(57)【要約】【課題】ヒト等の哺乳動物において腹圧性尿失禁を改善するための腹圧性尿失禁予防又は治療剤を提供することを目的とする。【解決手段】ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アンタゴニストを有効成分として含有する、腹圧性尿失禁予防又は治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを有効成分として含有する、腹圧性尿失禁予防又は治療剤。
【請求項２】
ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストがデガレリックス又はその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の腹圧性尿失禁予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばヒト等の哺乳動物において腹圧性尿失禁を改善するための予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
女性の腹圧性尿失禁は、810万人の罹患が推定される重大な下部尿路疾患である。しかしながら、ファーストラインとなるべき有効な保存的治療がなく、軽症例にも手術が適応されているのが現状で、有効な薬物の開発が期待されている。
【０００３】
従来において、加齢による女性腹圧性尿失禁の原因としてエストロゲンの減少が注目されてきた。ラットにおいてエストロゲンの投与で尿道圧の改善が見られた報告はあるが(非特許文献１)、ヒトにおいてエストロゲン補充によって尿失禁が改善したという証拠は得られていない。
【０００４】
また、イヌにおいてゴナドトロピン放出ホルモン(以下、「GnRH」と称する)アゴニストで腹圧性尿失禁の改善が起こり、卵胞刺激ホルモン(FSH)と黄体形成ホルモン(以下、「LH」と称する)の関与が報告されているが、その報告における尿失禁の改善は十分とは言えないものである(非特許文献２)。
【０００５】
ラットにおいてGnRHアゴニストではLHが有意に低下しない可能性が報告されている(非特許文献３)。一方で、GnRHアンタゴニストにはGnRHアゴニストよりも強いLH低下作用が認められている(非特許文献４)。
【０００６】
さらに、特許文献１は、尿失禁を制御又は治療するために抗黄体形成ホルモン放出ホルモン(以下、「LHRH」と称する)ワクチンを使用することを開示する。また、特許文献２は、膀胱の過活動による尿失禁、切迫尿失禁等の下部尿路症状の治療又は予防のためにLHRHアンタゴニストを使用することを開示する。
【０００７】
しかしながら、GnRHアンタゴニストを腹圧性尿失禁治療に用いた報告はこれまでに存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表2008-545738号公報
【特許文献２】特表2010-520257号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Kitta, T. et al. Effects of ovariectomy and estrogen replacement on the urethral continence reflex during sneezing in rats. J. Urol. 186, 1517-23 (2011)
【非特許文献２】Reichler, I. M. et al. The effect of GnRH analogs on urinary incontinence after ablation of the ovaries in dogs. Theriogenology 60, 1207-1216 (2003)
【非特許文献３】Kitahara, K. et al. Effects of a depot formulation of the GnRH agonist leuprorelin on the ultrastructure of male rat pituitary gonadotropes. Archives of histology and cytology 70, 79-93 (2007)
【非特許文献４】Broqua, P. et al. Pharmacological profile of a new, potent, and long-acting gonadotropin-releasing hormone antagonist: degarelix. J Pharmacol Exp Ther 301, 95-102 (2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上述の実情に鑑み、ヒト等の哺乳動物において腹圧性尿失禁を改善するための予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
男性の腹圧性尿失禁の原因として最も頻度の高い前立腺手術後の患者データ解析から、重症尿失禁症例でLHが持続高値を示すことが判明した(Namiki, S. et al. Serum luteinizing hormone concentration is significantly associated with recovery of urinary function after radical prostatectomy. BJU Int (2015). doi:10.1089/cyber.2014.0371 10.1111/bju.13083)。LHの上昇は、閉経後女性における低エストロゲンと同時に起こる内分泌環境である。これまでの報告から女性ではエストロゲン補充療法により尿失禁は改善しないと考えられており(Robinson, D. Estrogens and the Lower Urinary Tract. Neurourol. Urodyn. 30, 754-757 (2011))、これらの結果から、本発明者等は尿禁制に影響を与えている正体はエストロゲンではなく、より中枢のLHそのものであるとの仮説を立て、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、卵巣摘除により高LH状態とした雌ラットを用いLHと尿禁制との関連に関する研究において、LHを低下させるGnRHアンタゴニスト投与により、腹圧性尿失禁を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下を包含する。
（１）GnRHアンタゴニストを有効成分として含有する、腹圧性尿失禁予防又は治療剤。
（２）GnRHアンタゴニストがデガレリックス又はその薬学的に許容される塩である、（１）記載の腹圧性尿失禁予防又は治療剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ヒト等の哺乳動物において腹圧性尿失禁を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例におけるLH血中濃度の測定結果を示すグラフである。図１〜３において、略語は以下の通りである：sham：シャム手術、OVX：卵巣摘出モデル、SD：シャム手術＋デガレリックス投与、OVD：卵巣摘出＋デガレリックス投与。
【図２】実施例におけるUBP(尿道基線圧)の測定結果を示すグラフである。
【図３】実施例におけるA-URS(くしゃみ時尿道反射圧)の測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る腹圧性尿失禁予防又は治療剤(以下、「本発明に係る予防又は治療剤」と称する)は、GnRHアンタゴニストを有効成分として含有するものである。本発明に係る予防又は治療剤によれば、ヒト等の哺乳動物において、尿道機能を改善することで、腹圧性尿失禁を有意に改善することができる。また、本発明に係る予防又は治療剤は、尿失禁治療の生活の質の改善、余計な手術の回避等の効果を有する。
【００１６】
ここで、腹圧性尿失禁とは、腹圧が高くなった時(例えば、咳、くしゃみ、重い荷物を持ち上げる等)に生じる、尿意を伴わない尿漏れである。
【００１７】
本発明において、予防又は治療対象となる哺乳動物としては、特に限定されるものではないが、例えばヒトやウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ等の非ヒト哺乳動物が挙げられ、ヒトが好ましい。また、腹圧性尿失禁症状を有する哺乳動物を、本発明に係る予防又は治療剤を投与する対象哺乳動物とすることができる。
【００１８】
本発明に係る予防又は治療剤における有効成分は、GnRHアンタゴニストである。ここで、GnRHアンタゴニストとは、下垂体前葉のGnRH受容体と結合することにより、当該受容体の機能を抑制する物質である。GnRHアンタゴニストによれば、下垂体からのLH放出が抑制される。本発明におけるGnRHアンタゴニストとしては、例えばデガレリックス、セトロレリックス、ガニレレックス、アバレリックス又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。これら化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸との塩、クエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。これらGnRHアンタゴニストは、市販品(例えば、デガレリックスとして前立腺癌治療薬のデガレリクス酢酸塩(商品名：ゴナックス皮下注用80mg、同皮下注用120mg))を使用しても良く、又は従来公知の製造方法により製造することができる。
【００１９】
本発明に係る予防又は治療剤は、その剤形に応じてそれ自体公知の種々の方法で投与することが可能であり、その投与経路、投与量、投与回数、剤形等は、対象哺乳動物の年齢や体重、病状あるいは他の薬剤や治療法と併用した場合等を考慮して適宜決定することができる。
【００２０】
本発明に係る予防又は治療剤の投与経路としては、特に制限されないが、例えば、皮下投与等が挙げられる。
【００２１】
本発明に係る予防又は治療剤の投与量は、例えば上述のGnRHアンタゴニストの従来公知の投与量に準じて決定することができる。
【００２２】
本発明に係る予防又は治療剤の投与回数は、例えば1日1回〜3回である。
【００２３】
本発明に係る予防又は治療剤の剤形としては、例えば、注射剤、点滴、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤等が挙げられるが、特に制限されない。また、本発明に係る予防又は治療剤は、例えば製剤担体、賦形剤、安定剤等の成分を含有することもできる。
【００２４】
また、本発明は、GnRHアンタゴニストをヒト等の哺乳動物(被験体又は患者)に投与する工程を含む、腹圧性尿失禁の予防又は治療方法に関する。GnRHアンタゴニストの投与経路、投与量、投与回数、剤形等は、上述の本発明に係る予防又は治療剤に準じて決定することができる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２６】
１．材料及び方法
１−１．動物とモデル作製
メスのSprague-Dawley(SD)ラット(8週齢)を用いた。
LH上昇には卵巣摘除術(OVX: ovariectomy)を行い、一方、LH低下にはGnRHアンタゴニスト投与を行った。
GnRHアンタゴニスト投与では、Degarelix 2mg/kgを皮下注射により0日目に単回投与した。
【００２７】
以下の4種類のモデルを作製した：
(1) Sham群(コントロール)；
(2) OVX群(病態モデル)；
(3) SD群：Sham＋GnRHアンタゴニスト投与群(コントロール)；
(4) OVD群：OVX＋GnRHアンタゴニスト投与群(治療モデル)。
【００２８】
１−２．卵巣摘除術
0日目にセボフルランによる全身麻酔下(2-4％)、伏臥位とし、側腹部に1cmの切開を置いた。卵巣を同定し体外に誘導し、子宮との間で結紮し両側とも摘除した。Sham群は同様に開腹し、そのまま閉創した。
【００２９】
１−３．血清LHの測定
0日目、3日目、7日目、14日目、28日目、42日目、56日目に尾静脈より採血を行い、血清を分離した。ELISA法により血清LHを測定した。
【００３０】
１−４．くしゃみ誘発尿禁制反射
42日目にくしゃみ誘発尿禁制反射を用いた尿道機能検査を行った。
くしゃみ尿禁制反射は、くしゃみ等で生じる腹圧上昇に先行して尿道括約筋が収縮する尿禁制反射である。マイクロチップ圧カテーテルを用い、尿道基線圧(UBP)、くしゃみ誘発尿禁制反射振幅(A-URS)を測定した。くしゃみ誘発尿禁制反射振幅は尿道括約筋機能を反映し、尿道基線圧は尿道平滑筋機能を反映する。
【００３１】
セボフルラン麻酔下に内頸静脈に薬物注入用のカテーテルを留置した。その後、開腹し両側の骨盤神経の膀胱枝と尿管を切断し閉創した。
【００３２】
次いで、セボフルラン麻酔からウレタン麻酔へと変更した。ウレタンは閉創時に腹腔内投与(0.72g/kg)し、その後は適宜カテーテルよりウレタンを追加した(0.1g/kg)。
【００３３】
その後、尿道に圧測定用のマイクロチップカテーテルを留置した。外尿道口から10-15mmの中部尿道に固定した。
くしゃみの誘発はラットのひげを用い(ひげを切って用いる)、鼻腔内を愛護的に刺激することでくしゃみを誘発した。尿道基線圧とくしゃみ誘発時の圧の振幅を測定した。
【００３４】
２．結果及び考察
図１に示すように、OVX群はD42以降有意にLH濃度が上昇した。
また、図２に示すように、UBP(尿道基線圧)はOVX群で有意に低下した(D42)。一方、OVD群では、sham群と同等に改善した。
さらに、図３に示すように、A-URS(くしゃみ時尿道反射圧)はOVX群がsham群に比較して有意に低下した。
【００３５】
以上の結果から、OVXラットではLHの有意な上昇にともない、尿道基線圧が低下し尿失禁しやすい状況となっている（病態モデルの成立）。一方、OVDラットでは、デガレリックスの投与により、LH上昇が抑えられると共に、尿道基線圧がshamラットと同等まで改善している。さらにはくしゃみ時の尿道圧においてshamラットと比較すると、OVXラットで認められた有意な低下は、OVD群では有意ではない。すなわち、デガレリックス投与は、LHを低下させ、尿道閉鎖圧の低下を改善することにより腹圧性尿失禁の治療に効果がある。
【図１】
2018172339.tif 000002
【図２】
2018172339.tif 000003
【図３】
2018172339.tif 000004