(57)【要約】【課題】保存安定性に優れるガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】ガランタミン臭化水素酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含む口腔内崩壊錠。さらに、デンプングリコール酸ナトリウムを含むことができる。また、デンプングリコール酸ナトリウムの含有量は、口腔内崩壊錠の全量に対して、０．１〜１０重量％とすることができる。また、嵩密度が０．１〜０．３５である結晶セルロースを含むことができる。この錠剤は、外部滑沢法で滑沢剤を錠剤に供給する方法で製造することが望ましい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガランタミン臭化水素酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含む口腔内崩壊錠。
【請求項２】
さらに、デンプングリコール酸ナトリウムを含む請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
デンプングリコール酸ナトリウムの含有量が、口腔内崩壊錠の全量に対して、０．１〜１０重量％である請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
さらに、結晶セルロースを含む請求項１〜３の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
結晶セルロースの嵩密度が０．１〜０．３５である請求項４に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
滑沢剤を含まないか、又は口腔内崩壊錠の全量に対して、０．１重量％以下の滑沢剤を、錠剤の表面若しくは表層部分、又は錠剤がコーティングを有する場合は素錠の表面若しくは表層部分に含む請求項１〜５の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
ガランタミン臭化水素酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を打錠する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項８】
打錠時に、外部滑沢法で滑沢剤を錠剤に供給する請求項７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガランタミン臭化水素酸塩を含有し、保存安定性に優れる口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー型認知症治療剤であるガランタミン臭化水素酸塩を含有する口腔内崩壊錠としては、レミニールＯＤ錠（ヤンセンファーマ株式会社）が知られている。レミニールＯＤ錠は、ガランタミン臭化水素酸塩の他に、添加物として、カルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、アスパルテーム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、黄色三二酸化鉄、及び三二酸化鉄を含む口腔内崩壊錠である（非特許文献１）。
また、ガランタミン又はその塩と、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）を含む口腔内崩壊錠は、ガランタミン又はその塩の溶出性が良いことが報告されている（特許文献１）。
【０００３】
しかし、これら従来の口腔内崩壊錠は、保存により、錠剤の諸特性が変化し易い。また、ガランタミン及びその塩は不安定であるため、これら従来の口腔内崩壊錠は、保存により、ガランタミン及びその塩が分解又は変性して類縁物質が生成し易い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５６５６２５８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】レミニールＯＤ錠 医薬品インタビューフォーム
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、保存安定性に優れるガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i)  ガランタミン臭化水素酸塩を口腔内崩壊錠とするに当たり、崩壊剤としてクロスクロスカルメロースナトリウムを用いることにより、口腔内崩壊錠として実用できる崩壊性と硬度を兼ね備えると共に、比較的苛酷な条件下で保存したり、長期保存しても、その崩壊性と硬度の低下が抑制されたものとなる。
(ii)  ガランタミン臭化水素酸塩を含む錠剤にクロスカルメロースナトリウムを配合することにより、比較的苛酷な条件下で保存したり、長期保存しても、ガランタミン臭化水素酸塩の分解又は変性が抑制される。
【０００８】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記のガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠、及びその製造方法を提供する。
項１．  ガランタミン臭化水素酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含む口腔内崩壊錠。
項２．  さらに、デンプングリコール酸ナトリウムを含む項１に記載の口腔内崩壊錠。
項３．  デンプングリコール酸ナトリウムの含有量が、口腔内崩壊錠の全量に対して、０．１〜１０重量％である項２に記載の口腔内崩壊錠。
項４．  さらに、結晶セルロースを含む項１〜３の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
項５．  結晶セルロースの嵩密度が０．１〜０．３５である項４に記載の口腔内崩壊錠。
項６．  滑沢剤を含まないか、又は口腔内崩壊錠の全量に対して、０．１重量％以下の滑沢剤を、錠剤の表面若しくは表層部分、又は錠剤がコーティングを有する場合は素錠の表面若しくは表層部分に含む項１〜５の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
項７．  ガランタミン臭化水素酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を打錠する工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法。
項８．  打錠時に、外部滑沢法で滑沢剤を錠剤に供給する項７に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
ガランタミン臭化水素酸塩を含む錠剤は、長期保存により崩壊性や硬度が低下し易く、特に、高温環境下で保存すると、口腔内崩壊錠として実用できなくなる場合もある。この点、本発明の口腔内崩壊錠は、崩壊性及び硬度の低下が抑制されている。
また、ガランタミン臭化水素酸塩は不安定であり、例えば、高温や高湿度の環境下で分解又は変性して、類縁物質が生成し易いが、本発明の口腔内崩壊錠は、ガランタミン臭化水素酸塩の分解又は変性が抑制されている。
従って、本発明の口腔内崩壊錠は、流通、保管に特別の配慮を必要とせず、取り扱いが容易である。
また、ガランタミン臭化水素酸塩とクロスカルメロースナトリウムを含む本発明の口腔内崩壊錠に外部滑沢法で滑沢剤を配合する場合は、口腔内崩壊性及び硬度が一層向上すると共に、ガランタミン臭化水素酸塩の溶出率のバラツキが非常に小さくなり、所期の薬効が非常に安定して得られるようになる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】崩壊剤の種類がガランタミン臭化水素酸塩の類縁物質の生成量に影響を与えることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠は、ガランタミン臭化水素酸塩とクロスカルメロースナトリウムを含む口腔内崩壊錠である。
【００１２】
ガランタミン臭化水素酸塩
ガランタミン臭化水素酸塩は、化学名が、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−オール モノヒドロブロミドである化合物である。
ガランタミン臭化水素酸塩は、例えば、粉体又は粒状のものを使用することができる。
ガランタミン臭化水素酸塩は、例えば、１錠中にガランタミン換算で約１〜１００ｍｇ含まれるように使用することができ、中でも、１錠中にガランタミン換算で４ｍｇ、８ｍｇ、又は１２ｍｇ（ガランタミン臭化水素酸塩が、５．１ｍｇ、１０．３ｍｇ、又は１５．４ｍｇ）含まれるように使用することができる。
【００１３】
クロスカルメロースナトリウム
クロスカルメロースナトリウムの含有量は、錠剤の全量（錠剤がコーティングを有する場合は素錠の全量）に対して、例えば、約０．１〜１０重量％とすることができる。この範囲であれば、十分な口腔内崩壊性と硬度を兼ね備えると共に、保存による口腔内崩壊性と硬度の低下が効果的に抑制される。また、この範囲であれば、ガランタミン臭化水素酸塩の分解又は変性が十分に抑制される。
【００１４】
デンプングリコール酸ナトリウム
本発明の口腔内崩壊錠は、さらにデンプングリコール酸ナトリウムを含むことができ、これにより、適度な錠剤強度を維持しながら、保存後の崩壊性の低下が一層効果的に抑制される。
デンプングリコール酸ナトリウムの含有量は、錠剤の全量（錠剤がコーティングを有する場合は素錠の全量）に対して、例えば、０．１重量％以上とすることができる。また、デンプングリコール酸ナトリウムの含有量は、錠剤の全量（錠剤がコーティングを有する場合は素錠の全量）に対して、例えば、１０重量％以下、５重量％以下、又は３重量％以下とすることができる。この範囲であれば、十分な口腔内崩壊性と硬度を兼ね備えると共に、保存による口腔内崩壊性と硬度の低下が効果的に抑制される。
【００１５】
結晶セルロース
本発明の口腔内崩壊錠は、さらに結晶セルロースを含むことができる。
結晶セルロースは、嵩密度が、０．３５以下、０．３以下、又は０．２５以下のものが好ましい。嵩密度の下限値は、通常、０．１程度とすることができる。この範囲であれば、錠剤からのガランタミン臭化水素酸塩の溶出性が非常に良く、所期の薬効が十分に得られる。
【００１６】
結晶セルロースの含有量は、錠剤の全量（錠剤がコーティングを有する場合は素錠の全量）に対して、約１０〜６０重量％とすることができる。この範囲であれば、十分な口腔内崩壊性と硬度を兼ね備えた錠剤となり、また、錠剤からのガランタミン臭化水素酸塩の溶出性が良い。
【００１７】
その他の添加物
本発明の口腔内崩壊錠は、本発明の効果を損なわない範囲で、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、防腐剤などの、錠剤に一般的に使用される任意の添加物を含むことができる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１８】
（賦形剤）
賦形剤としては、結晶セルロースの他に、例えば、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール（特に、Ｄ−マンニトール）、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；デキストリン；（無水）リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイトのような無機賦形剤などが挙げられる。
【００１９】
（崩壊剤）
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムの他に、例えば、クロスポビドン；カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース類；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；デキストリンなどが挙げられる。
【００２０】
（結合剤）
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）のようなセルロース類；ポビドン；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
【００２１】
（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウムなどが挙げられる。
中でも、ステアリン酸塩が好ましく、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
【００２２】
滑沢剤の配合量は、錠剤の内部に滑沢剤を配合する場合、錠剤の全量に対して、約０．３〜３重量％とすることができる。一方、後述するように、外部滑沢法により滑沢剤を配合する場合は、錠剤は、滑沢剤を含まないか、又は極めて微量（錠剤の全量（錠剤がコーティングを有する場合は素錠の全量）に対して、例えば、０．１重量％以下）を錠剤（錠剤がコーティングを有する場合は素錠）の表面又は表層部に含むものとすることができる。
【００２３】
（流動化剤）
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
（甘味剤）
甘味剤としては、例えば、スクラロース、マンニトール、ショ糖、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウムなどが挙げられる。
【００２４】
口腔内崩壊時間
本発明において、口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて測定した崩壊時間が３０秒以内の錠剤をいう。この崩壊時間は、２５秒以下が好ましく、２０秒以下がより好ましい。
【００２５】
錠剤強度
口腔内崩壊錠は、崩壊し易い分、硬度が低くなり、製造、流通、保存、使用時に、破損し易い。口腔内崩壊錠の錠剤強度は、硬度（Ｎ）／錠剤断面積（ｍｍ２）で求められ、望ましくは、１以上、１．５以上、２以上、２．５以上、又は３以上とすることができ、また、６以下、５．５以下、５以下、又は４以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性を有し、製造・流通・使用に適した錠剤が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。
本発明において、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３ＭＰ）で測定した値である。
【００２６】
用途
本発明の口腔内崩壊錠は、市販のガランタミン臭化水素酸塩含有錠と同様に、アルツハイマー型認知症治療剤として使用できる。その用量・用法も、市販品と同様にすることができる。
【００２７】
口腔内崩壊錠の製造方法
本発明の口腔内崩壊錠は、ガランタミン臭化水素酸塩とクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を、常法に従い、湿式又は乾式で造粒し、必要に応じて乾燥、整粒した後、得られた造粒物を打錠するか、又は得られた造粒物と添加物組成物とを混合して打錠する方法や、ガランタミン臭化水素酸塩とクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を直接打錠する方法などの公知の方法で製造することができる。
湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法などが挙げられ、乾式造粒法としては、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。
【００２８】
一旦造粒した後に打錠する場合、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、結晶セルロースは、それぞれ、造粒に供する組成物に配合してもよく、後末添加する組成物に配合してもよく、両方に配合してもよい。中でも、ガランタミン臭化水素酸塩と共に造粒することが好ましく、また、造粒する組成物と後末添加する組成物の両方に配合することも好ましい。
【００２９】
また、滑沢剤は、ガランタミン臭化水素酸塩を含む組成物を一旦造粒した後に、滑沢剤を含む添加物を後末添加して打錠する方法や、滑沢剤を含む全成分を直打法で打錠する方法などの、錠剤内部に配合する方法の他、外部滑沢法によっても配合することができる。外部滑沢法は、滑沢剤を杵及び／又は臼の内面に付着させた後に打錠する方法であり、錠剤の内部に滑沢剤を配合する場合に比べて、滑沢剤の配合量を少なくすることができ、それにより、一般に、滑沢剤による錠剤強度の低下などを抑制することができる方法である。滑沢剤の杵臼内面への付着は、例えば、帯電させた滑沢剤を臼杵内面に静電吸着させる方法、滑沢剤をそのまま臼杵内面に付着させる方法などにより行うことができる。
本発明の錠剤は、外部滑沢法により製造することが好ましい。具体的には、ガランタミン臭化水素酸塩、及びクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を打錠する工程を含む方法で口腔内崩壊錠を製造し、打錠時に、外部滑沢法で滑沢剤を錠剤に供給することが好ましい。本発明の口腔内崩壊錠を製造するに当たり、外部滑沢法を採用することにより、口腔内崩壊性及び硬度が向上し、さらに、ガランタミン臭化水素酸塩の溶出率のバラツキが非常に小さくなる。
【００３０】
打錠時の圧縮圧は、３００ｋｇｆ以上、５００ｋｇｆ以上、又は８００ｋｇｆ以上とすることができ、また、１２００ｋｇｆ以下、１０００ｋｇｆ以下、又は７００ｋｇｆ以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な口腔内崩壊性が得られる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）口腔内崩壊錠の製造
実施例１〜６、比較例１〜５
ガランタミン臭化水素酸塩、崩壊剤、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ  ＰＨ−１０２）、スクラロース、軽質無水ケイ酸を所定量計量し、ポリ袋内で混合し、混合末を得た。その後、ステアリン酸マグネシウムを加え、ポリ袋内で混合した後、これらの混合末を１錠あたり約１４０ｍｇとなるよう秤取し、臼に充填し、圧縮試験機で打錠した。この際の杵の形状は丸型、厚みは２．９ｍｍ、直径は７ｍｍであった。
【００３２】
実施例７（外部滑沢法）
ガランタミン臭化水素酸塩、崩壊剤、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース（ＣＥＯＬＵＳ  ＰＨ−１０２）、スクラロース、軽質無水ケイ酸を所定量計量し、ポリ袋内で混合し、混合末を得た。臼及び杵にステアリン酸マグネシウムを１錠あたり０．１重量％以下となるように塗布した。その後、上記混合末を１錠あたり約１４０ｍｇとなるよう秤取し、臼に充填し、圧縮打錠機で打錠した。
【００３３】
比較例６（市販品）
市販のレミニールＯＤ錠（ガランタミン臭化水素酸塩を１０．３ｍｇ含有）を用いた。
【００３４】
参考例１〜２
実施例１と同様の手順で錠剤を製造した。参考例１で用いた結晶セルロースは、ＣＥＯＬＵＳ  ＰＨ−１０２（嵩密度０．３０）（旭化成株式会社）であり、参考例２で用いた結晶セルロースは、ＣＥＯＬＵＳ  ＰＨ−３０２（嵩密度０．４２）（旭化成株式会社）である。
【００３５】
実施例１〜７、比較例１〜６、参考例１〜２の錠剤の組成を、表１〜表３に示す。表１〜表３中の成分量の単位は重量％である。
【００３６】
【表１】
2018158903.tif 000003
【００３７】
【表２】
2018158903.tif 000004
【００３８】
【表３】
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【００３９】
（２）物性評価
（２−１）崩壊剤の種類の検討
口腔内崩壊性・硬度
実施例１、比較例１〜５の錠剤をプラスチック製ボトル（本体がポリエチレン、キャップがポリプロピレン）に入れて密栓し、温度５５℃、相対湿度７５％の条件下で１週間静置した。この苛酷条件下での静置前、及び１週間後に、口腔内崩壊試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて口腔内崩壊時間を測定し、また、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３ＭＰ）を用いて硬度を測定した。結果を表４に示す。
【００４０】
溶出性
実施例１及び比較例１〜５の錠剤をポリ瓶に入れて密栓し、温度５５℃、相対湿度７５％の条件下で１週間静置した。この苛酷条件下での静置前、及び１週間後に、１５分間の溶出試験を行い、ガランタミン臭化水素酸塩の溶出率を測定した。
溶出試験は、日本薬局方のパドル法で行った。装置は、自動溶出試験装置（ＮＴＲ−６１００Ａ、富山産業）を用い、パドルの回転数は５０ｒｐｍとし、溶出液として水を９００ｍＬ用いて、恒温槽中を３７℃に維持した。
溶出開始後の各時間後に、溶出液をサンプリングし、溶出液中のガランタミン臭化水素酸塩の濃度を、下記条件の高速液体クロマトグラフィーで測定した。
（高速液体クロマトグラフィー条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ７．５ｃｍのステンレス管に粒子径２．５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度：３５℃
移動相：１０．７４ｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水をリン酸でｐＨ６．５に調製した液／メタノール混液（１９：１）９００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加える。
流量：０．９ｍＬ／分
【００４１】
各サンプルの溶出液中のガランタミン臭化水素酸塩濃度を、錠剤中のガランタミン臭化水素酸塩の全量が溶出した場合の溶出液中のガランタミン臭化水素酸塩濃度を１００とした場合の相対値で表し、溶出率とした。結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
2018158903.tif 000006
【００４３】
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む実施例１の錠剤は、崩壊剤として、それぞれ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びカルメロースカルシウムを含む比較例１〜５の錠剤に比べて、硬度が高かった。
また、比較例１及び比較例３〜５の錠剤は、苛酷条件下で静置することにより、口腔内崩壊性が大きく低下した。これらの錠剤の苛酷条件下での静置後の口腔内崩壊時間は２８〜５０秒であり、口腔内崩壊錠として実用できないか、又は実用できても崩壊し難いものとなった。これに対して、実施例１の錠剤は、苛酷条件下で静置しても口腔内崩壊性が低下し難く、苛酷条件下で静置した後も口腔内崩壊時間は１５秒と短かかった。
硬度と崩壊性は相反する特性であるが、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いることにより、高い硬度と口腔内崩壊性を兼ね備えると共に、苛酷条件下で保存しても口腔内崩壊性が低下し難いことが分かる。
また、比較例２の錠剤は、溶出率が非常に低かった。
【００４４】
類縁物質の生成
ガランタミン臭化水素酸塩と各崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、又はカルメロースカルシウム）とを、１：５の重量比で混合し、プラスチック製ボトル（本体がポリエチレン、キャップがポリプロピレン）に入れて密栓し、温度５５℃、相対湿度７５％の条件下で２週間静置した。また、崩壊剤を混合しないガランタミン臭化水素酸塩も、同様に、プラスチック製ボトルに入れて密栓し、温度５５℃、相対湿度７５％の条件下で２週間静置した。この苛酷条件下での静置前、及び２週間後に、下記条件の高速液体クロマトグラフィーを行った。
【００４５】
（高速液体クロマトグラフィー条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：230ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ７．５ｃｍのステンレス管に粒子径２．５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：１０．７４ｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水をリン酸でｐＨ６．５に調製した液／メタノール混液（１９：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表５のように変えて濃度勾配制御する。
【表５】
2018158903.tif 000007
流量：１．５ｍＬ／分
【００４６】
苛酷条件下での静置前の混合物中のガランタミン臭化水素酸塩の含有量に対する、静置後の混合物中の類縁物質の総含有量の比率（％）を算出した。この比率を、ガランタミン臭化水素酸塩のみの場合の類縁物質の総含有量の比率（％）に対する相対値として、図１に示す。図１から明らかなように、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを用いた場合にのみ、類縁物質の生成が著しく抑えられた。
【００４７】
（２−２）崩壊剤の組み合わせの検討
実施例１〜４、比較例６の錠剤をプラスチック製ボトル（本体がポリエチレン、キャップがポリプロピレン）に入れて密栓し、温度５５℃、相対湿度７５％の条件下で２週間静置した。この苛酷条件下での静置前、及び２週間後に、口腔内崩壊試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて口腔内崩壊時間を測定し、また、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３ＭＰ）を用いて硬度を測定した。結果を表６に示す。
【００４８】
【表６】
2018158903.tif 000008
クロスカルメロースナトリウムに加えてデンプングルコール酸ナトリウムを配合することにより、苛酷条件下での静置による口腔内崩壊性の低下が一層効果的に抑えられ、また、硬度の低下も抑えられた（実施例１と実施例２との対比）。
【００４９】
（２−３）デンプングリコール酸ナトリウムの量の検討
実施例１、２、５、６の錠剤をプラスチック製ボトル（本体がポリエチレン、キャップがポリプロピレン）に入れて密栓し、温度５５℃、相対湿度７５％の条件下で２週間静置した。この苛酷条件下での静置前、及び２週間後に、口腔内崩壊試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて口腔内崩壊時間を測定し、また、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３ＭＰ）を用いて硬度を測定した。結果を表７に示す。
【００５０】
【表７】
2018158903.tif 000009
デンプングリコール酸ナトリウムの上記の含有量の範囲で、硬度及び口腔内崩壊性に優れた錠剤となった。
【００５１】
（２−４）滑沢剤の配合方法の検討
口腔内崩壊性・硬度
実施例７は、実施例２において、滑沢剤のステアリン酸マグネシウムを外部滑沢法で配合した他は、実施例２と同じである。実施例２及び実施例７の錠剤をプラスチック製ボトル（本体がポリエチレン、キャップがポリプロピレン）に入れて密栓し、温度５５℃、相対湿度７５％の条件下で２週間静置した。この苛酷条件下での静置前、及び２週間後に、口腔内崩壊試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて口腔内崩壊時間を測定し、また、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３ＭＰ）を用いて硬度を測定した。結果を表８に示す。
【表８】
2018158903.tif 000010
外部滑沢法で製造する方が、硬度が高くなった。口腔内崩壊性は、何れの方法で製造した錠剤も極めて良好であった。
【００５２】
溶出性
実施例２及び実施例７の錠剤をプラスチック製ボトル（本体がポリエチレン、キャップがポリプロピレン）に入れて密栓し、温度５５℃、相対湿度７５％の条件下で２週間静置した。この苛酷条件下での静置前、及び２週間後に、１５分間の溶出試験を行い、ガランタミン臭化水素酸塩の溶出率を測定した。実施例２の静置前のサンプルは６回測定し、実施例２の２週間後のサンプル、実施例７の静置前のサンプル、実施例７の２週間後のサンプルは、それぞれ３回測定した。
溶出試験の方法は、「（２−１）崩壊剤の種類の検討」の項目で述べた通りである。
【００５３】
各サンプルの溶出液中のガランタミン臭化水素酸塩濃度を、錠剤中のガランタミン臭化水素酸塩の全量が溶出した場合の溶出液中のガランタミン臭化水素酸塩濃度を１００とした場合の相対値で表し、溶出率とした。さらに、溶出率の平均値、最高値、及び最低値から溶出率のバラツキ（標準偏差）を算出した。結果を表９に示す。
【００５４】
【表９】
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外部滑沢法を採用することにより、ガランタミン臭化水素酸塩の溶出率のバラツキが著しく小さくなった。外部滑沢法を採用することにより初期の薬効が一層安定して得られることが分かる。
【００５５】
（２−５）結晶セルロースの特性の検討
参考例１及び参考例２の錠剤について、口腔内崩壊試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて口腔内崩壊時間を測定し、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３ＭＰ）を用いて硬度を測定し、「（２−１）崩壊剤の種類の検討」の項目で説明した方法で溶出率（溶出開始１５分後）を測定した。結果を表１０に示す。
【表１０】
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結晶セルロースの嵩密度が０．３０の場合は０．４２の場合に比べて、溶出率が非常に高かった。また、硬度も高かった。口腔内崩壊時間は、結晶セルロースの嵩密度が０．３０の場合は０．４２の場合に比べて長かったが、両者共に口腔崩壊性は極めて良好である。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明のガランタミン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠は、比較的高温環境下で保管したり、長期保管しても、口腔内崩壊性や硬度が低下し難く、また、ガランタミン臭化水素酸塩の分解又は変性が少ない。従って、実用性が高いものである。
【図１】
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