(57)【要約】【課題】  局所組成物を提供すること。【解決手段】  レチノイドと、低刺激性ポリマー洗浄剤と、化粧品として許容される局所担体とを含む、局所組成物が提供される。このような組成物は、例えば皮膚老化、座瘡または酒さの兆候を治療するための改良されたレチノイド活性を与える。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レチノイドと、超親水性両親媒性コポリマーと、化粧品として許容される局所担体とを含む、局所組成物。
【請求項２】
水相と油相とを有するエマルションとして配合され、該水相が前記超親水性両親媒性コポリマーを含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記超親水性両親媒性コポリマーが、ジャガイモまたはタピオカに由来するデンプン系多糖である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記超親水性両親媒性コポリマーが、ナトリウムジャガイモデキストリンドデセニルスクシネートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記レチノイドが、レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記レチノイドがレチノールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
約０．００１〜約５重量％のレチノールと、約０．１〜約５重量％のナトリウムジャガイモデキストリンドデセニルスクシネートとを含み、水中油型エマルションである、組成物。
【請求項８】
レチノイドと、低分子量の疎水性に改質されたポリマーと、化粧品として許容される局所担体とを含む、局所組成物。
【請求項９】
水相と油相とを有するエマルションとして配合され、該水相が前記疎水性に改質されたポリマーを含有する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーが、架橋していない直鎖アクリルコポリマーである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーは、（メタ）アクリル酸からなる群から選択される少なくとも１つの第１のモノマー成分と、１つ以上のＣ１〜Ｃ９アルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１つの第２のモノマー成分とに由来する、架橋していない直鎖アクリルコポリマーであり、前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーは、数平均分子量が約１００，０００以下である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーが、アクリル酸カリウムコポリマーである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記レチノイドが、レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記レチノイドがレチノールである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
約０．００１〜約５重量％のレチノールと、約０．１〜約５重量％のアクリル酸カリウムコポリマーとを含み、水中油型エマルションである、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
レチノイドと、低刺激性ポリマー洗浄剤（ＬＩＰＣＡ）と、化粧品として許容される局所担体とを含む局所組成物が提供される。このような組成物は、例えば皮膚老化、座瘡および酒さの兆候を治療するための改善されたレチノイド活性を与える。
【背景技術】
【０００２】
レチノイドは、皮膚老化、座瘡および酒さの兆候のような皮膚の状態を治療するための種々の医療用品および化粧用局所組成物に使用されてきた。
【０００３】
例えば、トレチノインは、医療用座瘡製品および医療用しわ取り製品、例えば、Ｏｂａｇｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から市販されるＲＥＮＯＶＡ（登録商標）に使用される。レチノールは、例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｉｎｃ．から市販されるＮＥＵＴＲＯＧＥＮＡ（登録商標）Ｒａｐｉｄ  Ｗｒｉｎｋｌｅ  Ｒｅｐａｉｒ（登録商標）といった化粧品に使用される。ＮＥＵＴＲＯＧＥＮＡ（登録商標）Ｒａｐｉｄ  Ｗｒｉｎｋｌｅ  Ｒｅｐａｉｒ（登録商標）を使用し、皮膚のしわの外観を消し、小じわをなめらかにし、皮膚の質感を高め、皮膚のトーンを明るくする。レチノールは、特に、非常に有効であり、費用対効果が高い化粧用成分であり、その活性および皮膚への送達を改善することは、常に望ましい。
【０００４】
米国特許８，２５８，２５０号は、超親水性両親媒性コポリマー（ＳＡＣ）と、これを含有する洗浄組成物を開示する。ＳＡＣは、低刺激性ポリマー洗浄剤の一種であり、特に穏和であり、有効である。
【０００５】
米国特許第８，０２５，９０２号は、別の種類の低刺激性ポリマー洗浄剤、低分子量の疎水性に改質されたポリマー（ＨＭＰ）およびそれを含有する洗浄組成物を開示する。
【０００６】
ＮＥＵＴＲＯＧＥＮＡ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  Ｇｅｎｔｌｅ  Ｄａｉｌｙ  Ｃｌｅａｎｓｅｒは、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｉｎｃ．から市販されており、アクリル酸カリウムコポリマー、ＨＭＰを含有する。
【０００７】
ＷＯ  ２０１０／０８５７５３号は、治療計画を開示しており、この治療計画は、酒さを患う皮膚領域の少なくとも一部を洗浄剤で洗浄することと、その罹患した領域の少なくとも一部に、メトロニダゾールを含む組成物を適用することと、洗浄し、メトロニダゾールで処理した領域の少なくとも一部に赤み防止組成物を適用することとを含む。「穏やかな」皮膚洗浄剤であるＣＥＴＡＰＨＩＬ（登録商標）（Ｇａｌｄｅｒｍａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびＮＵ−ＤＥＲＭ（登録商標）（Ｏｂａｇｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用することが開示されている。これに加え、レチノイドおよび他の成分を含む組成物の局所適用が開示されている。
【０００８】
出願人らは、レチノイドの活性が、ＬＩＰＣＡと組み合わせることによって驚くほど増加することを発見した。したがって、レチノイドと、ＬＩＰＣＡと、化粧品として許容される局所担体とを含む新しい局所組成物が本明細書に開示される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、レチノイドと、ＳＡＣと、化粧品として許容される局所担体とを含む、局所組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、約０．００１〜約５重量％のレチノールと、約０．１〜約５重量％のナトリウムジャガイモデキストリンドデセニルスクシネートとを含む組成物も提供する。
【００１１】
本発明は、さらに、皮膚老化、座瘡または酒さの兆候を治療する必要がある皮膚に、レチノイドと、ＳＡＣと、化粧品として許容される局所担体とを含む組成物を局所的に適用することを含む、皮膚を治療するための方法を提供する。
【００１２】
本発明は、レチノイドと、ＨＭＰと、化粧品として許容される局所担体とを含む、局所組成物も提供する。
【００１３】
本発明は、約０．００１〜約５重量％のレチノールと、約０．１〜約５重量％のアクリル酸カリウムコポリマーとを含む、組成物も提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、皮膚老化、座瘡または酒さの兆候を治療する必要がある皮膚に、レチノイドと、ＨＭＰと、化粧品として許容される局所担体とを含む組成物を局所的に適用することを含む、皮膚を治療するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特段の記載がない限り、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者が共通に解釈するのと同じ意味を有する。本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許などの他の参考文献は全て、参照として組み込まれる。
【００１６】
本明細書で使用するとき、「局所的に適用」とは、例えば、手、または拭き取り用品、ローラー若しくはスプレーなどのアプリケータを使用することによって、外皮、頭皮または毛髪に直接塗るかまたは広げることを意味する。
【００１７】
本発明で使用する場合、「化粧用」とは、具体的には組織または皮膚の外観に関する場合、身体的に美しい外観を保つ、回復させる、与える、装う、若しくは高める、または美しさまたは若々しさが増すように見える美化物質、または製剤（調剤）を指す。
【００１８】
本発明で使用する場合、「化粧用としての有効量」とは、皮膚老化の１つ以上の兆候を処置するのに十分であるが、重度の副作用を回避するのに十分に低度の、生理学的に活性な化合物または組成物の量を意味する。化合物または組成物の化粧用としての有効量は、処置する特定の状態、最終使用者の年齢および健康状態、処置／防止する状態の重症度、処置の期間、他の処置の性質、使用する特定の化合物または製品／組成物、利用する特定の化粧用として許容可能なキャリア、および同様の要因によって変化する。
【００１９】
本発明で使用するとき、「化粧用として許容可能な」とは、この用語が説明する成分が、過度の毒性、不適応性、不安定性、刺激、アレルギー性反応などなく、組織（例えば、皮膚または毛髪）と接触して使用するのに好適であることを意味する。
【００２０】
本発明で使用する場合、「化粧用として許容可能な活性剤」とは、皮膚または毛髪への、美容的または治療的な効果を有する化合物（合成または天然）である。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「治療する」は、ある状態または障害の存在または兆候を軽減し、減らし、防ぎ、改善し、またはなくすことを指す。
【００２２】
本発明は、皮膚老化の兆候を治療するのに適している。本発明で使用する場合、「皮膚老化の兆候」とは、小じわおよびしわの存在、弾性の喪失、不均一な皮膚、シミを含む。特に好ましい実施形態では、老化の兆候は、小じわおよびしわの存在、および／または弾性の喪失である。
【００２３】
本発明で使用する場合、「しわ」は、細かい小じわ、細かいしわ、または粗いしわを含む。しわの例としては、目の周囲の細かいしわ（例えば、「目尻のしわ」）、額および頬のしわ、眉間のしわ、口の周囲の豊齢線が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明で使用する場合、「弾性の喪失」とは、たるみ、弛緩、および緩んだ組織を含むが、これらに限定されない皮膚または組織の弾性、または構造的完全性の喪失を含む。弾性、または組織の構造的完全性の喪失は、疾患、老化、ホルモン変化、機械的外傷、環境損傷、または化粧料または医薬品などの製品の組織への適用の結果を含むが、これらに限定されない、多数の要因の結果であり得る。
【００２５】
本発明で使用する場合、「不均一な皮膚」とは、炎症後色素沈着過度などの色素沈着過度に分類され得る、びまん性または斑点模様の色素沈着に関連する皮膚の状態を意味する。
【００２６】
本発明で使用する場合、「シミ」とは、赤みまたは紅斑に関連する皮膚の状態を意味する。
【００２７】
本発明は、座瘡の治療にも適している。本明細書で使用する場合、「座瘡」とは、皮脂腺および毛包でのホルモンおよび他の物質の作用から生じ、典型的には、詰まった毛穴および皮膚上の炎症性または非炎症性病変の形成をもたらす不調を指す。特に、これは、染み、病変、または吹き出物、発芽前吹き出物、ブラックヘッド、および／またはホワイトヘッドに関する。本明細書で使用する場合、「発芽前吹き出物」とは、裸眼で皮膚の表面に視覚的に明白ではない（例えば、病変として）炎症性小胞である。
【００２８】
本発明はまた、酒さの治療にも適している。本明細書で使用する場合、「酒さ」とは、丘疹、膿疱、または小節を伴う、またはこれらを伴わない持続性紅斑を有する皮膚を意味する。
【００２９】
特に指示がない限り、百分率または濃度は、重量百分率または重量濃度（即ち、％（Ｗ／Ｗ））を指す。特に明記しない限り、全ての範囲は、両端点を包含し、例えば、「４〜９」は、両端点の４と９を含む。
【００３０】
適用可能な場合、化学物質は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＩＮＣＩ）の名称によって明記される。供給業者および商標名を含め、さらなる情報は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１６版のＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ、ワシントンＤＣによって発行されているか、またはＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＣｏｕｎｃｉｌのＯｎ−Ｌｉｎｅ  ＩＮＦＯＢＡＳＥ、ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ．によって発行されている適切なＩＮＣＩモノグラフ中に見出すことができる。
【００３１】
低刺激性ポリマー洗浄剤（ＬＩＰＣＡ）
本発明の組成物は、１つ以上の低刺激性ポリマー洗浄剤を含む。例えば、ＬＩＰＣＡは、超親水性両親媒性コポリマー（ＳＡＣ）または低分子量の疎水性に改質されたポリマー（ＨＭＰ）であってもよい。
【００３２】
一実施形態において、組成物は、少なくとも１つのＳＡＣを含む。
【００３３】
適切なＳＡＣは、例えば米国特許第８，２５８，２５０号に記載されており、その開示内容は、本明細書に参考として援用される。
【００３４】
本発明のＳＡＣを得るための合成経路は、超親水性繰り返し単位を含む前駆体ポリマーのいくつかの繰り返し単位を両親媒性にするための重合後改質を経ることを含む。非限定的な例としては、複数のヒドロキシル官能基を含む繰り返し単位で構成される超親水性ポリマー、例えば、デンプン、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン、イヌリン、プルラン、ポリ（グリセリルメタクリレート）、ポリ［トリス（ヒドロキシメチル）アクリルアミドメタン）］、またはポリ（スクロースメタクリレート）と、両親媒性繰り返し単位を生じ得る試薬との反応が挙げられる。適切な反応スキームの例としては、以下のものが挙げられる。
（ｉ）アルケニルコハク酸無水物を用いたエステル化、
（ｉｉ）１，２−エポキシアルカンを用いたエーテル化、
（ｉｉｉ）３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアルキルジメチルアンモニウムクロリドを用いたエーテル化、および
（ｉｖ）モノアルキルリン酸エステルを用いたエステル化。
【００３５】
特定の好ましい実施形態によれば、本発明で使用するためのＳＡＣは、複数のヒドロキシル官能基を有するポリマーであり、重合後に改質され、繰り返し単位の一部が両親媒性の繰り返し単位に変換される。ある特に好ましい実施形態において、ポリマー、例えば、デンプン、例えば、デンプンデキストリンポリマーは、アルケニルコハク酸無水物を用いてエステル化され、超親水性無水グルコース単位の一部がＡＲＵに変換される。適切な得られたＳＡＣの構造の１つは、以下に表される、Ｃ−６ナトリウムデキストリンアルケニルスクシネートであってもよい。
【００３６】
【化１】
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【００３７】
例えば、ＳＡＣは、Ｒ＝Ｃ１２Ｈ２３の場合には、ナトリウムデキストリンドデセニルスクシネートであってもよい。当業者によって認識されるように、このような多糖のアルケニルコハク酸エステルは、例えば、本明細書に参考として援用される米国特許第２，６６１，３４９号に記載されるように合成されてもよい。反応条件、分子構造、糖繰り返し単位の種類、分岐点および分子量の性質に応じて、糖繰り返し単位（無水グルコース単位）の改質を、上に示すＣ−６位に加え、Ｃ−２位、Ｃ−３位またはＣ−４位で行ってもよい。
【００３８】
出発物質の多糖と疎水性試薬との反応から誘導されるＳＡＣは、疎水性試薬と結合した多糖を含む。特定の好ましい実施形態において、ＳＡＣは、１つ以上の疎水性試薬で改質されたデンプン系多糖である。
【００３９】
適切なデンプンの例としては、トウモロコシ、コムギ、コメ、タピオカ、ジャガイモ、サゴなどの植物に由来するものが挙げられる。このようなデンプンは、在来品種であってもよく、または植物の育種または遺伝子操作によって開発されたものであってもよい。本発明の一実施形態において、デンプンとしては、このようなデンプンのワックス状態様（５％未満のアミロースを含有する）、高アミロースデンプン（４０％を超えるアミロースを含有する）、鎖長が変えられたもの（例えば、その開示が本明細書に参考として援用される米国特許第５，９５４，８８３号に開示されているもの）、および／またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４０】
特定の好ましい実施形態において、出発物質のデンプンは、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプンである。特定の他の好ましい実施形態において、出発物質のデンプンは、ワックス状ジャガイモデンプンまたはワックス状タピオカデンプンである。特定の実施形態において、デンプン系多糖は、このような低分子量デンプンまたは「デキストリン」を水に溶解し、このようなデンプンと疎水性試薬とを反応させることによって改質される。デンプンは、望ましくは、当該技術分野で知られている技術によって、例えば、酸および熱の作用、酵素または熱処理によって、その分子量が小さくなるように処理される。
【００４１】
ポリマー界面活性剤水溶液の粘度は、望ましくは、圧送または溶液の流れに対し、界面活性剤の固形物量が多いという有害な影響を最小限にするほど低い。この理由のために、本発明の一実施形態において、３番のスピンドルを用い、室温（約２３℃）、２００ｒｐｍで測定された本発明のポリマー界面活性剤のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は、溶液の合計重量を基準として、固形分１０％の水溶液で約１０００ｃｐｓ未満であってもよい。別の実施形態において、３番のスピンドルを用い、室温（約２３℃）、２００ｒｐｍで測定された１０％水溶液のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は、約２５ｃｐｓ未満であってもよい。さらに別の実施形態において、３番のスピンドルを用い、室温（約２３℃）、２００ｒｐｍで測定された１０％水溶液のＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度は、約１０ｃｐｓ未満であろう。
【００４２】
特定の好ましい実施形態において、デンプン系の多糖は、アルケニルコハク酸無水物で修飾されている。驚くべきことに、Ｃ１２またはもっと長い側鎖を有する置換コハク酸無水物は、Ｃ１２より短い側鎖を有する置換コハク酸無水物よりも泡の体積および泡の安定性が高いことがわかっている。特定の好ましい実施形態において、アルケニルコハク酸無水物は、ドデセニルコハク酸無水物（ＤＤＳＡ）である。ＤＤＳＡの例示的な治療濃度は、低分子の乾燥重量を基準として、約３〜約２５％の範囲である。別の実施形態において、治療濃度は、低分子量の出発物質のデンプンの乾燥重量を基準として、約５〜約１５％のＤＤＳＡであってもよい。
【００４３】
本発明の一実施形態において、ＳＡＣは、出発物質の多糖とＤＤＳＡの反応から誘導され、デンプン系多糖に結合したＤＤＳＡは、乾燥デンプンの重量を基準として、約３〜約１５％であってもよい。別の実施形態において、結合したＤＤＳＡは、デンプンの乾燥重量を基準として、５〜１２％であろう。
【００４４】
本発明の例示的な実施形態において、疎水性試薬は、プロペンの四量化から作られる、炭素１２個の側鎖を含むＤＤＳＡの高度に分岐した態様である。次いで、テトラプロペンと無水マレイン酸とをエン型反応で反応させると、高度に分岐したテトラプロペニルコハク酸無水物（ＴＰＳＡ）が生成することがわかっている。この物質は、わずかにビスコース油であり、許容される水溶性（例えば、２３℃の水に約２〜５％）を有するため、この試薬は、低分子量多糖と容易に反応することができる。たがって、本発明の一実施形態において、低分子量デンプンを改質するために使用される疎水性試薬は、ＴＰＳＡであってもよい。
【００４５】
特定の他の好ましい実施形態において、デンプン系多糖は、３個以上の炭素原子を含む少なくとも１つの鎖を有する長鎖四級化合物で修飾されている。別の実施形態において、長鎖四級化合物は、６個以上、より好ましくは１２個以上の炭素原子を含む少なくとも１つの鎖を有し、例えば、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル−ジメチルドデシルアンモニウムクロリド（ＱＵＡＢ（登録商標）３４２としてＱＵＡＢ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓによって市販される）またはこのような化合物のエポキシド形態、２，３エポキシプロピルジメチルドデシルアンモニウムクロリドである。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態において、ＳＡＣは、ドデセニルコハク酸無水物で改質されたジャガイモまたはタピオカから誘導されるデンプン系多糖であり、ＳＡＣは、両親媒性単位のモル％が、少なくとも５％、１０％未満であり、重量平均分子量が約２００，０００未満である。
【００４７】
デンプン系多糖に加え、他の多糖が、ＳＡＣに使用するのに適している。このような多糖は、植物源に由来し、糖型の繰り返し単位に基づくものであってもよい。これらの多糖のいくつかの非限定的な例は、グアー、キサンタン、ペクチン、カラギーナン、ローカストビーンガムおよびセルロースであり、上述のものの物理的および化学的に改質された誘導体を含む。複数の実施形態において、所望の用途のために粘度を与えるために、分子量を所望の範囲まで下げるために、これらの物質の物理的、化学的および酵素的な分解が必要な場合がある。さらなる機能特性（例えば、カチオン性、アニオン性または非イオン性）を与えるために化学修飾、例えば、プロピレンオキシド（ＰＯ）、エチレンオキシド（ＥＯ）を用いた処理、塩化アルキルを用いた処理（アルキル化）、および例えば、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル−トリメチルアンモニウムクロリド、トリポリリン酸ナトリウム、クロロ酢酸、エピクロロヒドリン、オキシ塩化リンなどのエステル化を行うこともできる。
【００４８】
別の実施形態において、ＬＩＰＣＡは、少なくとも１つの低分子量のＨＭＰを含む。
【００４９】
適切な低分子量ＨＭＰは、例えば、米国特許第８，０２５，９０２号に記載されており、その開示は、本明細書に参考として援用される。
【００５０】
低分子量ＨＭＰの例としては、低分子量のアクリルポリマー、他のエチレン性不飽和のポリマー、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレア、ポリイミド、ポリスルホン、ポリスルフィド、これら２つ以上の組み合わせなどが挙げられる。
【００５１】
好適な低分子量アクリルポリマーの例には、疎水変性アクリル、多糖類、セルロース、デンプンポリマー、これらの２つまたは３つ以上の組み合わせ等が挙げられる。好適な低分子量アクリルポリマーには、疎水変性アクリルポリマーが挙げられ、同様に、溶液、懸濁剤、沈殿、分散、乳剤、逆エマルション、マイクロエマルション、ミセル重合法、およびこれらの２つまたは３つ以上の組み合わせから形成されてもよい任意のその他のアクリルポリマーが挙げられる。本発明において使用するためのアクリルポリマーは、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリルアミド、ビニルエーテル、エステル、およびアミド、アリルエーテル、エステル、アミン、およびアミド、イタコン酸エステル、クロトン酸エステル、スチレン系、およびオレフィンからなる群から選択される任意の１つ以上のモノマーから誘導されてもよい。アクリルポリマーは、本質的に非イオン性の親水性、非イオン性の疎水性、アニオン性、カチオン性、双性イオン性、非会合型のマクロマー、会合型のマクロマーまたは多官能／架橋性であるモノマーで構成されていてもよい。
【００５２】
本明細書で使用するとき、用語「低分子量」ポリマーとは、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）標準により較正されたゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定された約１００，０００以下の数平均分子量（Ｍｎ）を有するポリマーを指す。（本明細書で使用される場合、特に明記されていない限り、全ての数平均分子量（Ｍｎ）は、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）標準により較正されたゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された分子量を指す。）特定の好適な実施形態においては、低分子量ポリマーは約５，０００〜約８０，０００Ｍｎ、より好ましくは約１０，０００〜約５０，０００Ｍｎ、より好ましくは約１５，０００〜４０，０００Ｍｎの範囲にわたる分子量を有するものである。
【００５３】
特定のＨＭＰ、およびこのようなポリマーを製造する方法は、Ｍａｒｃｈａｎｔに対して登録された米国特許第６，４３３，０６１号に記載されており、その開示は、本明細書に参考として援用される。本発明で有用なポリマー材料は、好ましくは、皮膚および粘膜に非常に優しい、架橋していない直鎖アクリルコポリマーである。これらの架橋していない直鎖ポリマーは、好ましくは、Ｍｎが１００，０００以下の低分子量のポリマーである。共重合化合物は、少なくとも２つのモノマー性成分から重合される。第１のモノマー性成分は少なくとも１つのカルボン酸基を含む１種または２種以上のα，β−エチレン性不飽和モノマーから選択される。これらの酸基は、一塩基酸または二塩基酸、ジカルボン酸の無水物、二塩基酸のモノエステル、およびそれらの塩から誘導することができる。第２のモノマー成分は、疎水性に改質されており（第１のモノマー成分に対して）、（メタ）アクリル酸の直鎖および分枝鎖のＣ１〜Ｃ９アルキルエステル、直鎖および分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０カルボン酸のビニルエステル、およびこれらの混合物を含め、１つ以上のＣ１〜Ｃ９アルキル基を含むα，β−エチレン性不飽和の非酸モノマーから選択される。本発明の一態様では、第２のモノマー成分は、以下の式によって表される。
ＣＨ２＝ＣＲＸ
ここで、Ｒは、水素またはメチルであり；Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２であり；Ｒ１は、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ９アルキルであり；Ｒ２は、水素、または直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ９アルキルである。本発明の他の態様では、Ｒ１およびＲ２は、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、さらなる態様では、Ｒ１およびＲ２は、直鎖または分岐鎖Ｃ２〜Ｃ５アルキルである。
【００５４】
好ましくは、疎水性に改質されたポリマーは、（メタ）アクリル酸からなる群選択される少なくとも１つの第１のモノマー成分と、１つ以上のＣ１〜Ｃ９アルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１つの第２のモノマー成分から誘導される低分子量の架橋していない直鎖アクリルコポリマーを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり、ここで、低分子量コポリマーは、数平均分子量が約１００，０００以下である。
【００５５】
例示的な第１のモノマー成分としては（メタ）アクリル酸、イタコン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、アコニット酸、およびそれらの混合物が挙げられる。例示的な第２のモノマー成分としては、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、１−メチル酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、２−エチルヘキサン酸ビニル、ピバル酸ビニル、ネオデカン酸ビニル、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「（メタ）アクリル」酸および「（メタ）アクリレート」との用語は、アクリル酸および対応するアクリル酸アルキルの対応するメチル誘導体を含むことを意味している。例えば、「（メタ）アクリル」酸は、アクリル酸および／またはメタクリル酸を指し、「（メタ）アクリレート」は、アクリル酸アルキルおよび／またはメタクリル酸アルキルを指す。
【００５７】
より好ましくは、上記第１のモノマー成分は、（メタ）アクリル酸からなる群から選択され、上記第２のモノマー成分は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ９アルキル（メタ）アクリル酸からなる群から選択される。
【００５８】
架橋していない直鎖アクリルコポリマー化合物は、当該技術分野で知られている遊離ラジカル重合技術によって合成することができる。本発明の一態様では、第１のモノマー成分と第２のモノマー成分との重量比は、約２０：８０から約５０：５０の範囲で利用される。他の態様では、第１のモノマー成分と第２のモノマー成分との重量比は約３５：６５であり、さらなる態様では、第１のモノマー成分と第２のモノマー成分との重量比は約２５：７５である。
【００５９】
本発明の組成物および方法に有用なポリマーを合成する方法は、米国特許第６，４３３，０６１号の中に見出すことができ、これは、本明細書に参考として援用される。
【００６０】
本発明の方法および組成物において有用な直鎖コポリマー材料は、好ましくは、脱イオン水中、５重量％のポリマー固形物濃度、１８重量％のＮａＯＨ溶液でｐＨ７に中和されたものにおいて、５００ｍＰａ・ｓ以下（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴ、２０ｒｐｍ、１番のスピンドル）の粘度を有する。粘度は、他の態様では約１〜約５００ｍＰａ・ｓ、さらなる態様では約１０〜約２５０ｍＰａ・ｓ、なおさらなる態様では約１５〜約１５０ｍＰａ・ｓの範囲にわたっていてもよい。
【００６１】
一実施形態において、ＨＭＰは、数平均分子量が約１５，０００〜約４０，０００であり、メタクリル酸とアクリル酸エチルから誘導される、架橋していない直鎖アクリルコポリマーである。
【００６２】
別の実施形態において、ＨＭＰは、アクリル酸カリウムコポリマーである。
【００６３】
一実施形態において、組成物は、約０．１〜約１０重量％、好ましくは約０．２５〜約５重量％のＳＡＣを含む。別の実施形態において、組成物は、約０．５〜約２．５重量％のＳＡＣを含む。さらなる実施形態において、組成物は、約１〜約２．５重量％のＳＡＣを含む。
【００６４】
一実施形態において、組成物は、約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約２．５重量％のＨＭＰを含む。別の実施形態において、組成物は、約０．５〜約２．５重量％のＨＭＰを含む。さらなる実施形態において、組成物は、約１〜約２．５重量％のＨＭＰを含む。
【００６５】
レチノイド
組成物は、少なくとも１つのレチノイドも含む。本明細書で使用される場合、「レチノイド」は、例えばこの構造によって特徴付けられるような、ビタミンＡに構造的に類似した化合物を意味する。
【００６６】
【化２】
2018172374.tif 000003
ここで、Ｒは、ＣＨ２ＯＨ（レチノール）、ＣＨＯ（レチナール）、ＣＯ２Ｈ（レチノイン酸）、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３（酢酸レチニル）のような官能基を表す。レチノイドは、パルミチン酸レチニルのような他のエステル、アミン誘導体などを含む。一実施形態において、レチノイドは、レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルから選択される。好ましい実施形態において、レチノイドは、レチノールである。
【００６７】
一実施形態において、組成物は、約０．００１〜約５重量％のレチノイドを含む。一実施形態において、組成物は、約０．０４〜約２重量％のレチノイドを含む。一実施形態において、組成物は、約０．０４〜約０．１５重量％のレチノイドを含む。
【００６８】
局所組成物および製品の形態
組成物は、皮膚および毛髪に使用するために組成物に従来から使用される多種多様なさらなる油溶性物質および／または水溶性物質を、当該技術分野で達成される濃度で含んでいてもよい。例えば界面活性剤、真珠光沢剤または乳白剤、増粘剤、皮膚軟化剤、コンディショナー、保湿剤、キレート化剤、スクラブ剤、および洗浄組成物の外観、感触または香りを向上させる添加剤、例えば、着色剤、香料、保存料、ｐＨ調整剤などが含まれていてもよい。
【００６９】
組成物は、１つ以上の他の化粧品として許容される活性薬剤を含んでいてもよく、例えば、抗座瘡剤、光沢制御剤、抗菌剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、外用鎮痛薬、サンスクリーン、日焼け止め、酸化防止剤、角質溶解剤、界面活性剤、保湿剤、栄養分、ビタミン、エネルギー向上剤、制汗剤、収斂剤、防臭剤、固定化剤、タコ防止剤、毛髪および／または皮膚のコンディショニング剤、および他のグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸が挙げられる。
【００７０】
化粧用の活性薬剤の量は、組成物の約０．００１重量％〜約２０重量％、例えば、組成物の約０．００５重量％〜約１０重量％、例えば、約０．０１重量％〜約５重量％の範囲であってもよい。
【００７１】
化粧用として許容可能な活性薬剤は、例えば、ヒドロキシ酸、過酸化ベンゾイル、Ｄ−パンテノールカロテノイド、セラミド、多価不飽和脂肪酸、必須脂肪酸、酵素、例えば、ラッカーゼ、酵素阻害剤、鉱物、ホルモン、例えば、エストロゲン、ステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、２−ジメチルアミノエタノール、銅塩、例えば、塩化銅、ペプチド、例えばアルジレリン、シンエイク、銅を含有するもの、コエンザイムＱ１０、アミノ酸、例えば、プロリン、ビタミン、ラクトビオン酸、アセチルコエンザイムＡ、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、リボース、電子移動剤、例えば、ＮＡＤＨおよびＦＡＤＨ２、天然抽出物、例えば、アロエベラ、ナツシロギク、オートミール、ディル、ブラックベリー、キリ、ピキアアノマラおよびチコリからの抽出物、レゾルシノール、例えば、４−ヘキシルレゾルシノール、クルクミノイド、糖アミン、例えば、Ｎ−アセチルグルコサミン、およびこれらの誘導体および混合物から選択されてもよい。
【００７２】
ビタミンの例としては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＢ群、例えば、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５およびビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＫ、およびビタミンＥの異なる形態、例えば、α、β、γまたはδトコフェロール、またはこれらの混合物および誘導体が挙げられる。
【００７３】
ヒドロキシ酸の例には、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸および酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
酸化防止剤の例としては、限定されないが、水溶性酸化防止剤、例えば、スルフヒドリル化合物およびその誘導体（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−システイン）、リポ酸およびジヒドロリポ酸、レスベラトロール、ラクトフェリン、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビルおよびアスコルビルポリペプチド）が挙げられる。本発明の組成物に使用するのに好適な油溶性酸化防止剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン、レチノイド（例えば、レチノールおよびパルミチン酸レチニル）、トコフェロール（例えば、酢酸トコフェノール）、トコトリエノール、およびユビキノンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物に使用するのに適した酸化防止剤を含有する天然抽出物としては、限定されないが、フラボノイドおよびイソフラボノイドを含有する抽出物、およびその誘導体（例えば、ゲニステインおよびダイゼイン）、レスベラトロールを含有する抽出物が挙げられる。このような天然抽出物の例には、ブドウ種、緑茶、松の樹皮およびプロポリスが挙げられる。
【００７５】
組成物は、化粧用として許容可能な局所用キャリアをさらに含んでいてもよい。本キャリアは、組成物の約５０重量％〜約９９．９９重量％（例えば、組成物の約８０重量％〜約９９重量％）であってよい。本発明の好ましい実施形態では、化粧用として許容可能な局所用キャリアには水が含まれる。
【００７６】
組成物は、限定されないが、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、洗浄用の洗液、固体棒状物、シャンプーおよび毛髪コンディショナー、毛髪固定剤、ペースト、フォーム、粉末、ムース、シェービングクリーム、ワイプ、パッチ、ヒドロゲル、膜を生成する製品、フェイシャルマスクおよび皮膚マスク、フィルムおよびメイキャップ、例えば、ファンデーションおよびマスカラを含む、多種多様な種類の製品にされてもよい。これらの種類の製品は、限定されないが、溶液、懸濁物、エマルション（マイクロエマルションおよびナノエマルションを含む）、ゲル、固形物およびリポソームを含め、種々の化粧用として許容可能な局所用キャリアを含有していてもよい。以下は、このようなキャリアの非限定例である。当業者は、他のキャリアを配合することができる。
【００７７】
組成物は、溶液として配合されてもよい。溶液は、典型的には、水性または有機溶媒（例えば、約５０％〜約９９．９９％または約９０％〜約９９％の化粧用として許容可能な水性または有機溶媒）を含む。好適な有機溶媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００７８】
組成物は、皮膚軟化剤を含む溶液として配合されてもよい。このような組成物は、好ましくは、約２％〜約５０％の皮膚軟化剤を含有する。本発明で使用する場合、「皮膚軟化剤」とは、皮膚からの経皮水分喪失を防止することなどにより、乾燥状態の防止または緩和のために使用する材料を指す。皮膚軟化剤の例としては、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｐｅｐｅ、Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ、ＭｃＥｗｅｎ編、ｐｐ．２９３０〜３６（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２）（以後、「ＩＣＩ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」）に記載されるものなどが挙げられるが、これに限定されない。特に好適な皮膚軟化剤の例としては、植物油、鉱油、脂肪エステルなどが挙げられる。
【００７９】
ローションはそのような溶液から作製され得る。ローションは、典型的には、約１％〜約２０％（例えば、約５％〜約１０％）の皮膚軟化剤と、約５０％〜約９０％（例えば、約６０％〜約８０％）の水とを含有する。
【００８０】
溶液から配合できる別の種類の製品はクリームである。クリームは、典型的には、約５％〜約５０％（例えば、約１０％〜約２０％）の皮膚軟化剤と、約４５％〜約８５％（例えば、約５０％〜約７５％）の水とを含有する。
【００８１】
または、組成物は、無水物であってもよく、水を含まないが、有機溶媒および／またはシリコーン溶媒、油、脂質およびワックスを含む軟膏であってもよい。軟膏は、動物または植物油の単一塩基または半固体の炭化水素を含有してもよい。軟膏は、約２％〜約１０％の皮膚軟化剤と、約０．１％〜約２％の増粘剤とを含有し得る。増粘剤の例としては、ＩＣＩ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．２９７９〜８４に記載されるものが挙げられるが、これに限定されない。
【００８２】
組成物は、エマルションとして配合されてもよい。局所用キャリアがエマルションである場合、約１％〜約１０％（例えば、約２％〜約５％）の局所用キャリアが乳化剤を含有する。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、またはカチオン性であってよい。乳化剤の例としては、ＩＣＩ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．２９６２〜７１に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
ローションおよびクリームを、エマルションとして配合することができる。典型的には、このようなローションは、０．５％〜約５％の乳化剤を含有する。このようなクリームは、典型的には、約１％〜約２０％（例えば、約５％〜約１０％）の皮膚軟化剤と、約２０％〜約８０％（例えば、約３０％〜約７０％）の水と、約１％〜約１０％（例えば、約２％〜約５％）の乳化剤とを含有する。
【００８４】
水中油型および油中水型の、ローションおよびクリームのような単相エマルションのスキンケア製剤は、化粧品技術分野で周知であり、本発明に有用である。水中油中水型または油中水中油型などの多相エマルション組成物もまた、本発明に有用である。一般に、そのような単相または多相のエマルションは、必須成分として水、皮膚軟化剤および乳化剤を含有する。
【００８５】
組成物は、ゲル（例えば、適切なゲル化剤を用いた、水性、アルコール性、アルコール／水性または油性のゲル）として配合されてもよい。水性および／またはアルコール性ゲル用の好適なゲル化剤には、天然ゴム、アクリル酸およびアクリレートのポリマーおよびコポリマー、およびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）が含まれるが、これらに限定されない。油（鉱油など）用の好適なゲル化剤としては、水素添加ブチレン／エチレン／スチレンコポリマーおよび水素添加エチレン／プロピレン／スチレンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。このようなゲルは、典型的には、約０．１重量％〜５重量％のこのようなゲル化剤を含有する。
【００８６】
組成物は、固体配合物（例えば、ワックス系スティック、棒状物または粉末）に配合されてもよい。組成物は、基材（例えば、織地または不織材料、ワイプ、パッチ、マスク、衣料物品など）に乗せられてもよい。
【００８７】
ある特定の実施形態において、組成物は、レチノイドに対する正味の相対極性指数が約０．５〜２の少なくとも１つの極性皮膚軟化剤と、レチノイドに対する正味の相対極性指数が約７〜約１０の少なくとも１つの非極性皮膚軟化剤とを含み、上記極性皮膚軟化剤と、上記非極性皮膚軟化剤との重量比は、約９５対５〜約４０対６０である。例えば、非極性皮膚軟化剤は、芳香族または直鎖のエステル、ゲルベエステル、鉱物油、スクアラン、イソヘキサデカン、スクアレン、液体パラフィン、およびこれらの混合物、特に、イソヘキサデカンからなる群から選択されてもよい。極性皮膚軟化剤は、プロピレングリコールステアリルエーテル、プロピレングリコールイソステアレート、およびこれらの混合物、特に、プロピレングリコールステアリルエーテルからなる群から選択されてもよい。
【００８８】
別の実施形態において、組成物は、水中油型エマルションを含み、水中油型エマルションは、（ｉ）約０．０５〜約０．５重量％のレチノールと；（ｉｉ）プロピレングリコールステアリルエーテルと；（ｉｉｉ）イソヘキサデカンとを含み、プロピレングリコールステアリルエーテルとイソヘキサデカンとの重量比は、約７５：２５〜約５０：５０である。
【００８９】
さらなる実施形態において、組成物は、水相と油相を有するエマルションとして配合され、ＬＩＰＣＡは、水相に含まれる。例えば、組成物は、水中油型エマルションであってもよく、水相が、ＬＩＰＣＡを含有する。
【００９０】
レチノイド活性
本発明によれば、ＬＩＰＣＡと共にレチノイドを含む組成物は、レチノイドの活性を増加させ、特に、レチノイドの生体活性を増加させる。
【００９１】
一実施形態において、レチノイドはレチノールであり、組成物は、細胞内レチノイン酸結合タンパク質ＩＩ（ＣＲＡＢＰＩＩ）遺伝子発現の変化によって測定される場合、低刺激性ポリマー洗浄剤を含まない同じ組成物に対して、少なくとも約１０８％、好ましくは少なくとも約１２５％、レチノールの生体活性を増加させる。
【００９２】
ＣＲＡＢＰＩＩ発現は、以下の様式で行われるＣＲＡＢＰＩＩ  ＥＸＰＲＥＳＳＳＩＯＮ  ＴＥＳＴを用いて測定される。直径が１ｃｍのｅｘ  ｖｉｖｏ皮膚外植片を皮膚の腹部生検から調製する。水飽和雰囲気下、４８時間の試験期間のために、皮膚外植片を、アムホテリシンＢ（０．１２５μｇ／ｍｌ）を追加したＫＧＭ金（商標）培地中、３７℃で維持する。この外植片を従来の試験プレートに入れ、サンプルがほぼ浸かるが、完全には浸からない程度の十分な培地中（すなわち、表皮表面が培地の上側表面から突出する）、表皮表面を上に向ける。試験組成物を、培地から突出する表皮表面に適用する。４８時間後、当業者に知られている従来の技術を用い、外植片を取り出し、この外植片から表皮ｍＲＮＡを抽出し、ＣＲＡＢＰＩＩ遺伝子の発現を、適切なオリゴヌクレオチド配列を用い、定量リアルタイムＰＣＲ（ＱＲＴ−ＰＣＲ）によって測定する。
【００９３】
以下の実施例は、請求される発明をさらに説明する。
【実施例】
【００９４】
（実施例１）
以下の本発明の組成物を、表１および表２の成分を用いて調製した。
【００９５】
【表１】
2018172374.tif 000004
【００９６】
組成物１を以下のように調製した。
プレミックス１：アスコルビン酸と、２％の合計バッチ水を混合し、ｐＨを約５に調整する。その後、４０℃未満で加える。
【００９７】
主要な相：ナトリウム加水分解ジャガイモデンプンドデセニルスクシネートを主な混合容器に入れ、水（どのくらいの量？）をゆっくりと加え、均質になるまで混合する。次に、ナトリウムアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰクロスポリマーを加え、均一になるまで混合した。次いで、二ナトリウムＥＤＴＡを加え、次に進める前に、バッチが均質になり、固体ポリマーが完全に水和するまで混合した。このバッチにグリセリンとブチレングリコールを加え、均質になるまで混合した。
【００９８】
このバッチを目標の７３℃まで加熱し始めた。バッチが６５℃に達したら、カプリルイルグリコール、クロルフェネシン、フェノキシエタノールおよびヒアルロン酸ナトリウムを加えた。
【００９９】
油相：別個の容器に、以下の成分を加え、混合しつつ、目標の７３℃まで加熱した。
【０１００】
イソヘキサデカン
ＰＰＧ１５ステアリルエーテル
テトラエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル
ジメチコーン（および）ジメチコーンクロスポリマー
ジメチコーン（および）トリシロキサン（および）ジメチコーン（および）ジメチコーン
ステアリルアルコール（および）セテアレス−２０
セテアリルアルコール（および）セテアレス−２０
次に、乳化５分前に、油相にＢＨＴを加えた。
【０１０１】
乳化：主要な相と油相が７３℃になったら、水相に油相をゆっくりと加えた。１０〜１５分間混合し、ポリアクリルアミド（および）ラウレス−７（および）Ｃ１３〜１４イソパラフィンを加えた。次に、バッチを１分間均質化し、バッチを４０℃未満まで冷却し始めた。
【０１０２】
その後に加える：バッチが４０℃以下になったら、ポリエチレン（および）ＰＴＦＥ、プレミックス１（アスコルビン酸）、水（および）加水分解したＭｙｒｔｕｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｓ  Ｌｅａｆ抽出物および香料を加えた。次に、バッチのｐＨを測定し、目標ｐＨ６．５〜６．８になるまで２０％水酸化ナトリウム溶液を用いて調整した。
【０１０３】
黄色の光およびアルゴン気体下で、レチノールを加え、１０〜１５分間十分に混合した。バッチの温度が３０〜３５℃になったら、バッチを終了した。
【０１０４】
【表２】
2018172374.tif 000005
【０１０５】
組成物２を以下のように調製した。
プレミックス１：アスコルビン酸を２％の水と混合し、ｐＨを約５に調整する。その後、４０℃未満で加える。
【０１０６】
主要な相：主な混合容器に水を入れ、高混合下でナトリウムアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰクロスポリマーを加え、均一になるまで混合する。次いで、二ナトリウムＥＤＴＡを加え、先に進める前に、バッチが均質になり、完全に水和するまで混合する。このバッチにグリセリンとブチレングリコールを加え、均質になるまで混合する。
【０１０７】
このバッチを目標の７３℃まで加熱し始める。６５℃で、カプリルイルグリコール、クロルフェネシン、フェノキシエタノールおよびヒアルロン酸ナトリウムを加える。次いで、アクリル酸カリウムコポリマーを加え、１０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを６．０〜６．５に調整するか、またはバッチが透明になるまでｐＨ調整する。
【０１０８】
油相：別個の容器に、以下のものを加え、目標の７３℃まで混合しつつ加熱する。
【０１０９】
イソヘキサデカン
ＰＰＧ１５ステアリルエーテル
テトラエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル
ジメチコーン；ジメチコーンクロスポリマー
ジメチコーン；トリシロキサン；
ステアリルアルコール；セテアレス−２０
セテアリルアルコール；セテアレス−２０
次に、乳化５分前に、油相にＢＨＴを加える。
【０１１０】
乳化：主要な相と油相が７３℃になったら、水相に油相をゆっくりと加える。１０〜１５分間混合し、ポリアクリルアミド；ラウレス−７；Ｃ１３〜１４イソパラフィンを加える。次いで、バッチを１分間かけて均質化し、バッチを４０℃未満まで冷却し始める。
【０１１１】
その後に加える：バッチが４０℃以下になったら、ポリエチレン；ＰＴＦＥ、プレミックス１（アスコルビン酸）、加水分解したＭｙｒｔｕｓ  Ｃｏｍｍｕｎｉｓ  Ｌｅａｆ抽出物および香料を加える。次に、バッチのｐＨを測定し、目標の６．５〜６．８に調整する。
【０１１２】
黄色の光およびアルゴン気体下で、レチノールを加え、１０〜１５分間十分に混合する。バッチの温度が３０〜３５℃になったら、バッチを終了した。
【０１１３】
（実施例２）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのレチノールの生体活性のために、実施例１の２種類の組成物を、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｉｎｃ．から市販されている、０．１％のレチノールを含有するがＬＩＰＣＡを含有しないＮＥＵＴＲＯＧＥＮＡ（登録商標）Ｒａｐｉｄ  Ｗｒｉｎｋｌｅ  Ｒｅｐａｉｒ（登録商標）と比較した。表皮におけるレチノイド活性に関連する２つの遺伝子マーカーであるヘパリン結合表皮成長因子（「ＨＢ−ＥＧＦ」）および細胞内レチノイン酸結合タンパク質２（「ＣＲＡＢＰＩＩ」）の発現を評価することによって、レチノール活性を測定した。この試験は、以下のように行った。
【０１１４】
直径が１ｃｍのｅｘ  ｖｉｖｏ皮膚外植片を皮膚の腹部生検から調製した。水飽和雰囲気下、４８時間の試験期間のために、皮膚外植片を、アムホテリシンＢ（０．１２５μｇ／ｍｌ）を追加したＫＧＭ金（商標）培地中、３７℃で維持した。この外植片を従来の試験プレートに入れ、サンプルがほぼ浸かるが、完全には浸からない程度の十分な培地中（すなわち、表皮表面が培地の上側表面から突出する）、表皮表面を上に向けた。皮膚外植片に試験配合物を２４時間適用し、表皮における遺伝子発現を定量ＰＣＲによって測定した。４８時間後、当業者に知られている従来の技術を用い、外植片を取り出し、この外植片から表皮ｍＲＮＡを抽出し、ＣＲＡＢＰＩＩ遺伝子およびＨＢ−ＥＧＦ遺伝子の発現を、適切なオリゴヌクレオチド配列を用い、定量リアルタイムＰＣＲ（ＱＲＴ−ＰＣＲ）によって測定した。
【０１１５】
結果を、未処理コントロールから何倍変化したかとして、表３および表４に示す。
【０１１６】
【表３】
2018172374.tif 000006
【０１１７】
【表４】
2018172374.tif 000007
【０１１８】
レチノール活性は、レチノール単独よりも、ＬＩＰＣＡと組み合わせてレチノールを含有する本発明の配合物で大きかった。特に、表２のアクリル酸カリウムコポリマーとレチノールとを含有する組成物は、最も高いレチノール活性を有していた。
【０１１９】
これらの結果は、ＬＩＰＣＡをレチノール配合物に添加すると、老化防止の利益と関係がある遺伝子の発現を増やすことによって、レチノールの活性が増加することを示す。
【０１２０】
〔実施の態様〕
（１）  レチノイドと、超親水性両親媒性コポリマーと、化粧品として許容される局所担体とを含む、局所組成物。
（２）  水相と油相とを有するエマルションとして配合され、該水相が前記超親水性両親媒性コポリマーを含有する、実施態様１に記載の組成物。
（３）  前記超親水性両親媒性コポリマーが、ジャガイモまたはタピオカに由来するデンプン系多糖である、実施態様１に記載の組成物。
（４）  前記超親水性両親媒性コポリマーが、ナトリウムジャガイモデキストリンドデセニルスクシネート（sodium potato dextrin dodecenylsuccinate）である、実施態様１に記載の組成物。
（５）  前記レチノイドが、レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルからなる群から選択される、実施態様１に記載の組成物。
【０１２１】
（６）  前記レチノイドがレチノールである、実施態様１に記載の組成物。
（７）  約０．００１〜約５重量％のレチノールと、約０．１〜約５重量％のナトリウムジャガイモデキストリンドデセニルスクシネートとを含み、水中油型エマルションである、組成物。
（８）  皮膚老化、座瘡または酒さの兆候を治療する必要がある皮膚に、レチノイドと、超親水性両親媒性コポリマーと、化粧品として許容される局所担体とを含む組成物を局所的に適用することを含む、皮膚を治療するための方法。
（９）  前記超親水性両親媒性コポリマーが、ジャガイモまたはタピオカに由来するデンプン系多糖である、実施態様８に記載の方法。
（１０）  前記超親水性両親媒性コポリマーが、ナトリウムジャガイモデキストリンドデセニルスクシネートである、実施態様８に記載の方法。
【０１２２】
（１１）  前記レチノイドが、レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルからなる群から選択される、実施態様８に記載の方法。
（１２）  前記レチノイドがレチノールである、実施態様８に記載の方法。
（１３）  レチノイドと、低分子量の疎水性に改質されたポリマーと、化粧品として許容される局所担体とを含む、局所組成物。
（１４）  水相と油相とを有するエマルションとして配合され、該水相が前記疎水性に改質されたポリマーを含有する、実施態様１３に記載の組成物。
（１５）  前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーが、架橋していない直鎖アクリルコポリマーである、実施態様１３に記載の組成物。
【０１２３】
（１６）  前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーは、（メタ）アクリル酸からなる群から選択される少なくとも１つの第１のモノマー成分と、１つ以上のＣ１〜Ｃ９アルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１つの第２のモノマー成分とに由来する、架橋していない直鎖アクリルコポリマーであり、前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーは、数平均分子量が約１００，０００以下である、実施態様１３に記載の組成物。
（１７）  前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーが、アクリル酸カリウムコポリマーである、実施態様１３に記載の組成物。
（１８）  前記レチノイドが、レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルからなる群から選択される、実施態様１３に記載の組成物。
（１９）  前記レチノイドがレチノールである、実施態様１３に記載の組成物。
（２０）  約０．００１〜約５重量％のレチノールと、約０．１〜約５重量％のアクリル酸カリウムコポリマーとを含み、水中油型エマルションである、組成物。
【０１２４】
（２１）  皮膚老化、座瘡または酒さの兆候を治療する必要がある皮膚に、レチノイドと、低分子量の疎水性に改質されたポリマーと、化粧品として許容される局所担体とを含む組成物を局所的に適用することを含む、皮膚を治療するための方法。
（２２）  前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーが、架橋していない直鎖アクリルコポリマーである、実施態様２１に記載の方法。
（２３）  前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーは、（メタ）アクリル酸からなる群から選択される少なくとも１つの第１のモノマー成分と、１つ以上のＣ１〜Ｃ９アルキル（メタ）アクリレートからなる群から選択される少なくとも１つの第２のモノマー成分とに由来する、架橋していない直鎖アクリルコポリマーであり、前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーは、数平均分子量が約１００，０００以下である、実施態様２１に記載の方法。
（２４）  前記低分子量の疎水性に改質されたポリマーが、アクリル酸カリウムコポリマーである、実施態様２１に記載の方法。
（２５）  前記レチノイドが、レチノール、レチナール、レチノイン酸、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルからなる群から選択される、実施態様２１に記載の方法。
【０１２５】
（２６）  前記レチノイドがレチノールである、実施態様２１に記載の方法。
【外国語明細書】
2018172374000001.pdf