(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有し、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、又は神経因性疼痛の予防又は治療に有効な化合物の提供。【解決手段】Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸アミド、２−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド、２−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド等を含む化合物。【選択図】図１
2018172431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【化１】
2018172431.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノ基を表し、
ＸはＣ又はＮを表し、
ＹはＮ又はＣ（＝Ｏ）を表し、
但し、ＸがＣの時、ＹはＮを表し、
また、ＸがＮの時、ＹはＣ（＝Ｏ）を表し、
実線と破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表し、
ｎは０〜６の整数を表し、
ＺはＯ，Ｓ又は結合手を表し、
そしてＡは置換基として、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）を１〜５個有するピリジン環を表す。ここで、Ｒ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子が一緒になって、環形成原子としてヘテロ原子として更に酸素原子又は硫黄原子を含んでも良い、５〜７員環を表す。）
【請求項２】
Ａが置換基として、モルホリン−４−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、又はピロリジン−１−イルから選択された置換基を有するピリジン環である請求項１記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子である請求項１又は２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていてもよく水素原子又はハロゲン原子である請求項１又は２に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ｎが０である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ｎが１又は２である請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｚが結合手である請求項１〜６の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基であり、
ＸがＮであり、
ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
実線と破線からなる二重線が単結合であり、
ｎが０であり、
Ｚが結合手であり、
そしてＡが置換基として、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）を１〜３個有するピリジン環であり、ここで、Ｒ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子が一緒になって、モルホリン環、ピロール環、若しくはピロリジン環を表す、請求項１に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
次の一般式（ＩＩ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【化２】
2018172431.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノ基であり、
ＸはＣを表し、
ＹはＮを表し、
実線と破線からなる二重線は、二重結合を表し、
ｎが０〜６の整数であり、
ＺはＯ，Ｓ又は結合手であり、
そして、Ａが置換基として、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される同一又は異なっていても良い置換基を１〜５個有していても良いベンゼン環、ピリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、モルホリン環を表し、ここで、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なっていてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子が一緒になって、環形成原子としてヘテロ原子として更に酸素原子又は硫黄原子を含んでも良い、５〜７員環を表す。）
【請求項１０】
Ａが置換基として、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子と一緒になって、環形成原子としてヘテロ原子として更に酸素原子又は硫黄原子を含んでも良い、５〜７員環を表す。）を有するピリジン環である請求項９記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ａが置換基として、モルホリン環、ピロール環、若しくはピロリジン環から選択された置換基を有するピリジン環である請求項９記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
ＸとＮＨＣ＝Ｏがフェニル基のパラ位にある請求項１〜１１の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
以下に示される何れかの化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物：
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸アミド；
２−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
２−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  二塩酸塩；
２−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ピコリンアミド  塩酸塩；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イルオキシ）アセトアミド  塩酸塩；
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド  二塩酸塩；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  二塩酸塩；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  二塩酸塩；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  二メタンスルホン酸塩；
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−（モルホリン−４−イル）−ニコチンアミド  塩酸塩；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド  二塩酸塩；
２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  二塩酸塩；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド  二塩酸塩；
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］ニコチンアミド二塩酸塩；
２−イソプロピル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］ニコチンアミド２塩酸塩；
２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］ニコチンアミド二塩酸塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
【請求項１５】
請求項１〜１３の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、又は神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有するジアゼピン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１−７）、８種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１−１４）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
神経因性疼痛をはじめとする慢性疼痛ないし難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
【０００３】
最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）
従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
特許文献２には、次の一般式（Ａ）、
【０００４】
【化１】
2018172431.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であるか又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。）
で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また抗うつ剤であるパロキセチンもＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。（非特許文献８）
【０００６】
一方、本発明者等も次の一般式（Ｂ）、
【０００７】
【化２】
2018172431.tif 000004
【０００８】
（式中、ＲＩは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ他を表し、そしてＲＩＩはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、テトラゾリル基他を表す。）
で表されるナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン誘導体、
並びに次の一般式（Ｃ）、
【０００９】
【化３】
2018172431.tif 000005
【００１０】
（式中、ＲＩＩＩは水素、低級アルキル、低級アルコキシ他を表し、そしてＲＩＶは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、テトラゾリル基他を表す。）
で表されるナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン誘導体及びその周辺化合物が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することを見出し、特許出願している。（特許文献３、特許文献４，特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許公開  ２００５００７４８１９
【特許文献２】ＷＯ  ２００４／０８５４４０
【特許文献３】ＷＯ  ２００８／０２３８４７
【特許文献４】ＷＯ  ２０１０／０９３０６１
【特許文献５】ＷＯ  ２０１０／０９０３００
【特許文献６】ＷＯ  ２０１２／００８４７８
【特許文献７】ＷＯ  ２０１２／１１５４９
【特許文献８】ＷＯ  ２０１２／１４９１０
【特許文献９】ＷＯ  ２０１２／１７８７６
【特許文献１０】ＷＯ  ２０１３／１０５６０８
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Buell et al.(1996) EMBO J.15:55-62
【非特許文献２】Seguela et al.(1996) J.Neurosci.16:448-455
【非特許文献３】Bo et al.(1995) FEBS Lett.375:129-133
【非特許文献４】Soto et al.(1996) Proc Natl. Acad.Sci.USA 93:3684-3788
【非特許文献５】Wang et al.(1996) Biochem. Res.Commun. 220:196-202
【非特許文献６】M.Tsuda et al.(2003) Nature,424,778-783
【非特許文献７】Jeffrey A.M.Coull et al.(2005) Nature,438,1017-1021
【非特許文献８】第４９回日本神経化学大会（２００６年）プログラム講演抄録Ｐ３−Ｎ−１１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
現在までのところ、服用が容易な経口投与製剤で、しかも優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有し、安全な薬物の提供はなされていない。
本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
【００１５】
【化４】
2018172431.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノ基を表し、
ＸはＣ又はＮを表し、
ＹはＮ又はＣ（＝Ｏ）を表し、
但し、ＸがＣの時、ＹはＮを表し、
また、ＸがＮの時、ＹはＣ（＝Ｏ）を表し、
実線と破線からなる二重線は、単結合又は二重結合を表し、
ｎは０〜６の整数を表し、
ＺはＯ，Ｓ又は結合手を表し、
そしてＡは置換基として、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される同一又は異なっていても良い置換基を１〜５個有していても良いベンゼン環、ピリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、モルホリン環を表す。ここで、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子が一緒になって、環形成原子としてヘテロ原子として更に酸素原子又は硫黄原子を含んでも良い、５〜７員環を表す。）
【００１７】
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、又は神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は本発明化合物の鎮痛作用の測定結果を示す図である。（実施例２８）
【発明を実施するための形態】
【００１９】
次に本発明を詳細に説明する。
本明細書において、炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
炭素数３〜８のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
炭素数２〜８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、ヨウ素原子、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子が一緒になって、環形成原子としてヘテロ原子として更に酸素原子又は硫黄原子を含んでも良い、５〜７員環としては、モルホリン−４−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、又はピロリジン−１−イル等が挙げられる。
上記のＲ１は、同一又は異なる置換基が１〜４個存在していても良い。
上記のＲ２は、同一又は異なる置換基を１〜２個存在していても良い。
上記のＲ３は、同一又は異なる置換基を１〜４個存在していても良い。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
Ａが置換基として、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なっていても良い置換基を１〜５個有していても良いベンゼン環、ピリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、モルホリン環である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
Ａが置換基として、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なっていても良い置換基を１〜５個有していても良いベンゼン環又はピリジン環である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ａが置換基として、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノ基から選択される同一又は異なっていても良い置換基を１〜５個有していても良いベンゼン環である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ａが置換基として、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（式中、Ｒ４及びＲ５は、Ｒ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子が一緒になって、環形成原子としてヘテロ原子として更に酸素原子又は硫黄原子を含んでも良い、５〜７員環を表す。）を有するピリジン環である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ａが置換基として、モルホリン−４−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、又はピロリジン−１−イルから選択された置換基を有するピリジン環である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、又はハロゲン原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（５）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていてもよく水素原子又はハロゲン原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（５）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
ｎが０である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（７）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
ｎが１又は２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（７）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｚが結合手である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（９）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基であり、
ＸがＮであり、
ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
実線と破線からなる二重線が単結合であり、
ｎが０であり、
Ｚが結合手であり、
そしてＡが置換基として、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される同一又は異なっていても良い置換基を１〜３個有していても良いベンゼン環若しくはピリジン環であり、ここで、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なっていてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子が一緒になって、モルホリン環、ピロール環、若しくはピロリジン環を表す、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシル基であり、
ＸがＣであり、
ＹがＮであり、
実線と破線からなる二重線が、二重結合であり、
ｎが０〜３の整数であり、
Ｚが結合手であり、
そして、Ａが置換基として、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、又はＮ（Ｒ４）（Ｒ５）から選択される同一又は異なっていても良い置換基を１〜３個有していても良いベンゼン環、若しくはピリジン環を表し、ここで、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なっていてもよい炭素数１〜８のアルキル基を表すか、又はＲ４とＲ５とＲ４及びＲ５が結合する窒素原子が一緒になって、モルホリン、ピロール環、若しくはピロリジン環を表す、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
ＸとＮＨＣ（＝Ｏ）がフェニル基のパラ位にある上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）〜（１２）の何れかの項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【００２０】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、メシル酸塩や、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の立体異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
【００２１】
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
【００２２】
（Ｉ）ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン誘導体の合成法
（１）上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｘが、Ｎで、ＹがＣ（＝Ｏ）で、実線と破線からなる二重線が単結合の場合）
【００２３】
【化５】
2018172431.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表し、Ｅｔはエチル基を表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、そしてＲ１〜Ｒ３、Ｚ、Ａ、ｎは前記と同じ）
（１）一般式（ｖｉｉｉ）の製法
原料である一般式（ｖｉｉｉ）で表されるアニリン化合物は、例えば上記一般式（ｉ）で表されるナフトール化合物から、上記一般式（ｉｉ）表されるニトロ化合物を得たのち、これをパラジウム触媒の存在下、上記一般式（ｉｉｉ）で表されるアニリン化合物と反応させることで、上記一般式（ｉｖ）で表されるニトロ化合物を得、次いでニトロ基を還元反応に付することで、一般式（ｖ）で表されるアミノ化合物を得、これにエトキシカルボニルアセチルクロリドと反応させ、一般式（ｖｉ）で表されるアミノ化合物を得、次いでこれを閉環反応に付すことで、一般式（ｖｉｉ）で表されるジアゼピン化合物を得、これをトリフロオロ酢酸で脱保護反応に付すことで得ることができる。
（２）一般式（ｘｉ）の製法
一般式（ｘｉ）で表される本発明化合物は、例えば上記一般式（ｘｉｉｉ）で表されるアニリン化合物と一般式（ｉｘ）で表されるカルボン酸塩化物又は一般式（ｘ）で表されるカルボン酸を縮合剤の存在化又は非存在下、反応に関与しない溶媒中で、反応させることにより得ることができる。
【００２５】
（ＩＩ）ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−ジオン誘導体の合成法
（１）上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｘが、Ｃで、ＹがＮで、実線と破線からなる二重線が２重結合の場合）
【００２６】
【化６】
2018172431.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、そしてＲ１〜Ｒ３、Ｚ、Ａ、ｎは前記と同じ）
（３）上記一般式（ｉｉ）で表されるアミノ化合物
上記一般式（ｉｉ）で表されるアミノ化合物は上記一般式（ｉ）で表されるブロモ化合物をパラジウム触媒の存在下、ベンゾフェノンイミンと反応させることで得ることができる。
（４）上記一般式（ｉｖ）で表されるジアゼピン化合物
上記一般式（ｉｖ）で表されるジアゼピン化合物は上記一般式（ｉｉ）で表されるアミノ化合物と一般式（ｉｉｉ）で表されるカルボン酸を、縮合剤の存在化又は不存在下、反応に関与しない溶媒中で反応させることで得ることができる。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は上記の合成方法、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することができる。
斯くして得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。
（代表化合物例１）
【００２８】
【化７】
2018172431.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ３，Ａ、Ｚ及びｎは表１、２記載のとおり）
【００３０】
【表１】
2018172431.tif 000010
【００３１】
【表２】
2018172431.tif 000011
【００３２】
（代表化合物例２）
【００３３】
【化８】
2018172431.tif 000012
【００３４】
（式中、Ｒ３，Ａ、Ｚ及びｎは表３，４記載のとおり）
【００３５】
【表３】
2018172431.tif 000013
【００３６】
【表４】
2018172431.tif 000014
【００３７】
（代表化合物例３）
【００３８】
【化９】
2018172431.tif 000015
【００３９】
（式中、Ｒ１，Ｒ２及び塩は表５，６記載のとおり）
【００４０】
【表５】
2018172431.tif 000016
【００４１】
【表６】
2018172431.tif 000017
【００４２】
（代表化合物例４）
【００４３】
【化１０】
2018172431.tif 000018
【００４４】
（式中、Ｒ１，Ｒ２及び塩は表７記載のとおり）
【００４５】
【表７】
2018172431.tif 000019
【００４６】
（代表化合物例５）
【００４７】
【化１１】
2018172431.tif 000020
【００４８】
（式中、Ｒ１，Ｒ２及び塩は表８記載のとおり）
【００４９】
【表８】
2018172431.tif 000021
【００５０】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ＡＴＰ受容体(ヒトＰ２Ｘ４)を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ４発現１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃，５％ＣＯ２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２  ＡＭをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で４５分間静置することで細胞内にｆｕｒａ−２  ＡＭを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるＦｌｕｏｓｔａｒ  ｏｐｔｉｍａ  （ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ３４０およびＦ３８０を観測し、レシオ値Ｆ３４０／Ｆ３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各ウェルに添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をＡＴＰ添加１５分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。
実施例２５，２６から明らかなように本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。（表９及び表１０）
また本発明化合物（実施例１５に記載した化合物）のＰ２Ｘ受容体ファミリー選択性について測定を行った結果、表１１に示した通り、本発明化合物はＰ２Ｘ４受容体に対して高い選択性を示した。（実施例２７）
さらにまたラット神経障害性疼痛モデル（Ｃｈｕｎｇ  ｍｏｄｅｌの変法）を用いて、本発明化合物（実施例１５に記載した化合物）の鎮痛作用を測定した結果、本発明化合物は優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。（実施例２８，図１）
従って、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
本発明化合物の中には、hERGカリウムイオンチャンネルへの阻害作用を有さない等の安全性の高い化合物もあり、しかも服用が容易な経口投与製剤とすることも可能な優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗剤であり、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、又は神経因性疼痛の予防及び治療剤として有用である。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５１】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸アミド
（１）５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
国際公開特許（ＷＯ２００８０２３８４７Ａ１）を参考に合成した５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３８０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３４９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１６時間撹拌した。放冷後、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）により精製し、標題化合物を得た（１５４ｍｇ，収率４９％）。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.67(1H,d,J=10Hz),4.42(1H,d,J=10Hz),5.57(2H,s),6.54(2H,d,J=8Hz),7.24(2H,d,J=8Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.6-7.8(3H,m),7.9-8.1(1H,m),8.3-8.4(1H,m),10.67(1H,br s).
（２）Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸アミド  二塩酸塩
上記で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）および３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸クロリド（６０．０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）をピリジン溶媒下で８０℃にて１２時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水を加え有機溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、定法により塩酸塩化する事で標題化合物（４２ｍｇ，収率２９％）を黄色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:3.10(2H,t,J=7Hz),3.42(2H,t,J=7Hz),4.2-4.6(2H, m),7.37(1H,d,J=8Hz),7.68(2H,d,J=8Hz),7.8-7.9(6H,m),8.02(1H,d,J=8Hz),8.09(1H,d,J=8Hz),8.48(2H,d,J=3Hz),8.73(1H,d,J=8Hz).
（２―ｂ）Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸アミド  二塩酸塩
上記で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）および３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸クロリド（６０．０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）をピリジン溶媒下で８０℃にて１２時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水を加え有機溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２０）により精製してＮ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸アミド（５８ｍｇ）を黄色結晶として得た。これをクロロホルム（３０ｍＬ）−メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（０．１３ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去して黄色結晶（５８ｍｇ）を得た。これをエタノール（６ｍＬ）中で６時間加熱還流後、濾取し、水から２回減圧下濃縮し、減圧乾燥して標題化合物（４０ｍｇ，収率２４％）を黄色粉末として得た。
ＮＭＲデータは上記（２）と同じ。
【実施例２】
【００５２】
２−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
（１）２−エチル−３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）および２−エチル−３−メトキシベンゾイルクロリド（０．３６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして標題化合物（９０ｍｇ，収率３９％）を得た。
（２）２−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
２−エチル−３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド（９０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。定法により後処理をする事で標題化合物（４６ｍｇ，収率５２％）を黄色粉末として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.11(3H,t,J=7Hz),2.65(2H,q,J=7Hz),3.79(1H,d,J=10Hz),4.57(1H,d,J=10Hz),6.8-6.9(2H,m),7.10(1H,t,J=8Hz),7.32(1H,d,J=8Hz),7.53(2H,d,J=9Hz),7.6-7.8(5H,m),8.0-8.1(1H,m),8.3-8.4(1H,m),9.58(1H,s),10.51(1H,s),10.85(1H,s).
【実施例３】
【００５３】
２−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  二塩酸塩
（１）２−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド 
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）および２−エチルニコチン酸クロリドを用い、実施例１（２）と同様にして標題化合物（３１ｍｇ，収率２１％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.24(3H,t,J=8Hz),2.89(2H,q,J=8Hz),3.80(1H,d,J=10Hz),4.57(1H,d,J=10Hz),7.3-7.4(2H,m),7.56(2H,d,J=8Hz),7.7-7.9(6H,m),8.04(1H,d,J=9Hz),8.38(1H,d,J=9Hz),8.62(1H,d,J=4Hz),10.72(1H,br s),10.86(1H,br s).
（２）２−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  塩酸塩
上記で得た２−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミドを用い、定法により塩酸塩化する事で標題化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.26(3H,t,J=7Hz),2.96(2H,q,J=7Hz),4.10(1H,br s),4.52(1H,br s),7.32(1H,d,J=9Hz),7.5-7.6(1H,m),7.69(2H,d,J=8Hz),7.7-7.9(3H,m),7.92(2H,d,J=9Hz),8.08(1H,d,J=7Hz),8.1-8.2(1H,m),8.46(1H,d,J=8Hz),8.71(1H,d,J=4Hz),11.06(1H,s),11.37(1H,br s).
【実施例４】
【００５４】
２−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
（１）２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）および２−エチル−６−メトキシ安息香酸クロリド（０．９９５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして標題化合物（２００ｍｇ，収率６５％）を得た。
（２）２−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミド
上記の２−エチル−６−メトキシ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ベンズアミドを用い実施例２（２）と同様の手法にて標題化合物を黄色結晶として得た。（収率６６％）
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.16(3H,t,J=7Hz),2.56(2H,q,J=7Hz),3.79(1H,d,J=10Hz),4.56(1H,d,J=10Hz),6.75(2H,t,J=8Hz),7.16(1H,t,J=8Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.52(2H,d,J=8Hz),7.6-7.8(5H,m),8.0-8.1(1H,m),8.3-8.4(1H,m),9.70(1H,br s),10.49(1H,br s),10.85(1H,br s).
【実施例５】
【００５５】
３−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ピコリンアミド  塩酸塩
（１）３−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ピコリンアミド
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）および３−エチルピコリン酸クロリド（０．６６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１（２）と同様にして標題化合物（２４ｍｇ，収率１６％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.22(3H,t,J=7Hz),2.96(2H,q,J=7Hz),3.80(1H,d,J=10Hz),4.57(1H,d,J=10Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.56(2H,d,J=9Hz),7.6-7.7(3H,m),7.8-7.9(3H,m),8.04(1H,d,J=6Hz),8.38(1H,d,J=5Hz),8.56(1H,d,J=4Hz),10.77(1H,br s),10.85(1H,br s).
（２）３−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ピコリンアミド  塩酸塩
上記で得た３−エチル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ピコリンアミドを用い、定法により塩酸塩化する事で標題化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.21(3H,t,J=7Hz),2.96(2H,q,J=7Hz),4.10(1H,br s),4.51(1H,br s),7.34(1H,d,J=9Hz),7.57(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.66(2H,d,J=9Hz),7.7-7.9(4H,m),8.03(2H,d,J=9Hz),8.08(1H,d,J=8Hz),8.45(1H,d,J=8Hz),8.56(1H,dd,J=1Hz,4Hz),10.96(1H,s),11.35(1H,br s).
【実施例６】
【００５６】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イルオキシ）アセトアミド  塩酸塩
（１）Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イルオキシ）アセトアミド
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（８２ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）および２−（ピリジル−２−イルオキシ）酢酸（４７ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０２ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。定法により精製する事で標題化合物（２５ｍｇ，収率２１％）を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.76(1H,d,J=10Hz),4.55(1H,d,J=10Hz),4.95(2H,s),6.9-7.0(2H,m),7.29(1H,d,J=9Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),7.6-7.7(6H,m),8.01(1H,br s),8.14(1H,d,J=4Hz),8.39(1H,br s),10.34(1H,br s),10.83(1H,br s).
（２）Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イルオキシ）アセトアミド  塩酸塩
上記で得たＮ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イルオキシ）アセトアミドを用い、定法により塩酸塩化する事で標題化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.96(2H,s),6.95(1H,d,J=9Hz),7.00(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.30(1H,d,J=9Hz),7.5-7.9(8H,m),8.0-8.2(2H,m),8.4-8.5(1H,m),10.54(1H,br s),11.28(1H,brs).
【実施例７】
【００５７】
２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］アセトアミド
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニル酢酸（１００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を混合し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をクロロホルム、続いてヘキサンで洗浄して標題化合物（１１６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。この洗液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）により精製して、標題化合物（６３ｍｇ）を白色結晶として得た。合計１７９ｍｇ，収率８０％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.66(2H,s),3.7-3.8(4H,m),4.54(1H,d,J=10Hz),6.90(1H,t,J=7Hz),6.98(1H,d,J=8Hz),7.2-7.3(3H,m),7.49(2H,d,J=8Hz),7.6-7.8(5H,m),8.01(1H,d,J=6Hz),8.36(1H,d,J=7Hz),10.26(1H,s),10.81(1H,s).
【実施例８】
【００５８】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）−フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド  二塩酸塩
実施例１（１）で得たで得た５−（４−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．３３１ｍｏｌ）および３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸（５５ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を用い実施例６と同様にして標題化合物を黄色結晶として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.81(2H,t,J=7Hz),3.08(2H,t,J=7Hz),3.92(1H,s),4.51(1H,s),7.28(1H,d,J=9Hz),7.55(2H,d,J=9Hz),7.6-7.7(6H,m),8.05(1H,d,J=8Hz),8.29(1H,s),8.40(1H,d,J=8Hz),8.68(1H,d,J=5Hz),8.77(1H,s),10.35(1H,s),11.07(1H,s).
【実施例９】
【００５９】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミド
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１，３−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１００ｍｇ，０．３３１ｍｏｌ）および３−フェニルプロピオン酸（５５ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を用い実施例６と同様にして標題化合物を黄色結晶として得た。収率７６％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.65(2H,t,J=8Hz),2.91(2H,t,J=8Hz),3.76(1H,d,J=10Hz),4.53(1H,d,J=10Hz),7.1-7.3(6H,m),7.48(2H,d,J=9Hz),7.6-7.8(5H,m),7.9-8.1(1H,m),8.35(1H,d,J=9Hz),10.11(1H,br s),10.80(1H,br s).
【実施例１０】
【００６０】
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド  塩酸塩
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）フェニルカルバメート
１−ニトロ−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルホネート（２０．２６ｇ，６３．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノフェニルカルバメート（１３．１３ｇ，６３．０７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６５ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６４ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．７２ｇ，６３．０７ｍｍｏｌ）および脱気した乾燥トルエン（６００ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下６時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗い流した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、標題化合物（１８．６７ｇ，収率７８％）を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.54(9H,s), 6.53(1H,s),7.21(2H,d,J=9Hz),7.21(1H,d,J=9Hz),7.37(1H,t,J=7Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),7.62(1H,dt,J=1Hz,9Hz),7.68(1H,d,J=7Hz),7.70(1H,d,J=9Hz),8.61(1H,d,J=9Hz),9.67(1H,s).
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）フェニルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）フェニルカルバメート（１８．６７ｇ，４９．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）およびメタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、酸化白金（３６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。触媒を濾別後、減圧下溶媒を留去し、残留物をメタノールで洗浄して、標題化合物（１５．６７ｇ，収率９１％）を灰白色結晶として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.45(9H,s),5.25(2H,br s),6.62(2H,d,J=9Hz),7.0-7.3(5H,m),7.3-7.4(2H,m),7.72(1H,d,J=8Hz),8.06(1H,d,J=8Hz),8.90(1H,br s).
（３）５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）フェニルカルバメート（３．００ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）および重曹（２．１６ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６０ｍＬ）に懸濁し、氷冷撹拌下にエチル  マロニルクロリド（１．２２ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を１分要して滴下した。この反応混合物を氷冷下１時間撹拌後、水を加え、１０分間撹拌し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、３−［［２−［［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］アミノ］−１−ナフチル］アミノ］−３−オキソプロピオン酸エチルの粗体（４ｇ）を褐色結晶として得た。
この粗体（４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１７２ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下に６０％水素化ナトリウム（１．７２ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を１分要して加え、氷冷下３０分間、続いて室温で３時間撹拌した。この反応混合物に氷冷撹拌下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンの粗体（４ｇ）を淡褐色結晶として得た。
この粗体（４ｇ）をジクロロメタン（１７６ｍＬ）に懸濁し、氷冷撹拌下にトリフルオロ酢酸（１３．１ｍＬ，１７６ｍＬ）を１０分要して滴下後、氷冷下に１時間、続いて室温で１６時間撹拌した。溶媒を室温下留去し、残留物に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、室温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水、次いで酢酸エチルで洗浄して、標題化合物（１．２３ｇ，収率４５％）を褐色結晶として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.10(1H,d,J=12Hz),3.61(1H,d,J=12Hz),5.26(2H,s),6.58(2H,d,J=9Hz),6.84(2H,d,J=8Hz),7.04(1H,d,J=9Hz),7.57(1H,t,J=7Hz),7.6-7.7(2H,m),7.90(1H,d,J=8Hz),8.22(1H,d,J=8Hz),10.80(1H,s).
（４）Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）プロピオンアミド  塩酸塩
上記で得た５−（４−アミノフェニル）−１，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン（５０ｍｇ，０．１５７ｍｏｌ）および３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸（２６ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を用い実施例６と同様にして標題化合物を微褐色アモルファスとして得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.80(2H,t,J=7Hz),3.11(2H,t,J=7Hz),3.16(1H,d,J=12Hz),3.69(1H,d,J=12Hz),6.97(1H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz),7.6-7.7(5H,m),7.9-8.0(2H,m),8.25(1H,d,J=8Hz),8.43(1H,d,J=8Hz),8.73(1H,d,J=5Hz),8.84(1H,s),10.24(1H,s),10.89(1H,s).
【実施例１１】
【００６１】
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−フェニル］−３−（ピリジン−４−イル）プロピオンアミド  塩酸塩
実施例１０（３）で得た５−（４−アミノフェニル）−１，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン（３０ｍｇ，０．０９４５ｍｏｌ）および３−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸（１６ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を用い実施例６と同様にして標題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.83(2H,t,J=7Hz),3.15(2H,t,J=7Hz),3.3-3.4(1H,m),3.70(1H,d,J=12Hz),6.98(1H,dd,J=3,9Hz),7.16(2H,dd,J=3,9Hz),7.6-7.7(5H,m),7.83(2H,s),7.91(1H,s),8.25(1H,d,J=5Hz),8.74(2H,d,J=5Hz),10.19(1H,s),10.89(1H,s).
【実施例１２】
【００６２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）２−フルオロフェニル］ベンズアミド
１−ニトロ−２−ナフチル  トリフルオロメタンスルホネートおよび、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−２−フルオロフェニルカルバメートを用い実施例１０（１）（２）および（３）と同様に合成した５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３５ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン（３ｍＬ）および２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル  クロリド（６２．９ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で４時間半撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２６ｍｇ，収率４９％）を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.46(9H,s),3.61(2H,s),7.0-7.1(2H,m),7.18(1H,dd,J=2,12Hz),7.35(1H,d,J=6Hz),7.41(1H,t,J=8Hz),7.55(1H,d,J=7Hz),7.6-7.7(3H,m),7.71(1H,t,J=7Hz),7.88(1H,d,J=8Hz),8.32(1H,br s),8.54(1H,t,J=9Hz).
【実施例１３】
【００６３】
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）−フェニル］−３−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミド  塩酸塩
実施例１０（３）で得た５−（４−アミノフェニル）−１，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン（１００ｍｇ，０．３１５ｍｏｌ）および３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸クロリド（０．４７２ｍｍｏｌ）を用い実施例３と同様にして標題化合物を微褐色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.02(2H,t,J=7Hz),3.14(1H,d,J=12Hz),3.36(2H,t,J=7Hz),3.69(1H,d,J=12Hz),6.97(1H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=8Hz),7.5-7.7(5H,m),7.8-7.9(2H,m),8.01(1H,d,J=8Hz),8.25(1H,d,J=9Hz),8.49(1H,d,J=8Hz),8.80(1H,d,J=6Hz),10.55(1H,br s),10.92(1H,br s).
【実施例１４】
【００６４】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩
実施例１０（３）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸（４９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様にして標題化合物（５５ｍｇ，収率５５％）を微黄色結晶として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.02(6H,s),3.16(1H,d,J=12Hz),3.71(1H,d,J=12Hz),6.82(1H,dd,J=5Hz,7Hz),7.02(1H,d,J=9Hz),7.22(2H,d,J=9Hz),7.60(1H,t,J=7Hz),7.6-7.9(5H,m),7.92(1H,d,J=8Hz),8.20(1H,dd,J=1Hz,5Hz),8.26(1H,d,J=8Hz),10.61(1H,s),10.90(1H,s).
【実施例１５】
【００６５】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  二塩酸塩
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）ニコチン酸（６１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様にして標題化合物（２３ｍｇ，収率２２％）を黄色結晶として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.04(6H,s),4.0-4.2(1H,m),4.4-4.6(1H,m),6.86(1H,t,J=6Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.67(2H,d,J=9Hz),7.7-7.9(6H,m),8.08(1H,d,J=7Hz),8.22(1H,d,J=5Hz),8.46(1H,d,J=8Hz),10.92(1H,s),11.33(1H,br s).
【実施例１６】
【００６６】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド二塩酸塩
（１）２−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド
実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４５．２ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（４１．９ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を加えた。これに、２−クロロニコチン酸クロリド（２９．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）を５分要して滴下し、室温で１時間攪拌後、８時間加熱還流した。室温まで冷却後、水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。有機層を飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルから濃縮後、酢酸エチル、続いてヘキサンで洗浄して標題化合物（５４．７ｇ）を淡黄色結晶として得た。この洗液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製し、酢酸エチル、続いてヘキサンで洗浄して標題化合物（３．７ｇ）を微褐色結晶として得た。
合計５８．４ｇ  収率８８％
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.80(1H,d,J=10Hz),4.57(1H,d,J=10Hz),7.31(1H,d,J=9Hz),7.5-7.6(3H,m),7.6-7.8(5H,m),8.0-8.1(1H,m),8.11(1H,dd,J=2Hz,8Hz),8.3-8.4(1H,m),8.55(1H,dd,J=2Hz,5Hz),10.83(1H,s),10.86(1H,s).
（２）２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド（０．４１ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、エタノール（１４ｍＬ）及び２Ｍジメチルアミン−エタノール溶液（１４ｍＬ）を混合し、１８時間加熱還流した。室温まで冷却後、結晶を濾取し、エタノールで洗浄して標題化合物（０．３５ｇ，収率７１％）を微黄色結晶として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.79(1H,d,J=10Hz),4.56(1H,d,J=10Hz),6.76(1H,dd,J=5Hz,8Hz),7.32(1H,d,J=9Hz),7.54(2H,d,J=9Hz),7.6-7.8(6H,m),8.0-8.1(1H,m),8.21(1H,dd,J=2Hz,5Hz),8.3-8.4(1H,m),10.58(1H,s),10.82(1H,s).
（３）２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド二塩酸塩
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド（３２．８ｇ，７３ｍｍｏｌ）をエタノール（６６０ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ塩酸（８０ｍＬ）を加え、室温で６５時間攪拌した。結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、一晩風乾後、８０℃で３日間減圧乾燥して標題化合物（３０．２ｇ，収率７９％）を黄色結晶として得た。
ＮＭＲデータは実施例１５と同じ。
【実施例１７】
【００６７】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド 二メタンスルホン酸塩
実施例１６（２）で得た２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド（３７６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（１６１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を水（０．８ｍＬ）−エタノール（０．８ｍＬ）に溶解し、エタノール（８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノールで洗浄して標題化合物（４４５ｍｇ，収率８２％）を黄色結晶として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:2.32(6H,s),3.04(6H,s),4.0-4.2(1H,m),4.4-4.6(1H,m),6.87(1H,dd,J=5Hz,7Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.66(2H,d,J=9Hz),7.7-7.9(4H,m),7.89(2H,d,J=9Hz),8.09(1H,d,J=8Hz),8.22(1H,dd,J=2Hz,5Hz),8.46(1H,d,J=8Hz)),10.89(1H,s),11.35(1H,bs).
【実施例１８】
【００６８】
Ｎ−［４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−（モルホリン−４−イル）−ニコチンアミド  塩酸塩
２−（モルホリン−４−イル）ニコチン酸（６３．５ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１４４ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４８．０ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下室温にて３０分間撹拌後、実施例１０（３）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて１６時間撹拌した。反応混合物は実施例７と同様の操作により精製ならびに定法による塩酸塩化を行う事で標題化合物を黄色粉末として得た（収率４２％）。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:3.34(1H,d,J=12Hz),3.53(4H,t,J=5Hz),3.70(1H,d,J=12Hz),3.80(4H,t,J=5Hz),7.06(1H,d,J=9Hz),7.21(1H,dd,J=9Hz,J=7Hz),7.2-7.3(2H,m),7.5-7.6(1H,m),7.6-7.7(2H,m),7.7-7.8(2H,m),7.88(1H,d,J=8Hz),8.1-8.3(2H,m),8.26(1H,dd,J=7Hz,J=2Hz).
【実施例１９】
【００６９】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド  二塩酸塩
２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチン酸・塩酸塩（３３７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（８６０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５８５ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下室温で３０分撹拌した後、実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物は実施例７と同様の操作による精製ならびに定法による塩酸塩化を行う事で標題化合物を黄色粉末として得た（収率２６％）。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.1-4.3(1H,m),4.4-4.6(1H,m),6.24(2H,t,J=2Hz),7.28(2H,t,J=2Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.49(1H,dd,J=8Hz,J=5Hz),7.6-7.9(7H,m),8.0-8.2(2H,m),8.48(1H,d,J=8Hz),8.63(1H,dd,J=5Hz,J=2Hz),11.18(1H,brs),11.57(1H,brs).
【実施例２０】
【００７０】
２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］ニコチンアミド  二塩酸塩
２−（モルホリン−４−イル）ニコチン酸（２０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５７３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下室温で３０分撹拌した後、実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物は実施例７と同様の操作にて精製ならびに定法による塩酸塩化を行う事で標題化合物を黄色粉末として得た（収率３２％）。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.30(4H,t,J=5Hz),3.6-3.7(4H,m),4.1-4.3(1H,m),4.4-4.7(2H,m),7.03(1H,dd,J=8Hz,J=5Hz),7.34(1H,d,J=9Hz),7.71(2H,d,J=8Hz),7.7-8.0(4H,m),7.96(2H,d,J=8Hz),8.10(1H,d,J=7Hz),8.35(1H,dd,J=5Hz,J=2Hz),8.48(1H,d,J=8Hz),10.97(1H,brs),11.49(1H,brs).
【実施例２１】
【００７１】
Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］−ジアゼピン−５−イル）フェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）ニコチンアミド  二塩酸塩
２−（ピロリジン−１−イル）ニコチン酸・ナトリウム塩（２１４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（４２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下室温で３０分撹拌した後、実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物は実施例７と同様の操作にて精製ならびに定法による塩酸塩化する事で標題化合物を黄色粉末として得た（収率１２％）。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:1.9-2.1(4H,m),3.6-3.8(4H,m),4.1-4.3(1H,m),4.4-4.6(1H,m),6.99(1H,t,J=7Hz),7.33(1H,d,J=9Hz),7.7-7.9(5H,m),7.95(2H,d,J=9Hz),8.11(1H,d,J=8Hz),8.1-8.3(2H,m),8.49(1H,d,J=8Hz),11.4(1H,brs),11.5(1H,brs).
【実施例２２】
【００７２】
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］ニコチンアミド二塩酸塩
４−（ジメチルアミノ）ニコチン酸・カリウム塩（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２８１ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した後、実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物は実施例７と同様の操作にて精製ならびに実施例１６（３）と同様の手法による塩酸塩化により標題化合物を黄色粉末として得た（収率１４％）。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:3.19(6H,s),4.1-4.3(1H,m),4.4-4.6(1H,m),7.19(1H,d,J=8Hz),7.31(1H,d,J=9Hz),7.7-7.9(5H,m),7.99(2H,d,J=9Hz),8.10(1H,d,J=8Hz),8.30(1H,d,J=8Hz),8.49(1H,d,J=8Hz),8.61(1H,s),11.6(1H,brs),11.7(1H,brs).
【実施例２３】
【００７３】
２−イソプロピル−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］ニコチンアミド２塩酸塩
２−イソプロピルニコチン酸・塩酸塩（３５０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（９９０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７００ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で２時間撹拌した後、実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１７０ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物は実施例７と同様の操作による精製ならびに実施例１６（３）と同様の操作による塩酸塩化により標題化合物（収率１０％）を黄色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.54(6H,d,J=7Hz),3.76(1H,q,J=7Hz),4.56(2H,brs),7.44(1H,d,J=9Hz),7.7-8.0(5H,m),8.0-8.2(4H,m),8.53(1H,d,J=8Hz),8.80(1H,dd,J=8Hz,J=1Hz),8.91(1H,dd,J=6Hz,J=1Hz).
【実施例２４】
【００７４】
２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−イル）フェニル］ニコチンアミド二塩酸塩
２−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（４００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．００ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８６０ｍｇ，６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で２時間撹拌した後、実施例１（１）で得た５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下３０℃で１０時間撹拌した後、更に９０℃で３時間撹拌した．反応混合物は実施例７と同様の操作による精製ならびに実施例１６（３）と同様の操作による塩酸塩化により標題化合物（収率２１％）を黄色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.41(6H,d,J=6Hz),4.0-4.1(1H,m),4.1-4.7(2H,m),7.0-7.1(1H,m)7.41(1H,d,J=8Hz),7.7-7.9(5H,m),8.10(4H,dd,J=7Hz),8.50(1H,d,J=7Hz),8.68(1H,d,J=6Hz).
【実施例２５】
【００７５】
（Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用）
（試験方法）
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトＰ２Ｘ４受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２  ＡＭを用いた。アッセイバッファーに溶解させたＦｕｒａ−２  ＡＭを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はＡＴＰ添加１５分前に細胞に処置し、ＡＴＰ添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光３４０ｎｍと３８０ｎｍでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下（コントロール）との比較により被検物質の阻害活性を算出した。
（試験結果）
【００７６】
【表９】
2018172431.tif 000022
【００７７】
表９記載から明らかなように実施例記載の本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが判明した。
【実施例２６】
【００７８】
（Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用）
（試験方法）
実施例２５と同様な方法でＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を測定し、その結果を表１０に示す。
（試験結果）
【００７９】
【表１０】
2018172431.tif 000023
【００８０】
表１０の記載から明らかなように実施例記載の本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが判明した。
【実施例２７】
【００８１】
（実施例１５に記載した化合物のＰ２Ｘ受容体ファミリー選択性）
（試験方法）
実施例１５記載した化合物について、Ｐ２Ｘ受容体選択性ファミリーのうちＰ２Ｘ３受容体及びＰ２Ｘ７受容体に対する阻害活性を、各受容体の発現細胞を用いたカルシウムイメージング法により評価し、ヒトＰ２Ｘ４受容体阻害活性と比較した。また、ラット及びマウスＰ２Ｘ４受容体に対する阻害作用についても確認を行った。
【００８２】
【表１１】
2018172431.tif 000024
【００８３】
表１１に示した通り、実施例１５に記載した化合物はＰ２Ｘ４受容体に対して高い選択性を示した。また、ヒト、マウス及びラット間でＰ２Ｘ４受容体阻害作用に種差は認められなかった。
【実施例２８】
【００８４】
（鎮痛作用）
本発明化合物の鎮痛作用を以下の方法により測定した。
ラット神経障害性疼痛モデル（Ｃｈｕｎｇ  ｍｏｄｅｌの変法）の作製
ラット神経因性疼痛モデル（Ｃｈｕｎｇ  ｍｏｄｅｌの変法）の作製はKim, S. H. & Chung, J. M. らの方法（An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355-363 (1992).）に従い行った。すなわち、イソフルラン麻酔下に、背部の毛を広範に刈り消毒用アルコールで清拭してラットを保温器上に伏臥位固定し、仙腸骨の上下の背側正中線上の皮膚を切開した。仙骨領域で左側傍脊椎筋を剥離し、その後靱帯を剥離した。仙腸骨縁とその上方を錐体に沿って切開し、Ｌ５神経を結紮し、末梢側を切断した。その後、術創を縫合した。
疼痛閾値測定及び５０％閾値算出法
疼痛閾値（paw withdrawal threshold (g)）は刺激強度の異なる７本のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ（Stoelting Co.:TOUCH-TEST SENSORY EVALUATOR）でラットの足底を刺激し、逃避反応の有無を観察した。５０％閾値はＣｈａｐｌａｎら（Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL.:Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.J Neurosci Methods 53 55-63(1994)）の方法を参考にＵｐ  ｄｏｗｎ法により算出した。
評価手順及び結果
薬効の評価は、Ｃｈｕｎｇ変法手術後９日目から、ラット用経口投与ゾンデを介して実施例１５に記載した化合物を１４日間反復経口投与し、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ  ｔｅｓｔによる疼痛閾値に及ぼす影響を観察した。その結果、実施例１５に記載した化合物は３０ｍｇ／ｋｇを１日２回（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、１４日間反復経口投与することにより患肢の疼痛閾値を上昇させ、ｖｅｈｉｃｌｅ群との間に統計学的に有意な差がある事が認められた。（図１）  疼痛閾値の測定は投与後３時間後に実施した。
尚、図１中、
Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．  （ｎ＝Ｘ−Ｙ）  ＊＊＊；  Ｐ＜０．００１  （６０  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ），＊；  Ｐ＜０．０５（６０  ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）  ｖｓ  ｖｅｈｉｃｌｅ  ｇｒｏｕｐ．  
Ｔｗｏ−Ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ  Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ  ｔｅｓｔｓ．
【符号の説明】
【００８５】
図１中、○はＶｅｈｉｃｌｅ（ｎ＝７−１０），●は実施例１５記載の化合物の６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ｎ＝５−１０）投与を表す。
【図１】
2018172431.tif 000027