結は、ポリアミン内のいずれのアミノ基を介しても生じ得るが、一級アミノ基が、本発明の好ましい実施形態において使用される。
【０３３３】
Ｘとポリアミンとの間の連結が間接的である本発明の好ましい実施形態では、介在する１個以上の原子は、好ましくは、アミノ酸またはその誘導体のものである。この種類の特に好ましい実施形態では、介在する１個以上の原子は、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、オルニチン、または２，４−ジアミノ酪酸のものである。この種類の好ましい化合物は、式１０ｂのように表され得、
Ｒ−Ｘ−Ｌ−ポリアミン
式中、
Ｒは、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１０−５０飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシ、Ｃｌ−８脂環族、単環式もしくは多環式アリール置換もしくは非置換の脂肪族、脂肪族置換もしくは非置換の単環式もしくは多環式芳香族、単環式もしくは多環式ヘテロ環、単環式もしくは多環式ヘテロ環式脂肪族、アリールスルホニルから選択され、
Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であり、
Ｌは、共有結合、または自然発生のアミノ酸、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、またはこれらの誘導体である。
【０３３４】
本発明の類似体および誘導体は、任意にポリアミンの１つ以上の他の位置でさらに置換され得る。これらは、内部窒素および／または内部炭素原子を含むが、これらに限定されない。本発明の一態様では、好ましい置換基は、ポリアミン輸送阻害、結合親和性を上昇させる、ないしは、ポリアミン輸送体、酵素、またはＤＮＡなどのポリアミン結合分子への化合物の結合の不可逆性を向上させる構造体である。そのようなさらなる置換基としては、アジリジン基および種々の他の脂肪族、芳香族、混合された脂肪族−芳香族、またはヘテロ環多環式構造体が挙げられる。アジリジンのようにポリアミン輸送体または別のポリアミン結合分子に共有結合的に結合する反応性部分はまた、本発明の範囲内である。求核剤と反応して共有結合を形成する反応基の例としては、クロロ−、ブロモ、およびヨード−アセトアミド、スルホニルフルオライド、エステル、窒素マスタードなどが挙げられる。そのような反応性部分は、診断または調査に関連して親和性標識のために使用され、ポリアミン輸送またはポリアミン合成を阻害するに当たっての薬理活性に寄与し得る。反応基は、アジドまたはベンゾフェノン基などの反応性光親和性基であり得る。光親和性標識のための化学薬剤は、当該技術分野において周知である（Ｆｌｅｍｍｉｎｇ，Ｓ．Ａ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，１２４７９−１２５２０）。
【０３３５】
本発明の好ましい態様は、抗癌化学療法剤としての薬学的有用性を有する高度に特異的なポリアミン輸送阻害剤である、ポリアミン類似体または誘導体に関する。分子のポリアミン結合部位に結合する、および／またはポリアミン輸送を阻害する、本発明のポリアミン類似体もしくは誘導体の１つの分類は、以下の式１０ｃによって説明され、
【化１４】
2018172427.tif 000024
式中、
ａ、ｂ、およびｃは、独立して、１〜１０の範囲であり、
ｄおよびｅは、独立して、０〜３０の範囲であり、
各Ｘは、独立して、炭素（Ｃ）または硫黄（Ｓ）原子のいずれかであり、
Ｒ１およびＲ２は、以下に記載される通りであるか、または、Ｒ１Ｘ（Ｏ）ｎ−およびＲ２Ｘ（Ｏ）ｎ−のそれぞれは、独立して、Ｈによって置換され、
＊は、キラル炭素位置を意味するが、
ただし、
ＸがＣである場合、ｎは１であり、
ＸがＳである場合、ｎは２であり、
ＸがＣである場合、Ｘ（Ｏ）基は、ｎがｏであるようにＣＨ２であり得ることを条件とする。
【０３３６】
上記の式では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、または直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−５０飽和もしくは不飽和脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、またはアルコキシの群、Ｃ１−８脂環族、単環式もしくは多環式アリール置換脂肪族、脂肪族置換単環式もしくは多環式芳香族、単環式もしくは多環式芳香族または飽和ヘテロ環、単環式もしくは多環式ヘテロ環脂肪族、Ｃ１−１０アルキル、アリールスルホニル、またはシアノから選択される。
【０３３７】
本明細書において使用されるヘテロ環式環の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、３−ピロリン、ピロリジン、ピリジン、ピリミジン、プリン、キノリン、イソキノリン、およびカルバゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３８】
上述の脂肪族、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、アルコキシ、３０脂環族、アリール、芳香族、およびヘテロ環部分のすべては、当然ながら、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、低級アルキル（１−６Ｃ）、および低級アルコキシ（１−６Ｃ）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【０３３９】
本明細書において使用される場合、カルボキシアルキルは、置換基−Ｒ′−ＣＯＯＨを指し、式中、Ｒ′はアルキレンであり、カルボアルコキシアルキルは、−Ｒ′−ＣＯＯＲを指し、式中、Ｒ′およびＲは、それぞれアルキレンおよびアルキルである。好ましい実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルペンチル、ｎ−ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子の飽和直鎖状または分岐鎖状ヒドロカルビルラジカルを指す。アルキレンは、その基が二価であることを除いてアルキルと同じである。アリールまたはアルキルスルホニル部分は式ＳＯ２Ｒを有し、アルコキシ部分は式−Ｏ−Ｒを有し、式中、Ｒは、上記に定義されるアルキルであるか、またはアリールであり、ここでアリールはフェニルであり、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、低級アルキル（１−６Ｃ）、および低級アルコキシ（１−６Ｃ）から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換される。
【０３４０】
上記によって包含される化合物の好ましい群は、ｄが４でありｅが０であるものである。
【０３４１】
分子のポリアミン結合部位に結合する、および／またはポリアミン輸送を阻害する、本発明のポリアミン類似体もしくは誘導体のさらなる分類は、以下の式１０ｄによって説明され、
【化１５】
2018172427.tif 000025
式中、
ａ、ｂ、およびｃは、独立して、１〜１０の範囲であり、
ｄおよびｅは、独立して、０〜３０の範囲であり、
Ｒ１およびＲ２は、式８ｃについて上記に定義され、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＣＨ３を含む有機置換基から選択され、上記の式８ｃにおいて、Ｒ１およびＲ２について上記に定義される。類似体のこの分類は、遊離アミノ前駆体のケトンとの還元的アミノ化によって生成される。
【０３４２】
本発明の１つの好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は同一であり、式８ｃについて説明される通りである。位置Ｒ３およびＲ４も同一であり得、Ｒ１〜Ｒ４のすべても同一であり得る。さらに、式８ｄにおける位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれも、独立して、Ｈであり得る。
【０３４３】
本発明のさらなる態様では、ポリアミン（例えばスペルミンなど）に対して近位および／または遠位のアミノ基は、三級アミンを形成するようにジアルキル化され得る。これらの材料は、大過剰のカルボニル成分との還元的アミノ化によって合成され得る。さらに、これらの材料は、α，β−不飽和カルボニルまたはα，β−不飽和ニトリルへのアミン前駆体の共役付加によって生成され得る。
【０３４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、独立して変動し得、式ＩＩＩについて上記に定義される通りである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれも、独立して、Ｈであり得る。ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅの値は、式８ｄについて上記に定義される通りである。本発明のこの態様は、以下の式１０ｅに表される。
【化１６】
2018172427.tif 000026
【０３４５】
本発明のさらなる態様では、分子のアシル部分上の近位または遠位のアミノ基を欠く化合物がまた提供される。これらは式１０ｆによって表され、
【化１７】
2018172427.tif 000027
式中、
Ｚ１は、ＮＲ１Ｒ３であり、Ｚ２は、−Ｒ１、−ＣＨＲ１Ｒ２、もしくは−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式８ｃについて上記に定義される通りである）から選択されるか、または、Ｚ２は、ＮＲ２Ｒ４であり、Ｚ１は、−Ｒ１、−ＣＨＲ１Ｒ２、もしくは−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式８ｄについて上記に定義される通りである）から選択される。ａ、ｂ、およびｃの値は、独立して、１〜１０の範囲であり、ｄおよびｅは、独立して、０〜３０の範囲である。式Ｖによって包含される化合物は、まず、アミノ酸誘導体（非アミン含有Ｚ基を含有するように修飾される）をポリアミンにカップリングし、続いてアミン含有Ｚ基を適切に誘導体化することによって調製され得る。そのような反応の化学は、当該技術分野において既知であり、本明細書において開示される。
【０３４６】
本発明の好ましい実施形態では、上記に規定のすべての式の、位置Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、以下から選択され、ここで、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、およびｋのそれぞれは、独立して、０〜１５から選択され、
【化１８】
2018172427.tif 000028
式中、Ｅは「反対に（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）」を指し、Ｚは「一緒に（ｚｕｓａｍｍｅｎ）」を指す。
【０３４７】
化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化１９】
2018172427.tif 000029
2018172427.tif 000030
2018172427.tif 000031
2018172427.tif 000032
【０３４８】
さらなる開示は国際公開第２００２／０５３５１９号に見ることができ、その開示は、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０３４９】
さらなる類似体および誘導体としては、オリジナルのポリアミンの合成誘導体が挙げられ、該オリジナルのポリアミンの炭素原子はアミド基を含み、該合成誘導体は、天然ポリアミンの細胞取り込みを、該天然ポリアミンの細胞輸送体を特異的に結合することによって阻害する。
【０３５０】
特定の実施形態では、該アミド基が位置する炭素は、該オリジナルのポリアミンの２個の内部窒素原子の間にある。
【０３５１】
特定の実施形態では、合成誘導体は、該オリジナルのポリアミンのダイマーを含み、該ダイマーのモノマーは、各モノマーのアミド基に固着されたスペーサー側鎖によって、一緒に連結される。
【０３５２】
特定の実施形態では、オリジナルのポリアミンは、プトレシン、スペルミジン、およびスペルミンからなる群から選択される。
【０３５３】
特定の実施形態では、オリジナルのポリアミンはスペルミンである。
【０３５４】
特定の実施形態では、該合成誘導体は以下の一般式１１ａを有し、
【化２０】
2018172427.tif 000033
式中、Ｒ１およびＲ１１は、独立して、水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ１２、またはＲ３、およびＲ１３は、独立して、水素原子またはメチル基を表し、ｗおよびｚは、独立して、２または３の整数を表し、ｘは、０〜ｎの整数を表し、ｎは、３〜６の整数を表し、ｘおよびｙの合計は、ｎに相当し、Ｓは、該天然ポリアミン輸送体によって捕捉され得ない水素原子または分子を表す。
【０３５５】
特定の実施形態では、該モノマーは以下の一般式１１ｂを有し、
【化２１】
2018172427.tif 000034
式中、Ｒ１およびＲ１１は、独立して、水素原子または１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ１２、またはＲ３、およびＲ１３は、独立して、水素原子またはメチル基を表し、ｗおよびｚは、独立して、２または３の整数を表し、ｘは、０〜ｎの整数を表し、ｎは、３〜６の整数を表し、ｘおよびｙの合計は、ｎに相当し、スペーサー側鎖は、３〜８個の原子の線状炭化水素含有骨格を含む。
【０３５６】
特定の実施形態では、該骨格は、硫黄、酸素、または窒素を含む。
【０３５７】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｚは２であり、ｘはｏであり、ｙは３である。
【０３５８】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｚは２であり、ｘはｏであり、ｙは３である。
【０３５９】
特定の実施形態では、ｗは２であり、ｚは２であり、ｘはｏであり、ｙは４である。
【０３６０】
化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化２２】
2018172427.tif 000035
2018172427.tif 000036
2018172427.tif 000037
2018172427.tif 000038
【０３６１】
さらなる開示は国際公開第９８／１７６３２号に見ることができ、その開示は、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０３６２】
さらなる類似体および誘導体としては、以下の式１２ａによって包含されるものが挙げられ、
【化２３】
2018172427.tif 000039
式中、ｎは、０〜８であり得、アミノメチル官能基は、オルト、メタ、またはパラ置換され得、Ｒは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、７−アミノヘプチル、８−アミノオクチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ−メチル−３−アミノプロピル、Ｎ−メチル−４−アミノブチル、Ｎ−メチル−５−アミノペンタニル、Ｎ−メチル−６−アミノヘキシル、Ｎ−メチル−７−アミノヘプチル、Ｎ−メチル−８−アミノオクチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−３−ミノプロピル、Ｎ−エチル−４−アミノブチル、Ｎ−エチル−５−アミノペンチル、Ｎ−エチル−６−アミノヘキシル、Ｎ−エチル−７−アミノヘプチル、またはＮ−エチル−８−アミノオクチルであり、Ｒは、水素または直鎖状もしくは分岐状ＣＩ−２０飽和もしくは不飽和脂肪族、脂肪族アミン（しかし、ＲがＨであり、ｎがｌであり、アミノメチル官能基がパラ置換されている場合、プロピルアミンではない）、脂環族、単環もしくは多環芳香族、単環または多環アリール置換脂肪族、脂肪族置換単環または多環芳香族、単環または多環ヘテロ環、単環または多環ヘテロ環置換脂肪族、脂肪族置換芳香族、およびこれらのハロゲン化形態からなる群から選択される部分である。
【０３６３】
特定の実施形態では、本開示に従って使用され得る類似体および誘導体は、式１２ｂに記載される通りにさらに修飾され得、
【化２４】
2018172427.tif 000040
式中、ｎは、０〜８であり得、ＲおよびＲ１は、上述の通りであり、Ｒ２は、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択され得、Ｒ３およびＲ４は、同じであるかまたは異なり得、かつ独立して水素またはフッ素から選択される。
【０３６４】
特定の実施形態では、本開示に従って使用され得る化合物は式１２ｃにおいて説明され、
【化２５】
2018172427.tif 000041
式中、ｍおよびｎは、独立して、０〜７であり得るが、Ｒ１がＲ２に相当し、かつＲ３がＲ４に相当するとき、ｍはｎに相当し得ず、ｏは、２〜４であり得、Ｒは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択され得、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択され得、Ｒ３およびＲ４は、同じであるかまたは異なり得、かつ独立して水素またはフッ素から選択される。
【０３６５】
特定の実施形態では、化合物は式１２ｄを有し、
【化２６】
2018172427.tif 000042
式中、Ｒは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３であり、ｍおよびｎは、独立して、０〜７であり得、ｏは、
【０３６６】
２〜４であり得、Ｒ２は、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択され得、Ｒ３およびＲ４は、同じであるかまたは異なり得、かつ独立して水素またはフッ素から選択される。
【０３６７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は式１２ｅによって表され、
【化２７】
2018172427.tif 000043
式中、Ｒは、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３であり、ｍは、０〜７であり得、ｎは、０〜８であり得、ｏは、２〜４であり得、Ｒ２は、独立して、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択され得、Ｒ３およびＲ４は、同じであるかまたは異なり得、かつ独立して水素またはフッ素から選択される。
【０３６８】
化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化２８】
2018172427.tif 000044
【０３６９】
さらなる開示は国際公開第０５／１０５７２９号に見ることができ、その開示は、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０３７０】
さらなる類似体および誘導体としては、式１３ａ〜ｄの化合物が挙げられ、
【化２９】
2018172427.tif 000045
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ６−Ｃ１０アリール、および−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリールからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキルであるとき、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは−Ｃ２−Ｃ１０アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の両方は、ｔｅｒｔ−ブチルではなく、ならびにそのすべての塩、水和物、溶媒和化合物、および立体異性体、ならびに、ラセミ混合物を含む、これらの立体異性体のすべての混合物が挙げられる。一実施形態では、シクロプロピル環上の置換基は、互いに対してトランスである。別の実施形態では、シクロプロピル環上の置換基は、互いに対してシスである。
【０３７１】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキルであるとき、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは直鎖アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキルであるとき、Ｒ１およびＲ２の両方は直鎖アルキルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、他方は−Ｃ２−Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ１−Ｃ１０、アルキルであり、他方は−Ｃ４−Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方は−Ｃ４−Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ６−Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方は−Ｃ６−Ｃ１０アルキルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、他方は−Ｃ２−Ｃ４直鎖アルキルおよび−Ｃ４−Ｃ１０アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、および−（ＣＨ２）ｓＣＨ３からなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が−ＣＨ３ではないことを条件とする。
【０３７２】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、他方は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−シクロアルキル、−Ｃ６−Ｃ１０アリール、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリールである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、他方は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、他方は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、他方は−Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリールである。一実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、他方は−Ｃ６−Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方は−Ｃ６−Ｃ１０アリールである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方は−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。一実施形態では、アリール基はベンゼンである。一実施形態では、シクロアルキル基はアダマンチルである。一実施形態では、アダマンチル基は１−アダマンチルである。別の実施形態では、アダマンチル基は２−アダマンチルである。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−ＣＨ３、フェニル、およびアダマンチルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が−ＣＨ３ではないことを条件とする。
【０３７３】
化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化３０】
2018172427.tif 000046
【０３７４】
さらなる開示は国際公開第２００８／１１２２５１号に見ることができ、その開示は、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０３７５】
さらなる類似体および誘導体としては、式１４ａの化合物が挙げられ、
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２
式中、
Ｒ１は、Ｈ、または、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−１０脂肪族、脂環族、単環もしくは多環芳香族、単環式もしくは多環式アリール置換脂肪族、脂肪族置換単環式もしくは多環式芳香族、単環式もしくは多環式ヘテロ環、単環式もしくは多環式ヘテロ環置換脂肪族、および脂肪族置換芳香族からなる群から選択される頭部であり、
Ｒ２は、ポリアミンであり、
Ｘは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＳ、またはＳＯ２である。
【０３７６】
上記の組成物の別の実施形態では、Ｒ２は以下の式を有し、
ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３
式中、
ｎ、ｐ、およびｑは、独立して変動し、ｎ＝ｐ＝ｑ＝１〜１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、脂環族、アリール、アリール置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、アルキル置換、アルケニル置換、またはアルキニル置換アリール、グアニジノ、ヘテロ環、ヘテロ環置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、およびアルキル置換、アルケニル置換、またはアルキニル置換ヘテロ環である。
【０３７７】
上記の組成物は、該組成物が式１４ｂを有するように、ＸとＲ２との間で連結される、リンカーＬおよびさらなる基Ｙをさらに含み得、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ−Ｙ−Ｒ２
式中、
Ｌは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、脂環族、またはヘテロ環であり、
Ｘは、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＨＣＯ、またはＮＨＣＳであり、
Ｙは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、Ｏ、またはＳである。
【０３７８】
前述の組成物において、Ｒ１は以下の式を有し得、
【化３１】
2018172427.tif 000047
式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｎ（（ＣＨ）ｎＣＨ３）２、ＣＮ、（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＯ−Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３であり、ｎは０〜１０である。
【０３７９】
あるいは、Ｒ１は以下の式を有し、
【化３２】
2018172427.tif 000048
式中、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ）ｎＣＨ３、
Ｎ（（ＣＨ）ｎＣＨ３）２、ＣＮ、（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＯ−Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３であり、ｎは０〜１０である。
【０３８０】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は以下の式を有し、
【化３３】
2018172427.tif 000049
式中、
ｒおよびｓは、独立して変動し、ｒ＝ｓ＝０〜６であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｎ（（ＣＨ）ｎＣＨ３）２、ＣＮ、（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＯ−Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３であり、ｎは０〜１０であり、
Ｑは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、Ｏ、またはＳである。
【０３８１】
さらに、Ｒ１は以下の式を有し得、
【化３４】
2018172427.tif 000050
式中、
ｒおよびｓは、独立して変動し、かつ０〜６であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｎ（（ＣＨ）ｎＣＨ３）２、ＣＮ、（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＯ−Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３であり、ｎは０〜１０であり、
Ｑは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、Ｏ、またはＳである。
【０３８２】
前述の組成物において、Ｒ１は、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、ピレン、ジベンゾフラン、アクリジン、２，１，３−ベンゾチオジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、インドール、カルバゾール、フルオレン、１，３−ベンゾジアジン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、アダマンタン、カンフル、ピペリジン、アルキルピペラジン、モルフォリン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、チオフェン、フラン、ピロール、アルキル−１，２−ジアゾール、アルキルイミダゾール、アルキル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、アルキル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジニル、ピリミジン、１，２−ジアジン、１，４−ジアジン、および１，３，５−トリアジン、４−ジメチルアミノアゾベンゼン、３−フェニル−５−メチルイソオキサゾール、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール、２−（４−クロロフェニ）−６−メチル−７−クロロキノリン、６−クロロイミダゾ［２，１−β］チアゾール、α−メチルケイ皮酸、および２−［１，２−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキセピニル］チアゾールからなる群から選択され得る。
【０３８３】
Ｒ１は、Ｄ−またはＬ−アミノ酸であってもよい。
【０３８４】
Ｒ１が以下からなる群から選択される式を有する、上記の組成物がまた提供され、
【化３５】
2018172427.tif 000051
式中、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、ピレン、ジベンゾフラン、アクリジン、２，１，３−ベンゾチオジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、インドール、カルバゾール、フルオレン、１，３−ベンゾジアジン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、アダマンタン、カンフル、ピピリジン、アルキルピペラジン、モルフォリン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、チオフェン、フラン、ピロール、アルキル−I，２−ジアゾール、アルキルイミダゾール、アルキル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、アルキル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジニル、ピリミジン、１，２−ジアジン、１，４−ジアジン、および１，３，５−トリアジン、４−ジメチルアミノアゾベンゼン、３−フェニル−５−メチルイソオキサゾール、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール、２−（４−クロロフェニ）−６−メチル−７−クロロキノリン、６−クロロイミダゾ［２、１−β］チアゾール、α−メチルケイ皮酸、または２−［１，２−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキセピニル］チアゾールであり、
さらに、
式中、式（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｄ）におけるＲ１２、Ｒ１３、またはその両方の環は、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｎ（（ＣＨ）ｎＣＨ３）２、ＣＮ、（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＯ−Ｏ（ＣＨ）ｎＣＨ３のうちの１つ以上で任意に置換され、ｎは０〜１０であり、
Ｒ１４およびＲ１５、そして式（Ｃ）においてＲ１３は、独立して、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｍＣＯ、または（ＣＨ２）ｎＣＯであり、ｎは０〜５であり、ｍ＝１〜３であり、
Ｙ１、およびＺ１は、独立して、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２−ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、Ｏ、Ｓ、またはＣＯＯであるか、
または、
Ｒ１が式（Ａ）または（Ｂ）のものであるとき、Ｙ１は、Ｒ１２のＣもしくはＮ原子と、Ｒ１３のＣもしくはＮ原子との間の結合を表し、Ｚ１は、Ｒ１３のＣもしくはＮ原子と、Ｒ１４のＣもしくはＮ原子との間の結合を表すか、または
Ｒ１が式（Ｃ）のものであるとき、またはＹ１は、Ｒ１３のＣとＣもしくはＮ原子との間の結合を表し、Ｚ１は、Ｒ１４のＣとＣもしくはＮ原子との間の結合を表すか、または
Ｒ１が式（Ｄ）のものであるとき、Ｙ１は、Ｒ１２のＣもしくはＮ原子と、Ｒ１４のＣもしくはＮ原子との間の結合を表し、Ｚ１は、Ｒ１３のＣもしくはＮ原子と、Ｒ１５のＣもしくはＮ原子との間の結合を表す。
【０３８５】
上記の組成物において、Ｒ２は、以下の式を好ましくは有し、
ＮＨＣＨ（Ｚ１）（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＨ２）ｑＣＨ（Ｚｌ）ＮＨＲ３
式中、
ｎ、ｐ、およびｑは、独立して変動し、ｎ＝ｐ＝ｑ＝１〜１２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキニル、脂環族、アリール、アリール置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル、アルキル置換、アルケニル置換、またはアルキニル置換アリール、グアニジンまたはヘテロ環であり、
Ｚは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【０３８６】
別の実施形態では、Ｒ２は以下の式を有し、
【化３６】
2018172427.tif 000052
式中、
ｘは１〜４であり、ｙは１〜３であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１２、または（ＣＨ２）ｋＮＨ（ＣＨ２）ｌ  ＮＨＲ１２であり、
ｎ＝ｋ＝ｌ＝１〜１０であり、Ｒ１２は、ＨまたはＣ（Ｎ＝Ｈ）ＮＨ２である。
【０３８７】
上記の組成物において、Ｒ２は、好ましくは、Ｎ１−アセチルスペルミン、Ｎ１−アセチルスペルミジン、Ｎ８−アセチルスペルミジン、Ｎ′−グアニジノスペルミン、カダベリン、アミノプロピルカダベリン、ホモスペルミジン、カルジン（ホルスペルミジン）、７−ヒドロキシスペルミジン、テルミン（ノルスペルミン）、テルモスペルミン、カナバルミン、アミノプロピルホモスペルミジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）カダベリン、アミノペンチルノルスペルミジン、Ｎ４−アミノプロピルノルスペルミジン、Ｎ４−アミノプロピルスペルミジン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、Ｎ４−ビス（アミノプロピル）ノルスペルミジン、テルモペンタミン、Ｎ４−ビス（アミノプロピル）スペルミジン、カルドヘキサミン、ホモテルモヘキサミン、ホモカルドヘキサミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ピペラジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−ピペラジン、Ｎ，Ｎ′−ビス（３−アミノプロピル）−ｌ，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、トリス（３−アミノプロピル）アミン、およびトリス（アミノエチル）アミンからなる群から選択される。
【０３８８】
化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化３７】
2018172427.tif 000053
2018172427.tif 000054
2018172427.tif 000055
2018172427.tif 000056
2018172427.tif 000057
2018172427.tif 000058
2018172427.tif 000059
2018172427.tif 000060
2018172427.tif 000061
2018172427.tif 000062
2018172427.tif 000063
2018172427.tif 000064
【０３８９】
さらなる開示は国際公開第９９／０３８２３号に見ることができ、その開示は、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０３９０】
さらなる化合物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化３８】
2018172427.tif 000065
【０３９１】
さらなる開示は、Ａｃｋｅｒｍａｎｎ，ＪＭ；Ｐｅｇｇ，ＡＥ；ＭｃＣｌｏｓｋｅｙ，ＤＥ；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，Ｖｏｌ．５，４６１−４６８；Ｅｋｅｌｕｎｄ，Ｓ；Ｎｙｇｒｅｎ，Ｐ；Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｒ；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，６１，１１８３−１１９３；Ｈｕａｎｇ，Ｙ；Ｐｌｅｄｇｉｅ，Ａ；Ｃａｓｅｒｏ  Ｊｒ，ＲＡ；Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ＮＥ；Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，２００５，１６，２２９−２４１；およびＭａｒｔｏｎ，ＪＬ；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９５，３５，５５−９１に見ることができ、これらの開示は、これらの全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０３９２】
上記に表されたポリアミン類似体は、塩および遊離塩基の両方として調製され得る。特定の実施形態では、塩は、ヒドロクロライド塩である。特定の実施形態では、配位イオン対（例えば、Ｈ＋Ｃｌ−）の数は、ポリアミン中のアミノ基の数に比例する。そのような配位は、該アミノ基で典型的に生じ、例えば、ＮＨ３＋Ｃｌ−基を形成する。しかしながら、すべてのアミノ基が配位され得るとは限らない。例えば、アミノ基がカルボニルまたはスルホニルなどの電子求引基に隣接している場合、それはイオンを配位するために十分な電子密度を保持しない場合がある。さらなる実施形態では、配位イオンの数は、ポリアミン中の一級および／または二級アミノ基の数に比例する。
【０３９３】
本明細書に記載の方法および組成物において使用され得るさらなる化合物は、原核生物および真核細胞中に見られる自然発生のポリアミン、ポリアミン類似体、ポリアミン生合成阻害剤、ならびにポリアミン輸送阻害剤を含む。
【０３９４】
原核生物および真核細胞中に見られる自然発生のポリアミンとしては、プトレシン、スペルミジン、スペルミン、ジアミノプロパン、カダベリン、ノルスペルミジン、アミノプロピルカダベリン、ホモスペルミン、ノルスペルミン、テルモスペルミン、アミノペンチルノルスペルミジン、ビス（アミノプロピル）カダベリン、アミノプロピルホモスペルミン、３０カナバルミン、ホモスペルミン、カルドペンタミン、アミノプロピルカナバリン、ビス（アミノプロピル）ホモスペルミジン、ビス（アミノブチル）ノルスペルミジン、アミノブチルカナバルミン、アミノプロピルホモスペルミン、ホモペンタミン、Ｎ５−アミノブチルホモスペルミン、カルドヘキサミン、テルモヘキサミン、ホモテルモヘキサミン、アグマチン、およびＮ６−メチルアグマチンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ．Ｍ．Ｌ．，１９９９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １１：２２９を参照されたい。
【０３９５】
ポリアミン類似体としては、ＢＥ−４４４４［１，１９−ビス（エチルアミノ）−５，１０，１５−トリアザノナデカン］、ＢＥ−３−３−３［Ν１，Ν１１−ジエチルノルスペルミン、ＤＥＮＳＰＭ、１，１１−ビス（エチルアミノ）−４，８−ジアザウンデカン、テルミン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ］、ＢＥ−３−３［Ｎ１，Ｎ７−ビス（エチル）ノルスペルミジン］、ＢＥ−３−４［Ｎ１，Ｎ８−ビス（エチル）スペルミジン］、ＢＥ４４［Ｎ１，Ｎ９−ビス（エチル）ホモスペルミジン］、ＢＥ−３４３［Ｎ１，Ｎ１２−ビス（エチル）スペルミン、ジエチルスペルミン−Ｎ１−Ｎ１２、ＤＥＳＰＭ］、ＢＥ−３７３［Ν，Ν′−ビス（３−エチルアミノ）プロピル）−１，７−ヘプタンジアミン、Ｍｅｒｒｅｌｌ−Ｄｏｗ］、ＢＥ−４−４−４［Ｎｌ，Ｎ１４−ビス（エチル）ホモスペルミン、ジエチルホモスペルミン−Ｎ１−Ｎ１−１］、ＢＥ−３−４−４−３［１，１７−ビス（エチルアミノ）−４，９，１４トリアザヘプタデカン］、ＢＥ−４−３−３−４［１，１７−ビス（エチルアミノ）−５，９，１３−トリアザヘプタデカン］、および１，１２−Ｍｅｚ−ＳＰＭ［１，１２−ジメチルスペルミン］が挙げられるが、これらに限定されない。（国際公開第２００７／０４０５３５号）。
【０３９６】
ポリアミン合成阻害剤としては、Ｚｏｌｌｎｅｒ  Ｈ．（１９９３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ：Ｂａｓｅｌ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に記載の、ＤＦＭＯ、アセチレンプトレシン、１−アミノオキシ−３−アミノプロパン、抗酵素、２−ブチルプトレシン、カダベリン、Ｌ−カナリン、５′−デオキシ−５′−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３（アミノオキシ）エチル］アミノ］アデノシン、５′−デオキシ−５′−［Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（ヒドラジノプロピル）アミノ］アデノシン、ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、２−ジフルオロメチルプトレシン、ジフルオロフェニルエチル（４−アミノプロピルアミジノヒドラゾン）、２，３−ジメチルプトレシン、Ｎ−ジメチルプトレシン、２−エチルプトレシン、（＋または−）−αフルオロメチルオルニチン、２−フルオロメチルプトレシン、２−ヘキシルプトレシン、２−ヒドラジノオルニチン、イブプロフェン、Ｄ−メチルアセチレンプトレシン、メチルグリオキサールビス（３アミノプロピルアミニノヒドラゾン）、２−メチルオルニチン、２−メチルプトレシン、２−モノフルオロメチル−トランス−デヒドロオルニチン、２−モノフルオロメチルデヒドロプトレシン、モノフルオロメチルオミチン、２−モノフルオロメチルプトレシン、ネオマイシン、Ｄ−オミチン、２−ペンチルプトレシン、ｐ−フェニレンジアミン、フォスフォペプチドＭＧ２５０００、フォスフォスレオニン、フォスフォチロシン、２−プロピルプトレシン、プトレシン、アロ−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、Ｓ−エチルチオアデノシン、メチルチオアデノシン、および５′−メチル−チオアデノシンなどの、オルニチンデカルボキシラーゼの阻害剤、Ｚｏｌｌｎｅｒ  Ｈ．（１９９３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄに記載の、ＳＡＭ４８６Ａ（４−アミノインダノン−１（２′アミジノ）ヒドラゾンジヒドロクロライド一水和物）、Ｓ−アデノシル−１，８−ジアミノ−３チオオクタン、Ｓ−（５′−アデノシル）メチルチオ−２−アミノオキシエタン、Ｓ−アデノシル−３−メチルチオ−ｉ−プロピルアミン、５′−｛［（Ｚ）−４−アミノ−２−ブテニル］メチルアミノ｝−５′−デオキシアデノシン、５′−アミノ−５′デオキシアデノシン、５′−［（アミノイミノメチル）アミノ］−５′］デオキシアデノシン硫酸二水素、１−アミノオキシ−３−アミノプロパン、［２−（アミノオキシ）エチル］（５′−デオキシアデノシン−５′イル）（メチル）スルホニウム、５′−［（３−アミノプロピル］−アミノ）−５′−デオキシアデノシン、５′−［（３アミノプロピル］−メチルアミノ）−５′−デオキシアデノシン、９−［６（ＲＳ）−アミノ−５，６，７−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−オクトフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン、ボロヒドリド、ｎ−ブチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、９−［６（ＲＳ）−ｃ−カルボキサミド−５，６，７−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−オクトフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン、シアン化物、シアノボロヒドリド、Ｓ−（５′デオキシ−５′アデノシル）メチオ���ルエチルヒドロキシルアミン、Ｓ−（５′デオキシ−５′アデノシル）メチオニルチオヒドロキシルアミン、５′−デオキシ−５′−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２（アミノオキシ）エチル］アミノ］アデノシン、９−［６（Ｓ）−ジアミノ−５，６，７，８，９−ペンタデオキシ−β−Ｄ−リボ−ナノフラノシル］−９Ｈ−プリン−６−アミン、ジエチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ジフルオロフィニルエチル（４−アミノプロピルアミジノヒドラゾン）、ジメチル（５′−アデノシルｊスルホニウム、ジメチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、エチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）、ヒドロキシルアミン、４−ヒドロキシペネナル、ＭＤＬ  ７３８１１、５′［［３−メチルアミノ）プロピル］アミノ］−５′−デオキシアデノシン（１，１′−（メチルエタンジイリジン）ジニトロ）ビス（３−アミノグアニジドン）、メチルグリオキサールビス（３−アミノプロピルアミジノヒドラゾン）、メチルグリオキサールビス（シクロヘキシルアミジノヒドラゾン）、ペンタンジアルデヒドビス（グアニルヒドラゾン）、フェニルヒドラジン、プロパンジアルデヒドビス（グアニルヒドラゾン）、セミカルバジド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、およびスペルミンなどの、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる開示は国際公開第２００２／０５３５１９号に見ることができ、その開示は、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０３９７】
さらなるスペルミン類似体としては、Ｎ−（２−メルカプトエチル）スペルミン−５−カルボキサミド（ＭＥＳＣ）、それからの二硫化物、すなわち、２，２  １−ジチオビス（Ｎ−エチル−スペルミン−５−カルボキサミド）（ＤＥＳＣ）、およびＮ−［２，２，１−ジチオ（エチル１，１−アミノエチル）］スペルミン−５−カルボキサミド（ＤＥＡＳＣ）が挙げられる。（国際公開第９８／１７６２３号）
【０３９８】
ポリアミン生合成経路中の主要酵素の小分子阻害剤または調節因子であるポリアミンエフェクターとしては、ジフルオロメチルオミチン（ＤＦＭＯ）、α−モノフルオロメチルオミチン（ＭＦＭＯ）、およびメチルアセチレンプトレシン（ＭＡＰ）などのＯＤＣ阻害剤、Ｓ−（５−デオキシ−５アデノキシル）メチルチオエチルヒドロキシルアミン（ＡＭＡ）、５−デオキシ−５−［（２アミノオキシエチル）メチルアミノ］アデノシン（ＭＡＯＥＡ）、およびメチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）（ＭＧＢＧ）などのＡｄｏｍｅｔＤＣ阻害剤、Ｓ−アデノシル１，８−ジアミノ−３−チオオクタン（ＡｄｏＤＡＴＯ）、シクロヘキシルアミン、およびブチルアミンなどのスペルミジン合成酵素阻害剤、Ｓ−アデノシル−１，１２−ジアミノ−３−チオ−９−アザドデカン（ＡｄｏＤＡＴＡＤ）、およびＮ−（ｎ−ブチル）−１，３−ジアミノプロパン（ＢＤＡＰ）などのスペルミン合成酵素阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９９】
特定の実施形態では、ポリアミンエフェクターは、分子に対して細胞もしくはＤＮＡ保護効果を付与するか、またはポリアミン生合成もしくは異化経路を調節する官能基を保有する、ポリアミンもしくはアルギニン類似体である。この性質の化合物としては、アミホスチン、ＮＧ−ヒドロキシ−アルギニン（ＮＯＲＡ）、Ｎ１，Ｎ１１−ビス（エチル）ノルスペルミン（ＢＥ−３−３−３）、Ｎ１２−ビス（エチル）スペルミン（ＢＥ−３−４−３）、Ｎ，Ｎ−ビス［３−（エチルアミノ）−プロピル］−１，７ヘプタンジアミン（ＢＥ−３−７−３）、ＢＥ−３−３−３、ＢＥ−３−４−３、ＢＥ−３−７−３，Ｎ１−エチル−Ｎ１１−プロパルギル４，８−ジアザウンデカン、ならびに類似体ＳＬ−１１１４１およびＳＬ−ＩＩ０５０（米国特許第５，８８９，０６１号、Ｖａｌａｓｉｎａｓら、２００１、上記参照、国際公開第００／６６５８７号、および国際公開第０２／３８１０５号のうちの１つ以上に規定の構造体）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる開示は国際公開第０３／０１３２４５号に見ることができ、その開示は、その全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【０４００】
本明細書において使用される場合、以下の用語は指示される意味を有する。
【０４０１】
用語「サイトカイン」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、局所免疫制御効果を有する免疫系の細胞によって分泌されるシグナル伝達分子を意味する。サイトカインは、制限なく、ＩＬ−１、ＩＬ１−Ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ８、ＩＦＮγ、ＩＰ−１０、ＩＬ−１７、ＭＣＰ−１、ＭＭＰ−９、ΜΙΡ−１β、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ、ＣＲＰ、ＯＰＮ、およびＲＡＮＴＥＳを含み得る。
【０４０２】
値の範囲が開示され、「ｎ１．．．〜ｎ２（ｆｒｏｍ  ｎ１．．．ｔｏ  ｎ２）」または「ｎ１．．．〜ｎ２（ｂｅｔｗｅｅｎ  ｎ１．．．ａｎｄ  ｎ２）」という表記法（ここで、ｎ１およびｎ２は数である）が使用されるとき、別段の定めがない限り、この表記法は、その数自体およびその間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、終値の間で、かつそれを含むように、整数または連続的であり得る。例として、炭素は整数単位を取るため、「２〜６個の炭素」という範囲は、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素を含むことが意図される。例として、１μΜ、３μΜ、およびその間のすべてを有効数字のいかなる数字（例えば、１．２５５μΜ、２．１μΜ、２．９９９９μΜなど）に含むことが意図される「１〜３μΜ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。
【０４０３】
用語「約」は、本明細書において使用される場合、それが修飾する数値を条件付けることが意図され、そのような値が誤差の範囲内で可変性であることを意味する。図表またはデータの表に提示される平均値に対する標準偏差などの、特定の誤差の範囲が列挙されないとき、用語「約」は、有効数字を考慮に入れ、列挙された値を包含するその範囲、および四捨五入することによってその数字に含まれる範囲もまた意味することを理解されたい。
【０４０４】
用語「実質的に」は、本明細書において使用される場合、いかなる対立的または減損的特徴も無意味なレベルに到達するように、優勢的であること、または最優先の特徴を有することを意味することが意図される。例として、「実質的に」水を含まない組成物は、微量な水を全く絶対的に含まないとは限らないが、いくらの残りの水も組成物に著しく影響しないように、十分に無水である。さらなる例として、「実質的に用量を制限する副作用」は、治療効果に必要とされるものを下回ったレベルに用量を制限した副作用であり得る。
【０４０５】
用語「疾患」は、本明細書において使用される場合、正常な機能を損ない、目立った兆候および症状によって典型的に顕在化され、かつヒトもしくは動物が低減された生活の継続期間または質を有する原因となる、ヒトもしくは動物の身体、またはその部分のうちの１つの異常病態を、すべてが反映するという点で、用語「障害」、「症候群」、および「病態」（医学的病態のような）と一般的に同義であり、かつそれらと互換的に使用されることが意図される。
【０４０６】
「増殖性障害」は、制御不全の細胞増殖によって特徴付けられる、いかなる障害でもあり得る。例としては、癌、乾癬、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
【０４０７】
本明細書において使用される場合、「痛覚過敏」は、疼痛に対する高まった感受性を意味し、疼痛の一種または疼痛関連挙動の基準と見なされ得る。
【０４０８】
本明細書において使用される場合、「進行型」多発性硬化症は、一定期間にわたって、悪化の一途をたどる疾患状態に向かって進行する病状を指す。進行型ＭＳとしては、例えば、一次性進行型ＭＳ、二次性進行型ＭＳ、および進行型再発性ＭＳが挙げられる。これらの亜型は、疾患の突発的な再発を特色とする場合もしない場合もあるが、時間とともに、増加した脱髄または疼痛および低減された動作能力などの増加した症状に、それぞれ関連する。
【０４０９】
本明細書において使用される場合、患者の「治療」への言及は、発症予防を含むことが意図される。治療は本質的に先制的でもあり得、すなわち、それは疾患の予防を含み得る。疾患の予防は、例えば、病原体の感染の予防の場合のように、疾患からの完全な保護を伴い得るか、または疾患進行の予防を伴い得る。例えば、疾患の予防は、あるレベルの疾患に関連するいかなる効果の完全な除外を意味しない場合があるが、代わりに、臨床的に有意または検出可能なレベルへの疾患の症状の予防を意味し得る。疾患の予防はまた、疾患の後期への疾患の進行の予防を意味し得る。
【０４１０】
用語「併用療法」は、本開示に記載の治療的病態または障害を治療するための、２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、固定比率の活性成分を有する単一のカプセル剤、または各活性成分に対して複数の別個のカプセル剤などの、実質的に同時の方法における、これらの治療剤の同時投与を含む。さらに、そのような投与はまた、経時的方法における各種類の治療剤の使用を含む。いずれの場合でも、治療レジメンは、本明細書に記載の病態または障害を治療するに当たって、薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
【０４１１】
用語「患者」は、用語「対象」と一般的に同義であり、すべての哺乳動物およびヒトを含む、本明細書において開示される方法に従って治療可能である疾患、障害、または病態が異なる動物を意味する。患者の例としては、ヒト、例えばウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギなどの家畜、ならびに、例えばイヌ、ネコ、ウサギ、およびウマなどの伴侶動物が挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０４１２】
「有効な量」または「治療上有効な量」は、治療されている対象における所望の効果を達成するために十分な化合物（例えば、ＭＧＢＧ、ポリアミン類似体、ポリアミン生合成阻害剤、または任意の薬剤）の量である。例えば、これは、疾患、障害、病態、または有害状態（例えば疼痛または炎症など）を治療するため、ないしは、疾患、障害、病態、または有害状態の症状、マーカー、または機構を測定可能な程度に変化または軽減させるために必要な量であり得る。ほんの一例として、疼痛の治療のための有効な量は、当該技術分野において既知の方法によって測定されたときに、対象における疼痛もしくは１つ以上の疼痛関連症状を予防するか、その発症を遅延させるか、またはそれを低減するために十分な量である。いくつかの疾患の治療に対する応答を査定する同様の方法が、当該技術分野において周知である。本発明の化合物の有効な量は、投与経路および投薬形態に依存して変動し得る。さらに、具体的な薬用量は、対象の疾患の病態、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事、投薬間隔、投与経路、排泄率、ならびに薬剤の組み合わせに依存して調節され得る。
【０４１３】
用語「低用量」は、薬物の低用量製剤または「低用量」の薬物を特に用いる治療の方法に関連して、少なくとも１つの徴候に対して治療量以下の用量、または少なくとも１つの徴候に対して典型的に与えられる用量の画分である用量を意味する。増殖性障害の治療のための薬物を例に取ると、例えば、多発性硬化症の治療のための低用量製剤は、侵襲性の癌の治療のための用量の一画分であり得る。このように、１つの疾患のための用量は、別の疾患に対して治療量以下の量であり得る。あるいは、異なる個人または異なる用量の集団において治療的であり、ある範囲の用量で入手可能である薬物に対して、低用量は、単純に、認識される治療効果の下端に向かう用量であり得る。慢性疾患は、低用量の製剤および方法によって治療可能な実施形態を表す。さらに、治療量以下の量の薬物は、１つ以上の他の薬物（治療的な量または治療量以下の量のいずれかであるそれら自体）と組み合わせて使用され、増強された、すなわち、単独で与えられた薬物の合計の期待される効果よりも効果的である、併用製剤または治療をもたらすことができる。１つの徴候の治療のための低用量は、異なる徴候のための治療的用量の、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１、５０分の１であり得、１００分の１であり得る。
【０４１４】
語句「治療上有効な」は、疾患もしくは障害の治療または臨床エンドポイントの達成に使用される活性成分の量を条件付けることが意図される。
【０４１５】
用語「治療上許容可能な」は、過度の毒性、刺激作用、およびアレルギー応答を伴わない対象の組織との接触における使用に好適であり、妥当な利益／危険性の比率に釣り合い、かつその意図される用途のために有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態など）に言及する。
【０４１６】
用語「薬物」は、本明細書において「化合物」および「薬剤」と互換的に使用される。
【０４１７】
化合物が本明細書において「Ｔ細胞制御因子ではない」として言及されるとき、Ｔ細胞に対するいかなる直接的活性も、別の白血球亜型に起因する活性に対して極僅かおよび／または二次的であることが意味される。特定の実施形態では、「Ｔ細胞制御因子ではない」細胞は、骨髄細胞系譜の細胞である。特定の実施形態では、そのような細胞は、樹状細胞、単球、またはマクロファージである。
【０４１８】
語句「少なくとも１つの副作用の低減された発生率」は、本明細書において使用される場合、有意である程度に低減されることを意味する。有意性は、統計学的方法によって（すなわち、重複しない標準偏差または適切な信頼区間によって）実証され得る。副作用の低減された発生率の有意性はまた、例えば、用量を制限する毒性を伴わず（すべての患者または患者の亜集団において）治療的用量を達成または維持する能力、疾患の再発もしくは進行を予防または遅延させる能力、または患者の好みなどの、定性的尺度への参照によって実証され得る。
【０４１９】
語句「脱髄疾患の治療のために認可された」は、本明細書において使用される場合、脱髄疾患の治療のために、薬物規制機関（米国、欧州もしくはいかなるＥＰＯ国、日本、カナダ、またはオーストラリアにおける）によって認可されたことを意味する。本明細書において開示される任意の実施形態では、脱髄疾患は、具体的には、多発性硬化症であり得る。
【０４２０】
用語「ＳＡＭＤＣ阻害剤」は、酵素Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害剤を意味する。ＭＧＢＧは、そのような１つのＳＡＭＤＣ阻害剤であると考えられ、他のポリアミン、ポリアミン類似体、およびポリアミン生合成阻害剤もＳＡＭＤＣ阻害剤であり得る。
【０４２１】
本明細書において使用される場合、「ポリアミン」は、脂肪族、アミノ酸に生合成的に由来する直鎖アミンの群のいずれかであり、ポリアミンはＭａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３５：５５−９１において概説されている。「ポリアミン」は、自然発生のポリアミン、または真核細胞中で自然に生成されるポリアミンを一般的に意味する。ポリアミンの例としては、プトレシン、スペルミジン、スペルミン、およびカダベリンが挙げられる。
【０４２２】
本明細書において使用される場合、「ポリアミン類似体」は、スペルミンおよび／またはスペルミジンならびにそれらの前駆体、ジアミンプトレシンなどの自然発生のポリアミンに構造的に似るが同一ではない、有機カチオンである。ポリアミン類似体は、分岐状もしくは非分岐状であるか、または環式部分を組み込み得る。ポリアミンは、一級、二級、三級、または四級アミノ基を含み得る。一実施形態では、ポリアミン類似体のすべての窒素原子は、独立して、二級、三級、または四級アミノ基であるが、それらに限定されるものではない。ポリアミン類似体は、アミン基の代わりに、イミン基、アミジン基、およびグアニジン基を含み得る。用語「ポリアミン類似体」は、ポリアミン類似体の立体異性体、塩、および保護化誘導体を含む。
【０４２３】
「立体異性体」は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む、化合物の任意の光学異性体である。別段の指示がない限り、化合物の構造式は、すべての可能性のある立体異性体を包含することが意図される。
【０４２４】
「塩」または「薬学的に許容される塩」は、通常は水中でイオン化する、アニオンおよびカチオンからなる、元素または基を用いる１つ以上の水素原子の置換によって形成される化合物であり、塩は、例えば、塩基による酸の中和によって形成される。塩の例としては、ハライド、例えば、クロライド、ブロミド、またはヨーダイド、ニトレート、サルフェート、ビサルフェート、フォスフェート、酸フォスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリシレート、シトレート、タートレート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモエート（すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２５】
「保護化誘導体」は、保護基で保護される化合物を指すように使用される。「保護基」は、１）所望の官能基と、良好な収率（好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９９％）で選択的に反応し、保護が所望される予想される反応物に対して安定している保護化基質をもたらし、２）所望の官能基をもたらすように保護化基質から選択的に除去可能であり、かつ３）良好な収率（好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９９％）で、そのような予想される反応物中に存在するかまたはその中で産生される他の官能基（複数可）と適合性である試薬によって除去可能であるという特徴を示す化学基を指す。好適な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に見ることができる。アミの官能基のための例示的な保護基としては、メシチレンスルホニル（ＭｅｓＳＯ２）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＩＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、または６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）などの好適な感光性保護基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２６】
用語「アシル」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、カルボニルに付着する原子が炭素である、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ環、または任意の他の部分に付着したカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に付着したアルキル基を指す。そのような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。
【０４２７】
用語「アルケニル」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、１つ以上の二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、該アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む。用語「アルケニレン」は、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］などの、２つ以上の位置で付着した炭素−炭素二重結合系を指す。好適なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが挙げられる。別段の定めがない限り、用語「アルケニル」は「アルケニレン」基を含み得る。
【０４２８】
用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、アルキルエーテルラジカルを指し、用語「アルキル」は、以下に定義される通りである。好適なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０４２９】
用語「アルキル」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、該アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、該アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書において定義される通り、任意に置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。用語「アルキレン」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、メチレン（−ＣＨ２−）などの、２つ以上の位置で付着した直鎖状もしくは分岐鎖状の飽和炭化水素に由来する、飽和脂肪族基を指す。別段の定めがない限り、用語「アルキル」は「アルキレン」基を含み得る。
【０４３０】
用語「アルキルアミノ」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、アミノ基を介して親分子部分に付着したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、モノもしくはジアルキル化され、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ν，Ν−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成してよい。
【０４３１】
用語「アルキニル」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、１つ以上の三重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子を含有する、直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、該アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、該アルキニルは、２〜４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−）などの、２つの位置で付着した炭素−炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。別段の定めがない限り、用語「アルキニル」は「アルキニレン」基を含み得る。
【０４３２】
用語「アミド」および「カルバモイル」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、以下に記載される通り、カルボニル基を介して親分子部分に付着するアミノ基を指し、逆もまた同様である。用語「Ｃ−アミド」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、本明細書において定義されるか、または具体的に列挙される指定の「Ｒ」基によって定義されるＲおよびＲ′を有する、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ′）基を指す。用語「Ｎ−アミド」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、本明細書において定義されるか、または具体的に列挙される指定の「Ｒ」基によって定義されるＲおよびＲ′を有する、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）−基を指す。用語「アシルアミノ」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、アミノ基を介して親部分に付着したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【０４３３】
用語「アミノ」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、−ＮＲＲを指し、ここで、ＲおよびＲは、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのうちのいずれも、それ自体が任意に置換され得る。さらに、ＲおよびＲ′は、組み合わさってヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらのうちのいずれかは、任意に置換され得る。
【０４３４】
用語「アリール」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、１つ、２つ、または３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環式の環系は一緒に縮合される。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。
【０４３５】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、アルキル基を介して親分子部分に付着したアリール基を指す。用語「カルボキシル」または「カルボキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸塩におけるような対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。
【０４３６】
用語「シアノ」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、−ＣＮを指す。
【０４３７】
用語「シクロアルキル」、あるいは「炭素環」または「脂環族」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、任意に、本明細書において定義される通り任意に置換される、ベンゾ縮合された環系であり得る、飽和もしくは部分的に飽和した単環式、二環式、もしくは三環式のアルキル基を指し、ここで、各環式部分は、３〜１２個の炭素原子の環員を含有する。特定の実施形態では、該シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナプチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。「二環式」および「三環式」は、本明細書において使用される場合、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの縮合環系、ならびに多環式（多中心性）の飽和もしくは部分的に不飽和の種類の両方を含むことが意図される。後者の種類の異性体は、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンフル、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンによって、一般に例示される。
【０４３８】
用語「ハロ」、または「ハロゲン」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０４３９】
用語「ヘテロアルキル」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、完全に飽和しているか、または１〜３の不飽和度を含み、規定数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはこれらの組み合わせを指し、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る。Ｏ、Ｎ、およびＳのヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基のいかなる内部位置に配置されてもよい。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大２個のヘテロ原子が連続し得る。
【０４４０】
用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、縮合環のうちの少なくとも１つが、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含有する芳香族である、３〜１５員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合された単環式、二環式、もしくは三環式の環系を指す。特定の実施形態では、該ヘテロアリールは５〜７個の炭素原子を含む。この用語はまた、縮合多環式基を包含し、ここで、ヘテロ環式環はアリール環と縮合され、ヘテロアリール環は他のヘテロアリール環と縮合され、ヘテロアリール環はヘテロシクロアルキル環と縮合されるか、またはヘテロアリール環はシクロアルキル環と縮合される。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが挙げられる。例示的な三環式ヘテロ環基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【０４４１】
用語「ヘテロシクロアルキル」および互換的に「ヘテロ環」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、それぞれ、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含有する、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の単環式、二環式、もしくは三環式ヘテロ環基を指し、ここで、それぞれの該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択され得、特定の実施形態では、該ヘテルシクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子を環員として含む。さらなる実施形態では、該ヘテルシクロアルキルは、１〜２個のヘテロ原子を環員として含む。特定の実施形態では、該ヘテルシクロアルキルは、３〜８個の環員を各環内に含む。さらなる実施形態では、該ヘテルシクロアルキルは、３〜７個の環員を各環内に含む。まださらなる実施形態では、該ヘテルシクロアルキルは、５〜６個の環員を各環内に含む。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ−オキシド、ならびに炭素環式縮合およびベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語はまた、ヘテロ環の環が、本明細書において定義されるアリール基、またはさらなるヘテロ環基に縮合される系を含む。ヘテロ環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒ−ドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルフォリニル、などが挙げられる。ヘテロ環基は、明確に禁止されていない限り、任意に置換され得る。
【０４４２】
用語「低級」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、別段に明確に定義されない限り、１から６を含む個数の炭素原子を含有することを意味する。
【０４４３】
用語「スルホニル」は、単独または組み合わせで本明細書において使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０４４４】
本明細書中のいかなる定義も、複合構造群を説明するために、任意の他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、一切のそのような定義の牽引要素は、親部分に付着するものということである。例えば、複合基アルキルアミノは、アミド基を介して親分子に付着したアルキル基を表し、用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基を介して親分子に付着したアルコキシ基を表す。
【０４４５】
基が「ヌル」であると定義されるとき、該基が不在であることが意味される。
【０４４６】
用語「任意に置換される」は、先行する基が置換または非置換であり得ることを意味する。置換されるとき、「任意に置換される」基の置換基は、制限なく、単独または組み合わせで、以下の基または特に指定される一組の基から独立して選択される１つ以上の置換基を含み得る：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。２つの置換基が一緒に連結され、ゼロ〜３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、もしくは７員の炭素環式またはヘテロ環の環を形成する、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成することができる。任意に置換される基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換の間のいずれかのレベルで置換（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）され得る。置換に関する条件付けなしで置換基が列挙されるとき、置換形態および非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換される」と条件付けられるとき、置換形態が具体的に意図される。さらに、特定の部分に対して異なる組の任意の置換基が必要に応じて定義され得、これらの場合では、任意の置換は、しばしば「〜で任意に置換される」という語句の直後に定義される通りである。
【０４４７】
それ自体で数字表記を伴わずに登場する用語「Ｒ」または用語「Ｒ′」は、別段の定義がない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指し、これらのうちのいずれも、任意に置換され得る。そのようなＲおよびＲ′基は、本明細書において定義される通り、任意に置換されると理解されたい。Ｒ基が数字表記を有するか否かに関わらず、Ｒ、Ｒ′、およびＲｎ（ここで、ｎは（１、２、３、．．．ｎ）である）を含むすべてのＲ基、すべての置換基、ならびにすべての用語は、群からの選択という観点で、他のすべてから独立していると理解されたい。いずれの変数、置換基、または用語（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒなど）が、式または包括的構造において１回以上生じる場合、各発生時におけるその定義は、他のすべての発生時の定義から独立する。当業者であれば、記載の通り、特定の基が親分子に付着し得るか、または元素の鎖内の位置をいずれの端部からも占有し得ることをさらに認識するであろう。したがって、ほんの一例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかで親部分に付着し得る。
【０４４８】
不斉中心が、本明細書において開示される化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子周囲の置換基の構成に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表記される。本発明は、ジアステレオマー形態、鏡像異性体形態、およびエピマー形態、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、およびこれらの混合物を含む、すべての立体化学的異性体形態を包含すると理解されたい。化合物の個別の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に、または、鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換などの分離、続いて分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、または当該技術分野において既知の任意の他の適切な方法によって、調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、または当該技術分野において既知の技術によって作製もしくは分解され得るかのいずれかである。さらに、本明細書において開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在し得、すべての互変異性体性異性体が、本発明によって提供される。さらに、本明細書において開示される化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を有する溶媒和形態において存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等しいものと見なされる。
【０４４９】
用語「結合」は、２個の原子、または、結合によって連結された原子がより大きな部分構造の一部であると見なされる２つの部分の間の共有連結を指す。結合は、別段の定めがない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子の図面の２個の原子の間の破線は、その位置にさらなる結合が存在するか、または存在しないかを示す。
【０４５０】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書において開示される特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載される通り、プロドラッグとしても存在し得る。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、化合物を提供するように生理的条件下で化学的変化を容易に受ける、化合物の構造的に修正された形態である。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境における化学的または生化学的方法によって、化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバ内に配置されると、化合物に緩徐に変換され得る。いくつかの状況では、化合物または親薬物よりも投与が容易であり得るため、プロドラッグが有用であることが多い。親薬物がそうでない一方、それらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親薬物に勝る薬学的組成物中の改善した溶解性を有し得る。プロドラッグの加水切断または酸化的活性化に依存するものなどの、様々なプロドラッグ誘導体が当該技術分野において既知である。プロドラッグの制限のない一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次にカルボン酸、活性実体に代謝的に加水分解される化合物である。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０４５１】
本明細書において開示される化合物は、治療上許容可能な塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む塩の形態における以上に列記された化合物を含む。好適な塩としては、有機酸および無機酸の両方とともに形成されたものが挙げられる。そのような酸付加塩は、通常は薬学的に許容される。しかしながら、薬学的に許容されない塩の塩は、問題の化合物の調製および精製において有用であり得る。塩基性付加塩も形成され得、薬学的に許容され得る。塩の調製および選択のより完全な考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。
【０４５２】
用語「治療上許容可能な塩」は、本明細書において使用される場合、本明細書において定義される通り、水溶性もしくは油溶性または分散性であり、かつ治療上許容可能な、本明細書において開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終分離および精製の間に、または、遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって別々に調製され得る。代表的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、Ｌ−アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート（ベシレート）、ビサルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンフルスルホネート、シトレート、ジグルコネート、ホルメート、フマレート、ゲンチセート、グルタレート、グリセロフォスフェート、グリコレート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒプレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イセチオネート）、ラクテート、マレート、マロネート、ＤＬ−マンデレート、メシチレンスルホネート、メタンスルホネート、ナフチレンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、３−フェニルプロプリオネート、フォスフォネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピログルタメート、スクシネート、スルホネート、タートレート、Ｌ−タートレート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、フォスフェート、グルタメート、ビカーボネート、パラ−トルエンスルホネート（ｐ−トシレート）、およびウンデカノエートが挙げられる。また、本明細書において開示される化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロライド、ブロミド、およびヨーダイド、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルクロライド、ブロミド、およびヨーダイド、ならびにベンジルおよびフェネチルブロミドで四級化され得る。治療上許容可能な付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類イオンを用いる化合物の配位によって形成され得る。したがって、本発明は、本明細書において開示される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などを企図する。
【０４５３】
塩基性付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネートなどの好適な塩基と、または、アンモニアまたは有機一級、二級、もしくは三級アミンと反応させることによって、化合物の最終分離および精製の間に調製され得る。治療上許容可能な塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒性四級アミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【０４５４】
本明細書において開示される化合物が未加工の化学物質として投与されることが可能であり得る一方、それらを薬学的製剤として提示することも可能である。したがって、本明細書において開示される特定の化合物のうちの１つ以上、またはこれらの１つ以上の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和化合物を、これらの１つ以上の薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上の他の治療的成分と一緒に含む薬学的製剤が、本明細書において提供される。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、かつその受容者に対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、好適として、そして当該技術分野において、例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されているものとして使用され得る。本明細書において開示される薬学的組成物は、当該技術分野において既知のいかなる方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスを用いて製造され得る。
【０４５５】
薬剤（ポリアミン類似体、ポリアミン生合成阻害剤、ポリアミン輸送阻害剤、またはＳＡＭＤＣを阻害する薬剤）はまた、１つ以上の実体と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、実体は、抗ウイルス剤もしくは抗レトロウイルス剤、ステロイド、または他の抗炎症剤を含むがこれらに限定されない、治療的実体である。別の実施形態では、実体は、薬学的に許容される担体である。
【０４５６】
対象における薬剤の最適な用量、投与の頻度、および治療の継続期間は、治療される疾患または到達される臨床エンドポイント（例えば、組織へのマクロファージの浸潤の阻害、または疼痛の緩和）対象の病態、対象の年齢、体重、治療への応答、および治療的実体の性質に依存して、対象から対象へと変動し得る。最適な用量および治療の継続期間の決定は、当業者の範囲内である。最適な用量および治療の継続期間は、治療の過程の間の対象の応答を監視することによって、最良に決定され得る。いくつかの事例では、より高用量の投与は、より頻繁でない投与を可能にし得、より低用量は、対象の病態の臨床的に有意な改善を達成するために、より頻繁な投与を必要とし得る。本発明の薬剤（複数可）は、単一用量として、または複数用量で投与され得る。
【０４５７】
一般的に、本方法に従う薬剤の治療上有効な用量は、約１０〜約１１００ｍｇ／ｍ２の１つ以上の用量である。より低用量のレジメンは、１０〜２００、１０〜１００、１０〜５０、および２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量を含む。より高用量のレジメンは、２００〜４００、２５０〜５００、４００〜６００、５００〜８００、６００〜１０００、および８００〜１１００ｍｇ／ｍ２を含む。一実施形態では、用量のレジメンは、２００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲である。別の実施形態では、用量のレジメンは、２５０〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲である。さらに別の実施形態では、用量のレジメンは、６００〜１０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。いくつかの実施形態では、薬剤は、毎日、週１回、隔週１回、または月１回投与される。一実施形態では、２００〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量のレジメンは、週１回投与される。別の実施形態では、２５０〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量のレジメンは、隔週１回投与される。
【０４５８】
用量は、全治療期間にわたって一定であるか、または治療の過程の間に増加もしくは減少してもよい。一実施形態では、薬剤は週１回投与され、２００ｍｇ／ｍ２の投与で始まり、第２の週および第３の週にそれぞれ３００ｍｇ／ｍ２および４００ｍｇ／ｍ２に増加する。別の実施形態では、薬剤は隔週１回投与され、２５０ｍｇ／ｍ２の投与に治療の継続期間全体にわたって一定に保たれる。薬剤の用量は、少なくとも１周間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、またはさらに少なくとも８週間にわたって投与され得る。特定の対象に対してこれらの範囲内で薬剤の用量を調節することは、十分に通常の臨床医の技術の範囲内である。
【０４５９】
薬剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜（経鼻を含む）、経皮、直腸内、ならびに局所的（皮膚、頬側、舌下、および眼内を含む）経路を含むがこれらに限定されない、薬品を投与するために通常使用される任意の従来の経路を介して投与され得る。静脈内送達は、ボーラス注射または注入を介して起こり得、注入は、１分未満〜数時間の範囲の期間にわたって連続的に行われ得る。特定の実施形態では、治療の過程は、経路の組み合わせによる投与を伴い得る。
【０４６０】
例えば、薬剤は、疼痛または別の障害の治療のために、静脈内経路および経口経路の組み合わせを介して投与され得る。一実施形態では、「負荷」用量は、薬物の濃度を所望の治療的レベルにし、続いて経口経路を介する１つ以上の維持用量でそれをそこに保つために、静脈内投与され得る。さらなる実施形態では、経口送達および静脈内送達の組み合わせが、手術患者における疼痛を緩和するために使用され得る。薬剤は、静脈内および経口経路の組み合わせによって、術前、周術期、および術後に送達され得る。一実施形態では、患者は、手術前に薬物を経口投与されるか自己投与してよく、手術中およびその直後に静脈内注入を介して薬物を投与されてよく、その後、手術後に薬物を経口投与されるか自己投与してよい。別の実施形態では、患者は、手術前に薬物を静脈内投与されてよく、手術中およびその直後に静脈内注入を介して薬物を投与されてよく、その後、手術後に薬物を経口投与されるか自己投与してよい。
【０４６１】
薬物は、液体、粉末、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、スプレー、およびエアロゾルを含むがこれらに限定されない、様々な形態の薬学的組成物として投与され得る。薬学的組成物は、担体、賦形剤、結合剤、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、希釈剤、および／またはサポート剤を含むがこれらに限定されない、種々の薬学的に許容される添加剤を含み得る。好適な賦形剤および担体の例は、例えば、"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，"Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。いくつかの実施形態では、薬剤は、水性糖溶液中の静脈内注入を介して投与され得る。薬剤はまた、薬剤送達を促進する別の物質と結合し得る。例えば、薬剤は、リポソーム内に結合され得る。このリポソームが今度は、ＩｇＧＦｃ受容体などの標的物質（複数可）とコンジュゲートされ得る。
【０４６２】
経口投与に好適な本明細書において開示される化合物の製剤は、既定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェー、もしくは錠剤などの別々の単位として、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提示され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提示され得る。
【０４６３】
経口で使用され得る薬学的調製物としては、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチン製の軟性密閉カプセル剤、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。錠剤は、任意に１つ以上の付属成分とともに、圧縮または鋳造によって作製され得る。圧縮された錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または滑沢性の界面活性剤もしくは分散剤と任意に混合された、粉末もしくは顆粒などの自由流動形態の活性成分を、好適な機械内で圧縮することによって調製され得る。鋳造された錠剤は、不活性希釈液で濡らした粉末状化合物の混合物を、好適な機械内で鋳造することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングされるか、または溝をつけられてよく、その中の活性成分の緩徐な放出もしくは制御放出を提供するように製剤化されてよい。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な薬用量であるべきである。プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはマグネシウムステアレートなどの滑沢剤、ならびに任意に安定剤との混加物中に活性成分を含有し得る。軟性カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または流動ポリエチレングリコールなどの好適な液体中で、溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。ドラジェコアは、好適なコーティングを備える。この目的のため、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有し得る、濃縮糖溶液が使用され得る。染料もしくは色素は、識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤もしくはドラジェコーティングに添加され得る。
【０４６４】
化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による、非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、単位投薬形態、例えば、アンプルまたは複数用量容器内で、追加の保存剤と一緒に提示され得る。本組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性ビヒクル中の乳濁剤としてそのような形態を取り得、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有し得る。本製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアル内で提示され得、使用の直前に無菌液担体、例えば、生理食塩水または無菌ピロゲン非含有水の添加のみを必要とする、粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。目下の注射溶液および懸濁液は、以前に記載された種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
【０４６５】
非経口投与のための製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を意図される受容者の血液と等張性にする溶質を含有し得る、活性化合物の水性および非水性（油性）無菌注射溶液、ならびに、懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性無菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒もしくはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはエチルオレエートもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするように化合物の溶解性を上昇させる、好適な安定剤または薬剤を含有し得る。
【０４６６】
以前に記載された製剤に加え、化合物はまた、デポー調製物として製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植（例えば、皮下的もしくは筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁剤として）またはイオン交換樹脂と一緒に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として、製剤化され得る。
【０４６７】
頬側もしくは舌下投与のために、本組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、薬用ドロップ、香錠、またはゲルの形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの味付きの基盤中に活性成分を含み得る。
【０４６８】
本化合物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留かん腸などの直腸内組成物中で製剤化され得る。
【０４６９】
本明細書において開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち、非全身性投与によって投与され得る。これは、本明細書において開示される化合物の、表皮または頬側口腔への外的な適用、ならびに、そのような化合物が血流に著しく進入しないような、耳、眼、および鼻への化合物の滴下を含む。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。
【０４７０】
局所的投与に好適な製剤としては、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏、またはペーストなどの、炎症の部位への皮膚を通る浸透に好適な液体もしくは半液体調製物、および眼、耳、または鼻への投与に好適な点滴剤が挙げられる。局所的投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０重量％（重量による）を構成し得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０重量％と同程度を構成し得る。他の実施形態では、それは５重量％未満を構成し得る。特定の実施形態では、活性成分は、２重量％〜５重量％を構成し得る。他の実施形態では、それは製剤の０．１％〜１重量％を構成し得る。
【０４７１】
吸入による投与のため、化合物は、吹送器、噴霧器加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の簡便な手段から、簡便に送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体などの好適な推進剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、薬用量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。あるいは、吸入または吹送による投与のため、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、本化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末ミックスの形態を取り得る。粉末組成物は、単位投薬形態、例えば、吸入器または吹送器の助力を得てそこから粉末が投与され得る、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパック内で提示され得る。
【０４７２】
例示的な単位投薬製剤は、本明細書において以下に列挙される通り、有効な用量の活性成分を含有するものか、またはその適切な画分である。
【０４７３】
本明細書における組成物中に使用される充填剤は、現在知られており使用されているものすべて、ならびに将来開発されるものを含む。充填剤または希釈剤の例は、制限なく、ラクトース、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、粉末状セルロース、コーンスターチ、アルファ化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、マルトデキストリン、カルシウムカーボネート、二塩基性カルシウムフォスフェート、三塩基性カルシウムフォスフェート、カルシウムサルフェート、マグネシウムカーボネート、マグネシウムオキシド、ポリエチレンオキシドなどのポロクサマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。使用されるラクトースがラクトース一水和物である場合のように、充填剤は、複合溶媒分子を有し得る。充填剤ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）の場合のように、充填剤は有標であってもよい。ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）は、有標の、任意に高密度の、９８％の微結晶セルロースおよび２％のコロイド状二酸化シリコンからなるケイ化微結晶セルロースである。微結晶セルロースのケイ化は、コロイド状二酸化シリコンと微結晶セルロースとの間に密接な会合をもたらす特許プロセスによって達成される。ＰｒｏＳｏｌｖは、粒径に基づいて異なる等級があり、水、アセトン、エタノール、トルエン、および希酸中、ならびに５０ｇ／ｌのナトリウムヒドロキシドの溶液中で実際的に不溶性である、白色またはほとんど白色の、微細または顆粒状の粉末である。
【０４７４】
本明細書における組成物中に使用される崩壊剤は、現在知られており使用されているものすべて、ならびに将来開発されるものを含む。崩壊剤の例は、制限なく、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末状セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、およびナトリウムアルギネートを含む。
【０４７５】
本明細書における組成物中に使用される滑沢剤は、現在知られており使用されているものすべて、ならびに将来開発されるものを含む。滑沢剤の例は、制限なく、カルシウムステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、軽質性鉱物油、マグネシウムステアレート、鉱物油、ポリエチレングリコール、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリル酸、タルク、およびジンクステアレートを含む。
【０４７６】
本明細書における組成物中に使用される滑剤は、現在知られており使用されているものすべて、ならびに将来開発されるものを含む。滑剤の例は、制限なく、二酸化シリコン（ＳｉＯ２）、タルクコーンスターチ、およびポロクサマーを含む。ポロクサマー（またはＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＬＵＴＲＯＬ（登録商標））は、Ａセグメントが親水性ポリエチレングリコールホモポリマーであり、Ｂセグメントが疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーである、Ａ−Ｂ−Ａブロックコポリマーである。
【０４７７】
本明細書における組成物中に使用される錠剤結合剤は、現在知られており使用されているものすべて、ならびに将来開発されるものを含む。錠剤結合剤の例は、制限なく、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、ナトリウムアルギネート、デンプン、スクロース、トラガント、およびゼインを含む。
【０４７８】
界面活性剤の例は、制限なく、脂肪酸およびアルキルスルホネート；ベンゼタニウムクロライド（Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ．，Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２）などの商業的な界面活性剤；ＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ（登録商標）（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手可能）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手可能なＴＷＥＥＮ（登録商標）；Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＮＪから入手可能なＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｐ−２０；Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＷＩから入手可能なＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＯＥ−０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手可能なＴＷＥＥＮ  ８０（登録商標））；ならびに、ナトリウムタウロコール酸、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスフォコリン、レシチン、および他のリン脂質ならびにモノおよびジグリセリドなどの天然界面活性剤を含む。そのような材料は、湿潤を促進することによって溶解の速度を上昇させ、それによって最大溶解濃度を上昇させるため、そしてまた、錯体化、包接錯体の形成、ミセルの形成、または固形薬物の表面への吸着などの機構により、溶解した薬物と相互作用することによって、薬物の結晶化または沈降を阻害するために、有利に用いられ得る。
【０４７９】
本明細書における組成物中に使用される薬物錯化剤および可溶化剤は、現在知られており使用されているものすべて、ならびに将来開発されるものを含む。薬物錯化剤または可溶化剤の例は、制限なく、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸、およびシクロデキストリンを含む。
【０４８０】
組成物の溶解の速度を遅延または向上させるか、あるいは、組成物の化学安定性の改善を助ける、酸、塩基、または緩衝液などのｐＨ変更剤の添加も有益であり得る。本明細書における組成物中に使用される好適なｐＨ変更剤は、現在知られており使用されているものすべて、ならびに将来開発されるものを含む。
【０４８１】
問題の製剤の種類を考慮して、具体的に上述された成分に加え、本明細書において提供される製剤が、当該技術分野において従来的な他の薬剤を含み得ることを理解されたい。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、好適として、そして当該技術分野において、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎにおいて理解されているものとして使用され得る。薬学的組成物は、それ自体が既知である方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスを用いて製造され得る。
【０４８２】
化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口または注射を介して投与され得る。成人ヒトのための用量範囲は、一般的に５ｍｇ〜２ｇ／日である。別々の単位で提供される錠剤または他の提示の形態は、そのような薬用量または複数のそれ、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位で有効な、ある量の１つ以上の化合物を簡便に含有し得る。
【０４８３】
対象に投与される化合物の精確な量は、担当医師の責任である。いかなる特定の対象に対する具体的な用量レベルも、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、治療される正確な障害、および治療される徴候または病態の重症度を含む、様々な要因に依存する。また、投与経路は、病態およびその重症度に依存して変動し得る。投薬頻度もまた、上記のものを含む要因ならびに送達される化合物の配合に基づいて、選択または調節され得る。投薬は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回もしくは４回、隔日、毎週、隔週、もしくは毎月、または持続的な投薬期間とその後の非投薬期間を含む周期で、または必要性を基準として生じ得る。
【０４８４】
特定の事例では、本明細書に記載の化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ）のうちの少なくとも１つを、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切な場合がある。ほんの一例として、本明細書中の化合物のうちの１つの受容時に対象が経験する副作用のうちの１つが高血圧である場合、抗高血圧剤を最初の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。または、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって向上され得る（すなわち、それ自体ではアジュバントは最小の治療上の利益しか有し得ないが、別の治療剤と組み合わせると、対象に対する総合的な治療上の利益が向上される）。または、ほんの一例として、対象が経験する利益は、本明細書に記載の化合物のうちの１つを、同様に治療上の利益を有する別の治療剤（これはまた治療的レジメンを含む）とともに投与することによって増加され得る。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物のうちの１つの投与を伴うニューロパチーのための治療において、ニューロパチーのための別の治療剤を対象に同様に提供することによって、増加した治療上の利益がもたらされ得る。いずれの場合でも、治療される疾患、障害、または病態に関わらず、対象が経験する総合的な利益は、単純に２つの治療剤を足したものであり得るか、または対象は相乗的利益を経験し得る。
【０４８５】
特定の実施形態では、他方の治療剤は、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、フマル酸ジメチル（ｔｅｃｆｉｄｅｒａ）、およびテリフルノミド、ならびに他のインターフェロンおよび免疫調節性薬剤、免疫抑制性薬剤、または抗炎症性薬剤などの、多発性硬化症の治療のための薬剤である。
【０４８６】
他の実施形態では、他方の治療剤はＴＮＦ阻害剤である。ＴＮＦ阻害剤は、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、もしくはゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）などのモノクローナル抗体、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）などの循環性受容体縮合タンパク質、またはペントキシフィリンもしくはブプロピオン（Ｚｙｂａｎ、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ）などの小分子であり得る。
【０４８７】
他の実施形態では、他方の治療剤は疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）である。ＤＭＡＲＤの例としては、アザチオプリン、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン（ＳＳＺ）、およびシクロホスファミドが挙げられる。
【０４８８】
さらなる実施形態では、他方の治療剤はメトトレキサートである。
【０４８９】
組み合わせて使用される他の薬剤としては、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）などのインターロイキン１（ＩＬ−１）遮断剤、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）などのＴ細胞同時刺激遮断剤、トシリズマブ（抗ＩＬ−６受容体抗体、ＲｏＡｃｔｅｍｒａ、Ａｃｔｅｍｒａ）などのインターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）などのＢ細胞に対するモノクローナル抗体、ならびに他の生物製剤（例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴル）が挙げられる。
【０４９０】
他の実施形態では、他方の治療剤は、グルココルチコイドまたは非ステロイド性抗炎症性薬剤（ＮＳＡＩＤ）である。ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、およびオキサプロジンなどのプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、およびジクロフェナクなどの酢酸誘導体、ピロキシカムおよびメロキシカムなどのエノール酸（オキシカム）誘導体、メフェナム酸およびメクロフェナム酸などのフェナム酸誘導体、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、およびエトリコキシブなどの選択的ＣＯＸ−２阻害剤（コキシブ）を含む。
【０４９１】
いずれの場合でも、複数の治療剤（本明細書において開示される化合物であるもののうちの少なくとも１つ）は、いずれの順番でも、または同時にでさえも投与され得る。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合形態または複数形態（ほんの一例として、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤としてのいずれか）で提供され得る。治療剤のうちの１つが複数用量で与えられるか、または両方が複数用量として与えられてよい。同時でない場合、複数の治療剤の用量の間のタイミングは、数分〜４週間の範囲の時間のいずれの継続期間でもよい。
【０４９２】
したがって、別の態様では、特定の実施形態は、そのような治療を必要としているヒトまたは動物対象における障害を治療するための方法であって、該対象に、対象における該障害を低減または予防するのに有効な量の本明細書において開示される化合物を、任意に当該技術分野において既知である該障害の治療のための少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。単独または組み合わせで、本明細書において開示される化合物、組成物、ならびに方法によって治療される具体的な疾患は、制限なく、疼痛、ニューロパチー、炎症および関連障害、関節炎、代謝性炎症性障害、呼吸障害、自己免疫障害、神経障害、ならびに癌および非癌性疾患を含む増殖性障害を含む。
【０４９３】
本明細書において開示される化合物は、ニューロパチーおよび／またはニューロパチー性疼痛、ならびに炎症性疼痛を含む疼痛を有する患者を治療するために有用である。疼痛の徴候としては、切断、心臓手術後、歯痛／抜歯を含む種々の手術手技に対する手術疼痛もしくは術後疼痛の治療または発症予防、癌からもたらされる疼痛、筋肉痛、乳房痛、皮膚傷害からもたらされる疼痛、腰痛、片頭痛を含む種々の病因の頭痛、生理痛などが挙げられるが、これらに限定されない。本化合物はまた、接触性アロディニアおよび痛覚過敏などの疼痛関連障害の治療のために有用である。疼痛は、体細胞起源（侵害受容性またはニューロパチー性のいずれか）、急性、および／または慢性であり得る。
本明細書において開示される化合物で治療され得る末梢性ニューロパチーとしては、軸索性および脱髄性ニューロパチーを含む、単ニューロパチー、多発性単ニューロパチー、ならびに多発ニューロパチーが挙げられる。感覚性および運動性ニューロパチーの両方が包含される。ニューロパチーまたはニューロパチー性疼痛は、以下を含むがこれらに限定されない、様々な病因のいくつかの末梢性ニューロパチーに関連し得る。
・物理的傷害（鈍的外傷、擦過、もしくは熱傷など）または病状、脳への物理的損傷、脊髄への物理的損傷、または脳損傷に関連する脳卒中によって引き起こされるものを含む、外傷誘発性ニューロパチー、神経変性に関連する神経障害、ならびに術後ニューロパチーおよびニューロパチー性疼痛（腫瘍切除、乳房切除などからのものなど）
・癩病、ライム病、ヘルペスウイルス（より具体的には帯状疱疹後神経痛を引き起こし得る帯状ヘルペスウイルスによって）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶニューロパチーを引き起こし得るＨＩＶ）、もしくはパピローマウイルス、またはいずれの他の病原体誘発性神経損傷によって引き起こされるものを含む、感染性およびウイルス性ニューロパチー、
・毒素誘発性ニューロパチー（アルコール依存、ビタミンＢ６中毒、ヘキサカーボン中毒、アミオダロン、クロラムフェニコール、ジスルフィラム、イソニアジド、金、リチウム、メトロニダゾール、ミソニダゾール、ニトロフラントインによって誘発されるニューロパチーを含むがこれらに限定されない）、
・治療薬誘発性ニューロパチー、特にａ）タキソール、タキソテール、シスプラチン、ノコダゾール、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビンブラスチンなどの抗癌剤によって引き起こされる化学療法誘発性ニューロパチー、ならびにｂ）ｄｄＩ、ＤＤＣ、ｄ４Ｔ、ホスカルネット、ダプソン、メトロニダゾール、およびイソニアジドなどの抗ウイルス剤によって引き起こされる抗ウイルス性ニューロパチーを含む、薬物誘発性ニューロパチー、
・ビタミンＢ１２欠乏症、ビタミンＢ６欠乏症、およびビタミンＥ欠乏症からもたらされるものを含む、ビタミン欠乏症誘発性ニューロパチー、
・遺伝性ニューロパチー（フリートライヒ運動失調症、家族性アミロイド多発ニューロパチー、タンジアー病、ファブリー病を含むがこれらに限定されない）、
・糖尿病性ニューロパチー、ならびに腎不全および甲状腺機能低下症などの代謝障害によって引き起こされるニューロパチー、
・腫瘍浸潤に続発するニューロパチー、
・ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、意義不明のモノクローナル高γグロブリン血症および多発ニューロパチー、ならびに多発性硬化症からもたらされるものを含む、自己免疫ニューロパチー、
・炎症誘発性神経損傷、神経変性、外傷後神経痛、幻肢痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛を含むがこれらに限定されない）、腫瘍関連疼痛、血管炎性／血管障害性ニューロパチー、および坐骨神経痛などの中枢ニューロパチー性疼痛症候群を含む、他のニューロパチーおよびニューロパチー性疼痛症候群、ならびに
・特発性ニューロパチー。
【０４９４】
特定の実施形態では、ニューロパチー性疼痛はあるいは、アロディニア、痛覚過敏性疼痛、熱痛覚過敏、または幻痛として顕在化され得る。別の実施形態では、ニューロパチーは、代わりに、痛覚感受性の損失を引き起こし得る。ニューロパチー性疼痛のさらなる下位分類は、Ｄｗｏｒｋｉｎ，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ（２００２）ｖｏｌ．１８（６）ｐｐ．３４３−９に記載されている。
【０４９５】
本明細書において開示される化合物はまた、遅延性オピエート鎮痛剤を必要とする患者におけるオピエート耐性、およびベンゾジアゼピンを取っている患者におけるベンゾジアゼピン耐性、ならびに他の嗜癖挙動、例えば、ニコチン嗜癖、アルコール依存、および摂食障害の治療または予防において使用され得る。さらに、本明細書において開示される化合物は、薬物離脱症状の治療または予防、例えばオピエート、アルコール、もしくはタバコ嗜癖からの離脱の症状の治療または予防において有用である。
【０４９６】
本明細書において開示される化合物はまた、アレルゲン誘発性喘息、運動誘発性喘息、汚染誘発性喘息、感冒誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息性病態、正常な気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに、気管支拡張（ｂｒｏｎｃｈｉｏｅｃｔａｓｉｓ）嚢胞性線維症、過敏性肺炎、農夫肺、急性呼吸促迫症候群、肺炎、誤嚥もしくは気道熱傷、肺における脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、急性肺高血圧、新生児遷延性肺高血圧、出生時誤嚥症候群、肺硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態（ｓｔａｔｕｓ  ａｓｔｈａｍｔｉｃｕｓ）、低酸素症、過酸素症肺傷害、および、肺癌などのこれらの合併症につながる喫煙を含む特定の傷害性薬剤の吸入によって誘発される傷害を含む、炎症を伴う他の肺疾患を含む、呼吸器疾患もしくは病態の治療または予防において使用され得る。
【０４９７】
本明細書において開示される化合物はまた、炎症および炎症性病態の治療または予防において使用され得る。炎症性病態は、制限なく、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸疾患性関節炎、ニューロパチー性関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎などの、亜型および関連する病態を含む関節炎、骨粗鬆症、腱炎、滑液包炎、ならびに他の関連する骨障害および関節障害、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、膵臓の急性および慢性炎症などの胃腸の病態、ウイルス感染症および嚢胞性線維症に関連するものなどの肺炎症、乾癬、湿疹、熱傷、日焼け、皮膚炎（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、およびアレルギー性皮膚炎など）、および蕁麻疹などの皮膚関連病態、膵炎、肝炎、そう痒症、および白斑を含む。さらに、本発明の化合物はまた、単独で、または従来の免疫調節因子との組み合わせで、臓器移植患者において有用である。
【０４９８】
本明細書において開示される化合物はまた、自己免疫障害の治療または予防において使用され得る。自己免疫障害としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、皮膚筋炎、１型真性糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、自己免疫性脳脊髄炎、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。本明細書において開示される化合物は、ＴＨ−１７（インターロイキン１７を生成するＴヘルパー細胞）細胞またはＩＬ−１７レベルを制御し得る。
【０４９９】
自己免疫障害は、神経系に影響を及ぼし得る。神経系に影響を及ぼす自己免疫障害の例としては、多発性筋痛、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＭＥ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫性末梢性ニューロパチー、エリテマトーデス、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、およびリウマチ熱が挙げられる。
【０５００】
本明細書において開示される化合物はまた、多発性硬化症（ＭＳ）、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群（および亜型）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーを含む、脱髄疾患の治療または予防において使用され得る。
【０５０１】
本明細書において開示される化合物はまた、神経系の特定の疾患および障害の治療または予防において使用され得る。一酸化窒素阻害が有用である中枢神経系障害としては、アルツハイマー病を含む皮質認知症、脳卒中からもたらされる中枢神経系損傷、脳虚血（局所虚血、血栓性脳卒中、および全虚血（例えば、心停止に続発する）の両方）を含む虚血、ならびに外傷が挙げられる。一酸化窒素阻害が有用である神経変性障害としては、低酸素症、低血糖症、てんかんなどの障害における神経変性または神経壊死、ならびに、中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（脊髄および頭部傷害など）の場合、高圧酸素誘発性痙攣および毒性、認知症、例えば、初老性認知症、およびＡＩＤＳ関連認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ病、脳血管障害に関連する認知障害、過敏症、睡眠障害、統合失調症、鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連する鬱病または他の症状、ならびに不安症が挙げられる。
【０５０２】
本明細書において開示される化合物はまた、インスリン耐性などの悪化した炎症性シグナル伝達、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎、アテローム性動脈硬化症、循環器疾患、鬱血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、および大動脈瘤に典型的に関連する代謝障害の治療または予防において使用され得る。
【０５０３】
本明細書において開示される化合物はまた、重度の熱傷、敗血症、外傷、創傷、および出血誘発性もしくは蘇生処置誘発性低血圧、そしてまた、血管病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、傷害後に生じる腫脹、心筋虚血、循環器虚血、および心停止に続発する虚血などを含む虚血などの疾患に関連する、臓器および組織傷害の治療または予防において使用され得る。
【０５０４】
本明細書において開示される化合物はまた、（過剰）増殖性疾患、特に癌の治療または予防において、単独で、または標準治療、特に悪性細胞中の異所アポトーシス性機構を回復することによって腫瘍成長を標的にする薬剤の組み合わせで使用され得る。治療または予防され得る血液学的および非血液学的悪性腫瘍としては、多発性骨髄腫、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＬＬ）を含む急性および慢性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫（低、中、および高悪性度）を含むリンパ腫、ならびに、脳、頭頸部、乳房、肺、生殖器系、上部消化管、膵臓、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、および結腸直腸の固形腫瘍および悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。本化合物および方法はまた、放射線療法とともに生じるものなどの線維症を治療するために使用され得る。本化合物および方法は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を伴うものを含む、腺腫性ポリープを有する対象を治療するために使用され得る。さらに、本化合物および方法は、ＦＡＰの危険性がある患者におけるポリープの形成を予防するために使用され得る。非癌性増殖性障害は、乾癬、湿疹、および皮膚炎をさらに含む。
【０５０５】
本明細書において開示される化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患、ならびに腎機能障害の他の疾患の治療または予防において使用され得る。
【０５０６】
本明細書において開示される化合物はまた、緑内障、網膜神経節変性、眼虚血、角膜血管新生、視神経炎、網膜炎、緑内障性網膜症および／または糖尿病性網膜症などの網膜症、ブドウ膜炎、眼性羞明、ドライアイ、シェーグレン症候群、季節性および慢性アレルギー性結膜炎などの眼病、ならびに慢性眼障害および眼組織への急性傷害に関連する炎症および疼痛の治療または予防において使用され得る。本化合物はまた、白内障手術および屈折矯正手術などの眼科手術からの術後の炎症または疼痛を治療するために使用され得る。
【０５０７】
本化合物はまた、部分的または完全に、他の従来の抗炎症療法の代わりに、例えばステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒に、併用療法において使用され得る。本発明の化合物はまた、抗菌剤または抗ウイルス剤と治療的に組み合わされるとき、組織損傷を予防するために使用され得る。
-
【０５０８】
本方法の例示的な実施形態を、以下の実施例において提供する。以下の実施例は、本発明の方法を例示し、それを使用するに当たって当業者を補助するために提示されるものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【０５０９】
ＭＧＢＧ経口活性アッセイ
以下の標準的な略語は、関連する薬物動態パラメータを表すために使用される。
2018172427.tif 000066
【０５１０】
アカゲザル単一用量
３頭の雄アカゲザルの２つの群を一晩絶食させ、１ｍｇ／ｋｇの単一のボーラス静脈内投薬（群１）または１０ｍｇ／ｋｇの単一の強制経口投薬（群２）のいずれかとして、試験物品、ＭＧＢＧを投与した。投薬製剤分析で、投与された投薬溶液は、群１および２に対してそれぞれ１および１０ｍｇ／ｋｇの標的濃度の１４％以内であったことを確認した。
【０５１１】
投薬前、ならびに投薬のおよそＴ＝０．０８３（５分）、０．２５（１５分）、０．５（３０分）、１、２、４、８、および２４時間後、静脈内投薬されたすべての動物から、血漿ＭＧＢＧ濃度測定のために、大腿静脈／動脈からのリチウムヘパリン（およそ１．０ｍＬ）を収容する管に、血液試料を採取した。血漿ＭＧＢＧ濃度測定のための血液試料を、投薬のおよそＴ＝１、２、４、８、１２、２４、および３６時間後の投薬前に、経口投薬されたすべての動物から採取した。血液試料採取の初めの４時間にわたって食物も差し控えた。
【０５１２】
各間隔における試料採取の完了後、試料を冷蔵条件下で遠心分離した。結果としてもたらされる血漿を分離し、分析までおよそ−７０℃で凍結保管した。
【０５１３】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎの非区画アプローチ（ＡＵＣ算出のための線形台形規則）を使用して、ＭＧＢＧの個別の血漿濃度−時間プロファイルについてＰＫ分析を行った。名目用量値および試料採取時間を算出のために使用した。ＢＱＬ（２．５１ｎｇ／ｍＬ未満）として報告されたすべてのＭＧＢＧ血漿濃度測定値を、分析の目的のためにゼロに等しいように設定した。ＭＧＢＧの静脈内および経口投与後、λＺの選択のためにＷｉｎＮｏｎｌｉｎの既定選択基準を使用して、血漿ＰＫ廃棄パラメータを算出した。
【０５１４】
ＭＧＢＧの静脈内および経口投与後のすべての採取された血漿の時点において、全身性血漿ＭＧＢＧ曝露を観察した。単一の時点において群１の１頭の動物に溶血が認められ、これがこの動物のＭＧＢＧ血漿濃度分析に悪影響を及ぼした可能性がある。したがって、モデル依存性の２区画分析を使用して生体利用率を算出した。
【０５１５】
イヌ単一用量
９．０〜１０．７ｋｇの体重であり、かつ８〜３０ヶ月齢である３頭の雄ビーグル犬の２つの群を一晩絶食させ、１ｍｇ／ｋｇの単一のボーラス静脈内投薬（群１）または１０ｍｇ／ｋｇの単一の強制経口投薬（群２）のいずれかとして、試験物品、ＭＧＢＧを投与した。投薬製剤分析で、投与された投薬溶液は、群１および２に対してそれぞれ１および１０ｍｇ／ｋｇの標的濃度の１７％以内であったことを確認した。
【０５１６】
投薬前、ならびに投薬のおよそＴ＝０．０８３（５分）、０．２５（１５分）、０．５（３０分）、１、２、４、８、および２４時間後、静脈内投薬されたすべての動物から、血漿ＭＧＢＧ濃度測定のために、血液試料（およそ２．０ｍＬ）を採取した。採取を投薬のＴ＝１、２、４、８、１２、２４、および３６時間後に行ったことを除いて、経口投与された動物を使用したに、同様の手順を使用した。各間隔における試料採取の完了後、試料を冷蔵条件下で遠心分離した。結果としてもたらされる血漿を分離し、分析までおよそ−７０℃で凍結保管した。
【０５１７】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析を行い、λＺの選択のために静脈内（１〜２４時間）および経口（４〜３６時間）投与に対する最終の５つの血漿濃度を使用して、血漿ＰＫ廃棄パラメータを算出した。動物間の可変性および限られた終末期データのため、これらの結果は慎重に解釈されるべきである。
【０５１８】
静脈内または経口投与に伴う臨床的に異常な所見はなかった。すべての時点において全身性曝露を観察した。
【０５１９】
ラット単一用量
２１７〜２６３ｇの体重であり、かつ８〜９週齢である１８匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、１ｍｇ／ｋｇの単一のボーラス静脈内投薬（群１）または１０ｍｇ／ｋｇの単一の強制経口投薬のいずれかとして、試験物品、ＭＧＢＧを投与した。投薬後Ｔ＝２、４、１２、２４、３６、および４８時間のそれぞれにおける最終の血液採取後に、ＣＯ２吸入麻酔によって３匹の動物のコホートを屠殺した。投薬製剤分析で、投与された投薬溶液は、１０ｍｇ／ｋｇの標的濃度の１７％以内であったことを確認した。
【０５２０】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析を行った。非区画アプローチ（ＡＵＣ算出のための線形台形規則）を使用して、平均ＭＧＢＧ血漿濃度対時間データについて薬物動態分析を行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎの低密度試料採取用具をＰＫ算出のために使用した。ＢＬＱ（血漿２．５０ｎｇ／ｍＬにおいて定量限界未満）として報告されたすべての試料を、分析の目的のために０．００ｎｇ／ｍＬに変更した。投薬製剤分析で、製剤は、１０ｍｇ／ｋｇの標的用量濃度の１５％以内であったことを確認した。
【０５２１】
投薬後に異常な臨床所見は認められなかった。１０ｍｇ／ｋｇのＭＧＢＧの単一の経口投与は、１２時間の時点を通して血漿中の測定可能なＭＧＢＧレベルの証拠をもたらし、この点以降、特定の試料はＢＬＱとなり始めた。
【０５２２】
さらに、上記の通り１０ｍｇ／ｋｇのＭＧＢＧの単一の経口投与を投薬されたラットでは、各コホートの血漿試料採取の直後（すなわち、投薬の２、４、１２、２４、３６、および４８時間後）、３匹のラットを屠殺し、脾臓組織および肝臓組織を採取し、フラスコ凍結した。図１１に示す通り、１０ｍｇ／ｋｇのＭＧＢＧの単一の経口投与は、血漿と比較して、肝臓（それぞれ１２０倍および１６０倍）ならびに脾臓（それぞれ４．０倍および９．３倍）に対するＭＧＢＧのより大きな総合的曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣａｌｌによって査定される通り）をもたらした。これは、ＭＧＢＧの選択的取り込み機構と一致する。理論に束縛されることを望むものではないが、細胞によって選択的に取り込まれる他のＳＡＭＤＣ阻害剤が、ＭＧＢＧのように、本明細書において開示される方法および組成物において有用であり得る。
【０５２３】
マウス単一用量
１９．５〜２４．７ｇの体重であり、かつ７〜９週齢である２４匹の雄のＤＢＡ／１マウスは、外側尾静脈を介する１ｍｇ／ｋｇの単一のボーラス静脈内投薬（群１、ｎは１２である）または１０ｍｇ／ｋｇの単一の強制経口投薬（群２、ｎは１２である）のいずれかとして、試験物品、ＭＧＢＧを投与した。各用量群は、それぞれ３匹の動物の４つのコホートからなった。群１は、投薬の５、１５、および３０分後、ならびに投薬の１、２、４、８、および２４時間後に試料採取した。群２は、投薬の１、２、４、８、１２、２４、および３６時間後に試料採取した。第１の時点で始め、１時間（群１）または１２時間（群２）の時点までの各連続的時点において、新たなコホートを試料採取した。コホートの中での試料採取の順序を、後続の時点について繰り返した（いくつかのコホートは１回しか採血しなかった場合がある）。各コホートについて第２の採血が最終であった。最終の血液採取後に、ＣＯ２吸入麻酔によって動物を屠殺した。
【０５２４】
各間隔における試料採取の完了後、試料を冷蔵条件下で遠心分離した。結果としてもたらされる血漿を分離し、分析までおよそ−７０℃で凍結保管した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析を行った。非区画アプローチ（ＡＵＣ算出のための線形台形規則）を使用して、平均ＭＧＢＧ血漿濃度対時間データについて薬物動態分析を行った。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎの低密度試料採取用具をＰＫ算出のために使用した。投薬製剤分析で、静脈内および経口製剤は、それらの標的濃度の１５％以内であったことを明らかにした。
【０５２５】
投薬後に異常な臨床所見は認められなかった。ＭＧＢＧの静脈内および経口投与後のすべての採取された血漿の時点において、全身性血漿ＭＧＢＧ曝露を観察した。
【０５２６】
前述のアッセイの結果を以下の表２および３に示す。報告される値は、標準偏差を含まない治療群全体にわたる平均である。
【表２】
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【表３】
2018172427.tif 000068
【０５２７】
上記の表２において、二重アスタリスクは、報告されるラットのＡＵＣが、ゼロ時間〜最終の血漿濃度測定の時間から計算されたＡＵＣａｌｌであることを示す。これらの値のそれぞれは、最終の測定値が外挿の異なる方法に依存するという注意を要する。
【０５２８】
複数用量のラットの薬物動態および認容性研究
この研究の目的は、ラットにおけるＭＧＢＧの薬物動態（ＰＫ）特性および認容性を決定することであった。さらに、７日の非投薬期間後に、任意の毒性効果からの回復を査定した。対照群と同様の体重変化および有害な臨床観察の欠如によって、試験物品で処置した動物における認容性が実証された。
【０５２９】
７〜９週齢であり、かつ２２２．７〜２５２．０ｇの体重である群１つ当たり３匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ（登録商標）ＩＧＳ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、経口（ＰＯ）経管栄養によって、１日２回、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／用量（２０、４０、または６０ｍｇ／ｋｇ／日）で連続７日間にわたって投与した。７日間の休薬期間が続いた。およそ２００μＬの全血を、群５、６、および７の全動物の尾静脈から採取し、それぞれ６つ（１日目）、７つ（７日目）、または１つ（９日目〜１５日目）の時点（複数可）で採血した。リチウムヘパリンマイクロテイナ（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）内に全血試料を採取し、遠心分離によって血漿へと処理した。−７０℃で血漿を凍結させた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ＡＵＣ算出のための線形台形規則）を使用して、個別の動物のＭＧＢＧの血漿濃度対時間データについて薬物動態分析を行った。名目用量値および試料採取時間を算出のために使用した。研究７日目については、ゼロ時間におけるＭＧＢＧ濃度について報告された値をＡＵＣの算出に使用した。研究１日目の廃棄パラメータは、これらのパラメータを適切に特徴付けるために不十分な終末期データが原因で報告されなかった。研究７日目のＭＧＢＧの経口投与後、排出速度定数であるλＺ（半減期、ＡＵＣＩＮＦｏｂｓ、およびＣｌ／Ｆｏｂｓはこれに基づく）の選択のためのＷｉｎＮｏｎｌｉｎの既定選択基準を使用して、第２の投与用量（Ｔ＝１２〜１９２時間）の後に得られた血漿濃度について、血漿ＰＫ廃棄パラメータを算出し、動物間の可変性が認められた。
【０５３０】
１日目および７日目に試験物品で処置した動物から採取された血漿試料を生物分析にかけ、すべての時点における試験物品への全身性曝露を確認した。評価された用量範囲にわたって、Ｔｍａｘ値は用量に依存し、かつ３．３３〜１４．０時間の範囲内であり、示された吸収は研究１日目と比較して研究７日目に僅かに遅延した。全身性曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣａｌｌによって査定される通り）は、増加する用量とともに増加し、両方のパラメータの増加は、各評価間隔において用量比例を僅かに下回った。繰り返し、１日２回のＭＧＢＧの経口投薬は、それぞれ２０、４０、および６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量群の研究１日目と比較して、平均ＡＵＣａｌｌ値の３．７７倍、４．０３倍、および３．６８倍の増加に関連した。研究７日目に、増加する用量レベルとともにＣｌ／Ｆｏｂｓの平均パラメータ値および排出半減期がそれぞれ増加および減少するにつれて、Ｃｌ／Ｆｏｂｓの用量に依存する廃棄の証拠および排出半減期が観察された。
【０５３１】
いくつかの血液学的パラメータ（より低い網状赤血球数および百分率）ならびにいくつかの血清化学パラメータ（例えば、僅かな脱水と一致する浸透圧および電解質変化）について、対照群と６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量群との間の差異が認められた。しかしながら、これらの変化は、それらが明らかな毒性の他の兆候と一致せず、血清化学の変化が可逆的であることが実証されたため、有害であると考えられなかった。末期屠殺において、試験物品で処置した動物における肉眼的病変または顕微鏡的病変は観察されず、回復屠殺において、試験物品で処置した動物における肉眼的病変は観察されなかった。
【０５３２】
この診査研究に基づいて、連続７日間にわたって１日２回、経口経管栄養によって雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに投与されるＭＧＢＧの無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、３０ｍｇ／ｋｇ／用量（６０ｍｇ／ｋｇ／日）である。
【表４】
2018172427.tif 000069
【表５】
2018172427.tif 000070
【０５３３】
相対成長率および予想されるヒト有効性
表２および３に開示される薬物動態パラメータに基づく複数種の相対成長率を用い、当該技術分野において既知である方法に従って、ヒトにおける予想される薬物動態パラメータを算出した。例えば、Ｉｎｇｓ  ＲＭ，"Ｉｎｔｅｒｓｐｅｃｉｅｓ  ｓｃａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，"Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１９９０  Ｎｏｖ；２０（１１）：１２０１−３１、およびＫｈｏｒ，ＳＰ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｃａｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｄａｔａ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ，"Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９７）３９（３）：８３３−３８を参照されたい。期待値を以下の表６および７に示す。
【表６】
2018172427.tif 000071
【表７】
2018172427.tif 000072
【０５３４】
マウスカラゲナン誘発性足浮腫および痛覚過敏モデルの両方において、ＭＧＢＧの最高の効果的用量は、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与１日２回（合算６０ｍｇ／ｋｇ／日）である。マウスにおけるこの投薬パラダイムに基づいて、ヒトにおける等価用量を推定するための少なくとも２つの方法が使用され得る。
【０５３５】
基礎代謝率、血液量、カロリー消費量、血漿タンパク質レベル、および腎機能を含む種々の生物学的パラメータについて、ＢＳＡは種全体で相関すると著者が記述するように、第１の方法は、体表面積（ＢＳＡ）標準化（Ｒｅａｇｅｎ−Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２２，６５９−６６１に記載）に基づく。この方法を使用すると、マウスにおいて６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、ヒトにおいて約４．９ｍｇ／ｋｇ／日に変換する。
【０５３６】
マウスにおける効果的な６０ｍｇ／ｋｇ／日の用量をヒトにおける等価用量に変換するために使用される第２の方法は、相対成長率により直接的に基づいた。マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇの経口用量からなるＭＧＢＧの薬物動態研究からのデータを、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与１日２回の投薬レジメンに対する理論的ＡＵＣＩＮＦ値を決定するための模擬実験においてモデル化し、これは９０５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。次に、単一種および複数種の相対成長率によって決定される、予想されるヒトのクリアランス値を使用して、マウスにおける６０ｍｇ／ｋｇ／日のものと同様のヒトにおける曝露を生じさせる可能性がある用量（ＡＵＣＩＮＦ）を推定した。単一種の相対成長率およびある範囲の予想されるヒトのクリアランス値を使用すると、ヒトの等価用量は１．７３ｍｇ／ｋｇ／日〜４．５１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。複数種の相対成長率を使用すると、予想されるヒトの等価用量は約４．２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０５３７】
マウスカラゲナンモデルにおいて、約０．４９ｍｇ／ｋｇ／日および約１．６ｍｇ／ｋｇ／日のヒト用量に比例的に変換する、３ｍｇ／ｋｇの経口投与１日２回および１０ｍｇ／ｋｇの経口投与１日２回を含む、より低用量におけるＭＧＢＧの効果を観察した。
【０５３８】
正常なヒト男性の平均体重は多くの場合７０ｋｇと仮定される。したがって、上記の予想に基づく毎日の用量は、約２５ｍｇ／日〜約３５０ｍｇ／日の範囲であると推定され得る。
【０５３９】
適切な用量は、当然ながら、いくつかの要因に依存する。患者は、体重がはるかに多いもしくは少ない場合があるか、または、より低いもしくはより高い用量を必要とする、女性、高齢者、もしくは若年者である場合がある。患者は、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）などの代謝酵素の低い発現レベルまたは活性などの、より低いかまたはより高い用量を推奨し得る薬物代謝プロファイルを示し得る。この低い発現または活性レベルは、いくつかの要因に起因し得る。１つ以上のＣＹＰの多形性発現（ほとんどすべてのＣＹＰについて多形性が説明されてきているが、例えば、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｄ６）は、全体としての集団と比較していくつかの集団が「欠損」し、より低い用量を必要とする「低代謝群」の表現型をもたらす原因となることが知られる。さらに、感染性因子または生体異物への曝露は、ＣＹＰ発現の抑圧または既存のＣＹＰの阻害を引き起こし得る。あるいは、患者は、身体的に虚弱であるか、負傷しているか、または免疫不全である場合があり、これらすべては、より低い用量を推奨し得る。患者は、廃棄のために代謝系と競合するいくつかの他の薬物（上述のＣＹＰを含む）を取っている場合があり、この周知の多剤併用効果は、より低い用量を必要とし得る。用量はまた、上述の通り、病態およびその重症度に依存し得る。１つの疾患または臨床エンドポイントに対する効果的な用量は、別の、かつ重度、慢性、または別様に重篤な事例のための用量がより高い用量を必要とするものと、必ずしも同じであるとは限らない。しかしながら、慢性の事例も、より長期、またはさらには不確定の時間の期間にわたって投与される、より低い用量を必要とし得る。これらのすべては、理想的な用量の可変性を例示するための例として考察され、疾患、集団、または個人に対する適切な用量範囲を選択することは、当業者の能力の範囲内である。
【０５４０】
これらの要因を考慮に入れると、毎日のヒトの用量が最低１ｍｇ／日、および最高１ｇ／日であり得ることが可能であることが明らかなはずである。特定の実施形態では、ヒトの用量は、１０ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、２０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、または２５ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日の範囲であり得る。さらなる実施形態では、ヒトの用量は、１２０ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日、または２５０ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日の範囲であり得る。特定の実施形態では、ヒトの用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０，１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２２５、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２７５、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３２５、３３０、２４０、または３５０ｍｇ／日のうちのいずれか１つであり得る。
【０５４１】
特定の実施形態では、ヒトの用量は、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、または３７５ｍｇ／日のうちのいずれか１つであり得る。一実施形態では、用量は２７５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３００ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３０５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３１０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３１５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３２０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３２５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３３０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３３５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３４０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３４５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は３５０ｍｇ／日であり得る。
【０５４２】
特定の実施形態では、ヒトの用量は、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、または６００ｍｇ／日のうちのいずれか１つであり得る。一実施形態では、用量は３７５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は４００ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は４５０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は５００ｍｇ／日であり得る。
【０５４３】
特定の実施形態では、ヒトの用量は、２５、５０、７５、１００、または１２５ｍｇ／日のうちのいずれか１つであり得る。一実施形態では、用量は３７５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は２５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は５０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は７５ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は１００ｍｇ／日であり得る。別の実施形態では、用量は１２５ｍｇ／日であり得る。
【０５４４】
インビボのカラゲナン試験
浮腫および痛覚過敏についてのカラゲナン足試験
ラットまたはマウスの後足（足）へのカラゲナンの皮下注射は、強い炎症および疼痛を誘発する。炎症応答は、カラゲナン注射後１〜２時間で始まり、接種後少なくとも５時間にわたって持続する。さらに、動物の炎症した後足は、対側の後足と比較して、侵害性刺激（痛覚過敏）または非侵害性刺激（アロディニア）に対して感受性である。このモデルにおいて、抗痛覚過敏および抗炎症活性について化合物を評価することができる。閾値または薬物投与後に応答するまでの時間の全体的な増加は、鎮痛効果を示唆する。薬物投与後の足の膨張の全体的な減少は、抗炎症効果を示唆する。いくつかの化合物は、炎症した足に影響を及ぼし、対側の足の応答に影響を及ぼさないということが可能である。
【０５４５】
カラゲナン足浮腫試験の実施形態は、Ｗｉｎｔｅｒら（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１９６２））によって本質的に説明された材料、試薬、および手順を用いて行われ得る。予防的および治療的な実施形態が開発されてきており、当該技術分野において既知である。侵害性刺激（足つねり、足底試験）または非侵害性刺激（冷却板、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）に対するそれらの応答性について、動物を評価する。以下のプロトコルでは、マウスを使用した。
【０５４６】
動物、化合物、および投薬。マウスの体重偏差が平均の±２０％を超えない健康な若い雄のＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを研究のために使用した。動物を４０匹の群４つに分割し、各群に、ＭＧＢＧ（１日２回、５ｍＬ／ｋｇの通常の生理食塩水中３０ｍｇ／ｋｇで１２時間おいて）、陽性対照としてデキサメタゾン（１日１回、５ｍＬ／ｋｇの０．５％のメチルセルロース中１ｍｇ／ｋｇ）、または生理食塩水ビヒクル（１日２回、５ｍＬ／ｋｇ）のいずれかを経口経管栄養によって投薬した。第４の群は、無感作の対照（カラゲナンなし、治療なし）として機能した。ＭＧＢＧを用いる治療を、カラゲナンの３日前、カラゲナンの１時間前、およびカラゲナンの１１時間後のそれぞれに行った。マウスの右足の足底部分に、５０μＬの生理食塩水中１％のカラゲナン（ｗ／ｖ）の体積でカラゲナン（Ｓｉｇｍａ：λ−カラゲナン）を皮下注射することによって、足浮腫を発達させる。対側の足（左足）に同じ体積（５０μＬ）の生理食塩水を与え、対照として機能させる。カラゲナン注射前に軽い用量のケタミンを使用して、マウスを麻酔する。
【０５４７】
足浮腫。カラゲナンの足底投与の直前、ならびにカラゲナン後の２、３、５、および２４時間後、血管内血量計（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を使用してマウスの足の体積を測定した。浮腫の査定を、対照に対する足体積の平均増加として表した。
【０５４８】
足の離脱潜伏期の査定。カラゲナンの足底投与の前、ならびにカラゲナン後の０．５、２、３、５、および２４時間後、５１℃に維持された表面温度を有する熱板鎮痛計上にマウスを配置することによって、離脱応答の潜伏期を決定した。３０秒のカットオフ期間を維持し、足への一切の熱的傷害を回避した。試験直後、ケージに戻す前にすべての足を氷水に浸漬した。足の離脱潜伏期は、Δｔ＝右足の離脱−左足の離脱として算出される。
【０５４９】
血清、血漿、および組織の採取。０日目の第１の薬物用量の前およびピーク疾患時間（血清へのカラゲナン負荷後５および２４時間、０日目の第１の薬物用量の前および研究の終局における）に、群１つ当たり８匹のマウス（それぞれ）から血清または血漿を採取し、サイトカインレベルの決定またはＭＧＢＧ薬物レベルの決定まで−７０℃で保管した。血清採取のため、全血試料を血清分離管内に採取し、遠心分離によって処理し、−７０℃で凍結させる。薬物レベルの決定のため、全血試料をリチウムヘパリンマイクロテイナ内に採取し、遠心分離によって血漿へと処理し、血漿を−７０℃で凍結させる。さらに、組織診断のために足を採取し、１０％のホルマリン中で保存する。
【０５５０】
代替的なプロトコル。このアッセイの代替的な実施形態では、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ（陽性対照としてのデキサメタゾン、陰性対照としての生理食塩水、および治療／カラゲナン無感作群とともに、ｎは各１６である）で、ＭＧＢＧを経口、１日２回で投薬した。
【０５５１】
結果。上記のアッセイにおいて、ＭＧＢＧは浮腫および痛覚過敏を低減させるに当たって効果的であった。
【０５５２】
カラゲナン空気嚢モデル
空気の皮下注射は、滑膜表層を模倣し、かつそのように機能する細胞で覆われた結合組織の空洞の形成を誘発する。この方法は、空気嚢モデルとして一般的に知られ、比較的短い時間の期間で作成され得る有用な炎症の動物モデルである。空気嚢は、背側頸部内のある体積の無菌空気の皮下（ＳＱ）注射によって作られ得る。このモデルを使用して、経口（ＰＯ）経管栄養投与として投与されるときに、炎症の種々の細胞的および生化学的指標を低減するに当たっての、ポリアミン類似体などの化合物ならびにＭＧＢＧなどのポリアミン生合成阻害剤の効果および効力を試験することができる。
【０５５３】
動物、化合物、および投薬。１７５〜２００ｇの体重である健康な雄のＬｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を使用した。１〜６０ｍｇ／ｋｇの用量のＭＧＢＧまたはビヒクル（０．５％のメチルセルロース、０．０２５％のＴｗｅｅｎ−８０）を、６日間にわたって経口経管栄養（１０ｍＬ／ｋｇの体積で１日１回）によって投与した。ＭＧＢＧのジヒドロクロライド塩／一水和物形態を構成するように、１．４９の補正因子を使用した。それぞれ１０および１ｍｇ／ｋｇの用量のナプロキセンおよびデキサメタゾンを、カラゲナン注射の１日前、ならびにその日の朝に投薬した。
【０５５４】
カラゲナン注射前のＭＧＢＧまたはビヒクル投与の最後の４日間で、ラットの背側に空気嚢が形成した。手短に、ラットをイソフルランで麻酔し、この間に背側の毛を除去し、２０ｍＬの無菌空気を肩甲骨下の領域に皮下注射した。次の４日間にわたって嚢を発達させ、カラゲナン注射の１日前に嚢を再膨張させた（嚢の体積を維持するため）。
【０５５５】
カラゲナン注射の１時間前に、動物に、それらの薬物（ＭＧＢＧ、ビヒクル、ナプロキセン、またはデキサメタゾン）の最後の用量を与えた。生理食塩水中に懸濁した１％のカラゲナンの懸濁液（２ｍＬ、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）を、嚢空洞内に注射した。カラゲナン注射後３時間または２４時間のいずれかにおいて、ＣＯ２窒息によってラットを安楽死させ、２．５ｍＬのＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を嚢内に直接注射した。外科用ハサミで嚢を開き、ホールピペットを使用して嚢液を採取した。微分を用いる総細胞数の測定のために１つのアリコートを、そしてＰＧＥ２決定のために他方のアリコートを採取した。後者の場合、アリコートを４℃で１０分間にわたって１２００ｇで遠心分離し、ＥＬＩＳＡ（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）によるＰＧＥ２の分析のために上清を採取した。
【０５５６】
カラゲナン注射後３時間または２４時間のいずれかにおいて、前述の通り、３時間および２４時間の群の試料を採取した。
【０５５７】
プロトコルは、当該技術分野において既知の方法に従って変更され得る。さらなる組織を採取および／または秤量してよく、さらなる切開、染色、ならびに顕微鏡検査を実施してよい。
【０５５８】
結果。低減された炎症を示唆する対照に対する変化によって示される通り、このモデルにおいてＭＧＢＧは効果的であった。基本的に、ＭＧＢＧは、この媒介物の基礎レベルに影響を及ぼすことなく、ＰＧＥ２のピーク炎症生成を選択的に阻害した。対照的に、ナプロキセンおよびデキサメタゾンの両方は、炎症の生成およびこの媒介物の基礎レベルの両方を阻害した。
【０５５９】
インビボのマウスコラーゲン誘発性関節炎
関節炎および関節リウマチのコラーゲン誘発性関節炎モデル
コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）モデルは、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）に対する多くの免疫学的および病理学的類似性、局在的な主要組織適合性の関与、完全なクラスＩＩ拘束性Ｔヘルパーリンパ球の活性化、ならびに組織病変の類似性のため、ヒト関節炎において活性である潜在的な薬物を研究するために好適なモデルと見なされる。例えば、Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ  ＥＦ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｏｌｌａｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，"Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｔ  １５．５（１９９３）を参照されたい。Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９６）８８：５６９に記載の、ＣＤ１８およびＶＬＡ−４インテグリンに対するモノクローナル抗体を使用するモデルもまた参照されたい。ＲＡ患者において見られるものと同様のこのＣＩＡモデルの特徴は、制限なく、関節縁における軟骨および骨の侵食（Ｘ線写真に見ることができるような）、増殖性滑膜炎、中軸骨格ではなく四肢骨格内の小型および中型の末梢関節の対称性障害を含む。以下の手順に従い、関節炎疾患の治療におけるＭＧＢＧの効果を査定した。
【０５６０】
動物および投薬。少なくとも７週齢である近交系雄ＤＢＡ／１マウス（ＤＢＡ／１  ＯｌａＨｓｄ、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、以下のコラーゲン誘発性関節炎モデルに使用することができる。関節炎および生理食塩水群については化合物またはビヒクル１つ当たり２０匹の動物を、対照群については４匹を割り当てる。関節炎の状態を誘発するため、マウスをイソフルランで麻酔し、フロイト完全アジュバント注射中の１５０１μＬのウシＩＩ型コラーゲンを与える（０日目および２１日目）。研究７日目にマウスを体重によって治療群へとランダム化する。治療は、すべて研究０日目に開始し、毎日継続して（経口投与１日２回／１２時間おいて）経口経管栄養として与えられる、２５ｍｇ／ｋｇのＭＧＢＧ、陽性対照としての０．２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾン、またはビヒクル対照としての生理食塩水からなる。群１つ当たり２０匹のマウスを使用してよく、血清を１５匹の動物から、血漿を５匹から採取する。４匹のさらなる動物は、正規（未処置、関節炎なし）の対照群として機能する。研究の生存中の部分は３５日間にわたって継続し得る。
【０５６１】
化合物。水和ジヒドロクロライド塩からＭＧＢＧ溶液を作製してよく、他の塩を使用してよく、いずれの場合でも、塩／水和物の補正因子が実行されるべきである。固形ＭＧＢＧは室温で保管され得るが、用量製剤は各投与のために新鮮に作製されるべきである。デキサメタゾンは市販されている。
【０５６２】
データ。２１〜３５日目に、関節炎の発症が典型的に生じる。この時間の間、足のそれぞれ（右前、左前、右後、左後）に足浮腫および膨張の臨床スコアを与えた。０日目、１４日目、および２５日目に採血漿を行って薬物動態を査定し、疾患分析のために０日目および２８日目に採血を行う。１８〜２０、２２〜２７、および２９〜３４日目に浮腫を測定する。炎症細胞および浮腫の浸潤によって炎症を査定する。安楽死後、末期の採血を採取し、ヘパリン処置し、オステオポンチン、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＣＲＰ、ＭＣＰ１、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＦＮγ、ＴＧＦβ、ＩＰ−１０、ＩＬ−１７、およびＭＭＰ９などのサイトカインを分析するまで−７０℃で凍結させる。前足および後足ならびに膝を採取し、固定液中に１〜２日間、そして次に脱灰剤中に４〜５日間置いた後に、加工し、包埋し、切開し、組織分析のためにトルイジンブルーで染色する。破骨細胞の存在、髄質海綿骨もしくは皮質骨の欠損または損失によって、骨吸収を定量化する。軟骨細胞損失ならびにコラーゲン破壊の重症度および伝播を調査することによって、軟骨損傷を査定する。パンヌス組織形成ならびに関節構造の破壊の他の証拠の重症度および伝播を続いて観察する。
【０５６３】
統計分析。１〜１５日目の投薬曲線下面積（ＡＵＣ）を決定することによって、足スコアの臨床データ（動物の平均）を分析する。ＡＵＣの算出のため、各マウスの毎日の平均スコアをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌに入力し、疾患の発症後の治療日と終了日との間の面積を計算する。各群の平均を決定し、処置された動物および正規の動物に対する値を比較することによって、関節炎対照からの阻害の％を計算する。ｐ０．０５に設定された有意性を用いるスチューデントｔ検定を使用して、各群の足スコアおよび組織パラメータ（平均＋標準誤差）の差異を分析する。組織パラメータおよびＡＵＣの阻害パーセントを、［（平均疾患対照−平均正規）−（平均処置−平均正規）］／［［（平均疾患対照−平均正規）・（平均処置−平均正規）］・１００として算出する。
【０５６４】
ＭＧＢＧは、このモデルでは疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）として効果的ではなかったが、足膨張／炎症の早期段階に影響を及ぼした。上記のプロトコルは、当該技術分野において既知の方法に従って変更され得る。
【０５６５】
インビボのマウスＭＯＧ−ＥＡＥ多発性硬化症モデル
ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）ペプチドを用いて実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘発する多発性硬化症の実験的マウスモデルを用いて、その疾患を予防および治療するに当たってのＭＧＢＧの効果を決定した。ＭＳに対するその多くの類似性のため、ＥＡＥは、自己免疫の病態形成、ＣＮＳ炎症、脱髄、細胞輸送、および耐性誘導を研究するために一般的に使用されている。ＥＡＥは、麻痺（いくつかのモデルでは麻痺は寛解再発性である）、ＣＮＳ炎症、および脱髄によって特徴付けられる。ＥＡＥは、主に樹状細胞、ミエリン特異的Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ１およびＴｈ１７）、ならびにＭ１マクロファージによって媒介される。Ｂ細胞も、ＥＡＥのいくつかのモデルにおける役割を果たし得る。体重も疾患進行を追う。ＥＡＥは、ＣＦＡ乳濁剤中のＭＯＧ３５−５５またはＭＯＧ１−１２５を用いる免疫化、続いてＰＢＳ中の百日咳毒素（ＰＴＸ）の投与によって、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて誘発される。乳濁剤は、ＭＯＧ特異的自己免疫Ｔ細胞の増殖および分化を始動させる抗原を提供する。ＰＴＸは、さらなるアジュバントを提供し、ＣＮＳへの自己免疫Ｔ細胞の進入を促進することによって、ＥＡＥの発達を向上させる。
【０５６６】
ＥＡＥ誘発。慢性ＥＡＥは、ＭＯＧ３５−５５／ＣＦＡまたはＭＯＧ１−１２５／ＣＦＡの乳濁剤、続いて百日咳毒素の注射を用いる免疫化の後、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて発達する。このモデルは、ＥＡＥ疾患を予防または緩和する化合物の潜在性を試験するために使用される。これは、免疫化の時間から投薬される化合物を用いて（予防的治療）、または疾患の過程を逆転し、ＥＡＥ発達の時間から化合物を投薬することによって回復を促進することを目標にして（治療的治療）行うことができる。このモデルは、研究開始時に１０〜１４週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを使用する。典型的に、ＥＡＥは免疫化の８〜１８日後に発達する。ＥＡＥ発達は、通常は免疫化後の４週間（２８日間）にわたって観察される。
【０５６７】
ストレスは、ＥＡＥに対するマウスの罹患率を低減する。いかなる化合物の効果の他に、疾患誘発期間（免疫化の約０〜１０日後）の間の治療薬の投与は、疾患の発症を延期し、疾患の重症度を低減する。これは、マウスへの化合物投与のストレスおよびビヒクルの効果に起因するものである。投与がより頻繁であり、ビヒクルがより耐用性を示されないほど、疾患の発達に対する影響は大きくなる。治療およびビヒクルの投与のストレスは、ＥＡＥの臨床兆候が現れた後の疾患の発達に対してはるかに少ない効果を有する。
【０５６８】
予防的治療。予防的研究では、治療は、疾患の発症前、免疫化および群の割り当てのときに開始する。体重の同様な分布を有する群を達成するように、マウスをバランスよく治療群に割り当てる。予防的研究は、治療が、第１のＥＡＥの臨床兆候の前と後との両方で疾患の過程に影響を及ぼすかを査定する。予防的治療研究における治療のストレスを相殺し、標的の疾患の重症度を達成するため、治療的研究において使用されるよりも高い用量の百日咳毒素でＥＡＥを誘発してよい。百日咳毒素の用量は、投薬（経路、頻度、およびビヒクルの製剤）に起因する予期されるストレスに基づく。
【０５６９】
予防的研究では、疾患の発症までの中位時間は、化合物の効果の微妙な尺度である。免疫応答の小さな変化は延期された疾患の発症をもたらし得、Ｔ細胞活性化および増殖の抑制、抗原提示、Ｔｈ１および／またはＴｈ１７細胞への分化はすべて、ＥＡＥの延期された発症をもたらす。より低い最大重症度を伴うＥＡＥの遅延された発症は、陰性対照群と比較して治療の総合的効果を示す。
【０５７０】
いくつかの研究は、他の有意な化合物の効果を伴わない延期されたＥＡＥの発症を示す。これらの場合、化合物は、免疫応答発達において早期の経路に影響を及ぼし得るが、最終的には重複性のプロセスが遮断された経路の損失を相殺する。別の可能性のある説明は、薬物が、研究の継続期間にわたって経路の遮断を維持することができなかったということである。
【０５７１】
他の研究では、ＥＡＥは延期されるが、マウスは、ビヒクルで処置したマウスよりも高い最終ＥＡＥスコアを有する。通常は、これは、ＥＡＥを悪化させる化合物によってではなく、化合物で処置したマウスにおける疾患のピークが延期され、かつビヒクルで処置したマウスの回復の期間と一致することによって引き起こされる。
【０５７２】
化合物が予防的に投薬されるとき、１つの重要な効果の読み出し情報は、最大疾患重症度（平均最大スコア、ＭＭＳ）の低減である。低減されたＭＭＳは、ＥＡＥ重症度の総合的な低減を示す。
【０５７３】
スコア付け。臨床的に、ＥＡＥの進行は０〜５の尺度でスコア付けされ、各スコアは以下の臨床観察を表す。
・０：機能の変化なし、
・１：尾の引きずり、
・２：尾の引きずり、および後足の衰弱、
・３：以下のうちの１つ：
‐尾の引きずり、および後足の完全麻痺、または
‐尾の引きずり、ならびに１本の前足および１本の後足の完全麻痺、または
‐重度の頭位傾斜、ケージの縁に沿って歩く、ケージの壁を押す、尾で持ち上げると回転する、
・４：尾の引きずり、ならびに完全後足麻痺および部分的前足麻痺、
・５：以下のうちの１つ：
‐完全前／後足麻痺、または
‐ケージ内での自発的回転、または
‐麻痺に続発する死
【０５７４】
未処置のマウスにおけるＥＡＥ発達の過程。個別のマウスは、いくぶん異なる疾患の過程を有する。ほとんどのマウスは、免疫化の９〜１４日後にＥＡＥの初期兆候を示す。ＥＡＥが開始すると、疾患のピークは、ほぼ必ず３〜４日後に生じる。最大スコアは数日間にわたって続き、次にマウスは部分的に回復する。数匹のマウスでは、疾患は研究の終了まで最大重症度に留まる。それほど頻繁ではないが、マウスは、１日間のみピーク重症度に留まり、次に回復し始める。回復の程度は、マウスが到達する最大重症度に大きく依存する。ほとんどの未処置またはビヒクルで処置したマウスは完全に回復しないが、それらの最終スコアは、通常はそれらの最大スコアよりも０．５〜１．５点低い。未処置またはビヒクルで処置したマウスの約２５％は、免疫化の２４〜２８日後に、再発に似ている悪化するＥＡＥを示す。ＥＡＥ悪化時のこれらのマウスの脊髄は、ＥＡＥ発症およびピーク時の組織所見と同様の、多数の炎症病巣（切片１つ当たり７個以上の病巣）を有し、これらが脊髄内の炎症の新たな波を伴う真性の再発であることを示唆する。より長い時間の期間にわたってマウスを観察すると、ヒトＭＳ患者において観察される疾患の慢性進行性過程に似て、疾患の重症度が緩徐に増加する。
【０５７５】
ＥＡＥの過程の間、体重の変化は疾患の重症度を反映する。マウスは、免疫化の次の日に少量の体重を失うことが多い。これは、投与されたアジュバントおよび百日咳毒素の効果に起因するようである。マウスは次に、疾患の発症までそれらの体重を着実に増加させる。ＥＡＥ発症の日に、マウスはそれらの体重の１〜２ｇ（体重の５〜１０％）を一貫して失う。体重減少はＥＡＥ重症度の進行とともに続き、その減少は疾患のピーク時にそれらの発症前の体重の約２０％に到達する。体重減少は大概、麻痺および低減された食物摂取の両方、ならびに炎症の急性期の間のＴＮＦなどの炎症促進性サイトカインの高い生成に起因する。疾患のピークに到達した後、マウスは、たとえそれらの臨床スコアが改善しなくとも、緩徐に体重を増す。この体重の増加は、血中の炎症促進性サイトカインのより低いレベルをもたらす炎症の下方制御に起因し得る。未処置またはビヒクルで処置したマウスは、通常は、免疫化の２８日後に、それらの免疫化前の体重の約９０％を有する。
【０５７６】
組織診断。典型的に、組織分析は、研究の終了時（通常は免疫化の約２８日後）またはビヒクル群が疾患のピークに到達するとき（通常は免疫化の１４〜１８日後）のいずれかに行われ、炎症病巣、アポトーシス、および脱髄に焦点を合わせ、これらのそれぞれは以下に記載される。ＥＡＥにおける炎症は、通常は脊髄の腰部において始まり、疾患のピークまでに脊髄全体に伝播する。
【０５７７】
アポトーシス。アポトーシス細胞はＨ&Ｅ切片中で同定され、疾患発達の初めの２日間には通常は見られない。それらは、ピーク、およびＥＡＥの慢性段階の間に見られる。アポトーシス細胞の平均数は、通常は、切片１つ当たり２〜４個である。アポトーシス細胞はニューロンであり、それらの数は疾患の段階と相関する。アポトーシス細胞は疾患発症後すぐに現れ、そのためＥＡＥ発症時は多くの炎症病巣があるが、アポトーシス細胞は少ない。次に、アポトーシス細胞の数は疾患のピークまで増加し、次に上昇したまま留まる。
【０５７８】
炎症。疾患の発症時、炎症病巣の数は疾患の重症度と強く相関する。病巣の数は、脊髄全体にわたって切片１つ当たり６〜１５個の炎症病巣が典型的に見られる疾患のピークまでいくぶん増加する。ＥＡＥの慢性段階（疾患のピークの数日後に始まる）では、多くの炎症病巣が消散し、免疫化のおよそ２８日後までに、各脊髄切片において３〜４個の炎症病巣を典型的にもたらす。
【０５７９】
最大数の炎症病巣が疾患の過程の早期に存在するため、組織分析が研究の終了時に行われる場合、遅いＥＡＥ発症を有するマウスは、それらの臨床スコアから予期され得るよりも多くの炎症病巣を、それらの脊髄内に有することが多い。例えば、２８日間の研究では、免疫化の２７日後のＥＡＥ発症および２の最終臨床スコアを有するマウスは、免疫化の９日後のＥＡＥ発症および３．５の最終スコアを有するマウスよりも多い炎症病巣を有する可能性がある。同様に、研究の終了のすぐ前に再発するマウス（再発は臨床スコアの１以上の点の増加として定義される）は、通常は、たとえこの２つが研究の終了時に同じ臨床スコアを有するとしても、安定した慢性疾患を有するマウスより多くの炎症病巣を研究の終了時に有する。
【０５８０】
およそ２０個の細胞の炎症病巣を、各Ｈ&Ｅ染色切片中で計数した。炎症性浸潤が２０個超の細胞からなったとき、２０個の細胞の病巣がどれだけ多く存在したかの推定を行った。
【０５８１】
脱髄。脱髄は、通常は疾患発症の初めの２日間には見られないが、疾患のピーク（ＥＡＥ発症の４〜５日後）において見られ、ＥＡＥの慢性期の間続く。脱髄スコアはピークと免疫化の２８日後との間に大きく変化せず、通常は平均して１．２〜２．５である。脱髄は、Ｌｕｘｏｌファストブルー染色切片（ＬＦＢ）およびＨ&Ｅ切片の両方においてスコア付けされる。ＬＦＢ切片では、脊髄白質は濃青色に染色し、脱髄した領域はより明るい青色であり、かつ大きな空胞に関連する。Ｈ&Ｅ染色切片では、大きな空胞を有する正常構造の破壊は脱髄を示唆する。
【０５８２】
脱髄スコアは、以下の通り、各切片について脱髄した領域の推定を表す。
０  −  脱髄なし（５％未満の脱髄した領域）
１  −  ５〜２０％の脱髄した領域
２  −  ２０〜４０％の脱髄した領域
３  −  ４０〜６０％の脱髄した領域
４  −  ６０〜８０％の脱髄した領域
５  −  ８０〜１００％の脱髄した領域
【０５８３】
Ｌｕｘｏｌファストブルー染色スライドについては、ミエリンのより強くない青色の染色に基づいて、脱髄した領域の大きさを推定した。Ｈ&Ｅ染色切片については、正常構造の中断、浮腫および脱髄と一致する蒼白および空胞化、ならびに拡大した軸索を探すことによって、脱髄した領域を推定した。
【０５８４】
統計分析。別段の記載がない限り、統計分析を以下の通り行った：カイ二乗検定を使用して比較した疾患発生率；両側スチューデントｔ検定を使用して比較したＥＡＥ発症の平均日数、体重の変化、およびアポトーシス細胞の数；Ｗｉｌｃｏｘｏｎ生存率検定を使用して比較したＥＡＥ発症の日数の中央値；Ｗｉｌｃｏｘｏｎノンパラメトリック検定を使用して比較した平均最大スコア（ＭＭＳ）、最終スコア、および脱髄スコア（ＬＦＢおよびＨ&Ｅ）。
【０５８５】
第１のＭＯＧ  ＥＡＥプロトコル。
材料および方法。１８〜２３ｇの体重である１０週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ）を、偽免疫化群（ｎは３である）、および１日２回の３０ｍｐｋのＭＧＢＧ（１．４９の補正因子を有するジ−ＨＣｌ一水和物として）、１日１回の３ｍｐｋのフィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）を第２の偽ビヒクル用量とともに、または１日２回の０．９％の生理食塩水ビヒクルの、３つのＭＯＧ免疫化群（ｎは各１２である）の、４つの群に分割した。ＭＯＧ３５−５５ペプチドを、Ｈｏｏｋｅ  Ｋｉｔ（商標）ＭＯＧ３５−５５／ＣＦＡ乳濁剤ＰＴＸ、カタログ番号ＥＫ−２１１０（Ｈｏｏｋｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ＭＡ）の乳濁剤成分（試験物品もしくは陽性対照のためのＭＯＧ３５−５５、または陰性対照のためのＰＢＳを含有する）とともに、皮下注射によって背中の２つの部位に投与した。注射の１つの部位は、上背の領域、首周りのおよそ１ｃｍ尾側であった。第２の部位は、下背の領域、尾の付け根のおよそ２ｃｍ頭側であった。注射体積は各部位において０．１ｍＬであった。乳濁剤の注射の２時間以内、次に再び乳濁剤の注射の２４時間後に、キットの百日咳毒素成分（第１の注射については１７６ｎｇ／用量、そして第２の注射については１６５ｎｇ／用量を達成するようにＰＢＳで希釈した）を腹腔内投与した。各注射の体積は０．１ｍＬであった。
【０５８６】
接種された未処置のマウスは、ＭＯＧ３５−５５／ＣＦＡを用いる免疫化の８〜１４日後にＥＡＥを発達させ、実験の２８日の継続期間にわたって慢性的に麻痺した状態に留まる。臨床スコア、体重、および脊髄の病理組織（例えば、脱髄、炎症性浸潤、および／またはアポトーシス）は、上記に規定の通りに測定および記録され得る。
【０５８７】
結果。平均スコア＋／−平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示される臨床スコアを、図１に示す。図１に見ることができるように、ビヒクルで処置した動物は予期された通りに１０日目からＥＡＥの臨床兆候を発達させ、平均臨床兆候は１６日目まで増加し、ここでスコアは２を上回り、その後２〜３に留まった。フィンゴリモドが試験した高用量で最も効果的であり、実験全体にわたって、偽免疫化群からほとんど区別不可能なレベルである０の平均臨床スコアをもたらした。ＭＧＢＧもＥＡＥの発症および進行を予防し、第１の臨床兆候は１５日目に明白になり、その後２１日目に依然として１未満のレベルまで緩徐に増加し、実験の継続期間にわたって１未満に留まった。結果は、ＭＧＢＧが、フィンゴリモドのように、許容される疾患のモデルにおいてＭＳの神経性症状を予防および治療するに当たって効果的であることを実証する。
【０５８８】
さらに、図２に示す通り、フィンゴリモドまたはＭＧＢＧのいずれかを用いる治療は、ＥＡＥモデルにおける体重の減少を予防した。基線（研究開始）からの平均パーセント変化＋／−ＳＥＭとして示される図２の結果は、すべての群が、およそ１０７〜１１３％の体重が見られたおよそ８日目まで体重を増し続けたことを示す。その後、ビヒクルで処置した群は体重を失い始め、１５日目に９５％への急速な減少があり、２０日目に約９３％の低さに達し、その後研究の終了までに約９５％に僅かに回復した。シャム免疫化群ならびにＭＧＢＧ処置群およびフィンゴリモド処置群は、一般的に言って、研究全体にわたって増した体重を、約１０８％〜約１１４％の辺りでそれぞれ保持した。フィンゴリモドおよびビヒクル群は、研究の過程にわたって漸進的かつ持続的な体重増加の僅かな傾向を示した。ＭＧＢＧで処置した被験体は、１１日目に１１５％近くなった最も有意な増加を初期に示したが、２４日目に約１０８％への漸進的な減少を示し、その後僅かに再び上昇した。これらの結果は、ＭＧＢＧが、フィンゴリモドのように、ＭＳの症状を予防および治療するに当たって効果的であることをさらに実証する。
【０５８９】
病理組織学。２８日目（研究の終了）に、すべてのマウスを組織分析のために屠殺し、ＰＢＳで灌流し、１０％の緩衝ホルマリン中に脊椎を採取した。各マウスについて、腰髄、胸髄、ならびに頸髄からの、３つのＬｕｘｏｌファストブルー染色切片および３つのＨ&Ｅ切片を調製し、実験群およびすべての臨床読み出し情報を盲検化した病理学者によって分析した。３つのＨ&Ｅ切片のそれぞれにおける炎症病巣、アポトーシス細胞、および脱髄した領域の数を決定した。
【０５９０】
ＭＧＢＧが、フィンゴリモドのように、神経炎症、脱髄（両方の染色を介する）、およびアポトーシスなどのＭＳの病理組織の兆候を低減することを確認する、病理組織の結果を図３〜５に示す。さらに、陰性対照群（データは示されない）は、ゼロのスコアを示した。
【０５９１】
第２のＭＯＧ  ＥＡＥプロトコル。
フィンゴリモドを１ｍｐｋで１日１回投薬し、百日咳毒素を両方の注射に対して１６５ｎｇ／用量で投与したことを除いて、第２のＥＡＥ実験を実質的に上記に開示される通りに行った。
【０５９２】
結果。この研究においてＥＡＥは、このプロトコルに従って実施される典型的な研究よりも重度であり、以前の研究よりも重度であった。ビヒクル群内のすべてのマウスが重度のＥＡＥを発達させた。フィンゴリモドで処置した群における疾患の発達は、以前の研究または典型的な研究におけるほど強く抑制されなかった。より重度の疾患は一般的に抑制することがより困難であることを所与として、これは驚くべきことではない。ＭＧＢＧで処置した群におけるマウスは、フィンゴリモドのものに匹敵する効果を呈する、ビヒクル群のものと比較して実質的に低減された疾患を発達させた。
【０５９３】
結果を図６〜１０に提示する。以前の研究と一致して、ＭＧＢＧは、疾患の発症の延期およびＥＡＥの重症度の低減において効果的であった。
【０５９４】
蛍光活性化細胞分取。臨床スコア付けに加え、ビヒクルで処置した群、フィンゴリモドで処置した群、およびＭＧＢＧで処置した群のそれぞれの６匹のマウス、ならびに偽免疫化（疾患を有しない）群からのすべての３匹のマウスからのＣＮＳ浸潤細胞に、フローサイトメトリー分析を行った。
【０５９５】
２８日目に、第２のＭＯＧ  ＥＡＥ研究における脳および脊髄組織（ＭＯＧ免疫化群のそれぞれからの１２匹中６匹のマウス、偽免疫化群からのおよびすべての３匹のマウスからのもの）を貯蔵し、パーコール（Ｐｅｒｃｏｌｌ）勾配によって浸潤細胞を分離させた。各マウスから別々に浸潤細胞を分離させた後、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ、５０ｎｇ／ｍＬ）、イオノマイシン（０．５μｇ／ｍＬ）、およびブレフェルジン（１μｇ／ｍＬ）を有する培養液中に細胞を置き、４〜５時間にわたってインキュベートした。細胞を次に洗浄し、以下に記載の通りに、フローサイトメトリー分析のために染色した。以下の分析を行った（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳｃａｎ）。
・抗ＣＤ４−Ｃｙ−５／抗ＩＬ−１７Ａ−ＰＥ／抗ＩＦＮｙ−ＦＩＴＣ（Ｔｈ１／Ｔｈ１７細胞）
・抗ＣＤ４−Ｃｙ−５／抗ＣＤ１１ｃ−ＰＥ／抗ＣＤ４５．２−ＦＩＴＣ（浸潤樹状細胞）
・抗ＣＤ１１ｂ−Ｃｙ−５／抗ＩＬ−１２−ＰＥ／抗ＣＤ４５．２−ＦＩＴＣ（Ｍ１マクロファージ）
・抗ＣＤ１１ｂ−Ｃｙ−５／抗ＣＤ２０６−ＰＥ／抗ＩＬ−１０−ＦＩＴＣ（Ｍ２マクロファージ）
【０５９６】
関連する染色および染色の組み合わせに陽性である細胞の数を、各群について分析された細胞の百分率およびマウス１匹当たりの細胞の平均数の両方として計算した。
【表８】
2018172427.tif 000073
【０５９７】
ＭＧＢＧで処置したマウスは、有意に低減された相対数および絶対数のＣＮＳ浸潤樹状細胞（ＤＣ、ＣＤ４５ＲＢ高、ＣＤ１１ｃ＋）、ならびにＣＮＳ浸潤ＣＤ１１ｂ細胞の中に有意に低減された数のＩＬ−１２生成細胞を有した。結果は以下の表に示され、＊はｐ<０．０５を示し、＊＊はｐ<０．１を示す。表９および１１は、総細胞の百分率という観点からの結果を示し、表１０および１２は、細胞の生の数字（１０３）という観点からの結果を示す。
【表９】
2018172427.tif 000074
【表１０】
2018172427.tif 000075
【表１１】
2018172427.tif 000076
【表１２】
2018172427.tif 000077
【０５９８】
第３のＭＯＧ  ＥＡＥプロトコル。
フィンゴリモドを０．１ｍｐｋで１日１回投薬し（これは、体表面積に対して基準化して典型的なヒトの用量または０．５ｍｇ／日に十分に対応する）、３０ｍｐｋのＭＧＢＧと０．１ｍｐｋのフィンゴリモドとを組み合わせたさらなる群を追加したことを除いて、第３のＥＡＥ実験を実質的に上記に開示される通りに行った。ここでも同様に、百日咳毒素を両方の注射に対して１６５ｎｇ／用量で投与した。
【０５９９】
結果。フィンゴリモドおよびＭＧＢＧの両方は別々に、試験した用量において疾患の重症度の低減および疾患発症の延期に当たって匹敵する効果を示した。ビヒクルで処置したマウスと比較して、処置されたマウスにおいて有意に少ない炎症病巣および有意に少ない脱髄がまたあった。重要なことに、フィンゴリモド／ＭＧＢＧ併用群におけるマウスはいずれもＥＡＥを発達させず、すべての他の臨床読み出し情報（例えば、体重）はビヒクル群と比較して有意に改善し（ＥＡＥの兆候なし）、これらのマウスにおいて検出可能な疾患はなかった。
【０６００】
まとめると、これらの結果は、フィンゴリモドとＭＧＢＧとの組み合わせがＥＡＥの発達を予防するに当たって高度に効果的であったことを示す。さらに、併用治療を受けたマウスは、フィンゴリモドまたはＭＧＢＧのいずれかを単独で受けるマウスと比較して、有意に改善した臨床読み出し情報および組織学的読み出し情報を有した。この組み合わせは疾患の発達を予防するようであった。
【０６０１】
薬剤の他の組み合わせを、上記と同様のプロトコルにおいて容易に試験することができる。例えば、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、ラキニモド、フマル酸ジメチル（ｔｅｃｆｉｄｅｒａ）、およびテリフルノミドはそれぞれ、ＭＧＢＧと組み合わせて試験され得る。他のＳＡＭＤＣ阻害剤も試験され得る。これらの組み合わせは同様に効果的であることが期待される。理論に束縛されることを望むものではないが、抗原提示およびＣＮＳへの樹状細胞の浸潤などの、ＭＳの発達における早期の事象に影響を及ぼすようであるＭＧＢＧの組み合わせは、他の薬物、例えば、多発性硬化症または別の脱髄疾患の発症もしくは再燃の異なる（特定の実施形態では、後期の）段階において作用する、フィンゴリモドのようなものとの組み合わせにおいて効果的であるべきである。
【０６０２】
第４のＭＯＧ  ＥＡＥプロトコル。
第４のＥＡＥ実験を上記と同様に行ったが、発症およびピーク疾患の間の細胞集団に対するＭＧＢＧの効果を調査するために設計した。このプロトコルでは、２０匹のマウス／群を有する３つの実験群、および８匹のマウスを有する１つの偽免疫化群があった。フィンゴリモドを１ｍｐｋで１日１回、ＭＧＢＧを３０ｍｐｋで１日２回投薬し、百日咳毒素を両方の注射に対して１６５ｎｇ／用量で投与した。ビヒクルで処置した群、フィンゴリモドで処置した群、およびＭＧＢＧで処置した群のそれぞれからの１６匹のマウス、ならびに偽免疫化群からのすべてのマウスからのＣＮＳ浸潤細胞に、フローサイトメトリー分析を行った。分析した各群のマウスの半分を、ビヒクル群内でＥＡＥの発症時に採取し、半分をビヒクル群内でＥＡＥピーク時に採取した。ビヒクル群内の個別のマウスは異なる日にＥＡＥ発症およびＥＡＥピークに達したため、マウスの終結は連続しない８日間にわたった。ビヒクル群内のマウスのうちの８匹を各時点において屠殺した。これらのマウスのそれぞれに対し、群２および３のそれぞれの一致するマウスを同じ日に屠殺した。これらのビヒクル群のマウスのうちの２匹に対し、群４からの一致するマウスを屠殺した。終結のために他の群から一致するマウスを選択するとき、最高のＥＡＥスコアを有するマウスを選択した。群内のすべてのマウスがＥＡＥの兆候を有しなかった場合、ランダムにマウスを選択した。
【０６０３】
結果。ＭＧＢＧがＥＡＥ発達を低減するという臨床所見と一致して、炎症誘発性細胞によるＣＮＳ浸潤は、ＭＧＢＧで処置したマウスにおいて低減された。複数の炎症誘発性細胞集団が、ＭＧＢＧで処置したマウスのＣＮＳにおいて低減された。興味深いことに、浸潤樹状細胞の割合および数は、フィンゴリモドで処置したマウスよりも、ＭＧＢＧで処置したマウスにおいて低減され、その差異のいくつかは統計的に有意であった。これらの結果は、以前の研究と一致し、ＭＧＢＧが樹状細胞を選択的に標的にすることを示唆する。さらに、ＩＬ−１２生成細胞の数の低減は、ＭＧＢＧがＴｈ−１型応答の発達に影響を及ぼすという観念を支持する。
【０６０４】
結果は以下の表に示され、＊はｐ<０．０５を示し、＊＊はｐ<０．１を示す。表１３は、総細胞の百分率という観点からの結果を示し、表１４は、細胞の生の数字（１０３）という観点からの結果を示す。
【表１３】
2018172427.tif 000078
【表１４】
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【０６０５】
以下の表１５は、ビヒクルで処置した動物が疾患のピークであったときに疾患を発達させなかった動物のサブセットにおいて見られる効果を示す。フィンゴリモドではなく、ＭＧＢＧは、樹状細胞の数を低減した。これは、ＭＧＢＧ（そしてさらに広範には、樹状細胞の抗原提示およびＣＮＳ浸潤に対して効果を有するＳＡＭＤＣ阻害剤）が、ＥＡＥおよびＭＳの重症度、ならびに／またはそれらの進行および脱髄などの関連する症状を予防もしくは低減するに当たって重要な成分であり得ることを示唆する。
【表１５】
2018172427.tif 000080
【０６０６】
治療効果のさらなるインビボのモデル
例として提示される以下のモデルは、いくつかの疾患および徴候の治療における効果のために、本明細書において開示される化合物を評価するために使用され得る。研究の必要に適するようにこれらのモデルを変更することは、当業者の能力の範囲内である。さらに、当業者であれば、用いられ得る疾患のさらなるモデルに精通しているであろう。ＭＧＢＧ、ならびに他のポリアミン類似体およびポリアミン生合成阻害剤、ならびに本明細書において開示される化合物が、これらのモデルにおいて効果的であることが期待される。
【０６０７】
ニューロパチーおよびニューロパチー性疼痛モデル
ニューロパチー性疼痛のＢｅｎｎｅｔｔモデル
収縮性結紮糸を総坐骨神経の周囲に緩く配置することによって、成体ラットにおいて末梢性単ニューロパチーを生成する。これらのラットの術後挙動は、痛覚過敏、アロディニア、および、おそらく、自発痛（または異常感覚）が生成されたことを示す。侵害性放射熱に対する痛覚過敏性応答は、典型的に第２の術後日に明白であり、２ヶ月にわたって続いた。化学物質誘発性の疼痛に対する痛覚過敏性応答も存在した。非侵害性の冷却金属床上に立つこと、または非侵害性の機械刺激（例えば、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いる）によって誘起される侵害防御機構の応答から、そしてラットが保護された位置に後足を保持する持続性によって、アロディニアの存在が推量され得る。自発痛の存在は、食欲の抑制、および明白に自発的な侵害防御機構の応答の頻繁な発生によって示唆される。影響された後足は典型的に、約３分の１のラットにおいて異常に温かいか、または冷たい。約２分の１のラットは、影響された側に著しく過剰成長した鉤爪を発達させる。化合物効果モデルでは、刺激の前に試験化合物を典型的に送達し、ビヒクルは対照として機能する。この動物モデルを用いる実験は、ヒトにおけるニューロパチー性疼痛障害の神経機構の理解を進展させ得る。Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ，Ｘｉｅ  ＹＫ，１９８８"Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ．，"Ｐａｉｎ，Ａｐｒ；３３（ｌ）：８７−１０７（ＰＭＩＤ：２８３７７１３）。
【０６０８】
ニューロパチー性疼痛のＣｈｕｎｇモデル
１９９２年のその導入依頼、ニューロパチー性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルは、ニューロパチー性疼痛機構種々の調査作業のために、ならびに新たな鎮痛薬の開発のためのスクリーニング試験において、広範に使用されてきた。このモデルは、ラットにおける１本（Ｌ５）または２本（Ｌ５およびＬ６）の分節性の脊髄神経をきつく結紮することによって開発された。この手術は、機械的アロディニア、熱痛覚過敏、冷感アロディニア、および進行中の疼痛の持続性挙動兆候をもたらす。広汎な使用のプロセスでは、異なる研究者によって、意図的または非意図的のいずれかに関わらず、ＳＮＬモデルの多くの異なる変形が生成されてきた。これらの変形を引き起こす要因自体は、興味深くかつ重要な研究の主題であるが、これらの変形に伴う疼痛機構は、オリジナルのモデルと異なるようである。これらの変形に寄与し得る潜在的要因を最小限に誘発する脊髄神経結紮モデルを生成するための方法は、Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ，Ｋｉｍ  ＨＫ，ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ  Ｋ，"Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ，"Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．；２００４  ９９：３５−４５（ＰＭＩＤ：１５１３１３２７）に詳細に記載されている。
【０６０９】
ＮＨＰにおけるＣｈｕｎｇモデル
霊長類（カニクイザル）における有痛性ニューロパチーのモデルでは、ニューロパチー性状態は、Ｌ７後根神経節のすぐ遠位の、Ｌ７脊髄神経のきつい結紮によって誘発される。感覚試験が、足の腹側表面、Ｌ７皮板を含む領域に行われ得る。手術後１週間以内に、霊長類は典型的に、機械的アロディニアの存在を示す機械刺激（例えば、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを用いる）に対する顕著な感受性を発達させる。機械刺激に対する上昇した感受性は、対側でも時折観察される。熱刺激に対する離脱の閾値は低下し、熱痛覚過敏の存在を示す。アセトンおよび冷水浴などの種々の冷却刺激の提示は、冷感アロディニアがまた発達することを示す。観察される挙動現象は、末梢性ニューロパチー性疼痛と診断されたヒトにおいて見られるものと同様である。したがって、このモデルは、ヒトニューロパチーおよびニューロパチー性疼痛障害に関連するいくつかのパラメータを査定するため、および関連障害の治療薬としての薬物候補の効果を評価するために有用である。例えば、Ｃａｒｌｔｏｎ  ＳＭ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍａｔｅ，"Ｐａｉｎ  １９９４  Ｆｅｂ；５６（２）：１５５−６６（ＰＭＩＤ：８００８４０６）を参照されたい。
【０６１０】
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いる接触性アロディニアの査定
以下の定量性アロディニア査定技術は、ニューロパチー性疼痛の種々の動物モデルのいずれかにおける接触性アロディニアを測定するために修正され得る。以下の要約は例として提示され、侵害防御機構の挙動が足に軽く触れることによって誘起されるラットの外科的ニューロパチーモデルに言及する。０．４１〜１５．１ｇのｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを用いて、各刺激強度におけるパーセント応答をまず特徴付けることができる。滑らかな対数線形関係が典型的に観察される。さらに、または代替的に、応答閾値の周囲の刺激の周期的変動を使用するパラダイムを使用してよく、これはより急速かつ効率的な測定を可能にする。２つの方法の間の相関係数は典型的に高い。ニューロパチー性ラットにおいて、良好な観察者内および観察者間の再現性が上下パラダイムについて見られ、正常なラットにおいていくらかの可変性が詳細な試験に起因して見られ得る。ニューロパチー性ラットの大きい群における閾値が、２０日間にわたって有意ではない可変性を示し、かつ、５０日後、６１％が依然として厳格なニューロパチー基準を満たした（生存率分析を使用して）という事実は、ニューロパチー性疼痛モデルと組み合わせて上下パラダイムを使用する閾値測定が、ニューロパチー性疼痛状態の操作の効果を分析するための強力なツールを表すことを示す。例えば、Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．，"Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４  Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３（ＰＭＩＤ：７９９０５１３）を参照されたい。
【０６１１】
温痛覚を査定するＨａｒｇｒｅａｖｅｓ法
代替的に、無拘束の動物における熱刺激に対する皮膚痛覚過敏を測定する方法が説明されてきた。この試験パラダイムは、挙動のエンドポイントの自動検出を使用し、繰り返しの試験は、観察される痛覚過敏の発達に寄与しない。カラゲナン誘発性炎症は、生理食塩水で処置した足と比較して、著しく短い足離脱潜伏期をもたらし、これらの潜伏期の変化は、低下した熱侵害受容性閾値に対応した。この感受性熱的方法は、用量に関連する痛覚過敏および試験化合物によるその遮断を検出し、侵害受容性閾値に加えて他の挙動パラメータの測定を可能にする。例えば、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，"Ａ  ｎｅｗ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，"Ｐａｉｎ，１９８８  Ｊａｎ；３２（１）：７７−８８（ＰＭＩＤ：３３４０４２５）を参照されたい。
【０６１２】
炎症性および自己免疫モデル
接触性皮膚炎および関連障害
接触過敏症は、細胞媒介性免疫機能の単純な遅延型過敏のインビボアッセイであり、これは、炎症性および／または自己免疫要素を有するいくつかの障害における潜在的な治療効果を査定するために使用され得る。そのような疾患としては、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、および皮膚刺激作用が挙げられる。化合物は、任意に局所製剤中で局所的に適用されるか、または非局所的（例えば、経口、静脈内など）経路によって送達されてよい。
【０６１３】
マウスモデル
１つの手順では、外来性ハプテンへの皮膚の露出が遅延型過敏反応を引き起こし、これが測定および定量化される。接触感受性は、初期感作期と、その後の惹起期を伴う。惹起期は、Ｔリンパ球が以前に接触したことのある抗原と遭遇するときに生じる。膨張および炎症が生じ、これがヒトアレルギー性接触性皮膚炎の優秀なモデルになる。マウスモデルはまた、典型的に、実行が経済的であるというさらなる利益を有する。好適な手順は、Ｇａｓｐａｒｉ  ＡＡ  ａｎｄ  Ｋａｔｚ  ＳＩ，"Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，"Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｔ  ４．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）に詳細に記載されている。Ｇｒａｂｂｅ  Ｓ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｔ，"Ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｅｌｉｃｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，"Ｉｍｍｕｎ．Ｔｏｄａｙ  １９（１）：３７−４４（１９９８）もまた参照されたい。
【０６１４】
ブタモデル
動物の選択は、ヒト応答を予想するように意図される皮膚科学的研究において重要であり得る。この理由のため、ヒトの皮膚とブタの皮膚との間の類似性（特に濾胞密度）が原因で、ブタおよび特にミニブタが好まれる。例えば、Ｂｉｌｓｋｉ  ＡＪ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＤＳ，"Ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ｐｉｇ．Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，"Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１９８４  Ｊｕｌ；１１１  Ｓｕｐｐｌ  ２７：１４３（ＰＭＩＤ：６７４３５４５）における例示的なモデルを参照されたい。
【０６１５】
無毛モルモットモデル
アレルギー性および刺激性接触反応がまた、近年同定された無毛モルモット、Ｈａｒｔｌｅｙ系からの変異体であるＣｒｌ：ＩＡＦ（ＨＡ）ＢＲにおいて評価されてきた。刺激性接触性皮膚炎は、クロトン油、２，４−ジニトロクロロベンゼン（ＤＮＣＢ）、またはアントラリンによって誘発され得る。無毛モルモットおよび有毛モルモットの両方が、これらの化学物質に対して同様の反応を発症する。光アレルギー性接触感作はまた、トリブロモサリチルアニリド（ＴＢＳ）を用いる感作の前に、テトラクロロサリチルアニリド（ＴＣＳＡ）、またはシクロホスファミドを用いて誘発され得る。皮膚変化は、当該技術分野において既知の方法に従って巨視的および顕微鏡的に観察される。したがって、無毛モルモットは、免疫性および非免疫性の接触反応ならびに関連障害の治療における試験化合物の査定のための動物モデルとして使用され得る。例えば、Ｍｉｙａｕｃｈｉ  Ｈ  ａｎｄ  Ｈｏｒｉｏ  Ｔ，"Ａ  ｎｅｗ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：ｔｈｅ  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ"Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９２  Ｍａｒ；１９（３）：１４０−５（ＰＭＩＤ：１６４００１９）を参照されたい。
【０６１６】
単純な皮膚刺激作用がまた、無毛モルモットにおいて研究され得る。例示的なモデルでは、試験化合物は、４日間にわたる毎日の曝露のために、３０分間にわたって１つ以上の局所製剤中で送達される。スコア付けは毎日行われ、蒸発測定（ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｒｙ）（表皮水分損失総量（ＴＥＷＬ））、水和、および比色分析が、基線（０日目）において、治療の途中および終了時に測定される。試験化合物は、毎日２回適用される。例えば、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｔｈｅ  ｈａｉｒｌｅｓｓ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ，"Ｓｋｉｎ  Ｒｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００６  Ｆｅｂ；１２（１）：６０−７（ＰＭＩＤ：１６４２０５４０）を参照されたい。
【０６１７】
乾癬マウスキメラモデル
さらに、本明細書において開示される化合物は、乾癬様疾患のための動物モデルにおいて試験され得る。乾癬性皮膚病変の発現の根底にある原因および病態生理学的機構に関する調査は、この一般的かつ不可解な皮膚病のための適切な動物モデルの欠如によって妨げられてきた。１つの好適なモデルは、Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ  ＢＪ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ｓｋｉｎ  ｃｈｉｍｅｒａｓ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ，"Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．，１９９５  Ｍａｒ；１４６（３）：５８０−８（ＰＭＩＤ：７８８７４４０）によって説明された通りに調製されるヒト皮膚／重症複合免疫不全（ｓｃｉｄ）マウスキメラである。その中に記載の方法は、重症複合免疫不全マウス上に移植される正常の皮膚、乾癬前（ｐｒｅ−ｐｓｏｒｉａｔｉｃ）の皮膚、および乾癬プラーク皮膚試料を特徴とする。正常、乾癬前、または乾癬プラーク角膜切開皮膚試料のいずれかが、確かに移植片生着の高い率（８５％超）、および長期の生着期間にわたって一貫して観察される再現可能な変化をもって、重症複合免疫不全マウスに移植される。移植後、臨床的査定および通例の光学顕微鏡法によると、正常な皮膚は本質的に正常のままであるが、一方、乾癬前の皮膚はより厚くなり、乾癬プラーク皮膚はその特徴的なプラーク型隆起および鱗屑を保持する。抗体のパネルおよび免疫組織化学的分析を使用することによって、移植された皮膚中に存続したヒト細胞型の総合的な表現型（免疫細胞を含む）は、移植前の皮膚試料の免疫表現型と際立って似ていた。さらに、表皮および皮膚区画内のヒトとマウス皮膚との間の明確に認識される界面領域は、キメラ現象の病巣領域とともに、通例の顕微鏡法および免疫染色法によって同定され得る。重症複合免疫不全マウス上に移植される正常の皮膚ならびに乾癬性皮膚の移植前および移植後のヒト試料の間の多くの類似性は、この動物モデルを、乾癬および関連障害の治療における効果について試験化合物を評価するに当たっての使用に適切なものにする。
【０６１８】
乾癬マウス重症複合免疫不全／重症複合免疫不全モデル
代替的に、本明細書において開示される化合物は、Ｓｃｈｏｎ  ＭＰ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｍｕｒｉｎｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｌｉｋｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｎａｉｖｅ  ＣＤ４＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ，"Ｎａｔ  Ｍｅｄ．，１９９７  Ｆｅｂ；３（２）：１８３−８（ＰＭＩＤ：９０１８２３７）によって説明される重症複合免疫不全／重症複合免疫不全マウスモデルにおいて試験され得る。このモデルでは、マイナー組織適合性ミスマッチ無感作ＣＤ４＋Ｔリンパ球を有する重症複合免疫不全／重症複合免疫不全マウスの再構成が、臨床的に、病理組織学的に、そしてサイトカイン発現において、ヒト乾癬に著しく類似する皮膚の変質をもたらす。
【０６１９】
喘息
化合物は、喘息および関連する肺障害の治療における効果についてさらに評価され得る。喘息の１つのマウスモデルでは、野生型対照［Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、（＋／＋）］およびＩＣＡＭ−１（細胞接着分子−１）欠損［Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ＩＣＡＭ−１、（−／−）］マウスをオボアルブミン（ＯＶＡ）に感作し、エアロゾルによって送達されるＯＶＡ（ＯＶＡ−ＯＶＡ）を負荷し、喘息性応答と一致する表現型を誘発する。メタコリンへの気管支の応答性、ならびに気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の細胞数の数値、および好酸球含有量およびサイトカインレベルの測定値が測定され得る。さらに、抗原への応答におけるリンパ球増殖、気道内への好酸球遊走、ならびにアレルゲン感作および負荷マウスにおける気道過敏（ＡＨＲ）の発達はすべて、当該技術分野において既知の方法に従う、インビボまたはエクスビボの尺度であり得る。Ｗｏｌｙｎｉｅｃ  ＷＷ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ｉｎ  ＩＣＡＭ−１−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ，"Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．，１９９８  Ｊｕｎ；１８（６）：７７７−８５（ＰＭＩＤ：９６１８３８２）を参照されたい。
【０６２０】
炎症性腸疾患、クローン病、および潰瘍性大腸炎
本明細書において開示される化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、および潰瘍性大腸炎の動物モデルにおける活性について評価され得る。Ｓｃｈｅｉｆｆｅｌｅ  Ｆ，Ｆｕｓｓ  ＩＪ，"Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＮＢＳ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，"Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２  Ａｕｇ；Ｃｈａｐｔｅｒ  １５：Ｕｎｉｔ  １５．１９（ＰＭＩＤ：１８４３２８７４）によって説明されるプロトコルは、これらの疾患の免疫病態形成を研究するために使用されてきたいくつかのうちの１つである。このモデルは２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の使用を用い、これは、ＳＪＬ／Ｊマウスに直腸内投与されると重度の結腸炎症を誘発する。この手順からもたらされる大腸炎は、クローン病に見られるものに類似する臨床所見および病理組織所見を提示する。ＳｃｈｅｉｆｆｌｅｌｅおよびＦｕｓｓは、ＴＮＢＳ大腸炎の成功裏の誘発に必要な重要なパラメータ、ならびに疾患レベルを監視および段階分けするための方法を考察し、マウス結腸から粘膜固有層単核細胞を分離するための支持プロトコルを提示する。「障壁破壊剤（ｂａｒｒｉｅｒ  ｂｒｅａｋｅｒ）」（例えば、０．２５ｍｌの５０％のエタノール）およびハプテン（例えば、ＴＮＢＳ、５〜３０ｍｇ）を含有する溶液の腔内滴下による慢性結腸炎症のオリジナルのラットモデルを説明する、Ｍｏｒｒｉｓ  ＧＰ  ｅｔ  ａｌ．．"Ｈａｐｔｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｏｌｏｎ，"Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９８９  Ｍａｒ；９６（３）：７９５−８０３（ＰＭＩＤ：２９１４６４２）をまた参照されたい。３０ｍｇの用量において、トリニトロベンゼンスルホン酸／エタノール誘発性潰瘍および腸壁の顕著な肥厚は、少なくとも８週間にわたって存続した。組織学的に、炎症応答は、多形核白血球、マクロファージ、リンパ球、結合組織マスト細胞、ならびに線維芽細胞による粘膜および粘膜下の浸潤を含んだ。肉芽腫（炎症の誘発の３週間後）、Ｌａｎｇｈａｎ型巨細胞、分節性潰瘍、および炎症。これらのモデルにおいて誘発される炎症および潰瘍の特徴ならびに比較的長い継続期間は、特異的に制御された様式で結腸炎症性疾患の病態生理を研究するため、ならびにヒトにおける炎症性腸疾患に潜在的に適用可能な新たな治療を評価するための機会をもたらす。
【０６２１】
例示的な経口薬学的製剤
以下は、本明細書において開示される化合物をカプセル剤として経口送達するために使用され得る組成物の実施例である。
【０６２２】
式ＶＩの化合物の固体形態は、一貫した粒径を生み出すように１つ以上の篩スクリーンを通過し得る。賦形剤もまた、篩を通過し得る。カプセル剤１個当たりの標的用量を達成するために十分な適切な重量の化合物を、測定して混合容器または装置に加えてよく、このブレンド物を次に均一になるまで混合する。ブレンド均一性は、例えば、容器内の３点（頂部、中部、および底部）を試料採取し、各試料を効力について試験することによって行われ得る。５％のＲＳＤを伴う、標的の９５〜１０５％の試験結果が理想的であると見なされ、任意に、さらなるブレンド時間をかけて均一なブレンドを達成することができる。許容可能なブレンド均一性の結果をもって、このストック製剤の測定されたアリコートを分離し、より低い強度を製造することができる。マグネシウムステアレートに篩を通過させ、採取し、秤量し、滑沢剤としてブレンド器に加え、分散するまで混合してよい。最終のブレンド物を秤量し、調和させる。カプセル剤を次に開き、スパチュラを使用してブレンド材料の流入をカプセル剤の本体内に供給する。各カプセル剤のブレンド物を安定させるようにトレイ内のカプセル剤を突固め、均一な標的充填重量を確かにし、次に充填された本体をキャップと組み合わせることによって密閉してよい。
【０６２３】
組成物の実施例
以下の組成物の実施例では、それらの塩もしくは溶媒和多形体として与えられる場合、対イオンおよび／または溶媒和化合物の重量を構成するように、標的用量を調節してよい。そのような場合、他方の賦形剤、典型的には充填剤の重量は低減される。例えば、ジヒドロクロライド一水和物ＭＧＢＧ塩には、１．４９の補正因子が使用される（例えば、２４０．８ｍｇの遊離塩基を得るための３６０ｍｇの塩）。
【０６２４】
実施例１Ａ：３００ｍｇのカプセル剤：カプセル剤の総充填重量は、カプセル剤の重量を含まず５００ｍｇである。標的化合物用量は、カプセル剤１個当たり３００ｍｇである。
2018172427.tif 000081
【０６２５】
実施例１Ｂ：１５０ｍｇのカプセル剤：カプセル剤の総充填重量は、カプセル剤の重量を含まず３００ｍｇである。標的化合物用量は、カプセル剤１個当たり１５０ｍｇである。
2018172427.tif 000082
【０６２６】
ＭＧＢＧ−フィンゴリモド併用実施例：カプセル剤の総充填重量は、カプセル剤の重量を含まず、以下にｍｇを単位として提示される。
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【０６２７】
本明細書において引用されるすべての参考文献は、これらの全体が本明細書中に記載されているかのように、参照により組み込まれる。前述の説明から、当業者であれば本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明について種々の変更および修正を行い、それを種々の用途および条件に適合させることできる。本明細書において開示される本発明は、上記の実施形態のそれぞれが、他の矛盾しない実施形態のうちの１つ以上と組み合わされ、それにより、結果としてもたらされる実施形態が２つ以上の列挙された要素および／または制限を含むようになる実施形態を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年7月27日(2018.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱髄疾患を有する対象における脱髄の治療または予防のための医薬の製造における、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）（“ＭＧＢＧ”）の使用。
【請求項２】
脱髄疾患の治療または予防のための医薬の製造における、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）（“ＭＧＢＧ”）、ならびにインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤、の使用。
【請求項３】
他方の薬剤がフィンゴリモドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＭＧＢＧ、ならびにインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される別の薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒に含む、薬学的組成物。
【請求項５】
他方の薬剤がフィンゴリモドである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
脱髄疾患の進行の予防のための医薬の製造における、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）（“ＭＧＢＧ”）の使用。
【請求項７】
インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナタリズマブ、フィンゴリモド、ラキニモド、フマル酸ジメチル、およびテリフルノミドから選択される薬剤の投与をさらに含む、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記薬剤がフィンゴリモドである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
脱髄疾患を有する患者における自己免疫応答の始動期の予防またはその重症度の低減のための医薬の製造における、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）（“ＭＧＢＧ”）の使用。
【請求項１０】
脱髄疾患を有する患者における自己免疫応答の始動期および増幅期の予防またはその重症度の低減のための医薬の製造における、メチルグリオキサールビス（グアニルヒドラゾン）（“ＭＧＢＧ”）の使用。
【請求項１１】
前記脱髄疾患が、多発性硬化症、視神経炎、特発性炎症性脱髄疾患、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、横断性脊髄炎、バロー同心円性硬化症、悪性貧血、橋中心髄鞘崩壊症、脊髄癆、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ニューロパチー、遺伝性運動感覚性ニューロパチー（シャルコー−マリー−トゥース病）、脳腱黄色腫症（ｃｅｒｅｂｒｏｔｅｎｄｉｎｉｏｕｓ  ｘａｎｔｈａｎｏｍａｔｏｓｉｓ）、ならびに、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、異染性白質ジストロフィー、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、カナバン病、白質消失病、アレキサンダー病、レフサム病、およびペリツェウス−メルツバッヘル病を含む白質ジストロフィーから選択される、請求項１、２、６、９または１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記脱髄疾患が多発性硬化症である、請求項１１に記載の使用。
【外国語明細書】
2018172427000001.pdf
2018172427000002.pdf
2018172427000003.pdf
2018172427000004.pdf