(57)【要約】【課題】粉砕機への粉体の付着を抑制し、薬物の溶出性が良好な粉砕物の製造方法。【解決手段】下記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する混合物に粉砕処理を施す工程を有し、前記混合物は、前記（Ｂ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）×１００で表される前記（Ｂ）成分の質量百分率が、５〜２５質量％である、粉砕物の製造方法。（Ａ）成分：融点が２５０℃以下の水難溶性薬物。（Ｂ）成分：０℃以下の水。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する混合物に粉砕処理を施す工程を有し、前記混合物は、前記（Ｂ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）×１００で表される前記（Ｂ）成分の質量百分率が、５〜２５質量％である、粉砕物の製造方法。
（Ａ）成分：融点が２５０℃以下の水難溶性薬物。
（Ｂ）成分：０℃以下の水。
【請求項２】
前記粉砕処理は、ピンディスク回転型衝撃式粉砕機を用いて行うことを特徴とする、請求項１に記載の粉砕物の製造方法。
【請求項３】
前記混合物において、前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を除く成分の含有量が、前記混合物の総質量に対して２質量％以下である、請求項１または２に記載の粉砕物の製造方法。
【請求項４】
前記（Ａ）成分が、イブプロフェン及びケトプロフェンから選ばれる１種以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の粉砕物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の粉砕物の製造方法で粉砕物を得る工程と、得られた粉砕物を含む粉体組成物を用いて錠剤を製造する工程とを有することを特徴とする、錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉砕物及び錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェン等の水難溶性薬物は、溶出性が低く、即効性に劣ることが知られている。水難溶性薬物の溶出性を向上させるために、水難溶性薬物を粉砕し、粒子径を小さくすることが有用である。水難溶性の薬物の粉砕に用いられる粉砕機の機種としては、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル、ピンミル等の衝撃式粉砕機；ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機等が挙げられるが、１度に多量の粉砕が可能であることから、衝撃式の粉砕機がよく用いられる。
【０００３】
衝撃式の粉砕機は、処理能力が高いが、水難溶性薬物が粉砕機の内部に付着しやすくなる問題がある。粉砕機への付着が発生すると、エネルギー効率が低下し、粉砕前投入粉体に対する収率も低下する。長時間に渡って粉砕機の連続運転を行うと、粉砕機と粉体との摩擦により発熱する。この熱により、イブプロフェンのような低融点の水難溶性薬物は融解が生じ、融解物が粉砕機に固着するため、連続して粉砕することが困難であった。
【０００４】
粉砕機への粉体の付着を抑制する方法として、特許文献１には、水難溶性薬物と賦形剤と水とを所定の割合で混合し、この混合物を共粉砕する方法が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１２−１９３１７７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１の方法では、水難溶性薬物の含有量に対する賦形剤及び水の含有量が多く、製剤としたときの有効成分の含有量が少なくなる場合がある。製剤に含まれる有効成分の量が少ないと、１錠あたりの錠剤が大きくなったり、１回服用時の錠数が多くなったりして服用時の負担が大きくなる。このため、賦形剤及び水の含有量が少なくても、有効成分の溶出性が良好な薬物の製造方法が要求されていた。
そこで、本発明は、粉砕機への粉体の付着を抑制し、薬物の溶出性が良好な粉砕物の製造方法を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の態様を有する。
［１］下記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する混合物に粉砕処理を施す工程を有し、前記混合物は、前記（Ｂ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）×１００で表される前記（Ｂ）成分の質量百分率が、５〜２５質量％である、粉砕物の製造方法。（Ａ）成分：融点が２５０℃以下の水難溶性薬物。（Ｂ）成分：０℃以下の水。
［２］前記粉砕処理は、ピンディスク回転型衝撃式粉砕機を用いて行うことを特徴とする、［１］に記載の粉砕物の製造方法。
［３］前記混合物において、前記（Ａ）成分及び前記（Ｂ）成分を除く成分の含有量が、前記混合物の総質量に対して２質量％以下である、［１］または［２］に記載の粉砕物の製造方法。
［４］前記（Ａ）成分が、イブプロフェン及びケトプロフェンから選ばれる１種以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の粉砕物の製造方法。
［５］［１］〜［４］のいずれかに記載の粉砕物の製造方法で粉砕物を得る工程と、得られた粉砕物を含む粉体組成物を用いて錠剤を製造する工程とを有することを特徴とする、錠剤の製造方法。
［６］粉砕処理後の前記（Ａ）成分の平均粒子径が１〜２０μｍである、［１］〜［４］のいずれかに記載の粉砕物の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の粉砕物の製造方法によれば、粉砕機への粉体の付着を抑制しながら水難溶性薬物の平均粒子径が２０μｍ以下になるため、薬物の溶出性を良好にすることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
≪粉砕物の製造方法≫
本発明の粉砕物の製造方法は、下記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する混合物に粉砕処理を施す工程を有することを特徴とする。
（Ａ）成分は融点が２５０℃以下の水難溶性薬物であり、（Ｂ）成分は０℃以下の水である。
また、本発明の粉砕物の製造方法では、前記混合物は、前記（Ｂ）成分／（前記（Ａ）成分＋前記（Ｂ）成分）×１００で表される前記（Ｂ）成分の質量百分率が、５〜２５質量％である。
本発明の粉砕物の製造方法は、例えば、前記混合物を調製する第一混合工程と、該混合物に粉砕処理を施す粉砕工程とを有する。
以下、各工程についてより詳細に説明する。
【００１０】
＜第一混合工程＞
第一混合工程は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合して、混合物を調製する工程である。
本発明の粉砕物の製造方法は、第一混合工程を有することで、粉砕処理後の（Ａ）成分の体積平均粒子径をより小さくしやすい。
本発明において、混合物は粉末状、顆粒状等の粉体であることが好ましい。
【００１１】
（（Ａ）成分）
（Ａ）成分は、融点が２５０℃以下の水難溶性薬物である。本明細書において、「水難溶性薬物」とは、２０℃の水に対する溶解度（以下、単に溶解度ということがある）が０〜３０ｍｇ／ｍＬである薬物を示す。（Ａ）成分の溶解度は、０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬが好ましく、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬがより好ましく、０．１〜１ｍｇ／ｍＬがさらに好ましい。溶解度が前記下限値以上であると、水に対する親和性を有し、付着抑制効果を得られやすい。溶解度が、前記上限値以下であると、水に（Ａ）成分が溶解し粘性が増すことが抑制され、粉砕しやすくなる。
【００１２】
（Ａ）成分の融点は、２５０℃以下であり、４０〜２５０℃が好ましく、５０〜１２０℃がより好ましく、６５〜８０℃がさらに好ましい。（Ａ）成分の融点が、前記下限値以上であると、粉砕機への粉体の付着性が低減しやすく、前記上限値以下であると、粉砕処理後の体積平均粒子径がより小さくなりやすい。
（Ａ）成分としては、通常、粉末状のものが用いられる。混合物の調製に用いる（Ａ）成分の体積平均粒子径（粉砕前の体積平均粒子径）は、製造しようとする粉砕物の体積平均粒子径よりも大きければよく、特に限定されないが、通常、１５〜１００μｍの範囲内である。
なお、本明細書において、「体積平均粒子径」（以下、単に「平均粒子径」ともいう）は、レーザー回折法により測定される値であり、例えば、ベックマン・コールター社製のＬＳ１３  ３２０（製品名）等を用いて、ドライパウダーモジュールを使用することにより測定できる。
【００１３】
（Ａ）成分の種類は、融点が２５０℃以下の水難溶性薬物であれば特に限定されず、具体的には、イブプロフェン（溶解度０．１９ｍｇ／ｍＬ、融点７６℃）、ナプロキセン（溶解度０．０４ｍｇ／ｍＬ、融点１５７℃）、ケトプロフェン（溶解度０．２４ｍｇ／ｍＬ、融点９４℃）、インドメタシン（溶解度０．０１ｍｇ／ｍＬ、融点１５８℃）、アスピリン（溶解度３．３ｍｇ／ｍＬ、融点１３５℃）、エトドラック（溶解度０．１１ｍｇ／ｍＬ、融点１４５℃）等の非ステロイド抗炎症剤等の解熱鎮痛剤；ニトラゼパム（溶解度０．０４ｍｇ／ｍＬ、融点２２７℃）等の催眠・鎮静剤；カルバマゼピン（溶解度０．１４ｍｇ／ｍＬ、融点１８９℃）等の抗てんかん剤；ハロペリドール（溶解度０．０１ｍｇ／ｍＬ、融点１４９℃）、スルピリド（溶解度０．５５ｍｇ／ｍＬ、融点１７８℃）等の精神神経用剤；ジソピラミド（溶解度１．６ｍｇ／ｍＬ、融点８５℃）等の不整脈剤；アテノロール（溶解度２０ｍｇ／ｍＬ、融点１５４℃）等の抗高血圧剤；ニフェジピン（溶解度０．０１ｍｇ／ｍＬ、融点１７３℃）、ノスカピン（溶解度０．０１ｍｇ／ｍＬ、融点１７６℃）等の鎮咳剤；塩酸ブロムヘキシン（溶解度１．１ｍｇ／ｍＬ、融点２３９℃）等の去痰剤；などが挙げられる。これらはいずれか１種を単独で用いても２種以上を併用してもよい。
（Ａ）成分としては、上記のなかでも、本発明の効果が特に顕著に得られることから、解熱鎮痛剤から選ばれる少なくとも１種が好ましく、イブプロフェン、ケトプロフェンから選ばれる少なくとも１種がより好ましく、イブプロフェンが特に好ましい。
【００１４】
混合物中、（Ａ）成分の含有量は、混合物の総質量に対して７０〜９５質量％が好ましく、７５〜９０質量％がより好ましく、８０〜８５質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が、前記下限値以上であると、粉砕処理後の（Ａ）成分の体積平均粒子径がより小さくなりやすい。（Ａ）成分の含有量が、前記上限値以下であると、付着抑制効果が向上しやすい。
【００１５】
（（Ｂ）成分）
（Ｂ）成分は、０℃以下の水である。通常の気圧（１気圧）の下では、（Ｂ）成分は氷である。
（Ｂ）成分を含有することで、（Ａ）成分と（Ｂ）成分が接触し、混合物（混合粉体）の付着抑制効果を高めることができる。
（Ｂ）成分の種類は、特に限定されず、精製水、イオン交換水、蒸留水、超ろ過水及びこれらの氷等が挙げられる。（Ａ）成分の体積平均粒子径をより小さくしやすく、また粉体の流動性を高めることで装置内の滞留時間が短くなることにより装置への付着を抑制するという観点から、（Ｂ）成分は、氷であることが好ましい。
【００１６】
（Ｂ）成分の温度は、粉砕直前の温度が０℃以下であればよく−２０〜−２℃が好ましく、−１０〜−５℃がより好ましい。（Ｂ）成分の温度が、前記下限値以上であると、冷却に必要な時間や消費電力を低減しやすく、前記上限値以下であると、付着抑制効果が向上しやすい。
【００１７】
混合物中、（Ｂ）成分／（（Ａ）成分＋（Ｂ）成分）×１００で表される（Ｂ）成分の質量百分率は、５〜２５質量％であり、１０〜２５質量％が好ましく、１２．５〜２２．５質量％がより好ましく、１５〜２０質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の質量百分率が前記下限値以上であると、付着抑制効果が向上しやすく、前記上限値以下であると、粉砕処理後の（Ａ）成分の体積平均粒子径がより小さくなりやすい。
【００１８】
第一混合工程において、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外のその他成分を混合してもよい。その他の成分の含有量は、第一混合物の総質量に対して２質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましく、０質量％であってもよい。その他の成分の含有量が、前記上限値以下であると、粉砕効率を高めることができ、最終製剤の大きさを小さくできるため、服用性が向上する。
【００１９】
第一混合工程においては、それぞれ調製した（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合してもよいし、（Ａ）成分と０℃超の水とを予め混合しておき（一次混合）、（Ａ）成分と０℃超の水との一次混合物を０℃以下の環境に置くことで、混合物を得てもよい。
（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを均一に混合できて、付着抑制効果を高めるという観点から、（Ａ）成分と０℃超の水との一次混合物を０℃以下の環境に置き、混合物を調製することが好ましい。
第一混合工程は、公知の混合装置、たとえばリボンミキサー、ボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、ダブルコーンミキサー、ハイスピードミキサー等を用いて実施できる。
【００２０】
＜粉砕工程＞
粉砕工程では、前記第一混合工程で調整した混合物に対して粉砕処理を施す。これにより、（Ａ）成分の粉砕物が得られる。
粉砕処理に用いられる粉砕機の機種は、特に限定されず、ハンマーミル、サンプルミル、ディスクミル、ピンミル（ピンディスク回転型衝撃式粉砕機）等の衝撃式粉砕機；ジェット粉砕機等の乾式微粉砕機、シリンダー粉砕機、ローラー粉砕機等が挙げられる。これらのなかでも衝撃式粉砕機が好ましく、ピンディスク回転型衝撃式粉砕機がより好ましい。
【００２１】
ピンディスク回転型衝撃式粉砕機は、ピン衝撃式の粉砕方法を用いた粉砕機で、ディスクに多数のピンが設置されており、粉砕室中でディスクを高速回転させ、粉体を通過させる際にピンと粉体が衝突して粉砕が行われる。通常、連続運転で用いられる装置であり、生産効率が良く、汎用されている粉砕機である。
ピンディスク回転型衝撃式粉砕機の機種としては、コロプレックス（ホソカワミクロン（株）製）、サンプルミル（（株）奈良機械製作所製）、インパクトミル（（株）ダルトン製））等を用いることができる。
【００２２】
ピンディスク回転型衝撃式粉砕機のディスクの回転速度としては、特に限定されないが、２５００〜１００００ｍ／ｓが好ましく、５０００〜９０００ｍ／ｓがより好ましく、６３００〜７５００ｍ／ｓがさらに好ましい。回転速度が前記下限値以上であると、粉砕後の平均粒子径をより小さくしやすい。回転速度が前記上限値以下であると、粉体の付着を抑制しやすい。
【００２３】
粉砕するときの混合物の温度は、０℃以下が好ましく、−２０〜−２℃がより好ましく、−１０〜−５℃がさらに好ましい。粉砕するときの温度が、前記下限値以上であると、冷却に必要な時間や消費電力を低減しやすく、前記上限値以下であると、付着抑制効果が向上しやすい。
【００２４】
粉砕処理後の（Ａ）成分の平均粒子径は、１〜２０μｍが好ましく、３〜１７．５μｍがより好ましく、７〜１５μｍがさらに好ましい。粉砕処理後の（Ａ）成分の平均粒子径が前記下限値以上であると、粉体のハンドリング（取扱い）が良好になりやすく、前記上限値以下であると、（Ａ）成分の溶出性が良好になりやすい。
粉砕物の平均粒子径は、粉砕処理条件（粉砕時間、処理量、粉砕機回転数等）により調節できる。
【００２５】
粉砕後の粉砕物には、乾燥操作を行ってもよいし、乾燥操作を行わずにそのまま造粒してもよい。乾燥操作を行うことで、粉砕物中の水分を除去することができ、粉砕物中の薬物濃度（（Ａ）成分の含有割合）を高めることができる。薬物濃度を高めて、最終製剤の大きさを小さくし、服用性を向上させる観点から、乾燥操作を行うことが好ましい。
乾燥操作の方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。例えば、粉砕物を（Ａ）成分の融点以下の温度に設定したドライオーブンに投入し、任意の時間乾燥する方法や、流動層式乾燥機の使用が挙げられる。
乾燥操作は、後述する造粒工程、第二混合工程、打錠工程等、どの行程中に行ってもよく、これらの工程の間に乾燥工程を設けて乾燥操作を行ってもよい。
【００２６】
本発明では、特定量の（Ａ）成分と（Ｂ）成分との共粉砕を行うことで、粉砕機への粉体の付着を低減できる。そのため、粉砕機内部に付着した粉砕物をヘラやブラシで回収するといった負担が軽減され、実生産における操作性および安全性を向上させることができる。
また、本発明の粉砕物の製造方法により得られる粉砕物は平均粒子径が２０μｍ以下になるため、造粒粒子や錠剤としたときの（Ａ）成分の溶出性に優れており、造粒粒子製造用又は錠剤製造用として有用である。
【００２７】
粉砕物は、好適には内服固形製剤に用いられる。
内服固形製剤の剤型は特に限定されず、粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。これらの中でも、錠剤が好ましい。
本発明では、その他の成分の添加量が少ないため、粉砕物中の（Ａ）成分の含有割合を多くすることが可能である。このため、製剤としたときの１錠あたりの錠剤の大きさを小さくできたり、１回服用時の錠数を少なくできたりするので、服用時の負担を軽減できる。
【００２８】
≪錠剤の製造方法≫
本発明の錠剤の製造方法は、前記粉砕物の製造方法で粉砕物を得る工程と、得られた粉砕物を含む粉体組成物を用いて錠剤を製造する工程とを有する。
【００２９】
（粉体組成物）
粉体組成物は、本発明の粉砕物の製造方法により得られる粉砕物を含有するものである。
粉体組成物は、粉砕物のみであってもよいし、他の成分（以下、「錠剤用の任意成分」ともいう）を含有していてもよい。
【００３０】
（錠剤用の任意成分）
錠剤用の任意成分は、特に限定されず、通常、錠剤に配合されている成分を含有させることができる。錠剤用の任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤等の賦形剤；滑沢剤；香料；甘味料、酸味料等の矯味剤等が挙げられる。
結合剤としては、澱粉、アルファー化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
崩壊剤としては、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
その他の賦形剤としては、乳糖、果糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセルなど）、粉糖、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、及びそれらの塩等が挙げられる。
錠剤用の任意成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３１】
錠剤用の任意成分の含有量は、特に限定されないが、錠剤の総質量に対して０〜７０質量％が好ましい。
【００３２】
粉体組成物は、構成材料の全て又は一部が造粒されてもよく、造粒されなくてもよい。粉体組成物中の（Ａ）成分は、造粒されることにより、溶解速度が向上し、流動性が良好になるため、本発明の粉体組成物は、全て又は一部が造粒されることが好ましい。
粉体組成物の一部が造粒される場合、造粒された造粒物（以下、造粒粒子ともいう）には、前記粉砕物が含まれることが好ましい。
【００３３】
錠剤を製造する工程は、例えば、前記粉砕物を造粒して造粒粒子とする造粒工程と、造粒粒子を含む粉体組成物を調製する第二混合工程と、造粒粒子を含む粉体組成物を打錠する打錠工程とを有することが好ましい。
以下、各工程についてより詳細に説明する。
【００３４】
＜造粒工程＞
造粒工程は、前記粉砕物を造粒して、造粒粒子とする工程である。
造粒工程としては、種々の造粒方法が挙げられ、前記粉砕物を用いる以外は公知の造粒方法を用いることができる。
造粒方法としては、乾式造粒法、湿式造粒法のいずれも利用できる。
【００３５】
乾式造粒法による造粒は、例えば、乾式圧縮法により実施できる。乾式圧縮法としては、前記粉砕物を圧縮して造粒する方法が挙げられる。
湿式造粒法による造粒は、例えば、前記粉砕物に、水溶性高分子を含有する水性液を添加しながら造粒する方法により実施できる。
本明細書において、「水溶性高分子」とは、２０℃の水に対する溶解度が１．３ｇ／１００ｍＬ超で、重量平均分子量が１００００以上の化合物をいう。
水溶性高分子の種類は特に限定されず、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
湿式造粒法として具体的には、流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法、転動造粒法、捏和・破砕造粒等が挙げられる。
上記の中でも、湿式造粒法が好ましく、特に、流動層造粒法または攪拌造粒法が好ましい。
【００３６】
流動層造粒法による造粒粒子の製造は、例えば、攪拌型流動造粒装置（例えば（株）パウレック社製のマルチプレックスやフロンイント産業（株）社製のスパイラフロー）を用いて、前記水性液を噴霧しながら造粒することにより実施できる。
攪拌造粒法による造粒粒子の製造は、例えば、攪拌造粒機（例えば深江パウテック（株）社製のハイスピードミキサーや（株）ダルトン社製の高速攪拌造粒機）を用いて、前記水性液を噴霧または滴下しながら攪拌錬合した後に、押出し造粒機（例えば（株）ダルトン社製のドームグラン）を用いて造粒することにより実施できる。
造粒条件は特に限定されないが、（Ａ）成分の融点よりも低い温度で行うことが好ましい。例えば（Ａ）成分がイブプロフェンの場合、６５℃よりも低い温度で造粒することが好ましい。
【００３７】
造粒粒子中の（Ａ）成分の含有量は、造粒粒子の総質量に対して、３０〜９７質量％が好ましく、４０〜９５質量％がより好ましく、４５〜９０質量％がさらに好ましい。造粒粒子中の（Ａ）成分の含有量が、前記下限値以上であると、錠剤を小型化でき、服用性が良好になりやすい。造粒粒子中の（Ａ）成分の含有量が、前記上限値以下であると、造粒を進行しやすくできる。
造粒粒子は、本発明の効果を阻害しない範囲で、必要に応じて、さらに、前記錠剤用の任意成分を含有することができる。造粒粒子は、前記錠剤用の任意成分を含有することにより、（Ａ）成分の溶出性及び造粒性が向上しやすい。
【００３８】
＜第二混合工程＞
第二混合工程は、打錠前に行う、造粒粒子を含む粉体組成物を調製する工程である。
第二混合工程では、必要に応じて錠剤用の任意成分と、上述した粉砕工程にて粉砕された（Ａ）成分を含む粉体とを混合して打錠に供する混合物を得る。
混合には、一般的に用いられる混合機を用いることができる。混合機としては、例えば、ボーレコンテナミキサー、Ｖ型混合機、リボンミキサー等が挙げられる。
混合順序は、特に制限されず、例えば、全ての配合成分を混合機に投入し、これらを混合してもよいし、又は、一部の成分を混合した後、そこに他の成分を逐次投入し混合してもよい。
【００３９】
＜打錠工程＞
打錠工程は、粉体組成物を打錠する工程である。
打錠工程では、粉砕物と錠剤用の任意成分とを混合し（第二混合工程）、得られた造粒粒子を含む粉体組成物を打錠して錠剤とすることが好ましい。
打錠には、一般的に用いられる打錠機を用いることができる。打錠機としては、例えばロータリー式の打錠機などが挙げられる。
打錠工程では、前記粉体組成物の５０〜１５００ｍｇ、より好ましくは１５０〜５００ｍｇずつを圧縮成型することにより打錠を行うことができる。前記圧縮成型における打錠圧は４〜１８ｋＮが好ましく、６〜１４ｋＮがより好ましい。
【００４０】
粉体組成物を打錠することにより錠剤が得られ、錠剤は、前記（Ａ）成分を含有する。
錠剤中の（Ａ）成分の含有量は、錠剤の総質量に対して３０質量％以上が好ましく、４０質量％以上がより好ましく、４５質量％以上がさらに好ましい。錠剤中の（Ａ）成分の含有量が前記下限値以上であると、錠剤を小型化でき、服用性が良好になりやすい。
上限値は特に限定されないが、９０質量％以下であるとされる。
【００４１】
本発明の製造方法により製造された錠剤は、解熱鎮痛薬や風邪薬、催眠・鎮静薬、鼻炎止め薬等として用いることができる。本発明の製造方法によれば、薬物の溶出性が良好なため、１錠あたりの錠剤の大きさを小さくでき、１回服用時の錠数を少なくできる。その結果、服用時の負担を軽減できる。
【実施例】
【００４２】
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本実施例において使用した原料は下記の＜使用原料＞に示す通りである。
【００４３】
＜使用原料＞
（（Ａ）成分）
イブプロフェン：商品名「イブプロフェン２５」(白鳥製薬（株）製)、平均粒子径  約３０μｍ。
（（Ｂ）成分）
水：商品名「日本薬局方精製水」（共栄製薬（株）製）。
（錠剤用の任意成分）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：商品名「ＬＨ−３１」（信越化学工業（株）製）、平均粒子径  約４０μｍ。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：商品名「ＨＰＣ−ＳＳＬ」（日本曹達（株）製）。
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）：商品名「ＳＬＳ」（日光ケミカルズ（株）製）。
結晶セルロース：商品名「セオラス  ＵＦ−７０２」（旭化成ケミカルズ（株）製）。
クロスポビドン：商品名「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ」(ＢＡＳＦ社製)。
ステアリン酸マグネシウム：商品名「ステアリン酸マグネシウム」（太平化学産業（株）製）。
【００４４】
＜粉砕物の製造＞
［実施例１、含水率１０％；−５．３℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１３５０ｇと水（２０℃）１５０ｇをリボンミキサー（５Ｌ、（株）徳寿工作所製）で混合した（一次混合）。同様の混合操作をさらに５回繰り返し含水率１０％のイブプロフェン水混合粉体（一次混合物）を得た。得られた一次混合物を−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から混合物を取り出し、ピンディスク回転型衝撃式粉砕機（コロプレックス  １６０Ｚ：ホソカワミクロン（株）製）にて１４０００ｒｐｍ（周速度７０３４ｍ／ｓ）、イブプロフェンの供給速度２５０ｇ／ｍｉｎとなるように供給し、１５分間粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．３℃であった。
【００４５】
（含水率）
本明細書において、含水率は、下記式に従って算出した。
含水率（％）＝（混合粉体中の水の質量（ｇ））／（水を含めた混合粉体の質量（ｇ））
【００４６】
［実施例２、含水率１８％；−５．４℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１２３０ｇ、水（２０℃）を２７０ｇとした以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．４℃であった。
【００４７】
［実施例３、含水率２５％；−５．５℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１１２５ｇ、水（２０℃）を３７５ｇとした以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．５℃であった。
【００４８】
［実施例４、含水率１８％；−２．５℃イブプロフェン水］
実施例２と同様にして含水率１８％の一次混合物を得、−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から混合物を取り出し、混合物の温度が−２．５℃になるまで室温で放置した以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−２．５℃であった。
【００４９】
［比較例１、含水率１０％；２０℃イブプロフェン水］
実施例１と同様に含水率１０％のイブプロフェン水一次混合物を得た。得られた一次混合物を−２０℃の恒温室に保管せずに、実施例１と同様に１５分間粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、２０℃であった。
【００５０】
［比較例２、含水率１５％；２０℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１２７５．５ｇ、水（２０℃）を２２４．５ｇとした以外は、比較例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、２０℃であった。
【００５１】
［比較例３、含水率２０％；２０℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１２００ｇ、水（２０℃）を３００ｇとした以外は、比較例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、２０℃であった。
【００５２】
［比較例４、含水率３０％；２０℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１０４９．７ｇ、水（２０℃）を４５０．３ｇとした以外は、比較例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、２０℃であった。
【００５３】
［比較例５、含水率０％；−５．２℃イブプロフェン］
イブプロフェン８０００ｇを−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から粉体を取り出し、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．２℃であった。
【００５４】
［比較例６、含水率３０％；−５．１℃イブプロフェン水］
イブプロフェンを１０４９．７ｇ、水（２０℃）を４５０．３ｇとした以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．１℃であった。
【００５５】
［比較例７、含水率１８％；４．１℃イブプロフェン水］
実施例２と同様にして含水率１８％の一次混合物を得、−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から混合物を取り出し、混合物の温度が４．１℃になるまで室温で放置した以外は、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、４．１℃であった。
【００５６】
［参考例１、含水率１５％；−５．４℃イブプロフェンＬ−ＨＰＣ水］
イブプロフェンを９１１．２ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３６４．５ｇと水（２０℃）２２４．３ｇをリボンミキサー（５Ｌ、（株）徳寿工作所製）で混合した。同様の混合操作をさらに７回繰り返し含水率１５％のイブプロフェンＬ−ＨＰＣ水一次混合物を得た。得られた一次混合物を−２０℃の恒温室に１０時間保管した。恒温室から混合物を取り出し、実施例１と同様に粉砕した。粉砕直前の混合物の温度は、−５．４℃であった。
【００５７】
＜装置への付着の評価＞
各例に記載の条件にて１５分間連続で粉砕した後、粉砕機の内部に弱く付着した粉体を刷毛で軽く落とし、ピン及びケーシング内に付着した粉体の付着度を目視にて確認した。下記の評価基準に従って評価を行った。なお、ピンとピンとの間隔は５ｍｍである。結果を表１〜２に示す。
（評価基準）
◎：固着物が認められない。
○：固着はしているが、ピン間には空隙があり、粉砕が続行できる。
×：固着物がピンとの間、ケーシング内の空間を埋めてしまい、粉体の供給ができない。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
【表２】
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【００６０】
＜平均粒子径＞
体積平均粒子径（μｍ）は、ベックマン・コールター社製のＬＳ１３  ３２０（製品名）を用いて測定した（測定条件：ドライパウダーモジュール、所要時間２０秒間）。
【００６１】
＜造粒粒子の製造、錠剤の製造＞
［実施例５］
実施例２で得られた粉砕物を棚乾燥機で５０℃１２時間乾燥した。乾燥したイブプロフェン６５０ｇを流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製））にて結合液（７％ＨＰＣ−ＳＳＬ、７％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液）を６２８．６ｇ噴霧し造粒した。得られた造粒粒子１９５.０ｇ、結晶セルロース１５８．５ｇ、クロスポビドン１２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．３ｇをビニール袋で混合し、一錠１３９ｍｇとなるように打錠圧６．５ｋＮになるようにＣＬＵＸ  ３Ｌ（（株）菊水製作所製））を用いて打錠し、錠剤中のイブプロフェン含有率が４７質量％の錠剤を得た。得られた錠剤１錠を溶出試験にて評価した。
【００６２】
［参考例２］
粉砕していないイブプロフェン（平均粒子径３０μｍ）６５０ｇを用いて、実施例５と同様にして流動層造粒、混合、打錠して、粉砕していないイブプロフェンの含有率が４７質量％の錠剤を得た。得られた錠剤１錠を溶出試験にて評価した。
【００６３】
［参考例３］
参考例１に記載のイブプロフェンと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの粉砕物１５００ｇを棚乾燥機で５０℃１２時間乾燥した。乾燥した粉砕物８００ｇを流動層造粒機（マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック製））にて結合液（６．０％ＨＰＣ−ＳＳＬ、４．８％マンニトール水溶液）を１３６６ｇ噴霧し造粒した。得られた造粒粒子５００ｇと結晶セルロース５２３．８ｇとステアリン酸マグネシウム０．９ｇをビニール袋で混合し、一錠２２５ｍｇとなるように打錠し、錠剤中のイブプロフェン含有率が２９％の錠剤を得た。得られた錠剤１錠を溶出試験にて評価した。
【００６４】
＜溶出試験＞
溶出試験は、第１７改正日本薬局方に規定される溶出試験法に準じ、溶出試験第１液を用い、パドル法、５０ｒｐｍにて測定し、試験開始から１０分後の溶出量を測定し、溶出率を算出した。下記の評価基準に従って評価を行った。結果を表３に示す。
（評価基準）
◎：溶出率３５％以上。
○：溶出率２０％以上３５％未満。
×：溶出率２０％未満。
【００６５】
【表３】
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【００６６】
表１に示すように、本発明の製造方法を適用した実施例１〜４は、粉砕１５分後の付着状態が「◎」又は「○」で、粉砕機への粉体の付着を抑制できていることが分かった。一方、表１〜２に示すように、粉砕前温度が２０℃の比較例１〜４、（Ｂ）成分を含有しない比較例５、（Ｂ）成分の質量％が本発明の適用範囲外である比較例６、粉砕前温度が４．１℃の比較例７は、粉砕１５分後の付着状態がいずれも「×」で、１５分以上連続して粉砕を継続することができない状態だった。（Ａ）成分、（Ｂ）成分以外に賦形剤を含有する参考例１は、粉砕１５分後の付着状態が「◎」であったが、実施例１〜４で得られた粉体よりも粉砕後の粒子径が大きかった。
【００６７】
表３に示すように、本発明の製造方法を適用した実施例５は、溶出性が「◎」で、薬物の溶出性が良好であることが分かった。一方、（Ａ）成分を粉砕せずに製剤した参考例２、錠剤中の（Ａ）成分の含有量が３０質量％未満の参考例３は、溶出性が「○」だった。
【００６８】
これらの結果から、本発明によれば、粉砕機への粉体の付着を抑制し、薬物の溶出性を良好にすることができることが分かった。