(57)【要約】【課題】  酢酸バゼドキシフェンの製造のし易さ、安定性、溶解性、貯蔵安定性、製剤化のし易さ、及びin vivo薬理学のいずれかにおける改善をもたらす結晶を提供することを目的とする。【解決手段】  本開示は、特定の粉末Ｘ線回折パターンを有する酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤ、それを用いた医薬組成物及び治療方法、並びにその製造方法に関する。【選択図】図１
2018162327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θを単位として、約１０．６°、１４．０°、１７．１°、１７．５°及び２４．２°に特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）。
【請求項２】
多形が約１６６℃〜約１６８℃のガラス転移温度を有する、請求項１に記載の多形。
【請求項３】
実質的に図２に示されるようなラマンスペクトルを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項４】
約１，５６１ｃｍ-1、約１，５８９ｃｍ-1及び約１，６１３ｃｍ-1から選択される１つ又はそれ以上の特性ピークを有するラマンスペクトルを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項５】
実質的に図３に示されるような示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の多形。
【請求項６】
請求項１に記載の多形、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体が経口投与に適しており、そして組成物が経口投与形態を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
組成物中の酢酸バゼドキシフェンの全量の少なくとも約５０〜９９質量％が多形として存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
組成物中の酢酸バゼドキシフェンの全量の少なくとも約７０質量％が多形として存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中の酢酸バゼドキシフェンの全量の少なくとも約８０質量％が多形として存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物中の酢酸バゼドキシフェンの全量の少なくとも約９０質量％が多形として存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
本質的に酢酸バゼドキシフェンから成る組成物であって、該酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約９７〜９９質量％が、請求項１に記載の多形として該組成物中に存在する、上記組成物。
【請求項１３】
請求項６に記載の組成物の有効用量を投与することを含む、それを必要とする動物におけるエストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は障害を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は障害が、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣及び皮膚萎縮、アクネ、不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣がん、不妊症、乳がん、子宮内膜症、子宮内膜がん、多嚢胞性卵巣症候群、心血管疾患、避妊、アルツハイマー病、認知低下、メラノーマ、前立腺がん、結腸がん、及びＣＮＳがんから成る群から選択される、上記方法。
【請求項１５】
請求項６に記載の組成物の有効用量を投与することを含む、それを必要とする動物における子宮内膜組織の増殖又は発達異常に関連する疾患又は障害を治療する方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、子宮内膜組織の増殖又は発達異常に関連する疾患又は障害が、子宮内膜ポリープ、子宮内膜症、及び子宮内膜がんから成る群から選択される、上記方法。
【請求項１７】
請求項６に記載の組成物の有効用量を投与することを含む、それを必要とする動物におけるコレステロールを低下させる方法。
【請求項１８】
請求項６に記載の組成物の有効用量を投与することを含む、それを必要とする動物における骨量減少を抑制する方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、骨量減少が、骨粗鬆症、骨減少症、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫及びがんから成る群から選択される疾患又は障害に起因する、上記方法。
【請求項２０】
請求項６に記載の組成物の有効用量を投与することを含む、それを必要とする動物における乳がんを治療する方法。
【請求項２１】
請求項６に記載の組成物、又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の有効用量を投与することを含む、その動物における閉経期、更年期、又は閉経後の症状を治療する方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、周閉経期の、閉経期の、又は閉経期後の症状が血管運動障害である、上記方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、血管運動障害が顔面潮紅である、上記方法。
【請求項２４】
酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの製造方法であって、
（ａ）酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＡを、酢酸エチルを含む溶媒に、高温下で溶解して溶液を生成させ；そして
（ｂ）溶液を冷却して、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを結晶化させる；
ことを含む方法。
【請求項２５】
工程（ａ）において、高温が約６０℃以上である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）が抗酸化剤の存在下で実行される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｂ）において、溶液が約３０℃以下に冷却される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの製造方法であって、
（ａ）ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを、エタノールを含む溶媒中、触媒の存在下、高温下で水素と接触させ、遊離塩基のバゼドキシフェンを含む第１の反応混合物を得、ここで、第１の反応混合物は実質的にヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを含まず；
（ｂ）該第１の反応混合物を抗酸化剤で処理して、第２の反応混合物を得；
（ｃ）該第２の反応混合物を濾過して、遊離塩基のバゼドキシフェンを含む溶液を得；そして
（ｄ）該溶液を酢酸で処理して、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを結晶化させる；
ことを含む、上記方法。
【請求項２９】
工程（ａ）において、溶媒が、酢酸エチル、アセトン及びシクロヘキサンから成るグループから選択される少なくとも１つの溶媒を更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ａ）が約１０時間未満で完了する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ａ）が約６時間未満で完了する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ａ）が約４時間未満で完了する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ａ）において、水素の分圧が少なくとも約４バールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ａ）において、水素の分圧が少なくとも約５バールである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ａ）において、触媒がＰｄ／Ｃ触媒である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
使用されるＰｄ／Ｃ触媒が、使用されるヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌ当たり約１２ｍｍｏｌ未満の量である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
使用されるＰｄ／Ｃ触媒が、使用されるヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌ当たり約６ｍｍｏｌ未満の量である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
Ｐｄ／Ｃ触媒が約１，１００ｍ2／ｇを超える全表面積（Ｂ．Ｅ．Ｔ）を有する、請求
項２８に記載の方法。
【請求項３９】
Ｐｄ／Ｃ触媒が約１，５００ｍ2／ｇを超える全表面積（Ｂ．Ｅ．Ｔ）を有する、請求
項２８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｐｄ／Ｃ触媒が湿潤炭素上の非還元Ｐｄであり、そしてここでＰｄ／Ｃ触媒がＢＡＳＦ触媒：５％Ｐｄ ／炭素粉末（DeLink code 57494652）である、請求項２８に記載の方法
。
【請求項４１】
Ｐｄ／Ｃ触媒がＢＡＳＦ触媒：５％Ｐｄ ／炭素粉末（catalyst code 57489193）であ
る、請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
工程（ａ）が約３０℃以上の温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項４３】
工程（ａ）が約４０℃以上の温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項４４】
工程（ａ）が約５０℃の温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項４５】
工程（ｂ）において、抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４６】
工程（ｄ）が酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＡの種結晶添加により促進される、請求項２８に記載の方法。
【請求項４７】
工程（ｄ）が約４０℃以下の温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項４８】
工程（ｄ）が約３０℃以下の温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項４９】
工程（ｄ）が約２０℃〜約３５℃の範囲の温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項５０】
工程（ｄ）が約２５℃〜約３０℃の範囲の温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項５１】
工程（ｄ）が約２８℃〜約３０℃の範囲の温度で行なわれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項５２】
工程（ｄ）が約４時間未満で完了する、請求項２８に記載の方法。
【請求項５３】
工程（ｄ）が約３時間未満で完了する、請求項２８に記載の方法。
【請求項５４】
工程（ｄ）が約２時間未満で完了する、請求項２８に記載の方法。
【請求項５５】
工程（ｄ）が約０．１時間〜約３時間で完了する、請求項２８に記載の方法。
【請求項５６】
工程（ｄ）が約０．５時間〜約３時間で完了する、請求項２８に記載の方法。
【請求項５７】
工程（ａ）から（ｄ）の工程が不活性雰囲気下で実行される、請求項２８に記載の方法。
【請求項５８】
工程（ｄ）において、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの純度が約９９％を超える、請求項２８に記載の方法。
【請求項５９】
酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを、濾過、洗浄及び乾燥の１つ又はそれ以上の工程により単離することを更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項６０】
乾燥が撹拌を伴うフィルタードライヤーで実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
乾燥がタンブルドライヤーで実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
乾燥が約２０℃〜約５０℃の間で実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
乾燥が少なくとも約２０℃で実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
乾燥が少なくとも約３０℃で実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
乾燥が少なくとも約４０℃で実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
乾燥が約５０℃で実行される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
請求項２８に記載の方法に従って製造される酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤ。
【請求項６８】
酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの純度が約９９％を超える、請求項６７に記載の酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、酢酸バゼドキシフェンの新規な多形フォーム、多形フォームの製造方法、及び多形フォームを用いる組成物及び治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
酢酸バゼドキシフェンは、（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール・酢酸塩）の化学名を有し、そしてその化学構造は下記の通りである。
【化１】
2018162327.tif 000003
【０００３】
酢酸バゼドキシフェンは、一般的に選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）と呼ばれる薬剤の種類に属する。その分類通り、バゼドキシフェンはエストロゲン受容体（ＥＲ）に対して親和性を呈し、しかも組織選択性エストロゲン効果を示す。例えば、酢酸バゼドキシフェンは、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮反応の刺激をほとんど又は全然示さない。逆に、酢酸バゼドキシフェンは、骨減少症の卵巣切除ラットモデルにおける骨量減少予防及びコレステロール低減にエストロゲンアゴニスト様効果を示す。ＭＣＦ‐７細胞系(ヒト乳がん細胞系)では、酢酸バゼドキシフェンはエストロゲンアンタゴニストとして作用する。これらのデータは、酢酸バゼドキシフェンが骨及び心血管の脂質パラメータに対してはエストロゲン性であり、子宮及び乳房組織に対しては抗エストロゲン性であり、従って、エストロゲン受容体が関与する多数の疾患又は疾患様病態を治療する可能性を有することを実証する。酢酸バゼドキシフェンの生物活性の更に詳細な説明については、例えば、特許文献１及び２、並びに非特許文献１を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５９９８４０２号
【特許文献２】米国特許第６４７９５３５号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Miller, et al., Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特定の薬剤の結晶多形フォームが、薬剤の製造し易さ、安定性、溶解性、貯蔵安定性、製剤化のし易さ、及びin  vivo薬理学の重要な決定因子になることは周知である。多形フォームは、同じ物質の組成物が異なる格子配列で結晶化し、特定の多形フォームに特異的な異なる熱力学特性及び安定性をもたらす場合に生じる。所定の化合物の種々の多形は、溶解度及び解離、真の密度、結晶形状、圧密挙動、流動性、及び／又は固体状態安定性などの１つ又はそれ以上の物理的性質に関して互いに異なってもよい。２つ又はそれ以上の多形性物質が製造し得る場合には、各多形を純品にする方法を有することが望ましい。ど
の多形が所定の状態で好ましいかを決定するに当って、多形の多数の性質を比較し、そして好ましい多形が多くの物理特性変数に基づいて選択されるべきである。製造し易さ、安定性などの特定の側面が重視される特定の状況では、１つの多形同が好ましくなり得ることは全く可能である。他の状況では、例えば、より大きい溶解度及び／又はより優れた薬物動力学のために異なる多形が優先されてもよい。しかしながら、どの多形フォームが特定の条件下で結晶化するかを予測するのは困難なだけでなく、１つの多形フォームから別の多形フォームへの変換を防ぐ条件を見出すのは困難であることから、薬剤の多形フォームを製造することは多くの課題を伴う。
【０００７】
特に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似の又は同等の方法及び物質は、本開示の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び物質は下記のとおりである。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照することによりその全文が本明細書に組み入れられている。加えて、物質、方法、及び実施例は説明のためだけのものであり、限定することを意図するものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
多形が実質的に純粋なフォームＤの多形である、酢酸バゼドキシフェンの多形が本明細書に開示されている。フォームＤを、１つ又はそれ以上の他の多形結晶フォーム又は非晶相、例えば、酢酸バゼドキシフェンのフォームＡ〜Ｃと組み合わせて含む組成物をも意図している。また、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの製造方法、フォームＤを含む医薬組成物、及びそれを用いる治療方法が提供される。
【０００９】
１つの態様では、本開示は、２θを単位として約１０.６°、１４.０°、１７.１°、
１７.５°及び２４.２°において特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するフォームＤの結晶多形を提供する。少なくとも幾つかの実施態様では、多形は実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。幾つかの実施態様では、多形は実質的に図２に示すようなラマンスペクトルを有する。少なくとも幾つかの実施態様では、多形は実質的に図３に示すような示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを有する。少なくとも複数の実施態様では、多形は約１６６℃及び１６８℃の間のガラス転移温度を有する。
【００１０】
本開示は、更に、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤ及び薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。幾つかの実施態様では、薬学的に許容される担体は経口投与に適しており、そして組成物は経口投与形態を含む。幾つかの実施態様では、組成物中の総酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約５０〜９０質量％は、多形フォームＤとして存在する。更なる実施態様では、組成物中の総酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約７０質量％、少なくとも約８０質量％、又は少なくとも約９０質量％は、多形として存在する。また、少なくとも約９７〜９９質量％の酢酸バゼドキシフェンが多形フォームＤとして組成物中に存在する、本質的に酢酸バゼドキシフェンから成る組成物が本開示によって提供される。
【００１１】
他の態様では、本開示は、酢酸バゼドキシフェンのフォームＤを含有する組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする動物におけるエストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。幾つかの実施態様では、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は障害は、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣及び皮膚萎縮、アクネ、不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣がん、不妊症、乳がん、子宮内膜症、子宮内膜がん、多嚢胞性卵巣症候群、心血管疾患、避妊、アルツハイマー病、認知低下、メラノーマ、前
立腺がん、結腸がん、及びＣＮＳがんから成る群から選択される。
【００１２】
別の態様では、本開示は、酢酸バゼドキシフェンのフォームＤを含有する組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする動物における子宮内膜組織の増殖又は発達異常に関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。幾つかの実施態様では、子宮内膜組織の増殖又は発達異常に関連する疾患又は障害は、子宮内膜ポリープ、子宮内膜症、及び子宮内膜がんから成る群から選択される。
【００１３】
別の実施態様では、本開示は、酢酸バゼドキシフェンのフォームＤを含有する組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする動物において、コレステロールを低下させ、骨量減少を抑制し、又は乳がんを治療する方法を提供する。幾つかの実施態様では、骨量減少は、骨粗鬆症、骨減少症、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫及びがんから成る群から選択される疾患又は障害に起因する。
【００１４】
尚別の実施態様では、本開示は、酢酸バゼドキシフェンのフォームＤを含有する組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする動物における、周閉経期の、閉経期の、又は閉経期後の症状を治療する方法を提供する。幾つかの実施態様では、周閉経期の、閉経期の、又は閉経期後の症状は顔面潮紅などの血管運動障害である。
【００１５】
本開示は、また、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを製造する方法であって、
（ａ）ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを、エタノールを含む溶媒中で、触媒の存在下、高温下に水素と接触させ、遊離塩基のバゼドキシフェンを含む第１の反応混合物を得、ここで、第１の反応混合物は、実施的にヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを含まず；
（ｂ）該第１の反応混合物を抗酸化剤で処理して第２の反応混合物を得；
（ｃ）該第２の反応混合物を濾過して、遊離塩基のバゼドキシフェンを含む溶液を得；そして
（ｄ）該溶液を酢酸で処理して、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを結晶化させる；
ことを含む方法を提供する。
【００１６】
更なる態様において、本開示は、本明細書に記載した方法に従って製造された酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤに関する。
【００１７】
本開示のその他の特徴及び利点は、詳細な明細書、図面及び特許請求範囲から明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンを示す。
【図２−１】酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの特徴的なラマン・スペクトルを示す。
【図２−２】図２−１の続きである。
【図３】酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４】結晶化混合溶媒中での酢酸バゼドキシフェンの溶解度を示す。
【図５】スラリーテスト溶媒中での酢酸バゼドキシフェンの溶解度を示す。
【図６】酢酸バゼドキシフェンのフォームＡ、Ｂ及びＤのＸＲＰＤ回折図形を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、新規な１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール・酢酸（酢酸バゼドキシフェン）化合物の多形フォームＤを提供し、それは以下の式を有する。
【化２】
2018162327.tif 000004
【００２０】
本開示の多形フォームＤに加えて、酢酸バゼドキシフェンのその他の公知の多形としては、結晶性多形フォームＡ及びＢ、並びに非晶性のフォームＣが挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いる「多形」とは、同一化合物の異なる結晶形態を意味し、そして同一化合物の水和物及び溶媒和物を含むその他の固体状態の分子形態をも含むが、しかしそれらに限定されない。与えられた化合物の異なる多形は、溶解度、解離、真の密度、結晶形状、圧密挙動、流動特性、及び／又は固体状態の安定性などの１つ又はそれ以上の物理的性質に関して互いに異なるものである。不安定な多形は、一般的には、与えられた温度で、十分な時間が過ぎた後、より熱力学的に安定なフォームに変換する。準安定なフォームは、ゆっくりと安定なフォームに変換する不安定な多形である。一般的に、安定なフォームは、最も高い融点と、最も高い化学的安定性を示すが、しかし準安定なフォームは、また、薬学的に許容可能な状態にするための十分な化学的、物理的安定性を有する。本明細書で使用される「化学的安定性」とは、熱安定性、光安定性及び湿気に対する安定性を含むが、それらに限定されないある特定の化学的性質の安定性を意味する。
【００２２】
酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤは、幾つかの実施態様においては、実質的に純粋であり、その多形フォームが、その他の多形フォームの酢酸バゼドキシフェンを含む不純物を、約１５質量％未満、約１０質量％未満、約５質量％未満、又は約１質量％未満含むことを意味する。
【００２３】
多形フォームＤは、また、混合物として存在し得る。幾つかの実施態様において、多形フォームＤは、その他の多形フォームＡ、及び／又はＢ、及び／又は非晶性の酢酸バゼドキシフェン（フォームＣ）との混合物として存在し得る。複数の多形フォームを含む組成物は、いかなる好適な方法によっても製造可能であり、本明細書で記載されるように製造されるフォームＤと、例えば、国際公開第２００５／１００３１６号、国際公開第２００５／１００３１４号、及び米国特許仮出願第６１／０２７，７２５号においてこれまでに記載されたいずれかの方法に従って作られる、実質的に純粋なフォームＡ及び／又はＢとの混合物を含む。ここで、これらの各開示は、参照することによりそれらの全文が本明細書に取り込まれている。組成物中の酢酸バゼドキシフェンの多形フォームのそれぞれの量は、Ｘ線粉末回折、又は示差走査熱量測定分析などのいかなる好適なスペクトル分析法によっても分析可能である。
【００２４】
多形フォームＤは、１つ又はそれ以上の固相分析方法で同定可能である。例えば、フォームＤは、図１に実質的に示されるような粉末Ｘ線回折パターンにより同定可能である。フォームＤに一致する粉末Ｘ線回折データは、下記の表１に提供される。当業者には当然のことながら、ピークの相対強度は、試料の調製技術、試料の取り付け手順及び採用した特別な機器に依存して変わり得る。その上、機器のばらつき及びその他の因子は、２θ値
にある程度影響を与え得る。
【００２５】
【表１】
2018162327.tif 000005
【００２６】
【表２】
2018162327.tif 000006
【００２７】
多形フォームＤは、また、図２に実質的に示すようなその特徴的なラマン・スペクトルによっても同定可能である。幾つかの実施態様において、フォームＤは、約１，５６１ｃｍ-1、約１，５８９ｃｍ-1及び約１，６１３ｃｍ-1から選択される１つ又はそれ以上の特徴的ピークを有するラマンスペクトルによって特徴付けられる。
【００２８】
多形フォームＤは、また、図３に実質的に示すようなその特徴的なＤＳＣトレースによっても同定可能である。少なくとも幾つかの実施態様において、フォームＤは、約１６６℃と約１６８℃の間のガラス転移温度によって特徴付けられる。当業者には当然のことであるが、加熱速度、即ち、ＤＳＣ分析が行われる走査速度、用いられる較正標準、機器較正、相対湿度、及び相対純度に依存して、多形の吸熱は、約０．０１〜１０℃又は約０〜５℃だけ、測定される吸熱の高温側か又は低温側に変化する。観察される吸熱は、また、いずれの与えられた試料に対しても、機器間である程度は異なる可能性がある。
【００２９】
投与の目的ために、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤは、実質的に純品で製剤化するか、又は医薬組成物として酢酸バゼドキシフェンの他の多形性結晶又は非晶形と混合してもよい。特定の実施態様における医薬組成物は、１つ又はそれ以上の多形の酢酸バゼドキシフェン及び薬学的に許容される担体を含み、ここで、酢酸バゼドキシフェンは、関係する病態、疾患又は障害を治療するのに有効な量で組成物中に存在する。本明細書で使用される病態の「治療」は、症状及び／又は病状の部分的な又は完全な予防及び／又は改善を含む。治療用組成物における本明細書に記載の化合物の濃度は、投与する薬剤の用量
及び投与経路を含む多数の因子に応じて変動してもよい。適切な濃度及び用量は当業者によって容易に決定し得る。
【００３０】
少なくとも幾つかの実施態様では、酢酸バゼドキシフェンは、２日毎に１回から週１回の範囲で拡大投与計画に従って投与してもよい。所定の投与計画での用量は、一度に又は同日に複数回投与することができる。個々の患者のニーズによって、酢酸バゼドキシフェンは２日毎に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、６日毎に、又は７日毎（週１回）に投与してもよい。投与期間は患者のニーズによって調整してもよく、そして拡大投与計画に従って投与することも考えられる。
【００３１】
例えば、用量は隔日に１回投与してもよく、次いで医学的フォローアップ後３日毎、そして最終的には週１回投与するように調整してもよい。拡大投与計画では週１回投与してもよく、その場合に週用量は、単回投与として１日に投与するか、又は同日中に２回又はそれ以上の回数に分割して投与してもよい。
【００３２】
少なくとも幾つかの実施態様では、ヒトでの酢酸バゼドキシフェンの１日投与量は、約５〜８０ｍｇの間である。酢酸バゼドキシフェンを週1回投与する場合、少なくとも幾つ
かの実施態様における週１回投与の用量は、１日投与量の約３〜１５倍量からである。従って、少なくとも幾つかの実施態様では、週１回の経口投与量は、約１５及び１，２００ｍｇの間で週1回投与されてよい；その投薬量は、投与日中に１回又はそれ以上の回数で
投与される。
【００３３】
幾つかの実施態様では、組成物中の総酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約５０〜９９質量％は、本明細書に記載のように調製された多形フォームＤの酢酸バゼドキシフェンとして存在する。更なる実施態様では、組成物中の総酢酸バゼドキシフェンの少なくとも約７０質量％、少なくとも約８０質量％、少なくとも約９０質量％、少なくとも約９５質量％、少なくとも約９７質量％、少なくとも約９８質量％、少なくとも約９９質量％、少なくとも約９９.５質量％、又は少なくとも約９９.９質量％は、多形フォームＤとして存在する。また、少なくとも約９７〜９９質量％の酢酸バゼドキシフェンが多形フォームＤとして組成物中に存在する、本質的に酢酸バゼドキシフェンから成る組成物が、本開示によって提供される。
【００３４】
本開示の方法は、本明細書に記載の多形での、例えば、医薬組成物の形態での全身投与を含む。これらの方法は、酢酸バゼドキシフェンの多形及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする動物に投与する工程を含む。当業者は、適切な方法で、そしてRemington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Pa. 1990)に記載の慣例に従って、組成物を製剤化してもよい。酢酸バゼドキシ
フェンの好適な製剤の例は、国際公開公報第０２０３９８７号、国際公開公報第０３１０５８３４号、及び国際公開公報第０７０２４９６１号に記載の例を含み、各開示内容は参照することによりその全文が本明細書に組み入れられている。
【００３５】
本開示の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル剤、トローチ剤及びロゼンジを含む、通常使用されているいずれの経口剤形を含んでもよい。カプセル剤は、薬学的に許容される澱粉（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ澱粉)、砂
糖、人工甘味剤、結晶及び微結晶セルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの不活性充填剤及び／又は賦形剤と１つ又は複数の活性化合物との混合物を含むことができる。有用な錠剤製剤は、従来型圧縮法、湿式造粒法又は乾式造粒法によって作られ、そしてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合珪
酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、蔗糖、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉及び粉末砂糖を含む、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化又は安定化剤を使用してもよいが、それらに限定されない。本明細書に記載の経口製剤は、１つ又は複数の活性化合物の吸収を変えるために、標準的な徐放性又は持続放出製剤を用いてもよい。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためにろうの添加有り／無しのカカオバター、及びグリセリンを含む、伝統的材料から作ることができる。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤を使用してもよい。
【００３６】
米国特許第５９９８４０２号に記載のように、バゼドキシフェン及びその塩は、エストロゲン受容体に親和性を有する選択的エストロゲン・アゴニストである。他のタイプのエストロゲン・アゴニストと異なり、バゼドキシフェン及びその塩は子宮において抗エストロゲン性であり、子宮組織においてエストロゲン・アゴニストの栄養作用に拮抗することができる。従って、酢酸バゼドキシフェンの多形及びそれを含む組成物は、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する症状又は症候の治療に関連する、多くの使用法を見出すことができる。幾つかの態様では、本開示は、エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は障害は、骨量減少、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣及び皮膚萎縮、アクネ、不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣がん、不妊症、乳がん、子宮内膜症、子宮内膜がん、多嚢胞性卵巣症候群、心血管疾患、避妊、アルツハイマー病、認知低下及び他のＣＮＳ障害、並びにメラノーマ、前立腺がん、結腸がん、及びＣＮＳがんなどを含む特定のがんを含む。
【００３７】
酢酸バゼドキシフェンの多形は、子宮内膜若しくは子宮内膜様組織の増殖又は発達、作用若しくは成長の異常に起因する疾患又は障害の治療方法にも使用することができる。幾つかの実施態様では、本開示は、子宮内膜組織の増殖又は発達異常に関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。子宮内膜組織の増殖又は発達異常に関連する疾患又は障害は、子宮内膜ポリープ、子宮内膜症、及び子宮内膜がんを含む。
【００３８】
本開示の多形は、骨量減少を抑制する方法に使用することもできる。骨量減少は、しばしば新しい骨組織の個人の形成不均衡及び老齢組織の吸収に起因し、純骨減少をもたらす。当該骨枯渇は個人の範囲で、例えば、閉経後女性(例えば、閉経後骨粗鬆症又は骨減少
症を経験している女性)、両側卵巣摘出を受けている女性、長期コルチコイド療法を受け
ている又は受けた女性、性腺発育障害を経験している女性、及びクッシング症候群を患っている女性に起こり得る。歯及び口腔骨置換を含む骨の特別なニーズについては、骨折、骨構造欠損を有する個人、及び骨関連手術及び／又は補綴物移植を受けているヒトでは、多形を用いて処置を施すことができる。上記の問題に加えて、幾つかの実施態様では、多形は、骨粗鬆症、骨減少症、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫及び骨組織に対して有害作用を有する他のがんの治療に使用することができる。
【００３９】
酢酸バゼドキシフェンの多形フォームは、コレステロールを低下させ、そして乳がんを治療する方法にも使用することができる。加えて、多形は、周閉経期の、閉経期の、又は閉経期後の症状を治療するために使用することができる。幾つかの実施態様では、多形は、閉経前女性の避妊、並びに閉経後女性（顔面潮紅などの血管運動障害の治療など）又はエストロゲン補充が有益な他のエストロゲン欠乏状態におけるホルモン補充療法に使用することができる。多形は、白血病、子宮内膜剥離、慢性腎臓若しくは肝臓疾患、又は凝固疾患若しくは障害などの、無月経が有利な病状においても使用することができる。
【００４０】
１つの態様において、本開示は、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを製造する方
法であって：
（ａ）酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＡを、酢酸エチルを含む溶媒中に高温下で溶解して溶液を生成させ；そして
（ｂ）溶液を冷却して、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを結晶化させる；
ことを含む方法を提供する。
【００４１】
ある実施態様において、本明細書に記載された方法の工程（ａ）における上記高温は、約３０℃又はそれ以上である。ある別の実施態様において、高温は、約４０℃又はそれ以上である。ある別の実施態様において、高温は、約５０℃又はそれ以上である。ある別の実施態様において、高温は、約６０℃又はそれ以上である。
【００４２】
ある別の実施態様において、本明細書に記載された方法の工程（ａ）は、抗酸化剤の存在下で実施される。幾つかの実施態様において、抗酸化剤はアスコルビン酸である。
【００４３】
ある別の実施態様において、本明細書に記載された方法の工程（ｂ）における溶液は、約４０℃以下に冷却される。幾つかの実施態様において、溶液は約３０℃以下に冷却される。ある別の実施態様において、溶液は約０℃〜約３０℃の間に冷却される。
【００４４】
ある実施態様において、本明細書に記載された方法の工程（ｂ）における結晶化は、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの種結晶添加により促進される。
【００４５】
１つの態様において、本開示は、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの製造方法であって：
（ａ）ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを、エタノールを含む溶媒中で、触媒の存在下、高温下で水素と接触させ、遊離塩基のバゼドキシフェンを含む第１の反応混合物を得、ここで、第１の反応混合物は、実質的にヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを含まず；
（ｂ）該第１の反応混合物を抗酸化剤で処理して第２の反応混合物を得；
（ｃ）該第２の反応混合物を濾過して、遊離塩基のバゼドキシフェンを含む溶液（即ち、酢酸を含まないバゼドキシフェン）を得；そして
（ｄ）該溶液を酢酸で処理して酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを結晶化させる；
ことを含む方法を提供する。
【００４６】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）における溶媒は、エタノールに加えて、酢酸エチル、アセトン、シクロヘキサン及びメタノールから成る群から選択される少なくとも１つの溶媒、例えば、エタノール−酢酸エチル、エタノール−アセトン−シクロヘキサン及びエタノール−メタノール−シクロヘキサンを更に含む。１つの実施態様において、溶媒はエタノール及び酢酸エチルを含む。
【００４７】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）は、約１０時間未満で完了する。ある別の実施態様において、工程（ａ）は、約６時間未満で完了する。更なる実施態様において、工程（ａ）は、約４時間未満、例えば、約３時間又は約２時間未満で完了する。
【００４８】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）における水素分圧は、少なくとも約４バールである。ある別の実施態様において、工程（ａ）における水素分圧は、少なくとも約５バールである。
【００４９】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）における触媒は
、Ｐｄ／Ｃ触媒である。１つの実施態様において、使用されるＰｄ／Ｃ触媒は、使用されるヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌ当たり約１２ｍｍｏｌ未満の量である。別の実施態様において、使用されるＰｄ／Ｃ触媒は、使用されるヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌ当たり約６ｍｍｏｌ未満の量である。別の実施態様において、使用されるＰｄ／Ｃ触媒は、使用されるヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌ当たり約３ｍｍｏｌ未満の量である。
【００５０】
更なる実施態様において、Ｐｄ／Ｃ触媒は、約１、１００ｍ2／ｇ以上の全表面積（Ｂ
．Ｅ．Ｔ法）を有する。１つの実施態様において、Ｐｄ／Ｃ触媒は、約１，５００ｍ2／
ｇを超える全表面積（Ｂ．Ｅ．Ｔ法）を有する。「Ｂ．Ｅ．Ｔ」は、  Brunauer-Emmett-Tellerを意味し、１〜２０ｍ2／ｇの大きい表面積の物質に適用される表面積測定技法で
あり、圧力の関数（単分子層被覆）として吸着される気体（例えば、低温でのＮ2）に基
づく（例えば：G.A.Somorjai, Principles of Surface Chemistry, Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1972, p.216を参照）。
【００５１】
１つの実施態様において、Ｐｄ／Ｃは、湿潤性炭素上の非還元性Ｐｄであり、例えば、ＢＡＳＦの触媒、５％Ｐｄ／Carbon Powder DeLink、コード番号：５７４９４６５２である。別の実施態様において、Ｐｄ／Ｃ触媒は、５％Ｐｄ／Carbon Powder DeLink、コード番号：５７４８９１９３である。両方の触媒は、BASF Catalysts LLC, Iselin, NJから購入可能である。
【００５２】
これら２つの典型的な触媒は、異なった物理−化学的特性を示す。下記の表２は２つの触媒の主要な特性値を示す。
【表３】
2018162327.tif 000007
【００５３】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）は、約２０℃以
上の温度で行なわれる。ある別の実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）は、約３０℃以上の温度で行なわれる。ある別の実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）は、約４０℃以上の温度で行なわれる。ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）は、約５０℃の温度で行なわれる。
【００５４】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ｂ）における該酸化剤はアスコルビン酸である、
【００５５】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ｄ）は、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＡの種結晶を添加することにより促進される。ある実施態様において、工程（ｄ）は、約４０℃の温度で行なわれる。ある実施態様において、工程（ｄ）は、約３０℃以下の温度で行なわれる。ある実施態様において、工程（ｄ）は、約２０℃〜約３５℃の温度範囲で行なわれる。ある実施態様において、工程（ｄ）は、約２５℃〜約３０℃の温度範囲で行なわれる。ある別の実施態様において、工程（ｄ）は、約２８℃〜約３０℃の温度範囲で行なわれる。
【００５６】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ｄ）は、約４時間未満で完了する。ある実施態様において、工程（ｄ）は、約３時間未満で完了する。ある実施態様において、工程（ｄ）は、約２時間未満で完了する。ある実施態様において、工程（ｄ）は、約０．１時間〜約３時間で完了する。ある実施態様において、工程（ｄ）は、約０．５時間〜約３時間で完了する。
【００５７】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ａ）〜（ｄ）は、不活性気体の雰囲気下で実施される。不活性気体の非限定的な例としては、窒素、アルゴンなどが挙げられる。
【００５８】
ある実施態様において、上記の本明細書に記載された方法の工程（ｄ）において得られる該酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの純度は、約９０質量％超であり、約９５質量％超であり、約９９質量％超であり、又は約９９．９質量％超である。
【００５９】
上記の本明細書に記載された方法のある実施態様は、１回又はそれ以上の濾過、洗浄及び乾燥工程により、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤを単離することを更に含む。
【００６０】
ある実施態様において、多形フォームＤの単離における乾燥工程は、撹拌したフィルタードライヤー内で実施される。撹拌したフィルタードライヤーは、単一容器内で、液体から固体を分離するのに有用である。一旦ドライヤーにスラリーを投入すると、窒素などの気体を用いてフィルタードライヤーの最上部から圧力を負荷するか、又はフィルター媒体の下から真空で吸引し、それにより、液体を布又は網を通して押し出すか又は吸引する。ケーキが圧縮されて結晶が一緒に融解しない様に、低圧力（例えば、約１バール）が一般的に用いられる。液体は容器の底から排出される。結晶をフィルター媒体上に集めながら、撹拌器の滑らかな端がケーキの表面を滑らかにするように作動し、ケーキの表面に裂け目が生じないようにする。両方向に回転できる撹拌器のもう一方の端は、ケーキの中へ掘り進み、それを破壊し、フィルター媒体からそれを除去するのを助けるための歯を有することができる。ケーキを破壊し、そして数回洗浄して微量の溶媒又は不純物を除去することができる。ドライヤーに熱を適用して乾燥過程を促進してもよい。好適なフィルタードライヤーは、種々の販売会社から、例えば、OMCA Plants、Italyから購入することができる。
【００６１】
当業者には当然のことであるが、撹拌の頻度、１回当たりの撹拌継続時間、合計の撹拌
継続時間、及びドライヤーの乾燥時間は、乾燥すべき製品の負荷に依存して変えてよい。１つの実施態様において、撹拌の頻度は約１２０分間隔であり、１回当たりの撹拌継続時間は約２分、合計の撹拌継続時間は約１８分、そして乾燥時間は約１８時間である。別の実施態様において、撹拌の頻度は約３０分間隔であり、１回当たりの撹拌継続時間は約１分、合計の撹拌継続時間は約３８分、そして乾燥時間は約１９時間である。尚また別の実施態様において、撹拌の頻度は約６０分間隔であり、１回当たりの撹拌継続時間は約１分、合計の撹拌継続時間は約１８分、そして乾燥時間は約１８時間である。ある実施態様において、湿潤した製品は  低温（例えば、約０℃）で、窒素気流下、撹拌なしで、短時間（例えば、約１時間）放置し、乾燥過程を開始する前に、製品の湿度レベルを低下させる。
【００６２】
ある別の実施態様において、多形フォームＤの単離における乾燥工程は、タンブルドライヤーで実施される。乾燥は、窒素雰囲気下及び／又は真空条件下でタンブルドライヤーで実施される。好適なタンブルドライヤーは、種々の販売会社から、例えば、Italvacuum
CRIOX, Italyから購入することができる。
【００６３】
ある実施態様において、多形フォームＤの単離における乾燥工程は、約２０℃〜約５０℃の間で実施される。ある実施態様において、乾燥工程は、少なくとも約２０℃で実施される。ある実施態様において、乾燥工程は、少なくとも約３０℃で実施される。ある実施態様において、乾燥工程は、少なくとも約４０℃で実施される。ある実施態様において、乾燥工程は、少なくとも約５０℃で実施される
【００６４】
１つの実施態様において、本開示は、本明細書に記載された方法に従って製造される酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤに関する。ある実施態様において、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの純度は、約９０％超であり、約９５％超であり、約９９％超であり、又は約９９．９％超である。本開示全体を通して、酢酸バゼドキシフェンの多形フォームＤの純度は、多形フォームの純度を意味する。
【００６５】
本開示を、以下の実施例により更に説明する。実施例は説明目的のみのために提供される。それらは、決して、本開示の範囲又は内容を限定するものとして解釈すべきではない。
【実施例】
【００６６】
〔実施例１〕
酢酸バゼドキシフェンのフォームＤの製造
【化３】
2018162327.tif 000008
酢酸エチル／エタノール＝２．５：１の混合物（１９０ｇ）中の、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（３５．７ｇ）（J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657、及び欧州特許出願第００８０２１８３号、１９９７年１０月２２日出願、に記載のように得られた）のスラリーを、Ｐｄ／Ｃ（０．４６ｇ）、Delinkの存在下、５バールの水素雰囲気中で、５０℃で２４時間水素化した。その後、反応混合物にアスコルビン酸（０．２７
ｇ）を加え、Celite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸（１．５ｇ）を加え、そして撹拌しながら３０℃に保った。２時間後、自己核形成が起こり、追加の酢酸（３．３ｇ）を加えた。３０℃で２時間撹拌した後、沈殿を濾過し、オーブン中減圧下５０℃で乾燥し、純粋な酢酸バゼドキシフェンのフォームＤを得た。
【００６７】
〔実施例２〕
酢酸バゼドキシフェンのフォームＤの製造
【化４】
2018162327.tif 000009
酢酸エチル／エタノール＝２．５：１の混合物（３０ｇ）中の、ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール（５．６ｇ）のスラリーを、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）、Delinkの存在下、５バールの水素雰囲気中で、５０℃で２４時間水素化した。その後、反応混合物にアスコルビン酸（０．０４ｇ）を加え、Celite（登録商標）パッドを通して濾過し、酢酸（０．１７ｇ）を加え、酢酸バゼドキシフェンのフォームＡ（７．６ｍｇ：例えば、国際公開第０５／１００３１６号に記載されたように製造した。この公報の開示内容は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる）の種結晶を添加し、撹拌下に３０℃で３０分間保った。生成した沈殿を濾過し、母液を３０℃に保ってフォームＤを生成させた。１８時間後、得られた沈殿を濾過し、オーブン中で乾燥して、純粋な酢酸バゼドキシフェンのフォームＤ（１ｇ）を得た。
【００６８】
〔実施例３〕
酢酸バゼドキシフェンのフォームＤのフォームＡからの製造
酢酸エチル／水＝３：１の混合物（１４．５Ｋｇ）中の酢酸バゼドキシフェンのフォームＡ（１，５００ｇ）をアスコルビン酸（１４．２ｇ）及び重炭酸ナトリウム（２５０ｇ）と合わせて、そして撹拌しつつ約６０℃で１時間加熱した。その温度を約１時間維持した。溶液を約４０℃に冷却し、そして３０分間放置した。有機相を分離し、水（１，０００ｇ）を加えた。撹拌後、有機相を分離し、アスコルビン酸（１４．２ｇ）及びCelite（４３ｇ）と混ぜ合わせた。混合物を約５０℃で減圧蒸留し、３０℃に冷却し、そして、エタノール／トルエン＝１３：１の混合物（７Ｋｇ）を加えた。反応混合物を撹拌しつつ５０℃に加熱し、その温度を約３０分間維持した後、４０℃に冷却した。懸濁液を濾過し、得られた濾液を３０℃に冷却した後、酢酸（５７．１ｇ）、酢酸バゼドキシフェンのフォームＤ（２．８ｇ）及び酢酸（１９７．１ｇ）を段階的に投入した。反応混合物を０℃に冷却し、そして結晶生成物を濾過し、オーブン中、減圧下約５０℃で乾燥し、純度約９９．９％の酢酸バゼドキシフェンのフォームＤ（約１，３４０ｇ）を得た。
【００６９】
〔実施例４〕
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析をBrukerの回折計を用い、以下の条件下で行なった。
スキャン：３〜４０°；ステップサイズ：０．０１°；
線源：Ｃｕ；５０ｍＡ、３５ＫＶ；
照射：Ｋ（α１）、Ｋ（α２）；
検出器モデル：Lynx eye、Bruker；
収集時間：１．５ｓｅｃ／ステップ。
酢酸バゼドキシフェンのフォームＤについてのＸＲＰＤの結果を図１に示す。
【００７０】
〔実施例５〕
ラマン分光法
FT-Raman Thermofisherを用い、分解能４ｃｍ-1で操作し、２５０〜４，０００ｃｍ-1
の範囲を走査して、ラマンスペクトルを得た。酢酸バゼドキシフェンのフォームＤについて得られたラマンスペクトルの結果を図２に示す。
【００７１】
〔実施例６〕
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定は、型式ULSP90のイントラクーラーを備えたPerkin Elmer Diamond装置で行なった。試料（３〜５ｍｇ）をアルミニウム製の密閉したパン中に置いた。加熱を、５℃ｍｉｎ-1で、６０〜２００℃の温度範囲で行った。酢酸バゼドキシフェンのフォームＤのＤＳＣの結果を図３に示す。
【００７２】
〔実施例７〕
固相キャラクタリゼーション
１．酢酸バゼドキシフェンの固相キャラクタリゼーション
多形フォームの特性を評価するために、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いた熱分析、水性及び有機溶媒中での溶解度測定、及び懸濁液相互変換の検討を行った。
フォームＤは、これまで公知の結晶フォームＡ及びＢとは、特徴のある粉末Ｘ線回折パターン、ラマンスペクトル、及び熱的性質により区別される。酢酸バゼドキシフェンの公知の固体形態の熱的性質を、表３にリストアップする。
【表４】
2018162327.tif 000010
【００７３】
２．溶解度
酢酸バゼドキシフェンの溶解度は、Crystal-16（Avantium Technologies，BV, Netherland）を用いる動的溶解法（dynamic dissolution method）により測定した。この装置は
、４列に配列した１６バイアルを収容することができ、結晶化及び溶解度の研究を１ｍＬスケールで行うための中処理量ツールである。各列の温度プロファイル及び磁気撹拌スピードは、独立に調整することができる。各バイアルの濁度をモニターし、そして温度プロファイルと共にプロットして、固体の溶解及び沈殿点を測定した。あらかじめ秤量した固体及び溶媒を透明なガラスバイアル内で混合し、そして徐々に（０．２℃／ｍｉｎで）加熱した。溶解温度を記録した。溶液の濃度（固体と溶媒の質量に基づいて計算した）を、
記録した温度での飽和濃度として処理し、溶解度をこの濃度に基づいて計算した。
【００７４】
酢酸バゼドキシフェンの溶解度も、また、ＨＰＬＣ法を用いて測定し、この場合、過剰量の固体の酢酸バゼドキシフェンを溶媒中で撹拌して、懸濁液を得た。懸濁液を３０分間撹拌した後濾過し、溶液の濃度をＨＰＬＣで分析した。２つの方法で測定した溶解度データを、図４及び５にプロットする。
【００７５】
２つの溶媒混合物をこの研究に用いた：
１）結晶化溶媒（質量基準）：エタノール：６６．５３％、アセトン：４．０２％、シクロヘキサン：２．５６％、酢酸エチル：２２．２６％、トルエン：４．３２％、水：０．３％、アスコルビン酸：０．１％；
２）スラリー試験用溶媒（質量基準）：エタノール：７２．６％（アセトン−ＮＭＴ：５．５％、及びシクロヘキサン−ＮＭＴ：３．５％で変性した）、酢酸エチル：２２．１％、酢酸：０．７％、トルエン：４．２％、水：０．３％、及びアスコルビン酸：０．１％。
【００７６】
フォームＡの溶解度は、フォームＢ及びＤより、検討した全ての条件で高いことが判明した。結晶化溶媒中でのフォームＤの溶解度は、約３０℃未満の温度ではフォームＢの溶解度に非常に近似していた。この温度以上では、フォームＤの溶解度は、フォームＢのそれより若干高かった。
【００７７】
３．溶媒懸濁液中での多形混合物の安定性
溶媒が介在するフォーム変換を理解するため、酢酸バゼドキシフェン結晶多形の懸濁液の研究を行った。０．５、２５及び７０℃での熱力学的に安定なフォームを決定するための実験は、３つの公知の結晶フォームＡ、Ｂ及びＤ（表４を参照）を用いて行った。３つのフォームの混合物を、所定の温度で、フォームＡの飽和溶液中に懸濁し、そして数日間平衡化した。濾過後、固体をＸＲＰＤで分析した。  
【表５】
2018162327.tif 000011
【００７８】
この研究から、フォームＤは、０．５℃において現在までに知られている最も安定な非溶媒和物である。フォームＢは、７０℃において現在までに知られている最も安定な非溶
媒和物であり、そして２５℃において、恐らく最も安定な非溶媒和物である。
【００７９】
多形変化の動力学を確立するための更なる実験を、工業的結晶化溶媒システムを用いて行った。フォームＡ及びフォームＤを含む試料を、工程の結晶化条件を再現する混合溶媒（シクロヘキサン／アセトン、酢酸エチル、トルエン及び酢酸で変性したエタノール）中、２５℃でスラリー化した。２時間後、フォームＡからフォームＤへの完全な転移が観察された（表５を参照）。以下の表で報告されるデータは、吸熱ピークの比率を取り入れたＤＳＣを用いた定性的評価である。
【表６】
2018162327.tif 000012
【００８０】
多形フォームＢの試料を、２５℃で、工程の結晶化条件を再現する混合溶媒中でスラリー化し、多形フォームＤ（５質量％）の種結晶を添加した（表６）。
【表７】
2018162327.tif 000013
【００８１】
多形フォームＤの試料を、２５℃で、工程の結晶化条件を再現する混合溶媒中でスラリー化し、多形フォームＢ（５質量％）の種結晶を添加した（表７）。
【表８】
2018162327.tif 000014
【００８２】
これらの相互変換実験から、フォームＡのフォームＤへの変換速度が、結晶化溶媒中では迅速であることが示されている。フォームＤのフォームＢへの変換速度、及びその逆も
また、結晶化溶媒混合物中では、前記に示された溶解度データと一致して非常に遅い。
【００８３】
４．多形スクリーニング及び安定性研究の要約
広範囲に及ぶ多形のスクリーニングから、酢酸バゼドキシフェンが、複数の結晶フォーム及び非晶質状態で存在し得ることが示された。フォームＢは最も高い融点を持つ酢酸バゼドキシフェンの多形である。溶解度及びフォームの安定性研究から、フォームＢは、単変的にフォームＡと関連していることが示される。フォームＤはフォームＡより融点が低いが、０〜６０℃において、フォームＡより溶解性が低い。従って、フォームＡは、酢酸バゼドキシフェンの製造工程で遭遇する条件下では、フォームＢ及びフォームＤと比較して準安定である。
【００８４】
〔実施例８〕
酢酸バゼドキシフェンのフォームＤの検出
１．粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により、フォームＡ、Ｂ及びＤ間を識別することが示されている。図６に示されるように、ＸＲＰＤパターンは、３つの全てのフォームについての識別ピークを有する。フォームＤは、回折角（２θ）１０．６°の特性ピークにより同定される。
【００８５】
フォームＤに特有の１０．６°のピークの強度（面積）は、フォームＡの薬学的活性成分（ＡＰＩ）試料中のフォームＤの量と直接比例する。フォームＤの定量は、試料中のフォームＤのピーク面積をフォームＤの既知の含量を有する試料（即ち、標準試料）のそれと比較して、較正曲線を作成することにより達成した。この定量方法は、良好な直線性（Ｒ2＝０．９９９６）及び良好な感度を有し、約０．５％の検出限界が確立されている。X'Celerator line detectorを備えた、Philips X'Pert MPD 粉末Ｘ線回折計を用いた。
【００８６】
ＸＲＰＤは、フォームＡに対しては１６．１°、フォームＤに対しては１０．６°の特異的な孤立したピークを示す。相対的ピーク面積方法を、多形定量のばらつきを低減するために用いた。フォームＤの相対的ピーク面積は、１０．６°におけるフォームＤのピーク面積と１６．１°におけるフォームＡのピーク面積の合計値に対する、１０．６°におけるフォームＤのピーク面積の比率である。ピーク面積はTopasのソフトウエアを用い、
プロファイル・フィッティング（profile fitting）を通して計算された。
【００８７】
フォームＤの含量とフォームＤの相対的ピーク面積間の直線の検量線が、既知量のフォームＤを加えた標準試料から、相関係数Ｒ2＝０．９９８６で確立された。０．５％〜５
％の範囲の含量のフォームＤを加えた６個の標準試料を用いた。直線の検量線の信頼性を確実にするため、各添加標準試料について複数回のＸＲＰＤ測定とピークのフィッティングを行った。
【００８８】
次いで、この直線の検量線を用いて、検出されたフォームＤを有する所定の酢酸バゼドキシフェン試料中のフォームＤの含量を計算した。フォームＤが存在するか又は検出されたかを決定するために、３以上（ＳＮＲ≧３）のシグナル／ノイズ比が用いられた。
【００８９】
類似のラインデテクター（line detector）を備えたBrukerＸ線回折計を用いた同様の
方法を用いて、同様に酢酸バゼドキシフェンＡＰＩ中のフォームＤの含量を、検出限界０．５％で、定量化することができた。
【００９０】
２．スラリー増幅試験
分光学的又はＸ線技術上での検出限界以下で、バルク薬物試料中の多形フォームを検出するために、スラリー増幅法を用いた。多形の安定性に関する研究により、フォームＤは
フォームＡより熱力学的により安定であることが示されている。フォームＤの種結晶を有する工業的結晶化溶媒中でのフォームＡの飽和懸濁液は、フォームＤの溶解度が低いため、不可逆的にフォームＤに変換することが示される。これがスラリー増幅試験の基礎であり、この試験は、フォームＡの試料中のフォームＤのような、１００〜１，０００ｐｐｍ（０．０１〜０．１質量％）の他の多形フォームを、ＸＲＰＤによる検出が可能となるまでフォームＤの量を増加させることにより、検出するように設計された。
【００９１】
２５℃でのＡＰＩの懸濁液によるスラリー増幅を、ガラス製プロベラ撹拌器を備えたガラス反応器（１００ｍＬ）に、結晶化溶媒混合物（３０ｇ）（アセトンとシクロヘキサンで変質させたＥｔＯＨ（エタノールアッセイＮＬＴ：９１．０質量％；アセトン含量ＮＭＴ：５．５質量％；シクロヘキサン含量ＮＭＴ：３．５質量％）：７２．６質量％；酢酸エチル：２２．１質量％；酢酸：０．７質量％；トルエン：４．２質量％；水：０．３質量％；アスコルビン酸：０．１質量％）及び酢酸バゼドキシフェン（４．０ｇ）を、Ｎ2
雰囲気下で加えて行なった。酢酸バゼドキシフェンの濃度（１３３ｍｇ／ｇ溶媒）は、試験条件における溶媒系での酢酸バゼドキシフェンの溶解度（表３を参照）より有意に高かった。懸濁液を２５℃で２４時間撹拌（２００ｒｐｍ）した。濾過し、４５℃で終夜乾燥した後、固体試料の多形性をＸＲＰＤにより調べた。
【００９２】
〔実施例９〕
フォームＤ生成に及ぼす単離、乾燥、及び微粒子化の影響
酢酸バゼドキシフェンのフォームＡの製造過程におけるフォームＤの発生を理解するために、結晶化中の種々の工程でサンプリングした結果、フォームＤが主として、表８（表８におけるパーセンテージの値は、ＤＳＣの測定から推測され、それは近似値のみである）で分かるように、結晶化操作中に生成することが明らかになった。結晶化の間に行ったフォームＤの種結晶の添加により、フォームＤの量は単離及び乾燥操作を通じて増加し続けた。
【表９】
2018162327.tif 000015
【００９３】
更にモニターした結果、結晶化の最後にフォームＤが生成しない場合、フォームＤを含まない乾燥した酢酸バゼドキシフェンが残ることが示され、そして微粒子化した酢酸バゼ
ドキシフェンも、また、検出できる含量のフォームＤを含んでいないことがＸＲＰＤにより示された（表９）。
【表１０】
2018162327.tif 000016
【００９４】
潜在的なフォームＤの成長に及ぼす濾過、乾燥、及び微粒子化の影響を更に研究するために、実験室スケールでの実験を行った。
【００９５】
本明細書で特に記載したそれらの実施態様に加えて、本開示の様々な変更は、これまでの記述から当業者には明白であろう。その様な変更も、また、添付の特許請求の範囲の属するものとする。本願において引用された各参考資料は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2018162327.tif 000017
【図２−１】
2018162327.tif 000018
【図２−２】
2018162327.tif 000019
【図３】
2018162327.tif 000020
【図４】
2018162327.tif 000021
【図５】
2018162327.tif 000022
【図６】
2018162327.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月24日(2018.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θを単位として、１０．６°、１４．０°、１７．１°、１７．５°及び２４．２°に特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）。
【請求項２】
１６６℃〜１６８℃のガラス転移温度を有する、請求項１に記載の酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）。
【請求項３】
１，５６１ｃｍ-1、１，５８９ｃｍ-1及び１，６１３ｃｍ-1から選択される１つ又はそれ以上の特性ピークを有するラマンスペクトルを有する、請求項１に記載の酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）。
【請求項４】
図３に示される、１６５℃で開始する吸熱を含んでなり、１６７℃にピークを有する示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１に記載の酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）。
【請求項５】
請求項１に記載の酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその水和物、及び薬学的に許容される担体を含む、酢酸バゼドキシフェンの組成物。
【請求項６】
組成物中の酢酸バゼドキシフェンの全量の少なくとも５０〜９９質量％が結晶多形（フォームＤ）として存在する、請求項５に記載の酢酸バゼドキシフェンの組成物。
【請求項７】
本質的に酢酸バゼドキシフェンから成る組成物であって、該酢酸バゼドキシフェンの少なくとも９７〜９９質量％が、請求項１に記載の結晶多形（フォームＤ）として該組成物中に存在する、上記組成物。
【請求項８】
必要とする動物におけるエストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における請求項５に記載の酢酸バゼドキシフェンの組成物の使用。
【請求項９】
エストロゲン欠乏又はエストロゲン過剰に関連する疾患又は障害が、骨粗鬆症、前立腺肥大、男性型禿頭症、膣及び皮膚萎縮、アクネ、不正子宮出血、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、腺筋症、卵巣がん、不妊症、乳がん、子宮内膜症、子宮内膜がん、多嚢胞性卵巣症候群、心血管疾患、避妊、アルツハイマー病、認知低下、メラノーマ、前立腺がん、結腸がん、及びＣＮＳがんから成る群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
必要とする動物における子宮内膜組織の増殖又は発達異常に関連する疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における請求項５に記載の酢酸バゼドキシフェンの組成物の使用。
【請求項１１】
子宮内膜組織の増殖又は発達異常に関連する疾患又は障害が、子宮内膜ポリープ、子宮内膜症、及び子宮内膜がんから成る群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
必要とする動物におけるコレステロールを低下させるための薬剤の製造における請求項５に記載の酢酸バゼドキシフェンの組成物の使用。
【請求項１３】
必要とする動物における骨量減少を抑制するための薬剤の製造における請求項５に記載の酢酸バゼドキシフェンの組成物の使用。
【請求項１４】
骨量減少が、骨粗鬆症、骨減少症、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失症、多発性骨髄腫及びがんから成る群から選択される疾患又は障害に起因する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
必要とする動物における乳がんを治療するための薬剤の製造における請求項５に記載の酢酸バゼドキシフェンの組成物の使用。
【請求項１６】
動物における閉経期、更年期、又は閉経後の症状を治療するための薬剤の製造における請求項５に記載の酢酸バゼドキシフェンの組成物の使用。
【請求項１７】
周閉経期の、閉経期の、又は閉経期後の症状が血管運動障害である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
血管運動障害が顔面潮紅である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）の製造方法であって、
（ａ）酢酸バゼドキシフェンの結晶多形フォームＡを、水および酢酸エチルの混合物に、５０℃以上の高温下で溶解して溶液を生成させ；そして
（ｂ）溶液を３０℃以下に冷却して、酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）を結晶化させる；
ことを含む方法。
【請求項２０】
工程（ａ）において、高温が６０℃以上である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ａ）が抗酸化剤の存在下で実行される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）の製造方法であって、
（ａ）ヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを、エタノールを含む溶媒中、触媒の存在下、３０℃以上の高温下で水素と接触させ、遊離塩基のバゼドキシフェンを含む第１の反応混合物を得、ここで、第１の反応混合物は実質的にヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドールを含まず；
（ｂ）該第１の反応混合物を抗酸化剤で処理して、第２の反応混合物を得；
（ｃ）該第２の反応混合物を濾過して、遊離塩基のバゼドキシフェンを含む溶液を得；そして
（ｄ）該溶液を酢酸で処理して、酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）を結晶化させる；
ことを含む、上記方法。
【請求項２３】
工程（ａ）において、溶媒が、酢酸エチル、アセトン及びシクロヘキサンから成るグループから選択される少なくとも１つの溶媒を更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）が１０時間未満で完了する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）において、水素の分圧が少なくとも４バールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）において、触媒がＰｄ／Ｃ触媒である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
使用されるＰｄ／Ｃ触媒が、使用されるヘキサメチレンイミノベンジルオキシインドール１ｍｏｌ当たり１２ｍｍｏｌ未満の量である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｐｄ／Ｃ触媒が、１，１００ｍ2／ｇを超える全表面積（Ｂ．Ｅ．Ｔ）を有する、請求
項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｐｄ／Ｃ触媒が湿潤炭素上の非還元Ｐｄである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ａ）が４０℃以上の温度で行なわれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ａ）が５０℃の温度で行なわれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｂ）において、抗酸化剤がアスコルビン酸である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｄ）が酢酸バゼドキシフェンの結晶多形フォームＡの種結晶添加により促進される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｄ）が４０℃以下の温度で行なわれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｄ）が３０℃以下の温度で行なわれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３６】
工程（ｄ）が２０℃〜３５℃の範囲の温度で行なわれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
工程（ｄ）が４時間未満で完了する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｄ）が３時間未満で完了する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
工程（ｄ）が０．１時間〜３時間で完了する、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
工程（ａ）から（ｄ）の工程が不活性雰囲気下で実行される、請求項２２に記載の方法。
【請求項４１】
工程（ｄ）において、酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）の純度が９９％を超える、請求項２２に記載の方法。
【請求項４２】
酢酸バゼドキシフェンの結晶多形（フォームＤ）を、濾過、洗浄及び乾燥の１つ又はそれ以上の工程により単離することを更に含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項４３】
乾燥が２０℃〜５０℃の間で実行される、請求項４２に記載の方法。
【外国語明細書】
2018162327000001.pdf