(57)【要約】      （修正有）【課題】生体と接触させて用いるのに適した諸特性を有する生体適合性材料の提供。【解決手段】式（２）で表される構造単位を少なくとも１モル％含有し、数平均分子量が５，０００以上である重合体。主鎖にアミド結合、ウレタン結合、ウレア結合及びイミド結合から選ばれる結合を有する重合体。2018162216.tif 000035（Ｒ１は各々独立にＨ又はＣ１〜６のアルキル基；Ｘは単結合、酸素又は−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ3−又は−ＣＨ２Ｏ−で示される基；Ｙは単結合又はオリゴオキシアルキレン基；Ｒ２は各々独立にＣ１〜６のアルキル基；Ｒ３はＣ１〜６のアルキル基；ｍは１〜１０の整数；ｎは２〜１０の整数）【選択図】図１
2018162216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2018162216.tif 000033
（式（１）中、２つのＲ１は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ａは、同一又は異なって、アミノ基、水酸基、エポキシ基、又は(メタ)アクリロイル基を含む置換基を表し、Ｘは単結合、酸素原子、又は−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ3−、若しくは−ＣＨ２Ｏ−で示される何れかの基を表し、Ｙは単結合、又はオリゴオキシアルキレン基を表し、２つのＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは２〜１０の整数を表す。）
で示される化合物。
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
2018162216.tif 000034
（式（２）中、２つのＲ１は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘは単結合、酸素原子、又は−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ3−、若しくは−ＣＨ２Ｏ−で示される何れかの基を表し、Ｙは単結合、又はオリゴオキシアルキレン基を表し、２つのＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは２〜１０の整数を表す。）
で示される構造単位を少なくとも１モル％含有し、数平均分子量が５，０００以上である重合体。
【請求項３】
主鎖骨格に、アミド結合、ウレタン結合、ウレア結合、及びイミド結合からなる群より選ばれる結合を有する、請求項２に記載の重合体。
【請求項４】
請求項２又は３に記載の重合体を含むフィルム、シート、繊維、又は皮膜。
【請求項５】
請求項２又は３に記載の重合体を含む医療用品。
【請求項６】
上記式（１）で示される化合物と、他の重合性モノマーとを、重縮合反応、重付加反応、若しくはラジカル重合反応させるか、又は上記式（１）で示される化合物を含む重合性モノマーと、これと反応し得る官能基末端含有予備重合体とを反応させる工程を含む、請求項２に記載の重合体の製造方法。
【請求項７】
製造される重合体が、主鎖骨格に、アミド結合、ウレタン結合、ウレア結合、及びイミド結合からなる群より選ばれる結合を有するものである、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
上記式（１）における置換基Ａがアミノ基又は水酸基を含み、式（１）で示される化合物と反応し得る官能基末端含有予備重合体が、ジイソシアネート化合物とジオール化合物とを反応させて得られるイソシアネート基末端含有ウレタン予備重合体である、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主に医療分野で用いられる生体適合性を有する重合体、その製造方法、及びその重合体を構成するモノマー化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工臓器、人工組織、医療用デバイスなどを、体内に埋設したり、生体と接触させた状態で使用すると、これらの人工異物に対する防御反応が起きる。人工材料が生体と最初に接触したときに起きるのは、血漿タンパク質の吸着であり、吸着したタンパク質を介して人工材料表面に細胞が接着する。その結果、血液中では血栓が形成されて人工材料表面に付着したり、結合組織中ではコラーゲン繊維性カプセルにより人工材料が被覆されたりする。このため、人工材料本来の生体代替機能が発揮できなくなる。また、人工材料が生体と接触すると、血漿中の補体が活性化され、それが引き金となって一連の免疫反応が起き、自己の細胞を殺傷する。
【０００３】
このような問題を解決すべく、タンパク質や血球などの生体成分との相互作用がない、又は小さい生体適合性材料の開発が進んでいる。生物医学分野においては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）や、ＰＥＧを付加した材料が、その高い生体適合性、親水性などの特性から汎用されている。しかし、ＰＥＧは３５℃以上ではタンパク質に対する反発特性を失い、タンパク質が吸着し易くなるという問題があった。
【０００４】
また、生体膜脂質がリン脂質極性基であるホスホリルコリン（ＰＣ）基を有することから、ＰＣ基を担持させた、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）のポリマーが開発されている(非特許文献１)。ＭＰＣポリマーは、重合性に優れたメタクリロイル基を有するため、様々なビニルモノマーと共重合させることにより、用途に応じた自由な分子設計を行うことができる。例えば、ＭＰＣの単独重合体は水溶性であるため、生体内で用いる医療材料として適さないが、共重合させるビニルモノマーを選択することにより、非水溶性にすることができる。
しかし、このような非水溶性のＭＰＣ共重合体であっても、医療現場で多用されるアルコール類によりポリマーが欠落したり、溶出するなどの問題があった。また、柔軟な主鎖構造の影響により、オートクレーブ滅菌に耐え得る耐熱性がなく、また、耐加水分解性、機械的強度も不十分であった。
【０００５】
また、ＰＣ基を有するモノマーとポリウレタン予備重合体とを重合させたポリマーも開発されている（特許文献１、２）。しかし、ＰＣ基を有するモノマーは吸湿性が高いため、非水環境下でないと、その合成や取り扱いが容易ではない。
従って、生体と接触させて用いるのに適した諸特性を有する生体適合性材料であり、かつ容易に製造できる材料の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２００８／０２９７４４号（特許第５２７６４３３号）
【特許文献２】国際公開２００４／０７４２９８号（特許第４６２８９５１号）
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ誌、２２巻、３５５頁、１９９０年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、生体と接触させて用いるのに適した諸特性を有する生体適合性材料であり、かつ容易に製造できる材料を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために本発明者は鋭意検討を重ね、下記式（２）
【化１】
2018162216.tif 000003
（式（２）中、２つのＲ１は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘは単結合、酸素原子、又は−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ3−、若しくは−ＣＨ２Ｏ−で示される何れかの基を表し、Ｙは単結合、又はオリゴオキシアルキレン基を表し、２つのＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは２〜１０の整数を表す。）
で示される構造単位を少なくとも１モル％含有し、数平均分子量が５，０００以上である重合体は、高い生体適合性を有し、かつ実用上十分な耐熱性及び機械的強度を備えることを見出した。
【００１０】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の〔１〕〜〔８〕を提供する。
〔１〕  下記式（１）
【化２】
2018162216.tif 000004
（式（１）中、２つのＲ１は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ａは、同一又は異なって、アミノ基、水酸基、エポキシ基、又は(メタ)アクリロイル基を含む置換基を表し、Ｘは単結合、酸素原子、又は−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ3−、若しくは−ＣＨ２Ｏ−で示される何れかの基を表し、Ｙは単結合、又はオリゴオキシアルキレン基を表し、２つのＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは２〜１０の整数を表す。）
で示される化合物。
〔２〕  下記式（２）
【化３】
2018162216.tif 000005
（式（２）中、２つのＲ１は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘは単結合、酸素原子、又は−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ3−、若しくは−ＣＨ２Ｏ−で示される何れかの基を表し、Ｙは単結合、又はオリゴオキシアルキレン基を表し、２つのＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは２〜１０の整数を表す。）
で示される構造単位を少なくとも１モル％含有し、数平均分子量が５，０００以上である重合体。
〔３〕  主鎖骨格に、アミド結合、ウレタン結合、ウレア結合、及びイミド結合からなる群より選ばれる結合を有する、〔２〕に記載の重合体。
〔４〕  〔２〕又は〔３〕に記載の重合体を含むフィルム、シート、繊維、又は皮膜。
〔５〕  〔２〕又は〔３〕に記載の重合体を含む医療用品。
〔６〕  上記式（１）で示される化合物と、他の重合性モノマーとを、重縮合反応、重付加反応、若しくはラジカル重合反応させるか、又は上記式（１）で示される化合物を含む重合性モノマーと、これと反応し得る官能基末端含有予備重合体とを反応させる工程を含む、〔２〕に記載の重合体の製造方法。
〔７〕  製造される重合体が、主鎖骨格に、アミド結合、ウレタン結合、ウレア結合、及びイミド結合からなる群より選ばれる結合を有するものである、〔６〕に記載の製造方法。
〔８〕  上記式（１）における置換基Ａがアミノ基又は水酸基を含み、式（１）で示される化合物と反応し得る官能基末端含有予備重合体が、ジイソシアネート化合物とジオール化合物とを反応させて得られるイソシアネート基末端含有ウレタン予備重合体である、〔６〕に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
スルホベタイン基を有するポリマーは、ホスホリルコリン基を有するポリマーと比較して生体適合性が低いと考えられてきた。しかし、スルホベタイン基を有する本発明の重合体は、十分な生体適合性を有し、かつ優れた耐熱性と機械的強度を兼ね備える。
生体内に埋設したり生体と接触させて用いられる医療用材料は、汎用の滅菌方法であるオートクレーブ滅菌（１２０℃・１気圧）に耐えることが求められるが、本発明の重合体は、オートクレーブ滅菌に耐えるものである。
また、生体内に埋設したり生体と接触させて用いられる医療用材料は、生体に力学的なストレスを与えないために、適度な伸縮性が求められる場合が多い。しかも、伸ばしても破断しないだけの強度が必要である。特に、被覆材として用いる材料は、高い破断強度と伸長率が求められる。この点、本発明の重合体は、十分な破断強度と伸長率を兼ね備えるため、広い用途に用いることができる。
【００１２】
また、一般に、吸湿性が高いモノマーは、非水環境下でないと重合反応時に仕込み難かったり、仕込み量がばらつき易いという問題が生じるが、本発明の重合体の製造に供する本発明のモノマー化合物は、ホスホリルコリン基を有するモノマーに比べて吸湿性が低いため取り扱いが容易である。また、本発明のモノマー化合物は、ホスホリルコリン基を有するモノマーより短い工程で合成することができる。さらに、ホスホリルコリン基を有するモノマーの合成では必要になる加熱密閉系での反応を必要としないため、安価に製造することができる。従って、本発明の重合体も、ホスホリルコリン基を有する重合体に比べて、簡単かつ安価に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＰＥＴフィルム、比較例１、実施例４、及び実施例６の各試験片への血小板吸着の程度を示す走査型電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）スルホベタイン基を有する反応性化合物
本発明の化合物
本発明の化合物は、下記式（１）
【化４】
2018162216.tif 000006
（式（１）中、２つのＲ１は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ａは、同一又は異なって、アミノ基、水酸基、エポキシ基、又は(メタ)アクリロイル基を含む置換基を表し、Ｘは単結合、酸素原子、又は−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ3−、若しくは−ＣＨ２Ｏ−で示される何れかの基を表し、Ｙは単結合、又はオリゴオキシアルキレン基を表し、２つのＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは２〜１０の整数を表す。）
で示される、スルホベタイン基を有する反応性化合物である。
【００１５】
Ｒ１で表される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。２つのＲ１は、同一で、水素原子であるのが好ましい。
【００１６】
置換基Ａに含まれる反応性基は、水酸基又はアミノ基であるのが好ましい。水酸基はイソシアネート基とウレタン結合を形成することができ、アミノ基はイソシアネート基とウレア結合を形成することができ、それにより、それぞれ、機械的強度が高い重合体を得ることができる。置換基Ａに含まれる反応性基がアミノ基である場合は、特に機械的強度が高い重合体を得ることができる。
２つの置換基Ａに含まれる官能基は同一であるのが好ましい。具体的には、２つの置換基Ａが、共にアミノ基、水酸基、エポキシ基、又は（メタ）アクリロイル基を有することが好ましい。２つの置換基Ａは、同一であるのがより好ましい。
【００１７】
Ｘは、−ＣＯＯ−又は−ＣＯＮＨ−であるのが好ましく、−ＣＯＯ−であるのがより好ましい。Ｘが−ＣＯＯ−であれば、式（１）の化合物を簡単に合成することができ、また、生分解性の高い重合体を得ることができる。また、Ｘが−ＣＯＮＨ−であれば、式（１）の化合物及び得られる重合体の酸及びアルカリに対する耐性が高くなる。
Ｘが−ＮＲ3−である場合のＲ３で表される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。Ｒ３は、立体障害が小さい点で、炭素数１〜３のアルキル基であるのが好ましく、メチル基であるのがより好ましい。
【００１８】
Ｙで表されるオリゴオキシアルキレン基は、炭素数２〜１２かつ酸素数１〜３のオキシアルキレン基、具体的には、−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｑ−、−(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｑ−、又は−(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｑ−（ｑは何れも１〜３の整数）を意味する。Ｙは、単結合であるのが好ましい。２つのＲ２は、同一で、炭素数１〜３のアルキル基であるのが好ましく、メチル基であるのがより好ましい。
【００１９】
ｍは、２〜６の整数であるのが好ましく、２であるのがより好ましい。ｎは、２〜６の整数であるのが好ましく、３〜５の整数であるのがより好ましく、４であるのが最も好ましい。
【００２０】
本発明の化合物の製造方法
式（１）の化合物は、例えば、以下に述べる方法により製造することができる。
(a)Ａがアミノ基を含む置換基である場合
Ａがアミノ基を含む置換基であるとき、Ａがアミノ基である場合を例にとって説明すると、例えば、先ず、下記式（３）
【化５】
2018162216.tif 000007
で示されるジニトロ化合物と、下記式（４）
【化６】
2018162216.tif 000008
で示される化合物とを反応させ、下記式（５）
【化７】
2018162216.tif 000009
で示される化合物を合成する。次いで、式（５）で示される化合物と下記式（６）
【化８】
2018162216.tif 000010
で示されるスルトン化合物とを反応させ、下記式（７）
【化９】
2018162216.tif 000011
で示されるスルホベタイン基を有する化合物を合成する。最後に、式（７）で示される化合物の２つのニトロ基を還元してアミノ基にすれば、下記式（８）で示される化合物が得られる。
【化１０】
2018162216.tif 000012
式（３）〜（８）中、Ｒ1、Ｒ２、ｍ、ｎの定義は式（１）と同じである。
【００２１】
式（３）で示される化合物は、後述する実施例に記載の方法に準じて、市販の化合物から公知の反応を用いて合成することができる。
【００２２】
上記合成方法は、Ｘが−ＣＯＯ−、Ｙが単結合である場合の式（１）の化合物の合成方法である。上記合成方法では、式（３）の化合物の−ＣＯＯＨと式（４）の化合物の−Ｃｌとの間でＨＣｌの脱離反応を行っている。式（１）のＸ、Ｙがその他の基である場合は、例えば、式（４）の化合物の−Ｃｌとの間でＨＣｌの脱離反応を行える置換基を有するように、式（３）の化合物を変更すればよい。
【００２３】
式（３）の化合物と式（４）の化合物との反応は、式（３）の化合物：式（４）の化合物が１：１〜１：５モルとなるように仕込み、発生する塩化水素をトラップするためにトリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下で行うか、不活性ガスを反応系内に吹き込み、塩化水素を系外に除去しながら行うことが好ましい。
【００２４】
式（５）の化合物と式（６）のスルトン化合物との開環付加反応では、式（５）の化合物：スルトン化合物が１：１〜１：１０モルとなるように仕込むことが好ましい。
【００２５】
式（５）の化合物を式（６）のスルトン化合物と反応させるのに代えて、式（５）の化合物を１，３−ジハロゲン化アルカン（炭素数２〜１０）と反応させて第４級アンモニウム塩とし、次いで、亜硫酸塩と反応させることによっても、式（７）の化合物を得ることができる。この反応の詳細は、例えば、特開平１０−８７６０１号公報に記載されている。
【００２６】
式（７）の化合物のニトロ基の還元反応は、水素ガス雰囲気下で、ニッケル、白金、パラジウム、ロジウムなどの金属を触媒とした接触還元により行うことができる。或いは、ジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジアルコキシアルミニウムナトリウム、水素化ジエチルアルミニウムナトリウムなどの還元剤と式（７）の化合物とを反応させることによっても行うことができる。この場合、塩化錫などの触媒存在下で行うことにより反応が進行し易くなる。
【００２７】
式（３）の化合物から式（８）の化合物を合成する上記何れの反応も溶媒中で行うことが望ましい。溶媒は反応に関与しないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール；エチレングルコール、プロピレングリコールのようなグリコール類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンのようなアルキルエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族化合物；ｎ−ヘキサンのような脂肪族炭化水素化合物；シクロヘキサンのような脂環式炭化水素化合物；酢酸メチル、酢酸エチルのような酢酸エステル；ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド；ジオキサン；Ｎ−メチルピロリドン；ジメチルホルムアミド；クロロホルムなどが挙げられる。
また、反応温度は、約−１００〜１５０℃が好ましく、約−５０〜１００℃がより好ましく、約０〜５０℃がさらにより好ましい。
【００２８】
(b)Ａが水酸基を含む置換基である場合
Ａが水酸基を含む置換基であるとき、Ａが水酸基である場合を例にとって説明すると、例えば、まず、下記式（９）
【化１１】
2018162216.tif 000013
で示される化合物と、上記式（４）で示される化合物とを反応させ、下記式（１０）
【化１２】
2018162216.tif 000014
で示される化合物を合成する。次いで、式（１０）で示される化合物と上記式（６）で示されるスルトン化合物とを反応させ、下記式（１１）
【化１３】
2018162216.tif 000015
で示されるスルホベタイン基を有する化合物を合成する。最後に、式（１１）で示される化合物の２つのフェノキシ部位を還元して水酸基にすれば、下記式（１２）で示される化合物が得られる。
【化１４】
2018162216.tif 000016
式（９）〜（１２）中、Ｒ1、Ｒ２、ｍ、ｎの定義は式（１）と同じである。
また、式(９)の化合物から式（１２）で示される化合物に至るまでの全ての反応は、式（３）で示される化合物から式（８）で示される化合物を合成する条件を適用することができる。
【００２９】
(c)Ａがエポキシ基を含む置換基である場合
Ａがエポキシ基を含む置換基であるとき、Ａがエポキシ基である場合を例にとって説明すると、例えば、上記式（１２）で示される化合物に対し、エピクロロヒドリンを作用させることで、下記式（１３）
【化１５】
2018162216.tif 000017
で示される化合物が得られる。
また、例えば、上記式（８）で示される化合物に対し、エピクロロヒドリンを作用させることで、下記式（１４）で示される化合物が得られる。
【化１６】
2018162216.tif 000018
式（１３）、式（１４）中、Ｒ1、Ｒ２、ｍ、ｎの定義は式（１）と同じである。
【００３０】
(d)Ａが（メタ）アクリロイル基を含む置換基である場合
Ａが（メタ）アクリロイル基を含む置換基であるとき、Ａが（メタ）アクリロイル基である場合を例にとって説明すると、例えば、上記式（１２）で示される化合物に対し、塩化(メタ)アクリロイルを作用させることで、下記式（１５）で示される化合物が得られる。
【化１７】
2018162216.tif 000019
式（１５）中、Ｒ1、Ｒ２、ｍ、ｎの定義は式（１）と同じである。
【００３１】
（２）スルホベタイン基を有する重合体
本発明の重合体
本発明の重合体は、下記式（２）
【化１８】
2018162216.tif 000020
（式（２）中、２つのＲ１は、同一又は異なって、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘは単結合、酸素原子、又は−ＣＯＯ−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ3−、若しくは−ＣＨ２Ｏ−で示される何れかの基を表し、Ｙは単結合、又はオリゴオキシアルキレン基を表し、２つのＲ２は、同一又は異なって、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基を表し、ｍは１〜１０の整数を表し、ｎは２〜１０の整数を表す。）
で示される構造単位を少なくとも１モル％含有し、数平均分子量が５，０００以上である重合体である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、及びｎの例示と好ましいものは、式（１）の化合物について説明した通りである。
【００３２】
本発明の重合体の数平均分子量は、通常、５，０００以上であるが、１０，０００以上、３０，０００以上、又は５０，０００以上とすることもできる。この範囲であれば、十分な耐熱性、機械的強度、及び耐溶剤性を有する重合体となる。また、数平均分子量は、５，０００，０００以下、１，０００，０００以下、５００，０００以下、又は１００，０００以下とすることができる。一般に、溶解性が低い重合体はゲル化し易く、重合体をコーティングしたときに塗布面が荒くなるなどのデメリットがあるが、数平均分子量がこの範囲であれば、ゲル化することなく、安定な重合体となる。
また、本発明の重合体の重量平均分子量は、５，０００以上、１０，０００以上、又は５０，０００以上とすることができる。この範囲であれば、十分な耐熱性、機械的強度、及び耐溶剤性を有する重合体となる。また、重量平均分子量は、２，０００，０００以下、１０００，０００以下、又は５００，０００以下とすることができる。この範囲であれば、ゲル化することなく、安定な重合体となる。
数平均分子量、及び重量平均分子量は、ポリスチレンを標準物質とした、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した値である。
【００３３】
本発明の重合体は、式（２）で示される構造単位を少なくとも１モル％含有することにより実用できるだけの生体適合性を有するものとなる。式（２）で示される構造単位の含有率が高いほど生体適合性が向上する。式（２）で示される構造単位の含有率は、５モル％以上が好ましく、１０モル％以上がより好ましく、３０モル％以上がさらにより好ましい。この範囲であれば、広範な医療用途に使用することができる。式（２）で示される構造単位の含有率の上限は、通常７０モル％程度である。
式（２）で示される構造単位の含有率は、重合に供する原料化合物（モノマー及び／又は予備重合体を含む）の中の式（１）で示される化合物の比率を調節することで所望の値にすることができる。
【００３４】
本発明の重合体は、式（２）で示される構造単位の含有率が低くても、十分な生体適合性を発揮する。従って、安価なモノマーや予備重合体の比率を多くして、安価に製造することができる。
【００３５】
本発明の重合体の製造方法
式（２）で示される構造単位を有する重合体は、式（１）で示される化合物と他の重合性モノマー、又は反応性官能基を有する予備重合体とを重合させることにより製造することができる。
他の重合性モノマーは、式（１）の化合物の置換基Ａに含まれる官能基と重縮合反応、重付加反応、又はラジカル重合反応により結合を生じ得る官能基を有するものを用いることができる。他の重合性モノマー中のこの官能基の数は、式（１）の置換基Ａがアミノ基、水酸基、又はエポキシ基を含む場合は、２つ以上であればよく、式（１）の置換基Ａが（メタ）アクリロイル基を含む場合は、１つ以上であればよい。
また、このような他の重合性モノマーに加えて、さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、ホスホコリン基を有するモノマーや、スルホベタイン基を有するモノマーであって式（１）の化合物以外のモノマーを用いてもよい。
【００３６】
また、反応性官能基を有する予備重合体は、式（１）の化合物の官能基Ａと重縮合反応、重付加反応、又はラジカル重合反応により結合を生じ得る反応性官能基を末端に有していればよい。末端は、主鎖末端、又は側鎖末端の何れであってもよい。予備重合体中のこの反応性官能基の数は、式（１）の置換基Ａがアミノ基、水酸基、又はエポキシ基を含む場合は、２つ以上であればよく、式（１）の置換基Ａが（メタ）アクリロイル基を含む場合は、１つ以上であればよい。
また、予備重合体と反応させる場合も、さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、ホスホコリン基を有するモノマーや、スルホベタイン基を有するモノマーであって式（１）の化合物以外のモノマーを用いてもよい。
【００３７】
（他の重合性モノマーと重合させる場合）
(a)Ａがアミノ基を含む置換基である場合
式（１）の化合物においてＡがアミノ基を含む置換基である場合、他の重合性モノマーとして、ジカルボン酸又はその誘導体、テトラカルボン酸二無水物、ジイソシアネートなどを用いることができる。
他の重合性モノマーは、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３８】
他の重合性モノマーとして、ジカルボン酸又はその誘導体を用いれば、主鎖骨格にアミド結合を有するポリアミドが得られる。
他の重合性モノマーとして用いられるジカルボン酸又はその誘導体としては、例えば、下記式（１６）
【化１９】
2018162216.tif 000021
（式中、Ｙ1は２価の有機基、好ましくはジカルボン酸残基である２価の有機基を表し、Ｘ１は水酸基、ハロゲン原子、又はアルコキシ基を表す。）
で示される化合物を用いることができる。
この場合、得られるポリアミドの繰り返し単位は、下記式（１７）
【化２０】
2018162216.tif 000022
（式中、Ｙ1は２価の有機基、好ましくはジカルボン酸残基である２価の有機基を表し、Ａ’は式（１）のＡからアミノ基を除いた残基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは、式（２）と同じである。）
で示される繰り返し単位となる。
【００３９】
式（１６）で示されるジカルボン酸又はその誘導体の具体例としては、フタル酸、テレフタル酸、イソフタル酸、２，６−ナフタレンジカルボン酸、１，６−ナフタレンジカルボン酸、２，６−アントラセンジカルボン酸、１，６−アントラセンジカルボン酸、４，４’−ビフェニルジカルボン酸、４，４’−ジフェニルメタンジカルボン酸、４，４’−ジフェニルエーテルジカルボン酸、２，２−ビス（４−カルボキシルフェニル）プロパン、２，２−ビス[４−(４−カルボキシフェニルフェノキシ)フェニル]プロパンのような芳香族ジカルボン酸；２，５−フランジカルボン酸のような複素環を有するジカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、酒石酸のような飽和脂肪族ジカルボン酸;フマル酸、マレイン酸イタコン酸のような不飽和脂肪族ジカルボン酸;１，９−ノナンジカルボン酸、１，１０−デカンジカルボン酸のようなシクロアルカンジカルボン酸；ｃｉｓ−４−シクロヘキセン−１，２−ジカルボン酸のようなシクロアルケンジカルボン酸；アスパラギン酸、グルタミン酸のようなジカルボン酸であるアミノ酸；並びにこれらの酸無水物、酸ハロゲン化物、及びアルキルエステル化物などが挙げられる。
中でも、芳香族ジカルボン酸が好ましく、２，２−ビス[４−(４−クロロカルボニルフェニルオキシ)フェニル]プロパンがより好ましい。
ジカルボン酸又はその誘導体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４０】
他の重合性モノマーとして、テトラカルボン酸二無水物を用いてポリアミド酸を得た後、加熱処理、又はアミン系触媒などの触媒を用いた脱水及び環化によりイミド化反応を行えば、主鎖骨格にイミド結合を有するポリイミドが得られる。
他の重合性モノマーとして用いられるテトラカルボン酸二無水物としては、例えば、下記式（１８）
【化２１】
2018162216.tif 000023
（式中、Ｙ２は４価の有機基、好ましくはテトラカルボン酸残基である４価の有機基を表す。）
で示される化合物を用いることができる。
この場合、一旦ポリアミド酸を得、このポリアミド酸のイミド化によりポリイミドを得ることができるが、得られるポリイミドの繰り返し単位は、下記式（１９）
【化２２】
2018162216.tif 000024
（式中、Ｙ２は４価の有機基、好ましくはテトラカルボン酸残基である４価の有機基を表し、Ａ’は式（１）のＡからアミノ基を除いた残基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは、式（２）と同じである。）
で示される繰り返し単位となる。
【００４１】
式（１８）で示されるテトラカルボン酸二無水物の具体例としては、ピロメリット酸二無水物、２，３，６，７−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、１，２，５，６−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、１，４，５，８−ナフタレンテトラカルボン酸二無水物、２，３，６，７−アントラセンテトラカルボン酸二無水物、１，２，５，６−アントラセンテトラカルボン酸二無水物、３，３’，４，４’−ジフェニルテトラカルボン酸二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）エーテル二無水物、３，３’，４，４’−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）スルホン二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）メタン二無水物、２，２−ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）プロパン二無水物、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２，２−ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）プロパン二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）ジメチルシラン二無水物、ビス（３，４−ジカルボキシフェニル）ジフェニルシラン二無水物、２，３，５，６−ピリジンテトラカルボン酸二無水物、２，６−ビス（３，４−ジカルボキシフェノキシ）ピリジン二無水物、シクロブタンテトラカルボン酸二無水物、シクロペンタンテトラカルボン酸二無水物、シクロヘキサンテトラカルボン酸二無水物、３，４−ジカルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンコハク酸テトラカルボン酸二無水物などが挙げられる。
テトラカルボン酸二無水物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４２】
他の重合性モノマーとして、ジイソシアネート化合物を用いれば、主鎖骨格にウレア結合を有するポリウレアが得られる。
他の重合性モノマーとして用いられるジイソシアネート化合物としては、例えば、下記式（２０）
【化２３】
2018162216.tif 000025
（式中、Ｙ３は２価の有機基、好ましくはジイソシアネート化合物残基である２価の有機基を表す。）
で示される化合物を用いることができる。
この場合、得られるポリウレアの繰り返し単位は、下記式（２１）
【化２４】
2018162216.tif 000026
（式中、Ｙ３は２価の有機基、好ましくはジイソシアネート化合物残基である２価の有機基を表し、Ａ’は式（１）のＡからアミノ基を除いた残基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは、式（２）と同じである。）
で示される繰り返し単位となる。
【００４３】
式（２０）で示されるジイソシアネート化合物の具体例としては、１，４−フェニレンジイソシアネート、１，３−フェニレンジイソシアネート、１，４−キシリレンジイソシアネート、１，３−キシリレンジイソシアネート、２，４−トルイレンジイソシアネート、２，５−トルイレンジイソシアネート、４，４’−ビフェニレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルエーテルジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、４，４’−(２，２−ジフェニルプロパン)ジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘプタメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネートなどが挙げられる。
中でも、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネートが好ましく、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートがより好ましい。
ジイソシアネート化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４４】
(b)Ａが水酸基を含む置換基である場合
式（１）の化合物においてＡが水酸基を含む置換基である場合、他の重合性モノマーとして、ジイソシアネート化合物、ジカルボン酸又はその誘導体などを用いることができる。
他の重合性モノマーとして、ジイソシアネート化合物を用いれば、主鎖骨格にウレタン結合を有するポリウレタンが得られる。ジイソシアネート化合物の構造式、具体例、及び好ましいものは、官能基Ａがアミノ基を含む置換基である場合と同じである。
また、得られるポリウレタンの繰り返し単位は、下記式（２２）
【化２５】
2018162216.tif 000027
（式中、Ｙ３は２価の有機基、好ましくはジイソシアネート化合物残基である２価の有機基を表し、Ａ’は式（１）のＡから水酸基を除いた残基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは、式（２）と同じである。）
で示される繰り返し単位となる。
ジイソシアネート化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４５】
他の重合性モノマーとして、ジカルボン酸又はその誘導体を用いれば、主鎖骨格にエステル結合を有するポリエステルが得られる。ジカルボン酸又はその誘導体の構造式、具体例、及び好ましいものは、官能基Ａがアミノ基を含む置換基である場合と同じである。
また、得られるポリウレタンの繰り返し単位は、下記式（２３）
【化２６】
2018162216.tif 000028
（式中、Ｙ1は２価の有機基、好ましくはジカルボン酸残基である２価の有機基を表し、Ａ’は式（１）のＡから水酸基を除いた残基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは、式（２）と同じである。）で示される繰り返し単位となる。
ジカルボン酸又はその誘導体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４６】
(c)Ａがエポキシ基を含む置換基である場合
式（１）の化合物においてＡがエポキシ基を含む置換基である場合、他の重合性モノマーとして、式（１）の化合物以外のエポキシ化合物、ジカルボン酸又はその誘導体、ポリオール化合物、ジイソシアネート化合物などを用いることができる。
【００４７】
他の重合性モノマーとして、ジカルボン酸又はその誘導体を用いれば、ポリエステルタイプのエポキシ重合体が得られる。他の重合性モノマーとして、ポリオール化合物を用いれば、ポリエーテルタイプのエポキシ重合体が得られる。他の重合性モノマーとして、ジイソシアネート化合物を用いれば、ポリウレタンタイプのエポキシ重合体が得られる。
【００４８】
式（１）の化合物以外のエポキシ化合物の具体例としては、イソソルビドジグリシジルエーテル、イソマンニドジグリシジルエーテル、イソイディットジグリシジルエーテル、スピログリコールジグリシジルエーテル、２，４：３，５−ジ−Ｏ−メチレン−マンニトールジグリシジルエーテル等の複素環を有し、縮環構造又はスピロ環構造を分子内に持つジグリシジルエーテル類；１，４−ジオキサン−２，５−ジグリシジルエーテル、２，３：４，５−ジ−Ｏ−メチレン−ガラクトースジグリシジルエーテル等の複素環を有するジグリシジルエーテル類；エチレングリコール、グリコール、ポリエチレングリコール等のグリシジルエーテルなどが挙げられる。
式（１）の化合物以外のエポキシ化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４９】
ジカルボン酸又はその誘導体の具体例は、置換基Ａがアミノ基を含む置換基である場合と同じである。ジカルボン酸又はその誘導体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５０】
ポリオール化合物の具体例としては、ビスフェノールＦ、ビスフェノールＣ、ビスフェノールＫ、ビスフェノールＺ、ビスフェノールＳ、テトラメチルビスフェノールＡ、テトラメチルビスフェノールＦ、テトラメチルビスフェノールＳ、テトラメチルビスフェノールＺ、ジヒドロキシジフェニルスルフィド、４，４’−チオビス（３−メチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）等の内分泌撹乱物質でないビスフェノール類；カテコール、レゾルシン、メチルレゾルシン、ハイドロキノン、モノメチルハイドロキノン、ジメチルハイドロキノン、トリメチルハイドロキノン、モノ−ｔｅｒｔ−ブチルハイドロキノン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルハイドロキノン等のジヒドロキシベンゼン類；ジヒドロキシナフタレン、ジヒドロキシメチルナフタレン、ジヒドロキシジメチルナフタレン等のジヒドロキシナフタレン類；ジヒドロキシアントラセン、ジヒドロキシメチルアントラセン、ジヒドロキシジメチルアントラセン等のジヒドロキシアントラセン類；９，９’−ビス（４−ヒドロキシフェニル）フルオレン、９，９’−ビス（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）フルオレン等のジヒドロキシフルオレン類；１，４−シクロヘキサンジメタノール等の脂環族ポリオール類；イソソルビド、イソマンニド、イソイディット、スピログリコール、２，４：３，５−ジ−Ｏ−メチレン−マンニトール、２，３：４，５−ジ−Ｏ−メチレン−ガラクトース等の複素環を有するポリオール類；ソルビトール、マンニトール、ガラクトース、エチレングリコール、グリコール等の脂肪族ポリオール類などが挙げられる。
ポリオール化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５１】
ジイソシアネート化合物の具体例は、置換基Ａがアミノ基を含む置換基である場合と同じである。ジイソシアネート化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５２】
(d)Ａが（メタ）アクリロイル基を含む置換基である場合
式（１）の化合物においてＡが（メタ）アクリロイル基を含む置換基である場合、他の重合性モノマーとして、（メタ）アクリル系化合物（（メタ）アクリル酸又は（メタ）アクリレート）などを用いることができる。
【００５３】
（メタ）アクリル系化合物としては、例えば、下記式（２４）
【化２７】
2018162216.tif 000029
（式中、Ｒ４は水素原子、又はメチル基を表し、Ｒ５は有機基を表す。）
で示される化合物を用いることができる。
この場合、得られる重合体の繰り返し単位は、下記式（２５）
【化２８】
2018162216.tif 000030
（式中、Ｒ４は水素原子、又はメチル基を表し、Ｒ５は有機基を表し、Ａ’は式（１）のＡから（メタ）アクリロイル基を除いた残基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎは、式（２）と同じである。）
で示される繰り返し単位となる。
【００５４】
式（２４）で示される（メタ）アクリル系化合物の具体例としては、(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸ｎ−ブチル、(メタ)アクリル酸イソブチル、(メタ)アクリル酸ｔ−ブチル、(メタ)アクリル酸ネオペンチル、(メタ)アクリル酸シクロヘキシル、(メタ)アクリル酸ベンジル、(メタ)アクリル酸オクチル、(メタ)アクリル酸ラウリル、(メタ)アクリル酸ステアリル、(メタ)アクリル酸セチル、(メタ)アクリル酸エチルカルビトール、(メタ)アクリル酸ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシプロピル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシブチル、(メタ)アクリル酸メトキシエチル、(メタ)アクリル酸メトキシブチル、Ｎ−メチル(メタ)アクリルアミド、Ｎ−エチル(メタ)アクリルアミド、Ｎ−プロピル(メタ)アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル(メタ)アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル(メタ)アクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチル(メタ)アクリルアミド、Ｎ−オクチル(メタ)アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル(メタ)アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリロイルモルホリン、ジアセトン(メタ)アクリルアミド、スチレン、イタコン酸メチル、イタコン酸エチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム等の単官能モノマー；
１，４−ブタンジオールジ(メタ)アクリレート、１，６−ヘキサンジオールジ(メタ)アクリレート、１，９−ノナンジオールジ(メタ)アクリレート、２−ｎ−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオールジ(メタ)アクリレート、トリプロピレングリコールジ(メタ)アクリレート、テトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、メチレンビスアクリルアミド、トリメチロールプロパントリ(メタ)アクリレート、ペンタエリスリトールトリ(メタ)アクリレートなどの多官能モノマーなどが挙げられる。
（メタ）アクリル系化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５５】
（反応性官能基を末端に有する予備重合体と重合させる場合）
反応性官能基を末端に有する予備重合体としては、過剰量のジイソシアネート化合物と、ジオール化合物とを公知の方法で反応させて得られる、イソシアネート基末端含有ウレタン予備重合体が挙げられる。
イソシアネート基末端含有ウレタン予備重合体と、官能基Ａがアミノ基を含む置換基である式（１）の化合物を反応させることによりウレア結合が形成され、主鎖骨格にウレタン結合とウレア結合とを有するポリ（ウレタン−ウレア）を製造することができる。
また、イソシアネート基末端含有ウレタン予備重合体と、官能基Ａが水酸基を含む置換基である式（１）の化合物を反応させることによりウレタン結合が形成され、ポリウレタンを製造することができる。
【００５６】
ここで使用できるジオール化合物としては、ヒドロキノン、１，３−フェニレンジオール、１，４−キシリレンジオール、１，３−キシリレンジオール、２，４−トルイレンジオール、２，５−トルイレンジオール、４，４’−ビフェニレンジオール、４，４’−ジフェニルエーテルジオール、４，４’−ジフェニルメタンジオール、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、ヘプタメチレングリコール、オクタメチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラエチレンオキシド、α，ω−ビス（ヒドロキシプロピル）ポリジメチルシロキサン、α，ω−ビス（ヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリカーボネートジオールなどが挙げられる。
中でも、ポリカーボネートジオール、ポリテトラメチレンエーテルグリコールが好ましく、ポリカーボネートジオールがより好ましい。
ジオール化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５７】
イソシアネート基末端含有ウレタン予備重合体の合成に使用できるジイソシアネート化合物としては、式（１）の化合物と共重合させる重合性モノマーとして例示したものが挙げられる。
中でも、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネートが好ましく、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートがより好ましい。
ジイソシアネート化合物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５８】
ウレタン予備重合体の合成に用いたジオール化合物は、式（１）の化合物と重合させた後に得られる本発明の重合体の中でソフトセグメントとなる。従って、このジオール化合物の数平均分子量は８００以上が好ましく、１０００以上がより好ましい。この範囲であれば、本発明の重合体が十分な柔軟性を有するものとなる。また、このジオール化合物の数平均分子量は３０００以下が好ましく、２０００以下がより好ましい。この範囲であれば、本発明の重合体が十分な機械的強度を有するものとなる。
また、ウレタン予備重合体の合成に用いるジオール化合物と式（１）の化合物との使用比率は、モル比で、ジオール化合物と式（１）の化合物が４：６〜８：２程度とすることができ、中でも５：５〜７：３程度が好ましい。
【００５９】
（共存させる重合性モノマー）
式（１）で示される化合物は剛直な化合物であるため、他の重合性モノマー又は反応性官能基を有する予備重合体の種類によっては、得られる重合体も剛直なものになり易い。医療材料は、生体に力学的ストレスを与えないために、ある程度柔軟であることが望ましい場合があり、そのような用途においては、式（１）で示される化合物を重合させる際に、式（１）の化合物の置換基Ａに含まれる官能基と同じ官能基を２つ以上有する重合性モノマーを共存させて重合体の柔軟性を調節することが望ましい。
【００６０】
この場合の式（１）の化合物の使用比率は、式（１）の化合物と共存させる重合性モノマーとの合計量に対して、１モル％以上が好ましく、５モル％以上がより好ましい。この範囲であれば、十分な耐熱性、機械的強度が得られる。また、この比率の上限は５０モル％程度とすればよい。この範囲であれば、適度な柔軟性を有する重合体が得られる。
【００６１】
式（１）の化合物の置換基Ａに含まれる官能基と同じ官能基を２つ以上有する重合性モノマーとしては、式（１）の化合物のＡに含まれる官能基がアミノ基であればジアミン化合物などを用いればよく、式（１）の化合物のＡに含まれる官能基が水酸基であればジオール化合物などを用いればよく、式（１）の化合物のＡに含まれる官能基がエポキシ基であればジエポキシ化合物などを用いればよく、式（１）の化合物のＡに含まれる官能基が（メタ）アクリロイル基であれば、（メタ）アクリロイル基を両末端（主鎖末端、側鎖末端の何れでもよい）に有する（メタ）アクリル系化合物を用いればよい。これらの共存重合性モノマーは、それぞれ、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
本発明の重合体の柔軟性を向上させるために、共存重合性モノマーは、ガラス転移点が０℃以下であるものを用いることが望ましい。
【００６２】
式（１）で示される化合物と共存させるジアミン化合物としては、１，４−フェニレンジアミン、１，３−フェニレンジアミン、２，５−ジアミノトルエン、２，６−ジアミノトルエン、４，４’−ジアミノビフェニル、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノビフェニル、３，３’−ジメトキシ−４，４’−ジアミノビフェニル、４，４’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノ−３，３’−ジメチルジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、２，２−ビス（４−アミノフェニル）プロパン、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン、４，４’−ジアミノベンゾフェノン、１，４−ビス（４−アミノフェニル）ベンゼン、１，４−ビス（４−アミノフェニルオキシ）ベンゼン、４，４’−ビス（４−アミノフェニルオキシ）ジフェニルスルホン、２，２−ビス[４−(４−アミノフェニルオキシ)フェニル]プロパン、ビス（４−アミノシクロヘキシル）メタン、ピペラジン、２−メチルピペラジン、エチレンジアミン、１，３−ジアミノプロパン、テトラメチレンジアミン、ペンタメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ヘプタメチレンジアミン、オクタメチレンジアミン、ノナメチレンジアミン、デカメチレンジアミン、ドデカメチレンジアミンなどが挙げられる。
【００６３】
（本発明の重合体の用途）
本発明の重合体は、人工血管、人工心臓弁、人工関節、人工皮膚、人工組織又は人工骨の細胞増殖用の足場、歯科材料、組織接着材、心臓ペースメーカー、ステント、手術用縫合糸のような生体に埋設して用いられる医療用品、カテーテル、コンタクトレンズ、薬物徐放送達用基材、内視鏡のような生体に接触して用いられる医療用品、血液透析膜、血液保存パックのような生体分離材料と接触して用いられる医療用品、これらの医療用品の被覆材などの材料として使用できる。
本発明の重合体は、単独で用いてもよく、本発明の効果を損なわない範囲で他の重合体と混合して用いてもよい。
本発明の重合体は、高い破断強度と伸長率を兼ね備えるため、特に、フィルム、シート、繊維、又は被膜のような形状に成形することに適している。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（１）スルホベタイン基含有ジアミンの合成
下記スキームに従い、スルホベタイン基含有ジアミンを合成した。
【数１】
2018162216.tif 000031
【００６５】
化合物（ａ）の合成
ナスフラスコ中で3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル（30.0g，148.5mmol）をジメチルアセトアミド（300ml）に攪拌、溶解し、得られた溶液に4-フルオロニトロベンゼン（50.3g，357mmol）と炭酸カリウム（49.3g，357mmol）を加え、85℃で16時間反応させた。反応終了後、反応混合物を蒸留水に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過した。固体を40℃で真空乾燥することで、化合物（a）において、カルボキシル基がメチル化された化合物を白色固体として61.1g得た（収率100％）。
【００６６】
ナスフラスコ中で上記反応で得られた化合物（72.8g，177.7mmol）、酢酸（525ml）、硫酸（525ml）、蒸留水（140ml）を攪拌・混合し120℃で18時間還流した。反応終了後、反応混合物を蒸留水に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過した。固体を40℃で真空乾燥することで、化合物（a）を白色固体として66.3g得た（収率94％）。
【００６７】
化合物（ｂ）の合成
ナスフラスコ中で化合物(a)（41g，103.5mmol）、2-(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩（17.9g，124.2mmol）、炭酸カリウム（28.6g，207mmol）をジメチルアセトアミド（400ml）に攪拌、溶解し、110℃で24時間反応させた。反応終了後、ジメチルアセトアミドを減圧下で留去し、クロロホルムで抽出し、0.5N塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水、ろ過後、溶媒を減圧下で留去し、化合物(b)を黄色固体として46g得た（収率95％）。
この化合物の構造は、下記のLC-MSスペクトルから確認した。
LC-MS(ES): Calcd. for C23H22N3O8 468.1 [M+H]+, Found.: 468.3
【００６８】
化合物（ｃ）の合成
ナスフラスコ中で化合物(b)（6.0g，12.8mmol）をクロロホルム（75ml）に攪拌、溶解し、1,3プロパンスルトン（9.4g，76.8mmol）を加え、45℃で13時間反応させた。反応終了後、析出した白色固体を吸引濾過した。固体を40℃で真空乾燥することで、化合物(c)を白色固体として7.2g得た（収率95％）。
この化合物の構造は下記のLC-MSスペクトルから確認した。
LC-MS(ES): Calcd. for C26H28N3O11S 590.1 [M+H]+, Found.: 590.5
【００６９】
スルホベタイン基含有ジアミン（ｄ）の合成
ナスフラスコ中で化合物(c)（300mg，0.51mmol）をメタノール（15ml）に分散し、5%パラジウム‐カーボン粉末（30mg）を加え、系内を水素置換し25℃で16時間反応させた。反応終了後、メタノールを減圧下で体積比10分の1程度まで濃縮し、ジエチルエーテル中に沈殿させ、吸引濾過した。固体を40℃で真空乾燥することで、スルホベタイン基含有ジアミン (d)を茶色固体として240mg得た（収率89％）。
この化合物の構造は下記のLC-MSスペクトルから確認した。
LC-MS(ES): Calcd. for C26H32N3O7S 530.2 [M+H]+, Found.: 530.6
【００７０】
（２）スルホベタイン基含有セグメント化ポリウレタンウレア（SPUUSB）の合成
実施例１
窒素雰囲気下、三口フラスコ中にポリカーボネートジオール（数平均分子量1,000）（3.3g，3.3mmol）とジメチルスルホキシド（1ml）を加え、70℃に昇温し、溶解させた。その溶液に4,4’‐ジフェニルメタンジイソシアネート（1.6g，6.6mmol）をジメチルスルホキシド（2ml）に溶解させたものを室温で滴下した。滴下終了後、70℃で1時間反応させた。反応終了後、スルホベタイン基含有ジアミン(d)（1.7g，3.3 mmol）をジメチルスルホキシド（10ml）に溶解させたものを室温で滴下した。滴下終了後、70℃で24時間反応させた。反応終了後、過剰のメタノール中に反応溶液を注ぎ込み、生成した沈殿物を吸引濾過した。得られた固体を40℃で真空乾燥することで、スルホベタイン基含有セグメント化ポリウレタンウレア（SPUUSB）を茶色固体として6.2g得た（収率91.8％）。
【００７１】
実施例２
実施例１において、ポリカーボネートジオールの使用量を4.66g(4.66mmol)とし、スルホベタイン基含有ジアミン(d)の使用量を1.06g（2.0mmol）とした他は、実施例１と同様にして、スルホベタイン基含有セグメント化ポリウレタンウレア（SPUUSB30）を茶色固体として6.5g得た（収率88.8％）。
【００７２】
実施例３
実施例１において、化合物(b)と反応させるプロパンスルトンに代えてブタンスルトンを用いて合成したスルホベタイン基含有ジアミンを実施例１と同様のモノマー比率で用いた他は、実施例１と同様にして、スルホベタイン基含有セグメント化ポリウレタンウレア（SPUUSBB）を茶色固体として2.48g得た（収率86.1％）。
【００７３】
実施例４
実施例３において、ポリカーボネートジオールの使用量を3.7g（3.7mmol）とし、スルホベタイン基含有ジアミン(d)の使用量を0.87g（1.6mmol）とした他は、実施例３と同様にして、スルホベタイン基含有セグメント化ポリウレタンウレア（SPUUSBB30）を茶色固体として5.32g得た（収率89.3％）。
【００７４】
実施例５
実施例３において、数平均分子量1,000のポリカーボネートジオールに代えて、数平均分子量2,000のポリカーボネートジオールを実施例３と同様のモノマー比率で用いた他は、実施例３と同様にして、スルホベタイン基含有セグメント化ポリウレタンウレア（SPUUSBBR）を茶色固体として8.6g得た（収率84.8％）。
【００７５】
実施例６
実施例３において、化合物(a)と反応させる2-(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩に代えて、2-(ジメチルアミノ)ヘキシルクロリド塩酸塩を用いて合成したスルホベタイン基含有ジアミンを実施例３と同様のモノマー比率で用いた他は、実施例３と同様にして、スルホベタイン基含有セグメント化ポリウレタンウレア（SPUUSBB6）を茶色固体として2.74g得た（収率51.6％）。
【００７６】
（３）スルホベタイン基を有しないセグメント化ポリウレタンウレア（SPUU）の合成
比較例１
窒素雰囲気下、三口フラスコ中にポリカーボネートジオール（1.1g，1.11mmol）とジメチルスルホキシド（1ml）を加え、70℃に昇温し、溶解させた。その溶液に4,4’‐ジフェニルメタンジイソシアネート（0.5g，2.2mmol）をジメチルスルホキシド（2ml）に溶解させたものを室温で滴下した。滴下終了後、70℃で1時間反応させた。反応終了後、1,3-ビス(4-アミノフェノキシ)ベンゼン（0.33g，1.1mmol）をジメチルスルホキシド（10ml）に溶解させたものを室温で滴下した。滴下終了後、70℃で24時間反応させた。反応終了後、過剰のメタノール中に反応溶液を注ぎ込み、生成した沈殿物を吸引濾過した。得られた固体を40℃で真空乾燥することで、セグメント化ポリウレタンウレア(SPUU)を茶色固体として1.69g得た（収率87.3％）。
【００７７】
（４）重合体の分子量測定
実施例１〜６及び比較例１で得た各セグメント化ポリウレタンウレア樹脂の重量平均分子量、及び数平均分子量を、下記条件のゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより標準ポリスチレン換算で求めた。（ＧＰＣ条件）
・装置：Shodex GPC-104システム（昭和電工株式会社製）
・カラム：Shodex GPC KD-806M（昭和電工株式会社製）
・ガードカラム：KF-G（昭和電工株式会社製）
・サンプル濃度：1重量％になるようにTHFで希釈した。
・移動相溶媒：テトラヒドロフラン (THF)
・流量：1.0ml／分
・カラム温度：40℃
【００７８】
（５）重合体の熱物性の評価
（５％重量減少温度）
実施例１〜６及び比較例１で得た各セグメント化ポリウレタンウレア樹脂の分解開始温度を以下の条件で測定した。
・装置：熱重量分析装置TG/DTA（セイコー電子工業株式会社製）
・測定範囲：40℃から550℃
・昇温速度：10℃／分
・雰囲気：窒素
【００７９】
（ガラス転移温度）
実施例１〜６及び比較例１で得た各セグメント化ポリウレタンウレア樹脂のガラス転移温度を以下の条件で測定した。
・装置：示差走査熱量計DSC-6200（セイコー電子工業株式会社製）
・測定範囲：-100℃から200℃
・昇温速度：10℃／分
【００８０】
（６）ポリマーフィルムの強度の評価
実施例１〜６及び比較例１で得た各セグメント化ポリウレタンウレア樹脂を、10wt%のDMF溶液として調製し、溶媒キャスト法によって膜を形成した。
得られた膜の破断強度と最大伸長率を、引張試験機を用いて以下の条件で測定した。
・装置：ストログラフ  VG20E（株式会社東洋精機製作所製）
・引っ張り速度：12mm／分
・試験片の形状：ポリマーフィルムを長方形（長さ：40mm、幅：10mm、厚さ：0.2mm）に加工し、試験片とした。
【００８１】
（７）生体適合性の評価
（タンパク質吸着性）
実施例１〜６及び比較例１で得た各セグメント化ポリウレタンウレア樹脂を、2.0重量％となるようにN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させて、各ポリマー溶液を得た。各溶液から溶媒キャスト法により膜を形成させ、これを円形（直径：14mm、厚さ：0.2 mm）に切り抜き、各ポリマー膜による試験片を得た。
試験片をリン酸緩衝液に浸漬し、37℃で24時間振盪させた。次いで、試験片を取り出し、1mg/ml  ウシ血漿アルブミン（BSA）水溶液に浸漬し、37℃で24時間振盪させた。次いで、水に浸漬、37℃で5分間、3回洗浄した。1%SDS水溶液に浸漬し、37℃で24時間振盪させ、試験片表面に吸着したタンパク質を溶離させ、回収した。さらに、BCAタンパク質アッセイキット（Thermo Fisher Scientific社製）で処理し、マイクロプレートリーダーで562nmの吸光度を測定した。
562nmにおける吸光度は試験片に吸着したウシ血漿アルブミンの量に比例する。
【００８２】
（血液適合性）
実施例１〜６及び比較例１で得た各セグメント化ポリウレタンウレア樹脂を、2.0重量％となるようにN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させて、各ポリマー溶液を得た。各溶液から溶媒キャスト法により膜を形成させ、これを正方形（8 mm x 8mm、厚さ：0.2 mm）に切り抜き、各ポリマー膜による試験片を得た。
また、正方形（8 mm x 8mm、厚さ：0.2 mm）に切り抜いたＰＥＴフィルムも参考例の試験片とした。
次いで、これらの試験片を、リン酸緩衝生理食塩水に室温で24時間浸漬した後、リン酸緩衝生理食塩水を抜き取り、さらにヒトの血液より採取したヒト血小板多血漿に37℃で2時間浸漬した。その後、その試験片のポリマー薄膜表面を、リン酸緩衝生理食塩水にて3回洗浄した。次いで、25% グルタルアルデヒドをリン酸緩衝生理食塩水で希釈したものを加え、2時間放置し血小板を固定した。走査型電子顕微鏡(SEM)により、作製したサンプルの表面観察を行った。
血小板吸着がない又はほとんど認められない場合を◎、わずかに血小板吸着が認められる場合を〇、血小板吸着が多く認められる場合を△、血小板吸着が非常に多く、凝集している場合を×と評価した。
【００８３】
各セグメント化ポリウレタンウレア樹脂の構造の特徴と評価結果を、表１に示す。
【表１】
2018162216.tif 000032
【００８４】
表１が示す通り、スルホベタイン基を有さない比較例１のセグメント化ポリウレタンウレア樹脂は、タンパク質吸着量が著しく多く生体に適用できるものではなかった。また、破断強度が不十分であった。
これに対して、表１が示す通り、実施例１〜６の重合体は、実用上十分な耐熱性、機械的強度、及び生体適合性を兼ね備えていた。特に、機械的強度については、実用上十分な破断強度と伸長率を兼ね備えていた。また、式（１）においてｎが４である実施例３〜５の重合体は、特に、機械的強度が高く、また、血小板の吸着が少なく優れた生体適合性を有していた。
【００８５】
また、ＰＥＴフィルム、比較例１、実施例４、及び実施例６の各試験片を血液適合性試験に供して得たサンプルの走査型電子顕微鏡写真を図１に示す。実施例４及び実施例６の各試験片への血小板の吸着は、比較例１の試験片に比べて非常に少なかった。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明の重合体は、十分な生体適合性を有し、かつ優れた耐熱性と機械的強度を兼ね備える。従って、生体内に埋設したり、生体又は生体分離材料と接触させて用いる医療用材料として、幅広い用途に用いることができる。
【図１】
2018162216.tif 000036