(57)【要約】      （修正有）【課題】ＩＬ−５および過剰な好酸球生産によって媒介される疾患を治療するための組成物の提供。【解決手段】少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体および医薬上許容される担体または賦形剤を含有するヒト患者における過好酸性症候群を治療するための医薬組成物であって、抗ＩＬ−５抗体が配列番号１９を含有する重鎖と、配列番号２１を含有する軽鎖を含んでおり、ヒト患者へ１．０３±０．２１μｇ／ｍＬから２７８±２９μｇ／ｍＬの抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度、１５．５±２．７μｇ／日／ｍＬから４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））となるよう投与される、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体および医薬上許容される担体または賦形剤を含有するヒト患者における過好酸性症候群を治療するための医薬組成物であって、
抗ＩＬ−５抗体が配列番号１９を含有する重鎖と、配列番号２１を含有する軽鎖を含んでおり、
ヒト患者へ１．０３±０．２１μｇ／ｍＬから２７８±２９μｇ／ｍＬの抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度、１５．５±２．７μｇ／日／ｍＬから４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））となるよう投与される、医薬組成物。
【請求項２】
抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度が、１２.１±２.４μｇ／ｍＬから２７８±２９μｇ／ｍＬの範囲であるよう投与される、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）が２０７±３４μｇ／日／ｍＬから４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの範囲であるよう投与される、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
皮下に投与される、請求項１〜３いずれかの医薬組成物。
【請求項５】
抗ＩＬ−５抗体の投与量が２５０ｍｇである、請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
前記皮下投与量が１〜３回、投与されるものである、請求項５の医薬組成物。
【請求項７】
抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が３４.１±１２.１μｇ／ｍＬから３８.２±９.１μｇ／ｍＬであるよう投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）が１１１０±３７２μｇ／日／ｍＬから１１９６±２５４μｇ／日／ｍＬとなるよう投与される、請求項６または７の医薬組成物。
【請求項９】
筋肉内に投与される、請求項１〜３いずれかの医薬組成物。
【請求項１０】
抗ＩＬ−５抗体の投与量が２５０ｍｇである、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が４６.９±１０.６μｇ／ｍＬであり、抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣ（０−ｉｎｆ）が１３９５±３４８μｇ／日／ｍＬであるよう投与される、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
静注で投与される、請求項１〜３いずれかの医薬組成物。
【請求項１３】
抗ＩＬ−５抗体の投与量が２５０ｍｇまたは７５０ｍｇである、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
３０分の注入により投与される、請求項１２または１３の医薬組成物。
【請求項１５】
抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が１０９±１７.０μｇ／ｍＬであり、抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが１５５７±２５０μｇ／日／ｍＬであるよう投与される、請求項１１〜１４いずれかの医薬組成物。
【請求項１６】
抗ＩＬ−５抗体が１６.２±２.１日〜２１.７±２.８日の血清半減期を有する、請求項１〜１５いずれかの医薬組成物。
【請求項１７】
ステロイドと併用投与される、請求項１〜１６いずれかの医薬組成物。
【請求項１８】
過好酸性症候群患者の好酸球を減少させる、請求項１〜１７いずれかの医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＩＬ−５および過剰な好酸球生産によって媒介される疾患の治療の方法、および、これらの疾患の治療のために化合物を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
好酸球は、肺組織における過敏性反応と関連するアレルギー性障害を含んでいる多種多様な炎症性疾患状態の病因と関係付けられている（Butterfield et al., In: Immunopharmacology of Eosinophils, H. Smith and R. Cook, Eds., p.151-192, Academic Press, London（1993））。顕著な例は喘息、すなわち、非特異的な気管支過敏症に導く気道の可逆的な閉塞によって特徴づけられる疾患である。この閉塞は、次に、気管支の粘膜のレベルでの慢性の炎症性反応、および、マクロファージ、リンパ球および好酸球による特徴的な浸潤の発生に依存する。好酸球は、疾患を代表する粘膜損傷を開始することにおいて中心的役割を果たすようである（Corrigan et al., Immunol. Today, 13:501-507（1992））。活性化された好酸球の増加した数は慢性喘息患者の血液、気管支の分泌物および肺実質において報告され、様々な肺機能試験により測定されるように、疾患の重症度は血液の好酸球数と相関する（Griffen et al., J. Aller. Clin. Immunol., 67:548-557（1991））。好酸球の増加した数は、しばしば脱顆粒反応の過程の中で、遅発型喘息反応を被っている患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）流体中にも回収され、好酸球数を減らすことは、通常、ステロイド治療の結果として、臨床症状における改善に関連している（Bousquet et al., N. Eng. J. Med., 323:1033-1039（1990））。
【０００３】
インターロイキン５（ＩＬ−５）は、活発化されたＣＤ４＋Ｔリンパ球によって主に生じるホモ二量体糖タンパク質である。ヒトにおいて、ＩＬ−５は、主に好酸球の増殖および分化を制御する役割を果たす。ＩＬ−５の上昇したレベルは、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中に検出される（Motojima et al., Allergy, 48:98（1993））。ＩＬ−５のために遺伝子導入されるマウスは、抗原性刺激の非存在下で末梢の血液および組織の著しい好酸球増加を示し（Dent et al., J. Exp. Med., 172:1425（1990））、抗マウスＩＬ−５モノクローナル抗体は、実験動物において、寄生虫感染およびアレルゲン曝露に関連した好酸球増加と同様に、マウスの血液および組織（Hitoshi et al., Int. Immunol., 3:135（1991））の好酸球増加を減らす効果を有することを示した（Coffman et al., Science, 245:308-310（1989）, Sher et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 83:61-65（1990）, Chand et al., Eur. J. Pharmacol., 211:121-123（1992））。
【０００４】
副腎皮質ステロイドが喘息の好酸球数および他の炎症性の成分を抑制することに極めて有効であるにもかかわらず、重篤な喘息患者の、そして、より最近では、軽度から中度の喘息患者の両方における副作用について懸念がある。唯一の他の主要な抗炎症性薬物治療−クロモグリク酸（クロモリンナトリウムおよびネドクロミル）−は副腎皮質ステロイドよりかなり効果が低く、作用の正確なメカニズムはわかっていない。
【０００５】
好酸球の主要な有用な機能は、寄生性蠕虫感染症（Klion AD, Nutman TB. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:30-7）およびおそらくいくつかのウイルスからの宿主の保護であると考えられる（Rothenberg ME, Hogan SP. Annu Rev Immunol 2006; 24:147-74）。寄生虫の浸潤は循環系から感染部位まで好酸球の迅速な動員を促し、ここで、それらは抗原提示および炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、脂質媒体および細胞障害性顆粒タンパク質の分泌を含む様々なメカニズムによる免疫反応を開始及び促進する（Kariyawasam HH, Robinson DS. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 117-27 and Klion, et al.）。同種移植および腫瘍抗原は好酸球を活発化すること、及び、脱顆粒を起動させることもでき、そして、移植臓器の拒絶および悪性腫瘍に対する防御における好酸球の潜在的役割を示唆する（Munitz A, Levi-Schaffer F. Allergy 2004; 59: 268-75）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
好酸球は多くの疾患症状と関連付けられる。好酸球からのサイトカインおよび他のエフェクター分子の不適当な分泌は、周辺組織に損傷および機能不全を引き起こす。好酸球浸潤および活性化から生じている末端器官の損傷は、アトピー性疾患および過好酸性症候群（ＨＥＳ）を含むいくつかの疾患状態に共通の病原性成分を表す。このように、それを必要とするヒトの好酸球を減らすのに、本発明の方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一つの態様において、方法はそれを必要とするヒトの好酸球を減らすために提供され、その方法は前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物を投与することを含み、ここで、前記抗ＩＬ−５抗体は少なくとも約１.０３±０.２１μｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度を提供し、そして、前記抗ＩＬ−５抗体の曲線下面積の値は少なくとも約１５.５±２.７μｇ／日／ｍＬである。
【０００８】
もう一つの態様では、方法は、ヒトにおいて鼻ポリープ症を治療するために提供され、それを必要とする前記ヒトに、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物の有効量を投与するステップを含み、ここで、前記抗体が重鎖および軽鎖を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
Ｉ．定義
本明細書で用いられるとき、「抗ＩＬ−５抗体」は、任意の種からのサイトカインＩＬ−５に結合する任意の抗体、抗体断片または単鎖抗体のことを指す。抗ＩＬ−５抗体は、マウスの、キメラの、ヒト化された、または完全なヒトのでもよい。抗体は、中和でもよい。抗ＩＬ−５抗体のいくつかの例は、米国特許番号5,683,892, 5,693,323, 5,783,184, 5,851,525, 6,129,913, 5,096,071, 6,056,957 及び 6,451,982に記載されており、本願明細書において、それらの全部の参照によって組み込まれる。加えて、ヒト化された抗ＩＬ−５抗体は、様々な参考文献に記載されていて、レリズマブ（SCH55700）及びメポリズマブ（SB240563）を含む（Greenfeder, et al., Respiratory Research, 2（2）:71-79（2001））。メポリズマブ（SB240563）は、ヒト・インターロイキン−５（ＩＬ−５）に特異的な完全にヒト化されたモノクローナル抗体（ＩｇＧ１,kappa, mAb）である。
【００１０】
「改変された抗体」とは、選択された宿主細胞における発現によって得ることができる、改変された免疫グロブリン・コード領域によってコード化されるタンパク質をいう。このような改変された抗体は、設計された抗体（例えば、キメラであるかヒト化された抗体）または免疫グロブリン定常領域（例えば、Fv、FabまたはF（ab）２など）の全部または一部を欠失している、抗体断片である。
【００１１】
「改変された免疫グロブリン・コード領域」とは、本発明の改変された抗体をコード化している核酸配列をいう。改変された抗体がＣＤＲグラフトまたはヒト化された抗体であるときに、非ヒトの免疫グロブリンから相補性決定領域（ＣＤＲ）をコード化する配列はヒト可変フレームワーク配列を含む第１の免疫グロブリン・パートナーに挿入される。所望により、第１の免疫グロブリン・パートナーは、第２の免疫グロブリン・パートナーに有効に連結される。
【００１２】
「第１の免疫グロブリン・パートナー」とは、自然の（または自然に生じる）ＣＤＲをコード化している領域がドナー抗体のＣＤＲをコード化している領域に置き換えられる、ヒトのフレームワークまたはヒト免疫グロブリン可変領域をコード化している核酸配列をいう。ヒト可変領域は、免疫グロブリン重鎖、軽鎖（または両方の鎖）、類似体またはその機能的な断片でありえる。抗体（免疫グロブリン）の可変領域内に位置する、このようなＣＤＲ領域は、従来技術において周知の方法により決定されることができる。例えば、Kabatら（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health（1987））は、ＣＤＲの位置を決めるためのルールを開示する。加えて、ＣＤＲ領域／構造を特定するために有用なコンピュータープログラムも知られている。
【００１３】
「中和」とは、その特異的なレセプタへのヒトＩＬ−５の結合を阻害することによって、または、そのレセプタによるＩＬ−５の信号を阻害することによって、ＩＬ−５活性を阻害する抗体が結合を生じることをいう。Ｂ１３細胞生物検定（ＩＬ−５中和分析、実施例２Ｃ参照）において測定されるＩＬ−５活性を阻害することにおいて、９０％有効、好ましくは、９５％有効、最も好ましくは１００％有効である場合に、ｍＡｂは中和である。
【００１４】
「高い親和性」という用語は、光学バイオセンサ−分析によって決定されるヒトＩＬ−５の３.５ｘ１０−１１ Ｍ以下のKdによって特徴づけられる結合親和性を有する抗体をいう。
【００１５】
「ヒトＩＬ−５への結合特異性」によって、マウスでないヒトＩＬ−５に対する高い親和性を意味する。
【００１６】
「第２の免疫グロブリン・パートナー」とは、第１の免疫グロブリン・パートナーがフレームで、または、任意の従来のリンカー配列の方法によって融合された（すなわち、有効に連結された）タンパク質またはペプチドをコード化している他のヌクレオチド配列をいう。好ましくは、それは、免疫グロブリン遺伝子である。第２の免疫グロブリン・パートナーは、同じ（すなわち、同種性の−第１および第２の改変された抗体は、同じ供給源に由来する）または関心のある追加の（すなわち、異種性の）抗体の全ての定常領域をコード化している核酸配列を含むことができる。それは、免疫グロブリン重鎖または軽鎖（または単一のポリペプチドの一部としての両方の鎖）でもよい。第２の免疫グロブリン・パートナーは、特定の免疫グロブリン・クラスまたはアイソタイプに限定されない。加えて、第２の免疫グロブリン・パートナーは、例えば、FabまたはF（ab）２（すなわち、適切なヒト定常領域またはフレームワーク領域の別々の部分）において見られるような免疫グロブリン定常領域の一部を含むことができる。このような第２の免疫グロブリン・パートナーは、例えば、ファージディスプレイライブラリの一部として宿主細胞の外面に露出する統合された膜タンパク質をコード化している配列、または、分析的または診断的検出のためのタンパク質（例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、βガラクトシダーゼなど）をコード化する配列を含むこともできる。
【００１７】
Fv、Fc、Fd、FabまたはF（ab）２という用語は、それらの標準的な意味で用いられる（例えば、Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory,（1988）参照）。
【００１８】
本明細書で用いられるとき、「設計された抗体」は一種の改変された抗体、すなわち、完全長の合成抗体（例えば、抗体断片と対立する、キメラまたはヒト化された抗体）をいい、そこで、選択されたアクセプター抗体の軽鎖または重鎖可変ドメインの一部は、選択されたエピトープに特異性を有する一つ以上のドナー抗体からの類似した部分と置き換えられる。例えば、このような分子は、改変されていない軽鎖（またはキメラ軽鎖）と結合したヒト化された重鎖によって特徴づけられる抗体を含むことができ、逆もまた同じである。設計された抗体は、ドナー抗体の結合特異性を保持するために、アクセプター抗体の軽鎖および／または重鎖可変ドメイン・フレームワーク領域をコード化している核酸配列の改変によって、特徴づけられることもできる。これらの抗体は、アクセプター抗体からの一つ以上（好ましくは全て）のＣＤＲの、本願明細書において記載されているドナー抗体からのＣＤＲでの置換を含むことができる。
【００１９】
「キメラ抗体」とは、アクセプター抗体から誘導された軽鎖または重鎖の定常領域と結合した、ドナー抗体から誘導される自然に発生する可変領域（軽鎖および重鎖）を含む一種の設計された抗体をいう。
【００２０】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト・ドナー免疫グロブリンから誘導されるＣＤＲを有し、残りが１つの（またはさらに多くの）ヒト免疫グロブリンから誘導されている分子である免疫グロブリンから誘導された部分である一種の設計された抗体をいう。加えて、フレームワーク・サポート残基は、結合親和性を保存するために改変されてもよい（例えばQueen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032（1989）, Hodgson et al., Bio／Technology, 9:421（1991）参照。）
【００２１】
用語「ドナー抗体」は、改変された免疫グロブリン・コード領域を提供し、その結果、ドナー抗体に特徴的な抗原性特異性および中和活性を有する発現された改変抗体を発現するように、第１の免疫グロブリン・パートナーにその可変領域、ＣＤＲまたは他の機能的な断片またはそれらの類似体の核酸配列を与える抗体（モノクローナルな、または、組み換えの）をいう。本発明における使用に適している１つのドナー抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）Rockville, MD, USAに、アクセッション番号HB１１７8３として寄託された、２Ｂ６として指定される、非ヒト（すなわち、マウス）モノクローナル抗体である。抗体２Ｂ６は、高親和性であり、ヒトＩＬ−５に特異的であり（すなわち、マウスＩＬ−５を認識しない）、アイソタイプＩｇＧ１の抗体を中和し、適切なマウスＩｇＧ定常領域に、それぞれ配列番号２及び１６の可変軽鎖のＤＮＡおよびアミノ酸配列、それぞれ配列番号１及び１５の可変重鎖のＤＮＡおよびアミノ酸配列を有しているとして定義される。
【００２２】
「アクセプター抗体」という用語は、第１の免疫グロブリン・パートナーにその重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域および／またはその重鎖および／または軽鎖定常領域をコード化している核酸配列の全て（または部分、しかし、好ましくは全て）を与える、ドナー抗体に異種性である抗体（モノクローナルな、または、組み換えの）をいう。好ましくは、ヒト抗体は、アクセプター抗体である。
【００２３】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である抗体の相補性を決定する領域のアミノ酸配列として定義される。例えば、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health（1987）、参照。３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が、免疫グロブリンの可変部分にある。従って、「ＣＤＲ」は、本明細書で用いられるとき、全ての３つの重鎖ＣＤＲまたは全ての３つの軽鎖ＣＤＲ（または、適切であれば、全ての重鎖及び全ての軽鎖ＣＤＲの両方）をいう。
【００２４】
ＣＤＲは、大多数の接触残基を抗原またはエピトープに対する抗体の結合に提供する。本発明における関心のＣＤＲは、ドナー抗体の可変重鎖および軽鎖配列に由来して、自然に生じるＣＤＲの類似物を含み、そして、その類似体も、それらが由来するドナー抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を共有するかまたは保持する。
【００２５】
「抗原結合特異性または中和能を共有すること」は、例えば、ｍＡｂ  ２Ｂ６（米国特許番号５，６８３，８９２、５，６９３，３２３、５，７８３，１８４、５，８５１，５２５および６，１２９，９１３を参照）が抗原親和性の特定のレベルによって特徴づけられることができるにもかかわらず、適切な構造環境の２Ｂ６の核酸配列によってコード化されるＣＤＲが、より低いか、または、より高い親和性を有することができることを意味する。それにもかかわらず、このような環境の２Ｂ６のＣＤＲが、２Ｂ６と同じエピトープを認識することが期待される。典型的な２Ｂ６の重鎖ＣＤＲには、配列番号７、配列番号８、配列番号９が含まれ、典型的な２Ｂ６の軽鎖ＣＤＲには、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２が含まれる。
【００２６】
「機能的な断片」は、その断片が由来する抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を保持する部分的な重鎖または軽鎖の可変配列（例えば、免疫グロブリン可変領域のアミノのまたはカルボキシ末端の軽微な欠失）である。
【００２７】
「類似体」は少なくとも一つのアミノ酸によって修飾されるアミノ酸配列であり、前記修飾は化学的であるかまたは２、３のアミノ酸（すなわち、１０以下）の置換または配置転換であり、その修飾は、修飾されていない配列の生物学的特徴（例えば、抗原特異性および高い親和性）をそのアミノ酸配列に保持することを許す。例えば、置換により（サイレントな）突然変異は構築されることができ、そのとき、特定のエンドヌクレアーゼ制限部位はＣＤＲをコード化している領域の中、または、その周辺で形成される。
【００２８】
類似体は、対立遺伝子変異としても生じる。「対立遺伝子変異または修飾」は、本発明のアミノ酸またはペプチド配列をコード化している核酸配列の改変である。このような変異または修飾は、遺伝コードの縮重に起因することができるかまたは所望の特徴を提供するために、故意に設計されることができる。これらの変異または修飾は、任意のコード化されたアミノ酸配列の改変という結果になる場合があるかまたはならない場合がある。
【００２９】
用語「エフェクター物質」は非タンパクのキャリア分子を指し、それに改変された抗体、および／または、ドナー抗体またはドナー抗体の他の断片の天然または合成の軽鎖または重鎖は、従来の手段によって結合されることができる。このような非タンパク質キャリアは診断分野にて用いられる通常のキャリア、例えば、ポリスチレンまたは他のプラスチックビーズ、例えばＢＩＡｃｏｒｅＴＭ［Ｐｈａｒｍａｃｉａ］系において用いられるポリサッカライド、または医薬分野にて有用で、ヒトおよび動物への投与が安全な他の非タンパク質物質を包含することができる。他のエフェクター物質は、重金属原子をキレート化するための大環状分子または放射性アイソトープを含む。このようなエフェクター物質、例えばポリエチレングリコールは、改変された抗体の半減期を延長させることについても有用であるかもしれない。
【００３０】
「ポリペプチド」とは、ペプチド結合または修飾されたペプチド結合（すなわち、ペプチド同配体）によって互いに結合される２つ以上のアミノ酸からなる任意のペプチドまたはタンパク質をいう。「ポリペプチド」は、ペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマと称される短い鎖、および一般的にタンパク質と称されるより長い鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、２０の遺伝子をコードするアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリペプチド」は、自然なプロセス（例えば翻訳後処理）によって、または、公知技術である化学的修飾技術によって修正されるアミノ酸配列を含む。このような修飾は、基本テキスト、より詳細な専攻論文ならびに膨大な研究論文においてよく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシ末端を包含するポリペプチドのどこでも生じ得る。同じタイプの修飾が所与のポリペプチドのいくつかの部位で同じまたは異なる程度に存在してもよいことはいうまでもない。また、所与のポリペプチドは、多くの種類の修飾を含むことができる。ポリペプチドはユビキチン化の結果として、分岐することができ、分岐の有無にかかわらず、それらは環状でもよい。環状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは翻訳後の天然プロセスにより生じたものであってもよく、または合成法により製造されたものであってもよい。修飾は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導剤の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合性架橋の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、転移ＲＮＡによって媒介されるアミノ酸のタンパク質への付加（例えばアルギニン化）、および、ユビキチン化を含む。例えば、PROTEINS-STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993 and Wold, F., Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifter, et al., “Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors”, Meth. Enzymol.（1990） 182:626-646及びRattan, et al., “Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging”, Ann NY Acad Sci（1992）663:48-62、参照。
【００３１】
用語としての「変異体」は、本願明細書において使われるとき、それぞれ基準のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、基本的特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。ポリヌクレオチドの典型的変異体は、ヌクレオチド配列において、もう一方の基準のポリヌクレオチドとは異なる。変異体のヌクレオチド配列の変化は、基準のポリヌクレオチドによってコード化されるポリペプチドのアミノ酸配列を変えてもよいし、または変えなくてもよい。ヌクレオチド変化は、後述するように、基準の配列によってコード化されるポリペプチドのアミノ酸の置換、付加、欠失、融合および切断という結果になる場合があってもよい。典型的なポリペプチドの変異体は、別の基準のポリペプチドとはアミノ酸配列が異なってもよい。通常、基準のポリペプチドと変異体の配列は全体的にきわめて類似し、また、多くの領域において同一であるように、違いは限定される。変異体および基準のポリペプチドは、アミノ酸配列において、任意の組合せにおける一つ以上の置換、付加、欠失によって異なってもよい。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号によってコード化されるものでもよく、または、そうでなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変異体は、例えば、対立遺伝子の変異体のように、自然に発生していてもよく、または、自然に発生することは公知でない変異体でもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然的に生じる変異体は、突然変異誘発技術によって、または、直接合成によって製造されてもよい。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、好酸球の「減少」または「減少する」とは、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の投与後の患者の血液中において観察される好酸球の量の減少をいう。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「併用投与」または「併用投与すること」とは、同じ患者に対する２つ以上の化合物の投与をいう。このような化合物の同時投与は、同時、または、ほぼ同時（例えば、同じ時の範囲内）、または、各化合物の投薬計画に応じて、互いに、数時間、数日、数週または数月以内であってもよい。例えば、第１の化合物を１週間に１回投与し、他方で第２の化合物を毎日併用投与してよい。他の例として、１つの化合物が毎日投与され、他の化合物が３ヵ月毎に１回投与される場合、化合物の併用投与であり得る。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、「最大血漿濃度」または「Ｃｍａｘ」は、物質の哺乳類への投与の後、哺乳類の血漿中の物質（例えば、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体）の観察された最高の濃度を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、「曲線下面積」または「ＡＵＣ」は、時間に対する血漿中の物質の濃度のプロットでの曲線下面積である。ＡＵＣは、時間間隔の間の瞬間的な濃度の積分の尺度であり、質量*時間／体積の単位を有する。ＡＵＣは、台形差分法（例えば、線形、線形対数）によって、通常、算出される。ＡＵＣは、通常、時間間隔０から無限の間に与えられ、そして、他の時間間隔が示される（例えば、ｔ１およびｔ２が間隔の出発および終了であるときのＡＵＣ（ｔ１，ｔ２））。従って、本明細書で用いられる「ＡＵＣ０−２４」は２４時間にわたるＡＵＣを指し、そして、ＡＵＣ（０-inf）は無限の時間にわたるＡＵＣを指す。
【００３６】
本明細書で用いられるとき、「Ｔｍａｘ」とは、その物質の哺乳類への投与の後、哺乳類の血漿中の物質の最大濃度に達するまでに観察された時間をいう。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、「血清または血漿半減期」とは、通常の生物学的プロセスによって代謝されるかまたは哺乳類の血清または血漿から除去されて、哺乳類に投与された物質の半分の量になるために必要とされる時間を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、「過剰な好酸球産生を伴う障害」は、異常な症状が好酸球の産生により顕在化し得るあらゆる障害または疾患を意味する。過剰な好酸球産生を伴う障害としては、限定されないが、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギ鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群（多発動脈炎プラス・アトピー）、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫の反応、蠕虫感染症（ここで、好酸球が保護的な役割を有することができる）、オンコセルカ皮膚炎、好中球に関連する胃腸疾患を包含し、そして、限定されないが、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎および好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症およびポリープ症、アスピリン不耐性、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸が含まれる。好酸球に由来する分泌産物は、腫瘍の脈管形成および結合組織形成の促進および条件、例えば、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症に示す線維症反応とも関係していた。（Munitz A, Levi-Schaffer F. Allergy 2004; 59: 268-75, Adamko et al. Allergy 2005; 60: 13-22, Oldhoff, et al. Allergy 2005; 60: 693-6）.
【００３９】
本発明の方法によって誘発される治療的な反応は、ヒトＩＬ−５に対する抗ＩＬ−５抗体上の結合によって生じ、その後、好酸球刺激を防いでいる。従って、本発明の方法はアレルギーおよび／またはアトピー反応、または、好酸球増加と関連した反応を経験している人にたいへん望ましい。
【００４０】
本発明の一つの態様において、方法はそれを必要とするヒトの好酸球を減らすために提供され、その方法は前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物を投与することを含み、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が約１.０３±０.２１μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度の前記抗ＩＬ−５抗体を提供し、曲線下面積の値が少なくとも約１５.５±２．７μｇ／日／ｍＬである。最大血漿濃度は、約１２.１±２.４μｇ／ｍＬから約２７８±２９μｇ／ｍＬの範囲であってもよい。ＡＵＣは、約２０７±３４μｇ／日／ｍＬから約４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの範囲であってもよい。さらに、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、１６.２±２.１日から約２１.７±２.８日の血清半減期を有する。
【００４１】
別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、ヒトＩＬ−５に対するものである。別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ抗体は中和している。本発明の抗ＩＬ−５抗体は、ヒト化された、完全にヒト、マウスまたはその任意の抗−ＩＬ−抗体の断片でもよい。別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、配列番号１９の重鎖からなり、また、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、配列番号２１の軽鎖を含む。
【００４２】
本発明の別の態様では、ヒトは、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなるグループから選択される過剰な好酸球産生を伴う障害を患っている。
【００４３】
本発明の別の態様において、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物は皮下に投与され、それは２５０ｍｇの投与量であることができる。皮下投与量は、ヒトに対して１〜３回またはそれ以上、投与されることができる。皮下注射からの前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は、約３４.１±１２.１μｇ／ｍＬから約３８.２±９.１μｇ／ｍＬであることができる。皮下注射からの前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣは約１１１０±３７２μｇ／日／ｍＬ〜約１１９６±２５４μｇ／日／ｍＬでよい。
【００４４】
本発明の別の態様では、抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が筋肉内に投与される方法が提供される。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物の筋内注射は、２５０ｍｇの投与量で投与されることができる。筋内注射からの前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は約４６.９±１０.６μｇ／ｍＬであり、また、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣは約１３９５±３４８μｇ／日／ｍＬでよい。
【００４５】
本発明の更に別の態様において、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が静注で投与される方法が提供される。静注で投与される抗ＩＬ−５抗体は２５０ｍｇ〜７５０ｍｇの投与量で投与されることができる。そして、それは２０〜６０分または約３０分にわたり投与されることができる。静注で投与される前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は、約１０９±１７.０μｇ／ｍＬであり、また、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣは約１５５７±２５０μｇ／日／ｍＬでよい。
【００４６】
本発明はまた、それを必要とするヒトの好酸球を減らすための方法を提供し、それは、第１の抗ＩＬ−５抗体および第２の抗ＩＬ−５抗体を含む組成物を投与することを含む。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がステロイドとともに併用投与される方法も、本願明細書において提供される。
【００４７】
また、ヒトにおける鼻ポリープ症を治療する方法であって、それを必要とする前記ヒトに、重鎖および軽鎖を含む少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物の有効量を投与するステップを含む方法が本願明細書において提供される。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１９を含む重鎖および／または配列番号２１を含む軽鎖を含む。別の態様においては、鼻ポリープ症は、重症性である。
【００４８】
一つの態様において、前記ヒトの少なくとも一つの鼻ポリープのサイズは、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物の少なくとも一回の投与後に減少する。前記少なくとも一つの鼻ポリープのサイズは、少なくとも２ヵ月間、減少し続ける。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物の投与は、前記ヒトの鼻ポリープ症の手術の必要性を低下または消失させることができる。
【００４９】
別の態様においては、鼻ポリープをもつヒトは、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなるグループから選択される過剰な好酸球産生を伴う障害を患っている。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物は、第１の抗ＩＬ−５抗体と第２の抗ＩＬ−５抗体とを含んでいる。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物は、ステロイドと併用投与されることができる。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、約３０分にわたる７５０ｍｇとして静注で投与されることができる。
【００５０】
当業者は、本願明細書において記載されている薬物動態学的および（限定されないが、例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、血清半減期）および薬力学的（限定されないが、例えば、好酸球レベル）パラメータを測定し算出する様々な方法を理解するであろう。さらにまた、当業者は、統計比較（限定されないが、例えば、ベースラインから治療後への変化の比較および／または治療群間の比較）を行うための様々な方法、および／または、本願明細書において記載されている薬物動態学的および薬力学的パラメータの分析を理解するであろう。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例示する。これらの実施例は、添付の請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定しない。
【００５２】
実施例１−健常なボランティアにおける抗ＩＬ−５抗体の薬物動態
正常なボランティアにおける薬物動態を、皮下（ｓｃ）、筋肉内（ｉｍ）および静脈内（ｉｖ）投与後に評価した。この研究の目的は、ｉｖ投与量と比較して３つの異なるｓｃ部位およびｉｍ部位からのメポリズマブ（本願明細書において記載されているヒト化、抗−ＩＬ−５抗体）の一回２５０ｍｇの投与の生物学的利用能を評価すること、および、健常なボランティアにおけるメポリズマブの安全性および許容度、および、好酸球数に関する効果の予備的な評価を行うことであった。これは、オープン、一回投与、並行群試験であった。ヒト被験者は、表１に示すメポリズマブの投与量を受けるために割り当てられた。
【００５３】
【表１】
2018158934.tif 000002
【００５４】
各ヒト被験者に試験薬物（メポリズマブ）の１投与量を投与し、その後１２週間、メポリズマブおよび好酸球数の分析のために、周期的に血液サンプルを採取した。
【００５５】
６０人の健常な被験者（１８〜５５歳、２３人の男性および３７人の女性）を、１群当たり１２名の評価可能な被験者を達成するために集めた。１つの性の少なくとも４人を、各投与量群で集めた。各２５０ｍｇのｓｃ投与をメポリズマブの２×１２５ｍｇ（２×１ｍｌ）の注射として投与し、ｉｍ投与を１×２５０ｍｇ（１×２ｍｌ）の注射として投与し、ｉｖ投与量はほぼ３０分にわたる点滴として投与された。
【００５６】
連続血液サンプルを、投与前、および、名目上、メポリズマブの投与後、１２週まで収集した。血漿サンプルを、免疫測定法を用いて、メポリズマブについて分析した（１０％のヒト血漿の０.１ｍＬ分に対して、定量下限［ＬＬＱ］０.０５μg／ｍＬ）。ノンコンパートメント薬物動態学的分析を、メポリズマブのパラメータＡＵＣ（０-inf）、Ｃmax、ＴmaxおよびＴ１／２を導き出すために用いた。
【００５７】
３０分のｉｖ点滴の後、メポリズマブ血漿濃度は、見かけ上、双指数関数的に減少した。３０分の点滴の始まりに対して、Ｔｍａｘは、０．５から４時間まで変動した。
【００５８】
３つの異なる部位におけるボーラスｓｃ注射およびボーラスｉｍ注射の投与後、平均メポリズマブ血漿濃度−時間プロフィールの形は類似した。しかしながら、全体として、平均血漿濃度は、ｉｍ投与後、より高かった。メポリズマブはゆっくり吸収され、Ｔmax値が２〜１４日の間範囲であった。表２は、メポリズマブのＰＫパラメータを要約する。
【００５９】
【表２】
2018158934.tif 000003
ａ  中央値（範囲）
AUC0-inf＝０〜無限における血漿濃度-時間曲線の下の領域；Cmax＝最大血漿濃度；IM＝筋肉内；IＶ＝静脈内；ＳＣ=皮下；Tmax＝Cmaxまでの時間；T1/2＝終末半減期
【００６０】
実施例２−軽度から中度のアトピー性喘息患者
多施設、二重盲検式、無作為化、プラセボ対照研究は、軽度のアトピー性喘息をもつ男性（１８〜４６歳）において実施された（１秒努力呼気肺活量［ＦＥＶ１］は予測値の７０％以上であり、β２作用薬治療中）。この治験において使用する開始量（０.０５ｍｇ／ｋｇ）は、２投与量毒性試験において、カニクイザルに投与される最も低い投与量（０.０５、０.５、５または５０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、ｎ＝２／性別／群）であり、他の投与量は、同じ毒性研究において基底好酸球数の８５％以上の減少が観察された最も低い投与量（すなわち、５ｍｇ／ｋｇ）に基づいた。薬物動態学的パラメータを、メポリズマブ０.０５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、０.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）、２.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）の１回、３０分の静注点滴の後、評価した（表３）。血漿メポリズマブ濃度は、点滴後、双指数関数的に減少し、Ｃmax（平均±ＳＤ）は、０.０５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルでの１.０３±０.２１μｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルでの２１５±２８μｇ／ｍＬの範囲にあり、Ｔmaxは、０．５〜３時間で生じた。定常状態の血漿クリアランスおよび分布容積は投与量範囲全体にわたって同様であり、線形の薬物動態を示した。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）またはＣmaxで患者間変動はほとんどなかった（変動係数は、通常、２０％より小さかった）。平均（±ＳＤ）終末半減期は、投与量全体にわたって比較的一定であり、１０ｍｇ／ｋｇでの１９.０±２.５日から、０.５ｍｇ／ｋｇでの２０.０±１.９日の範囲にあり、メポリズマブは、大多数の被験者において投与後１６週間まで、血漿において定量可能だった（表３）。薬力学に関して、メポリズマブは末梢好酸球の持続性投与量依存的減少と関係し、それはすべての投与量で明らかであり、１０ｍｇ／ｋｇの投与量における患者の１６週での最終的なフォローアップ来院まで維持された。
【００６１】
【表３】
2018158934.tif 000004
ａ  不正確な投薬により除外される１名の被験者からのデータ。
ｂ  １名の者のCmax値は、それが群の他の値よりほぼ４〜５倍高かったので、除外した。
AUC0-inf＝０〜無限における血漿濃度−時間曲線下面積；Cmax＝最大血漿濃度；IM＝筋肉内；ＩＶ＝静脈内；ＳＣ＝皮下；Tmax＝Cmaxまでの時間；T1/2＝終末半減期
【００６２】
類似の薬物動態は、メポリズマブ０.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、２.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）の単一のＩＶ点滴を受けた、軽度の喘息をもつ男性（１８〜４３歳）の更なる二重盲検式、無作為化、プラセボ対照研究で報告された（ＦＥＶ１は予測値の６４％未満、４００〜１０００μｇ／日の吸入副腎皮質ステロイドを伴うまたは伴わないβ２作用薬治療中）。基線に対する末梢好酸球数の持続性の投与量依存的減少が、メポリズマブによって治療される大部分の患者において観察された（推定最大減少〜８５％）。好酸球抑制の時間は投与量が増えるに連れて伸び、好酸球数の最大の減少がＣmaxのほぼ３〜４日後に生じた。
【００６３】
複数投薬後のメポリズマブの薬物動態を、多施設、二重盲検式、無作為化プラセボ対照並行群試験の一部として、喘息患者においても評価された。メポリズマブ２５０ｍｇ（ｎ＝１２０）または７５０ｍｇ（ｎ＝１１６）またはプラセボ（ｎ＝１２６）の３回の静注点滴を、１８〜５５歳で、持続性の軽度の喘息を有する患者に１ヵ月の間隔で投与した（FEV１は予測値の５０〜８０％、吸入ベクロメタゾン２プロピオン酸塩＜１０００μｇ／日または等価物で管理中）。投与量比例かつ時間非依存的薬物動態が、この集団における繰り返し投薬により観察された。加えて、両方のメポリズマブ投与量は、基線からほぼ８０％まで血液好酸球を減少させた（プラセボに対して、ｐ＜０.００１）。この減少は、最初の点滴の１週後に明瞭であり、最後の点滴の後、１２週間、維持された（２０週まで）。誘発喀痰を３７人の患者のサブグループにおいて調べた。これは、痰の好酸球数もメポリズマブ２５０ｍｇおよび７５０ｍｇによって減少することを示し、それは、最初の点滴の４週間後に始まって、２０週での最終的なフォローアップ来院まで続く。基線から１２週への減少は、メポリズマブ７５０ｍｇで統計的に有意であった（ｐ＝０.０１３）。循環している、又は、痰の好酸球レベルのいずれも、プラセボ群において有意な変化はなかった。面白いことに、血液の好酸球数の大きな減少は、気管支の粘膜または骨髄好酸球の平行した減少を伴わなかった。血液での減少が基線からほぼ８０％であるのに対し、気管支粘膜での減少は基線からほぼ５０％であった。気道好酸球がＩＬ−５にあまり依存しないか、または、気管支粘膜の好酸球の減少は処理のより長い期間を必要とするかもしれないことが考えられる。
【００６４】
時間非依存的薬物動態を、メポリズマブの反復ＳＣ投与後、二重盲検式、プラセボ対照、並行群調査においても観察した。軽度の喘息をもつ男性と女性（１９〜５０歳）に、メポリズマブ２５０ｍｇ（ｎ＝８）またはプラセボ（ｎ＝８）の３回ＳＣ投与を与えた。最初の２回の投与は６週間隔で与えられ、３回目の投与は２回目の投与後２週間で与えられた。
【００６５】
メポリズマブは、１回ｉｖ投与を受けているヒト被験者の大多数において、投与後１６週間までの間、定量可能であった。２人の被験者は、これらの被験者において観察されるＣmax値の１％未満であった時刻ゼロで、定量可能な濃度を有した。これらの定量可能な投与前の濃度は、ＡＵＣ（０-inf）の計算のためにゼロと設定した。
【００６６】
他の一人の被験者は、２.５ｍｇ／ｋｇの代わりにほぼ０.０８７７ｍｇ／ｋｇの投与量を受けた。この被験者からのＡＵＣ、ＣmaxおよびＴmaxデータは除外され、この被験者のＣＬおよびＶｓｓ値は０.０８７７ｍｇ／ｋｇの実際の投与量を用いて算出された。
【００６７】
コンパートメント解析のために、少数回サンプリングおよび定量不可能な濃度のためデータ・ポイントの数が限定された０.０５ｍｇ／ｋｇの投与量を除いては、２コンパートメントモデルは、濃度−時間プロフィールに合理的によく適合するようであった。適合度は、一般に低い標準誤差によって明示された（パーセント変動係数［ＣＶ％］＜３５％）。コンパートメント解析によって生じるＡＵＣ（０-inf）、ＣＬおよびＶｓｓデータは、一般に、非コンパートメント解析からのデータとも、ほぼ一致した。血漿濃度−時間曲線の下面積の大部分（一般に＞９０％）は、終末期と関係していた。初期および終末期の半減期の値は、それぞれ、約２日および２０日であった。
【００６８】
実施例３−軽度のヒト喘息患者の単一の静注の比較
軽度の喘息をもつ男性に対する１回３０分のｉｖ点滴として０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量の投与後、メポリズマブは、投与量に比例したＰＫおよび約２０日の長い消失半減期を示した（表４）。血漿クリアランスおよび定常状態の分布容積は、研究された投与量範囲にわたって比較的一定だった（表４）。メポリズマブのＰＫパラメータの患者間の変動は小さかった（２０％以下のＣＶ％値）。
【００６９】
【表４】
2018158934.tif 000005
【００７０】
実施例４−軽度の喘息患者の皮下投与量
２５０ｍｇの３回のｓｃ投与を、以下の療法を用いて軽度の喘息患者に投与した。１回目および２回目の投与は、６週間空け、２回目と３回目の投与は２週間空けた。データは、メポリズマブが患者の他の群に投与したｉｖ点滴と同等に、外側腹壁へのｓｃ注射の後、約５０％の生物学的利用能を有することを示す。予想されるように、メポリズマブの長い終末半減期（２０日）に対して３回の投与間の短い時間間隔（６週および２週）に基づいて、１回の投与後と比較して、３回目の投与後、平均ＡＵＣおよびＣmaxは、それぞれ、約６５％および８０％高かった。薬物は、ゆっくり吸収され、Ｔmax値は約２〜１４日の範囲であった。メポリズマブの平均ＰＫパラメータを表５にまとめる。
【００７１】
【表５】
2018158934.tif 000006
【００７２】
１回目の投与の投与後の個々の濃度−時間のプロフィールは、一次の吸収を有する１コンパートメントモデルに適合した。平均パラメータ値は、この試験において使用される投薬療法の投与後、濃度−時間のプロフィールをシミュレーションするために用いられた。３回目の投与後の予測された平均濃度は、観察された濃度の範囲の中に含まれ、時間非依存的薬物動態を示唆する。
【００７３】
実施例５
２５０ｍｇまたは７５０ｍｇのｉｖ点滴の１月毎３回の投与後、メポリズマブの血漿濃度は、すべての治験来院において、一般に定量可能であった。これらの予備データに基づいて、各来院時のメポリズマブの平均血漿濃度は、２５０から７５０ｍｇの間でほぼ投与量に比例した様式で増加した（表６）。各来院時の実際の濃度の平均値は、２−コンンパートメントｉｖ点滴モデルおよび以前の一回投与データから推定される薬物動態学的パラメータを使用してシミュレーションされた、予測された複数投与量−濃度データと類似していた（表６）。このように、メポリズマブは、投与量比例的かつ時間非依存的薬物動態を示す。
【００７４】
【表６】
2018158934.tif 000007
【００７５】
実施例５−ヒト過好酸性症候群患者
７５０ｍｇのｉｖ点滴の１ヶ月毎９回の投与（０〜３２週）後、１人の患者の１回の来院を除き、メポリズマブの血漿濃度は、血液サンプルを採血されたすべてのヒト患者のすべての試験来院（投与後１日から）において定量可能であった。予備データに基づいて、平均濃度値は、上記した先の実施例の約３０分にわたるＩＶ点滴による７５０ｍｇのメポリズマブ後の濃度と類似していた（表７）。各来院時の実際の濃度の平均値は、２−コンパートメントｉｖ点滴モデルおよび以前の一回投与量データから測定される薬物動態学的パラメータを用いてシミュレーションされた、予測された複数投与量−濃度データと類似していた（表７）。このように、ＨＥＳ患者におけるメポリズマブの薬物動態は、以前に見られた薬物動態と類似している。
【００７６】
【表７】
2018158934.tif 000008
１．日の範囲はメポリズマブの１回目の投与に対する。
２．２回の定量可能投与前値は包含しない。
【００７７】
実施例６−薬物動態学的／薬力学的な関係
０．５〜１０ｍｇ／ｋｇのメポリズマブのｉｖ投与後、基線と比較して末梢好酸球数の持続的および投与量依存的減少は、メポリズマブを受けた大多数の患者において観察された。細胞数の抑制の時間は、投与量が増えるに連れて伸びた。細胞数の最大限の減少は、最大血漿濃度が達成された約３〜４日後に生じた。％基線好酸球数とメポリズマブの血漿濃度の関係は、合成（製造）率定数の抑制を有する間接的な薬理的反応モデルを用いて適切に記載された。メポリズマブの投与後の好酸球数の測定された最大の減少は基線から約８５％であり、好酸球数に対する最大半量効果をもたらす薬の濃度（ＩＣ５０）は約０.４μg／ｍＬであった。
【００７８】
実施例７−鼻ポリープをもつヒト患者
合理性：鼻ポリープの９０％は、顕著な好酸球増加によって特徴付けられる。ＩＬ−５は好酸球の分化および生存性の鍵であり、その拮抗作用は鼻ポリープをもつ患者に対する新規な治療方法の可能性がある。
【００７９】
方法：重症鼻ポリープ症（グレード３〜４）を有する３０人の被験者を、７５０ｍｇのヒト化抗インターロイキン−５モノクローナル抗体であるメポリズマブ（ｎ＝２０）またはプラセボ（ｎ＝１０）のいずれかの２回の単ＩＶ注射（２８日間隔で）について二重盲検方法で無作為化した。鼻ポリープ・スコア、および、比較鼻ポリープ・スコアの変化を、最後の投与後、１月および２月（週８および週１２）に、基線（週０）に対して評価した。これらの内視鏡による評価の１ポイントの減少は、臨床上有意であると見なす。
【００８０】
結果：基線値の違いは、メポリズマブとプラセボの間に観察されなかった。顕著な減少は、週８（６０％対１０％、ｐ＝０．０１１）および週１２（６５％対２０％、ｐ＝０．０２５）に鼻ポリープ・スコアのメポリズマブ対プラセボにおいて観察された。比較鼻ポリープ・スコアで「はるかに良い」または「より良い」改善を示したのは、週８のメポリズマブの６５％の被験者に対しプラセボにおける１０％であり、週１２のメポリズマブにおける７０％に対しプラセボにおける２０％であった。メポリズマブにおける被験者の５０％以上は、週８までに３人の無関係の観察者によるＣＴスキャンの盲目評価における改善を示した。手術の必要性も、週１２までに、メポリズマブの群で手術が必要な被験者１５％に対しプラセボの群で５０％で、メポリズマブ群において低下した。個々の反応および反応の大きさは、解析されたエンドポイントにわたって維持される。
【００８１】
結論：メポリズマブの７５０ｍｇのｉｖの２回の投与は、最初の投与後少なくとも２月の間の鼻ポリープの大きさおよび体積を減少させる。ＩＬ−５拮抗作用は、重症のポリープ症を有する被験者の新しい治療の選択肢の可能性がある。
【００８２】
さらに、本発明は、次のものに関する。
１. それを必要とするヒトの好酸球を低下させる方法であって、前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む組成物を投与することを含み、ここで前記抗ＩＬ−５抗体が、少なくとも約１.０３の±０.２１μｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度を提供し、前記抗ＩＬ−５抗体の曲線下面積の値が１５.５の±２.７μｇ／日／ｍＬである方法。
２. 前記平均最大血漿濃度が、約１２.１±２.４μｇ／ｍＬから約２７８±２９μｇ／ｍＬの範囲である、項１の方法。
３. 前記ＡＵＣが約２０７±３４μｇ／日／ｍＬから約４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの範囲である、項１の方法。
４. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がヒトＩＬ−５に対するものである、項１の方法。
５. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ抗体が中和である、項４に記載の方法。
６. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がヒト化されている、項１の方法。
７. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号１９を含む重鎖を含む、項１に記載の方法。
８. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号２１を含む軽鎖を含む、項１に記載の方法。
９. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号１９を含む重鎖、及び、配列番号２１を含む軽鎖を含む、項１に記載の方法。
１０. ヒトが、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫性反応、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなる群から選択される過剰な好酸球産生を伴う障害を患っている、項１に記載の方法。
１１. 少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が皮下に投与される、項１の方法。
１２. 少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、項１１の方法
１３. 前記皮下投与が１〜３回、投与されるものである、項１１に記載の方法。
１４. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約３４.１±１２.１μｇ／ｍＬから約３８.２±９.１μｇ／ｍＬである、項１３に記載の方法。
１５. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１１１０±３７２μｇ／日／ｍＬから約１１９６±２５４μｇ／日／ｍＬである、項１３に記載の方法。
１６. 抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が筋肉内に投与される、項１の方法。
１７. 少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、項１６の方法
１８. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約４６.９±１０.６μｇ／ｍＬであり、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１３９５±３４８μｇ／日／ｍＬである、項１７の方法。
１９. 抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が静注で投与される、項１の方法。
２０. 少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、項１９の方法
２１. 少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が７５０ｍｇの投与量で投与される、項１９の方法
２２. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が約３０分の注入により投与される、項１９の方法。
２３. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約１０９±１７.０μｇ／ｍＬであり、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１５５７±２５０μｇ／日／ｍＬである、項１９の方法。
２４. 前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が１６.２±２.１日〜２１.７±２.８日の血清半減期を有する、項１の方法。
２５. 少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物が第１の抗ＩＬ−５抗体および第２の抗ＩＬ−５抗体を含む、項１に記載の方法。
２６. 少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体を含む前記組成物がステロイドと併用投与される、項１の方法。
【配列表】
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