(57)【要約】【課題】高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、胆石、肥満症、および他の心血管疾患の処置のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニストの提供。【解決手段】本発明はまた、グアニル酸（ｇｕａｎａｌｙｔｅ）シクラーゼ受容体の少なくとも１つのアゴニストを、単独で、または脂質代謝障害、胆道障害、心血管疾患、肥満症、または内分泌障害を処置するのに一般に使用される化合物および／もしくはｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅａｓｔｅｒａｓｅ）の阻害剤と組み合わせて投与することによって、脂質代謝障害、胆道障害、心血管疾患、肥満症、または内分泌障害を予防、制御、および処置するための方法を提供する。【選択図】図１
2018065834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００８年６月４日に出願された米国特許出願第１２／１３３，３４４号（こ
の米国特許出願は、２００７年６月４日に出願された米国仮特許出願６０／９３３，１９
４の優先権を主張する）の一部継続出願であり；本願は、２００９年６月４日に出願され
た米国特許出願第１２／４７８，５０５号（この米国特許出願は、２００８年６月４日に
出願された米国仮特許出願６１／０５８，８８８の優先権を主張する）の一部継続出願で
あり；本願は、２００９年６月４日に出願された米国特許出願第１２／４７８，５１１号
（この米国特許出願は、２００８年６月４日に出願された米国仮特許出願６１／０５８，
８９２の優先権を主張する）の一部継続出願であり；そして、本願は、２００９年７月１
６日に出願された米国特許出願第１２／５０４，２８８号（この米国特許出願は、２００
８年７月１６日に出願された米国仮特許出願６１／０８１，２８９の優先権を主張する）
の一部継続出願であり、これらの出願の各々の内容は、それらの全体が本明細書中に参考
として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、脂肪、トリグリセリド、胆汁酸、およびコレステロールの吸収を低減するこ
とに関するグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）アゴニストの治療用途に関する。このア
ゴニストは、心発作、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｉｓ）、冠動
脈性心疾患（ＣＨＤ）、胆石、高血圧症、肥満症、および他の心血管疾患を予防または処
置するために、単独で、またはヒトの体内でのコレステロール生合成の阻害剤と組み合わ
せて使用することができる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストは、腸からのコレステロール吸
収および胆汁酸吸収の阻害剤と組み合わせても使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ウログアニリン、グアニリン、および細菌性ＳＴペプチドは、グアニル酸シクラーゼ受
容体に結合し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の細胞内産生を刺激する、構造的に
関連したペプチドである（１〜６）。これは、腸管に沿って並ぶ腸細胞から塩化物を流出
させるための頂端膜チャネルである嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）
の活性化をもたらす（１〜６）。ＣＦＴＲが活性化され、引き続いて塩化物の経上皮分泌
が増強されると、腸管腔中へのナトリウムおよび水の分泌が刺激される（３）。したがっ
て、ＣＦＴＲ活性のパラクリン制御因子として機能を果たすことによって、ｃＧＭＰ受容
体アゴニストは、ＧＩ管における流体および電解質輸送を調節する（１〜６；特許文献１
）。したがって、ＣＦＴＲのｃＧＭＰによって媒介される活性化、および下流のシグナル
伝達は、消化管生理機能の通常の機能において重要な役割を果たす。したがって、このプ
ロセスにおけるいずれの異常性も、胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、
過剰酸性度、および癌に潜在的に導く場合がある（２５、２６）。
【０００４】
上皮再生プロセスは、管腔のＧＩ細胞の増殖、遊走、分化、老化、および最終的な喪失
を伴う（７、８）。ＧＩ粘膜は、上皮細胞の増殖指数に基づいて３つの異なるゾーンに分
けることができる。これらのゾーンの１つである増殖ゾーンは、新しい細胞の一定の供給
源を提供することに関与する未分化幹細胞からなる。幹細胞は、管腔に向かって上方に遊
走し排出される。これらが遊走するに従い、該細胞は、その分裂する能力を失い、ＧＩ粘
膜の特殊な機能を実施するために分化した状態になる（９）。ＧＩ粘膜の再生は非常に急
速であり、２４〜４８時間の期間内に完全な代謝回転が起こる（９）。このプロセスの間
に、突然変異した望まれない細胞が、新しい細胞で埋め合わされる。したがって、ＧＩ粘
膜の恒常性は、増殖速度とアポトーシス速度の平衡を絶え間なく維持することによって調
節される（８）。
【０００５】
消化管上皮における細胞増殖およびアポトーシスの速度は、多種多様な異なる状況にお
いて、例えば、生理的刺激、例えば、加齢、炎症シグナル、ホルモン、ペプチド、成長因
子、化学物質、および食習慣に応答して、増加することも減少することもある。さらに、
増殖速度の上昇には、代謝回転時間の低減および増殖ゾーンの拡大がしばしば伴う（１０
）。増殖指数は、潰瘍性大腸炎および他のＧＩ障害の病理学的な場合においてはるかに高
いことが観察されている（１１）。したがって、腸の過形成は、胃腸炎症および発癌の主
要な促進因子である。
【０００６】
腸液およびイオン分泌のモジュレーターとしてのウログアニリンおよびグアニリンの役
割に加えて、これらのペプチドは、ＧＩ粘膜に沿って並ぶ細胞における増殖とアポトーシ
スの平衡を維持することによって、ＧＩ粘膜の連続的な再生に関与することもできる。し
たがって、ウログアニリンおよび／またはグアニリンの産生の低減によるこの再生プロセ
スのいかなる崩壊も、ＧＩ炎症および癌に導き得る（２５、２６）。このことは、ＷＯ０
１／２５２６６において以前に公開されたデータと一致し、これは、ウログアニリンの活
性ドメインを有するペプチドは、結腸におけるポリープ発生の阻害剤として機能すること
ができ、結腸癌を治療せしめることができることを示している。しかし、最近のデータは
、ウログアニリンは、ＧＣ−Ｃ受容体と異なる、現在公知でない受容体にも結合すること
も示している（３，４）。このグアニル酸シクラーゼ受容体を欠いているノックアウトマ
ウスは、腸においてＳＴペプチドに対する耐性を示すが、ウログアニリンおよびＳＴペプ
チドの効果は、インビボで腎臓において妨害されない（３）。これらの結果は、グアニリ
ンによって誘導される膜脱分極は、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲニステインによって
遮断される一方で、ウログアニリンによって誘導される過分極は起こらないという事実に
よってさらに支持された（１２、１３）。したがって、ウログアニリンおよびその類似体
の抗結腸癌および抗炎症活性は、これらの受容体の１つまたは両方に結合することによっ
て媒介されるかどうかは明らかでない。
【０００７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および慢性特発性便秘症は、かなりの腸の不快感および苦痛
を引き起こし得る病理学的状態であるが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などのＩＢＤ疾
患と異なり、ＩＢＳは、腸組織において深刻な炎症または変化を引き起こさないので、結
腸直腸がんのリスクを増大させるとは考えられていない。過去において、炎症性腸疾患（
ＩＢＤ）、セリアック病、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、完全に別個の障害とみな
されていた。現在では、たとえ低いグレードであってもＩＢＳにおける炎症の記述、およ
びＩＢＳとセリアック病の間の症状の重なりの記述によって、この主張は疑問となってい
る。急性細菌性胃腸炎は、感染後過敏性腸症候群（ＰＩ−ＩＢＳ）を引き続いて発症する
ことに対する、これまで同定された最も強いリスク要因である。臨床的なリスク要因には
、急性疾病が長引くこと、および嘔吐がないことが含まれる。炎症刺激に対する遺伝的に
決定される感受性も、過敏性腸症候群のリスク要因となり得る。基本的な病態生理は、腸
透過性の増大およびグレードが低い炎症、ならびに運動性の変化および内臓の敏感性を示
す（２７）。したがって、ＩＢＳは、現在ではグレードが低いＩＢＤとして考えられてい
る。
【０００８】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン［５−ＨＴ］）は、消化管機能の重要なモジ
ュレーターであり、ＩＢＳの病態生理において主要な役割を果たすことが公知である。５
−ＨＴの活性は、ｃＧＭＰによって調節されることが示されている（２８）。最近の研究
では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびセロトニン作動剤（アロセトロン、テガ
セロド）を用いて処置されたＩＢＳを有する患者における適度の改善が示されている（２
９、３０）。体内のセロトニン含量の大部分は、消化管において見出され、中枢神経系に
おいて見出されない。この事実は、消化管内のセロトニン作用のモジュレーションが、Ｉ
ＢＳまたは他の機能的な腸の症状に影響し得るかどうかに関して疑問を起こさせる。最近
、粘膜炎症が、ＩＢＳの病態生理において想定される役割を果たすことが示唆された（３
１）。したがって、本発明者らは、ＧＣ−Ｃアゴニストは、ＩＢＳの処置においても有用
となり得ると考える。
【０００９】
糖尿病（ＤＭ）は、インスリン分泌、インスリン作用、または両方の欠陥から生じる高
血糖を特徴とする一群の代謝疾患である。糖尿病の慢性高血糖は、様々な臓器、特に眼、
腎臓、神経、心臓、および血管の長期間の損傷、機能不全、および不全に関連する。２型
ＤＭの周知のリスク要因は、家族歴、肥満症、年齢、人種、前糖尿病［空腹時グルコース
減損（ＩＦＧ）および／またはグルコース寛容減損（ＩＧＴ）］、妊娠性ＤＭ、および多
嚢胞性卵巣症候群である。いくつかの以前の研究により、インスリン抵抗性とセロトニン
の間に関係がある可能性が評価されている（３２）。糖尿病ラットに対する調査により、
大腸および小腸の両方におけるセロトニン受容体の機能不全が明らかになった（３３）。
さらに、インスリン抵抗性と炎症の間の関連が報告された（３４）。これらのデータを踏
まえて、本発明者らは、ＩＢＳはグルコース寛容のレベルと関連し、２型ＤＭをもたらす
場合があると仮定する。したがって、ＧＣ−Ｃアゴニストは、２型ＤＭの予防および制御
においても有用となり得る。
【００１０】
さらに、２型ＤＭの病因における慢性炎症の役割を支持する多数の調査が存在する（３
５〜３７）。これらの研究において、慢性炎症は、Ｃ反応性タンパク質および炎症性サイ
トカインのレベルの増大を伴う場合のあることが注目された。データはまた、前糖尿病は
、ＩＢＳを有する患者において一般的であるという相関を示し、これは、慢性炎症プロセ
スが、ＤＭの進行に関与し得ることを示唆した。前糖尿病状態は、対照群よりＩＢＳ群に
おいてより一般に起こることが最近報告されている（３５）。ＨＤＬおよびＬＤＬレベル
も、対照群と比較してＩＢＳ群においてより高いことが判明した（３５）。前糖尿病は２
型ＤＭの前触れとなるものであるので、ＩＢＳを有する患者は、２型ＤＭの高リスク群と
みなすことができる。したがって、ＩＢＳを処置することにより、前糖尿病状態の２型Ｄ
Ｍへの進行を予防および制御することもできる。
【００１１】
高コレステロール血症は、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）の主要なリスク要因として認識さ
れている。臨床試験において、血清ＬＤＬコレステロールを低減することは、ＣＨＤの発
生率を減少させ、アテローム硬化性病変部を逆転させることを実証した。２つの主要なク
ラスの臨床的に有用なコレステロール低下剤は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）および胆汁酸捕捉
剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）である。ともに、肝臓のコレステロール要求を増大させる
ことによって、肝臓のＬＤＬ受容体活性を誘導する。血清コレステロールレベルの主要な
決定要因は、肝臓のＬＤＬ受容体活性であるので（３８）、これらの薬剤は共通の機構を
共有し、血清コレステロールを低減する。
【００１２】
コレスチラミンおよびコレスチポールなどの胆汁酸捕捉剤の場合では、作用機序は、腸
肝循環、すなわち、肝臓と腸の間の胆汁酸の輸送の阻害によるものであるようにみえる。
胆汁酸は、肝臓中でコレステロールから合成され、胆汁の流れの中に分泌されて脂質の消
化および吸収を促進し、その後、腸からほぼ定量的に（約９５％）再吸収される。残りの
約５％の胆汁酸は、結腸に入り、排出される。回腸Ｎａ１／胆汁酸共輸送体（ＩＢＡＴ）
は、腸からの胆汁酸の再吸収を維持し、したがってその阻害剤は、胆汁酸捕捉剤の薬理学
的効果と同様の薬理学的効果を示すことが予測される。胆汁酸は、コレステロール、代謝
の副生成物および生体異物の胆汁中排泄、ならびに脂肪および脂肪可溶性栄養分の腸吸収
を促進する界面活性剤分子である。食物が摂取されると、胆嚢が刺激されて収縮し、小腸
（十二指腸）の管腔中に胆汁が分泌され、ここでこれは、界面活性剤として作用すること
によって脂肪可溶性栄養分、食事性コレステロール、および脂質（ｌｉｐｄｓ）のミセル
を形成する。ミセルは、主に食事性トリグリセリドおよびコレステロールからなる脂肪の
消化および吸収において重要な機能を果たす。
【００１３】
消化器系は、大部分は、体内のコレステロールバランスの維持に関与する。胆汁塩は、
コレステロールの酵素修飾によって生成され、腸内に分泌される。腸からの胆汁塩の再吸
収は非常に効率的であり、胆汁塩の９５〜９８％が肝臓に戻って再利用される。したがっ
て、胆汁塩のわずか２〜５％が再利用を逃れ、糞便中に排出される。この量の胆汁塩の損
失は、コレステロールから酵素変換によって肝臓内で迅速に補充される。したがって、腸
からの胆汁塩の阻害は、血清コレステロールを低減するための手法として使用されている
。さらに、コレステロール吸収阻害剤はまた、食事性コレステロールの吸収を低減する。
公知のコレステロール吸収阻害剤は、植物ステロールおよびスタノールである。さらに、
回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体（ＩＢＡＴ）の阻害剤も、血漿コレステロールを低減するた
めに使用される。血漿コレステロールレベルは、コレステロール合成の阻害、ならびに食
事性コレステロールの回腸吸収および胆汁塩の再吸収の阻害を通じて低減することができ
る。したがって腸肝循環は、血漿コレステロールおよび体脂肪に対して大きなインパクト
を有する。
【００１４】
慢性便秘、ＩＢＳ−ｃ、および胆嚢排出障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇａｌｌｂｌａｄｄ
ｅｒ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）を有する患者におけるような、小腸通過の延長は、腸肝循環を
妨げるはずであり、これは、血漿コレステロール、トリグリセリド、および脂質のレベル
の増大と関連する場合がある。さらに、遠位腸（回腸、盲腸、および結腸）を通じた通過
の遅延は、胆汁酸のデオキシコレートへの変換を増大させる場合があり、これはそれ自体
、小腸通過を遅らせることができる。結腸からのデオキシコール酸の吸収は、受動拡散に
よってのみ起こる。放射性コール酸が開腹術において結腸中に注射される場合、そのほと
んどは、最初の２４時間の間に、大部分はデオキシコレート（ｄｅｐｘｙｃｈｏｌａｔｅ
）として胆汁中に吸収および再分泌される（ｒｅｓｅｃｒｅｔｅｄ）が、結腸からの放射
性コール酸の吸収は、数日間継続した（３９）。さらに、結腸中により高いレベルでデオ
キシコレートが長く存在することはまた、炎症疾患およびがんの原因となり得る。
【００１５】
高コレステロール血症、肥満症、および炎症状態に関連した疾患の蔓延を考慮すると、
コレステロール（ｃｈｏｌｅａｔｅｒｏｌ）の回腸吸収（ａｂｏｒｐｔｉｏｎ）の阻害、
腸からの胆汁塩の再吸収の低減は、肥満症、心血管疾患、２型糖尿病、胆石、および肝疾
患の処置選択肢を改善するのに非常に有用となり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５，４８９，６７０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、グアニル酸シクラーゼ受容体のアゴニスト（配列番号１〜２４９）の開発に
基づく。このアゴニストは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン（ｌｙｍｐ
ｈｏｇｕａｎｙｌｉｎ）およびＳＴペプチドの類似体であり、優れた特性、例えば、カル
ボキシペプチダーゼによるＮ末端およびＣ末端での分解、および／または刺激された（ｓ
ｔｉｍｕｌａｔｅｄ）ヒト腸液およびヒト胃液中に存在する他のタンパク質分解酵素によ
る分解に対する高い耐性などを有する。本発明は、部分的には、消化管からの胆汁酸吸収
を阻害するためのＧＣ−Ｃアゴニストの使用に関する。したがって、ＧＣ−Ｃアゴニスト
は、ヒトにおいてコレステロールを低下させるために、単独で、またはスタチン（すなわ
ち、Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｚｏｃｏｒ、およびＣｒｅｓｔｏｒ）と組み合わせて使用すること
ができる。
【００１８】
本発明のペプチドは、ｃＧＭＰの細胞内濃度の増強に応答する任意の状態を処置するた
めに使用することができる。ｃＧＭＰの細胞内濃度は、ｃＧＭＰの細胞内産生を増強する
ことによって、かつ／またはｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＧＭＰの分解
を阻害することによって増大させることができる。処置または予防することができる特定
の状態の中では、脂質代謝障害、胆道障害（ｂｉｌｉａｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、胃腸
障害、炎症性障害、肺障害、がん、心血管障害を含めた心臓障害、眼障害、口腔障害、血
液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥
満症である。脂質代謝障害は、それだけに限らないが、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅ
ｍｉａ）、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血
症（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、家族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高
脂血症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、タンジール病、無β
リポタンパク質血症、勃起不全、脂肪肝疾患、および肝炎を含む。胆道障害（Ｂｉｌｌａ
ｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）として、胆嚢障害（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒ）、例えば、胆石、胆嚢がん、胆管炎、もしくは原発性硬化性胆管炎など；または胆管
障害、例えば、胆嚢炎、胆管がん、もしくは肝蛭症などが挙げられる。胃腸（Ｇａｓｔｏ
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化
不良、慢性腸偽性閉塞、機能性消化不良、結腸偽性閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流症
（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（ＧＩ管中
の高い酸性度）、便秘（例えば、薬物療法、例えば、オピオイド、変形性関節症薬、骨粗
鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の（ｐｏｓｔ  ｓｕｒｉｇｉｃａｌ）便秘、神経病性
障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば
、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎
）；壊死性腸炎（ＮＥＣ）；膵臓の炎症（例えば、膵炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｓ））、肺
の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が
挙げられる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および線維症が含ま
れる。がんとして、転移（ｍｅｔａｔａｓｅｓ）を含めた組織および臓器の発がん、例え
ば、消化器がん、（例えば、胃がん、食道がん、膵がん、結腸直腸がん、腸がん、肛門が
ん、肝がん、胆嚢がん、もしくは結腸がん）；肺がん；甲状腺がん；皮膚がん（例えば、
黒色腫）；口腔がん；尿路がん（例えば、膀胱がんもしくは腎がん）；血液がん（例えば
、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺がんなどが挙げられる。心臓障害には、例えば
、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症（ｔｒａｃｈｅａ  ｃａｒｄｉａ  ｈｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｏｎ）、高コレステロール、または高トリグリセリド（ｔｒｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅ
）が含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳
血管障害（脳卒中）、脳血管疾患（ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ）、
うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞（心発作）、または末梢血管疾患が含まれる。肝
臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含まれる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストは、
肝移植患者において肝臓再生を促進するのにも有用となり得る。眼障害として、例えば、
眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられ
る。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（
口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（ｇｕｍ  ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、歯
周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害には、例えば
、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能
亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
【００１９】
ペプチドは、１つ以上の薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に
、単位剤形での薬学的組成物中にあってもよい。用語「単位剤形」は、単一の薬物送達実
体、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、または吸入製剤を指す。存在するペプチドの量は
、患者に投与されたとき、正の治療効果を有するのに十分であるべきである（一般に、１
００μｇと３ｇの間）。「正の治療効果」を構成するものは、処置されている特定の状態
に依存し、当業者によって容易に認識される、状態の任意の顕著な改善を含む。例えば、
正の治療効果は、炎症の低減、ポリープまたは腫瘍の縮小、転移性病変部の低減などを構
成することができる。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、前記グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストと同時ま
たは順次に、有効用量のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）の阻
害剤、フィブレート、脂質改変剤（ｌｉｐｉｄ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤を前記患者に投与するステップを
提供する。ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として、例えば、スリンダクスルホン（ｓｕｌｄｉｎ
ａｃ  ｓｕｌｆｏｎｅ）、ザプリナスト、およびモタピゾン、バルデナフィル（ｖａｒｄ
ｅｎｉｆｉｌ）、およびシルデナフィルが挙げられる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストペプ
チドは、環状ヌクレオチドトランスポーターの阻害剤と組み合わせて使用することができ
る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
脂質代謝障害、胆道障害、心血管疾患、肥満症、または内分泌障害からなる群から選択
される状態を予防または処置するための方法であって、その必要のある患者に、有効投与
量の、番号１〜２４９のいずれか１つの配列を有するグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニ
ストを投与するステップを含む方法。
（項目２）
有効用量のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの阻害剤を投与するステップをさらに
含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの前記阻害剤が、前記グアニル酸シクラーゼ受容
体アゴニストと同時または順次に投与されるステップをさらに含む、項目２に記載の方法
。
（項目４）
有効用量のフィブレート、脂質改変剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投
与するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記フィブレート、脂質改変剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、前記グ
アニル酸シクラーゼ受容体アゴニストと同時または順次に投与される、項目２に記載の方
法。
（項目６）
有効用量の抗糖尿病剤を投与するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記抗糖尿病剤が、前記グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストと同時または順次に投
与されるステップをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目８）
有効用量の抗肥満剤を投与するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記抗肥満剤が、前記グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストと同時または順次に投与
される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
フィブレート、脂質改変剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗糖尿病剤、または
抗肥満剤を投与するステップをさらに含む、項目２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記フィブレート、脂質改変剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、抗糖尿病剤、ま
たは抗肥満剤が、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの前記阻害剤と同時または順次に
投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記フィブレート、脂質改変剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、前記脂
質代謝障害、胆道障害、心血管疾患、肥満症、または内分泌障害を処置するための標準用
量未満で投与される、項目４に記載の方法。
【００２１】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかと
なり、これらによって包含される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、胆汁酸の腸肝循環を示す図である。
【図２】図２は、ＳＰ−３０４によるＣａＣｏ−２細胞内での環状ＧＭＰ合成の刺激を示す図である。
【図３】図３は、ＣａＣｏ−２細胞による３Ｈ−タウロコレート吸収に対するプレインキュベーション時間の効果を示す図である。
【図４】図４は、ＣａＣｏ−２単層による３Ｈ−タウロコレート吸収の動態を示す図である。
【図５】図５は、ＣａＣｏ−２単層による３Ｈ−タウロコレート吸収の棒グラフの結果を示す図である。
【図６】図６は、ＣａＣｏ−２細胞内の３Ｈ−タウロコレート吸収を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、グアニル酸シクラーゼ−Ｃ（ＧＣ−Ｃ）のアゴニストの開発に基づく。この
アゴニストは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリン、およびＳＴペプチド（
ｐｅｐｔｉｄｅｄ）の類似体であり、優れた特性、例えば、カルボキシペプチダーゼによ
るＮ末端およびＣ末端での分解、および／または刺激されたヒト腸液（ＳＩＦ）および模
倣ヒト胃液（ＳＧＦ）中に存在するものなどの他のタンパク質分解酵素による分解に対す
る高い耐性などを有する。
【００２４】
ＧＣ−Ｃは、胃腸の上皮細胞を含めた様々な細胞上で発現され、かつ腎臓、肺、膵臓、
下垂体、副腎、成長中の肝臓、心臓、ならびにオスおよびメスの生殖組織を含めた腸外組
織上で発現される（Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ  ２００２年  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ  ２３０巻：７３〜８３頁に概説されている）。ＧＣ−Ｃは、腸および腎臓における
体液と電解質の平衡の重要な調節因子である。腸では、刺激されると、ＧＣ−Ｃは、腸上
皮のｃＧＭＰの増加を引き起こす。ｃＧＭＰのこの増加は、水およびナトリウム吸収の減
少ならびにクロライドおよびカリウムイオン分泌の増大を引き起こし、腸液および電解質
輸送の変化、ならびに腸の運動性の増大に至る。
【００２５】
本発明は、部分的には、消化管からの胆汁酸吸収を阻害するためのＧＣ−Ｃアゴニスト
の使用に関する。したがって、ＧＣ−Ｃアゴニストは、ヒトにおいてコレステロールを低
下させるために、単独で、またはスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ、Ｚｏｃｏｒ、およびＣｒｅ
ｓｔｏｒ）と組み合わせて使用することができる。
【００２６】
本発明によるグアニル酸シクラーゼ（ｇｕａｌｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ）−Ｃアゴ
ニストは、式Ｉ〜ＸＸによって表されるアミノ酸配列、ならびに表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ
Ｖ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩで以下に要約されたアミノ酸配列を含む。本発明によるグア
ニル酸シクラーゼ−Ｃアゴニストは、「ＧＣＲＡペプチド」と本明細書で一括して呼ばれ
る。
【００２７】
【表１−１】
2018065834.tif 000003
【００２８】
【表１−２】
2018065834.tif 000004
【００２９】
【表１−３】
2018065834.tif 000005
【００３０】
【表１−４】
2018065834.tif 000006
【００３１】
【表１−５】
2018065834.tif 000007
【００３２】
【表２−１】
2018065834.tif 000008
【００３３】
【表２−２】
2018065834.tif 000009
【００３４】
【表２−３】
2018065834.tif 000010
【００３５】
【表２−４】
2018065834.tif 000011
【００３６】
【表２−５】
2018065834.tif 000012
【００３７】
【表３】
2018065834.tif 000013
【００３８】
【表４−１】
2018065834.tif 000014
【００３９】
【表４−２】
2018065834.tif 000015
【００４０】
【表４−３】
2018065834.tif 000016
【００４１】
【表４−４】
2018065834.tif 000017
【００４２】
【表４−５】
2018065834.tif 000018
【００４３】
【表５−１】
2018065834.tif 000019
【００４４】
【表５−２】
2018065834.tif 000020
【００４５】
【表５−３】
2018065834.tif 000021
【００４６】
【表６−１】
2018065834.tif 000022
【００４７】
【表６−２】
2018065834.tif 000023
【００４８】
【表６−３】
2018065834.tif 000024
【００４９】
【表７】
2018065834.tif 000025
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）に結合
し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の細胞内産生を刺激する。必要に応じて、ＧＣ
ＲＡペプチドは、アポトーシスを誘導する。いくつかの態様では、ＧＣＲＡペプチドは、
天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニスト（例えば、ウログアニリン、グアニリン、リンホグア
ニリン、およびＳＴペプチド）ならびに／またはＳＰ−３０４より高いレベルで細胞内ｃ
ＧＭＰ産生を刺激する。
【００５０】
例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニスト（ａｎｇｏ
ｎｉｓｔ）および／またはＳＰ−３０４と比較して、５、１０％、２０％、３０％、４０
％、５０％、７５％、９０％、またはそれを超えて、細胞内ｃＧＭＰを刺激する。用語の
誘導される、および刺激されるは、本明細書全体にわたって互換的に使用される。本明細
書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／または
ＳＰ−３０４より安定である。より安定とは、ペプチドが、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴ
ニストおよび／またはＳＰ−３０４と比較して、模倣胃腸液および／または模倣腸液中で
、より少なく、かつ／またはよりゆっくりと分解することを意味する。例えば、本発明の
ＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４と
比較して、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５
％、９０％またはそれより少なく分解する。
【００５１】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、例えば、脂質代謝障害、胆道障害、胃腸障
害、炎症性障害、肺障害、がん、心血管障害を含めた心臓障害、眼障害、口腔障害、血液
障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満
症を含めた多種多様な障害および状態の処置において治療的価値を有する。脂質代謝障害
は、それだけに限らないが、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリ
セリド血症、シトステロール血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血
症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症、タンジール病、無βリポ
タンパク質血症、勃起不全、脂肪肝疾患、および肝炎を含む。胆道障害として、胆嚢障害
、例えば、胆石、胆嚢がん、胆管炎、もしくは原発性硬化性胆管炎など；または胆管障害
、例えば、胆嚢炎、胆管がん、もしくは肝蛭症などが挙げられる。胃腸障害として、例え
ば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞、機能性消化不良、
結腸偽性閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術
後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬物療法
、例えば、オピオイド、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の便秘
、神経病性障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎
症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰
瘍性大腸炎）；壊死性腸炎（ＮＥＣ）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば
、気管支炎もしくは喘息）、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺
障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および線維症が含まれる。がんとし
て、転移を含めた組織および臓器の発がん、例えば、消化器がん、（例えば、胃がん、食
道がん、膵がん、結腸直腸がん、腸がん、肛門がん、肝がん、胆嚢がん、もしくは結腸が
ん）；肺がん；甲状腺がん；皮膚がん（例えば、黒色腫）；口腔がん；尿路がん（例えば
、膀胱がんもしくは腎がん）；血液がん（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立
腺がんなどが挙げられる。心臓障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、
高コレステロール、または高トリグリセリドが含まれる。心血管障害には、例えば、動脈
瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳血管障害（脳卒中）、脳血管疾患、うっ血性心
不全、冠動脈疾患、心筋梗塞（心発作）、または末梢血管疾患が含まれる。肝臓障害には
、例えば、肝硬変、および線維症が含まれる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストは、肝移植患
者において肝臓再生を促進するのにも有用となり得る。眼障害として、例えば、眼内圧の
増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚
障害には、例えば、乾燥症が含まれる。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥
症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしく
は機能不全が挙げられる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれ
る。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢
胞性線維症が含まれる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「グアニル酸シクラーゼ受容体（ＧＣＲ）」は、任意の
細胞型上のグアニル酸シクラーゼＣ受容体のクラスを指し、これに本発明のアゴニストペ
プチドまたは本明細書に記載される天然のアゴニストが結合する。本明細書で使用する場
合、「腸のグアニル酸シクラーゼ受容体」は、ＧＩ粘膜に沿って並ぶ上皮細胞上にもっぱ
ら見出される。ウログアニリン、グアニリン、およびＳＴペプチドは、これらの受容体に
結合することが予測され、アポトーシスを誘導することができる。各アゴニストペプチド
についての異なる受容体が存在し得る可能性は除外されない。したがって、この用語は、
上皮細胞上のグアニル酸シクラーゼ受容体のクラスを指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「ＧＣＲアゴニスト」は、腸のグアニル酸シクラーゼ受
容体に結合し、体液および電解質輸送を刺激するペプチドおよび／または他の化合物を指
すことを意味する。この用語は、ＧＣＲに結合し、体液および水分泌を刺激する断片およ
びプロペプチドも網羅する。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「実質的に等価な」は、腸のグアニル酸シクラーゼ受容
体に結合し、体液および電解質輸送を刺激するペプチドの能力を損なうことなく、ある特
定の残基が欠失し、または他のアミノ酸と置換される場合がある結合ドメインのアミノ酸
配列と等価なアミノ酸配列を有するペプチドを指すことを意味する。
【００５５】
キャリア（例えば、リン酸緩衝食塩水またはＰＢＳ）および他の成分を、本発明の組成
物に添加することは、十分に当技術分野の技術レベルの範囲内である。化合物に加えて、
そのような組成物は、投与を促進し、かつ／または取込みを増強することが公知である薬
学的に許容されるキャリアおよび他の成分を含有することができる。他の製剤、例えば、
微小球、ナノ粒子、リポソーム、および免疫学に基づくシステムも、本発明に従って使用
することができる。他の例として、ポリマー（例えば、２０％ｗ／ｖのポリエチレングリ
コール）もしくはセルロースを含む製剤、または腸内製剤（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｕ
ｌａｔｉｏｎ）が挙げられる。
【００５６】
本発明は、いくつかの概念に基づく。第１の概念は、細胞増殖とアポトーシスの間の平
衡を調節するｃＧＭＰに依存する機構が存在するということ、および、ウログアニリン／
グアニリンの欠乏による、かつ／またはｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの活性化に
よるｃＧＭＰレベルの低減は、腫瘍性形質転換における初期の極めて重要なステップであ
るということである。第２の概念は、膜リン脂質からのアラキドン酸の放出は、炎症プロ
セスの間に細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯ
Ｘ−２）、およびおそらく５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）を活性化するが、ｃＧＭＰ
に依存する機構によってダウンレギュレートされ、プロスタグランジンおよびロイコトリ
エンのレベルを低減するということ、およびしたがって、ｃＧＭＰの細胞内濃度を増加さ
せることは、抗炎症性応答を生じさせ得るということである。さらに、ｃＧＭＰに依存す
る機構は、炎症促進性プロセスの制御に関与すると考えられる。したがって、ｃＧＭＰの
細胞内濃度を上昇させることは、脂質代謝障害、胆道障害、胃腸障害、炎症性障害、肺障
害、がん、心血管障害を含めた心臓障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚
障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満症を処置および制御す
る手段として使用することができる。脂質代謝障害は、それだけに限らないが、異脂肪血
症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、家
族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血症、レシチンコレステロールアシルト
ランスフェラーゼ欠損症、タンジール病、無βリポタンパク質血症、勃起不全、脂肪肝疾
患、および肝炎を含む。胆道障害として、胆嚢障害、例えば、胆石、胆嚢がん、胆管炎、
もしくは原発性硬化性胆管炎など；または胆管障害、例えば、胆嚢炎、胆管がん、もしく
は肝蛭症などが挙げられる。胃腸障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰
瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞、機能性消化不良、結腸偽性閉塞、十二指腸胃逆流、胃食
道逆流症（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（
ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬物療法、例えば、オピオイド、変形性関節症
薬、骨粗鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の便秘、神経病性障害に関連する便秘）が挙
げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎
炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；壊死性腸炎（ＮＥＣ）
；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮
膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害として、例えば、慢性閉塞性肺疾
患（ＣＯＰＤ）、および線維症が含まれる。がんとして、転移を含めた組織および臓器の
発がん、例えば、消化器がん、（例えば、胃がん、食道がん、膵がん、結腸直腸がん、腸
がん、肛門がん、肝がん、胆嚢がん、もしくは結腸がん）；肺がん；甲状腺がん；皮膚が
ん（例えば、黒色腫）；口腔がん；尿路がん（例えば、膀胱がんもしくは腎がん）；血液
がん（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺がんなどが挙げられる。心臓障害
には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグ
リセリドが含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化
症、脳血管障害（脳卒中）、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞（心発
作）、または末梢血管疾患が含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変、および線維症が
含まれる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストは、肝移植患者において肝臓再生を促進するのに
も有用となり得る。眼障害として、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変
性、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれ
る。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾
患（例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障
害には、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿
病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
【００５７】
いずれの理論によっても束縛されることを意図することなく、原形質膜を横断するイオ
ン輸送は、ｃＧＭＰ濃度を変化させる薬剤によって影響される、細胞増殖とアポトーシス
の間の平衡の重要な調節因子であることを証明することができることが想定される。ウロ
グアニリンは、胃腸管においてＫ＋流出、Ｃａ＋＋流入、および水輸送を刺激することが
示されている（３）。さらに、特定のグアニル酸シクラーゼ受容体にやはり結合するペプ
チドである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）も、ｃＧＭＰ機構によって、ラット
メサンギウム細胞においてアポトーシスを誘導し、心筋細胞においてアポトーシスを誘導
することが示されている（２１〜２４）。
【００５８】
本アゴニストがグアニル酸シクラーゼ受容体に結合することにより、ｃＧＭＰの産生が
刺激される。ｃＧＭＰに依存するプロテインキナーゼおよびＣＦＴＲのカスケード活性化
を介したこのリガンド−受容体相互作用は、標的細胞においてアポトーシスを誘導する。
したがって、式Ｉ〜ＸＸによって定義される新規ペプチド、および表Ｉ〜ＶＩＩに列挙さ
れた新規ペプチドの投与は、脂質代謝障害、胆道障害、胃腸障害、炎症性障害、肺障害、
がん、心血管障害を含めた心臓障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害
、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性の増大、および肥満症の発症を排除し、または
少なくとも遅延させることにおいて有用である。脂質代謝障害は、それだけに限らないが
、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロー
ル血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血症、レシチンコレステロー
ルアシルトランスフェラーゼ欠損症、タンジール病、無βリポタンパク質血症、勃起不全
、脂肪肝疾患、および肝炎を含む。胆道障害として、胆嚢障害、例えば、胆石、胆嚢がん
、胆管炎、もしくは原発性硬化性胆管炎など；または胆管障害、例えば、胆嚢炎、胆管が
ん、もしくは肝蛭症などが挙げられる。胃腸障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢ
Ｓ）、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞、機能性消化不良、結腸偽性閉塞、十二指腸胃
逆流、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺
、胸やけ（ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬物療法、例えば、オピオイド、変
形性関節症薬、骨粗鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の便秘、神経病性障害に関連する
便秘）が挙げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば、腎臓の炎症（
例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；壊死性腸炎
（ＮＥＣ）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）
、または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害には、例えば、慢性閉
塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および線維症が含まれる。がんとして、転移を含めた組織およ
び臓器の発がん、例えば、消化器がん、（例えば、胃がん、食道がん、膵がん、結腸直腸
がん、腸がん、肛門がん、肝がん、胆嚢がん、もしくは結腸がん）；肺がん；甲状腺がん
；皮膚がん（例えば、黒色腫）；口腔がん；尿路がん（例えば、膀胱がんもしくは腎がん
）；血液がん（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺がんなどが挙げられる。
心臓障害には、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または
高トリグリセリドが含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性
動脈硬化症、脳血管障害（脳卒中）、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗
塞（心発作）、または末梢血管疾患が含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変、および
線維症が含まれる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストは、肝移植患者において肝臓再生を促進
するのにも有用となり得る。眼障害として、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ
、網膜変性、涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害には、例えば、乾燥症
が含まれる。口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群
、歯肉疾患（例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。
前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例え
ば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
【００５９】
ウログアニリンは、ナトリウム利尿活性を有する循環ペプチドホルモンであり、グアニ
ル酸シクラーゼ受容体を活性化し、分泌性下痢を引き起こすＥ．  ｃｏｌｉおよび他の腸
内細菌の病原性菌株によって分泌される熱安定性エンテロトキシン（ＳＴペプチド）の別
のファミリーに類似した様式で、体液および電解質輸送を刺激することが見出された。細
菌性ＳＴペプチドと異なり、ウログアニリンのグアニル酸シクラーゼ受容体への結合は、
消化管の生理的ｐＨに依存する。したがって、ウログアニリンは、ｐＨ依存様式で、重度
の下痢を引き起こすことなく、体液および電解質輸送を調節することが予測される。
【００６０】
ＧＣＲＡペプチド
一態様では、本発明は、ＧＣＲＡペプチドを提供する。ＧＣＲＡペプチドは、ウログア
ニリン類似体、グアニリン類似体、リンホグアニリン類似体、およびＳＴペプチド類似体
である。用語「ペプチド」によって、特定の長さはまったく意味しない。いくつかの実施
形態では、ＧＣＲＡペプチドは、長さが２５アミノ酸未満、例えば、長さが２０、１５、
１４、１３、１２、１１、１０、または５アミノ酸以下である。
【００６１】
ＧＣＲＡペプチドは、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、または両方の組合せのポリマーと
することができる。例えば、様々な実施形態では、ペプチドは、Ｄレトロ−インベルソ（
ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）ペプチドである。用語「レトロ−インベルソ異性体」は、
配列の方向が逆転し、各アミノ酸残基のキラリティが逆である線形ペプチドの異性体を指
す。例えば、Ｊａｍｅｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８巻、７４４〜７４６頁（１９９４
年）；Ｂｒａｄｙら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８巻、６９２〜６９３頁（１９９４年）を参照
。Ｄ−鏡像異性体および逆合成を組み合わせることの正味の結果は、各アミド結合におけ
るカルボニル基およびアミノ基の位置が交換される一方で、各α炭素での側鎖基の位置は
保存されることである。別段の言明のない限り、本発明の任意の所与のＬ−アミノ酸配列
は、対応する天然Ｌ−アミノ酸配列についての配列の逆を合成することによって、Ｄレト
ロ−インベルソペプチドにすることができることが推定される。例えば、ＧＣＲＡペプチ
ドは、式Ｉ〜ＸＸによって定義される配列、および表Ｉ〜ＶＩＩに列挙された配列を含む
。
【００６２】
ｃＧＭＰ産生を誘導することは、ＧＣＲＡペプチドが細胞内ｃＧＭＰの産生を誘導する
ことを意味する。細胞内ｃＧＭＰは、当技術分野で公知の方法によって測定される。例え
ば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストと比較して、５％
、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、またはそれを超えて細胞
内ｃＧＭＰを刺激する。自然には、必要に応じて、本発明のＧＣＲＡペプチドは、ＳＰ−
３０４と比較して、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％、
またはそれを超えて細胞内ｃＧＭＰを刺激する。さらなる実施形態では、ＧＣＲＡペプチ
ドは、アポトーシス、例えば、プログラム細胞死を刺激し、または嚢胞性線維症膜貫通コ
ンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）を活性化する。いくつかの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍ
ｅｎｓｔ）では、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃア
ゴニストおよび／またはＳＰ−３０４より安定である。より安定とは、ペプチドが、天然
に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４と比較して、模倣胃液および
／または模倣腸液中で、より少なく、かつ／またはよりゆっくりと分解することを意味す
る。例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／
またはＳＰ−３０４と比較して、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、
４０％、５０％、７５％、９０％またはそれより少なく分解する。
【００６３】
本明細書で使用する場合、ＰＥＧ３、３ＰＥＧは、アミノエチルオキシ−エチルオキシ
−酢酸（ＡｅｅＡ）を含むものなどのポリエチレングリコールを表すことを意味する。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「ＡＭＩＤＥ」は、末端カルボン酸がアミド基で置換さ
れている、すなわち、末端ＣＯＯＨがＣＯＮＨ２で置換されていることを表すことを意味
する。
【００６５】
本明細書で使用する場合（例えば、式Ｉ〜ＸＸにおいて）、Ｘａａは、任意の天然アミ
ノ酸、非天然アミノ酸、またはアミノ酸類似体であり；Ｍａａは、システイン（Ｃｙｓ）
、ペニシラミン（Ｐｅｎ）ホモシステイン、または３−メルカプトプロリンである。Ｘａ
ａｎ１は、長さが１、２、または３残基である任意の天然アミノ酸、非天然アミノ酸、ま
たはアミノ酸類似体のアミノ酸配列を表すことを意味し；Ｘａａｎ２は、長さが０または
１残基である任意の天然アミノ酸、非天然アミノ酸、またはアミノ酸類似体のアミノ酸配
列を表すことを意味し；Ｘａａｎ３は、長さが０、１、２、３、４、５、または６残基で
ある任意の天然アミノ酸、非天然アミノ酸、またはアミノ酸類似体のアミノ酸配列を表す
ことを意味する。さらに、Ｘａａによって表される任意のアミノ酸は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ
−アミノ酸、メチル化アミノ酸、フッ化（ｆｌｏｒｉｎａｔｅｄ）アミノ酸、またはこれ
らの任意の組合せとすることができる。Ｎ−末端、Ｃ−末端、または両方におけるアミノ
酸は、Ｄ−アミノ酸であることが好ましい。必要に応じて、式Ｉ〜ＸＸによって表される
任意のＧＣＲＡペプチドは、Ｎ−末端、Ｃ−末端、または両方において、１つ以上の（ｏ
ｎ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）ポリエチレングリコール残基を含有することができる。例示的なポ
リエチレングリコールには、アミノエチルオキシ−エチルオキシ−酢酸、およびそのポリ
マーが含まれる。
【００６６】
本発明の方法および製剤において使用することができるＧＣＣアゴニストペプチドの具
体例は、配列番号１〜２４９によって指定される群から選択されるペプチドを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ＧＣＣアゴニストペプチドは、式Ｉのアミノ酸配列を有する
ペプチドを含み、ここで、式Ｉの少なくとも１つのアミノ酸はＤ−アミノ酸もしくはメチ
ル化アミノ酸であり、かつ／または１６位のアミノ酸はセリンである。式Ｉの１６位のア
ミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸であることが好ましい。例えば、式Ｉの
１６位のアミノ酸は、ｄ−ロイシンまたはｄ−セリンである。必要に応じて、式Ｉの１〜
３位のアミノ酸のうちの１つ以上は、Ｄ−アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸、またはＤ
−アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸の組合せである。例えば、式ＩのＡｓｎ１、Ａｓｐ
２、もしくはＧｌｕ３（またはこれらの組合せ）は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ
酸である。式ＩのＸａａ６位のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンであるこ
とが好ましい。
【００６８】
代替の実施形態では、ＧＣＣアゴニストペプチドは、式ＩＩのアミノ酸配列を有するペ
プチドを含み、ここで、式ＩＩの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチ
ル化アミノ酸である。式ＩＩのＸａａｎ２によって表されるアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸ま
たはメチル化アミノ酸であることが好ましい。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＸａａ
ｎ２によって表されるアミノ酸は、ロイシン、ｄ−ロイシン、セリン、またはｄ−セリン
である。式ＩＩのＸａａｎ１によって表される１つ以上のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸また
はメチル化アミノ酸であることが好ましい。式ＩＩのＸａａ６位のアミノ酸は、ロイシン
、セリン、またはチロシンであることが好ましい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＧＣＣアゴニストペプチドは、式ＩＩＩのアミノ酸配列を有
するペプチドを含み、ここで、式ＩＩＩの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸も
しくはメチル化アミノ酸であり、かつ／またはＭａａはシステインでない。式ＩＩＩのＸ
ａａｎ２によって表されるアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸であること
が好ましい。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩのＸａａｎ２によって表されるアミノ酸
は、ロイシン、ｄ−ロイシン、セリン、またはｄ−セリンである。式ＩＩＩのＸａａｎ１
によって表される１つ以上のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸であるこ
とが好ましい。式ＩＩＩのＸａａ６位のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシン
であることが好ましい。
【００７０】
他の実施形態では、ＧＣＣアゴニストペプチドは、式ＩＶのアミノ酸配列を有するペプ
チドを含み、ここで、式ＩＶの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸もしくはメチ
ル化アミノ酸であり、かつ／またはＭａａはシステインでない。式ＩＶのＸａａｎ２は、
Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸であることが好ましい。いくつかの実施形態では、
式ＩＶのＸａａｎ２によって表されるアミノ酸は、は、ロイシン、ｄ−ロイシン、セリン
、またはｄ−セリンである。式ＩＶのＸａａｎ１によって表されるアミノ酸のうちの１つ
以上は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸であることが好ましい。式ＩＶのＸａａ６
によって表されるアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンであることが好ましい
。
【００７１】
さらなる実施形態では、ＧＣＣアゴニストペプチドは、式Ｖのアミノ酸配列を有するペ
プチドを含み、ここで、式Ｖの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル
化アミノ酸である。式Ｖの１６位のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸で
あることが好ましい。例えば、式Ｖの１６位のアミノ酸（すなわちＸａａ１６）は、ｄ−
ロイシンまたはｄ−セリンである。必要に応じて、式Ｖの１〜３位のアミノ酸のうちの１
つ以上は、Ｄ−アミノ酸もしくはメチル化アミノ酸、またはＤ−アミノ酸もしくはメチル
化アミノ酸の組合せである。例えば、式ＶのＡｓｎ１、Ａｓｐ２もしくはＧｌｕ３（また
はこれらの組合せ）は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。式ＶのＸａａ６に
おいて表されるアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンであることが好ましい。
【００７２】
追加の実施形態では、ＧＣＣアゴニストペプチドは、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、また
はＩＸのアミノ酸配列を有するペプチドを含む。式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸ
の６位のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはチロシンであることが好ましい。いくつ
かの態様では、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、またはＩＸの１６位のアミノ酸は、ロイシン
またはセリンである。式Ｖの１６位のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸
であることが好ましい。
【００７３】
追加の実施形態では、ＧＣＣアゴニストペプチドは、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、
ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩのアミノ酸配列を有するペプチドを含む。必要に
応じて、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩの１つ
以上のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸である。式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、
ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩによるペプチドのカルボキシ末端のア
ミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化アミノ酸であることが好ましい。例えば、式Ｘ、
ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩによるペプチドのカル
ボキシ末端のアミノ酸は、Ｄ−チロシンである。
【００７４】
式ＸＩＶのＸａａ６によって表されるアミノ酸は、チロシン、フェニルアラニン（ｐｈ
ｅｎｙａｌａｎｉｎｅ）、またはセリンであることが好ましい。最も好ましくは、式ＸＩ
ＶのＸａａ６によって表されるアミノ酸は、フェニルアラニンまたはセリンである。式Ｘ
Ｖ、ＸＶＩ、またはＸＶＩＩのＸａａ４によって表されるアミノ酸は、チロシン、フェニ
ルアラニン、またはセリンであることが好ましい。最も好ましくは、式Ｖ、ＸＶＩ、また
はＸＶＩＩのアミノ酸位置Ｘａａ４は、フェニルアラニンまたはセリンである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＧＣＲＡペプチドは、式ＸＶＩＩＩのアミノ酸配列を含有す
るペプチドを含む。ＸＶＩＩＩの１位のアミノ酸は、グルタミン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン、またはリシンであることが好ましい。式ＸＶＩＩＩの２位および３位のアミノ
酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸であることが好ましい。５位のアミノ酸は、グ
ルタミン酸であることが好ましい。式ＸＶＩＩＩの６位のアミノ酸は、イソロイシン、バ
リン、セリン、トレオニン、またはチロシンであることが好ましい。式ＸＶＩＩＩの８位
のアミノ酸は、バリンまたはイソロイシンであることが好ましい。式ＸＶＩＩＩの９位の
アミノ酸は、アスパラギンであることが好ましい。式ＸＶＩＩＩの１０位のアミノ酸は、
バリンまたはメチオニンであることが好ましい。式ＸＶＩＩＩの１１位のアミノ酸は、ア
ラニンであることが好ましい。式ＸＶＩＩＩの１３位のアミノ酸は、トレオニンであるこ
とが好ましい。式ＸＶＩＩＩの１４位のアミノ酸は、グリシンであることが好ましい。式
ＸＶＩＩＩの１６位のアミノ酸は、ロイシン、セリン、またはトレオニンであることが好
ましい。
【００７６】
代替の実施形態では、ＧＣＲＡペプチドは、式ＸＩＸのアミノ酸配列を含有するペプチ
ドを含む。式ＸＩＸの１位のアミノ酸は、セリンまたはアスパラギンであることが好まし
い。式ＸＩＸの２位のアミノ酸は、ヒスチジンまたはアスパラギン酸であることが好まし
い。式ＸＩＸの３位のアミノ酸は、トレオニンまたはグルタミン酸であることが好ましい
。式ＸＩＸの５位のアミノ酸は、グルタミン酸であることが好ましい。式ＸＩＸの６位の
アミノ酸は、イソロイシン、ロイシン、バリン、またはチロシンであることが好ましい。
式ＸＩＸの８位、１０位、１１位、または１３位のアミノ酸は、アラニンであることが好
ましい。式ＸＩＸの９位のアミノ酸は、アスパラギンまたはフェニルアラニンであること
が好ましい。式ＸＩＸの１４位のアミノ酸は、グリシンであることが好ましい。
【００７７】
さらなる実施形態では、ＧＣＲＡペプチドは、式ＸＸのアミノ酸配列を含有するペプチ
ドを含む。式ＸＸの１位のアミノ酸は、グルタミンであることが好ましい。式ＸＸの２位
または３位のアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸であることが好ましい。式
ＸＸの５位のアミノ酸は、グルタミン酸であることが好ましい。式ＸＸの６位のアミノ酸
は、トレオニン、グルタミン、チロシン、イソロイシン、またはロイシンであることが好
ましい。式ＸＸの８位のアミノ酸は、イソロイシンまたはバリンであることが好ましい。
式ＸＸの９位のアミノ酸は、アスパラギンであることが好ましい。式ＸＸの１０位のアミ
ノ酸は、メチオニンまたはバリンであることが好ましい。式ＸＸの１１位のアミノ酸は、
アラニンであることが好ましい。式ＸＸの１３位のアミノ酸は、トレオニン（ｔｈｒｅｏ
ｎｉｏｎｅ）であることが好ましい。式ＸＸの１位のアミノ酸は、グリシンであることが
好ましい。式ＸＸの１５位のアミノ酸は、チロシンであることが好ましい。必要に応じて
、式ＸＸの１５位のアミノ酸は、長さが２アミノ酸であり、システイン（Ｃｙｓ）、ペニ
シラミン（Ｐｅｎ）ホモシステイン、または３−メルカプトプロリン、およびセリン、ロ
イシン、またはトレオニンである。
【００７８】
ある特定の実施形態では、ＧＣＲＡペプチドの１つまたは複数のアミノ酸は、天然に存
在しないアミノ酸、または天然に存在する、もしくは天然に存在しないアミノ酸類似体に
よって置換することができる。標準的な２０種（Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙ
ｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒ
ｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａＩ）を超えて多くのアミノ酸が存在す
る。一部は天然に存在し、他のものは天然に存在しない。（例えば、Ｈｕｎｔ、Ｔｈｅ  
Ｎｏｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、Ｂａｒｒｅｔｔ、Ｃｈ
ａｐｍａｎおよびＨａｌｌ、１９８５年を参照）。例えば、芳香族アミノ酸は、３，４−
ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、トリヨードチロニン
、Ｌ−チロキシン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、またはｎｏｒ−チロシン（ｎｏｒＴｙ
ｒ）によって置換することができる。ＰｈｇおよびｎｏｒＴｙｒ、ならびにＰｈｅおよび
Ｔｙｒを含めた他のアミノ酸は、例えば、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ３
、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＨ、または別の
基によって置換することができる。任意のアミノ酸を、Ｄ型のアミノ酸によって置換する
ことができる。
【００７９】
天然に存在しないアミノ酸、または天然に存在するアミノ酸類似体および天然に存在し
ないアミノ酸類似体に関しては、本明細書に記載されるポリペプチドおよびアゴニストに
おけるいくつかの置換は、単独で、または組合せで可能である。
【００８０】
例えば、グルタミン残基は、γ−ヒドロキシ−Ｇｌｕまたはγ−カルボキシ−Ｇｌｕで
置換することができる。チロシン残基は、Ｌ−α−メチルフェニルアラニンなどのα置換
アミノ酸で、または類似体、例えば、３−アミノ−Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（ＣＨ３）；Ｔｙｒ（
ＰＯ３（ＣＨ３）２）；Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）；β−シクロヘキシル−Ａｌａ；β−（１−
シクロペンテニル）−Ａｌａ；β−シクロペンチル−Ａｌａ；β−シクロプロピル−Ａｌ
ａ；β−キノリル−Ａｌａ；β−（２−チアゾリル）−Ａｌａ；β−（トリアゾール−１
−イル）−Ａｌａ；β−（２−ピリジル）−Ａｌａ；β−（３−ピリジル）−Ａｌａ；ア
ミノ−Ｐｈｅ；フルオロ−Ｐｈｅ；シクロヘキシル−Ｇｌｙ；ｔＢｕ−Ｇｌｙ；β−（３
−ベンゾチエニル）−Ａｌａ；β−（２−チエニル）−Ａｌａ；５−メチル−Ｔｒｐ；お
よびＡ−メチル−Ｔｒｐによって置換することができる。プロリン残基は、ｈｏｍｏｐｒ
ｏ（Ｌ−ピペコリン酸）；ヒドロキシ−Ｐｒｏ；３，４−デヒドロ−Ｐｒｏ；４−フルオ
ロ−Ｐｒｏ；またはα−メチル−Ｐｒｏもしくはその構造：（ｎ＝０、１、２、３）を有
するＮ（α）−Ｃ（α）環化アミノ酸類似体で置換することができる。アラニン残基は、
α−置換もしくはＮ−メチル化アミノ酸、例えば、α−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｌ／
Ｄ−α−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ−イソバリン）、Ｌ／Ｄ−メチルバリン、もしくはＬ／
Ｄ−α−メチルロイシン、またはβ−フルオロ−Ａｌａなどの非天然アミノ酸で置換する
ことができる。アラニンも、ｎ＝０、１、２、３で置換することができる。グリシン残基
は、α−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）またはＬ／Ｄ−α−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ−イソバ
リン）で置換することができる。
【００８１】
非天然アミノ酸のさらなる例として、チロシンの非天然類似体；グルタミンの非天然類
似体；フェニルアラニンの非天然類似体；セリンの非天然類似体；トレオニンの非天然類
似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、
ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）、エーテル、チオール、スルホ
ニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボレート、ボロネート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィ
ン、複素環式、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケト、もしくはアミ
ノ置換アミノ酸、またはこれらの任意の組合せ；光活性化可能な架橋剤を有するアミノ酸
；スピン標識されたアミノ酸；蛍光性アミノ酸；新規の官能基を有するアミノ酸；別の分
子と共有結合でまたは非共有結合で相互作用するアミノ酸；金属結合アミノ酸；天然にア
ミド化されていない部位でアミド化されたアミノ酸、金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸
；光ケージド（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）アミノ酸および／または光異性化可能なアミノ酸
；ビオチンまたはビオチン−類似体含有アミノ酸；グリコシル化された、または炭水化物
で修飾されたアミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテル
を含むアミノ酸；重原子で置換されたアミノ酸（例えば、重水素、トリチウム、１３Ｃ、
１５Ｎ、または１８Ｏを含有するアミノ酸）；化学切断可能または光切断可能なアミノ酸
；伸長された側鎖を有するアミノ酸；毒性基を含有するアミノ酸；糖置換アミノ酸、例え
ば、糖置換セリンなど；炭素結合糖含有アミノ酸；酸化還元活性アミノ酸；α−ヒドロキ
シ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α，α二置換アミノ酸；β−アミノ酸；プロリン
以外の環状アミノ酸；Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン；Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン；
３−メチル−フェニルアラニン；ρ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｏ−４−アリル
−Ｌ−チロシン；４−プロピル−Ｌ−チロシン；トリ−Ｏ−アセチル−ＧｌｃＮＡｃβ−
セリン；Ｌ−ドーパ；フッ化フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン；
ｐ−アジド−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−ベンゾイ
ル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−ホスホセリン；ホスホノセリン；ホスホノチロシン；ｐ
−ヨード−フェニルアラニン；４−フルオロフェニルグリシン；ｐ−ブロモフェニルアラ
ニン；ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−
３−（２−ナフチル）アラニン；Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン（ｄＮａｌ）；アミ
ノ−、イソプロピル−、またはＯ−アリル含有フェニルアラニン類似体；ドーパ、０−メ
チル−Ｌ−チロシン；グリコシル化アミノ酸；ｐ−（プロパルギルオキシ）フェニルアラ
ニン；ジメチル−リシン；ヒドロキシ−プロリン；メルカプトプロピオン酸；メチル−リ
シン；３−ニトロ−チロシン；ノルロイシン；ピログルタミン酸；Ｚ（カルボベンゾキシ
ル）；ε−アセチル−リシン；β−アラニン；アミノベンゾイル誘導体；アミノ酪酸（Ａ
ｂｕ）；シトルリン；アミノヘキサン酸；アミノイソ酪酸（ＡＩＢ）；シクロヘキシルア
ラニン；ｄ−シクロヘキシルアラニン；ヒドロキシプロリン；ニトロ−アルギニン；ニト
ロ−フェニルアラニン；ニトロ−チロシン；ノルバリン；オクタヒドロインドールカルボ
キシレート；オルニチン（Ｏｒｎ）；ペニシラミン（ＰＥＮ）；テトラヒドロイソキノリ
ン；アセトアミドメチルで保護されたアミノ酸、およびペグ化アミノ酸が挙げられる。非
天然アミノ酸およびアミノ酸類似体のさらなる例は、Ｕ．Ｓ．２００３０１０８８８５、
Ｕ．Ｓ．２００３００８２５７５、ＵＳ２００６００１９３４７（段落４１０〜４１８）
、およびこれらに引用された参考文献に見出すことができる。本発明のポリペプチドは、
ＵＳ２００６００１９３４７、段落５８９に記載されたものを含めたさらなる修飾を含む
ことができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、アミノ酸は、天然に存在する非必須アミノ酸、例えば、タウ
リンによって置換することができる。
【００８３】
あるいは、ＧＣＲＡペプチドは環状ペプチドである。ＧＣＲＡ環状ペプチドは、当技術
分野で公知の方法によって調製される。例えば、大環状化は、ペプチドのＮ末端とＣ末端
の間、側鎖とＮ末端もしくはＣ末端との間［例えば、ｐＨ８．５でＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６を
用いて］（Ｓａｍｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３７巻：５１８２〜５１８
５頁（１９９６年））、またはシステインなどの２つのアミノ酸側鎖の間にアミド結合を
形成することによって実現されることが多い。例えば、ＤｅＧｒａｄｏ、Ａｄｖ  Ｐｒｏ
ｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ、３９巻：５１〜１２４頁（１９８８年）を参照。様々な態様では、
ＧＣＲＡペプチドは、［４，１２；７，１５］二環体（ｂｉｃｙｃｌｅ）である。
【００８４】
いくつかのＧＣＲＡペプチドでは、通常ジスルフィド結合を形成するＣｙｓ残基の１つ
または両方の対の１つまたは両方のメンバーは、ホモシステイン、ペニシラミン、３−メ
ルカプトプロリン（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊら  １９９６年Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｐｒｏｔ
ｅｉｎ  Ｒｅｓ  ４８巻：２７４頁）；β，βジメチルシステイン（Ｈｕｎｔら  １９９
３年Ｉｎｔ  ＪＰｅｐｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ  ４２巻：２４９頁）、またはジアミ
ノプロピオン酸（Ｓｍｉｔｈら  １９７８年Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２１巻：１１７頁）
で置換されることによって、通常のジスルフィド結合の位置で代替の内部架橋結合を形成
することができる。
【００８５】
さらに、１つまたは複数のジスルフィド結合は、代替の共有結合性架橋結合、例えば、
アミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）ＣＨ２−
）、エステル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チ
オ尿素結合、ホスホネートエステル結合、アルキル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
）、アルケニル結合（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、エーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、チオエーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣ
Ｈ２−もしくは−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−）、アミン結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−
もしくは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）、またはチオアミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｓ）Ｈ
ＮＨＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｓ）ＣＨ２−）によって置換することができる
。例えば、Ｌｅｄｕら（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １００巻：１１
２６３〜７８頁、２００３年）は、ラクタムおよびアミド架橋を調製するための方法を記
載している。ラクタム架橋を含む例示的なＧＣＲＡペプチドには、例えば、ＳＰ−３７０
が含まれる。
【００８６】
ＧＣＲＡペプチドは、代替の結合によって置換された１つまたは複数の従来のポリペプ
チド結合を有することができる。そのような置換は、ポリペプチドの安定性を増大させる
ことができる。例えば、残基のアミノ末端から芳香族残基（例えば、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔ
ｒｐ）までの間のポリペプチド結合を代替の結合で置換することにより、カルボキシペプ
チダーゼによる切断を低減することができ、消化管内での半減期を増加させることができ
る。ポリペプチド結合を置換することができる結合として、レトロ−インベルソ結合（Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）の代わりにＣ（Ｏ）−ＮＨ）；還元アミド結合（ＮＨ−ＣＨ２）；チオメチ
レン結合（Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｓ）；オキソメチレン結合（Ｏ−ＣＨ２またはＣＨ
２−Ｏ）；エチレン結合（ＣＨ２−ＣＨ２）；チオアミド結合（Ｃ（Ｓ）−ＮＨ）；トラ
ンス−オレフィン（ｏｌｅｆｉｎｅ）結合（ＣＨ＝ＣＨ）；フルオロ（ｆｉｕｏｒｏ）置
換トランス−オレフィン（ｏｌｅｆｍｅ）結合（ＣＦ＝ＣＨ）；ケトメチレン結合（Ｃ（
Ｏ）−ＣＨＲまたはＣＨＲ−Ｃ（Ｏ）（式中ＲはＨまたはＣＨ３である））；およびフル
オロ−ケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ）−ＣＦＲまたはＣＦＲ−Ｃ（Ｏ）（式中ＲはＨまたは
ＦまたはＣＨ３である））が挙げられる。
【００８７】
ＧＣＲＡペプチドは、標準的な修飾を使用して修飾することができる。修飾は、アミノ
（Ｎ−）、カルボキシ（Ｃ−）末端で、内部で、または前述のいずれかを組み合わせて行
うことができる。本明細書に記載される一態様では、ポリペプチド上に２つ以上の型の修
飾が存在し得る。修飾として、それだけに限らないが、アセチル化、アミド化、ビオチン
化、シンナモイル化（ｃｉｎｎａｍｏｙｌａｔｉｏｎ）、ファルネシル化、ホルミル化、
ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、またはＴｈｒ）、ステア
ロイル化、スクシニル化、スルフリル化および環化（ジスルフィド架橋またはアミド環化
を介して）、ならびにＣｙｓ３またはＣｙｓ５による修飾が挙げられる。本明細書に記載
されるＧＣＲＡペプチドは、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ＤＮＰ−リシンによ
って、７−アミノ−４−メチル−クマリン（ＡＭＣ）、フルオレセイン（ｆｌｏｕｒｅｓ
ｃｅｉｎ）、ＮＢＤ（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール）、ｐ−ニト
ロ−アニリド、ローダミンＢ、ＥＤＡＮＳ（５−（（２−アミノエチル）アミノ）ナフタ
レン−１−スルホン酸）、ダブシル（ｄａｂｃｙｌ）、ダブシル（ｄａｂｓｙｌ）、ダン
シル、テキサスレッド、ＦＭＯＣ、およびＴａｍｒａ（テトラメチルローダミン）による
修飾によって修飾することもできる。本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、例えば
、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖または
分岐アルキル基）；脂肪酸ラジカル；ＰＥＧ、アルキル基、および脂肪酸ラジカルの組合
せ（米国特許第６，３０９，６３３号；Ｓｏｌｔｅｒｏら、２００１年Ｉｎｎｏｖａｔｉ
ｏｎｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０６〜１１０
頁を参照）；ＢＳＡおよびＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）に結合すること
もできる。本発明のポリペプチドを修飾するのに使用することができるＰＥＧおよび他の
ポリマーの付加は、ＵＳ２００６０１９３４７のセクションＩＸに記載されている。
【００８８】
本明細書に記載されるペプチドと生物学的または機能的に等価なペプチドも本発明に含
められる。用語「生物学的に等価な」または「機能的に等価な」は、本発明の組成物が、
ｃＧＭＰ産生調節性作用の一部またはすべてを実証することができることを意味するよう
に意図されている。
【００８９】
ＧＣＲＡペプチドは、改変形態がＧＣＲＡペプチドの生物活性を保持する限り、ある特
定のアミノ酸が欠失し、または置換されたＧＣＲＡペプチドのハイブリッドおよび改変形
態、ならびに１つまたは複数のアミノ酸が、修飾アミノ酸または非通常アミノ酸に変更さ
れた場合などの改変、およびグリコシル化などの修飾を含むように意図されたＧＣＲＡペ
プチドの誘導体も含むことができる。生物活性を保持するとは、ｃＧＭＰおよびまたはア
ポトーシスは、ＧＣＲＡペプチドによって誘導されるが、同定された天然に存在するＧＣ
ＲＡペプチドの効力のレベルと必ずしも同じ効力のレベルではないことを意味する。
【００９０】
好適な変異体は、１つまたは複数の予測された非必須アミノ酸残基で行われた保存的ア
ミノ酸置換を有するものである。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側
鎖を有するアミノ酸残基で置換された置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のフ
ァミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例え
ば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸）、無電荷の極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、ト
レオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐
側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロ
シン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
したがって、ＧＣＲＡポリペプチド中の予測された非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファ
ミリーに由来する別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態では、飽和突
然変異誘発などによって、ＧＣＲＡコード配列のすべてまたは一部に沿ってランダムに突
然変異を導入することができ、得られる突然変異体をスクリーニングすることによって、
活性を保持する突然変異体を同定することができる。
【００９１】
ＧＣＲＡペプチドに対する抗体との交差反応性によって単離することができる任意のＧ
ＣＲＡペプチドも、実質的に相同という意味の範囲内で含められる。
【００９２】
ＧＣＲＡペプチドの調製
ＧＣＲＡペプチドは、現代のクローニング技法を使用して容易に調製され、または固体
状態法もしくは部位特異的突然変異誘発によって合成することができる。ＧＣＲＡペプチ
ドは、ポリペプチドのドミナントネガティブ形態を含むことができる。
【００９３】
化学合成は一般に、標準的な液相または固相ペプチド合成技法を使用して実施すること
ができ、この技法において、水分子を脱離させて、一方のアミノ酸のアミノ基を、他方の
アミノ酸のカルボキシ基と直接縮合することによってペプチド結合が起こる。上記に示し
た直接縮合によるペプチド結合合成は、第１のアミノ酸のアミノ基および第２のアミノ酸
のカルボキシル基の反応特性を抑制する必要がある。マスキング置換基（ｍａｓｋｉｎｇ
ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）は、不安定なペプチド分子の分解を誘導することなく、速や
かに除去されることを可能にしなければならない。
【００９４】
液相合成では、多種多様なカップリング法および保護基を使用することができる（Ｇｒ
ｏｓｓおよびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉ
ｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、１〜４巻（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅ
ｓｓ、１９７９年）；ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＢｏｄａｎｓｋｙ、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２版（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅ
ｒｌａｇ、１９９４年）を参照）。さらに、中程度の精製およびリニアスケールアップが
可能である。当業者は、溶液合成には、主鎖および側鎖の保護基ならびに活性化方法の考
慮が必要であることを理解するであろう。さらに、セグメント（ｓｅｇｍｅｎｔ）を縮合
する間のラセミ化を最小限にするために、セグメントを慎重に選択する必要がある。溶解
度の考慮も要因である。固相ペプチド合成は、有機合成の間の支持体用に不溶性ポリマー
を使用する。ポリマーで支持されたペプチド鎖により、中間工程で、労力を要する精製の
代わりに単純な洗浄および濾過工程を使用することが可能になる。固相ペプチド合成は一
般に、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９６３年、８
５巻：２１４９頁の方法に従って実施することができ、これは、保護されたアミノ酸を使
用して、樹脂支持体上で線形ペプチド鎖をアセンブルすることを含む。固相ペプチド合成
は一般に、ＢｏｃまたはＦｍｏｃストラテジーを利用し、これらは当技術分野で周知であ
る。
【００９５】
当業者は、固相合成において、脱保護およびカップリング反応は完了しなければならず
、側鎖ブロッキング基は、合成の間にわたって安定でなければならないことを認識するで
あろう。さらに、固相合成は、ペプチドが小スケールで作製される場合、一般に最も適し
ている。
【００９６】
Ｎ末端のアセチル化は、樹脂から切断する前に、最終的なペプチドを無水酢酸と反応さ
せることによって実現することができる。Ｃ−アミド化は、メチルベンズヒドリルアミン
樹脂などの適切な樹脂を使用して、Ｂｏｃ技術を使用して実現される。
【００９７】
あるいはＧＣＲＡペプチドは、現代のクローニング技法によって生成される。例えば、
ＧＣＲＡペプチドは、限定することなく、Ｅ．  ｃｏｌｉを含めた細菌中で、またはポリ
ペプチドもしくはタンパク質産生のための他の既存のシステム（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｓｆ９細胞を使用するバキュロウイルス
発現系、酵母もしくは糸状菌発現系、哺乳動物細胞発現系）において生成され、あるいは
これらは、化学的に合成することができる。ＧＣＲＡペプチドまたは変異体ペプチドが、
細菌、例えば、Ｅ．  ｃｏｌｉ中で産生される場合、ポリペプチドをコードする核酸分子
は、細胞から成熟したポリペプチドを分泌することを可能にするリーダー配列もコードす
ることができる。したがって、ポリペプチドをコードする配列は、例えば、天然に存在す
る細菌性ＳＴポリペプチドのプレ配列およびプロ配列を含むことができる。分泌された、
成熟したポリペプチドは、培地から精製することができる。
【００９８】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドをコードする配列は、細菌性細胞中の核酸分子
を送達および維持することができるベクター中に挿入することができる。ＤＮＡ分子は、
自律複製ベクター中に挿入することができる（適当なベクターには、例えば、ｐＧＥＭ３
ＺおよびｐｃＤＮＡ３、ならびにこれらの誘導体が含まれる）。ベクター核酸は、細菌性
またはバクテリオファージＤＮＡ、例えば、バクテリオファージλまたはＭ１３、および
これらの誘導体とすることができる。本明細書に記載される核酸を含有するベクターを構
築した後、細菌などの宿主細胞の形質転換をすることができる。適当な細菌性宿主には、
それだけに限らないが、Ｅ．  ｃｏｌｉ、Ｂ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａが含まれる。遺伝子コンストラクトは、コード核酸分子に加え
て、発現を可能にする要素、例えば、プロモーターおよび制御配列も含む。発現ベクター
は、転写開始を制御する転写制御配列、例えば、プロモーター、エンハンサー、オペレー
ター、および抑制因子配列を含有することができる。
【００９９】
様々な転写制御配列が当業者に周知である。発現ベクターは、翻訳制御配列も含むこと
ができる（例えば、非翻訳５’配列、非翻訳３’配列、または内部リボソーム侵入部位）
。ベクターは、自律複製をすることができ、またはこれは、宿主ＤＮＡ中に組み込むこと
によって、ポリペプチド産生の間の安定性を保証することができる。
【０１００】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドを含む、タンパク質をコードする配列は、精製
を促進するために、ポリペプチド親和性タグ、例えば、グルタチオンＳ−トランスフェラ
ーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、プロテインＡ、ＦＬＡＧタグ、ｈｅｘａ
−ヒスチジン、ｍｙｃタグ、またはインフルエンザＨＡタグ、をコードする核酸と融合す
ることもできる。親和性タグまたはレポーター融合物は、対象とするポリペプチド読み枠
を、親和性タグをコードする遺伝子の読み枠に結合し、その結果翻訳融合が生じる。融合
遺伝子の発現は、対象とするポリペプチド、および親和性タグの両方を含む１つのポリペ
プチドの翻訳をもたらす。場合によっては、親和性タグが利用される場合、プロテアーゼ
認識部位をコードするＤＮＡ配列は、親和性タグについての読み枠と対象とするポリペプ
チドについての読み枠との間で融合される。
【０１０１】
細菌以外のタンパク質発現系において、本明細書に記載される未成熟および成熟形態の
ＧＣＲＡペプチドおよび変異体を産生させるのに適しており、当業者に周知である遺伝子
コンストラクトおよび方法も、生物系においてポリペプチドを産生させるのに使用するこ
とができる。
【０１０２】
本明細書に開示されるペプチドは、体内での半減期の増大などの、ペプチドに所望の特
性を付与する第２の分子を結合することによって修飾、例えば、ペグ化することができる
。そのような修飾も、本明細書で使用する場合、用語「変異体」の範囲内に入る。
【０１０３】
治療法
本発明は、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される、関連する障害
のリスクのある（もしくはこの障害に罹患しやすい）、またはこの障害を有する被験体を
処置する予防法および治療法の両方を提供する。グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
によって媒介される障害には、具体的には、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬
化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｓｉｓ）、肥満症、２型糖尿病、および肝臓疾患が含まれる
。グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストによって媒介される障害として、脂質代謝障害
、胆道障害、胃腸障害、炎症性障害、肺障害、がん、心血管障害を含めた心臓障害、眼障
害、口腔障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、胃腸の運動性
の増大、および肥満症が挙げられる。脂質代謝障害は、それだけに限らないが、異脂肪血
症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、家
族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血症、レシチンコレステロールアシルト
ランスフェラーゼ欠損症、タンジール病、無βリポタンパク質血症、勃起不全、脂肪肝疾
患、および肝炎を含む。胆道障害として、胆嚢障害、例えば、胆石、胆嚢がん、胆管炎、
もしくは原発性硬化性胆管炎など；または胆管障害、例えば、胆嚢炎、胆管がん、もしく
は肝蛭症などが挙げられる。胃腸障害として、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰
瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞、機能性消化不良、結腸偽性閉塞、十二指腸胃逆流、胃食
道逆流症（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸やけ（
ＧＩ管中の高い酸性度）、便秘（例えば、薬物療法、例えば、オピオイド、変形性関節症
薬、骨粗鬆症薬の使用に関連する便秘、術後の便秘、神経病性障害に関連する便秘）が挙
げられる。炎症性障害として、組織および臓器の炎症、例えば、腎臓の炎症（例えば、腎
炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；壊死性腸炎（ＮＥＣ）
；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎もしくは喘息）、または皮
膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、および線維症が含まれる。がんとして、転移を含めた組織および臓器の発
がん、例えば、消化器がん、（例えば、胃がん、食道がん、膵がん、結腸直腸がん、腸が
ん、肛門がん、肝がん、胆嚢がん、もしくは結腸がん）；肺がん；甲状腺がん；皮膚がん
（例えば、黒色腫）；口腔がん；尿路がん（例えば、膀胱がんもしくは腎がん）；血液が
ん（例えば、骨髄腫もしくは白血病）、または前立腺がんなどが挙げられる。心臓障害に
は、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロール、または高トリグリ
セリドが含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化症
、脳血管障害（脳卒中）、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞（心発作
）、または末梢血管疾患が含まれる。肝臓障害には、例えば、肝硬変および線維症が含ま
れる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストは、肝移植患者において肝臓再生を促進するのにも有
用となり得る。眼障害として、例えば、眼内圧の増加、緑内障、ドライアイ、網膜変性、
涙腺の障害、または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害には、例えば、乾燥症が含まれる。
口腔障害として、例えば、口腔乾燥症（口内乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（
例えば、歯周病）、または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害に
は、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、
甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、および嚢胞性線維症が含まれる。
【０１０４】
通常の健康な成人は、約１ｇ／日の割合でコレステロールを合成し、約０．３ｇ／日を
消費する。比較的一定のレベルの体内のコレステロール（１５０〜２００ｍｇ／ｄＬ）が
、肝臓内でのデノボ合成、消化管内での吸収によって、および血液からのコレステロール
の除去によって維持される。肝臓は、これが小腸によって吸収されるコレステロールのほ
とんどを受け入れる臓器であるだけでなく、これは、胆汁を通じてコレステロールを分解
および排泄するための部位でもあるため、全身にわたるステロール平衡の維持において中
心的役割を果たす。
【０１０５】
コレステロールまたは胆汁酸いずれかの腸肝循環の食事操作または薬理学的操作により
、肝臓がコレステロールを合成し、コレステロールを胆汁酸に変換し、コレステロールを
超低密度リポタンパク質中に組み込み、コレステロールをエステル化および貯蔵し、また
はエステル化されていないコレステロールを胆汁中に直接分泌する速度の顕著な変化が生
じ得ることは、十分に実証されている。コレステロールの腸肝の処理のそのような変化は
、低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）濃度の循環、および胆汁コレス
テロールの飽和の程度の臨床的に有意なシフトを引き起こし得る。腸は、コレステロール
恒常性の調節に主要な役割を果たし、血漿コレステロールの約３６％の低減が、消化管か
らのコレステロールの全阻害によって達成され得る。健康なヒトおよびげっ歯類において
、胆汁酸の９０％超が小腸によって再吸収され、肝臓に戻されて胆汁中に再び分泌される
。この効率的な胆汁酸再利用は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ａｐｉｃａｌ  
ｓｏｄｉｕｍ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）（
ＡＳＢＴ）、または回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）と呼ばれる、４８ｋＤａの内在性（ｉ
ｎｔｅｇｒａｌ）刷子縁膜糖タンパク質を伴う能動的プロセスを通じて回腸内で主に行わ
れる。
【０１０６】
コレステロールの吸収は多段階プロセスであり、そこでは、コレステロールは、腸管腔
内の胆汁酸によって最初にミセル化され（ｍｉｃｅｌｌｉｚｅｄ）、次いでこれは、腸細
胞によって吸収される。したがって、胆汁酸は、食事性コレステロールの吸収において重
要な役割を果たす。エゼチミベ（Ｚｅｔｉａ（登録商標））は、胆汁酸輸送体の周知の阻
害剤であり、高コレステロール血症を有する患者を処置するための効果的なコレステロー
ル低下薬として広く使用されている。
【０１０７】
用語「治療」は、被験体における症状の低減もしくは軽減、症状の悪化もしくは進行の
予防、および／または疾患を有していない被験体における疾患の予防を指す。所与の被験
体について、症状の改善、その悪化、後退、または進行は、任意の客観的または主観的尺
度によって求めることができる。治療の効力は、罹患率または死亡率の改善（例えば、選
択された集団についての生存曲線の延長）として測定することができる。したがって、有
効な治療には、既存の疾患の療法、疾患の進行を減速もしくは停止させることによる疾患
の制御、疾患発生の予防、症状の数もしくは重症度の低減、またはこれらの組合せが含ま
れると考えられる。効果は、１つまたは複数の統計的に有意な判定基準を使用して、対照
群をおいた試験（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ）において示すことができる。
【０１０８】
組織（例えば、胃腸組織）または細胞を、ＧＣＲＡアゴニストに曝す、例えば接触させ
ることによって産生される細胞内ｃＧＭＰ。誘導するとは、ＧＣＲＡペプチドまたは変異
体と接触していなかった組織または細胞と比較して、ｃＧＭＰ産生が増大することを意味
する。組織または細胞は、ＧＣＲＡペプチドまたは変異体と直接接触される。あるいは、
ＧＣＲＡペプチドまたは変異体は、全身的に投与される。ＧＣＲＡペプチドまたは変異体
は、細胞内ｃＧＭＰ濃度を増加させるのに十分な量で投与される。ｃＧＭＰ産生は、当技
術分野で公知の細胞に基づくアッセイによって測定される（２５）。
【０１０９】
障害は、治療有効用量のＧＣＲＡペプチドを、被験体、例えば、治療、予防、または軽
減を必要とするヒトなどの哺乳動物に投与することによって治療、予防、または軽減され
る。ＧＣＲＡペプチドは、１つまたは複数の医薬として許容可能な賦形剤と一緒に、単位
用量形態での医薬組成物中にあってもよい。用語「単位用量形態」は、単一の薬物送達実
体、例えば、錠剤、カプセル、溶液、または吸入製剤を指す。存在するペプチドの量は、
患者に投与されたとき、正の治療効果を有するのに十分であるべきである（一般に、１０
μｇと３ｇの間）。「正の治療効果」を構成するものは、治療されている特定の状態に依
存し、当業者によって容易に認識される、状態の任意の重要な改善を含む。
【０１１０】
ＧＣＲＡペプチドは、単独で、または他の薬剤と併用して投与することができる。例え
ば、ＧＣＲＡペプチドは、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼの阻害剤、例えば、スリ
ンダクスルホン（ｓｕｌｄｉｎａｃ  ｓｕｌｆｏｎｅ）、ザプリナスト、モタピゾン、バ
ルデナフィルもしくはシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎｉｆｉｌ）など；１つまたは複数の
他の化学療法剤；または抗炎症薬、例えば、ステロイド性抗炎症薬もしくはアスピリンな
どの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）などと併用して投与することができる。
【０１１１】
併用療法は、それぞれが別々に処方および投与される、２つ以上の薬剤、例えば、本明
細書に記載されるＧＣＲＡペプチドおよび別の化合物を投与することによって、または２
つ以上の薬剤を単一の製剤で投与することによって実現することができる。他の組合せも
併用療法に包含される。例えば、２つの薬剤を一緒に処方し、第３の薬剤を含有する別個
の製剤とともに投与することができる。併用療法における２つ以上の薬剤は、同時に投与
することができるが、これらは必ずしも同時に投与される必要はない。例えば、第１の薬
剤（または薬剤の組合せ）の投与は、数分、数時間、数日、または数週間、第２の薬剤（
または薬剤の組合せ）の投与に先行することができる。したがって、２つ以上の薬剤は、
互いに数分以内、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、もしくは２４時
間以内、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、
または互いに、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０週間以内に投与すること
ができる。いくつかの場合では、より長い間隔でさえ可能である。多くの場合において、
併用療法において使用される２つ以上の薬剤は、同時に患者の体内に存在することが望ま
しいが、これは必ずしもそのようである必要はない。
【０１１２】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ス
リンダクスルホン（ｓｕｌｉｎｄａｅ  ｓｕｌｆｏｎｅ）、ザプリナスト、シルデナフィ
ル、バルデナフィル、またはタダラフィルと合わせることによって、標的組織または臓器
内のｃＧＭＰのレベルをさらに増強することができる。
【０１１３】
併用療法は、組合せにおいて使用される薬剤のうちの１つまたは複数の２回以上の投与
も含むことができる。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙは、組合せで使用される場合、１回ま
たは複数回、任意の組合せで順次、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−
Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順序でこれらを投与することができる。
【０１１４】
併用療法は、アザチオプリン（ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）および／または他の免疫調
節剤とともにＧＣ−Ｃアゴニストの１つを投与することも含むことができる。免疫調節剤
として、小分子薬および生物製剤、例えば、レミケード、フマイラ（Ｈｕｍａｉｒａ）、
シムジアなどを挙げることができる。
【０１１５】
併用療法は、異なる経路または位置を介して２つ以上の薬剤を投与することも含むこと
ができる。例えば、（ａ）１つの薬剤は経口投与され、別の薬剤は静脈内投与され、また
は（ｂ）１つの薬剤は経口投与され、別の薬剤は局所投与される。各場合において、薬剤
は、同時または順次とすることができる。本明細書に記載される併用療法薬剤のいくつか
についてのおおよその投与量は、ＷＯ０１／７６６３２の１１〜１７頁にある表の「ＢＮ
Ｆ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｄｏｓｅ」の列（表中のデータは、２０００年３月のＢｒ
ｉｔｉｓｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙに属されている）に見出され、他の
標準的な処方集および他の薬物処方指導書にも見出すことができる。いくつかの薬物につ
いては、適応に対する慣例的な処方用量は、国によっていくらか変化する。
【０１１６】
単独または組合せでのＧＣＲＡペプチドは、任意の医薬として許容可能な担体または媒
体と合わせることができる。したがってこれらは、患者に投与されたとき、有害な、アレ
ルギー性の、またはさもなければ望まれない反応を生じない物質と合わせることができる
。使用される担体または媒体として、溶媒、分散剤、コーティング剤、吸収促進剤、制御
放出剤、および１つまたは複数の不活性な賦形剤（これらには、デンプン、ポリオール、
顆粒化剤、微結晶性セルロース（例えば、セルフィア、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ｂｅａｄｓ（
登録商標））、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる）などを挙げることができ
る。必要に応じて、開示される組成物の錠剤の調剤も、標準的な水性または非水技法によ
ってコーティングすることができる。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、意図された投与経路に適合性であるように製剤化される。投与
経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局
所）、経粘膜、および直腸投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下の用途に使用され
る溶液または懸濁液として、以下の成分を挙げることができる：滅菌希釈剤、例えば、注
射用水、食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール
、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗
酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；エチレンジアミン四酢酸な
どのキレート化剤；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張性を
調整するための作用剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは、塩酸また
は水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経口製剤は、
ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回用量用バイア
ル中に封入することができる。
【０１１８】
注射用途に適した医薬組成物は、滅菌した水溶液（水溶性である場合）または分散物、
および滅菌注射用溶液または分散物の即時製剤（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ  ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎ）用滅菌粉末を含む。静脈内投与については、適当な担体として、生理
食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ
、Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合に
おいて、組成物は滅菌なければならず、容易な注入性（ｓｙｒｉｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）
が存在する程度に流動性であるべきである。これは、製造および貯蔵条件下で安定でなけ
ればならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければなら
ない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにこれらの適当な混合
物を含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチン
などのコーティング剤を使用することによって、分散物の場合、要求される粒径を維持す
ることによって、界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作
用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合
において、組成物中に、等張剤、例えば、糖、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビ
トールなどの多価アルコール、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸
収の延長は、組成物中に、吸収を遅延させる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニ
ウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【０１１９】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記に列挙した成分の１つまたは組合せとともに、適
切な溶媒中に必要量の活性化合物（例えば、ＧＣＲＡアゴニスト）を混合し、その後濾過
滅菌することによって調製することができる。一般に、分散物は、基本分散媒および上記
に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に、活性化合物を
混合することによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合では
、調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより、活性成分と予め滅菌濾過し
たその溶液からの追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０１２０】
経口組成物は一般に、不活性な希釈剤または食用担体を含む。マンニトール、フルクト
オリゴ糖、ポリエチレングリコール、および他の賦形剤（ｅｘｃｅｐｉｅｎｔ）など。こ
れらは、ゼラチンカプセル中に封入するか、または圧縮して錠剤にすることができる。経
口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と混合し、錠剤、トローチ、またはカ
プセルの形態で使用することができる。経口組成物は、うがい薬として使用するために流
体担体を使用して調製することもでき、この場合、流体担体中の化合物は、経口で適用さ
れ、グチュグチュされて吐き出すかまたは飲み込まれる。医薬として適合性の結合剤およ
び／または補助剤物質を、本組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプ
セル、トローチなどは、以下の成分、または類似の性質の化合物のいずれも含有すること
ができる：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチン
；賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモ
ゲル、もしくはコーンスターチ；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステ
ロテス；コロイド二酸化ケイ素などの流動促進剤；甘味剤、例えば、スクロースもしくは
サッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレン
ジ香味料。
【０１２１】
吸入による投与については、化合物は、適当な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などの気体
を含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器から、エアロゾルスプレーの
形態で送達される。
【０１２２】
全身投与は、経粘膜または経皮手段によるものとすることもできる。経粘膜または経皮
投与については、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸
透剤は、一般に当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与については、界面活性剤、
胆汁塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤を使用す
ることによって実現することができる。経皮投与については、活性化合物は、製剤化され
て、当技術分野で一般に公知である軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲ
ル、またはクリームにされる。
【０１２３】
化合物は、直腸送達用に、坐剤（例えば、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターおよ
び他のグリセリドを用いて）、または貯留浣腸の形態で調製することもできる。
【０１２４】
一実施形態では、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システム
を含めた制御放出製剤など、化合物が体から急速に排除されることから保護する担体とと
もに調製される。エチレンビニルアセテート、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コ
ラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを
使用することができる。そのような製剤を調製する方法は、当業者に明らかとなる。材料
は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｓ，  Ｉｎｃ．から商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に
対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的にしたリポソームを含む）も、医薬
として許容可能な担体として使用することができる。これらは、例えば、参照により本明
細書に完全に組み込まれている米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような
、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０１２５】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、経口または非経口組成物を単位剤形（ｄ
ｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）で製剤化することは特に有利である。単位剤形は、本
明細書で使用する場合、治療される被験体にとって単位投与量として適した物理的に別個
の単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体とともに、所望の治療効果を生じるよう
に計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の基準（ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃａｔｉｏｎ）は、活性化合物の独特の特徴および実現される特定の治療効果によって、
かつこれらに直接依存して指示される。
【０１２６】
医薬組成物は、投与のための指示書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサー中
に含めることができる。
【０１２７】
本発明の組成物は、他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香
料、乾燥剤、可塑剤、染料、流動促進剤、抗結合剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）、帯
電防止剤、界面活性剤（湿潤剤）、抗酸化剤、膜コーティング剤なども場合により含むこ
とができる。いずれのそのような随意の成分も、製剤の安定性を保証するために、本明細
書に記載される化合物と適合性でなければならない。
【０１２８】
組成物は、例えば、ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロ
ース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオ
ース、ラクチトール、パラチナイト（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キシリトール
、マンニトール、ミオイノシトールなどおよびその水和物、ならびにアミノ酸、例えば、
アラニン、グリシン、およびベタイン、ならびにポリペプチドおよびタンパク質、例えば
、卵白アルブミンを含めて、必要に応じて他の添加剤を含有することができる。
【０１２９】
医薬として許容可能な担体、および医薬として許容可能な不活性担体、および上述の追
加の成分として使用するための賦形剤の例として、それだけに限らないが、結合剤、充填
剤、崩壊剤、滑沢剤、抗微生物剤、ならびにコーティング剤、例えば：結合剤：コーンス
ターチ、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、
アカシア、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末ト
ラガカント、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸
セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナト
リウム）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、クロスポビドン、コポビドンなど
）、メチルセルロース、メトセル、プレゼラチン化デンプン（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ
，  Ｌｔｄ．によって販売されているＳＴＡＲＣＨ１５００（登録商標）およびＳＴＡＲ
ＣＨ１５００ＬＭ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セル
ロース（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ、ＵＳＡ）、
またはこれらの混合物、充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、
第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒もしくは
粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトー
ル、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、プレゼラチン化デンプン、デキストロース、フル
クトース、ハチミツ、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、ラクトースとアスパルテ
ーム、ラクトースとセルロース、ラクトースと微結晶性セルロース、マルトデキストリン
、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース＆ａｍｐ；ガーゴム、糖蜜、スクロー
ス、またはこれらの混合物、崩壊剤：寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セル
ロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デン
プングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、プ
レゼラチン化デンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム（ゲランのような
）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの混合物、滑沢剤：ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、
マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸
ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、植物由来脂肪酸滑剤、タルク、硬化植物油
（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、
およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シ
ロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃ
ｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ  ＵＳＡ）、合成シリカの凝集エアロゾル（Ｄｅａｕｓ
ｓａ  Ｃｏ．、Ｐｉａｎｏ、ＴＸ  ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ
、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ  ＵＳＡ）、またはこれらの混合物、アンチ
ケーキング剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド二酸化
ケイ素、タルク、またはこれらの混合物、抗微生物剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム
、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フ
ェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸
フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ
酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメルソール（ｔｈｉｍｅｒｓ
ｏｌ）、チモ（ｔｈｙｍｏ）、またはこれらの混合物、ならびにコーティング剤：カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチ
ン、薬剤のグレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセル
ロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、スクロ
ース、二酸化チタン、カルナウバワックス、微結晶性ワックス、ゲランゴム、マルトデキ
ストリン、メタクリレート、微結晶性セルロース、およびカラギーナン、またはこれらの
混合物が挙げられる。
【０１３０】
製剤は、他の賦形剤およびそのカテゴリー含むことができ、それだけに限らないが、Ｌ
−ヒスチジン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、ポロキサマー（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標
）およびポロキサマー１８８など）、アスコルビン酸、グルタチオン、浸透性エンハンサ
ー（例えば、脂質、コール酸ナトリウム、アシルカルニチン、サリチル酸塩、混合胆汁塩
、脂肪酸ミセル、キレーター、脂肪酸、界面活性剤、中鎖グリセリド）、プロテアーゼ阻
害剤（例えば、ダイズトリプシン阻害剤、有機酸）、バイオアベイラビリティーを促進す
るのに有効なｐＨ降下剤および吸収エンハンサー（それだけに限らないが、ＵＳ６０８６
９１８およびＵＳ５９１２０１４に記載されたものを含む）、クリームおよびローション
剤（マルトデキストリンおよびカラギーナンのような）；咀しゃく錠用材料（デキストロ
ース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースとアスパルテーム、ラクトースと
セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、お
よびガーゴム、ソルビトール結晶のような）；非経口用剤（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）（マ
ンニトールおよびポビドンのような）；可塑剤（セバシン酸ジブチル、コーティング用可
塑剤、ポリビニルアセテートフタレートのような）；粉末滑剤（ベヘン酸グリセリンのよ
うな）；ソフトゼラチンカプセル（ソルビトール特殊溶液のような）；コーティング用ス
フェア（糖スフェアのような）；球状化剤（ベヘン酸グリセリンおよび微結晶性セルロー
スのような）；懸濁剤／ゲル化剤（カラギーナン、ゲランゴム、マンニトール、微結晶性
セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンゴム）；甘味料（
アスパルテーム、アスパルテームとラクトース、デキストロース、フルクトース、ハチミ
ツ、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、ソルビトール結晶、ソルビ
トール特殊溶液、スクロースのような）；湿式顆粒化剤（炭酸カルシウム、ラクトース無
水物、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、
ポビドン、デンプンのような）、カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チ
ェリークリーム香料、およびチェリー香料、クエン酸無水物、クエン酸、糖剤の砂糖、Ｄ
＆Ｃ赤色３３号、Ｄ＆Ｃ黄色１０号アルミニウムレーキ、エデト酸二ナトリウム、エチル
アルコール１５％、ＦＤ＆Ｃ黄色６号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウ
ムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色１号、ＦＤ＆Ｃ青色２号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ緑色３号
、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ
＆Ｃ黄色１０号、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリン、イ
ンジゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、グ
リチルレチン酸モノアンモニウム、天然および人工オレンジ香料、薬剤のグレーズ、ポロ
キサマー１８８、ポリデキストロース、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリ
ビドン、α化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）コーンスターチ、α化デンプン、赤色酸
化鉄、サッカリンナトリウム、カルボキシメチルエーテルナトリウム、塩化ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ストロベリー香料、合成黒色酸化鉄、合成赤色
酸化鉄、二酸化チタン、および白ろうを含む。
【０１３１】
固体経口剤形は、コーティングシステム（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘフィ
ルムコーティングシステム、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）青色（ＯＹ−ＬＳ−２０
９２１）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）白色（ＹＳ−２−７０６３）、Ｏｐａｄｒｙ（登録
商標）白色（ＹＳ−１−７０４０）、および黒色インク（Ｓ−１−８  １０６））で場合
により処理することができる。
【０１３２】
遊離形態での、または塩としての薬剤は、徐放製剤を作り出すために、ポリマー、例え
ば、ポリ乳酸−グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＬＧＡ）、ポリ−（
Ｉ）−乳酸−グリコール酸−酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（ＷＯ０１／１２２３３）、ポリ
グリコール酸（Ｕ．Ｓ．３，７７３，９１９）、ポリ乳酸（Ｕ．Ｓ．４，７６７，６２８
）、ポリ（ε−カプロラクトン）、およびポリ（アルキレンオキシド）（Ｕ．Ｓ．２００
３００６８３８４）と合わせることができる。そのような製剤は、インプラントに使用す
ることができ、これは、ポリマー、ポリマーの粒径、およびインプラントのサイズに応じ
て、数日、数週間、または数カ月の期間にわたってポリペプチドまたは別の薬剤を放出す
る（例えば、Ｕ．Ｓ．６，６２０，４２２を参照）。使用するための他の徐放製剤および
ポリマーは、ＥＰ０４６７３８９Ａ２、ＷＯ９３／２４１５０、Ｕ．Ｓ．５，６１２，０
５２、ＷＯ９７／４００８５、ＷＯ０３／０７５８８７、ＷＯ０１／０１９６４Ａ２、Ｕ
．Ｓ．５，９２２，３５６、ＷＯ９４／１５５５８７、ＷＯ０２／０７４２４７Ａ２、Ｗ
Ｏ９８／２５６４２、Ｕ．Ｓ．５，９６８，８９５、Ｕ．Ｓ．６，１８０，６０８、Ｕ．
Ｓ．２００３０１７１２９６、Ｕ．Ｓ．２００２０１７６８４１、Ｕ．Ｓ．５，６７２，
６５９、Ｕ．Ｓ．５，８９３，９８５、Ｕ．Ｓ．５，１３４，１２２、Ｕ．Ｓ．５，１９
２，７４１、Ｕ．Ｓ．５，１９２，７４１、Ｕ．Ｓ．４，６６８，５０６、Ｕ．Ｓ．４，
７１３，２４４、Ｕ．Ｓ．５，４４５，８３２、Ｕ．Ｓ．４，９３１，２７９、Ｕ．Ｓ．
５，９８０，９４５、ＷＯ０２／０５８６７２、ＷＯ９７／２６０１５、ＷＯ９７／０４
７４４、およびＵＳ２００２００１９４４６に記載されている。そのような徐放製剤では
、ポリペプチドの微粒子（ＤｅｌｉｅおよびＢｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ  ２００５年Ｍ
ｏｌｅｃｕｌｅ  １０巻：６５〜８０頁）は、ポリマーの微粒子と合わされる。１つまた
は複数の徐放インプラントを、結腸、小腸、または両方に配置することができる。Ｕ．Ｓ
．６，０１１，０１およびＷＯ９４／０６４５２には、ポリエチレングリコール（すなわ
ち、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）またはトリアセチンを供給する徐放製剤が記載さ
れている。ＷＯ０３／０５３４０１には、ＧＩ管内でバイオアベイラビリティーを増強し
、かつ薬剤の制御放出をもたらすことができる製剤が記載されている。追加の制御放出製
剤は、ＷＯ０２／３８１２９、ＥＰ３２６１５１、Ｕ．Ｓ．５，２３６，７０４、ＷＯ０
２／３０３９８、ＷＯ９８／１３０２９、Ｕ．Ｓ．２００３００６４１０５、Ｕ．Ｓ．２
００３０１３８４８８Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００３０２１６３０７Ａ１、Ｕ．Ｓ．６，６６７
，０６０、ＷＯ０１／４９２４９、ＷＯ０１／４９３１１、ＷＯ０１／４９２４９、ＷＯ
０１／４９３１１、およびＵ．Ｓ．５，８７７，２２４に記載されている。材料には、Ｗ
Ｏ０４０４１１９５に記載されているもの（そこに記載されるシールおよび腸溶コーティ
ングを含む）、ならびにＵＳ４，９１０，０２１およびＷＯ９００１３２９に記載されて
いるものを含めた、結腸における送達を実現するｐＨ感受性コーティングを含めることが
できる。ＵＳ４９１００２１には、カプセルをコーティングするためにｐＨ感受性材料を
使用することが記載されている。ＷＯ９００１３２９には、酸を含有するビーズ上にｐＨ
感受性コーティングを使用することが記載されており、ビーズコア中の酸は、ｐＨ感受性
コーティングの溶解を延長させる。米国特許第５，１７５，００３号は、薬物送達システ
ムにおいて使用するための、ｐＨ感受性腸溶物質および腸溶物質に浸透性を付与すること
ができる膜形成可塑剤からなる二重機構ポリマー混合物；薬物が浸透し、時に医薬として
中性の核（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｎｕｃｌｅｕｓ）を覆
う二重機構ポリマー混合物からなるマトリックスペレット；同じまたは異なる組成物の二
重機構ポリマー混合物外被でコーティングされたマトリックスペレットを含む、膜でコー
ティングされたペレット；およびマトリックスペレットを含有する医薬剤形を開示してい
る。マトリックスペレットは、酸性ｐＨで拡散により、そして名目上約５．０以上のｐＨ
レベルで崩壊することによって酸可溶性薬物を放出する。
【０１３３】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅｄｓ）は、ＷＯ０４０５２３
３９に記載された、ｐＨにより引き起こされる標的制御放出システムにおいて製剤化する
ことができる。本明細書に記載される薬剤は、ＷＯ０３１０５８１２（押出し成形した（
ｅｘｔｒｕｄｅｄ）水和性（ｈｙｒｄｒａｔａｂｌｅ）ポリマー）；ＷＯ０２４３７６７
（酵素切断可能な膜トランスロケーター）；ＷＯ０３００７９１３およびＷＯ０３０８６
２９７（粘膜付着性システム）；ＷＯ０２０７２０７５（ｐＨ降下剤および吸収エンハン
サーを含む二重層層状製剤）；ＷＯ０４０６４７６９（アミド化されたポリペプチド）；
ＷＯ０５０６３１５６（融解するとシュードトロピー（ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃ）およ
び／またはチキソトロピー特性を有する固体脂質懸濁液）；ＷＯ０３０３５０２９および
ＷＯ０３０３５０４１（侵食性胃滞留型剤形）；ＵＳ５００７７９０およびＵＳ５９７２
３８９（徐放剤形）；ＷＯ０４１１２７１１（経口持続放出組成物）；ＷＯ０５０２７８
７８、ＷＯ０２０７２０３３、およびＷＯ０２０７２０３４（天然または合成ゴムを含む
遅延放出組成物）；ＷＯ０５０３０１８２（放出速度が上昇する制御放出製剤）；ＷＯ０
５０４８９９８（マイクロカプセル化システム）；米国特許第５，９５２，３１４号（バ
イオポリマー）；ＵＳ５，１０８，７５８（ガラス状アミロースマトリックス送達）；Ｕ
Ｓ５，８４０，８６０（加工デンプン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）に基づく送達
）；ＪＰ１０３２４６４２（キトサン、およびコムギグリアジンまたはゼインなどの胃耐
性材料を含む送達システム）；ＵＳ５，８６６，６１９およびＵＳ６，３６８，６２９（
サッカリド含有ポリマー）；ＵＳ６，５３１，１５２（水溶性コア（Ｃａペクチン酸塩ま
たは他の水不溶性ポリマー）および破裂する外側コート（例えば、疎水性ポリマー−オイ
ドラグリット（Ｅｕｄｒａｇｒｉｔ））を含む薬物送達システムを記載している）；ＵＳ
６，２３４，４６４；ＵＳ６，４０３，１３０（カゼインおよび高メトキシペクチンを含
有するポリマーを用いたコーティング）；ＷＯ０１７４１７５（メイラード反応生成物）
；ＷＯ０５０６３２０６（溶解度漸増製剤）；ＷＯ０４０１９８７２（トランスフェリン
（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ）融合タンパク質）のいずれかに記載された方法に従って製
剤化することができる。
【０１３４】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、胃腸滞留システム技術（ＧＩＲＥＳ；Ｍｅ
ｒｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を使用して製剤化することができる。Ｇ
ＩＲＥＳは、インフレータブルポーチ内部に制御放出剤形を含み、これは、経口投与用の
薬物カプセル内に配置される。カプセルが溶解すると、ガス発生システムにより胃内でポ
ーチが膨張し、そこでこれは１６〜２４時間滞留し、その間中、本明細書に記載される薬
剤を放出する。
【０１３５】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ＵＳ４，５０３，０３０、ＵＳ５，６０９
，５９０、およびＵＳ５，３５８，５０２に開示されたものを含めた、浸透圧デバイスで
製剤化することができる。ＵＳ４，５０３，０３０は、胃腸管のある特定のｐＨ領域に薬
物を供給するための浸透圧デバイスを開示している。より具体的には、この発明は、薬物
の入ったコンパートメントを囲む半透性ｐＨ感受性組成物で形成された壁を備え、デバイ
スの外側をコンパートメントと接続している、壁を通る通路を有する、浸透圧デバイスに
関する。このデバイスは、３．５未満のｐＨを有する胃腸管領域内で、制御された速度で
薬物を送達し、３．５超のｐＨを有する胃腸管領域内で、デバイスは自己崩壊し、すべて
のその薬物を放出し、それによって薬物吸収について全体の利用可能性を提供する。米国
特許第５，６０９，５９０号および同第５，３５８，５０２号は、水性環境に有益な薬剤
を供給するための、浸透圧で破裂するデバイスを開示している。このデバイスは、半透膜
によって少なくとも部分的に囲まれた有益な薬剤およびオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎ
ｔ）を含む。有益な薬剤もオスマジェントとして機能することができる。半透膜は、水に
対して浸透性であり、有益な薬剤およびオスマジェントに対して実質的に不浸透性である
。トリガー手段は、半透膜（例えば、カプセルの２つの半分部分を結合する）に取り付け
られている。トリガー手段は３〜９のｐＨによって活性化され、有益な薬剤の最終的な、
しかし急激な送達を引き起こす。これらのデバイスは、浸透圧で破裂することによるボー
ラスとして、有益な薬剤コアのｐＨで引き起こされる放出を可能にする。
【０１３６】
併用療法のための例示的薬剤
鎮痛剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、鎮痛剤、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛
性ポリペプチドとともに併用療法で使用することができる。これらのポリペプチドおよび
化合物は、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに（同時または順次）投与する
ことができる。これらは場合により、本明細書に記載される薬剤に共有結合的に結合また
は付加することによって、治療コンジュゲートを作り出すこともできる。有用な鎮痛剤の
中では、カルシウムチャネル遮断薬、５ＨＴ受容体アンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３、
５ＨＴ４、および５ＨＴ１受容体アンタゴニスト）、オピオイド受容体アゴニスト（ロペ
ラミド、フェドトジン、およびフェンタニル）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ受
容体アゴニスト（例えば、ロキシグルミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容
体アンタゴニスト、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、バニ
ロイドおよびカンナビノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）受容体アゴニスト、ならびにシ
アロルフィンである。様々なクラスの鎮痛剤が文献に記載されている。
【０１３７】
有用な鎮痛性ポリペプチドの中では、ＶＱＨＮＰＲ（配列番号２５１）；ＶＲＱＨＮＰ
Ｒ（配列番号２５２）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号２５３）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配
列番号２５４）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号２５５）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（
配列番号２５６）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号２５７）を含めた、アミノ酸配列ＱＨ
ＮＰＲ（配列番号：２５０）を含むものを含めたシアロルフィン関連ポリペプチドである
。シアロルフィン関連ポリペプチドは、ネプリライシンに結合し、サブスタンスＰおよび
Ｍｅｔ−エンケファリンのネプリライシン媒介分解を阻害する。したがって、ネプリライ
シンの阻害剤である化合物またはポリペプチドは、有用な鎮痛剤であり、これらは、共療
法において、本明細書に記載されるポリペプチドとともに投与することができ、または例
えば、共有結合によって本明細書に記載されるポリペプチドに結合することができる。シ
アロルフィン（ｓｉａｌｏｐｈｉｎ）および関連ポリペプチドは、米国特許第６，５８９
，７５０号；Ｕ．Ｓ．２００３００７８２００Ａ１；およびＷＯ０２／０５１４３５Ａ２
に記載されている。
【０１３８】
オピオイド受容体アンタゴニストおよびアゴニストは、共療法において、本明細書に記
載されるＧＣＲＡペプチドとともに投与することができ、または例えば共有結合によって
本明細書に記載される薬剤に結合することができる。例えば、オピオイド受容体アンタゴ
ニスト、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロゾン（ｍｅｔｈｙｌ  ｎａｌ
ｏｚｏｎｅ）、ナルメフェン、シプリジム、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナ
ルトリンドール、およびノルビナルトルフィミンは、ＩＢＳの治療において有用であると
考えられている。遅延および徐放製剤であるこの型のオピオイドアンタゴニストを、アン
タゴニストの初期放出が、中央から遠位の小腸および／または上行結腸においであるよう
に製剤化することは有用となり得る。そのようなアンタゴニストは、ＷＯ０１／３２１８
０Ａ２に記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯＥ８２５；Ｔｙｒ−Ｄ−
Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン（配列番号２５９））は、μおよびδオピオイ
ド受容体のアゴニストであり、腸の運動性を増大させるのに有用であると考えられており
（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  ２１９巻：４４５頁、１９９２年）、このポリペプチ
ドは、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができる。やはり有用で
あるのはトリメブチンであり、これは、μ／δ／κオピオイド受容体に結合し、モチリン
の放出を活性化し、ガストリン、血管作用性腸ポリペプチド、ガストリンとグルカゴンの
放出を調節すると考えられている。κオピオイド受容体アゴニスト、例えば、フェドトジ
ン、アシマドリン、およびケトシクラゾシン、ならびにＷＯ０３／０９７０５１およびＷ
Ｏ０５／００７６２６に記載された化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドととも
に使用することができ、またはこれらに結合することができる。さらに、μオピオイド受
容体アゴニスト、例えば、モルヒネ、ジフェニルオキシレート（ｄｉｐｈｅｎｙｌｏｘｙ
ｌａｔｅ）、フラケファミド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２
（配列番号２５９）；ＷＯ０１／０１９８４９Ａ１）、およびロペラミドを使用すること
ができる。
【０１３９】
Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）は、ｍｅｔ−エンケファリンの放出を刺激するこ
とによって、鎮痛作用を誘発するように作用するジペプチドである（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  
Ｃｈｅｍ  ２６２巻：８１６５頁、１９８７年）。キョートルフィンは、本明細書に記載
されるＧＣＲＡペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することがで
きる。
【０１４０】
クロモグラニン由来ポリペプチド（ＣｇＡ４７−６６；例えば、Ｇｈｉａら  ２００４
年Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  １１９巻：１９９頁を参照）は、
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結
合することができる。
【０１４１】
両生類および他の種に由来するカエルレインなどのＣＣＫ受容体アゴニストは、本明細
書に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合する
ことができる有用な鎮痛剤である。
【０１４２】
コノトキシンポリペプチドは、電位型カルシウムチャネル、ＮＭＤＡ受容体、またはニ
コチン性受容体で作用する鎮痛性ポリペプチドの大きなクラスを代表する。これらのポリ
ペプチドは、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこ
れらに結合することができる。
【０１４３】
チムリンのペプチド類似体（仏国出願第２８３０４５１号）は、鎮痛活性を有すること
ができ、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれら
に結合することができる。
【０１４４】
ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド（ロキシグルミドのＲ異性体）（ＷＯ８８
／０５７７４）を含めたＣＣＫ（ＣＣＫａまたはＣＣＫｂ）受容体アンタゴニストは、鎮
痛活性を有することができ、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することが
でき、またはこれらに結合することができる。
【０１４５】
他の有用な鎮痛剤には、５−ＨＴ４アゴニスト、例えば、テガセロド（Ｚｅｌｎｏｒｍ
（登録商標））、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリ
ド、ＢＩＭＵ１およびＢＩＭＵ８などのベンズイミダゾロン誘導体、ならびにリレキサプ
リドが含まれる。そのようなアゴニストは、ＥＰ１３２１１４２Ａ１、ＷＯ０３／０５３
４３２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ｂ１、ＵＳ５，５１０，３５３、
ＥＰ５０７６７２Ａ１、ＥＰ５０７６７２Ｂ１、およびＵＳ５，２７３，９８３に記載さ
れている。
【０１４６】
ジコノチドなどのカルシウムチャネル遮断薬、および例えば、ＥＰ６２５１６２Ｂ１、
ＵＳ５，３６４，８４２、ＵＳ５，５８７，４５４、ＵＳ５，８２４，６４５、ＵＳ５，
８５９，１８６、ＵＳ５，９９４，３０５、ＵＳ６０８７，０９１、ＵＳ６，１３６，７
８６、ＷＯ９３／１３１２８Ａ１、ＥＰ１３３６４０９Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ａ１、Ｅ
Ｐ８３５１２６Ｂ１、ＵＳ５，７９５，８６４、ＵＳ５，８９１，８４９、ＵＳ６，０５
４，４２９、ＷＯ９７／０１３５１Ａ１に記載された関連化合物は、本明細書に記載され
るポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
【０１４７】
ＮＫ−Ｉ、ＮＫ−２、およびＮＫ−３受容体の様々なアンタゴニスト（概説については
、Ｇｉａｒｄｉｎａら  ２００３年Ｄｒｕｇｓ  ６巻：７５８頁を参照）は、本明細書に
記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することがで
きる。
【０１４８】
ＮＫ１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎ
ｃ）、ボホピタント、エズロピタント（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．）、Ｒ−６７３（Ｈｏｆ
ｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ）、ＳＲ−４８９６８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔ
ｈｅｌａｂｏ）、ＣＰ−１２２，７２１（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ．）、ＧＷ６７９７６９
（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ＴＡＫ−６３７（Ｔａｋｅｄａ／Ａｂｂｏｔ
）、ＳＲ−１４０３３、および例えば、ＥＰ８７３７５３Ａ１、ＵＳ２００１０００６９
７２Ａ１、ＵＳ２００３０１０９４１７Ａ１、ＷＯ０１／５２８４４Ａ１に記載された関
連化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドドとともに使用することができ、または
これらに結合することができる。
【０１４９】
ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、例えば、ネパズタント（Ｍｅｎａｒｉｎｉ  Ｒｉｃｅ
ｒｃｈｅ  ＳｐＡ）、サレズタント（Ｓａｎｏｆｉ−  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＧＷ５
９７５９９（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ＳＲ−１４４１９０（Ｓａｎｏｆ
ｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、およびＵＫ−２９０７９５（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）は、
本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合す
ることができる。
【０１５０】
ＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えば、オサネタント（ＳＲ−１４２８０１；Ｓａｎｏ
ｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＳＲ−２４１５８６、タルネタント、ならびに例えば
、ＷＯ０２／０９４１８７Ａ２、ＥＰ８７６３４７Ａ１、ＷＯ９７／２１６８０Ａ１、Ｕ
Ｓ６，２７７，８６２、ＷＯ９８／１１０９０、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９７／１９
９２７、およびＢｏｄｅｎら（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ３９巻：１６６４〜７５頁、１
９９６年）に記載された関連化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドとともに使用
することができ、またはこれらに結合することができる。
【０１５１】
ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、例えば、ミルナシプラ
ンおよびＷＯ０３／０７７８９７Ａ１に記載された、関連化合物は、本明細書に記載され
るポリペプチドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
【０１５２】
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、アルバニルおよびＷＯ０１／６４２１２Ａ
１に記載された関連化合物（ｃｏｍｐｏｕｄｓ）は、本明細書に記載されるポリペプチド
ドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる。
【０１５３】
鎮痛性ポリペプチドおよび化合物は、本明細書に記載されるポリペプチドおよびアゴニ
ストとともに（同時または順次）投与することができる。鎮痛剤は、本明細書に記載され
るポリペプチドおよびアゴニストに共有結合することによって、治療コンジュゲートを作
り出すこともできる。鎮痛薬がポリペプチドであり、本明細書に記載される薬剤に共有結
合している場合、得られるポリペプチドは、少なくとも１つのトリプシン切断部位を含む
こともできる。ポリペプチド内に存在するとき、鎮痛性ポリペプチドは、鎮痛性ポリペプ
チドの放出を可能にするトリプシン切断部位の前（鎮痛性ポリペプチドがカルボキシ末端
にある場合）にあっても、後（鎮痛性ポリペプチドがアミノ末端にある場合）にあっても
よい。
【０１５４】
シアロルフィン関連ポリペプチドに加えて、鎮痛性ポリペプチドには、ＡｓｐＰｈｅ、
エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロン、
ジコノチド、およびサブスタンスＰが含まれる。
【０１５５】
胃腸障害を治療するための薬剤
胃腸障害および他の障害を治療するための追加の治療剤の例として、便秘を治療するた
めの薬剤（例えば、二環式（ｂｉｃｙｌｉｃ）脂肪酸などのクロライドチャネルアクチベ
ーター、ルビプロストン（以前はＳＰＩ−０２１１として公知；Ｓｕｃａｍｐｏ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．；Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）、緩下剤（例えば、
バルクフォーミング緩下剤（例えば、非デンプン性多糖、コロネル錠（ポリカルボフィル
カルシウム）、Ｐｌａｎｔａｇｏ  Ｏｖａｔａ（登録商標）、Ｅｑｕａｌａｃｔｉｎ（登
録商標）（ポリカルボフィルカルシウム））、線維（例えば、ＦＩＢＥＲＣＯＮ（登録商
標）（ポリカルボフィルカルシウム））、浸透圧性緩下剤、刺激性緩下剤（ジフェニルメ
タン（例えば、ビサコジル）、アントラキノン（例えば、カスカラ、センナ））、および
サーファクタント緩下剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｌａｘａｔｉｖｅ）（例えば、ヒマシ
油、ドクセート）、緩和剤／潤滑剤（鉱油、グリセリン、およびドクセートなど）、Ｍｉ
ｒａＬａｘ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｍ
Ａ）、デキスロキシグルミド（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＣＲ２０１７
ロッタファルム（Ｒｏｔｔａｐｈａｒｍ）（Ｒｏｔｔａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｕｍ  ＳｐＡ）としても公知）、食塩水緩下剤、浣腸剤、坐剤、ならびにＣＲ
３７００（ロッタファルム（Ｒｏｔｔａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ
ＳｐＡ））；制酸剤、例えば、プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール（Ｐｒ
ｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、ランソ
プラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（
登録商標））、およびラベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ（登録商標）））、ならびにヒス
タミンＨ２−受容体アンタゴニスト（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニ
ザチジンを含めて、Ｈ２受容体遮断薬としても公知）；イトプリド、オクトレオチド、ベ
タネコール、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉ
ｌｉｕｍ（登録商標））、エリスロマイシン（およびその誘導体）またはシサプリド（ｐ
ｒｏｐｕｌｓｉｄ（登録商標））を含めた運動促進剤；本明細書に記載されるポリペプチ
ドとともに使用することができ、またはこれらに結合することができる、ＵＳ７，０５２
，６７４に記載されたものを含めた、プロキネチシンポリペプチド、これらの相同体、変
異体、およびキメラ；運動性促進剤（ｐｒｏ−ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、例えば
、バソスタチン由来ポリペプチド、クロモグラニンＡ（４〜１６）（例えば、Ｇｈｉａら
２００４年Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  １２１巻：３１頁を参
照）、またはモチリンアゴニスト（例えば、ＧＭ−６１１もしくはミテムシナールフマレ
ート）、またはノシセプチン／オルファニンＦＱ受容体モジュレーター（ＵＳ２００５０
１６９９１７）；ＵＳ２００５０２８７０６７に記載されたものを含む、ＧＣ−Ｃに結合
し、かつ／またはＧＣ−Ｃを活性化する他のペプチド；完全または部分５ＨＴ（例えば、
５ＨＴｌ、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（５
ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例えば、ＡＧＩ−ＯＯｌ（ＡＧＩ  ｔｈｅｒａｐｕｕｔｉｃｓ
））、５ＨＴ２Ｂアンタゴニスト（例えば、ＰＧＮ１０９１およびＰＧＮｌ１６４（Ｐｈ
ａｒｍａｇｅｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ））、および５ＨＴ４受
容体アゴニスト（テガセロド（ＺＥＬＮＯＲＭ（登録商標））、プルカロプリド、モサプ
リド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、ＢＩＭＵ１およびＢ
ＩＭＵ８などのベンズイミダゾロン誘導体、およびリレキサプリド）を含む；そのような
アゴニスト／モジュレーターは、ＥＰ１３２１１４２Ａ１、ＷＯ０３／０５３４３２Ａ１
、ＥＰ５０５３２２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ｂ１、ＵＳ５，５１０，３５３、ＥＰ５０７
６７２Ａ１、ＥＰ５０７６７２Ｂ１、ＵＳ５，２７３，９８３、およびＵＳ６，９５１，
８６７に記載されている）；ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３受容体アゴニスト；ならびに
５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、ＤＤＰ−２２５（ＭＣＩ−２２５；Ｄｙｎｏｇ
ｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）、シランセトロン（Ｃａｌｍａｃ
ｔｉｎ（登録商標））、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、オンダンセト
ロンＨＣｌ（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、ドラセトロン（ＡＮＺＥＭＥＴ（登録商標）
）、パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ（登録商標））、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録
商標））、ＹＭ０６０（ラモセトロン；Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．；ラ
モセトロンは、ＥＰ０１５８８７０７に記載されたように、０．００２〜０．０２ｍｇの
一日量として投与することができる）、およびＡＴＩ−７０００（Ａｒｙｘ  Ｔｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ  ＣＡ）；ムスカリン様受容体アゴニスト；抗
炎症剤；それだけに限らないが、抗コリン作用薬（ジサイクロミン（例えば、Ｃｏｌｉｍ
ｅｘ（登録商標）、Ｆｏｒｍｕｌｅｘ（登録商標）、Ｌｏｍｉｎｅ（登録商標）、Ｐｒｏ
ｔｙｌｏｌ（登録商標）、Ｖｉｓｃｅｒａｌ（登録商標）、Ｓｐａｓｍｏｂａｎ（登録商
標）、Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｂｅｎｔｙｌｏｌ（登録商標））、ヒヨスチアミン（
例えば、ＩＢ−Ｓｔａｔ（登録商標）、Ｎｕｌｅｖ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎ（登録商
標）、Ｌｅｖｂｉｄ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎｅｘ  Ｔｉｍｅｃａｐｓ（登録商標）、
Ｌｅｖｓｉｎ／ＳＬ（登録商標）、Ａｎａｓｐａｚ（登録商標）、Ａ−Ｓｐａｓ  Ｓ／Ｌ
（登録商標）、Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ（登録商標）、Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ−Ｍ（登録商標）
、Ｄｏｎｎａｍａｒ（登録商標）、Ｃｏｌｉｄｒｏｐｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐｅｄｉａｔｒ
ｉｃ（登録商標）、Ｇａｓｔｒｏｓｅｄ（登録商標）、Ｈｙｃｏ  Ｅｌｉｘｉｒ（登録商
標）、Ｈｙｏｓｏｌ（登録商標）、Ｈｙｏｓｐａｚ（登録商標）、Ｈｙｏｓｙｎｅ（登録
商標）、Ｌｏｓａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｉｓｐａｚ（登録商標）、Ｎｅｏｓｏｌ
（登録商標）、Ｓｐａｃｏｌ（登録商標）、Ｓｐａｓｄｅｌ（登録商標）、Ｓｙｍａｘ（
登録商標）、Ｓｙｍａｘ  ＳＬ（登録商標））、ドンナタール（例えば、Ｄｏｎｎａｔａ
ｌ  Ｅｘｔｅｎｔａｂｓ（登録商標））、クリジニウム（例えば、リブリウム＝リブラッ
クスと併用してクアルザン（Ｑｕａｒｚａｎ））、メタンテリン（例えば、バンチン（Ｂ
ａｎｔｈｉｎｅ））、メペンゾレート（例えば、カンチル（Ｃａｎｔｉｌ）），ホマトロ
ピン（例えば、ヒコダン（ｈｙｃｏｄａｎ）、ホマピン（Ｈｏｍａｐｉｎ）），臭化プロ
パンテリン（例えば、プロ−バンチン（Ｐｒｏ−Ｂａｎｔｈｉｎｅ）），グリコピロレー
ト（例えば、Ｒｏｂｉｎｕｌ（登録商標）、Ｒｏｂｉｎｕｌ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標））
、スコポラミン（例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｓｃｏｐ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｄｅ
ｒｍ−Ｖ（登録商標））、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｉｎｅ）−Ｎ−ブチルブロミド（例えば
、Ｂｕｓｃｏｐａｎ（登録商標））、ピレンゼピン（例えば、Ｇａｓｔｒｏｚｅｐｉｎ（
登録商標））、臭化プロパンテリン（例えば、Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌ（登録商標））、ジ
シクロベリン（例えば、Ｍｅｒｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、臭化グリコピロニウム（例
えば、Ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ（登録商標））、臭化水素酸ヒヨスチン、ヒヨスチ
ンメトブロミド、メタンテリニウム、およびオクタトロピンのような）を含めた鎮痙剤；
ペパーミント油；ならびに臭化シメトロピウム、メベベリン（ＤＵＳＰＡＴＡＬ（登録商
標）、ＤＵＳＰＡＴＡＬＩＮ（登録商標）、ＣＯＬＯＦＡＣ  ＭＲ（登録商標）、ＣＯＬ
ＯＴＡＬ（登録商標））、臭化オチロニウム（オクチロニウム（ｏｃｔｉｌｏｎｉｕｍ）
）、ピナベリウム（例えば、Ｄｉｃｅｔｅｌ（登録商標）（臭化ピナベリウム；Ｓｏｌｖ
ａｙ  Ｓ．  Ａ．））、Ｓｐａｓｆｏｎ（登録商標）（水和フロログルシノール、および
トリメチルフロログルシノール）、およびトリメブチン（トリメブチンマレイン酸塩（Ｍ
ｏｄｕｌｏｎ（登録商標）を含む）のような直接平滑筋弛緩薬；それだけに限らないが、
本明細書に列挙したもの、ならびにアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デ
シプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登
録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリンのような
三環系抗うつ剤；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚ
ａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、およびシタロプラム
（ｃｉｔｒａｌｏｐｒａｍ）（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））のような選択的セロトニン再
取り込み阻害剤（ＳＳＲＴ）；ならびにドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））お
よびトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））のような他のものを含めた抗うつ剤；中
枢性鎮痛剤、例えば、オピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト（
例えば、ナルトレキソン）；炎症性腸疾患を治療するための薬剤；クローン病および／ま
たは潰瘍性大腸炎を治療するための薬剤（例えば、アレクエル（ａｌｅｑｕｅｌ）（Ｅｎ
ｚｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  Ｉｎｃ．；Ｆａｒｍｉｎｇｓａｌｅ、ＮＹ）、抗炎症性ポリペ
プチドＲＤＰ５８（Ｇｅｎｚｙｍｅ，  Ｉｎｃ．；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、および
ＴＲＡＦＩＣＥＴ−ＥＮ（商標）（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，  Ｉｎｃ．；Ｓａｎ  Ｃ
ａｒｌｏｓ、ＣＡ）；胃腸または内臓の疼痛を治療する薬剤；アドレナリン作用受容体ア
ンタゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、およびそれだけに限らないが、本明細書に
開示されるものを含むＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤のようなｃＧＭＰレベルを
増大させる薬剤（ＵＳ２００４０１２１９９４に記載されているような）；腸に体液を出
す下剤（例えば、ＶＩＳＩＣＯＬ（登録商標）、第一リン酸ナトリウム一水和物と無水第
二リン酸ナトリウムの組合せ）；コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体アンタゴニ
スト（ＮＢＩ−３４０４１（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  
Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＣＲＨ９−４１、アストレシン、Ｒ１２１９１９（Ｊａｎｓｓｅｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、ＣＰ１５４，５２６、ＮＢＩ−２７９１４、アンタラ
ルミン、ＤＭＰ６９６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＰ−３１６，
３１１（Ｐｆｉｚｅｒ，  Ｉｎｃ．）、ＳＢ７２３６２０（ＧＳＫ）、ＧＷ８７６００８
（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ／Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ＯＮＯ−２３３３Ｍ
ｓ（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＳ−０４１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、Ａ
ＡＧ５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ならびにＵＳ５，０６３，２４５、ＵＳ５，８６１，
３９８、ＵＳ２００４０２２４９６４、ＵＳ２００４０１９８７２６、ＵＳ２００４０１
７６４００、ＵＳ２００４０１７１６０７、ＵＳ２００４０１１０８１５、ＵＳ２００４
０００６０６６、およびＵＳ２００５０２０９２５３に開示されたものを含む）；グルカ
ゴン様ポリペプチド（ｇｌｐ−１）およびその類似体（エキセンジン−４およびＧＴＰ−
０１０（Ｇａｓｔｒｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａ  Ａ）を含む）、およびＤＰＰ−ＩＶの阻
害剤（ＤＰＰ−ＩＶは、ｇｌｐ−１の不活性化を媒介する）；トフィソパム、鏡像異性的
に純粋なＲ−トフィソパム、および医薬として許容されるこれらの塩（ＵＳ２００４０２
２９８６７）；それだけに限らないが、Ｄｅｘｔｏｆｉｓｏｐａｍ（登録商標）（Ｖｅｌ
ａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、チアネプチン（Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標））
、およびＵＳ６，６８３，０７２に記載された他の薬剤を含めた、ジベンゾチアゼピン型
の三環系抗うつ薬；（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３４，
−テトラヒドロ−２，６−ジオノ（ｄｉｏｎｏ）−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナ
エ
チレングリコールメチルエーテルエステル、およびＷＯ０２／０６７９４２に記載された
関連化合物；胃腸障害の治療に有用な微生物を含有するプロバイオティクＰＲＯＢＡＣＴ
ＲＩＸ（登録商標）（Ｔｈｅ  ＢｉｏＢａｌａｎｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、ＮＹ）；それだけに限らないが、ロペラミド（イモジウム、Ｐｅｐｔｏ  Ｄ
ｉａｒｒｈｅａ）、アトロピンを有するジフェノキシレート（ロモチル（Ｌｏｍｏｔｉｌ
）、ロモコット（Ｌｏｍｏｃｏｔ））、コレスチラミン（クエストラン、コリバー（Ｃｈ
ｏｌｙｂａｒ））、アトロピン（コフェノトロープ（Ｃｏ−Ｐｈｅｎｏｔｒｏｐｅ）、ジ
アルセド（Ｄｉａｒｓｅｄ）、ジフェノキシレート、ローフェン（Ｌｏｆｅｎｅ）、ロー
ゲン（Ｌｏｇｅｎ）、ロノクス（Ｌｏｎｏｘ）、ビ−アトロ（Ｖｉ−Ａｔｒｏ）、硫酸ア
トロピン注射剤）、およびＸｉｆａｘａｎ（登録商標）（リファキシミン；Ｓａｌｉｘ  
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ）、ＴＺＰ−２０１（Ｔｒａｎｚｙｍｅ  Ｐｈ
ａｒｍａ  Ｉｎｃ．）、神経アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）遮断薬ＡＧＩ−００４
（ＡＧＩ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、およびビスマスサブサリチレート（ペプト−ビ
スモル）を含めた止痢薬；それだけに限らないが、アチバン（ロラゼパム）、アルプラゾ
ラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））、クロルジアゼポキシド／クリジニウム（Ｌｉｂｒｉｕ
ｍ（登録商標）、Ｌｉｂｒａｘ（登録商標））、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録
商標））、クロラゼペート（Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕ
ｍ（登録商標））、エスタゾラム（ＰｒｏＳｏｍ（登録商標））、フルラゼパム（Ｄａｌ
ｍａｎｅ（登録商標））、オキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（登録商標））、プラゼパム（Ｃｅ
ｎｔｒａｘ（登録商標））、テマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ（登録商標））、トリアゾラ
ム（Ｈａｌｃｉｏｎ（登録商標））、Ｂｅｄｅｌｉｘ（登録商標）（モンモリロナイトバ
イデライト（ｂｅｉｄｅｌｌｉｔｉｃ）；Ｉｐｓｅｎ  Ｌｔｄ）、Ｓｏｌｖａｙ  ＳＬＶ
３３２（ＡｒＱｕＩｅ  Ｉｎｃ）、ＹＫＰ（ＳＫ  Ｐｈａｒｍａ）、アシマドリン（Ｔｉ
ｏｇａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＩ−００３（ＡＧＩ  Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を含めた抗不安薬；ＵＳ２００６００４０９５０に記載された
ものを含めたニューロキニンアンタゴニスト；ＵＳ７，００２，０１５に記載されたもの
を含めたカリウムチャネルモジュレーター；セロトニンモジュレーターＡＺＤ７３７１（
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＩｃ）；Ｍ３ムスカリン様受容体アンタゴニスト、例えば、
ダリフェナシン（エナブレックス（Ｅｎａｂｌｅｘ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、およ
びザミフェナシン（Ｐｆｉｚｅｒ）など；それだけに限らないが、乳酸菌、カモミールテ
ィー、月見草油、茴香の種子、ヨモギ、ヒレハリソウ、およびＵＳ６９２３９９２におけ
るようなＢａｏ−Ｊｉ−Ｗａｎ（マグノロール、ホノキオール、インペラトリン、および
イソインペラトリン）の化合物を含めたハーブ療法および自然療法；ならびにＥＰＯ１５
５０４４３に記載されたような過敏性腸症候群を治療するための、リシンを含む組成物お
よび抗ストレス剤が挙げられる。
【０１５６】
インスリンおよびインスリン調節剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、対立遺伝子変異体を含めたその生物学的に
活性な変異体を含む霊長類、げっ歯類、またはウサギインスリンを含めたインスリンおよ
び関連化合物、より好ましくは、組換え体形態で入手可能なヒトインスリンとともに併用
療法で使用することができる。ヒトインスリンの供給源には、Ｈｕｍｕｌｉｎ（商標）（
ヒトインスリンｒＤＮＡ起源）としてＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、
Ｉｎｄ．  ４６２８５）から入手可能なものなどの医薬として許容可能であり、かつ滅菌
した製剤が含まれる。ＴＨＥ  ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ
、増補５５版（２００１年）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈ
ｅａｌｔｈｃａｒｅ（他の適当なヒトインスリンを開示している）を参照。
【０１５７】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、投与すると被験体のインスリン作用または
レベルをブーストすることができる薬剤、例えば、グリピジドおよび／またはロシグリタ
ゾンとともに併用療法で使用することもできる。本明細書に記載されるポリペプチドおよ
びアゴニストは、ＳＹＭＬＩＮ（登録商標）（酢酸プラムリンチド）およびＥｘｅｎａｔ
ｉｄｅ（登録商標）（合成エキセンジン−４；３９アミノ酸のポリペプチド）とともに併
用療法（ｃｏｍｂｉｔｈｅｒａｐｙ）で使用することができる。
【０１５８】
術後イレウスを治療するための薬剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、術後イレウスおよび他の障害を治療するの
に使用される薬剤（例えば、Ｅｎｔｅｒｅｇ（商標）（アルビモパン；以前はアドロー（
ａｄｏ  ｌｏｒ）／ＡＤＬ８−２６９８と呼ばれていた）、コニバプタン、およびＵＳ６
，６４５，９５９に記載された関連薬剤）とともに併用療法で使用することもできる。
【０１５９】
降圧剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが：（１）クロルタリ
ドン、クロルチアジド（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジクロロフェナミド（ｄｉｃｈ
ｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、
およびヒドロクロロチアジドを含めたチアジドなどの利尿薬；ループ利尿薬、例えば、ブ
メタニド、エタクリン酸、フロセミド、およびトルセミド；カリウム保持性剤（ｐｏｔａ
ｓｓｉｕｍ  ｓｐａｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、アミロリド、およびトリアムテレ
ン；炭酸脱水酵素阻害剤、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ）（グリセリンなど）、およびアル
ドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、エピレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎ
ｅ）；（２）β−アドレナリン作用遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベ
タキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カ
ルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロール（ｍｅ
ｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロ
パノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロールなど；（３
）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、
バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、
エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、
レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン（ｎｉｍｏｄ
ｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、およびベラ
パミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル
；カプトプリル；セラナプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；エナロプリ
ル；ホシノプリル；イミダプリル；リシノプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナ
プリル；キナプリラト；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル
（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）；スピラプリル；テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）；トラ
ンドラプリル、およびゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例え
ば、オマパトリラト、カドキサトリル、およびエカドトリル、フォシドトリル、サムパト
リラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例え
ば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例
えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、およびニコチニルアルコールなど；（
８）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、アプロサルタン（ａｐｒｏｓ
ａｒｔａｎ）、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメ
サルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびＥＸ
Ｐ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、およびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン
作用遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、およびアモスラロールなど；（
１０）α１遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナ
ゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＰ１６４、お
よびＸＥＮＯｌＯなど；（１１）α２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジ
ン、モキソニジン、リルメニジン、およびグアナベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）など；（
１２）アルドステロン阻害剤など；ならびに（１３）ＷＯ０３／０３０８３３に開示され
ているものなどのアンギオポエチン−２−結合剤を含めた降圧剤とともに併用療法で使用
することができる。本明細書に記載されるポリペプチドおよびアゴニストと併用して使用
することができる特定の降圧剤として、それだけに限らないが：利尿薬、例えば、チアジ
ド（例えば、クロルタリドン、シクロチアジド（ＣＡＳ  ＲＮ  ２２５９−９６−３）、
クロロチアジド（ＣＡＳ  ＲＮ７２９５６−０９−３、これは、ＵＳ２８０９１９４に開
示されたように調製することができる）、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、
インダパミド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈａ
ｚｉｄｅ）、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、ト
リクロルメチアジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、クロルタリドン、インダ
パミド、メトラゾン、キネタゾン、アルチアジド（ＣＡＳ  ＲＮ５５８８−１６−９、こ
れは、英国特許第９０２，６５８号に開示されたように調製することができる）、ベンズ
チアジド（ＣＡＳ  ＲＮ９１−３３−８、これは、ＵＳ３１０８０９７に開示されたよう
に調製することができる）、ブチアジド（これは、英国特許第８６１，３６７号に開示さ
れたように調製することができる）、およびヒドロクロロチアジド）、ループ利尿薬（例
えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、およびトラセミド）、カリウム保持性剤
（例えば、アミロリド、およびトリアムテレン（ＣＡＳ番号３９６−０１−Ｏ））、なら
びにアルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン（ＣＡＳ番号５２−０１
−７）、エプレレノンなど）など；β−アドレナリン作用遮断薬、例えば、アミオダロン
（コルダロン、パセロン（Ｐａｃｅｒｏｎｅ））、塩酸ブノロール（ＣＡＳ  ＲＮ３１９
６９−０５−８、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、アセブトロール（±Ｎ−［３−アセチル−
４−［２−ヒドロキシ−３−［（１メチルエチル）アミノ］プロポキシ］フェニル］−ブ
タンアミド、または（±）−３’−アセチル−４’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロ
ピルアミノ）プロポキシ］ブチルアニリド）、塩酸アセブトロール（例えば、Ｓｅｃｔｒ
ａｌ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、塩酸アルプレノロール（ＣＡＳ  ＲＮ
１３７０７−８８−５  オランダ特許出願第６，６０５，６９２号を参照）、アテノロー
ル（例えば、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、塩酸カルテオ
ロール（例えば、Ｃａｒｔｒｏｌ（登録商標）、Ｆｉｌｍｔａｂ（登録商標）、Ａｂｂｏ
ｔｔ）、塩酸セリプロロール（ＣＡＳ  ＲＮ５７４７０−７８−７、ＵＳ４０３４００９
中のものも参照）、塩酸セタモロール（ＣＡＳ  ＲＮ７７５９０−９５−５、ＵＳ４０５
９６２２も参照）、塩酸ラベタロール（例えば、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｓｃ
ｈｅｒｉｎｇ）、塩酸エスモロール（例えば、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標）、Ｂａｘ
ｔｅｒ）、塩酸レボベタキソロール（例えば、Ｂｅｔａｘｏｎ（商標）懸濁点眼剤、Ａｌ
ｃｏｎ）、塩酸レボブノロール（例えば、Ｃ  ＣＡＰ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ
Ｃａｐ，  ＡｌｌｅｒｇａｎとともにＢｅｔａｇａｎ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｆｉｌ
ｍ（登録商標））、ナドロール（例えば、Ｎａｄｏｌｏｌ、Ｍｙｌａｎ）、プラクトロー
ル（ＣＡＳ  ＲＮ６６７３−３５−４、ＵＳ３４０８３８７も参照）、塩酸プロプラノロ
ール（ＣＡＳ  ＲＮ３１８−９８−９）、塩酸ソタロール（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ  
ＡＦ（商標）、Ｂｅｒｌｅｘ）、チモロール（２−プロパノール、１−［（１，１−ジメ
チルエチル）アミノ］−３−［［４−４（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾ
ール−３−イル］オキシ］−、半水化物、（Ｓ）−、ＣＡＳ  ＲＮ  ９１５２４−１６−
２）、チモロールマレエート（Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−
［［４−（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−２
−プロパノール（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩、ＣＡＳ  ＲＮ  ２６９２１
−１７−５）、ビソプロロール（２−プロパノール、１−［４−［［２−（１−メチルエ
トキシ）エトキシ］−メチル］フェノキシル］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−
、（±）、ＣＡＳ  ＲＮ  ６６７２２−４４−９）、ビソプロロールフマレート（（±）
−１−［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］メチル］フェノキシ］−３−［
（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：
１）（塩）、例えば、Ｚｅｂｅｔａ（商標）、Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒなど）
、ネビバロール（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール、αα’−［イミノビス（メ
チレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−、ＣＡＳ  ＲＮ  ９９２００−０９
−６米国特許第４，６５４，３６２号も参照）、シクロプロロールヒドロクロリド（２−
プロパノール，１−［４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキシ］−
３−［１−メチルエチル）アミノ］−，ヒドロクロリド、Ａ．Ａ．Ｓ．ＲＮ  ６３６８６
−７９−３のような）、デキスプロプラノロールヒドロクロリド（２−プロパノール，１
−［１−メチルエチル（ｅｔｈｙ））−アミノ］−３−（１−ナフタレニルオキシ）−ヒ
ドロクロリド（ＣＡＳ  ＲＮ  １３０７１−１１−９）、ジアセトロールヒドロクロリド
（アセトアミド，Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−エ
チル）アミノ］プロポキシ］［フェニル］−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ６９７９６−０
４−９）、ジレバロールヒドロクロリド（ベンズアミド，２−ヒドロキシ−５−［１−ヒ
ドロキシ−２−［１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］−，一塩酸塩、
ＣＡＳ  ＲＮ  ７５６５９−０８−４）、エキサプロロールヒドロクロリド（２−プロパ
ノール，１−（２−シクロヘキシルフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］
−，ヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ５９３３３−９０−３）、フレストロールスルフェ
ート（安息香酸，２−フルオロ（ｆｌｕｒｏ）−，３−［［２−［アミノカルボニル）ア
ミノ］−−ジメチルエチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピルエステル、（＋）−スル
フェート（１：１）（塩）、ＣＡＳ  ＲＮ  ８８８４４−７３−９；メタロールヒドロク
ロリド（メタンスルホンアミド，Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）プ
ロピル］フェニル］−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ７７０１−６５−７）、メトプロロー
ル２−プロパノール，１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［１−メチ
ルエチル）アミノ］−；ＣＡＳ  ＲＮ  ３７３５０−５８−６）、メトプロロールタルト
レート（２−プロパノール，１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［（
１−メチルエチル）アミノ］−、例えば、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒ
ｔｉｓなど）、パマトロールスルフェート（カルバミン酸，［２−［４−［２−ヒドロキ
シ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシル］フェニル］−エチル］−，メチ
ルエステル、（±）スルフェート（塩）（２：１）、ＣＡＳ  ＲＮ  ５９９５４−０１−
７）、ペンブトロールスルフェート（２−プロパノール，１−（２−シクロペンチルフェ
ノキシ）−３−［１，１−ジメチルエチル）アミノ］１，（Ｓ）−，スルフェート（２：
１）（塩）、ＣＡＳ  ＲＮ  ３８３６３−３２−５）、プラクトロール（アセトアミド，
Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−プロポキシ］フェ
ニル］−、ＣＡＳ  ＲＮ  ６６７３−３５−４；）チプレノロールヒドロクロリド（プロ
パノール，１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（メチルチオ）−フェノキ
シ］−，ヒドロクロリド，（±）、ＣＡＳ  ＲＮ  ３９８３２−４３−４）、トラモロー
ル（ベンズアミド，４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）−プ
ロピル］アミノ］エトキシル］−、ＣＡＳ  ＲＮ  ３８１０３−６１−６）、ボピンドロ
ール、インデノロール、ピンドロール、プロパノロール、テルタトロール、およびチリソ
ロールなど；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン（３−エチル−５−メチ
ル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート、例えば、
Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒなど）、クレンチアゼムマレエート（１，５
−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−８−クロロ−５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−（
２Ｓ−ｃｉｓ）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）、ＵＳ４５６７１９５も参
照）、イスラジピン（３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（４−ベンゾフラザニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，メチル１−メチルエチルエステル，（±）−４
（４−ベンゾフラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート、ＵＳ４４６６９７２も参照）；ニモジピン（イソプロピル（２−メト
キシエチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
５−ピリジン−ジカルボキシレート、例えばＮｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｂａｙｅｒな
ど）、フェロジピン（エチルメチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート−、例えばＰｌｅｎｄｉｌ
（登録商標）持続放出、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＬＰなど）、ニルバジピン（３，５−
ピリジンジカルボン酸，２−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−，３−メチル５−（１−メチルエチル）エステル、ＵＳ３７９９９３４も参
照）、ニフェジピン（３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（２−ニトロフェニル）−，ジメチルエステル、例えば、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ
ＸＬ（登録商標）持続放出錠剤、Ｐｆｉｚｅｒなど）、ジルチアゼムヒドロクロリド（
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−５［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−２，−３−ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−，一塩酸
塩，（＋）−ｃｉｓ．、例えば、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｆｏｒｅｓｔなど）、ベラ
パミルヒドロクロリド（ベンゼンアセトロニトリル，（α）−［［３−［［２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−（α
）−（１−メチルエチル）ヒドロクロリド、例えば、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）ＳＲ、
Ｋｎｏｌｌ  Ｌａｂｓなど）、テルジピンヒドロクロリド（３，５−ピリジンジカルボン
酸，２−［（ジメチルアミノ）メチル］４−［２−［（１Ｅ）−３−（１，１−ジメチル
エトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル
−，ジエチルエステル，一塩酸塩）  ＣＡＳ  ＲＮ  １０８７００−０３−４）、ベルホ
スジル（ホスホン酸，［２−（２−フェノキシエチル）−１，３−プロパン−ジイル］ビ
ス−，テトラブチルエステル    ＣＡＳ  ＲＮ  １０３４８６−７９−９）、ホステジル
（ホスホン酸，［［４−（２−ベンゾチアゾリル）フェニル］メチル］−，ジエチルエス
テル  ＣＡＳ  ＲＮ  ７５８８９−６２−２）、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニ
ジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、エホニジピン、ガロパ
ミル、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、モナテピルマレエート（１−ピペラ
ジンブタンアミド，Ｎ−（６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン−１１−イル
）４−（４−フルオロフェニル）−，（＋）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１
）（±）−Ｎ−（６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン−１１−イル）−４−
（ｐ−フルオロフェニル）−１−ピペラジンブチルアミドマレエート（１：１）  ＣＡＳ
ＲＮ  １３２０４６−０６−１）、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マ
ニジピン、プラニジピンなどのベシル酸塩；ミベフラジルなどのＴ−チャネルカルシウム
アンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、
ベナゼプリルヒドロクロリド（３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−（
１Ｓ）−プロピル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−
（３Ｓ）−ベンゾアゼピン−１−酢酸一塩酸塩、例えば、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標）、Ｎ
ｏｖａｒｔｉｓなど）、カプトプリル（１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロピオニル］−１−プロリン、例えば、カプトプリル、Ｍｙｌａｎ、ＣＡＳ  ＲＮ  ６２
５７１−８６−２など、およびその他ＵＳ４０４６８８９に開示されたもの）、セラナプ
リル（およびその他ＵＳ４４５２７９０に開示されたもの）、セタプリル（アラセプリル
、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ、Ｅｕｒ．  Ｔｈｅｒａｐ．  Ｒｅｓ．  ３９巻：６７１頁（１９
８６年）；４０巻：５４３頁（１９８６年）に開示）、Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ９巻：３９頁（１９８７年）に開示のシラザプリル（Ｈｏｆｆｍ
ａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、インダラプリル（デラプリルヒドロクロリド（２Ｈ−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−，１，１−ジオキシド  ＣＡＳ  Ｒ
Ｎ  ２２５９−９６−３）；ＵＳ４３８５０５１に開示）、エナラプリル（およびその他
ＵＳ４３７４８２９に開示されたもの）、エナロプリル、エナロプリラト、ホシノプリル
、（（Ｌ−プロリン，４−シクロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−（１−オキソプ
ロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−，ナトリウ
ム塩、例えば、モノプリル、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂなど、およびそ
の他ＵＳ４１６８２６７に開示されたもの）、ホシノプリルナトリウム（Ｌ−プロリン、
４−シクロヘキシル−１−［［（Ｒ）−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（１−オキソプロ
ポキシ）プロポキシ（ｐｒｏｐｏｘ））、イミダプリル、インドラプリル（Ｓｃｈｅｒｉ
ｎｇ、Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５巻：６４３、６５５頁
（１９８３年）に開示）、リシノプリル（Ｍｅｒｃｋ）、ロシノプリル、モエキシプリル
、モエキシプリルヒドロクロリド（３−イソキノリンカルボン酸，２−［（２Ｓ）−２−
［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オ
キソプロピル］−１，−２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−，一塩酸塩，
（３Ｓ）−  ＣＡＳ  ＲＮ  ８２５８６−５２−５）、キナプリル、キナプリラト、ＥＰ
７９０２２およびＣｕｒｒ．  Ｔｈｅｒ．  Ｒｅｓ．  ４０巻：７４頁（１９８６年）
に開示のラミプリル（Ｈｏｅｃｈｓｓｔ）、ペリンドプリルエルブミン（２Ｓ，３ａＳ，
７ａＳ−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］アラニル］ヘキサヒドロ
＾−インドリンカルボン酸，１−エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１：１）を
有する化合物、例えば、Ａｃｅｏｎ（登録商標）、Ｓｏｌｖａｙなど）、ペリンドプリル
（Ｓｅｒｖｉｅｒ、Ｅｕｒ．  Ｊ．  ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３１巻：５１
９頁（１９８７年）に開示）、クアニプリル（ＵＳ４３４４９４９に開示）、スピラプリ
ル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ａｃｔａ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ５９巻
（補遺５）：１７３頁（１９８６年）に開示）、テノカプリル、トランドラプリル、ゾフ
ェノプリル（およびその他ＵＳ４３１６９０６に開示されたもの）、レンチアプリル（フ
ェンチアプリル、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １
０巻：１３１頁（１９８３年）に開示）、ピボプリル、ＹＳ９８０、テプロチド（Ｂｒａ
ｄｙｋｉｎｉｎ増強剤ＢＰＰ９ａ  ＣＡＳ  ＲＮ  ３５１１５−６０−７）、ＢＲＬ  ３
６，３７８（Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ、ＥＰ８０８２２およびＥＰ６０
６６８を参照）、ＭＣ−８３８（Ｃｈｕｇａｉ、ＣＡ．  １０２：７２５８８ｖおよびＪ
ａｐ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４０巻：３７３頁（１９８６年）を参照、ＣＧＳ
１４８２４（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ、３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル
−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（
３Ｓ）−ベンゾアゼピン−１酢酸ＨＣｌ、英国特許第２１０３６１４号を参照）、ＣＧＳ
１６，６１７（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ、３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カ
ルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，−５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１
−ベンゾアゼピン−１−エタン酸、ＵＳ４４７３５７５を参照）、Ｒｕ  ４４５７０（Ｈ
ｏｅｃｈｓｔ、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ３４巻：１２５４頁（１
９８５年）を参照）、Ｒ  ３１−２２０１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ  ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔ．  １６５巻：２０１頁（１９８４年）を参照）、ＣＩ９２５（Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２６巻：２４３、２６６頁（１９８４年））、ＷＹ−４４２２１（Ｗ
ｙｅｔｈ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２６巻：３９４頁（１９８３年）を参照）、お
よびその他ＵＳ２００３００６９２２（段落２８）、ＵＳ４３３７２０１、ＵＳ４４３２
９７１（ホスホンアミデート）に開示されたもの；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（オマ
パトリラト（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））など）、ＣＧＳ  ３０４４０、カドキサトリル
およびエカドトリル、ファシドトリル（アラドトリルまたはアラトリオプリルとしても公
知）、サムパトリラト、ミキサンプリル、およびゲモパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ
４０３０、ならびにＵＳ５３６２７２７、ＵＳ５３６６９７３、ＵＳ５２２５４０１、Ｕ
Ｓ４７２２８１０、ＵＳ５２２３５１６、ＵＳ４７４９６８８、ＵＳ５５５２３９７、Ｕ
Ｓ５５０４０８０、ＵＳ５６１２３５９、ＵＳ５５２５７２３、ＥＰ０５９９４４４、Ｅ
Ｐ０４８１５２２、ＥＰ０５９９４４４、ＥＰ０５９５６１０、ＥＰ０５３４３６３、Ｅ
Ｐ５３４３９６、ＥＰ５３４４９２、ＥＰ０６２９６２７に開示されたもの；エンドセリ
ンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９など
；血管拡張剤、例えば、ヒドララジン（アプレソリン）、クロニジン（クロニジンヒドロ
クロリド（１Ｈ−イミダゾール−２−アミン，Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）４，５
−ジヒドロ−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ４２０５−９１−８）、カタプレス、ミノキシ
ジル（ロニテン）、ニコチニルアルコール（ロニアコール）、ジルチアゼムヒドロクロリ
ド（１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−５［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２，−３−ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−，一
塩酸塩，（＋）−ｃｉｓ、例えば、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｆｏｒｅｓｔなど）、イ
ソソルビドジニトレート（１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール２，５−ジ
ニトレート例えば、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標）、Ｗｙ
ｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔなど）、ソソルビドモノニトレート（１，４：３，６−ジアンヒド
ロ−Ｄ−グルシトール（ｇｌｕｃｉｔｏ）−１，５−ニトレート、有機ニトレート、例え
ば、Ｉｓｍｏ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔなど）、ニトログリセリン（２，
３プロパントリオールトリニトレート、例えば、Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ（登録商標）Ｐａｒ
ｋｅ−Ｄａｖｉｓなど）、ベラパミルヒドロクロリド（ベンゼンアセトニトリル，（±）
−（α）［３−［［２−（３，４ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル
］−３，４−ジメトキシ−（α）−（１−メチルエチル）ヒドロクロリド、例えば、Ｃｏ
ｖｅｒａ  ＨＳ（登録商標）持続放出、Ｓｅａｒｌｅなど）、クロモナル（ＵＳ３２８２
９３８に開示の通りに調製することができる）、クロニテート（Ａｎｎａｌｅｎ  １８７
０  １５５）、ドロプレニルアミン（ＤＥ２５２１１１３に開示の通りに調製することが
できる）、リドフラジン（ＵＳ３２６７１０４に開示の通りに調製することができる）；
プレニラミン（ＵＳ３１５２１７３に開示の通りに調製することができる）、プロパチル
ニトレート（仏国特許第１，１０３，１１３号に開示の通りに調製することができる）、
ミオフラジンヒドロクロリド（１−ピペラジンアセトアミド，３−（アミノカ
ルボニル）４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２，６−ジク
ロロフェニル）−，二塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ８３８９８−６７−３）、ミキシジン（ベ
ンゼンエタンアミン，３，４−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）
−ピロリジン，２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）イミノ］−１−メチル−１−メ
チル−２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）イミノ］ピロリジン  ＣＡＳ  ＲＮ  ２
７７３７−３８−８）、モルシドミン（１，２，３−オキサジアゾリウム，５−［（エト
キシカルボニル）アミノ］−３−（４−モルホリニル）−，分子内塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ２
５７１７−８０−０）、イソソルビドモノニトレート（Ｄ−グルシトール，１，４：３，
６−ジアンヒドロ−，５−ニトレート  ＣＡＳ  ＲＮ  １６０５１−７７−７）、エリト
リチルテトラニトレート（１，２，３，４−ブタンテトロール，テトラニトレート，（２
Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−  ＣＡＳ  ＲＮ  ７２９７−２５−８）、クロニトレート（１，２
−プロパンジオール，３−クロロ−，ジニトレート（７ＣＩ、８ＣＩ、９ＣＩ）  ＣＡＳ
ＲＮ  ２６１２−３３−１）、ジピリダモールエタノール，２，２’，２”，２’”−
［（４，８−ジ−１−ピペリジニルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル
）ジニトリロ］テトラキス−  ＣＡＳ  ＲＮ  ５８−３２−２）、ニコランジル（ＣＡＳ
ＲＮ  ６５１４１−４６−０３−）、ピリジンカルボキサミド（Ｎ−［２−（ニトロオ
キシ）エチル］−ニソルジピン３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−，メチル２−メチルプロピルエステル  Ｃ
ＡＳ  ＲＮ  ６３６７５−７２−９）、ニフェジピン  ３，５−ピリジンジカルボン酸，
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−，ジメチルエステ
ル  ＣＡＳ  ＲＮ  ２１８２９−２５−４）、ペルヘキシリンマレエート（ピペリジン，
２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）−，（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１
）  ＣＡＳ  ＲＮ  ６７２４−５３−４）、オクスプレノロールヒドロクロリド（２−プ
ロパノール，１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（２−プロペニルオキシ
）フェノキシ］−，ヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ６４５２−７３−９）、ペントリニ
トロール（１，３−プロパンジオール，２，２−ビス［（ニトロオキシ）メチル］−、モ
ノニトレート（エステル）  ＣＡＳ  ＲＮ  １６０７−１７−６）、ベラパミル（ベンゼ
ンアセトニトリル，α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−メチ
ルアミノ］プロピル］−３、４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）−  ＣＡＳ  Ｒ
Ｎ  ５２−５３−９）など；アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、アプ
ロサルタン、ゾラサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ
６２７０、カンデサルタン（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸，２−エトキシ
−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］４−イル
］メチル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  １３９４８１−５９−７）、カンデサルタンシレキセチル
（（＋／−）−１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾールカルボキシレート、ＣＡＳ  ＲＮ  １４５０４０−３７−５、ＵＳ５７０３１１
０およびＵＳ５１９６４４４）、エプロサルタン（３−［１−４−カルボキシフェニルメ
チル）−２−ｎ−ブチル−イミダゾール−５−イル］−（２−チエニルメチル）プロペン
酸、ＵＳ５１８５３５１およびＵＳ５６５０６５０）、イルベサルタン（２−ｎ−ブチル
−３−［［２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］１
，３−ジアザスピロ（ｄｉａｚａｚｓｐｉｒｏ）［４，４］ノン−１−エン−４−オン、
ＵＳ５２７０３１７およびＵＳ５３５２７８８）、ロサルタン（２−Ｎ−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）−メチル］イミダゾール，カリウム塩、ＵＳ５１３８０６９、ＵＳ５１
５３１９７およびＵＳ５１２８３５５）、タソサルタン（５，８−ジヒドロ−２，４−ジ
メチル−８−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，ｒ−ビフェニル］４−
イル）メチル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、ＵＳ５１４９６
９９）、テルミサルタン（４’−［（１，４−ジメチル−２’−プロピル−（２，６’−
ビ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）−ｒ−イル）］−［１，１’−ビフェニル］−２−カル
ボン酸、ＣＡＳ  ＲＮ  １４４７０１−４８−４、ＵＳ５５９１７６２）、ミルファサル
タン、アビテサルタン、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
、（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］バリン、ＵＳ５３９９５７８）、ＥＸＰ−３１３７（２−Ｎ−ブチ
ル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、ＵＳ５１３８０６９、ＵＳ５１５３１９
７およびＵＳ５１２８３５５）、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−ｌ，ｒ−ビ
フェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、４’［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル
］−ｌ，ｒ−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メ
チルエチル）−２−［２’−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チル］キナゾリン（ｇｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４（３Ｈ）−オン、３−［２’−カルボキ
シビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−ク
ロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４
−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−
オキシ）エチルエステルカリウム塩、二カリウム２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−
［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルホニル］（１，１’−ビ
フェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、メチル
−２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミ
ジニル］メチル］−３−チオフェンカルボキシレート、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジ
ン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリシン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２’
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］
−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［
［２’−（５−テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙ））ビフェニル−４−イル］メチル］
−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、２−［２−ブ
チル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチ
ル］安息香酸，エチルエステル，カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［
［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メトキシ
］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−１−カル
ボン酸、７−メチル−２ｎ−プロピル−３−［［２’１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［
（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）
メチル］−２−キノリニル］ナトリウムベンゾエート、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒ
ドロキシメチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフ
ェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［
４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズア
ミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチ
ルフェニル）−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［
１−［２’−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチル
アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロ
ロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チ
アゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸二カリウム
塩、および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−
１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１
Ｈ−イミダゾール（ｉｍｉｄｚｏｌｅ）−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ
エチルエステルなど、特許刊行物ＥＰ４７５２０６、ＥＰ４９７１５０、ＥＰ５３９０８
６、ＥＰ５３９７１３、ＥＰ５３５４６３、ＥＰ５３５４６５、ＥＰ５４２０５９、ＥＰ
４９７１２１、ＥＰ５３５４２０、ＥＰ４０７３４２、ＥＰ４１５８８６、ＥＰ４２４３
１７、ＥＰ４３５８２７、ＥＰ４３３９８３、ＥＰ４７５８９８、ＥＰ４９０８２０、Ｅ
Ｐ５２８７６２、ＥＰ３２４３７７、ＥＰ３２３８４１、ＥＰ４２０２３７、ＥＰ５００
２９７、ＥＰ４２６０２１、ＥＰ４８０２０４、ＥＰ４２９２５７、ＥＰ４３０７０９、
ＥＰ４３４２４９、ＥＰ４４６０６２、ＥＰ５０５９５４、ＥＰ５２４２１７、ＥＰ５１
４１９７、ＥＰ５１４１９８、ＥＰ５１４１９３、ＥＰ５１４１９２、ＥＰ４５０５６６
、ＥＰ４６８３７２、ＥＰ４８５９２９、ＥＰ５０３１６２、ＥＰ５３３０５８、ＥＰ４
６７２０７、ＥＰ３９９７３１、ＥＰ３９９７３２、ＥＰ４１２８４８、ＥＰ４５３２１
０、ＥＰ４５６４４２、ＥＰ４７０７９４、ＥＰ４７０７９５、ＥＰ４９５６２６、ＥＰ
４９５６２７、ＥＰ４９９４１４、ＥＰ４９９４１６、ＥＰ４９９４１５、ＥＰ５１１７
９１、ＥＰ５１６３９２、ＥＰ５２０７２３、ＥＰ５２０７２４、ＥＰ５３９０６６、Ｅ
Ｐ４３８８６９、ＥＰ５０５８９３、ＥＰ５３０７０２、ＥＰ４００８３５、
ＥＰ４００９７４、ＥＰ４０１０３０、ＥＰ４０７１０２、ＥＰ４１１７６６、ＥＰ４０
９３３２、ＥＰ４１２５９４、ＥＰ４１９０４８、ＥＰ４８０６５９、ＥＰ４８１６１４
、ＥＰ４９０５８７、ＥＰ４６７７１５、ＥＰ４７９４７９、ＥＰ５０２７２５、ＥＰ５
０３８３８、ＥＰ５０５０９８、ＥＰ５０５１１１、ＥＰ５１３，９７９、ＥＰ５０７５
９４、ＥＰ５１０８１２、ＥＰ５１１７６７、ＥＰ５１２６７５、ＥＰ５１２６７６、Ｅ
Ｐ５１２８７０、ＥＰ５１７３５７、ＥＰ５３７９３７、ＥＰ５３４７０６、ＥＰ５２７
５３４、ＥＰ５４０３５６、ＥＰ４６１０４０、ＥＰ５４００３９、ＥＰ４６５３６８、
ＥＰ４９８７２３、ＥＰ４９８７２２、ＥＰ４９８７２１、ＥＰ５１５２６５、ＥＰ５０
３７８５、ＥＰ５０１８９２、ＥＰ５１９８３１、ＥＰ５３２４１０、ＥＰ４９８３６１
、ＥＰ４３２７３７、ＥＰ５０４８８８、ＥＰ５０８３９３、ＥＰ５０８４４５、ＥＰ４
０３１５９、ＥＰ４０３１５８、ＥＰ４２５２１１、ＥＰ４２７４６３、ＥＰ４３７１０
３、ＥＰ４８１４４８、ＥＰ４８８５３２、ＥＰ５０１２６９、ＥＰ５００４０９、ＥＰ
５４０４００、ＥＰ００５５２８、ＥＰ０２８８３４、ＥＰ０２８８３３、ＥＰ４１１５
０７、ＥＰ４２５９２１、ＥＰ４３０３００、ＥＰ４３４０３８、ＥＰ４４２４７３、Ｅ
Ｐ４４３５６８、ＥＰ４４５８１１、ＥＰ４５９１３６、ＥＰ４８３６８３、ＥＰ５１８
０３３、ＥＰ５２０４２３、ＥＰ５３１８７６、ＥＰ５３１８７４、ＥＰ３９２３１７、
ＥＰ４６８４７０、ＥＰ４７０５４３、ＥＰ５０２３１４、ＥＰ５２９２５３、ＥＰ５４
３２６３、ＥＰ５４０２０９、ＥＰ４４９６９９、ＥＰ４６５３２３、ＥＰ５２１７６８
、ＥＰ４１５５９４、ＷＯ９２／１４４６８、ＷＯ９３／０８１７１、ＷＯ９３／０８１
６９、ＷＯ９１／００２７７、ＷＯ９１／００２８１、ＷＯ９１／１４３６７、ＷＯ９２
／０００６７、ＷＯ９２／００９７７、ＷＯ９２／２０３４２、ＷＯ９３／０４０４５、
ＷＯ９３／０４０４６、ＷＯ９１／１５２０６、ＷＯ９２／１４７１４、ＷＯ９２／０９
６００、ＷＯ９２／１６５５２、ＷＯ９３／０５０２５、ＷＯ９３／０３０１８、ＷＯ９
１／０７４０４、ＷＯ９２／０２５０８、ＷＯ９２／１３８５３、ＷＯ９１／１９６９７
、ＷＯ９１／１１９０９、ＷＯ９１／１２００１、ＷＯ９１／１１９９９、ＷＯ９１／１
５２０９、ＷＯ９１／１５４７９、ＷＯ９２／２０６８７、ＷＯ９２／２０６６２、ＷＯ
９２／２０６６１、ＷＯ９３／０１１７７、ＷＯ９１／１４６７９、ＷＯ９１／１３０６
３、ＷＯ９２／１３５６４、ＷＯ９１／１７１４８、ＷＯ９１／１８８８８、ＷＯ９１／
１９７１５、ＷＯ９２／０２２５７、ＷＯ９２／０４３３５、ＷＯ９２／０５１６１、Ｗ
Ｏ９２／０７８５２、ＷＯ９２／１５５７７、ＷＯ９３／０３０３３、ＷＯ９１／１６３
１３、ＷＯ９２／０００６８、ＷＯ９２／０２５１０、ＷＯ９２／０９２７８、ＷＯ９２
１０１７９、ＷＯ９２／１０１８０、ＷＯ９２／１０１８６、ＷＯ９２／１０１８１、Ｗ
Ｏ９２／１００９７、ＷＯ９２／１０１８３、ＷＯ９２／１０１８２、ＷＯ９２／１０１
８７、ＷＯ９２／１０１８４、ＷＯ９２／１０１８８、ＷＯ９２／１０１８０、ＷＯ９２
／１０１８５、ＷＯ９２／２０６５１、ＷＯ９３／０３７２２、ＷＯ９３／０６８２８、
ＷＯ９３／０３０４０、ＷＯ９２／１９２１１、ＷＯ９２／２２５３３、ＷＯ９２／０６
０８１、ＷＯ９２／０５７８４、ＷＯ９３／００３４１、ＷＯ９２／０４３４３、ＷＯ９
２／０４０５９、ＵＳ５１０４８７７、ＵＳ５１８７１６８、ＵＳ５１４９６９９、ＵＳ
５１８５３４０、ＵＳ４８８０８０４、ＵＳ５１３８０６９、ＵＳ４９１６１２９、ＵＳ
５１５３１９７、ＵＳ５１７３４９４、ＵＳ５１３７９０６、ＵＳ５１５５１２６、ＵＳ
５１４００３７、ＵＳ５１３７９０２、ＵＳ５１５７０２６、ＵＳ５０５３３２９、ＵＳ
５１３２２１６、ＵＳ５０５７５２２、ＵＳ５０６６５８６、ＵＳ５０８９６２６、ＵＳ
５０４９５６５、ＵＳ５０８７７０２、ＵＳ５１２４３３５、ＵＳ５１０２８８０、ＵＳ
５１２８３２７、ＵＳ５１５１４３５、ＵＳ５２０２３２２、ＵＳ５１８７１５９、ＵＳ
５１９８４３８、ＵＳ５１８２２８８、ＵＳ５０３６０４８、ＵＳ５１４００３６、ＵＳ
５０８７６３４、ＵＳ５１９６５３７、ＵＳ５１５３３４７、ＵＳ５１９１０８６、ＵＳ
５１９０９４２、ＵＳ５１７７０９７、ＵＳ５２１２１７７、ＵＳ５２０８２３４、ＵＳ
５２０８２３５、ＵＳ５２１２１９５、ＵＳ５１３０４３９、ＵＳ５０４５５４０、ＵＳ
５０４１１５２、およびＵＳ５２１０２０４に開示されたもの、ならびにこれらの医薬と
して許容可能な塩およびエステル；α／βアドレナリン作用遮断薬、例えば、ニプラジロ
ール、アロチノロール、アモスラロール、トシル酸ブレチリウム（ＣＡＳ  ＲＮ：６１−
７５−６）、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｔａｍｉｎｅ  ｍｅ
ｓｙｌａｔｅ）（エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍａｎ）−３’，６’，１８−トリオン，
９，−１０−ジヒドロ−１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（フェニルメチル）
−，（５’（α））−，モノメタンスルホネート、例えば、ＤＨＥ４５（登録商標）注射
剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓなど）、カルベジロール（（±）−１−（カルバゾール−４−イル
オキシ）−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノー
ル、例えば、Ｃｏｒｅｇ（登録商標）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍなど）、
ラベタロール（５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］エチル］サリチルアミド（ｅｔｈｙｌｊｓａｌｉｃｙｌａｍｉｄｅ）モノヒドロク
ロリド、例えば、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇなど）、トシル酸
ブレチリウム（ベンゼンメタンアミニウム，２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−の４−メチルベンゼンスルホン酸との塩（１：１）  ＣＡＳ  ＲＮ６１−７５−６）、
メシル酸フェントラミン（フェノール，３−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）メチル］（４−メチルフェニル）アミノ］−，モノメタンスルホネート（
塩）  ＣＡＳ  ＲＮ６５−２８−１）、ソリペルチン酒石酸塩（５Ｈ−１，３−ジオキソ
ロ［４，５−ｆ］インドール，７−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］エチル］−，（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１
）  ＣＡＳ  ＲＮ５５９１−４３−５）、ゾレルチン塩酸塩（ピペラジン，１−フェニル
４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−，一塩酸塩（８Ｃｌ，９Ｃｌ）
ＣＡＳ  ＲＮ７２４１−９４−３）など；αアドレナリン作用受容体遮断薬、例えば、
アルフゾシン（ＣＡＳ  ＲＮ：８１４０３−６８−１）、テラゾシン、ウラピジル、プラ
ゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン
、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＰ１６４、ＸＥＮＯｌＯ、塩酸フェ
ンスピリド（これは、ＵＳ３３９９１９２に開示されたように調製することができる）、
プロロキサン（ＣＡＳ  ＲＮ３３７４３−９６−３）、および塩酸ラベタロール、ならび
にこれらの組合せ；α２アゴニスト、例えば、メチルドパ、メチルドパＨＣＬ、ロフェキ
シジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、グアナベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎ
ｚ）など；アルドステロン阻害剤など；アリスキレン（ＳＰＰｌＯＯ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ
／Ｓｐｅｅｄｅｌ）を含めたレニン阻害剤；ＷＯ０３／０３０８３３に開示されたものな
どのアンギオポエチン−２−結合剤；抗狭心症薬、例えば、ラノラジン（ヒドロクロリド
１−ピペラジンアセトアミド，Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキ
シ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−，二塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ９５６３５
−５６−６）、塩酸ベタキソロール（２−プロパノール，１−［４−［２（シクロプロピ
ルメトキシ）エチル］フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−，塩酸塩  
ＣＡＳ  ＲＮ６３６５９−１９−８）、塩酸ブトプロジン（メタノン，［４−［３（ジブ
チルアミノ）プロポキシ］フェニル］（２−エチル−３−インドリジニル）−，一塩酸塩
ＣＡＳ  ＲＮ６２１３４−３４−３）、マレイン酸シネパゼト（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ  
ｍａｌｅａｔｅ）１−ピペラジン酢酸，４−［１−オキソ−３−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２−プロペニル］−，エチルエステル，（２Ｚ）−２−ブテンジオエー
ト（１：１）  ＣＡＳ  ＲＮ５０６７９−０７−７）、トシフェン（ベンゼンスルホンア
ミド，４−メチル−Ｎ−［［［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］カ
ルボニル］−  ＣＡＳ  ＲＮ３２２９５−１８４）、ベラパミルヒドロクロリド（ベンゼ
ンアセトニトリル，α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチル
アミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）−，一塩酸塩  Ｃ
ＡＳＲＮ  １５２−１１４）、モルシドミン（１，２，３−オキサジアゾリウム，５−［
（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−モルホリニル）−，分子内塩  ＣＡＳ  Ｒ
Ｎ２５７１７−８０−０）、および塩酸ラノラジン（１−ピペラジンアセトアミド，Ｎ−
（２，６−ジメチルフェニル）４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メト−オキシフェノキ
シ）プロピル］−，ジヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ９５６３５−５６−６）；トシフェ
ン（ベンゼンスルホンアミド，４−メチル−Ｎ−［［［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェ
ニルエチル］アミノ］カルボニル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  ３２２９５−１８４）；アドレナ
リン作用刺激剤、例えば、塩酸グアンファシン（Ｎ−アミジノ−２−（２，６−ジクロロ
フェニル）アセトアミド塩酸塩、例えば、Ｒｏｂｉｎｓから入手可能なＴｅｎｅｘ（登録
商標）錠）；ヒドロクロロチアジド（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４
−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドなど、例えば、Ｍｅｒｃ
ｋから入手可能なＡｌｄｏｒｉｌ（登録商標）錠のような組合せ）と合わせたメチルドパ
−ヒドロクロロチアジド（レボ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルア
ラニンなど）、メチルドパ−クロロチアジド（６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチ
アジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシド、および上述したようなメチルドパ
、例えば、Ａｌｄｏｃｌｏｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋなど）、塩酸クロニジン（２−（
２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリンヒドロクロリド、およびクロルタ
リドン（２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−イソインドリニル）ベン
ゼンスルホンアミドなど）、例えば、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍなど）、塩酸クロニジン（２−（２，６−ジクロロフェニル
アミノ）−２−イミダゾリンヒドロクロリド、例えば、Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標）、
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍなど）、クロニジン（１Ｈ−イミダゾール−
２−アミン，Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−、ＣＡＳ  ＲＮ４２
０５−９０−７）、ハイザール（Ｈｙｚａａｒ）（Ｍｅｒｃｋ；ロサルタンとヒドロクロ
ロチアジドの組合せ）、コディオバン（Ｃｏ−Ｄｉｏｖａｎ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；バル
サルタンとヒドロクロロチアジドの組合せ）、ロトレル（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ベナゼプリ
ルとアムロジピンの組合せ）、およびカデュエット（Ｐｆｉｚｅｒ；アムロジピンとアト
ルバスタチンの組合せ）、ならびにＵＳ２００３００６９２２１に開示された薬剤が挙げ
られる。
【０１６０】
呼吸器障害を治療するための薬剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが、以下のものを含め
た、呼吸器および他の障害の治療において有用な薬剤の１つまたは複数とともに併用療法
で使用することができる：（１）それだけに限らないが：アルブテロール（ＰＲＯ  ＶＥ
ＮＴＩＬ（登録商標）、ＳＡＬＢＵＴＡＭＯＬ（登録商標）、ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商
標））、バンブテロール、ビトテロール（ｂｉｔｏｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、フ
ェノテロール、フォルモテロール、イソエタリン（ＢＲＯＮＫＯＳＯＬ（登録商標）、Ｂ
ＲＯＮＫＯＭＥＴＥＲ（登録商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標
）、ＭＥＴＡＰＲＥＬ（登録商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、
レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（
登録商標）、ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標）、ＢＲＩＣＡＮＹＬ（登録商標））、アドレ
ナリン（ａｄｒｅｎａｌｉｎ）、イソプロテレノール（ＩＳＵＰＲＥＬ（登録商標））、
エピネフリン酒石酸水素塩（ＰＲＩＭＡＴＥＮＥ（登録商標））、エフェドリン、オルシ
プレナリン（ｏｒｃｉｐｒｅｎｌｉｎｅ）、フェノテロール、およびイソエタリンを含め
たβアゴニスト；（２）それだけに限らないが、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン二プロ
ピオン酸塩、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシド（ｂｕｎｅｄｏｓｉｄｅ）、ブチキ
ソコルト、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカゾン、ヒドロコル
チゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン（ｐｒｅｄｏ
ｎｉｓｏｎｅ）、チプレダン、チキソコルタール（ｔｉｘｏｃｏｒｔａｌ）、トリアムシ
ノロン、およびトリアムシノロンアセトニドを含めたステロイド；（３）β２−アゴニス
ト−コルチコステロイドの組合せ［例えば、サルメテロール−フルチカゾン（ＡＤＶＡＩ
Ｒ（登録商標））、フォルモテロール−ブデソニド（Ｓ  ＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標）
）］；（４）それだけに限らないが：ザフィルルカスト（ｚａｆｈｉｕｋａｓｔ）、モン
テルカスト、モンテルカストナトリウム（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））、プランル
カスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３、および米国特許第５，
５６５，４７３号に記載されたＬＴＤ４アンタゴナイズ活性を有すると記載された化合物
を含めた、ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／
ＬＴＤ４アンタゴニスト（すなわち、ロイコトリエンとＣｙｓ  ＬＴＩ受容体の相互作用
を遮断、阻害、低減、またはさもなければ妨害することができる任意の化合物）；（５）
５−リポキシゲナーゼ阻害剤および／またはロイコトリエン生合成阻害剤［例えば、ジロ
ートン、およびＢＡＹ１００５（ＣＡ登録１２８２５３−３１−６）］；（６）それだけ
に限らないが：アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラス
チン、アスタミゾール（ａｓｔａｍｉｚｏｌｅ）、ブロモフェニラミン、マレイン酸ブロ
モフェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、
マレイン酸クロロフェニラミン、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタ
ジン、デスカルボエトキシロラタジン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフ
ェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシラミン、ドキシラルニン（ｄｏｘ
ｙｌａｒｎｉｎｅ）、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、ファモチジン、フェ
キソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レ
ボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メ
トジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステルニゾール（ｎｏ
ｒａｓｔｅｒｎｉｚｏｌｅ）、ノルアズテミゾール（ｎｏｒａｚｔｅｍｉｚｏｌｅ）、フ
ェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピンラミン（ｐｙｎｌａｍｉ
ｎｅ）、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、ト
リペレナミン、およびトリプロリジンを含めた、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／
抗ヒスタミン剤（すなわち、ヒスタミンとその受容体の相互作用を遮断、阻害、低減、ま
たはさもなければ妨害することができる任意の化合物）；（７）それだけに限らないが：
アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン（例えば、
Ｌｅｖｓｉｎ（登録商標）；Ｌｅｖｂｉｄ（登録商標）；Ｌｅｖｓｉｎ／ＳＬ（登録商標
）、Ａｎａｓｐａｚ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎｅｘ  ｔｉｍｅｃａｐｓ（登録商標）、
ＮｕＬｅｖ（登録商標））、イルトロピウム（ｉｌｕｔｒｏｐｉｕｍ）、イプラトロピウ
ム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン、リスペンゼピン、スコ
ポラミン、およびチオトロピウムを含めた抗コリン作用薬；（８）それだけに限らないが
：デキストロメトルファン、コデイン、およびヒドロモルフォンを含めた鎮咳薬；（９）
それだけに限らないが：プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンを含め
たうっ血除去薬；（１０）それだけに限らないが：グアイフェネシン（ｇｕａｆｅｎｅｓ
ｉｎ）、グアイコールスルフェート（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆａｔｅ）、テルピン、塩化
アンモニウム、グリセロールグアイコレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｇｕａｉｃｏｌａｔｅ
）、およびヨウ素化グリセロールを含めた去痰薬；（１１）それだけに限らないが：テオ
フィリンおよびアミノフィリンを含めた気管支拡張剤；（１２）それだけに限らないが：
フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク、インドメタシン
、ケトプロフェン、Ｓ−ケトロプロフェン（ｋｅｔｒｏｐｒｏｐｈｅｎ）、テノキシカム
を含めた抗炎症薬；（１３）それだけに限らないが、本明細書に記載されるものを含めた
ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（１４）組換えヒト化モノクローナル抗体［例
えば、ゾレア（オマリズマブとも呼ばれる）、ｒｈｕＭａｂ、およびタリズマブ］；（１
５）サーファクタントタンパク質ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ、またはＳＰ−Ｄの組換え形態を含
めたヒト化肺表面活性剤［例えば、ＳＵＲＦＡＸＩＮ（登録商標）、以前はｄｓｃ−１０
４（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）として公知］（１６）上皮ナトリ
ウムチャネル（ＥＮａＣ）を阻害する薬剤、例えば、アミロリドおよび関連化合物；（１
７）肺の感染症を治療するのに使用される抗微生物剤、例えば、アシクロビル、アミカシ
ン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリムスルファメトキサゾール（ｔｒ
ｉｍｅｔｈｏｐｒｉｎ  ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、アンホテリシンＢ、アジ
スロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファ
ロスポリン（セフォキシチン（ｃｅｆｆｏｘｉｔｉｎ）、セフメタゾールなど）、シプロ
フロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン（ｇｅｎｔｉｍｙｃｉｎ）、ガンシクロ
ビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファ
ンピン、リファブチン，アマンタジン、リマンタジン（ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、スト
レプトマイシン、トブラマイシン、およびバンコマイシン；（１８）Ｃａ＋＋依存性クロ
ライドチャネルを通じてクロライド分泌を活性化する薬剤（プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ
（２）アゴニスト）など）；（１９）ヒト組換えＤＮａｓｅ１、（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（
登録商標））などの痰粘度を減少させる薬剤；（２０）非ステロイド性抗炎症剤（アセメ
タシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフ
ェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブクロキシン酸、
カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフル
シナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェ
ンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、
フルフェナム酸、フルフェニサール、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロ
フェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメ
タシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフ
ェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム
酸、メフェナム酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、オキサプロジン、ナ
プロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェン
ブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキ
シカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカン（ｔｅｎｏｘ
ｉｃａｎ）、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェ
ン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジ
ドメタシン、ゾメピラク、およびゾメピラク）；ならびに（２１）Ｓ−ニトロソグルタチ
オンなどのエアロゾル化抗酸化剤治療剤。
【０１６１】
抗肥満剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、抗肥満剤とともに併用療法で使用すること
ができる。適当なそのような薬剤として、それだけに限らないが：１ｌβＨＳＤ−Ｉ（１
１−βヒドロキシステロイド脱水素酵素１型）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ
２７３３，３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール，３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，
６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，
３−ａ］［ｌｌ］アヌレン、およびＷＯ０１／９００９１、ＷＯＯ１／９００９０、ＷＯ
Ｏ１／９００９２、およびＷＯ０２／０７２０８４に開示された化合物など；ＷＯ０３／
０３７８７１、ＷＯ０３／０３７８８７などにおけるものなどのような５ＨＴアンタゴニ
スト；５ＨＴ１ａモジュレーター、例えば、カルビドパ、ベンセラジド、およびＵＳ６２
０７６９９、ＷＯ０３／０３１４３９などに開示されたもの；５ＨＴ２ｃ（セロトニン受
容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮ
Ｕ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＳＢ２４３２１３（Ｇｌａｘｏ  Ｓ
ｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、およびＹＭ３４８、ならびにＵＳ３９１４２５０、ＷＯ００／
７７０１０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、Ｗ
Ｏ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４
５６、およびＷＯ０２／４０４５７に開示されたもの；ＷＯ０３／０３０９０１、ＷＯ０
３／０３５０６１、ＷＯ０３／０３９５４７などにおけるものなどの５ＨＴ６受容体モジ
ュレーター；アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，  Ｍ．ら、
Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９巻：２０２〜９頁（２００１年）および日本国特
許出願第ＪＰ２０００２５６１９０号に開示されたオレオイル−エストロン；食欲低下薬
の二環式化合物、例えば、１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ
）、ならびにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、Ｗ
Ｏ０１／６２７４７、およびＷＯ０３／０１５７６９に開示された化合物；ＣＢ１（カン
ナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、リモナバント（アコン
プリア；Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＲ−１４１７１６（
Ｓａｎｏｆｉ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、およびＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖ
ａｙ）、ならびに特許刊行物ＵＳ４９７３５８７、ＵＳ５０１３８３７、ＵＳ５０８１１
２２、ＵＳ５１１２８２０、ＵＳ５２９２７３６、ＵＳ５５３２２３７、ＵＳ５６２４９
４１、ＵＳ６０２８０８４、ＵＳ６５０９３６７、ＵＳ６５０９３６７、ＷＯ９６／３３
１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９
８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６
、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０
９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ
０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９
４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、Ｗ
Ｏ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／
０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１
０７、ＷＯ０３／０８６９４０、ＷＯ０３／０８４９４３、およびＥＰ６５８５４６に開
示されたもの；ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５
８４９、ＧＩ１８１７７１（ＧＳＫ）、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２
３、およびＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ）、ならびにＵＳ５７３９１０６に開示され
たもの；ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−
ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、
ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、およびＰＤ１４９１６
４（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＮＴＦ誘導体、例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（登録商標）（Ｒｅｇｅ
ｎｅｒｏｎ）、ならびにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、およびＷＯ９９
／４３８１３に開示されたもの；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、
例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ
２３７、Ｐ９３／０１、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；Ｙａｍａｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍ
ｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ８巻（１９９８年）１５３７〜１５４０頁によって開
示された）、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ２６阻害剤（ｉｎｈｉｂｔｏｒｓ）、ＦＥ
９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、Ａｓｈ
ｗｏｒｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、６巻、２２号
、１１６３〜１１６６頁および２７４５〜２７４８頁（１９９６年）によって開示された
ような、２−シアノピロリジド、および４−シアノピロリジド、ならびに特許刊行物、Ｗ
Ｏ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（Ｐｒｏｂｉｏｄｒ
ｕｇ）、ＷＯ９９／６７２７８（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＷＯ９９／６１４３１（Ｐｒ
ｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０
００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３
０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ
０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０
２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０３７３２
７、およびＥＰ１２５８４７６に開示された化合物；成長ホルモン分泌促進物質受容体ア
ゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７（Ｍｅ
ｒｃｋ）、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＹ４４４，７
１１（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｌ−６９２，４２９、およびＬ−１６３，２５５、ならび
に米国特許出願第０９／６６２４４８号、米国特許仮出願第６０／２０３３３５号、ＵＳ
６３５８９５１、ＵＳ２００２０４９１９６、ＵＳ２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／
５６５９２、およびＷＯ０２／３２８８８に開示されたものなど；Ｈ３（ヒスタミンＨ３
）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット、ヨー
ドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、および
Ａ３３１４４０、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメ
ート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，  Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５巻：３４
９〜５５頁（２０００年））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（
Ｌａｚｅｗｓｋａ，  Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６巻：９２７〜３２（２００１年
）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，  Ａ．ら、Ａｒｃｈ．  Ｐｈ
ａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４巻：４５〜５２頁（２００１年））、置換Ｎ−フェ
ニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，  Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５巻
：８３〜６頁（２０００年））、およびプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（Ｓ
ａｓｓｅ，  Ａ．  ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４３巻：３３３５〜４３頁（２０
００年））、ならびにＷＯ０２／１５９０５、ＷＯ０３／０２４９２８、およびＷＯ０３
／０２４９２９に開示されたものなどのヒスタミンＨ３受容体モジュレーター；レプチン
誘導体、例えば、ＵＳ５５５２５２４、ＵＳ５５５２５２３、ＵＳ５５５２５２２、ＵＳ
５５２１２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５
、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２
３５１９、およびＷＯ９６／２３５２０に開示されたもの；組換え型ヒトレプチン（ＰＥ
Ｇ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換え型メチオニルヒトレプチン
（Ａｍｇｅｎ）を含めたレプチン；リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリプスタチン
（オーリスタット／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨ
Ｃ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、ＦＬ−
３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、
エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、およびＲＨＣ８０２６７、ならびに特許刊行物ＷＯ０
１／７７０９４、ＵＳ４５９８０８９、ＵＳ４４５２８１３、ＵＳＵＳ５５１２５６５、
ＵＳ５３９１５７１、ＵＳ５６０２１５１、ＵＳ４４０５６４４、ＵＳ４１８９４３８、
およびＵＳ４２４２４５３に開示されたもの；脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリ
ン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、なら
びにＷＯ０３／０１１２６７に開示された化合物；Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）
アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−
１０１４５、およびＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９９
／６４００２号、同第ＷＯ００／７４６７９号、同第ＷＯＯ１／９９１７５２号、同第Ｗ
ＯＯ１／２５１９２号、同第ＷＯＯ１／５２８８０号、同第ＷＯＯ１／７４８４４号、同
第ＷＯＯ１／７０７０８号、同第ＷＯ０１／７０３３７号、同第ＷＯ０１／９１７５２号
、同第ＷＯ０２／０５９０９５号、同第ＷＯ０２／０５９１０７号、同第ＷＯ０２／０５
９１０８号、同第ＷＯ０２／０５９１１７号、同第ＷＯ０２／０６２７６号、同第ＷＯ０
２／１２１６６号、同第ＷＯ０２／１１７１５号、同第ＷＯ０２／１２１７８号、同第Ｗ
Ｏ０２／１５９０９号、同第ＷＯ０２／３８５４４号、同第ＷＯ０２／０６８３８７号、
同第ＷＯ０２／０６８３８８号、同第ＷＯ０２／０６７８６９号、同第ＷＯ０２／０８１
４３０号、同第ＷＯ０３／０６６０４号、同第ＷＯ０３／００７９４９号、同第ＷＯ０３
／００９８４７号、同第ＷＯ０３／００９８５０号、同第ＷＯ０３／０１３５０９号、お
よび同第ＷＯ０３／０３１４１０号に開示されたもの；Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容
体）モジュレーター、例えば、ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００
／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示されたもの；メラニン凝集ホルモン１
受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＢ
５６８８４９、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ならびに特許刊行物ＷＯＯ１／
２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、
ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／
０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９
、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／
０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４
８０、ＪＰ１３２２６２６９、およびＪＰ１４３７０５９に開示されたもの；ｍＧｌｕＲ
５モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２９２１０、ＷＯ０３／０４７５８１、ＷＯ０
３／０４８１３７、ＷＯ０３／０５１３１５、ＷＯ０３／０５１８３３、ＷＯ０３／０５
３９２２、ＷＯ０３／０５９９０４などに開示されたもの；セロトニン作動剤、例えば、
フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標）（ベンゼンエタンアミン，Ｎ−エチル
−
α−メチル−３−（トリフルオロメチル）−，塩酸塩）、Ｒｏｂｂｉｎｓなど）、デクス
フェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（登録商標）（ベンゼンエタンアミン，Ｎ−エチル−α−
メチル−３−（トリフルオロメチル）−，塩酸塩）、Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎなど）、な
らびに光学的に純粋な異性体（＋）および（−）としてのラセミ混合物を含めた、シブト
ラミン（（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｋｎｏｌｌ／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商標））、お
よびそのシブトラミンヒドロクロリド一水和物塩を含めた、その医薬として許容可能な塩
、溶媒和物（ｓｏｌｖｅｎｔｓ）、水和物、クラスレート、およびプロドラッグ、ならび
にＵＳ４７４６６８０、ＵＳ４８０６５７０、およびＵＳ５４３６２７２、ＵＳ２００２
０００６９６４、ＷＯＯ１／２７０６８、およびＷＯＯ１／６２３４１に開示された化合
物；ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デシプラミン（
ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム、およびノミフェンシン；ＮＰＹ１アンタゴニ
スト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７
８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ならびにＵＳ６００１８３６、Ｗ
Ｏ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６
９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、およびＷＯ０１／８９５２８に開
示されたもの；ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８
０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５
４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３
８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９
７、ＬＹ−３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８
１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、およびＨ４０９／２２、ならびに特許刊行物ＵＳ６１４０３５
４、ＵＳ６１９１１６０、ＵＳ６２１８４０８、ＵＳ６２５８８３７、ＵＳ６３１３２９
８、ＵＳ６３２６３７５、ＵＳ６３２９３９５、ＵＳ６３３５３４５、ＵＳ６３３７３３
２、ＵＳ６３２９３９５、ＵＳ６３４０６８３、ＥＰ０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４
４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ
９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４
０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ
００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ／０１１３９１７、ＷＯ０１／０９１２
０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／
０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、Ｗ
ＯＯ１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１
２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２
／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８
４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、お
よびＮｏｒｍａｎら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４３巻：４２８８〜４３１２頁（２
０００年）に開示された化合物；オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒ
ＥＶＥＸ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキ
ソン、およびナルトレキソン（例えば、ＰＴ９０１；Ｐａｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ，  Ｉｎｃ．）、ならびにＵＳ２００５０００４１５５、およびＷＯ００／２１５０９
に開示されたもの；オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ、なら
びに特許刊行物ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／４４１７２、
ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、ＷＯ０２／０８９８００、ＷＯ０２／０
９０３５５、ＷＯ０３／０２３５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、およびＷＯ０３／０３
７８４７に開示されたもの；ＰＤＥ阻害剤（例えば、ホスホジエステラーゼを阻害するこ
とによって、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分解を遅
らせ、これによりｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度を相対的に増大させ得る化合物；
可能なＰＤＥ阻害剤は主に、ＰＤＥ３阻害剤からなるクラス、ＰＤＥ４阻害剤からなるク
ラスおよび／またはＰＤＥ５阻害剤からなるクラスの中で番号付けされる物質、特に、Ｐ
ＤＥ３／４阻害剤の混合型、またはＰＤＥ３／４／５阻害剤の混合型と呼ぶことができる
物質である）、例えば、特許刊行物ＤＥ１４７０３４１、ＤＥ２１０８４３８、ＤＥ２１
２３３２８、ＤＥ２３０５３３９、ＤＥ２３０５５７５、ＤＥ２３１５８０１、ＤＥ２４
０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ２４５１４１７、ＤＥ２４５９０９０、ＤＥ２６
４６４６９、ＤＥ２７２７４８１、ＤＥ２８２５０４８、ＤＥ２８３７１６１、ＤＥ２８
４５２２０、ＤＥ２８４７６２１、ＤＥ２９３４７４７、ＤＥ３０２１７９２、ＤＥ３０
３８１６６、ＤＥ３０４４５６８、ＥＰ０００７１８、ＥＰ０００８４０８、ＥＰ００１
０７５９、ＥＰ００５９９４８、ＥＰ００７５４３６、ＥＰ００９６５１７、ＥＰＯｌ１
２９８７、ＥＰＯｌ１６９４８、ＥＰ０１５０９３７、ＥＰ０１５８３８０、ＥＰ０１６
１６３２、ＥＰ０１６１９１８、ＥＰ０１６７１２１、ＥＰ０１９９１２７、ＥＰ０２２
００４４、ＥＰ０２４７７２５、ＥＰ０２５８１９１、ＥＰ０２７２９１０、ＥＰ０２７
２９１４、ＥＰ０２９４６４７、ＥＰ０３００７２６、ＥＰ０３３５３８６、ＥＰ０３５
７７８８、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０４０６９５８、ＥＰ０４２６１８０、ＥＰ０４２
８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０４９
０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０５２７１１７、ＥＰ０６２
６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０６８５４７４、ＥＰ０６８
５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ９４３２９６５２、ＪＰ９
５０１０８７５、ＵＳ４９６３５６１、ＵＳ５１４１９３１、ＷＯ９１１７９９１、ＷＯ
９２００９６８、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ９３０７１４６、ＷＯ９３１５０４４、ＷＯ
９３１５０４５、ＷＯ９３１８０２４、ＷＯ９３１９０６８、ＷＯ９３１９７２０、ＷＯ
９３１９７４７、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９３１９７５１、ＷＯ９３２５５１７、ＷＯ
９４０２４６５、ＷＯ９４０６４２３、ＷＯ９４１２４６１、ＷＯ９４２０４５５、ＷＯ
９４２２８５２、ＷＯ９４２５４３７、ＷＯ９４２７９４７、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ
９５０１９８０、ＷＯ９５０３７９４、ＷＯ９５０４０４５、ＷＯ９５０４０４６、ＷＯ
９５０５３８６、ＷＯ９５０８５３４、ＷＯ９５０９６２３、ＷＯ９５０９６２４、ＷＯ
９５０９６２７、ＷＯ９５０９８３６、ＷＯ９５１４６６７、ＷＯ９５１４６８０、ＷＯ
９５１４６８１、ＷＯ９５１７３９２、ＷＯ９５１７３９９、ＷＯ９５１９３６２、ＷＯ
９５２２５２０、ＷＯ９５２４３８１、ＷＯ９５２７６９２、ＷＯ９５２８９２６、ＷＯ
９５３５２８１、ＷＯ９５３５２８２、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０１８２５、ＷＯ
９６０２５４１、ＷＯ９６１１９１７、ＤＥ３１４２９８２、ＤＥｌ  １１６６７６、Ｄ
Ｅ２１６２０９６、ＥＰ０２９３０６３、ＥＰ０４６３７５６、ＥＰ０４８２２０８、Ｅ
Ｐ０５７９４９６、ＥＰ０６６７３４５、ＵＳ６３３１５４３、ＵＳ２００５０００４２
２２（式Ｉ〜ＸＩＩＩ、ならびに段落３７〜３９、８５〜０５４５、および５５７〜５７
７に開示されたものを含む）、ＷＯ９３０７１２４、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３９３
５００、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５５３１７４、ＷＯ９５０１３３８、およびＷＯ９
６０３３９９、ならびにＰＤＥ５阻害剤（ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ
−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ
／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２、およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（商標））など）
、ＰＤＥ４阻害剤（エタゾレート、ＩＣＩ６３１９７、ＲＰ７３４０１、イマゾリジノン
（ｉｍａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）（ＲＯ−２０−１７２４）、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１５３
３／Ｒ１５００；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｏｃｈｅ）、デンブフィリン、ロリプラム、オ
キサグレレート、ニトラクアゾン、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２０、
モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、ＫＳ−５０６−
Ｇ、ジパムフィリン（ｄｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム、
アロフィリン、フィルアミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−
２９６４６、ＣＤＰ−８４０、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト、ＲＳ−１７５９
７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＴＩＢＥＮＥＬＡＳＴ、ＳＢ−２
１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２
１２１７９、ＧＷ−３６００、ＣＤＰ−８４０、モピダモール、アナグレリド、イブジラ
スト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノン、およびＮ−（３，５−
ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ４−ジフルオロメトキシベン
ズアミドなど）、ＰＤＥ３阻害剤（ＩＣＩ１５３、１００、ベモランダン（ｂｅｍｏｒａ
ｎｄａｎｅ）（ＲＷＪ２２８６７）、ＭＣＩ−１５４、ＵＤ−ＣＧ２１２、スルマゾール
、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、ＣＩ−９３０
、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４
９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダン、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳ
Ｐ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２およびＷ
ＩＮ−６３２９１、エノキシモンおよびミルリノンなど）、ＰＤＥ３／４阻害剤（ベナフ
ェントリン、トレキンシン、ＯＲＧ−３００２９、ザルダベリン、Ｌ−６８６３９８、Ｓ
ＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２、およびトラフェント
リンなど）、ならびに他のＰＤＥ阻害剤（ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎ）、パパ
ベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフ
ルミラスト、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリン、およびバルデ
ナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））など）；神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニ
ストには、それだけに限らないが：ポリペプチドＹＹ、ならびにその断片および変異体（
例えば、ＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）（Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４９
巻：９４１頁、２００３年；ＩＫＰＥＡＰＧＥ  ＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹ  ＹＡＳＬＲＨＹ
ＬＮＬＶＴＲＱＲＹ（配列番号：２５８））ならびにＰＹＹアゴニスト、例えば、ＷＯ０
２／４７７１２、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、およびＷＯ０３／
０２７６３７に開示されたものが含まれる；セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロ
キセチン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、フルボキサミン、セルトラリン、
シタロプラム、およびイミプラミン、ならびにＵＳ６１６２８０５、ＵＳ６３６５６３３
、ＷＯ０３／００６６３、ＷＯＯ１／２７０６０、およびＷＯＯ１／１６２３４１に開示
されたもの；甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢ
ＭＳ）、ならびにＷＯ０２／１５８４５、ＷＯ９７／２１９９３、ＷＯ９９／００３５３
、ＧＢ９８／２８４４２５、米国特許仮出願第６０／１８３，２２３号、および日本国特
許出願ＪＰ２０００２５６１９０号に開示されたもの；ＵＣＰ−Ｉ（脱共役タンパク質−
１）、２、または３アクチベーター、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５、６
，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プ
ロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、およびＷＯ９９／００１２３に開示
さ
れたもの；β３（βアドレナリン作用受容体３）アゴニスト、例えば、ＡＪ９６７７／Ｔ
ＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｃ
Ｐ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−
３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ
１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７
１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌ
ｌｙ）、ＳＲ５９１１９Ａ、ならびにＵＳ５５４１２０４、ＵＳ５７７０６１５、ＵＳ５
４９１１３４、ＵＳ５７７６９８３、ＵＳ４８８０６４、ＵＳ５７０５５１５、ＵＳ５４
５１６７７、ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、Ｗ
Ｏ９８／０４５２６、およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／
３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０
７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、およびＷＯ０３／０３７８８１
に開示されたもの；それだけに限らないが、ジエチルプロピオン（Ｔｅｎｕａｔｅ（登録
商標）（１−プロパノン，２−（ジエチルアミノ）−１−フェニル−，塩酸塩）、Ｍｅｒ
ｒｅｌｌなど）、デキストロアンフェタミン（硫酸デキストロアンフェタミン、デキサン
フェタミン、デキセドリン、デキサムペクス（Ｄｅｘａｍｐｅｘ）、フェルンデクス（Ｆ
ｅｒｎｄｅｘ）、オキシデス（Ｏｘｙｄｅｓｓ）ＩＩ、ロベセ（Ｒｏｂｅｓｅ）、スパン
キャップ＃１としても公知）、マジンドール（（または５−（ｐ−クロロフェニル）−２
，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール）、例えば
、Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、またはＭａｚａｎｏｒ（登録商標）
、Ｗｙｅｔｈ  Ａｙｅｒｓｔ）、フェニルプロパノールアミン（またはベンゼンメタノー
ル，α−（１−アミノエチル）−，塩酸塩）、フェンテルミン（（またはフェノール，３
−［［４，５−デュヒドロ（ｄｕｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
］（４−メチルフェニル（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ−ｌ））アミノ］，一塩酸塩）、例え
ば、Ａｄｉｐｅｘ−Ｐ（登録商標）、レモン（Ｌｅｍｍｏｎ）、ＦＡＳＴＩＮ（登録商標
）、Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ、およびＩｏｎａｍｉｎ（登録商標）、Ｍ
ｅｄｅｖａ）、フェンジメトラジン（（または（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジメチル−２フ
ェニルモルホリンＬ−（＋）−酒石酸塩（１：１））、例えば、Ｍｅｔｒａ（登録商標）
（Ｆｏｒｅｓｔ）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙ  ｅｒｓｔ）、Ｐｒ
ｅｌｕ−２（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＳｔａ
ｔｏｂｅｘ（登録商標）（Ｌｅｍｍｏｎ）、酒石酸フェンダミン（ｐｈｅｎｄａｍｉｎｅ
ｔａｒｔｒａｔｅ）（Ｔｈｅｐｈｏｒｉｎ（登録商標）（２，３，４，９−テトラヒド
ロ−２−メチル−９−フェニル−１Ｈ−インデノール［２，１−ｃ］ピリジンＬ−（＋）
−酒石酸塩（１：１））、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−  ＬａＲｏｃｈｅなど）、メタンフェタミ
ン（Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標）、Ａｂｂｏｔ（（Ｓ）−Ｎ，（α）−ジメチルベンゼン
エタンアミン塩酸塩）など）、ならびに酒石酸フェンジメトラジン（Ｂｏｎｔｒｉｌ（登
録商標）緩徐放出カプセルなど）、アマリン（−３，４−ジメチル−２−フェニルモルホ
リン酒石酸塩）などを含めたノルアドレナリン作動薬；Ｆａｍｏｘｉｎ（登録商標）（Ｇ
ｅｎｓｅｔ）などの脂肪酸酸化アップレギュレーター／インデューサー；それだけに限ら
ないが、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏ
ｘａｔｈｉｎｅ）、エスプロン、ベフォール（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン、ピルリンド
ール（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌ）、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミ
ド、ミラセミド、カロキサゾン、およびＷＯ０１／１２１７６によって開示されたような
他のある特定の化合物を含めたモノアミン（ｍｏｎａｍｉｎｅ）酸化酵素阻害剤；ならび
に他の抗肥満剤、例えば、５ＨＴ−２アゴニスト、ＷＯ０３／０７２１９７に開示された
ものなどのＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害剤、α−リポ酸（α−ＬＡ
）、ＡＯＤ９６０４、ＷＯ０３／４０１０７におけるものなどの食欲抑制剤、ＡＴＬ−９
６２（Ａｌｉｚｙｍｅ  ＰＬＣ）、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン（ジドレックス
（Ｄｉｄｒｅｘ））、ブラダーラック（ｆｏｃｕｓ  ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）、ＢＲＳ
３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、ＣＣＫア
ゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニス
ト、デヒドロエピアンドロステロン、ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランス
フェラーゼ１）阻害剤、ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２
）阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、麻黄、エキセンジン−４（ｇｌ
ｐ−１の阻害剤）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤（セルレニンおよびＣ７５など）、脂
肪再吸収阻害剤（ＷＯ０３／０５３４５１におけるものなど）、脂肪酸トランスポーター
阻害剤、天然水溶性線維（サイリウム、オオバコ、ガー、カラスムギ、ペクチンなど）、
ガラニンアンタゴニスト、ガレガ（ゴーツルー、Ｆｒｅｎｃｈ  Ｌｉｌａｃ）、ｇａｒｃ
ｉｎｉａ  ｃａｍｂｏｇｉａ、ゲルマンダー（ｔｅｕｃｒｉｕｍ  ｃｈａｍａｅｄｒｙｓ
）、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト（ＷＯ０１／８７３３５、およびＷＯ０
２／０８２５０に開示されたものなど）、島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモ
ンおよびその変異体、例えば、セクレチン／胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）／血管作用性
腸ポリペプチド（ＶＩＰ）／脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣ
ＡＰ）／グルカゴン様ポリペプチドＩＩ（ＧＬＰ−ＩＩ）／グリセンチン／グルカゴン遺
伝子ファミリーおよび／またはＧＬＰ−１（グルカゴン様ポリペプチド１）アゴニストを
含めたアドレノメデュリン／アミリン／カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド（ＣＧＲＰ
）遺伝子ファミリーのもの（例えば、（１）エキセンジン−４、（２）ＵＳ２００５０１
３０８９１に記載されたＧＬＰ−１分子で、これらにはそのＣ−末端でカルボキシル化も
しくはアミド化された形態での、またはＵＳ２００５０１３０８９１の段落１７〜４４に
記載されたものを含めた修飾ＧＬＰ−１ポリペプチドおよびその修飾物としてのＧＬＰ−
１（７−３４）、ＧＬＰ−１（７−３５）、ＧＬＰ−１（７−３６）、またはＧＬＰ−１
（７−３７）、ならびにＧＬＰ−１−（７−３４）ＣＯＯＨに由来し、以下の一般式：Ｒ
−ＮＨ−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫ−ＣＯＮＨ２（式中
、Ｒ＝Ｈもしくは１〜１０個の炭素原子を有する有機化合物である。Ｒは、カルボン酸の
残基であることが好ましい。特に好適なのは以下のカルボン酸残基である：ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル。）ならびにｇｌｐ−１（グルカゴン様
ポリペプチド−１）、糖質コルチコイドアンタゴニスト、グルコーストランスポーター阻
害剤、成長ホルモン分泌促進物質（ＵＳ５５３６７１６に開示され、具体的に記載された
ものなど）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびそのモジュレーター（ＷＯ０３／
０５７２３７におけるようなものなど）、Ｌ−カルニチン、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３
受容体）アゴニスト、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニ
スト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト（メラノタンＩ
ＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載されたものなど）、ｎ
ｏｍａｍｅ  ｈｅｒｂａ、リン酸トランスポーター阻害剤、フィトファルム（ｐｈｙｔｏ
ｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、ピルベート、ＳＣＤ−１（ステアロイ
ル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤、Ｔ７１（Ｔｕｌａｒｉｋ，  Ｉｎｃ．、Ｂｏｕ
ｌｄｅｒ  ＣＯ）、トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標）、体重減少を増大させる
ことを示した抗痙攣薬として適応された）、転写因子モジュレーター（ＷＯ０３／０２６
５７６に開示されたものなど）、β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（β−
ＨＳＤ−Ｉ）、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート、ｐ５７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ゾニ
サミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（商標）、体重減少に導くと示された抗てんかん薬として適応
された）、ならびにＵＳ２００３０１１９４２８の段落２０〜２６に開示された薬剤が挙
げられる。
【０１６２】
抗糖尿病剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが：ＰＰＡＲγアゴニ
スト、例えば、グリタゾン（例えば、ＷＡＹ−１２０，７４４、ＡＤ５０７５、バラグリ
タゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）、エングリ
タゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＭＣ
Ｃ−５５５（Ｍｉｔｓｉｂｉｓｈｉ、ＵＳ５５９４０１６に開示された）、ピオグリタゾ
ン（例えばＡｃｔｏｓ（商標）ピオグリタゾン；Ｔａｋｅｄａなど）、ロシグリタゾン（
Ａｖａｎｄｉａ（商標）；Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、マレイン酸ロシ
グリタゾン、トログリタゾン（ＵＳ４５７２９１２に開示されたＲｅｚｕｌｉｎ（登録商
標））、リボグリタゾン（ＣＳ−Ｏｌ１、Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬ−２６２５７０（Ｇｌａ
ｘｏ  Ｗｅｌｃｏｍｅ）、ＢＲＬ４９６５３（ＷＯ９８／０５３３１に開示された）、Ｃ
ＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＪＪＴ−５０１
（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（Ｓａｎｋ
ｙｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、ＹＭ−４４０（
Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ４８３（Ｒｏｃ
ｈｅ）、Ｔ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ）など、およびＵＳ４６８７７７７、ＵＳ５００２９
５３、ＵＳ５７４１８０３、ＵＳ５９６５５８４、ＵＳ６１５０３８３、ＵＳ６１５０３
８４、ＵＳ６１６６０４２、ＵＳ６１６６０４３、ＵＳ６１７２０９０、ＵＳ６２１１２
０５、ＵＳ６２７１２４３、ＵＳ６２８８０９５、ＵＳ６３０３６４０、ＵＳ６３２９４
０４、ＵＳ５９９４５５４、Ｗ０９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／
２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７、ＷＯ９７／２７８４７、ＷＯ００／７６４８８、Ｗ
Ｏ０３／０００６８５、ＷＯ０３／０２７１１２、ＷＯ０３／０３５６０２、ＷＯ０３／
０４８１３０、ＷＯ０３／０５５８６７に開示された化合物、
ならびにこれらの医薬として許容可能な塩；塩酸メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（
商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂなどのＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカ
ルボンイミド酸ジアミド塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎ
ｉｍｉｄｉｃ  ｄｉａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））などのビグアナイド；
グリブリドを有する塩酸メトホルミン、例えば、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（商標）（Ｂｒｉ
ｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ブホルミン（イミドジカルボンイミド酸ジアミ
ド，Ｎ−ブチル−）；エトホルミン（ｅｔｏｆｏｒｍｉｎｅ）（１−ブチル−２−エチル
ビグアニド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ａ．  Ｇ．）；他のメトホルミン塩形態（塩が、酢酸塩
、安息香酸塩、クエン酸塩、フチマル酸塩（ｆｔｉｍａｒａｔｅ）、エンボン酸塩、クロ
ロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモ酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン
酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、
硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン
酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクトデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息
香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グ
ルタルネート（ｇｌｕｔａｒｎａｔｅ）、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン
酸塩、１−グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩、およびリン酸塩の群
から選択される場合を含む）、ならびにフェンホルミン；タンパク質チロシンホスファタ
ーゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−ＩＢ）阻害剤、例えば、Ａ−４０１，６７４、ＫＲ６１６３９、Ｏ
Ｃ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２
４５３、ＩＳＩＳ１１３７１５、およびＷＯ９９／５８５５２１、ＷＯ９９／５８５１８
、ＷＯ９９／５８５２２、ＷＯ９９／６１４３５、ＷＯ０３／０３２９１６、ＷＯ０３／
０３２９８２、ＷＯ０３／０４１７２９、ＷＯ０３／０５５８８３、ＷＯ０２／２６７０
７、ＷＯ０２／２６７４３、ＪＰ２００２１１４７６８に開示されたもの、ならびにこれ
らの医薬として許容可能な塩およびエステル；スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミ
ド（例えば、ジメロール（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、カルブタミド、ク
ロルプロパミド（例えば、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、グリアミ
リド（Ｐｆｉｚｅｒ）、グリクラジド（例えば、ジアムクロン（Ｄｉａｍｃｒｏｎ）、Ｓ
ｅｒｖｉｅｒ  Ｃａｎａｄａ  Ｉｎｃ）、グリメピリド（例えば、ＵＳ４３７９７８５に
開示されている、アマリール、Ａｖｅｎｔｉｓなど）、グリペンチド、グリピジド（例え
ば、グルコトロールまたはグルコトロールＸＬ持続放出、Ｐｆｉｚｅｒ）、グリキドン、
グリソラミド、グリブリド／グリベンクラミド（例えば、ミクロナーゼまたはグリナーゼ
プレスタブ（Ｇｌｙｎａｓｅ  Ｐｒｅｓｔａｂ）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈ
ｎ  ａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔａ、Ａｖｅｎｔｉｓ）、トラザミド（例えば、トリナーゼ）、
およびトルブタミド（例えば、オリナーゼ）、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩
およびエステル；メグリチニド、例えば、レパグリニド（例えば、Ｐｒａｎｉｄｉｎ（登
録商標）、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）、およ
びナテグリニド（例えば、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ならびに
これらの医薬として許容可能な塩およびエステル；αグルコシド加水分解酵素阻害剤（ま
たはグルコシド阻害剤）、例えば、アカルボース（例えば、ＵＳ４９０４７６９に開示さ
れたＰｒｅｃｏｓｅ（商標）、Ｂａｙｅｒ）、ミグリトール（ＵＳ４６３９４３６に開示
されたＧＬＹＳＥＴ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎなど）、カミグリ
ボース（メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒ
ドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシド、Ｍａｒ
ｉｏｎ  Ｍｅｒｒｅｌｌ  Ｄｏｗ）、ボグリボース（Ｔａｋｅｄａ）、アジポシン、エミ
グリテート、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，
６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、およびＭＯＲ１４、ならびにＵＳ４０６２９５０、ＵＳ
４１７４４３９、ＵＳ４２５４２５６、ＵＳ４７０１５５９、ＵＳ４６３９４３６、ＵＳ
５１９２７７２、ＵＳ４６３４７６５、ＵＳ５１５７１１６、ＵＳ５５０４０７８、ＵＳ
５０９１４１８、ＵＳ５２１７８７７、ＵＳ５１０９１、およびＷＯＯ１／４７５２８（
ポリアミン）に開示された化合物；αアミラーゼ阻害剤、例えば、テンダミスタット、ト
レスタチン、およびＡ１−３６８８、ならびにＵＳ４４５１４５５、ＵＳ４６２３７１４
、およびＵＳ４２７３７６５に開示された化合物；ＵＳ６４１４１２６およびＵＳ６５１
５１１７に開示されたものを含めたＳＧＬＴ２阻害剤；ＵＳ６５４８５２９に開示された
ものなどのａＰ２阻害剤；インスリン分泌剤（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇ
ｕｅｓ）、例えば、リノグリリド、Ａ−４１６６、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｉｌｉｎ
）、ジブチリル（ｄｉｂｕｔｙｒｌ）ｃＡＭＰ、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ
）、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；脂肪酸酸化阻害剤、例え
ば、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩および
エステル；Ａ２アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリド
ール、イダゾキサン、エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、およびフルパロキサン、ならび
にこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；インスリンおよび関連化合物（例え
ば、インスリン模倣剤）、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノボラピッド（ｎｏｖａｒａ
ｐｉｄ）、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリ
ン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−Ｉ
（１−３６）アミド、ＧＬＰ−Ｉ（７３−７）（ＵＳ５６１４４９２に開示されたインス
リントロピン）、ＬＹ−３１５９０２（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＬＰ−Ｉ（７−３６）−ＮＨ２
）、ＡＬ−４０１（Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）、ＵＳ４５７９７３０、ＵＳ４８４９４０５
、ＵＳ４９６３５２６、ＵＳ５６４２８６８、ＵＳ５７６３３９６、ＵＳ５８２４６３８
、ＵＳ５８４３８６６、ＵＳ６１５３６３２、ＵＳ６１９１１０５、およびＷＯ８５／０
５０２９に開示されたようなある特定の組成物、ならびに対立遺伝子変異体を含むこれら
の生物学的に活性な変異体を含めた霊長類、げっ歯類、またはウサギインスリン、より好
ましくは、組換え形態で入手可能なヒトインスリン（ヒトインスリンの供給源には、Ｈｕ
ｍｕｌｉｎ（商標）（ヒトインスリンｒＤＮＡ起源）として、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎ
ｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、Ｉｎｄ．  ４６２８５）から入手可能なものなどの医薬として許
容可能であり、かつ滅菌した製剤が含まれ、ＴＨＥ  ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ  ＤＥＳＫ
ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、増補５５版（２００１年）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ
、Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（他の適当なヒトインスリンを開示している）
を参照）；非チアゾリジンジオン、例えば、ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（Ｇ
Ｗ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩および
エステル；ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａｚｔｒａ
ｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＢＶＴ−１４
２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２
９７（Ｋｙｏｒｉｎ  Ｍｅｒｃｋ；５−［（２，４−ジオキソチアゾリジニル）メチル］
メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド（ｍｅ
ｔｈｙｌｊｂｅｎｚａｍｉｄｅ））、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７（
Ｍｅｒｃｋ／Ｋｙｏｒｉｎ／Ｂａｎｙｕ）、ＳＢ２１９９９４、ムラグリタザル（ＢＭＳ
）、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｚａｒ）（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、レグリタ
ザル（ＪＴＴ−５０１）、およびＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９
９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７
、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７
９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／００４４５８、ＷＯ０３／０１６２６５
、ＷＯ０３／０１８０１０、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０
３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４３９８５、ＷＯ０３１０５３９７６、２０００年９月
１８日に出願された米国特許出願第０９／６６４，５９８号、Ｍｕｒａｋａｍｉら  Ｄｉ
ａｂｅｔｅｓ  ４７巻、１８４１〜１８４７（１９９８年）に開示されたもの、ならびに
これらの医薬として許容可能な塩およびエステル；他のインスリン増感薬；ＶＰＡＣ２受
容体アゴニスト；ＷＯ０３／０１５７７４に開示されたものなどのＧＬＫモジュレーター
；ＷＯ０３／０００２４９に開示されたものなどのレチノイドモジュレーター；ＧＳＫ３
β／ＧＳＫ３阻害剤、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロ
フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、およびＷＯ０３／０２４４４７、
ＷＯ０３／０３７８６９、ＷＯ０３／０３７８７７、ＷＯ０３／０３７８９１、ＷＯ０３
／０６８７７３、ＥＰ１２９５８８４、ＥＰ１２９５８８５に開示された化合物など；グ
リコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＣＰ−３６８，２９６、ＣＰ
−３１６，８１９、ＢＡＹＲ３４０１、およびＷＯＯ１／９４３００、ＷＯ０２／２０５
３０、ＷＯ０３／０３７８６４に開示された化合物、ならびにこれらの医薬として許容可
能な塩またはエステル；ＷＯ０３／００７９９０に開示されたものなどのＡＴＰ消費プロ
モーター；ＴＲＢ３阻害剤；ＷＯ０３／０４９７０２に開示されたものなどのバニロイド
受容体リガンド；ＷＯ０３／０１５７８１およびＷＯ０３／０４０１１４に開示されたも
のなどの血糖降下剤（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）；ＷＯ０３／０３５６６
３に開示されたものなどのグリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害剤；ＷＯ９９／５１２２
５、ＵＳ２００３０１３４８９０、ＷＯ０１／２４７８６、およびＷＯ０３／０５９８７
０に開示されたものなどの薬剤；ＷＯ０３／０５７８２７などに開示されたようなインス
リン応答性ＤＮＡ結合タンパク質−１（ＩＲＤＢＰ−Ｉ）；ＷＯ０３／０３５６３９、Ｗ
Ｏ０３／０３５６４０などに開示されたものなどのアデノシンＡ２アンタゴニスト；ＰＰ
ＡＲδアゴニスト、例えば、ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５、ならびにＪＰ１０２
３７０４９、およびＷＯ０２／１４２９１に開示された化合物；ジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２
８Ａ（Ｈｕｇｈｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８巻（３６号）、１１５９７〜１
１６０３頁、１９９９年によって開示された１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２
−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）、Ｐ
３２／９８、ＮＶＰ−ＬＡＦ−２３７、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２２５（Ｙａｍａｄａら、Ｂ
ｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ８巻（１９９８年）１５３７〜
１５４０頁によって開示されたトリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−３−カルボン酸）、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６
阻害剤、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ
２７４−４４４、Ａｓｈｗｏｒｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌ
ｅｔｔ．、６巻、２２号、１１６３〜１１６６頁および２７４５〜２７４８頁（１９９６
年）によって開示された２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド、ならびにＵ
Ｓ
６３９５７６７、ＵＳ６５７３２８７、ＵＳ６３９５７６７（開示された化合物には、Ｂ
ＭＳ−４７７１１８、ＢＭＳ−４７１２１１、およびＢＭＳ５３８，３０５が含まれる）
、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９、ＷＯ９９／６
７２７８、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、
ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０
００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５
３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、およびＷＯ０３／０００１８１
に開示された化合物；ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、エキセンジン−３およびエキセン
ジン−４（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ（登録商標）と呼ばれる３９アミノ酸のポリペプチド合成
エキセンジン−４を含む）、ならびにＵＳ２００３０８７８２１およびＮＺ５０４２５６
に開示された化合物、ならびにこれらの医薬として許容可能な塩およびエステル；アムリ
ンチドおよびＳｙｍｌｉｎ（登録商標）（酢酸プラムリンチド）を含めたペプチド；なら
びにＵＳ２００２１０３１９９（縮合ヘテロ芳香族化合物）およびＷＯ０２／４８１０６
（イソインドリン−１−オン−置換プロピオンアミド化合物）に開示されたものなどのグ
リコキナーゼ（ｇｌｙｃｏｋｉｎａｓｅ）アクチベーターを含めた１つまたは複数の抗糖
尿病剤と組み合わせた治療剤として使用することができる。
【０１６３】
ホスホジエステラーゼ阻害剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ホスホジエステラーゼ阻害剤とともに併用
療法で使用することができる。ＰＤＥ阻害剤は、ホスホジエステラーゼを阻害することに
よって、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分解を遅らせ
、これによりｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの細胞内濃度を相対的に増大させ得る化合
物である。可能なＰＤＥ阻害剤は主に、ＰＤＥ３阻害剤からなるクラス、ＰＤＥ４阻害剤
からなるクラスおよび／またはＰＤＥ５阻害剤からなるクラスの中で番号付けされる物質
、特に、ＰＤＥ３／４阻害剤の混合型、またはＰＤＥ３／４／５阻害剤の混合型と呼ぶこ
とができる物質である。例として、以下の特許出願および特許に記載および／または請求
されているものなどのＰＤＥ阻害剤に言及することができる：ＤＥ１４７０３４１、ＤＥ
２１０８４３８、ＤＥ２１２３３２８、ＤＥ２３０５３３９、ＤＥ２３０５５７５、ＤＥ
２３１５８０１、ＤＥ２４０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ２４５１４１７、ＤＥ
２４５９０９０、ＤＥ２６４６４６９、ＤＥ２７２７４８１、ＤＥ２８２５０４８、ＤＥ
２８３７１６１、ＤＥ２８４５２２０、ＤＥ２８４７６２１、ＤＥ２９３４７４７、ＤＥ
３０２１７９２、ＤＥ３０３８１６６、ＤＥ３０４４５６８、ＥＰ０００７１８、ＥＰ０
００８４０８、ＥＰ００１０７５９、ＥＰ００５９９４８、ＥＰ００７５４３６、ＥＰ０
０９６５１７、ＥＰＯｌ１２９８７、ＥＰＯｌ１６９４８、ＥＰ０１５０９３７、ＥＰ０
１５８３８０、ＥＰ０１６１６３２、ＥＰ０１６１９１８、ＥＰ０１６７１２１、ＥＰ０
１９９１２７、ＥＰ０２２００４４、ＥＰ０２４７７２５、ＥＰ０２５８１９１、ＥＰ０
２７２９１０、ＥＰ０２７２９１４、ＥＰ０２９４６４７、ＥＰ０３００７２６、ＥＰ０
３３５３８６、ＥＰ０３５７７８８、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０４０６９５８、ＥＰ０
４２６１８０、ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０
４８２２０８、ＥＰ０４９０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０
５２７１１７、ＥＰ０６２６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０
６８５４７４、ＥＰ０６８５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ
９４３２９６５２、ＪＰ９５０１０８７５、米国特許第４，９６３，５６１号、第５，１
４１，９３１号、ＷＯ９１１７９９１、ＷＯ９２００９６８、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ
９３０７１４６、ＷＯ９３１５０４４、ＷＯ９３１５０４５、ＷＯ９３１８０２４、ＷＯ
９３１９０６８、ＷＯ９３１９７２０、ＷＯ９３１９７４７、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ
９３１９７５１、ＷＯ９３２５５１７、ＷＯ９４０２４６５、ＷＯ９４０６４２３、ＷＯ
９４１２４６１、ＷＯ９４２０４５５、ＷＯ９４２２８５２、ＷＯ９４２５４３７、ＷＯ
９４２７９４７、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１９８０、ＷＯ９５０３７９４、ＷＯ
９５０４０４５、ＷＯ９５０４０４６、ＷＯ９５０５３８６、ＷＯ９５０８５３４、ＷＯ
９５０９６２３、ＷＯ９５０９６２４、ＷＯ９５０９６２７、ＷＯ９５０９８３６、ＷＯ
９５１４６６７、ＷＯ９５１４６８０、ＷＯ９５１４６８１、ＷＯ９５１７３９２、ＷＯ
９５１７３９９、ＷＯ９５１９３６２、ＷＯ９５２２５２０、ＷＯ９５２４３８１、ＷＯ
９５２７６９２、ＷＯ９５２８９２６、ＷＯ９５３５２８１、ＷＯ９５３５２８２、ＷＯ
９６００２１８、ＷＯ９６０１８２５、ＷＯ９６０２５４１、ＷＯ９６１１９１７、ＤＥ
３１４２９８２、ＤＥｌ  １１６６７６、ＤＥ２１６２０９６、ＥＰ０２９３０６３、Ｅ
Ｐ０４６３７５６、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０５７９４９６、ＥＰ０６６７３４５、Ｕ
Ｓ６，３３１，５４３、ＵＳ２００５０００４２２２（式Ｉ〜ＸＩＩＩならびに段落３７
〜３９、８５〜０５４５、および５５７〜５７７に開示されたものを含む）、およびＷＯ
９３０７１２４、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ
０５５３１７４、ＷＯ９５０１３３８、およびＷＯ９６０３３９９。例として述べること
ができるＰＤＥ５阻害剤は、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベ
スナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８
５、ＮＭ−７０２、およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））である。例とし
て述べることができるＰＤＥ４阻害剤は、ＲＯ−２０−１７２４、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１
５３３／Ｒ１５００；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｏｃｈｅ）、デンブフィリン、ロリプラム
、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２
０、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、ＫＳ−５０
６−Ｇ、ジパムフィリン、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム、アロフィリン、フィルアミ
ナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−２９６４６、ＣＤＰ−８４
０、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０
００、ＳＢ−２０７４９９、チベネラスト、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、
ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＧＷ−３６００、ＣＤ
Ｐ−８４０、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、
シロスタゾール、クアジノン、およびＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−
シクロプロピルメトキシ４−ジフルオロメトキシベンズアミドである。例として述べるこ
とができるＰＤＥ３阻害剤は、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン
、ピロキシモン、イマゾダン、ＣＩ−９３０、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン
、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダン、ＥＭ
Ｄ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン、
ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２、およびＷＩＮ−６３２９１、エノキシモン、および
ミルリノンである。例として述べることができるＰＤＥ３／４阻害剤は、ベナフェントリ
ン、トレキンシン、ＯＲＧ−３００２９、ザルダベリン、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−Ｉ
ＳＱ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２、およびトラフェントリンであ
る。他のＰＤＥ阻害剤として、シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タ
ダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリン、およびバルデナフィル（Ｌｅ
ｖｉｔｒａ（登録商標））、ザプリナスト（ＰＤＥ５特異的）が挙げられる。
【０１６４】
抗子宮収縮剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが、β−アドレナリン
作動薬、硫酸マグネシウム、プロスタグランジン阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断
薬を含めた早産防止剤とともに併用療法（例えば、子宮収縮を減少させ、または阻害する
ために）で使用することができる。
【０１６５】
抗腫瘍薬
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、それだけに限らないが、アルキル化剤、エ
ピポドフィロトキシン、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、アントラサイ
クリン抗生物質、ナイトロジェンマスタード剤などを含めた抗腫瘍薬とともに併用療法で
使用することができる。特定の抗腫瘍薬として、タモキシフェン、タキソール、エトポシ
ド、および５−フルオロウラシルを挙げることができる。
【０１６６】
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、抗ウイルス療法およびモノクローナル抗体
療法とともに併用療法（例えば、化学療法剤組成物におけるような）で使用することがで
きる。
【０１６７】
うっ血性心不全を治療するための薬剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、Ｄｏｏｌｅｙら（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ、２８３巻（２号）：７３５〜７４１頁、１９９７年）によって記載された
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の部分アゴニストとともに、併用療法（例えば、うっ血性心
不全の予防／治療または本明細書に記載された別の方法において）で使用することができ
る。このアゴニストは、アミノ酸配列Ａｃ−ＲＹＹ（ＲＫ）（ＷＩ）（ＲＫ）−ＮＨ２を
有するヘキサペプチド（「Ｄｏｏｌｅｙポリペプチド」（配列番号２６１））であり、こ
こで括弧は、アミノ酸残基の許容できる変化を示す。したがって、Ｄｏｏｌｅｙポリペプ
チドとして、それだけに限らないが、ＫＹＹＲＷＲ（配列番号２６２）、ＲＹＹＲＷＲ（
配列番号２６３）、ＫＷＲＹＹＲ（配列番号２６４）、ＲＹＹＲＷＫ（配列番号２６５）
、ＲＹＹＲＷＫ（配列番号２６６）（すべてＤアミノ酸（ａｍｉｎ  ａｃｉｄｓ））、Ｒ
ＹＹＲＩＫ（配列番号２６７）、ＲＹＹＲＩＲ（配列番号２６８）、ＲＹＹＫＩＫ（配列
番号２６９）、ＲＹＹＫＩＲ（配列番号２７０）、ＲＹＹＫＷＲ（配列番号２７１）、Ｒ
ＹＹＫＷＫ（配列番号２７２）、ＲＹＹＲＷＲ（配列番号２７３）、ＲＹＹＲＷＫ（配列
番号２７４）、ＲＹＹＲＩＫ（配列番号２６７）、ＲＹＹＫＷＲ（配列番号２７５）、Ｒ
ＹＹＫＷＫ（配列番号２７６）、ＲＹＹＲＷＫ（配列番号２７７）、およびＫＹＹＲＷＫ
（配列番号２７８）を挙げることができ、アミノ酸残基は、別段の指定のない限りＬ型で
ある。本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ＷＯ０１９８３２４に記載されたＤｏ
ｏｌｅｙポリペプチドのポリペプチドコンジュゲート修飾物とともに併用療法で使用する
こともできる。
【０１６８】
フィブレート
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、フィブレートとともに併用療法で使用する
ことができる。用語「フィブレート」はまた、用語「フィブリン酸誘導体」と本明細書お
よび当技術分野において互換的に使用され、本明細書に記載される方法において有用な任
意のフィブリン酸誘導体、例えば、フェノフィブレートを意味する。フェノフィブレート
は、フィブレート化合物であり、フィブレート化合物の他の例として、例えば、ベザフィ
ブレート、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、ビニフィブレート、シプロフィブ
レート、クリノフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、ゲムカベン、ゲム
フィブロジル、リフィブロール、ニコフィブレート、ピリフィブレート、ロニフィブレー
ト、シムフィブレート、テオフィブレートなどが挙げられる。
【０１６９】
脂質改変剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、脂質改変剤とともに併用療法で使用するこ
とができる。本明細書で使用する場合、用語「脂質改変剤」または「異脂肪血症薬（ｄｙ
ｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ａｇｅｎｔ）」は、それだけに限らないが、胆汁酸捕捉剤、例え
ば、コレスチラミン（胆汁酸に結合することができる四級アンモニウム陽イオン基を含有
するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓ
ｑｕｉｂｂから入手可能な、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）、またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  
ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレセベラム塩酸塩（Ｓａｎｋｙｏから入手
可能な、エピクロロヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル
）−臭化トリメチルアンモニウムでアルキル化されたＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）錠剤（
ポリアリルアミン塩酸塩）など）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能な
ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤などのジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−
エポキシプロパンのコポリマー）、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体
、ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ（登録商標）、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（ＳＥＣＨＯＬＥＸ（
登録商標）、ＰＯＬＩＣＥＸＩＤＥ（登録商標））、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロア
ルキル）アルキルアミン、およびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性四級化ポリス
チレン、サポニンおよびその混合物、ならびにＷＯ９７／１１３４５、ＷＯ９８／５７６
５２、ＵＳ３６９２８９５、およびＵＳ５７０３１８８に開示された胆汁酸捕捉剤などを
含めた化合物を指す。適当な無機コレステロール捕捉剤には、サリチル酸ビスマスとモン
モリロナイト粘土の制酸剤、水酸化アルミニウム制酸剤、および炭酸カルシウム制酸剤が
含まれる。
【０１７０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤ととも
に併用療法で使用することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、本明細書に
記載される化合物との治療組合せで使用することができる異脂肪血症薬（ｄｙｓｌｉｐｉ
ｄｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）である。本明細書に記載される化合物との治療組合せで使用す
るための適当なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として、アトルバスタチン（ＬＩＰＩ
ＴＯＲ（登録商標）；ＵＳ４６８１８９３、ＵＳ５３８５９２９、およびＵＳ５６８６１
０４に開示された）、アトルバスタチンカルシウム（ＵＳ５２７３９９５に開示された）
、ジヒドロコンパクチン、（ＵＳ４４５０１７１に開示された）、ベルバスタチン（ＵＳ
５０８２８５９に開示された）、カルバスタチン、セリバスタチン（ＢＡＹＣＯＬ（登録
商標）；ＵＳ５００６５３０、ＵＳ５５０２１９９、およびＵＳ５１７７０８０に開示さ
れた）、クリルバスタチン、ダルバスタチン（ＥＰ７３８５１０Ａ２に開示された）、フ
ルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；ＵＳ４７３９０７３およびＵＳ５３４７７２
に開示された）、グレンバスタチン、フルインドスタチン（ＥＰ３６３９３４Ａ１に開示
された）、ベロスタチン（ビシノリン（ｖｉｓｉｎｏｌｉｎ）；ＵＳ４４４８７８４およ
びＵＳ４４５０１７１に開示された）、ロバスタチン（メビノリン；ＭＥＶＡＣＯＲ（登
録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．）、およびＵＳ４２３１９３８に開示された関連
化合物）、メバスタチン（およびＵＳ３９８３１４０に開示された関連化合物）、コンパ
クチン（およびＵＳ４８０４７７０に開示された関連化合物）、プラバスタチン（ＮＫ−
１０４、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ＵＳ５１０２８
８８に開示されたニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）としても公知）、プラバス
タチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ
）およびＵＳ４３４６２２７に開示された関連化合物）、リバスタチン（ナトリウム７−
（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３
−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエート）、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴ
ＯＲ（登録商標）；ＵＳ５２６０４４０に開示されたＺＤ−４５２２としても公知）、ア
タバスタチン、ビサスタチン、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  
ａｎｄ  Ｃｏ．）ならびにＵＳ４４４８７８４およびＵＳ４４５０１７１に開示された関
連化合物）、シムバスタチン、ＣＩ−９８１、ＷＯ０３／０３３４８１、ＵＳ４２３１９
３８、ＵＳ４４４４７８４、ＵＳ４６４７５７６、ＵＳ４６８６２３７、ＵＳ４４９９２
８９、ＵＳ４３４６２２７、ＵＳ５７５３６７５、ＵＳ４６１３６１０、ＥＰ０２２１０
２５、およびＥＰ４９１２２６に開示された化合物、ならびにこれらの光学異性体または
幾何異性体；ならびに無毒性の薬学的に許容されるこれらの塩、Ｎ−酸化物、エステル、
四級アンモニウム塩、およびプロドラッグが挙げられる。開環酸（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ）
形態が存在することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩およびエステル
形態は、好ましくは開環酸から形成することができ、すべてのそのような形態は、本明細
書で使用する用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」に意味の範囲内に含まれる。Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する薬学的に許容される塩として、遊離酸を適当な
有機または無機の塩基と反応させることによって一般に調製される化合物の無毒性の塩、
特に陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、
マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムなどから形成されるもの、ならび
にアミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、ア
ルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロ
ロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール（ｍｅｔｈｙｌｂ
ｅｎｚｉｍ−ｉｄａｚｏｌｅ）、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタンから形成される塩が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤の塩形態のさらなる例として、それだけに限らないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カ
ルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エ
デト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩
（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩
、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化
水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナプトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏａｔｅ）、ヨ
ウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシ
ル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍａｏｔｅ）、パルミチン
酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、
ステアリン酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸、タンニン酸塩、
酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩を挙げることが
できる。
【０１７１】
本明細書に記載される化合物との治療組合せで使用することができる他の異脂肪血症薬
として、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ  Ｅ）−Ｉ
１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３
，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）、ならびにＵＳ５１２０７２９、
ＵＳ５０６４８５６、およびＵＳ４８４７２７１に開示されているもの；コレステロール
吸収阻害剤、例えば、植物ステロール、植物スタノールおよび／またはＢＥＮＥＣＯＬ（
登録商標）マーガリンに使用されるシトスタノールエステルなどの植物スタノールの脂肪
酸エステル（ｅｓｔｅｓｒ）、スタノールエステル、β−シトステロール、ならびにチク
ェシドなどのステロールグリコシドが挙げられる。他のコレステロール吸収阻害剤として
、１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オン；４−ビアリールイル（ｂｉａｒｙｌｙｌ）
−１−フェニルアゼチジン−２−オン；４−（ヒドロキシフェニル）アゼチジン−２−オ
ン；１，４−ジフェニル−３−ヒドロキシアルキル−２−アゼチジノン；４−ビフェニル
−１−フェニルアゼチジン−２−オン；４−ビアリールイル−１−フェニルアゼチジン−
２−オン；ならびに４−ビフェニルイルアゼチジノン（ｂｉｐｈｅｎｙｌｙｌａｚｅｔｉ
ｄｉｎｏｎｅ）；アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ
）阻害剤、例えば、アバシミベ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ
ｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．  ３巻（９号）：２９１〜２９７頁（２００３年））
、エフルシミベ、ＨＬ−００４、レシミベ（ｌｅｃｉｍｉｂｅ）、ＤｕＰ−１２８、ＫＹ
５０５、ＳＭＰ７９７、ＣＬ−２７７，０８２（Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅ
ｒ．  ４８巻（２号）：１８９〜９４頁（１９９０年））など；および、ＵＳ５５１０３
７９、ＷＯ９６／２６９４８、およびＷＯ９６／１０５５９に開示されたもの；ＣＥＴＰ
阻害剤、例えば、Ｎａｔｕｒｅ  ４０６巻、（６７９２号）：２０３〜７頁（２０００年
）で同定されたＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ＵＳ２００３０１８６９５２およびＷＯ
００／０１７１６４に記載されたＣＰ−５２９，４１４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉ
ｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．  ４巻（３号）：２９１〜
２９７頁（２００３年）に記載されたもの、ならびにＪ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ、４９巻（
８号）：８１５〜８１６頁（１９９６年）、およびＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ
．  Ｌｅｔｔ、６巻：１９５１〜１９５４頁（１９９６年）に開示されたもの、ならびに
特許刊行物ＵＳ５５１２５４８、ＵＳ６１４７０９０、ＷＯ９９／２０３０２、ＷＯ９９
／１４２０４、ＷＯ９９／４１２３７、ＷＯ９５／０４７５５、ＷＯ９６／１５１４１、
ＷＯ９６／０５２２７，ＷＯ０３８７２１、ＥＰ７９６８４６、ＥＰ８１８１９７、ＥＰ
８１８４４８、ＤＥ１９７０４２４４、ＤＥ１９７４１０５１，ＤＥ１９７４１３９９、
ＤＥ１９７０４２４３７、ＤＥ１９７０９１２５、ＤＥ１９６２７４３０、ＤＥ１９８３
２１５９、ＤＥ１９７４１４００、ＪＰ１１０４９７４３、およびＪＰ０９０５９１５５
に開示されたものを含めたＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、Ｓ
Ｃ７９５など；スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、スクアレスタチン−１、ＴＡＫ−４
７５、ならびにＵＳ４８７１７２１、ＵＳ４９２４０２４、ＵＳ５７１２３９６（α−ホ
スホノ−スルホネート）、Ｂｉｌｌｅｒら（１９８８年）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、
３１巻：１８６９頁（例えば、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネート）
、Ｂｉｌｌｅｒら（１９９６年）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅ
ｓｉｇｎ、２巻：１頁、Ｐ．  Ｏｒｔｉｚ  ｄｅ  Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏら（１９７７年
）Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０巻：２４３頁（テルペノイドピロホスフェート）、
ＣｏｒｅｙおよびＶｏｌａｎｔｅ（１９７６年）Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ、９
８巻：１２９１頁（二リン酸ファルネシル類似体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェー
ト（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体）、ＭｃＣｌａｒｄら（１９８７年）Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１０
９巻：５５４４頁（ホスフィニルホスホネート）、Ｃａｐｓｏｎ、Ｔ．  Ｌ．、ＰｈＤ論
文、１９８７年６月、Ｄｅｐｔ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｕ  ｏｆ  Ｕｔａｈ、要約書
、目次、１６頁、１７頁、４０〜４３頁、４８〜５１頁、概要、（シクロプロパン）、Ｃ
ｕｒｒ．  Ｏｐ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３年）８６１頁に開示されたも
の、ならびに特許刊行物ＥＰ０５６７０２６Ａ１、ＥＰ０６４５３７８Ａ１、ＥＰ０６４
５３７７Ａ１、ＥＰ０６１１７４９Ａ１、ＥＰ０７０５６０７Ａ２、ＥＰ０７０１７２５
Ａ１、およびＷＯ９６／０９８２７に開示されたもの；抗酸化剤、例えば、プロブコール
（およびＵＳ３６７４８３６に開示された関連化合物）、ＡＧＩ−１０６（ならびにＵＳ
６１２１３１９およびＵＳ６１４７２５０に開示された他の誘導体）などのプロブコール
誘導体、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン、セレン、ならびにビタミンＢ
６またはビタミンＢ１２などのビタミン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、およ
びエステル；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ＵＳ６０２８１０９（フルオロフェニル化
合物）、ＷＯ００／７５１０３（置換フェニルプロピオン酸化合物（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏ
ｐｉｏｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ））、ＷＯ９８／４３０８１に開示されたもの、および
、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、ベザフィブレート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号
４１８５９−６７−０、ＵＳ３７８１３２８を参照）、ビニフィブレート（Ｃ．Ａ．Ｓ．
登録番号６９０４７−３９−８、ＢＥ８８４７２２を参照）、シプロフィブレート（Ｃ．
Ａ．Ｓ．登録番号５２２１４−８４−３、ＵＳ３９４８９７３を参照）、クリノフィブレ
ート（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号３０２９９−０８−２、ＵＳ３７１６５８３を参照）、クロ
フィブレート（エチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオネート、例
えば、Ａｔｒｏｍｉｄ−Ｓ（登録商標）カプセル剤（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）など）
、エトフィブレート、フェノフィブレート（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）微粉化フェノフィ
ブレート（（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン
酸，１−メチルエチルエステル；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはＬｉ
ｐａｎｔｈｙｌ（登録商標）微粉化フェノフィブレート（Ｌａｂｏｒｔｏｉｒｅ  Ｆｏｕ
ｎｉｅｒ、フランス）など）、ゲムカベン、ゲムフィブロジル（５−（２，５−ジメチル
フェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、例えば、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）錠剤（Ｐ
ａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓ）など）、リフィブロール、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、Ｌ
Ｙ５１８６７４、ならびにＷＯ０３／０３３４５６、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３
／０４３９９７、ＷＯ０３／０４８１１６、ＷＯ０３／０５３９７４、ＷＯ０３／０５９
８６４、およびＷＯ０３／０５８７５に開示されたフィブレートおよびフィブリン酸（ｆ
ｉｂｒａｔｅ  ａｃｉｄ）誘導体などのフィブリン酸誘導体（フィブレート）；ＦＸＲ受
容体モジュレーター例えば、ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２など；ＬＸＲ受容体モジュ
レーター、例えば、ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、およびＸＴＣ０１７９６２８、な
らびにＵＳ２００３０１２５３５７、ＷＯ０３／０４５３８２、ＷＯ０３／０５３３５２
、ＷＯ０３／０５９８７４に開示されたものなど；ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ（ヒトＨＭ
７４Ａは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＹ１４８８８４であり、ラットＨＭ７４Ａは、ＥＭ
Ｍ＿ｐａｔＡＲ０９８６２４である）受容体アゴニスト、例えば、それだけに限らないが
、Ｗｉｓｅら（２００３年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８巻：９８６９頁に開
示されたもの（例えば、５−メチルピラゾール−３−カルボン酸およびアシフラン（４，
５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−５−フェニル−２−フランカルボン酸ピラジン
−３−酢酸））を含めた、ニコチン酸（ナイアシン）およびその誘導体（例えば、入手可
能な場合、酸形態、塩、エステル、双性イオン、および互変異性体を含めた、ピリジン−
３−カルボキシレート構造、またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物）
、ならびに５−メチルニコチン酸、ニコチヌル酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ア
シピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）、Ｎｉａｓｐａｎ（
登録商標）（ナイアシン持続放出錠剤；Ｋｏｓ）、ならびにＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４受
容体に結合し、これらをアゴナイズする、当業者によって容易に同定され得るもの（例え
ば、Ｗｉｓｅら（２００３年）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７８巻：９８６９頁（ニ
コチン結合および［３５Ｓ］−ＧＴＰｙＳ結合アッセイ）、Ｓｏｇａら（２００３年）Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．  ３０３巻：３６４頁（ＨＭ
７４Ａ受容体に適応することができるＨＭ７４受容体を使用する放射標識結合アッセイ）
、Ｔｕｎａｒｕら（２００３年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９巻：３５２頁（Ｈ
Ｍ７４Ａ受容体に適応することができるＨＭ７４受容体を使用するカルシウム動員アッセ
イ）、およびＵＳ６４２０１８３（ＦＬＩＰＲアッセイは、一般に記載されており、ＨＭ
７４ＡまたはＨＭ７４受容体に適応することができる）に開示されたアッセイを使用して
）；レニンアンギオテンシンシステム阻害剤；胆汁酸再吸収阻害剤（胆汁酸再取り込み阻
害剤）、例えば、ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、Ａ
ＺＤ７７０６など；ＰＰＡＲδアゴニスト（部分アゴニストを含む）、例えば、ＧＷ５０
１５１６、およびＧＷ５９０７３５、ならびに、ＵＳ５８５９０５１（アセトフェノール
）、ＷＯ０３／０２４３９５、Ｗ０９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２
／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７
、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ９９／２０２７５（キノリン
フェニル化合物）、ＷＯ９９／３８８４５（アリール化合物）、ＷＯ００／６３１６１（
１，４−二置換フェニル化合物）、ＷＯ０１／００５７９（アリール化合物）、ＷＯ０１
／１２６１２＆ＷＯ０１／１２１８７（安息香酸化合物）、およびＷＯ９７／３１９０７
（置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸化合物）に開示されたものなど；ＤＭＰ−５
６５などのステロール生合成阻害剤；トリグリセリド合成阻害剤；ミクロソームトリグリ
セリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えば、インプリタピド（ｉｎｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、
ＬＡＢ６８７、およびＣＰ３４６０８６、ＡＥＧＲ７３３、インプリタピド；ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤（例えば、コレステロール生合成カスケード内で１つ
以上の酵素によって、上述の特性を有する化合物に生体内変換することができ、または上
述の活性を有するイソプレン代謝産物を蓄積することができるタンパク質または化合物へ
のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの転写または翻訳に影響を与える（例えば、遮断する）こ
とによって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現を減少させる化合物（そのような調節は、
標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定することができる（Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１０巻：９〜１９頁  １９８５年）））、例えば、Ｕ
Ｓ５０４１４３２（ある特定の１５−置換ラノステロール誘導体）、およびＥ．  Ｉ．  
Ｍｅｒｃｅｒ（１９９３年）Ｐｒｏｇ．  Ｌｉｐ．  Ｒｅｓ．  ３２巻：３５７頁（ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼの生合成を抑制する、酸素化されたステロール）に開示されたも
の；ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イ−ニル（ｙ−  ｎｙｌ））−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］
ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）などのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤；ＨＯＥ−４０
２
（ＬＤＬ受容体活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体、Ｈｕｅｔｔｉ
ｎｇｅｒら（１９９３年）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  １３巻：１０
０５頁を参照）などの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導物質；血小板凝集阻害
剤；５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤；ＰＰＡＲモジュレーター（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ
、およびＰＰＡＲδの様々な組合せを活性化するための複数の官能性を有することができ
る化合物を含む）、例えば、ＵＳ６００８２３７、ＵＳ６２４８７８１、ＵＳ６１６６０
４９、ＷＯ００／１２４９１、ＷＯ００／２１８３５５、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ０
０／２３４１６、ＷＯ００／２３４２５、ＷＯ００／２３４４２、ＷＯ００／２３４４５
、ＷＯ００／２３４５１、ＷＯ００／２３６３３１、ＷＯ００／２３６３３２、ＷＯ００
／２３８５５３、ＷＯ００／５０３９２、ＷＯ００／５３５６３、ＷＯ００／６３１５３
、ＷＯ００／６３１９０、ＷＯ００／６３１９６、ＷＯ００／６３２０９、ＷＯ００／７
８３１２、ＷＯ００／７８３１３、ＷＯ０１／０４３５１、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ
０１／１４３５０、ＷＯ０１／１６１２０、ＷＯ０１／１７９９４、ＷＯ０１／２１１８
１、ＷＯ０１／２１５７８、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／２５２２５、ＷＯ０１／
２５２２６、ＷＯ０１／４０１９２、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０８１４２８、
ＷＯ０２／１００４０３、ＷＯ０２／１０２７８０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０３／
０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４２１９４、ＷＯ０３／０４３９
９７、ＷＯ０３／０６６５８１、ＷＯ９７／２５０４２、ＷＯ９９／０７３５７、ＷＯ９
９／１１２５５、ＷＯ９９／１２５３４、ＷＯ９９／１５５２０、ＷＯ９９／４６２３２
、およびＷＯ９８／０５３３１（ＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル
］−ｌヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸（ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ
ｙｒｉｃ））を含む）に開示されたもの；ＷＯ０３／０３９５３５に開示されたようなナ
イアシン結合クロム；ＷＯ０３／０４０１１４に開示された置換酸誘導体；アポリポタン
パクＢ阻害剤、例えば、ＷＯ０２／０９０３４７、ＷＯ０２／２８８３５、ＷＯ０３／０
４５９２１、ＷＯ０３／０４７５７５に開示されたもの；第Ｘａ因子モジュレーター、例
えば、ＷＯ０３／０４７５１７、ＷＯ０３／０４７５２０、ＷＯ０３／０４８０８１に開
示されたものなど；ベンゾチエピン（１，２−ベンゾチアゼピン；１，４−ベンゾジアゼ
ピン；１，５−ベンゾチアゼピン；１，２，５−ベンゾチアジアゼピンを含む）などの回
腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（または頂端側ナトリウム共依存胆汁酸輸送（「Ａ
ＳＢＴ」）阻害剤）；ＰＰＡＲδアクチベーター、例えば、ＷＯ０１／００６０３（チア
ゾールおよびオキサゾール誘導体（例えば、Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号３１７３１８−３２−
４）、ＷＯ９７／２８１４９（フルオロ、クロロ、およびチオフェノキシフェニル酢酸）
、ＵＳ５０９３３６５（非−１−易酸化性脂肪酸類似体）、およびＷＯ９９／０４８１５
に開示されたものが挙げられる。療法の効力、および異脂肪血症薬との併用療法について
の原理を示す試験は、ＵＳ２００３  ００６９２２１に提示されている（ここで異脂肪血
症薬は「心血管薬」と呼ばれる）。
【０１７２】
投与量
医薬組成物中の活性成分の投与量レベルは、被験体、特に炎症または疾患範囲の部位中
および周辺において、化合物の一過性または持続性の濃度を実現し、所望の応答をもたら
すように変更することもできる。所望の作用を実現するのに必要なレベルより低いレベル
で化合物の投与を開始し、所望の作用が実現されるまで、投与量を徐々に増加させること
は、十分当技術分野の技術の範囲内である。任意の特定の被験体についての具体的な用量
レベルは、体重、全体的な健康、食事、疾患の自然経過、投与の経路およびスケジュール
、１つまたは複数の他の薬物との組合せ、および疾患の重症度を含めた様々な要因に依存
することが理解されよう。
【０１７３】
組成物の有効投与量は一般に、体重１キログラム当たり約１μｇと約１０ｍｇの間であ
り、好ましくは、体重１キログラム当たり約１０μｇ〜５ｍｇの間である。投与量の調整
は、当技術分野で通常である方法を使用して行われ、使用されている特定の組成物および
臨床的な考慮事項に基づくことになる。
【０１７４】
上記に記載された方法において使用されるグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストは、
経口で、全身的、または局所的に投与することができる。剤形には、吸入または注射用製
剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、局所用軟膏およびローション剤、経
皮組成物、他の公知のペプチド製剤、およびペグ化ペプチド類似体が含まれる。アゴニス
トは、活性剤単独として、または他の薬物、例えば、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラー
ゼの阻害剤および抗炎症剤と併用して投与することができる。すべての場合において、追
加の薬物は、指針として既存の技術を使用して、治療的に有効である投与量で投与される
べきである。薬物は、単一の組成物で、または順次投与することができる。
【０１７５】
本発明の方法において使用するためのＧＣＲアゴニストの投与量レベルは、一般に、毎
日約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは毎日約０．００５ｍｇ〜約１，０
００ｍｇである。例えば、本発明の方法において使用するためのＧＣＲアゴニストの有効
投与量は、１日当たり、または必要に応じて１日２回当たり、０．１、０．２、０．３、
０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、
３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、
８．０、８．５、９．０、９．５、または１０ｍｇである。ＧＣＲアゴニストは食事後（
すなわち、３０分）に投与されることが好ましい。いくつかの実施形態では、脂質代謝障
害、胆道障害、心血管疾患、肥満症、または内分泌障害を処置するのに有用な第２の薬剤
が投与される。適当な第２の薬剤は、本明細書に記載されている。いくつかの態様では、
ＧＣＲアゴニストは、第２の薬剤と相乗的に作用するので、第２の薬剤は、特定の障害を
処置するための標準用量未満で投与される。例えば、２．５、５、７．５、または１０ｍ
ｇのＬｉｐｔｏｒが、１日２回食後（すなわち、３０分）に投与される。単一用量または
分割用量で投与されるｍｇ／ｋｇの一日量に基づいて、投与量は一般に、約０．００１／
７５ｍｇ／ｋｇ〜約１０，０００／７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．００５／７５ｍ
ｇ／ｋｇ〜約１，０００／７５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１７６】
各阻害剤の全一日用量は、単回用量、または複数のサブ用量で患者に投与することがで
きる。一般に、サブ用量は、１日当たり２〜６回、好ましくは１日当たり２〜４回、さら
により好ましくは１日当たり２〜３回投与することができる。用量は、医学的状態に対し
て所望の制御を得るのに十分に有効な即時放出形態または徐放形態とすることができる。
【０１７７】
本発明の組合せおよび組成物を用いて、医薬的状態または障害を予防、治療、緩和し、
もしくは回復させる、またはさもなければ、医学的状態から保護し、もしくはこれを治療
する投与量レジメンは、様々な要因に従って選択される。これらの要因には、それだけに
限らないが、被験体のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、疾患の重症
度、投与経路、薬理学的な考慮事項、例えば、使用される特定の阻害剤の活性、有効性、
薬物動態および毒性学プロファイル、薬物送達システムが利用されるかどうか、ならびに
阻害剤が他の活性成分とともに投与されるかどうかが含まれる。したがって、実際に使用
される投与量レジメンは、広く変化し、したがって上記に示した好適な投与量レジメンか
ら逸脱する場合がある。
【実施例】
【０１７８】
（実施例１）
ＧＣＲＡペプチドの合成および精製
ＧＣＲＡペプチドは、固相ペプチド合成についての標準的な方法を使用して合成した。
Ｂｏｃ／ＢｚｌまたはＦｍｏｃ／ｔＢｕ保護基ストラテジーを、生成されるペプチドの規
模に応じて選択した。より少ない量の場合では、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕプロトコールを使用し
て所望の生成物を得ることが可能であるが、より大きい量（１ｇ以上）については、Ｂｏ
ｃ／Ｂｚｌが優れている。
【０１７９】
各場合において、ＧＣＲＡペプチドは、プレロードされたＷａｎｇ（Ｆｍｏｃ）または
Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（Ｂｏｃ）またはＰａｍ（Ｂｏｃ）樹脂を使用することによって開
始した。Ｃ−末端のＬｅｕを有する生成物について、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｗａｎｇ（Ｄ−
１１１５）、またはＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐａｍ樹脂（Ｄ−１２３０）、またはＢｏｃ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（Ｄ−１０３０）、したがって、Ｃ−末端のｄ−Ｌｅｕを含有
するペプチドについて、樹脂は、Ｆｍｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｗａｎｇ樹脂（Ｄ−２５３５）、
およびＢｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｂｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｐａｍ−樹脂（そ
れぞれ、Ｂａｃｈｅｍ製品Ｄ−１２３０およびＤ−１５９０）（ＳＰ−３３２および関連
類似体）であった。Ｃ末端アミドとして生成されるペプチドについては、第１の合成工程
として、Ｒａｍａｇｅリンカー（Ｂａｃｈｅｍ製品Ｄ−２２００）（Ｆｍｏｃ）またはｍ
ＢＨＡ（Ｂｏｃ）（Ｂａｃｈｅｍ製品Ｄ−１２１０）を含む樹脂を使用し、Ｃ末端残基を
ロードした。
【０１８０】
Ｆｍｏｃ−ｔＢｕの概要
各合成サイクルは、ＤＭＦ中の２０％のピペリジンを用いた脱保護で構成した。樹脂の
洗浄は、ＤＭＦおよびＩｐＯＨを交互にして、それぞれ樹脂を膨潤および収縮させて実現
した。ペプチド合成により、鎖をＣ末端からＮ末端に伸長した。各アミノ酸についての活
性化化学反応は、４５分間４倍過剰でＨＢＴＵ／ＤＩＥＡを用いてであった。自動化化学
反応では、各アミノ酸を２倍カップリングさせてカップリング効率を最大にした。ジスル
フィド結合の正確な位置を保証するために、Ｃｙｓ残基を、位置１５および７にＣｙｓ（
Ａｃｍ）として導入した。Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）は、Ｃｙｓ４およびＣｙｓ１２に配置した。
この保護基ストラテジーにより、主要な生成物として適当なトポイソマーが得られる（７
５：２５）。（エンテロトキシン類似体については、第３のジスルフィド結合保護基（Ｍ
ｏｂ）を利用した）。
【０１８１】
Ｃ−末端のＡｅｅａ（アミノエチルオキシエチルオキシアセチル）基を含有するペプチ
ドについては、これらを、Ｆｍｏｃで保護されたＡｅｅａ誘導体を使用することによって
、上記と同じ活性化化学反応を使用してＲａｍａｇｅアミドリンカーにカップリングさせ
た。これらの場合におけるＣｙｓの番号付けは同じままであり、保護基の位置決めも同様
に同じままである。Ｎ末端に伸長したＡｅｅａを含有するペプチドについては、Ｃｙｓ残
基の番号付けは３増加することになり、Ｃｙｓ４はＣｙｓ７になり、Ｃｙｓ１２はＣｙｓ
１５になり；Ｃｙｓ７はＣｙｓ１０になり、Ｃｙｓ１５はＣｙｓ１８になる。後者の対は
Ａｃｍで保護され、前者の対は、Ｔｒｔ基を保持する。
【０１８２】
Ｄアミノ酸置換を含有する類似体については、これらは、この文書に記載した同じ活性
化化学反応を使用して、所望の位置に適切に保護された誘導体を組み込むことによって直
接導入した。Ｆｍｏｃストラテジーについては、Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、
Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−ｄＧｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、ならびにＢｏｃストラテジーについては、Ｂｏｃ−ｄＡｓ
ｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＡｓｐ（Ｃｈｘ）
、Ｂｏｃ−ｄＡｓｐ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＧｌｕ（Ｃｈｘ）−ＯＨ、およびＢｏ
ｃ−ｄＧｌｕ（Ｂｚｌ）−ＯＨが利用される。
【０１８３】
各ペプチドは、樹脂のＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：トリスイソプロピルシラン（ｔｒｉｓｉｓｏｐ
ｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｅ）（８．５：０．７５：０．７５）ｍｌ／ｇの切断カクテルを室
温で２時間使用して、固相支持体から切断する。粗製の脱保護されたペプチドを濾過する
ことによって、使用済みの樹脂ビーズを除去し、氷冷のジエチルエーテル中に沈殿させる
。
【０１８４】
各ジスルフィド結合を直交性に導入した。簡単に言えば、粗製の合成生成物をＮＨ４Ｏ
Ｈを含有する水中に溶解させ、ｐＨを９に増加させた。生成物が完全に可溶化した後、Ｈ
２Ｏ２を用いて滴定することによって、Ｔｒｔで脱保護したＣｙｓ残基同士間にジスルフ
ィド結合を形成した。この単環式生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。精製した単
環式生成物は、引き続いてヨウ素溶液で処理することによって、Ａｃｍ保護基を除去する
と同時に２番目のジスルフィド結合を導入した。
【０１８５】
エンテロトキシン類似体については、１０％のＤＭＳＯおよび５％のチオアニソールを
含有する８５％のＴＦＡを用いて、室温で２時間、二環式生成物を処理することによって
Ｍｏｂ基を除去した。
【０１８６】
次いで各生成物を、Ｈ２Ｏ中のＴＥＡＰ対ＭｅＣＮ、その後にＨ２Ｏ中のＴＦＡ対Ｍｅ
ＣＮの組合せ緩衝剤システムを使用して、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。非常に純粋
な画分を合わせ、凍結乾燥した。最終生成物を、アセテートをロードしたＤｏｗ−Ｅｘ樹
脂を用いたイオン交換を使用して、またはＮＨ４ＯＡｃ、その後に水中１％のＡｃＯＨ対
ＭｅＣＮを用いた塩基洗浄工程を使用するＲＰ−ＨＰＬＣを使用して酢酸塩に変換した。
【０１８７】
Ｆｍｏｃ中にＣｙｓ（Ｔｒｔ）またはＢｏｃ中にＣｙｓ（ＭｅＢ）を使用するランダム
な酸化方法を使用して、エンテロトキシン類似体を調製することも可能である。切断した
後、グルタチオン（ｒｅｄ／ｏｘ）および／またはシステイン／シスチンなどのジスルフ
ィド交換酸化還元対を使用して、ジスルフィド結合を形成することができる。シスルフィ
ド対の位置を直接知る方法はまったくないであろうことから、このプロセスにより、ジス
ルフィド対が確定されるに相違ない折りたたまれた生成物を生じる。
【０１８８】
Ｂｏｃ−Ｂｚｌプロセス
ペプチド合成は、Ｃ末端アミドとして生成されるペプチドについて、Ｍｅｒｒｉｆｉｅ
ｌｄ樹脂もしくはＰａｍをプレロードした樹脂上、またはｍＢＨＡを用いて開始される。
各合成サイクルは、ＭｅＣＬ２中、５０％のＴＦＡを用いた脱保護工程からなる。樹脂を
、ＭｅＣｌ２およびＭｅＯＨを用いて繰り返し洗浄する。形成したＴＦＡ塩は、ＭｅＣｌ
２中、１０％のＴＥＡで塩基洗浄して中和する。ＭｅＣｌ２およびＭｅＯＨを用いて、最
後にＤＭＦを用いて樹脂を洗浄した後、カップリング工程を行う。脱保護を保証するため
に、比色試験を行う。各カップリングは、ＨＯＢＴとともにジイソプロピルカルボジイミ
ドを用いて媒介されることによって、活性なエステルが形成される。各カップリングは、
室温で２時間、またはカップリングが困難である場合は一晩継続させる。遊離一級アミン
についての比色試験が陰性になるまで、ウロニウムまたはホスホニウム試薬を用いて再カ
ップリングを行う。次いで樹脂を、ＤＭＦ、ＭｅＣｌ２、およびＭｅＯＨで洗浄し、次の
固相工程を準備する。Ｃｙｓ保護は、位置７および１５でＣｙｓ（Ａｃｍ）を、Ｃｙｓ４
およびＣｙｓ１２でＣｙｓ（ＭｅＢ）を利用する。
【０１８９】
切断および同時の脱保護は、スカベンジャーとしてアニソールを使用して、ＨＦを用い
て（９：１：１）ｍｌ：ｍｌ：ｇ（樹脂）、０℃で６０分間処理することによって実現す
る。引き続いてペプチドを樹脂から抽出し、氷冷エーテル中で沈殿させる。ジスルフィド
結合の導入および精製は、Ｆｍｏｃで生成した生成物について上述したまったく同じプロ
トコールに従う。
【０１９０】
（実施例２）
模擬胃液（ＳＧＦ）消化を使用する、インビトロでのタンパク質分解安定性
本発明によるＧＲＣＡペプチドの安定性を、模擬胃液（ＳＧＦ）の存在下で求める。Ｇ
ＲＣＡペプチド（８．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）は、ＳＧＦ（プロテオースペプトン（８
．３ｇ／リットル；Ｄｉｆｃｏ）、Ｄ−グルコース（３．５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）
、ＮａＣｌ（２．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＫＨ２ＰＯ４（０．６ｇ／リットル
；Ｓｉｇｍａ）、ＣａＣｌ２（０．１１ｇ／リットル）、ＫＣｌ（０．３７ｇ／リットル
；Ｓｉｇｍａ）、ＰＢＳ中のブタ胆汁（最終的な１×濃度０．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇ
ｍａ）、ＰＢＳ中のリゾチーム（最終的な１×濃度０．１０ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）
、ＰＢＳ中のペプシン（最終的な１×濃度０．０１３３ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ））中
でインキュベートする。ＳＧＦは実験日に作製し、必要に応じてＨＣｌまたはＮａＯＨを
使用してｐＨを２．０±０．１に調整する。ｐＨを調整した後、ＳＧＦを、０．２２μｍ
の膜フィルターを用いて滅菌濾過する。ＳＰ−３０４（８．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）を
、３つ組のアリコートで、ＳＧＦ中、３７℃で０、１５、３０、４５、６０、および１２
０分間インキュベートする。インキュベートした後、試料をドライアイスで急速凍結させ
、これらを２つ組でアッセイするまで、−８０℃のフリーザー内で貯蔵する。
【０１９１】
（実施例３）
模擬腸液（ＳＩＦ）消化を使用する、インビトロでのタンパク質分解安定性
ＧＲＣＡペプチドの安定性を、模擬腸液（ＳＩＦ）での消化に対しても評価する。ＳＩ
Ｆ溶液は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２４版、２２３
６頁に記載された方法によって調製した。ＳＩＦ溶液を調整するためのレシピは、以下に
記載した通りである。ＳＩＦ溶液は、ＮａＣｌ（２．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、
ＫＨ２ＰＯ４（０．６ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＣａＣｌ２（０．１１ｇ／リットル
）、ＫＣｌ（０．３７ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、およびパンクレアチン（Ｐａｃｒｅ
ａｔｉｎ）１０ｍｇ／ｍｌを含有する。ｐＨは６に調整し、溶液を濾過滅菌する。ＳＰ−
３０４（８．５ｍｇ／ｍｌ）の溶液を、３つ組のアリコートで、ＳＧＦ中、３７℃で０、
３０、６０、９０、１２０、１５０、および３００分間インキュベートする。インキュベ
ートした後、試料を取り出し、ドライアイスを用いて急速凍結させ、これらを２つ組でア
ッセイするまで、−８０℃のフリーザー内で貯蔵する。
【０１９２】
ＧＲＣＡペプチドの完全性を、ＳＧＦ消化について記載した方法を本質的に使用して、
ＨＰＬＣによって評価する。
【０１９３】
（実施例４）
環状ＧＭＰの刺激アッセイ
ＧＣＲＡペプチドが腸のＧＣ−Ｃ受容体に結合し、これを活性化する能力を、Ｔ８４ヒ
ト結腸癌細胞株を使用して試験する。ヒトＴ８４結腸癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙ
ｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手する。１０％のウシ胎仔血清、１
００Ｕのペニシリン／ｍｌ、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した、
ハムＦ−１２培地とダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の１：１混合物中で細胞を
成長させる。細胞に新鮮培地を３日毎に供給し、約８０％のコンフルエンスで分割する。
【０１９４】
ＧＣＲＡペプチドの生物活性を、以前に報告したようにアッセイする（１５）。簡単に
言えば、２４ウェルプレート中のコンフルエントな単層のＴ−８４細胞を、５０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するＤＭＥＭ２５０μｌで２回洗浄し、５０ｍＭのＨＥＰ
ＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有する
ＤＭＥＭ２５０μｌを用いて、３７℃で１０分間プレインキュベートし、その後、ＧＣＲ
Ａペプチド（０．１ｎＭ〜１０μＭ）を用いて３０分間インキュベートする。培地を吸引
し、３％の過塩素酸を添加することによって反応を停止する。遠心分離し、０．１ＮのＮ
ａＯＨで中和した後、ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ  Ａ
ｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈ．）を使用してｃＧＭＰを測定するために、上澄を直接使用する。
【０１９５】
（実施例５）
ペグ化（Ｐｅｇｇｙｌａｔｅｄ）ペプチド
ペプチドを、消化プロテアーゼに対する消化に対してより耐性にする他のストラテジー
は、Ｎ末端およびＣ末端でペグ化する（ｐｅｇｇｙｌａｔｅ）ことである。ペプチドのＧ
ＣＲＡペプチドを、Ｃ末端（またはＮ末端、もしくは両末端）でアミノエチルオキシ−エ
チルオキシ−酢酸（Ａｅｅａ）基を用いてペグ化する。Ｔ８４細胞中の環状ＧＭＰ合成を
、上述した方法によって測定する。
【０１９６】
（実施例６）
グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストとホスホジエステラーゼ阻害剤の組合せ
環状ヌクレオチド（すなわち、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の細胞内濃度の調節、および
したがって、これらの第２のメッセンジャーを介するシグナル伝達は、細胞内の環状ヌク
レオチドの産生速度対その破壊速度によって支配されていると一般に考えられている。し
たがって、組織および臓器中のｃＧＭＰレベルは、一般に癌および炎症疾患において過剰
発現されるｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）の発現レベルによ
っても調節することができる。したがって、ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害剤とともに、ＧＣ−
Ｃのアゴニストからなる組合せは、標的組織および臓器中のｃＧＭＰレベルに対して相乗
効果を生じることができる。
【０１９７】
スリンダクスルホン（ＳＳ）およびザプリナスト（ＺＡＰ）は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥの公
知の阻害剤のうちの２つであり、ｃＧＭＰに依存する機構を介して癌細胞にアポトーシス
を誘導することが示されている。ＧＣＲＡペプチドと併用したＳＳおよびＺＡＰを評価す
ることによって、これらのＰＤＥ阻害剤が、ｃＧＭＰの細胞内蓄積に対して何らかの相乗
効果を有するかどうかをみる。
【０１９８】
（実施例７）
カニクイザルサルにおける経口用量反応域検出（Ｒａｎｇｅ−Ｆｉｎｄｉｎｇ）毒性試験
この試験の目的は、カニクイザルに単回経口栄養（ｇａｖａｇｅ）投与した後の、本発
明によるＧＲＣＡペプチドの毒性を求めること、および最低限７日の観察／洗い出し期間
の後のいずれかの変化の可逆性の評価を可能にすることである。本発明による各ＧＲＣＡ
ペプチドを、２つの異なる用量レベルで投与する。
【０１９９】
実験デザイン
試験（例えば、本発明によるＧＲＣＡペプチド）および対照／ビヒクル品を、最低限７
日の観察期間によって隔てた３相で投与する。各相は、以下の表に示したように、メスの
カニクイザルへの単回経口栄養投与からなる：
第１相：
８頭の非ナイーブメスカニクイザルを、ＩＴＲ予備サルコロニー（Ｓｐａｒｅ  Ｍｏｎ
ｋｅｙ  ｃｏｌｏｎｙ）から移し、以下のように４つの投薬群に割り当てる：
【０２００】
【化１】
2018065834.tif 000026
第１相の投薬が完了した後、すべてのサルを３３日間観察する。観察期間が完了したら
、すべてのサルをＩＴＲ予備サルコロニーに戻す。
【０２０１】
第２相：
第１相において先に使用した同じ８頭の非ナイーブメスカニクイザルを、ＩＴＲ予備サ
ルコロニーから移し、以下のように４つの投薬群に割り当てる：
【０２０２】
【化２】
2018065834.tif 000027
第２相の投薬が完了した後、すべてのサルを最低限７日間観察する。
【０２０３】
投与経路
経口投与経路を選択したが、その理由は、これが好適なヒトの治療経路であるためであ
る。
【０２０４】
試験品および対照／ビヒクル品の調製
試験品および対照／ビヒクル品を、冷蒸留水（氷水浴で維持した）中で投薬日に新たに
調製する。十分な量の試験品粉末を、適切な量の蒸留水中に添加することによって、所望
の濃度を実現する。投薬製剤を単純な反転によって混合する。
【０２０５】
投薬製剤中の試験品濃度および安定性の分析
製剤中の試験品の濃度および安定性の確認を可能にするために、以下に示したように、
各群の投薬の初日に、対照／ビヒクル品を含めて、各濃度の中間から代表的な試料を採取
する。試料は、１日目に調製した直後、および投薬がその日に完了した後再び収集し、２
０ｍＬのスクリューキャップバイアル中に凍結して貯蔵する（名目上約８０℃）。残りの
投薬製剤バイアルは、投薬が完了した後にできるだけ速やかに薬剤部門（ｐｈａｒｍａｃ
ｙ  ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）に戻す。
群  １：１日目に中間からの２つ組において１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。
群  ２：１日目に中間からの２つ組において１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。
群  ３：１日目に中間からの２つ組において１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。
群  ４：１日目に中間からの２つ組において１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。
【０２０６】
製剤は、すべてのサンプリング手順の間、氷水浴中で冷やして維持する。
【０２０７】
製剤は、撹拌棒で最低限１５分間連続的に撹拌した後、サンプリングする。
【０２０８】
試料は、分析のためにスポンサーによって指示された実験室に送るようにスポンサーに
よって要求されるまで、ＩＴＲで凍結して保管する（名目上約−８０℃）。試料は、分析
者および試験責任者によって、これらがもはや必要でないと判定されたら廃棄することが
できる。これらの試料の処分は、生データ中に記録する。
【０２０９】
分析された場合、投薬製剤の報告書が、実験責任者（製剤分析）によって作成され、Ｉ
ＴＲに提出されて最終報告書に含められる。
【０２１０】
【化３】
2018065834.tif 000028
実際の年齢および体重範囲は、最終報告書に記録する。
【０２１１】
試験品および対照／ビヒクル品の投与
試験品および対照／ビヒクル品を、最低限７日の観察／洗い出し期間によって隔てられ
た第３相において、シリンジに取り付けられた栄養管を使用して、経口栄養投与によって
投与する。各投薬セッションは、単回経口栄養投与からなる。投薬製剤を投与した直後に
逆浸透水３ｍＬを栄養管に流すことによって、全投薬容量が動物に送達されたことを保証
する。投薬容量は、対照を含めて、すべての動物について１０ｍＬ／ｋｇとする。各相の
１日目に各サルに投与された実際の容量は、各相の１日目の体重を使用して計算する。
【０２１２】
投薬製剤は、氷水浴内にこれらを置くことによって、投薬を施す間冷やして維持する。
【０２１３】
投薬製剤は、最低限投薬開始１５分前に撹拌プレートに置き、投薬手順の間中撹拌プレ
ート上に維持しなければならない。
【０２１４】
投薬製剤は、調製して２時間以内に使用しなければならない。
臨床的な観察
ケージサイド（ｃａｇｅ−ｓｉｄｅ）臨床徴候（不健康、行動変化など）を、詳細な臨
床検査の日を除いて、以下に示したように記録し、午前のケージサイド臨床徴候を詳細な
臨床検査（ＤＣＥ）に差し替える。定期的なケージサイド臨床徴候および詳細な検査の間
、出された糞便の量、糞便の記述などに関して、糞便に対して特別の注意を払う。
【０２１５】
ケージサイド臨床徴候は以下のように実施する：
前処置期間の間および７日の（最低限）観察期間の間：各時期の間が最低限３時間で、
１日当たり３回
第１相の投薬日について：投薬前、投薬後２、４、６、８、および２４時間
第２相の投薬日について：投薬前、投薬後最初の４時間について連続的に、および投薬
後６、８、および２４時間
第３相の投薬日について：投薬前、投薬後最初の４時間について連続的に、および投薬
後６、８、および２４時間
各サルの詳細な臨床検査は、動物の移動のときに１回、およびその後、毎週１回実施す
る。
【０２１６】
健康状態に追加の評価をすることが正当であると判定される動物は、臨床獣医、または
臨床獣医の監督下で働く技術者によって検査される。試験責任者から同意が得られたら、
獣医が推奨する任意の処置のみを実施する。可能な場合、治療薬の投与前に、スポンサー
に相談する。
【０２１７】
体重は、移動日から試験の最後まで、１日１回すべての動物について記録する。
【０２１８】
食物摂取量は、移動日から試験の最後まで、１日１回すべての動物について記録する。
【０２１９】
毎日の食物摂取の開始前にケージを掃除することによって、ケージ内に食物のクッキー
が確実に残っていないようにする。午後１２時の前に７枚のクッキー、および午後１２時
の後に７枚のクッキーをサルに給餌する。その日に与えたクッキーの全数の合計を記録す
る。
【０２２０】
翌朝、視覚的なチェックを行うことによって、何枚のクッキーがケージ内に残っている
かを確かめる。食物ホッパーまたはトレイに残っている全クッキーの数を記録する。残さ
れた全クッキーの数を、与えたクッキーの全数から減じることによって、食べられたクッ
キーの数を計算する。
【０２２１】
（実施例８）
腸分泌の乳獣マウスモデル（ＳｕＭｉアッセイ）
本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドは、腸分泌の乳獣マウスモデルを使用して、腸
分泌を増大させるその能力について試験することができる。このモデルでは、ＧＣＲＡペ
プチドを、生後７日と９日の間の乳獣マウスに投与する。マウスを屠殺した後、胃から盲
腸までの胃腸管を解剖する（「消化管」）。死骸（「屠殺体」）ならびに腸を秤量し、消
化管と屠殺体の重量の比を計算する。比が０．０９を超える場合、試験化合物は、腸分泌
を増大させると結論づけることができる。このアッセイの対照として、野生型ＳＰ−３０
４、ＳＴポリペプチド、およびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）を挙げることができる。
【０２２２】
フェニルベンゾキノンで誘発される苦悶モデル
ＰＢＱで誘発される苦悶モデル（ｗｒｉｔｈｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）を使用することによ
って、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドの疼痛制御活性を評価することができる。
このモデルは、Ｓｉｅｇｍｕｎｄら（１９５７年Ｐｒｏｃ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉ
ｏ．  Ｍｅｄ．  ９５巻：７２９〜７３１頁）によって記載されている。簡単に言えば、
試験化合物、例えば、ＧＣＲＡペプチド、モルヒネ、またはビヒクルを経口投薬して１時
間後に、０．０２％のフェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）溶液（１２．５ｍＬ／ｋｇ）を、
マウスに腹腔内経路によって注射する。動態学的評価を得るために、ストレッチとねじれ
（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の数をＰＢＱを注射して５分後〜１０分後に記録し、また、３５分
と４０分の間、および６０分と６５分の間もカウントしてもよい。結果は、ストレッチお
よびねじれの数（平均±標準誤差）、ならびにビヒクル処置群の平均値から計算した侵害
受容閾値の変化のパーセンテージとして表す。処置群と対照群の間の任意の差の統計的有
意性は、ＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェアを使用して分散を一方向分析した後（Ｐ＜０．
０５）、残差分散を使用してダネット検定によって求める。
【０２２３】
（実施例９）
ＧＣＲＡペプチドの薬物動態学的特性の判定
曝露された（本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチド（複数可）を経口投薬または静脈
内投薬されたマウス）、および対照マウスの全血から血清試料を抽出し、次いでさらに処
理することなく、インライン固相抽出（ＳＰＥ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  Ｈ
ＬＢ  ２５μｍカラム、２．０×１５ｍｍ  直接接続）に直接注入する（１０ｍｌ）。Ｓ
ＰＥカラムにおける試料を、５％のメタノール、９５％のｄＨ２Ｏ溶液で洗浄し（２．１
ｍＬ／ｍｉｎ、１．０分）、次いで分析カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ
８  ５μｍ  ＩＳカラム、２．１×２０ｍｍ）上への逆方向流路内にＳＰＥカラムを据え
るバルブスイッチを使用して、０分析カラム上に装填する。試料は、逆相勾配（移動相Ａ
：ｄＨ２Ｏ中の１０ｍＭの水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：８０％のアセトニトリルおよ
び２０％のメタノール中１０ｍＭの水酸化アンモニウム；すべて０．４ｍＬ／分の流速で
、最初の３分間について２０％のＢ、次いで４分かけて９５％のＢに増やし、２５分間保
持する）を用いて分析カラムから溶出する。９．１分で、勾配を、２０％のＢの初期条件
に１分間戻す。ポリペプチドを分析カラムから溶出し、三連四重極（ｔｒｉｐｌｅ−ｑｕ
ａｄｒａｐｏｌｅ）質量分析法（ＭＲＭ、７６４（＋２の荷電状態）＞１８２（＋１の荷
電状態）Ｄａ；コーン電圧＝３０Ｖ；衝突＝２０ｅＶ；親分解能＝基準ピークで２Ｄａ；
娘分解能＝基準ピークで２Ｄａ）によって検出する。同じ手順を使用して調製し、マウス
血漿中に注入した、公知量の化学合成したポリペプチド（複数可）を使用して、検量線を
用いた比較によって、計測器の応答を濃度単位に変換する。
【０２２４】
同様に、薬物動態学的性質を、ＬＣＭＳ法を使用してラットにおいて決定する。ＧＣＲ
Ａペプチドを含有するラット血漿試料は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  ＭＡＸ  ９６ウェ
ル固相抽出（ＳＰＥ）プレートを使用して抽出する。体積２００μＬのラット血漿を、１
３Ｃｇ、１５Ｎ−標識したポリペプチド２００μＬと、準備したＳＰＥプレートのウェル
中で混合する。１５ｍｍＨｇの真空で固定相を通じて試料を引き出す。水中２％の水酸化
アンモニウム２００μＬ、その後、水中２０％のメタノール２００μＬですべての試料を
すすぐ。体積１００μＬの５／２０／７５のギ酸／水／メタノール、および５／１５／８
０のギ酸／水／メタノール１００μＬを連続して用いて試料を溶出する。試料を窒素下で
乾燥させ、水中２０％のメタノール１００μＬ中で再懸濁する。試料は、Ｗａｔｅｒｓ２
７７７オートサンプラーを有するＷａｔｅｒｓ１５２５バイナリーポンプに結合したＷａ
ｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計によって分析する。体積４０μＬの各
試料を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ
、５μｍ）に注入する。ポリペプチドは、アセトニトリル、および０．０５％のトリフル
オロ酢酸を含有する水を用いて、３分かけて勾配によって溶出する。Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍ
ｉｃｒｏ質量分析計は、例えば、７６４＞１８２または６８２＞１３６の質量遷移を使用
して、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで動作させる。この方法を使用して、ポリ
ペプチドを、１０ｍｇ／ｋｇでラットに経口投与およびＩＶ投薬する。曲線下面積および
バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｔｙ）を含む薬物動態学的性質を
決定する。
【０２２５】
（実施例１０）
利尿に関連する実験、利尿およびナトリウム排泄増加に対する効果
利尿およびナトリウム排泄増加に対する、本明細書に記載されるＧＣＲＡペプチドの効
果は、ＷＯ０６／００１９３１（実施例６（４２頁）および８（４５頁））に記載された
方法と類似した方法を使用して求めることができる。簡単に言えば、本明細書に記載され
るポリペプチド／アゴニスト（１８０ｐｍｏｌ）を、５匹の麻酔したマウスまたは霊長類
の群中に６０分間注入する。１０ｍＬの推定ラット血漿体積を考慮すると、注入速度は、
約３ｐｍｏｌ／ｍＬ／ｍｉｎである。血圧、尿産生、およびナトリウム排泄を、注入前の
約４０分間、注入の間、および注入後約５０分間モニターすることによって、利尿および
ナトリウム排泄増加に対するＧＣＲＡペプチドの効果を測定する。比較のために、５匹の
ラットの対照群に、食塩水を定期的に注入する。尿およびナトリウム排泄を評価すること
ができる。用量応答も決定することができる。本明細書に記載されるポリペプチド／ＧＣ
−Ｃアゴニストを、６０分かけてマウスまたは霊長類中に静脈内注入する。ポリペプチド
／ＧＣ−Ｃアゴニスト注入の終了後最大１８０分、３０分間隔で尿を収集し、尿の容量、
ナトリウム排泄、およびカリウム排泄を、各収集間隔について求める。血圧は、連続的に
モニターする。各用量について、尿の容量、ナトリウムおよびカリウム排泄についての用
量−応答関係を決定することができる。ポリペプチド／ＧＣ−アゴニストの血漿濃度も、
ｉｖ注入前後に決定する。
【０２２６】
マウスまたは霊長類利尿実験：適切なレベルの麻酔を実現した後、滅菌したポリウレタ
ンカテーテルを尿道中に挿入し、尿道／カテーテル接合部に塗布される１〜２滴の獣医学
用接着剤を使用して固定する。次いで動物に、静脈内または腹腔内経路を介してビヒクル
または試験品を投与する。動物の意識を回復させ、１〜５時間の期間にわたって排泄され
る尿の容量を、各ラットについて定期的に記録する。
【０２２７】
（実施例１１）
異脂肪血症マウスにおけるコレステロール低下
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｄｅｍ
ｉａ）、またはこれらの組合せを含めた異脂肪血症は、アテローム性動脈硬化症の主要な
過程と考えられている（Ｄａｖｉｄｓｏｎａら  ２００３年）。心血管イベントの発症は
、肝実質細胞中にトリグリセリドが過剰に蓄積されることによる脂肪肝などの異脂肪血症
および他の異脂肪血症関連状態を常に直接起こさせる血清コレステロールレベルを低減す
ることによって十分に制御することができることが報告されている（ＷａｌｄおよびＬａ
ｗ  １９９５年；Ｋｒａｕｓｓ  １９９９年）。
【０２２８】
動物プロトコール
４週齢のマウスを、制御された状態（温度２４±０．５℃、湿度５５±５％、および０
８：００〜２０：００の１２時間の光）下で、木くずを含むプラスチックケージ内に収容
し、ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに従って維持する。１週間順応させた後、マウスを５つの
群（ｎ＝１２）、すなわち２つの対照群および３つの処置群に無作為に割り当てる。１２
週間の期間の間、２つの対照群に、通常の食餌（ＲＤ）、またはコレステロール富化食餌
（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｄｉｅｔ）（ＣＥＤ）を給餌し、３つの
処置群に、３つの用量のＧＣ−Ｃアゴニスト（１、５、１０ｍｇ／ｋｇ／体重）とともに
ＣＥＤを与える。ＣＥＤは、通常の食餌に１％のコレステロール、１０％のラード油、お
よび０．１％のコレートを補充することによって作製する。体重を３日ごとに測定する。
毎日の食物摂取量を記録した。
血清および肝臓脂質プロファイル
３、６、９、および１２週目に、血液試料を、１６時間の絶食後、麻酔をすることなく
キャピラリー管を使用して眼窩静脈叢（ｏｒｂｉｔａｌ  ｖｅｎｏｕｓ  ｐｌｅｘｕｓ）
から採取する。実験期間の最後に、マウスを頚部脱臼によって犠牲にする。血液試料をプ
ラスチック管に入れ、３７℃で１５分間インキュベートし、次いで４０００ｒｐｍで８分
間遠心分離する。血清試料を、さらに分析するまで−２０℃で貯蔵する。肝臓組織を切除
し、計量し、分析するまで−８０℃で貯蔵する。ＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ、およびＬＤＬ
−Ｃを含めた脂質パラメータを、Ａｌｃｙｏｎ  ３００自動分析器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｉｌｌ．、米国）で酵素法を使用して個々にアッセイ
する。肝臓脂質を抽出し、アッセイする。
【０２２９】
糞便の中性コレステロールおよび胆汁酸の測定
糞便を実験の最後に収集し、凍結乾燥し、粉砕して０．５ｍｍの篩に通過させる。中性
ステロールおよび胆汁酸を抽出し、アッセイする。
【０２３０】
（実施例１２）
高コレステロール食餌を給餌したウサギにおけるコレステロール低下
動物プロトコール
ＮＺＷウサギ（１１週齢）に、０．５％のコレステロールを含有する食餌（高コレステ
ロール食餌；ＨＣＤ）を１週間給餌する。次いでこのウサギを５つの群に分ける。各群は
、同様の血清コレステロール濃度を有した。対照群にＨＣＤを継続する。陽性対照群に、
濃度７００ｍｇ／ｋｇのコレスチラミンを補充したＨＣＤを与える。３つの処置群の動物
に、０．１、１．０、および１０ｍｇ／ｋｇ／体重の最終用量に計算された量のＳＰ−３
０４またはＳＰ−３３３を補充したＨＣＤを与える。血液試料を、絶食を伴うことなく１
週間おきに耳辺縁静脈から収集する。試験の最後に、肝臓、心臓、およびＧＩ組織を、さ
らなる分析のために取り出す。４羽のＮＺＷウサギに、実験期間全体にわたって通常の食
餌（ＲＣ−４）を給餌し、犠牲にし、次いで上述したように処理する。
脂質および胆汁酸血清脂質の分析
血清総コレステロール、トリグリセリド（ＴＧ）、およびリン脂質を、それぞれ商業的
なキットであるＳｔｅｒｏｚｙｍｅ  Ａｕｔｏ−５４５（Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ，  Ｉｎｃ
）、Ｌ−ｔｙｐｅ  Ｗａｋｏ  ＴＧｚＨ、およびＬ−ｔｙｐｅ  Ｗａｋｏ  ＰＬｚＨ（Ｗ
ａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）を使用して決定する。血
清リポタンパク質画分を、超遠心分離法によって分離する。ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、およびＬ
ＤＬを、市販のキットを使用してアッセイする。
【０２３１】
肝臓中の脂質
肝臓をエタノールでホモジナイズし、次いで脂質抽出を２０分間還流することによって
実施する。抽出物をＮ２ガス下で蒸発させ、イソプロパノールを用いて溶解させる。総コ
レステロールおよび遊離コレステロール、ＴＧ、およびリン脂質の含量を、それぞれ商業
的なキットであるＤｅｔｅｒｍｉｎａｒ  ＴＣ５５５、およびＤｅｔｅｒｍｉｎａｒ  Ｆ
Ｃ５５５（Ｋｙｏｗａ  Ｍｅｄｅｘ  Ｃｏ，  Ｌｔｄ）、トリグリセリドＥ−テスト（Ｗ
ａｋｏ）、およびリン脂質Ｂ−テスト（Ｗａｋｏ）を使用することによって決定する。脂
質測定を、Ｃｏｂａｓ−Ｆａｒａ遠心分析器（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を
用いて実施する。エステル化されたコレステロールを、総コレステロールから遊離コレス
テロールを減じることによって計算する。
【０２３２】
糞便の胆汁酸
胆汁酸を、３回のエタノール抽出後に凍結乾燥した糞便から得、ピペリジノヒドロキシ
プロピルデキストラン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｄｅｘｔｒａ
ｎ）ゲル（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐ）を用いて精製する。これらの試料を、高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。３つの主要な胆汁酸（１２−オキソ
リトコール酸、デオキシコール酸、およびリトコール酸）の量を決定する。
【０２３３】
（実施例１３）
ＳＰ−３０４は、ＣａＣｏ−２単層によってタウロコレート（胆汁酸）吸収を阻害する
手順
ＣａＣｏ−２細胞培養：ＣａＣｏ−２、ヒト結腸癌腫細胞を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙ
ｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手し、１０％のウシ胎
仔血清、１％のペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１％の非必
須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ培地中で培養した。細胞に、新鮮培地を３日おきに供給し
、１６〜２１日間成長させ、完全に分化した単層を形成させた。完全に分化したＣａＣｏ
−２細胞は、高密度のＧＣ−Ｃ受容体を発現することが公知である。
【０２３４】
３Ｈ−タウロコレートカクテルの調製：ホスファチジルコリンをエタノール中に溶解さ
せることによって５０ｍＭの原液を作製した。計算された体積のホスファチジルコリンの
原液を、プラスチック管中で３Ｈ−タウロコレートと混合し、８０℃で、アルゴンガス下
で乾燥させた。乾燥した物質を輸送緩衝液中に溶解させることによって、最終濃度のホス
ファチジルコリン（０．５ｍＭ）および３Ｈ−タウロコレート１０μＣｉ／ｍＬを得た。
【０２３５】
環状ＧＭＰ刺激アッセイ：ＧＣＲＡペプチドの生物活性を、以前に報告されたようにア
ッセイした（５）。簡単に言えば、２４ウェルプレート中の１６日間成長させた単層のＣ
ａＣｏ−２細胞を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するＤＭＥＭ２５０μｌ
で２回洗浄し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭのイソブチルメチルキ
サンチン（ＩＢＭＸ）を含有するＤＭＥＭ２５０μｌを用いて、３７℃で１０分間プレイ
ンキュベートし、その後、ＧＣＲＡペプチド（０．１ｎＭ〜１０μＭ）を用いて３０分間
インキュベートした。培地を吸引し、３％の過塩素酸を添加することによって反応を停止
させた。遠心分離し、０．１ＮのＮａＯＨで中和した後、ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍｅ
ｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈ．）を使用してｃＧＭＰを測定す
るために、上澄を直接使用した。
【０２３６】
ＳＰ−３０４による環状ＧＭＰ合成の刺激
単層を、単独の、またはホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、３−イソブチル−１−
メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、スリンダクスルホン（ＳＳ）、およびザプリナスト（Ｚ
ＡＰ）と組み合わせたＳＰ−３０４とともに、３０分間無血清ＤＭＥＭ５００μＬで処理
した。インキュベートした後、単層を３％の過塩素酸２５０μＬで溶解させた。溶解産物
を０．１ＮのＮａＯＨで中和し、ＥＬＩＳＡに使用することによってｃＧＭＰの濃度を決
定した。アッセイ手順は、記載されたものと本質的に同じであった（５）。図１に示した
ように、ＣａＣｏ−２細胞は、ＳＰ−３０４での刺激に応答してｃＧＭＰを産生し、この
ことは、これらの細胞がＧＣ−Ｃ受容体を発現することを実証した。ＣａＣｏ−２細胞は
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を過剰発現するので、ＧＣ−Ｃアゴニストの実際の刺激
作用を測定するために、ＧＣ−ＣアゴニストをＰＤＥ阻害剤と組み合わせて使用する。予
測されたように、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（ＩＢＭＸ、ＳＳ、およびＺＡ
Ｐ）は、ＳＰ−３０４によるｃＧＭＰ産生の刺激に対して相乗効果を生じた。ＰＤＥ阻害
剤の中で、ＺＡＰがｃＧＭＰの最大の産生を示した。したがって、ＺＡＰを実験のすべて
において使用した。
【０２３７】
ＣａＣｏ−２細胞による３Ｈ−タウロコレート吸収に対するプレインキュベーション時
間の効果
ＣａＣｏ−２細胞を２４ウェルプレート中で１６日間成長させることによって、完全な
単層を形成させ、細胞分化させた。次いで完全に分化した単層を、単独の、またはＰＤＥ
阻害剤、例えば、ＩＢＭＸ、ＳＳ、およびＺＡＰと組み合わせたＳＰ−３０４を含有する
輸送緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ２５ｍＭ、ＮａＣｌ  １２０ｍＭ、ＫＣｌ  ５．４ｍＭ、Ｃａ
Ｃｌ２  １．８ｍＭ、およびＭｇＳＯ４、ｐＨ７．５）２５０μＬを用いてプレインキュ
ベートした。単層を、以下のうちのいずれかを含有する輸送緩衝液を用いてプレインキュ
ベートした：ビヒクル（対照）、１ｍＭの８−ブロモ−ｃＧＭＰ、５００μＭのＳＳ、５
００μＭのＺＡＰ、１μＭのＳＰ−３０４、０．１μＭのＳＰ−３０４＋５００μＭのＳ
Ｓ、および１μＭのＳＰ−３０４＋５００μＭのＺＡＰ。指示されたプレインキュベーシ
ョン時間の後、３Ｈ−タウロコレート（１μＣｉ）カクテル５０μＬを添加し、細胞をさ
らに６０分間インキュベートし、氷冷ＰＢＳで３回洗浄した。細胞を０．５ＮのＮａＯＨ
で４時間溶解させ、溶解産物中の放射能をシンチレーションカウンターでカウントした。
図３に示したように、約３０分のプレインキュベーションは、ＣａＣｏ−２細胞による３
Ｈ−タウロコレート吸収を阻害するのに十分であった。プレインキュベーションの延長は
、細胞のリフティング（ｌｉｆｔｉｎｇ）をもたらしたので、本発明者らは、すべての実
験について３０分のプレインキュベーション期間を使用した。
ＣａＣｏ−２単層による３Ｈ−タウロコレート吸収の動態
２４ウェルプレート中の１６日成長させた単層のＣａＣｏ−２細胞を、図中に示したよ
うな化合物を含有する輸送緩衝液を用いて３０分間プレインキュベートした。プレインキ
ュベートした後、１μＣｉの３Ｈ−タウロコレートカクテルを各ウェル中に添加し、細胞
を６０分間さらにインキュベートした。細胞を氷冷ＰＢＳで３回洗浄し、０．５ＮのＮａ
ＯＨで溶解させ、溶解産物の放射能をシンチレーションカウンターでカウントした。結果
は３回の定量の平均として示した。Ｘ軸における結果は、対数スケールでプロットした。
図４に示したように、３Ｈ−タウロコレートの吸収は、インキュベーションの時間ととも
に最大６０分間まで増大した。３Ｈ−タウロコレートの吸収は、８−Ｂｒ−ｃＧＭＰなら
びにＳＰ−３０４によって阻害され、このことは、３Ｈ−タウロコレートの吸収がｃＧＭ
Ｐ媒介機構により阻害されることを示した。
【０２３８】
ＣａＣｏ−２単層による３Ｈ−タウロコレート吸収
ＣａＣｏ−２細胞を２４ウェルプレート中で２０日間成長させ、図中に示したような化
合物を含有する輸送緩衝液中で３０分間プレインキュベートした。プレインキュベートし
た後、１μＣｉの３Ｈ−タウロコレートカクテルを各ウェル中に添加し、細胞を６０分間
さらにインキュベートした。細胞を氷冷ＰＢＳで３回洗浄し、０．５ＮのＮａＯＨで溶解
させ、溶解産物の放射能をシンチレーションカウンターでカウントした。この実験を、四
つ組で行った。結果を平均値±標準偏差として表す。図５に示したように、３Ｈ−タウロ
コレートの吸収は、８−Ｂｒ−ｃＧＭＰならびにＳＰ−３０４によって阻害された。
ＣａＣｏ−２細胞内の３Ｈ−タウロコレート（Ｔａｕｒｏｃｈｏｌａｔ）吸収
この実験に使用した手順は、ＳＰ−３０４との組合せ実験におけるより低い濃度のＺＡ
Ｐ（２５０μＭ）を除いて、本質的に同じであった。図６に示したように、ＳＰ−３０４
（０．１μＭ）は、３Ｈ−タウロコレートの吸収の阻害をそれほど生じなかった。しかし
、ＺＡＰと組み合わせた同じ濃度のＳＰ−３０４は、３Ｈ−タウロコレート吸収の阻害に
対してより大きい効果を生じた。
【０２３９】
参考文献：
【０２４０】
【数１】
2018065834.tif 000029
【０２４１】
【数２】
2018065834.tif 000030
【０２４２】
【数３】
2018065834.tif 000031
【図１】
2018065834.tif 000032
【図２】
2018065834.tif 000033
【図３】
2018065834.tif 000034
【図４】
2018065834.tif 000035
【図５】
2018065834.tif 000036
【図６】
2018065834.tif 000037
【配列表】
2018065834000001.app