(57)【要約】      （修正有）【課題】１つあるいは複数の物質を哺乳類の大腸において放出する、放出制御製剤の提供。【解決手段】１つ以上の活性成分またはコアを有する１つ以上の活性成分を含み、個々に規定されたｐＨ値より高いと溶解可能または透過可能であり、かつ個々に規定されたもう１つのｐＨ値より低いと溶解可能または透過可能である１つ以上の包囲部材によって包まれ、個々に規定されたさらにもう１つのｐＨ値よりも高いと溶解可能または透過可能である包囲部材によってさらに包まれる、回腸弁を通過した後に活性成分の制御された放出のための製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つあるいは複数の活性物質が、独立した層毎に個別に定義された低pH値より低いpH値の水溶液中および個別に定義された高pH値より高いpH値の水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過性であって、前記個別に定義された低pH値と前記個別に定義された高pH値の間の範囲にあるpH値の水溶液中では大規模または完全に非溶解性または非透過性である、１つあるいは複数の連続し、独立した層に包まれた哺乳類の大腸における放出制御製剤であり、前記１つあるいは複数の連続し、独立した層により覆われた活性物質が、最後に定義されたpH値より高いpH値の水溶液中で大規模あるいは完全に溶解する層であって、この最後に定義されたpH値より低いpH値の水溶液中では大規模または完全に非溶解性または非透過性である層により更に包まれた放出制御製剤。
【請求項２】
１つあるいは複数の活性物質が、最初に定義されたpHより低いpH値の水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過する層で覆われ、また、前記最初に定義されたpHより低いpH値の水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過する層に覆われた１つあるいは複数の活性物質が、前記１つあるいは複数の連続し、独立した層により覆われている請求項１に記載の放出制御製剤。
【請求項３】
放出が大腸で行われ、1つあるいは１つ以上の活性物質、あるいは前記1つあるいは１つ以上の活性物質を含む、1つあるいは複数の粒子、錠剤、カプセル、またはその他の固体もしくは半固体の物質が、最初に定義されたpHより低いpH値の水溶液で大規模あるいは完全に溶解性または透過性である第１の物質であって少なくとも2番めのｐH値まで伸長するこの最初のｐH値より高い範囲にあるｐH値の水溶液で大規模あるいは完全に非溶解性または非透過性である第１の物質により、乳化、分散、圧縮、被覆あるいは何らかの方法で前記周囲の媒質と接触して保護され、
この定義されている2番めのpH値は、それに対して放出されるべき前記単一または複数の物質が決定される個体群において消化管内で回腸弁に到達する前の最大限に予測されるpH値よりも高いpHであることが望ましく、
そのように乳化、分散、圧縮、被覆されまたはあるいは何らかの方法で前記周囲の媒質と接触し、保護される前記1つあるいは１つ以上の活性物質または粒子を含む活性物質が、これらの被覆、分散、乳化、圧縮、あるいは前記周囲の媒質と接触し何らかの方法で実現する保護手段のそれぞれに対して個別に定義された低pH値より低いpH値の水溶液中および個別に定義された高pH値より高いpH値の水溶液中で大規模にあるいは完全に溶解性または透過性であって、前記個別に定義された低pH値と前記個別に定義された高pH値の間の範囲にあるpH値の水溶液中では大規模または完全に非溶解性または非透過性である第２のまたは第３のまたは更なる個別の物質または混合物質により、一度または連続して数回、何らかの方法で前記周囲の媒質と接触して乳化、分散、圧縮、被覆あるいは保護され、
そのように乳化、分散、圧縮、被覆されまたはあるいは何らかの方法で前記周囲の媒質と接触し、保護される前記1つあるいは１つ以上の活性物質または粒子を含む活性物質が、最後に定義されたpH値より高いpH値の水溶液中で大規模にあるいは完全に溶解性または透過性である最後の物質であって、この最後に定義されたpH値より低いpH値の水溶液中では大規模または完全に非溶解性または非透過性である最後の物質によりふたたび、乳化、分散、圧縮、被覆あるいは何らかの方法で前記周囲の媒質と接触して保護され、
前記1つあるいは複数の粒子、錠剤、カプセル、またはその他の固体もしくは半固体の物質が、前記第１の物質の層によって包まれ、前記第１の物質の層が、前記第２のまたは第３のまたは更なる個別の物質または混合物質の一つまたは連続した複数の層によって包まれ、前記第２のまたは第３のまたは更なる個別の物質または混合物質の一つまたは連続した複数の層が、前記最後の物質の層によって包まれることを特徴とする、哺乳類の消化器官における一つまたは複数の物質の放出制御のための製剤。
【請求項４】
請求項３に記載の製剤で、前記第２のまたは第３のまたは更なる個別の物質または混合物質の層の個別に定義された低ｐＨが、望ましくは０．１から２．５単位、更に望ましくは０．２から１．５単位、特に望ましくは０．４から１単位の値で、個別に定義された高ｐＨよりも低いもの。
【請求項５】
請求項３または４に記載の製剤で、前記第２のまたは第３のまたは更なる個別の物質または混合物質の層または前記最後の物質の層の前記最後に定義されたｐH値が、次に腸内容物にさらされる層の高ｐH値と低ｐH値の間にあり、
前記第２のまたは第３のまたは更なる個別の物質または混合物質の層の個別に定義された高ｐＨ値または前記最後の物質の層の前記最後に定義されたｐH値は、望ましくは次に腸内容物にさらされる層の個別に定義された高ｐH値よりも０．１から２．５単位、更に望ましくは０．２から１．５単位だけ低く、
あるいは前記次に腸内容物にさらされる層が、前記第１の物質の層である場合には、前記第２のまたは第３のまたは更なる個別の物質または混合物質の層の個別に定義された高ｐＨ値は、前記次に腸内容物にさらされる層である前記第１の物質の層の前記最初のｐH値より望ましくは０．１から２．５単位、更に望ましくは０．２から１．５単位だけ高いもの。
【請求項６】
請求項３から５のいずれか一項に記載の製剤で、乳化、分散、圧縮あるいは被覆された、１つあるいは複数の、ある種の溶解性、もしくは透過性を持っている単量体、重合体、もしくは共重合体、また乳化剤、可塑剤、溶剤、基質形成剤、固着防止剤、錠剤分解物質、急速溶解剤、芳香性物質、甘味料、染料、顔料、潤滑油、保存料、充填剤、結合剤のようなひとつあるいは複数の添加物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
特定の所期の効果を獲得するために、１つあるいは複数の物質を哺乳類の大腸において放出することは有意義である。
【０００２】
所期の効果とは、例えば、大腸で放出された場合にある種の治癒効果を保持する物質の投与であったり、大腸の粘膜に到達した際に効果があるという事実から大腸の微生物叢内のバクテリアに影響を与えたり、あるいは大腸粘膜の特殊な吸収能もしくは小腸の消化液の回避によるより良いシステム的な効果を示す。一つあるいは複数の物質を哺乳類の大腸内で放出することによる更なる所期の効果は、その分野の技術に精通している人には知られている。
【０００３】
腸の内容物のｐＨは、基本的には水溶液や水媒体として存在しているが、胃を通過した後に上昇し、大腸到達直前に一般的には約７に到達する。このｐＨの上昇を有効成分の放出に活用することが試みられている。
【０００４】
この目的のため、有効成分を含んだ中核がｐＨ７以上の水溶液中で溶解するアニオン重合体でコーティングを施された。（図１Ｅ）大腸到達直前にｐＨが７以上になると、コーティングが溶解し、製剤が大腸入口直前で有効成分を放出する。
【０００５】
放出が大腸でのみ行われるように、放出がなるべく小腸で始まってしまわないように、少しの間放出を遅らせるゆっくりと溶解する層を腸溶性の層の下に作成する場合もある。
【０００６】
小腸内の最大ｐＨ値は個体内でも変動する値であり、全ての個体でｐＨ７を超えるわけではないため、意図したように放出されない場合がある。アニオン重合体の溶解限度を低くした場合、例えば、ｐＨ６で放出が行われるような場合には、大腸直前でｐＨ６を超えるような個体の場合は、意図したように放出が行われるが、大腸直前でｐＨ７に達するような個体の場合は、空腸でｐＨ６を超えてしまう可能性があるため、放出が早過ぎる場合がある。このように、ｐＨがある閾値を超えたことが要因となって放出が行われる製剤は、小腸内の最大ｐＨ値に依存している。このような製剤は、大腸で製剤を放出するための標的集団内の個人の、個体差を考慮した上での最大ｐＨがある一定領域にとどまっている場合に、確実に機能する。以下、このある一定領域を作動領域と呼ぶ。放出されないという事態を起こさないように、アニオン重合体の閾値は、製剤の望ましい作動領域の下縁よりも下あるいは同じ値でなければならない。しかしながら、ｐＨが作動領域の下縁以上に達した時は放出はすでに起こりうる。なぜなら、小腸の中間から出口にかけてのｐＨの変化率は極めて低く、アニオン重合体の閾値は小腸の途中で超過すべきではなく、このような技術の作動範囲は極めて狭くなってしまう。一般的には約０．５ｐＨ、これは多くの患者で十分ではない。
【０００７】
個体内の腸のｐＨの変動にかかわらず、腸内容物のｐＨは回腸弁を通過する際に、典型的には１から１．５ｐＨ下がることは既知の事実であり、、この降下を有効成分の放出の開始に利用することを試みた。ＵＳ２０１００２０９５２０は２つの層が放出を制御する３層構造を説明した。まず、有効成分を含まない中核が有効成分を含んだ層にコーティングされ、これを内部層と呼ぶ。次に、コーティングされた中核が、中間層と呼ばれるｐＨ６．６以下で溶解する素材でできた層でコーティングされる。さらに、ｐＨ７以上で溶解する素材でできた外部層でコーティングがされる。胃を通過した後にｐＨ７以上に上昇した後、盲腸の入口付近でｐＨが６．６以下に降下した場合に、有効成分が放出される。
【０００８】
本発明は類似した層が提示されるが、異なる呼称を採用し、以後の内容ではＵＳ２０１００２０９５２０で内部層と呼ばれていたような層を、内部層とは呼ばず、有効成分を含んだ中核の構成要素とみなす。中間層と類似した層は、最内部層、あるいは「盲腸コーティング」（図２，Ｃ）と呼ぶ。なぜなら、この層は盲腸に入る前には溶解しないためである。あるｐＨ値を超えた後に放出を促す、ＵＳ２０１００２０９５２０の外部層、あるいはアニオン重合体でできた層に類似した層は、内部層あるいは「腸コーティング」（図２，Ｅ）と呼ぶ。内部層の外側に更に層がある場合に、外部層、あるいは最も外側にある層と呼び、これらは中性あるいは塩基性の唾液や湿度から保護するためのものであり、「保護コーティング」（図２，Ｐ）とも呼ぶ。
【０００９】
ＵＳ２０１００２０９５２０で公表されたシステムは、放出のためにはｐＨが少なくとも７以上になり、その後更に６．６まで降下しなければならないという欠点があった。そのため、このシステムは、対象群の小腸でｐＨが確実に７を超える場合でなければ利用に適さなかった。ｐＨの最大値が低い個体では、放出されなかった。また、小腸入口でｐＨが６．６まで降下しない個体についても利用が適さなかった。小腸でのｐＨが高い個体や、大腸入口で劇的なｐＨの降下がないような個体についても、放出が行われなかった。有効成分が確実に大腸で放出されるｐＨ領域が、内部層の閾値により下縁の、最内部層により上縁の、大腸入口におけるｐＨ値の降下にも制限された。放出のために必要な、大腸入口におけるｐＨの降下の最大値は次のように計算される。対象群で想定される小腸内の最大ｐＨが最内部層が溶解するｐＨの閾値を下回る。小腸内の最大ｐＨと大腸入口におけるｐＨの降下の絶対値は比例や相関しないため、確実な放出のために最大限必要なｐＨ降下は、対象群の大腸でおきるどんな小さなｐＨ降下よりも小さくなくてはならない。
【００１０】
対象群内で、確実には１．４ｐＨ以上の降下が起きない場合、ＵＳ２０１００２０９５２０で公表されたシステムでは、小腸で最大ｐＨ７以上８以下になった場合のみ有効成分が確実に放出される。個体群の小腸の最大ｐＨが８．５だった場合、大腸入口付近で１．９ｐＨ以上の降下が必要になる。最内部層が、それ以下で溶解し始めるｐＨ閾値（以後、定められたの最初のｐＨとする）は、それ以上で内部層が溶解し始めるｐＨ閾値（以後、定められた最終ｐＨとする）を超えてはならない。さもなければ、ｐＨの緩やかな変化により、内部層が溶解後、必要なｐＨ降下を経ず、すぐに最内部層が溶解し始めてしまう可能性があるからだ。ｐＨは腸内で微妙に変化することがあるため、最内部層のｐＨ閾値のほんの僅かな上昇でも意図しない放出につながる。
【００１１】
また、内部層の閾値は最内部層の閾値より低くてはならない。放出に最大限必要な大腸付近のｐＨ降下幅を減らしたり、小腸内のｐＨ変化の影響を軽減するために、どちらかの指標を悪化させずにこのシステムの作動範囲を拡張することはできない。大腸付近でのｐＨ降下が作動範囲より大きくなく、小腸内のｐＨ最大値が放出に十分でない個体群については、既存の技術で目的が達成可能だった。この技術では、回腸弁通過後のｐＨ降下が、個体内の小腸の最大ｐＨの変化よりも大きい場合にのみ、大腸での有効成分の放出が確実であった。放出に消化管内で最大限必要なｐＨ降下が、対象群の回腸弁到達前の消化管内での想定最大ｐＨ値の個体内変化より大きい場合、物質が放出され、よって、必要な作動範囲より大きくなる。小腸内のｐＨ変化（ＳＴ）と大腸入口付近の必要なｐＨ降下（ＥＡ）を許容しうる作動範囲（ＡＢ）は最新式のシステムにおいて下記のような関係がある。
【００１２】
ＥＡ＝ＡＢ＋ＳＴ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
大腸での放出の確実性を改善し、早すぎたり遅すぎる放出、あるいは放出がされない可能性を軽減するため、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核を大腸でのみ放出する製剤で、作動範囲の下縁ｐＨを超えても放出がすぐに動作しない（遅れもせず）、大腸入口でのｐＨ降下（ＥＡ）が作動範囲の幅と必要な変化の許容範囲（ＡＢ＋ＳＴ）の合計よりも小さく、さらにできればＳＴが作動範囲の２０％の幅寄りも大きくない場合に、許容範囲が作動範囲そのものの幅よりも小さい製剤の必要性があった。
【００１４】
大腸の微生物叢の細菌酵素により放出されるよう設計された、コーティングの順番を間違えた製剤が、意図せずまた予想外に、コントール目的で細菌酵素を含んでいなかったが人口盲腸内で有効成分を放出した。
【００１５】
研究の結果、順番の入れ替えが起こり、保護コーティングだと考えられていたＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄが最後の層としてではなくい、最初の層としてコーティングされ、驚くべきことにこのようなコーティングの順番が大腸で投与するにあたり最適であることが判明した。
【００１６】
当初はＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄを中性あるいは弱塩基性である唾液から保護する目的で外部層として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００をその下に胃酸からの保護を目的として、更にその下の層として、クロロゲン酸を移植されたキトサンを、一方においては大腸に存在する微生物の細菌酵素による溶解により放出を行うため、もう一つの目的としては、大腸の微生物叢に該当する糖分解酵素が十分でなかったとしても盲腸のｐＨがタンパク分解酵素により通常より高くなっているため放出が行われる目的であった。
【００１７】
膜の順番の入れ替えにより、大腸投与物特有に使用されている重合体の分解にもつながる特定の細菌酵素の利用なしに製剤を行うことができることが判明した。
【００１８】
更なる研究の結果、驚くべきことに、最内部層がなければ、大腸特有の投与の、最新技術で利用されていた製剤よりも可動範囲を広げることができることがわかった。本発明は以下のとおりである。（請求項１）  １つあるいは複数の活性成分が、一意に定義されたｐＨよりも低ｐＨ、あるいは一意に定義されたｐＨよりも高ｐＨの水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過性である、１つあるいは複数の連続し、独立した層に包まれた哺乳類の大腸における放出制御製剤。また、そのように覆われた活性物質が先に定義されたｐＨよりも高いｐＨの水溶液中で大規模あるいは完全に溶解する層により更に包まれた放出制御製剤。（請求項２）  １つあるいは複数の要素が、一意に定義されたｐＨよりも低ｐＨ、あるいは一意に定義されたｐＨよりも高ｐＨの水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過性である、単一の機材あるいは複数の機材の併用により、一度あるいは連続的に覆われ、圧縮、粒状化された、一１つあるいは複数の連続し、独立した層に包まれた哺乳類の大腸における放出制御製剤の製造方法。また、先に定義されたｐＨより高いｐＨの水溶液中で大規模にあるいは完全に溶解または透過する物質によって覆われ、圧縮され、粒状化されたた活性物質の作成手順。（請求項３）  １つあるいは複数の活性物質が、一意に定義されたｐＨよりも低いｐＨの水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過する層で覆われ、また、そのように覆われた１つあるいは複数の活性物質が、一意に定義された低ｐＨ以下のｐＨ、あるいは一意に定義された高ｐＨ以上のｐＨの水溶液中で大規模あるいは完全に溶解あるいは透過する層で覆われ、また、更にそのように覆われた活性物質が先に定義されたｐＨより高いｐＨの水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過する層によりさらに覆われた放出制御製剤。（請求項４）  最初に一意に定義されたｐＨ以下の水溶液に大規模あるいは完全に溶解または透過する材料により、１つあるいは複数の活性物質が覆われ、圧縮、粒状化された  １つあるいは複数の物質が、またそのような１つあるいは複数の活性物質が、一意に定義された低ｐＨ以下のｐＨの水溶液あるいは一意に定義された高ｐＨ以上のｐＨの水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過する１つの材料あるいは複数の材料の組み合わせにより一度あるいは連続して何度も覆われ、圧縮、粒状化され、さらにそのような活性物質が最終的に定義されたｐＨ値よりも高いｐＨの水溶液中で大規模あるいいは完全に溶解または透過する物質により覆われた放出制御製剤の製造過程。（請求項５）  放出が大腸で行われ、１つあるいは１つ以上の活性物質、１つあるいは複数の粒子、錠剤、カプセル、またはその他の固体もしくは半固体の物質が、最初に定義されたｐＨ以下のｐＨの水溶液で大規模あるいは完全に溶解または透過する物質により、１つあるいは複数の活性物質が乳化、分散、圧縮、被覆あるいは保護されており、また最初のｐＨ値、２番めのｐＨ値の間のｐＨ値の水溶液中では非溶解性あるいは非透過性であり、定義されている２番めのｐＨ値はなるべく、物質が放出されるあるいは物質が放出されるであろう個体群の消化管内で回腸弁に到達する前のｐＨ値よりも高いｐＨであり、また１つあるいはそれ以上の方法で乳化、消散、圧縮、被覆あるいはその他の方法で活性物質を、一度あるいは複数回連続して、覆っている物質それぞれがこのように被覆、消散、乳化、圧縮、あるいはその他の内包物を保護することを実現した被覆物が、一意に定義された低ｐＨ値以下の水溶液、また一意に定義された高ｐＨ値以上の水溶液中で大規模あるいは完全に溶解または透過し、一意に定義された低ｐＨ値と一意に定義された高ｐＨ値の間のｐＨの水溶液中では非溶解性または非透過性であり、１つあるいは複数の方法で乳化、消散、圧縮、被覆あるいはその他の方法で被覆物に保護された活性物質あるいは１つもしくはそれ以上の活性物質が、最後に定義されたｐＨ値以上の水溶液中で大規模にあるいは完全に溶解または透過する物質、さらに最後のｐＨ値以下の水溶液中では大規模または完全に非溶解性または非透過性である哺乳類の消化器官における放出制御製剤。（請求項６）  消化管内のｐＨ値減少後相当に放出が行われ、特に２度目の減少の後、消化管内で３０％以上の放出が行われ、さらに消化管内のｐＨ値の減少により５０％以上が放出され、更に消化管内のｐＨ値の減少により５０％以上が放出され、特には消化管内のｐＨ値の減少により８０％以上の放出が行われ、消化管内の放出に必要なｐＨの減少が１．５ｐＨ単位以下の総量、さらに好ましくは１ｐＨ単位、最終的には０．５ｐＨ単位で行われ、ｐＨの減少が１．５、１もしくは０．５ｐＨ単位以下の総量で行われ、少なくとも１ｐＨ単位、特には２ｐＨ単位、最終的位は３ｐＨ単位、４ｐＨ単位でｐＨの減少が起こる哺乳類の消化管内での放出制御製剤。（請求項７）  ６の範囲により、消化管内のｐＨ値の減少が、個体内のｐＨ変動の最大値より小さい、ありは同等であり、回盲弁に達するまでに物質が放出あるいは放出されることが決められる製剤。（請求項８）  哺乳類の消化管内で１つあるいは複数の物質の放出制御製剤のうち、放出が回盲弁到達後に放出が行われ、特に３０％以上の放出が回盲弁後に行われ、更には５０％以上の放出が回盲弁到達後におこなれ、更に特には８０％以上の放出が回盲弁後に行われ、回盲弁後の放出総量が、大腸で３０％以上、更には５０％以上、さらには７５％以上の放出が大腸で行われる物。（請求項９）  請求項６から８による製剤で、哺乳類の消化管内の放出制御製剤のうち、ひとつあるいはそれ以上の活性物質、粒子、錠剤、ペレット、カプセル、あるいはその他の固体または半固体で、ひとつあるいは複数の乳化、消散、圧縮あるいはその他の覆われた物質で覆われていて、最初に一意に定義されたｐＨ値以下の水溶液中で大規模にあるいは完全に溶解または透過し、個体群の中で回腸弁に到達するまでの消化管内のｐＨよりも高い値に設定された２番目のｐＨと、１番目に定義されたｐＨの間のｐＨ値の水溶液中では大規模あるいは完全に非溶解性もしくは非透過性であり、乳化、消散財、あるいは被覆された活性物質または１つあるいは複数の活性物質により乳化、消散、圧縮、被覆された物質により一度あるいは連続的に覆われた物質で、そのような被覆物が、一意に定義された低ｐＨ値より低いｐｈ値の水溶液、または一意に定義された高ｐＨ値より高いｐＨ値の水溶液中で大規模���るいは完全に溶解または透過し、一意に定義された低ｐＨ値と一意に定義された高ｐＨ値の間の値のｐＨ値の水溶液中では大規模あるいは完全に非溶解性または非透過性の物質で、そのような１つあるいは複数の方法で乳化、消散、圧縮または被覆された活性物質または１つあるいは複数の活性物質がさらに乳化、消散、圧縮または被覆された活性物質で最後に定義されたｐＨ値以上、あるいは最後に定義されたｐＨ値以下の水溶液中で大規模あるいは完全に非溶解性または非透過性のもの。（請求項１０）  以前の項の範囲による製剤で、乳化、消散、圧縮または被覆の定義された低ｐＨが、特に０．１から２．５単位、更には０．２から１．５単位、更には０．４から１単位の値の定義された高ｐＨよりも低いもの。（請求項１１）  前項の範囲による製剤で、定義された高ｐＨ値の乳化、消散、圧縮、被覆あるいは最後のｐＨ値が、先行の乳剤、分散物、圧縮物または被覆物の低ｐＨ、高ｐＨ値の間で、特には先に定義されたｐｈより、０．１から２．５単位、０．２から１．５単位、さらには０．４から１単位以下、あるいは先の乳剤、消散、圧縮、被覆物が１番目と２番めの定義されたｐＨ値の場合、最初の定義されたｐＨ値よりも０．１から２．５、さらには０．２から１．５単位高いもの（請求項１２）  前項の範囲による製剤で、乳化、消散、圧縮あるいは被覆された、１つあるいは複数の、ある種の溶解性、もしくは透過性を持っている単量体、重合体、もしくは共重合体、また乳化剤、可塑剤、溶剤、基質形成剤、固着防止剤、錠剤分解物質、急速溶解剤、芳香性物質、甘味料、染料、顔料、潤滑油、保存料、充填剤、結合剤のようなひとつあるいは複数の添加物。
【００１９】
この発明は、定められた最終ｐＨ以上で可溶性あるいは透過性のコーティングあるいは包囲部材を用いた製剤により課題を解決する。
【００２０】
このコーティング、とくに包囲部材による包含により、この発明の製剤は、それぞれに定められた上縁ｐＨ以上、それぞれの下縁ｐＨ以下で溶解するコーティングがさらに互いをコーティングする、あるいはそのような包囲部材がさらに包含することを示す。
【００２１】
この層、あるいはこれらの層の下、あるいは一つあるいは複数の包囲部材の内側に、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核を示す。本発明の好適実施例では、一つあるいは複数の層、または包含物と一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核の間に最内部層があり、この層は定められた最初のｐＨ以下で可溶性あるいは透過性である。本発明の好適実施例では、最内部層、もしくは放出された内包物は定められた２番めのｐＨ以上の値になると可溶性あるいは透過性となる。
【００２２】
この発明は、いわば、内部層（層Ｅ、図１−３）、任意で最内部層（図２の層Ｃ、図３の層Ｃ１）と一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核（図１‐３のＷ）を示し、更に上記に示された最内部層と内部層の間に、もしくは一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核と上述された内部層の間に一つあるいは複数の層があり、これはコーティング順序や圧縮順序、乳化順序や分散順序により実現可能となる。（図３の層Ｃ２からＣｎ）。これらの、内部層と最内部層間、あるいは内部層と一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核の間の層を、以後追加層と呼ぶ。
【００２３】
これらの一つあるいは複数の追加層は、上述した内部層あるいは最内部層と同様、ｐＨ依存的に可溶性あるいは透過性を示し、下縁ｐＨ以下、あるいは上縁ｐＨ以上で可溶性あるいは透過性となる。それぞれの層は、それぞれの層で定められた下縁ｐＨと上縁ｐＨの間の値では可溶性あるいは透過性を示さず、少なくとも、回盲弁に到達する消化管内や同様の内容物にさらされる間は可溶性あるいは透過性を示さない。
【００２４】
それぞれの追加層が単調で連続的なｐＨ値変化あるいはさらなるｐＨの増加によってのみ可溶性あるいは透過性を示すために、先に設置されている層あるいは次に腸内容物にさらされる層の上縁ｐＨは、次に設置される層、その前に腸内容物にさらされている上縁ｐＨよりも、同じ値である必要は無いが、正値をとる、高い値である。
【００２５】
必要な範囲のｐＨ降下、あるいはその時点で水溶液にさらさている層の定められた上縁ｐＨと定められた上縁ｐＨの差以上のｐＨ降下により（胃到達付近のｐＨ降下は除く）、その辞典で存在する全ての層が溶解あるいは透過し、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核を放出するため、それぞれの層より先に設定された層、あるいは次に内容物にさらされる層の下縁ｐＨは、その次に設定されている層、前に腸内容物にさらされている層の下縁ｐＨよりも高い、あるいは同じ高さである必要がある。
【００２６】
それぞれの追加層の定められた上縁ｐＨは、その上の層の上縁ｐＨよりもある定められた「デルタ１」だけ高い。それぞれの追加層の定められた下縁ｐＨは、その上の層の定められた上縁ｐＨよりも「デルタ２」だけ低く、しかしその層の下縁ｐＨよりも低くてはならない。
【００２７】
よって、次のことが保証される。ｐＨの単調な上昇によって、次に露出する１つの層が溶解あるいは透過する。
【００２８】
最内部層のない実施例では、一つあるいは複数の有効成分が最も内側の追加層が溶解あるいは透過した後に放出される。
【００２９】
最内部層のある実施例では、最内部層の定められた２番めのｐＨを超えない限り、ｐＨ値の単調な増加によっては放出は行われない。
【００３０】
しかし、胃を通過後の、少なくとも「デルタ２」と定義される範囲以上、「デルタ１」と「デルタ２」の総和以下の、あらたなｐＨ降下により、全ての層が溶解あるいは透過し、一つあるいは複数の有効成分が放出される。
【００３１】
内部層では、定められた「最終ｐＨ値」があり、この値は通常想定される胃内のｐＨより高く、この値以上で内部層は溶解する。その下の層が、本来溶解あるいは透過すべきでないｐＨ値で溶解あるいは透過しなかった場合、内部層の定められた上縁ｐＨは胃内で想定される最大ｐＨより低い値を取りうる。これは特に、病気や薬物などの、内的あるいは外的要因により、胃内のｐＨが比較的高い個体や、病気や薬物などの内的あるいは外的要因により、腸内のｐＨが比較的低い個体、双方に当てはまる個体には有益であり、これが本発明の好適実施例でこの事例を提供している所以である。
【００３２】
回盲弁到達前に、内部層が溶解あるいは透過するように、本発明の好適実施例では、それ以上では内部層が溶解あるいは透過するｐＨ値として、対象群（大腸に一つあるいは複数の有効成分を投与する人あるいは哺乳類）の小腸内で想定され得る最小の最大値を使用している。この値は、例えば、ヒトでは通常６．５だが、胃長期間疾患のヒトなどではこれ以上の値を取りうるが、６やそれ以下の値を取ることもある。（ある事例では最小値が５．５や５の場合もある）
【００３３】
個人間変動によって、その他の点では問題のない胃腸の健康なヒトでも、小腸内のｐＨが確実に７を超えるわけではない。クローン病や小腸の一部を損失しているようなケースでは小腸内の最大ｐＨが６以下の場合もあり、両方の疾病がある場合など、程度によっては５に達しない場合もあり、さらにその他の要因との組み合わせによりｐＨが４．５以下のケースもある。よって、本発明の好適実施例では、内部層の定められた上縁ｐＨをｐＨ７以下、推奨としてはｐＨ６以下、更に推奨としてはｐＨ５以下、特に推奨値としてはｐＨ４．５としている。
【００３４】
内部層は、対象群の消化管内で想定され得る最小ｐＨより低いあるｐＨ値以下でも溶解あるいは透過する。また、最内部層はあるｐＨ（定められた２番めのｐＨ値）以上で溶解する。この定められた２番めのｐＨは、放出作用に重大な変化をもたらすことなく、対象群内で想定される最大値以上の範囲の値も取ることができ、そのため本発明の好適実施例ではそれが示されている。ある適用例では、定められた２番めのｐＨが、対象群内の小腸内で取りうる最大ｐＨ値以下であることが有益である場合がある。このようなケースは、例えば、大腸入口直前で、あるｐＨを超えた時に放出を開始する際に利用できる。本発明の好適実施例では、対象群内の小腸で想定される最大ｐＨ以下に、定められた２番めのｐＨが設定されており、推奨値としては０．２から１．２、更に推奨値としては０．４から０．８ｐＨ、特には０．５から０．６５ｐＨ、例えば０．５５ｐＨとしている。
【００３５】
定められた上縁ｐＨを低く設定する可能性のため、放出は次の内側の層が溶解あるいは透過して起こるため、次の内側の層の定められた下縁ｐＨは低くなっている。これにより、内的あるいは外的要因により、小腸内のｐＨが比較的低い個体でも目的通りに制御された放出が可能になる。
【００３６】
追加層の最も外側の定められた下縁ｐＨは低く設定され、例えば、上述されたクローン病や小腸の短いような個体についても実用可能なように、本発明の好適実施例では、追加層の最も外側の層の下縁ｐＨをｐＨ７以下、推奨はｐＨ６以下、更に推奨はｐＨ５以下で特にはｐＨ４が推奨値となっている。
【００３７】
内部層は定められた上縁ｐＨ以下から、少なくとも胃内で取りうるｐＨの最大値以下の範囲で耐久可能である。
【００３８】
個々の層の「デルタ１」と「デルタ２」の指標の定義について、これらの指標は全ての追加層で一意であるが、求められた放出の特徴によっては他の値を取りうる。
【００３９】
「最終ｐＨ値」は推奨としては２から９、より推奨値は４から８、特に推奨値としては４．５から７．５であるが、これは胃内の最大ｐＨはほとんどｐＨ７．５に達することはなく、小腸内で想定される最大ｐＨは４．５以下にならないためである。
【００４０】
「第１のｐＨ値」は推奨としては２から９、より推奨値は３．５から８、特に推奨値としては４．５から７．５であるが、これは盲腸の最大ｐＨがｐＨ８に達することはほとんどなく、小腸内で想定される最大ｐＨが４．５以下にならないためである。
【００４１】
それぞれの層の「デルタ１」と「デルタ２」の指標の推奨値は０．１から０．２、より推奨の値は０．２５から１、特に水調値としては０．４から０．７である。よって、不均一に構成された対象群など、小腸内の想定され得る個人間変動の最大値が２よりも小さい場合や、通常の個体群のように、変動が１より小さい場合でも放出制御が可能であり、均一に構成された対象群や小さい「デルタ１」や「デルタ２」の値を取るように選択したいくつかの追加層を使用した場合も、回盲弁入口のｐＨ降下が比較的小さい場合も利益を享受することができる。特に、複数の追加層を用いることにより、小腸内のｐＨの個人間変動の最大値が１ｐＨ以上ある場合、望ましくは２ｐＨレベル、更に望ましくは３ｐＨ以上、特に望ましくは４ｐＨ以上高い場合、放出制御が可能と成る。
【００４２】
最内部層あるいは追加層がそれ以下では溶解するｐＨ値は、望ましくは、それ以上では外側の層が溶解する定められたｐＨ以上であってはならない。なぜなら、そうでなければ、ｐＨ値の上昇が遅すぎた場合、必要なｐＨ降下がなくても、最内部層もしくは追加層が、外側の層が溶けた後すぐに溶解あるいは透過するためであり、本発明の好適実施例ではそのような設定がされている。
【００４３】
しかし、デルタ２は０の値も取りうる。比較的層の溶解速度が遅く、小腸内のｐＨ上昇が比較的早い場合、放出が早過ぎるという事態がなくなるため、デルタ２は負の値も取りうる。よって作動範囲は上昇、あるいは大腸入口付近の必要なｐＨ降下が下がる可能性がある。よって、本発明の好適実施例では、デルタ２は正の値である必要はなく、推奨値としては、?０．５よりも大きい、特には?０．２５以上を推奨している。
【００４４】
例えば、消化液を含む腸の内容物が不均一であるなどの理由から、ｐＨ値の上昇がとても緩やかだった場合やｐＨの変動が起こった場合に、内側の層がすでに可溶性あるいは透過性を示していないように、本発明の好適実施例では、それ以下では次の内側の層が溶解あるいは透過し始めるｐＨ（最内部層の定められた第１のｐＨ、あるいは追加層の定められた下縁ｐＨ）の閾値が、それ以上ではその上の層が溶解あるいは透過をするｐＨ値（内部層の定められた最終ｐＨ、あるいは追加層の定められた上縁ｐＨ）よりある一定ｐＨ低い。
【００４５】
この総量は少なくとも０．１ｐＨ単位であり、この値以下の変化は頻繁に起こるため、推奨としては０．２ｐＨ単位、この値以下の変化はしばしば起こるため、特に推奨としては０．４単位であり、これは０．２から０．４単位の変化は不可能であるためである。しかし、この値の総量は２．５以上であってはならず、回盲弁通過後のｐＨ降下は通常２．５ｐＨ単位以上の値をとらないため、推奨値としては、１．５より低く、さらに１．５ｐＨ以上降下することはほとんど無いため、特に推奨値としては１ｐＨ以下、これは全ての哺乳類の降下はほとんど１ｐＨにみたないためである。
【００４６】
また、予期せずに、大腸における放出を阻害することなく、分析された層の順番により、小腸内の更に大きな変動を許容することが可能だということが発見され、そのような層の順番は非常に有益である。
【００４７】
これにより、本発明の好適実施例では、この製剤が胃を通過した後、回盲弁に到達するまでの間のｐＨ変動、この経路のｐＨの単調性の偏差が０．１ｐＨ以上、水晶としては０．３以上、特に推奨としては０．６以上の個体についても適していることが示される。特に、ｐＨ値の状況による高下変動が繰り返される反芻動物も可能で、そのため本発明の好適実施例では、上述の製剤は反芻動物での利用を確定しておらず、特に、胃を通過後のｐＨ変動が１．０以上、更にはその変動が２．０以上の反芻動物については利用を推奨していない。
【００４８】
上述の製剤の利用については、単腸哺乳類での利用に有用で、その発明が好適実施例を示している所以である。本発明の好適実施例では、投与対象の哺乳類はヒトである。
【００４９】
本発明の好適実施例では、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核のコーティングもしくは被覆物は、コーティングの周囲の食物パルプのｐＨがある一定値上昇した後に、０．２から４降下、望ましくは０．４から１．５、特に望ましくは０．５から０．８降下した際に完全に溶解あるいは透過する。溶解にはある一定の最低ｐＨ降下が必要であるという要件により、小腸内のより小さいｐＨ変動によっては一つあるいは複数の有効成分が放出されない。
【００５０】
一つあるいは複数の追加層により、小腸内のｐＨ上昇が緩やかであったり、ほとんど変化しない場合であっても、意図しない放出をすることなく、最内部層もしくは最も内側の追加層の定められた下縁ｐＨよりも、内部層の上縁ｐＨを低く設定することが可能である。よって、本発明の好適実施例では、内部層の上縁ｐＨは最内部層の下縁ｐＨより低い。本発明の好適実施例では、内部層の上縁ｐＨは、これらの層の間に少なくとも一つの層があった場合、追加層の最も内側の層の下縁ｐＨより低い。内部層の定められた上縁ｐＨの値はそれぞれのケースで望ましくは０．２から１．２ｐＨ単位、更に望ましくは０．４から０．８単位、特に望ましくは０．５から０．６５単位、例えば０．５５ｐＨ単位ほど低い。
【００５１】
内部層が口腔で溶解あるいは透過しないように、いくつかの可能性が最新技術を習得している専門家には知られている。その他には、有効成分を硬いゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロースで覆ったり、更に外側を胃まで溶解あるいは透過しないもので覆って投与している。
【００５２】
発明の異なる実施要件により、放出に必要な消化管内における最大ｐＨ降下は、物質を放出する予定、あるいは放出されることが決まっている対象群の、回盲弁に到達するまでの間で想定されるｐＨの個人間変動の最大値より低い。
【００５３】
放出に必要な消化管内の最大ｐＨ減少値は下記の方程式で表される。
【００５４】
値Ａ：これ以下では最内部層が溶解あるいは透過するあるｐＨ以下の、対象群内で想定される小腸内の最大ｐＨ
値Ｂ：それ以上あるいはそれ以下で追加層が溶解あるいは透過する定められた上縁ｐＨと下縁ｐＨの差のうち、最大の差
値Ａと値Ｂのうち大きいほうが、放出に必要な最大ｐＨ降下となる。
【００５５】
最内部層がない、本発明の実施例では、値Ｂのみが当てはまる。最内部層の定められた第２ｐＨが対象群内で想定される小腸内の最大ｐＨよりも低い実施例では、値Ａは定められた第１ｐＨと第２ｐＨの差により計算される。作動範囲に必要なｐＨ降下の割合は、対象群内で想定される小腸内の最大ｐＨ値と、最内部層の定められた第２ｐＨもしくは追加層の最も内側の定められた第２ｐＨの差により改善される。そのような実施例において、この差は、必要なｐＨ降下の変更なしに、作動範囲の拡大範囲を決定する。
【００５６】
小腸内の最大ｐＨ値が作動範囲の最大値である個体で、最も内側の追加層の定められた上縁ｐＨもしくは最内部層の定められた第２ｐＨが大腸到達前に長時間超える可能性があり、大腸到達前に放出されるリスクが高まるため、その差は高すぎてはならない。よって、その差の推奨は０．１から０．２ｐＨ、更に望ましくは０．４から０．８ｐＨ、特に望ましくは０．５から０．６５ｐＨの間で、約０．５５ｐＨである。
【００５７】
一つあるいは複数の有効成分を放出するためのｐＨ値の変化の利用は、コーティング、混合、分散、乳化、圧縮、粒状化、あるいは他の方法で一つあるいは複数の、必要であれば特定ｐＨの水溶液内で溶解あるいは透過しない物質あるいは混合物の添加物と混合、圧縮、処理され、有効成分が覆われ、望ましくは連続して何度か溶解するようなものが実現した。物質あるいは物質混合物はあるｐＨ範囲の溶液中で溶解あるいは透過し、それ以外の範囲のｐＨ値では非溶解性あるいは非透過性である。
物質は、ポリマー、共重合体、モノマー、ゲル、多糖類、必要であれば混合あるいは調剤された中から選択された。
【００５８】
異なるコーティングの順番により、ｐＨ値のある値以上の上昇、ある値以上のｐＨ降下、あるいはある値以下のｐＨ、もしくはある値以上の上昇が起こるような実施例の場合のみ、全ての層が溶解あるいは透過し、なくなる。これは、定めれられた上縁ｐＨを超えるか、定められた下縁ｐＨを下回る場合のみ層が溶解あるいは透過するという事実から実現した。
【００５９】
追加層の設計にあたり、ある一定範囲で耐久しうる層を作成するため、例えば、ある範囲のｐＨで耐久しうる物質、あるいはある値以上で可溶性になる、もしくはあるｐＨ値以下の水溶液中で可溶性になる混合物が使われた。
【００６０】
例えば、この発明は以下の事例には限られないが、これらの物質は、このような混合物の構成要素として望ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルジメチルアミノアセテート、ポリ（Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−エチルピペラジン−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（ジエチルアミノメチルメタっクリレート塩酸）（「相の分離と高分子電解質の電位差滴定法」、Ｓｈａｔｋａｙほか）。
【００６１】
これらの構築、あるいはこのような層の製作は、例えば、この事例だけには限らないが、すでに説明された、ｐＨ依存的にある値以上あるいはある値以下で溶解するという層、例えば陽イオン、陰イオン性重合体もしくは共重合体やその他の陽イオン、陰イオン性の重合体や共重合体、その他のｐＨ依存的に溶解あるいは透過性物質の物質による層に同一あるいは類似した方法や物質にもとづいている。これは、例えば、カチオン重合体、この構成要素はアニオンサブユニット、もしくはカチオンサブユニットをもつアニオン重合体でもありうる。また、重合体は単体あるいはある程度の官能基と呼ばれるイオン分子を含む成分も、カルボキシル基とアミノ基のように、対立性質を持ったその他のイオン分子を含む成分となりうる。また、その他のあるｐＨ値以上あるいはｐＨ値以下で溶解あるいは透過し、あるｐＨ範囲内で耐久する物質も利用可能である。
【００６２】
この発明を限定しない事例としては、酸性水溶液内で可溶性であり、中性や塩基性水溶液では不溶性の陽性を示すカチオン重合体がある。陰性のサブユニットがクロロゲン酸の代わりに酵素的に挿入されたものは塩基性水溶液に溶解あるいは透過し、中性付近の水溶液では溶解あるいは透過しない。
【００６３】
塩基性あるいは酸性溶液内のある範囲での重合体の可溶性は、当初定められている、それ以上あるいはそれ以下では重合体でできた層が溶解する、上縁ｐＨあるいは下縁ｐＨの変更度合いにより調整、定めることが可能である。参照”基本的な条件の下で水溶性をもたらすためのキトサンへの天然物の酵素的導入”（Ｇｕｎｅｅｔ  Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ，  ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＢＩＯＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ，  ＶＯＬ．  ６３，  ＮＯ．  ２，  １９９９年４月２０日）．
【００６４】
ＥＰ０４６６５６６Ｂ１でも、キトサンが溶解し始める下縁ｐＨは脱アセチル化、重合化の度合いによることが示されており、予定通りのパラメータに調整する最適な設定は専門家に知られている。
【００６５】
その他の理由の中で、キトサンは改質天然物質であるから、溶解指標は生成過程に依存し、作成者によって異なる重合化や脱アセチル化の度合い、コーティングの厚さが、適合しなければならない。
【００６６】
アミロースのような他の重合体は、上述の出版物に記されているように、適正な溶解特性を獲得するために調整可能である。このために、酵素過程は必ずしも必要ではない。
【００６７】
その他の一つあるいは複数の追加層の作成に利用される重合体の例は、無水コハク酸で調整されるキトサン重合体、例えばｐＨ依存的なステルスコーティングされた両性キトサン派生物、である。Ｐｅｉｓｈｅｎｇ  Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ２０１０年９月１３日；  １１（９）：  ２３５２−２３５８．  更に詳細な、機能分子群の修飾方法については、化学技術文献に記載されている。例えば、”タンパク質科学の現在のプロトコル”，（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ４，  １９９６，  Ｗｉｌｅｙ，）の”アミノ基の修飾”のアミノ基の修飾において、ここでは特にサクシニル化、アミド化、メチル化について、起こりうる問題と共に記述されており、Ｋｌｏｔｚ，  Ｉ．Ｍ．  １９６７．  ”サクシニル化”のＥｎｚｙｍｏｌ方法  １１：５７６−５８０でも記述されている。”さまざまな陽イオン側基があるｐＨ感受性ポリアスパルタミドの調整可能な相転移反応，  Ｈａｎ  Ｗｏｏｎｇ  Ｐａｒｋ，  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｐｏｌｙｍ  Ｓｃｉ  （２００９）  ２８７：９１９−９２６，に記述されているＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＩＭ５０，ＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＩＭ９０，ＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＰＹ４５，ＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＰＹ７０のような、共重合体もしくは置換された多様体であるポリアスパルタミド重合体も同様に利用可能である。記述されたように、それぞれの個体群の分子量割合やここでは特に示されていないが比率は変化しうる。
【００６８】
製剤技術に精通した専門家には、あるｐＨ値を超えるまで有効成分あるいは有効成分を含んだ中核の放出を妨げる製剤の実現の方法は知られている。
【００６９】
このような製剤は業界では腸溶コーティングと呼ばれ利用されていた。とりわけ、このようなコーティングやこのような目的のための素材に該当する場合は「腸溶コーティング」（Ｅ）と呼ばれる。本発明はこのような、あるいは類似した素材により作成される。とりわけ、これに用いることのできる例としては、限定的ではないが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５である。Ｅｖｏｎｉｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ社の案内書で最適なコーティングの実現が記載されている。その他の事例はヒドロキシプロピル−メチルセルロース−アセテートコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ；  Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ（登録商標），  ｔｙｐｅｓ  ＡＳ−ＬＦ，  ＡＳ−ＭＦ，  ＡＳ−ＨＦ；  Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．  Ｎｉｉｇａｔａ，  Ｊａｐａｎ）、セルロースアセテートフタル酸エテル（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタル酸エステル（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートトリメテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースコハク酸エステル、セルロースアセテートコハク酸エステル、セルロースアセテートヘキサヒドロフタル酸、セルロースプロピオン酸フタル酸エステル、セルロースアセテートマレイン酸、セルロースアセテート酪酸、セルロースアセテートプロピオン酸、メチルメタクリル酸とメチルメタクリル酸の共重合体、アクリル酸、メタクリレートとメタクリル酸の共重合体、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳ  ｓｅｒｉｅｓ）の共重合体、エチルメタクリル酸−メチルメタクリル酸−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレート共重合体、ゼインのような天然樹脂、セラックとコーパルコロフェン、そして市販の腸内分散システムがある。（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、ＣｏａｔｅｒｉｃおよびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）．
【００７０】
また、製剤技術に精通した専門家には、あるｐＨ値より低くなるまで有効成分あるいは有効成分を含んだ中核の放出を妨げる製剤の実現の方法は知られている。
【００７１】
このような製剤は業界では「胃コーティング」あるいは「保護コーティング」と呼ばれ利用されていた。とりわけ、本発明でもこのような目的のコーティングや物質を「保護コーティング（Ｐ）」と呼ぶが、「盲腸コーティング（Ｃ）」とも呼ぶ。本発明の実施例の最内部層は通常この、あるいは同様の方法を用いて作成されている。とりわけ、これに利用できる製品としては、発明を限定するものでは無いが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ、ポリ（メタクリル酸メチル−ジエチルアミノエチルメタクリレート）−共重合体（ポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ））、ポリ（Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−エチル−ピペラジン−コ−メチルメタクリレート）−共重合体、ポリ（メチルメタクリレート−ジメチルアミノエチルメタクリレート）−共重合体（ポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＭＭＡ）がある。Ｅｖｏｎｉｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ社やＢＡＳＦ社の案内書で、具現化に最適なコーティングが説明されている。
【００７２】
それ以上あるいはそれ以下で層が溶解あるいは透過するｐＨ値は、異なる疎水性、親水性、イオン特性のモノマーの共重合体を作ることにより、調整することができる。
【００７３】
”さまざまな陽イオン側基があるｐＨ感受性ポリアスパルタミドの調整可能な相転移反応”，  Ｈａｎ  Ｗｏｏｎｇ  Ｐａｒｋ，  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｐｏｌｙｍ  Ｓｃｉ（２００９）２８７：９１９−９２６を参照とする。限定されたｐＨ範囲では非溶解性だが、ある値以上あるいは以下で可溶性と成る様々な重合体が合成される。それ以上あるいはそれ以下では溶解あるいは透過するｐＨ値の調整は、一方では、使用されているモノマー、特には異なるｐＫ値の複数のモノマーによって行うか、あるいは重量の割合の変化による、共重合体の割合によって行うことができる。
【００７４】
”規制薬デリバリーアプリケーションのためにスマートポリマーでコーティングされた腸微小粒子”（Ａｎｎａｌｉｓａ  Ｄａｌｏｒｍｏ）の３章の図２９を参照とする。例えば、Ｐｏｌｙ（ＭＭＡ−ＡＡ）−ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓの閾値はｐＨ２．７とｐＨ８．３の間に調整され、望ましくは、ｐＨ２からｐＨ９の間で使用される。
【００７５】
例えば、Ｐｏｌｙ（ＭＭＡ−ＡＡ）共重合体がアクリル酸の含有比率を変更することで溶解あるいは透過する上縁ｐＨを調整するように、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄで使用されているように、ｐｏｌｙ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体の溶解する下縁ｐＨをジエチルアミノエチルメタクリル樹脂の構成比率を変更することで調整することができる。このような目的について、最先端の専門家には様々な方法が知られている。また、ポリビニルアセタール−ジエチルアミノアセテートはモノマーの比率に応じて調整できる。ポリ（Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−エチルピペラジン−共−メチルメタクリル樹脂）−共重合体が３７度の水溶液で溶解する下縁ｐＨは、例えばＮ−アクリロイル−Ｎ’−エチルピペラジンの割合、例えば”Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−エチルピペラジンの割合、例えば”水溶性”スマート”ポリｙ（Ｎ−アクリロイ−Ｎ’−エチルピペラジン−コ−メチルメタクリレート）の溶液特性”  ”、Ｇ．  Ｒｏｓｈａｎ  Ｄｅｅｎ，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２０１２，  ４，  ３２−４５；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｐｏｌｙｍ４０１００３２で示されているｐＨ７からｐＨ９の間でＡｃｒＮＥＰの５２から６２モル％で調整可能である。あるｐＨ閾値以下で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）−，ポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＭＭＡ）−により、ｐＨ２からｐＨ９の間の投与が可能である。
【００７６】
特にｐＨ７あるいはそれ以上の閾値では、高いガラス転移温度を実現するために、該当のポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体をポリ（ＭＭＡ−ＡｒｃＮＥＰ）共重合体に、同等の閾値で置き換える利点がある。これにより、コーティング作業の際に粒子が互いに接着しあうリスクを軽減する。これに基づいて、実行事例は調整される。
【００７７】
溶解閾値の詳細な遷移を実現するため、それぞれ単量体の比率が特異の重合体や共重合体が、全てのコーティングの際に合成される必要は必ずしもない。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓを異なる割合で混合した有機散布液のように、共重合体と異なる単量体の比率の合成により特定の範囲で溶解性の閾値を調整することは可能である。望ましくは、使用される重合体あるいは共重合体に含まれる疎水性物質が最大９５％までであり、更に望ましくは最大７０％、さらに望ましくは最大５０％、特に望ましくは最大３０％である。移植された重合体を使用する際は、望ましくは１５％から８５％、更に望ましくは３０％から７０％、特に望ましくは４２％から６０％移植されている。
【００７８】
使用される重合体の分子量（Ｄａｌｔｏｎもしくはｇ／ｍｏｌ）は、望ましくは１００００以上、更に望ましくは３５０００以上、特に望ましくは１０００００以上で、とりわけ１５００００と３７５０００の間が望ましい。
【００７９】
使用される重合体がより低い分子であることが有益となる可能性がある。例えば、あるｐＨ値以上あるいは以下になった後、可能な限り早く層を溶解させる場合などは有益である。望ましくは使用される重合体の分子量（Ｄａｌｔｏｎもしくはｇ／ｍｏｌ）が２２００００以下、更に望ましくは１０００００以下、特に望ましくは４００００以下、なお更に望ましくは２３０００以下、特に望ましくは１５０００から４５０００の間である。
【００８０】
作成された層の重合体含有率は望ましくは３０％以上、更に望ましくは、５０％以上、特に望ましくは７０％、とりわけ望ましくは９０％以上である。
【００８１】
一つあるいは複数の層に含まれるｐＨ依存的に溶解あるいは透過する重合体の含まれる割合は、望ましくは５％以上、更に望ましくは１０％以上、更に望ましくは２５％以上、特に望ましくは５０％以上、とりわけ８０％以上が望ましい。
【００８２】
重合体内に含まれる可塑剤の重量割合は比重６０％以下が望ましく、更に望ましくは比重２５％以下、更に望ましくは比重１５％以下、特には２から７％あるいは８から１３．５％が望ましい。
【００８３】
最内部層または最内部層と一つあるいは複数の追加層に含まれる重合体内にできれば単量体が含まれ、アクリル酸、メタクリル酸、ジエチルアミノエチルメタクリル酸、ジメチルアミノエチルメタクリル酸、ジエチルアミノメチルメタクリル酸、ジメチルアミノメチルメタクリル酸、ビニルアセテート、ジエチルアミノアセテート、ジメチルアミノアセテート、グルコサミンで、望ましくは、１つの単量体が全ての単量体に対して、１５％以上（重量）、更に望ましくは２５％以上、さらに望ましくは５０％以上、特に望ましくは６５％以上、とりわけ４５％から７５％の間が望ましい。内部層、あるいは内部層や１つあるいは複数の追加層に望ましくは含まれている重合体内の単量体はアクリル酸、メタクリル酸、メチルメタクリル酸、エタクリン酸、ビニルピロリドン、ビニルアセテート、グルコサミンである。望ましくは、少なくとも使用されている１つの単量体が、特に望ましくは単量体として使用されている最も分子量の小さい単量体が全ての単量体中１５％以上（重量）、望ましくは２５％以上、さらに望ましくは５０％以上、特に望ましくは６５％以上、とりわけ望ましくは４５％から７５％の割合含まれている。
【００８４】
使用されている素材がそれ以上あるいはそれ以下で溶解あるいは透過する閾値のｐＨ値がうまく調整されるように、等電点が溶解性、透過性を示す値からあまり離れていない素材が使用されいると有利である。
【００８５】
よって、本発明の好適実施例では、使用されている素材は、例えば、本発明を限定はしないが、等電点と少なくとも１つの、可溶性あるいは透過性となるｐＨ値が６ｐＨよりも小さい、望ましくは３ｐＨよりも小さい、特に望ましくは１．５ｐＨより小さい重合体、共重合体、多糖類、単量体が使用されている。
【００８６】
上述された共重合体や単量体は一例であり、発明をこれらの使用に制限するものではなく、一例として挙げられている。他の事例は実行例５と６に示される。図１４，１５に付随する略図は個別の層のあるｐＨに対する耐久性を示している。
【００８７】
それぞれの層は制限された時間、胃腸内の腸内容物にさらされた状態で耐久しなければならないため、例えば、小腸を通過する時間は確かに個人間変動するが、僅かな例を除いて、６時間を超えず、層や基質は溶解あるいは透過しないとされるあるｐＨ値でも永遠に耐久できる必要はこの発明においてはない。層や基質は、腸を通過している必要な間だけ、腸内容物から内側の層あるいは内側の１つあるいは複数の有効成分を保護できれば十分である。
【００８８】
望ましくは、耐久可能、非溶解性、非透過性とされる範囲内で層が厚さ８０％以上溶解しなければよく、更に望ましくは６５％以下、更に望ましくは５０％以下、特に望ましくは３５％以下、あるいは、有効成分の５０％以下が透過性であればよく、望ましくは、３０％以下、更に望ましくは１０％以下、とりわけ望ましくは５％以下が１時間以上の間で透過しなければよく、さらに望ましくは３時間以上、特に望ましくは４時間以上透過しなければよい。
【００８９】
当業者には、層の溶解性あるいは透過性を調整する、特に十分な溶解あるいは透過限度までの耐久性、十分な透過性への到達度、適した耐久性の強度を、可塑剤やボア形成、その他の重合体や共重合体、その他の薬剤補助剤、厚さや分子サイズなど、層の構成物質の比率の変化により、調整する様々な方法が利用可能である。
【００９０】
また、当業者には、層の下に、外の層の低い透過性により、すでに外部環境にさらされ、外の透過性の層を破壊する、膨張する崩壊剤の層を加えて設置し、層が溶解性あるいは透過性になる溶解あるいは透過を加速させる選択肢が知られている。
【００９１】
事例となる層の順番は図４に描かれている。
【００９２】
溶解の促進は、機能層に直接崩壊剤を含ませることでも可能で、このような方法が本発明の実施例でも使用されている。このような層の実施例は、”ｐＨ反応性ポリマーコーティングの崩壊剤の構造化編入による回腸結腸部分に対する脈動ドラッグデリバリー”、Ｓｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓほか、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、２００８．のような当該者に知られる文献内にも記載されている。
【００９３】
当該者には、使用されている物質あるいは混合物の膨張作用の影響の他の選択肢も知られている。例えば、親水性、疎水性、両親媒性の物質が加えられる。その他の重合体、共重合体、塗膜形成物質、充填剤やその他の適した添加剤が加えられる。デカグリセリンモノパルミチン酸エステルなどの脂肪酸エステルやエチルセルロース、微晶質セルロース、ポリメチルメタクリレートも事例として記載されている。数ある中からどの物質が使えるか、また目的にかなった簡単な量の決定方法など、当該者は当該の文献を参考にできる。例えば、ＵＳ２００５０２２０８６１（エチルセルロースの使用例）ＵＳ２０１０／００４７３２３（パルミチン酸のエステルの資料例）やここに記された文献を参考にできる。
【００９４】
事例５ｃに好適実施例を示す。
【００９５】
層の膨張剤や溶解剤の影響による更なる選択肢は、層の、少なくとも表面上の再プロトン化、脱プロトン化、により、よって本発明の更なる実施例で示している。
【００９６】
例えば、酸により溶解したカチオン重合体の層は、膜形成と乾燥が完了した後も類似の酸を少量含むことが可能で、それ以下では溶解あるいは透過するｐＨ以上の水溶液にさらされた状況でも膨張したり部分的に溶解することもできる。
【００９７】
残りの酸は除去するか、アルカリ性緩衝液の膜で事後処理することで塩化可能であり、内部のｐＨに影響を与えることはない。
【００９８】
事例の実施は、他の異なる事例で示された、それ以下では該当の層が溶解するｐＨ値より１ｐＨ値高い、０．１モルリン酸塩バッファーにより作成された酢酸緩衝液により事後処理された層である。事後処理される粒子（カプセル、タブレット、ペレットなど）は５から２０秒、後処理溶液またはその溶液のスプレーにより浸される。その後、後処理溶液は、粒子を脱イオン化された水に浸し（あるいはスプレーをする）、乾燥することで取り除かれる。
【００９９】
そのような後処理水溶液のｐＨは０．５から３ｐＨ高い。望ましくは０．８から２ｐＨ高い。場合によっては、３ｐＨ以上の違いも可能である。最適ｐＨ、後処理水溶液の最適モル濃度、後処理の時間は事後処理された層の簡単な溶解テストにより決定できる。コーティングの厚さと処理により、目的にかなった溶解特性をもった層を作成するために、事後処理時間は１０分に達するか、あるいはそれ以上必要な場合もある。
【０１００】
事後処理水溶液を添加した後は、この水溶液は脱イオン化された水によりすすぎ落とされ、事後処理された層が乾燥される。
【０１０１】
適した事例の実現性は実行事例２０と２１でも示される。
【０１０２】
酸で溶解し、事後処理としてアルカリ性水溶液を使用される層の作成において使用されるカチオン重合体のように、アルカリ性で溶解するアニオン重合体には主に酸性溶液が使用される。
【０１０３】
アンモニウム塩（例：アンモニウム水酸化物）の介在により水中で溶ける重合体で作られた層は、それ以上では溶解するｐＨの、０．５から３ｐＨ、望ましくは１から２ｐＨ単位、特に望ましくは１．５ｐＨ単位以下の水溶液で事後処理される。
【０１０４】
最適ｐＨ、モル濃度、事後処理時間は上述のように決定される。
【０１０５】
陰性、あるいは陽性の物質で作成された層は、再プロトン化かつ（または）脱プロトン化が利用される水溶液により起こる可能性がある。これに使用される水溶液や緩衝液は、該当する層が耐久可能であるｐＨ範囲内のｐＨ値であることがの望ましい。その他の膨張作用や溶解作用を改善する選択肢は、特にキトサンコーティングされた層については、キトサン溶剤としてカルボン酸を使用する。他の多数の酸と比較して、カルボン酸で増大される不安定さのため、キトサンコーティング層に溶媒濃度が若干残余すること可能性があり、それにより、それ以下で溶解するｐＨ閾値の水溶液との接触によりわずかに膨張する傾向がある。実施事例として提示されているキトサンコーティング層の作成段階は、若干の修正により、酢酸の代わりにカルボン酸でも行うことができる。使用される水溶液はＣＯ２にさらされている環境（ＣＯ２の含まれる高圧タンク化、あるいは水溶液層に継続的にＣＯ２を吹き込む）に置かれなければならず、可能であれば、散布過程においても同様の状況が望ましい。グラニュレーターのコーティング過程や膜形成が更にゆるやかに行われる粉末レイヤリングにおいて、水の蒸発や内部に含まれるＣＯ２を均等にするため、必要であれば機材は管理されたＣＯ２環境下にさらされ、膜形成開始前に溶解しているキトサンが沈殿しないようにする。
【０１０６】
必要であれば、使用されている水溶液の濃度は、要求粘度を保持するために調整される。それにより、重合体の要求適用量確保のため、水溶液の適用量は調整される。
【０１０７】
適切なキトサン水溶液の準備のため、”工業的応用のためにキトサンを水に溶解させる新規方法”、Ｙａｓｕｏ  ＳＡＫＡＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  Ｖｏｌ．  ３３，  Ｎｏ．  ８，ｐｐ６４０−６４２（２００１），ｏｒ”水性キトサンＣＯ２溶液を使用したセルロース系材料のキトサンコーティング”，  Ｙａｓｕｏ  ＳＡＫＡＩほか，  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  Ｖｏｌ．  ３４，  Ｎｏ．３，ｐｐ１４４−１４８（２００２）などに記載されている方法が用いられる。他の陽性物質とともに、溶媒としてカルボン酸を用いることも可能である。
【０１０８】
溶解の加速は、例えば、下の層がｐＨ依存的に溶解性あるいは透過性になる場合、追加層が水溶液中で溶解性あるいは膨張するように用意され、溶解や膨張に寄り、周囲のｐＨを変えることのできる物質を放出し、外側の層の素早い溶解に貢献する。本発明の好適実施例ではこの方法を用いている。例えば、あるｐＨ値以下で出来るだけ早く溶かすべき層（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄやキトサンで作られる）の下に、クエン酸、酢酸、塩酸等の周囲の水溶液のｐＨを下げるような物質を含んだ水溶性の重合体層（ヒドロキシプロピルメチルセルロースに基づく層など）が設定される。
【０１０９】
実施事例は実例７に記載される。図１６に付随の概略図で、あるｐＨ値の溶液に対する個々の層の許容度が示される。
【０１１０】
本発明の好適実施例では、少なくとも、上層が耐久可能な範囲のｐＨ値である場合に、また、望ましくは上層が耐久可能な範囲の時間内に加速層が時間依存的な水分子の上層の透過によって加速層の活性化が起こらないように、周囲の溶液のｐＨ値が定めれられた下縁ｐＨ、あるいは第１ｐＨを下回った場合、あるいは定められた上縁ｐＨ、最終ｐＨを上回った場合、あるいはそれぞれの定めれられたｐＨ値に近づいた場合のみ、下に加速層が設定されている層が、加速層の機能するのに十分透過性を示す。
【０１１１】
小腸内のｐＨ上昇は回盲弁通過の際のｐＨ降下よりも時間がかかるため、定めれられた上縁ｐＨを超えた時、層は長い間下縁ｐＨに達しないｐＨ値にさらされるが、定められた下縁ｐＨに到達しない場合に層の溶解が加速されれば問題なく、基本的には下の層からｐＨ下降を促す物質のみが放出される。よって本発明の好適実施例では、このような仕組みを提示する。
【０１１２】
周囲の溶液との接触により化学反応を起こす物質も知られており、これにより、例えば、更なるｐＨの変更により、ｐＨ依存的な溶解の加速に貢献する、あるいはより早く透過するようになる。
【０１１３】
例えば、そのような中間層はＵＳ２０１０／０１２９４４６Ａ１に解説される。
【０１１４】
ｐＨ依存的な層の溶解を加速させるその他の方法は、重合体分散の部分的な中和であり、その他の方法のように、ＥＰ０９７８２７５Ａ１、ＥＰ１９０６９３９Ａ２およびＥＰ１８４８７５１Ｂ１で解説される。この技術も本発明で最適な好実施例の実現のため利用可能である。ＥＰ０９７８２７５Ａ１とＥＰ１８４８７５１Ｂ１に記載されるコーティングプロセスも本発明の好適実施例の実現に利用可能であり、それぞれの場合に必要であれば目的のｐＨ依存的に可溶性を示す、あるいは膨張性を示す重合体、共重合体に変更可能である。
【０１１５】
本発明の好適実施例では、設定された層の間の層、最内部層と１つあるいは複数の有効成分、あるいは一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核の間の１つあるいは複数の中間層を含んだ製剤を提示する。このため、本発明の実施例では例えば適した重合体、あるいは必要であれば可塑剤や反接着剤等の他の薬剤添加剤を利用する。重合体はＨＰＭＣやＰＢＰのような可溶性のものなどである。
【０１１６】
この層あるいはこれらの層は、すでに述べられた放出を加速させる層に似ているが、周囲の水溶液のｐＨ値や特定の膨張性等の変調を示すそれぞれに応じた活性物質がない。
【０１１７】
本発明の好適実施例では、これらの放出加速物質との相互作用や相互反応を阻害する中間層を混合し、周囲のｐＨ値などを変化させたりある種の膨張性を示す物質を含む。
【０１１８】
一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核と機能層の相互作用や相互反応を阻害あるいは軽減するため、中間層、必要であれば複数の中間層が、１つあるいは複数の放出加速材料を含むあるいは含まない場合、または直接一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核の上にある場合があり、これらが本発明の好適実施例で提示される。該当層は、カプセルを使用する場合は双方のカプセルの間を密封するためにも使用可能である。
【０１１９】
追加的な中間層は、周囲の腸内容物のｐＨ依存的に、例えばｐＨ依存的な１つあるいは複数の有効成分のｐＨ依存的な可溶性を補填する目的も持ちうる。そのような追加的中間層は記載されている１つあるいは複数の追加層と同様のｐＨ依存的性質を持っていないことが望ましい。
【０１２０】
これらの物質、あるいはコーティング、分散、乳化、圧縮に使用された物質の混合物は適切な薬局方（ｅ．ｇ．，Ｐｈ．  Ｅｕｒ．，  ＵＳＰ，  ＪＰ）．に記載されたような添加物を含む可能性がある。
【０１２１】
とりわけ適しているのは、可塑剤、分離剤、芳香剤、湿潤剤、線量、中和剤、防腐剤、ボア形成、抗酸化剤、潤滑油、抗縫剤、甘味料などである。これらの物質の詳細は、「医薬品、化粧品および隣接分野の医薬品添加剤辞書」Ｆｉｅｄｌｅｒ，  Ｈ．  Ｐ．などに記載されている。
【０１２２】
このような技術を用いて、本発明の好適実施例では、特に層の早い溶解を実現し、これにより、回盲弁通過後に１つあるいは複数の有効成分の素早い放出が可能になった。望ましくは、最初の屈曲前に３０％程度、コーティングの厚さの調整によっては５０％程度がその前に放出されている。特に溶解性の有効成分、あるいは崩壊剤の中あるいは崩壊剤上に添加された有効成分に関しては、最初の屈曲前に７５％程度放出される。
【０１２３】
本発明の好適実施例では、少なくともひとつは、その層の定められた下縁ｐＨ以下で、また少なくともひとつは定められた上縁ｐＨ以上で溶解あるいは透過性の物質を含む複数の物質の混合物の作成による、ひとつあるいは複数の追加層が提示される。
【０１２４】
この層の作成により、これらの物質は並列に効果的に配置され、物質のひとつが溶解あるいは透過性になるとその層の十分な溶解あるいは透過につながる。
【０１２５】
本発明の好適実施例では、１つの分散が特定のｐＨ値の水溶液中で特定の耐久性を示す粒子の分散を含む複数の分散の混合により、これを実現した。
【０１２６】
例えば、２つの分散に、あるｐＨ値以上で溶解する重合体粒子（ポリ（ＭＭＡ−ＡＡ）共重合体など）を含む最初の分散と、あるｐＨ値以下で溶解する重合体粒子（ポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体など）を含む２番めの分散が含まれる。混合分散によろい作られた層は定められた上縁ｐＨ以上また、定められた下縁ｐＨ以下で溶解し、それぞれのｐＨ値の間範囲では耐久性を示す。（このような層の概要を図５の層Ｃ２で示す）
【０１２７】
実施事例は実施例９ａと９ｂで示す。図１８に付随の概略はそれぞれの層のあるｐＨ値の水溶液での耐久性を示す。
【０１２８】
本発明の好適実施例では、これは、例えば、コートされるべき表面を少なくとも単純に覆うような統計的な分散のされ方をする断片のように大きい分散粒子の分散を用いて行われ、全ての表面で双方の物質が重複しないように閉鎖された層が作成さるが、少なくとも層のある部分が溶解するｐＨの水溶液中で少なくとも１つの物質が層を貫通する可能性がある。
【０１２９】
これらの分散粒子の作製のために、当該者に知られている保護コーティングや腸コーティングの作製に使用されるのと同様、同一あるいは類似重合体と共重合体が使用される。また、移植されていないキトサン重合体や陰イオン分子群に移植されたものが使用される。よって、アクリレートを使用せずに本発明を実行することも可能である。また、フタル酸エステルを用いなくても本発明は実現可能である。
【０１３０】
最適な重合体や分散の作製の例はこれらにもとづいており、またＷＯ２００９／０１６２５８Ａ１から１つのし表の修正も可能である。
【０１３１】
また、「固体剤形のための無溶剤型オーバーレイ手順の開発」Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ  Ｓ．，  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ  ｉｍ  Ｂｒｅｉｓｇａｕ，  Ａｌｂｅｒｔ−Ｌｕｄｗｉｇｓ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ，  ２００４，で重合体の作製およびこれら特性の修飾について記述されている。同様にＷＯ／２００５／１１５３５２にも記載されている。このような重合体の生成に関する更なる方法についてはＥＰ１４９６８７０Ｂ１、ＥＰ０７０４２０７Ａ２、ＥＰ０７０４２０７Ａ２に記載されている。
【０１３２】
陰性の重合体と陽性の重合体など、２つあるいはそれ以上の異なる可溶性をもつ重合体分子が使用されているように、異なる重合体分子のコーティング溶液の生成によって、重合体粒子の早すぎる接合や部分的あるいは全体的な膨張や溶解が起こりうる。これらは、本発明の好適実施例では、分散のｐＨ値を変える可能性のある物質を加えて混合する前に、分散が大体同ｐＨで行うことで、防止あるいは最小限に抑えられている。例えば、酸と塩基、クエン酸、塩酸、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニウム水酸化物や有機塩基、トリエタノールアミンなどが例である。これは例９ａと９ｂですでに実現している。
【０１３３】
望ましくは、それぞれの分散のｐＨ値は、可能であれば分散粒子が可溶性になるほどの変化を起こさない方が良い。同様に、膨張が起こらない、あるいは耐えうる範囲の膨張のみが起こる程度の変化に留めるのが望ましい。これはまた、混合される分散のｐＨ値の差の結果となり、簡単な溶解検査により最適ｐＨを決定することが可能である。
【０１３４】
本発明の好適実施例では、混合される分散はそれらのｐＨ値、緩衝能により調整され、混合後のｐＨは使用されている重合体の出来る限り中間の等電点に落ち着く。このｐＨ値で、使用している１つの重合体が他より著しく高い溶解性や膨張性を示した場合、混合ｐＨ値は全ての使用されている重合体が同様に耐久可能なように調整されうる。
【０１３５】
混合物のｐＨ値の調整は、混合の際のあるいは混合後の最適な物質の追加により、混合される分散の調整に加えて、あるいはそのかわりに混合物のｐＨ値の調整が行われる。
【０１３６】
混合物の実際のｐＨ値に全ての使用されている重合体が耐久性を示さなかった場合、完全な粒子の溶解や、耐えうる膨張のみが起こるように、個別の分散をコーティングの作製の使用直前に混合することが有益である。これは本発明の好適実施例と同様である。
【０１３７】
全ての使用されている重合体が、どの重合体も許容範囲以上で可溶性や膨張性を示さない水溶液中で分散性の場合、最適な分散が、２つあるいはそれ以上の異なる分散を事前に起こさずに、再分散重合体粒子の乾燥前の粒子から作成され、その後混合される。
【０１３８】
使用されている重合体により、例えば、全ての重合体が少なくとも分散とコートされる基質上の最初の乾燥の間は耐久可能なｐＨ値が見つからない場合、混合分散を作り出すことは難しいあるいは不可能である可能性がある。
【０１３９】
よって、本発明の好適実施例では、２つの分散が準備され、それは同時に２つの違うノズルからコートされる基質上に噴出される。
【０１４０】
本発明の好適実施例では、コーティング設備上でのみ接触するように、異なる分散が分かれたノズルから噴射され、望ましくは接触の直前、さらに望ましくはコートされる粒子と、例えばタブレット、ペレット、カプセルなどのもののみが接触する。これにより、早すぎる溶解や分散された粒子の凝集を防ぐ。特に、このような段階に適しているのは、コーティングされた鉄板や流動床機材などであり、これらが実例に使用されている。分かれた噴射器剤によるコーティングシステムの道具は最短技術により度々説明されている。
【０１４１】
本発明の好適実施例は、カプセル、ペレット、タブレットや類似物のようにコートされる粒子を、物質を含む、少なくとも含む溶液、分散体、乳液やその他の液体、流動床に一定時間部分的に浸すことにより、定められた下縁ｐＨと定められた上縁ｐＨの範囲でのみ耐久可能な層の作製に異なる物質の幾何学的に平行な配置を実現した。浸している間、媒質の一部が粒子に張り付き、１つあるいは複数の粒子を媒質から取り出す、あるいは乾燥、重合化、硬化、その他の膜形成により、該当の層が作製されている。それぞれの物質が反応しないように、あるいは少なくとも溶解特性や膨張特性が著しく変化するほどの反応を起こさないように、少なくともかなりの部分をそれぞれ先のディッピング過程が完了後の膜形成が終わった後にのみ、使用される最初の物質の膜形成が完成した後、その他の全ての使用される物質が連続的に使用される。粒子の幾何学的な方向を変えながら、それぞれに対して異なる物質を用いて部分的にディッピングする。
【０１４２】
望ましくは、異なる物質、あるいは異なる混合物の領域は隣接して適用される。特に好ましくは、これらの領域は重なっており、それらの表面の１０％以上、更にはそれらの表面の２５％以上の領域が重なっていることが望ましい。可能な事例は例１４に記載されており、追加のものは事例２１に記載されている。
【０１４３】
本発明の好適実施例は、半分異なる素材でコートされたカプセルまたはカプセルの半分が異なる素材でできたカプセルにより、定められた下縁ｐＨと定められた上縁ｐＨの範囲でのみ耐久可能な層の作製に異なる物質の幾何学的に平行な配置を実現した。例えば、カプセルの底面が（部分的にカプセル本体とも呼ばれる）が定めれられた下縁ｐＨ以下で溶解する物質でコートされている、もしくはそのような物質で作製されている。カプセルの蓋はある定めれられた上縁ｐＨ以上で溶解する物質でコートされいる、あるいはそのような物質でできている。望ましくは、当該者に最先端技術として知られる方法で、発生する溝がそれらを充填あるいは取り付けた後に密閉が行われる。（例：溶液や分散体の形で水溶性でない重合体を施す）
【０１４４】
カプセルの半分のコーティングには他の知られている方法も利用可能で、例えば、ＵＳ１２／８４５９９４やＵＳ２０１１／００３３５３０Ａ１に記載されているディップコーティングや、噴射コーティング、粉末レイヤー処理などがある。
【０１４５】
特に噴射コーティングではいくつかの異なる物質、あるいは混合物が半カプセルに効率的にコーティングされる。例えば、シャドーマスクによりある領域を噴射物を接触しないように保護することも可能であり、また、異なる物質を異なる方向から噴射することも可能である。これにより素早く極めて均一なカプセルの溶解を実現可能である。
【０１４６】
噴射器とコートされる表面の間に設置され、適当に開かれている部分にのみ噴射物が当たるようになるシャドーマスクの利用は、カプセルのコーティングに限らず、タブレットやペレット、ドラジェなど他の投与形態にも利用可能である。
【０１４７】
望ましくは、シャドーマスクはスチール製のシートで作られていおり、さらに望ましくはステンレススチールシートである。シャドーマスクの噴射器の側が噴射物によってコートされる可能性があるが、続く噴射物が塗布された網掛けの表面領域の清掃が簡単になる。シャドーマスクは投与剤の形状に適合しており、可能な限り表面積の大きな部分が表面に出来る限り低く、シャドーされた領域の裏に出来る限り噴射物が入らないようになっていることが望ましい。異なる大きさのカプセルを使うことで、そのようないくつかの層を連続して配置することが可能である。それぞれの場合、小さい方の相応にコートあるいは作製された半カプセルが、大きい方の相応の層の目的に応じて溶解する半カプセルに導入される。
【０１４８】
実施例は事例１９に記載されている。
【０１４９】
特に素早い放出が必要な場合は、Ｅｘｐｌｏｔａｂのような崩壊剤、あるいは超崩壊剤が。大きいカプセルにカプセルを移す前に、カプセル底面もしくは、あるいは同時にカプセルキャップに導入される。これにより、包んでいるカプセルの半分だけが溶解した場合も、導入されたカプセルの更なる露出を実現する。
【０１５０】
異なる分散体の混合、あるいは複数のノズルあるいは他成分ノズルから異なる分散体をコーティングすることにより、１つあるいは複数の安定剤や乳化剤をそれぞれ、あるいは同時に加えること、あるいは１つの分散体あたりの安定剤や乳化剤の量をそれぞれ、あるいは同時に増加させることは有益な場合がある。このような本発明の好適実施例は、実施例９ｆに記載されている。
【０１５１】
多くの本発明の好適実施例では、有機溶剤やコロイド溶液などの、基本的には適した重合体の溶液が分散体の代わりに使用される。例えば、コロイド溶液中にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅをステアリン酸と入るなどの例があり、よってこのような事例が本発明の好実施例として提示されている。
【０１５２】
素材を処理する過程は、溶解、分散、あるいは湿った環境で行われてはならず、これらの素材処理は乾燥、あるいはほとんど乾燥した環境で行われる。よって、本発明の好適実施例では、異なる溶解特性をもつ異なる粒子、望ましくは重合体、共重合体粒子から１つあるいは複数の層を作る際は乾燥コーティング処理が行われる。乾燥コーティング処理により、重合体粒子は溶媒を加えずに混合され、その後コーティングされる基質に添加される。粒子の添加の最中に、（散布処理の際、分かれた散布ノズル、あるいは粒子の添加の観点から年代順に交互に）可塑剤も加えられ、粒子の凝縮、あるいは粘着、またはその双方が起こり、膜形成が開始する。必要な場合は、少量の溶媒が使用され、この溶媒は少量であるため重合体は溶解しない、少なくとも完全には溶解しない。環境によっては、十分な膜形成のために少量の溶媒（水、イソプロパノールなど）を加えた後に、熱後処理段階（硬化）が必要である。
【０１５３】
実施例は実例９ｃと９ｄに記載されている。図１９と２０に付随する略図はそれぞれの層のあるｐＨ値に対する耐久性を示す。
【０１５４】
同様に利用可能な処理は例えば、”ドライコーティング：セルロース誘導体を使用した革新的な腸コーティング”，  Ｓａｋａｅ  Ｏｂａｒａ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４７  （１９９９）などにも記載されている。本参考文献には既知の、当該者にも既知の方法が記載されており、他の単量体が元になっている重合体が使われている場合も指標や添加物の最適値を発見することができる。
【０１５５】
とりわけ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）のように、このような処理で使用されている少なくとも１つの重合体が低温によって柔らかくなっていたり、あるいは、またはこれと同時に少量の水で打ち延ばし可能になっている場合は有益である。本発明の好適実施例では、これに基づいた重合体を使用している。その他の、このようなガラス転移温度の低い重合体の例としてはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ（Ｅｖｏｎｉｋ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）がある。
【０１５６】
説明された方法では確実に生成できず、また分散した状態で混合が難しい重合体であるアクリレートを主とした重合体混合物は、例えば「定式化パラメーターのローターグラニュレータにおける粉体層およびドライコーティングプロセスへの影響」Ｊｅａｎｎｉｎｅ  Ｅｂｅｒｔ，  Ｓａａｒｂｒｕｃｋｅｎで示されるドライコーティングプロセス処理可能である。
【０１５７】
１つの重合体粉末の代わりに、異なる重合体が粉末状に混合され、当該者に知られている乾燥コーティング処理により処理される。このような文献は求める目的を達成するためのプロセスの修正についても説明されている。
【０１５８】
また、「固体剤形のための無溶剤型オーバーレイ手順の開発」，  Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ  Ｓ．，  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ  ｉｍ  Ｂｒｅｉｓｇａｕ，  Ａｌｂｅｒｔ−Ｌｕｄｗｉｇｓ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ，  ２００４，にドライコーティングに適した処理が説明されている。
【０１５９】
その他の乾燥コーティング処理の実施のための選択肢は「乾性粉体工学を使用した粒子コーティング」Ｌ．  Ｂｉｌａｎｃｅｔｔｉ，  ＰＡＲＴＥＣ  ２００７．に記載されている。
【０１６０】
２００３年の「乾性ポリマー粉体コーティングと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ、エチルセルロースおよびセラックのための従来の液体系コーティングとの対比」Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｐｅａｒｎｃｈｏｂ  ａｎｄ  Ｂｏｄｍｅｉｅｒには、可塑剤に少量の水を加える乾燥コーティング処理に関する説明されている。
【０１６１】
しかし、これらの水の含有率の低さは、溶媒としての水との接触はコーティング処理の段階でのみ発生するため、粉末として混合される異なる溶解特性やイオン特性の重合体の使用について悪影響を及ぼすものではない。
【０１６２】
また、「タブレットに適用される味覚マスキングと水分保護膜を達成するための新規粉体コーティングプロセス」Ｍａｔｔｅｏ  Ｃｅｒｅａほか，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２７９  （２００４）に解説されている乾燥コーティング処理は、使用されている重合体の変更の際に使用可能で、必要であれば熱処理や可塑剤の割合のような処理指標の変更にも使用可能である。
【０１６３】
上述の参考文献は熟練者が、使用される重合体、共重合体やその他の膜形成物質によって処理を調整し、必要であれば簡単な実験で調整するのに十分な解説が記載されている。
【０１６４】
本発明の好適実施例では幾何学的に定義された素材の導入また、それぞれの目的によるコーティングにより、素材の平行な設置を実現した。このような目的で、コーティング素材は噴射され、あるいはその他の方法で連続的に添加され、もしくはすでに粒子、粉末、ペレット、タブレット、カプセルや類似物によりプレコーティングされ、すべての表面が確実にコーティングされていないところに他の方向からコーティングされ、使用された素材あたりの表面が少なくともある一部分だけでも確実に溶解あるいは透過するようになり、そこから周囲の水溶液が内部に浸透して更に内側の層に接触するようになっている。これは、例えば、水溶液の直接的な噴射、異なる素材の異なる方向からの分散、間にコーティング基質あるいはコーティング機材がひっくり返ったり、あるいは幾何学的組成を変更したいくつかの連続したコーティング処理により実現する。（図６）
【０１６５】
実施例の典型的な事例は事例１０と１１に記載されている。図２１、２２に付随する概略は１つの層のあるｐＨ溶液内での耐久性を示している。
【０１６６】
素材の効果的な並列配置は溶液、分散体、また乳液あるいは粉末の混合物の使用により実現し、これらの混合は添加段階前に行われるため、本発明の好適実施例ではこちらを提示する。
【０１６７】
例えば、有機溶剤中で溶解しない素材が、他の素材がそれに溶けている場合、あるいは分散体を作製しているあとに溶解した場合、これあるいはそれらのうちの１つに分散する。また、分散体は水溶液中でも準備可能であり、後に有機溶剤あるいは混合溶剤に移転する。
【０１６８】
典型例として、後にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００が溶解しているアセトンとイソプロパノールの混合物の中に転移する、希釈酢酸にキトサンが溶解しているキトサン分散体の生成について記載されている（例えば、ポリソルベート８０のようにナトリウムトリポリリン酸塩水溶液を安定剤あるいは乳化剤を加えた後に加える事によって）
【０１６９】
添加の前に混合物を用意する代わりに、処理過程で直接混合を行うことも可能で、例えば、いくつかの噴射ノズルや必要な乳化剤の量を減らすことのできる三成分混合物ノズルを使用する。
【０１７０】
また、異なる物理条件下で素材を処理すこることもかのである。このような方法で、他の素材あるいは素材混合物が溶液あるいは分散体として処理される際に、素材の１つあるいは素材混合物は粉末として存在する。
【０１７１】
実施例１６が可能な実例を示す。
【０１７２】
その他の、使用可能な処理や処理指標の例や情報は「ドラッグデリバリーのための多粒子剤形キトサン分散系」ＳＨＩＭＯＮＯほか，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ５１（６）  ６２０−６２４  （２００３），「結腸に特異的なドラッグデリバリーのためのキトサン分散系」ＳＨＩＭＯＮＯほか，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２４５（２００２）４５／５４あるいはＵＳ７６０４８２０Ｂ１に記載される。使用されている水溶性のＥｕｄｒａｇｉｔ重合体はｐＨの依存性の重合体に変更可能である。必要であれば、定量的な比率は必要な粘度に調整可能なように調整可能で、当該者には毎日の仕事であるように凝集を防ぐために他の加の乳化剤や分離剤が追加される。
【０１７３】
また、他の機能を持った粒子も使用され、例えば、主要な膜形成重合体が水溶性で層への陰性と陽性の重合体の粉末添加などである。上述した文献の処理は例えば、キトサン粒子を同様の複数の重合体粒子の混合物に変更するなど、修正可能である。例えば、使用されているキトサン粒子を半分にし、ＨＰＭＣＡＳ粒子、あるいはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓでできた粒子を加え、元の量を再現することも可能である。ＨＰＭＣＡＳ粒子あるいはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓの粒子は同じ粒子のサイズに調整される。（例えば直径約９５μｍ）
【０１７４】
追加の実施事例は事例１５に記載される。
【０１７５】
その他に、コーティングの１つのプロセスで個体あるいは多かれ少なかれ液体物を使用する段階は「粉末レイヤリング」と呼ばれ、先端技術により十分説明されている。（例えば、「定式化パラメーターのローターグラニュレータにおける粉体層およびドライコーティングプロセスへの影響」Ｊｅａｎｎｉｎｅ  Ｅｂｅｒｔ，  Ｓａａｒｂｒｕｃｋｅｎ）よって、指標を変更する様々な選択肢により、先端技術を有する人には、目的の層の特性を調整できることが知られている。
【０１７６】
多少の液体物が結合剤にのみ使用されている（例えば実施例１５）か、作製するレイヤーのその他の機能に寄与しているかはコーティング処理そのものに対してはあまり重要ではない。
【０１７７】
使用されいてる粉末の溶解特性により、適した液体分散体により、粉末レイヤリング過程を有機溶剤や重合体溶液に変更することは有益である。
【０１７８】
粉末レイヤリング過程は、ある上縁ｐＨ以上あるいはある下縁ｐＨ以下の溶液で溶解あるいは透過する性質を持ち合わせている材料を使用する場合も使用できる。機能の異なる材料の効果的に平行な設置が必要ないため、使用されいてるキトサン粉末は上述のその他の材料のうちの１つで作られている粉末に入れ替えられていれば、ある層の形成が「ドラッグデリバリーのための多粒子剤形キトサン分散系」または「結腸に特異的なドラッグデリバリーのためのキトサン分散系」に記載されているＥＣＤＳペレットあるいはカプセル類によって形成可能である。
【０１７９】
実施実例は事例３６で示されている。
【０１８０】
本発明の好適実施例では、このような物質は加えて、大腸内の微生物によって生成される酵素の影響を受ける。本発明で特に有益なのは、あるｐＨ値以下、あるいはあるｐＨ値以上、あるいは大腸で十分な微生物が存在する場合、物質が溶解あるいは透過あるいは透過性、分解されるということだ。この性質により、特に放出制御を制御する唯一の素材としての役割も果たす。上述された事例で使用されている素材は、例えば全ての特性を兼ね備えている。
【０１８１】
本発明の好適実施例では、このような素材は、加えて、膜形成特性も持ち、層を形成する際に追加の膜形成素材を必要としない。
【０１８２】
本発明の好適実施例は、異なる溶解特性、透過特性を有する粒子を含有される粒子あるいはコートされる粒子を集中的に混合し、圧縮した基質の用意によって平行な配置を実現する。例えば、有効成分をコーティングあるいはプレコーティングしたマイクロペレットを少なくとも２つの異なる粉末と混合し、また少なくとも１つは、あるｐＨ値以下で溶解あるいは透過する重合体もしくは共重合体でできており、また少なくとも１つは、あるｐＨ値以上で溶解あるいは透過する重合体もしくは共重合体でできている。集中的な混合により、異なる重合体粒子は均等に分配され、ある１つの種類に粒子の溶解あるいは透過の開始により、構造内の全ての基質が弱くなり、溶解あるいは透過する。
【０１８３】
例１３が該当の実現方法を示している。
【０１８４】
混合あるいは圧縮の前に、添加物を加える事も可能であり、特に、当該技術物はタブレットの圧縮物を使用する。
【０１８５】
異なる素材の並行配置を用いたことによる放出不具合について２つの考えうる要因である。
【０１８６】
１．  一つの素材による意図しない全体的なコーティングが行われ、他の素材によってのみ溶解あるいは透過する水溶液が膜を通過していない可能性
２．  膜が完全に密封されておらず、あらゆる液体が下の層と接触することができる。多くの特性を有した投与形態が行われている場合、このような事例は１つの小さい添加物が亡くなった場合にのみ発生するため、一つ目に挙げた可能性が起こる可能性は極めて低い。（ペレットでコートされたカプセルなど）しかし、２番目の可能性は意図しない早期放出を引き起こす可能性があり、体系的な解説につながる。
【０１８７】
しかし、このように間違えてコーティングされたものは分類される。このような目的で本発明の好適実施例では、コーティング、圧縮、分散あるいは乳化のような膜形成プロセスの後にユニットを、正しく生成されていれば、耐久可能であるが、生成が正しく行われていなかった場合に誤ってコーティングされた薬剤が溶解し、有効成分が放出されたり分解されてしまうような水溶液にさらす。可能であれば、下に続く層についても、正しく生成されていれば溶解したり透過しない異なる溶液を用いて、このような複数回の過程は必要である。
【０１８８】
本発明の好適実施例の実施実例は事例８ａと８ｂに記載されている。図１７に付随する概略図はあるｐＨ値の溶液に対する個別の層の耐久性を示す。
【０１８９】
特に、内部層と一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核の間、惜しくは内部層と最内部層の間の層の具現化により、ｐＨ依存的な層の間に異なる素材の強固な重複があり、僅かな部分のみが溶解あるいは透過性を示すような場合は、液体媒体が次の内部層との十分な接触につながるように徐々に液体媒体中で溶解する追加層を設置することは有益であることがわかった。
【０１９０】
（クロスカルメロース、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン（例えばコリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標），  Ｖｉｖａｓｔａｒ（登録商標）））など、当該者には異なる複数の種類が知られている崩壊剤など、層が１つあるいは複数の水あるいは水溶液と接触した際に著しい容量の増加を起こす化学物質を含む場合はは特に有益である。ＥＰ０２１０５４０にあるように、該当の層やその作成方法などは当該者にはよく知られている。
【０１９１】
覆っている層は、さらにその上の層が溶解あるいは透過することにより、水あるいは水溶液が、覆っている層の一部を透過し、容積の増加により破壊される。これが可能な限り繰り返させる。（例１２）
【０１９２】
このような層は崩壊剤を３％以上、更には６％以上、特には１５％以上含んでいることが望ましく、特に２５％以上が望ましい。
【０１９３】
異なる層を構成している素材、特にその層から基質あるいは包囲物を構成しているような素材が異なる透過性、溶解速度、膨張特性やその他の特性を示すため、異なる層を異なるコーティングの厚さもしくは異なる表面積あたりの重量（ｇ／ｃｍ２）もしくは異なる合計重量（当該者には特に全体重量（ＴＷＧ）とも言われる）を作製すること、特に異なる大きさの粒子から基質を作成することが有益であり、本発明の好適実施例でもそのように提示している。
【０１９４】
特定のｐＨ以下で溶解あるいは透過性を示す様々な素材は、目的とは異なる透過性を引き起こすような、あるｐＨ以上である種の膨張性を示すが、これはコーティングプロセスでより投与量を増やす、あるいは圧縮により大きな粒子を使用することで向こうにすることができる。
【０１９５】
よって、本発明の好適実施例で、望ましくは酸性の範囲で溶解する物質、または、あるいは同時に酸性で特に透過性を増す物質、もしくはこれらを包含する物質の混合物が、中性あるいは塩基性で溶解するあるいは透過性を増すより厚いもしくは大きな粒子の中で使用される。
【０１９６】
より溶解性を示す物質、同様により塩基溶解性あるいは中性溶解性を示す物質の混合物、あるいはそれらと溶液、分散体、乳液、粒子などを混合した物質を効果的に平行に設置した層あるいは追加で説明される設置の使用により、本発明の好適実施例では、重量あるいは容積率、またはその療法、分子サイズ、コーティングの厚さ、使用添加物の使用と量、その他の特性に影響をあたえるような指標は、それぞれ異なって調整されており、溶解作用、当可読性や放出作用、ある閾値以上いあるいは以下のｐＨでの耐久性は目的に適うようになっている。
【０１９７】
例えば、酸溶解性のキトサンコーティング部位の機能的重合体の重量を、中性ｐＨ領域で溶解するＨＰＭＣＡＳコーティング部位よりも低く調整しておくことは有益である。なぜなら、同量の割合設定されていた場合、キトサンコーティング部位が、早く膨張、溶解してしまい、これは望ましくないためである。
【０１９８】
他の例はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ（必要であればトリエチルクエン酸塩を含む）を含む層よりも厚さの薄い、キトサンとエチルセルロース、必要な場合は丘の添加物を含んだ層である。理想的には中性溶液での膨張性を低めるエチルセルロースの量により、酸性領域での溶解スピードが遅くなる、このため、中性から塩基性でのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄの溶解速度に酸性領域での溶解速度を調整するため、薄いコーティングが必要な場合がある。
【０１９９】
例えば、どちらかというと酸溶解性物質とどちらかというと塩基性溶解物質、陰性重合体あるいは共重合体と陽性重合体あるいは共重合体などの異なる特性をもった素材を加工することは、互いに反応する場合があり難しい場合がある。
【０２００】
例えば陽性と陰性の重合体が、望まない溶解特性を持つ共重合体電解質複合体（ＩＰＥＣ）を形成する可能性がある。
【０２０１】
一方で、このような事態は、すでに解説された方法、例えば適した乳化剤の添加、重合体もしくは重合体と共重合体の、溶解していないかつ分散していない状態での処理、その他には乾燥コーティング技術（乾燥粒子コーティング）、あるいは異なる素材が溶解、分散する状態に直前に接触するという事実、例えば分かれたノズル、３本ノズルから噴射して添加したり、溶液、分散体、タブレットや整粒機に含まれた粒子などの形態で分けて供給するなど、異なる物質が異なる物理状態で処理過程に導入されるなどの事実により、軽減することができる。
【０２０２】
一方、分散体の作製、あるいは基質の圧縮などの過程で異なる物質や異なる物質から作成された粒子の直接的な接触を減らす、あるいは防ぐ事により、また、大部分の接触を防ぐように包まれるなど、処理過程やコーティングの機能は改善可能であり、このため本発明の好適実施例ではこれを提示する。
【０２０３】
これは、例えば、十分な透過性を示す非水溶性の薄い重合体の層であり、腸内容物のｐＨ値に影響するイオンが機能性を持つ層と反応し、しかし他の素材の重合体鎖との反応は起こさない。
【０２０４】
適した重合体は、例えばエチルセルロースやアミロースがある。他の同様の特性を示す重合体は当該者には知られている。（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ，  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ，のようにレエタールコーティングに利用されている重合体）
【０２０５】
この目的に必要なコーティングの厚さは、通常い有効成分の遅い放出に使用されるコーティングの厚さよりも薄い。
【０２０６】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥを機能的なカルボキシメチルセルロース（ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標））を主としたマイクロスフェアやマイクロペセットのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ層を使用することで、１２μｍのコーティングの厚さが有益である。
【０２０７】
また、異なる素材の反応を必要な限り防止するため、乾燥コーティング処理や液体（分散体、溶液）と個体素材もしくは混合素材の混合処理に使用される粒子状（粉末粒子、マイクロスフェア、マイクロペレットなど）の上にこのような層を適用することができる。
【０２０８】
それぞれの適用に適した層の厚さを決定するため、異なる層の厚さの回分試験を製造でき、溶解作用も試験できる。
【０２０９】
通常。（酸性あるいは弱塩基性の範囲で）十分でない機能的な溶解により、層の厚さは減少する可能性があり、ＩＰＥＣの形成をする中間ｐＨ値における溶解性の増加、あるいはコーティング過程の早すぎる凝固により、増加させることもできる。
【０２１０】
このような使用されている粒子のコーティングは、後に解説される方法と併用することが可能で、例えば、乾燥コーティング過程や個体（粉末）と液体（溶液、分散体、乳液）素材の混合等である。
【０２１１】
例えば、実例８ａ，８ｂ，９ｃ，９ｄ，１３または１５で使用されている粒子はそれぞれのコーティング過程で使用される前にこのような薄い重合体層でカバーされる可能性がある。
【０２１２】
これらは流動床過程で添加されることが望ましく、例えば、乳液蒸発処理や溶液蒸発処理など、その他の先端技術によって使用されるコーティング処理も利用される。
実施例１６に可能な実例変更が示される。
【０２１３】
容量の多い重炭酸塩が消化液により胃に導入された場合はなどに、胃を通過した後にｐＨ値の大幅な変動やオーバーシュートが起こる可能性があるため、変動やオーバーシュートが出来る限りなくなった時に下の層が腸内容物とある程度接触するため、胃を通過したあとに溶解あるいは透過すべき最初の層をこのような方法で形成することは有益である。
【０２１４】
このようなｐＨ６．５を超えることもあるオーバーシュートは、たいてい２０分以内、あるいは４０分以内におさまり、ごくまれに１時間ほど継続する。よって、本発明の好適実施例では、内部層がこのように定められた上縁ｐＨ値に達した後の適正なｐＨ値で１５分から１２０分の間に溶解あるいは透過するようになるように設計されており、２５分から９０分、更には４０分から７０分、特には５０分から６０分の間に溶解することが望ましい。
【０２１５】
同様の作用は、内部層の内側の一定時間後に、大体に置いてはｐＨ依存的に溶解あるいは透過する追加層あるいは連続した層が設定されており、内部層が胃を通過後すぐに溶解あるいは透過したとしても、内側の層が取り除かれ、内容物にさらされるまでに遅れが生じるという事実により、本発明の好適実施例で実現可能である。このような実施例でも、意図した時間が当てはまる。
【０２１６】
この実施例の模範となる事例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００でできたコーティングが２０ｍｇ／ｃｍ２の厚さで実行されている事例１１の類似である。
【０２１７】
この他の実施例の模範は、事例１２を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００でのコーティングの前に、最初に８５％ＨＰＭＣ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６）、５％タルク、１０％クロスカルメロースでできた追加層、そしてＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄの薄い層に変更する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌでできた層が溶解した後、水が透過性のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥでできた層を、下にある、透過性の膜が分解してから１時間後に膨張する崩壊剤を含む層まで通過拡散し、下の層が続いて露出する。適正な膜の設計は当該者に知られている。例えば、「水性分散系Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤでコーティングされた拍動性多粒子剤形ドラッグデリバリーシステムの開発」Ｍｏｈａｍａｄ  Ａ，  Ｄａｓｈｅｖｓｋｙ  Ａ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．  ２００６年８月２日；  ３１８（１−２）：１２４−３１．  Ｅｐｕｂ  ２００６年４月３日に記載されている。ここでは、このような遅延層のつながりの作製可能な代替案が提示されている。
【０２１８】
本発明の好適実施例では、高温融解過程、ＵＳ２０１１２５０２４４の噴射過程あるいは融解噴出過程、少なくとも層の作製とともに提示される。
【０２１９】
噴射過程において、層形成、あるいは基質形成物質、もしくは混合物質が融解点以上に加熱され、その後溶液や分散体などにより処理される。
【０２２０】
融解噴出過程においては、すでに１つあるいは複数のプレコーティングが完了しており、この材料あるいは混合材料が加熱されても良い場合に、層形成、あるいは基質形成材料あるいは材料の混合物が融解点以上に加熱され、中核の周りに流れて適正に放出を制御するよために、有効成分を含む中核が準備される。
【０２２１】
噴出の結果は、噴出の目的により処理された追加層によってペレット内などに提供される。マルチコーティングもこのように適正な素材の選択やその融点により、実現可能である。
【０２２２】
潜在的に提供される噴出物のコーティングは、ほかの専門家によって知られた方法と共に、他の列挙された例から類推される処理により実行可能である。
【０２２３】
発明の異なる実施例の実現のために適用されるコーティングの製造のために、、「ニトロフラントインの徐放のためのポリマーでコーティングした微小粒子」Ｊｉｔａ  Ｌｉｕほか、「目標とされた経口薬デリバリーのための腸微小粒子」Ａｎｎａｌｉｓａ  Ｄａｌｍｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，あるいは「製薬徐放技術のハンドブック」Ｄ．Ｌ．  Ｗｉｓｅに解説されている溶液と蒸発過（溶剤蒸発方法、特に乳液溶剤蒸発方法）が本発明の好適実施例に使用される。このような過程は、特に小さい粒子（マイクロスフェアなど）がコーティングされる際、あるいは、もしくはそれと同時に要求コーティングの厚さが極めて薄い場合、例えばコーティングの厚さが３０μｍ以下、更には２０μ未満、特に７から１５μｍの厚さの場合に使用されると望ましい。
【０２２４】
その他の場合、固体あるいは一部または多くの部分が固体でできている機能層あるいは基質によって、例えば、乾燥粉末コーティング処理、分散体の使用、固体あるいは液体材料を分散する処理が「コロン特有の薬物送達のためのキトサン分散システム」などと合わさり、あるいは分散体の利用により、層あるいは基質の機能的な目的は使用されている粒子のサイズに調整可能である。このような目的により、例えば、不均一のもの同様、均一の粒子サイズ分散が使用される。本発明の好適実施例では、最も小さい粒子が最も大きい物より比率が１０以上小さいように、分子の大きさ順に粒子サイズの分配を選択している。この比率は４より小さい、更には２より小さい、特には１．４より小さいことが望ましい。極めて均一な分配により、固定された層あるいは基質の機能特性が全ての表面上、とくには全ての分量で実現する。
【０２２５】
更なる利点は、粒子のサイズが作成される層のコーテイングの厚さの平均とあまり違わない事例で得れれる。粒子の平均直径が、意図されたコーティングの平均の厚さの１０％から１８０％の場合に成功する。これは特に、粉末レイヤリング処理において層を生成する際に有益である。機能層が、高い溶解性あるいは透過性が要求されるような異なる水溶液で溶解性や透過性の割合を計測する際に、この割合が９５％に近づいていた場合は改善できる。
【０２２６】
よって、本発明は好適実施例において、粒子はコーティングの厚さの１０％から１８０％、さらには２０％から１５０％、さらには４０％から１３０％、とくには６０％から１１５％、とりわけ９０％から１１０％が望ましい。
【０２２７】
層あるいは基質の溶解特性をこれ以上改善するために、本発明の好適実施例では、少なくとも使用されている一部の粒子は１つの粉末のような単一でなく、異なるものである。その他に置いては、模範となる実施例はペレットあるいは粒上の素材、その他の粒子形状によりコーティングされる。先端技術ではこのような粒子は異種と呼ばれる。
【０２２８】
実施例３０に模範となる実例が示される。
【０２２９】
このような異種の粒子はｐＨ依存的に溶解あるいは透過する物質によりコーティングされた、例えば水溶性の中核、糖質ペレット、ＨＰＭＣ粒子物質、噴射乾燥されたマイクロスフェアにより構成される。粒子で作製される層の溶解特性を調整するために、中核に膨張剤、崩壊剤、あるいはいわゆる崩壊剤もしくは超崩壊剤、またはその両方を含む、もしくはそのもので構成されることもある。
【０２３０】
既にＳＨＩＭＯＮＯらにより特定された文献と同様、処理を行うことが可能で、使用されているキトサンが機能的コーティングが使用されうる、適切にコーティングされた粒子、あるいはあるｐＨ値以上で融解するものとあるｐＨ値以下、望ましくはより低いｐＨ値で融解する物のように、異なる方法でコーティングされた粒子の混合物、また必要であれば他の機能、例えば、一般的に水溶性の粒子、溶解あるいは透過しない粒子、特に極めて膨張するあるいは生物学的に分解可能なコーティングされた粒子などを持つ粒子を加える事も可能である。
【０２３１】
これらの粒子、あるいは該当する混合物は、必要であれば追加の添加物をタブレット、ミニタブレット、マイクロタブレットああるいは濡れた粒状物、溶けた粒状物を加えて圧縮することも可能である。
【０２３２】
圧縮やその他の処理の最中であっても損傷を受けない機能コーティングを実現する圧縮やその他の処理過程方法は当該者に知られている。このような問題は、コーティング素材やその他の例えば中核の素材、その他には圧縮能、弾力性、適した可塑剤の選択に重要である。
【０２３３】
該当の方法と製造方法は適当な生産者（Ｅｖｏｎｉｋ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔなど）の案内所や発行されている特許書類など相当の技術書に提示されている。
【０２３４】
導入方法は実施例１７、１８に記載されている。
【０２３５】
本発明の好適実施例では、１つあるいは複数の追加層、最内部層もしくは内部層、またこれらの上に設定されている層は、ｐＨ依存的に溶解あるいは透過するだけでなく、必要なｐＨ降下が起こらなかったとしても生物酵素により大腸で放出が実現されるように、生物酵素にも影響される。
【０２３６】
主要な実施例は、実施例１ｂ，１ｃ，３，４，５，６，７，８ａ，８ｂ，９ａ−ｅおよび１０に示される。キトサンが使われている場所例えば、グアー、アミロースやペクチンなど微生物により分解可能な重合体が使用可能である。また必要であれば、周囲の溶液のｐＨ値による影響を保持する他の重合体も加えられる。
【０２３７】
最内部層の第２ｐＨが少なくとも、胃腸内で想定される最も高いｐＨ値と同様に高く、望ましくは小腸内で想定される最高ｐＨ値程度に高い最内部層を伴う、説明されているまた、明示されていない本発明の実施例において、周囲の溶液のｐＨ値が単調に上昇する限りは、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核が放出されないことが確かめれらている。なぜならば、各層が溶解した後、もしくは透過性を示した後、継続的に上昇するｐＨ値、単調に上昇するｐＨ値により溶解あるいは透過する次の層が、上昇するｐＨ値でも溶解しない、どのような場合でも胃腸内で想定される最も高いｐＨ値以内では、望ましくは小腸内で想定される最も高いｐＨ値を超えない限りは溶解しない最内部層に到達するまで放出あるいは溶液にさらされる。
【０２３８】
しかしながら、例えば、ｐＨ値が内部層の最終ｐＨ値に達し、その層が溶解あるいは透過した後にｐＨが降下、すなわち定めれられた上縁ｐＨを超えていないあるいは最内部層の定めれられた第１ｐＨを下回っていない場合など、単調ではないｐＨ値の上昇により、この層は溶解あるいは透過し、その他の残りのそうも溶解あるいは透過する。なぜなら、定めれられた下縁ｐＨあるいは定められた第１ｐＨも同時に下回り、適正なｐＨ降下により、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核が放出される。
【０２３９】
本発明で提示されているあるいは明示されていない最内部層がない、あるいは最内部層の定めれられた第２ｐＨが小腸内で想定される最高ｐＨ値よりも低い実施例について、追加層の最も内側の定めれられた上縁ｐＨあるいは最内部層の定められた第２ｐＨを超えず、周囲の溶液が単調に増加している限り、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核が放出されない。対応する超越が起こった後に、これらの実施例では放出が引き起こされる。単調でないｐＨの上昇による放出は、最内部層の定めれられた第２ｐＨが少なくとも、大腸内で想定される最大ｐＨ値程度に高い最内部層の実施例に対応する。
【０２４０】
微生物酵素は大腸内の放出に必要が無いため、本発明の好適実施例では、放出が周囲の媒質内の生物酵素の存在によって直接的に引き起こされない、消化管内での一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核の特定の放出の製剤を提示する。コーティングあるいは他の形態の実現により望ましい導入された包含物では、ｐＨ５からｐＨ８の間で溶解する、また大腸内の微生物酵素によって酵素の放出が引き起こされるほどの影響を受ける物質は使用されない。
【０２４１】
回盲弁到達後の消化管内のｐＨ値降下は経口投与剤の内部の構成には関係なく起こるため、本発明では１つのあるいは複数の使用されている物質の溶解性あるいはそれらの透過性が有効成分を含んだ中核が酸あるいは酸を放出する物質を含む好適実施例を示す。
【０２４２】
本発明の好適実施例では、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核に後にｐＨ値を上昇させる物質が加えられ、ｐＨ値がｐＨ３からｐＨ８の間、更にはｐＨ４からｐＨ７、特にはｐＨ５からｐＨ６の間に調整されることが望ましい。このｐＨ値は胃腸内のｐＨ値範囲の中央値に近いことが望ましく、また、この範囲を使用されている層の可溶性、非可用性、透過性、非透過性の閾値も超えないことが望ましい。
【０２４３】
また、少なくとも１つの有効成分、もしくは１つあるいは複数の有効成分を含む中核が作製されている少なくともひとつの物質あるいは含まれている物質が水溶液のｐＨ値を上昇させる本発明の好適実施例では、水溶液そのもののｐＨ値が３以下、あるいはｐＨ５位家、特にはｐＨ７以下であることが望ましい。
【０２４４】
大腸到達後に有効成分が放出されるという極めて高い確実性から、意図しない小腸内での吸収のリスクは、極めて低く、よって、小腸内で放出されると毒性を示す容量である、もしくは有益性の確率を低める望まない効果を生じる可能性のある１つあるいは複数の有効成分を投与するのに特に適している。
【０２４５】
よって、本発明の好適実施例では、１つあるいは複数の有効成分の投与に提示された製剤を用いる。例えば、本発明は免疫抑制の有効成分、ステロイド、コルチコステロイド、重金属、細胞内静止、細胞内毒性を有効成分、プレドニゾロン、ブデソニド、ＭＡＯ阻害剤などによる投与に使用される。
【０２４６】
投与される１つあるいは複数の有効成分の消化酵素の影響は大腸内での放出により軽減されるため、本発明は特に、消化管の上部域の環境に影響されやすいペプチド、ワクチン、ホルモンなどの投与に推奨される。
【０２４７】
本発明では以下の成分を、本発明および実施例として個別に放出される、もしくは２つあるいはそれ以上の組み合わせにより放出される有効成分として提示する。
【０２４８】
例えば、
アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウム塩酸塩、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、カンフル、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレギリン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、塩素フェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸ナトリウム、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、パンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴ、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、
エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリグロ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピジド、クロザピン、カンゾウ、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、イプラトロピウム、水酸化イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベタロール、ラクチュロース、レシチン、レボ、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、マルチビタミンの混合物または化合物、および鉱物塩、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセ、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、フェノバルビタール、ペントキシフィリン、フェノキシメチル、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブロモクリプチン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、ｓａｌｃａｔｏｎｉｎ、サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、葉酸、ジドブジン、ソマトスタチン、インスリン、カルシトニン、バソプレシン、ガストリン、ＥＧＦ（上皮成長因子）、α−ｈＡＮＰの（α。ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド）、エンケファリン、エンドルフィン、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ヒト成長ホルモン、グルカゴン、のｔ−ＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子）、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、ＴＣＧＦ（Ｔ細胞成長因子）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、インターロイキン、インターフェロン、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ウロキナーゼ、ネオカルシノスタチン、ブラジキニン、免疫グロブリン、およびその消化産物（様々なアレルゲンおよびその消化産物）ケトプロフェン（イブプロフェン）ジクロフェナク（インドメタシン）ケトロラック（フェンブフェン）ロキソプロフェン（テニダプ）ピロキシカム（テノキシカム）サラゾスルファピリジン（ピペタナート塩酸塩）臭化メペンゾラート、および、センノシドＡおよびＢ。
【０２４９】
本発明の好適実施例では、一つあるいは複数の有効成分が安全で有効な量が製剤に含まれている。本発明の異なる実施例による１つあるいは複数の有効成分の投与により、大腸内で１つあるいは複数の有効成分を放出する確実性の低い投与形態と比較すると、安全性が増し、意図しない作用のリスクが軽減されるため、本発明の好適実施例では、大腸内での１つあるいは複数の有効成分が確実でない投与形態と比較し、含有する有効成分を２０％、望ましくは５０％以上容量を増大している。
【０２５０】
解説されている、また本発明の異なる実施例において記述されたあるいは提案された有効成分の投与形態は、例えば、大腸炎潰瘍やクローン病、鬱や注意欠陥障害などの神経障害、下痢などの代謝障害、有色性癌などの腫瘍など、腸の炎症性の病気の治療に適当であり、このため本発明の好適実施例では、このような事例を示す。
【０２５１】
１つあるいは複数の有効成分を含んだ中核は、例えば、遅延特性、放出保持特性、生物分解性の物質を含んだ中核など、すでに放出制御特性を保持していることがあり、本発明では好適実施例、提示されている全ての実施例や異なる好適可能性のある実施例の組み合わせでこのような中核を使用している。
【０２５２】
本発明の好適実施例では、記述された内側の層、あるいは最内部層により、ｐＨ依存的な特性を示す、最初に一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核に添加される層が、記述された追加層の１つであるように、最内部層の作製により調合されている。
【０２５３】
好適実施例では、この層は対象群の中の小腸内で想定される最も高いｐＨ値よりも定められた上縁ｐＨが高くない。
【０２５４】
好適実施例では、層の定めれられた上縁ｐＨは対象群内の小腸で想定される最も高いｐＨ値よりも低く、いわば、小腸内で想定される最も高いｐＨ値よりも低いことが望ましく、この層は回盲弁に達した場合に最も早く溶解あるいは透過する。
【０２５５】
これは、それ以上では溶解あるいは透過するという上縁ｐＨに、対象群内小腸で、回盲弁に到達する前に最大である一定回数達し、その時に達成したｐＨ値で一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核を放出するに十分な程度溶解あるいは透過する程度に、少なくとも上述の最大回数が達するという事実のもと、達成される。
【０２５６】
好適実施例では、この層の下に、該当の一次的な条件が満たされるように高いｐＨ値で一部溶解する層の下に、時間的に遅れて溶解あるいは透過する層が幾何学的に並行に設定されている。
【０２５７】
このような実施例は例１４で、具現化の選択肢を制限しないような形で、具現化されている。また例３８も可能な例を提示している。
【０２５８】
遅延して溶解する層は、１０分以内、更には２０分以内、特には４５分以内の間隔を置いて溶解することが望ましい。この間隔は６０分以内、更には４０分以内、特には２５分以内であることが望ましい。十分な時間遅れて透過性を絵＝示す層は同様の間隔の後に十分に透過性を示すことが望ましい。上述された間隔は、追加層の最も内側に設置されている層の上縁ｐＨ値を超え始める、大腸に達する前の時間に対応することが望ましい。この遅延により、最も内側に設定されている追加層が、特に緩慢に溶解する必要はなく、これにより、大腸に到達する直前に定められた上縁ｐＨ値を超える場合、放出につながる。本発明の他の実施例において、特に、表現として「短い」と定義されている間隔は「大腸に達する直前」という意味を表している。
【０２５９】
少なくとも最初の層の半分の範囲が定めれられた上縁ｐＨ以上で溶解あるいは透過し、少なくとも１／２の範囲がある定めれられた下縁ｐＨ以下で溶解する、層が部分的に効果的に並行に設置されていることによって具現化しているひとつあるいは複数の追加層のある実施例においては、ある上縁ｐＨ以上で溶解あるいは透過する最初の層の上に直接設置されている層の一部と、ある下縁ｐＨ以下で溶解あるいは透過する第２層の下に直接設置されている層の一部は、ｐＨ値の変更に依存的な放出に実施手的に関与しない。ある上縁ｐＨ以上で溶解あるいは透過する最初の部分層の上に直接設置されている層の範囲は、最初の層の一部が溶解し始める上縁ｐＨよりも上縁ｐＨが低いという事実から、最初の層よりも先に溶解あるいは透過性になる。ある下縁ｐＨ以下で溶解あるいは透過する第２範囲層の下に直接設置されている層は、最初の層の一部が溶解し始める下縁ｐＨよりも下縁ｐＨが高いという事実から、さらなるｐＨ値の変化がない場合も、その層が溶解あるいは透過し始めたらすぐに溶解あるいは透過し始める。
【０２６０】
典型的には、ｐＨ６以下で溶解性になる最内部層で投与形態が構成され、追加層は、１つはｐＨ５．５以下で溶解し、もう一つはｐＨ６．５以上で溶解する素材が平行に効果的に配置された混合物で構成され、内部層はｐＨ６．０位上で溶解性を示すと推定される。追加層の材料の混合物が効果的な並行配置が部分層が幾何学的に並んで（効果的に並行）具現化している場合は、上を覆っている追加層の部分層が溶解したすぐ後に溶解するため、ｐＨ５．５以下で溶解しやすくなる混合物質で構成されている部分層の下にある内部層の一部が必要ない。同様に、ｐＨ６．５以上で溶解しやすくなる混合素材でできている部分層の上にある内部層の一部は、下にある追加層が耐久可能なｐＨ範囲でのみ耐久可能であり、機能性に寄与していないため必要ではない。
【０２６１】
よって、本発明の好適実施例では、１つあるいは複数の対応する層の１つあるいは複数のこれらの部分を形成せず、または形成した後にそれらを取除く。このような層を形成しないために、例えば、層あるいは部分層の添加を、膜形成溶液の噴射の間にシャドーマスクを設置するなどにより、対応する範囲は対応する。しかし、定められた膜形成溶液もしくは分散体への不完全なディッピングなどにより、該当範囲はその他の幾何学的に定義された層の形成により免れる。
【０２６２】
ある上縁ｐＨ値以上で溶解あるいは透過する層の部分が、ある下縁ｐＨ値以下で溶解あるいは透過する部分層の下に直接設置された場合、少なくともこれらの範囲が重なる領域において、これらの層のいずれかは実質的にはｐＨ値の変動による放出には影響をせず、よって本発明の好適実施例では、重複範囲のいずれかの層を形成しない、ないしは形成後に除去している。
【０２６３】
本発明の好適実施例では、例えば、製造許容度や重複が望ましい場合は、該当層の部分あるいは部分層と他の層や部分層が隣接あるいは隔たりがなく融合した場合に、意図しない放出を防ぐために、上述の理由により形成されなかったあるいは形成後に取り除かれた部分層、あるいは層の部分を少なくとも重複範囲の縁においては形成あるいは取り除いていない。
【０２６４】
好適実施例において、隣接する水溶液のｐＨ値に対する許容度が異なる部分層のある１つあるいは複数の範囲は水溶液に非溶解性の物質あるいは混合物質の添加によって覆われる。典型的には、投与形態が、対応する部分層がカプセル本体やカプセル蓋に添加され、バンダロライゼーションや非水溶性の重合体の導入によってカプセルの半分の接合部が密封される。
【０２６５】
一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核を、大腸入口でのｐＨ降下が小腸内の最大ｐＨ値の個体間変動よりも低い場合でも確実に放出するその他の方法は、追加層の有無にかかわらず、内部層と最内部層の２つあるいはそれ以上の連続層の効果的な並行配置によって構成され、本発明の好適実施例で提示する。
【０２６６】
この連続層の効果的な並行配置は、追加層、あるいは上述された実施例の層作製のための異なる素材あるいは異なる素材の混合物の並行配置と同様に具現化される。
【０２６７】
例えば、平行配置は、例えば、異なる方向から連続層に噴射したり、シャドーマスクを用いてある部分をマスキングしたり、あるいは連続層の生成の分断やそれに続く機械的な並行配置になどにより、幾何学的に定められた連続層の添加により実現する。また、その粒子において、粉末粒子やマイクロスフェアが対応する連続層によりコーティングされ、これらが、その後効果的に平行に配置される、あるいは有効成分を含む粒子と異なる連続層によりコーティングされた粒子の混合物との圧縮、あるいは粉末レイヤリング処理の過程で異なる連続層でコーティングされた粒子を用いることによって、効果的な並行配置は実現する。
【０２６８】
これらの連続層の効果的な並行配置の過程で、これらの連続層のうちの一つの可溶性、あるいはそれらのうちの一つが透過性になるという事実は、腸内容物が一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核の接触を引き起こし、一つあるいは複数の有効成分が放出され得る。
【０２６９】
定められた最終ｐＨ値以上で溶解あるいは透過する内部層、定められた第１ｐＨ値以下で溶解あるいは透過する最内部層を構成する個々の層と最内部層は、内部層が溶解あるいは透過したときにのみ、腸内容物と接触するようになっている。
【０２７０】
本発明の実施例で上述されたように、最内部層と内部層の間に、個別の連続層が一つあるいは複数の追加層を含む可能性がある。
【０２７１】
これらの連続層のそれぞれは、あるｐＨ値を超えた直後で、そのｐＨ値があるｐＨ値以下に減少した時に、あるいはあるｐＨ値によって、腸内容物が通常、一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核を含む内側の層、及び追加機能もしくは非機能層に接触することを可能にする。
【０２７２】
よって、ｐＨ値の僅かな降下を一つあるいは複数の有効成分の放出を制御することに使用可能である。
【０２７３】
小腸内で達する最大ｐＨ値が内部層の定められた最終ｐＨ値より高く、最内部層の定められた第１ｐＨ値の合計と大腸入口におけるｐＨ値降下よりも低い場合、あるｐＨ値領域内において、追加層のない一つの層がこれを可能にする。
【０２７４】
ある一定ｐＨ値の降下により放出が可能となる個別層のｐＨ範囲は最内部層と内部層の定められた第１および最終ｐＨ値により調整できる。個別の連続層の範囲は、内部層の定められた第１ｐＨ値と内部層の定められた最終ｐＨ値の差により確実な放出が開始されるｐＨ値の最大降下値より小さい。
【０２７５】
一つあるいは複数の有効成分もしくは有効成分を含んだ中核が放出されるｐＨ範囲は、異なって調整された範囲の一つあるいは複数のそのような層の効果的な並行配置拡大可能で、確実な放出には大腸入口におけるｐＨ値降下が小腸内で到達するｐＨ値の個人間変動よりも大きい必要はない。
【０２７６】
より少ない層が平行に設置されるように、あるいは同じ数の連続層が並行に配置され、製剤が使用されるｐＨ範囲が拡大されるように、個別連続層がｐＨ降下による放出を保証するｐＨ範囲は、一つの独立した連続層を使用した本発明の実施例で提示されたように、一つあるいは複数の該当する連続層である内部層と最内部層の間に追加層を使用することにより、拡張することができ、本発明の好適実施例でこれを提示する。
【０２７７】
追加層における２つあるいは複数の連続層の効果的な並行配置は個別の連続層において、１つの連続層に用いるよりも少ない追加層を用いることを可能にする。
【０２７８】
個別連続層の範囲は互いに接していることが望ましく、本発明の好適実施例でこれを示す。追加の、より好適な実施例において、その範囲と製造許容度の出現においても個別の連続層は範囲がわずかに重複するように具現化する。
【０２７９】
２つあるいはそれ以上の連続層の効果的な並行配置により、最内部層の定められた第２ｐＨ値を小腸内で想定される最大ｐＨ値よりも低く設定する、あるいは少なくとも１つの連続層とともに最内部層を省略することが有益である可能性があり、本発明では好適実施例でこれを提示する。このような実施例で、ｐＨ値がある値、いわゆる上述された第２ｐＨ値、追加層の中の最も内側の層に設置された再内部層を除く連続層の定められた上縁ｐＨ値、あるいは最内部層でも追加層でもない、連続層の内部層の定められた上縁ｐＨを超えた場合に放出は実施される。本発明の好適実施例では、個別の連続層の効果的な並行配置を単純化するために、定められた第１ｐＨが寄り高い連続層の最内部層を設置することが可能で、加えて、定められた第１ｐＨ値よりも低い連続層の下に設置したり、あるいはそれらの下に引き伸ばすことも可能である。
【０２８０】
定められた最終ｐＨ値が低く、連続層の内部層のように、より高い第１ｐＨ値連続層の上に設置されうる、また実施例２４に提示されるように引き伸ばすこともできる。
【０２８１】
対応する配置もしくは拡張は、投与剤の全ての表面にわたってあるいは、一部の領域にわたって飲み可能である。１つあるいは複数の層の具現化に寄り、対応する拡張は本発明の好適実施例で可能であり、提示されている。
【０２８２】
連続層の効果的な並行配置は内部層、最内部層、追加層の連続的な配置の混ぜあわせにより実現可能である。
【０２８３】
実施例の典型的な具現化は実施例２２から２４に提示される。
【０２８４】
解説された実施例や、当該者によって適当に修正された変形例により、回盲弁まで放出されなかった容量は、大腸内の最初の屈曲の前に３０％以上、さらには５０％以上、更には７５％以上が放出されることが望ましい。
【０２８５】
提示された本発明の実施例は、とりわけ、複数の特定の投与形態を生成するのに適しているため、解説された特徴のある複数の特定の投与形態が本発明の好適実施例で示される。
【０２８６】
特に、本発明の好適実施例は回盲弁通過後にのみ、十分なｐＨ降下が起こるため、回盲弁に到達するまでの投与形態の長い持続時間であっても、非多重特異形態ではあまり発生しないことだが、早すぎる放出につながらないため、単一ユニットの投与形態に適している。特に、定められた第２ｐＨが少なくとも小腸内で想定される最大ｐＨ値程度に高い最内部層である単一ユニット投与形態において実施例が使用される。
【０２８７】
対応する本発明の好適実施例において、大腸到達前に１つあるいは複数の有効成分の最大５０％、望ましくは最大３０％、更に望ましくは最大１０％、特には最大５％、とりわけ最大１％が放出されることが望ましい。
【０２８８】
本発明の特徴は、特に例には記載されていないが、組み合わせて使用可能であり、これは好適実施例と見なされる。仕事の明確な定義により、特に望ましい設定にある機能を導入することは意図されるべきであるが、他の追加特徴を形成しない可能性がある。
【０２８９】
示された解説、列挙あるいは参照された文献、実施例は記載された特徴を当該者により適用する、また専門家の知識や適当な技術書に関連して更なる有意義な組み合わせ、また更に有益性し、様々な目的を実現するために提示された具現化の主要な方法を訂正することは可能である。目的の層を作成可能にするための適切な処理は下記の文献を参照することができる。Ｂａｕｅｒ，  Ｌｅｈｍａｎ，  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，  Ｒｏｔｈｇａｎｇ「コーティング製薬剤形」，  １９９８，  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  ＳｔｕｔｔｇａｒｔおよびＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＣＣ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌａ．，  ＵＳＡ  ｏｒ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ「製薬剤形のための水性重合コーティング」（改訂第二版）１９９７，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＵＳＡ．
【０２９０】
下記の実施例は、本発明の実施例の幾つかを実証する。しかし、本発明と付随して解説される変形はこれらの実施例に制限されない。
【実施例】
【０２９１】
有効成分あるいは有効成分を含む中核の準備：
１．  プロバイオティクスフィリングとハードゼラチンカプセル
凍結乾燥された大腸菌（１０００００  ＣＦＵｓ）、ラクトース２００ｍｇ、微晶質セルロース５０ｍｇ、マグネシウムスタリン酸２０ｍｇを混合し、サイズ２のハードゼラチンカプセルに充填する。
【０２９２】
２．  ａ．  プレドニゾロンコーティングされたペレット
微晶質セルロースのノンバレイユペレット中核を流動床コーターでプレドニゾロンでコーティングする。
【０２９３】
２．  ｂ．  プレドニゾロンコーティングマイクロタブレット（専門家の間ではミニタブレットとも呼ばれる）
プレドニゾロン、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとマグネシウムステアリン酸を８：２：６：１の割合で混合し、直径１．５ｍｍ、厚さ１．２ｍｍの凸型マイクロタブレット内で圧縮する。
【０２９４】
２．  Ｃ．  プレドニゾロンコーティングマイクロペレット
プレドニゾロン、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースとマグネシウムスタリン酸を８：２：６：１の割合で水溶液に混合する。この溶液から噴射乾燥処理によりマイクロペレットを生成する。
【０２９５】
３．  タングステンコーティングペレット
微晶質セルロースで作成されたノンパレイユペレットコアを流動床コーターでタングステン溶液で作成されたナトリウムタングステンでコーティングする。
【０２９６】
例４
プロビオティックリフィングによるハードゼラチンカプセルを例５のようにコーティングする。ただし、接合されていないキトサンによる最初のコーティングは行わない。
【０２９７】
胃を通過した後、十二指腸か空腸内でｐＨ値が６を超えると中間層が溶解する。ｐＨ７を超えるまでｐＨが上昇し続けると、キトサン接合が大腸到達前に溶解し、カプセル内包物が大腸入口で放出される。下部でｐＨ６を超えると、回腸内でのみ中間層が溶解する。回盲弁通過後にｐＨが５以下になると接合されたキトサンが溶解し、放出が誘発される。
【０２９８】
カプセルは経口投与され、最後に添加された層は胃内で溶解する。ｐＨが６を超えた場合に２番めから最後に添加された層は小腸で、最初に添加された層はｐＨ５を下回る、あるいはｐＨ７を超えた場合に溶解する。作動範囲はｐＨ６からｐＨ７．５の範囲である。小腸内のｐＨ値の個体間変動の許容範囲は１ｐＨユニットである。
回盲弁を通過後、８０％の有効成分は大腸で放出される。
【０２９９】
例５：
プロビオティックフィリングのハードゼラチンカプセルがキトサンでコーティングされる。
【０３００】
この目的で２％の水溶液は９０％脱アセチル化されたキトサンから成っており、酢酸が水に加えられた後、キトサンのアミノグループ内のモル濃度は１．９である。
その後、デカグリセリンモノパルミチック酸エステルが、キトサンに対して１５重量パーセント加えられる。キトサン溶液が均一化するまで混合物をかき混ぜる。コーティングはＨｉｃｏａｔｅｒ  ＨＣ−ＬＡＢＯによって行う。
【０３０１】
添加物の容量は４ｍｇ／ｃｍ２。このコーティングはｐＨ値が６．５を下回ると溶解する。
【０３０２】
ｐＨ５から７の範囲で非溶解性であり、ｐＨ７以上あるいはｐＨ５以下で溶解するクロロゲン酸により３０％程度接合されたキトサンのコーティングが実施される。
【０３０３】
キトサンは９０％脱アセチル化しているが、コーティング溶液の準備の前に最初のコーティングに対応するコーティングは、３０％までクロロゲン酸と接合する。「基本的な条件の下で水溶性をもたらすためのキトサンへの天然物の酵素的導入」などを参照して接合は行われる。
【０３０４】
添加量は６．５ｍｇ／ｃｍ２に調整される。
【０３０５】
コーティングされたカプセルは再びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００をベースにした腸コーティングが、下記の構成の噴霧懸濁液と共に施される。
【０３０６】
１１．３％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００、３．７％タルク、  ５．６％トリエチルクエン酸塩、３．８％１Ｎ  ＮＨ３（１．７％ＮＨ３）および水。コーティングの厚さは５ｍｇ／ｃｍ２。
【０３０７】
このコーティングはｐＨ６以上で溶解する。
【０３０８】
加えて、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０ＤのコーティングがＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ１内で５５度の空気の元で行われ、８ｇ／ｍｉｎの噴霧濃度、圧力１．５ｂａｒ、ノズル直径０．８ｍｍで行われる。この過程では製品温度は４０℃以下に保たれ、コーティングの厚さは４．５ｍｇ／ｃｍ２である。乾燥は５５℃で５分間、その後約１０分間、４５℃で外側の温度が４０℃に達するまで継続する。
【０３０９】
噴霧懸濁液は３３．３３％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ、１．５％トリブチルクエン酸塩、０．１％ブチルヒドロキシトルエン、６％タルクを水で希釈する。
このコーティングはｐＨ５．５以下で溶解する。
【０３１０】
カプセルは経口投与され、最後に添加された層は胃内で溶解する。２番めから最後に添加された層は小腸内でｐＨ６以上になったときに溶解し、次の層はｐＨ５以下、あるいはｐＨ７を超えると溶解する。最初に添加された層は盲腸で、ｐＨが６．５以下になり次第、あるいは続く層がｐＨ５以下で溶解している場合に溶解する。
【０３１１】
例５ｂ：
プロビオティックフィリングのハードゼラチンカプセルを例５のようにコーティングするが、最初のコーティングを最後のコーティングのように行う。（例５のコーティング４のような処理とコーティング材料）
【０３１２】
カプセルは経口投与され、最後に添加された層は胃内で溶解する。２番めから最後に添加された層は小腸内でｐＨ６以上になったときに溶解し、次の層はｐＨ５以下、あるいはｐＨ７を超えると溶解する。最初に添加された層は盲腸で、ｐＨが５．５以下になり次第、あるいは続く層がｐＨ５以下で溶解している場合に溶解する。
【０３１３】
例５ｃ：
プロビオティックフィリングのハードゼラチンカプセルをポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体でコーティングする。重合体がｐＨ６以下になったときに溶解ように、重合体の準備において、ＤＥＡＥＭＡの割合は通常のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄより増加しているが、共重合体とそれから作られた噴射溶液、コーティング処理は例５の最後のコーティングに対応する。（図６、層Ｃ）
【０３１４】
その後、ｐＨ５から７の範囲では溶解しないあるいはほんの僅かだけ溶解し、ｐＨ７以上あるいはｐＨ５以下で溶解する最大３０％までクロロゲン酸を含むキトサンのコーティングが行われる。
【０３１５】
このような目的で９０％脱アセチル化しているキトサンが最大３０％までクロロゲン酸と接合する。接合は「基本的な条件の下で水溶性をもたらすためのキトサンへの天然物の酵素的導入」などの方法で行われる。
【０３１６】
２％水溶液はこのキトサン接合から準備されており、酢酸を水に加えた後、アミノグループを主としたキトサンのモル濃度が１．５になる。
【０３１７】
シュアリース（エチルセルロース，  Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ  ＵＳＡ）は水で１：１に希釈される。シュアリース溶液とキトサン溶液は１：１（ｗ／ｗ）で混合し、均一になるまでかき混ぜる。
【０３１８】
コーティングはＨｉｃｏａｔｅｒ  ＨＣ−ＬＡＢＯで行われる。
【０３１９】
添加量は７．５ｍｇ／ｃｍ２に調整される。
【０３２０】
コーティングされたカプセルはさらにＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を主とする超コーティングが行われる。（例３の３番目の処理同様）
【０３２１】
そして、最後のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄのコーテイングは、例５の最後のコーティングのように行われる。
【０３２２】
カプセルは経口投与され、最後に添加された層は胃内で溶解する。２番めから最後に添加された層は小腸内でｐＨ６以上になったときに溶解し、次の層はｐＨ５以下、あるいはｐＨ７を超えると溶解する。最初に添加された層は盲腸で、ｐＨが５．５以下になり次第、あるいは続く層がｐＨ５以下で溶解している場合に溶解する。
【０３２３】
例６：
プロビオティックフィリングのハードゼラチンカプセルをコーティングし、これはｐＨ６．５以下で溶解する。（例５の最初のコーティングと同様）
【０３２４】
その後、ｐＨ５．５から６．５の範囲で非溶解性の最大５０％をクロロゲン酸と接合しているキトサンのコーティングが行われる。
【０３２５】
最初のコーティングでは、コーティング溶液の準備の前に９０％のキトサンが脱アセチル化しているが、最大５０％がクロロゲン酸と接合する。
【０３２６】
添加量は７．５ｍｇ／ｃｍ２に調整する。
【０３２７】
そして、コーティングされたカプセルはさらにＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を主とする腸コーティングが行われる。（例５の３番目の処理同様）
【０３２８】
そして、最後のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄのコーテイングは例５の最後のコーティングのようにおこなれる。
【０３２９】
カプセルは経口投与され、最後に添加された層は胃内で溶解する。２番めから最後に添加された層は小腸内でｐＨ６以上になったときに溶解し、次の層はｐＨ５以下、あるいはｐＨ７を超えると溶解する。最初に添加された層は盲腸で、ｐＨが６．５以下になり次第、あるいは続く層がｐＨ５．５以下で溶解している場合に溶解する。
【０３３０】
例７：
タングステンでコーティングされたペレットを酢酸コーティングＨＰＭＣ層でコーティングする。水を媒質とした噴射溶液を２．８％Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６、１．２％タルクを加え、ｐＨ５．０になるまでクエン酸を加える。
【０３３１】
コーティングの厚さは４．２ｍｇ／ｃｍ２。
【０３３２】
その後、キトサンによるコーティングを行う。（例５の最初の層と同様）
【０３３３】
ｐＨ６から７の範囲で非溶解性で、８０％ほど脱アセチル化されていて、３０％クロロゲン酸と接合しているキトサンのコーティングが行われる。これとは別に、キトサン溶液の準備は最初のコーティングに対応して行われる。
【０３３４】
層の厚さは６ｍｇ／ｃｍ２である。
【０３３５】
その後、例６のコーティングと同様のｐＨ５．５から６．５の間で非溶解性の５０％クロロゲン酸と接合しているキトサンのコーティングが行われる。
【０３３６】
その後、コーティングされたペレットがさらにＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を主とする腸コーティングが行われる。（例５の３番目の処理同様）
【０３３７】
このようにコーティングされたペレットが硬いゼラチンカプセルに充填される。
【０３３８】
対象群の小腸内のｐＨ値の個人間変動が１．５ｐＨユニット（ｐＨ６からｐＨ７．５）あったり、回盲弁通過後のｐＨ効果値が最大１ｐＨユニットであった場合も、タングステンの放出は完全に大腸で放出される。
【０３３９】
小腸内での０．４ｐＨユニット以下のｐＨ変動は放出の確実性には影響しない。
【０３４０】
追加層がない場合（例１ａ、２ａ参照）、同様の変動許容度と大腸において必要な最大ｐＨ効果値である場合、大腸到達前のｐＨ値が６から６．５の範囲である、あるいは回盲弁通過後に激しいｐＨ降下がある、あるいは変動許容値が低い場合でないと、確実な放出は行われない。
【０３４１】
追加修飾された重合体を含む追加層を加え、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５などを用いた）最終コーティングをした場合に、回盲弁通過時の激しいｐＨ降下を伴わない場合も、ｐＨ値に個人間変動の許容範囲を広げることができる。
【０３４２】
例８ａ：
プレドニゾロンコーティングされたマイクロペレットをキトサンでできたマイクロペレットと共に基質に圧縮する。よって、キトサンマイクロペレットは４％キトサン溶液を噴射乾燥することにより作成される。（ｐＨ５．２の酢酸で調整）基質粒子は０．２５から０．３５ｍｍまで粉砕される。９０分以内に、完全にプレドニゾロンコーティングされていない基質はｐＨ７．５の水溶液に抽出される。粉砕された粒子素材は、３０％はクロロゲン酸と接合し、ｐＨ５から７の範囲では耐久性を示す、同様のサイズに粉砕されたキトサン粒子とタブレットに圧縮され、これらはその後Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００でコーティングされる。（例５の３番目のコーティング同様）
【０３４３】
最終的に、例５の最終コーティング同様、２％の可塑剤を含むＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄのコーティングが行われる。
【０３４４】
放出テストでは、回盲弁通過後のシミュレーションで６５％のプレドニゾロンが放出される。
【０３４５】
例８ｂ：
例８ａ同様にプレドニゾロンコーティングマイクロペレットを処理する。しかし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００のコーティングの前に、ｐＨ５．８の水溶液で３０分間洗浄され、再び乾燥させる。
【０３４６】
放出テストでは、回盲弁通過後のシミュレーションで９０％のプレドニゾロンが放出される。３０％では大腸内での最初の屈曲の前に放出された。
【０３４７】
例９ａ：
タングステンコーティングされたペレットのキトサンによりコーティングする。処理は例５の最初の層と同様。
【０３４８】
コーティングされたペレットが再び、５０％はｐＨ７以上で溶解し、５０％はｐＨ５．５以下で溶解する物質の分散粒子の混合物でできた分散体でコーティングする。
【０３４９】
噴射溶液は下記のように作成する。
【０３５０】
パート１：
１．２％  トリエチルクエン酸塩と７．５％タルクを５８．３％の水に溶解し、３３％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄをかき混ぜ混合する。懸濁液はＮＨ３あるいはクエン酸を用いてｐＨ６．２に調整する。
【０３５１】
パート２：
１．２％トリエチルクエン酸塩と７．５％タルクを５８．３％の水に溶解し、３３％  ｏｆ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄをかき混ぜ混合する。懸濁液はＮＨ３あるいはＮａＯＨ、クエン酸を用いてｐＨ６．２に調整する。
【０３５２】
どちらの溶液も噴射処理開始前にゆっくりと３０分間かき混ぜ、この３０分の間ゆっくりとかき混ぜる。
【０３５３】
コーティングの厚さは４．５ｍｇ／ｃｍ２に調整する。
【０３５４】
コーティングされたカプセルは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングする。（例５の３番目のコーティングと同様）
【０３５５】
このようにコーティングされたペレットはハードゼラチンカプセルに充填される。
【０３５６】
例９ｂ：
タングステンコーティングされたペレットのキトサンによりコーティングする。（処理は例５の最初の層と同様。）
【０３５７】
続いて、ペレットをクエン酸塩を含むＨＰＭＣ層でコーティングする。水に２．８％  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６と１．２％タルクを加え、ｐＨ５になるまでクエン酸で調整した噴射溶液を作成する。
【０３５８】
コーティングの厚さは４．２ｍｇ／ｃｍ２に調整する。一度に噴射する容量はキトサン層が部分的に溶解しない量に調整する。
【０３５９】
そして、コーティングされたペレットはさらに、例９ａと同様、約５０％がｐＨ７位上で溶解し、約５０％が５．５以下で溶解するような分散粒子の混合物で作成された分散体によりコーティングされる。
【０３６０】
コーティングされたカプセルは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングする。（例５の３番目のコーティングと同様）
【０３６１】
このようにコーティングされたペレットはハードゼラチンカプセルに充填される。
【０３６２】
タングステンは回盲弁に到達するまで放出されない。回盲弁を通過した後に放出される。５０％以上が最初の屈曲までに放出される。
【０３６３】
例９ｃ：
タングステンコーティングされたペレットのキトサンによりコーティングする。（処理は例５の最初の層と同様。）
【０３６４】
続いて、ペレットをクエン酸塩を含むＨＰＭＣ層でコーティングする。水に２．８％  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６と１．２％タルクを加え、ｐＨ５．０になるまでクエン酸で調整した噴射溶液を作成する。
【０３６５】
コーティングの厚さは４．２ｍｇ／ｃｍ２に調整する。一度に噴射する容量はキトサン層が部分的に溶解しない量に調整する。
【０３６６】
コーティングされたペレットは再び乾燥コーティング処理によりコーティングされる。これにより、４０％ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸（ＨＰＭＣＡＳ；Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ（登録商標），ｍｏｄｅｌ  ＡＳ  ＨＦ；  Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｎｉｉｇａｔａ，  Ｊａｐａｎ）と４０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯが２０％タルクと混合され、流動床（Ｆｌｏｗｃｏａｔｅｒ  ＦＬＯ−５）でペレットに下から添加されると同時に、可塑剤混合物が上から他のノズルにより噴射される。
【０３６７】
可塑剤は６０％トリエチルクエン酸塩、４０％アセチルモノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標），  ｔｙｐｅ  ９−４５，  Ｅａｓｔｍａｎ，  ＴＮ，  ＵＳＡ）で作成される。添加される可塑剤の量は全重合体に対して５０重量パーセントである。
【０３６８】
コーティングの厚さは８．５ｍｇ／ｃｍ２に調整する。
【０３６９】
この後、水の噴射を流動床処理にて過程において行う。水の量は生成物の重量の９％である。その後、ペレットは膜形成を完了するために、オーブンで２０分間、６０℃で熱処理される。
【０３７０】
コーティングされたカプセルは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングする。（例５の３番目のコーティングと同様）
【０３７１】
このようにコーティングされたペレットはハードゼラチンカプセルに充填される。
【０３７２】
カプセルは経口投与され、ハードゼラチンカプセルは胃内で溶解し、腸コーティングは小腸内でｐＨ６．５以上になった時に溶解し、追加層はｐＨ５以下にあるいはｐＨ６．５以上になった際に、最初に添加された層は盲腸でｐＨが再び６．５以下になった場合に溶解する。
【０３７３】
胃腸の状況をシミュレーションした異なる溶液のテストで、コーティングされたペレットは、単体の溶液、あるいは順番に晒した場合でも、人工胃液（ｐＨ３）、人工十二指腸液（ｐＨ５）、人工空腸液（ｐＨ６．３）、人工回腸液（ｐＨ７）で（有効成分が放出されない程度に）耐久可能であった。
【０３７４】
空腸液、あるいは回腸液に２０分以上さらした場合に、コーティングされたカプセルを１ｐＨ以上低い媒質（人工盲腸あるいは大腸環境（ｐＨ６））に移すと、有効成分は２５分以内に放出される。
【０３７５】
例９ｄ：
タングステンコーティングされたペレットのキトサンによりコーティングする。（処理は例５の最初の層と同様。）
【０３７６】
続いて、ペレットをクエン酸塩を含むＨＰＭＣ層でコーティングする。水に２．８％  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６と１．２％タルクを加え、ｐＨ５．０になるまでクエン酸で調整した噴射溶液を作成する。
【０３７７】
コーティングの厚さは４．２ｍｇ／ｃｍ２に調整する。一度に噴射する容量はキトサン層が部分的に溶解しない量に調整する。
【０３７８】
コーティングされたペレットが再び、乾燥コーテイング処理される。
【０３７９】
この目的で、４０％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース−酢酸エステル‐コハク酸塩（ＨＰＭＣＡＳ；  Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  ＡＱＯＡＴ（登録商標），ｍｏｄｅｌ  ＡＣＥ  ＨＦ；  Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．，  Ｎｉｉｇａｔａ，  Ｊａｐａｎ）と４０％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ（超微粉砕された粉に希釈されたポリマー分散体の噴霧乾燥によって処理される後者）を２０％タルクと混合し、流動床（ｆｌｏｗｃｏａｔｅｒ  ＦＬＯ−５）で下から添加し、同時に上から他のノズルを用いて可塑剤混合剤をペレットに噴射する。可塑剤は６０％トリエチルクエン酸塩、４０％アセチル化モノグリセリド（Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標），  ｔｙｐｅ  ９−４５，  Ｅａｓｔｍａｎ，  ＴＮ，  ＵＳＡ）の混合物である。可塑剤の量は重合体全体の５０重量％に相当する。
【０３８０】
コーティングの厚さは９ｍｇ／ｃｍ２に調整される。
【０３８１】
その後、生成物の温度が５０℃で２０分間、層は流動床で水を噴射される。水の量は生成物の重量の９％に当たる。
【０３８２】
コーティングされたカプセルは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングする。（例５の３番目のコーティングと同様）
【０３８３】
このようにコーティングされたペレットはハードゼラチンカプセルに充填される。
【０３８４】
例９ｅ：
タングステンコーティングされたペレットのキトサンによりコーティングする。（処理は例５の最初の層と同様。）
【０３８５】
コーティングされたペレットが再び、５０％はｐＨ７以上で溶解し、５０％はｐＨ５．５以下で溶解する物質の分散粒子の混合物でできた分散体でコーティングする。
【０３８６】
コーティングは分かれた噴射ノズルから２つの分散体を同時に噴射することにより、作成する。
【０３８７】
懸濁液は下記のように作成する。
【０３８８】
懸濁液１：
１．２％トリエチルクエン酸塩と７．５％タルクを５７．７％の水に溶解し、３３％Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄをかき混ぜ混合する。
【０３８９】
懸濁液２：
１．２％トリエチルクエン酸塩と７．５％タルクを５８．３％の水に溶解し、３３％  ｏｆ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄをかき混ぜ混合する。
【０３９０】
コーティングの厚さは４．５ｍｇ／ｃｍ２に調整する。
【０３９１】
コーティングされたカプセルは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングする。（例５の３番目のコーティングと同様）
【０３９２】
このようにコーティングされたペレットはハードゼラチンカプセルに充填される。
【０３９３】
例９ｆ：
タングステンコーティングされたペレットのキトサンによりコーティングする。（処理は例５の最初の層と同様。）
【０３９４】
コーティングされたペレットが再び、５０％はｐＨ７以上で溶解し、５０％はｐＨ５．５以下で溶解する物質の分散粒子の混合物でできた分散体でコーティングする。
【０３９５】
噴射溶液は下記のように作成する。
【０３９６】
懸濁液１：
１．２％  トリエチルクエン酸塩、３．５％ポリソルベート８０、７．５％タルクを５４．８％の水に溶解し、３３％  Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄをかき混ぜ混合する。
【０３９７】
懸濁液２：
１％トリエチルクエン酸塩、３．５％ポリソルベート８０、７．５％タルクを５５％の水に溶解し、３３％  ｏｆ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄをかき混ぜ混合する。
【０３９８】
コーティングの厚さは５．２ｍｇ／ｃｍ２に調整する。
【０３９９】
コーティングされたカプセルは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングする。（例５の３番目のコーティングと同様）
【０４００】
このようにコーティングされたペレットはハードゼラチンカプセルに充填される。
【０４０１】
例１０：
プレドニゾロンコーティングされたマイクロタブレットをキトサンでコーティングする。（例５の最初の層と同様の処理）
【０４０２】
そして、コーティングされたマイクロタブレットを平らな格子の上に設置し、タブレットの上から４３％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、６．４５％タルク、０．６５％トリエチルクエン酸塩を水に溶解した噴射懸濁液をタブレットの上の噴射ノズルから噴射する。格子の下側から同時に乾燥した５５℃の空気を当てる。時間あたりに噴射される量は、溶解した重合体が噴射された上から乾燥してマイクロタブレットの側面から下に向かって流れ出さない程度にする。
【０４０３】
マイクロタブレットの表面上部と側面のコーテイングが完了したら、マイクロタブレットをひっくり返し、例５のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ溶液のコーティング処理を適正な層の厚さまで繰り返す（４．５ｍｇ／ｃｍ２）。
【０４０４】
時間あたりに噴射する量は、噴射溶液が側面から下にたれない程度に調整する。
【０４０５】
マイクロタブレットは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングし、（例５の３番目のコーティングと同様）ハードゼラチンカプセルに充填される。
【０４０６】
例１１：
プレドニゾロンコーティングされたマイクロタブレット（本体Ｗ、図６）をポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体でコーティングする。共重合体や共重合体で作成された噴射溶液、最終層のコーテイング方法は例５と同様だが、共重合体がｐＨ６．０以下になったらすでに溶解し始めているように共重合体の準備段階でＤＥＡＥＭＡの割合は通常のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄよりも多い（層Ｃ、図６）。
【０４０７】
そして、コーティングされたマイクロタブレットを平らな格子の上に設置し、タブレットの上から２５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２．５、２５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １２．５、３．１％  タルク、０．６％トリエチルクエン酸塩、４６．３％  イソプロパノール（９７％）溶液を噴射ノズルから噴射する。格子の下側から同時に乾燥した５５℃の空気を当てる。時間あたりに噴射される量は、溶解した重合体が噴射された上から乾燥してマイクロタブレットの側面から下に向かって流れ出さない程度にする（層Ｃ１ａ、図６）。
【０４０８】
コーティングの厚さは５ｍｇ／ｃｍ２である。このコーティングはｐＨ６．５以上で溶解する。マイクロタブレットの表面上部と側面のコーテイングが完了したら、マイクロタブレットをひっくり返し、例５のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ溶液のコーティング処理を適正な層の厚さまで繰り返す（４．５ｍｇ／ｃｍ２）。
【０４０９】
時間あたりに噴射する量は、噴射溶液が側面から下にたれない程度に調整する（層  Ｃ１ｂ、図６）。
【０４１０】
その後マイクロタブレットはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングし（例５の３番目のコーティングと同様の方法、層Ｅ、図６）、ハードゼラチンカプセルに充填される。
【０４１１】
例１２：
プレドニゾロンコーティングされたマイクロタブレットを例１１の方法でコーティングする。しかし、マイクロタブレットは、最初のコーティング後（格子に設定する前に）、８５％ＨＰＭＣ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０６）、５％タルク、１０％クロスカルメロースでコーティングする。この層は水溶液に接触すると、極めて膨張する。
【０４１２】
例１３：
プレドニゾロンコーティングされたマイクロタブレットを例１１の方法でコーティングする。
【０４１３】
しかし、コーティングの厚さを５０％増加し、トリブチルクエン酸塩の割合を２倍にする。
【０４１４】
その後、２０％コーティングされたプレドニゾロンコーティングマイクロペレットを、４０％ヒドロキシプロピル−メチルセルロース−酢酸エステル−コハク酸エステル粉末と４０％Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ（希釈した重合体分散体を噴射乾燥することにより後で処理する）を混合し、圧縮し、その後、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングする（例５の３番目のコーティングと同様）。最後にマイクロタブレットをハードゼラチンカプセルに充填される。
【０４１５】
例１４：
メサラジンを充填したヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で作成されたサイズ１カプセルをディップメソッドを用いて８％ＨＰＭＣ溶液でコーティングする。このために、カプセルは３分の２をＨＰＭＣ溶液に浸し、その後、４０℃の温かい送風で接触しても他のものにつかないようになるまで乾燥する。その後、重複層が形成されるように反対の３分の２をＨＰＭＣ溶液で浸す。その後温かい送風で乾燥し、２４時間室温で乾燥する。
【０４１６】
その後カプセルを同様の方法でコーティングし、片方だけ浸す処理を２回、３分の２を５％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳを加えたＨＰＭＣ溶液で浸し、その後同じ側の３分の２をＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄで１回浸す。
【０４１７】
その後、反対の３分の２についてもＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄでコーティングし、双方のコーティングがわずかに重複するようにする。この前に、４．５％トリエチルクエン酸塩（重合体重量の１５％）がＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄに加えられる。
【０４１８】
その後、コーティングされたカプセルを室温で２４時間乾燥する。
【０４１９】
次に、最初のコーティング同様、５％トリエチルクエン酸塩を加えたＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ  ３０ＤＰでコーティングする。
【０４２０】
最終的に、コーティングされたカプセルをサイズ００のハードゼラチンカプセルに充填する。
【０４２１】
有効成分は胃内、あるいは胃を通過後小腸内のｐＨが６．５を超えても放出されない。回盲弁通過後、ｐＨが５．５以下になった場合、あるいは小腸出口に向かう最終過程でｐｈ７を超えた場合、メサラジンが放出される。ＨＰＭＣとＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳによるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ層の複数回のコーティングにより、ｐＨ７を超えた後の溶解に時間が必要なため、有効成分は回盲弁通過後にのみ放出される。
【０４２２】
例１５：
プロビオティックフィリングのハードゼラチンカプセルをポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体でコーティングする。共重合体や共重合体で作成された噴射溶液、最終層のコーテイング方法は例５と同様だが、共重合体がｐＨ７以下になったらすでに溶解し始めているように共重合体の準備段階でＤＥＡＥＭＡの割合は通常のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄよりも多い。このようにコーティングされたハードゼラチンカプセル５００ｇを１分あたり２５０回転、１５０ｌ／ｍｉｎに調節され、３０℃の空気で吸引するＣＦ−グラニュレーターに装填する。３００ｇの４％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  溶液（２８８ｇエタノールに１２ｇ重合体２８８）、１２ｇキトサン粒子、１２ｇ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ粒子（すべて、粒子の平均サイズは９５μｍ）の懸濁液を３．５ｇ／ｍｉｎで供給床に垂らす。
【０４２３】
層が乾燥した後、カプセルは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００とＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００をベースにした腸コーティングが施される。
【０４２４】
噴射溶液の構成：
２５％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２．５、２５％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １２．５、３．１％タルク、０．６％トリエチルクエン酸塩、４６．３％イソプロパノール（９７％）
【０４２５】
処理機材：
Ｇｌａｔｔ  ＧＰＧＣ  １．１−ｔｏｐ  ｓｐｒａｙノズル：Ｓｃｈｌｉｃｋ  ９７０／０
【０４２６】
準備：
ノズル開口：１．２ｍｍ、噴射圧：２ｂａｒ、フィルター振動時間：５ｓｅ、フィルター振動間隔：３０ｓ、供給空気温度：３３°、排気温度：２５°、噴射割合：１５ｇ／ｍｉｎ．／ｋｇ、圧力差  底／生成物：８５０ｍｂａｒ、圧力差フィルター：４５０ｍｂａｒ、乾燥空気容量：６５ｍ３／ｈ、４０℃での乾燥時間：２ｈ
【０４２７】
コーテイングの厚さは５ｍｇ／ｃｍ２。このコーテイングはｐＨ６．５以上で溶解する。
【０４２８】
最後のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄのコーテイングは例５の最後のコーティングと同様に行う。
【０４２９】
このようにコーティングされたカプセルは胃を通過後にｐＨが６．５を超え、再び６．５以下になった場合に放出される。
【０４３０】
ｐＨが７以上になった場合、ｐＨの降下が７以下であっても放出される。
【０４３１】
例１５ｂ：
カプセルは例１５と同様に作成されるが、最初のコーティングにおいて噴射割合を半分にし、ＨＰＭＣカプセルが使用される。４％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ溶液を１２％重合体で水で希釈し、ｐＨ６．７５に調整したＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ分散体に変更する。
【０４３２】
例１６：
プロビオティックフィリングのハードゼラチンカプセルをポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体でコーティングする。共重合体や共重合体で作成された噴射溶液、最終層のコーテイング方法は例５と同様だが、共重合体がｐＨ７以下になったらすでに溶解し始めているように共重合体の準備段階でＤＥＡＥＭＡの割合は通常のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄよりも多い。このようにコーティングされたハードゼラチンカプセル５００ｇを１分あたり２５０回転、１５０ｌ／ｍｉｎに調節され、３０℃の空気で吸引するＣＦ−グラニュレーターに装填する。２％のキトサン溶液６００ｇ（５７８ｇの水に１２ｇの重合体と１０ｇのクエン酸塩を溶解）で作成した懸濁液を６ｇ／ｍｉｎで供給床に垂らす。同時に、事前に１０μｍの厚みにＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳを流動床でコーティングされた粒子サイズ９５μｍのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ粉末１２ｇを１２０ｍｇ／分の供給速度でカプセル床に希釈する。コーティングされたカプセルの層を乾燥した後、腸コーティング（例１５と同様）し、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄの最終コーティングが例５の最終コーティングと同様に行われる。
【０４３３】
このようにコーティングされたカプセルは胃を通過後にｐＨが６．５を超え、再びｐＨ６．５以下になった後に放出される。
【０４３４】
ｐＨが７以上になった場合、その後ｐＨ値７まで下がればカプセル内容物が放出される。
【０４３５】
例１７：
平均直径５０μｍのカルボキシメチルセルロース−マイクロスフィアをＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄでコーティングする。層の厚さは２５μｍに調整する。
【０４３６】
平均直径５０μｍのカルボキシメチルセルロース−マイクロスフィアをＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄでコーティングする。層の厚さは２５μｍに調整する。
【０４３７】
プロビオティックフィリングのハードゼラチンカプセルをポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体でコーティングする。共重合体や共重合体で作成された噴射溶液、最終層のコーテイング方法は例５と同様だが、共重合体がｐＨ６．５以下になったらすでに溶解し始めているように共重合体の準備段階でＤＥＡＥＭＡの割合は通常のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄよりも多い。このようにコーティングされたハードゼラチンカプセル５００ｇを１分あたり２５０回転、１５０ｌ／ｍｉｎに調節され、３０℃の空気で吸引するＣＦ−グラニュレーターに装填する。４％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ溶液（２８８ｇのエタノールに１２ｇ重合体を溶解）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌでコーティングされた１２ｇマイクロペレット、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄでコーティングされた１２ｇマイクロペレットの懸濁液３００ｇを３．５ｇ／分の供給率でカプセル床に垂らす。
【０４３８】
層を乾燥した後、カプセルを腸コーティングし（例５の３番目のコーティングと同様）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄによる最終コーティングを例５の最終コーティング同様の手順で行う。
【０４３９】
このようにコーティングされたカプセルは胃を通過後にｐＨが６を超え、再びｐＨ５．５以下になった後に放出される。
【０４４０】
ｐＨが７以上になった場合は、その後ｐＨ値６．５まで下がればカプセル内容物が放出される。
【０４４１】
例１８：
例５の第１コーティングと同様、プロビオティックフィリングのハードゼラチンカプセルをキトサンでコーティングする。このようにコーティングされたハードゼラチンカプセル５００ｇを１分あたり２５０回転、１５０ｌ／ｍｉｎに調節され、３０℃の空気で吸引するＣＦ−グラニュレーターに装填する。４％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ溶液（２８８ｇのエタノールに１２ｇ重合体を溶解）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌでコーティングされた１２ｇマイクロペレット、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄでコーティングされた１２ｇマイクロペレットの懸濁液３００ｇを３．５ｇ／分の供給率でカプセル床に垂らす。
【０４４２】
層を乾燥した後、カプセルを腸コーティングし（例５の３番目のコーティングと同様）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄによる最終コーティングを例５の最終コーティング同様の手順で行う。
【０４４３】
このようにコーティングされたカプセルは胃を通過後にｐＨが６を超え、再びｐＨ５．５以下になった後に放出される。
【０４４４】
ｐＨが７以上になった場合は、その後ｐＨ値６．５まで下がればカプセル内容物が放出される。
【０４４５】
例１９：
サイズ０のカプセルの底（専門家の間ではカプセル本体とも呼ばれる）を厚さを６０μｍに減少して作成し、ＵＳ２０１１／００３３５３０Ａ１に記載されているように、４０μｍの厚みの機能層でコーティングする（参照文献の例３と同様）。このために、ディップスティックに留まる。しかし、層がｐＨ５．５以上では溶解せず、ｐＨ６．０以上でのみ溶解するようにするため、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００をＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５の代わりに機能重合体（メタクリル酸−メチルメタクリル樹脂重合体（１：２））として利用する。トリエチルクエン酸塩の追加を１０％から１３％に増加する。機能コーティングの作成により、カプセル底のみをここまでで浸し、カプセルキャップと組み合わせて、機能コーティングはカプセルキャップの２ｍｍ下まで広がる。
【０４４６】
サイズ１のカプセル底は上述のように作成、コーティングする。ただし、層がｐＨ６．５以上になった場合に溶解するようにメタクリル酸−メチルメタクリル樹脂共重合体（１：１，５）がＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００やＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００と同様、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００の代わりに、しかし、双方の共重合体の間にモノマーの比率をおいて、機能重合体として使用される。
【０４４７】
サイズ２のカプセル底は上述されたように作成、コーティングする。ただし、層がｐＨ７以上でのみ溶解するように、機能重合体（メタクリル酸−メチルメタクリル樹脂共重合体（１：２））としてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００の代わりにＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００を使用している。
【０４４８】
サイズ１のカプセルキャップを６０μｍの厚さに縮小作成し、ＵＳ２０１１／００３３５３０Ａ１に記載されているように４０μｍの厚みの機能層でコーティングする（参照文献の例Ｃ６と同様）。ただし、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０ＤがＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄの代わりに機能重合として用いられる。分散体の低粘度のために何度かの浸水により作成される。
【０４４９】
サイズ０のカプセルキャップは上述のように作成、コーティングする。ただし、重合体がｐＨ５以下でのみ溶解するように、機能重合体としてＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄの代わりに、ジエチルアミノエチルメタクリレートモノマーを少量の割合使用した部分について、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０  Ｄのように作成された重合体が使用される。
【０４５０】
サイズ２のカプセルキャップは上述のように作成、コーティングされる。ただし、重合体がｐＨ６以下ですでに溶解しているように、機能重合体としてＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄの代わりに、ジエチルアミノエチルメタクリレートモノマーを少量の割合使用した部分について、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０  Ｄのように作成された重合体が使用される。
【０４５１】
サイズ３のカプセル底とカプセルキャップは上述のように作成、コーティングされる。ただし、重合体がｐＨ６．５以下ですでに溶解しているように、機能重合体としてＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄの代わりに、割合を増加したジエチルアミノエチルメタクリレートモノマー使用した部分について、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０  Ｄのように作成された重合体が使用される。
【０４５２】
サイズ００のカプセル底とカプセルキャップを６０μｍの厚さに縮小作成し、ＵＳ２０１１／００３３５３０Ａ１に記載されているように４０μｍの厚みのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５とＥｕｄｒａｇｉｔ  ３０  Ｄで作成した層でコーティングする（参照文献の例１と同様）。この機能層はｐＨ５．５以上で溶解する。
【０４５３】
メサラジン２５０ｍｇなどの有効成分をサイズ３のコーティングされたカプセル底に充填し、サイズ３のコーティングされたカプセルキャップで密封する。半カプセル同士の溝はカプセルキャップのコーティングと同じ重合体分散体で密封する。このために、重合分散体が溝に希釈して流し入れ、乾燥させる。
【０４５４】
サイズ３のカプセルはコーティングされたサイズ２のカプセル底に移され、これらはサイズ２のコーティングされたカプセルキャップで閉じられる。半分ずつのカプセルはカプセルキャップのコーティングと同じ重合体分散体で密封する。このために、溝に重合分散体が希釈して流し入れ、乾燥させる。
【０４５５】
サイズ２のカプセルはコーティングされたサイズ１のカプセル底に移され、これらはサイズ２のコーティングされたカプセルキャップで閉じられる。半分ずつのカプセルはカプセルキャップのコーティングと同じ重合体分散体で密封する。このために、溝に重合分散体が希釈して流し入れ、乾燥させる。
【０４５６】
サイズ１のカプセルはコーティングされたサイズ０のカプセル底に移され、これらはサイズ２のコーティングされたカプセルキャップで閉じられる。半分ずつのカプセルはカプセルキャップのコーティングと同じ重合体分散体で密封する。このために、溝に重合分散体が希釈して流し入れ、乾燥させる。
【０４５７】
サイズ０のカプセルはコーティングされたサイズ００のカプセル底に移され、これらはサイズ２のコーティングされたカプセルキャップで閉じられる。半分ずつのカプセルはカプセルキャップのコーティングと同じ重合体分散体で密封する。このために、溝に重合分散体が希釈して流し入れ、乾燥させる。
【０４５８】
サイズ００のカプセルはコーティングされたサイズ０００のカプセル底に移され、これらはサイズ２のコーティングされたカプセルキャップで閉じられる。
【０４５９】
回盲弁通過後のｐＨ降下合計値が１ｐＨ単位に達し、小腸の最高ｐＨ地が５．５から７．５の間の場合、有効成分は確実に放出される。
【０４６０】
通常使用されるカプセルサイズとその方法は専門家および適切な参考文献に知られている。例えば、「現代剤形のカプセル、基盤、テクノロジー、および生物薬剤学」Ｆａｈｒｉｇ  Ｗ．とＨｏｆｅｒ  Ｕ．（１９８３），Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔに記載されている。
【０４６１】
より低い、あるいはより高いｐＨ閾値を持つコーティング重合体あるいは共重合体について、製剤の作動範囲（一定のｐＨ降下が起こった場合に放出が行われるｐＨ値の範囲）、下はｐＨ２から上はｐＨ９まで拡大する。作動範囲はｐＨ３から９、更には、ｐＨ４からｐＨ８，とくにはｐＨ５．５からｐＨ７．５が望ましい。
【０４６２】
このような作動範囲の変更は他の事例、実施例や修正版によっても実現可能である。
【０４６３】
例２０：
プレドニゾロンコーティングされたマイクロタブレットをキトサンでコーティングする。（例５の最初の層と同様の処理）
【０４６４】
その後、マイクロタブレットを細かいグリッド上に配置し、８のｐＨ値を有する０．０５モルのリン酸緩衝液を３０秒間噴霧する。
【０４６５】
タブレット表面が全体に液体膜で４秒間湿らされるように、噴霧速度を調整する。
【０４６６】
マイクロタブレットを裏返しにして、３０秒間に一度噴霧する。
【０４６７】
その後、緩衝液と比較して三倍の噴霧速度で、脱イオン水を両側に３０秒間噴霧する。
【０４６８】
続いて、マイクロタブレットを、温かい空気流で乾燥させる。
【０４６９】
そして、コーティングされたマイクロタブレットを平らな格子の上に設置し、タブレットの上から４３％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、６．４５％タルク、  ０．６５％  トリエチルクエン酸塩を水に溶解した噴射懸濁液をタブレットの上の噴射ノズルから噴射する。
【０４７０】
格子の下側から同時に乾燥した５５℃の空気を当てる。
【０４７１】
時間あたりに噴射される量は、溶解した重合体が噴射された上から乾燥してマイクロタブレットの側面から下に向かって流れ出さない程度にする。
【０４７２】
コーティングの厚さは６ｍｇ／ｃｍ２に調整する。
【０４７３】
このコーティングはｐＨ７以上で溶解する。
【０４７４】
マイクロタブレットの表面上部と側面のコーテイングが完了したら、マイクロタブレットをひっくり返し、例５のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ溶液のコーティング処理を適正な層の厚さまで繰り返す（４．５ｍｇ／ｃｍ２）。
【０４７５】
時間あたりに噴射する量は、噴射溶液が側面から下にたれない程度に調整する。
【０４７６】
マイクロタブレットは更にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００を用いて腸コーティングし、（例５の３番目のコーティングと同様）ハードゼラチンカプセルに充填される。
【０４７７】
例２１：
４ｘ４ｘ１４ｍｍの長方形タブレットを２％キトサン溶液（２％のキトサンを１．５％の酢酸で溶解）でディップメソッドでコーティングする。このために、３分の２をキトサン溶液に浸水し、その後５５℃の温かい空気で他のものに接触した時に接着しなくなるまで乾燥する。この処理を３回繰り返す。次に、反対の３分の２を浸し、重複層が形成されているように確認する。その後、同様に温かい空気を送り込んで乾燥する。この処理を３回繰り返す。次に、２４時間室温で乾燥する。
【０４７８】
次に、長方形タブレットを３分の２だけ、１４０秒間ｐＨ７．８の０．１モルリン酸塩バッファーに浸し、残留物を取り除くために脱イオン水につける。どちらの溶液も磁器スターラーで緩やかに流す。同様の事後処理を長方形の反対側の３分の２についても施し、事後処理の範囲も重複する。
【０４７９】
続いて２４時間乾燥したのち、長方形タブレットを３分の２だけ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ（重合体の量に対して１０％トリエチルクエン酸塩と混合）に浸し、５０℃の温かい空気を送って、他のものに接触した時に接着しなくなるまで乾燥する。
【０４８０】
その後、反対の３分の２をＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄで浸し、コーティング領域がわずかに重複するようにする。事前にＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄに４．５％トリエチルクエン酸塩（重合体重量の１５％）を混合する。次に、５０℃の温かい空気を送って他のものに接触した時に接着しなくなるまで乾燥する。その後、そのようにコーティングされた長方形タブレットを２４時間室温で乾燥する。続いて、長方形タブレットが同様の方法で両端がそれぞれ３分の２を５％トリエチルクエン酸塩を加えたＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＭＡＥ  ３０ＤＰによりコーティングする。最終的に、コーティングされた長方形タブレットをサイズ００のハードゼラチンカプセルに充填する。
【０４８１】
有効成分は胃内あるいは胃通過後に小腸内でｐＨ６．５以上に上昇すると放出されない。回盲弁通過後にｐＨ５．５以下まで降下する、あるいは小腸の出口付近でｐＨ７以上に上昇し、その後回盲弁通過後にｐＨ６．５以下に降下した場合のみ、長方形タブレットの有効成分が放出される。
【０４８２】
例２２：
ゼラチンあるいは望ましくはＨＰＭＣで作成されたサイズ１のカプセルキャップを５０μｍの厚みに減らして作成し、ＵＳ２０１１／００３３５３０Ａ１に記載のように、２５μｍの厚みに機能重合体をコーティングする（参考文献の例Ｃ６と同様）。ただし、機能重合体としてＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄの代わりにＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄを使用する。分散体の低粘度のため、層は複数のディッピングによって作成する。この層はｐＨ５．５以下で溶解する。
【０４８３】
次に、カプセルキャップを２番めの２５μｍの厚みに機能層をコーティングする（参照文献の例３と同様）。ただし、層がｐＨ５．５以上で溶解せず、ｐＨ６以上でのみ溶解するように、機能層としてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５の代わりにＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００（メタクリル酸−メチルメタクリレート重合体（１：２））を使用する。トリエチルクエン酸塩の追加は１０％から１３％まで増加させる。コーティング処理が完了してはじめてカプセルキャップはディップスティックを外される。
【０４８４】
サイズ１のカプセル底（専門家にはカプセル本体とも言われる）を先に記述されたように作成コーティングする。ただし、重合体がｐＨ６．５以下ですでに溶解しているように、機能重合体としてＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄの代わりに、ジエチルアミノエチルメタクリレートモノマーを少量の割合使用した部分について、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０  Ｄのように作成された重合体が使用される。
【０４８５】
２番めの層がｐＨ７．０以上でのみ溶解するように、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００の代わりに、機能重合体としてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００（メタクリル酸−メチルメタクリレート共重合体（１：２））が使用される。
【０４８６】
メサラジン４００ｍｇなどの有効成分で満たされたカプセル底を、コーティングされたカプセルキャップで密封する。半カプセル同士の溝は非水溶性の重合体分散体で密封する。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ、あるいはエチルセルロースなどが使用される。
【０４８７】
サイズ１のカプセルがサイズ０のカプセル底に挿入され、サイズ０のカプセルキャップで閉じられる。
【０４８８】
回盲弁通過後にｐＨ降下が１．５ｐＨユニット以上降下し、小腸内の最大ｐＨ値が６から８の場合に、有効成分が確実に大腸で放出される。
【０４８９】
例２３：
カルボキシメチルセルロース−マイクロスフィアを３つのグループに分割する。
【０４９０】
グループ１はｐＨ５．５以下で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体（ポリ（メチルメタクリレート−ジエチルアミノエチルメタクリレート））でコーティングする。次に、ｐＨ５．８．以上で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＡＡ）共重合体あるいはポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）−共重合体の層が添加される。
【０４９１】
グループ２はｐＨ６．０以下で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体でコーティングする。続いて、ｐＨ６．３以上で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＡＡ）共重合体やポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）−共重合体の層が添加される。
【０４９２】
グループ３はｐＨ６．５以下で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体でコーティングする。続いて、ｐＨ６．８以上で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＡＡ）共重合体やポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）−共重合体の層が添加される。
【０４９３】
コーティングにおいて、共重合体に加えて可塑剤、抗接着剤、必要であればその他の添加物を使用する。
【０４９４】
サイズ２の有効成分を含むハードゼラチンカプセル５００ｇを１分あたり２５０回転、１５０ｌ／ｍｉｎに調節され、３０℃の空気で吸引するＣＦ−グラニュレーターに装填する。４％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  溶液３００ｇを３．５ｇ／分の供給率でカプセル床に垂らす。同時に、３つのグループでコーティングされたマイクロスフィア（それぞれ８ｇ、合計２４ｇのマイクロスフィア）の混合物を２８０ｍｇ／分の供給率でカプセル床に投与する。
【０４９５】
層を乾燥した後、コーティングされたカプセルはサイズ０のハードゼラチンカプセルに移す。
【０４９６】
回盲弁通過後にｐＨ降下が０．８ｐＨユニット以上降下し、小腸内の最大ｐＨ値が５．８から７．３の場合に、有効成分が確実に大腸で放出される。
【０４９７】
例２４：
有効成分を含んだ直径１３ｍｍ、高さ３ｍｍ、ファセット０．５ｍｍの平面−平行タブレットを層に積み重ね、層のファセットの末端で２つの円盤の間に挟む。次に、積み重ねたものを有機ポリメチルメタクリレート溶液（アセトンを溶媒とする）で噴射処理によりコーティングする。タブレットの端で安定的に重合体フィルムが形成され、タブレットの表面がコーティングあるいは損傷を受けないと離せないほど強く結合しない程度に、噴射量、乾燥した空気の量と温度を調整する。
【０４９８】
層の積み重ねから分断されたあと、表面の端を非水溶性のコーティングを施されたタブレットが平らな細かい格子上に設置される。タブレットの上部はステンレスのシートで作られたＸＹ軸にそって５ｍｍ四方の格子の右の角度が３ｍｍ四方で繰り返し凹部のあるシャドーマスクで覆われている。凹部の間の幅は２ｍｍに設定されている。
【０４９９】
シャドーマスクの上に設置された噴射ノズルにより凹部を通してコーティング処理が行われる。また、シャドーマスクの上部から５５℃の温かい空気が要求され、細かい格子の間からタブレットの隙間に吸収される。
【０５００】
ｐＨ６．８以下で溶解する最初のポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）−共重合体のコーティングが行われる。
【０５０１】
シャドーマスクをＸ軸にそって２．５ｍｍ動かした後、ｐＨ６．３以下で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）−共重合体のコーティングが行われる。
【０５０２】
シャドーマスクをＹ軸にそって２．５ｍｍ動かした後、ｐＨ５．８以下で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）−共重合体のコーティングが行われる。
【０５０３】
シャドーマスクを再びＸ軸にそって２．５ｍｍ動かした後（望ましくは、先ほどのＸ軸にそった移動と反対の方向）、ｐＨ５．３以下で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）−共重合体のコーティングが行われる。
【０５０４】
その後、シャドーマスクを再びＹ軸にそって２．５ｍｍ動かす（望ましくは、先ほどのＹ軸にそった移動と反対の方向）。次に、ｐＨ７位上で溶解するポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）−共重合体のコーティングが行われる。
【０５０５】
シャドーマスクをＸ軸にそって２．５ｍｍ動かした後、ｐＨ６．５以上で溶解するポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）−共重合体のコーティングが行われる。
【０５０６】
シャドーマスクをＹ軸にそって２．５ｍｍ動かした後、ｐＨ６以上で溶解するポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）−共重合体のコーティングが行われる。
【０５０７】
シャドーマスクを取り除いた後、ｐＨ５．５以上で溶解するポリ（メタクリル酸−メチルメタクリレート）−共重合体のコーティングが行われる。
【０５０８】
その後、タブレットをｐＨ５．５以下で溶解するポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）−共重合体でコーティングする。
【０５０９】
次に、タブレットをひっくり返し、最初の側面と同様に反対側をコーテイングする。
【０５１０】
コーティングの厚さはそれぞれの場合、４．５ｇ／ｃｍ２に調整する。可塑剤の追加により、乾燥した空気の温度の使用して、確実な膜形成が実現する。
【０５１１】
３ｍｍ〜５ｍｍ格子のシャドーマスクを開けることで、コーティングされていない隙間が生じないように連続した個別層がわずかに重複する。
【０５１２】
胃を通過後、通過域がｐＨ５．５以上になり、その後再びｐＨが降下するとタブレットが有効成分を放出する。小腸内のｐＨ最大値が７．５まで上昇し、その後の０．７ｐＨ単位降下する場合、放出を引き起こすに十分な条件と成る。
【０５１３】
２番めのタブレット側面のコーティングにおいて、小腸内で達するｐＨの最高値が５．５から７．５の間にある場合は、それ以上あるいはそれ以下で溶解するような重合体または共重合体のｐＨ閾値は０．２５ｐＨ単位補正され、０．５ｐＨ単位の降下で放出を引き起こすに十分な条件となる。
【０５１４】
より高いもしくはより低い、あるいはその双方のｐＨ値の閾値の重合体もしくは共重合体が使用されている場合、製剤の作動範囲（ある一定値のｐＨ値降下により、放出が引き起こされるｐＨ範囲）が下方にｐＨ２、上はｐＨ９まで広がる。作動範囲はｐＨ３から９を目標値とし、ｐＨ４から８、さらにはｐＨ５．５から７．５であることが望ましい。
【０５１５】
タブレットを投与する対象群の胃通過後にｐＨ値が正の方向に超える場合は、ｐＨ５．５以上で溶解するポリ（メタクリル酸−デメチルメタクリレート）共重合体のコーティングとシャドーマスクの除去の間に、ｐＨ５．５以上で遅延して溶解する溶解するコーティングが施される。起こりうるｐＨ値の正の方向の上昇を層が溶解、少なくとも大部分が溶解するまで減少させる。この追加コーティングはゆっくりと溶ける重合体、あるいは崩壊剤層とその上にわずかに透過する層などの連続層を上述した遅延を起こすための層として利用できる。
【０５１６】
細かい溶解閾値の変位の調整を可能にするため、それぞれの場合の全てのコーティングについて、特別な特定のモノマー比率の重合体や共重合体を合成する必要は無い。一定の範囲においては、溶解閾値を設定することはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＬとＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓを異なる重量パーセントで混合した有機噴射溶液など異なる割合で構成された共重合体の混合により可能である。
【０５１７】
例２５：
「ドラッグデリバリーのための多粒子剤形キトサン分散系」Ｎｏｒｉｈｉｔｏ  ＳＨＩＭＯＮＯほか，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ５１（６）  ６２０−６２４（２００３）に記載されているようにパラセタモール（アセトアミノフェン）Ｅ−ＣＤＳペレットを作成する。ただし、「薬物コアの製法」の過程の後に、有効成分を添加された中核は最初に、ｐＨ６以下では溶解するが、それ以上では溶解しない層でコーティングする。
【０５１８】
このため、ポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体の分散体をＤＥＡＥＭＡの割合を溶解する閾値がｐＨ５．５からｐＨ６．０まで上昇するように増加させたＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ（ＷＯ２００９／０１６２５８Ａ１、例１）に準じて作成する。
【０５１９】
上述の分散体３３％、１．５％トリエチルクエン酸塩、８％タルク、５７．５％水で噴射溶液を用意する。
【０５２０】
上部スプレーを用いてＡｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ１でコーティングを行う。
【０５２１】
吸収する空気の温度は５５℃、生成物の容量は０．５ｋｇ、噴射速度は６ｇ／ｍｉｎ、ノズルの直径は０．８ｍｍ、噴射圧１．５ｂａｒ。重量が３０％増加するまでコーティングする。次に、約１０分から１５分、５５℃で乾燥する。
【０５２２】
続いて、「ＣＤＳペレットの製法」に記載されているようにコーティングを行うが、キトサン粉末を使用せず、相当する粒子サイズで、下記のように作成された粉末を使用する。
【０５２３】
キトサンアセテート（キトサンの平均分子量は約２２０００  Ｄａｌｔｏｎ）を１５０倍の量（重量／重量）の脱イオン水に溶解する。コハク酸無水物を乾燥重合体重量３２％加え、７分間激しくかき混ぜる。室温で７０分反応させ、０．２Ｎ炭酸水素ナトリウムを用いて溶液をｐＨ８．６に調整し、溶液を室温で１０時間穏やかにかき混ぜる。次に、水酸化ナトリウムによってｐＨ１０．３に調整された水に対して３５００  Ｄａｌｔｏｎを遮断する透析膜によって透析する。続いて、ＣＯ２環境で３．５から４ｂａｒの圧力のもと、カルボン酸を加えた脱イオン水を用いて透析を行う。目的の溶解ｐＨ閾値の高さ、あるいは非溶解範囲以上あるいは以下の溶解速度により、透析は酢酸溶液、ナトリウム溶液、アンモニア溶液（可能であれば、カルボン酸と酢酸混合溶液あるいは水酸化ナトリウムとアンモニウムの混合液でも可）に対して行い、乾燥後のイオン濃度が溶解速度を決定する。
【０５２４】
乾燥した反応物はｐＨ５．２以下、ｐＨ６．３以上のｐＨ値の水溶液に溶解し、この間の範囲では溶解しない。反応物が溶解しない範囲はコハク酸無水物の含有量を増加させることにより、低いｐＨ値をより低くすることが可能で、含有量を減らすことで上げることができる。非溶解域を広げるためには、使用されているキトサン重量により変更できる。
【０５２５】
反応物は噴射乾燥、乾燥、すりつぶし、あるいは他の適切な処理により適当なサイズの粒子に処理される（平均約８５μｍ）。
【０５２６】
このコーティングの後、”Ｅ−ＣＤＳペレットの製法に記載されている腸コーティングが施される。
【０５２７】
ｐＨ１．２の胃液中で、２％以下のパラセタモールの放出が２時間以内に起こる。連続して、ｐＨ６の腸液により、４％以下のパラセタモール（胃液中で放出された量を含む）の放出が次の２時間以内に起こる。連続して、ｐＨ６．７の腸液により、５％以下のパラセタモール（胃液中とｐＨ６の腸液で放出された量を含む）の放出が次の２時間以内に起こる。続いて、ｐＨ５．６の盲腸液により、５０％以上のパラセタモールの放出が１時間以内に起こる。
【０５２８】
ｐＨ６の腸液の後すぐにｐＨ４．８の盲腸液が続いた場合、５０％以上のパラセタモールの放出が１時間以内に起こる。
【０５２９】
例２６：
１９５ｍｇのメサラジンと２５ｍｇのＥｘｐｌｏｔａｂでそれぞれ満たされたサイズ３のハードゼラチンカプセルを閉じる。
【０５３０】
次に、ヒドロキシプロピルセルロースによるコーティングを行う。これに６６ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦを６６０ｇの脱イオン水に溶解し、１．５ｋｇの充填されたカプセルにＯ´Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  １で１．２ｍｍのノズルから１．１ｂａｒで噴射する。吸入される空気は１時間あたり１５０ｍ３、３５℃噴射速度は４ｇ／ｍｉｎに調整される。吸収する空気の湿度により、噴射速度は増加可能、あるいはカプセルが柔らかくなるのを防ぐために減速させなければならない。カプセルは室温で１２時間可能する。
【０５３１】
続いて、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ（ＷＯ２００９／０１６２５８Ａ１、例１参照）に基づいて作成されたポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体分散体のコーティングを行う。ただし、溶解閾値がｐＨ５．５からｐＨ６．０になるようにＤＥＡＥＭＡの割合を調整する。このように生成された８２０ｇの分散体と３０％の重合体内容物を２５ｇトリエチルクエン酸塩、１２０ｇタルク、１０００ｇの水と噴射溶液に混合する。ヒドロキシプロピルセルロースのコーティング同様の処理でコーティングを行う。ただし、噴射速度１５ｇ／ｍｉｎはプレコーティングの段階で使用される（最初の１０分は９ｇ／ｍｉｎに減速）。
【０５３２】
例２５で示された２００ｇの乾燥キトサンコハク酸無水物反応物を炭酸水で均一化し、ＣＯ２環境（気体圧３．５ｂａｒｓ）下で激しくかき混ぜて１晩中溶解する。続いて、２ｂａｒのＣＯ２のもと、脱イオン水をで溶液の粘度を１００ｍＰａ＊に調整し、先行のコーティング処理同様、０．８ｍｍノズルを用いて噴射する。噴射速度は最初４ｇ／ｍｉｎで、溶液の１０％を噴射したら１０ｇ／ｍｉｎで行う。
【０５３３】
ＣＯ２を使用する代わりに、溶液をアンモニア水溶液でｐＨ７．５に調整して作成することも可能だ。
【０５３４】
ナトリウム（同様に約ｐＨ７．５）または酢酸（ｐＨ約４．４）を用いて噴射溶液を作成することも可能だが、ｐＨ閾値が低くあるいは高くなる可能性があり、この場合は重合物の作成においてコハク酸無水物の容量を変更することで修正しなければならない。
【０５３５】
その後カプセルを２４時間３０℃で乾燥する。
【０５３６】
次に、最初に添加された層と同様、ヒドロキシプロピルセルロースのコーティングを行う。
【０５３７】
次に、腸コーティングを行う。これには、８２０ｇ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５を１２３タルク、２４ｇトリエチルクエン酸塩と１０００ｇの水を噴射溶液に混合する。ポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体分散体のコーティング同様、噴射処理を行う。その後、室温で２４時間乾燥する。
【０５３８】
胃液（ｐＨ１．２、２時間）と小腸液（ｐＨ６で２時間、その後ｐＨ６．７で２ｈｏｕｒｓ）ではメサラジンの放出は行われない。盲腸液（小腸液ｐＨ６．７の後のｐＨ５．６、特にｐＨ６．０の小腸液の後のｐＨ４．８）においては、３０分後にカプセルが分裂し、メサラジンが放出される。
【０５３９】
例２７：
パラセタモール（アセトアミノフェン）ＣＤＳペレットを「ドラッグデリバリーのための多粒子剤形キトサン分散系」Ｎｏｒｉｈｉｔｏ  ＳＨＩＭＯＮＯほか，Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ５１（６）  ６２０−６２４（２００３）に記載されているように作成する。続いて、「ＣＤＳペレットの製法」に記載されているようにコーティングを行うが、キトサン粉末を用いず、代わりに同様の粒子サイズの下記のように生成された粉末を用いる。
【０５４０】
キトサンアセテート（キトサンの平均分子量は約１５０００  Ｄａｌｔｏｎ）を１５０倍の量（重量／重量）の脱イオン水に溶解する。コハク酸無水物を乾燥重合体重量３１％加え、７分間激しくかき混ぜる。室温で７０分反応させ、０．２Ｎ炭酸水素ナトリウムを用いて溶液をｐＨ８．６に調整し、溶液を室温で１０時間穏やかにかき混ぜる。次に、水酸化ナトリウムによってｐＨ１０．３に調整された水に対して３５００  Ｄａｌｔｏｎを遮断する透析膜によって透析する。続いて、アンモニアでｐＨ８．２に調整した水に対して透析を行う。
【０５４１】
乾燥した反応物はｐＨ５．８以下、ｐＨ７．１，以上のｐＨ値の水溶液に溶解し、この間の範囲では溶解しない。反応物が溶解しない範囲はコハク酸無水物の含有量を増加させることにより、低いｐＨ値をより低くすることが可能で、含有量を減らすことで上げることができる。非溶解域を広げるためには、使用されているキトサン重量により変更できる。
【０５４２】
反応物は噴射乾燥、乾燥、すりつぶし、あるいは他の適切な処理により適当なサイズの粒子に処理される（平均約８５μｍ）。
【０５４３】
このコーティングの後、”Ｅ−ＣＤＳペレットの製法”に記載されている腸コーティングが施される。ただし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５はＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００に変更し、トリエチルクエン酸塩（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００の重量の１０％）を加える。
【０５４４】
ｐＨ１．２の胃液中で、２％以下のパラセタモールの放出が２時間以内に起こる。連続して、ｐＨ６．８の腸液により、４％以下のパラセタモール（胃液中で放出された量を含む）の放出が次の２時間以内に起こる。連続して、ｐＨ７．４の腸液により、５％以下のパラセタモール（胃液中とｐＨ６．８の腸液で放出された量を含む）の放出が次の２時間以内に起こる。続いて、ｐＨ６．０の盲腸液により、約３０％のパラセタモールの放出が１時間以内に起こる。
【０５４５】
ｐＨ６．８の腸液の後すぐにｐＨ５．４の盲腸液が続いた場合、約３０％のパラセタモールの放出が１時間以内に起こる。
【０５４６】
次の５時間のうちに、１時間あたり約１０％のパラセタモールが放出される。続いて、放出速度がわずかに遅くなる。
【０５４７】
例２８：
ＥＰ０９２５０６０の例１に記載されるように、有効成分を含む迅速な崩壊剤ペレットを作成する。「ドラッグデリバリーのための多粒子剤形キトサン分散系」ｏｒｉｈｉｔｏ  ＳＨＩＭＯＮＯほか，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ５１（６）  ６２０−６２４（２００３）の「Ｅ−ＣＤＳペレットの製法」に記載されるようにペレットをコーティングする。
【０５４８】
続いて本発明の例２７と同様ＣＤＳペレット作成後のコーティング処理を行う。
【０５４９】
放出の開始は例２７のｐＨ降下と同様に起こる。ただし、盲腸液に達したあと３０分以内に放出の７０％以上が起こる。
【０５５０】
例２９：
例２８の記載と同様、有効成分を含むペレットを作成、コーティングする。
【０５５１】
ただし、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（２０％重量増加）による追加コーティングを、ＥＰ０２１０５４０の例２で示されるように、異なるキトサン粒子（非修飾と修飾）のコーティング処理の間に行う。
【０５５２】
例２８の特徴と同様の放出が起こるが、ｐＨ７．４の腸液のあと、ｐＨ６．０の盲腸液へ移動した後２０分後には放出の７０％はすでに起こっている。
【０５５３】
例３０：
パラセタモールペレットを例２５と同様に作成する。
【０５５４】
ただし、修飾キトサンを２番めのコーティングで直接使用せず、修飾キトサンにコーティングされたスクロースマイクロスフィアを使用する。
【０５５５】
コーティングされたマイクロスフィアは下記のように作成する。
【０５５６】
スクロースマイクロスフィアは例えば、ＵＳ５８７４１１０例Ｉに記載されるＬｉｑｕｉｆｌａｓｈのように作成され、例２５のように修飾されたキトサンが溶解している（マイクロスフィアの質量に対して８５重量％の修飾されたキトサン）ヘキサフルオロプロパノールに分散される。４％Ｓｐａｎ８０を含む液体パラフィン（１５０ｒｐｍでかき混ぜる）に移転する際に、ヘキサフルオロプロパノールは蒸発する（３０℃で４時間かき混ぜる）。その後、コーティングされたマイクロスフィアが濾過、石油エーテル（４０−６０°）で何度か洗浄した後に得られる。続いてマイクロスフィアは２４時間室温で乾燥する。
【０５５７】
次に、コーティングされたマイクロスフィアが修飾キトサン粉末が使用されていた部分に使用される。
【０５５８】
放出の特徴は例２５と大部分で一致している。ただし、盲腸液に移動して２０分以内に５０％以上のパラセタモールが放出される。
【０５５９】
例３１：
コーティングされていないパラセタモール（アセトアミノフェン）ペレットをｐＨ７以下では溶解するがそれ以上では溶解しない層でコーティングする。このため、ポリ（Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−エチルピペラジンコメチルメタクリレート）共重合体が”Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−エチルピペラジンの割合、例えば”水溶性”スマート”ポリｙ（Ｎ−アクリロイ−Ｎ’−エチルピペラジン−コ−メチルメタクリレート）の溶液特性”，  Ｇ．  Ｒｏｓｈａｎ  Ｄｅｅｎ，  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２０１２，  ４，  ３２−４５；  ｄｏｉ：１０．３３９０／ｐｏｌｙｍ４０１００３２に記載されているように作成される。
【０５６０】
ＡｒｃＮＥＰの割合は５２ｍｏｌ％である。
【０５６１】
コーティングは「ドラッグデリバリーのための多粒子剤形キトサン分散系」Ｎｏｒｉｈｉｔｏ  ＳＨＩＭＯＮＯ  ほか、の「Ｅ−ＣＤＳペレットの製法」に記載されているように行う。
【０５６２】
ただし、噴射溶液はポリ（ＭＭＡ−ＡｒｃＮＥＰ）共重合体、タルク、トリエチルクエン酸塩、アセトン、エタノール（９５％）（６：３：０，５：４５，５：４５）により作成される。
【０５６３】
次に追加のコーティングを行うが、ポリ（ＭＭＡ−ＡｒｃＮＥＰ）共重合体の代わりに、「さまざまな陽イオン側基があるｐＨ感受性ポリアスパルタミドの調整可能な相転移反応」Ｈａｎ  Ｗｏｏｎｇ  Ｐａｒｋ，  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｐｏｌｙｍ  Ｓｃｉ（２００９）２８７：９１９−９２６に記載されているＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＩＭ５０重合体を用いる。
【０５６４】
このコーティングはｐＨ６．５以下、ｐＨ７．２以上の水溶液で溶解する。
【０５６５】
このコーティングの後、”Ｅ−ＣＤＳペレットの製法”に記載されているように腸コーティングを行う。ただし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５を８０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００と２０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００混合物に変更し、トリエチルクエン酸塩（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ／Ｌ混合物の１０重量％）加える。
【０５６６】
このコーティングはｐＨ６．８以上で溶解する。
【０５６７】
例３２：
コーティングされていないパラセタモール（アセトアミノフェン）ペレットをｐＨ７．７以下では溶解するがそれ以上では溶解しない層でコーティングする。
【０５６８】
このため、ポリ（Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−エチルピペラジンコメチルメタクリレート）共重合体が「水溶性”スマート”ポリｙ（Ｎ−アクリロイ−Ｎ’−エチルピペラジン−コ−メチルメタクリレート）の溶液特性」Ｇ．  Ｒｏｓｈａｎ  Ｄｅｅｎ，  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ２０１２，  ４，  ３２−４５；  ｄｏｉ：１０．３３９０／ｐｏｌｙｍ４０１００３２に記載されているように作成される。
【０５６９】
ＡｒｃＮＥＰの割合は５８ｍｏｌ  ｌ％である。
【０５７０】
コーティングは、「ドラッグデリバリーのための多粒子剤形キトサン分散系」Ｎｏｒｉｈｉｔｏ  ＳＨＩＭＯＮＯほか、の「Ｅ−ＣＤＳペレットの製法」に記載されているように行う。
【０５７１】
ただし、噴射溶液はポリ（ＭＭＡ−ＡｒｃＮＥＰ）共重合体、タルク、トリエチルクエン酸塩、アセトン、エタノール（９５％）（６：３：０，５：４５，５：４５）により作成される。
【０５７２】
次に追加のコーティングを行うが、ポリ（ＭＭＡ−ＡｒｃＮＥＰ）共重合体の代わりに、「さまざまな陽イオン側基があるｐＨ感受性ポリアスパルタミドの調整可能な相転移反応」Ｈａｎ  Ｗｏｏｎｇ  Ｐａｒｋ，  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｐｏｌｙｍ  Ｓｃｉ（２００９）２８７：９１９−９２６に記載されているＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＩＭ９０重合体を用いる。
【０５７３】
このコーティングはｐＨ６．２以下、ｐＨ７．８以上の水溶液で溶解する。
【０５７４】
続いて、修飾キトサンによるコーティングを例２５の２番めのコーティングに示したように行う。
【０５７５】
この層はｐＨ５．２以下、ｐＨ６．３以上で溶解する。
【０５７６】
続いて、この例の２番めのＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＩＭ９０重合体のコーティングに類似したコーティングを、ＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＩＭ９０重合体の代わりにＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＰＹ４５重合体（「さまざまな陽イオン側基があるｐＨ感受性ポリアスパルタミドの調整可能な相転移反応に記載されているように作成するが、アミノメチルピリジンの濃度を変更」）を使用して行う。
【０５７７】
このコーティングはｐＨ４．３以下、ｐＨ５．７以上の水溶液で溶解する。
【０５７８】
このコーティングの後、”Ｅ−ＣＤＳペレットの製法”に記載されているように腸コーティングを行う。ただし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５をＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５のように作成された共重合体に変更するが、共重合体がｐＨ４．７以上ですでに溶解するようにモノマーの割合を変更する（メタクリル酸の割合を増加する）。
【０５７９】
このコーティングはｐＨ４．７以上の水溶液で溶解する。
【０５８０】
その後、このペレットをハードゼラチンカプセルに装填する。
【０５８１】
この製剤の作動範囲は小腸内で達する最大ｐＨ値を４．８から８．９に広げる。
【０５８２】
例３３：
ゼラチンもしくはＨＰＭＣで作成されたサイズ１のカプセルキャップを厚さを４０μｍに減らして作成し、３つの２０μｍの厚さの機能重合体によりコーティングする。このため、最後のコーティングが終わるまでディップスティックにつけたままにする。最初のコーティングはＵＳ２０１１／００３３５３０Ａ１（参考文献の例Ｃ６と同様）に記載されているように行う。ただし、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄの代わりに、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄに準じて溶解する（ＷＯ２００９／０１６２５８Ａ１，  例ｌ  １を参照）ｐＨ閾値がｐＨ５．５からｐＨ５．８になるようにＤＥＡＥＭＡの割合を増やしたポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体分散体を準備する。低い粘度に応じて、分散体の層は必要であれば何度かディッピングさせて作成する。この層はｐＨ５．８以下で溶解する。
【０５８３】
次に、カプセルキャップは２０μｍの厚さの機能層によりコーティングされる。ディッピング溶液の作成のために、例２５と同様、キトサンアセテート（キトサンの平均分子量約２２０００  Ｄａｌｔｏｎ）を１５０倍量（重量／重量）の脱イオン水に溶解する。コハク酸無水物を乾燥重合体重量３２％加え、７分間激しくかき混ぜる。室温で７０分反応させ、０．２Ｎ炭酸水素ナトリウムを用いて溶液をｐＨ８．６に調整し、溶液を室温で１０時間穏やかにかき混ぜる。次に、水酸化ナトリウムによってｐＨ１０．３に調整された水に対して３５００  Ｄａｌｔｏｎを遮断する透析膜によって透析する。続いて、アンモニアでｐＨ８．２に調整した水に対して透析を行う。溶液の粘度は約３００ｍＰａ＊ｓに調整する。分散体に対する低固体物に応じて、必要であれば目的の厚さを得るために何度かディッピング処理と乾燥処理を行う。最終的にカプセルキャップはＵＳ２０１１／００３３５３０Ａ１の例３と同様、２０μｍの３分の１の厚さの機能層でコーティングする。ディッピング溶液のｐＨは５．０に調整され、水の量は乾燥後の目的のコーティングの厚さにより調整する。このコーテイングは胃酸にさらされた後、ｐＨ５．５以上で溶解する。
【０５８４】
サイズ１のカプセル底（専門家にはカプセル本体とも呼ばれる）は上述されたカプセルキャップと同様に作成、コーティングする。ただし、最初のコーティングの機能重合体はＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０  Ｄのように作成さるが、ｐＨ６．８以下で最初のコーティングがすでに溶解しているように、ジエチルアミノエチルメタクリレートモノマーの割合を増加させる。
【０５８５】
代わりに、ｐＨ７以下で溶解する５２ｍｏｌ％のＡｒｃＮＥＰのポリ（ＭＭＡ−ＡｒｃＮＥＰ）共重合体を最初のコーティングで使用することも可能ある。
【０５８６】
これは平均粒子サイズが約１５０ｎｍの粉末で提供され、１．５％ナトリウムラウリル硫酸塩、２％ステアリン酸が加えられた３倍の水に分散される。
【０５８７】
次に、この分散体を同量のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄと混合し、１５％ＰＥＧ３５０００、ディッピング溶液を得るために１５％トリエチルクエン酸塩を加える。
【０５８８】
２番めのコーティングには修飾キトサンの代わりに「さまざまな陽イオン側基があるｐＨ感受性ポリアスパルタミドの調整可能な相転移反応」Ｈａｎ  Ｗｏｏｎｇ  Ｐａｒｋ，  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｐｏｌｙｍ  Ｓｃｉ（２００９）２８７：９１９−９２６に記載されているように作成されたｐＨ６．５以下、ｐＨ７．２以上で溶解するＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＩＭ５０重合体が使用される。これをｐＨ８．６の液体アンモニア溶液に溶解し、粘度約３００ｍＰａ＊ｓに調整する。
【０５８９】
３番目のコーティングのために、８０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００と２０％  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００（どちらもイソプロパノールに激しく混合し、再び分散粒子を得るために噴射乾燥する）がＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５の代わりの機能重合体として再分散体に用いられ、３番目の層はｐＨ６．８以上でのみ溶解する。トリエチルクエン酸塩の添加は１０％から１５％に増加する。分散体は水酸化ナトリウム溶液ｎよりｐＨ６．４に調整する。
【０５９０】
コーティングされたカプセル底は４００ｍｇのメサラジンなどの有効成分で満たされ、コーティングされたカプセルキャップで閉じられる。それぞれの半カプセルの溝はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄなどの非水溶性の重合体分散体で密封される。この目的のため、溝に希釈して流し入れられ、乾燥する。
【０５９１】
サイズ１のカプセルはサイズ０のカプセル底に入れられ、これらはサイズ０のカプセルキャップにより閉じられる。
【０５９２】
回盲弁通過後のｐＨ降下の合計値が少なくとも１．１ｐＨ単位に達し、小腸内の最大ｐＨ値が５．５から７．９（特にポリ（ＭＭＡ−ＡｒｃＮＥＰ）共重合体の使用により８．１）の間にあった場合、確実に大腸で有効成分を放出する。
【０５９３】
例３４：
サイズ３のゼラチンハードゼラチンカプセルを９５ｍｇメサラジンと２５ｍｇＥｘｐｌｏｔａｂで満たし、閉じる。
【０５９４】
次に、ヒドロキシプロピルセルロースのコーティングを行う。このため、６６ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦを脱イオン水６６０ｇに溶解し、Ｏ´Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  １で１．２ｍｍノズルから１．１ｂａｒで、１．５ｋｇの充填したカプセルの上に噴射する。
【０５９５】
吸引される空気は１時間あたり１５０ｍ３、３５°Ｃ、噴射速度は５ｇ／ｍｉｎに調整される。吸引する空気の湿度によっては、噴射速度は増加可能、あるいはカプセルが柔らかくなるのを防ぐために減速させなければならない。カプセルは室温で１２時間可能する。続いて、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ  （ＷＯ２００９／０１６２５８Ａ１、例１参照）に基づいて作成されたポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体分散体のコーティングを行う。ただし、溶解閾値がｐＨ５．５からｐＨ６．５になるようにＤＥＡＥＭＡの割合を調整する。このように生成された８２０ｇの分散体と３０％の重合体内容物を２５ｇトリエチルクエン酸塩、１２０ｇタルク、１０００ｇの水と噴射溶液に混合する。ヒドロキシプロピルセルロースのコーティング同様の処理でコーティングを行う。ただし、噴射速度１１ｇ／ｍｉｎはプレコーティングの段階で使用される（最初の１０分は６ｇ／ｍｉｎに減速）。
【０５９６】
このようにコーティングされたハードゼラチンカプセル４２０ｇを１分あたり２５０回転、１５０ｌ／ｍｉｎに調節され、３０℃の空気で吸引するＣＦ−グラニュレーターに装填する。
【０５９７】
３００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄを分散体を水で重合体濃度１２％、ｐＨ６．７５に希釈した懸濁液、１２ｇポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）−共重合体粉末、１２ｇポリ（ＭＡ−ＭＭＡ−ＭＡＡ）共重合体粉末（溶融押出と続く造粒により作成したＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０ＤあるいはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ、どちらも平均粒子サイズ９５μｍ）を供給速度３．５ｇ／ｍｉｎでカプセル床に垂らす。
【０５９８】
層を乾燥した後、腸コーティングによりカプセルをコーティングする。噴射溶液は下記のように作成する。
【０５９９】
８２０ｇＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５、１２０ｇタルク、２５ｇトリエチルクエン酸塩、１０００ｇ水。
【０６００】
コーティングは２番めのコーティングと同じ処理で行う。
【０６０１】
コーティングされたカプセルを乾燥した後、サイズ１のハードゼラチンカプセルに転移する。
【０６０２】
このようにコーティングされたカプセルは胃通過後にｐＨが５．５以上に、その後再び５．５まで降下すると内容物を放出する。ｐＨが７以上に上昇した場合、ｐＨ値が６．５まで降下すれば内容物が宝珠される。
【０６０３】
例３５：
キトサンと５−フルオロウラシル（３０％５−ＦＵ）のマイクロスフィアを「ドキシフルリジンを含んでいるキトサン・マイクロスフェアの製法と特性付け」Ｙｏｓｈｉｎｏほか，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２００３の「マイクロスフェアの製法」の章に記載されているように作成する。ただし、キトサンは８５％脱アセチル化し、平均分子量は１１０００  Ｄａｌｔｏｎである。平均直径は６５０μｍ。
【０６０４】
例２５のように修飾されたキトサンと３１％のコハク酸無水物をｐＨ８．５（１．５％）のアンモニア水に溶解する。溶液の粘度は１００ｍＰａ＊ｓに調整する。Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１のトップスプレーにより、マイクロスフィアを噴射溶液でコーティングする。ノズル：Ｓｃｈｌｉｃｋ  ９７０／０、ノズル穴：１．２ｍｍ、噴射圧：１．８ｂａｒ、供給空気温度：３５°、噴射速度：１２ｇ／ｍｉｎ．／ｋｇ、乾燥空気容量：５５ｍ３／Ｈ、４０℃での乾燥時間：２Ｈ。コーティングの厚さは２０μｍに調整する。
【０６０５】
続いて、直径２．５ｍｍ、高さ１．５ｍｍのミニタブレットにマイクロスフィアと共に圧縮する。このため、最初は、例３４に記載されているようにＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄから作成し、粒上になった素材を圧縮型に満たし、その後バキュームピペットで粒状化した素材とともにマイクロスフィアをわずかに同心円状に押し、その後、粒状化した素材を満たし入れ、これは同様の処理過程で行われるが、ただし、ｐＨ６．４以上で溶解するようにＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌの代わりに４６％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １００、４５％Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００と９％トリエチルクエン酸塩が使用される。
【０６０６】
「さまざまな陽イオン側基があるｐＨ感受性ポリアスパルタミドの調整可能な相転移反応」に記載されているようにＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＰＹ４５重合体を作成するが、アミノメチルピリジンの割合を適当に変更する。溶融押出と粒状化により、平均直径９０μｍの粒状素材が作成される。
【０６０７】
３００ｇのタブレットを１分あたり３００回転、１８０ｌ／ｍｉｎに調節され、３５℃の空気で吸引するＣＦ−グラニュレーターに装填する。３００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ分散体および２４ｇのＳＡＬＭ−ＣＳを水で重合体濃度１２％、ｐＨ５に希釈した懸濁液、２４ｇの粒状素材を供給速度４．５ｇ／ｍｉｎでタブレットに垂らす。
【０６０８】
ミニタブレットを乾燥した後、腸コーティングする。このため、１０ｇポリソルベート８０、８．５ｇグリセロールモノステアレート、１７ｇトリエチルクエン酸塩を、予め７５℃に温められた１６０ｇの水で少なくとも１５分間均質化する。その後、２３０ｇの水を混ぜ入れ、室温まで戻した後、懸濁液を５７０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５に混ぜ入れる。Ｏ’ｈａｒａ  ＬａｂＣｏａｔでドラム速度２０Ｕ／ｍｉｎ、ノズル直径１．２ｍｍ、圧力１ｂａｒ、１０ｃｍのノズル距離、乾燥空気容量は１７０ｍ３／Ｈ、４５°Ｃ、噴射速度１０ｇ／ｍｉｎ、コーティング厚さ７．５ｍｇ／ｃｍ２でタブレット２．５ｋｇのコーティングを行う。ミニタブレットはサイズ００のハードゼラチンカプセルに充填される。
【０６０９】
例３６
サイズ０００のＨＰＭＣカプセルに対象スフィア（ＰＭＭＡ（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）で作成した空気充填空洞スフィア、直径４ｍｍ、厚さ０．２ｍｍ）を満たし、３．５ＭＨｚの超音波で水溶液中でよく反響する。カプセルの重量はそれぞれ約３３０ｍｇ。
【０６１０】
続いてヒドロキシプロピルセルロースでコーティングする。このため、６６ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＦを６６０ｇ脱イオン水に溶解し、Ｏ´Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔ  １で１．２ｍｍノズルから１．１ｂａｒで、１．２５ｋｇの充填したカプセルの上に噴射する。吸引される空気は１時間あたり１５０ｍ３、３５°Ｃ、噴射速度は５ｇ／ｍｉｎに調整される。吸引する空気の湿度によっては、噴射速度は増加可能、あるいはカプセルが柔らかくなるのを防ぐために減速させなければならない。カプセルは室温で１２時間可能する。
【０６１１】
続いて、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ（ＷＯ２００９／０１６２５８Ａ１、例１参照）に基づいて作成されたポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体分散体のコーティングを行う。ただし、溶解閾値がｐＨ５．５からｐＨ６．５になるようにＤＥＡＥＭＡの割合を調整する。
【０６１２】
このように生成された８２０ｇの分散体と３０％の重合体内容物を２５ｇトリエチルクエン酸塩、１２０ｇタルク、１０００ｇの水と噴射溶液に混合する。ヒドロキシプロピルセルロースのコーティング同様の処理でコーティングを行う。ただし、噴射速度１１ｇ／ｍｉｎはプレコーティングの段階で使用される（最初の１０分は６ｇ／ｍｉｎに減速）。
【０６１３】
このようにコーティングされたハードゼラチンカプセル２５０ｇを１分あたり１８０回転、１５０ｌ／ｍｉｎに調節され、３０℃の空気で吸引するＣＦ−グラニュレーターに装填する。
【０６１４】
３００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄを分散体を水で重合体濃度１２％、ｐＨ６．７５に希釈した懸濁液、「ｐＨ感受性ステルス・コーティングのための両性イオン性キトサン誘導体」Ｐｅｉｓｈｅｎｇ  Ｘｕほか，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  Ｖｏｌ．  １１，  Ｎｏ．  ９，  ２０１０に記載されているように作成した、０．６５の比率、平均粒子サイズ８０μｍの２４ｇＳＡＬＭ−ＣＳ粉末を供給速度３．５ｇ／ｍｉｎでカプセル床に垂らす。
【０６１５】
層を乾燥した後、１．２５ｋｇのコーティングしたカプセルを腸コーティングする。噴射溶液は下記のように作成する。
【０６１６】
８２０ｇＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５、１２０ｇタルク、２５ｇトリエチルクエン酸塩、１０００ｇ水。
【０６１７】
コーティングは２番めのコーティングと同じ処理で行う。
【０６１８】
乾燥した後、再びポリ（ＭＭＡ−ＤＥＡＥＭＡ）共重合体のコーティングを２番目の添加層として行う。
【０６１９】
記載のカプセルをボランティア（男性、４０歳）に６日間連続して投与した。１日目と２日目はそれぞれ朝食の３０分前に、３日目と４日目はそれぞれ昼食の１５分後に、そして５日目と６日目はそれぞれ軽い朝食（ヨーグルトとライスフレーク）の２時間後に投与した。６０分の間隔で、カプセルの位置を特定し、カプセルの状態を推定するために、超音波（Ｈｉｔａｃｈｉ／Ｐｉｃｋｅｒ  ＬＣ７０００Ａ  ｗｉｔｈ  ３．５ＭＨｚ  ｃｏｎｖｅｘ  ｓｅｎｓｏｒ）を用いてボランティアの腹部を検査した。参照のため、１週間前に同様の超音波検査を非溶解性の重合体（ＰＭＭＡ）を用いて行い、更に１週間前に胃液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５）にのみ耐久性のあるコーティングを施されたカプセルを用いて行った。超音波画像では対象スフィアを内包する非溶解性コーティングされたカプセルは、胃液にのみ耐久可能なカプセルから放出された対象スフィアと明確に区別可能であった。先行する分析で、空気を充填された対象スフィアの位置特定が腸内ガスにより部分的に妨げられたので、ボランティアは食事を参照実験の２日前、試験期間中の２日前から鼓腸性物質を多くは含まない食事を与えられ、これにより対象スフィアの位置特定が簡単になった。
【０６２０】
検査により、カプセルのいち特定は可能だが、小腸の上部あるいは中部にカプセルがある場合は全ての超音波検査で確実なわけではなく、約４０％の超音波検査においてのみ正確性がある。しかし、回腸終端部とカプセルがそこにある場合は、常に正確に判断できる。カプセルが小腸内にある場合、カプセルは損傷を受けていない。６個中５個のカプセルについて、回盲弁周辺で損傷を受けずに位置が特定され、うち２個は通過の直前、３個は通過直後であった。最後に触れられた３つのカプセルは次の測定では損傷を受けずに位置を特定することはできなかった。対象スフィアの分散により、カプセル殻は損傷を受けていない部分もあるが、すでに大腸に内容物を分散している部分もあるという結論が導き出された。本計測では、他の２個のカプセルについては盲腸内で損傷を受けずに位置を特定された。次の測定では、対象スフィアがこれらのカプセルから放出された。回盲弁近くで位置を特定できなかった２日目のカプセルは、次の測定で上行大腸内で位置が特定され、すでに放出された対象スフィアも位置特定できた。５日目のカプセルは摂取後３時間、回盲弁到達前に位置特定でき、５時間たっても損傷を受けない状態でとどまっていると推定された。その後、摂取６時間後（昼食後約４５分）で、対象スフィアが網腸内で拡散たところが位置特定された。小腸内では放出は確認されなかった。全てのケースで肝湾曲部前に対象スフィアは大腸内で放出された。
【０６２１】
例３７
ペレットあるいはカプセルを、ＵＳ７６０４８２０の例１あるいは２、あるいは例６と７の組み合わせと同じように、ただしキトサン粉末の代わりに、例３６で使用されたように同様の粒子サイズでＡｎ／Ａｍ比率０．６５のＳＡＬＭ−ＣＳ、あるいは対応する粒子サイズのＰＨＥＡ−ｇ−Ｃ１８１０−ＰＹ７０共重合体を使用して、作成する。ペレットとカプセルの放出特性はＵＳ７６０４８２０の例として示されているケースと類似するが、２番目の試験溶液（２Ｎｄ  Ｆｌｕｉｄ）をｐＨ６．８ではなく、６．２に調整する。ただし、加えて、３番目の試験溶媒をｐＨ４．０のものではなく、ｐＨ７．４のものを使用した場合も有効成分は放出される。よって、有効成分はｐＨ６以上に上昇し、ｐＨ４まで降下した場合、あるいはｐＨ値が７．４まで上昇した場合に放出される。
【０６２２】
例３８
パラセタモール（アセトアミノフェン）Ｅ−ＣＤＳペレットを例２５に記載しているように作成する。ただし、ｐＨ６以下で溶解するが、それ以上では溶解しない層の部分について、ｐＨ６以下あるいはｐＨ７．１以上では溶解するように、キトサンの修飾により、３０．８％のコハク酸無水物が使用されるという点で異なる、連続する層のように作成した層を添加する。
【０６２３】
よって、有効成分を含む中核と腸コーティングの間に、２つの追加層、内側の１つはｐＨ６からｐＨ７．１の間で溶解せず、もう一つはｐＨ５．２からｐＨ６．３の間で溶解しない層を追加する。
【０６２４】
ｐＨ値とは独立した放出は例２５のように起こるが、放出速度は遅くなる。加えて、実施例ではペレットがｐＨ７．４の人工腸液に移された時も放出が行われた。よって、作動範囲の幅は上方に増加する。
【図面の簡単な説明】
【０６２５】
図の説明：
１から６の図において、下記の固有の文字が使用される。
Ｗは有効成分、例えば、有効成分を含む、あるいは有効成分でコーティングされたペレット、有効成分で満たされたカプセル、有効成分を含むタブレット、ミニタブレットなど。
Ｐは保護コーティング（外部層）
Ｅは腸コーティング（内部層）
Ｃは盲腸コーティング（最内部層）
Ｃ１は盲腸コーティング（最内部層）あるいは最内部層のない実施例においては最も内側の追加層
Ｃ２、Ｃ３、Ｃｎは「追加層」
Ｃ１ａは「追加層」１の部分  例：ある上縁ｐＨ値以上で可溶性  
Ｃ１ｂは「追加層」２の部分  例：ある下縁ｐＨ値以下で可溶性
Ｓは崩壊層、あるいは覆いかぶさっている層の溶解を加速させる層
１４から２２の図は、例で使用されているｐＨ依存的な溶解あるいは膨張層か耐久可能な範囲。腸を通過する過程で全ての層が溶解あるいは透過性を示すと想定した場合に、周囲の水溶液と接触する順番となるように、層の番号は外側から付けられた。
膨張層、崩壊剤を含む層、ｐＨ値を調節する機能をもつ層など、実質的にｐＨ依存的でない層は図に記載されておらず、層の番号付けも飛ばされている。
コーティングされていないカプセルが、コーティングされたペレット、マイクロタブレット、基質−ペレットなどの入口の個別の例として使用された場合は、これは層１と記載される。カプセルが消化管内で起こりうるｐＨ値のいずれの値でも耐久できない場合は、図内では該当する線は描かれていない。ただし、唾液中で胃に到達するまでの長時間耐久できる場合は、２番目の層として描かれている層は中性の唾液とは接触せず、酸性の胃液とのみ接触する。
左から右に基づいて、水溶液が異なる層を連続的に溶解あるいは貫通するために、周囲の溶液がどのようなｐＨ値遷移をしなければならないか、遷移可能か、図から明確に分かる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年1月26日(2018.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２５】
【図１】図の説明：１から６の図において、下記の固有の文字が使用される。Ｗは有効成分、例えば、有効成分を含む、あるいは有効成分でコーティングされたペレット、有効成分で満たされたカプセル、有効成分を含むタブレット、ミニタブレットなど。Ｐは保護コーティング（外部層）  Ｅは腸コーティング（内部層）
【図２】Ｃは盲腸コーティング（最内部層）
【図３】Ｃ１は盲腸コーティング（最内部層）あるいは最内部層のない実施例においては最も内側の追加層  Ｃ２、Ｃｎは「追加層」
【図４】Ｃ１は盲腸コーティング（最内部層）あるいは最内部層のない実施例においては最も内側の追加層  Ｃ２、Ｃ３は「追加層」
【図５】Ｃ１は盲腸コーティング（最内部層）あるいは最内部層のない実施例においては最も内側の追加層  Ｃ２は「追加層」
【図６】Ｃ１ａは「追加層」１の部分  例：ある上縁ｐＨ値以上で可溶性    Ｃ１ｂは「追加層」２の部分  例：ある下縁ｐＨ値以下で可溶性  Ｓは崩壊層、あるいは覆いかぶさっている層の溶解を加速させる層
【図７】１４から２２の図は、例で使用されているｐＨ依存的な溶解あるいは膨張層か耐久可能な範囲。腸を通過する過程で全ての層が溶解あるいは透過性を示すと想定した場合に、周囲の水溶液と接触する順番となるように、層の番号は外側から付けられた。  膨張層、崩壊剤を含む層、ｐＨ値を調節する機能をもつ層など、実質的にｐＨ依存的でない層は図に記載されておらず、層の番号付けも飛ばされている。  コーティングされていないカプセルが、コーティングされたペレット、マイクロタブレット、基質−ペレットなどの入口の個別の例として使用された場合は、これは層１と記載される。カプセルが消化管内で起こりうるｐＨ値のいずれの値でも耐久できない場合は、図内では該当する線は描かれていない。ただし、唾液中で胃に到達するまでの長時間耐久できる場合は、２番目の層として描かれている層は中性の唾液とは接触せず、酸性の胃液とのみ接触する。  左から右に基づいて、水溶液が異なる層を連続的に溶解あるいは貫通するために、周囲の溶液がどのようなｐＨ値遷移をしなければならないか、遷移可能か、図から明確に分かる。  １４の図  例５の層の耐久性の範囲
【図８】１５の図  例６の層の耐久性の範囲
【図９】１６の図  例７の層の耐久性の範囲
【図１０】１７の図  実施例８ａ＋ｂの層の耐久性の範囲
【図１１】１８の図  実施例９ａ＋ｂの層の耐久性の範囲
【図１２】１９の図  例９ｃの層の耐久性の範囲
【図１３】２０の図  例９ｄの層の耐久性の範囲
【図１４】２１の図  例１０の層の耐久性の範囲
【図１５】２２の図  例１１の層の耐久性の範囲
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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