(57)【要約】【課題】有効成分であるフルルビプロフェンの経時的な含量の低下を抑制し、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤を提供すること。【解決手段】含水系粘着基剤にフルルビプロフェンを含有する外用貼付剤に、特定量の軽質無水ケイ酸を配合することにより、フルルビプロフェンの経時的な含量の低下を抑制しし、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
含水系粘着基剤にフルルビプロフェンを含有する外用貼付剤であって、該含水系粘着基剤に軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とするフルルビプロフェン含有含水系貼付剤。
【請求項２】
前記軽質無水ケイ酸が、微粉末の球状シリカ、親水性フュームドシリカおよび疎水性フュームドシリカから選ばれる少なくとも１種のものである請求項１に記載のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤。
【請求項３】
前記軽質無水ケイ酸の配合量が、含水系粘着基剤に対して０．３〜１０質量％である請求項１または２に記載のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分であるフルルビプロフェンの経時的な含量の低下を抑制し、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、特定量の軽質無水ケイ酸を配合することにより、有効成分であるフルルビプロフェンの経時的な含量の低下を抑制し、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症薬（Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ；ＮＳＡＩＤｓ）の一つであるフルルビプロフェンは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後などの消炎・鎮痛に有効なものとして経口剤として幅広く使用されている。しかしながら、経口投与すると、副作用として、胃や小腸での潰瘍形成などの消化管障害が生じることがある。このため、副作用を軽減する手段として、皮膚を介した投与であるパップ剤などの含水系貼付剤やテープ剤などの非水系貼付剤などの外用貼付剤が開発されている。特に、含水系貼付剤は、粘着基剤中に多量の水分を含んでおり、その水分が蒸発することにより患部が冷却され、更なる抗炎症作用や鎮痛作用が期待できる優れた剤形である。
【０００３】
含水系貼付剤中のフルルビプロフェンは、保存期間中に薬物の分解などにより経時的に含量が低下するという課題があった。含水系貼付剤中のフルルビプロフェンの含量低下を抑えるために、様々な添加剤を配合した製剤が開発されてきた。例えば、２-メルカプトベンズイミダゾールや尿素誘導体を配合してフルルビプロフェンのエステル化を抑えることで経時的な含量低下を抑えた製剤が開発されてきた（特許文献１および特許文献２）。また、有機アミンやポリエチレングリコールを配合してフルルビプロフェンの経時的な含量低下を抑えた製剤が開発されてきた（特許文献３および特許文献４）。さらに、プロピレングリコールに二つの中鎖脂肪酸が結合したエステル及びグリセリンに三つの中鎖脂肪酸が結合したエステルを配合することで薬物の含量低下を抑制した製剤が開発されてきた（特許文献５）。しかしながら、含水系貼付剤中のフルルビプロフェンの経時的な含量低下が十分に抑えられ、長期的に安定な製剤の開発には至っていない。
【０００４】
そこで、有効成分であるフルルビプロフェンの経時的な含量の低下を抑制し、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤の開発が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−０９００９９号公報
【特許文献２】特開２０１０−０９０１００号公報
【特許文献３】国際公開第２０１０／１０３８４４号
【特許文献４】特開２０１２−１８８４２９号公報
【特許文献５】特許第６０２３３５８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上述の状況を鑑みてなされたもので、含水系貼付剤から有効成分であるフルルビプロフェンの経時的な含量の低下を抑制し、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定量の軽質無水ケイ酸を配合することにより、有効成分であるフルルビプロフェンの経時的な含量の低下を抑制し、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤を得ることができることを見出し、この知見に基づき、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（３）に示したものである。
（１）含水系粘着基剤にフルルビプロフェンを含有する外用貼付剤であって、該含水系粘着基剤に軽質無水ケイ酸を含有することを特徴とするフルルビプロフェン含有含水系貼付剤。
（２）前記軽質無水ケイ酸が、微粉末の球状シリカ、親水性フュームドシリカおよび疎水性フュームドシリカから選ばれる少なくとも１種のものである（１）に記載のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤。
（３）前記軽質無水ケイ酸の配合量が、含水系粘着基剤に対して０．３〜１０質量％である（１）または（２）に記載のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤。
【発明の効果】
【０００８】
以上述べたように、本発明は、有効成分であるフルルビプロフェンの経時的な含量の低下の抑制し、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤を詳細に説明する。なお、本明細書に記載の例示は、本発明を特に限定するものではない。
【００１０】
本発明は、フルルビプロフェンをパップ剤のような含水系粘着基剤に含有する外用貼付剤である。
本発明の「薬物安定性」とは、被験製剤をアルミニウム製の包装袋に入れ、密封し、４０℃で６箇月保存し、保存開始時のフルルビプロフェン含有量を１００％とした場合の６箇月後の含有率％を意味する。４０℃で６箇月保存後に含有率が９０％以上のものを薬物安定性に優れているとした。
【００１１】
本発明のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤中の薬効成分であるフルルビプロフェンの含量は、製剤化が可能である限り、特に制限はないが、０．１質量％〜５質量％であることが好ましい。０．１質量％未満であると薬効が不十分であり、５質量％を超えると経済的でなく、好ましくない。
【００１２】
本発明に用いる軽質無水ケイ酸としては、公知のもの、または、今後新たに提供されるものを用いればよく、特に限定はない。単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００１３】
軽質無水ケイ酸としては、粒状のものでも粉末状のものであってもよく、市販品としては、例えば微粉末シリカに球状の粉体特性を持たせたサイロスフェアＣ−１５０４、親水性フュームドシリカであるＡＥＲＯＳＩＬ  １３０、ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、疎水性フュームドシリカであるＡＥＲＯＳＩＬ  Ｒ２０２、ＡＥＲＯＳＩＬ  ＲＸ２００等が使用できる。
【００１４】
軽質無水ケイ酸の含量は、０．３質量％〜１０．０質量％であることが好ましい。より好ましくは、０．５質量％〜５．０質量％である。０．３質量％未満であると十分にフルルビプロフェンの経時的な含量低下を抑えることができないため、好ましくない。また、１０．０質量％を超えると粘着力が下がるなどの製剤の物性に影響を及ぼすため、好ましくない。
【００１５】
本発明の含水系粘着基剤としては、公知のもの、または、今後新たに提供されるものを用いればよく、特に限定はない。
本発明のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤は、含水系粘着基剤を調製するために用いられる水、水溶性高分子、架橋剤および保湿・湿潤剤は必要である。
【００１６】
本発明に用いる水としては、例えば、精製水、滅菌水、天然水、常水、注射用水などが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは精製水である。
【００１７】
本発明に用いる水溶性高分子としては、例えば、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラン、デキストリン、キチン、キトサン、寒天、ペクチン、β−グルカン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシデンプン、カルメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルアミロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルエーテルなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリアクリル酸部分中和物であり、より好ましくは、ポリアクリル酸部分中和物である。
【００１８】
本発明に用いる架橋剤としては、例えば、多価金属化合物が挙げられる。
多価金属化合物としては、例えば、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、乳酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテートなどのアルミニウム化合物、水酸化カルシウム、塩化カルシウムなどのカルシウム化合物、塩化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのマグネシウム化合物が挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは、アルミニウム化合物であり、より好ましくは、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲルである。
【００１９】
本発明に用いる保湿・湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、イソブチレングリコール、グリセリン、濃グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトールなどの多価アルコールが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは、濃グリセリンである。
【００２０】
本発明のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤は、上記必須成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で医薬品を製造するにあたって許容される各種成分、すなわち、ｐＨ調整剤、香料・清涼化剤、温感付与剤、賦形剤、吸収促進剤、界面活性剤、キレート剤、酸化防止剤、防腐剤などを適宜配合することができる。
【００２１】
ｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、ギ酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、グリコール酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸などの酸類およびこれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化化合物、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、モノメタノールアミン、モノエタノールアミン、モノプロパノールアミン、ジメタノールアミン、ジエタノールアミン、ジプロパノールアミン、トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリプロパノールアミンなどのアミン、アルギニン、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウムなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２２】
香料・清涼化剤としては、例えば、ハッカ油、ハッカハク油、ケイヒ油、チョウジ油、ウイキョウ油、ヒマシ油、テレピン油、ユーカリ油、オレンジ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、レモングラス油、ダイウイキョウ油、チミアン油、ヘノポジ油、ヤマジン油、トウカ油、ベルガモット油、シトロネラ油、樟脳油、ゼラニウム油などやローズマリー、セージなどの植物抽出物などの香料、ｌ−メントール、カンフル、チモール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド、ｐ−メンタン−３，８−ジオール、ｌ−イソプレゴール、ｌ−メンチルグリセリルエーテルなどの清涼化剤が挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２３】
温感付与剤としては、例えば、カプサイシン、ジヒドロキシカプサイシン、カプサンチン、カプサイシノイド、カプシコシド、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、トウガラシ末、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、Ｎ−アシルワニルアミド、ノニル酸ワニルアミド、バニリルアルコールアルキルエーテルなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２４】
賦形剤としては、例えば、タルク、酸化亜鉛、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミニウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイソウ土、カオリン、酸化チタンなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２５】
吸収促進剤としては、例えば、クロタミトン、ジイソプロピルアジペート、レシチン、スクワラン、スクワレン、エイゾン、ｌ−メントール、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、ハッカ油、ユーカリ油、ｄ−リモネン、ｄｌ−リモネンなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２６】
界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステルなどのエステル系化合物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルアリルホルムアルデヒド縮合ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルアルキルエーテルなどのエーテル系化合物、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンオクタデシルアミン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、アルキルサルフェート塩、２−エチルヘキシルアルキル硫酸エステルナトリウム塩、ノルマルドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ポリオキシエチレンドデシルモノメチルアンモニウムクロライドなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２７】
キレート剤としては、例えば、エデト酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸およびこれらの塩などが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２８】
酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロールなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００２９】
防腐剤としては、例えば、チモール、イソプロピルメチルフェノール、安息香酸、安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００３０】
前記、フルルビプロフェン含有含水系貼付剤の支持体としては、薬物の透過性および安定性に影響しないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ナイロン、アクリル、綿、レーヨン、アセテート、エチレン酢酸ビニル共重合体などを単独あるいは２種以上組合せて用いた、伸縮性または非伸縮性である多孔体、発泡体、織布、不織布などが使用でき、皮膚への付着性の点から、伸縮性を有するものが好ましい。
【００３１】
前記、フルルビプロフェン含有含水系貼付剤の含水系粘着基剤を被覆する剥離フィルムとしては、薬物が吸着しないものが望ましく、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレンなどが挙げられ、これらを単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。また、剥離フィルムと含水系粘着基剤の接着性をコントロールするために、必要に応じて、コロナ放電処理、薬品酸化処理、オゾン処理、下塗加工処理、エンボス処理を施しても良い。
【００３２】
前記、フルルビプロフェン含有含水系貼付剤の包装袋としては、薬物が吸着しないものが望ましく、通常、シーラント層、バリア層、基材層から構成される。
シーラント層としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアクリルニトリルなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは、ポリエチレンである。
バリア層としては、例えば、アルミニウム箔、蒸着ポリエステルなどが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができるが、好ましくは、アルミニウム箔である。
基材層としては、例えば、ポリエステル、セロファン、ポリプロピレン、ナイロン、紙などが挙げられ、単独あるいは２種以上組み合わせて用いることができる。
【００３３】
本発明のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤の製造に際しては、従来公知の常法または今後新しく提供される方法で製造することができる。その代表的な製造方法としては、フルルビプロフェン、界面活性剤および吸収促進剤に溶解または分散した組成物を、軽質無水ケイ酸、水溶性高分子、架橋剤、ｐＨ調整剤の他、香料・清涼化剤、保湿・湿潤剤およびキレート剤などと共に十分に撹拌混合し含水系粘着基剤を調整する。その含水系粘着基剤を、支持体上に塗工し、剥離フィルムと貼り合わせる方法、または、含水系粘着基剤を剥離フィルムに塗工し、その後、支持体を貼り合わせる方法により含水系貼付剤にする。これらの方法で得た含水系貼付剤を、所望の大きさに裁断することにより、製造することができる。
【実施例】
【００３４】
以下に、実施例によりさらに詳細に本発明を説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。
（実施例１）
表１に示す配合に基づき、後述する調製法１の方法により調製し、本発明のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤１を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤１を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９４．０％であった。結果を表２に示す。
【００３５】
【表１】
2018172340.tif 000002
【００３６】
（調製法１）
フルルビプロフェンをポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、セスキオレイン酸ソルビタンおよびクロタミトンに溶解・分散させ調製物Ａを調製した。軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）、カルメロースナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、乾燥水酸化アルミニウムゲル、エデト酸ナトリウムを濃グリセリンに溶解・分散させ調製物Ｂを調製した。ゼラチンを４０℃程度に加温した精製水に溶解して、ゼラチン溶液を調製した。
調製物Ａを調製物Ｂに加え、十分に混合した後、ゼラチン溶液を加え均一になるまで混合し、含水系粘着基剤を得た。得られた含水系粘着基剤を１２ｇ／１０×１４ｃｍとなるようにポリエステル製の不織布に展延し、剥離フィルムとしてポリエチレン製フィルムを貼り合わせ、所望の大きさに裁断し、フルルビプロフェン含有含水系貼付剤を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤は、内側がポリエチレンフィルムでラミネートされたアルミニウム製の包装袋に１枚ずつ入れた。
【００３７】
（試験例１）
薬物安定性試験
前述の実施例１のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤、後述する実施例２から９のフルルビプロフェン含有含水系貼付剤、比較例１から６の含水系貼付剤を使用し、次に示す方法で薬物安定性試験を行った。
被験製剤を４０℃で６箇月保存し、保存開始時および６箇月後のフルルビプロフェン含有量を高速液体クロマトグラフィーによって測定した。保存開始時のフルルビプロフェン含有量を１００％とした場合の６箇月後の含有率％を算出した。
【００３８】
【表２】
2018172340.tif 000003
【００３９】
（実施例２）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を０．５質量％から１質量％にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返してフルルビプロフェン含有含水系貼付剤２を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤２を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９３．８％であった。結果を表２に示した。
【００４０】
（実施例３）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を０．５質量％から３質量％にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返してフルルビプロフェン含有含水系貼付剤３を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤３を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９４．８％であった。結果を表２に示した。
【００４１】
（実施例４）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を軽質無水ケイ酸（親水性ヒュームドシリカ；商品名  ＡＥＲＯＳＩＬ  １３０）にし、０．５質量％から１質量％にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返してフルルビプロフェン含有含水系貼付剤４を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤４を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９３．１％であった。結果を表２に示した。
【００４２】
（実施例５）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を軽質無水ケイ酸（親水性ヒュームドシリカ；商品名  ＡＥＲＯＳＩＬ  １３０）にし、０．５質量％から２質量％にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返してフルルビプロフェン含有含水系貼付剤５を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤５を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９３．９％であった。結果を表２に示した。
【００４３】
（実施例６）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を軽質無水ケイ酸（親水性ヒュームドシリカ；商品名  ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返してフルルビプロフェン含有含水系貼付剤６を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤６を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９２．２％であった。結果を表２に示した。
【００４４】
（実施例７）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を軽質無水ケイ酸（親水性ヒュームドシリカ；商品名  ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）にし、０．５質量％から２質量％にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返してフルルビプロフェン含有含水系貼付剤７を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤７を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９４．８％であった。結果を表２に示した。
【００４５】
（実施例８）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を軽質無水ケイ酸（疎水性ヒュームドシリカ；商品名  ＡＥＲＯＳＩＬ  Ｒ２０２）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返してフルルビプロフェン含有含水系貼付剤８を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤８を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９０．８％であった。結果を表２に示した。
【００４６】
（実施例９）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を軽質無水ケイ酸（疎水性ヒュームドシリカ；商品名  ＡＥＲＯＳＩＬ  ＲＸ２００）にした以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返してフルルビプロフェン含有含水系貼付剤９を得た。得られたフルルビプロフェン含有含水系貼付剤９を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、９１．４％であった。結果を表２に示した。
【００４７】
（比較例１）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を除いた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して含水系貼付剤１を得た。得られた含水系貼付剤１を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、８４．４％であった。結果を表２に示した。
【００４８】
（比較例２）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を除いて、２−メルカプトベンズイミダゾールを０．０５質量％加えた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して含水系貼付剤２を得た。得られた含水系貼付剤２を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、８８．６％であった。結果を表２に示した。
【００４９】
（比較例３）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を除いて、２−メルカプトベンズイミダゾールを０．５質量％加えた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して含水系貼付剤３を得た。得られた含水系貼付剤３を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、８２．７％であった。結果を表２に示した。
【００５０】
（比較例４）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を除いて、尿素を１質量％加えた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して含水系貼付剤４を得た。得られた含水系貼付剤４を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、８８．５％であった。結果を表２に示した。
【００５１】
（比較例５）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を除いて、プロピレングリコールを１質量％加えた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して含水系貼付剤５を得た。得られた含水系貼付剤５を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、８６．６％であった。結果を表２に示した。
【００５２】
（比較例６）
実施例１において、軽質無水ケイ酸（微粉末の球状シリカ；商品名  サイロスフェアＣ−１５０４）を除いて、ポリエチレングリコール４００を１質量％加えた以外は実施例１と全く同じ調製法を繰り返して含水系貼付剤６を得た。得られた含水系貼付剤６を試験例１に従って薬物安定性試験を行った際の薬物の含有率％は、８６．６％であった。結果を表２に示した。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明は、有効成分であるフルルビプロフェンの経時的な含量の低下を抑制し、長期的に安定なフルルビプロフェン含有含水系貼付剤に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。