(57)【要約】      （修正有）【課題】生理活性物質の修飾に有効な末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体の工業的な製造方法の提供。【解決手段】５個または７個の水酸基を有する多価アルコールの１位がポリエチレンオキシドで置換され、その末端が２価のリンカーを通じて生理活性物質と反応可能な官能基を有する誘導体の製造方法であって、工程（Ａ）〜（Ｄ）を実施する方法。（Ａ）：５個または７個の水酸基を有する多価アルコールにおいて４個または６個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護し、１位に水酸基を有し、かつ環状ベンジリデンアセタール構造の保護基を有する化合物を得る工程。（Ｂ）：（Ａ）で得られた化合物に対して、エチレンオキシドを１１〜３６５０モル重合する工程。（Ｃ）：（Ｂ）で得られた誘導体の末端の水酸基を、生理活性物質と反応可能な官能基に変換する工程。（Ｄ）：ポリオキシエチレン誘導体の保護基を脱保護する工程。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）および工程（Ｄ）を実施することを特徴とする、下式（１）で示されるポリオキシエチレン誘導体の製造方法。
【化２４】
2018172649.tif 000027
（式（１）中、
Ｌ１は２価のリンカーであり、
Ｘは、生理活性物質と反応可能な官能基であり、
ａは１または２であり、
ｎは１１〜３６５０である。）
工程（Ａ）：  ５個または７個の水酸基を有する多価アルコールにおいて４個または６個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護することによって、１位に前記水酸基を有し、かつ環状ベンジリデンアセタール構造の保護基を有する化合物を得る工程
工程（Ｂ）：  前記工程（Ａ）で得られた前記化合物に対して、エチレンオキシドを１１〜３６５０モル重合し、ポリオキシエチレン誘導体を得る工程
工程（Ｃ）：  前記工程（Ｂ）で得られた前記ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を、前記生理活性物質と反応可能な前記官能基に変換する工程
工程（Ｄ）：  前記ポリオキシエチレン誘導体の前記保護基を脱保護する工程
【請求項２】
前記工程（Ａ）において、酸性溶液を溶媒として用いることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記工程（Ｃ）および前記工程（Ｄ）を連続して行うことを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記工程（Ｄ）を酸性条件にて行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記工程（Ｄ）を還元反応にて行うことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性物質を修飾する用途に使用される、末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホルモンやサイトカイン、酵素などの生理活性物質は、生体内へ投与されると腎臓における糸球体濾過や肝臓や脾臓などにおけるマクロファージの取り込みにより生体内から排出されてしまう。そのため血中半減期が短く、十分な薬理効果を得ることが難しい。この問題を解決するため、生理活性物質を糖鎖やポリオキシエチレンなどの両親媒性高分子やアルブミンなどによって化学修飾する試みがなされている。これらの試みにより、分子量の増大や水和層の形成などにより生理活性物質の生体内挙動が改善される。また、ポリオキシエチレンでの修飾により、毒性や抗原性の低下などの効果が得られることも知られている。
【０００３】
ポリオキシエチレンで修飾された生理活性物質は、すでに10品種以上が医薬品としてＦＤＡなどで承認されており、ポリオキシエチレンによる修飾の有効性は良く知られている。現在でもポリオキシエチレンを修飾した生理活性物質の開発は多数行われており、新たな付加価値を有したポリオキシエチレン誘導体の開発が望まれている。
【０００４】
新たな付加価値を有したポリオキシエチレン誘導体として、特許文献１には、複数の水酸基を末端に有したポリオキシエチレン誘導体に関する記載がある。このポリオキシエチレン誘導体は末端に複数の水酸基を有することから、修飾した薬剤の周囲に強固で大きい水和層を形成する。その結果、オプソニンとの相互作用を低下させ、抗原性を低減するとの記載がある。しかしながら、文献に記載されているポリオキシエチレン誘導体の製造方法では、キシリトールやボレミトール等の多価アルコールの水酸基をイソプロピリデンアセタール化にて保護するため、異性体が副生し、それを除去するためには多段階の精製工程が必要であり、歩留まりが大きく低下する。そのため工業的な生産には更なる改良が必要である。
【０００５】
非特許文献１にはキシリトールのベンジリデンアセタール化による保護に関する記載がある。キシリトールのベンジリデンアセタール化による保護においては、イソプロピリデンアセタール化にて発生する異性体が副生せず、１位の水酸基を残し、他の水酸基を保護することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−２１４７４７号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Arthur T. Ness, Raymond M. Hann, C. S. Hudson, J. Am. Chem.Soc., 75, 132-134 (1953)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、非特許文献1にはキシリトールの保護のみに関して記載されており、保護体を原料にポリオキシエチレン誘導体を合成するような反応に関する記載はない。さらにいうと、ベンジリデンアセタール化されたキシリトールの溶解性は極めて低く、水にも有機溶剤にもほとんど溶解しないため、効率よく１位の水酸基を反応で変換することは非常に困難である。
【０００９】
本発明の課題は、医薬用途に適した高純度な末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体を工業的に収率良く製造できる製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記の構成からなる末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体の製造方法を確立した。
【００１１】
即ち、本発明は以下の通りである。
[１]     下記工程（Ａ）、工程（Ｂ）、工程（Ｃ）および工程（Ｄ）を実施することを特徴とする、下式（１）で示されるポリオキシエチレン誘導体の製造方法。
【化１】
2018172649.tif 000002
（式（１）中、
Ｌ１は２価のリンカーであり、
Ｘは、生理活性物質と反応可能な官能基であり、
ａは１または２であり、
ｎは１１〜３６５０である。）
工程（Ａ）：  ５個または７個の水酸基を有する多価アルコールにおいて４個または６個の前記水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護することによって、１位に前記水酸基を有し、かつ環状ベンジリデンアセタール構造の保護基を有する化合物を得る工程
工程（Ｂ）：  前記工程（Ａ）で得られた前記化合物に対して、エチレンオキシドを１１〜３６５０モル重合し、ポリオキシエチレン誘導体を得る工程
工程（Ｃ）：  前記工程（Ｂ）で得られた前記ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を、前記生理活性物質と反応可能な前記官能基に変換する工程
工程（Ｄ）：  前記ポリオキシエチレン誘導体の前記保護基を脱保護する工程
【００１２】
［２］  前記工程（Ａ）において、酸性溶液を溶媒として用いることを特徴とする、［１］の方法。
【００１３】
［３］  前記工程（Ｃ）および前記（Ｄ）を連続して行うことを特徴とする、［１］または［２］の方法。
【００１４】
［４］  前記工程（Ｄ）を酸性条件にて行うことを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかの方法。
【００１５】
［５］  前記工程（Ｄ）を還元反応にて行うことを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかの方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、医薬用途に適した高純度な、末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体の新規な製造方法である。この製造方法では、原料であるキシリトールやボレミトール等の多価アルコールの1位の水酸基を残したまま、偶数個の水酸基を効率的にベンジリデンアセタール化で保護することができる。また、特定の条件で1位の水酸基にエチレンオキシドを重合させることで、高い純度のポリオキシエチレン誘導体を得ることが可能である。そして、得られたポリオキシエチレン鎖の末端の水酸基を官能基化し、その後ベンジリデンアセタールを外すことで、生理活性物質を効果的に修飾することができる末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明に係るポリオキシエチレン誘導体は、式（１）：
【００１８】
【化２】
2018172649.tif 000003
（式（１）中、
Ｌ１は２価のリンカーであり、
Ｘは、生理活性物質と反応可能な官能基であり、
ａは１または２であり、
ｎは１１〜３６５０である。）
で表されるポリオキシエチレン誘導体（以下、「本発明のポリオキシエチレン誘導体（１）」とも称す。）である。
【００１９】
かかる式（１）のポリオキシエチレン誘導体の分子量は、通常５００〜１６０，０００であり、好ましくは１，０００〜８０，０００であり、更に好ましくは２，０００〜４０，０００である。
【００２０】
式（１）中の、Ｌ１は、ポリオキシエチレンと生理活性物質と反応可能な官能基Ｘ間を共有結合にて繋ぐ２価のリンカーを示す。
【００２１】
このリンカーは共有結合を形成しうる基であれば特に制限は無いが、好ましくは、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基から選択された一種またはこれらの組合せである。より好ましくは、アルキレン基、フェニレン基、または、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合もしくは２級アミノ基と１個または２個のアルキレン基との結合であり、特に好ましい態様は、下記の群（Ｉ）に示されるものである。
【００２２】
群（Ｉ）：
【化３】
2018172649.tif 000004
【００２３】
式（式（ｚ１）〜式（ｚ６））において、式中のｓは０または１〜１０の整数を示し、好ましくは１〜６の整数、更に好ましくは１〜３の整数を示す。また、式（ｚ３）および式（ｚ６）において、式中の２個のｓは同一でも、異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。
【００２４】
式（１）中のＸで示される「生理活性物質と反応可能な官能基」は、生理活性物質が有するアミノ基、メルカプト基、アルデヒド基、カルボキシル基、不飽和結合またはアジド基などの官能基と化学結合可能な官能基であれば特に制限されない。具体的には、活性エステル基、活性カーボネート基、アルデヒド基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、エポキシド基、カルボキシル基、チオール基、マレイミド基、置換マレイミド基、ヒドラジド基、ジチオピリジン基、置換スルホネート基、ビニルスルホン基、アミノ基、オキシアミノ基、ヨードアセトアミド基、アルキルカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、アジド基等が挙げられる。
【００２５】
好適な実施形態において、かかる官能基Ｘは、下記の群（ＩＩ）、群（ＩＩＩ）、群（ＩＶ）、群（Ｖ）、群（ＶＩ）および群（ＶＩＩ）に分類することができる。
【００２６】
群（ＩＩ）：
生理活性物質が有するアミノ基と反応可能な官能基
下記の (a)、(b-１)、(b-2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(i)
【００２７】
群（ＩＩＩ）：生理活性物質が有するメルカプト基と反応可能な官能基
下記の(a)、(b-１)、(b-2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)
【００２８】
群（ＩＶ）：生理活性物質が有するアルデヒドと反応可能な官能基
下記の(g)、 (k)、(l)、(m)
【００２９】
群（Ｖ）：生理活性物質が有するカルボキシル基と反応可能な官能基
下記の(g)、(k)、(l)、(m)
【００３０】
群（ＶＩ）：生理活性物質が有する不飽和結合と反応可能な官能基
下記の(g)、(k)、(n)
【００３１】
群（ＶＩＩ）：生理活性物質が有するアジド基と反応可能な官能基
下記の(j)
【００３２】
【化４】
2018172649.tif 000005
【００３３】
官能基(i)において、式中のＷは塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）またはヨウ素原子（Ｉ）などのハロゲン原子を示し、好ましくはＢｒ、Ｉ、より好ましくはＩである。
【００３４】
また、官能基(d)及び官能基(j)において、式中のＹ１、Ｙ３は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜５の炭化水素基を示し、好ましくは炭素数１〜５の炭化水素基である。炭素数１〜５の炭化水素基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。
【００３５】
また、官能基(e)において、式中のＹ２はフッ素原子を含んでいてもよい炭素数が１〜１０の炭化水素基を示し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ヘキシル基、ノニル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００３６】
活性エステル基とは、カルボキシル基を脱離能の高いアルコキシ基と縮合させたエステル基である。カルボキシル基とニトロフェノール、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェノールなどとのエステルが挙げられ、好ましくはカルボキシル基をＮ-ヒドロキシスクシンイミドと縮合させたエステル基である。
【００３７】
活性カーボネート基とは、脱離能の高いアルコキシ基を有したカーボネート基である。脱離能の高いアルコキシ基はニトロフェノールやＮ-ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェノール等が挙げられ、好ましくはニトロフェノール、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミドと結合したカーボネート基である。
【００３８】
置換マレイミド基とは、マレイミド基の二重結合の片方の炭素原子に炭化水素基が結合しているマレイミド基である。炭化水素基は、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基である。
【００３９】
置換スルホネート基とは、スルホネート基の硫黄原子にフッ素原子を含んでいてもよい炭化水素基が結合しているスルホネート基である。フッ素原子を含んでいてもよい炭化水素基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ヘキシル基、ノニル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００４０】
式（１）中のａが１の場合はキシリトール構造、ａが２の場合はボレミトール構造である。
【００４１】
式（１）中のｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎ１は通常１１〜３６５０、好ましくは２２〜１８２５、さらに好ましくは４４〜９１０である。
【００４２】
本発明のポリオキシエチレン誘導体は、次のように工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）を実施することで製造する。
【００４３】
工程（Ａ）は、５個または７個の水酸基を有する多価アルコールの１位の水酸基のみを残し、残りの４個または６個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護することによって、１位に水酸基を有し、かつ環状ベンジリデンアセタール構造の保護基を有する化合物を得る工程である。
【００４４】
工程（Ｂ）は、工程（Ａ）で得られた前記化合物に対して、エチレンオキシドを１１〜３６５０モル重合し、ポリオキシエチレン誘導体を得る工程である。
【００４５】
工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）で得られた前記ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を、生理活性物質と反応可能な前記官能基に変換する工程である。官能基の種類によっては、工程（Ｄ）の脱アセタール後にさらに官能基化を行うこともできる。また官能基の種類によっては、官能基化の際に、同時に工程（Ｄ）の脱アセタールを行うことができる。
【００４６】
工程（Ｄ）は、ポリオキシエチレン誘導体の前記保護基を脱保護する工程であり、環状アセタール構造のアセタール環を切断して水酸基を生成させる。
【００４７】
上記の工程（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）を行うことで、式（１）で表されるポリオキシエチレン誘導体（１）が製造される。
【００４８】
【化５】
2018172649.tif 000006
（式（１）中、Ｌ１、Ｘ、ａ、ｎは上述のとおりである。）
【００４９】
以下に、かかるポリオキシエチレン誘導体（１）の製造方法の好適な具体例をさらに説明するが、ａ＝１と、ａ＝２のどちらの場合においても、同様の製法にて製造することができるため、ａ＝１の誘導体、すなわち、以下の式（２）で表されるポリオキシエチレン誘導体（ポリオキシエチレン誘導体（２））について説明を行う。下記の製造条件は、ａ＝２のポリオキシエチレン誘導体についても同様に適合するものである。
【００５０】
【化６】
2018172649.tif 000007
（式中、Ｌ１、Ｘ、ｎは前記と同義である。）
【００５１】
ポリオキシエチレン誘導体（２）は、次のように工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）の順で行うことで製造することができる。
【００５２】
工程（Ａ）は、５個の水酸基を有するキシリトールの１位の水酸基のみを残し、４個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護する工程である。この工程では、高純度の２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールを得ることができる。３位の水酸基を残した構造異性体である、１，２，４，５−ジベンジリデンキシリトールは、工程（Ａ）で生成することはない。構造異性体が含まれていないことは1Ｈ-ＮＭＲ分析にて確認することができる。
【００５３】
アセタール化の方法としては、PROTECTIVE  GROUPS  IN  ORGANIC  SYNTHESIS  (THEODORA  W.  GREENE  et  al)等に記載があるような一般的な水酸基の保護法であれば特に制限はないが、具体的には、硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物などの酸触媒存在下、キシリトールにベンズアルデヒドを反応させることにより、２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールを得ることができる。
【００５４】
酸の使用量は、キシリトールに対して５×１０−６〜５×１０−３当量が好ましく、５×１０−５〜５×１０−４当量がより好ましい。
また、キシリトールを溶解させるために、酸を溶媒として大量に使用しても良く、その場合は、キシリトールに対して、５〜１００重量倍が好ましく、１０〜５０重量倍がより好ましい。酸の種類としては、硫酸、塩酸、リン酸であり、好ましくは硫酸、塩酸であり、より好ましくは硫酸である。
【００５５】
ベンズアルデヒドの使用量は、キシリトールに対して２．０〜５．０当量が好ましく、２．５〜４．０当量がより好ましい。
【００５６】
当該反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒を用いることができ、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は、３〜２４時間が好ましい。反応時間が短いと反応が不十分となる。
【００５７】
反応で、アセタール化されなかったキシリトールや不純物などは、除去することが好ましい。反応で生成した２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールは、反応液中で結晶化するため、ろ過するだけで精製することができる。得られた結晶はあらゆる溶剤に対して溶解性が低いので、さらに純度を上げる方法として、結晶を溶媒に懸濁させて撹拌し、ろ過を繰り返すことで、不純物を除去することができる。この懸濁洗浄に用いる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、THF、アセトニトリルなどの溶媒が好ましく、これらの混合液を使用しても良い。  洗浄温度は、通常０〜６０℃、好ましくは、１０〜５０℃である。撹拌時間は、１０分〜３時間が好ましい。撹拌時間が短いと精製が不十分となる。
【００５８】
工程（Ｂ）は以下の（Ｂ１）、（Ｂ２）の２つの工程から成る。
【００５９】
工程（Ｂ１）は、２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールをアルコラート化する工程であり、触媒としてナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムメトキシド等を用いる。
【００６０】
工程（Ｂ２）は５０〜１３０℃の反応温度でエチレンオキシドを付加重合する工程である。
【００６１】
工程（Ｂ１）は触媒としてナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はカリウムメトキシド、水酸化カリウムを、好ましくはナトリウムメトキシドを５〜５０モル％の量で添加し、２０〜８０℃で反応させる。アルコラート化反応に使用する溶媒については、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒であれば特に制限はないが、好ましくはトルエンである。使用する溶媒は、２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールに対して、１重量倍から５０重量倍であり、好ましくは、２重量倍〜３０重量倍である。また、２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールは吸湿しやすく、水分を含んでいるので、共沸による脱水操作を行うことが好ましく、エチレンオキシドを添加する前に２回行うことがより好ましい。
【００６２】
触媒量は５モル％未満だとエチレンオキシドの重合反応速度が遅くなり、長時間の高温反応により末端ビニルエーテル体等の不純物が生じるため、５モル％以上が高品質の高分子量体を製造する上で有利である。触媒が５０モル％を超えると、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、攪拌効率が低下し、アルコラート化が促進されない傾向がある。また固化した場合はハンドリングが悪くなる傾向があり、吸湿の原因となる。アルコラート化物が吸湿してしまうと、水分由来のポリアルキレングリコール体が生成し、医薬品用途としては望ましくない不純物として混入してしまう。
【００６３】
反応温度については、２０℃より低いと、交換反応の反応率が低下し、メタノール等のアルコールが残存し、エチレンオキシドの付加重合を経て、目的物と同分子量を有する不純物が生成する。８０℃より高いと分解反応が起きる。このアルコラート化反応は、分解反応が起き易いため、反応時間は１〜３時間とするのが望ましい。
【００６４】
工程（Ｂ２）は、５０〜１３０℃の反応温度でエチレンオキシドを付加重合し、２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールの１位にポリオキシエチレンが導入された目的物を得る工程である。反応温度は、５０℃より低いと重合反応の速度が遅く、目的物の品質が低下する傾向がある。また、１３０℃より高いと、重合中に末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、目的物の品質が低下する傾向がある。重合中、分子量が大きくなるにつれ、反応液の粘度が上がるため、適宜非プロトン性溶剤、好ましくはトルエンを加えてもよい。反応圧力は０．０３〜１．０ＭＰａでコントロールすることが好ましい。
【００６５】
２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールは溶解性に乏しく、溶媒中に分散しており、常圧等の反応条件ではエチレンオキシドを付加することはできない。しかし、適した触媒を使用し、高温高圧の反応条件においては、１位の水酸基にエチレンオキシドを付加することが可能になる。
【００６６】
工程（Ｃ）は、工程（Ｂ）で得られたポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を官能基化する工程である。官能基の種類によっては、官能基化の際に同時に工程（Ｄ）の脱アセタールを行うことができる。
【００６７】
工程（Ｂ）で得られたポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を用いて、群（ＩＩ）、群（ＩＩＩ）、群（ＩＶ）、群（Ｖ）、群（ＶＩ）および群（ＶＩＩ）に示した各種官能基へ変性させることができる。
また、群（ＩＩ）、群（ＩＩＩ）、群（ＩＶ）、群（Ｖ）、群（ＶＩ）および群（ＶＩＩ）の各官能基を有する化合物を中間体として、これらに更に他の化合物と反応させて官能基化を行うことができる。例えば、（ｋ）の官能基を有する中間体を原料とし、（ａ）や（ｄ）の官能基を得ることができる。
【００６８】
以下、ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基への官能基導入方法を詳細に説明する。
【００６９】
［官能基（ｂ）、（ｅ）の導入方法］
ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と、下記の式（ｂ１)、式(ｅ１)で示される化合物（化合物（ｂ１)、化合物（ｅ１））のいずれかとを反応させることで、それぞれ官能基(ｂ)、(ｅ)を導入することができる（官能基(ｂ)、(ｅ)が導入された化合物（ｂ）（ｅ）が得られる）。
【００７０】
有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、ポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。式(ｂ１)及び式(ｅ１)におけるＷ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、好ましくはＣｌである。化合物（ｂ１)及び化合物（ｅ１）の使用割合は、特に制限はないが、ポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０倍モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００７１】
【化７】
2018172649.tif 000008
（式中、Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子を示す。Ｙ２は炭素数１〜１０のフッ素原子を含んでいてもよい炭化水素基を示す。）
【００７２】
［官能基（ｆ）の導入方法］
ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基や後述するアミン（ｋ）を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで、官能基（ｆ）が導入されたカルボキシル体（ｆ）を得ることができる。化合物(８)やアミン（ｋ）とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。
【００７３】
ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、ポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は０．１〜５０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２０重量％である。このようにして生成したカルボキシル体(ｆ)は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いてもよい。
【００７４】
ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を、６−ブロモヘキサン酸エチルや７−ブロモヘプタン酸エチル等のハロゲン化アルキルエステルと反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基とハロゲン化アルキルエステルとのエーテル化反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。
【００７５】
ハロゲン化アルキルエステルの使用割合は、特に制限はないが、ポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜３０倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は０．１〜５００重量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜３００重量％である。
【００７６】
エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無機塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして生成したカルボキシル体（ｆ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いてもよい。
【００７７】
［官能基（ａ）の導入方法］
カルボキシル体（ｆ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等の縮合剤存在下、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、官能基（ａ）が導入されたコハク酸イミド体（ａ）を得ることができる。かかる縮合反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合は、カルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したコハク酸イミド体（ａ）は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００７８】
また、コハク酸イミド体（ａ）は、ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基とＮ，Ｎ'−ジスクシンイミドカーボネートとを反応させることでも得ることができる。反応は、上記の反応と同様に非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。Ｎ，Ｎ'−ジスクシンイミドカーボネートの使用割合はポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００７９】
［官能基（ｋ）の導入方法］
ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基に、水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得ることができる。さらにオートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで、官能基（ｋ）を有するアミン体（ｋ）を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、ポリオキシエチレン誘導体に対して０．０１〜５０重量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、ポリオキシエチレン誘導体の重量に対して０．５〜５倍重量が好ましく、更に好ましくは１〜４倍重量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いてもよい。反応温度としては、−５０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、−２０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００８０】
続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して０．０５〜３０重量％であり、好ましくは０．５〜２０重量％である。反応温度は２０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。水素圧は２〜１０ＭＰａが好ましく、更に好ましくは３〜８ＭＰａである。また、２量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、０．１〜１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．３〜２ＭＰａである。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００８１】
アミン体(ｋ）は、化合物（ｅ）をアンモニア水と反応させることでも得ることができる。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは１０〜４０％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、化合物（ｅ）の重量に対して1〜３００倍であるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜３６時間である。また、アミン体(ｋ)は、オートクレーブ中、化合物（ｅ）をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量は化合物（ｅ）に対して１０〜３００重量％が好ましく、更に好ましくは２０〜２００重量％である。反応温度としては、５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０℃が更に好ましい。反応時間については、１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００８２】
また、アミン体（ｋ）は非プロトン性溶媒中、光延反応でポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基とフタルイミドを結合させ、多価アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィンをポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルをポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モル使用するのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜６時間である。
【００８３】
脱保護については、ヒドラジン、もしくはエチレンジアミンのような多価アミンをポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５００倍モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては特に制限は無いが、メタノールが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００８４】
［官能基（ｄ）の導入方法］
前述の手法により得られたアミン体（ｋ）のアミノ基を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレイミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることで、官能基（ｄ）が導入されたマレイミド体（ｄ）を得ることができる。マレイミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、アミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したマレイミド体（ｄ）は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いてもよい。
【００８５】
続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒または無水酢酸が好ましい。酢酸ナトリウムの使用割合は、特に制限はないが、マレイミド体（ｄ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００８６】
上記マレイミド体（ｄ）は、下記の式（ｄ１）に示される化合物（ｄ１）と、上述のアミン体（ｋ）のアミノ基を反応させることでも得ることができる。反応は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行い、化合物（ｄ１）をアミン体（ｋ）のアミノ基に対して等モル以上加えて反応させる。化合物（ｄ１）の使用割合はアミン体（ｋ）のアミノ基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００８７】
【化８】
2018172649.tif 000009
（式中、Ｑは炭素数１〜９の炭化水素基を示す。Ｙ１は水素原子または炭素数１〜５の炭化水素を示す。）
【００８８】
［官能基（ｉ）の導入方法］
前述の手法により得られたアミン体（ｋ）のアミンを、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで官能基（ｉ）を得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、アミン体（ｋ）のアミノ基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した官能基（ｉ）を有する化合物（ｉ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００８９】
また、官能基（ｉ）は、アミン体（ｋ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることで、得ることができる。縮合反応も同様に前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。ヨード酢酸の使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００９０】
［官能基（ｌ）の導入方法］
カーボネート体（ｂ）を、トリエチルアミンやピリジン等のアルカリ触媒存在下、下記の式（ｌ１）で示される化合物（化合物（ｌ１））と反応させることで、オキシフタルイミド基が導入されたオキシフタルイミド体を得ることができる。反応は無溶媒下もしくは極性溶媒下で行うことができ、溶媒は特に制限はないが、好ましくはメタノールである。アルカリ触媒の使用割合は、特に制限はないが、カーボネート体（ｂ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０倍モルである。化合物（ｌ１）の使用割合は、カーボネート体（ｂ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めてもよい。
【００９１】
【化９】
2018172649.tif 000010
（式中、Ｑは炭素数１〜９の炭化水素基を示す。）
【００９２】
オキシフタルイミド体は非プロトン性溶媒中、光延反応でポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基とヒドロキシフタルイミドを結合させ、多価アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィンをポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルをポリオキシエチレン誘導体に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モル使用するのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜６時間である。
【００９３】
これらの方法で得られたオキシフタルイミド体を、ヒドラジンやエチレンジアミン等の多価アミン存在下で反応させることで、官能基（ｌ）が導入されたオキシアミン体（ｌ）を得ることができる。
【００９４】
反応溶媒は、特に制限はないが、メタノール、ジクロロメタン、水が好ましい。多価アミンの使用割合は、特に制限はないが、オキシフタルイミド体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００９５】
［官能基（ｃ）の導入方法］
化合物（ｅ）を下記の式（ｃ１）で示されるアセタール化合物（化合物（ｃ１））と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、官能基（ｃ）を有するアルデヒド体（ｃ）を得ることができる。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ｅ）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モルの化合物（ｃ１）を反応させることで得ることができる。化合物（ｃ１）は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００９６】
下記の式（ｃ２）で示される化合物（化合物（ｃ２））を用いる場合、ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ｃ２）を等モル以上、好ましくは等モル〜１００倍モルの割合で反応させることでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、特に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００９７】
下記の（ｃ３）で示される化合物（化合物（ｃ３））を用いる場合、前述の官能基（ａ）、（ｂ）、（ｅ）もしくは（ｆ）が導入された化合物（化合物（ａ）、（ｂ）、（ｅ）もしくは（ｆ））と該化合物（ｃ３）を反応させることでアセタール体を得ることができる。該反応の溶媒は特に制限されないが、好ましくは前述の非プロトン性溶媒中で行う。化合物（ａ）、（ｂ）、（ｅ）もしくは（ｆ）に対する化合物（ｃ３）の仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０倍モルである。反応温度としては、−３０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。化合物（ｆ）を用いる場合は、適宜ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いてもよい。いずれのアセタール化反応も遮光して行ってもよい。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次のアルデヒド化反応に用いてもよい。
【００９８】
アセタール体を０．１〜５０％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐＨ１〜４に調整した水溶液中で加水分解させることで、アルデヒド体（ｃ）を得ることができる。反応温度としては、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜８０℃である。反応時間は１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１０時間である。反応は遮光して行ってもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。また、このアルデヒド化においては、同時に工程（Ｄ）の脱アセタールを行うこともできる。
【００９９】
【化１０】
2018172649.tif 000011
【０１００】
（上記した各式中、Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ独立して炭素数１〜３の炭化水素基を示し、互い同一であっても、異なっていてもよい。また、相互に環を形成していてもよい。Ｍはナトリウムもしくはカリウムを示し、Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン原子であり、ｔは１〜５の整数である。）
【０１０１】
［官能基（ｇ）の導入方法］
官能基（ｇ）を有するメルカプト体（化合物（ｇ））は、化合物（ｅ）とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。化合物（ｅ）の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チオウレアの使用割合は、化合物（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０倍モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。反応後、生成したチアゾリウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。また、このメルカプト化においては、加水分解後のｐＨ調製において、同時に工程（Ｄ）の脱アセタールを行うこともできる。
【０１０２】
また、上記メルカプト体は、化合物（ｅ）を下記の式（ｇ１）で示される化合物（化合物（ｇ１））と反応させ、１級アミンにて分解させることでも得ることができる。（ｅ）と（ｇ１）との反応は、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。化合物（ｇ１）の使用割合は、化合物（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０倍モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続く１級アミンによるアルカリ分解は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。用いる１級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン等が挙げられる。当然、これらの１級アミンを溶媒として用いてもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【０１０３】
【化１１】
2018172649.tif 000012
【０１０４】
［官能基（ｈ）の導入方法］
官能基（ｈ）を有する化合物（化合物（ｈ））は、化合物（ｇ）を２，２−ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくはアルコール中で行う。化合物（ｇ）に対する２，２−ジピリジルジスルフィドの仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０倍モルである。反応温度としては、−３０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよい。
【０１０５】
［官能基（ｍ）の導入方法］
前述の化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を脱保護することで、官能基（ｍ）を有する化合物（化合物（ｍ））を得ることができる。カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物（ｍ）は、前述の精製手段にて精製してもよい。また、このＢｏｃ基を脱保護する際に、同時に工程（Ｄ）の脱アセタール化を行うこともできる。
【０１０６】
［官能基（ｊ）の導入方法］
前述の化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）を、下記式（ｊ１）で示されるアセチレン化合物（化合物（ｊ１））と反応させることで、官能基（ｊ）を有するアセチレン化合物（化合物（ｊ））を得ることができる。アセチレン化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モルの化合物（ｊ１）を反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【０１０７】
【化１２】
2018172649.tif 000013
（式中、ｔは１〜５の整数である。Ｙ３は水素原子または炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）
【０１０８】
［官能基（ｎ）の導入方法］
前述の通りの手法で得られたアミン体（ｋ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、下記の式（ｎ１）で示される化合物（化合物（ｎ１））と反応させることで、官能基（ｎ）を有するアジド化合物（化合物(ｎ)）を得ることができる。縮合反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。化合物(ｎ1)の使用割合は化合物(k)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【０１０９】
【化１３】
2018172649.tif 000014
（式中、Ｑは炭素数１〜９の炭化水素基を示す。）
【０１１０】
工程（Ｄ）は、工程（Ｃ）にて官能基を導入されたポリオキシエチレン誘導体の環状ベンジリデンアセタール構造を切断する脱保護工程である。官能基の種類によっては、工程（Ｄ）の脱アセタール後にさらに官能基化を行うこともできる。
【０１１１】
環状アセタールの脱保護の方法としては、PROTECTIVE  GROUPS  IN  ORGANIC  SYNTHESIS  (THEODORA  W.GREENE  et  al)等に記載があるような一般的な脱保護法であれば特に制限はないが、具体的には、酸触媒存在下、脱保護することができる。酸触媒は酢酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸であり、より好ましくはリン酸である。
【０１１２】
酸の使用量は、化合物（９）に対して０．０５〜２重量倍が好ましく、０．１〜１重量倍がより好ましい。脱保護反応に使用する溶媒については、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドであり、水あるいはメタノールが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（８）の１〜５０重量倍、好ましくは２〜３５重量倍、さらに好ましくは５〜２０重量倍である。
【０１１３】
反応時間は、１〜２４時間が好ましい。１時間より短いと脱保護反応が不十分となる。２４時間より長いと、酸によるポリオキシエチレンの酸化分解や官能基の失活が起こる恐れがある。反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは、１０〜４０℃である。
【０１１４】
脱保護後、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよく、好適には、再結晶を行い、結晶を減圧下にて乾燥することで、化合物（９）を得ることができる。
【０１１５】
工程（Ｄ）の脱アセタール後にさらに官能基化を行うこともできる。脱アセタール条件にて反応、分解してしまう恐れのある官能基については、工程（Ｄ）後に官能基化を行うことが望ましい。
【０１１６】
本発明により、末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体（１）を高純度で効率よく、工業的に製造することができる。
また、本発明により得られるポリオキシエチレン誘導体（１）は、従来のポリオキシエチレン誘導体に比べ、血中半減期、抗原性を改善できる利点を有しており、生理活性物質を修飾するのに有用である。
【実施例】
【０１１７】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。なお、例中の化合物の分析、同定には1Ｈ-ＮＭＲ、ＧＰＣを用いた。
【０１１８】
＜1Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
1Ｈ-ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製JNM-ECP400を用いた。ＮＭＲ測定値における積分値は理論値である。
【０１１９】
＜ＧＰＣ分析の分析方法＞
ＧＰＣ分析は、下記条件にて測定を行った。
装置：  島津LC-10Avp
カラム：  PL  gel  MIXED-D×2  （ポリマーラボラトリー）
展開溶媒：  ジメチルホルムアミド
流速：  ０．７ｍｌ／ｍｉｎ  
カラム温度：  ６５℃
検出器：  RI
サンプル量：  1mg/g、100μl
分子量はピークトップ分子量Ｍｐである。
【０１２０】
（実施例１）
ポリオキシエチレン誘導体（ｐ２）の合成
（Ｌ１＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｘ＝マレイミド基、ａ＝１、分子量約２００００の場合）
【０１２１】
（実施例１−１：２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した反応器にキシリトール１５０ｇ、６M 硫酸３７００ｇを入れ、室温にてキシリトールを溶解した。ベンズアルデヒド３１５ｇを投入後、約３０℃に加温し、撹拌を継続すると結晶が析出した。そのまま６時間以上撹拌を行った。冷却した蒸留水４．５Lを加え、析出物をろ過で回収し、この結晶をエタノール水溶液３Lに懸濁させ、１０N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、ろ過した。得られた結晶をさらに、エタノール水溶液、エタノール／メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）混合液、ＭＴＢＥで順次、懸濁洗浄とろ過を繰り返した後、減圧乾燥を行い、２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールを２６０ｇ得た(モル収率：８５％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）δ(ppm)：
3.80-4.40  (7H,  m,  -CH2-O-,  -CH-O-)、
5.59  (1H,  s,  Ph-CH-O-)、
5.67  (1H,  s,  Ph-CH-O-)、
7.30-7.65  (10H,  m,  Ph-CH-O-)
【０１２２】
（実施例１−２：
α−（２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール）  ω−ヒドロキシ  ポリオキシエチレン（分子量約２０，０００）の合成
２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールを５０g（０．１５ｍｏｌ）、脱水トルエンを２０００ｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液３．８ｇをオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、５０℃に昇温し、減圧にてトルエンとメタノールを留去した。さらに脱水トルエンを１０００ｇ入れ、減圧留去後、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド２９５０ｇ(６７ｍｏｌ)を加えた後、１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、目的物を２８００ｇ得た(モル収率：９０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)mH)、
5.59  (1H,  s,  Ph-CH-O-)、
5.67  (1H,  s,  Ph-CH-O-)、
7.30-7.65  (10H,  m,  Ph-CH-O-)
分子量  （ＧＰＣ／Ｍｐ）：
２０６４４（ｍ＝約４６９）
【０１２３】
（実施例１−３：
α−（２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール）  ω−アミン  ポリオキシエチレン（分子量約２０，０００）の合成
【０１２４】
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した四つ口フラスコに、α−（２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール）  ω−ヒドロキシ  ポリオキシエチレンを２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水アセトニトリル１．０ｋｇを加え、フタルイミド２．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。
【０１２５】
反応後、減圧にて溶剤を留去し、メタノール４００ｇ、エチレンジアミン３０ｇ（０．５ｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応した。これにジクロロメタン１．０ｋｇで希釈し、２５％食塩水５００ｇで２回抽出を行った。４０℃、微減圧下で約１．５ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これに酢酸エチル６００ｇを加え、硫酸マグネシウムを添加し脱水を行った。硫酸マグネシウムを濾別後、濾液にｎ−へキサン６００ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル８００ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン６００ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥してα−（２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール）  ω−アミン  ポリオキシエチレン１８４ｇを得た(モル収率：９２％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
2.85-2.92  (2H,  t,  -CH2-NH2)、
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)m-CH2O-)、
5.59  (1H,  s,  Ph-CH-O-)、
5.67  (1H,  s,  Ph-CH-O-)、
7.30-7.65  (10H,  m,  Ph-CH-O-)
【０１２６】
（実施例１−４−１）
化合物（ｐ１）α−キシリトール  ω−アミン  ポリオキシエチレン（分子量約２０，０００）の合成（酸を用いた脱保護工程）
【０１２７】
温度計、撹拌機を付した３Ｌ三つ口フラスコに、α−（２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール）  ω−アミン  ポリオキシエチレンを１００ｇ（５ｍｍｏｌ）、イオン交換水１．８ｋｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら溶解した。８５％リン酸を滴下しながらｐＨ１．４０になるように添加し、室温で８時間反応した。
【０１２８】
反応後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、食塩３６０ｇを添加後、更に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０に調製した。そこにトルエンを５００ｇ加え、５０℃で２回抽出を行った。減圧にて溶剤を留去し、酢酸エチル５００ｇを加え、硫酸マグネシウムを添加し脱水を行った。硫酸マグネシウムを濾別後、濾液にｎ−へキサン４００ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン４００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して化合物（ｐ１）９０ｇを得た(モル収率：９０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （D２O）  δ(ppm)：
2.84-2.88  (2H,  t,  -CH2-NH2)、
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)m-CH2-)
【０１２９】
（実施例１−４−２：
化合物（ｐ１）α−キシリトール  ω−アミン  ポリオキシエチレン（分子量約２０，０００）の合成（還元反応を用いた脱保護工程）
温度計、撹拌機を付した５００ｍL三つ口フラスコに、α−（２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール）  ω−アミン  ポリオキシエチレンを４０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、５％パラジウムカーボン(５０％含水品)２０ｇを仕込み、窒素置換後、メタノール４００ｍＬ、シクロヘキセン６７ｍＬを加えて昇温し、５２〜５５℃で緩やかに還流させ、３時間反応させた。室温まで冷却後、パラジウムカーボンを濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液にトルエン３５０ｇ、ｎ−ヘキサン２５０ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン２００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して化合物（ｐ１）３６ｇを得た(モル収率：９０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （D２O）  δ(ppm)：
2.84-2.88  (2H,  t,  -CH2-NH2)、
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)m-CH2-)
【０１３０】
【化１４】
2018172649.tif 000015
【０１３１】
（実施例１−５：
化合物（ｐ２）α−キシリトール  ω−マレイミド  ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機及び冷却管を付した１００ｍL四つ口フラスコに、化合物（ｐ１）を１０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、トルエンを５０ｇ仕込み、４０℃に加温して溶解した。遮光後、Ｎ−スクシンイミジルマレイミドプロピオン酸を１６０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）添加し、４０℃で４時間反応した。
【０１３２】
反応後、ろ過し、酢酸エチル３０ｇを加え希釈し、ｎ−へキサン４０ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル１００ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン５０ｇを加えて結晶化した。結晶の溶解、結晶化工程をさらに１回繰り返した。濾取した結晶をｎ−へキサン５０ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ２）９ｇを得た(モル収率：９０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
2.49-2.54  (2H,  t,  -NHCOCH2CH2-)、
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)m-CH2-,  -CH2NHCO-)、
6.70  (2H,  s,  -CH=CH-)
ＮＭＲ純度：
3.40-3.90(ppm)のＰＥＧ鎖由来のピーク積分値を1880とした際の6.70(ppm)のマレイミド基由来のピーク積分値1.86を理論値の2で割った百分率
化合物（ｐ２）のＮＭＲ純度：  1.86／２×１００＝９３％
【０１３３】
【化１５】
2018172649.tif 000016
【０１３４】
（実施例２）
ポリオキシエチレン誘導体（ｐ３）の合成
（Ｌ１＝−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｘ＝ｐ−ニトロフェニルカーボネート基、ａ＝１、分子量約５０００の場合）
【０１３５】
（実施例２−１：
α−（２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール）  ω−ヒドロキシ  ポリオキシエチレン（分子量約５，０００）の合成
２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトールを１００g（０．３０ｍｏｌ）、脱水トルエンを２０００ｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液２．０ｇをオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、５０℃に昇温し、減圧にてトルエンとメタノールを留去した。さらに脱水トルエンを１０００ｇ入れ、減圧留去後、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１４１０ｇ(３２ｍｏｌ)を加えた。１時間反応を続け、減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、目的物を１４５０ｇ得た(モル収率：９２％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
3.40-3.90  (約480H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)mH)、
5.59  (1H,  s,  Ph-CH-O-)、
5.67  (1H,  s,  Ph-CH-O-)、
7.30-7.65  (10H,  m,  Ph-CH-O-)
分子量  （ＧＰＣ／Ｍｐ）：  ５２４４（ｍ＝約１１９）
【０１３６】
（実施例２−２：
化合物（ｐ３）α−キシリトール  ω−ｐ−ニトロフェニルカーボネート  ポリオキシエチレン（分子量約５，０００）の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した四つ口フラスコに、α−（２，３，４，５−ジベンジリデンキシリトール）  ω−ヒドロキシ  ポリオキシエチレンを５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トルエン２５０ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約５０ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。６０℃まで冷却し、トリエチルアミンを１．５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを２．５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間反応した。
【０１３７】
その後、ｐＨ１．４０のリン酸水溶液を２５０ｇ添加し、室温で８時間反応した。反応後、トルエン層を除去し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。食塩３６０ｇを添加後、クロロホルムを５００ｇ加え、室温で２回抽出を行った。減圧にて溶剤を留去し、酢酸エチル５００ｇを加え、硫酸マグネシウムを添加し脱水を行った。硫酸マグネシウムを濾別後、濾液にｎ−へキサン４００ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン４００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ３）４５ｇを得た(モル収率：９０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
3.40-3.90  (約480H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)mCH2-O-)、
4.40-4.50  (2H,  m,  -CH2-O-CO-O-Ph-NO2)、
7.39  (2H,  d,  -Ph-NO2)、
8.28  (2H,  d,  -Ph-NO2)
ＮＭＲ純度：
3.40-3.90(ppm)のＰＥＧ鎖由来のピーク積分値を480とした際の4.40-4.50(ppm)のｐ−ニトロフェニルカーボネート基と結合したメチレン基由来のピーク積分値1.9を理論値の2で割った百分率
化合物（ｐ３）のＮＭＲ純度：  1.9／２×１００＝９５％
【０１３８】
【化１６】
2018172649.tif 000017
【０１３９】
（比較例１）
特許文献１記載の製造方法にてポリオキシエチレン誘導体（ｐ２）の合成を行った。
（Ｌ１＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｘ＝マレイミド基、ａ＝１、分子量約２００００の場合）
【０１４０】
（比較例１−１：
化合物（ｐ４）（ｐ５）：ジイソプロピリデンキシリトールの合成）
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへキシリトール１０００ｇ、2,2-ジメトキシプロパン１９１６ｇ、およびp-トルエンスルホン酸・1水和物３７．５ｍｇを入れ、窒素を吹き込みながら６５℃で反応を行った。反応液の溶媒を留去し、蒸留精製(b.p.108℃/0.15mmHg)し、１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール(式(ｐ４))と１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトール(式(ｐ５))の異性体混合物１５２７ｇを得た(モル収率：９５％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
1.37-1.44  （12H,  m,  -C(CH3)2）、
3.59-3.65  (1H,  m,  -CH-O-)、
3.81-3.90  (2H,  m,  -CH2-O-)、
3.98-4.01  (1H,  m,  -CH-O-)、
4.04-4.10  (2H,  m,  -CH2-O-)
4.11-4.23  (1H,  m,  -CH-O-)
【０１４１】
【化１７】
2018172649.tif 000018
【０１４２】
（比較例１−２：
化合物（ｐ６）：１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−１で精製したジイソプロピリデンキシリトール（異性体混合物）２５０ｇ、ジクロロメタン１０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２６ｇ、およびトリエチルアミン１０９ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で溶解させ、１０℃以下に冷却後、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン２９７ｇを滴下した。滴下後室温に戻して２時間反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、１３５℃、減圧下(0.2mmHg)で１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトールを除去し、１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトール(式(ｐ６))を２００ｇ得た(モル収率：４０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
1.06  (9H,  m,  -Si-C-(CH3)3)
1.37、1.42、1.43  (12H,  s,  -O-C-CH3)
3.72-3.82  (1H,  m,  -CH-O-、-CH2-O-)
3.95  (1H,  dd,  -CH-O-)
3.99-4.06  (2H,  m,  -CH2-O-)
4.11-4.15  (1H,  m,  -CH-O-)
7.36-7.54  (6H,  m,  Ph-Si(-Ph)-O-)
7.66-7.70  (4H,  m,  Ph-Si(-Ph)-O-) 
【０１４３】
【化１８】
2018172649.tif 000019
【０１４４】
（比較例１−３：
化合物（ｐ４）：１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−２で得られた１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトール５００ｇと脱水テトラヒドロフラン４４０ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で均一化させ、２０℃以下に冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）１２７０ｍｌを滴下した。滴下後室温に戻して２時間反応後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル２０００ｇで溶解後、精製水で酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、クロロホルムとメタノールを溶媒、充填剤にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール(式(ｐ４))を１５０ｇ得た(モル収率：６０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
1.39、1.44  （12H,  s,  -CH3）、
3.62  (1H,  dd,  -CH-O-)、
3.08-3.89  (2H,  m,  -CH2-O-)、
3.98-4.08  (1H,  m,  -CH-O-,  2H,  m,  -CH2O-)、
4.18-4.23  (1H,  m,  -CH-O-)
【０１４５】
【化１９】
2018172649.tif 000020
【０１４６】
（比較例１−４）
化合物（ｐ７）：α−ジイソプロピリデンキシリトール  ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成
【０１４７】
１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール（５）を１０g（０．０４３ｍｏｌ）、脱水トルエンを２００ｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液１．０８ｇをオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、５０℃に昇温し、減圧にてトルエンとメタノールを留去した。１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド８４０ｇ(１９．１ｍｏｌ)を加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、下記化合物（ｐ７）を７７０ｇ得た(モル収率：８７％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
1.37-1.44  (12H,  m,  -C(CH3)2)、
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)mH)
分子量（ＧＰＣ／Ｍｐ）：  ２０６７８（ｍ＝約４７０）
【０１４８】
【化２０】
2018172649.tif 000021
【０１４９】
（比較例１−５：
化合物（ｐ８）：α−ジイソプロピリデンキシリトール  ω−アミン  ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１L四つ口フラスコに、α−ジイソプロピリデンキシリトール  ポリオキシエチレン（ｐ１）を２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水アセトニトリル１．０ｋｇを加え、フタルイミド２．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。
【０１５０】
反応後、減圧にて溶剤を留去し、メタノール４００ｇ、エチレンジアミン３０ｇ（０．５ｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応した。これにジクロロメタン１．０ｋｇで希釈し、２５％食塩水５００ｇで２回抽出を行った。４０℃、微減圧下で約１．５ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これに酢酸エチル６００ｇを加え、硫酸マグネシウムを添加し脱水を行った。硫酸マグネシウムを濾別後、濾液にｎ−へキサン６００ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル８００ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン６００ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ８）１８４ｇを得た(モル収率：９２％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （D２O）  δ(ppm)：
1.37-1.44  (12H,  m,  -C(CH3)2)、
2.84-2.88  (2H,  t,  -CH2-NH2)、
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)m-CH2O-)
【０１５１】
【化２１】
2018172649.tif 000022
【０１５２】
（比較例１−６：
化合物（ｐ１）：α−キシリトール  ω−アミン  ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成
温度計、撹拌機を付した３Ｌ三つ口フラスコに、α−ジイソプロピリデンキシリトール
ω−アミン  ポリオキシエチレン（ｐ８）を１００ｇ（５ｍｍｏｌ）、イオン交換水１．８ｋｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら溶解した。８５％リン酸を滴下しながらｐＨ１．４０になるように添加し、室温で８時間反応した。
【０１５３】
反応後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、食塩３６０ｇを添加後、更に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０に調製した。そこにトルエンを５００ｇ加え、５０℃で２回抽出を行った。減圧にて溶剤を留去し、酢酸エチル５００ｇを加え、硫酸マグネシウムを添加し脱水を行った。硫酸マグネシウムを濾別後、濾液にｎ−へキサン４００ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン４００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１）９０ｇを得た(モル収率：９０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （D２O）  δ(ppm)：
2.84-2.88  (2H,  t,  -CH2-NH2)、
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)m-CH2-)
【０１５４】
【化２２】
2018172649.tif 000023
【０１５５】
（比較例１−７：
化合物（ｐ２）α−キシリトール  ω−マレイミド  ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機及び冷却管を付した５０ｍL四つ口フラスコに、α−キシリトール  ω−アミン  ポリオキシエチレン（ｐ３）を５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、トルエンを５０ｇ仕込み、４０℃に加温して溶解した。遮光後、Ｎ−スクシンイミジルマレイミドプロピオン酸を８０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）添加し、４０℃で４時間反応した。
【０１５６】
反応後、ろ過し、酢酸エチル１５ｇを加え希釈し、ｎ−へキサン２０ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル５０ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン２５ｇを加えて結晶化した。結晶の溶解、結晶化工程をさらに１回繰り返した。濾取した結晶をｎ−へキサン２５ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ２）４．５ｇを得た(モル収率：９０％)。
1Ｈ−ＮＭＲ  （CDCl3,  内部標準TMS）  δ(ppm)：
2.49-2.54  (2H,  t,  -NHCOCH2CH2-)、
3.40-3.90  (約1880H,  m,  -CH2O(CH2CH2O)m-CH2-,  -CH2NHCO-)、
6.70  (2H,  s,  -CH=CH-)
ＮＭＲ純度：
3.40-3.90(ppm)のＰＥＧ鎖由来のピーク積分値を1880とした際の6.70(ppm)のマレイミド基由来のピーク積分値1.86を理論値の2で割った百分率
化合物（ｐ２）のＮＭＲ純度：  1.86／２×１００＝９３％
【０１５７】
【化２３】
2018172649.tif 000024
【０１５８】
（ポリオキシエチレン誘導体（ｐ２）の製法による総モル収率の比較
本発明で得られるポリオキシエチレン誘導体と特許文献１（特開２０１２−２１４７４７号公報）記載の条件で得られるポリオキシエチレン誘導体の総モル収率を表１、表２にまとめた。
【０１５９】
【表１】
2018172649.tif 000025
【０１６０】
【表２】
2018172649.tif 000026
【０１６１】
特許文献１記載の製造方法では、キシリトール保護体を得るのに3工程必要であり、精製工程にカラムクロマトグラフィーを用いるなど、収率の低下が大きかった。一方、本発明の製造方法では、キシリトール保護体を１工程で、かつ特別な精製工程を必要としないことから、総モル収率を大幅に向上させることができた。また、最終のポリオキシエチレン誘導体の純度については同等の品質のものを得ることができた。