(57)【要約】      （修正有）【課題】取り扱いが容易な新規臭素化剤の提供。【解決手段】一般式（１）：2018162218.tif 000012（ｎは、１又は２；Ｒ１およびＲ２は、各々同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキル基を示すが、好ましくは、メチル基である）で表される化合物、及びこれを用いた臭素化剤。【効果】臭素化剤としての利用が可能な環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩を提供することができ、当該化合物は、安定な固体で取り扱いが容易であるため、様々な臭素化反応への適用が可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2018162218.tif 000011
（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、各々同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項２】
前記一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２がメチル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記一般式（１）において、ｎが１である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物からなる臭素化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩および新規臭素化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭素化反応は医薬品や電子材料等の中間体を製造する上で、重要な合成反応のひとつである。
【０００３】
臭素化反応で使用される最も一般的な臭素化剤としては、分子状臭素が挙げられる。分子状臭素は優れた臭素化剤であるが、液体であり有毒な臭素蒸気を常に発するため取り扱いが非常に困難な臭素化剤である。そこで、近年は取り扱いが困難な分子状臭素の代替として、固体の臭素化剤が注目されている。
【０００４】
固体の臭素化剤としては、臭素−ジオキサン錯体が報告されており（例えば、非特許文献１参照）、臭素蒸気が生じないことから安全に取り扱うことが可能な物質である。しかしながら、臭素と錯体を形成している１，４−ジオキサンは、化学物質排出把握管理促進法（ＰＲＴＲ法）における第一種指定化学物質に該当し、環境への影響が非常に高い物質であり、かつ、人体に対しても発がん性が懸念される物質であることから、取り扱いに十分な注意が必要となる（例えば、非特許文献２参照）。
【０００５】
また、臭素蒸気の発生や毒性の問題点を解決した別の臭素化剤として、N−メチルピロリジン−２−オンハイドロトリブロミド（以下、ＭＰＨＴと称する）が報告されている（例えば、非特許文献３参照）。ＭＰＨＴは固体状臭素として取り扱いが容易であり、さらに錯体を形成しているN−メチルピロリドンの毒性が低いことから、分子状臭素および臭素−ジオキサン錯体の問題点を解決した臭素化剤と言える。しかしながら、ＭＰＨＴは、臭素化反応溶媒として一般的に使用されるジクロロメタンに対する溶解性が低く、分子状臭素と同様の汎用性が期待できない。また、臭素と錯体を形成しているN−メチルピロリドンは、臭素化反応が進行する可能性のあるラクタム構造を有していることから、高温反応等の過酷な条件下での使用が難しいことが予想される（例えば、非特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Beil. J. Org. Chem. 2012, 8, 323-329
【非特許文献２】ＣＥＲＩ有害性評価書  １，４−ジオキサン
【非特許文献３】Russ. Chem. Rev. 2010, 79(8), 683-692
【非特許文献４】Synth. Commun. 2007, 37(23), 4149-4156
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、臭素化反応に使用する臭素化剤において、前述した従来の臭素化剤の問題点を解決し、取り扱いが容易な新規臭素化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決するため鋭意検討を行った結果、環状尿素誘導体と三臭化水素酸が塩を形成し、さらに前記化合物が臭素化剤として作用することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【０００９】
下記式（１）：
【化１】
2018162218.tif 000002
（式中、ｎは、１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、各々同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される化合物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、新規臭素化剤としての利用が可能な環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩を提供することができる。当該化合物は、安定な固体で取り扱いが容易であるため、様々な臭素化反応への適用が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００１２】
本発明の環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩は、一般式（１）：
【化２】
2018162218.tif 000003
（式中、ｎは１、または２であり、Ｒ１およびＲ２は、各々同一であっても異なっていてもよく、炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表される。
【００１３】
ここで、用語「炭素数１〜４のアルキル基」は、炭素数１〜４の、直鎖状または分岐状の脂肪族飽和炭化水素の一価の基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を例示することができる。
【００１４】
前記一般式（１）においてｎが１の場合、式中の環構造として５員環構造を有することを意味し、具体的には、下記一般式（１ａ）で表わされ、
【化３】
2018162218.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である）
ｎが２の場合、式中の環構造として６員環構造を有することを意味し、具体的には、下記一般式（１ｂ）で表わされる。
【化４】
2018162218.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である）
【００１５】
本発明の環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩の製造方法は、特に限定されず、いかなる製造方法を用いて製造してもよい。好ましくは、下記一般式（２）：
【化５】
2018162218.tif 000006
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である）
で表わされる環状尿素誘導体と臭化水素および臭素を反応させることで製造することができる。
【００１６】
前記一般式（２）で表わされる環状尿素誘導体は、市販されており、東京化成工業（株）、和光純薬工業（株）、シグマアルドリッチジャパン（株）等の供給業者より容易に入手することが可能である。ｎが１の化合物としては、例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が挙げられ、ｎが２の化合物としては、例えば、１，３−ジメチル−３，４，５，６，−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等が挙げられる。
【００１７】
前記環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩の製造に用いる臭化水素は、特に限定されず、臭化水素ガス、臭化水素水溶液または臭化水素酢酸溶液等、いかなる形態で用いても良い。臭化水素の使用量は、前記一般式（２）で表わされる環状尿素誘導体１モルに対して、０．０１〜１０モル、好ましくは０．０５〜５モル、より好ましくは０．１〜２モルである。
【００１８】
前記環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩の製造に用いる臭素の使用量は、前記一般式（２）で表わされる環状尿素誘導体１モルに対して、０．０１〜１０モル、好ましくは０．０５〜５モル、より好ましくは０．１〜２モルである。
【００１９】
前記環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩の製造は、無溶媒で、あるいは溶媒を使用して実施してもよい。使用する溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度等に応じて適宜選択される。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級（例えば、炭素数１〜３の）アルコール系溶媒やジクロロメタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリルやプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
前記環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩の製造における反応温度は、特に限定されないが、−５０〜５０℃の範囲が好ましい。また、反応時間は、溶媒の有無やその種類、反応温度等の条件によって適宜設定することができる。通常、１分〜２４時間であることが好ましい。
【００２１】
得られた反応液から、晶析、ろ過、分液、抽出、濃縮等の一般的な操作を行うことにより、一般式（１）で表わされる化合物を単離することができる。単離した化合物は必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等によりさらに精製することもできる。
【００２２】
本発明の環状尿素誘導体−三臭化水素酸塩は、分子状臭素の代替として、一般的な臭素化反応、例えば、アルケンの臭素化反応、カルボニル誘導体のα位の臭素化反応または芳香族化合物の臭素化反応等に、あるいは臭素化反応を介したホフマン転位等に、臭素化剤として用いることができる。これらの反応に用いる場合の反応温度、時間、量等は特に限定されず、用いる原料等に応じて適宜設定することができる。
【実施例】
【００２３】
以下に、本発明の態様を明らかにするために実施例を示すが、本発明はここに示す実施例の内容のみに限定されるものではない。なお、実施例および比較例で得られた化合物の融点、ガスクロマトグラフィー、ＮＭＲ、元素分析および臭素含量の測定方法は以下の通りである。
【００２４】
＜融点＞
微量融点測定装置（（株）ヤナコ ＭＰ−Ｊ３）にて、毎分２℃で昇温し、目視にて測定を行った。
【００２５】
＜ガスクロマトグラフィー＞
装置：ＧＣ−２０１０Ｐｌｕｓ（（株）島津製作所製）
カラム：ＮＢ−５（ＧＬサイエンス（株）製）
カラム温度：６０℃→［２０℃／分で昇温］→２５０℃［１０分保持］
インジェクション温度：２００℃
キャリアガス：窒素
検出器：水素炎イオン検出器（ＦＩＤ）
【００２６】
＜ＮＭＲスペクトル＞
装置：ＪＥＯＬ−ＥＣＳ−４００  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（日本電子（株）製）
化合物と重クロロホルム（和光純薬（株）製０．０５％ＴＭＳ含有）とを混合した溶液を調製し、１３Ｃおよび１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。
【００２７】
＜元素分析＞
○炭素、水素及び窒素
装置：ＭＴ−７（ヤナコ分析工業（株）製）
試料約１．７ｍｇを精秤し、９５０℃で燃焼分解させ、得られた二酸化炭素、水、窒素酸化物（還元炉で窒素へ変換後測定）を定量することで各元素の構成比率を得た。
○臭素
装置：自動燃焼装置：ＡＦＱ−１００（（株）三菱化学アナリテック製）、イオンクロマトグラフ：ＩＣＳ−１５００（（ダイオネクス（株）製）カラム：ＡＳ−１２Ａ）
試料約１．３ｍｇを精秤し、燃焼分解後、イオンクロマトグラフにて生成する臭化物イオンを定量することで臭素の構成比率を得た。
【００２８】
＜臭素含量＞
試料を三角フラスコに入れ、ヨウ化カリウム水溶液を加えて、臭素を完全に還元し、ヨウ素を析出させた。指示薬としてデンプン指示薬を加え、０．１０５Ｍ チオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定し、滴定量から臭素含量を算出した。
【００２９】
［実施例１］
ジ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）ハイドロトリブロミド（ＤＩＴＢ）の合成
２００ｍＬ一口ナスフラスコにメタノール（２５ｍＬ；東京化成工業（株）製）と３０％臭化水素酢酸溶液４．３ｇ（１６．１ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）を加え、氷冷下で撹拌した。その後、臭素１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン３．４ｇ（２９．７ｍｍｏｌ：東京化成工業（株）製）の順でゆっくり加え、氷冷下で１時間攪拌した。撹拌後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ；東京化成工業（株）製）を加えて攪拌し、ガラスフィルターで吸引濾過し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄することでＤＩＴＢを２．９ｇ得た（収率６５％）。
外観：橙色
融点：１１６．８−１１８．３℃
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ２．９８（ｓ，１２Ｈ），３．６５ （ｓ，８Ｈ），１４．８ （ｂｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ３２．１５，４６．３０，１６１．７６
Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｃ：２５．５８％，Ｈ：４．５０％，Ｎ：１１．９９％，Ｂｒ：５１．１３％（理論値：Ｃ：２５．６１％，Ｈ：４．５１％，Ｎ：１１．９５％，Ｂｒ：５１．１１％）
臭素含量：３４重量％
【００３０】
［実施例２］
ジ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）ハイドロトリブロミド（ＤＰＴＢ）の合成
２００ｍＬ一口ナスフラスコにメタノール（２５ｍＬ；東京化成工業（株）製）と３０％臭化水素酢酸溶液４．３ｇ（１６．１ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）を加え、氷冷下で撹拌した。その後、臭素１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン４．４ｇ（３４．４ｍｍｏｌ：東京化成工業（株）製）の順でゆっくり加え、氷冷下で１時間攪拌した。撹拌後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ；東京化成工業（株）製）を加えて攪拌し、ガラスフィルターで吸引濾過し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄することでＤＰＴＢを３．５ｇ得た（収率５７％）。
外観：橙色
融点：７９．８〜８０．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．０４−３．０８（ｍ，１６Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，８Ｈ），１４．５ （ｂｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２０．７７，３７．００，４７．９２，１５６．７１
臭素含量：３２重量％
【００３１】
［比較例１］
ジ（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを１−メチル−２−ピロリドン）ハイドロトリブロミド（ＭＰＨＴ）の合成
２００ｍＬ一口ナスフラスコにメタノール１３ｍＬと３０％臭化水素酢酸溶液２．２ｇを加え、氷冷下で撹拌した。その後、臭素０．８３ｇ（５．２ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）、１−メチル−２−ピロリドン１．７ｇ（１７．２ｍｍｏｌ：東京化成工業（株）製）の順でゆっくり加え、氷冷下で１時間攪拌した。以降は、実施例１と同様の操作を行うことで、ＭＰＨＴを１．４５ｇ得た（収率６３％）。
外観：橙色
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．２５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，４Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），３．７５ （ｔ，４Ｈ）１４．６（ｂｓ１４．６）
１３Ｃ−ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．３，３１．４，３３．３，５２．８，１７８．３
臭素含量：３６重量％
【００３２】
［実施例３］
２‐ブロモプロピオフェノンの合成
【化６】
2018162218.tif 000007
【００３３】
３０ｍＬ一口フラスコにプロピオフェノン０．２９ｇ（２．１５ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）、臭素化剤として実施例１で得られたＤＩＴＢ１．０８ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ；東京化成工業（株）製）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、水を加えクエンチし、ジエチルエーテルにて抽出し、有機層を水洗した。得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥・濾過し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：２）に付すことで目的物を０．４３ｇ得た（収率９４％）。
【００３４】
［比較例２］
臭素化剤を比較例１で得られたＭＰＨＴに変更した以外は、実施例３と同様の操作を行ったところ、ＭＰＨＴが溶解しなかったため反応が進行せず、目的物が痕跡量しか得られなかった。
【００３５】
［実施例４］
１，２−ジブロモテトラデカンの合成
【化７】
2018162218.tif 000008
【００３６】
３０ｍＬ一口フラスコに１−テトラデセン０．４１ｇ（２．０８ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）と臭素化剤として実施例１で得られたＤＩＴＢ０．９９ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン４ｍＬを加え室温で１時間撹拌した。反応後終了後、ヘキサンおよび水を加え分液した。得られた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥・濾過し、溶媒を減圧留去した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）に付すことで目的物を０．６８ｇ得た（収率９２％）。
【００３７】
［実施例５］
臭素化剤を実施例２で得られたＤＰＴＢに変更した以外は、実施例４と同様の操作を行うことで目的物を０．７１ｇ得た（収率９６％）。
【００３８】
［比較例３］
臭素化剤を比較例１で得られたＭＰＨＴに変更した以外は、実施例４と同様の操作を行った。ＭＰＨＴは溶解していなかったが、原料の反応性が高いため反応が進行し、目的物を０．６６ｇ得た（収率８９％）。
【００３９】
［実施例６］
２−ブロモ−１，４−ジメトキシベンゼンの合成
【化８】
2018162218.tif 000009
【００４０】
試験管に１，４−ジメトキシベンゼン０．２８ｇ（２．０３ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）と臭素化剤として実施例１で得られたＤＩＴＢ０．９８ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）、酢酸４ｍＬを加え、５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、ガスクロマトグラフィー（内部標準物質：クロロベンゼン）を用い定量した結果、収率７５％で目的物の生成を確認した。
【００４１】
［比較例４］
臭素化剤を比較例１で得られたＭＰＨＴに変更した以外は、実施例６と同様の操作を行うことで目的物の生成を収率７１％で確認した。
【００４２】
［実施例７］
Ｎ−フェニルカルバミン酸メチルの合成
【化９】
2018162218.tif 000010
【００４３】
ジムロート管と塩化カルシウム管を取り付けた３０ｍＬ二口フラスコにベンズアミド０．２４ｇ（２．０１ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）とメタノール４ｍＬを加え室温で撹拌した。その後、ナトリウムメトキシド０．５ｇ（９．２１ｍｍｏｌ；東京化成工業（株）製）をメタノール４ｍＬに溶かし少量ずつ添加し撹拌した。その後、実施例１で得られたＤＩＴＢ１．１４ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）とメタノール２ｍＬを加え、４時間加熱還流した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチし、ジエチルエーテルにて抽出した。得られた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥・濾過し、溶媒を減圧留去した。その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：１）に付すことで目的物を０．２８ｇ得た（収率９２％）
【００４４】
［比較例５］
臭素化剤を比較例１で得られたＭＰＨＴに変更した以外は、実施例７と同様の操作を行うことで目的物を０．２６ｇ得た（収率８４％）。