(57)【要約】      （修正有）【課題】イトラコナゾールを含む経口医薬組成物の提供。【解決手段】マトリックス系に約５０ｍｇのイトラコナゾールおよび１つ以上の薬学的に許容されるポリマーを含む経口医薬組成物において、摂食条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、約４４０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約７４０ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを呈示し、摂食条件下の前記組成物は摂食条件下の標準組成物と治療的に類似していることを特徴とする経口医薬組成物。【選択図】図４４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス系に約５０ｍｇのイトラコナゾールおよび１つ以上の薬学的に許容されるポリマーを含む経口医薬組成物において、摂食条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、約４４０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約７４０ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを呈示し、摂食条件下の前記組成物は摂食条件下の標準組成物と治療的に類似していることを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の経口医薬組成物において、前記組成物が、摂食条件下で被験者に対する前記組成物を投与後に、約６０ｎｇ／ｍｌ〜約７５ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＣｍａｘを呈示することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の経口医薬組成物において、ＡＵＣ０−ｔに関して、前記経口医薬組成物と標準組成物との比が約０．７０〜約１．４３の範囲であり、９０％信頼区間を有することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の経口医薬組成物において、摂食条件下で投与すると、摂食条件下の標準組成物に対して、約１５０％を超える相対的生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）を呈示することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項５】
マトリックス系に約５０ｍｇのイトラコナゾールおよび１つ以上の薬学的に許容されるポリマーを含む経口医薬組成物において、空腹条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、約３５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約６２０ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを呈示し、摂食条件下の前記組成物は摂食条件下の標準組成物と治療的に類似していることを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の経口医薬組成物において、空腹条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、約３０ｎｇ／ｍｌ〜約６０ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＣｍａｘを呈示することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項７】
イトラコナゾールを含む経口医薬組成物において、摂食条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、イトラコナゾール１ミリグラム当たり約８．８ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１４．８ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを呈示し、摂食条件下の前記組成物は摂食条件下の標準組成物と治療的に類似していることを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の経口医薬組成物において、摂食条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、イトラコナゾール１ミリグラム当たり約１．２ｎｇ／ｍｌ〜約１．５ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＣｍａｘを呈示することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項９】
マトリックス系に約６５ｍｇのイトラコナゾールおよび１つ以上の薬学的に許容されるポリマーを含む経口医薬組成物において、摂食条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、約６５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを呈示し、摂食条件下の前記組成物は、カプセルシェル内に約１００ｍｇのイトラコナゾール、球状糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレングリコールを含有する摂食条件下の組成物と治療的に類似していることを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の経口医薬組成物において、摂食条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、約６５ｎｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＣｍａｘを呈示することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１、２、５、又は７に記載の経口医薬組成物において、前記組成物が、イトラコナゾールの標準組成物と比較して低減した食物作用を呈示することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１、５、又は７に記載の経口医薬組成物において、イトラコナゾールの標準組成物と比較して、低減した被験者内ばらつきを示すことを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１、５、又は７に記載の経口医薬組成物において、空腹条件下で、摂食条件下の標準組成物と治療的に類似することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項１４】
マトリックス系に約６５ｍｇのイトラコナゾールおよび１つ以上の薬学的に許容されるポリマーを含む経口医薬組成物において、空腹条件下で被験者に前記組成物を投与後に、前記組成物が、約４５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを呈示し、摂食条件下の前記組成物は、カプセルシェル内に約１００ｍｇのイトラコナゾール、球状糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレングリコールを含有する摂食条件下の組成物と治療的に類似していることを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項１５】
請求項９又は１４に記載の経口医薬組成物において、空腹条件下で、カプセルシェル内に約１００ｍｇのイトラコナゾール、球状糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレングリコールを含有する摂食条件下の組成物と治療的に類似していることを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の経口医薬組成物において、摂食条件下で被験者に前記組成物を投与後に、約６５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを呈示することを特徴とする経口医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の経口医薬組成物において、ＡＵＣ０−ｔに関して、前記経口医薬組成物と、カプセルシェル内に約１００ｍｇのイトラコナゾール、球状糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレングリコールを含有する組成物との比が、約０．７０〜約１．４３の範囲であり、９０％信頼区間を有することを特徴とする経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年６月２１日に提出され、「Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ」と題するオーストラリア仮特許出願第２０１２９０２６２４号明細書に対する優先権の利益を請求する。尚、その内容は、参照によりあらゆる目的のためにその全体を本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
イトラコナゾールは、爪真菌症などの表在性感染、並びに全身性真菌感染、例えば、肺若しくは肺外ブラストミセス症、ヒストプラズマ症、及びアスペルギルス症などの全身性真菌感染の治療に用いることができるトリアゾール抗真菌化合物である。イトラコナゾールの固体経口剤形は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の商品名で市販されている。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤中のイトラコナゾールの生物学的利用能は、空腹状態で摂取されたとき増強されることから、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）は食物と一緒に摂取しなければならない。さらに、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）中のイトラコナゾールの生物学的利用能は、被験者によって（被験者間で）、及び一人の被験者における各投与間で（被験者内で）大きなばらつきがある。
【０００３】
このばらつきは、イトラコナゾールが、特に過剰投与した場合に、有害な副作用をもたらすことがわかっているために、とりわけ問題となる。既知の副作用としては、胃腸不快感、消化不良、吐き気、腹痛、便秘、嘔吐、下痢、頭痛、肝酵素レベルの増大、月経障害、眩暈、掻痒症、発疹、血管性浮腫、及び蕁麻疹が挙げられる。反対に、投与したイトラコナゾールが不十分である場合には、イトラコナゾールの有効性が極めて小さくなり、多剤耐性菌の発生を引き起こし得る。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）イトラコナゾールの生物学的利用能にばらつきがあるために、治療有効用量の終始一貫した送達が課題となり得る。従って、改善されたイトラコナゾール組成物、投与剤形、製剤、及びその使用方法が求められる。
【発明の概要】
【０００４】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む経口医薬組成物を提供し、ここで、この組成物は、摂食状態の被験者に対する前記組成物の投与後に、約４４０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約７４０ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを呈示する。一実施形態において、組成物は、摂食状態の被験者に対する前記組成物の投与後に、約６０ｎｇ／ｍｌ〜約７５ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＣｍａｘを呈示する。
【０００５】
一実施形態において、摂食条件下の本組成物は、摂食条件下の標準組成物と治療的に類似する。別の実施形態では、本組成物は、摂食条件下の標準組成物の吸収プロフィールと治療的に類似する、摂食条件下の吸収プロフィールを示す。一実施形態において、摂食条件下の本組成物は、摂食条件下の標準組成物と生物学的に同等である。別の実施形態では、本組成物は、摂食条件下の標準組成物の吸収プロフィールと生物学的に同等である、摂食条件下の吸収プロフィールを示す。一実施形態において、空腹条件下の本組成物は、摂食条件下の標準組成物と治療的に類似する。別の実施形態では、本組成物は、摂食条件下の標準組成物の吸収プロフィールと治療的に類似する、空腹条件下の吸収プロフィールを示す。一実施形態において、空腹条件下の本組成物は、摂食条件下の標準組成物と生物学的に同等である。別の実施形態では、本組成物は、摂食条件下の標準組成物の吸収プロフィールと生物学的に同等である、空腹条件下の吸収プロフィールを示す。一実施形態において、摂食条件下の本組成物は、特に食物作用に関して、空腹条件下の同じ組成物と実質的に類似する。別の実施形態では、本組成物は、空腹条件下の同じ組成物の吸収プロフィールと治療的に類似する、摂食条件下の吸収プロフィールを示す。
【０００６】
一実施形態において、本発明は、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む経口医薬組成物を提供し、ここで、この組成物は、空腹条件下の被験者に対する前記組成物の投与後に、約３５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約６２０ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを示す。一実施形態において、本組成物は、空腹条件下の被験者に対する前記組成物の投与後に、約３０ｎｇ／ｍｌ〜約６０ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＣｍａｘを示す。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む経口医薬組成物を提供し、ここで、この組成物は、摂食条件下の被験者に対する前記組成物の投与後に、約６５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを示す。一実施形態において、本組成物は、摂食条件下の被験者に対する前記組成物の投与後に、約６５ｇ／ｍｌ〜約１００ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＣｍａｘを示す。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む経口医薬組成物を提供し、ここで、この組成物は、空腹条件下の被験者に対する前記組成物の投与後に、約４５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを示す。一実施形態において、本組成物は、空腹条件下の被験者に対する前記組成物の投与後に、約３６ｎｇ／ｍｌ〜約７０ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＣｍａｘを示す。
【０００９】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を提供し、ここで、この組成物は、摂食条件下の被験者に対する前記組成物の投与後に、イトラコナゾール１ミリグラム当たり約８．８ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１４．８ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを示す。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を提供し、ここで、この組成物は、空腹条件下の被験者に対する前記組成物の投与後に、イトラコナゾール１ミリグラム当たり約７．０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１２．４ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを示す。
【００１１】
一実施形態において、本組成物は、標準組成物と比較して、ＡＵＣ０−ｔの低減したばらつきを示す。別の実施形態では、本発明は、標準組成物に劣らないＣｍａｘ及び／又はＴｍａｘのばらつきを示す。別の実施形態では、本組成物は、標準組成物と比較して、Ｃｍａｘ及び／又はＴｍａｘの低減したばらつきを示す。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールを含み、ＡＵＣ０−ｔに関して摂食条件下の被験者内変動係数：約３５％未満を示す経口医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物中のイトラコナゾールの量は、標準組成物中のイトラコナゾールの量の約５０重量％〜約６５重量％である。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールを含み、ＡＵＣ０−ｔに関して摂食条件下の被験者間変動係数：約３５％未満を示す経口医薬組成物を提供する。一実施形態では、組成物中のイトラコナゾールの量は、標準組成物中のイトラコナゾールの量の約５０重量％〜約６５重量％である。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を提供し、ここで、摂食条件下の前記組成物は、特に食物作用に関して、空腹条件下の同じ組成物と実質的に類似する。別の実施形態では、本発明は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を提供し、ここで、この組成物は、空腹条件下の同じ組成物の吸収プロフィールと実質的に類似する、摂食条件下の吸収プロフィールを示す。一実施形態では、組成物中のイトラコナゾールの量は、標準組成物中のイトラコナゾールの量の約５０重量％〜約６５重量％である。
【００１５】
一実施形態において、本発明は、被験者におけるイトラコナゾールの食物作用を低減する方法を提供し、この方法は、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む経口医薬組成物を被験者に投与することを含み、前記組成物は、摂食条件下の被験者に対する組成物の投与後に、約４４０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約７４０ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔをもたらす。一実施形態において、本組成物は、空腹条件下の被験者に対する組成物の投与後に、約３５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約６２０ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを示す。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、被験者におけるイトラコナゾールの食物作用を低減する方法を提供し、この方法は、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む経口医薬組成物を被験者に投与することを含み、前記組成物は、摂食条件下の被験者に対する組成物の投与後に、約６５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１２００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔをもたらす。一実施形態において、本組成物は、空腹条件下の被験者に対する組成物の投与後に、約４５０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔを示す。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、被験者におけるイトラコナゾールの食物作用を低減する方法を提供し、この方法は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を被験者に投与することを含み、前記組成物は、摂食条件下の被験者に対する組成物の投与後に、イトラコナゾール１ミリグラム当たり約８．８ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１４．８ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔをもたらす。一実施形態において、本組成物は、空腹条件下の被験者に対する組成物の投与後に、約７．０ｈ＊ｎｇ／ｍｌ〜約１２．４ｈ＊ｎｇ／ｍｌの８０％〜１２５％であるＡＵＣ０−ｔをもたらす。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールの被験者内ばらつきを低減する方法を提供し、この方法は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を被験者に投与することを含み、前記組成物は、ＡＵＣ０−ｔについて摂食条件下の被験者内変動係数：約３５％未満を示す。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールの被験者間ばらつきを低減する方法を提供し、この方法は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を被験者に投与することを含み、前記組成物は、ＡＵＣ０−ｔについて摂食条件下の被験者間変動係数：約３５％未満を示す。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を被験者に投与することを含む、爪真菌症の治療方法を提供し、前記組成物中のイトラコナゾールの量は、標準組成物中のイトラコナゾールの量の約５０重量％〜約６５重量％であり、前記組成物は、前記標準組成物と治療的に同等である。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物を被験者に投与することを含む、爪真菌症の治療方法を提供し、前記組成物中のイトラコナゾールの量は、標準組成物中のイトラコナゾールの量の約５０重量％〜約６５重量％であり、前記方法は、標準組成物と比較して、より速い作用発現で、有効な治癒をもたらす。一実施形態では、前記方法は、標準組成物が有効性エンドポイントを呈示していない時点で有効性エンドポイントを呈示する。一実施形態では、有効性エンドポイントの評価は、第５、６、７、８、又は９週で行う。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、イトラコナゾールを含む経口医薬組成物；及び胃酸分泌抑制薬又は中和剤を被験者に共投与することを含む、疾患又は病状の治療方法を提供する。
【００２３】
一実施形態において、本発明は、本発明の経口医薬組成物を被験者に投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、摂食条件下で、１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、様々なＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する血漿イトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。丸は、標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；ひし形は、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量；星形は、６０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；正方形は、７０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表す。これらの用量は全て、摂食条件下で投与した。
【図２】図２は、摂食条件下で、１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、様々なＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する血漿イトラコナゾール濃度の対数変換スケールグラフを示す。丸は、標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；ひし形は、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；星形は、６０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；正方形は、７０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表す。これらの用量は全て、摂食条件下で投与した。
【図３】図３は、摂食条件下で、１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、様々なＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。丸は、標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；ひし形は、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；星形は、６０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；正方形は、７０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表す。これらの用量は全て、摂食条件下で投与した。
【図４】図４は、摂食条件下で、１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、様々なＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の対数変換スケールグラフを示す。丸は、標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；ひし形は、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；星形は、６０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；正方形は、７０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表す。これらの用量は全て、摂食条件下で投与した。
【図５】図５は、摂食及び空腹条件下で、２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）に対する、１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する血漿イトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２００ｍｇ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２００ｍｇ用量を表し；黒い正方形は、摂食条件下で投与した１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、空腹条件下で投与した１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表す。
【図６】図６は、摂食及び空腹条件下で、２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）に対する、１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する血漿イトラコナゾール濃度の対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２００ｍｇ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２００ｍｇ用量を表し；黒い正方形は、摂食条件下で投与した１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、空腹条件下で投与した１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表す。
【図７】図７は、摂食及び空腹条件下で、２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）に対する、１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２００ｍｇ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２００ｍｇ用量を表し；黒い正方形は、摂食条件下で投与した１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、空腹条件下で投与した１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表す。
【図８】図８は、摂食及び空腹条件下で、２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）に対する、１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２００ｍｇ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２００ｍｇ用量を表し；黒い正方形は、摂食条件下で投与した１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、空腹条件下で投与した１１０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表す。
【図９】図９は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量の濃度についての回帰分析を示す。
【図１０】図１０は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した２００ｍｇのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）イトラコナゾール用量の濃度についての回帰分析を示す。
【図１１】図１１は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を示し；白い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図１２】図１２は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量と、相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度の対数スケールグラフを示す。黒い丸は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を示し；白い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図１３】図１３は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量の投与後のヒドロキシイトラコナゾールの濃度についての回帰分析を示す。
【図１４】図１４は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）イトラコナゾール用量のヒドロキシイトラコナゾールの濃度についての回帰分析を示す。
【図１５】図１５は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を表し；白い丸は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図１６】図１６は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の対数スケールグラフを示す。黒い丸は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を表し；白い丸は、連続１５日にわたり、１日１回摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図１７】図１７は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量の濃度についての回帰分析を示す。
【図１８】図１８は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）イトラコナゾール用量の濃度についての回帰分析を示す。
【図１９】図１９は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を表し；白い丸は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図２０】図２０は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度の対数スケールグラフを示す。黒い丸は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を表し；白い丸は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図２１】図２１は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を投与後のヒドロキシイトラコナゾールの濃度についての回帰分析を示す。
【図２２】図２２は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）イトラコナゾール用量を投与後のヒドロキシイトラコナゾールの濃度についての回帰分析を示す。
【図２３】図２３は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を表し；白い丸は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図２４】図２４は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の対数スケールグラフを示す。黒い丸は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾール用量を表し；白い丸は、連続１４．５日にわたり、１日２回摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図２５】図２５は、空腹条件下で投与した１００ｍｇ又は２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇ又は１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度を比較する線形スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、空腹条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；白い三角形は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図２６】図２６は、空腹条件下で投与した１００ｍｇ又は２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇ又は１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、空腹条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；白い三角形は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図２７】図２７は、空腹条件下で投与した１００ｍｇ又は２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇ又は１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を比較する線形スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、空腹条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；白い三角形は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量を表す。
【図２８】図２８は、空腹条件下で投与した１００ｍｇ又は２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇ又は１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量；白い正方形は、空腹条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量；白い三角形は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）２００ｍｇ用量をそれぞれ表す。
【図２９】図２９は、摂食及び空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；白い三角形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３０】図３０は、摂食及び空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度の対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；白い三角形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３１】図３１は、摂食及び空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；白い三角形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３２】図３２は、摂食及び空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を比較する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い正方形は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；白い三角形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３３】図３３は、摂食及び空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度の線形スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；黒い正方形は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；黒い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３４】図３４は、摂食及び空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度の対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；黒い正方形は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；黒い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３５】図３５は、空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度を比較する線形スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３６】図３６は、空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３７】図３７は、摂食条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度を比較する線形スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３８】図３８は、摂食条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図３９】図３９は、摂食及び空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の線形グラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；黒い正方形は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；黒い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図４０】図４０は、摂食及び空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の対数変換グラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；黒い正方形は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表し；黒い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図４１】図４１は、空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を比較する線形スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図４２】図４２は、空腹条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、空腹条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、空腹条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図４３】図４３は、摂食条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を比較する線形スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図４４】図４４は、摂食条件下で投与した１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する、５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量の相対的生物学的利用能を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量を表す。
【図４５】図４５は、実施例９における摂食状態及び空腹状態ＡＵＣ（０−∞）総合データの製剤別箱ひげ図解析を示す。
【図４６】図４６は、摂食状態のみの実施例９におけるＡＵＣ（０−∞）の製剤別箱ひげ図解析を示す。
【図４７】図４７は、実施例９（摂食状態でのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルと、空腹状態でのＬＯＺＡＮＯＣの固体経口剤形５０ｍｇカプセル）におけるＡＵＣ（０−∞）の箱ひげ図解析を示す。
【図４８】図４８は、空腹状態のみの実施例９におけるＡＵＣ（０−∞）の製剤別箱ひげ図解析を示す。
【図４９】図４９は、実施例１０（両オカレンスを合わせた）におけるＡＵＣ（０−∞）の製剤別箱ひげ図解析を示す。
【図５０】図５０は、実施例１０（第２オカレンスのみ）におけるＡＵＣ（０−∞）の製剤別箱ひげ図解析を示す。
【図５１】図５１は、試験２（ＬＯＺＡＮＯＣの固体経口剤形５０ｍｇカプセルと、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル）におけるＡＵＣ（０−∞）の被験者内ばらつきの大きさを示すグラフである。
【図５２】図５２は、実施例９（摂食状態）からの個々のＡＵＣ（０−∞）値を示すグラフである。
【図５３】図５３は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量及び１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の２つの処置の生物学的同等性を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度を比較する線形スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量（オカレンス１）を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量（オカレンス２）を表し；白い正方形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量（オカレンス１）を表し；黒い正方形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量（オカレンス２）を表す。
【図５４】図５４は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量及び１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の２つの処置の生物学的同等性を評価する試験での、時間に対する平均血漿イトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量（オカレンス１）を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量（オカレンス２）を表し；白い正方形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量（オカレンス１）を表し；黒い正方形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量（オカレンス２）を表す。
【図５５】図５５は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量と、１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の２つの処置の生物学的同等性を評価する試験で、５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）製剤からの全身暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）が、投与オカレンス間で、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）よりばらつきが小さいことを示すグラフである。
【図５６】図５６は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量及び１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の２つの処置の生物学的同等性を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量（オカレンス１）を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量（オカレンス２）を表し；白い正方形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量（オカレンス１）を表し；黒い正方形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量（オカレンス２）を表す。
【図５７】図５７は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量及び１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の２つの処置の生物学的同等性を評価する試験での、時間に対する平均血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を比較する対数変換スケールグラフを示す。黒い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量（オカレンス１）を表し；白い丸は、摂食条件下で投与した５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ用量（オカレンス２）を表し；白い正方形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量（オカレンス１）を表し；黒い正方形は、摂食条件下で投与した標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ用量（オカレンス２）を表す。
【図５８】図５８は、ＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅが、両方の有効性エンドポイントについてプラセボより有意に優れているのに対し、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）は、プラセボに対し有意な差がなかったことを示すグラフである。第２４週での菌類学、臨床的、及び治療的治癒の比較。菌類学的治癒は、陰性株及び培養物により測定し；臨床的治癒は、爪評定スコア０として測定し；治療的治癒は、菌類学的治癒と臨床的治癒の両方を必要とした。爪評定スコアは、爪の欠損が１０％未満であり、しかも、肥厚又は変色が認められない場合に、０と決定した。
【図５９】図５９は、ＬＯＺＡＮＯＣについての菌類学治癒、臨床的治癒、及び完全治癒の割合（％）を示すグラフである。第２４週でのＬＯＺＡＮＯＣの治癒率は、テルビナフィンパルス療法と同等であり、従来のイトラコナゾールについて予想されるものより高い。臨床的治癒の場合に、Ｔ１２ｖＩ３が、ｐ＜０．００１５；Ｔ１２ｖＩ４が、ｐ＝０．００２２；また完全治癒の場合に、Ｔ１２ｖＩ３が、ｐ＝０．０００７及びＴ１２ｖＩ４が、ｐ＝０．００４４であるのを除き、全ての比較について、ｐ＜０．０００１である。
【図６０】図６０は、個々の被験者のＡＵＣｉｎｆ結果を、試験及び標準製剤の両方で最低から最高の順に並べ、表８０に記載した最小ＡＵＣ閾値を重ねて示すグラフである。これは、最適治療効果に必要な実際ＡＵＣを示し、実施例１０に記載するＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルとＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセルの相対的性能を比較する。
【図６１】図６１は、個々の被験者のＡＵＣｉｎｆ結果を、試験及び標準製剤の両方で最低から最高の順に並べ、表８０に記載した最小ＡＵＣ閾値を重ねて示すグラフである。これは、最適治療効果に必要な実際ＡＵＣを示し、実施例１２に記載するＬｏｚａｎｏｃの最初の投与でのＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルとＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセルの相対的性能を比較する（薬物動態の項を参照）。
【図６２】図６２は、個々の被験者のＡＵＣｉｎｆ結果を、試験及び標準製剤の両方で最低から最高の順に並べ、表８０に記載した最小ＡＵＣ閾値を重ねて示すグラフである。これは、最適治療効果に必要な実際ＡＵＣを示し、実施例１２に記載するＬｏｚａｎｏｃの２回目の投与でのＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルとＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセルの相対的性能を比較する（薬物動態の項を参照）。
【図６３】図６３は、実施例１０に記載した試験において、空腹状態でＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセル、及び摂食状態でＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセル摂取した被験者の個々のＡＵＣ／ＭＩＣ比の比較を示す。
【図６４】図６４は、実施例１０に記載した試験において、空腹状態及び摂食状態でＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルを摂取した被験者の個々のＡＵＣ／ＭＩＣ比の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
「１つの」及び「その」といった単数形は、本出願全体を通して便宜上用いられるが、文脈上又は明瞭な説明で別の指示がない限り、単数形が複数形を含むことを意図することを理解すべきである。さらに、本明細書で挙げる雑誌論文、特許、特許出願、刊行物などは全て、その全体をあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれることも理解すべきである。数値の範囲は、全て、その数値範囲内の各々及び全ての数値を含み、各々及び全ての数値を個別に記載するものとして解釈すべきである。同じ要素又は特性に関する全ての範囲の端点は、範囲に含まれ、独立に組み合わせることが可能であるものとする。
【００２６】
定義
以下に説明する用語を除いて、本出願に用いる用語は全て、本発明の時点で当業者がそれらに属すると考える意味を有するものとする。
【００２７】
「約」は、実質的に同じ作用を有する、又は標準値と実質的に同じ結果をもたらす全ての値を含む。このように、用語「約」により包含される範囲は、用語が用いられる状況、例えば、標準値が関連するパラメータに応じて変動する。従って、状況に応じて、「約」は、例えば、±１５％、±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、又は±１％未満を意味し得る。さらに重要なことには、用語「約」に続く標準値の記載は全て、標準値単独の記載であることが意図される。前述にかかわらず、本出願において、用語「約」は、曲線下面積（ＡＵＣ、ＡＵＣｔ、及びＡＵＣ∞など）Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘなどの薬物動態パラメータに関する特定の意味を有する。薬物動態パラメータの値に関して用いる場合、用語「約」は、標準パラメータの８０％〜１２５％を意味する。
【００２８】
「吸収プロフィール」は、その曲線などのＡＵＣ及び／又はＣｍａｘのデータ分析による、薬物、例えば、イトラコナゾールの暴露の速度及び程度を指す。
【００２９】
「投与（する）」とは、例えば、経口、皮下、舌下、経粘膜、非経口、静脈内、動脈内、口腔、舌下、局所、膣、直腸、眼、耳性、鼻、吸入、及び経皮などのあらゆる投与方法を含む。また、「投与（する）」とは、イトラコナゾールなどの特定の化合物を含む投与剤形を処方すること、その処方箋を記載すること、並びに特定の化合物又は化合物を含む投与剤形を含む方法を実施する指示を与えることも含む。特に、投与方法は、経口投与であってよい。
【００３０】
「生物学的同等性」とは、薬学的同等物若しくは薬学的代替物中の活性物質又は活性物質の代替マーカが、適切にデザインされた試験で投与されたとき、作用部位で利用可能となる速度及び程度に有意な差がないことを意味する。例えば、生物学的同等性は、米国食品医薬局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）又はその後継機関により公表された定義によって定義することができ、そのようなものとして、連邦医薬局（Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）のガイドライン及び基準があり、例えば、米国保険福祉省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（ＤＨＨＳ）、米国食品医薬局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）、医薬品評価センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）（ＣＤＥＲ）から入手可能な「ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ  ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ  ＡＮＤ  ＢＩＯＥＱＵＶＡＬＥＮＣＥ  ＳＴＵＤＩＥＳ  ＦＯＲ  ＯＲＡＬＬＹ  ＡＤＭＩＮＩＳＴＥＲＥＤ  ＤＲＵＧ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ−ＧＥＮＥＲＡＬ  ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳ」２００３年３月改定１；及び「ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ  ＴＯ  ＥＳＴＡＢＬＩＳＨＩＮＧ  ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ」ＤＨＨＳ，ＦＤＡ，ＣＤＥＲ（２００１年１月）が含まれるが、そのいずれも、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。あるいは、生物学的同等性は、欧州薬品審査庁（Ｅｕｒｏｐｅ’ｓ  ＥＭＥＡ）ガイドラインによって証明することもでき、この場合、２つの製品又は方法についての対数変換ＡＵＣ０−∞及びＡＵＣ０−ｔの幾何平均の比の９０％ＣＩ範囲は、約０．８０〜約１．２５である。２つの製品又は方法についての対数変換Ｃｍａｘの幾何平均の比の９０％ＣＩ範囲は、安全性及び有効性の考慮により適切と判断されれば、より広い許容範囲を有し得る。例えば、許容範囲は、約０．７０〜約１．４３、特に約０．７５〜約１．３３、より具体的には約０．８０〜約１．２５であってよい。
【００３１】
「共投与」は、２種以上の異なる活性物質を協調的様式で一緒に投与することを指す。共投与は、同時、逐次、又は個別に、２種以上の異なる活性物質を投与することを含む。従って、「共投与」は、同じ又は異なる投与剤形での投与、同時投与、並びに、同時ではない投与、例えば、治療のための協調的計画の一部として、第１活性物質の投与に続く第２活性物質の投与、又はこれら薬剤の交互の投与などを含む。
【００３２】
「組成物」は、指定された成分を含む物質の集まりである。１つ又は複数の投与剤形は、これらの剤形が関連し、併用のために設計されている限りにおいて、組成物を構成してよい。例えば、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む組成物は、両者が一緒に、又は同時に同じ被験者に投与されるように設計されていれば、約２５ｍｇのイトラコナゾールを含有する２つの投与単位剤形を含む。
【００３３】
「腸溶性ポリマー」は、約４．５以下のｐＨの水性媒体中に難溶性であるが、約５を超えるｐＨの水性媒体中では可溶性になるポリマーを指す。例えば、腸溶性ポリマーは、胃液中では難溶性であるが、より下方の胃腸管環境内では可溶性である。
【００３４】
「イトラコナゾール」は、トリアゾール抗真菌化合物の一般名であり、具体的化学構造及びＩＵＰＡＣ名は、当技術分野において公知である。これは市販のものが入手可能である（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．５２６２（第１２版、１９９６年）及び米国特許第４，２６７，１７９号明細書を参照）。本明細書で用いる場合、「イトラコナゾール」は、化合物（「遊離イトラコナゾール」とも呼ばれる、遊離塩基形態）だけではなく、エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ化合物などのあらゆる光学異性体、並びに薬学的に許容される塩、溶媒化合物、及びこれらのプロドラッグ（エステルなど）も含む。
【００３５】
「医薬組成物」は、イトラコナゾールなどの開示の化合物と、哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的に活性の化合物を送達するのに当技術分野で一般に容認されている媒体とからなる製剤を指す。こうした媒体としては、そのための薬学的に許容される全ての担体、希釈剤又は賦形剤が挙げられる。医薬組成物は、様々な投与剤形であってもよいし、１つ又は複数の単位用量製剤を含んでもよい。
【００３６】
「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適していることを意味し、妥当な利益／リスク比、及び健全な医学的判断の範囲内での意図する使用に有効であることと同等である。
【００３７】
「イトラコナゾールの標準組成物」（標準組成物）は、以下の１つ又は複数を示すイトラコナゾールを含む組成物である：（１）空腹状態のＡＵＣｔが、摂食状態のＡＵＣｔより約３５％以上低い；（２）被験者内ばらつきが、約３０％以上である；並びに（３）約１００ｍｇ若しくは１００ｍｇ超のイトラコナゾール。具体的標準組成物としては、約１００ｍｇ若しくは１００ｍｇ超のイトラコナゾールを含むものが挙げられる。他の具体的標準組成物としては、耐酸性ポリマー担体中のイトラコナゾールの固溶体又は固体分散体を含まないものが挙げられる。１つの例示的な具体的標準組成物は、イトラコナゾールと、希釈剤、担体、充填剤、崩壊剤などの１種又は複数種の賦形剤とからなるブレンドを含む。別の例示的な具体的標準組成物は、１００ｍｇのイトラコナゾールと、球状糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレングリコール２００００などのポリエチレングリコールをゼラチンカプセルシェル中に含有する。例えば、とりわけ、標準投与剤形は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の名称で市販されているカプセルであってよい。
【００３８】
「塩」は、活性物質の誘導体を含み、活性物質は、その酸又は塩基付加塩を調製することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、限定しないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸若しくは有機酸付加塩；酸性残基のアルカリ若しくは有機付加塩など；又はこれらの塩の１つ又は複数を含む組合せが挙げられる。薬学的に許容される塩としては、活性物質の塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、酸性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、サルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られるものがあり；他の許容される無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、又はこれらの塩の１つ又は複数を含む組合せが挙げられる。薬学的に許容される有機塩は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル乳酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル（ｍｅｓｙｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ベンゼンスルホン（ｂｅｓｙｌｉｃ）酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）などの有機酸から調製される塩類；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；並びにアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；又はこれらの塩の１つ又は複数を含む組合せが挙げられる。
【００３９】
「溶媒和化合物」とは、溶媒和により形成される複合体（溶媒分子と、本発明の活性物質の分子若しくはイオンの組合せ）、又は１種又は複数種の溶媒分子を含む、溶質イオン若しくは分子（本発明の活性物質）から構成される凝集体を意味する。例えば、１種又は複数種の溶媒分子が水である溶媒和化合物は、水和物と呼ばれる。水和物は、本明細書に記載した物質の溶媒和化合物として特に考慮される。
【００４０】
「固体分散体」は、不活性担体又はマトリックス中のイトラコナゾールなどの活性成分のほぼ均質又は均質な分散体を含む固体系に関する。
【００４１】
「〜と実質的に類似した（同等である）」とは、標準項目、条件、量などに対して、大きな範囲又は程度の類似性を有することを意味する。
【００４２】
「プロドラッグ」は、活性物質の前駆物質を指し、プロドラック自体は薬学的に活性であっても、なくてもよいが、投与すると、代謝若しくは他の過程の何れかによって目的の活性物質又は薬物に変換される。例えば、プロドラッグとしては、活性物質のエステル又はエーテル形態が挙げられる。
【００４３】
「治療有効量」又は「有効量」は、本明細書に記載するような投与レジメンに従って疾患を治療するために、患者に投与した際に、疾患の治療を実施するのに十分な薬学的に活性の物質（例えば、イトラコナゾールなど）の量を指す。「治療有効量」は、疾患及びその重症度、並びに治療しようとする患者の年齢、体重、及びその他の条件に応じて変動する。
【００４４】
組成物又は投与形態は、それが、標準組成物又は投与形態の治療効果と実質的に類似している治療効果を有していれば、標準組成物又は投与剤形と、「治療的に同等」である。例えば、治療的に同等な投与形態は、実質的に同等の時間にわたって投与されると、特定の疾患又は病状に対して実質的に類似した効果を有し得る。
【００４５】
「治療（すること）」は、治療を目的とする指示の付与、又はそのための薬剤の処方に加えて、疾患若しくは病状の症例、又は疾患若しくは病状の症状の改善、緩和、及び軽減を含む。
【００４６】
「患者」又は「被験者」は、治療が必要な哺乳動物、例えば、ヒトを指す。
【００４７】
特定の薬物動態パラメータを表１に記載する。
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【００４８】
ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｔｌａｓｔは、本明細書において置換え可能に用いられることに留意されたい。また、ＡＵＣｉｎｆ及びＡＵＣｔ−ｉｎｆは、ＡＵＣ０−∞と置換え可能に用いられる。さらに、別途記載のない限り、薬物動態パラメータは全て、指定量のイトラコナゾールを１回投与し、追加のイトラコナゾールを投与しないウォッシュアウト期間後に測定する。
【００４９】
イトラコナゾールを含む医薬組成物
イトラコナゾールを含む組成物は、治療有効量のイトラコナゾール、７５ｍｇ未満のイトラコナゾール、例えば、約５０ｍｇ〜約６５ｍｇのイトラコナゾールを含み得る。特定の組成物は、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含んでよい。他の特定の組成物は、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含んでよい。
【００５０】
摂食状態の被験者に投与する場合、組成物、例えば、本明細書に記載する任意の組成物、とりわけ、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む組成物が、特定の薬物動態パラメータを呈示し得る。例えば、摂食状態の被験者に投与する場合、組成物は、約４４０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ以上、例えば、約４４０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約７４０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、約４４０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、約４４８ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約６７６ｎｇ  ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ０−ｔを呈示し得る。特に、摂食状態の被験者に投与する場合、組成物は、約４７５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約６２５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ０−ｔを呈示し得る。さらに具体的には、摂食状態の被験者に投与する場合、組成物は、約５００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約６００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ０−ｔを呈示し得る。このように、摂食状態で投与される場合のＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約８．８以上、例えば、約８．８〜約１４．８、約８．８〜約１４．０、約９．０〜約１３．６、約９．５〜約１２．５、又は約１０．０〜約１２．０であってよい。
【００５１】
本明細書に記載する任意の投与剤形を含む組成物、とりわけ、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む組成物は、空腹状態の被験者に投与する場合にも、特定のＡＵＣ０−ｔを呈示し得る。例えば、空腹状態の被験者に投与する場合、ＡＵＣ０−ｔは、約３５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ以上、例えば、約３５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約６２０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、約３５５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約５５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、又は約３５９ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約５３４ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。特に、空腹状態の被験者に投与する場合、ＡＵＣ０−ｔは、約３７５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約５１５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。さらに具体的には、空腹状態の被験者に投与する場合、ＡＵＣ０−ｔは、約４００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約５００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。従って、空腹状態の被験者に投与される場合のＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約７．０以上、例えば、約７．０〜約１２．４、約７．１〜約１１．０、約７．０〜約１０．７、約７．５〜約１０．３、又は約８．０〜約１０．０となり得る。
【００５２】
本明細書に記載する任意の投与剤形を含む組成物、とりわけ、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む組成物は、摂食状態の被験者に投与する場合、特定のＡＵＣｉｎｆを呈示し得る。例えば、ＡＵＣｉｎｆは、摂食状態の被験者に投与する場合、約５７５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ以上、例えば、約５９０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約７５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。特に、ＡＵＣｉｎｆは、摂食状態の被験者に投与する場合、約５９１ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約７３６ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、例えば、約６００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約７２５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。さらに具体的には、ＡＵＣｉｎｆは、摂食状態の被験者に投与する場合、約６２５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約７００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。従って、摂食状態の被験者に投与される場合のＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約１１．５以上、例えば、約１１．８〜約１５、約１２〜約１４．５、又は約１２．５〜約１４となり得る。
【００５３】
本明細書に記載する任意の投与剤形を含む組成物、とりわけ、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む組成物は、空腹状態の被験者に投与する場合、特定のＡＵＣｉｎｆを呈示し得る。例えば、ＡＵＣｉｎｆは、空腹状態の被験者に投与する場合、約５００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ以上、例えば、約５２１ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約６１１ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。特に、空腹状態の被験者に投与する場合、ＡＵＣｉｎｆは、約５５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約６００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。従って、空腹状態の被験者に投与される場合のＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約１０以上、例えば、約１０．４〜約１２．２２、又は約１１．０〜約１２．０となり得る。
【００５４】
本明細書に記載する任意の投与剤形、とりわけ、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む投与剤形を含む組成物は、摂食状態の被験者に投与する場合、特定のＣｍａｘを呈示し得る。例えば、摂食状態の被験者に投与する場合、Ｃｍａｘは、約６０ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、約６０〜約７５ｎｇ／ｍＬ又は約６３〜約７５ｎｇ／ｍＬとなり得る。特に、摂食状態の被験者に投与する場合、Ｃｍａｘは、約６５〜約７０ｎｇ／ｍＬとなり得る。
【００５５】
本明細書に記載する任意の投与剤形、とりわけ、約５０ｍｇのイトラコナゾールを含む投与剤形を含む組成物は、空腹状態の被験者に投与する場合、特定のＣｍａｘを呈示し得る。例えば、空腹状態の被験者に投与する場合、Ｃｍａｘは、約３０ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ又は約３２ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬとなり得る。特に、空腹状態の被験者に投与する場合、Ｃｍａｘは、約３７ｎｇ／ｍＬ〜約５２ｎｇ／ｍＬ又は約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬとなり得る。より具体的には、空腹状態の被験者に投与する場合、Ｃｍａｘは、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ又は約４２ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬとなり得る。
【００５６】
本明細書に記載する任意の投与剤形、とりわけ、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む投与剤形を含む組成物は、摂食状態の被験者に投与する場合、特定のＡＵＣ０−ｔを呈示し得る。例えば、摂食状態の被験者に投与する場合、ＡＵＣ０−ｔは、約６５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ以上、例えば、約６５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約１２００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、又は約６７１ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約１１７２ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。特に、摂食状態の被験者に投与する場合、ＡＵＣ０−ｔは、約７００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約９５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。さらに具体的には、ＡＵＣ０−ｔは、摂食状態の被験者に投与する場合、約７５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約８５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。このように、摂食状態で投与される場合のＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約１０．０以上、例えば、約１０．０〜約１８．０、約１０．３〜約１８．０、約１０．８〜約１４．６、又は約１１．５〜約１３．０であってよい。
【００５７】
本明細書に記載する任意の投与形態、とりわけ、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む投与剤形を含む組成物は、空腹状態の被験者に投与する場合、特定のＡＵＣ０−ｔを呈示し得る。例えば、ＡＵＣ０−ｔは、空腹状態の被験者に投与する場合、約４５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ以上、例えば、約４５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約９００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、約４８５〜約９００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、又は約５００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約８８５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。特に、空腹状態の被験者に投与する場合、ＡＵＣ０−ｔは、約５２５〜約７２５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。さらに具体的には、ＡＵＣ０−ｔは、空腹状態の被験者に投与する場合、約６００〜約７００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。従って、空腹状態の被験者に投与される場合のＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約７．５以上、例えば、約７．５〜約１３．６、約７．７〜約１３．６、約８０１〜約１１．２、又は約９．２〜約１０．８となり得る。
【００５８】
本明細書に記載する任意の投与形態、とりわけ、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む投与剤形を含む組成物は、摂食状態の被験者に投与する場合、特定のＡＵＣｉｎｆを呈示し得る。例えば、ＡＵＣｉｎｆは、摂食状態の被験者に投与する場合、約８００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ以上、例えば、約８１１ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約１，４００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。特に、ＡＵＣｉｎｆは、摂食状態の被験者に投与する場合、約８５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約１，２００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。さらに具体的には、ＡＵＣｉｎｆは、摂食状態の被験者に投与する場合、約９００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、又は約８５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜９５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。従って、摂食状態の被験者に投与される場合のＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約１２．３以上、例えば、約１２．３〜約２１．５、約１２．５〜約２１．５、約１３．１〜約１８．５、約１３．９〜約１５．４、又は約１３．１〜約１４．６となり得る。
【００５９】
本明細書に記載する任意の投与剤形、とりわけ、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む投与剤形を含む組成物は、空腹状態の被験者に投与する場合、特定のＡＵＣｉｎｆを呈示し得る。例えば、ＡＵＣｉｎｆは、空腹状態の被験者に投与する場合、約６００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ以上、例えば、約６１０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約１，０５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。特に、ＡＵＣｉｎｆは、空腹状態の被験者に投与する場合、約６４０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約９００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。さらに具体的には、ＡＵＣｉｎｆは、空腹状態の被験者に投与する場合、約６７５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約７５０ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ、又は約６２５ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ〜約８００ｎｇ  ｈｒ／ｍＬとなり得る。従って、空腹状態の被験者に投与される場合のＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ  ｈｒ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約９．２以上、例えば、約９．４〜約１６．２、約９．８〜約１３．８、約１０．４〜約１２．３、又は約９．６〜約１１．５となり得る。
【００６０】
本明細書に記載する任意の投与剤形、とりわけ、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む投与剤形含む組成物は、摂食状態の被験者に投与する場合、約６５ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、約８５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを呈示し得る。特に、摂食状態の被験者に投与する場合、Ｃｍａｘは、約７０ｎｇ／ｍＬ以上〜約８０ｎｇ／ｍＬとなり得る。従って、摂食状態の被験者に投与される場合のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約１．００以上、例えば、約１．００〜約１．５４、約１．３１〜約１．５４、又は約１．０８〜約１．２３となり得る。
【００６１】
本明細書に記載する任意の投与剤形、とりわけ、約６５ｍｇのイトラコナゾールを含む投与剤形を含む組成物は、空腹状態の被験者に投与する場合、約３５ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを呈示し得る。特に、摂食状態の被験者に投与する場合、Ｃｍａｘは、約４０ｎｇ／ｍＬ以上〜約６５ｎｇ／ｍＬとなり得る。従って、空腹状態の被験者に投与される場合のＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）とイトラコナゾール質量（ｍｇ）との比は、約０．５４以上、例えば、約０．５４〜約１．０８、又は約０．６２〜約１．００となり得る。
【００６２】
イトラコナゾールを含む本組成物は、１種又は複数種の賦形剤を含む。賦形剤は、ロウ、ポリマー、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑剤などのうち１つ又は複数を含んでよい。ポリマーとしては、任意の薬学的に許容されるポリマー、例えば、１種又は複数種の親水性ポリマー；１種又は複数種の非ゲル化ポリマー；１種又は複数種の耐酸性ポリマー及び腸溶性ポリマー；１種又は複数種のオスモポリマー；１種又は複数種の膜形成、水不溶性ポリマー；１種又は複数種の膜形成、水溶性ポリマー；又はこれらの組合せを挙げることができる。ロウとしては、ミツロウ、ゲイロウ、ラノリン、カルナウバロウ、カンデリラロウ、オゥリキュリーロウ、サトウキビロウ、レタモロウ、ホホバオイル、エピクチクラロウ、パラフィン、モンタンロウ、クラッキングポリエチレン、微結晶性ロウ、ワセリンなどのうちの１つ又は複数が挙げられる。
【００６３】
結合剤としては、スクロース、ラクトース、マンノース、トレハロース、フルクトース、デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの糖類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどのうちの何れか１つ又は複数が挙げられる。
【００６４】
崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロース、例えば、クロスアルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの低級アルキル置換ヒドロキシプロピル、デンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウム、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムの１つ又は複数が挙げられる。
【００６５】
充填剤としては、セルロース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウムなどの１つ又は複数を挙げることができる。
【００６６】
ポリマーは、任意の薬学的に許容されるポリマーを含んでよい。ポリマーは、活性化合物（例えば、イトラコナゾール）及び様々な形態の１種又は複数種の別の賦形剤と一緒に製剤化することができる。例えば、本組成物は、マトリックス系、浸透圧送達系、又はマルチパーティクル系に製剤化してよい。本明細書で用いる場合、「マトリックス」という用語は、全体に均質に分散した成分から構成される均質の固体混合物を指す。一実施形態において、マトリックス系は、本明細書に記載するような固溶体又は固体分散体である。
【００６７】
浸透圧送達系の一実施形態において、組成物は、プル層（ｐｕｌｌ  ｌａｙｅｒ）と浸透圧プッシュ層（ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）上に載せた放出速度制御膜を含み、プル層は、イトラコナゾールを含み、放出速度制御膜は、プル層と隣接する開口部を有する。プル層は、任意選択で、放出速度制御ポリマー及び／又は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。放出速度制御膜は、プル層と浸透圧プッシュ層を取り囲む半透壁である。この壁は、液体に対し透過性であり、壁の内側から外側へのイトラコナゾールの通過を可能にする。生体液又はその他の液体にさられると、半透壁は、壁を介した液体の透過を可能にし、これにより、浸透圧プッシュ層の膨張が起こり、その結果、浸透圧プッシュ層が開口部を通してプル層を押す。イトラコナゾールの放出速度は、壁の透過性及び壁全体の浸透圧勾配により決定される。一実施形態において、浸透圧プッシュ層は、オスモポリマーを含む。一実施形態において、プル層は、浸透圧的に有効な溶質としても知られるオスメイジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）をさらに含む。オスメイジェントは、半透壁の向こう側の外部液体に対して浸透圧勾配を及ぼす任意の化合物（無機若しくは有機）であってよい。
【００６８】
マルチパーティクル送達系及びその製造のいくつかの例が、Ｌｕ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９４，１１２、１１７〜１２４ページに記載されており、その内容の全体を参照により本明細書に組み込む。一実施形態において、組成物は、１種又は複数種の粒子を含み、粒子の各々は、イトラコナゾールを含有する活性コアを含んでおり；放出速度制御ポリマーがコア上に配置されている。別の実施形態では、組成物は、１種又は複数種の粒子を含み、粒子の各々は、不活性コア、不活性コア上に配置されたイトラコナゾール含有活性層、及び活性層上に配置された放出速度制御ポリマーを含む。別の実施形態では、組成物は、不活性コアと、不活性コア上に配置されたコーティングとを含み、このコーティングはイトラコナゾールを含有している。活性コア、不活性コア、活性層、コーティング、又は活性層上に配置された放出速度制御ポリマーにより形成されるコーティングのいずれも、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。マルチパーティクル送達系の一実施形態において、放出速度制御ポリマーは、膜形成水溶性ポリマーと組み合わせて膜形成水不溶性ポリマーを含む。水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの比は、意図する薬物放出プロフィールに応じて調節することができる。
【００６９】
「親水性ポリマー」は、水に対して強い親和性を有し、従って、水に溶解、水と混合、又は水で湿潤しやすいポリマーを指す。親水性ポリマーの例としては、限定しないが、ポリエチレンオキシド、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアクリル酸、マルトデキストリン、アルファ化デンプン、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、キトサン、ローカストビーンガム、アミラーゼ、何れか他の吸水膨潤性ポリマー、及びこれらの組合せが挙げられる。
【００７０】
「非ゲル化ポリマー」とは、水性媒体に暴露されたとき、やや膨潤するだけか、又は膨潤せずに、ゲルを形成しないポリマーを意味する。例示的非ゲル化ポリマーとしては、以下のものが挙げられる：酢酸フタル酸セルロース（例えば、粉末：ｐＨ６．２、Ｃ−Ａ−ＰとしてＥａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販されている；分散体：ｐＨ６．０、ＡｑｕａＣｏａｔ（登録商標）ＣＰＤとしてＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒから市販されている）、酢酸コハク酸セルロース（例えば、ＬＦ：ｐＨ５．５；ＭＦ：ｐＨ６．０；ＨＦ：ｐＨ６．８；ＬＧ；ｐＨ５．５；ＭＧ：ｐＨ６．０；ＨＧ：６．８、Ｆグレードは、水性分散体であり、Ｇグレードは、商品名ＡＱＯＡＴ（登録商標）でＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕから市販されている溶媒から得られる）、フタル酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣＰ）（例えば、グレードＨＰ−５０：ｐＨ５．０；グレードＨＰ−５５：ｐＨ５．５、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕから市販されている）、酢酸コハク酸ヒプロメロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアセテートフタレート（例えば、水性分散体：ｐＨ５．０；粉末：ｐＨ５．０、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販されている；Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）の商品名の水性分散体、並びにＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｅｎｔｅｒｉｃの商品名の粉末）、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（例えば、タイプＡ：ｐＨ６．０；タイプＢ：ｐＨ７．０；タイプＡについてはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００及びタイプＢについてはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００の商品名で、いずれもＤｅｇｕｓｓａ／Ｅｖｏｎｉｋから市販されている）、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ、例えば、Ｌ１００−５５の商品名で市販されている）、メタクリル酸−アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー（ｐＨ７．０超での送達用のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ−３０Ｄの商品名で市販されている）など、又はこれらのうちの少なくとも１つを含む組合せ。メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー、及び／又はメタクリル酸−アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマーも、Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ  Ｒｏｗｅ，  Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ及びＳｉａｎ  Ｃ  Ｏｗｅｎ編のＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、２００６年、第５版、第５５３〜５６０頁（その内容は、全体を参照により本明細書に組み込む）に記載されているように、ポリメタクリレートとして周知である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）は、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓの商品名である。前述したものを含む様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）製品についての明細事項については、製造者の製品マニュアル、又は対応するＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）製品に関するウェブサイト上で見出すことができ、その内容は、全体を参照により本明細書に組み込むものとする。
【００７１】
オスモポリマーは、典型的に、親水性ポリマーであり、水及び水性生体液と相互作用し、膨潤又は膨脹して、開口部から薬剤組成物を押す。オスモポリマーは、水中で膨潤し、ポリマー構造内に有意な部分の吸収された水を保持する。オスモポリマーは、非常に高い程度まで膨潤又は膨脹し得る。オスモポリマーは、非架橋又は架橋することができる。膨潤可能な親水性ポリマーは、軽度に架橋することができ、例えば、架橋は、共有又はイオン結合により形成される。オスモポリマーは、植物、動物又は合成起源であってよい。本発明の目的に好適な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、３０，０００〜５，０００，０００の分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；１０，０００〜３６０，０００の分子量を有するポリ（ビニルピロリドン）；アニオン性及びカチオン性ヒドロゲル；高分子電解質複合体、グリオキサル、ホルムアルデヒド、又はグルタルアルデヒドと架橋した残留酢酸塩が少なく、しかも重合度が２００〜３０，０００のポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、架橋アガール及びカルボキシメチルセルロースの混合物；コポリマー中無水マレイン酸１モル当たり０．００００１〜約０．５モルのポリ不飽和架橋剤と架橋したスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はイソブチレンと無水マレイン酸の微粉コポリマーの分散体を形成することにより還元される水不溶性、水膨潤性コポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性ポリマーなどが挙げられる。他のオスモポリマーとしては、ヒドロゲルポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（ポリアルキレンポリエーテルと架橋したアクリル酸ベースのポリマー）及びそのナトリウム塩；一般に４５０，０００〜４，０００，０００の分子量を有する酸性カルボキシポリマー；Ｐｏｌｙｏｘ；１００，０００〜７，５００，０００の分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーが挙げられる。
【００７２】
膜形成、水不溶性ポリマーの例としては、限定しないが、以下のものが挙げられる：エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中若しくは高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）若しくはポリウレタン、又はその他の水不溶性ポリマー、又はこれらの混合物。
【００７３】
膜形成、水不溶性ポリマーの例としては、限定しないが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８又はその混合物が挙げられる。
【００７４】
本組成物は、マトリックス系に製剤化することができる。イトラコナゾールを含む組成物は、固溶体又は固体分散体、例えば、薬学的に許容される担体中のイトラコナゾールの固体分散体を含んでよい。薬学的に許容される担体は、ポリマーであってよい。例示的ポリマーとしては、耐酸性ポリマー及び腸溶性ポリマーがあるが、他のポリマーを用いてもよい。耐酸性ポリマーとしては、あらゆるｐＨで水に不溶性のポリマー、及び酸性ｐＨで水に不溶性のポリマー、例えば、腸溶性ポリマーが挙げられる。例示的耐酸性ポリマーとしては、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、ポリ（メト）アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸トリメット酸セルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマー（ポリ（メト）アクリル酸塩、ポリ（メト）アクリル酸エステル、及びポリ（メト）アクリルアアミドの１つ又は複数のコポリマー）などが挙げられる。具体的な例示的耐酸性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。
【００７５】
例示的腸溶性ポリマーとしては、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸フタル酸ポリビニル；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；アルギン酸塩；カルボマー；カルボキシメチルセルロース；メタクリル酸コポリマー；シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）；酢酸フタル酸セルロース；グリコール酸デンプン；ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｙｌｉｎ）；酢酸フタル酸セルロース；酢酸テレフタル酸メチルセルロース；酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸テレフタル酸セルロース；酢酸イソフタル酸セルロース；及び酢酸トリメット酸セルロースの１つ又は複数が挙げられる。特定の腸溶性ポリマーは、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、及びＨＰ−５５Ｓの商品名でＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄから市販されている。
【００７６】
イトラコナゾールを含む組成物は、固溶体又は固体分散体、例えば、薬学的に許容される担体中のイトラコナゾールの固体分散体を含んでよい。薬学的に許容される担体は、ポリマー、例えば、耐酸性ポリマー又は腸溶性ポリマー、とりわけ、本明細書に記載する耐酸性ポリマー、又は本明細書に記載する腸溶性ポリマー、並びに、例えば、より具体的には、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、及びＨＰ−５５Ｓの商品名でＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ  Ｌｔｄから市販されているフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースであってよい。
【００７７】
固溶体又は固体分散体は、当技術分野では公知の方法、例えば、米国特許第６，８８１，７４５号明細書に開示される方法により、製造することができる。例えば、固溶体又は固体分散体は、好適な溶媒中に薬学的に許容される担体とイトラコナゾールを溶解又は分散させた後、溶媒を除去することにより、製造することができる。好適な溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパン−２−オール、酢酸エチル、アセトン、及びその混合物であってよい。具体的溶媒は、塩化メチレンである。
【００７８】
溶媒の除去は、蒸発、噴霧乾燥、凍結乾燥などにより達成することができる。溶媒の除去は、イトラコナゾール及び薬学的に許容される担体を溶液から同時沈殿させるか、又は同時結晶化した後、濾過、傾瀉、遠心分離などの１つ又は複数を実施することにより、達成することもできる。
【００７９】
固溶体又は固体分散体を形成する他の方法としては、同時粉砕、溶融押出、フリーズドライ、回転蒸発、及びその他の溶媒除去方法が挙げられる。
【００８０】
イトラコナゾールを含む組成物は、治療有効量の遊離イトラコナゾールを含んでよい。イトラコナゾールが、固体分散体の形態であるとき、固体分散体は、治療有効量のイトラコナゾールを提供するのに十分な量で存在し得る。イトラコナゾールの治療有効量は、塩、溶媒化合物、エステルなどの場合、遊離イトラコナゾールの量により測定され、約１００ｍｇ未満、例えば、約７０ｍｇ未満であってよい。単剤形用の遊離イトラコナゾールの例示的量としては、約５０ｍｇ〜約６５ｍｇのような約４８ｍｇ〜約６８ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ〜約６５ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ又は約６５ｍｇが挙げられる。
【００８１】
固溶体中の遊離イトラコナゾールと、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの薬学的に許容される担体との重量比は、遊離イトラコナゾールの重量に基づき、約３：１〜約１：２０、例えば、約３：１〜約１：５、約１：１〜約１：３、又は約１：１．５であってよい。従って、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの薬学的に許容される担体は、約１５ｍｇ〜約１，３６０ｍｇ、例えば、約１５ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約４８ｍｇ〜約２０４ｍｇ、又はとりわけ約７２ｍｇ〜約１０２ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ〜約９７．５ｍｇ存在してよい。
【００８２】
イトラコナゾールの固体分散体を含む組成物は、１種又は複数種の別の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでよい。存在する場合、１種又は複数種の別の薬学的に許容される賦形剤は、固溶体又は固体分散体中にあってもよいし、固溶体又は固体分散体の外側であってもよく、例えば、固溶体又は固体分散体と混合若しくはブレンドしてもよい。１種又は複数種の別の薬学的に許容される賦形剤は、１種又は複数種の崩壊剤、１種又は複数種の希釈剤、１種又は複数種の充填剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の香料、１種又は複数種の結合剤、１種又は複数種の滑剤、１種又は複数種の潤滑剤、１種又は複数種の表面活性剤、及びその混合物を含み得る。
【００８３】
例示的崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどのクロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの低級アルキル−置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンの１つ又は複数が挙げられる。崩壊剤は、固溶体又は固体分散体の外側に存在することが多く、固溶体と固体分散体の重量比は、約１：１〜約１：１０、例えば、約２：１〜約６：１、約４：１〜約５：１、例えば、約４．２：１であってよいが、これは、特に指定されていない限り、要求されるわけではない。例えば、投与剤形が錠剤である場合、剤形は、重量当たり約１％〜約２５％の崩壊剤を含み得る。
【００８４】
例示的着色剤としては、二酸化チタン及び食品色素の１つ又は複数が挙げられる。
【００８５】
例示的香味料としては、シナモン油、ウィンターグリーン油、ハッカ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、バニラチンキなどのバニラ、レモン、オレンジ、ライム及びグレープフルーツの１つ又は複数などの柑橘油、果実エキス、例えば、リンゴ、バナナ、梨、桃、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、及びアンズの１つ又は複数のエッセンスが挙げられる。
【００８６】
例示的潤滑剤としては、水素添加植物油、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状シリカ、及びタルクの１つ又は複数が挙げられる。ある例では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。他の例では、潤滑剤は、コロイド状シリカである。また別の例では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムとコロイド状シリカの混合物である。
【００８７】
例示的滑剤としては、二酸化ケイ素及びタルクの１つ又は複数が挙げられる。
【００８８】
例示的結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、例えば、マンニトール、ラクトース及びセルロースの１つ又は複数、ポリエチレングリコール、ガム、例えば、キサンタンガム及びグアーガムの１つ又は複数、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１つ又は複数が挙げられる。
【００８９】
例示的希釈剤としては、ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、噴霧乾燥ラクトース一水和物、及び無水ラクトースの１つ又は複数、マンニトール、キシリトール、デキトロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及びリン酸カルシウム、例えば、二塩基性リン酸カルシウム二水和物のうちの１つ又は複数が挙げられる。
【００９０】
例示的界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びポリソルベート８０の１つ又は複数が挙げられる。
【００９１】
組成物は、例えば、粉末、サシェット、錠剤、カプセル、丸薬、座薬、インプラント、ウエハー、クリーム、軟膏、シロップ、ジェル、懸濁液のうちの１つ又は複数などの１つ又は複数の投与剤形の形態をしていてよい。投与剤形が、カプセルである場合、カプセルシェルは、イトラコナゾールの固溶体又は固体分散体と薬学的に許容される担体とを含む硬質カプセルシェル、例えば、ゼラチンシェルであってよい。カプセルシェルは、前述した追加の賦形剤の１つ又は複数を含んでもよいが、これは、特に指定されていない限り要求されない。カプセルシェルは、カプセルの内容物を収容するのに十分な大きさであってよい。
【００９２】
例示的カプセルには、約５０ｍｇのイトラコナゾール（遊離イトラコナゾールの重量に基づく）と約７５ｍｇのフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散体、並びに分散体の一部ではない追加の医薬用賦形剤として、約３０ｍｇのグリコール酸ナトリウムデンプン、約１ｍｇ〜約２ｍｇのコロイド状シリカ、及び約１ｍｇ〜約２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することができる。別の例示的カプセルは、約６５ｍｇのイトラコナゾール（遊離イトラコナゾールの重量に基づく）、約９７．５ｍｇのフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び分散体の一部ではない追加の医薬用賦形剤として、約３９ｍｇのグリコール酸ナトリウムデンプン、約１．３ｍｇ〜約２．６ｍｇのコロイド状シリカ、及び約１．３ｍｇ〜約２．６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。
【００９３】
投与剤形が錠剤の場合、錠剤は、イトラコナゾールが、錠剤の約１％〜約８０％、例えば、約５％〜約６０％となるように、イトラコナゾールの固溶体又は固体分散体と薬学的に許容される担体を含んでよい。
【００９４】
錠剤はまた、１種又は複数種の潤滑剤、例えば、前述した１つ又は複数の潤滑剤も含んでよい。１種又は複数種の潤滑剤は、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％存在してよい。
【００９５】
錠剤は、さらに、１種又は複数種の崩壊剤、例えば、前述した崩壊剤の１つ又は複数を含んでもよい。１種又は複数種の崩壊剤は、錠剤の約１重量％〜約２５重量％存在してよい。
【００９６】
錠剤は、さらに、１種又は複数種の滑剤、例えば、前述した１つ又は複数の滑剤を含んでもよい。１種又は複数種の滑剤は、錠剤の約０．２重量％〜約１重量％存在してよい。
【００９７】
錠剤は、さらに、１種又は複数種の界面活性剤、例えば、前述した１つ又は複数の界面活性剤を含んでもよい。１種又は複数種の界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％〜約５重量％存在してよい。
【００９８】
投与剤形がカプセルである場合、カプセルは、前述した量などの治療有効量のイトラコナゾールを含んでよい。カプセルの残りは、前述したものなどの追加の医薬用賦形剤で充填することができる。
【００９９】
組成物は、特に、空腹状態で投与するように設計することができる。本明細書において、「空腹状態で」及び「空腹条件下で」という用語は、置換え可能に用いられる。同様に、「摂食状態で」及び「摂食条件下で」という用語も、置換え可能に用いられる。組成物はまた、摂食又は空腹状態のいずれで投与してもよい。例えば、投与剤形は、低減した食物作用を有し得る。低減した食物作用は、空腹条件下のＡＵＣ０−ｔと、摂食条件下のＡＵＣ０−ｔとの間の約３５％未満の差、例えば、空腹条件下のＡＵＣ０−ｔと、摂食条件下のＡＵＣ０−ｔとの間の約３３％、約３０％、約２７％、約２５％、約２３％、又は約２０％の差であってよい。別の例では、組成物は、摂食条件下での商標名ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）のイトラコナゾールの標準投与剤形（標準剤形）の吸収プロフィールと実質的に類似した、空腹条件下での吸収プロフィールを呈示する。特に、実質的類似性は、生物学的同等性である。
【０１００】
特定の理論に拘束されるわけではないが、耐酸性の薬学的に許容される担体中のイトラコナゾールの固体分散体の使用により、イトラコナゾールが、胃液中に急速に溶解するのを防ぎ、その後、下部胃腸管のより高いｐＨ環境中に沈殿させ、これにより、イトラコナゾールの生物学的利用能の不変性を高めることができると考えられる。
【０１０１】
組成物は、特に、同じ被験者における用量対用量の被験者内ばらつきが低減したＡＵＣを有するように設計することができる。低減した被験者内ばらつきは、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）剤形と比較してであってよい。例えば、本投与剤形は、標準剤形と比較して、ＡＵＣ０−ｔ、Ｃｍａｘ、及び／又はＴｍａｘのばらつきの低減を呈示し得、例えば、ＡＵＣ０−ｔの場合、摂食条件下の被験者内変動係数は、約３５％以下となり得る。別の例として、ＡＵＣ０−∞の場合、摂食条件下の被験者内変動係数は、約３５％以下となり得る。
【０１０２】
組成物はまた、１種又は複数種の別の抗真菌剤を含んでもよい。１種又は複数種の別の抗真菌剤としては、例えば、以下のものが挙げられる：アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハミシン、ナタマイシン、ミスタチン、リモシジン、ビフナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバフンジン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラフィンギン、カスポロファンギン、ミカファンギン、角質溶解薬と併用した安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、ポリゴジアール、トルナフテート、ウンデシレン酸、ジンクピリジオン、硫化セレン、ピロクトンオラミン、タール、茶油、及びクリスタルバイオレット。
【０１０３】
本組成物の具体的パラメータは、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）イトラコナゾール組成物（「標準組成物」）に関して決定することができる。例えば、本組成物を摂食状態で投与する場合、これは、摂食状態で投与される場合の標準組成物と治療的に類似した１つ又は複数の薬物動態パラメータを有するものでよい。こうした治療的類似性は、２つの組成物の１つ又は複数の薬物動態パラメータを比較するｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態試験により決定することができる。組成物の薬物動態パラメータは、反復又は非反復試験を用いて、単一又は複数用量試験で測定することができる。例えば、本発明の経口固体組成物及び標準組成物についての薬物動態パラメータは、２期間、２−シーケンスクロスオーバー計画を用いて、単一用量薬物動態試験で測定することができる。あるいは、４期間、反復計画クロスオーバー試験を用いてもよい。本組成物の単一用量及び標準組成物を投与し、イトラコナゾールの血液又は血漿レベルを時間経過後に測定する。イトラコナゾール吸収の速度及び程度を特徴付ける薬物動態パラメータを統計的に評価する。時点０から最後の定量可能な濃度まで（ＡＵＣ０−ｔ）及び無限大まで（ＡＵＣ０−∞）の血漿濃度−時間曲線下面積、Ｃｍａｘ、及びＴｍａｘは、標準的技術によって決定することができる。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、薬物動態学的データの統計解析を対数変換データ（例えば、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、又はＣｍａｘデータ）に基づき実施する。一実施形態において、２つの組成物又は２つの方法について、対数変換したＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、及び／又はＣｍａｘの８０％〜９５％（例えば、９０％など）限界の信頼区間（ＣＩ）範囲が、約０．７０〜約１．４３；又は約０．７５〜約１．３３；又は約０．８０〜約１．２５であれば、２つの組成物（例えば、本発明の組成物と標準組成物）又は方法（例えば、接触及び空腹条件下での投与）は、治療的に類似している。
【０１０４】
加えて、又は上に代わり、組成物は、標準組成物と治療的に同等であってよい。例えば、標準組成物とほぼ同じ期間にわたり本組成物を投与することにより、実質的に類似した治療成果をもたらすことができる。
【０１０５】
組成物は、標準組成物と生物学的に同等であってよい。例えば、組成物は、組成物について対数変換したＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−∞、及びＣｍａｘの幾何平均の比の９０％信頼区間（ＣＩ）限界が、標準組成物の約０．８０〜約１．２５であってよい。別の例として、組成物は、対数変換したＡＵＣ０−∞及びＡＵＣ０−ｔの幾何平均の比の９０％ＣＩ限界が、標準組成物の約０．８０〜約１．２５であってよい。
【０１０６】
組成物中のイトラコナゾールの量は、標準組成物中のイトラコナゾールの量の約５０重量％〜約６５重量％であってよい。
【０１０７】
組成物は、標準組成物の約０．７０〜約１．４３であるＡＵＣ０−ｔを有するものでよい。組成物は、標準組成物の約０．７５〜約１．３３であるＡＵＣ０−ｔを有するものでよい。組成物は、摂食条件下の標準組成物に対して約１５０％超の相対生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）、例えば、摂食条件下の標準組成物に対して約１６０％超、約１６５％超、約１７０％超、約１７５％超、又は約１８０％超、例えば、約１８０％の相対生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）を有し得る。
【０１０８】
イトラコナゾール組成物の使用方法及び投与剤形
真菌感染を治療する方法は、イトラコナゾールを含む１つ又は複数の投与剤形、例えば、本明細書に記載する投与剤形の１つ又は複数を被験者に投与することを含み得る。被験者は、典型的にはヒトである。
【０１０９】
真菌感染は、イトラコナゾールなどのトリアゾール抗真菌剤により治療が可能なあらゆる感染であってよい。真菌感染は、全身性感染又は局所感染のいずれでもよく、とりわけ全身性感染であってよい。治療することができる例示的真菌感染としては、爪真菌症、肺若しくは肺外ブラストミセス症、ヒストプラズマ症、及びアスペルギルス症の１つ又は複数が挙げられる。特に、爪真菌症を治療するために前記剤形を用いる。
【０１１０】
投与剤形は、粉末、サシェット、錠剤、カプセル、丸薬、座薬、インプラント、ウエハー、クリーム、軟膏、シロップ、ジェル、懸濁液などの任意の許容される剤形であってよい。投与剤形は、とりわけ、経口による送達が可能な投与剤形、例えば、錠剤又はカプセル、典型的にはカプセルである。
【０１１１】
本明細書に記載するカプセルなどの投与剤形は、適切な間隔を置いて投与することができる。例えば、１日１回、１日２回、１日３回などである。特に、投与剤形を１日１回又は２回投与する。さらに具体的には、投与剤形を１日１回投与する。
【０１１２】
投与剤形は、真菌感染を治療するのに十分な期間にわたって投与することができる。真菌感染を治療するために、投与剤形を、典型的には約４週間〜約４０週間、特に、約８週間〜約３６週間にわたり投与する。例えば、投与剤形を約１２週間〜約２４週間にわたり投与することができる。特定の例では、投与剤形を約１２週間にわたり投与し、この時点で、例えば、剤形の投与前の重症度の量若しくは程度と比較した、約１２週間の剤形の投与後の患者の状態の改善の量若しくは程度、又は真菌感染の重症度の量若しくは程度を決定することにより、真菌感染に対する治療効果を決定する。必要に応じて、その後、剤形の投与をさらに約６週間〜約３０週間、例えば、約８週間〜約２８週間、例えば、さらに約１２週間継続することができる。例えば、治験においてほとんどの爪真菌症を治療するのに十分であった約２４週間にわたり剤形を投与することができる。
【０１１３】
１種又は複数種の別の抗真菌剤を本明細書に記載の剤形と一緒に共投与することができる。１種又は複数種の別の抗真菌剤としては、例えば、以下のものが挙げられる：アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハミシン、ナタマイシン、ミスタチン、リモシジン、ビフナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンジン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラフィンギン、カスポロファンギン、ミカファンギン、角質溶解薬と併用した安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロギン、ポリゴジアール、トルナフテート、ウンデシレン酸、ジンクピリチオン、硫化セレン、ピロクトンオラミン、タール、茶油、及びクリスタルバイオレット。同時に投与される場合、１種又は複数種の別の抗真菌剤は、本明細書に記載のイトラコナゾール形態と同じ剤形又は異なる剤形で投与することができる。１種又は複数種の別の抗真菌剤は、本明細書に記載のイトラコナゾール剤形と、１日のほぼ同じ時間、又は異なる時間に投与することができ、あるいは異なる日であっても投与することができる。１種又は複数種の別の抗真菌剤は、本明細書に記載のイトラコナゾール形態と同じ又は異なる投与経路により投与することもできる。例えば、本明細書に記載のイトラコナゾール剤形をカプセルとして経口投与すると共に、別の抗真菌剤は、クリームとして局所投与することができる。
【０１１４】
本明細書に記載する剤形は、イトラコナゾールの食物作用を低減する方法に用いることができる。この方法は、本明細書に記載する投与剤形などの剤形を被験者に投与することを含んでよい。本方法は、摂食状態でＡＵＣにより測定される生物学的利用能と、より大きな類似性を有する、空腹状態でＡＵＣにより測定される生物学的利用能をもたらすことができる。例えば、空腹状態でＡＵＣにより測定される生物学的利用能と、摂食状態のものとの差は、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、又は約２０％以下となり得る。
【０１１５】
食物作用を低減する方法について用いられる剤形は、典型的には経口投与剤形、例えば、錠剤、カプセル、粉末、サシェット、ロゼンジなどであり、とりわけ、カプセルである。
【０１１６】
本明細書に記載する投与剤形は、空腹状態の被験者、例えば、剤形を摂取する前に、約３０分以上、約１時間以上、約２時間以上、約３時間以上、約４時間以上、約５時間以上、約６時間以上、約７時間以上、約８時間以上、約９時間以上、又は約１０時間以上、食事を取っていない被験者にイトラコナゾールを投与する方法で用いることができる。
【０１１７】
空腹状態の被験者にイトラコナゾールを投与する方法に用いる剤形は、典型的には経口剤形、例えば、錠剤、カプセル、粉末、サシェット、ロゼンジなどであり、とりわけ、カプセルである。
【０１１８】
本明細書に記載する投与剤形は、被験者にイトラコナゾールを投与する方法にも用いることができ、ここで、被験者は、摂食又は空腹状態の何れかである。このような方法に用いられる剤形は、典型的には経口剤形、例えば、錠剤、カプセル、粉末、サシェット、ロゼンジなどであり、とりわけ、カプセルである。
【０１１９】
本明細書に記載する投与剤形はまた、胃内ｐＨを改変する１種又は複数種の第２の薬学的に許容される活性物質、特に、胃内ｐＨを高める薬剤と一緒に、イトラコナゾール剤形を共投与することを含む方法にも用いることができる。第２の薬学的に許容される活性物質は、胃酸抑制剤又は中和剤であってよい。胃内ｐＨを改変する第２の薬学的に許容される活性物質の例としては、制酸薬、プロトンポンプ阻害薬、及びＨ２−受容体アンタゴニストが挙げられる。例示的制酸薬としては、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩若しくは重炭酸塩のアルカリ又はアルカリ土類塩、水酸化アルミニウム及び水酸化マグネシウムなどの水酸化物、並びに次サリチル酸ビスマスが挙げられる。例示的プロトンポンプ阻害薬としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、デキスランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールが挙げられる。例示的Ｈ２−受容体アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、及びニザチジンが挙げられる。
【０１２０】
特定の理論に拘束される意図はないが、胃内ｐＨを改変する、特に高めると、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤中のイトラコナゾールの生物学的利用能が低下すると考えられる。従って、制酸薬、プロトンポンプ阻害薬、及びＨ２−受容体アンタゴニストの共投与は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）について禁忌である。しかし、本明細書に開示する剤形の多くは、イトラコナゾールの固体分散体と耐酸性担体を特徴とする。耐酸性担体は、低酸性環境の作用からイトラコナゾールを保護すると考えられる
【０１２１】
癌を治療する方法は、本明細書に記載する剤形を患者に投与することを含み得る。治療することができる癌には、以下に挙げるものの１つ又は複数が含まれる：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、中枢神経系癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳幹グリオーマ、脳幹グリオーマなどの癌性脳腫瘍、頭蓋咽頭腫、及び上衣腫、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、消化管カルチノイド腫瘍などのカルチノイド腫瘍、癌性心腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、頸管癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胆管癌、腺管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などの眼の癌、骨の線維性組織球腫、膀胱癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、中枢神経系、頭蓋外、性腺外、卵巣及び精巣などの胚細胞腫瘍、妊娠絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭部及び頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵内分泌腫瘍、腎細胞癌及びウィルムス腫瘍などの腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、咽頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び有毛細胞白血病などの白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、上皮内小葉癌、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌などの肺癌、ＡＩＤＳ関連、バーキット、非ホジキン、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、及び原発性中枢神経系などのリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、男性乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、頭頸部扁平上皮癌、ＮＵＴ遺伝子に関連するものなどの正中線神経束癌、口腔癌、多発性内分泌腫症、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性又は急性骨髄性白血病、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口癌、口唇及び口腔咽頭癌などの口腔癌、卵巣の上皮、胚細胞腫瘍、及び低悪性度腫瘍、膵内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）などの膵臓癌、乳頭腫症、副神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、上皮体癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠及び乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂及び尿管癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング、カポジ、骨肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織、及び子宮などの肉腫、セザリー症候群、黒色腫、メルケル細胞癌、及び非黒色腫などの皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（胃）癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、原発不明の癌、小児には稀な癌、尿管癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍。具体的癌として、前立腺癌、皮膚癌、及び肺癌が挙げられる。前立腺癌のうち、非転移性去勢抵抗性前立腺癌が特に考慮される。皮膚癌のうち、進行性基底細胞癌（ＮＢＣＣＳ）が特に考慮される。肺癌のうち、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び扁平上皮肺癌が特に考慮される。
【０１２２】
前述した癌のいずれを治療する方法も、適切な量及び数の本明細書に記載の剤形を投与することを含んでよく、これらの剤形は、対象とする癌を治療するのに十分な量のイトラコナゾールを含む。投与剤形は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、又はそれ以上投与することができる。投与は、対象の癌を治療するのに必要である限り、例えば、癌が寛解となるまで、実施することができる。
【０１２３】
癌を治療するための投与量は、真菌感染を治療するのに用いる１用量当たりのイトラコナゾールの量と同じでも、異なってもよい。異なる場合、癌を治療するための１用量当たりのイトラコナゾールの量は、例えば、約１００ｍｇ以上、例えば、約２００ｍｇ以上、約３００ｍｇ以上、約４００ｍｇ以上、約６００ｍｇ以上、約７００ｍｇ以上、約８００ｍｇ以上、約９００ｍｇ以上、約１，０００ｍｇ以上であってよい。例えば、投与量は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇなど、例えば、イトラコナゾールの任意の治療有効量であってよい。
【実施例】
【０１２４】
製剤化実施例
実施例１−５０、６０及び７０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ剤形の製剤化
１２．０ｋｇの塩化メチレン中に０．６ｋｇの酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ−５０の名称で販売）を分散させ、次に、０．４ｋｇのイトラコナゾールを添加して、薄茶色の溶液が形成されるまで撹拌することにより、固体分散体を調製した。給気温度が７０℃で、排気温度が１５〜２０℃の二流体ノズル噴霧器を用いて、溶液を噴霧乾燥することにより、噴霧乾燥粉末として固体分散体を形成した。
【０１２５】
８７０ｇの噴霧乾燥粉末を２０９．０ｇのデンプングリコール酸ナトリウム及び９．０ｇのコロイド状二酸化ケイ素とブレンドした。このブレンドに１３．０ｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を均質になるまでさらに混合した。
【０１２６】
サイズ０ゼラチンカプセル中に、カプセル当たり５０ｍｇ、６０ｍｇ、又は７０ｍｇのイトラコナゾールを提供するのに十分な量で上記粉末を充填したが、これらは、それぞれカプセル当たり１５８ｍｇ、１９０ｍｇ、及び２２１ｍｇの粉末に相当する。粉末及びカプセルの内容物を以下の表２に記載する。
2018162304.tif 000004
【０１２７】
実施例２−５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ剤形の製剤化
２２８ｋｇの塩化メチレン中に１１．４ｋｇの酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ−５０の名称で販売）を分散させ、次に、７．６ｋｇのイトラコナゾールを添加して、薄茶色の溶液が形成されるまで撹拌することにより、固体分散体を調製した。給気温度が７０℃で、排気温度が１５〜２０℃の二流体ノズル噴霧器を用いて、溶液を噴霧乾燥することにより、噴霧乾燥粉末として固体分散体を形成した。
【０１２８】
１６．９９８ｋｇの噴霧乾燥粉末を４．０８１ｋｇのデンプングリコール酸ナトリウム及び０．１７ｋｇのコロイド状二酸化ケイ素とブレンドした。このブレンドに０．２５２ｋｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を均質になるまでさらに混合した。
【０１２９】
サイズ１ゼラチンカプセル中に、カプセル当たり５０ｍｇのイトラコナゾールを提供するのに十分な量で上記粉末を充填した。粉末及びカプセルの内容物を以下の表３に記載する。
2018162304.tif 000005
【０１３０】
実施例３−６５ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ剤形の製剤化
２７０ｋｇの塩化メチレン中に１３．５０ｋｇの酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ−５０の名称で販売）を分散させ、次に、９．０ｋｇのイトラコナゾールを添加して、薄茶色の溶液が形成されるまで撹拌することにより、固体分散体を調製した。給気温度が７０℃で、排気温度が１５〜２０℃の二流体ノズル噴霧器を用いて、溶液を噴霧乾燥することにより、噴霧乾燥粉末として固体分散体を形成した。
【０１３１】
２２．０１４ｋｇの噴霧乾燥粉末を５．２８４ｋｇのデンプングリコール酸ナトリウム及び０．２１９ｋｇのコロイド状二酸化ケイ素とブレンドした。このブレンドに０．３２６ｋｇのステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を均質になるまでさらに混合した。
【０１３２】
サイズ１ゼラチンカプセル中に、カプセル当たり６５ｍｇのイトラコナゾールを提供するのに十分な量で上記粉末を充填した。粉末及びカプセルの内容物を以下の表４に記載する。
2018162304.tif 000006
【０１３３】
臨床例
背景及び概論
イトラコナゾールは、難水溶性薬剤であり、既存のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ  Ｃａｐｓｕｌｅから低い生物学的利用能（Ｆ≒約５０％）を呈示する。臨床上の使用では、比較的乏しい吸収性を示し、有意な患者間ばらつきと、薬物の生物学的利用能に対する非常にばらつきの大きい食物作用を伴うことが明らかにされている。製剤化の改善により、イトラコナゾールの難水溶性を解消し、その生物学的利用能を増強することができる。
【０１３４】
以下に示すデータは、イトラコナゾールの新規製剤（あるいは、これらの試験では「イトラコナゾール試験製剤」、ＳＵＢＡ−イトラコナゾール、ＳＵＢＡＣＡＰ（商標）−イトラコナゾール、又はＬＯＺＡＮＯＣとして記載されている）の開発のための試験を記述するものである。
【０１３５】
本出願人は、５０ｍｇのイトラコナゾールカプセル製剤、ＬＯＺＡＮＯＣ  ５０ｍｇ  Ｈａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓを開発したが、これは、１ｘ５０ｍｇカプセルで、１ｘＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ  Ｃａｐｓｕｌｅｓの投与後のものと同等の血漿レベルをもたらす。本出願人は、ＬＯＺＡＮＯＣの６５ｍｇ剤形も開発中である。
【０１３６】
ＬＯＺＡＮＯＣ  ５０ｍｇ  Ｈａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓは、硬質ゼラチンサイズ＃１、水色の不透明ゼラチンカプセルにカプセル封入された、イトラコナゾール噴霧乾燥粉末及びカプセルブレンド賦形剤のブレンドからなる粉末充填カプセルである（実施例１）。ＬＯＺＡＮＯＣ  ５０ｍｇ  Ｈａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ中の不活性成分は全て、経口投与製剤について既に承認されているレベルと同じか、それより低い濃度で存在する。
【０１３７】
ＬＯＺＡＮＯＣ  ５０ｍｇ  Ｈａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓは、標準医薬製剤であるＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇ  Ｃａｐｓｕｌｅに対して活性物質の力価は変化するが、薬物、医薬剤形、治療指標、又は投与経路など、その他は変わらない。
【０１３８】
生物学的利用能試験
実施例４−摂食条件下で、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルに対するＬＯＺＡＮＯＣ  ５０ｍｇカプセルの相対的生物学的利用能の比較
試験の理論的根拠
一生物学的利用能試験では、標準製剤、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルに対する試験イトラコナゾールカプセル（用量５０、６０及び７０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ）の相対的生物学的利用能を調べた。１００ｍｇカプセルとしての試験イトラコナゾール製剤と、標準製剤、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルとの生物学的同等性を調べるためにＣＭＡＸで実施した以前の試験において、試験製剤は、対数変換データの解析から、最小二乗平均率が、イトラコナゾールについては２８６％で、ヒドロキシイトラコナゾールについては３０３％と、生物学的利用能が極めて高いことが判明した。１００ｍｇカプセルとしての試験イトラコナゾール製剤と、標準製剤、２ｘＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルを比較する別の試験では、相対的生物学的利用能は、イトラコナゾールについては８０％で、ヒドロキシイトラコナゾールについては８５％であった。本試験は、試験製剤の用量レベルの範囲の薬物動態学を調べることにより、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルと類似した相対的生物学的利用能を有する用量レベルを決定するために計画した。
【０１３９】
試験デザイン
単一用量、ランダム化、均衡、オープンラベルの、４治療、４方法のクロスオーバー試験。１２人の被験者を試験した。被験者は全員、４つの処置期間に参加した。各被験者は、試験イトラコナゾール製剤の５０ｍｇ、６０ｍｇ及び７０ｍｇの用量レベル、及びイトラコナゾール標準製剤であるＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の１００ｍｇの用量レベルで、処置ランダム化スケジュールに従い、単一用量の経口投与を４回受けた。各被験者は、標準化高脂肪朝食を消費後に、上記用量を受けた。投与時機の間隔は、少なくとも７日であり、これは、処置期間同士のイトラコナゾールの持越しを防ぐのに適切と考えられた。
【０１４０】
試験集団
参加基準を満たした１８〜５０歳の健康な男性被験者１２人がこの試験に参加した。
【０１４１】
試験処置
試験薬：イトラコナゾールカプセル、５０、６０及び７０ｍｇ。被験者に、処置Ｂ（１ｘ５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾールカプセル）、処置Ｃ（１ｘ６０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾールカプセル）、又は処置Ｃ（１ｘ７０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾールカプセル）の何れかを投与した。上記の用量は、標準化高（５０％）脂肪朝食の消費から３０分以内に投与した。
【０１４２】
標準薬：ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）、イトラコナゾールカプセル、１００ｍｇ。被験者に、標準化高（５０％）脂肪朝食の消費から３０分以内に標準製剤（１ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）、イトラコナゾールカプセル）を投与した。
【０１４３】
各処置期間において、標準化高（５０％）脂肪食事の後、２４０ｍｌの常温の水と一緒に単一経口用量を投与した。各被験者は、処置ランダム化スケジュールに従い、各試験期間において４つの可能な処置の１つを受けた。いずれの処置期間でも単一用量を摂食状態で投与し、投与の間隔は、最低７日とした。
【０１４４】
投与から１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、１０、１２、２４、３６、及び４８時間後に、薬物動態分析のための血液サンプルを採取した。投与前のサンプルは、投与の６０分前までに採取した。血液サンプルを約２５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿を評価のために回収した。血漿サンプルをイトラコナゾール及び２−ヒドロキシトリコナゾール濃度及び薬剤の薬物動態について分析した。
【０１４５】
薬物動態学的サンプル採取のスケジュールは、以前の試験の結果及び公開された結果に基づいて作成したが、これらの結果は、消失半減期が１３〜２４時間の範囲であり、及びピーク血漿濃度が、摂食条件下で投与の場合、投与後５〜１０時間であることを示していた。
【０１４６】
薬物動態分析
承認されたアッセイ方法を用いて、イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾール（イトラコナゾールの代謝物）の濃度を全被験者からの血漿サンプル中で測定した。数量化限界に満たない濃度には、０の値を付与した。各被験者についての濃度−時間プロフィール及び平均濃度−時間プロフィールを、濃度の線形及び対数軸スケールを用いてプロットした。全時点での血漿濃度を決定した。計算されたイトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの主要薬物動態パラメータは、以下の通りであった：
１）最大濃度（Ｃｍａｘ）；
２）最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）；
３）１次台形公式を用いて計算する、投与後０時間から、最終測定可能濃度までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）；
４）最小３つのデータ点を用いて（必要に応じて、４つ又は５つのデータ点を用いて）、最終対数−線形血漿濃度−時間値の回帰直線の傾きとして計算する最終消失速度；
５）０．６９３／Ｋｅｌ（ここで、０．６９３＝ｌｎ（２））として計算する、最終消失半減期：
６）ＡＵＣｔ＋Ｃｌａｓｔ／Ｋｅｌ（ここで、Ｃｌａｓｔは、最終測定可能濃度である）
として計算する、０〜無限大までの濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）；並びに
７）（ＡＵＣｉｎｆ−ＡＵＣｔ）／ＡＵＣｉｎｆとして計算する、外挿ＡＵＣｔパーセント。
【０１４７】
相対的生物学的利用能分析
パラメータ（正規理論）の一般線形モデルを、ＳＡＳ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．２）を用いて、前記変数の各々に適用した。さらに、同じモデルを用いて、ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘの対数変換を分析した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、以下の因子を含んだ：シーケンス、シーケンス内の被験者、期間及び製剤。相対的生物学的利用能は、試験及び標準平均値の比について９０％信頼区間を構築することにより、対数変換パラメータＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘについて評価した。９０％信頼区間は、対数変換データの平均値の差についての９０％信頼区間の下限及び上限の真数から取得した。平均比の値、被験者内ＣＶ％及び被験者間ＣＶ％値を対数変換値のために用意した。産業界のためのＦＤＡガイダンス（ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）：Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ（改訂１、２００３年３月）に従って、比較される処置は、対数変換ＡＵＣｔ及びＣｍａｘについて試験及び標準平均値の比の９０％信頼区間が、８０％〜１２５％の許容範囲内にあれば、同等の生物学的利用能を有するとみなされる。
【０１４８】
薬物動態パラメータ及び観測値を、試験を終了した全ての被験者の処置同士で比較した。
【０１４９】
統計及び分析方法
ＣＭＡＸ専用に開発された計算ソフトウエア（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  Ｃｕｒｖｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０．１）を用いて、薬物動態パラメータを決定した。統計解析は、ＳＡＳ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．２）を用いて実施した。イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの対数変換ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ及びＣｍａｘは、シーケンス、シーケンス内の被験者、期間及び製剤などの項目についてＡＮＯＶＡを用いて分析した。残差平均平方を用いて、製剤平均値同士の差について９０％信頼区間を計算した。これらを逆変換して、平均比についての信頼区間を得た。また、Ｋｅｌ及びＴｈａｌｆの観測値も、ＡＮＯＶＡモデルを用いて分析した。
【０１５０】
欠損及び異常値
イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾール濃度についての欠損値はなかった。数量化限界に満たないとして報告された値は、経時的処置による濃度の総計の計算においてゼロとみなす。期間３の１０時間時点での被験者０１１及び０１２の濃度は、隣接する値と比較して異常であった。これらのサンプルが、誤ったラベルを貼られ、これらの被験者間で取り違えられた可能性が考えられた。しかし、これを書類から確認することはできなかった。報告された値を用いて、薬物動態分析を実施した。
【０１５１】
薬物動態結果
図１（線形）及び図２（半対数）は、時間に対する血漿イトラコナゾール濃度を示す。図３（線形）及び図４（半対数）は、時間に対する血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を示す。
【０１５２】
表５は、１２人の被験者の各治療についてのイトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータの一覧を示す。
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【０１５３】
生物学的同等性評価のために、常用の方法で、標準処置と比較した試験製剤の各力価の相対的生物学的利用能を、対数変換Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣｉｎｆの分散分析からの最小２乗平均の比の９０％信頼区間として決定した。表６は、標準処置と比較した試験製剤の各力価の相対的生物学的利用能を示し、これは、対数変換データの分散分析からの最小２乗平均の比として決定した。
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【０１５４】
標準１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と比較した試験５０ｍｇ、６０ｍｇ及び７０ｍｇイトラコナゾールについて、対数変換パラメータに関する分析後に逆変換したＣｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣｉｎｆの平均比は、全て１００％を超えた。ＡＵＣｔ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆ（対数変換データ）の最小２乗イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾール平均比の９０％信頼区間は、標準１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と比較した試験５０ｍｇ、６０ｍｇ及び７０ｍｇイトラコナゾールについて、８０．０％〜１２５．０％の標準生物学的同等性許容区間を超える範囲であった。
【０１５５】
安全及び耐容性
試験の実施中に、１２人の被験者のうち９人（７５％）により、合計２５件の有害事象が報告された。死亡又はその他の重症の有害事象は報告されなかった。有害事象のうち５件（５／１２被験者（４２％）が経験）が、恐らく試験処置に関連すると考えられた。これらのうち、２件の有害事象は、試験製剤５０ｍｇイトラコナゾールカプセルを受けた後、１２人の被験者のうち２人（１７％）により、１件の有害事象が、試験製剤７０ｍｇイトラコナゾールカプセルを受けた後、１２人の被験者のうち１人（８％）により、また、２件の有害事象が、標準製剤１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）カプセルを受けた後、１２人の被験者のうち２人（１７％）により、経験された。試験製剤６０ｍｇイトラコナゾールカプセルを受けた被験者は有害事象を経験しなかったが、これは、恐らく試験処置と関連すると考えられた。スクリーニングから評価終了（Ｅｘｉｔ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）まで、試験全体を通じて、身体所見又は臨床検査結果において、何れかの試験処置に起因すると考えられる臨床的に有意な変化はなかった。
【０１５６】
１２人の健康な成人男性被験者におけるこの単一経口用量、オープンラベル、ランダム化、均衡、４−期間クロスオーバー試験では、標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇと比較した試験イトラコナゾール５０ｍｇ、６０ｍｇ及び７０ｍｇカプセルについて、イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールのＣｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣｉｎｆ対数変換データの平均比は全て１００％を超えた。標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇと比較した試験イトラコナゾール５０ｍｇカプセルの場合、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣｉｎｆの平均比は、イトラコナゾールについては、それぞれ１２４．６％、１１３．２％及び１０７．１％であり、ヒドロキシイトラコナゾールについては、それぞれ１１７．４％、１１９．３％、及び１１７．１％であった。これらパラメータの平均比は、標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇと比較して試験イトラコナゾール６０ｍｇ及び７０ｍｇカプセルの場合、全て１２５％を超えた。試験製剤の全用量レベルで、これらパラメータの平均比の９０％信頼区間は、８０．０％〜１２５．０％の標準生物学的同等性許容区間を超える範囲であった。
【０１５７】
試験５０ｍｇ、６０ｍｇ及び７０ｍｇイトラコナゾールカプセルは全て、摂食条件下で投与した標準１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）カプセルと比較して、イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールについて極めて高い生物学的利用能を呈示した。
【０１５８】
標準製剤の投与後に２／１２被験者（１７％）により、また、５０ｍｇ、６０ｍｇ及び７０ｍｇの力価の試験製剤の投与後に、それぞれ４／１２被験者（３３％）、５／１２被験者（４２％）、及び３／１２被験者（２５％）により、有害事象が経験された。死亡又はその他の重症の有害事象は報告されなかった。恐らく試験処置と関連すると考えられる有害事象を経験した者は、試験製剤６０ｍｇイトラコナゾールカプセルを受けた被験者にはいなかった。試験処置に関連すると考えられる有害事象のために試験を中止した被験者はいなかった。
【０１５９】
実施例５−摂食及び空腹条件下で、２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）に対する１１０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣイトラコナゾールの相対的生物学的利用能の比較
試験の理論的根拠
この試験では、２００ｍｇの標準製剤、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に対する用量１１０ｍｇの試験イトラコナゾールカプセル（ＬＯＺＡＮＯＣ）の相対的生物学的利用能を調べた。１００ｍｇ用量のイトラコナゾール経口溶液については、約５５％の絶対経口生物学的利用能が報告されている。イトラコナゾールカプセルをその用量を増加しながら用いて、非線形動態学的関係が認められており、薬学動態試験から、イトラコナゾールは、複数回の投与で飽和代謝を被り得ることが示唆される。主要な代謝物、ヒドロキシイトラコナゾールは、親化合物と類似した抗真菌活性を有する。経口用量の投与から２４時間以内に、約３〜１８％のイトラコナゾールが糞便中に不変状態で排泄されるが、不変状態の薬物は、尿中に認められない。健康な被験者における５０ｍｇ〜２００ｍｇのイトラコナゾールの単一経口用量投与後の消失半減期は、１３時間〜２４時間の範囲であることが報告されている。ヒドロキシイトラコナゾールの消失半減期は、２００ｍｇ用量のイトラコナゾールの投与後１１．５時間であることが報告されている。イトラコナゾールの経口生物学的利用能は、軽い食事の摂取後に最大となるが、著しい被験者間ばらつきがみられる。イトラコナゾールが空腹状態で投与されると、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び曲線下面積（ＡＵＣ）は、軽い食事後の投与と比較して、５０〜７０％低減する。
【０１６０】
以前の試験において、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）のＣｍａｘは、３．６時間で起こった。標準製剤のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルに対する、１００ｍｇカプセルの試験イトラコナゾール製剤の生物学的同等性を調べるために実施された以前の試験において、試験製剤は、対数変換データの解析から最小２乗平均比が、イトラコナゾールについては２８６％、ヒドロキシイトラコナゾールについては３０３％と、極めて高い生物学的利用能を有することが判明した。１００ｍｇカプセルの試験イトラコナゾール製剤を標準製剤、２ｘＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセルと比較する別の試験では、相対的生物学的利用能は、イトラコナゾールについては８０％、ヒドロキシイトラコナゾールについては８５％であった。本試験は、摂食及び空腹条件下で１１０ｍｇの用量（１ｘ５０ｍｇカプセルと１ｘ６０ｍｇカプセル）で試験製剤の薬物動態を調べることにより、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（２ｘ１００ｍｇカプセル）と比較して、食物作用が明白であるかどうかを決定する。
【０１６１】
試験デザイン
単一用量、ランダム化、均衡、オープンラベル、４治療、４方法のクロスオーバー試験。１２人の被験者を試験した。被験者は全員、４つの処置期間に参加した。各被験者は、イトラコナゾール単一経口用量を合計４回、すなわち、摂食及び空腹の両条件下で、試験製剤（５９ｍｇ及び６０ｍｇカプセル形態で１１０ｍｇ）として２回、並びに摂食及び空腹の両条件下で、標準製剤としてＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）を２回（２ｘ１００ｍｇカプセル）、処置ランダム化スケジュールに従い受けた。摂食条件下の場合、被験者は、標準化高（５０％）脂肪朝食を消費後に上記用量を受けた。投与時機の間隔は、少なくとも７日であり、これは、処置期間同士のイトラコナゾールの持越しを防ぐのに適切と考えられた。
【０１６２】
試験集団
参加基準を満たした１８〜５０歳の健康な男性被験者１２人がこの試験に参加した。１１人の被験者が試験を完了した。
【０１６３】
試験処置
試験薬剤：イトラコナゾールカプセル、合計１１０ｍｇ投与。１ｘ５０ｍｇカプセル及び１ｘ６０ｍｇカプセル。被験者は、処置Ｃ（１ｘ５０ｍｇカプセルと１ｘ６０ｍｇカプセルのイトラコナゾール試験製剤を、標準化高脂肪朝食の消費から３０分後に投与）、又は処置Ｄ（１ｘ５０ｍｇカプセルと１ｘ６０ｍｇカプセルのイトラコナゾール試験製剤を、前夜から少なくとも１０時間の絶食後に投与）の何れかを受けた。
【０１６４】
標準薬剤：ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）、イトラコナゾールカプセル、２ｘ１００ｍｇ。被験者は、処置Ａ（２ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）、イトラコナゾールカプセルを標準化高脂肪朝食の消費から３０分以内に投与）、又は処置Ｂ（２ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）、イトラコナゾールカプセルを、前夜から少なくとも１０時間の絶食後に投与）の何れかを受けた。
【０１６５】
各処置期間において、標準化高（５０％）脂肪食事の後、又は前夜から少なくとも１０時間の絶食後に、２４０ｍｌの常温の水と一緒に単一経口用量を投与した。各被験者は、各試験期間において、処置ランダム化スケジュールに従い、４つの可能な処置の１つを受けた。各処置期間において、最低７日の投与間隔で単一用量を投与した。
【０１６６】
投与から１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、１０、１２、２４、３６、及び４８時間後に、薬物動態分析のための血液サンプルを採取した。投与前のサンプルは、投与の６０分前までに採取した。血液サンプルを約２５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿を評価のために回収した。血漿サンプルをイトラコナゾール及び２−ヒドロキシトリコナゾール濃度並びに薬剤の薬物動態について分析した。
【０１６７】
薬物動態学的サンプル採取のスケジュールは、以前の試験の結果及び公開された結果に基づいて作成したが、これらの結果は、消失半減期が１３〜２４時間の範囲であること、及びピーク血漿濃度が、摂食条件下で用量投与の場合、投与後５〜１０時間であり、空腹条件下で用量投与の場合にはこれより速いことを示していた。
【０１６８】
薬物動態分析
実施例４に記載のように、薬物動態分析を実施した。承認されたアッセイ方法を用いて、イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾール（イトラコナゾールの代謝物）の濃度を全被験者からの血漿サンプル中で測定した。実施例４に記載のように、統計方法及び分析方法を実施した。
【０１６９】
欠損及び異常値
イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾール濃度についての欠損値はなかった。数量化限界に満たないとして報告された値は、経時的な処置による濃度の合計の計算においてゼロとみなした。
【０１７０】
薬物動態結果
図５（線形）及び図６（半対数）は、時間に対する血漿イトラコナゾール濃度を示す。図７（線形）及び図８（半対数）は、時間に対する血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度を示す。
【０１７１】
表７は、１１人の被験者の各治療についてのイトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータの一覧を示す。
2018162304.tif 000009
【０１７２】
生物学的同等性評価のために、常用の方法で、試験製剤を標準処置（摂食及び空腹状態で）と比較し、また試験製剤の摂食及び空腹状態での投与同士で比較した相対的生物学的利用能を、対数変換Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ及びＡＵＣｉｎｆの分散分析からの最小２乗平均の比の９０％信頼区間として決定した。表８は、摂食及び空腹条件下で、標準処置と比較した試験製剤の相対的生物学的利用能を示し、これは、対数変換データの分散分析からの最小２乗平均の比として決定した。
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【０１７３】
試験１１０ｍｇイトラコナゾールカプセルを標準２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と摂食状態で比較した場合、イトラコナゾールのＣｍａｘは、試験製剤の方が低かった（ＬＳＭｅａｎ＝８９．１％、９０％ＣＩ＝６７．１％〜１１８．３％）。しかし、１１０ｍｇイトラコナゾールカプセルを標準２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と空腹状態で比較した場合、イトラコナゾールのＣｍａｘは、試験製剤の方が高かった（ＬＳＭｅａｎ＝１２２．０％、９０％ＣＩ＝９１．９％〜１６２．０％）。ＡＵＣパラメータの比較は、この傾向に従わなかった。
【０１７４】
試験製剤の摂食及び空腹状態での投与の比較の場合、Ｃｍａｘは、イトラコナゾールについては６４．２％、ヒドロキシイトラコナゾールについては７７．９％と、摂食状態での投与の方がかなり低かった。ＡＵＣｔの平均比は、トラコナゾールについては９７．４％、ヒドロキシイトラコナゾールについては９２．５％と、摂食及び空腹状態で類似していた。
【０１７５】
試験の実施中に、１２人の被験者のうち５人（４２％）により、合計１２件の有害事象（ＡＥ）が報告された。ほとんどの有害事象が軽度の程度であり、中度重症度のＡＥが３件及び重度のＡＥが１件（試験処置と関連がないとみなされた下気道最近感染）であった。恐らく、又は明確に治療に関連するとみなされたＡＥはなかった。１／１２被験者（８％）が経験し、治験責任医師（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）により恐らく試験処置に関連すると考えられる２件のＡＥがあったが、これらは、それぞれ摂食及び空腹条件下で、標準２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の投与を受けた後の下痢及び頭痛であった。試験の実施中に、死亡又はその他の重篤な有害事象はなかった。試験処置に関連すると考えられる有害事象のために試験を中止した被験者はいなかった。
【０１７６】
実施例６−摂食条件下で、毎日投与した２つのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルに対する、２つのＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの相対的生物学的利用能の比較
試験の理論的根拠
この試験では、２つのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルと比較して、２つのＬＯＺＡＮＯＣ  ５０ｍｇカプセルの摂食条件下で健康なボランティアにおける相対的生物学的利用能を評価した。被験者には、１００ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣ又は２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を摂食条件下で投与した。ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）両方の薬物動態を比較した。
【０１７７】
ランダム化、複数用量、４治療、４方法のクロスオーバー試験に、２４人のボランティアが参加し、この試験は、摂食条件下で、２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（２ｘ１００ｍｇカプセル）に対し、２ｘ５０ｍｇカプセルとして投与される１００ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣの相対的生物学的利用能を比較するために実施した。２２人の被験者が試験を完了した。
【０１７８】
血液サンプルを以下のスケジュールに従って採取した：
第１日：投与前（０）を投与の６０分前まで、かつ朝食前に採取
第１３日：投与の直前（５分以内）
第１４日：投与の直前（５分以内）
第１５日：投与前（０：投与の直前、５分以内）、並びに投与から０．５、１．０、１．５、２．０、２．５，３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、１０、１２、２４、３６、４８及び７２時間後。
【０１７９】
血液サンプルを約２５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿を回収した。十分に承認されている分析手順により、イトラコナゾール及び２−ヒドロキシトリコナゾール（イトラコナゾールの代謝物）の血漿濃度を測定した。統計解析を実施して、高脂肪、高カロリー食事後に、毎日投与した後の標準製剤のものと比較した試験製剤の相対的生物学的利用能を評価した。各製剤の単一用量薬物動態を分析して、各製剤の用量範囲特性を明らかにした。血漿サンプルをイトラコナゾール及び２−ヒドロキシトリコナゾールについて分析した。
【０１８０】
試験デザイン
各期間において、被験者に以下の何れかを投与した：
試験Ａ：２つの５０ｍｇ用量（２ｘ５０ｍｇカプセル）ＬＯＺＡＮＯＣ；
標準Ｃ：２つの１００ｍｇ用量（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）。
【０１８１】
各投与期間において、１００ｍｇの単一用量（２ｘ５０ｍｇカプセル）ＬＯＺＡＮＯＣ又は２００ｍｇ（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を連続１５日にわたり１日１回被験者全員に投与した。各用量は、前夜から少なくとも１０時間絶食したのち、高脂肪、高カロリー朝食後に投与した。試験製剤は、ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルであり、標準製剤は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルであった。被験者は、試験期間の１つに試験製剤の投与を受け、別の試験期間中に標準製剤の投与を受けた。投与の順序は、２治療、２シーケンス投与ランダム化スケジュールに従った。各試験期間の第１日の間隔は２８日とした。
【０１８２】
期間Ｉで２４人の被験者に投与し（試験Ａ１２人、試験Ｂ１２人）、期間ＩＩで２２人の被験者に投与した（試験Ａ１０人、試験Ｂ１２人）。各試験期間において、連続１５日にわたり１日１回被験者に投与した。
【０１８３】
試験全体を通して、被験者を有害事象についてモニターした。重篤な有害事象は報告されなかった。
【０１８４】
薬物動態分析
十分に承認されている分析手順により、血漿中のイトラコナゾール及びヒドロキシトリコナゾールの濃度及び薬物動態を決定した。全ての薬物動態及び統計計算のために、統計解析システム（ＳＡＳ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１．３以降）を用いた。実際のサンプル採取時間を用いて、各被験者について濃度−時間プロフィールの線形及び半対数グラフを取得した。平均値のグラフ表示では、予定されたサンプル採取時間を用いる。各回収サンプルについて報告された濃度の値を記載する。
【０１８５】
濃度値が欠損した（採血の間違い、サンプルの紛失、定量が不可能なサンプル）被験者からのデータは、残りのデータポイントを用いて、薬物動態パラメータを推定することができる場合には用いたが、それ以外の場合には、最終分析から除外した。
【０１８６】
全ての処置について、最大暴露（Ｃｍａｘ）は、観察される最大血漿濃度であり；最大暴露までの時間（Ｔｍａｘ）は、Ｃｍａｘが最初に観察される採取時間である。
【０１８７】
１次台形公式を用いて、０時間から最終測定可能濃度までの曲線下面積（ＡＵＣｔ）を計算した。欠損したサンプル値については、濃度推定値を記載しなかった。欠損値のあるサンプルは全て、サンプルの回収が計画されていなかったのと同様に扱った。０時間から時間無限大までの曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）は、以下のように計算した：
（ＡＵＣｉｎｆ）＝（ＡＵＣｔ）＋Ｃｔ／Ｋｅｌ
式中、Ｃｔは、最終測定可能薬物濃度であり、Ｋｅｌは、消失速度定数である。
【０１８８】
可能であれば、最終ｌｎ−線形濃度−時間値の回帰直線の傾きから、見掛け一次消失速度定数（Ｋｅｌ）を推定した。回帰直線に含まれる値は、各被験者の半対数濃度−時間プロットの検討により選択した。
【０１８９】
終末相半減期（Ｔｈａｌｆ）は、ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして推定した。
【０１９０】
被験者は、その測定Ｃｍａｘ値の５％を超える投与前（０時間サンプル）血漿レベルを有した場合、その分析物についてのそれらのデータ全てを、該当する特定の期間の統計解析から除外した。被験者が、その測定Ｃｍａｘの５％以下の測定可能なレベルを有していれば、それらのデータは、調節なしで分析に含めた。
【０１９１】
α＝０．０５の治療効果について試験する仮定で、ＳＡＳの一般線形モデル（ＧＬＭ）プロシジャを用いて、分散分析を実施した。統計モデルは、シーケンス、シーケンス内の被験者、処置、及び期間の主要作用を含む。シーケンス作用は、シーケンス内の被験者についてＴｙｐｅ  ＩＩＩ平均平方項に対して試験した。
【０１９２】
他の主要作用は全て、平均平方誤差項に対して試験した。処置の最小２乗平均（ＬＳＭＥＡＮＳステートメント）、調節された処置平均同士の差、及びこれらの差に関連する標準誤差（ＥＳＴＩＭＡＴＥステートメント）を計算した。
【０１９３】
試験及び標準面積並びにピーク値の比較についての信頼区間（９０％）を構築して、ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘの有意性のレベルα＝０．０５で二重片側仮説を試験した。信頼性区間は、幾何平均比（対数変換データから取得）について表示した。
【０１９４】
第１３、１４、及び１５日に採取した血液サンプルからの血漿濃度を用いて、Ｃｍｉｎを測定した。各被験者の平均Ｃｍｉｎは、これらの日に採取された血液サンプルから観測された血漿濃度の平均値である。各被験者及び治療のＣａｖは、第１５日に、０．５から２４時間（両端の値を含む）まで（標準製剤のための１回投与間隔）に回収された血漿サンプルについての平均血漿濃度を求めることにより計算する。
【０１９５】
以下の計算を用いて、変動度（Ｆｌｕｘ）を各被験者及び各処置について計算した：
Ｆｌｕｘ＝（第１５日投与後のＣｍａｘ−第１５日のＣｍｉｎ）／第１５日のＣａｖ。
【０１９６】
以下の計算を用いて、振幅（Ｓｗｉｎｇ）を各被験者及び各処置について計算した：
Ｓｗｉｎｇ＝（第１５日投与後のＣｍａｘ−第１５日のＣｍｉｎ）／第１５日のＣｍｉｎ。
【０１９７】
Ｆｌｕｘ及びＳｗｉｎｇの計算のために、第１５日の投与前サンプルから報告された血漿濃度を用いた。
【０１９８】
試験Ａ（２ｘ５０ｍｇカプセルＬＯＺＡＮＯＣ）及び標準Ｃ（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）の比較を計算した。各試験薬についての平均濃度も１５日の処置スケジュールにわたり決定した。
【０１９９】
試験及び標準面積並びにピーク値の比較のための信頼区間（９０％）を構築して、以下のように、有意性のレベルα＝０．０５で二重片側仮説を試験した：第１５日、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘのための投与。信頼性区間は、幾何平均比（対数変換データから取得）について表示した。薬物動態学的同等性の一次決定は、イトラコナゾールの対数変換データに基づいて行う。イトラコナゾールの第１５日ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘの試験／標準比についての９０％信頼区間が、８０．０％〜１２５．０％の範囲内であれば、定常状態条件下で、同等性が立証されている。
【０２００】
情報を目的として、ヒドロキシイトラコナゾールデータについて同じ分析を実施した。
【０２０１】
各血清サンプルについて、時間に対する薬物の平均濃度を決定した。各薬物について薬物動態パラメータも決定した。
【０２０２】
図９（試験Ａ）及び１０（標準Ｂ）は、Ｃｍｉｎについての試験日プロットに対する平均イトラコナゾール濃度（ｌｎ−線形）を示す。時間プロットに対する平均濃度を図１１（線形）及び１２（ｌｎ−線形）に示す。
【０２０３】
以下の基本的薬物動態パラメータを評価した：第１５日ＡＵＣｔ（ＡＵＣ０−７２）、ＡＵＣｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、中央値Ｔｍａｘ、Ｋｅ、Ｅｌｉｍｈａｌｆ（Ｔ１／２）、Ｃｍｉｎ、Ｃａｖ、Ｆｌｕｘ、及びＳｗｉｎｇ。比較統計学（定常状態での比及び９０％信頼区間計算）を以下の表に表示する。
【０２０４】
表９に、摂食状態で１５日にわたり毎日投与したイトラコナゾールの薬物動態パラメータ（非変換）の一覧を示す。
【０２０５】
表１０は、摂食状態で１５日にわたる毎日の投与後のイトラコナゾール試験Ａ（２ｘ５０ｍｇカプセルのＬＯＺＡＮＯＣ）と評価Ｂ（２ｘ１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づくイトラコナゾールの幾何平均を示す。
【０２０６】
表１１は、摂食状態で１５日にわたる毎日の投与後のイトラコナゾール試験Ａ（２ｘ５０ｍｇカプセルのＬＯＺＡＮＯＣ）と標準Ｂ（２ｘ１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
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【０２０７】
表１２は、本試験からの相対的生物学的利用能の統計概要を示す。
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【０２０８】
同じ分析をイトラコナゾールの代謝物である２−ヒドロキシイトラコナゾールについて実施した。図１３（試験Ａ）及び１４（標準Ｃ）は、摂食状態でイトラコナゾール製剤を毎日投与後の、２−ヒドロキシイトラコナゾールのＣｍｉｎについての試験日に対する平均濃度（ｌｎ−線形）グラフを示す。時間に対する平均濃度グラフを図１５（線形）及び１６（ｌｎ−線形）に示す。
【０２０９】
表１３は、摂食状態で１５日にわたる試験及び標準薬剤の投与後に、２−ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータ（非変換）をまとめる。
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【０２１０】
表１４は、摂食状態で１５日にわたりイトラコナゾール試験Ａ（２ｘ５０ｍｇカプセルのＬＯＺＡＮＯＣ）又は標準Ｂ（２ｘ１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））を毎日投与後の２−ヒドロキシイトラコナゾールについての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく幾何平均を示す。
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【０２１１】
表１５は、摂食状態で１５日にわたりイトラコナゾール試験Ａ（２ｘ５０ｍｇカプセルのＬＯＺＡＮＯＣ）又は標準Ｂ（２ｘ１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））を毎日投与後の２−ヒドロキシイトラコナゾールについての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
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【０２１２】
実施例７−摂食条件下で、毎日２回投与した２つのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルに対する、２つのＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの相対的生物学的利用能の比較
試験の理論的根拠
この試験では、２つのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルと比較して、２つのＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの摂食条件下で健康なボランティアにおける相対的生物学的利用能を評価した。被験者には、１００ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣ又は２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を摂食条件下で１４．５日にわたり１日２回投与した。ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）両方の薬物動態を比較した。
【０２１３】
ランダム化、複数用量、定常状態、２治療、クロスオーバー試験に、２４人のボランティアが参加し、この試験は、摂食条件下で投与する場合、２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（２ｘ１００ｍｇカプセル）に対し、２ｘ５０ｍｇカプセルとして投与される１日２回用量の１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣの相対的生物学的利用能を比較するために実施した。２１人の被験者が試験を完了した。
【０２１４】
血液サンプルを以下のスケジュールに従って採取した：
第１日：投与前（０）を投与の６０分前までで、しかも朝食前に採取
第１３日：朝の投与直前（５分以内）
第１４日：朝の投与直前（５分以内）
第１５日：投与前（０：投与の直前、５分以内）、並びに投与から０．５、１．０、１．５、２．０、２．５，３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、１０、１２（夕方の投与前）、２４、３６、４８及び７２時間後。
【０２１５】
血液サンプルを約２５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿を回収した。十分に承認されている分析手順により、イトラコナゾール及び２−ヒドロキシトリコナゾール（イトラコナゾールの代謝物）の血漿濃度を測定した。統計解析を実施して、摂食条件下で毎日投与した後の標準製剤と比較した試験製剤の相対的生物学的利用能を評価した。各製剤の単一用量薬物動態を分析して、各製剤の用量範囲特性を明らかにした。血漿サンプルをイトラコナゾール及び２−ヒドロキシトリコナゾールについて分析した。
【０２１６】
試験デザイン
各期間において、被験者に試験Ａ又は標準Ｃの何れかを連続１４．５日にわたり１日２回投与した：
試験Ａ：１用量１００ｍｇ（２ｘ５０ｍｇカプセルＬＯＺＡＮＯＣ）；
標準Ｂ：１用量２００ｍｇ（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）
【０２１７】
各投与期間において、１用量１００ｍｇ（２ｘ５０ｍｇカプセル）ＬＯＺＡＮＯＣ又は２００ｍｇ（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を連続１４．５日にわたり１日２回被験者全員に投与した。朝の各用量は、前夜から少なくとも１０時間絶食した後、完全朝食を取ってから投与した。投与の最終日（第１５日）に、前夜から少なくとも１０時間絶食した後、被験者が、ＦＤＡ標準化高脂肪、高カロリー朝食を消費した後、朝の投与を行った。夕方の各用量（第１〜１４日）は、標準化完全夕食の消費から３０分以内に投与した。朝夕の用量の間に１２時間の間隔をあけた。試験製剤は、ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルであり、標準製剤は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルであった。被験者は、試験期間の１つに試験製剤の投与を受け、別の試験期間中に標準製剤の投与を受けた。投与の順序は、２治療、２シーケンス投与ランダム化スケジュールに従った。各試験期間の第１日の間隔は２８日とした。
【０２１８】
期間Ｉで２４人の被験者に投与し（試験Ａ１２人、標準Ｂ１２人）、期間ＩＩで２１人の被験者に投与した（試験Ａ１２人、標準Ｂ９人）。各試験期間において、連続１４．５日にわたり１日２回被験者に投与した。
【０２１９】
試験全体を通して、被験者を有害事象についてモニターした。重篤な有害事象は報告されなかった。
【０２２０】
薬物動態分析
十分に承認されている分析方法により、血漿中のイトラコナゾール及びヒドロキシトリコナゾールの濃度を決定した。血漿イトラコナゾール及びヒドロキシトリコナゾール濃度データから得られた薬物動態パラメータ、ＡＵＣ、ＡＵＣ−ＩＮＦ、ＣＭＡＸ、ＴＭＡＸ、ＫＥＬ及びＴＨＡＬＦの決定、及び処置同士を比較するために実施した統計試験の説明を以下に記載する。
【０２２１】
曲線下面積（ＡＵＣ及びＡＵＣ−ＩＮＦ）：１次台形公式により計算される、０時間から最終測定可能濃度までの血漿濃度曲線下面積。ＡＵＣと、ＣＬＡＳＴ’ＩＫＥＬから計算される外挿面積との和から算出される、０時間から無限時間までの曲線下面積（ＡＵＣ−ＩＮＦ）（ここで、ＣＬＡＳＴ’は、観測された最終測定可能薬物濃度であり、ＴＬＡＳＴは、最終測定可能濃度の時間である。すなわち、ＡＵＦ−ＩＮＦ＝ＡＵＣ＋ＣＬＡＳＴ’／ＫＥＬ。
【０２２２】
最大観測血漿濃度（ＣＭＡＸ）：投与後に観測される最大血漿濃度。
【０２２３】
最大観測血漿濃度の時間（ＴＣＭＡＸ）：投与後の時間として表される、観測されたＣＭＡＸのサンプル採取時間（補間法なしで求める）。
【０２２４】
見掛け一次消失速度定数（ＫＥＬ）：最終対数−線形血漿濃度−時間値についての回帰直線の傾きから計算する。
【０２２５】
見掛け消失半減期（ＴＨＡＬＦ）：０．６９３／ＫＥＬとして計算する。
【０２２６】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）：ＡＮＯＶＡは、０．０５のαレベルで実施した。統計モデルは、処置、被験者、期間及びシーケンスの主要作用を含んだ。
【０２２７】
信頼区間（９０％）：０．１０（＝０．０５片側）の合計αレベルで、ｔ検定手法（二重片側）により、ペアワイズ薬物動態比較のための信頼区間（９０％）を計算した。信頼性区間は、最小２乗平均差（比較する標準処置のパーセントとして表す）、及び幾何平均比（自然対数を用いた、データの対数変換後）について計算した。
【０２２８】
検出力（Ｐｏｗｅｒ）：各ペアワイズ薬物動態比較の２０％差を検出するための検出力は、＝０．０５で計算した。
【０２２９】
平均比（％）：平均比（パーセンテージとして表す）を対数変換パラメータについて計算した。ここで、平均比（％）＝１００ｘ  ｅｘｐ（最小２乗平均試験−最小２乗平均標準）。  
【０２３０】
被験者内ばらつき：被験者内変動係数（ＣＶ％）は、１００ｘ（ＭＳＲｅｓｉｄｕａｌ）ｏ．５として対数変換パラメータについて計算した。
【０２３１】
被験者間ばらつき：被験者間変動係数（ＣＶ％）は、１００ｘ＜＜ＭＳＳｕｂｊｅｃｔ（Ｓｅｑ）−ＭＳＲｅｓｉｄｕａｌ）／２）ｏ．５として対数変換パラメータについて計算した。
【０２３２】
指定したサンプル採取時間を統計解析に用いた。ＳＡ〜（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．１２）ＧＬＭ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅを用いて、パラメータ（正規理論）一般線形モデル（ＧＬＭ）を血漿イトラコナゾール及び血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度から得られた算定薬物動態パラメータ及び観測値の各々に適用した。さらに、自然対数（ＬＡＵＣ、ＬＡＵＣ−ＩＮＦ及びＬＣＭＡＸ）を用いて、パラメータＡＵＣ、ＡＵＣ−ＩＮＦ及びＣＭＡＸを対数変換し、同じモデルを用いて分析した。分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、処置、被験者、期間及びシーケンスの作用を含んだ。テューキーのステューデント化された範囲検定（Ｔｕｋｅｙ’ｓ  Ｓｔｕｄｅｎｔｉｚｅｄ  Ｒａｎｇｅ  Ｔｅｓｔ）を、０．０５のαレベルで個々のサンプル採取時点の血漿イトラコナゾール及び血漿ヒドロキシイトラコナゾール濃度の平均値について実施した。各処置の各パラメータの最小２乗平均（ＬＳＭＥＡＮＳ）を統計解析に用いた。製剤同士の２０％差を検出するための検出力は、＝０．０５で計算した。ｔ検定に基づく通常９０％信頼区間を計算した。この方法は、５％有意レベルの、シュイルマンの（Ｓｃｈｕｉｒｍａｎｎ’ｓ）二重片側検定に相当する。試験及び標準平均値の９０％信頼区間を構築することにより、パラメータについて５％レベルで二重片側仮定を検定した。９０％信頼区間は、対数変換データの平均値の差の９０％信頼区間の上限及び下限の真数から求めた。平均比の値、並びに被験者内及び被験者間ばらつき（ＣＶ％）の値を対数変換パラメータＣＭＡＸ、ＡＵＣ、ＡＵＣ−ＩＮＦのために用意した。
【０２３３】
処置Ａを処置Ｂと比較する統計検定を実施した。
【０２３４】
０時間から最終測定可能濃度までの曲線下面積（ＡＵＣ０−７２）並びに０時間から最後の１２時間濃度までの曲線下切断面積（ＡＵＣ０−１２）及び２４時間濃度までの曲線下切断面積（ＡＵＣ０−２４）を１次台形公式により計算した。
【０２３５】
第１３、１４、及び１５日に採取した血液サンプルからの血漿濃度を用いて、Ｃｍｉｎを測定した。各被験者の平均Ｃｍｉｎは、これらの日に採取された血液サンプルから観測された血漿濃度の平均値である。試験及び標準薬剤の両方について定常状態に到達したことを判定するために、Ｃｍｉｎ値について回帰分析を実施した。
【０２３６】
各被験者及び治療のＣａｖは、第１５日に、０．５時間から１２時間（両端の値を含む）まで（標準製剤のための１回投与間隔）回収された血漿サンプルについて平均血漿濃度を求めることにより計算する。
【０２３７】
以下の計算を用いて、変動度（Ｆｌｕｘ）を各被験者及び各処置について計算した：
Ｆｌｕｘ＝（第１５日投与後のＣｍａｘ−第１５日のＣｍｉｎ）／第１５日のＣａｖ。
【０２３８】
以下の計算を用いて、振幅（Ｓｗｉｎｇ）を各被験者及び各処置について計算した：
Ｓｗｉｎｇ＝（第１５日投与後のＣｍａｘ−第１５日のＣｍｉｎ）／第１５日のＣｍｉｎ。
【０２３９】
Ｆｌｕｘ及びＳｗｉｎｇの計算のために、第１５日の投与前サンプルから報告された血漿濃度を用いた。
【０２４０】
摂食状態で、１４．５日にわたり１日２回投与した試験Ａ（２ｘ５０ｍｇカプセルＬＯＺＡＮＯＣ）及び標準Ｂ（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）の比較を計算した。各試験薬についての平均濃度も１５日の処置スケジュールにわたって決定した。
【０２４１】
試験及び標準面積並びにピーク値の比較のための信頼区間（９０％）を構築して、以下のように、有意性のレベルα＝０．０５で二重片側仮説を試験する：第１５日、ＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘのために投与。信頼区間を、幾何平均比（対数変換データから取得）について表示する。薬物動態学的同等性の一次決定は、イトラコナゾールの対数変換データに基づいて行う。試験薬剤の第１５日、ＡＵＣ０−１２、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−７２、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘの試験／標準比についての９０％信頼区間が、８０．０％〜１２５．０％の範囲内であれば、定常状態条件下で、同等性が立証されている。
【０２４２】
情報を得る目的で、ヒドロキシイトラコナゾールデータに対しても同じ分析を実施した。
【０２４３】
各血清サンプルについて、時間に対する薬物の平均濃度を決定した。また、各薬物について薬物動態パラメータも決定した。
【０２４４】
図１７（試験Ａ）及び１８（標準Ｂ）は、Ｃｍｉｎについての試験日に対する平均イトラコナゾール濃度（ｌｎ−線形）グラフを示す。時間に対するイトラコナゾールの平均濃度グラフを図１９（線形）及び２０（ｌｎ−線形）に示す。
【０２４５】
表１６は、摂食状態で、試験Ａ（２ｘ５０ｍｇカプセルのＬＯＺＡＮＯＣ）及び標準Ｂ（２ｘ１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））の何れかを１日２回投与後のイトラコナゾールの薬物動態パラメータの一覧を示す。
【０２４６】
Ｃａｖ、Ｆｌｕｘ、及びＳｗｉｎｇの値は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）よりＬＯＺＡＮＯＣカプセルの方が低かった。同様にＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎの標準偏差も低く、これは、標準製剤と比較して、試験製剤同士の間の分散が低いことを示している。
【０２４７】
表１７は、摂食条件下で、１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセル又は２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）の１日２回の投与後のイトラコナゾールの非変換データのＡＮＯＶＡに基づく幾何平均並びに平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
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【０２４８】
表１８は、摂食条件下で、１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセル又は２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）の１日２回投与後のイトラコナゾールのｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく幾何平均並びに平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
【０２４９】
図２１（試験Ａ）及び２２（標準Ｂ）は、１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセル又は２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）による１日２回のイトラコナゾール投与後の、Ｃｍｉｎについて試験日プロットに対する２−ヒドロキシイトラコナゾールの平均濃度（ｌｎ−線形）を示す。図２３（線形）及び２４（ｌｎ−線形）は、摂食条件下で、試験及び標準製剤の１日２回の投与後の時間プロットに対する２−ヒドロキシイトラコナゾールの平均濃度を示す。
【０２５０】
表１９は、摂食条件下で、試験Ａ（２ｘ５０ｍｇカプセルＬＯＺＡＮＯＣ）及び標準Ｂ（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）の何れかを１日２回投与後の２−ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータの一覧を示す。
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【０２５１】
表２０は、摂食状態で、１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセル又は２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を１日２回投与後の、２−ヒドロキシイトラコナゾールの非変換データのＡＮＯＶＡに基づく幾何平均並びに平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
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【０２５２】
表２１は、摂食状態で、１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセル又は２００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を１日２回投与後の、２−ヒドロキシイトラコナゾールのｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく幾何平均並びに平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
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【０２５３】
実施例８−空腹条件下で、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルに対するＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの相対的生物学的利用能の比較
試験の理論的根拠
この試験では、健康なボランティアにおいて、すでに市販されているＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルに対する、ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの相対的生物学的利用能を比較した。被験者に、空腹条件下で、５０ｍｇ若しくは１００ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣ、又は１００ｍｇ若しくは２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を投与した。各々２つの異なる用量で投与された場合のＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）両方の薬物動態を比較した。
【０２５４】
ランダム化、複数用量、４治療、４方法クロスオーバー試験に、２４人のボランティアが参加し、この試験は、単一１００ｍｇ用量及び単一２００ｍｇ用量（１ｘ１００ｍｇカプセル）として投与した場合のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇと比較した、単一５０ｍｇ用量及び単一１００ｍｇ用量（２ｘ５０ｍｇカプセル）として投与される場合のＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの空腹条件下の相対的生物学的利用能を比較するために実施した。各投与期間において、５０ｍｇ（１ｘ５０ｍｇカプセル）若しくは１００ｍｇ（２ｘ５０ｍｇカプセル）ＬＯＺＡＮＯＣ又は１００ｍｇ（２ｘ１００ｍｇカプセル）若しくは２００ｍｇ（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）の単一用量の何れかを、前夜から少なくとも１０時間の絶食後に、被験者全員に投与した。試験製剤は、ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルであり、標準製剤は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルであった。被験者は、４シーケンス投与ランダム化スケジュールに従って４つの治療の各々を受けた。各処置の間に７日の間隔をあけた。
【０２５５】
血液サンプルは、投与から０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、１０、１２、２４、３６、４８、及び７２時間後に回収した。投与前サンプルは、投与の６０分前までに採取した。血液サンプルを約２５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、評価のために血漿を回収した。血漿サンプルをイトラコナゾール及び２−ヒドロキシトリコナゾール並びに薬剤の薬物動態について分析した。
【０２５６】
十分に承認されている分析手順により、イトラコナゾール及び２−ヒドロキシトリコナゾール（イトラコナゾールの代謝物）の血漿濃度を測定した。統計解析を実施して、空腹条件下で、２つの異なる用量の標準製剤に対する２つの異なる試験製剤の相対的生物学的利用能を評価した。各製剤の２つの異なる用量の単一用量薬物動態を分析して、各製剤の用量範囲特性を明らかにした。
【０２５７】
ＬＯＺＡＮＯＣ（５０ｍｇカプセル）は、健常なボランティアでの予備生物学的利用能試験において、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルと同等の生物学的利用能を有することが証明されている、経口イトラコナゾールカプセルの新規製剤である。（１、２）。本試験は、ＬＯＺＡＮＯＣ（以前は、ＳＵＢＡ−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ（登録商標）として知られる）５０ｍｇカプセル及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルの両方の既知薬物動態に基づいて設計した。
【０２５８】
試験デザイン
各期間において、被験者に以下の何れかを投与した：
試験Ａ：単一の５０ｍｇ用量（１ｘ５０ｍｇカプセル）ＬＯＺＡＮＯＣ；
試験Ｂ：２つの５０ｍｇ用量（２ｘ５０ｍｇカプセル）ＬＯＺＡＮＯＣ；
標準Ｃ：単一の１００ｍｇ用量（１ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）
標準Ｄ：２つの１００ｍｇ用量（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）
【０２５９】
前夜から少なくとも１０時間絶食したのち、薬物を被験者全員に投与した。被験者は、ランダム化し、各試験の間に７日の間隔をあける４シーケンスランダム化スケジュールに従って４つの処置の各々を受けた。
【０２６０】
期間Ｉで２４人の被験者に投与し（試験Ａ６人、試験Ｂ６人、標準Ｃ６人、標準Ｄ６人）、期間ＩＩで２２人の被験者に投与し（試験Ａ５人、試験Ｂ６人、標準Ｃ６人、標準Ｄ５人）、期間ＩＩＩで２３人の被験者に投与し（試験Ａ５人、試験Ｂ６人、標準Ｃ６人、標準Ｄ６人）、期間ＩＶで２３人の被験者に投与した（試験Ａ６人、試験Ｂ５人、標準Ｃ６人、標準Ｄ６人）。試験の少なくとも２つの期間を完了した被験者からのデータを統計解析に算入した。
【０２６１】
試験全体を通して、被験者を有害事象についてモニターした。重篤な有害事象は報告されなかった。
【０２６２】
薬物動力学的分析
実施例６に記載したように、十分に承認されている分析方法により、血漿中のイトラコナゾール及びヒドロキシトリコナゾールの濃度を決定した。
【０２６３】
以下の比較を計算した。
試験Ａ対標準Ｃ（Ｎ＝２２）：空腹状態で、単一５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセルと、単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルの比較
試験Ｂ対標準Ｄ（Ｎ＝２２）：空腹状態で、単一１００ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣ（２ｘ５０ｍｇカプセル）と、単一２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（２ｘ１００ｍｇカプセル）の比較
試験Ａ対試験Ｂ（Ｎ＝２２）：空腹状態で、単一５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセルと、単一１００ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣ（２ｘ５０ｍｇカプセル）の比較
標準Ｃ対標準Ｄ（Ｎ＝２２）：空腹状態で、単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルと、単一２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（２ｘ１００ｍｇカプセル）の比較
【０２６４】
空腹状態で、上記用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）と２回比較した、ＬＯＺＡＮＯＣの薬物動態同等性の分析一次決定の最初の２つのセットは、イトラコナゾールの対数変換データに基づいて行った。ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘの試験／標準比についての９０％信頼区間が、８０．００％〜１２５．０％の範囲内であれば、同等性が立証されている。
【０２６５】
情報の目的で、単一１００ｍｇ用量の試験製剤と比較した単一５０ｍｇ用量の試験製剤の相対的生物学的利用能（Ａ対Ｂ）、及び単一２００ｍｇ用量の標準製剤と比較した単一１００ｍｇ用量の標準製剤の相対的生物学的利用能（Ｃ対Ｄ）を表示する。Ａ／Ｂ又はＣ／Ｄについての平均Ｃｍａｘ及び平均ＡＵＣの比が、約０．５であれば、イトラコナゾールの単一用量薬物動態は、当該製剤について試験した用量範囲でほぼ線形である。
【０２６６】
情報の目的で、同じ分析をヒドロキシイトラコナゾールデータに対しても実施した。
【０２６７】
各血清サンプルについて、各薬剤及び用量の時間に対する血漿中イトラコナゾールの平均濃度を決定した。また、各薬剤及び用量に関して薬物動態パラメータも決定した。
【０２６８】
図２５（線形グラフ）及び２６（ｌｎ−線形グラフ）は、時間に対する血漿中イトラコナゾールの平均濃度を示す。
【０２６９】
図２７（線形グラフ）及び２８（ｌｎ−線形）は、各薬剤及び用量についての時間に対する血漿中２−ヒドロキシイトラコナゾールの平均濃度を示す。
【０２７０】
表２２は、前述した様々な薬剤及び用量についてのイトラコナゾールの薬物動態パラメータ（非変換）の一覧を示す。
2018162304.tif 000024
【０２７１】
表２３は、薬剤及び用量の様々な比較のための非変換及びＬｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく幾何平均を示す。
2018162304.tif 000025
【０２７２】
表２４は、試験Ａ（１ｘ５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ）対標準Ｃ（１ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））についての非変換及びＬｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000026
【０２７３】
単一用量の５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣを空腹状態で投与すると、Ｃｍａｘ及びＡＵＣにより測定されるピーク及び総生物学的利用能は、空腹条件下で単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルを投与後に認められるピーク及び総生物学的利用能の、それぞれ約１２０％及び８５％である。イトラコナゾールの統計解析によれば、空腹状態で、単一５０ｍｇ用量のカプセルＬＯＺＡＮＯＣと単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルの比較は、対数変換ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘについて９０％信頼区間を満たさない。
【０２７４】
表２５は、試験Ｂ（２ｘ５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ）と標準Ｄ（２ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））の非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000027
【０２７５】
単一用量１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ（２ｘ５０ｍｇカプセル）を空腹状態で投与する場合、Ｃｍａｘ及びＡＵＣにより測定されるピーク及び総生物学的利用能は、空腹条件下で単一２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（２ｘ１００ｍｇカプセル）を投与後に認められるピーク及び総生物学的利用能の、それぞれ約１３０％及び１０６％である。イトラコナゾールの統計解析によれば、空腹状態での単一１００ｍｇ用量のカプセルＬＯＺＡＮＯＣと単一２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルの比較は、対数変換ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘについて９０％信頼区間を満たさない。
【０２７６】
表２６は、試験Ａ（１ｘ５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ）と試験Ｂ（２ｘ５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ）の非変換及びＬｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000028
【０２７７】
単一用量５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣカプセルを空腹状態で投与すると、平均値の比、Ｃｍａｘは、空腹状態で単一１００ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣ（２ｘ５０ｍｇカプセル）を投与後に認められるそれの約４５％である。
【０２７８】
表２７は、試験Ｃ（１ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））と標準Ｄ（２ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））の非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000029
【０２７９】
単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルを空腹状態で投与する場合、平均Ｃｍａｘ及び平均ＡＵＣの比は、空腹状態で単一２００ｍｇのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（２ｘ１００ｍｇカプセル）を投与後に認められるそれの約５０％である。
【０２８０】
表２８は、前述した様々なイトラコナゾール薬剤及び用量の投与後の２−ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータ（非変換）の一覧を示す。
【０２８１】
表２９は、本試験で実施した比較についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。予想されるように、代謝物データ（２−ヒドロキシイトラコナゾール）の比較結果は、親生成物（ヒドロキシイトラコナゾール）で観測されたものと一致する。
2018162304.tif 000030
【０２８２】
試験Ａ（１ｘ５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセル）対標準Ｃ（１ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル）及び試験Ｂ（２ｘ５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセル）対標準Ｄ（２ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル）の比較を用いた、空腹条件下でイトラコナゾールの統計解析によれば、ＬＯＺＡＮＯＣカプセルは、対数変換ＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘについて９０％信頼区間を満たさない。
【０２８３】
試験及び標準製剤のいずれについても、用量を２倍にすると、Ｃｍａｘにより測定される生物学的利用能が約２倍に増大した。これは、イトラコナゾールが、非線形薬物動態に従うことを示している。
2018162304.tif 000031
【０２８４】
実施例９−空腹及び摂食条件下で、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルに対するＬＯＺＡＮＯＣ  ５０ｍｇカプセルの相対的生物学的利用能の比較
試験の理論的根拠
この試験では、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルに対するＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの相対的生物学的利用能を評価した。空腹及び摂食条件下で被験者に投与された場合のＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）両方の薬物動態を比較した。
【０２８５】
このランダム化、単一用量、４治療、４期間、クロスオーバー試験は、空腹及び摂食条件下で、単一用量のＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルをＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルと比較するために実施した。本試験は、３６人（３５人が試験の少なくとも２つの期間を完了した）の健康な非喫煙成人の参加により実施した。各投与期間において、単一用量（１ｘ５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセル又は１ｘ１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル）を被験者全員に投与した。試験期間の２つでは、前夜から少なくとも１０時間の絶食後に、被験者に（試験又は標準製剤の何れかを）投与した。他の２つの期間では、前夜から少なくとも１０時間の絶食した後、標準化高脂肪高カロリー朝食を取ってから、被験者に（試験又は標準製剤の何れかを）投与した。試験製剤は、ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルであり、標準製剤は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルであった。被験者は、試験期間の２つにおいて試験製剤を受け、他の２つの期間に標準製剤を受けた；投与の順序は、４シーケンス投与ランダム化スケジュールに従った。各処置の間に７日の間隔をあけた。
【０２８６】
血液サンプルは、投与から０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、１０、１２、２４、３６、４８、及び７２時間後に採取した。投与前サンプルは、投与の６０分前までに採取した。血液サンプルを約２５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、血漿を回収した。十分に承認されている分析手順により、イトラコナゾール及び２−ヒドロキシイトラコナゾール（イトラコナゾールの代謝物）の血漿濃度を測定した。統計解析を実施して、空腹又は摂食条件下で、試験及び標準薬剤の相対的生物学的利用能を評価した。血漿サンプルをイトラコナゾール及び２−ヒドロキシイトラコナゾール濃度について分析した。
【０２８７】
試験デザイン
各期間において、被験者に以下の何れかを投与した：
試験Ａ：単一用量の５０ｍｇ（１ｘ５０ｍｇカプセル）ＬＯＺＡＮＯＣ；空腹状態；
試験Ｂ：単一用量の５０ｍｇ（１ｘ５０ｍｇカプセル）ＬＯＺＡＮＯＣ；摂食状態；
標準Ｃ：１用量の１００ｍｇ用量（１ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）；空腹状態；
標準Ｄ：２用量の１００ｍｇ用量（２ｘ１００ｍｇカプセル）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）；摂食状態。
【０２８８】
期間Ｉで３６人の被験者に投与し（試験Ａ９人、試験Ｂ９人、標準Ｃ９人、標準Ｄ９人）、期間ＩＩで３５人の被験者に投与し（試験Ａ９人、試験Ｂ９人、標準Ｃ９人、標準Ｄ８人）、期間ＩＩＩで３５人の被験者に投与し（試験Ａ９人、試験Ｂ８人、標準Ｃ９人、標準Ｄ９人）、期間ＩＶで３４人の被験者に投与した（試験Ａ９人、試験Ｂ９人、標準Ｃ７人、標準Ｄ９人）。
【０２８９】
試験全体を通して、被験者を有害事象についてモニターした。重篤な有害事象は報告されなかった。
【０２９０】
薬物動力学的分析
実施例６に記載したように、十分に承認されている分析方法を用いて、血漿中のイトラコナゾール及びヒドロキシトリコナゾールの濃度を決定した。試験の少なくとも２つの期間を完了した被験者を最終データセットに算入した。
【０２９１】
以下の比較を計算した。
試験Ａ対標準Ｃ：空腹状態で、単一５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセルと、単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルの比較
試験Ｂ対標準Ｄ：摂食状態で、単一５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセル（１ｘ５０ｍｇカプセル）と、単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（１ｘ１００ｍｇカプセル）の比較
試験Ａ対試験Ｂ：空腹状態で単一５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセルと、摂食状態で単一５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣ（１ｘ５０ｍｇカプセル）の比較
標準Ｃ対標準Ｄ：空腹状態で単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルと、摂食状態で単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（１ｘ１００ｍｇカプセル）の比較
試験Ａ対標準Ｄ：空腹状態で単一５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセルと、摂食状態で単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（１ｘ１００ｍｇカプセル）の比較
【０２９２】
薬物動態同等性の分析一次決定をイトラコナゾールの対数変換データに基づいて行った。イトラコナゾールのＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘの試験／標準比についての９０％信頼区間が、８０．００％〜１２５．００％の範囲内であれば、同等性が立証されている。同等性は、空腹条件下で検定した。
【０２９３】
各製剤に対する食物作用は、試験Ａ対試験Ｂ及び標準Ｃ対標準Ｄを比較することによるイトラコナゾールの対数変換データに基づくものである。イトラコナゾールのＡＵＣｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＣｍａｘの試験／標準比の９０％信頼区間が、空腹状態と比較して摂食状態で、８０．００％〜１２５．００％の範囲内であれば、食物は、当該製剤の生物学的利用能に何の作用も及ぼさないとみなした。
【０２９４】
情報を目的として、摂食条件下の単一１００ｍｇカプセル用量の標準製剤と比較した空腹条件下の単一５０ｍｇカプセル用量の試験製剤の相対的生物学的利用能（Ａ対標準Ｄ）を表示する。
【０２９５】
情報の目的で、同じ分析をヒドロキシイトラコナゾールデータに対しても実施した。
【０２９６】
各血清サンプルについて、時間に対するイトラコナゾールの平均濃度及び薬物動態パラメータを決定した。
【０２９７】
図２９（線形プロット）及び３０（ｌｎ−線形プロット）は、空腹及び摂食状態の被験者における時間に対する血漿中イトラコナゾールの平均濃度を示す。
【０２９８】
図３１（線形プロット）及び３２（ｌｎ−線形プロット）は、空腹及び摂食状態の被験者における時間に対する血漿中２−ヒドロキシイトラコナゾールの平均濃度を示す。
【０２９９】
表３０は、空腹及び摂食条件下で投与した薬剤についてのイトラコナゾールの薬物動態パラメータ（非変換）の一覧を示す。
2018162304.tif 000032
【０３００】
表３１は、空腹及び摂食条件下で、本試験で試験したイトラコナゾール薬剤についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく幾何平均を示す。
2018162304.tif 000033
【０３０１】
表３２は、空腹状態で、標準Ｃ（１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル）に対する試験Ａ（５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセル）についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000034
【０３０２】
この比較は、空腹条件下で、単一用量の試験製剤ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）が、標準製剤ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルのそれと同等であることを示している。
【０３０３】
表３３は、摂食状態で、標準Ｄ（１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル）に対する試験Ｂ（５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセル）についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000035
【０３０４】
単一５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルを高脂肪食事の後に投与する場合、Ｃｍａｘ及びＡＵＣにより測定されるピーク及び総生物学的利用能は、摂食条件下で単一１００ｍｇカプセル用量の標準製剤（１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））を投与後に認められるそれの約７０％である。
【０３０５】
表３４は、試験Ａ（空腹状態で５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセル）と試験Ｂ（摂食状態で５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセル）についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000036
【０３０６】
空腹状態で投与する場合、試験製剤（５０ｍｇのＬＯＺＡＮＯＣカプセル）の単一用量Ｃｍａｘは、高脂肪食事の投与後に投与した同じ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセル）のそれの約２倍である。ＡＵＣにより測定される総生物学的利用能は、摂食状態と比較して、空腹状態の方が約２５％高い。ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルを高脂肪食事と一緒に投与した場合、ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、２．５時間から６時間に増加する。
【０３０７】
表３５は、標準Ｄ（摂食状態で１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））に対する標準Ｃ（空腹状態で１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000037
【０３０８】
空腹状態で投与すると、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルの単一用量Ｃｍａｘは、高脂肪食事の後に投与した同じ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルのそれより約４０％高く、ＡＵＣは、約３０％高い。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルを高脂肪食事の後に投与した場合、ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）は、３時間から５時間に増加する。
【０３０９】
表３６は、標準Ｄ（摂食状態で１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ））に対する試験Ａ（空腹状態で５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセル）についての非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。
2018162304.tif 000038
【０３１０】
空腹条件下でＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇカプセルの単一用量の総生物学的利用能（ＡＵＣ）は、摂食状態で投与した場合の標準製剤ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルのそれと同等であるが、Ｃｍａｘは約３０％高い。
【０３１１】
表３７は、空腹及び摂食条件下で投与した試験及び標準製剤から代謝された２−ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータ（非変換）の一覧を示す。
2018162304.tif 000039
【０３１２】
表３８は、本試験で実施した比較に関する非変換及びｌｎ−変換データのＡＮＯＶＡに基づく平均値の比及び９０％信頼区間を示す。予想されるように、代謝物データ（２−ヒドロキシイトラコナゾール）の比較結果は、親生成物（イトラコナゾール）で認められたものと一致する。
2018162304.tif 000040
【０３１３】
実施例１０−摂食及び空腹条件下で、５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ  ＩｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅをＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）と比較する生物学的利用能試験
試験の理論的根拠
この試験は、健康な男性及び女性被験者に単一経口用量として投与した場合、現在市販されているイトラコナゾールカプセル（欧州の或る国から購入したＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標））、１００ｍｇ（摂食及び空腹条件下）と比較した、イトラコナゾールカプセルの新規製剤（ＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、５０ｍｇ（摂食及び空腹条件下）の相対的生物学的利用能を決定するために実施した。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）カプセルは、イトラコナゾールの吸収で高い患者間ばらつきを示し、場合によっては、極めて高いか、又は治療量以下の血漿レベルが経験される。生物学的利用能がより高いため、５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣは、１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）後に認められるものと類似したイトラコナゾールへの暴露をもたらすことが予想される。この試験には、食物が市販のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）カプセルの生物学的利用能に対して及ぼすことがわかっている有意な影響に起因する、新規ＬＯＺＡＮＯＣカプセルに対する食物作用を調べるために、摂食／空腹比較を含めた。
【０３１４】
試験デザイン
これは、健康な男性及び女性被験者におけるランダム化、単一用量、オープンラベル、４方法クロスオーバー、相対的生物学的利用能試験である。合計３６人の被験者が本試験に参加した。３５人の被験者が試験を完了した。最初の投与前の２８日の期間内にスクリーニングを実施した。各被験者は、４つの治療期間に参加し、第−１日（投与の前日）から第３日（投与から４８時間後）ＣＲＵに滞在した。各被験者に対し、第１日に投与を実施した。次に、被験者は、第４日（投与から７２時間後）に外来患者として戻った。各投与の間に最低７日の間隔をあけた。
【０３１５】
試験処置
試験製剤：５０ｍｇイトラコナゾールを含有するカプセル（ＬＯＺＡＮＯＣ）。
標準製剤：１００ｍｇカプセルＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）
処置Ａ：前夜から少なくとも１０時間の絶食後にＬＯＺＡＮＯＣカプセル、５０ｍｇを投与。
処置Ｂ：少なくとも１０時間の絶食後、高脂肪高カロリー食事の後にＬＯＺＡＮＯＣカプセル、５０ｍｇを投与。
処置Ｃ：前夜から少なくとも１０時間の絶食後にＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル、１００ｍｇを投与。
処置Ｄ：少なくとも１０時間の絶食後、高脂肪高カロリー食事の後にＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル、１００ｍｇを投与。
各被験者は、試験中に、合計４用量のイトラコナゾール（２用量のＬＯＺＡＮＯＣカプセルと２用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標））を受けた。
【０３１６】
血液サンプルは、投与前および各用量の投与から０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８及び７２時間後に採取した。採取した後、遠心分離により血液細胞から血漿を分離した。血漿サンプルは全て、分析まで−２０．０℃（±５℃）で凍結保存した。
【０３１７】
サンプル分析
血漿サンプル中のイトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの分析は、十分に承認された分析方法を用いて、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ（ＣＬＥ），Ｈａｒｒｏｇａｔｅ，ＵＫで、生物分析サービス局（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）により実施された。固相抽出により血漿サンプルを調製した。遠心分離した溶出液を、タンデム質量分析検出を用いた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により定量した。
【０３１８】
薬物動態分析
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、Ｃｏｖａｎｃｅ  ＣＲＵにより薬物動態分析を実施した。ノンコンパートメント方法を用いて、イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度から薬物動態パラメータを決定した。
【０３１９】
決定された薬物動態パラメータを表１に示す。
【０３２０】
相対的生物学的利用能の評価のために、ＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル（摂食及び空腹条件下で５０ｍｇ）が試験製剤であり、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル（摂食及び空腹条件下で１００ｍｇ）が標準製剤であった。摂食及び空腹条件について個別に統計解析を実施し、ヒドロキシイトラコナゾールについても同様に実施した。平均値が増加するにつれ、全ての薬物動態パラメータの分散も増加することから、解析の前に、薬物動態パラメータＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘを対数変換（底ｅ）した後、混合モデルを用いて解析した。モデルは、母数効果としてシーケンス、期間及び処置を、またランダム効果としてシーケンス内被験者を含んだ。試験及び標準治験薬のこれらの薬物動態パラメータについて、最小２乗（ＬＳ）平均値を計算した。試験及び標準治験薬同士の平均差を計算した。混合モデルからの残差分散を用いて、試験及び標準治験薬同士の差について９０％及び９５％信頼区間（ＣＩ）を計算した。これらの値を逆変換して、標準治験薬に対する試験薬の比について、幾何ＬＳ平均値、点推定並びに９０％及び９５％ＣＩを取得した。この方法は、有意性のレベルα＝０．０５でのシュイールマン（Ｓｃｈｕｉｒｍａｎｎ）の二重片側検定と同様のものであった。
【０３２１】
食物作用
イトラコナゾール製剤について食物評価を個別に試験し、ヒドロキシイトラコナゾールについても同様に実施した。解析の前に、薬物動態パラメータＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘを対数変換（底ｅ）した後、混合モデルを用いて解析した。モデルは、母数効果としてシーケンス、期間及び処置を、またランダム効果としてシーケンス内被験者を含んだ。これらの薬物動態パラメータについて、摂食及び空腹条件の場合のＬＳ平均値を計算した。摂食及び空腹状態での処置同士の平均差を計算した。混合モデルからの残差分散を用いて、摂食及び空腹条件同士の差について９０％及び９５％信頼区間（ＣＩ）を計算した。これらの値を逆変換して、空腹条件に対する摂食条件の比について、幾何ＬＳ平均値、点推定並びに９０％及び９５％ＣＩを取得した。
【０３２２】
ウェイルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）の符号順位検定を用いて、パラメータｔｍａｘをノンパラメトリック方法により分析した。食事条件同士の中央値差と、対応する９０％及び９５％ＣＩを計算した。
【０３２３】
薬物動態結果
空腹及び摂食条件の両方で、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を投与した後のイトラコナゾールの血漿濃度の概要を図３３（線形）及び図３４（対数変換）に示す。
【０３２４】
空腹条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を投与した後のイトラコナゾールの血漿濃度の概要を図３５（線形）及び図３６（対数変換）に示す。
【０３２５】
摂食条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を投与した後のイトラコナゾールの血漿濃度の概要を図３７（線形）及び図３８（対数変換）に示す。
【０３２６】
イトラコナゾールの薬物動態パラメータの一覧を表３９に示す。
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【０３２７】
空腹条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ（５０ｍｇ）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（１００ｍｇ）製剤の各々を経口投与した後、イトラコナゾールは急速に吸収され、投与から０．５時間後に血漿中に出現した。最大血漿濃度は、投与後２．５時間の中央値ｔｍａｘで達成され、個々の被験者の値は、それぞれ、投与後１．０〜５．２及び１．５〜５．０時間であった。Ｃｍａｘに達した後、血漿濃度は、明らかな二相様式で低下し、いずれの製剤についても消失相の開始は、一般に投与後１０〜２４時間に起こり、平均見掛け消失半減期は２５時間であった（個々の被験者では、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤のそれぞれについて１３．８〜６７．４時間及び９．３〜４６．２時間の範囲）。空腹条件でのイトラコナゾールの相対的生物学的利用能の統計比較の概要を表４０に示す。
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【０３２８】
空腹条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤（５０ｍｇ）として投与した場合、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤（１００ｍｇ）と比較して、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ及びＡＵＣ０−∞に基づくイトラコナゾールへの全身暴露は低かった（約３２〜３９％）。最大血漿濃度は、類似しており、両製剤共に、投与後２．５時間の中央値ｔｍａｘで急速に達成された。両製剤共に空腹条件で被験者間ばらつき（幾何ＣＶ％）は高く、おおむね類似しており、ＡＵＣ０−∞が３５％〜３７％、Ｃｍａｘが５８％〜６２％の範囲であった。個々の被験者同士の最大及び最小暴露の差の大きさは、ＡＵＣ０−∞に関して両製剤は類似していた（ＳＵＢＡ（登録商標）製剤と比較して、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）は３．８〜３．６倍）が、Ｃｍａｘについては、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の方がＬＯＺＡＮＯＣ製剤より顕著に高かった（それぞれ、１７．３倍及び８．８倍）。摂食条件でのイトラコナゾールの相対的生物学的利用能の統計比較の概要を表４１に示す。
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【０３２９】
統計解析から、摂食条件で投与した場合、２つの製剤のイトラコナゾール全身暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）は類似していることが判明した。さらに、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の中央値ｔｍａｘも類似していた（それぞれ、６及び５時間で起こった）。両製剤共、空腹条件に比べて摂食条件で得られたＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは被験者間ばらつき（幾何ＣＶ％）が高かった。ＬＯＺＡＮＯＣ製剤の場合、摂食条件での個々の被験者同士の最大及び最小暴露の差の大きさは、空腹条件に比べ高く、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは、それぞれ、５．８倍及び１８．２倍であった。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の場合、被験者同士で観測された差は、ＡＵＣ０−∞が５．８倍、及びＣｍａｘが２０．３倍であった。空腹条件で５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ製剤として、並びに摂食条件で１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）として投与したイトラコナゾールの相対的生物学的利用能の統計比較の概要を表４２に示す。
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【０３３０】
ＡＵＣ０−∞に基づくイトラコナゾールに対する全身暴露は、空腹条件で投与したＳＵＢＡ（登録商標）製剤（５０ｍｇ）と摂食条件で投与したＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤（１００ｍｇ）で類似していた。統計解析から、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤の方が、中央値ｔｍａｘは速く起こり、Ｃｍａｘがより高いことが判明した。イトラコナゾールの被験者間ばらつき（幾何ＣＶ％、表４２）は、空腹条件でＬＯＺＡＮＯＣ製剤として投与した場合、摂食条件で投与したＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して、ＡＵＣ０−∞がそれぞれ３５％及び５４％、Ｃｍａｘがそれぞれ５８％及び８８％と低かった。個々の被験者同士の最大及び最小暴露の差の大きさも、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤は、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘについて、それぞれ、３．８倍及び８．８倍であり、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の場合のそれぞれ５．８倍、及び２０．３倍と比較して低かった。
【０３３１】
イトラコナゾール暴露に対する食事条件の影響
イトラコナゾールの薬物動態に対する食事条件の影響の評価の概要を表４３及び表４４に示す。
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【０３３２】
統計評価から、摂食条件で投与した場合、空腹条件と比較して、両製剤共に、イトラコナゾールのＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘが低いことが判明した。食物作用は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の方が、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤と比較して顕著に現れ、摂食条件で、ＡＵＣ０−∞は、それぞれ３５％及び１９％であった。Ｃｍａｘは、摂食条件で両製剤共に類似しており、空腹条件より４３％〜４８％低かった。
【０３３３】
空腹及び摂食の両条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）製剤を投与後のヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度の概要を図３９（線形）及び４０（対数変換）に示す。
【０３３４】
空腹条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）製剤を投与後のヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度の概要を図４１（線形）及び４２（対数変換）に示す。
【０３３５】
摂食条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）製剤を投与後のヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度の概要を図４３（線形）及び４４（対数変換）に示す。
【０３３６】
ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータを表４５にまとめて示す。
【０３３７】
代謝物ヒドロキシイトラコナゾールは、空腹条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ（５０ｍｇ）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（１００ｍｇ）製剤を投与後に急速に形成され、定量可能な血漿レベルが、投与から０．５時間後に観測された。ヒドロキシイトラコナゾールの最大血漿濃度は、両製剤共に、３〜４時間の中央値ｔｍａｘで起こり、個々の被験者その値は、投与後１．５〜６時間であった。Ｃｍａｘに達した後、ヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度は、明らかな単相様式で低下し、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤の場合、消失相の開始は、おおむね投与後２．０〜６．０時間であり、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の場合、投与後３．０〜１２．０時間であった。ヒドロキシイトラコナゾールの平均見掛け消失半減期は、６．４〜１０．０時間であり、個々の被験者では、それぞれ、３．１〜１５．６時間及び５．８〜１８．６時間の範囲の値であった。ヒドロキシイトラコナゾールに対する全身暴露は、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤としてイトラコナゾールを投与後、いずれの場合も親薬物より高かった。代謝物の形成の程度は、摂食及び空腹条件で両製剤共に類似しており、これは、２．４〜２．５のＭＲＡＵＣ及び２．０〜２．１のＭＲＣｍａｘを含む平均代謝比により示されている。
【０３３８】
空腹条件でのヒドロキシイトラコナゾールの相対的生物学的利用能の統計比較の概要を表４６に示す。
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【０３３９】
親薬物に関しては、ヒドロキシイトラコナゾールに対する全身暴露の程度は、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤として投与した場合、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して低かった（ＡＵＣについては３８％まで）。最大血漿濃度は、両製剤共に類似しており、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤についてそれぞれ、投与後３及び４時間の中央値で到達した。被験者間ばらつき（幾何ＣＶ％、表４７）は、いずれの製剤も空腹条件で高く、おおむね類似しており、ＡＵＣ０−∞が４５％〜４８％で、Ｃｍａｘが、３１％〜４２％であった。個々の被験者の最大及び最小暴露において、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤の場合、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘの差は５．５倍及び３．９倍、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の場合、７．８倍及び６．３倍であった。
【０３４０】
ヒドロキシイトラコナゾールに対する全身暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）は、親薬物と酷似しており、摂食条件で投与した場合、両製剤共に類似しており、また、空腹条件と比較して、より大きな被験者間ばらつき（幾何ＣＶ％）が認められた。空腹条件で５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣとして、及び摂食条件でＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）として投与したヒドロキシイトラコナゾールの相対的生物学的利用能の統計比較の概要を表４８に示す。
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【０３４１】
統計評価から、ヒドロキシイトラコナゾールのＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘに基づき、全身暴露は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（摂食）と比較して、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤（空腹）の方が高いことが判明した。中央値ｔｍａｘは、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（摂食）と比較して、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤（空腹）の方が早く起こった。親薬物に関しては、ヒドロキシイトラコナゾールの被験者間ばらつき（幾何ＣＶ％、表４６）は、各製剤で類似しており、一般に、空腹条件と比較して摂食条件の方が高かった。個々の被験者についての最大及び最小暴露の差の大きさは、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤（空腹）の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（摂食）と比較して低く、ＡＵＣ０−∞はそれぞれ５．５倍及び３．９倍で、Ｃｍａｘが、それぞれ１２．５倍及び８．３倍であった。
【０３４２】
ヒドロキシイトラコナゾール暴露に対する食事条件の影響
ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態に対する食事条件の影響の評価を表４９及び表５０にまとめて示す。
【０３４３】
親薬物に関しては、統計的評価から、ヒドロキシイトラコナゾールのＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは、空腹条件と比較して、摂食条件で投与した場合、各製剤で低いことが判明した。食物作用は、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤に比べＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の方がより顕著に現れた。
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【０３４４】
被験者間ばらつきは、両製剤共にイトラコナゾールＡＵＣ及びＣｍａｘについて高かった。より高いばらつきが、空腹条件と比較して、摂食条件で、また、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤と比較して、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）について認められた。
【０３４５】
イトラコナゾールを５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ製剤として空腹条件で投与した場合、摂食条件の１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して、類似した総計暴露（ＡＵＣ０−∞）がもたらされ、Ｃｍａｘは約１．８倍高く、被験者間ばらつきは低かった。
【０３４６】
ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態は、摂食及び空腹条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤を投与後の親薬物の薬物動態を反映していた。
【０３４７】
有害事象の分析
頭痛は、最も多く報告された薬物関連の有害事象である。４人の被験者により、合計７つのエピソードが報告され、これらの被験者のうち３人が、少なくとも２つの処置期間で頭痛を報告した。１人の被験者は、摂食及び空腹の両条件で、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤を受けた後、軽度から中程度の頭痛の単一エピソードを経験し；１人の被験者は、摂食及び空腹の両条件で、５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ製剤を受けた後、軽度の頭痛の単一エピソードを経験し；１人の被験者は、５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ製剤（空腹条件）を受けた後、中程度の頭痛の単一エピソードを経験し；被験者２３は、５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ製剤（空腹条件）及び１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤（摂食条件）を受けた後、軽度から中程度の頭痛の単一エピソードを経験した。頭痛のエピソードは、投与後約２時間〜６日の間に起こり、約３時間〜７日間持続した。４人の被験者は全員、頭痛の治療のための併用薬（パラセタモール）を必要とした。
【０３４８】
疲労は、２番目に多く報告された薬物関連の有害事象であり、４人の被験者により単一エピソードが報告された（２人の被験者は、５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ製剤［摂食条件］を受けた後、また２人の被験者は、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤［空腹条件］を受けた後）。疲労のエピソードは全て軽度の重症度であり、治療なしで解消したが、これらは、投与後３３分〜５時間の間に起こり、３０分〜約２３時間持続した。この他に、２人の被験者により報告された唯一の薬物関連の有害事象は、摂食条件で５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ製剤を投与後の発疹であった。他の薬物関連の有害事象は全て、単一エピソードのみであり、眠気、腹痛及び唇の乾燥であった。
【０３４９】
論考
この試験では、摂食及び空腹の両条件で、５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ及び１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル製剤として投与した場合のイトラコナゾールの相対的生物学的利用能を調べた。空腹条件で、臨床上用いられる１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して、５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣとしてイトラコナゾールを投与した場合、類似の最大血漿濃度をもたらすことが判明したが、全身暴露（ＡＵＣに基づく）は、全体的に低かった。摂食条件では、イトラコナゾールに対する暴露は、両製剤共に空腹条件で認められるものより低かったが、食物は、ＬＯＺＡＮＯＣと比較して、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の方が大きな影響をもたらすことがわかり、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは、両製剤で類似していた。
【０３５０】
ＡＵＣ及びＣｍａｘについて被験者間ばらつきも、両方のイトラコナゾール製剤共高く、個々の被験者についての最大及び最小暴露の差の大きさと同様に、空腹条件に比べ摂食条件のほうが大きかった。しかし、摂食条件では、ＬＯＺＡＮＯＣと比較して、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の方が、より高い被験者間ばらつきが認められた。
【０３５１】
空腹条件でのＬＯＺＡＮＯＣ製剤の投与は、イトラコナゾール暴露に関して、摂食条件でのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤に対して利点を有することがわかった。ＬＯＺＡＮＯＣ製剤は、要求されるイトラコナゾール用量の半分（１００ｍｇに対し５０ｍｇ）の投与で、より迅速にＣｍａｘに到達し、しかもＣｍａｘが高く（１．８倍以上）、類似のＡＵＣ０−∞、並びにより低い被験者間ばらつきをもたらした。
【０３５２】
５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ及び１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤としてのイトラコナゾールの単一経口用量は、安全で、本試験の健康な男性及び女性被験者により十分に忍容された。本試験中のいずれの有害事象も、薬物関連ではないと考えられた。本試験について報告された重篤な有害事象はなかった。全体として薬物関連の有害事象の発生は低く、摂食及び空腹の両条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤に比べ若干高かった。
【０３５３】
両製剤共に、イトラコナゾールＡＵＣ及びＣｍａｘについて、被験者間ばらつきが認められた。空腹条件に比べ摂食条件で、また、ＬＯＺＡＮＯＣ製剤に比べＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に、より高いばらつきが認められた。
【０３５４】
空腹条件での５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ製剤としてイトラコナゾールの投与は、摂食条件での１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して、類似の総計暴露（ＡＵＣ０−∞）をもたらし、Ｃｍａｘは約１．８倍高く、被験者間ばらつきは低かった。
【０３５５】
ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態は、摂食及び空腹条件で、ＬＯＺＡＮＯＣ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤を投与後の親薬物の薬物動態を反映していた。
【０３５６】
５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣ及び１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤として投与したイトラコナゾールの単一経口用量は、本試験の健康な男性及び女性被験者に投与した場合、安全で、十分に忍容されると考えられた。
【０３５７】
実施例１１：実施例１０及び９に記載した試験のばらつき分析
実施した試験の主な目的は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルに対する本発明の経口固体剤形の５０ｍｇカプセルの生物学的利用能を評価することであった。しかし、本発明者らは、２つのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル投与からのデータも、それ自身との「生物学的同等性」について評価した。この分析の結果を表５１に示す。
2018162304.tif 000053
【０３５８】
ＡＵＣデータは、平均値の比はちょうど８０〜１２５％の範囲内であったが、９０％信頼区間の下限が、名目値の６５．４％に過ぎなかったことを示している。さらに、ＡＵＣ比の上限は、１．００に満たなかった。Ｃｍａｘデータは類似していた（平均値の比は８０％に非常に近く；９０％ＣＩの下限は６４．８％；９０％ＣＩの上限は１．００に満たない）。データは、連続したＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル投与同士の生物学的利用能の差を示す。これは、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルからのイトラコナゾールの生物学的利用能が、同じ被験者集団に別々の時機に投与した場合でも、大幅なばらつきを被りやすいことを明らかにしている。
【０３５９】
５０ｍｇカプセルの形態の本発明の経口固体剤形について対応する分析の結果を表５２に示す。ＡＵＣ平均値の比は、単位元に近く、９０％ＣＩは、８０〜１２５％の範囲内であった。Ｃｍａｘについては、両投与共に被験者内ＣＶ％は、３３．３％であり、従って、平均値の比に要求される９０％ＣＩは、０．８０をわずかに下回ることになる。
2018162304.tif 000054
【０３６０】
ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルからのイトラコナゾールの吸収は、大きなばらつきがあることがわかっている。ばらつきを低減することにより、処方者は、患者毎に達成される暴露に対する信頼性を高めることができる。ゆえに、本発明の経口固体剤形の５０ｍｇカプセルとＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルを比較する際、以下のことを理解するために臨床薬理学データを用いるのは妥当である：
１）本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形を受ける患者が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルを用いた場合の対応する確率と比較して、治療効果に必要な暴露より低い暴露を達成する確率。
２）本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形を受ける患者が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルを用いた場合の対応する確率と比較して、必要な暴露より高い暴露を達成する確率。
【０３６１】
このようにして本発明の経口固体剤形の５０ｍｇカプセルの性能を評価するために、データを個人レベルで分析した。従って、全て摂食状態での単一回投与後のＡＵＣ０−∞に基づく次の分析を以下に記載する。
【０３６２】
試験１（実施例９）及び試験２（実施例１０）についての中央値、範囲及び４分位範囲（ＩＱＲ）の分析。
１）試験１でのＡＵＣ値の比較グラフ
２）試験２でのＡＵＣ値の比較グラフ
３）箱ひげ図及びバートレット（Ｂａｒｔｌｅｔｔ）検定（製剤同士のばらつきの差を調べるため）
４）試験１及び試験２についての最小阻害濃度（ＡＵＣ／ＭＩＣ）データ５に対するＡＵＣ０−∞の比
【０３６３】
Ｍｏｕｌｔｏｎら（Ｍｏｕｔｏｎ，Ｄｕｄｌｅｙら２００５）による推奨に基づき、ＡＵＣ０−∞を前記分析のために選択した。ＡＵＣ０−∞に、ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）からの＞３０％外挿が必要であった場合には、データを除外した。
【０３６４】
表示する全ての箱ひげ図について、箱及びひげの高さは、ＡＵＣのばらつきを示す。箱ひげ図は、以下を示す：下側ヒンジ＝２５％分位数、中央＝中央値（５０％分位数）、上側ヒンジ＝７５％分位数。下側ひげ＝下側ヒンジ−１．５ｘ４分位範囲（ＩＱＲ）、並びに上側ひげ＝上側ヒンジ−１．５ｘＩＱＲ。下側及び上側ひげ外側のアウトライナーは、点として示す。
【０３６５】
バートレット検定（Ｓｎｅｄｅｃｏｒ及びＣｏｃｈｒａｎ，（１９８９），Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｉｏｗａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）を用いて、ｋ個のサンプルが、等しい分散を有するか否かを検定する。バートレット検定は、正規性からの逸脱に敏感である。バートレット検定では、２つの分布は、この分布の平均値又は中央値に関係なく、異なるばらつき（例えば、標準偏差を特徴とするもの）を有するという仮定を検証する。統計的有意性のカットオフとして、ｐ値０．０５を用いた。バートレット検定の結果を表５３に示す結果の比較と共に、各箱ひげ図の下に示す。
【０３６６】
試験１
試験１における本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルＡＵＣ０−∞の中央値、ＩＱＲ及び範囲を表に示す。対応する箱ひげ図を図４５〜４７に示す。
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【０３６７】
非変換ＡＵＣの等分散性のバートレット検定により、０．００２のｐ値が得られたが、これは、食物の摂取を含む、及び含まない各製剤の結果をプールした場合、分散が２つの製剤の間で有意に異なることを示している。図４５から、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル製剤より、ばらつきが少ないＡＵＣ０−∞を有することが明らかである。
【０３６８】
図４６の箱ひげ図から、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形は、摂食状態で、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル製剤より、ＡＵＣ０−∞に関して、ばらつきが少ないことが明らかである。
【０３６９】
図４７の箱ひげ図から、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形は、摂食状態で、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル製剤より、ばらつきが少ないことが明らかである。
【０３７０】
図４８の箱ひげ図から、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形は、いずれも空腹状態で、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル製剤より、ばらつきが少ないことが明らかである。非変換ＡＵＣの等分散性のバートレット検定により、０．００６のｐ値が得られたが、これは、空腹状態において、分散が２つの製剤の間で有意に異なることを示している。
【０３７１】
試験２
試験２における本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルＡＵＣ０−∞の中央値、ＩＱＲ及び範囲を表５４に示す。対応する箱ひげ図分析を図４９〜５０に示す。
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【０３７２】
非変換ＡＵＣの等分散性のバートレット検定により、ｐ値＜０．００１が得られたが、これは、各オカレンスの結果をプールした場合、分散が２つの製剤間で有意に異なることを示している。図４９は、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル製剤より、ばらつきが少ないことを示している。
【０３７３】
非変換ＡＵＣの等分散性のバートレット検定により、ｐ値＜０．００１が得られたが、これは、第２オカレンスについて、分散が２つの製剤間で有意に異なることを示している。図５０は、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル製剤より、ばらつきが少ないことを示しており、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル群には２つの高い異常値が認められる。
【０３７４】
試験２は、反復試験であったため、２つの個別の投与同士の患者内ばらつきの調査も可能にした。２つのＡＵＣ０−∞値間の差の絶対値（｜ｍ｜）をデータペア毎に算出した。次に、これらのデータセットを用いて、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル製剤と比較した本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形の被験者内ばらつきを評価した（表５５）。等級付けした絶対値を大きさに従ってプロットすると、Ｓｐｏｒａｎｏｘに関連するより大きな被験者内ばらつきが容易に視覚化される（図５１）。図５１は、異常なＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル製剤絶対値４９３４ｎｇ．ｊ／ｍｌを除外していることに留意されたい。従って、投与の被験者内再現性に関して、本発明の経口固体剤形に有利な著しい差があると結論付けることができる。
【０３７５】
前述したように、バートレット検定により、２つの分布が、この分布の平均値又は中央値に関係なく、異なるばらつき（例えば、標準偏差を特徴とするもの）を有するという仮定を検証する。統計的有意性のカットオフとして、ｐ値０．０５を用いた。表５６に、試験１及び２でのＡＵＣ分布から得られるバートレット検定の結果の一覧を示す。
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【０３７６】
表５６の考察から以下の結論を導き出すことができる：
１）試験１において、摂食及び空腹状態のデータをプールすると、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形のＡＵＣ０−∞の分散は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルより有意に低いが、これは、一部には、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形を空腹状態で投与した場合、分散が、摂食状態でのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルと比べて有意に低いためである。
２）試験２において、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形のＡＵＣ０−∞の分散は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルについて観測された「第２オカレンス」作用のために、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルより有意に低いが、この作用は、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形には認められない。
【０３７７】
このように、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形の投与後の暴露は、摂食又は空腹状態のいずれで摂取したかとは関係なく、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルより高い信頼度で予測することができると考えられる。
【０３７８】
箱ひげ図分析はまた、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルより、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形から送達される薬物の方が少ないことも示すことに気付かれるであろう。しかし、この所見は、試験１及び試験２から実施される生物学的同等性分析と一致しており（表５７）、ここで、摂食状態での本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形からのＡＵＣ（０−７２ｈ）暴露は、試験１では生物学的に同等であり、試験２では２０％超低かった。
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【０３７９】
箱ひげ図以外に、生のＡＵＣ０−∞データを調べる別の方法は、サイズに従ってこれらを等級付けして、プロットすることである。図５２は、本発明の５０ｍｇカプセル経口固体剤形及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルに対する暴露が、最小量の薬物を吸収する被験者の５０％でほぼ同じであることを示す。
【０３８０】
最大量の薬物を吸収する被験者の５０％において、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルに対するやや高い暴露がある（２倍の量の薬物がＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセル中に存在することを考えれば、予想通り）。
【０３８１】
実施例１２−摂食条件下で、ＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ５０ｍｇカプセルをＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇと比較する生物学的利用能試験
試験の理論的根拠
この試験は、ＬＯＺＡＮＯＣ（ＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）とＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の生物学的同等性を決定するために実施した。増強された生物学的利用能のために、５０ｍｇ用量のＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅは、より低い被験者間及び被験者内ばらつきで、１００ｍｇのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）投与後に観測されるものと同様のイトラコナゾールへの暴露をもたらすことがわかっている。標準製剤（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標））は被験者内ばらつきが高いことがわかっているため、この試験では、反復２治療、４期間、２シーケンス試験デザインを用いて、２つの製剤（すなわち、１００ｍｇのＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と比較した５０ｍｇ用量のＬＯＺＡＮＯＣ）の生物学的同等性を評価する。さらに、本試験は、食物と一緒に投与すると、イトラコナゾールの生物学的利用能がほぼ２倍になることがわかっていることから、摂食条件下で実施する。
【０３８２】
この試験は、主な目標が、偏りを被らないと考えられる薬物動態パラメータに基づくものであるため、オープンラベルで、分析的には盲検である。被験者間ばらつきの影響を最小限にするために、クロスオーバーデザインを選択した。等数の被験者が、２つのシーケンスの各々で同じ順序で処置を受けるように、被験者をランダム化した。ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）イトラコナゾールは、非常にばらつきの大きい薬剤であると考えられるため、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）イトラコナゾールの最大観測血漿濃度（Ｃｍａｘ）の被験者内ばらつきを評価するために反復クロスオーバーデザインとして本試験を実施した。Ｃｍａｘの被験者内ばらつきが、３０％を超えることが判明したら、生物学的同等性の許容基準を広げることができる。各処置期間で、投与後１２０時間までの血液採取により、イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの予想見掛け血漿最終消失半減期（ｔ１／２）：それぞれ、２２時間及び７時間に基づき、イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータを適切に表すことが可能になる。本試験では１４日のウォッシュアウト期間を選択したが、これは、次の処置期間が開始する前に、被験者の血流から、前の処置期間で投与された用量のイトラコナゾールが排出されることを確実にするのに適切な時間量であるとみなされたためである。
【０３８３】
試験デザイン
これは、健康な男性及び女性被験者における２処理、４期間、２シーケンス、単一用量、クロスオーバー、ランダム化、反復デザインの生物学的同等性試験である。合計４８人の被験者が本試験に参加した。最初の投与前の２８日の期間内にスクリーニングを実施した。各用量の投与の間に最低１４日の間隔をあけた。被験者は、処置期間４において、その第６日の来院時に実施される試験後来院評価を受けた。
【０３８４】
試験処置
試験製剤：５０ｍｇイトラコナゾールを含有するカプセル（ＬＯＺＡＮＯＣ）。
標準製剤：１００ｍｇカプセルＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）
各処置期間において、被験者は、次の２つの処置のうち１つを受けた：
処置Ａ：高脂肪朝食後に１ｘ５０ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセルを投与。
処置Ｂ：高脂肪朝食後に１ｘ１００ｍｇＬＯＺＡＮＯＣカプセルを投与。
【０３８５】
各被験者は、ランダム化スケジュールに従い、２つの処置期間中に処置Ａを、また２つの処置期間中に処置Ｂを受けた。
【０３８６】
各用量の投与から１、２、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、８、１０、１２、２４、３６、４８、７２、９６及び１２０時間後に血液サンプルを採取した。採取から１時間以内に、約４℃、１５００ｇで１０分間サンプルを遠心分離した。血清を−２０℃で保存した。
【０３８７】
サンプル分析
血漿サンプル中のイトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの分析は、承認された分析方法を用いて、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ（ＣＬＥ），Ｈａｒｒｏｇａｔｅ，ＵＫの生物分析サービス局（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）により実施された。固相抽出により血漿サンプルを調製した。遠心分離した溶出液を、タンデム質量分析検出を用いた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により定量した。
【０３８８】
薬物動態分析
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、Ｃｏｖａｎｃｅ  ＣＲＵにより薬物動態分析が実施された。ノンコンパートメント方法を用いて、イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度から薬物動態パラメータを決定した。
【０３８９】
決定された薬物動態パラメータを表１に示す。
【０３９０】
生物学同等性の評価のために、５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）イトラコナゾールを試験製剤とし、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）を標準製剤とした。イトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールについて個別に統計解析を実施した。薬物動態パラメータＡＵＣ０−７２ｈ、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞、及びＣｍａｘを対数変換した後、繰り返し測定、線形混合効果モデルを用いて分析した。この場合、製剤、期間及びシーケンスを固定因子として、またシーケンス内被験者をランダム効果としてみなした。このモデルから、最小２乗（ＬＳ）平均推定値の差及びこの差について対応する９０％信頼区間（ＣＩ）を推定し、これらの値を対数スケールから逆変換して、幾何平均の比及びこれら平均値の比の９０％ＣＩの推定値を求めた。
【０３９１】
ＡＵＣ０−７２ｈの処置比（試験／標準）の９０％ＣＩが、イトラコナゾールについ０．８０〜１．２５の範囲内に含まれていれば、製剤を生物学的に同等性であるとみなすことができる。標準製剤は非常にばらつきの大きい薬剤であると考えられるため、Ｃｍａｘの９０％ＣＩ生物学的同等性許容範囲を拡張した。拡張の範囲は、Ｃｍａｘについて算出された被験者内ばらつき（ＣＶ％）に基づいた。欧州医薬品庁ガイダンス７（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＥＡ）  Ｇｕｉｄａｎｃｅ７）に従い許容される拡大Ｃｍａｘ下限及び上限を表５８に示す。
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【０３９２】
モデルの適性を評価するために、残差プロットを作成した。このモデルを用いて、各処置について被験者内及び被験者間ばらつきを調べた。
【０３９３】
薬物動態分析
各々２回の投与時機で、摂食条件下、２つの異なる製剤（ＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）［Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ］）を投与後のイトラコナゾールの単一経口用量の薬物動態
各々２回の投与機会で、摂食状態条件下、ＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）を投与後のイトラコナゾールの血漿濃度の一覧を図５３（線形）及び５４（対数変換）に示す。
【０３９４】
イトラコナゾールの薬物動態パラメータの一覧を表５９に示す。
【０３９５】
摂食条件下で、ＳＵＢＡ（登録商標）（５０ｍｇ）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（１００ｍｇ）を経口投与した後、イトラコナゾールは着実に吸収され、投与から１．０時間後に血漿中に出現した。ＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の中央値ｔｍａｘ（それぞれ、５．５０及び５．００時間で起こった）は類似しており、個々の被験者の値は、それぞれ、投与後１．０〜２４．０時間及び１．０〜１０．０時間の範囲であった。平均最大血漿濃度は、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）より低く、それぞれ、４１．４ｎｇ／ｍｌ及び５２．８ｎｇ／ｍｌであった。Ｃｍａｘに達した後、血漿濃度は、明らかな二相様式で低下し、消失相の開始は、両製剤共に、投与後おおむね１２〜２４時間後に起こり、平均ｔ１／２は、ＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤について、それぞれ、２０．２及び２３．９時間（個々の被験者の範囲は、それぞれ、９．５７〜４６．４時間及び１０．８〜４５．７時間の範囲）であった。
【０３９６】
一般に、幾何ＣＶ％から評価されるように、製剤の各々で、ＡＵＣ０−７２ｈ、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘについて高い被験者間ばらつきが認められた。しかし、総計暴露の被験者間ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）より一貫して低く、それぞれ、ＡＵＣ０−７２ｈについては４１．８％及び５９．８％、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔについては５７．７％及び８４．７％、ＡＵＣ０−∞については５１．３％及び６７．０％の値であった。Ｃｍａｘの被験者間ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤で類似していた（それぞれ、５９．８％及び６５．２％）。
【０３９７】
イトラコナゾールの薬物動態パラメータについてのオカレンスの統計解析の概要を表６０に示す。
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【０３９８】
統計解析から、５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）製剤からの全身暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）のそれより、投与オカレンス間のばらつきが小さいことがわかった（図５５）。ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の幾何ＬＳ平均値の比は、単位元（０．９０２〜０．９８７の範囲）に近かったのに対し；ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の比は、オカレンス２で認められる、より高い暴露のために、かなり低かった（０．７７１〜０．７９２の範囲）。個々の被験者のプロフィールの考察から、２人の被験者（被験者２７及び被験者４２）が、異常な結果を有することが判明した。１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）による投与オカレンス間の暴露及びばらつきの増加は、これらの値によって部分的に説明することができる（表６１）。
【０３９９】
摂食条件でのイトラコナゾールの生物学的同等性の統計解析を表６２に示す。
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【０４００】
全身暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）の統計解析から、５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）カプセルは、イトラコナゾールに関して、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）カプセルと生物学的に同等ではないことがわかった。ＡＵＣの測定値については、幾何平均値の比は０．７６３〜０．７９７の範囲であり、幾何ＬＳ平均比の関連９０％ＣＩのいずれも、０．８０〜１．２５の予め定めた同等性限界内に完全に含まれるものはなかった。Ｃｍａｘについては、幾何ＬＳ平均比の比は、０．７８５であり、ＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤の被験者内ＣＶ％は、それぞれ、３３．３％及び３５．５％であった。従って、標準製剤及び被験者内ＣＶ％に基づき、０．７４６〜１．３４０の拡張された同等性範囲の使用が可能になったため、Ｃｍａｘに関して生物学的同等性を断定することはできない。
【０４０１】
総計暴露の被験者内ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）よりかなり低く、それぞれ、ＡＵＣ０−７２ｈについては２０．９％及び４４．８％、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔについては２７．８％及び５１．２％、ＡＵＣ０−∞については２２．２％及び４７．４％の値であった。各ＡＵＣ測定値で、２つの製剤について得られた９０％信頼区間範囲に重複はなかった。従って、被験者内ばらつきの差は、９０％レベルで統計的に有意であった。
【０４０２】
Ｃｍａｘの被験者内ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤共に類似していた（それぞれ、３３．３％及び３５．５％）。
【０４０３】
各々２回の投与時機で、摂食条件下、２つの異なる製剤（ＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）［Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ］）を投与後のヒドロキシイトラコナゾールの単一経口用量の薬物動態
各々２回の投与時機で、摂食条件下、ＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）製剤を投与後のヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度を図５６（線形）及び５７（対数変換）にまとめて示す。
【０４０４】
ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータの一覧を表６３に示す。
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【０４０５】
摂食条件下で、ＳＵＢＡ（登録商標）（５０ｍｇ）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（１００ｍｇ）製剤を経口投与した後、ヒドロキシイトラコナゾールは着実に形成され、各製剤での出現は、類似しており（それぞれ、６．５０及び５．５０時間で起こった）、個々の被験者の値は、それぞれ、投与後２．０〜２４．３時間及び２．０〜１０．０時間の範囲であった。平均最大血漿濃度は、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）より低く、それぞれ、８０．６ｎｇ／ｍｌ及び９７．８ｎｇ／ｍｌであった。Ｃｍａｘに達した後、ヒドロキシイトラコナゾールの血漿濃度は、明らかな単相様式で低下し、消失相の開始は、両製剤共に、投与後おおむね８〜１２時間に起こり、平均ｔ１／２は、ＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤について、それぞれ、８．０７及び８．４０時間（個々の被験者の範囲は、それぞれ、４．５９〜１９．２時間及び４．１５〜２１．５時間の範囲）であった。ヒドロキシイトラコナゾールに対する全身暴露は、ＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤としてイトラコナゾールを投与後、いずれも親薬物より高かった。代謝物の形成度は、１．９５〜２．０のＭＲＡＵＣ及び１．７８〜２．０のＭＲＣｍａｘを含む平均代謝比により示されるように、両製剤共に類似していた。
【０４０６】
一般に、幾何ＣＶ％から評価されるように、ＡＵＣ０−７２ｈ、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ及びＡＵＣ０−∞について高い被験者間ばらつきが認められ、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤のＣｍａｘの被験者間ばらつきは中程度であった。暴露の被験者間ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）より低く、それぞれ、ＡＵＣ０−７２ｈについては５１．６％及び７８．１％、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔについては５６．８％及び８１．４％、ＡＵＣ０−∞については５２．６％及び７９．７％、Ｃｍａｘについては３５．９％及び４７．３％の値であった。
【０４０７】
ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態パラメータについてのオカレンスの統計解析の概要を表６４に示す。
【０４０８】
イトラコナゾールの薬物動態パラメータから認められるように、被験者２７及び４２は、投与オカレンス２のＡＵＣ測定値でも異常な結果を示している。
【０４０９】
摂食条件でのヒドロキシイトラコナゾールの生物学的同等性の統計解析の概要を表６５に示す。
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【０４１０】
５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）カプセルを用いた場合のヒドロキシイトラコナゾールに対する全身暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）の統計解析は、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）カプセルを用いたものより低かった。ＡＵＣ測定値については、幾何平均値の比は、０．８０５〜０．８２８の範囲であり、関連９０％ＣＩは、単位元（ｕｎｉｔｙ）を除外した。同様に、Ｃｍａｘについても、幾何平均の比は、０．８２５であり、関連９０％ＣＩは、単位元（ｕｎｉｔｙ）を除外した。
【０４１１】
総計暴露の被験者内ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）よりかなり低く、それぞれ、ＡＵＣ０−７２ｈについては２５．８％及び４４．０％、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔについては２６．１％及び４５．７％、ＡＵＣ０−∞については２５．９％及び４４．５％の値であった。各ＡＵＣ測定値で、２つの製剤について得られた９０％信頼区間範囲に重複はなかった。従って、被験者内ばらつきの差は、９０％レベルで統計的に有意であった。
【０４１２】
Ｃｍａｘの被験者内ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）より低く、それぞれ、２４．７％及び３２．１％の値であった。しかし、この差は、９０％レベルで統計的に有意ではなかった。
【０４１３】
摂食条件でＳＵＢＡ（登録商標）イトラコナゾール製剤として投与した場合、イトラコナゾールに対する全身暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して２０％〜２４％低かった（それぞれ、ＡＵＣ０−７２ｈ、５３６ｎｉｇｈ／ｍＬ及び６９２ｎｇ．ｈ／ｍＬ；ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、４７９ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び６０２ｎｇ．ｈ／ｍＬ；ＡＵＣ０−∞、６１１ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ；並びにＣｍａｘ、４１．３ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び５２．６ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
【０４１４】
両製剤共に、イトラコナゾールＡＵＣ及びＣｍａｘについて被験者間ばらつきが認められた。しかし、総計暴露の被験者間ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤より一貫して低かった。
【０４１５】
ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の全身暴露は、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）のそれより、投与オカレンス間でばらつきがかなり小さかった。
【０４１６】
イトラコナゾールに対する総計暴露の被験者内ばらつきは、９０％レベルで、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と比較して、ＳＵＢＡ（登録商標）の方が、有意に低かった。Ｃｍａｘの被験者内ばらつきは、両製剤共に類似していた。
【０４１７】
ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態は、摂食条件でＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤を投与後の親薬物の薬物動態を反映していた。
【０４１８】
有害事象
５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）イトラコナゾール及び１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）製剤として投与したイトラコナゾールの単一経口用量は、摂食条件で投与した場合、男性及び女性被験者により十分に忍容された。本試験中、重篤な有害事象及び重症な有害事象は報告されなかった。
【０４１９】
試験中に報告された有害事象の大部分は試験薬による処置とは無関係であった。薬物関連の有害事象の発生率（有害事象を報告した被験者の数）は、５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ投与後の方がやや低かった。薬物関連有害事象の数は、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に比べ、５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）−イトラコナゾール投与後の方が若干高かった。薬物関連有害事象のほとんどは、重症度が軽く、処置することなく解消された。
【０４２０】
論考
この試験では、摂食条件で、５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）−ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ及び１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセル製剤として投与した場合のイトラコナゾールの生物学的利用能を調べた。本試験は、反復デザインを用いて行ったが、これは、非常にばらつきが大きいイトラコナゾールの薬物動態を考えれば理にかなうものである。
【０４２１】
空腹条件で、臨床上用いられる１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して、５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）製剤としてイトラコナゾールを投与した場合、２０％〜２４％低い全身暴露（それぞれ、ＡＵＣ０−７２ｈ、５３６ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び６９２ｎｇ．ｈ／ｍＬ；ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、４７９ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び６０２ｎｇ．ｈ／ｍＬ；並びにＡＵＣ０−∞、６１１ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ）と、２１％低い最大血漿濃度（それぞれ、４１．３ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び５２．６ｎｇ．ｈ／ｍＬ）をもたらすことが判明した。全身暴露結果の統計解析（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）から、ＳＵＢＡ（登録商標）５０ｍｇカプセルが、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）カプセルと生物学的に同等でないことが判明した。この結果は、摂食条件下のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルと比較した摂食条件下の５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）カプセルが、ばらつきの大きい薬物についての生物学的同等性基準を満たすことを示した先行の生物学的利用能試験（実施例１０）とは対照的である。しかし、この試験の結果は、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）より、薬物動態プロフィールのばらつきが小さいことを明らかにした。
【０４２２】
被験者間ばらつきは、両方の治験薬の製剤共に、イトラコナゾールに対する全身暴露の全測定値について高かったが、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）より、被験者間ばらつきが一貫して小さいことがわかった。Ｃｍａｘの被験者間ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤で類似していた。
【０４２３】
統計解析から、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤による全身暴露は、投与オカレンス間でもばらつきが小さいことがわかった。ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の幾何ＬＳ平均値の比（オカレンス１：オカレンス２）は、単位元に近かった（０．９０２〜０．９８７の範囲）のに対し；ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の比は、かなり低かった（０．７７１〜０．７９２の範囲）。
【０４２４】
１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）の投与後の暴露及び被験者間ばらつきの増加は、異常な薬物動態データを有する２人の被験者によって部分的に説明することができる。被験者２７及び被験者４２が、オカレンス１と比較してオカレンス２で暴露に有意な増加を呈示した。被験者２７の場合、ＡＵＣ値は、約２倍増加し、Ｃｍａｘは１．６倍増加した。被験者４２は、オカレンス１とオカレンス２の間で、特に大きなばらつきを示し、ＡＵＣ値は、約５．５倍増加し、またＣｍａｘは、４倍増加した。１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）カプセルを投与後のこうした暴露増加の理由を見出すことはできなかった。
【０４２５】
総計暴露の被験者内ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）よりかなり低かった（約５０％）。２つの製剤のＡＵＣ０−７２ｈ、ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ及びＡＵＣ０−∞について得られた信頼区間の分析は、これら範囲の重複がないことを示した。これに基づいて、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤について認められた、より低い被験者内ばらつきは、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と比較して９０％レベルで統計的に有意であると結論付けられた。Ｃｍａｘの被験者内ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤で類似していた。
【０４２６】
５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）及び１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤としてのイトラコナゾールの単一経口用量は、安全であり、本試験において健康な男性及び女性被験者により十分に忍容された。試験中に報告された有害事象の大部分は試験薬による処置とは無関係であった。本試験中、重篤な有害事象及び重症な有害事象は報告されておらず、薬物関連有害事象のほとんどは、重症度が軽く、治療せずに解消された。頭痛が最もよく報告された薬物関連の有害事象であった。合計１７のエピソードが、１２人の被験者により報告され、そのうち４人が、少なくとも２つの処置期間において頭痛を報告した。全体として、頭痛の発生率及び頻度は、両方の処置で類似していた。
【０４２７】
本試験中に、臨床的検査評価、生命徴候、ＥＣＧ及び身体検査所見において臨床的に有意な所見はなかった。
【０４２８】
摂食条件でＳＵＢＡ（登録商標）イトラコナゾール製剤として投与した場合、イトラコナゾールに対する全身暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と比較して、２０％〜２４％低かった（それぞれ、ＡＵＣ０−７２ｈ、５３６ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び６９２ｎｇ．ｈ／ｍＬ；ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、４７９ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び６０２ｎｇ．ｈ／ｍＬ；ＡＵＣ０−∞、６１１ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び８００ｎｇ．ｈ／ｍＬ；並びにＣｍａｘ、４１．３ｎｇ．ｈ／ｍＬ及び５２．６ｎｇ．ｈ／ｍＬ）。
【０４２９】
両製剤共に、イトラコナゾールＡＵＣ及びＣｍａｘについて被験者間ばらつきが認められた。しかし、総計暴露の被験者間ばらつきは、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤に比べ一貫して低かった。
【０４３０】
ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の全身暴露は、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）のそれより、投与オカレンス間でばらつきがかなり小さかった。
【０４３１】
イトラコナゾールに対する総計暴露の被験者内ばらつきは、９０％レベルで、ＳＵＢＡ（登録商標）製剤の方が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）に比べ有意に低かった。Ｃｍａｘの被験者内ばらつきは、両製剤共に類似していた。
【０４３２】
ヒドロキシイトラコナゾールの薬物動態は、摂食条件でＳＵＢＡ（登録商標）及びＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤を投与後の親薬物のそれを反映していた。
【０４３３】
本試験中に、臨床的検査評価、生命徴候、ＥＣＧ及び身体検査所見において臨床的に有意な所見はなかった。
【０４３４】
５０ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）及び１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤として投与したイトラコナゾールの単一経口用量は、本試験において、摂食条件で健康な男性及び女性被験者に投与した場合、安全であり、十分に忍容されると考えられた。
【０４３５】
本試験のデータセットの再解析
試験プロトコルに予め規定されているわけではないが、出願人は、得られた結果をさらによく理解するために、データセットの再解析を実施した。具体的には、出願人は、次の２つの問題点を詳しく調べた：
１．出願人は、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）ガイドラインに、反復デザイン薬物動態試験からのデータを解析するのに用いることができる様々な統計方法が概説されていることに注目した。
２．被験者２７及び４２が、オカレンス１と比較してオカレンス２で標準製剤を投与後に暴露の有意な増加を呈示したが、試験製剤の投与後にはそうでなかったことに注目し、出願人は、上記被験者を分析から除外した場合の生物学的同等性比較に対する影響を調べた。
【０４３６】
この試験からデータを解析するのに考えられる以下の３つの方法がある：
１）２Ｘ２試験として用いられているのと同じ解析方法である「ＣＨＭＰガイドラインと適合可能な手法（方法Ａ）」；
２）「ＣＨＭＰガイドラインと適合可能な手法への若干の改変（方法Ｂ）」；
３）ＦＤＡガイドラインに概説されている別の方法（方法Ｃ）。
【０４３７】
最初に、出願人は、ＦＤＡ方法、すなわち方法Ｃが最適な手法であると考え、本試験からの結果を解析する際にこれを用いた。しかし、この試験の終了後、出願人の判断は次の通りである：変動源が、ランダム効果ではなく固定効果であると考えられる場合には、方法Ａが好ましく、変動源が、固定効果ではなくランダム効果であると考えられる場合に、方法Ｃは許容可能であるが、方法Ａより広い信頼区間をもたらす傾向がある。
【０４３８】
方法Ｃを用いた本試験の結果をもとに、出願人は、方法Ａを用いたデータの解析を依頼した。
【０４３９】
被験者４２は、標準オカレンス２の後に、最大の暴露増加を示しているため、この被験者を生物学的同等性分析から除外する作用を調べることを決定した。
【０４４０】
以下は、既存のＳＡＰ（方法Ｃ）（表６６）、及び方法Ａ（表６７）を用いて得られた生物学的同等性比及び信頼区間の定性概要であり；「合」の値は、許容基準が満たされることを示し、「否」の値は、許容基準が満たされないことを示す。表６８、表６９及び表７０には、定量概要を表示する。
【０４４１】
（表６６に）表示する現行のＳＡＰ、方法Ｃによる定性概要の考察から、Ｃｍａｘ又はＡＵＣ０−７２の何れかの比が許容基準を満たす複数の順列があることがわかる。全体として、観測可能な傾向又はパターンはない。しかし、順列のいずれも、許容可能な信頼区間（すなわち、０．８０〜１．２５）を達成しなかった。標準製剤は、非常にばらつきが大きい薬剤であると考えられるため、Ｃｍａｘの９０％ＣＩ生物学的同等性許容範囲を広げることができる。拡張の程度は、Ｃｍａｘについて算出された被験者内ばらつき（ＣＶ％）に基づく。（表６６）及び（表６７）に表示する定性概要は、被験者内ばらつきを示すが、これは、Ｃｍａｘ比を許容可能にするために、観測しなければならない。試験及び標準の両方について両オカレンスがプールされる基礎解析を除いて、被験者内ばらつき基準は満たされていない。
【０４４２】
方法Ａによる定性サマリー（表６７）の考察から、Ｃｍａｘ又はＡＵＣ０−７２の何れかの比が許容基準を満たす複数の順列が存在することがわかる。全体として、観測可能な傾向又はパターンはない。しかし、順列のいずれも、許容可能な信頼区間（すなわち、０．８０〜１．２５）を達成しなかった。さらに、被験者内ばらつき基準は満たされていない。
【０４４３】
従って、本試験のデータセットの再解析からの結論は、以下のようになる：
１．一般に認められている統計方法を用いて、標準被験者内ばらつきに基づき、９０％信頼区間を拡張した。
２．全てのケースで、イトラコナゾールＣｍａｘ及びＡＵＣ値は、拡張された９０％信頼区間の下限に達さなかった。
３．少数のケースで、Ｃｍａｘ及びＡＵＣのＴ／Ｒ比は８０〜１２５％基準の範囲内であった。
４．１被験者（被験者＃４２）からのデータを削除しても、結果は有意に変化しなかった。
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【０４４４】
実施例１３−生物学的利用能試験全体の比較及び解析
表７１は、生物薬学的試験の概略を示し、表７１は、結果の比較を示す。試験全体を通して重要な所見の概要を以下に記載する。
【０４４５】
暴露の速度
摂食及び空腹状態で、単一用量の試験（１ｘ５０ｍｇ）及び欧州標準（１ｘ１００ｍｇ）製剤を投与後のイトラコナゾールに対する暴露の速度は同等であった：
・実施例１０に記載の試験において、ｔｍａｘは、摂食状態で、試験製剤が６時間、標準製剤が５時間であり、空腹状態では、いずれの製剤も２．５時間であった。
・実施例１２に記載の試験において、ｔｍａｘは、試験製剤が６．５時間、標準製剤が５．５時間であった。
【０４４６】
暴露の程度
単一用量試験
単一用量の試験（１ｘ５０ｍｇ）及び欧州標準（１ｘ１００ｍｇ）製剤を投与後の暴露の程度を、次の２つの生物学的同等性試験で調べた：（ｉ）摂食及び空腹状態の両方で、４方法クロスオーバーデザイン（実施例１０）及び（ｉｉ）摂食状態での反復デザイン試験（実施例１２）。
【０４４７】
いずれの試験でも、５０ｍｇの試験イトラコナゾールは、摂食及び空腹状態の両方で、標準製剤と同等であるが、それより低い全体暴露を有した：
１）摂食状態での実施例１０において、試験製剤は、ＡＵＣ０−ｔ値について提示された９０％信頼区間及び試験／標準（Ｔ／Ｒ）比を満たした。Ｃｍａｘに関して、Ｔ／Ｒ比は、０．９３であったが、９０％信頼区間の下限は、０．７６であり、従って、ＢＥ基準を満たさなかった。
２）空腹状態での実施例１０では、Ｔ／Ｒ比は、ＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘについて０．６１及び０．９９であった。
３）摂食状態での実施例１２では、Ｔ／Ｒ比は、ＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘについて０．８０及び０．７９であり、９０％信頼区間の下限は、両パラメータについて０．８０に満たなかった。
【０４４８】
実施例１０では、イトラコナゾールに対する暴露は、試験及び標準製剤共に、摂食状態と比較して空腹状態の方が高かったが、食物作用は、標準製剤より試験製剤の方が顕著ではなかった：
ａ）試験製剤の空腹／摂食比：ＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘについて、それぞれ１．２６及び１．９０；
ｂ）標準製剤の空腹／摂食比：ＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘについて、それぞれ２．０５及び１．７６。
【０４４９】
米国産標準製剤を用いた単一用量試験に関し、以下のような所見を述べることができる：
ａ）ＡＵＣ及びＣｍａｘの両方について、用量５０ｍｇ、６０ｍｇ及び７０ｍｇの試験製剤の用量比例性生物学的利用能；
ｂ）単一１００ｍｇ用量の標準製剤からのイトラコナゾールの生物学的利用能は、５０ｍｇの試験製剤からのイトラコナゾールの生物学的利用能と同等であり；
ｃ）単一１１０ｍｇ用量の試験製剤は、２００ｍｇ用量の標準製剤からのイトラコナゾールの生物学的利用能と同等である。
【０４５０】
複数用量試験
前述した単一用量試験と一致して、米国標準製剤を用いて実施した複数用量試験から、試験製剤が、標準製剤と比較して、試験製剤の方が２０〜３０％低いＡＵＣ及びＣｍａｘを呈示することが明らかになった：
１）実施例６：連続１５日にわたり投与した複数用量の試験製剤（２ｘ５０ｍｇカプセル）のＡＵＣ及びＣｍａｘにより測定されるイトラコナゾールの全体定常状態生物学的利用能は、摂食条件下で連続１５日にわたり投与した複数用量の標準製剤（２ｘ１００ｍｇカプセル）のそれより約２０％低い。
２）実施例７：連続１４．５日にわたり投与した１日２回用量の試験製剤（２ｘ５０ｍｇカプセル）のＡＵＣ及びＣｍａｘにより測定されるイトラコナゾールの全体定常状態生物学的利用能は、摂食条件下で連続１４．５日にわたり投与した１日２回用量の標準製剤（２ｘ１００ｍｇカプセル）のそれより約３０％低い。
【０４５１】
暴露のばらつき
単一用量試験
欧州標準薬の使用を含む両方の単一用量試験において、摂食状態で、試験製剤は、特にＡＵＣ０−ｔについて、標準製剤より暴露のばらつきが小さいことが明らかになった：
１）実施例１２：試験製剤は、標準製剤より被験者内ばらつきが小さく、ＡＵＣ０−ｔについては５１．２％に対して２７．８％の％ＣＶであった。
２）実施例１０：試験製剤は、標準製剤より被験者内ばらつきが小さく、ＡＵＣ０−ｔについては１０２に対して６５の％ＣＶ、Ｃｍａｘについては８８に対して６６であった。
【０４５２】
実施例１２の試験の結果を考慮に入れて、標準製剤からの暴露のばらつきがより大きいのは、少なくとも部分的に、平均値の５倍まで高い量を吸収する少数の被験者によって説明される。
【０４５３】
複数用量試験−米国産標準製剤
食物と一緒に１日２回の投与後、ＳＵＢＡＣＡＰ（商標）５０ｍｇ硬質カプセル（２ｘ５０ｍｇ）は、［（第１５日のＣｍａｘ−第１５日のＣｍｉｎ）／第１５日のＣａｖｅ］及び［（第１５日のＣｍａｘ−第１５日のＣｍｉｎ）／第１５日のＣｍｉｎ］の両方によって決定されるように、米国産ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（２ｘ１００ｍｇ）より定常状態で変動が小さい（０．２６６７に対し０．１２１３及び０．２９に対し０．１１８）ことが明らかになった。
【０４５４】
さらに、ＳＵＢＡＣＡＰ（商標）５０ｍｇ硬質カプセルを投与後のＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎの標準偏差の値は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と比較して、有意に低かったが、これは、試験製剤が、標準製剤と比較して少ない分散を呈示したことを示している。
【０４５５】
しかし、実施例６における１日１回投与の結果は、ＳＵＢＡＣＡＰ（商標）５０ｍｇ硬質カプセルとＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（２ｘ１００ｍｇ）についての定常状態での変動（第１５日）が、両方の計算方法を用いて、ほぼ同様であった（０．９６６８と０．８５１８に対し及び１．４１と１．３１）ことを示しており、実際には、ＳＵＢＡＣＡＰ（商標）５０ｍｇ硬質カプセルの方がやや高かった。さらに、ＡＵＣ０−７２ｈ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎの標準偏差の値は、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）と比較して、ＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅを投与後の方が低かったが、その差は、１日２回投与のレジメン後ほど顕著ではなかった。
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【０４５６】
実施例４：この試験の結果は、ＡＵＣ及びＣｍａｘのいずれの場合も、用量５０ｍｇ、６０ｍｇ及び７０ｍｇのＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅの生物学的利用能について用量比例性生物学的利用能関係を示している。単一１００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）からのイトラコナゾールの生物学的利用能は、５０ｍｇ用量のＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅからのイトラコナゾールの生物学的利用能と同等であった。
【０４５７】
有効性試験
実施例１４−足指の爪の爪真菌症の治療において、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルに対し、ＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅカプセルの有効性及び安全性を比較する、ランダム化、二重盲検、複数部位、プラセボ対照試験
試験の理論的根拠
この試験では、足指の爪の爪真菌症の治療において、すでに市販されているイトラコナゾールの経口製剤であるＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルに対し、ＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ５０ｍｇカプセルの相対的有効性及び安全性を比較した。また、有意性を調べるために、試験及び標準製剤の両者をプラセボ製剤に対しても比較した。
【０４５８】
試験デザイン
この試験は、現在市販されている標準製剤ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルと、ＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ５０ｍｇカプセルを比較する、ランダム化、二重盲検、複数部位、プラセボ対照試験である。
【０４５９】
足指の爪の中程度から重症の爪真菌症との診断が確定された患者を以下のように、３つの治療グループの１つにランダム化した：
試験グループ：１２週間にわたり朝食の約３０分前に、１日１回ＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ２ｘ５０ｍｇカプセル（１００ｍｇ用量）；
標準グループ：１２週間にわたり朝食の約３０分前に、１日１回投与されるＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）２ｘ１００ｍｇカプセル（２００ｍｇ用量）；
プラセボグループ：１２週間にわたり朝食の約３０分前に、１日１回投与される２ｘプラセボカプセル。
【０４６０】
１７５人の患者が本試験に参加した。７６人の患者が、試験グループに参加し、７５人が標準グループに、また２４人がプラセボグループに参加した。本試験の３つの主要エンドポイントは、処置開始から２４週間後の、治療的治癒、臨床的治癒及び菌類学的治癒とみなされる患者の割合であった。安全性は、有害事象の比較、生命徴候、ＥＫＧパラメータ、聴覚学、及び試験全体を通して得られた臨床検査結果の変化のモニタリングにより評価した。
【０４６１】
１２週間の処置期間にわたる１日１回試験製剤１００ｍｇ（２ｘ５０ｍｇカプセル）、１日１回標準製剤２００ｍｇ（２ｘ１００ｍｇカプセル）、又は１日１回プラセボ（２ｘカプセル）に、適切な患者を３：３：１の比でランダムに割り当てた。
【０４６２】
以下：
１）治験来院の終了時（第２４週）に治療的治癒；
２）治験来院の終了時（第２４週）に臨床的治癒；
３）治験来院の終了時（第２４週）に菌類学的治癒
とみなされた試験及び標準グループの患者の割合の差を評価することにより、非劣性を決定した。
【０４６３】
集団治療意図（ＩＴＴ）を非劣性の一次解析に用いた。
【０４６４】
同じ３つの二分エンドポイントを用いて、プラセボに対する試験及び標準製剤の優位性を試験した。ＩＴＴは、全ての優位性解析に用いた。
【０４６５】
以下の４つの副次エンドポイントがあった：
１）各処置グループにおいて、処置終了時（第１２週）に治療的治癒とみなされた患者の割合；
２）各処置グループにおいて、処置終了時（第１２週）に臨床的治癒とみなされた患者の割合；
３）各処置グループにおいて、処置終了時（第１２週）に菌類学的治癒とみなされた患者の割合；
４）各処置グループにおいて、試験中、再発を呈示した患者の割合。再発は、第１２週に菌類学的治癒であったが、第２４週に再感染したものとして定義した。
【０４６６】
副次エンドポイントは全て、プラセボに対する優位性について試験した。非劣性及び優位性の全ての二次解析のために、ＩＴＴを用いた。
【０４６７】
統計方法
統計解析はすべて、ＳＡＳ（登録商標）、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１．３を用いて実施した。
【０４６８】
全処置グループのベースライン比較可能性を適切な統計検定（例えば、一元配置分散分析、コクラン−マンテル−ヘンツェル（Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ）検定）を用いて比較した。これらのグループを基本的人口統計（年齢、性別、民族性、人種）、過去の足指の爪の爪真菌感染の回数、現在の感染の推定期間、感染した足の指の数、感染した足の指の％、感染生物（白癬菌（Ｔ．ｒｕｂｒｕｍ）の存在又は非存在、及びトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）の存在又は非存在）、同時足白癬感染の存在又は非存在、並びに合計ＮＩＲＳスコアについて比較した。
【０４６９】
ＩＴＴへの算入に適した患者を用いて、標準グループに対する試験グループの非劣性の一次測定値を評価した。本試験の３つの主要エンドポイントは、以下の通りであった：治験来院の終了時（第２４週）に治療的治癒、臨床的治癒及び菌類学的治癒とみなされた患者の割合。
【０４７０】
非劣性を証明するために、試験及び標準グループにおける治癒率の差を比較する上限９５％信頼区間手法を用いた。第２４週に、治療的治癒、臨床的治癒及び菌類学的治癒とみなされた標準グループと比較して、試験グループにおける患者の割合の差の下限９５％信頼区間が、−２０より大きければ、非劣性が証明されたものとみなした。非劣性の二次測定にもＩＴＴを用いた。
【０４７１】
４つの二分副次エンドポイントの各々について、主要エンドポイントに用いたものと同じ統計解析を用いた。具体的には、解析対象の、来院時に治癒とみなされた標準グループと比較して試験グループにおける患者の割合の差の下限９５％信頼区間が、−２０より大きければ、非劣性が証明されたものとみなした。全ての主要及び副次エンドポイントを、プラセボに対する優位性について検定した。全ての優位性試験にＩＴＴを用いた。
【０４７２】
３つの主要エンドポイント及び全４つの二分副次エンドポイントについて、試験又は標準グループにおいて治癒とみなされた患者の割合の差が、プラセボグループで治癒とみなされた患者の割合より統計的に大きければ（ｐ＜０．０５）、プラセボに対する優位性が証明されたものとみなした。優位性検定のために、片側連続性補正Ｚ検定を用いた。
【０４７３】
安全性解析には、ランダム化され、少なくとも１つの時機で、治験薬を使用した全ての患者が含まれる。臨床検査の解析のために、各実験室パラメータの記述的分析（平均値、標準偏差、中央値、最大及び最小値）を処置グループ毎に各時点で計算した。潜在的に臨床上有意な変化を示す傾向を呈示したあらゆる具体的検査パラメータを見出すために、以下のカテゴリー：検査正常範囲に満たない、これを超える、及びその範囲内を用いたシフト解析を実施した。
【０４７４】
相対的有効性分析
標準グループに対する試験グループの非劣性の一次測定値を、ＩＴＴへの算入に適した患者を用いて評価した。本試験の３つの主要エンドポイントは、治験来院の終了時（第２４週）に、治療的治癒、臨床的治癒及び菌類学的治癒とみなされた患者の割合であった。患者は、臨床的治癒（ＮＩＲＳ：０）及び菌類学的治癒（陰性ＫＯＨ及び真菌培養物）の両方であれば、治療的治癒とみなした。有効性の不足のために、第７回来院より前に、試験を中止した患者は全て、自動的に臨床的失敗、従って、治療的失敗とみなした。必要に応じて、第７回来院で、治療的治癒、臨床的治癒及び菌類学的治癒とみなされた標準グループと比較して、試験グループの患者の割合の差の下限９５％信頼区間が−２０より大きければ、非劣性が証明されたものとみなした。
【０４７５】
全ての一次及び副次エンドポイントを、プラセボに対する優位性について試験した。非劣性及び優位性の全ての二次分析にＩＴＴを用いた。有効性の不足のために、第７回来院より前に、試験を中止した患者は全て、臨床的失敗とみなした。ＫＯＨ及び／又は真菌培養物のサンプルを取得した場合、結果を後の来院のために繰り越した。
【０４７６】
４つの副次エンドポイントの各々については、主要エンドポイントに用いたのと同じ統計解析を実施した。具体的には、解析対象の、来院時に治癒とみなされた標準グループと比較して試験グループの患者の割合の差の下限９５％信頼区間が、−２０より大きければ、非劣性が証明されたものとみなした。
【０４７７】
プラセボ分析に対する優位性
全ての優位性検定にＩＴＴを用いた。３つの主要エンドポイント及び全４つの二分副次エンドポイントについて、治癒とみなされた患者の割合の差が、プラセボグループで治癒とみなされた患者の割合より統計的に大きければ（ｐ＜０．０５）、優位性が証明されたものとみなした。優位性検定のために、片側連続性補正Ｚ検定を用いた。
【０４７８】
本試験からの結果の一覧を表７３〜７８に示すが、これらは、ＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅが、菌類学的治癒に関してプラセボより優れていることを明らかにしている。
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【０４７９】
図５８からわかるように、ＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅは、いずれの有効性エンドポイントについても、プラセボに対して有意に優れていたが、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）は、プラセボに対して有意に優れていなかった。
【０４８０】
ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）と比較して、ＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅの投与後の暴露の程度は、より信頼性が高いため、爪床中のイトラコナゾールの蓄積がより速くなり、感染を迅速に排除し、より速い臨床的治癒を可能にし得る。
【０４８１】
さらに、この試験の結果は、臨床的に有意である。ＬＩＯＮ  Ｓｔｕｄｙ（Ｅｖａｎｓら  １９９９）による本試験の治癒速度を表示する図５９に示すように、第２４週でＬＯＺＡＮＯＣの治癒速度は、テルビナフィンパルス療法と同等であり、従来のイトラコナゾールの場合に予想されるものより高い。臨床的治癒の場合に、Ｔ１２ｖＩ３が、ｐ＜０．００１５；Ｔ１２ｖＩ４が、ｐ＝０．００２２；また、完全治癒の場合に、Ｔ１２ｖＩ３が、ｐ＝０．０００７及びＴ１２ｖＩ４が、ｐ＝０．００４４である以外、全ての比較について、ｐ＜０．０００１である。
【０４８２】
足指の爪の爪真菌症の治療において、第２４週で治療的治癒、臨床的治癒及び菌類学的治癒の主要エンドポイントを用いて測定されるように、１日１回１００ｍｇ用量のＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅカプセルは、１日１回２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルに対して非劣性であることが判明した。
【０４８３】
試験製剤は、第２４週で、３つのエンドポイントの各々についてプラセボより優れていることが判明した。標準製剤は、第２４週で、菌類学的治癒についてプラセボより優れているが、臨床的治癒又は治療的治癒についてはそうではないことが判明した。
【０４８４】
第１２週の臨床的治癒及び菌類学的治癒の副次エンドポイントについては、試験製剤は、標準製剤に対して非劣性であることが判明した。標本の大きさが小さいため、いずれの処置も、これらの副次エンドポイントについてはプラセボより優れていなかった。第１２週では、いずれのグループにも治療的治癒は認められなかった。
【０４８５】
菌類学的再発率は、標準グループ（２５．００％）より、試験グループの方が低かった（１８．７５％）が、標本の大きさが小さい（各グループで、Ｎ＝１６）ために、統計的非劣性を達成することはできなかった。試験及び標準製剤のいずれも、再発率においてはプラセボ（６６．６７％）より優れていた。
【０４８６】
１日１回１００ｍｇ用量のＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅカプセルは、１日１回２００ｍｇ用量のＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルと同様の安全性を有することが明らかにされた。
【０４８７】
有害事象の分析
本試験に参加した計１７５人の患者が、有害事象分析に含まれる。試験中に、９０人の患者が、合計２１９件の有害事象を報告した。２つ以上の処置グループにおいて少なくとも１回報告された有害事象について、フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）の正確検定分析を実施した。処置グループ間の有害事象の頻度に有意な差はなかった。本試験中報告又は観察された有害事象の種類、頻度若しくは重症度に関して、試験及び標準グループの間に有意な差はなかった。１日１回１００ｍｇで投与したＳＵＢＡ（商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅカプセルの安全性プロフィールは、１日１回２００ｍｇで投与したＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルの既知の安全性プロフィールと一致する。本試験において、イトラコナゾールに起因すると考えられる有意に新規の、又は意外な有害事象は認められなかった。
【０４８８】
実施例１５−ＡＵＣ／ＭＩＣ比の比較及び臨床的有効性との関係
イトラコナゾールは、臨床診療へのその最初の導入以来、極めて多様な真菌感染を治療するのに用いられてきた。例えば、イトラコナゾールの１００ｍｇカプセル（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標））剤形及び経口溶液の両方について、中咽頭カンジダ症において最小阻害濃度（ＭＩＣ）値、血清レベル、及び臨床反応の間の関係を確立するデータがある（Ｃｒｏｓｓ，Ｂａｇｇら  ２０００）。アスペルギルス症の場合、様々な感染が重度の免疫抑制の状況下でも発生し、より大きな予測不可能性を招くことから、ＭＩＣ値と臨床反応の間の関係を確立するのはより困難であった。しかし、アスペルギルス症のマウスモデルでは、ＭＩＣ決定及び臨床反応の類似した陽性的中率が認められた（Ｄｅｎｎｉｎｇ，Ｒａｄｆｏｒｄら  １９９７）。特に、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）の株には、範囲の最大値でＭＩＣ値を示すものがある。しかし、トラゾール抗真菌薬に対する耐性が２％未満の株に起こり、イトラコナゾール、ポサコナゾール、及びボリコナゾールの間には交差耐性があるというエビデンスがある（Ｐｆａｌｌｅｒ，Ｂｏｙｋｅｎら  ２０１１）。
【０４８９】
ヒストプラズマ症などの他の全身性感染の場合のＭＩＣレベルと臨床的ブレイクポイントとの関係については、限定されたエビデンスがある。しかし、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）に対する低いＭＩＣと、その臨床的有効性との関係は、ヒストプラズマ症の主要治療薬としてこの薬物の推奨を継続する上で十分に一貫性がある。
【０４９０】
以下：ｉ）多様な表在性及び全身性真菌感染を治療するのに、経口イトラコナゾールが、数十年にわたり好適に使用されてきたこと；並びにｉｉ）ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇ硬質カプセルとＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルが、同じ原薬を含有していることを考えれば、２つの製剤のＡＵＣ／ＭＩＣ比の比較の目標は、イトラコナゾールの臨床的有効性を予測することではない。この目標は、むしろ、以下：１）ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇ硬質カプセルが、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルを用いた場合の対応する確率と比較して、治療効果を得るのに必要なものより低い暴露を達成する確率；及び２）ＬＯＺＡＮＯＣ５０ｍｇ硬質カプセルを用いる患者が、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇカプセルを用いた場合の対応する確率と比較して、必要な暴露よりはるかに高い暴露を達成する確率を評価することである。
【０４９１】
表７９Ａ及び７９Ｂは、具体的な表在性及び全身性真菌症の典型的感染生物及びそれらの対応するＭＩＣ範囲の一覧を示す。
2018162304.tif 000082
2018162304.tif 000083
【０４９２】
表７９を考察すれば、以下のことが認められるはずである。
【０４９３】
全ての白癬菌が、皮膚、毛髪及び爪などのケラチン様物質の感染を引き起こす能力を有する。この表に挙げた種は、記載されている臨床単位に最も一般的なものである（Ｒｉｐｐｏｎ  １９８８；Ｅｌｅｗｓｋｉ  １９９８）。
【０４９４】
概して、白癬菌は、一般に、イトラコナゾールに対して完全に感受性であると考えられており、耐性株は非常に稀である。しかし、表示されたＭＩＣデータは、異なる方法を使用し得る報告の集まりであり；白癬菌に対する抗真菌感受性試験のための標準化ＣＬＳＩ方法だけが、２００８年に利用可能になった（ＣＬＳＩ書類Ｍ３８−Ａ２）（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｔｏｒｒｅｓ，Ｃａｒｒｉｌｌｏら  ２００１；Ｓａｂａｔｅｌｌｉ，Ｐａｔｅｌら  ２００６；Ｓａｎｔｏｓ及びＨａｍｄａｎ  ２００６）。
【０４９５】
癜風に関しては、７種のマラセチア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）が、病原体として現在認識されている。抗真菌感受性試験は、これらが通常の培地上で容易に増殖しないため、困難である。しかし、これらは全てイトラコナゾールに対して感受性であると考えられる（Ｇｕｅｈｏ，Ｍｉｄｇｌｅｙら  １９９６；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｋａｎｏら  ２０００；Ｖｅｌｅｇｒａｋｉ，Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｓら  ２００４；Ｍｉｒａｎｄａ，ｄｅ  Ａｒａｕｊｏら  ２００７）。
【０４９６】
数種のカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）が病原体となり得るが、最も一般的には、カンジダ・アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）（約４８％）が、次いでカンジダ・パラプシローシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）（約１９％）、カンジダ・グラブラータ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）（約１８％）、カンジダ・クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）（約５％）及びカンジダ・トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）（約５％）が挙げられる。しかし、他の多数の種も単離することができる（約５％；例えば、カンジダ・ダブリニエンシス（Ｃ．ｄｕｂｌｉｅｎｓｉｓ）、カンジダ・ギリエルモンジイ（Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ルシタニア（Ｃ．ｌｕｓｔｉａｎｉａｅ）、カンジダ・ケフィール（Ｃ．ｋｅｆｒｙ）など）。全て遍在性であり、ヒトにおいて天然に存在する。ＣＬＳＩ及びＥＵＣＡＳＴ抗真菌感受性方法が利用可能である。イトラコナゾールに対する耐性（ＭＩＣ＞１μｇ／ｍｌ）がほとんどの種で検出されている；しかし、それは、主にカンジダ・グラブラータ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）の単離菌に認められている（Ｅｓｐｉｎｅｌ−Ｉｎｇｒｏｆｆ  ２００１；Ｐｆａｌｌｅｒ，Ｍｅｓｓｅｒら  ２００２；Ｈａｊｊｅｈ，Ｓｏｆａｉｒら  ２００４；Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ｇａｌａｓｋら  ２００５；Ｃｈｅｎ，Ｓｌａｖｉｎら  ２００６；Ｃｕｅｎｃａ−Ｅｓｔｒｅｌｌａ，Ｇｏｍｅｚ−Ｌｏｐｅｚら  ２００６；Ｐｆａｌｌｅｒ及びＤｉｅｋｅｍａ  ２００７；Ｅｌｌｉｓ及びＨａｎｄｋｅ  ２０１０）。
【０４９７】
全体として、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）におけるイトラコナゾール耐性は低いままである。交差耐性を含むトリアゾール耐性のアスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離菌による侵襲性感染の出現は、欧州において関心が高まっており、様々なセンターで単離菌の３〜６％が耐性と報告されている。しかし、これまでのところ、トリアゾール−及び／又は交差耐性アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）の同様の出現は、オーストラリアでは認められていない。メルボルンのＴｈｅ  Ａｌｆｒｅｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌでの全アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離菌についての近年の監視研究では、１年間（２００９年５月〜２０１０年４月）、トリアゾール耐性アスペルギルス・フミガーツス（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）単離菌は同定されていない（Ｅｓｐｉｎｅｌ−Ｉｎｇｒｏｆｆ  ２００１；Ｅｓｐｉｎｅｌ−Ｉｎｇｒｏｆｆ，Ｂｏｙｌｅら  ２００１；Ｐｆａｌｌｅｒ，Ｍｅｓｓｅｒら  ２００２；Ｃｕｅｎｃａ−Ｅｓｔｒｅｌｌａ，Ｇｏｍｅｚ−Ｌｏｐｅｚら  ２００６；Ｓａｂａｔｅｌｌｉ，Ｐａｔｅｌら  ２００６；Ｖｅｒｗｅｉｊ，Ｍｅｌｌａｄｏら  ２００７；Ｋｉｄｄ，Ｈａｎｄｋｅら  ２０１１）（Ｓ．Ｋｉｄｄ、非公開データ）。
【０４９８】
イトラコナゾールは、ヒストプラズマ症の管理に重要な抗真菌薬である（Ｅｓｐｉｎｅｌ−Ｉｎｇｒｏｆｆ  ２００１；Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｆｏｔｈｅｒｇｉｌｌら  ２００５；Ｓａｂａｔｅｌｌｉ，Ｐａｔｅｌら  ２００６；Ｗｈｅａｔ，Ｆｒｅｉｆｅｌｄら  ２００７）。
【０４９９】
臨床ブレイクポイント及び最適治療効果のための目標ＡＵＣ／ＭＩＣ比を指定すれば、必要な最小ＡＵＣを計算することができる。表７９に強調したように、これらのブレイクポイント及びＡＵＣ／ＭＩＣ比は、感染生物に応じて変動するため、複数のシナリオを考慮することが有益である。例示の目的で、表８０に、以下の根拠に基づいて選択した３つのシナリオを記載する。
【０５００】
ＭＩＣ９０＜１ｍｃｇ／ｍｌは、この適用に提案される適応症において、感染しやすい表在性及び全身性感染の大部分を治療するのに適している。
【０５０１】
ＭＩＣ９０＞４ｍｃｇ／ｍｌは、通常、耐性であると考えられるが、場合により、臨床的に指示されれば、このレベルで耐性の生物に起因すると考えられる特定の真菌症を治療するために、イトラコナゾールが用いられる。
【０５０２】
ＭＩＣ９０＝１６ｍｃｇ／ｍｌは、菌類学実験室で用いられる標準０．０００８〜１６ｍｃｇ／ｍｌ試験範囲の最大極点である。
【０５０３】
トリアゾールクラスについて最適有効性が達成される比であると決定されている（Ａｎｄｅｓ  ２００３）ことから、２５を超える目標ＡＵＣ／ＭＩＣ比を表８０に指定している。
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【０５０４】
図６０では、個々の被験者のＡＵＣｉｎｆ結果を、試験及び標準製剤の両方で最低から最高の順に並べて、表８０に記載した最小ＡＵＣ閾値を重ねた。これは、最適治療効果に必要な実際ＡＵＣを示し、実施例１０に記載のＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルとＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセルの相対的性能を比較する（薬物動態の項を参照）。
【０５０５】
図６１及び図６２は、実施例１２に記載した試験での各オカレンスについて同じ原理を適用する。
【０５０６】
図６１及び図６２を考察すると、製剤とは関係なく、実施例１０及び１２に記載する試験における被験者は全て、シナリオ１及び２で要望されるＡＵＣ／ＭＩＣ比を超えるのに十分な暴露を達成したことが明らかである。経口イトラコナゾールについて予想し得るように、全員ではないにしろ大部分の被験者が、シナリオ３で要望されるＡＵＣ／ＭＩＣ比を超えるのに十分な暴露を達成し、製剤間では明らかな差はなかった。
【０５０７】
イトラコナゾールの最も重要な薬物動態−薬力学（ＰＫ−ＰＤ）パラメータは、ＡＵＣ／ＭＩＣ比であり、これは、最適有効性のために２５を上回る必要がある。以上のデータから、摂食状態で摂取される５０ｍｇの試験製剤は、ＭＩＣ９０＞４ｍｃｇ／ｍｌの場合、上に挙げた生物についての上記目標を容易に、しかも、非常にばらつきの大きいＳｐｏｒａｎｏｘと比較して確実に達成し、ＭＩＣ＞１６ｍｃｇ／ｍｌの場合にも大部分が同様であることが明らかである。
【０５０８】
重要な疑問は、Ｌｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルを摂食若しくは空腹状態のいずれで摂取すべきか、又は食物とは無関係に摂取することができるか否か、である。実施例１０に記載した試験により、摂食状態で摂取したＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルが、空腹状態より良好に機能したことが判明した。しかし、以下の３つの所見は、Ｌｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルを食物とは無関係に摂取することができることを示唆している。
【０５０９】
１．実施例１０に記載した試験において、摂食及び空腹状態のデータをプールした場合、Ｌｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルのＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の分散は、Ｓｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセルより有意に低かったが、これは、部分的に、摂食状態でのＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセルに対してＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルを空腹状態で摂取した場合、分散が有意に低いことによる。
【０５１０】
２．実施例１０に記載した試験：（ｉ）摂食状態でのＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）１００ｍｇカプセルに対してＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルを空腹状態で摂取（図６３）及び（ｉｉ）摂食状態に対して空腹状態でＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルを摂取（図６４）において、被験者の個々のＡＵＣ／ＭＩＣ比を比較すると、Ｌｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルの性能は、食物とは無関係に同等であることが明らかである。
【０５１１】
３．実施例１４に記載した爪真菌症有効性試験において、空腹状態で（朝食の３０分前）Ｌｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセル投与したが、第２４週に、プラセボに対し優れた有効率を示した。
【０５１２】
イトラコナゾールの最も重要なＰＫ−ＰＤパラメータは、ＡＵＣ／ＭＩＣ比であり、これは、最適有効性のために２５を上回る必要がある。以上のデータから、空腹状態で摂取される５０ｍｇの試験製剤は、ＭＩＣ９０＞４ｍｃｇ／ｍｌの場合、上に挙げた生物についての上記目標を容易に、しかも、非常にばらつきの大きいＳｐｏｒａｎｏｘと比較して確実に達成し、ＭＩＣ＞１６ｍｃｇ／ｍｌの場合にも大部分が同様であることが明らかである。
【０５１３】
Ｓｐｏｒａｎｏｘは、多様な表在性及び全身性真菌感染の治療のための確立された抗真菌薬である。これは、個体間及び個体内ばらつきが大きいという周知の問題があるにもかかわらず、広く用いられている。「適正な」用量を得るためには、頻繁な薬物レベルモニタリングが必要であろう。
【０５１４】
Ｌｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルは、標準製剤に対して、個体間及び個体内ばらつきが低い、食物作用がそれほど顕著ではないなどの利点を呈示することから、投与の予測可能性が高い。さらに、ＰＫ−ＰＤパラメータから、Ｌｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルが、いくつかの生物について、摂食及び空腹状態の両方で最適有効性のために２５を上回る必要があるＡＵＣ／ＭＩＣ比を達成することが明らかである。
【０５１５】
爪真菌症に関する臨床試験により、プラセボに対するＬｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルの優位性が判明した。しかし、Ｌｏｚａｎｏｃ５０ｍｇ硬質カプセルは、特定の表在性及び全身性真菌症の治療において、Ｓｐｏｒａｎｏｘに代わる治療薬と考えることができる。
【０５１６】
実施例１６−６５ｍｇ用量ＬＯＺＡＮＯＣの試験
試験の理論的根拠
この試験では、空腹及び摂食条件下で健康な成人被験者に投与した場合の、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）１００ｍｇイトラコナゾールカプセルと比較した、６５ｍｇイトラコナゾール含有ＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅカプセル（「試験カプセル」）の相対的生物学的利用能を評価した。
【０５１７】
試験デザイン
本試験は、ランダム化、単一用量、４治療、４期間、クロスオーバー、オープンラベルの、盲検分析試験であり、空腹及び摂食条件下で、単一経口用量のｅ試験ＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ６５ｍｇカプセルを標準ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルと比較するために実施する。４つの投与期間の各々において、単一経口用量のイトラコナゾールを（１ｘ６５ｍｇ）ＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅカプセル若しくは（１ｘ１００ｍｇ）ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）カプセルの何れかとして被験者全員に投与する。
【０５１８】
試験期間の２つでは、前夜から少なくとも１０時間の絶食後に、被験者に試験又は標準製剤の何れかを投与する。投与後、被験者全員が、投与からさらに４時間絶食を続けた。他の２つの期間では、前夜から少なくとも１０時間の絶食後、ＦＤＡ標準化高脂肪高カロリー朝食を取ったのち、被験者に試験又は標準製剤の何れかを投与する。標準化高脂肪朝食レジメン後の被験者に、食事開始の３０分後、その試験処置（用量）を投与する。各試験処置／用量は、２４０ｍＬの常温水と一緒に投与し、他の液体（「摂食」朝食と一緒に提供される牛乳以外）は、投与から１時間経過するまで、投与の１時間前から制限する。水は、他の時間も自由に勧められる。
【０５１９】
試験集団
全ての参加基準を満たす、５２人の健康な非喫煙成人男性及び非妊娠女性被験者が、本試験に参加する。参加被験者は、年齢が１８〜６５歳であり、そのボディマス指数（ＢＭＩ）は、１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２の範囲（両端の値を含む）である。
【０５２０】
試験処置
試験（Ａ）：前夜から少なくとも１０時間の絶食後、１ｘＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ６５ｍｇカプセル。
試験（Ｂ）：前夜から少なくとも１０時間の絶食後、標準化高脂肪朝食を取ったのち、１ｘＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ６５ｍｇカプセル。
標準（Ｃ）：前夜から少なくとも１０時間の絶食後、１ｘＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセル。
標準（Ｄ）：前夜から少なくとも１０時間の絶食後、標準化高脂肪朝食を取ったのち、１ｘＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセル。
【０５２１】
被験者は、２つの期間（空腹状態１回と、摂食状態１回）で試験製剤（ＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ６５ｍｇカプセル）を受け、他の２つの期間（空腹状態１回と、摂食状態１回）に標準製剤（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセル）を受ける；投与の順序は、４シーケンス投与ランダム化スケジュールに従う。
【０５２２】
各試験期間に単一用量を投与し、４回の用量／処置投与の間に少なくとも１４日のウォッシュアウト期間を設ける。
【０５２３】
各試験期間において、薬物動態分析のための血液サンプルを、投与から１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、８．０、９．０、１０．０、１１．０、１２．０、１６、２４．０、３６．０、４８．０及び７２．０＊、９６．０＊及び１２０＊時間後に採取する。＊は、リターンサンプルを示す。
【０５２４】
薬物動力学的分析
イトラコナゾール及びヒドロキシトリコナゾールについて、以下の薬物動態学的情報を計算するが、後者は情報を目的とする：
血漿濃度及び時点
被験者、期間、シーケンス、処置
ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｋｅｌ、及びＴ１／２
被験者間、被験者内、及び／又は総計ばらつき（取得可能であれば）。
【０５２５】
ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘについて得られた統計情報は、幾何平均、算術平均、平均値の比及び信頼区間（ＣＩ）であり、生物学的同等性を示すのに用いられる尺度のためには対数変換が提供される。イトラコナゾールのＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘの試験／標準比についての９０％信頼区間が、８０．００％〜１２５．００％の範囲内であれば、同等性が立証されることになる。同等性は、空腹条件下（試験Ａ対標準Ｃ）、及び摂食条件下（試験Ｂ対標準Ｄ）で試験する。ＡＮＯＶＡにより評価される被験者内ばらつきに基づき、ばらつきの大きい薬物については、必要に応じ、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、Ｃｍａｘについて標準範囲を拡張する。ＳＵＢＡ（登録商標）−Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ６５ｍｇカプセルが、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）１００ｍｇカプセルよりばらつきの少ないイトラコナゾール暴露をもたらすという仮定を検証するために、ＡＵＣの被験者間ばらつきを評価する。
【０５２６】
ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆの中央値、範囲及び四分位範囲（ＩＱＲ）を試験Ａと標準Ｃ（空腹）、及び試験Ｂと標準Ｄ（摂食）との間で比較する。ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−ｉｎｆのばらつきを箱ひげ図を用いて、グラフにより比較し、バーレット検定により、試験及び標準製剤同士のばらつきの差を評価する。
【０５２７】
統計解析
関連する産業界のためのＦＤＡガイダンス（ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）に従い、薬物動態及び統計解析を実施する。
【０５２８】
生物学的同等性は、イトラコナゾール薬物動態パラメータに基づくが、完全な薬物動態及び統計解析は、ヒドロキシイトラコナゾールデータに基づいて実施する。
【０５２９】
試験の少なくとも２つの期間を完了する被験者を、最終データセットに算入する。
【０５３０】
全ての薬物動態及び統計計算に、統計解析システム（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＳＡＳ）を用いる。サンプル採取の実際の時間を用いて、各被験者についての濃度−時間の線形及び半対数グラフを取得する。平均結果のグラフ表示では、サンプル採取の予定時間を用いる。実際のサンプル採取時間からのずれを示す完全な一覧を作成する。採取した各サンプルについて報告された濃度値を記載する。
【０５３１】
濃度値が欠損した（採血の間違い、サンプルの紛失、定量が不可能なサンプル）被験者からのデータは、残りのデータポイントを用いて薬物動態パラメータを推定することができる場合には用いてもよいが、それ以外の場合には、このような被験者からのデータは、最終解析から除外した。
【０５３２】
全ての処置について、以下の薬物動態情報をイトラコナゾール及びヒドロキシイトラコナゾールについて計算するが、後者は、情報の取得を目的とする。
【０５３３】
Ｃｍａｘは、観測される最大血漿濃度である。
【０５３４】
Ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが最初に観察される採取時間である。
【０５３５】
ＡＵＣ０−ｔは、０時間から最終測定可能濃度までの曲線下面積であり、１次台形公式を用いて計算する。
【０５３６】
ＡＵＣ０−ｉｎｆは、０時間から時間無限大までの時間に対する血漿濃度の曲線下面積であり、ＡＵＣ０−ｔと、消失速度定数（Ｋｅｌ）に対する最終測定可能濃度（Ｃｔ）の比の合計として計算する。
【０５３７】
Ｋｅｌは、見掛け一次終末速度定数であり、時間に対する血漿濃度の曲線の半対数プロットから計算する。このパラメータは、最終対数−線形相（例えば、３つ以上の非ゼロ血漿濃度）における最大ポイント数を用いて、線形最小２乗回帰分析により計算する。
【０５３８】
Ｔ１／２は、見掛け終末相半減期であり、ｌｎ（２）／Ｋｅｌとして計算する。
【０５３９】
欠損したサンプル値については、濃度推定値を記載しないものとする。欠損値のあるサンプルは全て、サンプルの採取が予定されていなかったかのように扱った。
【０５４０】
得られる全てのパラメータ及び各予定採取時間での濃度について個々の平均値を一覧表に表示する。被験者が、ある分析物について、測定されたＣｍａｘの５％を超える投与前（０時間サンプル）血漿レベルを有する場合、その被験者は、全てのＢＥ試験評価から排除する。測定可能な血漿レベルが、それらの測定Ｃｍａｘの５％以下である場合、その被験者のデータは、調節なしで全ての薬物動態測定値に算入する。
【０５４１】
投与後最初の１０時間（約２ｘ約５時間のＴｍａｘに基づく）までの間に嘔吐を経験する被験者からのデータは、試験から除外し、その期間からの彼らのサンプルは分析しないものとする。
【０５４２】
相対的生物学的利用能及び食物作用を決定するために、α＝０．０５での治療効果について試験する仮定で、ＳＡＳのＭＩＸＥＤプロシジャを用いて、分散分析を実施する。イトラコナゾール処置は、摂食及び空腹条件下で個別に試験し、情報の目的でヒドロキシイトラコナゾールについても同様に実施する。平均値が増加するにつれ、全ての薬物動態パラメータの分散も増加することから、分析の前に、パラメータを対数変換（底ｅ）する。一例として生物学的利用能を用い、混合モデルからの残差分散を使用して、試験及び標準治験薬同士の差について９０％ＣＩを計算する。これらの値を逆変換して、標準治験薬に対する試験薬の比について、幾何ＬＳ平均値、点推定並びに９０％ＣＩを求める。この手順は、有意性のレベル０．０５のシュイールマン（Ｓｃｈｕｉｒｍａｎｎ）の二重片側検定と同様のものである。イトラコナゾールに関して、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘの試験／標準比についての９０％信頼区間が、８０．００〜１２５．００％の範囲内であれば、同等性が立証されたことになる。モデルの妥当性を評価するために、残差プロットを作成する。
【０５４３】
生物学的同等性を、空腹条件下（試験Ａ対標準Ｃ）、及び摂食条件下（試験Ｂ対標準Ｄ）で検定する（７〜９）。各製剤に対する食物作用は、試験Ａと試験Ｂ及び標準Ｃと標準Ｄを比較することによる、イトラコナゾールの対数変換データに基づくものとする。イトラコナゾールのＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘの試験／標準比についての９０％信頼区間が全て、空腹状態と比較して摂食状態において８０．００〜１２５．００％の範囲内であれば、食物は、製剤の生物学的利用能に何の作用も及ぼさないと考えられる。摂食条件下での単一１００ｍｇカプセル剤形の標準製剤と比較した、空腹条件下での単一６５ｍｇカプセル剤形の試験製剤の相対的生物学的利用能（Ａ対Ｄ）を情報の目的で表示する。非常にばらつきの大きい薬物の場合、Ｋａｒａｌｉｓら  に記載の限界を用い、被験者内ばらつきに基づき、ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、及びＣｍａｘについて、９０％信頼区間の標準範囲を拡張する。（１３）
【０５４４】
ウェイルコクソンの符号順位検定を用いて、パラメータｔｍａｘをノンパラメトリック法で分析する。
【０５４５】
イトラコナゾール暴露における被験者内ばらつきを比較するために、別のデータ解析を実施する。箱ひげ図を用いて、空腹及び摂食条件の試験及び標準製剤の間で、対数変換及び非変換ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ及びＣｍａｘの分布をグラフにより比較する。バーレット検定（有意性レベルｐ＝０．０５）を用いて、２つの製剤は、暴露のばらつきに差があるという仮定を検証する。
【０５４６】
予測される結果
６５ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）製剤は、１００ｍｇＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）製剤と生物学的に同等であると予測される。また、６５ｍｇＳＵＢＡ（登録商標）製剤は、６０ｍｇ製剤の値と７０ｍｇ製剤の値の間のＡＵＣ値をもたらすことも予測される（実施例４）。従って、主な薬物動態パラメータは、表５に示すものであってよい。
【０５４７】
本明細書における詳細な説明に、本発明の様々な態様及び実施形態を記載するが、別途記載のない限り、これらのいずれも限定する意図はない。実際に、本開示を読んだ当業者は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、実施することができる変形、変更及び調節を思い描くであろう。特に記載のない限り、これらは全て、本発明の一部であると考えるべきである。従って、出願人は、本明細書に記載する本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されると考える。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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