(57)【要約】【課題】硫黄架橋二糖化合物の収率が向上した合成方法を提供すること。【解決手段】本発明は、下記構造式（Ｉ）に示す、２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオールから合成を開始して、従来の方法より総収率が改善された、硫黄架橋二糖化合物の製造方法を提供する。    【化１】2018172297.tif 000049【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）で表される化合物とトリフラート化剤とを反応させた後、さらにベンゾイル化剤を反応させることによって下記構造式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程１と、
【化１】
2018172297.tif 000036
【化２】
2018172297.tif 000037
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表し、以下の構造式において同様である。）
前記構造式（ＩＩ）で表される化合物と酸素求核剤とを反応させることによって下記構造式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程２と、
【化３】
2018172297.tif 000038
前記構造式（ＩＩＩ）で表される化合物とトリフラート化剤とを反応させることによって下記構造式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程３と、
【化４】
2018172297.tif 000039
前記構造式（ＩＶ）で表される化合物とアジド化剤とを反応させることによって下記構造式（Ｖ）で表される化合物を得る工程４と、
【化５】
2018172297.tif 000040
前記構造式（Ｖ）で表される化合物を脱保護した後、アセチル化剤と反応させることによって下記構造式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程５と、
【化６】
2018172297.tif 000041
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、以下の構造式において同様である。）
前記構造式（ＶＩ）で表される化合物と臭素化剤とを反応させることによって下記構造式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る工程６と、
【化７】
2018172297.tif 000042
前記構造式（ＶＩＩ）で表される化合物とトリイソプロピルシランチオールとを反応させることによって下記構造式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る工程７と、
【化８】
2018172297.tif 000043
（式中、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を表し、以下の構造式において同様である。）
前記構造式（ＶＩＩ）で表される化合物と前記構造式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とを反応させることによって下記構造式（ＩＸ）で表される化合物を得る工程８と、
【化９】
2018172297.tif 000044
前記構造式（ＩＸ）で表される化合物と３−フルオロフェニルアセチレンとを反応させることによって下記構造式（Ｘ）で表される化合物を得る工程９と、
【化１０】
2018172297.tif 000045
前記構造式（Ｘ）で表される化合物の脱保護反応によって下記構造式（ＸＩ）で表される硫黄架橋二糖化合物を得る工程１０と、
【化１１】
2018172297.tif 000046
を備える、硫黄架橋二糖化合物の製造方法。
【請求項２】
下記構造式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）で表される化合物。
【化１２】
2018172297.tif 000047
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表し、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を表す。）
【化１３】
2018172297.tif 000048
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表し、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硫黄架橋二糖化合物の製造方法に関する。詳しくは、本発明は、安定してより高い収率で硫黄架橋二糖化合物を製造する方法、及びその製造方法における中間体として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
硫黄架橋二糖化合物である（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−チオビス（４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジオール）（以下、ＴＤ−１３９とする）は、生体内においてガレクチン−３を阻害して各種生理作用を発現させる化合物である。例えば、特許文献１には、特発性肺線維症等の肺線維症にＴＤ−１３９が有効性を示すことが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０６７９８６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１には、出発物質である（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール（後述する化合物（Ｉ）に相当する）とトリフラート化剤とを反応させた後、アセチル化剤を反応させることにより７位の水酸基がアセチル基で保護された化合物を合成し、更に多段階の反応工程を経ることにより、総収率６．９〜８．２％でＴＤ−１３９を製造できる方法が開示されている。
【０００５】
しかしながら、特許文献１に開示されている製造方法では、工業的に実施するためには総収率を改善する必要がある。
【０００６】
そこで本発明は、ＴＤ−１３９を安定してより高い収率で製造可能な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、前記出発物質である（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール（後述する化合物（Ｉ）に相当する）とトリフラート化剤とを反応させた後、ベンゾイル化剤を反応させることにより７位の水酸基がベンゾイル基で保護された化合物を合成し、更に多段階の反応工程を経ることにより、新たに総収率１６％でＴＤ−１３９を製造可能な方法を見出すに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記構造式（Ｉ）で表される化合物とトリフラート化剤とを反応させた後、さらにベンゾイル化剤を反応させることによって下記構造式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程１と、
【０００９】
【化１】
2018172297.tif 000002
【００１０】
【化２】
2018172297.tif 000003
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表し、以下の構造式において同様である。）
【００１１】
前記構造式（ＩＩ）で表される化合物と酸素求核剤とを反応させることによって下記構造式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る工程２と、
【００１２】
【化３】
2018172297.tif 000004
【００１３】
前記構造式（ＩＩＩ）で表される化合物とトリフラート化剤とを反応させることによって下記構造式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程３と、
【００１４】
【化４】
2018172297.tif 000005
【００１５】
前記構造式（ＩＶ）で表される化合物とアジド化剤とを反応させることによって下記構造式（Ｖ）で表される化合物を得る工程４と、
【００１６】
【化５】
2018172297.tif 000006
【００１７】
前記構造式（Ｖ）で表される化合物を脱保護した後、アセチル化剤と反応させることによって下記構造式（ＶＩ）で表される化合物を得る工程５と、
【００１８】
【化６】
2018172297.tif 000007
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、以下の構造式において同様である。）
【００１９】
前記構造式（ＶＩ）で表される化合物と臭素化剤とを反応させることによって下記構造式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る工程６と、
【００２０】
【化７】
2018172297.tif 000008
【００２１】
前記構造式（ＶＩＩ）で表される化合物とトリイソプロピルシランチオールとを反応させることによって下記構造式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る工程７と、
【００２２】
【化８】
2018172297.tif 000009
（式中、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を表し、以下の構造式において同様である。）
【００２３】
前記構造式（ＶＩＩ）で表される化合物と前記構造式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とを反応させることによって下記構造式（ＩＸ）で表される化合物を得る工程８と、
【００２４】
【化９】
2018172297.tif 000010
【００２５】
前記構造式（ＩＸ）で表される化合物と３−フルオロフェニルアセチレンとを反応させることによって下記構造式（Ｘ）で表される化合物を得る工程９と、
【００２６】
【化１０】
2018172297.tif 000011
【００２７】
前記構造式（Ｘ）で表される化合物の脱保護反応によって下記構造式（ＸＩ）で表される硫黄架橋二糖化合物を得る工程１０と、
【００２８】
【化１１】
2018172297.tif 000012
【００２９】
を備える、硫黄架橋二糖化合物の製造方法を提供する。
【００３０】
また、本発明は、硫黄架橋二糖化合物の製造における中間体として有用である下記構造式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）で表される化合物を提供する。
【００３１】
【化１２】
2018172297.tif 000013
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表し、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を表す。）
【００３２】
【化１３】
2018172297.tif 000014
（式中、Ａｃはアセチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表し、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル基を表す。）
【発明の効果】
【００３３】
本発明の製造方法は、総収率１６％で最終生成物であるＴＤ−１３９を製造することができ、また、有用な中間体をその異性体から容易に分離することができ、反応試薬の量を低減することができる。更には、途中の反応工程で生成する中間体がＵＶ吸収性に優れるため、反応追跡及び反応終了の精製における各種の分析が容易である。従って、本発明の製造方法は、従来法に比べ、安定してより高い収率で、簡便かつ低コストでＴＤ−１３９を製造することができるため有用である。また、本発明の製造方法により、肺線維症等の治療に有用なＴＤ−１３９の中間体として有用な新規な化合物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明について以下に詳述する。本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００３５】
「Ｐｈ」とは、フェニル基を意味する。
「Ｔｆ」とは、トリフルオロメタンスルホニル基を意味する。
「Ｂｚ」とは、ベンゾイル基を意味する。
「Ａｃ」とは、アセチル基を意味する。
「ＴＩＰＳ」とは、トリイソプロピルシリル基を意味する。
【００３６】
本発明に係る製造方法の工程を下図に示す。次に工程１〜１０について詳述する。
【００３７】
【化１４】
2018172297.tif 000015
【００３８】
１．構造式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法：
（工程１）
構造式（ＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ））は、構造式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ））とトリフラート化剤とを反応させた後、ベンゾイル化剤と反応させることにより得られる。この化合物（ＩＩ）は、７位の水酸基がベンゾイル基で保護された化合物である。
【００３９】
【化１５】
2018172297.tif 000016
【００４０】
化合物（Ｉ）は、市販品を購入することができるし、既知の方法若しくはそれに準ずる方法によって製造することもできる。
【００４１】
トリフラート化反応は、塩基存在下、トリフラート化剤と反応させることで行うことができる。トリフラート化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル又はそれらの混合物が挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。
【００４２】
トリフラート化反応に用いるトリフラート化剤は、化合物（Ｉ）に対して１．０〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００４３】
トリフラート化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００４４】
トリフラート化反応の反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、０℃〜３０℃がより好ましい。
【００４５】
トリフラート化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜３０時間が好ましい。
【００４６】
トリフラート化反応に用いる化合物（Ｉ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００４７】
トリフラート化反応を行った後は、得られた生成物を精製しても良いし又は精製することなくベンゾイル化反応を行っても良い。
【００４８】
ベンゾイル化反応は、塩基存在下、トリフラート化反応を行なった化合物（Ｉ）とベンゾイル化剤とを反応させることで行うことができる。
【００４９】
ベンゾイル化反応に用いるベンゾイル化剤としては、安息香酸クロリド又は安息香酸無水物が挙げられ、安息香酸クロリドが好ましい。
【００５０】
ベンゾイル化反応に用いるベンゾイル化剤は、化合物（Ｉ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【００５１】
ベンゾイル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００５２】
ベンゾイル化反応に用いる塩基の量は、化合物（Ｉ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００５３】
ベンゾイル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００５４】
ベンゾイル化反応の反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、０℃〜３０℃がより好ましい。
【００５５】
ベンゾイル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜３０時間が好ましい。
【００５６】
ベンゾイル化反応に用いるトリフラート化反応を行なった化合物（Ｉ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５７】
２．構造式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法：
（工程２）
構造式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ））は、化合物（ＩＩ）と酸素求核剤とを反応させることにより得られる。
【００５８】
【化１６】
2018172297.tif 000017
【００５９】
求核置換反応は、酸素求核剤を用いて行なうことができる。ここで、酸素求核剤とは、酸素原子を含む任意の求核性アニオンと、任意のカウンターカチオンからなる試薬と定義される。酸素求核剤としては、例えば、亜硝酸テトラブチルアンモニウム又は亜硝酸アルカリ金属塩（例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウム）が挙げられ、亜硝酸テトラブチルアンモニウムが好ましい。
【００６０】
求核置換反応に用いる酸素求核剤は、化合物（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、２〜４当量がより好ましい。
【００６１】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００６２】
求核置換反応の反応温度は、４０℃〜１４０℃が好ましく、４０℃〜９０℃がより好ましい。
【００６３】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜３０時間が好ましい。
【００６４】
求核置換反応に用いる化合物（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６５】
上記工程２において、７位の水酸基がベンゾイル基で保護された化合物である化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）を得る反応は、従来法の反応（７位の水酸基がアセチル基で保護された化合物を用いる反応）に比べ、より高い収率で生成物を得ることができる。また、上記工程２においては、生成物として化合物（ＩＩＩ）の他に、化合物（ＩＩＩ）の異性体（７位のベンゾイル基が８位に転移した転移体）も少量生成する。上記工程２における化合物（ＩＩＩ）からの当該異性体の分離は、従来法における異性体の分離、即ち、７位の水酸基がアセチル基で保護された中間体化合物からのその異性体（７位のアセチル基が８位に転移した転移体）の分離に比べ、カラムクロマトグラフィー等を用いた場合に、より容易に行うことができる。
【００６６】
３．構造式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法：
（工程３）
構造式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ））は、化合物（ＩＩＩ）とトリフラート化剤とを反応させることにより得られる。
【００６７】
【化１７】
2018172297.tif 000018
【００６８】
トリフラート化反応は、塩基存在下、トリフラート化剤と反応させることで行うことができる。トリフラート化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル又はそれらの混合物が挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。
【００６９】
トリフラート化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００７０】
トリフラート化反応に用いる塩基の量は、化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００７１】
トリフラート化反応に用いるトリフラート化剤は、化合物（ＩＩＩ）に対して１．０〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。本発明の製造方法においては、工程３で使用するトリフラート化剤の量を、従来法のトリフラート化反応（７位の水酸基がアセチル基で保護された化合物を用いる反応）で使用するトリフラート化剤の量（約４０当量）に比べ、大幅に低減することができる。
【００７２】
トリフラート化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００７３】
トリフラート化反応の反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、０℃〜３０℃がより好ましい。
【００７４】
トリフラート化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜３０時間が好ましい。
【００７５】
トリフラート化反応に用いる化合物（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００７６】
４．構造式（Ｖ）で表される化合物の製造方法：
（工程４）
構造式（Ｖ）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ））は、化合物（ＩＶ）とアジド化剤とを反応させることにより得られる。
【００７７】
【化１８】
2018172297.tif 000019
【００７８】
求核置換反応は、アジド化剤を用いて行なうことができる。アジド化剤とは、アジ化物イオンと、任意のカウンターカチオンからなる試薬と定義される。アジド化剤としては、例えば、テトラブチルアンモニウムアジド又はアジ化ナトリウムが挙げられ、テトラブチルアンモニウムアジドが好ましい。
【００７９】
求核置換反応に用いるアジド化剤は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜１０当量が好ましく、２〜４当量がより好ましい。
【００８０】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００８１】
求核置換反応の反応温度は、４０℃〜１４０℃が好ましく、４０℃〜９０℃がより好ましい。
【００８２】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３時間〜３０時間が好ましい。
【００８３】
求核置換反応に用いる化合物（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００８４】
５．構造式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法：
（工程５）
構造式（ＶＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ））は、化合物（Ｖ）の脱保護反応に続き、アセチル化剤と反応させることにより得られる。
【００８５】
【化１９】
2018172297.tif 000020
【００８６】
化合物（Ｖ）の脱保護反応は、化合物（Ｖ）中のベンジリデン基を脱保護する反応であり、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００８７】
脱保護反応は、水存在下、酸性溶媒中で加熱することによって行なうことができ、用いる酸としては、例えば、酢酸、ギ酸等の有機酸若しくは塩酸、希硫酸等の無機酸又はそれらの混合物が挙げられ、酢酸、ギ酸等の有機酸が好ましい。
【００８８】
アセチル化反応には、化合物（Ｖ）の脱保護体を精製することなく用いても良いし又は精製したものを用いても良い。
【００８９】
アセチル化反応に用いるアセチル化剤としては、例えば、塩化アセチル等の酸塩化物、無水酢酸等の酸無水物又はそれらの混合物が挙げられ、無水酢酸等の酸無水物が好ましい。
【００９０】
アセチル化反応に用いるアセチル化剤は、化合物（Ｖ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【００９１】
アセチル化反応には塩基を用いても良く、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００９２】
アセチル化反応に用いる塩基の量は、化合物（Ｖ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００９３】
アセチル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００９４】
アセチル化反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００９５】
アセチル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【００９６】
アセチル化反応に用いる化合物（Ｖ）の脱保護体の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００９７】
６．構造式（ＶＩＩ）で表される化合物の製造方法：
（工程６）
構造式（ＶＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ））は、化合物（ＶＩ）と臭素化剤とを反応させることにより得られる。
【００９８】
【化２０】
2018172297.tif 000021
【００９９】
臭素化反応は、臭素化剤を用いて行なうことができ、臭素化剤としては、例えば、臭素又はＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられ、臭素が好ましい。
【０１００】
臭素化反応に用いる臭素化剤は、化合物（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【０１０１】
臭素化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【０１０２】
臭素化反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【０１０３】
臭素化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【０１０４】
臭素化反応に用いる化合物（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０５】
７．構造式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の製造方法：
（工程７）
構造式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ））は、化合物（ＶＩＩ）とトリイソプロピルシランチオールとを塩基存在下で反応させることにより得られる。
【０１０６】
【化２１】
2018172297.tif 000022
【０１０７】
求核置換反応に用いるトリイソプロピルシランチオールは、化合物（ＶＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【０１０８】
求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が好ましい。
【０１０９】
求核置換反応に用いる塩基の量は、化合物（ＶＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【０１１０】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
【０１１１】
求核置換反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【０１１２】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【０１１３】
求核置換反応に用いる化合物（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１１４】
８．構造式（ＩＸ）で表される化合物の製造方法：
（工程８）
構造式（ＩＸ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＸ））は、工程６で得られた化合物（ＶＩＩ）と工程７で得られた化合物（ＶＩＩＩ）とを塩基存在下で反応させることにより得られる。
【０１１５】
【化２２】
2018172297.tif 000023
【０１１６】
求核置換反応に用いる化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【０１１７】
求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、２，６−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましく、テトラブチルアンモニウムフルオリドがさらに好ましい。
【０１１８】
求核置換反応に用いる塩基の量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【０１１９】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アセトニトリル又はプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましい。
【０１２０】
求核置換反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【０１２１】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【０１２２】
求核置換反応に用いる化合物（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１２３】
９．構造式（Ｘ）で表される化合物の製造方法：
（工程９）
構造式（Ｘ）で表される化合物（以下、化合物（Ｘ））は、化合物（ＩＸ）と３−フルオロフェニルアセチレンとを反応させることにより得られる。
【０１２４】
【化２３】
2018172297.tif 000024
【０１２５】
クリック反応に用いる３−フルオロフェニルアセチレンは、化合物（ＩＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【０１２６】
クリック反応は、所望により塩基を用いてもよく、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【０１２７】
クリック反応に用いる塩基の量は、化合物（ＩＸ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【０１２８】
クリック反応は、所望により金属触媒を用いてもよく、金属触媒としては、例えば、一価のヨウ化銅、一価の酢酸銅、一価のヘキサフルオロリン酸銅又は一価のテトラフルオロホウ酸銅が挙げられるが、一価のヨウ化銅が好ましい。
【０１２９】
クリック反応に用いる金属触媒の量は、化合物（ＩＸ）に対して０．０１〜１０当量が好ましく、０．１〜５当量がより好ましい。
【０１３０】
クリック反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【０１３１】
クリック反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【０１３２】
クリック反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【０１３３】
クリック反応に用いる化合物（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１３４】
１０．構造式（ＸＩ）で表される化合物の製造方法：
（工程１０）
構造式（ＸＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＸＩ））は、化合物（Ｘ）の脱保護反応により得られる。
【０１３５】
【化２４】
2018172297.tif 000025
【０１３６】
化合物（Ｘ）の脱保護反応は、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【０１３７】
脱保護反応は、アルコール溶媒中、金属アルコキシドと反応することで行なうことができる。
【０１３８】
アルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はｎ−ブタノールが挙げられるが、メタノールが好ましい。
【０１３９】
金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはナトリウムｔ−ブトキシド等のナトリウムアルコキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド若しくはカリウムｔ−ブトキシド等のカリウムアルコキシド又はリチウムメトキシド、リチウムエトキシド若しくはリチウムｔ−ブトキシド等のリチウムアルコキシドが挙げられるが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムｔ−ブトキシド等のナトリウムアルコキシドが好ましい。
【０１４０】
脱保護反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【０１４１】
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【０１４２】
脱保護反応に用いる化合物（Ｘ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【実施例】
【０１４３】
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１４４】
なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）又はｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、ＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
【０１４５】
ガラクトピラノシド誘導体である化合物（Ｉ）はＣａｒｂｏｓｙｎｔｈ社の市販品を使用した。
【０１４６】
（実施例１）安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（化合物（ＩＩ））の合成（工程１）：
【０１４７】
【化２５】
2018172297.tif 000026
【０１４８】
（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．６ｇ，３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温し、ベンゾイルクロリド（１．８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を滴下して室温で一時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（１．６ｇ，２７ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（１Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１４−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０４−８．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１４９】
（実施例２）安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−８−ヒドロキシ−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（化合物（ＩＩＩ））の合成（工程２）：
【０１５０】
【化２６】
2018172297.tif 000027
【０１５１】
安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（１．６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３３０ｍＬ）溶液に亜硝酸テトラブチルアンモニウム（２．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を３時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−８−ヒドロキシ−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（０．９３ｇ，２．０ｍｍｏｌ，７５％）を無色透明アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２．０Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．８０Ｈｚ），４．３６−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１５２】
（実施例３）安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（化合物（ＩＶ））の合成（工程３）：
【０１５３】
【化２７】
2018172297.tif 000028
【０１５４】
安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−８−ヒドロキシ−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（５８８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液を室温へ昇温し一時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／アセトン）で精製し、安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（６３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，８８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），５．３５−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１５５】
（実施例４）安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−アジド−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（化合物（Ｖ））の合成（工程４）：
【０１５６】
【化２８】
2018172297.tif 000029
【０１５７】
安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（６２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムアジド（８９０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃にて二時間加熱撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−アジド−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，５１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１．６Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０），５．６１（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１５８】
（実施例５）安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（化合物（ＶＩ））の合成（工程５）：
【０１５９】
【化２９】
2018172297.tif 000030
【０１６０】
安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−アジド−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）懸濁液に水（３ｍＬ）を室温で加え、９０℃にて３時間加熱撹拌を行った。反応液をトルエンで共沸し減圧濃縮した。残渣にピリジン（６ｍＬ）、無水酢酸（４ｍＬ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液をトルエンで共沸し減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．２７−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１６１】
（実施例６）安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（化合物（ＶＩＩ）の合成（工程６）：
【０１６２】
【化３０】
2018172297.tif 000031
【０１６３】
安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に臭素（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で一時間撹拌を行った。テトラメチルエチレン（２０ｍｇ）を加えて反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２１０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，９０％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６．４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１６４】
（実施例７）安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（（トリイソプロピルシリル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（化合物（ＶＩＩＩ））の合成（工程７）：
【０１６５】
【化３１】
2018172297.tif 000032
【０１６６】
安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（１４０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（（トリイソプロピルシリル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，８１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．０７（１８Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，７．６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１６７】
（実施例８）二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（化合物（ＩＸ））の合成（工程８）：
【０１６８】
【化３２】
2018172297.tif 000033
【０１６９】
安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（（トリイソプロピルシリル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（化合物（ＶＩＩＩ），１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（化合物（ＶＩＩ），１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で４時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（２１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４１−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：８０７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１７０】
（実施例９）二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（化合物（Ｘ））の合成（工程９）：
【０１７１】
【化３３】
2018172297.tif 000034
【０１７２】
二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（１８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１８０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、３−フェニルフルオロアセチレン（６７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（２１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，９３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（６Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６．８Ｈｚ），４．４５−４．４８（２Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．１２−７．１９（２Ｈｚ，ｍ），７．４３−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（６Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（４Ｈ，ｍ），８．８４（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７３】
（実施例１０）（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−チオビス（４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジオール）（化合物（ＸＩ）：ＴＤ−１３９）の合成（工程１０）： 
【０１７４】
【化３４】
2018172297.tif 000035
【０１７５】
二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（２００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に４０％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１．００ｍＬ）を室温で滴下して同じ温度で４時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳカラム、０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）で精製し、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−チオビス（４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジオール）（１２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を白色アモルファス固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，７．６Ｈｚ），８．５９（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７６】
上記実施例１〜１０で行った工程１〜１０の反応全体におけるＴＤ−１３９の総収率は１６％であり、従来法による総収率６．９〜８．２％に比べ約２倍も向上する結果となった。１０段階もの多段階工程を要する反応におけるこのような総収率の向上効果は非常に顕著である。
【産業上の利用可能性】
【０１７７】
本発明の製造方法によれば、有機合成化学及び医薬品化学の分野で有用な硫黄架橋二糖化合物を、安定してより高い収率で製造することができる。