(57)【要約】      （修正有）【課題】乱用される可能性があるオピオイド等の医薬有効成分の不正使用を防止する医薬製剤の提供。【解決手段】ａ）医薬有効成分と、ｂ）２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドと、ｃ）亜鉛成分とを含み、前記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１ｐｐｍであり、最大でも１０，０００ｐｐｍである、熱成形された不正使用防止医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）医薬有効成分と、
ｂ）２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドと、
ｃ）亜鉛成分と
を含み、上記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１ｐｐｍである、熱成形された不正使用防止医薬製剤。
【請求項２】
ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含むポリアルキレンオキシド組成物を含有し、及び／又は上記亜鉛成分の含有量が、ポリアルキレンオキシド中に含まれるアルキレンオキシド単位の１モル当たりの亜鉛原子含有量に対して０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記ポリアルキレンオキシドが、亜鉛成分の存在下でアルキレンオキシドを重合させることによって得られる、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
２５℃で濃度１重量％の純水中の純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液が、最大で７．７のｐＨ値を有する、請求項２又は３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記亜鉛成分の含有量が、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して少なくとも１０ｐｐｍである、請求項２〜４のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項６】
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して最大で１０，０００ｐｐｍである、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記医薬有効成分がオピオイドである、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記医薬有効成分が、ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている、請求項１〜８のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
モノリシック又は多粒子である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
溶融押出された、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
１日１回、１日２回又は１日３回の投与に適合されている、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬製剤を製造するための方法であって、
（ａ）医薬有効成分、請求項２〜５のいずれか一つにおいて定義されているポリアルキレンオキシド組成物、及び場合により存在する賦形剤を混合する工程と、
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を、熱にさらした後に、熱にさらすと同時に又は熱にさらす前に、プレス成形する工程と
を含む、上記方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）が押出機によって行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載の方法によって得られる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬有効成分と、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドと、亜鉛成分（亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１ｐｐｍである）とを含む、熱成形された不正使用防止医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医薬有効成分は、乱用される可能性があり、したがって不正使用防止医薬製剤の形態で提供されるのが好ましい。このような医薬有効成分の顕著な例は、オピオイドである。
【０００３】
乱用者は、オピオイドを含有する従来の錠剤を粉砕して徐放性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）「マイクロカプセル封入」を壊した後に、得られた粉末を経口的に、鼻腔内に、直腸内に又は注射によって摂取することが知られている。
【０００４】
医薬有効成分乱用を回避するための種々の構想が練られてきた。１つの構想は、医薬製剤の機械的性質、特に破壊強度（耐粉砕性）の増加に依拠する。このような医薬製剤の主な利点は、通常の手段、例えば、乳鉢中での磨砕又はハンマーによる破砕によって微粉砕すること、特に粉状化することが不可能であるか、又は少なくとも実質的に妨げられることである。
【０００５】
このような医薬製剤は、通常の手段によって粉末化され得ないために、粉末の形態で、例えば、経鼻的に投与することができないので、それに含有される医薬有効成分の医薬有効成分乱用の回避に有用である。これらの医薬製剤は、その機械的性質、特に高い破壊強度により、不正使用防止となる。このような不正使用防止医薬製剤との関連で、例えば、国際公開第２００５／０１６３１３号（特許文献１）、国際公開第２００５／０１６３１４号（特許文献２）、国際公開第２００５／０６３２１４号（特許文献３）、国際公開第２００５／１０２２８６号（特許文献４）、国際公開第２００６／００２８８３号（特許文献５）、国際公開第２００６／００２８８４号（特許文献６）（米国特許第２００６／０００２８６０号（特許文献７）に相当）、国際公開第２００６／００２８８６号（特許文献８）、国際公開第２００６／０８２０９７号（特許文献９）、国際公開第２００６／０８２０９９号（特許文献１０）、国際公開第２００８／１０７１４９号（特許文献１１）国際公開第２００９／０９２６０１号（特許文献１２）及び国際公開第２０１１／００９６０３号（特許文献１３）を参照できる。
【０００６】
経口投与される医薬品の乱用を阻止するための方法及び組成物が、国際公開第２００６／０５８２４９号（特許文献１４）及び欧州特許第２４０２００４号（特許文献１５）に開示されている。
【０００７】
このような不正使用防止剤形からの医薬有効成分の放出動態も重要な因子である。医薬医薬有効成分を錠剤に製剤化する方法に応じて、その放出パターンを変更できることはよく知られている。
【０００８】
一方において、経口投与時に即時放出を示す製剤は、胃腸管において医薬有効成分の迅速な放出をもたらすという利点を有する。その結果、比較的高用量の医薬有効成分が、迅速に吸収されて、短時間に高い血漿中レベルが得られ、薬効作用（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｃｔｉｏｎ）の速やかな発現がもたらされる、即ち、投与直後に薬効作用が開始する。また一方、同時に、薬効作用の速やかな低下が観察される。これは、医薬有効成分の代謝及び／又は排泄によって血漿中レベルの減少が起こるためである。そのため、医薬有効成分の即時放出を示す製剤は典型的には、頻繁に、例えば、１日６回投与する必要がある。これは、医薬有効成分の比較的高いピーク血漿濃度、及び医薬有効成分のピーク血漿濃度と医薬有効成分のトラフ血漿濃度との間の高い周期的変動（ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）をもたらすおそれがあり、結果として忍容性を低下させる可能性がある。
【０００９】
放出制御（例えば、遅延型放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）など）は、放出制御膜での医薬製剤のコーティング、医薬有効成分のマトリックスへの埋め込み、イオン交換樹脂への医薬有効成分の結合、医薬有効成分の複合体の形成などのような種々の構想に基づくことができる。これに関連して、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年（非特許文献１）を参照できる。
【００１０】
即時放出を示す製剤と比較して、経口投与時に長期放出を示す製剤は、それほど頻繁に投与する必要がなく、１日１回又は１日２回の投与でよいという利点を有する。これは、医薬有効成分のピーク血漿濃度を低下させ、医薬有効成分のピーク血漿濃度と医薬有効成分のトラフ血漿濃度との間の周期的変動を減少させることができ、結果として忍容性を改善できる。
【００１１】
長期放出系の設計における理想目標は、所望の部位に身体の要求に応じた速度で医薬有効成分を送達することである。フィードバック制御が欠落していると、単純な延長作用が残され、その場合、医薬有効成分の一定血中レベルを維持するために医薬有効成分を送達すべき速度が重要な問題となる。この一定速度は、医薬有効成分はその排出速度とちょうど等しい一定速度で患者に投与される静脈内持続注入によって達成されるのと同じ速度であるべきである。これは、送達速度が、医薬製剤中に残っている医薬有効成分の量に非依存的で、経時的に一定でなければならないことを意味する。
【００１２】
時間プロファイルに対して完全に不変である医薬有効成分の血中レベル又は組織内レベルが、長期放出系の最初の理想目標である。これを実現する方法は、最も簡単な場合、その医薬有効成分をゼロ次速度によって放出する維持用量を使用することである。
【００１３】
米国特許第５，０８２，６６８号（特許文献１６）は、浸透圧によって駆動される剤形、即ち、コンパートメントを囲む壁を含む装置を開示している。コンパートメントは、有益薬剤組成物とプッシュ組成物とを含む。壁中の流路は、コンパートメントを、有益薬剤を送達するための装置の外部と接続する。有益薬剤の送達は、壁、有益薬剤組成物及びプッシュ組成物によって共同で制御される速度で、装置の流路を通して経時的に行われる。
【００１４】
米国特許第７，３００，６６８号（特許文献１７）は、第１の領域濃度の少なくとも１種の医薬活性成分を含む、三次元的にプリントされた最内領域と、入れ子状に配置されている、複数の三次元的にプリントされた非最内領域とを含み、且つ（ａ）１つ又は複数の入れ子状の内部領域（１つの内部領域は、最内領域を完全に取り囲んで、最内領域と接触しており、他の全ての内部領域は、その内部に位置する別の内部領域を完全に取り囲んでいる）と、ｂ）内部領域を完全に取り囲んでいる最外領域とを含む剤形であって、内部領域と最外領域とが入れ子状に配置されており、少なくとも１種の医薬活性成分がほぼゼロ次の放出で放出される剤形に関する。
【００１５】
国際公開第２００８／０８６８０４号（特許文献１８）は、乱用抵抗性の、ポリグリコールをベースとする医薬組成物を開示している。この組成物は、１種以上のポリグリコールと１種以上の活性物質を含有し、粉砕、融解及び／又は抽出に対して抵抗性である。さらに、このような組成物は、エタノール性−水性媒体に対して同等又はそれ以下の溶解度を有する、即ち、エタノールによって誘発される用量ダンピング作用に左右されることがない。
【００１６】
国際公開第２００８／１４８７９８号（特許文献１９）は、胃腸管の大部分にわたって吸収される、疾患の治療のための経口的使用に好適な層状医薬組成物を開示している。
【００１７】
国際公開第０３／０２４４２６号（特許文献２０）は、ｉ）少なくとも部分的に非晶質の形態である少なくとも１種の治療的、予防的及び／又は診断的に活性な物質と、ｉｉ）可塑化特性を有する、医薬として許容されるポリマーと、ｉｉｉ）場合により安定化剤との固体分散体を含む、経口的使用のための放出制御医薬組成物であって、前記少なくとも１種の活性物質が限られた水溶性を有し、前記組成物が実質的にゼロ次放出で活性物質を放出するように設計されている放出制御医薬組成物を開示している。ゼロ次放出は、放出相の間中無傷であり、マトリックス組成物を、特定の表面積のみが浸食を受けるように被覆するコーティングによって、実現される。その結果、活性物質が放出される表面積は、その期間中、実質的に一定に保たれる。
【００１８】
国際公開第２０１０／０５７０３６号（特許文献２１）は、固体組成物を開示しており、この固体組成物の製造方法及び使用方法も提供されている。この固体組成物は、（ａ）約３７℃の温度において最大で約６．８のｐＨを有する水溶液に対する溶解度が約０．３ｍｇ／ｍｌ未満である少なくとも１種の活性作用剤と、（ｂ）ｉ）ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＷＳＲ  １１０５及びそれらの組み合わせからなる群から選択される親水性ポリマー、及び場合によりｉｉ）Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２０  ｐｒｅｍｉｕｍからなる群から選択される疎水性ポリマーを含む親水性ポリマーマトリックス組成物と、（ｃ）炭酸カルシウム、重質酸化マグネシウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択されるアルカリ化薬を含み、前記組成物は、経口投与後約７時間から約１２時間の間に活性物質の少なくとも約７０％を放出する。
【００１９】
国際公開第２００５／１０５０３６号（特許文献２２）は、（１）ｐＨ非依存性ゲル化ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、（２）ｐＨ依存性ゲル化ポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（３）フィルムコーティングポリマー成分、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００及び他の従来の錠剤用機能性賦形剤を含む速度制御ポリマーマトリックス中に分散された、治療有効量のトルテロジン又はその医薬として許容される塩、プロドラッグ及びその代謝産物を含有する粘膜接着性の放出制御経口医薬マトリックス製剤を開示している。
【００２０】
Ｖ．  Ｐｉｌｌａｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６７（２０００年）６７〜７８頁（非特許文献２）は、周囲条件における直接圧縮によって調製された単純なモノリス系から高溶解性の生物活性物質を一定速度で送達するためのアプローチを開示している。
【００２１】
Ｍ．Ｅ．  ＭｃＮｅｉｌｌら、Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｐｏｌｙｍ  １９９６年、７（１１）、９５３〜６３頁（非特許文献３）は、ポリ（エチレンオキシド）ヒドロゲルからの水溶性溶質の拡散及び放出を制御する性質に関する。パート４は、部分的にコーティングされた球体からの一定速度放出の延長を扱っている。
【００２２】
Ｄ．Ｈｅｎｒｉｓｔらは、澱粉をベースとするホットステージ押出（ｈｏｔ  ｓｔａｇｅ  ｅｘｔｒｕｄｅｄ）二重マトリックス系のインビトロ及びインビボ評価に関係している。ホットステージ押出された薬物含有澱粉コアを取り囲む、ホットステージ押出された澱粉パイプからなる二重マトリックス系を開発する目的は、薬物の持続放出ドメインに適用できるモノリスマトリックス系を得ることであった。この系の挙動は、溶出試験によって及び９名の男性志願者についての無作為化クロスオーバー・バイオアベイラビリティ試験によって評価された。二重マトリックス系は全て、インビトロにおいて、４時間の初期の比較的緩徐な放出相の後に、ほぼ一定の薬物放出プロファイルを示した。この初期の比較的緩徐な放出相は、少量の薬物を澱粉パイプに装填することによって回避された。
【００２３】
Ｌ．  Ｙａｎｇら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５（２）、１９９６年、１７０〜１７３頁（非特許文献４）は、自動調整式の浮揚性で非対称構成の薬物送達システムからのゼロ次放出速度に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１６３１３号
【特許文献２】国際公開第２００５／０１６３１４号
【特許文献３】国際公開第２００５／０６３２１４号
【特許文献４】国際公開第２００５／１０２２８６号
【特許文献５】国際公開第２００６／００２８８３号
【特許文献６】国際公開第２００６／００２８８４号
【特許文献７】米国特許第２００６／０００２８６０号
【特許文献８】国際公開第２００６／００２８８６号
【特許文献９】国際公開第２００６／０８２０９７号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０８２０９９号
【特許文献１１】国際公開第２００８／１０７１４９号
【特許文献１２】国際公開第２００９／０９２６０１号
【特許文献１３】国際公開第２０１１／００９６０３号
【特許文献１４】国際公開第２００６／０５８２４９号
【特許文献１５】欧州特許第２４０２００４号
【特許文献１６】米国特許第５，０８２，６６８号
【特許文献１７】米国特許第７，３００，６６８号
【特許文献１８】国際公開第２００８／０８６８０４号
【特許文献１９】国際公開第２００８／１４８７９８号
【特許文献２０】国際公開第０３／０２４４２６号
【特許文献２１】国際公開第２０１０／０５７０３６号
【特許文献２２】国際公開第２００５／１０５０３６号
【特許文献２３】国際公開第２００４／０４３９６７号
【特許文献２４】国際公開第２００５／０６６１８３号
【特許文献２５】米国特許第４，６６７，０１３号
【特許文献２６】欧州特許第０２３９９７３号
【特許文献２７】米国特許第５，３２６，８５２号
【特許文献２８】米国特許第６，９７９，７２２号
【特許文献２９】欧州特許公開第２４０９０６号
【特許文献３０】米国特許公開（Ａ１）第２００３／００６４０９９号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年
【非特許文献２】Ｖ．  Ｐｉｌｌａｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６７（２０００年）６７〜７８頁
【非特許文献３】Ｍ．Ｅ．  ＭｃＮｅｉｌｌら、Ｊ  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ  Ｐｏｌｙｍ  １９９６年、７（１１）、９５３〜６３頁
【非特許文献４】Ｌ．  Ｙａｎｇら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８５（２）、１９９６年、１７０〜１７３頁
【非特許文献５】「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、  Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、  Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
【非特許文献６】Ｋ．Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年
【非特許文献７】「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降
【非特許文献８】「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年
【非特許文献９】Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年
【非特許文献１０】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版
【非特許文献１１】Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁
【非特許文献１２】Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８
【非特許文献１３】Ｅｕｒ．Ｐｈ．６．０，２．０９．０８  「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の目的は、先行技術の医薬製剤と比較して有利な医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【００２８】
驚くべきことに、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分からなるポリアルキレンオキシド組成物は、医薬製剤の製造に有用であること並びに先行技術のポリアルキレンオキシド組成物と比較して有利であることが判明した。特に、驚くべきことに、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分からなるポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液は、実質的に亜鉛成分を含有しないポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液よりも低いｐＨ値を有することが判明した。このより低いｐＨ値は、医薬製剤に含有される医薬有効成分及びポリアルキレンオキシドポリマーの安定性を増大させ得ると思われる。したがって、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分からなるポリアルキレンオキシド組成物が医薬製剤の有効期間に対してプラスの影響を与える証拠がある。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の第一の態様は、
ａ）医薬有効成分と、
ｂ）２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドと、
ｃ）亜鉛成分と
を含み、前記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１ｐｐｍである、熱成形された不正使用防止医薬製剤に関する。
【００３０】
本発明による医薬製剤は、医薬有効成分を含有する。
【００３１】
本明細書においては、用語「医薬有効成分」は、１種以上の医薬有効成分を指すことができる。一般に、本発明による医薬製剤に組み込むことができる医薬有効成分（薬理活性化合物）に関しては制限がない。
【００３２】
好ましい実施形態において、医薬製剤は、単一の医薬有効成分のみを含有する。別の好ましい実施形態において、医薬製剤は、２種以上の医薬有効成分の組み合わせを含有する。
【００３３】
好ましくは、医薬有効成分は、乱用される可能性がある。乱用される可能性がある医薬有効成分は、当業者にはよく知られており、例えば、精神安定薬、刺激薬、バルビツール系薬剤、麻薬、オピオイド又はオピオイド誘導体を含む。
【００３４】
好ましくは、医薬有効成分は向精神作用を示す。
【００３５】
好ましくは、医薬有効成分は、オピオイド、刺激薬、精神安定薬及び他の麻薬からなる群から選択される。
【００３６】
特に好ましくは、医薬有効成分はオピオイドである。ＡＴＣ分類（ＡＴＣ  ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。
【００３７】
以下のオピオイド、精神安定薬又は他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、即ち、乱用の可能性があり、したがって、本発明による医薬製剤に含有させるのが好ましい：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメサドール（ＬＡＡＭ）、レボメサドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、メシル酸リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタクアロン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルフォン、ケシ（パパベル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ））、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペ��タゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シス及びトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール（好ましくはラセミ体として）、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）��フェニルエステル、及び対応する立体異性体化合物、いずれの場合にもそれらの対応する誘導体、それらの生理学的に容認されるエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー及びラセミ体並びに生理学的に容認される誘導体、例えば、エーテル、エステル又はアミド及びいずれの場合にもそれらの生理学的に容認される化合物、特にそれらの酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物、例えば、塩酸塩。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０及びセバシン酸ジナルブフィンエステル（ｓｅｂａｃｏｙｌ  ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ  ｅｓｔｅｒ）からなる群から選択されるオピオイドを含有する。
【００３９】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン及びモルヒネからなる群から選択される１種の医薬有効成分又は複数の医薬有効成分、並びにそれらの生理学的に容認される塩を含有する。
【００４０】
別の好ましい実施形態において、医薬有効成分は、タペンタドール、ファキセラドール、アキソマドール及びそれらの生理学的に容認される塩からなる群から選択される。
【００４１】
さらに別の好ましい実施形態において、医薬有効成分は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのヘミシトレート；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのシトレート；及び１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にそのヘミシトレートからなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、国際公開第２００４／０４３９６７号（特許文献２３）、国際公開第２００５／０６６１８３号（特許文献２４）からよく知られている。
【００４２】
医薬有効成分は、生理学的に容認される塩、例えば、生理学的に容認される酸付加塩の形態に存在していてもよい。
【００４３】
生理学的に容認される酸付加塩は、塩基の形態の医薬有効成分を適切な有機酸及び無機酸で処理することによって簡便に得ることができる任意の酸付加塩を含む。酸性プロトンを含有する医薬有効成分は、適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの無毒性の金属又はアミン付加塩に変換してもよい。また、付加塩という用語は、医薬有効成分が形成できる水和物及び溶媒付加形態を含む。このような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００４４】
特に明記しない限り、以下に特定される医薬有効成分のすべての量は、遊離化合物の対応する量にしたがって示される。
【００４５】
医薬有効成分は、医薬製剤中に治療有効量で存在する。治療有効量となる量は、使用される医薬有効成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、及び医薬製剤が即時放出又は遅延放出のいずれのために設計されるか、によって異なる。本発明において使用する医薬有効成分（複数可）の量は、医薬製剤の総重量に基づき、好ましくは約０．０１重量％〜約９５重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約８０重量％、さらに好ましくは約１．０重量％〜約５０重量％、さらに好ましくは約１．５重量％〜約３０重量％、最も好ましくは約２．０重量％〜２０重量％の範囲である。
【００４６】
医薬製剤の医薬有効成分の含有量は制限されない。投与に適している医薬有効成分の用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、又は０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらに好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい実施形態において、医薬製剤に含有される医薬有効成分の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬製剤に含有される医薬有効成分の総量は、１０〜５００ｍｇ、より好ましくは１２〜４５０ｍｇ、さらに好ましくは１４〜４００ｍｇ、さらに好ましくは１６〜３５０ｍｇ、最も好ましくは１８〜３２５ｍｇ、特に２０〜３００ｍｇの範囲内である。
【００４７】
好ましくは、医薬有効成分の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい実施形態において、医薬有効成分の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、７±４重量％又は９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％又は９±３重量％、特に５±２重量％、７±２重量％又は９±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、医薬有効成分の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらにより好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内である。さらに好ましい実施形態において、医薬有効成分の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、さらに好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内である。
【００４８】
好ましい実施形態において、医薬有効成分は、医薬製剤中に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、１６０±５ｍｇ、１７０±５ｍｇ、１８０±５ｍｇ、１９０±５ｍｇ、２００±５ｍｇ、２１０±５ｍｇ、２２０±５ｍｇ、２３０±５ｍｇ、２４０±５ｍｇ又は２５０±５ｍｇの量で含有される。別の好ましい実施形態において、医薬有効成分は、医薬製剤中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、１６０±２．５ｍｇ、１６５±２．５ｍｇ、１７０±２．５ｍｇ、１７５±２．５ｍｇ、１８０±２．５ｍｇ、１８５±２．５ｍｇ、１９０±２．５ｍｇ、１９５±２．５ｍｇ、２００±２．５ｍｇ、２０５±２．５ｍｇ、２１０±２．５ｍｇ、２１５±２．５ｍｇ、２２０±２．５ｍｇ、２２５±２．５ｍｇ、２３０±２．５ｍｇ、２３５±２．５ｍｇ、２４０±２．５ｍｇ、２４５±２．５ｍｇ又は２５０±２．５ｍｇの量で含有される。さらに別の好ましい実施形態において、医薬有効成分は医薬製剤中に、２５０±１０ｍｇ、２７５±１０ｍｇ、３００±１０ｍｇ、３２５±１０ｍｇ、３５０±１０ｍｇ、３７５±１０ｍｇ、４００±１０ｍｇ、４２５±１０ｍｇ、４５０±１０ｍｇ、４７５±１０ｍｇ、５００±１０ｍｇ、５２５±１０ｍｇ、５５０±１０ｍｇ、５７５±１０ｍｇ又は６００±１０ｍｇの量で含有される。
【００４９】
好ましくは、この医薬製剤の医薬有効成分の放出は、１時間後に、好ましくは最大で６０％、より好ましくは最大で４０％、さらに好ましくは最大で３０％、さらに好ましくは最大で２０％、最も好ましくは最大で１７％である。２時間後に、好ましくは最大で８０％、より好ましくは最大で６０％、さらに好ましくは最大で５０％、さらに好ましくは最大で４０％、最も好ましくは最大で３２％である。３時間後に、好ましくは最大で８５％、より好ましくは最大で６５％、さらに好ましくは最大で５５％、さらに好ましくは最大で４８％、最も好ましくは最大で４２％である。４時間後に、好ましくは最大で９０％、より好ましくは最大で７５％、さらに好ましくは最大で６５％、さらに好ましくは最大で５５％、最も好ましくは最大で４９％である。７時間後に、好ましくは最大で９５％、より好ましくは最大で８５％、さらに好ましくは最大で８０％、さらに好ましくは最大で７０％、最も好ましくは最大で６８％である。１０時間後に、好ましくは最大で９９％、より好ましくは最大で９０％、さらに好ましくは最大で８８％、さらに好ましくは最大で８３％、最も好ましくは最大で８０％である。１３時間後に、好ましくは最大で９９％、より好ましくは最大で９５％、さらに好ましくは最大で９３％、さらに好ましくは最大で９１％、最も好ましくは最大で８９％である。
【００５０】
特に好ましい実施形態において、医薬有効成分は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日１回又は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に２５〜２５０ｍｇの量で含有される。
【００５１】
別の特に好ましい実施形態において、医薬有効成分は、オキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に５〜４０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、医薬有効成分はオキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に１０〜８０ｍｇの量で含有される。
【００５２】
別の特に好ましい実施形態において、医薬有効成分はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に５〜８０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、医薬有効成分はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に１０〜３２０ｍｇの量で含有される。
【００５３】
さらに別の特に好ましい実施形態において、医薬有効成分はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に２〜５２ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、医薬有効成分はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に４〜１０４ｍｇの量で含有される。
【００５４】
さらに別の特に好ましい実施形態において、医薬有効成分はトラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に５〜３００ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、医薬有効成分はトラマドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬製剤は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、医薬有効成分は好ましくは、医薬製剤中に１０〜５００ｍｇの量で含有される。
【００５５】
本発明による医薬製剤は、優れた耐久性を有する医薬有効成分を特徴とする。好ましくは、４０℃及び相対湿度７５％で４週間、より好ましくは６カ月間の貯蔵後に、医薬有効成分の含有量は、貯蔵前のその最初含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらに好ましくは少なくとも９９．０％、さらに好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％に相当する。
【００５６】
さらにまた、本発明による医薬製剤は、ポリアルキレンオキシドの優れた耐久性を特徴とする。好ましくは、４０℃及び相対湿度７５％で６カ月間貯蔵後に、ポリアルキレンオキシドの含有量は、貯蔵前のその最初の含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらに好ましくは少なくとも９９．０％、さらに好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％になる。
【００５７】
貯蔵時におけるポリアルキレンオキシドの分解を観察するのに好適なパラメーターとしては、医薬製剤中の水性ゲルの粘度又は該当する場合には医薬製剤中の酸化防止剤の含有量が挙げられる。ポリアルキレンオキシドのポリマー鎖が劣化すると、医薬製剤の水性ゲルの粘度は減少する。医薬製剤の水性ゲルは好ましくは、実験の項で記載するようにして調製する。ポリアルキレンオキシドの分解は、酸化プロセスであるので、該当する場合には、酸化防止剤の含有量の減少によっても追跡し得る。
【００５８】
好ましい実施形態において、４０℃及び相対湿度７５％で６カ月間貯蔵後に、本発明による医薬製剤の水性ゲルの粘度は、貯蔵前の医薬製剤の水性ゲルの粘度に対して、最大で１５％、より好ましくは最大で１２％、さらに好ましくは最大で１０％、さらに好ましくは最大で８％、さらに好ましくは最大で７又は６％、最も好ましくは最大で４％、特に最大で２又は１％減少する。
【００５９】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤が酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールを含有する場合には、４０℃及び相対湿度７５％で６カ月間貯蔵後における医薬製剤中の酸化防止剤の相対重量含有率は、貯蔵前の医薬製剤の酸化防止剤の相対重量含有率に対して、最大で１９重量％、より好ましくは最大で１８重量％、さらに好ましくは最大で１７重量％、さらに好ましくは最大で１６重量％、さらに好ましくは最大で１５重量％、最も好ましくは最大で１０重量％、特に最大で５重量％減少する。
【００６０】
医薬製剤中の医薬有効成分、ポリアルキレンオキシド及び酸化防止剤の含有量を測定するための好適な方法は、当業者には知られている。この関連で、Ｅｕｒ．ｐｈ．（欧州薬局方）又はＵＳＰ（米国薬局方）、特に逆相ＨＰＬＣ分析を参照する。好ましくは、医薬製剤は、好ましくは実験のセクションに記載したような、最も好ましくは酸素捕捉剤を備えている、特に、低い相対湿度でも有効な酸素捕捉剤を備えている、密閉容器、好ましくはシール容器中で保存する。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、特に４０℃及び相対湿度７５％の促進貯蔵条件において、医薬有効成分及び／又はポリアルキレンオキシドの改善された耐久性を示したが、より緩和な貯蔵条件、例えば、２５℃／相対湿度６０％又は３０℃／相対湿度６５％においては、医薬有効成分及び／又はポリアルキレンオキシドの改善された耐久性は好ましくはそれほど顕著でない。
【００６２】
本発明による医薬製剤は、ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含有する。
【００６３】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマー若しくは混合物から選択される。
【００６４】
ポリアルキレンオキシドは、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える又は少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）、好ましくはまた、粘度平均分子量（Ｍη）を有する。Ｍｗ及びＭηを決定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。Ｍηは好ましくは流動学的測定によって決定されるのに対して、Ｍｗはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定できる。
【００６５】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドの分子量分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらに好ましくは２．５±１．０、さらに好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
【００６６】
ポリアルキレンオキシドは、１重量％水溶液で測定した２５℃での粘度が、好ましくは３０〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５５〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは６００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは４，５００〜１７，６００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは４，５００〜１２，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５，０００〜１０，５００ｍＰａ・ｓ、特に５，５００〜７，５００ｍＰａ・ｓ又は７，５００〜１０，０００ｍＰａ・ｓである。
【００６７】
ポリアルキレンオキシドは、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、又は異なるポリマー、例えば、２、３、４又は５種のポリマー、例えば、化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、又は化学的性質も分子量も異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。
【００６８】
本明細書においては、ポリアルキレングリコールが２０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有する。医薬製剤中に含有される全ポリアルキレンオキシドの全分子量にわたる重量平均は、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える。したがって、ポリアルキレンオキシドの重量平均分子量を決定する場合には、ポリアルキレングリコールは、あるとしても、考慮に入れないのが好ましい。
【００６９】
明細書においては、用語「亜鉛成分」は、元素状亜鉛並びに任意の種類の亜鉛含有成分、例えば、無機若しくは有機塩、錯体、合金、酸化物、キレート及び有機亜鉛化合物を含むことを意図する。さらにまた、用語「亜鉛成分」は、亜鉛を、即ち、共有結合された亜鉛、イオンの形態の亜鉛又はさらなる亜鉛含有成分の形態でインターカレート亜鉛を含むポリマーを含む。
【００７０】
好ましい実施形態において、亜鉛成分は、一般式Ｒ２Ｚｎの有機亜鉛化合物であるかそれを含む。一般式Ｒ２Ｚｎにおいて、好ましくは、Ｒはそれぞれ独立して、−Ｃ１−８脂肪族、−Ｃ３−１２脂環式、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−８脂肪族−Ｃ３−１２脂環式、−Ｃ１−８脂肪族−アリール、−Ｃ１−８脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３−８脂環式−Ｃ１−８脂肪族、−Ｃ３−８脂環式−アリール又は−Ｃ３−８脂環式−ヘテロアリールを表し；「脂肪族」はそれぞれ、分岐鎖又は非分枝鎖、飽和又は一価不飽和若しくは多価不飽和、非置換又はモノ置換またはポリ置換の脂肪族炭化水素残基であり；「脂環式」はそれぞれ、飽和又は一価不飽和若しくは多価不飽和、非置換又はモノ置換またはポリ置換の、脂環の（ａｌｉｃｙｃｌｉｃ）単環若しくは多環炭化水素残基であり；「脂肪族」及び「脂環式」に関して、「モノ置換またはポリ置換された（モノ置換またはポリ置換の）」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏ、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ＋（Ｒ）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳｉＲ３及び−ＰＯ（ＯＲ）２［各「Ｒ」は前記で定義した通りである］からなる群から互いに独立して選択される置換基による、１つ又は複数の水素原子のモノ置換またはポリ置換を意味し；「アリール」はそれぞれ独立して、少なくとも１つの芳香環を有するがこの環中にヘテロ原子を有さない炭素環系を表し、場合により、アリール残基は、さらなる飽和環系、（部分）不飽和環系又は芳香環系と縮合されていてもよく、且つ各アリール残基は非置換又はモノ置換またはポリ置換の形態で存在することができ、アリール置換基は同一であっても異なっていてもよく、アリールの任意の所望の可能な位置に存在することができ；「ヘテロアリール」は、１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含む５、６又は７員環の芳香族残基を表し、ヘテロ原子は、同一であるか又は異なり、窒素、酸素又はイオウであり、複素環は非置換であっても、モノ置換またはポリ置換されていてもよく；複素環の置換については、置換基は同一であっても異なっていてもよく、ヘテロアリールの任意の所望の可能な位置に存在することができ；複素環はまた、二環系又は多環系の一部であってもよく；「アリール」及び「ヘテロアリール」に関して、「モノ置換またはポリ置換された（モノ置換またはポリ置換の）」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏ、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２Ｏ−、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−Ｎ＋Ｒ３、−Ｎ＋Ｒ２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳｉＲ３又は−ＰＯ（ＯＲ）２［各「Ｒ」は前記で定義した通りである］からなる群から選択される置換基による、環系の１つ又は複数の水素原子のモノ置換またはポリ置換を意味し；存在するいずれのＮ環原子もそれぞれ酸化されていてもよい。
【００７１】
より好ましくは、Ｒはそれぞれ独立して、（ｉ）１から約８個、好ましくは１〜６個、最も好ましくは２又は３個の炭素原子を含むアルキル基、あるいは（ｉｉ）フェニル基若しくはナフチル基又はアルキル置換されたフェニル基若しくはナフチル基（アルキル基は１〜約３個の炭素原子を含む）、あるいは（ｉｉｉ）４〜６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基、あるいは（ｉｖ）ジシクロペンタジエニル基、あるいは（ｖ）１〜約８個の炭素原子を含むアルコキシド基を表す。例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：カルボン酸亜鉛（例えば、グルタル酸亜鉛、アジピン酸亜鉛、イソフタル酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛）、アルキル亜鉛、一価及び／又は多価アルコールの亜鉛アルコキシド、シクロアルキル亜鉛、アリール亜鉛又はジシクロペンタジエニル化合物（例えば、ジメチル亜鉛塩、ジエチル亜鉛塩、ジプロピル亜鉛塩、ジイソプロピル亜鉛塩、ジブチル亜鉛塩、ジイソブチル亜鉛塩、ジ−ｔ−ブチル亜鉛塩、ジペンチル亜鉛塩、ジヘキシル亜鉛塩及びジヘプチル亜鉛塩及びジオクチル亜鉛塩、ジ−２−エチルヘキシル亜鉛、ジフェニル亜鉛、ジトリル亜鉛、ジシクロブチル亜鉛、ジシクロペンチル亜鉛、ジ−メチルシクロペンチル亜鉛、ジシクロヘキシル亜鉛、メチルフェニル亜鉛、メチルトリル亜鉛、メチルナフチル亜鉛、エチルフェニル亜鉛）、強酸の亜鉛塩（例えば、硝酸亜鉛）又は有機酸の亜鉛塩（例えば、アセチルアセトン酸亜鉛、酢酸亜鉛、脂肪酸の亜鉛塩）、亜鉛フタロシアニン、亜鉛ハロゲン化物、有機亜鉛ハロゲン化物（例えば、アルキル又はアリール亜鉛ハロゲン化物）、亜鉛ナフタロシアニン、亜鉛ポルフィリン、（メタ）アクリル酸亜鉛（例えば、アクリル酸亜鉛、ジアクリル酸亜鉛、メタクリル酸亜鉛、ジメタクリル酸亜鉛）、ハロゲン化チオフェノール亜鉛塩（例えば、ペンタクロロチオフェノールの亜鉛塩）並びにそれらの混合物。
【００７２】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは、一般式Ｒ２Ｚｎの亜鉛成分の存在下においてアルキレンオキシドを重合させることによって得られる。特に好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、亜鉛成分（亜鉛成分は一価及び／又は多価アルコールの亜鉛アルコキシドである）の存在下においてアルキレンオキシドを重合させることによって得られる。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシドは、亜鉛成分（亜鉛成分の量は、アルキレンオキシドモノマーの１モル当たりの亜鉛原子含有量に基づき、０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲である）の存在下においてアルキレンオキシドを重合させることによって得られる。
【００７４】
亜鉛成分の存在下においてアルキレンオキシドを重合させることによってポリアルキレンオキシドを得る場合には、亜鉛成分は重合反応後に、好ましくは非活性化された形態で、最も好ましくは加水分解された形態で、さらに好ましくはＺｎ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）４２−、ＺｎＯ又はそれらの混合物として存在する。
【００７５】
好ましい実施形態において、亜鉛成分は、ステアリン酸亜鉛及び／又は硫酸亜鉛を実質的に含まない。特定の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、ステアリン酸亜鉛及び／又は硫酸亜鉛を実質的に含まない。
【００７６】
明細書においては、特に明記しない限り、「実質的に〜ない」は、投与形態の総重量に対して、好ましくは１ｐｐｍ未満、より好ましくは０．１ｐｐｍ未満、さらに好ましくは「検出可能でない」、即ち、検出限界未満であるとみなすことができる。
【００７７】
好ましい実施形態において、亜鉛成分は、ジヒドロカルビル亜鉛化合物と直鎖アルカンジオール、例えば１，４−ブタンジオールとの反応生成物であるか又はそれを含む。このような反応生成物は、環状酸化物、例えば、エチレンオキシドの重合において触媒として有用であり、例えば、米国特許第４，６６７，０１３号（特許文献２５）から知られており、この文献を参照として本明細書中に組み込む。
【００７８】
別の好ましい実施形態において、亜鉛成分は、ジヒドロカルビル亜鉛化合物とポリオール−界面活性剤−分散助剤のエマルションとの反応生成物であるか又はそれを含む。このような反応生成物は、アルキレンオキシドの重合において触媒として有用であり、例えば、欧州特許第０２３９９７３号（特許文献２６）から知られており、この文献を参照として本明細書中に組み込む。
【００７９】
さらに別の好ましい実施形態において、亜鉛成分は、
−ジアルキル亜鉛（例えば、ジメチル亜鉛、ジエチル亜鉛、ジプロピル亜鉛又はジブチル亜鉛）、ジフェニル亜鉛又はジシクロブチル亜鉛を、
−脂肪族多価アルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，３，４−ペンタントリオール、グリセロール又はペンタエリスリトール）、及び
−一価アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタノール）と
を反応させることによって得られる。
【００８０】
この実施形態によれば、亜鉛成分は好ましくは、米国特許第５，３２６，８５２号（特許文献２７）及び米国特許第６，９７９，７２２号（特許文献２８）に記載されているようにして得られ、これら２つの文献を参照によって本明細書中に組み込む。
【００８１】
さらに好ましい実施形態において、亜鉛成分は、ポリアルキレンオキシドの製造時にポリアルキレンオキシドの重合の過程で使用された重合触媒の残りであり、好ましくは、亜鉛成分の量は、ポリアルキレンオキシド中に含まれるアルキレンオキシド単位の１モル当たりの亜鉛原子含有量に基づき、０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲である。この実施形態によれば、重合反応後に、触媒の残りは好ましくは、非活性化された形態で、好ましくは加水分解された形態で、より好ましくはＺｎ（ＯＨ）２、Ｚｎ（ＯＨ）４２−、ＺｎＯ又はそれらの混合物として存在する。
【００８２】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中に含有されるポリアルキレンオキシドは、亜鉛成分、好ましくは、前述した米国特許第４，６６７，０１３号（特許文献２５）又は米国特許第５，３２６，８５２号（特許文献２７）又は米国特許第６，９７９，７２２号（特許文献２８）又は欧州特許第０２３９９７３号（特許文献２６）による亜鉛成分の存在下においてアルキレンオキシドを重合することによって得られる。特定の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中に含有されるポリアルキレンオキシドは、米国特許第５，３２６，８５２号（特許文献２７）又は米国特許第６，９７９，７２２号（特許文献２８）に開示されたようにしてジアルキル亜鉛と脂肪族多価アルコール及び一価アルコールとを反応させることによって好ましくは得られる亜鉛成分（亜鉛成分の量は、アルキレンオキシドモノマーの１モル当たりの亜鉛原子含有量に基づき、０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲である）の存在下においてアルキレンオキシドを重合することによって得られる。
【００８３】
好ましい実施形態において、亜鉛成分は、ポリアルキレンオキシドも含むポリアルキレンオキシド組成物の構成要素であり、純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液は、亜鉛成分を含まない、典型的には亜鉛を実質的に含まないがその他の点では同等のポリアルキレンオキシドの分散液よりも低いｐＨ値を有する。
【００８４】
好ましくは、ｐＨ値は、純粋なポリアルキレンオキシド組成物を水中に分散させてから数日後に、好ましくは４日後に測定する。
【００８５】
好ましい実施形態において、２５℃で濃度１重量％の純水中の純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液は、最大で７．７のｐＨ値を有する。
【００８６】
好ましくは、数日後、好ましくは４日後の、２５℃で濃度１重量％の純水中の純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液は、最大で７．７のｐＨ値を有する。好ましくは、数日後、好ましくは４日後の、２５℃で濃度１重量％の純水中の純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液は、最大で７．６、より好ましくは最大で７．５、さらに好ましくは最大で７．４、さらに好ましくは最大で７．３、さらに好ましくは最大で７．２、最も好ましくは最大で７．１、特に最大で７．０のｐＨ値を有する。さらに別の好ましい実施形態において、数日後、好ましくは４日後の、２５℃で濃度１重量％の純水中の純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液は、最大で６．９、より好ましくは最大で６．８、最も好ましくは最大で６．７のｐＨ値を有する。
【００８７】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、少なくとも１ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも２ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも５ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも７ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも１０ｐｐｍ、最も好ましくは少なくとも１５ｐｐｍ、特に少なくとも２０ｐｐｍである。
【００８８】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、０．０１ｇ未満、より好ましくは８ｍｇ未満、最も好ましくは５ｍｇ未満である。
【００８９】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、最大で１０，０００ｐｐｍ、より好ましくは最大で８，０００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で６，０００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で５，０００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で４，０００ｐｐｍ、最も好ましくは最大で３，０００ｐｐｍ、特に最大で２，０００ｐｐｍである。
【００９０】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、最大で１，０００ｐｐｍ、より好ましくは最大で９５０ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で９００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で８５０ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で８００ｐｐｍ、最も好ましくは最大で７５０ｐｐｍ、特に最大で７００ｐｐｍである。
【００９１】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、好ましくは最大で６００ｐｐｍ、より好ましくは最大で４００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で２００ｐｐｍ、最も好ましくは最大で１００ｐｐｍ、特に最大で８０ｐｐｍである。
【００９２】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、２００ｐｐｍ未満、より好ましくは２００ｐｐｍ未満である。
【００９３】
明細書においては、特に記載がない限り、「ｐｐｍ」は、ｐｐｍｗ、即ち、重量百万分率と考えるものとし、したがって、１ｐｐｍは０．０００１重量％に相当する。
【００９４】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含むポリアルキレンオキシド組成物を含有する。この実施形態によれば、前記亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して、好ましくは少なくとも１ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも２ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも５ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも７ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも１０ｐｐｍ、最も好ましくは少なくとも１５ｐｐｍ、特に少なくとも２０ｐｐｍである。さらにこの実施形態によれば、前記亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して、好ましくは少なくとも５０ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも１００ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも２００ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも４００ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも６００ｐｐｍ、最も好ましくは少なくとも７００ｐｐｍ、特に少なくとも８００ｐｐｍである。
【００９５】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド中に含まれるアルキレンオキシド単位の１モル当たりの亜鉛原子含有量に基づき、０．０１〜１ｍｏｌ％、より好ましくは０．０１５〜０．５ｍｏｌ％、最も好ましくは０．０１５〜０．１ｍｏｌ％、特に０．０１８〜０．０５ｍｏｌ％の範囲である。
【００９６】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して、８６０±７００ｐｐｍ、より好ましくは８６０±６００ｐｐｍ、さらに好ましくは８６０±５００ｐｐｍ、さらに好ましくは８６０±４００ｐｐｍ、さらに好ましくは８６０±３００ｐｐｍ、最も好ましくは８６０±２００ｐｐｍ、特に８６０±１００ｐｐｍに相当する。
【００９７】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して、最大で２０，０００ｐｐｍ、より好ましくは最大で１８，０００ｐｐｍ、最も好ましくは最大で１５，０００ｐｐｍ、特に最大で１２，０００ｐｐｍである。好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して、最大で１，０００ｐｐｍ、より好ましくは最大で９５０ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で９００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で８５０ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で８００ｐｐｍ、最も好ましくは最大で７５０ｐｐｍ、特に最大で７００ｐｐｍである。好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して、最大で６００ｐｐｍ、より好ましくは最大で５００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で４００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で３００ｐｐｍ、最も好ましくは最大で２５０ｐｐｍ、特に最大で２００ｐｐｍである。
【００９８】
好ましくは、亜鉛成分は、本発明による医薬製剤中に、生理作用、特に有害作用を有さない、例えば、嘔吐を引き起こさない量で含有される。この実施形態によれば、亜鉛成分、好ましくは硫酸亜鉛は、本発明による医薬製剤中に、好ましくは０．０１ｇ未満、より好ましくは１ｍｇ未満、さらに好ましくは０．１ｍｇ未満、さらに好ましくは０．０１ｍｇ未満、さらに好ましくは１μｇ未満、最も好ましくは０．１μｇ未満、特に０．０１μｇ未満の量で含有される。
【００９９】
好ましくは、亜鉛成分は、本発明による医薬製剤中に、生理作用、特に有害作用を有さない、例えば、嘔吐を引き起こさない量で含有される。この実施形態によれば、亜鉛成分、好ましくは硫酸亜鉛は、本発明による医薬製剤中に、好ましくは１０，０００ｐｐｍ未満、より好ましくは１，０００ｐｐｍ未満、最も好ましくは５００ｐｐｍ未満、特に１００ｐｐｍ未満の量で含有される。
【０１００】
好ましい実施形態において、亜鉛成分は、本発明による医薬製剤中に均一に分布している。好ましくは、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物及び亜鉛成分は、医薬製剤中に十分に均一に分布しており、したがって、医薬製剤は、ポリアルキレンオキシド及びポリアルキレンオキシド組成物をそれぞれ含まずに亜鉛成分が存在するセグメントも、亜鉛成分を含まずにポリアルキレンオキシド及びポリアルキレンオキシド組成物がそれぞれ存在するセグメントも含有しない。
【０１０１】
医薬製剤をフィルムコーティングする場合には、亜鉛成分は好ましくは、医薬製剤のコアに均一に分布している、即ち、フィルムコーティングは好ましくは亜鉛成分を含有しない。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本発明によるポリアルキレンオキシド組成物は、本発明による医薬製剤に増大した有効期間を提供する。
【０１０３】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、少なくとも１ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも２ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも５ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも７ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも１０ｐｐｍ、最も好ましくは少なくとも１５ｐｐｍ、特に少なくとも２０ｐｐｍである。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、少なくとも２５ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも３５ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも４５ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも５５ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも６５ｐｐｍ、最も好ましくは少なくとも７５ｐｐｍ、特に少なくとも８５ｐｐｍである。さらに好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、少なくとも１００ｐｐｍ、より好ましくは少なくとも３００ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも５００ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも８００ｐｐｍ、さらに好ましくは少なくとも１，０００ｐｐｍ、最も好ましくは少なくとも３，０００ｐｐｍ、特に少なくとも５，０００ｐｐｍ又は８，０００ｐｐｍである。
【０１０４】
特に好ましくは、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、２００ｐｐｍ〜８００ｐｐｍの範囲である。好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、２５０±２００ｐｐｍ、より好ましくは２５０±１５０ｐｐｍ、さらに好ましくは２５０±１３０ｐｐｍ、さらに好ましくは２５０±１１０ｐｐｍ、さらに好ましくは２５０±９０ｐｐｍ、最も好ましくは２５０±７０ｐｐｍ、特に２５０±５０ｐｐｍである。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、３００±２００ｐｐｍ、より好ましくは３００±１５０ｐｐｍ、さらに好ましくは３００±１３０ｐｐｍ、さらに好ましくは３００±１１０ｐｐｍ、さらに好ましくは３００±９０ｐｐｍ、最も好ましくは３００±７０ｐｐｍ、特に３００±５０ｐｐｍである。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、５００±４００ｐｐｍ、より好ましくは５００±３００ｐｐｍ、さらに好ましくは５００±２５０ｐｐｍ、さらに好ましくは５００±２００ｐｐｍ、さらに好ましくは５００±１５０ｐｐｍ、最も好ましくは５００±１００ｐｐｍ、特に５００±５０ｐｐｍである。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、７００±６００ｐｐｍ、より好ましくは７００±５００ｐｐｍ、さらに好ましくは７００±４００ｐｐｍ、さらに好ましくは７００±３００ｐｐｍ、さらに好ましくは７００±２００ｐｐｍ、最も好ましくは７００±１００ｐｐｍ、特に７００±５０ｐｐｍである。
【０１０５】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、最大で２重量％、より好ましくは最大で１．８重量％、さらに好ましくは最大で１．５重量％、さらに好ましくは最大で１．３重量％、さらに好ましくは最大で１．０重量％（１０，０００ｐｐｍ）、最も好ましくは最大で０．８重量％である。好ましくは、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、最大で１，０００ｐｐｍ、より好ましくは最大で９５０ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で９００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で８５０ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で８００ｐｐｍ、最も好ましくは最大で７５０ｐｐｍ、特に最大で７００ｐｐｍである。
【０１０６】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の、陽イオン型又は中性型のいずれかの元素状亜鉛、好ましくは亜鉛（ＩＩ）の含有量は、ポリアルキレンオキシド中に含まれるアルキレンオキシド単位の１モル当たりの亜鉛原子含有量に基づき、０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲である。
【０１０７】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の亜鉛（ＩＩ）の含有量は、医薬有効成分の物質の量に対して、少なくとも０．０１ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも０．０３ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも０．０６ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも０．１０ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも０．１５ｍｏｌ％、最も好ましくは少なくとも０．２０ｍｏｌ％、特に少なくとも０．５ｍｏｌ％である。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の亜鉛（ＩＩ）の含有量は、医薬有効成分の物質の量に対して、少なくとも１ｍｏｌ％、より好ましくは少なくとも４ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも８ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも１２ｍｏｌ％、さらに好ましくは少なくとも１５ｍｏｌ％、最も好ましくは少なくとも１８ｍｏｌ％、特に少なくとも２０ｍｏｌ％である。
【０１０８】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛（ＩＩ）の含有量は、医薬有効成分の物質の量に対して、最大で５０ｍｏｌ％、より好ましくは最大で４５ｍｏｌ％、さらに好ましくは最大で４０ｍｏｌ％、さらに好ましくは最大で３５ｍｏｌ％、さらに好ましくは最大で３０ｍｏｌ％、最も好ましくは最大で２５ｍｏｌ％、特に最大で２０ｍｏｌ％である。
【０１０９】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の亜鉛（ＩＩ）の含有量は、少なくとも１・１０−７ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも２・１０−７ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも３・１０−７ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも４・１０−７ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも５・１０−７ｍｏｌ、最も好ましくは少なくとも７・１０−７ｍｏｌ、特に少なくとも１・１０−６ｍｏｌである。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤中の亜鉛（ＩＩ）の含有量は、少なくとも１・１０−５ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも１・１０−４ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも１・１０−３ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも５・１０−３ｍｏｌ、さらに好ましくは少なくとも８・１０−３ｍｏｌ、最も好ましくは少なくとも９・１０−３ｍｏｌ、特に少なくとも１・１０−２ｍｏｌである。
【０１１０】
好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛（ＩＩ）の含有量は、最大で１００・１０−３ｍｏｌ、より好ましくは最大で８０・１０−３ｍｏｌは、さらに好ましくは最大で７０・１０−３ｍｏｌ、さらに好ましくは最大で６０・１０−３ｍｏｌ、さらに好ましくは最大で５０・１０−３ｍｏｌ、最も好ましくは最大で４０・１０−３ｍｏｌ、特に最大で３５・１０−３ｍｏｌである。好ましくは、本発明による医薬製剤中の亜鉛（ＩＩ）の含有量は、最大で１・１０−３ｍｏｌ、より好ましくは最大で７・１０−４ｍｏｌ、さらに好ましくは最大で５・１０−４ｍｏｌ、さらに好ましくは最大で４・１０−４ｍｏｌ、さらに好ましくは最大で３・１０−４ｍｏｌ、最も好ましくは最大で２・１０−４ｍｏｌ、特に最大で１・１０−４ｍｏｌである。
【０１１１】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらに好ましくは少なくとも２０重量％、さらに好ましくは少なくとも２５重量％、最も好ましくは少なくとも３０重量％、特に少なくとも３５重量％であり、亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド中に含まれるアルキレンオキシド単位の１モル当たりの亜鉛原子含有量に基づき０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲である。
【０１１２】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、２０〜９９重量％、より好ましくは２５〜９５重量％、さらに好ましくは３０〜９０重量％、さらに好ましくは３０〜８５重量％、最も好ましくは３０〜８０重量％、特に３０〜７５重量％又は４５〜７０重量％の範囲内である。ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらに好ましくは少なくとも３５重量％、特に少なくとも４０重量％である。
【０１１３】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の全含有量は、２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の全含有量は、３５±１５重量％、より好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の全含有量は、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の全含有量は、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の全含有量は、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の全含有量は、７５±２０重量％、より好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、特に７５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の全含有量は、８０±１５重量％、より好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±５重量％の範囲内である。
【０１１４】
好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物は、本発明による医薬製剤中に均一に分布させる。好ましくは、医薬製剤が、医薬有効成分が存在するがポリアルキレンオキシド及びポリアルキレンオキシド組成物がそれぞれ存在しないセグメント、又はポリアルキレンオキシド及びポリアルキレンオキシド組成物がそれぞれ存在するが医薬有効成分が存在しないセグメントをいずれも含有しないように、医薬有効成分及びポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物は医薬製剤中に十分に均一に分布させる。
【０１１５】
医薬製剤をフィルムコーティングする場合には、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物は好ましくは、医薬製剤のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物を含有しない。それでも、フィルムコーティング自体が１種以上のポリマーを含有し得ることは言うまでもないが、このようなポリマーは、コア中に含有されるポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物とは異なるのが好ましい。
【０１１６】
ポリアルキレンオキシドは、以下からなる群から選択される１種以上の異なるポリマーと組み合わされてもよいし、又はポリアルキレンオキシド組成物は以下からなる群から選択される１種以上の異なるポリマーをさらに含んでいてもよい：ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルカ）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、（ポリ（ヒドロキシ吉草酸）など；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、場合により修飾側鎖を有する多糖）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールとポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、及び少なくとも２種の前記ポリマーの混合物、又は前記特性を有する他のポリマー
【０１１７】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物対医薬有効成分の相対重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１又は少なくとも９：１；さらに好ましくは少なくとも１０：１又は少なくとも１５：１、さらに好ましくは少なくとも２０：１、最も好ましくは少なくとも３０：１、特に少なくとも４０：１である。好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物対医薬有効成分の相対重量比は、３：１〜５０：１、より好ましくは３：１〜４０：１、特に３：１〜３０：１の範囲内である。
【０１１８】
好ましい実施形態において、本発明によるポリアルキレンオキシド組成物は、増大された安定性を医薬有効成分に提供する。
【０１１９】
医薬有効成分及びポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の他に、本発明による医薬製剤は、さらなる成分、例えば、１種以上の従来の医薬賦形剤、例えば、無機塩、充填剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、凝結防止剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、染料及び／又は保存剤を含有していてもよい。
【０１２０】
好ましくは、本発明による医薬製剤は、滑沢剤又は流動促進剤として亜鉛成分を含有しない。より好ましくは、本発明による医薬製剤は、圧縮操作中において所望の流れを得ると共に摩擦をより少なくするために特に用いられる滑沢剤又は流動促進剤としてステアリン酸亜鉛を実質的に含有しない。
【０１２１】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、カルシウム成分を最大で１，０００ｐｐｍは、より好ましくは最大で５００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で１００ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で１０ｐｐｍ、さらに好ましくは最大で１ｐｐｍ、最も好ましくは最大で０．１ｐｐｍ、特に最大で０．０１ｐｐｍ含有する。特に好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、カルシウム成分を実質的に含有しない。
【０１２２】
好ましくは、医薬製剤は可塑剤を含む。可塑剤は、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／又はミクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００である。
【０１２３】
可塑剤の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜２２．５重量％、さらに好ましくは１．０〜２０重量％、さらに好ましくは２．５〜１７．５重量％、最も好ましくは５．０〜１５重量％、特に７．５〜１２．５重量％の範囲内である。
【０１２４】
好ましい実施形態において、可塑剤は、医薬製剤の総重量に基づき、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、さらに好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１２５】
別の好ましい実施形態において、可塑剤は、医薬製剤の総重量に基づき、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、さらに好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１２６】
好ましい実施形態において、（ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物）対（場合により含有されるポリアルキレングリコール）の相対重量比は、４．２±２：１、より好ましくは４．２±１．５：１、さらに好ましくは４．２±１：１、さらに好ましくは４．２±０．５：１、最も好ましくは４．２±０．２：１、特に４．２±０．１：１の範囲内である。この比率は、相対的に高いポリアルキレンオキシド含有量及び良好な押出適性の要件を満たす。
【０１２７】
押出物ストランドの切断によって得られるスライスから医薬製剤を製造する場合、スライスの重量が、結果として生じる剤形の重量を決定する。これらのスライスの重量の顕著な変動に一致して、目標重量からの剤形の重量偏差が生じる。スライスの重量変動は、押出物ストランドの表面特性に強く左右される。十分に滑らかな表面を有するストランドは、低い重量変動を示すスライスを生成可能である。これに対して、波状又はシャークスキン状のストランドは、より高い重量変動を示すスライスを生じ、結果として不合格品の数が増加する。
【０１２８】
好ましい実施形態において、押出物ストランドの表面特性は、ポリアルキレンオキシド：ポリアルキレングリコール重量比によって誘発される可能性がある。
【０１２９】
好ましくは、医薬製剤は、酸化防止剤をさらに含む。好適な酸化防止剤としては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びその誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイレチン酸、没食子酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソール及びα−トコフェロールが挙げられる。酸化防止剤は、医薬製剤の総重量に対して、好ましくは０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０３〜５重量％の量で使用される。
【０１３０】
好ましい実施形態において、医薬製剤は、酸、好ましくはクエン酸をさらに含む。酸の量は、医薬製剤の総重量に対して、好ましくは０．０１〜約２０重量％、より好ましくは０．０２〜約１０重量％、最も好ましくは０．０５〜約５重量％の範囲である。
【０１３１】
好ましい実施形態において、医薬製剤は、天然、半合成又は合成ワックスを含有する。軟化点が少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃のワックスが好ましい。カルナウバろう及び蜜ろうが特に好ましく、とりわけ、カルナウバろうが好ましい。
【０１３２】
好ましい実施形態において、医薬製剤は、別のポリマーをさらに含み、それは好ましくはセルロースエステル及びセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。さらなるポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、医薬製剤の総重量に対して、好ましくは０．１重量％〜約３０重量％、より好ましくは１．０重量％〜約２０重量％、最も好ましく２．０重量％〜約１５重量％の範囲である。
【０１３３】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物及び任意選択のポリエチレングリコールの他に、さらなるポリマーを含有しない。
【０１３４】
本発明による医薬製剤は、好ましくは経口剤形、特に錠剤である。しかし、医薬製剤を別の経路によって投与することも可能であり、したがって、医薬製剤は、別法として、頬側、舌（ｌｉｎｇｕａｌ）、直腸内、膣内投与に適合させることができる。植込錠も可能である。
【０１３５】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤はモノリシック又は多粒子である。
【０１３６】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤はモノリシックである。
【０１３７】
好ましくは、医薬製剤はフィルム形態でも多粒子でもない。
【０１３８】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、円形錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、直径が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲であり、厚さが約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらに特定すれば３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらに特定すれば約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲である。
【０１３９】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、長楕円形の錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、長手方向伸び（縦伸び）が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲であり、厚さが約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらに特定すれば３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらに特定すれば約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲である。
【０１４０】
本発明による医薬製剤は、好ましくは０．０１〜１．５ｇ、より好ましくは０．０５〜１．２ｇ、さらに好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇ、さらに好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇ、最も好ましくは０．２５ｇ〜０．８ｇの範囲の重量を有する。
【０１４１】
本発明による医薬製剤は、熱成形法によって調製する。
【０１４２】
好ましくは、本発明による医薬製剤は、ホットメルト押出によって調製するが、他の熱成形法を使用して、本発明による医薬製剤を製造することもでき、例えば、第１の工程で従来の圧縮によって製造された錠剤を高温でプレス成形するか又は加熱し、次いで第２の工程で錠剤をポリマーの軟化点より高温まで加熱して硬質錠剤を形成できる。この関連で、熱形成は、熱の適用後の塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい実施形態において、医薬製剤は、ホットメルト押出によって熱成形する。
【０１４３】
好ましい実施形態において、医薬製剤は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて調製する。好ましくは、溶融押出によって溶融押出ストランドを生成し、それを好ましくはモノリスに切断し、次いで圧縮し、錠剤の形態にする。この関連では、用語「錠剤」は、好ましくは、粉末又は顆粒（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ）の圧縮よって製造される剤形ではなく、付形された押出物と理解すべきである。好ましくは、圧縮は、好ましくは溶融押出によって得られたモノリス塊から、ダイ及びパンチを用いて達成する。溶融押出によって得る場合には、圧縮工程は、周囲温度、即ち２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリス塊を用いて実施する。押出によって得られたストランドは、圧縮工程自体に供してもよいし、切断してから圧縮工程に供してもよい。この切断は、通常の技術によって、例えば、回転ナイフ又は圧縮空気を用いて行うことができる。別法として、付形は、欧州特許第−Ａ−２４０９０６号（特許文献２９）に記載されるようにして、２本の逆回転するカレンダーロール間に押出物を通して、錠剤に直接付形することによって、行うことができる。言うまでもなく、押出ストランドは、まだ温かいときに、即ち、程度の差はあるが押出工程の直後に、圧縮工程又は切断工程に供することも可能である。押出は好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて行う。
【０１４４】
本発明の医薬製剤には場合により、部分的に又は完全に、従来のコーティングを施すことができる。本発明の医薬製剤は好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングする。特に好ましくは、本発明による医薬製剤は、全くコーティングされていないか又は完全にコーティングされているが、好ましくは部分的にコーティングされていない。
【０１４５】
好適なコーティング材料は、例えば、商標名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。
【０１４６】
好適な材料の例としては、セルロースエステル及びセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ポリ（メタ）アクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート；並びに天然フィルム形成剤、例えば、シェラックが挙げられる。
【０１４７】
特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい実施形態において、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールを基材とし、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール３３５０及び／又は顔料を追加的に含有できる。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、３〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０型に基づく。
【０１４８】
コーティングは、胃液抵抗性であり、放出環境のｐＨ値に応じて溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬製剤が、溶解しないで胃を通過し、医薬有効成分が腸内でのみ放出されることを確実にできる。胃液抵抗性のコーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。医薬有効成分の遅延型放出のための及び胃液抵抗性コーティングの適用のための、該当する材料及び方法は、当業者には、例えば、「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  −  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、  Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（非特許文献５）からよく知られている。
【０１４９】
コーティングは、例えば、医薬製剤の美感及び／又は風味及び嚥下し易さを改善するためにも適用できる。本発明の医薬製剤のコーティングは、また、他の目的、例えば、安定性及び有効期間の改善に役立つことができる。好適なコーティング配合物は、フィルム形成性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース）など、可塑剤、例えば、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）など、不透明剤、例えば、二酸化チタンなど、及びフィルム滑剤（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）、例えば、タルクなどを含む。好適なコーティング溶媒は、水及び有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えば、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン又はハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンである。場合により、コーティングは、前記医薬有効成分を即時放出でき、したがって前記医薬有効成分によって治療される症状を即時軽減できる、１種以上の医薬有効成分の治療有効量を含有することができる。本発明のコーティング剤形の調製は好ましくは、最初にコアを作成し、その後に通常の技術、例えば、コーティングパン中でのコーティングを用いて、前記コアにコーティングすることによって行う。
【０１５０】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、含有される医薬有効成分の即時放出を示す。
【０１５１】
別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、含有される医薬有効成分の放出制御を示す放出制御マトリックス中に、医薬有効成分を含有する。
【０１５２】
本発明による医薬製剤の放出制御は好ましくは、放出相の間中無傷であるコーティングであって、特定の表面積のみが浸食を受けるようにマトリックス組成物を被覆するコーティングに依拠しない。したがって、活性物質が放出される、本発明による医薬製剤の表面積は好ましくは、このようなコーティングによって実質的に一定に保たれるのではない。それどころか、本発明による医薬製剤の放出制御は好ましくは、医薬有効成分が埋め込まれているマトリックスの性質に基づき、したがって、不活性コーティングを完全に省くことができる。したがって、本発明による医薬製剤は、ポリビニルアルコールなどの従来のコーティング材料でコーティングしてもよいが、所定のコーティングされてない部分を通してのみ薬物を放出させるために医薬製剤の外面のかなりの部分を永久に被覆する目的で用いられる不活性コーティング材料でコーティングしないことが好ましい。したがって、好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、コーティングされてないか、又は医薬製剤の全外面を実質的に被覆するのであって、特定の部分をコーティングせずに残すのではないコーティング材料でコーティングされている。
【０１５３】
好ましい実施形態において、医薬有効成分は、ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含む放出制御マトリックス、好ましくはポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分からなるポリアルキレンオキシド組成物の放出制御マトリックス中に埋め込まれている。
【０１５４】
経口剤形からの医薬有効成分の放出制御は、当業者によく知られている。本明細書においては、放出制御は、遅延型放出、遅延放出、持続放出、延長放出、長期放出などを包含する。
【０１５５】
放出制御又は長期放出は、本発明によれば、医薬有効成分が、治療作用を延長する目的で摂取頻度を減らすことによって比較的長期間にわたって放出される放出プロファイルを意味するものと解する。好ましくは、用語「長期放出」の意味は、医薬製剤の放出プロファイルの命名法に関するヨーロッパのガイドライン（ＣＨＭＰ）による。これは、特に経口投与で達成される。「少なくとも部分的な遅延放出又は長期放出」という表現は、本発明によれば、医薬製剤中に含有される医薬有効成分の放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）を確実にする任意の医薬製剤を網羅する。医薬製剤は好ましくは、放出速度又は放出の位置を意図的に変えるために、コーティングされている又はコーティングされていない医薬製剤を含み、それらは、特定の方法によって又は２つの可能な選択肢の組み合わせによって特異的な補助物質を用いて生成される。
【０１５６】
本発明による医薬製剤の場合には、放出制御形態の放出時間プロファイルは、例えば以下のように変更できる：延長放出、反復作用放出、長期放出及び持続放出。
【０１５７】
本明細書において、「放出制御」は好ましくは、医薬有効成分の経時的放出が製剤の型及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書において、「延長放出」は好ましくは、医薬有効成分の放出が有限の遅延時間にわたって遅延させられ、その後は放出が妨げられない製品を意味する。本明細書において、「反復作用放出」は好ましくは、医薬有効成分の第１の部分が最初に放出され、その後に続いて、医薬有効成分の少なくとも１つのさらなる部分が放出される製品を意味する。本明細書において、「長期放出」は好ましくは、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため又は何らかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの医薬有効成分の放出速度が経時的に減少される製品を意味する。本明細書において、「持続放出」は好ましくは、長期にわたって絶えず体内に放出され、したがって投薬頻度が減少されるように医薬品を製剤化する方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、Ｋ．Ｈ．  Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年（非特許文献６）、及び１種以上の．を参照できる。
【０１５８】
好ましくは、生理的条件下では、本発明による医薬製剤は、３０分後に医薬有効成分の０．１〜７５％を、２４０分後に０．５〜９５％を、４８０分後に１．０〜１００％を放出した。さらなる好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６を、ここで以下の表に要約する［全てのデータは、放出された医薬有効成分の重量％である］。
【０１５９】
【表１】
2018065810.tif 000002
【０１６０】
さらなる好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６を、ここで以下の表に要約する［全てのデータは、放出された医薬有効成分の重量％である］。
【０１６１】
【表２】
2018065810.tif 000003
【０１６２】
好ましくは、本発明による医薬製剤の放出プロファイルは、貯蔵時に安定である、好ましくは密封容器中で高温、例えば４０℃において３カ月間の貯蔵時に安定である。この関連で、「安定（である）」とは、初期放出プロファイルを、貯蔵後の任意の所与の時点における放出プロファイルと比較した場合に、放出プロファイルの互いの偏差が２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、さらに好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下であることを意味する。
【０１６３】
好ましくは、インビトロ条件下で、医薬製剤は、０．５時間後に、医薬製剤に最初に含有されていた医薬有効成分の１．０〜３５重量％、１時間後に５．０〜４５重量％、２時間後に１０〜６０重量％、４時間後に少なくとも１５重量％、６時間後に少なくとも２０重量％、８時間後に少なくとも２５重量％及び１２時間後に少なくとも３０重量％を放出した。
【０１６４】
好適なインビトロ条件は、当業者によく知られている。この関連で、例えば、欧州薬局方．を参照できる。好ましくは、放出プロファイルは、以下の条件下で測定する：シンカーを装着したパドル装置、７５ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの人工腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）又はｐＨ４．５。好ましい実施形態において、パドルの回転速度は、１００ｒｐｍまで増加させる。
【０１６５】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、１日２回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、１日３回の投与に適合されている。
【０１６６】
本明細書において、「１日２回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約１２時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、８時間と１６時間若しくは１０時間と１４時間であることを意味する。
【０１６７】
本明細書において、「１日３回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約８時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、６時間、６時間及び１２時間若しくは７時間、７時間及び１０時間であることを意味する。
【０１６８】
当業者は、１日２回又は１日３回の前記投与計画がそれぞれ、医薬剤系中に含有される医薬有効成分の用量を、医薬有効成分の合計投与１日用量、即ち、それぞれ２つ又は３つの適合される医薬製剤中に含有される用量の和が１日１回の投与に適合される剤形中に含有される医薬有効成分の用量を超えないように適合させることが必要であることを十分に承知している。
【０１６９】
好ましくは、本発明による医薬製剤は、５時間後に医薬有効成分の最大で９９％、より好ましくは最大で９０％、さらに好ましくは最大で７５％、最も好ましくは最大で６０％を放出する。
【０１７０】
特定の好ましい実施形態において、
−熱成形された医薬製剤は、好ましくはホットメルト押出によって形成し；及び／又は
−医薬製剤は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を示し；且つ／又は
−医薬製剤は、１日１回、１日２回又は１日３回の投与に適合されており；且つ／又は
−医薬有効成分は、オピオイド及びオピオイド誘導体から選択され；且つ／又は
−ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマー若しくは混合物から選択され、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える、好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（Ｍｗ）を有し；及び／又は
−医薬製剤は、ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含むポリアルキレンオキシド組成物を含有し；且つ／又は
−前記亜鉛成分の含有量は、医薬製剤の総重量に対して、少なくとも１ｐｐｍであって最大で１０，０００ｐｐｍであり；及び／又は
−医薬製剤中の亜鉛成分の含有量は、ポリアルキレンオキシド中に含まれるアルキレンオキシド単位の１モル当たりの亜鉛原子含有量に基づき、０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲であり；及び／又は
−ポリアルキレンオキシドは、亜鉛成分の存在下においてアルキレンオキシドを重合させることによって得られ；及び／又は
−ポリアルキレンオキシドは、亜鉛成分の存在下においてアルキレンオキシドを重合させることによって得られ、前記亜鉛成分の量は、アルキレンオキシドの１モル当たりの亜鉛原子含有量に基づき、０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲であり；及び／又は
−純水中に亜鉛成分を含有する本発明による純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液は、亜鉛を実質的に含有していないポリアルキレンオキシドの分散液より低いｐＨ値を有し；及び／又は
−ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレンオキシド組成物の含有量は、医薬製剤の総重量に基づき、少なくとも３０重量％である。
【０１７１】
好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質、即ち、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て投与する場合に身体的な反応（患者にとって非常に不快であるために男性／女性患者が投与の継続を希望しないか又は投与を継続できないかのいずれかであるもの）、例えば、灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ）を引き起こす物質、又は該当する医薬有効成分（例えば鼻水又はくしゃみの増加を引き起こす）の服用を生理的に相殺する物質を含有しない。鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。従来から使用できる該当する物質及びそれらの量は、当業者にはよく知られている。したがって、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のいくつかは、辛味物質医薬有効成分の１つ若しくは複数の構成要素又は１つ若しくは複数の植物部位による。該当する辛味物質医薬有効成分は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降（非特許文献７）に記載されている。該当する記載を、参照によって本明細書中に取り入れ、本開示の一部とみなす。
【０１７２】
本発明による医薬製剤はさらに好ましくは、医薬有効成分の拮抗薬、好ましくは向精神薬物質の拮抗薬、特にオピオイドの拮抗薬を含有しない。所与の医薬有効成分に好適な拮抗薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に容認される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬製剤は好ましくは、いずれの場合も場合により対応する生理学的に容認される化合物の形態の、特に塩基、塩又は溶媒和物の形態の、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィン又はナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群の中から選択される拮抗薬を含有せず、また、神経遮断薬、例えば、ハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロン及びブロムペリドールを含む群の中から選択される化合物を含有しない。
【０１７３】
本発明による医薬製剤はさらに好ましくは、催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に容認される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬製剤は好ましくは、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  −  Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ．  Ｄｒ．  Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２年（非特許文献８）に記載されているような、イペカクアンハ（トコン）根の１つ又は複数の構成要素をベースとする催吐薬、例えば、構成要素エメチンをベースとする催吐薬を含有しない。該当する文献の記載を、本明細書に参照によって取り入れ、本開示の一部とみなす。また、本発明による医薬製剤は好ましくは、催吐薬としてのアポモルヒネを含有しない。好ましくは、本発明による医薬製剤は、催吐薬として亜鉛成分を含有しない。特に好ましくは、本発明による医薬製剤は、催吐薬として有用な硫酸亜鉛を含有しない。
【０１７４】
最後に、本発明による医薬製剤は好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質及び使用に有効な量は、米国特許第２００３／００６４０９９Ａ１号（特許文献３０）に記載されており、その該当する開示は、本出願の開示とみなすべきであり、本明細書に参照によって取り入れる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。
【０１７５】
したがって、本発明による医薬製剤は好ましくは、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質も、医薬有効成分の拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。
【０１７６】
本発明による医薬製剤は、不正使用防止である。好ましくは、不正使用防止機能は、微粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、医薬製剤の機械的性質に基づいて得られる。本発明による医薬製剤は好ましくは、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する。本発明によれば、用語微粉砕は、乱用者が通常利用できる通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化する他の通常の手段を用いる医薬製剤の粉状化を意味する。したがって、不正使用防止は好ましくは、従来の方法を用いた医薬製剤の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。
【０１７７】
好ましくは、本発明による医薬製剤の機械的性質、特にその破壊強度は、ポリアルキレンオキシド及びポリアルキレンオキシド組成物のそれぞれの存在及び空間分布に実質的に依拠するが、典型的には、前記性質を達成するには、それらが存在するだけでは十分でない。本発明による医薬製剤の有利な機械的性質は、医薬有効成分、ポリアルキレンオキシド、亜鉛成分、及び場合によりさらなる賦形剤を、医薬製剤の調製のための従来の方法によって単に加工することによっては自動的に実現できないと考えられる。実際に、一般的に好適な装置を、調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。
【０１７８】
一般に、所望の性質を示す医薬製剤は、医薬製剤の調製中に、
−好適な成分を、
−好適な量で、
−十分な温度で、
−十分な期間、
−十分な圧力に
さらす場合にのみ、得ることができる。
【０１７９】
したがって、使用する装置に関係なく、必要な基準を満たすように、プロセスプロトコールを適合させなければならない。したがって、破壊強度は、組成と分離可能である。
【０１８０】
本発明による医薬製剤は、好ましくは少なくとも３００Ｎ、好ましくは少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、もっとより好ましくは少なくとも６００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも８００Ｎ、最も好ましくは少なくとも９００Ｎ、特に少なくとも１，０００Ｎの破壊強度を有する。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬製剤は、少なくとも１，１００Ｎ、好ましくは少なくとも１，２００Ｎ、より好ましくは少なくとも１，３００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１，４００Ｎ、特に少なくとも１，５００のＮの破壊強度を有する。
【０１８１】
医薬製剤の「破壊強度」（耐粉砕性）は、当業者にはよく知られている。この関連で、例えば、Ｗ．Ａ．  Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，  ２．  Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年（非特許文献１）、Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年（非特許文献９）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版（非特許文献１０）を参照できる。
【０１８２】
本明細書において、破壊強度は好ましくは、医薬製剤を破砕するのに必要な力（＝破壊力）の量と定義する。したがって、本明細書において、医薬製剤は好ましくは、破壊されていると、即ち、相互に分離される少なくとも２つの独立した部分に破砕されていると、所望の破壊強度を示さない。しかし、別の好ましい実施形態において、医薬製剤は、力が、測定中に測定される最大の力の２５％（閾値）減少している場合に破壊されているとみなす（下記参照）。
【０１８３】
本発明による医薬製剤は、破壊強度のため、通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は粉状化のための他の一般的な手段、特にこの目的で開発された装置（錠剤クラッシャー）を用いて力を加えることによって粉状化できない点で、従来の医薬製剤と区別される。この関連で、「粉状化」とは、粉々に砕けて、医薬有効成分を適当な媒体中で即時放出するであろう小粒子となることを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。
【０１８４】
従来の錠剤は典型的には、いかなる伸長方向においても、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する。従来の円形錠剤の破壊強度は、破壊強度［Ｎ］＝１０×錠剤の直径［ｍｍ］の実験式に従って推定できる。したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形錠剤は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう）。しかし、このような錠剤は、嚥下不能であろう。前記実験式は好ましくは、従来の医薬製剤でない、かなり特殊な本発明の医薬製剤には当てはまらない。
【０１８５】
さらに、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ．  Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁（非特許文献１１）を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の錠剤が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による医薬製剤は粉砕され得ないことを意味する。
【０１８６】
またさらに、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、３００Ｎは、３０ｋｇを超える重力に相当する、即ち、本発明による医薬製剤は好ましくは、３０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。
【０１８７】
医薬製剤の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。好適な装置が市販されている。
【０１８８】
例えば、破壊強度（耐粉砕性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８（非特許文献１２）又はＥｕｒ．Ｐｈ．６．０，２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  Ｔａｂｌｅｔｓ」（非特許文献１３）に従って測定できる。試験は、規定された条件下で、粉砕によって錠剤をバラバラにするのに必要な力によって測定して、錠剤の耐粉砕性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、錠剤との接触帯域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に錠剤を配置する。錠剤は、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。各判定前に錠剤の断片が全て除去されているよう注意して、１０個の錠剤について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。
【０１８９】
破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、米国薬局方にも見ることができる。別法として、破壊強度が、特定の面で錠剤を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。錠剤は一般に、２つのプラテンの間に配置し、一方のプラテンが、錠剤の破砕を引き起こすのに十分な力を加えるように移動する。従来の、円形（横断面が円形の）錠剤の場合には、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は面で発生する。錠剤の破壊力は、医薬文献では一般に硬度と称されているが、この用語の使用は誤解をまねく。材料科学において、用語硬度は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。用語粉砕強度もまた、圧縮荷重の適用に対する錠剤の抵抗性を表すのにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を表すが、錠剤が、試験中に実際に粉砕される（当てはまらないことが多い）ことを意味する。
【０１９０】
別法として、破壊強度（耐粉砕性）は、国際公開第２００５／０１６３１３号（特許文献１）、国際公開第２００５／０１６３１４号（特許文献２）及び国際公開第２００６／０８２０９９号（特許文献１０）に従っても測定できる。これらは、欧州薬局方．に記載された方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１，１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ２．５」材料試験機（Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。測定は、以下を用いて行う：ねじ込み式インサート付き圧力ピストン及びシリンダー（直径１０ｍｍ）、力変換器、Ｆｍａｘ．１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１（ＩＳＯ７５００−１に準拠）、ＤＩＮ５５３５０−１８による製造業者試験証明書Ｍ（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（装置は全て、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ，  Ｕｌｍ（ドイツ）製）。試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ  ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ  ７００００  Ｓ０６である。
【０１９１】
本発明の好ましい実施形態において、破壊強度は、破壊強度試験機、例えば、Ｓｏｔａｘ（登録商標）、ＨＴ１００型又はＨＴ１型（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）を用いて測定する。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００及びＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１はいずれも、一定の速度（試験ジョーが、５〜２００ｍｍ／分の調節可能な一定速度で移動する）又は一定の力（試験ジョーが、５〜１００Ｎ／秒の直線的に調節可能な力を増加させる）の２つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定できる。基本的には、いずれの測定原理も、本発明による医薬製剤の破壊強度の測定に好適である。好ましくは、破壊強度は一定速度で、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定速度で測定する。
【０１９２】
好ましい実施形態において、医薬製剤は、少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなす。
【０１９３】
本発明による医薬製剤は好ましくは、破壊強度（耐粉砕性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、場合によりさらに、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ及び／又は弾性率を示す（自発的に咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末にするなどの手段によって粉状化が本質的に不可能である場合には、場合によりさらに低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満又は液体窒素中）で）。したがって、好ましくはにおいて、本発明による医薬製剤の比較的高い破壊強度は、低温又は極めて低温であっても、例えば、医薬製剤を最初に、例えば−２５℃未満、−４０℃未満の温度に又はさらには液体窒素中で冷却してその脆さを増加させた場合であっても、保持される。
【０１９４】
本発明による医薬製剤は、特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬製剤が必ず特定の程度の硬度も示すことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、医薬製剤の不正使用防止は、必ずしも医薬製剤の硬度によって決まるとは限らない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、医薬製剤は好ましくは、例えば、物理的に、外力を例えばハンマーを用いて及ぼす場合に、変形し得るが、粉状化され得ない。即ち、砕いて多数の断片にされ得ない。換言すれば、本発明による医薬製剤は、特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしも特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。
【０１９５】
したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力にさらされた場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動しない）医薬製剤を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。
【０１９６】
好ましい実施形態において、本発明は、遅延放出プロファイルを有する不正使用防止医薬製剤、特に、遅延放出プロファイルを有する不正使用防止経口剤形、特定すれば、乱用の可能性がある少なくとも１種の医薬医薬有効成分（薬理活性化合物）を含む、遅延放出プロファイルを有する不正使用防止錠剤に関する。
【０１９７】
本発明による医薬製剤は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。この関連で、例えば、国際公開第２００５／０１６３１３号（特許文献１）、国際公開第２００５／０１６３１４号（特許文献２）、国際公開第２００５／０６３２１４号（特許文献３）、国際公開第２００５／１０２２８６号（特許文献４）、国際公開第２００６／００２８８３号（特許文献５）、国際公開第２００６／００２８８４号（特許文献６）、国際公開第２００６／００２８８６号（特許文献８）、国際公開第２００６／０８２０９７号（特許文献９）及び国際公開第２００６／０８２０９９号（特許文献１０）を参照できる。
【０１９８】
本発明は、以下に記載する方法のいずれかによって得られる医薬製剤にも関する。
【０１９９】
好ましい実施形態において、医薬製剤は、
（ａ）医薬有効成分、２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含むポリアルキレンオキシド組成物及び場合により存在する賦形剤を混合する工程であって、亜鉛成分の含有量が、工程（ａ）において調製される混合物の総重量に対して少なくとも１ｐｐｍである、工程と、
（ｂ）工程（ａ）で得られた混合物を、熱にさらした後に、熱にさらすと同時に又は熱にさらす前に、プレス成形する工程と
を含む方法において製造される。
【０２００】
一般に、本発明による医薬製剤の製造方法は好ましくは、
（ａ）全ての成分を混合する工程と、
（ｂ）場合により、工程（ａ）から得られた混合物に好ましくは熱及び／又は力を加えることによって、工程（ａ）から得られる混合物を予備成形する工程であって、熱の供給量が好ましくは、ポリアルキレンオキシドをその軟化点まで加熱するのに十分でない工程と、
（ｃ）熱及び力を加えることによって混合物を硬化させる工程であって、力を加える間及び／又は力を加える前に熱を供給することが可能であり且つ熱の供給量がポリアルキレンオキシドを少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものである工程と、
（ｄ）場合により、硬化した混合物を単体化する工程と、
（ｅ）場合により、医薬製剤を付形する工程と、
（ｆ）場合により、フィルムコーティングを施す工程と
を含む。
【０２０１】
熱は、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給してもよい。力を加えてもよく、且つ／あるいは医薬製剤を、例えば直接錠剤化によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）を用いて若しくは遊星歯車押出機を用いて、付形してもよい。
【０２０２】
好ましくは、ホットメルト押出は、追加の水を用いずに実施する。
【０２０３】
医薬製剤の最終形状は、混合物を硬化中に熱及び力を加える工程（工程（ｃ））によって与えてもよいし、その後の工程（工程（ｅ））で与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物を好ましくは、可塑化された状態であり、即ち、好ましくは、付形は、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点より高い温度で実施する。しかし、これより低温、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。
【０２０４】
付形は、例えば、適切な形状のダイ及びパンチを含む打錠機を用いて実施できる。
【０２０５】
本発明の医薬製剤の、特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による医薬製剤は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。
【０２０６】
この方法は、
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱し、適当な力を加えることによって押出機の出口オリフィスから押出すること、
ｃ）依然として可塑性の押出物を単体化し、医薬製剤の形態にすること、又は
ｄ）冷却され且つ場合により再加熱された単一化押出物を医薬製剤の形態にすること
を特徴とする。
【０２０７】
また、プロセス工程ａ）による成分の混合は、押出機中で進行してもよい。
【０２０８】
また、成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制的なミキサーであることができる。
【０２０９】
押出機中で少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点まで加熱された、好ましくは溶融された混合物を、押出機から、少なくとも１つのボアを有するダイに通して押出する。
【０２１０】
本発明による押出方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。
【０２１１】
押出によるストランドの膨張が３０％以下となるように（即ち、例えば直径６ｍｍのボアを有するダイを使用した場合に、押出ストランドが８ｍｍ以下の直径を有するように）、押出を実施するのが好ましい。ストランドの膨張は、より好ましくは２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、特に１０％以下である。
【０２１２】
好ましくは、押出は、水の不存在下で実施する、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。
【０２１３】
押出機は好ましくは、少なくとも２つの温度帯域を有し、少なくともポリアルキレンオキシドの軟化点までの混合物の加熱は第１の帯域で行われ、第１の帯域は供給帯域及び場合により混合帯域より下流に位置する。混合物の押出量は、好ましくは１．０ｋｇ〜３０ｋｇ／ｈｏｕｒ、より好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／ｈｏｕｒである。好ましい実施形態において、押出量は、１〜３．５ｋｇ／ｈｏｕｒである。別の好ましい実施形態において、押出量は４〜１５ｋｇ／ｈｏｕｒである。
【０２１４】
好ましい実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜２００ｂａｒ、より好ましくは２５〜１００ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整できる。
【０２１５】
ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイ又はボアは、円形、長方形又は楕円形の横断面を示すことができ、円形横断面は好ましくは直径が０．１ｍｍ〜１５ｍｍであり、長方形横断面は好ましくは縦の最大伸長が２１ｍｍ及び横の伸長が１０ｍｍである。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱することも冷却することもできる。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出される混合物がポリアルキレンオキシドの軟化点に相当する少なくとも平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工する医薬有効成分が損傷を受ける可能性がある温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジする。好ましくは、押出する混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であって少なくともポリアルキレンオキシドの軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃及び１３０℃である。
【０２１６】
好ましい実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイ形状、温度プロファイル及び押出速度によって調整することができる。
【０２１７】
溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化する。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。
【０２１８】
好ましくは、場合により単体化された押出物又は本発明による医薬製剤の最終形状の中間又は最終貯蔵は、無酸素雰囲気下で実施する。無酸素雰囲気は、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。
【０２１９】
単体化押出物は、医薬製剤に最終形状を与えるために、錠剤にプレス成形してもよい。
【０２２０】
押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び放出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。個々の組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬製剤を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。
【０２２１】
例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュルンベルク（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端部を有するスクリューを使用してもよい。直径７、８又は９ｍｍの円形ボアを有する加熱可能なダイを使用してもよい。押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；排出速度：ＺＳＥ１８の場合は２ｋｇ／ｈ又はＺＳＥ２７の場合は８ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイ直前で１２５℃及びダイの後で１３５℃；ジャケット温度：１１０℃。別の好ましい実施形態において、押出は、押出ダイの直径が５．５ｍｍ又は７ｍｍ、押出ダイの温度が１３５℃の二軸スクリュー押出機ＺＳＥ  ２７  ＰＨ  ４０  Ｄ型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュルンベルク、ドイツ）によって実施する。
【０２２２】
好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。
【０２２３】
本発明による医薬製剤は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。
【０２２４】
本発明による医薬製剤の調製方法は、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、医薬有効成分の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロファイルの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。
【０２２５】
本発明のさらなる態様は、疼痛治療のための前記医薬製剤の製造への、医薬有効成分の使用に関する。
【０２２６】
本発明のさらなる態様は、医薬製剤中に含有される医薬有効成分の乱用を回避するか又は妨げるための、前記医薬製剤の使用に関する。
【０２２７】
本発明のさらなる態様は、医薬製剤に含有される医薬有効成分の偶発的過量服用を回避するか又は妨げるための、前記医薬製剤の使用に関する。
【０２２８】
この関連で、本発明はまた、障害の予防及び／又は治療のための本発明による医薬製剤の製造のために前記医薬有効成分及び前記ポリアルキレンオキシド組成物を使用し、それによって、特に機械的作用による医薬製剤の微粉砕による、医薬有効成分の過量服用を防止することに関する。
【０２２９】
さらに、本発明は、障害を予防及び／又は治療するための方法であって、本発明による医薬製剤を投与する工程を含み、それと同時に、特に機械的作用による医薬製剤の微粉砕による、医薬有効成分の過量服用を防止する方法に関する。好ましくは、機械的作用は、咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末にする、従来の医薬製剤の粉状化のための装置を使用することからなる群から選択される。
【０２３０】
次に、本発明をさらに例によって詳述するが、本発明の範囲は以下の例に限定されるものではない。
【０２３１】
例１
種々の型のポリエチレンオキシドを含有する４つの試料を、ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ−２５分散機を用いてポリエチレンオキシド（１．０ｇ）を水（９９．０ｇ）中に分散させることによって調製した。その後、分散液を、ＩＫＡ  ＲＣＴベーシック安全制御マグネチックスターラーを用いて１時間撹拌した。ＰＥＯ  ２０ＮＦ、ＰＥＯ  １８ＮＦ及びＰＥＯ凝固剤を用いる場合には、分散を繰り返し、続いて１５分間撹拌した。４日後に、ゲル形成が完了し、Ｋｎｉｃｋ  ７６５型実験用ｐＨメーターを用いてｐＨ値を測定した。測定は全て、２５℃で行った。種々の試料のｐＨ値を、以下の表に要約する：
【０２３２】
【表３】
2018065810.tif 000004
【０２３３】
ポリエチレンオキシドＰＥＯ  ２０ＮＦ及びＰＥＯ  １８ＮＦ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ社によって市販されている）の水性分散液は、それぞれ６．４１及び６．３１のｐＨ値を有していた。製品仕様書によれば、亜鉛は１，０００ｐｐｍ未満の亜鉛含有量に存在していた。
【０２３４】
比較例のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ３０３及びＰｏｌｙｏｘ（登録商標）凝固剤（Ｄｏｗ社によって商品化されている）のｐＨ値はそれぞれ、８．２５及び７．７８に達した。製造業者によれば、亜鉛は、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ３０１製造プロセスのいかなる部分にも使用されておらず、特に試験されていないが、存在しないと予想される。Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ３０１は、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ３０３の同族体である。
【０２３５】
例２
安定性の研究は、亜鉛を含むポリエチレンオキシド（本発明例）又は亜鉛を含まないポリエチレンオキシド（比較例）を用いて商業規模（バッチサイズ１５ｋｇ又は８５ｋｇ）で製造された医薬製剤を比較して行った。錠剤は全て、５００Ｎを超える高い破壊強度を有していた。
【０２３６】
それぞれ５６．２９重量％及び３５．００重量％のポリエチレンオキシド（亜鉛を含む又は亜鉛を含まない）を含有する２種の異なる製剤を調製した。
【０２３７】
亜鉛を含むポリエチレンオキシドは、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ社のＰＥＯ  ２０ＮＦ（７，５００〜１０，０００ｍＰａ・ｓ）であった。これを、以下において「ＰＥＯ、Ｚｎ含有」と称する。亜鉛を含まないポリエチレンオキシドは、Ｄｏｗ社のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ３０３（７，５００〜１０，０００ｍＰａ・ｓ）であった。これを、以下において「ＰＥＯ、Ｚｎ不含」と称する。
【０２３８】
バッチに特異的な差を排除するために、各製剤は、市販のバッチ、即ち、ロット番号が部分的にしか異ならない同じ型の化合物を同じ量で用いることによって、少なくとも２回調製した。
【０２３９】
製造業者の分析証明書によれば、亜鉛を含むポリエチレンオキシドバッチのＺｎ含有量は、約０．０８６％であった。
【０２４０】
医薬有効成分、ポリアルキレンオキシド及び賦形剤の混合物を、二軸スクリュー押出機（ＺＳＥ  ２７  ＰＨ  ４０  Ｄ型、押出ダイの直径：Ｉ／Ｃ  １−ｘ組成物に対しては５．５ｍｍ及びＩ／Ｃ  ２−ｘ組成物に対しては７ｍｍ、押出ダイの温度：１３５℃）によって押出した。
【０２４１】
試験した製剤に関する詳細は、以下の表中に見られる：
【０２４２】
【表４】
2018065810.tif 000005
【０２４３】
フィルムコーティング錠は、ブリスター包装し、安定性を増した。貯蔵条件は、２５℃／相対湿度６０％、３０℃／相対湿度７５％及び４０℃／相対湿度７５％であった。
【０２４４】
ポリエチレンオキシドの分解の指示的パラメーターとして、粘度及びα−トコフェロール消費量を確認した。ポリマー鎖が劣化すると、錠剤の水性ゲルの粘度は減少する。ポリエチレンオキシドの分解は、酸化プロセスであるので、製剤中の酸化防止剤α−トコフェロールの含有量の減少と関連付けられる。
【０２４５】
特に、本発明による亜鉛含有剤形の有益な効果は、より厳しい貯蔵条件（４０℃／相対湿度７５％）において明らかになる。
【０２４６】
４０℃及び相対湿度７５％で６カ月間貯蔵後に、錠剤は依然として５００Ｎを超える高い破壊強度を有していた。
【０２４７】
粘度を決定するための方法の説明：
１個又は２個の錠剤を、より細かく切り、正確に秤量し（Ｉ／Ｃ  １−ｘについては２４２＋／−３ｍｇ、Ｉ／Ｃ  ２−ｘについては３８８＋／−３ｍｇ）、２−プロパノール２ｍＬ及び水１０ｍＬに溶解させる。溶解は、機械的撹拌機で１７５〜２５０ｒｐｍにおいて振盪しながら７２時間にわたって行う。形成された溶液２ｍＬを粘度計で測定する。
【０２４８】
装置：ＲＶ１プレートシステム及び０．０５２ｍｍのスプリットを有するＣ６０／１°コーンを装着したＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＨＡＡＫＥ  ＲｏｔｏＶｉｓｃｏ１。温度は、２５．０℃＋／−０．１℃である。測定はＣＲモードで０．０００１／秒の剪断速度から開始し、２００．０１／秒の剪断速度で終了させて、直線分布で行う。持続期間は１８０秒とし、測定全体にわたって直線的な１８０個のデータ点を集める。測定は、４０．００、８０．００、１２０．００及び１６０．００  １／ｓの剪断速度で行う。結果は、剪断速度１６０／ｓにおける粘度（ｍＰａ・ｓ）として報告する。
【０２４９】
α−トコフェロールアッセイのための方法の説明：
α−トコフェロール含有量は、ＨＰＬＣ方法によって以下のようにして決定する：
クロマトグラフシステム
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００−５  ＲＰ８  ２５０＊４．０  ｍｍ  ５μｍ又は同等物
溶離剤：水中０．３％トリフルオロ酢酸１０％、アセトニトリル中０．３％トリフルオロ酢酸９０％
検出：ＵＶ−２１０ｎｍ
流量：１．５ｍＬ／分
注入容量：５０μＬ
カラム温度：３５℃
【０２５０】
２５℃／相対湿度６０％における粘度［ｍＰａ・ｓ］
【０２５１】
【表５】
2018065810.tif 000006
【０２５２】
３０℃／相対湿度７５％における粘度［ｍＰａ・ｓ］
【０２５３】
【表６】
2018065810.tif 000007
【０２５４】
４０℃／相対湿度７５％における粘度［ｍＰａ・ｓ］
【０２５５】
【表７】
2018065810.tif 000008
【０２５６】
前記表に要約したデータから、本発明による亜鉛含有剤形が、特に４０℃及び相対湿度７５％の促進貯蔵条件において、亜鉛不含剤形と比較して改善された安定性を示すことが明らかになる。
【０２５７】
本発明例は全て、６カ月の貯蔵（４０℃／相対湿度７５％）後に、貯蔵開始時の各粘度に対して、わずか１％（Ｉ  ２−１）から最大で７％（Ｉ  １−２）までの粘度減少を示したのに対して、亜鉛を含有しない比較例は全て、少なくとも２３％（Ｃ  ２−１及びＣ  ２−２）から３５％（Ｃ  １−４）までの粘度減少を示した。
【０２５８】
以下において、α−トコフェロールの含有量は、医薬製剤中のα−トコフェロールの所与の理論的含有量に対して、重量％で示す。
【０２５９】
本明細書中では、「α−トコフェロールの所与の理論的含有量」とは、医薬製剤の組成物の仕様に従って、α−トコフェロールが理論的に有すべき重量含量を指すものとする。
【０２６０】
２５℃／相対湿度６０％におけるα−トコフェロールの含有量（重量％）
【０２６１】
【表８】
2018065810.tif 000009
【０２６２】
３０℃／相対湿度７５％におけるα−トコフェロールの含有量（重量％）
【０２６３】
【表９】
2018065810.tif 000010
【０２６４】
４０℃／相対湿度７５％におけるα−トコフェロールの含有量（重量％）
【０２６５】
【表１０】
2018065810.tif 000011
【０２６６】
示されたデータにおいて、本発明の製剤では、ポリエチレンオキシドの分解が、比較製剤と比較して低減されていることがわかる。
【０２６７】
前記表に要約したデータから、本発明による亜鉛含有剤形が、特に４０℃及び相対湿度７５％の促進貯蔵条件において、亜鉛不含剤形と比較して改善された安定性を示すことが明らかになる。
【０２６８】
本発明例は全て、６カ月の貯蔵（４０℃／相対湿度７５％）後に、貯蔵開始時の各α−トコフェロール含有量に対して、わずか１４％（Ｉ  １−１）から最大で１７％（Ｉ  １−２）までのα−トコフェロール含有量の減少を示したのに対して、亜鉛不含の比較例は全て、少なくとも２０％（Ｃ  ２−３及びＣ  １−２）から３１％（Ｃ  ２−２）までのα−トコフェロール含有量の減少を示した。
【０２６９】
例３
医薬製剤の破壊強度とポリアルキレンオキシド（亜鉛を含有するか否か関わらず）との相関を判定した。
【０２７０】
医薬有効成分、ポリアルキレンオキシド（亜鉛を含有しない）及び賦形剤（ヒプロメロース及びＰＥＧ  ６０００）の混合物を、二軸スクリュー押出機（ＺＳＥ  １８  ＰＨ  ４０  Ｄ型；押出ダイの直径：９ｍｍ；押出ダイの温度：１２０〜１３０℃）によって押出した。
【０２７１】
個々の混合物の組成、各押出条件及びこうして得られた剤形の破壊強度を、以下の表に要約する：
【０２７２】
【表１１】
2018065810.tif 000012
【０２７３】
前記データは、所与の実験条件下において、ポリエチレンオキシド（５×１０６及び７×１０６）含有量１５重量％以上でのみ、高い破壊強度を達成できるであろうことを実証している。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月28日(2017.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
前記データは、所与の実験条件下において、ポリエチレンオキシド（５×１０６及び７×１０６）含有量１５重量％以上でのみ、高い破壊強度を達成できるであろうことを実証している。
更に、本発明は以下の実施の態様を包含する：
（１）ａ）医薬有効成分と、
ｂ）２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドと、
ｃ）亜鉛成分と
を含み、上記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１ｐｐｍである、熱成形された不正使用防止医薬製剤。
（２）ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含むポリアルキレンオキシド組成物を含有し、及び／又は上記亜鉛成分の含有量が、ポリアルキレンオキシド中に含まれるアルキレンオキシド単位の１モル当たりの亜鉛原子含有量に対して０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲である、前記（１）に記載の医薬製剤。
（３）前記ポリアルキレンオキシドが、亜鉛成分の存在下でアルキレンオキシドを重合させることによって得られる、前記（２）に記載の医薬製剤。
（４）２５℃で濃度１重量％の純水中の純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液が、最大で７．７のｐＨ値を有する、前記（２）又は（３）に記載の医薬製剤。
（５）前記亜鉛成分の含有量が、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して少なくとも１０ｐｐｍである、前記（２）〜（４）のいずれか一つに記載の医薬製剤。
（６）  少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する、前記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の医薬製剤。
（７）  前記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して最大で１０，０００ｐｐｍである、前記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の医薬製剤。
（８）  前記医薬有効成分がオピオイドである、前記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の医薬製剤。
（９）  前記医薬有効成分が、ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている、前記（１）〜（８）のいずれか一つに記載の医薬製剤。
（１０）  モノリシック又は多粒子である、前記（１）〜（９）のいずれか一つに記載の医薬製剤。
（１１）溶融押出された、前記（１）〜（１０）のいずれか一つに記載の医薬製剤。
（１２）１日１回、１日２回又は１日３回の投与に適合されている、前記（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の医薬製剤。
（１３）前記（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の医薬製剤を製造するための方法であって、
（ａ）医薬有効成分、前記（２）〜（５）のいずれか一つにおいて定義されているポリアルキレンオキシド組成物、及び場合により存在する賦形剤を混合する工程と、
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を、熱にさらした後に、熱にさらすと同時に又は熱にさらす前に、プレス成形する工程と
を含む、上記方法。
（１４）工程（ｂ）が押出機によって行われる、前記（１３）に記載の方法。
（１５）前記（１３）又は（１４）に記載の方法によって得られる医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）医薬有効成分と、
ｂ）２００，０００ｇ／ｍｏｌを超える重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシドと、
ｃ）亜鉛成分と
を含み、上記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１重量ｐｐｍである、熱成形された不正使用防止医薬製剤であって、欧州薬局方６．０，２．０９．０８に従って測定される破壊強度が少なくとも３００Ｎであり、そして４０℃及び相対湿度７５％で６カ月間貯蔵後に、医薬製剤の水性ゲルの粘度が、貯蔵前の医薬製剤の水性ゲルの粘度に対して最大で１５％減少する、上記医薬製剤。
【請求項２】
ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含むポリアルキレンオキシド組成物を含有し、及び／又は上記亜鉛成分の含有量が、ポリアルキレンオキシド中に含まれるアルキレンオキシド単位の１モル当たりの亜鉛原子含有量に対して０．０１〜１ｍｏｌ％の範囲である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記ポリアルキレンオキシドが、亜鉛成分の存在下でのアルキレンオキシドの重合によって得られたポリアルキレンオキシドである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
２５℃で濃度１重量％の純水中の純粋なポリアルキレンオキシド組成物の水性分散液が、最大で７．７のｐＨ値を有する、請求項２又は３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記亜鉛成分の含有量が、ポリアルキレンオキシド組成物の総重量に対して少なくとも１０ｐｐｍである、請求項２〜４のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも５ｐｐｍである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して少なくとも１０ｐｐｍである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して最大で１０，０００ｐｐｍである、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記亜鉛成分の含有量が、医薬製剤の総重量に対して最大で１，０００ｐｐｍである、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記医薬有効成分がオピオイドである、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記医薬有効成分が、ポリアルキレンオキシド及び亜鉛成分を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
モノリシック又は多粒子である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
溶融押出された、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
１日１回、１日２回又は１日３回の投与に適合されている、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬製剤を製造するための方法であって、
（ａ）医薬有効成分、請求項２〜５のいずれか一つにおいて定義されているポリアルキレンオキシド組成物、及び場合により存在する賦形剤を混合する工程と、
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を、熱にさらした後に、熱にさらすと同時に又は熱にさらす前に、プレス成形する工程と
を含む、上記方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）が押出機によって行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載の方法によって得られる医薬製剤。
【外国語明細書】
2018065810000001.pdf