(57)【要約】      （修正有）【課題】光コヒーレントトモグラフィ血管造影（ＯＣＴＡ）におけるバルク運動に起因する非相関の雑音を除去する方法を提供する。【解決手段】ＯＣＴＡ  Ｂフレームは、内部のバルク運動速度が一定であると仮定できるセグメントに分割される。この速度は、パーセンタイル分析によりバルク組織であると特定された軸方向（Ａ―ライン）に沿った、非相関対反射率の線形回帰を用いて回復される。バルク運動速度に関する反射率を修正された閾値を計算するために、フィッティングパラメータが用いられる。この閾値より小さい値のボクセルは非血流組織であると特定され、その血流値がゼロに設定される。この閾値より大きい値のボクセルは血流組織であると特定され、非相関―速度の非線形関係を用いて、各ボクセルからバルク運動速度が減算される。【選択図】図１
2018187343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料の光コヒーレントトモグラフィ（ＯＣＴ）データセットを取得するステップを備え、該ＯＣＴデータセットは反射率値を含み、
前記試料のＯＣＴ血管造影（ＯＣＴＡ）データセットを取得するステップをさらに備え、該ＯＣＴＡデータセットは、複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンに相当する非相関値を含み、
前記複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンに関連するバルク運動非相関閾値を、それぞれのＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの非相関値のサブセットと、対応する反射率値の対数との間の線形回帰に基づいて決定するステップをさらに備え、
閾値処理されたＯＣＴＡデータセットを得るために、ＯＣＴＡデータセットであって、対応するバルク運動非相関閾値より小さい値の非相関値を持つＯＣＴＡデータセットの非相関値を０に設定するステップをさらに備え、
前記閾値処理されたＯＣＴＡデータセットから血流画像を生成するステップをさらに備える
方法。
【請求項２】
前記非相関値のサブセットの非相関値と、対応する反射率値の対数とを、前記反射率値に基づいてビンに割り当てるステップと、
それぞれの平均対数反射率値を得るために、各ビン内の反射率値の対数を平均化するステップと、
それぞれの平均非相関値を得るために、各ビン内の非相関値を平均化するステップと、
をさらに備え、
前記平均対数反射率値と前記平均非相関値との間の線形回帰が行われる
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記線形回帰は第１の線形回帰であることを特徴とし、
前記第１の線形回帰のフィッティング勾配と、前記非相関値の偏差に相当する平均二乗平方根（ＲＭＳ）偏差値と、を用いて第２の線形回帰を行うステップをさらに備え、
前記バルク運動非相関閾値は、前記第１の線形回帰と、前記第２の線形回帰と、に基づいて決定される
ことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
評価されたバルク運動は非相関領域にあることを特徴とし、
脈管ＯＣＴＡデータセットに基づいて血流画像を生成するステップは、
前記決定されたバルク運動非相関閾値と飽和値とに基づいて、前記閾値処理されたＯＣＴＡデータセットのバルク運動速度ボクセルを決定するステップと、
それぞれの非相関値に基づいて、前記閾値処理されたＯＣＴＡデータセットの各ボクセルに関する速度値を決定するステップと、
それぞれの修正された速度値を得るために、バルク運動速度を、前記各ボクセルに関する速度値から減算するステップと、
前記修正された速度値に基づいて、修正された非相関値を得るステップと、
を含み、
前記修正された非相関値から血流画像が生成される
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反射率値のサブセットは、前記個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの非脈管Ａ―スキャンに相当する
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
すべてのＡ―スキャンまたは選択されたＡ―スキャンのグループの中で、最も小さい最大非相関値を持つＡ―スキャンの所定のパーセンテージのものを、前記非脈管Ａ―スキャンとして特定するステップをさらに備える
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記血流画像は、ｅｎ  ｆａｃｅ―ＯＣＴ血管造影であることを特徴とする
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンを、横方向に沿った複数のセグメントに分割するステップをさらに備え、
前記バルク運動非相関閾値は、前記複数のセグメントの個々のセグメントについて決定される
ことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
試料の光コヒーレントトモグラフィ（ＯＣＴ）データセットを取得するステップを備え、該ＯＣＴデータセットは反射率値を含み、
前記試料のＯＣＴ血管造影（ＯＣＴＡ）データセットを取得するステップをさらに備え、該ＯＣＴＡデータセットは、複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンに相当する非相関値を含み、
前記複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンを、横方向に沿った複数のセグメントに分割するステップをさらに備え、
それぞれのセグメント内の非脈管Ａ―スキャンと、前記ＯＣＴデータセットの対応する反射率値とに基づいて、前記個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの各セグメント内のバルク運動を評価するステップをさらに備え、
前記ＯＣＴＡデータセットと前記評価されたバルク運動とから、血流画像を生成するステップをさらに備える
方法。
【請求項１０】
前記セグメントのすべてのＡ―スキャンまたは選択されたＡ―スキャンのグループの中で、最も小さい最大非相関値を持つＡ―スキャンの所定のパーセンテージのものを、それぞれのセグメント内の前記非脈管Ａ―スキャンとして特定するステップをさらに備える
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記バルク運動を評価するステップは、前記非脈管Ａ―スキャンに関連する非相関値と、対応する反射率値の対数との間の線形回帰を行うステップを含む
ことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記非脈管Ａ―スキャンおよび対応する反射率値の対数に関連する非相関値と、対応する非相関値とを、前記反射率値に基づいてビンに割り当てるステップと、
それぞれの平均対数反射率値を得るために、各ビン内の反射率値の対数を平均化するステップと、
それぞれの平均非相関値を得るために、各ビン内の非相関値を平均化するステップと、
をさらに備え、
前記平均対数反射率値と前記平均非相関値との間の線形回帰が行われる
ことを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記線形回帰は第１の線形回帰であることを特徴とし、
前記第１の線形回帰のフィッティング勾配と、前記非相関値の偏差に相当する平均二乗平方根（ＲＭＳ）偏差値と、を用いて第２の線形回帰を行うステップをさらに備え、
前記バルク運動を評価するステップは、前記第１の線形回帰と、前記第２の線形回帰とに基づいて、バルク運動非相関閾値を決定するステップを含む
ことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記血流画像を生成するステップは、
閾値処理されたＯＣＴＡデータセットを得るために、ＯＣＴＡデータセットであって、対応するバルク運動非相関閾値より小さい値の非相関値を持つＯＣＴＡデータセットのボクセルを０に設定するステップと、
前記閾値処理されたＯＣＴＡデータセットに基づいて血流画像を生成するステップと、
を含む
ことを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
評価されたバルク運動は非相関領域にあることを特徴とし、
脈管ＯＣＴＡデータセットに基づいて血流画像を生成するステップは、
評価されたそれぞれのバルク運動と飽和値とに基づいて、それぞれのセグメントに関するバルク運動速度を決定するステップと、
それぞれの非相関値に基づいて、前記閾値処理されたＯＣＴＡデータセットの各ボクセルに関する速度値を決定するステップと、
それぞれの修正された速度値を得るために、バルク運動速度を、前記各ボクセルに関する速度値から減算するステップと、
前記修正された速度値に基づいて、修正された非相関値を得るステップと、
を含み、
前記修正された非相関値から血流画像が生成される
ことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記血流画像は、ｅｎ  ｆａｃｅ―ＯＣＴ血管造影であることを特徴とする
請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
光コヒーレントトモグラフィ（ＯＣＴ）血管造影からバルク運動を除去するためのシステムであって、
ＯＣＴシステムと、
論理サブシステムと、
データ保持サブシステムと、
を備え、
前記ＯＣＴシステムは、試料のＯＣＴデータセットとＯＣＴＡデータセットとを取得するように構成され、
該ＯＣＴデータセットは、反射率値を含み、
該ＯＣＴＡデータセットは、複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンに相当する非相関値を含み、
前記データ保持サブシステムは、機械読み取り可能な命令を内部に備え、
該命令は、前記論理サブシステムにより、
前記複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの非相関値のサブセットと、対応する反射率値の対数との間の線形回帰を行い、
前記線形回帰に基づいて、前記個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンに関連するバルク運動非相関閾値を決定し、
閾値処理されたＯＣＴＡデータセットを得るために、ＯＣＴＡデータセットであって、対応するバルク運動非相関閾値より小さい値の非相関値を持つＯＣＴＡデータセットの非相関値を０に設定し、
前記閾値処理されたＯＣＴＡデータセットに基づいて、バルク運動を除去された血流画像を生成する
ように実行可能である
ことを特徴とするシステム。
【請求項１８】
前記命令は、前記論理サブシステムにより、
前記非相関値のサブセットの非相関値と、対応する反射率値の対数とを、前記反射率値に基づいてビンに割り当て、
それぞれの平均対数反射率値を得るために、各ビン内の反射率値の対数を平均化し、
それぞれの平均非相関値を得るために、各ビン内の非相関値を平均化する
ようにさらに実行可能であり、
前記平均対数反射率値と前記平均非相関値との間の線形回帰が行われる
ことを特徴とする、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記線形回帰は第１の線形回帰であることを特徴とし、
前記命令は、前記論理サブシステムにより、
前記第１の線形回帰のフィッティング勾配と、前記非相関値の偏差に相当する平均二乗平方根（ＲＭＳ）偏差値と、を用いて第２の線形回帰を行うようにさらに実行可能であり、
前記バルク運動非相関閾値は、前記第１の線形回帰と、前記第２の線形回帰と、に基づいて決定される
ことを特徴とする、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
評価されたバルク運動は非相関領域にあることを特徴とし、
前記論理サブシステムは、脈管ＯＣＴＡデータセットに基づいて血流画像を生成するために、
決定されたバルク運動非相関閾値と飽和値とに基づいて、前記閾値処理されたＯＣＴＡデータセットのバルク運動速度ボクセルを決定し、
それぞれの非相関値に基づいて、前記閾値処理されたＯＣＴＡデータセットの各ボクセルに関する速度値を決定し、
それぞれの修正された速度値を得るために、バルク運動速度を、前記各ボクセルに関する速度値から減算し、
前記修正された速度値に基づいて、修正された非相関値を得て、
前記修正された非相関値から血流画像が生成される
ことを特徴とする、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２１】
前記非相関値のサブセットは、各ＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの非脈管Ａ―スキャンに相当する
ことを特徴とする、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２２】
前記命令は、前記論理サブシステムにより、
すべてのＡ―スキャンまたは選択されたＡ―スキャンのグループの中で、最も小さい最大非相関値を持つＡ―スキャンの所定のパーセンテージのものを、前記非脈管Ａ―スキャンとして特定する
ようにさらに実行可能である
ことを特徴とする、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記血流画像は、ｅｎ  ｆａｃｅ―ＯＣＴ血管造影である
ことを特徴とする、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２４】
前記命令は、前記論理サブシステムにより、
前記個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンを、横方向に沿った複数のセグメントに分割するようにさらに実行可能であり、
前記バルク運動非相関閾値は、前記複数のセグメントの個々のセグメントについて決定される
ことを特徴とする、請求項１７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府支援の承認）
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により与えられた承認番号ＤＰ３  ＤＫ１０４３９７、Ｒ０１  ＥＹ０２４５４４、Ｒ０１  ＥＹ０２３２８５およびＰ３０  ＥＹ０１０５７２に従い、合衆国政府の支援の下でなされた。
【０００２】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１７年５月８日に出願された米国仮特許出願第６２／５０３、３０６号「光コヒーレントトモグラフィ血管造影におけるバルク運動除去のための回帰ベース技術」に基づく利益を主張し、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本技術分野は、一般には血管造影における光コヒーレントトモグラフィ（ＯＣＴ）に関し、より具体的にはＯＣＴ血管造影におけるバルク運動除去に関する。
【背景技術】
【０００４】
光コヒーレントトモグラフィ（ＯＣＴ）は、生体組織内部構造に関し、高分解能を持ち、断面の深度分解能を持つ、３次元（３Ｄ）の画像化のための画像モダリティである。ＯＣＴは、異なる深度における組織構造からの後方反射光を測定することを目的とし、低コヒーレント干渉の原理に基づく。これは組織のサンプリングビームが、検出器で参照ビーム（これはサンプリングビームと同じ長さを進み、ミラーで後方反射する）と干渉することを意味する。装置は、ＯＣＴ画像を得るために光ビームを横方向にスキャンし、反射信号の強度に関する情報を深度の関数として含む一連の軸方向スキャン（Ａ―ライン）を生成する。横方向位置で取得されたＡ―ラインを連続的に組み合わせることにより（Ｂ―ラインとも呼ばれる）、組織構造の２次元セクションの画像化（以後、断面画像と呼ぶ）が実現する。その多様な応用の中で、目の画像化は過去数年にわたり広く医療で利用されてきた。これには前部（角膜および虹彩）と後部（網膜）の両方が含まれる。
【０００５】
ＯＣＴによる画像化は、当初、被測定組織の深度分解能を持つ反射プロファイルを生成するために、運動する参照ミラーを必要とした。このモダリティは、タイムドメインＯＣＴとして知られる。その後フーリエドメインＯＣＴとして知られる、静的な参照ミラーを用いる代替的なモダリティが導入された。ＦＤ（フーリエドメイン）−ＯＣＴは、広帯域光源のスペクトル成分の干渉を個別に測定することにより、深度分解能を持つ画像化を実現する。これは、後でスペクトル成分に分割される入射広帯域パルス光を分光計で測定するか、または代替的に、高速波長掃引光源のスペクトルをスキャンして干渉信号を平衡光検出器で測定することにより実現される。ＦＤ―ＯＣＴの出現により許されるスキャン速度は劇的に改善され、機能的画像化（血管ネットワークの画像化など）の可能性がもたらされた。
【０００６】
光コヒーレントトモグラフィ血管造影（ＯＣＴＡまたはＯＣＴ血管造影）は、ＯＣＴに基づく非侵襲的な血流画像化技術である。これにより、毛細血管レベルの解像度で深度分解能を持つ血管マップの画像化が可能となる。ＯＣＴを用いた血流検知は、当初はドップラーＯＣＴを用いて行われた。これは、隣接するプロファイル深度間の位相差を評価することにより、血流を画像化する技術である。一方、より最近のＯＣＴＡアルゴリズムは、数学的処理（例えば、非相関、標本偏差、差分、比など）に基づく。この数学的処理により、同じラスタ位置で取得された少なくとも２つの連続するＢ―スキャン間における、ＯＣＴ信号の位相および／または強度の差が数値化される。例えばスペックル分散法は、血球の運動に起因するＯＣＴ信号の強度分散を決定するために、連続する断面ＯＣＴ画像間の強度非相関（ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｄｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）を特定する。スペックル分散法の改良版は、分割スペクトル強度非相関血管造影（ＳＳＡＤＡ）である。これは、強度非相関を計算する前にインターフェログラムを分割し、その後すべてのスペクトル分割から生成された血流画像を平均化する。これにより信号対雑音比が改善される。ＳＳＡＤＡは、各横位置において２つのＢ―スキャンだけを使う。これはスキャン時間を削減するのに役立つ。分割スペクトル強度位相勾配血管造影（ＳＳＡＰＧＡ）と呼ばれる別のＯＣＴＡ法は、ＯＣＴ信号の強度に加えて位相も利用する。これにより、血流の画像品質がさらに改善される。複合ＯＣＴ信号を利用する別の選択肢は光学マイクロ血管造影と呼ばれ、動的散乱体を静的散乱体から識別するために改良ヒルベルト変換を利用する。これらのモダリティはすべて、１つの共通の目的を持つ。すなわち、血管に相当するピクセル（これは周辺組織を表すピクセルより明るい）を表すために、動的散乱体に起因するＯＣＴ信号のスキャン間におけるより大きな変動を利用することである。
【０００７】
目のバルク運動は、種々のＯＣＴＡアルゴリズムで検知可能なＯＣＴ信号に変動を生じさせる。現在、ＯＣＴＡにおけるバルク運動の、血流信号に対する寄与を修正することは、各Ｂフレームの網膜部位における中央非相関値を除去するアルゴリズムによって行われている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】種々の実施形態に関し、光コヒーレントトモグラフィ血管造影（ＯＣＴＡ）においてバルク運動を修正する方法を示すフローチャートである。
【図２】種々の実施形態に関し、網膜スラブ内における非相関値（ｄｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）の最大投影（ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）による、網膜血流のｅｎ  ｆａｃｅ血管造影を示す図である。  図３Ａ、３Ｂ１、３Ｂ２、３Ｂ３、３Ｃおよび３Ｄは、バルク運動に起因する非相関信号（ＤＢＭ）の線形回帰の様相を組織反射率（Ｒ）の自然対数の関数として表す。
【図３Ａ】６ｍｍ×８ｍｍ（水平×垂直）のＯＣＴＡスキャン（４００Ｂフレーム×８５０ピクセル）を示す図である。この中から、それぞれ「中庸な」、「微細な」、および「高速の」バルク運動を表す例として、１３４、２０８、および３３６がマークされる。
【図３Ｂ１】フレーム１３４（中庸なバルク運動）からの断面Ｂ―スキャンを示す図である。
【図３Ｂ２】フレーム２０８（微細なバルク運動）からの断面Ｂ―スキャンを示す図である。
【図３Ｂ３】フレーム３３６（マイクロサッカードに近い、高速のバルク運動）からの断面Ｂ―スキャンを示す図である。  ＳＳＡＤＡ非相関信号が、反射率ＯＣＴ信号の最上部に重ね合わされている。
【図３Ｃ】中央セグメント（図３Ｂ１、３Ｂ２、３Ｂ３で矢印により示されている）に関する、ビニングされたＲ対ＤＢＭの、対応する線形フィッティングを示す図である。
【図３Ｄ】各セグメントで見出されたフィッティング曲線からの非血流ボクセルのビニングされないＤのＲＭＳ偏差が、対応するセグメントの勾配に線形依存する（これは、立体スキャンを形成するすべてのセグメントで見られる）ことを示す図である。  図４Ａ−４Ｃは、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影の骨格化（ｓｋｅｌｅｔｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を、より明瞭に表示する目的で、中心窩領域のクローズアップ図を用いて示す。
【図４Ａ】オリジナルの血管造影を示す図である。
【図４Ｂ】骨格化アルゴリズムを、径の異なる血管に別々に適用することによる、オリジナルアルゴリズムの骨格化版を示す図である。
【図４Ｃ】同じアルゴリズムを、オリジナルｅｎ  ｆａｃｅ血管造影に直接適用することにより得られた、不正確な骨格化を示す図である。左上角の、径がより大きな血管はほとんど認識ができない。  図５Ａ−５Ｃは、各Ｂフレームセグメント内の脈管ボクセルに対するバルク運動の寄与を除去する様子を示す。
【図５Ａ】第ｋフレームセグメントの回帰分析から得られる線形回帰係数ｍｋおよびｎｋに基づき、バルク運動に起因する非相関（ＤＢＭ）が、反射率Ｒの対数の関数としてモデル化される様子を示す図である。閾値ＤＴＨ（例えば、バルク運動の９７．５パーセンタイルに設定される（正規分布を仮定））より小さい値の非相関値を持つボクセルは、非血流ボクセルと分類される。このとき、対応するＯＣＴＡデータセットにおける非相関値Ｄは０に設定される。血液中のバルク運動に誘発された非相関ＤＢＭ、ｂｌｏｏｄが、血流ボクセル（ＤＴＨより大きい値の非相関値Ｄを持つボクセル）の反射率中央値から得られた血液の反射率を用いて計算される。バルク運動速度ｖＢＭが、式２を用いて、ＤＢＭ、ｂｌｏｏｄから得られる。
【図５Ｂ】バルク運動速度が、血流信号Ｄを速度に関係づける非線形曲線に従って、未修正の非相関値Ｄ０を持つボクセルから、さらに飽和速度より大きい対応速度ｖ０から減算される様子を示す図である。これによると、ｖＢＭをｖ０から減算することは、得られた修正された速度ｖ１および修正された血流信号Ｄ１に対してほとんど影響を及ぼさない。
【図５Ｃ】バルク運動速度が、未修正の非相関値Ｄ０を持つボクセルから、さらに飽和速度より小さい対応速度ｖ０から減算される様子を示す図である。ここでは、ｖＢＭをｖ０から減算することが、得られた修正された速度ｖ１および修正された血流信号Ｄ１に対して、上の例に比べて大きく影響を及ぼしている。
【図６Ａ】内網膜血流の最大投影により生成された黄斑部スキャンの、オリジナルの（処理を受けていない）ｅｎ  ｆａｃｅ―ＯＣＴ血管造影を示す図である。
【図６Ｂ】本明細書に記載されたバルク運動除去アルゴリズムにより処理された後のｅｎ  ｆａｃｅ血管造影を示す図である。
【図７】本明細書に記載された種々の実施形態に従い、ある実験例で使用されたバルク運動除去方法のフロー図である。  図８Ａ―８Ｄは、本明細書に記載された種々の実施形態に従い、バックグラウンドＡ―ラインの選択を示す図である。
【図８Ａ】６×８ｍｍの黄斑部のｅｎ  ｆａｃｅ内網膜血管造影を示す図である。
【図８Ｂ】大血管血流信号またはマイクロサッカード雑音を含むＡ―ラインの特定を示す図である。
【図８Ｃ】図８Ｂの大血管マスクを除去した後の最大投影値の中で、最も低い１０パーセンタイルに含まれるＡ―ラインのマップが、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影の最上部に重ね合わされた様子を示す図である。
【図８Ｄ】２０００個のセグメントにおける回帰分析のために選択されたＡ―ラインの数の分布を示す図である。  図９Ａおよび９Ｂは、本明細書に記載された種々の実施形態に従い、バルク運動のフレーム内偏差を示す図である。
【図９Ａ】処理を受けていない黄斑部スキャンの、ｅｎ  ｆａｎｃｅ画像を示す図である。矢印は関心のあるフレームの位置を示す。局所的反射率の変化に起因して、雑音を含むフレームの出現が垂直軸に沿って変化した。
【図９Ｂ】フレームが分割される５つのセグメントの各々のフィッティング勾配を示す図である。  図１０Ａ―１０Ｄは、種々の実施形態に従い、バルク運動信号を黄斑部ＯＣＴＡスキャンから除去する様子を示す。
【図１０Ａ】処理を受けていないｅｎ  ｆａｃｅ血管造影を示す図である。
【図１０Ｂ】反射率調整された閾値を用いて、非相関信号をバルク運動ボクセルから除去した後の、ｅｎ  ｆａｃｅ網膜血管造影を示す図である。
【図１０Ｃ】図１０Ａと１０Ｂの血管造影の違いを示す図である。
【図１０Ｄ】バルク運動速度を脈管ボクセルから除去した後の、ｅｎ  ｆａｃｅ網膜血管造影を示す図である。
【図１０Ｅ】図１０Ｂと１０Ｄの血管造影の違いを示す図である。  図１１Ａ１―１１Ａ７および１１Ｂ１−１１Ｂ７は、種々の実施形態に従い、視神経乳頭板スキャン（図１１Ａ１−１１Ａ７に示される）および黄斑部スキャン（図１１Ｂ１−１１Ｂ７に示される）における、中央値減算ベースおよび回帰ベースのバルク運動除去同士の品質面の比較を示す。
【図１１Ａ１】処理を受けていないｅｎ  ｆａｃｅ画像を示す図である。
【図１１Ａ２】フレームの網膜領域の中央値を減算した後のスキャンを示す図である。
【図１１Ａ３】図１１Ａ１−１１Ａ２により得られる図である。
【図１１Ａ４】回帰ベースのバルク運動除去後のスキャンを示す図である。
【図１１Ａ５】図１１Ａ１−１１Ａ４により得られる図である。
【図１１Ａ６】図１１Ａ２の点線で囲まれた３．８ｍｍ×１．７ｍｍの領域のクローズアップを示す図である。
【図１１Ａ７】図１１Ａ４の点線で囲まれた３．８ｍｍ×１．７ｍｍの領域のクローズアップを示す図である。
【図１１Ｂ１】処理を受けていないｅｎ  ｆａｃｅ画像を示す図である。
【図１１Ｂ２】フレームの網膜領域の中央値を減算した後のスキャンを示す図である。
【図１１Ｂ３】図１１Ｂ１−１１Ｂ２により得られる図である。
【図１１Ｂ４】回帰ベースのバルク運動除去後のスキャンを示す図である。
【図１１Ｂ５】図１１Ｂ１−１１Ｂ４により得られる図である。
【図１１Ｂ６】図１１Ｂ２の点線で囲まれた３．４ｍｍ×２．５ｍｍの領域のクローズアップを示す図である。
【図１１Ｂ７】図１１Ｂ４の点線で囲まれた３．４ｍｍ×２．５ｍｍの領域のクローズアップを示す図である。  図１２Ａ―１２Ｆは、種々の実施形態に従い、バルク運動の寄与が大きい非マイクロサッカードＢフレームに適用された２つのバルク運動除去アルゴリズムの、品質面の比較を示す。投影雑音は修正されていない。
【図１２Ａ】反射率画像を示す図である。
【図１２Ｂ】処理を受けていない血流画像を示す図である。
【図１２Ｃ】中央値減算後の血流画像を示す図である。
【図１２Ｄ】本明細書に記載された回帰ベースのバルク運動減算後の血流画像を示す図である。
【図１２Ｅ】図１２Ｃの点線で囲まれた１．３ｍｍＢ―スキャン部のクローズアップを示す図である。
【図１２Ｆ】図１２Ｄの点線で囲まれた１．３ｍｍＢ―スキャン部のクローズアップを示す図である。  図１３Ａ―１３Ｈは、種々の実施形態に従い、ＯＣＴＡ処理の前に行われるＯＣＴ画像のバルク画像シフトの最適化による、バルク運動前補償の利点の研究を示す。
【図１３Ａ】前補償のないオリジナルのｅｎ  ｆａｃｅＯＣＴＡを示す図である。
【図１３Ｂ】図１３Ａで使われたデータセットから、回帰ベースのバルク運動減算を行った後のｅｎ  ｆａｃｅＯＣＴＡを示す図である。
【図１３Ｃ】インターＢ―スキャン登録後に閾値処理されていないオリジナルのｅｎ  ｆａｃｅＯＣＴＡを示す図である。
【図１３Ｄ】図１３Ｃで使われたデータセットに回帰ベースのバルク運動除去を適用した結果を示す図である。図１３Ｂでは依然として観測された残留雑音は、図１３Ｄではより良好に除去された。
【図１３Ｅ】図１３Ｂの点線で囲まれた領域のクローズアップを示す図である。
【図１３Ｆ】図１３Ｄの点線で囲まれた領域のクローズアップを示す図である。図１３Ｅでは、より良好な毛細血管―バックグラウンドのコントラストが観測された。
【図１３Ｇ】図１３Ｃに固定閾値を適用することにより得られた２値血管マスクを示す図である。
【図１３Ｈ】フレームの各セグメントで、局所的な回帰ベースの閾値を与えることにより得られた２値血管マスクを示す図である。囲まれた領域は、インターＢ―スキャン登録による前補償が、血管密度の局所的信号強度に対する依存性を修正しないことを示す。対照的に、回帰ベースの局所的な閾値により、スキャン全体に関し、より均一な灌流が特定される。
【図１４】本開示に従い、バルク運動を除去するための、ＯＣＴデータセット処理システムの一例を模式的に示す図である。
【図１５】本開示に従い、計算システムの一例を模式的に示す図である。
【０００９】
以下の詳細な説明において、本説明の一部をなす添付の図面への参照がされる。図面は例示のみを用いて、実行可能な実施形態を示す。他の実施形態もまた利用可能であることや、本発明の範囲を逸脱することなく構造的または論理的変形が可能であることは理解されるべきである。従って、以下の詳細な説明は限定の意味で解釈されず、実施形態の範囲は添付の請求項およびその均等で定義される。
【００１０】
種々の処理は、連続的に実行される個別の複数の処理とすることにより、実施形態の理解に役立つ仕方で記述することができる。記述の順序に関しては、これらの処理が順序に依存するものと解釈することのないよう留意されたい。
【００１１】
本明細書では「実施形態」「複数の実施形態」といった用語が用いられるが、これらはそれぞれ１つ以上の同一のまたは異なる実施形態を意味する。さらに実施形態に関連して使われる「備える」「含む」「持つ」等の用語は互いに同義である。
【００１２】
種々の実施形態において、試料の構造および／または流れに関する情報は、スペクトル干渉検出に基づき、ＯＣＴ（構造）およびＯＣＴ血管造影（流れ）の画像化を用いて取得することができる。このような画像化は、応用に応じて、２次元（２−Ｄ）または３次元（３−Ｄ）のものが可能である。構造の画像化は従来技術より深度範囲を拡大し、流れの画像化はリアルタイムで実行することができる。本明細書で開示される構造の画像化および流れの画像化のいずれかまたは両方は、２−Ｄまたは３−Ｄ画像を生成することにより実現できる。
【００１３】
特に断りのない限り本明細書で使われるすべての技術的および科学的用語は、通常の使い方に従うものであり、当業者が理解するものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されたものと類似または均等の方法、システム、および装置／材料も本開示の実行または試験に用いることができるが、適切な方法、システム、および装置／材料が以下に記載される。
【００１４】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および参考文献は、参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾があった場合は、用語の説明も含め、本明細書が調整するだろう。さらに、方法、システム、装置、材料および例はすべて例示のみであり、限定を意図しない。
【００１５】
本開示の種々の実施形態の理解を助けるために、以下に専門用語の説明がされる。
【００１６】
Ａ―スキャン：空間的大きさおよび対象物における構造の位置に関する情報を含む反射率プロファイル。Ａ―スキャンは、ＯＣＴ装置の光軸に沿って導かれる軸方向スキャンであり、画像化される試料に侵入する。Ａ―スキャンは、反射率情報（例えば信号強度）を、深さ（ｚ方向）の関数として符号化する。Ａ―スキャンはまた、Ａ―ラインとも呼ばれる。
【００１７】
Ｂ―スキャン：一連の軸方向スキャン（すなわちＡ―ライン）を、横方向すなわちｘ方向またはｙ方向に組み合わせることで得られる断面トモグラフ。Ｂ―スキャンは、試料から得られる平面断面情報を符号化し、一般に画像として表わされる。このことからＢ―スキャンは、断面画像とも呼ぶことができる。Ｂ―スキャンはまた、Ｂフレームとも呼ばれる。
【００１８】
データセット：本明細書で用いられる用語としてのデータセットとは、関連する空間位置を行―列―深さ（Ｘ−ｙ−ｚ軸）の形式に符号化する、保存データ値の順序付けられたアレイ表現である。ＯＣＴの文脈では、本明細書で用いられる用語としてのデータセットは、ボクセルの３次元アレイであって、各ボクセルが関連する値（例えば、強度値や相関値）を持つものとしてとして概念化されてもよい。Ａ―スキャンは、データセットの深さ（ｚ軸）方向に沿う共線状のボクセルのセットに相当する。Ｂ―スキャンは、隣接するＡ―スキャンを行または列（ｘ軸またはｙ軸）方向に組み合わせたセットから構成される。このようなＢ―スキャンは画像と呼ぶこともでき、これを構成するボクセルはピクセルと呼ぶこともできる。隣接するＢ―スキャンの集合は組み合わされて、３Ｄ画像と呼ばれる、ボクセルデータの３Ｄ体積セットを形成することができる。本明細書に記載されたシステムまたは方法において、ＯＣＴスキャン装置を用いて取得されるデータセットは「構造ＯＣＴ」データセットと呼ばれる。その値は例えば、強度および位相情報を伝達する複素数であってよい。この構造ＯＣＴデータセットは、「ＯＣＴ血管造影（ＯＣＴＡ）」データセットと呼ばれる対応するデータセット、すなわち画像化試料内の血流を反映する非相関値のデータセットを計算することに利用することができる。構造ＯＣＴデータセットのボクセルとＯＣＴ血管造影データセットのボクセルとの間には対応関係がある。従ってこれらのデータセットから得られる値は「重ね合わされて」、構造と流れ（例えば、微視的組織構造と血流）の合成画像が表現されることができ、これらが組み合わされたり、比較されたりすることもできる。
【００１９】
Ｅｎ  Ｆａｃｅ血管造影：ＯＣＴ血管造影データは、３次元データセットを、２Ｄ―ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影と呼ばれる単一の平面画像上に投影したものとして表現することができる。このようなｅｎ  ｆａｃｅ血管造影を構成するためには、関心領域を血管造影画像上に投影される網膜ＯＣＴスキャンに閉じ込めるための、深度範囲の上限と下限とを特定する必要がある。これらの深度範囲の上限と下限とは、網膜の異なる層間の境界（例えば内境界膜と外網状層との間のボクセルは、網膜内層の２Ｄ―ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影を生成するために利用することができる）として特定することができる。本明細書に記載されるように、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影画像は一旦生成されると、これを網膜脈管構造の種々の特性を定量化するために利用することができる。典型的にはこの定量化は、例えば、動的な脈管構造を表すピクセルを静的な組織から識別するために、血管造影内に閾値を設定することを含む。これらの２Ｄ―ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影は、従来の血管造影技術（例えば、蛍光眼底血管造影法（ＦＡ）やインドシアニングリーン蛍光眼底血管造影法（ＩＣＧ）など）と同様に解釈することができるため、医療利用に最適である。２Ｄ―ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影を生成するのに使われるのと類似した仕方で、構造ＯＣＴデータから２Ｄ―ｅｎ  ｆａｃｅ画像を生成することもまた一般的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
一般にＯＣＴＡは、大血管および小血管における速度範囲から毛細血管における速度範囲にかけて感度がある。連続的なＢフレーム間のインタースキャン時間が、当該技術が感度を持つ速度範囲を定める。ＯＣＴＡはフルオレセイン色素などの外的造影剤を血流内に注入する必要がないため、この内的な運動コントラストは非常に有利である。しかしながら、眼球のバルク運動もまた、種々のＯＣＴアルゴリズムを用いて検知可能なＯＣＴ信号に変動を生じさせる。高速のバルク眼球運動（例えば、サッカードやマイクロサッカードなど）および低速の眼球運動（例えば、眼球ドリフト、眼球震動、眼窩脈動など）はいずれも、検知可能なＯＣＴＡ信号を生成する。バルク運動でなく血流の検知が目的の場合、これらは雑音となり得る。
【００２１】
ＯＣＴＡ画像における眼球運動の効果を除去するための手段がいくつか存在する。サッカードおよびマイクロサッカード運動は、極めて大きなＯＣＴＡ信号とともに、画像登録中に検知されるＢフレーム同士の明らかな分裂を生む。いくつかの技術では、これらの散発的で大きな運動雑音は、画像登録処理中に影響を受けたＢフレームを除去することにより簡単に処理することができる。欠落したＢフレームは、隣接するＢフレーム（例えば単一のボリュームのみが登録された場合）か、他のボリュームからのＢフレーム（例えば複数のボリュームスキャンが登録され、まとめられた場合）で置き換えられる。さらに、瞬きやマイクロサッカード中にスキャンが登録されるのを防ぐため、トラッキング―アシスト設計のスキャンが用いられた。
【００２２】
しかしながら、眼球のドリフト、脈動、震動、あるいはＯＣＴシステムの機械的不安定性等に起因する低速かつ小強度のバルク運動（ＢＭ）は、ほぼすべてのＢフレームで一定程度発生する。従ってこれらは、Ｂフレームをチェックするだけでは対処できない（使えるデータは、ほとんどまたはまったく残らないだろう）。従来、こうしたより小さなバックグラウンドバルク運動信号は、ＯＣＴＡ信号の中央値で評価され、ＯＣＴＡのＢフレーム全体から減算されていた。確かにこの単純な中央値減算アルゴリズムは、バルク運動に誘発されたＯＣＴＡ信号（血流により生成されたＯＣＴＡ信号から区別するため、本明細書では雑音とも呼ばれる）を低減する。しかし依然として残留バルク運動が、ＯＣＴＡ画像上で明るい線の雑音として明確に観測されるため、完全に効果的とはいえない。これは、バルク運動が、Ｂフレームの中央値で表されるような定常的なのＯＣＴＡ信号（非相関値）を生成しないからである。実際本発明者らは、バルク運動雑音はＢフレーム全体で変化し（特に多数の軸スキャンを持つＢフレームに沿って）、反射率信号の対数にほぼ比例し、血流およびバルク運動の合成速度に非線形に関係することに気が付いた。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
そこで本明細書には、ＯＣＴ血管造影におけるバルク運動を除去するための改良されたアルゴリズムが示される。バルク運動除去アルゴリズムは、画像取得中に組織のバルクな運動などが原因で生成された偽の血流信号（非相関）を除去する一方、真の血流信号をＯＣＴＡ内に保存する。
【００２４】
本明細書に記載されたバルク運動アルゴリズムは、バルク運動をより正確にＯＣＴＡ画像から除去する。これにより、血流の信号対雑音比と画像コントラストとが改善される。さらに、本明細書に記載されたバルク運動除去アルゴリズムは、脈管ボクセルと非脈管ボクセルとを正確に分離する。これは今度は、健常人における血管密度の計算の再現性を改善する。新たなアルゴリズムによって特定された脈管ネットワークの連続性は保存され、これは脈管ボクセルが正確に特定されたことを示す。
【００２５】
バルク運動除去アルゴリズムは、バルク運動に誘発された偽の血流信号（非相関）に関する統計を取るために、ＯＣＴＡのＢフレームの各々を、横方向の長さに沿ったセグメントに分割することを含んでよい。従来のアルゴリズムは、Ｂフレームの全体を使用したが、これは均一なバルク運動を持つには大き過ぎる。Ｂフレームをセグメントに分割することにより、分析単位におけるバルク運動がほぼ均一であることが保証される。
【００２６】
追加的に、または代替的に、本明細書に記載されたバルク運動除去アルゴリズムは、回帰型分析によるバルク運動評価のための非脈管Ａ―ラインを選択するために、パーセンタイル分析を使利用してよい。これは、ＯＣＴＡ画像の非脈管部分を自動的に特定するための正確な方法である。
【００２７】
追加的に、または代替的に、バルク運動除去アルゴリズムは、バルク運動に関連する偽の血流信号（非相関）の回帰モデルを使ってよい。特に非脈管と特定されたＡ―ラインにおいて、非相関と対数反射率信号との間で線形回帰が行われてよい。従来のアルゴリズムは「バルク運動信号が対数目盛の反射率に比例する」という事実を取り入れなかった。我々のアルゴリズムは、バルク運動をより正確にモデル化するために、この関係を利用する。
【００２８】
追加的に、または代替的に、バルク運動除去アルゴリズムは、バルク運動信号の回帰モデルと、モデルから逸脱したランダム雑音の評価値とを用いて、非脈管ボクセルを脈管ボクセルから分離してよい。これは、脈管ボクセルを非脈管ボクセルから分離するための、自動化された正確な方法である。従来の方法が分離閾値を与えるために中心窩無血管域を利用するのと異なり、本明細書に記載された方法は、特定の無血管領域に依存することなく、任意の解剖学的領域のスキャンで機能することができる。
【００２９】
追加的に、または代替的に、バルク運動除去アルゴリズムは、非相関信号を速度に関係付ける非線形モデルを用いて、バルク運動速度を脈管ボクセルから減算してよい。実験室での実験では、非相関と速度（血流またはバルク運動に起因する）との関係は線形でなく、非相関は飽和速度より高い安定状態に到達した。従って、バルク運動速度を減算することは、非相関値を直接減算することより正確である。これにより、ＯＣＴＡ画像における関心領域から、より正確に血流指数を計算することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以上のことから、バルク運動除去アルゴリズムは、バルク運動を特定し、定量化し、ＯＣＴＡ信号から減算する一連の処理に従ってよい。図１は、種々の実施形態に従い、ＯＣＴＡにおけるバルク運動を除去する方法１００を示すフローチャートである。１０２で、方法１００は、試料（例えば網膜）のＯＣＴデータセットを取得するステップを含んでよい。ＯＣＴデータセットは、複数のＯＣＴ  Ｂ―スキャンに相当する反射率値を含む。１０４で、方法１００は、試料のＯＣＴＡデータセットを取得するステップを含んでよい。ＯＣＴＡデータセットは、複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンに相当する非相関値を含む。例えば複数のＯＣＴ  Ｂ―スキャンは、同じスキャン位置で取得されてよい。またＯＣＴＡデータセットのＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの非相関値は、同じスキャン位置に関連するＯＣＴ  Ｂ―スキャンの反射率値の間の非相関に相当してよい。
【００３１】
１０６で、方法１００は、複数のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンを、（例えば、横方向長さに沿った）セグメントに分割するステップを含んでよい。いくつかの実施形態では、ＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンは、セグメント化の前に、先ず複数の組織層に分割されてよい。
【００３２】
１０８で、方法１００は、ＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンの個々のセグメント内の非脈管Ａ―ラインを特定するステップを含んでよい。１１０で、方法１００は、ＯＣＴデータセットにおいて、非脈管Ａ―ラインの非相関値と、対応する反射率値の自然対数との間の線形回帰を用いて、各セグメントにおけるバルク運動を評価するステップを含んでよい。いくつかの実施形態では、バルク運動評価は、バルク運動閾値に対応してよい。いくつかの実施形態では、バルク運動閾値は、非相関領域にあってよい。追加的、または代替的に、バルク運動閾値は、反射率領域にあってよい。
【００３３】
１１２で、方法１００は、評価されたバルク運動に基づき、ＯＣＴＡデータセットおよび／またはＯＣＴデータセットの脈管ボクセルを特定するステップを含んでよい。例えば、脈管ボクセルは、バルク運動非相関閾値より大きい値の非相関値を持つＯＣＴＡデータセットのボクセル、および／または、バルク運動反射率閾値より大きい値の反射率値を持つＯＣＴデータセットのボクセルであると特定されてよい。閾値を満たさないボクセルは非脈管であり、バルク運動だけを含むものと考えられてよい。非脈管ボクセルは、ＯＣＴＡデータセットにおいて非相関値がゼロに設定されてよい。
【００３４】
１１４で、方法１００は、評価されたバルク運動速度を、脈管ボクセルで測定された速度から減算するステップを含んでよい。減算は、非相関領域でなく、速度領域で行われてよい。
【００３５】
１１６で、方法１００は、評価されたバルク運動に関して修正された血流画像を生成するステップを含んでよい。例えば前述のように、非脈管ボクセルは、ＯＣＴＡデータセットにおいてゼロに設定されてよい。さらに、バルク運動速度が脈管ボクセルの速度から減算されてよく、その後、修正された非相関値を生成するために、修正された速度が非相関領域に再変換されてよい。代替的に、血流画像は速度領域に表されてもよい。
【００３６】
以下、方法１００の種々の処理の実現例をさらに詳述する。バルク運動除去方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の処理の変形または割愛、および／または、方法１００への処理の追加が可能であることは明らかであろう。さらにいくつかの実施形態では、処理は適切な異なる順序でなされてよい。
【００３７】
（ＯＣＴＡデータセットのセグメント化）
個々のＯＣＴＡ  Ｂ―スキャンをセグメント（例えば、方法１００の処理１０６に従う）に分割する前に、またはその一部として、（網膜、角膜、虹彩などの）組織の前縁および後縁が、網膜層間の境界とともに、ＯＣＴ反射率Ｂフレーム上で特定されてよい。一般原理は、ＯＣＴＡ分析の関心対象の組織層（以後、スラブと呼ぶ）を分離することである。網膜組織の場合スラブは、硝子体液／網膜と網膜／脈絡膜の境界に定義される。ＯＣＴデータセットおよびＯＣＴＡデータセットから得られるスラブに相当するデータは、他の領域に相当するデータから分離されてよい。スラブの特定および／または分離は、方向グラフ探査法（例えば、Ｍ．Ｚｈａｎｇ、Ｊ．Ｗａｎｇ、Ａ．Ｄ．Ｐｅｃｈａｕｅｒ、Ｔ．Ｓ．Ｈｗａｎｇ、Ｓ．Ｓ．Ｇａｏ、Ｌ．Ｌｉｕ、ｅｔ  ａｌ．「黄斑疾患の光コヒーレンストモグラフィ血管造影のための改良された画像処理」 ＢｉｏｍｅｄＯｐｔＥｘｐｒｅｓｓ６（１２）：４６６１−７５（２０１６）。この文献は、参照として本明細書に組み込まれる）により行われてよい。その後、スラブ内の血流信号の最大非相関値を各横位置に割り当てることにより、ｅｎ  ｆａｃｅ―ＯＣＴ血管造影が生成される。網膜脈管ネットワークを表し、バルク運動雑音を含むｅｎ  ｆａｃｅ血管造影の例が、図２に示される。
【００３８】
種々の実施形態において、１０６での方法１００のセグメント化処理は、スラブに相当するＯＣＴＡデータセットのＢ―スキャン（Ｂフレームとも呼ばれる）を、同一サイズの所定の数（例えば５個）のセグメントに分割することを含んでよい。セグメントは、該セグメント内の軸線が、十分短い時間フレーム（一般に１ミリ秒以内）内で、すなわちバルク運動がセグメント内でほぼ一定であると考えられる程度に十分短い時間フレーム内で得られるのに十分な程度小さくてよい。
【００３９】
（非脈管ラインの特定）
方法１００の１０８で、ＯＣＴＡ−Ｂスキャンの個々のセグメント内の非脈管Ａ―ラインが選択される。バルク運動に起因する信号を除去するために、ＯＣＴ信号の反射率とバルク運動との関係は、バルク運動がほぼ一定であると考えられる領域で決定される必要がある。この関係を見出すために、非脈管組織に関連するボクセルのみが選択され、線形回帰解析を実行するために利用される。非脈管ボクセルはスラブの至るところで見出すことができる。しかしその血流信号は、脈管構造の下に位置するボクセルの中に、人工的な大きな非相関値を含む。これは、投影雑音、または非相関尾部としても知られる。従って、バルク運動信号の非相関―反射率の関係を見出すためには、関心スラブ内に脈管構造がまったく存在しないＡ―ラインに含まれるデータを選択することが好ましい。
【００４０】
網膜の非脈管Ａ―ライン（バックグラウンドＡ―ラインとも呼ばれる）は、分析対象のＢフレームの個々のセグメントから選択される。非脈管Ａ―ラインのサブセットの選択は、複数の処理を用いて行われてよい。アルゴリズムは最初に、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影を読み込む。この画像から、大血管の情報を含むＡ―スキャンが認識され、これは確かに血流データを含むものとして除外される。大血管は、モルフォロジー計算やベッセルネスフィルタを適用することで、大きな投影血流信号または大きな血管径により自動的に特定することができる。
【００４１】
大血管を除外した後に残るＡ―スキャンの中から、最大非相関値が当該セグメントのＡ―スキャンの中で最小のもののうち、所定のパーセンテージ（例えば１０％）のものが、非脈管Ａ―スキャンとして特定されてよい。フレームセグメントは、局所的血管密度が９０％を超えない程度に十分大きいことが仮定されている。このパーセンテージは、実験に参加した８人の健常人における、内網膜血管密度のほぼ上限値である。非脈管Ａ―スキャンを特定するこの技術は、パーセンタイル分析と呼んでもよい。
【００４２】
他の実施形態では、非脈管Ａ―スキャンは、網膜中心窩無血管領域といった組織の既知の非脈管領域を特定することにより、あるいは主成分分析法により特定されてもよい。
【００４３】
（回帰分析に基づくバルク運動の評価）
方法１００の１１０で、非脈管Ａ―スキャンの非相関値と、ＯＣＴデータセットにおいて対応する反射率値の自然対数との間の線形回帰を用いて、個々それぞれのセグメント内におけるバルク運動が評価されてよい。前部および後部において実行するために、バルク運動除去アルゴリズムは、非相関と、すでに特定した非脈管（バックグラウンド）Ａ―ラインにおけるボクセルの反射率との関係を見出す。各セグメントで、バルク運動（ＤＢＭ）に起因する血流信号、および選択されたＡ―ラインの反射率（Ｒ）の自然対数が読み込まれ、単一の反射率ベクトルおよび単一の非相関ベクトルに結び付けられる。反射率ベクトルの値は、反射率の昇順にソートされる。非相関ベクトルはこれに従い、１対１対応を保つようにソートされる。いずれのベクトルも、所定の数のビン（例えば２０ビンなどの、５−５０のビン）に分割される。各ビン内の値は、結果として得られるビニングされた反射率ベクトル内の値がすべて等距離にあるように平均化される。
【００４４】
ビニングされた反射率ベクトルと非相関ベクトルとの線形関係を見出すために、線形回帰ルーティンが、すべてのｋ個のフレームセグメントに関して実行される。フィッティングの勾配（ｍｋ）および切片（ｎｋ）が保存される。フィッティング曲線の勾配は、雑音の深刻度とともに増加する（図３Ａ、３Ｂ１、３Ｂ２、３Ｂ３および３Ｃを参照）。この処理で見出された線形関係は、バックグラウンド雑音を除去するとともに、脈管ボクセルからバルク運動を減算するために使われるだろう。この特性により、次の閾値および減算のステップで雑音を選択することができる。
【００４５】
また、各フレームセグメントでビニングされないデータのために、データのフィッティング曲線からのＲＭＳ偏差（ＳＢＭ）が記録されてよい。雑音の深刻度は、より大きなフィッティング勾配に関連付けられてよく、またフィッティング曲線からのより大きなＲＭＳ偏差に関連付けられてもよい。このようにして、ＳＢＭの値は、回帰ルーティンで得られた勾配ｍｋとほぼ線形な関係にあることが示された（図３Ｄ）。ときとして偏差から外れた値が発生するため、第２の線形回帰ステップを実行することが好ましい。これは、閾値処理において各セグメントのＲＭＳ偏差を使うというより、すべてのセグメントのｍｋ値（ＳＢＭ＿ｋ＝ａ＋ｂｍｋ）に対するＲＭＳ偏差値の全体的傾向を見出すためのものである。
【００４６】
（閾値処理）
種々の実施形態において、式１に従って、バックグラウンドバルク運動非相関閾値ＤＴＨが評価される。
【数１】
2018187343.tif 000003
閾値方程式の第１部分（ｍｋＲ＋ｎｋ）は、前述の第ｋセグメントのビニングされた非相関／反射率の回帰から得られる。値Ｒは、ボクセルの反射率値に相当する。ｍｋおよびｎｋはセグメント全体で同一である一方、Ｒはセグメント内のボクセルごとに異なる。閾値方程式の第２部分（１．９６（ａ＋ｂｍｋ））は、前述の第２の回帰処理により算出されたＲＭＳ偏差値であり、第ｋセグメントに対応するｍｋを考慮する。ここで、ａおよびｂはボリューム全体で同一であり、閾値方程式の第２部分はフレームセグメント内のすべてのボクセルに関して同一である。この閾値は、ＯＣＴＡデータセット（体積血流データセット）に適用される。対応するＤＴＨより小さな値の非相関値を持つボクセルは、すべて０に設定される。
【００４７】
従来は、ｅｎ  ｆａｃｅ画像における脈管ピクセルは、中心窩無血管領域（ＦＡＺ）で検出される信号に依存する閾値を設定することにより、バックグラウンドから識別されていた。この閾値スキームは、血管密度の定量化や臨床パラメータに利用することができる。このような方法は、本発明が提案する閾値スキームに比べ、２つの欠点を有する。第１は、ＦＡＺを含まない領域のスキャンに関し、このような閾値は、ＦＡＺの存在する別の領域で取得される必要があるという点である。第２は、定量化の精度が信号強度に依存するという点である。本明細書における閾値スキームでは、バックグラウンド参照を中心窩無血管領域から取得する必要がなく、任意の領域のスキャンで非脈管ボクセルから脈管を特定することができる。
【００４８】
本明細書に記載された閾値処理は、脈管状態をｅｎ  ｆａｃｅ血管造影上に保存した。これは、脈管接続パラメータを用いて評価された。このパラメータは、５より大きいグループ内に含まれる血流ピクセルのパーセンテージによるｅｎ  ｆａｃｅ血管造影の骨格化版で定義される。ｅｎ  ｆａｃｅ−ＯＣＴＡの骨格化は、血管を１ピクセル幅の線に変換するプロセスである。ｅｎ  ｆａｃｅ網膜血管造影は、異なる大きさの脈管構造を含むため（図４Ａ参照）、骨格化は、大血管および毛細血管では別々に行われてもよい。異なる径の血管の骨格化が別々に行われなかった場合、大血管の識別がときに不正確となるだろう（図４Ｂ−４Ｃ参照）。図４Ｂは、骨格化アルゴリズムを、径の異なる血管に別々に適用することによる、オリジナルアルゴリズムの骨格化版を示す。図４Ｃは、同じアルゴリズムを、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影に直接適用することで得られた、不正確な骨格化を示す。左上角の、径がより大きな血管は、ほとんど識別ができない。利用可能な骨格化アルゴリズムがの一例は、Ｒ．Ｍ．Ｈａｒａｌｉｃｋ  ａｎｄ  Ｌ．Ｇ．Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｂｏｔ  Ｖｉｓｉｏｎ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，１９９２）、ｐ．６３０に記載されている。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
本発明者による実験で、８人の健常なボランティアに行われたスキャンにおいて、脈管接続の著しい悪化は観測されなかった（ｐ＞０．１）。
【００５０】
（血流速度修正）
閾値処理後は、脈管ボクセルのみが体積血流データセット内に保存される必要がある。しかしながら、その非相関値は、血球運動の情報以外にバルク運動の情報も含む。従って、より大きなバルク運動に影響されたフレームは、隣接するフレームよりはるかに明るく、バルク運動は非相関値から減算される必要がある。しかしながらバルク運動の効果は、１つのフレームセグメント内のすべての血流ボクセルに関して同一ではない。毛細血管におけるバルク運動の非相関信号に対する寄与は、大血管（ここでは非相関は飽和する（図５Ｂ−５Ｃ参照））における寄与に比べて著しく大きい。
【００５１】
非相関は速度に線形に依存しないため、バルク運動寄与の減算は、非相関領域でなく速度領域で行われる必要がある。この目的のために、本明細書には、バルク運動速度をフレームセグメントから評価する方法が記載される。速度の値は、１つのセグメントの中のすべてのボクセルに関して同一であり、非相関と速度とを式２で関係付ける非線形モデルを用いて評価することができる。
【数２】
2018187343.tif 000004
【００５２】
このモデルの一例では、飽和値Ｄｓａｔが、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影中の血流信号の第９９パーセンタイルの０．９５倍と定義される。Ｄｂｒｏｗｎｉａｎは、そのＤｓａｔに対する割合が過去の報告と同じ値であると仮定して評価される。飽和速度ｖｓａｔは、実験データ（例えば、Ｊ．Ｐ．Ｓｕ、Ｒ．Ｃｈａｎｄｗａｎｉ、Ｓ．Ｓ．Ｇａｏ、Ａ．Ｄ．Ｐｅｃｈａｕｅｒ、Ｍ．Ｚｈａｎｇ、Ｊ．Ｗａｎｇ、Ｙ．Ｊｉａ，Ｄ．Ｈｕａｎｇ,ａｎｄ  Ｇ．Ｌｉｕ、「マイクロ流体チップを用いた光コヒーレントトモグラフィ血管造影の較正」Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ２１、０８６０１５−０８６０１５（２０１６）に記載されたもの。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）を用いて近似されてよい。実験データは、該実験データを取得するために使用されたＯＣＴシステムと現在使われているＯＣＴシステムとの間の、インタースキャン時間の違いが調整されてよい。偏差ＤＢＭ，ｂｌｏｏｄは、血流ボクセルの中央反射率値（図５ＡのＲｂｌｏｏｄ）を用いて、各セグメントで見出されたＤ対Ｒの線形回帰から計算される。
【００５３】
種々の実施形態において、各脈管ボクセルに関して評価される速度ｖ０は、式２のＤＢＭ，ｂｌｏｏｄではなく、各ボクセルの相関値Ｄ０を用いて計算される。その後、セグメントのバルク運動速度ｖＢＭが、各ボクセルで計算された速度から減算される。その後、非線形モデルの逆数を取ることにより（以下の式３参照）、バルク運動の寄与を含まない相関値が取られる。このメカニズムは、高速の血流を表すボクセル（ここでは、バルク運動の非相関値に対する影響は極めて小さい）からの過大な減算を回避する。
【数３】
2018187343.tif 000005
【００５４】
（血流画像の生成）
図６Ａは、オリジナルの（処理を受けていない）黄斑部スキャンのｅｎ  ｆａｃｅ―ＯＣＴ血管造影を示す。図６Ｂは、本明細書に記載されたバルク運動除去アルゴリズムによる処理を受けた後のｅｎ  ｆａｃｅ血管造影を示す。中心窩のクリーンアップの他に、雑音の出現が修正され、毛細血管とバックグラウンドとのコントラストが改善された。
【００５５】
（例）
以下の例は、本明細書に記載された方法を説明するためのものである。本開示の観点から、当業者は、過度の実験を行うことなく、これらの例または開示されたものと異なる例の変形が可能であることを理解するだろう。
【００５６】
（例１  光コヒーレントトモグラフィ血管造影におけるバルク運動を除去するための回帰ベースのアルゴリズムを試験する研究）
【００５７】
（方法）
（データ取得）
健常人の黄斑部および視神経乳頭板の体積ＯＣＴＡスキャンが、広領域２００ｋＨｚ―ＯＣＴシステムを用いて取得された。システムは、中心波長１０４４ｎｍ、チューニング幅１０４ｎｍのチューナブルレーザ（Ａｘｓｕｎ（登録商標）社、米国マサチューセッツ州ビレリカ）を用いた波長掃引光源に基づく。横方向分解能は１２μｍ、軸方向分解能は７．５μｍであり、これは血流画像上では２２．５μｍまで増加する。実験参加者はＯＨＳＵのＣａｓｅｙ眼科研究所で募集され、インフォームド・コンセントが得られた。プロトコルはＯＨＳＵの治験倫理委員会で承認され、治験参加者の取扱に関するヘルシンキ宣言の内容が遵守された。スキャンのパターンは、８５０個のＡ―ラインからなる８００個のＢフレームで構成され、８×６ｍｍ２の領域をカバーする４００個のラスタポジション（ｙ優先）に配置された。各Ｂ―スキャンは４．７５ｍｓで完了した。
【００５８】
（データ処理）
データは、Ｍａｔｌａｂ（登録商標）リリース２０１３（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ（登録商標）社、米国マサチューセッツ州ネイティック）を用いて処理された。断面ＯＣＴ画像が生成され、同じラスタポジションで取得されたＢフレームが平均化された。ＯＣＴＡデータはＳＳＡＤＡアルゴリズムを用いて計算された。硝子体液と内境界膜（ＩＬＭ）との界面、外網状膜（ＯＰＬ）と外顆粒層（ＯＮＬ）との界面、およびブルッフ膜と脈絡膜との界面のセグメント化が、指向性グラフ探査アルゴリズムを用いて自動的に行われた。ＩＬＭとＯＰＬとの間に含まれる領域が、血管形成された内網膜である。ｅｎ  ｆａｃｅ画像は、内網膜スラブ内の血流信号の最大投影によって生成された。セグメント化の誤差は、専門家が手動で修正した。
【００５９】
閾値より大きい値を持つ血流信号の総和を特定することにより、マイクロサッカード雑音に影響されたフレームがｅｎ  ｆａｃｅ―ＯＣＴＡ画像上で認識され、分析から除外された。バルク運動の非相関信号に対する寄与と、局所的反射率との関係が認識された。非相関は速度に線形に依存しないため、バルク運動寄与の減算は、非相関領域でなく速度領域で行われる必要がある。非マイクロサッカードフレームは、局所的反射率が急激に変化しない５つのセグメントに分割された。セグメントは、該セグメント内の軸線が、十分短い時間フレーム（１ミリ秒以内）内で、すなわちバルク運動がセグメント内でほぼ一定であると考えられる程度に十分短い時間フレーム内で得られるのに十分な程度小さい。その後、本明細書に記載された、バルク運動速度をフレームセグメントから評価する方法が実行された。
【００６０】
各セグメントで、内網膜血流ボクセルが存在しないＡ―ラインのグループが選択された。この目的のために、大血管を横切るＡ―ラインが、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影の２値大血管マスクにより最初に特定され、その後の分析から除外された。マスクは、大半の毛細血管ピクセルを除去するための強度閾値、散乱ピクセルをクリーンアップするためのモルフォロジー・オープニング（エロージョンとそれに続くディレーション）、大血管中央部の穴を避けるためのガウシアン畳み込みフィルタ、および最後の２値化ステップを連続的に適用することにより構成された。残ったＡ―ラインの内、非相関信号値が最小となるものから起算して最初の１０パーセントが、非血流ボクセルのみから構成されるものとして選択された。選択された閾値は、実験に参加した健常人における、内網膜血管密度のほぼ上限値である。非相関およびセグメント内で選択された反射率データの自然対数はベクトルに変換され、反射率値の昇順にソートされた。その後ベクトルは同じサイズの２０個のビンに分割され、各ビンにおける非相関値および反射率値は平均化され、新たなベクトルＤｂｉｎ、Ｒｂｉｎが形成された。線形関係Ｄｂｉｎ＝ｆ（Ｒｂｉｎ）における勾配（ｍｋ）および切片（ｎｋ）が特定され、すべてのｋ＝２０００個のセグメントについて記録された。図３Ａ―３Ｃに示されるように、線形フィッティングの勾配は、運動がより活発なフレームほど大きかった。ビニングされないデータのＲＭＳ偏差（ＳＢＭ）もまた、各セグメントで記録された。ボリュームスキャンを形成するすべてのセグメントに関し、偏差ＳＢＭと勾配ｍｋとの関係を得るために、ＳＢＭ＝ａ＋ｂｍｋで表される別の線形フィッティングが行われた（図３Ｄ参照）。その後、第ｋセグメントにおいて、非相関値が式１（以下に再掲）で定義される閾値より小さい値のボクセルは、０に設定された。マイクロサッカード雑音に影響されたフレームでは、Ａ―ラインは選択されず、回帰分析はスキップされ、すべてのボクセルの非相関値はまたも０に設定された。回帰分析のために選択された５個のＡ―ラインより小さいセグメントのフィッティングパラメータは、同じＢフレーム内の隣接するセグメントのパラメータで置き換えられた。
【数１】
2018187343.tif 000006
【００６１】
脈管ボクセルは閾値処理後に存続し、血流信号に対するバルク運動ＤＢＭ，ｂｌｏｏｄの寄与が、フレームセグメント内の血流ボクセルの中央反射率（図５ＡのＲｂｌｏｏｄ）を用いて得られた。バルク運動速度の評価値が、非相関値と実験室の血流ファントム速度とを関連付ける非線形モデルにより計算された（以下に再掲された式２参照）。
【数２】
2018187343.tif 000007
【００６２】
飽和値Ｄｓａｔが、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影中の血流信号の第９９パーセンタイルの０．９５倍として計算された。Ｄｂｒｏｗｎｉａｎは、そのＤｓａｔに対する割合が、Ｊ．Ｐ．Ｓｕ、Ｒ．Ｃｈａｎｄｗａｎｉ、Ｓ．Ｓ．Ｇａｏ、Ａ．Ｄ．Ｐｅｃｈａｕｅｒ、Ｍ．Ｚｈａｎｇ、Ｊ．Ｗａｎｇ、Ｙ．Ｊｉａ，Ｄ．Ｈｕａｎｇ,ａｎｄ  Ｇ．Ｌｉｕ、「マイクロ流体チップを用いた光コヒーレントトモグラフィ血管造影の較正」Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ２１、０８６０１５−０８６０１５（２０１６）に記載された報告と同じ値を保つと仮定して評価された。なおこの文献は、参照により本明細書に組み込まれる。飽和速度ｖｓａｔの値は、上に引用した文献に記載された実験データを用いて、Ａｖａｎｔｉ（登録商標）  ＲＴＶｕｅＸＲ（登録商標）（Ｏｐｔｏｖｕｅ社（登録商標）社、米国カリフォルニア州クレモント）と、本例で使用された広領域システムとの間のインタースキャン時間の違いを調整して近似された。式２はまた、オリジナルの非相関値Ｄ０の各々について速度ｖ０を計算するためにも使われた。非相関の値がＤｓａｔより大きいボクセルは、式２では速度領域に変換できないため、Ｄｓａｔおよびｖｓａｔの値が適用された。算出されたｖＢＭは、すべての脈管ボクセルにおいてｖ０から減算され、式３（以下に再掲）を用いてバルク運動のない非相関Ｄ１が得られた。このメカニズムは、高速の血流を表すボクセル（ここでは、バルク運動の非相関値に対する影響は極めて小さい（図５Ｂ−５Ｃ参照））から過大な減算がされることを回避した。
【数３】
2018187343.tif 000008
【００６３】
例１の実験で使用されたバルク運動除去方法のフロー図が、図７に示される。
【００６４】
（中央値減算アルゴリズムとの比較）
本明細書に記載された回帰ベースのバルク運動除去メカニズムが、先行方法と比較された。この先行研究では、セグメント化された網膜領域の中央非相関値が、上記で定義されたＢフレームセグメント内のすべての網膜ボクセルから減算される。脈管ピクセルをオリジナルの非血流ピクセルと区別するために使われる閾値、および中央値減算血管造影が、ｅｎ  ｆａｃｅ投影の網膜中心窩無血管領域（ＦＡＺ）における非相関から、
【数４】
2018187343.tif 000009
を用いて得られた。ここで、
【数５】
2018187343.tif 000010
およびσは、それぞれ平均値および標準偏差を表す。
【００６５】
（インターＢ―スキャン登録アルゴリズムとの比較）
バルク運動除去へのもう１つのアプローチは、ＯＣＴＡ血流信号を計算する前に、連続するＢ―スキャン間のバルク運動を補償することである。回帰ベースのバルク運動除去アルゴリズムを用いた雑音除去効果を改善するこの前処理ステップの利点とトレードオフとが評価された。
【００６６】
インターＢ―スキャン登録のために、我々は、以下に記載されたものと同様の方法をＳＳＡＤＡに適用した。Ｊ．Ｌｅｅ、Ｖ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ、Ｈ．Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ、ａｎｄ  Ｄ．Ａ．Ｂｏａｓ、「齧歯類の大脳皮質における動的位相分解能光コヒーレントトモグラフィ画像の動き補正」ＯｐｔＥｘｐｒｅｓｓ  １９、２１２５８−２１２７０（２０１１）。この文献は、参照により本明細書に組み込まれる。簡単にいえば、最初にＯＣＴ画像が、横（ｘ）方向および軸（ｚ）方向における２つの因子を用いて、アップサンプルされた。反復的ルーティンが、第２Ｂ―スキャンの２つ方向への剛体変位を用いて各位置で取得された、２つのＢ―スキャンのＯＣＴ信号の相互相関を最大化する。最適なシフトを見出した後、これが、スペクトル分割によって生成された１１個のペアの各々の第２ＯＣＴ画像に適用された。このスペクトル分割は、例えば以下に記載される。Ｓ．Ｓ．Ｇａｏ、Ｇ．Ｌｉｕ、Ｄ．Ｈｕａｎｇ、ａｎｄ  Ｙ．Ｊｉａ「スペクトル光コヒーレントトモグラフィシステムにおける分割スペクトル強度非相関血管造影アルゴリズムの最適化」ＯｐｔＬｅｔｔ  ４０、２３０５−２３０８（２０１５）。最後にＯＣＴ画像がダウンサンプルされ、強度非相関信号が計算された。
【００６７】
（画像品質評価）
オリジナルデータを処理した後、セグメント化された網膜スラブ内に残る平均ＦＡＺ信号のパーセンテージを用いて、バルク運動減算の効果が評価された。
【００６８】
傍中心窩の信号対雑音比（ＳＮＲ）が、式４を用いて計算された。傍中心窩環は中心窩と中心が同じであり、外径２．５ｍｍ、内径０．６ｍｍを有する。
【数６】
2018187343.tif 000011
【００６９】
ｅｎ  ｆａｃｅ投影に関する血管密度が、傍中心窩内において脈管ピクセルで占められた領域のパーセンテージとして定義された。その変数係数が、インタースキャン血管密度再現性を評価するために使われた。
【００７０】
式５で表されるＲＭＳ画像コントラストが、ｅｎ  ｆａｃｅ血流画像の標準偏差として定義された。
【数７】
2018187343.tif 000012
【００７１】
バルク運動を除去した後の脈管状態の保存状況が、脈管接続性によって評価された。この脈管接続性は、ｅｎ  ｆａｃｅ血管造影の骨格化版で、５より大きいグループに含まれる血流ピクセルのパーセンテージを用いて定義される。ｅｎ  ｆａｃｅ―ＯＣＴＡの骨格化は、血管を１ピクセル幅の線に変換するプロセスである。これは、Ｍａｔｌａｂの画像処理ツールボックスに含まれるｂｗｍｏｒｐｈ機能を用いて行われた。この機能は、２値画像上で認識された対象の境界上にあるピクセルを、対象が一定となるまで反復的に除去するアルゴリズムに基づく。ｅｎ  ｆａｃｅ網膜血管造影は、異なる大きさの脈管構造を含むため（図４Ａ参照）、骨格化は大血管および毛細血管において別々に行われた。異なる径の血管の骨格化が別々に行われなかった場合、大血管の識別がときに不正確となるだろう（図４Ｂ−４Ｃ参照）。
【００７２】
対になった試料ｔ−テストのｐ値により、結果の統計的重要性が評価された。
【００７３】
（結果）
８名の健常人の視神経乳頭板および黄斑部が画像化された。マイクロサッカード雑音を含む傍中心窩環を横切るスキャンが本アルゴリズムにより処理されたが、定量的分析からは割愛された。
【００７４】
マイクロサッカード雑音を含むＡ―ラインおよび大血管を認識することに成功した（図８Ａ）。各セグメントで選択されたバックグラウンドＡ―ラインは、脈管情報を含むものを除外した（図８Ｃ）。隣接するセグメントからフィッティングパラメータが取得されるべきセグメントは、得られるバックグラウンドＡ―ラインが少ないため、全体で３％を超えることはなかった。選択されたＡ―ラインを含まないセグメントは、マイクロサッカード雑音として位置づけられた。
【００７５】
バルク運動バックグラウンド信号の変化は、ｅｎ  ｆａｃｅ画像上の中庸なバルク運動に影響された広領域フレームを簡単に検査することにより観測することができた（図９Ａ）。フィッティングパラメータはＢ―スキャンに沿って大きく変化し（図９Ｂ）、セグメントの分割が局所的反射率の変化の影響を低減することに役立つことを示した。これにより、より正確なバルク運動除去が可能となった。
【００７６】
ＦＡＺにおけるバックグラウンド信号およびバルク運動雑音フレームは、閾値処理により効果的に除去することができた（図１０Ａ−１０Ｃ）。これにより、毛細血管とバックグラウンドとのコントラストが改善された。その後、雑音ラインに含まれ脈管ピクセルがより明るく現れる部分が、バルク運動速度減算のステップにより修正された（図１０Ｄ）。（非マイクロサッカードの）雑音フレームに現れた脈管ボクセルからより大きな減算が行われ、飽和に近い非相関値を持つ血流ボクセルでより小さい減算が行われた（図１０Ｅ）。
【００７７】
従来の中央値減算アルゴリズムに比べ（表１参照）、本明細書に記載された回帰ベースのバルク運動除去アルゴリズムは、より大きな割合の雑音をＦＡＺから除去した。これにより、血管密度計測の再現性がより大きく改善され、血流検知においてより良好な信号対雑音比が得られ、より良好なＲＭＳコントラストが得られた。２つの方法は、同じ脈管連続性を保存した。中央値減算とオリジナル血管造影の間にＲＭＳコントラストの改善は見られなかったが（ｐ＞０．０５）、回帰ベースの減算後は著しい改善が見られた。オリジナルからの血管密度の著しい減少は、回帰ベースのバルク運動除去アルゴリズム後に観測されなかった（ｐ＝０．０６８７）。ＣＰＵ上で、中央値ベースアルゴリズムのランニングタイムは４．６秒であり、回帰ベースアルゴリズムのランニングタイムは２０．３秒だった。２つのバルク運動除去方法の品質面の比較が、黄斑部および視神経乳頭板のｅｎ  ｆａｃｅ血管造影について図１１Ａ１−１１Ａ７および１１Ｂ１−１１Ｂ７に、１つの代表的な断面Ｂフレームについて図１２Ａ−１２Ｅに示される。
【表１】
2018187343.tif 000013
【００７８】
インターＢ―スキャン登録による前補償は、バルク運動除去アルゴリズムの雑音除去効果を改善するのに役立つ（図１３Ｄ対１３Ｂを参照）。このステップの追加により、フレームごとの生データ処理時間は、ＣＰＵ上で平均９秒増加した。明るい雑音は、インターＢ―スキャンだけでは完全には除去できず、脈管ピクセルを特定するためには依然としてバックグラウンド閾値が必要だった。前補償が単純な閾値処理だけでは血管密度の局所的反射率依存性を除去することができなかった一方、本明細書で提案された回帰ベースの閾値処理は、脈管ピクセルの正しい分布を与えた。さらに、得られた画像における毛細血管とバックグラウンドとのコントラストは、前補償が実装されなかった場合に比べやや劣化した。
【００７９】
（議論）
従来、バルク運動のＳＳＡＤＡ信号内血流信号に対する寄与を修正することは、中央値減算アルゴリズムを用いて行われた。このアルゴリズムは、実際のバルク運動のバックグラウンドを過小評価し、脈管ボクセルの非相関の飽和を無視していた。本明細書に記載された新たな回帰ベースのバルク運動除去方法は、バルク運動除去の精度を増し、画像品質を改善し、血管密度定量化の再現性を改善する一方、脈管状態を保存する。これは、明るい線の雑音を低減することにより画像解釈を改善し、血管密度の定量化をより正確にする可能性がある。さらに中央値減算アルゴリズムと異なり、脈管をバックグラウンドから認識するとき、ＦＡＺのような無血管領域を参照する必要がない。これにより、網膜黄斑（視神経頭など）および前部セグメント外部のスキャン上での血管密度計算が可能となる。回帰ベースのバルク運動除去アルゴリズムはＳＳＡＤＡのために示されるが、潜在的には他のＯＣＴＡ実装、例えばスペックル偏差や光マイクロ血管造影などにも適用可能である。
【００８０】
バルク運動除去アルゴリズムは、以下のような他の特性を含む。すなわち、（１）バックグラウンド非相関値と参照曲線との間の回帰分析、（２）反射率に依存する閾値、および（３）バルク運動を含まない非相関値を得るための、バルク運動速度の脈管ボクセルからの減算、である。閾値処理とｖＢＭ評価はいずれも、線形回帰ルーティンの精度に依存する。線形回帰ルーティンは、バックグラウンドＡ―ラインのみが選択されることを前提とする。もし誤って実際の血流信号を含むボクセルが選択されると、大きな反射率ボクセルでより大きな血流信号が生成される原因となるだろう。これは、フィッティング曲線勾配の過大評価につながる。これにより、より大きな減算値、血管密度の過小評価、および脈管状態の悪化が生じる。本例では、健常人の黄斑のスキャンの平均血管密度が９０％を超えないことを仮定して、大血管のマスクが除去された後で、より小さな血流信号を持つＡ―ラインの最初の１０％が選択された。この仮定は血流ボクセルの数を過小評価している。視神経乳頭板のスキャンでは、大きな血管密度を持つ領域では、Ｂフレーム全体に含まれるＡ―ラインの最初の５％が選択された。回帰分析の前にボクセル値をビンに平均化することは、時折発生する外れ値に起因する不正確さを最小化するのに役立った。
【００８１】
ＳＳＡＤＡの前にインターＢ―スキャン登録を実行するだけでは、固定閾値処理に伴う欠点を修正することはできなかった。他方、回帰ベースのアルゴリズムを実行するだけで、より高い成功率でかつ短時間に、脈管構造をバックグラウンドから認識することができた。もし毛細血管コントラストの保存または改善のためにインターＢ―スキャン登録を最適化できれば、ＢＭ除去効果をさらに改善するための追加的ステップとなり得るだろう。
【００８２】
このアルゴリズムは、バルク運動バックグラウンドおよび弱強度雑音を除去するために、単一スキャンで入手可能な情報を利用する。しかしながら、マイクロサッカード雑音がＯＣＴＡに広く分布している場合は、医療シナリオにおいてより多数のスキャン登録が必要となることが避けられないだろう。商用システムでは、マイクロサッカード運動が記録されることを防ぐための、様々な形態のリアルタイム追跡が導入されてきた。しかしマイクロサッカードの前または後のフレーム間ドリフトは修正されずに残り、真に雑音を含まないＯＣＴＡのためには、依然として少なくとも２つのボリュームが登録されることを必要とする。
【００８３】
要約すると本例は、バルク運動のバックグラウンドおよび脈管の非相関に対する寄与を、脈管状態に影響を及ぼすことなく正確に除去する方法を示した。この方法は、バルク運動非相関の、バックグラウンドボクセルの反射率信号に対する依存性を見出し、反射率に依存する閾値ステップによりバックグラウンドを除去し、非相関と速度との間の非線形モデルによって計算されたバルク運動速度値を減算し、最後にバルク運動を含まない非相関値を得る。回帰ベースのバルク運動除去アルゴリズムは、従来の中央値減算アルゴリズムに比べ、画像品質、血管密度測定再現性、およびバルク運動雑音除去の精度を改善した。ＯＣＴＡの前のＯＣＴインターＢ―スキャン登録による前補償は、視覚的雑音の除去効果を改善した一方、処理時間を増加させ、毛細血管−バックグラウンドのコントラストを低下させた。回帰ベースのアルゴリズムは、非相関の反射率信号に対する依存性を考慮するため、信号強度が血管特定に及ぼす影響を低減する可能性を示す。さらにこのアルゴリズムは、無血管の参照領域を必要とすることなく、血流ボクセルを特定するために用いることができる。最後にこのアルゴリズムは、３次元のＯＣＴＡデータセットのボクセル上の血流信号を修正するため、毛細血管血流指標の定量化精度と、投影分解されたＯＣＴＡ上の画像品質とを改善することができるだろう。
【００８４】
（例２  バルク運動除去のためのＯＣＴ血管造影画像処理システム）
図１４は、種々の実施形態に従い、ＯＣＴ血管造影画像処理システム１４００の一例を模式的に示す。システム１４００は、ＯＣＴシステム１４０２と、１つ以上のプロセッサまたは計算システム１４０４とを備える。ＯＣＴシステム１４０２は、ＯＣＴ干渉写真を備えるＯＣＴ画像を取得するように構成される。プロセッサまたは計算システム１４０４は、本明細書に記載された種々の処理ルーティンを実行するように構成される。ＯＣＴシステム１４００は、ＯＣＴ血管造影応用に好適なＯＣＴシステム、例えば波長掃引光源ＯＣＴシステムやスペクトル領域ＯＣＴシステムを備えてよい。
【００８５】
種々の実施形態で、ＯＣＴシステムは、操作者が様々な処理を実行できるように適応されてよい。例えばＯＣＴシステムは、操作者が、本明細書に記載された方法の様々な要素を、設定および／または起動できるように適応されてよい。いくつかの実施形態では、ＯＣＴシステムは、例えば試料上のスキャン動作結果のレポートを含む種々の情報のレポートを生成するように、またはこれらが生成される原因となるように適応されてよい。
【００８６】
表示装置を備えるＯＣＴシステムの実施形態では、データおよび／またはその他の情報が操作者のために表示されてよい。いくつかの実施形態では、表示装置は、（例えばタッチスクリーン、アイコンの作動、ジョイスティックやノブなどの入力装置の操作によって）入力を受信するように適用されてよい。いくつかの場合入力は、１つ以上のプロセッサと（能動的および／または受動的に）通信されてよい。種々の実施形態で、データおよび／または情報は表示されてよく、操作者はこれに応答して情報を入力してよい。
【００８７】
いくつかの実施形態では、前述の方法およびプロセスは、１つ以上のコンピュータを含む計算システムに結び付けられてよい。特に本明細書に記載された方法およびプロセスは、コンピュータアプリケーション、コンピュータサービス、コンピュータＡＰＩ、コンピュータライブラリ、および／またはその他のコンピュータプログラムプロダクトとして実行されてよい。
【００８８】
図１５は、本明細書に記載された１つ以上の方法および／またはプロセスを実行することのできる、限定されない計算装置１５００を模式的に示す。例えば計算装置１５００は、前述のシステム１４００に含まれるプロセッサを表してよく、ＯＣＴシステムまたはＯＣＴ画像取得装置と操作的に結合されるか、通信するか、それに組み込まれるかしてよい。計算装置１５００は簡略化した形で示されている。本開示の範囲から逸脱することなく、仮想的に任意のコンピュータアーキテクチャが使用されてよいことは理解されるべきである。別の実施形態では、計算装置１５００は、マイクロコンピュータ、統合コンピュータ回路、プリント回路基板（ＰＣＢ）、マイクロチップ、メインフレームコンピュータ、サーバコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレットコンピュータ、ホームエンターテイメントコンピュータ、ネットワークコンピューティングデバイス、モバイルコンピューティングデバイス、モバイル通信デバイス、ゲームデバイス等の形を取ってもよい。
【００８９】
計算装置１５００は、論理サブシステム１５０２と、データ保持サブシステム１５０４とを含む。選択的に計算装置１５００は、表示サブシステム１５０６、通信サブシステム１５０８、画像化サブシステム１５１０、および／またはその他の図１５に示されない部品などを含んでよい。選択的に計算装置１５００はまた、手動起動ボタン、スイッチ、キーボード、マウス、ゲームコントローラ、カメラ、マイクロホン、および／またはタッチスクリーンなどのユーザ入力装置を含んでよい。
【００９０】
論理サブシステム１５０２は、１つ以上の機械読み取り可能な命令を実行するように構成された物理装置を、１つ以上含んでよい。例えば論理サブシステムは、１つ以上のアプリケーション、サービス、プログラム、ルーティン、ライブラリ、オブジェクト、コンポーネント、データ構造、その他の論理構成等の一部である１つ以上の命令を実行するように構成されてよい。このような命令は、タスクの実行、データタイプの実装、１つ以上のデバイスの状態変化、その他の所望の結果への到達のために実行されてよい。
【００９１】
論理サブシステムは、ソフトウェア命令を実行するために構成されたプロセッサを１つ以上含んでよい。例えばこの１つ以上のプロセッサは、本明細書に記載された種々の動作を実行するようにプログラムされた物理回路を備えてよい。追加的に、または代替的に、論理サブシステムは、ハードウェアまたはファームウェア命令を実行するように構成された、１つ以上のハードウェアまたはファームウェア論理装置を含んでよい。論理サブシステムのプロセッサはシングルコアまたはマルチコアであってよく、そこで実行されるプログラムは並行または分散処理であるように構成されてよい。選択的に論旨サブシステムは、遠隔に配置されるおよび／または連携処理のために構成される２つ以上の装置に分散される個々のコンポーネントを含んでよい。論理サブシステムの１つ以上の態様は仮想化されてよく、クラウドコンピューティング構成内に配置された遠隔アクセス可能なネットワークコンピューティングデバイスを用いて実行されてよい。
【００９２】
データ保持サブシステム１５０４は、データ、および／または、本明細書に記載された方法およびプロセスを実現するために論理サブシステムによって実行される命令を保持するように構成された、１つ以上の物理的な非一過性の装置を含んでよい。このような方法およびプロセスが実現されるとき、データ保持サブシステム１５０４の状態は変化してよい（例えば、別のデータを保持するなど）。
【００９３】
データ保持サブシステム１５０４は、取り外し可能媒体および／または組み込み装置を含んでよい。特にデータ保持サブシステム１５０４は、光記憶デバイス（例えばＣＤ（登録商標）、ＤＶＤ（登録商標）、ＨＤ−ＤＶＤ（登録商標）、Ｂｌｕ−Ｒａｙ（登録商標）ディスク等）、半導体記憶デバイス（例えばＲＡＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等）および／または磁気記憶デバイス（例えばハードディスクドライブ、フロッピー（登録商標）ディスクドライブ、テープドライブ、ＭＲＡＭ等）を含んでよい。データ保持サブシステム１５０４は、揮発性、非揮発性、動的、静的、読み込み／書き込み、リードオンリー、ランダムアクセス、シーケンシャルアクセス、ロケーションアドレス可能、ファイルアドレス可能、コンテンツアドレス可能といった特性１つ以上を備えるデバイスを含んでよい。いくつかの実施形態では、論理サブシステム１５０２とデータ保持サブシステム１５０４とは、特定用途向け集積回路やシステムオンチップといった１つ以上の共通の装置に一体化されてよい。
【００９４】
図１５はまた、取り外し可能コンピュータ読み取り可能ストレージメディア１５１２の形態を取るデータ保持サブシステムの態様を示す。取り外し可能コンピュータ読み取り可能ストレージメディア１５１２は、データ、および／または、本明細書に記載された方法およびプロセスを実現するために実行可能な命令を、記録および／または伝達するために使われてよい。特に取り外し可能コンピュータ読み取り可能ストレージメディア１５１２は、ＣＤ、ＤＶＤ、ＨＤ−ＤＶＤ、Ｂｌｕ−Ｒａｙディスク、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリカード、ＵＳＢ記憶デバイス、および／またはフロッピーディスクの形を取ってよい。
【００９５】
表示サブシステム１５０６が含まれる場合、これは、データ保持サブシステム１５０４に保持されたデータを視覚的に表示するために使われてよい。本明細書に記載された方法およびプロセスがデータ保持サブシステムに保持されたデータを変更し、従ってデータ保持サブシステムの状態を変更するとともに、表示サブシステム１５０６は同様に変化し、内在するデータの変化を視覚的に表示する。表示サブシステム１５０６は、仮想的に任意のタイプの技術を使用する表示装置を１つ以上含んでよい。このような表示装置は、論理サブシステム１５０２および／またはデータ保持サブシステム１５０４と共通の筐体内で結合されてもよく、またこのような表示装置は周辺表示装置であってもよい。
【００９６】
通信サブシステム１５０８が含まれる場合、これは、計算装置１５００を、１つ以上の他の計算装置に通信可能に結合させるように構成されてよい。通信サブシステム１５０８は、１つ以上の異なる通信プロトコルに適合する有線および／または無線の通信装置を含んでよい。限定されない例として、通信サブシステムは、無線電話ネットワーク、無線ローカルエリアネットワーク、有線ローカルエリアネットワーク、無線ワイドエリアネットワーク、有線ワイドエリアネットワーク等を介した通信のために構成されてよい。いくつかの実施形態では、通信サブシステムにより、計算装置１５００が、メッセージをインターネット等経由で他の装置へおよび／または他の装置から送信および／または受信できるようになってよい。
【００９７】
画像化サブシステム１５１０が含まれる場合、これは、計算装置１５００と通信可能な種々のセンサまたは画像化装置から、任意の好適な画像データを取得および／または処理するために使われてよい。例えば画像化サブシステム１５１０は、前述のＯＣＴシステム１４０２のようなＯＣＴシステムの一部として、干渉写真のようなＯＣＴ画像データを取得するように構成されてよい。画像化サブシステム１５１０は、論理サブシステム１５０２および／またはデータ保持サブシステム１５０４と共通の筐体内で結合されてもよく、またこのような画像化サブシステムは周辺画像化装置を備えてもよい。画像化サブシステムから受信されたデータは例えば、データ保持サブシステム１５０４および／または取り外し可能コンピュータ読み取り可能ストレージメディア１５１２で保持されてよい。
【００９８】
本明細書には、追加的な説明および種々の実施形態を示す図面を含む追加的な文献が添付されている。これらの文献は本開示の一部をなす。
【００９９】
本明細書に記載された構成および／またはアプローチは本質的に例示的なものであり、多くの変形が可能であるがゆえに、これらの特定の実施形態または実施例は限定的意味を意図していないことを理解されたい。本明細書に記載された特定のルーティンまたは方法は、１つ以上の任意の数の処理戦略を表し得る。従って、記載された種々の動作は、説明されたシーケンスでも、別のシーケンスでも、並行動作でも、あるときは割愛されても実行可能である。同様に、前述のプロセスの順序が変更されてもよい。
【０１００】
本開示の主題は、本明細書に記載された種々のプロセス、システム、構成、その他の特性、機能、動作、および／または性質に関するあらゆる新規かつ非自明な組み合わせとサブコンビネーション、ならびにそれらの均等の範囲すべてを含む。
【図１】
2018187343.tif 000014
【図２】
2018187343.tif 000015
【図３Ａ】
2018187343.tif 000016
【図３Ｂ】
2018187343.tif 000017
【図３Ｃ】
2018187343.tif 000018
【図３Ｄ】
2018187343.tif 000019
【図４】
2018187343.tif 000020
【図５】
2018187343.tif 000021
【図６】
2018187343.tif 000022
【図７】
2018187343.tif 000023
【図８】
2018187343.tif 000024
【図９Ａ】
2018187343.tif 000025
【図９Ｂ】
2018187343.tif 000026
【図１０】
2018187343.tif 000027
【図１１Ａ】
2018187343.tif 000028
【図１１Ｂ】
2018187343.tif 000029
【図１２】
2018187343.tif 000030
【図１３】
2018187343.tif 000031
【図１４】
2018187343.tif 000032
【図１５】
2018187343.tif 000033
【外国語明細書】
2018187343000001.pdf