(57)【要約】      （修正有）【課題】新規化合物の提供。【解決手段】以下の式で表される化合物（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物の提供。2018065856.tif 000732【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒
和物のうちの一つ。
【化１】
2018065856.tif 000717
［式中、
Ｒ１は、下記式の基：
【化２】
2018065856.tif 000718
を表し、
＊は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メト
キシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ７は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イルまたはシクロプ
ロピルを表し、
Ｒ８は、水素、塩素またはフッ素を表し、
Ｒ２は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−５重水素エチル
、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフル
オロ−２−メトキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロパ
−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオ
キシを表し、
ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ
６−シクロアルキル、４から６員のオキソ複素環、４から６員のチオ複素環、１，４−ジ
オキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され
ていても良く、
ここで、シクロアルキルは、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよ
びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換され
ていても良く、
そしてここで、オキソ複素環およびチオ複素環は、互いに独立にオキソ、フルオロ
、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
る１から２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、下記式の基：
【化３】
2018065856.tif 000719
を表し、
＃は、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルまたは５員複素環を表し、
ここで、複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，
２，２−テトラフルオロエチルおよび２−メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラ
フルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても
良く、
ここで、メチルは、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０は、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している炭素原子とともに、５員複素環を形成
しており、
前記複素環は、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ
エチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび２−
メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される
１から２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３は、水素、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、下記式の基：
【化４】
2018065856.tif 000720
を表し
＊は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し
、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキ
シまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、エトキシ、１，１，２，２，２−５重水素エチ
ルまたはプロパ−２−イン−１−イルを表し、
ここで、Ｃ１−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジオキサニル、フェ
ニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、
互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチル
からなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびテト
ラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群
から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メト
キシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されてい
ても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化５】
2018065856.tif 000721
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリル
を表し
ここで、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリルおよびジヒドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
、チオキソ、スルファニル、メチル、トリフルオロメチルおよび２−ヒドロキシカルボニ
ル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換
基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、
１Ｈ−インダゾール−６−イルまたは１Ｈ−インダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル
、１Ｈ−インダゾール−６−イルおよび１Ｈ−インダゾール−５−イルにおける５員複素
環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメ
チルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル
、１Ｈ−インダゾール−６−イルおよび１Ｈ−インダゾール−５−イルにおけるベンジル
環が、フッ素およびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても
良い請求項１に記載の化合物
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一
つ。
【請求項３】
Ｒ１が、下記式の基：
【化６】
2018065856.tif 000722
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表し、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロパ−１−イルまたはｎ−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１
，４−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
る１から２個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルが、フッ素、メトキシおよび
トリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化７】
2018065856.tif 000723
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換さ
れていても良く、
そしてここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび２−ヒドロキシカルボ
ニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素またはフッ素を表し、
または
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルまたは１Ｈ−イ
ンダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルにおける５員複素環が互
いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置
換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルにおけるベンジル環が、
フッ素置換基によって置換されていても良く、
ここで、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルにおける５員複素環が、ヒドロキシカ
ルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルにおける５員複素
環が、オキソ置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、１Ｈ−インダゾール−５−イルにおける５員複素環が、塩素置換基に
よって置換されていても良い、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物
または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一
つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしく
は該化合物の塩の溶媒和物の製造方法であって、下記のいずれか：
［Ａ］下記式の化合物：
【化８】
2018065856.tif 000724
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は請求項１で与えられた意味を有し、
Ｒ１４は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。］を酸と反応させて、下記式の化合物：
【化９】
2018065856.tif 000725
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は請求項１で与えられた意味を有し、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルを表す。］を得ること、
または
［Ｂ］下記式の化合物：
【化１０】
2018065856.tif 000726
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は請求項１で与えられた意味を有し、
Ｒ１４は、メチルまたはエチルを表す。］を塩基と反応させて、下記式の化合物：
【化１１】
2018065856.tif 000727
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は請求項１で与えられた意味を有し、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルを表す。］を得ること、
または
［Ｃ］下記式の化合物：
【化１２】
2018065856.tif 000728
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で与えられた意味を有する。］を、脱水剤の存
在下に下記式の化合物：
【化１３】
2018065856.tif 000729
［式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１で与えられた意味を有する。］と反応させて、式（Ｉ
）の化合物を得ること、
または
［Ｄ］下記式の化合物：
【化１４】
2018065856.tif 000730
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で与えられた意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を、スズキカップリング条件下に下記式の
化合物：
【化１５】
2018065856.tif 000731
［式中、
Ｒ１は請求項１で与えられた意味を有し、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、
または−ＢＦ３−Ｋ＋を表す。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、
を特徴とする方法。
【請求項５】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物
。
【請求項６】
疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１から３のいず
れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
血栓または血栓塞栓障害の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請
求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
眼科障害の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１から３の
いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項１から３のいずれか１
項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
血栓または血栓塞栓障害の治療および／または予防のための請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
眼科障害の治療および／または予防のための請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、請求
項９に記載の医薬、または請求項６、７もしくは８に従って得られる医薬の投与による、
ヒトおよび動物での血栓または血栓塞栓障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたオキソピリジン誘導体およびそれの製造方法、さらには疾患、特
には心血管障害、好ましくは血栓障害もしくは血栓塞栓障害、および浮腫、さらには眼科
障害の治療および／または予防のための医薬の製造におけるそれらの使用に関するもので
ある。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁における欠陥を迅速かつ信頼性高く「塞ぐ」上で役立つ生物の保護
機序である。そうして、血液の喪失を回避することができるか、最小限に維持することが
できる。血管損傷後の止血は、主として血漿タンパク質の複合反応の酵素的カスケードが
誘発される凝固システムによって行われる。多くの血液凝固因子がこのプロセスには関与
しており、そのそれぞれの因子が、活性化時に、個々の次の不活性前駆体をそれの活性化
形に変換する。そのカスケードが終了すると、可溶性のフィブリノゲンが不溶性のフィブ
リンになり、その結果として血塊が形成される。血液凝固においては、従来から、最終的
な結合反応経路に終わる内在系と外因系が良く知られている。ここで、Ｘａ因子およびＩ
Ｉａ因子（トロンビン）が重要な役割を果たす。Ｘａ因子は、ＶＩＩａ因子／組織因子（
外因経路）およびＸ因子の変換によるテンナーゼ複合体（内因性経路）の両方を介して形
成されることから、二つの凝固経路のシグナルをまとめるものである。活性化セリンプロ
テアーゼＸａは、プロトロンビンを開裂させてトロンビンとし、それは一連の反応を介し
て、カスケードからのインパルスを血液の凝固状態に変換する。
【０００３】
さらに最近では、凝血カスケードの二つの別個の領域（外因性経路および内因性経路）
の従来の理論が、新たな知見により変わった。これらのモデルでは、活性化されたＶＩＩ
ａ因子の組織因子（ＴＦ）への結合によって凝固が開始する。生じた複合体がＸ因子を活
性化し、それによって次に、トロンビンが生成し、その後フィブリンの産生と止血の損傷
封着最終産生物としての血小板活性化（ＰＡＲ−１を介して）に至る。その後の増幅／伝
播期と比較して、トロンビン産生速度は低く、ＴＦ−ＦＶＩＩａ−ＦＸ複合体の阻害剤と
してのＴＦＰＩの発生の結果として、時間が限られている。
【０００４】
凝固の開始から増幅および伝播への移行の中心成分はＸＩａ因子である。正のフィード
バック・ループにおいて、トロンビンは、Ｖ因子およびＶＩＩＩ因子に加えて、ＸＩ因子
も活性化してＸＩａ因子とし、それによってＩＸ因子はＩＸａ因子に変換され、そうして
このようにして生じたＩＸａ因子／ＶＩＩＩａ因子複合体を介して、比較的多量のＸａ因
子が急速に産生される。これによって、多量のトロンビン産生が誘発され、それによって
強い血栓成長が生じ、血栓が安定する。
【０００５】
さらに、凝固系の活性化は、特に人工血管、ステントおよび体外循環などの人工的表面
のような負に帯電した表面でも起こり得る。その表面では、最初に、ＸＩＩ因子が活性化
されてＸＩＩａ因子となり、それが次に、キニノーゲンまたは糖タンパク質Ｉｂを介して
、細胞表面に結合したＸＩ因子を活性化する。これによって、凝固カスケードがさらに活
性化される。
【０００６】
さらに、ＸＩＩａ因子は、結合した血漿プレカリクレインも活性化して、血漿カリクレ
インとする。血漿カリクレインによって次に、増強ループで、さらなるＸＩＩ因子活性化
を生じ、全体的に凝固カスケード開始の増幅が生じる。さらに、血漿カリクレインは、重
要なブラジキニン放出プロテーアゼであり、それによって特に、内皮透過性が高くなる。
報告されているさらなる基質は、プロレニンおよびプロウロキナーゼであり、それの活性
化がレニン−アンギオテンシン系および線維素溶解の調節プロセスを誘発することができ
る。
【０００７】
凝固系の無制御の活性化または活性化プロセスの阻害における欠陥によって、血管（動
脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓または塞栓の形成が生じ得る。こ
れにより、重篤な血栓または血栓塞栓障害に至る可能性がある。さらに、全身凝固性亢進
により、播種性血管内凝固の文脈での消費性凝固障害に至る可能性がある。
【０００８】
多くの心血管障害および代謝障害の過程で、高脂血症、糖尿病もしくは喫煙などの全身
性因子により、鬱血を伴う血流における変化、例えば心房細動における変化のため、また
は血管壁における病的変化、例えば内皮機能不全もしくはアテローム性動脈硬化のために
、凝血および血小板活性化を起こす傾向が高まる。この望ましくない、そして過剰な止血
によって、フィブリン豊富および血小板豊富の血栓の形成により、生命を脅かす状態を伴
う血栓塞栓障害および血栓合併症が生じる可能性がある。その場合、炎症プロセスも関与
している可能性がある。
【０００９】
血栓塞栓障害は、ほとんどの先進工業国における罹患率および死亡率の最も高頻度の原
因である［Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，  ５ｔｈ  
Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９７，  Ｗ．  Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐ
ｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９７，  Ｗ．  Ｂ．  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
先行技術から公知の抗凝血剤、例えば血液凝固を阻害もしくは予防する物質は、各種の
非常に多くの場合で重大な欠点を有する。従って、実際には、血栓／血栓塞栓障害の有効
な治療方法または予防は、非常に難しく、不満足であるとわかることが非常に多い。
【００１２】
血栓塞栓障害の治療法および予防において、最初にヘパリンを使用し、それは非経口投
与または皮下投与される。より好ましい薬物動態特性が得られることから、今日では低分
子量ヘパリンが好まれるケースが増えている。しかしながら、ヘパリン療法で遭遇する下
記の公知の欠点は、このようにいずれにしても回避することができない。従って、ヘパリ
ンは経口的には効果がなく、比較的短い半減期しかもたない。さらに、出血リスクが高く
、特に脳出血および消化管での出血が起こり得るものであり、血小板減少症、薬物性脱毛
症または骨粗鬆症が生じ得る［Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ，  Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ  Ｗｏ
ｒｔｅｒｂｕｃｈ  ［ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ］，  ２５７ｔｈ  Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，  １９９４，  Ｗａｌｔｅｒ  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ｐａ
ｇｅ  ６１０、ｋｅｙｗｏｒｄ  ″Ｈｅｐａｒｉｎ″；Ｒｏｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃ
ｈｅｍｉｅ，  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．５，  １９９８，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖ
ｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ,  ｋｅｙｗｏｒｄ  ″Ｈｅｐａｒｉｎ″］。低分子量
ヘパリンにより、ヘパリン誘発血小板減少症の発症に至る確率が低下する。しかしながら
、それも同様に、皮下でしか投与できない。これは、長い半減期を有する合成の選択的Ｘ
ａ因子阻害薬であるフォンダパリヌクスにも当てはまる。
【００１３】
第２の種類の抗凝血剤は、ビタミンＫ拮抗薬である。それには例えば、１，３−インダ
ンジオン類、特には肝臓におけるある種のビタミンＫ依存性凝固因子の各種産生物の合成
を非選択的に阻害するワーファリン、フェンプロクーモン、ジクマロールおよび他のクマ
リン誘導体などの化合物などがある。作用機序のため、作用開始は非常に遅い（作用開始
までの待ち時間３６から４８時間）。その化合物は経口投与することができる。しかしな
がら、出血のリスクが高く、治療係数が狭いために、複雑な個々の調節および患者のモニ
タリングが必要である［Ｊ．  Ｈｉｒｓｃｈ,  Ｊ．  Ｄａｌｅｎ,  Ｄ．  Ｒ．  Ａｎｄ
ｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ″Ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：  Ｍｅｃｈ
ａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ,  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ,  
ａｎｄ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒａｎｇｅ″  Ｃｈｅｓｔ  ２００
１,  １１９,  ８Ｓ−２１Ｓ；  Ｊ．  Ａｎｓｅｌｌ,  Ｊ．  Ｈｉｒｓｃｈ,  Ｊ．  Ｄ
ａｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ″Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｏｒａｌ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎ
ｔ  ｔｈｅｒａｐｙ″  Ｃｈｅｓｔ  ２００１,  １１９,  ２２Ｓ−３８Ｓ；  Ｐ．Ｓ．
Ｗｅｌｌｓ,  Ａ．  Ｍ．  Ｈｏｌｂｒｏｏｋ,  Ｎ．Ｒ．  Ｃｒｏｗｔｈｅｒ  ｅｔ  
ａｌ．,  ″Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｗａｒｆａｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇ
ｓ  ａｎｄ  ｆｏｏｄ″  Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  １９９４,  １２１,  
６７６−６８３］。さらに、消化管の問題、脱毛および皮膚壊死などの他の副作用が報告
されている。
【００１４】
経口抗凝血剤のより最近のアプローチは、臨床評価の各種相または臨床使用でのもので
ある。しかしながら、それらは、例えば非常に変動性の高い生物学的利用能、肝臓損傷お
よび出血合併症などの欠点も示している。
【００１５】
抗血栓薬の場合、治療の幅が非常に重要である。凝血阻害の治療活性用量と出血を起こ
し得る用量との間の距離は、できるだけ大きくして、最小のリスクプロファイルで最大の
治療活性が達成されるようにすべきである。
【００１６】
例えばＸＩａ因子阻害薬などの抗体による各種イン・ビボモデルだけでなく、ＸＩａ因
子ノックアウトモデルでも、出血時間の延長や出血量の拡大が小さいか全くなく抗血栓効
果が確認された。臨床試験では、高いＸＩａ因子濃度は、事象の割合上昇に関連していた
。しかしながら、ＶＩＩＩａ因子またはＩＸａ因子（それぞれＡ型およびＢ型血友病）と
は対照的に、ＸＩ因子欠乏症（Ｃ型血友病）によって自然出血が生じず、外科的介入およ
び外傷時にのみ認められた。代わりに、ある種の血栓塞栓事象に対する保護が認められた
。
【００１７】
さらに、多くの障害において、抗血栓原理と抗炎症原理の組み合わせも、凝血および炎
症の相互促進を防止する上で特に魅力的であり得る。
【００１８】
血漿カリクレインは、例えば糖尿病性網膜症および黄斑浮腫の場合と同様に、血管透過
性上昇を伴う障害に関連している。
【００１９】
特性が良く知られた慢性の眼球障害である糖尿病性網膜症は、１型および２型糖尿病の
最も高頻度の高い微小血管続発症である。それは、非増殖性網膜症および増殖性網膜症と
いう二つの形態に分類され、それらはさらに、重度に応じて分類される。
【００２０】
糖尿病性網膜症は、主として、微小血管欠乏によって引き起こされる。血管の基底膜の
初期肥厚および血管周皮細胞の喪失があり、それに続いて血管閉塞と網膜虚血がある。そ
れから、生じた網膜低酸素症によってさらなる進行は抑制され、それによって前網膜の新
血管形成および血管透過性上昇が生じ、その後に黄斑浮腫が形成される。最終的に、患者
は失明するようになる。
【００２１】
動物モデルから、血漿カリクレインの阻害によって、血管透過性上昇が阻害され、従っ
て、黄斑浮腫および／または糖尿病性網膜症の形成が防止され得ることが示されている。
【００２２】
従って本発明の目的は、ヒトおよび動物での心血管障害、特に血栓もしくは血栓塞栓、
さらには浮腫性障害、および／または眼科障害、特に糖尿病性網膜症および／または黄斑
浮腫の治療のための新規な化合物であって、広い治療幅を有する化合物を提供することに
ある。
【００２３】
ＷＯ２００６／０３００３２には特に、ｍＧｌｕＲ２受容体のアロステリック調節因子
としての置換されたピリジノンが記載されており、ＷＯ２００８／０７９７８７には、置
換されたピリジン−２−オンおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのそれの使用が記載さ
れている。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、下記式の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和
物を提供する。
【化１】
2018065856.tif 000002
【００２５】
式中、
Ｒ１は、下記式の基：
【化２】
2018065856.tif 000003
【００２６】
を表し、
＊は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６は、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メト
キシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ７は、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イルまたはシクロプ
ロピルを表し、
Ｒ８は、水素、塩素またはフッ素を表し、
Ｒ２は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−５重水素エチル
、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフル
オロ−２−メトキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロパ
−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオ
キシを表し、
ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ
６−シクロアルキル、４から６員のオキソ複素環、４から６員のチオ複素環、１，４−ジ
オキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され
ていても良く、
ここで、シクロアルキルは、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよ
びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換され
ていても良く、
そしてここで、オキソ複素環およびチオ複素環は、互いに独立にオキソ、フルオロ
、メチル、エチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
る１から２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４は、水素を表し、
Ｒ５は、下記式の基：
【化３】
2018065856.tif 000004
【００２７】
を表し、
＃は、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルまたは５員複素環を表し、
ここで、複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、チオキソ、スルファニル、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，
２，２−テトラフルオロエチルおよび２−メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラ
フルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても
良く、
メチルは、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０は、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している炭素原子とともに５員複素環を形成し
ており、
前記複素環は、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ
エチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび２−
メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される
１から２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３は、水素、塩素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）による化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の
溶媒和物、さらには式（Ｉ）によって包含され、実施例として後述される化合物、ならび
にそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、それは式（Ｉ）によって包含され、
後述される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいてである。
【００２９】
構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、す
なわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体として存在するこ
とができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合の
ものなど）。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個
々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマー
および／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマ
トグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相で
のＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００３０】
本発明による化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包
含する。
【００３１】
本発明の文脈において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、キラル中心の絶
対配置に関して対象化合物が９５％超、好ましくは９７％超のエナンチオマー過剰で存在
することを意味するものと理解すべきである。エナンチオマー過剰ｅｅは、本明細書にお
いて、下記式を用いてキラル相での相当するＨＰＬＣクロマトグラムの評価によって計算
される。
【００３２】
ｅｅ＝［ＥＡ（面積％）−ＥＢ（面積％）］×１００％／［ＥＡ（面積％）＋ＥＢ（面
積％）］
（ＥＡ：主要エナンチオマー、ＥＢ：少量エナンチオマー）。
【００３３】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明によ
る化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原
子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異な
る原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発
明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン
、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ
（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３
４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉお
よび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同
位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験
に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１
４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水
素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減
期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有利となり得る。従って、
本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成す
ることができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例え
ば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発
化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００３４】
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩で
ある。しかしながら、それ自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の
単離や精製には用いることができる塩も包含される。
【００３５】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸
の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸および安息香酸の塩などがある。
【００３６】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ま
しくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（
例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素
原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン
、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチル
アミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン
、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
【００３７】
本発明の文脈において、溶媒和物は、固体または液体で、溶媒分子による配位によって
錯体を形成している本発明による化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるもので
ある溶媒和物の特定の形態である。
【００３８】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」
という用語は、自体が生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に本
発明による化合物に変換される（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）化合物を含む。
【００３９】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷も
しくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経
過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒な
どがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると
理解される。
【００４０】
「防止」、「予防」または「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使用
され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有するリ
スク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行の
回避もしくは軽減を指す。
【００４１】
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全で
あっても良い。
【００４２】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基はそれぞれ下記のように定義さ
れる。
【００４３】
アルキルは、１から５個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐のアルキル基を表し、例えば好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、２−メチルプロパ−１−イル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−
ジメチルプロパ−１−イルである。
【００４４】
アルコキシは、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐のアルコキシ基を表し、例えば好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−
ブトキシである。
【００４５】
シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、例
えば好ましくは、シクロアルキルについては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルを挙げることができる。
【００４６】
基Ｒ９の定義における５員複素環は、５個の環原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群か
らの４個以下のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式基を表し、窒
素原子はＮ−オキサイドを形成していても良く、例えば好ましくは、チエニル、フリル、
ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロオキサゾリ
ルおよびジヒドロイミダゾリルである。
【００４７】
基Ｒ１１およびＲ１２の定義における５員複素環は、５個の環原子およびＳ、Ｏおよび
Ｎからなる群からの２個以下のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環
式基を表し、窒素原子はＮ−オキサイドを形成していても良い。この５員複素環は、それ
が結合しているフェニル環とともに、例えば好ましくは、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾ
チオフェン−５−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−５−イル、２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イ
ル、インドリン−５−イル、イソインドリン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１，３
−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベン
ゾオキサゾール−５−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル、
２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−
５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル、イ
ンドール−５−イル、イソインドール−５−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾチオ
フェン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−イル、１，３−ジヒ
ドロ−２−ベンゾチオフェン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イ
ル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−６−イル、インドリン−６−イル、イソイン
ドリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾオキサゾ
ール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−
ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチ
アゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−６−
イル、１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル、インドール−６−イル、イソインドール
−６−イル、ベンゾフラン−６−イルおよびベンゾチオフェン−６−イルを表す。
【００４８】
基Ｒ３の定義における４から６員のオキソ複素環は、１個の環原子が酸素原子である４
から６個の環原子を有する飽和単環式基を表し、例えば好ましくは、オキセタニル、テト
ラヒドロフラニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【００４９】
基Ｒ３の定義における４から６員のチオ複素環は、１個の環原子が硫黄原子である４か
ら６個の環原子を有する飽和単環式基を表し、例えば好ましくは、チエンタニル、テトラ
ヒドロチエニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【００５０】
Ｒ１を表すことができる基の式において、＊によって印を付けた線の終点は、炭素原子
やＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ１が結合している原子への結合の一部である。
【００５１】
Ｒ５を表すことができる基の式において、＃によって印を付けた線の終点は、炭素原子
やＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ５が結合している原子への結合の一部である。
【００５２】
好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化４】
2018065856.tif 000005
【００５３】
を表し
＊は、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し
、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキ
シまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、エトキシ、１，１，２，２，２−５重水素エチ
ルまたはプロパ−２−イン−１−イルを表し、
ここで、Ｃ１−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジオキサニル、フェ
ニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、
互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチル
からなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびテトラヒド
ロ−２Ｈ−チオピラニルが、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選
択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｃ２−Ｃ４−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メトキシおよ
びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く
、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化５】
2018065856.tif 000006
【００５４】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリル
を表し
ここで、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリルおよびジヒドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
、チオキソ、スルファニル、メチル、トリフルオロメチルおよび２−ヒドロキシカルボニ
ル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換
基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、
１Ｈ−インダゾール−６−イルまたは１Ｈ−インダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル
、１Ｈ−インダゾール−６−イルおよび１Ｈ−インダゾール−５−イルにおける５員複素
環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメ
チルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル
、１Ｈ−インダゾール−６−イルおよび１Ｈ−インダゾール−５−イルにおけるベンジル
環が、フッ素およびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても
良い式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００５５】
やはり好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化６】
2018065856.tif 000007
【００５６】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表し、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロパ−１−イルまたはｎ−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１
，４−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
る１から２個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルが、フッ素、メトキシおよび
トリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化７】
2018065856.tif 000008
【００５７】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換さ
れていても良く、
そしてここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび２−ヒドロキシカルボ
ニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素またはフッ素を表し、
または
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルまたは１Ｈ−イ
ンダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルにおける５員複素環が互
いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置
換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルにおけるベンジル環が、
フッ素置換基によって置換されていても良く、
ここで、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルにおける５員複素環が、ヒドロキシカ
ルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルにおける５員複素
環が、オキソ置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、１Ｈ−インダゾール−５−イルにおける５員複素環が、塩素置換基に
よって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００５８】
やはり好ましいものは、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、エトキシ、１，１，２，２，２−５重水素エチ
ルまたはプロパ−２−イン−１−イルを表し、
ここで、Ｃ１−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジオキサニル、フェ
ニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、互
いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメチルか
らなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびテトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラニルが、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択
される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換され
ていても良い式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
やはり好ましいものは、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロパ−１−イルまたはｎ−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１
，４−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され
る１から２個の置換基によって置換されていても良く、
そしてここで、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルが、フッ素、メトキシおよび
トリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式
（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、下記式の基：
【化８】
2018065856.tif 000009
【００６１】
を表し
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリルを
表し、
ここで、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリルおよびジヒドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、
チオキソ、スルファニル、メチル、トリフルオロメチルおよび２−ヒドロキシカルボニル
−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される１から２個の置換基
によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、下記式の基：
【化９】
2018065856.tif 000010
【００６３】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所である式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル、
１Ｈ−インダゾール−６−イルまたは１Ｈ−インダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル
、１Ｈ−インダゾール−６−イルおよび１Ｈ−インダゾール−５−イルにおける５員複素
環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメ
チルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、インドール−５−イル
、１Ｈ−インダゾール−６−イルおよび１Ｈ−インダゾール−５−イルにおけるベンジル
環が、フッ素およびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても
良い式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルまたは１Ｈ−イ
ンダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルにおける５員複素環が、
互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって
置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルにおけるベンジル環が、
フッ素置換基によって置換されていても良く、
ここで、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルにおける５員複素環が、ヒドロキシカ
ルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルにおける５員複素
環が、オキソ置換基によって置換されていても良く、
ここで、１Ｈ−インダゾール−５−イルにおける５員複素環が、塩素置換基によって
置換されていても良い式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルまたはインドール−５−イ
ルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルおよびインドール−５−
イルにおける５員複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシカルボニル、メチルおよび
トリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されてい
ても良い式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
やはり好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１０】
2018065856.tif 000011
【００６８】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メ
トキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ７が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、エチニル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イルまたはシクロ
プロピルを表し、
Ｒ８が、水素、塩素またはフッ素を表し、
Ｒ２が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシプロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロパ−１−イル、
３，３，３−トリフルオロ−２−エトキシプロパ−１−イル、プロパ−２−イン−１−イ
ル、シクロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ
６−シクロアルキル、４から６員のオキソ複素環、１，４−ジオキサニル、フェニルおよ
びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロアルキルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよび
トリフルオロメトキシからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されて
いても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化１１】
2018065856.tif 000012
【００６９】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルまたは５員複素環を表し、
ここで、複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル
、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエ
チルおよび２−メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群
から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員複素環を形成
しており、
前記複素環が、互いに独立にオキソ、塩素、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ
エチル、２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび２−
メトキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される
１から２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００７０】
やはり好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１２】
2018065856.tif 000013
【００７１】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表
し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキ
シまたは２，２，２−トリフルオロエトキシを表し、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、エトキシまたはプロパ−２−イン−１−イルを
表し、
ここで、Ｃ１−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選
択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、
互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から
２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メト
キシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されてい
ても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化１３】
2018065856.tif 000014
【００７２】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロオキサゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびジヒ
ドロオキサゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチルお
よび２−ヒドロキシカルボニル−１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から
選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イ
ル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルまたはインドール−５−イ
ルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イル、インドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−
イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルおよびインドール−５−
イルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシカルボニル、メチルおよびトリフルオロメチル
からなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の
化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００７３】
やはり好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１４】
2018065856.tif 000015
【００７４】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメトキシを表し、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロパ−１−イルまたはｎ−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１
，４−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置
換されていても良く、
ここで、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルがフッ素、メトキシおよびトリフル
オロメトキシ、からなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化１５】
2018065856.tif 000016
【００７５】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換さ
れていても良く、
ここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび２−ヒドロキシカルボニル−
１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって置換さ
れていても良く、
Ｒ１０が、水素またはフッ素を表し、
または
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルが、互いに独立にオキソ
およびメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良
く、
ここで、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルが、ヒドロキシカルボニル置換基によ
って置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルが、オキソ置換基
によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００７６】
やはり好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１６】
2018065856.tif 000017
【００７７】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し，
Ｒ７が、シアノまたはジフルオロメトキシを表し、
Ｒ８が、水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
やはり好ましいものは、Ｒ２が塩素、シアノ、メトキシ、エトキシまたはジフルオロメ
トキシを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
やはり好ましいものは、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
プロパ−１−イル、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロパ−１−イル、３，３
，３−トリフルオロ−２−エトキシプロパ−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル、シ
クロプロピルオキシまたはシクロブチルオキシを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ
６−シクロアルキル、４から６員のオキソ複素環、１，４−ジオキサニル、フェニルおよ
びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロアルキルが、互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよ
びトリフルオロメトキシからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換され
ていても良い式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
やはり好ましいものは、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、エトキシまたはプロパ−２−イン−１−イルを表し、
ここで、Ｃ１−アルキルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選
択される置換基によって置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびオキセタニルが、
互いに独立にフッ素、ヒドロキシ、メチルおよびエチル，からなる群から選択される１か
ら２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルキルが、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メ
トキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されて
いても良い式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
やはり好ましいものは、
Ｒ３が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロパ−１−イルまたはｎ−ブチ
ルを表し、
ここで、メチルが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１
，４−ジオキサニル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択される置換基によって
置換されていても良く、
ここで、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが、互いに独立にフ
ッ素、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置
換されていても良く、
ここで、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルが、フッ素、メトキシおよびトリ
フルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されていても良い式（Ｉ
）の化合物である。
【００８２】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、下記式の基：
【化１７】
2018065856.tif 000018
【００８３】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまた
はテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリルおよびピラゾリルが、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ
およびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換さ
れていても良く、
ここで、トリアゾリルが、トリフルオロメチルおよび２−ヒドロキシカルボニル−
１，１，２，２−テトラフルオロエチルからなる群から選択される置換基によって置換さ
れていても良く、
Ｒ１０が、水素またはフッ素を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルが、互いに独立にオキソ
およびメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良
く、
ここで、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルが、ヒドロキシカルボニル置換基によ
って置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルが、オキソ置換基
によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルにおける５員複素環が、
互いに独立にオキソおよびメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって
置換されていても良く、
ここで、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルにおける５員複素環が、ヒドロキシカ
ルボニル置換基によって置換されていても良く、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルにおける５員複素
環が、オキソ置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
やはり好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化１８】
2018065856.tif 000019
【００８７】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、臭素、塩素、フッ素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メ
トキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ７が、臭素、塩素、フッ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エ
チニル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イルまたはシクロプロピルを
表し、
Ｒ８が、水素、塩素またはフッ素を表し，
Ｒ２が、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジ
フルオロエチルまたはプロパ−２−イン−１−イルを表し、
ここで、アルキルが、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロ
アルキル、４から６員のオキソ複素環、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され
る置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化１９】
2018065856.tif 000020
【００８８】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニルまたは５員複素環を表し、
複素環が、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチ
ルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し，
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員複素環を形成
しており、
前記複素環が、オキソ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チルおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルからなる群から選択される１から
２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１３が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００８９】
やはり好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化２０】
2018065856.tif 000021
【００９０】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、臭素、塩素、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、フッ素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ５−アルキルまたはプロパ−２−イン−１−イルを表し、
ここで、Ｃ１−アルキルが、シクロプロピル、フェニルおよびピリジルからなる群か
ら選択される置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化２１】
2018065856.tif 000022
【００９１】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オ
キソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２
個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルが、オキソ、メ
チルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置
換されていても良い式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００９２】
やはり好ましいものは、式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
Ｒ１が、下記式の基：
【化２２】
2018065856.tif 000023
【００９４】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ８が、水素を表し、
Ｒ２が、水素、塩素、フッ素、シアノ、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシま
たはエトキシを表し、
Ｒ３が、メチル、エチルまたは２−メチルプロパ−１−イルを表し、
メチルが、シクロプロピル置換基によって置換されていても良く、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ５が、下記式の基：
【化２３】
2018065856.tif 000024
【００９５】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オ
キソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２
個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表し、
または
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルおよび１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−６−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルおよび１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−６−イルが、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択さ
れる１から２個の置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物
ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００９６】
やはり好ましいものは、
Ｒ１が、下記式の基：
【化２４】
2018065856.tif 000025
【００９７】
を表し、
＊が、オキソピリジン環への結合箇所であり、
Ｒ６が、塩素を表し、
Ｒ７が、シアノまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ８が、水素を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
やはり好ましいものは、Ｒ２が、水素、塩素、シアノ、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、メトキシまたはエトキシを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
やはり好ましいものは、Ｒ３が、メチル、エチルまたは２−メチルプロパ−１−イルを
表し、メチルがシクロプロピル置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物で
ある。
【０１００】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、下記式の基：
【化２５】
2018065856.tif 000026
【０１０１】
を表し、
＃が、窒素原子への結合箇所であり、
Ｒ９が、ヒドロキシカルボニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ト
リアゾリルまたはテトラゾリルを表し、
ここで、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルが、オ
キソ、ヒドロキシ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２
個の置換基によって置換されていても良く、
ここで、メチルが、メトキシ置換基によって置換されていても良く、
Ｒ１０が、水素、塩素、フッ素またはメチルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【０１０２】
やはり好ましいものは、
Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−６−イルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルを表し、
ここで、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−６−イルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルにおける５員複
素環が、オキソ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個
の置換基によって置換されていても良い式（Ｉ）の化合物である。
【０１０３】
やはり好ましいものは、Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルま
たは１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルを表し、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾー
ル−６−イルおよび１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルが、オキソ、メチルおよびトリ
フルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によって置換されていても
良い式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
やはり好ましいものは、Ｒ５が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イルま
たは１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルを表し、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾー
ル−６−イルおよび１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルにおける５員複素環が、オキソ
、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１から２個の置換基によっ
て置換されていても良い式（Ｉ）の化合物である。
【０１０５】
やはり好ましいものは、下記式（Ｉａ）の化合物である。
【化２６】
2018065856.tif 000027
【０１０６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。
【０１０７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩
の溶媒和物の製造方法であって、
［Ａ］下記式の化合物：
【化２７】
2018065856.tif 000028
【０１０８】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は上記の意味を有し、
Ｒ１４は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。］を酸と反応させて、下記式の化合物：
【化２８】
2018065856.tif 000029
【０１０９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は上記の意味を有し、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルを表す。］を得る方法、
または
［Ｂ］下記式の化合物：
【化２９】
2018065856.tif 000030
【０１１０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は上記の意味を有し、
Ｒ１４は、メチルまたはエチルを表す。］を塩基と反応させて、下記式の化合物：
【化３０】
2018065856.tif 000031
【０１１１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１０は上記の意味を有し、
Ｒ９は、ヒドロキシカルボニルを表す。］を得る方法、
または
［Ｃ］下記式の化合物：
【化３１】
2018065856.tif 000032
【０１１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有する。］を、脱水剤の存在下に下記式の
化合物：
【化３２】
2018065856.tif 000033
【０１１３】
［式中、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有する。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得
る方法、
または
［Ｄ］下記式の化合物：
【化３３】
2018065856.tif 000034
【０１１４】
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記の意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を、スズキカップリング条件下に下記式の
化合物：
【化３４】
2018065856.tif 000035
【０１１５】
［式中、
Ｒ１は上記の意味を有し、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステル、
または−ＢＦ３−Ｋ＋を表す。］と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る方法を提供する
。
【０１１６】
式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の下位集合である。
【０１１７】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物がともに、式（ＩＩ）の化合物の群を形成して
いる。
【０１１８】
方法［Ａ］による反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から６０℃の温度範囲
において大気圧で行う。
【０１１９】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランもしくはジオ
キサンなどのエーテル類であり、好ましいものはジクロロメタンである。
【０１２０】
酸は、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素／ジオキサンであり、好ましいものはト
リフルオロ酢酸である。
【０１２１】
方法［Ｂ］による反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒還流までの温
度範囲において大気圧で行う。
【０１２２】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、ま
たは溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものは、テトラヒドロフ
ランおよび水の混合物またはメタノールおよび水の混合物である。
【０１２３】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ
−ブトキシドなどのアルコキシド類であり、好ましいものは水酸化リチウムまたは炭酸セ
シウムである。
【０１２４】
方法［Ｃ］による反応は、通常、不活性溶媒中、適切であれば塩基存在下に、好ましく
は０℃から室温の温度範囲において大気圧で行う。
【０１２５】
この場合、好適な脱水剤は、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピル−
、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３
−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（適宜
にペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下に）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミ
ド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボ
ジイミド類、またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または３−硫酸
２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブ
チル−５−メチル−イソオキサゾリウムなどの１，２−オキサゾリウム化合物、または２
−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化
合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロルギ酸イソブチル、またはビス−（
２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロライドまたはヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはヘキサフルオロ
リン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロ
ニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル
）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）、フルオロホウ酸（ベンゾト
リアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム（ＴＢＴＵ）またはヘキサ
フルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−
テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、または塩基とのこれらの混合物である。その縮合
は、好ましくはＨＡＴＵを用いて行う。
【０１２６】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、また
は重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン類などの有機塩
基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメ
チルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンである。その縮合は好ましくは
、ジイソプロピルエチルアミンを用いて行う。
【０１２７】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。溶媒の混合
物を使用することも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムアミドである。
【０１２８】
方法［Ｄ］による反応は、通常、不活性溶媒中、触媒の存在下に、適宜に追加の試薬の
存在下に、適宜にマイクロ波装置において、好ましくは室温から１５０℃の温度範囲にお
いて、大気圧から３バールで行う。
【０１２９】
触媒は、例えば、スズキ反応条件に一般的なパラジウム触媒であり、好ましいものは、
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィ
ンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリスシクロヘキシルホスフィン、トリ
ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル
）パラジウム（ＩＩ）クロライド、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イ
ミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム二量体、アリル（クロロ
）（１，３−ジメシチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラ
ジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）／ジシクロヘキシル−（２′，４′，６′−トリイソプ
ロピル−ビフェニル−２−イル）ホスフィン、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド・モノジクロロメタン付加物またはＸＰｈ
ｏｓプレ触媒［（２′−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘ
キシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（１：
１）］などの触媒であり、好ましいものはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（０）、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ク
ロライド・モノジクロロメタン付加物またはＸＰｈｏｓプレ触媒［（２′−アミノビフェ
ニル−２−イル）（クロロ）パラジウムジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソ
プロピルビフェニル−２−イル）ホスファン（１：１）］である。
【０１３０】
追加の試薬は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリ
ウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、そ
れは水溶液で存在していても良い。炭酸カリウムまたはリン酸カリウム水溶液などの追加
試薬が好ましい。
【０１３１】
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素、または
ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドなどのカルボキシアミド類、ジメチ
ルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはＮ−メチルピロリドンもしくはア
セトニトリル、またはその溶媒とメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類およ
び／または水との混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは
アセトニトリルである。
【０１３２】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から合
成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することができ
る。
【０１３３】
式（ＶＩ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成す
ることができる。
【０１３４】
式（ＩＩ）の化合物は、公知であるか、下記式の化合物：
【化３５】
2018065856.tif 000036
【０１３５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有する。］を、脱水剤の存在下に、下記式
の化合物：
【化３６】
2018065856.tif 000037
【０１３６】
［式中、
Ｒ４およびＲ１０は上記の意味を有し、
Ｒ１４は、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。］と反応させることで製造
することができる。
【０１３７】
その反応は、方法［Ｃ］について記載の方法に従って行う。
【０１３８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、公知であるか、公知の方法によって相当する出発化合物から
合成することができるか、実施例セクションに記載の方法と同様にして製造することがで
きる。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、
［Ｅ］下記式の化合物：
【化３７】
2018065856.tif 000038
【０１４０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、
Ｒ１５は、ｔｅｒｔ−ブチルを表す。］を酸と反応させることで、
または
［Ｆ］下記式の化合物：
【化３８】
2018065856.tif 000039
【０１４１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、
Ｒ１５は、メチル、エチルまたはベンジルを表す。］を塩基と反応させることで製造す
ることができる。
【０１４２】
式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の化合物が、一緒に式（ＶＩＩＩ）の化合物の
群を形成している。
【０１４３】
方法［Ｅ］による反応は、方法［Ａ］について記載の方法に従って行う。
【０１４４】
方法［Ｆ］による反応は、方法［Ｂ］について記載の方法に従って行う。
【０１４５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、
［Ｇ］下記式の化合物：
【化３９】
2018065856.tif 000040
【０１４６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する。］を、下記式の化合物：
【化４０】
2018065856.tif 000041
【０１４７】
［式中、
Ｒ３は上記の意味を有し、
Ｒ１５は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ２は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシを表す。］と反応させることで、
または
［Ｈ］下記式の化合物：
【化４１】
2018065856.tif 000042
【０１４８】
［式中、
Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、
Ｒ１５は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ３は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を、スズキカップリング条件下に、式（Ｖ
Ｉ）の化合物と反応させることで製造することができる。
【０１４９】
方法［Ｇ］による反応は、通常、不活性溶媒中、適宜に塩基存在下に、好ましくは室温
から溶媒還流の温度範囲において、大気圧で行う。
【０１５０】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、ま
たは溶媒の混合物、または溶媒と水の混合物であり、好ましいものはジメチルホルムアミ
ドである。
【０１５１】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムもしくは水酸化カリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはこれら塩基の混合物または水素化ナトリウムおよ
び臭化リチウムの混合物であり、好ましいものは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムで
ある。
【０１５２】
式（Ｘ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成する
ことができる。
【０１５３】
方法［Ｈ］による反応は、方法［Ｄ］について記載の方法に従って行う。
【０１５４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造するのに用いることができるさらに別の方法は、実施例
３２．１Ａ−Ｃ、４１．１Ａ−Ｃ、４３．１Ｂ、４３．１Ｃ、４４．１Ｂおよび４４．１
Ｃにおける原料下にある。
【０１５５】
式（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、下記式の化合物：
【化４２】
2018065856.tif 000043
【０１５６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する。］をピリジニウム塩酸塩もしくはピリ
ジニウム臭化水素酸塩と反応させることで製造することができる。
【０１５７】
その反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは８０℃から１２０℃の温度範囲において
、大気圧で行う。
【０１５８】
不活性溶媒は、例えば、ベンゼンなどの炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒で
ある。溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好ましいものは、ジメチルホルムア
ミドである。
【０１５９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、公知であるか、下記式の化合物：
【化４３】
2018065856.tif 000044
【０１６０】
［式中、
Ｒ２は上記の意味を有し、
Ｘ４は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］
を、スズキカップリング条件下に式（ＶＩ）の化合物と反応させることで製造することが
できる。
【０１６１】
その反応は、方法［Ｄ］について記載の方法に従って行う。
【０１６２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合
成することができる。
【０１６３】
式（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、下記式の化合物：
【化４４】
2018065856.tif 000045
【０１６４】
［式中、
Ｒ２は上記の意味を有し、
Ｘ３は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を式（Ｘ）の化合物と反応させることで製
造することができる。
【０１６５】
その反応は、方法［Ｇ］について記載の方法に従って行う。
【０１６６】
式（ＸＩＶ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成
することができる。
【０１６７】
式（Ｖ）の化合物は、公知であるか、下記式の化合物：
【化４５】
2018065856.tif 000046
【０１６８】
［式中、
Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を、脱水剤の存在下に式（ＩＶ）の化合物
と反応させることで製造することができる。
【０１６９】
その反応は、方法［Ｃ］について記載の方法に従って行う。
【０１７０】
式（ＸＶ）の化合物は、公知であるか、
［Ｉ］下記式の化合物：
【化４６】
2018065856.tif 000047
【０１７１】
［式中、
Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、
Ｒ１６は、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を酸と反応させることで、
または
［Ｊ］下記式の化合物：
【化４７】
2018065856.tif 000048
【０１７２】
［式中、
Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、
Ｒ１６は、メチル、エチルまたはベンジルを表し、
Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を塩基と反応させることで製造することが
できる。
【０１７３】
式（ＸＶＩａ）および（ＸＶＩｂ）の化合物が、一緒に、式（ＸＶＩ）の化合物の群を
形成している。
【０１７４】
方法［Ｉ］による反応は、方法［Ａ］について記載の方法に従って行う。
【０１７５】
方法［Ｊ］による反応は、方法［Ｂ］について記載の方法に従って行う。
【０１７６】
式（ＸＶＩ）の化合物は、公知であるか、下記式の化合物：
【化４８】
2018065856.tif 000049
【０１７７】
［式中、
Ｒ２は上記の意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を
下記式の化合物：
【化４９】
2018065856.tif 000050
【０１７８】
［式中、
Ｒ３は上記の意味を有し、
Ｒ１６は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｘ５は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスル
ホニルオキシを表す。］と反応させることで製造することができる。
【０１７９】
その反応は、方法［Ｇ］について記載の方法に従って行う。
【０１８０】
式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から
公知の方法によって合成することができる。
【０１８１】
別の方法において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記式の化合物：
【化５０】
2018065856.tif 000051
【０１８２】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有し、
Ｒ１５は、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。］を、下記式の
化合物：
【化５１】
2018065856.tif 000052
【０１８３】
［式中、
Ｒ３は上記の意味を有し、
Ｘ６は、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシまたはパラ−トルエンスルホニルオキシを表す。］と反応させることで製造する
ことができる。
【０１８４】
その反応は、通常、不活性溶媒中、適切であれば塩基存在下に、好ましくは−７８℃か
ら室温の温度範囲において、大気圧で行う。
【０１８５】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノールもしくはエタノールなどのア
ルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシ
エタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、ま
たは溶媒の混合物、または溶媒と水との混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラ
ンである。
【０１８６】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、水素化ナトリウム、Ｎ−ブチルリチウムまたはビス（トリメチルシリル）リチウムア
ミドであり、好ましいものはビス（トリメチルシリル）リチウムアミドである。
【０１８７】
式（ＸＩＸ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から、上記の方法、例えば方
法［Ｇ］によって合成することができる。
【０１８８】
式（ＸＸ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成す
ることができる。
【０１８９】
別の方法では、式（ＩＩＩ）の化合物は、下記式の化合物：
【化５２】
2018065856.tif 000053
【０１９０】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する。］を下記式の化合物：
【化５３】
2018065856.tif 000054
【０１９１】
［式中、
Ｒ３は上記の意味を有し、
Ｘ７は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］と反応させることで製造することができる
。
【０１９２】
その反応は、通常、不活性溶媒中、適切であれば塩基存在下に、好ましくは−１０℃か
ら９０℃の温度範囲において、大気圧で行う。
【０１９３】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノールもしくはエタノールなどの
アルコール類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、またはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルもしくはピリジンなどの他の溶媒、
または溶媒の混合物、または溶媒と水の混合物であり、好ましいものはテトラヒドロフラ
ンである。
【０１９４】
塩基は、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、水素化ナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）リチウムアミドまたはマグネシウ
ムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド混合物であり、好ましいも
のはマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシドとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物で
ある。
【０１９５】
式（ＸＸＩ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合成
することができる。
【０１９６】
別の方法において、式（ＸＶ）の化合物は、下記式の化合物：
【化５４】
2018065856.tif 000055
【０１９７】
［式中、
Ｒ２は上記の意味を有し、
Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］を、下記式の化合物：
【化５５】
2018065856.tif 000056
【０１９８】
［式中、
Ｒ３は上記の意味を有し、
Ｘ８は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。］と反応させることで製造することができる
。
【０１９９】
その反応は、式（ＩＸ）の化合物の式（ＸＸＩ）の化合物との反応について記載の方法
に従って行う。
【０２００】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な出発材料から公知の方法によって合
成することができる。
【０２０１】
出発化合物および式（Ｉ）の化合物の製造については、下記の合成図式によって説明す
ることができる。
【０２０２】
図式１：
【化５６】
2018065856.tif 000057
【０２０３】
本発明による化合物は、予想外の有用な薬理活性および薬物動態活性スペクトルを示す
。それは、セリンプロテアーゼＦＸＩａのタンパク質分解活性を調節する化合物である。
本発明による化合物は、血液凝固カスケードおよび血小板凝集の活性化において非常に重
要な役割を果たす基質の酵素的開裂を阻害する。さらに、当該化合物の一部のものは、血
漿カリクレインも阻害する。
【０２０４】
従ってそれらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための医薬
としての使用に好適である。
【０２０５】
本発明はさらに、障害、特には心血管障害、好ましくは血栓または血栓塞栓障害および
／または血栓もしくは血栓塞栓合併症、および／または眼科障害、特には糖尿病性網膜症
または黄斑浮腫、および／または炎症障害、特には過剰な血漿カリクレイン活性関連のも
のの治療および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０６】
本発明の意味における「血栓塞栓障害」には、特には急性冠症候群（ＡＣＳ）、ＳＴ部
分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安
定狭心症、不安定狭心症、冠状動脈インターベンション、例えば、血管形成、ステント移
植または大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、
特に深部下肢静脈および腎静脈における静脈血栓症、一過性脳虚血発作、さらに血栓性お
よび血栓塞栓性脳卒中などの障害などがある。
【０２０７】
従って、本発明による化合物はまた、急性、間欠性または持続性心不整脈、例えば、心
房細動患者、および電気的除細動を受ける患者にて、さらには心臓弁障害患者または人工
心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、脳卒中ならびに全身
性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも好適である。
【０２０８】
さらに、本発明による化合物は、特に敗血症に関連して、さらには外科的介入、腫瘍障
害、火傷その他の外傷によって起こり得て、微小血栓症による重度の臓器損傷に至り得る
播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）の治療および予防に好適である。
【０２０９】
血栓塞栓合併症はまた、微小血管性溶血性貧血で起こり、体外循環、例えば血液透析、Ｅ
ＣＭＯ（「体外膜酸素化」）、ＬＶＡＤ（「左心室補助装置」）および類似の方法、ＡＶ
瘻孔、血管および心臓弁補綴などの体外循環の文脈で異物表面と接触する血液によって起
こる。
【０２１０】
さらに、本発明による化合物はまた、創傷治癒に影響を及ぼすのに、アテローム性血管
障害および炎症障害、例えば、運動系のリウマチ障害、冠動脈性心疾患、心不全、高血圧
、炎症障害、例えば、喘息、炎症性肺障害、糸球体腎炎および炎症性腸障害、例えばクロ
ーン病もしくは潰瘍性大腸炎の予防および／または治療に、さらには例えばアルツハイマ
ー病などの認知障害の予防および／または治療にも用いられる。さらに、本発明による化
合物は、腫瘍患者、特に大手術介入または化学療法もしくは放射線療法を受けている患者
のために、腫瘍増殖および転移癌の形成を阻害するのに、微小血管疾患、加齢性黄斑変性
症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管障害に、そして、血栓塞栓性合併
症、例えば、静脈血栓塞栓症に用いることができる。
【０２１１】
本発明による化合物は、高血管浸透性および炎症、例えば過剰の血漿カリクレイン活性
化によって誘発される血管浸透性の調節不全による遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を引き起こ
す障害を調節する上でも好適である。
【０２１２】
さらに、本発明による化合物、特に血漿カリクレインに対して作用する化合物は、肺移
植、同所性肝移植、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）手術関連の合併症での使用に好適で
ある。本発明による化合物はさらに、移植時の臓器を保護するのに好適である。
【０２１３】
さらに、本発明による化合物は、肺高血圧の予防および／または治療にも好適である。
【０２１４】
「肺高血圧」という用語は、例えば世界保健機構（ＷＨＯ）によって決定されたある種
の形態の肺高血圧を含む。挙げることができる例には、肺動脈高血圧、左心の障害に関連
する肺高血圧、肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧、および慢性血栓塞栓
症（ＣＴＥＰＨ）による肺高血圧がある。
【０２１５】
「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも称
されていた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）および膠原病、先天性全身−肺シャント
（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｖｉｔ
ｉａ）、門脈圧高血圧、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害（甲状
腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性
障害、脾摘出）に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管の寄
与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、ならびに、新生児の持続性
肺高血圧が含まれる。
【０２１６】
左心障害に関連する肺高血圧には、疾患のある左心房または左心室、および、僧帽弁ま
たは大動脈弁の欠陥が含まれる。
【０２１７】
肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺
障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
【０２１８】
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞
、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、異物）が含ま
れる。
【０２１９】
本発明は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Ｘおよびリンパ管腫に関連する肺高血
圧の治療および／または予防のための医薬を製造するための、本発明による化合物の使用
を提供する。
【０２２０】
さらに、本発明による物質は、肺および肝臓の線維症の治療にも好適であり得る。
【０２２１】
さらに、本発明による化合物は、敗血症（または敗血症）、全身性炎症症候群（ＳＩＲ
Ｓ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（Ａ
ＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショック、ＤＩＣ（播種性血管内凝固または消
費性凝固障害）および／または敗血性臓器不全の治療および／または予防にも好適であり
得る。
【０２２２】
「敗血症」は、感染および全身性炎症反応症候群（以後、「ＳＩＲＳ」と称する）の存
在と定義される。ＳＩＲＳは感染時に起こるが、外傷、火傷、ショック、外科的介入、虚
血、膵炎、蘇生または腫瘍などの他の状態時にも起こる。１９９２年からのＡＣＣＰ／Ｓ
ＣＣＭ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの定義(Ｃｒ
ｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９２；  ２０：８６４−８７４)には、「ＳＩＲＳ」の診
断に必要とされる診断症状および測定パラメータが記載されている（とりわけ、体温変化
、脈拍の増加、呼吸困難および血液像の変化）。後（２００１年）のＳＣＣＭ／ＥＳＩＣ
Ｍ／ＡＣＣＰ／ＡＴＳ／ＳＩＳ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅｐｓｉｓ  Ｄｅｆｉ
ｎｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅは、実質的にはこの基準を維持したが、詳細を微
調整した(Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００３；  ３１
：１２５０−１２５６)。
【０２２３】
敗血症の過程では、多様な器官の微小血栓および続発性出血性合併症を伴う全身的な凝
血系の活性化があり得る（播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「ＤＩＣ」と称
する）。さらに、血管の透過性の増大ならびに流体およびタンパク質の血管外腔へのしみ
出しを伴う内皮損傷があり得る。敗血症が進行するにつれて、臓器不全（例えば、腎不全
、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および／または心血管系の不全）または多臓器不全
があり得る。「敗血性ショック」は、処置を必要とする低血圧の発症であり、その低血圧
は、さらなる臓器の損傷を促進し、予後の悪化と関連する。
【０２２４】
病原体は、細菌（グラム陰性およびグラム陽性）、真菌、ウイルスおよび／または真核
生物であり得る。侵入点または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎であり
得る。感染は、必ずではないが、菌血症と関連し得る。
【０２２５】
ＤＩＣおよび／またはＳＩＲＳは敗血症時に起こり得るが、外科的介入、腫瘍障害、火
傷その他の外傷の結果としても起こり得る。ＤＩＣでは、損傷を受けた内皮細胞の表面、
異物の表面または外傷を受けた血管外の組織で、凝血系の大きい活性化がある。結果とし
て、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素およびそれに続く臓器の機能不全を伴う
。二次的に、凝固因子（例えば、Ｘ因子、プロトロンビンおよびフィブリノゲン）および
血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得
る。
【０２２６】
敗血症の治療は、第１に、例えば、手術による限局的再建および抗生作用による、感染
原因の徹底的な排除にある。第２に、それは、冒された臓器系の一時的な集中的医療支援
にある。この疾患の各種段階の治療は、例えば、以下の刊行物（Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．，  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２００４；３２：８５８−８７３）に記載
されている。ＤＩＣには、証明された有効な治療はない。
【０２２７】
本発明の文脈での「眼科障害」には特には、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭ
Ｅ）、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞に関連する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、脈絡膜
新血管形成（ＣＮＶ）、脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）、類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網
膜上膜（ＥＲＭ）および黄斑穿孔、近視関連脈絡膜新血管形成、網膜色素線条症、血管性
線条症、網膜剥離、網膜色素上皮の萎縮変化、網膜色素上皮の肥厚性変化、網膜静脈閉塞
、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜色素変性症、スタルガルト病、未熟児網膜症、緑内障、ブド
ウ膜炎、強膜炎もしくは眼内炎などの炎症性眼球障害、白内障、近視、遠視もしくは乱視
などの屈折異常および円錐角膜、例えば角膜炎、角膜移植もしくは角膜形成の後遺症とし
ての角膜血管新生などの前眼部の障害、低酸素症の後遺症としての角膜血管新生（例えば
、コンタクトレンズの過剰使用）、翼状片結膜（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｃｏｎｊｕｎｃｔ
ｉｖａｅ）、角層下浮腫および角膜内浮腫等の障害などがある。
【０２２８】
本発明は、さらに、特に、上述の障害の治療および／または予防用の、本発明による化
合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。好適な活性化合物の組み合わ
せの好ましい例には下記のものなどがある。
【０２２９】
・抗生物質療法
各種抗生物質または抗真菌薬の組み合わせが、計画的療法（微生物診断を行う前）また
は特異的療法として適している。
【０２３０】
・流体療法
例えば、晶質またはコロイド状流体。
【０２３１】
・昇圧剤
例えば、ノルエピネフリン類、ドーパミン類またはバソプレシン
・変力療法
例えばドブタミン。
【０２３２】
・コルチコステロイド
例えば、ヒドロコルチゾンまたはフルドロコルチゾン。
【０２３３】
・組換えヒト活性化タンパク質Ｃ
ザイグリス。
【０２３４】
・血液製剤
例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮な凍結血漿。
【０２３５】
・敗血症誘発性の急性肺傷害（ＡＬＩ）または急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の場合
の人工呼吸
例えば、容認される高二酸化炭素血症、一回換気量の減少。
【０２３６】
・鎮静、鎮痛および神経筋遮断
鎮静：例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール。オピオイ
ド：例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルヒネ、メペリジンまたはレミフェンタ
ニル。ＮＳＡＩＤ：例えば、ケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン。神
経筋遮断：例えば、パンクロニウム。
【０２３７】
・グルコース制御
例えば、インシュリン、グルコース。
【０２３８】
・腎代償法
例えば、連続的静静脈血液濾過、または、間欠的血液透析。腎臓保護のための低用量ド
ーパミン。
【０２３９】
・抗凝血剤
例えば、血栓症予防または腎代償法のためのもの、例えば、未分画ヘパリン、低分子量
ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン。
【０２４０】
・重炭酸塩療法
・ストレス潰瘍予防
例えばＨ２−受容体阻害剤、制酸剤。
【０２４１】
加えて、本発明による化合物は、また、エクス・ビボでの凝血を防止するために、例え
ば、血液および血漿製品の保存のために、カテーテルおよび他の医療補助具および機器の
洗浄／前処理のために、イン・ビボまたはエクス・ビボで使用する医療補助具および機器
の合成表面の被覆のために、または、ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを含む
生体サンプルのために使用することもできる。
【０２４２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の治療および／または予防のための、本発明
による化合物の使用を提供する。
【０２４３】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の治療および／または予防用の医薬を製造す
るための、本発明による化合物の使用を提供する。
【０２４４】
本発明は、さらに、治療上有効量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の
障害の治療および／または予防方法を提供する。
【０２４５】
本発明は、さらに、本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提
供する。
【０２４６】
本発明は、さらに、特に、保存血液またはＸＩａ因子および／または血漿カリクレイン
を含有し得る生体サンプルにおける、イン・ビトロでの血液凝固の防止方法であって、抗
凝血的に有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする方法を提供する。
【０２４７】
本発明は、さらに、特に、上述の障害の治療および／または予防のための、本発明によ
る化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。好適な活性化合物組み合
わせの好ましい例には、下記のものなどがある。
【０２４８】
・脂質低下物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−
コエンザイムＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン（メバコル（Ｍｅｖａｃｏ
ｒ））、シンバスタチン（ゾコル（Ｚｏｃｏｒ））、プラバスタチン（プラバコール（Ｐ
ｒａｖａｃｈｏｌ））、フルバスタチン（レスコール（Ｌｅｓｃｏｌ））およびアトルバ
スタチン（リピトール）；
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特に、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例
えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼ
プリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＩＩ（アンジオテ
ンシンＩＩ）受容体拮抗薬、例えば、エンブサルタン（ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）、ロサル
タン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサル
タン（ｔｅｍｉｓａｒｔａｎ）、または、β−アドレナリン受容体拮抗薬、例えば、カル
ベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタ
キソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロ
ール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）およびチモロール、または、α−１−ア
ドレナリン受容体拮抗薬、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾ
シン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレ
タニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャンネ
ル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、
例えば、ニフェジピン（アダラート）およびニトレンジピン（バイオテンシン（Ｂａｙｏ
ｔｅｎｓｉｎ））、または、ニトロ製剤、例えば、５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソ
ソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加
を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えばリオシグアト
；
・プラスミノーゲン活性化剤（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶
解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻
害剤）またはトロンビン活性化線維素溶解阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）、例えば
組織プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよび
ウロキナーゼまたはプラスミノーゲン形成増加を引き起こすプラスミノーゲン調節物質；
・抗凝血物質（抗凝血剤）、例えば、ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＮＭＨ
）、例えば、チンザパリン、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン、ナ
ドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド
、セムロパリン（ＡＶＥ５０２６）、アドミパリン（Ｍ１１８）およびＥＰ−４２６７５
／ＯＲＧ４２６７５、
・直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、例えば、プラダキサ（ダビガトラン）、アテセガ
トラン（ａｔｅｃｅｇａｔｒａｎ）（ＡＺＤ−０８３７）、ＤＰ−４０８８およびＳＳＲ
−１８２２８９Ａ、
・直接Ｘａ因子阻害剤、例えば、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン（ＤＵ
−１７６ｂ）、ベトリキサバン（ＰＲＴ−５４０２１）、Ｒ−１６６３、ダレキサバン（
ＹＭ−１５０）、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）（ＦＸＶ−６７３／ＲＰＲ−
１３０６７３）、レタキサバン（ｌｅｔａｘａｂａｎ）（ＴＡＫ−４４２）、ラザキサバ
ン（ｒａｚａｘａｂａｎ）（ＤＰＣ−９０６）、ＤＸ−９０６５ａ、ＬＹ−５１７７１７
、タノギトラン（ｔａｎｏｇｉｔｒａｎ）（ＢＩＢＴ−９８６、プロドラッグ：ＢＩＢＴ
−１０１１）、イドラパリナックスおよびフォンダパリナックス、
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）、例えば、Ｐ２Ｙ
１２拮抗薬、例えばアセチルサリチル酸（例えばアスピリンなど）、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬、
例えばチクロピジン（チクリド（Ｔｉｃｌｉｄ））、クロピドグレル（プラビックス）、
プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、ＰＡＲ−１拮抗薬、例えば
、ボラパクサール、ＰＡＲ−４拮抗薬、ＥＰ３拮抗薬、例えば、ＤＧ０４１；
・血小板付着阻害薬、例えばＧＰＶＩおよび／またはＧＰＩｂ拮抗薬、例えばレバセプ
トまたはカプラシズマブ（ｃａｐｌａｃｉｚｕｍａｂ）；
・フィブリノゲン受容体拮抗薬（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬）、例えば、
アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ
）、レフラダフィバン（ｌｅｆｒａｄａｆｉｂａｎ）およびフラダフィバン（ｆｒａｄａ
ｆｉｂａｎ）；
・ならびに、抗不整脈薬；
・ＶＥＧＦおよび／またはＰＤＧＦシグナル経路の阻害薬、例えばアフリベルセプト、
ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＫＨ−９０２、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミ
ンもしくはベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セディラニブ、ドビ
チニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラ
フェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフおよびＥ−
１００３０；
・アンギオポイエチン−Ｔｉｅシグナル経路の阻害薬、例えば、ＡＭＧ３８６；
・Ｔｉｅ２受容体チロシンキナーゼの阻害薬；
・インテグリンシグナル経路の阻害薬、例えば、ボロシキシマブ、シレンジタイドおよ
びＡＬＧ１００１；
・ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴｏｒシグナル経路の阻害薬、例えば、ＸＬ−１４７、ペリホ
シン、ＭＫ２２０６、シロリムス、テムシロリムスおよびエベロリムス；
・コルチコステロイド類、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリ
アムシノロン、フルオシノロンおよびフルオシノロンアセトニド；
・ＡＬＫ１−Ｓｍａｄ１／５シグナル経路の阻害薬、例えば、ＡＣＥ０４１；
・シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ブロムフェナクおよびネパフェナク；
・カリクレイン−キニン系の阻害薬、例えば、サフォチバント（ｓａｆｏｔｉｂａｎｔ
）およびエカランチド；
・スフィンゴシン１−ホスフェートシグナル経路の阻害薬、例えば、ソネプシズマブ；
・補体−Ｃ５ａ受容体の阻害薬、例えば、エクリズマブ；
・５ＨＴ１ａ受容体の阻害薬、例えば、タンドスピロン；
・Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍｅｋ−Ｅｒｋシグナル経路の阻害薬；ＭＡＰＫシグナル経路の阻
害薬；ＦＧＦシグナル経路の阻害薬；内皮細胞増殖の阻害薬；アポトーシス誘発性活性化
合物；
・活性化合物および光の作用からなる光線力学的療法（活性化合物は、例えばベルテポ
ルフィンである。）。
【０２４９】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。これに関しては、
それら化合物は、好適な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直
腸、皮膚、経皮、結膜、眼外、眼内もしくは耳経路で、または、インプラントもしくはス
テントとして投与することができる。
【０２５０】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０２５１】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、本発明による化合物を迅速お
よび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または非晶
質および／または溶解形で含有する投与形態、例えば、錠剤（非コートまたはコート錠、
例えば、腸溶性コーティング、または不溶であるか、遅れて溶解し、本発明による化合物
の放出を制御するコーティングを有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フ
ィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセ
ル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０２５２】
非経口投与は、吸収段階を回避することができるか（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊
髄内または腰椎内）、吸収を含めることができる（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮ま
たは腹腔内）。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物ま
たは無菌粉剤の形態での注射製剤および注入製剤などがある。
【０２５３】
眼外（局所）投与に好適なものは、急速におよび／または改変もしくは制御された形で
活性化合物を放出する先行技術によって機能し、結晶形および／または非晶質形および／
または溶解形での活性化合物を含む投与形態であり、例えば、点眼剤、噴霧剤およびロー
ション（例えば液剤、懸濁液、小胞／コロイド系、乳濁液、エアロゾル）、点眼用粉剤、
噴霧剤およびローション（例えば粉砕活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈澱活性化合物
）、半固体眼球製剤（例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル、クリームおよび軟膏
）、眼球挿入物（固体および半固体製剤、例えば生体接着剤、フィルム／ウェハ、錠剤、
コンタクトレンズ）である。
【０２５４】
眼内投与には、例えば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、結膜下、球後および眼
球鞘下投与などがある。眼内投与に好適なものは、急速におよび／または改変もしくは制
御された形で活性化合物を放出する先行技術によって機能し、結晶形および／または非晶
質形および／または溶解形での活性化合物を含む投与形態であり、例えば、注射用製剤お
よび注射用製剤用の濃厚物（例えば液剤、懸濁液、小胞／コロイド系、乳濁液）、注射用
製剤用粉剤（例えば粉砕活性化合物、混合物、凍結乾燥物、沈澱活性化合物）、注射用ゲ
ル（半固体製剤、例えばヒドロゲル、イン・サイツヒドロゲル）およびインプラント（固
体製剤、例えば生体分解性および非生体分解性インプラント、埋込ポンプ）である。
【０２５５】
好ましいのは、経口投与であるか、眼科障害の場合には、眼外および眼内投与である。
【０２５６】
他の投与経路に好適な投与形態は、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器など
）、点鼻薬、液剤または噴霧剤；舌投与、舌下投与または口腔投与用錠剤、フィルム／ウ
ェハまたはカプセル、坐剤、耳もしくは眼球用製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローショ
ン、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮療法システム（例えば貼付剤）
、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラントまたはステントである。
【０２５７】
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知
の方法で、不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤と混合することで行うことができる
。これらの補助剤には、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、
溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿展剤（例え
ばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビ
ニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗
酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄など）およ
び香味剤および／または臭気矯正剤などがある。
【０２５８】
本発明はさらに、好ましくは１以上の不活性な無毒性の医薬として好適な賦形剤ととも
に少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれらの使
用を提供する。
【０２５９】
非経口投与の場合、２４時間ごとに約５から２５０ｍｇの量を投与して効果的な結果を
達成することが有利であることが認められている。経口投与の場合、その量は、２４時間
ごとに約５から５００ｍｇである。
【０２６０】
それにも拘わらず、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の挙動、製剤の性
質および投与の時点もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱することが必要な場合がある
。
【０２６１】
下記の試験および実施例におけるパーセントは、別段の断りがない限り、重量基準パー
セントであり、部は重量部である。液体／液体溶液についての溶媒比、希釈比および濃度
値は、それぞれ体積基準である。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１
０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍＬが物質１０ｇを含むことを意味する。
【０２６２】
Ａ）実施例
略称：
ｃａ．：ほぼ
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ｄ：日、ダブレット（ＮＭＲ）
ＤＡＤ：ダイオードアレイ検出器
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＩ：直接化学的イオン化（ＭＳ）
ｄｄ：ダブルダブレット（ＮＭＲ）
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄ．Ｔｈ．：理論値（収量）
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレイイオン化（ＭＳ）
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ：高真空
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｍ：多重線（ＮＭＲ）
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
ｏｘｉｍａ：ヒドロキシイミノシアノ酢酸エチル
ｑｕａｎｔ．：定量的
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣ）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ：シングレット（ＮＭＲ）
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー（超臨界二酸化炭素を移動相として使用）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフ
ィナン２，４，６−トリオキシド
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサン
テン
ＸＰｈｏｓプレ触媒：［（２′−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム
ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフ
ァン（１：１）］、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１０，  １３２，  １４
０７３−１４０７５。
【０２６３】
ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳおよびＧＣ方法：
方法１：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移
動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リッ
トル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分間９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．
０分間５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００
ｎｍ。
【０２６４】
方法２：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移
動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：１リットルアセトニト
リル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分間９５％Ａ→６．０分間５％Ａ→７
．５分間５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４０
０ｎｍ。
【０２６５】
方法３：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ
ｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  
１．９μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相
Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分間９７％Ａ
→０．５分間９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分間５％Ａ；オーブン：５０℃；流量：
０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２６６】
方法４：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ
；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  
Ｃ１８  ３μ  ５０×３ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏ
ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分間１００％Ａ→２．７５分間
５％Ａ→４．５分間５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２
１０ｎｍ。
【０２６７】
方法５：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇ
ｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−
Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウ
ム０．０１ｍｏｌ、移動相Ｂ：１リットルアセトニトリル；勾配：０．０分間９８％Ａ→
０．２分９８％Ａ→３．０分間５％Ａ→４．５分間５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１
．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２６８】
方法６：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇ
ｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−
Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウ
ム０．０１ｍｏｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分間９８％Ａ→
０．２分９８％Ａ→３．０分間５％Ａ→４．５分間５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１
．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２６９】
方法７：装置：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅ
ｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウムで一定流量：１
．２０ｍＬ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３
００℃（３．３３分間保持）。
【０２７０】
方法８：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎ
ｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＨＳＳ  Ｔ３  １．８
μ  ５０ｍｍ×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移
動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分間９
０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分間５％Ａ；オーブン：５０℃；流
量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０２７１】
方法９：装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＤＳＱＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓ
ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−
３５ＭＳ、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；ヘリウムで一定流量：１．２０ｍＬ／分
；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３
３分間保持）。
【０２７２】
方法１０：ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ
；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．
８μｍ；移動相Ａ：水＋０．０２５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．
０２５％ギ酸；勾配：０．０分間９８％Ａ−０．９分２５％Ａ−１．０分間５％Ａ−１．
４分５％Ａ−１．４１分９８％Ａ−１．５分間９８％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．
６００ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０ｎｍ。
【０２７３】
方法１１：ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａ
ｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．
１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移
動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分間１０％Ｂ→０．
３分１０％Ｂ→１．７分９５％Ｂ→２．５分間９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：１．
２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７４】
マイクロ波：使用したマイクロ波リアクターは、Ｅｍｒｙｓ（商標名）Ｏｐｔｉｍｉｚ
ｅｒ型の単一モード装置であった。
【０２７５】
出発材料
一般法１Ａ：ボロン酸の製造
適切なピリジン誘導体のＴＨＦ中溶液（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に−７８℃で、ＬＤＡ（２
ＭのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中溶液）を加え、混合物を２から４時間撹拌し、
ホウ酸トリイソプロピルを迅速に加えた。反応混合物をさらに２から時間−７８℃に維持
し、終夜でゆっくり低温解除して室温とした。水を加えた後、ＴＨＦを減圧下に除去し、
水相を酢酸エチルで２回抽出した。水相を２Ｍ塩酸で酸性としたが、通常は沈澱が生成し
、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し減圧下に濃縮した。
【０２７６】
一般法２Ａ：スズキカップリング
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコに、１．０当量の適切なボロ
ン酸、１．０当量のアリールブロマイドもしくはアリールヨージド、３．０当量の炭酸カ
リウムおよび０．１当量の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラ
ジウム（ＩＩ）クロライド／モノジクロロメタン付加物もしくはテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）を最初に入れた。そのフラスコを３回排気し、その都度
アルゴンで換気した。ジオキサン（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、実質的に
変換が完了するまで長時間にわたり１１０℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し
、濾液を減圧下に濃縮した。水を残留物に加えた。酢酸エチルを加え、相分離を行った後
、有機相を水で１回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し（硫酸マグネ
シウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタ
ノール混合物）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾
配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２７７】
一般法２Ｂ：スズキカップリング
加熱によって乾燥させ、アルゴンを流しておいたフラスコ中、１．０当量の適切なボロ
ン酸、１．０当量のアリールブロマイドまたはアリールヨージドおよび０．０５当量のＸ
Ｐｈｏｓプレ触媒［（２′−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）パラジウム／ジシ
クロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスファン
（１：１）］、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０１０，  １３２，  １４０７
３−１４０７５］を最初に入れた。フラスコを３回排気し、その都度アルゴンで換気した
。超音波浴で脱気しておいたＴＨＦ（約１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）および３．０当量のリン酸
カリウム水溶液（０．５モル濃度）を加え、反応混合物を６０℃で撹拌した。水および酢
酸エチルを反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた
有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物ま
たはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１
８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２７８】
一般法３Ａ：メトキシピリジン開裂
適切なメトキシピリジンのＤＭＦ中溶液に（１２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に２０当量のピ
リジニウム塩酸塩またはピリジニウム臭化水素酸塩を加え、混合物を数時間から数日にわ
たり１００℃で撹拌し、変換が実質的に完了するまで追加のピリジニウム塩酸塩またはピ
リジニウム臭化水素酸塩を加えた。次に、反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物を水で磨砕
した。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。
【０２７９】
一般法４Ａ：２−ピリジノン誘導体の適切な２−ブロモ−または２−クロロプロパン酸
誘導体によるＮ−アルキル化
アルゴン下、１．０当量の適切な２−ピリジノン誘導体、２．０当量のマグネシウムジ
−ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１．０５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（
５−１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中懸濁液を室温で１０から２０分間撹拌した。反応混合物を氷
浴で冷却し、１．５当量の適切な２−ブロモ−または２−クロロプロパン酸誘導体を加え
た。反応混合物を最初に室温で２．５時間撹拌し、次にさらに３５から９０℃で終夜撹拌
し、６Ｎ塩酸で反応停止した。酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を水で１回およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧
下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分
取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール
勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８０】
一般法４Ｂ：炭酸カリウムの存在下での２−ピリジノン誘導体の適切な２−ブロモ−ま
たは２−クロロプロパン酸エステル誘導体によるＮ−アルキル化
アルゴン下および室温で、１．０当量の適切な２−ピリジノン誘導体のジメチルホルム
アミド（５−１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、１．２当量の適切な２−ブロモ−または２
−クロロプロパン酸エステル誘導体および１．５当量の炭酸カリウムを加え、混合物を１
００℃で撹拌した。ＤＭＦ除去および水／酢酸エチルの添加および相分離後に、有機相を
水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧
下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分
取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール
勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８１】
一般法４Ｃ：水素化ナトリウム／臭化リチウムの存在下での２−ピリジノン誘導体の適
切な２−ブロモ−または２−クロロプロパン酸エステル誘導体によるＮ−アルキル化
アルゴン下および０℃で、１．０当量の適切な２−ピリジノン誘導体のジメチルホルム
アミド（５から１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、１．２５当量の水素化ナトリウム（鉱油
中６０％）を加え、混合物を０℃で１０から２０分間撹拌した。２．０当量の臭化リチウ
ムを加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、１．２５当量の適切な２−ブロモ−また
は２−クロロプロパン酸エステル誘導体を加え、混合物を６５℃で撹拌した。ＤＭＦの除
去および水／酢酸エチルの添加および相分離後に、有機相を水で洗浄し、脱水し（硫酸ナ
トリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メ
タノール混合物）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル
勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８２】
一般法４Ｄ：水素化ナトリウムの存在下での２−ピリジノン誘導体の適切な２−ブロモ
−または２−クロロプロパン酸エステル誘導体によるＮ−アルキル化
アルゴン下および室温で、水素化ナトリウム（１．２当量）のジメチルホルムアミド（
５から１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中懸濁液に、適切な２−ピリジノン誘導体を加えた。反応混
合物を室温で３０から９０分間撹拌し、冷却して０℃とし、適切な２−ブロモ−または２
−クロロプロパン酸エステル誘導体（１．２当量）を加え、混合物を室温で２から５時間
撹拌した。水を加え、相分離した後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱
水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物
を、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロ
ロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配また
は水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８３】
一般法４Ｅ：水素化ナトリウムの存在下での２−ピリジノン誘導体の適切なトリフレー
トによるＮ−アルキル
アルゴン下および室温で、適切な２−ピリジノン誘導体（１当量）のテトラヒドロフラ
ン（０．０５から０．２Ｍ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．１から１．５当量）を加
え、混合物を３０から９０分間撹拌した。適切なトリフレート（１．０から２．０当量）
を、無希釈でまたはＴＨＦ中溶液として加えた。得られた反応混合物を室温でさらに１か
ら５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシ
ウム）、濾過し減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（移動相：シク
ロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取Ｒ
Ｐ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって
精製した。
【０２８４】
一般法５Ａ：ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いるアミドカップリング
アルゴン下および室温で、適切なカルボン酸（１．０当量）のジメチルホルムアミド（
７から１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、アミン（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（２．２当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）の少量ＤＭＦ中溶液を加えた
。反応混合物を室温で撹拌した。水／酢酸エチルを加え、相分離した後、有機相を水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃
縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＨＰ
ＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）
のいずれかによって精製した。
【０２８５】
一般法５Ｂ：ＯＸＩＭＡ／ＤＩＣを用いるアミドカップリング
適切なカルボン酸（１当量）、アニリン（１当量）およびヒドロキシイミノシアノ酢酸
エチル（Ｏｘｉｍａ）（１当量）のジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中溶液を脱気した
ものに、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１当量）を滴下し、得ら
れた反応溶液を室温から−４０℃で８から２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。
残留物を、水と混合し、所望の生成物を濾過するか、順相クロマトグラフィー（シクロヘ
キサン／酢酸エチル勾配）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水
／メタノール勾配）によって精製した。
【０２８６】
一般法５Ｃ：Ｔ３Ｐ／ピリジンを用いるアミドカップリング
アルゴン下および０℃で、カルボン酸（１当量）および適切なアミン（１．５当量）の
ピリジン（０．１５から０．０５Ｍ）中溶液に、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、５
０％酢酸エチル中溶液、４当量）を滴下した。この混合物を加熱して９０℃とし、９０℃
で１から２０時間撹拌した。反応混合物を冷却してＲＴとし、水および酢酸エチルを加え
た。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水系緩衝液（ｐＨ５）、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸
ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、適宜に
、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロ
メタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または
水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８７】
一般法６Ａ：ＴＦＡを用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
室温で、１．０当量の適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体のジクロロメタン（約７
ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、２０当量のＴＦＡを加え、混合物を室温で１から８時間撹拌
した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび／またはトルエンと
繰り返し共留去し、真空乾燥した。粗生成物を適宜に、フラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メ
タノール混合物）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル
勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８８】
一般法６Ｂ：水酸化リチウムによるメチル／エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルエステルの
加水分解
室温で、１．０当量の適切なメチルまたはエチルエステルのテトラヒドロフラン／水（
３：１、約１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に、３．０当量の水酸化リチウムを加えた。反応
混合物を室温から６０℃で撹拌し、次に１Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨに調節した。水／酢
酸エチルを加え、相分離した後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を脱
水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロ
ロメタン／メタノール混合物）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／ア
セトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２８９】
一般法６Ｃ：炭酸セシウムによるメチルまたはエチルエステルの加水分解
適切なメチルまたはエチルエステル（１当量）のメタノール／水混合物（４／１、０．
０５から０．２Ｍ）中溶液に、炭酸セシウム（２当量）を加え、得られた懸濁液を室温か
ら６０℃で３から８時間撹拌した。反応混合物を適宜に冷却して室温とし、塩酸水溶液（
１Ｎ）を用いてｐＨ３に調節した。メタノールを３０℃で減圧下に除去した。水相を酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）
、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−
ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製
した。
【０２９０】
一般法７Ａ：ハライドによる酢酸エステルのアルキル化
アルゴン下および−７８℃で、適切な酢酸エステルのＴＨＦ（約１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）
中溶液に、１．１当量のビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ中
溶液）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。適切なヨージド／ブロマイド／ク
ロライドのＴＨＦ中溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間、そしてさらに氷浴で
撹拌し、次に水で反応停止した。酢酸エチルを加え、相分離の後に、水相を酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した
。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＨＰＬＣ（
Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいず
れかによって精製した。
【０２９１】
一般法７Ｂ：トリフレートによる酢酸エステルのアルキル化
アルゴン下および−７８℃で、適切な酢酸エステル（１当量）のテトラヒドロフラン中
溶液（０．１から０．２Ｍ）に、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１．０Ｍの
ＴＨＦ中溶液、１．１から１．３当量）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。適切なア
ルキルトリフレート（１．５から２．０当量）を無希釈で、またはＴＨＦ中溶液として加
えた。得られた反応混合物を−７８℃でさらに１５分間、室温でさらに１時間撹拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出
した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減
圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸
エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水
／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２９２】
一般法８Ａ：トリフレートの製造
適切なアルコールの溶液（１当量）を最初にジクロロメタンに入れ（０．１Ｍ）、−２
０℃でルチジン（１．１から１．５当量）またはトリエチルアミン（１．１から１．５当
量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０５から１．５当量）をその順で
加えた。反応混合物を−２０℃でさらに１時間撹拌し、次に３倍量（反応体積基準）のメ
チルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液／１Ｎ塩
酸の３：１混合物で３回洗浄し、最後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（
硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物
を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２９３】
一般法９Ａ：鉄／塩化アンモニウムによるニトロ還元
１０当量の塩化アンモニウムをエタノール／水混合物（２：１）（約２Ｍ）に溶かし、
混合物を加熱して９５℃とし、ニトロアリール化合物（１当量）を加えた。３当量の鉄粉
を１時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を９５℃で３０分間撹拌し、高温混合物を珪
藻土で濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、減圧下に濾液からエタノール
を除去した。残った水相をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗
生成物を、順相クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物または
ジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾
配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【０２９４】
一般法１０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
相当するカルボン酸（１当量）のトルエン（０．１５から０．０５Ｍ）中溶液を加熱し
て６０から１００℃とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセター
ル（４当量）を滴下した。反応混合物を６０から１００℃で１から５時間撹拌し、冷却し
て室温とし、酢酸エチルを加えた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗
生成物を、精製せずに次の段階に用いた。
【０２９５】
実施例１．１Ａ
４−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド
【化５７】
2018065856.tif 000058
【０２９６】
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．２ｍＬ（２９．８ｍｍｏｌ、３当量
）およびヒドラジン・１水和物０．６２ｇ（純度８０％、９．９２ｍｍｏｌ、１．０当量
）を、４−ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド・１塩酸塩２．０ｇ（９．９２ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混
合物を１０％強度塩化ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルの添加および相分離後に、酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮した。収量：１．７ｇ（理論値の９３％）。
【０２９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例１．１Ｂ
５−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール
【化５８】
2018065856.tif 000059
【０２９９】
０℃で、無水トリフルオロ酢酸１．９５ｇ（９．３ｍｍｏｌ、１当量）を４−ニトロベ
ンゼンカルボキシイミドヒドラジド１．７ｇ（９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０
ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で撹拌しながら、２０分後にアセトニトリル５０ｍＬ
を加えて、反応混合物の溶解性を向上させた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に
減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと３回共留去し、真空乾燥した。収量：２
．７ｇ（定量的）。
【０３００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例１．１Ｃ
４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ア
ニリン
【化５９】
2018065856.tif 000060
【０３０２】
５−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール２．７ｇ（９．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１１０ｍＬ）中溶液に塩化スズ（Ｉ
Ｉ）］・２水和物８．９ｇ（３９．７ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を７０℃で１時
間撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、重炭酸ナトリウムを、ｐＨが８に達するまで注
意深く加えた。混合物をフィルター層で濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。相分離
後、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：１．９ｇ（理論値の
７９％）。
【０３０３】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例１．２Ａ
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン
【化６０】
2018065856.tif 000061
【０３０５】
２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール９５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（３ｍＬ）中溶液を、パラジウム（活性炭担持１０％品）２０ｍｇの存在下に室温
および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾
燥させた。収量：９１ｍｇ（定量的）。
【０３０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例１．３Ａ
５−（４−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化６１】
2018065856.tif 000062
【０３０８】
２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン２００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）お
よび硫酸ナトリウム５００ｍｇのアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、２，２，２−
トリフルオロエタンイミドアミド３２４ｍｇ（純度８５％、２．５ｍｍｏｌ、３当量）を
加え、混合物を超音波浴で１時間処理し、室温で撹拌した。硫酸ナトリウムを濾去し、濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／メタ
ノール勾配）によって精製した。収量：１０４ｍｇ（理論値の４９％）。
【０３０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例１．３Ｂ
４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アニリン
【化６２】
2018065856.tif 000063
【０３１１】
５−（４−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール１０
４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、パラジウム（活性炭担持
１０％品）１５ｍｇの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセライトで
濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：９８ｍｇ（定量的）。
【０３１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例１．４Ａ
５−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2018065856.tif 000064
【０３１４】
室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．７ｇ（１２．２ｍｍｏｌ、１．０当
量）およびトリエチルアミン１．７ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５−（４
−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン２．５ｇ（１２．
２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌し
た。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離後、有機相を脱水し（硫酸
ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール混合物）によって精製した。収
量：２．２３ｇ（理論値の５８％）。
【０３１５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例１．４Ｂ
５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2018065856.tif 000065
【０３１７】
５−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．２ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）
中溶液を、パラジウム（活性炭担持１０％品）２５３ｍｇの存在下に室温および標準圧で
水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量
：１．９９ｇ（純度９０％、理論値の９２％）。
【０３１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
実施例１．５Ａ
３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化６５】
2018065856.tif 000066
【０３２０】
３−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン１．
５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の（７５ｍＬ）エタノール中溶液に塩化スズ（ＩＩ）］・２水和
物６．５ｇ（２９ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混
合物を氷水に投入し、重炭酸ナトリウムをｐＨが８に達するまで注意深く加えた。混合物
をフィルター層で濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮
した。残留物をジクロロメタンおよびメタノールとともに撹拌し、超音波浴で１０分間処
理し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：１．４ｇ（定量的）。
【０３２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４２（ｄ、２Ｈ
）、６．５１（ｄ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３２３】
実施例１．６Ａ
１−メチルヒドラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2018065856.tif 000067
【０３２４】
室温で、ジクロロメタン（４２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２０．
６ｇ（９４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を１−メチルヒドラジンカルボン酸ベンジル１４
．２ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（１００ｍＬ）中溶液に加え、混合
物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。相分離
後、有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合
物）によって精製した。収量：２４．８ｇ（純度８０％、理論値の９０％）。
【０３２５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２７９（
Ｍ−Ｈ）−。
【０３２６】
実施例１．６Ｂ
２−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
2018065856.tif 000068
【０３２７】
１−メチルヒドラジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル２４
．８ｇ（７０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中溶液を、パラジウム（活性炭
担持１０％品）１．２４ｇの存在下に室温および標準圧で水素化した。反応混合物をセラ
イトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：１２．３ｇ（純度４８％、理
論値の５７％）。
【０３２８】
実施例１．６Ｃ
２−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル
【化６８】
2018065856.tif 000069
【０３２９】
アルゴン下および室温で、フルオロホウ酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビ
スジメチルアミノメチリウム１７．１ｇ（５３．４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン２１．４ｍＬ（１２３．１ｍｏｌ、３．０当量）を２−フ
ルオロ−４−ニトロ安息香酸９．１ｇ（４９．３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２０
０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。２−メチルヒドラジンカルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２．５ｇ（純度４８％、４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中
溶液を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＤＭＦの減圧下での除去および水／酢
酸エチルの添加および相分離後に、有機相を１０％クエン酸水溶液および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物
を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物）によって精製した。収量：８．３５ｇ（理論値の６５％）。
【０３３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３１２（
Ｍ−Ｈ）−。
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．７８（ｓ、１Ｈ
）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、３．１３（
ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。
【０３３２】
実施例１．６Ｄ
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゾヒドラジド
【化６９】
2018065856.tif 000070
【０３３３】
２−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）−２−メチルヒドラジンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル３．６ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の４Ｍの塩酸／ジオキサン溶液（５７ｍＬ）
中溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取
り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過
し、減圧下に濃縮した。収量：２．０ｇ（理論値の８１％）。
【０３３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｍ、２Ｈ
）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）。
【０３３６】
実施例１．６Ｅ
２−メチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
【化７０】
2018065856.tif 000071
【０３３７】
室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．６ｍＬ（３７．９ｍｍｏｌ、３．５
当量）を、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−ニトロベンゾヒドラジド２．４ｇ（１０．９
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。沈澱固体を濾過し、真空乾燥した
。収量：５９５ｍｇ（理論値の２８％）。
【０３３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ、１Ｈ
）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０３４０】
別途合成：
最初に、６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン１．６６ｇ（
９．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍＬに入れ、硫酸ジメチル１．７５ｍＬ（１８．５ｍｍ
ｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で８時間加熱し、ジクロロメタンで希
釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液とともに振盪した。水相をジクロロメタンおよび酢酸エ
チルで各３回洗浄し、有機分画を廃棄した。４Ｎ塩酸水溶液を用いて、水相を注意深くｐ
Ｈ４．５に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。これらの合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル５０、移動相：勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１：１から酢酸エチル／メタノール
１５：１）によって精製して、標題化合物を得た。収量：７７０ｍｇ（理論値の４３％）
。
【０３４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．
４８（ｓ、３Ｈ）。
【０３４３】
実施例１．６Ｆ
２−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７１】
2018065856.tif 000072
【０３４４】
室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．８ｇ（３．７ｍｍｏｌ、１．２当量
）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液を、２−メチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−
３Ｈ−インダゾール−３−オン５９５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（
２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物の溶解性を高め
るため、ＤＭＦ  ６ｍＬを加えた。追加の４当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。相分
離後、有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混
合物）によって精製した。収量：７２０ｍｇ（理論値の８０％）。
【０３４５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４（
Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｄ、１Ｈ
）、８．１７（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６３
（ｓ、９Ｈ）。
【０３４７】
実施例１．６Ｇ
６−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７２】
2018065856.tif 000073
【０３４８】
２−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７１５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中
溶液をパラジウム（活性炭担持１０％品）５２ｍｇの存在下に室温および標準圧で水素化
した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：６６
８ｍｇ（理論値の１００％）。
【０３４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３６（ｄ、１Ｈ
）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、１．５８
（ｓ、９Ｈ）。
【０３５１】
実施例１．６Ｈ
６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インダゾール−３−オン
【化７３】
2018065856.tif 000074
【０３５２】
同じ大きさの二つの部分で、エタノール３６ｍＬ中の２−フルオロ−４−ニトロ安息香
酸メチル合計２．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン・１水和物２．５１ｇ（
５０．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波リアクター中にて１２０℃で２時間加熱した。合わせ
た反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。収量：１．６６ｇ（純度
９５％、理論値の８８％）。
【０３５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１１］：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．４（ｓ、１Ｈ
）、１１．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７
８（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３５５】
実施例１．７Ａ
１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩
【化７４】
2018065856.tif 000075
【０３５６】
５０℃で、水酸化カリウム１．０５ｇ（１８．８ｍｍｏｌ、１．１当量）のエタノール
（３ｍＬ）中溶液を、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン２．０ｇ（１７．１ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（７ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。生成した沈
澱を濾過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥した。収量：２．３ｇ（理論値の８７％）。
【０３５７】
実施例１．７Ｂ
３−［２−（４−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾリジン−２
，４−ジオン
【化７５】
2018065856.tif 000076
【０３５８】
１回に少量ずつ、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩１．３ｇ（８．４
ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン２．０ｇ（８．２ｍｍ
ｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮し、残留物を水／ジクロロメタンに溶かした。相分離後、有機相を脱
水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：２．３ｇ（理論
値の９８％）。
【０３５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例１．７Ｃ
５−（４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７６】
2018065856.tif 000077
【０３６１】
トリエチルアミン２．８ｍＬ（２０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を、３−［２−（４−
ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン２．３
ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を還流下に１４時
間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水／酢酸エチルに溶かした。相分離
後、有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。残留物
をジクロロメタン中で撹拌し、沈澱を濾過し、真空乾燥した。収量：１．１ｇ（理論値の
６７％）。
【０３６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２０５（
Ｍ−Ｈ）−。
【０３６３】
実施例１．７Ｄ
５−（４−アミノフェニル）−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化７７】
2018065856.tif 000078
【０３６４】
５−（４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール−２（３Ｈ）−オン１．１ｇ（５
．４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液を、パラジウム（活性炭担持１０％品）
１１１ｍｇの存在下に室温および標準圧で５日間水素化した。反応混合物をセライトで濾
過し、残留物をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、そ
れ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：６２６ｍｇ（純度８８％、理論値の５８％）
。
【０３６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例１．８Ａ
６−ニトロ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化７８】
2018065856.tif 000079
【０３６７】
０℃で、メチル２，２，２−トリクロロエタンイミドエート６．３ｇ（３５．９ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）を、４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン５．０ｇ（３２．７ｍｍｏ
ｌ）の氷酢酸（１５０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水４
００ｍＬに加え、酢酸エチル３００ｍＬを加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた有機相を、各場合で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１３０ｍＬで２回お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧
下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をペンタンで磨砕し、終夜静置した。固体を濾過し、
ペンタンで洗浄し、真空乾燥した。収量：１０．１ｇ（純度７７％、理論値の８５％）。
【０３６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
実施例１．８Ｂ
６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル
【化７９】
2018065856.tif 000080
【０３７０】
硝酸銀（Ｉ）１５．４ｇ（９０．７ｍｍｏｌ、３．３当量）を、６−ニトロ−２−（ト
リクロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール１０．０ｇ（純度７７％、２７．５ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を還流下に１５時間撹拌し、冷却
して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を塩酸（１Ｎ）２５０ｍＬおよび酢酸エチル２
２０ｍＬの混合物に取り、１時間撹拌し、シリカゲルで濾過した。相分離後、有機相を脱
水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。残留物をジイソプロピ
ルエーテル３０ｍＬで磨砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルで洗
浄し、真空乾燥した。収量：１．９ｇ（理論値の２９％）。
【０３７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例１．８Ｃ
６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル
【化８０】
2018065856.tif 000081
【０３７３】
６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル１．９ｇ（８．１ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液をパラジウム（活性炭担持１０％品）１９０ｍｇ
の存在下に室温および標準圧で３時間水素化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、残留物
をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を真空乾燥し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、移動相：ジクロロメタン／メタノール３％
から５％）によって精製した。収量：６４０ｍｇ（理論値の３９％）。
【０３７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７１（ｓ、１
Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．２
９（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）。
【０３７６】
実施例１．９Ａ
５−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール
【化８１】
2018065856.tif 000082
【０３７７】
３−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１．００ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）をエタ
ノール５０ｍＬに懸濁させ、塩化スズ（ＩＩ）］・２水和物５．７１ｇ（２５．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を還流で終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物
を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧
下に除去した。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕し、固体を吸引濾過した
。収量：５４４ｍｇ（純度９０％、理論値の５８％）。
【０３７８】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８（ｓ、１Ｈ
）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．４６
（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０３８０】
実施例１．１０Ａ
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８２】
2018065856.tif 000083
【０３８１】
０℃で、ｔｅｒｔ−ブタノール０．２５８ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を２−
フルオロ−４−ニトロ安息香酸５００ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスル
ホニルクロライド１．０３ｇ（５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のピリジン（５．４ｍＬ）
中溶液に加え、混合物を６０分間撹拌し、追加のｔｅｒｔ−ブタノール０．２５８ｍＬ（
２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、減圧下に
濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを残留物に加えた。相分離後、
水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱
水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィ
ー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１４％から２０％混合物）によって精製した。
収量：５２４ｍｇ（理論値の７５％）。
【０３８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２２６（
Ｍ−ＣＨ３）−。
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２１（ｄｄ、１
Ｈ）、８．１６−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ
）。
【０３８４】
実施例１．１０Ｂ
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
2018065856.tif 000084
【０３８５】
塩化アンモニウム１．１０９ｇ（２０．７３ｍｍｏｌ、１０当量）のエタノール（６．
２５ｍＬ）および水（３．１２５ｍＬ）中溶液を加熱して９５℃とし、２−フルオロ−４
−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。鉄粉３４
７ｍｇ（６．２２ｍｍｏｌ、３当量）を少量ずつ１時間かけて加えた。反応混合物を９５
℃で３０分間撹拌し、熱混合物を珪藻土で濾過した。フィルターケーキをエタノールで洗
浄し、減圧下に濾液からエタノールを除去した。水相を、各場合で、ジエチルエーテル２
０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（
硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（
移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３０％から５０％混合物）によって精製した。収量
：２８０ｍｇ（理論値の５１％）。
【０３８６】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２１０（
Ｍ−Ｈ）−。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４９（ｔ、１Ｈ
）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、１．４
８（ｓ、９Ｈ）。
【０３８８】
実施例１．１１Ａ
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
2018065856.tif 000085
【０３８９】
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル４００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）
を、一般法９Ａに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー（移動相：シク
ロヘキサン／酢酸エチル１５％から２０％混合物）によって精製した。収量：２９５ｍｇ
（理論値の８２％）。
【０３９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４８−７．３８
（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、１Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ
）。
【０３９２】
実施例１．１２Ａ
２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
2018065856.tif 000086
【０３９３】
２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾエート７００ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）を、一
般法１０Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収
量：１０００ｍｇ（純度７３％、理論値の８２％）。
【０３９４】
ＨＰＬＣ［方法３］：Ｒｔ＝２．４５分。
【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２４（ｄｄ、１
Ｈ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
【０３９６】
実施例１．１２Ｂ
４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８６】
2018065856.tif 000087
【０３９７】
２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１０００ｍｇ（２．８２ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）および酢酸エチル（８ｍＬ）中溶液を、パラジ
ウム（活性炭担持１０％品）６５．６ｍｇの存在下に室温および標準圧で水素化した。反
応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物を、順相ク
ロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１５％から２０％混合物）によ
って精製した。収量：１５５ｍｇ（純度８５％、理論値の２０％）。
【０３９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３５（ｄｄ、１
Ｈ）、６．４７（ｄｄ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０４００】
実施例１．１３Ａ
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，６−ジフルオロ安息香酸メチ
ル
【化８７】
2018065856.tif 000088
【０４０１】
アルゴン下、マイクロ波容器に、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル５４
ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート１１８ｍｇ（１．０１ｍｍｏ
ｌ、４．７当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）４．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量
）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ１５ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ、０．１３当量）、炭酸セシウム１
３７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、２当量）および１，４−ジオキサン２ｍＬを入れた。アル
ゴン気流を、懸濁液に２分間流した。反応混合物を１４０℃のマイクロ波装置で２０分間
加熱した。珪藻土で濾過後、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィ
ー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０％から５０％混合物）によって精製した。
収量：３７ｍｇ（理論値の６０％）。
【０４０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２８６（
Ｍ−Ｈ）−。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｓ、１
Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
。
【０４０４】
実施例１．１３Ｂ
４−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル
【化８８】
2018065856.tif 000089
【０４０５】
室温で、ＴＦＡ  ０．５ｍＬを４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２
，６−ジフルオロ安息香酸メチル３６ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１
ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を、ジクロロメタンおよびトルエンと繰り返し共留去し、真空乾燥した。粗生成物
を、精製せずに次の段階に用いた。収量：２４ｍｇ（定量的）。
【０４０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４４（ｓ、２Ｈ
）、６．２４−６．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０４０８】
実施例１．１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］カーバメート
【化８９】
2018065856.tif 000090
【０４０９】
室温で、塩化ヒドロキシルアンモニウム１．４０ｇ（２０．１６ｍｍｏｌ、２．２当量
）およびトリエチルアミン２．８１ｍＬ（２０．１６ｍｍｏｌ、２．２当量）をｔｅｒｔ
−ブチル−（４−シアノフェニル）カーバメート２．０ｇ（９．１６ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（４５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を還流下に４時間加熱し、減圧下に濃縮し
た。残留物を水１００ｍＬとともに室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィル
ターケーキを水で洗浄した。残留物を酢酸エチルに溶かした。残った水相を分離し、有機
相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せずに次
の段階に用いた。収量：２．１０ｇ（純度９５％、理論値の８７％）。
【０４１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．４５（ｓ、１Ｈ
）、９．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４０
（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０４１２】
実施例１．１４Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）フェニル］カーバメート
【化９０】
2018065856.tif 000091
【０４１３】
室温で、１，１′−チオカルボニルイミダゾール５６０ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ、１．
５当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）フェニル］
カーバメート５００ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中溶液
に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水を反応混合物に加えた。相分離後、水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（
硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン８ｍＬに溶
かし、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体０．７６ｍＬ（５．９７ｍｍｏｌ、３．０
当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水／酢酸エチルの添加および相分
離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、精製せず
に次の段階に用いた。収量：１３０ｍｇ（純度７０％、理論値の１５％）。
【０４１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｂｒｓ
、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５
４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０４１６】
実施例１．１４Ｃ
３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化９１】
2018065856.tif 000092
【０４１７】
０℃で、ＴＦＡ  ０．８ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−オキソ−４，５−ジヒ
ドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］カーバメート１２９ｍｇ（純
度７０％、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温
で４０分間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水
／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって精製した。収量：５４ｍｇ（純度９０％
、理論値の５７％）。
【０４１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９３（ｂｒｓ
、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．６４−６．５８（ｍ、２Ｈ）、５．５
８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０４２０】
実施例１．１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）フェニル］カーバメート
【化９２】
2018065856.tif 000093
【０４２１】
室温で、１，１′−チオカルボニルイミダゾール８２１ｍｇ（４．３７ｍｍｏｌ、２．
２当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１．１９ｍＬ
（７．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（Ｎ′−ヒドロキシカル
バミミドイル）フェニル］カーバメート５００ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし．た。有機相を水およびクエン酸カリウム／クエン
酸溶液（ｐＨ５）で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫
酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（移動
相：ジクロロメタン／メタノール０％から１０％混合物）によって精製した。収量：１２
０ｍｇ（理論値の２０％）。
【０４２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２９２（
Ｍ−Ｈ）−。
【０４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８０（ｓ、１Ｈ
）、７．８１−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ
、９Ｈ）。
【０４２４】
実施例１．１５Ｂ
３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
【化９３】
2018065856.tif 000094
【０４２５】
０℃で、ＴＦＡ  ０．８ｍＬをｔｅｒｔ−ブチル［４−（５−チオキソ−４，５−ジヒ
ドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］カーバメート１１９ｍｇ（
０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４０分間
撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液を残留物に加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。水相を濃縮し、粗
生成物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配）によって精製した。収
量：３０ｍｇ（理論値の３８％）。
【０４２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例１．１６Ａ
４−（１，３−オキサゾール−２−イル）アニリン
【化９４】
2018065856.tif 000095
【０４２８】
２−（４−ニトロフェニル）−１，３−オキサゾール２５０ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）
を、一般法９Ａに従って反応させた。粗生成物を、精製せずに次の段階に用いた。収量：
２２０ｍｇ（理論値の９９％）。
【０４２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００（ｄ、１Ｈ
）、７．６６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．６６−６．５９（ｍ
、２Ｈ）、５．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０４３１】
実施例１．１７Ａ
３−［５−（４−アミノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−
２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸メチル
【化９５】
2018065856.tif 000096
【０４３２】
４−ニトロベンゼンカルボキシイミドヒドラジド９．７ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１５０ｍＬ）中混合物を、３，３，４，４−テトラフルオロジヒドロフラン
−２，５−ジオン１５．０ｇ（８７．２ｍｍｏｌ）とともに室温で２分間撹拌し、アセト
ニトリル１５０ｍＬを前記懸濁液に加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応
混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタ
ノール混合物）によって分離した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮した。残留物
を少量のメタノールとともに撹拌し、濾過し、真空乾燥した。
【０４３３】
残留物をメタノールに溶かし、硫酸１ｍＬを加え、混合物を７０℃で４時間撹拌した。
メタノールを反応混合物から減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸
ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナ
トリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。
【０４３４】
残留物をエタノール１５０ｍＬに溶かし、塩化スズ（ＩＩ）・２水和物４３．２ｇ（１
９１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に投入
し、固体重炭酸ナトリウムでｐＨ８に調節し、珪藻土で濾過して沈澱した塩を除去した。
濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、脱水
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール６００ｍＬに取
り、ナトリウムメトキシド２００ｍｇを加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合
物を減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：９．２ｇ（純度９１％、理論値の９９％）。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例２．１Ａ
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）
【化９６】
2018065856.tif 000097
【０４３７】
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン６．０ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）および２−ブロ
モプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）７．９ｇ（３７．９ｍｍｏｌ）を、一般法４
Ｂに従って反応させた。ＤＭＦの除去後、所望の生成物を水で沈澱させ、次にフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）に
よってさらに精製した。収量：７．４ｇ（理論値の６９％）。
【０４３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６６（ｄ、１Ｈ
）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、５．０４（ｑ、１Ｈ）、１．５１
（ｄ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０４４０】
実施例２．２Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化９７】
2018065856.tif 000098
【０４４１】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に、２−（４−ブロ
モ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
２．４ｇ（純度７４％、５．９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シアノフェニルボロン
酸１．２ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を、一般法２Ａに従って反応させた。収量：１．８６ｇ（
純度８７％、理論値の７７％）。
【０４４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０３（ｄ、１Ｈ
）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４
（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、１Ｈ）、５．１４（ｑ、１Ｈ）、１．５８（ｄ、３Ｈ）
、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０４４４】
実施例２．２Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化９８】
2018065856.tif 000099
【０４４５】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）２．２ｇ（純度８２％、５．０ｍｍｏｌ
）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：１．５ｇ（理論値の９４
％）。
【０４４６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０４（ｂｒｓ
、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．
７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、５．２３（ｑ、
１Ｈ）、１．６０（ｄ、３Ｈ）。
【０４４８】
実施例２．２Ｃ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化９９】
2018065856.tif 000100
【０４４９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）７６ｍｇ（純度８３％、０．２１ｍｍｏｌ）および１．１
当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：
４３ｍｇ（理論値の４３％）。
【０４５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例２．３Ａ
５−［４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１００】
2018065856.tif 000101
【０４５２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）１２０ｍｇ（純度９３％、０．３７ｍｍｏｌ）および１．
１当量の５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１１０
ｍｇ（理論値の５３％）。
【０４５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９５（ｓ、１
Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８
３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ
）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、５．５９（ｑ、１Ｈ）、１．７０
（ｄ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０４５５】
実施例２．４Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロ安息香酸メチル（ラセミ体）
【化１０１】
2018065856.tif 000102
【０４５６】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−
アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：６４ｍ
ｇ（理論値の３６％）。
【０４５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例２．５Ａ
２−クロロ−４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル（ラセミ体）
【化１０２】
2018065856.tif 000103
【０４５９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−
アミノ−２−クロロ安息香酸メチルを、一般法５Ａに従って反応させた。水系後処理後、
所望の生成物を、少量の水、アセトニトリルおよびＤＭＦの混合物を用いて沈澱させた。
収量：６９ｍｇ（理論値の３８％）。
【０４６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例２．６Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（ラセミ体）
【化１０３】
2018065856.tif 000104
【０４６２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−
アミノ−２−メチル安息香酸メチルを、一般法５Ａに従って反応させた。水系後処理後、
所望の生成物を、少量の水、アセトニトリルおよびＤＭＦの混合物を用いて沈澱させた。
収量：１２０ｍｇ（理論値の６９％）。
【０４６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｓ、１
Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．８２
（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）
、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．５６（ｑ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｄ
、３Ｈ）。
【０４６５】
実施例２．７Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１０４】
2018065856.tif 000105
【０４６６】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）８９ｍｇ（純度８３％、０．２４ｍｍｏｌ）および１．１
当量の６−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。粗生成物を分取Ｈ
ＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／メタノール勾配）によって精製した。収量：７
５ｍｇ（理論値の５６％）。
【０４６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例２．８Ａ
［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン
【化１０５】
2018065856.tif 000106
【０４６９】
アルゴン下、トリエチルアミン２．８９ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ、５．０当量）、２−
ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼン２．９９ｇ（４．１ｍｍｏｌ）およびエチニル
（トリメチル）シラン４８９ｍｇ（４．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）をその順で、ビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド７３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、
０．０２５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）２０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）
のＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。酢酸エチル／水の添加およ
び相分離後、有機相を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：
３．２１ｇ（定量的）。
【０４７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７０（ｄ、１Ｈ
）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、０．０７（ｓ、９Ｈ）。
【０４７１】
実施例２．８Ｂ
４−｛５−クロロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−２−メトキシ
ピリジン
【化１０６】
2018065856.tif 000107
【０４７２】
［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン３３３ｍｇ（
１．１６ｍｍｏｌ）、（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸１９５ｍｇ（１．２
８ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸カリウム４０１ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ、２．５当量）お
よび［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライ
ド／モノジクロロメタン付加物１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０１５当量）のジオキ
サン（１８ｍＬ）中溶液に、マイクロ波装置にて１３０℃で１５分間照射を行った。反応
混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃
縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を減圧下に濃縮した。収量：５５
０ｍｇ（純度４１％、理論値の６２％）。
【０４７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例２．８Ｃ
４−｛５−クロロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝ピリジン−２（
１Ｈ）−オン
【化１０７】
2018065856.tif 000108
【０４７５】
４−｛５−クロロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−２−メトキシ
ピリジン５５０ｍｇ（純度４１％、０．７１ｍｍｏｌ）および２０当量の塩酸ピリジニウ
ムを、一般法３Ａに従って反応させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水を残留物に加え
た。酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水で１回洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウ
ム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル６０、シクロヘキサン／酢酸エチルおよびジクロロメタン／メタノール混合物）によ
って精製した。収量：１４１ｍｇ（純度９１％、理論値の５９％）。
【０４７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例２．８Ｄ
２−［４−｛５−クロロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１０８】
2018065856.tif 000109
【０４７８】
４−｛５−クロロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝ピリジン−２（
１Ｈ）−オン１２５ｍｇ（純度９１％、０．３８ｍｍｏｌ）および１．２当量の２−ブロ
モプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を８０℃で一般法４Ｂに従って反応させた。
収量：５６ｍｇ（純度８９％、理論値の３１％）。
【０４７９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例２．８Ｅ
２−［４−（５−クロロ−２−エチニルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化１０９】
2018065856.tif 000110
【０４８１】
２−［４−｛５−クロロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）５５ｍｇ（
純度８９％、０．１１ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。
収量：５０ｍｇ（純度８２％、定量的）。
【０４８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例２．８Ｆ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−エチニルフェニル）−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル（ラセミ体）
【化１１０】
2018065856.tif 000111
【０４８４】
２−［４−（５−クロロ−２−エチニルフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］プロパン酸（ラセミ体）５０ｍｇ（純度８２％、０．３２ｍｍｏｌ）および１．
２当量の４−アミノ安息香酸メチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１５ｍｇ
（理論値の２５％）。
【０４８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例２．９Ａ
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］
プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１１１】
2018065856.tif 000112
【０４８７】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）２．５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロフェニルボロン酸
１．７６ｇ（９．２ｍｍｏｌ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）の存在下に、一般法２Ａに従って反応させた。収量：２．３ｇ（理論値の７７％）。
【０４８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例２．９Ｂ
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］
プロパン酸（ラセミ体）
【化１１２】
2018065856.tif 000113
【０４９０】
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］
プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）２．３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩酸／ジオ
キサン溶液中溶液を室温で７時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン
と３回共留去し、真空乾燥した。収量：２．０ｇ（理論値の９９％）。
【０４９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０３（ｂｒｓ
、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．
５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、１Ｈ）、５．２１（ｑ、
１Ｈ）、１．５８（ｄ、３Ｈ）。
【０４９３】
実施例２．９Ｃ
４−（｛２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１１３】
2018065856.tif 000114
【０４９４】
２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］
プロパン酸（ラセミ体）１１７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミノ
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：８３ｍｇ（理論値
の４７％）。
【０４９５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
実施例２．１０Ａ
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１１４】
2018065856.tif 000115
【０４９７】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）８５６ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロフェニ
ルボロン酸７７６ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）の存在下に、一般法２Ａに従って反応させた。収量：９２１ｍｇ（理論値
の８０％）。
【０４９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
実施例２．１０Ｂ
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化１１５】
2018065856.tif 000116
【０５００】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）９２０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を、一般
法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：１１１０ｍｇ（純度９３％、定量的
）。
【０５０１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
実施例２．１０Ｃ
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１１６】
2018065856.tif 000117
【０５０３】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）１５３ｍｇ（純度９３％、０．４ｍｍｏｌ）および１．２
当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：
９６ｍｇ（理論値の４４％）。
【０５０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例２．１１Ａ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１１７】
2018065856.tif 000118
【０５０６】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）２．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（トリフルオロメ
チル）フェニルボロン酸１．７ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）の存在下に、一般法２Ａに従って反応させた。収量：２．３ｇ
（純度９１％、理論値の８２％）。
【０５０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
実施例２．１１Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）
【化１１８】
2018065856.tif 000119
【０５０９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）２．３ｇ（純度９１％、５．２ｍｍｏｌ
）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：２．６ｇ（純度９３％、
定量的）。
【０５１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
実施例２．１１Ｃ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラ
セミ体）
【化１１９】
2018065856.tif 000120
【０５１２】
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）１３０ｍｇ（純度９３％、０．３５ｍｍ
ｏｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って
反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／メタノール勾配
）によって精製した。収量：１０４ｍｇ（理論値の５６％）。
【０５１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例３．１Ａ
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ラセミ体）
【化１２０】
2018065856.tif 000121
【０５１５】
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン３４８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）および１．２当
量の２−ブロモブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１２０℃で一般法４Ｂに従っ
て反応させた。水系後処理後、所望の生成物を、粗生成物としてさらに反応させた。収量
：６０８ｍｇ（純度８２％、理論値の７９％）。
【０５１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例３．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１２１】
2018065856.tif 000122
【０５１８】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ラセミ体）６００ｍｇ（純度８２％、１．５６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シ
アノフェニルボロン酸３２５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。収量：５４３ｍｇ
（純度５９％、理論値の５５％）。
【０５１９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例３．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化１２２】
2018065856.tif 000123
【０５２１】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）５４３ｍｇ（純度５９％、０．８６ｍｍｏ
ｌ）を、一般法６Ａに従って２０当量のＴＦＡで加水分解した。収量：４２５ｍｇ（純度
６０％、理論値の９４％）。
【０５２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例４．１Ａ
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸エ
チル（ラセミ体）
【化１２３】
2018065856.tif 000124
【０５２４】
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン５００ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）および２−ブロ
モ−３−メチルブタン酸エチル（ラセミ体）８４１ｍｇ（４．０２ｍｍｏｌ）を、１．１
５当量の水素化ナトリウムおよび２．３当量の臭化リチウムの存在下に一般法４Ｃに従っ
て反応させた。収量：２６０ｍｇ（純度９２％、理論値の２８％）。
【０５２５】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例４．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−メチルブタン酸エチル（ラセミ体）
【化１２４】
2018065856.tif 000125
【０５２７】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸エ
チル（ラセミ体）２４０ｍｇ（純度９２％、０．７３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−
シアノフェニルボロン酸１７２ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／モノジクロロメタン付加物
の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。収量：１１７ｍｇ（純度８１％、理論値の３
６％）。
【０５２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例４．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−メチルブタン酸（ラセミ体）
【化１２５】
2018065856.tif 000126
【０５３０】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−メチルブタン酸エチル（ラセミ体）１１７ｍｇ（純度８１％、０．２６ｍｍ
ｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：７９ｍｇ（純度８
６％、理論値の７８％）。
【０５３１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例５．１Ａ
２−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサン酸エチル（ラセミ
体）
【化１２６】
2018065856.tif 000127
【０５３３】
４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン５００ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）および２−ブロ
モヘキサン酸エチル（ラセミ体）７０６ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を、１．１５当量の水素
化ナトリウムおよび２．３当量の臭化リチウムの存在下に一般法４Ｃに従って反応させた
。収量：３５２ｍｇ（理論値の４３％）。
【０５３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．４５（ｄ、１Ｈ
）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１
０（ｑ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）
、１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）。
【０５３６】
実施例５．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］ヘキサン酸エチル（ラセミ体）
【化１２７】
2018065856.tif 000128
【０５３７】
２−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ヘキサン酸エチル（ラセ
ミ体）１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸
９７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従
って反応させた。収量：１１４ｍｇ（純度９５％、理論値の７０％）。
【０５３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例５．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］ヘキサン酸（ラセミ体）
【化１２８】
2018065856.tif 000129
【０５４０】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］ヘキサン酸エチル（ラセミ体）１１３ｍｇ（純度９５％、０．２９ｍｍｏｌ）を、
一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：６４ｍｇ（純度７８％、理論
値の５０％）。
【０５４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例６．１Ａ
ブロモ（シクロプロピルメチル）マグネシウム
【化１２９】
2018065856.tif 000130
【０５４３】
最初に、マグネシウム削片１．２ｇ（４８．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ３０ｍＬに入れ、
スパーテル先端量のヨウ素を加え、ブロモメチルシクロプロパン６．５ｇ（４８．１ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下した。反応混合物を還流
下に２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応溶液を残ったマグネシウム削片から傾
斜法で分離し、粗溶液をさらに反応させた。
【０５４４】
実施例６．１Ｂ
３−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（ラセミ体）
【化１３０】
2018065856.tif 000131
【０５４５】
アルゴン下および氷冷しながら、オキソ酢酸エチル５．４ｇ（純度５０％、２６．７ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、ブロモ（シクロプロピルメチル）マグネシウム
７．６ｇ（４８ｍｍｏｌ、１．８当量）に急速に滴下した。反応混合物をさらに４８時間
撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で反応停止した。セライトを加え、反応混合物を５分間
撹拌し、濾過した。相分離後、有機相を水で１回洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾
過し、減圧下に濃縮した。収量：２．６ｇ（理論値の６０％）。
【０５４６】
ＧＣ［方法７］：Ｒｔ＝２．４９分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ）＋。
【０５４７】
実施例６．１Ｃ
３−シクロプロピル−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロパン酸エチル（ラセミ
体）
【化１３１】
2018065856.tif 000132
【０５４８】
室温で、Ｎ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン２ｍＬ（１１
．５ｍｍｏｌ、２．４当量）を３−シクロプロピル−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（
ラセミ体）１．９ｇ（純度４０％、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中
溶液に加え、次に０℃で、メタンスルホニルクロライド０．４５ｍＬ（５．８ｍｍｏｌ、
１．２当量）を急速に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷で反応停止した。相
分離後、有機相を水で３回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。合わせた有機
相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製
せずに次の段階に用いた。
【０５４９】
実施例６．１Ｄ
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロプロピルプ
ロパン酸エチル（ラセミ体）
【化１３２】
2018065856.tif 000133
【０５５０】
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン１．０２ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）および３−シ
クロプロピル−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロパン酸エチル（ラセミ体）２．
２３ｇ（純度５６％、５．２８ｍｍｏｌ）を、１．１５当量の水素化ナトリウムおよび２
．３当量の臭化リチウムの存在下に、一般法４Ｃに従って反応させた（６５℃で終夜撹拌
）。収量：２４６ｍｇ（理論値の１３％）。
【０５５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６７（ｄ、１Ｈ
）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．１２
（ｄｄ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、２，１５（ｑ、２Ｈ）
、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
【０５５２】
実施例６．１Ｅ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパン酸エチル（ラセミ体）
【化１３３】
2018065856.tif 000134
【０５５３】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロプロピルプ
ロパン酸エチル（ラセミ体）２５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−トリ
フルオロメチルフェニルボロン酸２１４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。収量
：標題化合物３５ｍｇ（純度８７％、理論値の９％）およびすでに加水分解されている生
成物７０ｍｇ（理論値の２２％）（実施例６．１Ｆ）。
【０５５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
実施例６．１Ｆ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパン酸（ラセミ体）
【化１３４】
2018065856.tif 000135
【０５５６】
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパン酸エチル（ラセミ体）３５ｍｇ（
純度８７％、０．０７ｍｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した
。収量：６０ｍｇ（純度８８％、定量的）。
【０５５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
実施例６．１Ｇ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパノイル）アミノ］安息香酸
メチル（ラセミ体）
【化１３５】
2018065856.tif 000136
【０５５９】
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパン酸（ラセミ体）１０５ｍｇ（純度
９４％、０．２６ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−アミノ安息香酸メチルを、一般法５
Ａに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた
。収量：２００ｍｇ（純度４８％、理論値の７２％）。
【０５６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
実施例６．２Ａ
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロプロピルプ
ロパン酸（ラセミ体）
【化１３６】
2018065856.tif 000137
【０５６２】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロプロピルプ
ロパン酸エチル（ラセミ体）３５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸
化リチウムで加水分解した。収量：２９０ｍｇ（純度９４％、理論値の８６％）。
【０５６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１４（ｓ、１
Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ）、５．７
５（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｑ、２Ｈ）
、１．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０５６５】
実施例６．２Ｂ
４−｛［２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロプ
ロピルプロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１３７】
2018065856.tif 000138
【０５６６】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロプロピルプ
ロパン酸（ラセミ体）２９０ｍｇ（純度９４％、０．９５ｍｍｏｌ）および１．１当量の
４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１１４
ｍｇ（純度８０％、理論値の２１％）。
【０５６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
実施例６．２Ｃ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパノイル）アミノ］安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１３８】
2018065856.tif 000139
【０５６９】
４−｛［２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−シクロプ
ロピルプロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）１１０ｍｇ（純度
８０％、０．１９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸
４６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）２２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン２．５ｍＬおよび飽和炭酸ナトリウム
水溶液２．５ｍＬに取り、マイクロ波装置にて１３０℃で１２分間照射した。粗生成物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）
によって精製した。収量：７７ｍｇ（純度９２％、理論値の６４％）。
【０５７０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例７．１Ａ
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン
酸エチル（ラセミ体）
【化１３９】
2018065856.tif 000140
【０５７２】
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン５４４ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）および２−ブ
ロモ−３−フェニルプロパン酸エチル（ラセミ体）８４５ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を、１
．１５当量の水素化ナトリウムおよび２．３当量の臭化リチウムの存在下に一般法４Ｃに
従って反応させた（６５℃で１．５時間撹拌）。収量：５７２ｍｇ（理論値の５１％）。
【０５７３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
実施例７．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−フェニルプロパン酸エチル（ラセミ体）
【化１４０】
2018065856.tif 000141
【０５７５】
２−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパン
酸エチル（ラセミ体）５７２ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シアノフェ
ニルボロン酸３３０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。収量：３００ｍｇ（純度９
４％、理論値の４３％）。
【０５７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
実施例７．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−フェニルプロパン酸（ラセミ体）
【化１４１】
2018065856.tif 000142
【０５７８】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−フェニルプロパン酸エチル（ラセミ体）３００ｍｇ（純度９４％、０．６９
ｍｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：１２９ｍｇ（
純度８９％、理論値の４３％）。
【０５７９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
実施例８．１Ａ
（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル
【化１４２】
2018065856.tif 000143
【０５８１】
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン５．０ｇ（２８．７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢
酸エチル５．３ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）を、一般法４Ｂに従って反応させた。収量：６．
２ｇ（理論値の８３％）。
【０５８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
実施例８．１Ｂ
｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル｝酢酸エチル
【化１４３】
2018065856.tif 000144
【０５８４】
（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチル２．０４ｇ（７．
８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１．９８ｇ（
８．６ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応させ
た。収量：２．８９ｇ（定量的）。
【０５８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
実施例８．１Ｃ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（ラセミ体）
【化１４４】
2018065856.tif 000145
【０５８７】
｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル｝酢酸エチル４４０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチ
ル）ピリジン・１臭化水素酸塩４６４ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに従って
反応させた。収量：標題化合物３７１ｍｇ（純度６５％、理論値の４４％）およびすでに
加水分解されている生成物２７０ｍｇ（理論値の５０％）（実施例８．１Ｄ）。
【０５８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝３．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
実施例８．１Ｄ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１４５】
2018065856.tif 000146
【０５９０】
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（ラセミ体）３
５０ｍｇ（純度６５％、０．５１ｍｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加
水分解した。収量：２４０ｍｇ（純度８０％、理論値の９０％）。
【０５９１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９２】
実施例８．１Ｅ
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１４６】
2018065856.tif 000147
【０５９３】
アルゴン下および０℃で、Ｔ３Ｐ  ７０７ｍｇ（５０％強度の酢酸エチル中溶液、１．
１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍＬ（１．６７ｍｍ
ｏｌ）を、２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（ラセミ体）
４７０ｍｇ（純度５０％、０．５６ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル１２９ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合
物を６０℃で１時間撹拌し、追加のＴ３Ｐ  ３５３ｍｇ（５０％強度の酢酸エチル中溶液
、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬ（０．５６
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。水／酢酸エチルの添加および相分
離後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、
濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６
０、ジクロロメタン／メタノール混合物）によって精製した。収量：１６３ｍｇ（純度９
３％、理論値の４６％）。
【０５９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
実施例９．１Ａ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（ラセミ体）
【化１４７】
2018065856.tif 000148
【０５９６】
｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル｝酢酸エチル２１６ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル
）ピリジン・１臭化水素酸塩２２８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに従って反応
させた。収量：３９ｍｇ（理論値の１４％）。
【０５９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
実施例９．１Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１４８】
2018065856.tif 000149
【０５９９】
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（ラセミ体）３
９ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収
量：２８ｍｇ（純度９２％、理論値の７０％）。
【０６００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
実施例９．１Ｃ
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１４９】
2018065856.tif 000150
【０６０２】
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）２６ｍｇ
（純度９２％、０．０６ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを、一般法５Ａに従って反応させた。反応混合物から、ＤＭＦを除去し、残留物を氷
水とともに撹拌した。得られた結晶を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量：３３ｍ
ｇ（純度９４％、理論値の９２％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
実施例９．２Ａ
（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５０】
2018065856.tif 000151
【０６０４】
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン４．９ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）および１．２当
量の２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１２０℃で一般法４Ｂに従って反応させた。水
系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。収量：８．６ｇ（純度９
１％、理論値の９５％）。
【０６０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例９．２Ｂ
［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル
］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５１】
2018065856.tif 000152
【０６０７】
（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３．８
ｇ（１２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロフェニルボロン酸３．４ｇ（１４．４
ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に一般
法２Ａに従って反応させた。収量：３．９ｇ（純度９４％、理論値の７６％）。
【０６０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
実施例９．２Ｃ
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５２】
2018065856.tif 000153
【０６１０】
［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル
］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２０６ｍｇ（純度９４％、０．４９ｍｍｏｌ）および３−（ブロ
モメチル）ピリジン・１臭化水素酸塩１８４ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに
従って反応させた。収量：２７４ｍｇ（純度８８％、定量的）。
【０６１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
実施例９．２Ｄ
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１５３】
2018065856.tif 000154
【０６１３】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）２７４ｍ
ｇ（純度８８％、０．４９ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解し
た。収量：２４４ｍｇ（純度５７％、理論値の６５％）。
【０６１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
実施例９．２Ｅ
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル（
ラセミ体）
【化１５４】
2018065856.tif 000155
【０６１６】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパン酸（ラセミ体）２４４ｍｇ（純度５７％、
０．３２ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸メチルを、一般法５Ａに従っ
て反応させた。収量：６５ｍｇ（純度８５％、理論値の３０％）。
【０６１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
実施例１０．１Ａ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（ラセミ体）
【化１５５】
2018065856.tif 000156
【０６１９】
｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル｝酢酸エチル１．８ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル
）ピリジン・１臭化水素酸塩１．９ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに従って反応さ
せた。収量：０．４５ｇ（理論値の２０％）。
【０６２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
実施例１０．１Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１５６】
2018065856.tif 000157
【０６２２】
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（ラセミ体）４
５２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収
量：２８９ｍｇ（理論値の６８％）。
【０６２３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
実施例１０．１Ｃ
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５７】
2018065856.tif 000158
【０６２５】
２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソピリジ
ン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）６２６ｍ
ｇ（純度５０％、０．７４ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１５５ｍｇ（純度９４％、理論値の３
３％）。
【０６２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
実施例１０．２Ａ
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１５８】
2018065856.tif 000159
【０６２８】
［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル
］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．３ｇ（純度９４％、３．０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメ
チル）ピリジン・１臭化水素酸塩１．２ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに従って反
応させた。収量：１．７ｇ（純度８９％、定量的）。
【０６２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
実施例１０．２Ｂ
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化１５９】
2018065856.tif 000160
【０６３１】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）１．７ｇ
（純度８９％、３．２ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。
後処理後、残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を濾過し、真空乾燥した。収量：１
．８ｇ（純度７６％、理論値の９９％）。
【０６３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
実施例１０．２Ｃ
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）
【化１６０】
2018065856.tif 000161
【０６３４】
２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）１．８ｇ（純度７６％、３
．２ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａ
に従って反応させた。収量：７３４ｍｇ（純度９２％、理論値の３５％）。
【０６３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
実施例１１．１Ａ
４−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１６１】
2018065856.tif 000162
【０６３７】
５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸２５６ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ
）および２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル２９５ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を、一
般法２Ａに従って反応させた。生成物を水で沈澱させた。収量：１４６ｍｇ（理論値の３
７％）。
【０６３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
実施例１１．１Ｂ
４−クロロ−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル
【化１６２】
2018065856.tif 000163
【０６４０】
４−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
２１０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジニウムを、一般法３Ａに従って反応さ
せた。収量：１２６ｍｇ（理論値の６６％）。
【０６４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
実施例１１．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１６３】
2018065856.tif 000164
【０６４３】
４−クロロ−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル１２６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）および１．０５当量の２−ブロモプロ
パン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１００℃で一般法４Ｂに従って反応させた。収
量：４８ｍｇ（理論値の２５％）。
【０６４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
実施例１１．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化１６４】
2018065856.tif 000165
【０６４６】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）４６ｍｇ（０．１２ｍｍ
ｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：５４ｍｇ（純度９０
％、定量的）。
【０６４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
実施例１１．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化１６５】
2018065856.tif 000166
【０６４９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フルオロ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）５４ｍｇ（純度９０％、０．１５ｍｍｏｌ
）および１．１当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応
させた。収量：５１ｍｇ（理論値の６７％）。
【０６５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
実施例１２．１Ａ
（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸
【化１６６】
2018065856.tif 000167
【０６５２】
５−クロロ−２−メトキシピリジン１０．０ｇ（６９．６５ｍｍｏｌ）を、一般法１Ａ
に従って反応させた。所望の生成物を、塩酸（２Ｎ）によって酸性とすることで沈澱させ
た。収量：１０．４４ｇ（純度９１％、理論値の７３％）。
【０６５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６４（ｂｒｓ、
２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０６５５】
実施例１２．１Ｂ
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化１６７】
2018065856.tif 000168
【０６５６】
５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸５．３６ｇ（純度９１％、２６
．０３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル５．１２ｇ（２３．６６
ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ
）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。後
処理後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／
ジクロロメタン混合物）によって精製した。収量：４．１１ｇ（純度９１％、理論値の５
２％）。
【０６５７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
実施例１２．１Ｃ
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）
ベンゾニトリル
【化１６８】
2018065856.tif 000169
【０６５９】
４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル６．３４
ｇ（純度９３％、２１．１２ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジニウムを、一般法３Ａに従って
反応させた。収量：４．２３ｇ（理論値の７６％）。
【０６６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
実施例１２．１Ｄ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化１６９】
2018065856.tif 000170
【０６６２】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）
ベンゾニトリル９１０ｍｇ（純度５７％、１．９６ｍｍｏｌ）および１．５当量の２−ブ
ロモプロパン酸（ラセミ体）を、一般法４Ａに従って、最初に室温で２．５時間、次に４
５℃で終夜にわたり反応させた。所望の生成物を塩酸による沈澱によって得た。収量：１
．０６ｇ（純度７８％、定量的）。
【０６６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
実施例１２．１Ｅ
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ
体）
【化１７０】
2018065856.tif 000171
【０６６５】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）１３５ｍｇ（純度９３％、０．３７ｍｍｏｌ
）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応
させた。収量：２８１ｍｇ（純度５８％、理論値の８５％）。
【０６６６】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
実施例１２．２Ａ
５−［４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１７１】
2018065856.tif 000172
【０６６８】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）１５０ｍｇ（純度８２％、０．３７ｍｍｏｌ
）および１．２当量の５−（４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。
収量：１７．８ｍｇ（純度７８％、理論値の６％）。
【０６６９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
実施例１３．１Ａ
［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７２】
2018065856.tif 000173
【０６７１】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）
ベンゾニトリル４００ｍｇ（純度９１％、１．３７ｍｍｏｌ）および１．２当量のブロモ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１００℃で一般法４Ｂに従って反応させた。収量：４２１ｍｇ
（理論値の８０％）。
【０６７２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７７（
Ｍ−Ｈ）−。
【０６７３】
実施例１３．１Ｂ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１７３】
2018065856.tif 000174
【０６７４】
［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３４９ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）および（ヨードメ
チル）シクロプロパン２１６ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに従って反応させ
た。収量：２４５ｍｇ（理論値の６２％）。
【０６７５】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
実施例１３．１Ｃ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパン酸（ラセミ体）
【化１７４】
2018065856.tif 000175
【０６７７】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）２４
５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って２０当量のＴＦＡで加水分解した。
収量：２６８ｍｇ（定量的）。
【０６７８】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
実施例１３．１Ｄ
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１７５】
2018065856.tif 000176
【０６８０】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパン酸（ラセミ体）２６８ｍｇ（０．６８
ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従
って反応させた。収量：１９２ｍｇ（理論値の５１％）。
【０６８１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８２】
実施例１４．１Ａ
２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン
【化１７６】
2018065856.tif 000177
【０６８３】
０℃で、２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド１．０ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄０．９ｍＬ（６．８３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次に二酸化炭素の発生が認められな
くなるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下した。酢酸エチルの添加および相分離後、水
相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、短時間で（！）減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量
：８７２ｍｇ（理論値の７９％）。
【０６８４】
ＧＣ／ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝２．９８分；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ）＋。
【０６８５】
実施例１４．１Ｂ
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシ
ピリジン
【化１７７】
2018065856.tif 000178
【０６８６】
（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸４６３ｍｇ（純度９３％、
２．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン５
１５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］
パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従っ
て反応させた。収量：３０５ｍｇ（純度７７％、理論値の３４％）。
【０６８７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
実施例１４．１Ｃ
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２（
１Ｈ）−オン
【化１７８】
2018065856.tif 000179
【０６８９】
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−メトキシ
ピリジン３０５ｍｇ（純度７７％、０．７７ｍｍｏｌ）および２０当量のピリジニウムク
ロライドを、一般法３Ａに従って反応させた。後処理後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅ
ｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって精製した。収量：１７９ｍｇ
（理論値の８０％）。
【０６９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
実施例１４．１Ｄ
２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）
【化１７９】
2018065856.tif 000180
【０６９２】
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２（
１Ｈ）−オン１１８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および１．５当量の２−ブロモプロパン酸
（ラセミ体）を、３５℃で一般法４Ａに従って反応させた。収量：１１２ｍｇ（理論値の
７６％）。
【０６９３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
実施例１４．１Ｅ
４−［（２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化１８０】
2018065856.tif 000181
【０６９５】
２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）１１５ｍｇ（０．３２ｍｍｏ
ｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反
応させた。後処理後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセト
ニトリル勾配）によって精製した。収量：７９ｍｇ（理論値の４６％）。
【０６９６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
実施例１５．１Ａ
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキ
シピリジン
【化１８１】
2018065856.tif 000182
【０６９８】
５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸４４３ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ
）および２−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン５７１ｍｇ（２
．２０ｍｍｏｌ）を、ＸＰｈｏｓプレ触媒の存在下に一般法２Ｂに従って反応させた。収
量：１９３ｍｇ（純度９３％、理論値の２５％）。
【０６９９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
実施例１５．１Ｂ
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２
（１Ｈ）−オン
【化１８２】
2018065856.tif 000183
【０７０１】
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メトキ
シピリジン１９３ｍｇ（純度９３％、０．５６ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジニウムを、一
般法３Ａに従って反応させた。収量：１２３ｍｇ（理論値の７２％）。
【０７０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
実施例１５．１Ｃ
２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１８３】
2018065856.tif 000184
【０７０４】
５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２
（１Ｈ）−オン１２３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）および１．０５当量の２−ブロモプロパン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）を、１００℃で一般法４Ｂに従って反応させた。収量：
８１ｍｇ（理論値の４７％）。
【０７０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
実施例１５．１Ｄ
２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）
【化１８４】
2018065856.tif 000185
【０７０７】
２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）８１ｍｇ（０．１９ｍｍｏ
ｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：７８ｍｇ（純度９４％
、定量的）。
【０７０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
実施例１５．１Ｅ
２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）
【化１８５】
2018065856.tif 000186
【０７１０】
２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）７８ｍｇ（純度９４％、０
．１９ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５
Ａに従って反応させた。収量：７５ｍｇ（理論値の７０％）。
【０７１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
実施例１６．１Ａ
（５−シアノ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸
【化１８６】
2018065856.tif 000187
【０７１３】
６−メトキシピリジン−３−カルボニトリル１０．０ｇ（７４．６ｍｍｏｌ）を、一般
法１Ａに従って反応させた。収量：１０．５ｇ（純度８９％、理論値の７０％）。
【０７１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１５】
実施例１６．１Ｂ
４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−６−メトキシピリジン−３−カルボニトリ
ル
【化１８７】
2018065856.tif 000188
【０７１６】
５−シアノ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸６００ｍｇ（純度８９％、３．
０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル６４９ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ
）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロラ
イド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。水系後処理
後、粗生成物を水で、次にシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）で磨砕し、固体を濾過
し、真空乾燥した。収量：３９９ｍｇ（純度９４％、理論値の４６％）。
【０７１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１８】
実施例１６．１Ｃ
４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−
３−カルボニトリル
【化１８８】
2018065856.tif 000189
【０７１９】
４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−６−メトキシピリジン−３−カルボニトリ
ル４１４ｍｇ（純度９４％、１．１４ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジニウムを、一般法３Ａ
に従って反応させた。収量：３１２ｍｇ（純度９１％、理論値の７７％）。
【０７２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
実施例１６．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−シアノ−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化１８９】
2018065856.tif 000190
【０７２２】
４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−
３−カルボニトリル３１２ｍｇ（純度９１％、１．１１ｍｍｏｌ）および１．５当量の２
−ブロモプロパン酸（ラセミ体）を、４５℃で一般法４Ａに従って反応させた。収量：２
４０ｍｇ（純度８５％、理論値の５６％）。
【０７２３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２４】
実施例１６．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−シアノ−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ
体）
【化１９０】
2018065856.tif 000191
【０７２５】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−シアノ−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）２４０ｍｇ（純度８５％、０．６２ｍｍｏｌ
）および１．１当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応
させた。収量：９３ｍｇ（理論値の３０％）。
【０７２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０１（
Ｍ−Ｈ）−。
【０７２７】
実施例１７．１Ａ
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシピリジン−３
−カルボニトリル
【化１９１】
2018065856.tif 000192
【０７２８】
５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸７２４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）
および２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン６００ｍｇ（３．０
ｍｍｏｌ）を、ＸＰｈｏｓプレ触媒の存在下に一般法２Ｂに従って反応させた。収量：１
４３ｍｇ（純度６５％、理論値の１１％）。
【０７２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
実施例１７．１Ｂ
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１９２】
2018065856.tif 000193
【０７３１】
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−６−メトキシピリジン−３
−カルボニトリル１４３ｍｇ（純度６５％、０．３２ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジニウム
を、一般法３Ａに従って反応させた。収量：８８ｍｇ（理論値の９９％）。
【０７３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
実施例１７．１Ｃ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−シアノ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）
【化１９３】
2018065856.tif 000194
【０７３４】
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボニトリル８８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）および１．５当量の２
−ブロモプロパン酸（ラセミ体）を、４５℃で一般法４Ａに従って反応させた。収量：８
８ｍｇ（純度９２％、理論値の７３％）。
【０７３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
実施例１７．１Ｄ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−シアノ
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化１９４】
2018065856.tif 000195
【０７３７】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−シアノ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）８８ｍｇ（純度９２％、０．
２３ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａ
に従って反応させた。収量：４８ｍｇ（理論値の３６％）。
【０７３８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３９】
実施例１８．１Ａ
４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−カルボニトリル
【化１９５】
2018065856.tif 000196
【０７４０】
−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド１９．４ｍＬ（２ＭのＴＨＦ／ヘプタン／
エチルベンゼン中溶液、１．３当量）を６−メトキシピリジン−３−カルボニトリル４．
０ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を−７８℃で１
時間撹拌した。−７８℃で、ヨウ素９．１ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）の（２０ｍＬ）ＴＨＦ
中溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、注意深く飽和塩化アンモニウム水
溶液に加えた。酢酸エチルを加えた後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせ
た有機相を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物
）によって精製した。収量：４．０ｇ（純度９２％、理論値の４８％）。
【０７４１】
ＧＣ［方法７］：Ｒｔ＝５．０８分；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ）＋。
【０７４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｓ、１Ｈ
）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０７４３】
実施例１８．１Ｂ
４−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１９６】
2018065856.tif 000197
【０７４４】
４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−カルボニトリル４．５ｇ（純度９０％、１５
．６ｍｍｏｌ）および２０当量の臭化水素酸ピリジニウムを、一般法３Ａに従って反応さ
せた。水系後処理後、粗生成物をそれ以上精製せずにさらに反応させた。収量：類縁のヨ
ウ素化合物１１％との混合物としての標題化合物１．９９ｇ（純度７７％、理論値の４９
％）。
【０７４５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
実施例１８．１Ｃ
２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
（ラセミ体）
【化１９７】
2018065856.tif 000198
【０７４７】
４−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル１．０ｇ（
純度７７％、３．８７ｍｍｏｌ）および１．５当量の２−ブロモプロパン酸（ラセミ体）
を、３５から４５℃で一般法４Ａに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をシクロ
ヘキサン／ジクロロメタンで磨砕し、固体を濾過し、真空乾燥した。収量：６４８ｍｇ（
純度６６％、理論値の４１％）。
【０７４８】
濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセ
トニトリル勾配）によって精製した。収量：１１０ｍｇ（純度９１％、理論値の１０％）
。
【０７４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
実施例１８．１Ｄ
４−｛［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プ
ロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化１９８】
2018065856.tif 000199
【０７５１】
２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン酸
（ラセミ体）７５０ｍｇ（純度７０％、１．９４ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミ
ノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：７０４ｍｇ（純
度７０％、理論値の５７％）。
【０７５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４４（
Ｍ−Ｈ）−。
【０７５３】
実施例１８．１Ｅ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−シア
ノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）
【化１９９】
2018065856.tif 000200
【０７５４】
４−｛［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プ
ロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）１２７ｍｇ（純度７０％、
０．２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸５４ｍｇ
（０．２４ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジ
ウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応
させた。水系後処理後、粗生成物を水で磨砕し、固体を濾過し、乾燥し、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によっ
てさらに精製した。収量：１２４ｍｇ（定量的）。
【０７５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８４（ｄ、１
Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．８
４（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｍ、１Ｈ）
、１．７６（ｄ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０７５７】
実施例１８．２Ａ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−シ
アノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２００】
2018065856.tif 000201
【０７５８】
４−｛［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プ
ロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）１２７ｍｇ（純度７０％、
０．２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸５８ｍ
ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラ
ジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反
応させた。収量：１０７ｍｇ（純度９４％、理論値の８９％）。
【０７５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６０】
実施例１８．３Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−５−シアノ−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ラセミ体）
【化２０１】
2018065856.tif 000202
【０７６１】
４−｛［２−（４−ブロモ−５−シアノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プ
ロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）１２７ｍｇ（純度７０％、
０．２ｍｍｏｌ）および２−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン６７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を、
［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／
ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。収量：６６ｍｇ（
理論値の６２％）。
【０７６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
実施例１９．１Ａ
４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド
【化２０２】
2018065856.tif 000203
【０７６４】
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム２５．１ｍＬ（４０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、
Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエチレンジアミン５．７ｍＬ（４３．８ｍｍｏｌ、１．２当量
）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を４５分間撹拌し、６−メトキシピリジ
ン−３−カルボアルデヒド５．０ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４５分後
、追加のｎ−ブチルリチウム４５．６ｍＬ（７２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反
応混合物を１時間撹拌し、昇温させて−４０℃とし、混合物を−４０℃でさらに１時間撹
拌し、冷却し戻して−７８℃とし、ヨウ素１８．５ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９
０ｍＬ）中溶液を５０分間の期間をかけて加えた。温度をさらに４時間にわたり−７８℃
に維持し、次に終夜でゆっくり昇温させて室温とした。反応混合物を飽和塩化ナトリウム
水溶液３００ｍＬに投入し、相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリルと
ともに撹拌し、濾過し、沈澱をＨＶ下に乾燥した。収量：６４７ｍｇ（純度９１％、理論
値の６％）。
【０７６５】
母液からのさらなる沈澱を濾過し、真空乾燥した。収量：１０５０ｍｇ（純度７０％、
理論値の８％）。
【０７６６】
合わせた母液を減圧下に濃縮し、残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：１
１８８ｍｇ（純度７５％、理論値の９％）。
【０７６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８９（ｓ、１Ｈ
）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０７６９】
実施例１９．１Ｂ
５−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−２−メトキシピリジン
【化２０３】
2018065856.tif 000204
【０７７０】
０℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄０．７ｍＬ（５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、
４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド１．０ｇ（純度９１％、３．
４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌し
た。二酸化炭素の発生が認められなくなるまで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
に滴下した。酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わ
せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、
短時間で（！）減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：６１６ｍｇ（純度８３％、理論値の
５２％）。
【０７７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７２】
実施例１９．１Ｃ
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ベ
ンゾニトリル
【化２０４】
2018065856.tif 000205
【０７７３】
５−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−２−メトキシピリジン６１６ｍｇ（純度８３
％、１．７９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸３２５ｍｇ（１
．７９ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応させ
た。収量：２２３ｍｇ（理論値の４２％）。
【０７７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７５】
実施例１９．１Ｄ
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−４−イル］ベンゾニトリル
【化２０５】
2018065856.tif 000206
【０７７６】
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−４−イル］ベ
ンゾニトリル２１６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法
３Ａに従って反応させた。収量：２１５ｍｇ（純度６４％、理論値の６７％）。
【０７７７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７８】
実施例１９．１Ｅ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化２０６】
2018065856.tif 000207
【０７７９】
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−４−イル］ベンゾニトリル２１５ｍｇ（純度６４％、０．５ｍｍｏｌ）および１．５
当量の２−ブロモプロパン酸（ラセミ体）を、５０℃で一般法４Ａに従って反応させた。
収量：粗生成物２５６ｍｇ（純度６４％、理論値の９５％）。
【０７８０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８１】
実施例１９．１Ｆ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化２０７】
2018065856.tif 000208
【０７８２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）６５ｍｇ（純度８８％、０．
１６ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａ
に従って反応させた。収量：６５ｍｇ（理論値の７６％）。
【０７８３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８５（ｓ、１
Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７４
（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｑ、１Ｈ
）、１．７４（ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０７８５】
実施例２０．１Ａ
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−４−イルボロン酸
【化２０８】
2018065856.tif 000209
【０７８６】
２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン１０ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）を、
一般法１Ａに従って反応させた。収量：４．４ｇ（理論値の３４％）。
【０７８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｂｒｓ、
２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０７８８】
実施例２０．１Ｂ
４−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］
ベンゾニトリル
【化２０９】
2018065856.tif 000210
【０７８９】
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−４−イルボロン酸１．０ｇ（４．４
ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル０．９５ｇ（４．４ｍｍｏｌ）
を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライ
ド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。収量：３５１
ｍｇ（純度７１％、理論値の１８％）。
【０７９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．７６（ｓ、１Ｈ
）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１６
（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０７９２】
実施例２０．１Ｃ
４−クロロ−２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリ
ジン−４−イル］ベンゾニトリル
【化２１０】
2018065856.tif 000211
【０７９３】
４−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］
ベンゾニトリル４５０ｍｇ（純度７１％、１．０２ｍｍｏｌ）および２０当量の塩酸ピリ
ジニウムを、一般法３Ａに従って反応させた。水系後処理後、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル６０、ジクロロメタン／メタノール混合物）によって精製し
た。収量：４５６ｍｇ（純度８６％、定量的）。
【０７９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．５８（ｂｒｓ
、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７
．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０７９６】
実施例２０．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化２１１】
2018065856.tif 000212
【０７９７】
４−クロロ−２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリ
ジン−４−イル］ベンゾニトリル４５６ｍｇ（純度８６％、１．３１ｍｍｏｌ）および１
．５当量の２−ブロモプロパン酸（ラセミ体）を、５０℃で一般法４Ａに従って反応させ
た。収量：５１５ｍｇ（純度５１％、理論値の５４％）。
【０７９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９９】
実施例２０．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）
【化２１２】
2018065856.tif 000213
【０８００】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）５１５ｍｇ（純度５１％、
０．７１ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法
５Ａに従って反応させた。収量：２５１ｍｇ（純度７９％、理論値の５１％）。
【０８０１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０２】
実施例２１．１Ａ
２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸
【化２１３】
2018065856.tif 000214
【０８０３】
２，５−ジメトキシピリジン１１．５３ｇ（８２．９ｍｍｏｌ）を、一般法１Ａに従っ
て反応させた。水相の酸性化後に、所望の生成物が沈澱した。収量：９．５３ｇ（理論値
の６１％）。
【０８０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０５】
実施例２１．１Ｂ
４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化２１４】
2018065856.tif 000215
【０８０６】
２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸７．８７ｇ（純度９５％、４０．８６
ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル８．８５ｇ（４０．８６ｍｍｏ
ｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロ
ライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応させた。収量：６
．２３ｇ（純度９２％、理論値の５１％）。
【０８０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０８】
実施例２１．１Ｃ
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル
【化２１５】
2018065856.tif 000216
【０８０９】
４−クロロ−２−（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル７．２３
ｇ（純度９２％、２４．２１ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジニウムを、一般法３Ａに従って
反応させた。収量：６．６６ｇ（純度９１％、理論値の９６％）。
【０８１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．４５（ｂｒｓ
、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒｓ
、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０８１２】
実施例２１．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化２１６】
2018065856.tif 000217
【０８１３】
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル５９９ｍｇ（純度８７％、２．００ｍｍｏｌ）および１．５当量の２−
ブロモプロパン酸（ラセミ体）を、９０℃で一般法４Ａに従って反応させた。収量：７１
６ｍｇ（純度６８％、理論値の７３％）。
【０８１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．１７（
ｑ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ）。
【０８１６】
実施例２１．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化２１７】
2018065856.tif 000218
【０８１７】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）１．５３ｇ（純度７３％、３．３５ｍｍｏ
ｌ）および１．１当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反
応させた。収量：１．５２ｇ（純度９３％、理論値の８３％）。
【０８１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７２（ｓ、１
Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．４６
（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｑ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、
１．７４（ｄ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【０８２０】
実施例２１．２Ａ
４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２，５−ジメトキシピリジン
【化２１８】
2018065856.tif 000219
【０８２１】
２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸２１５ｍｇ（純度８５％、１．０ｍｍ
ｏｌ）および２−ブロモ−４−クロロ−１−ニトロベンゼン２３６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ
）を、ＸＰｈｏｓプレ触媒の存在下に一般法２Ｂに従って反応させた。収量：１２４ｍｇ
（純度９３％、理論値の３９％）。
【０８２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝３．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
実施例２１．２Ｂ
４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２１９】
2018065856.tif 000220
【０８２４】
４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２，５−ジメトキシピリジン１２４ｍｇ（
純度９３％、０．３９ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジニウムを、一般法３Ａに従って反応さ
せた。収量：１１５ｍｇ（純度８５％、理論値の８９％）。
【０８２５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２６】
実施例２１．２Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化２２０】
2018065856.tif 000221
【０８２７】
４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
１１５ｍｇ（純度８５％、０．３５ｍｍｏｌ）および１．５当量の２−ブロモプロパン酸
（ラセミ体）を、５０℃で一般法４Ａに従って反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の３
５％）。
【０８２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２９】
実施例２１．２Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化２２１】
2018065856.tif 000222
【０８３０】
アルゴン下および室温で、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル２５ｍｇ（０．１３ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４４μＬ（０．２６ｍｍｏｌ）およびＴ
３Ｐ  ７４μＬ（５０％強度のＤＭＦ中溶液、０．１３ｍｍｏｌ）を、２−［４−（５−
クロロ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル
］プロパン酸（ラセミ体）３０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加
え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって精製した。収量：３
２ｍｇ（理論値の７１％）。
【０８３１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
実施例２２．１Ａ
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２２】
2018065856.tif 000223
【０８３３】
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル５１６ｍｇ（純度９１％、１．８ｍｍｏｌ）および１．２当量のブロモ
酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１００℃で一般法４Ｂに従って反応させた。収量：４６４ｍｇ
（理論値の６８％）。
【０８３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
実施例２２．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２２３】
2018065856.tif 000224
【０８３６】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４６４ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）および（ヨード
メチル）シクロプロパン２９３ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに従って反応さ
せた。収量：３７９ｍｇ（理論値の７１％）。
【０８３７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３８】
実施例２２．１Ｃ
プロパン酸２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピル（ラセミ体）
【化２２４】
2018065856.tif 000225
【０８３９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）３
７８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って２０当量のＴＦＡで加水分解した
。収量：４２０ｍｇ（純度９２％、定量的）。
【０８４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
実施例２２．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２２５】
2018065856.tif 000226
【０８４２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパン酸（ラセミ体）４２０ｍｇ（純度９
２％、１．０４ｍｍｏｌ）および１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、
一般法５Ａに従って反応させた。収量：３４８ｍｇ（理論値の６１％）。
【０８４３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４４】
実施例２３．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ペンタ−４−イン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２２６】
2018065856.tif 000227
【０８４５】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３０９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ
プロパ−１−イン１５５ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに従って反応させた。
収量：２８８ｍｇ（理論値の８７％）。
【０８４６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４７】
実施例２３．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ペンタ−４−イン酸（ラセミ体）
【化２２７】
2018065856.tif 000228
【０８４８】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ペンタ−４−イン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）２８８ｍｇ（０
．７ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：２９５ｍｇ
（純度８５％、定量的）。
【０８４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５０】
実施例２３．１Ｃ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタ−４−インオイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）
【化２２８】
2018065856.tif 000229
【０８５１】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ペンタ−４−イン酸（ラセミ体）２９５ｍｇ（純度８５％、０．７
０ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに
従って反応させた。収量：９１ｍｇ（理論値の２４％）。
【０８５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５３】
実施例２４．１Ａ
６−メトキシピリジン−３−オール
【化２２９】
2018065856.tif 000230
【０８５４】
室温で、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸５０ｇ（３２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−
メチルモルホリンＮ−オキサイド４６．０ｇ（３９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０
０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を５０℃で１４時間撹拌した。追加のＮ−メチルモルホリ
ンＮ−オキサイドを、反応が完了するまで加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合
物）によって精製した。収量：３２．９ｇ（理論値の８０％）。
【０８５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．２７（ｓ、１Ｈ
）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、３．７４
（ｓ、３Ｈ）。
【０８５７】
実施例２４．１Ｂ
２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン
【化２３０】
2018065856.tif 000231
【０８５８】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１０．１ｇ（１１９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およ
び４−トルエンスルホン酸１．４ｇ（８．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を、６−メトキシピ
リジン−３−オール１０．０ｇ（７９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中
溶液に加え、混合物を室温で５日間撹拌した。水／ジクロロメタンの添加および相分離後
、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過
し、減圧下に濃縮した。収量：１７．３ｇ（理論値の１００％）。
【０８５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６０】
実施例２４．１Ｃ
４−ヨード−２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピ
リジン
【化２３１】
2018065856.tif 000232
【０８６１】
−７８℃で、１，２−ビス（ジメチルアミノ）エタン１３．６ｍＬ（９０．１ｍｍｏｌ
、１．２当量）およびｎ−ブチルリチウム５４．０ｍＬ（８６．４ｍｍｏｌ、１．１５当
量）を、２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン
１６．２ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を−７８
℃で１時間撹拌した。ヨウ素２４．８ｇ（９７．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、反応
混合物を−７８℃で１時間撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を水で反応
停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。収量：２５．１ｇ（純
度８２％、理論値の８２％）。
【０８６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６３】
実施例２４．１Ｄ
４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−オール
【化２３２】
2018065856.tif 000233
【０８６４】
塩酸５０ｍＬ（３Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−２−メトキシ−５−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピリジン２５．１ｇ（純度８２％、６１．３ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で
２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈澱を水で洗い、真空乾燥した。収量：１３．５
ｇ（純度９３％、理論値の８１％）。
【０８６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．７０（ｓ、１Ｈ
）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０８６７】
実施例２４．１Ｅ
４−ヨード−５−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン
【化２３３】
2018065856.tif 000234
【０８６８】
０℃で、２−ヨードプロパン７５８ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９４８
ｍｇ（６．９ｍｍｏｌ、２当量）を、４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−オール８
６１ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を８０℃で終
夜撹拌し、減圧下に濃縮した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。
収量：７４１ｍｇ（理論値の７３％）。
【０８６９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７０】
実施例２４．１Ｆ
４−ヨード−５−イソプロポキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２３４】
2018065856.tif 000235
【０８７１】
４−ヨード−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン７４１ｍｇ（
２．５３ｍｍｏｌ）および２０当量の臭化水素酸ピリジニウムを、一般法３Ａに従って反
応させた。収量：ヨウ素化合物２４．１Ｆおよび類縁の臭素化合物の混合物（１．４：１
）４１３ｍｇ（純度９２％）。
【０８７２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：臭素化合物：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／
ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。；ヨウ素化合物：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：
ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
実施例２４．１Ｇ
２−（４−ヨード−５−イソプロポキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロ
パン酸（ラセミ体）
【化２３５】
2018065856.tif 000236
【０８７４】
４−ヨード−５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび類
縁の臭素化合物の混合物（１．４：１）４１４ｍｇ（純度９２％）を、５０℃で一般法４
Ａに従って１．５当量の２−ブロモプロパン酸（ラセミ体）と反応させた。収量：ヨウ素
化合物２４．１Ｇおよび類縁の臭素化合物の混合物（１．６：１）７７１ｍｇ（純度９０
％）。
【０８７５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：臭素化合物：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／
ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。；ヨウ素化合物：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：
ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７６】
実施例２４．１Ｈ
４−｛［２−（４−ヨード−５−イソプロポキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２３６】
2018065856.tif 000237
【０８７７】
２−［４−ヨード−２−オキソ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−１（２
Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）および類縁の臭素化合物の混合物（１．６：１）７
７１ｍｇ（純度９０％）を、一般法５Ａに従って１．２当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルと反応させた。収量：ヨウ素化合物２４．１Ｈおよび類縁の臭素化合物の混合
物（３：１）１００ｍｇ。
【０８７８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：臭素化合物：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／
ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。；ヨウ素化合物：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：
ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７９】
実施例２４．１Ｉ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−イソプロポキシ−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ラセミ体）
【化２３７】
2018065856.tif 000238
【０８８０】
４−（｛２−［４−ヨード−２−オキソ−５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）お
よび類縁の臭素化合物の混合物（３：１）１００ｍｇおよび５−クロロ−２−シアノフェ
ニルボロン酸４１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一
般法２Ａに従って反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の２９％）。
【０８８１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８２】
実施例２５．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２３８】
2018065856.tif 000239
【０８８３】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３０９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）およびイソブチ
ルヨージド１９１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を、一般法７Ａに従って反応させた。収量：
生成物１７８ｍｇ（純度９２％、理論値の４８％）。
【０８８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８５】
実施例２５．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタン酸（ラセミ体）
【化２３９】
2018065856.tif 000240
【０８８６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタン酸（ラセミ体）１７８ｍｇ
（純度９２％、０．３８ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した
。収量：１６５ｍｇ（純度８５％、理論値の９８％）。
【０８８７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８８】
実施例２５．１Ｃ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化２４０】
2018065856.tif 000241
【０８８９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタン酸（ラセミ体）１６６ｍｇ（純度８５％、０
．３８ｍｍｏｌ）および１．１当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５
Ａに従って反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の６０％）。
【０８９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９１】
実施例２６．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）
【化２４１】
2018065856.tif 000242
【０８９２】
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル１５９ｍｇ（純度８２％、０．５ｍｍｏｌ）および１．５当量の２−ブ
ロモブタン酸（ラセミ体）を、５０℃で一般法４Ａに従って反応させた。収量：５５ｍｇ
（理論値の３２％）。
【０８９３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９４】
別途合成：
アルゴン下および室温で、トリフルオロ酢酸７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０当
量）を、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）４．１ｇ（１０．２
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、
追加のトリフルオロ酢酸７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を
室温で１時間撹拌し、追加のトリフルオロ酢酸７．８ｍＬ（１０１．８ｍｍｏｌ、１０当
量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下に
濃縮し、残留物を各場合でジクロロメタンと３回およびトルエンと１回共留去し、真空乾
燥した。残留物を酢酸エチル１００ｍＬに取り、かなり希釈した重炭酸ナトリウム水溶液
（洗浄水のｐＨがｐＨ３から４を超えてはならない。そうでなければ生成物が水に非常に
可溶となる。）で繰り返し洗浄した。次に、有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し
、減圧下に濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで磨砕し、濾過し、メチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥した。収量：２．９ｇ（理論値の８
３％）。
【０８９５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９７（ｓ、１
Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）
、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．２１−
２．０９（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）。
【０８９７】
実施例２６．１Ｂ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ
体）
【化２４２】
2018065856.tif 000243
【０８９８】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）５５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）および１．１
当量の４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般法５Ａに従って反応させた。収量：
６８ｍｇ（理論値の８２％）。
【０８９９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９００】
実施例２６．２Ａ
５−［４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２４３】
2018065856.tif 000244
【０９０１】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）８７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および５−（
４−アミノフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル８４ｍｇ（純度９０％、０．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般
法５Ａに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／
アセトニトリル勾配）によって精製した。収量：１７ｍｇ（純度７０％、理論値の８％）
。
【０９０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０３】
実施例２６．３Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２４４】
2018065856.tif 000245
【０９０４】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）８７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および６−ア
ミノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチル７４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って
反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル
勾配）によって精製した。収量：１１２ｍｇ（理論値の７７％）。
【０９０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０６】
実施例２６．４Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化２４５】
2018065856.tif 000246
【０９０７】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）８７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および６−ア
ミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル５６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、
１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏ
ｓｉｌ  Ｃ１８、アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸勾配）によって精製した。収量：８
６ｍｇ（理論値の６４％）。
【０９０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０９】
実施例２６．５Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチル（ラセミ体）
【化２４６】
2018065856.tif 000247
【０９１０】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）８７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および６−ア
ミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル５６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１当
量）を、一般法５Ａに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  
Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって精製した。収量：７５ｍｇ（理論値の５５％
）。
【０９１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１２】
実施例２６．６Ａ
５−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチル（ラセミ体）
【化２４７】
2018065856.tif 000248
【０９１３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）８７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および５−ア
ミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル５６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、１．１当
量）を、一般法５Ａに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  
Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって精製した。収量：９４ｍｇ（理論値の７０％
）。
【０９１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１５】
実施例２７．１Ａ
１，３−ジチアン−２−カルボン酸
【化２４８】
2018065856.tif 000249
【０９１６】
グリオキサル酸・１水和物９．２０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジチオー
ル１１．１ｍＬ（１１０ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸１．７２ｇ（１０．
０ｍｍｏｌ）を、トルエン２００ｍＬ中で還流下に３時間加熱した。反応混合物を冷却し
て室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで３回抽出した。合わせた水相をジ
エチルエーテル２００ｍＬで洗浄し、塩酸水溶液（６Ｎ）で酸性とし、酢酸エチル２００
ｍＬで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧
下に除去した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：８．０ｇ（理論
値の４７％）。
【０９１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝１６３（
Ｍ−Ｈ）−。
【０９１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０（ｂｒｓ、
１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、３．１７−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．６８
（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０９１９】
実施例２７．１Ｂ
１，３−ジチアン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４９】
2018065856.tif 000250
【０９２０】
１回に少量ずつ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０．５ｇ（４８．２ｍｍｏｌ
）およびジメチルアミノピリジン１．６８ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を、１，３−ジチアン
−２−カルボン酸７．５４ｍｍｏｌ（４５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｔｅｒｔ−ブタノー
ル（１：１）（２８ｍＬ）中溶液に加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢
酸エチル１５０ｍＬで希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬ、水１
００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬでその順で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、標題化合物を結晶固体として得た。収量：６．７９ｇ（理論値の６６％）
。
【０９２１】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５０（ｓ、１Ｈ
）、３．２０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１
．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０９２３】
実施例２７．１Ｃ
１−ヨード−２−メトキシエタン
【化２５０】
2018065856.tif 000251
【０９２４】
１−ブロモ−２−メトキシエタン１０．４ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリ
ウム１３．５ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）をアセトン７５ｍＬ中にて室温で１４時間撹拌した
。溶媒を２５℃および２２０ｍｂａｒで除去し、残留物を酢酸エチル１００ｍＬに取った
。有機相を水５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１２．５ｇ（理論
値の９０％）。
【０９２５】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ）＋。
【０９２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．６６（ｔ、２Ｈ）、
３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）。
【０９２７】
実施例２７．１Ｄ
２−（２−メトキシエチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５１】
2018065856.tif 000252
【０９２８】
１，３−ジチアン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０．２ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）
および１−ヨード−２−メトキシエタン１２．０ｇ（６４．５ｍｍｏｌ）を最初に、ジメ
チルホルムアミド１２７ｍＬに入れ、混合物を冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド６．２１ｇ（５５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間
および室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液の１
：２混合物１．５リットルに加え、ジエチルエーテル３００ｍＬで３回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、
それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１１．１ｇ（理論値の８７％）。
【０９２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（
Ｍ−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０９３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４６（ｔ、２Ｈ
）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ
、２Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６
４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０９３１】
実施例２７．１Ｅ
４−メトキシ−２−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５２】
2018065856.tif 000253
【０９３２】
２−（２−メトキシエチル）−１，３−ジチアン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１
０．６ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３６５ｍＬ）中溶液および水１８ｍＬを、冷
却して−１８℃としたＮ−ブロモコハク酸イミド５４．２ｇ（３０５ｍｍｏｌ）のアセト
ン（３６５ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中溶液に、内部温度が−５℃を超えないように滴
下した。添加が終了した後、混合物をさらに１０分間撹拌し、亜硫酸ナトリウム溶液（１
Ｎ）６３０ｍＬを用いて反応停止した。ｎ−ヘプタン４２０ｍＬを反応混合物に加え、相
分離後、水相を酢酸エチル３１５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、溶媒を２５℃および７５ｍｂａｒで除去した。得られた懸濁液をｎ−
ヘキサン１００ｍＬとともに撹拌し、沈澱を濾過した。溶媒を減圧下に除去して、標題化
合物を得た。収量：５．２８ｇ（理論値の５９％）。
【０９３３】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．２０分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ）＋。
【０９３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．７０（ｔ、２Ｈ）、
３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
【０９３５】
実施例２７．１Ｆ
２−ヒドロキシ−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２５３】
2018065856.tif 000254
【０９３６】
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム１．０５ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）を１回に少量ずつ、
４−メトキシ−２−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．２０ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）の
メタノール（６８．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物をさらに５分間撹拌し、水５ｍ
Ｌを加え、塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨを調節して６とした。メタノールを減圧下に
３０℃で除去し、残った水相をジエチルエーテル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機
相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した（２５℃、７０ｍｂａ
ｒ）。収量：４．４８ｇ（理論値の７７％）。
【０９３７】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．０７分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ）＋。
【０９３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．１９−４．１５（ｍ
、１Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ）、２．
１０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
。
【０９３９】
実施例２７．１Ｇ
４−メトキシ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ブタン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２５４】
2018065856.tif 000255
【０９４０】
ジクロロメタン１５８ｍＬおよびルチジン２．８９ｍＬ（２４．８ｍｍｏｌ）および無
水トリフルオロメタンスルホン酸４．２０ｍＬ（２４．８ｍｍｏｌ）中の２−ヒドロキシ
−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）３．１５ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）
を、一般法８Ａに従って反応させた。収量：４．４４ｇ（理論値の８３％）。
【０９４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝５．１８（ｄｄ、１Ｈ）
、３．５６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ、
１Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０９４２】
実施例２７．１Ｈ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２５５】
2018065856.tif 000256
【０９４３】
１回に少量ずつ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４０５ｍｇ（１０．１ｍｍｏｌ）
を、４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イ
ル）ベンゾニトリル２．４ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中懸
濁液に加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＴＨＦ２０ｍＬ中溶液としての４−
メトキシ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ブタン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）４．４５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）を、得られた反応溶液に急速に滴下し
、添加終了後、混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
１５０ｍＬおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５０ｍＬを加えることで反応を停止
した。相を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１３０ｍＬで３回抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ、８５ｍＬ／分、シク
ロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、標題化合物を得た。収量：１．７３ｇ
（理論値の４３％）。
【０９４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．４９
（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｔ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ
、１Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．３
１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０９４６】
実施例２７．１Ｉ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化２５６】
2018065856.tif 000257
【０９４７】
ジクロロメタン４６ｍＬおよびＴＦＡ  １３．３ｍＬ（１７２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ
−ブチル２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）１．９９ｇ（４．６０
ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収量：１．５８ｇ（理論値の９１％）。
【０９４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３７４（
Ｍ−Ｈ）−。
【０９４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ
）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｔ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４１−
３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．
３８−２．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０９５０】
実施例２７．１Ｊ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸エチル（ラ
セミ体）
【化２５７】
2018065856.tif 000258
【０９５１】
ジメチルホルムアミド３９ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−
５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセ
ミ体）１．５０ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸エチル６５８ｍｇ（３．９
８ｍｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ５６６ｍｇ（３．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ  ６２０μＬ
（３．９８ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。濾過によって標題化合物を得
た。収量：１．８７ｇ（理論値の８５％）。
【０９５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６５（
ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、
５．７６（ｔ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．
２５（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．３１
（ｔ、３Ｈ）。
【０９５４】
実施例２８．１Ａ
（２Ｓ）−２−メトキシプロピルトリフルオロメタンスルホネート
【化２５８】
2018065856.tif 000259
【０９５５】
（Ｓ）−（＋）−２−メトキシプロパノール６４５ｍｇ（７．１６ｍｍｏｌ）および無
水トリフルオロメタンスルホン酸１．２７ｍＬ（７．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、
２，６−ジメチルピリジン９１７μＬ（７．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に一般
法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
【０９５６】
実施例２８．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｌ−グリセロ−ペ
ンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混
合物）
【化２５９】
2018065856.tif 000260
【０９５７】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４５０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を、ビス（トリ
メチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．２７ｍＬ（１．２７ｍｍｏｌ
、１．１当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２Ｓ）−２−メトキシプロピル３
８４ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に一般法７Ｂに従って反応させた。
収量：３７５ｍｇ（理論値の７３％）。
【０９５８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５９】
実施例２８．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｌ−グリセロ−ペ
ンタン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化２６０】
2018065856.tif 000261
【０９６０】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｌ−グリセロ−ペ
ンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混
合物）３７５ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解
した。収量：３９１ｍｇ（純度９２％、定量的）。
【０９６１】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝２．３６分；ＭＳ（Ｅ
ＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６２】
実施例２８．１Ｄ
４−（｛（４Ｓ）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシペンタノイル｝アミノ）安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化２６１】
2018065856.tif 000262
【０９６３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｌ−グリセロ−ペ
ンタン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）３９１ｍｇ
（純度９２％、０．９２ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１９６ｍ
ｇ（１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：３８７
ｍｇ（理論値の７１％）。
【０９６４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（Ｅ
ＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６５】
実施例２９．１Ａ
（２Ｒ）−２−メトキシプロパン−１−オール
【化２６２】
2018065856.tif 000263
【０９６６】
アルゴン下および０℃で、ボラン／硫化ジメチル錯体８５８μＬ（８．３９ｍｍｏｌ、
１．８当量）を、（Ｒ）−（＋）−２−メトキシプロピオン酸５００ｍｇ（４．６６ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）を滴下した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽出し
た。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し（水浴＜２０
℃、圧力＞３００ｍｂａｒ）、乾燥させた。収量：４９０ｍｇ（定量的）。
【０９６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５５（ｔ、１Ｈ
）、３．４０−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【０９６８】
実施例２９．１Ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ）−２−メトキシプロピル
【化２６３】
2018065856.tif 000264
【０９６９】
（２Ｒ）−２−メトキシプロパン−１−オール４９０ｍｇおよび無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸１．０１ｍＬ（５．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、トリエチルアミン８３
４μＬ（５．９８ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に一般法８Ａに従って反応させた。粗
生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
【０９７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３９（ｄｄ、１
Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ
）、１．０９（ｄ、３Ｈ）。
【０９７１】
実施例２９．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−ペ
ンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混
合物）
【化２６４】
2018065856.tif 000265
【０９７２】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）を、ビス（トリ
メチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．３６ｍＬ（１．３６ｍｍｏｌ
、１．１当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ）−２−メトキシプロピル８
６１ｍｇ（純度８０％、３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）の存在下に一般法７Ｂに従って反
応させた。収量：９９ｍｇ（理論値の１９％）。
【０９７３】
実施例２９．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−ペ
ンタン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化２６５】
2018065856.tif 000266
【０９７４】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−ペ
ンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混
合物）９９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解し
た。収量：８８ｍｇ（純度８８％、理論値の９１％）。
【０９７５】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（Ｅ
ＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７６】
実施例２９．１Ｅ
４−（｛（４Ｒ）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシペンタノイル｝アミノ）安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化２６６】
2018065856.tif 000267
【０９７７】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，３，５−トリデオキシ−４−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−ペ
ンタン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）８８ｍｇ（
純度８８％、０．２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル４２ｍｇ（
０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：エナンチオ
マー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物５１ｍｇ（理論値の４６％）および
ジアステレオマー１  ２６ｍｇ（理論値の２３％）。
【０９７８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ
）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ−Ｈ）−；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０９７９】
実施例３０．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル
【化２６７】
2018065856.tif 000268
【０９８０】
（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメタノール３００ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）お
よび無水トリフルオロメタンスルホン酸５１２μＬ（３．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を
、２，６−ジメチルピリジン３６９μＬ（３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に一般
法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
【０９８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３５（ｄｄ、１
Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｄｑ、１Ｈ）、３．８６−３．７０（ｍ、２
Ｈ）、２．００−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ、１Ｈ）。
【０９８２】
実施例３０．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化２６８】
2018065856.tif 000269
【０９８３】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４５０ｍｇ（純度９４％、１．１ｍｍｏｌ）を、
ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．３５ｍＬ（１．３
５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ）−テトラヒドロ
フラン−２−イルメチル３９６ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に一般法７
Ｂに従って反応させた。収量：６２５ｍｇ（純度７６％、理論値の９２％）。
【０９８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８５】
実施例３０．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパン酸（
エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化２６９】
2018065856.tif 000270
【０９８６】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）６２
５ｍｇ（純度７６％、１．０ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解
した。収量：５８５ｍｇ（純度７３％、定量的）。
【０９８７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝２．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝２．３８分；ＭＳ（Ｅ
ＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８８】
実施例３０．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロ
パノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオ
マー１および２の混合物）
【化２７０】
2018065856.tif 000271
【０９８９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパン酸（
エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）５８５ｍｇ（純度７３
％、１．１ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル２２５ｍｇ（１．２ｍ
ｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：３２７ｍｇ（理論値の
５３％）。
【０９９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９１】
実施例３１．１Ａ
（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメタノール
【化２７１】
2018065856.tif 000272
【０９９２】
アルゴン下および０℃で、ボラン／硫化ジメチル錯体３．３ｍＬ（３２．４ｍｍｏｌ、
１．８当量）を、（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸２．１３ｇ（１８．０
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液に滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌
し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）を滴下した。相分離後、水相をジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥さ
せた。収量：２．１９ｇ（純度８０％と仮定、定量的）。
【０９９３】
実施例３１．１Ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル
【化２７２】
2018065856.tif 000273
【０９９４】
（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメタノール２．１９ｇ（純度８０％と仮定、
１７．２ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸３．１ｍＬ（１８．０ｍｍ
ｏｌ、１．０５当量）を、２，６−ジメチルピリジン２．２ｍＬ（１８．９ｍｍｏｌ、１
．１当量）の存在下に一般法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに
次の段階で反応させた。
【０９９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３５（ｄｄ、１
Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．０９（ｄｑ、１Ｈ）、３．８６−３．７０（ｍ、２
Ｈ）、２．００−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ、１Ｈ）。
【０９９６】
実施例３１．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化２７３】
2018065856.tif 000274
【０９９７】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｇ（純度９３％、７．４ｍｍｏｌ）を、ビ
ス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）８．９ｍＬ（８．９ｍｍ
ｏｌ、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２Ｓ）−テトラヒドロフラン
−２−イルメチル３．５ｇ（純度８０％と仮定、１１．９ｍｍｏｌ、１．６当量）の存在
下に一般法７Ｂに従って反応させた。収量：１．７ｇ（理論値の４９％）。
【０９９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（
Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋Ｈ）＋。
【０９９９】
実施例３１．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパン酸（
エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化２７４】
2018065856.tif 000275
【１０００】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）１．
５７ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量
：１．４１ｇ（純度９２％、理論値の９６％）。
【１００１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（Ｅ
ＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００２】
実施例３１．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロ
パノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオ
マー１および２の混合物）
【化２７５】
2018065856.tif 000276
【１００３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパン酸（
エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）１．５４ｇ（純度９２
％、３．５２ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル７４７ｍｇ（３．８
７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１．６１ｇ（理論
値の７９％）。
【１００４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００５】
実施例３２．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化２７６】
2018065856.tif 000277
【１００６】
−７０℃で、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）６．９
４ｍＬ（６．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル
）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．
００ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物
を−７０℃で１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン−３−カルボアルデヒド８０１ｍｇ（
８．００ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を加え、混合物
を−７０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を昇温させて−２０℃とし、半飽和塩化アン
モニウム水溶液２５ｍＬを加えた。相分離後、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わ
せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、
減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−ＳＩＬ
、石油エーテル／酢酸エチル３３％から７５％）によって精製した。収量：１．４９ｇ（
理論値の５６％）。
【１００７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００８】
実施例３２．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ジアステレオマー混合物）
【化２７７】
2018065856.tif 000278
【１００９】
室温で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄０．５ｍＬ（３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン
酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）１．５５ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（４８ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物を室温で９０分間撹拌し、ジクロロメ
タン５０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた。相分離後、水相をジ
クロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し
（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：１．３８ｇ（理論値
の９３％）。
【１０１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分／１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／
ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。／４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１１】
実施例３２．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体のジアステレオマーの混合物）
【化２７８】
2018065856.tif 000279
【１０１２】
室温で、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）アクリル酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）１．３８ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）を、「熱スト
ライカー」試薬溶液［Ｂ．  Ａ．  Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  
２００８，  １０，  ２８９−２９２］１００ｍＬと混合した。反応混合物を室温で６時
間撹拌し、減圧下に濃縮した。４回、粗生成物を各場合でアセトニトリル５０ｍＬととも
に撹拌し、傾斜法で分離した。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＰＦ−５０ＳＩＨＣ、石油エーテル／酢酸エチル４０％から６６％
）によって精製した。収量：９３０ｍｇ（理論値の７０％）。
【１０１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１４】
実施例３２．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン酸（ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物）
【化２７９】
2018065856.tif 000280
【１０１５】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）９３０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を、一般法６
Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：９７４ｍｇ（純度９４％、定量的）。
【１０１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１７】
実施例３２．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパノイル｝
アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２８０】
2018065856.tif 000281
【１０１８】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン酸（ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物）９００ｍｇ（純度９４％、２．１ｍｍｏｌ）および４−アミノ
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル４４６ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに
従って反応させた。収量：６８２ｍｇ（純度９７％、理論値の５４％）および１１３ｍｇ
（純度９２％、理論値の９％）。
【１０１９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２０】
実施例３３．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル
【化２８１】
2018065856.tif 000282
【１０２１】
ジクロロメタン７５ｍＬおよびルチジン５．５２ｍＬ（４７．３ｍｍｏｌ）および無水
トリフルオロメタンスルホン酸７．６５ｍＬ（４５．２ｍｍｏｌ）中のテトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イルメタノール５．００ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）を、一般法８Ａに従っ
て反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１２．４ｇ（
定量的）。
【１０２２】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．１５分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ）＋。
【１０２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．３７（ｄ、２Ｈ）、
４．０３（ｄｄ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、２Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、
１．７２−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
【１０２４】
実施例３３．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２８２】
2018065856.tif 000283
【１０２５】
ＴＨＦ３７ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．６５ｇ（４．４１ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル１．
６４ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  Ｔ
ＨＦ中溶液）５．７３ｍＬ（５．７３ｍｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従って反応させた。カ
ラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカカートリッジ、流量：６０ｍＬ／分、シクロヘキ
サン／酢酸エチル勾配）による精製によって標題化合物を得た。収量：１．５７ｇ（理論
値の７３％）。
【１０２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、
５．３２−５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３
Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０２−
１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ、１
Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３６−１．１３（ｍ、３Ｈ）。
【１０２８】
実施例３３．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（ラ
セミ体）
【化２８３】
2018065856.tif 000284
【１０２９】
ジクロロメタン２５ｍＬおよびＴＦＡ５．１２ｍＬ（６６．４ｍｍｏｌ）中の２−［４
−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ
）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ラセミ体）１．５７ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収
量：１．６０ｇ（定量的）。
【１０３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１（ｓ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、
６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．３８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、２
Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１６（
ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．
４８−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．１１（３Ｈ）。
【１０３２】
実施例３３．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ
ノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化２８４】
2018065856.tif 000285
【１０３３】
ジメチルホルムアミド３３ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−
５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）１．３８ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、４−アミ
ノ安息香酸エチル５４７ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ４７１ｍｇ（３．３１
ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ  ５１６μＬ（３．３１ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応
させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ、８５ｍＬ／
分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：１．１０ｇ（理論値の
５８％）。
【１０３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８１−７．７２（ｍ、４Ｈ）、
７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９２−５．８５（ｍ、１Ｈ）、４．
３３−４．２５（ｑ、２Ｈ）、３．８７−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）
、３．２５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．
９４（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．１９（ｍ、３Ｈ）
、１．３２（ｔ、３Ｈ）。
【１０３６】
実施例３４．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチル（ラセミ
体）
【化２８５】
2018065856.tif 000286
【１０３７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメタノール２３２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）お
よび無水トリフルオロメタンスルホン酸３５５μＬ（２．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）
を、２，６−ジメチルピリジン２５６μＬ（２．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に
一般法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた
。
【１０３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．２１−４．１２
（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４０−
３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１
．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４１
（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、１Ｈ）。
【１０３９】
実施例３４．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２８６】
2018065856.tif 000287
【１０４０】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４５０ｍｇ（純度９４％、１．１３ｍｍｏｌ）を
、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．２４ｍＬ（１．
２４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−３−イルメチル（ラセミ体）４６７ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）の存
在下に一般法７Ｂに従って反応させた。収量：４５１ｍｇ（純度８２％、理論値の６９％
）。
【１０４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４２】
実施例３４．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン酸（ラ
セミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２８７】
2018065856.tif 000288
【１０４３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）４５１ｍｇ（純度８２％、０．７８
ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：４４０ｍｇ（純
度８２％、定量的）。
【１０４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：ラセミ体ジアステレオマー１：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋；ラセミ体ジアステレオマー２：Ｒｔ＝０．８
６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４５】
実施例３４．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパ
ノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２８８】
2018065856.tif 000289
【１０４６】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン酸（ラ
セミ体ジアステレオマーの混合物）４４０ｍｇ（純度８２％、０．８７ｍｍｏｌ）および
４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１８４ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、
一般法５Ａに従って反応させた。収量：７４２ｍｇ（純度８５％、定量的）。
【１０４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（Ｅ
ＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４８】
実施例３５．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル（ラセミ
体）
【化２８９】
2018065856.tif 000290
【１０４９】
ジクロロメタン８８ｍＬおよびルチジン６．４５ｍＬ（５５．４ｍｍｏｌ）および無水
トリフルオロメタンスルホン酸８．９５ｍＬ（５２．９ｍｍｏｌ）中のテトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イルメタノール５．８５ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）を、一般法８Ａに従っ
て反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１４．８ｇ（
定量的）。
【１０５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３２（ｄｄ、１
Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５２
（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１
．５５−１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．１５（ｍ、１Ｈ）。
【１０５１】
実施例３５．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２９０】
2018065856.tif 000291
【１０５２】
ＴＨＦ  １２５ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４．２０ｇ（１１．２ｍ
ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル
（ラセミ体）４．１７ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウム
アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１１．８ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従っ
て反応させた。カラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカカートリッジ、流量：５０ｍ
Ｌ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製によって、標題化合物を得た。収
量：２．６ｇ（理論値の４９％）。
【１０５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５４】
実施例３５．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（ラ
セミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２９１】
2018065856.tif 000292
【１０５５】
ジクロロメタン６０ｍＬおよびＴＦＡ１５．３ｍＬ（１９８ｍｍｏｌ）中の２−［４−
（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）２．５０ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａ
に従って反応させた。収量：２．２０ｇ（理論値の７１％）。
【１０５６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３−０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ
＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５７】
実施例３５．１Ｄ
（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリ
ジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパノイ
ル｝アミノ）安息香酸メチル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２９２】
2018065856.tif 000293
【１０５８】
ジメチルホルムアミド１１０ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル］プロパン酸（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）２．２０ｇ（５
．２８ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸メチル７９８ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）、Ｏｘｉ
ｍａ  ７５０ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ  ８２２μＬ（５．２８ｍｍｏｌ）
を、一般法５Ｂに従って反応させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（８０
ｇカートリッジ、６０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。
収量：９０５ｍｇ（理論値の３１％）。
【１０５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４−１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ
＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６０】
実施例３６．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサン−２−イルメチル（ラセミ体）
【化２９３】
2018065856.tif 000294
【１０６１】
１，４−ジオキサン−２−イルメタノール（ラセミ体）２４９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ
）および無水トリフルオロメタンスルホン酸３５５μＬ（２．１０ｍｍｏｌ、１．０５当
量）を、２，６−ジメチルピリジン２５６μＬ（２．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在
下に一般法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応さ
せた。
【１０６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３５（ｄｄ、１
Ｈ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６１
（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｔ、１Ｈ）。
【１０６３】
実施例３６．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２９４】
2018065856.tif 000295
【１０６４】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３４６ｍｇ（純度９３％、０．８６ｍｍｏｌ）を
、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．９５ｍＬ（０．
９５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサン−
２−イルメチル（ラセミ体）４３０ｍｇ（純度９０％、１．５５ｍｍｏｌ、１．８当量）
の存在下に一般法７Ｂに従って反応させた。収量：１３３ｍｇ（理論値の３３％）。
【１０６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６６】
実施例３６．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸（ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物）
【化２９５】
2018065856.tif 000296
【１０６７】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）１３３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を、一般法
６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：１３２ｍｇ（純度６０％、理論値の６
８％）。
【１０６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６９】
実施例３６．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパノイル｝
アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化２９６】
2018065856.tif 000297
【１０７０】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，４−ジオキサン−２−イル）プロパン酸（ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物）１３２ｍｇ（純度６０％、０．１９ｍｍｏｌ）および４−アミ
ノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル４０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａ
に従って反応させた。収量：１０６ｍｇ（理論値の９４％）。
【１０７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：ラセミ体ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ−Ｈ）−；ラセミ体ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．４
６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ−Ｈ）−。
【１０７２】
実施例３７．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロエチル
【化２９７】
2018065856.tif 000298
【１０７３】
−７８℃で、２−フルオロエタノール１．００ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン２．３９ｍＬ（１７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、ジク
ロロメタン５ｍＬ中の無水トリフルオロメタンスルホン酸２．８９ｍＬ（１７．２ｍｍｏ
ｌ）に、内部温度が−５０℃を超えないように滴下した。混合物を−７８℃でさらに１５
分間撹拌し、自然昇温させて室温とした。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
５０ｍＬで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液／１Ｎ塩酸の混合物（３：１）２５ｍＬで
３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、２５℃および圧力≧１００ｍｂａｒで
濃縮した。収量：２．３ｇ（理論値の７５％）。
【１０７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．７８−４．７４
（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４
．５４−４．５０（ｍ、１Ｈ）。
【１０７５】
実施例３７．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化２９８】
2018065856.tif 000299
【１０７６】
ＴＨＦ  １０ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．２６ｍｍ
ｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロエチル４４５ｍｇ（２．２７ｍｍｏ
ｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．３９ｍ
Ｌ（１．３９ｍｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー
（１２０ｇシリカカートリッジ、流量：８０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配
）による精製によって、標題化合物を得た。収量：３６０ｍｇ（理論値の６７％）。
【１０７７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、
５．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．６６−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．２７（ｍ、
１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ
）。
【１０７９】
実施例３７．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロブタン酸（ラセミ体）
【化２９９】
2018065856.tif 000300
【１０８０】
ジクロロメタン８．５ｍＬおよびＴＦＡ  ２．５ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）中の２−［４−
（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］−４−フルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）３５９ｍｇ（８５３μｍ
ｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収量：３０６ｍｇ（理論値の９６％）。
【１０８１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３６３（
Ｍ−Ｈ）−。
【１０８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１（ｓ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４９
（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．６６−４．４８（
ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．
４２（ｍ、２Ｈ）。
【１０８３】
実施例３７．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化３００】
2018065856.tif 000301
【１０８４】
ジメチルホルムアミド５ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５
−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロブタン酸（ラセミ
体）１００ｍｇ（２７４μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル５３．０ｍｇ
（２７４μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ３９．０ｍｇ（２７４μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ４３
．０μＬ（２７４μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。濾過によって標題化合
物を得た。収量：１１７ｍｇ（理論値の７８％）。
【１０８５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、４Ｈ）、
７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｔ、１Ｈ）、４．６７−４．
４９（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６９
−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【１０８７】
実施例３８．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル
【化３０１】
2018065856.tif 000302
【１０８８】
−７８℃で、２，２−ジフルオロエタノール１．００ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン１．８７ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を
、ジクロロメタン５ｍＬ中の無水トリフルオロメタンスルホン酸２．２６ｍＬ（１３．４
ｍｍｏｌ）に、内部温度が−５０℃を超えないように滴下した。混合物を−７８℃でさら
に１５分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチル
エーテル５０ｍＬで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液／１Ｎ塩酸の混合物（３：１）２
５ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、２５℃および圧力≧１００ｍ
ｂａｒで濃縮した。収量：１．４８ｇ（理論値の５１％）。
【１０８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝６．０５（ｔｔ、１Ｈ）
、４．５９（ｄｔ、２Ｈ）。
【１０９０】
実施例３８．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４，４−ジフルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３０２】
2018065856.tif 000303
【１０９１】
ＴＨＦ  ３ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１５０ｍｇ（３８８μｍｏｌ
）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル１２５ｍｇ（５８２μｍｏ
ｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）４２７μＬ
（４２７μｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー（２
４ｇシリカカートリッジ、流量：３５ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によ
る精製によって、標題化合物を得た。収量：１２２ｍｇ（理論値の７１％）。
【１０９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、
６．１９（ｔｔ、１Ｈ）、５．２９−５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２
．８３−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【１０９４】
実施例３８．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４，４−ジフルオロブタン酸（ラセミ体）
【化３０３】
2018065856.tif 000304
【１０９５】
ジクロロメタン８ｍＬおよびＴＦＡ  ４００μＬ（５．２０ｍｍｏｌ）中の２−［４−
（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］−４，４−ジフルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）１１４ｍｇ（２６
０μｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収量：９９ｍｇ（理論値の９１％）。
【１０９６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８１（
Ｍ−Ｈ）−。
【１０９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４（ｓ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５
（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｔｔ、１Ｈ）、５．３１−５．２５（
ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．６５（ｍ、２Ｈ）。
【１０９８】
実施例３８．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４，４−ジフルオロブタノイル｝アミノ）安息香酸エチ
ル（ラセミ体）
【化３０４】
2018065856.tif 000305
【１０９９】
ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４，４−ジフルオロブタン
酸（ラセミ体）９７．０ｍｇ（２５３μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸エチル４２．０ｍ
ｇ（２５３μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ３６．０ｍｇ（２５３μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ３
９．０μＬ（２５３μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰ
ＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５×３０ｍｍ、移動相
：アセトニトリル／０．０５％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで
９０％アセトニトリルおよびさらに３分９０％アセトニトリル）］によって精製した。収
量：８１．７ｍｇ（理論値の６０％）。
【１１００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．７５−
７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｔｔ
、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２
．９７−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）。
【１１０２】
実施例３９．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル
【化３０５】
2018065856.tif 000306
【１１０３】
−７８℃で、２，２，２−トリフルオロエタノール１．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン１．５３ｍＬ（１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中
溶液を、ジクロロメタン５ｍＬ中の無水トリフルオロメタンスルホン酸１．８５ｍＬ（１
１．０ｍｍｏｌ）に、内部温度が−５０℃を超えないように滴下した。混合物を−７８℃
でさらに１５分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテル５０ｍＬで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液／１Ｎ塩酸の混合物（３：
１）２５ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、２５℃および圧力≧１
００ｍｂａｒで濃縮した。収量：１．０ｇ（理論値の４３％）。
【１１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．７１（ｑ、２Ｈ）。
【１１０５】
実施例３９．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体
）
【化３０６】
2018065856.tif 000307
【１１０６】
ＴＨＦ  １０ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．２９ｍｍ
ｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロメチル３６０ｍｇ（１
．５５ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液
）１．４２ｍＬ（１．４２ｍｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従って反応させた。カラムクロマ
トグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、流量：３５ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸
エチル勾配）による精製によって、標題化合物を得た。収量：６６ｍｇ（理論値の１１％
）。
【１１０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０８】
実施例３９．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン酸（ラセミ体）
【化３０７】
2018065856.tif 000308
【１１０９】
ジクロロメタン１．６ｍＬおよびＴＦＡ  ４１１μＬ（５．３４ｍｍｏｌ）中の２−［
４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２
Ｈ）−イル］−４，４，４−トリフルオロブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）６５．
０ｍｇ（１４２μｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収量：５３ｍｇ（理論値
の８１％）。
【１１１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ
）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．４３−５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、
３．３３−３．１４（ｍ、２Ｈ）。
【１１１２】
実施例３９．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４，４，４−トリフルオロブタノイル｝アミノ）安息香
酸エチル（ラセミ体）
【化３０８】
2018065856.tif 000309
【１１１３】
ジメチルホルムアミド１．６ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４，４，４−トリフルオロ
ブタン酸（ラセミ体）６３．０ｍｇ（１５７μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸エチル２６
．０ｍｇ（１５７μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ２２．３ｍｇ（１５７μｍｏｌ）およびＤＩ
Ｃ  ２４．０μＬ（１５７μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。反応生成物を
分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５×３０ｍｍ
、移動相：アセトニトリル／０．０５％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３
５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分９０％アセトニトリル）］によって精製した
。収量：２５．１ｍｇ（理論値の２８％）。
【１１１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７４（
ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、
６．１１−６．０３（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．
５７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）
。
【１１１６】
実施例４０．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロプロピル（ラセミ体）
【化３０９】
2018065856.tif 000310
【１１１７】
２−フルオロプロパン−１−オール１５６ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）および無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸３６１μＬ（２．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、トリエチルア
ミン２９７μＬ（２．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に一般法８Ａに従って反応さ
せた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
【１１１８】
実施例４０．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレ
オマーの混合物）
【化３１０】
2018065856.tif 000311
【１１１９】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４５０ｍｇ（純度９４％、１．１３ｍｍｏｌ）を
、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．２４ｍＬ（１．
２４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸２−フルオロプロピル
（ラセミ体）３５６ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に一般法７Ｂに従っ
て反応させた。収量：２７０ｍｇ（理論値の５２％）。
【１１２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２１】
実施例４０．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロペンタン酸（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３１１】
2018065856.tif 000312
【１１２２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレ
オマーの混合物）２７０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによっ
て加水分解した。収量：２２２ｍｇ（純度８５％、理論値の８４％）。
【１１２３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２４】
実施例４０．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロペンタノイル｝アミノ）安息香酸エチル（
ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３１２】
2018065856.tif 000313
【１１２５】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−フルオロペンタン酸（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
２２２ｍｇ（純度８５％、０．５０ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸エチル９１ｍｇ
（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１８０ｍ
ｇ（純度９１％、理論値の６３％）。
【１１２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２７】
実施例４１．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−２，４，５−トリデオキシ−５，５，５−トリフルオロ−４−メ
チルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化３１３】
2018065856.tif 000314
【１１２８】
−７０℃で、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．１
７ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル
）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４０
０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．８ｍＬ）中溶液に滴下し、混
合物を−７０℃で１０分間撹拌し、２−（トリフルオロメチル）プロピオンアルデヒド１
７５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ、１．３当量）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中溶液
を加え、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温で
さらに３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを加えた。相分離後、水相を
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水
し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＫＰ−ＳＩＬ、酢酸エチル／シクロヘキサン２０％から５０％）によ
って精製した。収量：２７４ｍｇ（純度７５％、理論値の３８％）。
【１１２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３０】
実施例４１．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタ−２−エン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化３１４】
2018065856.tif 000315
【１１３１】
室温で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄６４μＬ（０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−２，４，５−トリデオキシ−５，５，５−トリフルオロ−４−メチ
ルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）２７０ｍｇ（０．４０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物を室温で９０分間撹拌し、ジク
ロロメタン３ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液６ｍＬを加えた。相分離後、水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（
硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：２２４ｍｇ（純度７２
％、理論値の８３％）。
【１１３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝３．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３３】
実施例４１．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３１５】
2018065856.tif 000316
【１１３４】
室温で、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタ−２−エ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）１９３ｍｇ（純度７２％、０．２９ｍ
ｍｏｌ）を「熱ストライカー」試薬溶液［Ｂ．  Ａ．  Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒ
ｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８，  １０，  ２８９−２９２］１０ｍＬと混合し、反応混合
物を室温で６時間撹拌した。追加の「熱ストライカー」試薬溶液８ｍＬを加えた後、反応
混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。３回、粗生成物を各場合でアセトニトリ
ル１５ｍＬとともに撹拌し、傾斜法で分離した。合わせた有機相を減圧下に濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−ＳＩＬ、酢酸エチル／シクロヘキサン２０
％から３３％）によって精製した。収量：１６９ｍｇ（純度９２％、定量的）。
【１１３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３６】
実施例４１．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸（ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物）
【化３１６】
2018065856.tif 000317
【１１３７】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）１９０ｍｇ（純度９２％、０．３６ｍｍｏｌ
）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。粗生成物を、それ以上精製せず
に次の段階で反応させた。収量：１２９ｍｇ。
【１１３８】
実施例４１．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタノイル｝
アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３１７】
2018065856.tif 000318
【１１３９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸（ラセミ体ジ
アステレオマーの混合物）１２９ｍｇおよび４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル５９ｍ
ｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：５１ｍ
ｇ（理論値の３０％）。
【１１４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４１】
実施例４２．１Ａ
２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸（ラセミ体）
【化３１８】
2018065856.tif 000319
【１１４２】
最初に、４−メチルロイシン（ラセミ体）８０５ｍｇ（５．５４ｍｍｏｌ）を硫酸（１
Ｍ）１１ｍＬに入れ、冷却して０℃とした。水６．５ｍＬ中溶液としての亜硝酸ナトリウ
ム２．３０ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）を、９０分間の期間をかけてゆっくり滴下した。溶液
を室温でさらに２４時間撹拌した。混合物を注意深く水１０ｍＬで希釈し、水相をメチル
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬで５回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液２５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した
。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：６６７ｍｇ（理論値の８２
％）。
【１１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．９９（ｄｄ、１
Ｈ）、１．５６（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｄｄ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。
【１１４４】
実施例４２．１Ｂ
２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン酸ベンジル（ラセミ体）
【化３１９】
2018065856.tif 000320
【１１４５】
炭酸セシウム７４３ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル
ペンタン酸（ラセミ体）６６７ｍｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（８．７ｍＬ）お
よび水（１．７ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌し、溶媒を減圧
下に除去した。残留物を真空乾燥し（４時間）、ジメチルホルムアミド１０ｍＬに取った
。０℃で、ベンジルブロマイド５１６μＬ（４．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反
応混合物を室温で１２時間撹拌し、水２５ｍＬを加えることで反応停止し、反応混合物を
酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカ
ートリッジ、３５ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量
：５８４ｍｇ（理論値の５４％）。
【１１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝７．３９−７．３３（ｍ
、５Ｈ）、５．２３（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄｄ、１Ｈ）、
２．６２（ｄ、１Ｈ）、１．７３（ｄｄ、１Ｈ）、１．４９（ｄｄ、１Ｈ）、０．９９（
ｓ、９Ｈ）。
【１１４７】
実施例４２．１Ｃ
４，４−ジメチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ペンタン酸
ベンジル（ラセミ体）
【化３２０】
2018065856.tif 000321
【１１４８】
ジクロロメタン１０ｍＬおよびルチジン１７５μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）および無水ト
リフルオロメタンスルホン酸２５４μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）中の２−ヒドロキシ−４，
４−ジメチルペンタン酸ベンジル（ラセミ体）２３６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を、一般
法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：
３６５ｍｇ（理論値の９９％）。
【１１４９】
実施例４２．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４，４−ジメチルペンタン酸ベンジル（ラセミ体）
【化３２１】
2018065856.tif 000322
【１１５０】
１回に少量ずつ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）４１．８ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ
）を、４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−
イル）ベンゾニトリル２６１ｍｇ（純度８７％、８７０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
中懸濁液に加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。得られた反応溶液に、ＴＨＦ  
３ｍＬ中溶液としての４，４−ジメチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］
オキシ｝ペンタン酸ベンジル（ラセミ体４８１ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）を迅速に滴下し
、添加終了後、混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
１０ｍＬおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１５ｍＬを加えることで反応停止した。
相を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍＬで３回抽出した。合わせた
有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（８０ｇシリカカートリッジ、６０ｍＬ／分、シクロヘキサン
／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：２９４ｍｇ（理論値の７１％）。
【１１５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ
、５Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．５６−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２
Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）
。
【１１５３】
実施例４２．１Ｅ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４，４−ジメチルペンタン酸（ラセミ体）
【化３２２】
2018065856.tif 000323
【１１５４】
水素化ナトリウム１７．５ｍｇ（４３８μｍｏｌ、鉱油中６０％）を、２−［４−（５
−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イ
ル］−４，４−ジメチルペンタン酸ベンジル（ラセミ体）１４０ｍｇ（２９２μｍｏｌ）
のＴＨＦ（脱水品ではない）（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物をさらに１５分間撹拌した
。飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬ、ジクロロメタン１０ｍＬおよび塩酸（１Ｎ）０．
５ｍＬを加えることで反応停止した。相を分離し、水相をジクロロメタン５ｍＬで３回抽
出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
残留物標題化合物に相当するものであり、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：
１１０ｍｇ（８３％理論値の、純度８６％）。
【１１５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３８７（
Ｍ−Ｈ）−。
【１１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１（ｓ、１Ｈ
）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２
（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５０−５．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６５
（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）。
【１１５７】
実施例４２．１Ｆ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４，４−ジメチルペンタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３２３】
2018065856.tif 000324
【１１５８】
ジメチルホルムアミド９ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５
−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４，４−ジメチルペンタン酸（
ラセミ体）１１０ｍｇ（２８３μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル６５．
６ｍｇ（３３９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  １２９ｍｇ（３３９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン１４８μＬ（８４９μｍｏｌ）を、一般法５Ａに従って反応さ
せた。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８
、１０μｍ、１２５×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／０．０５％ギ酸勾配（０から
３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分９０％アセト
ニトリル）］によって精製した。収量：１００ｍｇ（理論値の６２％）。
【１１５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９（ｓ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．７４−
７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｄｄ
、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄｄ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、１Ｈ）、
１．５４（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。
【１１６１】
実施例４３．１Ａ
２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボアルデヒド
【化３２４】
2018065856.tif 000325
【１１６２】
最初に、４Åモレキュラーシーブスを入れたオキサリルクロライド４８４μＬ（５．５
５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍＬに入れ、混合物を冷却して−７８℃とした。−７
８℃で、ＤＭＳＯ  ４１０μＬ（５．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに５分間撹
拌した。２，２−ジフルオロシクロプロパンメタノール５００ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリ
エチルアミン１．９３ｍＬ（１３．９ｍＬ）を加えた後、反応溶液を室温でさらに１０分
間撹拌し、水３０ｍＬおよびジクロロメタン３０ｍＬで希釈した。相を分離し、水相をジ
クロロメタン５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ
以上精製せずに次の段階に用いた。
【１１６３】
実施例４３．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパ−２−エン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化３２５】
2018065856.tif 000326
【１１６４】
−７８℃で、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．８
７ｍＬ（１．８７ｍｍｏｌ）を、［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．
３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物をさらに１０分間撹拌した
。２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボアルデヒド４８８ｍｇ（４．６０ｍｍｏｌ）
を加え、さらに１０分後、混合物を昇温させて−２０℃とした。−２０℃で３時間後、飽
和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル
２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を少量のジクロロメタン
に取り、フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、３５ｍＬ／分、シ
クロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：２４０ｍｇ（純度７８％、理
論値の３０％）。
【１１６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６６】
実施例４３．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］プロパン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（２種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３２６】
2018065856.tif 000327
【１１６７】
室温で、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）プロパ−２
−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマー混合物）２４０ｍｇ（純度７８％、４０４
μｍｏｌ）を、「熱ストライカー」試薬溶液［Ｂ．  Ａ．  Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  
Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８，  １０，  ２８９−２９２］３０ｍＬと混合した。反
応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加えた。相を分
離し、水相を酢酸エチル２５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４
０ｇシリカカートリッジ、４０ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精
製した。収量：２１６ｍｇ（定量的）。
【１１６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６９】
実施例４３．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］プロパン酸（２種類
のラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３２７】
2018065856.tif 000328
【１１７０】
ジクロロメタン１ｍＬおよびＴＦＡ  ５３７μＬ（６．９７ｍｍｏｌ）中の２−［４−
（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］−３−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２
種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物）２１６ｍｇ（４６５μｍｏｌ）を、一般法６
Ａに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ
１８、１０μｍ、１２５×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配（０か
ら３分１０％アセトニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分９０％アセ
トニトリル）］によって精製した。収量：８８ｍｇ（理論値の４４％）。
【１１７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６／０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ
＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７２】
実施例４３．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］プロパノイ
ル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３２８】
2018065856.tif 000329
【１１７３】
ジメチルホルムアミド２．１ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［２，２−ジフルオロ
シクロプロピル］プロパン酸（２種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物）８８．０ｍ
ｇ（２１５μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル４１．６ｍｇ（２１５μｍ
ｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ３０．６ｍｇ（２１５μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ３４．０μＬ（２
１５μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。収量：１０１ｍｇ（理論値の６６％
）。
【１１７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８／１０．７
（２×ｓ１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７７−
７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．８０−５．
６９（ｍ、１Ｈ）、３．７０／３．６９（２×ｓ３Ｈ）、２．６３−２．３８（ｍ、１Ｈ
）、２．３４−２．０７（２×ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５４
（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．０４（２×ｍ、１Ｈ）。
【１１７６】
実施例４４．１Ａ
１−メチルシクロプロパンカルボアルデヒド
【化３２９】
2018065856.tif 000330
【１１７７】
最初に、４Åモレキュラーシーブスを入れたオキサリルクロライド６０８μＬ（６．９
７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに入れ、混合物を冷却して−７８℃とした。−７８
℃で、ＤＭＳＯ５１５μＬ（７．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに５分間撹拌し
た。（１−メチルシクロプロピル）メタノール５００ｍｇ（５．８１ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルア
ミン２．４３ｍＬ（１７．４ｍＬ）を加えた後、反応溶液を室温でさらに１０分間撹拌し
、水３０ｍＬおよびジクロロメタン３０ｍＬで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメ
タン５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製
せずに次の段階に用いた。
【１１７８】
実施例４４．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（異性体混合物）
【化３３０】
2018065856.tif 000331
【１１７９】
−７８℃で、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．８
７ｍＬ（１．８７ｍｍｏｌ）を、［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．
３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物をさらに１０分間撹拌した
。１−メチルシクロプロパンカルボアルデヒド４８８ｍｇ（５．８０ｍｍｏｌ）を加え、
さらに１０分後、混合物を昇温させて−２０℃とした。−２０℃で３時間後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液３０ｍＬを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬ
で３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を少量のジクロロメタンに取り、
フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、３５ｍＬ／分、シクロヘキ
サン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：２５７ｍｇ（理論値の４４％）。
【１１８０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８１】
実施例４４．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ラセミ体）
【化３３１】
2018065856.tif 000332
【１１８２】
室温で、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパ−２−エン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（異性体混合物）２５７ｍｇ（５８３μｍｏｌ）を、「熱ストライカー
」試薬溶液［Ｂ．  Ａ．  Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８
，  １０，  ２８９−２９２］３０ｍＬと混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、
飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル２５ｍＬ
で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、３５ｍ
Ｌ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：２４７ｍｇ（理論
値の９６％）。
【１１８３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８４】
実施例４４．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパン酸（ラセミ体）
【化３３２】
2018065856.tif 000333
【１１８５】
ジクロロメタン１ｍＬおよびＴＦＡ  ８５９μＬ（１１．２ｍｍｏｌ）中の２−［４−
（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
２４７ｍｇ（５５８μｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰ
ＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５×３０ｍｍ、移動相
：アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９
０％アセトニトリル、さらに３分９０％アセトニトリル）］によって精製した。収量：９
５ｍｇ（理論値の４３％）。
【１１８６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８７】
実施例４４．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチルシクロプロピル）プロパノイル｝アミ
ノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３３３】
2018065856.tif 000334
【１１８８】
ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１−メチルシクロプ
ロピル）プロパン酸（ラセミ体）９５．０ｍｇ（２４６μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル４７．５ｍｇ（２４６μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ３４．９ｍｇ（２４６
μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ３８．３μＬ（２４６μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応
させた。収量：１０１ｍｇ（理論値の６６％）。
【１１８９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．７５−
７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ
、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄｄ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、
１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）、０．３５−０．２５（ｍ、２Ｈ）、０．
２１−０．１２（ｍ、２Ｈ）。
【１１９１】
実施例４５．１Ａ
３−シクロブチル−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（ラセミ体）
【化３３４】
2018065856.tif 000335
【１１９２】
マグネシウム削片３５９ｍｇ（１４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をジエチルエーテルで
覆い、ヨウ素小片を加えることで３から４分間エッチングした。アルゴン下および室温で
、（ブロモメチル）シクロブタン２．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３
０ｍＬ）中溶液５ｍＬを、この混合物に撹拌しながら加え、反応液を５分間（反応開始す
るまで）撹拌し、残りの（ブロモメチル）シクロブタン／ジエチルエーテル溶液をさらに
１０分間かけて滴下した。反応混合物を還流下に１時間撹拌し、アルゴン気流下に冷却し
、氷水冷しながら、グリオキシ酸エチル（５０％トルエン中溶液）溶液２．４ｍＬ（１２
．１ｍｍｏｌ、０．９当量）に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、クエン酸カ
リウム／クエン酸溶液（ｐＨ５）２０ｍＬで注意深く反応停止してｐＨ７とし、塩酸水溶
液（１Ｎ）でｐＨ４から５に調節した。相分離後、水相をジエチルエーテルで抽出した。
合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０
％から３３％）によって精製した。収量：１１０ｍｇ（純度９４％、理論値の５％）。
【１１９３】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝３．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７２（
Ｍ）＋。
【１１９４】
実施例４５．１Ｂ
３−シクロブチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパン酸
エチル（ラセミ体）
【化３３５】
2018065856.tif 000336
【１１９５】
３−シクロブチル−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（ラセミ体）１１０ｍｇ（純度９
４％、０．６０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸１４２μＬ（０．８
４ｍｍｏｌ、１．４当量）を、２，６−ジメチルピリジン１０５μＬ（０．９０ｍｍｏｌ
、１．５当量）の存在下に一般法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せ
ずに次の段階で反応させた。
【１１９６】
実施例４５．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパン酸エチル（ラセミ体）
【化３３６】
2018065856.tif 000337
【１１９７】
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル１２２ｍｇ（純度８７％、０．４１ｍｍｏｌ）を１．３当量の水素化ナ
トリウムおよび３−シクロブチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ
｝プロパン酸エチル（ラセミ体）１６１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、１．３当量）の存在下
に、室温で一般法４Ｅに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（
ＫＰ−ＳＩＬ、シクロヘキサン／酢酸エチル１５％から３３％）によって精製した。収量
：１４０ｍｇ（理論値の８２％）。
【１１９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７８−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、
５．１２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２
．３８−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９３
（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１
．１８（ｔ、３Ｈ）。
【１２００】
実施例４５．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパン酸（ラセミ体）
【化３３７】
2018065856.tif 000338
【１２０１】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパン酸エチル（ラセミ体）１３８ｍｇ（０
．３３ｍｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：１０４
ｍｇ（理論値の８２％）。
【１２０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０３】
実施例４５．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３３８】
2018065856.tif 000339
【１２０４】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパン酸（ラセミ体）１０４ｍｇ（０．２７
ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル５７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、１
．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：６６ｍｇ（純度８６％、理論値の
３８％）。
【１２０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０６】
実施例４６．１Ａ
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］（エトキシ）酢酸エチル（ラセミ体）
【化３３９】
2018065856.tif 000340
【１２０７】
アルゴン下および０℃で、１０分間隔で２回に分けて４−クロロ−２−（５−メトキシ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル合計３５０ｍｇ（
純度８２％、１．１０ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）５３ｍｇ（１．
３２ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）中懸濁液に加えた。
反応混合物を室温で６０分間撹拌し、冷却し戻して０℃とし、２−クロロ−２−エトキシ
酢酸エチル２４５ｍｇ（純度９０％、１．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を
室温で２時間撹拌した。類似の試験バッチとともにこのバッチを、４−クロロ−２−（５
−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル５０ｍ
ｇ（純度８２％、０．１６ｍｍｏｌ）と合わせた。水２０ｍＬの添加および相分離後、水
相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、
減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ−５０Ｓｉ、石油エ
ーテル／酢酸エチル１５％から５０％）によって精製した。収量：２７７ｍｇ（使用した
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）
ベンゾニトリル合計１．２６ｍｍｏｌに基づいた理論値の５５％）。
【１２０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０９】
実施例４６．１Ｂ
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］（エトキシ）酢酸（ラセミ体）
【化３４０】
2018065856.tif 000341
【１２１０】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］（エトキシ）酢酸エチル（ラセミ体）２７７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）
を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：１８０ｍｇ（理論値の７
１％）。
【１２１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１２】
実施例４６．１Ｃ
４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリ
ジン−１（２Ｈ）−イル］（エトキシ）アセチル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（
ラセミ体）
【化３４１】
2018065856.tif 000342
【１２１３】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］（エトキシ）酢酸（ラセミ体）１８０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および
４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１０５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、
一般法５Ａに従って反応させた。収量：２６５ｍｇ（定量的）。
【１２１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｓ、１
Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７９
−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ
、１Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６
７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。
【１２１６】
実施例４７．１Ａ
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸
【化３４２】
2018065856.tif 000343
【１２１７】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１８７ｍｇ（５００μｍｏｌ）およびＴＦＡ  ７
７０μＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収量：１５９ｍｇ（
理論値の９３％）。
【１２１８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３１７（
Ｍ−Ｈ）−。
【１２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８
（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
【１２２０】
実施例４７．１Ｂ
４−（｛［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリ
ジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４３】
2018065856.tif 000344
【１２２１】
ジメチルホルムアミド８ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メ
トキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸１５９ｍｇ（４９９μｍｏｌ）、
４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１１６ｍｇ（５９９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ２２８
ｍｇ（５９９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６１μＬ（１．５
０ｍｍｏｌ）を、一般法５Ａに従って反応させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ
［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ、移動相
：アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配（０から３分１０％アセトニトリル、３５分まで９
０％アセトニトリル、さらに３分９０％アセトニトリル）］によって精製した。収量：５
４．５ｍｇ（理論値の２２％）。
【１２２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、４Ｈ）、
７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、
３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【１２２４】
実施例４８．１Ａ
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メ
チル（トランス／シス混合物）
【化３４４】
2018065856.tif 000345
【１２２５】
最初に、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル５．０ｇ（３２ｍｍｏｌ）を
、ジメチルホルムアミド１００ｍＬに入れた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド６．７ｇ（４４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール４．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を室温でさらに１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテル１００ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬに取った。相を
分離し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。収量：
８．１ｇ（理論値の９３％）。
【１２２６】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝４．７９分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ）＋。
【１２２７】
実施例４８．１Ｂ
（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メタノー
ル（トランス／シス混合物）
【化３４５】
2018065856.tif 000346
【１２２８】
０℃で、ＴＨＦ  ５０ｍＬ中溶液としての４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリ
ル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（トランス／シス混合物）８．１ｇ（２９
．７ｍｍｏｌ）を、水素化リチウムアルミニウム溶液（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）５０ｍＬ（
１００ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を０℃でさらに１時間および室温でさらに２時間撹
拌した。水３．８ｍＬ、水酸化ナトリウム水溶液（１５％）３．８ｍＬおよび水１１．４
ｍＬを反応液にその順で加え、沈澱を濾過した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液５０
ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。収量：７
．００ｇ（理論値の９２％）。
【１２２９】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝４．７４分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ）＋。
【１２３０】
実施例４８．１Ｃ
トリフルオロメタンスルホン酸（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキ
シ｝シクロヘキシル）メチル（トランス／シス混合物）
【化３４６】
2018065856.tif 000347
【１２３１】
ジクロロメタン２５ｍＬ中の（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ
｝シクロヘキシル）メタノール（トランス／シス混合物）１．００ｇ（４．０９ｍｍｏｌ
）を、一般法８Ａに従ってルチジン７１５μＬ（６．１４ｍｍｏｌ）および無水トリフル
オロメタンスルホン酸１．０４ｍＬ（６．１４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、そ
れ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：１．４７ｇ（理論値の９１％）。
【１２３２】
実施例４８．１Ｄ
３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−２
−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２種類のラセミ体ジアステレオマーの混
合物）
【化３４７】
2018065856.tif 000348
【１２３３】
ＴＨＦ１０ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝シクロヘキシル）メチル７１２ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）（トランス／シス混合
物）およびビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．３９ｍ
Ｌ（１．３９ｍｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従って反応させた。カラムクロマトグラフィー
（１２０ｇシリカカートリッジ、流量：８５ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配
）による精製によって、標題化合物を得た。収量：４７９ｍｇ（理論値の６３％）。
【１２３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．５６／１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ
＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３５】
実施例４８．１Ｅ
３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−２
−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］プロパン酸（２種類のラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３４８】
2018065856.tif 000349
【１２３６】
３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−２
−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２種類のラセミ体ジアステレオマーの混
合物）４７９ｍｇ（７９７μｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウム水溶液（１
Ｎ）４ｍＬと反応させて、標題化合物を得た。収量：４００ｍｇ（理論値の８０％）。
【１２３７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３６／１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ
＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３８】
実施例４８．１Ｆ
４−（｛３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシ
ル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリ
ジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２種類の
ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３４９】
2018065856.tif 000350
【１２３９】
ジメチルホルムアミド７．３ｍＬ中の３−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シ
リル］オキシ｝シクロヘキシル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５
−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（２種類のラセミ体ジ
アステレオマーの混合物）４００ｍｇ（７３４μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル１４２ｍｇ（７３４μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  １０４ｍｇ（７３４μｍｏｌ）お
よびＤＩＣ  １１４μＬ（７３４μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、４０ｍＬ／分、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：３４１ｍｇ（理論値の６４％）。
【１２４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．６１／１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ
＝７２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４１】
実施例４９．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化３５０】
2018065856.tif 000351
【１２４２】
ＴＨＦ  １０ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．２９ｍｍ
ｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル４９５ｍｇ
（１．８９ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中
溶液）１．３９ｍＬ（１．３９ｍｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従って反応させた。カラムク
ロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、流量：３５ｍＬ／分、シクロヘキサン／
酢酸エチル勾配）による精製によって、標題化合物を得た。収量：３８６ｍｇ（理論値の
６２％）。
【１２４３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、
５．１４（ｄｄ、１Ｈ）、４．２２−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、
１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ
）。
【１２４５】
実施例４９．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸（ラセミ体）
【化３５１】
2018065856.tif 000352
【１２４６】
ジクロロメタン７．９ｍＬおよびＴＦＡ  ２．２８ｍＬ（２９．６ｍｍｏｌ）中の２−
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
３８４ｍｇ（７８９μｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収量：３３０ｍｇ（
理論値の９６％）。
【１２４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２（ｓ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、
６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４
．０２−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ、２Ｈ
）。
【１２４９】
実施例４９．１Ｃ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタノ−イル｝アミノ）
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３５２】
2018065856.tif 000353
【１２５０】
ジメチルホルムアミド７．７ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキ
シ）ブタン酸（ラセミ体）３３０ｍｇ（７６６μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル１４８ｍｇ（７６６μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  １０９ｍｇ（７６６μｍｏｌ）お
よびＤＩＣ  １２０μＬ（７６６μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。粗生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ、４０ｍＬ／分、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：３２９ｍｇ（理論値の６４％）。
【１２５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、
７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０−４
．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６
８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【１２５３】
実施例５０．１Ａ
４−ブロモ−２，５−ジメトキシピリジン
【化３５３】
2018065856.tif 000354
【１２５４】
２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸２．２５ｇ（１２．０５ｍｍｏｌ）お
よび臭化銅（ＩＩ）４．０４ｇ（１８．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）のメタノール／水（
１：１）（４８ｍＬ）中混合物に、マイクロ波装置にて１００℃で６０分間照射を行った
。冷却後、沈澱を濾過し、水で洗浄し、メタノール６００ｍＬ中にて６５℃で１時間撹拌
し、濾過した。残留物をジクロロメタンに溶かし、この溶液を希アンモニア溶液で洗浄し
、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：１．７１ｇ
（理論値の６５％）。
【１２５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５６】
実施例５０．１Ｂ
４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３５４】
2018065856.tif 000355
【１２５７】
臭化水素酸ピリジニウム２．８２ｇ（１７６ｍｍｏｌ、２０当量）を、４−ブロモ−２
，５−ジメトキシピリジン１．９４ｇ（８．８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８
０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１００℃で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を
水５０ｍＬで磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。濾液をジクロロメタン／メタ
ノール（１０：１）で２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過
し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：７７１ｍｇ（理論値の４３％）および４６５ｍ
ｇ（純度８８％、理論値の２３％）。
【１２５８】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５９】
実施例５０．１Ｃ
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン
酸（ラセミ体）
【化３５５】
2018065856.tif 000356
【１２６０】
アルゴン下、マグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド１．７６ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、
２．０当量）、４−ブロモ−５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン１．２４ｇ（５．
１５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６０７ｍｇ（５．４１ｍｍｏｌ、１
．０５当量）のテトラヒドロフラン３０ｍＬ中懸濁液を室温で１０分間撹拌した。反応混
合物を氷浴で冷却し、２−ブロモプロピオン酸（ラセミ体）６９５μＬ（７．７２ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を最初に室温でさらに２．５時間、次にさらに５
０℃で終夜撹拌し、塩酸水溶液（６Ｎ）で酸性とし、酢酸エチル／水を加えることで希釈
した。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥した。収量：２０５ｍｇ（理論値の１４％）。
【１２６１】
濾液の相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリ
ウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、テトラヒドロフラン３０ｍＬ中のマグ
ネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブチレート１．０５ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ
−ブチレート３７６ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロピオン酸（ラセミ体
）３７１μＬ（４．１２ｍｍｏｌ）と上記の方法に従って再度反応させ、同様に後処理し
て、さらなる沈澱を単離することができた。収量：５７１ｍｇ（理論値の３９％）。
【１２６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６３】
実施例５０．１Ｄ
４−｛［２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）
プロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３５６】
2018065856.tif 000357
【１２６４】
２−（４−ブロモ−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン
酸（ラセミ体）５７１ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル４２６ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。
収量：５６２ｍｇ（理論値の６１％）。
【１２６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６６】
実施例５０．１Ｅ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−メ
トキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３５７】
2018065856.tif 000358
【１２６７】
アルゴン下（加熱乾燥したフラスコ中）、４−｛［２−（４−ブロモ−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）１２５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−トリフルオロメト
キシフェニルボロン酸８０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム１１５
ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物２３ｍｇ（０．
０３ｍｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン５．０ｍＬに懸濁させ、１１０℃まで予熱して
おいた油浴で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄
した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真
空乾燥した。収量：１５５ｍｇ（純度８３％、理論値の８２％）。
【１２６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２６９】
実施例５０．２Ａ
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化３５８】
2018065856.tif 000359
【１２７０】
アルゴン下（加熱乾燥したフラスコ中）、４−｛［２−（４−ブロモ−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）１１３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロフェニルボ
ロン酸７０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム１０３ｍｇ（０．７４
ｍｍｏｌ、３．０当量）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パ
ラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、
０．１当量）をジオキサン５．０ｍＬに懸濁させ、予熱して１１０℃としておいた油浴で
終夜撹拌した。追加の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウ
ム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ、０．０
５当量）および２−ブロモ−５−クロロフェニルボロン酸２９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、
０．５当量）を加え、反応混合物を１１０℃でさらに１晩撹拌し、セライトで濾過した。
残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し
、濾過し、真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：７２ｍｇ（純度７３％、理論値の３８％
）。
【１２７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７２】
実施例５０．３Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化３５９】
2018065856.tif 000360
【１２７３】
アルゴン下（加熱乾燥したフラスコ中）、４−｛［２−（４−ブロモ−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）９２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチルフェニルボロ
ン酸４１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム８４ｍｇ（０．６１ｍｍ
ｏｌ、３．０当量）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジ
ウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物１６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．
１当量）をジオキサン５．０ｍＬに懸濁させ、予熱して１１０℃としておいた油浴で終夜
撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量
：１０５ｍｇ（純度９１％、理論値の９５％）。
【１２７４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７５】
実施例５０．４Ａ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３６０】
2018065856.tif 000361
【１２７６】
アルゴン下（加熱乾燥したフラスコ中）、４−｛［２−（４−ブロモ−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）１１３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−トリフルオロメチ
ルフェニルボロン酸６７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム１０３ｍ
ｇ（０．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物２０ｍｇ（０．０
３ｍｍｏｌ、０．１当量）をジオキサン５．０ｍＬに懸濁させ、予熱して１１０℃として
おいた油浴で終夜撹拌した。追加の［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物１０ｍｇ（０．０１ｍｍ
ｏｌ、０．０５当量）および５−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸２２
ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、反応混合物を１１０℃でさらに２０時間
撹拌し、セライトで濾過した。残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収量：１４５ｍｇ
（純度８４％、理論値の８９％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２７７】
実施例５０．５Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ラセミ体）
【化３６１】
2018065856.tif 000362
【１２７８】
アルゴン下（加熱乾燥したフラスコ中）、４−｛［２−（４−ブロモ−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパノイル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）１２５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロ−２−シクロプロ
ピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９２ｍ
ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム１１４ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ、３
．０当量）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（Ｉ
Ｉ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物２２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）
をジオキサン５．０ｍＬに懸濁させ、予熱して１１０℃としておいた油浴で終夜撹拌した
。反応混合物をセライトで濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル−５０、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製し
た。収量：１１４ｍｇ（理論値の７９％）。
【１２７９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２８０】
実施例５１．１Ａ
２−ブロモ−４−クロロフェニルジフルオロメチルエーテル
【化３６２】
2018065856.tif 000363
【１２８１】
水酸化カリウム水溶液（６Ｍ）３６ｍＬを、２−ブロモ−４−クロロフェノール３．５
ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６ｍＬ）中溶液に加え、混合物を氷浴で冷
却し、トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロメチル［Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉ
ｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１３，  ５２，  １−５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎ
ｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  １３０，  ６６７−６７０］６．５ｍＬ（２６．
９ｍｍｏｌ、１．６当量）を高撹拌下に滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、水２００
ｍＬで希釈した。水相を、各場合で、ジエチルエーテル１５０ｍＬで２回抽出した。合わ
せた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。水相を
ジエチルエーテルで再度抽出した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下
に濃縮し、乾燥させた。二つの合わせた残留物の収量：３．４ｇ（理論値の８０％）。
【１２８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９１（ｄ、１Ｈ
）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）。
【１２８４】
実施例５１．１Ｂ
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジメトキシピリ
ジン
【化３６３】
2018065856.tif 000364
【１２８５】
２，５−ジメトキシピリジン−４−イルボロン酸４１７ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ、１．
２当量）および２−ブロモ−４−クロロフェニルジフルオロメチルエーテル４９４ｍｇ（
１．８２ｍｍｏｌ）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウ
ム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応さ
せた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−ＳＩＬ、石油エーテル／酢酸エ
チル１５％から２０％）によって精製した。収量：１７０ｍｇ（純度９０％、理論値の２
７％）。
【１２８６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９６（ｓ、１Ｈ
）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１１
（ｔ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。
【１２８８】
実施例５１．１Ｃ
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシピリジン−
２（１Ｈ）−オン
【化３６４】
2018065856.tif 000365
【１２８９】
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジメトキシピリ
ジン１７０ｍｇ（純度９０％、０．４９ｍｍｏｌ）および臭化水素酸ピリジニウムを、一
般法３Ａに従って反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の８７％）。
【１２９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９１】
実施例５１．１Ｄ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）
【化３６５】
2018065856.tif 000366
【１２９２】
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシピリジン−
２（１Ｈ）−オン１２７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）および１．５当量の２−ブロモプロパ
ン酸（ラセミ体）を、９０℃で一般法４Ａに従って反応させた。収量：粗生成物２２０ｍ
ｇ（これはそれ以上精製せずに次の段階で反応させた。）
実施例５１．１Ｅ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３６６】
2018065856.tif 000367
【１２９３】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパン酸（ラセミ体）の粗生成物２２０ｍｇお
よび４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル８９ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を
、一般法５Ａに従って反応させた。収量：４８ｍｇ（理論値の２１％）。
【１２９４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｓ、１
Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４
８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）
、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｑ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ
、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【１２９６】
実施例５１．２Ａ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸エチル（ラセミ体）
【化３６７】
2018065856.tif 000368
【１２９７】
アルゴン下および室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１０５ｍｇ（２．６４ｍ
ｍｏｌ、１．３当量）を、４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−
５−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン６１８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。２−｛［（トリ
フルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ブタン酸エチル（ラセミ体）［Ｊ．  Ｃａｓｔｅ
ｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９４，  ５０，  １３７６５−
１３７７４］８７１ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を室温で１
時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）３８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌し、追加の２−｛［（トリフルオロメチル）スル
ホニル］オキシ｝ブタン酸エチル（ラセミ体）８７１ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ、１．３当
量）を滴下し、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、水で反応停止した。相分離後、水相
を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱
水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：
４１５ｍｇ（理論値の４８％）。
【１２９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２９９】
実施例５１．２Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）
【化３６８】
2018065856.tif 000369
【１３００】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸エチル（ラセミ体）４１５ｍｇ（０．９
７ｍｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：３４８ｍｇ
（理論値の９３％）。
【１３０１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．９６（ｂｒｓ
、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、
２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、１Ｈ）、３．
５８（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
【１３０３】
実施例５１．２Ｃ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）
【化３６９】
2018065856.tif 000370
【１３０４】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタン酸（ラセミ体）１１６ｍｇ（０．３０ｍｍ
ｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル６４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、１．１
当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の７５％）。
【１３０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０６】
実施例５２．１Ａ
５−エトキシ−４−ヨード−２−メトキシピリジン
【化３７０】
2018065856.tif 000371
【１３０７】
０℃で、ヨードエタン３０４ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ、１．３当量）および炭酸カリウ
ム４１５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、４−ヨード−６−メトキシピリジン−
３−オール４０５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物
を８０℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を水で磨砕し、濾過し、真空乾燥した
。収量：３２２ｍｇ（純度９３％、理論値の７２％）。
【１３０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３０９】
実施例５２．１Ｂ
４−クロロ−２−（５−エトキシ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
【化３７１】
2018065856.tif 000372
【１３１０】
５−エトキシ−４−ヨード−２−メトキシピリジン３２２ｍｇ（純度９３％、１．０７
ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸２３４ｍｇ（１．２９ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム
（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに従って反応させ
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸
エチル勾配）によって精製した。収量：１３５ｍｇ（理論値の４１％）。
【１３１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３１２】
実施例５２．１Ｃ
４−クロロ−２−（５−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル
【化３７２】
2018065856.tif 000373
【１３１３】
４−クロロ−２−（５−エトキシ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
１３５ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および臭化水素酸ピリジニウムを、一般法３Ａに従って
反応させた。収量：１３４ｍｇ（純度７６％、理論値の８３％）。
【１３１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３１５】
実施例５２．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−エトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化３７３】
2018065856.tif 000374
【１３１６】
４−クロロ−２−（５−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル１３４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）および１．５当量の２−ブロモプロパ
ン酸（ラセミ体）を、５０℃で一般法４Ａに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ
（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配）によって精製した。収量：８９
ｍｇ（純度８６％、理論値の６０％）。
【１３１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３１８】
実施例５２．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−エトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化３７４】
2018065856.tif 000375
【１３１９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−エトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）８９ｍｇ（純度８６％、０．２２ｍｍｏｌ
）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル４７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量
）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：３２ｍｇ（純度８９％、理論値の２５％）
。
【１３２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３２１】
実施例５３．１Ａ
５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メトキシピリジン
【化３７５】
2018065856.tif 000376
【１３２２】
水酸化カリウム水溶液（６Ｍ）４．８ｍＬを、４−ヨード−６−メトキシピリジン−３
−オール６００ｍｇ（純度９３％、２．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．８ｍＬ）
中溶液に加え、混合物を氷浴で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸ジフルオロメチル
［Ａｇｎｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１３，  ５２，  １−５；Ｊｏｕ
ｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  １３０，  ６６
７−６７０］８６３μＬ（純度７５％、３．５６ｍｍｏｌ、１．６当量）を高撹拌しなが
ら加えた。反応混合物を２分間撹拌し、水３３ｍＬで希釈した。水相を、各場合で、ジエ
チルエーテル４０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾
過し、減圧下に濃縮し、乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ−
５０ＳＩ、石油エーテル／酢酸エチル１２％から２０％）によって精製した。収量：４０
７ｍｇ（純度９０％、理論値の５５％）。
【１３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．１（ｓ、１Ｈ）
、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【１３２４】
実施例５３．１Ｂ
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン−４−イル］
ベンゾニトリル
【化３７６】
2018065856.tif 000377
【１３２５】
５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨード−２−メトキシピリジン４６０ｍｇ（純度９
０％、１．３８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸２９９ｍｇ（
１．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下に一般法２Ａに
従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＲ−５０ＳＩ、石油エ
ーテル／酢酸エチル１０％から１５％）によって精製した。収量：２３０ｍｇ（純度８０
％、理論値の４３％）。
【１３２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．２６（ｓ、１Ｈ
）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、
７．０６（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【１３２８】
実施例５３．１Ｃ
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−４−イル］ベンゾニトリル
【化３７７】
2018065856.tif 000378
【１３２９】
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン−４−イル］
ベンゾニトリル２３０ｍｇ（純度８０％、０．５９ｍｍｏｌ）および臭化水素酸ピリジニ
ウムを、一般法３Ａに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉ
Ｒ−５０ＳＩ、ジクロロメタン／メタノール３％から２５％）によって精製した。収量：
１６７ｍｇ（理論値の９５％）。
【１３３０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．８８（ｂｒｓ
、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｔ、１
Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）。
【１３３２】
実施例５３．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化３７８】
2018065856.tif 000379
【１３３３】
４−クロロ−２−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−４−イル］ベンゾニトリル１６３ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、２．０当量のマグネ
シウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、１．０５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび
１．５当量の２−ブロモプロパン酸（ラセミ体）を４５℃で反応させ、一般法４Ａに従っ
て後処理した。変換が不完全であったため、粗生成物を、テトラヒドロフラン３．５ｍＬ
中１．２当量のマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、０．６５当量のカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシドおよび０．８当量の２−ブロモプロピオン酸（ラセミ体）と上記の方法に
従って再度反応させ、同様に後処理した。収量：２７０ｍｇ（純度６３％、理論値の８４
％）。
【１３３４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３３５】
実施例５３．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ
）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）
【化３７９】
2018065856.tif 000380
【１３３６】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）２７０ｍｇ（純度６３％、
０．４６ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル９８ｍｇ（０．５１ｍｍ
ｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１００ｍｇ（理論値の４
０％）。
【１３３７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ、１
Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．８２
−７．６９（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｔ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｑ
、１Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。
【１３３９】
実施例５４．１Ａ
４−ヨード−２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
【化３８０】
2018065856.tif 000381
【１３４０】
炭酸カリウム４６６ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリフルオロメタンス
ルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル５６７ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を
、４−ヨード−６−メトキシピリジン−３−オール４５５ｍｇ（純度９３％、１．７ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（０．４ｍＬ）中溶液
に加え、混合物に、マイクロ波装置にて照射を１５０℃で３０分間行った。追加のトリフ
ルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル３９３ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ、
１．０当量）を加え、反応混合物について、マイクロ波装置で、１５０℃で３０分間再度
照射した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し
、減圧下に濃縮し、乾燥させた。収量：５００ｍｇ（純度９４％、理論値の９４％）。
【１３４１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３４２】
実施例５４．１Ｂ
４−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジ
ン−４−イル］ベンゾニトリル
【化３８１】
2018065856.tif 000382
【１３４３】
４−ヨード−２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン５０
０ｍｇ（純度９４％、１．４１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−シアノフェニルボロン
酸２８２ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタンモノ付加物の存在下
に一般法２Ａに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：１６８ｍｇ（理論
値の３３％）。
【１３４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３４５】
実施例５４．１Ｃ
４−クロロ−２−［２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２
−ジヒドロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル
【化３８２】
2018065856.tif 000383
【１３４６】
４−クロロ−２−［２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジ
ン−４−イル］ベンゾニトリル１６８ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）および臭化水素酸ピリジ
ニウムを、一般法３Ａに従って反応させた。収量：１１２ｍｇ（純度９２％、理論値の６
７％）。
【１３４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３４８】
実施例５４．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）
【化３８３】
2018065856.tif 000384
【１３４９】
４−クロロ−２−［２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２
−ジヒドロピリジン−４−イル］ベンゾニトリル１４０ｍｇ（純度８７％、０．３７ｍｍ
ｏｌ）、２．０当量のマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド、１．０５当量のカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１．５当量の２−ブロモプロパン酸（ラセミ体）を、５０℃
で一般法４Ａに従って反応させ、水系後処理後、精製せずに次の段階に用いた。収量：２
１４ｍｇ（純度７３％、定量的）。
【１３５０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３５１】
実施例５４．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安
息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化３８４】
2018065856.tif 000385
【１３５２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）２１４ｍｇ
（純度７３％、０．３９ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル８３ｍｇ
（０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１１３ｍ
ｇ（純度７０％、理論値の３５％）。
【１３５３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３５４】
実施例５５．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシブチル（ラセミ体）
【化３８５】
2018065856.tif 000386
【１３５５】
２−メトキシブタノール１．０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンス
ルホン酸１．７８ｍＬ（１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、トリエチルアミン１．４７
ｍＬ（１０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に、一般法８Ａに従って反応させた。粗
生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
【１３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．５１（ｄｄ、１Ｈ）
、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ、１Ｈ）、
１．６５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。
【１３５７】
実施例５５．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレ
オマーの混合物）
【化３８６】
2018065856.tif 000387
【１３５８】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．００ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を、ビス（トリ
メチルシリル）リチウムアミド（１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）２．９４ｍＬ（２．９
４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシブチル（ラ
セミ体）９４５ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に一般法７Ｂに従って反
応させた。収量：６６９ｍｇ（理論値の５４％）。
【１３５９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９８（ｄ、１Ｈ
）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４４／７．４０（２×ｓ、１Ｈ）、６．４９
／６．４８（２×ｓ、１Ｈ）、５．２４−５．１７（ｍ、１Ｈ）、３．６４（２×ｓ、３
Ｈ）、３．１９／３．１６（２×ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４
５−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ
、２Ｈ）、１．４１（２×ｓ、９Ｈ）、０．８４／０．８０（２×ｔ、３Ｈ）。
【１３６１】
実施例５５．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシヘキサン酸（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３８７】
2018065856.tif 000388
【１３６２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体ジアステレ
オマーの混合物）６６８ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってトリフルオロ
酢酸で加水分解した。収量：６２３ｍｇ（純度９４％、定量的）。
【１３６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０／７．４４
（２×ｓ、１Ｈ）、６．４８／６．４７（２×ｓ、１Ｈ）、５．２８−５．２０（ｍ、１
Ｈ）、３．６４（２×ｓ、３Ｈ）、３．１６／３．１５（２×ｓ、３Ｈ）、２．７８−２
．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．０６（ｍ、１Ｈ
）、１．５５−１．４１（ｍ、２Ｈ）、０．８３／０．７９（２×ｔ、３Ｈ）。
【１３６５】
実施例５５．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシヘキサノイル｝アミノ）−安息香酸エチル
（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）
【化３８８】
2018065856.tif 000389
【１３６６】
ジメチルホルムアミド１５．３ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル
）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシヘキサン酸
（ラセミ体ジアステレオマーの混合物）６２０ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）、４−アミノ安
息香酸エチル２５３ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ２１８ｍｇ（１．５３ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＣ  ２３９μＬ（１．５３ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させ
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ、８５ｍＬ／分、
シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：６３４ｍｇ（理論値の７０
％）。
【１３６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝３．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝３．８１分；ＭＳ（Ｅ
ＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（２×ｓ、
１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．８３
−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５９／７．５１（２×
ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．８７−５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３１／４．
２９（２×ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１９／３．１３（２×ｓ、３Ｈ）、
３．０８−２．８８（２×ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１
．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３１／１．２８（２×ｔ、３Ｈ）、０．８６／０．８５（２×
ｔ、３Ｈ）。
【１３６９】
実施例５６．１Ａ
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ベンジル
【化３８９】
2018065856.tif 000390
【１３７０】
炭酸カリウム３．１８ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−（５−メトキシ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル４．００ｇ（１５．
３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ベンジル２．９２ｍＬ（１８．４ｍｍｏｌ）のジメチルホ
ルムアミド（５３．３ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１００℃で４５分間撹拌した。反応
混合物を冷却して室温とし、水５３０ｍＬおよび塩化リチウム１０．０ｇ（２３６ｍｍｏ
ｌ）を加えることで反応を終了した。混合物を酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出した。合
わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を
ジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、珪藻土に乗せ、フラッシュクロマトグラフィー（１２
０ｇカートリッジ、８０ｍＬ／分、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配）によって精製した
。収量：３．９０ｇ（理論値の６１％）。
【１３７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００（ｄ、１Ｈ
）、７．７５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ
、５Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．
６２（ｓ、３Ｈ）。
【１３７３】
実施例５７．１Ａ
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エタノール
【化３９０】
2018065856.tif 000391
【１３７４】
テトラヒドロフラン８８ｍＬに溶かしたクロロ−ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シラ
ン１０．０ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を、６時間かけて１，２−エタンジオール１０．１ｍ
Ｌ（１８２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール２．９７ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１２ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物をさらに室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧
下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇシリカカートリッジ、１
００ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：８．３４ｇ
（理論値の７６％）。
【１３７５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３（
Ｍ＋Ｎａ）＋。
【１３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６６−７．６２
（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、６Ｈ）、４．６４（ｔ、１Ｈ）、３．６７−３
．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）。
【１３７７】
実施例５７．１Ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキ
シ｝エチル
【化３９１】
2018065856.tif 000392
【１３７８】
−７８℃で、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エタノール１
．５０ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７６５μＬ（５．４９ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液をジクロロメタン５ｍＬ中の無水トリフルオロメタン
スルホン酸９２４μＬ（５．４９ｍｍｏｌ）に、内部温度が−５０℃を超えないように滴
下した。混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応
混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍＬで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液
および飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物（３：１）２５ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濾過し、２５℃および圧力≧１００ｍｂａｒで濃縮した。収量：２．
０８ｇ（理論値の７１％）。
【１３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．６６−７．６２
（ｍ、４Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、６Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、２Ｈ）、３
．８９−３．８５（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。
【１３８０】
実施例５７．１Ｃ
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−［４−（５−クロロ
−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタ
ン酸ベンジル（ラセミ体）
【化３９２】
2018065856.tif 000393
【１３８１】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ベンジル１．００ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）を、ビス（トリメチルシ
リル）リチウムアミド（１Ｍテトラヒドロフラン中溶液）２．６９ｍＬ（２．６９ｍｍｏ
ｌ、１．１当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフ
ェニル）シリル］オキシ｝エチル１．５９ｇ（３．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下
に一般法７Ｂに従って反応させた。収量：７０８ｍｇ（理論値の４０％）。
【１３８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００（ｄ、１Ｈ
）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．４７−７．２９（
ｍ、１２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）
、３．７５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、
３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）。
【１３８４】
実施例５７．１Ｄ
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−［４−（５−クロロ
−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタ
ン酸（ラセミ体）
【化３９３】
2018065856.tif 000394
【１３８５】
４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−［４−（５−クロロ
−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタ
ン酸ベンジル（ラセミ体）６０５ｍｇ（８７５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６ｍＬに
溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）２．２ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ、２．５当量
）を加えた。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、塩酸水溶液（１Ｎ）で中和した。相を
分離し、水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階
に用いた。収量：５６８ｍｇ（理論値の９３％）。
【１３８６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３８７】
実施例５７．１Ｅ
４−［（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−［４−（５
−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イ
ル］ブタノイル）アミノ］安息香酸エチル（ラセミ体）
【化３９４】
2018065856.tif 000395
【１３８８】
ジメチルホルムアミド１９ｍＬ中の４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］
オキシ｝−２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）５６５ｍｇ（９４０μｍｏｌ）、４
−アミノ安息香酸エチル１５５ｍｇ（９４０μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  １３４ｍｇ（９４
０μｍｏｌ）およびＤＩＣ  １４６μＬ（９４０μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応
させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ、８５ｍＬ／
分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：２６８ｍｇ（理論値の
３８％）。
【１３８９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．７４（
ｄｄ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７
．３６（ｍ、６Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、
２Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．４８
（ｍ、２Ｈ、溶媒共鳴下）、１．３２（ｔ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。
【１３９１】
実施例５８．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−エチルオキセタン−３−イル）プロパ−２−エン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（異性体混合物）
【化３９５】
2018065856.tif 000396
【１３９２】
ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の水素化ナトリウム３８．４ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ、
２当量、鉱油中６０％）および３−エチルオキセタン−３−カルボアルデヒド４５７ｍｇ
（４．００ｍｍｏｌ）を、［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇ（８００μｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液にその順で加えた。室温で１５分後、飽
和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル
２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇカートリッジ、３５
ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：３２０ｍｇ（理
論値の８２％）。
【１３９３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００（ｄ、１Ｈ
）、７．７９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、
６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、
１Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ）、３．６９／３．６０（２×ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．
０４／１．９４−１．８６（２×ｑ、２Ｈ）、１．４４−１．４０（２×ｓ、９Ｈ）、０
．９９／０．９５（２×ｔ、３Ｈ）。
【１３９５】
実施例５８．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−エチルオキセタン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化３９６】
2018065856.tif 000397
【１３９６】
室温で、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−エチルオキセタン−３−イル）プロパ−２−
エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体混合物）３０２ｍｇ（６４１μｍｏｌ）を、「熱ストラ
イカー」試薬溶液［Ｂ．  Ａ．  Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２
００８，  １０，  ２８９−２９２］２０ｍＬと混合した。反応混合物を室温で１．５時
間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加えた。相分離後、水相を酢酸エチル
２５ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッ
ジ、８５ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：２７５
ｍｇ（理論値の９１％）。
【１３９７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９８（ｄ、１Ｈ
）、７．７５−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、
５．２２−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、４．
０４（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１
Ｈ）、２．３９（ｄｄ、１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ
）、０．８３（ｔ、３Ｈ）。
【１３９９】
実施例５８．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−エチルオキセタン−３−イル）プロパン酸（ラセミ体
）
【化３９７】
2018065856.tif 000398
【１４００】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−エチルオキセタン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）２７５ｍｇ（５９９μｍｏｌ）および水酸化リチウム水溶液（１Ｎ）
３ｍＬを、一般法６Ｂに従って反応させて、標題化合物を得た。収量：１９３ｍｇ（理論
値の７６％）。
【１４０１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ
）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．２５−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、
４．２２（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、
３Ｈ）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄ、１Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ、
２Ｈ）、０．８２（ｔ、３Ｈ）。
【１４０３】
実施例５９．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸１，１，２，２，２−５重水素エチル
【化３９８】
2018065856.tif 000399
【１４０４】
１，１，２，２，２−５重水素エタノール１．０ｇ（１９．５７ｍｍｏｌ）および無水
トリフルオロメタンスルホン酸３．４８ｍＬ（２０．５５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、
２，６−ジメチルピリジン２．５１ｍＬ（２１．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に
、一般法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させ
た。
【１４０５】
実施例５９．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］（３，３，４，４，４−５重水素）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラ
セミ体）
【化３９９】
2018065856.tif 000400
【１４０６】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）を、ビス（トリ
メチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．８０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ
、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸１，１，２，２，２−５重水素エチ
ル１８３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に一般法７Ｂに従って反応させ
た。収量：２０６ｍｇ（純度９４％、理論値の７１％）。
【１４０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２（
Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【１４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、
５．０１（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【１４０９】
実施例５９．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］（３，３，４，４，４−５重水素）ブタン酸（ラセミ体）
【化４００】
2018065856.tif 000401
【１４１０】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］（３，３，４，４，４−５重水素）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラ
セミ体）２０６ｍｇ（純度９４％、０．４８ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡに
よって加水分解した。収量：２０８ｍｇ（純度７１％、理論値の８８％）。
【１４１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４１２】
実施例５９．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］（３，３，４，４，４−５重水素）ブタノイル｝アミノ）
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４０１】
2018065856.tif 000402
【１４１３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］（３，３，４，４，４−５重水素）ブタン酸（ラセミ体）２０８ｍ
ｇ（純度７１％、０．４２ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル８９ｍ
ｇ（０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：７９ｍ
ｇ（純度９１％、理論値の３３％）。
【１４１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４１５】
実施例６０．１Ａ
［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール
【化４０２】
2018065856.tif 000403
【１４１６】
０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍジクロロメタン中溶液）２６．７ｍＬ
（２６．７ｍｍｏｌ）を１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル１
．８９ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にゆっくり滴下した
。混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、メタノール１０ｍＬを加えることで反応停止した
。反応混合物を２０％強度酒石酸ナトリウムカリウム水溶液３０ｍＬおよび緩衝水溶液（
ｐＨ７）３０ｍＬで希釈し、室温で終夜高撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン
で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。粗生成物は標題化合物に相当した。収量：０．９６ｇ（理論値の６４％）。
【１４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．７４（ｄ、２Ｈ）、
１．６５（ｔ、１Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．８１−０．７６（ｍ、２
Ｈ）。
【１４１８】
実施例６０．１Ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル
【化４０３】
2018065856.tif 000404
【１４１９】
−７８℃で、［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノール４２８ｍｇ（
３．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４６８μＬ（３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１．５ｍＬ）中溶液を、ジクロロメタン１．５ｍＬ中の無水トリフルオロメタン
スルホン酸５６９μＬ（３．３６ｍｍｏｌ）に内部温度が−５０℃を超えないように滴下
した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応混
合物をで希釈しメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２５ｍＬ、飽和塩化ナトリウム水溶液／
１Ｎ塩酸の混合物（３：１）２０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し
、２５℃および圧力≧１００ｍｂａｒで濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の
段階に用いた。収量：７０１ｍｇ（理論値の８４％）。
【１４２０】
実施例６０．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４０４】
2018065856.tif 000405
【１４２１】
ＴＨＦ  １３ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．３３ｍｍ
ｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］
メチル７０１ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウムアミド
（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．７３ｍＬ（１．７３ｍｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従って反応
させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配、４０
ｇシリカカートリッジ、流量４０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を得た。収量
：２９５ｍｇ（理論値の４５％）。
【１４２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７５−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、
５．１９−５．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄｄ、１Ｈ）、２
．３３（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．９５−０．７４（ｍ、３Ｈ）、０．
５６−０．４９（ｍ、１Ｈ）。
【１４２４】
実施例６０．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸
（ラセミ体）
【化４０５】
2018065856.tif 000406
【１４２５】
ジクロロメタン６ｍＬおよびＴＦＡ  ９１５μＬ（１１．９ｍｍｏｌ）中の２−［４−
（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）２９５ｍｇ（５９４μｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収
量：２５８ｍｇ（純度９２％、理論値の９１％）。
【１４２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４３９（
Ｍ−Ｈ）−，
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ
）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．２３−５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、
２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄ、１Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ、２Ｈ）、
０．７８−０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．４６（ｍ、１Ｈ）。
【１４２７】
実施例６０．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プ
ロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４０６】
2018065856.tif 000407
【１４２８】
ジメチルホルムアミド４ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５
−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチ
ル）シクロプロピル］プロパン酸（ラセミ体）１８８ｍｇ（４２６μｍｏｌ）、４−アミ
ノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル８２．４ｍｇ（４２６μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ６．１ｍｇ
（４３μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ６６μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って
反応させた。分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２
５ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／０．１％ギ酸勾配（０から３分１０％アセ
トニトリル、３５分まで９０％アセトニトリル、さらに３分９０％アセトニトリル）］後
に、標題化合物を得た。収量：１５７ｍｇ（理論値の５９％）。
【１４２９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、４Ｈ）、
７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．８６−５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．
６７（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、０．９７
−０．８０（ｍ、４Ｈ）。
【１４３１】
実施例６１．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メチル
【化４０７】
2018065856.tif 000408
【１４３２】
［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］メタノール３３０ｍｇ（２．０３ｍｍｏ
ｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸０．３８ｍＬ（２．２４ｍｍｏｌ、１．１
当量）を、トリエチルアミン３１２μＬ（２．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に、
一般法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた
。
【１４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５６（ｓ、２Ｈ
）、２．２８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．８９（ｍ、４Ｈ）。
【１４３４】
実施例６１．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］プロパン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４０８】
2018065856.tif 000409
【１４３５】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３８３ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を、ビス（トリ
メチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．２３ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ
、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸［１−（トリフルオロメチル）シク
ロブチル］メチル７８０ｍｇ（純度６０％、１．６４ｍｍｏｌ、１．６当量）の存在下に
、一般法７Ｂに従って反応させた。収量：１１９ｍｇ（純度９１％、理論値の２１％）。
【１４３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（
Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【１４３７】
実施例６１．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］プロパン酸（ラ
セミ体）
【化４０９】
2018065856.tif 000410
【１４３８】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］プロパン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）１１９ｍｇ（純度９１％、０．２１ｍｍｏｌ）を、一般法６
Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：９１ｍｇ（純度６９％、理論値の６５％
）。
【１４３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４４０】
実施例６１．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）−シクロブチル］プ
ロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４１０】
2018065856.tif 000411
【１４４１】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］プロパン酸（
ラセミ体）９０ｍｇ（純度６９％、０．１４ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル２９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させ
た。収量：５８ｍｇ（理論値の６７％）。
【１４４２】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６２８（
Ｍ−Ｈ）−。
【１４４３】
実施例６２．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル
【化４１１】
2018065856.tif 000412
【１４４４】
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール５００ｍｇ（４．０９ｍｍｏｌ）およ
び無水トリフルオロメタンスルホン酸０．７６ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を
、トリエチルアミン６２８μＬ（４．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）の存在下に一般法８Ａ
に従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させた。
【１４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３３（ｄ、２Ｈ
）、２．７６−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２
．３７（ｍ、２Ｈ）。
【１４４６】
実施例６２．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化４１２】
2018065856.tif 000413
【１４４７】
［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル６００ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を、ビス（トリ
メチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．９２ｍＬ（１．９２ｍｍｏｌ
、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（３，３−ジフルオロシクロブチル
）メチル１１６２ｍｇ（純度７０％、３．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）の存在下に、一般
法７Ｂに従って反応させた。収量：４１７ｍｇ（理論値の５２％）。
【１４４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（
Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【１４４９】
実施例６２．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパン酸（ラセミ体
）
【化４１３】
2018065856.tif 000414
【１４５０】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）１８４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによ
って加水分解した。収量：２００ｍｇ（純度８８％、定量的）。
【１４５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５２】
実施例６２．１Ｄ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）プロパノイル
｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４１４】
2018065856.tif 000415
【１４５３】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチルプロパン酸（ラセミ体）２００ｍｇ
（純度８８％、０．４２ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル８９ｍｇ
（０．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１７５ｍ
ｇ（理論値の７０％）。
【１４５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４５５】
実施例６３．１Ａ
３−メチルオキセタン−３−カルボアルデヒド
【化４１５】
2018065856.tif 000416
【１４５６】
最初に、クロルギ酸ピリジニウム６．７５ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１
００ｍＬに入れ、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール２．００ｇ（１９．６
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を室温で加えた。セライト（登録商標）
７ｇを加え、混合物を室温でさらに４時間撹拌した。混合物を吸引シリカゲルで濾過し、
溶媒を減圧下に室温で除去した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収
量：１．５５ｇ（理論値の７９％）。
【１４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝９．９５（ｓ、１Ｈ）、
４．８９（ｄ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。
【１４５８】
実施例６３．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロパ−２−エン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（異性体混合物）
【化４１６】
2018065856.tif 000417
【１４５９】
ジメチルホルムアミド１ｍＬ中の水素化ナトリウム６４．０ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ、
鉱油中６０％）および３−メチルオキセタン−３−カルボアルデヒド２００ｍｇ（２．０
０ｍｍｏｌ）を［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇ（８００μｍｏｌ）のジ
メチルホルムアミド（９ｍＬ）中溶液にその順で加えた。室温で１５分後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えることで反応停止し、反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、流量３５ｍＬ／分
、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：３５６ｍｇ（理論値の９
６％）。
【１４６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６１】
実施例６３．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化４１７】
2018065856.tif 000418
【１４６２】
室温で、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロパ−２−
エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体混合物）３５０ｍｇ（７６６μｍｏｌ）を、「熱ストラ
イカー」試薬溶液［Ｂ．  Ａ．  Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２
００８，  １０，  ２８９−２９２］２０ｍＬと混合した。反応混合物を室温で１時間撹
拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相分離後、水相を酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、流量４０ｍＬ／分、
シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。収量：３４５ｍｇ（理論値の９７
％）。
【１４６３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９８（ｄ、１Ｈ
）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、
５．２５−５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ）、４．
０７（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１
Ｈ）、２．３１（ｄｄ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。
【１４６５】
実施例６３．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロパン酸（ラセミ体
）
【化４１８】
2018065856.tif 000419
【１４６６】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）３４０ｍｇ（７４１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬ、エタノ
ール２．５ｍＬおよび水２．５ｍＬに溶かし、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ）３．７ｍＬ
（３．７ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を室温でさらに７時間撹拌し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液２０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ）を用
いてｐＨ４から５に調節した。相を分離し、水相を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出した。
合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成
物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。収量：２７５ｍｇ（純度９５％、理論値の
８８％）。
【１４６７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４０１（
Ｍ−Ｈ）−。
【１４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ
）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．３１−５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、１Ｈ）、
４．１６（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、
３Ｈ）、２．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．３３（ｄｄ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。
【１４６９】
実施例６３．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロパノイル
｝アミノ）安息香酸アリル（ラセミ体）
【化４１９】
2018065856.tif 000420
【１４７０】
ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５
−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（３−メチルオキセタン−
３−イル）プロパン酸（ラセミ体）１１５ｍｇ（２８５μｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸
アリル５１ｍｇ（２８５μｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ４０．６ｍｇ（２８５μｍｏｌ）およ
びＤＩＣ  ４５μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。分取ＨＰ
ＬＣ（アセトニトリル／水勾配）により、標題化合物を得た。収量：２５ｍｇ（理論値の
１６％）。
【１４７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９（ｓ、１Ｈ
）、８．０１−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ
、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．０９−５．９９（ｍ、１
Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、５．４３−５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．２５
（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄ
、１Ｈ）、４．１１（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．
７４−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）
。
【１４７３】
実施例６４．１Ａ
４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
【化４２０】
2018065856.tif 000421
【１４７４】
−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３５．４ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン中溶液）２２
．１ｍＬをジイソプロピルアミン４．９１ｍＬ（３５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（４５ｍＬ）中溶液にゆっくり滴下し、混合物を−７８℃でさらに１０分間および０℃
でさらに２５分間撹拌した。次に、−７８℃で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カル
ボン酸メチル５．００ｇ（３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中溶液
を加え、混合物を−７８℃でさらに１５分間および０℃でさらに３０分間撹拌した。−７
８℃で、ヨウ化メチル２．１６ｍＬ（３４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をゆっく
り昇温させて−２５℃とし、終夜で室温とした。０．１Ｎ塩酸８０ｍＬを加えることで反
応停止し、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた懸濁液をメチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテル２０ｍＬで磨砕し、沈澱を吸引濾過し、母液を減圧下に濃縮して、標題化
合物を得た。収量：５．８８ｇ（純度９５％、定量的）。
【１４７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．７０−３．６４
（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１
．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
【１４７６】
実施例６４．１Ｂ
（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化４２１】
2018065856.tif 000422
【１４７７】
−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム７３．３ｍＬ（７３．３ｍｍｏｌ、１．
０Ｍトルエン中溶液）を４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
５．８０ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）中溶液に、内部温度が−７０
℃を超えないように滴下した。混合物を次に、−７８℃でさらに９０分間、次にさらに室
温で終夜撹拌した。メタノール４０ｍＬおよび１Ｎ塩酸３００ｍＬを加えることで反応停
止した。相を分離し、水相を酢酸エチル１５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。粗生成物は標題化合物に相当した。収量：２．１４ｇ（理論値の４５％）。
【１４７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．７８−３．７３（ｍ
、２Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．６２−１．５
４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．０
４（ｓ、３Ｈ）。
【１４７９】
実施例６４．１Ｃ
トリフルオロメタンスルホン酸（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
メチル
【化４２２】
2018065856.tif 000423
【１４８０】
−７８℃で、（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール１．０
０ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１８ｍＬ（８．４５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、ジクロロメタン５ｍＬ中の無水トリフルオロメタン
スルホン酸１．４２ｍＬ（８．４５ｍｍｏｌ）に内部温度が−５０℃を超えないように滴
下した。混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、自然に昇温させて室温とした。反応
混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍＬで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液
／１Ｎ塩酸の混合物（３：１）２５ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、２５℃および圧力≧１００ｍｂａｒで濃縮した。収量：２．０ｇ（理論値の９９％）
。
【１４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．２６（ｓ、２Ｈ）、
３．８０−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５
８（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
【１４８２】
実施例６４．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロ
パン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４２３】
2018065856.tif 000424
【１４８３】
ＴＨＦ  １０ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．９１ｇ（５．０８ｍｍ
ｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）メチル２．００ｇ（７．６３ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウム
アミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）６．６１ｍＬ（６．６１ｍｍｏｌ）を、一般法７Ｂに従っ
て反応させた。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）による精製によって、標題化合
物を得た。収量：２１２ｍｇ（理論値の８％）。
【１４８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．００−７．９６
（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｓ
、１Ｈ）、５．４８−５．４１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４
２（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、
１．４９−１．１０（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。
【１４８６】
実施例６４．１Ｅ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロ
パン酸（ラセミ体）
【化４２４】
2018065856.tif 000425
【１４８７】
ジクロロメタン４．３ｍＬおよびＴＦＡ  ５９８μＬ（７．７６ｍｍｏｌ）中の２−［
４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２
Ｈ）−イル］−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）２１０ｍｇ（４３１μｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応
させた。収量：２１０ｍｇ（純度８３％、理論値の９４％）。
【１４８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４２９（
Ｍ−Ｈ）−。
【１４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ
）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５８−５．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、
３．５５−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１
２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、１Ｈ）、
１．２７−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｓ、３
Ｈ）。
【１４９０】
実施例６４．１Ｆ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）プロパノイル｝アミノ）安息香酸エチル（ラセミ体）
【化４２５】
2018065856.tif 000426
【１４９１】
ジメチルホルムアミド４．８ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（４−メチルテトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（ラセミ体）２０６ｍｇ（４７８μｍｏｌ）
、４−アミノ安息香酸エチル７９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ６．８ｍｇ（
４８μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ７４μＬ（０．４８ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反
応させた。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配）によって標題化合物を得た。収量：
７０ｍｇ（純度９５％、理論値の２４％）。
【１４９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９（ｓ、１Ｈ
）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７５−
７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄ
、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．３９（ｍ、４
Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５７−
１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、１．
１６−１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）。
【１４９４】
実施例６５．１Ａ
４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（シス／トランス異性体混合物）
【化４２６】
2018065856.tif 000427
【１４９５】
濃硫酸１．８ｍＬを、４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸４．００ｇ（２５．３ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（３２ｍＬ）中溶液に加え、得られた反応溶液を還流下に終夜加熱
した。混合物を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調節して
７から８とした。次に、混合物を酢酸エチル７０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物は標題化合物に相
当した。収量：４．３０ｇ（理論値の９９％）。
【１４９６】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．６５分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ）＋。
【１４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．５８（ｓ、３Ｈ
）、３．３３−３．２９／３．１１−３．０４（２×ｍ、１Ｈ）、３．２２／３．１９（
２×ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．３５／２．３１−２．２３（２×ｍ、１Ｈ）、２．００
−１．９３／１．９２−１．８５（２×ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ、３Ｈ）、
１．５８−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．４１−１．３０／１．１９−１．０８（２×ｍ、
１Ｈ）。
【１４９８】
実施例６５．１Ｂ
（４−メトキシシクロヘキシル）メタノール（シス／トランス異性体混合物）
【化４２７】
2018065856.tif 000428
【１４９９】
水素化リチウムアルミニウム溶液（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１３．７ｍＬ（２７．５ｍｍ
ｏｌ）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル８２ｍＬで希釈し、４−メトキシシクロヘキサ
ンカルボン酸メチル（シス／トランス異性体混合物）４．３０ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）の
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応溶液を４０℃でさ
らに６時間撹拌し、水１０ｍＬおよび１０％強度水酸化カリウム水溶液１０ｍＬを加える
ことで反応停止した。有機相を傾斜法で分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒
を減圧下に除去した。収量：３．２４ｇ（理論値の９０％）。
【１５００】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝３．３６／３．４７分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ）＋
。
【１５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．４８／３．４６（２
×ｄ、２Ｈ）、３．４５−３．４２／３．１３−３．０６（２×ｍ、１Ｈ）、３．３５／
３．３０（２×ｓ、３Ｈ）、２．１３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ
）、１．５９−１．２９（ｍ、６Ｈ）、１．２４−１．１５／１．０３−０．９５（２×
ｍ、１Ｈ）。
【１５０２】
実施例６５．１Ｃ
トリフルオロメタンスルホン酸（４−メトキシシクロヘキシル）メチル（シス／トラン
ス異性体混合物）
【化４２８】
2018065856.tif 000429
【１５０３】
ジクロロメタン１５８ｍＬおよびルチジン５．２１ｍＬ（４４．７ｍｍｏｌ）および無
水トリフルオロメタンスルホン酸７．５７ｍＬ（４４．７ｍｍｏｌ）中の（４−メトキシ
シクロヘキシル）メタノール（シス／トランス異性体混合物）４．３０ｇ（２９．８ｍｍ
ｏｌ）を、一般法８Ａに従って反応させた。収量：６．００ｇ（理論値の７３％）。粗生
成物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【１５０４】
実施例６５．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（４−メトキシシクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ラセミ体のシス／トランス異性体混合物）
【化４２９】
2018065856.tif 000430
【１５０５】
ＴＨＦ  １１４ｍＬ中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５．４０ｇ（１４．４ｍ
ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（４−メトキシシクロヘキシル）メチル（シス
／トランス異性体混合物）５．９７ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリ
ル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１５．８ｍＬ（１５．８ｍｍｏｌ）を、一般
法７Ｂに従って反応させた。収量：粗生成物１０．８ｇ（純度５１％）。
【１５０６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２０／１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ
＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５０７】
実施例６５．１Ｅ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）
【化４３０】
2018065856.tif 000431
【１５０８】
実施例６５．１Ｄからの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘ
キサン勾配、３４０ｇシリカカートリッジ、流量１００ｍＬ／分）によって精製して、標
題化合物を得た。収量：２．１ｇ（理論値の２９％）。
【１５０９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、
５．３１−５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．
１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．７０（
ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．１３（ｍ、６Ｈ）、１．
４０（ｓ、９Ｈ）。
【１５１１】
実施例６５．２Ｅ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４３１】
2018065856.tif 000432
【１５１２】
実施例６５．１Ｄからの粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロ
ヘキサン勾配、３４０ｇシリカカートリッジ、流量１００ｍＬ／分）によって精製して、
標題化合物を得た。収量：１．７ｇ（純度８７％、理論値の２１％）。
【１５１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、
５．２８−５．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．
０７−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８３（
ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．０７−０．
８９（ｍ、５Ｈ）。
【１５１５】
実施例６５．１Ｆ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン酸（ラセミ
体）
【化４３２】
2018065856.tif 000433
【１５１６】
ジクロロメタン６ｍＬおよびＴＦＡ  ６．２３ｍＬ（８３．８ｍｍｏｌ）中の２−［４
−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ
）−イル］−３−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
ラセミ体）２．１０ｇ（４．１９ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反応させた。収量：
２．１０ｇ（定量的）。
【１５１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４３（
Ｍ−Ｈ）−。
【１５１８】
実施例６５．２Ｆ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン酸（ラ
セミ体）
【化４３３】
2018065856.tif 000434
【１５１９】
ジクロロメタン６ｍＬおよびＴＦＡ  ５．０４ｍＬ（６７．９ｍｍｏｌ）中の２−［４
−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ
）−イル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ラセミ体）１．７０ｇ（純度８７％、３．３９ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従って反
応させた。収量：１．７０ｇ（定量的）。
【１５２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４４３（
Ｍ−Ｈ）−。
【１５２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ
）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、
３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１
Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．０６−
０．８６（ｍ、５Ｈ）。
【１５２２】
実施例６５．１Ｇ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）プロパノイ
ル｝アミノ）安息香酸エチル（ラセミ体）
【化４３４】
2018065856.tif 000435
【１５２３】
ジメチルホルムアミド４７ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−
５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（シス−４−メトキシシ
クロヘキシル）プロパン酸（ラセミ体）２．１０ｇ（純度７４％、４．７２ｍｍｏｌ）、
４−アミノ安息香酸エチル７８０ｍｇ（４．７２ｍｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ６７１ｍｇ（
４．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ  ７３５μＬ（４．７２ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従
って反応させた。変換完了後、反応溶液を１０％強度塩化リチウム溶液２６３ｍＬおよび
酢酸エチル２１０ｍＬで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル２１０ｍＬで２回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配、１００ｇシリ
カカートリッジ、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を得た。収量：２．
１ｇ（理論値の７５％）。
【１５２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７６−
７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８７−５．
８１（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ
）、２．２５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１
．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．１２（ｍ、７Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）。
【１５２６】
実施例６５．２Ｇ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）プロパ
ノイル｝アミノ）安息香酸エチル（ラセミ体）
【化４３５】
2018065856.tif 000436
【１５２７】
ジメチルホルムアミド３８ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−
５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トランス−４−メトキ
シシクロヘキシル）プロパン酸（ラセミ体）１．７０ｇ（純度８２％、３．８２ｍｍｏｌ
）、４−アミノ安息香酸エチル６３１ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）、Ｏｘｉｍａ  ５４３ｍ
ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ  ５９５μＬ（３．８２ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂ
に従って反応させた。変換完了後、反応溶液を１０％強度塩化リチウム溶液２１３ｍＬお
よび酢酸エチル１７０ｍＬで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル１７０ｍＬで２回
抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配、１００ｇ
シリカカートリッジ、流量５０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を得た。収量：
１．１ｇ（純度７８％、理論値の４９％）。
【１５２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、４Ｈ）、
７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．８７−５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．
２９（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．０８−２．９８
（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１
．８３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）、１．１２−０．８９（ｍ、５Ｈ
）。
【１５３０】
実施例６６．１Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロブチルプロパノイル｝アミノ）−２−メチル
−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（ラセミ体）
【化４３６】
2018065856.tif 000437
【１５３１】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）１１４ｍｇ（純度９４％、０．３５ｍｍｏｌ
）および６−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一
般法５Ａに従って反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水
／アセトニトリル勾配）によって精製した。収量：１０１ｍｇ（理論値の４５％）。
【１５３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３３】
実施例６７．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタン酸エチル（ラセミ体）
【化４３７】
2018065856.tif 000438
【１５３４】
４−クロロ−２−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル
）ベンゾニトリル３．５０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を、１．５当量の水素化ナトリウム）
および３−メチル−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ブタン酸エチ
ル（ラセミ体）５．６０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ、１．５当量の存在下に室温で一般法４Ｅ
に従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シク
ロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：３．７０ｇ（理論値の６６％
）。
【１５３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．５１
（ｓ、１Ｈ）、５．００−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３
．６５（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、１．１
１（ｄ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、３Ｈ）。
【１５３７】
実施例６７．１Ｂ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタン酸（ラセミ体）
【化４３８】
2018065856.tif 000439
【１５３８】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタン酸エチル（ラセミ体）３．７０ｇ（９．５２ｍ
ｍｏｌ）を、一般法６Ｂに従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：２．８０ｇ（理
論値の８２％）。
【１５３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．
４１（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ
）、２．６２−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ）。
【１５４１】
実施例６７．１Ｃ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）
【化４３９】
2018065856.tif 000440
【１５４２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタン酸（ラセミ体）１２０ｍｇ（３３３μｍｏｌ）
および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル７０．７ｍｇ（３６６μｍｏｌ、１．１当量
）を、一般法５Ａに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：１３４ｍｇ
（理論値の７５％）。
【１５４３】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７６（
ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、
５．５２（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．
５４（ｓ、９Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、３Ｈ）。
【１５４５】
実施例６７．２Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタノイル｝アミノ）−２−メチル安息香酸
メチル（ラセミ体）
【化４４０】
2018065856.tif 000441
【１５４６】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタン酸（ラセミ体）１２０ｍｇ（３３３μｍｏｌ）
および４−アミノ−２−メチル安息香酸メチル６０．４ｍｇ（３６６μｍｏｌ、１．１当
量）を、一般法５Ａに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル５０、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：１５５ｍ
ｇ（理論値の８８％）。
【１５４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、
７．６６−７．５９（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、１Ｈ）、３．
８０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ
）、０．８２（ｄ、３Ｈ）。
【１５４９】
実施例６７．３Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタノイル｝アミノ）−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化４４１】
2018065856.tif 000442
【１５５０】
ジメチルホルムアミド５．４ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタン酸（ラセ
ミ体）１００ｍｇ（２７７μｍｏｌ）、６−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸エチル５７ｍｇ（２７７μｍｏｌ、１．０当量）、Ｏｘｉｍａ  ３９．４ｍｇ（
２７７μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ４２．９μＬ（２７７μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従っ
て反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０、シクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：１３９ｍｇ（理論値の９１％）。
【１５５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５２】
実施例６８．１Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−２−メチル−３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラ
セミ体）
【化４４２】
2018065856.tif 000443
【１５５３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）３００ｍｇ（７９６μｍｏｌ
）および６−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール
−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２３１ｍｇ（８７６μｍｏｌ、１．１当量）を、一般
法５Ａに従って反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０
、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）によって精製した。収量：２２９ｍｇ（理論値の
４６％）。
【１５５４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６２２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９（ｓ、１Ｈ
）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ
、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５
．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．
３８（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．４８−２．３６
（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｓ、９Ｈ）。
【１５５６】
実施例６８．２Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化４４３】
2018065856.tif 000444
【１５５７】
ジメチルホルムアミド５．５ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）
−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラ
セミ体）１００ｍｇ（２６５μｍｏｌ）、６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチル５４．２ｍｇ（２６５μｍｏｌ、１．０当量）、Ｏｘｉｍａ  ３７．７ｍｇ（２
６５μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ４１．４μＬ（２６５μｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って
反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  １２５ｍｍ×
３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：水／０．１％ギ酸およびアセトニトリル／０．１％ギ酸、
勾配１０％アセトニトリルから９０％アセトニトリル）によって精製した。収量：８５ｍ
ｇ（理論値の５４％）。
【１５５８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．８（ｄ、１Ｈ
）、１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７
６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（
ｄｄ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ
ｄ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．２６（ｍ、
２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ
）。
【１５６０】
実施例６８．３Ａ
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）−５−メトキシ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（ラセミ体）
【化４４４】
2018065856.tif 000445
【１５６１】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）１５０ｍｇ（３９８μｍｏｌ
）および６−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル１０３ｍ
ｇ（４３８μｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。粗生成物を分取
ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  １２５ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相
：水およびアセトニトリル、勾配１０％アセトニトリルから９０％アセトニトリル）によ
って精製した。収量：８７ｍｇ（理論値の３６％）。
【１５６２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．７（ｄ、１Ｈ
）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．７６−
７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０４−７．
０３（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２
Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ、２Ｈ）
、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ、
１Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）。
【１５６４】
実施例６９．１Ａ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４４５】
2018065856.tif 000446
【１５６５】
［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４１６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を、ビス（トリメ
チルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．９５ｍＬ（０．９５ｍｍｏｌ、
１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸イソブチル３２６ｍｇ（１．５８ｍｍ
ｏｌ、２．０当量）の存在下に、一般法７Ｂに従って反応させた。収量：１３９ｍｇ（純
度８５％、理論値の３４％）。
【１５６６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５６７】
実施例６９．１Ｂ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタン酸（ラセミ体）
【化４４６】
2018065856.tif 000447
【１５６８】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）１３９ｍｇ（
純度８５％、０．２７ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。
収量：８７ｍｇ（理論値の８４％）。
【１５６９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５７０】
実施例６９．１Ｃ
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）
【化４４７】
2018065856.tif 000448
【１５７１】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタン酸（ラセミ体）８７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）
および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル４９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）
を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の３５％）。
【１５７２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５７３】
実施例７０．１Ａ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ
体）
【化４４８】
2018065856.tif 000449
【１５７４】
［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を、ビス（トリメ
チルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．９５ｍＬ（０．９５ｍｍｏｌ、
１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオロメトキシ）エチル
２０７ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の存在下に、一般法７Ｂに従って反応させ
た。収量：２４４ｍｇ（純度９２％、理論値の５８％）。
【１５７５】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（
Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【１５７６】
実施例７０．１Ｂ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸（ラセミ体）
【化４４９】
2018065856.tif 000450
【１５７７】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ
体）２４４ｍｇ（純度９２％、０．４６ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによっ
て加水分解した。収量：２３７ｍｇ（純度８４％、定量的）。
【１５７８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５７９】
実施例７０．１Ｃ
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタノイル｝アミノ）安息
香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４５０】
2018065856.tif 000451
【１５８０】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸（ラセミ体）２３７ｍｇ（
純度８４％、０．４６ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル９７ｍｇ（
０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１４２ｍｇ
（純度８１％、理論値の４１％）。
【１５８１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６０８（
Ｍ−Ｈ）−。
【１５８２】
実施例７１．１Ａ
｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４５１】
2018065856.tif 000452
【１５８３】
４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシピリジン−
２（１Ｈ）−オン５．４３ｇ（純度８０％、１４．４ｍｍｏｌ）および１．２当量のブロ
モ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１．５当量の炭酸カリウムの存在下に、１００℃で一般法４
Ｂに従って反応させた。収量：３．６４ｇ（理論値の６１％）。
【１５８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５７（ｄｄ、１
Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１３
（ｔ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、
１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【１５８６】
実施例７１．１Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化４５２】
2018065856.tif 000453
【１５８７】
｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４１６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ
）を、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．２０ｍＬ（
１．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸イソブチル３０９
ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に、一般法７Ｂに従って反応させた。収
量：３７０ｍｇ（理論値の７５％）。
【１５８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５７（ｄｄ、１
Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１０
（ｔ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）
、２．１９−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．
３３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．９（ｄｄ、６Ｈ）。
【１５９０】
実施例７１．１Ｃ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチルペンタン酸（ラセミ体）
【化４５３】
2018065856.tif 000454
【１５９１】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）３７０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解
した。収量：３１９ｍｇ（純度９１％、理論値の９３％）。
【１５９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５９３】
実施例７１．１Ｄ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチルペンタノイル）アミノ］安
息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４５４】
2018065856.tif 000455
【１５９４】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチルペンタン酸（ラセミ体）３１９ｍｇ
（純度９１％、０．７０ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１４８ｍ
ｇ（０．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：２６３
ｍｇ（純度８８％、理論値の５６％）。
【１５９５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１５９６】
実施例７２．１Ａ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）
【化４５５】
2018065856.tif 000456
【１５９７】
｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３１２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ
）を、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）０．９０ｍＬ（
０．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシエチ
ル３１２ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に、一般法７Ｂに従って反応さ
せた。収量：２０１ｍｇ（純度９１％、理論値の５１％）。
【１５９８】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８（
Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【１５９９】
実施例７２．１Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化４５６】
2018065856.tif 000457
【１６００】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）２０１ｍｇ（純度９１％、０．３９ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによ
って加水分解した。収量：２１２ｍｇ（純度８２％、定量的）。
【１６０１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６０２】
実施例７２．１Ｃ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］安
息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４５７】
2018065856.tif 000458
【１６０３】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）９０ｍｇ（
純度７７％、０．１７ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル３５ｍｇ（
０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：６６ｍｇ（
理論値の６７％）。
【１６０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５９１（
Ｍ−Ｈ）−。
【１６０５】
実施例７２．２Ａ
６−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタノイル）アミノ］−
２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４５８】
2018065856.tif 000459
【１６０６】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）１１３ｍｇ
（純度８２％、０．２６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７９ｍｇ（０．２９
ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収量：１３２ｍｇ（理論値
の７３％）。
【１６０７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６０８】
実施例７３．１Ａ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４５９】
2018065856.tif 000460
【１６０９】
｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４１６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ
）を、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．２０ｍＬ（
１．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸２−（トリフルオ
ロメトキシ）エチル３９３ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下に、一般法７
Ｂに従って反応させた。収量：３２７ｍｇ（理論値の６２％）。
【１６１０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．５７（ｄｄ、１
Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．０９
（ｔ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１−４．１３（
ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、
９Ｈ）。
【１６１２】
実施例７３．１Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸（ラセ
ミ体）
【化４６０】
2018065856.tif 000461
【１６１３】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ラセミ体）３２７ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡ
によって加水分解した。収量：２９０ｍｇ（純度９３％、理論値の９２％）。
【１６１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６１５】
実施例７３．１Ｃ
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタノ
イル］アミノ｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４６１】
2018065856.tif 000462
【１６１６】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ブタン酸（ラセ
ミ体）２９０ｍｇ（純度９３％、０．５７ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル１２２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させ
た。収量：１９５ｍｇ（理論値の５０％）。
【１６１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６１８】
実施例７４．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチ
ル
【化４６２】
2018065856.tif 000463
【１６１９】
（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール５６８ｍｇ（純度６９％
、３．４８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸０．７１ｍＬ（４．１８
ｍｍｏｌ、１．２当量）を、トリエチルアミン０．５８ｍＬ（４．１８ｍｍｏｌ、１．２
当量）の存在下に、一般法８Ａに従って反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次
の段階で反応させた。
【１６２０】
実施例７４．１Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー
１および２の混合物）
【化４６３】
2018065856.tif 000464
【１６２１】
｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３３３ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ
）を、０ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）．９６ｍＬ（
０．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２Ｒ）−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル４２６ｍｇ（純度７０％、１．２０ｍｍｏｌ、１
．５当量）の存在下に、一般法７Ｂに従って反応させた。収量：８５ｍｇ（純度９４％、
理論値の１９％）。
【１６２２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６２３】
実施例７４．１Ｃ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル］プロパン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合
物）
【化４６４】
2018065856.tif 000465
【１６２４】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー
１および２の混合物）８５ｍｇ（純度９４％、０．１６ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従っ
てＴＦＡによって加水分解した。収量：８３ｍｇ（純度８５％、理論値の９９％）。
【１６２５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６２６】
実施例７４．１Ｄ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマ
ー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化４６５】
2018065856.tif 000466
【１６２７】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル］プロパン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合
物）８２ｍｇ（純度８５％、０．１５ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル３２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、一般法５Ａに従って反応させた。収
量：６７ｍｇ（理論値の７０％）。
【１６２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６２９】
実施例７５．１Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化４６６】
2018065856.tif 000467
【１６３０】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量
）および２−フルオロ−４−アミノフェニルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５２ｍｇ（０
．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、一般法５Ｃに従って反応させた。粗生成物を順相クロ
マトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０％から５０％混合物）によっ
て精製した。収量：２５０ｍｇ（純度９３％、理論値の９９％）。
【１６３１】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５３８（
Ｍ−Ｈ）−。
【１６３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９５（ｓ、１
Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．７５−７．６６（
ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、
５．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１
．５３（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【１６３３】
実施例７５．２Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）
【化４６７】
2018065856.tif 000468
【１６３４】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量
）および４−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル９１ｍｇ（０．４３ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）を、一般法５Ｃに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィ
ー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３５％から５０％混合物）によって精製した。
収量：１２６ｍｇ（理論値の８１％）。
【１６３５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５６（ｓ、１
Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７６−
７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ
、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、９
Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【１６３７】
実施例７５．３Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４６８】
2018065856.tif 000469
【１６３８】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）１５０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）および４−
アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１５４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ、
１．４当量）を、一般法５Ｂに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー（
移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０％から４０％混合物）によって精製した。収量
：１８０ｍｇ（理論値の７１％）。
【１６３９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７５（ｓ、１
Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７１
（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）
、５．８４−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、
２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【１６４１】
実施例７５．４Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２，３−ジフルオロ安息香酸メチ
ル（ラセミ体）
【化４６９】
2018065856.tif 000470
【１６４２】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量
）および４−アミノ−２，３−ジフルオロ安息香酸メチル８５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、
１．５当量）を、一般法５Ｃに従って反応させた。粗生成物を順相クロマトグラフィー（
移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３５％から５０％混合物）によって精製した。収量
：１１３ｍｇ（理論値の７６％）。
【１６４３】
ＬＣ／ＭＳ［１］：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【１６４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｓ、１
Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７６−
７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ
、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１２（ｍ、２
Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【１６４５】
実施例７５．５Ａ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）−２，６−ジフルオロ安息香酸メチ
ル（ラセミ体）
【化４７０】
2018065856.tif 000471
【１６４６】
６０から７０℃で、Ｔ３Ｐ（５０％酢酸エチル中溶液）１１０μＬ（０．４６ｍｍｏｌ
、４当量）を、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）４６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）
および４−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸メチル５１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、２
当量）のピリジン（１ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を加熱して９０℃とし、９０
℃で３０分間撹拌し、冷却して室温とし、水および酢酸エチルを加えた。相分離後、水相
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し
（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（
移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０％から５０％混合物）によって精製した。収量
：５４ｍｇ（７理論値の９％）。
【１６４７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０６（ｓ、１
Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５０−
７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．８５（ｓ
、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３
Ｈ）。
【１６４９】
実施例７６．１Ａ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４７１】
2018065856.tif 000472
【１６５０】
アルゴン下および−７８℃で、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド１４．０ｍＬ
（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１４．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、［４−（５−クロロ
−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中
溶液に滴下し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。無希釈のトリフルオロメタンスル
ホン酸エチル２．６ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。冷却浴を除去し、
反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加えた。相分離後、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽
出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル３４０ｇ、移動相：シクロヘキサン／
酢酸エチル混合物８：１、４：１）によって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下
に濃縮した。残留物を熱メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶かし、溶液をカバーせずに
静置し、１０分後、混合物はほぼ完全に結晶化していた。その結晶を濾過し、メチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテルで２回洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を上記と
同様の方法で再結晶した。その二つの結晶バッチを合わせ、真空乾燥した。収量：４．２
ｇ（理論値の７８％）。
【１６５１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．９９（ｄ、１Ｈ
）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、
５．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１
．４０（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
【１６５３】
実施例７６．１Ｂ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸エチル（ラセミ体）
【化４７２】
2018065856.tif 000473
【１６５４】
アルゴン下および室温で、２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタン酸（ラセミ体）１．０ｇ（２．９
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、４−アミノ安息香酸エチル４
７６ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＯｘｉｍａ  ４１ｍｇ（０．２９ｍｍｏ
ｌ、０．１当量）を加え、次にＮ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）４５
２μＬ（２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。反応混合物を４０から４５℃で３時
間撹拌し、冷却して室温とし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水を加え、混合物
を１０分間高撹拌したところ、沈澱が形成された。その沈澱を濾過し水およびメチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル、で２回洗浄し、真空乾燥した（沈澱１）。合わせた濾液の相分離
後、水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで１回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で１回洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した
。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで磨砕し、濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチル
エーテルで２回洗浄し、真空乾燥した。この沈澱を塩酸水溶液（１Ｎ）中で１０分間撹拌
し、濾過し、水で２回およびアセトニトリルで１回洗浄し、真空乾燥した（沈澱２）。収
量：沈澱１：１．１２ｇ（理論値の７９％）、沈澱２：１２７ｍｇ（１Ｈ  ＮＭＲによれ
ば、まだ１，３−ジイソプロピル尿素を含んでいる）。
【１６５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４９２（
Ｍ−Ｈ）−。
【１６５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８２（ｓ、１
Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８１−７．７０（ｍ、４Ｈ）
、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２９（
ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、
３Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。
【１６５７】
実施例７７．１Ａ
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール
【化４７３】
2018065856.tif 000474
【１６５８】
室温で、テトラヒドロチオピラン−４−イルメタノール５００ｍｇ（３．７８ｍｍｏｌ
）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を、冷却しながら、過ヨウ素酸ナトリウム１．８６ｇ
（８．７０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１８ｍＬ）に加えた。混合物を６０℃でさらに１時間
撹拌し、メタノールを減圧下に留去し、得られた沈澱を吸引濾過した。残った水相をジエ
チルエーテル１０ｍＬで２回、ジクロロメタン１０ｍＬで２回、ジクロロメタン／メタノ
ール（１：１、体積比）１０ｍＬで２回抽出し、水５ｍＬを加えた後、酢酸エチル１０ｍ
Ｌで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。水相を２−メチルテトラヒドロフラン２０ｍＬでさらに４回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。合わせた収量：
４０６ｍｇ（理論値の６５％）。
【１６５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．６０−３．５６（ｍ
、２Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２
４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ
、１Ｈ）、１．５０（ｔ、１Ｈ）。
【１６６０】
実施例７７．１Ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
−４−イル）メチル
【化４７４】
2018065856.tif 000475
【１６６１】
−７８℃で、（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタ
ノール３８０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３５５μＬ（２．５５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、ジクロロメタン３ｍＬ中の無水トリフル
オロメタンスルホン酸４２８μＬ（２．５５ｍｍｏｌ）に、内部温度が−５０℃を超えな
いように滴下した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、自然に昇温させて室温と
した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、２５℃および圧力≧１００ｍｂａｒで濃縮し。収量
：５０３ｍｇ（理論値の７３％）。
【１６６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．４０（ｄ、２Ｈ）、
３．１７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１
７（ｍ、２Ｈ）、２．１６−１．９５（ｍ、３Ｈ）。
【１６６３】
実施例７７．１Ｃ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４
−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４７５】
2018065856.tif 000476
【１６６４】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−
２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４２１ｍｇ（１．１３ｍ
ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン−４−イル）メチル５００ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシ
リル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．４６ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）を、一
般法７Ｂに従って反応させた。水系後処理により、標題化合物を得た。収量：８６２ｍｇ
（純度９１％、定量的）。
【１６６５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６６６】
実施例７７．１Ｄ
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４
−イル）プロパン酸（ラセミ体）
【化４７６】
2018065856.tif 000477
【１６６７】
ジクロロメタン１６．６ｍＬおよびＴＦＡ  ４．７７ｍＬ（６１．９ｍｍｏｌ）中の２
−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イ
ル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）８６０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を、一般
法６Ａに従って反応させた。収量：１．１８ｇ（純度７２％、定量的）。
【１６６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６３（
Ｍ−Ｈ）−。
【１６６９】
実施例７７．１Ｅ
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）プロパノイル｝アミノ）安息香酸エチル（ラセミ体）
【化４７７】
2018065856.tif 000478
【１６７０】
ジメチルホルムアミド１１．５ｍＬ中の２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル
）−５−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（１，１−ジオキシ
ドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパン酸（ラセミ体、純度７２％）７
６８ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸エチル７８６ｍｇ（４．７６ｍｍｏ
ｌ）、Ｏｘｉｍａ  ６７．６ｍｇ（４７６μｍｏｌ）およびＤＩＣ  ７４１μＬ（４．７
６ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って反応させた。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾
配）によって、標題化合物を得た。収量：３３１ｍｇ（理論値の４５％）。
【１６７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．８（ｓ、１Ｈ
）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、４Ｈ）、
７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２９（ｑ
、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１４−２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．２
８（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、
１．５６−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、３Ｈ）。
【１６７３】
実施例７８．１Ａ
２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ラセミ体）
【化４７８】
2018065856.tif 000479
【１６７４】
０℃で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール（ラセミ体）２５．０ｇ（
２１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム９．４７ｇ（２３
７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中懸濁液にゆっくり滴下し、添加終
了後、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。臭化ベンジル２５．７ｍＬ（２１５ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに３０分間および室温でさらに１時間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液２００ｍＬを加えることで反応停止し、相を分離した。水相をメ
チルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネ
シウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配、３４０ｇシリカカートリッジ、流量１００ｍＬ／
分）によって精製して、標題化合物を得た。収量：４１．９ｇ（理論値の９４％）。
【１６７５】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１６７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．３７−７．２５
（ｍ、５Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３
．２８（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ、４Ｈ
）、１．２５−１．１３（ｍ、１Ｈ）。
【１６７７】
実施例７８．１Ｂ
（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化４７９】
2018065856.tif 000480
【１６７８】
実施例７８．１Ａからのラセミ体４１．９ｇのエナンチオマー分離によって、標題化合
物１６．７ｇを得た。実施例７８．１Ｂ（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝
５．２８分；９９％ｅｅ、純度９３％。
【１６７９】
旋光度：［α］５８９２０．０＝＋１４．９°（ｃ０．４３ｇ／１００ｃｍ３、ＣＨＣ
ｌ３）。
【１６８０】
分離方法：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：９５％イソヘ
キサン、５％２−プロパノール；温度：２５℃；流量：２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０
ｎｍ。
【１６８１】
分析：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：９５％イソヘキ
サン、５％２−プロパノール；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１６８２】
実施例７８．２Ｂ
（Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化４８０】
2018065856.tif 000481
【１６８３】
実施例７８．１Ａからのラセミ体４１．９ｇのエナンチオマー分離によって、標題化合
物１７．０ｇを得た。実施例７８．２Ｂ（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝
７．３６分；９６％ｅｅ、純度９６％。
【１６８４】
旋光度：［α］５８９２０．０＝−１３．９°（ｃ０．６１ｇ／１００ｃｍ３、ＣＨＣ
ｌ３）。
【１６８５】
分離方法：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：９５％イソヘ
キサン、５％２−プロパノール；温度：２５℃；流量：２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０
ｎｍ。
【１６８６】
分析：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：９５％イソヘキ
サン、５％２−プロパノール；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１６８７】
実施例７８．１Ｃ
（２Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール
【化４８１】
2018065856.tif 000482
【１６８８】
パラジウム／炭素（１０％）２．０ｇを、（Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（純度９３％）１６．７ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（１５０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を標準的な条件下に終夜水素化した。反応混合物
をセライトで濾過し、追加のパラジウム／炭素（１０％）１．５ｇを加えた。混合物をさ
らに７２時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノー
ルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー精製し（シリカ、酢
酸エチル／シクロヘキサン勾配）、＜３５℃および＞８０ｍｂａｒで生成物分画から溶媒
を除去した。収量：５．４７ｇ（理論値の６３％）。
【１６８９】
旋光度：［α］５８９２０．０＝−９．４°（ｃ０．４ｇ／１００ｃｍ３、ＣＨＣｌ３
）。
【１６９０】
ＧＣ／ＭＳ［方法９］：Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ）＋。
【１６９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５１（ｔ、１Ｈ
）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．１８（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１
．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、３Ｈ
）、１．１９−１．０５（ｍ、１Ｈ）。
【１６９２】
実施例７８．２Ｃ
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール
【化４８２】
2018065856.tif 000483
【１６９３】
パラジウム／炭素（１０％）３．５１ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−［（ベ
ンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９６％ｅｅ、純度９６％）１７．
０ｇ（８２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温およ
び標準圧で終夜水素化した。追加のパラジウム／炭素（１０％）１．７５ｇ（１．６５ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに７２時間水素化した。次に、反応混合物をセライ
トで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー精製し（シリカ、ジクロロメ
タン／メタノール勾配）、＜２５℃および＞５０ｍｂａｒで生成物分画から溶媒を除去し
た。収量：８．２３ｇ（理論値の８６％）。
【１６９４】
旋光度：［α］５８９２０．０＝＋９．１°（ｃ０．３６ｇ／１００ｃｍ３、ＣＨＣｌ
３）（Ａ．  Ａｐｏｎｉｃｋ，  Ｂ．  Ｂｉａｎｎｉｃ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０
１１，  １３，  １３３０−１３３３参照）。
【１６９５】
ＧＣ／ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ）＋。
【１６９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．５１（ｔ、１Ｈ
）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．１８（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１
．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３６（ｍ、３Ｈ
）、１．１９−１．０５（ｍ、１Ｈ）。
【１６９７】
実施例７９．１Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチ
ル
【化４８３】
2018065856.tif 000484
【１６９８】
（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメタノール３３０ｍｇ（２．８４ｍ
ｍｏｌ）を、一般法８Ａに従ってトリエチルアミン０．４８ｍＬ（３．４１ｍｍｏｌ、１
．２当量）の存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸０．５７ｍＬ（３．４１ｍｍ
ｏｌ、１．２当量）と反応させた。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で反応させ
た。
【１６９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３２（ｄｄ、１
Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．００−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５２
（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１
．５６−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．１４（ｍ、１Ｈ）。
【１７００】
実施例７９．１Ｂ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー
１および２の混合物）
【化４８４】
2018065856.tif 000485
【１７０１】
｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２３７ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ
）を、一般法７Ｂに従ってビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶
液）０．７２ｍＬ（０．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）の存在下に、トリフルオロメタンス
ルホン酸（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル２７４ｍｇ（１．１１
ｍｍｏｌ、２．０当量）と反応させた。収量：１３０ｍｇ（理論値の４５％）。
【１７０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７０３】
実施例７９．１Ｃ
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル］プロパン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合
物）
【化４８５】
2018065856.tif 000486
【１７０４】
２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メトキシ−２
−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー
１および２の混合物）３１１ｍｇ（純度９０％、０．５５ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従
ってＴＦＡによって加水分解した。収量：３１２ｍｇ（純度８７％、定量的）。
【１７０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝２．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝２．９２分；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７０６】
実施例７９．１Ｄ
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−メト
キシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル］プロパノイル）アミノ］安息香酸エチル（エナンチオマー的に純粋
なジアステレオマー１および２の混合物）
【化４８６】
2018065856.tif 000487
【１７０７】
二つの分画、２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−
メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１お
よび２の混合物）３１２ｍｇ（純度８７％、０．５９ｍｍｏｌ）および８６ｍｇ（０．１
９ｍｍｏｌ）を、一般法５Ｂに従って４−アミノ安息香酸エチル合計２０２ｍｇ（１．２
３ｍｍｏｌ、１．６当量）と反応させた。収量：３１５ｍｇ（理論値の８３％）。
【１７０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７０９】
実施例８０．１Ａ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物
）
【化４８７】
2018065856.tif 000488
【１７１０】
［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５７０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を、ビス（トリメ
チルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．７５ｍＬ（１．７５ｍｍｏｌ、
１．２当量）の存在下に、一般法７Ｂに従ってトリフルオロメタンスルホン酸（２Ｓ）−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル７０７ｍｇ（純度８７％、２．４８ｍｍｏ
ｌ、１．７当量）と反応させた。収量：３９６ｍｇ（理論値の５７％）。
【１７１１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１（
Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【１７１２】
実施例８０．１Ｂ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパ
ン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）
【化４８８】
2018065856.tif 000489
【１７１３】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物
）３９６ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した
。収量：３９６ｍｇ（定量的）。
【１７１４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７１５】
実施例８０．１Ｃ
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナンチオマー的に純粋なジアス
テレオマー１および２の混合物）
【化４８９】
2018065856.tif 000490
【１７１６】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］プロパ
ン酸（エナンチオマー的に純粋なジアステレオマー１および２の混合物）３９６ｍｇ（０
．９０ｍｍｏｌ）を、一般法５Ａに従って４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１９２ｍ
ｇ（０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）と反応させた。収量：３６４ｍｇ（理論値の６８％
）。
【１７１７】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：ジアステレオマー１：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ
）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ジアステレオマー２：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳ
Ｉｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７１８】
実施例８１．１Ａ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）
【化４９０】
2018065856.tif 000491
【１７１９】
［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）を、ビス（トリメ
チルシリル）リチウムアミド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）１．５８ｍＬ（１．５８ｍｍｏｌ、
１．２当量）の存在下に、一般法７Ｂに従ってトリフルオロメタンスルホン酸２−メトキ
シエチル５５６ｍｇ（純度７４％、１．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させた。収量
：４５５ｍｇ（純度８０％、理論値の６３％）。
【１７２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１（
Ｍ＋Ｈ−ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【１７２１】
実施例８１．１Ｂ
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）
【化４９１】
2018065856.tif 000492
【１７２２】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）４５５ｍｇ（
純度８０％、０．８３ｍｍｏｌ）を、一般法６Ａに従ってＴＦＡによって加水分解した。
収量：４１７ｍｇ（純度７６％、定量的）。
【１７２３】
ＬＣ／ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７２４】
実施例８１．１Ｃ
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）
【化４９２】
2018065856.tif 000493
【１７２５】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−４−メトキシブタン酸（ラセミ体）４１７ｍｇ（純度７６％、０．
８３ｍｍｏｌ）を、一般法５Ａに従って４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル１７７ｍｇ
（０．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）と反応させた。収量：４３８ｍｇ（理論値の９２％）
。
【１７２６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７２７】
実施例
一般法１：ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いるアミドカップリング
アルゴン下および室温で、適切なアミン（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＥＡ）（２．２当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）の少量のＤＭＦ中溶
液を、適切なカルボン酸（１．０当量）のジメチルホルムアミド（約１２ｍＬ／ｍｍｏｌ
）中溶液に加えた。反応混合物を室温で撹拌した。水／酢酸エチルの添加および相分離後
、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濾
過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／ア
セトニトリル勾配または水／メタノール勾配）によって精製した。
【１７２８】
一般法２：ＴＦＡを用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ保護アミンの加水分
解
室温で、ＴＦＡ（２０当量）を、適切なｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体またはＢｏｃ
保護アミン（１．０当量）のジクロロメタン（約２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に加え、混
合物を室温で１から８時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、
ジクロロメタンおよび／またはトルエンと繰り返し共留去した。粗生成物を分取ＲＰ−Ｈ
ＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水勾配または水／メタノール勾配）によって精製した
。
【１７２９】
一般法３：水酸化リチウムによるメチルまたはエチルエステルの加水分解
室温で、水酸化リチウム（２から４当量）を、適切なエステル（１．０当量）のテトラ
ヒドロフラン／水混合液（３：１、約１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に加え、混合物を室温
で撹拌した。反応混合物を、塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ１に調節した。水／酢酸エ
チルを加えた後、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナト
リウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタ
ノール混合物）または分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾
配または水／メタノール勾配）のいずれかによって精製した。
【１７３０】
一般法４：炭酸セシウムによるメチルまたはエチルエステルの加水分解
炭酸セシウム（２当量）を、適切なメチルまたはエチルエステル（１当量）のメタノール
／水混合液（４／１、０．０５から０．２Ｍ）中溶液に加え、得られた懸濁液を室温から
６０℃で３から８時間撹拌した。必要に応じて反応混合物を冷却して室温とし、塩酸水溶
液（１Ｎ）を用いてｐＨ３に調節した。メタノールを３０℃で減圧下に除去した。水相を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウ
ム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【１７３１】
一般法５：ＯＸＩＭＡ／ＤＩＣを用いるアミドカップリング
適切なカルボン酸（１当量）、アニリン（１当量）およびヒドロキシイミノシアノ酢酸
エチル（Ｏｘｉｍａ）（０．１から１当量）のジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中溶液
を脱気したものに、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１当量）を滴
下し、得られた反応溶液を室温から−４０℃で８から２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に
除去した。残留物を、水と混合して所望の生成物を濾過するか、順相クロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）もしくは分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル
勾配または水／メタノール勾配）によって精製した。
【１７３２】
一般法６：Ｔ３Ｐ／ＤＩＥＡを用いるアミドカップリング
アルゴン下および０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）および無水
プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０％ジメチルホルムアミド中溶液、３当量）を、カルボ
ン酸および適切なアミン（１．１から１．５当量）のジメチルホルムアミド（０．１５か
ら０．０５ｍｍｏｌ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で撹拌し、次に減圧下に濃縮
した。水／酢酸エチルの添加および相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせ
た有機相を脱水し（硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮し
た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取ＨＰＬＣ
（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／アセトニトリル勾配または水／メタノール勾配）のい
ずれかによって精製した。
【１７３３】
一般法７：Ｔ３Ｐ／ピリジンを用いるアミドカップリング
アルゴン下および０℃で、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ、５０％酢酸エチル中溶液
、４当量）を、カルボン酸（１当量）および適切なアミン（１．５当量）のピリジン（０
．１５から０．０５Ｍ）中溶液に滴下した。この混合物を加熱して９０℃とし、９０℃で
１から２０時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水および酢酸エチルを加えた
。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を緩衝水溶液（ｐＨ５）、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナト
リウムまたは硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を適宜に、順相
クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン
／メタノール混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配または水／メ
タノール勾配）のいずれかによって精製した。
【１７３４】
実施例１
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパンアミド（ラセ
ミ体）
【化４９３】
2018065856.tif 000494
【１７３５】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例２．２Ｂ）６５ｍｇ（純度８３％、０．１８ｍｍ
ｏｌ）および１．２当量の４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを、一般法１
に従って反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の２２％）。
【１７３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７８（ｓ、１
Ｈ）、８．０８−７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８７−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７８（
ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、５．５９（ｑ、１Ｈ）、
１．７１（ｄ、３Ｈ）。
【１７３８】
実施例２
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
５−イル］フェニル｝プロパンアミド（ラセミ体）
【化４９４】
2018065856.tif 000495
【１７３９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例２．２Ｂ）９５ｍｇ（純度８３％、０．２６ｍｍ
ｏｌ）および４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５
−イル］アニリン（実施例１．１Ｃ）７５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を、一般法１に従っ
て反応させた。収量：３０ｍｇ（純度９２％、理論値の２１％）。
【１７４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１５．１７（ｓ、１
Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９
６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ
）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ）、５．５９（ｑ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ）。
【１７４２】
実施例３
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−｛４−［３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−
イル］フェニル｝プロパンアミド（ラセミ体）
【化４９５】
2018065856.tif 000496
【１７４３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例２．２Ｂ）９０ｍｇ（純度９３％、０．２８ｍｍ
ｏｌ）および４−［３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イ
ル］アニリン・１塩酸塩８０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を、一般法１に従って反応させた
。収量：４５ｍｇ（理論値の３３％）。
【１７４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６２（ｂｒｓ
、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９９−７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、１
Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５
６（ｄｄ、１Ｈ）、５．６０（ｑ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、３Ｈ）。
【１７４６】
実施例４
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］プロパンアミド（ラセ
ミ体）
【化４９６】
2018065856.tif 000497
【１７４７】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例２．２Ｂ）７１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アニリン（実施例１．２Ａ）４０ｍｇ（０．２５
ｍｍｏｌ）を、一般法１に従って反応させた。収量：４ｍｇ（理論値の４％）。
【１７４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．３９（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）
、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（
ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１
Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．６０（ｑ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、３Ｈ）。
【１７５０】
実施例５
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］プロパンアミド（ラセ
ミ体）
【化４９７】
2018065856.tif 000498
【１７５１】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例２．２Ｂ）７８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）および
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アニリン４４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を、一般
法１に従って反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の３６％）。
【１７５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７
．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．
６１（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ
、１Ｈ）、５．６１（ｑ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、３Ｈ）。
【１７５４】
実施例６
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フ
ェニル｝プロパンアミド（ラセミ体）
【化４９８】
2018065856.tif 000499
【１７５５】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例２．２Ｂ）６７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および
４−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アニリン（実施例
１．３Ｂ）４９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、一般法１に従って反応させた。収量：２６
ｍｇ（理論値の２２％）。
【１７５６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６６（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７
．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６
５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．６１（ｑ、１Ｈ
）、１．７０（ｄ、３Ｈ）。
【１７５８】
実施例７
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フ
ェニル］プロパンアミド（ラセミ体）
【化４９９】
2018065856.tif 000500
【１７５９】
５−［４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン
−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例２．３Ａ
）１１０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。
収量：２４ｍｇ（理論値の２７％）。
【１７６０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．７９（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）
、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８−
７．５９（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．８４（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、５．６０（ｑ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、３Ｈ）。
【１７６２】
実施例８
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）フェニル］プロパンアミド（ラセミ体）
【化５００】
2018065856.tif 000501
【１７６３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例２．２Ｂ）１２０ｍｇ（純度９３％、０．３７ｍ
ｍｏｌ）および１．２当量の３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５（４Ｈ）−オン（実施例１．５Ａ）を、一般法１に従って反応させた。収量：２３
ｍｇ（理論値の１３％）。
【１７６４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８８（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７
．８２（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．
６７（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ
）。
【１７６６】
実施例９
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５０１】
2018065856.tif 000502
【１７６７】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例
２．２Ｃ）４３ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解
した。収量：２０ｍｇ（純度８９％、理論値の４８％）。
【１７６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７３（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７
．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、
２Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．５８（ｑ、１Ｈ）、１．
７０（ｓ、３Ｈ）。
【１７７０】
実施例１０
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−エチニルフェニル）−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５０２】
2018065856.tif 000503
【１７７１】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−エチニルフェニル）−２−オキソピリジン−１
（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル（ラセミ体）（実施例２．８Ｆ
）１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を、一般法３に従って水酸化リチウムで加水分解した。
収量：４ｍｇ（純度９２％、理論値の２８％）。
【１７７２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７２（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７
．７３（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、
１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、３．
５７（ｓ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、３Ｈ）。
【１７７４】
実施例１１
４−（｛２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５０３】
2018065856.tif 000504
【１７７５】
４−（｛２−［４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）
−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例２．９
Ｃ）８３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。
収量：２１ｍｇ（純度８８％、２３％理論値の）。
【１７７６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．７０（ｓ、１
Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）
、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、
５．５８（ｑ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、３Ｈ）。
【１７７８】
実施例１２
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５０４】
2018065856.tif 000505
【１７７９】
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例
２．１０Ｃ）９６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分
解した。収量：６９ｍｇ（理論値の８２％）。
【１７８０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７７（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７
．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、
１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、１．
６８（ｄ、３Ｈ）。
【１７８２】
実施例１３
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル］アミノ｝安息香酸（ラセミ体）
【化５０５】
2018065856.tif 000506
【１７８３】
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラ
セミ体）（実施例２．１１Ｃ）１０４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴ
ＦＡによって加水分解した。収量：６７ｍｇ（理論値の７３％）。
【１７８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７８−７．
７０（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、１
Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、３Ｈ）。
【１７８６】
実施例１４
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２
Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロ安息香酸（ラセミ体）
【化５０６】
2018065856.tif 000507
【１７８７】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロ安息香酸メチル（ラセミ体）（実
施例２．４Ａ）８２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、一般法３に従って水酸化リチウムで加
水分解した。収量：８ｍｇ（純度９３％、理論値の１０％）。
【１７８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０５（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７
．８６（ｔ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、
１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．
５３（ｑ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、３Ｈ）。
【１７９０】
実施例１５
２−クロロ−４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５０７】
2018065856.tif 000508
【１７９１】
２−クロロ−４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル（ラセミ体）（実施
例２．５Ａ）１００ｍｇ（純度９４％、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般法３に従って水酸化
リチウムで加水分解した。収量：８ｍｇ（純度９３％、１０％理論値の）。
【１７９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．１４（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７
．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、
１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５
．５２（ｑ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、３Ｈ）。
【１７９４】
実施例１６
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−メチル安息香酸（ラセミ体）
【化５０８】
2018065856.tif 000509
【１７９５】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（ラセミ体）（実施
例２．６Ａ）１２０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、一般法３に従って水酸化リチウムで加
水分解した。収量：３９ｍｇ（純度９３％、３３％理論値の）。
【１７９６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１７９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．６１（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７
．８６−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、２
Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．５６（ｑ、１Ｈ）、１．６
９（ｄ、３Ｈ）。
【１７９８】
実施例１７
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−
イル）プロパンアミド（ラセミ体）
【化５０９】
2018065856.tif 000510
【１７９９】
６−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例２．７Ａ）
７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量
：３７ｍｇ（理論値の６０％）。
【１８００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６５（ｓ、１
Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８
２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ
）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．５
８（ｑ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、３Ｈ）。
【１８０２】
実施例１８
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−２−［４−（５−クロロ−２−シアノ
フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパンアミド（ラセミ体）
【化５１０】
2018065856.tif 000511
【１８０３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例２．２Ｂ）６５ｍｇ（純度８３％、０．１８ｍｍ
ｏｌ）および１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−アミン２６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を、
一般法１に従って反応させた。収量：１１ｍｇ（理論値の１５％）。
【１８０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．３９（ｓ、１
Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８−７．９５（ｍ、３Ｈ
）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１−７．２１（ｍ、２Ｈ）
、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（
ｄ、３Ｈ）。
【１８０６】
実施例１９
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド（ラセミ
体）
【化５１１】
2018065856.tif 000512
【１８０７】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］ブタン酸（ラセミ体）（実施例３．１Ｃ）２１２ｍｇ（純度６０％、０．４ｍｍｏ
ｌ）および４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン３１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ
）を、一般法１に従って反応させた。収量：１４３ｍｇ（理論値の７７％）。
【１８０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１６．７７（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７
．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．
６９（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、１Ｈ）、５．６２（ｑ、１Ｈ）、２．２５−２．１
５（ｍ、１Ｈ）、２，１５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【１８１０】
実施例２０
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド（エナン
チオマー１）
【化５１２】
2018065856.tif 000513
【１８１１】
実施例１９からのラセミ体１４０ｍｇのエナンチオマー分離によって標題化合物５１ｍ
ｇを得た。実施例２０（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７分；９９％
ｅｅ。
【１８１２】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×
２０ｍｍ；移動相Ａ：イソヘキサン、移動相Ｂ：エタノール＋０．２％酢酸；勾配：０．
０分間７０％Ａ→３分７０％Ａ→２０分間０％Ａ→３０分間０％Ａ；オーブン：４５℃；
流量：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８１３】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：９０％イソヘキサン、１０％エタノール；オーブン：３０℃；流量：１
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８１４】
実施例２１
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンアミド（エナン
チオマー２）
【化５１３】
2018065856.tif 000514
【１８１５】
実施例１９からのラセミ体１４０ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物５９
ｍｇを得た。実施例２１（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．７分；９
９％ｅｅ。
【１８１６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×
２０ｍｍ；移動相Ａ：イソヘキサン、移動相Ｂ：エタノール＋０．２％酢酸；勾配：０．
０分間７０％Ａ→３分７０％Ａ→２０分間０％Ａ→３０分間０％Ａ；オーブン：４５℃；
流量：１５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；サンプル調製：トリエタノールアミン０．
５ｍＬ／エタノール５．５ｍＬに溶かしたラセミ体１４０ｍｇ。
【１８１７】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：９０％イソヘキサン、１０％エタノール；オーブン：３０℃；流量：１
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８１８】
実施例２２
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−メチル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ブタンア
ミド（ラセミ体）
【化５１４】
2018065856.tif 000515
【１８１９】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−メチルブタン酸（ラセミ体）（実施例４．１Ｃ）７９ｍｇ（純度８６％、０
．２１ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン４０ｍｇ（０．
２５ｍｍｏｌ）を、一般法１に従って反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の４６％）。
【１８２０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０３（ｓ、１
Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、３Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８７
（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）
、６．５７（ｄｄ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、０．８２（
ｄ、３Ｈ）。
【１８２２】
実施例２３
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ヘキサンアミド（ラセ
ミ体）
【化５１５】
2018065856.tif 000516
【１８２３】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］ヘキサン酸（ラセミ体）（実施例５．１Ｃ）９５ｍｇ（純度７８％、０．２２ｍｍ
ｏｌ）および４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン４２ｍｇ（０．２６ｍｍｏ
ｌ）を、一般法１に従って反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の３０％）。
【１８２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１６．７７（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ、
２Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１
Ｈ）、６．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１−２．０４（ｍ、２
Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．８８（
ｔ、３Ｈ）。
【１８２６】
実施例２４
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパノイル）
−アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化５１６】
2018065856.tif 000517
【１８２７】
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパノイル）アミノ］安息香酸
メチル（ラセミ体）（実施例６．１Ｇ）２００ｍｇ（純度４８％、０．１９ｍｍｏｌ）を
、一般法３に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：４６ｍｇ（理論値の４９％）
。
【１８２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、４Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、
３Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、１Ｈ）、５．
８８−５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９６（
ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【１８３０】
実施例２５
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパノイル）
−アミノ］安息香酸（ラセミ体）
【化５１７】
2018065856.tif 000518
【１８３１】
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパノイル）アミノ］安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例６．２Ｃ）７７ｍｇ（純度９２％、０．１２ｍ
ｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：４１ｍｇ（理論値の
６４％）。
【１８３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝２．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．
７１（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、
１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、１Ｈ）、５．８７−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．６
５（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、
２．０９−１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【１８３４】
実施例２６
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−フェニル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］プロパ
ンアミド／ジエチルアミン付加物（ラセミ体）
【化５１８】
2018065856.tif 000519
【１８３５】
２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−
イル］−３−フェニルプロパン酸（ラセミ体）（実施例７．１Ｃ）７７ｍｇ（純度８５％
、０．１７ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン３１ｍｇ（
０．１９ｍｍｏｌ）を、一般法１に従って反応させた。収量：１７ｍｇ（純度９４％、理
論値の１６％）。
【１８３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．６６（ｓ、１
Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７７
（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．３３−７．２４（
ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ
、１Ｈ）、６．１０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９３（ｑ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、６Ｈ）。
【１８３８】
実施例２７
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸（ラセミ体）
【化５１９】
2018065856.tif 000520
【１８３９】
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−シクロプロピルプロパノイル）アミノ］安息香
酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例８．１Ｅ）１６３ｍｇ（純度９３％、０．２５
ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：９８ｍｇ（理論値
の７１％）。
【１８４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７７（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｍ、
３Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ
）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．２３
−６．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ、２Ｈ）。
【１８４２】
実施例２８
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸（ラセミ体）
【化５２０】
2018065856.tif 000521
【１８４３】
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例９．１Ｃ）３３ｍｇ（純度９４％、０．
０５ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：１１ｍｇ（理
論値の４０％）。
【１８４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８
．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．７
１（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ
）、６．３０．６．２６（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６−３．４３（
ｍ、２Ｈ）。
【１８４６】
実施例２９
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ
体）
【化５２１】
2018065856.tif 000522
【１８４７】
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル｝アミノ）安息香酸メチル（
ラセミ体）（実施例９．２Ｅ）６５ｍｇ（純度８５％、０．１０ｍｍｏｌ）を、一般法３
に従って水酸化リチウムで加水分解した。収量：１４ｍｇ（理論値の２６％）。
【１８４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８
．０６（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６
５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、
１Ｈ）、６．３５−６．３１（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６−３．４
３（ｍ、２Ｈ）。
【１８５０】
実施例３０
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝安
息香酸（ラセミ体）
【化５２２】
2018065856.tif 000523
【１８５１】
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例１０．１Ｃ）３８３ｍｇ（０．６２ｍｍ
ｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：１８０ｍｇ（理論値の
５３％）。
【１８５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８５（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７
．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５
８−７．５２（ｍ、３Ｈ）、６．３１−６．２６（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｄｄ、１Ｈ）
、３．７２−３．５９（ｍ、２Ｈ）。
【１８５４】
実施例３１
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸（エナンチオマー１）
【化５２３】
2018065856.tif 000524
【１８５５】
実施例３０からのラセミ体１５５ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物５６
ｍｇ（純度８９％）を得た。実施例３１（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝
６．８分；１００％ｅｅ。
【１８５６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×
２０ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、４６％エタノール、４％の２％強度トリフルオ
ロ酢酸／エタノール；オーブン：２５℃；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【１８５７】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オ
ーブン：３０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８５８】
実施例３２
４−｛［２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキ
ソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝
安息香酸（エナンチオマー２）
【化５２４】
2018065856.tif 000525
【１８５９】
実施例３０からのラセミ体１５５ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物２１
ｍｇを得た。実施例３２（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．６分；９
５％ｅｅ。
【１８６０】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×
２０ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、４６％エタノール、４％の２％強度トリフルオ
ロ酢酸／エタノール；オーブン：２５℃；流量：２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
【１８６１】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オ
ーブン：３０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８６２】
実施例３３
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ
体）
【化５２５】
2018065856.tif 000526
【１８６３】
４−（｛２−［４−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−２−オキソピリジン−１（
２Ｈ）−イル］−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）（実施例１０．２Ｃ）７３４ｍｇ（純度９２％、１．１１ｍｍｏｌ
）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：１２６ｍｇ（理論値の２１
％）。
【１８６４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８５（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７
．９３（ｄ、２Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４
４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、１
Ｈ）、６．０９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ、２Ｈ）。
【１８６６】
実施例３４
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５２６】
2018065856.tif 000527
【１８６７】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−フルオロ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）（実施例１１．１Ｅ）５３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡ
によって加水分解した。収量：３６ｍｇ（理論値の７７％）。
【１８６８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７
．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、
２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｑ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）。
【１８７０】
実施例３５
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５２７】
2018065856.tif 000528
【１８７１】
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ
体）（実施例１２．１Ｅ）２８１ｍｇ（純度５８％、０．３２ｍｍｏｌ）を、一般法２に
従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：９７ｍｇ（理論値の６７％）。
【１８７２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｓ、１
Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９
２（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）
、５．５６（ｑ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、３Ｈ）。
【１８７４】
実施例３６
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（エナンチオマー１）
【化５２８】
2018065856.tif 000529
【１８７５】
実施例３５からのラセミ体５９ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物２４ｍ
ｇを得た。実施例３６（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．６分；１００
％ｅｅ。
【１８７６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×
３０ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；オーブン：２５℃；流量：
４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８７７】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オ
ーブン：３０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８７８】
実施例３７
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（エナンチオマー２）
【化５２９】
2018065856.tif 000530
【１８７９】
実施例３５からのラセミ体５９ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物１５ｍ
ｇを得た。実施例３７（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．５分；１０
０％ｅｅ。
【１８８０】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×
３０ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；オーブン：２５℃；流量：
４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８８１】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オ
ーブン：３０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１８８２】
実施例３８
４−［（２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体
）
【化５３０】
2018065856.tif 000531
【１８８３】
４−［（２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）（実施例１４．１Ｅ）７９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を、一般法２に
従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：５４ｍｇ（理論値の７６％）。
【１８８４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．７５／１０．７２（２ｓ、１Ｈ）、８．１４／８．１２（２ｓ、１Ｈ）
、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｂｒｄ、１Ｈ）
、７．０２−６．７５（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．５０／６．４９（２ｓ、１Ｈ）、５．５７
（ｑ、１Ｈ）、１．７３／１．７１（２ｄ、３Ｈ）。
【１８８６】
実施例３９
４−［（２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル
］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ
体）
【化５３１】
2018065856.tif 000532
【１８８７】
４−［（２−｛５−クロロ−４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル
］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）（実施例１５．１Ｅ）７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、一般法２
に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：５６ｍｇ（理論値の８３％）。
【１８８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｓ、１
Ｈ）、１０．７８／１０．７５（２ｓ、１Ｈ）、８．１２／８．１１（２ｓ、１Ｈ）、７
．９５−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６
９（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．５２／６．５０（２ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、１．
７３／１．７１（２ｄ、３Ｈ）。
【１８９０】
実施例４０
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−フルオロ安息香酸（ラセミ体
）
【化５３２】
2018065856.tif 000533
【１８９１】
アルゴン下および室温で、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド３７ｍｇ（０．３
０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニ
ル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例１２．
１Ｄ）１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に加え、混合
物を１０分間撹拌し、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸４６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を還流下に終夜撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物
を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、水／メタノール勾配）によって精製した。
収量：４１ｍｇ（理論値の２９％）。
【１８９２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．０４（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７
．８７（ｔ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．
６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｑ、
１Ｈ）、１．７５（ｄ、３Ｈ）。
【１８９４】
実施例４１
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−５−イル］フェニル｝プロパンアミド（ラセミ体）
【化５３３】
2018065856.tif 000534
【１８９５】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例１２．１Ｄ）１２６ｍｇ（純度６６
％、０．２５ｍｍｏｌ）および４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−５−イル］アニリン（実施例１．１Ｃ）６４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を
、一般法１に従って反応させた。収量：７６ｍｇ（理論値の５７％）。
【１８９６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１８９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１５．２０（ｓ、１
Ｈ）、１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．０
１（ｄ、２Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．５８（
ｑ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、３Ｈ）。
【１８９８】
実施例４２
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）フェニル］プロパンアミド（ラセミ体）
【化５３４】
2018065856.tif 000535
【１８９９】
５−［４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オ
キソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）フェニル］−３−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実
施例１２．２Ａ）１７．８ｍｇ（純度７８％、０．０２ｍｍｏｌ）を、一般法２に従って
ＴＦＡと反応させた。収量：６ｍｇ（理論値の５５％）。
【１９００】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．９６（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）
、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、６．６７（ｓ
、１Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５９（ｑ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、３Ｈ）。
【１９０２】
実施例４３
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］プロパン
アミド（ラセミ体）
【化５３５】
2018065856.tif 000536
【１９０３】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例１２．１Ｄ）１０２ｍｇ（純度８２
％、０．２５ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アニリン４３ｍｇ
（０．２７ｍｍｏｌ）を、一般法１に従って反応させた。収量：５ｍｇ（純度９４％、理
論値の４％）。
【１９０４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７８（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．２２（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７
．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｂｒｓ
、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｑ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、３Ｈ）。
【１９０６】
実施例４４
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
６−イル］プロパンアミド（ラセミ体）
【化５３６】
2018065856.tif 000537
【１９０７】
２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピリジン−
１（２Ｈ）−イル］プロパン酸（ラセミ体）（実施例１２．１Ｄ）６８ｍｇ（純度９４％
、０．２０ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
６−アミン４４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、一般法１に従って反応させた。収量：６３
ｍｇ（理論値の６０％）。
【１９０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８５（ｓ、１
Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０
８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒｓ
、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｑ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、３Ｈ）。
【１９１０】
実施例４５
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラ
セミ体）
【化５３７】
2018065856.tif 000538
【１９１１】
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例１３．１Ｄ）１９２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を、一
般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：１４１ｍｇ（理論値の８２％）。
【１９１２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８０（ｓ、１
Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９
２（ｄ、２Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、６．６９（
ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、０
．７０−０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．２２−０．０９
（ｍ、２Ｈ）。
【１９１４】
実施例４６
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（エ
ナンチオマー１）
【化５３８】
2018065856.tif 000539
【１９１５】
実施例４５からのラセミ体１３８ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物４２
ｍｇを得た。実施例４６（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７分；１０
０％ｅｅ。
【１９１６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×
３０ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％２−プロパノール；オーブン：２０℃；
流量：５０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ。
【１９１７】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％２−プロパノール＋０．２％ＴＦＡ／１％
水；オーブン：２０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９１８】
実施例４７
４−（｛２−［５−クロロ−４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（エ
ナンチオマー２）
【化５３９】
2018065856.tif 000540
【１９１９】
実施例４５からのラセミ体１３８ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物４１
ｍｇを得た。実施例４７（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．９分；９
７％ｅｅ。
【１９２０】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×
３０ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％２−プロパノール；オーブン：２０℃；
流量：５０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ。
【１９２１】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％２−プロパノール＋０．２％ＴＦＡ／１％
水；オーブン：２０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９２２】
実施例４８
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−シアノ−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５４０】
2018065856.tif 000541
【１９２３】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−シアノ−２−オキソピ
リジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ
体）（実施例１６．１Ｅ）９３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡに
よって加水分解した。収量：９１ｍｇ（定量的）。
【１９２４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４７（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８０（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７
．９５−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、６．
７８（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、３Ｈ）。
【１９２６】
実施例４９
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−シアノ
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ体
）
【化５４１】
2018065856.tif 000542
【１９２７】
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−シアノ
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）（実施例１７．１Ｄ）４８ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を、一般法２に
従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：３０ｍｇ（理論値の７０％）。
【１９２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８０（ｓ、１
Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８
４−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．１２−６．８５（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ
）、５．５８（ｑ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、３Ｈ）。
【１９３０】
実施例５０
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−シア
ノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸（ラセミ
体）
【化５４２】
2018065856.tif 000543
【１９３１】
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−シア
ノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）（実施例１８．１Ｅ）１２４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、一般法
２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：８５ｍｇ（理論値の７９％）。
【１９３２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｓ、１
Ｈ）、１０．８２（ｄ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ）、７．
９２（ｄ、２Ｈ）、７．８７−７．６９（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．５７
（ｑ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、３Ｈ）。
【１９３４】
実施例５１
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−シ
アノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸（ラセ
ミ体）
【化５４３】
2018065856.tif 000544
【１９３５】
４−［（２−｛４−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−シ
アノ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例１８．２Ａ）１０７ｍｇ（純度９４％、０．１８ｍｍｏ
ｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：５９ｍｇ（理論値の６５
％）。
【１９３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｓ、１
Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７
８−７．６１（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｑ、１Ｈ）、１．７６（
ｄ、３Ｈ）。
【１９３８】
実施例５２
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−５−シアノ−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５４４】
2018065856.tif 000545
【１９３９】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−５−シアノ−２−
オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ラセミ体）（実施例１８．３Ａ）６６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を、一般法２に従って
ＴＦＡによって加水分解した。収量：３９ｍｇ（理論値の６８％）。
【１９４０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｓ、１
Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７
１（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ
）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｑ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、３Ｈ）、１．７０（
ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、２Ｈ）、０．７４（ｄ、２Ｈ）。
【１９４２】
実施例５３
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体
）
【化５４５】
2018065856.tif 000546
【１９４３】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）
−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）（実施例１９．１Ｆ）６４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を、一般法２に
従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：４６ｍｇ（理論値の８０％）。
【１９４４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７９（ｓ、１
Ｈ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．９
１（ｄ、２Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．５
７（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｑ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、３Ｈ）。
【１９４６】
実施例５４
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ
体）
【化５４６】
2018065856.tif 000547
【１９４７】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ
−ブチル（ラセミ体）（実施例２０．１Ｅ）２５１ｍｇ（純度７９％、０．３６ｍｍｏｌ
）を、一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：３５ｍｇ（理論値の２０％
）。
【１９４８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．８０（ｓ、１
Ｈ）、１０．８０（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．
９２（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．６８（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、５．６３
（ｑ、１Ｈ）、１．７９（ｔ、３Ｈ）。
【１９５０】
実施例５５
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５４７】
2018065856.tif 000548
【１９５１】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）（実施例２１．１Ｅ）４２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡ
によって加水分解した。収量：２４ｍｇ（理論値の６４％）。
【１９５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７７（ｓ、１
Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．７
７−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．６０（
ｑ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、３Ｈ）。
【１９５４】
実施例５６
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（エナンチオマー１）
【化５４８】
2018065856.tif 000549
【１９５５】
実施例５５からのラセミ体４３０ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物２１
４ｍｇを得た。実施例５６（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３分；９
９％ｅｅ。
【１９５６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ  ５μｍ  ２５０×２０
ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；オーブン：４０℃；流量：１５
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９５７】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ  ５μｍ  ２５０×４．６ｍ
ｍ；移動相：３０％イソヘキサン、７０％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オーブ
ン：４５℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９５８】
実施例５７
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（エナンチオマー２）
【化５４９】
2018065856.tif 000550
【１９５９】
実施例５５からのラセミ体４３０ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物２２
３ｍｇを得た。実施例５７（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９分；９
９％ｅｅ。
【１９６０】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ  ５μｍ  ２５０×２０
ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；オーブン：４０℃；流量：１５
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９６１】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ  ５μｍ  ２５０×４．６ｍ
ｍ；移動相：３０％イソヘキサン、７０％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オーブ
ン：４５℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９６２】
実施例５８
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５５０】
2018065856.tif 000551
【１９６３】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセ
ミ体）（実施例２１．２Ｄ）３２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡ
によって加水分解した。収量：１０ｍｇ（理論値の３６％）。
【１９６４】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７７（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７
．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．
５９（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｑ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ
）。
【１９６６】
実施例５９
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（
エナンチオマー１）
【化５５１】
2018065856.tif 000552
【１９６７】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例２２．１Ｄ）１６１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、
一般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。
【１９６８】
次に、ラセミ体８８ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物５６ｍｇを得た。
実施例５９（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１分；９９％ｅｅ。
【１９６９】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０×２０
ｍｍ；移動相：２５％イソヘキサン、７５％エタノール；オーブン：４５℃；流量：１５
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９７０】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０×４．６ｍ
ｍ；移動相：２５％イソヘキサン、７５％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オーブ
ン：３０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９７１】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７７（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７
．７８−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８
０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９６
−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．４７−０．３３（ｍ、
２Ｈ）、０．２３−０．１０（ｍ、２Ｈ）。
【１９７３】
実施例６０
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸（
エナンチオマー２）
【化５５２】
2018065856.tif 000553
【１９７４】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−シクロプロピルプロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（実施例２２．１Ｄ）１５０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、一般法２に従
ってＴＦＡによって加水分解した。
【１９７５】
次に、ラセミ体８１ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物５２ｍｇを得た。
実施例６０（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４分；９８％ｅｅ。
【１９７６】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０×２０
ｍｍ；移動相：２５％イソヘキサン、７５％エタノール；オーブン：４５℃；流量：１５
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９７７】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０×４．６ｍ
ｍ；移動相：２５％イソヘキサン、７５％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オーブ
ン：３０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９７８】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７７（ｂｒｓ
、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７
．７８−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８
０（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９６
−１．８７（ｍ、１Ｈ）、０．７１−０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．４７−０．３３（ｍ、
２Ｈ）、０．２３−０．１０（ｍ、２Ｈ）。
【１９８０】
実施例６１
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタ−４−インオイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５５３】
2018065856.tif 000554
【１９８１】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ペンタ−４−インオイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（ラセミ体）（実施例２３．１Ｃ）９１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、一般法２に従
ってＴＦＡによって加水分解した。収量：５５ｍｇ（理論値の６７％）。
【１９８２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｓ、１
Ｈ）、１０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７
８−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．７８（
ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３
．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９７（ｍ、１Ｈ）。
【１９８４】
実施例６２
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（プロパ
ン−２−イルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸（
ラセミ体）
【化５５４】
2018065856.tif 000555
【１９８５】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−２−オキソ−５−（プロパ
ン−２−イルオキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパノイル｝アミノ）安息香酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（ラセミ体）（実施例２４．１Ｉ）３１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を、一
般法２に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：５ｍｇ（理論値の１８％）。
【１９８６】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｓ、１
Ｈ）、１０．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７
７−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．６５（
ｑ、１Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｄｄ
、６Ｈ）。
【１９８８】
実施例６３
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体
）
【化５５５】
2018065856.tif 000556
【１９８９】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−
ブチル（ラセミ体）（実施例２５．１Ｃ）１２７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、一般法２
に従ってＴＦＡによって加水分解した。収量：７９ｍｇ（理論値の７１％）。
【１９９０】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【１９９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｓ、１
Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７
９−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．８６（
ｄｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１７（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．９３
−１．８４（ｂｒｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３９（ｂｒｍ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、６
Ｈ）。
【１９９２】
実施例６４
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）安息香酸（エナンチ
オマー１）
【化５５６】
2018065856.tif 000557
【１９９３】
実施例６３からのラセミ体７３ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物３７ｍ
ｇを得た。実施例６４（エナンチオマー１）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６分；９９％
ｅｅ。
【１９９４】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０×２０
ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；オーブン：４０℃；流量：１５
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９９５】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オ
ーブン：４０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９９６】
実施例６５
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチルペンタノイル｝アミノ）安息香酸（エナンチ
オマー２）
【化５５７】
2018065856.tif 000558
【１９９７】
実施例６３からのラセミ体７３ｍｇのエナンチオマー分離によって、標題化合物３３ｍ
ｇを得た。実施例６５（エナンチオマー２）：キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．０分；９９％
ｅｅ。
【１９９８】
分離方法：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ  ５μｍ  ２５０×２０
ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール；オーブン：４０℃；流量：１５
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【１９９９】
分析：カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＺ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×４．
６ｍｍ；移動相：５０％イソヘキサン、５０％エタノール＋０．２％ＴＦＡ／１％水；オ
ーブン：４０℃；流量：１ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【２０００】
実施例６６
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸（ラセミ体）
【化５５８】
2018065856.tif 000559
【２００１】
４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−５−メトキシ−２−オキソ
ピリジン−１（２Ｈ）−イル］ブタノイル｝アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ
体）（実施例２６．１Ｂ）６８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を、一般法２に従ってＴＦＡに
よって加水分解した。収量：５１ｍｇ（理論値の８４％）。
【２００２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６６（
Ｍ＋Ｈ）＋。
【２００３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１２．７８（ｓ、１
Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７
９−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｓ胣醼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯㲈牢ਾ뷯蒽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽戼㹲膀볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裥钀郥邈볯㲚甯㰾牢ਾ†껥ꦸ臣膀냦邼볯銼뷯겼臣袂臣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣馼볯趽뷯袼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥㲓牢ਾ蟩覼苣膀볯銈볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈戼㹲ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뾂菣ꒂ菣鶽苣龃菣覼껥꾁ꛩ뢅苣膃菣袼菣뮂菣鎽볯㲉牢ਾ볯邼볯趽뷯袼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯覼룤뢇뿦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷戼㹲袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖臣袂臣隼볯莄臣뒵룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣꒮룦ꞁ뗧鲤铦꺽臣膀ꇥ뢅냦뚺뛦㲲牢ਾ볯醼볯覼臣ꂊ臣龁胣뒰臣貸蟩貾胣袲뻦貁铧邈臣膀臣貂苣뺿臩鞁胣뒰臣銼鯥鞴뗦鞁胣龜ꧧ뺹戼㹲ꖇ臣龁胣袲뻦銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ볯閼뷯膀꟧開鯧骼苣꾂菣궃菣㲡牢ਾ苣뎃蛢뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀迥辇볯醼볯钼뷯螽볯趉戼㹲風臣辦꣦꺁뫤ꒁ臣鞲铧邈觧邃菣膃苣肸럧ꮁ닧붣臣龁臣ꢁ臣覂胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯ꮁ鿥ꖁ臣㲏牢ਾ郧隫胥꺁볯颼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯궼볯뮼雦閳볯붼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯馼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯躽뷯螽볯骼뷯込뷯鶼볯隼볯袼戼㹲궼裢ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢㲒猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯銼볯鞼볯袼뷯膀볯㲑牢ਾ볯覼胣醼볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽胣銼볯覼胣鞼볯鞼戼㹲馼裢鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯㲈牢ਾ뷯蒽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽戼㹲膀볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲗甯㰾牢ਾ†볯銈볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣㲽牢ਾ菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뾂菣ꒂ菣鶽苣龃菣覼껥꾁ꛩ뢅볯ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㔸⸶楴≦㈾㄰〸㔶㔸⸶楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼臣覂臣ꦃ苣龃뷤钼볯鎼뷯螽臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃裥ꊛ臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯馼戼㹲隼뷯螽苣鞾臣芀껥붖뻤隼볯袼苣誃菣膃苣麃菣醼볯骼苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯銼裥鮼戼㹲馼볯薼뷯薽胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†裥ꊛ雦閳볯ꮂ菣ꂃ볯꒼뷯覽뷯薽뷯₌ꎼ뷯覽뷯膽뷯邽뷯讽†볯ꚼ†볯캕趽†볯閼볯趽뷯쎍㲗牢ਾ볯邼뷯趽볯뮧该뢛볯閼볯薼苣붂菣궂苣뎃胣閼볯薼苣뾂菣벃菣讼볯躼볯薼藩뢅볯ꦸ뫥骼볯邼戼㹲莄볯膵蟩骼볯閼뷯겼볯蚈볯떼볯鲤蟥骼볯銼볯躽뷯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蚈黦骼苣ꦃ菣骼볯膽뷯莽뷯貽†볯袽뷯銽뷯貽뷯膽뷯₋ꆼ볯銈볯₨閼볎뷯₍銼볯邼뷯趽韃戼㹲钼볯隼뷯趽볯뮧该뢛볯閼볯薼苣붂菣궂苣뎃胣閼볯薼苣뾂菣벃菣讼볯躼볯薼볯ꚼ볯讼볯薼냦㲴牢ਾ볯ꦸ뫥骼볯邼蓢鮼뗦辇볯醼뷯겼볯蚈볯떼볯鲤蟥骼볯銼볯躽뷯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯銼볯鞼볯袼뷯膀볯㲑牢ਾ볯覼胣醼볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣銼볯覼胣鞼볯鞼戼㹲馼裢鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯㲈牢ਾ뷯蒽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽戼㹲膀볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲘甯㰾牢ਾ†볯銈볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣㲽牢ਾ菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뾂菣ꒂ菣鶽苣龃菣覼껥꾁ꛩ뢅볯ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㔸⸶楴≦㈾㄰〸㔶㔸⸶楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼臣覂臣ꦃ苣龃뷤钼볯鎼뷯螽臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃裥ꊛ臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼戼㹲醼뷯螽苣鞾臣芀껥붖뻤隼볯袼苣誃菣膃苣麃菣銼볯骼苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯馼裥鮼戼㹲馼볯薼뷯薽胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†裥ꊛ雦閳볯ꮂ菣ꂃ볯꒼뷯覽뷯薽뷯₌ꎼ뷯覽뷯膽뷯邽뷯讽†볯ꚼ†볯캕趽†볯閼볯趽뷯쎍㲗牢ਾ볯邼뷯趽볯뮧该뢛볯閼볯薼苣붂菣궂苣뎃胣閼볯薼苣뾂菣벃菣讼볯躼볯薼藩뢅볯ꦸ뫥骼볯邼戼㹲莄볯膵蟩骼볯閼뷯겼볯蚈볯떼볯鲤蟥骼볯銼볯躽뷯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蚈黦骼苣ꦃ菣骼볯膽뷯莽뷯貽†볯袽뷯銽뷯貽뷯膽뷯₋ꆼ볯銈볯₨閼볎뷯₍銼볯邼뷯趽韃戼㹲钼볯隼뷯趽볯뮧该뢛볯閼볯薼苣붂菣궂苣뎃胣閼볯薼苣뾂菣벃菣讼볯躼볯薼볯ꚼ볯讼볯薼냦㲴牢ਾ볯ꦸ뫥骼볯邼蓢鮼뗦辇볯醼뷯겼볯蚈볯떼볯鲤蟥骼볯銼볯躽뷯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯骼듎볯邽뷯趽볯鶼볯銼볯鞼볯袼뷯膀볯㲑牢ਾ볯覼胣醼볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽胣銼볯覼胣鞼볯鞼戼㹲馼裢鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯㲈牢ਾ뷯蒽胣醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽戼㹲膀볯ꢼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲙甯㰾牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣钃菣뢂菣㲳牢ਾ裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼裢꺼裢뮼볯銈볯閼裢ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣뾂菣ꊂ菣覃볯ꦃ苣龃뷤覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㔸⸶楴≦㈾㄰〸㔶㔸⸶楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 閼裢뮼볯銈볯鮽볯銈볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈戼㹲ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃裢醼볯銼볯覼裢ꒂ菣붼菣뾂菣ꒂ菣鶽苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯㲒牢ਾ볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯ꦃ苣龃뷤覼볯鞼戼㹲趽뷯袼듧ꚺ볯邼볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣肸裨閳볯ꮁ뻥ꎁ臣뒼볯ꆼ臣袂臣ꚁ諥뒰裥ꎧ臣㲗牢ਾ臣芀迥辇볯颼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣鞼볯薼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겼볯込볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯馼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯閼볯钼볯㲈牢ਾ볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼볯캚뮼뷯邽뷯붼볯醼볯躼볯隼볯芽뷯鎽戼㹲膀볯ꢼ볯膀볯邼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯芽뷯鎽胣醼볯覼胣颼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯㲉牢ਾ胣鞼볯鞼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽戼㹲膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯芽뷯鎽胣醼볯覼胣㲁牢ਾ볯躼볯钼볯蒽뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽胣銼볯覼胣邼戼㹲躼볯醼볯钽胣鎼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼⼼㹵戼㹲 銼裢뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣㲳牢ਾ菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꊂ菣覃볯ꦃ苣龃뷤覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㔸⸶楴≦㈾㄰〸㔶㔸⸶楴쉦゠〰㘵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣銼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隼裢袼뷯銼裢뮼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢銼裢랂苣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂戼㹲钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯隃苣躃苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯㲓牢ਾ裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼菣뮂菣鎽볯醼볯銼戼㹲趽뷯袼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣肸裨閳볯ꮁ뻥ꎁ臣뒼볯ꆼ臣袂臣ꚁ諥뒰裥ꎧ臣龁胣躏蟩骼볯㲓牢ਾ볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯閼볯覼胣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