(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｂ型肝炎ウイルス感染及び関連疾患の治療に有用なプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤としての化合物及び化合物の使用方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）を有する化合物を含む薬学的組成物。2018162272.tif 000137（Ｒ１、Ｒ２：これらが結合している原子とともに１個または２個の酸素原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７：Ｈ、ハロゲン、置換／非置換Ｃ１〜４アルキルなど。ｍ：０、１）【選択図】図１
2018162272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、有効量の下記式（Ｉ）を有する化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物：
2018162272.tif 000131
式中、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、１個または２個の酸素原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｍは、０または１であり、
ここで、該式（Ｉ）を有する化合物が、下記からなる群から選択される：
(a) 式（ＩＩ）を有する化合物：
2018162272.tif 000132
式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
および
(b) 式（Ｖ）を有する化合物：
2018162272.tif 000133
式中、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、かつ
ｒは、０または１である。
【請求項２】
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う前記疾患がＨＢＶ感染である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う前記疾患がＨＢＶ感染である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
ＨＢＶ感染に関連する疾患または病状を治療または予防するための薬学的組成物であって、有効量の下記式（Ｉ）を有する化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物：
2018162272.tif 000134
式中、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、１個または２個の酸素原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、かつ
ｍは、０または１であり、
ここで、該式（Ｉ）を有する化合物が、下記からなる群から選択される：
(a) 式（ＩＩ）を有する化合物：
2018162272.tif 000135
式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
および
(b) 式（Ｖ）を有する化合物：
2018162272.tif 000136
式中、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、かつ
ｒは、０または１である。
【請求項６】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／７３４，１８４号の恩典を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染及び関連疾患の治療に有用なプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤としての新規化合物及び化合物の使用の新規方法について記載する。
【背景技術】
【０００３】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、いまだに重大な公衆衛生上の問題である。現在、世界で推定３億５０００万人、米国内では１４０万人がＨＢＶに慢性的に感染している（ＭｃＭａｈｏｎ，２００５）。これらの個人を治療せずに放置しておくと、その約３分の１が、肝硬変及び肝細胞癌などの重篤な肝疾患によって死に至るであろう（Ｌｅｅ，１９９７；Ｌｏｋ，２００４）。
【０００４】
慢性Ｂ型肝炎の管理には、現在、７種類の医薬品が利用可能であり、これにはアルファインターフェロンの２種の配合物（標準型及びペグ化型）と、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼを阻害する５種のヌクレオシ（チ）ド類似体（ラミブジン、アデフォビル、エンテカビル、テルビブジン及びテノフォビル）（Ｋｅｅｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）がある。現在、好ましい第１の治療選択は、エンテカビル、テノフォビルまたはペグインターフェロン  アルファ−２ａである。しかしながら、第１の治療選択肢を用いたとしても、ペグインターフェロン  アルファ−２ａでは、ある程度の血清学的マイルストーンの獲得に効果があるのは治療患者の３分の１のみであり、重い副作用を伴うことが多い（Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｐｅｒｒｉｌｌｏ，２００９）。エンテカビル及びテノフォビルは、極めて強力なＨＢＶ阻害剤であるが、ＨＢＶ複製を持続的に抑制するためには、長期間にわたる治療が求められ、治療が生涯にわたる場合もあり、薬剤耐性ウイルスが発現することで、最終的に機能しなくなることもある（Ｄｉｅｎｓｔａｇ，２００９）。したがって、米国国立アレルギー・感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）によって最優先関心領域として列挙された慢性Ｂ型肝炎に対して、安全でかつ有効な新規の治療法の導入が喫緊に必要である。
【０００５】
ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科に属する非細胞変性の肝向性ＤＮＡウイルスである。プレゲノム（ｐｇ）ＲＮＡがＨＢＶ  ＤＮＡの逆転写複製のテンプレートであり、これに続くウイルスＤＮＡ合成には、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを伴ってヌクレオカプシドになるカプシド形成が不可欠である。プレゲノムＲＮＡ（ｐｇ）のカプシド形成を阻害すれば、ＨＢＶ複製が阻止され、ＨＢＶの治療に新しい治療法が提供されるだろう。
【０００６】
臨床的に、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇ）カプシド形成の阻害は、次の治療上の利点を提供する。第１に、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇ）カプシド形成の阻害は、現在の薬物治療に耐えられないまたは当該治療から利益を得られない患者の部分集団に対して、別の選択肢を提供することにより、現在の薬物治療を補完することになる（Ａｋｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｌｉａｗ，２００９；Ｐｅｔｅｒｓ，２００９；Ｗｉｅｇａｎｄ，ｖａｎ  Ｂｏｍｍｅｌ，ａｎｄ  Ｂｅｒｇ）。第２に、抗ウイルス機構が異なるという点に基づくと、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇ）カプシド形成の阻害は、現在利用可能なＤＮＡポリメラーゼ阻害剤に耐性のあるＨＢＶ変異体に対して有効であり得る（Ｚｏｕｌｉｍ  ａｎｄ  Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，２００９）。第３に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染に対する高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）のように（Ｅｓｔｅ  ａｎｄ  Ｃｉｈｌａｒ）、プレゲノムＲＮＡ（ｐｇ）カプシド形成阻害剤とＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の併用療法は、ＨＢＶ複製を相乗効果的に抑制し、薬剤耐性の発生を防ぐはずであり、ゆえに、より安全でより効果的な慢性Ｂ型肝炎感染の治療が提供される。
【０００７】
Ｂ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療において、疾患修飾性でかつ有効な新しい抗ウイルス剤が長年にわたり必要とされている。また、薬剤耐性のあるＢ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療において、疾患修飾性でかつ有効な新しい抗ウイルス剤が明らかに現在必要とされている。本発明は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療において、疾患修飾性でかつ有効な新しい抗ウイルス剤への必要性を満たすものである。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（Ｉ）：
2018162272.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＣＨ及びＳからなる群から選択され、
Ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄または窒素を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される２個の原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１である）の官能化ベンズアミド誘導体に関し、これらはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染及び関連疾患の治療のためのＨＢＶのプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤として有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＩ）：
2018162272.tif 000004
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される）を有する化合物を含む。
【００１０】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＩＩ）：
2018162272.tif 000005
（式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される）を有する化合物を含む。
【００１１】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＶ）：
2018162272.tif 000006
（式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される）を有する化合物を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（Ｖ）：
2018162272.tif 000007
（式中、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、
ｒは、０または１である）を有する化合物を含む。
【００１３】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩ）：
2018162272.tif 000008
（式中、
Ｙは、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｑは、０、１または２である）を有する化合物を含む。
【００１４】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩａ）：
2018162272.tif 000009
（式中、
Ｙは、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｂは、０、１または２である）を有する化合物を含む。
【００１５】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩ）：
2018162272.tif 000010
（式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される）を有する化合物を含む。
【００１６】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩａ）：
2018162272.tif 000011
を有する化合物を含む。
【００１７】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩＩ）：
2018162272.tif 000012
を有する化合物を含む。
【００１８】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＸ）：
2018162272.tif 000013
（式中、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ及びＲ１７ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される）を有する化合物を含む。
【００１９】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＸａ）：
2018162272.tif 000014
（式中、ｅは、０、１または２である）を有する化合物を含む。
【００２０】
本発明は、さらに、有効量の１つまたはそれ以上の本発明による化合物及び賦形剤を含む組成物に関する。
【００２１】
本発明はまた、プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う疾患、たとえばＨＢＶ感染を含む疾患を治療または予防するための方法に関し、当該方法は、有効量の本発明による化合物または組成物を対象に投与することを含む。
【００２２】
本発明は、さらにまた、プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う疾患、たとえばＨＢＶ感染を含む疾患を治療または予防するための方法に関し、当該方法は、有効量の１つまたはそれ以上の本発明による化合物及び賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。
【００２３】
本発明はまた、ＨＢＶ感染に関連する疾患または病状及びプレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う疾患を治療または予防するための方法に関する。当該方法は、有効量の本発明による化合物または組成物を対象に投与することを含む。
【００２４】
本発明は、さらにまた、ＨＢＶ感染に関連する疾患または病状及びプレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う疾患を治療または予防するための方法に関し、当該方法は、有効量の１つまたはそれ以上の本発明による化合物及び賦形剤を含む組成物を対象に投与することを含む。
[本発明1001]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（Ｉ）を有する化合物：
2018162272.tif 000015
式中、
Ｘは、ＣＨ及びＳからなる群から選択され、
Ａは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル、置換されていてもよいＣ1〜4アルケニル、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮＨＲ9、ＮＨＣＯＲ10及びＯＲ11からなる群から選択され、
Ｒ1及びＡは、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル、置換されていてもよいＣ1〜4アルケニル、ＮＨＣＯＲ10及びＯＲ11からなる群から選択され、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄または窒素を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される2個の原子を含有してもよい5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル、置換されていてもよいＣ1〜4アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ2及びＲ3は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及びＯＲ11からなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及びＯＲ11からなる群から選択され、
Ｒ6は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及びＯＲ11からなる群から選択され、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及びＯＲ11からなる群から選択され、
Ｒ8は、水素、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及び置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及び置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10は、水素、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及び置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及び置換されていてもよいＣ3〜7シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、0または1であり、
ｎは、0または1である。
[本発明1002]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＩ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000016
式中、Ｒ12ａ、Ｒ12ｂ、Ｒ12ｃ及びＲ12ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
[本発明1003]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＩＩ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000017
式中、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及び置換されていてもよいＣ1〜4アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及び置換されていてもよいＣ1〜4アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ14及びＲ13は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
[本発明1004]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＶ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000018
式中、
Ｒ13は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及び置換されていてもよいＣ1〜4アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ14は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及び置換されていてもよいＣ1〜4アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ14及びＲ13は、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
[本発明1005]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（Ｖ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000019
式中、
Ｒ15ａ及びＲ15ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜6アルキル及び置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ15ａ及びＲ15ｂは、これらが結合している原子とともに、5〜7個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ2及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ2及びＯからなる群から選択され、
ｐは、0または1であり、
ｒは、0または1である。
[本発明1006]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000020
式中、
Ｙは、ＣＨ2及びＯからなる群から選択され、
ｑは、0、1または2である。
[本発明1007]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩａ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000021
式中、
Ｙは、ＣＨ2及びＯからなる群から選択され、
ｂは、0、1または2である。
[本発明1008]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000022
式中、Ｒ16ａ、Ｒ16ｂ、Ｒ16ｃ及びＲ16ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及びＯＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択される。
[本発明1009]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩａ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000023
。
[本発明1010]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩＩ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000024
。
[本発明1011]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＸ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000025
式中、Ｒ17ａ、Ｒ17ｂ、Ｒ17ｃ及びＲ17ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ1〜4アルキル及びＯＲ11からなる群からそれぞれ独立に選択される。
[本発明1012]
その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＸａ）を有する本発明1001の化合物：
2018162272.tif 000026
式中、ｅは、0、1または2である。
[本発明1013]
4，5，6，7−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−1−カルボン酸（4−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、
4，5，6，7−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−1−カルボン酸フェニルアミド、
4，5，6，7−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−1−カルボン酸（4−フルオロ−フェニル）−アミド、
4，5，6，7−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−1−カルボン酸（3−メトキシ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−チエノ［3，4−ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−チエノ［3，4−ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3−クロロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−チエノ［3，4−ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸フェニルアミド、
Ｎ−（3−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
2，3−ジヒドロ−チエノ［3，4−ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3−ヨード−フェニル）−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−3−カルボン酸（3−クロロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（3−クロロ−フェニル）−2，3−ジフルオロ−ベンズアミド、
2−クロロ−Ｎ−（3−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
2，3−ジクロロ−Ｎ−（3−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロ−フェニル）−2，6−ジフルオロ−ベンズアミド、
2，6−ジクロロ−Ｎ−（3−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロ−フェニル）−2−フルオロ−ベンズアミド、
ナフタレン−1−カルボン酸（3−クロロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3−クロロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3，5−ジクロロ−フェニル）−アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸（3，4−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−チエノ［3，4−ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3，4−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸（3−ヨード−フェニル）−アミド、
ベンゾ［1，3］ジオキソール−4−カルボン酸（3−クロロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3−フルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（4−フルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（2−フルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（2，5−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3，4−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（2，4−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジクロロ−Ｎ−（3，4−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
2，3−ジクロロ−Ｎ−（2，4−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3，4−ジクロロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（2−クロロ−4−フルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（4−クロロ−2−フルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3−クロロ−4−フルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（2，3，4−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（2，4，6−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（4−クロロ−3−フルオロ−フェニル）−アミド、
3，4−ジヒドロ−2Ｈ−ベンゾ［ｂ］［1，4］ジオキセピン−6−カルボン酸（3−クロロ−フェニル）−アミド、
3，4−ジヒドロ−2Ｈ−ベンゾ［ｂ］［1，4］ジオキセピン−6−カルボン酸（3，4−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
3，4−ジヒドロ−2Ｈ−ベンゾ［ｂ］［1，4］ジオキセピン−6−カルボン酸（3−クロロ−4−フルオロ−フェニル）−アミド、
5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸（4−クロロ−3−フルオロ−フェニル）−アミド、
5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸（3，4−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
2，3−ジヒドロ−チエノ［3，4−ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボン酸（3−ヨード−フェニル）−アミド、
2−（3−クロロフェニル）−3，4−ジヒドロイソキノリン−1（2Ｈ）−オン、
Ｎ−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−2，3−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボキサミド、
5，6，7，8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−カルボン酸（3−クロロ−4−フルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（3，4−ジフルオロベンジル）−2，3−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボキサミド、
Ｎ−（3−フェノキシフェニル）−1−ナフトアミド、
Ｎ−（3，4−ジフルオロフェニル）−1−ナフトアミド、
Ｎ−（3−ヨードフェニル）−1−ナフトアミド、
Ｎ−（4−フェノキシフェニル）−2，3−ジヒドロチエノ［3，4−ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボキサミド、
2−クロロ−Ｎ−（3−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロフェニル）−2−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロフェニル）−2，6−ジフルオロベンズアミド、
2，6−ジクロロ−Ｎ−（3−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロフェニル）−1−ナフトアミド、
Ｎ−（3−クロロフェニル）−2−ナフトアミド、
2，3−ジクロロ−Ｎ−（3−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロフェニル）−2，3−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロフェニル）−2，3−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（3−クロロフェニル）−2，3−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1，4］ジオキシン−5−カルボキサミド、
ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ及び複合体である、本発明1001の化合物。
[本発明1014]
有効量の本発明1001〜1013のいずれかの少なくとも1つの化合物を含む、組成物。
[本発明1015]
少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う疾患を治療または予防するための方法であって、前記疾患を治療するために、有効量の本発明1001の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1017]
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う前記疾患がＨＢＶ感染である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う前記疾患がＨＢＶ感染である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
ＨＢＶ感染に関連する疾患または病状を治療または予防するための方法であって、前記疾患を治療するために、有効量の本発明1001の少なくとも1つの化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1021]
前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む組成物中で投与される、本発明1020の方法。
【００２５】
これらの及び他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び添付した特許請求の範囲の解釈から当業者に明らかとなるであろう。本明細書における百分率、比率及び割合はすべて、別段の指定がない限り、重量による。温度はすべて、別段の指定がない限り、摂氏度（℃）である。引用される文献はすべて、その関連部分において、参照により本明細書に組み込まれるが、いずれの文献の引用も、本発明に関する先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の化合物の抗ウイルス機構。ＡＭＬ１２ＨＢＶ１０細胞を２日間未処理のまま（ＮＴ）とするか、または本開示の化合物である化合物６及び化合物１９をそれぞれ表示の濃度で用いて処理した。Ｂａｙ−４１０９（３μＭ）またはＡＴ−６１（２５μＭ）を陽性対照とした。（Ａ）細胞内ウイルスＲＮＡをノーザンブロットハイブリダイゼーションにより測定した。リボソームＲＮＡを負荷対照とした。（Ｂ）ヌクレオカプシドの総量を粒子ゲルアッセイにより測定した。（Ｃ）カプシド形成したｐｇＲＮＡを抽出し、ノーザンブロットにより測定した。（Ｄ）メンブレン上でヌクレオカプシドをアルカリ処理し、続いて粒子ゲルアッセイを行い、ＨＢＶ特異的リボプローブでハイブリダイズすることにより、ヌクレオカプシド関連ＨＢＶ  ＤＮＡを定量化した。（Ｅ）ＨＢＶ  ＤＮＡ複製中間体を抽出して、サザンブロットハイブリダイゼーションにより測定した。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明のプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤は、プレゲノムＲＮＡカプシド形成、たとえばＨＢＶ感染に関連する疾患を治療及び予防することが可能である。プレゲノム（ｐｇ）ＲＮＡは、ＨＢＶ  ＤＮＡの逆転写複製のテンプレートであり、これに続くウイルスＤＮＡ合成には、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを伴ってヌクレオカプシドになるカプシド形成が不可欠である。理論に制限されることを望むものではないが、プレゲノムＲＮＡのカプシド形成を阻害することで、プレゲノムＲＮＡカプシド形成、たとえばＨＢＶ感染に関連する疾患の改善、軽減、ないしは制御ができるようになると考えられる。本発明のプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤は、現在臨床使用されているＨＢＶ抗ウイルス剤とは化学的及び機構的に異なるＨＢＶ感染の治療のための安全かつ新規の抗ウイルス剤を見出すという明確かつ未対応の必要性を満たすものである。
【００２８】
臨床的に、本発明のプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤は、現在の薬物治療に耐えられないまたは当該治療から利益を得られない患者の部分集団に対して、別の選択肢を提供することにより、現在の薬物治療を補完する（Ａｋｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｌｉａｗ，２００９；Ｐｅｔｅｒｓ，２００９；Ｗｉｅｇａｎｄ，ｖａｎ  Ｂｏｍｍｅｌ，ａｎｄ  Ｂｅｒｇ）。加えて、本発明のプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤は、現在利用可能なＤＮＡポリメラーゼ阻害剤に耐性のあるＨＢＶ変異体に対して有効であり得る（Ｚｏｕｌｉｍ  ａｎｄ  Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，２００９）。さらに、本発明のプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤とＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の併用療法は、ＨＢＶ複製を相乗効果的に抑制し、薬剤耐性の発生を防ぐことができ、より安全でより効果的な慢性Ｂ型肝炎の治療が提供される（Ｂｉｌｌｉｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。
【００２９】
本明細書を通じて、組成物が特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載される場合、またはプロセスが特定のプロセス工程を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして記載される場合、本教示の組成物はまた、列挙された成分から本質的になるか、それらの成分からなり、本教示のプロセスはまた、列挙されたプロセス工程から本質的になるか、それらのプロセス工程からなることが想定される。
【００３０】
本願において、ある要素または成分が含まれ、かつ／または列挙された要素もしくは成分の一覧から選択される旨が述べられている場合、当該要素または成分は、列挙された要素または成分のいずれか１つであり得、２つまたはそれ以上の列挙された要素または成分からなる群から選択され得ることを理解すべきである。
【００３１】
本明細書における単数形の使用は、別段の記載がない限り、複数形を包含する（逆の場合も同じ）。さらに、「約」という用語が定量値の前に使用される場合、本教示には、別段の記載がない限り、その特定の定量値そのものも含まれる。
【００３２】
工程の順序またはある行為を実施する順序は、本教示が実施可能である限り、重要ではないことを理解すべきである。さらに、２つまたはそれ以上の工程または行為を同時に実施することができる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００３４】
本明細書で使用する場合、特に記載のない限り、「アルキル」及び／または「脂肪族」は、単独で用いられる場合でも、置換基の部分として用いられる場合でも、１〜２０個の炭素原子またはこの範囲内の任意の数、たとえば１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の炭素鎖を指す。指定された炭素原子の数（たとえばＣ１〜６）は、アルキル部分内の炭素原子数、またはより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立に指すものとする。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されていてもよい。置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピルなどが挙げられる。（Ｃ１〜６アルキル）２アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基において、アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」基及び「アルキニル」基という用語は、単独で用いられる場合でも、置換基の部分として用いられる場合でも、２個またはそれ以上、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の炭素鎖を指し、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルケニル基及びアルキニル基は、置換されていてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（また２−メチルエテニル）、イソプロペニル（また２−メチルエテン−２−イル）、ブテン−４−イルなどが挙げられる。置換アルケニル基の非限定的な例としては、２−クロロエテニル（また２−クロロビニル）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イルなどが挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ−２−イニル（またプロパルギル）、プロピン−１−イル及び２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的な例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、単独で用いられる場合でも、別の基の部分として用いられる場合でも、非芳香族炭素含有環を指し、たとえば３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個もしくは３〜６個の環炭素原子、またはさらに３〜４個の環炭素原子を有し、１個またはそれ以上（たとえば、１、２または３個）の二重結合もしくは三重結合を含有してもよい、環化したアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む。シクロアルキル基は、単環式（たとえば、シクロヘキシル）または多環式（たとえば、縮合、架橋及び／もしくはスピロ環系を含有するもの）であり得、当該炭素原子は、環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル基の任意の適切な環の位置は、定義される化学構造に共有結合し得る。シクロアルキル環は、置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル及びドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語はまた、二環式炭化水素環である炭素環を含み、この非限定的な例としては、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
【００３７】
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている飽和脂肪族炭化水素基であって、分枝状と直鎖状の両方を含むことが意図される。ハロアルキル基には、アルキル基のすべての水素がハロゲンで置き換えられたペルハロアルキル基を含む（たとえば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて、１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指し、当該アルキル基は、上記で定義した通りである。アルコキシ基は、置換されていてもよい。Ｃ３〜６環状アルコキシという用語は、３〜６個の炭素原子及び少なくとも１個の酸素原子を含有する環を指す（たとえば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）。Ｃ３〜６環状アルコキシ基は、置換されていてもよい。
【００３９】
「アリール」という用語は、単独で用いられる場合、または別の基の部分として用いられる場合、本明細書において、６炭素員の不飽和芳香族単環、または１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環として定義される。アリール環は、たとえば、１個またはそれ以上の水素原子を置換可能な１つまたはそれ以上の部分によりそれぞれ置換されていてもよいフェニル環またはナフチル環であり得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２−６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル及び６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。アリール基にはまた、たとえば、１個またはそれ以上の飽和または部分飽和の炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環（たとえば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）も含まれ、芳香族環及び／または飽和もしくは部分飽和の環の１個またはそれ以上の炭素原子が置換され得る。
【００４０】
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、−アルキル−アリール基を指し、アルキル基及びアリール基は本明細書で定義した通りである。本発明のアラルキル基は、置換されていてもよい。アリールアルキル基の例としては、たとえば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルなどが挙げられる。
【００４１】
「複素環式」及び／または「複素環」及び／または「ヘテロシクリル」という用語は、単独で用いられる場合でも、別の基の部分として用いられる場合でも、本明細書において、３〜２０個の原子を有する１個またはそれ以上の環であって、少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環が非芳香族である環として定義される。２個またはそれ以上の縮合環を含む複素環基において、環を持つ非ヘテロ原子はアリール（たとえば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）であってよい。代表的な複素環基は、３〜１４個の環原子を有し、そのうちの１〜５個が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立に選択されるヘテロ原子である。複素環基中の１個またはそれ以上のＮ原子またはＳ原子は、酸化され得る。複素環基は、置換されていてもよい。
【００４２】
単環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２個またはそれ以上の環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル及びデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で用いられる場合でも、別の基の部分として用いられる場合でも、本明細書において、５〜２０個の原子を有する１個またはそれ以上の環であって、少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む少なくとも１個の環が芳香族である環として定義される。２個またはそれ以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、環を持つ非ヘテロ原子は、炭素環（たとえば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール（たとえば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であってもよい。代表的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立に選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基中の１個またはそれ以上のＮ原子またはＳ原子は、酸化され得る。ヘテロアリール基は、置換され得る。単環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル及び４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２個またはそれ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる。
【００４４】
上述したヘテロアリール基の１つの非限定的な例は、１〜５個の炭素環原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立に選択されるヘテロ原子である少なくとも１個の追加の環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個の追加の環原子）とを有するＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールの例としては、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
特に記載のない限り、２個の置換基が一緒になって、特定数の環原子を有する環を形成する場合（たとえば、Ｒ２とＲ３が、これらが結合している窒素（Ｎ）と一緒になって、３〜７環員を有する環を形成する場合）、当該環は、炭素原子と、任意で窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立に選択される１個またはそれ以上（たとえば、１〜３個）のさらなるヘテロ原子とを有し得る。環は、飽和または部分飽和であり得、置換されていてもよい。
【００４６】
本発明の目的上、１個のヘテロ原子を含む縮合環単位は、スピロ環式環、二環式環なども同様に、ヘテロ原子含有環に対応する環式族に属するものとみなされる。たとえば、式：
2018162272.tif 000027
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的上、複素環式単位とみなされる。式：
2018162272.tif 000028
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的上、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位がヘテロ原子を飽和環とアリール環の両方に含有する場合、アリール環が優先され、環の属するカテゴリー種が決定される。たとえば、式：
2018162272.tif 000029
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本発明の目的上、ヘテロアリール単位とみなされる。
【００４７】
ある用語またはそのいずれかの接頭辞が置換基の名称に見られる場合は常に、当該名称は、本明細書に規定された限定を含むものと解釈される。たとえば、「アルキル」もしくは「アリール」またはこれらの接頭辞のいずれかが置換基の名称（たとえば、アリールアルキル、アルキルアミノ）に見られる場合は常に、当該名称は、「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものと解釈される。
【００４８】
「置換された」という用語は、本明細書の全体にわたって使用される。「置換された」という用語は、本明細書において、非環式であれ、環式であれ、１個またはそれ以上の水素原子を、本明細書の以下で定義する１個の置換基または複数（たとえば１〜１０個）の置換基で置き換えた部分として定義される。置換基は、１つの部分の１個またはそれ以上の水素原子を同時に置き換えることが可能である。さらに、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置き換えて、当該置換基、新しい部分または単位を形成することができる。たとえば、１個の水素原子の置き換えに必要とされる置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えには、カルボニル、オキシイミノなどが挙げられる。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置き換えには、エポキシなどが挙げられる。「置換された」という用語は、ある部分が、置換基によって置き換えられた１個またはそれ以上の水素原子を有し得ることを示すために、本明細書を通じて使用される。ある部分が「置換された」と記載される場合、任意の数の水素原子が置き換えられてよい。たとえば、ジフルオロメチルは置換されたＣ１アルキルであり、トリフルオロメチルは置換されたＣ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは置換された芳香環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは置換されたＣ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは置換されたＣ３アルキルであり、２−カルボキシピリジニルは置換されたヘテロアリールである。
【００４９】
本明細書において定義された可変の基、たとえば、本明細書において定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環及びヘテロアリールの各基は、単独で用いられる場合でも、別の基の部分として用いられる場合でも、置換されていてもよい。置換されていてもよい基は、そのように示される。
【００５０】
以下は、ある部分の水素原子を置換することができる置換基の非限定的な例である。ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）及びヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１８、−ＳＲ１８、−Ｎ（Ｒ１８）２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＯＲ１８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール。ただし、当該アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールの各基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ及びＲ１８から独立に選択された１〜１０個（たとえば、１〜６個または１〜４個）の基により置換されていてもよく、Ｒ１８は、それぞれの存在において、独立に、水素、−ＯＲ１９、−ＳＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、−ＳＯ２Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル（たとえば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、アリール、複素環またはヘテロアリールであるか、２個のＲ１８単位がこれらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成し、当該炭素環または複素環は３〜７個の環原子を有し、Ｒ１９は、それぞれの存在において、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、シクロアルキル（たとえば、Ｃ３〜６シクロアルキル）、アリール、複素環またはヘテロアリールであるか、２個のＲ１９単位がこれらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成し、当該炭素環または複素環は、好ましくは３〜７個の環原子を有する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、置換基は、以下から選択される。
ｉ）−ＯＲ２０、たとえば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、たとえば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、たとえば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、たとえば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
ｖ）−Ｎ（Ｒ２０）２、たとえば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
ｖｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ、
ｖｉｉ）−ＣＨｅＸｇ（式中、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜２であり、ｅ＋ｇ＝３）、たとえば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３、
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ２０、たとえば、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
ｉｘ）直鎖状、分枝状または環状のＣ１〜Ｃ６アルキル、
ｘ）シアノ、
ｘｉ）ニトロ、
ｘｉｉ）Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、
ｘｉｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、
ｘｉｖ）複素環、及び
ｘｖ）ヘテロアリール。
式中、Ｒ２０はそれぞれ、独立に、水素、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル（たとえば、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル）または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（たとえば、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ４シクロアルキル）であるか、２つのＲ２０単位が一緒になって、３〜７個の環原子を含有する環を形成することができる。ある種の態様では、Ｒ２０はそれぞれ、独立に、水素、ハロゲンもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５２】
本明細書のさまざまな箇所で、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。当該説明には、かかる群及び範囲の要素のすべての部分的組み合わせを含むことが明確に意図される。たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５及びＣ５〜Ｃ６のアルキルを個別に開示することが明確に意図される。
【００５３】
本発明の目的上、「化合物」、「類似体」及び「物質の組成物」という用語は、十分に等しく、本明細書に記載されるプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤を表し、すべてのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩などを含む。「化合物」、「類似体」及び「物質の組成物」という用語は、本明細書を通じて、区別なく用いられる。
【００５４】
本明細書に記載される化合物は不斉原子（キラル中心ともいう）を含み得、当該化合物のいくつかは１個またはそれ以上の不斉原子または中心を含み得るため、光学異性体（エナンチオマー）及びジアステレオマーが生じ得る。本明細書にて開示される本教示及び化合物には、こうしたエナンチオマー及びジアステレオマーだけでなく、ラセミ体及び分割した鏡像異性的に純粋なＲ体及びＳ体立体異性体、ならびにＲ体及びＳ体立体異性体とその薬学的に許容可能な塩との他の混合物が含まれる。光学異性体は、当業者に知られた標準的な手順によって純粋な形態で得ることができ、これらの手順としては、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割及び不斉合成が挙げられるが、これらに限定されない。本教示はまた、アルケニル部分（たとえば、アルケン及びイミン）を含有する化合物のシス及びトランス異性体も包含する。本教示がすべての可能な位置異性体及びその混合物を包含することもまた理解され、これらは、当業者に知られた標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができる。これらの分離手順としては、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
酸性部分を有し得る本教示の化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機塩基及び無機塩基を用いて形成することができる。脱プロトンに利用可能な酸性水素の数に応じて、モノ塩とポリアニオン塩の両方が企図される。塩基によって形成される好適な塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属などの金属塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩；モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（たとえば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン）またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（たとえば、モノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミン）と形成される塩などのアンモニア塩及び有機アミン塩が挙げられる。無機塩基の具体的な非限定的な例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４及びＮａ３ＰＯ４が挙げられる。内部塩もまた形成され得る。同様に、本明細書にて開示される化合物が塩基性部分を含む場合、塩は、有機酸及び無機酸を用いて形成することができる。たとえば、塩は、以下の酸から形成することができる。酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及びカンファースルホン酸ならびに他の既知の薬学的に許容可能な酸。
【００５６】
本発明で使用する場合、「治療する」及び「治療すること」及び「治療」という用語は、患者が罹患していると疑われる疾患を部分的にまたは完全に緩和、阻害、改善及び／または軽減することを指す。
【００５７】
本発明で使用する場合、「治療に有効な」及び「有効量」は、所望の生物学的活性または効果を誘発する物質または量を指す。
【００５８】
「対象」または「患者」という用語は、別に記載する場合を除き、区別なく使用され、ウサギ、ラット及びマウスなどの実験動物ならびに他の動物だけでなく、ヒト患者及び非ヒト霊長類などの哺乳動物を指す。したがって、本明細書にて使用される「対象」または「患者」という用語は、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳類の患者または対象を意味する。本発明の代表的な実施形態において、本発明の方法による治療のための対象患者を特定するために、一般に認められたスクリーニング法を用いて、対象とするまたは疑われる疾患または病状に関連する危険因子を決定するか、対象における既存の疾患または病状の状態を決定する。これらのスクリーニング法には、たとえば、対象とするまたは疑われる疾患または病状に関係し得る危険因子を決定するための従来の精密検査が挙げられる。これらの及び他の慣例的な方法により、臨床医は、本発明の方法及び化合物を用いる治療を必要とする患者を選択することができる。
【００５９】
プレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染及び関連疾患の治療に有用な本発明のプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤は、水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（Ｉ）：
2018162272.tif 000030
（式中、
Ｘは、ＣＨ及びＳからなる群から選択され、
Ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄または窒素を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される２個の原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０または１である）を有する官能化ベンズアミド誘導体であり、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマーの形態ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＩ）：
2018162272.tif 000031
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される）を有する化合物を含む。
【００６１】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＩＩ）：
2018162272.tif 000032
（式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される）を有する化合物を含む。
【００６２】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＶ）：
2018162272.tif 000033
（式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される）を有する化合物を含む。
【００６３】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（Ｖ）：
2018162272.tif 000034
（式中、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、
ｒは、０または１である）を有する化合物を含む。
【００６４】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩ）：
2018162272.tif 000035
（式中、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｑは、０、１または２である）を有する化合物を含む。
【００６５】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩａ）：
2018162272.tif 000036
（式中、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｂは、０、１または２である）を有する化合物を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩ）：
2018162272.tif 000037
（式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される）を有する化合物を含む。
【００６７】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩａ）：
2018162272.tif 000038
を有する化合物を含む。
【００６８】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＶＩＩＩ）：
2018162272.tif 000039
を有する化合物を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＸ）：
2018162272.tif 000040
（式中、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ及びＲ１７ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される）を有する化合物を含む。
【００７０】
本発明の化合物は、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び複合体を含む、式（ＩＸａ）：
2018162272.tif 000041
（式中、ｅは、０、１または２である）を有する化合物を含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ８である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＮＨＲ９である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＮＨＣＯＲ１０である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＲ１１である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ａは、水素である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ１〜４アルキルである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、５個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、６個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＮＨＣＯＲ１０である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＲ１１である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、５個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、６個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素を含有する５個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、硫黄を含有する５個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、窒素を含有する５個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素を含有する６個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、硫黄を含有する６個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、窒素を含有する６個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素を含有する７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、硫黄を含有する７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、窒素を含有する７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、５個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、６個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ１１である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＲ１１である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ＯＲ１１である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ハロゲンである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＯＲ１１である。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、水素である。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、ＸはＣＨである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ＸはＳである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ｎは０である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、ｅは０である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、ｅは１である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、ｅは２である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａは、水素である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａは、ハロゲンである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｂは、水素である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｂは、ハロゲンである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｂは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｃは、水素である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｃは、ハロゲンである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｃは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｄは、水素である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｄは、ハロゲンである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２ｄは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、水素である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲンである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲンである。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、６個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｍは、酸素である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｍは、硫黄である。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｍは、ＮＨである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａは、水素である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａは、ハロゲンである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ｂは、水素である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ｂは、ハロゲンである。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ｂは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ｂは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、６個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＨ２である。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、酸素である。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＨ２である。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｚは、酸素である。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、ｐは０である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、ｐは１である。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、ｒは０である。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａは、水素である。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａは、ハロゲンである。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ａは、ＯＲ１１である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｂは、水素である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｂは、ハロゲンである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｂは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｂは、ＯＲ１１である。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｃは、水素である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｃは、ハロゲンである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｃは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｃは、ＯＲ１１である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｄは、水素である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｄは、ハロゲンである。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｄは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１６ｄは、ＯＲ１１である。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、水素である。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ハロゲンである。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ａは、ＯＲ１１である。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂは、水素である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂは、ハロゲンである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｂは、ＯＲ１１である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｃは、水素である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｃは、ハロゲンである。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｃは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｃは、ＯＲ１１である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｄは、水素である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｄは、ハロゲンである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｄは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１７ｄは、ＯＲ１１である。
【０２２３】
本発明の目的上、ラセミ化合物の式によって表される化合物は、十分に等しく、当該式を有する２つの鏡像異性体のいずれかもしくはそれらの混合物、または第２のキラル中心が存在する場合には、すべてのジアステレオマーを表す。
【０２２４】
代表的な実施形態としては、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸フェニルアミド、
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド、
ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ナフトアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグならびに複合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
本明細書に記載されるすべての実施形態において、適切な任意の置換基の例は、特許請求された発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の化合物は、本明細書に記載された置換基のいずれかまたは置換基の組み合わせを含んでもよい。
【０２２６】
本教示の化合物は、当業者に知られた標準的な合成方法及び手順を用いることによって、市販の出発材料、文献において知られた化合物または容易に調製される中間体から本明細書にて概略される手順に従って調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の転換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献または当該分野の標準的な教科書から容易に取得することができる。典型的なまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合でも、特に記載のない限り、他の工程条件も使用できることが認識されるであろう。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物質または溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、当業者であれば通常の最適化手順を用いて決定することができる。有機合成分野の当業者は、提示された合成ステップの性質及び順序が、本明細書に記載される化合物の形成を最適化するために変化し得ることを理解するであろう。
【０２２７】
本明細書に記載される工程は、当該技術分野で知られた任意の好適な方法に従って監視され得る。たとえば、核磁気共鳴分光法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（たとえば、ＵＶ−可視）、質量分析法などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーによって生成物の形成を監視することができる。
【０２２８】
化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定し得る。保護基に関する化学は、たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）に見出すことができ、あらゆる目的のために、この開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【０２２９】
本明細書に記載される反応または工程は、有機合成分野の当業者であれば容易に選択することができる適切な溶媒中にて実施することができる。適切な溶媒は、一般には、当該反応が実施される温度、すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点に及び得る温度にて、反応物質、中間体及び／または生成物と実質的に非反応性である。所与の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中において実施され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適切な溶媒を選択することができる。
【０２３０】
これらの教示の化合物は、有機化学の分野で知られた方法によって調製することができる。これらの教示の化合物の調製において用いられる試薬は、商業的に入手することもできるし、文献に記載された標準的な手順によって調製することもできる。たとえば、本発明の化合物は、一般的合成スキームに例示された方法に従って調製することができる。
【０２３１】
化合物の調製のための一般的合成スキーム
本発明の化合物の調製において用いられる試薬は、商業的に入手することもできるし、文献に記載された標準的な手順によって調製することもできる。本発明によれば、当該種類の化合物は、以下の反応スキームの１つによって生成することができる。
【０２３２】
本発明の工程の第１の態様は、式（Ｉ）を有するベンズアミドを調製する工程に関する。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説する方法に従って調製することができる。
【０２３３】
2018162272.tif 000042
したがって、適切に置換された式（Ｘ）の化合物（周知の化合物または周知の方法により調製された化合物）を、所望により塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒の存在下にて、塩化チオニルと反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る。あるいは、式（Ｘ）の化合物を、所望によりジメチルホルムアミドの存在下にて、所望により塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、塩化オキサリルと反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る。その後、式（ＸＩ）の化合物を、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下にて、所望により４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下にて、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、式（ＸＩＩ）の化合物（周知の化合物または周知の方法により調製された化合物）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２３４】
2018162272.tif 000043
あるいは、適切に置換された式（Ｘ）の化合物（周知の化合物または周知の方法により調製された化合物）を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤の存在下にて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノールなどの有機溶媒中で、所望によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下にて、所望により４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下にて、式（ＸＩＩ）の化合物（周知の化合物または周知の方法により調製された化合物）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２３５】
本発明はさらに、式（ＩＸａ）の化合物を調製する工程に関する。
【０２３６】
2018162272.tif 000044
式（ＸＩＩＩ）の化合物（周知の化合物または周知の方法により調製された化合物）を、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ２ＳＯ４などの銅塩の存在下にて、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなどの塩基の存在下にて、所望により酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下にて、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒中で、式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、式（ＩＸａ）の化合物を得る。
【実施例】
【０２３７】
以下の実施例は、本開示の代表的な化合物の調製方法を提供するものである。熟練の専門家であれば、本発明のさらなる化合物を調製するために、当業者に知られた適切な試薬、出発材料及び精製方法に置き換える方法を理解するであろう。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚのＩＮＯＶＡ  ＶＡＲＩＡＮスペクトロメータで記録した。化学シフト値は、ｐｐｍ単位で示し、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準とした。ピークパターンは、次のように示す。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｄｄ：ダブルダブレット。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示す。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＬＣ−ＭＳスペクトロメータ（ＥＳ−ＡＰＩ、ポジティブ）で得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、１００〜２００メッシュのシリカゲルで実施し、溶離液は酢酸エチルとヘキサンの混合物またはメタノールと酢酸エチルの混合物とした。試験化合物はすべて、純度が少なくとも９５％である。分析的ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ測定器にて２１０ｎｍのＵＶ検出で行った。
【０２３９】
実施例１：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドの合成：
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【０２４０】
バイアル瓶（２０ｍＬ）に、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（１０２．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（７２．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１４２．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（２ｍＬ）を充填した。この混合物を２５℃で５分間攪拌し、続いてトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル（２４ｇ）で１：９〜３：７の勾配の酢酸エチル及びヘキサンにより溶出して精製し、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドを白色固体（１０７．７ｍｇ、６５％）として得た。
2018162272.tif 000046
【０２４１】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミドの合成手順により、以下の化合物を調製することができる。熟練の専門家であれば、本明細書に記載の化合物を調製するために、当業者に知られた適切な試薬、出発材料及び精製方法に置き換える方法を理解するであろう。
【０２４２】
2018162272.tif 000047
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド：
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【０２４３】
2018162272.tif 000049
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド：
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【０２４４】
2018162272.tif 000051
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000052
【０２４５】
2018162272.tif 000053
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド：
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【０２４６】
2018162272.tif 000055
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド：
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【０２４７】
2018162272.tif 000057
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000058
【０２４８】
2018162272.tif 000059
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド：
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【０２４９】
2018162272.tif 000061
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000062
【０２５０】
2018162272.tif 000063
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000064
【０２５１】
2018162272.tif 000065
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000066
【０２５２】
2018162272.tif 000067
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000068
【０２５３】
2018162272.tif 000069
Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド：
2018162272.tif 000070
【０２５４】
2018162272.tif 000071
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000072
【０２５５】
2018162272.tif 000073
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000074
【０２５６】
2018162272.tif 000075
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000076
【０２５７】
2018162272.tif 000077
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000078
【０２５８】
2018162272.tif 000079
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000080
【０２５９】
2018162272.tif 000081
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド：
2018162272.tif 000082
【０２６０】
2018162272.tif 000083
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド：
2018162272.tif 000084
【０２６１】
2018162272.tif 000085
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−１−ナフトアミド：
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【０２６２】
2018162272.tif 000087
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ナフトアミド：
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【０２６３】
2018162272.tif 000089
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−１−ナフトアミド：
2018162272.tif 000090
【０２６４】
2018162272.tif 000091
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド：
2018162272.tif 000092
【０２６５】
2018162272.tif 000093
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド：
2018162272.tif 000094
【０２６６】
2018162272.tif 000095
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フルオロベンズアミド：
2018162272.tif 000096
【０２６７】
2018162272.tif 000097
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド：
2018162272.tif 000098
【０２６８】
2018162272.tif 000099
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド：
2018162272.tif 000100
【０２６９】
2018162272.tif 000101
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−ナフトアミド：
2018162272.tif 000102
【０２７０】
2018162272.tif 000103
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ナフトアミド：
2018162272.tif 000104
【０２７１】
2018162272.tif 000105
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド：
2018162272.tif 000106
【０２７２】
2018162272.tif 000107
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド：
2018162272.tif 000108
【０２７３】
2018162272.tif 000109
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジメトキシベンズアミド：
2018162272.tif 000110
【０２７４】
2018162272.tif 000111
実施例２：２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミドの合成：バイアル瓶（２０ｍＬ）に、２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（１９８．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、３−ヨードアニリン（２３３．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）（８０４．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。この混合物を２５℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル（２４ｇ）で１：９〜３：７の勾配の酢酸エチル及びヘキサンにより溶出して精製し、化合物を白色固体（５１．３ｍｇ、１２％）として得た。
2018162272.tif 000112
【０２７５】
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミドの合成手順により、以下の化合物を調製することができる。熟練の専門家であれば、本明細書に記載の化合物を調製するために、当業者に知られた適切な試薬、出発材料及び精製方法に置き換える方法を理解するであろう。
【０２７６】
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２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸フェニルアミド：
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【０２７７】
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ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド：
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【０２７８】
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Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド：
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【０２７９】
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実施例３：ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドの合成：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（１１２．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４ｍＬ）中で２時間還流し、その後濃縮した。残渣を無水塩化メチレン（３ｍＬ）に再度溶解し、濃縮した。このプロセスを３回繰り返した。その後、得られた透明な油を無水塩化メチレン（２ｍＬ）中に溶解し、３−クロロアニリン（１３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）攪拌溶液に０℃で滴加した。その後、この混合物を２５℃で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）で２回、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル（２４ｇ）で１：９〜３：７の勾配の酢酸エチル及びヘキサンにより溶出して精製し、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミドを白色固体（８０．０ｍｇ、４３％）として得た。
2018162272.tif 000120
【０２８０】
実施例４：２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合成：
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【０２８１】
圧力管に、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を充填した。この混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ）、ＮＨ３（１０％）で２回、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲル（２４ｇ）で１：９〜３：７の勾配の酢酸エチル及びヘキサンにより溶出して精製し、２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン化合物を白色固体（２００ｍｇ、７６％）として得た。
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【０２８２】
実施例５：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミドの合成：
2018162272.tif 000123
【０２８３】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド（９０．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．４７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物をこの温度で１０分間攪拌し、続いてヨードメタン（０．０４ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）を使用して分取薄層クロマトグラフィープレートで精製した。２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミドを白色固体（８９ｍｇ、９３％）として分離した。
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【０２８４】
配合物
本発明はまた、本発明によるプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤を含む組成物または配合物に関する。一般に、本発明の組成物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染及び関連疾患の治療に使用できる効果的な有効量の１つまたはそれ以上の本発明による官能化ベンズアミド誘導体及びその塩ならびに１つまたはそれ以上の賦形剤を含む。
【０２８５】
本発明の目的上、「賦形剤」及び「担体」という用語は、本発明の明細書を通じて同じ意味で用いられ、当該用語は、本明細書において、「安全かつ有効な薬学的組成物を配合する際に使用される成分」として定義される。
【０２８６】
配合を行う者は、賦形剤が、主に安全で安定的かつ機能的な薬剤の送達に役立てるために使用され、送達用ビヒクル全体の一部としてだけでなく、レシピエントによる有効成分の効果的な吸収を達成するための手段としても機能することを理解するであろう。賦形剤は、不活性充填剤として単純的かつ直接的な役割を果たしてもよいし、本明細書で使用される賦形剤は、成分の胃への安全な送達を確実にするためのｐＨ安定化系もしくはコーティングの一部であってよい。配合者はまた、本発明の化合物が細胞性効力、薬物動態学特性を改善し、さらに経口バイオアベイラビリティを改善したという点を活用することができる。
【０２８７】
本教示はまた、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物及び１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。こうした担体の例は、当業者に周知であり、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されたものなどの許容可能な薬学的手順に従って調製することが可能である。あらゆる目的のために、この開示の全体を参照により本明細書に組み込む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能」とは、薬学的用途における使用が毒物学的観点から許容される物質を指し、有効成分と不利に相互作用しないものである。したがって、薬学的に許容可能な担体は、配合物中の他の成分と混合でき、生物学的に許容可能なものである。また、補助的な有効成分も、薬学的組成物に組み込むことができる。
【０２８８】
本教示の化合物は、そのまままたは従来の薬学的担体と組み合わせて、経口または非経口で投与することができる。適用できる固体担体には、矯味矯臭剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤または封入材としても作用し得る、１つまたはそれ以上の物質を含めることができる。当該化合物は、従来の方法、たとえば、周知の抗ウイルス剤に用いられるものと同様の方法で配合することができる。本明細書に開示された化合物を含有する経口配合物は、錠剤、カプセル剤、口腔用形態、トローチ剤、ロゼンジ剤及び経口液、懸濁剤または液剤を含む、従来使用されるあらゆる経口形態を含み得る。散剤では、担体は微粉化した固体であり得、微粉化した化合物との混合物となる。錠剤では、本明細書に開示された化合物を必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び寸法に圧縮成形することができる。散剤及び錠剤は、当該化合物を９９％まで含有することができる。
【０２８９】
カプセル剤は、本明細書に開示された１つまたはそれ以上の化合物と、薬学的に許容可能なデンプン（たとえば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味剤、粉末セルロース（たとえば、結晶セルロース及び微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの不活性充填剤（複数可）及び／または希釈剤（複数可）との混合物を含み得る。
【０２９０】
有用な錠剤配合物は、従来の圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって製造することができ、薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤を利用することができる。これらには、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス及びイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。表面改質剤としては、ノニオン系及びアニオン系の表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における経口配合物は、化合物（複数可）の吸収を変更するために、標準的な遅延性または徐放性配合物を活用することができる。経口配合物はまた、本明細書に開示された化合物を、必要に応じて適切な溶解剤または乳化剤を含む水または果汁中で投与ことからなるようにすることも可能である。
【０２９１】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤の調製及び吸入送達に用いることができる。本教示の化合物は、水、有機溶媒、これらの混合物または薬学的に許容可能な油もしくは油脂などの薬学的に許容可能な液体担体中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、溶解剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤及び浸透調整剤などの他の適切な医薬品添加物を含み得る。経口及び非経口投与用の液体担体の例としては、水（特に本明細書に記載された添加剤、たとえばセルロース誘導体を含む、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液など）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、たとえばグリコールを含む）及びこれらの誘導体ならびに油（たとえば、分留ココナッツ油及びラッカセイ油）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口的投与については、担体を、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルにすることができる。非経口投与用の無菌液体形態の組成物には、滅菌した液体担体が使用される。加圧型組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容可能な噴射剤であり得る。
【０２９２】
液体の薬学的組成物は、滅菌した溶液または懸濁液であるが、たとえば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用することができる。滅菌溶液は、静脈内投与もできる。経口投与用組成物は、液体または固体のいずれの形態でもあり得る。
【０２９３】
好ましくは、薬学的組成物は、単位剤形、たとえば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤である。こうした形態の薬学的組成物は、適切な量の化合物を含有する単位用量（複数可）に細分化することができる。単位剤形は、包装された組成物、たとえば、小包粉末、バイアル、アンプル、充填済みシリンジまたは液体を含むサシェであり得る。あるいは、単位剤形は、カプセル剤または錠剤そのものであるか、包装形態に適切な数で含まれる任意の当該組成物であり得る。こうした単位剤形は、化合物を約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇで含有することができ、単回用量または２回もしくはそれの用量で供することができる。かかる用量は、経口、インプラント経由、非経口（静脈内、腹腔内ならびに皮下注射を含む）、経直腸、経膣及び経皮を含む、当該化合物（複数可）をレシピエントの血流に送るのに有用な任意の方法で投与することができる。
【０２９４】
有効用量は、特定の疾患状態または障害の治療または阻害のために投与される場合、用いられる特定の化合物、投与方法及び治療される病状の重症度、ならびに治療を受ける個体に関連する種々の身体的要因に応じて変化し得ることが理解される。治療用途では、本教示の化合物を、すでに疾患に罹患している患者に対し、その疾患の症状及びその合併症を治療または少なくとも部分的に改善するに十分な量で提供することができる。特定の個体の治療に用いられる用量は、一般に、主治医が主観的に決定しなければならない。関連する可変要素には、特定の病状及びその状態、ならびに患者の背格好、年齢及び反応傾向が挙げられる。
【０２９５】
場合によっては、限定するものではないが、定量吸入器、呼吸作動吸入器、多用量型乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動噴霧スプレーディスペンサー、エアロゾルディスペンサー及びエアロゾル噴霧器などの器具を用いて、化合物を直接患者の気道に投与することが望ましい場合がある。鼻腔内または気管支内の吸入による投与については、本教示の化合物を液体組成物、固体組成物またはエアロゾル組成物に配合することができる。液体組成物には、例示として、１つまたはそれ以上の薬学的に許容可能な溶媒に溶解、部分的に溶解または懸濁させた１つまたはそれ以上の本教示の化合物を含むことができ、たとえば、ポンプまたは圧搾作動噴霧スプレーディスペンサーによって投与することができる。溶媒は、たとえば、等張食塩水または静菌水であり得る。固体組成物には、例示として、ラクトースまたは気管支内での使用が許容される他の不活性粉末と混ぜ合わせた１つまたはそれ以上の本教示の化合物を含む粉末製剤を挙げることができ、たとえば、エアロゾルディスペンサーまたは固体組成物を包んでいるカプセルを破壊または破裂させて当該固体組成物を吸入のために送達する器具によって投与することができる。エアロゾル組成物には、例示として、１つまたはそれ以上の本教示の化合物、噴射剤、界面活性剤及び共溶媒を含むことができ、たとえば、定量器具によって投与することができる。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）または生理学的かつ環境的に許容可能な他の噴霧剤であり得る。
【０２９６】
本明細書に記載される化合物は、非経口または腹腔内に投与することができる。これらの化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはエステルの溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロースなどの界面活性剤を適切に混ぜ合わせた水中にて調製することができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物中にて調製することができる。これらの製剤は、一般に、通常の貯蔵及び使用の条件下で、微生物の成長を抑制するために、保存剤を含有する。
【０２９７】
注射に適する薬学的形態には、滅菌した水溶液または分散液、及び注入可能な滅菌溶液または滅菌分散液をその場で調製するための滅菌粉末を挙げることができる。いくつかの実施形態では、当該形態は無菌であり得、その粘性はシリンジを流動し得るものである。当該形態は、好ましくは、製造及び貯蔵の条件下にて安定であり、細菌及び菌類などの微生物の汚染作用を受けないように保護され得る。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０２９８】
本明細書に記載される化合物は、経皮的に投与することができ、すなわち、体表面ならびに上皮組織及び粘膜組織を含む身体導管の内壁に投与することができる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁剤、液剤及び坐剤（経直腸及び経膣）で、薬学的に許容可能な塩、水和物またはエステルを含む本教示の化合物を用いて行うことができる。
【０２９９】
経皮投与は、本明細書に開示される化合物などの化合物、及び当該化合物に不活性であり、皮膚に無害であり、かつ体内吸収のために経皮から血流内への化合物の送達を可能にし得る担体を含む経皮パッチの使用によって実施することができる。担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル及び閉塞器具などの任意の多くの形態を取り得る。クリーム及び軟膏は、粘稠液体または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであり得る。当該化合物を含む石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるペーストもまた好適であり得る。化合物を血流内に放出するために、担体含有または担体非含有で当該化合物を含むリザーバを覆う半透膜、または当該化合物を含有するマトリックスなどの種々の閉塞器具を使用することができる。他の閉塞器具は文献にて知られている。
【０３００】
本明細書に記載される化合物は、従来の坐剤の形態で、経直腸または経膣投与することができる。坐剤配合物は、坐剤の融点を変更するためのワックスを添加または添加しないカカオバター及びグリセリンを含む、従来の材料から調製することができる。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用することができる。
【０３０１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで本教示の化合物を宿主細胞に導入するために、脂質配合物またはナノカプセルを使用することができる。脂質配合物及びナノカプセルは、当該分野で知られた方法によって調製することができる。
【０３０２】
本教示の化合物の有効性を向上させるために、化合物を対象疾患の治療に有効な他の剤と組み合わせることが望ましい場合がある。たとえば、対象疾患の治療に有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または剤）を本教示の化合物とともに投与することができる。他の剤は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時間に投与することができる。
【０３０３】
本教示の化合物は、哺乳動物、たとえば、ヒト対象における病理学的状態または障害の治療または阻害に有用であり得る。したがって、本教示は、哺乳動物に対して、本教示の化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）または薬学的に許容可能な担体と組み合わせるか、関連させた１つもしくはそれ以上の本教示の化合物を含む薬学的組成物を提供することによって、病理学的状態または障害を治療または阻害する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、または病理学的状態もしくは障害の治療もしくは阻害に関する他の治療的に有効な化合物もしくは療法と組み合わせて、投与することができる。
【０３０４】
本発明による組成物の非限定的な例としては、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１つまたはそれ以上の本発明によるプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤及び１つまたはそれ以上の賦形剤；約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１つまたはそれ以上の本発明によるプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤及び１つまたはそれ以上の賦形剤；ならびに約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１つまたはそれ以上の本発明によるプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤及び１つまたはそれ以上の賦形剤が挙げられる。
【０３０５】
手順
ＨＢＶのプレゲノムＲＮＡカプシド形成阻害剤である化合物の評価及び選択には、以下の手順を利用することができる。
【０３０６】
本発明のＨＢＶ複製阻害剤は、ＨＢＶ感染に関連する疾患を治療及び予防することができる。表１に示す結果では、テトラサイクリンによる誘発方法で強いＨＢＶ複製を支援する不死化マウス肝細胞（ＡＭＬ１２）由来の安定細胞株（ＡＭＬ１２ＨＢＶ１０）において、標準ＭＴＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いることによる細胞毒性が５０μＭまで測定されず、本発明の化合物がＨＢＶ複製を阻害することが実証された。
【０３０７】
本開示の化合物の抗ウイルス効果は、表１に示すように、ＡＭＬ１２ＨＢＶ１０細胞において測定した。ＡＭＬ１２ＨＢＶ１０は、テトラサイクリンによる誘発方法で強いＨＢＶ複製を支援する不死化マウス肝細胞（ＡＭＬ１２）由来の安定細胞株である（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．）。細胞を９６ウェルプレートにウェル当たり２×１０４細胞の密度で播種し、テトラサイクリンの非存在下で１０％ウシ胎児血清とともにＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養して、ｐｇＲＮＡを転写させ、ＨＢＶ  ＤＮＡを複製させた。播種の１日後、細胞を４８時間未処理のままとするか、または５０μＭ〜０．３９μＭの範囲の試験用化合物の連続希釈液で処理した。その後、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び１％ＮＰ−４０を含む１００μｌの溶解緩衝液を各ウェルに添加することにより細胞を溶解させ、３７℃で３０分間インキュベートした。各ウェルの細胞溶解物の半量（５０μｌ）と、０．５Ｎ  ＮａＯＨ及び１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む等量の変性溶液とを混ぜ合わせた。５分のインキュベーション後、１００μｌの中和溶液（１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．５Ｍ  ＮａＣｌ）を各ウェルに添加した。変性させた細胞溶解物（全体として２００μｌ）を９６ウェルドットブロットマニホールド（Ｂｉｏｒａｄ）を用いてナイロン膜に付着させた。ＨＢＶのマイナス鎖ＤＮＡに特異的なアルファ−３２Ｐ−ＵＴＰ標識リボプローブを用いたドットブロットハイブリダイゼーションによって、細胞溶解物中のＨＢＶ  ＤＮＡを測定した。本開示の化合物の抗ウイルス効果は、ＨＢＶ  ＤＮＡの量が５０％減少した濃度（ＥＣ５０）として表した。
【０３０８】
ＡＭＬ１２ＨＢＶ１０細胞中における本開示の化合物の細胞毒性の測定：本化合物の細胞毒性を測定するために、ＡＭＬ１２ＨＢＶ１０細胞を９６ウェルプレートにウェル当たり２×１０４細胞の密度で播種して、テトラサイクリンの非存在下で１０％ウシ胎児血清とともにＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養して、ｐｇＲＮＡを転写させ、ＨＢＶ  ＤＮＡを複製させた。播種の１日後、細胞を４８時間未処理のままとするか、または５０μＭ〜０．３９μＭの範囲の試験用化合物の連続希釈液で処理した。製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）により提供された手順に従って、ＭＴＴアッセイによって細胞生存率を測定した。化合物の細胞毒性は、細胞の生存率が５０％減少した濃度（ＣＣ５０）として表した。
【０３０９】
表１に示す本開示の化合物のヒト肝癌由来細胞株における抗ウイルス活性の測定：本開示の化合物のヒト肝癌由来細胞株におけるＨＢＶに対する抗ウイルス活性をさらに確認するために、テトラサイクリンによる誘発方法でＨＢＶ複製を支援するヒト肝癌細胞株（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）であるＨｅｐＤＥＳ１９細胞を１２ウェルプレートにウェル当たり５×１０５細胞の密度で播種し、１０％ウシ胎児血清及び１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンとともにＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。播種の２日後、細胞を６日間、テトラサイクリンの非存在下で、１０μＭ〜０．０１８μＭの範囲の本開示の化合物の連続希釈液で偽処理または処理を行った。処理完了後、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＮＰ４０及び２％スクロースを含む０．５ｍｌの溶解緩衝液を１２ウェルプレートの各ウェルに添加することによって細胞を溶解させ、３７℃で１０分間インキュベートした。細胞片及び細胞核を遠心分離により除去し、その上澄み液を１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む１３０μｌの３５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００と混合した。氷浴による１時間のインキュベーション後、ウイルスのヌクレオカプシドを６０００×ｇで５分間４℃の遠心分離によりペレット化し、０．５ｍｇ／ｍｌ  プロナーゼ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、０．５％  ＳＤＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）及び１０ｍＭ  ＥＤＴＡを含む４００μｌの消化緩衝液中にて３７℃で１時間消化させた。消化混合物をフェノールで２回抽出し、ＤＮＡをエタノールで沈殿させ、ＴＥ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に溶解した。各ウェルから得たＤＮＡサンプルの半分を１．５％アガロースゲル中に電気泳動により分離した。その後、ゲルを０．５Ｍ  ＮａＯＨ及び１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む溶液中で変性させ、続いて、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液中で中和した。その後、ＤＮＡを２０Ｘ  ＳＳＣ緩衝液中でＨｙｂｏｎｄ−ＸＬメンブレン（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  ｃａｒｅ）上にブロットした。細胞質のＨＢＶ核関連ＨＢＶ  ＤＮＡの量をサザンブロットハイブリダイゼーションにより測定し、化合物の抗ウイルス効果を、ＨＢＶ  ＤＮＡの量が５０％（ＥＣ５０）または９０％（ＥＣ９０）減少した濃度として表した。
【０３１０】
ヒト肝癌由来細胞株における本開示の化合物の細胞毒性の測定：ＨｅｐＤＥＳ１９細胞を９６ウェルプレートにウェル当たり６×１０４細胞の密度で播種して、テトラサイクリンの非存在下で、１０％ウシ胎児血清とともにＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。播種の１日後、細胞を６日間未処理のままとするか、または５０μＭ〜０．３９μＭの範囲の試験用化合物の連続希釈液で処理した。製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）により提供された手順に従って、ＭＴＴアッセイによって細胞生存率を測定した。化合物の細胞毒性は、細胞の生存率が５０％減少した濃度（ＣＣ５０）として表した。
【０３１１】
ＨＢＶ  ｍＲＮＡの分析手順：処理完了後、細胞の全ＲＮＡをＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で抽出した。全ＲＮＡのうち５μｇを、２．２Ｍホルムアルデヒドを含む１．５％アガロースゲル中で分離し、２０Ｘ  ＳＳＣ緩衝液中でＨｙｂｏｎｄ−ＸＬメンブレン上に移した。ＨＢＶゲノムのプラス鎖に特異的なアルファ−３２Ｐ−ＵＴＰ標識リボプローブを用いたノーザンブロットハイブリダイゼーションによって、ＨＢＶ  ｍＲＮＡの量を測定した。
【０３１２】
カプシド形成したｐｇＲＮＡの測定：６００μｌの溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ７．５］、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ−４０）を１２ウェルプレートの各ウェルに添加することにより、ＡＭＬ１２ＨＢＶ１０細胞を溶解させた。５０００ｇで１０分間の遠心分離により細胞核を除去した。サンプルの半分を６∪の小球菌ヌクレアーゼ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）及び１５μｌの１００ｍＭ  ＣａＣｌ２と混合し、３７℃で１５分間インキュベートして遊離核酸を消化した。６μｌの０．５Ｍ  ＥＤＴＡを用いて反応を停止させ、当該反応に１．７５Ｍ  ＮａＣｌ中の３５％ポリエチレングリコール８０００を１２５μｌ添加することによってカプシドを沈殿させ、氷中で３０分間インキュベートし、続いて、６０００ｇで４℃にて１０分間遠心分離を行った。５０μｌのＴＮＥ緩衝剤（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ８］、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中にペレットを再懸濁させた。１ｍｌのＴｒｉｚｏｌ試薬を添加してｐｇＲＮＡを抽出した。カプシド形成したｐｇＲＮＡを２．２Ｍホルムアルデヒド−１％アガロースゲルに通して電気泳動し、ナイロン膜に移し、ＵＶ架橋（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）により固定した。ＨＢＶゲノムのプラス鎖に特異的なアルファ−３２Ｐ−ＵＴＰ標識リボプローブを用いてハイブリダイゼーションを行った。
【０３１３】
ウイルスのカプシド及びヌクレオカプシドに関連するＤＮＡ分析の手順：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．１％  ＮＰ−４０を含む３００μｌの緩衝液を１２ウェルプレートの各ウェルに添加することにより、ＡＭＬ１２ＨＢ１０細胞を溶解させた。５０００ｇで１０分間の遠心分離により細胞片を除去した。１０μｌの清澄化した細胞溶解物を非変性１％アガロースに通す電気泳動によって分画し、ＴＮＥ緩衝剤（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．６；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ）でブロットすることによりニトロセルロースフィルタへ移した。ＨＢＶ核タンパク質（ＤＡＫＯ）に対する抗体で膜をプローブすることにより、ＨＢＶカプシドを検出した。結合抗体をＩＲＤｙｅ二次抗体により明確にし、Ｌｉ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙシステムにより可視化した。カプシド関連ＨＢＶ  ＤＮＡを検出するために、０．５Ｎ  ＮａＯＨ及び１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液でメンブレンを５分間処理し、続いて、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液で５分間中和した。α−３２Ｐ−ＵＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で標識したマイナス鎖に特異的な完全長ＨＢＶリボプローブを用いたハイブリダイゼーションによって、ウイルスＤＮＡを検出した（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．）。
【０３１４】
ＨＢＶ  ＤＮＡ複製中間体を分析するために、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＮＰ４０及び２％スクロースを含む０．５ｍｌの溶解緩衝液を１２ウェルプレートの各ウェルに添加することによって細胞を溶解させ、３７℃で１０分間インキュベートした。細胞片及び細胞核を遠心分離により除去し、その上澄み液を１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む１３０μｌの３５％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００と混合した。氷浴による１時間のインキュベーション後、ウイルスのヌクレオカプシドを６０００×ｇで５分間４℃の遠心分離によりペレット化し、０．５ｍｇ／ｍｌ  プロナーゼ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、０．５％  ＳＤＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）及び１０ｍＭ  ＥＤＴＡを含む４００μｌの消化緩衝液中にて３７℃で１時間消化させた。消化混合物をフェノールで２回抽出し、ＤＮＡをエタノールで沈殿させ、ＴＥ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に溶解した。各ウェルから得たＤＮＡサンプルの半分を１．５％アガロースゲル中に電気泳動により分離した。その後、ゲルを０．５Ｍ  ＮａＯＨ及び１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む溶液中で変性させ、続いて、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び１．５Ｍ  ＮａＣｌを含む緩衝液中で中和した。その後、ＤＮＡを２０Ｘ  ＳＳＣ緩衝液中でＨｙｂｏｎｄ−ＸＬメンブレン（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  ｃａｒｅ）上にブロットした。ＨＢＶゲノムのマイナス鎖に特異的なアルファ−３２Ｐ−ＵＴＰ標識リボプローブを用いて、ＨＢＶ  ＤＮＡ複製中間体をプローブした。
【０３１５】
図１に示すように、化合物６及び化合物１９は、ウイルスｍＲＮＡの量に影響を与えなかったが（パネルＡ）、カプシド形成したｐｇＲＮＡの程度を用量依存的に減少させた（パネルＣ）。一方、粒子ゲルアッセイにより、提案した機構と一致して、Ｂａｙ４１−４１０９処理が完全にカプシド形成を失わせ（パネルＢ）、これによりｐｇＲＮＡカプシド形成及びＤＮＡ合成も失われること（パネルＣ、Ｄ及びＥ）、ＡＴ−６１処理ではカプシド形成に影響はなかったが（パネルＢ）、カプシド形成したｐｇＲＮＡ（パネルＣ）及びカプシド関連ＨＢＶ  ＤＮＡ（パネルＤ及びＥ）の量が用量依存的に減少したことが明らかになった。ＡＴ−６１と同様に、化合物６及び１９は、カプシドの形成に有意な影響を与えなかったが（パネルＢ）、カプシド形成したｐｇＲＮＡ及びカプシド関連ＨＢＶ  ＤＮＡを用量依存的に減少させた（パネルＣ、Ｄ及びＥ）。上記の結果は、ベンズアミド化合物がＡＴ−６１と表現型的に類似しており、ヌクレオカプシドへのｐｇＲＮＡカプシド形成を抑制し、中空カプシドの形成が生じたことを示唆する。結果として、これに続くＨＢＶ  ＤＮＡ複製が生じ得なかった。
【０３１６】
（表１）本開示の例示的な化合物の抗ウイルス活性（ＥＣ５０）及び細胞毒性（ＣＣ５０）
2018162272.tif 000125
2018162272.tif 000126
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2018162272.tif 000129
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【図１】
2018162272.tif 000138
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月9日(2018.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、有効量の下記式（Ｉ）を有する化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物：
2018162272.tif 000139
式中、
Ｘは、ＣＨ及びＳからなる群から選択され、
Ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１個または２個の原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
ＸがＳである場合ｎは０であり、ＸがＣＨである場合ｎは１であるが、
ただし、該式（Ｉ）を有する化合物は、下記からなる群より選択される化合物ではない：
(a) 式（ＩＩａ）を有する化合物：
2018162272.tif 000140
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、かつ
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
および
(b) 式（Ｖａ）を有する化合物：
2018162272.tif 000141
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、かつ
ｒは、０または１である。
【請求項２】
式（Ｉ）を有する化合物が、下記式（ＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000142
式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【請求項３】
式（Ｉ）を有する化合物が、下記式（ＩＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000143
式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、かつ
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
【請求項４】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＩＶ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000144
式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、かつ
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
【請求項５】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（Ｖ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000145
式中、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、
ｒは、０または１である。
【請求項６】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000146
式中、
Ｙは、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｑは、０、１または２である。
【請求項７】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩａ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000147
式中、
Ｙは、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｂは、０、１または２である。
【請求項８】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000148
式中、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【請求項９】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩＩａ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000149
。
【請求項１０】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000150
。
【請求項１１】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＩＸ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000151
式中、
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ及びＲ１７ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【請求項１２】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＩＸａ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000152
式中、
ｅは、０、１または２である。
【請求項１３】
式（Ｉ）を有する化合物が、下記からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物：
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸フェニルアミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ナフトアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジメトキシベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、および
２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
【請求項１４】
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う前記疾患がＨＢＶ感染である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ＨＢＶ感染に関連する疾患または病状を治療または予防するための薬学的組成物であって、有効量の下記式（Ｉ）を有する化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物：
2018162272.tif 000153
式中、
Ｘは、ＣＨ及びＳからなる群から選択され、
Ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１個または２個の原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
ＸがＳである場合ｎは０であり、ＸがＣＨである場合ｎは１であるが、
ただし、該式（Ｉ）を有する化合物は、下記からなる群より選択される化合物ではない：
(a) 式（ＩＩａ）を有する化合物：
2018162272.tif 000154
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、かつ
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
および
(b) 式（Ｖａ）を有する化合物：
2018162272.tif 000155
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、かつ
ｒは、０または１である。
【請求項１６】
式（Ｉ）を有する化合物が、下記からなる群より選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物：
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸フェニルアミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ナフトアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジメトキシベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、および
２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月2日(2018.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、有効量の下記式（Ｉ）を有する化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物：
2018162272.tif 000156
式中、
Ｘは、ＣＨ及びＳからなる群から選択され、
Ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１個または２個の原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
ＸがＳである場合ｎは０であり、ＸがＣＨである場合ｎは１であるが、
ただし、該式（Ｉ）を有する化合物は、下記からなる群より選択される化合物ではない：
(a) 式（ＩＩａ）を有する化合物：
2018162272.tif 000157
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、かつ
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
および
(b) 式（Ｖａ）を有する化合物：
2018162272.tif 000158
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、かつ
ｒは、０または１である。
【請求項２】
式（Ｉ）を有する化合物が、下記式（ＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000159
式中、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される。
【請求項３】
式（Ｉ）を有する化合物が、下記式（ＩＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000160
式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、かつ
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
【請求項４】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＩＶ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000161
式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１４及びＲ１３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、かつ
Ｍは、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
【請求項５】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（Ｖ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000162
式中、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、
ｒは、０または１である。
【請求項６】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000163
式中、
Ｙは、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｑは、０、１または２である。
【請求項７】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩａ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000164
式中、
Ｙは、ＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｂは、０、１または２である。
【請求項８】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000165
式中、
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ及びＲ１６ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【請求項９】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩＩａ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000166
。
【請求項１０】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000167
。
【請求項１１】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＩＸ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000168
式中、
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ及びＲ１７ｄは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群からそれぞれ独立に選択される。
【請求項１２】
式（Ｉ）を有する化合物が、式（ＩＸａ）を有する化合物である、請求項１に記載の薬学的組成物：
2018162272.tif 000169
式中、
ｅは、０、１または２である。
【請求項１３】
式（Ｉ）を有する化合物が、下記からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物：
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸フェニルアミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ナフトアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジメトキシベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、および
２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
【請求項１４】
プレゲノムＲＮＡカプシド形成を伴う前記疾患がＨＢＶ感染である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ＨＢＶ感染に関連する疾患または病状を治療または予防するための薬学的組成物であって、有効量の下記式（Ｉ）を有する化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能な塩の少なくとも１つの化合物を含む、薬学的組成物：
2018162272.tif 000170
式中、
Ｘは、ＣＨ及びＳからなる群から選択され、
Ａは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＡは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニル、ＮＨＣＯＲ１０及びＯＲ１１からなる群から選択されるか、または
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している原子とともに、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される１個または２個の原子を含有してもよい５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
ＸがＳである場合ｎは０であり、ＸがＣＨである場合ｎは１であるが、
ただし、該式（Ｉ）を有する化合物は、下記からなる群より選択される化合物ではない：
(a) 式（ＩＩａ）を有する化合物：
2018162272.tif 000171
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、かつ
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ及びＲ１２ｄは、水素、ハロゲン及び置換されていてもよいＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
および
(b) 式（Ｖａ）を有する化合物：
2018162272.tif 000172
式中、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及びＯＲ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜４アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル及び置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、これらが結合している原子とともに、５〜７個の環原子を有する置換されていてもよい環を形成し、
ＹはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ＺはＣＨ２及びＯからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、かつ
ｒは、０または１である。
【請求項１６】
式（Ｉ）を有する化合物が、下記からなる群より選択される、請求項１５に記載の薬学的組成物：
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸フェニルアミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボキサミド、
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−フェノキシフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−ヨードフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ナフトアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，６−ジフルオロベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジメトキシベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンズアミド、
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド、および
２−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。