(57)【要約】【課題】４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンおよび関連化合物を調製する方法を提供すること【解決手段】本発明は、４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンおよび関連化合物を調製する方法を提供する。例えば、式ＩＩの化合物、例えば２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンを、式ＩＩＩの化合物、例えばエチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートと組み合わせて、式ＩＶの中間体を形成することができ、次にその中間体を修飾して、式Ｉの化合物を形成する。【選択図】図６
2018158953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／０５１，０４４号（２０１４年９月１６日出願）に対する優先権を主張する。この米国仮出願は、全ての目的でその全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
自然免疫系は、侵入病原体に対する最前線の防衛を身体にもたらす。自然免疫応答では、侵入病原体は、生殖系列にコードされた受容体によって認識され、その活性化により、サイトカイン発現を誘導するシグナル伝達カスケードが惹起される。自然免疫系受容体は、異なる病原体の間で高度に保存されている分子構造を認識する広い特異性を有する。これらの受容体の１つのファミリーは、ショウジョウバエにおいて最初に同定され、命名された受容体との相同性に起因して、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞中に存在する。
【０００３】
哺乳動物には少なくとも１０種の異なるＴＬＲが存在する。これらの受容体のいくつかについて、リガンドおよび対応するシグナル伝達カスケードが同定されている。例えば、ＴＬＲ２は、細菌（例えば大腸菌）のリポタンパク質によって活性化され、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡによって活性化され、ＴＬＲ４は、グラム陰性菌（例えば、サルモネラ菌および大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７）のリポ多糖（すなわち、ＬＰＳまたはエンドトキシン）によって活性化され、ＴＬＲ５は、運動性細菌（例えばリステリア菌）のフラジェリンによって活性化され、ＴＬＲ−７は、イミキモドを認識して応答し、ＴＬＲ９は、病原体ＤＮＡの非メチル化ＣｐＧ配列によって活性化される。これらの受容体のそれぞれを刺激すると、転写因子ＮＦ−κＢ、ならびに腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、およびある特定のケモカインをコードするものを含めたサイトカイン遺伝子の発現の制御に関与する、他のシグナル伝達分子が活性化される。ＴＬＲ−７のアゴニストは、免疫賦活物質であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで内因性インターフェロン−αの産生を誘導する。
【０００４】
ＴＬＲアゴニストを使用する治療が有望であると考えられるようなＴＬＲと関連する多くの疾患、障害、および状態があり、そのようなものとして、これらに限定されないが、黒色腫、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝線維症、およびウイルス感染症、例えばＨＢＶ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザが挙げられる。
【０００５】
ＴＬＲアゴニストを用いるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置は、特に有望である。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスは、ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ、ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ、およびｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓを含めた少なくとも３種の識別可能な属を含む（Calisherら、J.  Gen.  Virol.、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁）。ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓは、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的ブタ熱ウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ）などの多くの経済的に重要な動物の疾患を引き起こすが、ヒトの疾患におけるそれらの重要性は、あまり特徴付けられていない（Moennig,  V.ら、Adv.  Vir.  Res.  １９９２年、４８巻、５３〜９８頁）。ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓは、デング熱および黄熱などのヒトの重要な疾患に関与しており、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓは、ヒトのＣ型肝炎ウイルス感染症を引き起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染症には、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介脳炎ウイルス、ジュンジン（Junjin）ウイルス、マレー渓谷脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが含まれる。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス科から生じた感染症の組合せは、世界中で著しい死亡率、罹患率、および経済的損失を引き起こす。したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症のための有効な処置を開発する必要がある。
【０００６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的な慢性肝疾患の主要な原因となっており（Boyer,  N.ら、J  Hepatol.  ３２巻：９８〜１１２頁、２０００年）、したがって、現在の
抗ウイルス研究は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症の改善された処置方法の開発にかなり集中している（Di  Besceglie,  A.M.およびBacon,  B.  R.、Scientific  American、１０月：８０〜８５頁、（１９９９年）；Gordon,  C.  P.ら、J.  Med.  Chem.  ２００５年、４８巻、１〜２０頁；Maradpour,  D.ら、Nat.  Rev.  Micro.  ２００７年、５巻（６号）、４５３〜４６３頁）。いくつかのＨＣＶ処置は、Bymockらによって、Antiviral  Chemistry  &  Chemotherapy、１１巻：２号；７９〜９５頁（２０００年）に総説されている
。ヌクレオシド類似体であるリバビリンと、インターフェロン−アルファ（α）（ＩＦＮ）との主に２種の抗ウイルス化合物があり、これらは、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症の処置に使用される。リバビリンだけでは、ウイルスＲＮＡレベルの低減に有効ではなく、著しい毒性があり、貧血を誘導することが公知である。ＩＦＮとリバビリンの組合せは、慢性Ｃ型肝炎の管理に有効であることが報告されているが（Scott,  L.  J.ら  Drugs  ２００
２年、６２巻、５０７〜５５６頁）、この処置を受けた患者の半数未満しか、持続的な利益を示さない。
【０００７】
ＨＣＶは、速やかなＩＦＮ応答を誘導する自然のウイルス感知機構によって認識される（Dustinら、Annu.  Rev.  Immunol.  ２００７年、２５巻、７１〜９９頁）。ＩＦＮの
供給源は、少なくとも感染肝細胞であり、特にＴＬＲ−７受容体を高度に発現し、大量のＩＦＮを分泌する形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）である可能性が高い。Horsmansら（Hepatology、２００５年、４２巻、７２４〜７３１頁）は、ＴＬＲ−７アゴニストであるイサトリビンによる１日１回の７日間の処置によって、ＨＣＶ感染患者における血漿ウイルス濃度が低下することを実証した。Leeら（Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、２００６年
、１０３巻、１８２８〜１８３３頁）は、ＴＬＲ−７の刺激が、ＩＦＮ機構とＩＦＮに依存しない機構の両方によってＨＣＶ免疫を誘導し得ることを実証した。その研究者らは、ＴＬＲ−７が、正常な肝細胞ならびにＨＣＶ感染肝細胞に発現することも明らかにした。これらの結果の組合せは、ＴＬＲ−７アゴニストの投与を介するなどでのＴＬＲ−７受容体の刺激が、自然ＨＣＶ感染症を効果的に処置するのに実行可能な機序であるという結論を裏付けている。ＨＣＶ感染症に対してより有効な処置が必要であることを考慮すると、安全で治療上有効なＴＬＲ−７アゴニストを開発する必要がある。
【０００８】
同様に、効率的なワクチンが存在するにも関わらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、世界的に４億人の慢性保因者を伴う、依然として主要な公衆衛生問題である。これらの感染患者は、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険に曝されている（Lee,  W.  M.  １９９７年、N.  Eng.  J.  Med.、３３７巻、１７３３〜１７４５頁）。現在、米国だけでおよそ１２５万人の慢性Ｂ型肝炎の保因者が存在すると思われ、血液または体液と接触することによって、毎年２０万人が新しく感染している。
【０００９】
Ｂ型肝炎ウイルスは、たばこに次いでヒトのがんの原因となっている。ＨＢＶががんを誘導する機序は未知であるが、腫瘍の発生を直接的に誘発するおそれがあり、またはその感染と関連する慢性炎症、肝硬変、および細胞再生によって、腫瘍の発生を間接的に誘発するおそれがあると想定されている。
Ｂ型肝炎ウイルスは、世界的に蔓延している。宿主が感染症に気付かない２〜６カ月の潜伏期後に、ＨＢＶ感染症は、急性肝炎および肝臓損傷をもたらすおそれがあり、腹痛、黄疸、およびある特定の酵素の高血中レベルを引き起こす。ＨＢＶは、肝臓の大部分が破壊される、急速進行性の、しばしば致命的な疾患形態である劇症肝炎を引き起こすおそれがある。患者は、典型的に、急性ウイルス性肝炎から回復する。しかし、一部の患者では、高レベルのウイルス抗原が、長期または無期限の間、血中に存続し、慢性感染症が引き起こされる。慢性感染症は、慢性持続性肝炎をもたらす場合がある。慢性持続性ＨＢＶに感染している患者は、発展途上国において最もよく見られる。１９９１年中盤までには、アジアだけでおよそ２億２千５百万人のＨＢＶ慢性保因者が存在し、世界的にはほぼ３億人の保因者が存在していた。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変、および原発性肝臓がんである肝細胞癌を引き起こすおそれがある。
【００１０】
西洋の工業国では、ＨＢＶ感染症の高リスク群には、ＨＢＶ保因者またはそれらの血液試料と接触した群が含まれる。ＨＢＶの疫学は、実際に、ＨＩＶの疫学に非常に類似しており、それにより、ＨＢＶ感染症が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連感染症を有する患者によく見られる理由が説明される。しかし、ＨＢＶは、ＨＩＶよりも伝染性が高い。感染宿主の罹患を改善し、延命するために、ＡＩＤＳを処置し、ＨＩＶウイルスを攻撃する新しい化合物および方法が、求め続けられている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Calisherら、J.  Gen.  Virol.、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁
【非特許文献２】Moennig,  V.ら、Adv.  Vir.  Res.  １９９２年、４８巻、５３〜９８頁
【非特許文献３】Boyer,  N.ら、J  Hepatol.  ３２巻：９８〜１１２頁、２０００年
【非特許文献４】Di  Besceglie,  A.M.およびBacon,  B.  R.、Scientific  American、１０月：８０〜８５頁、（１９９９年）
【非特許文献５】Gordon,  C.  P.ら、J.  Med.  Chem.  ２００５年、４８巻、１〜２０頁
【非特許文献６】Maradpour,  D.ら、Nat.  Rev.  Micro.  ２００７年、５巻（６号）、４５３〜４６３頁
【非特許文献７】Bymockら、Antiviral  Chemistry  &  Chemotherapy、１１巻：２号；７９〜９５頁（２０００年）
【非特許文献８】Scott,  L.  J.ら  Drugs  ２００２年、６２巻、５０７〜５５６頁
【非特許文献９】Dustinら、Annu.  Rev.  Immunol.  ２００７年、２５巻、７１〜９９頁
【非特許文献１０】Horsmansら、Hepatology、２００５年、４２巻、７２４〜７３１頁
【非特許文献１１】Leeら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、２００６年、１０３巻、１８２８〜１８３３頁
【非特許文献１２】Lee,  W.  M.  １９９７年、N.  Eng.  J.  Med.、３３７巻、１７３３〜１７４５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の簡単な要旨
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
【化１】
2018158953.tif 000003
の化合物を生成する方法であって、式ＩＩａ：
【化２】
2018158953.tif 000004
の化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩａ：
【化３】
2018158953.tif 000005
の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶａ：
【化４】
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の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。Ｒ１およびＲ１１基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ２Ｒ１３であってよく、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ２であってよい１〜３個のＲ１３ａ基で置換されていてよい。
【００１３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：
【化５】
2018158953.tif 000007
の化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式Ｖａの化合物の第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在し得る式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩａおよびＢｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１のＲ１１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。
【００１４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：
【化６】
2018158953.tif 000008
の化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式Ｖａ：
【化７】
2018158953.tif 000009
の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ１１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい、方法を提供する。
【００１５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：
【化８】
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の化合物を調製する方法であって、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式ＶＩａ：
【化９】
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の化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、中間体化合物および還元剤の第２の反応混合物を、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
【００１６】
一部の実施形態では、本発明は、構造：
【化１０】
2018158953.tif 000012
を有する化合物を提供する。
【００１７】
一部の実施形態では、本発明は、構造：
【化１１】
2018158953.tif 000013
を有する化合物を調製する方法であって、シュウ酸および構造：
【化１２】
2018158953.tif 000014
を有する化合物の反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。
【００１８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ：
【化１３】
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の化合物を調製する方法であって、アンモニア、非求核性塩基、および構造：
【化１４】
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を有する式ＩＩｂの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ２Ｒ１３から選択される脱離基であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ２であってよい１〜３個のＲ１３ａ基で置換されていてよい、方法を提供する。
【００１９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｅ：
【化１５】
2018158953.tif 000017
［式中、式ＩＩｅのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＳＯ２Ｒ１３から選択される脱離基であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ２であってよい１〜３個のＲ１３ａ基で置換されていてよく、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２であってよく、下付き文字ｘは、１または２であってよく、ただし、Ｒ１２が−ＮＨ２であり、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンである］
の化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、式Ｖａの化合物のアルキル化を介する、式ＩＩＩａの化合物の調製を示す。
【００２１】
【図２】図２は、式Ｖａの化合物を用いる還元的アミノ化を介する、式ＩＩＩａの化合物の調製を示す。
【００２２】
【図３】図３は、式ＶＩａの化合物を用いる還元的アミノ化を介する、式ＩＩＩａの化合物の調製を示し、ここで式ＶＩａの化合物は、ピロリジンを使用して３−ブロモ−ベンズアルデヒドを還元的にアミノ化し、その後ジメチルホルムアミドとのグリニャール反応によりアルデヒドを導入することによって調製される。
【００２３】
【図４】図４は、式ＶＩａの化合物を用いる還元的アミノ化を介する、式ＩＩＩａの化合物の調製を示し、ここで式ＶＩａの化合物は、シアノ前駆体の還元によって調製される。
【００２４】
【図５】図５は、まず、ピリミジン（pyrimdine）環の５位をニトロ化し、４，６−ヒドロキシ基をクロロ基に変換し、次に１個のクロロ基をアミンに変換することによる、ジヒドロキシ誘導体からの式ＩＩｅの化合物の調製を示す。
【００２５】
【図６】図６は、クロロ脱離基を有する式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物のビス−シュウ酸塩とカップリングさせた後、Ｚｎ／ＨＯＡｃを使用して閉環することによる、式Ｉの化合物の調製を示す。
【００２６】
【図７】図７は、ｉｎ  ｓｉｔｕでトシル−クロリドおよび２，４，６−コリジンを用いて形成された−Ｏ−トシル脱離基を有する式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物のビス−シュウ酸塩とカップリングさせた後、ラネー／Ｎｉを使用して閉環することによる、式Ｉの化合物の調製を示す。式ＩＩの化合物の調製も示す。
【００２７】
【図８】図８は、クロロ脱離基を有する式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物とカップリングさせた後、ラネー／Ｎｉを使用して閉環することによる、式Ｉの化合物の調製を示す。式ＩＩＩの化合物の調製も示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
Ｉ．概要
本発明は、式Ｉの化合物、例えば４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを生成する方法を提供する。いくつかの異なる方法を使用することができる。例えば、式ＩＩの化合物、例えば２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンを、式ＩＩＩの化合物、例えばエチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートと組み合わせて、式ＩＶの中間体を形成することができ、次にその中間体を修飾して、式Ｉの化合物を形成する。本発明はまた、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物を調製する方法を提供する。
ＩＩ．定義
【００２９】
「反応混合物を形成する」は、一緒に混合し、反応させることができるように、少なくとも２個の別個の種を接触させるプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、添加試薬の間の反応から、または反応混合物において生成され得る、添加試薬のうちの１つもしくは複数に由来する中間体から、直接的に生成され得ると理解されたい。
【００３０】
「非求核性塩基」は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンを含めた窒素塩基などのルイス塩基である電子供与体を指す。
【００３１】
「溶媒」は、溶質を溶解させることができる液体などの物質を指す。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性であってよい。極性溶媒は、典型的に、約５超の比誘電率または約１．０超の双極子モーメントを有し、非極性溶媒は、約５未満の比誘電率または約１．０未満の双極子モーメントを有する。プロトン性溶媒は、除去のために利用可能なプロトンを有することによって、例えばヒドロキシまたはカルボキシ基を有することによって特徴付けられる。非プロトン性溶媒は、このような基を欠く。代表的な極性プロトン性溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、酸（ギ酸、酢酸等）および水が含まれる。代表的な極性非プロトン性溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが含まれる。代表的な非極性溶媒には、アルカン（ペンタン、ヘキサン等）、シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサン等）、ベンゼン、トルエン、および１，４−ジオキサンが含まれる。他の溶媒は、本発明において有用である。
【００３２】
「還元剤」は、より高い酸化状態からより低い酸化状態まで、原子を還元することができる薬剤を指す。還元剤には、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、ならびに水素供与体、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが含まれ得るが、それらに限定されない。
【００３３】
「脱離基」は、異方性結合の開裂中に結合電子対を維持する基を指す。例えば、脱離基は、求核置換反応中に容易に置き換えられる。適切な脱離基には、クロリド、ブロミド、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート等が含まれるが、それらに限定されない。当業者は、本発明において有用な他の脱離基を認識するであろう。
【００３４】
「ニトロ化剤」は、ニトロ基−ＮＯ２を化合物に付加することができる試薬を指す。代表的なニトロ化剤には、硝酸が含まれるが、それに限定されない。
【００３５】
「塩素化剤」は、クロロ基−Ｃｌを化合物に付加することができる試薬を指す。代表的な塩素化剤には、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルが含まれるが、それらに限定されない。
【００３６】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、または第三級の炭素原子を含有する直鎖または分岐の非環式炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。アルキルは、任意の数の炭素、例えばＣ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ１〜９、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６およびＣ５〜６を含むことができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（ｓ−Ｐｎ、ｓ−ペンチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（ｔ−Ｐｎ、ｔ−ペンチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（ネオ−Ｐｎ、ネオ−ペンチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する、ノルマル、第二級、または第三級の炭素原子を含有する炭化水素を指す。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エテニル、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する、ノルマル、第二級、または第三級の炭素原子を含有する炭化水素を指す。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン性（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する飽和の、分岐または直鎖の炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基には、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が含まれるが、それらに限定されない。
【００４０】
「アルケニレン」は、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基には、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれるが、それに限定されない。
【００４１】
「アルキニレン」は、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基には、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、お
よび４−ペンチニレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が含まれるが、それらに限定されない。
【００４２】
「アルコキシ」は、先に定義のアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している、式−Ｏ−アルキルを有する基を指す。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４３】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００４４】
「ハロアルキル」は、アルキル基の１個または複数の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている、先に定義のアルキル基を指す。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例として、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲａ基を指し、ここでＲａは、本明細書に定義のハロアルキル基である。非限定的な例として、ハロアルコキシ基には、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、および−ＯＣＦ３が含まれる。
【００４６】
「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が、ヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、またはＳで置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００４７】
「ヘテロアルキレン」は、親ヘテロアルカンの同じ原子または２個の異なる原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有するヘテロアルキル基を指す。例えば、ヘテロアルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。
【００４８】
「炭素環」または「カルボシクリル」または「シクロアルキル」は、３〜２０個の環原子を有する、飽和、部分的に不飽和の非芳香族環を指す。例えば、炭素環は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有することができる。単環式炭素環は、３〜６個の環原子、さらにより典型
的には、５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えばビシクロ（４，５）、（５，５）、（５，６）もしくは（６，６）系として配置される、７〜１２個の環原子、またはビシクロ（５，６）もしくは（６，６）系として配置される、９個もしくは１０個の環原子を有する。炭素環には、縮合であれ、架橋であれ、スピロであれ、非芳香族の単環式、二環式、および多環式環が含まれる。炭素環は、任意の数の炭素、例えばＣ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１、およびＣ３〜１２を含むことができる。飽和単環式炭素環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルが含まれる。飽和二環式および多環式炭素環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。炭素環基はまた、環中に１つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、部分的に不飽和であってよい。部分的に不飽和である代表的な炭素環基には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネン、およびノルボルナジエンが含まれるが、それらに限定されない。炭素環が飽和単環式Ｃ３〜８炭素環である場合、例示的な基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、それらに限定されない。炭素環が飽和単環式Ｃ３〜６炭素環である場合、例示的な基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。炭素環基は、置換されていてもよくまたは非置換であってもよい。
【００４９】
「カルボシクリレン」は、親カルボシクリルの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する先に定義のカルボシクリルまたは炭素環を指す。
【００５０】
「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端すなわちｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、先に定義のカルボシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なカルボシクリルアルキル基には、シクロアルキルアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロヘキシルメチル等が含まれるが、それらに限定されない。シクロアルキルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、そのアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、そしてそのシクロアルキル基は、３〜１４個の炭素原子である。
【００５１】
「カルボシクリルヘテロアルキル」は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれに結合していてもよい水素原子が、本明細書に定義のカルボシクリル基で置き換えられている、本明細書に定義のヘテロアルキルを指す。カルボシクリル基は、得られるカルボシクリルヘテロアルキル基が化学的に安定な部分をもたらすという条件で、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合することができる。
【００５２】
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、Paquette、Leo  A.；Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistry（W.A.  Benjamin、New  York、１９６８年）、特に第１章、第３章、第４章、第６
章、第７章、および第９章；The  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds、A  Series
of  Monographs''（John  Wiley  &  Sons、New  York、１９５０年から現在）、特に
第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにJ.  Am.  Chem.  Soc.（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されている複素環を含むが、それらに限定されない。本発明の特定の一実施形態では、「複素環」には、１個または複数（例えば１、２、３、または４個）の炭素原子は、ヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、ＰまたはＳ）で置き換えられている、本明細書に定義の「炭素環」が含まれる。用語「複素環」または「ヘテ
ロシクリル」には、飽和環および部分的に不飽和の環が含まれる。複素環には、縮合であれ、架橋であれ、スピロであれ、非芳香族の単環式、二環式、および多環式環が含まれる。
【００５３】
複素環基は、任意の数の環原子、例えば３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、または３〜１２個の環員を含むことができる。他の適切なサイズの複素環基は、３〜２０個の環原子、３〜１８個、または３〜１５個の環原子を含む。１、２、３もしくは４個、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４個などの任意の適切な数のヘテロ原子が、複素環基に含まれ得る。複素環基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基が含まれ得る。また複素環基は、芳香族または非芳香族環系に縮合して、それに限定されるものではないがインドリンを含むメンバーを形成することができる。複素環基は、非置換であってもよくまたは置換されていてもよい。例えば、複素環基は、他にも多数あるがとりわけ、Ｃ１〜６アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてよい。
【００５４】
複素環が３〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を含む場合、代表的なメンバーには、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが含まれるが、それらに限定されない。複素環はまた、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環を形成することができ、代表的なメンバーには、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、およびモルホリンが含まれるが、それらに限定されない。
【００５５】
「ヘテロシクリレン」は、親ヘテロシクリルの同じ原子または２個の異なる原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する先に定義のヘテロシクリルまたは複素環を指す。
【００５６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端すなわちｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）を指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル等が含まれるが、それらに限定されず、ここで「ヘテロシクリル」部分は、Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistryに記載されているものを含めた、前述のヘテロシクリ
ル基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合し得ることを理解するであろう。したがって、ヘテロシクリルアルキル基は、４〜２０個の炭素およびヘテロ原子を有することができる。ヘテロシクリルアルキル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分は、１〜１４個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例として、例えば硫黄、酸素、および／または窒素を含有する６員の複素環、例えばピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
「ヘテロシクリルヘテロアルキル」は、炭素またはヘテロ原子に結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリル基で置き換えられている、先に定義の非環式ヘテロアルキル基を指す。ヘテロシクリルヘテロアルキル基は、６〜２０個の原子を含むことができ、例えば、そのヘテロアルキル部分は、２〜６個の原子であり、そしてそのヘテロシクリル部分は、５〜１２個の原子である。
【００５８】
「アリール」は、任意の適切な数の環原子および任意の適切な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、任意の適切な数の環原子、例えば６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子、ならびに６〜１０、６〜１２、または６〜１４個の環員を含むことができる。アリール基は、単環式であってもよく、または縮合して二環式もしくは三環式基を形成することもでき、または結合によって連結してビアリール基を形成することもできる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。いくつかのアリール基、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニルは、６〜１２個の環員を有する。他のアリール基、例えばフェニルまたはナフチルは、６〜１０個の環員を有する。いくつかの他のアリール基、例えばフェニルは、６個の環員を有する。
【００５９】
「アリーレン」は、親アリールの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られた、２個の一価ラジカル中心を有する先に定義のアリールを指す。典型的なアリーレン基には、フェニレンが含まれるが、それに限定されない。
【００６０】
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端すなわちｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つが、アリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれるが、それらに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えばアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００６１】
「アリールヘテロアルキル」は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれに結合していてもよい水素原子が、本明細書に定義のアリール基で置き換えられている、本明細書に定義のヘテロアルキルを指す。アリール基は、得られるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定な部分をもたらすという条件で、ヘテロアルキル基の炭素原子またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてよい。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール等を有することができる。さらに、先の一般式におけるアルキレン部分のいずれかが、本明細書に定義または例示される置換基のいずれかでさらに置換されていてよい。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、５〜１６個の環原子を含有する単環式または縮合した二環式もしくは三環式の芳香族環集合体を指し、ここでこれらの環原子のうちの１〜５個は、ヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳである。それらに限定されるものではないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた追加のヘテロ原子も、有用であり得る。またヘテロ原子は、それらに限定されるものではないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などのように酸化されていてよい。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１、または３〜１２個の環員を含むことができる。１、２、３、４もしくは５個、または１〜２、１〜３、１〜４、
１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５個などの任意の適切な数のヘテロ原子が、ヘテロアリール基に含まれていてよい。ヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソオキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基はまた、芳香族環系、例えばフェニル環と縮合して、それらに限定されるものではないが、ベンゾピロール、例えばインドールおよびイソインドール、ベンゾピリジン、例えばキノリンおよびイソキノリン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン、例えばフタラジンおよびシンノリン、ベンゾチオフェン、ならびにベンゾフランを含めたメンバーを形成することができる。他のヘテロアリール基には、ビピリジンなどの、結合によって連結しているヘテロアリール環が含まれる。ヘテロアリールには、アリール部分およびヘテロアリール基を含む一価の芳香族ヘテロシクリルも含まれる。これらのヘテロアリールの非限定的な例は、
【化１６】
2018158953.tif 000018
【化１７】
2018158953.tif 000019
である。
【００６３】
「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書に定義のヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書に定義のアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例として、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジル等が挙げられる。
【００６４】
「ヘテロアリールヘテロアルキル」は、水素原子が本明細書に定義のヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書に定義のヘテロアルキル基を指す。ヘテロアリールヘテロアルキル基は、６〜２０個の原子を含むことができ、例えばそのヘテロアルキル部分は、２〜６個の原子であり、そしてそのヘテロアリール部分は、５〜１２個の原子である。
【００６５】
「アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’’基を指し、ここでＲ’およびＲ’’は、任意の適切な置換基、例えば水素またはアルキルであってよい。
【００６６】
「アンモニア」は、ＮＨ３を指す。
【００６７】
「アジド」は、−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−または−Ｎ３を指す。
【００６８】
「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００６９】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００７０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００７１】
「アルデヒド」は、−ＣＨＯまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈを指し、逆順に「ＯＨＣ−」または「Ｈ（Ｏ）Ｃ−」の化学構造で記載することができる。
【００７２】
「ケトン」は、−ＣＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、逆順に「ＲＯＣ−」または「Ｒ（Ｏ）Ｃ−」の化学構造で記載することができる。
【００７３】
「エステル」は、−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、逆順に「ＲＯ２Ｃ−」または「ＲＯ（Ｏ）Ｃ−」の化学構造で記載することができる。
【００７４】
「キログラム尺度」は、使用される試薬の少なくとも１種が、少なくとも１キログラムの量で実施される反応を指す。
ＩＩＩ．化合物
【００７５】
本発明の方法は、式Ｉ：
【化１８】
2018158953.tif 000020
の化合物を調製するために使用することができる。
【００７６】
一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＣＲ４Ｒ５Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＲ５＝ＣＲ５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ４Ｒ５−であってよい。
一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＺ−Ｙ基は、−ＣＨ２−であってよい。
【００７７】
一部の実施形態では、式ＩのＬ１基は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、または共有結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ１基は、−ＮＲ８−、−Ｏ−、または共有結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ１基は、−ＮＲ８−または−Ｏ−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ１基は、−ＮＨ−または−Ｏ−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ１基は、−Ｏ−であってよい。
【００７８】
一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、または置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。
【００７９】
一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有する置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、フラニル、置換フラニル、ピロリジニル、または置換ピロリジニルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、アルキル、置換アルキル、１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有するＣ１〜Ｃ６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、シクロプロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、フラニル、置換フラニル、ピロリジニル、または置換ピロリジニルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有するＣ１〜Ｃ６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、シクロプ
ロピル、置換シクロプロピル、シクロブチル、置換シクロブチル、シクロペンチル、置換シクロペンチル、シクロヘキシル、置換シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、フラニル、置換フラニル、ピロリジニル、または置換ピロリジニルであってよい。
【００８０】
一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ１基は、ｎ−ブチルであってよい。
【００８１】
一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニレン、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリレン、置換Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリレン、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリレン、置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリレン、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、または結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンまたはＣ１〜Ｃ６置換ヘテロアルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＸ１基は、メチレンであってよい。
【００８２】
一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルであってよく、ここでカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、１個もしくは２個の−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよく、またはＤは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールであってよく、ここでヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルもしくは置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリルであってよく、ここでカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルは、１個もしくは２個の−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよく、またはＤは、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ５〜Ｃ２０ヘテロアリールもしくは置換Ｃ５〜Ｃ２０ヘテロアリールであってよく、ここでヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールは、１〜４個の窒素原子を含む。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであってよく、ここでカルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルは、１個または２個の−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７基で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであってよく、ここでフェニル、ビフェニル、またはピリジニルは、１個または２個の−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、フェニル、ビフェニルもしくはピリジニルであってよく
、ここでフェニル、ビフェニルもしくはピリジニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよく、またはＤは、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであってよく、ここでピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルは、１個もしくは２個の−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよく、またはＤ基は、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、フェニルまたはビフェニルであってよく、ここでフェニルまたはビフェニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩのＤ基は、フェニルであってよく、ここでフェニルは、−Ｌ２−ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい。
【００８３】
一部の実施形態では、式Ｉの各Ｌ２基は、独立に、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であってよい。一部の実施形態では、式Ｉの各Ｌ２基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、または共有結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ２基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたは共有結合であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ２基は、アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ２基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ２基は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＬ２基は、メチレンであってよい。
【００８４】
一部の実施形態では、式Ｉの各Ｒ３基は、独立に、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であってよい。一部の実施形態では、式Ｉの各Ｒ３基は、独立に、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、カルボシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１０、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ３基は、シアノまたは−ＣＨＯであってよい。
【００８５】
一部の実施形態では、式Ｉのｎ基は、０、１、２、３、４または５であってよい。一部の実施形態では、式Ｉのｎ基は、０または１であってよい。一部の実施形態では、式Ｉのｎ基は、０であってよい。
【００８６】
一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル
、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であってよく、またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができ、またはＲ４およびＲ５は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（ＮＲ８）−を形成することができ、または隣接する炭素原子上の２個のＲ４もしくは２個のＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になる場合、３〜６員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であってよく、またはＲ４およびＲ５は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ２０炭素環、置換Ｃ３〜Ｃ２０炭素環、Ｃ３〜Ｃ２０複素環もしくは置換Ｃ３〜Ｃ２０複素環を形成することができ、またはＲ４およびＲ５は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（ＮＲ８）−を形成することができ、または隣接する炭素原子上の２個のＲ４もしくは２個のＲ５基は、それらが結合している炭素と一緒になる場合、３〜６員の炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環を形成することができる。
【００８７】
一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有するＣ１〜Ｃ６置換もしくは非置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−もしくは炭素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、炭素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈもしくはメチルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロパンを形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈまたはメチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−もしくはシクロプロパンであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ４およびＲ５基は、それぞれ独立に、Ｈであってよい。
【００８８】
一部の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ７基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であってよく、またはＲ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、ＰもしくはＳから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換もしくは非置換複素環を形成することができ、またはＬ２と一緒になったＲ７、およびそれらの両方が結合しているＮは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換もしくは非置換の３〜８員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ７基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキル、もしくは置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であってよく、またはＲ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、ＰもしくはＳから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０複素環を形成することができ、またはＬ２と一緒になったＲ７、およびそれらの両方が結合しているＮは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１個もしくは複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換もしくは非置換の３〜８員の複素環を形成することができる。
【００８９】
一部の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ７基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈもしくはアルキルであってよく、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜２個の追加のＮヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ７基は、それらが結合して
いる窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンであってよい複素環を形成することができる。
【００９０】
一部の実施形態では、式ＩのＲ８基の各記述は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ８基の各記述は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ８基は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、または１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有するＣ１〜Ｃ６置換もしくは非置換ヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ８基は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または１個もしくは複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される）を含有するＣ１〜Ｃ６置換もしくは非置換ヘテロアルキルであってよい。
【００９１】
一部の実施形態では、式ＩのＲ９およびＲ１０基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換ヘテロアリールヘテロアルキルであってよく、またはＲ９およびＲ１０は、それらの両方が結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ９およびＲ１０基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０カルボシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０カルボ
シクリル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルアルキル、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、置換Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０カルボシクリルヘテロアルキル、Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換Ｃ４〜Ｃ２０ヘテロシクリルヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキルもしくは置換Ｃ６〜Ｃ２０ヘテロアリールヘテロアルキルであってよく、またはＲ９およびＲ１０は、それらの両方が結合する窒素と一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ２０複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩのＲ９およびＲ１０基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、１個または複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される）を含有するＣ１〜Ｃ６置換または非置換ヘテロアルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩのＲ９およびＲ１０基の各記述は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、１個または複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される）を含有するＣ１〜Ｃ６置換または非置換ヘテロアルキルであってよい。
【００９２】
式ＩのＺ−Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、およびＤ基では、各置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換ヘテロアルキル、置換カルボシクリル、置換カルボシクリルアルキル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、置換ヘテロアリールヘテロアルキル、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換アルケニレン、置換アルキニレン、置換カルボシクリレン、または置換ヘテロシクリレンは、独立に、−ハロゲン、−Ｒ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−Ｎ（＋）Ｒ３、＝ＮＲ、−Ｃ（ハロゲン）３、−ＣＲ（ハロゲン）２、−ＣＲ２（ハロゲン）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲＲ、−ＮＲＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ［式中、各Ｒは、独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロシクリルであってよい］から選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい。
【００９３】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化１９】
2018158953.tif 000021
の化合物であってよい。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【化２０】
2018158953.tif 000022
の化合物であってよい。式ＩａおよびＩｂのＺ−Ｙ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＸ１基は、式Ｉについて先に定義した通りである。
【００９４】
一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、構造：
【化２１】
2018158953.tif 000023
を有することができる。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、構造：
【化２２】
2018158953.tif 000024
【化２３】
2018158953.tif 000025
を有することができる。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、構造：
【化２４】
2018158953.tif 000026
を有することができる。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、構
造：
【化２５】
2018158953.tif 000027
を有することができる。
【００９５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であってよく、式中、Ｒ１基は、アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩａのＲ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩａのＲ１基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩａのＲ１基は、ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩａのＲ１基は、ｎ−ブチルであってよい。
【００９６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であってよく、式中、Ｒ１基は、アルキルであってよく、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であってよく、Ｘ１基は、アルキレンであってよく、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜２個の追加のＮヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物であってよく、式中、Ｒ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であってよく、Ｘ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってよく、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができる。
【００９７】
一部の実施形態では、式ＩｂのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＺ−Ｙ基は、−ＣＲ４Ｒ５−であってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＺ−Ｙ基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＺ−Ｙ基は、−ＣＨ２−であってよい。
【００９８】
一部の実施形態では、式ＩｂのＲ１基は、アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ１基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ１基は、ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ１基は、ｎ−ブチルであってよい。
【００９９】
一部の実施形態では、式ＩｂのＸ１基は、アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＸ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＸ１基は、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であってよい。一部の実施形態では、式ＩｂのＸ１基は、メチレンであってよい。
【０１００】
一部の実施形態では、式ＩｂのＲ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜２個の追加のＮヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成するこ
とができる。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、またはピペラジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができる。一部の実施形態では、式ＩｂのＲ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンであってよい複素環を形成することができる。
ＩＶ．式Ｉのプテリジノンを調製する方法
【０１０１】
式Ｉの化合物は、様々な手段によって調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、下記の通り、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物、すなわちエチルＮ−［３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］グリシネートでＮ−アリール化することによって調製することができる。中間体である式ＩＶを、還元条件下で式Ｉの化合物に変換して閉環し、所望の化合物を形成することができる。式ＩＩのアリール環は、脱離基、例えばクロロまたは−Ｏ−トシル基を含むことができる。さらに、式ＩＶの閉環は、様々な還元剤、例えばラネーニッケルまたはＺｎ／ＨＯＡｃを用いて実施され得る。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化２６】
2018158953.tif 000028
の化合物を、式ＩＩ：
【化２７】
2018158953.tif 000029
の化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩ：
【化２８】
2018158953.tif 000030
の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶ：
【化２９】
2018158953.tif 000031
の化合物を形成するのに適した条件下で形成することによって生成する方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。
【０１０３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのＺ−Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ１、Ｘ１、Ｄ基、および下付き文字ｎは、式Ｉの化合物について先に定義した通りである。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ１１基は、アルキルまたはアルキル−アリールであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ１１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル−アリールであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ１１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ１１基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ１１基は、メチル、エチルまたはプロピルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ１１基は、エチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよびＩＶのＲ１１基は、ベンジルであってよい。
【０１０４】
一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、任意の適切な脱離基であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロ、ブロモ、メタンスルホネート（−ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホネート（−ＯＴｆ）、トルエンスルホネート（−ＯＴｓまたは−Ｏ−トシル）、４−ニトロベンゼンスルホネート、および４−クロロベンゼンスルホネートであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ２Ｒ１３であってよく、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ２であってよい１〜３個のＲ１３ａ基で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロ、−ＯＨ、または−ＯＳＯ２Ｒ１３であってよく、Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチルまたはフェニルであってよく、フェニルは、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＮＯ２であってよい１個のＲ１３ａ基で置換されていてよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トルエンスルホネート、４−ニトロベンゼンスルホネート、および４−クロロベンゼンスルホネートであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｏ−トシルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、ハロゲンであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロまたはブロモであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロ、−ＯＨ、または−Ｏ−トシルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩのＬＧ基は、クロロまたは−ＯＨであってよい。
【０１０５】
一部の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ：
【化３０】
2018158953.tif 000032
の化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物は、構造：
【化３１】
2018158953.tif 000033
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物は、構造：
【化３２】
2018158953.tif 000034
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物は、構造：
【化３３】
2018158953.tif 000035
を有することができる。式ＩＩａのＲ１およびＬＧ基は、式ＩＩについて前述した通りである。
【０１０６】
一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ：
【化３４】
2018158953.tif 000036
の化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂ：
【化３５】
2018158953.tif 000037
の化合物であってよい。式ＩＩＩａおよび式ＩＩＩｂのＺ−Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、およびＸ１基は、式ＩＩＩについて前述した通りである。
【０１０７】
一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化３６】
2018158953.tif 000038
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化３７】
2018158953.tif 000039
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化３８】
2018158953.tif 000040
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化３９】
2018158953.tif 000041
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化４０】
2018158953.tif 000042
を有することができる。
【０１０８】
式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、任意の適切な形態であってよい。例えば、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、中性形態または塩形態であってよい。式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物の適切な塩形態には、無機酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩：
【化４１】
2018158953.tif 000043
であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩：
【化４２】
2018158953.tif 000044
であってよい。
【０１０９】
一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ：
【化４３】
2018158953.tif 000045
の化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂ：
【化４４】
2018158953.tif 000046
の化合物であってよい。式ＩＶａおよび式ＩＶｂのＺ−Ｙ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、およびＸ１基は、式ＩＶについて前述した通りである。
【０１１０】
一部の実施形態では、式ＩＶ、式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物は、構造：
【化４５】
2018158953.tif 000047
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＶ、式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物は、構造：
【化４６】
2018158953.tif 000048
【化４７】
2018158953.tif 000049
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＶ、式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物は、構造：
【化４８】
2018158953.tif 000050
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＶ、式ＩＶａまたは式ＩＶｂの化合物は、構造：
【化４９】
2018158953.tif 000051
を有することができる。
【０１１１】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物を生成する方法であって、式ＩＩａの化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩａの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。式Ｉａ、ＩＩａおよびＩＶａのＲ１基、ならびに式ＩＩＩａおよびＩＶａのＲ１１は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、式ＩＩａのＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、および−ＯＳＯ２Ｒ１３から選択することができ、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１３ａ基で置換されている。
【０１１２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物を生成する方法であって、式ＩＩａの化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩａの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。式Ｉａ、ＩＩａおよびＩＶａのＲ１基、ならびに式ＩＩＩａおよびＩＶａのＲ１１は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、式ＩＩａのＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、および−Ｏ−トシルから選択することができる。一部の実施形態では、Ｒ１およびＬＧ基は、前述の通りであってよい。
【０１１３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ：
【化５０】
2018158953.tif 000052
の化合物を生成する方法であって、式ＩＩａ：
【化５１】
2018158953.tif 000053
の化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩｂ：
【化５２】
2018158953.tif 000054
の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＶｂ：
【化５３】
2018158953.tif 000055
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、式ＩＶｂの化合物、第２の溶媒および還元剤の第２の反応混合物を、式Ｉｂの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であってよく、Ｒ１基は、アルキルであってよく、Ｘ１基は、アルキレンであってよく、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、０〜２個の追加のＮヘテロ原子を含む非置換の４〜６員の複素環を形成することができ、Ｒ１１基は、アルキルであってよく、ＬＧ基は、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ２Ｒ１３であってよく、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ２であってよい１〜３個のＲ１３ａ基で置換されていてよい。一部の実施形態では、Ｒ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であってよく、Ｘ１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってよく、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができ、Ｒ１１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、ＬＧ基は、クロロ、−ＯＨ、および−Ｏ−トシルから選択することができる。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｘ１およびＬＧ基は、前述の通りであってよい。
【０１１４】
本発明の方法では、任意の適切な非求核性塩基を使用することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、および４−ジメチルアミノピリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。一部の実施形態では、非求核性塩基は、ピリジン、２，６−ルチジン、および２，４，６−コリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、２，４，６−コリジンであってよい。
【０１１５】
第１の溶媒は、任意の適切な溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはテトラヒドロフランであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸エチルであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸イソプロピルであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドであってよい。一部の実施形態では、第１の溶媒は、アセトニトリルであってよい。
【０１１６】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、任意の適切な形態であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのビス−シュウ酸塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物は、式ＩＩＩａのビス−シュウ酸塩であってよい。
【０１１７】
式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物を形成するＮ−アリール化ステップは、任意の適切な反応条件下で実施され得る。例えば、第１の反応混合物は、任意の適切な温度、例えば室温未満、室温、または室温超であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約−２０℃〜約１００℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約４０℃、または約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約２０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約０℃〜約１００℃、または約２５℃〜約１００℃、または約５０℃〜約７５℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約６０℃であってよい。
【０１１８】
式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物を形成するＮ−アリール化ステップは、任意の適切な反応時間にわたって実施され得る。例えば、反応時間は、数分、数時間または数日であってよい。一部の実施形態では、反応時間は、数時間、例えば終夜であってよい。第１の反応混合物はまた、任意の適切な圧力であってよい。例えば、第１の反応混合物は、大気圧未満、およそ大気圧、または大気圧超であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物は、およそ大気圧であってよい。
【０１１９】
Ｎ−アリール化ステップは、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物を、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の収率は、式ＩＩもしくはＩＩａの化合物から少なくとも約１０％、または式ＩＩもしくはＩＩａの化合物から少なくとも約１５％、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０もしくは少なくとも約７５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの収率は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物から少なくとも２５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの収率は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物から少なくとも３５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩ
Ｖｂの収率は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物から少なくとも５０％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの収率は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物から少なくとも７５％であり得る。
【０１２０】
Ｎ−アリール化ステップで調製された式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、任意の適切な形態であってよい。例えば、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、中性形態または塩形態であってよい。式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の任意の塩形態は、Ｎ−アリール化ステップで調製され得る。式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の適切な塩形態には、無機酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。塩は、ある場合には水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、塩酸塩であってよい。
【０１２１】
式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物が塩である場合、本発明の方法は、式ＩＶの化合物の塩形態を形成する任意選択のステップを含むことができる。例えば、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、反応混合物において酸と組み合わされ、それによって式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の塩形態を調製することができる。一部の実施形態では、該方法は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物と塩酸の反応混合物を形成して、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一塩化水素塩形態を形成するステップを含むことができる。一部の実施形態では、該方法は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物と塩酸の反応混合物を形成して、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の一塩化水素塩を形成するステップを含むことができる。任意の適切な溶媒を、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物の塩形態の調製に使用することができる。例えば、溶媒は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物を調製するために使用される第１の溶媒と同じ溶媒であってよい。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸イソプロピルであってよい。
【０１２２】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を調製するための第２のステップは、還元的閉環を含む。第２のステップの還元剤には、ニトロ化合物を還元し、閉環して式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を形成することができる任意の適切な還元剤が含まれ得る。代表的な還元剤には、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、還元剤は、亜鉛またはラネーニッケルであってよい。一部の実施形態では、還元剤は、亜鉛であってよい。一部の実施形態では、還元剤は、ラネーニッケルであってよい。
【０１２３】
第２の反応混合物は、任意の適切な溶媒を含むことができる。例えば、第２の溶媒は、酢酸、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、第２の溶媒は、酢酸を含むことができる。一部の実施形態では、第２の溶媒は、酢酸および水を含むことができる。
【０１２４】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を形成する還元ステップは、任意の適切な反応条件下で実施され得る。例えば、第２の反応混合物は、任意の適切な温度、例えば室温未満、室温、または室温超であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第２の反
応混合物の温度は、約−２０℃〜約１００℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第２の反応混合物の温度は、約２０℃であってよい。
【０１２５】
式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を形成する還元ステップは、任意の適切な反応時間にわたって実施され得る。例えば、反応時間は、数分、数時間または数日であってよい。一部の実施形態では、反応時間は、数時間、例えば終夜であってよい。第２の反応混合物はまた、任意の適切な圧力であってよい。例えば、第２の反応混合物は、大気圧未満、およそ大気圧、または大気圧超であってよい。一部の実施形態では、第２の反応混合物は、およそ大気圧であってよい。
【０１２６】
還元ステップは、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物を任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物の収率は、式ＩＶ、ＩＶａもしくはＩＶｂの化合物から少なくとも約１０％、または式ＩＶ、ＩＶａもしくはＩＶｂの化合物から少なくとも約１５％、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、もしくは少なくとも約７５％であり得る。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの収率は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から少なくとも２５％であり得る。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの収率は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から少なくとも５０％であり得る。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの収率は、式ＩＶ、ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から少なくとも６５％であり得る。
【０１２７】
一部の実施形態では、構造：
【化５４】
2018158953.tif 000056
を有する式Ｉａの化合物を調製する方法は、構造：
【化５５】
2018158953.tif 000057
を有する式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および構造：
【化５６】
2018158953.tif 000058
を有する式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩の第１の反応混合物を、構造：
【化５７】
2018158953.tif 000059
を有する式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物および塩酸の反応混合物を形成して、式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップを含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物の一塩酸塩、亜鉛、および酢酸の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。
【０１２８】
一部の実施形態では、構造：
【化５８】
2018158953.tif 000060
を有する式Ｉａの化合物を調製する方法は、構造：
【化５９】
2018158953.tif 000061
を有する式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸イソプロピル、および構造：
【化６０】
2018158953.tif 000062
を有する式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩の第１の反応混合物を、構造：
【化６１】
2018158953.tif 000063
を有する式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物および塩酸の反応混合物を形成して、式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップを含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物の一塩酸塩、亜鉛、および酢酸の第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、構造：
【化６２】
2018158953.tif 000064
を有する式Ｉａの化合物を調製する方法は、構造：
【化６３】
2018158953.tif 000065
を有する式ＩＩａの化合物、２，４，６−コリジン、アセトニトリル、およびトシル−Ｃｌの第１の反応混合物を、構造：
【化６４】
2018158953.tif 000066
を有する式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、この反応混合物に構造：
【化６５】
2018158953.tif 000067
を有する式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を、構造：
【化６６】
2018158953.tif 000068
を有する式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で添加するステップ（ここで式ＩＶａの化合物が形成される）と
を含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、ラネーニッケル、水素およびメタノールの第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、構造：
【化６７】
2018158953.tif 000069
を有する式Ｉａの化合物を調製する方法は、構造：
【化６８】
2018158953.tif 000070
を有する式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、および構造：
【化６９】
2018158953.tif 000071
を有する式ＩＩＩａの化合物の第１の反応混合物を、構造：
【化７０】
2018158953.tif 000072
を有する式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。該方法はまた、式ＩＶａの化合物、ラネーニッケル、水素およびエタノールを有する第２の反応混合物を、式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む。
Ｖ．式ＩＩＩの化合物を生成する方法
【０１３１】
本発明はまた、様々な方法によって式ＩＩＩの化合物を調製する方法を提供する。例えば、式ＩＩＩの化合物は、第一級アミンのアルキル化、還元的アミノ化、および他の方法によって調製することができる。
Ａ．式Ｖのアルキル化
【０１３２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式Ｖ：
【化７１】
2018158953.tif 000073
の化合物の第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式ＩＩＩの化合物を形成するのに適した条件下で形成し、それによって式ＩＩＩの化合物を調製するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩおよびＶ、ならびにＢｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１のＺ−Ｙ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｘ１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。
【０１３３】
一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物または式ＩＩＩｂの化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化７２】
2018158953.tif 000074
を有することができる。
【０１３４】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖａ：
【化７３】
2018158953.tif 000075
であってよい。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、式Ｖｂ：
【化７４】
2018158953.tif 000076
であってよい。式ＶｂのＲ６、Ｒ７およびＸ１基は、前述の通りである。
【０１３５】
一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：
【化７５】
2018158953.tif 000077
を有することができる。一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：
【化７６】
2018158953.tif 000078
を有することができる。一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：
【化７７】
2018158953.tif 000079
を有することができる。
【０１３６】
一部の実施形態では、試薬Ｂｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１は、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１であってよい。一部の実施形態では、試薬Ｂｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１は、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔであってよい。
【０１３７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式Ｖａの化合物の第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩａおよびＢｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１のＲ１１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。
【０１３８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式Ｖｂ化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｚ−Ｙは、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であってよく、Ｘ１は、アルキレンであってよく、Ｒ４およびＲ５の各記述は、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、炭素環を形成することができ、Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換または非置換複素環を形成することができ、Ｒ１１は、アルキルであってよい、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であってよく、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってよく、Ｒ６およびＲ７基は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができ、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＸ１基は、前述の通りであってよい。
【０１３９】
任意の適切な非求核性塩基を、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する本発明の方法において使用することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。
【０１４０】
一部の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物を生成する方法は、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ、ＮＥｔ３および構造：
【化７８】
2018158953.tif 000080
を有する式Ｖａの化合物の第１の反応混合物を、構造：
【化７９】
2018158953.tif 000081
を有する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
Ｂ．式Ｖからの還元的アミノ化
【０１４１】
式ＩＩＩの化合物はまた、還元的アミノ化条件下で調製することができる。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｒ１４−Ｃ（Ｏ）−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式Ｖの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ（Ｒ１４）−であり、Ｒ１４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい、方法を提供する。式
ＩＩＩ、ＶおよびＲ１４−Ｃ（Ｏ）−ＣＯ２Ｒ１１のＲ３、Ｒ１１、Ｘ１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。
【０１４２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式Ｖの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ２−である］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩ、ＶおよびＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ１１のＲ３、Ｒ１１、Ｘ１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。
【０１４３】
一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、前述の通り、式ＩＩＩａの化合物または式ＩＩＩｂの化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化８０】
2018158953.tif 000082
を有することができる。一部の実施形態では、式ＩＩＩおよび式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化８１】
2018158953.tif 000083
を有することができる。
【０１４４】
一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、前述の通り、式Ｖａの化合物または式Ｖｂの化合物であってよい。一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：
【化８２】
2018158953.tif 000084
を有することができる。一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：
【化８３】
2018158953.tif 000085
を有することができる。一部の実施形態では、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、構造：
【化８４】
2018158953.tif 000086
を有することができる。
【０１４５】
一部の実施形態では、試薬ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ１１は、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｅｔであってよい。
【０１４６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式Ｖａの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ１１基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｒ１１基は、先に定義の通りであってよい。
【０１４７】
一部の実施形態では、本発明は、構造：
【化８５】
2018158953.tif 000087
を有する式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式Ｖｂの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｘ１は、アルキレンであってよく、Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換または非置換複素環を形成することができ、Ｒ１１は、アルキルであってよい、方法を提供する。一部の実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであってよく、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができ、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＸ１基は、前述の通りであってよい。
【０１４８】
還元的アミノ化方法の還元剤には、任意の適切な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、トリ−メトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリ−（２−エチルヘキサノイルオキシ）水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／塩酸、ＢＨ３−ピリジン、または炭素担持パラジウムと水素雰囲気が含まれ得る。一部の実施形態では、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４、Ｚｎ／ＨＣｌ、またはＢＨ３−ピリジンであってよい。一部の実施形態では、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨであってよい。
【０１４９】
一部の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法は、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｅｔ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、および構造：
【化８６】
2018158953.tif 000088
を有する式Ｖａの化合物を含む第１の反応混合物を、構造：
【化８７】
2018158953.tif 000089
を有する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
Ｃ．式ＶＩからの還元的アミノ化
【０１５０】
式ＩＩＩの化合物は、他の還元的アミノ化条件下で調製することができる。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｈ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式ＶＩ：
【化８８】
2018158953.tif 000090
の化合物の反応混合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｘ１は、−ＣＨ２−である］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩ、ＶＩおよびＨ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１のＺ−Ｙ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。
【０１５１】
式ＶＩからの還元的アミノ化は、中間体化合物を介して進行することもできる。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｈ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式ＶＩ：
【化８９】
2018158953.tif 000091
の化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、中間体化合物および還元剤の第２の反応混合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｘ１は、−ＣＨ２−である］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。式ＩＩＩ、ＶＩおよびＨ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１のＺ−Ｙ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。
【０１５２】
一部の実施形態では、式ＩＩＩおよび式ＩＩＩｂの化合物は、構造：
【化９０】
2018158953.tif 000092
を有することができる。
【０１５３】
一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ：
【化９１】
2018158953.tif 000093
の化合物であってよい。一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂ：
【化９２】
2018158953.tif 000094
の化合物であってよい。式ＶＩｂのＲ６およびＲ７基は、前述の通りである。
【０１５４】
一部の実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｃ：
【化９３】
2018158953.tif 000095
［式中、Ｒ１４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい］の化合物であってよい。一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物を調製する方法であって、Ｈ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式ＶＩｃの化合物の反応混合物を、式ＩＩＩ［式中、Ｘ１は、−ＣＨ（Ｒ１４）−である］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩＩ、ＶＩｃおよびＨ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１のＺ−Ｙ、Ｒ３、Ｒ１１、Ｄ基および下付き文字ｎは、前述の通りである。
【０１５５】
一部の実施形態では、式ＶＩおよびＶＩａの化合物は、構造：
【化９４】
2018158953.tif 000096
を有することができる。一部の実施形態では、式ＶＩおよびＶＩａの化合物は、構造：
【化９５】
2018158953.tif 000097
を有することができる。一部の実施形態では、式ＶＩおよびＶＩａの化合物は、構造：
【化９６】
2018158953.tif 000098
を有することができる。
【０１５６】
一部の実施形態では、試薬Ｈ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１は、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１であってよい。一部の実施形態では、試薬Ｈ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１は、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔであってよい。
【０１５７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法であって、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式ＶＩａの化合物の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方法を提供する。一部の実施形態では、反応混合物は、酸も含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、本発明は、構造：
【化９７】
2018158953.tif 000099
を有する式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、Ｈ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式ＶＩｂの化合物の反応混合物を、式ＩＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、反応混合物は、酸も含む。
【０１５９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物を調製する方法であって、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式ＶＩａの化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、中間体化合物および還元剤の第２の反応混合物を、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
【０１６０】
一部の実施形態では、本発明は、構造：
【化９８】
2018158953.tif 000100
を有する式ＩＩＩｂの化合物を調製する方法であって、Ｈ２Ｎ−Ｚ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式ＶＩｂの化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。該方法はまた、中間体化合物および還元剤の第２の反応混合物を、式ＩＩＩｂ［式中、Ｚ−Ｙは、−ＣＲ４Ｒ５−または−ＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４Ｒ５−であってよく、Ｒ４およびＲ５の各記述は、それぞれ独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよく、またはそれらが結合している炭素と一緒になって、炭素環を形成することができ、Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｐ、またはＳから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を含有することができる置換または非置換複素環を形成し、Ｒ１１は、アルキルであってよい］の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であってよく、Ｒ６およびＲ７基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはピペリジンであってよい複素環を形成することができ、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｚ−Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１１基は、前述の通りであってよい。
【０１６１】
任意の適切な非求核性塩基を、前述の通り式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。
【０１６２】
任意の適切な還元剤を、前述の通り式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨであってよい。
【０１６３】
前述の通り、非求核性塩基および還元剤の任意の適切な組合せを、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができ、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４、Ｚｎ／ＨＣｌ、およびＢＨ３−ピリジンから選択することができる。一部の実施形態では、非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよく、還元剤は、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨであってよい。
【０１６４】
任意の適切な酸を、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法において使用することができる。例えば、酸は、ギ酸
、酢酸等であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、酸は、酢酸であってよい。
【０１６５】
式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を調製する方法は、追加の試薬を含むこともできる。例えば、硫酸塩、例えば硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを、第１の反応混合物に添加することができる。一部の実施形態では、第１の反応混合物は、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムから選択される硫酸塩を含むこともできる。
【０１６６】
一部の実施形態では、式ＶＩａの化合物から式ＩＩＩａの化合物を調製する方法は、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ、ＮＥｔ３、ＭｇＳＯ４、および構造：
【化９９】
2018158953.tif 000101
を有する式ＶＩａの化合物の第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。式ＶＩａの化合物から式ＩＩＩａの化合物を調製する方法はまた、中間体化合物、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、および酢酸の第２の反応混合物を、構造：
【化１００】
2018158953.tif 000102
を有する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
【０１６７】
一部の実施形態では、式ＶＩａの化合物から式ＩＩＩａの化合物を調製する方法は、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、酢酸および構造：
【化１０１】
2018158953.tif 000103
を有する式ＶＩａの化合物の反応混合物を、構造：
【化１０２】
2018158953.tif 000104
を有する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む。
Ｄ．式ＩＩＩの化合物を調製する方法のための追加の試薬および反応条件
【０１６８】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を生成する方法は、任意の適切な溶媒、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、またはそれらの組合せを使用して実施され得る。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、またはそれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンであってよい。
【０１６９】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を生成する方法は、任意の適切な反応条件下で実施され得る。例えば、第１の反応混合物は、任意の適切な温度、例えば室温未満、室温、または室温超であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約−２０℃〜約１００℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約２０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約０℃〜約１００℃、または約２５℃〜約１００℃、または約５０℃〜約７５℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約６０℃であってよい。
【０１７０】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を生成する方法は、任意の適切な反応時間にわたって実施され得る。例えば、反応時間は、数分、数時間または数日であってよい。一部の実施形態では、反応時間は、数時間、例えば終夜であってよい。第１の反応混合物はまた、任意の適切な圧力であってよい。例えば、第１の反応混合物は、大気圧未満、およそ大気圧、または大気圧超であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物は、およそ大気圧であってよい。
【０１７１】
本発明の方法は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の収率は、式Ｖ、ＶａもしくはＶｂの化合物から少なくとも約１０％、または式Ｖ、ＶａもしくはＶｂの化合物から少なくとも約１５％、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、もしくは少なくとも約７５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物から少なくとも２５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物から少なくとも５０％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物から少なくとも７５％であり得る。
【０１７２】
本発明の方法は、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物を、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の収率は、式ＶＩ、ＶＩａもしくはＶＩｂの化合物から少なくとも約１０％、または式ＶＩ、ＶＩａもしくはＶＩｂの化合物から少なくとも約１５％、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、もしくは少なくとも約７５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から少なくとも２５％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から少なくとも５０％であり得る。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの収率は、式ＶＩ、ＶＩａまたはＶＩｂの化合物から少なくとも７５％であり得る。
ＶＩ．式ＩＩＩのシュウ酸塩形態および調製方法
【０１７３】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、任意の適切な形態であってよい。例えば、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、中性形態または塩形態であってよい。式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の適切な塩形態には、無機酸付加塩、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えばアスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩が含まれるが、それらに限定されない。塩は、ある場合
には、水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。
【０１７４】
一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、塩であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩：
【化１０３】
2018158953.tif 000105
であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩：
【化１０４】
2018158953.tif 000106
であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａまたは式ＩＩＩｂの化合物は、ビス−シュウ酸塩：
【化１０５】
2018158953.tif 000107
であってよい。一部の実施形態では、本発明は、構造：
【化１０６】
2018158953.tif 000108
を有する化合物を提供する。
【０１７５】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の塩形態は、任意の適切な方法によって調製することができる。一部の実施形態では、本発明は、構造：
【化１０７】
2018158953.tif 000109
を有する化合物を調製する方法であって、シュウ酸および構造：
【化１０８】
2018158953.tif 000110
を有する化合物の反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。
【０１７６】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の塩形態は、任意の適切な方法によって調製することができる。一部の実施形態では、本発明は、構造：
【化１０９】
2018158953.tif 000111
を有する化合物を調製する方法であって、シュウ酸および構造：
【化１１０】
2018158953.tif 000112
を有する化合物の反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。
【０１７７】
式ＩＩＩ、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物のビス−オキサレート形態は、任意の適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの組合せ中で調製することができる。一部の実施形態では、溶媒は、エタノールおよび水であってよい。
ＶＩＩ．式ＩＩの化合物を調製する方法
【０１７８】
本発明はまた、式ＩＩの化合物である４−アミノ−５−ニトロ−２，６−置換ピリミジンを生成する方法を提供する。該方法は、アミンをピリミジンに付加し、クロロ基を置き換えるステップを含む。クロロ置換ピリミジンは、４，６−ジヒドロキシピリミジンから、５位のニトロ基を置換した後、ジヒドロキシ基をクロロ基に変換することによって調製することができる。
【０１７９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化１１１】
2018158953.tif 000113
の化合物を調製する方法であって、アンモニア、第１の非求核性塩基、および式ＩＩｂ：
【化１１２】
2018158953.tif 000114
の化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む方法を提供する。式ＩＩおよびＩＩｂのＲ１、Ｌ１およびＬＧ基は、前述
の通りである。
【０１８０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩａの化合物を調製する方法であって、アンモニア、第１の非求核性塩基、および構造：
【化１１３】
2018158953.tif 000115
を有する式ＩＩｂの化合物の第１の反応混合物を、式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、ＬＧは脱離基であり、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ２Ｒ１３であってよく、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ２であってよい１〜３個のＲ１３ａ基で置換されていてよい、方法を提供する。
【０１８１】
式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製する方法に適した第１の非求核性塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよい。
【０１８２】
式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製する方法は、式ＩＩｂの化合物を調製する追加のステップを含むことができる。一部の実施形態では、式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製する方法は、第１の反応混合物を形成するステップの前に、ニトロ化剤および式ＩＩｃ：
【化１１４】
2018158953.tif 000116
の化合物の反応混合物を、式ＩＩｄ：
【化１１５】
2018158953.tif 000117
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。該方法はまた、塩素化剤、第２の非求核性塩基および式ＩＩｄの化合物の反応混合物を、構造：
【化１１６】
2018158953.tif 000118
を有する式ＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。
【０１８３】
ニトロ化剤は、ピリミジン環の５位をニトロ化するのに適した任意の薬剤を含むことができる。代表的なニトロ化（ntiration）剤には、硝酸が含まれるが、それに限定されな
い。一部の実施形態では、ニトロ化剤は、硝酸であってよい。
【０１８４】
塩素化剤には、式ＩＩｃのヒドロキシ基をクロロ基で置き換えるのに適した任意の薬剤が含まれ得る。代表的な塩素化剤には、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、塩素化剤は、オキシ塩化リンであってよい。
【０１８５】
第２の非求核性塩基は、式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製するために使用される非求核性塩基と同じであっても、異なっていてもよい。一部の実施形態では、第２の非求核性塩基は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンであってよい。
【０１８６】
ニトロ化剤、第１の非求核性塩基、塩素化剤および第２の非求核性塩基の任意の組合せを、式ＩＩまたはＩＩａの化合物を調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、塩素化剤は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルから選択することができ、第２の非求核性塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンから選択することができる。一部の実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミンであってよく、ニトロ化剤は、硝酸であってよく、塩素化剤は、オキシ塩化リンであってよく、第２の非求核性塩基は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンであってよい。
【０１８７】
一部の実施形態では、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、硝酸、酢酸、および式ＩＩｃ：
【化１１７】
2018158953.tif 000119
の化合物の反応混合物を、式ＩＩｄ：
【化１１８】
2018158953.tif 000120
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。該方法はまた、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、および式ＩＩｄの化合物の反応混合物を、構造：
【化１１９】
2018158953.tif 000121
を有する式ＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。該方法はまた、アンモニア、トリエチルアミン、および式ＩＩｂの化合物を含む第１の反応混合物を、式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含むことができる。
【０１８８】
式ＩＩの化合物を生成する方法は、任意の適切な溶媒、例えばイソプロパノール、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、トルエン、ジメチルアセトアミド、水、酢酸、またはそれらの組合せを使用して実施され得る。一部の実施形態では、溶媒は、酢酸で
あってよい。一部の実施形態では、溶媒は、メタノールおよびテトラヒドロフランであってよい。
【０１８９】
式ＩＩまたはＩＩａの化合物を生成する方法は、任意の適切な反応条件下で実施され得る。例えば、第１の反応混合物は、任意の適切な温度、例えば室温未満、室温、または室温超であってよいが、それらに限定されない。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約−５０℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約５０℃、または約−５０℃〜約０℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約３０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約−２０℃であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物の温度は、約２０℃であってよい。
【０１９０】
式ＩＩまたはＩＩａの化合物を生成する方法は、任意の適切な反応時間にわたって実施され得る。例えば、反応時間は、数分、数時間または数日であってよい。一部の実施形態では、反応時間は、数時間、例えば終夜であってよい。第１の反応混合物はまた、任意の適切な圧力であってよい。例えば、第１の反応混合物は、大気圧未満、およそ大気圧、または大気圧超であってよい。一部の実施形態では、第１の反応混合物は、およそ大気圧であってよい。
ＶＩＩＩ．式ＩＩｅの化合物
【０１９１】
本発明は、式ＩＩｅ：
【化１２０】
2018158953.tif 000122
［式中、式ＩＩｅのＲ１は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルヘテロアルキル、置換ヘテロシクリルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであってよい。式ＩＩｅのＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＳＯ２Ｒ１３であってよい脱離基であってよく、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはアリールであってよく、アリール基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＮＯ２であってよい１〜３個のＲ１３ａ基で置換されていてよい。式ＩＩｅのＲ１２基は、ハロゲン、−ＯＲ１２ａおよび−Ｎ（Ｒ１２ａ）２から選択することができ、各Ｒ１２ａは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。式ＩＩｅの下付き文字ｘは、１または２であってよい。またＲ１２が−ＮＨ２であり、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンである］
の化合物を提供する。
【０１９２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｅの化合物を提供し、ここで式ＩＩｅのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよく、ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ−トシレートから選択される脱離基であり、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＮＨ２であってよく、下付き文字ｘは、１または２であってよく、ただし、Ｒ１２が−ＮＨ２であり、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンであってよい。
【０１９３】
一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ１は、アルキルであってよい。一部の実施形態では
、式ＩＩｅのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはｎ−ブチルであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ１は、ｎ−ブチルであってよい。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチルまたはフェニルであってよく、フェニルは、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＮＯ２であってよい１個のＲ１３ａ基で置換されていてよい。
【０１９５】
一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ１２は、クロロ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅのＲ１２は、−ＮＨ２であってよい。
【０１９６】
一部の実施形態では、式ＩＩｅの脱離基ＬＧは、クロロまたは−ＯＨであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅの脱離基ＬＧは、クロロであってよい。
【０１９７】
一部の実施形態では、下付き文字ｘは、１または２であってよい。一部の実施形態では、下付き文字ｘは、１であってよい。一部の実施形態では、下付き文字ｘは、２であってよい。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ｎ−ブチルであってよく、Ｒ１２は、クロロ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であってよく、ＬＧは、クロロまたは−ＯＨであってよい。一部の実施形態では、式ＩＩｅの化合物は、
【化１２１】
2018158953.tif 000123
から選択することができる。一部の実施形態では、式ＩＩｅの化合物は、構造：
【化１２２】
2018158953.tif 000124
を有する。
【０１９９】
式ＩＩｅの化合物には、その異性体、塩、水和物、およびプロドラッグ形態が含まれる。
【実施例】
【０２００】
ＩＸ．実施例
（実施例１）
２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの調製
２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの調製を記載する。
【化１２３】
2018158953.tif 000125
ｎ−ブチルカルバミデート塩酸塩の調製
【化１２４】
2018158953.tif 000126
【０２０１】
フラスコにｎ−ブタノール（２５０ｍＬ）を充填し、塩化アセチル（２０．６ｇ、２６２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、溶液の内部温度を約３０℃未満に維持する速度でゆっくり充填した。添加が完了した後、溶液をおよそ１５分間撹拌した。その溶液に、シアナミド（１０ｇ、２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をｎ−ブタノール溶液（２５０ｍＬ）として、スラリーの内部温度を約４０℃未満に維持する速度でゆっくり充填した。添加が完了したら、内容物温度を約４０℃に調整し、反応が完了するまで（典型的な反応時間は約１６〜２４時間）維持した。混合物を減圧下で濃縮して、ｎ−ブチルカルバミデート塩酸塩を得た。
２−ｎ−ブトキシピリミジン−４，６−ジオールの調製
【化１２５】
2018158953.tif 000127
【０２０２】
ｎ−ブチルカルバミデート塩酸塩（１．３６ｋｇ）をメタノール（７Ｌ）に溶解させ、約−５℃に冷却した。メタノール中ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ４．９Ｌ中９８％ＮａＯＭｅ１．４４ｋｇ）を、内部温度を約０℃未満に維持する速度で溶液にゆっくり充填した。ナトリウムメトキシドの添加が完了したら、マロン酸メチル（１．１８ｋｇ）を添加した。得られた反応混合物を、反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。完了したら、溶液を濃縮し、ｐＨをｐＨ４〜５に調整した。得られた沈殿物を濾過して、２−ｎ−ブトキシピリミジン−４，６−ジオールを得た。
２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオールの調製
【化１２６】
2018158953.tif 000128
【０２０３】
２−ｎ−ブトキシピリミジン−４，６−ジオール（８５０ｇ）を、発煙ＨＮＯ３（２．１ｋｇ）および酢酸（４Ｌ）の予め混合した溶液に、約０〜１０℃で添加した。溶液を周囲温度で終夜撹拌した。得られた混合物を水（４Ｌ）に添加し、それをジクロロメタン（４Ｌ）で抽出した。有機相を濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオールを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.08  (t,  J  =  6.7  Hz,  2H),  1.58  (tt,  J  =  7.1,  7.3  Hz,  2H),  1.35  (tq,
J  =  7.5,  7.5  Hz),  0.90  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
２−ｎ−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの調製
【化１２７】
2018158953.tif 000129
【０２０４】
反応器に、２−ｎ−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオール（７００ｇ）を充填した後、ＰＯＣｌ３（２．５Ｌ）を充填した。混合物を約４０℃に加熱し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．２Ｌ）をゆっくり添加した。添加が完了したら、さらに３時間にわたって内部温度を約６０℃に調整した。反応が完了したとみなされたら、温度を約２０℃に調整した。得られた溶液を、水（１０Ｌ）にゆっくり添加した。混合物をジクロロメタン（５Ｌ）で抽出し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、シリカゲルパッドを通過させ、酢酸エチルおよびヘプタンで溶出して、２−ｎ−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを得た。２−ｎ−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.46  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.81  (tt,  J  =  7.1,  7.3  Hz,  2H),  1.49  (tq,
J  =  7.5,  7.5  Hz,  2H),  0.98  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの調製
【化１２８】
2018158953.tif 000130
【０２０５】
ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（１８０ｍＬ）を、２−ｎ−ブトキシ−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３３９ｇ、１．２モル）とＥｔ３Ｎ（２４０ｍＬ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液に約−２０℃で滴下添加した。混合物をこの温度で約２時間撹拌し、次にＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３２０ｍＬをさらに添加し、約１時間撹拌した。この溶液に、水５００ｍＬおよびＭＴＢＥ５００ｍｌを添加した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ５００ｍＬで抽出した後、１ＮのＨＣｌおよび５０％ＮａＨ２ＰＯ３で洗浄して、ＭＴＢＥ溶液を得た。溶液を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：４）１．５リットルから結晶化させて、２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンを得た。２−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミンの精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.35  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),
1.75  (tt,  J  =  7.0,  7.2  Hz,  2H),  1.46  (tq,  J  =  7.5,  7.5  Hz,  2H),
0.96  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
（実施例２）
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−シュウ酸塩の調製
【０２０６】
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−シュウ酸塩の調製を記載する。
【化１２９】
2018158953.tif 000131
３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルの調製
【化１３０】
2018158953.tif 000132
【０２０７】
水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｋｇ）およびジクロロメタン（２８５ｋｇ）を合わせた。内容物温度を、約０℃に調整し、酢酸（２９ｋｇ）を約２時間かけてゆっくり充填した。混合物を、約０℃で２時間かき混ぜ、次に約２０℃に温めた。
【０２０８】
第２の反応容器中、３−シアノベンズアルデヒド（１４ｋｇ）、ジクロロメタン（５２ｋｇ）およびピロリジン（７．８ｋｇ）を合わせ、得られた混合物を約２０℃でかき混ぜた。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム／ジクロロメタン混合物を約２０℃で約２時間かけてゆっくり充填した。添加が完了した後、混合物を約２０℃で約１２時間かき混ぜた。反応が完了したとみなされたら、水酸化ナトリウム水溶液（１０５ｋｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（５３ｋｇ）で３回抽出した。水（７１ｋｇ）を、合わせた有機相に添加し、ｐＨを、ＨＣｌ水溶液（７１ｋｇ、２Ｍ）を添加することによって約２に調整した。相を分離し、有機相をＨＣｌ水溶液（４４ｋｇ、１Ｍ）で抽出した。合わせた水相のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（６２ｋｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加することによって１２に調整した。水相をジクロロメタン（６２ｋｇ）で３回抽出した。有機相を、水（１４ｋｇ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。テトラヒドロフラン（２０ｋｇ）を充填し、濃縮して、３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルを得た。３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルの精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.64-7.40  (m,  4H),  3.63  (s,  2H),  2.50  (s,  4H),  1.80  (s,  4H).
（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミンの調製
【化１３１】
2018158953.tif 000133
【０２０９】
Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５ｗｔ％、６．８ｋｇ、５５当量）のトルエン（３Ｌ）溶液を、約０℃に冷却した。この溶液に、内部温度を約５℃未満に維持しながら、３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（８１０ｇ）のトルエン（８Ｌ）溶液を添加した。添加が完了したら、溶液を、約０℃で約１時間かき混ぜ、次に約２０℃に温め、約１６時間かき混ぜた。
【０２１０】
かき混ぜ期間が終了した時に、反応内容物を、冷却した（約０℃）水酸化カリウム水溶液（２５体積、２０Ｌ）に、内部温度を約５℃未満に維持する速度で添加した。添加が完了したら、内容物を約２０℃に温めた。相を分離し、水相をトルエン（８Ｌ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で濃縮して、（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミンを得た。（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミンの精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.19-7.28  (m,  4H),  3.85  (s,  2H),  3.61  (s,  2H),  2.51  (s,  4H),  1.78  (s,  4H),  1.65  (br  s,  2H).
エチルＮ−［３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル］グリシネートの調製
【化１３２】
2018158953.tif 000134
【０２１１】
テトラヒドロフラン（１３０ｋｇ）を、約２０℃で（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（１５．１ｋｇ）およびトリエチルアミン（１０．５ｋｇ）と合わせた。次に、ブロモ酢酸エチル（１３．９ｋｇ）を反応内容物に約２時間かけて充填し、得られた混合物を、反応が完了したとみなされるまで約２０℃でかき混ぜた。水（５２０ｋｇ）を反応混合物に充填した後、酢酸エチル（１３５ｋｇ）を充填した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１３５ｋｇ）で２回抽出した。合わせた有機相を、水（７５ｋｇ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた油を、メチル（methy）−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエーテルで再構成し、シリカゲル（４ｋｇ）で処理した。スラリーを濾過し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｋｇ）で洗浄した。
【０２１２】
濾液を濃縮し、得られた泡状物質を、エタノール（３１２Ｌ）および水（１６Ｌ）で再構成した。混合物を約７０℃に加熱した。エタノール（４０ｋｇ）に溶解させたシュウ酸（１１．４ｋｇ）の溶液を、ゆっくり添加した。得られたスラリーを、約６０℃に加熱し、約２時間かき混ぜた。スラリーを、約４時間かけて約−５℃にゆっくり冷却した。スラリーを濾過し、固体をエタノール（５０ｋｇ）で洗浄した。固体を、真空オーブン中で乾燥させて、エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートを得た。エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43-7.56  (m,  4H),  4.27  (s,  2H),  4.23  (s,  2H),  4.13  (q,
J  =  7.2  Hz,  2H),  3.88  (s,  2H),  3.35-3.45  (m,  2H),  2.98-3.16  (m,  2H),  1.98-2.06  (m,  2H),  1.79-1.95  (m,  2H),  1.13  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
（実施例３）
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
【０２１３】
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製を記載する。
【化１３３】
2018158953.tif 000135
【０２１４】
（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（７．５ｍＬ）に溶解させた。グリオキサル酸エチル（５４０ｍｇ、２．９モル、トルエン中約５０重量％溶液）を添加した後、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。完了したとみなされたら、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、有機相を濃縮した。シュウ酸塩を、前述と同様に調製した。エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの精製試料は、前述のものと同じ１Ｈ
ＮＭＲを有する。
（実施例４）
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
【０２１５】
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製を記載する。
１−（３−ブロモベンジル）ピロリジンの調製
【化１３４】
2018158953.tif 000136
【０２１６】
３−ブロモベンズアルデヒド（３５０ｇ、１．８３ｍｏｌ）のエタノール（１．９Ｌ）溶液を、約１５℃に冷却し、反応内容物の温度を約２５℃未満に維持しながら、ピロリジン（１３５ｇ、１．９０ｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で約２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、エタノール（１．４Ｌ）で希釈した。
【０２１７】
別個の丸底フラスコに、エタノール（９６０ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（９６ｇ、２．５ｍｏｌ）を、温度を約１５℃に維持しながら約３０分かけて少しずつ充填した。最初に調製したエタノール溶液を、温度を約３５℃未満に維持しながら添加漏斗によって３０分かけて第２のエタノール溶液に添加した。添加が完了したら、反応が完了したとみなされるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を約０℃に冷却し、温度を約２５℃未満に維持しながら、水（８００ｍＬ）を３０分かけて添加することによってクエンチした。ＨＣｌ水溶液（１．５Ｌ）を、温度を約３５℃未満に維持しながら３０分かけて添加した。混合物を、添加後約１０分間、室温で激しく撹拌した。混合物を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）で抽出し、次に酸性水層を、ＮａＯＨ水溶液（７８０ｍＬ）を添加することによって塩基性にした。得られた水層を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。溶液を、炭酸カリウム（８０ｇ、３２５メッシュ）で処理し、スラリーを濾過し、ケーキをトルエン（３００ｍＬ）ですすぎ、濃縮して、１−（３−ブロモベンジル）ピロリジンを得た。（１−（３−ブロモベンジル）ピロリジン）の精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.1-7.5  (m,  4H),  3.6  (s,  2H),
2.4-2.6  (m,  4H),  1.7-1.9  (m,  4H).
３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化１３５】
2018158953.tif 000137
【０２１８】
テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）を、丸底フラスコに充填し、約５℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１．９Ｍ、２１５ｍＬ、４０６ｍｍｏｌ）を、温度を約１５℃未満に維持しながら、約１０分かけて添加した。添加が完了した後、溶液を約−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ、５４２ｍＬ、８１２ｍｍｏｌ）を約３０分かけて添加した。得られた溶液を約０℃で約４５分間撹拌し、次に約−１０℃に冷却した。１−（３−ブロモベンジル）ピロリジン（１６７ｇ、８８重量％、６１１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）溶液を、温度を約−１０℃
〜−１５℃に維持しながら２５分かけて添加した。添加が完了したら、反応が完了したとみなされるまで、混合物を約−１０℃〜−１５℃で撹拌した。
【０２１９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４５ｍＬ、１．８８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、反応混合物に、約−１０℃〜−１５℃で約２０分かけて添加した。混合物を、約−５℃〜０℃で約１時間撹拌した。反応が完了したとみなされたら、混合物を約−１０℃に冷却し、激しく撹拌しながら水（１Ｌ）を２０分かけて温度を約０℃〜１０℃未満に維持しながらゆっくり添加することによって反応をクエンチした。混合物を室温に温め、底部の水層を廃棄した。有機層を、２ＭのＨ３ＰＯ４で２回（６５０ｍＬ×１および１５０ｍＬ×１）抽出した。これらの水層を合わせ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）に充填した。混合物を、かき混ぜながら約１０℃に冷却した。３ＮのＮａＯＨ（約５５０ｍＬ）を温度を約２５℃未満に維持しながらゆっくり添加することによって水層を塩基性にした。混合物を濾過し、固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層（約９６０ｍＬ）を濃縮し、トルエンと共蒸発させて、生成物３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドを得た。３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドの精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.0  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.75  (d,  J
=  7.5  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  7.5,  7.5  Hz,  1H),  3.7  (s,  2H),  2.4-2.6  (m,  4H),  1.7-1.9  (m,  4H).
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
【化１３６】
2018158953.tif 000138
【０２２０】
丸底フラスコに、ジクロロエタン（１．２Ｌ）、３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒド（１１８ｇ、約７０重量％、４２３ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（１１８ｇ、８４５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を、室温で約１０分間かき混ぜ、次にトリエチルアミン（１１８ｍＬ、８４５ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（無水粉末、３２０ｇ）を添加した。反応混合物を約３５℃で約２時間撹拌した。
【０２２１】
混合物を、無水硫酸マグネシウム（１００ｇ）を含有する漏斗を介して濾過した。濾過ケーキをジクロロエタン（２００ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた濾液をおよそ２００ｍＬまで濃縮し、ジクロロエタン（１Ｌ）で希釈した。得られた溶液を約１０℃に冷却した。（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を、５回に分けて２０分かけて添加した。温度を約−１０℃に調整し、反応混合物に酢酸（１２０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）を、温度を約０℃未満に維持しながら約２０分かけて添加した。添加が完了した後、反応が完了したとみなされるまで、反応混合物を約１時間かけて室温に温めた。混合物を約−１０℃に冷却し、激しく撹拌しながら水（２００ｍＬ）を１５分かけてゆっくり温度を約１０℃未満に維持しながら添加することによってクエンチした。添加が完了したら、混合物を室温に温めた。ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を、約３のｐＨが達成されるまで混合物に添加した。層を分離し、ジクロロエタン層を０．３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酸性水層を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）と合わせ、約１０℃に冷却した。ｐＨが９〜１０になるまで、５０％ｗ／ｗＮａＯＨ溶液（約２５０ｍＬ）を、温度を約２５℃未満に維持しながら激しく撹拌しながら約
２０分かけて添加した。相を分離し、有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をエタノール（１．８Ｌ）に溶解させた。シュウ酸（６６ｇ、７３０ｍｍｏｌ、２．１当量）のエタノール（５００ｍＬ）溶液を、室温で撹拌しながら約１時間かけてゆっくり添加した。得られたスラリーを、約６０℃に加熱し、約２時間かき混ぜた。スラリーを、約４時間かけて約−５℃にゆっくり冷却した。スラリーを濾過し、固体をエタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空オーブン中で乾燥させて、生成物を得た。エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.43-7.56  (m,  4H),  4.27  (s,  2H),  4.23  (s,  2H),  4.13  (q,  J  =  7.2  Hz,
2H),  3.88  (s,  2H),  3.35-3.45  (m,  2H),  2.98-3.16  (m,  2H),  1.98-2.06  (m,  2H),  1.79-1.95  (m,  2H),  1.13  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
（実施例５）
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
【０２２２】
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製を記載する。
３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドの調製
【化１３７】
2018158953.tif 000139
【０２２３】
３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、フラスコに充填し、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を約−７８℃に冷却し、水素化ジ−イソブチルアルミニウム（１．５ｍＬ、トルエン中１Ｍ）をゆっくり添加した。反応物を約−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、終夜撹拌した。反応を、飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンに抽出した。有機層を濃縮し、次にシリカゲルによりクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンおよびメタノールで溶出して、所望のアルデヒドを得た。精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.0  (s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.5  Hz,
1H),  7.63  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  7.5,  7.5  Hz,  1H),
3.7  (s,  2H),  2.4-2.6  (m,  4H),  1.7-1.9  (m,  4H).
エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレートの調製
【化１３８】
2018158953.tif 000140
【０２２４】
標題化合物を、前述の通り調製した。
（実施例６）
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製
【０２２５】
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製を記載する。
【化１３９】
2018158953.tif 000141
エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の調製
【化１４０】
2018158953.tif 000142
【０２２６】
フラスコに、２−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（３００ｇ、１．０当量）、エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレート（５５５ｇ、１．０当量）および酢酸エチル（６Ｌ）を充填した。混合物をかき混ぜ、約０℃に冷却した。トリエチルアミン（６１６ｇ、５．０当量）を、ゆっくり添加し、内部温度を約０℃に維持した。混合物を室温に温め、反応物が完了したとみなされるまでかき混ぜた。次に、反応を、炭酸カリウム水溶液（１０ｗ／ｗ％、６Ｌ）でクエンチした。相を分離し、水相を酢酸エチル（６Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、酢酸エチル（６Ｌ）で再構成した。エタノール（６００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温でかき混ぜた。濃ＨＣｌ（１０２ｍＬ、１．０当量）を、反応混合物にゆっくり添加した。得られたスラリーを、約２０℃で約１６時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、酢酸エチル／エタノール（６００ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）で洗浄した。生成物を、真空下で乾燥させて、エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩（５０４ｇ、収率７９％）を得た。エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  12.71  (br  s,  1H),  7.63-7.69  (m,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.30-7.43  (m,  2H),  4.77  (s,  2H),  4.05-4.25  (m,  8H),  3.50-3.66  (m,  2H),  2.71-2.94  (m,  2H),  2.10-2.31  (m,  2H),  1.90-2.10  (m,  2H),  1.62-1.69  (m,
2H),  1.32-1.46  (m,  2H),  1.21-1.29  (m,  3H),  0.85-0.98  (m,  3H).
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製
【化１４１】
2018158953.tif 000143
【０２２７】
フラスコに、エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩（４５１ｇ、１．０当量）、酢酸（９００ｍＬ、１８当量）および水（１．７Ｌ）を充填した。溶液を、約２０℃で約１５分間かき混ぜた。亜鉛（１９６ｇ、３．５当量）を、内部温度を約４０℃未満に維持しながら、数回に分けて充填した。亜鉛の添加が完了した後、混合物を約２０℃で約１６時間撹拌した。反応が完了したとみなされたら、混合物を濾過し、固体を水（５５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、炭酸ナトリウム水溶液（１１Ｌ、２０％ｗ／ｗ）を入れたフラスコにゆっくり移し、得られたスラリーを室温で約２時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、水（１０Ｌ）およびメタノール（２．５Ｌ）で洗浄した。固体をフラスコに移し、メタノールおよびジクロロメタンの溶液（１３Ｌ、１／２ｖ／ｖ）に溶解させた。溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メタノールで摩砕して、４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを得た。生成物の精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  99:1,  CD3OD:CD3CO2D)  δ  7.51-7.40  (m,  4H),  4.82  (s,  2H),  4.34  (s,  2H),  4.19  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.93  (s,  2H),  3.24-3.34  (m,  4H),  2.06  (tt,  J  =  3.5,  3.5  Hz,  4H),  1.67  (tt,  J  =  7.1,  7.3  Hz,  2H),  1.42  (tq,  J  =  7.5,  7.5  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.4,  3H).
（実施例７）６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールの調製
【０２２８】
６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールの調製を記載する。
【化１４２】
2018158953.tif 000144
６−アミノ−２−ブトキシピリミジン−４−オールの調製
【化１４３】
2018158953.tif 000145
【０２２９】
反応器に、ｎ−ＢｕＯＨ中２０％のｎ−ＢｕＯＮａ（１９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ、２当量）を充填した。ｎ−ブチルカルバミデート塩酸塩（３．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した後、シアノ酢酸ｎ−ブチル（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を約８０℃に加熱した。約３時間後、追加量のｎ−ＢｕＯＨ中２０％のｎ−ＢｕＯＮａ（９．５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を約８０℃で約９時間撹拌した。反応物を約２０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（２当量、２．４ｇ）でクエンチし、水とＭｅＴＨＦとの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。シリカゲル（９５／５ｖ／ｖＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6
)  δ  11.30  (s,  2H),  6.29  (s,  2H),  4.67  (s,  1H),  4.16  (t,  J  =  6.7
Hz,  2H),  1.87  (s,  1H),  1.58  (tt,  J  =  6.7,  6.7  Hz,  2H),  1.32  (dq,
J  =  7.4,  6.7  Hz,  2H),  0.86  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロソピリミジン−４−オールの調製
【化１４４】
2018158953.tif 000146
【０２３０】
フラスコに、６−アミノ−２−ブトキシピリミジン−４−オール（０．４２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）を充填した。得られた懸濁液を約２２℃で撹拌し、固体亜硝酸ナトリウム（０．１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加すると、反応混合物が紫色に変化し、２分間かけて約２６℃にわずかに発熱した。約１時間後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＴＨＦと水との間で分配した。水層を、１ＭのＮａＨＳＯ４で約ｐＨ１の酸性にし、層を分離した。水層をＭｅＴＨＦで２回抽出し、有機物を合わせ、濃縮した。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  5.23  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H),  4.38  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.68  (tt,  J  =  7.4,  6.6  Hz,  2H),  1.47  -  1.28  (m,  2H),  0.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロソピリミジン−４−オールの代替調製
【化１４５】
2018158953.tif 000147
【０２３１】
ジャケット付き反応器に、ｎ−ＢｕＯＨ中２０％のｎ−ＢｕＯＮａ（１４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を充填した。Ｏ−（ｎ−ブチル）イソウロニウム（isouronuim）トシレート（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した後、エチルシアノグリオキシレート２−オキシム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を約４０℃に約２２時間加熱した。反応を、ＡｃＯＨ（２当量）でクエンチし、ＥｔＯＡｃと希薄ブラインとの間で分配した。有機層を水で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（９５／５ｖ／ｖＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロソピリミジン−４−オールを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  5.23  (d,
J  =  6.6  Hz,  2H),  4.38  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.68  (tt,  J  =  7.4,
6.6  Hz,  2H),  1.47  -  1.28  (m,  2H),  0.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールの調製
【化１４６】
2018158953.tif 000148
【０２３２】
６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロソピリミジン−４−オール（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を合わせ、約５℃に冷却した。３０％過酸化水素（０．４２ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、次に約１時間撹拌した。反応は、従来の方法では不完全とみなされたので、追加量の３０％過酸化水素（０．２５ｍＬ）を添加し、反応物を約３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＴＨＦと１ＭのＮａＯＡｃとの間で分配した。シリカゲル（９５／５ｖ／ｖＤＣＭ／ＭｅＯＨ
）で精製して、６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オールを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.04  (s,  1H),  8.74-8.80  (m,  2H),  4.33
(t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  1.66  (tt,  J  =  7.1,  7.2  Hz,  2H),  1.37  (tq,
J  =  7.4,  7.4  Hz,  2H),  0.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
（実施例８）
エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテートの調製
【化１４７】
2018158953.tif 000149
【０２３３】
フラスコに、６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−オール（０．２８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を充填した。２，４，６−コリジン（０．６５ｍＬ、４当量）を添加した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２３ｇ、１当量）を添加した。反応混合物を約６０℃で約６時間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．０６ｇ、０．２５当量）をさらに充填した。約６０℃でさらに１時間後、エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−シュウ酸塩（０．５６ｇ、１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度に冷却し、約１５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＴＨＦで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（９５／５ｖ／ｖＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、生成物を得た。ＮＭＲは、ＷＯ２０１０／０７７６１３に既に記載のものと一致する。
（実施例９）
エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテートの調製
【化１４８】
2018158953.tif 000150
【０２３４】
この化合物を、図８に示したスキームに従って調製した。
【０２３５】
４−（ブロモメチル）−ベンズアルデヒドの調製。４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（１８．５０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１８５ｍＬ）溶液に、約９０分かけて０℃でＤｉｂａｌ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ、７８．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。添加が完了したら、反応物をさらに９０分間撹拌した。次に、１．０ＭのＨＣｌ水溶液（４６２．５ｍＬ、４６２．５ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、反応物を１５分間撹拌した。有機相を収集し、水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（ブロモメチル）−ベンズアルデヒドを得、それを次のステップで直接使用した。
【０２３６】
４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒドの調製。Ｋ２ＣＯ３（３５．４ｇ、２５７ｍｍｏｌ、３当量）の無水エタノール（１５０ｍＬ）懸濁液を、ピロリジン（６．１２ｇ、８５ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。その混合物に、４−（ブロモメチル）−ベンズアルデヒド（１７ｇ、８５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を約６５℃で約１時間加熱した。反応物を冷却し、濾過した。ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して残留物を得、それをＤＣＭ（５００ｍＬ）と２％ｗ／ｖＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）との間で分配した。有機相を収集し、水層をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（ピロリジン−１−イルメチル）−ベンズアルデヒドを得た。
【０２３７】
エチルＮ−（４−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートの調製。グリシンエチルエステル塩酸塩（２７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３当量）、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）、および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）を、周囲温度においてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．６当量）で少しずつ処理した。約５分後、氷ＡｃＯＨ（７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を周囲温度で約５分かけて滴下添加した。反応が完了したら、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ約８．０にクエンチした。クエンチした反応物を、周囲温度に温め、約３０分間撹拌した。二相系をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０２３８】
［（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの調製。２−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミン（０．２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、約０℃でＥｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、混合物を約１５〜２０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中エチルＮ−（４−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネート（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を約５分かけて添加した。反応が完了するまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０２３９】
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンジル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ペリジン−６−オンの調製。［（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ラネー−Ｎｉ（１００ｍｇ、湿潤）を添加した。混合物を脱気し、水素を満たした（３×）。混合物を、水素雰囲気下で周囲温度において終夜撹拌し、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをＭｅＯＨ／酢酸エチル（１：１０ｖ／ｖ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１０、実測値４１１（Ｍ＋１）。ＮＭＲは、ＷＯ２０１０／０７７６１３に既に記載のものと一致する。
（実施例１０）
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製
【０２４０】
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製を記載する。
【化１４９】
2018158953.tif 000151
エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の調製
【化１５０】
2018158953.tif 000152
【０２４１】
フラスコに、２−ブトキシ−６−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（１２５ｇ、１．０当量）、エチルＮ−（３−ピロリジン−１−イルメチル）ベンジルグリシネートビス−オキサレート（２３１ｇ、１．２５当量）および酢酸イソプロピル（２．５Ｌ）を充填した。混合物をかき混ぜ、約５℃に冷却した。トリエチルアミン（２５６ｇ、５．０当量）をゆっくり添加し、内部温度を約１０℃に維持した。混合物を室温に温め、反応が完了したとみなされるまでかき混ぜた。次に反応を、ブライン（１．５ｗ／ｗ％、１．５Ｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１２５ｇ）および水（０．７５Ｌ）でクエンチした。相を分離し、有機相を水（１Ｌ）で洗浄した。合わせた水相を、酢酸イソプロピル（１．２５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、体積約２．５Ｌまで濃縮した。新しい酢酸イソプロピル（１．５Ｌ）を添加し、得られた溶液を、体積約３．２Ｌまで濃縮した。イソプロピルアルコール（２５０ｍＬ）を２０℃で添加した。エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の種（３．７５ｇ）を添加した後、濃ＨＣｌ（４３ｍＬ、１．０当量）を反応混合物にゆっくり添加した。得られたスラリーを、約２０℃で約１６時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、酢酸イソプロピル／イソプロパノール（６２５ｍＬ、９／１ｖ／ｖ）で洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて、エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩（２３９ｇ、収率９０％）を得た。エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩の精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  12.71  (br  s,  1H),  7.63-7.69  (m,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.30-7.43  (m,  2H),  4.77  (s,  2H),  4.05-4.25  (m,
8H),  3.50-3.66  (m,  2H),  2.71-2.94  (m,  2H),  2.10-2.31  (m,  2H),  1.90-2.10  (m,  2H),  1.62-1.69  (m,  2H),  1.32-1.46  (m,  2H),  1.21-1.29  (m,  3H),
0.85-0.98  (m,  3H).
４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの調製
【化１５１】
2018158953.tif 000153
【０２４２】
フラスコに、エチル２−（（６−アミノ−２−ブトキシ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）アミノ）アセテート塩酸塩（２００ｇ、１．０当量）、水（７４０ｍＬ）および酢酸（３８２ｍＬ、１７．５当量）を充填した。溶液を、約２０℃で約１５分間かき混ぜた。別個のフラスコ中、亜鉛（８７．５ｇ、４当量）および水（４００ｍＬ）を混合し、第１のフラスコの溶液を、内部温度を約４０℃未満にするようにゆっくり添加した。添加が完了した後、第１のフラスコを水２５０ｍＬですすぎ、反応物に添加し、混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。反応が完了したとみなされたら、混合物を濾過し、固体を水（４００ｍＬ）で洗浄した。水酸化アンモニウム（７７０ｍＬ）を、濾液にゆっくり添加し、得られたスラリーを約２０℃で約２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（２×１Ｌ）、メタノール（１Ｌ）および酢酸イソプロピル（１Ｌ）で洗浄した。固体をフラスコに移し、メタノールおよびジクロロメタンの溶液（４．２Ｌ、１／２．２ｖ／ｖ）に溶解させた。溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。精製した溶液を約１．３Ｌに濃縮した。メタノール（２．５Ｌ）を添加し、混合物を約１．３Ｌに濃縮した。追加分のメタノール（２．５Ｌ）を添加し、混合物を約１．３Ｌに濃縮した。得られたスラリーを、約２０℃で３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、メタノール（２６０ｍＬ）および酢酸イソプロピル（２６０ｍＬ）で洗浄した。生成物を、真空下で乾燥させて、４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（１１１ｇ、８５％）を得た。生成物の精製試料は、以下のスペクトルを有する。1H  NMR  (400  MHz,  99:1,  CD3OD:CD3CO2D)  δ  7.51-7.40  (m,  4H),  4.82  (s,  2H),  4.34  (s,  2H),  4.19  (t,  J  =  6.6  Hz,  2H),  3.93  (s,  2H),
3.24-3.34  (m,  4H),  2.06  (tt,  J  =  3.5,  3.5  Hz,  4H),  1.67  (tt,  J  =
7.1,  7.3  Hz,  2H),  1.42  (tq,  J  =  7.5,  7.5  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =
7.4,  3H).
【０２４３】
ここまで、明確な理解を得るために本発明を例示と実施例によっていくらか詳細に説明してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で、ある特定の変更および改変を加え得ることを理解している。さらに、本明細書に提示された各参考文献は、各参考文献が参照によって個々に組み込まれるのと同程度に、その全体が参照によって組み込まれる。本出願と本明細書に提示された参考文献との間に矛盾が生じる場合には、本出願が優先されるものとする。
【０２４４】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉａ：
【化１５２】
2018158953.tif 000154
の化合物を生成する方法であって、
（ａ）式ＩＩａ：
【化１５３】
2018158953.tif 000155
の化合物、非求核性塩基、第１の溶媒、および式ＩＩＩａ：
【化１５４】
2018158953.tif 000156
の化合物を含む第１の反応混合物を、式ＩＶａ：
【化１５５】
2018158953.tif 000157
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物、第２の溶媒および還元剤を含む第２の反応混合物を、前記式Ｉの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
Ｒ１およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨ、および−ＯＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択され、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１３ａ基で置換されている、方法。
（項２）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンである、上記項１または２に記載の方法。
（項４）
前記非求核性塩基が、２，４，６−コリジンである、上記項１または２に記載の方法。
（項５）
前記第１の溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの組合せからなる群から選択される、上記項１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項６）
前記第１の溶媒が、酢酸エチルを含む、上記項１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項７）
前記第１の溶媒が、酢酸イソプロピルを含む、上記項１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
前記第１の溶媒が、アセトニトリルを含む、上記項１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項９）
前記式ＩＩＩａの化合物が、式ＩＩＩａのビス−シュウ酸塩である、上記項１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０）
ステップ（ｂ）の前に、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップ
をさらに含む、上記項１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項１１）
前記還元剤が、亜鉛、鉄、ラネーニッケル、硫化ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム、炭素担持パラジウム、水素化アルミニウムリチウム、および水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、上記項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
前記還元剤が、亜鉛である、上記項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
前記還元剤が、ラネーニッケルである、上記項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
前記第２の溶媒が、酢酸、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、上記項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項１５）
前記第２の溶媒が、酢酸および水を含む、上記項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
前記第２の反応混合物が、約１０℃〜約３０℃の温度で維持される、上記項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、および２−エチル−ブチルからなる群から選択される、上記項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項１８）
前記脱離基ＬＧが、クロロ、−ＯＨ、および−Ｏ−トシルからなる群から選択される、上記項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項１９）
前記式Ｉａの化合物が、構造：
【化１５６】
2018158953.tif 000158
を有し、前記方法が、
（ａ）構造：
【化１５７】
2018158953.tif 000159
を有する前記式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および構造：
【化１５８】
2018158953.tif 000160
を有する前記式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第１の反応混合物を、構造：
【化１５９】
2018158953.tif 000161
を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項１から３、５、６、９から１２、１４および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
前記式Ｉａの化合物が、構造：
【化１６０】
2018158953.tif 000162
を有し、前記方法が、
（ａ）構造：
【化１６１】
2018158953.tif 000163
を有する前記式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、酢酸イソプロピル、および構造
【化１６２】
2018158953.tif 000164
を有する前記式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を含む前記第１の反応混合物を、構造：
【化１６３】
2018158953.tif 000165
を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ａ１）前記式ＩＶａの化合物および塩酸を含む反応混合物を形成して、前記式ＩＶａの化合物の一塩酸塩形態を形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物の前記一塩酸塩形態、亜鉛、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項１から３、５、６、９から１２、１４および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２１）
前記式Ｉａの化合物が、構造：
【化１６４】
2018158953.tif 000166
を有し、前記方法が、
（ａ）構造：
【化１６５】
2018158953.tif 000167
を有する前記式ＩＩａの化合物、２，４，６−コリジン、アセトニトリル、およびトシル−Ｃｌを含む前記第１の反応混合物を、構造：
【化１６６】
2018158953.tif 000168
を有する前記式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成し、前記反応混合物に、構造：
【化１６７】
2018158953.tif 000169
を有する前記式ＩＩＩａの化合物のビスシュウ酸塩を、構造：
【化１６８】
2018158953.tif 000170
を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で添加するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物、ラネーニッケル、水素およびメタノールを含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項１、２、４、５、８、９、１１、１３、１４、および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２２）
前記式Ｉａの化合物が、構造：
【化１６９】
2018158953.tif 000171
を有し、前記方法が、
（ａ）構造：
【化１７０】
2018158953.tif 000172
を有する前記式ＩＩａの化合物、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、および構造：
【化１７１】
2018158953.tif 000173
を有する前記式ＩＩＩａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、構造
【化１７２】
2018158953.tif 000174
を有する前記式ＩＶａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記式ＩＶａの化合物、ラネーニッケル、水素およびエタノールを含む前記第２の反応混合物を、前記式Ｉａの化合物を調製するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項１から３、５、１１、１３、１４、および１６から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
式ＩＩＩａ：
【化１７３】
2018158953.tif 000175
の化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式Ｖａ：
【化１７４】
2018158953.tif 000176
の化合物を含む第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方法。
（項２４）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、上記項２３に記載の方法。
（項２５）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンを含む、上記項２３または２４に記載の方法。
（項２６）
前記方法が、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＮＥｔ３、および構造：
【化１７５】
2018158953.tif 000177
を有する前記式Ｖａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、構造：
【化１７６】
2018158953.tif 000178
を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、上記項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項２７）
式ＩＩＩａ：
【化１７７】
2018158953.tif 000179
の化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式Ｖａ：
【化１７８】
2018158953.tif 000180
の化合物を含む第１の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方法。
（項２８）
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４、Ｚｎ／ＨＣｌ、およびＢＨ３−ピリジンからなる群から選択される、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨである、上記項２７または２８に記載の方法。
（項３０）
前記方法が、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｅｔ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、および構造：
【化１７９】
2018158953.tif 000181
を有する前記式Ｖａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、構造：
【化１８０】
2018158953.tif 000182
を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、上記項２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項３１）
式ＩＩＩａ：
【化１８１】
2018158953.tif 000183
の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式ＶＩａ：
【化１８２】
2018158953.tif 000184
の化合物を含む第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記中間体化合物および還元剤を含む第２の反応混合物を、前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、方法。
（項３２）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択され、
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４、Ｚｎ／ＨＣｌ、およびＢＨ３−ピリジンからなる群から選択される、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨである、上記項３１または３２に記載の方法。
（項３４）
前記第１の反応混合物が、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムからなる群から選択される硫酸塩をさらに含む、上記項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
（項３５）
前記方法が、
（ａ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ、ＮＥｔ３、ＭｇＳＯ４、および構造：
【化１８３】
2018158953.tif 000185
を有する前記式ＶＩａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、前記中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記中間体化合物、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、構造：
【化１８４】
2018158953.tif 000186
を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項３１から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項３６）
構造：
【化１８５】
2018158953.tif 000187
を有する化合物。
（項３７）
構造：
【化１８６】
2018158953.tif 000188
を有する化合物を調製する方法であって、シュウ酸および構造：
【化１８７】
2018158953.tif 000189
を有する化合物を含む反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法。
（項３８）
式ＩＩａ：
【化１８８】
2018158953.tif 000190
の化合物を調製する方法であって、アンモニア、第１の非求核性塩基、および構造：
【化１８９】
2018158953.tif 000191
を有する式ＩＩｂの化合物を含む第１の反応混合物を、前記式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＯＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１３ａ基で置換されている、方法。
（項３９）
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミンである、上記項３８または３９に記載の方法。
（項４１）
前記第１の反応混合物を形成する前記ステップの前に、
（ａ）ニトロ化剤および式ＩＩｃ：
【化１９０】
2018158953.tif 000192
の化合物を含む反応混合物を、式ＩＩｄ：
【化１９１】
2018158953.tif 000193
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）塩素化剤、第２の非求核性塩基および前記式ＩＩｄの化合物を含む反応混合物を、構造：
【化１９２】
2018158953.tif 000194
を有する前記式ＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
をさらに含む、上記項３８から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
前記塩素化剤が、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルからなる群から選択され、
前記第２の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、上記項４１に記載の方法。
（項４３）
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記ニトロ化剤が、硝酸であり、
前記塩素化剤が、オキシ塩化リンであり、
前記第２の非求核性塩基が、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである、上記項４１または４２に記載の方法。
（項４４）
（ａ）硝酸、酢酸、および式ＩＩｃ：
【化１９３】
2018158953.tif 000195
の化合物を含む反応混合物を、前記式ＩＩｄ：
【化１９４】
2018158953.tif 000196
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、および前記式ＩＩｄの化合物を含む前記反応混合物を、前記式ＩＩｂ：
【化１９５】
2018158953.tif 000197
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｃ）アンモニア、トリエチルアミン、および前記式ＩＩｂの化合物を含む前記第１の反応混合物を、前記式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、上記項４１から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
構造：
【化１９６】
2018158953.tif 000198
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＯＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１３ａ基で置換されており、
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択され、
下付き文字ｘは、１または２であり、
ただし、Ｒ１２が−ＮＨ２であり、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンである］
を有する式ＩＩｅの化合物。
（項４６）
下付き文字ｘが１である、上記項４５に記載の化合物。
（項４７）
下付き文字ｘが２である、上記項４５に記載の化合物。
（項４８）
Ｒ１が、ｎ−ブチルであり、
Ｒ１２が、クロロ、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択され、
ＬＧが、クロロおよび−ＯＨからなる群から選択される、上記項４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項４９）
前記式ＩＩｅの化合物が、
【化１９７】
2018158953.tif 000199
からなる群から選択される、上記項４５または４８に記載の化合物。
【図１】
2018158953.tif 000200
【図２】
2018158953.tif 000201
【図３】
2018158953.tif 000202
【図４】
2018158953.tif 000203
【図５】
2018158953.tif 000204
【図６】
2018158953.tif 000205
【図７】
2018158953.tif 000206
【図８】
2018158953.tif 000207
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月30日(2018.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１９６】
2018158953.tif 000208
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＯＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される脱離基であり、ここで、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１３ａ基で置換されており、
Ｒ１２は、−ＮＨ２であり、そして
下付き文字ｘは、１または２であり、
ただし、下付き文字ｘが２である場合、ＬＧはハロゲンである］
を有する式ＩＩｅの化合物。
【請求項２】
下付き文字ｘが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下付き文字ｘが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ｎ−ブチルであり、そして
ＬＧが、クロロおよび−ＯＨからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式ＩＩｅの化合物が、
【化１】
2018158953.tif 000209
および
【化２】
2018158953.tif 000210
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。.
【請求項６】
構造：
【化１８５】
2018158953.tif 000211
を有する化合物。
【請求項７】
請求項6に記載の化合物を調製する方法であって、シュウ酸および構造：
【化１８７】
2018158953.tif 000212
を有する化合物を含む反応混合物を、塩を調製するのに適した条件下で形成するステップを含む方法。
【請求項８】
式ＩＩａ：
【化１８８】
2018158953.tif 000213
の化合物を調製する方法であって、アンモニア、第１の非求核性塩基、および構造：
【化１８９】
2018158953.tif 000214
を有する式ＩＩｂの化合物を含む第１の反応混合物を、前記式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＬＧは、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＯＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択される脱離基であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、該アリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、およびＮＯ２からなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個のＲ１３ａ基で置換されている、
方法。
【請求項９】
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の反応混合物を形成する前記ステップの前に、
（ａ）ニトロ化剤および式ＩＩｃ：
【化１９０】
2018158953.tif 000215
の化合物を含む反応混合物を、式ＩＩｄ：
【化１９１】
2018158953.tif 000216
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）塩素化剤、第２の非求核性塩基および前記式ＩＩｄの化合物を含む反応混合物を、構造：
【化１９２】
2018158953.tif 000217
を有する前記式ＩＩｂの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩素化剤が、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化スルフリルからなる群から選択され、そして
前記第２の非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第１の非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、
前記ニトロ化剤が、硝酸であり、
前記塩素化剤が、オキシ塩化リンであり、そして
前記第２の非求核性塩基が、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンである、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）硝酸、酢酸、および式ＩＩｃ：
【化１９３】
2018158953.tif 000218
の化合物を含む反応混合物を、前記式ＩＩｄ：
【化１９４】
2018158953.tif 000219
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、および前記式ＩＩｄの化合物を含む前記反応混合物を、前記式ＩＩｂ：
【化１９５】
2018158953.tif 000220
の化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｃ）アンモニア、トリエチルアミン、および前記式ＩＩｂの化合物を含む前記第１の反応混合物を、前記式ＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
式ＩＩＩａ：
【化１７３】
2018158953.tif 000221
の化合物を調製する方法であって、Ｂｒ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式Ｖａ：
【化１７４】
2018158953.tif 000222
の化合物を含む第１の反応混合物を、キログラム尺度で存在する式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
方法。
【請求項１６】
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＮＥｔ３、および構造：
【化１７５】
2018158953.tif 000223
を有する前記式Ｖａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、構造：
【化１７６】
2018158953.tif 000224
を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩＩａ：
【化１７７】
2018158953.tif 000225
の化合物を調製する方法であって、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｒ１１、還元剤、および式Ｖａ：
【化１７８】
2018158953.tif 000226
の化合物を含む第１の反応混合物を、式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含み、式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
方法。
【請求項２０】
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４、Ｚｎ／ＨＣｌ、およびＢＨ３−ピリジンからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が、ＯＨＣ−ＣＯ２Ｅｔ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、および構造：
【化１７９】
2018158953.tif 000227
を有する前記式Ｖａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、構造：
【化１８０】
2018158953.tif 000228
を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
式ＩＩＩａ：
【化１８１】
2018158953.tif 000229
の化合物を調製する方法であって、
（ａ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１１、非求核性塩基、および式ＶＩａ：
【化１８２】
2018158953.tif 000230
の化合物を含む第１の反応混合物を、中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記中間体化合物および還元剤を含む第２の反応混合物を、前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含み、式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
方法。
【請求項２４】
前記非求核性塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンからなる群から選択され、そして
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４、Ｚｎ／ＨＣｌ、およびＢＨ３−ピリジンからなる群から選択される、
請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非求核性塩基が、トリエチルアミンであり、そして
前記還元剤が、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨである、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１の反応混合物が、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムからなる群から選択される硫酸塩をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、
（ａ）Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｅｔ、ＮＥｔ３、ＭｇＳＯ４、および構造：
【化１８３】
2018158953.tif 000231
を有する前記式ＶＩａの化合物を含む前記第１の反応混合物を、前記中間体化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと、
（ｂ）前記中間体化合物、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、および酢酸を含む前記第２の反応混合物を、構造：
【化１８４】
2018158953.tif 000232
を有する前記式ＩＩＩａの化合物を形成するのに適した条件下で形成するステップと
を含む、
請求項２３に記載の方法。