(57)【要約】【課題】Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー（Ｘ−ＡＬＤ）、多発性硬化症、脳性麻痺、および他の白質ジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない、脱髄もしくは他の異常が関わる神経変性疾患の、オリゴデンドロサイトの機能による処置のためのソベチロムの使用を提供する。【解決手段】本発明は、例えば、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーを有する被験体を処置するための医薬の製造におけるソベチロムまたはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年５月３日に出願された米国仮特許出願第６１／８１９，４６７号の最先の出願日の利益を請求し、この出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
Ｘ−ＡＬＤは、血液および全ての組織中の超長鎖飽和脂肪酸（ＶＬＣＦＡ；Ｃ２２、Ｃ２４、およびＣ２６）の蓄積によって特徴付けられるペルオキシソーム機能のＸ連鎖障害である。Ｘ−ＡＬＤは、ペルオキシソーム膜ＡＢＣ輸送体をコードするＡＢＣＤ１遺伝子における変異によって引き起こされる。ＸＡＬＤの臨床症状は、ＣＮＳミエリン、副腎皮質、および精巣ライディッヒ細胞に対する損傷から生じ、顕著な変化性を示す。ＡＢＣＤ１における変異（ヘミ接合体）を有する男性のうちの約１／３は、急激に進行する脱髄障害（発症平均年齢は７歳）である、Ｘ−ＡＬＤの小児大脳型（ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｆｏｒｍ）を発症させる。男児は、代表的には、４〜８歳齢の間にＡＤＨＤ様症状を呈し、発症の３年以内に完全な身体障害および／もしくは死亡へと進行していく。ヘミ接合体のうちの４０〜４５％が、３０〜４０年で呈するようになる進行性の不全対麻痺である副腎脊髄神経障害（ＡＭＮ）を発症する。症状はまた、括約筋の制御、勃起障害、および副腎皮質機能不全を伴う問題を含み得る。第３の主なＸ−ＡＬＤ表現型は、アジソン病のみである。男児は通常、生後１０年で副腎機能不全を提示するが、神経的な問題は呈さない。しかし大部分は、最終的にＡＭＮの症状を発生させる。最初に無症候性であったかまたはアジソン病のみの表現型を提示した青年および成人における大脳症状を含め、Ｘ−ＡＬＤ表現型間に、顕著な重なりがあり得る。Ｘ−ＡＬＤは、主に男性に罹患するが、女性キャリアのうちの最大５０％までが、痙性対麻痺を伴う後期発症の（＞３５歳齢）ＡＭＮ表現型を発生させる。
【０００３】
ＶＬＣＦＡの蓄積がＸ−ＡＬＤにおいて神経損傷に寄与するという証拠に基づくと、ＶＬＣＦＡを正常化するために食事アプローチおよび薬理学的両方のアプローチの両方が使用されてきた。最も周知の処置は、トリオレイン酸グリセリルとトリエルカ酸グリセリルとの４：１混合物である、ロレンツォのオイル（ＬＯ）である。ＬＯの原理は、Ｘ−ＡＬＤ患者由来の培養皮膚線維芽細胞に、オレイン酸（Ｃ１８：１）およびエルカ酸（Ｃ２２：１）の両方を添加した場合に、ＶＬＣＦＡ、特に、Ｃ２６の合成が低下したという所見であった。血中のＣ２６が、ＬＯとＶＬＣＦＡを制限した食事との組み合わせによって、正常へと低減し得ることが、その後示された。これら最初の所見以来２０年超の間に、ＬＯの多くの臨床試験がなされた。最大のこのような試験は８９名のヘミ接合体の男児を含み、彼らを平均６．９年間追跡したところ、Ｘ−ＡＬＤの小児大脳型の発生率において２倍の低下を示した。現在のコンセンサスは、若年男児において何らかの神経的問題が発生する前にＬＯ処置が開始される場合には、大脳症状を発症する確率が低減され得ることである。ＡＭＮおよび他の表現型の発症もしくは進行を防止することにおけるＬＯの効力に関する試験は、なお続いている。
【０００４】
無症候性の男児におけるＬＯの考えられる利益の報告とは対照的に、ＣＮＳ疾患を有する患者において症状を停止するもしくは元に戻すことにおける効力は示されなかった。Ｘ−ＡＬＤの小児大脳型における症状の急速な進行は、ミエリンの急速な破壊を生じさせる大脳の炎症応答と関連する。βインターフェロン、サリドマイド、シクロホスファミドおよびシクロスポリンのような薬剤を使用する免疫療法が試みられてきたが、臨床利益はほとんどなかった。造血細胞移植（ＨＣＴ）は、ＣＮＳ関与の最初の徴候があったときに処置された男児において恩恵があったが、より進行した疾患を有する男児では、有効ではなかった。現在の推奨は、男児を臨床的に、および６ヶ月ごとに脳ＭＲＩによってモニターし、大脳疾患の最初の徴候のときにＨＣＴを勧めることである。ＨＣＴが疾患進行を遅らせるかもしくは止める能力は、ＣＮＳに存在する食細胞であるドナー由来小膠細胞が脳で再増殖することから生じると考えられる。この機構に基づいて、機能的ＡＢＣＤ１  ｃＤＮＡで患者由来骨髄幹細胞（その後、これらは自己由来ＨＣＴのために使用される）を遺伝子的に修正するために、エキソビボ遺伝子治療が使用されてきた。報告された２名の患者は、処置の１４〜１６ヶ月以内にＣＮＳ損傷の停止を示した。これは、同種異系ＨＣＴ後に認められるものに類似している。処置の４年後に、両患者は、神経的に安定なままであった。このような積極的な治療にもかかわらず、ＨＣＴを受けた１２６名のＸ−ＡＬＤ患者のコホートを分析すると、移植前ＣＮＳ症状が臨床症状がないＭＲＩ変化に限定された患者においてすら、ほぼ半数がＨＣＴの後に神経障害を発症させることを示した。その結果として、症状の発生を妨げるように設計された治療は、Ｘ−ＡＬＤの処置に最も有望であるとなお考えられている。
【０００５】
奨励されてはいるものの、今日までに報告されたＬＯの試験は、転帰が過去のコントロールとの比較で報告されてきたプラセボコントロールなしの非盲検試験であったので、その真の効力については未確認なままである。その結果として、ＶＬＣＦＡのレベルを下げ、Ｘ−ＡＬＤの症状を防止するための代替のアプローチが、活発に追求されている最中である。いくつかの報告から、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターであるロバスタチンは、血漿ＶＬＣＦＡレベルを低下させることが示された。しかし、他で報告されたところでは、血漿ＶＬＣＦＡに対する効果は、ＬＯで起こるようなＶＬＣＦＡの生成の真の低下というよりむしろ、単にＬＤＬおよび他のリポタンパク質の低下の結果である。ロバスタチンもしくは他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの臨床効力を評価する長期の治験は全く報告されていない。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーを有する被験体を処置するための医薬の製造におけるソベチロムまたはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目２）
Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーの少なくとも１つの症状の進行が、低減される、項目１に記載の使用。
（項目３）
有効量は、少なくとも３０μｇである、項目１に記載の使用。
（項目４）
有効量は、少なくとも５０μｇである、項目２に記載の使用。
（項目５）
有効量は、少なくとも１００μｇである、項目３に記載の使用。
（項目６）
薬学的組成物が、経口投与される、項目１〜５のいずれかに記載の使用。
（項目７）
前記被験体は、ヒトである、項目１〜５のいずれかに記載の使用。
（項目８）
前記ヒト被験体は、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーの少なくとも１つの症状を有する、項目７に記載の使用。
（項目９）
有効量のソベチロムを含む、Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィーを有するヒト被験体の処置における使用のための薬学的組成物。
（項目１０）
少なくとも３０μｇのソベチロムを含む、項目７に記載の薬学的組成物。
（項目１１）
少なくとも５０μｇのソベチロムを含む、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
少なくとも１００μｇのソベチロムを含む、項目９に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
経口投与のために製剤化される、項目９〜１２のいずれかに記載の薬学的組成物。
（項目１４）
脳性麻痺を有する被験体を処置するための医薬の製造におけるソベチロムまたはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目１５）
脳性麻痺の少なくとも１つの症状が低減される、項目１４に記載の使用。
（項目１６）
前記被験体は、ヒトである、項目１４に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
（詳細な説明）
（Ｘ−ＡＬＤ）
Ｘ−ＡＬＤは、不完全なＡＢＣＤ１（ＡＢＣ輸送体ファミリーのうちのサブファミリーＤに属する未知の機能のペルオキシソーム膜タンパク質）から生じるＸ連鎖遺伝疾患である。サブファミリーＤは、ＡＢＣＤ１に似ている、ペルオキシソーム輸送体をコードする３種の他の遺伝子ＡＢＣＤ２、ＡＢＣＤ３、およびＡＢＣＤ４を含む。ＡＢＣＤ２は、Ｘ−ＡＬＤ患者から単離された線維芽細胞においてＶＬＣＦＡ  β酸化を回復させることによって、ＡＢＣＤ１と同様に機能することが示された；しかし、ＡＢＣＤ２は、不完全なＡＢＣＤ１を機能的に補償するほどには、Ｘ−ＡＬＤ患者において十分なレベルで発現されない（Ｓｉｎｇｈ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．．，  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３９，  ７０２−７０３  （１９９８）；本明細書で参考として援用される）。よって、ＡＢＣＤ２の発現をアップレギュレートして、Ｘ−ＡＬＤの処置のための新たな治療機構を創出し得る薬剤を同定することは、現在非常に関心が寄せられている。
【０００７】
ＡＢＣＤ２遺伝子の発現は、甲状腺ホルモンによって転写的に調節されている。ＡＢＣＤ２プロモーター配列は、甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）およびレチノイド−Ｘ−レセプターをヘテロダイマーとして結合する古典的な（ｃａｎｏｎｉｃａｌ）ＤＲ４甲状腺ホルモン応答エレメント（ＴＲＥ）を含む。ＤＲ４エレメント（例えば、ＡＢＣＤ２プロモーターに存在するもの）は、甲状腺ホルモン、もしくは合成甲状腺ホルモンアゴニストが甲状腺ホルモンレセプターに結合する際に、遺伝子の転写アップレギュレーションの引き金となる。実際に、甲状腺ホルモンは、細胞においてＡＢＣＤ２プロモーター駆動レポーター遺伝子転写を誘導し、ラット肝臓においてインビボでのＡＢＣＤ２発現を誘導するが、ＴＲβを欠いているノックアウトマウスにおいてはＡＢＣＤ２発現を誘導しない。最後に、ＡＢＣＤ２遺伝子の甲状腺ホルモン誘導は、Ｘ−ＡＬＤ線維芽細胞におけるＸ−ＡＬＤ表現型の上昇したＶＬＣＦＡレベルの正常化と相関する。
【０００８】
Ｘ−ＡＬＤの治療薬剤として甲状腺ホルモン（例えば、チロキシン（Ｔ４）もしくは３，５，３’−トリヨードサイロニン（Ｔ３））を使用することは、これらの有望な結果にも拘わらず、過剰な甲状腺ホルモンと関連する望ましくなく安全で無い毒性副作用に起因して不可能である。甲状腺機能亢進と関連する甲状腺中毒性の効果は、急性および慢性の両方であり、頻脈、筋消耗、骨粗鬆症、および精神症状が挙げられる（Ｒｉｚｚｏ  ＷＢ
ｅｔ  ａｌ．．，  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２１，  ２３２−２３９  （１９８７）；本明細書に参考として援用される）。しかし、このような望ましくない甲状腺中毒性の副作用は、ソベチロムのような合成の選択的甲状腺ホルモン様薬剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）を使用することによって排除される。実際に、齧歯類、サル、およびヒトにおけるコレステロール低下のための効果的な用量では、ソベチロムは、甲状腺機能亢進と関連する急性および慢性の甲状腺中毒性の副作用がない。
【０００９】
Ｔ４およびＴ３の毒性効果がないということに加えて、ソベチロムは、ＡＢＣＤ２をアップレギュレートすることにおいて有効であると近年示されており（Ｋｅｍｐ  Ｓ  ａｎｄ  Ｗａｎｄｅｒｓ  ＲＪＡ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ  ９０，  ２６８−２７６  （２００７）；本明細書に参考として援用される）；その試験では、ソベチロムは、その元の化合物名ＧＣ−１といわれている。Ｔ３および別の選択的甲状腺ホルモン様ＣＧＳ  ２３４２５のように、ソベチロムは、ＴＲ駆動ＡＢＣＤ２プロモーター活性を用量依存的に活性化し、ヒト肝臓細胞においてＡＢＣＤ２発現を誘発することが見出された。Ｘ−ＡＬＤヒト線維芽細胞では、ソベチロムは、ＡＢＣＤ２発現を誘導するにあたって、Ｔ３もしくはＣＧＳ  ２３４２５のいずれかより効果的であることが見出され、ＡＢＣＤ３（ＡＢＣＤ２のように、ＡＢＣＤ１に重複する機能を有することも示されたＤサブファミリーメンバー）の発現を誘導することもできた。脳におけるＡＢＣＤ２もしくはＡＢＣＤ３のアップレギュレーションは、ＸＡＬＤの大脳表現型を改善するという最大の有益な効果を有すると期待され、これは、治療薬剤が血液脳関門を通過し、ＣＮＳ分布を達成することを要する。ソベチロムは、多量の分布を有し、前臨床試験を可能にするＩＮＤにおいて経口投与後に脳およびＣＮＳに分布することが見出された。
【００１０】
（ＡＢＣＤ１ホモログの活性化）
活発な試験下での治療アプローチは、機能的な重複を有するＡＢＣＤ１のホモログをコードする遺伝子の発現を活性化する薬剤の探索である。ＡＢＣＤ１は、ＡＢＣ輸送体スーパーファミリーのＤサブファミリーを構成する４種のヒトＡＢＣ輸送体のうちの１種である。これらタンパク質間の機能的関係は、Ｘ−ＡＬＤを有する患者に由来する線維芽細胞でのそれらの過剰発現後に、ＶＬＣＦＡレベルが部分的に（ＡＢＣＤ３）もしくは完全に（ＡＢＣＤ２）正常化することによって示された。機能的Ａｂｃｄ１を欠いているマウス（Ａｂｃｄ１−／−）において、Ａｂｃｄ２の発現は、ＶＬＣＦＡレベルを正常化し、後期発症ＡＭＮ様障害を防止した。評価している最中の薬物の１群は、フィブラートであり、これは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に結合し、ペルオキシソーム機能と関連した遺伝子（ＡＢＣＤ２を含む）の転写を増大させる。野生型マウスでは、いくつかの異なるＰＰＡＲ−αアゴニストが、肝臓および副腎においてＡｂｃｄ２発現を増大させることが示されたが、それらは、脳において影響を有しなかった。Ａｂｃｄ１−／−マウスをＰＰＡＲ−αアゴニストであるフェノフィブラートで処置すると、Ａｂｃｄ２の発現が増大し、肝臓におけるＶＬＣＦＡ酸化を正常化した。しかし、脳に対する効果は、評価されなかった。ＰＰＡＲ−αアゴニストであるベザフィブラートを評価する臨床試験が近年完了したが、結果は、未だ報告されていない。
【００１１】
ＡＢＣＤ２遺伝子の転写はまた、甲状腺ホルモンによって調節されており、ＰＰＡＲアゴニストを用いた場合のように、ＸＡＬＤを有する患者もしくはＡｂｃｄ１−／−マウスに由来する線維芽細胞に甲状腺ホルモン（Ｔ３）を添加すると、ＶＬＣＦＡレベルの低下が生じる（Ｆｏｕｒｃａｄｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．．，  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６３，  １２９６−１３０３  （２００３）；本明細書に参考として援用される）。しかし、過剰な甲状腺ホルモンの有害効果に起因して、これは、Ｘ−ＡＬＤ患者にとって現実味のある選択肢ではない。
【００１２】
（ソベチロム）
ソベチロムは、組織および器官選択的甲状腺ホルモン作用を有するが、天然の甲状腺ホルモンとは対照的に、甲状腺機能亢進症と関連する急性および慢性の甲状腺中毒性の副作用がない甲状腺ホルモンレセプターβ（ＴＲβ）特異的甲状腺ホルモン様物質である（米国特許第５，８８３，２９４号（本明細書に参考として援用される））。文献および規制書類（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｆｉｌｉｎｇ）の中で見出されるソベチロムの他の名称としては、ＱＲＸ−４３１およびＧＣ−１が挙げられる。
【化１】
2018162321.tif 000002
【００１３】
ソベチロムを用いた毒物学試験を、ラットでは最大２０００ｍｇ／ｋｇまでおよびサルでは最大１０００ｍｇ／ｋｇまでの単一用量で行った。さらに、ラットにおいて最大１０００ｍｇ／ｋｇ／日までのおよびサルにおいて最大３００ｍｇ／ｋｇ／日までの５日間の試験を行った。上記ラットの試験では、体重減少、ならびに５日間にわたって５００ｍｇ／ｋｇ／日および１０００ｍｇ／ｋｇ／日において致死性が、そして単回投与後に２５０ｍｇ／ｋｇ／日、１０００ｍｇ／ｋｇ／日、および２０００ｍｇ／ｋｇ／日において散発性の死亡が示された。上記サルでは、全ての用量が十分に寛容されたが、より高い用量では、幾分かの体重減少があった。
【００１４】
これら所見に基づいて、３ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、および１００ｍｇ／ｋｇ／日での４週間の試験を完了した。ラットでは、全ての用量で死亡が認められた（９日目に始まった）のに対して、サルでは、薬物誘導性の致死性なしに、同じ用量が十分に寛容された。その後の、２０μｇ／ｋｇ／日、２００μｇ／ｋｇ／日、および８００μｇ／ｋｇ／日の用量での４週間のラット試験は、同様の転帰を有したが、最も低い用量では致死性が認められなかった。上記処置した動物の生化学的および組織学的評価は、肝臓および腎臓が、毒性の標的器官であった（Ｔ３に関して文献中で報告されたものに類似の所見）ことを示唆する。従って、Ｔ３を用いた場合のように、ソベチロムは、ラットよりサルにおいて、遙かに高い安全域を有する。１μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇおよび８０μｇ／ｋｇの用量でのさらなる４週間の試験に基づくと、ラットにおける無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は１μｇ／ｋｇ／日であると決定された。
【００１５】
２回のさらなる毒物学試験を完了したところ、上記４週間の試験において認められた変化の可逆性が示された。２８日間、１０μｇ／ｋｇもしくは４０μｇ／ｋｇのいずれかを毎日投与したラットでは、全ての以前に報告された生化学的変化が観察され、全てが、処置を中止して２８日後に元に戻った。対照的に、骨および脾臓に対する一部の組織学的変化は、試験薬を中止して４週間以内に元に戻らなかった。１ｍｇ／ｋｇ／日の用量を使用するサルでの類似の試験から、ＴＳＨ、Ｔ３およびＴ４の低下と関連づけられた。これは、処置を中止して４週間の間に全て元に戻った。生化学に対するいくつかの他の変化が注目されたが、全て完全に元に戻った。
【００１６】
経口ソベチロムは、ラットおよびサルの両方で十分に吸収されるようであり、肝臓に主に分布し、心臓には最小限にしか分布しない。排出は、主に胆汁としてであり、尿中に最小限の物質がある。両方の種の薬物動態が、１日に１回の投与と適合する半減期に対する線形性を有する。
【００１７】
（フェーズＩ臨床試験）
１ｍｃｇ、５ｍｃｇ、２５ｍｃｇ、５０ｍｃｇ、７５ｍｃｇ、１５０ｍｃｇ、３００ｍｃｇおよび４５０ｍｃｇのソベチロムの単一経口用量を、健康な男性ボランティアでの、プラセボを対照とした無作為化二重盲検クロスオーバー単一上昇用量安全性および耐容性試験において調査した。全ての用量は、顕著な安全性の懸念なく十分に耐容性があった。第２のフェーズ１試験は、健康な男性ボランティアでの、プラセボを対照とした無作為化二重盲検上昇複数用量安全性および耐容性試験において、１０ｍｃｇ、３０ｍｃｇ、７０ｍｃｇおよび１００ｍｃｇの１４日間毎日投与したソベチロムの複数経口用量を含んだ。これら試験から、心拍数の増大なしで、ＬＤＬコレステロールの用量依存性低下が示された。甲状腺状態を評価したところ、ＴＳＨおよび遊離Ｔ３レベルが全ての用量で正常範囲中にとどまることが示された。１００ｍｃｇ用量では、正常の下限を僅かに下回る低下（０．８９ｎｇ／ｄＬのＬＬＮに対して０．８１ｎｇ／ｄＬ）を生じたことを除いて、遊離Ｔ４レベルもまた正常であった。血清トランスアミナーゼ（ＡＳＴおよびＡＬＴ）は、全ての被験体に関して正常範囲中にとどまり、顕著な安全性の課題は認められなかった。まとめると、ソベチロムの用量は、これら臨床試験において、甲状腺への影響は無視でき、心拍数に対する影響はなく、意味のあるＬＤＬコレステロール低下を生じることが明らかにされ、ヒトにおいてソベチロムが選択的甲状腺ホルモン様薬剤として作用するという概念実証をもたらした。
【００１８】
（Ｘ−ＡＬＤにおけるソベチロムの使用）
ソベチロムの組織特異性は、甲状腺ホルモンレセプターのβアイソフォーム（ＴＲβ）への結合に関してαアイソフォーム（ＴＲα）と比較して１０倍の選択性（天然のリガンドであるトリヨードサイロニン（Ｔ３）に対して）があることから生じる。ＴＲβレセプターの選択性は、培養細胞において甲状腺応答性遺伝子発現を刺激するその能力によってアッセイした場合、さらに大きかった（２０倍）。ＴＲαレセプターおよびＴＲβレセプターの両方が大部分の組織に存在するものの、それらの相対的割合は異なり、アイソフォーム特異的アゴニストが、Ｔ３で認められない組織特異性を有することを可能にする。例えば、ソベチロムおよびＴ３は、コレステロールおよびトリグリセリドに対して同様の効果を有する（これは、ＴＲβレセプターが主である肝臓に対する甲状腺ホルモン効果から生じる）。対照的に、心臓に対する甲状腺の効果は、ＴＲαレセプターによって主に媒介され、結果として、ソベチロムは、Ｔ３と比較すると心拍数および他の心機能に対してはほとんど効果を有さない。同様に、骨および筋肉に対する、上昇した甲状腺ホルモンの有害効果は、ソベチロムでは認められない。Ｔ３のように、ソベチロムは、Ｘ−ＡＬＤを有する患者由来の線維芽細胞においてＡＢＣＤ２の発現を増大させることを示した。このことは、この効果がＴＲαβレセプターによって媒介されることを示す（Ｇｅｎｉｎ  ＥＣ  ｅｔ  ａｌ．．，  Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １１６，  ３７−４３  （２００９）（本明細書に参考として援用される））。
【００１９】
ＡＢＣＤ２の増大した発現が、Ｘ−ＡＬＤ患者およびＡｂｃｄ１−／−マウス由来の線維芽細胞においてＶＬＣＦＡ酸化の正常な速度を回復させ得、ＶＬＣＦＡレベルを正常化し得、Ａｂｃｄ１−／−マウスにおいて後期発症ＡＭＮ様病状を防止し得るという証明は、天然の甲状腺ホルモンの副作用を欠いている甲状腺ホルモン様物質（例えば、ソベチロム）が、Ｘ−ＡＬＤにおいて治療可能性を有し得ることを示唆する。齧歯類、サル、およびヒトにおけるコレステロール低下に有効な用量で、ソベチロムは、甲状腺機能亢進と関連した急性および慢性の甲状腺中毒性の副作用がない。その結果として、ソベチロムは、Ｘ−ＡＬＤの処置のための優れた候補薬物であるために必要な特徴全てを有する。
【実施例】
【００２０】
（実施例１．Ｘ−ＡＬＤの処置に関するソベチロムの評価）
被験体は、ベースライン来診の６週間前以内に適格性を評価するためにスクリーニング来診を有する。
【００２１】
適格な被験体は、Ｘ−ＡＬＤの確定診断を有し、試験に登録される前に、以下の基準を満たさなければならない。
１．患者は、１８歳齢〜６５歳齢の間でなればならない。
２．患者は、ＶＬＣＦＡもしくはＤＮＡ試験の評価レベルによって、Ｘ−ＡＬＤと診断されなければならない。
３．患者は、ＩＲＢ承認のインフォームド・コンセントにサインし、必要とされるクリニック来診を完了することに同意しなければならない。
【００２２】
（除外基準）
以下の除外基準のうちのいずれかを満たす被験体は、試験に参加する資格がない。
１．性別女性。正当な理由：Ｘ−ＡＬＤは、Ｘ連鎖遺伝疾患であり、症候性の女性キャリアは存在するものの、変動性のＸ染色体不活性化が、ＶＬＣＦＡレベルにおいて顕著な変動性をもたらす。従って、ＶＬＣＦＡに対する効果を探索するこの非常に小規模の初期試験では、一貫したＶＬＣＦＡ上昇を有する被験体集団が重要である。さらに、毒性学試験は現在までのところ、生殖の試験を含んでいない。女性を含めるとすると、性別によるサブ解析が収容され得るより大規模な試験において生殖毒性学を評価した後が適切である。
２．患者は、以下の表１において定義されるとおり、スクリーニング来診時に、臨床的に重大な異常な臨床検査結果（ＶＬＣＦＡを除いて）を有する。
【表１】
2018162321.tif 000003
３．患者は、冠動脈疾患、狭心症もしくは不整脈（ＰＡＴ、ＰＡＦ、ＰＡＣｓ、心房性不整脈もしくは僧帽弁逸脱を含む）の病歴を有するか、または洞性徐脈以外の何らかのＥＣＧ異常を有することが見出されている。
４．トリヨードサイロニン治療（例えば、サイトメル（リオチロニン）、サイロラー（、アーマー（Ａｒｍｏｕｒ）もしくは他の甲状腺抽出物）の使用。患者は、レボチロキシンのみの治療に変更され得、再スクリーニングされ得る。
５．患者は、スクリーニング来診時に異常甲状腺機能試験を有する。患者は、レボチロキシンの開始および／もしくはレボチロキシン投与の調節を受け得、再スクリーニングされ得る。
６．患者は、副腎機能不全の処置を受けたことがない。患者は、グルココルチコイド置換の開始および安定化を受け得、再スクリーニングされ得る。
７．患者は、現在ロレンツォのオイルもしくはＶＬＣＦＡレベルに影響するが公知の他の脂質低下剤を服用している。患者は、彼らがこのような薬剤の最後の曝露から６週間後に、再スクリーニングされ得る。
８．患者は、１日目より前の３０日以内に被験薬試験に参加した。患者は、被験薬に最後に曝露されて３０日後に、再スクリーニングされ得る。
【００２３】
ベースライン来診時（１日目）に、ＶＬＣＦＡのベースラインレベルを測定するために採血する。被験体は、最初の１４日間にわたって単一経口用量の５０ｍｃｇを毎日受ける。この用量での安全性が許容可能であると見出された場合、被験体は、１００ｍｃｇ  ソベチロムを次の１４日間にわたって毎日受ける。ＶＬＣＦＡおよび安全性検査（血清化学検査、甲状腺試験（Ｔ３、Ｔ４、ＴＳＨ）、脂肪酸プロフィール、全血球数および尿検査を含む）を、治験薬を服用しながら７日間隔で評価する；甲状腺機能を、治験薬を服用しながら１４日間隔で評価する。安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧおよび有害事象についての質問を含み、７日間間隔で評価する。薬物動態を、ソベチロムの最初の投与後に評価する。被験体は、何らかの効果の可逆性についてチェックするための最後の採血および採尿を含む試験終了来診のために、最後のソベチロム投与の１４日後である４２日目にクリニックに戻る。ベースライン来診。ベースライン来診時（１日目）に、ＶＬＣＦＡのベースラインレベルを測定するために採血する。被験体は、最初の１４日間、５０ｍｃｇの単一経口用量を毎日受ける。この用量での安全性が許容可能であると見出された場合、被験体は、１００ｍｃｇ  ソベチロムを次の１４日間にわたって毎日受ける。ＶＬＣＦＡおよび安全性検査（血清化学、甲状腺試験（Ｔ３、Ｔ４、ＴＳＨ）、脂肪酸プロフィール、全血球数および尿検査を含む）を、治験薬を服用しながら７日間隔で評価する；甲状腺機能を、治験薬を服用しながら１４日間隔で評価する。安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、ＥＣＧおよび有害事象についての質問を含み、７日間間隔で評価する。薬物動態を、ソベチロムの最初の投与後に評価する。被験体は、何らかの効果の可逆性についてチェックするための最後の採血および採尿を含む試験終了来診のために、最後のソベチロム投与の１４日後である４２日目にクリニックに戻る。
【００２４】
２〜６日目：被験体は、治験薬（ｓｔｕｄｙ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の５０ｍｃｇ経口用量を１日に１回自己投与する。
【００２５】
７日目：被験体は、治験薬の５０ｍｃｇ経口用量をクリニック来診前に自己投与する。
【００２６】
ＥＣＧを行いバイタルサイン（体重、心拍数、血圧、呼吸数、および体温）を測定する。
【００２７】
身体検査を行う。
【００２８】
安全性臨床検査（血液化学、甲状腺機能、血液学および尿検査を含む）のために、絶食時の血液および尿の検体を集める。ＶＬＣＦＡのために絶食時の血液検体を集める。併用薬物を記録する。有害事象をモニターする。使用済および未使用の治験薬シリンジを集める。次回来診時のために十分な５０ｍｃｇ用量のソベチロムシリンジを分配する。
【００２９】
８〜１４日目：被験体は、治験薬の５０ｍｃｇ経口用量を１日に１回自己投与する。
【００３０】
１５日目：被験体は、クリニック来診前に、いかなる治験薬も服用「しない」。ＥＣＧを行い、バイタルサイン（体重、血圧、心拍数、呼吸数、および体温）を測定する。身体検査を行う。安全性臨床検査（血液化学、甲状腺機能、血液学および尿検査を含む）のために、絶食時の血液および尿の検体を集める（特殊安全性臨床検査の実施については、７．５．１．節を参照のこと）。ＶＬＣＦＡのために絶食時の血液検体を集める。併用薬物を記録する。有害事象をモニターする。使用済および未使用の治験薬シリンジを集める。安全性検査結果が許容可能であることを確認する。身体検査、ＥＣＧ、血清化学、血液学および尿検査が許容可能である場合、治験薬（１００μｇ）を単一経口用量として８オンスの水とともに投与する。投与後約１時間（±１５分）で身体検査を行う。投与後約１時間（±１５分）で、ＥＣＧを行い、バイタルサイン（心拍数、血圧、呼吸数および体温）を測定する。次回来診時のために十分な１００ｍｃｇ用量のソベチロムシリンジを分配する。
【００３１】
１６〜２０日目：被験体は、１００ｍｃｇ経口用量の治験薬を１日に１回自己投与する。
【００３２】
２１日目：被験体は、クリニック来診前に１００ｍｃｇ用量の治験薬を自己投与する。ＥＣＧを得、バイタルサイン（体重、心拍数、血圧、呼吸数および体温）を測定する。身体検査を行う。安全性臨床検査（血液化学、甲状腺機能、血液学および尿検査を含む）のために絶食時の血液および尿の検体を集める。ＶＬＣＦＡのために絶食時の血液検体を集める。併用薬物を記録する。有害事象をモニターする。使用済および未使用の治験薬シリンジを集める。次回来診時のために十分な１００ｍｃｇ用量のソベチロムシリンジを分配する。
【００３３】
２２〜２７日目：被験体は、１００ｍｃｇ経口用量の治験薬を１日に１回自己投与する。
【００３４】
転帰来診−２８日目：被験体は、クリニック来診前に最後の１００ｍｃｇ用量の治験薬を自己投与する。ＥＣＧを得、バイタルサイン（体重、心拍数、血圧、呼吸数、および体温）を測定する。身体検査を行う。安全性臨床検査（血液化学、甲状腺機能、血液学および尿検査を含む）のために、絶食時の血液および尿の検体を集める。ＶＬＣＦＡのために絶食時の血液検体を集める。併用薬物を記録する。有害事象をモニターする。使用済および未使用の治験薬シリンジを集める。
【００３５】
試験終了の来診−４２日目：試験終了の来診時に存在する全ての臨床的に有意な検査異常および有害事象は、解決もしくは診断が行われ得るまで追跡されるべきである。ＥＣＧおよびバイタルサイン（体重、心拍数、血圧、呼吸数、および体温）を取得する。身体検査を行う。安全性臨床検査（血液化学、甲状腺機能、血液学および尿検査を含む）のために、絶食時の血液および尿の検体を集める。ＶＬＣＦＡのために絶食時の血液検体を集める。併用薬物を記録する。有害事象をモニターする。
【００３６】
（実施例２．用量選択）
本発明者が本発明者らのプロトコルのために選択した２つの用量（５０μｇ×１４日間、および１００μｇを１４日間）は、ともに以前の試験で安全に使用されたが、本発明者らが提唱したとおり連続しては使用されなかった。薬物動態試験から、ソベチロムは蓄積しないことが示されている。にもかかわらず、５０μｇ／日の最初の１４日間の過程の完了時に、上記のより高い（１００μｇ／日）用量に進む前に、患者が合格しなければならない臨時の安全性評価がある。本発明者らは、Ｘ−ＡＬＤを有する被験体が、既に試験された集団において認められたものとは異なる副作用を経験することはないと予測している。安全性の懸念事項に加えて、用量選択はまた、以前の効力に基づいた。以下の表は、コレステロールレベルに対するソベチロムの用量依存性効果を示す。本発明者らは、Ｘ−ＡＬＤを有する被験体のＶＬＣＦＡレベルに対して類似の薬力学効果を予期する。
【表２】
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【００３７】
（実施例３．投与量の調製）
ソベチロム治験薬物質は、粉末として供給される。薬剤師は、経口投与溶液へと再構成されるように、溶解用の粉末として適量の治験薬をボトルに加える。上記薬剤師は、上記薬物製品を、１００μｇ／ｍＬの濃度を有するストック溶液へと再構成する。上記薬剤師は、各投与量調製手順で投与製剤サンプルを保持する。投与シリンジおよび未使用投与溶液を、被験体投与後に施設監視者（ｓｉｔｅ  ｍｏｎｉｔｏｒ）がそれを視認するまで保持する。
【００３８】
上記薬剤師は、予定された投与の７日間以内に上記ストック溶液を調製しなければならない。個々の用量はまた、予定された投与の最大で７日前までに調製され得る。
【００３９】
ストックの調製：２０ｍｇのソベチロム粉末を、４オンスのテフロン（登録商標）シール付きの硝子瓶の中に正確に秤量する（この手順は、投与のための薬物再構成より前に行われ得る）。２０ｍｇ  ソベチロム薬物物質を含む治験薬の瓶を注意深く開封する。８ｍＬの無水アルコールを上記瓶の中のソベチロム粉末に移す。瓶のキャップを硬く締める。ソベチロムが完全に溶解するまで、瓶を水平方向に回し、瓶を穏やかに前後に動かし、必要であれば頻繁に回転させる。１９２ｍＬの精製水を上記瓶に添加し、キャップをしめる。十分に振り混ぜる。ストック溶液を、調製して７日間以内に使用する。
【００４０】
実薬（Ａｃｔｉｖｅ  Ｄｏｓｅ）の調製：ストック溶液の必要な体積を調製する。スクリューキャップ付きの硝子瓶に活性投与溶液の濃度をラベルし、そのラベルに調製日時を記入する。硝子瓶からキャップを外す。ストック溶液の必要体積を硝子瓶の中に移す。精製水の必要体積をその瓶の中に移す。瓶にキャップを戻す。十分に振り混ぜる。実際の投与溶液の必要なアリコートを、活性処置（ａｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）に対して無作為化された各被験体が明示された各々適切にラベルされた経口投与シリンジに移す。投与溶液の３ｍＬアリコートを、投与溶液の分析用に確保したサンプルとして使用されるように、透明な４ｍＬのガラスバイアルに移す。バイアルには、濃度および調製日がラベルされなければならない。
【表３】
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