(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進する方法、及びＣＮＳニューロンにおける軸索再生の促進のために用いられる組成物の提供。【解決手段】ＣＮＳニューロンを有効な量のネクローシス阻害薬及び有効な量のアポトーシス阻害薬へ露出させることにより、前記軸索の再生を促進させることを含む方法、及び薬学的に受容可能な担体、ネクローシス阻害薬及びアポトーシス阻害薬を含む組成物。該ネクローシス阻害薬としては、ネクロスタチンであることが好ましく、該アポトーシス阻害薬としては、汎カスパーゼ阻害薬、特にジペプチド構造を有するｚＶＡＤ、ＩＤＮ−６５５６であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進する方法であって、
前記ＣＮＳニューロンを有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬へ露出させることにより、前記軸索の再生を促進させることを含む、方法。
【請求項２】
前記ニューロンがｅｘ  ｖｉｖｏである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ニューロンがｉｎ  ｖｉｖｏである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンへの損傷後にニューロン機能を促進する方法であって、
必要とする対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、ＣＮＳニューロン機能を促進させることを含む、方法。
【請求項５】
ＣＮＳニューロンの生存能を保持する方法であって、前記方法は、
必要とする対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与することにより、前記ＣＮＳニューロンの生存能を保持すること
を含む、方法。
【請求項６】
前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬による処置の後、前記ＣＮＳニューロンが軸索再生を支持することができる、請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
必要としている対象者におけるＣＮＳ疾患を処置する方法であって、前記ＣＮＳ疾患の症状は、ＣＮＳニューロン内の軸索変性であり、
前記対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与することにより、前記ＣＮＳ疾患による影響を受けたＣＮＳニューロン中の軸索再生を促進させること
を含む、方法。
【請求項８】
ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、前記対象者におけるニューロン機能を測定することをさらに含む、請求項５または７記載の方法。
【請求項９】
前記ニューロン機能が、前記ニューロン内の軸索再生を示す、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬の投与後、前記ＣＮＳニューロンのニューロン機能が、前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬の投与前の前記ニューロン機能と比較して、保持されるかまたは向上する、請求項５、７または８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１１】
前記ＣＮＳニューロンが、知覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、錘体ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳神経ニューロンからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２】
ＣＮＳニューロンの損傷後のニューロン機能を促進する方法であって、
前記ＣＮＳニューロン中のＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減することにより、ＣＮＳニューロン機能を促進すること
を含む、方法。
【請求項１３】
前記ＲＩＰ−１キナーゼおよび／または前記ＲＩＰ−３キナーゼの前記産生および／または活性の低減が、有効な量のＲＩＰキナーゼ阻害薬の投与によって達成される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記ＲＩＰキナーゼ阻害薬による処置後、前記ＣＮＳニューロンは、軸索再生を支持することができる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進する方法であって、前記方法は、
前記ＣＮＳニューロン中のＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減することにより、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進させること
を含む、方法。
【請求項１６】
前記ＲＩＰ−１キナーゼおよび／または前記ＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性の低減が、有効な量のＲＩＰキナーゼ阻害薬の投与によって達成される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ネクローシス阻害薬がネクロスタチンである、請求項１〜１１のうちいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】
前記ＲＩＰキナーゼ阻害薬がネクロスタチンである、請求項１４または１６記載の方法。
【請求項１９】
前記ネクロスタチンが、ネクロスタチン−１、ネクロスタチン−２、ネクロスタチン−３、ネクロスタチン−４、ネクロスタチン−５およびネクロスタチン−７またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２０】
約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇのネクロスタチンが投与される、請求項１７〜１９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２１】
前記アポトーシス阻害薬が汎カスパーゼ阻害薬である、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
前記汎カスパーゼ阻害薬が、ｚＶＡＤ、ＩＤＮ−６５５６またはこれらの組み合わせである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
約０．１５ｍｇ〜約１．５ｍｇの前記汎カスパーゼ阻害薬が投与される、請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬、または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が局所的に投与される、請求項１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が全身に投与される、請求項１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２６】
前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬、または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が連続的にまたは同時に投与される、請求項１７〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２７】
前記ネクロスタチンは、式Ｉ：
【化１】
2018065838.tif 000068
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２８】
前記ネクロスタチンは、式Ｉ−Ａ： 
【化２】
2018065838.tif 000069
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。］
の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２９】
前記ネクロスタチンは、式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2018065838.tif 000070
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、式Ｉ−Ｃ：
【化４】
2018065838.tif 000071
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、および式Ｉ−Ｄ：
【化５】
2018065838.tif 000072
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される化合物である、請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３０】
前記ネクロスタチンが、式Ｉ−Ｅ：
【化６】
2018065838.tif 000073
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３１】
前記ネクロスタチンが、式ＩＩ：
【化７】
2018065838.tif 000074
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１４）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、またはＳ（Ｏ２）Ｒ１２を独立的に示し、
Ｒ１１は、水素、アシル、アセチル、アルキルまたはアシルアミノであり、
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキルまたは随意に置換されたヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ１４は、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＯＲ１１であり、
（ａ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得、
（ｂ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得る。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３２】
前記ネクロスタチンが、式ＩＩ−Ａ：
【化８】
2018065838.tif 000075
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、アミノまたはメトキシルを独立的に示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
前記ネクロスタチンが、式ＩＩＩ：
【化９】
2018065838.tif 000076
［式中、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ２およびＲ４はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ８または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８であり、
Ｒ７は、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを独立的に示し、
ｎは、各場合について、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
前記ネクロスタチンが、式ＩＶ：
【化１０】
2018065838.tif 000077
［式中、
Ｒ１は
【化１１】
2018065838.tif 000078
であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、各場合について水素またはメチルを独立的に示し、
Ｒ４は、各場合について、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルを独立的に示し、
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたは−ＣＮであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるかまたは存在する場合Ｒ９と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ８と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａは、フェニレンまたは５−６員ヘテロアリーレンであり、
ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ９）−であり、
ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ１０）−であり、
ＺはＳまたはＯであり、
ｍおよびｎはそれぞれ、１、２または３を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、請求項１７〜２６のうちいずれか１つに記載の方法。
【請求項３５】
前記ネクロスタチンが、式Ｖ：
【化１２】
2018065838.tif 000079
［式中、
Ａは、飽和５−６員炭素環または不飽和５−６員炭素環であり、
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は、
【化１３】
2018065838.tif 000080
であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ４は、各場合について水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合についてＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環状または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
前記ネクロスタチンが、式Ｖ−Ａ：
【化１４】
2018065838.tif 000081
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は
【化１５】
2018065838.tif 000082
であり、
Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ４は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合について、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環状または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
前記ネクロスタチンが、式ＶＩＩ：
【化１６】
2018065838.tif 000083
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを独立的に示し、
Ｒ４は
【化１７】
2018065838.tif 000084
であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、各場合について、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを独立的に示し、
Ｒ７は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示すか、あるいは、同じ窒素原子に結合したＲ７が２つ存在する場合、結合している前記窒素原子と共に３−７員ヘテロ環状環を形成し、
Ａは５−６員ヘテロ環状環であり、
Ｐは０、１または２である。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３８】
前記ネクロスタチンが式ＶＩＩＩ： 
【化１８】
2018065838.tif 000085
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＮまたはＣＲＸ１から独立的に選択され、
各Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ１またはＣＲＹ２ＲＹ３から独立的に選択され、
各Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲＺｌから独立的に選択され、
各ＲＹ１およびＲＺ１は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａから独立的に選択され、
各ＲＸ１、ＲＹ２、およびＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＡＲ６Ａ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、あるいは、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ、またはＲ５ＢおよびＲ６Ｂの組み合わせによってヘテロシクリルが形成され、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ６Ｂ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＢＲ６Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＢＲ６Ｂから選択される。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３９】
前記ネクロスタチンが、式ＩＸ：
【化１９】
2018065838.tif 000086
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立的にＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、または−（ＣＲ５）２から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２から選択され、
Ｚは（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたＣ１−６シクロアルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ２は、Ｈまたは随意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３は、随意に置換されたアリールであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシアミド、ニトロ、シアノ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
各Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはアリールから独立的に選択され、
ｎは、０、１、２または３である。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
請求項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４０】
ＣＮＳニューロンにおける軸索再生の促進のために用いられる組成物であって、薬学的に受容可能な担体、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬を含む、組成物。
【請求項４１】
前記ネクローシス阻害薬がネクロスタチンであり、ネクロスタチン−１、ネクロスタチン−２、ネクロスタチン−３、ネクロスタチン−４、ネクロスタチン−５、およびネクロスタチン−７、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４０記載の組成物。
【請求項４２】
前記ネクロスタチンが、ネクロスタチン−１の（Ｒ）エナンチオマーである、請求項４０または４１記載の組成物。
【請求項４３】
前記アポトーシス阻害薬が汎カスパーゼ阻害薬である、請求項４０〜４２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４４】
前記汎カスパーゼ阻害薬が、ＺＶＡＤ、ＩＤＮ−６５５６ならびにＺＶＡＤおよびＩＤＮ−６５５６の組み合わせからなる群から選択される、請求項４３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／５５０，１９１号（出願日：２０１１年１０月２１日）の恩恵および優先権を主張する。同文献の内容全体を、参考のため援用する。
【０００２】
政府による財政的支援
本出願中に記載の文献は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（付与番号第ＥＹ１４１０４）により部分的に財政的支援を受けた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明の分野は、軸索再生の促進方法に主に関する。より詳細には、本発明は、ニューロン生存能の保持、神経機能の促進および軸索伸長の向上のための、ネクローシス阻害薬（例えば、ＲＩＰキナーゼ阻害薬（例えば、ネクロスタチン）の単独使用またはアポトーシス阻害薬（例えば、汎カスパーゼ阻害薬）との併用に関する。
【背景技術】
【０００４】
神経系は、脳および脊髄を含む中枢神経系（ＣＮＳ）と、脳および脊髄の外部の神経および神経節を含む末梢神経系との２つの部分に分けられる。末梢神経系は修復および再生が可能である一方、中枢神経系は、自己修復および再生が不可能である。
【０００５】
米国において、ＣＮＳの外傷（例えば、外傷性脳損傷および脊髄損傷）の罹患者は、毎年９０，０００人を超える。さらに、神経変性疾患（例えば、認知症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病）の罹患者は、世界中において何百万人を超えている。このようなＣＮＳの外傷および加齢に関連する損傷がある場合、軸索消失、ニューロン接続の撹乱の原因となり、最終的には、永久的失明、麻痺ならびに認識機能、運動機能および知覚機能の他の消失に繋がる。ＣＮＳ損傷後にヒト神経機能を回復させるための有効な処置は存在しない。
【０００６】
アポトーシスおよびネクローシスは、２つの異なる細胞死メカニズムを表す。アポトーシスは、高度に統制されたプロセスであり、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーを含み、細胞萎縮、クロマチン凝縮およびＤＮＡ分解によって特徴付けられる。これと対照的に、ネクローシスにおいては、細胞およびオルガネラ膨化および細胞膜破裂が発生し、細胞内内容物および二次炎症が確実に発生する（Ｋｒｏｅｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、（２００９）Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒ  １６：３−１１）。ネクローシスは、受動的な規制不可能な細胞死であるとみなされてきたが、最近のエビデンスによれば、一定のネクローシスは、調節されたシグナル変換経路（例えば受容体共役タンパク質（ＲＩＰ）キナーゼによって媒介されるもの）に起因して発生し得、特に、カスパーゼが抑制されるかまたは有効に活性化することができない場合において発生し得る（ＧｏｌｓｔｅｉｎＰ＆ＫｒｏｅｍｅｒＧ（２００７）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．３２：３７−４３；Ｆｅｓｔｊｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１７５７：１３７１−１３８７）。Ｆａｓおよびデスドメイン受容体（ＤＲ）のＴＮＦＲファミリーを刺激すると、外因性カスパーゼ経路の活性化を通じて、ほとんどの細胞型におけるアポトーシスが媒介されることが知られている。加えて、カスパーゼ８が欠乏しているかまたは汎カスパーゼ阻害薬ＺＶＡＤによって処理された特定の細胞において、デスドメイン受容体（ＤＲ）を刺激すると、アポトーシスの代わりに、ＲＩＰ−１キナーゼ依存型のプログラムされたネクローシス性細胞死が発生する（Ｈｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：４８９−４９５；Ｄｅｇｔｅｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４：３１３−３２１）。この新規な細胞死メカニズムは、「プログラムされたネクローシス」または「ネクロプトーシス」と呼ばれる（Ｄｅｇｔｅｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ．、（２００５）Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ１：１１２−１１９）。
【０００７】
受容体共役タンパク質キナーゼ１（ＲＩＰ−１）は、セリン／スレオニンキナーゼであり、デスドメインを含み、デス受容体（ＤＲ）刺激に応答して、Ｆａｓ関連デスドメインおよびカスパーゼ８と共にデスシグナル複合体を形成する（Ｆｅｓｔｊｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＣＥＬＬ  ＤＥＡＴＨ  Ｄｉｆｆｅｒ．１４：４００−４１０）。デスドメイン受容体に起因するアポトーシスの間、ＲＩＰ−１が切断され、カスパーゼ８によって不活性化されるが、このプロセスは、カスパーゼ抑制によって回避される（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．１３：２５１４−２５２６）。プログラムされたネクローシスをＲＩＰ−１キナーゼが媒介する様態は判明していないものの、最近の調査によれば、ＲＩＰ同型相互作用モチーフを通じたＲＩＰ−３およびＲＩＰ−１−ＲＩＰ−３結合の発現は、ＲＩＰ−１キナーゼ活性化の必須要件であり、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生およびネクローシス性細胞死に繋がる（Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．、（２００９）ＣＥＬＬ１３７：１１００−１１１１；Ｃｈｏ  ｅｔ．Ａｌ．、（２００９）ＣＥＬＬ１３７：１１１２−１１２３；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、（２００９）Ｓｃｉｅｎｃｅ３２５：３３２−３３６）。
【０００８】
ＣＮＳ疾患（例えば、外傷性ＣＮＳ損傷および神経変性疾患）の患者において、ニューロン細胞死の最小化および排除し、ニューロン再生および軸索成長を促進する必要が未だにある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ネクローシス阻害薬（例えば、ＲＩＰキナーゼ阻害薬（例えば、ネクロスタチン（例えば、ネクロスタチン−１）））を用いて、ニューロン生存能の保持と、軸索成長および神経機能の促進とを行うことが可能であるという発見に部分的に基づく。本明細書中に記載される調査によれば、プログラムされたネクローシスは、ＣＮＳ疾患における重要メカニズムであり得、疾患の症状を挙げると、ニューロン細胞死、軸索変性および／または軸索成長障害がある。その結果、ニューロン生存能の保持および／または軸索再生および／または神経機能の促進により、ＣＮＳ疾患に関連する認識、運動および知覚機能の消失関連を低減するかまたは逆転させることが可能になり得る。
【００１０】
一局面において、本発明は、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬へＣＮＳニューロンを露出させることによって軸索の再生を促進することにより、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進する方法を提供する。ＣＮＳニューロンは、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏであり得る。ＣＮＳニューロンを非限定的に挙げると、ＣＮＳ知覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳神経ニューロンがある。
【００１１】
別の局面において、本発明は、ＣＮＳニューロンの損傷後の神経機能を促進させる方法を提供する。この方法は、対象者に対して有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、ＣＮＳニューロン機能を促進させることを含む。さらなる局面において、本発明は、ＣＮＳニューロンの生存能を保持する方法を提供する。方法は、対象者に対して有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、ＣＮＳニューロン生存能を保存することを含む。ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、ＣＮＳニューロンは、軸索再生を支持することができる。
【００１２】
別の局面において、本発明は、必要としている対象者内のＣＮＳ疾患の処置方法を提供する。ＣＮＳ疾患の症状は、ＣＮＳニューロン内の軸索変性である。方法は、対象者に対して有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、ＣＮＳ疾患による影響を受けるＣＮＳニューロン中の軸索の再生を促進することを含む。ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、例えば軸索再生の兆候として神経機能を測定することができる。また、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、ＣＮＳニューロンのニューロン機能が、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与前のニューロン機能と比較して保持または向上されることが企図される。ＣＮＳ疾患の例を非限定的に挙げると、脳損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリッグ病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ポリＱ）病、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、およびプリオン病がある。例示的実施形態において、ＣＮＳ疾患は、脳損傷または脊髄損傷である。
【００１３】
別の局面において、本発明は、ＣＮＳニューロンの損傷後のニューロン機能を促進させる方法を提供する。方法は、ＣＮＳニューロン中のＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減することにより、ＣＮＳニューロン機能を促進することを含む。特定の実施形態において、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生または活性の低減は、有効な量のＲＩＰキナーゼ（ＲＩＰＫ）阻害薬（例えば、ネクロスタチン）を投与することにより、達成することができる。ＲＩＰキナーゼ阻害薬による処置後、ＣＮＳニューロンは、軸索再生を支持することができる。
【００１４】
別の局面において、本発明は、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を支持する方法を提供する。方法は、ＣＮＳニューロン中のＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減することにより、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進することを含む。特定の実施形態において、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生または活性の低減は、有効な量のＲＩＰキナーゼ（ＲＩＰＫ）阻害薬（例えば、ネクロスタチン）の投与により、達成することができる。
【００１５】
別の局面において、本発明は、ＣＮＳニューロン内の軸索再生の促進のために用いられる組成物を提供する。組成物は、薬学的に受容可能な担体、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬を含む。
【００１６】
上記の方法および組成物のそれぞれにおいて、ネクローシス阻害薬は、ＲＩＰキナーゼ阻害薬（例えば、ネクロスタチン）であり得る。上記の方法の特定の実施形態において、ネクロスタチンは、ネクロスタチン−１、ネクロスタチン−２、ネクロスタチン−３、ネクロスタチン−４、ネクレオスタチン−５、ネクロスタチン−７、またはこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、ネクロスタチンを投与する場合、約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇ、０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約１ｍｇまたは約０．２ｍｇ〜約０．８ｍｇのネクロスタチンを投与することができる。
【００１７】
特定の実施形態において、汎カスパーゼ阻害薬を投与する場合、約０．０５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約１ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約０．８ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約１ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約０．８ｍｇの汎カスパーゼ阻害薬を投与することができる。例示的な汎カスパーゼ阻害薬は、ｚＶＡＤ、ＩＤＮ−６５５６またはこれらの組み合わせを含む。
【００１８】
ネクローシス阻害薬（例えば、ネクロスタチン）および／またはアポトーシス阻害薬は、局所的に投与され得る。他の実施形態において、ネクローシス阻害薬（例えば、ネクロスタチン）および／またはアポトーシス阻害薬は、全身的に投与され得る。
【００１９】
ネクローシス阻害薬（例えば、ネクロスタチン）および／またはアポトーシス阻害薬は、連続的にまたは同時に投与され得ることが理解される。ネクローシス阻害薬（例えば、ネクロスタチン）およびアポトーシス阻害薬は、同じまたは異なるキャリア中に入れて投与され得る。
【００２０】
上記の方法および組成物のそれぞれにおいて、ネクロスタチンは、以下のネクロスタチンの１つ以上から選択され得る。例えば、特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式Ｉ：
【化１】
2018065838.tif 000002
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００２１】
上記の方法および組成物のそれぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｉ−Ａ：
【化２】
2018065838.tif 000003
［式中、
Ｒ１はＨ、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、Ｒ２はＨまたはアルキルである。］
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、またはその光学異性体またはラセミ混合物であり得る。
【００２２】
上記の方法および組成物のそれぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2018065838.tif 000004
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００２３】
上記の方法および組成物のそれぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｉ−Ｃ：
【化４】
2018065838.tif 000005
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００２４】
上記の方法および組成物のそれぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｉ−Ｄ：
【化５】
2018065838.tif 000006
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００２５】
上記の方法および組成物のそれぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｉ−Ｅ：
【化６】
2018065838.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシル、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、
Ｒ２はＨまたはアルキルである。］
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００２６】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｉ−Ｆ：
【化７】
2018065838.tif 000008
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００２７】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｉ−Ｇ：
【化８】
2018065838.tif 000009
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００２８】
上記の方法および組成それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式ＩＩ：
【化９】
2018065838.tif 000010
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１４）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２を独立的に示し、
Ｒ１１は、水素、アシル、アセチル、アルキル、またはアシルアミノであり、
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ１４は、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＯＲ１１であり、
（ａ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得、
（ｂ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得る。］
のＮｅｃ−２関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００２９】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式ＩＩＡ：
【化１０】
2018065838.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、アミノ、またはメトキシルを独立的に示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルである。］
のＮｅｃ−２関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
【００３０】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式ＩＩＩ：
【化１１】
2018065838.tif 000012
［式中、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ２およびＲ４はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ８、または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８であり、
Ｒ７は、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを独立的に示し、
ｎは、各場合について、０、１、または２を独立的に示す。］
のＮｅｃ−３関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００３１】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式ＩＶ：
【化１２】
2018065838.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、
【化１３】
2018065838.tif 000014
であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、各場合について、水素またはメチルを独立的に示し、
Ｒ４は、各場合についてハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを独立的に示し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたは−ＣＮであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるかまたは、存在する場合、Ｒ９と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるかあるいはＲ８と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａは、フェニレンまたは５−６員ヘテロアリーレンであり、
Ｘは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ９）−であり、
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１０）−であり、
Ｚは、ＳまたはＯであり、
ｍおよびｎはそれぞれ、１、２、または３を独立的に示す。］
のＮｅｃ−４関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００３２】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式ＩＶ−Ａ：
【化１４】
2018065838.tif 000015
のＮｅｃ−４関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。
【００３３】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｖ：
【化１５】
2018065838.tif 000016
［式中、
Ａは、飽和または不飽和５−６員炭素環であり、
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は、
【化１６】
2018065838.tif 000017
であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ４は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合について、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環状または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１、または２を独立的に示す。］
のＮｅｃ−５関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００３４】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式Ｖ−Ａ：
【化１７】
2018065838.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は、
【化１８】
2018065838.tif 000019
であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ４は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合について、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環状または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１、または２を独立的に示す。］
のＮｅｃ−５関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００３５】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式ＶＩＩ：
【化１９】
2018065838.tif 000020
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを独立的に示し、
Ｒ４は、
【化２０】
2018065838.tif 000021
であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、各場合について、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを独立して表し、
Ｒ７は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示すか、あるいは、同じ窒素原子に結合したＲ７が２つ存在する場合、結合している窒素原子と共に３−７員ヘテロ環状環を形成し、
Ａは、５−６員ヘテロ環状環であり、
ｐは、０、１、または２である。］
のＮｅｃ−７関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００３６】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式ＶＩＩＩ：
【化２１】
2018065838.tif 000022
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、ＮまたはＣＲＸ１から独立的に選択され、
各Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ１、またはＣＲＹ２ＲＹ３から独立的に選択され、
各Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＺｌから独立的に選択され、
各ＲＹ１およびＲＺ１は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａから独立的に選択され、
各ＲＸ１、ＲＹ２、およびＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＡＲ６Ａ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各Ｒ１、Ｒ２Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、あるいは、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ、またはＲ５ＢおよびＲ６Ｂの組み合わせによってヘテロシクリルが形成され、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ６Ｂ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＢＲ６Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＢＲ６Ｂから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１がＨである場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４はそれぞれＣＨであり、Ｘ３、Ｘ５、およびＸ６はそれぞれＮであり、Ｙ１およびＹ３はそれぞれＳであり、Ｙ２はＮＨであり、Ｚ１はＮＨであり、Ｚ２がＯである場合、Ｒ２は４−フルオロフェニルではない。］
のＮｅｃ−７関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。
【００３７】
上記の方法および組成物それぞれにおいて、ネクロスタチンは、式ＩＸ：
【化２２】
2018065838.tif 000023
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立的にＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、または−（ＣＲ５）２から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２から選択され、
Ｚは（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたＣ１−６シクロアルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ２は、Ｈまたは随意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３は、随意に置換されたアリールであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシアミド、ニトロ、シアノ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
各Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはアリールから独立的に選択され、
ｎは、０、１、２、または３である。］
のＮｅｃ−４関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグであり得る。特定の実施形態において、Ｘ１およびＸ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＣＨ２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が２−クロロ−６−フルオロフェニルである場合、Ｒ１はメチルではない。
【００３８】
本発明の上記の局面および実施形態は、以下の図面、詳細な説明および請求項を参照すれば、より深く理解され得る。
【００３９】
本発明の目的および特徴は、本明細書中に記載される図面を参照すれば、より深く理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、網膜神経節細胞死提案されるメカニズムを示す模式図である。
【図２】図２は、視神経挫滅損傷後にＺＶＡＤおよび／またはＮｅｃ−１によって処置されたマウス中のＲＧＣ生存を示すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷後にＺＶＡＤおよび／またはＮｅｃ−１によって処置されたマウス中の軸索再生を示す写真である。図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷の後、βＩＩＩチューブリンに対する抗体で染色された視神経の長手方向断面を示す。垂直矢印は、損傷部位の位置を示し、水平基準線は、Ｎｅｃ−１およびＺＶＡＤによる処置後に軸索再生が検出された領域を示す（図３Ｄ〜図３Ｅ対図３Ａ〜図３Ｃ）。
【図３Ｂ】図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷後にＺＶＡＤおよび／またはＮｅｃ−１によって処置されたマウス中の軸索再生を示す写真である。図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷の後、βＩＩＩチューブリンに対する抗体で染色された視神経の長手方向断面を示す。垂直矢印は、損傷部位の位置を示し、水平基準線は、Ｎｅｃ−１およびＺＶＡＤによる処置後に軸索再生が検出された領域を示す（図３Ｄ〜図３Ｅ対図３Ａ〜図３Ｃ）。
【図３Ｃ】図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷後にＺＶＡＤおよび／またはＮｅｃ−１によって処置されたマウス中の軸索再生を示す写真である。図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷の後、βＩＩＩチューブリンに対する抗体で染色された視神経の長手方向断面を示す。垂直矢印は、損傷部位の位置を示し、水平基準線は、Ｎｅｃ−１およびＺＶＡＤによる処置後に軸索再生が検出された領域を示す（図３Ｄ〜図３Ｅ対図３Ａ〜図３Ｃ）。
【図３Ｄ】図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷後にＺＶＡＤおよび／またはＮｅｃ−１によって処置されたマウス中の軸索再生を示す写真である。図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷の後、βＩＩＩチューブリンに対する抗体で染色された視神経の長手方向断面を示す。垂直矢印は、損傷部位の位置を示し、水平基準線は、Ｎｅｃ−１およびＺＶＡＤによる処置後に軸索再生が検出された領域を示す（図３Ｄ〜図３Ｅ対図３Ａ〜図３Ｃ）。
【図３Ｅ】図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷後にＺＶＡＤおよび／またはＮｅｃ−１によって処置されたマウス中の軸索再生を示す写真である。図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷の後、βＩＩＩチューブリンに対する抗体で染色された視神経の長手方向断面を示す。垂直矢印は、損傷部位の位置を示し、水平基準線は、Ｎｅｃ−１およびＺＶＡＤによる処置後に軸索再生が検出された領域を示す（図３Ｄ〜図３Ｅ対図３Ａ〜図３Ｃ）。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、ＣＮＳ疾患（例えば、外傷性ＣＮＳ損傷（例えば、外傷性脳損傷または脊髄損傷）または神経変性疾患（例えば、認知症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病）に罹患した対象者中のニューロン生存能の保持および／または軸索再生および神経機能の促進のための方法に関連する。本明細書中に記載される方法を用いれば、例えば、ＣＮＳ疾患に関連する認識機能、知覚機能および運動機能の消失を低減することが可能であり得る。
【００４２】
本発明は、ネクローシス阻害薬（例えば、ＲＩＰＫ阻害薬（例えば、ネクロスタチン））およびアポトーシス阻害薬（例えば、汎カスパーゼ阻害薬（例えば、ＺＶＡＤまたはＩＤＮ−６５５６）の組み合わせを用いた場合、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）中の軸索再生が誘発されるという発見に部分的に基づく。網膜神経節細胞（ＲＧＣ）はＣＮＳニューロンであり、その細胞体は網膜中に存在し、その軸索は、視神経の唯一のニューロン成分を構成する。よって、プログラムされたネクローシスは、ＣＮＳ疾患中のニューロン細胞死および軸索変性（例えば、脳損傷（例えば、外傷性脳損傷）、脊髄損傷、認知症、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病）の重要メカニズムであり得ることが企図される。理論に縛られること無く、図１に示すように、網膜神経節細胞における細胞死（アポトーシスおよびネクローシス）のための２つの提案される経路があり、ＲＩＰ−１、セリン／スレオニンキナーゼによって媒介されるようにみえる。ＲＩＰ１は、Ｆａｓ関連ドメイン（ＦＡＤＤ）およびカスパーゼ８とのシグナル複合体を含むデスを形成し、これにより、カスパーゼ−８および下流カスケードが活性化され、アポトーシスに繋がる。一方、（例えば、カスパーゼ阻害薬（例えば、ＺＶＡＤ））によってカスパーゼ経路がブロックされた場合、ＲＩＰ１キナーゼがＲＩＰ１−ＲＩＰ３複合体中において活性化され、ＲＧＣネクローシスが促進される。よって、ＲＩＰキナーゼは、多様な上流デスシグナルのための共通中間物として機能し、また、その遮断およびカスパーゼ抑制により、有効な神経保護が得られる。
【００４３】
本明細書中に記載の方法は、プログラムされた細胞死のネクローシス経路およびアポトーシス経路双方を目的とした治療に向けられる。詳細には、本明細書中に開示される方法により、併用療法が促進される。併用療法において、ネクローシス阻害薬（例えば、ネクロスタチン）（例えば、ネクロスタチン−１またはネクロスタチン−４）を、単独でまたは組み合わせて（連続的にまたは同時に）アポトーシス阻害薬（例えば、汎カスパーゼ阻害薬（例えば、ＺＶＡＤまたはＩＤＮ−６５５６））と共に投与することができる。特定の実施形態において、驚くべきことに、開示の方法においては、従来から臨床的に許容されると思われる濃度よりも高濃度でネクロスタチンを用いる。ネクロスタチン（例えば、ネクロスタチン−１またはネクロスタチン−４および汎カスパーゼ阻害薬（例えば、ＺＶＡＤまたはＩＤＮ−６５５６）の組み合わせを用いる場合、ＣＮＳニューロン内の軸索再生の促進において優れた効果が得られることが企図される。ネクロスタチンおよび汎カスパーゼ阻害薬の併用療法を行った場合、ニューロン生存能が保持され、ＣＮＳ損傷後のＣＮＳニューロン中の神経機能が促進されることがさらに企図される。
【００４４】
本明細書中に記載されるのは、ＣＮＳ中のニューロン生存および軸索再生を促進する方法である。軸索成長または軸索変性の障害または不全によって特徴付けられるＣＮＳ疾患の原因としては、ＣＮＳニューロン損傷（例えば、外傷、外科手術、神経圧迫、神経挫傷、神経切断、神経毒性または他の脳または脊髄に対する身体的損傷）あるいは神経変性ＣＮＳ病があり得、疾患の症状は、軸索変性（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリッグ病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ポリＱ）病および脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病）がある。例示的実施形態において、ＣＮＳ疾患は、脳損傷（例えば、外傷性脳損傷）または脊髄損傷（例えば、慢性、急性、または外傷性脊髄損傷）である。別の実施形態において、ＣＮＳ疾患は、対象者の基本的生命維持機能（例えば、呼吸、心拍動および血圧（例えば、脳幹の損傷または脳幹中の動脈瘤）に影響を与える。
【００４５】
便宜上、本明細書、例および添付の特許請求の範囲中の特定の用語を本節において収集する。
【００４６】
本明細書中において用いられる、「ニューロン」、「ニューロン細胞」または「神経細胞」とは、神経細胞（すなわち、身体の一部から別の部分への神経インパルス伝導を担う細胞）を指す。ほとんどのニューロンは、３つの別個の部分（すなわち、細胞体、体細胞または周核体）からなり、周核体は、核および２種類の細胞質プロセス（すなわち、樹状突起および軸索）を含む。樹状突起は通常は高度分岐しており、細胞体の細胞質の肉厚伸長であり、軸索は通常は、単一の長尺の特殊な肉薄プロセスであり、細胞体からの神経インパルスを離隔方向に別のニューロンまたは筋肉または腺組織へ伝導させる。軸索長さに沿って、「軸索側枝」と呼ばれる側枝が存在し得る。軸索側枝および軸索は、「軸索終末」と呼ばれる多数の微細繊維に分岐することにより、終端し得る。軸索終末の遠位端は、「シナプス終末球」と呼ばれ、神経伝達物質を保存するシナプス小胞を含む。軸索は、多層の白色リン脂質のセグメント化された被覆（髄鞘と呼ばれる）によって包囲され得る。このような被覆を含むこのような軸索は、「有髄」である。
【００４７】
本明細書中において用いられる「細胞死」という用語は、例えばアポトーシスまたはネクローシスによる細胞死を意味するものとして理解される。
【００４８】
本明細書中において用いられる「アポトーシス」という用語は、カスパーゼに依存する細胞死を意味するものとして理解され、以下の特性の中から任意のものによって特徴付けられる：細胞収縮、核凝縮、ＤＮＡフラグメンテーションまたは膜小疱形成。
【００４９】
本明細書中において用いられる「アポトーシス阻害薬」という用語は、哺乳類に投与した場合に細胞中のアポトーシス細胞死を低減させる任意の薬剤を意味するものとして理解される。例えば、特定の有用なアポトーシス阻害薬は、内因性または外因性または共通のアポトーシス経路の１つ以上のメンバーの活性を低減または排除することにより、機能することが理解される。さらに、１つ以上のカスパーゼの活性に直接的または間接的に影響する薬剤（例えば、汎カスパーゼ阻害薬）は、アポトーシス阻害薬としてみなされることが理解される。カスパーゼ阻害薬は、アポトーシス経路中の特定のカスパーゼを調節することにより直接影響し得るかまたはアポトーシス経路中に存在する下流カスパーゼを調節することにより間接的に、カスパーゼの活性に影響を与え得ることが理解される。
【００５０】
本明細書中において用いられる「汎カスパーゼ阻害薬」という用語は、広域スペクトルカスパーゼ阻害薬を意味するものとして理解される。広域スペクトルカスパーゼ阻害薬は、少なくとも２つの（好適には少なくとも３つの）異なるカスパーゼ（例えば、カスパーゼ−１、カスパーゼ−２、カスパーゼ−３、カスパーゼ−４、カスパーゼ−５、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８、カスパーゼ−９、カスパーゼ−１０、カスパーゼ−１１、カスパーゼ−１２、カスパーゼ−１３、および／またはカスパーゼ−１４）を抑制する。ＺＶＡＤ（Ｚ−ＶＡＤとしても知られる、ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトンおよびカルボベンゾキシ−バリル−アラニル−アスパルチル−［Ｏ−メチル］−フルオロメチルケトン）は、例示的な汎カスパーゼ阻害薬であり、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＦＭＫ００１）およびＰｒｏｍｅｇａ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７２３１）から市販されている。他の利用可能な例示的な汎カスパーゼ阻害薬を挙げると、ＩＤＮ−６５５６（「ＰＦ−３、４９１、３９０」としても知られる）（市販元：Ｃｏｎａｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（旧社名：Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））、ＶＸ−７９９（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＭＸ１０１３（市販元：Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、Ｘｙｚ０３３ｍｐ（市販元：ＬＧＣｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）があり、これら全てについて、例えば、Ｌｉｎｔｏｎ，Ｓ．Ｄ．（２００５）（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．５：１６９７−１７１７）中に記載がある。「汎カスパーゼ阻害薬」は、２つ以上の特定のカスパーゼ阻害薬（例えば、合成カスパーゼ阻害薬または内在性カスパーゼ阻害薬）を含むカクテル（例えば、カスパーゼ阻害薬の組み合わせ）であってもよいことが理解される。
【００５１】
本明細書中において用いられる「ネクローシス」という用語は、以下の特性のいずれかによって特徴付けられるカスパーゼ依存型細胞死を意味するものとして理解される：細胞および／またはオルガネラ膨化、細胞膜破裂、あるいは血漿、核膜および／またはオルガネラ膜の不連続。本明細書中において用いられる「ネクロプトーシス」および「プログラムされたネクローシス」という用語は、１つの形態のネクローシスを指し、１つの形態のプログラムされたまたは調節されたネクローシスを意味するものとして理解され、特定の実施形態において、ネクロプトーシスは、受容体共役タンパク質（ＲＩＰ）キナーゼ（例えば、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼ）のセリン／スレオニンキナーゼ活性によって媒介される。
【００５２】
本明細書中において用いられる「ネクローシス阻害薬」という用語は、哺乳類に投与された場合に細胞中のネクローシス性細胞死を低減させる薬剤を意味するものとして理解される。例えば、特定のネクローシス阻害薬は、ネクロプトーシスまたはプログラムされたネクローシスを低減または抑制することにより、機能することが理解される。ネクローシス阻害薬は、１つ以上のＲＩＰキナーゼ（例えば、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼ）の産生および／または活性を調節する薬剤であり得る。例えば、ＲＩＰ−１キナーゼの阻害薬は、ＲＩＰ−１キナーゼおよび下流ＲＩＰキナーゼ（例えば、ネクローシスカスケード中のＲＩＰ−３キナーゼ）の活性を調節するものとして理解される。よって、ＲＩＰ−１キナーゼ阻害薬は、ＲＩＰ−３キナーゼ活性を調節するものとしても理解される。
【００５３】
本明細書中において用いられる「ネクロスタチン」または「ｎｅｃ」という用語は、カスパーゼ依存型細胞死またはネクロプトーシスの阻害薬を意味するものとして理解される。例示的ネクロスタチンを挙げると、ネクロスタチン−１（「Ｎｅｃ−１」）、ネクロスタチン−２（「Ｎｅｃ−２」）、ネクロスタチン−３（「Ｎｅｃ−３」）、ネクロスタチン−４（「Ｎｅｃ−４」）、ネクロスタチン−５（「Ｎｅｃ−５」）およびネクロスタチン−７（「Ｎｅｃ−７」）がある。
【００５４】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式Ｉ：
【化２３】
2018065838.tif 000024
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００５５】
特定の実施形態において、ＸはＯである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはハロゲンである（例えば、塩素）。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。特定の他の実施形態において、Ｒ１は水素またはＣｌであり、Ｒ２はメチルである。
【００５６】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、以下に示す式Ｉ−Ａ：
【化２４】
2018065838.tif 000025
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。］
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、あるいはその光学異性体またはラセミ混合物である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣｌである。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。特定の他の実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣｌであり、Ｒ２は、メチルである。
【００５７】
特定の他の実施形態において、ネクロスタチンは、以下に示す式Ｉ−Ｂ：
【化２５】
2018065838.tif 000026
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００５８】
特定の他の実施形態において、ネクロスタチンは、以下に示す式Ｉ−Ｃ：
【化２６】
2018065838.tif 000027
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００５９】
特定の他の実施形態において、ネクロスタチンは、以下に示す式Ｉ−Ｄ：
【化２７】
2018065838.tif 000028
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００６０】
特定の他の実施形態において、ネクロスタチンは、以下に示す式Ｉ−Ｅ：
【化２８】
2018065838.tif 000029
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシル、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり、Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。］
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣｌである。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。特定の他の実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣｌであり、Ｒ２は、メチルである。
【００６１】
特定の他の実施形態において、ネクロスタチンは、以下に示す式Ｉ−Ｆ：
【化２９】
2018065838.tif 000030
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。特定の他の実施形態において、ネクロスタチンは、以下に示す式Ｉ−Ｇ：
【化３０】
2018065838.tif 000031
のＮｅｃ−１関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００６２】
上記したＮｅｃ−１関連化合物は、Ｄｅｇｔｅｒｅｖら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、（２００５）、ｖｏｌ．１、１１２−１１９）、Ｄｅｇｔｅｒｅｖら、（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、（２００８）、ｖｏｌ．４、３１３−３２１）および国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０７５７７２号などの文献中に記載された合成手順に基づいて調製することができる。これらの文献全てを参考のため援用する。
【００６３】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＩＩ：
【化３１】
2018065838.tif 000032
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１４）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２を独立的に示し、
Ｒ１１は、水素、アシル、アセチル、アルキル、またはアシルアミノであり、
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキル、または随意に置換されたヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ１４は、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＯＲ１１であり、
（ａ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得、
（ｂ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得る。］
のＮｅｃ−２関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０はそれぞれ、水素、アシル、アルキル、ハロゲンまたはアミノを独立的に示す。特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルである。特定の実施形態において、（ａ）によって示される結合は、二重結合である。（ｂ）によって示される結合は、二重結合である。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０それぞれが水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、およびＲ８それぞれがメトキシルである場合、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−ではない。
【００６５】
特定の他の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＩＩ−Ａ：
【化３２】
2018065838.tif 000033
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、アミノ、またはメトキシルを独立的に示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルである。］
のＮｅｃ−２関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００６６】
特定の他の実施形態において、Ｎｅｃ−２関連化合物は、
【化３３】
2018065838.tif 000034
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００６７】
上記したＮｅｃ−２関連化合物は、例えば国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０７５７７２などの文献中に記載された合成手順に基づいて、調製することができる。同文献を参考のため援用する。
【００６８】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＩＩＩ：
【化３４】
2018065838.tif 000035
［式中、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ２およびＲ４は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ８、または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８であり、
Ｒ７は、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを独立的に示し、
ｎは、各場合について、０、１、または２を独立的に示す。］
のＮｅｃ−３関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルを独立的に示す。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ４は、メトキシである。特定の実施形態において、Ｒ６はＣ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを独立的に示す。特定の実施形態において、ｎは０である。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｎｅｃ−３関連化合物は、
【化３５】
2018065838.tif 000036
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００７１】
特定の他の実施形態において、Ｎｅｃ−３関連化合物は、
【化３６】
2018065838.tif 000037
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００７２】
上記したＮｅｃ−３関連化合物は、例えばＤｅｇｔｅｒｅｖら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、（２００８）、ｖｏｌ．４，３１３−３２１）および国際特許出願公開第ＷＯ２００７／０７５７７２号などの文献中に記載の合成手順に基づいて調製することができる。同文献双方を参考のため援用する。
【００７３】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＩＶ：
【化３７】
2018065838.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、
【化３８】
2018065838.tif 000039
であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、各場合について、水素またはメチルを独立的に示し、
Ｒ４は、各場合について、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを独立的に示し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたは−ＣＮであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるかまたは存在する場合、Ｒ９と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるかあるいはＲ８と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａは、フェニレンまたは５−６員ヘテロアリーレンであり、
Ｘは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ９）−であり、
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ１０）−であり、
Ｚは、ＳまたはＯであり、
ｍおよびｎはそれぞれ、独立的に１、２、または３を示す。］
のＮｅｃ−４関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ１は
【化３９】
2018065838.tif 000040
である。特定の他の実施形態において、Ｒ１は
【化４０】
2018065838.tif 000041
である。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。特定の他の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである（例えば、フッ素または塩素）。特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ５は、メチルまたはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、−ＣＮである。特定の実施形態において、Ａは、フェニレンである。特定の実施形態において、ＸはＮである。特定の実施形態において、ＹはＮである。特定の実施形態において、ＺはＳである。特定の実施形態において、Ａはフェニレンである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。
【００７５】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＩＶ−Ａ：
【化４１】
2018065838.tif 000042
のＮｅｃ−４関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００７６】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＩＶ−Ｂ：
【化４２】
2018065838.tif 000043
のＮｅｃ−４関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００７７】
上記したＮｅｃ−４関連化合物は、例えば、Ｔｅｎｇら（（２００７）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１７：６８３６−６８４０）およびＴｅｎｇら（（２００８）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１８：３２１９−３２２３）中などの文献中に記載の合成手順に基づいて調製することができる。本明細書中、同文献双方を参考のため援用する。
【００７８】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式Ｖ：
【化４３】
2018065838.tif 000044
［式中、
Ａは、飽和または不飽和５−６員炭素環であり、
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は、
【化４４】
2018065838.tif 000045
であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ４は、それぞれの場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、それぞれの場合について、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環状または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１、または２を独立的に示す。］
のＮｅｃ−５関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｘは、結合である。特定の実施形態において、Ａは、不飽和６−員炭素環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、
【化４５】
2018065838.tif 000046
である（例えば、
【化４６】
2018065838.tif 000047
である）。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮである（例えば、−ＣＨ２−ＣＮ）。特定の実施形態において、Ｒ４は、各場合について、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを独立的に示す。特定の実施形態において、Ｒ５は、各場合について、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシルを独立的に示す。特定の実施形態において、Ｂは、５−６員ヘテロ環状環である。特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｐは０である。
【００８０】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式Ｖ−Ａ：
【化４７】
2018065838.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、または−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は、
【化４８】
2018065838.tif 000049
であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ４は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合について、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環状または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１、または２を独立的に示す。］
のＮｅｃ−５関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｎｅｃ−５化合物は、
【化４９】
2018065838.tif 000050
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００８２】
上記したＮｅｃ−５関連化合物は、例えばＤｅｇｔｅｒｅｖら（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、（２００８）、ｖｏｌ．４、３１３−３２１）および国際特許出願公開第ＷＯ２００８／０４５４０６号などの文献中に記載の合成手順に基づいて調製することができる。同文献双方を参考のため援用する。
【００８３】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＶＩＩ：
【化５０】
2018065838.tif 000051
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを独立的に示し、
Ｒ４は、
【化５１】
2018065838.tif 000052
であり；
Ｒ５およびＲ６は各場合について、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを独立的に示し、
Ｒ７は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示すか、あるいは、同じ窒素原子に結合したＲ７が２つ存在する場合、結合している窒素原子と共に３−７員ヘテロ環状環を形成し、
Ａは、５−６員ヘテロ環状環であり、
ｐは、０、１、または２である。］
のＮｅｃ−７関連化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化５２】
2018065838.tif 000053
である。特定の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、または−Ｎ（Ｒ７）２である。特定の他の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）である。特定の実施形態において、ｐは０である。特定の他の実施形態において、Ｒ４は、
【化５３】
2018065838.tif 000054
である（例えば、
【化５４】
2018065838.tif 000055
である）。特定の実施形態において、Ｎｅｃ−７関連化合物は、
【化５５】
2018065838.tif 000056
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００８５】
上記したＮｅｃ−７関連化合物は、例えば、Ｚｈｅｎｇら（Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２００８、ｖｏｌ．１８、４９３２−４９３５）などの文献中に記載の合成手順に基づいて調製することができる。本明細書中、同文献を参考のため援用する。
【００８６】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＶＩＩＩ：
【化５６】
2018065838.tif 000057
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＮまたはＣＲＸ１から独立的に選択され、
各Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ１またはＣＲＹ２ＲＹ３から独立的に選択され、
各Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲＺｌから独立的に選択され、
各ＲＹ１およびＲＺ１は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａから独立的に選択され、
各ＲＸ１、ＲＹ２、およびＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＡＲ６Ａ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各Ｒ１、Ｒ２Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択されるか、あるいは、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ、またはＲ５ＢおよびＲ６Ｂの組み合わせによってヘテロシクリルが形成され、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ６Ｂ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＢＲ６Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＢＲ６Ｂから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１がＨ、Ｘ１、Ｘ２であり、Ｘ４が各ＣＨ、Ｘ３、Ｘ５であり、Ｘ６が各Ｎ、Ｙ１であり、Ｙ３が各Ｓであり、Ｙ２がＮＨであり、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２がＯである場合、Ｒ２は４−フルオロフェニルではない］
のＮｅｃ−７関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００８７】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化５７】
2018065838.tif 000058
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｙ２、およびＲＺ１は、式（ＶＩＩＩ）について定義する通りであり、
各Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、およびＲ２Ｅは、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ＣＮ、ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１２、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ１２、Ｃ（＝ＮＲ９）ＯＲ１２、またはＣ（＝ＮＲ９）ＮＲ１２Ｒ１３から独立的に選択されるか、またはＲ２ＡおよびＲ２Ｂ、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃ、Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄ、または、Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅの組み合わせにより、随意に置換されたシクロアルキルまたは随意に置換されたヘテロシクリルが形成され、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１０、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（＝ＮＲ１４）Ｒ１０、Ｃ（＝ＮＲ１４）ＯＲ１０、またはＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１０Ｒ１１から独立的に選択されるか、または、Ｒ７およびＲ８の組み合わせにより、随意に置換されたヘテロシクリルが形成され、
各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１または、Ｒ１２およびＲ１３に組み合わせにより、随意に置換されたヘテロシクリルが形成される。］
のＮｅｃ−７関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００８８】
特定の実施形態において、各Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、およびＲ２Ｅは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから独立的に選択される。
【００８９】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、以下から選択されるＮｅｃ−７関連化合物
【化５８】
2018065838.tif 000059
であるか、または、その薬学的に受容可能な塩である。
【００９０】
上記したＮｅｃ−７関連化合物は、例えば、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０７５２９０などの文献中に記載の合成手順に基づいて調製することができる。同文献を参考のため援用する。
【００９１】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＩＸ：
【化５９】
2018065838.tif 000060
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立的にＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、または−（ＣＲ５）２から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２から選択され、
Ｚは、（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたＣ１−６シクロアルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ２は、Ｈまたは随意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３は、随意に置換されたアリールであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシアミド、ニトロ、シアノ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
各Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはアリールから独立的に選択され、
ｎは、０、１、２、または３である。］
のＮｅｃ−４関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。特定の実施形態において、Ｘ１およびＸ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＣＨ２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が２−クロロ−６−フルオロフェニルである場合、Ｒ１はメチルではない。
【００９２】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、式ＩＸ−Ａ：
【化６０】
2018065838.tif 000061
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、式（ＩＸ）中に定義する通りである。］
のＮｅｃ−４関連化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである。
【００９３】
特定の実施形態において、ネクロスタチンは、以下から選択されるＮｅｃ−４関連化合物、
【化６１】
2018065838.tif 000062
【化６２】
2018065838.tif 000063
およびその薬学的に受容可能な塩である。
【００９４】
上記したＮｅｃ−４関連化合物は、例えば米国特許出願公開第２００９／００９９２４２号などの文献中に記載の合成手順に基づいて調整することができる。同文献を参考のため援用する。
【００９５】
「アルキル」という用語は、当該分野において認識されており、飽和脂肪族基を含む（例えば、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基）。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、主鎖中において約１０個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ１−Ｃ１０、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ１０）、あるいは、５、４、３、２または１個の炭素原子が主鎖中に存在する。同様に、シクロアルキルは、約３〜約１０個の炭素原子をその環構造中に有し、あるいは、約５、６または７個の炭素をリング構造中に有する。例示的なアルキル基を挙げると、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、およびシクロブチルがある。
【００９６】
「アルコキシル」または「アルコキシ」などの用語は、当該分野において認識されており、そこに結合する酸素ラジカルを含む、上に記したようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基を挙げると、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。「エーテル」は、２個の炭化水素であり、酸素によって共有結合される。よって、このアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるかまたはアルコキシルに類似する（例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルのうちの１つによって表され得るもの）ものである。「アルキレン」という用語は、アルキル基のジラジカルを指す。例示的なアルキレン基は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００９７】
「アラルキル」という用語は、アリール基と置換されたアルキル基を指す。
【００９８】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基と置換されたアルキル基を指す。
【００９９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す（例えば、２〜１２、２〜１０または２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐基）（本明細書中、それぞれ、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルケニルと呼ぶ）。例示的アルケニル基を非限定的に挙げると、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどがある。
【０１００】
本明細書中において用いられる「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す（例えば、２〜１２、２〜８、または２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐基）（本明細書中、それぞれＣ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルと呼ぶ）。例示的アルキニル基を非限定的に挙げると、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルなどがある。
【０１０１】
「アリール」という用語は、当該分野において認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基を挙げると、フェニル、ナフチル、アンスラセニルなどがある。他に明記しない限り、芳香環は、１つ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得る。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素環を有する多環式環系も含み、ここで、２つ以上の炭素が２つの隣接環（これらの環は、「縮合環」である）に共有し、環のうち少なくとも１つは芳香族であり得る（例えば、その他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであり得る）。
【０１０２】
特定の実施形態において、芳香族基は、置換されない（すなわち、非置換である）。
【０１０３】
「フェニレン」という用語は、ベンゼンの多価ラジカル（例えば、二価ラジカルまたは三価ラジカル）である。例示のため、ベンゼンの二価ラジカルが、以下の式
【化６３】
2018065838.tif 000064
により示される。
【０１０４】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環状基」という用語は、当該分野において認識されており、飽和、部分不飽和、または芳香族の３〜１０員リング構造あるいは３〜７員環を指し、そのリング構造は、１〜４個のヘテロ原子を含む（例えば、窒素、酸素および硫黄）。ヘテロ環は、単環式、二環式または他の多環式環系であり得る。ヘテロ環は、１つ以上アリール、部分不飽和、または飽和環へ縮合され得る。ヘテロシクリル基を挙げると、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドイル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンセニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンセニル、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノンおよびアゼチジノン、スルタム、スルトンなどがある。他に明記しない限り、ヘテロ環状環は、１つ以上位置において、置換基（例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、炭酸塩、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、フォスフェイト、フォスフォナート、フォスフィナート、硫酸塩、硫化物、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニル）と随意に置換される。特定の実施形態において、ヘテロシクルシル基は置換されない（すなわち、非置換である）。
【０１０５】
「ヘテロアリール」という用語は、当該分野において認識されており、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。特定の場合において、ヘテロアリール基は、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例を挙げると、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラジニルおよびピリミジニルなどがある。他に明記しない限り、ヘテロアリール環は、１つ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得る。「ヘテロアリール」という用語はまた、２つ以上の環を有する多環式環系も含み、２つ以上の炭素が２つの隣接環（これらの環は、「縮合環」である）に共通する。ここで、環のうち少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび／またはアリールであり得る。
【０１０６】
「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む多価（例えば、二価または三価）芳香族基を指す。例示的な「ヘテロアリーレン」は、ピリルジニレンであり、ピリジンの多価ラジカルである。例えば、ピリジンの二価ラジカルは、
【化６４】
2018065838.tif 000065
の式によって示される。
【０１０７】
オルト、メタおよびパラという用語は、当該分野において認識されており、それぞれ、１、２−、１、３−および１、４−二置換ベンゼンを示す。例えば、１、２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは、同義である。
【０１０８】
「アミン」および「アミノ」という用語は、当該分野において認識されており、非置換アミンおよび置換アミン双方を示し、例えば、以下の一般式
【化６５】
2018065838.tif 000066
［式中、
Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を独立的に示すか；または、
Ｒ５０およびＲ５１は、結合しているＮ原子と一緒になって、４〜８個の原子を環構造中に有するヘテロ環を完成させ、
Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環または多環であり、
ｍは、０または１〜８の整数である。］
によって表され得る部分）を示す。特定の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１はそれぞれ、水素またはアルキルを独立的に示す。
【０１０９】
本明細書中において用いられる「アミド」または「アミド」はそれぞれ、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の形態の基を示し、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトンおよびニトロから独立的に選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、またはＲａを通じて別の基へと結合し得る。アミドは、環状でもあり得る（例えばＲｂおよびＲｃ、ＲａおよびＲｂ、またはＲａおよびＲｃが結合して、３〜１２−員環を形成することができる（例えば、３〜１０員環または５〜６員環）。「カルボキシアミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの構造を指す。
【０１１０】
本明細書中において用いられる「スルホンアミド」または「スルホンアミド」という用語は、構造−Ｎ（Ｒｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｒ）Ｒｓを有する基を指す。ＲｒおよびＲｓは、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり得る。例示的なスルホンアミドを挙げると、例えば、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓは、アルキルである）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓは、アリールである）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓは、シクロアルキルである）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓは、ヘテロシクリルである）。
【０１１１】
本明細書中において用いられる「スルホニル」という用語は、ＲｕＳＯ２−の構造を有する基を指す。この構造中、Ｒｕは、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり得る（例えば、アルキルスルホニル）。本明細書中において用いられる「アルキルスルホニル」とは、スルホニル基へ結合したアルキル基を指す。
【０１１２】
【化６６】
2018065838.tif 000067
という記号は、結合点を示す。
【０１１３】
他に明記しない限り、本明細書中において用いられる、「随意に置換された」という用語は、特定の基が１つ、２つ以上の位置において例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得ることを意味する。
【０１１４】
本明細書中において用いられる、「治療的に有効な量」という用語は、軸索再生の促進、ニューロン生存能の保持および／またはＣＮＳニューロン中の神経機能の促進を達成するのに充分な量の活性成分（例えば、ネクロスタチン（例えば、ネクロスタチン−１またはネクロスタチン−４）および／または汎カスパーゼ阻害薬（例えば、ＺＶＡＤまたはＩＤＮ−６５５６））を意味するものとして理解される。本発明の化合物は、（例えば、軸索再生の促進、ニューロン生存能の保持、神経機能の促進、薬剤を単独で用いる単剤療法と比較した場合の有効性の向上、認識機能の保持または向上、知覚機能の保持または向上ならびに／または運動機能の保持または向上）において有効な量で投与される。認識、知覚、または運動機能の保持を挙げると、これらの機能の安定化および／またはこれらの機能の低下の遅延ことが理解される。
【０１１５】
本明細書中において用いられる、「薬学的に受容可能な」または「薬理学的に受容可能な」という用語は、副作用、動物またはヒトへ適宜投与した場合にアレルギーまたは他の不都合な反応を生じさせない分子的実体および組成物を意味する。「薬学的に受容可能なキャリア」という用語は、あらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを意味する。薬剤活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助活性成分を組成物において用いてもよい。
【０１１６】
本明細書中において開示されるのは、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬へＣＮＳニューロンを露出させることにより、軸索の再生を促進させる、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進する方法である。ＣＮＳニューロンは、ｅｘ  ｖｉｖｏであり得る。例えば、ＣＮＳニューロンは、対象者から分離され得、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養中に維持され得る。あるいは、ＣＮＳニューロンは、ｉｎ  ｖｉｖｏで存在し得る。
【０１１７】
また、ＣＮＳニューロンの損傷後の神経機能を促進させる方法が開示される。方法は、対象者に対して有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、ＣＮＳニューロン機能を促進させることを含む。ＣＮＳニューロンの生存能を保持する方法がさらに開示される。方法は、対象者に対して有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、ＣＮＳニューロンの生存能を保持することを含む。ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、ＣＮＳニューロンは、軸索再生を支持することができる。
【０１１８】
別の局面において、本発明は、必要としている対象者内のＣＮＳ疾患の処置方法を提供する。ＣＮＳ疾患の症状は、ＣＮＳニューロン内の軸索変性または損傷である。方法は、対象者に対して有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、ＣＮＳ疾患による影響を受けるＣＮＳニューロン中の軸索の再生を促進させることを含む。ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、（例えば軸索再生の兆候として）ニューロン機能を測定することができる。また、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与前のニューロン機能と比較してＣＮＳニューロンのニューロン機能が保持されるかまたは向上することが企図される。
【０１１９】
上記の方法それぞれにおいて、ＣＮＳ疾患を非限定的に挙げると、脳損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリッグ病）、パーキンソン病、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ポリＱ）病気、脳卒中、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、脳虚血、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病気）、認知症（例えば、前頭側頭認知症、レビー小体認知症）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上まひ、多系統萎縮症、遺伝性痙性対まひ、および脊髄小脳変性症がある。
【０１２０】
特定の実施形態において、ＣＮＳ疾患は、対象者の認識能力に影響を与える（例えば、大脳皮質への脳損傷または神経変性ＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上まひ、およびプリオン病）。
【０１２１】
他の実施形態において、ＣＮＳ疾患は、対象者の動作および／または強さに影響を与える（例えば、脳または脊髄への損傷、あるいは神経変性ＣＮＳ疾患（例えば、パーキンソン病、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺）。
【０１２２】
さらに別の実施形態において、ＣＮＳ疾患は、対象者の協調に影響を与える（例えば、小脳に対する脳損傷または神経変性ＣＮＳ疾患（例えば、脊髄小脳変性症、フリードライヒ運動失調症、およびプリオン病）。
【０１２３】
別の局面において、本発明は、ＣＮＳニューロンの損傷後のニューロン機能を促進させる方法を提供する。方法は、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減させることにより、ＣＮＳニューロン機能を促進させることを含む。特定の実施形態において、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生または活性の低減は、有効な量のＲＩＰキナーゼ（ＲＩＰＫ）阻害薬（例えば、ネクロスタチン）の投与により、達成することができる。ＲＩＰキナーゼ阻害薬による処置後、ＣＮＳニューロンは、軸索再生を支持することができる。
【０１２４】
さらに別の局面において、本発明は、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を支持する方法を提供する。方法は、ＣＮＳニューロン中のＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減することにより、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進することを含む。特定の実施形態において、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生または活性の低減は、有効な量のＲＩＰキナーゼ（ＲＩＰＫ）阻害薬（例えば、ネクロスタチン）の投与により、達成することができる。
【０１２５】
上記の方法それぞれにおいて、ＣＮＳニューロンを非限定的に挙げると、運動ニューロン、ＣＮＳ知覚ニューロン、皮質ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳神経ニューロンがある。例示的な運動ニューロンを挙げると、例えば、脊髄の運動ニューロン（例えば、体性運動ニューロンおよび内臓／自律運動ニューロン）、および脳幹の運動ニューロンがある。例示的なＣＮＳ知覚ニューロンを挙げると、例えば、脊髄および脳幹の二次知覚ニューロンならびに皮質知覚ニューロンがある。例示的な皮質ニューロンを挙げると、錘体細胞（例えば、ベッツ細胞）、マルティノッティ細胞、紡錘状細胞、およびカハル水平細胞、および皮質介在ニューロン（例えば、星（顆粒）細胞、かご細胞、シャンデリア細胞）がある。例示的な海馬ニューロンを挙げると、錘体細胞、海馬介在ニューロン（例えば、かご細胞）および顆粒細胞がある。例示的な小脳ニューロンを挙げると、プルキンエ細胞、小脳介在ニューロン（例えば、かご細胞、ゴルジ細胞）および顆粒細胞がある。
【０１２６】
他に明記しない限り、最終濃度が約１０μＭを超える（例えば、約１０μＭ〜約１０００μＭの範囲内に収まる）ように、ネクロスタチンを投与することができる。本明細書中に記載のように、最終濃度とは、例えば、血液、脳脊髄液、または処置の局所領域（例えば、損傷部位）中の最終濃度を指す。特定の実施形態において、ネクロスタチンの最終濃度が約１０μＭを超えるような充分な量のネクロスタチンを投与することができる。別の実施形態において、ネクロスタチンの最終濃度が約５０μＭを超えるだけの充分な量のネクロスタチンを投与することができる。別の実施形態において、ネクロスタチンの最終濃度が約１００μＭを超えるように、ネクロスタチンを投与することができる。例えば、ネクロスタチンは、ネクロスタチンの最終濃度が約１０μＭ〜約１０００μＭ、５０μＭ〜約１０００μＭ、８０μＭ〜約１０００μＭ、約１００μＭ〜約１０００μＭ、約１５０μＭ〜約１０００μＭ、約２００μＭ〜約８００μＭ、または約２００μＭ〜約６００μＭの範囲内に収まるように、投与され得る。特定の実施形態において、ネクロスタチンは、ネクロスタチンの最終濃度が約４００μＭの量となるような充分な量で投与される。
【０１２７】
アポトーシス阻害薬（例えば、汎カスパーゼ阻害薬）は、阻害薬の最終濃度が約３μＭを超える（例えば、約３μＭ〜約５００μＭの範囲内となる）ように、投与することができる。特定の実施形態において、ネクロスタチンを、最終濃度が約３μＭを超えるだけの充分な量で投与することができる。別の実施形態において、ネクロスタチンは、ネクロスタチンの最終濃度が約３０μＭを超えるだけの充分な量で、投与することができる。さらなる実施形態において、ネクロスタチンは、ネクロスタチンの最終濃度が約５０μＭを超えるだけの充分な量で投与することができる。さらなる実施形態において、ネクロスタチンは、ネクロスタチンの最終濃度が約１００μＭを超えるだけの充分な量で投与することができる。例えば、アポトーシス阻害薬は、阻害薬の最終濃度が約３μＭ〜約５００μＭ、約８０μＭ〜約５００μＭ、１００μＭ〜約５００μＭ、１２５μＭ〜約５００μＭ、１５０μＭ〜約５００μＭまたは約２００μＭ〜約４００μＭの量となるような充分な量で投与することができる。特定の実施形態において、アポトーシス阻害薬（例えば、汎カスパーゼ阻害薬）は、阻害薬の最終濃度が約３００μＭの量となるだけの充分な量で投与される。
【０１２８】
特定の実施形態において、約０．０２５ｍｇ〜約４ｍｇ、約０．０３５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約１ｍｇ、または約０．２ｍｇ〜約０．８ｍｇのネクローシス阻害薬（例えば、ネクロスタチン）を投与することができる。特定の他の実施形態において、約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．２ｍｇ〜約２ｍｇ、約０．０５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．１５ｍｇ〜約１．５ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約１ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約０．８ｍｇのアポトーシス阻害薬（例えば、汎カスパーゼ阻害薬（例えば、ＺＶＡＤ）を投与することができる。
【０１２９】
１つ以上のネクローシス阻害薬、１つ以上のアポトーシス阻害薬、または１つ以上のネクローシス阻害薬および１つ以上のアポトーシス阻害薬は、生存能の保持ならびに／あるいは罹患ＣＮＳニューロンの軸索再生および／または神経機能の促進を達成するのに充分な量で投与することができることが理解される。
【０１３０】
特定の実施形態において、ネクローシス阻害薬は、ネクロスタチンである（例えば、ネクロスタチン−１、ネクロスタチン−２、ネクロスタチン−４、ネクロスタチン−５、およびネクロスタチン−７）。これらのネクローシス阻害薬のうち１つ以上は、以下に羅列するアポトーシス阻害薬のうちの１つ以上（例えば、ＩＤＮ−６５５６）と共に投与することができる。さらに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、Ｖ、Ｖ−Ａ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＩＸまたはＩＸ−Ａによって示されるネクロスタチンのうち１つ以上を（以下に羅列するアポトーシス阻害薬のうち１つ以上（例えば、ＩＤＮ−６５５６またはＩＤＮ−６７３４）と共に）投与することができることが企図される。
【０１３１】
特定の実施形態において、ネクローシス阻害薬は、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低下させる。本明細書中に開示されるようなＲＩＰキナーゼ阻害薬（例えば、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼ阻害薬）は、ＲＮＡをさらに含み得る（例えば、小型抑制ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）および短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ））。ｓｉＲＮＡおよびｓｈＲＮＡの設計および合成の方法は、当該分野において周知である。例示的なＲＩＰ−１キナーゼ阻害薬を挙げると、例えば、Ｋａｉｓｅｒら（（２００８）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１８１：６４２７−６４３４）中に開示のようなＲＩＰ−１キナーゼを標的とするｐＳＩＲＥＮ−ＲＩＰ−１ｓｈＲＮＡコンストラクトがある。例示的なＲＩＰ−３キナーゼ阻害薬を挙げると、例えば、ｓｃ−６１４８２−ＳＨおよびｓｃ−１３５１７０（市販元：Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）がある。別の例において、本明細書中に開示のようなＲＩＰキナーゼ阻害薬（例えば、ＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼ阻害薬）は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）、その活性フラグメントおよびこれをコードする核酸を含み得る。ＩＡＰは、ＲＩＰ−１キナーゼのためのＥ３リガーゼとして機能することにより、ＲＩＰ−１キナーゼを抑制することは公知である（例えば、Ｖａｎｌａｎｇｅｎａｋｋｅｒら（２０１０）を参照）。
【０１３２】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、汎カスパーゼ阻害薬を含み得る。汎カスパーゼ阻害薬は、ＺＶＡＤ（すなわち、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＣＨ２Ｆ＊）、ＩＤＮ−６５５６（市販元：Ｃｏｎａｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（すなわち、（３−｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−５−（２、３、５、６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）（３−｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノオキサリル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−５−（２、３、５、６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）、ＩＤＮ−６７３４（市販元：Ｃｏｎａｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＶＸ−７９９（市販元：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＭＸ１０１３およびＭＸ２０６０誘導体（市販元：Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｍ−９２０（市販元：Ｍｅｒｃｋ−Ｆｒｏｓｓｔ）、小分子化合物（市販元：Ｇｅｍｉｎ  Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＧＤペプチド（Ｍｅｒｃｋ−ＦｒｏｓｔおよびＭａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）または他の任意の公知の汎カスパーゼ阻害薬であり得る。
【０１３３】
あるいは、汎カスパーゼ阻害薬は、２つ以上の特定のカスパーゼ阻害薬（例えば、合成カスパーゼ阻害薬）（例えば、カスパーゼ１阻害薬、カスパーゼ２阻害薬、カスパーゼ３阻害薬、カスパーゼ４阻害薬、カスパーゼ５阻害薬、カスパーゼ６阻害薬、カスパーゼ７阻害薬、カスパーゼ８阻害薬、およびカスパーゼ９阻害薬）をカスパーゼ阻害薬のカクテルであり得る。汎カスパーゼ阻害薬のうち１つ以上は、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４）と組み合わせて用いることができることが企図される。
【０１３４】
例示的な合成カスパーゼ１阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：７）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：８）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：９）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：１０）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１１）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−２、６−ジメチルベンゾイルオキシメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１２）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−アルデヒド−ジメチルアセトール（ＳＥＱＩＤＮＯ：１３）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：１４）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ（ビオチニル）−Ａｓｐ−２、６−ジメチルベンゾイルオキシメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１５）、ビオチニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１６）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−クロロメチルケトン、エトキシカルボニル−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド（擬酸）（ＳＥＱＩＤＮＯ：１７）、Ｚ−Ａｓｐ−２、６−ジクロロベンゾイルオキシメチルケトン、Ｚ−Ａｓｐ（ＯｌＢｕ）−ブロモメチルケトン、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１８）、Ｚ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｓｐ−フルオロメチリケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：１９）、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン、およびＺ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトンがあり、これらは全て、Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，ＰＡから入手可能である。他の例示的なカスパーゼ１阻害薬を挙げると、例えば、Ｚ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン、ビオチン−Ｘ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン、Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド、Ｂｏｃ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン、Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：１）、ビオチン−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−フルオロアシルオキシメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：２０）、Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アシルオキシメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：２１）、Ｚ−Ａｓｐ−ＣＨ２−ＤＣＢ、およびＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：２２）があり、これらは全て、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、ＩＤＮ−１１１０４（市販元：Ｃｏｎａｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から市販されており、ＶＸ−７４０およびＶＸ−７５６（市販元：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から市販されている。
【０１３５】
例示的な合成カスパーゼ２阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：２３）（市販元：Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，ＰＡ）およびＺ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：２４）（市販元：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ＣＡ）がある。
【０１３６】
例示的な合成カスパーゼ３前駆プロテアーゼ阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−アルデヒド（擬酸）（ＳＥＱＩＤＮＯ：２５）およびＡｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−アルデヒド（擬酸）（ＳＥＱＩＤＮＯ：２６）（市販元：Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，ＰＡ）がある。例示的な合成カスパーゼ３阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：２７）、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：２８）、ビオチニル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：２９）、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−クロロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：３０）、Ｚ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−ＤＬ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：３１）およびＺ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−フルオロメチルケトン（市販元：Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，ＰＡ）がある。他の例示的なカスパーゼ３阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）、ビオチン−Ｘ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：３２）、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−クロロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：３３）があり、これらは全て、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから市販されている。別の例示的なカスパーゼ３阻害薬を挙げると、カスパーゼ３阻害薬であるＮ−ベンジルオキシカルボナル−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（Ｏｍｅ）−フルオロメチルケトン（ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ｆｍｋ）（ＳＥＱＩＤＮＯ：３４）（市販元：Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）がある。さらなる例示的なカスパーゼ３阻害薬を挙げると、Ｍ−８２６およびＭ−７９１（市販元：Ｍｅｒｃｋ−Ｆｒｏｓｓｔ、Ｉｍｍｕｎｏｃａｓｐ−３、Ａｄ−Ｇ／ｉＣａｓｐ３）およびＰＥＦ−Ｆ８−ＣＰ３がある。
【０１３７】
例示的な合成カスパーゼ４阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：３５）およびＺ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＤＬ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：３６）（市販元：Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，ＰＡ）およびＡｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：３）（市販元：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ＣＡ）がある。
【０１３８】
例示的な合成カスパーゼ５阻害薬を挙げると、例えば、Ｚ−Ｔｒｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：３７）（市販元：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ＣＡ）、ならびにＡｃ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：３８）およびＺ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｓｐ（Ｏ−Ｍｅ）フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：３９）（市販元：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，ドイツ）がある。
【０１３９】
例示的な合成カスパーゼ６阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：４０）、Ｚ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：４１）、およびＡｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：４）（市販元：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）がある。別の例示的なカスパーゼ６阻害薬を挙げると、Ｉｍｍｕｎｏｃａｓｐ−６がある。
【０１４０】
例示的な合成カスパーゼ７阻害薬を挙げると、例えば、Ｚ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：４２）、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：４３）、ビオチン−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：４４）、Ｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：４５）、Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：２）（市販元：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ）がある。
【０１４１】
例示的な合成カスパーゼ８阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：４６）、Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：４７）、Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：４８）、Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：４９）およびＢｏｃ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：５０）（市販元：Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，ＰＡ）がある。他の例示的なカスパーゼ８阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：５）およびＺ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：５１）（市販元：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ＣＡ）がある。
【０１４２】
例示的な合成カスパーゼ９阻害薬を挙げると、例えば、Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：５２）、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：５３）、およびＡｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−クロロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：５４）（市販元：Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，ＰＡ）がある。他の例示的なカスパーゼ９阻害薬を挙げると、例えば、Ｚ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−フルオロメチルケトン（ＳＥＱＩＤＮＯ：５５）およびＡｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−アルデヒド（ＳＥＱＩＤＮＯ：６）（市販元：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ＣＡ）がある。別の例示的なカスパーゼ９阻害薬を挙げると、ＦＫＢＰ１２／カスパーゼ−９融合タンパク質がある。
【０１４３】
汎カスパーゼ阻害薬は、内在性カスパーゼ阻害薬であってもよいし、あるいは、内在性カスパーゼ阻害薬および１つ以上の合成カスパーゼ阻害薬の組み合わせであってもよい。例えば、１つの有用なクラスの内在性カスパーゼ阻害薬を挙げると、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）として知られるタンパク質がある（Ｄｅｖｅｒａｕｘら、（１９９８）ＥＭＢＯＪ．１７（８）：２２１５−２２２３）（生物活性フラグメントおよびそのアナログを含む）。１つの例示的ＩＡＰを挙げると、アポトーシスタンパク質のＸ連鎖阻害薬（ＸＩＡＰ）があり、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７およびカスパーゼ−９の直接的かつ選択的阻害薬であることが知られている。別の例示的ＩＡＰを挙げると、スルビビンがある（米国特許Ｎｏ．６，２４５，５２３号、Ｐａｐａｐｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓら、（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：９１０２−９１０５）（生物活性フラグメントおよびそのアナログを含む）。スルビビンは、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−７の活性を抑制することが報告されている。
【０１４４】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）およびＳＭＡＣ（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅｓ）を標的とし得る。ＩＡＰおよびＳＭＡＣを標的とする例示的なアポトーシス阻害薬を挙げると、例えば、ＢＩＲ３拮抗薬（市販元：Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、キャップドトリペプチドＸＩＡＰ拮抗薬（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＴＷＸ０２４、ポリフェニル尿素誘導体、ＳＭＡＣ−模倣化合物、エンベリン、ＸＩＡＰアンチセンスおよびＲＮＡｉコンストラクト、ＡＥＧ３５１５６／ＧＥＭ（登録商標）６４０（市販元：Ａｅｇｅｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＨＩＶ−Ｔａｔ−およびポリアルギニン共役ＳＭＡＣペプチド、および非ペプチド小分子ＳＭＡＣ模倣剤がある。ＩＡＰおよびＳＭＡＣを標的とするアポトーシス阻害薬のうち１つ以上は、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４）と組み合わせて用いることが可能であることが企図される。
【０１４５】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、ＴＮＦ関連アポトーシス含有リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体を標的とし得る。ＴＲＡＩＬ受容体を標的とする例示的なアポトーシス阻害薬を挙げると、例えば、ＨＧＳ−ＥＴＲ１、ＨＧＳ−ＥＴＲ２、およびＨＧＳ−ＴＲ２Ｊ（市販元：Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＰＲＯ１７６２（市販元：Ａｍｇｅｎ）がある。ＴＲＡＩＬ受容体を標的とするアポトーシス阻害薬のうち１つ以上を、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４）と組み合わせて用いることができることが企図される。
【０１４６】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、ＣＤ９５／Ｆａｓを標的とし得る。ＣＤ９５／ＦＡＳを標的とする例示的なアポトーシス阻害薬を挙げると、例えば、ＣＤ９５−Ｆｃ（市販元：ＡｐｏＧｅｎｉｘＧｍｂＨ）がある。ＣＤ９５／Ｆａｓを標的とするアポトーシス阻害薬のうち１つ以上は、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４）と組み合わせて用いることができることが企図される。
【０１４７】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、抗ＦａｓＬ因子であり得る。例示的抗ＦａｓＬ因子を挙げると、例えば、抗ＦａｓＬ中和抗体（例えば、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）から入手可能なもの）、ＦａｓＬと結合して、同種受容体との結合を回避または低減するペプチドおよび核酸（例えば、抗ＦａｓＬアプタマー）、Ｆａｓ受容体に選択的に結合する特定の抗体およびその抗原結合フラグメントおよびペプチド、ＦａｓＬまたはＦａｓ受容体の産生を最終的に低減または排除するＲＮＡｉのためのアンチセンスヌクレオチドおよび二本鎖ＲＮＡ、可溶性Ｆａｓ、可溶性ＦａｓＬ、デコイ受容体−３（ＤｃＲ３）およびそのアナログ使用、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、血管作用腸内ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ホルスコリン、ベナゼプリルおよびバルサルタンの併用、非ペプチド性コルチコトロピン放出ホルモン受容体１型（ＣＲＨ−Ｒ１）特定の拮抗薬、ミモシン、欠損Ｆａｓ−ＦａｓＬ複合体を生成するペプチド、血小板活性化因子（ＰＡＦ）およびエンドセリン−１（ＥＴ−１）がある。これらの抗ＦａｓＬ因子は、ＦａｓＬ活性の直接的または間接的拮抗薬として作用し得る。
【０１４８】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、腫瘍ネクローシス因子（ＴＮＦ）を標的とし得る。ＴＮＦを標的とする例示的なアポトーシス阻害薬を挙げると、例えば、組み換えＴＮＦ−α、アダリムマブ（市販元：Ａｂｂｏｔｔ）、インフリキシマブ（市販元：Ｃｅｎｔｏｃｏｒ  Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、エタネルセプト（Ａｍｇｅｎ）、ＣＤＰ５７１（市販元：Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、およびＩＳＩＳ１０４８３８（ＴＮＦ−アルファに対する２′−Ｏ−メトキシエチルアンチセンス構造）（市販元：ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）がある。ＴＮＦを標的とするアポトーシス阻害薬のうち１つ以上を、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４）と組み合わせて用いることができる。
【０１４９】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、スルビビンを標的とし得る。スルビビンを標的とする例示的なアポトーシス阻害薬を挙げると、例えば、ＬＹ２１８１３０８（市販元：ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＡｄ−スルビビンＴ３４Ａがある。スルビビンを標的とするアポトーシス阻害薬のうち１つ以上を、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４）と組み合わせて用いることができることが企図される。
【０１５０】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、Ｂｃｌ−２タンパク質を標的とし得る。Ｂｃｌ−２タンパク質を標的とする例示的なアポトーシス阻害薬を挙げると、例えば、Ｂｃｌ−２ブロッカー（市販元：Ｉｄｕｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＡｂｂｏｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｇｘ０１シリーズの化合物（市販元：Ｇｅｍｉｎ  Ｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｂｃｌ−２小分子拮抗薬、Ｔｅｔｒｏｃａｒｃｉｎ−Ａ誘導体（市販元：Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫｏｇｙｏＣｏ．）、ケレリトリン、アンチマイシンＡ誘導体、ＨＡ１４−１、Ｂｃｌ−２のＢＨ３に結合する合成化合物、ジェナセンス（市販元：Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＩＳＩＳ２２７８３（市販元：ＩＳＩＳＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、二重特異性Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ＸＬアンチセンス、Ｂａｘ、Ｂａｋ、ＢｉｄまたはＢａｄからのＢＨ３ペプチド、ＳＡＨＢおよびＢＨ３Ｉがある。Ｂｃｌ−２タンパク質を標的とするアポトーシス阻害薬のうち１つ以上は、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４）と組み合わせて用いることができることが企図される。
【０１５１】
特定の実施形態において、１つ以上のアポトーシス阻害薬は、ｐ５３を標的とし得る。ｐ５３を標的とする例示的なアポトーシス阻害薬を挙げると、例えば、ＩＮＧＮ２０１（市販元：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＳＣＨ５８５００（市販元：Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、ＯＮＹＸ−０１５（市販元：Ｏｎｙｘ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃ末端ｐ５３ペプチド、ＣＤＢ３、アミホスチン、ＣＰ３１３９８（市販元：Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｐｒｉｍａ−１、ＨＰＦＥ６−結合ペプチドアプタマー、ナトリン（市販元：Ｒｏｃｈｅ）、カルコン、小型ペプチド化合物およびピフィスリン−αがある。ｐ５３を標的とするアポトーシス阻害薬のうち１つ以上は、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４）と組み合わせて用いることができることが企図される。
【０１５２】
特定の実施形態において、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロスタチン−１および／またはネクロスタチン−４）を、汎カスパーゼ阻害薬と組み合わせて用いることができる。例えば、一実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、ＺＶＡＤ（市販元：Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＦＭＫ００１）およびＰｒｏｍｅｇａ（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７２３１）と組み合わせて用いることができる。別の実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、ＩＤＮ−６５５６（市販元：Ｃｏｎａｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）と組み合わせて用いることができる。さらに別の実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、ＩＤＮ−６７３４（市販元：Ｃｏｎａｔｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）と組み合わせて用いることができる。
【０１５３】
特定の実施形態において、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロスタチン−１および／またはネクロスタチン−４）をＴＮＦ阻害薬と組み合わせて用いることができることが企図される。例えば、一実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、アダリムマブ（市販元：Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と組み合わせて用いることができる。別の実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、エタネルセプト（市販元：Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ）と組み合わせて用いることができる。さらに別の実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、インフィキシマブ（ｉｎｆｉｘｉｍａｂ）（市販元：Ｃｅｎｔｏｃｏｒ  Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）と組み合わせて用いることができる。
【０１５４】
特定の実施形態において、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロスタチン−１および／またはネクロスタチン−４）をｐ５３アゴニストと組み合わせて用いことができることが企図される。例えば、一実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、ＩＮＧＮ２０１（市販元：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）と組み合わせて用いることができる。別の実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、ナトリン（例えば、ナトリン−３（市販元：Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０００４３７２））と組み合わせて用いることができる。別の実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を、ＣＰ３１３９８（市販元：Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ.Ｎｏ.３０２３）と組み合わせて用いることができる。
【０１５５】
特定の実施形態において、１つ以上のネクロスタチン（例えば、ネクロスタチン−１および／またはネクロスタチン−４）を抗ＦａｓＬ因子と組み合わせて用いることができることが企図される。例えば、一実施形態において、ネクロステイン−１および／またはネクロスタチン−４を抗ＦａｓＬ中和抗体（市販元：Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）と組み合わせて用いることができる。
【０１５６】
理論に縛られること無く、図１に示すように、選択された特定のアポトーシス阻害薬に応じて、アポトーシス阻害薬がアポトーシスおよびネクローシス性経路双方を調節することができ、選択された特定のネクローシス阻害薬に応じて、ネクローシス阻害薬がネクローシス性およびアポトーシス経路双方を調節することができる。例えば、ＲＩＰ−１阻害薬は、ネクローシス性およびアポトーシス細胞死双方を抑制することができ、よって、本明細書中に記載のＣＮＳ疾患対象者中においてＣＮＳニューロンの生存能の保持および軸索再生の促進をしうる。
【０１５７】
本明細書中において記載のように、開示の方法は、ＣＮＳニューロンの軸索再生を促進する。さらに、開示の方法は、ニューロン生存能の保持および／またはＣＮＳニューロンの損傷後の神経機能の促進を可能にする。当該分野において確立されている機能試験（例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）ならびに対象者の認識機能、運動機能および知覚機能の評価を伴う試験）により、軸索再生および神経機能の評価を監視することができる。
【０１５８】
例えば、フランケル分類システム、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＳＩＡ）分類システム、Ｙａｌｅ分類システム、運動インデックススケール、改訂バーセル指数、Ｂａｓｓｏ、Ｂｅａｔｔｉｅ  ａｎｄ  Ｂｒｅｓｎａｈａｎ（ＢＢＢ）スケールなどに従った向上により、脊髄損傷の罹患患者中における軸索再生を測定することができる。運動スキルおよび知覚スキル、１つ以上の頭蓋神経の機能、聴覚および言語能力、視覚、協調およびバランス、精神状態、および気分および挙動の変化などの能力を評価する神経学的診察により、ニューロン損傷からの回復を監視することもできる。例えば、アイテム（例えば、音叉、閃光、反射ハンマー、検眼鏡、および針）を用いて、運動機能および知覚機能を評価することができる。別の例において、誘発電位（誘発反応とも呼ばれる）を用いて、（知覚機能の評価として機能する）治癒、接触または視覚によって生成される脳への電気信号を測定することができる。さらなる例において、神経コンピューター断層撮影、（神経ＣＴ走査とも知られる）を行って、脳損傷からの回復を監視することができる。
【０１５９】
別の例において、脳卒中患者中の軸索再生をＮＩＨ脳卒中スケール（ＮＩＨＳＳ）によって測定することができる。ＮＩＨＳＳは、標準的な神経学的診察であり、脳機能のうちいくつかの局面（例えば、意識、視覚、感覚、動作、言語能力および言葉）を測定し、脳卒中患者中にみられる神経障害を記述することを意図する。他の機能試験は、例えば、（セルフケアおよび運動性を測定する）バーセルインデックス（ＢＩ）に基づき得る。ＢＩは、自力での排泄、食事、ベッドから椅子への移動、移動、入浴などのタスクを行う対象者の能力を評価する。機能試験は、改訂ランキンスケール（ｍＲＳ）も含み得る。改訂ランキンスケール（ｍＲＳ）は、脳卒中患者の日常生活の障害または依存度の程度の測定に一般的に用いられる。
【０１６０】
任意の適切な投与経路を用いることができる。例えば、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬は、損傷部位に直接投与してもよいし、あるいは、（例えば、経口経路または非経口経路によって）全身的に投与してもよい。非経口経路を挙げると、例えば、静脈内、動脈内、頭蓋内、眼窩内、眼、脳室内、髄腔内（例えば、脳脊髄液中）、嚢内、筋肉内、皮内、皮下、経鼻および腹腔内経路がある。投与を局所的に行うことにより、全身投与時に発生し得る副作用（例えば、全身毒性）の発生可能性を低減または排除することができることが企図される。
【０１６１】
ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬は、対象者に同時にまたは連続的に投与することができる。ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬を同時に投与する場合、両者を同じ薬学的に受容可能なキャリア中に入れて投与することができ、あるいは、これら２つの薬剤を別個の医薬担体中に溶解または分散させた後に同時に投与してもよいことが理解される。あるいは、これらの薬剤を別個の剤形で提供し、連続的に投与してもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ネクロスタチンを投与した後、汎カスパーゼ阻害薬を投与することができる。他の例において、汎カスパーゼ阻害薬を投与した後、ネクロスタチンが投与され得る。加えて、いくつかの実施形態において、単一の活性薬剤により、ネクローシスおよびアポトーシス双方を抑制することができる。
【０１６２】
投与は、定期的ボーラス投与（例えば、静脈内）として行ってもよいし、あるいは、内部容器または外部容器（例えば、静脈内バッグ）からの連続点滴として行ってもよい。ネクローシス阻害薬および／またはアポトーシス阻害薬は、例えば懸下された薬剤放出送達装置からの連続的放出により、局所的に投与され得る。
【０１６３】
ネクローシス阻害薬および／またはアポトーシス阻害薬は、薬学的に受容可能なキャリア中に可溶化され得る。１つまたは双方の阻害薬を薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤中に入れて投与してもよく、これにより、受容者の電解液および／または体積バランスへの投与による悪影響が無くなる。キャリアは、例えば、生理食塩水または他の緩衝系を含み得る。例示的実施形態において、ネクロスタチン、汎カスパーゼ阻害薬あるいはネクロスタチンおよび汎カスパーゼ阻害薬双方をＰＢＳ中に可溶化するかまたは超音波処理により別の水性緩衝液中に可溶化することができる。あるいは、従来の溶媒または可溶化システム（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、シクロデキストラン、ミセル、リポソーム、リポソーム剤、ならびに疎水性薬剤の可溶化および投与を支持する当該分野において公知の他の溶媒を用いて、一方または双方の薬剤を可溶化することもできる。
【０１６４】
他の実施形態において、ネクローシス阻害薬および／またはアポトーシス阻害薬をリポソームまたはミクロスフェア中において可溶化することができる。リポソームおよび／またはミクロスフェア中における薬剤または薬剤の組み合わせの送達方法は、当該分野において周知である。
【０１６５】
加えて、一方または双方の阻害薬の長期間の放出が可能となるように、ネクローシス阻害薬および／またはアポトーシス阻害薬を製剤することができる。放出製剤は、生分解性材料または包含活性薬剤を放出する材料のマトリックスを含み得る。活性薬剤は、放出製剤中において均質的にまたは不均一に分散され得る。本発明の実行において、多様な放出製剤が有用であり得るが、適切なシステムの選択は、特定の投薬計画において必要な放出速度によって異なる。非分解性放出製剤および分解性放出製剤双方を用いることができる。適切な放出製剤を挙げると、ポリマーおよびポリマーマトリクス、非ポリマーマトリクス、または無機および有機賦形剤および希釈剤（例を非限定的に挙げると、炭酸カルシウムおよび糖類（例えば、トレハロース）がある。放出製剤は、天然のものであってもよいし、あるいは合成のものであってもよい。しかし、特定の状況下において、合成放出製剤が好適である。なぜならば、合成放出製剤は一般的には、より信頼性が高く、より再現可能性が高く、かつ放出プロファイルを良好に規定できるからである。材料の拡散または分解を通じて異なる分子量を有する阻害薬を放出できるように、放出製剤材料を選択することができる。
【０１６６】
代表的な合成生分解性ポリマーを挙げると、例えば、ポリアミド（例えば、ポリ（アミノ酸）およびポリ（ペプチド）、ポリエステル（例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳−ｃｏ−グリコール酸）、およびポリ（カプロラクトン）。ポリ（無水物）、ポリオルトエステル；ポリ炭酸塩、およびその化学誘導体（置換、化学基の付加（例えば、アルキル、アルキレン、水酸化、酸化）、および当業者によって通常行われる他の修飾）、コポリマーおよびその混合物がる。代表的な合成非分解性ポリマーを挙げると、例えば、ポリエーテル（例えば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、およびポリ（テトラメチレン酸化物）、ビニルポリマー−ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸（例えば、メチル、エチル、他のアルキル、ヒドロキシエチルメタクリル酸、アクリル酸およびメタクリル酸、および他の（例えば、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、およびポリ（ビニルアセテート）；ポリ（ウレタン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、エーテル、エステル、ニトロセルロース、および多様なセルロースアセテート）、ポリシロキサン、およびその任意の化学誘導体（置換、化学基（例えば、アルキル、アルキレン）の付加、水酸化、酸化、および当業者によって一般的に行われる他の修飾）、コポリマーおよびその混合物がある。
【０１６７】
処置は、所望なだけ長期または短期で行うことができる。例えば、例えば１日あたり１回〜４回以上、１週間あたり１回〜４回以上、１ヶ月あたり１回〜４回以上の計画で、処置を投与することができる。適切な処置期間としては、例えば、少なくとも１日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年または無期限がある。
【０１６８】
本記載全体において、組成物が特定の成分を有するかまたは含むものとして記載される場合あるいはプロセスが特定のプロセス工程を有するかまたは含むものとして記載される場合、本発明の組成物は、記載の成分から本質的になるか、または記載の成分からなり、また、本発明のプロセスは、記載の処理工程から本質的になるか、または記載の処理工程からなることが企図される。さらに、工程の順序または特定の行為を行う順序は、本発明が動作可能である限り重要ではないことが理解される。さらに、２つ以上の工程または行為を同時に行ってもよい。
【実施例】
【０１６９】
本発明について、以下の実施例によってさらに説明する。以下の実施例は、ひとえに例示目的のために示すものであり、本発明の範囲または内容をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１７０】
本明細書中に記載の例において、全ての動物実験は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ａｎｄ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに基づいて行い、手順については、Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｅｙｅ  ａｎｄ  Ｅａｒ  Ｉｎｆｉｒｍａｒｙによる承認を得た。野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から購入した。マウスに標準的な研究用エサを給餌し、空調の効いた室内において、１２時間の明るい環境／１２時間の暗い環境のサイクルにおいて、水へ自由にアクセスできるようにした。他に明記しない限り、これらの動物を塩酸ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ；Ｋｅｔａｌａｒ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ）および塩酸キシラジン（５ｍｇ／ｋｇ；ロムパン、Ｈａｒｖｅｒ−Ｌｏｃｋｈａｒｔ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ）で麻酔した後、全ての実験的操作を行った。
【０１７１】
以下の試薬を用いた：ＺＶＡＤ（Ａｌｅｘｉｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  ＭｅｅｔｉｎｇＰＡ）、ＩＤＮ−６５５６（ＴｅｔｒａＬｏｇｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるご支給）、および式Ｉ−ＣのＮｅｃ−１化合物（Ｄｒ．Ｊ．Ｙｕａｎ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ））から供与）。
【０１７２】
硝子体内注射を、以下のように行った。概要を述べると、３３ゲージ針（Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｒｅｎｏ、ＮＶ）の先端を、強膜を通じて硝子体内空間中に注意深く挿入して、眼圧を低下させた。その後、針を引き抜き、化合物をロードし、強膜を通じて接線方向に硝子体内空間中に再度挿入して、セルフシーリング型の創傷トンネルを生じさせた。注射後、脈絡膜の出血が無いことを確認した。損傷後の一定時期において、ナトリウムペントバルビタールの過剰投与によりマウスを屠殺し、眼球除去した。
【０１７３】
ＡｐｏｐＴａｇ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ａｐｏｔｏｓｉｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｓ７１１０；Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）を用いることにより、ＴＵＮＥＬおよびＴＵＮＥＬ（＋）細胞の定量化を上記したように行った（Ｎａｋａｚａｗａら、２００７）。
【０１７４】
開示の全ての値を、平均±ＳＤとして表した。２つの群間の統計的有意差の分析を、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙＵ試験により行った。複数群の比較をＡＮＯＶＡによって行った後、テューキークレーマー調節を行った。Ｐ＜０．０５の場合に、差が有意であるとみなした。
【０１７５】
実施例１：ＲＧＣ生存および軸索再生の促進におけるネクローシス阻害薬および汎カスパーゼ阻害薬の有効性
成熟した中枢神経系内のほとんどの経路と同様に、視神経も、損傷を受けた後に再生することは不可能であるため、外傷性神経損傷または変性疾患（例えば、生涯の失明を伴う緑内障）の原因となる。網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の内因性成長状態を向上させることにより、この状況を少なくとも部分的に覆すことができる。この例において、視神経挫滅のマウスモデルを用いて、ＲＧＣ生存および軸索再生の促進におけるネクローシス阻害薬および汎カスパーゼ阻害薬の有効性について調査する。
【０１７６】
Ａ．ネクローシス阻害薬およびカスパーゼ阻害薬の併用による、視神経挫滅モデル中のＲＧＣ生存の促進
マウスに対し、視神経挫滅手術を行った。詳細には、ケタミン（６０〜８０ｍｇ／ｋｇ：Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ，ＭＯ）およびキシラジン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇ：Ｂａｙｅｒ、Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ、ＫＡ）の腹腔内注射により、動物を麻酔した。その後、動物を定位装置内に配置し、右眼窩上方の皮膚に１〜１．５ｃｍの切開を行った。顕微鏡照明下、涙腺および外眼筋を切除して、視神経を３〜４ｍｍだけ露出させた。長軸に沿って神経上膜を切開し、角度付きジュウェラー鑷子（Ｄｕｍｏｎｔ＃５）によって眼の下側の神経を２ｍｍだけ１０秒間挫滅させて、眼動脈の損傷を回避した。網膜の血管完全性を眼底検査によって評価しつつ、挫滅部位の欠損を視認することにより、神経損傷を確認した。網膜の血管完全性に疑問がある例は、調査対象から外した。
【０１７７】
外科手術後、マウスを処置のために４つの群に分けた：賦形剤群、ＺＶＡＤ群（３００μＭ；損傷後０日目、３日目および７日目）、Ｎｅｃ−１群（４ｍＭ；損傷後０日目、３日目および７日目）、およびＺＶＡＤ＋Ｎｅｃ−１群（それぞれ３００μＭおよび４ｍＭを損傷後０日目、３日目および７日目）。損傷直後に、各群に対し、硝子体内注射（３μｌ）を各化合物と共に付加した。対照群として、１つのマウス群に対しザイモサン（１２．５μｇ／μｌ）を注射し、軸索再生を刺激することが知られているイースト細胞壁の調製を行った。
【０１７８】
注射後１４日経過後、抗Ｂｒｎ３ａ抗体を染色することにより、ＲＧＣ数を測定した。詳細には、眼球除去を行い、マウス網膜の組織切片からＲＧＣ消失を定量化した。カメラ（ＮｉｋｏｎＥ８００）を用いて、事前指定領域の画像を８個、２ｍｍだけ視神経から蛍光灯照明下において取得（２点／切片ｘ４切片／各眼、ｎ＝８）した。ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、Ｂｒｎ３ａ陽性細胞をカウントした。
【０１７９】
図２から分かるように、ＺＶＡＤおよびＮｅｃ−１の組み合わせは、ＲＧＣデスを大幅に回避し、ザイモサン単独（ｐ＜０．０５）による処置の場合と比較して、視神経挫滅損傷後のＲＧＣ生存を促進した。ＺＶＡＤおよびＮｅｃ−１の併用処置のＲＧＣ生存への効果は、０日目（ｐ＜０．０５）において単一処置を行った場合と比較して、損傷後０日目、３日目および７日目の処置においてより顕著であった。
【０１８０】
Ｂ.ネクローシス阻害薬とカスパーゼ阻害薬の併用による軸索再生の促進
ネクローシス阻害薬および汎カスパーゼ阻害薬の軸索再生促進における有効性を調査するため、８週齢のマウスに対し、上記したような視神経挫滅外科手術を行った。その後、損傷マウスを４つの処置群に分けた：賦形剤群、ＺＶＡＤ群（３００μＭ；損傷後０日目、３日目および７日目において付与）、Ｎｅｃ−１群（４ｍＭ；損傷後０日目、３日目および７日目において付与）、ＺＶＡＤ＋Ｎｅｃ−１群（３００μＭおよび４ｍＭそれぞれを０日目に１回付与）、およびＺＶＡＤ＋Ｎｅｃ−１群（３００μＭおよび４ｍＭそれぞれを損傷後０日目、３日目および７日目に付与）。
【０１８１】
視神経の長手方向断面を入手し、損傷部位から事前指定距離における軸索数をカウントすることにより、軸索再生を評価した。詳細には、視神経損傷後１４日が経過したマウスを屠殺し、生理食塩水および４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で灌流した。視神経および眼を解体し、ＰＦＡ中に後固定した。神経に１０％スクロースおよび３０％スクロースをこの順で含浸させ、ＯＣＴＴｉｓｓｕｅ  Ｔｅｋ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｓａｋｕｒａ  Ｆｉｎｅｔｅｋ）中に埋設し、凍結させ、長手方向面において１４μｍだけ切断し、コーティングされたスライド上にマウントした。βＩＩＩチューブリンに対するヒツジ抗体の染色の後に蛍光標識二次抗体を染色することにより、軸索の再生を視認化した。損傷部位から事前指定距離において、症例毎に少なくとも８個の長手方向断面中の軸索を手動カウントした。多様な距離における軸索再生数を、上記したように決定した（Ｌｅｏｎら、（２０００）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ２０：４６１５−４６２６）。生存細胞数を決定するために、抗Ｂｒｎ３ａ抗体による染色を用いた。
【０１８２】
図３Ａ〜図３Ｅは、視神経挫滅損傷後の視神経の長手方向断面を示す。これらの切片を、（軸索繊維をマークする）βＩＩＩチューブリンに対する抗体によって染色する。各写真において、矢印は、視神経損傷部位を示し、損傷部位を超えて左から右へ開始する染色は、軸索再生（例えば、損傷部位から神経中への軸索再生）を示す。賦形剤対照群によって処置されたマウスにおいては、軸索染色が無いことから分かるように、顕著な軸索再生はみられなかった（図３Ａ）。Ｎｅｃ−１またはＺＶＡＤを単独で用いた処置の場合、軸索再生に対する効果は最小であった（図３Ｂおよび図３Ｃ）。これとは対照的に、ＺＶＡＤ＋Ｎｅｃ−１の併用処置の場合、軸索染色の向上（図３Ｄおよび図３Ｅ；各図下の水平基準線によって示される領域を参照）から分かるように、軸索伸長が顕著に向上した。さらに、図３Ｄおよび図３Ｅに示すように、ＺＶＡＤおよびＮｅｃ−１の併用処置の軸索再生に対する効果は、処置を損傷後０日目、３日目および７日目に行った場合と、０日目に単一処置を行った場合とを比較したときにより顕著であった。これらの結果から分かるように、ＺＶＡＤおよびＮｅｃ−１の併用処置を用いれば、視神経損傷後のＲＧＣ消失が向上するだけでなく、損傷後の軸索再生が促進される。
【０１８３】
実施例２：運動ニューロン再生のラットモデルにおける、ネクローシス阻害薬および汎カスパーゼ阻害薬の有効性
運動軸索再生の特異性は、ラット大腿神経中において調査することができる。近位方向において、神経切断および縫合部分において、皮枝および筋枝双方に貢献する軸索は、神経全体において混ざっている。これらの軸索の再生時において、軸索は、遠位神経断端内の近隣の運動および知覚シュワン細胞管へ等しくアクセスを有する。その結果、軸索レベルにおける要素の「選択」が確実になる。遠位方向において、再生の特異性を評価する際、軸索を終末皮枝および筋枝に分離する。運動軸索は通常は筋枝内にみられるため、皮枝の任意の運動神経再支配は、経路探索の失敗を示す。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を１つの遠位大腿分岐へ付加しかつフルオロゴールド（ＦＧ）を他方へ同時に付加することにより、軸索再生の特異性を評価した。運動軸索再生は３週目においてランダムであるが、その後、筋肉への正確な投射数は、劇的に増加する。多数のニューロンが初期において双方のトレーサーを含むため、側枝が皮枝および筋枝双方へ投射する。これらの二重標識ニューロンの数は、経時的に低下する。そのため、運動軸索側枝は皮枝から除去され、その結果、二重標識ニューロンが犠牲となる結果、筋肉への正しい投射数が増加する。このようにして、特定の相互作用が、運動軸索の再生と、筋肉および／または筋肉神経との間において発生する。
【０１８４】
ネクローシス阻害薬および汎カスパーゼ阻害薬の運動軸索再生の向上における有効性を評価するために、ラットを以下の４つの処置群に分けた：賦形剤群、ＺＶＡＤ群、Ｎｅｃ−１群、およびＺＶＡＤ＋Ｎｅｃ−１群。Ａｌｚｅｔ浸透圧ポンプを用いて、これらの薬剤を修復部位上に少なくとも２週間ポンピングした。ポンプ出口を神経修復に隣接する筋肉へ縫合し、神経創傷部がネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬で連続的に浸漬されるようにした。遠位大腿皮枝および筋枝の神経再支配は、上記したようなトレーサーによって定量化することができる。
【０１８５】
３週間後、筋肉へ正確に投射しかつ皮膚へ不正確に投射している運動ニューロン数を評価することにより、運動再生を評価した。ＺＶＡＤ＋Ｎｅｃ−１によって処置されたマウスの場合、対照群と比較して、正確な投射の平均数が増加し、皮膚への不正確な投射の平均数が低減していることが企図される。
【０１８６】
実施例３：椎骨が損傷したラットモデルにおける、ネクローシス阻害薬および汎カスパーゼ阻害薬の有効性
２ヶ月齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２２０ｇ）を用いた。外科手術を行う１４日前から、動物に対し、運動機能測定のためのＢａｓｓｏ、ＢｅａｔｔｉｅおよびＢｒｅｓｎａｈａｎ（ＢＢＢ）試験およびグリッド歩行試験に備えた歩行訓練を施した。外科手術の３日前、これらの動物に対し、挙動および動作機能について基本的評価をおこなった。
【０１８７】
２５ｍｇ／ｍｌのケタミンおよび１．３ｍｇ／ｍｌのロムパンの２ｋｇ／ｍｌの混合物でラットを麻酔し、Ｌ２腹側椎弓切除を行った。感染症を回避するため、これらの動物に対し、抗生セファレキシン（５ｍｇ／１００ｇ体重／日）を筋肉注射した。各ラットの第２の腰椎を開口し、超小型骨鉗子を用いて左弓椎骨の外部内に小型の穴（１ｍｍ２）を穿孔することにより、脊髄損傷を生じさせた。刃ホルダの刃を穴に挿入し、硬膜を介して右弓椎骨の外部を切開し、これにより、脊柱の腹部に外傷性損傷を生じさせた。損傷を受けた脊髄神経部の背部筋を外科用クリップによって縫合および連結した。外科手術後、対照群の自律膀胱が完全に回復するまで、ラットを体温維持のために高温のおがくず上に配置し、腹部領域の下側部分に対する毎日の３〜４回マッサージを７日間行って、膀胱内容物を排出させた。
【０１８８】
損傷後、ラットを以下の４つの処置群に分けた：賦形剤群、ＺＶＡＤ群（損傷後０日目、３日目および７日目に付与）、Ｎｅｃ−１群（損傷後０日目、３日目および７日目において付与）、およびＺＶＡＤ＋Ｎｅｃ−１群（損傷後０日目、３日目および７日目において付与）。
【０１８９】
外科手術後３０日経過後、ラットに対し、オープンフィールドにおける歩行能力機能および運動機能を測定する機能試験（例えば、ＢＢＢ試験またはグリッド歩行試験）を施した。ラットに対し、当該分野において公知の試験（例えば、フットプリント分析、電気生理学的分析、および組織学的分析）をさらに行って、運動機能の回復をさらに評価した。賦形剤あるいはＺＶＡＤまたはＮｅｃ−１のみで処置したラットと比較した場合、ＺＶＡＤ＋Ｎｅｃ−１で処置したラットの方が、運動機能の大幅な向上がみられることが企図される。
【０１９０】
参考文献の援用
本明細書中に引用される特許文書および科学文献それぞれの開示内容全体を、あらゆる目的のために参考のために援用する。
【０１９１】
均等物
本発明は、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化することができる。その上記の実施形態は、本明細書中に記載の本発明を限定するものとしてではなく、例示的なものとしてみなされるべきである。本発明の範囲は、上記の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示されるものであり、特許請求の範囲の意味および均等範囲内に収まる全ての変更は、その中に包含されるものである。
【図１】
2018065838.tif 000087
【図２】
2018065838.tif 000088
【図３Ａ】
2018065838.tif 000089
【図３Ｂ】
2018065838.tif 000090
【図３Ｃ】
2018065838.tif 000091
【図３Ｄ】
2018065838.tif 000092
【図３Ｅ】
2018065838.tif 000093
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月28日(2017.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進する方法であって、
前記ＣＮＳニューロンを有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬へ露出させることにより、前記軸索の再生を促進させることを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
均等物
本発明は、その本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化することができる。その上記の実施形態は、本明細書中に記載の本発明を限定するものとしてではなく、例示的なものとしてみなされるべきである。本発明の範囲は、上記の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示されるものであり、特許請求の範囲の意味および均等範囲内に収まる全ての変更は、その中に包含されるものである。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
１. ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進する方法であって、
前記ＣＮＳニューロンを有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬へ露出させることにより、前記軸索の再生を促進させることを含む、方法。
２. 前記ニューロンがｅｘ  ｖｉｖｏである、項１記載の方法。
３. 前記ニューロンがｉｎ  ｖｉｖｏである、項１記載の方法。
４. 中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンへの損傷後にニューロン機能を促進する方法であって、
必要とする対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与して、ＣＮＳニューロン機能を促進させることを含む、方法。
５. ＣＮＳニューロンの生存能を保持する方法であって、前記方法は、
必要とする対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与することにより、前記ＣＮＳニューロンの生存能を保持すること
を含む、方法。
６. 前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬による処置の後、前記ＣＮＳニューロンが軸索再生を支持することができる、項４または５記載の方法。
７. 必要としている対象者におけるＣＮＳ疾患を処置する方法であって、前記ＣＮＳ疾患の症状は、ＣＮＳニューロン内の軸索変性であり、
前記対象者に対し、有効な量のネクローシス阻害薬および有効な量のアポトーシス阻害薬を投与することにより、前記ＣＮＳ疾患による影響を受けたＣＮＳニューロン中の軸索再生を促進させること
を含む、方法。
８. ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬の投与後、前記対象者におけるニューロン機能を測定することをさらに含む、項５または７記載の方法。
９. 前記ニューロン機能が、前記ニューロン内の軸索再生を示す、項８記載の方法。
１０. 前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬の投与後、前記ＣＮＳニューロンのニューロン機能が、前記ネクローシス阻害薬および前記アポトーシス阻害薬の投与前の前記ニューロン機能と比較して、保持されるかまたは向上する、項５、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１１. 前記ＣＮＳニューロンが、知覚ニューロン、運動ニューロン、皮質ニューロン、錘体ニューロン、小脳ニューロン、海馬ニューロンおよび中脳神経ニューロンからなる群から選択される、項１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
１２. ＣＮＳニューロンの損傷後のニューロン機能を促進する方法であって、
前記ＣＮＳニューロン中のＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減することにより、ＣＮＳニューロン機能を促進すること
を含む、方法。
１３. 前記ＲＩＰ−１キナーゼおよび／または前記ＲＩＰ−３キナーゼの前記産生および／または活性の低減が、有効な量のＲＩＰキナーゼ阻害薬の投与によって達成される、項１２記載の方法。
１４. 前記ＲＩＰキナーゼ阻害薬による処置後、前記ＣＮＳニューロンは、軸索再生を支持することができる、項１３の方法。
１５. ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進する方法であって、前記方法は、
前記ＣＮＳニューロン中のＲＩＰ−１キナーゼおよび／またはＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性を低減することにより、ＣＮＳニューロン内の軸索再生を促進させること
を含む、方法。
１６. 前記ＲＩＰ−１キナーゼおよび／または前記ＲＩＰ−３キナーゼの産生および／または活性の低減が、有効な量のＲＩＰキナーゼ阻害薬の投与によって達成される、項１５記載の方法。
１７. 前記ネクローシス阻害薬がネクロスタチンである、項１〜１１のうちいずれか１つに記載の方法。
１８. 前記ＲＩＰキナーゼ阻害薬がネクロスタチンである、項１４または１６記載の方法。
１９. 前記ネクロスタチンが、ネクロスタチン−１、ネクロスタチン−２、ネクロスタチン−３、ネクロスタチン−４、ネクロスタチン−５およびネクロスタチン−７またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、項１７または１８記載の方法。
２０. 約０．０５ｍｇ〜約２ｍｇのネクロスタチンが投与される、項１７〜１９のいずれか１つに記載の方法。
２１. 前記アポトーシス阻害薬が汎カスパーゼ阻害薬である、項１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
２２. 前記汎カスパーゼ阻害薬が、ｚＶＡＤ、ＩＤＮ−６５５６またはこれらの組み合わせである、項２１記載の方法。
２３. 約０．１５ｍｇ〜約１．５ｍｇの前記汎カスパーゼ阻害薬が投与される、項２１または２２記載の方法。
２４. 前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬、または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が局所的に投与される、項１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。
２５. 前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が全身に投与される、項１７〜２３のいずれか１つに記載の方法。
２６. 前記ネクロスタチン、前記アポトーシス阻害薬、または前記ネクロスタチンおよび前記アポトーシス阻害薬の両方が連続的にまたは同時に投与される、項１７〜２５のいずれか１つに記載の方法。
２７. 前記ネクロスタチンは、式Ｉ：
【化６７】
2018065838.tif 000094
［式中、
ＸはＯまたはＳであり、  
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２８. 前記ネクロスタチンは、式Ｉ−Ａ： 
【化６８】
2018065838.tif 000095
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。］
の化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２９. 前記ネクロスタチンは、式Ｉ−Ｂ：
【化６９】
2018065838.tif 000096
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、式Ｉ−Ｃ：
【化７０】
2018065838.tif 000097
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグ、および式Ｉ−Ｄ：
【化７１】
2018065838.tif 000098
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される化合物である、項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３０. 前記ネクロスタチンが、式Ｉ−Ｅ：
【化７２】
2018065838.tif 000099
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルである。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３１. 前記ネクロスタチンが、式ＩＩ：
【化７３】
2018065838.tif 000100
［式中、
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１４）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、またはＳ（Ｏ２）Ｒ１２を独立的に示し、
Ｒ１１は、水素、アシル、アセチル、アルキルまたはアシルアミノであり、
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアラルキルまたは随意に置換されたヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ１４は、アシル、アセチル、アルキル、ハロゲン、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、−ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２または−ＯＲ１１であり、
（ａ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得、
（ｂ）によって示される結合は、一重結合または二重結合であり得る。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３２. 前記ネクロスタチンが、式ＩＩ−Ａ：
【化７４】
2018065838.tif 000101
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０はそれぞれ、水素、アルキル、ハロゲン、アミノまたはメトキシルを独立的に示し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３３. 前記ネクロスタチンが、式ＩＩＩ：
【化７５】
2018065838.tif 000102
［式中、
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５はそれぞれ、各場合について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを独立的に示し、
Ｒ２およびＲ４はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ８または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ８であり、
Ｒ７は、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを独立的に示し、
ｎは、各場合について、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３４. 前記ネクロスタチンが、式ＩＶ：
【化７６】
2018065838.tif 000103
［式中、
Ｒ１は
【化７７】
2018065838.tif 000104
であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、各場合について水素またはメチルを独立的に示し、
Ｒ４は、各場合について、ハロゲン、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルを独立的に示し、
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲンまたは−ＣＮであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるかまたは存在する場合Ｒ９と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ８と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａは、フェニレンまたは５−６員ヘテロアリーレンであり、
ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ９）−であり、
ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ１０）−であり、
ＺはＳまたはＯであり、
ｍおよびｎはそれぞれ、１、２または３を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、項１７〜２６のうちいずれか１つに記載の方法。
３５. 前記ネクロスタチンが、式Ｖ：
【化７８】
2018065838.tif 000105
［式中、
Ａは、飽和５−６員炭素環または不飽和５−６員炭素環であり、
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は、
【化７９】
2018065838.tif 000106
であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ４は、各場合について水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合についてＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環状または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３６. 前記ネクロスタチンが、式Ｖ−Ａ：
【化８０】
2018065838.tif 000107
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルまたは−Ｎ（Ｒ４）２であり、
Ｒ２は
【化８１】
2018065838.tif 000108
であり、
Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＣＮであり、
Ｒ４は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアラルキルを独立的に示し、
Ｒ５は、各場合について、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２を独立的に示し、
Ｂは、５−６員ヘテロ環状または炭素環であり、
ｎおよびｐはそれぞれ、０、１または２を独立的に示す。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３７. 前記ネクロスタチンが、式ＶＩＩ：
【化８２】
2018065838.tif 000109
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを独立的に示し、
Ｒ４は
【化８３】
2018065838.tif 000110
であり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、各場合について、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを独立的に示し、
Ｒ７は、各場合について、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはアラルキルを独立的に示すか、あるいは、同じ窒素原子に結合したＲ７が２つ存在する場合、結合している前記窒素原子と共に３−７員ヘテロ環状環を形成し、
Ａは５−６員ヘテロ環状環であり、
Ｐは０、１または２である。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３８. 前記ネクロスタチンが式ＶＩＩＩ： 
【化８４】
2018065838.tif 000111
［式中、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、ＮまたはＣＲＸ１から独立的に選択され、
各Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹ１またはＣＲＹ２ＲＹ３から独立的に選択され、
各Ｚ１およびＺ２は、Ｏ、ＳまたはＮＲＺｌから独立的に選択され、
各ＲＹ１およびＲＺ１は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａから独立的に選択され、
各ＲＸ１、ＲＹ２、およびＲＹ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＣ、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＡＲ６Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＡＲ６Ａ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、およびＲ６Ｂは、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたＣ２−６アルケニル、随意に置換されたＣ２−６アルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、あるいは、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ、またはＲ５ＢおよびＲ６Ｂの組み合わせによってヘテロシクリルが形成され、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ６Ｂ）Ｒ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ＢＲ６Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５Ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５Ｂ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ５ＢＲ６Ｂから選択される。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
３９. 前記ネクロスタチンが、式ＩＸ：
【化８５】
2018065838.tif 000112
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立的にＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、または−（ＣＲ５）２から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２から選択され、
Ｚは（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたＣ１−６シクロアルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ２は、Ｈまたは随意に置換されたＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ３は、随意に置換されたアリールであり、
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシアミド、ニトロ、シアノ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−６アルキル、または随意に置換されたアリールから選択され、
各Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、随意に置換されたＣ１−６アルキル、またはアリールから独立的に選択され、
ｎは、０、１、２または３である。］
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグである、
項１７〜２６のいずれか１つに記載の方法。
４０. ＣＮＳニューロンにおける軸索再生の促進のために用いられる組成物であって、薬学的に受容可能な担体、ネクローシス阻害薬およびアポトーシス阻害薬を含む、組成物。
４１. 前記ネクローシス阻害薬がネクロスタチンであり、ネクロスタチン−１、ネクロスタチン−２、ネクロスタチン−３、ネクロスタチン−４、ネクロスタチン−５、およびネクロスタチン−７、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、項４０記載の組成物。
４２. 前記ネクロスタチンが、ネクロスタチン−１の（Ｒ）エナンチオマーである、項４０または４１記載の組成物。
４３. 前記アポトーシス阻害薬が汎カスパーゼ阻害薬である、項４０〜４２のいずれか１つに記載の組成物。
４４. 前記汎カスパーゼ阻害薬が、ＺＶＡＤ、ＩＤＮ−６５５６ならびにＺＶＡＤおよびＩＤＮ−６５５６の組み合わせからなる群から選択される、項４３に記載の組成物。