(57)【要約】      （修正有）【課題】加齢に起因する認識機能の低下抑制剤の提供。【解決手段】水素ガスを含む加齢に起因する認識機能の低下抑制剤。水素ガスを含む、記憶喪失、アルツハイマー病、及び血管性認知症を含む認知障害抑制剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素ガスを含む加齢に起因する認識機能の低下抑制剤。
【請求項２】
水素ガスからなる加齢に起因する認識機能の低下抑制剤。
【請求項３】
水素ガスを含む、記憶喪失、アルツハイマー病、及び血管性認知症を含む認知障害抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水素ガスからなる認識機能低下抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
１．はじめに
認知機能の低下は、歳を重ねる過程で最も目立ち、制御することが困難な特徴の一つである老化を伴う。臨床上様々な結果が混ざり合う、老齢に関係する認知障害に取り組むために様々な薬理学的・非薬理学的な手段が使われた。水素分子（Ｈ２）は、多機能で治療的な性質を備える新しい生医学ガスである。Ｈ２は、幾つかの動物モデルが患う認知障害と神経変性を緩和することが最近報告されたが、これまでの研究では、臨床試験で有効性
の評価はなされていなかった。我々は、このオープンラベル予備実験で、４週間のＨ２吸入が６５歳以上の女性の認知機能に与える効力を分析した。
【発明を実施するための形態】
【０００３】
２．マテリアルと方法
本オープンラベル予備実験(ClinicalTrials.gov、NCT02830854に登録済)への参加を志願した参加者(ｎ＝１３)は、地域社会に住む老齢の女性(６８．０±３．０歳、体重６６．９±１０．３kg、身長１６１．１±５．８cm)であった。除外基準としては、重篤な疾病か精神病併発症がある。本調査は、ヘルシンキ宣言のガイドラインに準拠して実行され、地元のＩＲＢが本調査プロトコルを承認した。参加者は全員、インフォームドコンセントを提出し、調査中は通常のライフスタイルを維持し、通常の食事摂取を続けるように要求された。参加者は、４週間に渡って１日当たり１５分間、Ｈ２を吸入した。Ｈ２ガス(４％)は、生物学的ガス供給装置(日本国神奈川県のＭＩＺ株式会社)から提供され、治験中、研究査察官が日々のＨ２吸入について監視した。ベースラインから４週目までの期間の治療効能の主要評価指標は、ミニメンタルステート検査（Mini Mental State Exam、ＭＭＳＥ)スコアの変化であった。さらに、他の認識力マーカーの検査と副作用の評価を、ベースラインと、調査開始から４週間後に行なった。参加者の認知機能は、ＭＭＳＥとアルツハイマー病検査尺度のサブスケール(ADAS-Cog)を使って評価された。ＭＭＳＥは、高齢者の認知障害度を判断するために臨床・調査環境で広範囲に使われる３０ポイント・アンケート調査である。ADAS-Cogは、11個のタスクから成る認識力検査装置であり、認知症の検査のために、記憶障害、言語障害、実行障害、注意力欠如、その他の認識力を判断するものである。上述の検査に加えて、参加者は、副作用(例えば、吐気、頭痛)の自己申告・自由回答式アンケート調査によって、調査期間中、H2インターベンションの有害事象を報告するように要求された。ウィルコクソンの符号順位検定を使って、インターベンションの期間に参加者の応答の間に有意な差があるかどうかを確証した(ベースライン対投与後)。有意度Ｐ≦０．０５に設定された。
【０００４】
３．結果
参加者は全員、追跡調査の手続きを終えた。即ち、Ｈ２インターベンションの副作用も報告した。有害事象によって調査から除外された者はいなかった。生活規制の順守率は９５．８％であった。表１に、調査中の認知機能の変化を示す(ベースライン対４週間の追跡調査)。
【０００５】
【表１】
2018172423.tif 000002
【０００６】
Ｈ２インターベンションによって、ＭＭＳＥ総スコア(平均値１３．７％、Ｐ＜０．０１)が著しく増加し、これによって、ベースラインにおける軽度認知障害(スコア３０のうちの２５．６)から、追跡調査時における正常な認識力(カット・スコア２７よりも大きいスコア)まで認知機能が改善した。さらに、Ｈ２の吸入によってADAS-Cogスコアは著しく改善し、単語再生テスト（Ｐ＜０．０１）ではパフォーマンスの改善が認められ、投与後には単語認識力が改善した（Ｐ＝０．０１）。ADAS-Cogスコアにおけるその他の９領域(名前を呼ぶ作業、命令、構造的実行、 思考実行、方位、会話能力、テスト命令の記憶、喚語障害、理解)が、両方のテスト時に正しく実行された(例えば、スコア＝０)(非開示)。
【０００７】
４．考察
ヒト初回投与では、高齢者の認知パフォーマンスに対するＨ２の効能を調べるオープン・ラベル治験では、4週間に渡って毎日15分間、Ｈ２ガスを吸入することによって、健康に見える６５歳以上の女性の集団の認識力マーカーが改善した。投与後には、１２人の女性（１３人中）のＭＭＳＥスコアが高くなり、Ｈ２インターベンション後のADAS-Cog検査では、単語認識力の向上が報告された。さらに、Ｈ２の吸入による、主観的に報告されていた副作用の兆候がなかったため、受入れ可能な安全性を持つと考えられた。本予備実験は、先行する動物研究結果を確証するものと考えられるため、年齢に関わる認識力の健康を維持するためにはＨ２ガスは有益な薬剤であると考えられる。認知障害は、高齢者の酸化ストレスと密接な関係があるように考えられる。外来のＨ２は、選択的に作用する抗酸化剤として働くため、中枢神経系における酸化還元反応バランスの維持、もしくは、その回復を助けるので、認識力の寿命が延びることになる。Nagataらの報告によれば、Ｈ２の消費によって脳の酸化ストレスが低下し、酸化ストレスが引き起こす、マウスの海馬依存の学習と記憶処理の低下が防止された。従って、無作為化比較試験では、インターベンション中にその他の認知機能マーカー(例えば、脳機能画像解析、脳脊髄液と血液に基づくバイオマーカー)を監視することによって、Ｈ２ガスが、大きなサンプルだけでなく、人間における認識力を向上させるパワーを実際に生みだすことが確証された。上手に設計された臨床試験で有効性と安全性が証明されれば、今後、Ｈ２ガスは、記憶喪失、アルツハイマー病、血管性認知症等の認知障害に対する革新的な治療薬であると考えることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月12日(2018.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトに対して、水素ガスが吸入されるように用いられる、有効成分として水素ガスを含む認知障害抑制剤であって、認知障害が加齢に起因する軽度認知障害である、前記抑制剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
本明細書を以下の発明の記載を包含する。
（１）水素ガスを含む加齢に起因する認識機能の低下抑制剤。
（２）水素ガスからなる加齢に起因する認識機能の低下抑制剤。
（３）水素ガスを含む、記憶喪失、アルツハイマー病、及び血管性認知症を含む認知障害抑制剤。
２．マテリアルと方法
本オープンラベル予備実験(ClinicalTrials.gov、NCT02830854に登録済)への参加を志願した参加者(ｎ＝１３)は、地域社会に住む老齢の女性(６８．０±３．０歳、体重６６．９±１０．３kg、身長１６１．１±５．８cm)であった。除外基準としては、重篤な疾病か精神病併発症がある。本調査は、ヘルシンキ宣言のガイドラインに準拠して実行され、地元のＩＲＢが本調査プロトコルを承認した。参加者は全員、インフォームドコンセントを提出し、調査中は通常のライフスタイルを維持し、通常の食事摂取を続けるように要求された。参加者は、４週間に渡って１日当たり１５分間、Ｈ２を吸入した。Ｈ２ガス(４％)は、生物学的ガス供給装置(日本国神奈川県のＭＩＺ株式会社)から提供され、治験中、研究査察官が日々のＨ２吸入について監視した。ベースラインから４週目までの期間の治療効能の主要評価指標は、ミニメンタルステート検査（Mini Mental State Exam、ＭＭＳＥ)スコアの変化であった。さらに、他の認識力マーカーの検査と副作用の評価を、ベースラインと、調査開始から４週間後に行なった。参加者の認知機能は、ＭＭＳＥとアルツハイマー病検査尺度のサブスケール(ADAS-Cog)を使って評価された。ＭＭＳＥは、高齢者の認知障害度を判断するために臨床・調査環境で広範囲に使われる３０ポイント・アンケート調査である。ADAS-Cogは、11個のタスクから成る認識力検査装置であり、認知症の検査のために、記憶障害、言語障害、実行障害、注意力欠如、その他の認識力を判断するものである。上述の検査に加えて、参加者は、副作用(例えば、吐気、頭痛)の自己申告・自由回答式アンケート調査によって、調査期間中、H2インターベンションの有害事象を報告するように要求された。ウィルコクソンの符号順位検定を使って、インターベンションの期間に参加者の応答の間に有意な差があるかどうかを確証した(ベースライン対投与後)。有意度Ｐ≦０．０５に設定された。
【外国語明細書】
2018172423000001.pdf