(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、ウルソール酸を含有する新規なリポソーム分散液を提供し、ウルソール酸含有外用剤組成物の原料として役立てることにある。【解決手段】以下の成分（Ａ）〜（Ｅ）を含有するリポソーム分散液。（Ａ）ウルソール酸（Ｂ）リン脂質（Ｃ）ポリオキシアルキレンステロールエーテル（Ｄ）ソルビタン脂肪酸エステル及びモノグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種又は２種以上の非イオン界面活性剤（Ｅ）多価アルコール【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分（Ａ）〜（Ｅ）を含有するリポソーム分散液。
（Ａ）ウルソール酸又はその塩
（Ｂ）リン脂質
（Ｃ）ポリオキシアルキレンステロールエーテル
（Ｄ）ソルビタン脂肪酸エステル及びモノグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種又は２種以上の非イオン界面活性剤
（Ｅ）多価アルコール
【請求項２】
（Ｂ）リン脂質が、大豆リン脂質又は水素添加大豆リン脂質である請求項１記載のリポソーム分散液。
【請求項３】
（Ｃ）ポリオキシアルキレンステロールエーテルが、ポリオキシアルキレンコレステロールエーテル又はポリオキシアルキレンフィトステロールエーテルであり、ＨＬＢが１０以上のものである請求項１又は２に記載のリポソーム分散液。
【請求項４】
（Ｄ）非イオン界面活性剤が、ソルビタンイソステアリン酸エステル又はソルビタンオレイン酸エステルである請求項１〜３のいずれかに記載のリポソーム分散液。
【請求項５】
（Ｄ）非イオン界面活性剤が、モノグリセリンイソステアリン酸エステル又はモノグリセリンオレイン酸エステルである請求項１〜３のいずれかに記載のリポソーム分散液。
【請求項６】
（Ｅ）多価アルコールが、１，３ブチレングリコール及び／又はジプロピレングリコールである請求項１〜５のいずれかに記載のリポソーム分散液。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載のリポソーム分散液を配合した外用剤組成物。
【請求項８】
化粧料である請求項７記載の外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定なウルソール酸含有リポソーム分散液及び該リポソーム分散液を配合した外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウルソール酸は、ローズマリー、セージ、デュボイシアなどの植物に、ごくわずかに含まれる成分で、抗炎症作用、美白作用、抗酸化作用、酵素コラゲナーゼの働きを抑制したり、コラーゲン線維の産生を増強する効果があることが知られる。
【０００３】
しかしながら、ウルソール酸は、水にも油にも溶けにくいという性質から、ウルソール酸を配合した化粧品が製品化される例は少ない。
【０００４】
ウルソール酸を化粧品に適応するための可溶化技術としては、特開２００６−３６７１６号（特許文献１）や特開２０１３-１１６８８０号（特許文献２）が知られている。
特許文献１は、ウルソール酸を油滴に含有させたものを用いた乳化形態をとるものであり、特許文献２は、水性分散物における油相（分散相）を構成する分散粒子に関するギジ技術であり、いずれも本発明のようなリポソーム技術とは相違する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００６−３６７１６号
【特許文献２】特開２０１３−１１６８８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ウルソール酸を内包する新規なリポソーム分散液を提供し、ウルソール酸を含有した安定な外用剤組成物の製造に役立てることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
即ち、本発明は、以下のとおりである。
１）以下の成分（Ａ）〜（Ｅ）を含有するリポソーム分散液。
（Ａ）ウルソール酸又はその塩
（Ｂ）リン脂質
（Ｃ）ポリオキシアルキレンステロールエーテル
（Ｄ）ソルビタン脂肪酸エステル及びモノグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種又は２種以上の非イオン界面活性剤
（Ｅ）多価アルコール
２）（Ｂ）リン脂質が、大豆リン脂質又は水素添加大豆リン脂質である１）記載のリポソーム分散液。
３）（Ｃ）ポリオキシアルキレンステロールエーテルが、ポリオキシアルキレンコレステロールエーテル又はポリオキシアルキレンフィトステロールエーテルであり、ＨＬＢが１０以上のものである１）又は２）に記載のリポソーム分散液。
４）（Ｄ）非イオン界面活性剤が、ソルビタンイソステアリン酸エステル又はソルビタンオレイン酸エステルである１）〜３）のいずれかに記載のリポソーム分散液。
５）（Ｄ）非イオン界面活性剤が、モノグリセリンイソステアリン酸エステル又はモノグリセリンオレイン酸エステルである１）〜３）のいずれかに記載のリポソーム分散液。
６）（Ｅ）多価アルコールが、１，３ブチレングリコール及び／又はジプロピレングリコールである１）〜５）のいずれかに記載のリポソーム分散液。
７）１）〜６）のいずれかに記載のリポソーム分散液を配合した外用剤組成物。
８）化粧料である７）記載の外用剤組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、ウルソール酸を含有するリポソーム分散液を提供が可能となり、経時安定性に優れたウルソール酸含有外用剤組成物の提供が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のリポソーム分散液は、（Ａ）ウルソール酸、（Ｂ）リン脂質、（Ｃ）ポリオキシアルキレンステロールエーテル、及び（Ｄ）ソルビタン脂肪酸エステル又はモノグリセリン脂肪酸エステル、（Ｅ）多価アルコールを含有することを特徴とする。
【００１０】
（１）ウルソール酸
本発明においてウルソール酸とは、環状トリテルペン系成分であり、セージ、ローズマリー、りんご、バジル、ビルベリー、クランベリー、エルダーフラワー、ペパーミント、ラベンダー、オレガノ、タイム、サンザシ、プルーンなどから公知の方法を用いて抽出することができ、ナトリウムなどの塩として配合することもできる。
ウルソール酸は市販品を購入し、利用することが可能であり、このような市販品としては、ウルソール酸  ９０％、セージ葉エキスを１０％含む「ＵＲＳＯＬＩＣ  ＥＸＴＲＡＣＴ  ９０％ＣＧ」（サビンサジャパン製）等が例示できる。
ウルソール酸又はその塩の含有量は、本発明のリポソーム分散液中０．００１〜４（Ｗ／Ｗ）％であることが好ましく、より好ましくは０．００５〜３（Ｗ／Ｗ）％である。
【００１１】
（２）リン脂質
本発明のリポソーム分散液は、リン脂質を必須成分として含有する。
リン脂質は、化粧料、医薬部外品、医薬品等に使用されるものであれば特に限定される物ではなく、天然リン脂質、水素添加リン脂質等のリン脂質誘導体、合成リン脂質等を含めた概念のものである。
【００１２】
リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、大豆レシチン、卵黄レシチン等の天然リン脂質、天然リン脂質中の不飽和炭素鎖を水素により飽和とした水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質等の水素添加リン脂質、ジオレイルホスファチジルコリン等の合成リン脂質等が挙げられる。
【００１３】
リン脂質は、その１種を単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明においては、大豆レシチン、卵黄レシチン等のリン脂質、水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質等の水素添加リン脂質、合成リン脂質を用いることが好ましく、水素添加リン脂質がさらに好ましく、水素添加することにより高度不飽和結合がなくなり酸化に対する安定性は向上する。
また、これにより、リポソームの酸化安定性や温度安定性が向上する。
水素添加リン脂質のヨウ素価は１０以下が酸化安定性を保つためにも好ましい。
【００１４】
リン脂質は、市販品を購入し、利用することが可能である。
このような市販品としては、例えば、「レシノールＳ−１０ＥＸ」（ＰＣ含有量９５質量％以上、ヨウ素価１０以下）、「レシノールＳ−１０Ｅ」（ＰＣ含有量７５〜８５質量％、ヨウ素価１０以下）、「レシノールＳ−１０Ｍ」（ＰＣ含有量５５〜６５質量％、ヨウ素価１０以下）等の水素添加大豆リン脂質（以上、いずれも日光ケミカルズ株式会社製）等が例示できる。
リン脂質の含有量は、本発明のリポソーム分散液中１〜１５（Ｗ／Ｗ）％であることが好ましく、より好ましくは２〜７（Ｗ／Ｗ）％である。
【００１５】
（３）ポリオキシアルキレンステロールエーテル
発明のリポソーム分散液は、ポリオキシアルキレンステロールエーテルを必須成分として含有する。ポリオキシアルキレンの付加モル数が１０〜４０であるポリオキシアルキレンステロールエーテルは、フィトステロール骨格又はコレステロール骨格等のステロール骨格に、ポリオキシアルキレンの付加モル数が１０〜４０付加したものであるが、平均付加モル数は、好ましくは１５〜３０、より好ましくは２０〜３０である。
【００１６】
ステロールに付加させるポリオキシアルキレンとしては、例えば、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン等の「アルキレン」の炭素数が２〜５（好適には２〜３）であるポリオキシアルキレンが挙げられる。好ましくは、ポリオキシエチレンである。
ステロール骨格部分の構造としては、コレステロール、コレスタノール、ラノステロール、セレブロステロール、デヒドロコレステロール、コプロスタノール等の動物系ステロール骨格；β−シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール及びエルゴステロール、フコステロール、スピナステロール及びブラシカステロール等の植物系ステロール骨格；ミコステロール及びチモステロール等の微生物系ステロール骨格；これらを水素付加又は水付加した誘導体が挙げられる。好ましくは、フィトステロール、コレステロールである。
【００１７】
動物系ステロール骨格を有するものは動物から主として得られる。例えば、魚油（例えばいわし油）から得られたコレステロール；羊毛脂から得られ、コレステロールやラノステロールを主成分とするラノリンアルコール；これらの水素付加物等が挙げられる。
また、植物系ステロール骨格を有するものは植物から主として得られる。フィトステロールとは、一般的に、β−シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロール及びエルゴステロール等から選ばれる１種又は２種以上のものをいい、特に２種以上の混合物をいう。
これらポリオキシアルキレンステロールエーテルは単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００１８】
より具体的には、ＰＯＥ（１０）コレステリルエーテル、ＰＯＥ（１５）コレステリルエーテル、ＰＯＥ（２０）コレステリルエーテル、ＰＯＥ（２４）コレステリルエーテル及びＰＯＥ（３０）コレステリルエーテル等のポリオキシエチレンコレステリルエーテル類；ＰＯＥ（２０）コレスタノール、ＰＯＥ（２５）コレスタノール及びＰＯＥ（３０）コレスタノール等のポリオキシエチレンコレスタノール類；ＰＯＥ（５）フィトステロール、ＰＯＥ（１０）フィトステロール、ＰＯＥ（２０）フィトステロール、ＰＯＥ（２５）フィトステロール及びＰＯＥ（３０）フィトステロール等のポリオキシエチレンフィトステロール類；ＰＯＥ（２０）フィトスタノール、ＰＯＥ（２５）フィトスタノール及びＰＯＥ（３０）フィトスタノール等のポリオキシエチレンフィトスタノール類等が挙げられる。
【００１９】
市販品としては、ＥＭＡＬＥＸ  ＣＳ−１０（日本エマルジョン社製）、ＥＭＡＬＥＸ  ＣＳ−２０（日本エマルジョン社製）、ＥＭＡＬＥＸ  ＣＳ−３０（日本エマルジョン社製）、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＰＳ−１０（日本サーファクタント工業社製）、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＰＳ−２０（日本サーファクタント工業社製）、ＮＩＫＫＯＬ  ＢＰＳ−３０（日本サーファクタント工業社製）等が挙げられる。
【００２０】
なお、前記具体例における括弧内の数値は、エチレンオキサイドの平均付加モル数を示す。以下も同様である。
これらのなかでも、ポリオキシエチレンコレステリルエーテル類及びポリオキシエチレンフィトステロール類が、浸透性及び安定性の点から好ましい。更に、ＰＯＥ（１０〜３０）コレステロール及びＰＯＥ（１０〜３０）フィトステロールが好ましい。より、ＰＯＥ（２０〜３０）コレステロール及びＰＯＥ（２０〜３０）フィトステロールが好ましい。
これらポリオキシアルキレンステロールエーテルは１種を単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。ポリオキシステロールエーテルの含有量は、特に限定されないが、本発明のリポソーム分散液中０．０１〜１０（Ｗ／Ｗ）％が好ましく、より好ましくは０．１重量％〜５重量％である、
【００２１】
（４）ソルビタン脂肪酸エステル
本発明においてソルビタン脂肪酸エステルとは、ソルビタンと脂肪酸とのエステルであり、より好ましくはソルビタンと液状脂肪酸とのエステルである。
【００２２】
例えば、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ヤシ脂肪酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、ジイソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタンが挙げられる。
【００２３】
（５）モノグリセリン脂肪酸エステル
本発明においてモノグリセリン脂肪酸エステルとは、モノグリセリンと脂肪酸とを反応させて得られるエステルであり、モノ、ジ、トリエステルの３種類がある。
【００２４】
例えば、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリルが挙げられる。
なお、ソルビタン脂肪酸エステル及びモノグリセリン脂肪酸エステルの含有量の合計は、本発明のリポソーム分散液中０．０１〜７（Ｗ／Ｗ）％が好ましく、より好ましくは０．０５〜４（Ｗ／Ｗ）％である、
【００２５】
（６）多価アルコール
本発明の多価アルコールは、１分子中にヒドロキシル基を2個以上持つアルコールを意味し、例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトールが挙げられる。好ましくはジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールであり、ジプロピレングリコールと１，３−ブチレングリコールを組み合わせ用いることがさらに好ましい。
多価アルコールの含有量は、本発明のリポソーム分散液中１．５〜５０（Ｗ／Ｗ）％が好ましく、より好ましくは１０〜３０（Ｗ／Ｗ）％である。
【００２６】
（７）リポソーム
本発明のリポソームは、皮膚への浸透及びメラノサイトへのデリバリー等を考慮すると小さい粒径のものが好ましく、平均粒径が２５０ｎｍ以下のリポソームが好ましく、さらに好ましくは５０〜２００ｎｍであり、特に好ましくは９０〜１６０ｎｍである。
粒径の測定は濃厚系粒径アナライザーＦＰＡＲ−１０００（大塚電子株式会社製）を用いて測定される。
粒径の下限は、製造される範囲で特に限定されないが、安定性の点から５０ｎｍが好ましい。
【００２７】
（リポソーム分散液の調製例）
次に、リポソーム分散液の調製例を挙げる。
表１に掲げた各々の成分を用いて以下の方法でリポソーム分散液を製造した。
表１は使用した各成分の割合を（Ｗ／Ｗ）％（精製水を加えリポソーム分散液を１００ｇとしたときの各成分のグラム数）で示している。
【００２８】
（調製法）
（Ｉ）リン脂質をポリオキシアルキレンステロールエーテルと多価アルコール（例えば、１，３ブチレングリコール）を溶解した水に加温して分散溶解する。
（ＩＩ）ウルソール酸をソルビタン脂肪酸エステル（又はモノグリセリン脂肪酸エステル）、と多価アルコール（例えば、ジプロピレングリコール）に溶解する。
（ＩＩＩ）  （ＩＩ）を（Ｉ）に加えてホモミキサーでプレ混合をする。
（ＩＶ） （ＩＩＩ）の混合物を高圧ホモミキサーで混合（圧力：１５０Ｍｐａｓ、１０パス）し、リポソーム分散液を得る。
【００２９】
（８）外用剤組成物
本発明の外用剤組成物には、上記リポソーム分散液に加え、通常化粧品、医薬部外品、医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
前記任意配合成分としては、成分中に含まれる物質が複数の成分に該当する場合がある記載であり、また前記と一部重なる記載も含まれるが、例えば、油分、保湿剤、多価アルコール、増粘剤、水溶性高分子、皮膜形成剤、非水溶性高分子、油ゲル化剤、高分子エマルジョン、粉末、顔料、染料、レーキ、低級アルコール、糖類、紫外線吸収剤、アミノ酸類、ビタミン類、美白剤、皮膚賦活剤、血行促進剤、抗脂漏剤、抗炎症剤（消炎剤）等の薬剤、植物抽出物、有機酸、有機アミン、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、抗菌剤（防腐殺菌剤）、収斂剤、清涼剤、香料、水等を挙げることができる。
他に加えてもよい配合成分としては、油相成分、水溶性高分子、界面活性剤、有機及び無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、植物抽出物、ｐＨ調整剤、アルコール、色素、香料、血行促進剤、冷感剤、制汗剤、精製水等があげられる。
【００３０】
本発明の外用剤組成物の形態としては、特に限定されないが、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック等が挙げられる。
また、剤型としては、特に限定されないが、液状、ゲル状、ペースト状、クリーム状、ジェル状、分散液状等が挙げられる。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
以下の組成にてウルソール酸含有リポソーム分散液を調製し、平均粒子径、外観・透明度、経時安定性について評価した。
なお、平均粒子径、外観透明度、経時安定性は以下のように評価を行った。
（１）平均粒子径
調製直後の試験品の平均粒子径について評価した。
◎：平均粒子径が１００ｎｍ以下
○：平均粒子径が２００ｎｍ以下
△：平均粒子径が２５０ｎｍ以下
×：分布が大きく測定不可
（２）外観・透明度
◎：透明度度高い
○：透明感あり
△：濁っている
×：分離
（３）経時安定性（目視判断）
調製後４０℃で保存し、外観の変化を観察し評価を行った。
◎  ：  調製後４０℃保存１ヶ月以上変化なし
○  ：  調製後４０℃保存１ヶ月でややにごりは認められるが、透明性は維持される
△  ：  調製後４０℃保存１週間で分離
×  ：  調製後４０℃保存１日で分離
（４）総合評価
◎： 非常に良い
○： 良い
△： 悪い
×： 非常に悪い
【００３２】
【表１】
2018065762.tif 000002
【００３３】
BPS-30 ：NIKKOL BPS-30（日本サーファクタント工業社製）
BPS-20 ：NIKKOL BPS-20（日本サーファクタント工業社製）
【００３４】
【表２】
2018065762.tif 000003
【００３５】
BPS-30 ：NIKKOL BPS-30（日本サーファクタント工業社製）
BPS-20 ：NIKKOL BPS-20（日本サーファクタント工業社製）
【００３６】
【表３】
2018065762.tif 000004
【００３７】
BPS-30 ：NIKKOL BPS-30（日本サーファクタント工業社製）
BPS-20 ：NIKKOL BPS-20（日本サーファクタント工業社製）
【００３８】
【表４】
2018065762.tif 000005
【００３９】
BPS-30 ：NIKKOL BPS-30（日本サーファクタント工業社製）
BPS-20 ：NIKKOL BPS-20（日本サーファクタント工業社製）
実施例１〜２０のリポソーム分散液は、外観・透明度は透明感がある、あるいは透明度が高く、リポソームの平均粒子径はいずれも200nm以下であった。また、40℃で1月保存後も透明性が維持されていた。
【００４０】
一方、ポリオキシアルキレンステロールエーテル(Ｃ成分)を含有していない比較例３，５は、調製後から分離しており、多価アルコール（Ｅ成分）を含有していない比較例２、４は調製直後から濁りが生じており、40℃保存により1日で分離が生じた。ソルビタン脂肪酸エステルもモノグリセリン脂肪酸エステル（Ｄ成分）も含有していない比較例１は、外観・透明度は透明感があり、リポソームの平均粒子径は200nm以下と優れた性状を示したが、40℃で1月保存したところ分離が認められた。
【００４１】
実施例２１
美容液                                        （Ｗ／Ｗ）％
キサンタンガム                                    ０．４
ヒドロキシエチルセルロース                        ０．１
カルボキシビニルポリマー                          ０．１
１，３−ブチレングリコール                        ５．０
水酸化カリウム（１％水溶液）                      ２．５
実施例２のリポソーム分散液                        ５．０
防腐剤                                            適量
精製水                                            全量１００
【００４２】
実施例２２
化粧水                        （Ｗ／Ｗ）％
グリセリン                    ５．０
１，３−ブチレングリコール    ３．０
クエン酸                      ０．１
クエン酸ナトリウム            ０．３
ＰＣＡ−Ｎａ                  ０．５
実施例３のリポソーム分散液    ５．０
防腐剤                        適量
精製水                        全量１００
〈調製方法〉  精製水に全成分を添加し均一になるまで攪拌する。
【００４３】
実施例２２
クリーム                                （Ｗ／Ｗ）％
（Ａ）
ＰＯＥ（４０）モノステアリン酸          ２．０
自己乳化型モノステアリン酸グリセリル    ５．０
ステアリン酸                            ２．０
セタノール                              ２．０
スクワラン                            １２．０
マカデミアナッツ油                      ４．０
メチルポリシロキサン(３００ｃＳｔ)      ０．２
防腐剤                                  適量
（Ｂ）
１,３−ブチレングリコール              ７．０
精製水                                全量１００
（Ｃ）  実施例５のリポソーム分散液      ５．０
〈調製方法〉Ａ、Ｂともに８０°Ｃで加温溶解し，ＢをＡに撹拌しながら徐々に加え乳化する。撹拌しながら冷却し、４０°Ｃで（Ｃ）を加えて撹拌をして３０〜３５℃で攪拌を止め、放置する。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明のウルソール酸含有リポソーム分散液は、経時安定性に優れ、ウルソール酸含有外用剤組成物の原料として有用である。