(57)【要約】【課題】不快な味のマスキングと溶出性の改善の両立が可能な医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊錠と、医薬組成物粒子の製造方法を提供する。【解決の手段】医薬組成物粒子は、ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する薬物層と、水溶性のゲル化膨潤物質を含有するゲル化膨潤物質層と、水不溶性物質を含有して薬物層とゲル化膨潤物質層とを被覆する外層とを備える。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する薬物層と、
水溶性のゲル化膨潤物質を含有するゲル化膨潤物質層と、
水不溶性物質を含有して前記薬物層と前記ゲル化膨潤物質層とを被覆する外層とを備える、医薬組成物粒子。
【請求項２】
前記薬物層はソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子であり、
前記ゲル化膨潤物質層は水溶性のゲル化膨潤物質を含有して前記核粒子の外側を被覆する中間層であり、
前記外層は水不溶性物質を含有して前記中間層の外側を被覆する外層である、請求項１に記載の医薬組成物粒子。
【請求項３】
前記ゲル化膨潤物質層は水溶性のゲル化膨潤物質を含有する核粒子であり、
前記薬物層はソリフェナシン及び／又はその塩を含有して前記核粒子の外側を被覆する中間層であり、
前記外層は水不溶性物質を含有して前記中間層の外側を被覆する外層である、請求項１に記載の医薬組成物粒子。
【請求項４】
前記外層は、前記水不溶性物質を前記外層の全重量の５０重量％以上含有する、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子。
【請求項５】
前記ゲル化膨潤物質は、膨潤力（Ｓ）の値が５００以上である、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子。
【請求項６】
前記ゲル化膨潤物質は、２％水溶液の２５℃における粘度が４ｍＰａ・ｓ以上である、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子。
【請求項７】
前記外層の被覆量は、前記核粒子に中間層が被覆された中間層被覆粒子に対して５重量％以上５０重量％以下である、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子。
【請求項８】
前記ソリフェナシン及び／又はその塩は、非晶質体である、請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子。
【請求項９】
請求項１から請求項８でのいずれか１項に記載の医薬組成物粒子を含む口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、
前記粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、
薬物を含有する核粒子に前記懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して前記核粒子の外側に中間層を形成する中間層形成工程と、
前記中間層の外側に水不溶性物質を被覆して外層を形成する外層形成工程とを含む、医薬組成物粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒はエタノールである、請求項１０に記載の医薬組成物粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には経口投与用の医薬組成物粒子およびそれを含む口腔内崩壊錠と、医薬組成物粒子の製造方法に関し、特定的には、不快な味のマスキングと溶出性の改善のために放出制御可能な経口投与用の医薬組成物粒子およびそれを含む口腔内崩壊錠と、医薬組成物粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
顆粒剤・細粒剤・散剤等の経口医薬組成物粒子は、錠剤やカプセル剤よりサイズが小さいため、錠剤・カプセル剤の嚥下が困難な患者でも服用が容易な剤形である。また近年、患者や病院に対して利便性を高めた剤形が注目されている。中でも口腔内崩壊錠は水なしでも服用することができ嚥下が容易、経管投与に向いた製剤というような高い利便性を有していることから、口腔内崩壊錠に製するための微粒子の製造方法にいろいろな工夫がなされつつある。
【０００３】
医薬組成物粒子、特に平均粒子径が４００μｍ以下の微粒子は、それより大きい微粒子と比較して、重量当たりの表面積が大きい。そのため、口腔内の水に接触する面積が大きく、粒子内への水の浸入速度が速いので、服用後薬物が口腔内で速やかに放出される傾向が強い。このことは種々の問題を引き起こす場合がある。例えば口腔内で薬物が吸収される場合には、口腔内で速やかに放出された薬物が副作用や薬効の個体間差の発現等の問題を引き起こすこともあると考えられる。また、薬物が不快な味を有する場合、口腔内で速やかに放出された薬物が、患者に強い不快感を与え、服用コンプライアンスを著しく低下させることが考えられる。コハク酸ソリフェナシンは、極めて強い苦味と収斂性を有する薬物のひとつであり、口腔内崩壊錠とするためにはこれらの問題がある。
【０００４】
これらの問題を発生させないためには、コハク酸ソリフェナシン含有の経口医薬組成物粒子において、一定時間口腔内でのコハク酸ソリフェナシンの放出を抑制することが必要である。口腔内にコハク酸ソリフェナシン含有の組成物粒子が存在する一定時間、コハク酸ソリフェナシンの放出を抑制することによって、不快な味を遮蔽することができるし、また、副作用や薬効の個体間差の発現等の問題を回避することができる。
【０００５】
一方、コハク酸ソリフェナシンが十分な薬効を発現するためには、経口医薬組成物粒子からコハク酸ソリフェナシンが放出され、十分な量が体内に吸収される必要がある。内服された製剤は時間と共に消化管を移動していくが、一般的に薬物は消化管上部で吸収されることが多い。
【０００６】
これらを考慮すると、経口医薬組成物粒子からの薬物放出を一定時間抑制した後は、
医薬組成物粒子をできるだけ速やかに崩壊させ、コハク酸ソリフェナシンを速やかに放出させて消化管上部で吸収させることが望まれる。
【０００７】
従って、コハク酸ソリフェナシンの不快な味の遮蔽、口腔内での吸収回避などの目的を達成するためには、口腔内で一定時間コハク酸ソリフェナシンの放出を抑制する必要があると同時に、消化管内においては、経口医薬組成物粒子から速やかにコハク酸ソリフェナシンが放出されることが肝要である。また、コハク酸ソリフェナシンの特性に合わせ、口腔内でコハク酸ソリフェナシンの放出が始まる時間と内服後のコハク酸ソリフェナシンの放出時間の最適な組み合わせを考慮して医薬組成物粒子を設計することが非常に重要である。
【０００８】
その最適な組み合わせを実現させるためには、初期のコハク酸ソリフェナシン放出を抑制する時間（以下、「ラグタイム」ともいう。）をコハク酸ソリフェナシン製剤の特性に応じて任意にコントロールでき、かつ、内服後は一定時間経過後にコハク酸ソリフェナシンを目的とする速度で放出させる医薬組成物粒子設計が求められる。つまり、口腔内でのコハク酸ソリフェナシン放出時間の抑制と生体内でのコハク酸ソリフェナシン放出スピードの組み合わせを自在にコントロールする技術が求められている。
【０００９】
また、利便性という意味で注目度が増している口腔内崩壊錠においては、不快な味の遮蔽などを目的として薬物放出を制御した医薬組成物粒子を含有させる工夫がなされている。しかし、この口腔内崩壊錠に含有させる医薬組成物粒子は、口腔内でのザラツキ感を低減するために、顆粒剤・細粒剤・散剤等の経口医薬組成物粒子よりサイズを更に小さくし、平均粒子径を４００μｍ以下、好ましくは３００μｍ以下にする必要がある。ただし、医薬組成物粒子のサイズを小さくするに伴い、薬物が必要以上に速やかに放出される傾向が強くなる。そのため、口腔内での薬物放出時間の抑制と生体内での薬物放出スピードの組み合わせを自在にコントロールするためには非常に高度な製剤化工夫が要求される。実際に、このような微小な経口医薬組成物粒子において、「初期薬物放出の抑制（ラグタイムのコントロール）」と「その後の速やかな薬物放出」を同時に満たすことは、一般的な製剤化方法では非常に困難であった。
【００１０】
通常、粒子からの薬物放出を制御することによって不快な味を遮蔽する手法として、粒子に対し種々の皮膜を被覆する方法が用いられる。例えば、不快な味を有する薬物を含有する粒子に対して水不溶性高分子を被覆する場合、粒子内部への水の浸入が抑制されることにより、粒子内部の薬物の放出が制限され、不快な味の遮蔽は達成される。
【００１１】
しかしながら、この手法では、粒子内に水が浸入しても、水不溶性高分子で構成された皮膜は壊れず、薬物の放出速度が抑制されたままとなる。そのため、ラグタイム後の速やかな薬物放出を達成することができない。そこで、速やかな薬物の放出を達成すべく皮膜量を低減させると、初期の薬物放出を抑制できず、不快な味を遮蔽することができなくなる。つまり、薬物含有粒子を水不溶性高分子で被覆するだけでは、「初期薬物放出の抑制」と「その後の速やかな薬物放出」を同時に満たすことはできない。
【００１２】
そのため、例えば国際公開ＷＯ０２／９６３９２号（特許文献１）に記載されているように、初期の薬物放出抑制とその後の速やかな薬物放出を同時に満たす方法として、水不溶性高分子と水溶性高分子の混合皮膜を被覆する方法がある。特許文献１に記載の薬剤では、皮膜中の水溶性高分子が溶解するまでは水の粒子内部への侵入が抑制され、薬物放出を抑制することができ不快な味を遮蔽することが期待される。
【００１３】
消化管内での薬物の放出をより確実にする目的で、例えば特開２００７−６３２６３号公報（特許文献２）に記載されているように、水不溶性高分子として胃溶性高分子や腸溶性高分子を粒子に被覆する手法がある。
【００１４】
また、特開２００８−２１４３３４号公報（特許文献３）には、皮膜の崩壊度を改善する目的で、水不溶性高分子とともに崩壊剤および凝集防止剤を併用する方法が記載されている。特開２００８−２６０７１２号公報（特許文献４）には、酸性物質あるいは塩基性物質を併用する方法、特開２０１１−０６３６２７号公報（特許文献５）には、糖類を併用する方法が記載されている。
【００１５】
特開２０００−１９１５１９号公報（特許文献６）では、薬物を含有する核粒子に対して２層の被覆層を被覆した速放性粒状物を開示している。水不溶性物質と水溶性物質の混合皮膜の上に第２層として水溶性物質を被覆することで初期薬物溶出を抑制することが開示されている。
【００１６】
また、特開２０１１−２２５４６８号公報（特許文献７）には、崩壊剤として汎用されている水膨潤性物質を配合して製した担体を核粒子とし、該担体の周囲に形成された薬物を含有する有効成分層、および該有効成分層の周囲に胃溶性ポリマーを含有する被覆層を形成させた粒子状医薬組成物が記載されている。特開平３−１３０２１４号公報（特許文献８）には、不快な味の薬物および水膨潤性物質からなる核とその周囲をエチルセルロースと水溶性物質の混合物で被覆した速放性製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／９６３９２号
【特許文献２】特開２００７−６３２６３号公報
【特許文献３】特開２００８−２１４３３４号公報
【特許文献４】特開２００８−２６０７１２号公報
【特許文献５】特開２０１１−０６３６２７号公報
【特許文献６】特開２０００−１９１５１９号公報
【特許文献７】特開２０１１−２２５４６８号公報
【特許文献８】特開平３−１３０２１４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
しかしながら、特許文献１に記載の薬剤では、皮膜中の水溶性高分子が溶け出したあとは、皮膜に細孔が形成され薬物を通過させる水路ができることになるが、不快な味の遮蔽が充分な処方あるいは厚みの皮膜においては、速やかな薬物放出が達成される程度に十分な水路を形成させることはできない。したがって、例えば「初期薬物放出の抑制」を解決するために、被覆量を増加させてラグタイム延長を図った場合、ラグタイム後の速やかな薬物放出を達成することができない。また、速やかな薬物放出を達成させるために混合皮膜中の水溶性高分子の量を増加させた場合、初期の薬物の放出速度の抑制が困難になるため、ラグタイムを形成するまで被覆量を増加させることとなり、やはり速やかな薬物放出を達成できなくなる。つまり、水不溶性物質と水溶性物質の混合皮膜の被覆であっても、ラグタイムのコントロールと速やかな溶出速度を同時に達成させることは、実際にはほとんどの場合不可能である。
【００１９】
また、特許文献２〜５に記載の方法によっても、ラグタイムを充分にすれば、目的とする速やかな薬物放出が得られず、不快な味の遮蔽が達成できない。このように、１層の被覆を行うだけでは、２つの課題を同時に解決することは困難である。
【００２０】
また、特許文献６に記載されているような、水溶性物質のみで長いラグタイムを実現させることは困難である。なお、特許文献６では、ラグタイムのコントロールに関しては何ら述べられていない。
【００２１】
特許文献７，８は、それぞれ、製法上粒子径が揃った粒子の収率に問題がある、１５分後の薬物溶出量が５５％程度で必ずしも速やかな薬物放出とはいえない、不快な味の遮蔽時間が３０秒程度で十分とはいえない、などの問題を有している。また、薬物が比較的溶出しないラグタイムについては言及されていない。
【００２２】
このように、崩壊剤などのただ単に水で膨れる水膨潤性物質による内核を利用した従来の苦味遮蔽法、水不溶性物質と水溶性物質の混合物を利用した皮膜剤による苦味遮蔽法では、ラグタイム形成と、所望のラグタイム経過後の速やかなソリフェナシン及び／又はその塩の放出を両立させられない。
【００２３】
そこで、本発明の目的は、不快な味の遮蔽と溶出性の改善の両立が可能な医薬組成物粒子、すなわち、ソリフェナシン及び／又はその塩を口腔内で溶出させない十分な長さのラグタイムを有し、かつ、ラグタイムの後には速やかなソリフェナシン及び／又はその塩の放出をさせることが可能であって、さらに、目的に応じてラグタイムの長さを制御することが可能な経口投与用の医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者らは、この課題を解決するために鋭意検討を行った。その結果、医薬組成物粒子を多層構造とし、粒子状組成物の中心部をソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子とし、中間層にゲル化膨潤性物質による被覆層を設けるか、または、水溶性のゲル化膨潤物質を含有する核粒子とし、中間層にソリフェナシン及び／又はその塩を含有する被覆層を設け、最外層に、水浸入量制御層として水不溶性成分を含む外層を被覆した多層構造の医薬組成物粒子は、口の中では全く不快な味を感じない十分なラグタイムを有し、ラグタイム後の速やかな薬物放出を実現させることが可能で、かつ各被覆層の被覆量や成分を変化させることによって、ラグタイムの長さを２〜１０分程度にコントロール可能であることを見出した。
【００２５】
本発明の特筆すべき特徴は、吸水してゲル化膨潤する中間層または核粒子にある。崩壊剤のように単に水を吸って膨れる水膨潤性物質を利用した公知の苦味遮蔽微粒子の製剤化法では、上述のように不快な味の満足な遮蔽は達成されていない。そこで本発明者らは、水を吸収しゲル化膨潤し糊状に変性して容積が肥大化する水溶性のゲル化膨潤物質を中間層または核粒子として含ませ、さらに水不溶性高分子を含有する外層を被覆する方法を見出した。
【００２６】
以上の知見に基づいて、本発明は次のように構成される。すなわち、本発明に従った医薬組成物粒子は、ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する薬物層と、水溶性のゲル化膨潤物質を含有するゲル化膨潤物質層と、水不溶性物質を含有して薬物層とゲル化膨潤物質層とを被覆する外層とを備える。
【００２７】
また、本発明に従った医薬組成物粒子においては、薬物層はソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子であり、ゲル化膨潤物質層は水溶性のゲル化膨潤物質を含有して核粒子の外側を被覆する中間層であり、外層は水不溶性物質を含有して中間層の外側を被覆する外層であることが好ましい。
【００２８】
本発明をこのように構成した場合、医薬組成物粒子からの薬物溶出の詳細は次の通りである。口腔内の水は、水不溶性物質を含む外層を通って少しずつ粒子内部へ浸入する。内部へ侵入した水は、中間層のゲル化膨潤物質を糊状にゲル化膨潤させる。このゲル化膨潤に要する時間がラグタイムとなる。吸水したゲル化膨潤物質は、粘性の強いゲルとなり、かつ、容積が増大する。その結果、ゲル化膨潤物質は、外層を押し広げ、外層を薄膜化させる、外層に亀裂や破壊を発生させるなどの膜変形を生じさせ、水中へ拡散する。ゲル化膨潤物質は、一時的にはゲル化するものの、その後は速やかに水に溶解し、水中に分散するので、ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子の表面が容易に露出し、ソリフェナシン及び／又はその塩の速やかな放出が達成される。
【００２９】
本発明をこのように構成した場合、後に詳述するように、外層の成分と被覆量、および／または、中間層の成分を調整することによって、ラグタイムを制御することができる。
【００３０】
本発明者らの鋭意検討の結果、中間層の量は内部のソリフェナシン及び／又はその塩の放出速度に大きな影響を及ぼさないことがわかったため、中間層の被覆量をある程度多くすることによって、確実なラグタイムを設定できることがわかった。一方、外層の量や厚みを増加させても、中間層の吸水膨潤と肥大化によって外層の薄膜化や亀裂、破裂を生じさせるので、ラグタイム後の薬物放出速度は低下しないことがわかった。
【００３１】
そこで、例えば、１〜２分間以上口腔内で形状を保持することが可能な外層を形成すれば、医薬組成物粒子は少なくとも１〜２分間は口腔内で崩壊せず、その結果、少なくとも１〜２分間は不快な味を遮蔽することができる。この１〜２分間のラグタイムの間に外層を通して粒子内部に水が浸入し、胃内移行後数分〜１０分間程度で上述の中間層の膨潤による外層の薄膜化や亀裂、破壊が生じる。こうしてラグタイムの制御と速やかな薬物放出とを両立することができる。
【００３２】
このようにして、不快な味のマスキングと溶出性の改善の両立が可能な医薬組成物粒子、すなわち、ソリフェナシン及び／又はその塩を口腔内で溶出させない十分な長さのラグタイムを有し、かつ、ラグタイムの後には速やかな薬物放出をさせることが可能であって、さらに、目的に応じてラグタイムの長さを制御することが可能な経口投与用の医薬組成物粒子を提供することができる。
【００３３】
また、本発明に従った医薬組成物粒子においては、ゲル化膨潤物質層は水溶性のゲル化膨潤物質を含有する核粒子であり、薬物層はソリフェナシン及び／又はその塩を含有して核粒子の外側を被覆する中間層であり、外層は水不溶性物質を含有して中間層の外側を被覆する外層であることが好ましい。
【００３４】
本発明をこのように構成した場合、医薬組成物粒子からの薬物溶出の詳細は次の通りである。口腔内の水は、水不溶性物質を含む外層を通って少しずつ粒子内部へ浸入する。内部へ侵入した水は、ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する中間層を通過し、中間層よりも吸水性の高い水溶性のゲル化膨潤物質を含む核粒子まで浸入し、核粒子を糊状にゲル化膨潤させる。核粒子が糊状にゲル化膨潤する間、医薬組成物粒子の内部から外部への水の移行が制限されるため、このゲル化膨潤に要する時間がラグタイムとなる。吸水したゲル化膨潤物質は、粘性の強いゲルとなり、かつ、容積が増大する。その結果、ゲル化膨潤物質は、中間層と外層を押し広げ、外層を薄膜化させる、外層に亀裂や破壊を発生させるなどの膜変形を生じさせ、中間層のソリフェナシン及び／又はその塩を水中へ拡散させて、ソリフェナシン及び／又はその塩の速やかな放出が達成される。
【００３５】
本発明をこのように構成した場合、後に詳述するように、外層の成分と被覆量、および／または、核粒子の成分と量を調整することによって、ラグタイムを制御することができる。
【００３６】
本発明者らの鋭意検討の結果、核粒子内のゲル化膨潤物質の量は中間層内のソリフェナシン及び／又はその塩の放出速度に大きな影響を及ぼさないことがわかったため、ゲル化膨潤物質の含有量をある程度多くすることによって、確実なラグタイムを設定できることがわかった。一方、外層の量や厚みを増加させても、核粒子の吸水膨潤と肥大化によって外層の薄膜化や亀裂、破裂を生じさせるので、ラグタイム後の薬物放出速度は低下しないことがわかった。
【００３７】
そこで、例えば、１〜２分間以上口腔内で形状を保持することが可能な外層を形成すれば、医薬組成物粒子は少なくとも１〜２分間は口腔内で崩壊せず、その結果、少なくとも１〜２分間は不快な味を遮蔽することができる。この１〜２分間のラグタイムの間に外層を通して粒子内部に水が浸入し、胃内移行後数分〜１０分間程度で上述の中間層の膨潤による外層の薄膜化や亀裂、破壊が生じる。こうしてラグタイムの制御と速やかな薬物放出とを両立することができる。
【００３８】
このようにして、不快な味のマスキングと溶出性の改善の両立が可能な医薬組成物粒子、すなわち、ソリフェナシン及び／又はその塩を口腔内で溶出させない十分な長さのラグタイムを有し、かつ、ラグタイムの後には速やかな薬物放出をさせることが可能であって、さらに、目的に応じてラグタイムの長さを制御することが可能な経口投与用の医薬組成物粒子を提供することができる。
【００３９】
また、本発明に従った医薬組成物粒子の外層は、外層の全重量の３０重量％以上の水不溶性物質を含有することが好ましく、５０重量％以上を含有することがより好ましい。
【００４０】
本願においては、ゲル化膨潤物質の膨潤力を次のように定義する。すなわち、ゲル化膨潤物質と水を混合して、２５℃における粘度が１９００〜２１００ｍＰａ・ｓの水飴状の粘性の高い溶液となるときの、ゲル化膨潤物質１００（重量部）に対する水の配合量（重量部）を、ゲル化膨潤物質の膨潤力（Ｓ）と定義する。そして、本発明に従った医薬組成物粒子において中間層に含有されるゲル化膨潤物質は、この膨潤力の値（Ｓ値）が５００以上となるゲル化膨潤物質であることが好ましく、１０００以上であることがより好ましい。
【００４１】
また、本発明に従った医薬組成物粒子においては、ゲル化膨潤物質は、２％水溶液の２５℃における粘度が４ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。
【００４２】
また、本発明に従った医薬組成物粒子においては、外層の被覆量は、核粒子に中間層が被覆された中間層被覆粒子に対して５重量％以上５０重量％以下であることが好ましい。
【００４３】
また、本発明に従った医薬組成物粒子においては、ソリフェナシン及び／又はその塩は、非晶質体であることが好ましい。
【００４４】
本発明に従った口腔内崩壊錠は、上記のいずれかの医薬組成物粒子を含む。
【００４５】
本発明に従った医薬組成物粒子の製造方法は、例えば、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、薬物を含有する核粒子に懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して核粒子の外側に中間層を形成する中間層形成工程と、中間層の外側に水不溶性物質を被覆して外層を形成する外層形成工程とを含むことが好ましい。
【００４６】
また、本発明に従った医薬組成物粒子の製造方法においては、有機溶媒はエタノールであることが好ましい。
【００４７】
ゲル化膨潤物質は水に溶解するとき糊状になるため、ソリフェナシン及び／又はその塩にまとわりついてソリフェナシン及び／又はその塩の速放出性を阻害する、造粒やコーティング操作には使用できない、繊維質であるため容易に微粉砕できず粒子のコーティング用材料には不向きである場合がある。また、ゲル化膨潤物質を水に低濃度に溶解させると、コーティングに長時間を要する場合がある。そのため、ゲル化膨潤物質を主体として実質上球形の微粒子核を製造することや微粒子への被覆を行うことは製剤学的に至難であると考えられていた。本発明者らは、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に微粉砕し、これを例えばエタノールのような有機溶剤に懸濁した溶液を用いることによって、ゲル化膨潤物質を中間層に用いることができることを見出した。特に、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に微粉砕することによって、均質なフィルム状に被覆されるため、ラグタイム後、ゲル化膨潤物質が水中に速やかに分散し、核粒子を速やかに水中に露出させられると考えられる。
【００４８】
このようにして、不快な味のマスキングと溶出性の改善の両立が可能な医薬組成物粒子、すなわち、ソリフェナシン及び／又はその塩を口腔内で溶出させない十分な長さのラグタイムを有し、かつ、ラグタイムの後には速やかな薬物放出をさせることが可能であって、さらに、目的に応じてラグタイムの長さを制御することが可能な経口投与用の医薬組成物粒子の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、本発明の実施形態を説明する。
【００５０】
本発明における「医薬組成物粒子」とは、種々の経口投与剤形に供しうるソリフェナシン及び／又はその塩を含有粒子状組成物を意味する。
【００５１】
本発明における「薬物放出を抑制する」、あるいは「初期薬物溶出の抑制」とは、口腔内を想定した試験液を用いた溶出試験において、薬物（ソリフェナシン及び／又はその塩）の溶出率を０〜１５％に抑制することを意味し、以下、薬物溶出率がその範囲にある時間を「ラグタイム」という。
【００５２】
本発明の医薬組成物粒子は、ソリフェナシン及び／又はその塩を結晶及び／又は非晶質体のいずれの形態で含んでいても差し支えはない。ソリフェナシンの塩は、薬学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属との塩、エチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。薬学的に許容される塩は、有機酸との塩であることが好ましく、有機酸との塩のうち、コハク酸を用いることがより好ましい。また、ソリフェナシン及び／又はその塩は、これらの無水物であってもよく。水和物等の溶媒和物であってもよい。
【００５３】
本発明の粒子を口腔内に一定時間留めおいた場合、外層を通して唾液が粒子中へ移行しゲル化膨潤物質が膨潤する。９００ｍＬの溶出試験液中においては２分でゲル化膨潤物質が軟化し少しずつ溶けて内部の薬物が０〜１５％溶出する粒子であっても、口腔内に存在する少量の唾液では、ゲル化膨潤物質が外層の内部でゲル化して粘土状になるに止まり口腔内へ拡散する状態にならず、当然粒子内部の薬物の口腔内への拡散も生じず、口腔内の苦味は遮蔽される。
【００５４】
本発明者等の知見によれば、医薬組成物粒子を服用する際に、１〜２分薬物の不快な味を遮蔽するためには、約２分のラグタイムが必要である。本発明による医薬組成物粒子の場合も、上記の溶出試験における溶出率を満たせば、薬物の不快な味の遮蔽は達成される。なお、５０ｒｐｍでの試験時において、ゲル化膨潤物質が粒子の外層に露出した場合、その粘性のため溶出試験用容器の丸底部分に粒子同士が凝集・堆積して薬物が放出され難くなる。そのため、その事象が出現するサンプルに関しては、凝集や堆積を防止するために１００ｒｐｍで試験を実施した。
【００５５】
また、本発明における「薬物（ソリフェナシン及び／又はその塩）を速やかに放出する」、あるいは「速やかな薬物放出」という表現は、十分な薬効発現を期待する薬物放出条件を意味する。すなわち、消化管液を想定した試験液を用いた溶出試験において、試験開始６０分後の薬物溶出率が９０％以上であることが少なくとも必要であり、より速放性が求められる場合は試験開始３０分後の薬物溶出率が８０％以上であることが望ましい。この溶出試験において薬物溶出率が上記に達しない場合には、薬物の消化管上部での吸収が低下し、十分な薬効発現が期待できないことを意味する。
【００５６】
本発明における「不快な味」とは、具体的には苦味、渋味、えぐ味、酸味、収斂味、辛味などを意味する。
【００５７】
本発明において、「口腔内を想定した試験液」としては、口腔内のｐＨが弱酸性であるという知見により、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８リン酸緩衝液）を用いた。「消化管液を想定した試験液」としては、胃内ｐＨの変動を考慮した日本薬局方崩壊試験第１液（ｐＨ１．２塩酸緩衝液）、あるいは溶出試験第２液を用いた。
【００５８】
以下に本発明の医薬組成物粒子の構成などに関して説明する。
【００５９】
本発明における「薬物層」とは、ソリフェナシン及び／又はその塩を含む層を指し、医薬組成物粒子の核となる粒子を指す場合もある。
【００６０】
本発明における「ゲル化膨潤物質層」とは、ゲル化膨潤物質を含む層を指し、医薬組成物粒子の核となる粒子を指す場合もある。
【００６１】
本発明における「ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子」とは、ソリフェナシン及び／又はその塩のみからなる粒子、あるいはソリフェナシン及び／又はその塩と１種または２種以上の添加物からなる粒子を意味し、ソリフェナシン及びその塩を含有しない核にソリフェナシン及び／又はその塩を被覆したものも含める。
【００６２】
本発明における「水溶性のゲル化膨潤物質を含有して核粒子の外側を被覆する中間層」とは、薬物を含有する核粒子と、外層の間に存在し、１種または２種以上のゲル化膨潤物質を含有する被覆層を意味する。中間層は、ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子に直接被覆することが可能である。またラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分を、１層または２層以上の被覆層として、予めソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子に被覆した後、中間層を被覆してもよい。中間層は、ゲル化膨潤物質を必須構成成分として形成されるが、ゲル化膨潤物質は２種以上を混合して用いてもよい。また、中間層を２層に分けて被覆することも自由である。
【００６３】
本発明における「ゲル化膨潤物質を含有する核粒子」とは、ゲル化膨潤物質のみからなる粒子、あるいはゲル化膨潤物質と１種または２種以上の添加物からなる粒子を意味し、ゲル化膨潤物質を含有しない核にゲル化膨潤物質を被覆したものも含める。核粒子には、ゲル化膨潤物質が２種以上混合して用いられてもよく、ゲル化膨潤物質が複数の層として形成されて核粒子を構成してもよい。
【００６４】
本発明に用いるゲル化膨潤物質としては、吸水し糊状にゲル化し膨潤する物質であることが肝要で、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロース）、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、カラギーナン、グァーガム、タラガム、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、タマリンドシードガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、または、ポリビニルアルコールを一部とした共重合体などがある。これらのゲル化膨潤物質の１種または２種以上を用いて中間層として被覆する。
【００６５】
これらのゲル化膨潤物質は水に溶解して糊状になり粘性の高い溶液となるため、水を溶剤として用いての粒子個々への被覆操作は基本的には不可能である。そこで、例えば、ゲル化膨潤物質を１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下の平均粒子径に粉砕したものを、エタノールなどの有機溶媒中に懸濁して、核粒子に被覆する。この際、懸濁を阻害しない範囲で有機溶媒に水を配合すること、及びゲル化膨潤物質の付着をよくする目的で被覆用の結合剤として汎用されるヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、マクロゴール、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルなどの結合剤を同時に処方し、溶解するなどして使用することは自由である。なお、ゲル化膨潤物質が被覆できるのであれば製造方法は限定されない。
【００６６】
また、中間層に用いるゲル化膨潤物質の溶解速度などを調整する目的で、マンニトール、エリスリトール、キシリトールなどの糖類あるいは糖アルコール類、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸類などを中間層に配合して被覆することは自由である。
【００６７】
上記したゲル化膨潤物質に関しては、その粘度と膨潤力において、品目間差並びにグレード間差が非常に大きいため、中間層中のゲル化膨潤物質の配合量および薬物含有核粒子への中間層の被覆量については、一概には言及できない。しかしながら、敢えて述べれば、中間層中のゲル化膨潤物質の配合量は２０％以上、好ましくは４０％以上であることが好ましい。また、中間層の被覆量については、薬物を含有する核粒子に対して５重量％以上、特に１０重量％以上であることが好ましく、７５重量％以下、特に６０重量％以下であることが好ましい。被覆量が５重量％より低い場合には、十分な長さのラグタイムを形成することができないことが懸念される。
【００６８】
本発明における「ソリフェナシン及び／又はその塩を含有して核粒子の外側を被覆する中間層」とは、ゲル化膨潤物質を含有する核粒子と、外層の間に存在し、薬物と１種または２種以上の添加物からなる被覆層として形成される。添加剤は、典型的には、薬物の粒子の結合性を高めるために配合される結合剤であり、必要に応じて、糖類や崩壊剤等の溶解速度改善剤等を含有させることは自由である。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、エチルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本発明における「外層」とは、１種または２種以上の水不溶性物質からなる被覆層であり、１種または２種以上の導水性調整物質を含んでもよい層であって、ゲル化膨潤物質による中間層を被覆したものに対して、更に被覆する。外層は、医薬組成物粒子内部への水の浸入速度を制御することで、中間層の吸水ゲル化膨潤速度を調整してラグタイムを形成させる。
【００７０】
外層は、中間層の上に直接被覆してもよいし、ラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分を、１層または２層以上の被覆層として、中間層の上に被覆した後、被覆してもよい。外層の上に、ラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分を、１層または２層以上の被覆層として被覆してもよい。また、外層は水の浸入速度を制御することが目的であるから、その制御目的に応じて１層であってもよく、２層以上の複数層であっても差し支えはない。
【００７１】
外層を形成させるために用いる水不溶性物質は、水の浸入速度を制御するために外層に配される必須成分の１つであり、水に溶けにくい、極めて溶けにくい、ほとんど溶けないとされる溶解性を有する。具体的には、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（水分散液）、メタクリル酸コポリマーＳ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、乾燥乳状白ラック、セラック、ゼイン、ステアリン酸などの高級脂肪酸、セタノールやステアリルアルコールなどの高級アルコール、カルナウバロウやミツロウやパラフィンなどの融点が３０〜１２０℃の低融点物質、ショ糖脂肪酸エステルなどの高級脂肪酸と多価アルコールのエステル、カスターワックスなどの油に水素を添加して得た脂肪、合成ワックス、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水不溶性物質はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。また、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチルなどの可塑剤を混合して用いることも自由である。
【００７２】
また、外層を形成する際、水不溶性物質に導水性調整物質として水溶性物質、親水性物質などを配合することができる。ここでいう導水性調整物質とは、水の浸入速度と浸入量を調節するために、水不溶性物質と共に外層に配合する成分であり、水に溶けやすい成分や、崩壊剤等の親水性で水を通過させやすい成分である。具体的に本発明の外層における導水性調整物質を例示すると、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイド、グリシンやアラニンなどのアミノ酸、グリチルリチン酸などの甘味剤、デキストリンや乳糖などの糖類、マンニトールやキシリトールなどの糖アルコール、結晶セルロース、クロスポビドン、クエン酸トリエチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、また、導水性調整物質はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００７３】
本発明の外層における水不溶性物質と導水性調整物質の組成比は、薬物の物性や吸収部位、製剤の種類などの目的に応じ、目的達成のために適した比率が選択される。なお、本発明の医薬組成物粒子においては、外層の水透過性が高い場合（水不溶性物質とともに配合する導水性物質の配合量が多い場合）、中間層に被覆するゲル化膨潤物質が、外層の細孔を通して口腔内に迅速に露出し、その粘性のために粒子が口腔内で固まり口腔内粘膜への貼り付きが発生する場合がある。したがって、外層中の水不溶性物質の含有量は、３０重量％以上であることが好ましく、より好ましくは５０重量％以上、特に、５０重量％を超える量であることが好ましい。また、水不溶性物質の割合が３０重量％より低い場合には、医薬組成物粒子内部への水浸入速度を十分に制御することができず、十分な長さのラグタイムを形成することができないことが懸念される。
【００７４】
本発明における外層の被覆量についても、本発明の目的を達成するのに適した量が選択される。具体的には、核粒子に中間層を被覆した中間層被覆粒子に対して、５重量％以上、特に７重量％以上であることが好ましく、また、５０重量％以下、特に好ましくは３０重量％以下であることが好ましい。被覆量が５重量％より低い場合には、医薬組成物粒子表面への被覆が均一に行われない場合があり、かつ外層が極めて薄いため、医薬組成物粒子内部への水浸入速度を十分に制御することができない場合があり、十分な長さのラグタイムを形成することができない場合があるとともに、口腔内への粒子の付着現象が生じる恐れがある。また被覆量が多すぎる場合には、ラグタイム後の速やかな薬物放出が達成されない場合がある。
【００７５】
医薬組成物粒子中のソリフェナシン及び／又はその塩の配合量は特に制限されない。好ましくは医薬組成物粒子全体の０．５重量％以上が好ましく、また、８０重量％以下、特に７０重量％以下、さらに６０重量％以下であることが好ましい。ただし、ここに示したソリフェナシン及び／又はその塩の配合量は本発明に適用できうる一例であり、限定的に解釈されるべきではない。
【００７６】
本発明に従った医薬組成物粒子の粒径は、最長径が２ｍｍ以下であることが好ましい。医薬組成物粒子の形状が球に近似できる場合、平均粒子径が２ｍｍ以下であることが好ましい。また医薬組成物粒子が球以外の形状の場合、平均最長径が２ｍｍ以下であることが好ましい。
【００７７】
本発明に従った不快味を遮蔽した医薬組成物粒子は、口腔内で比較的長い時間滞留される口腔内崩壊錠用の微粒子として特に有用である。本発明に従った医薬組成物粒子は、口腔内崩壊錠に含有される場合は、口腔内でのザラツキ感を低減させるために、好ましくは平均粒子径は３５０μｍ以下に調製される。医薬組成物粒子のより好ましい平均粒子径は５０〜３５０μｍであり、さらに好ましくは７０〜３００μｍである。
【００７８】
本発明の医薬組成物粒子は、慣用される添加物として使用される各種医薬添加剤を使用して製造することができることは言うまでもない。医薬添加剤としては、例えば、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤、安定(化)剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、溶解補助剤、流動化剤、緩衝剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
本発明の医薬組成物粒子は、そのまま必要量を配合して種々の経口投与医薬組成物の形態に製することができる。ここでいう製剤とは、散剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、ドライシロップ剤などである。散剤や顆粒は、該製剤化用微粒子をそのまま配合して混合するだけでも製剤化が可能な場合もある。最近注目されている口腔内崩壊錠にする場合、該製剤化用微粒子を配合して製剤化法を工夫することが必要である。
【００８０】
次に、本発明の医薬組成物粒子の製造方法を説明する。
【００８１】
本発明の医薬組成物粒子の第１の製造方法は、ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子に、中間層および外層を被覆して製する。ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子としては、ソリフェナシン及び／又はその塩のみからなる粒子を用いることもできるし、公知の技術を用いて、ソリフェナシン及び／又はその塩と１種または２種以上の添加物からなる粒子を製造し、その粒子を用いてもよい。ソリフェナシン及び／又はその塩と添加物からなる粒子は、例えばソリフェナシン及び／又はその塩と適当な賦形剤 (例えば結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン等)とを混合し、必要に応じて結合剤を溶解した溶液を添加し、造粒し、整粒、乾燥して製造してもよい。また、流動層コーティング装置などにより、適当な核となる添加物粒子(例えば結晶セルロース(粒)、精製白糖球状粒子、マンニトール球状粒子等)に、薬物と結合剤などを溶解または分散した液を噴霧して製してもよい。
【００８２】
ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子に中間層を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、薬物を含有する核粒子を流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被覆成分を含有する液は、必須成分などを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製されるが、これらの溶媒は適宜混合して用いることも可能である。なお、これらの層の被覆方法については、湿式法に限定されるものではないことは言うまでもない。
【００８３】
医薬組成物粒子を口腔内崩壊錠の製造に用いる場合には、医薬組成物粒子の平均粒子径は、通常１００〜２００μｍ程度であることが望まれる。実質上球形の核粒子が球形状を保ったままで中間層と外層が被覆されて１００〜２００μｍ程度にされるためには、被覆に用いる溶液中に懸濁して使用する物質の平均粒子径は被被覆粒子の１０分の１以下の粒子径であることが必要である。したがって、中間層に含まれるゲル化膨潤物質の平均粒子径は１５μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１０μｍ以下、最も好ましくは７μｍ以下である。
【００８４】
しかしながら、ゲル化膨潤物質は繊維質であるため粉砕し難く、容易に微細化することはできない。そこで、本発明者らが粉砕方法に関して鋭意検討を行ったところ、ジェットミルによる粉砕で目的とする粒子径に効率よく粉砕できることを見出した。また、湿式解砕法によっても効率よく粉砕することができることを見出した。
【００８５】
中間層が被覆された中間層被覆粒子に外層を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、薬物を含有する核粒子を流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被覆成分を含有する液は、必須成分などを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製されるが、これらの溶媒は適宜混合して用いることも可能であり、例えば溶媒として水のみを用いてもかまわない。なお、これらの層の被覆方法については、湿式法に限定されるものではないことは言うまでもない。
【００８６】
以上のように、本発明に従った医薬組成物粒子の第１の製造方法は、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、ソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子に懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して核粒子の外側に中間層を形成する中間層形成工程と、中間層の外側に水不溶性物質を被覆して外層を形成する外層形成工程とを含むことが好ましい。
【００８７】
また、有機溶媒はエタノールであることが好ましい。
【００８８】
本発明の医薬組成物粒子の第２の製造方法は、ゲル化膨潤物質を含有する核粒子に、薬物を含有する中間層および外層を被覆して製する。
【００８９】
核粒子として、ゲル化膨潤物質のみを用いる場合には、ゲル化膨潤物質単味の粒子は市場から調達可能であるので、この粒子を篩過するなどして粒子径を揃え、例えば平均粒子径５０〜３００μｍ程度に揃えたものをそのまま核粒子として用いることが好ましい。ただし、ゲル化膨潤物質単独、あるいはゲル化膨潤物質と１種または２種以上の添加剤からなる粒子を製造して核粒子として用いることも自由であることは言うまでもない。
【００９０】
核粒子として、ゲル化膨潤物質を含有しない粒子（核）にゲル化膨潤物質を被覆したものを用いる場合には、核粒子にゲル化膨潤物質の平均粒子径は１５μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１０μｍ以下である。核粒子の製造方法の一例は、ゲル化膨潤物質を平均粒子径１５μｍ以下に粉砕する粉砕工程と、粉砕工程で粉砕されたゲル化膨潤物質を有機溶媒に懸濁して懸濁液を得る懸濁工程と、ゲル化膨潤物質を含有しない核に懸濁工程で得られた懸濁液を噴霧して核の外側にゲル化膨潤物質の層を形成する工程とを含む。懸濁工程で使用される有機溶媒はエタノールであることが好ましく、懸濁を阻害しない範囲で水を配合してもよく、結合剤として汎用されるヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、マクロゴール、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルなどの結合剤を同時に処方し、溶解するなどして使用することは自由である。もちろん、水のみを溶剤として用い、製剤化法を工夫することができることは言うまでもない。
【００９１】
核粒子にソリフェナシン及び／又はその塩を含有する中間層を被覆する方法、または、中間層に水不溶性高分子を含有する外層を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、被覆対象となる核粒子または中間層被覆粒子を流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被覆成分を含有する液は、必須成分などを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製されるが、これらの溶媒は適宜混合して用いることも可能である。なお、これらの層の被覆方法については、湿式法に限定されるものではないことは言うまでもない。
【００９２】
以下に本発明の医薬組成物粒子を含有する口腔内崩壊錠に関して説明する。
【００９３】
本発明で言う口腔内崩壊錠とは、口腔内において、錠剤が一定時間内、好ましくは１分以内、より好ましくは４５秒以内に崩壊する錠剤に類する製剤を意味する。例えば特開２０１２−２４０９１７号公報、特許第４０１９３７４号公報、特許第３７４６１６７号公報などに開示される医薬組成物粒子を含有させた口腔内崩壊錠が挙げられる。それらと同じように、本発明の医薬組成物粒子を、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などとともに口腔内崩壊錠にすることができる。
【００９４】
具体的に製法を例示すれば、（１）医薬組成物粒子をそのまま糖又は糖アルコール類や選択された崩壊剤とともに混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、（２）医薬組成物粒子を糖又は糖アルコール類や選抜した崩壊剤などと混合し結合剤溶液で造粒して製した粒子に、適切なその他の錠剤用添加剤を混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、（３）医薬組成物粒子に成形性の低い糖類を混合し、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧し被覆及び／または造粒したものを低圧圧縮成形した後、加湿、乾燥して錠剤に製する方法など、いろいろな製法がある。なお、医薬組成物粒子を配合した口腔内崩壊錠の場合、粒子の破壊、錠剤の硬度、崩壊性、含量均一性などへの特別な配慮が必要で、口腔内崩壊錠の製造方法については、ここで述べた方法に限定するべきではなく、鋳型法、湿式成形乾燥法など、錠剤化に際していかなる方法が採用されても差し支えはない。
【００９５】
製剤化用微粒子、すなわち、医薬組成物粒子の錠剤中の配合量は、錠剤重量に対して５重量％以上８５重量％以下が好ましく、より好ましくは５重量％以上７０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以上７０重量％以下であるが、これに限定されるべきものではない。医薬組成物粒子の配合量が８５重量％より多い場合、錠剤、特に口腔内崩壊錠としての強度や溶解特性が達成されないことが懸念される場合がある。
【００９６】
本発明による口腔内崩壊錠は、本発明の医薬組成物粒子を配合するほか、錠剤の製造に通常用いられる一般的な添加剤を配合して製造することができる。賦形剤としては、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖などの糖又は糖アルコール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどを用いることができる。結合剤としては、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなど通常の結合剤であれば制限されない。崩壊剤としては、通常用いられる、例えばカルメロース、クロスポビドン、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いることができる。また、製剤中に、甘味剤、矯味剤などを配合して、服用感を向上させることも自由である。
【実施例】
【００９７】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００９８】
実験に用いた製剤原料は次の通りである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ，粘度：３ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：４３４，信越化学工業）、カルメロースナトリウム（セロゲンＰＲ−Ｓ，粘度：２８ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：１１０１．１１，第一工業製薬）、カルメロースナトリウム（セロゲンＦ−ＳＣ，粘度：４００ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：２０７３．９１，第一工業製薬）、カルメロースナトリウム（ブラノース７Ｍ１Ｆ―ＰＨ，平均粒子径２４５μｍ，粘度：１００ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：１６２４．１４，アシュランド）、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩＬ−６，粘度：６７ｍＰａ・ｓ＊），Ｓ値：２２２５．５８，キミカ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ，粘度：６〜１０ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：５８９．６７，日本曹達）、エチルセルロース（エトセルＳＴＤ７，ダウ・ケミカル）、タルク（ＦＬ１０８，富士タルク）、結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ１０２，旭化成ケミカルズ）、結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ２０３，旭化成ケミカルズ）、Ｄ−マンニトール（１６０Ｃ，ロケットジャパン）、Ｄ−マンニトール（マンニットＱ，三菱商事フードテック）、結晶セルロース（ＫＧ−８０２，旭化成ケミカルズ）、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０，Ａｓｈｌａｎｄ）、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）、酒石酸（和光純薬工業）。なお、＊）で表示した粘度は１％液の粘度であり、その他は２％液の粘度である。
【００９９】
［参考例１］
各種のゲル化膨潤物質を用い、ゲル化膨潤物質と水を混合して、２５℃における粘度が１９００〜２１００ｍＰａ・ｓの粘性の溶液となるときの、ゲル化膨潤物質１００（重量部）に対する水の配合量（重量部）を求め、ゲル化膨潤物質の膨潤力（Ｓ）とした。求めたＳ値は以下のとおりであった。
ＴＣ−５Ｅ：４３４，セロゲンＦ−５Ａ：６１３
【０１００】
なお、Ｓ値が６１３のセロゲンＦ−５Ａについて述べれば、セロゲンＦ−５Ａを１０ｇと水１００ｇとを混合して溶解させた水溶液の容積は１０６ｍＬとなることから、セロゲンＦ−５Ａの水溶液中での容積は６ｍＬに相当する。したがって、セロゲンＦ−５Ａを１００ｇとり水を６１３ｇ添加した水溶液は、容積が６７３ｍＬとなり、粘度は１９００〜２１００ｍＰａ・ｓであり、吸水膨潤率は１１．２倍となる。また、ＴＣ−５Ｅについて同様の実験を行ったところ、ＴＣ−５Ｅの１ｇは水溶液中での容積が０．９ｍＬに相当するので、ＴＣ−５Ｅ１００ｇに水４３４ｇのＴＣ−５Ｅ水溶液はその容積が５２４ｍＬとなり、粘度は１９００〜２１００ｍＰａ・ｓであり、吸水膨潤倍率は５．８倍となる。
【０１０１】
まず、ゲル化膨潤物質層は水溶性のゲル化膨潤物質を含有する核粒子であり、薬物層はソリフェナシン及び／又はその塩を含有して核粒子の外側を被覆する中間層であり、外層は水不溶性物質を含有して中間層の外側を被覆する外層であるソリフェナシン及び／又はその塩含有医薬組成物についての実施例を説明する。
【０１０２】
［実施例１］
エトセルＳＴＤ−７を６．２５ｇとりエタノール２３７．５ｇに溶解したものにタルク６．２５ｇを懸濁させて防水膜溶液を調製する。コハク酸ソリフェナシンを１０ｇ、ＴＣ−５Ｅを２０ｇ、酒石酸を５ｇとり、エタノール３２５．５ｇと精製水１３９．５ｇの混液に溶解させて薬物被覆液を調製する。エトセルＳＴＤ−７を３６ｇ、ＴＣ−５Ｅを４ｇとり、エタノール６０８ｇと精製水１５２ｇの混液に溶解させて外層溶液を調製する。
転動流動型コーティング造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）にカルメロースナトリウム（ブラノース７Ｍ１Ｆ―ＰＨ，平均粒子径：２４５μｍ，粘度：１００ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：１６２４．１４，アシュランド）を２５０ｇ投入し、撹拌流動させながら防水膜溶液２５０ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、防水膜被覆粒子を製した。防水膜被覆粒子２００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、撹拌流動させながら薬物被覆液５００ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、薬物被覆粒子を製した。
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に薬物被覆粒子を２００ｇ投入し、攪拌流動させながら外層溶液８００ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、外層被覆粒子を得た。
【０１０３】
［実施例２］
エトセルＳＴＤ−７を６．２５ｇとりエタノール２３７．５ｇに溶解したものにタルク６．２５ｇを懸濁させて防水膜溶液を調製する。コハク酸ソリフェナシンを４０ｇ、ＴＣ−５Ｅを１００ｇ、酒石酸を３０ｇとり、エタノール１６２７．５ｇと精製水６９７．５ｇの混液に溶解させて薬物被覆液を調製する。エトセルＳＴＤ−７を３６ｇ、ＴＣ−５Ｅを４ｇとり、エタノール６０８ｇと精製水１５２ｇの混液に溶解させて外層溶液を調製する。
転動流動型コーティング造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）にアルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩＬ−６（篩過して平均粒子径を１６０μｍに揃えたもの），粘度：６７ｍＰａ・ｓ（２％液の粘度），Ｓ値：２２２５．５８，キミカ）を２５０ｇ投入し、撹拌流動させながら防水膜溶液２５０ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、防水膜被覆粒子を製した。防水膜被覆粒子２００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、撹拌流動させながら薬物被覆液２４９５ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、薬物被覆粒子を製した。
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に薬物被覆粒子を２００ｇ投入し、攪拌流動させながら外層溶液８００ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、外層被覆粒子を得た。
【０１０４】
次に、薬物層はソリフェナシン及び／又はその塩を含有する核粒子であり、ゲル化膨潤物質層は水溶性のゲル化膨潤物質を含有して核粒子の外側を被覆する中間層であり、外層は水不溶性物質を含有して中間層の外側を被覆する外層であるソリフェナシン及び／又はその塩含有医薬組成物の実施例を説明する。
【０１０５】
［実施例３］
コハク酸ソリフェナシンを１０ｇ、ＴＣ−５Ｅを２５ｇ、酒石酸を７ｇとり、エタノール３７５ｇと精製水３７５ｇの混液に溶解させた溶液に、タルクを２０ｇ懸濁させて薬物被覆液を調製する。ＨＰＣ−Ｌを２０ｇとりエタノール６３０ｇと精製水７０ｇの混液に溶かした溶液に、カルメロースナトリウム（セロゲンＰＲ−Ｓ，粘度：２８ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：１１０１．１１，第一工業製薬）の微細化粉末（ジェトミル粉砕をし、メッシュで篩過して、平均粒子径５μｍとしたもの）６０ｇを懸濁させて中間層溶液を調製する。エトセルＳＴＤ−７を３９．６ｇ、ＴＣ−５Ｅを４．４ｇとり、エタノール７０４ｇと精製水１７６ｇの混液に溶解させて外層溶液を調製する。
転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に結晶セルロース（セルフィアＣＰ１０２）を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら薬物被覆液８１２ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、薬物被覆粒子を製した。薬物被覆粒子２００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、撹拌流動させながら中間層溶液７８０ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、中間層被覆粒子を製した。
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を２２０ｇ投入し、攪拌流動させながら外層溶液９２４ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、外層被覆粒子を得た。
【０１０６】
［実施例４］
コハク酸ソリフェナシンを８０ｇ、ＴＣ−５Ｅを２００ｇ、酒石酸を５６ｇとり、エタノール３０００ｇと精製水３０００ｇの混液に溶解させた溶液に、タルクを１６０ｇ懸濁させて薬物被覆液を調製する。ＨＰＣ−Ｌを２０ｇとりエタノール６３０ｇと精製水７０ｇの混液に溶かした溶液に、カルメロースナトリウム（セロゲンＦ−ＳＣ，粘度：４００ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：２０７３．９１，第一工業製薬）の微細化粉末（ジェトミル粉砕をし、メッシュで篩過して、平均粒子径５μｍとしたもの）６０ｇを懸濁させて中間層溶液を調製する。エトセルＳＴＤ−７を３９．６ｇ、ＴＣ−５Ｅを４．４ｇとり、エタノール７０４ｇと精製水１７６ｇの混液に溶解させて外層溶液を調製する。
転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に結晶セルロース（セルフィアＣＰ１０２）を２００ｇ投入し、撹拌流動させながら薬物被覆液６４９６ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、薬物被覆粒子を製した。薬物被覆粒子２００ｇを転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に投入し、撹拌流動させながら中間層溶液７８０ｇを噴霧・コーティングし乾燥して、中間層被覆粒子を製した。
次いで、転動流動型コーティング造粒機（ＭＰ−０１型）に中間層被覆粒子を２２０ｇ投入し、攪拌流動させながら外層溶液９２４ｇを噴霧コーティングし乾燥させて、外層被覆粒子を得た。
【０１０７】
［比較例１］
実施例１で用いたカルメロースナトリウムに代えて、それとほぼ同じ大きさの結晶セルロース（ＣＰ２０３：平均粒子径２３０μｍ）を用い、実施例１と同様の方法で防水膜溶液、薬物被覆液及び外層溶液を噴霧コーティングし乾燥させて、比較例１の外層被覆粒子を得た。
【０１０８】
［比較例２］
実施例３に示した処方・製法において、ゲル化膨潤物質層（中間層）を被覆せず、すなわち、結晶セルロース（セルフィアＣＰ１０２）に薬物被覆液を噴霧・コーティングし乾燥して製した薬物被覆粒子に対し、直接、外層溶液を噴霧コーティングし乾燥させて、比較例２の外層被覆粒子を得た。
【０１０９】
［比較例３］
実施例３で用いた中間層ゲル化膨潤物質（セロゲンＰＲ−Ｓ）に代えてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ，粘度：３ｍＰａ・ｓ，Ｓ値：４３４，信越化学工業）を使用し、実施例３と同じ方法で粒子を製し、比較例３の外層被覆粒子とした。
【０１１０】
［試験例］
実施例１〜４及び比較例１〜３で得られた粒子に関して、以下の溶出試験及び不快な味の遮蔽性の評価を実施した。
【０１１１】
［試験例１：溶出試験］
５ｍｇのコハク酸ソリフェナシンを含む外層被覆微粒子をとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方第２法に従い溶出試験を行った。試験液は日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬを用いた。なお、パドルの回転数は５０ｒｐｍ又は１００ｒｐｍである。試験液中での凝集傾向が特に強いサンプルについては、１００ｒｐｍを採用した。溶出試験の結果を表１に示す。
【０１１２】
【表１】
2018065776.tif 000002
【０１１３】
［試験例２：不快な味の遮蔽性の評価］
コハク酸ソリフェナシンを含む外層被覆粒子の味を、以下の評価方法及び評価基準に従って評価した。結果を表２に示す。
＜評価方法＞
健康な成人男性４名（パネル１〜パネル４）が、コハク酸ソリフェナシン５ｍｇ相当量含有の外層被覆粒子を２分間含んだ後、これを吐き出し、１分後及び２分後の不快な味を評価した。コハク酸ソリフェナシンは強い苦味並びに収斂味を有する薬物である。
＜不快な味の評価基準＞
−：    不快な味を感じない
±：    僅かに味を感じるが許容できる
＋：    不快な味を感じる
＋＋：  不快な味を強く感じる
【０１１４】
【表２】
2018065776.tif 000003
【０１１５】
実施例１〜４のすべてのサンプルに関して、口に含んだ後２分後においても苦味・収斂味など問題となるような不快な味は感じられず、明確な不快な味の抑制効果が得られていた。また、溶出試験においても、１５〜３０分後に８０％以上の溶出率を示し、速やかでかつ十分な薬効発現が期待される薬物放出特性を有していた。
【０１１６】
これに対して、ゲル化膨潤物質に該当しない、実施例１で用いたカルメロースナトリウムとほぼ同じ大きさの核粒子を用い、実施例１と同じ方法で製した比較例１の外層被覆粒子は、２分後において不快な味こそ感じなかったものの、溶出試験においては、６０分後においても薬物放出が５０％程度で、十分な薬効発現が期待できないことがわかった。実施例３と同じ核粒子を用い、実施例３と同じ方法で薬物を被覆し、中間層を被覆せず直接その外層に水浸入量制御層を被覆した比較例２の粒子は、２分後において複数のパネラーが不快な味を感じ、かつ、溶出試験においても、十分な薬効発現が期待できないものであった。また、ゲル化膨潤物質として、吸水膨潤力が弱いＴＣ−５Ｅを用いた比較例３の粒子は、不快な味は遮蔽されてはいるものの、ゲル化膨潤力が弱いため、外層を変性させる能力が弱く、溶出試験においては６０分後に９０％に届かず、十分な薬効発現が期待できないことがわかった。
【０１１７】
［試験例３：Ｘ線回折による結晶状態の評価］
実施例１〜４、比較例１〜３のコハク酸ソリフェナシンの結晶状態を、Ｘ線回折により評価した。ソリフェナシンに特異的なピークが確認された場合を、一部結晶体に変化したものと評価し、ハローピークの場合を、非晶質状態を維持したものと評価した。その結果、実施例１〜４のコハク酸ソリフェナシンは何れも非晶質体であり、比較例１〜３のコハク酸ソリフェナシンは何れも一部結晶体に変化していた。
【０１１８】
［実施例５］
実施例４で製した外層被覆粒子を４３．８５ｇ、Ｄ−マンニトール（１６０Ｃ）を３０．２ｇ、マンニットＱを３．３６ｇ、結晶セルロース（ＫＧ−８０２）を９ｇ、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０）を２．７ｇ、ステアリン酸マグネシウムを１ｇとり、十分な混合を行った錠剤化用粒子を用い、打錠圧５ｋＮで直径７．５ｍｍ（隅角平面）、重量１５０ｍｇの錠剤を製した。本錠剤は、口腔内に含むとき、３０秒以内に崩壊し、約２分間問題となる不快な味を感じない錠剤であった。
【０１１９】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変形を含むものである。