(57)【要約】      （修正有）【課題】フッ素置換されたＣＢＤ化合物の提供。【解決手段】式(I)の化合物（Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つはＦであるか、又はＲ１及びＲ２の少なくとも１つはＦで置換された基）2018065794.tif 000024【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2018065794.tif 000022
（ここで、
2018065794.tif 000023
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２からそれぞれ独立に選択され；但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈとは異なり；
Ｒ５は、それぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ６〜Ｃ１２アルキル、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ９アルコキシ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；および
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれＨおよびＦから任意選択的に選択され；
但し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つはＦで置換されている）
を有することを特徴とする化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素置換ＣＢＤ化合物、それらの組成物および薬剤調製のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ここで開示される主題の背景として関連があると考えられる参考文献を以下に記載する。
参考文献
−  Ｃａｍｐｏｓ  ＡＣ，Ｇｕｉｍａｒａｏｅｓ  ＦＳ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ５ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−ｌｉｋｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ  ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｄｏｒｓｏｌａｔｅｒａｌ  ｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌ  ｇｒａｙ  ｏｆ  ｒａｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｕｒｌ）．１９９（２）：２２３−３０，２００８．
−  Ｆｉｌｅ  ＳＥ．Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ（Ｅｌｌｉｏｔｔ  ＪＭ，Ｈｅａｌ  ＤＪ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｄｅｎ  ＣＡ  ｅｄｓ）ｐｐ  ２５−４４，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２．
−  Ｉｓｓｙ  ＡＣ，Ｓａｌｕｍ  Ｃ，Ｄｅｌ  Ｂｅｌ  ＥＡ．Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｗｉｓｓ  ｍｉｃｅ．Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２０５（２）：４７５−８１，２００９．
−  Ｌｏｎｇ  ＬＥ，Ｍａｌｏｎｅ  ＤＴ，Ｔａｙｌｏｒ  ＤＡ．Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ  Ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ＭＫ−８０１−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｐｕｌｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３１：７９５−８０３，２００６．
−  Ｍｏｒｅｉｒａ  ＦＡ，Ｇｕｉｍａｒａｏｅｓ  ＦＳ．Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１２（２−３）：１９９−２０５，２００５．
−  Ｏｎａｉｖｉ  ＥＳ，Ｇｒｅｅｎ  ＭＲ，Ｍａｒｔｉｎ  ＢＲ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｅｖａｔｅｄ  ｐｌｕｓ  ｍａｚｅ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２５５：１００２−９，１９９０．
−  Ｐａｘｉｎｏｓ  Ｇ．ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ  Ｃ．Ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９７．
−  Ｚａｎｅｌａｔｉ  ＴＶ，Ｂｉｏｊｏｎｅ  Ｃ，Ｍｏｒｅｉｒａ  ＦＡ，Ｇｕｉｍａｒａｏｅｓ  ＦＳ，Ｊｏｃａ  ＳＲ．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｌｉｋｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５９：１２２−８，２０１０．
【０００３】
本明細書中の上記参考文献の認定は、これらが、ここで開示される主題の特許性に多少なりとも関係があるという意味として推測されるものではない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、一般式（Ｉ）：
2018065794.tif 000002
（ここで、
2018065794.tif 000003
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２からそれぞれ独立に選択され；但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈとは異なり；
Ｒ５は、それぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ１２アルキル、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ９アルコキシ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；および
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれＨおよびＦから任意選択的に選択され；
但し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つはＦで置換されている）
を有する化合物を提供する。
【０００５】
その態様の別の１つにおいて、本発明は一般式（ＩＩ）：
2018065794.tif 000004
（ここで、
2018065794.tif 000005
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２からそれぞれ独立に選択され；但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈとは異なり；
Ｒ５は、それぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ１２アルキル、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ９アルコキシ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；および
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれＨおよびＦから任意選択的に選択され；
但し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであるか、またはＲ１はＦで置換されている）
を有する化合物を提供する。
【０００６】
その態様の別の１つにおいて、本発明は一般式（ＩＩＩ）：
2018065794.tif 000006
（ここで、
2018065794.tif 000007
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２からそれぞれ独立に選択され；但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈとは異なり；
Ｒ５は、それぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ１２アルキル、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ９アルコキシ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；および
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれＨおよびＦから任意選択的に選択され；
但し、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つはＦである）
を有する化合物を提供する。
【０００７】
さらに別の態様で、本発明は、一般式（ＩＶ）
2018065794.tif 000008
（ここで、
2018065794.tif 000009
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２からそれぞれ独立に選択され；但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈとは異なり；
Ｒ５は、それぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ１２アルキル、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ９アルコキシ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；および
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれＨおよびＦから任意選択的に選択され；
但し、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つはＦで置換されている）
の化合物を提供する。
【０００８】
幾つかの実施形態で、
2018065794.tif 000010
は二重結合である。
【０００９】
他の幾つかの実施形態で、Ｒ１は直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−ＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。
【００１０】
さらなる実施形態で、Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３およびＲ４はＯＨである。
【００１１】
他の実施形態で、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＨ、−ＯＲ１０、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２から選択され；Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから選択される。
【００１２】
幾つかの実施形態で、Ｒ５は直鎖状または分枝状のＣ６〜Ｃ１２アルキルである。
【００１３】
本発明の化合物のさらなる実施形態で、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦである。
【００１４】
本発明の化合物の他の実施形態で、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つはＦである。
【００１５】
本発明の化合物のさらなる実施形態で、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦである。
【００１６】
本発明の化合物の他の実施形態で、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｆで置換されている。
【００１７】
本発明の化合物のさらに他の実施形態で、Ｒ１は、それぞれＦで置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択される。
【００１８】
本発明の化合物のさらなる実施形態で、Ｒ２は、それぞれＦで置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択される。
【００１９】
さらなる実施形態で、本発明の化合物は、一般式（Ｖ）：
2018065794.tif 000011
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されている通りである）
のものである。
【００２０】
他の実施形態で、本発明の化合物は、一般式（ＶＩ）：
2018065794.tif 000012
（ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５およびＲ１６は、本明細書で定義されている通りである）
のものである。
【００２１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
2018065794.tif 000013
（ここで、
2018065794.tif 000014
は二重結合であり；
Ｒ１は、少なくとも１つのＦで任意選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、少なくとも１つのＦで任意選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニルであり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、−ＯＲ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２からそれぞれ独立に選択され；但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つはＨとは異なり；
Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換された直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；および
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれＨおよびＦから任意選択的に選択され；
但し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つはＦで置換されている）
を有する化合物を提供する。
【００２２】
本発明はさらに、式：
2018065794.tif 000015
を有する化合物を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、式：
2018065794.tif 000016
を有する化合物を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、式：
2018065794.tif 000017
を有する化合物を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、式：
2018065794.tif 000018
を有する化合物を提供する。
【００２６】
用語「直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素を含むと理解されるべきであり、ここで結合は全て単結合である。
【００２７】
用語「直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重不飽和結合を有する、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を含むと理解されるべきである。
【００２８】
用語「直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重不飽和結合を有する、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を含むと理解されるべきである。
【００２９】
用語「少なくとも１つのＦでそれぞれ任意選択的に置換された」は、少なくとも１つの水素原子を置き換えて、置換された少なくとも１つのフッ素原子を、たとえばＲ１および／またはＲ２等の置換基の何れかの任意の位置に有するという選択に関連すると理解されるべきである。
【００３０】
用語「直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ９アルコキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）基を含むと理解されるべきである。
【００３１】
用語「直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ７エーテル」は、基−Ｒ’ＯＲ（ここで、Ｒは、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルであり、Ｒ’は、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカニルである）を含むと理解されるべきである。
【００３２】
用語「直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミン」は、一級（−ＮＨ２Ｒ）、二級（−ＮＨＲＲ’）または三級アミン（−Ｎ＋ＲＲ’Ｒ’’）（ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に１、２、３、４または５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルである）を含むと理解されるべきである。
【００３３】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含むあらゆるハロゲン原子を含むと理解されるべきである。
【００３４】
用語「アリール」は、６〜１９個の炭素原子を含む芳香族単環基または多環基を含むことを意味する。アリール基としては、未置換または置換されたフルオレニル、未置換または置換されたフェニル、および未置換または置換されたナフチル等の基が挙げられるがその限りではない。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、ある実施形態で、環構造の原子のうち、１つまたは複数が、幾つかの実施形態では１〜３個が、ヘテロ原子である、すなわち、窒素、酸素またはイオウ等を含むがその限りではない、炭素以外の元素である、約５〜約１５員の、単環または多環芳香環構造を指す。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に任意選択的に縮合していてもよい。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル等が挙げられるがその限りではない。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０員の一実施形態で、４〜７員の別の実施形態で、５〜６員炭素原子のさらなる実施形態で、単環または多環の非芳香環構造を指す。
【００３７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０員の一実施形態で、４〜７員の別の実施形態で、５〜６員のさらなる実施形態で、単環または多環の非芳香環構造を指し、ここで、環構造の原子のうち、１つまたは複数が、ある実施形態では１〜３個が、ヘテロ原子である、すなわち、窒素、酸素またはイオウ等を含むがその限りではない、炭素以外の元素である。ヘテロ原子が窒素である実施形態において、窒素はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジンと任意選択的に置換されているか、または窒素は、置換基が上記の通りに選択される四級アンモニウム基であってもよい。
【００３８】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つがＦであるかまたはＲ１およびＲ２の少なくとも１つがＦで置換されている本発明の化合物に言及するとき、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであるかまたは、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、その水素原子の少なくとも１つが（その部分の任意の位置で）Ｆ原子で置換されている上記で定義されている置換基であるかの何れかである、本発明の化合物を含むと理解されるべきである。
【００３９】
他の幾つかの実施形態では、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであり、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＦで置換されている。この実施形態下で、本発明は、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであり、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、その水素原子の少なくとも１つが（その部分の任意の位置で）Ｆ原子で置換されている上記で定義されている置換基である、化合物を含む。
【００４０】
その態様の別の１つで、本発明は、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した本発明の少なくとも１つの化合物を含む組成物を提供する。
【００４１】
本発明の組成物の幾つかの実施形態で、前記組成物は医薬組成物である。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、強力な抗酸化特性および／またはフリーラジカル除去特性を有し、たとえば虚血性／再潅流傷害で、またはアルツハイマー病、ＨＩＶ認知症、および多くの他の酸化関連疾患等の慢性神経変性疾患で生じる、生物システムにおける酸化的損傷を防止または低減する。
【００４３】
したがって、本発明は、抗酸化組成物である（本発明の化合物の何れかの態様および実施形態で定義された）本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「抗酸化剤」は、易酸化性基質生体分子を含有する混合物中に存在するとき、基質生体分子の酸化を著明に遅延または防止する物質である。抗酸化剤は、生物学的に重要な反応性フリーラジカルまたは他の反応性酸素種（Ｏ２−、Ｈ２Ｏ２、ＯＨ、ＨＯＣｌ、フェリル、ペルオキシル、ペルオキシ亜硝酸、およびアルコキシル）を除去することによって、またはそれらの形成を防止することによって、あるいはフリーラジカルまたは他の反応性酸素種を反応性が低い種に触媒的に変換することによって、作用することができる。
【００４５】
相対的抗酸化活性は、サイクリックボルタメトリー研究で測定することができ、そこでは、電圧（ｘ軸）が相対的抗酸化活性の指標である。第一のピークが現れる電圧は、電子が供与される電圧を示すものであり、その結果、酸化活性の指標である。
【００４６】
「治療上有効な抗酸化剤用量」は、経験的用量反応曲線を作成すること、定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）法または分子モデリング、および薬学で使用される他の方法を使用することにより同類物の効能および有効性を予測することを含む、様々な方法で決定することができる。酸化的損傷は一般に累積的であるため、有効性に関して最低閾値レベル（または用量）はない。しかし、特定の病状に対して検出可能な治療効果または予防効果を招来する最小用量を確立することはできる。
【００４７】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物を、薬学的に許容できる助剤、および任意選択的に他の治療薬との混合物中に含む医薬組成物にも関する。助剤は組成物の他成分と相溶性であるという意味で「許容でき」、またそのレシピエントに有害ではない。
【００４８】
医薬組成物は、経口、経腸、経鼻、局所（経皮、頬および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含む）投与またはインプラントによる投与に適したものを含む。組成物は、薬学の分野で周知の任意の方法で調製することが可能である。
【００４９】
そのような方法は、本発明で使用される化合物またはそれらの組み合わせを任意の助剤と会合させるステップを含む。助剤は、副成分とも名づけられ、当技術分野で定型的なもの、たとえば担体、賦形剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味料、抗酸化剤、および湿潤剤などを含む。
【００５０】
経口投与に適した医薬組成物は、不連続の投与単位として、たとえばピル、錠剤、糖衣錠またはカプセル剤として、あるいは散剤または顆粒剤として、あるいは液剤または懸濁液として、提供することが可能である。有効成分はまた、ボーラスまたはペーストとしても提供することが可能である。組成物はさらに、直腸投与のための坐薬または浣腸剤に調製することができる。
【００５１】
本発明はさらに、先に記述した使用のための、組成物の使用のための説明書を含む、包装資材と一緒に、先に記述した、医薬組成物を含む。
【００５２】
非経口投与に適した組成物としては、水性および非水性の無菌注射液等がある。組成物は、単位量容器または多回投与量容器で、たとえば密封したバイアルおよびアンプルで、提供されることが可能であり、また使用前に、無菌の液体担体、たとえば水を加えるだけで良い、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することが可能である。経皮投与用には、たとえばゲル剤、パッチ剤またはスプレー剤が考えられる。たとえば経鼻吸入による、肺投与に適した組成物または調合物としては、計量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を使って生成することが可能な細粉またはミストなどがある。
【００５３】
本組成物の投与の正確な用量および治療方式は、達成されるべき治療効果または栄養学的効果に必然的に左右され、また具体的な処方、投与経路、および本組成物が投与される個々の対象者の年齢および状態によって異なるであろう。
【００５４】
本発明は、その態様の別の１つで、
−  精神障害（非限定的例は以下を含む：不安およびストレス、鬱病、精神分裂病、パニック、大麻およびタバコ中毒における禁断症状、モルヒネおよびコカインの報酬促進効果、記憶喪失等の大麻効果およびＴＨＣ効果を低下させる、精神病様症状等）；
−  炎症（非限定的例は以下を含む：クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、膵炎、喘息、慢性炎症性疼痛および神経因性疼痛）；
−  酸化関連の疾患、状態または障害（フリーラジカル、特にオキシラジカル、または反応性酸素種の生成またはそれらへの曝露に、少なくともある程度起因する病理学的状態。殆どの病理学的状態は多因子的であること、および任意の特定の状態の主な原因因子を特定または識別することがしばしば困難なことは、当業者に明白である。これらの理由から、用語「フリーラジカル関連疾患」は、フリーラジカルまたは反応性酸素種（ＲＯＳ）が疾患の病理の一因である状態として認められるか、または、フリーラジカルインヒビター（たとえばデスフェロキサミン）、スカベンジャー（たとえばトコフェロール、グルタチオン）または触媒（たとえばスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ）の投与が、症状を軽減すること、生存期間を延長すること、またはその病理学的状態を治療または予防する際に他の検出可能な臨床利益を提供することによって、検出可能な利益を生じさせることが証明されている、病理学的状態を含む。酸化関連疾患は、限定されることなく、フリーラジカル関連疾患、たとえば虚血、虚血性再潅流傷害、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、心筋虚血または心筋梗塞、脳における虚血または梗塞に至ることがある脳血管発作（たとえば血栓塞栓性卒中または出血性卒中等）、手術による虚血、外傷性出血（たとえばＣＮＳ低酸素症または無酸素症に至ることがある循環血液量減少性卒中）、脊髄外傷、ダウン症候群、クローン病、自己免疫疾患（たとえば関節リウマチまたは糖尿病）、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新形成、望ましくない細胞アポトーシス、放射線病等を含む。本発明はさらに、ＣＮＳの酸化関連疾患の治療に使用される本発明の化合物または組成物を対象とする。幾つかの実施形態で、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病、アルツハイマー病およびＨＩＶ認知症における神経損傷；脳炎で起こることがあるタイプの自己免疫神経変性、および無呼吸、呼吸停止または心停止によって引き起こされることがある低酸素性神経損傷または無酸素性神経損傷、および溺水、脳外科手術または外傷（たとえば脳震盪または脊髄ショック）に起因する無酸素症を予防、停止、または治療するために使用される。）
−  関節リウマチ；
−  心血管疾患（非限定的例は以下を含む：卒中において梗塞サイズを減じ、血流を増加する；血管収縮を減じる；高グルコース環境に起因する血管損傷を減じる；血管透過性亢進を減じる）；
−  肥満（非限定的例は以下を含む：食糧消費；食欲低下）；メタボリックシンドローム）；
−  糖尿病ならびに関連の障害および症状（非限定的例は以下を含む：１型および２型、糖尿病と関連した心筋症および網膜症）；
−  嘔吐および悪心；
−  心筋と関連した虚血性／再潅流傷害；
−  肝疾患または腎疾患；
−  低酸素症／虚血傷害；
−  神経疾患または損傷に起因する神経損傷（非限定的例は以下を含む：パーキンソン病；ハンチントン病；アルツハイマー病；脳梗塞；肝性脳症；外傷性脳損傷；脳虚血；脊髄損傷；記憶救出効果）；
−  癌および癌化学療法に対する耐性（非限定的例は以下を含む：癌細胞移動（転移）；血管新生抑制）；
−  癲癇および痙攣；
ならびにそれらと関連した何れかの状態または症状；
からなる群から選択される少なくとも１つの状態、疾患または障害の治療で使用するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上記した、本発明の化合物を提供する。
【００５５】
さらなる実施形態で、前記炎症と関連した状態、疾患、障害または症状は、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、糖尿病およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
【００５６】
さらに他の実施形態で、前記疾患は、精神病状態もしくは精神障害またはそれと関連した何れかの症状である。
【００５７】
他の実施形態で、前記精神病状態もしくは精神障害またはそれと関連した何れかの症状は、薬物乱用の使用と関連した、不安、ストレス、鬱病、精神分裂病、パニック、薬物乱用禁断症状、常習性薬物の報酬促進効果、記憶喪失、精神病様症状から選択される。
【００５８】
その態様の別の１つで、本発明は、酸化的ストレスの減少で使用するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の化合物を提供する。
【００５９】
「酸化的ストレスの減少」に言及するとき、本発明の化合物または組成物で治療される対象者の体組織または細胞における、酸化的ストレスのあらゆる質的または量的減少を含むと理解されるべきである。酸化的ストレスは、反応性酸素種の全身症状と、反応性中間体を容易に解毒するかまたは結果として生じる損傷を修復する生物システムの能力との間の不均衡を特徴とする。正常なレドックス状態の攪乱は、蛋白質、脂質、およびＤＮＡを含む、細胞の全成分を傷害する過酸化物およびフリーラジカルの生成によって毒作用を引き起こすことがある。さらに、一部の反応性酸化性種は、レドックスシグナル伝達において細胞メッセンジャーの役割を果たす。このように、酸化的ストレスは、細胞内シグナル伝達の正常な機序の乱れを引き起こすことがある。
【００６０】
対象者の細胞または組織における酸化的ストレスと関連した疾患、状態または障害の非限定的リストは、癌、パーキンソン病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、精神分裂病、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、鎌状赤血球症、扁平苔癬、白斑、自閉症、および慢性疲労症候群を含む。
【００６１】
さらなる態様で、本発明は、酸化的ストレスに起因するかまたは酸化的ストレスと関連した何れかの疾病、状態または障害の治療で使用するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の化合物を提供する。
【００６２】
酸化関連疾患は、限定されることなく、フリーラジカル関連疾患、たとえば虚血、虚血性再潅流傷害、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、心筋虚血または心筋梗塞、脳における虚血または梗塞に至ることがある脳血管発作（たとえば血栓塞栓性または出血性卒中等）、手術による虚血、外傷性出血（たとえば、ＣＮＳ低酸素症または無酸素症に至ることがある循環血液量減少性卒中）、脊髄外傷、ダウン症候群、クローン病、自己免疫疾患（たとえば関節リウマチまたは糖尿病等）、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新形成、望ましくない細胞アポトーシス、放射線病等を含む。カンナビノイド類は血液脳関門を通過して脳内でそれらの抗酸化作用を発揮できるため、本発明は、ＣＮＳの酸化関連疾患の治療で特に有益であると考えられる。幾つかの実施形態で、本発明の医薬組成物または化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病およびＨＩＶ認知症における神経損傷；脳炎で起こることがあるタイプの自己免疫神経変性、および無呼吸、呼吸停止または心停止によって引き起こされることがある低酸素性神経損傷または無酸素性神経損傷、および溺水、脳外科手術または外傷（たとえば脳震盪または脊髄ショック等）に起因する無酸素症を予防、停止、または治療するために使用される。
【００６３】
幾つかの実施形態で、前記酸化的ストレスに起因するか酸化的ストレスと関連した疾患、状態または障害は、癌、酸化的神経障害、フリーラジカル関連疾患、虚血、虚血性再潅流傷害、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、心筋虚血または心筋梗塞、脳血管発作、手術による虚血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症候群、クローン病、自己免疫疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新形成、望ましくない細胞アポトーシス、放射線病、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００６４】
さらなる態様で、本発明は、ＣＮＳの酸化関連疾患、障害または状態の治療で使用するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した化合物を提供する。
【００６５】
別の態様で、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病およびＨＩＶ認知症；自己免疫神経変性、低酸素性神経損傷または無酸素性神経損傷、呼吸停止または心停止、溺水および脳外科手術または脳外傷に起因する無酸素症から選択される少なくとも１つの疾患、障害または状態に罹患している対象者における神経損傷の予防、停止、または治療で使用するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で定義された化合物を提供する。
【００６６】
さらなる態様で、本発明は、中枢神経の虚血性疾患または神経変性疾患の治療で使用するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で定義された化合物を提供する。
【００６７】
上記使用のための化合物の幾つかの実施形態で、前記虚血性疾患または神経変性疾患は、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびヒト免疫不全ウイルス認知症、ダウン症候群、および心疾患またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００６８】
さらなる態様で、本発明は、薬剤（または医薬組成物）の製造のための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の化合物の使用を含む。
【００６９】
本発明はさらに、精神障害、炎症、酸化関連の状態、関節リウマチ、心血管疾患、肥満、糖尿病ならびに関連の障害および症状、嘔吐および悪心、心筋と関連した虚血性／再潅流傷害、肝疾患または腎疾患、低酸素症／虚血傷害、神経疾患または神経傷害に起因する神経損傷、癌および癌化学療法に対する耐性、癲癇および痙攣、ならびにそれらと関連した何れかの状態または症状からなる群から選択される少なくとも１つの状態、疾患または障害を治療するための薬剤を製造するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の化合物の使用を提供する。
【００７０】
別の態様で、本発明は、酸化的ストレスを減少させるための薬剤を製造するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の化合物の使用を提供する。
【００７１】
さらに別の態様で、本発明は、酸化的ストレスに起因するかまたは酸化的ストレスと関連した何れかの疾患、状態または障害を治療するための薬剤を製造するための、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の化合物の使用を提供する。
【００７２】
上記使用の幾つかの実施形態で、前記酸化的ストレスで生じたまたは酸化的ストレスと関連した疾患、状態または障害は、癌、酸化的神経障害、フリーラジカル関連疾患、虚血、虚血性再潅流傷害、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、心筋虚血または心筋梗塞、脳血管発作、手術による虚血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症候群、クローン病、自己免疫疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新形成、望ましくない細胞アポトーシス、放射線病、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００７３】
さらなる態様で、本発明は、ＣＮＳの酸化関連疾患、障害または状態を治療するための薬剤を製造するための、本発明による（本発明の化合物の態様および実施形態の何れかで定義された）化合物の使用を提供する。
【００７４】
別の態様で、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病およびＨＩＶ認知症；自己免疫神経変性、低酸素性神経損傷または無酸素性神経損傷、呼吸停止または心停止、溺水および脳外科手術または脳外傷に起因する無酸素症およびそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの疾患、障害または状態に罹患している対象者における神経損傷を予防、停止、または治療するための薬剤を製造するための、本発明による（本発明の化合物の態様および実施形態の何れかで定義された）化合物の使用を提供する。
【００７５】
さらなる態様で、本発明は、中枢神経の虚血性疾患または神経変性疾患を治療するための薬剤を製造するための、本発明による（本発明の化合物の態様および実施形態の何れかで定義された）化合物の使用を提供する。
【００７６】
上記使用の幾つかの実施形態で、前記虚血性疾患または神経変性疾患は、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびヒト免疫不全ウイルス認知症、ダウン症候群、および心疾患またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００７７】
本発明はまた、炎症と関連した状態、疾患、障害または症状の治療を、それを必要としている対象者において行う方法であって、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を前記対象者に投与することを含む方法も提供する。
【００７８】
本発明はさらに、酸化的ストレスの減少を、それを必要としている対象者の組織または器官において行う方法であって、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を前記対象者に投与することを含む方法も含む。
【００７９】
さらなる態様によれば、本発明は、酸化的ストレスに起因するかまたは酸化的ストレスと関連した何れかの疾患、状態または障害の治療を、それを必要としている対象者において行う方法であって、本発明の化合物の全ての態様および実施形態で上述した、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量を前記対象者に投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
上記方法の幾つかの実施形態で、前記酸化的ストレスに起因するかまたは酸化的ストレスと関連した疾患、状態または障害は、癌、酸化的神経障害、フリーラジカル関連疾患、虚血、虚血性再潅流傷害、炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、心筋虚血または心筋梗塞、脳血管発作、手術による虚血、外傷性出血、脊髄外傷、ダウン症候群、クローン病、自己免疫疾患、白内障形成、ぶどう膜炎、気腫、胃潰瘍、酸素中毒、新形成、望ましくない細胞アポトーシス、放射線病等からなる群から選択される。
【００８１】
さらなる態様で、本発明は、対象者におけるＣＮＳの酸化関連疾患、障害または状態を治療する方法であって、（本発明の化合物の態様および実施形態の何れかで定義された）本発明の化合物の治療上有効な量を前記対象者に投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
別の態様で、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病およびＨＩＶ認知症；自己免疫神経変性、低酸素性神経損傷または無酸素性神経損傷、呼吸停止または心停止、溺水および脳外科手術または外傷に起因する無酸素症から選択される少なくとも１つの疾患、障害または状態に罹患している対象者における神経損傷を予防、停止、または治療するための方法であって、（本発明の化合物の態様および実施形態の何れかで定義された）本発明の化合物の治療上有効な量を前記対象者に投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
さらなる態様で、本発明は、対象者の中枢神経系における虚血性疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、（本発明の化合物の態様および実施形態の何れかで定義された）本発明の化合物の治療上有効な量を対象者に投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
上記方法の幾つかの実施形態で、前記虚血性疾患または神経変性疾患は、虚血性梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびヒト免疫不全ウイルス認知症、ダウン症候群、および心疾患またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００８５】
本明細書に開示されている主題をより良く理解するため、および実際にどのように実行できるかを例示するために、単なる非限定的例として、添付の図面を参照しながら、実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、高架式十字迷路に供したラットの背外側中脳水道周囲灰白質に微量注入したＨＵ−４７５（本発明の化合物１、３および１０ｎｍｏｌ、ｎ＝８〜９匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。オープンアームへの侵入のパーセンテージの平均値±ＳＥＭとして表したデータ。＊は、媒体との有意差を示す（ｐ＜０．０５）。
【図２】図２は、高架式十字迷路に供したラットの背外側中脳水道周囲灰白質に微量注入したＨＵ−４７５（本発明の化合物１、３および１０ｎｍｏｌ、ｎ＝８〜９匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）への侵入の効果を表す。オープンアーム内での滞在時間のパーセンテージの平均値±ＳＥＭとして表したデータ。＋は、媒体との差の傾向（ｐ＜０．１）を示す。
【図３】図３は、高架式十字迷路で試験したマウスにおけるＨＵ−４７４（本発明の化合物１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６〜８匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。オープンアーム内での滞在時間のパーセンテージの平均値±ＳＥＭとして表したデータ。＊は、媒体との有意差を示す。
【図４】図４は、高架式十字迷路で試験したマウスにおけるＨＵ−４７４（本発明の化合物１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６〜８匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。オープンアームへの侵入のパーセンテージの平均値±ＳＥＭとして表したデータ。
【図５】図５は、ＦＳＴで試験したマウスが示したマウス不動時間における、ＨＵ−４７４（本発明の化合物１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６〜８匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。平均値±ＳＥＭとして表したデータ。＊は、媒体との有意差を示す。
【図６】図６は、マウスにおいて、ＭＫ−８０１（Ｍ０．５ｍｇ／ｋｇ）で誘発されたＰＰＩの低下に対するＨＵ−４７４（３および１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）の効果を表す。結果を、平均値±ＳＥＭとして表す。＊は媒体−媒体との有意差を示し、＃は媒体−ＭＫ群との有意差を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
実施例１：カンナビジオール（ＨＵ−４７４）のフッ素化
2018065794.tif 000019
ドライＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍＬ）に溶解したカンナビジオール（９４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）溶液に、１−フルオロピリジニウムトリフラート（７４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈後、混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた油を、シリカゲルカラム（７５ｇ）を用いたクロマトグラフにかけた。石油エーテル中２％エーテルで溶出して、化合物４’−フルオロ−カンナビジオール（ＨＵ−４７４）を固体として得た（３００ｍｇ、２７％）融点５９〜６１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１７（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍ．）５．５２（１Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｂ），２．１９−２．０５（２Ｈ，ｂ），１．７７（３Ｈ，ｓ），０．８６（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ，ｍ／ｅ＝３３２（Ｍ＋）．
【００８８】
実施例２：カンナビジオールジアセタート（ＨＵ−４７５）のフッ素化
ステップＡ
2018065794.tif 000020
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に懸濁したＳｅＯ２（２１９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＯＨ（２．８ｍＬ、水中に７０％）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のカンナビジオールジアセタート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に続いて飽和ＮａＨＳＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。得られた油をシリカゲルカラム（５０ｇ）で精製した。石油エーテル中１３％エーテルで溶出して、所要の化合物１０−ヒドロキシ−カンナビジオールジアセタート（６７０ｍｇ、４０％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ６．７（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｓ），４．９９，（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），３．７０−３．８０（２Ｈｍ），３．５３−３．５８（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．５７（２Ｈ，ｔＪ＝７．６Ｈｚ），２．３９−２．４８（１ＨｄＪ＝５．１Ｈｚ），２．１８（６Ｈ，ｓ），２．０６（１Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｓ），１．５８（１Ｈ，ｓ），１．２５−１．３１（４Ｈ，ｍ），０．８６−０．９０（３Ｈｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）．
【００８９】
ステップＢ
2018065794.tif 000021
ドライＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のアルコール（４１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、ＤＡＳＴ（０．１８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。０℃で１５分後、固体Ｎａ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで有機相を、冷１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄し、続いて水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。結果として生じた粗製品を、石油エーテル中１０％エーテルを使用したシリカゲルカラム（２０ｇ）で精製して、フッ化生成物１０−フルオロ−カンナビジオールジアセタート（ＨＵ−４７５）（７７．５ｍｇ、１８．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７４（２Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），３．６（１Ｈ，ｂ），２．７３（１Ｈ，ｔ），２．５７（２Ｈ，ｔ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．０８−１．５９（８Ｈ，ｍｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ）．ＭＳ，ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋）．
【００９０】
実施例３：マウスにおけるＨＵ−４７４およびラットにおけるＨＵ−４７５のインビボ効果
１．動物
Ｃｅｎｔｒａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆａｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｏｆ  Ｒｉｂｅｉｒａｏｏ  Ｐｒｅｔｏ（ＦＭＲＰ−ＵＳＰ）起源のオスのウィスター系ラット（２２０〜２５０ｇ）およびスイス系マウス（２５〜３０ｇ）を、ボックス（４１×３３×１７ｃｍ）当たり動物５匹のグループで、恒温室（２４±２℃）内、１２×１２時間明暗周期で維持した。動物は、研究期間を通して自由に、水と食餌を受けた。
【００９１】
２．組成物
マウスにはＨＵ−４７４（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ）を、１０ｍＬ／ｋｇの体積で腹腔内（ＩＰ）投与し、ラットにはＨＵ−４７５（１、３および１０ｎｍｏｌ）をｄｌＰＡＧ内注入した。両薬剤とも、滅菌食塩水中２％Ｔｗｅｅｎ  ８０に溶解した。
【００９２】
３．定位手術（ＨＵ−４７５）
ｄｌＰＡＧ（座標：外側：−１．９ｍｍ；深さ：−４．３ｍｍ；角度：ラムダから１６°；Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ、２００５）にカニューレ（９．０ｍｍ、０．６ｍｍ外径）を一側性に埋め込むために、ラットを定位手術に供し、アクリルセメントで頭蓋骨に固定した（Ｃａｍｐｏｓ＆Ｇｕｉｍａｒａｏｅｓ，２００８）。手術は、トリブロモエタノール２．５％（１０．０ｍＬ／ｋｇ、ＩＰ）麻酔下で実施し、感染症を予防し、術後痛を減らすために、直前にＶｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｅｎｔａｂｉｏｔｉｃ（０．２ｍＬ、筋内）および鎮痛剤（Ｂａｎａｍｉｎｅ、１．０ｍＬ／ｋｇ、皮下）を動物に投与した。術後、動物は、挙動試験の前に５〜７日間の回復期間を経験した。
【００９３】
４．微量注入（ＨＵ−４７５）
動物は、挙動試験を受ける前に、ｄｌＰＡＧに、媒体またはＨＵ−４７５の一側微量注入を受けた。この目的のために、ポリエチレン（Ｐ１０）部分によって微量注射器（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＵＳＡ、１０ｍＬ）に接続されたマイクロニードル（１０．０ｍｍ、０．３ｍｍ外径）を、ガイドカニューレに挿入した。輸液ポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を用いて、溶液を注入した。０．２μＬ溶液量を１分かけて注入した。注入後、薬物逆流を防止するために、さらに３０秒間、針をカニューレに挿入したままにした（Ｃａｍｐｏｓ＆Ｇｕｉｍａｒａｅｓ，２００８）。
【００９４】
５．装置
５．１  高架式十字迷路（ＥＰＭ）ラット
実験を実施するために使用した木製ＥＰＭは防音恒温室（２３℃）内にあり、１個の白熱灯（４０Ｗ）が迷路から１．３ｍ離れて置かれていた。装置は、２つのエンクローズドアーム（５０×１０×４０ｃｍ）に垂直な、側壁のない２つの対向するオープンアーム（５０×１０ｃｍ）、全てのアームに共通した中央プラットフォーム（１０×１０ｃｍ）で構成される。装置は、地面より５０ｃｍ上に上昇させてあり、動物が落下するのを防ぐために、オープンアームにアクリルの縁（１ｃｍ）を有する。このモデルで、齧歯類はオープンアームを自然に避け、エンクローズドアームをより広範に探検する。抗不安薬は、エンクローズドアーム侵入数に影響を及ぼさずにオープンアームにおける探検を増進し、通常これを使用して一般探検活動が評価される（Ｆｉｌｅ，１９９２）。最後の注入から１０分後に、動物を、エンクローズドアームの１つに頭を向けて迷路の中央プラットフォームに乗せた。テストを５分間続け、記録した。Ａｎｙｍａｚｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン４．５、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）を用いて動物の挙動を解析した。このソフトウェアは、ＥＰＭにおける動物の位置を示し、オープンアームにおける侵入のパーセンテージ（Ｐｅｏ）およびオープンアームにおける滞在時間のパーセンテージ（Ｐｔｏ）ならびにエンクローズドアーム（ＥＡ）における侵入数を自動的に計算する。動物は、その身体の９０％が領域内にあったときのみ、オープンアームまたはエンクローズドアームに入ったと考えられた。全実験を、朝時間帯（８〜１２ａ．ｍ．）に実施した。
【００９５】
５．２  高架式十字迷路（ＥＰＭ）マウス
各アームの寸法が３０×５ｃｍであったことを除き、５．１と同様である。
【００９６】
５．３  強制水泳試験（ＦＳＴ）マウス
水１０ｃｍが入っているガラス円柱（高さ２５ｃｍ、直径１７ｃｍ）内で、動物を個別に６分間の強制水泳に供した。マウスをビデオ録画し、不動時間（溺水を回避するために必要な緩慢動作を特徴とする）を最後の４分間に測定した。温度を２３〜２５℃に維持し、また警戒物質の影響を防止するために、各試行後に水を交換した（Ｚａｎｅｌａｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）。
【００９７】
６．組織学  −  ラット
挙動試験後に、動物を抱水クロラール４％（１０ｍＬ／ｋｇ）で麻酔し、生理食塩水０．９％を潅流させた。脳を取り出してホルマリン溶液１０％中に３〜７日間保存した。間もなく、脳を、クライオスタット（Ｃｒｙｏｃｕｔ  １８００）内で厚さ５０μｍの切片に薄切した。注入部位を、Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎのアトラス（Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ，２００５）から、図解で特定した。目標領域外に注入を受けたラットは、別のグループ（外群）に含められた。
【００９８】
７．統計解析
高架式十字迷路におけるＨＵ−４７５試験およびＨＵ−４７４試験の結果を、クラスカル−ウォリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ  ｔｅｓｔ）で、続いてマン−ホイットニー検定（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  ｔｅｓｔ）で、解析した。ＦＳＴで試験した動物のデータは、一元配置ＡＮＯＶＡで、続いてダンカンの検定（Ｄｕｎｃａｎ  ｔｅｓｔ）で解析した。
【００９９】
結果
ＨＵ−４７５。本薬剤は、オープンアームへの侵入のパーセンテージを増加し（Ｘ２＝９．６６、ＤＦ＝４、ｐ＜０．０５、図１）、またオープンアームでの滞在時間のパーセンテージと同じ傾向を示した（Ｘ２＝８．５、ＤＦ＝４、ｐ＝０．０７５、図２）。エンクローズドアーム侵入数では、効果が認められなかった。
【０１００】
図１は、高架式十字迷路に供したラットの背外側中脳水道周囲灰白質に微量注入したＨＵ−４７５（１、３および１０ｎｍｏｌ、ｎ＝８〜９匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。標的領域外に用量３ｎｍｏｌを受けた動物の結果を、ＯＵＴ群（ｎ＝６）に示す。オープンアームへの侵入のパーセンテージの平均値±ＳＥＭとして表したデータ。＊は、媒体との有意差を示す（ｐ＜０．０５）。図２は、高架式十字迷路に供したラットの背外側中脳水道周囲灰白質に微量注入したＨＵ−４７５（１、３および１０ｎｍｏｌ、ｎ＝８〜９匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。標的領域外に用量３ｎｍｏｌを受けた動物の結果を、ＯＵＴ群に示す。オープンアームでの滞在時間のパーセンテージの平均値±ＳＥＭとして表したデータ。＋は、媒体との差の傾向を示す（ｐ＜０．１）。
【０１０１】
ＨＵ−４７４。本薬剤は、ｐＥＰＭのオープンアームでの滞在時間のパーセンテージを上昇させた（Ｘ２＝８．１３、ＤＦ＝３、ｐ＜０．０５、図３）。これらの同じアームへの侵入のパーセンテージ（図４）およびエンクローズドアーム侵入数で、効果は認められなかった。本薬剤はまた、用量３ｍ／ｋｇで、ＦＳＴにおける不動時間を減少した（Ｆ３，２＝４．０６、ｐ＝０．０１９、図５）。１および１０ｍｇ／ｋｇの用量は無効であった。図３は、高架式十字迷路で試験したマウスにおける、ＨＵ−４７４（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６〜８匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。オープンアームでの時間のパーセンテージの平均値±ＳＥＭとして表したデータ。＊は、媒体との有意差を示す。図４は、高架式十字迷路で試験したマウスにおける、ＨＵ−４７４（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６〜８匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。オープンアームへの侵入のパーセンテージの平均値±ＳＥＭとして表したデータ。図５は、ＦＳＴで試験したマウスによって示された、マウス不動時間におけるＨＵ−４７４（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６〜８匹の動物／群）および媒体（ｎ＝７）の効果を表す。平均値±ＳＥＭとして表したデータ。＊は、媒体との有意差を示す。
【０１０２】
考察（ＣＢＤとの比較結果）
ＨＵ−４７５のｄｌＰＡＧ内注入は、エンクローズドアーム侵入数を変えずにＥＰＭのオープンアームの探検を増進した。このことは、抗不安様効果を示し（Ｆｉｌｅ，１９９１）、ベル型の用量反応曲線を含む、同じパラダイムを使用してＣＢＤにより生じたものに類似していた。しかし、ＣＢＤの有効用量は３０ｎｍｏｌであり（試験した用量：１５、３０および６０ｎｍｏｌ）、同用量は、フォーゲル・パニッシュト・リッキング試験（Ｖｏｇｅｌ  ｐｕｎｉｓｈｅｄ  ｌｉｃｋｉｎｇ  ｔｅｓｔ）で抗不安様効果を招来した（Ｃａｍｐｏｓ＆Ｇｕｉｍａｒａｏｅｓ，２００８）。したがって、このモデルで、ＨＵ−４７５はＣＢＤより１０倍強力であった。
【０１０３】
ＨＵ−４７４の全身投与は、ＥＰＭを試験したマウスにおいて抗不安様効果を誘発し、特徴的なベル型用量反応曲線を示した。有効用量は３ｍｇ／ｋｇであった。ＣＢＤと比較して、異なるマウス種（ＩＣＲ）で実施した研究でＯｎａｉｖｉら（１９９０）は、１および１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の用量で同様の抗不安効果を確認した（１０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤはより有効であった）。ＨＵ−４７４はまた、強制水泳試験で試験したマウス（抗鬱薬感受性モデル）で、不動時間も減少させた。ＣＢＤはまた、このモデルで試験したスイス系マウスで、３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．の用量で抗鬱様効果ももたらした（試験した用量３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）。したがって、このモデルでＨＵ−４７４はＣＢＤより１０倍強力であった。
【０１０４】
実施例４：プレパルスインヒビション試験（ＨＵ−４７４）
１．動物
実験は、体重２５〜３０ｇのオスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用して実施した。動物は、実験期間を通じて標準実験条件で維持され、水および食物を自由に入手できた。
【０１０５】
２．組成物
ＨＵ−４７４（３および１０ｍｇ／ｋｇ）を、滅菌食塩水（媒体）中２％Ｔｗｅｅｎ  ８０に溶解した。ＭＫ−８０１（ＮＭＤＡアンタゴニスト、０．５ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）を食塩水に溶解した。薬物は、１０ｍＬ／ｋｇ量で腹腔内（ｉｐ）投与した。
【０１０６】
３．実験手順
動物（ｎ＝９〜１１匹／群）は、媒体またはＨＵ−４７４（３および１０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与を受け、続いて、３０分後に、食塩水またはＭＫ−８０１（０．５ｍｇ／ｋｇ）を受け、結果として下記の実験群となった：媒体＋食塩水、ＨＵ  １０＋食潜水、媒体＋ＭＫ−８０１、ＨＵ  ３＋ＭＫ−８０１、ＨＵ  １０＋ＭＫ−８０１。最終薬物注入の２０分後に、動物をＰＰＩ試験に供した。
【０１０７】
４．プレパルスインヒビション（ＰＰＩ）
ＰＰＩを、連続した３ステップで実行した。第１ステップは、刺激が提示されない順応期間で構成されていた。慣れと呼ばれる第２ステップは、驚愕（パルス）の誘因となる刺激のみが提示された。驚愕反応パルスのインヒビションを評価するステップは、異なる刺激の６４のランダムな提示で構成されていた：（ｉ）パルス（ホワイトノイズ）１０５ｄＢ、２０ｍｓ、（ＩＩ）プレパルス（純音周波数７ｋＨｚ）８０、８５および９０ｄＢ、１０ｍｓ、（ＩＩＩ）続いてそれらの間に１００ｍｓ間隔でプレパルス、および（ＩＶ）ゼロ（無刺激）。このセッションの期間中に、刺激を一定間隔（３０ｓ）で、各刺激を８回提示する。パルス（Ｐ）のみへの応答の振幅に応じて、ＰＰＩのパーセンテージを、プレパルス（ＰＰ）が先に付いたパルスの多回提示に応答した驚愕振幅のパーセントインヒビションとして表し、それは次式で得られた：％ＰＰＩ＝１００―（（ＰＰ／Ｐ）×１００）。この式を使用して、０％は、パルスのみまたはプレパルスが先に付いたパルスによって誘発される驚愕の振幅間に差がないこと、したがってプレパルスインヒビションがないことを表す。この変換は、動物間の差に起因する統計的ばらつきを減少させ、プレパルスインヒビションの直接測定を表すために実施された（Ｉｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。
【０１０８】
５  統計解析
ＰＰＩのパーセンテージは、独立因子として処理し、プレパルス強度（８０、８５および９０ｄＢ）は反復測定として処理して、反復ＭＡＮＯＶＡで解析した。ダンカンのポストホック検定（Ｐ＜０．０５）を使用して、有意ＭＡＮＯＶＡで示された差を確認した。
【０１０９】
結果
ＭＡＮＯＶＡは、プレパルス強度（Ｆ２，７０＝２３．５３、Ｐ＜０．０５）および処理（Ｆ４，３５＝４５．４２、Ｐ＜０．０５）の有意な主効果を明らかにしたが、プレパルス強度と処理（Ｆ８，７０＝１．０８、Ｐ＞０．０５）との間の相互作用は示さなかった。ＭＫ−８０１は、テストした全てのプレパルス強度について有意なＰＰＩ破壊を増進した（Ｐ＜０．０５、ダンカンポスト検定）。ＨＵ−４７４（１０ｍｇ／ｋｇ）は、試験した全てのプレパルス強度でＭＫ−８０１  ＰＰＩ破壊を減弱した（Ｐ＜０．０５、図６）。図６は、マウスにおいて、ＨＵ−４７４（３および１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）が、ＭＫ−８０１（Ｍ０．５ｍｇ／ｋｇ）によって誘発されるＰＰＩの低下に及ぼす効果を表す。結果は、プレパルスが先行するパルスの多回提示に応答した驚愕振幅のパーセントインヒビションを表し、平均値±ＳＥＭとして表されている。＊は、媒体−媒体との有意差を示し、＃は、媒体−ＭＫ群との有意差を示す。
【０１１０】
考察（ＣＢＤ結果との比較）
単回ＣＢＤ投与（５ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．ｐ．）は、スイス系マウスにおいて、ＭＫ８０１（０．３〜１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）により引き起こされるＰＰＩ欠損を減弱した（Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。この場合、有効なＣＢＤ用量（本著者らは、１および１５ｍｇ／ｋｇも試験した）は、ＨＵ−４７４（１０ｍｇ／ｋｇ）で確認された用量より低かったことを確認する。
【０１１１】
上記実験手順は、用量３０ｍｇ／ｋｇのＨＵ−４７４でも実施される。ＨＵ−４７４は、ドーパミン系モデル（ｄ−アンフェタミンにより誘発される自発運動の亢進）でも試験される。ＣＢＤ有効量は３０および６０ｍｇ／ｋｇ（スイス系マウス）である。用量３０ｍｇ／ｋｇは、ＭＫ８０１により誘発される自発運動の亢進を減弱することができる（Ｍｏｒｅｉｒａ  ａｎｄ  Ｇｕｉｍａｒａｏｅｓ，２００５）。
【図１】
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【図２】
2018065794.tif 000026
【図３】
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【図４】
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【図５】
2018065794.tif 000029
【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年11月7日(2017.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＶ）
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（ここで、
2018065794.tif 000032
は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から選択され；
Ｒ２は、それぞれ少なくとも１つのＦで任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２からそれぞれ独立に選択され；但し、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは、Ｈとは異なり；
Ｒ５は、それぞれ、−ＯＨ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミン、ハロゲン、フェニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で任意選択的に置換されている、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ１２アルキル、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ９アルコキシ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ７エーテルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；および
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキル、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルコキシ、−ＮＨ３、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アミンから独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれＨおよびＦから任意選択的に選択され；
但し、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つはＦであるか、またはＲ１およびＲ２の少なくとも１つはＦで置換されている）
を有することを特徴とする化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、
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が二重結合であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−ＯＲ１０であり；Ｒ１０は、Ｈ、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ５アルキルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１は、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３およびＲ４はＯＨであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ５は、直鎖状または分枝状のＣ５〜Ｃ１２アルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、Ｆで置換されていることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１は、それぞれＦで置換されている、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、直鎖状または分枝状のＣ２〜Ｃ１０アルキニルから選択されることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項２に記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項３に記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項４に記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項５に記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項６に記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項７に記載の少なくとも１つの化合物を含むことを特徴とする組成物。