(57)【要約】      （修正有）【課題】神経障害性疼痛、線維筋痛症等に対して強い鎮痛作用を有する光学活性イミダゾール誘導体の新規製造方法の提供。【解決手段】下記３工程を含む、光学活性イミダゾール誘導体又はその塩の製造方法。2018172309.tif 000040（Ａはジアルキルアミノ又は４−アルキルピペラジン−１−イル基で置換されたピペリジニル又はピロリジニル基；Ｒ１はフェニル基、ベンジル基又はイソプロピル基；Ｒ２はフッ素置換可メチル又はエチル基；Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基等。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される３−（２−クロロアセチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体と、四塩化チタンと、ジイソプロピルエチルアミンと、を反応させた後、さらに一般式（ＩＩ）で示されるイミダゾールカルバルデヒド誘導体又はその塩を反応させることによって一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩を得る工程と、
【化１】
2018172309.tif 000030
（式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ｒ１は、フェニル基、ベンジル基又はイソプロピル基を表す。）
【化２】
2018172309.tif 000031
（式中、Ｒ２は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表す。）
【化３】
2018172309.tif 000032
（式中、各記号は、前記の定義と同義である。）
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩と、亜鉛と、酢酸と、を反応させることによって一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩を得る工程と、
【化４】
2018172309.tif 000033
（式中、各記号は、前記の定義と同義である。）
一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩と、一般式（Ｖ）で示される２級アミン誘導体又はその塩と、一般式（ＶＩ）で示されるトリアルキルオキシボランと、を反応させることによって一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩を得る工程と、
【化５】
2018172309.tif 000034
［式中、Ａは、一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）又は（Ｖｃ）で示される基
【化６】
2018172309.tif 000035
（式中、Ｒ３は、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表し、その他の各記号は、前記の定義と同義である。）を表す。]
【化７】
2018172309.tif 000036
（式中、Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
【化８】
2018172309.tif 000037
（式中、各記号は、前記の定義と同義である。）
を備える、一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項２】
Ｒ２が、メチル基、エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ４が、メチル基である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩。
【化９】
2018172309.tif 000038
（式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ｒ１は、フェニル基、ベンジル基又はイソプロピル基を表し、Ｒ２は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表す。）
【請求項５】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩。
【化１０】
2018172309.tif 000039
（式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ｒ１は、フェニル基、ベンジル基又はイソプロピル基を表し、Ｒ２は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有する環状アミン誘導体のうち、その光学活性体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で製造される光学活性な環状アミン誘導体は、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有する（特許文献１）。
【０００３】
特許文献１には、光学活性な環状アミン誘導体は、公知の手段（例えば、光学活性な合成中間体を用いるか、又は、環状アミン誘導体のラセミ混合物に対し、公知の方法若しくはそれに準ずる方法（例えば、光学分割）を用いる）により得られることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１６／１３６９４４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の光学分割法（例えば、キラルカラム法又はジアステレオマー法）を用いる方法では、市販品より数段階の合成工程により調製した環状アミン誘導体又はその塩のラセミ混合物から、目的とする鏡像異性体を得る方法であり、目的とする鏡像異性体のみを分離するため、収率は最大で５０％となる。より具体的には、上記の光学分割法のうち、キラルカラム法は、市販品より数段階の合成工程により調製した環状アミン誘導体又はその塩のラセミ混合物を、鏡像異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離し、目的とする鏡像異性体を得る方法である。一方で、上記の光学分割法のうち、ジアステレオマー法は、市販品より数段階の合成工程により調製した環状アミン誘導体又はその塩のラセミ混合物を、光学活性な試薬を用いてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマー間の物理化学的性質の差を利用して、単一のジアステレオマーを分離した後、光学活性な試薬部位を切り離すことにより目的とする鏡像異性体を得る方法である。いずれの方法においても、製造時間、製造費用及び製造効率の面で問題があり、工業的に実施するためには改善の余地があった。
【０００６】
そこで本発明は、上記問題点を解決した光学活性な環状アミン誘導体又はその塩の工業的製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、３−（２−クロロアセチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体の不斉アルドール型縮合反応、亜鉛及び酢酸を用いた還元反応、トリアルキルオキシボラン触媒を用いた交換反応、の３工程により、光学活性な環状アミン誘導体又はその塩を、高い光学純度にて取得できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
一般式（Ｉ）で示される３−（２−クロロアセチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体と、四塩化チタンと、ジイソプロピルエチルアミンと、を反応させた後、さらに一般式（ＩＩ）で示されるイミダゾールカルバルデヒド誘導体又はその塩を反応させることによって一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩を得る工程と、
【化１】
2018172309.tif 000002
（式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ｒ１は、フェニル基、ベンジル基又はイソプロピル基を表す。）
【化２】
2018172309.tif 000003
（式中、Ｒ２は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表す。）
【化３】
2018172309.tif 000004
（式中、各記号は、上記の定義と同義である。）
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩と、亜鉛と、酢酸と、を反応させることによって一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩を得る工程と、
【化４】
2018172309.tif 000005
（式中、各記号は、上記の定義と同義である。）
一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩と、一般式（Ｖ）で示される２級アミン誘導体又はその塩と、一般式（ＶＩ）で示されるトリアルキルオキシボランと、を反応させることによって、一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩を得る工程と、
【化５】
2018172309.tif 000006
［式中、Ａは、一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）又は（Ｖｃ）で示される基
【化６】
2018172309.tif 000007
（式中、Ｒ３は、メチル基又はエチル基を表し、ｎは、１又は２を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。）を表す。]
【化７】
2018172309.tif 000008
（式中、Ｒ４は炭素数１〜３のアルキル基を表す。）
【化８】
2018172309.tif 000009
（式中、各記号は、上記の定義と同義である。）
を備える、一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩の製造方法を提供する。
【０００９】
また、本発明は、Ｒ２が、メチル基、エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基である、上記の一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩の製造方法を提供する。
【００１０】
また、本発明は、Ｒ４が、メチル基である、上記の一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩の製造方法を提供する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩の製造における中間体として有用である、一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩を提供する。
【化９】
2018172309.tif 000010
（式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ｒ１は、フェニル基、ベンジル基又はイソプロピル基を表し、Ｒ２は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表す。）
【００１２】
上記の一般式（ＩＶ）において、Ｒ1は、フェニル基であることが好ましい。
【００１３】
上記の一般式（ＩＶ）において、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることが好ましい。
【００１４】
上記の一般式（ＩＶ）において、Ｒ1は、フェニル基であり、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることが好ましい。
【００１５】
また、本発明は、一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩の製造における中間体として有用である、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩を提供する。
【化１０】
2018172309.tif 000011
（式中、＊を付した炭素は不斉炭素であり、Ｒ１は、フェニル基、ベンジル基又はイソプロピル基を表し、Ｒ２は、フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基を表す。）
【００１６】
上記の一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、フェニル基であることが好ましい。
【００１７】
上記の一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることが好ましい。
【００１８】
上記の一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ1は、フェニル基であり、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の製造方法によれば、３−（２−クロロアセチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体から３工程で光学活性な環状アミン誘導体又はその塩を光学分割することなく直接的に製造することができる。そして、本発明の製造方法によれば、工程短縮化により製造時間を短縮し、製造費用を削減でき、さらに、収率向上により製造効率が向上するため、工業的に有用である。また、本発明の製造方法により、痛み、特に神経障害性疼痛及び線維筋痛症に対して強い鎮痛作用を有する環状アミン誘導体又はその塩の製造における中間体として有用な化合物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明について以下に詳述する。本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００２１】
「炭素数１〜３のアルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基が挙げられる。
【００２２】
「フッ素原子で置換されていてもよい、メチル基又はエチル基」とは、メチル基又はエチル基の任意の水素原子が、フッ素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、２−フロオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
【００２３】
本発明に係る製造方法の工程を下図に示す。次に工程１〜工程３について詳述する。
【化１１】
2018172309.tif 000012
（式中、各記号は、上記の定義と同義である。）
【００２４】
１．一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩の製造方法：
【化１２】
2018172309.tif 000013
（式中、各記号は、上記の定義と同義である。）
（工程１）
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＩＩ））は、一般式（Ｉ）で示される３−（２−クロロアセチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体（以下、化合物（Ｉ））と一般式（ＩＩ）で示されるイミダゾールカルバルデヒド誘導体又はその塩（以下、化合物（ＩＩ））との不斉アルドール型縮合反応により得られる。
【００２５】
不斉アルドール型縮合反応に用いる、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（Ｉ）に包含される（Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンは、以下の参考例に記載する製造方法に従って合成でき、化合物（ＩＩ）は、特許文献１に開示されている方法に従って合成できる。なお、化合物（Ｉ）は光学活性体である必要がある。
【００２６】
不斉アルドール型縮合反応に用いるルイス酸としては、例えば、ジブチルボロントリフラート、トリフルオロメタンスルホン酸すず又は四塩化チタンが挙げられる。
【００２７】
これらのルイス酸のうち、四塩化チタンが好ましい。
【００２８】
不斉アルドール型縮合反応に用いるルイス酸の使用量は、１モルの化合物（Ｉ）に対して１．０〜５．０モルが好ましく、１．０〜２．０モルがより好ましい。
【００２９】
不斉アルドール型縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【００３０】
これらの塩基のうち、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００３１】
ルイス酸と塩基は、反応系に同時に添加してもよいし、別々に添加してもよいが、ルイス酸を添加した後に、塩基を添加することが好ましい。
【００３２】
化合物（ＩＩ）は、使用する溶媒に溶解させ、その溶液を反応系に添加することが好ましく、滴下による添加がより好ましい。
【００３３】
不斉アルドール型縮合反応に用いる塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｉ）に対して１．０〜５．０モルが好ましく、１．０〜２．０モルであることがより好ましい。
【００３４】
不斉アルドール型縮合反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；又はテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００３５】
不斉アルドール型縮合反応における反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−７８℃〜５０℃がより好ましい。
【００３６】
不斉アルドール型縮合反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００３７】
２．一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩の製造方法：
【化１３】
2018172309.tif 000014
（式中、各記号は、上記の定義と同義である。）
（工程２）
一般式（ＩＶ）で示される化合物又はその塩（以下、化合物（ＩＶ））は、亜鉛及び酢酸を用いた化合物（ＩＩＩ）の還元反応により得られる。
【００３８】
還元反応に用いる還元剤としては、亜鉛が挙げられる。
【００３９】
還元反応に用いる酸としては、酢酸が挙げられる。
【００４０】
還元剤と酸は、反応系に同時に添加してもよいし、別々に添加してもよい。
【００４１】
還元反応に用いる還元剤の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩ）に対して１．０〜５．０モルが好ましく、１．５〜２．５モルがより好ましい。
【００４２】
還元反応に用いる酸の使用量は、１モルの化合物（ＩＩＩ）に対して０．５〜４．５モルが好ましく、０．７５〜１．２５モルがより好ましい。
【００４３】
還元反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、オクタン、ヘキサン、ベンゼン若しくはトルエン等の炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル類；又はメタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００４４】
還元反応における反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、−１０℃〜１０℃がより好ましい。
【００４５】
還元反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、５分間〜２４時間が好ましく、５分間〜１２時間がより好ましい。
【００４６】
３．一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩の製造方法：
【化１４】
2018172309.tif 000015
（式中、各記号は、上記の定義と同義である。）
（工程３）
一般式（ＶＩＩ）で示される環状アミン誘導体又はその塩（以下、環状アミン誘導体（ＶＩＩ））は、一般式（Ｖ）で示される２級アミン誘導体又はその塩（以下、化合物（Ｖ））と一般式（ＶＩ）で示される触媒量のトリアルキルオキシボラン（以下、化合物（ＶＩ））を用いた化合物（ＩＶ）の交換反応により得られる。
【００４７】
交換反応に用いる化合物（Ｖ）及び化合物（ＶＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、例えば、化合物（Ｖ）は、特許文献１に開示されている方法に従って合成できる。
【００４８】
交換反応に用いる触媒としては、化合物（ＶＩ）が挙げられ、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリｎ−プロポキシボラン又はトリイソプロポキシボランが挙げられる。
【００４９】
これらのトリアルキルオキシボランのうち、トリメトキシボランがより好ましい。
【００５０】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）は、反応系に同時に添加してもよいし、別々に添加してもよいが、化合物（Ｖ）を添加した後に、化合物（ＶＩ）を添加することが好ましい。
【００５１】
交換反応に用いる化合物（ＶＩ）の触媒量は、１モルの化合物（ＩＶ）に対して０．１〜０．９モルが好ましく、０．３〜０．６モルがより好ましい。
【００５２】
交換反応に用いる化合物（Ｖ）の使用量は、１モルの化合物（ＩＶ）に対して０．５〜５．０モルが好ましく、１．０〜３．０モルがより好ましい。
【００５３】
交換反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００５４】
交換反応における反応温度は、５０〜１５０℃が好ましく、９０〜１１０℃がより好ましい。
【００５５】
交換反応における反応時間は、反応条件によっても異なるが、３０分間〜４８時間が好ましく、３０分間〜２４時間がより好ましい。
【００５６】
上記の製造方法において、Ｒ1は、フェニル基であることが好ましい。
【００５７】
上記の製造方法において、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であることが好ましい。
【００５８】
上記の製造方法において、Ｒ４は、メチル基であることが好ましい。
【００５９】
上記の製造方法において、Ｒ1は、フェニル基であり、Ｒ２は、メチル基、エチル基又は２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｒ４は、メチル基であることが好ましい。
【００６０】
なお、化合物（ＩＩ）の塩、化合物（ＩＩＩ）の塩、化合物（ＩＶ）の塩、化合物（Ｖ）の塩又は環状アミン誘導体（ＶＩＩ）の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩；又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
【００６１】
化合物（ＩＩ）の塩、化合物（ＩＩＩ）の塩、化合物（ＩＶ）の塩、化合物（Ｖ）の塩又は環状アミン誘導体（ＶＩＩ）の塩は、例えば、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）又は環状アミン誘導体（ＶＩＩ）の、酸を用いる塩化反応により得られる。
【００６２】
塩化反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸若しくは臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、グルコン酸、安息香酸、サリチル酸、キシナホ酸、パモ酸、アスコルビン酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸若しくはケイ皮酸等の有機酸が挙げられる。
【００６３】
塩化反応は、一般に溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等の脂肪族アルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類；アセトン若しくは２−ブタノン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸メチル若しくは酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；又は水が挙げられる。これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００６４】
本発明は、環状アミン誘導体（ＶＩＩ）を構成する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えた化合物、いわゆるラベル体の製造方法も包含する。
【００６５】
化合物（ＩＩＩ）が、鏡像異性体、立体異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物も化合物（ＩＩＩ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体及びそれらの混合物も化合物（ＩＩＩ）に包含される。
【００６６】
化合物（ＩＶ）が、鏡像異性体、立体異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物も化合物（ＩＶ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体及びそれらの混合物も化合物（ＩＶ）に包含される。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６８】
以下の記載において、ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００  ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社製）、ＪＮＭ−ＥＣＺ４００Ｓ／Ｌ１型核磁気共鳴装置（日本電子社製）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ１３１２Ｂ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社製）を用いた。また、ｄｅは、ジアステレオマー過剰率（多いジアステレオマーの収量から少ないジアステレオマーの収量を引き、全体の収量で割った値）を表す。ｅｅは、エナンチオマー過剰率（エナンチオマー過剰率（多いエナンチオマーの収量から少ないエナンチオマーの収量を引き、全体の収量で割った値）を表す。
【００６９】
ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行なった。
機器：島津株式会社製ＬＣ−２０１０Ｃ  ＨＴシステム
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−３、４．６ｍｍ×２５ｃｍ  粒子径３μｍ（株式会社ダイセル製）
溶媒：０．１％エチレンジアミン含有メタノール／１−プロパノール＝６５：３５（ｖ／ｖ）
流量：０．３ｍＬ／分
検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
カラム温度：３５℃
注入量：２０μＬ
【００７０】
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド、１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドについては、特許文献１に記載する製造方法に従って合成した。
【００７１】
その他の実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
【００７２】
（参考例１）（Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの合成：
【化１５】
2018172309.tif 000016
（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％流動パラフィン分散物、２７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて２０分間撹拌した後、２−クロロアセチルクロリド（０．５３８ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、（Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９７９ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、６７％）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ），４．６６−４．８２（３Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
【００７３】
（実施例１）（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの合成：
【化１６】
2018172309.tif 000017
（Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２１７ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（０．２００ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて２０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて１時間撹拌した。得られた反応液に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて２０時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加えて、ｐＨ７の水溶液とした。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（４ｍＬ）を加えた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮することにより、残渣（２８８ｍｇ）を得た。
得られた残渣の一部（１３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。亜鉛（５０．１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０２２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７７．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、５７％、９９％ｄｅ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．６５−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．３Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
【００７４】
また、以下の化学式で示される本実施例化合物は、９９％ｄｅのジアステレオマー過剰率にて、単離可能である。
【化１７】
2018172309.tif 000018
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．０１−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．７Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４８（５Ｈ，ｍ）．
【００７５】
（実施例２）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化１８】
2018172309.tif 000019
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２０．０ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解した。１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１１．６ｍｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）、トリメトキシボラン（３．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え３０分間、１００℃にて撹拌させた。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチルを加えた。生じた酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、７８％）を白色固体として得た。一方、水層は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨ１１の水溶液とした。得られた水溶液をクロロホルム／メタノール（メタノール２０％ｖ／ｖ）の混合溶媒で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで得た残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）により精製し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（８．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３８％、９９％ｅｅ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４３−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．７９（１０Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．７Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）．
【００７６】
（実施例３）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化１９】
2018172309.tif 000020
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０．０ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン（４．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリメトキシボラン（１．８μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え３０分間、１００℃にて撹拌させた。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチルを加えた。生じた酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、４８％）を白色固体として得た。一方、水層は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨ１１の水溶液とした。得られた水溶液をクロロホルム／メタノール（メタノール２０％ｖ／ｖ）の混合溶媒で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで得た残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）により精製し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（６．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７２％、９０％ｅｅ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４３−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．３０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６８（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）．
【００７７】
（実施例４）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化２０】
2018172309.tif 000021
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２０．０ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解した。（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（８．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリメトキシボラン（３．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え３０分間、１００℃にて撹拌させた。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチルを加えた。生じた酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３９％）を白色固体として得た。一方、水層は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨ１１の水溶液とした。得られた水溶液をクロロホルム／メタノール（メタノール２０％ｖ／ｖ）の混合溶媒で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで得た残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）により精製し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１１．０ｍｇ、０．０４１３ｍｍｏｌ、６５％、９９％ｅｅ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．７１−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．６２−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
【００７８】
（実施例５）（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの合成：
【化２１】
2018172309.tif 000022
（Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（０．２７６ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて２０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３７ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて１時間撹拌した。得られた反応液に１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２０２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて２０時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加えて、ｐＨ７の水溶液とした。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（４ｍＬ）を加えた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮することにより、残渣（４５０ｍｇ）を得た。
得られた残渣の一部（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。亜鉛（５７．５ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４７．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、３３％、９８％ｄｅ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５９−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ），４．６７−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ），６．８６−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
【００７９】
また、以下の化学式で示される本実施例化合物は、９８％ｄｅのジアステレオマー過剰率にて、単離可能である。
【化２２】
2018172309.tif 000023
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９９−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ）．
【００８０】
（実施例６）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化２３】
2018172309.tif 000024
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１２．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トリメトキシボラン（５．１μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え３０分間、１００℃にて撹拌させた。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチルを加えた。生じた酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１０．０ｍｇ、０．０６１３ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。一方、水層は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨ１１の水溶液とした。得られた水溶液をクロロホルム／メタノール（メタノール２０％ｖ／ｖ）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで得た残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）により精製し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ、７４％、９８％ｅｅ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３２−１．４９（５Ｈ，ｍ），１．７９−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．９９−４．２２（３Ｈ，ｍ），４．５５−４．６９（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ）．
【００８１】
（実施例７）（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの合成：
【化２４】
2018172309.tif 000025
（Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１１０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（０．１０１ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて２０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて１時間撹拌した。得られた反応液に１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１０６ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて２０時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、ｐＨ７の水溶液とした。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（２ｍＬ）を加えた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。得られた濾液を減圧濃縮することにより、残渣（１１０ｍｇ）を得た。
得られた残渣の一部（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。亜鉛（１５．７ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と酢酸（７．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２２．０ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ、２８％、９９％ｄｅ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．１Ｈｚ），３．７２−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ），４．４７−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．６Ｈｚ），５．１８−５．２４（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
【００８２】
また、以下の化学式で示される本実施例化合物は、９９％ｄｅのジアステレオマー過剰率にて、単離可能である。
【化２５】
2018172309.tif 000026
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．４Ｈｚ），４．３５−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９２−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．３Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４６（５Ｈ，ｍ）．
【００８３】
（実施例８）（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの合成：
【化２６】
2018172309.tif 000027
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２０．０ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（７．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、トリメトキシボラン（２．９μＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え３０分間、１００℃にて撹拌させた。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチルを加えた。生じた酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５３％）を白色固体として得た。一方、水層は１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨ１１の水溶液とした。得られた水溶液をクロロホルム／メタノール（メタノール２０％ｖ／ｖ）の混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮することで得た残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム／メタノール）により精製し、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（１−（２、２、２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１４．０ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ、７８％、９９％ｅｅ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：１．３０−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．９５−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．６４（２Ｈ，ｍ），５．１７−５．３１（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ）．
【００８４】
（実施例９）（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンの合成：
【化２７】
2018172309.tif 000028
（Ｒ）−３−（２−クロロアセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（８００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（０．８５６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、−７８℃にて５分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．８１５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、−７８℃にて１時間撹拌した。得られた反応液に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５６９ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、−７８℃にて２０時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後、水（１５ｍＬ）を加えた。得られた水溶液をクロロホルム／メタノール（メタノール２０％ｖ／ｖ）の混合溶媒で３回抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（５６５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、４６％、８８％ｄｅ）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ）．
【００８５】
（実施例１０）（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンの合成：
【化２８】
2018172309.tif 000029
（Ｓ）−３−（２−クロロアセチル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（０．８６９ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて２０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて１時間撹拌した。得られた反応液に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（４８７ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、ｐＨ７の水溶液とした。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（８ｍＬ）を加えた。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（７１９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、５２％、９９％ｄｅ）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３３（５Ｈ，ｍ）．
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明の製造方法は、３−（２−クロロアセチル）オキサゾリジン−２−オン誘導体の不斉アルドール型縮合反応、亜鉛及び酢酸を用いた還元反応、トリアルキルオキシボラン触媒を用いた交換反応、の３工程により、高い光学純度にて光学活性な環状アミン誘導体を製造することができるため、工業的製造方法として利用できる。