(57)【要約】      （修正有）【課題】高吸込み可能粒子として吸入器から放出されながら、高用量の粉剤が送達コンパートメント中に詰め込まれる超低密度肺乾燥粉剤の提供。【解決手段】医薬剤を含有し、約５μｍより大きい幾何学的サイズおよび約０．０７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する粒子を含む肺送達のための薬学的組成物。患者の気道への本発明の薬学的組成物の送達方法も提供する。薬学的組成物は、パーキンソン病に罹患している患者の気道への肺送達のためのレボドパからなる粒子を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬剤を含有する粒子を含む肺送達のための薬学的組成物であって、前記粒子が約５μｍより大きい幾何学的サイズおよび約０．０７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する薬学的組成物。
【請求項２】
前記タップ密度が約０．０２ｇ／ｃｍ３〜０．０７５ｇ／ｃｍ３である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記タップ密度が約０．０２ｇ／ｃｍ３〜０．０５ｇ／ｃｍ３である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記タップ密度が約０．０３ｇ／ｃｍ３〜０．０６ｇ／ｃｍ３である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記タップ密度が約０．０３ｇ／ｃｍ３〜０．０４ｇ／ｃｍ３である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
幾何学的サイズが約５μｍ〜３０μｍである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
幾何学的サイズの中央値が約５μｍ〜１０μｍである、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項８】
幾何学的サイズの中央値が約７μｍ〜１５μｍである、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項９】
幾何学的サイズの中央値が約７μｍ〜１２μｍである、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
患者の肺系への医薬剤の送達方法であって、
患者にコンパートメントおよび吸入器中で粉剤を提供するステップであって前記粉剤が医薬剤の粒子を含むステップと、
前記患者の呼吸作動により前記粉剤を分散するステップと、
前記患者の呼吸器系に前記粒子を送達するステップと
を包含する方法であって、
前記粉剤の分散時に、前記患者の呼吸器系に送達される粒子が、前記コンパートメント中に含有される粒子より小さい幾何学的直径の中央値を有する、方法。
【請求項１１】
前記粉剤が約０．７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記粉剤が約０．０２ｇ／ｃｍ３〜０．０７５ｇ／ｃｍ３であるタップ密度を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記粉剤が約０．０２５ｇ／ｃｍ３〜０．０５５ｇ／ｃｍ３であるタップ密度を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記吸入器が約０．０５√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）〜約０．２５√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）の抵抗を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記吸入器が約０．１５√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）〜約０．２５√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）の抵抗を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記吸入器が約０．０５√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）〜約０．１５√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）の抵抗を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記吸入器が約０．２√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）〜約０．２５√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）の抵抗を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記吸入器が約０．２√ｃｍＨ２Ｏ／（Ｌ／分）の抵抗を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
前記コンパートメント中の粉剤が約５μｍより大きい幾何学的直径の中央値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
前記コンパートメント中の粉剤が約５μｍ〜約３０μｍの幾何学的直径の中央値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
前記コンパートメント中の粉剤が約５μｍ〜約１５μｍの幾何学的直径の中央値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
前記コンパートメント中の粉剤が約７μｍ〜約１２μｍの幾何学的直径の中央値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２３】
前記コンパートメント中の粒子が１０〜１２μｍの幾何学的直径の中央値を有し、前記患者の気道に送達される粒子が８〜９μｍの幾何学的直径の中央値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２４】
前記患者の気道に送達される粒子が前記コンパートメント中の粒子より５％〜２０％小さい幾何学的直径の中央値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者の気道に送達される粒子が前記コンパートメント中の粒子より５％〜１０％小さい幾何学的直径の中央値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者の気道に送達される粒子が前記コンパートメント中の粒子より８％〜１５％小さい幾何学的直径の中央値を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項２７】
約５μｍより大きい幾何学的サイズおよび約０．７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有するレボドパの粒子を含む肺送達のための薬学的組成物。
【請求項２８】
前記粒子がリン脂質を含む、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記粒子が塩を含む、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記粒子が界面活性剤を含む、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記粒子が重合体を含む、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記粒子が糖を含む、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記粒子が約１０ｍ２／ｇより大きい外表面積を有する、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記粒子が約１５ｍ２／ｇより大きい外表面積を有する、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記粒子が約２０ｍ２／ｇより大きい外表面積を有する、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記粒子が約１０ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇの外表面積を有する、請求項１または２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
レボドパの粒子を含む肺送達のための薬学的組成物であって、
約８μｍ〜約１２μｍの幾何学的サイズと、
約０．０２５ｇ／ｃｍ３〜約０．０５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度と
を有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
前記粒子が約２．５μｍ〜５μｍの空気動力学径を有する、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記粒子が約１０ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇの外表面積を有する、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記粒子が塩およびリン脂質をさらに含む請求項３７記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
レボドパの粒子を含む肺送達のための薬学的組成物であって、
約８μｍ〜約１２μｍの幾何学的サイズと、
約０．０２５ｇ／ｃｍ３〜約０．０５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度と、
１．９０〜２．９０重量％の含水量と
を有する薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許仮出願第６１／７２４，７８１号（２０１２年１１月９日出願）；米国特許仮出願第６１／８８４，３１９号；米国特許仮出願第６１／８８４，３１５号；米国特許仮出願第６１／８８４，４３６号（すべて、２０１３年９月３０日出願）の利益を主張する。本出願は、米国特許出願第１３／６７９，２４５号（２０１２年１１月１６日出願。現在、米国特許第８，５４５，８７８号）の一部継続、および米国特許出願第１３／９４５，１６０号（２０１３年７月１８日出願）の一部継続である。上記出願の全教示は、参照により本明細書中で援用される。
【背景技術】
【０００２】
肺経路により大用量の薬剤を送達することは、非常に難しい。乾燥粉剤吸入器は、高用量の薬剤の送達において利点を提供する。乾燥粉剤処方物では、高パーセンテージの薬剤および低パーセンテージの賦形剤を有する処方物の選択は、高用量の薬剤を送達するのに役立ち得るが、しかしこのような粉剤を製造し、使用することはしばしば困難であり得る。高吸込み可能粒子として吸入器から放出されながら、高用量の粉剤が送達コンパートメント中に詰め込まれる超低密度肺乾燥粉剤を、出願人等は見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、医薬剤を含有し、約５μｍより大きい幾何学的サイズおよび約０．０７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する粒子を含む肺送達のための薬学的組成物を提供する。本発明は、患者の気道への本発明の薬学的組成物の送達方法も提供する。一実施形態では、薬学的組成物は、パーキンソン病に罹患している患者の気道への肺送達のためのレボドパからなる粒子を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明の詳細な説明
一実施形態において、本発明は、医薬剤を含有し、約５ミクロン（μｍ）より大きい中央値幾何学的サイズおよび約０．０７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する粒子を含む肺送達のための薬学的組成物である。本発明の一態様において、タップ密度は約０．０２〜０．０７５ｇ／ｃｍ３である。本発明の別の態様では、タップ密度は約０．０２〜０．０５ｇ／ｃｍ３である。本発明のさらなる態様では、タップ密度は約０．０３〜０．０６ｇ／ｃｍ３である。本発明の一態様では、タップ密度は約０．０３〜０．０４ｇ／ｃｍ３である。本発明の別の態様では、中央値幾何学的サイズは、約５μｍ〜３０μｍ、５μｍ〜１０μｍ、７μｍ〜１５μｍまたは７μｍ〜１２μｍである。
【０００５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
患者にコンパートメントおよび吸入器中で粉剤を提供するステップ（ここで、前記粉剤は医薬剤の粒子を含む）；
患者の呼吸作動により粉剤を分散するステップ；
患者の呼吸器系に前記粒子を送達するステップ
を包含する患者の肺系への医薬剤の送達方法であって、粉剤の分散時に、患者の呼吸器系に送達される粒子が、前記コンパートメント中に含有される粒子より小さい中央値幾何学的直径を有する方法である。
【０００６】
本発明の一態様では、粉剤は、約０．７５ｇ／ｃｍ３未満、約０．０２〜０．０７５ｇ／ｃｍ３または約０．０２５〜０．０５５ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
【０００７】
本発明の一態様において、吸入器は乾燥粉剤吸入器である。種々の吸入器、例えばエアロライザー、ディスカス、フレックスヘイラー、ハンディヘイラー、ヘオヘイラー、プレスエアー、ロタヘイラー、ターボヘイラーおよびツイストヘイラーが用いられ得る。用いられ得るその他の乾燥粉剤吸入器は、米国特許第６，７６６，７９９号、米国特許第７，２７８，４２５号および米国特許第８，４９６，００２号（これらの記載内容は各々、底に記載された吸入装置に関連した開示に関して、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【０００８】
本発明の一態様では、コンパートメントはカプセルまたはブリスターパックである。本発明の一態様では、吸入器は、約０．０５〜約０．２５、約０．１５〜約０．２５、０．０５〜約０．１５、０．２〜約０．２５または約０．２の抵抗を有する。本明細書中で言及されるような抵抗は、ｃｍＨ２Ｏ／（リットル／分）の平方根で測定される。
【０００９】
本発明の別の態様では、前記コンパートメント中の粉剤は、約５μｍより大きい、約５μｍ〜約３０μｍの、約５μｍ〜約１５μｍの、または約７μｍ〜約１２μｍの中央値幾何学的径を有する。具体的一実施形態では、前記コンパートメント中の粒子は、１０〜１２μｍの中央値幾何学的径を有し、患者の気道に送達される粒子は、８〜９μｍの中央値幾何学的径を有する。別の実施形態では、患者の気道に送達される粒子は、前記コンパートメント中の粒子より５％〜２０％小さい、５％〜１０％小さい、または８％〜１５％小さい中央値幾何学的径を有する。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、約５μｍより大きい幾何学的サイズおよび約０．０７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有するレボドパの粒子を含む肺送達のための薬学的組成物である。本発明の一態様では、粒子はリン脂質を含む。本発明の別の態様では、粒子は塩を含む。本発明のさらに別の態様では、粒子は界面活性剤または重合体を含む。
【００１１】
一実施形態において、本発明の粒子は、約１０ｍ２／ｇより大きい外表面積を有する。別の実施形態では、外表面積は、１５ｍ２／ｇより大きいか、２０ｍ２／ｇより大きいか、または約１０ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇである。
【００１２】
具体的一実施形態では、本発明は、約８μｍ〜約１２μｍの幾何学的サイズ、および約０．０２５ｇ／ｃｍ３〜約０．０５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有するレボドパの粒子を含む肺送達のための薬学的組成物である。この具体的発明は、いくつかの場合、約２．５μｍ〜５μｍの空気動力学径を有する粒子、約１０ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇの外表面積を有し、さらに塩およびリン脂質を含む粒子により特性化され得る。非常に具体的な一実施形態では、本発明は、レボドパ、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよび塩化ナトリウムの粒子を含む肺送達のための薬学的組成物であって、この場合、前記粒子は、約８μｍ〜約１２μｍの幾何学的サイズおよび約０．０２５ｇ／ｃｍ３〜約０．０５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。さらに具体的な一実施形態では、本発明は、レボドパ、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）および塩化ナトリウムの粒子を含む肺送達のための薬学的組成物であって、この場合、前記粒子は、約８μｍ〜約１２μｍの幾何学的サイズおよび約０．０２５ｇ／ｃｍ３〜約０．０５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度、約２．５μｍ〜５μｍの空気動力学径、および約１０〜約５０ｍ２／ｇの外表面積を有する。
【００１３】
吸入粉剤は、付加的賦形剤を含有し得る。賦形剤の例としては、塩、例えば塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよび塩化カリウム、ならびにリン脂質、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、二飽和ホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）が挙げられる。一実施形態では、薬学的組成物は、粉剤中の乾燥固体の％により測定して、９０％レボドパ、８％ジパルミトイルホスファチジルコリンおよび２％塩化ナトリウムを含む粉剤を含有する。一実施形態では、薬学的組成物は、９０：８：２の乾燥重量比のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを有する吸入粉剤を含有する。別の実施形態では、カプセルは、９０：５：５の乾燥重量比のレボドパ：ＤＰＰＣ：ＮａＣｌを有する吸入可能粉剤を含有する。
【００１４】
カスケードインパクターを用いる重量分析は、浮遊粒子のサイズ分布を測定する方法である。アンダーセン型カスケードインパクター（ＡＣＩ）は、空気動力学サイズを基礎にしてエアロゾルを９つの異なる分画に分離し得る８段階インパクターである。各段階のサイズカットオフは、ＡＣＩが操作される流量によって決まる。好ましくは、ＡＣＩは６０Ｌ／分に較正される。一実施形態では、２段階急縮小ＡＣＩが粒子最適化のために用いられる。２段階急縮小ＡＣＩは、８段階ＡＣＩののうちの段階０、２およびＦからなり、２つの別個の粉剤分画の収集を可能にする。各段階で、エアロゾル流はノズルを通過して、表面に突き当たる。十分大きい慣性を有するエアロゾル流中の粒子は、平板に衝突する。平板に衝突するのに十分な慣性を有さないより小型粒子は、エアロゾル流中に留まって、次の段階に運ばれることになる。
【００１５】
ＡＣＩは較正され、したがって第一段階で収集される粉剤の分画は「微細粒子分画」または「ＦＰＦ」として本明細書中で言及される。ＦＰＦは、５．６μｍ未満の空気動力学径を有する粒子のパーセンテージに対応する。ＡＣＩの第一段階を通過し、収集フィルター上に沈着される粉剤の分画は、「ＦＰＦ（３．４）」として言及される。これは、３．４μｍ未満の空気動力学径を有する粒子のパーセンテージに対応する。
【００１６】
ＦＰＦ分画は、患者の肺に沈着される粉剤の分画と相関することが実証されているが、一方、ＦＰＦ（３．４）は、患者の深部肺に到達する粉剤の分画と相関することが実証されている。本発明によれば、カプセル中に含有される公称用量（すなわち、５．６  μｍ未満の空気動力学径を有するカプセル中に含有される粉剤中の粒子のパーセンテージ）の吸入可能粉剤のＦＰＦは、約４０％以上である。一実施形態では、カプセル中に含有される吸入可能粉剤の公称粉剤用量のＦＰＦは、約５０％、６０％または７０％または８０％または９０％である。一実施形態では、ＦＰＦは、吸入器中に含有される吸入可能粉剤の公称粉剤用量の約５０％〜約６０％である。一実施形態では、ＦＰＦは、吸入器中に含有される吸入可能粉剤の公称粉剤用量の約５５％〜約６５％である。一実施形態では、ＦＰＦは、吸入器中に含有される吸入可能粉剤の公称粉剤用量の約５０％〜約７０％である。一実施形態では、ＦＰＦは、吸入器中に含有される吸入可能粉剤の公称粉剤用量の約５７％〜約６２％である。一実施形態では、ＦＰＦは、吸入器中に含有される吸入可能粉剤の公称粉剤用量の約５０％〜約６９％である。一実施形態では、ＦＰＦは、吸入器中に含有される吸入可能粉剤の公称粉剤用量の約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％または６５％である。
【００１７】
本明細書中で用いる場合、「公称粉剤用量」という用語は、カプセル中に保持される粉剤の総量である。本明細書中で用いる場合、「公称薬剤用量」という用語は、公称粉剤用量中に含有される薬剤（例えばレボドパ）の総量である。公称粉剤用量は、粉剤中の薬剤の負荷パーセントにより公称薬剤用量と関連づけられる。
【００１８】
一実施形態では、公称粉剤用量は乾燥重量で２５〜５０ｍｇである。さらなる実施形態では、公称粉剤用量は乾燥重量で２５〜４０ｍｇである。さらなる一実施形態では、公称粉剤用量は、乾燥重量で３０〜３５ｍｇまたは３２〜３８ｍｇである。
【００１９】
浮遊粒子のサイズ分布を測定するための別の方法は、多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）は、アンダーソンカスケードインパクター（ＡＣＩ）と同一原理で操作するが、しかし８段階の代わりに、ＭＳＬＩは５段階である。さらに、固体平板からなる各段階の代わりに、各ＭＳＬＩ段階は、メタノール湿潤ガラスフリットからなる。湿潤段階は、ＡＣＩを用いて起こり得る弾みおよび再飛散を防止するために用いられる。ＭＳＬＩは、粉剤の流量依存性の指標を提供するために用いられる。これは、３０、６０および９０Ｌ／分でＭＳＬＩを操作し、段階１および収集フィルターで収集される粉剤の分画を測定することにより成し遂げられ得る。各段階における分画が異なる流量の全てで相対的に一定のままである場合には、粉剤はほぼ流量非依存性であるとみなされる。
【００２０】
一実施形態では、本発明の吸入可能粉剤は、約０．０７５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。例えば粒子は、０．０２ｇ／ｃｍ３〜０．０７５ｇ／ｃｍ３、０．０２ｇ／ｃｍ３〜０．０５ｇ／ｃｍ３、０．０３ｇ／ｃｍ３〜０．０６ｇ／ｃｍ３、０．０３ｇ／ｃｍ３〜０．０４ｇ／ｃｍ３または約０．０５ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、あるいは約０．０４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約０．０３ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。タップ密度は、当業者に既知の計器、例えばデュアルプラットフォーム・マイクロプロセッサ制御式タップ密度試験装置（Ｖａｎｋｅｌ，Ｎ．Ｃ．）またはＧＥＯＰＹＣ（商標）計器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ，３００９３）を用いて測定され得る。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準測定値である。タップ密度は、ＵＳＰ  Ｂｕｌｋ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，１０ｔｈＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，４９５０−４９５１，１９９９．の方法を用いて決定され得る。低タップ密度に寄与し得る特徴としては、不規則な表面の肌理および多孔性構造が挙げられる。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、それが取り囲まれ得る最小球エンベロープ容積で粒子の質量を割ったものと定義される。本発明の一実施形態では、粒子は約０．４ｇ／ｃｍ３未満のエンベロープ質量密度を有する。
【００２１】
本発明の吸入可能粉剤は、好ましい粒子サイズ、例えば少なくとも約１ミクロン（μｍ）の容積中央値幾何学的径（ＶＭＧＤ）を有する。一実施形態では、ＶＭＧＤは５μｍより大きい。他の実施形態では、ＶＭＧＤは約５μｍ〜３０μｍ、約５μｍ〜１０μｍ、約７μｍ〜１５μｍおよび約７μｍ〜１２μｍである。噴霧乾燥粒子の直径、例えばＶＭＧＤは、レーザー回析計器（例えば、Ｈｅｌｏｓ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．製））を用いて測定され得る。粒子直径を測定するためのその他の計器は、当該技術分野で周知である。試料中の粒子の直径は、粒子組成および合成方法といったような因子によって多岐に亘る。試料中の粒子のサイズの分布は、気道内の標的部位への最適沈着を可能にするよう選択され得る。
【００２２】
本発明の吸入可能粉剤の粒子は、好ましくは、約１μｍ〜約５μｍ、または約１μｍ〜約５μｍに包含される任意の部分範囲の、本明細書中では「空気動力学径」としても言及される「質量中央値空気動力学径」（ＭＭＡＤ）を有する。例えば、ＭＭＡＤは約１μｍ〜約３μｍであるか、またはＭＭＡＤは約３μｍ〜約５μｍである。一実施形態では、ＭＭＡＤは１．５μｍ〜２．５μｍである。実験的には、空気動力学径は、重力沈降法を用いて決定され得るが、この方法は、全部の粉剤粒子が一定距離を沈降する時間を用いて、粒子の空気動力学径を直接的に推測する。質量中央値空気動力学径（ＭＭＡＤ）を測定するための間接的方法は、多段階液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。空気動力学径ｄａｅｒは、以下の方程式から算定され得る：
【数１】
2018162258.tif 000002
（式中、ｄｇは幾何学的径、例えばＭＭＧＤであり、そしてρは粉剤密度である）。
【００２３】
本発明のカプセル中に用いるための粉剤は、典型的には噴霧乾燥により生成される。いくつかの場合、噴霧乾燥は極度乾燥粒子を生じ、これは不良取扱い特性を有し、密にカプセル中に圧縮するのが困難であり得る。特定水分レベルを有する窒素源が、乾燥粉剤の上を、横断して、または通って放出されて、乾燥粉剤に特定の含水量を付加し得る。このような水分は、粉剤の所望の作用密度を提供し得る。本発明による噴霧乾燥法は、本明細書中の実施例に、そして米国特許第６，８４８，１９７号及び第８，１９７，８４５号（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。
【００２４】
例えば上記のようにレボドパを含む吸入可能粉剤は、吸入器に用いるのに適したカプセルを充填するために用いられる。「カプセル材料」という用語は、本明細書中で用いる場合、吸入のためのカプセルの外殻が作られる材料を指す。一実施形態では、本発明によるカプセル材料は、ゼラチン、セルロース誘導体、デンプン、デンプン誘導体、キトサンおよび合成プラスチックの中から選択される。
【００２５】
ゼラチンがカプセル材料として用いられる場合、本発明による例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ  ３３５０、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー、そしてその他のポリアルコールおよびポリエーテルの中から選択され得る。セルロース誘導体がカプセル材料として用いられる場合、本発明による例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース選択され得る。合成プラスチックがカプセル材料として用いられる場合、本発明による例は、ポリエチレン、ポリカルボネート、ポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンテレフタレートから選択され得る。一実施形態では、カプセル材料は、二酸化チタンをさらに含む。好ましい一実施形態では、カプセルはＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含む。一実施形態では、カプセルはカラギーナンを含む。さらなる一実施形態では、カプセルは、塩化カリウムを含む。さらなる実施形態では、カプセルは、ＨＰＭＣ、カラギーナン、塩化カリウムおよび二酸化チタンを含む。一実施形態では、カプセルサイズは、０００、００、０、１または２から選択される。具体的一実施形態では、カプセルサイズは００である。
【００２６】
具体的一実施形態では、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。別の具体的実施形態では、カプセルはヒドロキシプロピルメチルセルロース・サイズ００カプセルである。具体的一実施形態では、カプセル材料はＨＰＭＣおよび二酸化チタンを含み、カプセルサイズは００である。
【００２７】
一実施形態では、００カプセルは、乾燥重量で１５〜５０グラムのレボドパを含有する。別の実施形態では、００カプセルは、乾燥重量で２０〜４０グラムのレボドパを含有する。別の実施形態では、００カプセルは、乾燥重量で２５〜３５グラムのレボドパを含有する。別の実施形態では、００カプセルは、乾燥重量で約３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０グラムのレボドパを含有する。
【００２８】
本発明の一態様において、粉剤は、カプセルからの高分散を可能にするために、低静電帯電を有する。
【００２９】
本発明のカプセルは、例えばパーキンソン病に罹患した、そしてレボドパによる処置を必要とする患者にレボドパを含む乾燥粉剤組成物を送達するための乾燥粉剤吸入器に用いるのに特に適している。処置を必要としている患者は、パーキンソン病のための維持療法、またはパーキンソン病による急性および／またはすくみ現象の場合に必要であるようなパーキンソン病のための救援療法を必要とし得る。一実施形態では、カプセルは、米国特許第６，８５８，１９９号および第７，５５６，７９８号（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されていうるように１回呼吸で患者に有効量の乾燥粉剤組成物を送達するために乾燥粉剤吸入器中で用いられる。
【００３０】
本明細書中で用いる場合、「有効量」という用語は、所望の効果または有効性を達成するために必要とされる量を意味する。薬剤の実有効量は、具体的薬剤または利用されているその組合せ、処方されている特定組成物、投与方式、そして患者の年齢、体重、状態、そして処置されている病相の重症度によって変わり得る。ドーパミン前駆体、アゴニストまたはその組合せの場合、それは、治療を要するパーキンソン症候を低減する量である。特定患者に関する投与量は本明細書中に記載されており、慣用的考察を用いて（例えば、適切な、慣用的薬理学的プロトコールにより）、当業者により決定され得る。例えば、経口レボドパの有効量は、約５０ミリグラム（ｍｇ）〜約５００ｍｇの範囲である。多くの場合、一般の進行中の（経口）レボドパ処置スケジュールは、１日８回１００ｍｇである。
【００３１】
１つより多いドーパミン前駆体、アゴニストまたはその組合せ、特にレボドパ、カルビドパ、アポモルフィンおよびその他の薬剤の投与は、同時的にまたは時間内に逐次的に提供され得る。例えばカルビドパまたはベンセラジドは、しばしば、末梢カルボキシラーゼ活性が完全に中止される、ということを保証するために投与される。筋肉内、皮下、経口およびその他の投与経路が用いられ得る。一実施形態では、これらの他の作用物質は、肺臓系に送達される。これらの化合物または組成物は、前、後または同時に投与され得る。好ましい一実施形態では、気道に投与される粒子としては、レボドパおよびカルビドパの両方が挙げられる。「同時投与」という用語は、特定のドーパミン前駆体、アゴニストまたはその組合せ、および／またはその他の組成物が、病相を、ならびに本明細書中に記載される基礎疾患を処置するために折々投与される、ということを意味するために、本明細書中で用いられる。
【００３２】
一実施形態では、長期レボドパ療法は、経口カルビドパと組み合わされるレボドパの肺送達のための乾燥粉剤吸入器中の本明細書中に記載される薬学的組成物の使用を包含する。別の実施形態では、レボドパの肺送達は病相中に提供されるが、一方、長期処置は、レボドパ／カルビドパの慣用的経口投与を用い得る。さらなる一実施形態では、長期レボドパ療法は、経口ベンセラジドと組み合わされるレボドパの肺送達のための乾燥粉剤吸入器中の本明細書中に記載される薬学的組成物の使用を包含する。別の実施形態では、レボドパの肺送達は病相中に提供されるが、一方、長期処置はレボドパ／ベンセラジドの慣用的経口投与を用い得る。
【００３３】
本発明は、以下の非限定的実施例への言及によりさらに理解される。
【実施例】
【００３４】
実施例１．  工程１  粉剤調製
レボドパおよびＤＰＰＣを室温で３０分間、その後、必要量の水およびエタノールを計量し、被覆水性および非被覆有機相供給容器にそれぞれ移す。水性相容器上の被覆物を５５℃に設定し、計量水を加熱して５２．５℃にして、その後、必要量の塩化ナトリウムおよびＬ−ドパを水性相容器に付加し、必要量のＤＰＰＣを有機相容器に付加して、それらの全てを撹拌により溶解させる。水性供給容器頭隙を、７０ｓｃｆｈに保持した窒素でパージする。
【００３５】
乾燥ガス流動（９５ｋｇ／時間に設定）および排出を始めることにより噴霧乾燥を開始し、乾燥ガスのための加熱器を１２５℃に設定する。生成物フィルター加熱器を作動させて、６０℃に設定し、液体スキッド加熱器を作動させて、５５℃に設定する。噴霧乾燥器出口温度が８０℃に到達後、霧状ガス（２２ｇ／分に設定）およびブランク溶媒（水性流動＝２８ｍＬ／分および有機流動＝４２ｍＬ／分）を開始して、安定化させて、系を冷却、安定化させて、出口温度を５２．５℃とする。生成物フィルター脈動を開始し、生成物フィルターパージ流を１５ｓｃｆｈに設定する。系が５２．５℃で安定化した後、液体スキッド入口を供給溶媒に切り替える。表１は、全操作中に保持されるパラメーターを要約する。
【表１】
2018162258.tif 000003
【００３６】
噴霧乾燥粉剤を毎時間収集し、２０℃および１５％ＲＨの制御条件下で大型容器に移す。供給溶媒が尽きた後、液体スキッド入口をブランクに切り替えて、約１０分間流れさせて、その間に、最終粉剤を収集し、併合する。ブランク溶媒で１０分後、液体ライン、霧化ガス、乾燥ガス加熱器、乾燥ガス入口、そして最後に排出を止めることにより、システムシャットダウンを開始する。
【００３７】
この工程は、約３．４重量％の水を含有する粉剤を生じる。
【００３８】
実施例２．  工程２  特殊乾燥を伴う粉剤調製
レボドパおよびＤＰＰＣを室温で３０分間、その後、必要量の水およびエタノールを計量し、被覆水性および非被覆有機相供給容器にそれぞれ移す。水性相容器上の被覆物を５５℃に設定し、計量水を加熱して５２．５℃にして、その後、必要量の塩化ナトリウムおよびＬ−ドパを水性相容器に付加し、必要量のＤＰＰＣを有機相容器に付加して、それらの全てを撹拌により溶解させる。水性供給容器頭隙を、７０ｓｃｆｈに保持した窒素でパージする。
【００３９】
乾燥ガス流動（９５ｋｇ／時間に設定）および排出を始めることにより噴霧乾燥を開始し、乾燥ガスのための加熱器を１２５℃に設定する。生成物フィルターおよび最適化パージガス加熱器を作動させて、６０℃に設定し、液体スキッド加熱器を作動させて、５５℃に設定する。噴霧乾燥器出口温度が８０℃に到達後、霧状ガス（２２ｇ／分に設定）およびブランク溶媒（水性流動＝２８ｍＬ／分および有機流動＝４２ｍＬ／分）を開始して、最適化乾燥ガス（７０ｋｇ／時間に設定）を開始し、安定化させて、系を冷却、安定化させて、出口温度を５２．５℃とする。生成物フィルター脈動を開始し、生成物フィルターパージ流を１５ｓｃｆｈに設定する。系が５２．５℃で安定化した後、液体スキッド入口を供給溶媒に切り替える。表２は、全操作中に保持されるパラメーターを要約する。
【表２】
2018162258.tif 000004
【００４０】
噴霧乾燥粉剤を毎時間収集し、２０℃および１５％ＲＨの制御条件下で大型容器に移す。供給溶媒が尽きた後、液体スキッド入口をブランクに切り替えて、約１０分間流れさせて、その間に、最終粉剤を収集し、併合する。ブランク溶媒で１０分後、液体ライン、最適化乾燥ガス、霧化ガス、乾燥ガス加熱器、乾燥ガス入口、そして最後に排出を止めることにより、システムシャットダウンを開始する。
【００４１】
この工程は、約２．２重量％の水を含有する粉剤を生じる。１％の含水量の低減は、生成物安定性に有意の改善を生じる。
【００４２】
試料１：バルク粉剤（予備充填）を基礎にして：
ＶＭＧＤ＝１０．２μｍ；および
タップ密度＝０．０３３ｇ／ｃｍ３。
試料２：同一であるが、しかし充填ロット（６００３１）で測定したＶＭＧＤ：
ＶＭＧＤ＝８．６μｍ；および
タップ＝０．０３３ｇ／ｃｍ３。
試料１．  ０．２の抵抗を有する乾燥粉剤吸入器からの放出粉剤（２８．３ＬＰＭ）：
ＶＭＧＤ＝９．４μｍ；および
タップ密度＝０．０４８ｇ／ｃｍ３。
試料２．  ０．２の抵抗を有する乾燥粉剤吸入器からの放出粉剤（６０ＬＰＭ）：
ＶＭＧＤ＝８．８μｍ；および
タップ密度＝０．０４２ｇ／ｃｍ３。
【００４３】
上記粒子は、肺生成物に関して非常に低密度である。これらの極低密度粒子は、カプセル中に詰め込むのに有益である。低密度のために、吸入器からの放出前に、これらの粒子は離解されるかまたは剪断され得る。これらの離解／剪断化粒子は良好な流動特性および肺中への予期された沈着を有する。
【００４４】
その好ましい実施形態に言及しながら本発明を特定的に示し、記載してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱しない限り、形態および詳細における種々の変更がなされ得る、と当業者は理解するであろう。さらにまた、本明細書中に記載される実施形態は相互に相容れないものではなく、種々の実施形態からの特徴は本発明に従って全体でまたは部分的に組み合わせられ得る、と理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月28日(2018.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボドパの粒子を含む肺送達のための薬学的組成物であって、
前記レボドパの粒子が、
約５μｍより大きい幾何学的サイズと、
約０．０２５ｇ／ｃｍ３〜約０．０５０ｇ／ｃｍ３のタップ密度と、
１．９０〜２．９０重量％の含水量と
を有する薬学的組成物。
【請求項２】
前記粒子がリン脂質を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記粒子が塩を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記粒子が界面活性剤を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記粒子が重合体を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記粒子が糖を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記粒子が約１０ｍ２／ｇより大きい外表面積を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記粒子が約１５ｍ２／ｇより大きい外表面積を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記粒子が約２０ｍ２／ｇより大きい外表面積を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記粒子が約１０ｍ２／ｇ〜約５０ｍ２／ｇの外表面積を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記粒子が約２．５μｍ〜５μｍの空気動力学径を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学組成物を含む、コンパートメント。
【請求項１３】
請求項１２のコンパートメントを備える、吸入器。