(57)【要約】      （修正有）【課題】例えばがんのような、アンドロゲン受容体及び／又はＰＩ３Ｋβの阻害が有益である病態に有効な組成物の提供。【解決手段】アンドロゲン受容体阻害剤である４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、及びＰＩ３Ｋβ阻害剤である２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸をともに含む医薬組成物。【選択図】図１
2018158930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018158930.tif 000025
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、
および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2018158930.tif 000026
またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせ物。
【請求項２】
化合物（ｉ）が、ジメチルスルホキシド、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールからなる群から選択される溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
化合物（ｉｉ）が、トリス塩の形態にある、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の組合せ物を、１種または２種以上の薬学上許容可能な担体とともに含む、組合せ物キット。
【請求項５】
がんの治療のための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ物の使用。
【請求項６】
療法における使用のための請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ物。
【請求項７】
がんを治療するのに使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の組合せ物。
【請求項８】
請求項１〜３に記載の組合せ物を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
【請求項９】
固体または液体の薬学上許容可能な担体または希釈剤、および請求項１により規定される式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む、経口摂取可能な固体化合物または滅菌注射可能な化合物。
【請求項１０】
固体または液体の薬学上許容可能な担体または希釈剤、および請求項１により規定される式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む、経口摂取可能な固体化合物または滅菌注射可能な化合物。
【請求項１１】
構造（Ｉ）の化合物の量が４０ｍｇ〜１６０ｍｇから選択される量であり、また、その量は１用量以上で１日あたり１回投与するのに適切であり、および構造（ＩＩ）の化合物の量が５０ｍｇ〜４００ｍｇから選択される量であり、また、その量は１日あたり１回投与するのに適切である、請求項１もしくは請求項２に記載の組合せ物または請求項４に記載の組合せ物キット。
【請求項１２】
治療上有効量の、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を含む、がんの治療における使用のための組合せ物または組合せ物キットであって、  組合せ物が特定期間内で投与され、および
組合せ物が継続時間の間投与される、組合せ物または組合せ物キット。
【請求項１３】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量が約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択され、また、その量は１用量以上で連日投与するのに適切であり、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の量が約５０ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され、また、その量は１日あたり１回投与するのに適切である、請求項１２に記載の組合せ物または組合せ物キット。
【請求項１４】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が、少なくとも７日の連続する日の間投与される、請求項１３に記載の組合せ物または組合せ物キット。
【請求項１５】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩が、少なくとも５日の連続する日の間、お互いの１２時間以内に投与される、請求項１３に記載の組合せ物または組合せ物キット。
【請求項１６】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が、少なくとも１４日の連続する日の間投与される、請求項１５に記載の組合せ物または組合せ物キット。
【請求項１７】
化合物４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが負荷投与量で１〜３日間最初に投与され、その後化合物の維持量の投与が続く、および／または化合物２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が負荷投与量で１〜３日間最初に投与され、その後化合物の維持量の投与が続く、請求項１または請求項４に記載の組合せ物または組合せ物キット。
【請求項１８】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を含む組合せ物。
【請求項１９】
類似体が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項１８に記載の組合せ物。
【請求項２０】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、請求項１８に記載の組合せ物。
【請求項２１】
請求項１８または１９に記載の組合せ物を、１種または２種以上の薬学上許容可能な担体とともに含む組合せ物キット。
【請求項２３】
がんの治療のための薬剤の製造における請求項１８または１９に記載の組合せ物の使用。
【請求項２４】
療法における使用のための請求項１８または１９に記載の組合せ物。
【請求項２５】
がんを治療するのに使用するための請求項１８または１９に記載の組合せ物。
【請求項２６】
請求項１８または１９に記載の組合せ物を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２７】
類似体が、ＯＤＭ−２０１である、請求項１８に記載の組合せ物。
【請求項２８】
療法における使用のための、治療上有効量の
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【化３】
2018158930.tif 000027
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、
および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化４】
2018158930.tif 000028
またはその薬学上許容可能な塩の投与を含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法。
【請求項２９】
がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎がん、肝がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬がん、口腔がん、ＧＩＳＴ（消化管間葉性腫瘍）および精巣がんから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
がんが、前立腺がんである、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
がんが、ＰＴＥＮ欠損性がんである、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３２】
化合物（ｉ）が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、および化合物（ｉｉ）がトリス塩の形態にある、請求項２８〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
治療上有効量の、特に４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を、治療を必要としているヒトへ投与することを含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が特定期間内投与され、および組合せ物が継続時間の間投与される、方法。
【請求項３４】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が、トリス塩の形態にある、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
治療上有効量の、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を、治療を必要としているヒトへ投与することを含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が特定期間内投与され、および組合せ物が継続時間の間投与される、方法。
【請求項３７】
類似体が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドがジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
類似体が、ＯＤＭ−２０１である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんを治療する方法に関し、およびそのような治療に有用な組合せ物に関する。特に、本発明は、アンドロゲン受容体阻害剤４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、ＰＩ３Ｋβ阻害剤２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩とともに含む新規な組合せ物、この組合せ物を含む医薬組成物、ならびにアンドロゲン受容体および／またはＰＩ３Ｋβの阻害が有益である病態、例えばがんの治療においてそのような組合せ物および組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんを含む過剰増殖性障害の効果的な治療は、腫瘍学の分野における、引き続き存在する目標である。一般に、がんは、細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの脱調節から生じ、限りのない成長、局所拡大および全身性の潜在力を有する悪性細胞の増殖によって特徴づけられる。正常なプロセスの脱調節は、シグナル伝達経路における異常性および正常細胞において見出される因子とは異なる因子への応答を含む。
【０００３】
前立腺がんは、アンドロゲン受容体上における欠失およびアンドロゲン受容体経路における遺伝的な変化により特徴付けられる。転位性前立腺がんのための治療の一次形態は、歴史的に、アンドロゲン受容体への結合に利用可能なリガンド（アンドロゲン）の量を減少させることにより、アンドロゲン-アンドロゲン受容体シグナル伝達を標的とすることに焦点が集まっている。
【０００４】
抗アンドロゲンとしても知られているアンドロゲンアンタゴニストは、受容体をブロックすること、細胞の表面上の結合部位に競合すること、またはアンドロゲン生産に影響を及ぼすことにより、アンドロゲン経路を変化させる。最も一般的な抗アンドロゲンは、標的細胞レベルで作用し、競合的にアンドロゲン受容体に結合するアンドロゲン受容体アンタゴニストである。前立腺細胞受容体上の結合部位に対して循環するアンドロゲンと競合することにより、抗アンドロゲンがアポトーシスを促進させ、前立腺がんの増殖を阻害する。
【０００５】
最近の研究により、アンドロゲン受容体の阻害がホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化を促進することが明らかになっている（Ｒｉｎｉ，Ｂ．Ｉ．，ａｎｄＳｍａｌｌ，Ｅ．Ｊ．，Ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｕｒｒ．Ｔｒｅａｔ．Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｏｎｃｏｌ．２００２；３：４３７；Ｓｉｎｇｈ，Ｐ．，Ｙａｍ，Ｍ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｋｈａｔｒｉ，Ａ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ  ｕｎｉｔｅｄ  ｆｒｏｎｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１０；２９３：１）。ＰＩ３Ｋ経路は、ヒトのがんで最も共通して活性化される経路であり、発がんにおける重要性が広く認められている（Ｓａｍｕｅｌｓ  Ｙ  ａｎｄ  Ｅｒｉｃｓｏｎ  Ｋ．Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＰＩ３Ｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００６；１８：７７−８２）。シグナル伝達の開始は、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化で始まり、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−Ｐ３（ＰＩＰ３）を産生する。ＰＩＰ３は、プレクストリン相同ドメインを含むタンパク質をそれらが活性化される細胞膜に補充する決定的に重要な二次メッセンジャーである。これらのタンパク質の中で最も研究されているものは、細胞の生存、成長及び増殖を促進するＡＫＴである。
【０００６】
ＰＩ３Ｋファミリーは、とりわけそれらのキナーゼドメイン内で配列相同性を共有するが、別個の基質特異性及び制御方式を有する１５種のタンパク質からなる（Ｖｉｖａｎｃｏ  Ｉ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ  ＣＬ．Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ−ＡＫＴ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２；２：４８９−５０１）。クラスＩのＰＩ３Ｋは、集合的にｐ８５と呼ばれるいくつかの制御サブユニットの一つに複合されたｐ１１０触媒サブユニットからなるヘテロ二量体であり、腫瘍発生の文脈で最も広範に研究されている。クラス１ＡのＰＩ３Ｋの触媒サブユニットは、ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δアイソフォームを含み、これらのアイソフォームは、三つの別々の遺伝子によってコードされる五つの異なる制御サブユニットの一つと関連している。単一クラス１ＢのＰＩ３Ｋ触媒アイソフォームｐ１１０γは、二つの関連する制御サブユニットの一つと相互に作用する（Ｃｒａｂｂｅ  Ｔ，Ｗｅｌｈａｍ  ＭＪ，Ｗａｒｄ  ＳＧ，Ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｒｓｅｎａｌ：ｃｈｏｏｓｅ  ｙｏｕｒ  ｗｅａｐｏｎ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ，２００７；３２：４５０−４５６）。クラス１のＰＩ３Ｋは、決定的に重要なＰＩＰ２シグナル伝達分子のリン酸化に主として関与する。
【０００７】
ＰＩ３Ｋ経路とがんとの関連は、ｐ１１０αタンパク質をコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子中での体細胞突然変異を確認した研究によって確かめられた。その後、ＰＩＫ３ＣＡ中での突然変異が、結腸直腸がん、乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん及び肺がんを含む数多くのがんで確認された。ＰＩＫ３ＣＡとは対照的に、βアイソフォームでの体細胞突然変異は確認されていない。しかし、過剰発現研究において、ＰＩ３Ｋβアイソフォームは、ＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の喪失又は不活性化によって誘導される形質転換のために必須であることがインビトロ及びインビボの双方で暗示された（Ｔｏｒｂｅｔｔ  ＮＥ，Ｌｕｎａ  Ａ，Ｋｎｉｇｈｔ  ＺＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｃｒｅｅｎ  ｉｎ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＰＩ３Ｋ  ｉｓｏｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８；４１５：９７−１１０；Ｚｈａｏ  ＪＪ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｗａｎｇ  Ｌ，Ｓｈｉｎ  Ｅ，Ｌｏｄａ  ＭＦ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＴＭ，Ｔｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｐ１１０α  ａｎｄ  ｐ１１０β  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００５；１０２：１８４４３−８）。この知見と一致して、ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子の過剰発現は、一部の膀胱、結腸、神経膠芽腫及び白血病で確認され、神経膠芽腫細胞株におけるｓｉＲＮＡを介するｐ１１０βのノックダウンは、インビトロ及びインビボの双方で腫瘍成長の抑制をもたらす（Ｐｕ  Ｐ，Ｋａｎｇ  Ｃ，Ｚｈａｎｇ  Ｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＢ  ｂｙ  ｓｉＲＮＡ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ  ２００６；５：２７１−２８０）。ｓｈＲＮＡを使用したより最近のデータは、ｐ１１０αではなくｐ１１０βの下方制御が、インビトロ及びインビボの双方で、ＰＩ３Ｋ経路の不活性化、及びそれに続くＰＴＥＮ欠損がん細胞中での腫瘍細胞成長の不活性化をもたらすことを立証した（Ｗｅｅ  Ｓ，Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ，Ｍａｉｒａ  Ｓ−Ｍ，Ｌｏｏ  Ａ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＴＥＮ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｄｅｐｅｎｄ  ｏｎ  ＰＩＫ３ＣＢ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００８；１０５：１３０５７−１３０６２）。ＰＴＥＮヌル腫瘍中でのＰＩＫ３Ｃβシグナル伝達の役割と一致して、ｐ１１０βは、ＰＴＥＮヌル前立腺がんモデル中での形質転換された表現型にとって必須であることが報告された（Ｊｉａ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｐ，Ｚｈａｎｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＰＩ（３）Ｋ−ｐ１１０ｂ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａ���ｕｒｅ  ２００８；１０：１０３８）。
【０００８】
全身性硬化症（ＳＳｃ）、関節炎、腎障害、肝硬変、及び一部のがんを含む線維形成は、ＰＴＥＮ欠損及び対応するＰＩ３Ｋ−Ａｋｔの過剰発現に関連していることが報告されている（Ｐａｒａｐｕｒａｍ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｄｅｒｍａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｓｋｉｎ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｊ．ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ９  Ｊｕｎｅ  ２０１１；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１１．１５６）。まとめて考えると、これらの知見は、ＰＴＥＮ喪失に関連するがん及びその他の症候群のための将来有望な標的として、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０βを示唆している（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｍ．Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ；Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ，Ｇｉｄｅｏｎ  Ｍ．；Ｄｅｎｎｉｓ，Ｐｈｉｌｌｉｐ  Ｐ．；ＰＴＥＮ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎ  ｃａｎｃｅｒｓ，ｒａｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１；１１：２８９−３０１）。
【０００９】
さらに、研究により、ＰＩ３Ｋの相反的なフィードバック制御およびＰＴＥＮ−欠損性前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル伝達が明らかになった。とりわけ、ＰＩ３Ｋまたはアンドロゲン受容体のいずれか一方の阻害は他方を活性化し、それにより腫瘍細胞の生存を維持した（Ｃａｒｖｅｒ，Ｂｒｅｔｔ，Ｓ．，Ｃｈａｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．，Ｗｏｎｇｖｉｐａｔ，Ｊ．，Ｈｉｅｒｏｎｙｍｕｓ，Ｈ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  Ｆｅｅｂａｃｋ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐ１３Ｋ  ａｎｄ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ＰＴＥＮ−Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１１；１９：５７５）。アンドロゲン除去療法（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）は、依然として進行前立腺がんの治療のためのケアの標準として存在する。初期の好ましい反応に関わらず、ほとんどすべての患者は常により攻撃的な去勢抵抗性表現型（ｃａｓｔｒａｔｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）に進行する。証拠は、去勢抵抗性前立腺がんの発展は因果的にアンドロゲン受容体のシグナル伝達の継続に関係していることを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、アンドロゲン受容体などの化合物を用いるがんの治療において多くの最近の進歩があったが、がんの作用に苦しむ個体のより効果的かつ／または高められた治療に対するニーズが依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、単独療法よりも増加した活性をもたらす化学療法剤の組合せ物を特定した。本発明は、アンドロゲン受容体阻害剤およびＰＩ３Ｋβ阻害剤を含む薬物の組合せ物を含む。特には、アンドロゲン受容体阻害剤、特に４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を、ＰＩ３Ｋβ阻害剤２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸または薬学上許容可能な塩とともに含む薬物の組合せ物が記載される。
【００１２】
本発明のアンドロゲン阻害剤は、式（Ｉ）の構造：
【００１３】
【化１】
2018158930.tif 000003
【００１４】
、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物によって表され（本明細書中では、まとめて「化合物Ａ」と呼ばれる）。
【００１５】
本発明のＰＩ３Ｋβ阻害剤は、式（ＩＩ）の構造：
【００１６】
【化２】
2018158930.tif 000004
【００１７】
、またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物によって表される（本明細書中では、まとめて「化合物Ｂ」と呼ばれる）。
【００１８】
本発明の第一の態様において、（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【００１９】
【化３】
2018158930.tif 000005
【００２０】
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、
および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【００２１】
【化４】
2018158930.tif 000006
【００２２】
またはその薬学上許容可能な塩を含む組合せ物が提供される。
【００２３】
本発明の一態様において、式ＩＩのＰ１３Ｋ阻害剤化合物は塩の形態にある。好ましい実施形態において、式ＩＩのＰ１３Ｋ阻害剤化合物の塩の形態は、トリス塩の形態である。
【００２４】
本発明の別の態様において、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの溶媒和物の形態および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸のトリス塩の形態を含む組合せ物が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様において、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・ジメチルスルホキシド（溶媒）および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸・２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールを含む組合せ物が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様において、療法に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００２７】
【化５】
2018158930.tif 000007
【００２８】
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００２９】
【化６】
2018158930.tif 000008
【００３０】
またはその薬学上許容可能な塩を含む組合せ物が提供される。
【００３１】
本発明の別の態様において、がんの治療に使用するための、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００３２】
【化７】
2018158930.tif 000009
【００３３】
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００３４】
【化８】
2018158930.tif 000010
【００３５】
またはその薬学上許容可能な塩を含む組合せ物が提供される。
【００３６】
本発明の別の態様において、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：  
【００３７】
【化９】
2018158930.tif 000011
【００３８】
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：  
【００３９】
【化１０】
2018158930.tif 000012
【００４０】
またはその薬学上許容可能な塩を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む組合せ物が提供される。
【００４１】
本発明の別の態様において、がんの治療のための薬剤の製造における、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００４２】
【化１１】
2018158930.tif 000013
【００４３】
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００４４】
【化１２】
2018158930.tif 000014
【００４５】
またはその薬学上許容可能な塩を含む組合せ物が提供される。
【００４６】
本発明の別の態様において、哺乳動物におけるがんの治療方法であって、
（ｉ）治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
【００４７】
【化１３】
2018158930.tif 000015
【００４８】
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物：
【００４９】
【化１４】
2018158930.tif 000016
【００５０】
またはその薬学上許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
【００５１】
別の態様において、治療上有効量の、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物の投与を含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法が提供される。
【００５２】
別の態様において、治療上有効量の、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・ジメチルスルホキシドの溶媒和物、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸・２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのトリス塩形態の組合せ物の投与を含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法が提供される。
【００５３】
本発明のさらなる態様において、治療上有効量の、本発明の組合せ物を投与することを含む、治療を必要とするヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が、特定期間内および継続時間の間投与される方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、前立腺がん細胞におけるアンドロゲン受容体阻害剤化合物Ａ、ＰＩ３Ｋβ阻害剤化合物Ｂ、およびその組合せ物の抗増殖効果を示すグラフである。
【図２】図２は、前立腺がん細胞における細胞シグナル伝達に対するアンドロゲン受容体阻害剤化合物Ａ、ＰＩ３Ｋβ阻害剤化合物Ｂ、およびその組合せ物の効果を示す免疫ブロットである。
【図３】図３は、前立腺がん細胞におけるカスパーゼ３／７誘導に対するアンドロゲン受容体阻害剤化合物Ａ、ＰＩ３Ｋβ阻害剤化合物Ｂ、およびその組合せ物の効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
この節では、本発明およびその適用についての詳細な説明を提示する。この説明は、本発明の全般の方法の、細部および特異性を増加させた、いくつかの例示的な実例によるものである。これらの実施例は、限定するものではなく、関連する変形は、当業者にとって明らかであろう。
【００５６】
本明細書で使用される場合、アンドロゲン受容体阻害剤、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物：
【００５７】
【化１５】
2018158930.tif 000017
【００５８】
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物によって表される。便宜のため、この群の想定される化合物および塩または溶媒和物は、まとめて化合物Ａと呼ばれ、これは、化合物Ａへの言及が、選択的に当該化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちのいずれかを指すことになるということを意味する。命名法の取り決めに応じて、式（Ｉ）の化合物は、正しく４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドとも呼ばれ得る。  
【００５９】
本明細書で使用される場合、ＰＩ３Ｋβ阻害剤、２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、式（ＩＩ）の化合物：
【００６０】
【化１６】
2018158930.tif 000018
【００６１】
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物によって表される。便宜のため、この群の想定される化合物および塩または溶媒和物は、まとめて化合物Ｂと呼ばれ、これは、化合物Ｂへの言及は、選択的に当該化合物またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物のうちのいずれかを指すことになるということを意味する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「本発明の組合せ物」は化合物Ａおよび化合物Ｂを含む組合せ物を指す。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「新生物」は、細胞または組織の異常成長を指し、良性、すなわち非がん性の成長、および悪性、すなわちがん性の成長を包含すると理解される。用語「新生物性の」は、新生物の、または新生物に関する、を意味する。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「薬剤、…薬、…剤」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の被験体において所望の効果をもたらす物質を意味すると理解される。従って、用語「抗新生物薬」は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒト、または他の被験体において抗新生物効果をもたらす物質を意味すると理解される。「薬剤、…薬、…剤」は、単独の化合物または２以上の化合物の組合せ物もしくは組成物であり得るということも理解されるべきである。
【００６５】
本明細書で使用される用語「治療すること」およびその派生語は、治療療法を意味する。特定の病態に関連しては、治療することは、（１）その病態またはその病態の生物学的徴候のうちの１つ以上を寛解させること、（２）（ａ）その病態につながるかもしくはその病態に関与する生物学的カスケードの中の１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候のうちの１つ以上を妨げること、（３）その病態に関連する症候、効果もしくは副作用のうちの１つ以上、またはその病態もしくはその病態の治療に関連する症候、効果もしくは副作用のうちの１つ以上を緩和すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的徴候のうちの１つ以上の進行を遅くすることを意味する。
【００６６】
本明細書で使用する場合、「予防」は、病態もしくはその生物学的徴候の見込みもしくは重症度を実質的に低減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅くするための薬物の予防的投与を指すと理解される。当業者は、「予防」は絶対的なものではないということはわかるであろう。予防的療法は、例えば、被験体ががんの強い家族歴をもつとき、または被験体が発がん性物質に曝露されたことがあるときなど、被験体ががんを発症するリスクが高いと考えられるときに、適切である。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を引き出すであろう、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療上有効量」は、そのような量を投与されたことがない対応する被験体と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患または障害の前進の速度の減少を生じる任意の量を意味する。また、この用語は、その範囲の内に、正常な生理学的機能を亢進するために有効な量を包含する。
【００６８】
化合物Ａおよび／またはＢは、１つ以上のキラル原子を含有し得、またはそうでなくとも鏡像異性体として存在することができ得る。従って、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体が富化された混合物を包含する。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物が化合物Ａおよび化合物Ｂの範囲の内に包含されるということは理解される。
【００６９】
また、化合物ＡおよびＢが、別々にまたは両方ともに、溶媒和物として与えられ得るということも理解される。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本発明における溶質（式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げてはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、使用される溶媒は薬学上許容可能な溶媒である。好適な薬学上許容可能な溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、使用される溶媒は水である。
【００７０】
化合物ＡおよびＢは、複数の形態で結晶化する能力を有し得、これは、公知の多形性という特徴であり、このような多形形態（「多形」）は化合物ＡおよびＢの範囲内にあると理解される。多形性は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する応答として起こり得るが、結晶化プロセスでの変動からも生じ得る。多形は、ｘ線回折パターン、溶解性、および融点などの当該技術分野で公知の種々の物理的特徴によって区別し得る。
【００７１】
化合物Ａは、その薬学上許容可能な塩と共に、およびその溶媒和物としても、米国特許第７，７０９，５１７号に、特にがんの治療における、アンドロゲン受容体活性の阻害剤として有用であると開示されクレームされている。化合物Ａは、実施例５６の化合物である。化合物Ａは、米国特許第７，７０９，５１７号に記載されているようにして調製され得る。
【００７２】
好適には、化合物Ａはジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある。好適には、化合物Ａは酢酸塩の形態にある。好適には、化合物Ａは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールから選択される溶媒和物の形態にある。これらの溶媒和物および塩の形態は、米国特許第７，７０９，５１７号の記載から、当業者によって調製され得る。  
【００７３】
用語「アンドロゲン受容体阻害剤」およびその誘導体は、本明細書で使用される場合、他に定義されない限り、受容体をブロックすること、細胞の表面上の結合部位に競合すること、またはアンドロゲン生産に影響を及ぼすことにより、アンドロゲン経路を変化させる化合物のクラスを意味する。最も一般的な抗アンドロゲンは、標的細胞レベルで作用し、競合的にアンドロゲン受容体に結合するアンドロゲン受容体アンタゴニストである。前立腺細胞受容体上の結合部位に対して循環するアンドロゲンと競合することにより、抗アンドロゲンがアポトーシスを促進させ、前立腺がんの増殖を阻害する。いくつかのアンドロゲン受容体阻害剤は、市販されており、またはがんの治療において研究されている。本発明の一実施形態において、化合物Ａは、代わりのアンドロゲン受容体阻害剤に置き換えられる。
【００７４】
本発明は、構造的および化学的に化合物Ａ、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに類似しているアンドロゲン受容体阻害剤を含む。化合物ＡＲＮ−５０９は、化合物Ａの構造的な類似体である。  
【００７５】
本発明の一部の実施形態において、アンドロゲン受容体阻害剤は、ＡＲＮ−５０９である。ＡＲＮ−５０９は、４−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドとして名付けられることができる、現在第ＩＩＩ相臨床開発にある化合物である。ＵＳ２０１１／００３８３９（Ｊｕｎｇら）は、参照によりその全体において本明細書中に取り込まれるが、化合物ＡＲＮ−５０９、およびその化合物の製造および使用方法を開示している。ＡＲＮ−５０９はまた、Ａ５２としても知られている。参照：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７２（６），１４９４−１５０３（Ｍａｒ．１５，２０１２）。
【００７６】
本発明は、化合物Ａ、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドに生物学的に類似しているアンドロゲン受容体阻害剤を含む。化合物ＯＤＭ−２０１は、化合物Ａの生物学的な類似体である。
【００７７】
本発明の一部の実施形態において、アンドロゲン受容体阻害剤は、ＯＤＭ−２０１である。現在、第ＩＩ相臨床開発試験中であり、ＯＤＭ−２０１の構造は利用できない。研究により、ＯＤＭ−２０１は、アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有し、また前立腺がんの異種移植モデルにおいて抗増殖活性を有することが明らかになっている。参照：Ｆｉｚａｚｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ  Ｉ／ＩＩ  ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ，ａｎｄ  ｐｒｏｏｆ−ｏｆ−ｃｏｎｃｅｐｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＯＤＭ−２０１  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．）．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ＥＳＭＯ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ，ＥＳＭＯ  ２０１３；Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２８５３）。ＯＤＭ−２０１は、Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａにより製造されている。
【００７８】
化合物Ｂは、その薬学上許容可能な塩と共に、米国特許第８，４３５，９８８号に、特にがんの治療における、ＰＩ３Ｋβ活性の阻害剤として有用であると開示されクレームされている。化合物Ｂは、米国特許第８，４３５，９８８号の実施例３１および８６によって具体的に記載されており、参照により本明細書に取り込まれる。
【００７９】
より具体的には、化合物Ｂは、以下の方法に従って調製され得る。
【００８０】
方法１：化合物Ｂ：２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
【００８１】
【化１７】
2018158930.tif 000019
【００８２】
工程Ａ：２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチルの調製。
【００８３】
【化１８】
2018158930.tif 000020
【００８４】
３−アミノ−５−（４−モルホリニル）−２−ニトロ安息香酸メチル（２２ｇ）のＨＯＡｃ（４００ｍＬ）溶液に、還流撹拌しながら、鉄粉（１３ｇ）を分割添加した。添加した後、混合物を５時間還流撹拌した。それを室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ）で中和した。それをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た（１６．６ｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ２．６７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６［Ｍ＋１］＋。
【００８５】
工程Ｂ：２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
【００８６】
【化１９】
2018158930.tif 000021
【００８７】
上述のように調製した２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として粗生成物を得た（２３０ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）  ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８［Ｍ＋１］＋
【００８８】
工程Ｃ：２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の調製
【００８９】
【化２０】
2018158930.tif 000022
【００９０】
２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）を、上述のように調製した２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより出発原料が残存しないことがわかったら、混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去した。混合物のｐＨをｐＨ３まで酸性化した。懸濁液を濾過し、濾液を集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、白色固体として生成物を得た（１５２ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．６３（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３４［Ｍ＋１］＋。
【００９１】
方法２：化合物Ｂ（トリス塩）：２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸・２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩
【００９２】
【化２１】
2018158930.tif 000023
【００９３】
種結晶の調製−バッチ１：
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（５２．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、メタノール（２．０ｍＬ）を添加した。このスラリーに、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）（３．０Ｍ水溶液、１．０当量）を添加した。スラリーを６０℃まで加熱し、６０℃で３時間撹拌し続けた。次いで、スラリーを徐々（０．１Ｃ／分）に２０℃まで冷却した。スラリーの温度が２０℃に到達したら、スラリーを２０℃で８時間撹拌し続けた。結晶性固体を真空濾過で単離した。所望の塩の収量は５７．２ｍｇ（収率８５％）であった。  
【００９４】
種結晶の調製−バッチ２：
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（３５３．０ｍｇ）に、メタノール（１４．０ｍＬ）を添加した。このスラリーを６０℃まで加熱し、トロメタミン（３．０Ｍ水溶液、１．０当量）を四つのアリコートに分けて１５分にわたって添加し、続いてバッチ１からの結晶性トロメタミン塩の種結晶を添加した。スラリーを６０℃で３時間撹拌し、２０℃まで冷却（１℃／分）し、２０℃で８時間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、６０℃で、真空下で５時間乾燥した。トロメタミン塩の収量は４０１．５ｍｇ（収率約８８．９％）であった。
【００９５】
バッチ３：
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（４０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を３Ｌ丸底フラスコ中のメタノール（１．６Ｌ）に懸濁した。生じたスラリーをＢｕｃｈｉｉロータリーエバポレーター水浴上で混合しながら６０℃まで加熱し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（３Ｍ水溶液）（０．０３１Ｌ、９２ｍｍｏｌ）を四つのアリコートに分けて１５分にわたって添加し、続いて上記バッチ２と類似の方法で調製した種結晶（１０８ｍｇ）を添加した。このスラリーを、６０℃で３時間撹拌し（Ｂｕｃｃｈｉロータリーエバポレーターでフラスコを回転させながら）、次いで２０℃（室温）まで冷却（約１℃／分）し、次いで最終的に２０℃（室温）で８時間、磁気撹拌した。生じた白色固体を真空濾過で単離し、真空下に６０℃で８時間乾燥して、白色固体として２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸−２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１：１）を得た（４７．７６ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率９３％）。プロトンＮＭＲ及びＬＣＭＳの双方とも、予定の構造と一致している。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）  ７．１７−７．３３（ｍ，２Ｈ）  ６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）  ５．５９（ｓ，２Ｈ）  ３．６６−３．８０（ｍ，４Ｈ）  ２．９８−３．１５（ｍ，４Ｈ）  ２．５０−２．５８（ｍ，１０Ｈ）  ２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４３４．３。
【００９６】
典型的には、本発明の塩は薬学上許容可能な塩である。用語「薬学上許容可能な塩」の中に包含される塩は、本発明の化合物の無毒な塩を指す。本発明の化合物の塩は、本発明の化合物の中の置換基の上にある窒素から誘導される酸付加塩を含み得る。代表的な塩としては以下の、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩などの塩が挙げられる。薬学上許容可能ではない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり得、これらの塩は、本発明のさらなる態様を形成する。塩は、当業者によって容易に調製され得る。
【００９７】
療法に使用するために、化合物ＡおよびＢが未加工の化学物質として投与され得ることが可能であるが、この活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。従って、本発明は、化合物Ａおよび／または化合物Ｂと、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。化合物ＡおよびＢは、上記のとおりである。担体（１種または複数種）、希釈剤（１種または複数種）または賦形剤（１種または複数種）は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容可能なものでなければならず、医薬製剤化することができるものでなければならず、かつそのレシピエントに対して有害であってはならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａおよび／または化合物Ｂを、１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の製造方法も提供される。利用される医薬組成物のこのような要素は、別々の薬学的組合せ物の中で提示されてもよいし、または１つの医薬組成物の中で一緒に製剤化されてもよい。従って、本発明は、１つが化合物Ａおよび１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む複数の医薬組成物と、化合物Ｂおよび１以上の薬学上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬組成物の組合せ物をさらに提供する。
【００９８】
化合物Ａおよび化合物Ｂは上記のとおりであり、上記の組成物のいずれにおいても利用され得る。
【００９９】
医薬組成物は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で提示され得る。当業者に公知のように、用量あたりの活性成分の量は、治療しようとする病態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および病態に依存するであろう。好ましい単位投薬量組成物は、１日用量もしくは分割用量、またはその適切な一部分、の活性成分を含有する組成物である。さらに、このような医薬組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１００】
化合物ＡおよびＢは、いずれかの適切な経路によって投与され得る。好適な経路としては、経口、経直腸、鼻内、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せ物のレシピエントの病態および治療対象のがんに応じて変わり得るということはわかるであろう。投与される薬剤の各々が、同じまたは異なる経路によって投与され得ること、ならびに化合物ＡおよびＢが医薬組成物の中に一緒に配合され得るということも理解されよう。
【０１０１】
経口投与に適応させた医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、食用フォームまたはホイップ、または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの個別単位として提示され得る。
【０１０２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の、無毒な薬学上許容可能な不活性な担体と合わされ得る。粉末は、当該化合物を好適な微細サイズへと細かく砕き、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などの、同様に細かく砕いた医薬担体と混合することにより調製される。着香剤、防腐剤、分散剤および着色剤も存在し得る。
【０１０３】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、形成されたゼラチンシースに充填することにより作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤が、充填操作の前に、この粉末混合物に添加され得る。カプセル剤が服用されるときの薬剤の利用能を改善するために、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解補助剤も、加えられ得る。
【０１０４】
さらに、所望される場合または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も粒状にされ得、粉末混合物は錠剤機に通され得、その結果物は不完全に形成された小塊であり、これが顆粒へと破壊される。この顆粒は潤滑化され上記混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形の中で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、粉末にするかまたは小塊にし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤へと押し固めることにより製剤化される。粉末混合物は、当該化合物、好適には細かく砕いた当該化合物を上記のとおりの希釈剤またはベースと、そして必要に応じてカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩もしくはアルギン酸エステル、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。この粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、またはセルロース誘導体もしくは高分子材料の溶液などの結合剤を用いて湿らせ、ふるいに押し通すことにより顆粒化され得る。別の選択肢として、錠剤形成押型への付着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油が添加される。この潤滑された混合物は、次いで、錠剤へと圧縮される。また、本発明の化合物は、自由流動性の不活性な担体と合わされて、顆粒化または小塊化の工程を経ることなく直接錠剤へと圧縮され得る。セラックの封止被膜、糖または高分子材料のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが設けられ得る。異なる単位投薬量を区別するために、色素がこれらのコーティングに添加され得る。
【０１０５】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口用流体は、与えられた量が所定の量の当該化合物を含有するように、投薬単位形態の中に調製され得る。シロップは、当該化合物を好適には風味付きの水性溶液に溶解させることにより調製され得るのに対し、エリキシル剤は、無毒なアルコール性のビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、当該化合物を無毒なビヒクルに分散させることにより製剤化され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油などの香料添加物、または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、添加され得る。
【０１０６】
適宜、経口投与のための組成物はマイクロカプセル化され得る。この組成物は、例えば、微粒子物質をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたは微粒子物質をポリマー、ワックスなどの中に埋め込むことにより、放出を長期化または持続させるためにも調製され得る。
【０１０７】
本発明に係る使用のための薬剤は、小型単層小胞体（ｓｍａｌｌ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）、大型単層小胞体（ｌａｒｇｅ  ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）および多層小胞体（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）などのリポソーム送達システムの形態でも投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１０８】
また、本発明に係る使用のための薬剤は、当該化合物分子が対にされる個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達され得る。また、当該化合物は、標的を設定できる薬物担体としての可溶性ポリマーと対にされ得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられ得る。さらに、当該化合物は、薬物の制御放出を成し遂げることにおいて有用な生分解性ポリマーの１つのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性のブロック共重合体と対にされ得る。
【０１０９】
経皮投与に適応させた医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触したままであることを意図された個別のパッチとして提示され得る。例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に一般的に記載されているようなイオントフォレーシスによって、そのパッチから送達され得る。
【０１１０】
局所投与に適応させた医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、懸濁剤、ローション剤、粉末、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化され得る。
【０１１１】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、当該組成物は、好ましくは、局所用の軟膏剤またはクリームとして付与される。軟膏剤の中で製剤化されるとき、当該活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられ得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリームの中で製剤化され得る。
【０１１２】
目への局所投与に適応させた医薬組成物としては、活性成分が好適な担体、とりわけ水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬が挙げられる。
【０１１３】
口腔中での局所投与に適応させた医薬組成物としては、薬用キャンディー、トローチ剤および口腔洗浄薬が挙げられる。
【０１１４】
直腸投与に適応させた医薬組成物は、座薬または浣腸として提示され得る。
【０１１５】
担体が固体である鼻内投与に適応させた医薬組成物としては、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、嗅ぎたばこが吸われるようにして、すなわち鼻のすぐ近くで保持された粉末の容器から、鼻内通過を通しての急速な吸入によって、投与される粗粉末が挙げられる。担体が液体である鼻噴霧薬としてまたは点鼻薬としての投与に好適な組成物としては、当該活性成分の水性または油性の液剤が挙げられる。
【０１１６】
吸入による投与に適応させた医薬組成物としては、種々の種類の定量加圧エアロゾル剤（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ）、ネブライザーまたは注入器によって発生され得る微細粒子粉またはミストが挙げられる。
【０１１７】
膣内投与に適応させた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー組成物として提示され得る。
【０１１８】
非経口投与に適応させた医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性であるようにする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。この組成物は、単位用量容器または複数用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルの中で提示され得、使用直前に、注入のために、滅菌した液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥された）状態で保存され得る。すぐに使用できる注射液および懸濁剤は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０１１９】
上で特に触れた成分に加えて、当該組成物は、取り上げる製剤のタイプを考慮して、当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含み得、例えば経口投与に適した組成物は着香剤を含み得るということは理解されるべきである。
【０１２０】
特段の記載がない限り、本明細書に記載されるすべての投薬プロトコルにおいて、投与される化合物のレジメンは、治療の開始とともに開始して、治療の終わりとともにとともに終了する必要はなく、両方の化合物が投与される何日かの連続する日および場合により当該要素化合物の一方のみが投与される何日かの連続する日、または示された投薬プロトコル（投与される化合物の量を含む）が、治療過程の間のある点で発生することが必要とされるだけである。
【０１２１】
化合物ＡおよびＢは、両方の化合物を含む単位医薬組成物において同時に投与することによって、本発明に従って組合せて用いられ得る。あるいは、その組合せ物は、各々が化合物ＡおよびＢのうちの１つを含む別々の医薬組成物において別々に、例えば、化合物Ａまたは化合物Ｂが最初に投与され他方が次に投与される連続的な態様で、投与され得る。このような逐次投与は、時間的に近くてもよいし（例えば同時に）または時間的に離れていてもよい。さらに、それらの化合物が同じ剤形の中で投与されるかどうかは重要ではなく、例えば一方の化合物は局所投与され得、他方の化合物は経口投与され得る。好適には、両方の化合物が経口投与される。
【０１２２】
従って、１つの実施形態では、化合物Ａの１用量以上は、化合物Ｂの１用量以上と同時にまたは化合物Ｂの１用量以上とは別々に投与される。
【０１２３】
特段の記載がない限り、本明細書に記載されるすべての投薬プロトコルにおいて、投与される化合物のレジメンは、治療の開始とともに開始して、治療の終わりとともにとともに終了する必要はなく、両方の化合物が投与される何日かの連続する日および場合により当該要素化合物の一方のみが投与される何日かの連続する日、または示された投薬プロトコル（投与される化合物の量を含む）が、治療過程の間のある点で発生することが必要とされるだけである。
【０１２４】
１つの実施形態では、化合物Ａの複数回用量は、化合物Ｂの複数回用量と同時にまたは化合物Ｂの複数回用量とは別々に投与される。
【０１２５】
１つの実施形態では、化合物Ａの複数回用量は、化合物Ｂの１用量と同時にまたは化合物Ｂの１用量とは別々に投与される。
【０１２６】
１つの実施形態では、化合物Ａの１用量は、化合物Ｂの複数回用量と同時にまたは化合物Ｂの複数回用量とは別々に投与される。
【０１２７】
１つの実施形態では、化合物Ａの１用量は、化合物Ｂの１用量と同時にまたは化合物Ｂの１用量とは別々に投与される。
【０１２８】
上記の実施形態のすべてにおいて、化合物Ａが最初に投与されてもよいし、または化合物Ｂが最初に投与されてもよい。
【０１２９】
当該組合せ物は、組合せ物キットとして提供され得る。本明細書で使用される用語「組合せ物キット」または「キット・オブ・パーツ（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）」は、本発明に従って化合物Ａおよび化合物Ｂを投与するために使用される医薬組成物（１つまたは複数）を意味する。両方の化合物が同時に投与されるとき、この組合せ物キットは、化合物Ａおよび化合物Ｂを錠剤などの１つの医薬組成物の中に、または別々の医薬組成物の中に含有し得る。化合物ＡおよびＢが同時に投与されないとき、この組合せ物キットは、化合物Ａおよび化合物Ｂを１つのパッケージの中の別々の医薬組成物の中に、または化合物Ａおよび化合物Ｂを別々のパッケージの中の別々の医薬組成物の中に含有することになろう。
【０１３０】
１つの態様では、
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Ａと、
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Ｂと、
という構成要素を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０１３１】
本発明の１つの実施形態では、キット・オブ・パーツは、以下の構成要素：
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Ａと、
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Ｂと、
を含み、これらの要素は、逐次投与、別々の投与および／または同時投与に適した形態で提供される。
【０１３２】
１つの実施形態では、キット・オブ・パーツは、
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Ａを含む第１の容器と、
薬学上許容可能な賦形剤、希釈剤または担体を伴う化合物Ｂを含む第２の容器と、
この第１および第２の容器を収容するための容器手段と、
を含む。
【０１３３】
当該組合せ物キットは、説明書、例えば投薬量および投与の説明書も具え得る。このような投薬量および投与の説明書は、例えば製剤ラベルにより医師に対して提供される種類のものであり得るし、またはこの説明書は、患者への説明書などの、医師によって提供される種類のものであり得る。
【０１３４】
本明細書で使用される用語「維持量」は、連続的に投与され（例えば、少なくとも２回）、かつ当該化合物の血中濃度レベルを治療上有効なレベルまでゆっくりと上げるか、またはこのような治療上有効なレベルを維持するかのいずれかが意図されている用量を意味すると理解されよう。この維持量は、一般に、１日あたり１回投与され、この維持量の１日用量は、負荷投与量の全１日用量よりも低い。
【０１３５】
本明細書で使用される用語「負荷投与量」は、薬物の血中濃度レベルを急激に上昇させるための、被験体に投与される維持量よりも高い投薬量を有する、本発明の組合せ物、好適には化合物Ａまたは化合物Ｂの単回投与または短期継続レジメンを意味すると理解されよう。好適には、本発明で使用するための短期継続レジメンは、１〜１４日、好適には１〜７日、好適には１〜３日、好適には３日間、好適には２日間、好適には１日間となろう。いくつかの実施形態では、「負荷投与量」は、薬物の血中濃度を治療上有効なレベルまで上昇させることができる。いくつかの実施形態では、「負荷投与量」は、その薬物の維持量と併用して、薬物の血中濃度を治療上有効なレベルまで上昇させることができる。「負荷投与量」は、１日あたり１回、または１日あたり複数回（例えば、１日あたり４回まで）投与され得る。好適には、「負荷投与量」は１日１回投与されることになろう。好適には、この負荷投与量は、維持量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量であろう。好適には、負荷投与量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与されることになり、そのあと維持量投与プロトコルが続くことになろう。
【０１３６】
好適には、本発明の組合せ物は、「特定期間」内で投与される。
【０１３７】
本発明で使用する用語「特定期間」およびその派生語は、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの１つの投与と、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの他方の投与との時間間隔を意味する。特段の記載がない限り、この特定期間は同時投与を含み得る。本発明の両方の化合物が１日１回投与されるとき、この特定期間は、ある１日の中の化合物Ａおよび化合物Ｂの投与を指す。本発明の化合物の一方または両方が１日に複数回投与されるとき、この特定期間は、特定の日の各化合物の最初の投与に基づいて算出される。特定の日の中のこの最初の投与のあとの、本発明の化合物のすべての投与は、この特定の期間を算出するときには考慮されない。
【０１３８】
好適には、当該化合物が「特定期間」内で投与され、かつ同時に投与されない場合、それらの化合物は、互いの約２４時間以内に両方とも投与される  −  この場合、特定期間は約２４時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約１２時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約１２時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約１１時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約１１時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約１０時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約１０時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約９時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約９時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約８時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約８時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約７時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約７時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約６時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約６時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約５時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約５時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約４時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約４時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約３時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約３時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約２時間以内に投与されることになる  −  この場合、特定期間は約２時間となる；好適には、それらの化合物は、互いの約１時間以内に両方とも投与されることになる  −  この場合、特定期間は約１時間となる。本発明で使用する場合、約４５分間未満しか離れていない化合物Ａおよび化合物Ｂの投与は同時投与と考えられる。
【０１３９】
好適には、本発明の組合せ物が「特定期間」で投与されるとき、これらの化合物は、「継続時間」の間同時投与されることになる。
【０１４０】
本発明で使用する用語「継続時間」およびその派生語は、本発明の両方の化合物が示された数の連続する日の間投与されることを意味する。
【０１４１】
「特定期間」投与について：
好適には、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも１日の間投与されることになり  −  この場合、継続時間は少なくとも１日ということになり；好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも３日の連続する日の間投与されることになり  −  この場合、継続時間は少なくとも３日ということになり；好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも５日の連続する日の間投与されることになり  −  この場合、継続時間は少なくとも５日ということになり；好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも７日の連続する日の間投与されることになり  −  この場合、継続時間は少なくとも７日ということになり；好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも１４日の連続する日の間投与されることになり  −  この場合、継続時間は少なくとも１４日ということになり；好適には、治療への過程の間に、両方の化合物は、特定期間内で少なくとも３０日の連続する日の間投与されることになり  −  この場合、継続時間は少なくとも３０日ということになる。
【０１４２】
さらに「特定期間」投与に関して：
好適には、治療過程の間、化合物Ａおよび化合物Ｂは、７日の期間にわたって１〜４日の間特定期間内で投与されることになり、この７日の期間のうちの他の日の間に化合物Ａが単独で投与される。好適には、この７日プロトコルは、２サイクルの間または１４日間；好適には４サイクルの間または２８日間；好適には継続的な投与のために繰り返される。
【０１４３】
好適には、治療過程の間、化合物Ａおよび化合物Ｂは、７日の期間にわたって１〜４日の間特定期間内で投与されることになり、この７日の期間のうちの他の日の間に化合物Ｂが単独で投与される。好適には、この７日プロトコルは、２サイクルの間または１４日間；好適には４サイクルの間または２８日間；好適には継続的な投与のために繰り返される。好適には、化合物Ｂは、この７日の期間の間に、連日投与される。好適には、化合物Ｂは、各７日の期間の間、一日おきのパターンで投与される。
【０１４４】
好適には、治療過程の間、化合物Ａおよび化合物Ｂは、７日の期間にわたって３日の間特定期間内に投与されることになり、この７日の期間のうちの他の日の間に化合物Ｂが単独で投与される。好適には、この７日プロトコルは、２サイクルの間または１４日間；好適には４サイクルの間または２８日間；好適には継続的な投与のために繰り返される。好適には、化合物Ａは、この７日の期間の間に連続３日投与されることになる。
【０１４５】
好適には、治療過程の間、化合物Ａおよび化合物Ｂは、７日の期間にわたって２日の間特定期間内に投与されることになり、この７日の期間のうちの他の日の間に化合物Ｂが単独で投与されることになる。好適には、この７日プロトコルは、２サイクルの間または１４日間；好適には４サイクルの間または２８日間；好適には継続的な投与のために繰り返される。好適には、化合物Ａは、この７日の期間の間に連続２日投与されることになる。
【０１４６】
好適には、治療過程の間、化合物Ａおよび化合物Ｂは、７日の期間にわたって１日の間特定期間内に投与されることになり、この７日の期間のうちの他の日の間に化合物Ｂが単独で投与されることになる。好適には、この７日プロトコルは、２サイクルの間または１４日間；好適には４サイクルの間または２８日間；好適には継続的な投与のために繰り返される。
【０１４７】
好適には、これらの化合物が「特定期間」の間に投与されない場合、それらの化合物は逐次的に投与される。本発明で使用する用語「逐次投与」およびその派生語は、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの１つが２日以上の連続する日の間投与され、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの他方がそのあと２日以上の連続する日の間投与されるということを意味する。また、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの１つの逐次投与と、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの他方との間に利用される休薬期間が、本発明において企図される。本発明で使用される「休薬期間」は、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの１つの逐次投与後でかつ化合物Ａおよび化合物Ｂの他方の投与前の日の期間であって、化合物Ａも化合物Ｂも投与されない期間である。好適には、この休薬期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日から選択される日の期間となろう。
【０１４８】
逐次投与について：
好適には、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの１つが１〜３０日の連続する日の間投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと１〜３０日の連続する日の間の化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの他方の投与が続く。好適には、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの１つが２〜２１日の連続する日の間投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと２〜２１日の連続する日の間の化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの他方の投与が続く。好適には、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの１つが２〜１４日の連続する日の間投与され、そのあと１〜１４日の休薬期間が続き、そのあと２〜１４日の連続する日の間の化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの他方の投与が続く。好適には、化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの１つが３〜７日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１０日の休薬期間が続き、そのあと３〜７日の連続する日の間の化合物Ａおよび化合物Ｂのうちの他方の投与が続く。
【０１４９】
好適には、化合物Ｂがこの一連の過程の中で最初に投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと化合物Ａの投与が続くことになる。好適には、化合物Ｂは１〜２１日の連続する日の間投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと１〜２１日の連続する日の間の化合物Ａの投与が続く。好適には、化合物Ｂは３〜２１日の連続する日の間投与され、そのあと１〜１４日の休薬期間が続き、そのあと３〜２１日の連続する日の間の化合物Ａの投与が続く。好適には、化合物Ｂは３〜２１日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１４日の休薬期間が続き、そのあと３〜２１日の連続する日の間の化合物Ａの投与が続く。好適には、化合物Ｂが２１日の連続する日の間投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと１４日の連続する日の間の化合物Ａの投与が続く。好適には、化合物Ｂは１４日の連続する日の間投与され、そのあと１〜１４日の休薬期間が続き、そのあと１４日の連続する日の間の化合物Ａの投与が続く。好適には、化合物Ｂが７日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１０日の休薬期間が続き、そのあと７日の連続する日の間の化合物Ａの投与が続く。好適には、化合物Ｂが３日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１４日の休薬期間が続き、そのあと７日の連続する日の間の化合物Ａの投与が続く。好適には、化合物Ｂが３日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１０日の休薬期間が続き、そのあと３日の連続する日の間の化合物Ａの投与が続く。
【０１５０】
好適には、化合物Ａがこの一連の過程の中で最初に投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと化合物Ｂの投与が続くことになる。好適には、化合物Ａは１〜２１日の連続する日の間投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと１〜２１日の連続する日の間の化合物Ｂの投与が続く。好適には、化合物Ａは３〜２１日の連続する日の間投与され、そのあと１〜１４日の休薬期間が続き、そのあと３〜２１日の連続する日の間の化合物Ｂの投与が続く。好適には、化合物Ａは３〜２１日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１４日の休薬期間が続き、そのあと３〜２１日の連続する日の間の化合物Ｂの投与が続く。好適には、化合物Ａが２１日の連続する日の間投与され、そのあと休薬期間があってもよく、そのあと１４日の連続する日の間の化合物Ｂの投与が続く。好適には、化合物Ａは１４日の連続する日の間投与され、そのあと１〜１４日の休薬期間が続き、そのあと１４日の連続する日の間の化合物Ｂの投与が続く。好適には、化合物Ａが７日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１０日の休薬期間が続き、そのあと７日の連続する日の間の化合物Ｂの投与が続く。好適には、化合物Ａが３日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１４日の休薬期間が続き、そのあと７日の連続する日の間の化合物Ｂの投与が続く。好適には、化合物Ａが３日の連続する日の間投与され、そのあと３〜１０日の休薬期間が続き、そのあと３日の連続する日の間の化合物Ｂの投与が続く。
【０１５１】
「特定期間」投与および「逐次」投与のあとに反復投薬が続いてもよく、または交互投薬プロトコルが続いてもよく、そして休薬期間がこの反復投薬または交互投薬プロトコルの前に存在し得るということが理解される。
【０１５２】
好適には、本発明に係る組合せ物の一部として投与される化合物Ａの量（遊離塩基量の重量に基づく）は、約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択される量となり；好適には、この量は約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇから選択されることになり；好適には、この量は約８０ｍｇとなろう。従って、本発明に係る組合せ物の一部として投与される化合物Ａの量は、約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択される量となろう。例えば、本発明に係る組合せ物の一部として投与される化合物Ａの量は、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇであり得る。
【０１５３】
好適には、本発明に係る組合せ物の一部として投与されるＡＲＮ−５０９（化合物Ａの類似体）の量（遊離塩基量の重量に基づく）は、約１２０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択される量となり；好適には、この量は約１２０ｍｇ〜約２４０ｍｇから選択されことになり；好適には、この量は約１８０ｍｇとなろう。従って、本発明に係る組合せ物の一部として投与されるＡＲＮ−５０９の量は、約１２０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択される量となろう。例えば、本発明に係る組合せ物の一部として投与されるＡＲＮ−５０９の量は、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇであり得る。好適には、ＡＲＮ−５０９は１日１回投与される。
【０１５４】
好適には、本発明に係る組合せ物の一部として投与されるＯＤＭ−２０１（化合物Ａの類似体）の量（遊離塩基量の重量に基づく）は、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇから選択される量となり；好適には、この量は約２００ｍｇ〜約６００ｍｇから選択されことになり；好適には、この量は約３００ｍｇ〜約５００ｍｇから選択されことになり；好適には、この量は約４００ｍｇとなろう。従って、本発明に係る組合せ物の一部として投与されるＯＤＭ−２０１の量は、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇから選択される量となろう。例えば、本発明に係る組合せ物の一部として投与されるＯＤＭ−２０１の量は、１００ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇおよび７００ｍｇであり得る。好適には、ＯＤＭ−２０１は、１日２回投与される。
【０１５５】
好適には、本発明に係る組合せ物の一部として投与される化合物Ｂの量（遊離塩基量の重量に基づく）は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇから選択される量となろう。好適には、この量は約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択されることになり；好適には、この量は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇから選択されることになり；好適には、この量は約１５０ｍｇ〜２５０ｍｇから選択されることになり；この量は２００ｍｇとなろう。従って、本発明に係る組合せ物の一部として投与される化合物Ｂの量は、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇから選択される量となろう。例えば、本発明に係る組合せ物の一部として投与される化合物Ｂの量は、好適には、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇおよび４００ｍｇから選択される。好適には、選択された量の化合物Ｂは１日１回投与される。好適には、選択された量の化合物Ｂは１日１〜４回投与される。好適には、化合物Ｂは４００ｍｇの量で１日１回投与される。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ａの類似体について特定されるすべての量は、遊離のまたは塩を形成していない化合物の量として示されている。
【０１５７】
治療方法
本発明の組合せ物は、ＰＩ３Ｋβおよびアンドロゲン受容体の阻害が有益である障害において有用性を有すると考えられる。
【０１５８】
従って、本発明は、療法において、特に、ＰＩ３Ｋβおよび／またはアンドロゲン受容体活性の阻害が有益である障害、特にがんの治療において使用するための、本発明の組合せ物をも提供する。
【０１５９】
本発明のさらなる態様は、本発明の組合せ物を投与することを含む、ＰＩ３Ｋβおよび／またはアンドロゲン受容体の阻害が有益である障害の治療方法を提供する。
【０１６０】
本発明のさらなる態様は、ＰＩ３Ｋβおよび／またはアンドロゲン受容体の阻害が有益である障害の治療のための薬剤の製造における、本発明の組合せ物の使用を提供する。
【０１６１】
典型的には、この障害は、ＰＩ３Ｋβおよび／またはアンドロゲン受容体の阻害が有益な効果を有するようながんである。本発明の組合せ物を用いた治療に好適ながんの例としては、原発性ならびに転移性の形態の頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、および前立腺がんが挙げられるが、これらに限定されない。好適には、このがんは、脳がん（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎がん、肺がん、肝がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫  巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、肺がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬がん、口腔がん、ＧＩＳＴ（消化管間葉性腫瘍）および精巣がんから選択される。
【０１６２】
さらに、治療対象のがんの例としては、バレット腺がん、胆道がん、乳がん、子宮頸がん、胆管細胞がん、原発性中枢神経系腫瘍（神経膠芽腫、星状細胞腫（例えば、多形神経膠芽腫）および上衣腫など）、および続発性中枢神経系腫瘍（すなわち、中枢神経系の外に由来する腫瘍の、中枢神経系への転移）を含めた中枢神経系腫瘍、大腸結腸がんを含めた結直腸がん、胃がん、頭頸部扁平上皮がんを含めた頭頸部のがん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病などの白血病およびリンパ腫を含めた血液がん、肝細胞がん、小細胞性肺がんおよび非小細胞性肺がんを含めた肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、膵臓がん、下垂体腺腫、前立腺がん、腎がん、肉腫、黒色腫を含む皮膚がん、ならびに甲状腺がんが挙げられる。  
【０１６３】
一実施形態において、本明細書に記載されるがんはＰＴＥＮ欠損性である。本明細書で使用される場合、文言「ＰＴＥＮ欠損性」または「ＰＴＥＮ欠損」は、ＰＴＥＮ（Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｅｎｓｉｎ  Ｈｏｍｏｌｏｇ（ホスファターゼおよびテンシンホモログ））の腫瘍サプレッサー機能の欠損を有する腫瘍を言い表すであろう。そのような欠損は、ＰＴＥＮ遺伝子における変異、ＰＴＥＮ野生型に比べた場合のＰＴＥＮタンパクの減少または欠如、あるいはＰＴＥＮ機能の抑制を引き起こす他の遺伝子の変異または欠如を含む。
【０１６４】
好適には、本発明は、脳がん（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳がん、結腸がん、頭頸部がん、腎がん、肺がん、肝がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫および甲状腺がんから選択されるがんを治療するかまたはがんの重症度を低減するための方法に関する。
【０１６５】
好適には、本発明は、卵巣がん、乳がん、膵臓がんおよび前立腺がんから選択されるがんを治療するかまたはがんの重症度を低減するための方法に関する。
【０１６６】
本発明の組合せ物は、単独または１以上の他の治療薬と組合せて使用され得る。従ってさらなる態様では、本発明は、さらなる治療薬（１つまたは複数）とともに本発明の組合せ物を含むさらなる組合せ物、この組合せ物を含む組成物および薬剤、ならびに療法における、特にＰＩ３Ｋβおよび／またはアンドロゲン受容体の阻害の影響を受けやすい疾患の治療におけるこのさらなる組合せ物、組成物および薬剤の使用を提供する。
【０１６７】
当該実施形態では、本発明の組合せ物は、がん治療の他の治療方法とともに用いられ得る。特に、抗新生物療法において、他の化学療法剤、ホルモン剤、抗体薬、ならびに上記の薬剤以外の外科治療および／または放射線治療を伴う併用療法が想定される。従って、本発明に係る併用療法としては、化合物Ａおよび化合物Ｂの投与、ならびに必要に応じた他の抗新生物薬を含む他の治療薬の使用が挙げられる。薬剤のこのような組合せは、一緒にまたは別々に投与され得、別々に投与されるとき、これは、同時に、または時間的に近くてもよく時間的に離れていてもよい任意の順序で逐次的に行われ得る。１つの実施形態では、当該薬学的組合せ物は、化合物Ａおよび化合物Ｂを含み、ならびに少なくとも１つのさらなる抗新生物薬を含んでもよい。
【０１６８】
示されたように、化合物Ａおよび化合物Ｂの治療上有効量は、上で論じられている。本発明のさらなる治療薬の治療上有効量は、例えば、当該哺乳動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重症度、製剤の性質、および投与経路を含めたいくつかの要因に依存することになろう。最終的には、この治療上有効量は、主治医または主治獣医の判断によることになろう。投与の相対的タイミングは、所望の複合的な治療効果を成し遂げるために選択されることになろう。
【０１６９】
１つの実施形態では、さらなる抗がん療法は外科的療法および／または放射線療法である。
【０１７０】
１つの実施形態では、さらなる抗がん療法は、少なくとも１つのさらなる抗新生物薬である。
【０１７１】
治療しようとする感受性のある腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、当該組合せ物において利用され得る。典型的な有用な抗新生物薬としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管薬、白金配位錯体、ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤、エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシン血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）およびマイタンシノイド（ＤＭ１、ＤＭ４）などの強力な微小管阻害剤またはピロロベンゾジアゼピン二量体などのＤＮＡ結合剤と化学的に結合された前立腺がん標的に対する抗体である複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）を含む後期段階の開発にある薬物治療、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
カバジタキセル、２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１２ｂＳ）−１２ｂ−アセトキシ−９−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）−１１−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセト−１２−イルベンゾエートは、ホルモン抵抗性前立腺がんに対する治療の選択肢である。カバジタキセルは、潜在的な抗腫瘍活性を有する天然タキソイド１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの半合成の誘導体である。カバジタキセルは、チューブリンに結合して安定化させ、微小管脱重合および細胞分裂の阻害、Ｇ２／Ｍ期における細胞周期の停止、および腫瘍細胞増殖の阻害をもたらす。
【０１７３】
抗微小管薬または有糸分裂阻害薬：抗微小管薬または有糸分裂阻害薬は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的な（ｐｈａｓｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ）薬剤である。抗微小管薬の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
ジテルペノイドは天然の供給源に由来し、このジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作動する期特異的抗がん剤である。このジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化すると考えられる。そのあとこのタンパク質の分解は阻害され、有糸分裂が停止されて細胞死が続くようである。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート  １３−位で（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとのエステル、は、タイヘイヨウイチイの木Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離される天然のジテルペン産物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、米国において難治性の卵巣がんの治療（Ｍａｒｋｍａｎら，Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）および乳がんの治療（Ｈｏｌｍｅｓら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）における臨床使用について承認されている。パクリタキセルは、皮膚（Ｅｉｎｚｉｇら，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６，２００１）および頭頸部がん（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら，Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の新生物の治療のための潜在的な候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患（Ｗｏｏら，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺がんおよびマラリアの治療についても可能性を示す。パクリタキセルを用いた患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の継続期間に関連する骨髄抑制（多数の細胞系統、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）を生じる（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）  ｐ．１６−２３，１９９５）。
【０１７６】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−位で５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとのエステル、三水和物、は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として、注射液として市販されている。ドセタキセルは乳がんの治療に適応がある。ドセタキセルは、セイヨウイチイの木の針状葉から抽出される天然の前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製されるパクリタキセル（上記を参照）の半合成の誘導体である。
【０１７７】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物に由来する期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。その結果、結合したチューブリン分子は微小管へと重合できない。有糸分裂は、細胞分裂中期で停止され、そのあと細胞死が続くと考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチン、は、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として適応の可能性を有するが、ビンブラスチンは、主に、精巣がんおよびホジキン病を含めた種々のリンパ腫、ならびにリンパ球性リンパ腫および組織球性リンパ腫の治療に適応がある。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量制限副作用である。
【０１７９】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩、は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応があり、ホジキン悪性リンパ腫および非ホジキン悪性リンパ腫のための治療レジメンで使用されてきた。脱毛症および神経学的効果は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より少ない程度ではあるが骨髄抑制および胃腸の粘膜炎効果が起こる。
【０１８０】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されており、これは、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単独の薬剤としてまたはシスプラチンなどの他の化学療法剤と組合せて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞性肺がん、進行乳がん、およびホルモン不応性前立腺がんの治療に適応がある。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１８１】
白金配位錯体：白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用できる、期特異的でない抗がん剤である。この白金錯体は、腫瘍細胞に進入し、アクア化を受けて、ＤＮＡと鎖内および鎖間の架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金、は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として、注射液として市販されている。シスプラチンは、主に、転移性の精巣がんおよび卵巣がんならびに進行膀胱がんの治療に適応がある。
【０１８３】
カルボプラチン、白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］、は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として、注射液として市販されている。カルボプラチンは、主に、進行卵巣がんの第一選択および第二選択の治療に適応がある。
【０１８４】
アルキル化剤：アルキル化剤は、期特異的でない抗がん剤かつ強い求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などの、ＤＮＡ分子の求核的部分を介して、アルキル化によって、ＤＮＡへと共有結合を形成する。このようなアルキル化は核酸機能を破壊し、細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、ブスルファンなどのアルキルスルホネート、カルムスチンなどのニトロソウレア、ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサアザホスホリン  ２−オキシド一水和物、は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として、注射液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単独の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組合せて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に適応がある。
【０１８６】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン、は、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として、注射液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣上皮がんの対症療法に適応がある。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１８７】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸、は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の対症療法に適応がある。
【０１８８】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート、は、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法に適応がある。
【０１８９】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレア、は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として、凍結乾燥された物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、単独の薬剤としてまたは他の薬剤と組合せて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫のための対症療法に適応がある。
【０１９０】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキシアミド、は、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として、物質の単一バイアルとして市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性黒色腫の治療について、および他の薬剤と組合せてホジキン病の第二選択治療に適応がある。
【０１９１】
抗生物質抗新生物薬：抗生物質抗新生物薬は、ＤＮＡに結合するかまたはインターカレートする、期特異的でない薬剤である。典型的には、このような作用は安定なＤＮＡ複合体または鎖切断を生じ、これは核酸の通常の機能を破壊し細胞死を導く。抗生物質抗新生物薬の例としては、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン、ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、注射剤型で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応がある。
【０１９３】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩、は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射剤型として、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射剤として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入療法に適応がある。
【０１９４】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２  ナフタセンジオン塩酸塩、は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として、注射剤型として市販されている。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応があるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。
【０１９５】
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ（ストレプトマイセス・ベルチシルス）の株から単離される細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物であるブレオマイシンは、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単独の薬剤としてまたは他の薬剤と組合せて、扁平上皮がん、リンパ腫、および精巣がんの対症療法として適応がある。
【０１９６】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物に由来する期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことにより、細胞周期のＳおよびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖の切断は蓄積し、その後に細胞死が続く。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］、は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として、注射液またはカプセルとして市販されており、ＶＰ−１６として一般に知られる。エトポシドは、単独の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組合せて、精巣がんおよび非小細胞性肺がんの治療に適応がある。
【０１９９】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］、は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として、注射液として市販されており、ＶＭ−２６として一般に知られる。テニポシドは、単独の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組合せて、小児の急性白血病の治療に適応がある。
【０２００】
代謝拮抗剤新生物薬：代謝拮抗剤新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害しまたはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害しこれによりＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する、期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、その後に細胞死が続く。代謝拮抗剤抗新生物薬の例としては、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン、は、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害を導き、また、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方の中へと取り込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単独の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組合せて、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓のがんの治療に適応がある。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０２０２】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン、は、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般に知られる。シタラビンは、シタラビンの、成長するＤＮＡ鎖への末端組み込みによってＤＮＡ鎖の延長を阻害することにより、Ｓ期において細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単独の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組合せて、急性白血病の治療に適応がある。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。
【０２０３】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物、は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、いまだ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期において細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単独の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組合せて、急性白血病の治療に適応がある。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０２０４】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン、は、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、いまだ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期において細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単独の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組合せて、急性白血病の治療に適応がある。他のプリン類似体としてはペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【０２０５】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）、は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界で細胞の進行を遮断することによりＳ期において細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組合せて局所進行非小細胞性肺がんの治療に、および単独で局所進行膵臓がんの治療に適応がある。
【０２０６】
メトトレキセート、Ｎ−［４［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成のために必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、特異的にＳ期において細胞期効果を示す。メトトレキセートは、単独の薬剤としてまたは他の化学療法剤と組合せて、絨毛がん、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頸部、卵巣および膀胱のがんの治療に適応がある。
【０２０７】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含めたカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用できるかまたは開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩、は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、自身の代謝産物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる回復不能な二重鎖の切断の結果として起こると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性がんの治療に適応がある。
【０２０９】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩、は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンはトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一重鎖の切断の再連結を防止する。トポテカンは、卵巣がんおよび小細胞性肺がんの転移性がんの第二選択治療に適応がある。
【０２１０】
ホルモンおよびホルモン類似体：ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモン（１つまたは複数）とがんの成長および／または成長の欠如との間に関係があるがんを治療するために有用な化合物である。がん治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療において有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、副腎皮質がんおよびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳がんの治療において有用な、アミノグルテチミドならびにアナストロゾール、レトラゾール、ボロゾール、およびエクセメスタンなどの他のアロマターゼ阻害剤、ホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜がんの治療において有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン、前立腺がんおよび良性前立腺肥大の治療において有用な、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなどのエストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲンならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの５α−レダクターゼ、ホルモン依存性乳がんおよび他の感受性のがんの治療において有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、米国特許第５，８７７，２１９号、および米国特許第６，２０７，７１６号に記載されるものなどの選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）、ならびに前立腺がんの治療のために黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
シグナル伝達経路阻害剤：シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を惹起する化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本発明で使用するこの変化は細胞増殖または分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびＲａｓ腫瘍遺伝子の阻害剤が挙げられる。
【０２１２】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク質の中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類され得る。
【０２１３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般に成長因子受容体と呼ばれる。例えば過剰発現または変異による、これらのキナーゼのうちの多くの不適切または制御されない活性化、すなわち異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、制御されない細胞成長を生じるということが示されている。従って、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性の組織成長に結びつけられてきた。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は、がん治療方法を提供し得る。成長因子受容体としては、例えば、表皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および表皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴがん原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、それらには、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体の機能を阻害する薬剤は、例えばＫａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら  ＤＤＴ  Ｖｏｌ  ２，Ｎｏ．２  １９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら，「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｏｒｋｍａｎ，ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ編，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０２１４】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。抗がん剤の標的または潜在的な標的である本発明で有用な非受容体チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。このような非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼの機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０２１５】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰなどの様々な酵素またはアダプタータンパク質においてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗がん剤についての標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２で論じられている。
【０２１６】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（Ｍｉｔｏｇｅｎ  ｏｒ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ、ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ、ＥＲＫ）の遮断薬を含む、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬などのセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、デルタ、イオタ、ゼータ）の遮断薬などのタンパク質キナーゼＣファミリーメンバー遮断薬。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーのメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．、およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．、およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；ならびにＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０２１７】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＫｕの遮断薬を含めたホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーのメンバーの阻害剤も本発明で有用である。このようなキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５で論じられている。
【０２１８】
ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明で有用である。このようなシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．、およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｐａｕｌ  ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ編，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０２１９】
別の群のシグナル伝達経路阻害剤は、Ｒａｓ腫瘍遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、これにより抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ腫瘍遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０で論じられている。
【０２２０】
上で触れたように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としての役割も果たし得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が挙げられる。例えばＩｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６を参照のこと）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３を参照のこと）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０，５１１７−５１２４を参照のこと）である。
【０２２１】
抗血管新生薬：非受容体ＭＥＫ血管新生阻害剤を含めた抗血管新生薬も有用であり得る。血管内皮成長因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生薬（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、および他の機構によって働く化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン）、
【０２２２】
免疫療法薬：免疫療法レジメンで使用される薬剤も、式（Ｉ）の化合物と組合せて有用であり得る。例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチを含めた免疫療法アプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いた形質移入、Ｔ細胞の免疫反応不顕性を低下させるためのアプローチ、サイトカインで形質移入した樹状細胞などの形質移入した免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入した腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０２２３】
アポトーシス促進剤：アポトーシス促進レジメンで使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明の組合せ物で使用され得る。
【０２２４】
細胞周期シグナル伝達阻害剤：細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリーおよびそれらと、サイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活化は、細胞周期の正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼ、およびそれらについての阻害剤の例は、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０００）１０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０２２５】
１つの実施形態では、本発明の組合せ物は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、抗微小管薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンＭＥＫ血管新生阻害剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１つの抗新生物薬とを含む。
【０２２６】
１つの実施形態では、本発明の組合せ物は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドから選択される抗微小管薬である少なくとも１つの抗新生物薬とを含む。
【０２２７】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物薬はジテルペノイドである。
【０２２８】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物薬はビンカアルカロイドである。
【０２２９】
１つの実施形態では、本発明の組合せ物は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、白金配位錯体である少なくとも１つの抗新生物薬とを含む。
【０２３０】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物薬はパクリタキセル、カルボプラチン、またはビノレルビンである。
【０２３１】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物薬はカルボプラチンである。
【０２３２】
さらなる実施形態では、この少なくとも１つの抗新生物薬はビノレルビンである。
【０２３３】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの抗新生物薬はパクリタキセルである。
【０２３４】
１つの実施形態では、本発明の組合せ物は、式Ｉの化合物およびその塩または溶媒和物と、シグナル伝達経路阻害剤である少なくとも１つの抗新生物薬とを含む。
【０２３５】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、成長因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはｃ−ｆｍｓの阻害剤である。
【０２３６】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、セリン／トレオニンキナーゼｒａｆｋ、ａｋｔ、またはＰＫＣ−ｚｅｔａの阻害剤である。
【０２３７】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、キナーゼのｓｒｃファミリーから選択される非受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。
【０２３８】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、ｃ−ｓｒｃの阻害剤である。  
【０２３９】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、アンドロゲン受容体の阻害剤である。
【０２４０】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害剤から選択されるＲａｓ腫瘍遺伝子の阻害剤である。
【０２４１】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、ＰＩ３Ｋからなる群から選択されるセリン／トレオニンキナーゼの阻害剤である。
【０２４２】
さらなる実施形態では、このシグナル伝達経路阻害剤は、二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害剤、例えばＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン（下記の構造）である。
【０２４３】
【化２２】
2018158930.tif 000024
【０２４４】
１つの実施形態では、本発明の組合せ物は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、細胞周期シグナル伝達阻害剤である少なくとも１つの抗新生物薬とを含む。
【０２４５】
さらなる実施形態では、細胞周期シグナル伝達阻害剤は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の阻害剤である。
【０２４６】
１つの実施形態では、本発明の方法および使用における哺乳動物はヒトである。
【０２４７】
好適には、本発明は、Ｒａｆ、Ｒａｓ、ＭＥＫ、およびＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎの各々について野生型または変異体のいずれかであるがんを治療するかまたはそのようながんの重症度を低減する方法に関する。これは、ＲＡＦについて変異体、ＲＡＳについて野生型、ＭＥＫについて野生型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型であるがん、ＲＡＦについて変異体、ＲＡＳについて変異体、ＭＥＫについて野生型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型であるがん、ＲＡＦについて変異体、ＲＡＳについて変異体、ＭＥＫについて変異体、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型であるがん、ならびにＲＡＦについて変異体、ＲＡＳについて野生型、ＭＥＫについて変異体、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型であるがんを有する患者を含むが、これらに限定されない。
【０２４８】
当該技術分野で理解される用語「野生型」は、遺伝子改変のない未変性の集団で現れるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。また当該技術分野で理解されるように、「変異体」は、それぞれ野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチドで見出される対応するアミノ酸または核酸と比較して、アミノ酸または核酸に対して少なくとも１つの変更を有するポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列を含む。最も一般的に見出される（野生型）核酸鎖と比較して１つの塩基対の相違が核酸鎖の配列に存在する、一塩基多型（ＳＮＰ）は、用語「変異体」に含まれる。
【０２４９】
Ｒａｆ、Ｒａｓ、ＭＥＫについて野生型もしくは変異体のいずれかであるか、またはＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎについて変異体であるがんは、公知の方法によって特定される。例えば、野生型または変異体の腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅および配列決定技術、ＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術（特に限定されないが、それぞれノーザンブロットおよびサザンブロット、ならびに／または種々のバイオチップおよびアレイ技術が挙げられる）によって特定され得る。野生型および変異体のポリペプチドは、特に限定されないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技術が挙げられる様々な技術によって検出され得る。好適には、加ピロリン酸分解活性化重合（ＰＡＰ）および／またはＰＣＲ方法が使用され得る。Ｌｉｕ，Ｑら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ２３：４２６−４３６（２００４）。
【０２５０】
どこまでがんが広がっているかを決定するための最も一般的なシステムは、４段階の腫瘍／リンパ節／転位システム（ｆｏｕｒ−ｓｔａｇｅ  ｔｕｍｏｒ／ｎｏｄｅｓ／ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｓｙｓｔｅｍ）である。いくつかの異なるホルモン性の手法が、前立腺がんの様々な段階の管理において用いられており、両側精巣摘除、エストロゲン療法、黄体形成ホルモン−放出ホルモンアゴニスト療法、抗アンドロゲン療法、アンドロゲン除去療法および抗副腎療法（ａｎｔｉａｄｒｅｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）が挙げられる。根治的前立腺摘除術は、通常、良好な健康状態であり、外科的介入を選択し、前立腺（ステージＩおよびステージＩＩ）に限定される腫瘍を有する患者のために施行される。根治的前立腺摘除術には貧弱な医療候補者と考えられ、ステージＩ、ＩＩおよびＩＩＩの病理学的診断を確認した患者は、放射線療法の候補者である。
【０２５１】
したがって、本発明の化合物は、根治的前立腺摘除術、放射線療法、両側精巣摘除、エストロゲン療法、黄体形成ホルモン−放出ホルモンアゴニスト療法、抗アンドロゲン療法、アンドロゲン除去療法および／または抗副腎療法を含む、前立腺がん治療療法と組み合わせてもよい。
【０２５２】
本発明の好ましい実施形態は上に説明されているが、本発明は本明細書に開示されるまさにそのインストラクションに限定されず、以下の特許請求の範囲の中に包含されるすべての改変に対する権利が留保されるということを理解されるべきである。  
【０２５３】
本発明の組合せ物は上記アッセイにおいて有効であるため、それらはがんの治療において有利な治療的有用性を示す。
【０２５４】
好適には、本発明は、前立腺がんを治療するまたはがんの重症度を少なくする方法に関する。
【０２５５】
本発明は、アンドロゲン受容体阻害剤およびＰＩ３Ｋβ阻害剤を含む薬物の組合せ物を含む。本発明は、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩、および場合により追加的な抗腫瘍剤を含む組合せ物を提供する。
【０２５６】
本発明はまた、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩を含む組合せ物を提供する。
【０２５７】
本発明はまた、がんを治療するのに使用するための、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩を含む組合せ物を提供する。
【０２５８】
本発明はまた、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩の組合せ物を含む医薬組成物を提供する。
【０２５９】
本発明はまた、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩、および場合により追加的な抗腫瘍剤を含む組合せ物キットを提供する。
【０２６０】
本発明はまた、薬剤の製造における、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩を含む組合せ物の使用を提供する。
【０２６１】
本発明はまた、がんを治療するための薬剤の製造における、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩の使用を提供する。
【０２６２】
本発明はまた、治療を必要としている患者に、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩、および場合により追加的な抗腫瘍剤の組合せ物を投与することを含む、がんを治療する方法を提供する。
【実施例】
【０２６３】
以下の実施例は、説明のためだけに意図されており、本発明の範囲を限定することは決して意図されていない。
【０２６４】
実施例１
前立腺がん細胞における化合物Ａおよび化合物Ｂの抗増殖効果
ＬＮＣａＰ前立腺がん細胞は、アンドロゲン受容体ポジティブであり、細胞増殖についてアンドロゲンに依存する。細胞をチャコール処理済み血清（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ｓｅｒｕｍ）中で増殖させ、潜在的なアンドロゲンを血清から使い尽くした。これらの条件下、細胞増殖は外因性のアンドロゲン（例えば、Ｒ１８８１）に依存する。合成アンドロゲン（０．１ｎＭ  Ｒ１８８１）の存在下において、ＬＮＣａＰ細胞増殖は、濃度依存的にアンドロゲン受容体アンタゴニスト、化合物Ａにより阻害された。同様に、化合物Ｂもまた、これらの条件下で、ＬＮＣａＰ細胞の増殖を阻害した。ＬＮＣａＰ細胞を両方の化合物を併用して処理したとき、追加の抗増殖効果があった（図１）。
【０２６５】
細胞増殖分析
アンドロゲン−依存性前立腺がん細胞株、ＬＮＣａＰを、１０％チャコール処理済みウシ胎仔血清で補われたＲＰＭＩ１６４０培養培地で、２４時間、９６ウェル組織培養プレート中で、１ウェルにつき１，０００個の細胞の密度で増殖させた。細胞を、合成アンドロゲン（Ｒ１８８１、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の存在下において、様々な濃度の化合物ＡまたはＢを単独でおよび組み合わせて処理した。７日後、総細胞ＡＴＰを、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー上でＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して測定した。細胞を含まないウェルから計測されたバックグラウンドを減算し、データはＤＭＳＯ処理された対照細胞のパーセンテージとして提示した。
【０２６６】
実施例２
前立腺がん細胞における細胞シグナル伝達への化合物Ａおよび化合物Ｂの効果
ＬＮＣａＰ細胞を、化合物Ｂ（３または１０μＭ）を単独でまたは化合物Ａ（３μＭ）の存在下で用いて、すべては０．１ｎＭの合成アンドロゲン（Ｒ１８８１）の存在下において処理した。
【０２６７】
化合物ＢはＡＫＴのリン酸化を阻害し、細胞におけるＰＩ３キナーゼ活性の阻害を示唆した。この実験にて、対照として単独でまたは化合物Ａと組み合わせて使用されるＡＫＴ阻害剤（ＥＮＺＡとも名付けれる）は、リン酸化ＰＲＡＳ４０（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＰＲＡＳ４０）およびリン酸化Ｓ６（ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓ６）の減少により明示されるように、下流のシグナル伝達のリン酸化の減少を示した。化合物Ｂによる単独でのおよび化合物Ａの存在下での処理は、下流経路の変調のマーカーであるリン酸化Ｓ６の阻害を示した。
【０２６８】
二つの化合物の組合せ物により、化合物Ｂ単独よりも、リン酸化Ｓ６レベルのより大きい減少がもたらされた。Ｓ６のリン酸化の減少は、より大きい抗増殖効果ならびに標的阻害剤による臨床上の利益と関係がある（Ｅｌｋａｂｅｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｍＴＯＲＣ１  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ＰＩ３ｋ  ｐ１１０α  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ＰＩＫ３ＣＡ−Ｍｕｔａｎｔ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，（２０１３）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．５（１９６））；  Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＯＲＣ１  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  ＲＡＦ  ａｎｄ  ＭＥＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ＢＲＡＦ−Ｍｕｔａｎｔ  Ｍｅｌａｎｏｍａ，（２０１３）Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．５（１９６））。これらの結果は、これらの細胞において化合物ＡおよびＢの組合せ物で観察された向上した抗増殖効果の潜在的メカニズムを与える（図２）。
【０２６９】
免疫ブロット分析
ＬＮＣａＰ細胞を１０％チャコール処理済みウシ胎仔血清で補われたＲＰＭＩ１６４０培養培地で、４８時間、６ウェル組織培養プレートにおいて、１ウェルにつき５００，０００個の細胞の密度で増殖させた。細胞を、示された化合物で６時間処理し、ＰＢＳで洗浄し、全細胞溶解液をＲＩＰＡバッファー中に調製した（Ｔｅｋｎｏｖａ，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）。細胞溶解液を４℃、２０，０００の相対遠心力での遠心分離により澄まし、タンパク質をＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを用いて定量した（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）。等量のタンパク質溶解液を４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓポリアクリルアミドゲル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロース膜に移し、総およびリン酸化ＡＫＴ（ｔｏｔａｌ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ）、リン酸化ＰＲＡＳ４０、総およびリン酸化Ｓ６（ｔｏｔａｌ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓ６）、アンドロゲン受容体、およびＦＫＢＰ５に対する抗体とともにインキュベートした。一次抗体でのインキュベーションに続き、ブロットを洗浄し、ＩＲＤｙｅ−８００抗マウスまたはＩＲＤｙｅ−６８０抗ウサギ抗体とともに１時間インキュベートした。徹底的な洗浄の後、ブロットを赤外線撮像システム（ＬＩ−ＣＯＲ）を用いて分析した。
【０２７０】
実施例３
前立腺がん細胞におけるカスパーゼ３／７誘導への化合物Ａおよび化合物Ｂの効果
アポトーシスのマーカーであるカスパーゼ３／７活性を、化合物Ａ（５μＭ）、化合物Ｂ（５μＭ）またはその両方で処理されたＬＮＣａＰ細胞において発光カスパーゼ３／７分析を用いて測定した。カスパーゼ３／７活性を正規化し、未処理の対照サンプルのパーセンテージとしてプロットした。２つの独立した実験のデータ（Ｎ＝１、Ｎ＝２）が示され、繰り返し数２つの処理からの平均±標準偏差（ｍｅａｎ  ±  ｓｔｄ  ｄｅｖ）を表す。
【０２７１】
ＬＮＣａＰ細胞において、化合物Ｂまたは化合物Ａでの処理の５日後にカスパーゼ３／７活性の最小の誘導があったのに対し、組合せ物での処理はさらなる向上（増殖培地において１．４〜２．０倍、ＣＳＳ培地において２．５〜４倍）を奏した（図３）。
【０２７２】
発光カスパーゼ３／７分析
腫瘍細胞を、９６ウェル白色組織培養プレートに、１００μＬの増殖培地（１０％ＦＢＳを有する培地）またはＣＳＳ培地（１０％チャコール処理済みウシ胎仔血清を有する培地）中に播種した。ＬＮＣａＰ細胞は、１ウェルにつき１，０００個の細胞の密度で播種した。播種してから約２４時間後、繰り返し数２つまたは３つで用意された細胞のプレートを、両方の発光カスパーゼ−３／７およびＣＴＧの読取りのため、示された化合物で処理した。５日間のインキュベーションの終わりに、プレートの半分を溶解し、カスパーゼ−３／７活性を製造業者のプロトコルに従ってＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ(R)  ３／７  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ試薬を各プレートに添加し、少なくとも４５分の間インキュベートし、発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ上で０．１秒の積分時間で読み取った。残りのプレートを溶解し、ＡＴＰレベルをＣＴＧ分析を用いて測定した。カスパーゼ−３／７シグナルをＡＴＰシグナルに対して正規化した。正規化された値を対照ウェルのパーセンテージとして表した。
【図１】
2018158930.tif 000029
【図２】
2018158930.tif 000030
【図３】
2018158930.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月29日(2018.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【化１】
2018158930.tif 000032
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、
および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2018158930.tif 000033
またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【化３】
2018158930.tif 000034
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化４】
2018158930.tif 000035
またはその薬学上許容可能な塩と併用するための、医薬組成物。
【請求項３】
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2018158930.tif 000036
またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【化６】
2018158930.tif 000037
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と併用するための、医薬組成物。
【請求項４】
化合物（ｉ）またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と化合物（ｉｉ）またはその薬学上許容可能な塩とが同時に投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物（ｉ）またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物と化合物（ｉｉ）またはその薬学上許容可能な塩とが別々に投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物（ｉ）が、ジメチルスルホキシド、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールからなる群から選択される溶媒和物の形態にある、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物（ｉｉ）が、トリス塩の形態にある、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
療法における使用のための請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
がんを治療するのに使用するための請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬学上許容可能な希釈剤または担体をさらに含む、請求項２〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経口摂取可能な固体組成物または滅菌注射可能組成物である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
構造（Ｉ）の化合物の量が４０ｍｇ〜１６０ｍｇから選択される量であり、また、その量は１用量以上で１日あたり１回投与するのに適切であり、および構造（ＩＩ）の化合物の量が５０ｍｇ〜４００ｍｇから選択される量であり、また、その量は１日あたり１回投与するのに適切である、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を含む医薬組成物であって、
類似体が、４−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたは
【化７】
2018158930.tif 000038
である、医薬組成物。
【請求項１４】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体を含む医薬組成物であって、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸と併用するためのものであり、
類似体が、４−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたは
【化８】
2018158930.tif 000039
である、医薬組成物。
【請求項１５】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を含む医薬組成物であって、
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体と併用されるためのものであり、
類似体が、４−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたは
【化９】
2018158930.tif 000040
である、医薬組成物。
【請求項１６】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体と２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸とが同時に投与される、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体と２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸とが別々に投与される、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
類似体が、４−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項１３〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
４−｛７−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
療法における使用のための請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
がんを治療するのに使用するための請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
薬学上許容可能な希釈剤または担体をさらに含む、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
類似体が、
【化１０】
2018158930.tif 000041
である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療を必要としているヒトにおいてがんを治療するのに使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎がん、肝がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬がん、口腔がん、ＧＩＳＴ（消化管間葉性腫瘍）および精巣がんから選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
がんが、前立腺がんである、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
がんが、ＰＴＥＮ欠損性がんである、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
化合物（ｉ）が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、および化合物（ｉｉ）がトリス塩の形態にある、請求項２４〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
特定期間内投与され、および継続時間の間投与される、請求項２４〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が、トリス塩の形態にある、請求項２９に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７２】
発光カスパーゼ３／７分析
腫瘍細胞を、９６ウェル白色組織培養プレートに、１００μＬの増殖培地（１０％ＦＢＳを有する培地）またはＣＳＳ培地（１０％チャコール処理済みウシ胎仔血清を有する培地）中に播種した。ＬＮＣａＰ細胞は、１ウェルにつき１，０００個の細胞の密度で播種した。播種してから約２４時間後、繰り返し数２つまたは３つで用意された細胞のプレートを、両方の発光カスパーゼ−３／７およびＣＴＧの読取りのため、示された化合物で処理した。５日間のインキュベーションの終わりに、プレートの半分を溶解し、カスパーゼ−３／７活性を製造業者のプロトコルに従ってＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ(R)  ３／７  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ試薬を各プレートに添加し、少なくとも４５分の間インキュベートし、発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ上で０．１秒の積分時間で読み取った。残りのプレートを溶解し、ＡＴＰレベルをＣＴＧ分析を用いて測定した。カスパーゼ−３／７シグナルをＡＴＰシグナルに対して正規化した。正規化された値を対照ウェルのパーセンテージとして表した。
（付記）
（付記１）
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【化２３】
2018158930.tif 000042
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、
および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化２４】
2018158930.tif 000043
またはその薬学上許容可能な塩を含む組み合わせ物。
（付記２）
化合物（ｉ）が、ジメチルスルホキシド、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールからなる群から選択される溶媒和物の形態にある、付記１に記載の組合せ物。
（付記３）
化合物（ｉｉ）が、トリス塩の形態にある、付記１に記載の組合せ物。
（付記４）
付記１、２または３に記載の組合せ物を、１種または２種以上の薬学上許容可能な担体とともに含む、組合せ物キット。
（付記５）
がんの治療のための薬剤の製造における付記１〜３のいずれかに記載の組合せ物の使用。
（付記６）
療法における使用のための付記１〜３のいずれかに記載の組合せ物。
（付記７）
がんを治療するのに使用するための付記１〜３のいずれかに記載の組合せ物。
（付記８）
付記１〜３に記載の組合せ物を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
（付記９）
固体または液体の薬学上許容可能な担体または希釈剤、および付記１により規定される式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む、経口摂取可能な固体化合物または滅菌注射可能な化合物。
（付記１０）
固体または液体の薬学上許容可能な担体または希釈剤、および付記１により規定される式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む、経口摂取可能な固体化合物または滅菌注射可能な化合物。
（付記１１）
構造（Ｉ）の化合物の量が４０ｍｇ〜１６０ｍｇから選択される量であり、また、その量は１用量以上で１日あたり１回投与するのに適切であり、および構造（ＩＩ）の化合物の量が５０ｍｇ〜４００ｍｇから選択される量であり、また、その量は１日あたり１回投与するのに適切である、付記１もしくは付記２に記載の組合せ物または付記４に記載の組合せ物キット。
（付記１２）
治療上有効量の、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を含む、がんの治療における使用のための組合せ物または組合せ物キットであって、  組合せ物が特定期間内で投与され、および
組合せ物が継続時間の間投与される、組合せ物または組合せ物キット。
（付記１３）
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの量が約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇから選択され、また、その量は１用量以上で連日投与するのに適切であり、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸の量が約５０ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され、また、その量は１日あたり１回投与するのに適切である、付記１２に記載の組合せ物または組合せ物キット。
（付記１４）
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が、少なくとも７日の連続する日の間投与される、付記１３に記載の組合せ物または組合せ物キット。
（付記１５）
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩が、少なくとも５日の連続する日の間、お互いの１２時間以内に投与される、付記１３に記載の組合せ物または組合せ物キット。
（付記１６）
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が、少なくとも１４日の連続する日の間投与される、付記１５に記載の組合せ物または組合せ物キット。
（付記１７）
化合物４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが負荷投与量で１〜３日間最初に投与され、その後化合物の維持量の投与が続く、および／または化合物２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が負荷投与量で１〜３日間最初に投与され、その後化合物の維持量の投与が続く、付記１または付記４に記載の組合せ物または組合せ物キット。
（付記１８）
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を含む組合せ物。
（付記１９）
類似体が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、付記１８に記載の組合せ物。
（付記２０）
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、付記１８に記載の組合せ物。
（付記２１）
付記１８または１９に記載の組合せ物を、１種または２種以上の薬学上許容可能な担体とともに含む組合せ物キット。
（付記２３）
がんの治療のための薬剤の製造における付記１８または１９に記載の組合せ物の使用。
（付記２４）
療法における使用のための付記１８または１９に記載の組合せ物。
（付記２５）
がんを治療するのに使用するための付記１８または１９に記載の組合せ物。
（付記２６）
付記１８または１９に記載の組合せ物を、薬学上許容可能な希釈剤または担体とともに含む医薬組成物。
（付記２７）
類似体が、ＯＤＭ−２０１である、付記１８に記載の組合せ物。
（付記２８）
療法における使用のための、治療上有効量の
（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【化２５】
2018158930.tif 000044
またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、
および
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物
【化２６】
2018158930.tif 000045
またはその薬学上許容可能な塩の投与を含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法。
（付記２９）
がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎がん、肝がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬がん、口腔がん、ＧＩＳＴ（消化管間葉性腫瘍）および精巣がんから選択される、付記２８に記載の方法。
（付記３０）
がんが、前立腺がんである、付記２８または２９に記載の方法。
（付記３１）
がんが、ＰＴＥＮ欠損性がんである、付記２８または２９に記載の方法。
（付記３２）
化合物（ｉ）が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、および化合物（ｉｉ）がトリス塩の形態にある、付記２８〜３１のいずれかに記載の方法。
（付記３３）
治療上有効量の、特に４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を、治療を必要としているヒトへ投与することを含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が特定期間内投与され、および組合せ物が継続時間の間投与される、方法。
（付記３４）
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドが、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、付記３３に記載の方法。
（付記３５）
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸が、トリス塩の形態にある、付記３３に記載の方法。
（付記３６）
治療上有効量の、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの類似体またはその薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、および２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸またはその薬学上許容可能な塩の組合せ物を、治療を必要としているヒトへ投与することを含む、治療を必要としているヒトにおいてがんを治療する方法であって、組合せ物が特定期間内投与され、および組合せ物が継続時間の間投与される、方法。
（付記３７）
類似体が、４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドである、付記３６に記載の方法。
（付記３８）
４−［７−（６−シアノ−５−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクト−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドがジメチルスルホキシド溶媒和物の形態にある、付記３７に記載の方法。
（付記３９）
類似体が、ＯＤＭ−２０１である、付記３６に記載の方法。