(57)【要約】【課題】HIV感染の予防および/または治療のための上記特性の効果的なバランスである代替化合物を発見すること。【解決手段】本発明は次に式Ｉの構造を有することを特徴とする化合物、またはその製薬上許容される塩に関する。本発明の化合物はＨＩＶの治療または予防に有用である。2018065867.tif 000814【選択図】図１
2018065867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2018065867.tif 000696
［式中、
Aは
【化２】
2018065867.tif 000697
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
【化３】
2018065867.tif 000698
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
【化４】
2018065867.tif 000699
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれ1から3個のヘテロ原子S、NまたはOから選択され、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2とともに、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；  R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4、および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していて良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含むことができ、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。］
【請求項２】
L1およびL2がいずれも[C(R6R6′)]qである請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
L1およびL2がいずれも-CH2-である請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
qの各場合が独立に、1、2または3である請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
qが1である請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
WがOである請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Wが結合である請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Wが結合である場合、R1が-Hである請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
WがOである場合、R1が-Hである請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
前記A基におけるQmが非存在であり、前記A基におけるQnが-CH2-であり、前記式Iの構造におけるQが-C(=O)-である請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が-Hである請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R2が-(CH2)rNR7R8である請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が(ジメチルアミノ)エチルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
rの各場合が独立に0、1、2または3である請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
rが2である請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
R3が
【化５】
2018065867.tif 000700
である請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
Xが単環式(C5-C14)アリールである請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
Xがフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
R4が-Hである請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
mの各場合が独立に0または1である請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
mが0である請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
mが1である請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
nが1である請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
R6およびR6′がいずれも-Hである請求項1に記載の化合物。
【請求項２５】
R7およびR8がいずれも(C1-C6)アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
R7がメチルである請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
R8がメチルである請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
R7およびR8がいずれもメチルである請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
R11がハロである請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
R11がクロロ、ブロモまたはフルオロから選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
R11がクロロである請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
R11が非存在である請求項に記載の化合物。
【請求項３３】
R14およびR15がいずれも(C1-C6)アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
R14およびR15がいずれもメチルである請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
Aが
【化６】
2018065867.tif 000701
である請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
Aが
【化７】
2018065867.tif 000702
である請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
Aが
【化８】
2018065867.tif 000703
である請求項1に記載の化合物。
【請求項３８】
Aが
【化９】
2018065867.tif 000704
である請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１０】
2018065867.tif 000705
［式中、
Aは
【化１１】
2018065867.tif 000706
であり；
L1およびL2は[C(R6R6′)]qであり；
各Qは独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R4および
【化１２】
2018065867.tif 000707
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、および-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され；
R3は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
【化１３】
2018065867.tif 000708
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれ1から3個のヘテロ原子S、NまたはOから選択され、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4、および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10、および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。］
【請求項４０】
下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１４】
2018065867.tif 000709
［式中、
Aは、
【化１５】
2018065867.tif 000710
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は、-H、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
【化１６】
2018065867.tif 000711
からなる群から選択され;
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1または2であり；
pは独立に0、1または2であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2または3である。］
【請求項４１】
下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１７】
2018065867.tif 000712
［式中、
Aは
【化１８】
2018065867.tif 000713
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は
【化１９】
2018065867.tif 000714
であり、Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1または2であり；
pは独立に0、1または2であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2または3である。］
【請求項４２】
下記式Iの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２０】
2018065867.tif 000715
［式中、
Aは
【化２１】
2018065867.tif 000716
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は-(CH2)rNR7R8であり；
R3は
【化２２】
2018065867.tif 000717
であり、Xはフェニルであり；
R7およびR8は独立に、-Hおよびメチルからなる群から選択され；
R9は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
R11は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
mは独立に0、1または2であり；
rは独立に1、2または3である。］
【請求項４３】
下記式(II)の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２３】
2018065867.tif 000718
［式中、
Aは
【化２４】
2018065867.tif 000719
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
【化２５】
2018065867.tif 000720
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、-H、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
【化２６】
2018065867.tif 000721
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2と一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され;
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2、3または4である。］
【請求項４４】
下記式(II)の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２７】
2018065867.tif 000722
［式中、
Aは、
【化２８】
2018065867.tif 000723
であり；
L1およびL2は[C(R6R6′)]qであり；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R4、および
【化２９】
2018065867.tif 000724
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され；
R3は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
【化３０】
2018065867.tif 000725
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12、およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で独立に、0、1、2、3または4であり；
pは独立に、0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に、0、1、2、3または4である。］
【請求項４５】
下記式(II)の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３１】
2018065867.tif 000726
［式中
Aは、
【化３２】
2018065867.tif 000727
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は
【化３３】
2018065867.tif 000728
であり、Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；  R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で独立に、0、1または2であり；
pは独立に、0、1または2であり；
rおよびqは各場合で独立に、0、1、2または3である。］
【請求項４６】
下記式(II)の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３４】
2018065867.tif 000729
［式中、
Aは
【化３５】
2018065867.tif 000730
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は-(CH2)rNR7R8あり；
R3は
【化３６】
2018065867.tif 000731
であり、Xはフェニルであり；
R7およびR8は独立に、-Hおよびメチルからなる群から選択され；
R9は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
R11は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
mは0、1または2であり；
rは1、2または3である。］
【請求項４７】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３７】
2018065867.tif 000732
【請求項４８】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３８】
2018065867.tif 000733
【請求項４９】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３９】
2018065867.tif 000734
【請求項５０】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４０】
2018065867.tif 000735
【請求項５１】
下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2018065867.tif 000736
2018065867.tif 000737
2018065867.tif 000738
2018065867.tif 000739
2018065867.tif 000740
2018065867.tif 000741
2018065867.tif 000742
2018065867.tif 000743
2018065867.tif 000744
2018065867.tif 000745
2018065867.tif 000746
2018065867.tif 000747
2018065867.tif 000748
2018065867.tif 000749
2018065867.tif 000750
2018065867.tif 000751
2018065867.tif 000752
2018065867.tif 000753
2018065867.tif 000754
2018065867.tif 000755
2018065867.tif 000756
2018065867.tif 000757
2018065867.tif 000758
2018065867.tif 000759
【請求項５２】
前記製薬上許容される塩が塩基塩である請求項1から51のうちのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記製薬上許容される塩がリジン塩である請求項52に記載の化合物。
【請求項５４】
下記構造を有する化合物。
【化４１】
2018065867.tif 000760
【請求項５５】
下記構造を有する化合物。
【化４２】
2018065867.tif 000761
【請求項５６】
下記構造を有する化合物。
【化４３】
2018065867.tif 000762
【請求項５７】
下記構造を有する化合物。
【化４４】
2018065867.tif 000763
【請求項５８】
請求項1から57のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５９】
前記化合物が非晶質形態で存在する請求項58に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物が錠剤形態である請求項58に記載の組成物。
【請求項６１】
前記化合物がスプレードライ分散剤として存在する請求項58に記載の組成物。
【請求項６２】
被験体に対して、請求項1から57のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
【請求項６３】
被験体に対して、請求項58に記載の医薬組成物を投与することを含む、被験体でのHIV感染の治療方法。
【請求項６４】
被験体に対して、請求項1から57のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与することを含む、HIV感染発症のリスクを有する被験体でのHIV感染の予防方法。
【請求項６５】
被験体に対して請求項58に記載の医薬組成物を投与することを含むHIV感染発症リスクを有する被験体でのHIV感染の予防方法。
【請求項６６】
HIVに対して活性な1以上の別の薬剤の投与をさらに含む請求項62から65のうちのいずれか1項に記載の方法。
【請求項６７】
HIVに対して活性な前記1以上の別の薬剤が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068およびBMS-626529、5-へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルおよびダルナビルからなる群から選択される請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
ヒトでのHIV感染の治療で使用される医薬品の製造における請求項1から57のうちのいずれか1項で定義の化合物または塩の使用。
【請求項６９】
下記構造を有する式(I)の化合物：
【化４５】
2018065867.tif 000764
の製造方法であって、
(1)下記構造を有する化合物：
【化４６】
2018065867.tif 000765
を第1の金属触媒の存在下に鹸化することで、下記構造を有する化合物：
【化４７】
2018065867.tif 000766
を得る段階;
(2)段階(1)の化合物生成物を、下記構造を有する化合物：
【化４８】
2018065867.tif 000767
と酸塩化物および三級アミンの存在下に反応させて、下記構造を有する化合物：
【化４９】
2018065867.tif 000768
を得る段階;
(3)キラル配位子、存在しても良い塩基および第2の金属触媒の存在下にニトロメタンを段階(2)の化合物生成物と反応させて、下記構造を有する化合物：
【化５０】
2018065867.tif 000769
を得る段階；
(4)第3の金属触媒および水素ガスの存在下に段階(3)の化合物生成物を還元することで、下記構造を有する化合物：
【化５１】
2018065867.tif 000770
を得る段階;
(5)金属水素化物の存在下にp-クロロベンズアルデヒドを段階(4)の化合物生成物と反応させて、下記構造を有する化合物：
【化５２】
2018065867.tif 000771
を得る段階;
(6)酸存在下に段階(5)の化合物生成物を酸性として、下記構造を有する化合物:
【化５３】
2018065867.tif 000772
を得る段階;
(7)金属水素化物の存在下に、段階(6)の化合物生成物を下記式IIIによる構造を有する化合物：
【化５４】
2018065867.tif 000773
(A1は非存在であっても良いか、-H、メチルおよびエチルからなる群から選択され；A2は、-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3-Na+からなる群から選択される)と反応させて、下記構造を有する化合物:
【化５５】
2018065867.tif 000774
を得る段階を含む方法。
【請求項７０】
段階(1)から(7)のうちの1以上を溶媒の存在下に行う請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
段階(1)から(7)のうちの1以上を有機溶媒の存在下に行う請求項69に記載の方法。
【請求項７２】
段階(1)から(7)のうちの1以上を、水、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランアセテート、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、イソプロパノール、tert-ブタノール、トルエン、アセトニトリルおよびtert-ブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒の存在下に行う請求項69に記載の方法。
【請求項７３】
段階(1)の前記第1の金属触媒が金属ハライドである請求項69に記載の方法。
【請求項７４】
段階(1)の前記第1の金属触媒が四塩化ジルコニウムである請求項69に記載の方法。
【請求項７５】
段階(2)の前記酸塩化物が、塩化ベンゾイルおよび塩化メトキシベンゾイルからなる群から選択される請求項69に記載の方法。
【請求項７６】
段階(2)の前記酸塩化物が、塩化メトキシベンゾイルである請求項69に記載の方法。
【請求項７７】
段階(2)の前記三級アミンが三級アミンカップリング剤である請求項69に記載の方法。
【請求項７８】
段階(2)の前記三級アミンが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
【請求項７９】
段階(2)の前記三級アミンが1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩である請求項69に記載の方法。
【請求項８０】
段階(2)の前記三級アミンがトリエチルアミンである請求項69に記載の方法。
【請求項８１】
段階(3)の前記第二の金属触媒がZn、Co、Cu、MgおよびCrからなる群から選択される金属を含む化合物である請求項69に記載の方法。
【請求項８２】
段階(3)の前記第2の金属触媒が、Cu(I)およびCu(II)からなる群から選択される金属を含む化合物である請求項69に記載の方法。
【請求項８３】
段階(3)の前記第2の金属触媒がCu(I)を含む化合物である請求項69に記載の方法。
【請求項８４】
段階(3)の前記第2の金属触媒は、酢酸銅(I)および酢酸Cu(II)からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
【請求項８５】
段階(3)の前記第2の金属触媒が酢酸銅(I)である請求項69に記載の方法。
【請求項８６】
段階(3)の前記第2の金属触媒が酢酸銅(II)である請求項69に記載の方法。
【請求項８７】
段階(3)の存在しても良い塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、フッ化物アニオンおよび非イオン性有機アミン塩基からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
【請求項８８】
段階(3)の存在しても良い塩基がiPr2Netである請求項69に記載の方法。
【請求項８９】
段階(3)の前記キラル配位子がS-カンファーの誘導体である請求項69に記載の方法。
【請求項９０】
段階(3)の前記キラル配位子が下記構造を有する化合物である請求項69に記載の方法。
【化５６】
2018065867.tif 000775
【請求項９１】
段階(4)の前記第3の金属触媒が、ラネーニッケル、ニッケル、塩化ニッケル、アルミニウム、パラジウム、銅、亜鉛、クロム、イリジウム、ロジウム、白金およびこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項69に記載の方法。
【請求項９２】
段階(4)の前記第3の金属触媒がラネーニッケルである請求項69に記載の方法。
【請求項９３】
段階(4)の前記水素が水素ガスである請求項69に記載の方法。
【請求項９４】
段階(5)の前記金属水素化物がホウ素水素化物である請求項69に記載の方法。
【請求項９５】
段階(5)の前記金属水素化物が、NaBH4およびNaBH(OAc)3からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
【請求項９６】
段階(5)の前記金属水素化物がNaBH4である請求項69に記載の方法。
【請求項９７】
段階(5)の前記金属水素化物がNaBH(OAc)3である請求項69に記載の方法。
【請求項９８】
段階(6)の前記酸がトリフルオロ酢酸、HClおよびトリクロロ酢酸からなる群から選択される請求項69に記載の方法。
【請求項９９】
段階(6)の前記酸がトリフルオロ酢酸である請求項69に記載の方法。
【請求項１００】
段階(7)の前記A2が-SO3Naである請求項69に記載の方法。
【請求項１０１】
段階(7)の前記A2が-Hである請求項69に記載の方法。
【請求項１０２】
段階(7)の前記A1が非存在である請求項69に記載の方法。
【請求項１０３】
段階(7)の前記A1が-Hである請求項69に記載の方法。
【請求項１０４】
段階(7)の前記式IIIの化合物が下記構造を有する請求項69に記載の方法。
【化５７】
2018065867.tif 000776
【請求項１０５】
段階(7)の前記式IIIの化合物が下記構造を有する請求項69に記載の方法。
【化５８】
2018065867.tif 000777
【請求項１０６】
段階(7)の前記式IIIの化合物が下記構造を有する請求項69に記載の方法。
【化５９】
2018065867.tif 000778
【請求項１０７】
段階(7)の前記式IIIの化合物が下記構造を有する請求項69に記載の方法。
【化６０】
2018065867.tif 000779
【請求項１０８】
段階(7)の前記金属水素化物がホウ素水素化物である請求項69に記載の方法。
【請求項１０９】
段階(7)の前記金属水素化物がNaBH3CNである請求項69に記載の方法。
【請求項１１０】
下記構造を有する化合物：
【化６１】
2018065867.tif 000780
の製造方法であって、
(1)下記構造を有する化合物：
【化６２】
2018065867.tif 000781
を第1の金属触媒の存在下に鹸化することで、下記構造を有する化合物：
【化６３】
2018065867.tif 000782
を得る段階;
(2)段階(1)の化合物生成物を、下記構造を有する化合物：
【化６４】
2018065867.tif 000783
と酸塩化物および三級アミンの存在下に反応させて、下記構造を有する化合物：
【化６５】
2018065867.tif 000784
を得る段階;
(3)キラル配位子および塩基、そして第2の金属触媒の存在下にニトロメタンを段階(2)の化合物生成物と反応させて、下記構造を有する化合物：
【化６６】
2018065867.tif 000785
を得る段階；
(4)第3の金属触媒および水素ガスの存在下に段階(3)の化合物生成物を還元することで、下記構造を有する化合物：
【化６７】
2018065867.tif 000786
を得る段階;
(5)金属水素化物および三級アミンの存在下にp-クロロベンズアルデヒドを段階(4)の化合物生成物と反応させて、下記構造を有する化合物：
【化６８】
2018065867.tif 000787
を得る段階;
(6)金属水素化物の存在下に、段階(5)の化合物生成物を下記式IIIによる構造を有する化合物：
【化６９】
2018065867.tif 000788
(A1は非存在であっても良いか、-H、メチルおよびエチルからなる群から選択され；A2は、-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3-Na+からなる群から選択される)と反応させて、下記構造を有する化合物:
【化７０】
2018065867.tif 000789
を得る段階;
(7)酸の存在下に段階(6)の化合物生成物を酸性とすることで、下記構造を有する化合物：
【化７１】
2018065867.tif 000790
を得る段階を含む方法。
【請求項１１１】
段階(1)から(7)のうちの1以上を溶媒の存在下で行う請求項110に記載の方法。
【請求項１１２】
段階(1)から(7)のうちの1以上を有機溶媒の存在下に行う請求項110に記載の方法。
【請求項１１３】
段階(1)から(7)のうちの1以上を、水、ジクロロメチル、メタノール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフランアセテート、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、イソプロパノール、tert-ブタノール、トルエン、アセトニトリルおよびtert-ブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒の存在下に行う請求項110に記載の方法。
【請求項１１４】
段階(3)の前記塩基がアルカリ金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、フッ化物アニオンおよび非イオン性有機アミン塩基からなる群から選択される請求項110に記載の方法。
【請求項１１５】
段階(3)の前記塩基がiPr2Netである請求項110に記載の方法。
【請求項１１６】
段階(5)の前記三級アミンが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩からなる群から選択される請求項110に記載の方法。
【請求項１１７】
段階(5)の前記三級アミンがトリエチルアミンである請求項110に記載の方法。
【請求項１１８】
段階(5)の前記金属水素化物がホウ素水素化物である請求項110に記載の方法。
【請求項１１９】
段階(5)の前記金属水素化物がNaBH4およびNaBH(OAc)3からなる群から選択される請求項110に記載の方法。
【請求項１２０】
段階(5)の前記金属水素化物がNaBH4である請求項110に記載の方法。
【請求項１２１】
段階(6)の前記三級アミンがトリエチルアミンである請求項110に記載の方法。
【請求項１２２】
下記構造を有する化合物：
【化７２】
2018065867.tif 000791
の製造方法であって、
(1)下記構造を有する化合物：
【化７３】
2018065867.tif 000792
を、下記式IIIによる構造を有する化合物：
【化７４】
2018065867.tif 000793
(式中、A1は非存在であっても良いか、-H、メチルおよびエチルからなる群から選択され；A2は-H、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、および-SO3-Na+からなる群から選択される)と、金属水素化物の存在下に反応させて、下記構造を有する化合物：
【化７５】
2018065867.tif 000794
を得る段階を有する方法。
【請求項１２３】
下記構造を有する化合物：
【化７６】
2018065867.tif 000795
の製造方法であって、
(1)下記構造を有する化合物：
【化７７】
2018065867.tif 000796
を、酸の存在下に酸性とすることで、下記構造を有する化合物：
【化７８】
2018065867.tif 000797
を提供する段階を有する方法。
【請求項１２４】
下記構造を有する化合物：
【化７９】
2018065867.tif 000798
の製造方法であって、
(1)p-クロロベンズアルデヒドを、金属水素化物の存在下に、下記構造を有する化合物：
【化８０】
2018065867.tif 000799
と反応させて、下記構造を有する化合物：
【化８１】
2018065867.tif 000800
を得る段階を有する方法。
【請求項１２５】
下記構造を有する化合物：
【化８２】
2018065867.tif 000801
の製造方法であって、
(1)下記構造を有する化合物：
【化８３】
2018065867.tif 000802
を、金属触媒および水素ガスの存在下に還元して、下記構造を有する化合物：
【化８４】
2018065867.tif 000803
を得る段階を有する方法。
【請求項１２６】
下記構造を有する化合物：
【化８５】
2018065867.tif 000804
の製造方法であって、
(1)ニトロメタンをキラル配位子および金属触媒の存在下に下記構造を有する化合物：
【化８６】
2018065867.tif 000805
と反応させて、下記構造を有する化合物：
【化８７】
2018065867.tif 000806
を得る段階を有する方法。
【請求項１２７】
下記構造を有する化合物：
【化８８】
2018065867.tif 000807
の製造方法であって、
(1)下記構造を有する化合物：
【化８９】
2018065867.tif 000808
を、酸塩化物および三級アミンの存在下に下記構造を有する化合物：
【化９０】
2018065867.tif 000809
と反応させて、下記構造を有する化合物：
【化９１】
2018065867.tif 000810
を得る段階を有する方法。
【請求項１２８】
下記構造を有する化合物：
【化９２】
2018065867.tif 000811
の製造方法であって、
(1)下記構造を有する化合物：
【化９３】
2018065867.tif 000812
を金属触媒の存在下に鹸化して、下記構造を有する化合物：
【化９４】
2018065867.tif 000813
を得る段階を有する方法。
【請求項１２９】
治療法で使用される医薬の製造における請求項1から57のうちのいずれか1項で定義の化合物または塩の使用。
【請求項１３０】
前記被験体がヒトである請求項62から67のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、医薬組成物、ならびにそのような化合物を投与することによるHIVに感染した被験体においてHIV複製を阻害するための、または(ii)HIV感染した被験体を治療するための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全症ウイルス1型(HIV-1)は、後天性免疫不全症(AIDS)の発症につながる。HIVの症例数は増加を続けており、現在世界中で2400万を超える人がそのウィルスに感染している。現在、抗レトロウィルス薬を用いるウィルス複製の長期抑制がHIV-1感染治療の唯一の選択肢である。実際、米国食品医薬品局は、6種類の異なる阻害薬分類にわたり25種類の薬剤を承認しており、それらは患者の生存率および生活の質を大幅に高めることが明らかになっている。しかしながら、望ましくない薬剤−薬剤相互作用；薬剤−食品相互作用；療法への患者遵守；および酵素標的の突然変異による薬剤抵抗性のため、別の療法が現在もなお必要とされている。
【０００３】
現在、ほとんど全てのHIV陽性患者が、高活性抗レトロウィルス療法(「HAART」)と称される抗レトロウィルス薬組み合わせの治療法で治療される。しかしながら、薬剤抵抗性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために患者に対して異なる薬剤の組み合わせを毎日投与しなければならないことが多いことから、HAART療法は多くの場合複雑である。患者生存率に対してHAARTは良好な効果を有するにも拘わらず、薬剤抵抗性はなおも生じ得る。多剤抵抗性HIV-1分離株の出現は重大な臨床結果を有するものであり、サルベージ療法として知られる新たな薬剤治療法によって抑制しなければならない。
【０００４】
現行のガイドラインでは、サルベージ療法が少なくとも2種類、好ましくは3種類の十分に活性の高い薬剤を含むことを推奨している。代表的には、一次療法は、ウィルス酵素である逆転写酵素およびプロテアーゼを標的とする3から4種類の薬剤を組み合わせるものである。サルベージ療法の一つの選択肢は、抵抗性単離株に対する活性を残している同じ機序分類からの薬剤の異なる組み合わせを投与するというものである。しかしながら、抵抗性突然変異によって同じ分類の異なる薬剤に対して広い交差抵抗性が生じることが非常に多いことから、この手法における選択肢は限られたものとなる場合が多い。融合阻害薬、侵入阻害薬およびインテグラーゼ阻害薬の開発により、代替の療法戦略が最近利用できるようになった。しかしながら、3種類の新たな薬剤分類全てに対する抵抗性が研究室および患者の両方ですでに報告されている。従って、抗レトロウィルス薬によるHIV-1感染患者の治療を今後も持続して奏功させるには、新たな標的および作用機序を有する新たな改良された薬剤の開発を続けていく必要がある。
【０００５】
現在、抗レトロウィルス薬によるウィルス複製の長期抑制が、HIV-1感染治療の唯一の選択肢である。現在までのところ、多くの承認薬が、患者の生存率を大幅に高めることが明らかになっている。しかしながら、薬剤抵抗性HIV-1変異体の急速な出現を回避するために異なる薬剤の組み合わせを患者に投与しなければならないことから、高活性抗レトロウィルス療法(HAART)として知られる治療法は複雑である場合が多い。患者生存率に対してHAARTは良好な効果を有するにも拘わらず、薬剤抵抗性はなおも生じ得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
四つのタンパク質ドメインであるマトリクス(MA)、カプシド(CA)、ヌクレオカプシド(NC)およびp6ならびに二つのスペーサーペプチドSP1およびSP2から構成されるHIV  Gagポリタンパク質前駆体(Pr55Gag)は、新たな治療標的を代表するものである。Gagポリタンパク質の開裂が感染性ウイルス粒子産生の進行において中心的な役割を果たすが、今日までのところ、この機序について承認された抗レトロウィルス薬はない。
【０００７】
ほとんどの細胞型で、細胞膜で構築が起こり、GagのMAドメインが膜結合に介在する。構築は細胞からの未成熟粒子の出芽によって行われる。粒子放出と同時に、ウィルス的にコードされたPRは、Gagを開裂させて四つの成熟タンパク質ドメインであるMA、CA、NCおよびp6、ならびに２種類のスペーサーペプチドSP1およびSP2とする。Gag-PolもPRによって開裂されて、ウィルス酵素PR、RTおよびINを放出する。Gagタンパク質分解プロセシングにより、成熟（マチュレーション）として知られる粒子内の形態的再配列が誘発される。成熟によって、未成熟のドーナツ型粒子がNCとの複合体でのウィルスRNAゲノムを囲むCAシェルならびにウィルス酵素であるRTおよびINから構成される凝集した円錐形コアを含む成熟ビリオンに変換される。成熟は新たな細胞の感染のためのウィルスを形成するものであり、粒子の感染性には必須である。
【０００８】
ベビリマット(PA-457)は、Gagのプロセシングにおける最終段階であるカプシド-SP1(p25)の感染性ウィルス粒子の形成に必要なカプシドへの変換を阻害する成熟阻害薬である。ベビリマットは、ART抵抗性および野生型HIVに対する活性を有し、全ての種類からの抗レトロウィルス薬との相乗効果を示している。ベビリマットにより、≧20μg/mLのトラフ濃度に達し、Q369、V370またはT371に主要基底線Gag多型のいずれも持たない患者で平均1.3  log10/mLだけHIVウィルス量が減少した。しかしながら、Q369、V370またはT371でGag多型を有するベビリマットユーザーは、これらの部位でGag多型を持たない患者より大幅に低いウィルス量低下を示した。
【０００９】
成熟阻害薬の他の例は、PCT特許出願WO2011/100308「ベツリンの誘導体」；PCT特許出願PCT/US2012/024288「新規な抗HIV化合物およびそれの使用方法」；中国PCT出願PCT/CN2011/001302「ベツリンのカルボニル誘導体」；中国PCT出願PCT/CN2011/001303「ベツリンのメチレン誘導体」；中国PCT出願PCT/CN2011/002105およびPCT/CN2011/002159「ベツリンのプロペノエート誘導体」に記載されている。先行技術における成熟阻害薬は多型範囲の領域でオープンギャップを放置することで、広範囲の臨床的に関連のあるgag配列に対する効力は、長期耐久性試験における強い効力に必要な臨床的に関連のあるタンパク質調節抗ウィルス活性などの全体的な可能性とともに極めて重要である。今日まで、これらの特性の至適なバランスを達成した成熟阻害薬はなかった。
【００１０】
従って、HIV感染の予防および/または治療のための上記特性の効果的なバランスである代替化合物を発見することが当業界において進歩であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の1実施形態によれば、下記式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化１】
2018065867.tif 000003
【００１２】
式中、
Aは
【化２】
2018065867.tif 000004
【００１３】
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、水素、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
【化３】
2018065867.tif 000005
【００１４】
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
【化４】
2018065867.tif 000006
【００１５】
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2とともに、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；  R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4、および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していて良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含むことができ、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。
【００１６】
第2の態様において、本発明は、a)式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩；およびb)製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
第3の態様において、本発明は、HIV感染の治療方法であって、それに感染した被験体に対して、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することを含む方法である。
【００１８】
本発明の化合物は、HIV感染した被験体の治療に有用であるか、HIV感染するリスクのある被験体の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】広いHIV-1単離株パネルにおけるHIV逆転写酵素活性を阻害する相対的能力のベビリマットと化合物51との間の比較を表す棒グラフである。
【図２】広いHIV-1単離株パネルにおけるHIV逆転写酵素活性を阻害する相対的能力の化合物51と化合物Cとの間の比較を表す棒グラフである。
【図３】100%ヒト血清に対するベビリマット正規化IC50値の外挿を表す線グラフである。
【図４】100%ヒト血清に対する化合物B正規化IC50値の外挿を表す線グラフである。
【図５】100%ヒト血清に対する化合物51正規化IC50値の外挿を表す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本願を通じて、化合物、組成物および方法に関係する各種実施形態について言及する。記載されている各種実施形態は、多様な例示的例を提供するものであり、代替形態について説明するものと解釈すべきものではない。むしろ、留意すべき点として、本明細書で提供される各種実施形態の説明は重複する範囲のものである可能性がある。本明細書に記載の実施形態は単に例示的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２１】
理解すべき点として、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書および添付の特許請求の範囲において、多くの用語を用い、それらは下記の意味を有するものと定義される。
【００２２】
本明細書で使用される場合、別段の断りがない限り、「アルキル」とは、1から14個の炭素原子を有する、一部の実施形態では1から6個の炭素原子を有する1価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cx-Cy)アルキル」は、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」という用語は、例を挙げると、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)およびネオペンチル((CH3)3CCH2-)などの直鎖および分岐のヒドロカルビル基などがある。
【００２３】
「アルキレン」または「アルキレン」は、1から10個の炭素原子を有する、一部の実施形態では1から6個の炭素原子を有する2価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cu-Cv)アルキレン」は、uからv個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基には、分岐および直鎖のヒドロカルビル基などがある。例えば、「(C1-C6)アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ジメチルエチレン、ペンチレンなどを含むものである。従って、「プロピレン」という用語としては、下記の構造：
【化５】
2018065867.tif 000007
【００２４】
を例示することができると考えられる。同様に、「ジメチルブチレン」という用語は、下記の3種類の構造：
【化６】
2018065867.tif 000008
【００２５】
、pまたは
【化７】
2018065867.tif 000009
【００２６】
またはそれ以上のいずれかによって例示することができると考えられる。さらに、「(C1-C6)アルキレン」という用語は、シクロプロピルメチレンなどの分岐ヒドロカルビル基を含むものであり、それは下記の構造：
【化８】
2018065867.tif 000010
【００２７】
によって例示され得る。
【００２８】
「アルケニル」は、2から10個の炭素原子を有し、一部の実施形態では2から6個の炭素原子または2から4個の炭素原子を有し、少なくとも一つのビニル不飽和部位(＞C=C＜)を有する直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル基を指す。例えば、(Cx-Cy)アルケニルは、xからy個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えばエテニル、プロペニル、イソプロピレン、1,3-ブタジエニルなどを含むものである。
【００２９】
「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含む直鎖1価炭化水素基または分岐1価炭化水素基を指す。「アルキニル」という用語は、一つの三重結合および一つの二重結合を有するヒドロカルビル基を含むものでもある。例えば、(C2-C6)アルキニルはエチニル、プロピニルなどを含むものである。
【００３０】
「アルコキシ」は、基-O-アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義されている。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびn-ペントキシなどがある。
【００３１】
「アシル」は、基H-C(O)-、アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-および複素環-C(O)-を指す。アシルには、「アセチル」基CH3C(O)-などがある。
【００３２】
「アシルアミノ」は、基-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)ヘテロアリールおよび-NR20C(O)複素環を指し、R20は水素またはアルキルである。
【００３３】
「アシルオキシ」は、基アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-および複素環-C(O)O-を指す。
【００３４】
「アミノ」は、基-NR21R22を指し、R21およびR22は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、-SO2-アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリールおよび-SO2-複素環から選択され、R21およびR22がそれらに結合している窒素と一体となって複素環基を形成していても良い。R21が水素であり、R22がアルキルである場合、アミノ基は場合により、本明細書ではアルキルアミノと称される。R21およびR22がアルキルである場合、アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称される場合がある。モノ置換アミノと言う場合、R21またはR22の一方が水素であるが両方ではないことを意味する。ジ置換アミノと言う場合、R21およびR22のいずれも水素ではないことを意味する。
【００３５】
「ヒドロキシアミノ」は、基-NHOHを指す。
【００３６】
「アルコキシアミノ」は、基-NHO-アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義されている。
【００３７】
「アミノカルボニル」は基-C(O)NR26R27を指し、R26およびR27は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアシルアミノから選択され、R26およびR27がそれらに結合している窒素と一体となって複素環基を形成していても良い。
【００３８】
「アリール」は、6から14個の炭素原子であって環ヘテロ原子を持たず、単環(例えば、フェニル)または複数の縮合した(縮合)環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を持たない芳香族環および非芳香族環を有する縮合、架橋およびスピロ環系などの多環系の場合、「アリール」または「Ar」という用語は、結合箇所が芳香族炭素原子である場合に当てはまる(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、結合箇所が芳香族フェニル環の2位であるアリール基である)。
【００３９】
「AUC」は、薬剤投与後の時間に対する薬剤の血漿濃度(濃度の対数ではない)のプロット下の面積を指す。
【００４０】
「EC50」は、半最大応答を与える薬剤濃度を指す。
【００４１】
「IC50」は、薬剤の半最大阻害濃度を指す。場合により、それはpIC50スケール(-logIC50)にも変換され、その場合、値が高いということは指数価数的に大きい効力を指す。
【００４２】
「クレード」は、実験データに基づく仮説物を指す。クレードは、多くの生物種(または試料)からの複数(場合により数百)の形質を用い、それらを統計的に解析してその群について最も可能性の高い系統樹を見出すことで見出される。
【００４３】
「シアノ」または「ニトリル」は、基-CNを指す。
【００４４】
「シクロアルキル」は、3から14個の炭素原子であって環ヘテロ原子を持たず、縮合、架橋およびスピロ環系などの単環もしくは多環を有する飽和もしくは部分飽和環状基を指す。環ヘテロ原子を持たない芳香族および非芳香族環を有する多環系の場合、「シクロアルキル」という用語は、結合箇所非芳香族炭素原子(例えば、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-5-イル)である場合に当てはまる。「シクロアルキル」という用語には、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基などがある。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニルおよビシクロヘキセニルなどがある。多環ビシクロアルキル環系を含むシクロアルキル基の例は、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどである。2種類のそのようなビシクロアルキル多環構造を例示し、下記のように命名する。
【化９】
2018065867.tif 000011
【００４５】
ビシクロヘキシル、および
【化１０】
2018065867.tif 000012
【００４６】
ビシクロヘキシル。
【００４７】
「(Cu-Cv)シクロアルキル」は、uからv個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００４８】
「スピロシクロアルキル」は、下記の構造によって例示される2から9個の炭素原子を有する環状環構造またはアルキレン基中の共通の炭素原子で2個の水素原子を代えることで形成される3から10員の環状置換基を指し、波線でマークした結合に結合しているここで示した基はスピロシクロアルキル基で置換されている。
【化１１】
2018065867.tif 000013
【００４９】
「縮合シクロアルキル」は、下記の構造によって例示されるシクロアルキル環構造中の異なる炭素原子における2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員環状置換基を指し、ここで示されるシクロアルキル基は縮合シクロアルキル基で置換されている炭素原子に結合した波状線でマークした結合を含む。
【化１２】
2018065867.tif 000014
【００５０】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は互換的に、下記の基：
【化１３】
2018065867.tif 000015
【００５１】
-C(O)Oまたは-CO2を指す。
【００５２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００５３】
「ハロアルキル」は、1から3個のハロ基を有するアルキル基の置換を指す(例えば、ビフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)。
【００５４】
「ハロアルコキシ」は、1から5個(例えば、アルコキシ基が少なくとも2個の炭素原子を有する場合)または一部の実施形態では1から3個のハロ基を有するアルコキシ基の置換を指す(例えばトリフルオロメトキシ)。
【００５５】
「ヒト血清タンパク質移行アッセイ」は、阻害パーセントpIC50を求めるためにルシフェラーゼレポーターを用いるHIVアッセイを指す。そのHIVアッセイは、2細胞共培養系を利用するものである。このアッセイでは、感染細胞系J4HxB2および指標細胞系HOS(デルタLTR＋ルシフェラーゼ)を、化合物の存在下および非存在下に共培養する。そのアッセイは、J4HxB2細胞系によるHOS細胞の感染を防止する阻害薬を見出すために設計されている。そのアッセイは、HIV感染サイクルのあらゆる段階の阻害薬を検出することができる。
【００５６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
【００５７】
「ヘテロアリール」は、1から14個の炭素原子および1から6個の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子の芳香族基を指し、単環(例えばイミダゾリル)および多環系(例えばベンズイミダゾール-2-イルおよびベンズイミダゾール-6-イル)などがある。芳香族および非芳香族環を有する縮合、架橋およびスピロ環系などの多環系の場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、結合箇所が芳香族環の原子でのものである場合に当てはまる(例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルおよび5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子を酸化して、N-オキサイド(N→O)、スルフィニルまたはスルホニル部分を提供しても良い。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルピリジル(naphthylpryidyl)、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル(quianazolyl)、キノキザリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびフタリミジルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
「複素環式」または「複素環」または「複素環アルキル」または「複素環系」とは、1から14個の炭素原子および窒素、硫黄、リンもしくは酸素から選択される1から6個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分飽和環基を指し、縮合、架橋およびスピロ環系などの単環および多環系を含む。芳香族および/または非芳香族環を有する多環系の場合、「複素環式」、「複素環」、「複素環アルキル」または「複素環系」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子があり、結合箇所が非芳香族環の原子でのものである場合に当てはまる(例えば1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、およびデカヒドロキノリン-6-イル)。1実施形態において、複素環基の窒素、リンおよび/または硫黄原子が酸化されて、N-オキサイド、ホスフィナンオキサイド、スルフィニル、スルホニル部分が提供されても良い。より具体的には、複素環には、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリジン-1-イル、モルホリニルおよびピロリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素原子数を示す接頭語(例えば、C3-C10)は、ヘテロ原子数を除く複素環基の部分における炭素原子の総数を指す。
【００５９】
複素環およびヘテロアリール基の例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキザリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(チアモルホリンとも称される)、ピペリジン、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
「縮合複素環式」または「縮合複素環」は、下記の構造によって例示されるシクロアルキル環構造中の異なる炭素原子での2個の水素原子の置き換えによって形成される3から10員環置換基を指し、ここで示されるシクロアルキル基は、縮合複素環基で置換されている炭素原子に結合している波線でマークされた結合を含む。
【化１４】
2018065867.tif 000016
【００６１】
本明細書で使用される「化合物」、「化合物類」、「化学物質」および「化学物質類」は、本明細書で開示の一般式によって包含される化合物、それら一般式の下位属、ならびに当該化合物もしくは化合物類のラセミ体、立体異性体および互変異体を含む一般式および下位属式内のあらゆる形態の化合物を指す。
【００６２】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素もしくは硫黄を意味し、あらゆる酸化形態の窒素、例えばN(O){N＋-O-}および硫黄、例えばS(O)およびS(O)2、および四級形態のあらゆる塩基性窒素を含む。
【００６３】
「オキサゾリジノン」は、下記のいずれかの構造によって例示される、ヘテロ原子としての1個の窒素および1個の酸素を含む5員複素環を指し、さらに2個の炭素を含み、2個の炭素のうちの一つでカルボニル基によって置換されており、本明細書で示されたオキサゾリジノン基は親分子に結合しており、それは親分子への結合において波線によって示されている。
【化１５】
2018065867.tif 000017
【００６４】
「オキソ」は、(=O)基を指す。
【００６５】
「多形（多型）」は、2以上の明瞭に異なる表現型が複数の形態または異形態のある同じ群の種に存在する場合を指す。それ自体で分類されるためには、異形態が同時に同じ生息場所を占有しており、任意交配群(任意交配によるもの)に属するものでなければならない。
【００６６】
「タンパク質結合」は、血漿、組織膜、赤血球および血液の他の構成要素中のタンパク質への薬剤の結合を指す。
【００６７】
「タンパク質移行（シフト）」は、ヒト血清の非存在下および存在下に求めたEC50値を比較することで結合移行（シフト）を求めることを指す。
【００６８】
「QVT」は、HIV-1  GagのSp1断片における位置369、370および371それぞれにおけるアミノ酸を指す。
【００６９】
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。本発明の1実施形態において、式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、言及されている全てのキラル炭素が一つの立体配置のものである一つのエナンチオマーがエナンチオマー的に豊富である。概して、エナンチオマー豊富な化合物または塩について言及することは、特定のエナンチオマーが化合物または塩の全てのエナンチオマーの総重量の50重量%超を構成することを示している。
【００７０】
化合物の「溶媒和物」または「溶媒和物群」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒に結合している上記で定義の化合物を指す。化合物の溶媒和物は、あらゆる形態の化合物の溶媒和物を含む。ある種の実施形態において、溶媒和物は、揮発性であり、無毒性であり、および/または少量でヒトに投与する上で許容されるものである。好適な溶媒には水などがある。
【００７１】
「立体異性体」または「立体異性体群」は、1以上の立体中心のキラリティにおいて異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどがある。
【００７２】
「互変異性体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体などの一つのプロトンの位置が異なる化合物の別形態、またはピラゾール類、イミダゾール類、ベンズイミダゾール類、トリアゾール類およびテトラゾール類などの環-NH-部分および環=N-部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異型を指す。
【００７３】
「アトロプ異性体」という用語は、不斉の軸から生じる立体異性体を指す。これは、単結合周囲の制限された回転のために生じ得るものであり、その回転障害は、安定な相互変換性のないジアステレオマー種またはエナンチオマー種の完全な単離までおよびそれを含む異性体種の分化を可能とするのに十分に高いものである。当業者であれば、非対称Rxを核に導入すると、アトロプ異性体の形成が可能であることは理解するであろう。さらに、アトロプ異性体を含む所定の分子に第2のキラル中心が導入されると、二つのキラル要素が一緒になって、ジアステレオマーおよびエナンチオマー立体化学種を形成し得る。Cx軸周囲での置換に応じて、アトロプ異性体間の相互変換は可能である場合があるか可能でない場合があり、それは温度によって決まり得る。場合により、アトロプ異性体は室温で急速に相互変換し得るが、環境条件下では分割されない。他の状況であれば分割および単離は可能であるが、数秒から数時間または数日または数ヶ月の期間をかけて相互変換が起こることで、光学純度がある程度経時的に低下し得る。さらに他の化学種は、環境温度下および/または高温下での相互変換が完全に制限されていることで、分割および単離が可能であり、安定な化学種が得られる可能性がある。既知である場合は、らせん命名法を用いて、分割されたアトロプ異性体の命名を行った。この命名では、軸の前および後での優先度が最も高い2個の配位子のみを考慮する。前配位子1から後配位子1への回転優先度が時計回りである場合、立体配置はPであり、反時計回りである場合はMである。
【００７４】
「製薬上許容される塩」は、当業界で公知の各種有機および無機対イオンから誘導される製薬上許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩およびテトラアルキルアンモニウム塩などがあり、分子が塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸の塩があり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩である。好適な塩には、P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002に記載のものなどがある。
【００７５】
「患者」または「被験体（対象者）」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。
【００７６】
患者における疾患の「処置」または「治療」は、1)素因があるか疾患の症状をまだ示していない患者で疾患が生じるのを予防すること；2)疾患を阻害するかそれの進行を停止させること；または3)疾患を改善するか退行させることを指す。
【００７７】
実線によって示された単結合に隣接して点線がある場合は常に、点線はその位置での存在しても良い二重結合を表す。同様に、実線または実線の円によって示された環状構造内に点線の円がある場合は常に、その点線の円は、当業者には公知であるように環周囲の適宜の置換を環が有するか否かを考慮して、適切な価数に従って配置された1から3個の存在しても良い二重結合を表す。例えば、下記の構造中の点線は、その位置での二重結合またはその位置での単結合のいずれかを示すものと考えられる。
【化１６】
2018065867.tif 000018
【００７８】
同様に、下記の環Aは二重結合を持たないシクロヘキシル環であることができるか、それは、フェニル環について適当な価数をなおも示す位置で配置された3個の二重結合を有するフェニル環であることもできる。同様に、下記の環Bにおいて、X1からX5のいずれもC、CH、またはCH2、N、またはNHから選択されることができ、点線の円は、環Bがシクロヘキシルまたはフェニル環または二重結合を持たないN-含有複素環または適切な価数をなおも示す位置に配置された1から3個の二重結合を有するN-含有ヘテロアリール環であることができることを意味する。
【化１７】
2018065867.tif 000019
【００７９】
アリールまたはヘテロアリール環などの芳香環を有する具体的な化合物または一般式が描かれている場合、いずれかの二重結合の特定の芳香族部位が、あたかもそれらが化合物ごとにまたは式ごとに異なる位置に描かれているかのように等価な位置の混合であることは当業者には明らかであろう。例えば、下記の2個のピリジン環(AおよびB)において、二重結合は異なる位置に描かれているが、それらは同じ構造および同じ化合物であることが知られている。
【化１８】
2018065867.tif 000020
【００８０】
本発明は、化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩を含むものである。従って、「化合物またはそれの製薬上許容される塩」の文脈における「または」という言葉は、1)化合物単独または化合物とそれの製薬上許容される塩(選択肢)、または2)化合物およびそれの製薬上許容される塩(組み合わせ)のいずれかを指すものと理解される。
【００８１】
別段の断りがない限り、本明細書で明瞭に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分とそれに続いて結合箇所に向かって隣接する官能基を命名することで得られる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を指す。「-C(Rx)2」などの用語では、2個のRx基が同一であることができるか、Rxが複数の可能な形態を有すると定義されている場合はそれらは異なっていることができることは理解すべき点である。さらに、ある種の置換基は-RxRyと描かれ、「-」は、親分子に隣接した結合を示し、Ryは官能基の末端部分である。同様に、上記の定義が許容できない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含まないことは明らかである。そのような許容できない置換パターンは当業者には公知である。
【００８２】
上記で記載のように、ベビリマットは、最初に漢方薬であるシジギウム・クラビフロルム(Syzygium claviflorum)から単離されたベツリン酸様化合物から誘導されたまだ未承認の抗HIV薬である。いわゆる成熟阻害という新規な機序によってHIVを阻害すると考えられている。プロテアーゼ阻害薬のように、ベビリマットおよび他の成熟阻害薬は、gagと称される新たに翻訳されたHIVポリタンパク質前駆体のプロテアーゼプロセシングを妨害する。Gagは、HIVウィルスの必須構造タンパク質である。Gagは自体および他の細胞およびウィルス因子の両方との一連の相互作用に従って、感染性ウィルス粒子の構築を行う。
【００８３】
しかしながら、HIVにおける天然の多型が一部の感染個体に存在することから、一部の現在考慮される治療法の抗HIV効力が低下する。実際、研究により、カプシド/SP1スペーサータンパク質(CA/SP1)開裂部位における多くの一塩基変異多型の存在によって、ベビリマットに対するHIV患者における臨床的抵抗性が生じることが明らかになっている。同様に、SP1ペプチドのグルタミン-バリン-トレオニン(QVT)モチーフにおける突然変異も、HIV感染患者におけるベビリマット抵抗性を生じさせることが知られている。SP1ペプチドのQVTモチーフにおける突然変異は、ベビリマットに応答しなくなることの主たる予測因子であり、これらの突然変異の効果が繰り返し示されている。これらの問題のために最終的に、ベビリマットの臨床的開発が中止となった。Knapp, D., et al. J. Clin. Microbiol. 49(1)： 201-208 (2011)を参照する。
【００８４】
ベビリマット
【化１９】
2018065867.tif 000021
【００８５】
ベビリマットの臨床的問題
・多形問題および弱い効力。
【００８６】
・MT4抗ウィルスアッセイNL4-3株EC50=223nM。
【００８７】
・V370A部位特異的突然変異体多型を有するMT4抗ウィルスアッセイNL4-3株EC50=6062nM。
【００８８】
・アッセイにおけるヒト血清での倍シフト(fold shift)157倍。表6を参照する。
【００８９】
・Cmin目標>20μg/mL＊。
【００９０】
・クレードB患者の>40%がQVT多型を有する＊。
【００９１】
＊McCallister, et al., XVII International Drug Resistance Workshop, June 10-14, 2008, Sitges, Spainを参照する。会議ポスター「HIV-1 Gag Polymorphisms Determine Treatment Response to Bevirimat (PA-457)」。
【００９２】
ベビリマットでの上記HIV臨床問題が報告された後、いくつかの新たなHIV活性成熟阻害薬化合物が開発された。例えば、ある種の成熟阻害薬化合物(以下、下記に示した化合物「A」、「B」および「C」)がPCT公開出願番号WO2011/100308およびPCT出願番号PCT/CN2011/001302に記載されている。さらに、本願には、全体で詳細に記載されているように、特に化合物51および56についても記載されている。本願には、PCT公開出願番号WO2011/100308およびPCT出願番号PCT/CN2011/001302に記載の化合物に対して新規な化合物について記載されている。さらに、本明細書に記載のある種の化合物は、PCT公開出願番号WO2011/100308およびPCT出願番号PCT/CN2011/001302に記載の化合物(「A」、「B」および「C」)に対して予想外に優れた特性を示す。
【００９３】
前記二つの参考文献に記載の化合物と本願の化合物との間の一つの相違は、それらの参考文献の両方が、ある位置にカルボニル基を必要とする化合物を有しているのに対して、本願には同じ位置にカルボニルを持つことができない化合物が記載されているという点である。ほんの1例として、このカルボニルと非カルボニルの相違は、直下に示した矢印によって強調されている。Wが酸素である場合に、隣接する炭素とWの間に単結合のみがあることから、式(I)および(II)の一般的構造はこれを裏付けるものである。すなわち、本願の式中のカルボニルを形成するためのWとそれの隣接する炭素との間に二重結合がなくても良い。
【化２０】
2018065867.tif 000022
【００９４】
実際、この構造的相違は、HIVなどのウィルス疾患の予防および/または治療のための有効な薬剤の作成に関与する特性の多くを予想外に改善することが発見されている。本願内に記載のある種の化合物のそのような特性の1以上には、HIVウィルス多型範囲の向上、イン・ビトロ効力の向上(EC50)、投影臨床ヒトAUC目標の低下、有効であるのに必要な用量を低下させることによる毒性ウィンドウ低減の可能性、および投影臨床AUC目標に対するタンパク質結合および/または血清変動の影響低下などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本明細書に記載のある種の化合物の薬物動態および推定される臨床用途に対するそのような改善については、下記の実施例84から89により詳細に記載する。
【００９６】
化合物A
【化２１】
2018065867.tif 000023
【００９７】
化合物B
【化２２】
2018065867.tif 000024
【００９８】
化合物C：(PCT公開出願WO/2011/10038からの実施例17から19)
【化２３】
2018065867.tif 000025
【００９９】
化合物51：(本明細書の実施例18)
【化２４】
2018065867.tif 000026
【０１００】
化合物56：(本明細書の実施例19)
【化２５】
2018065867.tif 000027
【０１０１】
本発明の1実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化２６】
2018065867.tif 000028
【０１０２】
式中、
Aは
【化２７】
2018065867.tif 000029
【０１０３】
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、H、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
【化２８】
2018065867.tif 000030
【０１０４】
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、H、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
【化２９】
2018065867.tif 000031
【０１０５】
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2とともに、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；  R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していて良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含むことができ、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。
【０１０６】
本発明の別の実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化３０】
2018065867.tif 000032
【０１０７】
式中、
Aは
【化３１】
2018065867.tif 000033
【０１０８】
であり；
L1およびL2は[C(R6R6′)]qであり；
各Qは独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R4および
【化３２】
2018065867.tif 000034
【０１０９】
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
【化３３】
2018065867.tif 000035
【０１１０】
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で、独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に0、1、2、3または4である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化３４】
2018065867.tif 000036
【０１１２】
式中、
Aは、
【化３５】
2018065867.tif 000037
【０１１３】
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は、-H、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
【化３６】
2018065867.tif 000038
【０１１４】
からなる群から選択され;
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1または2であり；
pは独立に0、1または2であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2または3である。
【０１１５】
本発明の別の実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化３７】
2018065867.tif 000039
【０１１６】
式中、
Aは
【化３８】
2018065867.tif 000040
【０１１７】
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は
【化３９】
2018065867.tif 000041
【０１１８】
であり、Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1または2であり；
pは独立に0、1または2であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2または3である。
【０１１９】
本発明の別の実施形態によれば、下記式Iの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化４０】
2018065867.tif 000042
【０１２０】
式中、
Aは
【化４１】
2018065867.tif 000043
【０１２１】
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は-(CH2)rNR7R8であり；
R3は
【化４２】
2018065867.tif 000044
【０１２２】
であり、Xはフェニルであり；
R7およびR8は独立に、-Hおよびメチルからなる群から選択され；
R9は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
R11は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
mは0、1または2であり；
rは1、2または3である。
【０１２３】
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化４３】
2018065867.tif 000045
【０１２４】
式中、
Aは
【化４４】
2018065867.tif 000046
【０１２５】
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6′)]qから選択され；
Qの各場合は独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、-H、(C1-C12)アルキル、-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
【化４５】
2018065867.tif 000047
【０１２６】
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され、WがOである場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合しているOおよびNと一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
【化４６】
2018065867.tif 000048
【０１２７】
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3がそれらがそれぞれ結合している窒素およびL2と一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、-H、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され;
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-もしくは-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか2個のR11、R12またはR13基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、-H、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
各場合でmおよびnは独立に0、1、2、3または4であり；
pは独立に0、1、2、3または4であり；
各場合でrおよびqは独立に0、1、2、3または4である。
【０１２８】
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化４７】
2018065867.tif 000049
【０１２９】
式中、
Aは、
【化４８】
2018065867.tif 000050
【０１３０】
であり；
L1およびL2は[C(R6R6′)]qであり；
各Qは独立に、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合またはOから選択され；
R1は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R4、および
【化４９】
2018065867.tif 000051
【０１３１】
からなる群から選択され；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-(C1-C6)アルキル-OR4、-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル、-C(O)R5、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rN+(R4)3からなる群から選択され；
R3は、-H、(C1-C12)アルキル、-NR1R2、-OR5、
【化５０】
2018065867.tif 000052
【０１３２】
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；
R6およびR6′は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12、およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH,-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で独立に、0、1、2、3または4であり；
pは独立に、0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に、0、1、2、3または4である。
【０１３３】
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化５１】
2018065867.tif 000053
【０１３４】
式中
Aは、
【化５２】
2018065867.tif 000054
【０１３５】
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は、-H、(C1-C6)アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8からなる群から選択され；
R3は
【化５３】
2018065867.tif 000055
【０１３６】
であり、Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-(CH2)rNR7R8、および-(CH2)rOR7からなる群から選択され；  R6は、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OHおよび-C(O)NH2からなる群から選択され；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-NR14R15および-C(O)CH3からなる群から選択され；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-CO(O)R4および-CO(O)R5からなる群から選択され；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され；
R16は独立に、-H、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で独立に、0、1または2であり；
pは独立に、0、1または2であり；
rおよびqは各場合で独立に、0、1、2または3である。
【０１３７】
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化５４】
2018065867.tif 000056
【０１３８】
式中、
Aは
【化５５】
2018065867.tif 000057
【０１３９】
であり；
L1およびL2はいずれも(-CH2-)であり；
Qは-C(=O)-であり；
WはOであり；
R1は-Hであり；
R2は-(CH2)rNR7R8あり；
R3は
【化５６】
2018065867.tif 000058
【０１４０】
であり、Xはフェニルであり；
R7およびR8は独立に、-Hおよびメチルからなる群から選択され；
R9は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
R11は、クロロ、ブロモおよびフルオロからなる群から選択され；
mは0、1または2であり；
rは1、2または3である。
【０１４１】
本発明の別の実施形態によれば、下記式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化５７】
2018065867.tif 000059
【０１４２】
式II
式中、
Aは
【化５８】
2018065867.tif 000060
【０１４３】
であり；
L1およびL2は独立に、結合または[C(R6R6)]qから選択され；
Qは、-CH2-または-C(=O)-から選択され；
Wは、結合または酸素から選択され；
R1は、からなる群から選択され-H、(C1-C12)アルキル,-C(O)R5、-CH2-O-(C1-C6)アルキル、2-テトラヒドロ-2H-ピランおよび
【化５９】
2018065867.tif 000061
【０１４４】
であり；
R2は、-H、(C1-C12)アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-O-C1-6アルキル、-C(O)R5および-(CH2)rNR7R8、-C(O)R5からなる群から選択され、Wが酸素である場合、R1およびR2がそれらがそれぞれ結合している酸素および窒素と一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R3は、水素、(C1-C12)アルキル,-NR1R2、-OR5、
【化６０】
2018065867.tif 000062
【０１４５】
からなる群から選択され、
Xは単環式もしくは二環式の(C5-C14)アリールであり、
Yは、単環式もしくは二環式の(C2-C9)複素環または単環式もしくは二環式の(C2-C9)ヘテロアリールから選択され、それらはそれぞれS、NまたはOから選択される1から3個のヘテロ原子を有しており、
Zは単環式もしくは二環式の(C3-C8)シクロアルキルであり；
R2およびR3が、それらがそれぞれ結合している窒素およびL2と一体となって、4から8員の複素環を形成していても良く、前記複素環は1から2個のR11基によって置換されていても良く；
R4は、-Hおよび(C1-C6)アルキルから選択され；
R5は、(C1-C6)アルキル、-R3、-(CH2)rNR7R8または-(CH2)rOR7から選択され；
R6およびR6′は独立に-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロアルキル、-Y、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、-C(O)NH2であり、前記R6およびR6′基がそれらが結合している炭素とともに、3から8員のシクロアルキル環を形成していても良く、前記シクロアルキル環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R7およびR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Q-アリール-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3からなる群から選択され、R7およびR8がそれらが結合している窒素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む4から8員の複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR11基によって置換されていても良く；
R9はハロであり；
R10は-N(R16)2であり；
R11、R12およびR13は独立に、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、ニトロ、-SO2R6、(C1-C6)アルキル、-C(O)R10、-R4YR6および-CO(O)R5からなる群から選択され、いずれか二つのR9、R10またはR11基が一体となって、3から8員のシクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環を形成していても良く、前記複素環またはヘテロアリール環は-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含んでいても良く、前記シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリール環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R14およびR15は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルコキシ、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、-C(O)R7、-R10および-CO(O)R2からなる群から選択され、R14およびR15がそれらが結合している炭素とともに、-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-または-SO2-から選択される1から3個のヘテロ原子を含む3から8員のシクロアルキル環または4から8員の複素環を形成していても良く、前記シクロアルキル環または複素環は1から3個のR16基によって置換されていても良く；
R16は独立に、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、-R6(R9)q、-OR6(R9)q、-N(R4)2、-(CH2)r-複素環、-C(O)OH、-C(O)NH2、-R5(R9)q、-OR5(R9)q、ニトロ、-SO2R6、-C(O)R10および-CO(O)R4からなる群から選択され；
mおよびnは各場合で独立に、0、1、2、3または4であり；
pは独立に、0、1、2、3または4であり；
rおよびqは各場合で独立に、0、1、2、3または4である。
【０１４６】
本発明の別の実施形態によれば、L1およびL2がいずれも[C(R6R6′)]qである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１４７】
本発明の別の実施形態によれば、L1およびL2がいずれも-CH2-である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１４８】
本発明の別の実施形態によれば、qが独立に1、2または3である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１４９】
本発明の別の実施形態によれば、qが1である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５０】
本発明の別の実施形態によれば、WがOである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５１】
本発明の別の実施形態によれば、Wが結合である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５２】
本発明の別の実施形態によれば、Wが結合である場合に、R1が-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５３】
本発明の別の実施形態によれば、WがOである場合に、R1が-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５４】
本発明の別の実施形態によれば、A基におけるQmが非存在であり、A基におけるQnが-CH2-であり、式I構造におけるQが-C(=O)-である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５５】
本発明の別の実施形態によれば、R1が-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５６】
本発明の別の実施形態によれば、R2が-(CH2)rNR7R8である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５７】
本発明の別の実施形態によれば、R2が(ジメチルアミノ)エチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５８】
本発明の別の実施形態によれば、rが独立に0、1、2または3である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１５９】
本発明の別の実施形態によれば、rが2である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６０】
本発明の別の実施形態によれば、R3が
【化６１】
2018065867.tif 000063
【０１６１】
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６２】
本発明の別の実施形態によれば、Xが単環式(C5-C14)アリールである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６３】
本発明の別の実施形態によれば、Xがフェニルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６４】
本発明の別の実施形態によれば、R4が-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６５】
本発明の別の実施形態によれば、mが0または1である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６６】
本発明の別の実施形態によれば、mが0である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６７】
本発明の別の実施形態によれば、mが1である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６８】
本発明の別の実施形態によれば、nが1である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１６９】
本発明の別の実施形態によれば、R6およびR6′がいずれも-Hである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７０】
本発明の別の実施形態によれば、R7およびR8がいずれも(C1-C6)アルキルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７１】
本発明の別の実施形態によれば、R7がメチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７２】
本発明の別の実施形態によれば、R8がメチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７３】
本発明の別の実施形態によれば、R7およびR8がいずれもメチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７４】
本発明の別の実施形態によれば、R11がハロである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７５】
本発明の別の実施形態によれば、R11がクロロ、ブロモまたはフルオロから選択される上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７６】
本発明の別の実施形態によれば、R11がクロロである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７７】
本発明の別の実施形態によれば、R11が非存在である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７８】
本発明の別の実施形態によれば、R14およびR15がいずれも(C1-C6)アルキルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１７９】
本発明の別の実施形態によれば、R14およびR15がいずれもメチルである上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１８０】
本発明の別の実施形態によれば、Aが
【化６２】
2018065867.tif 000064
【０１８１】
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１８２】
本発明の別の実施形態によれば、Aが
【化６３】
2018065867.tif 000065
【０１８３】
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１８４】
本発明の別の実施形態によれば、Aが
【化６４】
2018065867.tif 000066
【０１８５】
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１８６】
本発明の別の実施形態によれば、Aが
【化６５】
2018065867.tif 000067
【０１８７】
である上記式Iまたは式IIの構造を有する化合物が提供される。
【０１８８】
本発明の別の実施形態によれば、下記構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化６６】
2018065867.tif 000068
【０１８９】
本発明の別の実施形態によれば、下記構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化６７】
2018065867.tif 000069
【０１９０】
本発明の別の実施形態によれば、下記構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化６８】
2018065867.tif 000070
【０１９１】
本発明の別の実施形態によれば、下記構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【化６９】
2018065867.tif 000071
【０１９２】
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩；および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１９３】
本発明のさらに別の実施形態において、HIVを患う患者に対して有効量の式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することを含むHIVの治療方法が提供される。
【０１９４】
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１９５】
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含み、当該化合物が非晶質形態で存在する医薬組成物が提供される。
【０１９６】
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含み、組成物が錠剤の形態である医薬組成物が提供される。
【０１９７】
本発明のさらに別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含み、当該化合物が噴霧乾燥された（スプレードライ）分散剤として存在する医薬組成物が提供される。
【０１９８】
本発明のさらに別の実施形態において、対象者に対して、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することを含む対象者におけるHIVの治療方法が提供される。ある種の実施形態において対象者は哺乳動物であり、他の実施形態において対象者はヒトである。
【０１９９】
本発明のさらに別の実施形態において、対象者に対して、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む対象者におけるHIVの治療方法が提供される。
【０２００】
本発明のさらに別の実施形態において、対象者に対して式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与することを含むHIV感染発症リスクのある対象者におけるHIV感染の予防方法が提供される。
【０２０１】
本発明のさらに別の実施形態において、対象者に対して式Iもしくは式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含むHIV感染発症リスクのある対象者におけるHIV感染の予防方法が提供される。
【０２０２】
さらに他の実施形態において、本発明は、ヒトでのHIV感染治療で使用される医薬品の製造での式Iまたは式IIのいずれかで定義の化合物もしくは塩の使用も提供する。
【０２０３】
さらに、本発明の化合物は、特定の幾何異性体型または立体異性体型で存在することができる。本発明は、本発明の範囲に含まれるシス-およびトランス-異性体、(-)-および(+)-エナンチオマー、(R)-および(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー豊富もしくはジアステレオマー豊富混合物などの全てのそのような化合物を想到するものである。別の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在することができる。全てのそのような異性体ならびにそれらの混合物は、本発明に包含されるものである。
【０２０４】
光学活性(R)-および(S)-異性体ならびにdおよびl異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造することができ、または従来の技術を用いて分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望まれる場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤による誘導体化によって製造することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させることで純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基なおどの塩基性官能基またはカルボキシル基などの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性酸もしくは塩基でジアステレオマー塩を形成し、次にそうして形成されたジアステレオマーを分別結晶または当業界で公知のクロマトグラフィー手段によって分割し、次に純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は非常に多くの場合、適宜に化学的誘導体化(例えば、アミンからのカーバメートの形成)と組み合わせてキラル固定相を用いるクロマトグラフィーを用いて行われる。
【０２０５】
本発明の別の実施形態では、化合物またはその化合物の塩をヒトでのウィルス感染の治療で使用される医薬の製造で使用する、式Iもしくは式IIの化合物が提供される。
【０２０６】
本発明の別の実施形態では、製薬上許容される希釈剤および治療上有効量の式Iで定義の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０２０７】
1実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物またはそれの塩を含む医薬製剤は、非経口投与に適合させた製剤である。別の実施形態では、製剤は長期作用性非経口製剤である。さらに別の実施形態では、製剤はナノ粒子製剤である。
【０２０８】
本発明の化合物およびそれの塩、溶媒和物またはそれの他の製薬上許容される誘導体は、単独でまたは他の治療薬との組み合わせで用いることができる。従って、他の実施形態では、被験体でのHIV感染の治療方法および/または予防方法は、式Iまたは式IIの化合物の投与に加えて、HIVに対して活性な1以上の別の医薬の投与をさらに含むことができる。
【０２０９】
そのような実施形態において、HIVに対して活性な前記1以上の別の薬剤は、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068およびBMS-626529、5-へリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744、ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク、TAK449、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルおよびダルナビルからなる群から選択される。
【０２１０】
従って、本発明の化合物およびいずれか他の医薬活性剤は、一緒にまたは別個の投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時にまたはいずれかの順序で順次で行うことができる。本発明の化合物および他の医薬活性薬剤の量ならびに投与の相対的な時期はを選択して、所望の併用治療効果を達成する。本発明の化合物およびそれの塩、溶媒和物または他の製薬上許容される誘導体と他の治療剤との併用投与は、(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物；または(2)それら化合物のうちの一つをそれぞれ含む別個の医薬組成物での同時投与による組み合わせであることができる。あるいは、当該組み合わせは、順次にて別個に投与することができ、その場合に一方の治療剤を最初に投与し、他方を2番目に投与するか、その逆とする。そのような順次投与は、時間的に近くても良く、または時間的に離れていても良い。式Iもしくは式IIの化合物またはそれの塩および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングを選択して、所望の併用治療効果を達成する。
【０２１１】
さらに、本発明の化合物は、HIVの予防または治療で有用な1以上の他薬剤と併用することができる。
【０２１２】
そのような薬剤の例には、
ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、ホジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビンおよび同様の薬剤などのヌクレオチド逆転写酵素阻害薬;
ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリンおよび同様の薬剤などの非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(イムノカル、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤など)；
サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビルおよび同様の薬剤などのプロテアーゼ阻害薬；
エンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068およびBMS-626529、5-へリックスおよび同様の薬剤などの侵入、付着および融合阻害薬；
ラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572、GSK1265744および同様の薬剤などのインテグラーゼ阻害薬；
PA-344およびPA-457および同様の薬剤などの成熟阻害薬；ならびに
ビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK427,857)、TAK449、そしてWO02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740、およびPCT/US03/39732に開示のもの、および同様の薬剤などのCXCR4および/またはCCR5阻害薬などがある。
【０２１３】
本発明の化合物をHIVの予防または治療で有用な1以上の薬剤と併用することができるさらに別の例を表1に示している。
【表１】
2018065867.tif 000072
2018065867.tif 000073
【０２１４】
本発明の化合物とHIV薬との組み合わせの範囲は、上記で挙げたものに限定されることなく、基本的にHIVの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むものである。記載のように、そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他のHIV剤は別個にまたは組み合わせて投与することができる。さらに、一つの薬剤を他の薬剤の前に、同時にまたは後とすることができる。
【０２１５】
本発明は、薬理的促進剤として有用な1以上の薬剤との組み合わせで、そしてHIVの予防もしくは治療のための別の化合物との組み合わせもしくはそれを組み合わせずに用いることができる。そのような薬理的促進剤(または薬物動態強化剤)の例には、リトナビル、GS-9350およびSPI-452などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２１６】
リトナビルは、10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-オン酸、5-チアゾリルメチルエステル、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、ノービアとしてAbbott Laboratories(Abbott park, Illinois)から入手可能である。リトナビルはHIV感染治療のための他の抗レトロウィルス剤とともに示されるHIVプロテアーゼ阻害薬である。リトナビルは、P450介在の薬剤代謝ならびにP-糖タンパク質(Pgp)細胞輸送系も阻害することで、生物体内での活性化合物の濃度上昇を生じる。
【０２１７】
GS-9350は、薬理的促進剤としてGilead Sciences(Foster City, California)によって開発されている化合物である。
【０２１８】
SPI-452は、薬理的促進剤としてSequoia Pharmaceuticals (Gaithersburg, Maryland)が開発している化合物である。
【０２１９】
本発明の1実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物はリトナビルと併用される。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、リトナビルは経口組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および経口組成物として製剤されたリトナビルを含むキットがある。別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、リトナビルは注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および注射剤組成物として製剤されたリトナビルを含むキットがある。
【０２２０】
本発明の別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物をGS-9350と併用する。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、GS-9350は経口組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および経口組成物として製剤されたGS-9350を含むキットが提供される。別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、GS-9350は注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および注射剤組成物として製剤されたGS-9350を含むキットがある。
【０２２１】
本発明の1実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物はSPI-452と併用される。1実施形態では、その組み合わせは経口固定用量組み合わせである。別の実施形態において、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、SPI-452は経口組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および経口組成物として製剤されたSPI-452を含むキットが提供される。別の実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物は長期作用性非経口注射剤として製剤され、SPI-452は注射剤組成物として製剤される。1実施形態では、長期作用性非経口注射剤として製剤された式Iもしくは式IIの化合物および注射剤組成物として製剤されたSPI-452を含むキットが提供される。
【０２２２】
本発明の1実施形態では、式Iもしくは式IIの化合物を、出願済みのPCT/CN2011/0013021(参照によって本明細書に組み込まれる)にある化合物を併用する。
【０２２３】
上記の他の治療薬は、本明細書に記載の化学物質との組み合わせて使用される場合、例えば、米医薬品便覧(PDR)で示された量で、または当業者が他の形で決定した量で用いることができる。
【０２２４】
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iもしくは式IIの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２２５】
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iもしくは式IIの化合物を投与することを含み、前記ウィルスがHIVウィルスである方法が提供される。一部の実施形態において、HIVウィルスはHIV-1ウィルスである。
【０２２６】
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iもしくは式IIの化合物を投与することを含み、さらに治療上有効量のHIVウィルスに対して活性な1以上の薬剤の投与をさらに含む方法が提供される。
【０２２７】
本発明の別の実施形態では、レトロウィルスファミリーのウィルスが少なくとも部分的に介在する哺乳動物でのウィルス感染の治療方法であって、前記ウィルス感染と診断された哺乳動物または前記ウィルス感染を発症するリスクを有する哺乳動物に式Iもしくは式IIの化合物を投与することを含み、さらに治療上有効量のHIVウィルスに対して活性な1以上の薬剤の投与をさらに含み、HIVウィルスに対して活性な前記薬剤がヌクレオチド逆転写酵素阻害薬；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬；プロテアーゼ阻害薬；侵入、付着および融合阻害薬；インテグラーゼ阻害薬；成熟阻害薬；CXCR4阻害薬；およびCCR5阻害薬から選択される方法が提供される。
【０２２８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩は表2に記載の化合物から選択される。
【表２】
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【０２２９】
下記に記載の合成方法、一般図式および実施例に従って、表2の化合物を合成した。
【０２３０】
ある種の実施形態では、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩は、表2に記載の化合物から選択される。
【０２３１】
合成方法
提供された化学物質の合成方法では、下記の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な原料を用いる。代表的または好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段の断りがない限り、他の工程条件も使用可能であることは明らかである。至適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変わり得るが、そのような条件は、通常の至適化手順によって当業者が決定することができる。
【０２３２】
さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止する保護基を用いることができる。各種官能基に好適な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護の好適な条件は当業界で知られている。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそこで引用されている参考文献に記載されている。
【０２３３】
さらに、提供される化学物質は1以上のキラル中心を含む場合があり、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富混合物として製造または単離することができる。そのような立体異性体(および豊富混合物)は全て、別段の断りがない限り本明細書の範囲に包含される。純粋な立体異性体(または豊富混合物)は、例えば光学活性原料または当業界で公知の立体選択的試薬を用いて製造することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０２３４】
下記の反応における原料は、公知の化合物であるか、公知の手順もしくはそれの自明な変法によって製造することができる。例えば、原料の多くが、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Ernka-ChemceまたはSigma (St. Louis, Missouri, USA)などの商業的供給者から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991)、Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March′s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4th Edition)、およびLarock′s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの標準的な参考文書に記載されている手順またはそれの自明な変法によって製造することができる。
【０２３５】
逆の内容が記載されていない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧下に、通常は-78℃から200℃の温度範囲で行う。さらに、実施例で使用されたり別段の断りがある場合を除き、反応時間および条件は、大体のものであり、例えばほぼ大気圧下に、約78℃から約110℃の温度範囲内で、約1から約24時間の期間にわたって行い、反応は終夜で約16時間にわたって行う。
【０２３６】
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それと組み合わせて記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどである。
【０２３７】
本明細書に記載の化学物質および中間体の単離および精製は、所望に応じて、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれら手順の組み合わせなどのいずれか好適な分離もしくは精製手順によって行うことができる。好適な分離および単離手順の具体的な説明は、本明細書で下記の実施例を参照することで得られる。しかしながら、他の等価な分離もしくは単離手順も使用可能である。
【０２３８】
所望である場合、(R)-および(S)-異性体を、当業者に公知の方法によって、例を挙げると、例えば結晶化によって分離可能であるジアステレオマー塩もしくは錯体の形成により；例えば結晶化、ガスクロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分離可能であるジアステレオマー誘導体の形成を介して；一方のエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元とそれに続く修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーの分離により；または例えば結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒存在下などのキラル環境下でのガスクロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。あるいは、光学活性な試薬、物質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成により、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することで特定のエナンチオマーを合成することができる。
【０２３９】
（実施例）
以下の実施例は、上記の本発明を作製して使用する方法を、さらに十分に説明するのに有用である。当然のことながら、これらの実施例は、けっして本発明の正当な範囲を制限するものではなく、むしろ例証の目的で提示される。以下の実施例および上記の合成スキームにおいて、下記の略号は右記の意味を有する。略号が定義されていない場合、その略号は一般に認められている意味を有する。
【０２４０】
aq.          =  水性
μL           =  マイクロリットル
μM           =  マイクロモル濃度
NMR          =  核磁気共鳴
boc          =  tert-ブトキシカルボニル
br           =  ブロード（広幅）
Cbz          =  ベンジルオキシカルボニル
d            =  ダブレット（二重）
δ           =  化学シフト
℃           =  セルシウス度（摂氏）
DCM          =  ジクロロメタン
dd           =  ダブルダブレット
DMEM         =  ダルベッコ改変イーグル培地
DMF          =  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO         =  ジメチルスルホキシド
EtOAc        =  酢酸エチル
g            =  グラム
hまたはhr   =  時間
HCV          =  C型肝炎ウイルス
HPLC         =  高速液体クロマトグラフィー
Hz           =  ヘルツ
IU           =  国際単位
IC50         =  50%阻害濃度
J            =  結合定数（他に指示のない限りHz単位で与えられる）
m            =  マルチプレット（多重）
M            =  モル濃度
M+H+         =  質量スペクトルの親ピーク＋H+
mg           =  ミリグラム
min          =  分
mL           =  ミリリットル
mM           =  ミリモル濃度
mmol         =  ミリモル
MS           =  質量スペクトル
nM           =  ナノモル濃度
ppm          =  百万分率
q.s.         =  適量、十分量
s            =  シングレット（一重）
RT           =  室温
sat.         =  飽和
t            =  トリプレット（三重）
TFA          =  トリフルオロ酢酸
機器の説明
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance-III 400分光計で記録した。化学シフトは、百万分率（ppm、δ単位）で表される。結合定数はヘルツ（Hz）単位で表される。分裂パターンは、明らかな多重性を示しており、s（シングレット（一重線））、d（ダブレット（二重線））、t（トリプレット（三重線））、q（カルテット（四重線））、quint（クインテット（五重線））、m（マルチプレット（多重線））、br（ブロード（広幅））と表される。
【０２４１】
分析用低分解能質量スペクトル（MS）は、SunFire C18、4.6 x 50 mm、3.5μmを用いて、グラジエント溶出法により、Agilent 1200 HPLC/6110またはAgilent 1200 HPLC/6130で記録した。
【０２４２】
溶媒A：0.01%トリフルオロ酢酸（TFA）を含有する水；
溶媒B：0.01% TFAを含有するアセトニトリル；
不変のAで1.2分間の後、5%-95%または20%-95% Bで4分間。
【０２４３】
スキームおよび実験手順
以下のスキームおよび手順は、本発明の化合物を調製する方法を説明するものである。記載された特定の溶媒および反応条件も実例であって、制限することを意図したものではない。記載されていない化合物は、市販されているか、または入手可能な出発材料から当業者によって容易に調製される。本明細書に記載の実施例は、単に例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限することは意図していない。すべての実施例は、本明細書に記載のアッセイにより、1μMから1 nMの間のLHIV IC50値を示した。
【０２４４】
いくつかの実施例に関して、C28第2級アルコールの立体異性は存在していても、その絶対配置について明確には確認されなかった。特に明記しない限り、本明細書に例示される化合物は、光学的に純粋な立体異性体であり、初めに図示されるような配置に帰属された。これらのうちの一部は、その単一のC28の位置で、図に示すのと反対の立体化学的配置とみなされる可能性がある。これは決して、本発明の範囲、または式Iの化合物の有用性を制限することを意味しない。追加の実施例が含まれており、それらは当業者によく知られている分光学的方法によって、図示される配置を有することが確定されたのであって、前記の方法には、1Dおよび2D NMR法、振動円二色性、およびX線結晶解析が含まれるがそれに限定されない。これらの実施例および2つのジアステレオマーを作製する方法は、C28位でRおよびS配置の2つの純粋な立体異性体が、容易に得られて分離され、さらに特徴付けられることを、明確に実証するのに有用であるが、残りの明確でない実施例も、当業者に周知の同様の方法によって、容易に確認することができる。
【０２４５】
アルデヒド中間体6の合成
【化７０】
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【化７１】
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【０２４６】
ステップA：中間体2
酢酸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-アセトキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロパ-1-エン-2-イル)イコサヒドロ-1H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
CH2Cl2（DCM、100 mL）中に中間体1(20 g、45.2 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP、1.66 g、13.6 mmol)、およびEt3N (63 mL、136 mmol)を溶解した溶液に、室温にて、無水酢酸（Ac2O、17.1 mL、113 mmol）を添加した。環流下で一晩加熱した後、室温に冷却し、水（50 mL）で反応を止めた。次に、有機相を水で洗浄し（50 mL × 2）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でほとんどの有機溶媒を除去した後、無水エタノール（50 mL）を添加し、生じた沈殿は濾過により白色固体として回収された（中間体2、20 g、84 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.69 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.51-4.43 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.49-2.40 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.04 (3H, s), 1.98-0.77 (42H, m)。LC/MS: m/z計算値526.4、実測値527.7 (M + 1)+。
【０２４７】
ステップB：中間体3
酢酸 ((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
中間体2（20 g、38 mmol）をトルエン(40 mL)、Ac2O (40 mL)、および酢酸(AcOH、40 mL)中に懸濁し、あらかじめ105℃に加熱した懸濁液に、HBrを含有する酢酸（40 mL、33 %）を添加した。反応混合物を、この温度で1.5時間、加熱しながら攪拌した。冷却後、酢酸ナトリウム（24 g）を加え、生じた反応混合物を蒸発乾固した。淡褐色の残渣をDCM (200 mL)中に溶解し、有機相を水で洗浄して(100 mL ×3)、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固して残留物が得られたが、これを次にエタノール(EtOH、95 %)およびDCMから再結晶し、中間体3が白色固体として与えられた(13.8 g、69 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.50-4.46 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.98 (1H, d, J = 10.8 Hz)，3.18-3.10 (1H, m), 2.43-2.40 (1H, m), 2.26-2.22 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.00-1.95 (1H, m), 1.90-1.85 (1H, m), 1.77-0.83 (39 H, m)。LC/MS: m/z 計算値526.4、実測値549.2 (M+Na)+。
【０２４８】
ステップC：中間体4
酢酸 ((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)メチル
無水トルエン(90 mL)、AcOH (119 mL)、およびAc2O (29 mL)中に中間体3 (7 g、13.29 mmol)、酢酸ナトリウム(NaOAc、6.21 g、76 mmol)および二クロム酸ナトリウム二水和物(4.75 g、15.95 mmol)を含む混合物を、60℃にて一晩攪拌した。冷却後、反応混合物を水(150 mL)と酢酸エチル(EtOAc、250 mL)との間で分配した。水(100 mL)、炭酸ナトリウム飽和溶液(100 mL × 2)、およびブライン (100 mL × 2)で、次々に有機相を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮すると、粘稠油状物が与えられた。この粘稠油状物にMeOH (250 mL)を加えてトリチュレートし、沈殿を回収して中間体4が白色固体として与えられた(6 g、11.1 mmol、83 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.52-4.46 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.2 Hz)，3.21-3.16 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.42-2.36 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.94-0.84 (40H, m)。LC/MS: m/z 計算値540.4、実測値563.3 (M + Na)+。
【０２４９】
ステップD：中間体5
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
EtOH (200 mL)およびトルエン(200 mL)中に中間体4(7 g、12.94 mmol)および水酸化カリウム(KOH、0.872 g、15.5 mmol)を含む混合物を、室温にて１時間激しく攪拌した。反応混合物をHCl水溶液（1N）で中和してpH 7とし、蒸発乾固した。得られた残渣を水および少量のアセトンに溶解した。沈殿を回収した後、水で洗浄し、真空乾燥して、中間体5が白色固体として得られた(6.0 g、93 %)。LC/MS: m/z 計算値498.4、実測値499.3 (M + 1)+。
【０２５０】
ステップE：中間体6
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体5 (5.1 g、10.23 mmol)を含有するDCM（300 mL）の溶液に、室温にて、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC、6.61 g、30.7 mmol）およびシリカゲル（6.6 g）を添加した。その反応混合物を室温で1時間攪拌した。水を加えて反応を止めた後、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗生成物が与えられ、それをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、（EtOAc: PE = 1:10から1:5）、中間体6が白色固体として与えられた（4.2 g、83 %）。LC/MS: m/z 計算値496.4、実測値497.2 (M + 1)+。
【０２５１】
オキソブタン酸中間体10の合成は、以下の手順に従って行った。
【化７２】
2018065867.tif 000100
【０２５２】
ステップA：中間体8
4-エトキシ-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
3,3-ジメチル-ジヒドロフラン-2,5-ジオン 7 (25 g、195 mmol)を含有する無水EtOH (150 mL)の溶液を50℃にて一晩攪拌した。室温に冷却した後、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で溶媒を除去し、残渣に−50℃でヘキサンを加えてトリチュレートし、中間体8が白色固体として与えられた（25 g、133 mmol、67.9 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13-4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, s), 1.28 (6H, s),1.32-1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz)。LC/MS: m/z 計算値174.1、実測値173.1 (M-1)-。
【０２５３】
ステップB：中間体9
2,2-ジメチルコハク酸 4-エチル 1-tert-ブチル
DCM（480 mL）中に中間体8（20 g、109 mmol）、硫酸マグネシウム（52.5 g、436 mmol）、およびtert-ブタノール（60 mL）を含む混合物に、硫酸（8.72 mL、164 mmol）を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（300 mL）および水（300 mL）中に注ぎ入れた。DCMを加えて、求める生成物を抽出し、有機相をブラインで洗浄して乾燥し、濃縮して、中間体9が無色の油状物として与えられた（19 g、83 mmol、80 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02-4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.46 (2H, s), 1.07 (9H, s)，1.14-1.20 (9H, m)。LC/MS: m/z 計算値230.2、実測値253.1 (M+Na)+。
【０２５４】
ステップC：中間体10
4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸
中間体9（10 g、41.3 mmol）を含むEtOH（200 mL）溶液に、室温で、水酸化カリウム（12.86 g、206 mmol）を含有する水（100 mL）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物のpHを1N HClにより3-4に調整した。そうして得られた溶液をエーテル（300 mL）で抽出し、エーテル相を乾燥し、濃縮して粗生成物が得られたが、これを−10℃でヘキサンから再結晶して、中間体10が白色固体として与えられた（4 g、19.78 mmol、47.9 %）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm  2.58 (2H, s), 1.43 (9H, s)，1.25 (6H, s)。 LC/MS: m/z 計算値202.1、実測値201.1 (M-1)-。
【０２５５】
ジアステレオマー中間体18および19の合成。
【化７３】
2018065867.tif 000101
【０２５６】
ステップA：中間体11
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3b)-21,28-ジオキソルパ-18-エン-3-イル (6) (25 g、50.3 mmol)およびニトロメタン（150 ml、2782 mmol）の混合物に、室温で攪拌しながら、トリエチルアミン（75 ml、538 mmol）を1回の投入量として添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、石油エーテル/EtOAc (2:1、100 mL)で洗浄して、生成物が白色固体として与えられた（24 g、43.0 mmol、85 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値557.4、実測値558.2 (M+1)+。
【０２５７】
ステップB：中間体12
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
11（15.0 g、26.9 mmol）を含むメタノール（300 mL）の溶液に、−5℃でNiCl2.6H2O (9.59 g、40.3 mmol)を添加し、さらに5〜10℃（内部温度）で水素化ホウ素ナトリウム（10.17 g、269 mmol）をゆっくりと添加した。反応混合物を−5℃（浴槽温度）で30分間攪拌した。次に混合物に飽和NH4Cl (200 mL)を加えて反応を止め、EtOAc (1500 mL)で希釈した後、室温で一晩攪拌した。それから有機相を飽和NH4Cl (50 mL)、水 (800 mL)、ブライン (800 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、濃縮して、固体が与えられ、これを石油エーテルで洗浄して、中間体12が白色固体として与えられた（14 g、24.40 mmol、91 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値527.4、実測値528.3 (M+1)+。
【０２５８】
ステップC：中間体13
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
12（8g、14.58 mmol）、トリエチルアミン（0.813 ml、5.83 mmol）、およびMgSO4 (2.63 g、21.87 mmol)を含むメタノール（225 ml）の溶液に、室温で攪拌しながら、4-クロロベンズアルデヒド（2.056 ml、17.50 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、−5℃に冷却し、NaBH4を10分の間に少量ずつ分けて添加し、30分間攪拌した。この後、Boc2O (4.06 ml、17.50 mmol)を添加した。反応物を室温まで加温し、1時間攪拌した。反応混合物を氷水（300 ml）中に注ぎ入れ、固形物を収集して乾燥し、中間体13が白色泡状物質として与えられた（7g、8.56 mmol、58.7 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値751.5、実測値774.3 (M+Na)+。
【０２５９】
ステップD：中間体14
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
13（25 g、29.9 mmol）を含むジクロロメタン（200 mL）の混合物に、PCC (50 g、232 mmol) およびシリカゲル50 gを添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。固形物を濾過により除去し、黒色溶液を得たが、これを濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりhex/EtOAc (10:1)で溶出して精製し、中間体14が白色固体として与えられた（20g、23.99 mmol、80 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値749.4、実測値772.2 (M+Na)+。
【０２６０】
ステップE：中間体15
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
14を含有する1,4-ジオキサン（200 mL）およびメタノール（200 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、濃HCl（100 mL）を一度に添加した。反応混合物を45℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、アセトンで洗浄して、中間体15が白色泡状物質として与えられた（12.5 g、17.45 mmol、87 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値607.38、実測値608.0 (M+1)+。
【０２６１】
ステップF：中間体16
4-クロロベンジル(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
15（6g、9.86 mmol）およびEt3N (5.50 mL、39.5 mmol)を含むジクロロメタン（30 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、Boc2O (2.290 mL、9.86 mmol)を1回の投入で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。TLCから、反応を終えた。真空内で溶媒を除去した。粗生成物16（6g、8.47 mmol、86 % 収率）をそれ以上精製することなく使用した。
【０２６２】
ステップG：中間体17
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
10（5.14 g、25.4 mmol）、DMAP (5.17 g、42.3 mmol) および中間体16 (6 g、8.47 mmol)を含むジクロロメタン（50 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、EDC (8.12 g、42.3 mmol)を添加した。TLCでモニターして出発材料が消失するまで、反応混合物を室温で攪拌した。反応を終えた後、混合物をCH2Cl2で希釈して、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧除去した。その材料をシリカゲルクロマトグラフィー（hex:EtOAc、12:1から5:1）で精製し、中間体17が淡白色固体として与えられた（5.4 g、6.05 mmol、71.4 % 収率）。プロトンNMRは回転異性体の混合物となる。1H NMR (400 MHz ,クロロホルム-d) δ 7.34 - 7.24 (m, 2 H), 7.23 - 7.08 (m, 2 H), 4.63 - 4.29 (m, 3 H), 4.11 - 3.39 (m, 2 H), 3.28 - 3.06 (m, 1 H), 2.69 - 0.69 (m, 68 H)。
【０２６３】
ステップH:中間体18および19
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) (18) および2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) (19)
17（1.5g、1.680 mmol）を含むメタノール（10 mL）およびTHF（10.00 mL）の溶液に、0℃にて攪拌しながら、NaBH4 (0.127 g、3.36 mmol)を添加した。TLCでモニターして出発材料が消失するまで（約2時間）反応混合物を0℃で攪拌した。完了したら、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（hex:EtOAc、7:1 から 5:1）で精製し、S配置を有するジアステレオマー、2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) (18)（700mg、0.782 mmol、46.6 % 収率）、およびR配置を有するジアステレオマー、2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) (19) （500 mg、0.559 mmol、33.3 % 収率）がいずれも淡白色固体として与えられた。18については、1H NMR (400MHz , クロロホルム-d) δ  7.40 - 7.24 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.87 - 4.57 (m, 1 H), 4.51 (dd, J = 5.3, 11.0 Hz, 1 H), 4.42 - 4.13 (m, 2 H), 3.43 - 3.05 (m, 3 H), 2.97 - 2.78 (m, 1 H), 2.62 - 2.47 (m, 2 H), 2.47 - 2.29 (m, 1 H), 2.01 - 0.70 (m, 64 H); LC/MS: m/z 計算値893.6、実測値916.5 (M+Na)+。19については、1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.23 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.56 - 4.14 (m, 4 H), 3.45 - 3.18 (m, 1 H), 3.15 - 2.97 (m, 1 H), 2.76 - 0.71 (m, 69 H); LC/MS: m/z 計算値 893.6、実測値 916.7 (M+Na)+。
【化７４】
2018065867.tif 000102
【０２６４】
実施例１：化合物21
4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化７５】
2018065867.tif 000103
【０２６５】
ステップA：中間体20
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリストナ-3a-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)
10（543 mg、2.68 mmol）、DMAP（205 mg、1.677 mmol）を含むジクロロメタン（5 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、EDC（514 mg、2.68 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に19（300mg、0.335 mmol）を反応混合物に添加した。終了したら、混合物を2 M HCl、水、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物20（400 mg、0.278 mmol、83 % 収率）が油状物として与えられた。この材料をこれ以上精製することなく次のステップに使用した。
【０２６６】
ステップB：化合物21
4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
20（400mg、0.371 mmol）を含むジクロロメタン（5 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、TFA（2 mL、26.0 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を蒸発させ、中間体21のTFA塩が軽質油状物として与えられた（350 mg、0.343 mmol、93 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ  7.33 - 7.12 (m, 4 H), 5.76 - 5.60 (m, 1 H), 4.48 - 4.32 (m, 1 H), 4.26 - 3.98 (m, 2 H), 3.18 - 2.89 (m, 2 H), 2.89 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 0.60 (m, 58 H); LC/MS: m/z 計算値865.5、実測値866.3 (M+1)+。
【０２６７】
実施例２：化合物22
4-((R)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化７６】
2018065867.tif 000104
【０２６８】
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド、塩酸（441 mg、3.57 mmol）を含むメタノール（12 mL）溶液に、21を（トリフルオロ酢酸塩として）（350 mg、0.357 mmol）添加した。混合物のpHを、Et3Nを用いて7-8に調整した。反応混合物を室温にて2時間攪拌してから、NaBH3CN (224 mg, 3.57 mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応液を濾過して蒸発させ、粗生成物が与えられた。残留物を調製用HPLCで精製し、TFA塩の化合物22を、白色固体として得た（200 mg、0.168 mmol、47.2 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ  7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.83 - 5.67 (m, 1 H), 4.54 - 4.42 (m, 1 H), 3.88 - 3.75 (m, 1 H), 3.65 - 3.49 (m, 1 H), 3.04 - 0.60 (m, 71 H);  LC/MS: m/z 計算値936.6、実測値937.4 (M+1)+。
【化７７】
2018065867.tif 000105
【０２６９】
実施例３：化合物25
4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化７８】
2018065867.tif 000106
【０２７０】
ステップA:中間体23
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)
10（203 mg、1.006 mmol）、DMAP（123 mg、1.006 mmol）を含むジクロロメタン（10 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、EDC（321 mg、1.677 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、その反応液に18（300 mg、0.335 mmol）を添加した。終了したら、シリカゲルを添加し、混合物を濃縮して、クロマトグラフィー（石油エーテル:EtOAc 6:1 から 3:1）により精製し、23が淡白色固体として与えられた（344 mg、0.319 mmol、95 % 収率）。
【０２７１】
ステップB：化合物24
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)
【化７９】
2018065867.tif 000107
【０２７２】
23（115 mg、0.107 mmol）を含むDCM（5 mL）溶液に、TFA（2.5 mL、0.107 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、真空下で蒸発させて、粗生成物が与えられた。この材料を次に、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機物を濾過して濃縮し、24が白色固体として与えられた（89mg、0.023 mmol、21.17 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ  7.40 (s, 4 H), 5.97 - 5.65 (m, 1 H), 4.93 - 3.75 (m, 3 H), 3.59 - 3.27 (m, 1 H), 3.27 - 2.92 (m, 3 H), 2.83 - 2.11 (m, 5 H), 1.98 - 0.59 (m, 52 H) LC/MS: m/z 計算値865.5、実測値866.4 (M+1)+。
【０２７３】
実施例４：化合物25
4-((S)-1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エトキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化８０】
2018065867.tif 000108
【０２７４】
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（325 mg、2.63 mmol）を含むメタノール（5 mL）およびDCE（50mL）の溶液に、24（228 mg、0.263 mmol）およびトリエチルアミン（0.110 mL、0.789 mmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（24.80 mg、0.395 mmol）を加え、その結果得られた混合物を一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を調製用HPLCで精製して、標記の化合物25のTFA塩が白色固体として与えられた（76 mg、0.065 mmol、24.78 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.19 (m, 2 H), 5.82 - 5.69 (m, 1 H), 4.53 - 4.44 (m, 1 H), 4.05 - 3.89 (m, 1 H), 3.70 - 3.54 (m, 1 H), 3.41 - 2.51 (m, 15 H), 2.45 - 2.12 (m, 2 H), 1.97 - 0.65 (m, 54 H);  LC/MS: m/z 計算値936.6、実測値937.4 (M+1)+。
【化８１】
2018065867.tif 000109
【０２７５】
実施例５：化合物32
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化８２】
2018065867.tif 000110
【０２７６】
ステップA：中間体26
酢酸 1-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-アセトキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-ニトロエチル
11（20 g、35.9 mmol）を含む無水酢酸（100 mL、1065 mmol）の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸（1.852 g、10.76 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc (50 mL) およびNaHCO3水溶液 (100 mL)を添加した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させた。溶媒を除去した結果、粗生成物が得られ、これをそのまま次のステップに使用した。LC/MS: m/z 計算値599.4、実測値600.3 (M+1)+。
【０２７７】
ステップB：中間体27
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-ニトロエチル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
氷浴中で、26（21 g、35.0 mmol）を含むTHF（30 mL）およびEtOH（80 mL）の溶液に、NaBH4 (5.30 g、140 mmol)を添加した。その後、混合物を約1時間室温に保持し、酢酸エチル（200 mL）で希釈して10 % クエン酸水溶液（150 mL）、NaHCO3飽和水溶液（150 mL）、およびブライン（150 mL）で抽出した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させて、粗生成物27が与えられた（19 g、27.2 mmol、78 % 収率）。これをそのまま次のステップに使用した。LC/MS: m/z 計算値541.4、実測値542.3 (M+1)+。
【０２７８】
ステップC：中間体28
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-オキソエチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
27（10 g、18.46 mmol）を含むアセトン（90.00 mL）およびメタノール（90 mL）の溶液に、-5℃にて攪拌しながら、水5 mLにKOH（1.036 g、18.46 mmol）を含む溶液を滴加した後、水90 mLにKMnO4（1.896 g、12.00 mmol）およびMgSO4（1.666 g、13.84 mmol）を含む溶液を添加した。温度を1時間0℃未満に保持し、さらにもう1時間は室温に保持した。反応混合物をDCM（100 mL）で希釈した後、セライト（商標名）で濾過し、DCMで洗浄した。有機相を濃縮した後、DCMで抽出し、粗生成物28が与えられたが（5g、8.12 mmol、44.0 % 収率）、これをそのまま、それ以上精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ 9.64 (s, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.5, 11.0 Hz, 1 H), 3.27 - 3.06 (m, 1 H), 2.87 - 2.76 (m, 1 H), 2.76 - 2.64 (m, 1 H), 2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.45 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.20 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.99 - 0.67 (m, 39 H); LC/MS: m/z 計算値510.4、実測値533.3 (M+Na)+。
【０２７９】
ステップD：中間体29
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
28（1.5 g、2.94 mmol）、TEA（0.164 ml、1.175 mmol）、およびMgSO4（0.530 g、4.41 mmol）を含むメタノール（15 ml）の溶液に、室温で攪拌しながら、4-クロロベンジルアミン（0.487 ml、4.11 mmol）を添加した。反応混合物を20℃にて2時間攪拌した後、-5℃に冷却し、NaBH4 （0.167 g、4.41 mmol）を10分の間に少量ずつ加え、30分間攪拌した。次にBOC2O （0.750 ml、3.23 mmol）を添加した。反応液を室温まで加温して、1時間攪拌した。反応混合物を氷水（300 mL）中に注ぎ入れ、固形物を回収して乾燥し、29が白色泡状物質として与えられた（1.8g、2.106 mmol、72%）。この材料をこれ以上精製することなく使用した。LC/MS: m/z 計算値735.5、実測値758.3 (M+Na)+。
【０２８０】
ステップE：中間体30
4-クロロベンジル(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル
29（1.6g、2.173 mmol）を含むメタノール（6 mL）およびTHF（6 mL）および水（6 mL）の溶液に、NaOH（5.21 g、130 mmol）を添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。終了時に水およびEtOAcを添加し、層分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を除去すると30が白色固体として与えられた（1.4g、1.590 mmol、73%）。LC/MS: m/z 計算値693.5、実測値716.3 (M+Na)+。
【０２８１】
ステップF：中間体31
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
DMAP（0.862 g、7.06 mmol）、EDC（1.932 g、10.08 mmol）、および4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（10）（1.631 g、8.06 mmol）を含むDCM（60 mL）の溶液に、20℃にて30分間攪拌しながら、30（1.4 g、2.016 mmol）を添加した。反応混合物を20℃にて1時間攪拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム、水、および飽和NaHCO3、水、そして最後にブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が与えられ、これをシリカゲルカラムにより石油エーテル/酢酸エチル(4:1)で溶出して精製し、生成物2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)が、黄色固体として与えられた（1.4g、0.986 mmol、49%）。
【０２８２】
ステップG：化合物32
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
31（1.4g、1.593 mmol）を含むDCM（6 mL）溶液に、TFA（3 mL）を添加した。反応混合物を20℃にて2時間攪拌し、真空下で蒸発させて、粗生成物が与えられたが、これを調製用HPLCで精製して、標記の化合物のトリフルオロ酢酸塩が白色固体として与えられた（1g、73%）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.57 - 7.42 (m, 4 H), 4.51 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 4.29 - 4.15 (m, 2 H), 3.30 - 3.18 (m, 1 H), 2.98 - 2.69 (m, 3 H), 2.62 (q, J = 16.0 Hz, 2 H), 2.29 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 2.17 - 0.79 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値721.5、実測値722.3 (M+1)+。
【０２８３】
実施例６：化合物33
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化８３】
2018065867.tif 000111
【０２８４】
標記化合物は、実施例５と同様にTFA塩として作製された。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.48 (s, 5 H), 4.51 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 4.30 - 4.17 (m, 2 H), 3.31 - 3.19 (m, 1 H), 2.96 - 2.71 (m, 3 H), 2.62 (q, J = 15.9 Hz, 2 H), 2.29 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.21 - 0.78 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値687.5、実測値688.4 (M+1)+。
【化８４】
2018065867.tif 000112
【０２８５】
実施例７：化合物39
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化８５】
2018065867.tif 000113
【０２８６】
ステップA：化合物34
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-ニトロエチル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（27）（10 g、18.46 mmol）および塩化ニッケル(II)（7.18 g、55.4 mmol）を含有するメタノール（100 mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（6.98 g、185 mmol）を小分けにして1時間の間に添加した。反応混合物を0℃にて1時間攪拌した。混合物をEtOAc（250 mL）で希釈した。有機相が無色に変わるまで、有機相を飽和NH4Cl（50 mL）で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（34）を得たが（7g、12.63 mmol、68.4 % 収率）、これをそれ以上精製することなく使用した。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 9.15 (dd, J = 4.9, 11.4 Hz, 1 H), 8.12 (br. s., 2 H), 7.97 - 7.81 (m, 1 H), 7.63 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.15 (m, 1 H), 7.15 - 7.04 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 18.6 Hz, 1 H), 6.81 - 5.38 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値511.4、実測値512.3 (M+1)+。
【０２８７】
ステップB：化合物35
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル  酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（34）（5.3 g、10.36 mmol）、TEA（2.165 mL、15.53 mmol）、およびTEA（2.165 mL、15.53 mmol）を含むジクロロメタン（DCM）（100 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、BOC2O (2.404 mL、10.36 mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて2時間攪拌した。反応混合物を氷水（300 mL）中に注ぎ入れ、固形物を回収して乾燥し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（35）が白色泡状物質として与えられた（5.8 g、8.34 mmol、81 % 収率）。これは、それ以上精製することなく、次の反応に粗製で使用された。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 4.58 - 4.37 (m, 2 H), 3.26 - 2.96 (m, 4 H), 2.93 - 2.72 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.11 - 0.71 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値611.5、実測値634.3 (M+Na)+。
【０２８８】
ステップC：化合物36
(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（35）（5.8 g、9.48 mmol）、NaOH（11.37 g、284 mmol）を含むメタノール（4 mL）、THF（6 mL）、および水（2 mL）の溶液を、室温で1時間攪拌した。EtOAcを加え、反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶媒を除去すると、(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル（36）が白色固体として与えられる（5.4 g、7.87 mmol、83 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 4.53 - 4.36 (m, 1 H), 3.30 - 2.94 (m, 4 H), 2.94 - 2.67 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.11 - 0.55 (m, 50 H); LC/MS: m/z 計算値569.4、実測値592.3 (M+Na)+。
【０２８９】
ステップD：化合物37
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（10）（4.79 g、23.69 mmol）、DMAP（3.47 g、28.4 mmol）、および(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル（36）（5.4 g、9.48 mmol）EDC（9.08 g、47.4 mmol）を含むジクロロメタン（DCM）（25 mL）の溶液を室温で一晩攪拌した。NH4Clを添加して、混合物をDCMで抽出し、クロマトグラフィーによりPE:EA (10:1)で精製して、2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（37）が与えられた（6.7 g、8.75 mmol、92 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 4.62 - 4.39 (m, 2 H), 3.24 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 2.93 (m, 1 H), 2.93 - 2.68 (m, 2 H), 2.62 - 2.49 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 18.8 Hz, 1 H), 2.11 - 0.69 (m, 66 H); LC/MS: 計算値753.6、実測値776.5 (M+Na)+。
【０２９０】
ステップE：化合物38
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（37）（6.7 g、8.88 mmol）を含むDCM（20 mL）溶液に、室温で攪拌しながら、TFA（4 ml、51.9 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で洗浄した。固体が形成され、それを濾過によって回収して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（38）が、白色固体として与えられた（4 g、6.55 mmol、73.7 % 収率）。1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ = 4.44 - 4.28 (m, 1 H), 3.20 - 3.05 (m, 1 H), 2.87 - 2.75 (m, 1 H), 2.46 - 2.16 (m, 6 H), 1.97 - 0.66 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値597.4、実測値598.3 (M+1)+。
【０２９１】
ステップF：化合物39
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（38）（300 mg、0.502 mmol）、TEA（0.028 ml、0.201 mmol）およびMgSO4（91 mg、0.753 mmol）を含むメタノール（15 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、3-クロロベンズアルデヒド（85 mg、0.602 mmol）を添加した。反応混合物を20℃にて2時間攪拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4（1.541g、40.7mmol）を30分以内に分割して添加し、その後溶液を1時間攪拌しておいた。調製用TLCにより、DCM/MeOH（20:1）で溶出して混合物を精製し、39が与えられた（108 mg、0.147 mmol、29 %）。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.41 (s, 1 H), 7.38 - 7.24 (m, 3 H), 4.48 (dd, J = 5.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.89 - 3.67 (m, 2 H), 3.26 - 3.11 (m, 1 H), 2.84 - 2.73 (m, 1 H), 2.66 - 2.47 (m, 2 H), 2.46 - 2.34 (m, 1 H), 2.34 - 2.21 (m, 2 H), 2.08 - 0.77 (m, 48 H)。
【０２９２】
実施例８：化合物40
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化８６】
2018065867.tif 000114
【０２９３】
標記の化合物は、実施例７と同様に、ただしTFA塩として作製された。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.46 - 7.38 (m, 1 H), 7.35 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 5.5, 10.6 Hz, 1 H), 3.97 - 3.72 (m, 2 H), 3.27 - 3.12 (m, 1 H), 2.85 - 2.73 (m, 1 H), 2.67 - 2.45 (m, 2 H), 2.44 - 2.16 (m, 3 H), 2.09 - 0.73 (m, 48 H)。
【０２９４】
実施例９：化合物41
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化８７】
2018065867.tif 000115
【０２９５】
標記の化合物は実施例５と同様に、ただしTFA塩として作製された。最終段階は以下の手順にしたがって行った。4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（10）（0.988 g、4.89 mmol）、EDC（1.171 g、6.11 mmol）、およびDMAP（0.522 g、4.28 mmol）を含むDCM（12 mL）溶液に、室温で攪拌しながら、(1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)エチル)カルバミン酸 tert-ブチル（1.1 g、1.221 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、TFA（6 mL）を反応混合物に添加した。その後、反応混合物を室温でさらに1.5時間攪拌し、生成物をDCM（60 mL*3）で抽出し、有機層を合わせてブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮し、残留物を、DCMおよびヘキサン（1:6）から再結晶して精製し、その結果41のTFA塩800 mgが白色固体として生じた。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.64 - 7.44 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.26 - 3.10 (m, 1 H), 2.84 - 2.41 (m, 5 H), 2.24 - 2.12 (m, 1 H), 2.12 - 0.78 (m, 52 H); LC/MS: m/z 計算値747.5、実測値748.3 (M+1)+。
【化８８】
2018065867.tif 000116
【０２９６】
実施例１０：化合物42
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化８９】
2018065867.tif 000117
【０２９７】
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（244 mg、1.977 mmol）を含むメタノール（100 mL）溶液に、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、塩酸塩（32）（300 mg、0.395 mmol）を添加した。反応混合物を40℃にて2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（24.84 mg、0.395 mmol）を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。反応液を塩化アンモニウム（40 mL）で希釈し、DCM（60 ml x 3）で抽出した。有機層を合わせてブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残留物を調製用HPLCで精製し、42のトリフルオロ酢酸塩が、白色固体として与えられた（200 mg、49 % 収率）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.52 - 7.34 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.07 - 3.88 (m, 1 H), 3.83 - 3.62 (m, 1 H), 3.53 - 3.35 (m, 2 H), 3.22 - 2.89 (m, 9 H), 2.71 - 2.54 (m, 2 H), 2.50 - 2.21 (m, 4 H), 2.06 - 0.83 (m, 48 H); LC/MS: m/z計算値792.5、実測値793.4 (M+1)+。
【０２９８】
実施例１１：化合物43
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化９０】
2018065867.tif 000118
【０２９９】
標記の化合物は、TFA塩として、実施例10と同様の方法で作製された。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.35 (s, 4 H), 4.51 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, 1 H), 3.31 - 3.17 (m, 2 H), 3.12 - 2.73 (m, 9 H), 2.73 - 2.51 (m, 2 H), 2.44 - 2.17 (m, 3 H), 2.14 - 0.77 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値818.4、実測値819.4 (M+1)+。
【化９１】
2018065867.tif 000119
【０３００】
実施例１２：化合物44
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化９２】
2018065867.tif 000120
【０３０１】
32（150 mg、0.208 mmol）を含むMeOH（6 mL）溶液に室温でホルムアルデヒド（33.7 mg、0.415 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。NaCNBH4（104 mg、1.661 mmol）を小分けにして加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を調製用HPLCで精製して、44のTFA塩が与えられた（60 mg、34%）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.60 - 7.44 (m, 4 H), 4.56 - 4.37 (m, 2 H), 4.36 - 4.24 (m, 1 H), 3.28 - 3.14 (m, 1 H), 2.89 (m, 5 H), 2.73 - 2.50 (m, 2 H), 2.28 (d, J = 19.1 Hz, 1 H), 2.20 - 0.83 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値735.5、実測値736.3 (M+1)+。
【化９３】
2018065867.tif 000121
【０３０２】
実施例１３：化合物45
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化９４】
2018065867.tif 000122
【０３０３】
32（150 mg、0.208 mmol）、TEA（210 mg、2.076 mmol）、およびDMAP（5 mg、0.042 mmol）をDCM（5 mL）中に含む混合物を3時間撹拌した。次に、混合物を水（50 mL）で反応停止させた。その後、有機相を水で洗浄し（2x50ml）、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させて、粗生成物が与えられた。これを次に、調製用HPLCで精製し、45（65 mg、0.085 mmol、41%）が白色固体として与えられた。回転異性体の混合物。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.49 - 7.18 (m, 4 H), 4.80 - 4.42 (m, 3 H), 3.27 - 2.81 (m, 4 H), 2.76 - 2.52 (m, 2 H), 2.36 - 2.10 (m, 4 H), 2.08 - 0.82 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値763.5、実測値764.3 (M+1)+。
【化９５】
2018065867.tif 000123
【０３０４】
実施例１４：化合物46
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化９６】
2018065867.tif 000124
【０３０５】
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（19）（300 mg、0.335 mmol）を含むDCM（30 mL）の溶液に、室温で撹拌しながら、TFA（15 mL、195 mmol）を添加した。LCMSおよびTLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を調製用HPLCで精製して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（46）がTFA塩として与えられた（100 mg, 0.135 mmol, 40.4 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.38 - 7.18 (m, 4 H), 4.54 - 4.42 (m, 1 H), 4.28 - 4.14 (m, 1 H), 3.93 - 3.70 (m, 2 H), 3.19 - 3.00 (m, 1 H), 2.75 - 0.69 (m, 52 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.2 (M+1)+。
【０３０６】
実施例１５：化合物47
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化９７】
2018065867.tif 000125
【０３０７】
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（18）（130 mg、0.145 mmol）を含むDCM（30 mL）の溶液に、室温で撹拌しながら、TFA（15 mL、195 mmol）を添加した。LCMSおよびTLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、CH3CNおよびH2Oを添加し、その材料を凍結乾燥して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（47）、トリフルオロ酢酸塩が与えられた（120 mg、0.139 mmol、96 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 10.30 (br. s., 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.38 (s, 4 H), 4.73 - 4.33 (m, 2 H), 4.28 - 4.07 (m, 2 H), 3.34 - 3.06 (m, 2 H), 2.99 - 2.74 (m, 2 H), 2.73 - 2.50 (m, 2 H), 2.48 - 2.29 (m, 1 H), 2.05 - 0.64 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.3 (M+1)+。
【化９８】
2018065867.tif 000126
【０３０８】
実施例１６：化合物49
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化９９】
2018065867.tif 000127
【０３０９】
ステップA：化合物48
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
19（500 mg、0.559 mmol）を含むジクロロメタン（30 mL）の溶液に、室温で撹拌しながら、Ac2O（0.158 mL、1.677 mmol）、トリエチルアミン（0.195 mL、1.397 mmol）およびDMAP（6.83 mg、0.056 mmol）を添加した。TLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。混合物を後処理してシリカゲルクロマトグラフィー（PE:EA=5:1）で精製し、48が与えられた（510mg、0.517 mmol、93 % 収率）。生成物は回転異性体の混合物であった。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.20 (m, 2 H), 7.21 - 6.99 (m, 2 H), 5.92 - 5.56 (m, 1 H), 5.00 - 3.88 (m, 2 H), 3.40 - 1.96 (m, 8 H), 1.97 - 0.58 (m, 67 H)。
【０３１０】
ステップB：化合物49
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
48（500 mg、0.534 mmol）を含むDCM（30 mL）の溶液に、室温で撹拌しながら、TFA（15 mL、195 mmol）を添加した。LCMSおよびTLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、CH3CNおよびH2Oを添加し、その混合物を凍結乾燥して、49がトリフルオロ酢酸塩として与えられた（400mg、0.439 mmol、82 % 収率）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.46 - 7.19 (m, 4 H), 5.94 - 5.70 (m, 1 H), 4.58 - 4.36 (m, 1 H), 4.25 - 3.88 (m, 2 H), 3.25 - 3.02 (m, 1 H), 3.01 - 2.41 (m, 5 H), 2.08 (s, 3 H), 2.00 - 0.64 (m, 47 H);  LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.4 (M+1)+。
【０３１１】
実施例１７：化合物50
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１００】
2018065867.tif 000128
【０３１２】
標記の化合物は、実施例16と同様の方法で作製され、TFA塩として単離された。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.49 - 7.30 (m, 4 H), 5.85 - 5.71 (m, 1 H), 4.59 - 4.40 (m, 1 H), 4.31 - 4.03 (m, 2 H), 3.41 - 2.79 (m, 4 H), 2.79 - 2.50 (m, 2 H), 2.37 (d, J = 18.1 Hz, 2 H), 2.02 - 0.63 (m, 49 H);  LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
【化１０１】
2018065867.tif 000129
【０３１３】
実施例１８：化合物51
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１０２】
2018065867.tif 000130
【０３１４】
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド、塩酸塩（6.75 g、54.6 mmol）を含むメタノール（20 mL）の溶液に、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、トリフルオロ酢酸塩（46）（9.5 g、10.92 mmol）を添加した。Et3Nを用いてpHを7-8に調整した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.686 g、10.92 mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、水（15 mL）およびEtOAc（15 mL）を添加し、次に有機相を取り出して、減圧下で濃縮した。生成物をEtOAc（80 mLx3）で抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（DCM:EtOAc=2:1から1:1、その後DCM:MeOH=100:1から20:1）で精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（51）（6 g、7.41 mmol、67.9 % 収率）が白色固体として与えられた。この材料の複数回バッチ（合わせて95 g）を600 mLのジクロロメタンに溶解し、NaHCO3 (400 mL*3)で洗浄して、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。固形物をEtOAc：石油エーテル（600 mL）の混合物で洗浄し、濾過した後、凍結乾燥して、最終的な標記化合物62 gが白色固体として与えられた。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.47 - 7.29 (m, 4 H), 4.48 (dd, J = 5.8, 10.3 Hz, 1 H), 4.15 - 4.04 (m, 1 H), 3.80 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.21 - 2.82 (m, 5 H), 2.72 - 2.41 (m, 9 H), 2.37 - 2.05 (m, 4 H), 2.05 - 0.74 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.5 (M+1)+。
【化１０３】
2018065867.tif 000131
【０３１５】
実施例１９：化合物56
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１０４】
2018065867.tif 000132
【０３１６】
ステップA：化合物52
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（4.79 g、38.8 mmol）を含むメタノール（50 mL）および1,2-ジクロロエタン（DCE）（25 mL）の溶液に、0℃にて、(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(4-クロロベンジルアミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]クリセン-2(5bH)-オン（15）（5 g、7.75 mmol）を添加した。pHはEt3Nで7に調整した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.487 g、7.75 mmol）を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応液を水（40 mL）で希釈し、DCM（60 ml x 3）で抽出した。有機層を合わせてブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、粗生成物(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]クリセン-2(5bH)-オン（52）が淡黄色固体として与えられ（5g、5.89 mmol、76 % 収率）、それを次のステップに使用した。LC/MS: m/z 計算値678.5、実測値679.3 (M+1)+。
【０３１７】
ステップB：化合物53
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル
4-(tert-ブトキシ)-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（11.91 g、58.9 mmol）、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（4.50 g、36.8 mmol）を含むDCM（20 mL）の溶液に、EDC（11.29 g、58.9 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン（52）（5 g、7.36 mmol）を添加した。完了したら、混合物を2 M HCl、水、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物が与えられた。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール（20:1）を用いて精製し、2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（53）が油状物質として与えられた（1.8 g、1.917 mmol、26.1 % 収率）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.27 (s, 4 H), 4.60 - 4.39 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.50 - 3.05 (m, 3 H), 2.82 - 2.63 (m, 2 H), 2.63 - 0.53 (m, 67 H)。
【０３１８】
ステップC：化合物54および55
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（54）および2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（55）
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（53）（1.5g、1.737 mmol）を含むメタノール（10 mL）の溶液に、NaBH4（0.131 g、3.47 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、混合物をDCMで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物が与えられた。これを調製用HPLCで精製してからSFCにより精製し、54（230 mg、15%）および55（360 mg、23%）が得られた。54について：1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.45 - 7.18 (m, 4 H), 4.49 (dd, J = 5.6, 10.7 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.92 - 3.47 (m, 3 H), 3.46 - 0.45 (m, 72 H); LC/MS: m/z 計算値864.6、実測値865.4 (M+1)+。55について： 1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.37 - 7.19 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.5, 10.5 Hz, 1 H), 4.18 - 3.98 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 3.29 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 2.97 (m, 1 H), 2.81 - 0.63 (m, 70 H); LC/MS: m/z 計算値864.6、実測値865.9 (M+1)+。
【０３１９】
ステップD：化合物56
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
55（360mg、0.416 mmol）を含むDCM（5 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、TFA（2mL、26.0 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を蒸発させて、粗生成物が与えられた。この材料を調製用HPLCで精製して、標記の化合物56のTFA塩が白色固体として与えられた（300 mg、0.285 mmol、68.6 % 収率）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ = 7.58 - 7.34 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.10 (m, 1 H), 4.09 - 3.74 (m, 2 H), 3.58 - 3.12 (m, 3 H), 3.12 - 2.37 (m, 10 H), 2.12 - 0.67 (m, 50 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.3 (M+1)+。
【化１０５】
2018065867.tif 000133
【０３２０】
実施例２０：化合物57
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１０６】
2018065867.tif 000134
【０３２１】
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド、塩酸塩（238 mg、1.922 mmol）を含むメタノール（12 mL）の溶液に、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（50）（150 mg、0.192 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（121 mg、1.922 mmol）を加えて、その混合物を一晩攪拌した。終了したら、混合物を調製用HPLCで精製し、標記の化合物が与えられた（50 mg、24%）。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.35 - 7.12 (m, 4 H), 5.65 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.8, 10.0 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.25 - 2.91 (m, 7 H), 2.91 - 2.73 (m, 7 H), 2.73 - 2.52 (m, 3 H), 2.33 (d, J = 18.1 Hz, 1 H), 1.99 - 0.72 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。
【０３２２】
実施例２１：化合物58
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１０７】
2018065867.tif 000135
【０３２３】
標記の化合物は、実施例20と同様の方法で作製された。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.10 (m, 4 H), 5.68 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.55 - 4.39 (m, 1 H), 3.81 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.29 - 2.74 (m, 11 H), 2.74 - 2.27 (m, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 2.09 - 0.68 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。
【化１０８】
2018065867.tif 000136
【０３２４】
実施例２２および実施例２３：化合物62および63
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（62）および5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（63）
【化１０９】
2018065867.tif 000137
【化１１０】
2018065867.tif 000138
【０３２５】
ステップA：化合物59
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
4-クロロベンジル(2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル（15）（1 g、1.412 mmol）、DMAP（0.517 g、4.23 mmol）を含むピリジン（2 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、4,4-ジメチル-ジヒドロ-3H-ピラン-2,6-ジオン（1.003 g、7.06 mmol）を添加した。反応混合物を50℃にて5時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。そうして得られた抽出物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、59が与えられた（800 mg、60%）。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ = 8.67 (br. s., 1 H), 7.98 - 7.36 (m, 1 H), 7.33 - 7.27 (m, 2 H), 7.21 - 7.09 (m, 2 H), 4.62 - 4.26 (m, 3 H), 4.07 - 3.42 (m, 2 H), 3.30 - 3.05 (m, 1 H), 2.66 - 0.66 (m, 61 H)。
【０３２６】
ステップB：化合物60
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（59）（800 mg、0.941 mmol）を含むジクロロメタン（6 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（2 mL、0.941 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を蒸発させて、目的の化合物が得られ（600 mg、81%）、それをこれ以上精製することなく使用した。LC/MS: m/z 計算値749.4、実測値750.1 (M+1)+。
【０３２７】
ステップC：化合物61
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（60）（700 mg、0.810 mmol）を含むメタノール（30 mL）の溶液に、2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（353 mg、4.05 mmol）を0℃で添加した。pHは、Et3Nで7に調整した。反応混合物を室温で1時間攪拌して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（50.9 mg、0.810 mmol）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応液を水（40 mL）で希釈し、DCM（60 ml x 3）で抽出した。有機層を合わせてブライン（20 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、粗生成物5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（61）が淡黄色固体として与えられた（200 mg、23 % 収率）。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.39 (s, 4 H), 4.49 (dd, J = 5.7, 10.7 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.40 - 3.29 (m, 1 H), 3.27 - 3.16 (m, 2 H), 3.05 (s, 6 H), 3.00 - 2.88 (m, 2 H), 2.57 - 2.26 (m, 6 H), 2.09 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 2.04 - 0.75 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値820.5、実測値821.3 (M+1)+。
【０３２８】
ステップD：化合物62および63
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(イソペンチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（62）および5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(イソペンチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸（63）
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩（61）（140mg、0.133 mmol）を含むメタノール（10 mL）の溶液に、0℃にて攪拌しながら、NaBH4（10.09 mg、0.267 mmol）を添加した。反応混合物を0℃にて1時間攪拌した後、追加のNaBH4（10.09 mg、0.267 mmol）を添加した。0℃にてさらに1時間の後、もう1時間攪拌しながら、混合物を室温まで加温した。LCMSは、反応が終了していることを示した。EtOAcを加え、その混合物を水で洗浄した。有機相を蒸発させて、粗生成物が与えられ、これを調製用HPLCで精製して、2つのジアステレオマーが与えられた。5 mgの異性体A（62）が単離され（3.5 % 収率）、10 mgの異性体B（63）が単離された（7 %）。それぞれの異性体で新たに形成された立体中心の立体化学は、スペクトルの類似性から、化合物51（62と類似）および56（63と類似）に帰属された。異性体A（62）について；1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.48 - 7.30 (m, 4 H), 4.57 - 4.43 (m, 1 H), 4.14 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.91 - 3.74 (m, 1 H), 3.67 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.26 - 3.10 (m, 2 H), 3.10 - 2.93 (m, 2 H), 2.93 - 2.81 (m, 6 H), 2.68 - 2.10 (m, 9 H), 2.06 - 0.65 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値822.5、実測値823.5 (M+1)+。異性体B（63）について； 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ= 7.43 (br. s., 4 H), 4.51 (dd, J = 5.8, 9.9 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.98 - 3.75 (m, 2 H), 3.52 - 3.37 (m, 1 H), 3.31 - 3.02 (m, 3 H), 3.02 - 2.71 (m, 9 H), 2.64 - 2.34 (m, 6 H), 2.19 - 0.69 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値822.5、実測値823.4(M+1)+。
【０３２９】
実施例２４：化合物64
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１１１】
2018065867.tif 000139
【０３３０】
標記の化合物は、実施例１４と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ= 7.73 - 7.38 (m, 4 H), 4.65 - 4.37 (m, 4 H), 3.44 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.39 - 3.22 (m, 1 H), 3.11 - 2.96 (m, 2 H), 2.62 (q, J = 16.0 Hz, 2 H), 2.48 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 2.21 - 0.77 (m, 46 H);   LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.3 (M+1)+。
【０３３１】
実施例２５：化合物65
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１１２】
2018065867.tif 000140
【０３３２】
標記の化合物は、実施例１４と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ= 7.63 - 7.37 (m, 4 H), 4.55 - 4.31 (m, 4 H), 3.26 - 3.11 (m, 1 H), 3.01 - 2.46 (m, 6 H), 2.36 - 2.16 (m, 1 H), 2.15 - 0.79 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.0 (M+1)+。
【０３３３】
実施例２６：化合物66
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１１３】
2018065867.tif 000141
【０３３４】
標記の化合物は、実施例１６と同様の方法でTFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 10.54 - 8.79 (m, 1 H), 7.50 - 7.34 (m, 2 H), 7.19 - 6.99 (m, 2 H), 5.81 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.8, 10.3 Hz, 1 H), 4.31 - 3.93 (m, 2 H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 3.20 - 3.05 (m, 1 H), 3.05 - 2.82 (m, 2 H), 2.80 - 2.47 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 18.1 Hz, 1 H), 2.05 - 0.57 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値763.5、実測値764.3 (M+1)+。
【０３３５】
実施例２７：化合物６７
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１１４】
2018065867.tif 000142
【０３３６】
標記の化合物は、実施例１６と同様の方法でTFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 9.65 (br. s., 1 H), 7.46 - 7.28 (m, 2 H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.86 (br. s., 1 H), 4.50 (dd, J = 5.5, 10.3 Hz, 1 H), 4.29 - 4.06 (m, 1 H), 4.06 - 3.85 (m, 1 H), 3.19 - 2.99 (m, 1 H), 2.81 - 2.39 (m, 6 H), 2.21 - 0.62 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値763.5、実測値764.3 (M+1)+。
【化１１５】
2018065867.tif 000143
【０３３７】
実施例２８：化合物68
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１１６】
2018065867.tif 000144
【０３３８】
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（50）（150 mg、0.192 mmol）を含むMeOH（6 mL）の溶液に、空気中で室温にて攪拌しながらホルムアルデヒド（31.2 mg、0.384 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。その後、それにNaCNBH3 (85 mg、1.345 mmol)を小分けにして加え、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させてから残留物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥させた有機相を濾過して濃縮し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（68）が白色固体として与えられた（120 mg、65% 収率）。この材料を、これ以上精製することなく使用した。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.31 - 7.26 (m, 2 H), 7.24 - 7.16 (m, 2 H), 5.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 3.66 - 3.51 (m, 1 H), 3.49 - 3.36 (m, 1 H), 3.27 - 3.06 (m, 2 H), 2.73 - 2.32 (m, 5 H), 2.26 (s, 3 H), 2.08 - 0.73 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値793.5、実測値794.3 (M+1)+。
【０３３９】
実施例２９：化合物69
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１１７】
2018065867.tif 000145
【０３４０】
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（68）（120 mg、0.151 mmol）を含むエタノール（2 mL）およびトルエン（2 mL）の溶液に、水酸化カリウム（15.25 mg、0.272 mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。1N HCl水溶液を用いて反応混合物を中和してpH=7とし、蒸発させて残渣を得た。これをDCMで抽出し、水で洗浄して、乾燥して、粗生成物が生じたが、これを調製用HPLCで精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸のトリフルオロ酢酸塩が白色固体として与えられた（95 mg、72 % 収率）。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.55 (s, 4 H), 4.60 - 4.12 (m, 3 H), 3.32 - 3.19 (m, 1 H), 3.18 - 2.84 (m, 5 H), 2.71 - 2.52 (m, 2 H), 2.11 - 0.78 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値751.5、実測値752.4 (M+1)+。
【０３４１】
実施例３０：化合物70
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１１８】
2018065867.tif 000146
【０３４２】
標記の化合物は実施例２８と同様の方法で作製された。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.31 - 7.23 (m, 2 H), 7.22 - 7.13 (m, 2 H), 5.66 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 4.55 - 4.43 (m, 1 H), 3.51 - 3.35 (m, 2 H), 3.19 - 3.05 (m, 1 H), 2.74 - 2.42 (m, 5 H), 2.42 - 0.66 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値793.5、実測値794.5 (M+1)+。
【０３４３】
実施例３１：化合物71
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１１９】
2018065867.tif 000147
【０３４４】
標記の化合物は実施例２９と同様の方法で作製された。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ= 7.63 - 7.38 (m, 4 H), 4.56 - 4.25 (m, 4 H), 3.25 - 3.14 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.82 - 2.52 (m, 4 H), 2.52 - 2.32 (m, 2 H), 2.24 (d, J = 12.9 Hz, 1 H), 2.09 - 0.77 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値751.5、実測値752.3 (M+1)+。
【化１２０】
2018065867.tif 000148
【０３４５】
実施例３２：化合物72
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１２１】
2018065867.tif 000149
【０３４６】
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（50）（200 mg、0.256 mmol）、TEA（0.332 mL, 2.56 mmol）、DMAP（6.3 mg, 0.05 mmol）をDCM（5 mL）中に含む混合物を3時間攪拌した。混合物を水（50 mL）で反応停止させ、水（2x50ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（72）が白色固体として与えられた（160 mg、0.182 mmol、71.0 % 収率）。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.42 - 7.24 (m, 2 H), 7.24 - 6.90 (m, 2 H), 5.98 - 5.68 (m, 1 H), 5.15 - 4.56 (m, 1 H), 4.56 - 4.45 (m, 1 H), 4.40 - 3.98 (m, 2 H), 2.29 - 0.68 (m, 66 H), 3.48 - 0.58 (m, 58 H); LC/MS: m/z 計算値821.5、実測値822.3 (M+1)+。
【０３４７】
実施例３３：化合物73
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１２２】
2018065867.tif 000150
【０３４８】
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（72）（150 mg、0.182 mmol）を含むエタノール（2 mL）およびトルエン（2 mL）の溶液に、水酸化カリウム（40.9 mg、0.729 mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。1N HCl水溶液を用いて反応混合物を中和してpH=7とし、濃縮して残渣を得た。この残渣をDCMで抽出し、水で洗浄して、乾燥して、粗生成物が生じたが、これを調製用HPLCで精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（73）が白色固体として与えられた（40 mg、28%）。化合物は回転異性体の混合物として存在する；1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) δ= 12.18 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.14 (m, 4 H), 5.03 - 3.77 (m, 5 H), 3.39 - 2.80 (m, 3 H), 2.62 - 2.54 (m, 1 H), 2.27 (t, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.20 - 0.58 (m, 51 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値802.3 (M+Na)+。
【化１２３】
2018065867.tif 000151
【０３４９】
実施例３４：化合物74
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１２４】
2018065867.tif 000152
【０３５０】
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（49）（150 mg、0.192 mmol）、Na2CO3（20.37 mg、0.192 mmol）をメタノール（3 mL）中に含む混合物を3時間攪拌した後、調製用HPLCで精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（74）が白色固体として与えられた（45 mg、30 %）。化合物は回転異性体の混合物として存在する； 1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ= 7.43 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.11 (m, 2 H), 5.30 - 4.09 (m, 6 H), 3.55 - 2.09 (m, 11 H), 2.09 - 0.78 (m, 44 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.4 (M+1)+。
【化１２５】
2018065867.tif 000153
【０３５１】
実施例３５：化合物76
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１２６】
2018065867.tif 000154
【０３５２】
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((tert-ブトキシカルボニル)(2-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（75、化合物48と同様の方法で作製された）（100 mg、0.107 mmol）を含むDCM（30 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、TFA（15 mL、195 mmol）を添加した。LCMSおよびTLCが出発材料の消失を示すまで、反応混合物を室温にて攪拌した。溶媒を除去して粗生成物が与えられ、調製用HPLCで精製して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸が与えられた（40 mg、48 %）。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。化合物は回転異性体の混合物として存在する。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.55 - 7.14 (m, 4 H), 5.10 - 4.72 (m, 2 H), 4.72 - 3.97 (m, 3 H), 3.54 - 3.39 (m, 1 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.13 - 2.97 (m, 1 H), 2.84 - 0.69 (m, 53 H);   LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
【０３５３】
実施例３６：化合物77
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１２７】
2018065867.tif 000155
【０３５４】
標記の化合物は、実施例２０と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.64 - 7.06 (m, 4 H), 5.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.26 - 2.92 (m, 7 H), 2.89 - 2.74 (m, 7 H), 2.74 - 2.53 (m, 3 H), 2.26 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 1.93 - 0.67 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。
【０３５５】
実施例３７：化合物78
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１２８】
2018065867.tif 000156
【０３５６】
標記の化合物は、TFA塩として、実施例２０と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.61 (s, 1 H), 7.56 - 7.43 (m, 3 H), 4.57 - 4.44 (m, 2 H), 4.35 - 4.21 (m, 2 H), 3.38 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1 H), 3.31 - 3.23 (m, 1 H), 3.09 - 3.01 (m, 1 H), 2.96 (t, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.71 - 2.51 (m, 1 H), 2.46 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 2.15 - 0.79 (m, 48 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.3 (M+1)+。
【０３５７】
実施例３８：化合物79
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１２９】
2018065867.tif 000157
【０３５８】
標記の化合物は、TFA塩として、実施例２０と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.77 - 7.28 (m, 4 H), 4.68 - 4.15 (m, 4 H), 3.27 - 3.11 (m, 1 H), 2.73 - 2.48 (m, 5 H), 2.38 - 2.17 (m, 1 H), 2.16 - 0.71 (m, 4 H); LC/MS: m/z 計算値737.4、実測値738.4 (M+1)+。
【０３５９】
実施例３９：化合物80
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１３０】
2018065867.tif 000158
【０３６０】
標記の化合物は、TFA塩として、実施例１６と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.43 (s, 1 H), 7.42 - 7.32 (m, 3 H), 5.81 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 5.5, 10.2 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.13 - 3.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.04 (m, 2 H), 3.05 - 2.82 (m, 2 H), 2.75 - 2.62 (m, 1 H), 2.62 - 2.52 (m, 1 H), 2.37 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 1.90 - 0.65 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
【０３６１】
実施例４０：化合物81
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１３１】
2018065867.tif 000159
【０３６２】
標記の化合物は、TFA塩として、実施例１６と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 9.77 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.09 (m, 4 H), 5.87 (br. s., 1 H), 4.57 - 4.44 (m, 1 H), 4.12 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.23 - 3.00 (m, 1 H), 2.86 - 2.37 (m, 5 H), 2.20 - 0.66 (m, 50 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.2 (M+1)+。
【０３６３】
実施例４１：化合物82
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１３２】
2018065867.tif 000160
【０３６４】
標記の化合物は、TFA塩として、実施例１８と同様の方法で作製された。2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド（553 mg、4.47 mmol）を含むメタノール（10 ml）の溶液に、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、トリフルオロ酢酸塩（80）（400 mg、0.447 mmol）を添加した。反応混合物を40℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却して、NaBH3CN (281 mg、4.47 mmol)を添加した。混合物を一晩攪拌した。その後、真空下で濃縮して、調製用HPLCで精製し、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（82）が淡黄色固体として与えられた（80mg、20%）。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.5 (M+1)+。
【化１３３】
2018065867.tif 000161
【０３６５】
実施例４２および実施例４３：化合物83および84
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（83）および
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロベンジル)(エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（84）
【化１３４】
2018065867.tif 000162
【化１３５】
2018065867.tif 000163
【０３６６】
2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド、塩酸塩（553 mg、4.47 mmol）を含むメタノール（10 ml）の溶液に、(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(4-クロロベンジルアミノ)アセチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a,4,5,5a,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-ヘキサデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]クリセン-2(5bH)-オン（81）（15g、24.66 mmol）を添加した。反応混合物を40℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（7.75 g、123 mmol）を添加して、得られた混合物を一晩攪拌した。反応液を、塩化アンモニウム溶液（40 mL）で希釈し、DCM（60 mL x 3）で抽出した。有機層を合わせてブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空下で濃縮して粗生成物が与えられたが、これを調製用HPLCで精製して、4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（83）（80 mg、20%）および4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロベンジル)(エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（84）（14 mg, 3%）が、それぞれTFA塩として与えられた。立体化学は暫定的に図のように割り
当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。83について；1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.25 - 7.10 (m, 3 H), 7.04 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 5.0, 10.7 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.42 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.16 - 2.90 (m, 6 H), 2.90 - 2.79 (m, 1 H), 2.79 - 2.65 (m, 7 H), 2.65 - 2.41 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.84 - 0.62 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。84について； 1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.65 (s, 1 H), 7.62 - 7.46 (m, 3 H), 4.58 - 4.28 (m, 4 H), 3.49 - 3.38 (m, 1 H), 3.31 - 3.23 (m, 2 H), 3.13 - 2.91 (m, 2 H), 2.62 (q, J = 15.9 Hz, 2 H), 2.10 - 0.76 (m, 51 H); LC/MS: m/z 計算値765.5、実測値766.5 (M+1)+。
【０３６７】
実施例４４：化合物85
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１３６】
2018065867.tif 000164
【０３６８】
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.57 - 7.31 (m, 4 H), 4.50 (dd, J = 5.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.28 (br. s., 1 H), 4.02 - 3.69 (m, 2 H), 3.53 - 3.36 (m, 1 H), 3.32 - 3.07 (m, 4 H), 3.08 - 2.85 (m, 2 H), 2.78 (s, 6 H), 2.73 - 2.51 (m, 3 H), 2.45 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 2.13 - 0.75 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.5 (M+1)+。
【０３６９】
実施例４５：化合物86
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１３７】
2018065867.tif 000165
【０３７０】
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.46 - 7.23 (m, 4 H), 4.49 (dd, J = 5.1, 10.9 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.95 - 3.78 (m, 1 H), 3.78 - 3.66 (m, 1 H), 3.41 - 3.33 (m, 1 H), 3.27 - 3.00 (m, 3 H), 2.87 (s, 6 H), 2.70 - 2.50 (m, 3 H), 2.37 (br. s., 1 H), 2.34 - 2.16 (m, 3 H), 2.08 - 0.82 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.5 (M+1)+。
【０３７１】
実施例４６：化合物87
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(3-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１３８】
2018065867.tif 000166
【０３７２】
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で、化合物81から作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。化合物は回転異性体の混合物として存在する。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.42 - 7.04 (m, 4 H), 5.42 - 3.97 (m, 3 H), 3.55 - 3.00 (m, 3 H), 2.82 - 0.79 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
【０３７３】
実施例４７：化合物88
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(3-クロロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１３９】
2018065867.tif 000167
【０３７４】
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で、化合物80から作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.36 - 6.99 (m, 4 H), 4.89 - 3.88 (m, 4 H), 3.39 - 2.83 (m, 3 H), 2.73 - 0.66 (m, 53 H); LC/MS: m/z 計算値779.5、実測値780.3 (M+1)+。
【０３７５】
実施例４８および実施例４９：化合物89および90
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（89）および
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-クロロベンジル)(エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（90）
【化１４０】
2018065867.tif 000168
【化１４１】
2018065867.tif 000169
【０３７６】
標記の化合物は、実施例４２および４３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。89について；1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.42 - 7.18 (m, 4 H), 5.70 - 5.56 (m, 1 H), 4.57 - 4.42 (m, 1 H), 3.83 - 3.51 (m, 2 H), 3.21 - 2.85 (m, 3 H), 2.79 (s, 6 H), 2.74 - 2.54 (m, 3 H), 2.54 - 2.23 (m, 4 H), 2.15 - 0.65 (m, 50 H); LC/MS: m/z 計算値850.5、実測値851.4 (M+1)+。90について； 1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.77 - 7.43 (m, 4 H), 4.69 - 4.27 (m, 4 H), 3.62 - 3.37 (m, 2 H), 3.26 - 3.10 (m, 1 H), 2.97 - 2.82 (m, 1 H), 2.61 (q, J = 16.0 Hz, 2 H), 2.27 - 2.10 (m, 1 H), 2.10 - 0.77 (m, 51 H); LC/MS: m/z 計算値765.5、実測値766.3 (M+1)+。
【０３７７】
実施例５０：化合物91
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１４２】
2018065867.tif 000170
【０３７８】
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz , メタノール-d4) δ= 7.55 - 7.42 (m, 2 H), 7.42 - 7.32 (m, 2 H), 4.49 (dd, J = 5.5, 11.0 Hz, 1 H), 4.43 - 4.30 (m, 1 H), 4.00 - 3.89 (m, 1 H), 3.87 - 3.76 (m, 1 H), 3.42 - 3.34 (m, 1 H), 3.24 - 2.91 (m, 3 H), 2.91 - 2.51 (m, 10 H), 2.52 - 2.17 (m, 4 H), 2.11 - 1.84 (m, 2 H), 1.84 - 0.78 (m, 44 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.4 (M+1)+。
【０３７９】
実施例５１：化合物92
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１４３】
2018065867.tif 000171
【０３８０】
標記の化合物は、実施例３３と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,メタノール-d4) δ= 7.57 - 7.45 (m, 2 H), 7.39 (dd, J = 3.6, 5.6 Hz, 2 H), 4.56 - 4.40 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.46 - 3.23 (m, 2 H), 3.13 - 2.89 (m, 4 H), 2.81 - 2.41 (m, 10 H), 2.15 - 1.91 (m, 3 H), 1.89 - 0.82 (m, 44 H); LC/MS: m/z 計算値808.5、実測値809.5 (M+1)+。
【０３８１】
実施例５２：化合物93
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１４４】
2018065867.tif 000172
【０３８２】
標記の化合物は、実施例１６と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,DMSO-d6) δ= 12.17 (br. s., 1 H), 9.49 (br. s., 1 H), 9.19 (br. s., 1 H), 7.66 - 7.28 (m, 5 H), 5.86 - 5.53 (m, 1 H), 4.49 - 3.97 (m, 3 H), 3.16 - 2.84 (m, 2 H), 2.68 - 2.55 (m, 1 H), 2.55 - 2.47 (m, 2 H), 2.41 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 2.04 - 0.67 (m, 47 H); LC/MS: m/z 計算値745.5、実測値746.5 (M+1)+。
【０３８３】
実施例５３：化合物94
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１４５】
2018065867.tif 000173
【０３８４】
標記の化合物は、実施例１６と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.41 (br. s., 5 H), 5.81 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 5.5, 10.2 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.27 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 3.14 (dt, J = 6.8, 13.6 Hz, 1 H), 3.08 - 2.85 (m, 2 H), 2.74 - 2.62 (m, 1 H), 2.62 - 2.54 (m, 1 H), 2.36 (d, J = 18.0 Hz, 1 H), 1.99 - 0.63 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値745.5、実測値746.5 (M+1)+。
【０３８５】
実施例５４：化合物95
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１４６】
2018065867.tif 000174
【０３８６】
標記の化合物は、実施例１４と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。LC/MS: m/z 計算値755.4、実測値756.3 (M+1)+。
【０３８７】
実施例５５：化合物96
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１４７】
2018065867.tif 000175
【０３８８】
標記の化合物は、実施例１４と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。LC/MS: m/z 計算値755.4、実施例756.2 (M+1)+。
【０３８９】
実施例５６：化合物97
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１４８】
2018065867.tif 000176
【０３９０】
標記の化合物は、実施例１８と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.49 - 7.35 (m, 2 H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.48 (br. s., 1 H), 3.32 - 3.02 (m, 4 H), 2.85 (br. s., 6 H), 2.74 - 2.40 (m, 4 H), 2.40 - 2.15 (m, 3 H), 1.99 - 0.58 (m, 43 H); LC/MS: m/z 計算値826.5、実測値827.3 (M+1)+。
【０３９１】
実施例５７：化合物98
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-クロロ-2-フルオロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１４９】
2018065867.tif 000177
【０３９２】
標記の化合物は、実施例１８と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ= 7.56 - 7.32 (m, 2 H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.53 - 4.38 (m, 1 H), 4.28 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.13 - 3.87 (m, 2 H), 3.44 (br. s., 1 H), 3.33 - 2.91 (m, 5 H), 2.93 - 2.21 (m, 11 H), 2.09 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 0.65 (m, 45 H); LC/MS: m/z 計算値826.5、実測値827.3 (M+1)+。
【０３９３】
実施例５８：化合物99
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(イソプロピルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１５０】
2018065867.tif 000178
【０３９４】
標記の化合物は、実施例１８と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 10.30 (br. s., 1 H), 4.71 - 4.26 (m, 2 H), 3.49 - 2.98 (m, 2 H), 2.87 - 2.42 (m, 6 H), 2.42 - 2.21 (m, 1 H), 2.07 - 0.68 (m, 53 H);  LC/MS: m/z 計算値655.5、実測値656.5 (M+1)+。
【０３９５】
実施例５９：化合物100
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロヘキシルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１５１】
2018065867.tif 000179
【０３９６】
標記の化合物は、実施例１８と同様の方法で、TFA塩として作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ= 10.25 (br. s., 1 H), 7.12 (br. s., 1 H), 4.67 - 4.34 (m, 2 H), 3.29 - 3.03 (m, 1 H), 2.92 (br. s., 1 H), 2.83 - 2.42 (m, 6 H), 2.42 - 2.26 (m, 1 H), 2.11 - 0.72 (m, 55 H); LC/MS: m/z 計算値695.5、実測値696.4 (M+1)+。
【化１５２】
2018065867.tif 000180
【０３９７】
実施例６０および実施例６１：化合物111および112
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（111）および
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（112）
【化１５３】
2018065867.tif 000181
【化１５４】
2018065867.tif 000182
【０３９８】
ステップA：中間体101
(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1,3-ジチアン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
1,3-ジチアン（5.7 g、47.4 mmol）を含む無水テトラヒドロフラン（THF、60 mL）の溶液に、窒素雰囲気下−40℃にてゆっくりと、n-BuLi（27 mL、67.5 mmol）の溶液を添加した。−20℃にてさらに２時間反応混合物を攪拌した後、中間体6（4.2 g、8.46 mmol）を含む無水THF（40 mL）の溶液を、窒素雰囲気下−70℃にて、ゆっくりと添加した。次に、反応液を−78℃にて1時間攪拌してから、NaHCO3の飽和溶液で反応停止させた。EtOAcで抽出を行い、有機相を水（50 mL）、飽和ブライン（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で蒸発させて、粗生成物が与えられたが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE:EtOAc = 8:1から4:1）で精製して、中間体101が与えられた（3.0 g、5.22 mmol、61.7 %）。LC/MS: m/z 計算値574.4、実測値575.0 (M + 1)+。
【０３９９】
ステップB：中間体102
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(アセトキシ(1,3-ジチアン-2-イル)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体101（3.5 g、6.09 mmol）、Et3N（2.55 mL、18.26 mmol）、およびDMAP（0.149 g、1.218 mmol）を含むDCM（40 mL）の溶液に、室温でAc2O（3.45 mL、36.5 mmol）を添加した。50℃で2時間攪拌した後、反応混合物を水により反応停止させた。有機相を水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、中間体102（3.41 g、85 %）が与えられた。LC/MS: m/z 計算値658.4、実測値659.1 (M + 1)+。
【０４００】
ステップC：中間体103
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1,3-ジチアン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
102（6.7 g, 10.17 mmol）および水酸化カリウム（1.141 g、20.33 mmol）を含有する、トルエンおよびエタノール1:1混合物（100mL）の溶液を、室温にて1時間激しく攪拌した。1N HCl水溶液を用いて反応混合物を中和してpH 7とし、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルにより、石油エーテル/EtOAc (5:1)を用いて精製し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1,3-ジチアン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（103）が淡黄色の化合物として得られた（3.4g、5.01 mmol、49%）。LC/MS: m/z 計算値616.4、実測値617.3 (M + 1)+。
【０４０１】
ステップD：中間体104
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
103（1.2g, 1.945 mmol）を含むアセトニトリル（20 mL）および水（5.00 mL）の溶液に、空気中で室温にて攪拌しながら、NBS（1.385 g、7.78 mmol）を一度に添加した。反応混合物を室温にて0.5時間攪拌した後、Na2SO3（固体）によって反応停止させ、濃縮して、残渣をEtOAcで抽出した。有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（104）が淡黄色固体として与えられたが（1.09g、1.083 mmol、55.7 % 収率）、それをこれ以上精製することなく使用した。
【０４０２】
ステップE:中間体106
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（104）（545 mg, 1.035 mmol）および1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン、塩酸塩（105）（213 mg, 1.035 mmol）を含むメタノール（5 mL）および1,2-ジクロロエタン（5 mL）の溶液に、塩化亜鉛（141 mg、1.035 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（65.0 mg、1.035 mmol）を添加した。反応混合物を1時間攪拌しておいた後、シリカゲルをその混合物に加え、真空下で溶媒を除去して、残留物-シリカゲル粉末が与えられたが、それをシリカゲルカラムで、石油エーテル/EtOAc（5:1から3:1）により精製し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（106）のジアステレオマー混合物が、黄色泡状物質として与えられた（200mg、0.166 mmol、16.04 % 収率）。LC/MS: m/z 計算値679.4、実測値680.3 (M + 1)+。
【０４０３】
ステップF：中間体107
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（106）（400 mg、0.588 mmol）を含むジクロロメタン（15 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、BOC2O（1.365 ml、5.88 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で蒸発させて、残留物を、石油エーテル/EtOAc（6:1から3:1）によるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（107）が白色固体として与えられた（350 mg、0.496 mmol、84 % 収率）。
【０４０４】
ステップG：中間体108
3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-5-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)オキサゾリジン-2-オン
酢酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル（107）（350 mg、0.496 mmol）を含む1,4-ジオキサン（10 mL）およびメタノール（5 mL）の溶液に、塩酸（5 mL、165 mmol）を加えた。反応混合物を40℃にて一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、DCM（100 mL）中に溶解し、飽和NaHCO3（20 mL）、水（20 mL）、およびブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮して残留物が得られたが、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、石油エーテル/EtOAc（6:1から3:1）で溶出して、3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-5-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)オキサゾリジン-2-オンが、白色固体として与えられた（130 mg、0.087 mmol、17%）。LC/MS: m/z 計算値663.4、実測値664.3 (M + 1)+。
【０４０５】
ステップH：中間体109および110
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（109）および
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（110）
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸（10）（119 mg、0.587 mmol）、3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-5-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)オキサゾリジン-2-オン（108）（130 mg、0.196 mmol）、EDC（188 mg、0.978 mmol）およびDMAP（71.7 mg、0.587 mmol）をDCM（5 mL）中に含有する混合物を室温にて一晩攪拌した。反応終了後、混合物をDCM（25 mL）で希釈し、水（2 x 15 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc（6:1から3:1）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2つのジアステレオマー生成物2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（109）および2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（110）が、（80 mg、45%）および（50 mg、22%）の量で、白色固体として与えられた。各ジアステレオマーについて立体化学的帰属は行わなかった。化合物A（暫定的に109とする）：LC/MS: m/z 計算値847.5、実測値848.3 (M + 1)+。化合物B（暫定的に110とする）：LC/MS: m/z 計算値847.5、実測値848 (M + 1)+。
【０４０６】
ステップI：化合物111
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（109）（80 mg、0.094 mmol）を含むDCM（10 mL）の溶液に、TFA（1 mL、0.094 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、DCM（20 mL）で希釈し、水（2 x 15 mL）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）およびブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を得た。この残留物を、溶出液として石油エーテル/EtOAc（4:1から1:1）を用いてシリカゲルで精製し、生成物4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸（111）が白色固体として与えられた（50mg、67%）。この材料を凍結乾燥し、白色粉末が得られた。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 8.58 (s, 2 H), 5.04 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J = 4.6, 10.9 Hz, 1 H), 3.41 - 3.04 (m, 4 H), 2.75 - 2.44 (m, 3 H), 2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.12 
- 0.72 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値791.4、実測値792.3 (M + 1)+。
【０４０７】
ステップJ：化合物112
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-3-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
標記の化合物は化合物111に関する記載と同様の方法で作製された。立体化学は暫定的に図のように割り当てられたが、分光学的に、完全に確認されたわけではない。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ = 8.59 (s, 2 H), 5.10 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 5.3, 10.8 Hz, 1 H), 3.70 - 3.54 (m, 2 H), 3.28 - 3.10 (m, 2 H), 3.08 - 2.92 (m, 2 H), 2.77 - 2.53 (m, 2 H), 2.14 - 0.58 (m, 49 H); LC/MS: m/z 計算値791.4、実測値792.3 (M + 1)+。
【化１５５】
2018065867.tif 000183
【０４０８】
実施例６２：化合物124
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１５６】
2018065867.tif 000184
【０４０９】
ステップA：中間体113
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(ヒドロキシメチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体3（5 g、7.59 mmol）を含むEtOH（100 mL）およびトルエン（100 mL）の溶液に、KOH（0.51 g、9.11 mmol）を添加した。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を水（500 mL）とEtOAc（500 mL）の間で分配した。有機相を水（200 mL × 3）、ブライン（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去することによって残渣が得られたが、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Hex:EtOAc = 6:1から4:1）で精製し、中間体113が白色固体として与えられた（2.5 g、67.9 %）。1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ ppm 4.50-4.67 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 10.4Hz), 3.32 (1H, d, J = 10.4Hz), 3.23-3.15 (1H, m), 2.42-2.28 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.02-1.89 (2H, m), 1.77-0.83 (40H, m)。
【０４１０】
ステップB：中間体114
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-ホルミル-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体113（3 g、6.19 mmol）を含むDCM（75 mL）の溶液に、室温にて、PCC（4 g、18.57 mmol）およびシリカゲル（3.0 g）を添加した。室温で2時間攪拌した後、水（100 mL）によって反応を停止させた。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空濃縮し、残留物が与えられたが、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Hex:EtOAc = 10:1）で精製し、中間体114が白色固体として与えられた（3 g、100 %）。1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ ppm 9.43 (1H, s), 4.50-4.46 (1H, m), 3.25-3.21 (1H, m), 2.43-2.02 (5H, m), 2.04 (3H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.75-0.81 (38H, m)。
【０４１１】
ステップC：中間体115
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体114（5 g、10.36 mmol）を含むMeNO2（128 mL、2382 mmol）の溶液に、Et3N（10.11 mL、72.5 mmol）を添加した。60℃にて一晩攪拌した後、反応混合物を水とEtOAc（各100 mL）の間で分配した。有機相を水（20 mL × 3）、ブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去により残渣が与えられ、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（Hex:EtOAc = 10:1から6:1）で精製して、中間体115が白色粉末として与えられた（2.8 g、49.7 %）。LC/MS: m/z 計算値543.4、実測値566.3 (M + Na+)+。
【０４１２】
ステップD：中間体116
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体115（2.8 g、5.15 mmol）を含むMeOH（166 mL）の溶液に、塩化ニッケル(II)（1.67 g、12.87 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（4.87 g、129 mmol）を0℃で添加した。0℃で10分間攪拌した後、反応混合物を水とEtOAc（各200 mL）の間で分配し、有機相を水（100 mL × 3）、ブライン（50 mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して中間体116が固体として与えられた（2.65 g、100 %）。LC/MS: m/z 計算値513.4、実測値514.3 (M + 1)+。
【０４１３】
ステップE：中間体118
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体116（350 mg、0.613 mmol）および4-クロロベンズアルデヒド（86 mg、0.613 mmol）を含むMeOH（15 mL）およびジクロロエタン（DCE、15 mL）の溶液に、塩化亜鉛（50.1 mg、0.368 mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて1時間攪拌してから室温まで冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（57.8 mg、0.92 mmol）を加えた。そうして得られた混合物を室温にてさらに1時間攪拌して、中間体117が与えられた。
【０４１４】
上記で得られた反応混合物に、Et3N（0.18 mL、1.38 mmol）および二炭酸ジ-tert-ブチル（0.157 mL、0.674 mmol）を添加した。室温で30分攪拌した後、反応混合物を水（20 mL）とEtOAc（100 mL）との間で分配した。有機相を水（30 mL × 3）、ブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex:EtOAc = 15:1）で精製して、中間体118が白色固体として与えられた（125 mg、27.6 %）。
【０４１５】
ステップF：中間体119
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
中間体118（120 mg、0.162 mmol）を含むDCM（10 mL）の溶液に、PCC（35 mg、0.162 mmol）およびシリカゲル（100 mg）を添加した。室温で2時間攪拌した後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮して、中間体119が白色固体として与えられた（110 mg、92 %）。
【０４１６】
ステップG：中間体120
4-クロロベンジル(2-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル
NaOH（597 mg、14.94 mmol）を含むMeOH（1 mL）、THF（1 mL）、および水（0.5 mL）の溶液に、中間体119（110 mg、0.149 mmol）を添加した。室温で1時間攪拌した後、反応液を水（20 mL）で希釈し、EtOAc（50 mL）で抽出した。有機相をブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、中間体120が白色固体として与えられた（100 mg、96 %）。
【０４１７】
ステップH：中間体121
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
4-tert-ブトキシ-3,3-ジメチル-4-オキソブタン酸10（1.648 g、8.15 mmol）、DMAP（0.995 g、8.15 mmol）を含むDCM（15ml）の溶液に、室温で攪拌しながら、EDCI（2.60 g、13.58 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。その後、4-クロロベンジル(2-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸 tert-ブチル120（1.886g、2.72 mmol）を反応液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了したら、混合物を水（25 mL×2）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、短いシリカゲルカラムを通して濾過し、真空下で蒸発させて、粗生成物が得られたが、これをさらにシリカゲルカラムで、石油エーテル/EtOAc（50:1から10:1）により精製して、中間体121が白色泡状物質として与えられた（2.37g、99%）。
【０４１８】
ステップI：中間体122および123
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（122）および
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)
2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)アセチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)（121）（791 mg、0.90 mmol）を含むMeOH（10 mL）およびTHF（10.00 mL）の溶液に、0℃にて攪拌しながら、NaBH4（170 mg、4.50 mmol）を添加した。出発材料が消失するまで、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応が終了したら、シリカゲルを加え、その混合物を蒸発乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc、40:1から10:1）で精製し、2つのジアステレオマー生成物：2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)、および2,2-ジメチルコハク酸 1-tert-ブチル 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) が与えられた。立体化学は確認されなかったが、（410 mg、52%、暫定的に化合物122とする）および（77 mg、10%、暫定的に化合物123とする）の量のジアステレオマーが白色泡状物質として生成した
。
【０４１９】
ステップJ：化合物124
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
122（410 mg、0.466 mmol）を含むDCM（10 mL）の溶液に、TFA（2 mL、26.0 mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、調製用HPLCで精製して、4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸、トリフルオロ酢酸塩（124）（185 mg、0.221 mmol、47.4 % 収率）が白色固体として与えられた。1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ = 7.36 (q, J = 8.5 Hz, 4 H), 4.58 - 4.41 (m, 1 H), 4.41 - 4.31 (m, 1 H), 4.20 - 3.97 (m, 2 H), 3.23 - 3.05 (m, 2 H), 2.85 - 2.66 (m, 2 H), 2.56 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 2.51 - 2.38 (m, 1 H), 2.34 - 2.19 (m, 2 H), 1.93 - 1.82 (m, 1 H), 1.83 - 0.67 (m, 46 H); LC/MS: m/z 計算値723.5、実測値724.3 (M + 1)+。
【化１５７】
2018065867.tif 000185
【０４２０】
実施例６３：化合物132
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１５８】
2018065867.tif 000186
【０４２１】
ステップA：中間体125
酢酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-ビニル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（8.63 g、24.16 mmol）を含むTHF（30 mL）の冷溶液（−78℃）に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド（4.4 g、24.1 mmol）を含むTHFを滴加した。反応液を−78℃で1時間攪拌した後、6（10.0g、20.1 mmol）を含むTHF（60 mL）を添加した。混合物は室温まで加温されてもよく、1時間攪拌した。TLCによって反応の終了が示された。2N HClを混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出して水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した後、濾過して濃縮し、5% EtOAc/石油エーテルを用いて求める生成物の沈殿を得た（10g、純度85%、化学収率85%）。
【０４２２】
ステップB：中間体126
(3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-ヒドロキシ-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-ビニル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-2-オン
125（16g, 32.3 mmol）を含む1,4-ジオキサン（300 mL）およびMeOH（30 mL）の溶液に、室温で攪拌しながら、HCl（37%）（150 mL、32.3 mmol）を添加した。反応混合物を60℃で3時間攪拌した。出発材料が完全に消費されていることは、TLCおよびLCMSによって示された。水を加えて、揮発性物質を濃縮し、そうして得られた沈殿物を濾過して水で洗浄した。ケーキを乾燥して、126（14g、81%）が与えられた。
【０４２３】
ステップC：中間体127
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-ビニル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル
10（14.52 g、71.8 mmol）、DMAP（10.52 g、86 mmol）、および126（13 g、28.7 mmol）を含むジクロロメタン（150 mL）の溶液に、EDC（27.5 g、144 mmol）を添加した。混合物を室温にて2時間攪拌し、その時点で、TLCは、反応が完了していることを示した。反応物を2N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、127（9.5 g、49%）が与えられたが、ほかに4 gの不純産物を伴っており、次に使用する前に再精製する必要がある。
【０４２４】
ステップD：中間体128および129
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((S)-オキシラン-2-イル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（128）、および
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((R)-オキシラン-2-イル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（129）
127（8.5 g、13.34 mmol）を含むDCM（90 mL）の溶液に、室温で、m-CPBA（5.42 g、26.7 mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をさらに150 mLのDCMで希釈した後、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した（安全上の理由から過剰量の過酸化物は中和すべきであるが、この手順では行わなかったことに注意せよ）。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/PE 5%から15%）で精製して、128（2.0 g、21%）および129（800 mg、8%）が与えられ、それとともに2.4 gの出発材料が回収された。128について：1H NMR (500MHz ,クロロホルム-d) δ = 4.51 (dd, J = 5.4, 11.3 Hz, 1 H), 3.26 - 3.12 (m, 3 H), 2.66 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.54 (s, 2 H), 2.35 (dd, J = 2.7, 4.6 Hz, 1 H), 2.18 (d, J = 18.3 Hz, 1 H), 2.12 - 1.93 (m, 3 H), 1.91 - 0.74 (m, 52 H); LC/MS: m/z 計算値652.5、実測値653.3 (M + 1)+。129について：1H NMR (500MHz , クロロホルム-d) δ = 4.51 (dd, J = 5.0, 11.3 Hz, 1 H), 3.26 - 3.07 (m, 2 H), 3.00 (dd, J = 3.2, 12.6 Hz, 1 H), 2.69 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 2.59 - 2.41 (m, 3 H), 2.21 - 0.76 (m, 56 H); LC/MS: m/z 計算値652.5、実測値653.3 (M + 1)+。
【０４２５】
ステップE：中間体131
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル
2,2-ジメチルコハク酸 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((R)-オキシラン-2-イル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル（0.2 g、0.306 mmol）を含むtert-ブタノール（3 mL）の溶液に1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン（0.408 g、3.06 mmol）を添加した。反応混合物を100℃にて5時間攪拌した。反応終了して冷却したら、EtOAcを加え、その混合物を4N HClおよびブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、132（200 mg、66%）が与えられたが、それをこれ以上精製することなく使用した。LC/MS: m/z 計算値785.6、実測値786.5 (M + 1)+。
【０４２６】
ステップF：化合物132
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
131（0.2 g, 0.254 mmol）を含むDCM（2 mL）の溶液に、TFA（1 mL、12.98 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後濃縮した。残留物を調製用HPLCで精製して、標記の化合物のTFA塩が白色固体として与えられた（106 mg、48%）。1H NMR (500MHz ,メタノール-d4) δ = 7.43 - 7.15 (m, 4 H), 4.66 - 4.41 (m, 4 H), 3.28 - 3.05 (m, 3 H), 3.05 - 2.83 (m, 2 H), 2.73 - 2.52 (m, 3 H), 2.30 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 2.16 - 2.03 (m, 1 H), 2.00 - 0.72 (m, 48 H);  LC/MS: m/z 計算値729.5、実測値730.5 (M + 1)+。
【０４２７】
以下の実施例は、上記の実施例と同様の方法で、または記載された方法を組み合わせ、もしくはその順序を入れ替えることによって、および/または、当業者によく知られている他の方法を利用して、実施された。
【０４２８】
実施例６４：化合物133
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-yl)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１５９】
2018065867.tif 000187
【０４２９】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。
【０４３０】
LC/MS: m/z 計算729.5, 確認730.5 (M + 1)+。
【０４３１】
実施例65：化合物134
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１６０】
2018065867.tif 000188
【０４３２】
ジアステレオマーの混合物として単離。LC/MS: m/z 計算682.53, 確認683.5 (M + 1)+。
【０４３３】
実施例66：化合物135
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１６１】
2018065867.tif 000189
【０４３４】
LC/MS: m/z 計算707.5, 確認708.3 (M + 1)+。
【０４３５】
実施例67: 化合物136
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１６２】
2018065867.tif 000190
【０４３６】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。  LC/MS: m/z 計算695.6, 確認696.5 (M + 1)+。
【０４３７】
実施例68: 化合物137
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロヘキシルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１６３】
2018065867.tif 000191
【０４３８】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算695.5, 確認696.5 (M + 1)+。
【０４３９】
実施例69: 化合物138
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１６４】
2018065867.tif 000192
【０４４０】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算774.6, 確認775.5 (M + 1)+。
【０４４１】
実施例70: 化合物139
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１６５】
2018065867.tif 000193
【０４４２】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算834.6, 確認835 (M + 1)+。
【０４４３】
実施例71: 化合物140
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-フルオロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１６６】
2018065867.tif 000194
【０４４４】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算834.6, 確認835 (M + 1)+。
【０４４５】
実施例72: 化合物141
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
【化１６７】
2018065867.tif 000195
【０４４６】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算751.5, 確認752.3 (M + 1)+。
【０４４７】
実施例73: 化合物142
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
【化１６８】
2018065867.tif 000196
【０４４８】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。  LC/MS: m/z 計算751.5, 確認752.3 (M + 1)+。
【０４４９】
実施例74: 化合物143
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2,4-ジクロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１６９】
2018065867.tif 000197
【０４５０】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算842.5, 確認843.3 (M + 1)+。
【０４５１】
実施例75: 化合物144
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７０】
2018065867.tif 000198
【０４５２】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算774.6, 確認775.4 (M + 1)+。
【０４５３】
実施例76: 化合物145
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７１】
2018065867.tif 000199
【０４５４】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
【０４５５】
実施例77: 化合物146
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７２】
2018065867.tif 000200
【０４５６】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
【０４５７】
実施例78: 化合物147
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７３】
2018065867.tif 000201
【０４５８】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
【０４５９】
実施例79: 化合物148
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-フルオロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７４】
2018065867.tif 000202
【０４６０】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。 LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
【０４６１】
実施例80: 化合物149
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2,4-ジクロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７５】
2018065867.tif 000203
【０４６２】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。  LC/MS: m/z 計算842.5, 確認843.5 (M + 1)+。
【０４６３】
実施例81: 化合物150
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(4-クロロ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７６】
2018065867.tif 000204
【０４６４】
立体化学は暫定的に記載のように割り当てたが、分光学的に完全に確認したわけではない。  LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.4 (M + 1)+。
【０４６５】
実施例82: 化合物151
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((2-クロロベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７７】
2018065867.tif 000205
【０４６６】
LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
【０４６７】
実施例83: 化合物152
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-ベンズアミドエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７８】
2018065867.tif 000206
【０４６８】
LC/MS: m/z 計算701.5, 確認702.5 (M + 1)+。
【０４６９】
実施例84: 化合物153
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((((R)-1-(4-クロロフェニル)エチル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１７９】
2018065867.tif 000207
【０４７０】
LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
【０４７１】
実施例85: 化合物154
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８０】
2018065867.tif 000208
【０４７２】
LC/MS: m/z 計算749.4, 確認750.3 (M + 1)+。
【０４７３】
実施例86: 化合物155
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-クロロベンジル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８１】
2018065867.tif 000209
【０４７４】
LC/MS: m/z 計算707.4, 確認708.3 (M + 1)+。
【０４７５】
実施例87: 化合物156
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((N-(4-クロロフェネチル)アセトアミド)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８２】
2018065867.tif 000210
【０４７６】
LC/MS: m/z 計算763.5, 確認764.3 (M + 1)+。
【０４７７】
実施例88: 化合物157
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-クロロフェネチル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８３】
2018065867.tif 000211
【０４７８】
LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.3 (M + 1)+。
【０４７９】
実施例89: 化合物158
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(3-メトキシプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８４】
2018065867.tif 000212
【０４８０】
LC/MS: m/z 計算809.50, 確認810.7 (M + 1)+ 。
【０４８１】
実施例90: 化合物159
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(3-メトキシプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８５】
2018065867.tif 000213
【０４８２】
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.4 (M + 1)+ 。
【０４８３】
実施例91: 化合物160
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８６】
2018065867.tif 000214
【０４８４】
LC/MS: m/z 計算795.5, 確認796.3 (M + 1)+。
【０４８５】
実施例92: 化合物161
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-メトキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８７】
2018065867.tif 000215
【０４８６】
LC/MS: m/z 計算795.5, 確認796.3 (M + 1)+。
【０４８７】
実施例93: 化合物162
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-クロロ-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８８】
2018065867.tif 000216
【０４８８】
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
【０４８９】
実施例94: 化合物163
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１８９】
2018065867.tif 000217
【０４９０】
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
【０４９１】
実施例95: 化合物164
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)((R)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９０】
2018065867.tif 000218
【０４９２】
LC/MS: m/z 計算820.5, 確認821.5 (M + 1)+。
【０４９３】
実施例96: 化合物165
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)((R)-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９１】
2018065867.tif 000219
【０４９４】
LC/MS: m/z 計算820.5, 確認821.5 (M + 1)+。
【０４９５】
実施例97: 化合物166
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９２】
2018065867.tif 000220
【０４９６】
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.5 (M + 1)+ 。
【０４９７】
実施例98: 化合物167
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-クロロベンジル)-5,6-ジオキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９３】
2018065867.tif 000221
【０４９８】
LC/MS: m/z 計算791.4, 確認792.5 (M + 1)+。
【０４９９】
実施例99: 化合物168
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９４】
2018065867.tif 000222
【０５００】
LC/MS: m/z 計算738.4, 確認739.5 (M + 1)+。
【０５０１】
実施例100: 化合物169
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-クロロベンジル)-5-オキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９５】
2018065867.tif 000223
【０５０２】
LC/MS: m/z 計算777.4, 確認778.6 (M + 1)+。
【０５０３】
実施例101: 化合物170
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-クロロベンジル)-6-オキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９６】
2018065867.tif 000224
【０５０４】
LC/MS: m/z 計算777.4, 確認777.9 (M + 1)+。
【０５０５】
実施例102: 化合物171
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-クロロベンジル)-5-オキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９７】
2018065867.tif 000225
【０５０６】
LC/MS: m/z 計算777.4, 確認777.9 (M + 1)+。
【０５０７】
実施例103: 化合物172
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９８】
2018065867.tif 000226
【０５０８】
LC/MS: m/z 計算737.4, 確認739.4 (M + 1)+。
【０５０９】
実施例104: 化合物173
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化１９９】
2018065867.tif 000227
【０５１０】
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.3 (M + 1)+。
【０５１１】
実施例105: 化合物174
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２００】
2018065867.tif 000228
【０５１２】
LC/MS: m/z 計算778.5, 確認779.5 (M + 1)+。
【０５１３】
実施例106: 化合物175
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(((4-クロロフェネチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０１】
2018065867.tif 000229
【０５１４】
LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
【０５１５】
実施例107: 化合物176
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(4-クロロベンジル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０２】
2018065867.tif 000230
【０５１６】
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
【０５１７】
実施例108: 化合物177
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロベンジル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０３】
2018065867.tif 000231
【０５１８】
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
【０５１９】
実施例109: 化合物178
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０４】
2018065867.tif 000232
【０５２０】
LC/MS: m/z 計算834.5, 確認835.5 (M + 1)+。
【０５２１】
実施例110: 化合物179
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０５】
2018065867.tif 000233
【０５２２】
LC/MS: m/z 計算834.5, 確認835.5 (M + 1)+。
【０５２３】
実施例111: 化合物180
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０６】
2018065867.tif 000234
【０５２４】
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.4 (M + 1)+。
【０５２５】
実施例112: 化合物181
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-アミノエチル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０７】
2018065867.tif 000235
【０５２６】
LC/MS: m/z 計算780.5, 確認781.4 (M + 1)+。
【０５２７】
実施例113: 化合物182
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０８】
2018065867.tif 000236
【０５２８】
LC/MS: m/z 計算780.5, 確認781.4 (M + 1)+。
【０５２９】
実施例114: 化合物183
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２０９】
2018065867.tif 000237
【０５３０】
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
【０５３１】
実施例115: 化合物184
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１０】
2018065867.tif 000238
【０５３２】
LC/MS: m/z 計算836.5, 確認837.5 (M + 1)+。
【０５３３】
実施例116: 化合物185
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１１】
2018065867.tif 000239
【０５３４】
LC/MS: m/z 計算836.5, 確認837.5 (M + 1)+。
【０５３５】
実施例117: 化合物186
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１２】
2018065867.tif 000240
【０５３６】
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.4 (M + 1)+。
【０５３７】
実施例118: 化合物187
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１３】
2018065867.tif 000241
【０５３８】
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.4 (M + 1)+。
【０５３９】
実施例119: 化合物188
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(フェネチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１４】
2018065867.tif 000242
【０５４０】
LC/MS: m/z 計算788.6, 確認789.5 (M + 1)+。
【０５４１】
実施例120: 化合物189
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロヘキシル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１５】
2018065867.tif 000243
【０５４２】
LC/MS: m/z 計算766.6, 確認767.6 (M + 1)+。
【０５４３】
実施例121: 化合物190
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロヘキシル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１６】
2018065867.tif 000244
【０５４４】
LC/MS: m/z 計算766.6, 確認767.6 (M + 1)+。
【０５４５】
実施例122: 化合物191
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１７】
2018065867.tif 000245
【０５４６】
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.5 (M + 1)+。
【０５４７】
実施例123: 化合物192
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロベンジル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１８】
2018065867.tif 000246
【０５４８】
LC/MS: m/z 計算806.5, 確認807.4 (M + 1)+。
【０５４９】
実施例124: 化合物193
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-アミノ-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２１９】
2018065867.tif 000247
【０５５０】
LC/MS: m/z 計算778.5, 確認779.4 (M + 1)+。
【０５５１】
実施例125: 化合物194
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロベンジル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２０】
2018065867.tif 000248
【０５５２】
LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.4 (M + 1)+。
【０５５３】
実施例126: 化合物195
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２１】
2018065867.tif 000249
【０５５４】
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
【０５５５】
実施例127: 化合物196
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２２】
2018065867.tif 000250
【０５５６】
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
【０５５７】
実施例128: 化合物197
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２３】
2018065867.tif 000251
【０５５８】
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
【０５５９】
実施例129: 化合物198
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２４】
2018065867.tif 000252
【０５６０】
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
【０５６１】
実施例130: 化合物199
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２５】
2018065867.tif 000253
【０５６２】
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
【０５６３】
実施例131: 化合物200
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(フェネチルアミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２６】
2018065867.tif 000254
【０５６４】
LC/MS: m/z 計算701.5, 確認702.5 (M + 1)+。
【０５６５】
実施例132: 化合物201
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２７】
2018065867.tif 000255
【０５６６】
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
【０５６７】
実施例133: 化合物202
2-(((R)-2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-ヒドロキシエチル)(4-クロロベンジル)アミノ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムトリフルオロ酢酸
【化２２８】
2018065867.tif 000256
【０５６８】
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認823.5 (M)+。
【０５６９】
実施例134: 化合物203
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-クロロベンジル)-6-オキソモルホリン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２２９】
2018065867.tif 000257
【０５７０】
LC/MS: m/z 計算777.4, 確認778.4 (M + 1)+。
【０５７１】
実施例135: 化合物204
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３０】
2018065867.tif 000258
【０５７２】
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.4 (M + 1)+。
【０５７３】
実施例136: 化合物205
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３１】
2018065867.tif 000259
【０５７４】
LC/MS: m/z 計算726.6, 確認727.5 (M + 1)+。
【０５７５】
実施例137: 化合物206
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３２】
2018065867.tif 000260
【０５７６】
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.5 (M + 1)+。
【０５７７】
実施例138: 化合物207
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(イソプロピルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３３】
2018065867.tif 000261
【０５７８】
LC/MS: m/z 計算655.5, 確認656.4 (M + 1)+。
【０５７９】
実施例139: 化合物208
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((R)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３４】
2018065867.tif 000262
【０５８０】
LC/MS: m/z 計算744.5, 確認745.5 (M + 1)+。
【０５８１】
実施例140: 化合物209
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(((S)-2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３５】
2018065867.tif 000263
【０５８２】
LC/MS: m/z 計算744.5, 確認745.5 (M + 1)+。
【０５８３】
実施例141: 化合物210
2-(((S)-2-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((3-カルボキシ-3-メチルブタノイル)オキシ)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-3a-イル)-2-ヒドロキシエチル)(4-クロロベンジル)アミノ)-N,N,N-トリメチルエタンアミニウムトリフルオロ酢酸
【化２３６】
2018065867.tif 000264
【０５８４】
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認823.5 (M)+。
【０５８５】
実施例142: 化合物211
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-4-(4-クロロベンジル)-6-オキソピペラジン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３７】
2018065867.tif 000265
【０５８６】
LC/MS: m/z 計算776.5, 確認777.4 (M + 1)+。
【０５８７】
実施例143: 化合物212
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-クロロベンジル)-1-メチル-6-オキソピペラジン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３８】
2018065867.tif 000266
【０５８８】
LC/MS: m/z 計算790.5, 確認791.4 (M + 1)+。
【０５８９】
実施例144: 化合物213
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-メトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２３９】
2018065867.tif 000267
【０５９０】
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
【０５９１】
実施例145: 化合物214
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２４０】
2018065867.tif 000268
【０５９２】
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
【０５９３】
実施例146: 化合物215
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２４１】
2018065867.tif 000269
【０５９４】
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
【０５９５】
実施例147: 化合物216
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２４２】
2018065867.tif 000270
【０５９６】
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.4 (M + 1)+。
【０５９７】
実施例148: 化合物217
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２４３】
2018065867.tif 000271
【０５９８】
LC/MS: m/z 計算653.5, 確認654.4 (M + 1)+。
【０５９９】
実施例149: 化合物218
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２４４】
2018065867.tif 000272
【０６００】
LC/MS: m/z 計算653.5, 確認654.4 (M + 1)+。
【０６０１】
実施例150: 化合物219
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-メトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２４５】
2018065867.tif 000273
【０６０２】
LC/MS: m/z 計算822.5, 確認823.5 (M + 1)+。
【０６０３】
実施例151: 化合物220
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
【化２４６】
2018065867.tif 000274
【０６０４】
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
【０６０５】
実施例152: 化合物221
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-メトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２４７】
2018065867.tif 000275
【０６０６】
LC/MS: m/z 計算751.5, 確認752.5 (M + 1)+。
【０６０７】
実施例153: 化合物222
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-メトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２４８】
2018065867.tif 000276
【０６０８】
LC/MS: m/z 計算751.5, 確認752.5 (M + 1)+。
【０６０９】
実施例154: 化合物223
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(4-フルオロベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
【化２４９】
2018065867.tif 000277
【０６１０】
LC/MS: m/z 計算820.5, 確認821.5 (M + 1)+。
【０６１１】
実施例155: 化合物224
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５０】
2018065867.tif 000278
【０６１２】
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.6 (M + 1)+。
【０６１３】
実施例156: 化合物225
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-4-(4-クロロベンジル)-1-メチル-5-オキソピペラジン-2-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５１】
2018065867.tif 000279
【０６１４】
LC/MS: m/z 計算790.5, 確認791.5 (M + 1)+。
【０６１５】
実施例157: 化合物226
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロヘキシルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５２】
2018065867.tif 000280
【０６１６】
LC/MS: m/z 計算780.6, 確認781.5 (M + 1)+。
【０６１７】
実施例158: 化合物227
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５３】
2018065867.tif 000281
【０６１８】
LC/MS: m/z 計算738.6, 確認739.8 (M + 1)+。
【０６１９】
実施例159: 化合物228
2-(2-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2-オキソエトキシ)酢酸
【化２５４】
2018065867.tif 000282
【０６２０】
LC/MS: m/z 計算691.4, 確認692.5 (M + 1)+。
【０６２１】
実施例160: 化合物229
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５５】
2018065867.tif 000283
【０６２２】
LC/MS: m/z 計算778.5, 確認779.5 (M + 1)+。
【０６２３】
実施例161: 化合物230
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５６】
2018065867.tif 000284
【０６２４】
LC/MS: m/z 計算820.5, 確認821.7 (M + 1)+。
【０６２５】
実施例162: 化合物231
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-(4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５７】
2018065867.tif 000285
【０６２６】
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
【０６２７】
実施例163: 化合物232
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-ベンズアミド-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５８】
2018065867.tif 000286
【０６２８】
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
【０６２９】
実施例164: 化合物233
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルベンズアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２５９】
2018065867.tif 000287
【０６３０】
LC/MS: m/z 計算731.5, 確認732.3 (M + 1)+。
【０６３１】
実施例165: 化合物234
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(N-メチルベンズアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６０】
2018065867.tif 000288
【０６３２】
LC/MS: m/z 計算731.5, 確認732.5 (M + 1)+。
【０６３３】
実施例166: 化合物235
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６１】
2018065867.tif 000289
【０６３４】
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.7 (M + 1)+。
【０６３５】
実施例167: 化合物236
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６２】
2018065867.tif 000290
【０６３６】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【０６３７】
実施例168: 化合物237
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(2-(メチルアミノ)-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６３】
2018065867.tif 000291
【０６３８】
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
【０６３９】
実施例169: 化合物238
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６４】
2018065867.tif 000292
【０６４０】
LC/MS: m/z 計算792.5, 確認793.5 (M + 1)+。
【０６４１】
実施例170: 化合物239
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((2-クロロベンジル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６５】
2018065867.tif 000293
【０６４２】
LC/MS: m/z 計算850.5, 確認851.5 (M + 1)+。
【０６４３】
実施例171: 化合物240
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-ベンジルアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６６】
2018065867.tif 000294
【０６４４】
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
【０６４５】
実施例172: 化合物241
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-2-(メチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６７】
2018065867.tif 000295
【０６４６】
LC/MS: m/z 計算774.5, 確認775.5 (M + 1)+。
【０６４７】
実施例173: 化合物242
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６８】
2018065867.tif 000296
【０６４８】
LC/MS: m/z 計算788.5, 確認789.5 (M + 1)+。
【０６４９】
実施例174: 化合物243
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２６９】
2018065867.tif 000297
【０６５０】
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
【０６５１】
実施例175: 化合物244
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７０】
2018065867.tif 000298
【０６５２】
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
【０６５３】
実施例176: 化合物245
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７１】
2018065867.tif 000299
【０６５４】
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.4 (M + 1)+。
【０６５５】
実施例177: 化合物246
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((R)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７２】
2018065867.tif 000300
【０６５６】
LC/MS: m/z 計算837.5, 確認838.5 (M + 1)+。
【０６５７】
実施例178: 化合物247
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(フェネチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７３】
2018065867.tif 000301
【０６５８】
LC/MS: m/z 計算788.6, 確認789.5 (M + 1)+。
【０６５９】
実施例179: 化合物248
5-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-3,3-ジメチル-5-オキソペンタン酸
【化２７４】
2018065867.tif 000302
【０６６０】
LC/MS: m/z 計算802.6, 確認803.5 (M + 1)+。
【０６６１】
実施例180: 化合物249
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７５】
2018065867.tif 000303
【０６６２】
LC/MS: m/z 計算794.6, 確認795.5 (M + 1)+。
【０６６３】
実施例181: 化合物250
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロヘキサンカルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７６】
2018065867.tif 000304
【０６６４】
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.5 (M + 1)+。
【０６６５】
実施例182: 化合物251
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７７】
2018065867.tif 000305
【０６６６】
LC/MS: m/z 計算809.5, 確認810.4 (M + 1)+。
【０６６７】
実施例183: 化合物252
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７８】
2018065867.tif 000306
【０６６８】
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認824.5 (M + 1)+。
【０６６９】
実施例184: 化合物253
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２７９】
2018065867.tif 000307
【０６７０】
LC/MS: m/z 計算837.5, 確認838.5 (M + 1)+。
【０６７１】
実施例185: 化合物254
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８０】
2018065867.tif 000308
【０６７２】
LC/MS: m/z 計算746.5, 確認747.5 (M + 1)+。
【０６７３】
実施例186: 化合物255
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロブチルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８１】
2018065867.tif 000309
【０６７４】
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
【０６７５】
実施例187: 化合物256
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８２】
2018065867.tif 000310
【０６７６】
LC/MS: m/z 計算816.6, 確認817.5 (M + 1)+。
【０６７７】
実施例188: 化合物257
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-アセトキシ-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８３】
2018065867.tif 000311
【０６７８】
LC/MS: m/z 計算816.6, 確認817.5 (M + 1)+。
【０６７９】
実施例189: 化合物258
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロヘキサンカルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８４】
2018065867.tif 000312
【０６８０】
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.5 (M + 1)+。
【０６８１】
実施例190: 化合物259
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロブチルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８５】
2018065867.tif 000313
【０６８２】
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
【０６８３】
実施例191: 化合物260
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８６】
2018065867.tif 000314
【０６８４】
LC/MS: m/z 計算794.6, 確認795.6 (M + 1)+。
【０６８５】
実施例192: 化合物261
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロブチルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８７】
2018065867.tif 000315
【０６８６】
LC/MS: m/z 計算752.6, 確認753.6 (M + 1)+。
【０６８７】
実施例193: 化合物262
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８８】
2018065867.tif 000316
【０６８８】
LC/MS: m/z 計算764.6, 確認765.5 (M + 1)+。
【０６８９】
実施例194: 化合物263
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２８９】
2018065867.tif 000317
【０６９０】
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.5 (M + 1)+。
【０６９１】
実施例195: 化合物264
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)(メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９０】
2018065867.tif 000318
【０６９２】
LC/MS: m/z 計算747.5, 確認748.5 (M + 1)+。
【０６９３】
実施例196: 化合物265
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((2-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９１】
2018065867.tif 000319
【０６９４】
LC/MS: m/z 計算718.5, 確認719.5 (M + 1)+。
【０６９５】
実施例197: 化合物266
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９２】
2018065867.tif 000320
【０６９６】
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
【０６９７】
実施例198: 化合物267
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９３】
2018065867.tif 000321
【０６９８】
LC/MS: m/z 計算738.5, 確認739.5 (M + 1)+。
【０６９９】
実施例199: 化合物268
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((2-フェノキシエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９４】
2018065867.tif 000322
【０７００】
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
【０７０１】
実施例200: 化合物269
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９５】
2018065867.tif 000323
【０７０２】
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
【０７０３】
実施例201: 化合物270
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９６】
2018065867.tif 000324
【０７０４】
LC/MS: m/z 計算711.5, 確認712.5 (M + 1)+。
【０７０５】
実施例202: 化合物271
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-チオモルホリノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９７】
2018065867.tif 000325
【０７０６】
LC/MS: m/z 計算699.5, 確認700.4 (M + 1)+。
【０７０７】
実施例203: 化合物272
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3-モルホリノプロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９８】
2018065867.tif 000326
【０７０８】
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
【０７０９】
実施例204: 化合物273
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化２９９】
2018065867.tif 000327
【０７１０】
LC/MS: m/z 計算721.5, 確認722.5 (M + 1)+。
【０７１１】
実施例205: 化合物274
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３００】
2018065867.tif 000328
【０７１２】
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
【０７１３】
実施例206: 化合物275
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロペンチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０１】
2018065867.tif 000329
【０７１４】
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
【０７１５】
実施例207: 化合物276
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０２】
2018065867.tif 000330
【０７１６】
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.5 (M + 1)+。
【０７１７】
実施例208: 化合物277
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロブチルメチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０３】
2018065867.tif 000331
【０７１８】
LC/MS: m/z 計算752.6, 確認753.6 (M + 1)+。
【０７１９】
実施例209: 化合物278
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０４】
2018065867.tif 000332
【０７２０】
LC/MS: m/z 計算764.6, 確認765.5 (M + 1)+。
【０７２１】
実施例210: 化合物279
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０５】
2018065867.tif 000333
【０７２２】
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.5 (M + 1)+。
【０７２３】
実施例211: 化合物280
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０６】
2018065867.tif 000334
【０７２４】
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.5 (M + 1)+。
【０７２５】
実施例212: 化合物281
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０７】
2018065867.tif 000335
【０７２６】
LC/MS: m/z 計算667.5, 確認668.5 (M + 1)+。
【０７２７】
実施例213: 化合物282
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０８】
2018065867.tif 000336
【０７２８】
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
【０７２９】
実施例214: 化合物283
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３０９】
2018065867.tif 000337
【０７３０】
LC/MS: m/z 計算759.5, 確認760.5 (M + 1)+。
【０７３１】
実施例215: 化合物284
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１０】
2018065867.tif 000338
【０７３２】
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
【０７３３】
実施例216: 化合物285
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((4-スルファモイルフェネチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１１】
2018065867.tif 000339
【０７３４】
LC/MS: m/z 計算796.5, 確認797.5 (M + 1)+。
【０７３５】
実施例217: 化合物286
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１２】
2018065867.tif 000340
【０７３６】
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
【０７３７】
実施例218: 化合物287
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１３】
2018065867.tif 000341
【０７３８】
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
【０７３９】
実施例219: 化合物288
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１４】
2018065867.tif 000342
【０７４０】
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
【０７４１】
実施例220: 化合物289
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-ヒドロキシ-2-(オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１５】
2018065867.tif 000343
【０７４２】
LC/MS: m/z 計算735.5, 確認736.5 (M + 1)+。
【０７４３】
実施例221: 化合物290
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１６】
2018065867.tif 000344
【０７４４】
LC/MS: m/z 計算738.5, 確認739.5 (M + 1)+。
【０７４５】
実施例222: 化合物291
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１７】
2018065867.tif 000345
【０７４６】
LC/MS: m/z 計算803.5, 確認804.5 (M + 1)+。
【０７４７】
実施例223: 化合物292
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(シクロペンチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１８】
2018065867.tif 000346
【０７４８】
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
【０７４９】
実施例224: 化合物293
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(ベンゾ [d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３１９】
2018065867.tif 000347
【０７５０】
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
【０７５１】
実施例225: 化合物294
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((2-(チオフェン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２０】
2018065867.tif 000348
【０７５２】
LC/MS: m/z 計算723.5, 確認724.4 (M + 1)+。
【０７５３】
実施例226: 化合物295
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２１】
2018065867.tif 000349
【０７５４】
LC/MS: m/z 計算786.5, 確認787.5 (M + 1)+。
【０７５５】
実施例227: 化合物296
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(bis(2-メトキシエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２２】
2018065867.tif 000350
【０７５６】
LC/MS: m/z 計算729.5, 確認730.5 (M + 1)+。
【０７５７】
実施例228: 化合物297
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-ヒドロキシ-2-((2-メチルシクロヘキシル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２３】
2018065867.tif 000351
【０７５８】
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.5 (M + 1)+。
【０７５９】
実施例229: 化合物298
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1S)-1-ヒドロキシ-2-((2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２４】
2018065867.tif 000352
【０７６０】
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
【０７６１】
実施例230: 化合物299
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２５】
2018065867.tif 000353
【０７６２】
LC/MS: m/z 計算711.5, 確認712.4 (M + 1)+。
【０７６３】
実施例231: 化合物300
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２６】
2018065867.tif 000354
【０７６４】
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
【０７６５】
実施例232: 化合物301
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２７】
2018065867.tif 000355
【０７６６】
LC/MS: m/z 計算671.5, 確認672.4 (M + 1)+。
【０７６７】
実施例233: 化合物302
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロフェニル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２８】
2018065867.tif 000356
【０７６８】
LC/MS: m/z 計算723.4, 確認724.4 (M + 1)+。
【０７６９】
実施例234: 化合物303
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３２９】
2018065867.tif 000357
【０７７０】
LC/MS: m/z 計算715.5, 確認716.5 (M + 1)+。
【０７７１】
実施例235: 化合物304
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３０】
2018065867.tif 000358
【０７７２】
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認824.5 (M + 1)+。
【０７７３】
実施例236: 化合物305
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３１】
2018065867.tif 000359
【０７７４】
LC/MS: m/z 計算823.5, 確認824.5 (M + 1)+。
【０７７５】
実施例237: 化合物306
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３２】
2018065867.tif 000360
【０７７６】
LC/MS: m/z 計算715.5, 確認716.5 (M + 1)+。
【０７７７】
実施例238: 化合物307
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((2-(5-クロロピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３３】
2018065867.tif 000361
【０７７８】
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認767.5 (M + 1)+。
【０７７９】
実施例239: 化合物308
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(5-クロロピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３４】
2018065867.tif 000362
【０７８０】
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認767.6 (M + 1)+。
【０７８１】
実施例240: 化合物309
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３５】
2018065867.tif 000363
【０７８２】
LC/MS: m/z 計算718.5, 確認719.5 (M + 1)+。
【０７８３】
実施例241: 化合物310
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３６】
2018065867.tif 000364
【０７８４】
LC/MS: m/z 計算704.5, 確認705.5 (M + 1)+。
【０７８５】
実施例242: 化合物311
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３７】
2018065867.tif 000365
【０７８６】
LC/MS: m/z 計算704.5, 確認705.5 (M + 1)+。
【０７８７】
実施例243: 化合物312
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３８】
2018065867.tif 000366
【０７８８】
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
【０７８９】
実施例244: 化合物313
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(フェニルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３３９】
2018065867.tif 000367
【０７９０】
LC/MS: m/z 計算689.5, 確認690.5 (M + 1)+。
【０７９１】
実施例245: 化合物314
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((4-メトキシフェニル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４０】
2018065867.tif 000368
【０７９２】
LC/MS: m/z 計算719.5, 確認720.5 (M + 1)+。
【０７９３】
実施例246: 化合物315
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４１】
2018065867.tif 000369
【０７９４】
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
【０７９５】
実施例247: 化合物316
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((R)-3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４２】
2018065867.tif 000370
【０７９６】
LC/MS: m/z 計算753.5, 確認754.5 (M + 1)+。
【０７９７】
実施例248: 化合物317
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４３】
2018065867.tif 000371
【０７９８】
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
【０７９９】
実施例249: 化合物318
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４４】
2018065867.tif 000372
【０８００】
LC/MS: m/z 計算771.5, 確認772.5 (M + 1)+。
【０８０１】
実施例250: 化合物319
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４５】
2018065867.tif 000373
【０８０２】
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
【０８０３】
実施例251: 化合物320
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-モルホリノエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４６】
2018065867.tif 000374
【０８０４】
LC/MS: m/z 計算795.6, 確認796.5 (M + 1)+。
【０８０５】
実施例252: 化合物321
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４７】
2018065867.tif 000375
【０８０６】
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
【０８０７】
実施例253: 化合物322
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４８】
2018065867.tif 000376
【０８０８】
LC/MS: m/z 計算718.5, 確認719.5 (M + 1)+。
【０８０９】
実施例254: 化合物323
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-((R)-1-(ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３４９】
2018065867.tif 000377
【０８１０】
LC/MS: m/z 計算803.5, 確認804.5 (M + 1)+。
【０８１１】
実施例255: 化合物324
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(メチルアミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５０】
2018065867.tif 000378
【０８１２】
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
【０８１３】
実施例256: 化合物325
4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(bis(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル) 1-tert-ブチル2,2-ジメチルスクシネート.
【化３５１】
2018065867.tif 000379
【０８１４】
LC/MS: m/z 計算917.5, 確認918.5 (M + 1)+。
【０８１５】
実施例257: 化合物326
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(bis(4-クロロベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５２】
2018065867.tif 000380
【０８１６】
LC/MS: m/z 計算861.4, 確認862.4 (M + 1)+。
【０８１７】
実施例258: 化合物327
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(ピリジン-3-イル)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５３】
2018065867.tif 000381
【０８１８】
LC/MS: m/z 計算718.5, 確認719.5 (M + 1)+。
【０８１９】
実施例259: 化合物328
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５４】
2018065867.tif 000382
【０８２０】
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
【０８２１】
実施例260: 化合物329
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((4-ヒドロキシフェネチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５５】
2018065867.tif 000383
【０８２２】
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.4 (M + 1)+。
【０８２３】
実施例261: 化合物330
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５６】
2018065867.tif 000384
【０８２４】
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
【０８２５】
実施例262: 化合物331
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-チオモルホリノエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５７】
2018065867.tif 000385
【０８２６】
LC/MS: m/z 計算699.4, 確認700.4 (M + 1)+。
【０８２７】
実施例263: 化合物332
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５８】
2018065867.tif 000386
【０８２８】
LC/MS: m/z 計算759.5, 確認760.5 (M + 1)+。
【０８２９】
実施例264: 化合物333
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３５９】
2018065867.tif 000387
【０８３０】
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
【０８３１】
実施例265: 化合物334
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６０】
2018065867.tif 000388
【０８３２】
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
【０８３３】
実施例266: 化合物335
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６１】
2018065867.tif 000389
【０８３４】
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
【０８３５】
実施例267: 化合物336
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６２】
2018065867.tif 000390
【０８３６】
LC/MS: m/z 計算733.5, 確認734.5 (M + 1)+。
【０８３７】
実施例268: 化合物337
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-((ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６３】
2018065867.tif 000391
【０８３８】
LC/MS: m/z 計算705.5, 確認706.4 (M + 1)+。
【０８３９】
実施例269: 化合物338
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６４】
2018065867.tif 000392
【０８４０】
LC/MS: m/z 計算705.5, 確認706.4 (M + 1)+。
【０８４１】
実施例270: 化合物339
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６５】
2018065867.tif 000393
【０８４２】
LC/MS: m/z 計算802.5, 確認803.5 (M + 1)+。
【０８４３】
実施例271: 化合物340
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６６】
2018065867.tif 000394
【０８４４】
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
【０８４５】
実施例272: 化合物341
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６７】
2018065867.tif 000395
【０８４６】
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
【０８４７】
実施例273: 化合物342
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６８】
2018065867.tif 000396
【０８４８】
LC/MS: m/z 計算808.5, 確認809.5 (M + 1)+。
【０８４９】
実施例274: 化合物343
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３６９】
2018065867.tif 000397
【０８５０】
LC/MS: m/z 計算836.5, 確認837.5 (M + 1)+。
【０８５１】
実施例275: 化合物344
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((4-クロロ-2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７０】
2018065867.tif 000398
【０８５２】
LC/MS: m/z 計算808.5, 確認809.5 (M + 1)+。
【０８５３】
実施例276: 化合物345
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロプロピルメチル)-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７１】
2018065867.tif 000399
【０８５４】
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
【０８５５】
実施例277: 化合物346
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７２】
2018065867.tif 000400
【０８５６】
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
【０８５７】
実施例278: 化合物347
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７３】
2018065867.tif 000401
【０８５８】
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
【０８５９】
実施例279: 化合物348
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７４】
2018065867.tif 000402
【０８６０】
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
【０８６１】
実施例280: 化合物349
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７５】
2018065867.tif 000403
【０８６２】
LC/MS: m/z 計算766.5, 確認767.5 (M + 1)+。
【０８６３】
実施例281: 化合物350
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７６】
2018065867.tif 000404
【０８６４】
LC/MS: m/z 計算760.5, 確認761.5 (M + 1)+。
【０８６５】
実施例282: 化合物351
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７７】
2018065867.tif 000405
【０８６６】
LC/MS: m/z 計算788.5, 確認789.5 (M + 1)+。
【０８６７】
実施例283: 化合物352
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(イソブチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７８】
2018065867.tif 000406
【０８６８】
LC/MS: m/z 計算669.5, 確認670.5 (M + 1)+。
【０８６９】
実施例284: 化合物353
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３７９】
2018065867.tif 000407
【０８７０】
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
【０８７１】
実施例285: 化合物354
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８０】
2018065867.tif 000408
【０８７２】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【０８７３】
実施例286: 化合物355
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(2-(メチルアミノ)-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８１】
2018065867.tif 000409
【０８７４】
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
【０８７５】
実施例287: 化合物356
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８２】
2018065867.tif 000410
【０８７６】
LC/MS: m/z 計算771.5, 確認772.4 (M + 1)+。
【０８７７】
実施例288: 化合物357
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８３】
2018065867.tif 000411
【０８７８】
LC/MS: m/z 計算704.5, 確認705.5 (M + 1)+。
【０８７９】
実施例289: 化合物358
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((1R)-1-ヒドロキシ-2-(((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８４】
2018065867.tif 000412
【０８８０】
LC/MS: m/z 計算697.5, 確認698.5 (M + 1)+。
【０８８１】
実施例290: 化合物359
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(シクロヘキシル(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８５】
2018065867.tif 000413
【０８８２】
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.5 (M + 1)+。
【０８８３】
実施例291: 化合物360
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(((S)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８６】
2018065867.tif 000414
【０８８４】
LC/MS: m/z 計算713.5, 確認714.5 (M + 1)+。
【０８８５】
実施例292: 化合物361
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８７】
2018065867.tif 000415
【０８８６】
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
【０８８７】
実施例293: 化合物362
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-1-カルボキシホルムアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８８】
2018065867.tif 000416
【０８８８】
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
【０８８９】
実施例294: 化合物363
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-ベンジル-2-オキソアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３８９】
2018065867.tif 000417
【０８９０】
LC/MS: m/z 計算774.5, 確認775.5 (M + 1)+。
【０８９１】
実施例295: 化合物364
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(イソブチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９０】
2018065867.tif 000418
【０８９２】
LC/MS: m/z 計算669.5, 確認670.5 (M + 1)+。
【０８９３】
実施例296: 化合物365
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(フェネチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９１】
2018065867.tif 000419
【０８９４】
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
【０８９５】
実施例297: 化合物366
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９２】
2018065867.tif 000420
【０８９６】
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
【０８９７】
実施例298: 化合物367
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９３】
2018065867.tif 000421
【０８９８】
LC/MS: m/z 計算747.5, 確認748.5 (M + 1)+。
【０８９９】
実施例299: 化合物368
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９４】
2018065867.tif 000422
【０９００】
LC/MS: m/z 計算765.5, 確認766.5 (M + 1)+。
【０９０１】
実施例300: 化合物369
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９５】
2018065867.tif 000423
【０９０２】
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
【０９０３】
実施例301: 化合物370
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(2-(メチルアミノ)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９６】
2018065867.tif 000424
【０９０４】
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
【０９０５】
実施例302: 化合物371
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９７】
2018065867.tif 000425
【０９０６】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【０９０７】
実施例303: 化合物372
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９８】
2018065867.tif 000426
【０９０８】
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
【０９０９】
実施例304: 化合物373
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(メチルアミノ)エチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化３９９】
2018065867.tif 000427
【０９１０】
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
【０９１１】
実施例305: 化合物374
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(シクロヘキサンカルボキサミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４００】
2018065867.tif 000428
【０９１２】
LC/MS: m/z 計算707.5, 確認708.5 (M + 1)+。
【０９１３】
実施例306: 化合物375
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０１】
2018065867.tif 000429
【０９１４】
LC/MS: m/z 計算747.5, 確認748.5 (M + 1)+。
【０９１５】
実施例307: 化合物376
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０２】
2018065867.tif 000430
【０９１６】
LC/MS: m/z 計算747.5, 確認748.5 (M + 1)+。
【０９１７】
実施例308: 化合物377
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(N-メチルアセトアミド)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０３】
2018065867.tif 000431
【０９１８】
LC/MS: m/z 計算803.5, 確認804.5 (M + 1)+。
【０９１９】
実施例309: 化合物378
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０４】
2018065867.tif 000432
【０９２０】
LC/MS: m/z 計算836.5, 確認837.5 (M + 1)+。
【０９２１】
実施例310: 化合物379
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０５】
2018065867.tif 000433
【０９２２】
LC/MS: m/z 計算774.5, 確認775.5 (M + 1)+。
【０９２３】
実施例311: 化合物380
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０６】
2018065867.tif 000434
【０９２４】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【０９２５】
実施例312: 化合物381
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０７】
2018065867.tif 000435
【０９２６】
LC/MS: m/z 計算802.5, 確認803.5 (M + 1)+。
【０９２７】
実施例313: 化合物382
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(ベンジル(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０８】
2018065867.tif 000436
【０９２８】
LC/MS: m/z 計算814.5, 確認815.5 (M + 1)+。
【０９２９】
実施例314: 化合物383
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４０９】
2018065867.tif 000437
【０９３０】
LC/MS: m/z 計算743.5, 確認744.5 (M + 1)+。
【０９３１】
実施例315: 化合物384
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(アミノメチル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１０】
2018065867.tif 000438
【０９３２】
LC/MS: m/z 計算743.5, 確認744.5 (M + 1)+。
【０９３３】
実施例316: 化合物385
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１１】
2018065867.tif 000439
【０９３４】
LC/MS: m/z 計算763.5, 確認764.5 (M + 1)+。
【０９３５】
実施例317: 化合物386
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１２】
2018065867.tif 000440
【０９３６】
LC/MS: m/z 計算763.5, 確認764.5 (M + 1)+。
【０９３７】
実施例318: 化合物387
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-モルホリノエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１３】
2018065867.tif 000441
【０９３８】
LC/MS: m/z 計算817.6, 確認818.5 (M + 1)+。
【０９３９】
実施例319: 化合物388
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１４】
2018065867.tif 000442
【０９４０】
LC/MS: m/z 計算815.5, 確認816.5 (M + 1)+。
【０９４１】
実施例320: 化合物389
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-1-ヒドロキシ-2-(フェネチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１５】
2018065867.tif 000443
【０９４２】
LC/MS: m/z 計算717.5, 確認718.5 (M + 1)+。
【０９４３】
実施例321: 化合物390
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((チアゾール-5-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１６】
2018065867.tif 000444
【０９４４】
LC/MS: m/z 計算710.4, 確認711.4 (M + 1)+。
【０９４５】
実施例322: 化合物391
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(シクロペンチルアミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１７】
2018065867.tif 000445
【０９４６】
LC/MS: m/z 計算665.5, 確認666.5 (M + 1)+。
【０９４７】
実施例323: 化合物392
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１８】
2018065867.tif 000446
【０９４８】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【０９４９】
実施例324: 化合物393
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４１９】
2018065867.tif 000447
【０９５０】
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
【０９５１】
実施例325: 化合物394
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２０】
2018065867.tif 000448
【０９５２】
LC/MS: m/z 計算791.5, 確認792.5 (M + 1)+。
【０９５３】
実施例326: 化合物395
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)エチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２１】
2018065867.tif 000449
【０９５４】
LC/MS: m/z 計算805.6, 確認806.5 (M + 1)+。
【０９５５】
実施例327: 化合物396
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２２】
2018065867.tif 000450
【０９５６】
LC/MS: m/z 計算810.6, 確認811.5 (M + 1)+。
【０９５７】
実施例328: 化合物397
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２３】
2018065867.tif 000451
【０９５８】
LC/MS: m/z 計算824.6, 確認825.5 (M + 1)+。
【０９５９】
実施例329: 化合物398
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-ベンジル-1-カルボキシホルムアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２４】
2018065867.tif 000452
【０９６０】
LC/MS: m/z 計算759.5, 確認760.5 (M + 1)+。
【０９６１】
実施例330: 化合物399
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２５】
2018065867.tif 000453
【０９６２】
LC/MS: m/z 計算710.5, 確認711.5 (M + 1)+。
【０９６３】
実施例331: 化合物400
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２６】
2018065867.tif 000454
【０９６４】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【０９６５】
実施例332: 化合物401
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((チアゾール-4-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２７】
2018065867.tif 000455
【０９６６】
LC/MS: m/z 計算710.4, 確認711.4 (M + 1)+。
【０９６７】
実施例333: 化合物402
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((チアゾール-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２８】
2018065867.tif 000456
【０９６８】
LC/MS: m/z 計算710.4, 確認711.4 (M + 1)+。
【０９６９】
実施例334: 化合物403
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(チアゾール-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４２９】
2018065867.tif 000457
【０９７０】
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.5 (M + 1)+。
【０９７１】
実施例335: 化合物404
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(ベンジル(カルボキシメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３０】
2018065867.tif 000458
【０９７２】
LC/MS: m/z 計算745.5, 確認746.5 (M + 1)+。
【０９７３】
実施例336: 化合物405
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-(2-(N-メチルベンズアミド)エチル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３１】
2018065867.tif 000459
【０９７４】
LC/MS: m/z 計算715.5, 確認716.5 (M + 1)+。
【０９７５】
実施例337: 化合物406
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３２】
2018065867.tif 000460
【０９７６】
LC/MS: m/z 計算786.5, 確認787.5 (M + 1)+。
【０９７７】
実施例338: 化合物407
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３３】
2018065867.tif 000461
【０９７８】
LC/MS: m/z 計算788.5, 確認789.5 (M + 1)+。
【０９７９】
実施例339: 化合物408
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-アミノ-N-ベンジル-2-オキソアセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３４】
2018065867.tif 000462
【０９８０】
LC/MS: m/z 計算758.5, 確認759.5 (M + 1)+。
【０９８１】
実施例340: 化合物409
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３５】
2018065867.tif 000463
【０９８２】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【０９８３】
実施例341: 化合物410
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(チアゾール-5-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３６】
2018065867.tif 000464
【０９８４】
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.5 (M + 1)+。
【０９８５】
実施例342: 化合物411
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(チアゾール-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３７】
2018065867.tif 000465
【０９８６】
LC/MS: m/z 計算781.5, 確認782.5 (M + 1)+。
【０９８７】
実施例343: 化合物412
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３８】
2018065867.tif 000466
【０９８８】
LC/MS: m/z 計算724.5, 確認725.5 (M + 1)+。
【０９８９】
実施例344: 化合物413
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(ピリジン-4-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４３９】
2018065867.tif 000467
【０９９０】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【０９９１】
実施例345: 化合物414
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(シクロプロピルメチル)アミノ)-1-アセトキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４０】
2018065867.tif 000468
【０９９２】
LC/MS: m/z 計算794.5, 確認795.5 (M + 1)+。
【０９９３】
実施例346: 化合物415
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-アセトキシ-2-((シクロプロピルメチル)(2-(N-メチルアセトアミド)エチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４１】
2018065867.tif 000469
【０９９４】
LC/MS: m/z 計算808.6, 確認809.5 (M + 1)+。
【０９９５】
実施例347: 化合物416
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４２】
2018065867.tif 000470
【０９９６】
LC/MS: m/z 計算739.4, 確認740.4 (M + 1)+。
【０９９７】
実施例348: 化合物417
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(ピリミジン-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４３】
2018065867.tif 000471
【０９９８】
LC/MS: m/z 計算776.5, 確認777.5 (M + 1)+。
【０９９９】
実施例349: 化合物418
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-(((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４４】
2018065867.tif 000472
【１０００】
LC/MS: m/z 計算739.4, 確認740.4 (M + 1)+。
【１００１】
実施例350: 化合物419
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(メチルアミノ)エチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４５】
2018065867.tif 000473
【１００２】
LC/MS: m/z 計算761.5, 確認762.5 (M + 1)+。
【１００３】
実施例351: 化合物420
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-((R)-2-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチル)オキサゾリジン-5-イル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４６】
2018065867.tif 000474
【１００４】
LC/MS: m/z 計算730.5, 確認731.4 (M + 1)+。
【１００５】
実施例352: 化合物421
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４７】
2018065867.tif 000475
【１００６】
LC/MS: m/z 計算765.4, 確認766.4 (M + 1)+。
【１００７】
実施例353: 化合物422
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2,11-ジメチル-3,10-ジオキソ-5-(ピリジン-3-イルメチル)-8-オキサ-2,5,11-トリアザドデカン-7-イル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４８】
2018065867.tif 000476
【１００８】
LC/MS: m/z 計算874.6, 確認875.6 (M + 1)+。
【１００９】
実施例354: 化合物423
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-((2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４４９】
2018065867.tif 000477
【１０１０】
LC/MS: m/z 計算775.5, 確認776.5 (M + 1)+。
【１０１１】
実施例355: 化合物424
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５０】
2018065867.tif 000478
【１０１２】
LC/MS: m/z 計算789.5, 確認790.5 (M + 1)+。
【１０１３】
実施例356: 化合物425
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリミジン-2-イルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５１】
2018065867.tif 000479
【１０１４】
LC/MS: m/z 計算790.5, 確認791.5 (M + 1)+。
【１０１５】
実施例357: 化合物426
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-(ピコリンアミド)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５２】
2018065867.tif 000480
【１０１６】
LC/MS: m/z 計算702.5, 確認703.4 (M + 1)+。
【１０１７】
実施例358: 化合物427
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５３】
2018065867.tif 000481
【１０１８】
LC/MS: m/z 計算797.5, 確認798.5 (M + 1)+。
【１０１９】
実施例359: 化合物428
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５４】
2018065867.tif 000482
【１０２０】
LC/MS: m/z 計算811.5, 確認812.5 (M + 1)+。
【１０２１】
実施例360: 化合物429
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((S)-2-((3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)(ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５５】
2018065867.tif 000483
【１０２２】
LC/MS: m/z 計算811.5, 確認812.5 (M + 1)+。
【１０２３】
実施例361: 化合物430
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(N-ベンジル-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５６】
2018065867.tif 000484
【１０２４】
LC/MS: m/z 計算772.5, 確認773.5 (M + 1)+。
【１０２５】
実施例362: 化合物431
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-(ジメチルアミノ)-N-イソプロピルアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５７】
2018065867.tif 000485
【１０２６】
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
【１０２７】
実施例363: 化合物432
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(N-イソプロピル-2-(メチルアミノ)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５８】
2018065867.tif 000486
【１０２８】
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
【１０２９】
実施例364: 化合物433
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(2-アミノ-N-イソプロピルアセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４５９】
2018065867.tif 000487
【１０３０】
LC/MS: m/z 計算712.5, 確認713.5 (M + 1)+。
【１０３１】
実施例365: 化合物434
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６０】
2018065867.tif 000488
【１０３２】
LC/MS: m/z 計算858.5, 確認859.5 (M + 1)+。
【１０３３】
実施例366: 化合物435
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６１】
2018065867.tif 000489
【１０３４】
LC/MS: m/z 計算858.5, 確認859.5 (M + 1)+。
【１０３５】
実施例367: 化合物436
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(2-(2-(ジメチルアミノ)-N-(ピリジン-2-イルメチル)アセトアミド)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６２】
2018065867.tif 000490
【１０３６】
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
【１０３７】
実施例368: 化合物437
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６３】
2018065867.tif 000491
【１０３８】
LC/MS: m/z 計算698.5, 確認699.5 (M + 1)+。
【１０３９】
実施例369: 化合物438
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アセトアミドエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６４】
2018065867.tif 000492
【１０４０】
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
【１０４１】
実施例370: 化合物439
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(チアゾール-2-イルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６５】
2018065867.tif 000493
【１０４２】
LC/MS: m/z 計算795.5, 確認796.4 (M + 1)+。
【１０４３】
実施例371: 化合物440
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-3a-((R)-2-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチル)-8,11-ジオキサ-2,5-ジアゾデカン-7-イル)-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６６】
2018065867.tif 000494
【１０４４】
LC/MS: m/z 計算833.6, 確認834.5 (M + 1)+。
【１０４５】
実施例372: 化合物441
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((S)-N-ベンジル-3,4-ジヒドロキシブタンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６７】
2018065867.tif 000495
【１０４６】
LC/MS: m/z 計算805.5, 確認806.5 (M + 1)+。
【１０４７】
実施例373: 化合物442
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-アミノ-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６８】
2018065867.tif 000496
【１０４８】
LC/MS: m/z 計算712.5, 確認713.5 (M + 1)+。
【１０４９】
実施例374: 化合物443
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４６９】
2018065867.tif 000497
【１０５０】
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
【１０５１】
実施例375: 化合物444
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-1-ヒドロキシ-2-(イソプロピル(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)アミノ)エチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７０】
2018065867.tif 000498
【１０５２】
LC/MS: m/z 計算726.5, 確認727.5 (M + 1)+。
【１０５３】
実施例376: 化合物445
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((S)-3,4-ジヒドロキシ-N-(ピリジン-2-イルメチル)ブタンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７１】
2018065867.tif 000499
【１０５４】
LC/MS: m/z 計算806.5, 確認807.5 (M + 1)+。
【１０５５】
実施例377: 化合物446
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７２】
2018065867.tif 000500
【１０５６】
LC/MS: m/z 計算740.5, 確認741.5 (M + 1)+。
【１０５７】
実施例378: 化合物447
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((カルボキシメチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７３】
2018065867.tif 000501
【１０５８】
LC/MS: m/z 計算713.5, 確認714.5 (M + 1)+。
【１０５９】
実施例379: 化合物448
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル)(イソプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７４】
2018065867.tif 000502
【１０６０】
LC/MS: m/z 計算752.5, 確認753.5 (M + 1)+。
【１０６１】
実施例380: 化合物449
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(((5-クロロピリミジン-2-イル)メチル)(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７５】
2018065867.tif 000503
【１０６２】
LC/MS: m/z 計算810.5, 確認811.5 (M + 1)+。
【１０６３】
実施例381: 化合物450
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロプロピルメチル)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７６】
2018065867.tif 000504
【１０６４】
LC/MS: m/z 計算709.5, 確認710.5 (M + 1)+。
【１０６５】
実施例382: 化合物451
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７７】
2018065867.tif 000505
【１０６６】
LC/MS: m/z 計算688.5, 確認689.5 (M + 1)+。
【１０６７】
実施例383: 化合物452
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７８】
2018065867.tif 000506
【１０６８】
LC/MS: m/z 計算681.5, 確認682.5 (M + 1)+。
【１０６９】
実施例384: 化合物453
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-(シクロプロピルメチル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４７９】
2018065867.tif 000507
【１０７０】
LC/MS: m/z 計算738.5, 確認739.5 (M + 1)+。
【１０７１】
実施例385: 化合物454
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジルイソブチルアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４８０】
2018065867.tif 000508
【１０７２】
LC/MS: m/z 計算773.5, 確認774.5 (M + 1)+。
【１０７３】
実施例386: 化合物455
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジル-3-メチルブタンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４８１】
2018065867.tif 000509
【１０７４】
LC/MS: m/z 計算787.5, 確認788.5 (M + 1)+。
【１０７５】
実施例387: 化合物456
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-(N-ベンジルプロピオンアミド)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４８２】
2018065867.tif 000510
【１０７６】
LC/MS: m/z 計算759.5, 確認760.5 (M + 1)+。
【１０７７】
実施例388: 化合物457
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((ピリジン-3-イルメチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４８３】
2018065867.tif 000511
【１０７８】
LC/MS: m/z 計算688.5, 確認689.5 (M + 1)+。
【１０７９】
実施例389: 化合物458
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3a-(2-((ピリジン-4-イルメチル)アミノ)エチル)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４８４】
2018065867.tif 000512
【１０８０】
LC/MS: m/z 計算688.5, 確認689.5 (M + 1)+。
【１０８１】
実施例390: 化合物459
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-2-((シクロプロピルメチル)(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)-1-イソプロピル-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-2-オキソ-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-オクタデカヒドロ-2H-シクロペンタ[a]クリセン-9-イル)オキシ)-2,2-ジメチル-4-オキソブタン酸
【化４８５】
2018065867.tif 000513
【１０８２】
LC/MS: m/z 計算764.6, 確認765.5 (M + 1)+。
【１０８３】
実施例391: 化合物460
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((R)-ⴲ丨馃菣뢂菣ꊂ苣袃苣龃菣⦉ㄭ銃菣궃苣랂苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㞗㔴㔮‬ꋧ趪㐷⸶‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㎋㈹›賥袐觧㒩ㄶ⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓㌭ⵡ⠨⥒㈭⠭菣뎃苣ꮃ㈨ꊃ菣鮃菣躃苣膃菣⦫苣龃菣⦎ㄭ銃菣궃苣랂苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㢗㘱㘮‬ꋧ趪ㄸ⸷‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㎋㌹›賥袐觧㒩㈶⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓㌭ⵡ⠨⥒㈭⠭ⱎⴳ苣ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꊂ菣覃⴩ⴱ菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⴱ苣붂菣궃菣ꮃ㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸⰹ〱ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⵡ苣꾂苣螃苣銃菣궃㈭ⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃꪂ苣랂⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂菣뾂菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㘸⸷楴≦㈾㄰〸㔶㘸⸷楴쉦゠〰ㄵ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖䰊⽃卍›⽭⁺꣨鞮ㄷ⸱ⰵ몢ꫨ㞍㈱㔮⠠⁍‫⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㤳㨴隌郥ꦉ㘴㰳甯㰾牢ਾⴴ⠨㌨剡㔬剡㔬剢㜬剡㤬ⱓㄱ剡ㄬ戱ⱒ㌱卡⴩愳⠭刨⴩ⴲ丨⠭苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ㈨ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꊂ苣袃苣龃菣⦉ㄭ銃菣궃苣랂苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㞗㈹㔮‬ꋧ趪㤷⸳‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㎋㔹›賥袐觧㒩㐶⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓㌭ⵡ⠨⥒ㄭ⠭苣붂菣膃菣ꮃ苣궂苣⦷㈭⠭菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩ⴱ苣붂菣궃菣ꮃ㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸⰹ〱ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⵡ苣꾂苣螃苣銃菣궃㈭ⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃꪂ苣랂⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂菣뾂菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㘸⸷楴≦㈾㄰〸㔶㘸⸷楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖䰊⽃卍›⽭⁺꣨鞮㤶⸷ⰵ몢ꫨ㚍㠹㔮⠠⁍‫⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㤳㨶隌郥ꦉ㘴㰵甯㰾牢ਾⴴ⠨㌨剡㔬剡㔬剢㜬剡㤬ⱓㄱ剡ㄬ戱ⱒ㌱卡⴩愳⠭ⴲ⠨苣꾂菣隃菣ꮃ菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㚗㔶㔮‬ꋧ趪㘶⸶‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㎋㜹›賥袐觧㒩㘶⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓㌭ⵡ㈨⠭랂苣궃菣궃菣ꮃ菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㚗ㄵ㔮‬ꋧ趪㔶⸲‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㎋㠹›賥袐觧㒩㜶⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓㌭ⵡ⠨⥒㈭⠭ⵎ랂苣궃菣膃菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꊂ苣袃苣龃菣⦉ㄭ銃菣궃苣랂苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㞗㘶㔮‬ꋧ趪㘷⸷‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㎋㤹›賥袐觧㒩㠶⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓㌭ⵡ㈨⠭랂苣궃菣膃菣ꆃ菣ꮃ⠩ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩ⴱ苣붂菣궃菣ꮃ㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸⰹ〱ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⵡ苣꾂苣螃苣銃菣궃㈭ⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃꪂ苣랂⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂菣뾂菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㘸⸷楴≦㈾㄰〸㔶㘸⸷楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖䰊⽃卍›⽭⁺꣨鞮㌷⸶ⰶ몢ꫨ㞍㜳㔮⠠⁍‫⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设〴㨰隌郥ꦉ㘴㰹甯㰾牢ਾⴴ⠨㌨剡㔬剡㔬剢㜬剡㤬ⱓㄱ剡ㄬ戱ⱒ㌱卡⴩愳⠭刨⴩ⴱ菣覃菣궂苣⶷ⴲ⠨菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣膃菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㞗㔰㔮‬ꋧ趪〷⸶‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㒋㄰›賥袐觧㒩〷⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓㌭ⵡ⠨⥒㈭⠭ⵎ랂苣궃菣膃菣ꆃ菣ꮃꊂ苣袃苣龃菣⦉ㄭ銃菣궃苣랂苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㞗㌲㔮‬ꋧ趪㈷⸴‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㒋㈰›賥袐觧㒩ㄷ⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓㌭ⵡ⠨⥒ㄭ⠭㐨꾂菣궃菣뎃苣ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭⠭菣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ⴩ⴱ苣붂菣궃菣ꮃ㔭ⱡ戵㠬㠬ㄬ愱骃菣뾂菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸⰹ〱ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⵡ苣꾂苣螃苣銃菣궃㈭ⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃꪂ苣랂⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂菣뾂菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㘸⸷楴≦㈾㄰〸㔶㘸⸷楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖䰊⽃卍›⽭⁺꣨鞮㘷⸵ⰴ몢ꫨ㞍㘶㐮⠠⁍‫⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设〴㨳隌郥ꦉ㜴㰲甯㰾牢ਾⴴ⠨㌨剡㔬剡㔬剢㜬剡㤬ⱓㄱ剡ㄬ戱ⱒ㌱卡⴩愳⠭刨⴩ⴱ馃菣뺂苣ꮃ苣궂苣⦷㈭⠭㈨銃菣궃苣랂苣膃菣⦫苣龃菣⦎苣膃菣⦫ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㈭ꪂ苣붂㌭㌬ⱡⰴⰵ愵㔬Ɫⰶⰷ愷㠬㤬ㄬⰰㄱㄬ愱ㄬ戱ㄬⰲ㌱ㄬ愳ꪂ苣뾂菣ꮂ菣覃菣ⶭ䠲랂苣궃菣뎃苣宿嵡苣ꪃ苣뎃㤭ꒂ菣⦫苣궂苣⦷㈭㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣隃苣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㘰㠵㜶琮晩㸢〲㠱㘰㠵㜶琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䍌䴯㩓洠稯袨껧㞗ㄶ㔮‬ꋧ趪㘷⸲‴䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤㒋㐰›賥袐觧㒩㌷⼼㹵戼㹲㐊⠭⠨愳ⱒ愵ⱒ戵ⱒ愷ⱒ匹ㄬ愱ⱒㄱ剢ㄬ愳⥓ㄭꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ愵㔬Ɫⰸⰸㄱⵡ菣뎃苣ꆃ菣ꮃ㌭ⵡ⠨⥒㈭⠭菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⴱ㈨閃苣讃菣ꊂ苣袃苣랂ꢂ菣ꮃ⴩ⴲ苣궂苣ⶽⰳ愳㐬㔬㔬ⱡ戵㘬㜬㜬ⱡⰸⰹ〱ㄬⰱㄱⱡㄱⱢ㈱ㄬⰳ㌱ⵡ苣꾂苣螃苣銃菣궃㈭ⵈ苣꾂菣骃菣뾂慛꾂菣뮂菣ⶳⴹ苣ꮃꪂ苣랂⴩ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂菣뾂菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〸㔶㘸⸷楴≦㈾㄰〸㔶㘸⸷楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖䰊⽃卍›⽭⁺꣨鞮㐷⸵ⰵ몢ꫨ㞍㘴㔮⠠⁍‫⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设〴㨵隌郥ꦉ㜴㰴甯㰾牢ਾⴴ⠨㌨剡㔬剡㔬剢㜬剡㤬ⱓㄱ剡ㄬ戱ⱒ㌱卡⴩愳⠭刨⴩ⴱ菣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