(57)【要約】      （修正有）【課題】ドーパミン受容体Ｄ２（ＤＲＤ２）及び／又はａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ａｎｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １（ＡＮＫＫ１）遺伝子と関連する１つ又は複数の一塩基多型（ＳＮＰ）における個体の遺伝子型に基づく、抗精神病薬による個体の治療に関する方法の提供。【解決手段】個体における少なくとも１つの精神病症状の治療でのイロペリドン使用の有効性の予測を補助する方法であって、ｒｓ１８００４９７一塩基多型（ＳＮＰ）における前記個体の遺伝子型を決定するステップを含み、前記予測は、ｒｓ１８００４９７  ＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がＡ１Ａ１である場合に、イロペリドンによる前記個体の治療が有効であると予測することを含む、方法を提供する。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における少なくとも１つの精神病症状の治療でのイロペリドン使用の有効性を予測する方法であって、
ｒｓ１８００４９７一塩基多型（ＳＮＰ）における前記個体の遺伝子型を決定するステップと、
ｒｓ１８００４９７  ＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する場合に、イロペリドンによる前記個体の治療が有効であると予測するステップと
を含む方法。
【請求項２】
イロペリドンの相対的に高い有効性と関連するｒｓ１８００４９７  ＳＮＰ遺伝子型が、非Ａ１／Ａ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｒｓ１７９９９７８、ｒｓ１７９９７３２、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７６５６０、及びｒｓ６２７５からなる群から選択される少なくとも１つの追加のＳＮＰにおいて前記個体の遺伝子型を決定するステップと、
前記少なくとも１つの追加のＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する場合に、イロペリドンによる前記個体の治療が有効であると予測するステップと
をさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの追加のＳＮＰがｒｓ２２８３２６５であり、且つイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する遺伝子型が非Ｇ／Ｔである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの追加のＳＮＰがｒｓ１０７６５６０であり、且つイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する遺伝子型が非Ｇ／Ｔである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
個体における少なくとも１つの精神病症状の治療でのイロペリドン使用の有効性を予測する方法であって、
ｒｓ２２８３２６５一塩基多型（ＳＮＰ）における前記個体の遺伝子型を決定するステップと、
ｒｓ２２８３２６５  ＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する場合に、イロペリドンによる前記個体の治療が有効であると予測するステップと
を含む方法。
【請求項７】
イロペリドンの相対的に高い有効性と関連するｒｓ２２８３２６５  ＳＮＰ遺伝子型が、非Ｇ／Ｔである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
個体における少なくとも１つの精神病症状の治療でのイロペリドン使用の有効性を予測する方法であって、
ｒｓ１０７６５６０一塩基多型（ＳＮＰ）における前記個体の遺伝子型を決定するステップと、
ｒｓ１０７６５６０  ＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する場合に、イロペリドンによる前記個体の治療が有効であると予測するステップと
を含む方法。
【請求項９】
イロペリドンの相対的に高い有効性と関連するｒｓ１０７６５６０  ＳＮＰ遺伝子型が、非Ｇ／Ｔである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
イロペリドンの有効用量を個体に投与する方法であって、
ｒｓ１８００４９７一塩基多型（ＳＮＰ）における前記個体の遺伝子型を決定するステップと、
ｒｓ１８００４９７  ＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する場合に、１２ｍｇ／日以下の有効用量のイロペリドンを前記個体に投与するステップと
を含む方法。
【請求項１１】
イロペリドンの相対的に高い有効性と関連するｒｓ１８００４９７  ＳＮＰ遺伝子型が、非Ａ１／Ａ２である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｒｓ１７９９９７８、ｒｓ１７９９７３２、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７６５６０、及びｒｓ６２７５からなる群から選択される少なくとも１つの追加のＳＮＰにおける前記個体の遺伝子型を決定するステップと、
前記少なくとも１つの追加のＳＮＰにおける前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する場合に、１２ｍｇ／日以下の有効用量のイロペリドンを前記個体に投与するステップと
をさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの追加のＳＮＰがｒｓ２２８３２６５であり、且つイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する遺伝子型が非Ｇ／Ｔである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの追加のＳＮＰがｒｓ１０７６５６０であり、且つイロペリドンの相対的に高い有効性に関連する遺伝子型が非Ｇ／Ｔである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ｒｓ１８００４９７  ＳＮＰにおける前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に低い有効性と関連する場合に、１２ｍｇ／日を超える有効用量のイロペリドンを個体に投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
イロペリドンの前記有効用量が、１６ｍｇ／日以上である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
イロペリドンの前記有効用量が、２０ｍｇ／日以上である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
イロペリドンの前記有効用量が、２４ｍｇ／日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ｒｓ１８００４９７  ＳＮＰにおける前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に低い有効性と関連する場合に、少なくとも１つの他の化合物と併用してある用量のイロペリドンを前記個体に投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
精神病性障害に罹患している患者を治療する方法であって、
次の遺伝子座、ｒｓ１８００４９７、ｒｓ１７９９９７８、ｒｓ１７９９７３２、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７６５６０、及びｒｓ６２７５の１つ又は複数における前記患者の遺伝子型を決定するステップと、
前記１つ又は複数の遺伝子座における前記患者の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する場合に、そうでない場合に投与されると思われる用量より、低い有効用量のイロペリドンを前記個体に投与するステップと
を含む方法。
【請求項２１】
精神病性障害に罹患している患者を治療する方法であって、
次の遺伝子座、ｒｓ１８００４９７、ｒｓ１７９９９７８、ｒｓ１７９９７３２、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７６５６０、及びｒｓ６２７５の１つ又は複数における患者の遺伝子型を決定するステップと、
前記１つ又は複数の遺伝子座における前記患者の遺伝子型がイロペリドンの相対的に低い有効性と関連する場合に、そうでない場合に投与されると思われる用量より、高い有効用量のイロペリドンを前記個体に投与するステップ、又はイロペリドン以外の薬剤を前記患者に投与するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
統合失調症は、人口の約１％が罹患する。これは、陽性症状（幻覚及び妄想を含む、異常な考え又は知覚）、陰性症状（引きこもり、毎日の生活における満足感の欠如）、及び認知機能（言語記憶、情報処理）の障害の存在を特徴とする。このような症状は、例えば双極性障害などの他の障害の指標となり得る。
【０００２】
統合失調症を治療するいくつかの抗精神病薬が認可されている。しかし、治療に対する患者の応答は依然として非常に変化しやすく、抗精神病薬治療の中断率は高い。すべての統合失調症患者に最適な効果を提供する単一の抗精神病薬は存在しない。最も適切な薬物療法の選択及び個々の患者に対する治療特異性の改善において、臨床医及び患者の指針となる利用可能なデータはほとんどない。薬理ゲノミクスは、応答を予測する遺伝子マーカーを発見する機会を提供する。その患者の遺伝子構成に基づいて、統合失調症患者が特定の治療に如何に応答し得るかを知ることにより、臨床医は、より少ない試行錯誤で、最適な薬物及び投薬量を選択することが可能となり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、ドーパミン受容体Ｄ２（ＤＲＤ２）及び／又はａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ａｎｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １（ＡＮＫＫ１）遺伝子と関連する１つ又は複数の一塩基多型（ＳＮＰ）における個体の遺伝子型に基づく個体の抗精神病薬治療、並びに抗精神病薬治療の相対的に高い有効性と関連する１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子型を有する個体に対する抗精神病薬治療の有効性の予測に関する。
【０００４】
本発明の一態様は、個体における少なくとも１つの精神病症状の治療でのイロペリドン使用の有効性を予測する方法を提供し、該方法は、ｒｓ１８００４９７一塩基多型（ＳＮＰ）における個体の遺伝子型を決定するステップと、ｒｓ１８００４９７  ＳＮＰ座位における個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連している場合に、イロペリドンによる個体の治療が有効であると予測するステップとを含む。
【０００５】
本発明の別の態様は、個体における少なくとも１つの精神病症状の治療でのイロペリドン使用の有効性を予測する方法を提供し、該方法は、ｒｓ２２８３２６５一塩基多型（ＳＮＰ）における個体の遺伝子型を決定するステップと、ｒｓ２２８３２６５  ＳＮＰ座位における個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連している場合に、イロペリドンによる個体の治療が有効であると予測するステップとを含む。
【０００６】
本発明のさらに別の態様は、個体における少なくとも１つの精神病症状の治療でのイロペリドン使用の有効性を予測する方法を提供し、該方法は、ｒｓ１０７６５６０一塩基多型（ＳＮＰ）における個体の遺伝子型を決定するステップと、ｒｓ１０７６５６０  ＳＮＰ座位における個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連している場合に、イロペリドンによる個体の治療が有効であると予測するステップとを含む。
【０００７】
本発明のさらに別の態様は、有効用量のイロペリドンを個体に投与する方法を提供し、該方法は、イロペリドンのベースライン用量を個体のために決定するステップと、ｒｓ１８００４９７一塩基多型（ＳＮＰ）における個体の遺伝子型を決定するステップと、ｒｓ１８００４９７  ＳＮＰ座位における個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連している場合に、イロペリドンのベースライン用量より低い有効用量のイロペリドンを個体に投与するステップとを含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、精神病性障害に罹患している患者を治療する方法を提供し、該方法は、次の１つ又は複数の遺伝子座、ｒｓ１８００４９７、ｒｓ１７９９９７８、ｒｓ１７９９７３２、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７６５６０、及びｒｓ６２７５における患者の遺伝子型を決定するステップと、前記１つ又は複数の遺伝子座における患者の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連している場合に、そうでない場合に投与されると思われる用量より、低い有効用量のイロペリドンを個体に投与するステップとを含む。
【０００９】
本発明のさらに別の態様は、精神病性障害に罹患している患者を治療する方法を提供し、該方法は、次の１つ又は複数の遺伝子座、ｒｓ１８００４９７、ｒｓ１７９９９７８、ｒｓ１７９９７３２、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７６５６０、及びｒｓ６２７５における患者の遺伝子型を決定するステップと、前記１つ又は複数の遺伝子座における患者の遺伝子型がイロペリドンの相対的に低い有効性と関連している場合に、そうでない場合に投与されると思われる用量より、高い有効用量のイロペリドンを個体に投与するステップ、又はイロペリドン以外の薬剤を患者に投与するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】２つのイントロンＳＮＰ及び１つのエクソンＳＮＰを含む６つのＳＮＰを分析した結果を表す図である。
【図２】白人の結果を表す図である。
【図３】黒人の結果を表す図である。
【図４】イロペリドン応答に対するＴａｑ１Ａ多型の効果を、遺伝子型の各群（Ａ１／Ａ２：緑色、非Ａ１／Ａ２：青色）ごとに白人集団（１）及び黒人集団（２）について示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
イロペリドン（１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン）は、参照により本明細書中に組み込まれる米国再発行特許第３９１９８号中に開示されている。イロペリドンの活性代謝産物は、本発明において有用である。例えば、参照により本明細書中に組み込まれる国際公開第０３／０２０７０７号を参照のこと。イロペリドン代謝産物には、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エタノン、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエタノン、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール、４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］エタノン、及び１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２，５−ジヒドロキシフェニル］エタノンが含まれる。参照により本明細書中に組み込まれる、米国再発行特許第３９１９８号、国際公開第９３／０９２７６号、及び国際公開第９５／１１６８０号を参照のこと。
【００１２】
有効量のイロペリドン又はその活性代謝産物は、被験動物（典型的にはヒトであるが、他の動物、例えば、家畜、ペット、及びレース用動物もまた治療できる）に、いくつかの経路によって投与することができる。有効量は、治療の過程の間に、精神病性障害（例えば、統合失調症若しくはその症状、又は双極性障害の症状）に対する予防効果又は寛解効果を有すると見込まれる量である。有効量は、例えば、患者、症状の重篤度又は治療される症状、及び投与経路に依存して、量的に変動させることができる。
【００１３】
実際に投与されるイロペリドン又はその活性代謝産物の量を含む投薬プロトコルは、関連する状況（例えば、治療すべき状態、選択された投与経路、個々の患者の年齢、体重、及び応答、並びに患者の症状の重篤度が含まれる）を考慮して、医師により決定されることは理解されよう。患者は当然、可能性のある有害事象についてモニタリングされるべきである。
【００１４】
治療的使用又は予防的使用のために、イロペリドン又はその活性代謝産物は、標準的な従来の技術を使用して、固体又は液体の医薬として許容可能な担体、並びに、場合により、医薬として許容可能な補助剤及び賦形剤と合わせて、その必須活性成分として（又は必須活性成分の１つとして）、少なくとも１つのそのような化合物を含む医薬組成物として、通常は投与されよう。
【００１５】
本発明の実施に有用な医薬組成物には、経口、非経口（皮下、筋内、皮内、及び静脈内が含まれる）、経皮、気管支、又は経鼻投与に適した剤形が含まれる。したがって、固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤にするか、散剤若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れるか、又はトローチ剤若しくはロゼンジ剤の形態にすることができる。固体担体は、例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの、従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、所望の場合、従来の技術によりフィルムコーティングしてもよい。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、注射用の無菌ビヒクル、水性若しくは非水性の液体懸濁物の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで再溶解するための乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる）、防腐剤、並びに香味剤及び／又は着色剤などの、従来の添加剤を含むことができる。非経口投与のために、ビヒクルは通常、少なくとも大部分は無菌水を含むことになろうが、生理食塩水、グルコース溶液などを使用してもよい。注射可能な懸濁物もまた使用することができ、この場合、従来の懸濁剤を使用することができる。従来の防腐剤、緩衝剤などもまた、非経口剤形に添加することができる。医薬組成物は、適切な量のイロペリドン又はその活性代謝産物を含有する所望の製剤に適した従来の技術によって製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１７版、１９８５を参照のこと。
【００１６】
本発明で使用するための医薬組成物の製造において、活性成分（複数可）は、通常、担体と混合されるか、又は担体で希釈されるか、又はカプセル、サシェ剤、紙、若しくは他の容器の形態になり得る担体内に封入されよう。担体が希釈剤として機能する場合、この担体は、その活性成分のためのビヒクル、賦形剤、又は媒体として機能する固体材料、半固体材料、又は液体材料とすることができる。したがって、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば活性化合物を１０重量％まで含有する軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射溶液、並びに無菌包装散剤の形態とすることができる。
【００１７】
適切な担体及び希釈剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに鉱油が含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の迅速放出、持続放出、又は遅延放出をもたらすように、製剤化することができる。
【００１８】
これらの組成物は、単位剤形で製剤化することが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体及び他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な物理的に別個な単位を指し、各単位は、治療期間の過程にわたって所望の予防効果又は治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、必要とされる医薬担体と合わせて含有する。
【００１９】
イロペリドン及びその活性代謝産物はまた、放出制御形態（例えば、遅延性、持続性又は拍動性の放出）で製剤化できる。
【００２０】
イロペリドン及び／又はその誘導体を投与する種々の製剤及び方法が記載されている。例えば、国際公開第２００４／００６８８６Ａ２号は、イロペリドン結晶を含む注射用デポー製剤を記載しており、イロペリドン及びポリグリコリドポリラクチドグルコーススターポリマーのマイクロカプセル化デポー製剤は、米国特許出願第２００３００９１６４５号に記載されており、とりわけ、イロペリドン又はイロペリドン誘導体の濃度増加に伴う補正心電図ＱＴ（ＱＴｃ）間隔の延長の排除又は最小化のためのイロペリドンの投与方法は、国際公開第２００６／０３９６６３Ａ２号に記載されている（これらはすべて、参照により本明細書中に組み込まれる）。
【００２１】
全ゲノム関連解析
【００２２】
イロペリドンの第ＩＩＩ相臨床試験において実施された全ゲノム関連解析（ＷＧＡＳ）によって、いくつかの一塩基多型（ＳＮＰ）がイロペリドンに対する応答の改善と関連することが見出された。この臨床試験は、統合失調症と診断された患者の治療におけるイロペリドンの有効性を評価したものである。本研究、その結果、及びそこから引き出された推論を以下に述べる。
【００２３】
方法
【００２４】
イロペリドンの、４週間のランダム化二重盲検プラセボ及びジプラシドン対照の多施設入院患者第ＩＩＩ相臨床試験を、４０９人に対して、陽性−陰性症状評価尺度合計（ＰＡＮＳＳ−Ｔ）における変化によって測定するイロペリドンの有効性を評価するために実施した。図１並びに以下の表１に示すように、２つのイントロンＳＮＰ及び１つのエクソンＳＮＰを含む６つのＳＮＰを分析した。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
ｒｓ１７９９９７８  ＳＮＰは、ＤＲＤ２発現レベル及び線条体受容体密度を制御すると考えられている。−２４１Ａ対立遺伝子を保有する患者の中には、リスペリドンで治療された時、−２４１Ｇ対立遺伝子を保有する患者よりも大きな応答を示す者がいた。
【００２７】
ｒｓ１７９９７３２  ＳＮＰもまた、ＤＲＤ２発現レベル及び線条体受容体密度を制御すると考えられている。−１４１Ｃ欠失対立遺伝子を保有する統合失調症患者は、抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、及びクロルプロマジン）に対する応答に、−１４１Ｃ挿入対立遺伝子を保有する患者よりも著しく長い時間がかかると報告されてきた。
【００２８】
ＤＲＤ２遺伝子のエクソン６の選択的スプライシングにより、少なくとも３つのアイソフォーム、すなわち、短いアイソフォーム（ＤＲＤ２Ｓ）、長いアイソフォーム（ＤＲＤ２Ｌ）、及びより長いアイソフォームが生成する。ｒｓ２２８３２６５  ＳＮＰ及びｒｓ１０７６５６０  ＳＮＰでは、ＤＲＤ２Ｌに比較してＤＲＤ２Ｓの発現が減少している。
【００２９】
ｒｓ６２７５  ＳＮＰに対してＣ／Ｃ遺伝子型を有する統合失調症患者は、クロザピン、ハロペリドール、又はリスペリドールで治療された時、非Ｃ／Ｃ遺伝子型を有する患者よりも大きな改善を示すと報告されてきた。
【００３０】
ＤＲＤ２に初めは帰属されたｒｓ１８００４９７多型は、その後、ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ａｎｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １（ＡＮＫＫ１）遺伝子のエクソン８内に位置することが示されてきた。Ａ１対立遺伝子は、健常個体における低密度の線条体ドーパミンＤ２受容体と関連づけられており、線条体Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（ドーパミン生合成の最終酵素）活性の亢進と関連している可能性がある。Ａ２対立遺伝子は、統合失調症と関連づけられてきた。ある個体群では、Ａ２ホモ接合体の患者は、ヘテロ接合体の患者よりも有意に高い抗精神病薬応答を示した。別の個体群では、Ａ１対立遺伝子は、上記のｒｓ２２８３２６５  ＳＮＰ及びｒｓ１０７６５６０  ＳＮＰのマイナー対立遺伝子と連鎖不平衡にあることが示された。
【００３１】
統合失調症の急性増悪期と診断された患者全員を、３群のうちの１つにランダムに割り当てた。第１群（ｎ＝２１８）は、２４ｍｇ／日（１２ｍｇを１日２回）のイロペリドンを服用し、第２群（ｎ＝１０３）は、１６０ｍｇ／日（８０ｍｇを１日２回）のジプラシドンを服用し、第３群（ｎ＝１０５）はプラセボを服用した。有効性は、ＰＡＮＳＳ−Ｔスコアにおけるベースラインからの変化によって測定した。
【００３２】
結果
【００３３】
分析された６つのＳＮＰのいずれも、全研究集団又は白人亜集団若しくは黒人亜集団においてベースラインＰＡＮＳＳ−Ｔと関連していなかった。
【００３４】
Ｔａｑ１Ａ多型では、白人亜集団において１４日目に統計的に最も有意な効果が示された。図２を参照のこと。図３と比較されたい。統計的に有意な効果はまた、７、１０、及び２１日目にこのＳＮＰに関して観察された。図４を参照のこと。１４日目において、非Ａ１／Ａ２患者に対するＰＡＮＳＳ−Ｔ変化の平均は、−１２．７（±２．１）であり、Ａ１／Ａ２患者に対しては−２．１（±２．７）となり、その結果、０．００３のｐ値が得られた。
【００３５】
ｒｓ２２８３２６５及びｒｓ１０７６５６０のイントロンＳＮＰも、１４日目において、白人亜集団のイロペリドン応答と有意に関連していた（それぞれｐ＝０．０１及びｐ＝０．０５）。ｒｓ２２８３２６５に対して非Ｇ／Ｔ遺伝子型を保有する白人患者（ＰＡＮＳＳ−Ｔ変化の平均：−１１．８（±２．０））では、Ｇ／Ｔ遺伝子型を保有する白人患者（ＰＡＮＳＳ−Ｔ変化の平均：−２．４（±３．０））よりも高い有効性（ｐ＝０．０１）。
【００３６】
識別された亜集団（白人、黒人、及びアジア人）の間で観察されたｐ値の相違は、統計的に有意でないｐ値を示すので、ｒｓ１８００４９７多型がこれらの群の間でイロペリドンの有効性を予測することを示唆すると解釈されないことに留意されたい。集団全体に対するｐ値は、統計的に有意であり、亜集団間に統計的に有意なｐ値が得られないことは、亜集団の標本サイズ、対立遺伝子頻度の差、又はその両方に起因する可能性がある。
【００３７】
上記結果は、上記ＳＮＰの１つ又は複数における患者の遺伝子型に基づいて、患者の治療でのイロペリドンの有効性を予測するために使用することができる。
【００３８】
この結果はまた、患者に対するイロペリドンの有効用量を決定するために使用することができる。例えば、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴ（商標））錠剤の推奨標的投薬量は、１日２回服用の１２〜２４ｍｇ／日である。（ＦＡＮＡＰＴ（商標）に関する完全な処方情報は、参照により本明細書中に組み込まれる。）この標的投薬量範囲は、毎日の投薬量調節によって通常は達成される。すなわち、起立性低血圧の症状に対して患者に注意を喚起しながら、１日２回の１ｍｇ用量から開始して、その後、２、３、４、５、６、及び７日目にそれぞれ２ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、及び１２ｍｇを１日２回として、１２ｍｇ／日〜２４ｍｇ／日の投薬量範囲に到達させる。イロペリドンの相対的に高い有効性と関連する遺伝子型を患者が保有するか否かを決定した場合、このような投薬量調節レジメンを維持すること及び／又は最大投薬量を１２ｍｇ／日（６ｍｇを１日２回）に留めておくことが可能である。他方、イロペリドンの相対的に低い有効性と関連する遺伝子型を患者が保有すると決定された場合、投薬量調節レジメンをより高い初期投薬量（例えば１ｍｇ／日ではなく２ｍｇ／日）から開始すること及び／又は最大投薬量を２４ｍｇ／日（１２ｍｇを１日２回）に留めておくことが可能である。別の場合では、代替治療（例えば非イロペリドン治療又はイロペリドン及び少なくとも１つの他の化合物を同時投与することを含む治療）に取り組んでもよい。
【００３９】
これらの結果はまた、統合失調症などの精神病性障害に罹患している患者を治療するために使用することができる。例えば、上記の６つのＳＮＰのうちの１つ又は複数において、イロペリドンの相対的に高い有効性と関連する遺伝子型を患者が保有すると決定された場合、そうでない場合に患者に投与されると思われる用量より、低い有効用量（すなわち、イロペリドンの相対的に高い有効性と関連する遺伝子型を保有しない患者に投与されると思われる用量より低い有効用量及び／又は遺伝子型（複数可）が決定されなかった患者に投与されると思われる用量より少ない有効用量）のイロペリドンを患者に投与することができる。
【００４０】
本発明の様々な態様の上記説明は、例示及び説明の目的で提示したものである。上記説明は、網羅的であることも、開示した正確な形態に本発明を限定することも意図せず、明らかに、多数の改変及び変形が可能である。当業者には明白なことになり得るこのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含むことを意図している。
【００４１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年５月１５日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６１／１７８，９３４号の利益を主張し、これは、参照により本明細書中に組み込まれる。
【図１】
2018046829.tif 000004
【図２】
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【図３】
2018046829.tif 000006
【図４】
2018046829.tif 000007
【配列表】
2018046829000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月1日(2017.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における少なくとも１つの精神病症状の治療でのイロペリドン使用の有効性の予測を補助する方法であって、ｒｓ１８００４９７一塩基多型（ＳＮＰ）における前記個体の遺伝子型を決定するステップを含み、
前記予測は、ｒｓ１８００４９７  ＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がＡ１Ａ１である場合に、イロペリドンによる前記個体の治療が有効であると予測することを含む、方法。
【請求項２】
ｒｓ１７９９９７８、ｒｓ１７９９７３２、ｒｓ２２８３２６５、ｒｓ１０７６５６０、及びｒｓ６２７５からなる群から選択される少なくとも１つの追加のＳＮＰにおいて前記個体の遺伝子型を決定するステップをさらに含み、
前記予測は、前記少なくとも１つの追加のＳＮＰ座位における前記個体の遺伝子型がイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する場合に、イロペリドンによる前記個体の治療が有効であると予測することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの追加のＳＮＰがｒｓ２２８３２６５であり、且つイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する遺伝子型が非Ｇ／Ｔである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの追加のＳＮＰがｒｓ１０７６５６０であり、且つイロペリドンの相対的に高い有効性と関連する遺伝子型が非Ｇ／Ｔである、請求項２に記載の方法。
【外国語明細書】
2018046829000001.pdf