(57)【要約】【課題】グリコシダーゼを阻害する化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、グリコシダーゼを選択的に阻害するための、増強した浸透性を有する化合物、この化合物のプロドラッグ、およびこの化合物またはこの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠損または過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積または欠損に関連する疾患および障害を処置する方法を提供する。代替の実施形態では、化合物はプロドラッグであってよく；この化合物は、Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、グリコシダーゼを阻害する化合物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
広範囲な細胞タンパク質は、核と細胞質との両方において、Ｏ−グリコシドの結合を介して結合する単糖２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加により翻訳後に修飾される１。この修飾は、一般的にＯ結合型Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと呼ばれる。β−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を、多くの核細胞質タンパク質の特定のセリンおよびトレオニン残基に、翻訳後に結合させることに関与している酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）である２〜５。糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）６、７として公知の第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去することによって、タンパク質を遊離し、これによってＯ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾は、タンパク質の存続期間中に数回生じる動的サイクルとなる８。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾タンパク質は、例えば、転写９〜１２、プロテアソーム分解１３、および細胞シグナル伝達１４を含めた広範囲な重要な細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃはまた、多くの構造タンパク質上にも見出される１５〜１７。例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、ニューロフィラメントタンパク質１８、１９、シナプシン６、２０、シナプシン特異的クラスリン集合タンパク質ＡＰ−３７、およびアンキリンＧ１４を含めたいくつかの細胞骨格タンパク質上に見出されている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳内で豊富に存在することが見出されている２１、２２。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）およびがんを含めたいくつかの疾患の原因に明らかに関わっているタンパク質上にも見出されている。
【０００４】
例えば、ダウン症候群、ピック病、ニーマンピック病Ｃ型、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含めたＡＤおよびいくつかの関連タウオパシーは、部分的には神経原線維変化（ＮＦＴ）の発症を特徴とすることが十分に確立されている。これらのＮＦＴは、ペアード・ヘリカル・フィラメント（ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａｌ  ｆｉｌａｍｅｎｔ）（ＰＨＦ）の凝集物であり、細胞骨格タンパク質である「タウ」の異常な形態で構成される。通常、タウは、ニューロン内でタンパク質および栄養を分配するのに不可欠な微小管の主要な細胞ネットワークを安定化させる。しかしＡＤ患者では、タウは、過剰リン酸化し、その正常な機能を破壊し、ＰＨＦを形成し、最終的に凝集してＮＦＴを形成する。タウの６つのアイソフォームがヒトの脳内で見出されている。ＡＤ患者では、タウの６つのすべてのアイソフォームがＮＦＴに見出され、すべてが著しく過剰リン酸化している２３、２４。健常な脳組織においてタウは、２または３つのリン酸基しか保持していないのに対し、ＡＤ患者の脳内で見出されるタウは、平均して８つのリン酸基を保持している２５、２６。ＡＤ患者の脳内のＮＦＴレベルと、認知症の重症度とが明白に対応していることは、ＡＤにおいてタウの機能不全が主要な役割を担っていることを強く支持している２７〜２９。このタウ過剰リン酸化の正確な原因は、未だ解明されていない。したがって、かなりの努力が、以下に費やされている：ａ）タウ過剰リン酸化の分子生理学的根拠を解明する；３０およびｂ）アルツハイマー病の進行がこれによって停止、または逆転されることさえも期待して、タウ過剰リン酸化を制限することができる方策を特定すること３１〜３４。これまで、いくつかの一連の証拠により、いくつかのキナーゼの上方調節がタウの過剰リン酸化に関与し得ることが示唆されているが２１、３５、３６、この過剰リン酸化に
対する代替の根拠が提出された２１。
【０００５】
特に、タウのリン酸レベルが、タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルにより調節されることが明らかとなった。タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルをタウリン酸化レベルと相関させる研究を刺激した。リン酸化していることも公知であるアミノ酸残基において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が多くのタンパク質上に生じることが見出されたという観察に端を発し、この分野における関心が高まった３７〜３９。この観察と一致して、リン酸化レベルの増加は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの低減を結果として生じ、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの増加は、リン酸化レベルの低減と相関していることが見出された４０。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との間のこの相反性の関係は、「陰陽仮説」４１と呼ばれ、酵素ＯＧＴ４は、タンパク質からリン酸基を除去するように働くホスファターゼと共に機能複合体を形成するという発見により強い生化学的支持を得ている４２。リン酸化のように、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃはタンパク質の一生の間に数回除去および再導入され得る動的修飾である。示唆的に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼをコードしている遺伝子は、ＡＤに関連付けられる染色体の遺伝子座にマップされている７、４３。ヒトＡＤの脳内の過剰リン酸化したタウは、健常なヒトの脳内に見出されるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルよりも著しく低いレベルを有する２１。ＡＤに冒されたヒトの脳からの可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、健常な脳からのそれより著しく低いことが示されている２１。さらに、罹患した脳からのＰＨＦは、どんなものであれ、あらゆるＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を完全に欠いていることが示唆された２１。タウのこの低グリコシル化の分子的基礎は公知ではないが、キナーゼ活性の増加および／またはＯ−ＧｌｃＮＡｃのプロセシングに関与している酵素のうちの１つの機能不全に起因し得る。この後者の観点を支持するように、ＰＣ−１２神経細胞とマウスからの脳組織の切片との両方において、非選択性Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｄａｓｅ）阻害剤を使用することによって、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増加させ、これによりリン酸化レベルが低減したことが観察された２１。これらの全体的結果は、ＡＤ患者において健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することにより、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの働きを阻害することにより、タウの過剰リン酸化、ならびにＮＦＴの形成および下流の作用を含めたタウ過剰リン酸化に関連する作用のすべてを遮断することができるはずであることを意味する。しかし、β−ヘキソサミニダーゼの適切な機能は重要な意味を持つため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの働きを遮断するＡＤの処置に対するいずれの潜在的な治療的介入も、ヘキソサミニダーゼＡとＢとの両方の同時の阻害を回避しなければならないことになる。
【０００６】
ニューロンは、グルコースを貯蔵しない、したがって脳は、血液により供給されるグルコースに依存することによって、その必須の代謝機能を維持する。特に脳内において、グルコース摂取および代謝は、加齢と共に低減することが示されている４４。ＡＤ患者の脳内では、グルコース利用の著しい低減が生じ、これが、神経変性の潜在的な原因であると考えられる４５。ＡＤ脳でのこのグルコース供給の低減に対する基礎４６〜４８は、グルコース輸送の低減４９、５０、インスリンシグナル伝達の障害５１、５２、および血流の低減５３のうちのいずれかに起因すると考えられる。
【０００７】
このグルコース代謝障害を考慮すると、細胞へ入るすべてのグルコースのうち、２〜５％がヘキソサミン生合成経路へシャントされ、これにより、この経路の最終生成物である、ウリジン二リン酸−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ）の細胞内濃度が調節されることは注目に値する５４。ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃは、多くの核細胞質タンパク質の特定のセリンおよびトレオニン残基にＧｌｃＮＡｃを翻訳後に付加するように働く核細胞質酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素（ＯＧＴ）２〜５の基質である。ＯＧＴは、そのテトラトリコペプチド反復（ＴＰＲ）ドメインを介して、その基質５５、５６および結合パートナー４２、５７の多くを認識する５８、５９。上記に記載のように、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６、７は、この翻訳後修飾を除去することによって、タンパク質を遊離させ、
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾を、タンパク質の存続期間中に数回生じる動的サイクルにする８。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タウおよびニューロフィラメントを含めた６１、いくつかのタンパク質において公知のリン酸化部位１０、３８、３９、６０上に見出される。加えてＯＧＴは、独特な動力学的行動を示し、これにより細胞内のＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ基質濃度、およびしたがってグルコース供給に対して極めて感受性になる４２。
【０００８】
ヘキソサミン生合成経路の公知の特性、ＯＧＴの酵素特性、およびＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との間の相反性の関係と一致して、脳におけるグルコース利用の可能性の低減が、タウの過剰リン酸化をもたらすことが示されている４５。したがってグルコース輸送および代謝の徐々の障害は、その原因が何であろうと、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの低減およびタウ（および他のタンパク質）の過剰リン酸化をもたらす。したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害は、健常な個体ならびにＡＤまたは関連する神経変性疾患に罹患した患者の脳内で、年齢に関連するグルコース代謝障害を代償するはずである。
【０００９】
これらの結果は、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを調節する機序における機能不全が、ＮＦＴおよび関連する神経変性の形成において極めて重要となり得ることを示唆している。治療的に有用な介入６２としてタウ過剰リン酸化を遮断することに対する良好な支持が最近の研究から得られたが、これには、ヒトのタウを担持するトランスジェニックマウスマウスをキナーゼ阻害剤で処置した場合、これらのマウスは、典型的な運動欠陥を発症せず３４、別の場合には３３、不溶性タウのレベルの低減を示すことが示されている。これらの研究は、この疾患のマウスモデルにおけるタウのリン酸化レベルの低下と、ＡＤ様行動の症候の軽減との間の明白な関連を提供している。実際に、タウ過剰リン酸化の薬理学的モジュレーションは、ＡＤおよび他の神経変性障害を処置するための有効な治療的方策として広く認識されている６３。
【００１０】
タウ過剰リン酸化を制限するための小分子Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤は、ＡＤおよび関連するタウオパシーの処置のために考えられてきた６４。具体的には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤チアメット−Ｇ（ｔｈｉａｍｅｔ−Ｇ）は、病理学的に関連する部位で、培養されたＰＣ−１２細胞におけるタウリン酸化の減少に関わっている６４。さらに、健常なスプラーグドーリーラットへのチアメット−Ｇの経口投与は、ラットの皮質と海馬の両方において、Ｔｈｒ２３１、Ｓｅｒ３９６およびＳｅｒ４２２でのタウのリン酸化の減少に関わっている６４。
【００１１】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾レベルの増加が、虚血、出血、血液量増加性ショック、およびカルシウムパラドックスで引き起こされるストレスを含めた、心臓組織におけるストレスの病原性作用に対する保護を提供することを示す大量の証拠も存在する。例えば、グルコサミン投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化は、虚血／再灌流６５〜７１、外傷性出血７２〜７４、血液量増加性ショック７５、およびカルシウムパラドックス６５、７６の動物モデルにおいて保護作用を発揮することが実証された。さらに、これら心保護作用は、上昇したレベルのタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾により媒介されることが強い証拠により示されている６５、６６、６８、７１、７３、７６〜７９。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、パーキンソン病およびハンチントン病を含めた様々な神経変性疾患においてある役割を果たすという証拠も存在する８０。
【００１２】
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を切断する酵素をコードしている３つの遺伝子を持つ。これら遺伝子の１つ目はＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼをコードする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、原核病原体からヒトに至るまでの多様な生物からの酵素を含むグリコシドヒドロラーゼのファミリー８４のメンバーである（グリコシドヒドロラーゼのファミリー分類については、Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｐ．Ｍ．＆Ｈｅｎｒｉｓｓａｔ，Ｂ．（１９９９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−Ａｃｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ｓｅ
ｒｖｅｒ  ａｔ  ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ａｆｍｂ．ｃｎｒｓ−ｍｒｓ．ｆｒ／ＣＡＺＹ／を参照されたい）８１、８２。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、翻訳後に修飾されたタンパク質のセリンおよびトレオニン残基のＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解して除去するように働く１、６、７、８３、８４。多くの細胞内タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在と一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、ＩＩ型糖尿病１４、８５、ＡＤ１６、２１、８６、およびがん２２、８７を含めたいくつかの疾患病因において、ある役割を有するようにみえる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、もっと早い段階で単離されていたようである１８、１９が、タンパク質のセリンおよびトレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを切断する働きにおけるその生化学的役割が理解されるまでに約２０年が経過した６。さらに最近になって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、クローン化され７、部分的に特徴付けられ２０、ヒストンアセチル転移酵素として追加的活性を有することが示唆された２０。しかし、この酵素の触媒機序については、あまり公知ではなかった。
【００１３】
他の２つの遺伝子、ＨＥＸＡおよびＨＥＸＢは、複合糖質からの末端β−Ｎ−アセチルグルコサミン残基の加水分解性切断を触媒する酵素をコードする。ＨＥＸＡおよびＨＥＸＢの遺伝子産物は、２つの二量体のアイソザイム、ヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢをそれぞれ主に生ずる。ヘテロダイマーのアイソザイムであるヘキソサミニダーゼＡ（αβ）は、αサブユニットおよびβサブユニットで構成される。ホモ二量体アイソザイムであるヘキソサミニダーゼＢ（ββ）は、２つのβサブユニットで構成される。２つのサブユニット、αサブユニットおよびβサブユニットは高レベルの配列同一性を保持する。これらの酵素の両方が、グリコシドヒドロラーゼのファミリー２０のメンバーとして分類され、リソソーム内に通常局在している。これらのリソソームβ−ヘキソサミニダーゼが適切に機能することは、ヒトの発達に対して重要な意味を持ち、実際、ヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢにおける機能不全にそれぞれ起因する痛ましい遺伝子疾病である、テイサックス病およびサンドホフ病により強調されている８８。これらの酵素の欠損は、リソソームにおける糖脂質および複合糖質の蓄積を引き起こし、結果として神経系の障害および変形が生じる。生体レベルのガングリオシドの蓄積の有害作用は依然として明らかにされていない８９。
【００１４】
これらのβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼの生物学的重要性の結果として、グリコシダーゼの小分子阻害剤９０〜９３は、生物学的過程および潜在的治療用の用途の開発の両方におけるこれらの酵素の役割を解明するためのツールとしてかなりの注目を受けてきた９４。小分子を使用してグリコシダーゼ機能を制御することによって、遺伝子のノックアウト研究において、用量を急速に変動させる、または処置を完全に中止するための能力を含めた、いくつかの利点が提供される。
【００１５】
しかし、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを含む哺乳動物のグリコシダーゼの機能を遮断するための阻害剤の開発における主要な課題は、高等な真核生物の組織内に、機能的に関連する多数の酵素が存在することである。したがって、複合表現型は、このような機能的に関連する酵素の同時阻害から生じるので、１つの特定の酵素の細胞内および生体内における生理的役割を研究する際に非選択的阻害剤を使用することは困難である。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ機能を遮断するように働く多くの化合物は、非特異的であり、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼを阻害するよう強力に働く。
【００１６】
細胞内および組織内の両方におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後修飾の研究において使用されたβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼのより良好に特徴付けられたいくつかの阻害剤は、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）、２’−メチル−α−Ｄ−グルコピラノ−［２，１−ｄ］−Δ２’−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）およびＯ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン）アミノＮ−フェニルカルバメート（ＰＵＧＮＡ
ｃ）である１４、９５〜９８。
【００１７】
ＳＴＺは、β膵島細胞に対して特に有害な作用を有するので、糖尿病誘発性化合物として長い間使用されてきた９９。ＳＴＺは、細胞ＤＮＡのアルキル化９９、１００ならびに一酸化窒素１０１を含めたラジカル種の生成の両方を介してその細胞毒性作用を発揮する。結果として生じるＤＮＡ鎖の破損は、細胞ＮＡＤ＋レベルを枯渇させ、最終的に細胞死をもたらすという正味の作用を有するポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性化１０２を促進する１０３、１０４。他の研究者は、代わりに、ＳＴＺの毒性は、β膵島細胞内に高度に発現するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの不可逆的阻害の結果であると提案した９５、１０５。しかしこの仮説は、２つの独立した研究グループによって疑問視された１０６、１０７。タンパク質上の細胞Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、多くの形態の細胞ストレスに応答して増加するので１０８、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに対する特異的および直接的な任意の働きを介するというよりむしろ、細胞ストレスを誘導することによりタンパク質に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾レベルの増加を結果として生じることが可能であるようにみえる。実際に、Ｈａｎｏｖｅｒおよび共同研究者は、ＳＴＺが、不完全で、いくらか選択的なＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤として機能することを示し１０９、他の研究者らは、ＳＴＺが、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを不可逆的に阻害するように働いていることを提案したが１１０、この作用様式の明白な実証は存在しない。さらに最近になって、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを不可逆的に阻害しないことが示された１１１。
【００１８】
ＮＡＧ−チアゾリンは、ファミリー２０のヘキソサミニダーゼ９３、１１２、およびさらに最近になって、ファミリー８４のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ１１１の強力な阻害剤であることが見出された。その作用強度にもかかわらず、複雑な生物学的状況においてＮＡＧ−チアゾリンを使用するマイナス面は、ＮＡＧ−チアゾリンが選択性を欠き、したがって複数の細胞プロセスを混乱させることである。
【００１９】
ＰＵＧＮＡｃは、選択性の欠如という同じ問題を持つ別の化合物であるが、ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６、１１３と、ファミリー２０のヒトβ−ヘキソサミニダーゼ１１４との両方の阻害剤として使用されてきた。Ｖａｓｅｌｌａおよび共同研究者によって開発されたこの分子は、Ｃａｎａｖａｌｉａ  ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ、Ｍｕｃｏｒ  ｒｏｕｘｉｉからのβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼ、およびウシ腎臓からのβ−ヘキソサミニダーゼの強力な競合阻害剤であることが見出された９１。外傷性出血のラットモデルにＰＵＧＮＡｃを投与すると、炎症促進性サイトカインＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の循環レベルが低減することが実証された１１５。細胞ベースのリンパ球活性化モデルにおいてＰＵＧＮＡｃを投与すると、サイトカインＩＬ−２の産生が低減することも示されている１１６。その後の研究により、ＰＵＧＮＡｃを動物モデルに使用することによって、左冠状動脈閉塞後の心筋の梗塞サイズを減少させることができることが示された１１７。外傷性出血のラットモデルにおいて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害剤であるＰＵＧＮＡｃの投与によってＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させると、心臓の機能が改善するという事実は特に重要である１１５、１１８。さらに、新生仔のラットの心室筋細胞を使用した虚血／再潅流傷害の細胞モデルにおいてＰＵＧＮＡｃでの処置によりＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させると、未処置の細胞と比較して細胞生存度が改善し、ネクローシスおよびアポトーシスが減少した１１９。
【００２０】
さらに最近になって、虚血／再灌流および酸化ストレスを含めた細胞ストレスの細胞ベースのモデルにおいて、選択的Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤ＮＢｕｔＧＴは保護活性を示すことが示唆された１２０。この研究は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害剤の使用は、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させ、これによって、心臓組織におけるストレスの病原性作用を防止することを示唆している。
２００６年３月１日に出願され、２００６年９月８日に国際公開第２００６／０９２０４９号として公開された、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００３００；２００７年８月３１日に出願され、２００８年３月６日に国際公開第２００８／０２５１７０号として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１５５４；２００９年７月３１日に出願され、２０１０年２月４日に国際公開第２０１０／０１２１０６号として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８７；２００９年７月３１日に出願され、２０１０年２月４日に国際公開第２０１０／０１２１０７号として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８８；２００９年９月１６日に出願され、２０１０年４月８日に国際公開第２０１０／０３７２０７号として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１３０２；２０１１年５月１０日に出願され、２０１１年１１月１７日に国際公開第２０１１／１４０６４０号として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２０１１／０００５４８；２０１１年１１月８日に出願され、２０１２年５月１８日に国際公開第２０１２／０６１９２７号として公開されたＰＣＴ／ＣＡ／２０１１／００１２４１；２０１１年１１月８日に出願され、２０１２年５月１８日に国際公開第２０１２／０６４６８０号として公開されたＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５９６６８；および２０１１年１２月２１日に出願され、２０１２年６月２８日に国際公開第２０１２／０８３４３５号として公開されたＰＣＴ／ＣＡ２０１１／００１３９７は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９２０４９号
【特許文献２】国際公開第２００８／０２５１７０号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０１２１０６号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０３７２０７号
【特許文献５】国際公開第２０１１／１４０６４０号
【特許文献６】国際公開第２０１２／０６１９２７号
【特許文献７】国際公開第２０１２／０６４６８０号
【特許文献８】国際公開第２０１２／０８３４３５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、部分的に、グリコシダーゼを阻害するための化合物、化合物のプロドラッグ、化合物およびプロドラッグの使用、化合物または化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、ならびにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠損もしくは過剰発現および／またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは欠損に関連する疾患および障害を処置する方法を提供する。
【００２３】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2018172405.tif 000002
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦ
であってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２４】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2018172405.tif 000003
（式中、Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数までが必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２５】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2018172405.tif 000004
（式中、Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２６】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物：
【化４】
2018172405.tif 000005
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６ア
ルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２７】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）の化合物：
【化５】
2018172405.tif 000006
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２８】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｅ）の化合物：
【化６】
2018172405.tif 000007
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニ
ル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２９】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｆ）の化合物：
【化７】
2018172405.tif 000008
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３０】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｇ）の化合物：
【化８】
2018172405.tif 000009
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３１】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｈ）の化合物：
【化９】
2018172405.tif 000010
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されている）またはその薬
学的に許容され得る塩を提供する。
【００３２】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｉ）の化合物：
【化１０】
2018172405.tif 000011
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されている）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３３】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｊ）の化合物：
【化１１】
2018172405.tif 000012
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されている）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３４】
代替の実施形態では、本発明は、式（Ｉｋ）の化合物：
【化１２】
2018172405.tif 000013
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されている）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３５】
代替の実施形態では、化合物はプロドラッグであってよく；この化合物は、Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害することができ；この化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ（例えば、哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）と選択的に結合することができ；この化合物は、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害することができ；この化合物は、哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害し得ない。
【００３６】
代替の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）または式（Ｉｋ）による化合物は、増強された浸透性を有することができる。
【００３７】
代替の実施形態では、式（Ｉｂ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｉ）または式（Ｉｊ）による化合物は、増強された浸透性を有することができる。
【００３８】
代替の態様では、本発明は、本発明による化合物を、薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
代替の態様では、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2018172405.tif 000014
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することによって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する方法、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害することを必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害する方法、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加させる方法、または神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置することを必要とする被験体において神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置する方法を提供する。この状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病（ｂｌｕｉｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋−黒質変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのパーキンソン症候群認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズ��（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ
ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型認知症（Ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末
梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む）、または緑内障であってよい。このストレスは、心臓の障害、例えば、虚血；出血；循環血液量減少性ショック；心筋梗塞；インターベンショナルカーディオロジー手法；心臓のバイパス手術；線溶療法；血管形成術；またはステント留置であってよい。
【００４０】
代替の態様では、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１４】
2018172405.tif 000015
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を被験体に投与することによって、神経変性疾患、タウオパシー、がんまたはストレスを除くＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ媒介性状態を処置することを必要とする被験体において神経変性疾患、タウオパシー、がんまたはストレスを除くＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ媒介性状態を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、状態は、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫性疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶（同種移植片拒絶反応または移植片対宿主病を含む）；炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ−細胞媒介性乾癬を含む）および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃ  ｍｙｏｔｉｓ）、および好酸球性筋膜炎（
ｅｏｓｉｎｉｐｈｉｌｉｃ  ｆａｓｃｉｉｔｉｓ）；移植片拒絶、特に限定されないが、実質臓器移植、例えば、心臓、肺、肝臓、腎臓、および膵臓移植（例えば腎臓および肺の同種異系移植）；てんかん；疼痛；線維筋痛；脳卒中、例えば、脳卒中後の神経保護であってよい。
【００４１】
代替の実施形態では、投与は、被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加することができる。この被験体はヒトであってよい。
【００４２】
代替の態様では、本発明は、薬品の調製における、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１５】
2018172405.tif 000016
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩の化合物の使用を提供する。薬品は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによりモジュレートされる状態を処置するため、神経変性疾患、タウオパシー、がん、またはストレスを処置するためであってよい。
【００４３】
代替の態様では、本発明は、ａ）第１のサンプルを試験化合物と接触させること；ｂ）第２のサンプルを式（Ｉ）の化合物
【化１６】
2018172405.tif 000017
（式中、ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）と接触させること；ｃ）第１のおよび第２のサンプルにおけるＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害レベルを決定することによって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤についてスクリーニングするための方法であって、該試験化合物が、式（Ｉ）の化合物と比較して、同じまたはそれより大きいＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害を示す場合、該試験化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤である方法を提供する。
【００４４】
代替の態様では、本発明は、本明細書中に記載されている化合物またはその薬学的に許容され得る塩を合成する方法を提供する。
【００４５】
この発明の概要は、必ずしも本発明のすべての特徴を記載しているわけではない。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化３４】
2018172405.tif 000018
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであるか、ま
たはＲ１はＦであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＦであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＦであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであるか、またはＲ３はＯＨであり、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；
Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
表１に記載されている化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
以下の群：
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（フルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾー
ル−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール；
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−オール；
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−オール；
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−オール；
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（フルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ
エチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−７−フルオロ−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
から選択される、項目１に記載の化合物または先行の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩。
（項目４）
プロドラッグである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を選択的に阻害する、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼと選択的に結合する、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼが哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである、項目６に記載の化合物。
（項目９）
哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得るキャリアと組み合わせて含む医薬組成物。
（項目１１）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害することを必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３５】
2018172405.tif 000019
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＦであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＦであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであるか、またはＲ３はＯＨであり、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；
Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、方法。
（項目１２）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを高めることを必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを高める方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３６】
2018172405.tif 000020
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＦであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＦであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであるか、またはＲ３はＯＨであり、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；
Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、方法。
（項目１３）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによりモジュレートされる状態を処置することを必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによりモジュレートされる状態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３７】
2018172405.tif 000021
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＦであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＦであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであるか、またはＲ３はＯＨであり、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；
Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、方法。
（項目１４）
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、ＩＬＤであって、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ、全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー、自己免疫性疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ−細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、実質臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝臓移植拒絶、腎臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、腎臓同種異系移植、肺同種異系移植、てんかん、疼痛、線維筋痛、脳卒中、神経保護からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群から選択される状態を処置することを必要とする被験体において、神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群から選択される状態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３８】
2018172405.tif 000022
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＦであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＦであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであるか、またはＲ３はＯＨであり、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数までが必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；
Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与することを含む、方法。
（項目１６）
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋−黒質変性、グアムのパーキンソン症候群認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢神経障害、自律神経ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシーを含む）、または緑内障からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ストレスが心臓障害である、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記心臓障害が、虚血；出血；循環血液量減少性ショック；心筋梗塞；インターベンショナルカーディオロジー手法；心臓のバイパス手術；線溶療法；血管形成術；およびステント留置からなる群のうちの１つ以上から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記化合物が、表１に記載されている化合物のうちの１つ以上からなる群から選択される、項目１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記投与が、前記被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを増加させる、項目１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記験体がヒトである、項目１１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
薬品の調製における、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３９】
2018172405.tif 000023
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＯＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＦであるか、またはＲ１はＨであり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＦであり；
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであるか、またはＲ３はＯＨであり、Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択され；
各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択され、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または
該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；
Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である）またはその薬学的に許容され得る塩の化合物の使用。
（項目２３）
前記薬品が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベ
ルを増加させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによりモジュレートされる状態を処置するため、または神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置するためのものである、項目２２に記載の使用。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
詳細な説明
本発明は、部分的に、Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を阻害することが可能な新規の化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである。
【００４７】
一部の実施形態では、１つ以上の本発明による化合物は、増強した浸透性を示し得る。浸透性は、様々な標準的な実験技術を使用して評価することができるが、この実験技術には、限定されないが、体内灌流、エクスビボの組織拡散、インビトロの細胞単層（例えばＣａｃｏ−２細胞、ＭＤＣＫ細胞、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）、および人工細胞膜（例えばＰ
ＡＭＰＡアッセイ）が含まれる。効果的浸透性（Ｐｅｆｆ）または見かけ浸透性（Ｐａｐｐ）を測定するために適切な技術は、例えばＴｈｅ  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１０，１２（４），６７０−６７８においてＶｏｌｐｅにより概説されている。一部の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物は、ＰｅｆｆまたはＰａｐｐを決定するための１つ以上のこれらアッセイにおいて試験した場合、増強した浸透性を示し得る。一部の実施形態では、増強した浸透性を示す化合物は、経口でのより高い吸収を示し得る。一部の実施形態では、増強した浸透性を示す化合物は、インビボで投与した場合、より大きな脳浸透度を示し得る。一部の実施形態では、増強した浸透性を示す化合物は、インビボで投与した場合、より高い脳濃度を達成し得る。一部の実施形態では、増強した浸透性を示す化合物は、インビボで投与した場合、より高い脳／血漿中濃度比を示し得る。一部の実施形態では、「増強した浸透性」は、測定されたＰｅｆｆまたはＰａｐｐにおける増加、例えば国際公開第２００６／０９２０４９号または国際公開第２００８／０２５１７０号に開示されている適切な基準化合物と比較した場合、１０％〜１００％の間の任意の値、または１０％〜１００％の間の任意の整数値の分だけ、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、もしくは１００％超の分だけ増加していること、または１倍、２倍、もしくは３倍以上増加していることを意味する。適切な基準化合物は、例えば、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール、または（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール、または（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールであってよい。一部の実施形態では、「増強した浸透性」とは、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの決定に対して以下に記載されているアッセイでの測定可能なＰａｐｐ値（すなわち、ゼロより大きい値）を意味する。一部の実施形態では、「増強した浸透性」は、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの決定に対して以下に記載されているアッセイでの２×１０−６ｃｍ／秒より大きいＰａｐｐ値を意味する。代替の実施形態では、「増強した浸透性」とは、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐの決定に対して以下に記載されているアッセイでの２×１０−６ｃｍ／秒〜３５×１０−６ｃｍ／秒の範囲のＰａｐｐ値を意味する。
【００４８】
一部の実施形態では、本発明による化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害において、優れた選択性を示し得る。一部の実施形態では、１つ以上の本発明による化合物は、β−ヘキソサミニダーゼに対してよりもＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに対してさらに選択的であり得る。一部の実施形態では、１つ以上の化合物は、哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼに対してよりも哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性を選択的に阻害し得る。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、β−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害し得ない。一部の実施形態では、β−ヘキソサミニダーゼは、哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトβ−ヘキソサミニダーゼであり得る。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを「選択的に」阻害する化合物とは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性または生物学的機能を阻害し得るが、β−ヘキソサミニダーゼの活性または生物学的な機能は実質的に阻害し得ない化合物である。例えば、一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、ポリペプチドからの２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害し得る。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに選択的に結合し得る。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、タウタンパク質の過剰リン酸化を阻害し得、および／またはＮＦＴの形成を阻害し得る。「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」とは、１０％〜９０％の間の任意の値、または３０％〜６０％の間の任意の整数値、または１００％超の分だけ低減すること、
または１倍、２倍、５倍、１０倍以上低減することを意味する。阻害することは、完全な阻害を必要としないことを理解されたい。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、細胞、組織または器官において（例えば、脳、筋肉、または心臓（心臓の）組織において）および動物において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベル、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチドまたはタンパク質のレベルを高め得るまたは増強させ得る。「高めること」または「増強すること」とは、１０％〜９０％の間の任意の値、または３０％〜６０％の間の任意の整数値、または１００％超の分だけ増加すること、または１倍、２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、５０倍、１００倍以上増加することを意味する。一部の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害剤は、本明細書中に記載されているように、１０〜１０００００の範囲、または１００〜１０００００の範囲、または１０００〜１０００００の範囲、または少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、７０００、１０，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、または記載されている範囲内、またはほぼ記載されている範囲の任意の値での選択性比を示し得る。
【００４９】
１つ以上の本発明の化合物は、インビボで、具体的にＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素との相互作用を介して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾されたポリペプチドまたはタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを高め得、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の阻害を必要とするまたはこれに応答する状態を処置するのに効果的であり得る。
【００５０】
一部の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物は、タウリン酸化およびＮＦＴ形成の低減を生じる薬剤として有用であり得る。したがって、一部の実施形態では、１つ以上の化合物は、アルツハイマー病および関連するタウオパシーを処置するのに有用であり得る。よって、一部の実施形態では、１つ以上の化合物は、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが増加した結果として、タウリン酸化を低下させ、ＮＦＴ形成を減少させることによって、アルツハイマー病および関連するタウオパシーを処置することが可能であり得る。一部の実施形態では、１つ以上の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾されたポリペプチドまたはタンパク質上でのＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルの増加を生じ得、したがってＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾におけるこのような増加に応答する障害の処置に対して有用であり得る；このような障害には、限定されないが、神経変性疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および免疫調節性疾患が含まれ得る。一部の実施形態では、化合物はまた、グリコシダーゼ酵素の活性を阻害するその能力に関連する他の生物学的活性の結果として有用であり得る。代替の実施形態では、１つ以上の本発明の化合物は、細胞および生体レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃの生理的役割の研究における貴重なツールであり得る。
【００５１】
代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、獣医学的被験体およびヒト被験体におけるタンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルを増強または高める方法を提供する。代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、獣医学的被験体およびヒト被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、獣医学的被験体およびヒト被験体において、タウポリペプチドのリン酸化を阻害する、またはＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明は、一般的に式（Ｉ）により表される化合物：
【化１７】
2018172405.tif 000024
ならびにその塩、プロドラッグ、およびエナンチオマーの形態を提供する。
【００５３】
式（Ｉ）に記載のように：ＸはＯまたはＳであってよく；Ｒ１はＯＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＯＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＦであってよく、またはＲ１はＨであってよく、Ｒ２はＨであってよく、またはＲ１はＦであってよく、Ｒ２はＦであってよく；Ｒ３はＨであってよく、Ｒ４はＯＨであってよく、またはＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＨであってよく；Ｒ５はＨ、ＦまたはＯＨであってよく；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル（水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数までが必要に応じて置換されている）からなる群から選択されてもよく；各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているか、または該２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成し、該環は、フルオロ、ＯＨまたはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて独立して置換されており；Ｒ５がＯＨである場合、Ｒ６およびＲ７はＦ以外である。
【００５４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ１は、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＦであってよい。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｆであってよい。
【００５５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ２は、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＦであってよい。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｆであってよい。
【００５６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ３は、ＨまたはＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈであってよい。
【００５７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ４は、ＨまたはＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ４は、ＯＨであってよい。
【００５８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ５は、Ｈ、ＦまたはＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ５は、ＯＨであってよい。一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＦであってよい。一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｆであってよい。
【００５９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニルからなる群から選択されてもよく、水素およびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているＣ１−８アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＦであってよい。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈであってよい。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｆであってよい。
【００６０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＲ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されてもよく、ＨおよびＦ以外の各々は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、Ｒ７は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているＣ１−８アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ７は、フルオロおよび／またはＯＨにより置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されているＣ１−８アルキルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、シクロプロピル、フェニルまたは３−ピリジルであってよい。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｈであってよい。一部の実施形態では、Ｒ７は、Ｆであってよい。
【００６１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載の各Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、およびＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択されてもよく、このＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、またはＣ１−６アルコキシは、フルオロ、ＯＨ、またはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨまたはＯＣＨ３であってよい。
【００６２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載の２つのＲ８基は、これらが結合している窒素原子によって互いに結合して環を形成してもよく、該環は、フルオロ、ＯＨ、またはメチルの１つ以上により置換基の１つから最大数まで、必要に応じて独立して置換されている。
【００６３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）に記載のＮＲ８２は、必要に応じて置換されている
【化１８】
2018172405.tif 000025
（式中、ＸはＣＲ９２、ＮＲ９、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ９（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９であってよく、各Ｒ９は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであってよく；ｎは、０〜３の間の整数であってよい）であってよい。一部の実施形態では、ＮＲ８２は、必要に応じて置換されている１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、モルホリン−４−イル、１−ピペリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、またはピペリド−２−オン−１−イルであってよい。一部の実施形態では、ＮＲ８２は、
【化１９】
2018172405.tif 000026
であってよい。
【００６４】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００６５】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００６６】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＦであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００６７】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００６８】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００６９】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＦであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７０】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７１】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７２】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＦであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７３】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７４】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７５】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＦであり、Ｒ７がＨである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７６】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣ１−８アルキル
である場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７７】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣ１−８アルキルである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７８】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣ１−８アルキルである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００７９】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣ１−８アルキルである場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００８０】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣＦ３である場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００８１】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣＦ３である場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００８２】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣＦ３である場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００８３】
一部の実施形態では、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＣＦ３である場合、各Ｒ８は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであってよい。
【００８４】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、表１に記載されている化合物を含む。
【表１−１】
2018172405.tif 000027
【表１−２】
2018172405.tif 000028
【表１−３】
2018172405.tif 000029
【表１−４】
2018172405.tif 000030
【表１−５】
2018172405.tif 000031
【００８５】
当業者であれば理解するように、上記式（Ｉ）は代わりに、以下の通りに表すこともできる：
【化２０】
2018172405.tif 000032
【００８６】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」には、文脈に格別の断りが明確にない限り、複数の指示対象が含まれる。例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１つ以上のこのような化合物を指し、その一方で「酵素（ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ）」は、ある特定の酵素ならびに他のファミリーメンバーおよび当業者には公知であるようなその同等物を含む。
【００８７】
本出願全体を通して、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」という用語は、本明細書で論じられている化合物を指し、アシル保護された誘導体を含めたこの化合物の前駆体および誘導体、ならびにこの化合物、前駆体、および誘導体の薬学的に許容され得る塩を含むことが想定される。本発明はまた、化合物のプロドラッグ、化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物、ならびに化合物のプロドラッグおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物も含む。
【００８８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして生じることができる。追加的不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生成し、
混合物における可能な光学異性体およびジアステレオマー、ならびに純粋なまたは部分的に精製された化合物のすべてが本発明の範囲内に含まれることを意図する。特定の立体配置（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を特定していない、本明細書中に記載されている化合物の任意の式、構造または名称は、上記に記載の任意のおよびすべての既存の異性体ならびに任意の比率でのその混合物を包含することを意図する。立体配置が特定されている場合、本発明は、その特定の異性体を、純粋な形態で、または任意の比率での他の異性体との混合物の一部として包含することを意図する。
【００８９】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、例えば、１〜１０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含み、一重結合により分子の残りに結合している直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。代替の実施形態では、アルキル基は、１〜８個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有し得る。本明細書中で具体的に別途述べられていない限り、アルキル基は、本明細書中に記載されている１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、置換は、アルキル基の任意の炭素上で生じ得ることを理解されたい。
【００９０】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、例えば、２〜１０個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含み、一重結合または二重結合により分子の残りに結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。代替の実施形態では、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルケニル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個の炭素原子を含有し得る。本明細書中で具体的に別途述べられていない限り、アルケニル基は、本明細書中に記載されている１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、置換は、アルケニル基の任意の炭素上で生じることができることを理解されたい。
【００９１】
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、例えば、２〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。代替の実施形態では、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子、例えば、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有し得る。代替の実施形態では、アルキニル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個の炭素原子を含有し得る。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、アルキニル基は、本明細書中に記載されている１つ以上の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００９２】
「アリール」は、６〜１４員、例えば、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員を含む炭素原子のみを含む単環式または二環式芳香族環を指す。アリール基の例として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、「アリール」という用語は、本明細書中に記載されている１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているアリール基を含むことを意図する。
【００９３】
「ヘテロアリール」は、環内に１つ以上のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓを含有し、例えば、５〜１４員、例えば、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員を含む、単一のまたは縮合した芳香族環基を指す。ヘテロアリール基の例として、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール
、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、プテリジンなどが挙げられる。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中に記載されている１つ以上の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリール基を含むことを意図する。
【００９４】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、本明細書中に記載されている、Ｃ１−１０アルキル基またはＣ１−６アルキル基である）の基を指す。アルキル基（複数可）は、本明細書中に記載されているように、必要に応じて置換されていてもよい。
【００９５】
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、例えば３〜１５個の炭素原子を有し、飽和しており、一重結合で分子の残りに結合している、安定した一価の単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。代替の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子、例えば、３、４、５、または６個の炭素原子を含有し得る。本明細書で具体的に別途述べられていない限り、「シクロアルキル」という用語は、本明細書中に記載されているように、必要に応じて置換されているシクロアルキル基を含むことを意図する。
【００９６】
「任意選択の」または「必要に応じて」は、これに続いて記載される状況のイベントが、生じても、生じなくてもよいこと、ならびにこの記載が、前記イベントまたは状況が１回または複数回生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」は、アルキル基が、置換されていてもいなくてもよいこと、ならびにこの記載が、置換されているアルキル基および置換のないアルキル基の両方を含むこと、ならびに前記アルキル基が１回または複数回置換されていてもよいことを意味する。必要に応じて置換されているアルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピルなどが挙げられ、これには、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれ；必要に応じて置換されているアルケニル基の例として、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているアルキル基およびアルケニル基として、Ｃ１−６アルキルまたはアルケニルが挙げられる。
【００９７】
治療適応症
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素によって、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾タンパク質レベルによって、直接的または間接的にモジュレートされる状態、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の阻害により、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃ−修飾タンパク質レベルの上昇により恩恵を受ける状態を処置する方法を提供する。このような状態として、限定されないが、緑内障、統合失調症、タウオパシー、例えば、アルツハイマー病、神経変性疾患、循環器疾患、炎症に関連する疾患、免疫抑制に関連する疾患およびがんを挙げることができる。１つ以上の本発明の化合物はまた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠損もしくは過剰発現またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは枯渇に関連する疾患もしくは障害、またはグリコシダーゼ阻害治療に応答する任意の疾患もしくは障害の処置において有用であり得る。このような疾患および障害として、限定されないが、緑内障、統合失調症、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、またはがんを挙げることができる。このよう
な疾患および障害はまた、酵素ＯＧＴの蓄積または欠損に関連する疾患または障害も挙げることができる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基で修飾されているタンパク質を発現する標的細胞を保護または処置する方法もまた含まれており、このＯ−ＧｌｃＮＡｃ残基の修飾の異常調節は、疾患または病態を結果として生じ得る。「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、予防、および回復を含む。
【００９８】
代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、獣医学的被験体およびヒト被験体において、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルを増強または高める方法を提供する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルのこの上昇は、アルツハイマー病の予防または処置；他の神経変性疾患（例えばパーキンソン病、ハンチントン病）の予防または処置；神経防護作用の提供；心臓組織の損傷の予防；および炎症または免疫抑制に関連する疾患の処置に対して有用であり得る。
【００９９】
代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、獣医学的被験体およびヒト被験体において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。
【０１００】
代替の実施形態では、本発明は、動物の被験体、例えば、獣医学的被験体およびヒト被験体において、タウポリペプチドのリン酸化を阻害する、またはＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＡＤおよび他のタウオパシーを研究および処置するために使用することができる。
【０１０１】
一般的に、本発明の方法は、本発明の化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって、または細胞またはサンプルを本発明による化合物、例えば、式（Ｉ）による化合物の治療有効量を含む医薬組成物に接触させることによって実行され得る。より具体的には、これらは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾の調節が関与している障害、または本明細書中に記載されている任意の状態の処置において有用であり得る。対象となる疾患の症状は、アルツハイマー病（ＡＤ）および関連する神経変性タウオパシーを挙げることができ、これらの疾患では、微小管関連のタンパク質タウの異常な過剰リン酸化が疾患病因に関与している。一部の実施形態では、化合物を使用して、タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの上昇したレベルを維持することによってタウの過剰リン酸化を遮断することができ、これにより治療上の利点が得られる。
【０１０２】
有毒性タウ種の蓄積に関連する病態（例えば、アルツハイマー病および他のタウオパシー）の処置における化合物の有効性を、確立した、疾患の細胞モデル１２１〜１２３および／またはトランスジェニック動物モデル３３、３４における有毒性タウ種の形成を遮断する化合物の能力を試験することによって確認することができる。
【０１０３】
本発明の化合物で処置することができるタウオパシーとして、限定されないが、以下を挙げることができる：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、ブルーイト病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、染色体１７と連鎖したパーキンソニズムを伴う前頭側頭認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアドループパーキンソニズム、ハレルフォルデン−スパッツ病（脳内の１型鉄蓄積を伴う神経変性）、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球−橋−黒質変性、グアムのパーキンソン症候群認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｅｒｃｏｒｔｉｃａｌ  ｇｌｉｏｓｉｓ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、
リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型認知症、および緑内障。
【０１０４】
１つ以上の本発明の化合物はまた、組織の損傷またはストレス、細胞の刺激、または細胞分化の促進に関連する状態の処置においても有用であり得る。したがって、一部の実施形態では、本発明の化合物を使用することによって、心臓組織内のストレスを含めた、様々な状態または医療処置において治療上の利点を得ることができる；このような状態として、限定されないが、虚血；出血；循環血液量減少性ショック；心筋梗塞；インターベンショナルカーディオロジー手法；心臓のバイパス手術；線溶療法；血管形成術；およびステント留置を挙げることができる。
【０１０５】
細胞ストレスに関連する病態（虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、および他の心血管障害を含む）を処置する化合物の有効性は、確立した細胞ストレスアッセイ１０８、１１９、１２０において細胞損傷を阻止し、虚血−再灌流７１、１１７および外傷−出血７３、１１５、１１８の動物モデルにおいて、組織損傷を防止し、および機能的な回復を促進する化合物の能力を試験することによって確認することができる。
【０１０６】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を選択的に阻害する化合物は、炎症に関連する疾患の処置のために使用することができる；このような状態として、限定されないが、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫性疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギランバレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶（同種移植片拒絶反応または移植片対宿主病を含む）；炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ−細胞媒介性乾癬を含む）および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、および好酸球性筋膜炎；およびがんを挙げることができる。
【０１０７】
さらに、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルに影響を及ぼす化合物は、例えば、免疫抑制を引き起こす、化学療法、放射線療法、増強された創傷治癒および火傷の処置、自己免疫性疾患のための治療または他の薬物治療（例えば、コルチコステロイド治療）もしくは自己免疫性疾患およびグラフト／移植拒絶の処置に使用されている従来の薬物の組合せの治療を受けている個体におけるなどの免疫抑制；または受容体機能の先天性欠損または他の原因による免疫抑制に関連する疾患の処置に対して使用することができる。
【０１０８】
１つ以上の本発明の化合物は、神経変性疾患の処置に有用であり得る；このような状態として、限定されないが、パーキンソン病およびハンチントン病を挙げることができる。処置することができる他の状態は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後のタンパク質修飾レベルにより誘発され、それにより影響を受け、または他の任意の方法でそれと相関している状態である。１つ以上の本発明の化合物は、このような状態、特に、限定されないが、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルとの関連が確立されている以下の状態：移植片拒絶、特に限定されないが、実質臓器移植、例えば、心臓、肺、肝臓、腎臓、および膵臓移植（例えば腎臓および肺同種異系移植）；がん、特に限定されないが、乳房、肺、前立腺、膵臓、結腸、直腸、膀胱、腎臓、卵巣のがん；ならびに非ホジキンリンパ腫およびメラノーマ；てんかん、疼痛、線維筋痛、または脳卒中、例えば、脳卒中後の神経保護のための処置に対して有用となり得ることが期待されている。
【０１０９】
医薬組成物および獣医学用組成物、投与量、ならびに投与
本発明による化合物を含む医薬組成物、または本発明による使用のための医薬組成物は本発明の範囲内であると想定されている。一部の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物およびこれらの薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、溶媒和物、および誘導体は、ヒトを含めた動物における薬理学的活性を有し得るので有用であり得る。一部の実施形態では、１つ以上の本発明による化合物は、被験体に投与した場合、血漿中で安定であり得る。
【０１１１】
一部の実施形態では、本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物は、このような併用治療がＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性をモジュレートする、例えば、神経変性疾患、炎症性疾患、心血管疾患、もしくは免疫調節性疾患、または本明細書中に記載されている任意の状態を処置するのに有用であり得る、他の任意の活性薬剤または医薬組成物と組み合わせて提供することができる。一部の実施形態では、本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物は、アルツハイマー病の予防または処置に有用な１つ以上の薬剤と組み合わせて提供することができる。このような薬剤の例として、限定されないが、以下を挙げることができる、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ  ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（Ｔａｃｒｉｎｅ）、Ｄｉｍｅｂｏｎ、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ、Ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ、Ｄｅｂｉｏ−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）、Ｚａｎａｐｅｚｉｌ（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７など；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ａｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、Ｄｉｍｅｂｏｎ、ＳＧＳ−７４２、Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ、Ｄｅｂｉｏ−９９０２ＳＲ（ＺＴ−１ＳＲ）など；
・ガンマ−セクレターゼ阻害剤および／またはモジュレーター、例えば、Ｆｌｕｒｉｚａｎ（商標）（Ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ、ＭＰＣ−７８６９、Ｒ−フルルビプロフェン）、ＬＹ４５０１３９、ＭＫ０７５２、Ｅ２１０１、ＢＭＳ−２８９９４８、ＢＭＳ−２９９８９７、ＢＭＳ−４３３７９６、ＬＹ−４１１５７５、ＧＳＩ−１３６など；
・ベータ−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＡＴＧ−Ｚ１、ＣＴＳ−２１１６６、ＭＫ−８９３１など；
・アルファ−セクレターゼ活性化剤、例えば、ＮＧＸ２６７など；
・アミロイド−β凝集および／または線維化阻害剤、例えば、Ａｌｚｈｅｍｅｄ（商標）など（３ＡＰＳ、Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、ＡＺＤ−１０３、ＰＢＴ２、Ｃｅｒｅａｃｔ、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＰＰＩ−５５８など；
・タウ凝集阻害剤、例えば、メチレンブルーなど；
・微小管安定剤、例えば、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタキセルなど；
・ＲＡＧＥ阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８など；
・５−ＨＴ１ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ、Ｌｅｃｏｚｏｔａｎなど；
・５−ＨＴ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３４１０など；
・キナーゼ阻害剤、例えば、ＳＲＮ−００３−５５６、アムフリンダミド、ＬｉＣｌ、ＡＺＤ１０８０、ＮＰ０３１１１２、ＳＡＲ−５０２２５０など
・ヒト化モノクローナル抗−Ａβ抗体、例えば、Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ（ＡＡＢ−００１）、ＬＹ２０６２４３０、ＲＮ１２１９、ＡＣＵ−５Ａ５など；
・アミロイドワクチン、例えば、ＡＮ−１７９２、ＡＣＣ−００１など；
・神経保護薬、例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、ＨｕｐｅｒｚｉｎｅＡなど；
・Ｌ−型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、ＭＥＭ−１００３など；
・ニコチン酸受容体アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ３４８０、ＧＴＳ−２１など；
・ニコチン酸受容体アゴニスト、例えば、ＭＥＭ３４５４、Ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍなど；
・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト、例えば、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（Ｒｏｓｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など；
・ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）阻害剤、例えば、ＭＫ−０９５２など；
・ホルモン補充療法、例えば、エストロゲン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）など；
・モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、ＮＳ２３３０、Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））、ＴＶＰ−１０１２など；
・ＡＭＰＡ受容体モジュレーター、例えば、Ａｍｐａｌｅｘ（ＣＸ５１６）など；
・神経増殖因子またはＮＧＦ増強剤、例えば、ＣＥＲＥ−１１０（ＡＡＶ−ＮＧＦ）、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなど；
・下垂体による黄体化ホルモン（ＬＨ）の放出を阻止する薬剤、例えば、ロイプロリド（ｌｅｕｏｐｒｏｌｉｄｅ）（ＶＰ−４８９６）など；
・ＧＡＢＡ受容体モジュレーター、例えば、ＡＣ−３９３３、ＮＧＤ９７−１、ＣＰ−４５７９２０など；
・ベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニスト、例えば、ＳＢ−７３７５５２（Ｓ−８５１０）、ＡＣ−３９３３など；
・ノルアドレナリン放出剤、例えば、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなど。
【０１１２】
本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物と、アルツハイマー病薬剤との組合せは、本明細書中に記載されている例に限定されず、アルツハイマー病の処置に対して有用な任意の薬剤との組合せを含み得ると理解されたい。本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物と、他のアルツハイマー病薬剤との組合せは、別々にまたは共に投与してもよい。一方の薬剤の投与は、他方の薬剤（複数可）の投与の前、同時、または後であってよい。
【０１１３】
代替の実施形態では、化合物は、被験体への投与後に化合物を放出する「プロドラッグ」または保護された形態として供給することができる。例えば、化合物は、体液中、例えば、血流中で加水分解により分割され、よって活性化合物を放出するか、または体液中で酸化もしくは還元されて、化合物を放出する保護基を保有していてもよい。したがって、「プロドラッグ」とは、生理的条件下で、または加溶媒分解により本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すように意図されている。よって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容され得る本発明の化合物の代謝性前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体へ投与したときには不活性であってよいが、インビボで本発明の活性化合物へと変換され得る。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中での加水分解で、インビボで急速に変化を受けて、本発明の親化合物を生成する。プロドラッグ化合物は、多くの場合、被験体において可溶性、組織相容性または遅延放出という利点を提供する。
【０１１４】
「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが被験体に投与されたときに本発明の活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合したキャリアを含むように意図されている。本発明の化合物のプロドラッグは、慣用的操作またはインビボのいずれかにおいて、本発明の親化合物への修飾が切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基と結合されており、本発明の化合物のプロドラ
ッグが哺乳動物の被験体に投与されたときに切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する本発明の化合物を含む。プロドラッグの例として、限定されないが、アルコールの酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体ならびに本発明の化合物の１つ以上におけるアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体などが挙げられる。
【０１１５】
プロドラッグについての考察は、“Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，”  Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）；Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）；Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈら、Ｃｈ  ３１，（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄｓ．Ｃｈ  ５，ｐｇｓ  １１３  １９１（Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔら、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４；またはＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において見出すことができる。
【０１１６】
１つ以上の本発明の化合物の適切なプロドラッグ形態として、式（Ｉ）に記載の１つ以上のＯＨ基がＯＣ（Ｏ）Ｒとして保護されてよく、Ｒが必要に応じて置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであってよい実施形態を挙げることができる。これらの場合、エステル基は、インビボで（例えば、身体内の流体中で）加水分解されて、ＯＨ基を遊離させ、活性化合物を放出することができる。本発明の好ましいプロドラッグ実施形態として、１つ以上のＯＨ基がアセテートで保護されてよい（例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３として）式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【０１１７】
本発明による化合物、または本発明による使用のための化合物は、リポソーム、アジュバント、または任意の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤の存在下、被験体、例えば哺乳動物、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジなどへの投与に対して適切な形態で、単独で、または他の化合物と組み合わせて提供することができる。所望する場合、本発明による化合物による処置は、本明細書中に記載されている治療適応症に対するより多くの従来の治療および既存の治療と組み合わせることができる。本発明による化合物は、慢性的にまたは断続的に提供することができる。「慢性的な」投与とは、初期の治療効果（活性）を長期間維持するための、急性モードとは対照的な連続モードでの化合物（複数可）の投与を指す。「断続的」投与とは、中断なしに継続的に行うのではなく、むしろ本来周期的である処置である。「投与」、「投与可能な」または「投与する」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物を、処置を必要とする被験体に提供することを意味するものと理解されたい。
【０１１８】
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤」として、限定されないが、例えば、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または他の政府機関により、ヒトまたは家畜における使用に対して許容され得るとして承認された任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を挙げることができる。
【０１１９】
本発明による化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で投与されてもよい。このような場合、本発明の医薬組成物は、このような化合物の塩、好ましくは、当技術分野で公知である、生理学的に許容され得る塩を含み得る。一部の実施形態では、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本明細書で使用する場合、特に、塩形態が遊離形態の活性成分またはすでに開示されている他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学的特性が活性成分に与えられている、その塩の形態で使用される式Ｉの化合物を含む活性成分を意味する。
【０１２０】
「薬学的に許容され得る塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含み得る。「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し得、生物学的にも別の方法でも望ましくないものではなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと共に形成され得る塩を指す。
【０１２１】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し得、生物学的にも別の方法でも望ましくないものではあり得ない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することで調製され得る。無機塩基由来の塩として、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガ塩ン、アルミニウム塩などを挙げることができる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩であり得る。有機塩基由来の塩として、限定されないが、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を挙げることができる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインであり得る。
【０１２２】
よって、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、限定されないが、以下を含めたすべての許容され得る塩を包含する：酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩（ｂｉｔａｒｔａｒａｔｅ）、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、亜硝酸メチル、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルテーム、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラダミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩など。
【０１２３】
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、溶解性または加水分解特性を修飾するための調剤（ｄｏｓａｇｅ）として使用することができ、または持続性放出またはプロドラッグ製剤で使用することができる。また、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩として、カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛から形成される塩、ならびに塩基、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムから形成される塩を挙げることができる。
【０１２４】
医薬製剤は典型的には、調製物の投与モード、つまり注射、吸入、局所投与、洗浄によるモード、または選択された処置のための適切な他のモードに対して許容され得る１つ以上のキャリアを含み得る。適切なキャリアは、このような投与モードでの使用が当技術分野で公知のキャリアであり得る。
【０１２５】
適切な医薬組成物は、当技術分野で公知の手段により製剤化することができ、これらの投与モードおよび用量は当業者により決定することができる。非経口投与の場合、化合物は、非水溶性化合物の投与のために使用される、例えば、ビタミンＫのために使用される、滅菌水または食塩水または薬学的に許容され得るビヒクルに溶解されていてもよい。経腸投与の場合、化合物は、錠剤、カプセル剤で投与してもよいし、または液体形態に溶解されていてもよい。錠剤またはカプセル剤は、腸溶コーティングされていてもよいし、または持続放出用製剤であってよい。多くの適切な製剤は公知であり、これらには、放出すべき化合物を封入するポリマーもしくはタンパク質微小粒子、軟膏剤、ゲル剤、ヒドロゲル、または化合物を局所にもしくは局部に投与するために使用することができる液剤が含まれる。持続性放出パッチまたはインプラントは、長期間にわたる放出を得るために採用することができる。当業者に公知の多くの技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，２０ｔｈｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）において記載されている。非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレン（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）を含有し得る。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用することによって、化合物の放出を制御することができる。調節性化合物のための他の潜在的に有用な非経口デリバリーシステムとして、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系、およびリポソームを挙げることができる。吸入のための製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有してもよいし、または例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水性液剤であってもよいし、または点鼻薬の形態で、もしくはゲル剤として投与するための油性液剤であってもよい。
【０１２６】
本発明による化合物または医薬組成物は、経口または非経口、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、槽内注射または注入、皮下注射、経皮または経粘膜経路により投与してもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物もしくは医薬組成物、または本発明で使用するための化合物もしくは医薬組成物は、医療デバイスまたは器具、例えば、インプラント、グラフト、プロステーシス、ステントなどの手段で投与されてもよい。このような化合物または組成物を含有および放出することを意図するインプラントを作り出すことができる。例として、ある期間にわたり化合物を放出することに適応させたポリマー材で作製されたインプラントがある。化合物は、単独でまたは薬学的に許容され得るキャリアとの混合物として、例えば、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固体製剤として；例え
ば、シロップ剤、注射剤などの液体製剤として；注射剤、ドロップ剤、坐剤、腟坐薬として投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明による化合物もしくは医薬組成物、または本発明で使用するための化合物もしくは医薬組成物は、吸入噴霧、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所経路により投与されてもよく、単独でまたは各投与経路に対して適切な、従来の無毒性の薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投薬単位製剤として一緒に製剤化してもよい。
【０１２７】
本発明の化合物を使用することによって、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含めた動物を処置することができる。しかし、本発明の化合物はまた、他の生物、例えば、トリ種（例えば、ニワトリ）においても使用できる。１つ以上の本発明の化合物はまた、ヒトでの使用に対しても有効であり得る。「被験体」または本明細書で代替的に言及される「患者」という用語は、処置、観察または実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトに言及することを意図する。しかし、本発明の１つ以上の化合物、方法および医薬組成物は、動物の処置において使用することができる。したがって、本明細書で使用する場合、「被験体」は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであってよい。被験体は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性のモジュレーションを必要とし得る状態を有することが疑われ得る、またはそれを有するリスクがあり得る。
【０１２８】
本発明による化合物の「有効量」は、治療有効量または予防有効量を含み得る。「治療有効量」は、所望する治療結果、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウリン酸化の阻害または本明細書中に記載されている任意の状態を達成するために、投薬の時点および必要な期間にわたって、有効な量を指す。化合物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望する応答を引き出す化合物の能力などの要素によって変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療応答性が得られるように調整することができる。治療有効量はまた、化合物の治療的に有益な作用が、任意の有毒性または有害作用を上回る量であり得る。「予防有効量」とは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウリン酸化または本明細書中に記載されている任意の状態の阻害などの所望の予防的結果を達成するために、投薬の時点および必要な期間にわたって、有効な量を指し得る。典型的には、予防用量は、疾患の前またはその初期段階で被験体において使用され得、よって予防有効量は治療有効量よりも少なくてよい。化合物の治療有効量または予防有効量についての適切な範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭまたは０．０１ｎＭ〜１０μＭの任意の整数であってよい。
【０１２９】
代替の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性のモジュレーションを必要とし得る状態の処置または予防において、適切な投与量レベルは、一般的に一日当たり被験体の体重１ｋｇにつき約０．０１〜５００ｍｇであり得、単回投与または複数回投与で投与することができる。一部の実施形態では、投与量レベルは、一日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり得る。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変動してもよく、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与のモードおよび時間、排せつ速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに患者が受けている治療を含めた様々な要素に依存し得ることを理解されたい。
【０１３０】
投与量の値は、軽減すべき状態の重症度により変動し得ることに注意されたい。任意の特定の被験体に対して、具体的な投薬レジメンは、個体の必要性および組成物の投与を施行または管理する人物の専門的判断に応じて、時間の経過と共に調整することができる。本明細書に記載の投与量範囲は、単なる例示であって、医師により選択され得る投与量範囲を制限するものではない。組成物中の活性化合物（複数可）の量は、被験体の疾患状態
、年齢、性別、および体重などの要素によって変動し得る。投薬レジメンは、最適な治療応答性が得られるように調整することができる。例えば、単回のボーラスを施行してもよいし、いくつかに分割した用量を、時間の経過と共に投与してもよいし、または用量を、治療の状況の緊急性により示される通り、これに比例して減少または増加させてもよい。投与を簡略化し、投与量を均一化するために非経口組成物を単位剤形に製剤化することは有利となり得る。一般的に、本発明の化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなしに使用されるべきであり、本明細書中に記載されているように、１つ以上の化合物は、治療的使用について適切な安全性プロファイルを示し得る。本発明の化合物の毒性は、標準的技術を使用して、例えば、細胞培養物または実験動物での試験により、および治療指数、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）とＬＤ１００（集団の１００％に対する致死量）との間の比率を決定することにより、決定することができる。しかしいくつかの状況において、例えば、重症の疾患状態において、実質的に過剰量の組成物を投与することが必要なこともある。
【０１３１】
一般式（Ｉ）の化合物では、原子はこれらの天然の同位体存在度を示してもよいし、または１つ以上の原子が同じ原子番号を有するある特定の同位体で人為的に富化されていてもよいが、原子質量または質量数は、天然に主に見出される原子質量または質量数と異なる。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のすべての適切な同位体のバリエーションを含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体の形態は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）を含む。プロチウムは、天然に見出される主な水素同位体である。重水素を富化することで、インビボ半減期を増加すること、または投薬の必要量を減少させることなど特定の治療上の利点を得ることができ、または生物学的サンプルの特徴付けに対する標準として有用な化合物を提供することができる。一般式（Ｉ）中の同位体が富化されている化合物は、当業者に周知の従来技術により、または適切な同位体が富化されている試薬および／または中間体を使用して本明細書でのスキームおよび実施例に記載されているものと類似のプロセスにより、過度の試験を行うことなく調製することができる。
【０１３２】
他の使用およびアッセイ
式（Ｉ）の化合物は、グリコシダーゼ酵素、好ましくはＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の活性をモジュレートする化合物についてのスクリーニングアッセイに使用することができる。モデル基質からのＯ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断を阻害する試験化合物の能力を、本明細書中に記載されているまたは当業者に公知の任意のアッセイを使用して測定することができる。例えば、当技術分野で公知の蛍光またはＵＶベースのアッセイを使用することができる。「試験化合物」は、任意の天然由来のまたは人工の化合物であり得る。試験化合物は、限定されないが、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然有機分子、および核酸分子を含み得る。試験化合物は、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断の阻害を妨げることにより、または式（Ｉ）の化合物で誘導された任意の生物学的応答を妨げることにより、式（Ｉ）の化合物などの公知の化合物と「競合する」ことができる。
【０１３３】
一般的に、試験化合物は、式（Ｉ）の化合物または他の基準化合物と比較して、１０％〜２００％の間、または５００％超の任意の値のモジュレーションを示すことができる。例えば、試験化合物は、少なくとも１０％〜２００％の任意の正または負の整数のモジュレーション、または少なくとも３０％〜１５０％の任意の正または負の整数のモジュレーション、または少なくとも６０％〜１００％の任意の正または負の整数のモジュレーション、または１００％超の任意の正または負の整数のモジュレーションを示すことができる。負のモジュレーターである化合物は一般的に、公知の化合物と比較して、モジュレーションを低減し得、正のモジュレーターである化合物は一般的に、公知の化合物と比較してモジュレーションを増加させ得る。
【０１３４】
一般的に、試験化合物は、天然物または合成（または半合成）抽出物の両方の大型ライブラリー、または当技術分野で公知の方法による化学物質ライブラリーから同定され得る。創薬および開発の分野の当業者であれば、試験抽出物または化合物の正確な供給源は、本発明の方法（複数可）にとって重要ではないことを理解するであろう。したがって、実質的にあらゆる数の化学抽出物または化合物を、本明細書中に記載されている例示的方法を使用してスクリーニングすることができる。このような抽出物または化合物の例として、限定されないが、植物、真菌、原核生物または動物をベースとする抽出物、発酵ブロス、および合成化合物、ならびに既存の化合物の修飾を挙げることができる。限定されないが、サッカライド、脂質、ペプチド、および核酸をベースとする化合物を含み得る任意の数の化合物が、ランダム合成にまたは指向性合成（例えば、半合成または全合成）を生み出すために多くの方法がまた利用可能である。合成化合物ライブラリーは市販されている。代替的に、細菌、真菌、植物、および動物抽出物の形態の天然化合物ライブラリーは、Ｂｉｏｔｉｃｓ（Ｓｕｓｓｅｘ、ＵＫ）、Ｘｅｎｏｖａ（Ｓｌｏｕｇｈ、ＵＫ）、Ｈａｒｂｏｒ  Ｂｒａｎｃｈ  Ｏｃｅａｎｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｆｔ．Ｐｉｅｒｃｅ、ＦＬ、ＵＳＡ）、およびＰｈａｒｍａＭａｒ、ＭＡ、ＵＳＡを含めた多数の供給元から市販されている。さらに、天然および合成で生成されたライブラリーは、所望する場合、当技術分野で公知の方法に従い、例えば、標準的抽出および分画方法によって生成され得る。さらに、所望する場合、任意のライブラリーまたは化合物は、標準的な化学的、物理的、または生化学的方法を使用して容易に改変され得る。
【０１３５】
粗抽出物が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断の阻害、または式（Ｉ）の化合物により誘導されるあらゆる生物学的応答をモジュレートすることが判明した場合、観測された効果に関与する化学構成要素を単離するために、陽性のリード抽出物のさらなる分画が必要であり得る。よって、抽出、分画、および精製プロセスの目的は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害活性を有する粗抽出物内の化学物質の慎重な特徴付けおよび同定である。化合物の混合物における活性の検出に対して本明細書中に記載されている同じアッセイを使用することによって、活性成分を精製し、その誘導体を試験することができる。このような不均一な抽出物の分画および精製の方法は、当技術分野で公知である。所望する場合、処置に対して有用な薬剤であることが示されている化合物を、当技術分野で公知の方法に従い化学的に改変し得る。治療的価値、予防的価値、診断的価値、または他の価値があると同定された化合物は、その後、本明細書中に記載されているまたは当技術分野で公知の適切な動物モデルを使用して分析することができる。
【０１３６】
一部の実施形態では、１つ以上の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠損、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの枯渇に関連し得る疾患または障害を研究するための、ならびにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠損もしくは過剰発現、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは枯渇に関連し得る疾患および障害の処置を研究するための動物モデルの開発に有用であり得る。このような疾患および障害として、アルツハイマー病、およびがんを含めた神経変性疾患を挙げることができる。
【０１３７】
本発明の様々な代替の実施形態および実施例が本明細書中に記載されている。これらの実施形態および実施例は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１３８】
以下の実施例は、本発明の実施形態を例示することを意図し、限定された方式で解釈されることを意図するものではない。
略語
ＡｃＣｌ＝塩化アセチル
Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢｚＣｌ＝塩化ベンゾイル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＴＦＡ＝２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
実施例１
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオール
【化２１】
2018172405.tif 000033
【０１３９】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２，４，５−トリオールヒドロクロリド（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、シリカゲルの自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製して、灰白色の固体（１．２５ｇ、７５％）としてｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−イル）カルバメートを得た。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ  4.89(d,J=2.75Hz,1H),3.91-3.88(dd,J=11.4,3.8Hz,1H),3.85-3.82(dd,J=11.4,5.9Hz,1H),3.80-3.76(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.28-3.22(m,1H),1.46(s,9H)。
【０１４０】
上記材料（１．２５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に、無水酢酸（４ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で有機物を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルの自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって残留物を精製して、白色の固体（１．３４ｇ、６７．２％）として（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２，４，５−トリイルトリアセテートを得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ  5.94(d,J=2.8Hz,1H),5.38-5.31(dd,J=10.7,9.6Hz,1H),5.15(t,J=10.5Hz,1H),4.72(d,J=9.5Hz,1H),4.38-4.29(m,2H),4.06-4.01(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),3.50-3.44(ddd,J=10.7,4.9,3.2Hz,1H),2.18(s,3H),2.06(s,3H),2.04(s,3H),2.03(s,3H),1.40(s,9H)。
【０１４１】
上記材料（４．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（６０ｍＬ）に０℃で入れ、この温度で３０分間撹拌し、その後２．５時間かけて室温まで徐々に加温した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（３．３ｇ、９０．８％）として（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシ
メチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２，４，５−トリイルトリアセテートを得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ  5.90(d,J=2.8Hz,1H),5.29-5.23(dd,J=10.7,9.6Hz,1H),5.16-5.10(dd,J=10.0,9.8Hz,1H),4.39-4.34(dd,J=12.0,4.9Hz,1H),4.04-3.99(dd,J=12.0,3.1Hz,1H),3.54-3.48(ddd,J=10.7,4.9,3.1Hz,1H),3.38-3.33(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),2.18(s,3H),2.09(s,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H)。
【０１４２】
上記材料（３．３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、エチルイソチオシアネート（１．６ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。食塩水で有機物を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルの自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（８：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって残留物を精製して、白色の固体（３．８ｇ、９２．８％）として（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（３−エチルチオウレイド）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２，４，５−トリイルトリアセテートを得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ  6.27(bs,1H),5.94(bs,1H),5.84(d,J=5.6Hz,1H),5.48-5.42(dd,J=10.8,9.0Hz,1H),5.28-5.22(dd,J=10.9,9.1Hz,1H),5.21-5.15(m,1H),4.40-4.35(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),4.07-4.02(dd,J=12.1,3.1Hz,1H),3.50-3.45(ddd,J=10.8,4.7,3.1Hz,1H),3.30-3.15(m,2H),2.17(s,3H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)。
【０１４３】
上記材料（３．５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ヒドラジンアセテート（０．７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５〜６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。食塩水で有機物を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルの自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（８：２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって残留物を精製して、白色の固体（３．０２ｇ、９５．２％）として（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−５−（３−エチルチオウレイド）−６−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３，４−ジイルジアセテートを得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ  6.29(bs,1H),5.42-5.37(dd,J=10.1,9.5Hz,1H),5.36-5.31(dd,J=10.0,9.5Hz,1H),5.29-5.26(bs,1H),5.09-5.00(t,J=8.0Hz,1H),4.39-4.34(dd,J=12.0,4.8Hz,1H),4.15-4.09(m,2H),3.69-3.63(ddd,J=10.0,4.4,3.7Hz,1H),3.47-3.20(m,2H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
【０１４４】
上記材料（０．５２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．１６２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加し、室温でさらに１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）  飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で混合物をさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルの自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって粗残留物を精製して、灰白色の固体（０．３５ｇ、７３．７％）として（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジイルジアセテートを得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ  5.60(d,J=7.8Hz,1H),5.16-5.13(dd,J=10.6,5.5Hz,1H),5.12-5.09(dd,J=10.0,5.4Hz,1H),4.34-4.30(dd,J=7.8,6.1Hz,1H),4.28-4.23(dd,J=11.8,5.4Hz,1H),4.17-4.12(dd,J=11.9,3.6Hz,1H),3.48-3.42(ddd,J=9.4,5.4,3.6Hz,1H),3.31-3.18(m,2H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.06(s,3H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
【０１４５】
上記材料（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（０．１３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４８時間撹拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルカラム（８：２  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）にロードして、白色の固体（０．０７４ｇ、４２．８％）として純粋な（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，
７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−６，７−ジオールを得た。1H
NMR(400MHz,MeOD)δ  5.59(d,J=7.2Hz,1H),3.93-3.88(dd,J=11.5,3.6Hz,1H),3.89-3.85(t,J=7.3Hz,1H),3.76-3.71(dd,J=11.4,6.5Hz,1H),3.54-3.48(dd,J=9.7,8.0Hz,1H),3.41-3.36(t,J=7.6Hz,1H),3.20-3.13(m,2H),3.03-2.98(ddd,J=9.7,6.4,3.6Hz,1H),1.14(t,J=7.2Hz,3H).  13C  NMR(100MHz,CD3OD)δ  164.57,84.57,79.59,74.22,71.33,63.75,47.27,38.91,16.00;MS,m/z=249.09(M+1)。
実施例２
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【化２２】
2018172405.tif 000034
【０１４６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−（３−エチルチオウレイド）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）の氷酢酸（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ溶液（４．５ｍＬ）を非常にゆっくりと０℃で添加した。添加後、反応物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルの自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０：４０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗残留物を精製して、褐色の固体（０．０８７ｇ、５０％）として（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテートを得た。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ  5.40(d,J=5.8Hz,1H),5.16-5.23(m,2H),4.47-4.43(dd,J=12.0,5.3Hz,1H),4.22(t,J=6.4Hz,1H),4.14-4.10(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),3.70-3.66(ddd,J=9.4,5.0,3.2Hz,1H),3.29-3.14(m,2H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),2.04(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H)。
【０１４７】
上記材料（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（０．０８４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４８時間撹拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルカラム（８：２  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）にロードして、白色の固体（０．０５７ｇ、５０．６％）として純粋な（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを得た。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ  5.29(d,J=5.9Hz,1H),3.99-3.95(dd,J=11.5,3.7Hz,1H),3.94-3.92(dd,J=6.1,2.0Hz,1H),3.85-3.81(dd,J=11.5,6.5Hz,1H),3.59-3.53(m,2H),3.37-3.26(m,2H),3.20-3.15(m,1H),1.19(t,J=7.2,3H).  13C  NMR(100MHz,CD3OD)δ  164.36,77.71,76.77,74.68,63.24,55.56,47.93,41.10,15.50;MS,m/z=265.06(M+1)。
実施例３
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【化２３】
2018172405.tif 000035
【０１４８】
実施例１および２に記載されているものと類似の手順を使用して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２，４，５−トリイルトリアセテートから、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテートを調製した。０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌し、続いて、溶媒を蒸発させた。粗混合物をシリカゲルカラム（８：２  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）にロードして、白色の固体（０．０８７ｇ、７８％）として純粋な（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを得た。1H  NMR(500MHz,MeOD)δ  5.26(d,J=5.95Hz,1H),3.98-3.95(dd,J=11.5,3.6Hz,1H),3.94-3.91(ddd,J=8.2,6.1,1.8Hz,1H),3.58-3.53(m,2H),3.28-3.19(m,2H),3.18-3.14(m,1H),1.63-1.56(m,2H),0.96(t,J=7.4,3H).  13C  NMR(100MHz,CD3OD)δ  165.40,77.30,77.13,73.92,74.68,62.52,54.79,46.98,23.59,11.69;MS,m/z=279.09(M+1)。
実施例４
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【化２４】
2018172405.tif 000036
【０１４９】
実施例２および３に記載されているものと類似の手順を使用して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２，４，５−トリイルトリアセテートから、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを調製した。1H  NMR(500MHz,CD3OD)δ  5.29(d,J=5.95Hz,1H),3.99-3.95(dd,J=11.5,3.6Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.85-3.80(dd,J=11.5,6.5Hz,1H),(3.59-3.53(m,2H),3.19-3.14(m,1H),2.88(s,3H).
13C  NMR(100MHz,CD3OD)δ  165.81,77.97,77.22,73.93,62.57,55.30,47.03,30.16;MS,m/z=251.06(M+1)。
実施例５
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【化２５】
2018172405.tif 000037
【０１５０】
（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（０．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（０．４９、２ｍｍｏｌ）、２，３−ブタンジオン（０．８２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（６ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を６５℃で４８時間加熱した。１５℃に冷却し、１０重量％の炭酸カリウム水溶液（６ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルの自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）によって精製して、白色の結晶固体（０．６７ｇ、９２．５％）として（（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，９ａＲ，９ｂＲ）−２−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−７，８−ジメチル−５，５ａ，７，８，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノールを得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ  5.14(d,J=6.0Hz,1H),4.08-4.04(dd,J=8.9,6.1Hz,1H),3.93-3.83(m,3H),3.82-3.76(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.28(s,3H),3.21(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H),1.14(t,J=7.2,3H)。
【０１５１】
（（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，９ａＲ，９ｂＲ）−２−（エチルアミノ）−７，８−ジメトキシ−７，８−ジメチル−５，５ａ，７，８，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノール（０．３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機物を濃縮し、シリカゲルの自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４：６）によって精製して、灰白色の結晶固体（０．３２ｇ、７８．８％）としてｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，９ａＲ，９ｂＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジメトキシ−７，８−ジメチル−５，５ａ，７，８，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを得た。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δ  4.93(d,J=6.9Hz,1H),4.22-4.18(dd,J=8.6,6.9Hz,1H),3.97-3.89(m,3H),3.88-3.83(m,3H),3.40-3.32(m,1H),3.29(s,3H),3.21(s,3H),1.52(s,9H),1.31(s,3H),1.28(s,3H),1.15(t,J=7.0,3H)。
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，９ａＲ，９ｂＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−７，８−ジメトキシ−７，８−ジメチル−５，５ａ，７，８，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、出発材料が完全に消費されたら次に室温で１．５時間撹拌した。１：１  １Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、１０分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の泡状固体ｔｅｒｔ−ブチルエチ
ル（（３ａＲ，５Ｓ，５ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，９ａＲ，９ｂＲ）−５−ホルミル−７，８−ジメトキシ−７，８−ジメチル−５，５ａ，７，８，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（０．２１ｇ粗製）を得た。生成物をさらに精製せずに次の反応に進めた。
【０１５３】
粗製のｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｓ，５ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，９ａＲ，９ｂＲ）−５−ホルミル−７，８−ジメトキシ−７，８−ジメチル−５，５ａ，７，８，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。−７８℃で撹拌しながら、ジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応物を希釈した。ＤＣＭ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン、１：４）によって粗残留物を精製して、泡状固体としてｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，５ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，９ａＲ，９ｂＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７，８−ジメトキシ−７，８−ジメチル−５，５ａ，７，８，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．１４ｇ、６２％）を得た。1H  NMR(500MHz,CDCl3)δ  6.14(td,J=56.1,2.9Hz,1H),4.98(d,J=6.8Hz,1H),4.23(t,J=7.0Hz,1H),4.07-4.01(m,2H),3.98-3.88(m,2H),3.43-3.33(m,1H),3.28(s,3H),3.27(s,3H),1.51(s,9H),1.33(s,3H),1.29(s,3H),1.16(t,J=7.0,3H)。
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，５ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，９ａＲ，９ｂＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７，８−ジメトキシ−７，８−ジメチル−５，５ａ，７，８，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３ａＨ−［１，４］ジオキシノ［２’，３’：４，５］チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を９０％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に０℃で入れ、この温度で１時間撹拌し、その後１時間かけて室温に徐々に加温した。反応混合物を蒸発乾固し、０．５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を添加して、反応物を中和した。反応混合物を再度濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５ｖ／ｖ）によって粗残留物を精製して、白色の固体として（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（０．０５９ｇ、７５％）を得た。1H  NMR(400MHz,MeOD)δ  6.32(td,J=56.0,2.3Hz,1H),5.32(d,J=5.8Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.78-3.69(m,2H),4.22(t,J=5.9Hz,1H),4.01(t,J=4.6Hz,1H),3.76-3.70(m,2H),3.39-3.28(m,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H).).  13C  NMR(100MHz,MeOD)δ  165.74,117.18(t,JC6,F240.0Hz,C-6),78.06,76.94(d.J=1.5Hz),71.81(dd,J=5.3,1.0Hz),55.65,53.14,41.10,15.50.ES/MS:285.06[M+1]。
【０１５５】
本明細書に概説されるスキームおよび実施例と類似の手順にしたがって、表１に示されている実施例６〜３９を合成する。
実施例４０
（３ａＳ，７ａＲ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−アミン骨格を含有する化合物の一般的な合成方法
【化２６】
2018172405.tif 000038
【０１５６】
スキーム１〜３に概説されている一般的な手順は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法を提供する。スキーム１において、チオ尿素基質を環化し、対応する（３ａＳ，７ａＲ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−アミン化合物を提供するために、前記方法は、適切な溶媒中において、ヨウ化メチルで該チオ尿素基質（例えば、Ａ）を処理することを含む。
【化２７】
2018172405.tif 000039
【０１５７】
スキーム２において、脱離基Ｘを含有する対応する基質（例えば、Ｃ）を生成するために、前記方法は、以下の表から選択される条件で尿素基質（例えば、Ｂ）を処理することを含む。続いて、適切な溶媒中においてルイス酸で処理することにより、基質が環化されて、対応する（３ａＳ，７ａＲ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−アミン化合物が得られる。
【化２８】
2018172405.tif 000040
【数１】
2018172405.tif 000041
【０１５８】
スキーム３において、対応する（３ａＳ，７ａＲ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］オキサゾール−２−アミン化合物を提供するために
、前記方法は、示されているようにチオアルコキシ置換中間体（例えば、Ｄ）を生成し、次いで、チオアルコキシ基をアミンで置き換えることを含む。
【化２９】
2018172405.tif 000042
実施例４１
（３ａＲ，７ａＲ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン骨格を含有する化合物の一般的な合成方法
【化３０】
2018172405.tif 000043
【０１５９】
スキーム４〜６に概説されている一般的な手順は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の調製方法を提供する。スキーム４において、チオ尿素基質を環化し、対応する（３ａＲ，７ａＲ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン化合物を提供するために、前記方法は、適切な溶媒中において、ＨＢｒで該チオ尿素基質（例えば、Ｅ）を処理することを含む。
【化３１】
2018172405.tif 000044
【０１６０】
スキーム５において、脱離基Ｘを含有する対応する基質（例えば、Ｇ）を生成するために、前記方法は、以下の表から選択される条件でチオ尿素基質（例えば、Ｆ）を処理することを含む。続いて、適切な溶媒中においてルイス酸で処理することにより、基質が環化されて、対応する（３ａＲ，７ａＲ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン化合物が得られる。
【化３２】
2018172405.tif 000045
【数２】
2018172405.tif 000046
【０１６１】
スキーム６において、対応する（３ａＲ，７ａＲ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−チオピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン化合物を提供するために、前記方法は、示されているようにアルコキシ置換中間体（例えば、Ｈ）を生成し、次いで、アルコキシ基をアミンで置き換えることを含む。
【化３３】
2018172405.tif 000047
【０１６２】
生物活性
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の阻害についてのＫＩ値を決定するためのアッセイ
動力学的分析のための実験手順：ｄｄＨ２Ｏ中に溶解した２ｍＭの４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ  Ｍ２１３３）を基質として使用して、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．０）を含有する反応物中で酵素反応を行った。反応に使用した精製ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の量は０．７ｎＭであった。様々な濃度の試験化合物を反応開始前に酵素に加えた。９６ウェルプレート内で反応を室温で実施し、基質を添加することによって開始した。蛍光性生成物の生成は、検量線を作成するために使用した４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１３８１）を用い、３５５ｎＭで励起し発光を４６０ｎＭで検出するＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダーを用いて、６０秒ごとに４５分間測定した。各濃度の試験化合物について、生成物の生成の勾配を求め、シグモイド用量反応曲線用の検量線フィッティングアルゴリズムを使用してプロットした。データの４パラメーターロジスティック曲線あてはめの値を決定した。
【０１６３】
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫＩ値を決定した；基質に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼのＫｍは０．２ｍＭであった。
【０１６４】
本発明の多くの化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害について、０．１ｎＭ〜５０μＭの範囲のＫＩ値を示している。
【０１６５】
β−ヘキソサミニダーゼ活性の阻害についてのＫＩ値を決定するためのアッセイ
動力学的分析のための実験手順：ｄｄＨ２Ｏ中に溶解した２ｍＭの４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ  Ｍ２１３３）を基質として使用して、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．０）を含有する反応物中で酵素反応を行った。反応に使用した精製ヒトβ−ヘキソサミニダーゼ酵素の量は２４ｎＭであった。様々な濃度の試験化合物を反応開始前に酵素に加えた。９６ウェルプレート内で反応を室温で実施し、基質を添加することによって開始した。蛍光性生成物の生成は、検量線を作成するために使用した４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１３８１）を用い、３５５ｎＭで励起し発光を４６０ｎＭで検出するＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダーを用いて、６０秒ごとに４５分間測定した。各濃度の試験化合物について、生成物の生成の勾配を求め、シグモイド用量反応曲線用の検量線フィッティングアルゴリズムを使用してプロットした。データの４パラメーターロジスティック曲線あてはめの値を決定した。
【０１６６】
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、ＫＩ値を決定した。
【０１６７】
本アッセイで試験したところ、本明細書中に記載されている化合物の多くは、β−ヘキソサミニダーゼの阻害について、１０ｎＭ〜１００ｕＭ超の範囲のＫＩ値を示している。
【０１６８】
β−ヘキソサミニダーゼに対するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害の選択性比をここで定義する：
ＫＩ（β−ヘキソサミニダーゼ）／ＫＩ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）
【０１６９】
一般的に、本明細書中に記載されている化合物の多くは、約１０〜１０００００の範囲の選択性比を示す。よって、本発明の化合物の多くは、β−ヘキソサミニダーゼに対するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害について高い選択性を示す。
【０１７０】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を阻害する化合物の細胞活性を決定するためのアッセイ
細胞タンパク質からＯ−ＧｌｃＮＡｃを除去するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害は、細胞におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質レベルの増加をもたらす。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質の増加は、ＲＬ−２などのＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質に結合する抗体により測定することができる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質：ＲＬ２抗体相互作用の量は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）手順で測定することができる。
【０１７１】
内因性レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを発現する様々な組織培養物細胞株を利用することができる；例として、ラットＰＣ−１２、およびヒトＵ−８７、またはＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞が挙げられる。このアッセイでは、ラットＰＣ−１２細胞を９６ウェルプレートに細胞約１０，０００個／ウェルをまく。試験すべき化合物をＤＭＳＯ中、２または１０ｍＭ原液に溶解し、次いでＴｅｃａｎ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して２段階工程でＤＭＳＯおよび水で希釈する。希釈化合物で細胞を２４時間処理して（２００μＬの１ウェル体積に５．４μＬ）、化合物濃度依存的な反応を測定するのに望ましい最終阻害剤濃度にし、典型的には、１０段階３倍希釈工程（１０μＭから開始）を使用して、濃度反応曲線を決定する。細胞溶解物を調製するために、化合物処理細胞から培地を除去し、細胞を
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、次いでプロテアーゼ阻害剤およびＰＭＳＦを含む５０μＬのＰｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ試薬（Ｎｏｖａｇｅｎ  Ｉｎｃ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）中、室温で５分間溶解する。細胞溶解物を回収し、新たなプレートに移し、次いでこれをアッセイプレートに直接コーティングするか、またはＥＬＩＳＡ手順で使用するまで−８０℃で凍結する。所望の場合、ＢＣＡ方法を使用し、２０μＬのサンプルを使用して、サンプルの全タンパク質濃度を決定する。
【０１７２】
１００μＬ／ウェルの細胞溶解物（プロテアーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、およびＰＭＳＦを含有するＰＢＳによる溶解物の１：１０希釈物）によって４℃で一晩コーティングした黒色Ｍａｘｉｓｏｒｐ９６ウェルプレートで、アッセイのＥＬＩＳＡ部分を実施する。翌日、３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むトリス緩衝食塩水）でウェルを３回洗浄する。１００μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０および２．５％ウシ血清アルブミンを含むトリス緩衝食塩水）でウェルをブロッキングする。次いで、３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で各ウェルを２回洗浄する。ブロッキング緩衝液で１：１０００希釈した抗Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ抗体ＲＬ−２（Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を１００μＬ／ウェル加える。プレートを密封し、穏やかに振盪しながら３７℃で２時間インキュベートする。次いで、３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液でウェルを３回洗浄する。結合したＲＬ−２の量を検出するために、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートヤギ抗マウス二次抗体（ブロッキング緩衝液で１：３０００希釈）を１００μＬ／ウェル加える。穏やかに振盪しながら、プレートを３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で各ウェルを３回洗浄する。検出試薬（１００μＬ／ウェルのＡｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  Ｒｅｄ試薬（３０μＬの１０ｍＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  Ｒｅｄ原液を、１８μＬの３％過酸化水素Ｈ２Ｏ２を含む１０ｍＬのＰＢＳに添加することによって調製））を加える。検出反応物を室温で１５分間インキュベートし、次いで励起５３０ｎｍおよび発光５９０ｎｍで読む。
【０１７３】
ＥＬＩＳＡアッセイで検出したＯ−ＧｌｃＮＡｃ化タンパク質の量を、シグモイド用量反応曲線用の検量線フィッティングアルゴリズムを使用して各濃度の試験化合物についてプロットする。データの４パラメーターロジスティック曲線あてはめの値を決定する（曲線の変曲点が、試験化合物の効力値である）。
【０１７４】
見かけ浸透性（Ｐａｐｐ）を決定するためのアッセイ
見かけ浸透性（Ｐａｐｐ）を決定するために、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞中の双方向輸送を評価した。ＬＬＣ−ＰＫ１細胞は、強固な単層を形成することができ、したがってこれを使用することによって、基底側から先端側（Ｂ→Ａ）および先端側から基底側（Ａ→Ｂ）への化合物のベクトル輸送を評価することができる。
【０１７５】
Ｐａｐｐを決定するために、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞を、９６ウェルトランスウェル培養プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）内で培養した。試験化合物（１μＭ）を含有する溶液を、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むハンクス平衡塩類溶液中で調製した。基質溶液（１５０μＬ）を、培養プレートの先端側（Ａ）または基底側（Ｂ）のコンパートメントのいずれかに加え、緩衝液（１５０μＬ）を、化合物を含有するコンパートメントの反対のコンパートメントに加えた。ｔ＝３時間において、試験化合物を投与した単層の両側から５０μＬのサンプルを取り出し、９６ウェルプレート内に置き、シンチラント（２００μＬ）または内部標準（１００μＬのラベトロール１μＭ）をサンプルに加え、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）で液体シンチレーションカウントにより、またはＬＣＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ５０００三連四重極質量分析器）により濃度を決定した。［３Ｈ］Ｖｅｒａｐａｍ
ｉｌ（１μＭ）をポジティブコントロールとして使用した。実験を３連で実施した。
【０１７６】
ｔ＝３時間に採取したサンプルについて、以下の式で見かけ浸透性Ｐａｐｐを計算した：
【数３】
2018172405.tif 000048
式中、レセプターチャンバーの体積は、０．１５ｍＬであり；膜の面積は、０．１１ｃｍ２であり；初濃度は、ｔ＝３時間における、ドナーで測定した濃度と、レシーバーコンパートメントで測定した濃度との合計であり；濃度のΔは、３時間におけるレシーバーコンパートメントの濃度であり；時間のΔは、インキュベーション時間（３×６０×６０＝１０８００秒）であった。Ｐａｐｐは、１０−６ｃｍ／秒として表示した。Ｐａｐｐ（ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）は、ｔ＝３時間における、ＡからＢへの輸送のＰａｐｐおよびＢからＡへの輸送のＰａｐｐの平均である：
【数４】
2018172405.tif 000049
【０１７７】
上記の結合アッセイ、細胞ベースのアッセイおよび浸透性アッセイからの代表的なデータを以下の表に示す。本発明の特定の化合物は、これらのアッセイの１つ以上において、優れた効力または浸透性を示す。比較のために、最初の表の記入事項は、国際公開第２００８／０２５１７０号に開示されている（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールのデータを示す。
【表２】
2018172405.tif 000050
【０１７８】
１つ以上の実施形態に関して本発明を説明した。しかし、特許請求の範囲において定義された本発明の範囲から逸脱することなく、多数の変形および改変が可能であることが当業者には明らかであろう。
【数５−１】
2018172405.tif 000051
【数５−２】
2018172405.tif 000052
【数５−３】
2018172405.tif 000053