(57)【要約】      （修正有）【課題】アルケン化合物の不斉酸化反応を触媒可能なピロリジン誘導体の提供。【解決手段】下式でｃａｔ．Ａと例示されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。光学純度が５０％である不斉酸化触媒。前記化合物を共酸化剤と共にアルケン誘導体と接触させることを含む光学活性エポキシ化合物の製造方法。前記アルケン誘導体が二重結合の３位にＮ又はＯを含む官能基を有する置換アルケン誘導体である光学活性エポキシ化合物の製造方法。2018162221.tif 000025【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。
【化１】
2018162221.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基または炭素数１から１２のアルキルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、炭素数１４以下の芳香族基または炭素数１４以下の芳香族基で置換される炭素数１から４のアルキル基を示し、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、ニトロ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいウレイド基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群から選択される基を示す。但し、Ｒ１とＲ２とが同一の置換基であり且つＲ３とＲ４とが同一の置換基である場合、ピロリジン環の２位の立体配置と５位の立体配置は共にＳ配置であるかまたは共にＲ配置である。）
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基を示す請求項１に記載のアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して、炭素数１４以下の芳香族炭化水素基で置換される炭素数１から３のアルキル基を示す請求項１または請求項２に記載のアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、ニトロ基、置換されてもよいアミド基、または置換されてもよいウレイド基を示す、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４における芳香族基が、フェニル基、縮合多環系芳香族基、または多環系芳香族環集合基である請求項１から４のいずれか１項に記載のアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載のアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を含み、光学純度が５０％である不斉酸化触媒。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか１項に記載のアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体および共酸化剤を、アルケン誘導体と接触させることを含む、光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【請求項８】
アルケン誘導体が、二重結合の３位に窒素または酸素を含む官能基を有する置換アルケン誘導体である請求項７に記載の光学活性エポキシ化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリエン化合物の位置選択的不斉酸化反応として、ペプチド誘導体を用いる手法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。一方、不斉アシル化反応の触媒として、ピリジルピロリジンジカルボン酸アミド誘導体が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００５−１３２７４６号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】NATURE CHEMISTRY, Vol. 4, 990-995(2012).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、アルケン化合物の不斉酸化反応を、本発明に寄与するピロリジン誘導体触媒を提供することにより可能にすることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
第一の態様は、下記式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体である。式（１）中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基または炭素数１から１２のアルキルアミノカルボニル基を示し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、炭素数１４以下の芳香族基または炭素数１４以下の芳香族基で置換される炭素数１から４のアルキル基を示し、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、ニトロ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいウレイド基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群から選択される基を示す。但し、Ｒ１とＲ２とが同一の置換基であり且つＲ３とＲ４とが同一の置換基である場合、ピロリジン環の２位の立体配置と５位の立体配置は共にＳ配置であるかまたは共にＲ配置である。
【０００７】
【化１】
2018162221.tif 000002
【０００８】
第二の態様は、前記アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を含み、光学純度が５０％である不斉酸化触媒である。
【０００９】
第三の態様は、前記アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体および共酸化剤を、アルケン誘導体と接触させることを含む、光学活性エポキシ化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アルケン化合物の不斉酸化反応を触媒可能なピロリジン誘導体を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本実施形態に係るアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体は、下記式（１）で表される。式（１）中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基または炭素数１から１２のアルキルアミノカルボニル基を示す。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、炭素数１４以下の芳香族基または炭素数１４以下の芳香族基で置換される炭素数１から４のアルキル基を示す。Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、ニトロ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいウレイド基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群から選択される基を示す。但し、Ｒ１とＲ２とが同一の置換基であり且つＲ３とＲ４とが同一の置換基である場合、ピロリジン環の２位の立体配置と５位の立体配置は共にＳ配置であるかまたは共にＲ配置である。
【００１２】
【化２】
2018162221.tif 000003
【００１３】
前記アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体は、共酸化剤とともにアルケン誘導体に接触させることで、アルケン誘導体を高い光学純度の光学活性エポキシ化合物に変換することができる。また窒素官能基または酸素官能基を有するポリエン化合物を位置選択的に光学活性エポキシ化合物に変換することができる。
【００１４】
式（１）において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基または炭素数１から１２のアルキルアミノカルボニル基を示す。Ｒ１およびＲ２は、アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体の溶媒への溶解性の観点から、炭素数１から１２のアルコキシカルボニル基であることが好ましい。
【００１５】
Ｒ１およびＲ２のアルコキシカルボニル基およびアルキルアミノカルボニル基におけるアルキル基部分の炭素数は１から１２であるが、好ましくは３から１２であり、より好ましくは６から１０である。アルキル基部分は、直鎖状、分岐鎖状または環状のいずれであってもよく、環構造を含む直鎖または分岐鎖であってもよい。アルキル基部分として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基等の直鎖または分岐鎖状のアルキル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の脂環式構造を含むアルキル基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、炭素数１４以下の芳香族基または炭素数１４以下の芳香族基で置換される炭素数１から４のアルキル基を示す。Ｒ３およびＲ４は、得られる光学活性エポキシ化合物の光学純度の観点から、炭素数１４以下の芳香族基で置換される炭素数１から３のアルキル基であることが好ましい。
【００１７】
Ｒ３およびＲ４における芳香族基は、芳香族炭化水素基であっても、芳香族複素環基であってもよい。芳香族複素環基には含窒素複素環基、含酸素複素環基等が含まれる。また芳香族基には、フェニル基等の単環式芳香族基、ナフチル基等の縮合多環系芳香族基、ビフェニル基等の多環系芳香族環集合基等が含まれる。さらに芳香族基は、炭素数１から６のアルキル基等の置換基を少なくとも１つ有していてもよく、芳香環基に脂肪族環が縮合、連結していてもよい。芳香族基として具体的には、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アントリル基、フェナントリル基、インデニル基、ビフェニル基、ベンゾフラニル基等を挙げることができる。芳香族基は、得られる光学活性エポキシ化合物の光学純度の観点から、ナフチル基等であることが好ましい。
【００１８】
Ｒ３およびＲ４における芳香族基で置換される炭素数１から４のアルキル基は、直鎖状または分岐鎖状のいずれであってもよい。アルキル基における芳香族基の置換数は、例えば１から３である。置換位置は置換可能であれば特に制限されない。炭素数１から４のアルキル基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。
【００１９】
Ｒ３およびＲ４として具体的には、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等を挙げることができる。
【００２０】
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、ニトロ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいウレイド基および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群から選択される基を示す。アミド基およびウレイド基における置換基としては、炭素数１から６のアルキル基等を挙げることができる。
【００２１】
アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体では、Ｒ１とＲ２とが同一の置換基であり且つＲ３とＲ４とが同一の置換基である場合、ピロリジン環の２位の立体配置と５位の立体配置は共にＳ配置であるかまたは共にＲ配置である。すなわち、Ｒ１とＲ２とが同一の置換基であり且つＲ３とＲ４とが同一の置換基である場合、（２Ｓ，５Ｓ）−１−アリールピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体または（２Ｒ，５Ｒ）−１−アリールピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体であり、これ以外の時には（２Ｓ，５Ｓ）−１−アリールピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体、（２Ｒ，５Ｒ）−１−アリールピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体、（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリールピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体または（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリールピロリジン−２，５−ジカルボン酸アミド誘導体となる。このような条件を満足しない場合には、不斉酸化触媒として機能し難くなる。
【００２２】
式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体は、例えば、１−アリールピロリジンジカルボン酸のカルボキシ基を、Ｒ１からＲ２に対応する置換基を有するアミン化合物およびＲ３からＲ４に対応する置換基を有するアミン化合物を用いて、アミド化することで製造することができる。Ｒ１からＲ４に対応する置換基を有するアミン化合物には、例えば、アミノ酸誘導体を用いることができる。またアミド化反応は、縮合剤を用いて行うことができる。縮合剤としては例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＩ）等を挙げることができる。アミド化反応では、縮合剤に加えて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の活性化剤を併用してもよい。
【００２３】
１−アリールピロリジンジカルボン酸は、例えば、ピログルタミン酸エステルとハロゲン化アリール化合物とをヨウ化銅等を用いて反応させて得られる１−アリールピログルタミン酸エステルに、特開２００５−１３２７４６号公報の段落００２２に記載の合成方法を適用することで合成することができる。具体的には、以下のような反応スキームで合成することができる。
【００２４】
【化３】
2018162221.tif 000004
【００２５】
ピログルタミン酸メチルエステル（４ａ）と４−ニトロブロモベンゼン（５ａ）から１−（４’−ニトロフェニル）ピログルタミン酸メチルエステル（６ａ）を得て、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）等の還元剤でアミドカルボニルを還元してアルコール（７；ヘミアミナール）とする。アルコール（７ａ）の水酸基をトリフルオロメチルスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）とトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮを用いてニトリル基に変換して１−（４’−ニトロフェニル）−５−シアノ−２−ピロリジンカルボン酸エステル（８ａ）を得る。なお、水酸基のニトリル基への変換は、トルエンスルホン酸ハライド等のスルホニルハライド化合物を用いて脱離基とし、青酸ナトリウム等で置換することでニトリル基に変換してもよい。次に、ニトリル基を加水分解することにより１−（４’−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸（９ａ）を得ることができる。
【００２６】
得られた１−（４’−ニトロフェニル）ジカルボン酸（９ａ）を上述のようにしてアミド化することで１−（４’−ニトロフェニル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジアミド（１０ａ）を得ることができる。次いで、ニトロ基を水素雰囲気下で接触還元してアミノ誘導体（１１ａ）を得る。アミノ誘導体（１１ａ）をビフェニルジカルボン酸誘導体（１２ａ）と縮合することで目的とする式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を得ることができる。
【００２７】
本実施形態に係るアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体は、特に光学純度が５０％以上、より好ましくは９０％以上であることで、位置選択能および立体選択能が高い不斉酸化触媒を構成することができる。不斉酸化触媒は共酸化剤と共に例えば、アルケン誘導体の不斉エポキシ化反応に用いることができる。
【００２８】
本実施形態に係るアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を不斉酸化触媒として用いて、不斉酸化される対象となる化合物（基質）としては、少なくとも１つの二重結合を有するアルケン誘導体であればよい。基質となるアルケン誘導体は、二重結合の３位、すなわちアリル位に窒素または酸素を含む官能基を有する置換アルケン誘導体であってもよい。アルケン誘導体が窒素または酸素を含む官能基を有することで、位置選択的な不斉エポキシ化反応が可能になる。基質として具体的には、モノアルケン類、ヘキサンジエン、オクタンジエン等のポリエン類、ネロール、ゲラニオール等のモノテルペン類、モノテルペン類のアミド化誘導体等を挙げることができる。
【００２９】
式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を用いる不斉エポキシ化反応は、基質となるアルケン誘導体１モルに対して、アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を例えば０．００１モルから０．５モル程度、好ましくは０．０１モルから０．５モル程度用いることができる。また、共酸化剤は基質に対して例えば１当量から５当量程度、好ましくは１当量から３当量用いることができる。
【００３０】
共酸化剤としては、アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体のカルボキシ基を過カルボキシ基に変換できるものであればよい。具体的には例えば、過酸化水素等を挙げることができる。共酸化剤に過酸化水素を用いる場合、ジイソプロピルカルボジイミド等の縮合剤を用いることが好ましい。縮合剤の添加量は基質１モルに対して０．８モルから２モルとすることができる。また縮合剤に加えて、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の活性化剤、硫酸マグネシウム等の脱水剤を添加剤として更に併用してもよい。添加剤として活性化剤を用いる場合、活性化剤の添加量は基質１モルに対して、例えば０．０１モルから０．５モル、好ましくは０．０１モルから０．１モルとすることができる。また脱水剤を用いる場合、脱水剤の添加量は共酸化剤の添加量に応じて選択すればよい。
【００３１】
不斉エポキシ化反応のおける反応温度は、例えば室温以下とすることができ、０から−８０℃であることが好ましい。反応時間は反応温度等に応じて適宜選択すればよい。アルケン誘導体の不斉エポキシ化反応の反応条件等については、例えば、NATURE CHEMISTRY, Vol. 4, 990-995(2012)、J. Am. Chem. Soc., 2007, Vol.129, pp.8710-8711等を参照することができる。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下において、核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲ）は、ＪＮＭ−ＥＣＺ４００Ｓ（ＪＥＯＬ  ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ社製）を用いて常法により測定し、高分解能質量分析スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｐｌｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いてエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）により測定した。
【００３３】
（製造例１）
触媒Ａの合成
以下のようにして式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体である触媒Ａを合成した。
【００３４】
【化４】
2018162221.tif 000005
【００３５】
ピログルタミン酸メチルエステル４（１０ｇ）、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン５（２８ｇ）、ヨウ化銅（６．７ｇ）、炭酸セシウム（４５．６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３．８ｍＬ）の１，４−ジオキサン溶液（１５０ｍＬ）を還流条件下、５時間攪拌した。セライトろ過後、濃縮した。残渣に０．５規定塩酸を加え、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である化合物６を８．９４ｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21-8.25 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 4.83 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.50-2.68 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 1H)；
13C-NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) δ 174.48, 171.50, 143.90, 124.79, 119.68, 60.87, 53.04, 30.96, 22.99；
HRMS(ESI) m/z calcd for C12H12N2NaO5 (M+Na)+ 287.0644, found 287.0640
【００３６】
【化５】
2018162221.tif 000006
【００３７】
−７５℃にて、６（７．７６ｇ）のＴＨＦ溶液（８５ｍＬ）にＤＩＢＡＨのＴＨＦ溶液（４４．１ｍＬ）を滴下した。０．５時間攪拌後、反応溶液を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に加え、二時間攪拌した。酢酸エチルで三回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、０℃にてＴＭＳＣＮ（９．２ｍＬ）とＴＭＳＯＴｆ（１３．３ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。飽和重曹水を加え三時間攪拌した。クロロホルムで三回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である化合物８を１．８７ｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17-8.22 (m, 2H), 6.62-6.66 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.47-2.51 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H)；
13C-NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) δ 171.89, 148.32, 139.90, 126.16, 117.64, 112.25, 60.62, 52.88, 49.42, 29.69, 29.56；
HRMS(ESI) m/z calcd for C13H13N3NaO4 (M+Na)+ 298.0804, found 298.0798
【００３８】
【化６】
2018162221.tif 000007
【００３９】
化合物８（１．８７ｇ）の酢酸溶液（６ｍＬ）に濃塩酸（１４ｍＬ）を加え、１００℃にて１５時間攪拌した。室温にて飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、４時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで５回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。目的物である化合物９は１．３８ｇ得られた。
【００４０】
【化７】
2018162221.tif 000008
【００４１】
３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン１０（２ｇ）にジエチルエーテル（３０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．８５Ｍ、１０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｇ）を加え、２４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、２規定塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して目的物である化合物１１を得た。
【００４２】
【化８】
2018162221.tif 000009
【００４３】
氷冷下、化合物１１（６．４７ｇ）、１−オクタノール（３．３ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２７７．０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２５０．４ｍｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１００ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４．７ｇ）を加えた。室温で３６時間攪拌後、有機層をクエン酸水溶液、飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物１２を７．５８ｇ得た。氷冷下、化合物１２（７．５８ｇ）にＨＣｌ酢酸エチル溶液（４規定、９０ｍＬ）を加えた。室温にて５時間攪拌後、濃縮することで、目的物である化合物１３を６ｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.76 (s, 3H), 7.84-7.91 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 0.97-1.35 (m, 12H), 0.84 (t, 3H)
なお、化合物１３は既知化合物であり、例えば、Keisuke Yoshida, Takashi Shigeta, Takumi Furuta, Takeo Kawabata, Chem. Commun. 2012, 48, 6981-6983に記載されている。
【００４４】
【化９】
2018162221.tif 000010
【００４５】
氷冷下、化合物９（７５０ｍｇ）、化合物１３（２ｇ）、ＨＯＢｔ（９０５．４ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３ｍＬ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液（２７ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．３ｇ）を加えた。室温で６時間攪拌後、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である化合物１８を１．５１ｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.80-7.82 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 4H), 7.59 (d, 2H), 7.44-7.51 (m, 6H), 7.13 (dd, 2H), 5.92-6.06 (m, 4H), 4.81 (q, 2H), 4.03-4.13 (m, 6H), 3.34 (dd, 2H), 3.15 (dd, 2H), 1.85-2.04 (m, 4H), 1.54-1.58 (m, 4H), 1.25-1.30 (m, 20H), 0.88 (t, 6H)；
13C-NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) δ 171.06, 170.65, 148.89, 139.20, 133.19, 132.97, 132.46, 128.52, 127.77, 127.24, 126.71, 126.62, 126.22, 125.67, 112.06, 77.20, 66.07, 62.99, 52.58, 37.61, 31.73, 29.10, 29.02, 28.43, 25.76, 22.60, 14.07；
HRMS(ESI) m/z calcd for C54H66N4NaO8 (M+Na)+ 921.4778, found 921.4779
【００４６】
【化１０】
2018162221.tif 000011
【００４７】
化合物１８（１．５ｇ）のクロロホルム／エタノール溶液（４０ｍＬ／４０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（４．４ｇ）を加えた。室温にて、水素雰囲気下６時間攪拌した。セライトろ過し、濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミンを加えた後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である化合物１９を９６６．７ｍｇ得た。化合物１９（５２１．５ｍｇ）、（Ｒ）−６，６’−ジニトロビフェニル−２，２’−ジフェニルジカルボン酸（Ｒ）−２２（３９８．７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２４．３ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２６．５ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、有機層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、０．５規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である触媒Ａ（ｃａｔ．Ａ）を３００．２ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, ACETONE-D6) δ 9.06 (s, 1H), 8.19-8.28 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 6H), 7.58 (s, 2H), 7.35-7.45 (m, 6H), 7.25 (dd, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.00 (d, 2H), 4.69 (td, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.85-3.99 (m, 4H), 3.23 (dd, 2H), 3.03 (dd, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.14-1.21 (m, 20H), 0.79 (t, 6H)；
13C-NMR (101 MHz, ACETONE-D6) δ171.25, 169.29, 163.92, 162.07, 147.70, 147.15, 140.63, 135.95, 132.97, 132.56, 131.63, 130.90, 130.63, 130.21, 129.20, 127.29, 127.23, 126.90, 126.15, 126.06, 125.87, 125.77, 125.57, 125.40, 124.25, 123.73, 123.56, 119.78, 119.69, 110.85, 63.02, 62.89, 60.98, 51.31, 35.20, 29.80, 23.78, 20.57, 11.66；
HRMS(ESI) m/z calcd for C68H75N6O13 (M+H)+ 1183.5392, found 1183.5388
【００４８】
（製造例２）
触媒Ｂの合成
以下のようにして式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体である触媒Ｂを合成した。
【００４９】
【化１１】
2018162221.tif 000012
【００５０】
化合物１９（５２１．５ｍｇ）、（Ｓ）−６，６’−ジニトロビフェニル−２，２’−ジフェニルジカルボン酸（Ｓ）−２２（３９８．７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２４．３ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２６．５ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、有機層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、０．５規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である触媒Ｂ（ｃａｔ．Ｂ）を２６３．６ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, ACETONE-D6) δ 9.17 (s, 1H), 8.15-8.23 (m, 3H), 7.86 (dd, 1H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 4H), 7.53-7.60 (m, 6H), 7.35-7.41 (m, 4H), 7.25 (dd, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.01 (d, 2H), 4.73 (td, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.83-3.99 (m, 4H), 3.24 (dd, 2H), 3.04 (dd, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.53 (dd, 2H), 1.38 (t, 4H), 1.08-1.20 (m, 20H), 0.77-0.80 (m, 6H)；
13C-NMR (101 MHz, ACETONE-D6) δ171.03, 169.31, 164.22, 162.27, 147.59, 147.03, 140.69, 136.19, 133.01, 132.54, 131.64, 131.42, 130.63, 130.14, 130.03, 129.11, 127.28, 127.23, 127.11, 126.14, 125.91, 125.87, 125.57, 125.44, 125.27, 124.23, 123.71, 123.52, 119.41, 110.87, 62.99, 61.01, 51.27, 51.18, 35.24, 29.80, 23.77, 20.57, 11.66；
HRMS(ESI) m/z calcd for C68H75N6O13 (M+H)+ 1183.5392, found 1183.5393
【００５１】
（製造例３）
触媒Ｃの合成
以下のようにして式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体である触媒Ｃを合成した。
【００５２】
【化１２】
2018162221.tif 000013
【００５３】
３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン１４（４ｇ）にジエチルエーテル（６０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１．８５Ｍ、２０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（４．８ｇ）を加え、２０時間攪拌した。酢酸エチルを加え、０．５規定塩酸、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮して目的物である化合物１５を得た。
【００５４】
【化１３】
2018162221.tif 000014
【００５５】
氷冷下、化合物１５（６．４９ｇ）、１−オクタノール（３ｍＬ）、ＨＯＢｔ（２５６．７ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２３２．１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（４．３ｇ）を加えた。室温で１７時間攪拌後、有機層をクエン酸水溶液、飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物１６を７．４２ｇ得た。氷冷下、化合物１６（７．４２ｇ）にＨＣｌ酢酸エチル溶液（４規定、９０ｍＬ）を加えた。室温にて２．５時間攪拌後、濃縮することで、目的物である化合物１７を５．８７ｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.76 (s, 3H), 7.84-7.91 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 0.97-1.37 (m, 12H), 0.84 (t, 3H)；
13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ 169.10, 132.94, 132.37, 132.16, 128.06, 127.46, 127.30, 126.16, 125.84, 65.49, 53.12, 36.21, 31.13, 28.44, 28.36, 27.73, 25.04, 22.00, 13.90；
HRMS(ESI) m/z calcd for C21H30NO2 (M+H)+ 328.2277, found 328.2267
【００５６】
【化１４】
2018162221.tif 000015
【００５７】
氷冷下、化合物９（７５０ｍｇ）、化合物１７（２ｇ）、ＨＯＢｔ（９０５．４ｍｇ）、ＮＭＭ（２．４ｍＬ）のＤＭＦ溶液（２７ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１．３ｇ）を加えた。室温で５時間攪拌後、クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である化合物２０を１．１０ｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.71-7.74 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 6H), 7.43 (dt, 4H), 7.25 (d, 2H), 6.92 (dd, 2H), 6.07-6.11 (m, 2H), 5.95 (d, 2H), 4.85 (td, 2H), 4.08-4.19 (m, 6H), 3.21 (dd, 2H), 3.06 (q, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 1.95 (dd, 2H), 1.58-1.63 (m, 4H), 1.25-1.29 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H)；
13C-NMR (101 MHz, CHLOROFORM-D) δ 171.35, 170.64, 148.81, 139.13, 133.04, 132.46, 132.30, 128.45, 127.58, 127.18, 126.45, 126.32, 126.14, 125.65, 111.92, 66.08, 63.14, 52.45, 37.55, 31.72, 29.31, 29.08, 28.46, 25.79, 22.58, 14.05；
HRMS(ESI) m/z calcd for C54H66N4NaO8 (M+Na)+ 921.4778, found 921.4781
【００５８】
【化１５】
2018162221.tif 000016
【００５９】
化合物２０（１．１ｇ）のクロロホルム／エタノール溶液（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（３．２ｇ）を加えた。室温にて、水素雰囲気下６時間攪拌した。セライトろ過し、濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅを加えた後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である化合物２１を７５７．９ｍｇ得た。化合物２１（５２１．５ｍｇ）、（Ｓ）−６，６’−ジニトロビフェニルジカルボン酸（Ｒ）−２２（３９８．７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２４．３ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２６．５ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、有機層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、０．５規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である触媒Ｃ（ｃａｔ．Ｃ）を３３０．７  ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, ACETONE-D6) δ 9.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16-8.23 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 5H), 7.43-7.56 (m, 9H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (dd, 2H), 6.30 (d, 2H), 4.79-4.84 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 4.00-4.12 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.20-1.30 (m, 20H), 0.88 (t, 6H)；
13C-NMR (101 MHz, ACETONE-D6) δ170.91, 170.83, 169.17, 164.11, 162.19, 147.58, 147.09, 140.40, 135.99, 132.64, 132.50, 131.58, 131.00, 130.58, 130.23, 130.07, 129.19, 127.36, 127.28, 127.21, 126.15, 125.80, 125.75, 125.68, 125.60, 125.31, 124.15, 123.66, 123.54, 119.80, 111.03, 63.15, 60.94, 51.31, 51.23, 35.42, 29.80, 23.82, 20.56, 11.67；
HRMS(ESI) m/z calcd for C68H75N6O13 (M+H)+ 1183.5392, found 1183.5387
【００６０】
（製造例４）
触媒Ｄの合成
以下のようにして式（１）で表されるアリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体である触媒Ｄを合成した。
【００６１】
【化１６】
2018162221.tif 000017
【００６２】
化合物２１（５２１．５ｍｇ）、（Ｓ）−６，６’−ジニトロビフェニルジカルボン酸（Ｓ）−２２（３９８．７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２４．３ｍｇ）、ＤＭＡＰ（２２．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２６．５ｍｇ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、有機層をクエン酸水溶液、飽和重曹水、０．５規定塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、目的物である触媒Ｄ（ｃａｔ．Ｄ）を３１４．２ｍｇ得た。
1H-NMR (400 MHz, ACETONE-D6) δ 9.77 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (dd, 2H), 7.70 (t, 3H), 7.55-7.59 (m, 4H), 7.46 (t, 1H), 7.22-7.37 (m, 9H), 7.10 (d, 2H), 6.99 (dd, 2H), 6.16 (d, 2H), 4.63 (td, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.87-3.97 (m, 4H), 2.99-3.10 (m, 4H), 2.02 (d, 2H), 1.54 (d, 2H), 1.41 (q, 4H), 1.12-1.52 (m, 20H), 0.74 (t, 6H)；
13C-NMR (101 MHz, ACETONE-D6) δ170.76, 170.69, 169.22, 164.00, 162.25, 147.59, 147.06, 140.49, 136.10, 132.68, 132.54, 131.58, 131.00, 130.58, 130.17, 129.10, 127.49, 127.34, 127.26, 126.13, 125.81, 125.73, 125.68, 125.60, 125.38, 124.13, 123.64, 123.51, 119.65, 111.04, 63.11, 60.94, 51.27, 51.18, 35.40, 29.80, 23.82, 20.56, 11.65；
HRMS(ESI) m/z calcd for C68H75N6O13 (M+H)+ 1183.5392, found 1183.5393
【００６３】
（実施例１）
エポキシ化反応
不斉酸化触媒として触媒Ａ、共酸化剤として３０％過酸化水素水、添加剤としてジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用い、基質としてネロールのｐ−メトキシベンゼンスルホンアミド誘導体１を用いた不斉エポキシ化反応を以下のようにして行った。
【００６４】
【化１７】
2018162221.tif 000018
【００６５】
氷冷下、ネロール誘導体１（０．０６４ｍｍｏｌ；２０．７ｍｇ）、触媒Ａ（０．１当量；７．６ｍｇ）、ＤＭＡＰ（０．１当量；０．７ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．３２ｍＬ）に過酸化水素水（３０重量％、１６．１μＬ）を加えた。次いでＤＩＣ（１当量；１０μＬ）を加え、６時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した後、有機層を飽和重曹水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製することで、２，３−エポキシ化合物２および６，７−エポキシ化合物３を単離収率５２％で得た。エポキシ化合物２と３の生成比は８５：１５で、２，３−エポキシ化合物２の不斉収率（ｅｅ）は５５％、６，７−エポキシ化合物３の不斉収率（ｅｅ）は２％であった。結果を表１に示す。なお、当量はネロール誘導体１に対するモル比である。
【００６６】
（実施例２から４）
不斉酸化触媒として触媒Ｂ、ＣまたはＤを用いたこと以外は実施例１と同様にして、ネロール誘導体１のエポキシ化反応をそれぞれ行った。結果を表１に示す。
【００６７】
（比較例１）
不斉酸化触媒を使用せず、過酸化水素水（３０重量％）、ＤＩＣおよびＤＭＡＰの代わりに、酸化剤として、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を基質に対して１当量用いたこと以外は実施例１と同様にして、ネロール誘導体１のエポキシ化反応を行った。結果を表１に示す。
【００６８】
【表１】
2018162221.tif 000019
【００６９】
表１から、アリールピロリジンジカルボン酸アミド誘導体を用いることで、基質であるネロール誘導体を位置選択的に不斉エポキシ化できることがわかる。また実施例１について、結果の再現性を確認したところ、同様の結果を再現することができた。
【００７０】
（実施例３から１５）
不斉酸化触媒として触媒Ａを用い、溶媒および添加剤等の反応条件を表２に示すように変更し、反応時間を２４時間としたこと以外は実施例１と同様にして、ネロール誘導体１のエポキシ化反応を行った。結果を表２に示す。
【００７１】
【表２】
2018162221.tif 000020
【００７２】
実施例３において溶媒としてトルエンを用いることで不斉収率が向上した。実施例４においてＤＭＡＰを使用しない場合、実施例３に比べて収率が向上した。実施例６から８において、反応系中から水を除く目的で硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）を加えたが、不斉収率の向上は見られなかった。実施例９から１１において、反応温度を−３０℃としたところ、不斉収率が７０％程度に向上した。実施例１２および１３において、−５０℃としたところ、不斉収率が更に向上した。実施例１４において、反応温度を−６０℃としたところ、不斉収率８７％が達成できた。実施例１５において、低温条件下だと過酸化水素水が凍ってしまうため、硫酸マグネシウムを加えて水を除いたところ、収率の向上が見られた。なお、実施例１４では６，７位エポキシドの収量が量れなかったため、位置選択性（生成比）を＞９９：０と表記した。また実施例１５では６，７位エポキシドに少量ウレアが混じってしまったため、位置選択性（生成比）を＞９５：５と表記した。
【００７３】
（実施例１６から１８）
不斉酸化触媒として触媒Ａを用い、触媒量、添加剤量、ＤＩＣ添加量および過酸化水素水量等の反応条件を表３に示すように変更し、反応温度を−６０℃、反応時間を２４時間としたこと以外は実施例１と同様にして、ネロール誘導体１のエポキシ化反応を行った。結果を表３に示す。
【００７４】
【表３】
2018162221.tif 000021
【００７５】
実施例１６において、触媒量を０．２当量用いることで、収率が向上した。なお、実施例１７および１８では６，７位エポキシドの収量が量れなかったため、位置選択性（生成比）を＞９９：０と表記した。
【００７６】
（実施例１９から２３）
不斉酸化触媒として触媒Ａを用い、触媒量、添加剤量、過酸化水素水量および反応時間等の反応条件を表４に示すように変更し、反応温度を−６０℃としたこと以外は実施例１と同様にして、ネロール誘導体１のエポキシ化反応を行った。結果を表３に示す。
【００７７】
【表４】
2018162221.tif 000022
【００７８】
実施例１９において反応時間を９６時間としたところ収率の向上が見られた。実施例２０および２１において、過酸化水素水の当量を検討した結果、５当量に増やしても収率に影響は与えなかった。実施例２２において、触媒量を０．２当量に増やし、７２時間反応を行ったところ、単離収率７８％でエポキシドが得られ、原料化合物１がほとんど消費されたことが確認できた。実施例２３において、過酸化水素水の当量を１．５当量に減らしても収率に影響せず、不斉収率９１％ｅｅで２，３位エポキシドが得られた。なお、実施例２１および２３では、６，７位エポキシドの収量が量れなかったため、位置選択性（生成比）を＞９９：０と表記した（単離収率は２，３位エポキシドのみの収率）。
【００７９】
（実施例２４から２８）
不斉酸化触媒として触媒Ａを用い、触媒量、添加剤ＤＭＡＰの添加量、反応温度および反応時間等の反応条件を表５に示すように変更し、過酸化水素水（３０重量％）を１．５当量、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）を１．５当量用いたこと以外は実施例１と同様にして、ネロール誘導体１のエポキシ化反応を行った。結果を表５に示す。なお、実施例２５、２６および２８では、基質であるネロール誘導体１を０．１ｍｍｏｌ使用した。単離収率は化合物２のみの収率であり、生成比は粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲから決定した。
【００８０】
【表５】
2018162221.tif 000023
【００８１】
添加剤であるＤＭＡＰの添加量を０．０５当量とすることで、低温条件下で不斉収率の向上が認められた。特に反応温度を−６０℃、触媒量を０．２当量とした実施例２７において、単離収率６３％、不斉収率８８％ｅｅで２，３位エポキシドである化合物２が選択的に得られた。