(57)【要約】      （修正有）【課題】化学脅威剤への暴露に苦しむ対象を処置するための方法および組成物が開示される。【解決手段】化学脅威剤に対する新規、かつ有効な神経保護対応策として、下記化合物を提供。2018172419.tif 000067【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法であって、
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
【化１】
2018172419.tif 000049
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ独立に、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８’、
【化２】
2018172419.tif 000050
2018172419.tif 000051
であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２５が非置換アルキルであり、
Ｍが金属である）と、
ｂ）式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化３】
2018172419.tif 000052
2018172419.tif 000053
2018172419.tif 000054
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａが独立に、−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＸ１または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＸ１であり、
ｍが１〜６であり、
ｎが３〜５０であり、
Ｘ１が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、
Ｍが金属であり、
各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、
ｃ）式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化４】
2018172419.tif 000055
（式中、
Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つが独立に、−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＸ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＸ２であり、
Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの他の１つが独立に、Ｃ１−１２アルキル（直鎖または分枝）であり、
ｐが１〜６であり、
ｑが３〜５０であり、
Ｘ２が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、
Ｍが金属であり、
各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、
から選択される、有効な量の化合物を前記対象に投与することを含み、前記化学脅威剤が抗コリンエステラーゼ剤、ＧＡＢＡ剤、または代謝毒である、方法。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記金属が、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記金属が、マンガンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ、
【化５】
2018172419.tif 000056
であり、
Ｒ５およびＲ６が独立に、非置換アルキルである、
請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＶＩＩ）の構造、
【化６】
2018172419.tif 000057
を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記金属が、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記金属が、マンガンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記金属が、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記金属が、マンガンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化学脅威剤が、発作および神経病理を引き起こす、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学脅威剤が、神経剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経剤が、アセチルコリンエステラーゼを阻害することにより神経シグナルを破壊する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化学脅威剤が、サリン、パラチオン、アルジカルブ、またはテトラミン（ＴＥＴＳ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記化学脅威剤が、血液を標的にする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記化学脅威剤が、シアニド、フルオロ酢酸ナトリウム、三酸化ヒ素、またはストリキニーネである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の前記処置の効果が、前記投与後、少なくとも９０分間続く、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法であって、
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
【化７】
2018172419.tif 000058
（ＩＩ）
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ独立に、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８’、
【化８】
2018172419.tif 000059
2018172419.tif 000060
であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２５が非置換アルキルであり、
Ｍが金属である）と、
ｂ）式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化９】
2018172419.tif 000061
2018172419.tif 000062
2018172419.tif 000063
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａが独立に、−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＸ１または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＸ１であり、
ｍが１〜６であり、
ｎが３〜５０であり、
Ｘ１が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、
Ｍが金属であり、
各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、
ｃ）式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化１０】
2018172419.tif 000064
（式中、
Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つが独立に、−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＸ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＸ２であり、
Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの他の１つが独立に、Ｃ１−１２アルキル（直鎖または分枝）であり、
ｐが１〜６であり、
ｑが３〜５０であり、
Ｘ２が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、
Ｍが金属であり、
各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、
から選択される、有効な量の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記脳傷害が、発作から生ずる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記脳傷害が、認識機能障害である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記発作が、化学脅威剤への暴露から生ずる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記化学脅威剤が、抗コリンエステラーゼ剤である、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象に抗コリン剤を投与することをさらに含む、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象に抗発作剤を投与することをさらに含む、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗発作剤が、ベンゾジアゼピンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象に抗コリン剤および抗発作剤を投与することをさらに含む、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象にアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤を投与することをさらに含む、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤が、プラリドキシムである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与が、前記化学脅威剤への前記暴露前に起こる、請求項１または２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が、前記化学脅威剤への前記暴露の少なくとも３０分前に起こる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
脳傷害の前記低下の効果が、前記投与後、少なくとも９０分間続く、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記金属が、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記金属が、マンガンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、それぞれ、
【化１１】
2018172419.tif 000065
であり、
Ｒ５およびＲ６が独立に、非置換アルキルである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、式（ＶＩＩ）の構造、
【化１２】
2018172419.tif 000066
を有する、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
化学戦争剤（例えば、化学脅威剤）は軍人および一般人にとって計りしれない脅威である。中枢神経系（ＣＮＳ）は、受容体およびシグナル伝達と相互作用する化学毒物、例えば、神経剤または有機リン系殺虫剤の感受性標的である。文献中の研究は、発作活性および下流の影響の制御が神経剤暴露後の神経保護および生存に重要であることを確立している。したがって、化学脅威剤に対する新規、かつ有効な神経保護対応策を開発する必要性がある。本分野におけるこれらのおよび他の問題に対処する、組成物および方法が本明細書で提供される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
特に、化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の新規処置方法が提供され、この方法は、
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
【化１】
2018172419.tif 000002
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ独立に、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８’、
【化２】
2018172419.tif 000003
2018172419.tif 000004
であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、Ｒ２５が非置換アルキルであり、Ｍが金属である）と、
ｂ）式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化３】
2018172419.tif 000005
2018172419.tif 000006
2018172419.tif 000007
（ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａが独立に、−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＸ１または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＸ１であり、ｍが１〜６であり、ｎが３〜５０であり、Ｘ１が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、Ｍが金属であり、各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、
ｃ）式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化４】
2018172419.tif 000008
（ここで、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つが独立に、（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＸ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＸ２であり、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの他の１つが独立に、Ｃ１−１２アルキル（直鎖または分枝）であり、ｐが１〜６であり、ｑが３〜５０であり、Ｘ２が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、Ｍが金属であり、各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、から選択される、有効な量の化合物をこの対象に投与することを含み、この化学脅威剤は抗コリンエステラーゼ剤、ＧＡＢＡ剤、または代謝毒である。
【０００３】
別の態様では、脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法が提供される。この方法は本明細書に開示される式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれかから選択される、有効な量の化合物をこの対象に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１Ａでは、ＡＥＯＬ１０１５０（１５ｍｇ／ｋｇ）の単回ｓ．ｃ．用量後のＣ５７Ｂ１６マウスの血漿（右軸）および脳（左軸）中のＡＥＯＬ１０１５０［式（ＶＩＩ）］レベルが、時間と共に示される。点は平均＋平均値の標準誤差（ｎ＝３〜４）を示す。凡例（図１Ａ）：脳（黒丸）、血漿（白丸）。図１Ｂでは、ヒストグラムは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＳＮｐｃ中の、ＭＰＴＰ（１５ｍｇ／ｋｇ  Ｘ３、ｓ．ｃ．、２４時間間隔）単独、またはＡＥＯＬ１０１５０（１５ｍｇ／ｋｇ  Ｘ３、ｓ．ｃ．、ＭＰＴＰの１時間前に開始して３日間毎日）の存在下でのＭＰＴＰの注入後に、立体解析学分析により計数されたＴＨ−陽性ニューロンを示す。図１Ｃでは、ヒストグラムは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＳＮ中の、ＭＰＴＰ（１５ｍｇ／ｋｇ  Ｘ３、ｓ．ｃ．、２４時間間隔）単独、またはＡＥＯＬ１０１５０（１５ｍｇ／ｋｇ  Ｘ３、ｓ．ｃ．、３日間毎日）の存在下でのＭＰＴＰの注入後の、４−ＨＮＥ（４−ヒドロキシノネナール）レベルを示す。＊ｐ＜０．０１（対照に対して）、＃ｐ＜０．０１（ＭＰＴＰに対して）、一元配置分散分析法、ｎ＝６。凡例（図１Ｂ〜１Ｃ）：対照（白色）、ＭＰＴＰ（黒色）、ＭＰＴＰ＋ＡＥＯＬ１０１５０（斜め線）。
【図２】ヒストグラムは、ラットの海馬中の、ピロカルピン単独、またはピロカルピン処置後のＡＥＯＬ１０１５０存在下後の、ＧＳＨ濃度（図２Ａ）およびＧＳＳＧ濃度（図２Ｂ）、ならびにＧＳＨ／ＧＳＳＧ率（図２Ｃ）を示す。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。＊＊ｐ＜０．０１（対照ラットに対して）、＃ｐ＜０．０５（ピロカルピン単独処置ラットに対して）、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝３ラット。凡例：対照（白色）、ピロカルピン（黒色）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（斜め線）。
【図３】ヒストグラムは、ラットの海馬中の、ピロカルピン単独、またはピロカルピン処置後のＡＥＯＬ１０１５０存在下後の、システイン濃度（図３Ａ）およびシスチン濃度（図３Ｂ）、ならびにシステイン／シスチン率（図３Ｃ）を示す。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。＊＊ｐ＜０．０１（対照ラットに対して）、＃ｐ＜０．０５（ピロカルピン単独処置ラットに対して）、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝３ラット。凡例：対照（白色）、ピロカルピン（黒色）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（斜め線）。
【図４】ヒストグラムは、ラットの海馬中の、ピロカルピン単独、またはピロカルピン処置後のＡＥＯＬ１０１５０存在下後の、３−ＮＴ／チロシン率（図４Ａ）およびＡＡ（図４Ｂ）を示す。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。＊＊ｐ＜０．０１（対照ラットに対して）、＃ｐ＜０．０５（ピロカルピン単独処置ラットに対して）、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝３ラット。凡例：対照（白色）、ピロカルピン（黒色）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（斜め線）。
【図５】ヒストグラムは、ラットの門部（図５Ａ）およびＣＡ３（図５Ｂ）中の、ピロカルピン単独、またはピロカルピン処置後のＡＥＯＬ１０１５０存在下後の、Ｆｌｕｏｒｏ−ｊａｄｅ  Ｂ蛍光の定量分析を示す。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（ピロカルピン単独処置ラットに対して）、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝３ラット。ヒストグラム順（左から右へ）：ピロカルピン、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０、ＡＥＯＬ１０１５０、対照。
【図６】顕微鏡写真は、ラットのＣＡ３（図６Ａ〜６Ｃ）および門部（図６Ｄ〜６Ｆ）中の、カイニン酸単独、またはカイニン酸処置後のＡＥＯＬ１０１５０存在下後の、代表的なＦｌｕｏｒｏ−ｊａｄｅ  Ｂ染色画像を示す。（図６Ａ、６Ｄ）対照、（図６Ｂ、６Ｅ）カイニン酸単独、（図６Ｃ、６Ｆ）ＡＥＯＬ１０１５０存在下でのカイニン酸処置。
【図７】ヒストグラムは、ラットの門部（図７Ａ）およびＣＡ３（図７Ｂ）中の、カイニン酸単独、またはカイニン酸処置後のＡＥＯＬ１０１５０存在下後の、Ｆｌｕｏｒｏ−ｊａｄｅ  Ｂ蛍光の定量分析を示す。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。＊＊ｐ＜０．０１（対照ラットに対して）、＃ｐ＜０．０５（カイニン酸単独処置ラットに対して）、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝４ラット。凡例：対照（白色）、ピロカルピン（黒色）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（斜め線）。
【図８】図８Ａ〜８Ｂは、ラット中のピロカルピン（図８Ａ）またはカイニン酸（図８Ｂ）注入４８時間後の、単離された海馬シナプトソーム中の代表的な酸素消費速度（ＯＣＲ）を示す。
【図９】ヒストグラムは、ピロカルピン（ピロ）誘発ＳＥ２４時間後の、３−ＮＴ／チロシン（図９Ａ）およびＧＳＨ／ＧＳＳＧ（図９Ｂ）に対するＡＥＯＬ１０１５０の効果を示す。ＡＥＯＬ１０１５０を、ＳＥ開始９０分後に開始して５ｍｇ／ｋｇの用量で４時間毎にｓ．ｃ．注入した。＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１、１群当たりｎ＝３。凡例：対照（生理食塩水）（白色）、ピログラム（黒色）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（斜め線）。
【図１０】図１０は、生理食塩水およびピロカルピンの注入１６時間後の、単離された海馬シナプトソーム中の酸素消費速度（ＯＣＲ）を示す。点は１群当たり２匹のラットからの平均値を示す。
【図１１】図１１は、実施例２に記載の研究についてのタイムラインを示す。
【図１２】図１２は、ラットでのＡＥＯＬ１０１５０のｓ．ｃ．注入後の、海馬および梨状皮質中のＡＥＯＬ１０１５０（ｐｍｏｌ／ｇ組織）濃度のヒストグラムを示す。凡例：（白色）４時間目でのＡＥＯＬ１０１５０（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）の単回注入、（黒色）２４時間目でのＡＥＯＬ１０１５０（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、４時間毎、全部で６回注入）の多数回注入。誤差範囲：ＳＥＭ（平均値の標準誤差）。群：ｎ＝４。ヒストグラム順（左から右へ）：海馬単回用量、海馬多数回用量、梨状皮質単回用量、梨状皮質多数回用量。凡例：ＡＥＯＬ１０１５０の単回用量（白色）、多数回用量（黒色）。
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｂは、ラットのＣＡ３（図１３Ａ）および門部（図１３Ｂ）の、ピロカルピン（３４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）単独、またはＡＥＯＬ１０１５０（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、ピロカルピン処置６０または９０分後に開始して、その後、殺すまで４時間毎）の存在下でピロカルピンを受けた２４時間後での、Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ組織蛍光染色の定量分析のヒストグラムを示す。各動物の３つのスライドからの海馬小区域のある領域におけるＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ陽性シグナルをＩｍａｇｅ  Ｊで推定した。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。＊ｐ＜０．０１（生理食塩水に対して）、＃ｐ＜０．０５（ピロカルピンに対して）、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝６ラット。凡例：対照（生理食塩水）（白色）、ピロカルピン単独（黒色）、ピロカルピン＋ピロカルピン投与９０分後にＡＥＯＬ１０１５０（左上から右下への斜め線）、ピロカルピン＋ピロカルピン投与６０分後にＡＥＯＬ１０１５０（左下から右上への斜め線）。
【図１４】図１４Ａ〜図１４Ｂは、ラットの海馬中の、ピロカルピン単独、またはＡＥＯＬ１０１５０（９０分後、６０分後、または３０分前に開始し、その後、殺す（２４時間または４８時間）まで４時間毎）との組み合わせのピロカルピン、２４時間後（図１４Ａおよび図１４Ｃ左パネル）、または４８時間後（図１４Ｂおよび図１４Ｃ右パネル）の、ＧＳＨおよびＧＳＳＧ濃度、ならびにＧＳＨ／ＧＳＳＧ率のヒストグラムを示し、図１４Ｃは３−ニトロチロシン／チロシン（３ＮＴ／ｔｙｒ）率のヒストグラムを示す。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。＊ｐ＜０．０５（生理食塩水処置に対して）、＃ｐ＜０．０５（ピロ単独処置に対して）、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝３〜６。ヒストグラム順の凡例：図１４Ａ：対照（Ａ）、ピロカルピン（Ｂ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン９０分後）（Ｃ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン６０分後）（Ｄ）；図１４Ｂ：対照（Ｅ）、ピロカルピン（Ｆ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン９０分後）（Ｇ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン６０分後）（Ｈ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン３０分前）（Ｉ）、図１４Ｃ（左パネル）：対照（生理食塩水）（Ｊ）、ピロカルピン（Ｋ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン９０分後）（Ｌ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン６０分後）（Ｍ）；図１４Ｃ（右パネル）：対照（生理食塩水）（Ｎ）、ピロカルピン（Ｏ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン９０分後）（Ｐ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン６０分後）（Ｑ）、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（ピロカルピン３０分前）（Ｒ）。
【図１５】図１５Ａは、対照、ピロカルピンおよび生理食塩水、またはピロカルピンおよびＡＥＯＬ１０１５０で処置したラットの最大呼吸能力を示すヒストグラムである。１群当たりｎ＝５〜８ラット。ヒストグラム順（左から右へ）；対照、ピロカルピン＋生理食塩水、ピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０。図１５Ｂは酸素消費速度（ＯＣＲ、ｐｍｏｌ／分）の時間過程を示す。
【図１６】図１６Ａ〜１６Ｄは、ラットの脳中の、生理食塩水（対照）（図１６Ａ）、ピロカルピン単独（図１６Ｂ）、またはピロカルピン６０分後（図１６Ｃ）またはピロカルピン９０分後（図１６Ｄ）の、殺すまで４時間毎のＡＥＯＬ１０１５０（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を受けた２４時間後の、ミクログリア（ｉｂａ１）免疫蛍光の顕微鏡写真である。図１６Ｅおよび図１６Ｆは、図１６Ａ〜１６Ｄで提供されるデータの定量分析のヒストグラムである。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。＊ｐ＜０．０１（生理食塩水に対して）、＃ｐ＜０．０５（ピロカルピンに対して）、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝６ラット。凡例（図１６Ｅ〜１６Ｆ）；対照（生理食塩水）（白色）、ピロカルピン（黒色）、ピロカルピン＋ピロカルピン９０分後のＡＥＯＬ１０１５０（左上から右下への斜め線）、ピロカルピン（黒色）、ピロカルピン＋ピロカルピン６０分後のＡＥＯＬ１０１５０（左下から右上への斜め線）。
【図１７】図１７Ａ〜１６Ｄは、ラットの海馬中の、アトロピンおよびジアゼパムを伴うまたは伴わないピロカルピン（３４０ｍｇ／ｋｇ）単独、またはＡＥＯＬ１０１５０処置（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、４時間毎）の存在下でのアトロピンおよびジアゼパムを伴うまたは伴わないピロカルピン、２４時間後の、ＧＳＨ濃度（図１７Ａ）、ＧＳＳＧ濃度（図１７Ｂ）、ならびにＧＳＨ／ＧＳＳＧ率（図１７Ｃ）および３−ニトロチロシン／チロシン率（図１７Ｄ）を示すヒストグラムである。バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。ａｐ＜０．０１（対照ラットに対して）、ｂｐ＜０．０５（ピロカルピン処置ラットに対して）、ｃｐ＜０．０５（ピロカルピン＋アトロピン＋ジアゼパム処置ラットに対して）。一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝２〜６ラット。生理食塩水ｎ＝６、ピロカルピンｎ＝２（５匹中３匹は死んだ）、ピロカルピン＋アトロピン＋ジアゼパム、ｎ＝６、ピロカルピン＋アトロピン＋ＡＥＯＬ１０１５０＋ジアゼパム、ｎ＝６。ヒストグラム順（左から右へ）：対照（生理食塩水）（白色）、ピロカルピン（黒色）、ピロカルピン＋アトロピン＋ジアゼパム（斜め線）、ピロカルピン＋アトロピン＋ジアゼパム＋ＡＥＯＬ１０１５０（格子縞）。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
Ｉ．定義
本明細書で使用される略記は、化学および生物学分野でのそれらの従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造および化学式は化学分野において既知の化学結合価の標準の規則に従って構築される。
【０００６】
置換基が、左から右へ書かれた、それらの従来の化学式により特定される場合、それらはその構造を右から左へ書くことから生ずるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含する。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と均等である。
【０００７】
用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示がない限り、直鎖（すなわち、非分枝）もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、これらは完全に飽和、モノもしくはポリ不飽和であることがあり、所定の炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０の炭素を意味する）二価および多価ラジカルを含むことができる。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル；例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのホモログおよび異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は１つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次のホモログおよび異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは酸素結合基（−Ｏ−）により、分子の残りの部分に付加されたアルキルである。
【０００８】
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示がない限り、アルキルに由来する二価ラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が例として挙げられるが、これに限定されない。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有するであろう。１０個、またはそれ以下の炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基は本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、概して８個、またはそれ以下の炭素原子を有する、短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【０００９】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に指示がない限り、少なくとも１つの炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素および硫黄原子が任意に酸化されることがあり、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されることがある。ヘテロ原子（単数または複数）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはそのアルキル基が分子の残りの部分に付加される位置に置かれることがある。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大２つのヘテロ原子が連続することがある。
【００１０】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示がない限り、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例として挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は鎖末端のいずれかまたは両方もまた占有することができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。またさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の向きは、連結基の式が記載される方向により意味されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ′−は−Ｃ（Ｏ）２Ｒ′−および−Ｒ′Ｃ（Ｏ）２−の両方を意味する。上記に示されるように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＯＲ′、−ＳＲ′、および／または−ＳＯ２Ｒ′などの、ヘテロ原子をとおして、分子の残りの部分に付加される基を含む。−ＮＲ′Ｒ′′などの特定のヘテロアルキル基の列挙に続いて、「ヘテロアルキル」が列挙される場合、用語ヘテロアルキルおよび−ＮＲ′Ｒ′′は重複せず、または相互排他的ではないと理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が、明確にするために列挙される。したがって、用語「ヘテロアルキル」が−ＮＲ′Ｒ′′などの特定のヘテロアルキル基を排除するとは、本明細書で解釈されるべきでない。
【００１１】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に指示がない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状変形を意味する。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、そのヘテロ環が分子の残りの部分に付加される位置を占有することができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の部分として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。
【００１２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語はモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
用語「アシル」は、特に指示がない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００１４】
用語「アリール」は、特に指示がない限り、ポリ不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、それらは単環、または共に融合され（すなわち、融合環アリール）または共有結合された多環（好ましくは１〜３環）であり得る。融合環アリールは、融合環の少なくとも１つがアリール環である、共に融合された多環を言う。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を言い、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子（単数または複数）は任意に四級化される。したがって、用語「ヘテロアリール」は融合環ヘテロアリール基（すなわち、共に融合した多環であって、その融合環のうちの少なくとも１つがヘテロ芳香環である、多環）を含む。５，６−融合環ヘテロアリーレンは共に融合した２つの環を言い、ここで、１つの環は５員を有し、他の環は６員を有し、ここで、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。同様に、６，６−融合環ヘテロアリーレンは共に融合した２つの環を言い、ここで、１つの環は６員を有し、他の環は６員を有し、ここで、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。そして、６，５−融合環ヘテロアリーレンは共に融合した２つの環を言い、ここで、１つの環は６員を有し、他の環は５員を有し、ここで、少なくとも１つの環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は炭素またはヘテロ原子をとおして、分子の残りの部分に付加することができる。アリールおよびヘテロアリールの例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリール、３−フリール、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６‐キノリルが挙げられるが、これらに限定されない。上記に示されるアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に示される許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の部分として、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価ラジカルを意味する。
【００１５】
用語「オキソ」は、本明細書で使用されるとき、炭素原子に二重結合された酸素を意味する。
【００１６】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で使用されるとき、式−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ′を有する部分を意味し、ここで、Ｒ′は上記に定義されるアルキル基である。Ｒ′は特定の数の炭素を有することがある（例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」）。
【００１７】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示されるラジカルの置換および非置換形の両方を含む。各種のラジカルについて好ましい置換基は以下に提供される。
【００１８】
（多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）アルキルおよびヘテロアルキルラジカルについての置換基は、０〜（２ｍ′＋１）の範囲の数の、非限定的に、−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ＮＲ′、＝Ｎ−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ′′Ｒ′′′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′′Ｒ′′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′Ｒ′′′）＝ＮＲ′′′′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′）＝ＮＲ′′′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択される様々な基のうちの１つ以上であることができ、ここで、ｍ′はこのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′それぞれは、好ましくは独立に、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３のハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を言う。本発明に係る化合物が１つ超のＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基のそれぞれは独立に選択され、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′基のうちの１つ超が存在するとき、これらの基それぞれも独立に選択される。Ｒ′およびＲ′′が同じ窒素原子に付加されるとき、それらは窒素原子と結合し、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ′Ｒ′′としては、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換基の上記議論から、当業者は、用語「アルキル」は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味すると、理解するであろう。
【００１９】
アルキルラジカルについて示された置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基は多様であり、０〜芳香環系の開放原子価の総数の範囲の数の、例えば、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ′′Ｒ′′′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′′Ｒ′′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′Ｒ′′′）＝ＮＲ′′′′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′）＝ＮＲ′′′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ′、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′は、好ましくは独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本発明に係る化合物が１つ超のＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基のそれぞれは独立に選択され、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、およびＲ′′′′基のうちの１つ超が存在するとき、これらの基それぞれも独立に選択される。
【００２０】
２つ以上の置換基が任意に接合され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成することがある。このようないわゆる環形成置換基は典型的に、必ずではないが、環状基礎構造に付加されることが見られる。１つの実施形態では、環形成置換基は基礎構造の近隣の構成員に付加される。例えば、環状基礎構造の近隣の構成員に付加された、２つの環形成置換基は融合環構造を作成する。別の実施形態では、環形成置換基は基礎構造の単一の構成員に付加される。例えば、環状基礎構造の単一の構成員に付加された、２つの環形成置換基はスピロ環状構造を作成する。また別の実施形態では、環形成置換基は基礎構造の非近隣の構成員に付加される。
【００２１】
アリールまたはヘテロアリール環の近隣の原子上の置換基のうちの２つは、任意に式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ′）ｑ−Ｕ−の環を形成することがあり、ここで、ＴおよびＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ′−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の近隣の原子上の置換基のうちの２つは、任意に式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基と置き換えられることがあり、ここで、ＡおよびＢは独立に、−ＣＲＲ′−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。そのように形成された新規環の単結合のうちの１つは、任意に二重結合と置き換えられることがある。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の近隣の原子上の置換基のうちの２つは、任意に式−（ＣＲＲ′）ｓ−Ｘ′−（Ｃ′′Ｒ′′′）ｄ−の置換基と置き換えられることがあり、ここで、ｓおよびｄは独立に、０〜３の整数であり、Ｘ′は−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′−である。置換基Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、およびＲ′′′は好ましくは独立に、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００２３】
「置換基」は、本明細書で使用されるとき、以下の部分（Ａ）および（Ｂ）から選択される基を意味する。
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであって、以下の（ｉ）および（ｉｉ）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されるもの
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであって、以下の（ａ）および（ｂ）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されるもの
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール  
【００２４】
「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用されるとき、「置換基」について上記に記載される置換基の全てから選択される基を意味し、ここで、各置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００２５】
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用されるとき、「置換基」について上記に記載される置換基の全てから選択される基を意味し、ここで、各置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００２６】
特に指示がない限り、本明細書に示される構造は、その構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置を含むこともまた意味する。それゆえ、本発明に係る化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。
【００２７】
特に指示がない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むこともまた意味する。例えば、水素が重水素または三重水素により置き換えられた、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素により置き換えられたことを除いては、本発明に係る構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００２８】
本発明に係る化合物は、このような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含有することもまたある。例えば、これらの化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射活性同位体で放射標識されることがある。本発明に係る化合物の全ての同位体変形は、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００２９】
用語「ａ」、「ａｎ」、または「ａ（ｎ）」は、本明細書で置換基の群に関して使用されるとき、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「ａｎ（１つの）」アルキルまたはアリールで置換される場合、この化合物は任意に少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで置換される。さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、この基は「Ｒ置換された」と言われることがある。ある部分がＲ置換された場合、この部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換され、かつ各Ｒ置換基は任意に異なる。特定のＲ基が（式（Ｉ）などの）化学種の記載に存在する場合、ローマアルファベット記号が、その特定のＲ基の各外観を区別するために使用されることがある。例えば、多数のＲ２７置換基が存在する場合、各Ｒ２７置換基はＲ２７Ａ、Ｒ２７Ｂ、Ｒ２７Ｃ、Ｒ２７Ｄなどのように区別されることがあり、ここで、Ｒ２７Ａ、Ｒ２７Ｂ、Ｒ２７Ｃ、Ｒ２７ＤなどのそれぞれはＲ２７の定義の範囲内で、および任意に異なって定義される。数値の文脈における用語「約」は、別の明白な記載がない限り、数値±その数値の１０％を言う。
【００３０】
本発明に係る化合物の記載は、当業者に既知の化学結合の原理により限定される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つ以上により置換されうる場合、このような置換基は化学結合の原理に従うように、かつ本質的に不安定でない、および／または水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などの環境条件下で不安定であろうと当業者に知られるであろう化合物を与えるよう選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従って、それにより本質的に不安定な化合物を避けて、環ヘテロ原子により分子の残りの部分に付加される。
【００３１】
用語「有効な量」、「治療的に有効な量」などは、所望の生物学的結果を誘発するために十分な活性剤の量を言う。その結果は疾患の兆候、症状、もしくは原因の軽減、または生物系の任意の他の所望の変化であり得る。用語「治療的に有効な量」は、投与に際して疾患状態（例えば、化学脅威剤への暴露）における改善をもたらす、本明細書に開示される化合物またはその製剤の任意の量を示すために本明細書で使用される。この量は処置される状態、状態の進行段階、および適用される製剤の種類および濃度と共に変化するであろう。任意のある場合における適切な量は当業者に容易に明らかであり、またはルーチン実験により決定することができるであろう。
【００３２】
用語「化学剤」、「化学脅威剤」などは、慣例の意味で、対象において病理学的状態、例えば、無能力、痙攣などを引き出す化合物を言う。例示的な化学脅威剤は生体毒素、びらん剤、血液剤、腐食剤（例えば、酸、塩基）、窒息剤、肺窒息剤、呼吸器系窒息剤、無能力化剤、長期活性血液凝固阻止剤、金属、神経剤、有機溶媒、暴動鎮圧剤、催涙ガス、毒性アルコール、および嘔吐剤を含む。化学脅威剤は化学兵器であり得る。化学脅威剤は、神経が器官にメッセージを伝達する機構を破壊する神経剤でもまたあり得る。破壊は、アセチルコリンエステラーゼを阻害すること（すなわち、その活性を低下させること）により引き起こされることがある。例えば、サリン（イソプロピルメチルホスホノフルオリデート）、パラチオン（Ｏ，Ｏ−ジエチルＯ−４−ニトロフェニルホスホロチオエート）、アルジカルブ（（Ｅ）−２−メチル−２−（メチルチオ）プロパナールＯ−メチルカルバモイルオキシム）、およびＶＸ（Ｓ−２−（ジイソプロピルアミノ）エチルＯ−エチルメチルホスホノチオエート）。化学脅威剤（例えば、神経剤）はリン含有有機化学物質（有機リン酸塩）であり得る。いくつかの化学脅威剤（すなわち、いわゆる「ＧＡＢＡ剤」）、例えば、「テトラミン（ＴＥＴＳ）」としても知られるテトラメチレンジスルホテトラミン（２，６−ジチア−１，３，５，７−テトラアザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン２，２，６，６−テトラオキシド）は、ＧＡＢＡニューロンの機能および／または塩化物チャネルを妨害する。いくつかの化学脅威剤、例えば、シアニド、フルオロ酢酸ナトリウム、三酸化ヒ素、およびストリキニーネは、本分野において知られるように、いわゆる「代謝毒」または血液を標的にする化合物である。１つの実施形態では、本明細書で企図される化学脅威剤は硫黄マスタード、塩素ガス、ホスゲン、または２−クロロエチルエチルスルフィド（ＣＥＥＳ）を含む、国際公開第２０１０／０１６９６５号に開示される剤を含まない。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「処置」もしくは「処置する」または「緩和する」または「改善させる」は、本明細書で相互変換可能に使用される。これらの用語は、非限定的に、治療的利点および／または予防的利点を含む、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを言う。治療的利点は、処置される、基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、患者が基礎障害にまだ苦しめられることがあっても、改善がその患者で観察されるような、基礎障害に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または改善で達成される。予防的利点のために、疾患の診断がなされていない場合でさえも、組成物が化学脅威剤への暴露の危険性のある患者に、またはこの疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に投与されることがある。処置は、疾患を妨げること、すなわち、疾患の誘発前の保護組成物の投与により疾患の臨床的症状を発症しないようにすること；疾患を抑制すること、すなわち、誘発的事象後であるが、疾患の臨床的出現または再発前の保護組成物の投与により疾患の臨床的症状を発症しないようにすること；疾患を阻害すること、すなわち、臨床的症状の始めの出現後の保護組成物の投与により臨床的症状の発症を阻止すること；疾患の再発を妨げることおよび／または疾患を緩和すること、すなわち、臨床的症状の始めの出現後の保護組成物の投与により臨床的症状の後退をもたらすことを含む。
【００３４】
用語「医薬として許容される塩」は、本分野において周知の様々な有機および無機対イオンに由来する塩を言い、例示目的のためにのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含み、その分子が塩基性官能基を含有するとき、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。
【００３５】
「対象」、「個体」、または「患者」は本明細書で相互変換可能に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを言う。哺乳類としては、マウス、サル、ヒト、家畜、狩猟動物、および愛玩動物が挙げられるが、これらに限定されない。インビトロで得られたまたはインビトロで培養された生物学的実体の組織、細胞、およびそれらの後代もまた包含される。１つの実施形態では、対象または患者は小児である。ある実施形態では、対象または患者は幼児である。ある実施形態では、対象または患者は乳児である。１つの実施形態では、対象または患者は成人である。
【００３６】
本明細書で定義されるように、用語「小児（単数）」または「小児（複数）」は、本明細書で使用されるとき、３歳超から青年前までの年齢の人を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「幼児（単数）」または「幼児（複数）」は１２ヶ月超から最高３歳までの年齢の人を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「乳児」は１２ヶ月以下の年齢の人を意味する。用語「成人」は青年の年齢を過ぎた人を意味する。
ＩＩ．方法
【００３７】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法が提供される。化学脅威剤は神経剤であり得る。化学脅威剤は抗コリンエステラーゼ剤、ＧＡＢＡ剤、または代謝毒として機能することがある。この方法は本明細書に開示される式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のうちのいずれかの構造を有する基から選択される、有効な量の化合物を対象に投与することを含む。
【００３８】
１つの実施形態では、化合物は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造、
【化５】
2018172419.tif 000009
を有する。
【００３９】
式（Ｉ）では、置換ポルフィリンは、例えば、式（ＩＩ）のように、金属に結合することがある。金属はマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛（これらのイオンを含む）であり得る。例えば、式（ＩＩ）では、または本明細書に示されるいずれかの式では、Ｍはマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛（これらのイオンを含む）である。したがって、ある特定の実施形態では、金属はマンガンであり、化合物は式（ＩＩＩ）の構造、
【化６】
2018172419.tif 000010
を有する。
【００４０】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のいずれかでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８′、
【化７】
2018172419.tif 000011
2018172419.tif 000012
である。
【００４１】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）についての１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は
【化８】
2018172419.tif 000013
であり得る。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は独立に、−ＣＯ２Ｒ８または−ＣＯＲ８’である。Ｒ２およびＲ４は独立に、−ＣＦ３または
【化９】
2018172419.tif 000014
であり得る。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は独立に、−ＣＯ２Ｒ８であり、Ｒ２およびＲ４は−ＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は独立に、−ＣＯ２Ｒ８であり、Ｒ２およびＲ４は独立に、
【化１０】
2018172419.tif 000015
である。
【００４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が正電荷を含有する場合、当業者は、この化合物が溶液中に存在する場合、陰イオン性化合物または分子が存在するであろうことを即座に認識するであろう。任意の適用可能な陰イオン性化合物は正電荷置換基に対する対イオンとして使用され得る分子であり、例えば、塩化物、フッ化物、硫化物、硫酸塩、炭酸塩、またはリン酸塩を含む。
【００４４】
この実施形態についてさらに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールである。Ｒ２５は非置換アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ２５はＣ１−１０アルキル（例えば、−ＣＨ３またはＣ１−５アルキル）などの非置換アルキルである。Ｍは金属（例えば、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛）である。
【００４５】
１つの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換２〜１０員（例えば、２〜６員）ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８（例えば、Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜８員（例えば、３〜６員）ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ８（例えば、Ｃ５−Ｃ６）アリール、または置換もしくは非置換５〜８員（例えば、５〜６員）ヘテロアリールであり得る。１つの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４のうちの１つ以上は非置換である。１つの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は独立に、水素または置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３）アルキルである。
【００４６】
１つの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｒ２６置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６置換もしくは非置換アリール、またはＲ２６置換もしくは非置換ヘテロアリールであり得る。Ｒ２６はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｒ２７置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換アリール、またはＲ２７置換もしくは非置換ヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ２６はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｒ２７置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換２〜１０員（例えば２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８（例えば、Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換３〜８員（例えば、３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ８（例えば、Ｃ５−Ｃ６）アリール、またはＲ２７置換もしくは非置換５〜８員（例えば、５〜６員）ヘテロアリールである。Ｒ２７はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｒ２８置換もしくは非置換アルキル、Ｒ２８置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ２８置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ２８置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２８置換もしくは非置換アリール、またはＲ２８置換もしくは非置換ヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒ２７はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｒ２８置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ２８置換もしくは非置換２〜１０員（例えば２〜６員）ヘテロアルキル、Ｒ２８置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ８（例えば、Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２８置換もしくは非置換３〜８員（例えば、３〜６員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ２８置換もしくは非置換Ｃ５−Ｃ８（例えば、Ｃ５−Ｃ６）アリール、またはＲ２８置換もしくは非置換５〜８員（例えば、５〜６員）ヘテロアリールである。Ｒ２８はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
【００４７】
１つの実施形態では、Ｒ２６および／またはＲ２７は置換基、サイズ限定置換基、または低級置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ２７およびＲ２８は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換Ｃ１−Ｃ１０（例えば、Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非置換２〜１０員（例えば、２〜６員）ヘテロアルキル、非置換Ｃ３−Ｃ８（例えば、Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、非置換３〜８員（例えば、３〜６員）ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ５−Ｃ８（例えば、Ｃ５−Ｃ６）アリール、または非置換５〜８員（例えば、５〜６員）ヘテロアリールである。
【００４８】
１つの実施形態では、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は同じであるまたは異なることがあり、それぞれ独立に、アルキル、具体的にはＣ１−２０アルキル、より具体的にはＣ１−１０アルキル、さらにより具体的にはＣ１−４アルキル、さらにより具体的にはメチル、エチル、またはプロピルであり得る。
【００４９】
１つの実施形態では、Ｒ８およびＲ８’は独立に、水素または非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１−１０アルキル）である。Ｒ８’は水素でもまたあり得る。Ｒ８はメチルであり得る。
【００５０】
１つの実施形態では、Ｒ９は−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、または−ＣＨ２ＣＯＯＨである。Ｒ９は−ＣＯＯＲ２５または−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５でもまたあり得る。ある特定の実施形態では、Ｒ９は−ＣＯＯＲ２５である。１つの関連する実施形態では、Ｒ２５はメチルなどの非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【００５１】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に、−ＣＯ２−ＣＨ３、または
【化１１】
2018172419.tif 000016
であることがあり、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、−ＣＦ３、
【化１２】
2018172419.tif 000017
であり得る。
【００５２】
１つの実施形態では、メタロポルフィリン化合物は式：
【化１３】
2018172419.tif 000018
を有することがある。
【００５３】
別の特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ独立に、
【化１４】
2018172419.tif 000019
であり得る。
【００５４】
１つの実施形態では、本発明に係るメタロポルフィリン化合物は式：
【化１５】
2018172419.tif 000020
を有することがある。
【００５５】
１つの実施形態では、上記の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＸ））中に記載される各置換される基は少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、１つの実施形態では、上記の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＸ））中に記載される、各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールは少なくとも１つの置換基で置換される。１つの実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。あるいは、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
【００５６】
上記に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＩＸ））の１つの実施形態では、各置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００５７】
１つの実施形態では、各置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
１つの実施形態では、化合物は式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造、
【化１６】
2018172419.tif 000021
2018172419.tif 000022
2018172419.tif 000023
を有する。
【００５９】
この実施形態についてさらに、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは独立に、−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＸ１または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＸ１であり、ｍは１〜６、好ましくは１〜４、より好ましくは１または２であり、ｎは３〜５０、好ましくは３〜１０、より好ましくは３、４、または５であり、Ｘ１は置換または非置換Ｃ１−１２アルキル、好ましくは非置換Ｃ１−１２アルキル（直鎖または分枝）、より好ましくはＣ１−８アルキル、さらにより好ましくはＣ１−４アルキルであり、Ｍは金属（マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛）であり、各Ａは独立に、水素または電子求引基である。各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは同じであり得る。用語「電子求引基」、「ＥＷＧ」などは、通常、かつ慣例の意味で、系（例えば、ｐｉ系）から電子密度を除去し、したがってその系をより求電子性にする、原子または官能基を言う。
【００６０】
１つの実施形態では、化合物は式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造、
【化１７】
2018172419.tif 000024
有する。
【００６１】
この実施形態についてさらに、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つは独立に、−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＸ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＸ２であり、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの他の１つは独立に、Ｃ１−１２アルキル（直鎖または分枝）、好ましくはＣ１−８アルキル、より好ましくはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキルであり、ｐは１〜６、好ましくは１０４、より好ましくは１または２であり、ｑは３〜５０、好ましくは３〜１０、より好ましくは３または５であり、Ｘ２は置換または非置換Ｃ１−１２、好ましくはＣ１−１２アルキル（直鎖または分枝）、より好ましくはＣ１−８アルキル、さらにより好ましくはＣ１−４アルキルであり、Ｍは金属（例えば、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛）であり、各Ａは独立に、水素または電子求引基である。有利に、各Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃは同じであることができ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＸ２である。
【００６２】
化合物が式（Ｘ）〜（ＸＶＩＩ）であるとき、各Ａは独立に、水素または電子求引基、例えば、ハロゲン（例えば、ＣＩ、Ｂｒ、またはＦ）、ＮＯ２、またはＣＨＯであり、好ましくは各Ａは水素またはハロゲンであり、より好ましくは少なくとも１つのＡはハロゲンであり、残りのＡ′は水素であり、さらにより好ましくは１〜４のＡ′は独立に、ＣｌまたはＢｒであり、残りのＡ′は水素である。Ｍはマンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケル、および亜鉛からなる群から選択される金属（好ましくはマンガン）である。
【００６３】
１つの実施形態では、式（Ｘ）〜（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物中に記載される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、１つの実施形態では、式（Ｘ）〜（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物中に記載される、各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールは、少なくとも１つの置換基で置換される。１つの実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。あるいは、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
【００６４】
式（Ｘ）〜（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物の１つの実施形態では、各置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルである。１つの実施形態では、各置換または非置換アルキルは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【００６５】
本明細書に開示される任意の実施形態についてさらに、化合物は対イオンＺを伴って形成することができ、式（Ｘ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物について以下のように、
【化１８】
2018172419.tif 000025
2018172419.tif 000026
が例として挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（Ｘ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＸＶ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。１つの実施形態では、式（ＸＶＩＩ）の化合物は対イオンＺを伴って形成することができる。
【００６７】
対イオンＺは陰イオン、例えば、ハロゲン（塩化物、臭化物、ヨウ化物）、有機陰イオン塩基（例えば、酢酸塩など）、無機塩基（例えば、硫化物、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩）などである。
【００６８】
１つの実施形態では、化合物は式（Ｉ）の構造を有する。１つの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の構造を有する。化合物が式（ＩＩ）の構造を有する場合、１つの実施形態では、金属はマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である。１つの実施形態では、金属はマンガンである。
【００６９】
化合物が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する実施形態についてさらに、１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、
【化１９】
2018172419.tif 000027
であり、Ｒ５およびＲ６は独立に、非置換アルキル（例えば、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル）である。Ｒ５およびＲ６は独立に、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。Ｒ５およびＲ６は独立に、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり得る。Ｒ５およびＲ６は独立に、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルであり得る。Ｒ５およびＲ６は独立に、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであり得る。Ｒ５およびＲ６は独立に、非置換Ｃ１−Ｃ２アルキルであり得る。１つの実施形態では、化合物は以下の式（ＶＩＩ）の構造、
【化２０】
2018172419.tif 000028
を有する。
【００７０】
本明細書に開示される任意の実施形態についてさらに、１つの実施形態では、化学脅威剤は発作、神経病理、または発作および神経病理の両方を引き起こす。１つの実施形態では、化学脅威剤は発作を引き起こす。１つの実施形態では、化学脅威剤は神経病理を引き起こす。
【００７１】
１つの実施形態では、化学脅威剤は神経剤である。用語「神経剤」などは、通常、かつ慣例の意味で、神経がメッセージを伝達する機構を破壊する化合物を言う。１つの実施形態では、神経剤はアセチルコリンエステラーゼを阻害することにより神経シグナルを破壊する。用語「抗アセチルコリンエステラーゼ」、「抗コリンエステラーゼ」などは、通常、かつ慣例の意味で、（例えば、化学脅威剤への暴露に際して）アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害することができる剤を言う。アセチルコリンエステラーゼは、本分野において周知のように、神経伝達物質アセチルコリンを加水分解し、アセチル基およびコリンを生成する。１つの実施形態では、アセチルコリンエステラーゼの阻害は対象においてアセチルコリンレベルの上昇およびアセチルコリン持続期間の延長をもたらす。自律神経系での抗コリンエステラーゼの効果は徐脈、低血圧、分泌過多、気管支収縮、胃腸管自発運動過剰を含むことができ、眼内圧を低下させる。神経筋接合部での作用は長期の筋肉収縮を含み得る。抗コリンエステラーゼの効果は発作および／または神経病理を含み得る。
【００７２】
１つの実施形態では、化学脅威剤はサリン、パラチオン、アルジカルブ、またはテトラミン（ＴＥＴＳ）である。１つの実施形態では、化学脅威剤は血液を標的にする。１つの実施形態では、化学脅威剤はシアニド、フルオロ酢酸ナトリウム、三酸化ヒ素、またはストリキニーネである。
【００７３】
１つの実施形態では、化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置の効果は、本明細書に開示される化合物の投与後、ある期間（すなわち、「有効な期間」）続く。１つの実施形態では、効果は少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、もしくは２４０分間、またはさらにそれ以上の有効な期間、続く。１つの実施形態では、効果は少なくとも１、２、３、４、５、６、１２、または２４時間もの有効な期間、続く。１つの実施形態では、効果は少なくとも９０分間続く。
【００７４】
１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の投与量で（例えば、非経口でまたは局所で）投与される。１つの実施形態では、投与量は成人において、約１、３、５、７、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｍｇ／日、またはさらにそれ以上である。
【００７５】
１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物は、化学脅威剤（例えば、抗コリンエステラーゼ剤などの神経剤、ＧＡＢＡ剤、または代謝毒）に対する任意の解毒剤または予防薬との組み合わせで投与される。
【００７６】
解毒剤または予防薬は抗コリン薬、抗発作剤、もしくはアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤、または抗コリン薬、抗発作剤、もしくはアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤のうちの１つ、２つ、または３つの組み合わせであることができる。抗コリン薬は本明細書に開示されるまたは本分野において既知の抗コリン薬であることができる。抗発作剤は本明細書に開示されるまたは本分野において既知の抗発作剤であることができる。アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤は本明細書に開示されるまたは本分野において既知のアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤であることができる。１つの実施形態では、解毒剤または予防剤は、化学脅威剤により阻害されたアセチルコリンエステラーゼ活性を回復させる。
【００７７】
別の態様では、脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法が提供される。この方法は上記に開示される、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれかから選択される、有効な量の化合物を対象に投与することを含む。１つの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有する。
【００７８】
１つの実施形態では、脳傷害は発作から生ずる。発作は化学脅威剤への暴露から生じ得る。１つの実施形態では、脳傷害は認知機能障害である。用語「認知機能障害」などは、通常、かつ慣例の意味で、思考、記憶、推理などの知的機能の損失を言う。
【００７９】
１つの実施形態では、脳傷害は発作から生じ、発作は化学脅威剤への暴露から生じ、化学脅威剤は抗コリンエステラーゼ剤である。
【００８０】
１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の投与量で（例えば、非経口でまたは局所で）投与される。１つの実施形態では、投与量は成人において、約１、３、５、７、１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００ｍｇ／日、またはさらにそれ以上である。
【００８１】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法、または脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法についてさらに、１つの実施形態では、方法は対象に抗コリン剤を投与することをさらに含む。用語「抗コリン薬（名詞）」、「抗コリン剤」などは、通常、かつ慣例の意味で、中枢および末端神経系において神経伝達物質アセチルコリンの作用をブロックする化合物を言う。ムスカリン受容体での例示的な抗コリン薬、すなわち、本分野において知られるように「抗ムスカリン剤」は、アトロピン、ベンズトロピン、イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、オキシブチニン、トルテロジン、クロルフェナミン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどを含む。ニコチン受容体での例示的な抗コリン薬、すなわち、本分野において知られるように「抗ニコチン剤」はブプロピオン、ヘキサメトニウム、ツボクラリン、デキストロメトルファン、メカミラミン、ドキサクリウムなどを含む。
【００８２】
１つの実施形態では、抗コリン剤はアトロピンである。本分野において周知のように、アトロピンはムスカリン受容体について競合することにより、ムスカリン受容体部位でアセチルコリン（ＡＣｈ）を競合的にブロックする。したがって、ムスカリン受容体の妨害は上昇したアセチルコリンレベルを改善させる。１つの実施形態では、好ましい抗コリン薬はヒト対象においてアトロピンより毒性が少ない。毒性は、集団の５０％にとって毒性である用量である、ＬＤ５０の計算を含む、本分野において既知の様々な方法により評価することができる。
【００８３】
１つの実施形態では、抗コリン剤は成人において、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、６．０ｍｇ、またはさらにそれ以上の投与量で投与される。投与は、より小さな一定分量の抗コリン剤のボーラス投与または連続投与、例えば、速い連続の投与、例えば、２、４、６、８、１０、１５、２０分部により行うことができる。抗コリン剤の投与は本分野において知られるように、副交感神経刺激様活性、昏睡、および／または心血管虚脱の症状を予防するまたは処置するために必要に応じて繰り返すことができる。１つの実施形態では、アトロピンは成人において、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、６．０ｍｇ、またはさらにそれ以上の投与量で投与される。小児への投与量は必要に応じて調節することができる。例えば、概して６ヶ月未満の年齢の乳児への投与量は約０．１０、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３５、０．４０、０．４５、０．５０、０．５５、０．６０、０．６５、０．７０、０．７５ｍｇ、またはそれ以上であり得る。投与量は、より小さな一定分量の抗コリン剤、例えば、アトロピンの連続投与により投与することができる。１５〜４０ポンドの体重の乳児および小児への投与量は０．１０、０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．８０、０．９０、１．００、１．１０、１．２０、１．３０、１．４０、１．５０ｍｇ、またはさらにそれ以上であり得る。４０〜９０ポンドの体重の小児への投与量は約０．２０、０．４０、０．６０、０．８０、１．００、１．２０、１．４０、１．６０、１．８０、２．００、２．２０、２．４０、２．６０、２．８０、３．００ｍｇ、またはさらにそれ以上であり得る。
【００８４】
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は抗コリン薬と共に投与される。１つの実施形態では、抗コリン薬はアトロピンである。
【００８５】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法、または脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法についてさらに、１つの実施形態では、方法は対象に抗発作剤を投与することをさらに含む。用語「抗発作剤」などは、通常、かつ慣例の意味で、発作に先立つまたは発作期間中の、ニューロンの速く、かつ過剰な発火を抑制するために有用な化合物を言う。例示的な抗発作剤はベンゾジアゼピン（クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパムなど）を含む。１つの実施形態では、抗発作剤はベンゾジアゼピンである。１つの実施形態では、抗発作剤はジアゼパムである。１つの実施形態では、抗発作剤はミダゾラムである。
【００８６】
１つの実施形態では、抗発作剤は成人において、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、またはさらにそれ以上の投与量で投与される。１つの実施形態では、抗発作剤は小児において、約１０、５０、１００、２００、３００、４００、５００ｍｇ／ｋｇ、またはさらにそれ以上の投与量で投与される。１つの実施形態では、投与は静脈内（ｉ．ｖ．）または筋内（ｉ．ｍ．）である。１つの実施形態では、投与は筋内（ｉ．ｍ．）である。１つの実施形態では、抗発作剤は成人において、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０ｍｇ、またはさらにそれ以上の投与量で投与される、ジアゼパムである。１つの実施形態では、抗発作剤は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０ｍｇ、またはさらにそれ以上の投与量で投与される、ミダゾラムである。
【００８７】
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は抗発作剤と共に投与される。１つの実施形態では、抗発作剤はジアゼパムである。１つの実施形態では、抗発作剤はミダゾラムである。
【００８８】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法、または脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法についてさらに、１つの実施形態では、方法は、本明細書に開示されるように、抗コリン剤および抗発作剤を組み合わせで対象に投与することをさらに含む。
【００８９】
１つの実施形態では、投与される化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有し、方法は本明細書で開示されるように、抗コリン剤および抗発作剤を組み合わせで対象に投与することをさらに含む。１つの実施形態では、抗コリン薬はアトロピンである。１つの実施形態では、抗発作剤はジアゼパムである。１つの実施形態では、抗発作剤はミダゾラムである。
【００９０】
１つの実施形態では、抗コリン剤および抗発作剤との組み合わせの、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与は、対象に相乗的利点をもたらす。本明細書に記載される化合物の共投与の文脈における用語「相乗的」、「相乗的利点」、「相乗効果」、「相乗治療効果」、「相乗的に有効な量」などは、他の化合物（単数）または化合物（複数）の不在下での各化合物の投与に際する効果の合計に対し、２つ以上の化合物が投与されたとき、相加的を超える（例えば、超相加的）応答（例えば、生物学的応答）を言う。例えば、２つの化合物が相乗治療効果を提供する場合、両方の化合物の共投与に際して観察される治療効果は、いずれかの化合物が他の化合物の不在下で投与されるときに観察される治療効果の合計より大きい。このように、第１の量の第１の化合物、および第２の量の第２の化合物は共に、両方の化合物の共投与に際して観察される治療効果が、いずれかの化合物が他の化合物の不在下で投与されるときに観察される治療効果の合計より大きい場合、相乗的に有効な量を提供する。相乗的利点が達成される場合、医薬として活性な剤は総計の相乗的量で提供される。
【００９１】
１つの実施形態では、抗コリン剤および抗発作剤との組み合わせの、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与結果は、１）式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の構造の投与による処置単独と、２）抗発作剤との組み合わせの抗コリン剤での処置単独と、の効果の合計と比較して、より効果的である（すなわち、この化合物および剤が総計の相乗的量で提供される、相乗的利点）。１つの実施形態では、相乗的利点は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。
【００９２】
１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１．０〜６ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量で（例えば、非経口でまたは局所で）投与される。この投与単独の効果は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、または６．０ｍｇ、好ましくは約２〜６ｍｇの範囲内の投与量で投与される抗コリン剤と、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、好ましくは約１０〜３０ｍｇの範囲内の投与量で投与される抗発作剤と、の投与に際しての総計の効果と比較することができる。式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物、抗コリン剤、および抗発作剤の三元の組み合わせの効果は、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与単独の効果と、抗コリン剤および抗発作剤の二元の組み合わせの投与単独の効果と、の合計と比較し、相乗的利点を定量することができる。１つの実施形態では、相乗的利点は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。
【００９３】
１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１．０〜６ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量で（例えば、非経口でまたは局所で）投与される。抗コリン剤、好ましくはアトロピンは、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、または６．０ｍｇ、好ましくは約２〜６ｍｇの範囲内の投与量で投与されることがある。抗発作剤、好ましくはジアゼパムまたはミダゾラムは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、好ましくは約１０〜３０ｍｇの範囲内の投与量で投与されることがある。式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、抗コリン剤、および抗発作剤の三元の組み合わせの効果は、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与単独の効果と、抗コリン剤および抗発作剤の二元の組み合わせの投与単独の効果と、の合計と比較し、相乗的利点を定量することができる。１つの実施形態では、相乗的利点は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。
【００９４】
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１．０〜６ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量で（例えば、非経口でまたは局所で）投与される。アトロピンは、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、または６．０ｍｇ、好ましくは約２〜６ｍｇの範囲内の投与量で投与されることがある。ジアゼパムは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、好ましくは約１０〜３０ｍｇの範囲内の投与量で投与されることがある。式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、アトロピン、およびジアゼパムの三元の組み合わせの効果は、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与単独の効果と、アトロピンおよびジアゼパムの二元の組み合わせの投与単独の効果と、の合計と比較し、相乗的利点を定量することができる。１つの実施形態では、相乗的利点は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。
【００９５】
１つの実施形態では、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１．０〜６ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量で（例えば、非経口でまたは局所で）投与される。アトロピンは、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、または６．０ｍｇ、好ましくは約２〜６ｍｇの範囲内の投与量で投与されることがある。ミダゾラムは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、好ましくは約１０〜３０ｍｇの範囲内の投与量で投与されることがある。式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、アトロピン、およびミダゾラムの三元の組み合わせの効果は、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与単独の効果と、アトロピンおよびミダゾラムの二元の組み合わせの投与単独の効果と、の合計と比較し、相乗的利点を定量することができる。１つの実施形態では、相乗的利点は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。
【００９６】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法、または脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法についてさらに、１つの実施形態では、方法はアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤を対象に投与することをさらに含む。用語「アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤」などは、通常、かつ慣例の意味で、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などの化学脅威剤での、化学反応のために非活性化されたアセチルコリンエステラーゼ部位で、触媒活性を再生するために有用な化合物を言う。例えば、Ｌｕｏ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６：１１７７１−１１７７９を参照のこと。有用なアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤は本分野において知られ、ＨＩ−６（［（Ｅ）−［１−［（４−カルバモイルピリジン−１−イウム−１−イル）メトキシメチル］ピリジン−２−イリデン］メチル］−オキソアザニウムジクロリド）、プラリドキシム（２−ピリジンアルドキシムメチルクロリド（２−ＰＡＭ）、およびオビドキシム（１，１′−［オキシビス（メチレン）］ビス｛４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジニウム｝）などを含む。例えば、Ｄａｗｓｏｎ，Ｒ．Ｍ．，１９９４，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１４：３１７−３３１、Ｋｏｐｌｏｖｉｔｚ，Ｉ．＆  Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｒ．，１９９４，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．７０：２６９−２７９、Ｍａｒｒｓ，ＴＣ，１９９３，Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８：５１−６６、Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ，Ｃ．Ｇ．＆    Ｄｕａ，Ａ．Ｋ．，１９８９，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７：１１８３−１１８９を参照のこと。１つの実施形態では、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物および２−ＰＡＭを（例えば、総計の相乗的量で、かつ相乗的利点を達成して）投与することを含む。
【００９７】
１つの実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤は成人において、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ／ｋｇ、またはさらにそれ以上、好ましくは約３０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。１つの実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤は小児において、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ｍｇ／ｋｇ、またはさらにそれ以上、好ましくは２０〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。１つの実施形態では、アセチルコリン再活性化剤の開始投与に、１〜２０ｍｇ／ｋｇ／時間、好ましくは５〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間の維持点滴が続く。アセチルコリン再活性化剤の開始投与は任意の手段、例えば、静脈内、筋内、または皮下により行うことができる。１つの実施形態では、開始投与は約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００ｍｇ／時間、またはさらにそれ以上の連続点滴としての静脈内である。１つの実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤の投与は連続的であり、ここで、一定分量のアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤の投与は例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０分間、またはそれ以上の期間にわたり起こる。１つの好ましい実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤の開始投与は筋内である。１つの実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤はプラリドキシムである。１つの実施形態では、プラリドキシムは成人において、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０ｍｇ／ｋｇ、またはさらにそれ以上の投与量で投与される。１つの好ましい実施形態では、プラリドキシムの投与は筋内であり、プラリドキシムの投与量は１〜２ｇである。
【００９８】
１つの実施形態では、抗コリン剤、抗発作剤、およびアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤との組み合わせの、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与は、１）式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の構造の投与による処置単独と、２）抗発作剤との組み合わせであって、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤とのさらなる組み合わせの抗コリン剤での処置単独と、の合計の効果と比較して相乗的利点をもたらす。１つの実施形態では、相乗的利点は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはさらに９５％である。
【００９９】
１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１．０〜６ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量で（例えば、非経口でまたは局所で）投与される。この投与単独の効果は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、または６．０ｍｇ、好ましくは約２〜６ｍｇの範囲内の投与量で投与される抗コリン剤と、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ｍｇ、好ましくは約１０〜３０ｍｇの範囲内の投与量で投与される抗発作剤と、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ／ｋｇの投与量のアセチルコリン再活性化剤と、の投与に際しての総計の効果と比較することができる。式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物、抗コリン剤、抗発作剤、およびアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤の四元の組み合わせの効果は、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与単独の効果と、抗コリン剤、抗発作剤、およびアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤の三元の組み合わせの投与単独の効果と、の合計と比較し、相乗的利点を定量することができる。１つの実施形態では、相乗的利点は少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％である。１つの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有し、抗コリン剤はアトロピンであり、抗発作剤はジアゼパムであり、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤はプラリドキシムである。１つの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有し、抗コリン剤はアトロピンであり、抗発作剤はミダゾラムであり、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤はプラリドキシムである。
【０１００】
１つの実施形態では、化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法、または脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法についてさらに、方法は式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物と、抗コリン剤および抗発作剤との組み合わせのアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤と、を対象に投与することをさらに含む。１つの実施形態では、投与される化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有し、方法は、本明細書に開示されるように、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤、抗コリン剤、および抗発作剤を組み合わせで対象に投与することをさらに含む。１つの実施形態では、抗コリン薬はアトロピンである。１つの実施形態では、抗発作剤はジアゼパムである。１つの実施形態では、抗発作剤はミダゾラムである。１つの実施形態では、アセチルコリンエステラーゼ再活性化剤はプラリドキシムである。
【０１０１】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法、または脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法であって、脳傷害が発作から生じ、発作が化学脅威剤への暴露から生ずる、脳傷害の低下方法についてさらに、１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれか１つ、例えば、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物の投与は、化学脅威剤への暴露前に起こる。１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれか１つの化合物の投与は、化学脅威剤への暴露の、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０分、またはさらにそれ以上前に起こる。１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれか１つの化合物の投与は化学脅威剤への暴露の少なくとも３０分前に起こる。１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれか１つの化合物の投与は化学脅威剤への暴露の少なくとも６０分前に起こる。１つの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれか１つの化合物の投与は化学脅威剤への暴露の少なくとも９０分前に起こる。１つの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有する。
【０１０２】
脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法についてさらに、脳傷害の低下効果は、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物の投与後、少なくとも３０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００分間、またはさらにそれ以上続く。１つの実施形態では、脳傷害の低下効果は少なくとも３０分間続く。１つの実施形態では、脳傷害の低下効果は少なくとも６０分間続く。１つの実施形態では、脳傷害の低下効果は少なくとも９０分間続く。１つの実施形態では、脳傷害の低下効果は少なくとも１２０分間続く。１つの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有する。
【０１０３】
脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法についてさらに、１つの実施形態では、化合物は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する。１つの実施形態では、化合物は式（ＩＩ）の構造を有する。１つの実施形態では、金属はマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である。１つの実施形態では、金属はマンガンである。１つの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、
【化２１】
2018172419.tif 000029
であり、Ｒ５およびＲ６は独立に、非置換アルキルである。１つの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有する。
ＩＩＩ．医薬組成物
【０１０４】
上記に示される化合物は、金属結合形態であろうと、金属を含まない形態であろうと、本方法における使用に好適な医薬組成物に調合することができる。このような組成物は、医薬として許容される担体、賦形剤、または希釈剤を伴う、活性剤（メタロポルフィリン化合物）を含む。組成物は投与単位形態、例えば、錠剤、カプセル、または坐剤で存在することができる。組成物は滅菌溶液、例えば、注入（例えば、皮下、ｉ．ｐ．、またはｉ．ｖ．）または噴霧に好適な溶液の形態でもまたあり得る。組成物は眼科使用に好適な形態でもまたあり得る。本発明は、例えば、ローション、クリーム、ジェル、または軟膏の形態を取る組成物などの、局所投与のために調合された組成物もまた含む。組成物に含まれるべき活性剤の濃度は、この剤の性質、投与計画、および求められる結果に基づいて選択することができる。化合物を、リソソームに被包し、これにより送達を向上させるよう標的化することもまたできる。
【０１０５】
１つの実施形態では、メタロポルフィリン化合物は医薬組成物の一部を形成することがある。医薬組成物は、本明細書に開示されるメタロポルフィリン化合物、および医薬として許容される賦形剤を含むことがある。「医薬として許容される賦形剤」は、活性剤と有害に反応しない、経腸または非経口投与に好適な、医薬として、かつ生理学的に許容される、有機または無機担体物質を含む。好適な医薬として許容される担体は、水、（リンガー溶液などの）塩溶液、アルコール、油、ゼラチン、ならびに（ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの）炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。このような調製物は滅菌し、所望の場合、活性剤と有害に反応しない、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色および／または芳香物質などの補助剤と混合することができる。
【０１０６】
１つの実施形態では、処置化合物（例えば、本明細書に記載されるメタロポルフィリン化合物またはメタロポルフィリン触媒抗酸化組成物）は医薬組成物の一部を形成し、ここで、この医薬組成物は処置化合物および医薬として許容される賦形剤を含む。１つの実施形態では、医薬組成物は透過剤（例えば、サリチル酸塩、脂肪酸、または金属キレート剤）を含む。
【０１０７】
医薬組成物は、経腸、経口、舌下、頬、非経口、眼、鼻内、肺、直腸、膣内、経皮、および局所経路を含む、任意の投与経路のために調合することができる。非経口投与としては、静脈内、筋内、皮下、皮内、腹腔内、幹内、動脈内注入および点滴が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
医薬組成物は、既知の方法および賦形剤を用いて、即時放出または調節放出、例えば、調節、持続、延長、遅延、もしくは拍動放出のために調合することができる。
【０１０９】
１つの実施形態では、医薬組成物は局所組成物、注入組成物、吸入剤、持続放出組成物、または経口組成物として調合される。処置化合物は好ましくは、例えば、皮下注入による、非経口投与のために調合される。皮下または代替の種類の投与が使用される場合、化合物は、長引く活動プロファイルを有するように誘導体化され、または調合されることがある。
【０１１０】
別の実施形態では、医薬組成物は標的化ミセル、分解性ポリマー投与形態、多孔性ミクロスフィア、ポリマー骨格、リポソーム、またはハイドロゲルに調合される。
【０１１１】
処置化合物は医薬として有用な組成物を調製するための既知の方法に従って調合されることがある。例示的な製剤は、安定で、かつ適切な希釈剤または高純度の水溶液で任意の医薬として許容される担体、保存剤、賦形剤、または安定化剤を伴って再構築されるものであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１９８０，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎを参照のこと。医薬組成物は安定性のため、および投与のために好適なｐＨを達成するための医薬として許容される緩衝液を含むことがある。
【０１１２】
非経口投与のために、処置化合物は単位投与注入形態（溶液、懸濁物、またはエマルジョン）中に、医薬として許容される担体を伴って調合することができる。好ましくは、本分野において既知の、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコールなどの、１つ以上の医薬として許容される抗菌剤が添加されることがある。
【０１１３】
１つの実施形態では、１つ以上の医薬として許容される塩（例えば、塩化ナトリウム）、糖（例えば、マンニトール）、または他の賦形剤（例えば、グリセリン）が、イオン強度または張度を調節するために添加されることがある。
【０１１４】
投与されるべき組成物の投与量は過度の実験なしに決定することができ、（金属結合か、金属を含まないかを含む）活性剤の性質、投与経路、患者、および達成されるよう求められる結果を含む、様々な要因に依存するであろう。（例えば、ｉ．ｖ．または局所で）投与されるべきミメティックの好適な投与量は約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であると予想することができる。エーロゾル投与のために、用量は、０．００１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であろうと予想される。好適な用量は、例えば、化合物で、および求められる結果で、変化するであろう。
【０１１５】
本明細書に開示される方法に従って細胞／組織／器官を処置するために使用される溶液中に存在する化合物の濃度は容易に決定することができ、活性剤、細胞／組織／器官、および求められる効果で変化するであろう。
【０１１６】
本明細書に開示される、ある特定の態様は、以下の非限定的な実施例においてより詳細に説明することができる。
【実施例】
【０１１７】
以下の実施例は本発明のある特定の実施形態を例示し、本発明の範囲を限定することは意味しない。
【０１１８】
本明細書中の実施形態は以下の実施例および詳細なプロトコルによりさらに例示される。しかしながら、実施例は実施形態を例示すると単に意図され、本明細書中の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。この出願全体において引用される全ての参考文献ならびに公開特許および特許出願の内容は参照により本明細書に援用される。
【０１１９】
[実施例１]
ピロカルピンおよびカイニン酸誘発てんかん発作重積状態後の、触媒抗酸化剤による神経保護
要約
原理：理論に束縛されるものではないが、てんかん発作重積状態（ＳＥ）は重大な酸化ストレスおよびミトコンドリア機能障害をもたらすと考えられる。活性酸素種は、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）の発症に関連する神経細胞死の促進において活性であり得る、ミトコンドリア機能障害の仲介物質である。この研究の目的は、ミトコンドリア酸化ストレスがＳＥ後の海馬神経細胞死に寄与するかどうか、およびＳＥ後に投与された合成触媒抗酸化剤が２つの化学痙攣薬モデルにおいて神経保護を提供し得るかどうかを決定することであった。
【０１２０】
方法：成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに媒体、カイニン酸（１１ｍｇ／ｋｇ）またはピロカルピン（３４０ｍｇ／ｋｇ）を注入してＳＥを開始させ、続いて媒体または合成メタロポルフィリン触媒抗酸化剤ＡＥＯＬ１０１５０（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）で、ＳＥ開始６０〜９０分後に開始し、４８時間で殺すまで４〜６時間毎に、処置した。化学痙攣薬／ＡＥＯＬ１０１５０処置ラットの海馬における神経保護の証拠をＳＥ４８時間後に、変性ニューロンのマーカーであるＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ染色、およびＩｍａｇｅ  Ｊ分析を用いて計測した。酸化損傷をＳＥ２４時間後に、それぞれＨＰＬＣ法による、３−ニトロチロシン／チロシン（３ＮＴ／ｔｙｒ）率、および還元／酸化グルタチオン（ＧＳＨ／ＧＳＳＧ）率の計測により、評価した。ラット脳内のＡＥＯＬ１０１５０の濃度もまた決定した。
【０１２１】
結果：細胞傷害を示すＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ染色が、ピロカルピンおよびカイニン酸処置ラットの海馬全体で、ＳＥ４８時間後に広く見られた。ＡＥＯＬ１０１５０を受けたピロカルピン処置ラットでは、細胞傷害はＣＡ１において約４０％、ＣＡ３および門部において６０％低下した。ＡＥＯＬ１０１５０を受けたカイニン酸処置ラットでは、細胞傷害はＣＡ３および門部において約４０％低下した。ＡＥＯＬ１０１５０はピロカルピン処置ラットの海馬において酸化ストレス指標（３−ＮＴ／ｔｙｒ率およびＧＳＨ／ＧＳＳＧ率）を顕著に低下させた。脳内のＡＥＯＬ１０１５０レベルの計測は、全身投与後に海馬および皮質における神経保護濃度を達成するＡＥＯＬ１０１５０の能力を明らかにした。
【０１２２】
結論：これらのデータは、ＳＥ開始６０〜９０分後に投与されたときの、触媒メタロポルフィリン抗酸化剤の、海馬において酸化損傷を阻害し、神経保護を提供する能力を示す。これらの結果は、酸化ストレスがＳＥ後の神経保護の可能性のある標的であり得ることを示唆する。
序文
【０１２３】
中枢神経系は、受容体およびシグナル伝達と相互作用する化学毒物、例えば、神経剤または有機リン系殺虫剤の感受性標的である。文献中の研究は、発作活性および下流の影響の制御が神経剤暴露後の神経保護および生存に重要であることを確立している。米国国立衛生研究所Ｃｏｕｎｔｅｒ  Ａｃｔプログラムによる、医薬対応策を開発する最近の努力により、ＡＥＯＬ１０１５０が、多数の化学脅威剤に対する広い有効性を有するリード化合物として特定された。ＡＥＯＬ１０１５０は、スーパーオキシドラジカル（Ｏ２−．）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、過酸化亜硝酸（ＯＮＯＯ−）、および脂質ペルオキシルラジカルに対する幅広い活性を有する触媒抗酸化剤である。過去１０年間にわたる我々の研究室による仕事は、神経傷害の多くの細胞および動物モデルにおけるメタロポルフィリンの有効性を示す。我々は、酸化ストレスが長い発作の重大な結果であり、発作誘発神経細胞死に寄与することもまた確立している。発作活性の誘発はいくつかの化学脅威剤、例えば、神経剤および有機リン系殺虫剤の重要な機構であるので、ＡＥＯＬ１０１５０がこのような剤に対する神経保護を発揮するかどうかを決定することは重要である。この研究の目的は、ＡＥＯＬ１０１５０が、痙攣薬の注入９０分後に投与されたとき、ピロカルピンおよびカイニン酸誘発発作に対する神経保護を発揮するかどうかを決定することであった。
【０１２４】
本目的は、ミトコンドリア酸化ストレスがＳＥ後の海馬の神経細胞死に寄与するかどうか、およびＳＥ後に投与された合成触媒抗酸化剤が２つの化学痙攣薬モデルにおいて神経保護を提供し得るかどうかを決定することである。
方法
【０１２５】
動物。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、メチルスコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｐ．またはカイニン酸（１１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）での事前処置後に、ピロカルピン塩酸塩（３４０ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｐ．で処置し、てんかん発作重積状態（ＳＥ）を誘発した。動物を、ＳＥ９０分後、およびその後、殺すまで４時間毎に、生理食塩水またはＡＥＯＬ１０１５０（５ｍｇ／ｋｇ）ｓ．ｃ．により処置した。酸化ストレスをＳＥ２４時間後に計測し、ニューロン死をＳＥ４８時間後にＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ染色により評価した。
【０１２６】
行動発作のモニタリング。ＳＥ中の行動発作の重篤さを、最初の処置６時間後について直接観察により評価し、運動発作のみを考慮して、改変されたＲａｃｉｎｅスケールに基づいてスコア付けした（クラスＩおよびＩＩ発作はスコア付けしなかった）。Ｒａｃｉｎｅ  Ｒ．Ｊ．，１９７２，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．３２：２６９−２７９を参照のこと。簡単に説明すると、運動発作の重篤さは以下のように特徴付けられた：クラスＩＩＩ、動物は前弯姿勢を伴って前肢クローヌスを示した；クラスＩＶ、動物は付随する前肢クローヌスを伴って後肢で立った；クラスＶ、動物はクラスＩＶの発作を有し、ひっくり返った。少なくともクラスＩＩＩ痙攣発作を有するラットのみを研究に含めた。
【０１２７】
組織化学分析。文献中に記載される方法に従って、ラット脳パラフィン切片（１０μｍ）を冠状切断し、Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ（Ｈｉｓｔｏ−Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ，ＡＲ）で染色した。例えば、Ｈｏｐｋｉｎｓ，ＫＪ，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ８６４：６９−８０、Ｌｉａｎｇ  ＬＰ，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８：１１５５０−１１５５６を参照のこと。ある領域内のＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ陽性シグナルをＩｍａｇｅ  Ｊ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）で推定した。
【０１２８】
ＨＰＬＣ分析。アスコルビン酸塩、システイン、シスチン、グルタチオン（ＧＳＨ）、グルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）、チロシン、３−ニトロチロシン（３−ＮＴ）を文献中に以前に示されるように、８個の電気化学検出器セルで装備した、ＥＳＡ（Ｃｈｅｌｍｓｆｏｒｄ，ＭＡ）５６００  ＣｏｕｌＡｒｒａｙ（登録商標）ＨＰＬＣに供した。例えば、Ｂｅａｌ  ＭＦ，ｅｔ  ａｌ．，１９９０，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ５５：１３２７−１３３９、Ｌｉａｎｇ  ＬＰ，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２７：４３２６−４３３３を参照のこと。
【０１２９】
統計学分析。生存分析をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて行った。全ての生化学分析について、二元配置分散分析法を使用した。０．０５未満のＰ値は有意であると考えられた。
結果
【０１３０】
ＡＥＯＬ１０１５０の構造は以下のとおりである。Ｃｕ−Ｚｎ  ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）と比較したＡＥＯＬ１０１５０の抗酸化効果は表１中に提供される。ＳＯＤ活性の単位はｐＨ１０．２でのスーパーオキシドによるエピネフリンの還元の１／２を阻害する化合物量として定義される。ＣＡＴ：Ｃｌａｒｋｅ電極により計測されるカタラーゼ活性。ＨＰＬＣによる４ＨＮＥ分析。
【化２２】
2018172419.tif 000030
【表１】
2018172419.tif 000031
【０１３１】
図１Ａ〜１Ｃは、ＡＥＯＬ１０１５０が、本分野において知られるように、マウスにおいて全身投与後にＢＢＢ（血液脳関門）を通過し、ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）神経毒性に対して保護することを示す。
【０１３２】
図２Ａ〜２Ｃは、ＡＥＯＬ１０１５０が、ピロカルピン誘発ＧＳＨ／ＧＳＳＧ変化を減衰させることを示す。
【０１３３】
図３Ａ〜３Ｃは、ＡＥＯＬ１０１５０が、ピロカルピン誘発システイン／シスチン変化を減衰させることを示す。
【０１３４】
図４Ａ〜４Ｂは、ＡＥＯＬ１０１５０が、３−ニトロチロシン／チロシン率のピロカルピン誘発上昇を減衰させることを示す。
【０１３５】
図５Ａ〜５Ｂは、ＡＥＯＬ１０１５０が、ピロカルピン誘発海馬細胞死を減衰させることを示す。
【０１３６】
図６Ａ〜６Ｆおよび図７Ａ〜７Ｂは、ＡＥＯＬ１０１５０が、カイニン酸誘発海馬細胞死を減衰させることを示す。
【０１３７】
図８Ａ〜８Ｂは、単離された海馬シナプトソームにおける酸素消費速度（ＯＣＲ）はピロカルピンまたはカイニン酸の注入後に低下することを示す。
【０１３８】
要約。図１〜８は、ＡＥＯＬ１０１５０が、マウスにおいて全身投与後にＢＢＢを通過することを示す；ＡＥＯＬ１０１５０は、ピロカルピンまたはカイニン酸処置９０分後の酸化ストレス指標を阻害する；ＡＥＯＬ１０１５０は、ピロカルピンまたはカイニン酸処置９０分後の海馬細胞損失を阻害する；ピロカルピンまたはカイニン酸誘発発作は酸素消費速度の低下をもたらす。
【０１３９】
[実施例２]
神経毒性剤に対するＡＥＯＬ１０１５０の神経保護効果
序文。化学戦争剤（例えば、化学脅威剤）は軍人および一般人にとって計りしれない脅威である。中枢神経系（ＣＮＳ）は、受容体およびシグナル伝達と相互作用する化学毒物、例えば、神経剤または有機リン系殺虫剤の感受性標的である。例えば、Ｊｅｔｔ，Ｄ．Ａ．＆  Ｄ．Ｔ．Ｙｅｕｎｇ，Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｏｃ．７（４）：２５４−６を参照のこと。文献中の研究は、発作活性および下流の影響の制御が神経剤後の神経保護および生存に重要であることを確立している。例えば、Ｓｈｉｈ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８８（２）：６９−８０を参照のこと。したがって、本研究プロジェクトの目的は、神経剤に対する新規および有効な神経保護対応策を開発することである。米国国立衛生研究所Ｃｏｕｎｔｅｒ  Ａｃｔプログラムによる、医薬対応策を開発する最近の努力により、ＡＥＯＬ１０１５０が、多数の化学脅威剤に対する広い有効性を有するリード化合物として特定された。ＡＥＯＬ１０１５０は、スーパーオキシドラジカル（Ｏ２−．）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、過酸化亜硝酸（ＯＮＯＯ−）、および脂質ペルオキシルラジカルに対する幅広い活性を有する触媒抗酸化剤である。例えば、Ｄａｙ，Ｂ．Ｊ．，２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ９（１３）：５５７−６６を参照のこと。過去１０年間にわたるＰＩおよび共同研究者による仕事は、神経傷害の多くの細胞および動物モデルにおけるメタロポルフィリンの有効性を示す。例えば、Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，２００３，Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ  ２（４）：２１９−２２２、Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，１９９８，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７１：１０６８−１０７４、Ｐａｔｅｌ，Ｍ．＆  Ｂ．Ｊ．Ｄａｙ，１９９９，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２０：３５９−３６４、Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｎｅｕｒｏｎ  １６：３４５−３５５、Ｓｈｅｎｇ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３３（７）：９４７−６１、Ｌｉ，Ｑ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７８（４）：７４６−５５、Ｌｉａｎｇ，Ｌ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０１（３）：５６３−７０を参照のこと。ＰＩ研究室は、酸化ストレスが長い発作の重大な結果であり、発作誘発神経細胞死に寄与することもまた確立している。例えば、Ｌｉａｎｇ，Ｌ．Ｐ．，Ｙ，２０００（同上）、  Ｌｉａｎｇ，Ｌ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８（４５）：１１５５０−６、Ｗａｌｄｂａｕｍ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１５（５）：１１７２−１１８２を参照のこと。発作活性の誘発はいくつかの化学脅威剤、例えば、神経剤および有機リン系殺虫剤の重要な機構であるので、ＡＥＯＬ１０１５０がこのような剤に対する神経保護を発揮するかどうかを決定することは重要である。
【０１４０】
ＡＥＯＬ１０１５０のいくつかの重要な属性はリード医薬対応策剤としての、その速い開発を支持する。１）ＡＥＯＬ１０１５０は安全性についてのフェーズ１ヒト臨床試験を、悪い事象の低発生率をもって完了し、このことはＡＥＯＬ１０１５０の開発を促進することができる。２）ＡＥＯＬ１０１５０は、放射線、塩素、およびマスタードガスを含む、いくつかの脅威物に対して有効である。例えば、Ｏ′Ｎｅｉｌｌ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ４８（９）：１１８８−９６、Ｇｏｕｌｄ，Ｎ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３２８（３）：７３２−９を参照のこと。３）ＡＥＯＬ１０１５０は皮下注入後に有利な薬物動態特性を有し、このことは医薬対応策としてのその使用のために理想的である。４）ＡＥＯＬ１０１５０は、暴露後、すなわち、化学脅威剤後に投与されたとき、実験モデルにおいて有効であり、このことは化学物質暴露後のその自己投与を許容する。
【０１４１】
したがって、このプロジェクトの目的は、ピロカルピンを代用剤として用いて、ＡＥＯＬ１０１５０が、神経剤に対する神経保護医薬対応策剤であるかどうかを決定することである。サリンおよびＶＸなどの神経剤は、東京地下鉄襲撃およびイランイラク戦争における使用により証明されるように、動物および暴露された個人において発作を急速に誘発することが知られる。例えば、Ｊｅｔｔ，Ｄ．Ａ．＆  Ｄ．Ｔ．Ｙｅｕｎｇ，Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｏｃ．７（４）：２５４−６、Ｊｅｔｔ，Ｄ．Ａ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２（２３）：２３ｐｓ１２を参照のこと。我々は、ピロカルピン誘発発作は重大な酸化ストレスをもたらすことを示している。例えば、Ｗａｌｄｂａｕｍ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０（同上）を参照のこと。それゆえ、ＡＥＯＬ１０１５０による活性酸素種（ＲＯＳ）の触媒的除去は酸化ストレスを鈍らせ、代謝機能障害、神経こう症、および神経細胞損失などの下流の変化を予防すると予想される。
【０１４２】
説得力のあるインビボ予備データは、１）ピロカルピンが酸化ストレスおよびミトコンドリア機能障害を生成すること、２）ＡＥＯＬ１０１５０が、げっ歯類の脳へ通過可能であること、および３）ＡＥＯＬ１０１５０がピロカルピン誘発酸化ストレスおよび神経細胞死を阻害することを示す。以下の各特定のねらいの特定の目的は、神経保護の用量、機構、および治療ウィンドウを確立することを含む。以下のパラメータ、１）投与量の最適化のための、血液脳関門（ＢＢＢ）通過性および薬物動態パラメータ、２）酸化ストレス指標（還元および酸化グルタチオン、３−ニトロチロシンレベル、８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）、４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）レベル）、３）ミトコンドリア酸素消費速度および解糖代謝、４）一日２４時間／週７日ビデオＥＥＧモニタリングを用いた発作活性、５）神経細胞損失（Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ分析）、および５）神経こう症（星状細胞およびミクログリアマーカー）は計測することができる。
【０１４３】
特定のねらい。第１の特定のねらいは、ラットにおけるＡＥＯＬ１０１５０のＢＢＢ通過性を決定することである。これは、ａ）血漿および脳の濃度を決定すること、およびｂ）最適用量および投与計画の確立を含む。第２の特定のねらいは、ラットにおけるピロカルピン暴露に対するＡＥＯＬ１０１５０の神経保護有効性を評価することである。これは、ａ）ピロカルピン誘発発作、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、神経細胞損失、および神経こう症に対する、ＡＥＯＬ１０１５０の有効性および治療ウィンドウを決定すること、およびｂ）標準の治療（ジアゼパムおよびアトロピン）の投与後の、ＡＥＯＬ１０１５０の神経保護有効性を決定することを含む。
背景および意義
【０１４４】
発作は神経剤の重大な結果である。神経剤、代謝毒、または高レベルの硫黄マスタードへの暴露は発作および意識喪失のきっかけとなり得る。発作の誘発は、ＣＮＳを標的にする神経剤の通常の兆候である。例えば、Ｊｅｔｔ，Ｄ．Ａ．＆  Ｄ．Ｔ．Ｙｅｕｎｇ（同上）、Ｊｅｔｔ，Ｄ．Ａ．（同上）を参照のこと。それゆえ、医薬対応策を２つのレベルで介入させることは重要である。介入の第１のレベルは通常、剤と細胞標的との特定の相互作用のために起こる症状を改善させることである。神経剤および有機リン系殺虫剤はアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）に結合し、かつそれを阻害し、コリン性状態の持続的上昇を引き起こす。これは、アトロピンおよび他のコリン性アンタゴニストにより制御され得る、筋麻痺、心肺抑制、粘膜からの大量分泌、眼の刺激、およびぼやけたまたはかすんだ視力を含む、神経剤中毒の急性効果を生成する。介入の第２のレベルは脅威剤への遅延傷害応答を標的にすることである。発作活性は、神経剤および有機リン暴露について通常の、最も重大な傷害応答である。例えば、Ｓｈｉｈ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８８（２）：６９−８０、Ｓｈｉｈ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ６（２）：８６−９６を参照のこと。
【０１４５】
酸化ストレスは化学痙攣薬の結果である。ミトコンドリア代謝、生体異物解毒作用、および他の酵素鎖反応の重要な副生成物はＲＯＳの生成である。ＲＯＳの過剰な生成は抗酸化防御を圧倒し、脆弱な細胞標的の酸化をもたらし得る。この研究室からの仕事は、ピロカルピンおよびカイニン酸などの化学痙攣薬から生ずる発作は、ミトコンドリアＤＮＡ、感受性ミトコンドリアタンパク質、および細胞脂質を酸化的に損傷することを示している。例えば、Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，２００４，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ３７（１２）：１９５１−６２を参照のこと。ＳＥの急性結果であることに加えて、ミトコンドリアＲＯＳ生成は行動分析により評価される慢性てんかんの発症直前に再出現し、このことは、ＲＯＳ形成はてんかん発生に寄与し得ることを示唆する。例えば、Ｊａｒｒｅｔｔ，Ｓ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ，３０：１３０−１３８を参照のこと。
【０１４６】
触媒抗酸化剤であるＡＥＯＬ１０１５０は多数の剤に対する広い有効性を有する医薬対応策である。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）および／またはカタラーゼの小さな分子模倣物であり、脂質過酸化物およびＯＮＯＯ−の強力な阻害剤である、触媒抗酸化剤は格別の有望性を有した。例えば、Ｄａｙ，Ｂ．Ｊ．，２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ９（１３）：５５７−６６を参照のこと。それらは触媒であり、単なるフリーラジカルスカベンジャーではないため、これらの化合物は、化学量論的に作用するビタミンＥなどの食物添加物よりずっと強力な抗酸化剤である。マンガンメソポルフィリン触媒抗酸化剤（例えば、ＡＥＯＬ１０１５０、表２）は、化学量論的抗酸化剤のような幅広い反応性と、内因性抗酸化酵素の触媒有効性と、を組み合わせる。表２はＡＥＯＬ１０１５０の、（パルス放射線分解により計測される）スーパーオキシド、過酸化水素（Ｃｌａｒｋ酸素電極［Ｄａｙ，Ｂ．Ｊ．，２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ９（１３）：５７−６６］）、過酸化亜硝酸（ストップ−フロー）を破壊する効果、および脂質過酸化（Ｆ２−イソプロスタン［Ｋａｃｈａｄｏｕｒｉａｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６７（１）：７７−８５］）を阻害する効果を開示する。
【表２】
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【０１４７】
これらの合成化合物は、それらの、ＢＢＢおよび様々な細胞内区画を横切る能力を向上させるために化学的に改変することができる。メタロポルフィリンは４〜４８時間の範囲の血漿半減期を有する。Ｐａｔｅｌらは、原型の第一世代メタロポルフィリンである、ＭｎＴＢＡＰの神経保護効果を最初に示した。例えば、Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６（同上）を参照のこと。以後、それらの特性は最適化され、ＡＥＯＬ１０１１３、ＡＥＯＬ１０１５０、および経口で生物が利用可能なＡＥＯＬ１１２０７の開発をもたらした。これらの化合物の有効性は多数の神経傷害モデルにおいて示されている。例えば、Ｔｒｏｖａ，Ｍ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１（１３）：６９５−７０７を参照のこと。例えば、親油性メタロポルフィリンであるＡＥＯＬ１１２０７は、経口投与後にインビボで１−メチル４−フェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）神経毒性に対して保護した。例えば、Ｌｉａｎｇ，Ｌ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７（同上）を参照のこと。ほとんどのメタロポルフィリンは体により大規模には代謝されず、大部分は尿中にそのまま排泄される。ＡＥＯＬ１０１５０は、非常に高いＳＯＤ活性を有する原型の水溶性メタロポルフィリンである。重量に基づいて、そのＳＯＤ活性はＣｕＺｎＳＯＤのＳＯＤ活性を上回る。ＡＥＯＬ１０１５０は、Ｈ２Ｏ２の不均化もまた触媒し、強力なＩＣ５０で脂質過酸化を阻害し、ＯＮＯＯ‐を有効に除去する。例えば、Ｄａｙ，Ｂ．Ｊ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２００４．９（１３）：５５７−６６、Ｄａｙ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９（同上）、Ｄａｙ，Ｂ．Ｊ．＆  Ｊ．Ｄ．Ｃｒａｐｏ，１９９６，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４０（１）：４−１００、Ｄａｙ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ３４７（２）：２５６−２６２を参照のこと。
【０１４８】
研究１：ＡＥＯＬ１０１５０はマウスにおいて全身投与後にＢＢＢを通過し、ＭＰＴＰ神経毒性に対して保護する。
【０１４９】
ＭＰＴＰはマウスにおいてパーキンソン症候群を誘発するために広く使用される原型の神経毒である。ＭＰＴＰ神経毒性は、主に複合体Ｉのレベルでのミトコンドリア電子伝達鎖の阻害、ならびに結果としての代謝阻害およびＲＯＳ生成により起こると考えられる。図１Ａ〜１Ｃ（実施例１）は、ＡＥＯＬ１０１５０の、マウスＢＢＢを通過し、ＭＰＴＰ誘発ドパミン作動性神経細胞損失および酸化ストレスを阻害する能力を示す。
【０１５０】
結果および解釈：図１Ａに示されるように、ＡＥＯＬ１０１５０は、単回注入後、マウスの脳において１５０〜２００ｐｍｏｌ／ｇの濃度を達成した。ＡＥＯＬ１０１５０の分子量に基づいて推定されたＡＥＯＬ１０１５０濃度は１００〜２００ｍＭである。ＡＥＯＬ１０１５０の強力な抗酸化活性プロファイルに基づいて、これらの濃度は神経保護を発揮することが予想される。
【０１５１】
研究２。ＡＥＯＬ１０１５０は、ピロカルピン処置９０分後の酸化ストレス指標を阻害する。
【０１５２】
我々の研究室の以前の仕事は、ピロカルピンを注入したラットの海馬における著しい酸化ストレスおよびミトコンドリア機能障害を示す。例えば、Ｗａｌｄｂａｕｍ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｂｓｔｒ，５１１．６を参照のこと。ここで、我々は、ピロカルピン誘発酸化ストレスに対するＡＥＯＬ１０１５０の効果を決定するための研究を行った。図３Ａ〜３Ｂに示されるように、ピロカルピン９０分後のＡＥＯＬ１０１５０の注入は、２４時間後の海馬における酸化ストレス指標（３−ニトロチロシン／チロシン（３−ＮＴ／ｔｙｒ）率、およびＧＳＨ／ＧＳＳＧ率）の統計的に有意な阻害をもたらした。
【０１５３】
研究３。ＡＥＯＬ１０１５０はピロカルピン処置９０分後の海馬細胞損失を阻害する。
【０１５４】
研究は、ピロカルピン誘発海馬細胞損失に対するＡＥＯＬ１０１５０の効果を決定するために行われた。
【０１５５】
方法および結果：ラットに、生理食塩水（ＣＯＮ）またはピロカルピン（Ｐｉｌｏ）を与えた９０分後にｓ．ｃ．でＡＥＯＬ１０１５０を注入し、その２４時間後に殺した。文献に記載される方法の改変で、凍結切片（１５μｍ）を冠状切断し、Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ（Ｈｉｓｔｏ−Ｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ，ＡＲ）で染色した。例えば、Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ｋ．Ｊｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，８６４（１）：６９−８０を参照のこと。画像を、落射蛍光レンズを装備した、Ｎｉｋｏｎ  Ｏｐｔｉｐｈｏｔ−２  ８０ｉ顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて捕らえた。ある領域のＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ陽性シグナルをＩｍａｇｅ  Ｊソフトウェアで計測した。相対的蛍光密度の平均は対照に対するパーセンテージとして表された。図５Ａ〜５Ｂに示されるように、この研究は、ＡＥＯＬ１０１５０の、門部およびＣＡ３領域において海馬細胞損失を顕著に低下させる能力を示す。
【０１５６】
研究４。ピロカルピンは、海馬において酸素消費速度を低下させる。
【０１５７】
特定のねらい２の鍵となる終点は、Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ細胞外流動分析器を用いてリアルタイムで代謝流動（酸素消費速度、ＯＣＲ）を評価することである。これらの研究の実行可能性を支持するために、我々は、ピロカルピン対生理食塩水処置ラットからの、注入１６時間後の、海馬シナプトソームにおけるＯＣＲの低下を明らかに示す試験的データを提供する（１群当たりｎ＝２ラットからの平均値、図１０）。この研究は、ピロカルピン発作が海馬シナプトソームにおける刺激されたＯＣＲの低下をもたらすことを示唆し、インビボのＯＣＲのピロカルピン誘発変化に対するＡＥＯＬ１０１５０の効果を試験することの実行可能性を強調する。
【０１５８】
要約。研究１〜４のデータは、ＡＥＯＬ１０１５０の、治療的濃度でマウスの脳を通過し、ピロカルピン誘発酸化ストレスおよび神経細胞損失に対して保護する能力を示す。さらに、ピロカルピンは、ミトコンドリア機能の鍵となる指標である、ＯＣＲを低下させる。
【０１５９】
研究戦略：特定のねらい１：ラットにおける、ＡＥＯＬ１０１５０のＢＢＢ通過性を決定すること。
【０１６０】
原理：ＡＥＯＬ１０１５０の薬物動態プロファイルは、その有効性の研究の指針となるよう決定することができる。ラットにおけるその化合物の血漿および脳の濃度の計測は最適投与計画を決定するために必要であり、ピロカルピンラットモデルにおいて、その生物学的効果をインビボ有効性と互いに関係づける。加えて、マウスにおいてＡＥＯＬ１０１５０を用いたデータは、ＡＥＯＬ１０１５０がマウスＢＢＢを横断することを示す。
【０１６１】
実験アプローチ：６〜１０匹のラットの群に２．５、５、または１０ｍｇ／ｋｇのＡＥＯＬ１０１５０をｓ．ｃ．経路により投与し（単回または多数回、すなわち、４、８、および２４時間毎）、最後の注入後、様々な時間（１、３、６、１２、２４、および４８時間）に殺すことができる。血液サンプルを得たら、ラットを、血液を含まずに灌流することができ、脳（海馬、梨状皮質、および前頭皮質）を分析のために回収することができる。化合物は本分野において既知の方法を用いて計測することができる。例えば、Ｋａｃｈａｄｏｕｒｉａｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４（同上）、Ｋａｃｈａｄｏｕｒｉａｎ，Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９５（４）：２４０−８を参照のこと。
【０１６２】
ＡＥＯＬ１０１５０計測：ＡＥＯＬ１０１５０は、ＡＥＯＬ１１２０７について以前に記載されるように、ＨＰＬＣ−ＵＶ法により血漿および脳サンプルにおいて計測することができる。例えば、Ｌｉａｎｇ，Ｌ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２７（１６）：４３２６−３３を参照のこと。
【０１６３】
分析：薬物レベルの薬物動態分析はＰＫＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）（ＭｉｃｒｏＭａｔｈ（登録商標）ソフトウェア）により分析することができる。以下のパラメータを得ることができる。１）血漿および脳中の除去Ｔ１／２、２）血漿および脳領域における分布Ｔ１／２、３）ＡＥＯＬ１０１５０の分布体積（Ｖｄ）、４）血漿濃度がピークに達する時間、５）組織濃度がピークに達する時間、６）薬物バイオアベイラビリティの程度の尺度を与える、ＡＵＣ（血漿レベル−時間曲線下の領域）、および７）ＡＥＯＬ１０１０５０のピーク血漿レベルおよびピーク脳レベル。
【０１６４】
研究戦略：特定のねらい２：ラットにおいてピロカルピン暴露に対するＡＥＯＬ１０１５０の神経保護有効性を評価すること。
【０１６５】
原理：このプロジェクトの目的は、ＡＥＯＬ１０１５０が、発作の誘発により酸化ストレスを仲介する化学脅威剤に対する神経保護医薬対応策であるかどうかを決定することである。ＰＩによる仕事は、ピロカルピンを含む様々な化学痙攣薬が脆弱な脳領域において重大な酸化ストレスを生成することを示している。例えば、Ｌｉａｎｇ，Ｌ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０１（３）：５６３−５７０、Ｗａｌｄｂａｕｍ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１５（５）：１１７２−１１８２、Ｌｉａｎｇ，Ｌ．Ｐ．＆  Ｍ．Ｐａｔｅｌ，２００６，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ４０（２）：３１６−２２を参照のこと。それゆえ、ＡＥＯＬ１０１５０によるＲＯＳの触媒的除去は、酸化ストレスを鈍らせ、代謝機能障害、神経こう症、および神経細胞損失などの下流の変化を予防し、それにより化学物質襲撃からの脳の回復を助けると予想される。ビデオ−ＥＥＧ分析、酸化ストレス指標、ミトコンドリア機能、解糖速度、および神経細胞死／神経こう症マーカー、ならびにそれらの評価時点は全て、試験的研究およびこの研究室の先行の仕事に基づく。
【０１６６】
ねらい２ａ：ＡＥＯＬ１０１５０単独を試験することの原理は、その治療ウィンドウ、ならびにそれが処置前および処置後パラダイムにおいて神経保護を発揮するために十分であるかどうかを決定することである。特定のねらい２ａでは、我々は、ＢＢＢを通過しない抗コリン剤であるスコポラミンの存在下または不在下での、（ピロカルピン３０分前、６０分、９０分、３時間、および６時間後の処置による）ＡＥＯＬ１０１５０の神経保護用量およびその治療ウィンドウを決定することができる。ビデオＥＥＧ分析は、ＡＥＯＬ１０１５０がピロカルピン誘発発作活性に対して任意の効果を有するかどうかを決定することができる。最適用量を用いて、２つの別々の時点（ピロカルピン３０分前およびピロカルピン後の選択された時間）により、ＡＥＯＬ１０１５０の、２４時間の期間にわたる発作活性に対する影響を決定することができる。
【０１６７】
ねらい２ｂ：神経剤暴露のための標準の治療、すなわち、抗コリン剤およびベンゾジアゼピンの不在下および存在下での、ＡＥＯＬ１０１５０の神経保護有効性を決定することは重要である。プラリドキシミン（２−ＰＡＭ）および／またはジアゼパムは神経剤中毒の第一線治療であるが、新規治療がそれ自体で、および標準の治療との組み合わせで働き得るかどうかを決定することは重要である。ねらい２ｂは、標準の治療（抗コリン剤およびジアゼパム）との組み合わせのＡＥＯＬ１０１５０の神経保護能力を決定する。アトロピン対２−ＰＡＭまたはカルバミン酸塩を用いることの原理はモデル依存的である。すなわち、ピロカルピンはムスカリン性アゴニストであるため、コリンエステラーゼにより働く２−ＰＡＭは無効であると考えられる。ピロカルピン５分後のアトロピン（０．５〜２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）、および最初の運動発作３０分後のジアゼパム（１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）での処置は、我々の経験、文献での発見、およびＮＩＨ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ｐｌａｎ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅｓで議論されるこれらの対応策の標準の使用に基づく。例えば、Ｓｈｉｈ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，３００４，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １８８（２）：６９−８０、Ｓｈｉｈ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  ６（２）：８６−９６、Ｓｈｉｈ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，２０１１，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｍｅｃｈ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２１（１）：５３−６２を参照のこと。さらなる研究、ならびにねらい１および２ａは各剤の最適用量、順序、およびタイミングを決定することができる。この組み合わせの、ピロカルピン誘発発作、酸化ストレス、および傷害に影響を与える能力は、ビデオＥＥＧ分析、酸化ストレス指標、ミトコンドリア機能、および神経細胞死／神経こう症マーカーを用いて評価することができる。
【０１６８】
実験アプローチ
【０１６９】
実験のタイミング。ねらい２ａおよび２ｂのための研究の実験条件についてのタイムラインの概要図は図１１に開示される。
【０１７０】
ねらい２ａ。この研究の目的は以下の質問に解答することである。１）ＡＥＯＬ１０１５０の最適用量および投与計画は？薬物動態分析（特定のねらい１）、ならびに酸化ストレス指標および細胞死の計測により、ピロカルピン誘発酸化ストレスおよび細胞死を最適に阻害する、ＡＥＯＬ１０１５０の用量および投与頻度を決定することができる。２）ＡＥＯＬ１０１５０神経保護の治療ウィンドウは？用量および投与頻度が確立されたら、統計的に有意な神経保護を生成する、ピロカルピン処置後の好機のウィンドウを決定することができる（以下の終点を参照のこと）。これはピロカルピン前または後のＡＥＯＬ１０１５０処置のタイミング（ピロカルピン３０分前、６０分、９０分、３時間、および６時間後）を変化させることにより取り扱うことができる。末梢コリン作動系は、ＡＥＯＬ１０１５０での最適なＣＮＳ神経保護を達成するためにブロックされる必要があるかどうかを決定するために、（ピロカルピン３０分前に）スコポラミンを注入した１群の動物を含めることを計画する。最後に、３）ＡＥＯＬ１０１５０は発作活性に対して任意の効果を有するか？ＡＥＯＬ１０１５０の最適用量を用いて、ＡＥＯＬ１０１５０の、発作活性に影響を与える能力は、２４時間の期間にわたる連続ビデオ−ＥＥＧにより評価することができる。ＡＥＯＬ１０１５０は、事前処置が効果を有するかどうかを決定するためにピロカルピン３０分前に、および続く発作活性に対する任意の影響を決定するためにピロカルピン後の１つの選択された時点で投与することができる。
【０１７１】
ねらい２ｂ。神経剤暴露の標準の治療の不在下および存在下での、ＡＥＯＬ１０１５０の神経保護有効性を決定するために、以下の処置群を行うことができる。１）対照、２）ピロカルピン、３）ピロカルピン＋アトロピン、４）ピロカルピン＋ジアゼパム、５）ピロカルピン＋アトロピン＋ＡＥＯＬ１０１５０＋ジアゼパム。（終点に対する効果を決定するための）薬物単独対照群は、１）ジアゼパム、２）ＡＥＯＬ１０１５０、および３）アトロピンである。アトロピン（０．５〜２ｍｇ／ｋｇ用量範囲、ｉ．ｍ．、ピロカルピン５分後）およびジアゼパム（１０〜２０ｍｇ／ｋｇ用量範囲、ｉ．ｐ．、最初の運動発作３０分後）の最適用量およびタイミングは研究から決定することができる。ＡＥＯＬ１０１５０はｓ．ｃ．経路により与えることができる（用量およびタイミングは特定のねらい２ａから決定される）。終点は特定のねらい２ａで議論されるものと同じであり得る。
【０１７２】
終点。神経保護の終点は、ピロカルピン１６時間後の海馬シナプトソームの、細胞外流動分析器（Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて計測することができる、ミトコンドリア機能（基礎的な呼吸、ＡＴＰターンオーバー、プロトン漏出、および最大呼吸能力）および解糖速度を含む。我々は、ピロカルピンおよびカイニン酸注入ラットからのシナプトソームにおいて、これらの分析を最適化した。ミトコンドリアアコニターゼは酸化損傷に非感受性である対照酵素として働くので、ミトコンドリアアコニターゼ活性は、ＲＯＳに対するその既知の感受性、ならびにそのミトコンドリアでの局在およびフマラーゼ活性のために計測され得る。例えば、Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，１９９６，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １：３６２−３６３を参照のこと。ＡＴＰレベルは（ＡＤＰおよびＡＭＰも）生体エネルギー状態（１６時間）をモニターするために計測することができる。
【０１７３】
神経保護についての追加の終点は酸化ストレス指標（２４時間）を含む。細胞酸化還元状態を評価するＧＳＨおよびＧＳＳＧ、求電子脂質過酸化最終生成物である４−ＨＮＥ、酸化ＤＮＡ損傷の指標である８ＯＨｄＧ／２ｄＧ、およびタンパク質窒化の指標である３−ＮＴを含む、酸化ストレスのいくつかの指標は計測され得る。酸化ストレス指標（ＧＳＨ／ＧＳＳＧ、４−ＮＨＥ、および８−ＯＨｄｇ／２ｄＧ）の選択は、他の研究においてＡＥＯＬ１０１５０の保護効果を評価するために使用される標準のマーカーに合わせられている。加えて、ニトロソ化ストレス（３−ＮＴ）およびミトコンドリア酸化ストレス（アコニターゼ不活性化）についての情報を得るために、２つの追加のマーカー、３−ＮＴ／ｔｙｒおよびアコニターゼ／フマラーゼを含めた。
【０１７４】
神経保護についての追加の終点は細胞死および神経こう症を含む。この研究の主な終点は神経細胞生存能力および傷害に対するグリア応答の評価である。神経細胞生存能力は立体解析学的方法により傷つけられたニューロンを検出するＦｌｕｏｒｏ  Ｊａｄｅ  Ｂ分析により評価することができる。神経こう症は、２および７日目時点での、星状細胞のマーカーであるＧＦＡＰ、および活性化ミクログリアのマーカーであるＩｂａ１の分析により評価することができる。
【０１７５】
組織および脳領域：ＡＥＯＬ１０１５０レベルは血漿および海馬、梨状皮質および前頭皮質で計測され得る。酸化ストレス終点は海馬、梨状皮質、および小脳（対照領域）で計測され得る。神経細胞生存能力および神経こう症は海馬、梨状皮質、前頭皮質、および小脳（対照領域）で評価され得る。ミトコンドリア機能および解糖機能分析は海馬および梨状皮質からのシナプトソームで計測され得る。
【０１７６】
方法：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）を、３４０ｍｇ／ｋｇ塩酸ピロカルピンｉ．ｐ．単独で、またはメチルスコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ）ｉ．ｐ．（ねらい２ａ）での事前処置後もしくはアトロピン（０．５〜２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）５分前のピロカルピンで処置し、続いて、ピロカルピン後の様々な時点でのＡＥＯＬ１０１５０、およびその後、最初の運動発作３０分後のジアゼパム（１０〜２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）（ねらい２ｂ）で処置することができる。全てのラットは直接観察することができ、改変Ｒａｃｉｎｅスケール［Ｒａｃｉｎｅ，Ｒ．Ｊ．，１９７２，Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．３２：２８１−９４］に基づいて最低５回のＰ３発作を有するラットは、ピロカルピン３０分前または９０分、３時間、もしくは６時間後に開始して、その後、殺すまで４、８、２４時間毎に生理食塩水またはＡＥＯＬ１０１５０ｓ．ｃ．のいずれかで処置することができる（ねらい２ａ）。  ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、８ＯＨＤｄＧ／２ｄＧ、３ＮＴ、およびチロシンの計測は、先行の方法による電気化学およびＵＶ検出器で装備したＨＰＬＣで行うことができる。例えば、Ｌｉａｎｇ，Ｌ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７（同上）、Ｄａｙ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｆｒｅｅ    Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２６（５−６）：７３０−６、Ｈｅｎｓｌｅｙ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １８（２０）：８１２６−３２を参照のこと。４−ＨＮＥはＨＰＬＣ−ＥＣ法、および確認のためにＧＣマススペクトロメトリーにより計測することができる。ミトコンドリア機能は、ＸＦ分析器を用いて、ピロカルピン１６時間後に単離されたシナプトソーム（ねらい２における小区域）において分析することができる。細胞呼吸速度［ＯＣＲ］に対する効果は、媒体、１．２μＭオリゴマイシン（ＡＴＰ合成酵素の阻害剤）、４μＭ  ＦＣＣＰ（プロトン回路を短絡させ、最大呼吸を得るため）、１μＭミキソチアゾールおよび２μＭ  ロテノン（電子伝達を阻害するため）後に計測することができる。ＡＭＰ、ＡＤＰ、およびＡＴＰはＨＰＬＣ−ＵＶにより２５８ｎｍで定量することができる。例えば、Ｓｅｌｌｅｖｏｌｄ，Ｏ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １８（５）：５１７−２７、Ｂｏｔｋｅｒ，Ｈ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，２６（１）：４１−８を参照のこと。
【０１７７】
統計分析：二元配置分散分析法を、処置と薬物との差を決定するために使用することができる。群の計測は平均±平均値の標準誤差として表すことができる。統計的有意差はＮｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌ事後試験で評価することができる。有意性のレベルはｐ＜０．０５に設定することができる。
【０１７８】
[実施例３]
ＡＥＯＬ１０１５０のＢＢＢ通過のさらなる調査。
テトラキスジエチルイミダゾリウムポルフィリンＡＥＯＬ１０１５０は生理学的ｐＨ条件下で少なくとも＋５の正味の電荷を有するので、この化合物は受動拡散のみによって、例えば、内皮細胞、基底膜細胞、および／または星状細胞を含む、ＢＢＢを形成する細胞中の活性輸送系の不在では、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するとは経験的に予想されないであろう。さらに、我々は、ＡＥＯＬ１０１５０についての活性輸送系の証拠を発見していない。したがって、ＡＥＯＬ１０１５０が実際にＢＢＢを通過することは、驚きをもって発見された。
【０１７９】
本分野において知られるような、脳内移植、脳室内拡散、または対流強化拡散を含まない様式による投与に際したＡＥＯＬ１０１５０の程度および分布を決定するために、ラットにＡＥＯＬ１０１５０の単回注入（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）、または多数回注入（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、２４時間中４時間毎）のいずれかを投与した。図１２中に示されるように、ＡＥＯＬ１０１５０の濃度（ｐｍｏｌ／ｇ組織）を海馬および梨状皮質において定量した。ＡＥＯＬ１０１５０の強力な抗酸化活性プロファイルに基づいて、図１２中に報告される濃度は、少なくとも２４時間、例えば、２４〜４８時間の間、４時間毎に投与されたとき、神経保護を発揮すると予想される。
【０１８０】
[実施例４]
ＡＥＯＬ１０１５０の神経保護効果の治療ウィンドウ。
ピロカルピン誘発酸化ストレスおよび神経細胞傷害に対するＡＥＯＬ１０１５０のタイミング（すなわち、いわゆる「治療ウィンドウ」）を含む、治療効果を決定するために、研究を行った。ラットは、ピロカルピン（３４０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を、単独で、またはＡＥＯＬ１０１５０（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）との組み合わせで受容した。
【０１８１】
図１３Ａ〜１３Ｂのヒストグラムでは、ピロカルピンを、単独で、またはピロカルピン処置６０もしくは９０分後およびその後、殺すまで４時間毎のＡＥＯＬ１０１５０の存在下で、受けた２４時間後の、ラットのＣＡ３（図１３Ａ）および門部（図１３Ｂ）におけるＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ組織蛍光染色の定量分析が示される。各動物の３つのスライドからの海馬小区域のある領域におけるＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｂ陽性シグナルをＩｍａｇｅ  Ｊ（ｒｓｂ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖウェブサイトで入手可能）で推定した。図１３Ａ〜１３Ｂについて、バーは平均＋平均値の標準誤差を示す。生理食塩水に対して＊ｐ＜０．０１、ピロカルピンに対して＃ｐ＜０．０５、一元配置分散分析法、１群当たりｎ＝６ラット。
【０１８２】
図１４Ａ〜１４Ｂに示されるように、ピロカルピン投与６０または９０分後のＡＥＯＬ１０１５０の注入は、海馬における酸化ストレス指標（すなわち、ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、およびＧＳＨ／ＧＳＳＧ率、それぞれ、左、中央、および右パネル）の阻害をもたらした。
【０１８３】
図１４Ｂに示されるように、ＡＥＯＬ１０１５０の３０分前処置は酸化ストレス指標の最大保護をもたらし、次に、ピロカルピン処置６０分後の処置は、９０分後の処置より良好な保護を提供した。
【０１８４】
図１４Ｃでは、ピロカルピン単独、または加えて９０分後、６０分後、もしくは３０分前の（右パネルのみ）、および殺すまで４時間毎に続けられるＡＥＯＬ１０１５０投与を伴うピロカルピン、２４時間（左パネル）および４８時間（右パネル）後の、ラットの海馬における３−ニトロチロシン／チロシン率が示される。
【０１８５】
[実施例５]
ピロカルピン誘発ミトコンドリア呼吸障害に対するＡＥＯＬ１０１５０の効果。
ミトコンドリアＲＯＳ生成は、ピロカルピン暴露後に起こる代謝機能障害を仲介するという仮説を試験するために、生理食塩水、ピロカルピン単独、およびピロカルピン＋ＡＥＯＬ１０１５０（後者は６０分後およびその後、４時間毎に（ｑ４ｈ）２４時間注入された）から単離されたシナプトソームにおいて酸素消費速度（ＯＣＲ）を決定した。ＯＣＲを決定する方法は本分野において周知である。図１５Ａに示されるように、最大呼吸能力はＡＥＯＬ１０１５０およびピロカルピンの投与により救われる。実際に、ピロカルピンにより低下した最大呼吸速度（図１５Ｂ）、ならびにＡＴＰターンオーバー、基礎呼吸速度、および解糖速度（データは示されていない）は、ＡＥＯＬ１０１５０により大きく避けられた。このことは、ピロカルピン後の代謝機能障害は触媒抗酸化剤、例えば、ＡＥＯＬ１０１５０により阻害されるという初めての証拠を提供する。
【０１８６】
[実施例６]
ＡＥＯＬ１０１５０はピロカルピン誘発ミクログリア活性化を阻害する。
酸化ストレスおよび神経細胞損傷は炎症を活性化し得る。したがって、我々は、ピロカルピン誘発発作による炎症細胞活性化はＡＥＯＬ１０１５０により阻害されるかどうかを調査した。図１６Ａ〜１６Ｄを参照のこと。Ｉｂａ１抗体染色組織化学手順により分析された、ピロカルピン処置ラットにおける海馬ミクログリア活性化は、ＡＥＯＬ１０１５０により顕著に減衰された。図１６Ｅ〜１６Ｆを参照のこと。このことは、このモデルにおける炎症は酸化損傷の結果として起こるようであり、ＲＯＳを除去することは炎症を阻害し得るという証拠を提供する。
【０１８７】
[実施例７]
組み合わせ治療におけるＡＥＯＬ１０１５０。
ピロカルピンを投与された対象の処置におけるＡＥＯＬ１０１５０の組み合わせの効果を決定するために、ラットモデルを使用した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）を４つの異なる群（生理食塩水、ピロカルピン単独、ピロカルピン＋アトロピン＋ジアゼパム、およびピロカルピン＋アトロピン＋ＡＥＯＬ１０１５０＋ジアゼパム）に分けた。
【０１８８】
ピロカルピン（３４０ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または生理食塩水を対象に投与した。アトロピン（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）または生理食塩水をピロカルピン１０分後に投与した。ＡＥＯＬ１０１５０（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または生理食塩水を、ピロカルピン６０分後およびその後、殺すまで４時間毎に投与した。ジアゼパム（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）または生理食塩水をピロカルピン９０分後に投与した。
【０１８９】
投与計画２４時間後のラットの海馬における、ＧＳＨの濃度（図１７Ａ）、ＧＳＳＧの濃度（図１７Ｂ）、およびＧＳＨ／ＧＳＳＧ率（図１６７）、ならびに３−ニトロチロシン／チロシン率（図１７Ｄ）を示すヒストグラムである、図１７Ａ〜１７Ｄに示されるように、処置プロトコルにおけるＡＥＯＬ１０１５０の添加は、ＧＳＨ濃度およびＧＳＨ／ＧＳＳＧ率の上昇、ならびにＧＳＳＧおよび３−ニトロチロシン／チロシン率の低下により判断されるように、アトロピンおよびジアゼパムの効果を向上させることが観察される。
【０１９０】
Ｖ．実施形態
本明細書で企図される実施形態は以下のものを含む。
【０１９１】
実施形態１。    化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法であって、ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
【化２３】
2018172419.tif 000033
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ独立に、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８’、
【化２４】
2018172419.tif 000034
2018172419.tif 000035
であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、Ｒ２５が非置換アルキルであり、Ｍが金属である）と、ｂ）式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化２５】
2018172419.tif 000036
2018172419.tif 000037
2018172419.tif 000038
（ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａが独立に、−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＸ１または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＸ１であり、ｍが１〜６であり、ｎが３〜５０であり、Ｘ１が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、Ｍが金属であり、各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、ｃ）式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化２６】
2018172419.tif 000039
（ここで、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つが独立に、−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＸ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＸ２であり、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの他の１つが独立に、Ｃ１−１２アルキル（直鎖または分枝）であり、ｐが１〜６であり、ｑが３〜５０であり、Ｘ２が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、Ｍが金属であり、各Ａが独立に、水素、または電子求引基である）と、から選択される、有効な量の化合物をこの対象に投与することを含み、この化学脅威剤が抗コリンエステラーゼ剤、ＧＡＢＡ剤、または代謝毒である、方法。
【０１９２】
実施形態２。    その化合物が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する、実施形態１に記載の方法。
【０１９３】
実施形態３。    その化合物が式（ＩＩ）の構造を有する、実施形態２に記載の方法。
【０１９４】
実施形態４。    その金属がマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である、実施形態３に記載の方法。
【０１９５】
実施形態５。    その金属がマンガンである、実施形態４に記載の方法。
【０１９６】
実施形態６。    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ、
【化２７】
2018172419.tif 000040
であり、Ｒ５およびＲ６が独立に、非置換アルキルである、実施形態２に記載の方法。
【０１９７】
実施形態７。    その化合物が式（ＶＩＩ）の構造、
【化２８】
2018172419.tif 000041
を有する、実施形態６に記載の方法。
【０１９８】
実施形態８。    その化合物が式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造を有する、実施形態１に記載の方法。
【０１９９】
実施形態９。    その金属がマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である、実施形態８に記載の方法。
【０２００】
実施形態１０。    その金属がマンガンである、実施形態９に記載の方法。
【０２０１】
実施形態１１。    その化合物が式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造を有する、実施形態１に記載の方法。
【０２０２】
実施形態１２。    その金属がマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である、実施形態１１に記載の方法。
【０２０３】
実施形態１３。    その金属がマンガンである、実施形態１２に記載の方法。
【０２０４】
実施形態１４。    その化学脅威剤が発作および神経病理を引き起こす、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２０５】
実施形態１５。    その化学脅威剤が神経剤である、実施形態１４に記載の方法。
【０２０６】
実施形態１６。    その神経剤がアセチルコリンエステラーゼを阻害することにより神経シグナルを破壊する、実施形態１５に記載の方法。
【０２０７】
実施形態１７。    その化学脅威剤がサリン、パラチオン、アルジカルブ、またはテトラミン（ＴＥＴＳ）である、実施形態１４に記載の方法。
【０２０８】
実施形態１８。    その化学脅威剤が血液を標的にする、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【０２０９】
実施形態１９。    その化学脅威剤がシアニド、フルオロ酢酸ナトリウム、三酸化ヒ素、およびストリキニーネである、実施形態１８に記載の方法。
【０２１０】
実施形態２０。    化学脅威剤への暴露に苦しむ対象のその処置の効果がその投与後、少なくとも９０分間続く、実施形態１に記載の方法。
【０２１１】
実施形態２１。    脳傷害を低下させる必要のある対象における脳傷害の低下方法であって、ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
【化２９】
2018172419.tif 000042
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ独立に、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８’、
【化３０】
2018172419.tif 000043
であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、Ｒ２５が非置換アルキルであり、Ｍが金属である）と、ｂ）式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化３１】
2018172419.tif 000044
2018172419.tif 000045
（ここで、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａが独立に、−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＸ１または−
（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＸ１であり、ｍが１〜６であり、ｎが３〜５０であり、Ｘ１が置換また
は非置換Ｃ１−１２アルキルであり、Ｍが金属であり、各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、ｃ）式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化３２】
2018172419.tif 000046
（ここで、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つが独立に、−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＸ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＸ２であり、Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの他の１つが独立に、Ｃ１−１２アルキル（直鎖または分枝）であり、ｐが１〜６であり、ｑが３〜５０であり、Ｘ２が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、Ｍが金属であり、各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、から選択される、有効な量の化合物をその対象に投与することを含む、方法。
【０２１２】
実施形態２２。    その脳傷害が発作から生ずる、実施形態２１に記載の方法。
【０２１３】
実施形態２３。    その脳傷害が認識機能障害である、実施形態２２に記載の方法。
【０２１４】
実施形態２４。    その発作が化学脅威剤への暴露から生ずる、実施形態２２に記載の方法。
【０２１５】
実施形態２５。    その化学脅威剤が抗コリンエステラーゼ剤である、実施形態１または２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２１６】
実施形態２６。    その対象に抗コリン剤を投与することをさらに含む、実施形態１または２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２１７】
実施形態２７。    その対象に抗発作剤を投与することをさらに含む、実施形態１または２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２１８】
実施形態２８。    その抗発作剤がベンゾジアゼピンである、実施形態２７に記載の方法。
【０２１９】
実施形態２９。    その対象に抗コリン剤および抗発作剤を投与することをさらに含む、実施形態１または２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２２０】
実施形態３０。    その対象にアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤を投与することをさらに含む、実施形態１または２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２２１】
実施形態３１。    そのアセチルコリンエステラーゼ再活性化剤がプラリドキシムである、実施形態３０に記載の方法。
【０２２２】
実施形態３２。    その投与がその化学脅威剤へのその暴露前に起こる、実施形態１または２４のいずれか１つに記載の方法。
【０２２３】
実施形態３３。    その投与がその化学脅威剤へのその暴露の少なくとも３０分前に起こる、実施形態３２に記載の方法。
【０２２４】
実施形態３４。    脳傷害のその低下の効果がその投与後、少なくとも９０分間続く、実施形態２１に記載の方法。
【０２２５】
実施形態３５。    その化合物が式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する、実施形態２１に記載の方法。
【０２２６】
実施形態３６。    その化合物が式（ＩＩ）の構造を有する、実施形態３５に記載の方法。
【０２２７】
実施形態３７。    その金属がマンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、または亜鉛である、実施形態３６に記載の方法。
【０２２８】
実施形態３８。    その金属がマンガンである、実施形態３７に記載の方法。
【０２２９】
実施形態３９。    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ、
【化３３】
2018172419.tif 000047
であり、Ｒ５およびＲ６が独立に、非置換アルキルである、実施形態３５に記載の方法。
【０２３０】
実施形態４０。    その化合物が式（ＶＩＩ）の構造、
【化３４】
2018172419.tif 000048
（ＶＩＩ）を有する、実施形態３９に記載の方法。
【０２３１】
本出願は、２０１１年１２月２日出願の米国仮特許出願第６１／５６６，５３０号の優先権を主張し、当該出願の全内容は本明細書におよび全ての目的について本明細書により援用される。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発でなされた発明に対する権利の記述
【０２３２】
本発明は、米国国立衛生研究所による、およびＣｏｕｎｔｅｒ  ＡＣＴプログラムによる助成金番号Ｒ２１ＮＳ０７２０９９およびＲ０１ＮＳ０３９４８７の下に、連邦政府による資金提供を受けて行われた。連邦政府はこの発明において、一定の権利を有し得る。
コンパクトディスクで提出した、「配列リスト」、表、またはコンピュータプログラムを列挙する添付書類についての参照
【図１】
2018172419.tif 000068
【図２】
2018172419.tif 000069
【図３】
2018172419.tif 000070
【図４】
2018172419.tif 000071
【図５】
2018172419.tif 000072
【図６−１】
2018172419.tif 000073
【図６−２】
2018172419.tif 000074
【図７】
2018172419.tif 000075
【図８】
2018172419.tif 000076
【図９】
2018172419.tif 000077
【図１０】
2018172419.tif 000078
【図１１】
2018172419.tif 000079
【図１２】
2018172419.tif 000080
【図１３】
2018172419.tif 000081
【図１４】
2018172419.tif 000082
【図１５】
2018172419.tif 000083
【図１６−１】
2018172419.tif 000084
【図１６−２】
2018172419.tif 000085
【図１７−１】
2018172419.tif 000086
【図１７−２】
2018172419.tif 000087
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月6日(2018.8.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学脅威剤への暴露に苦しむ対象の処置方法であって、
ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
【化１】
2018172419.tif 000088
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がそれぞれ独立に、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＲ８’、
【化２】
2018172419.tif 000089
2018172419.tif 000090
であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＲ２５、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２５が非置換アルキルであり、
Ｍが金属である）と、
ｂ）式（Ｘ）〜（ＸＶ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化３】
2018172419.tif 000091
2018172419.tif 000092
2018172419.tif 000093
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａが独立に、−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＸ１または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＸ１であり、
ｍが１〜６であり、
ｎが３〜５０であり、
Ｘ１が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、
Ｍが金属であり、
各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、
ｃ）式（ＸＶＩ）〜（ＸＶＩＩ）のうちの１つの構造を有する化合物、
【化４】
2018172419.tif 000094
（式中、
Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの少なくとも１つが独立に、−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＸ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＸ２であり、
Ｒ１ｂまたはＲ１ｃ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃ、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ、およびＲ４ｂまたはＲ４ｃのうちの他の１つが独立に、Ｃ１−１２アルキル（直鎖または分枝）であり、
ｐが１〜６であり、
ｑが３〜５０であり、
Ｘ２が置換または非置換Ｃ１−１２アルキルであり、
Ｍが金属であり、
各Ａが独立に、水素または電子求引基である）と、
から選択される、有効な量の化合物を前記対象に投与することを含み、前記化学脅威剤が抗コリンエステラーゼ剤、ＧＡＢＡ剤、または代謝毒である、方法。