(57)【要約】      （修正有）【課題】改良された収率およびより副生成物の生成が少ない工程を含むプロスタサイクリン類似体の合成方法の提供。【解決手段】合成中間体の粗（２−アリル−３−メトキシフェニル）メタノールを３，５−ジニトロベンゾイルクロリドでエステル化後、沈殿で単離することにより、さらなるクロマトグラフィー工程の必要がなく、改良されたｅ．ｅ．および化学的純度を有するエステル体を生成し、再度加水分解を経て所望の合成中間体を得る工程を含むプロスタサイクリン類似体（下式Ｉ）の合成方法。2018162250.tif 000429【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１２年１２月７日に出願された米国仮特許出願第６１／７３４，６７２号明細書、および２０１３年３月１２日に出願された同第６１／７７７，８８２号明細書の利益を主張するものである。これらの文献は両方とも、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、高血圧症および他の疾患を治療するのに有用なプロスタサイクリン類似体の調製のための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタサイクリン誘導体および類似体が、血小板凝集阻害、胃液分泌減少、損傷阻害、血管拡張、および気管支拡張などの活性を有する有用な医薬化合物である。
【０００４】
トレプロスチニルは、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）の商標で、肺動脈高血圧症を阻害するその能力のために医薬品有効成分（ＡＰＩ）として現在販売されている合成プロスタサイクリン誘導体である。トレプロスチニルは、米国特許第４，３０６，０７５号明細書に最初に記載された。
【０００５】
プロスタサイクリン誘導体は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，１８９０−１９０２，Ｄｒｕｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００１，２６（４），３６４−３７４、米国特許第４，３０６，０７５号明細書；同第６，４４１，２４５号明細書；同第６，５２８，６８８号明細書；同第６，７００，０２５号明細書；同第６，７６５，１１７号明細書；同第６，８０９，２２３号明細書および米国特許出願公開第２００９／０１６３７３８号明細書、同第２０１１／０３１９６４１Ａ１号明細書、ならびにカナダ特許出願公開第２７１０７２６Ａ１号明細書に記載される様々な方法を用いて従来合成される。これらの文献の全教示内容は、全体が参照により本明細書に援用される。トレプロスチニルの調製に有用な方法および中間体もこれらの刊行物に開示されている。しかしながら、これらの教示の方法には、毒性の酸化剤、低下した収率、増加したレベルの不純物、低い拡張可能性、ならびに中間体および最終的な生成物を精製するための多くのクロマトグラフィー工程を含む１つまたは複数の問題がある。したがって、トレプロスチニルの調製のための安全な、規模が拡張可能な、効率的な、経済的な方法が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に記載されるように、本発明は、式ＩＡ：
【化１】
2018162250.tif 000002
（式中、Ｒ１０が、直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜６アルキルである）のプロスタサイクリン類似体またはその薬学的に許容できる塩を調製するための方法を提供する。
【０００７】
本発明の方法は、従来の方法より改良された収率およびより少ない副生成物を生じる工程を含む。本発明の方法は、従来の方法に使用される試薬（例えば、塩化オキサリル）より毒性の低い試薬（例えば、酸化剤）を用いる。本発明の方法の多くは、中間体の精製のためのさらなるクロマトグラフィーを必要とせず、改良されたｅ．ｅ．および化学的純度を有する中間体を生成する。さらに、本発明の方法は、商業的な量の最終的な化合物を生成するために規模の拡張が可能である。
【０００８】
本発明の一態様は、式Ｉ
【化２】
2018162250.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化３】
2018162250.tif 000004
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５の化合物と反応させて、式１１（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化４】
2018162250.tif 000005
ｉｉｉ）式１１の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０００９】
ある実装例において、工程ｉ）の有機溶媒は、ハロゲン化有機溶媒を含む。例えば、工程ｉ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００１０】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工
程ｉｉ）の塩基は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【００１１】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００１２】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化５】
2018162250.tif 000006
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化６】
2018162250.tif 000007
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化７】
2018162250.tif 000008
ｖｉｉ）式３の化合物を、式５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化８】
2018162250.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｖｉｉｉ）有機溶媒の存在下で、式１１の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２
【化９】
2018162250.tif 000010
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；ｉｘ）式１２の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００１４】
ある実装例において、式１１および１２の化合物中の−ＯＳｉ（Ｒ２）３基のそれぞれが、独立して、
【化１０】
2018162250.tif 000011
から選択される。
【００１５】
ある実装例において、工程ｖｉｉｉ）の有機溶媒は、ハロゲン化有機溶媒を含む。ある例において、工程ｖｉｉｉ）のハロゲン化有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００１６】
ある方法は、ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化１１】
2018162250.tif 000012
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５
【化１２】
2018162250.tif 000013
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００１７】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工程ｉｉ）のアルキルリチウム試薬は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【００１８】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００１９】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１３】
2018162250.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３
【化１４】
2018162250.tif 000015
の化合物を生成する工程であって、有機溶媒がＴＨＦを含み、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである工程と；ｘｉ）式１３の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００２０】
ある実装例において、工程ｘ）の還元剤は、キラルボラン化合物を含む。さらに、ある例において、キラルボラン化合物は、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００２１】
ある実装例において、工程ｘ）の有機溶媒は、トルエンをさらに含む。
【００２２】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１
【化１５】
2018162250.tif 000016
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭ
ｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【００２３】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化１６】
2018162250.tif 000017
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５
【化１７】
2018162250.tif 000018
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００２４】
ある実装例において、酸化剤は、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む。
【００２５】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工程ｉｉ）のアルキルリチウム試薬は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【００２６】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００２７】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１８】
2018162250.tif 000019
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化１９】
2018162250.tif 000020
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成す
る工程と；
【化２０】
2018162250.tif 000021
ｖｉｉ）式３の化合物を、式５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化２１】
2018162250.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５の化合物を水素化して、式１６
【化２２】
2018162250.tif 000023
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程と；ｘｉｉｉ）式１６の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００２９】
ある方法は、ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３
【化２３】
2018162250.tif 000024
の化合物を生成する工程であって、有機溶媒がＴＨＦを含む工程と；ｘｉｖ）式１３の化合物を、式１５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００３０】
ある実装例において、工程ｘ）の還元剤は、キラルボラン化合物を含む。さらに、ある例において、キラルボラン化合物は、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００３１】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１
【化２４】
2018162250.tif 000025
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【００３２】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化２５】
2018162250.tif 000026
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５
【化２６】
2018162250.tif 000027
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００３３】
ある実装例において、工程ｉ）の酸化剤は、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む。
【００３４】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工程ｉｉ）のアルキルリチウム試薬は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【００３５】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００３６】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化２７】
2018162250.tif 000028
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化２８】
2018162250.tif 000029
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化２９】
2018162250.tif 000030
ｖｉｉ）式３の化合物を、式５の化合物に転化する工程と
をさらに含む。
【００３７】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化３０】
2018162250.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１の化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２
【化３１】
2018162250.tif 000032
（式中、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物を生成する工程と；ｘｖｉ）式２２の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００３８】
ある実装例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、＋１酸化状態を有するＣｕをいずれも含む化合物または錯体を含む。例えば、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、ＣｕＸを含み、ここで、Ｘが、ハロゲン、アセテート、ベンゾエート、シアン化物、水酸化物、ニトレート、またはそれらの任意の組合せから選択される。他の例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、ＣｕＩを含む。
【００３９】
ある方法は、ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９の化合物を、Ｒ４置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０（式中、各Ｒ４が、独立して、−ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化３２】
2018162250.tif 000033
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０の化合物を、メタノールと反応させて、式２１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００４０】
ある方法は、ｘｉｘ）式１６の化合物を、還元剤と反応させて、式１７の化合物を生成する工程と；
【化３３】
2018162250.tif 000034
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７の化合物を、Ｓｉ（Ｒ３）３Ｃｌと反応させて、式１８の化合物を生成する工程と；
【化３４】
2018162250.tif 000035
ｘｘｉ）式１８の化合物を選択的に脱保護して、式１９の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００４１】
ある方法は、ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５
【化３５】
2018162250.tif 000036
の化合物を水素化して、式１６の化合物を生成する工程をさらに含む。
【００４２】
ある実装例において、式１５の化合物の水素化はまた、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で行われる。
【００４３】
ある方法は、ｘ）式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３の化合物を生成する工程と；
【化３６】
2018162250.tif 000037
ｘｉｖ）式１３の化合物を、式１５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００４４】
ある実装例において、工程ｘ）の還元剤は、キラルボラン化合物を含む。さらに、ある例において、キラルボラン化合物は、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００４５】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１
【化３７】
2018162250.tif 000038
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【００４６】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化３８】
2018162250.tif 000039
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５
【化３９】
2018162250.tif 000040
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００４７】
ある実装例において、工程ｉ）の酸化剤は、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む。
【００４８】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工程ｉｉ）のアルキルリチウム試薬は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【００４９】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００５０】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９９％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４０】
2018162250.tif 000041
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４１】
2018162250.tif 000042
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４２】
2018162250.tif 000043
ｖｉｉ）式３の化合物を、式５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００５１】
ある方法は、ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７の化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８の化合物を生成する工程と；
【化４３】
2018162250.tif 000044
ｘｘｉｉｉ）式８の化合物を脱保護して、式９の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００５２】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化４４】
2018162250.tif 000045
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８の化合物を生成する工程と；
【化４５】
2018162250.tif 000046
ｘｘｉｉｉ）式８の化合物を脱保護して、式９の化合物を生成する工程と、
【化４６】
2018162250.tif 000047
ｘｘｉｖ）式９の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含み、
工程ｘｘｉｉ）の塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化４７】
2018162250.tif 000048
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４８】
2018162250.tif 000049
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化４９】
2018162250.tif 000050
ｉｉｉ）式１１ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００５４】
ある実装例において、工程ｉ）の有機溶媒は、ハロゲン化有機溶媒を含む。例えば、工程ｉ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００５５】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工程ｉｉ）の塩基は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【００５６】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００５７】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化５０】
2018162250.tif 000051
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化５１】
2018162250.tif 000052
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化５２】
2018162250.tif 000053
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００５８】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化５３】
2018162250.tif 000054
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｖｉｉｉ）有機溶媒の存在下で、式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａ
【化５４】
2018162250.tif 000055
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；ｉｘ）式１２ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００５９】
ある実装例において、工程ｖｉｉｉ）の有機溶媒は、ハロゲン化有機溶媒を含む。例え
ば、工程ｖｉｉｉ）のハロゲン化有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００６０】
ある方法は、ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化５５】
2018162250.tif 000056
の化合物を生成する工程であって、酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａ
【化５６】
2018162250.tif 000057
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００６１】
ある実装例において、工程ｉ）の有機溶媒は、ハロゲン化有機溶媒を含む。例えば、工程ｉ）の有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００６２】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工程ｉｉ）の塩基は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【００６３】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００６４】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化５７】
2018162250.tif 000058
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａ
【化５８】
2018162250.tif 000059
の化合物を生成する工程であって、有機溶媒がＴＨＦを含み、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される工程と；ｘｉ）式１３の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００６５】
ある実装例において、工程ｘ）の還元剤は、キラルボラン化合物を含む。さらに、ある例において、キラルボラン化合物は、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００６６】
ある実装例において、工程ｘ）の有機溶媒は、ＴＨＦを含む。
【００６７】
ある実装例において、工程ｘ）の有機溶媒は、トルエンをさらに含む。
【００６８】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化５９】
2018162250.tif 000060
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【００６９】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化６０】
2018162250.tif 000061
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａ
【化６１】
2018162250.tif 000062
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００７０】
ある実装例において、工程ｉ）の酸化剤は、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む。
【００７１】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工程ｉｉ）のアルキルリチウム試薬は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【００７２】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【００７３】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化６２】
2018162250.tif 000063
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化６３】
2018162250.tif 000064
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化６４】
2018162250.tif 000065
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００７４】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化６５】
2018162250.tif 000066
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｉｉ）有機溶媒（
例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａ
【化６６】
2018162250.tif 000067
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程と；ｘｉｉｉ）式１６ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００７５】
ある実装例において、式１５ａの化合物の水素化はまた、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で行われる。
【００７６】
ある方法は、ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａ
【化６７】
2018162250.tif 000068
の化合物を生成する工程であって、有機溶媒がＴＨＦを含む工程と；ｘｉｖ）式１３ａの化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００７７】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化６８】
2018162250.tif 000069
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【００７８】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化６９】
2018162250.tif 000070
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａ
【化７０】
2018162250.tif 000071
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００７９】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化７１】
2018162250.tif 000072
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化７２】
2018162250.tif 000073
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化７３】
2018162250.tif 000074
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００８０】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化７４】
2018162250.tif 000075
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式
２２ａ
【化７５】
2018162250.tif 000076
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程と；ｘｖｉ）式２２ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００８１】
ある実装例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、＋１酸化状態を有するＣｕをいずれも含む化合物または錯体を含む。例えば、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、ＣｕＸを含み、ここで、Ｘが、ハロゲン、アセテート、ベンゾエート、シアン化物、水酸化物、ニトレート、またはそれらの任意の組合せから選択される。他の例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、ＣｕＩを含む。
【００８２】
ある方法は、ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化７６】
2018162250.tif 000077
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００８３】
ある方法は、ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
【化７７】
2018162250.tif 000078
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの化合物を、ＴＢＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化７８】
2018162250.tif 000079
ｘｘｉ）式１８ａの化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００８４】
ある方法は、ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５ａ
【化７９】
2018162250.tif 000080
の化合物を水素化して、式１６ａの化合物を生成する工程をさらに含む。
【００８５】
ある実装例において、工程ｘｉｉ）の有機溶媒は、無水（例えば、無水メタノールまたは無水ＴＨＦ）である。
【００８６】
ある実装例において、式１５ａの化合物の水素化は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で行われる。
【００８７】
ある方法は、ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化８０】
2018162250.tif 000081
ｘｉｖ）式１３ａの化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００８８】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化８１】
2018162250.tif 000082
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【００８９】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化８２】
2018162250.tif 000083
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａ
【化８３】
2018162250.tif 000084
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００９０】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化８４】
2018162250.tif 000085
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化８５】
2018162250.tif 000086
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化８６】
2018162250.tif 000087
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【００９１】
ある方法は、ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７ａの化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８ａの化合物を生成する工程と；
【化８７】
2018162250.tif 000088
ｘｘｉｉｉ）式８ａの化合物を脱保護して、式９の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【００９２】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化８８】
2018162250.tif 000089
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化８９】
2018162250.tif 000090
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化９０】
2018162250.tif 000091
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化９１】
2018162250.tif 000092
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化９２】
2018162250.tif 000093
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化９３】
2018162250.tif 000094
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程と；
ｖｉｉｉ）式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
【化９４】
2018162250.tif 000095
ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化９５】
2018162250.tif 000096
ｘｉｖ）式１３ａの化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程と；
【化９６】
2018162250.tif 000097
ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａの化合物を生成する工程と；
【化９７】
2018162250.tif 000098
ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの化合物を、ＴＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化９８】
2018162250.tif 000099
ｘｘｉ）式１８ａの化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの化合物を生成する工程と；
【化９９】
2018162250.tif 000100
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化１００】
2018162250.tif 000101
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの化合物を生成する工程と；
【化１０１】
2018162250.tif 000102
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２ａの化合物を生成する工程と；
【化１０２】
2018162250.tif 000103
ｘｖｉ）式２２ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【００９３】
ある方法は、ｘｘｉｖ）有機溶媒の存在下で、式Ｉの化合物を、ジエタノールアミンと反応させて、式Ｉの化合物のジエタノールアミン塩を生成する工程をさらに含む。
【００９４】
本発明の別の態様は、式２１
【化１０３】
2018162250.tif 000104
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物を提供する。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９６】
他の実施形態において、−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化１０４】
2018162250.tif 000105
から選択される。
【００９７】
ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化１０５】
2018162250.tif 000106
である。
【００９８】
本発明の別の態様は、式１ａ
【化１０６】
2018162250.tif 000107
の化合物を提供する。
【００９９】
本発明の別の態様は、式１
【化１０７】
2018162250.tif 000108
の化合物を精製する方法であって、ｘｘｘ）式１の化合物を、誘導体化剤と反応させて、ジクロロメタンまたはその混合物（例えば、ジクロロメタンとアルカン（例えば、ヘプタン）との混合物）に実質的に不溶性の沈殿物を生成する工程と；ｘｘｘｉ）沈殿物を収集し、アルコールを含む溶媒中で沈殿物を還流させて、約９８％以上の化学的純度および約９８％以上のｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程とを含み；いずれのカラムクロマトグラフィーの使用も除外する方法を提供する。
【０１００】
ある実装例において、誘導体化剤は、３，５−ジニトロベンゾイルクロリドを含み、アルコールは、メタノールを含む。
【０１０１】
本発明の別の態様は、式９
【化１０８】
2018162250.tif 000109
の化合物を精製する方法であって、ｘｌ）式９（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を、３，５−ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて、式９Ａの化合物を含む沈殿物を生成する工程と；
【化１０９】
2018162250.tif 000110
ｘｌｉ）沈殿物を収集し、アルコールの存在下で、沈殿物を塩基で処理して、約９５％以上（例えば、約９８％以上、または約９５％〜約９９．９％）の化学的純度を有する式９の化合物を生成する工程とを含み；いずれのカラムクロマトグラフィーの使用も除外する方法を提供する。
【０１０２】
ある方法は、ｘｌｉｉ）工程ｘｌｉ）の沈殿物を再結晶化させる工程をさらに含む。
【０１０３】
本発明の別の態様は、式５
【化１１０】
2018162250.tif 000111
（式中、Ｒ２のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１１１】
2018162250.tif 000112
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化１１２】
2018162250.tif 000113
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化１１３】
2018162250.tif 000114
ｌ）塩基性条件下で、式３の化合物を脱保護して、式４（式中、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、Ｈまたは−ＯＳｉ（Ｒ２）３である）の化合物を生成する工程と；
【化１１４】
2018162250.tif 000115
ｌｉ）塩基性条件下で、式４の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式５の化合物を生成する工程であって、式５の化合物が、約９８％以上の化学的純度および約９８％以上（例えば、約９９％〜約９９．９９％）のｅ．ｅ．を有する工程とを含む方法を提供する。
【０１０４】
本発明の別の態様は、式１３
【化１１５】
2018162250.tif 000116
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、ｘ）ＴＨＦおよびトルエンを含む有機溶媒の存在下で、式１２
【化１１６】
2018162250.tif 000117
の化合物を、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールと反応させて、式１３の化合物を生成する工程であって、式１３の化合物が、約９７％以上の化学的純度および約９７％以上のｄ．ｅ．を有する工程を含む方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ
【化４０１】
2018162250.tif 000118
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４０２】
2018162250.tif 000119
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５の化合物と反応させて、式１１（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化４０３】
2018162250.tif 000120
ｉｉｉ）式１１の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目２）
工程ｉ）の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目４に記載の方法。（項目６）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４０４】
2018162250.tif 000121
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４０５】
2018162250.tif 000122
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４０６】
2018162250.tif 000123
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
式Ｉ
【化４０７】
2018162250.tif 000124
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｖｉｉｉ）有機溶媒の存在下で、式１１の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２
【化４０８】
2018162250.tif 000125
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
ｉｘ）式１２の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目１０）
式１１および１２の前記化合物中の−ＯＳｉ（Ｒ２）３基のそれぞれが、独立して、
【化４０９】
2018162250.tif 000126
から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
工程ｖｉｉｉ）の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目９に記載の方法。（項目１２）
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４１０】
2018162250.tif 000127
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４１１】
2018162250.tif 000128
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１４）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
式Ｉ
【化４１２】
2018162250.tif 000129
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３
【化４１３】
2018162250.tif 000130
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がＴＨＦを含み、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される工程と；
ｘｉ）式１３の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目１９）
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記キラルボラン化合物が、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
工程ｘ）の前記有機溶媒が、トルエンをさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
ｖｉｉｉ）式１１
【化４１４】
2018162250.tif 000131
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４１５】
2018162250.tif 000132
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４１６】
2018162250.tif 000133
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４１７】
2018162250.tif 000134
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４１８】
2018162250.tif 000135
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４１９】
2018162250.tif 000136
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目３０）
式Ｉ
【化４２０】
2018162250.tif 000137
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｉｉ）アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、ＴＨＦまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式１５の化合物を水素化して、式１６
【化４２１】
2018162250.tif 000138
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程と；
ｘｉｉｉ）式１６の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目３１）
ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３
【化４２２】
2018162250.tif 000139
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がＴＨＦを含む工程と；
ｘｉｖ）式１３の前記化合物を、式１５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記キラルボラン化合物が、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ｖｉｉｉ）式１１
【化４２３】
2018162250.tif 000140
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４２４】
2018162250.tif 000141
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４２５】
2018162250.tif 000142
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
工程ｉ）の前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４２６】
2018162250.tif 000143
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４２７】
2018162250.tif 000144
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４２８】
2018162250.tif 000145
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目４２）
式Ｉ
【化４２９】
2018162250.tif 000146
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１の化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２
【化４３０】
2018162250.tif 000147
（式中、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物を生成する工程と；
ｘｖｉ）式２２の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目４３）
工程ｘｖ）の前記遷移金属触媒が、＋１酸化状態を有するＣｕをいずれも含む化合物または錯体を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
工程ｘｖ）の前記遷移金属触媒が、ＣｕＸを含み、ここで、Ｘが、ハロゲン、アセテート、ベンゾエート、シアン化物、水酸化物、ニトレート、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
工程ｘｖ）の前記遷移金属触媒が、ＣｕＩを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９の化合物を、Ｒ４置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０（式中、各Ｒ４が、独立して、−ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化４３１】
2018162250.tif 000148
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０の前記化合物を、メタノールと反応させて、式２１の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
ｘｉｘ）式１６の化合物を、還元剤と反応させて、式１７の化合物を生成する工程と；
【化４３２】
2018162250.tif 000149
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７の化合物を、Ｓｉ（Ｒ３）３Ｃｌと反応させて、式１８の化合物を生成する工程と；
【化４３３】
2018162250.tif 000150
ｘｘｉ）式１８の前記化合物を選択的に脱保護して、式１９の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
ｘｉｉ）アルコールまたは任意選択的に置換されるＴＨＦの存在下で、式１５
【化４３４】
2018162250.tif 000151
の化合物を水素化して、式１６の前記化合物を生成する工程をさらに含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
ｘ）式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３の化合物を生成する工程と；
【化４３５】
2018162250.tif 000152
ｘｉｖ）式１３の前記化合物を、式１５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記キラルボラン化合物が、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
ｖｉｉｉ）式１１
【化４３６】
2018162250.tif 000153
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５３）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４３７】
2018162250.tif 000154
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５
【化４３８】
2018162250.tif 000155
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
工程ｉ）の前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５８）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９９％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４３９】
2018162250.tif 000156
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化４４０】
2018162250.tif 000157
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化４４１】
2018162250.tif 000158
ｖｉｉ）式３の前記化合物を、式５の前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目５３に記載の方法。
（項目６０）
ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７の化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８の化合物を生成する工程と；
【化４４２】
2018162250.tif 000159
ｘｘｉｉｉ）式８の前記化合物を脱保護して、式９の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
式Ｉ
【化４４３】
2018162250.tif 000160
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８の化合物を生成する工程と；
【化４４４】
2018162250.tif 000161
ｘｘｉｉｉ）式８の前記化合物を脱保護して、式９の化合物を生成する工程と、
【化４４５】
2018162250.tif 000162
ｘｘｉｖ）式９の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程とを含み、
工程ｘｘｉｉ）の前記塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムを含む方法。
（項目６２）
式Ｉ
【化４４６】
2018162250.tif 000163
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４４７】
2018162250.tif 000164
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化４４８】
2018162250.tif 000165
ｉｉｉ）式１１ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目６３）
工程ｉ）の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６６）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６８）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４４９】
2018162250.tif 000166
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４５０】
2018162250.tif 000167
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４５１】
2018162250.tif 000168
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目６２に記載の方法。
（項目７０）
式Ｉ
【化４５２】
2018162250.tif 000169
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｖｉｉｉ）有機溶媒の存在下で、式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａ
【化４５３】
2018162250.tif 000170
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
ｉｘ）式１２ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目７１）
工程ｖｉｉｉ）の前記有機溶媒が、ハロゲン化有機溶媒を含む、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ハロゲン化有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化４５４】
2018162250.tif 000171
の化合物を生成する工程であって、前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａ
【化４５５】
2018162250.tif 000172
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目７０に記載の方法。
（項目７４）
工程ｉｉ）の前記塩基が、アルキルリチウム試薬を含む、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記アルキルリチウム試薬が、ｓｅｃ−ブチルリチウムである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
工程ｉｉ）の前記有機溶媒が、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
式Ｉ
【化４５６】
2018162250.tif 000173
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａ
【化４５７】
2018162250.tif 000174
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がＴＨＦを含み、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される工程と
；
ｘｉ）式１３の前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目７９）
工程ｘ）の前記還元剤が、キラルボラン化合物を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記キラルボラン化合物が、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
工程ｘ）の前記有機溶媒が、トルエンをさらに含む、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化４５８】
2018162250.tif 000175
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目７８に記載の方法。
（項目８３）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４５９】
2018162250.tif 000176
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａ
【化４６０】
2018162250.tif 000177
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目８１に記載の方法。
（項目８４）
前記酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４６１】
2018162250.tif 000178
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４６２】
2018162250.tif 000179
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４６３】
2018162250.tif 000180
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目８３に記載の方法。
（項目８６）
式Ｉ
【化４６４】
2018162250.tif 000181
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｉｉ）メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａ
【化４６５】
2018162250.tif 000182
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程と；
ｘｉｉｉ）式１６ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目８７）
ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａ
【化４６６】
2018162250.tif 000183
の化合物を生成する工程であって、前記有機溶媒がＴＨＦを含む工程と；
ｘｉｖ）式１３ａの前記化合物を、式１５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化４６７】
2018162250.tif 000184
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４６８】
2018162250.tif 000185
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａ
【化４６９】
2018162250.tif 000186
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４７０】
2018162250.tif 000187
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４７１】
2018162250.tif 000188
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４７２】
2018162250.tif 000189
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
式Ｉ
【化４７３】
2018162250.tif 000190
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２ａ
【化４７４】
2018162250.tif 000191
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程と；
ｘｖｉ）式２２ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目９２）
前記遷移金属触媒が、＋１酸化状態を有する銅をいずれも含む化合物または錯体を含む、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記遷移金属触媒が、ＣｕＩを含む、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化４７５】
2018162250.tif 000192
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの前記化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目９１に記載の方法。
（項目９５）
ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
【化４７６】
2018162250.tif 000193
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの前記化合物を、ＴＢＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化４７７】
2018162250.tif 000194
ｘｘｉ）式１８ａの前記化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
ｘｉｉ）アルコール、任意選択的に置換されるＴＨＦ、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式１５ａ
【化４７８】
2018162250.tif 000195
の化合物を水素化して、式１６ａの前記化合物を生成する工程をさらに含む、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化４７９】
2018162250.tif 000196
ｘｉｖ）式１３ａの前記化合物を、式１５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化４８０】
2018162250.tif 000197
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの前記化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４８１】
2018162250.tif 000198
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａ
【化４８２】
2018162250.tif 000199
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目９７に記載の方法。
（項目１００）
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４８３】
2018162250.tif 000200
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４８４】
2018162250.tif 000201
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４８５】
2018162250.tif 000202
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と
をさらに含む、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７ａの化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８ａの化合物を生成する工程と；
【化４８６】
2018162250.tif 000203
ｘｘｉｉｉ）式８ａの前記化合物を脱保護して、式９の前記化合物を生成する工程と
をさらに含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
式Ｉ
【化４８７】
2018162250.tif 000204
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、
ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化４８８】
2018162250.tif 000205
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の前記化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化４８９】
2018162250.tif 000206
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化４９０】
2018162250.tif 000207
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化４９１】
2018162250.tif 000208
ｖｉ）式２ａの前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化４９２】
2018162250.tif 000209
ｖｉｉ）式３ａの前記化合物を、式５ａの前記化合物に転化する工程と；
ｖｉｉｉ）式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、前記酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
【化４９３】
2018162250.tif 000210
ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化４９４】
2018162250.tif 000211
ｘｉｖ）式１３ａの前記化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程と；
【化４９５】
2018162250.tif 000212
ｘｉｉ）メタノール、エタノール、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、またはそれらの任意の組合せの存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａの化合物を生成する工程と；
【化４９６】
2018162250.tif 000213
ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの前記化合物を、ＴＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化４９７】
2018162250.tif 000214
ｘｘｉ）式１８ａの前記化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの化合物を生成する工程と；
【化４９８】
2018162250.tif 000215
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化４９９】
2018162250.tif 000216
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの前記化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの化合物を生成する工程と；
【化５００】
2018162250.tif 000217
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２ａの化合物を生成する工程と；
【化５０１】
2018162250.tif 000218
ｘｖｉ）式２２ａの前記化合物を、式Ｉの前記化合物に転化する工程と
を含む方法。
（項目１０３）
ｘｘｉｖ）有機溶媒の存在下で、式Ｉの前記化合物を、ジエタノールアミンと反応させて、式Ｉの前記化合物のジエタノールアミン塩を生成する工程と
をさらに含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
式２１
【化５０２】
2018162250.tif 000219
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物。
（項目１０５）
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０６）
前記−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化５０３】
2018162250.tif 000220
から選択される、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｒ１がメチルであり、前記−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化５０４】
2018162250.tif 000221
である、項目１０４に記載の化合物。
（項目１０８）
式１ａ
【化５０５】
2018162250.tif 000222
の化合物。
（項目１０９）
式１の化合物を精製する方法であって、
【化５０６】
2018162250.tif 000223
ｘｘｘ）式１の化合物を、誘導体化剤と反応させて、ジクロロメタンまたはその混合物に実質的に不溶性の沈殿物を生成する工程と；
ｘｘｘｉ）前記沈殿物を収集し、アルコールを含む溶媒中で前記沈殿物を還流させて、約９８％以上の化学的純度および約９８％以上のｅ．ｅ．を有する式１の前記化合物を生成する工程と
を含み；
いずれのカラムクロマトグラフィーの使用も除外する方法。
（項目１１０）
前記誘導体化剤が、３，５−ジニトロベンゾイルクロリドを含み、前記アルコールが、
メタノールを含む、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
式９の化合物を精製する方法であって、
【化５０７】
2018162250.tif 000224
ｘｌ）式９（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を、３，５−ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて、式９Ａの化合物を含む沈殿物を生成する工程と；
【化５０８】
2018162250.tif 000225
ｘｌｉ）前記沈殿物を収集し、アルコールの存在下で、前記沈殿物を塩基で処理して、約９５％以上の化学的純度を有する式９の前記化合物を生成する工程とを含み；
いずれのカラムクロマトグラフィーの使用も除外する方法。
（項目１１２）
ｘｌｉｉ）工程ｘｌｉ）の前記沈殿物を再結晶化させる工程をさらに含む、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
式５
【化５０９】
2018162250.tif 000226
（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化５１０】
2018162250.tif 000227
ｖ）塩基性条件下で、式１の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化５１１】
2018162250.tif 000228
ｖｉ）式２の前記化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化５１２】
2018162250.tif 000229
ｌ）塩基性条件下で、式３の前記化合物を脱保護して、式４（式中、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、Ｈまたは−ＯＳｉ（Ｒ２）３である）の化合物を生成する工程と；
【化５１３】
2018162250.tif 000230
ｌｉ）塩基性条件下で、式４の前記化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式５の前記化合物を生成する工程であって、
式５の前記化合物が、約９８％以上の化学的純度および約９８％以上のｅ．ｅ．を有する工程と
を含む方法。
（項目１１４）
式５
【化５１４】
2018162250.tif 000231
（式中、Ｒ２のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物。
（項目１１５）
式９ａ
【化５１５】
2018162250.tif 000232
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物。
（項目１１６）
式１３
【化５１６】
2018162250.tif 000233
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物。
（項目１１７）
式１３
【化５１７】
2018162250.tif 000234
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、
ｘ）ＴＨＦおよびトルエンを含む有機溶媒の存在下で、式１２
【化５１８】
2018162250.tif 000235
の化合物を、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールと反応させて、式１３の化合物を生成する工程であって、式１３の前記化合物が、約９７％以上の化学的純度および約９７％以上のｄ．ｅ．を有する工程と
を含む方法。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
本発明は、式Ｉ
【化１１７】
2018162250.tif 000236
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法を提供する。
【０１０６】
本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な新規な中間体も提供する。
【０１０７】
Ｉ．定義
本明細書において使用される際、以下の定義が、特に示されない限り、適用されるべきである。
【０１０８】
本発明のために、化学元素が、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ
Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に準拠して特定される。さらに、有機化学の一般的原理が、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの内容全体が、参照により本明細書に援用される。
【０１０９】
本明細書において使用される際、「トレプロスチニル」という用語は、式Ｉの化合物の、以下に示される化学構造を有する（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−［［２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸を指す。
【化１１８】
2018162250.tif 000237
トレプロスチニルは、患者の肺動脈高血圧症および他の疾患の治療に適応されるプロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の合成類似体である。トレプロスチニルは、静脈内（ｉ．ｖ．）注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）および吸入に適した形態を含む様々な剤形へと製剤化される。
【０１１０】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、上に一般に示されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および化学種によって例示されるように、１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。
【０１１１】
本明細書において使用される際、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ部分を指す。
【０１１２】
本明細書において使用される際、「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含し、これらのそれぞれが、以下に記載されるように任意選択的に置換される。
【０１１３】
本明細書において使用される際、「アルキル」基は、１〜１２個（例えば、１〜８個、１〜６個、または１〜４個）の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。アルキル基の例としては、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、またはヘテロ脂環式アミノ］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つまた
は複数の置換基で置換され得る（すなわち、任意選択的に置換され得る）。限定はされないが、置換アルキルのいくつかの例としては、カルボキシアルキル（ＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキルなど）、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、（アルコキシアリール）アルキル、（スルホニルアミノ）アルキル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルキルなど）、アミノアルキル、アミドアルキル、（脂環式）アルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
【０１１４】
本明細書において使用される際、「アルケニル」基は、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個、または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。アルケニル基の例としては、以下に限定はされないが、アリル、１−または２−イソプロペニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、ハロ、ホスホ、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、ヘテロ脂環式［例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル］、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、または（ヘテロ脂環式）カルボニル］、ニトロ、シアノ、アミド［例えば、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ、脂環式アミノ、ヘテロ脂環式アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ］、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−、脂環式−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシなどの１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。限定はされないが、置換アルケニルのいくつかの例としては、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）、（アルコキシアリール）アルケニル、（スルホニルアミノ）アルケニル（（アルキル−ＳＯ２−アミノ）アルケニルなど）、アミノアルケニル、アミドアルケニル、（脂環式）アルケニル、またはハロアルケニルが挙げられる。
【０１１５】
本明細書において使用される際、「アルキニル」基は、２〜８個（例えば、２〜１２個、２〜６個、または２〜４個）の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直鎖状または分枝鎖状であり得る。アルキニル基の例としては、以下に限定はされないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル［例えば、脂肪族スルファニルまたは脂環式スルファニル］、スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニルまたは脂環式スルフィニル］、スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、または脂環式−ＳＯ２−］、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロア
リールアミノカルボニル］、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシル［例えば、（脂環式）カルボニルまたは（ヘテロ脂環式）カルボニル］、アミノ［例えば、脂肪族アミノ］、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、または（ヘテロアリール）アルコキシなどの１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。
【０１１６】
本明細書において使用される際、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。単独でまたは別の基に関連して使用される際のこれらの用語は、末端に使用される際、−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−ＲＹまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）２、および内部に使用される際、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＸ）−または−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（Ｏ）−などのアミド基を指し、ここで、ＲＸおよびＲＹは、脂肪族、脂環式、アリール、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）であり得る。アミド基の例としては、アルキルアミド（アルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニルなど）、（ヘテロ脂環式）アミド、（ヘテロアラルキル）アミド、（ヘテロアリール）アミド、（ヘテロシクロアルキル）アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、（シクロアルキル）アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドが挙げられる。
【０１１７】
本明細書において使用される際、「アミノ」基は、−ＮＲＸＲＹを指し、ここで、ＲＸおよびＲＹのそれぞれが、独立して、水素、脂肪族、脂環式、（脂環式）脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、（脂肪族）カルボニル、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、アリールカルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルであり、これらのそれぞれが、本明細書において定義され、任意選択的に置換される。アミノ基の例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノが挙げられる。「アミノ」という用語が、末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合、それは、−ＮＲＸ−によって表され、式中、ＲＸが、上に定義されるのと同じ意味を有する。
【０１１８】
本明細書において使用される際、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニルテトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル）環系を指し、ここで、単環式環系は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系中の環の少なくとも１つが芳香族である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２〜３員炭素環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、２つ以上のＣ４〜８炭素環式部分とともに縮合されたフェニルを含む。アリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環における）；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、（脂肪族）カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−］；スルフィニル［例えば、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−または脂環式−Ｓ（Ｏ）−］；スルファニル［例えば、脂肪族−Ｓ−］；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカ
プト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。あるいは、アリールは非置換であり得る。
【０１１９】
置換アリールの非限定的な例としては、ハロアリール［例えば、モノ−、ジ（ｐ，ｍ−ジハロアリールなど）、および（トリハロ）アリール］；（カルボキシ）アリール［例えば、（アルコキシカルボニル）アリール、（（アラルキル）カルボニルオキシ）アリール、および（アルコキシカルボニル）アリール］；（アミド）アリール［例えば、（アミノカルボニル）アリール、（（（アルキルアミノ）アルキル）アミノカルボニル）アリール、（アルキルカルボニル）アミノアリール、（アリールアミノカルボニル）アリール、および（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）アリール］；アミノアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）アリールまたは（（ジアルキル）アミノ）アリール］；（シアノアルキル）アリール；（アルコキシ）アリール；（スルファモイル）アリール［例えば、（アミノスルホニル）アリール］；（アルキルスルホニル）アリール；（シアノ）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（（アルコキシ）アルキル）アリール；（ヒドロキシ）アリール、（（カルボキシ）アルキル）アリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル）アリール；（ニトロアルキル）アリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）アリール；（（ヘテロ脂環式）カルボニル）アリール；（（アルキルスルホニル）アルキル）アリール；（シアノアルキル）アリール；（ヒドロキシアルキル）アリール；（アルキルカルボニル）アリール；アルキルアリール；（トリハロアルキル）アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または（ｍ−（ヘテロ脂環式）−ｏ−（アルキル））アリールが挙げられる。
【０１２０】
本明細書において使用される際、「アラルキル」基などの「芳香脂肪族」が、アリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、および「アリール」が本明細書において定義される。アラルキル基などの芳香脂肪族の例がベンジルである。
【０１２１】
本明細書において使用される際、「アラルキル」基は、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「アリール」は両方とも、上に定義されている。アラルキル基の例がベンジルである。アラルキルは、脂肪族［例えば、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式［例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル］、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド［例えば、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１２２】
本明細書において使用される際、「二環式環系」は、２つの環を形成する６〜１２（例えば、８〜１２または９、１０、または１１）員構造を含み、ここで、２つの環は、少なくとも１個の原子を共有する（例えば、２個の原子を共有する）。二環式環系としては、
二脂環式脂肪族化合物（ｂｉｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃｓ）（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、二脂環式へテロ脂肪族化合物（ｂｉｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃｓ）、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが挙げられる。
【０１２３】
本明細書において使用される際、「脂環式」基は、「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、これらのそれぞれが、以下に記載されるように任意選択的に置換される。
【０１２４】
本明細書において使用される際、「シクロアルキル」基は、３〜１０個（例えば、５〜１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式または二環式（縮合または架橋）環を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、または（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
【０１２５】
本明細書において使用される際の「シクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を有する、３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族炭素環を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、またはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【０１２６】
シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−］、スルフィニル［例えば、アルキル−Ｓ（Ｏ）−］、スルファニル［例えば、アルキル−Ｓ−］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。
【０１２７】
本明細書において使用される際、「ヘテロ脂環式」という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらのそれぞれが、以下に記載されるように任意選択的に置換される。
【０１２８】
本明細書において使用される際、「ヘテロシクロアルキル」基は、３〜１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、５員〜１０員の単環式または二環式）飽和環構造を指し、ここで、環原子のうちの１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ
、またはそれらの組合せ）である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分とともに縮合されて、ヘテロアリールとして分類され得るテトラヒドロイソキノリンなどの構造を形成することができる。
【０１２９】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルケニル」基は、１つまたは複数の二重結合を有する単環式または二環式（例えば、５員〜１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を指し、ここで、環原子のうちの１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である。単環式および二環式ヘテロ脂環式化合物は、標準的な化学命名法に準拠して付番される。
【０１３０】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、ホスホ、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］、脂環式、（脂環式）脂肪族、ヘテロ脂環式、（ヘテロ脂環式）脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（芳香脂肪族）オキシ、（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド［例えば、（脂肪族）カルボニルアミノ、（脂環式）カルボニルアミノ、（（脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（アリール）カルボニルアミノ、（芳香脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロ脂環式）カルボニルアミノ、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニルアミノ、（ヘテロアリール）カルボニルアミノ、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニルアミノ］、ニトロ、カルボキシ［例えば、ＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ］、アシル［例えば、（脂環式）カルボニル、（（脂環式）脂肪族）カルボニル、（芳香脂肪族）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル、または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル［例えば、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル］、スルフィニル［例えば、アルキルスルフィニル］、スルファニル［例えば、アルキルスルファニル］、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。
【０１３１】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」基は、４〜１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系を指し、ここで、環原子のうちの１つまたは複数がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組合せ）であり、単環式環系は芳香族であり、または二環式もしくは三環式環系中の環の少なくとも１つが芳香族である。ヘテロアリール基は、２〜３つの環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、１つまたは２つの４〜８員のヘテロ脂環式部分（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−イル、キノリニル、またはイソキノリニル）とともに縮合されたベンゾを含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジルである。
【０１３２】
限定はされないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェン−イル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル（ｐｙｒａｚｙｌ）、または１，３，５−トリアジルが挙げられる。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に準拠して付番される。
【０１３３】
限定はされないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｙｌ）、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）が挙げられる。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に準拠して付番される。
【０１３４】
ヘテロアリールは、脂肪族［例えば、アルキル、アルケニル、またはアルキニル］；脂環式；（脂環式）脂肪族；ヘテロ脂環式；（ヘテロ脂環式）脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；（脂環式）オキシ；（ヘテロ脂環式）オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；（芳香脂肪族）オキシ；（ヘテロ芳香脂肪族）オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ（二環式または三環式ヘテロアリールの非芳香族炭素環または複素環における）；カルボキシ；アミド；アシル［例えば、脂肪族カルボニル；（脂環式）カルボニル；（（脂環式）脂肪族）カルボニル；（芳香脂肪族）カルボニル；（ヘテロ脂環式）カルボニル；（（ヘテロ脂環式）脂肪族）カルボニル；または（ヘテロ芳香脂肪族）カルボニル］；スルホニル［例えば、脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル］；スルフィニル［例えば、脂肪族スルフィニル］；スルファニル［例えば、脂肪族スルファニル］；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；尿素；チオ尿素；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。あるいは、ヘテロアリールは非置換であり得る。
【０１３５】
置換ヘテロアリールの非限定的な例としては、（ハロ）ヘテロアリール［例えば、モノ−およびジ−（ハロ）ヘテロアリール］；（カルボキシ）ヘテロアリール［例えば、（アルコキシカルボニル）ヘテロアリール］；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール［例えば、（（アルキルスルホニル）アミノ）ヘテロアリールおよび（（ジアルキル）アミノ）ヘテロアリール］；（アミド）ヘテロアリール［例えば、アミノカルボニルヘテロアリール、（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール、（（（（アルキル）アミノ）アルキル）アミノカルボニル）ヘテロアリール、（（（ヘテロアリール）アミノ）カルボニル）ヘテロアリール、（（ヘテロ脂環式）カルボニル）ヘテロアリール、および（（アルキルカルボニル）アミノ）ヘテロアリール］；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシ）ヘテロアリール；（スルファモイル）ヘテロアリール［例えば、（アミノスルホニル）ヘテロアリール］；（スルホニル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルスルホニル）ヘテロアリール］；（ヒドロキシアルキル）ヘテロアリール；（アルコキシアルキル）ヘテロアリール；（ヒドロキシ）ヘテロアリール；（（カルボキシ）アルキル）ヘテロアリール；（（（ジアルキル）アミノ）アルキル］ヘテロアリール；（ヘテロ脂環式）ヘテロアリール；（脂環式）ヘテロアリール；（ニトロアルキル）ヘテロアリール；（（（アルキルスルホニル）アミノ）アルキル）ヘテロアリール；（（アルキルスルホ
ニル）アルキル）ヘテロアリール；（シアノアルキル）ヘテロアリール；（アシル）ヘテロアリール［例えば、（アルキルカルボニル）ヘテロアリール］；（アルキル）ヘテロアリール；または（ハロアルキル）ヘテロアリール［例えば、トリハロアルキルヘテロアリール］が挙げられる。
【０１３６】
本明細書において使用される際の「ヘテロ芳香脂肪族（ヘテロアラルキル基など）は、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「脂肪族」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、上に定義されている。
【０１３７】
本明細書において使用される際の「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を指す。「アルキル」および「ヘテロアリール」は両方とも、上に定義されている。ヘテロアラルキルは、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。
【０１３８】
本明細書において使用される際、「環状部分」および「環式基」は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリールを含む、単環式、二環式、および三環式環系を指し、これらのそれぞれが、上に定義されている。
【０１３９】
本明細書において使用される際、「架橋二環式環系」は、環が架橋された二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。架橋二環式環系の例としては、以下に限定はされないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。架橋二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルなどの１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。
【０１４０】
本明細書において使用される際、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（「アルキルカルボニル」とも呼ばれるアルキル−Ｃ（Ｏ）−など）を指し、ここで、ＲＸおよび「アルキル」は、上に定義されている。アセチルおよびピバロイルが、アシル基の例である。
【０１４１】
本明細書において使用される際、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−またはヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、上で定義されるように任意選択的に置換される。
【０１４２】
本明細書において使用される際、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基を指し、ここで、「アルキル」が、上で定義されている。
【０１４３】
本明細書において使用される際、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基を指し、ここで、ＲＸおよびＲＹが、上に定義されており、ＲＺが、脂肪族、アリール、芳香脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、またはヘテロ芳香脂肪族であり得る。
【０１４４】
本明細書において使用される際、「カルボキシ」基は、末端基として使用される際、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＸを指し；または内部の基として使用される際、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【０１４５】
本明細書において使用される際、「ハロ脂肪族」基は、１〜３つのハロゲンで置換された脂肪族基を指す。例えば、ハロアルキルという用語は、基−ＣＦ３を含む。
【０１４６】
本明細書において使用される際、「メルカプト」基は、−ＳＨを指す。
【０１４７】
本明細書において使用される際、「スルホ」基は、末端に使用される際、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを指し、または内部に使用される際、−Ｓ（Ｏ）３−を指す。
【０１４８】
本明細書において使用される際、「スルファミド」基は、末端に使用される際、構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、内部に使用される際、−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹ−を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺが、上に定義されている。
【０１４９】
本明細書において使用される際、「スルファモイル」基は、構造−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺを指し、ここで、ＲＹおよびＲＺが、上に定義されている。
【０１５０】
本明細書において使用される際、「スルホンアミド」基は、末端に使用される際、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺを指し；または内部に使用される際、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸ−または−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺが、上に定義される。
【０１５１】
本明細書において使用される際、「スルファニル」基は、末端に使用される際、−Ｓ−ＲＸを指し、内部に使用される際、−Ｓ−を指し、ここで、ＲＸが、上に定義されている。スルファニルの例としては、脂肪族−Ｓ−、脂環式−Ｓ−、アリール−Ｓ−などが挙げられる。
【０１５２】
本明細書において使用される際、「スルフィニル」基は、末端に使用される際、−Ｓ（Ｏ）−ＲＸを指し、内部に使用される際、−Ｓ（Ｏ）−を指し、ここで、ＲＸが、上に定
義されている。例示的なスルフィニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−などが挙げられる。
【０１５３】
本明細書において使用される際、「スルホニル」基は、末端に使用される際、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＸを指し、内部に使用される際、−Ｓ（Ｏ）２−を指し、ここで、ＲＸが、上に定義されている。例示的なスルホニル基としては、脂肪族−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（脂肪族））−Ｓ（Ｏ）２−、脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロ脂環式−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、（脂環式（アミド（脂肪族）））−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられる。
【０１５４】
本明細書において使用される際、「スルホキシ」基は、末端に使用される際、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−ＲＸまたは−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−ＲＸを指し、内部に使用される際、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−を指し、ここで、ＲＸが、上に定義されている。
【０１５５】
本明細書において使用される際、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１５６】
本明細書において使用される際、単独でまたは別の基に関連して使用されるカルボキシという用語によって包含される「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−などの基を指す。
【０１５７】
本明細書において使用される際、「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキル基を指し、ここで、アルキルが、上に定義されている。
【０１５８】
本明細書において使用される際、「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【０１５９】
本明細書において使用される際、「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【０１６０】
本明細書において使用される際、「ホスホ」という用語は、ホスフィネートおよびホスホネートを指す。ホスフィネートおよびホスホネートの例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＲＰ）２が挙げられ、式中、ＲＰが、脂肪族、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（脂環式）オキシ、（ヘテロ脂環式）オキシアリール、ヘテロアリール、脂環式またはアミノである。
【０１６１】
本明細書において使用される際、「アミノアルキル」は、構造（ＲＸ）２Ｎ−アルキル−を指す。
【０１６２】
本明細書において使用される際、「シアノアルキル」は、構造（ＮＣ）−アルキル−を指す。
【０１６３】
本明細書において使用される際、「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを指し、「チオ尿素」基は、末端に使用される際、構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを指し、内部に使用される際、−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−を指し、ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺが、上に定義されている。
【０１６４】
本明細書において使用される際、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ（Ｎ（ＲＸＲＹ））Ｎ（ＲＸＲＹ）または−ＮＲＸ−Ｃ（＝ＮＲＸ）ＮＲＸＲＹを指し、ここで、ＲＸおよびＲＹが、上に定義されている。
【０１６５】
本明細書において使用される際、「アミジノ」基という用語は、構造−Ｃ＝（ＮＲＸ）Ｎ（ＲＸＲＹ）を指し、ここで、ＲＸおよびＲＹが、上に定義されている。
【０１６６】
一般に、「ビシナル（ｖｉｃｉｎａｌ）」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基における、隣接する炭素原子に結合された置換基の置換を指す。
【０１６７】
一般に、「ジェミナル（ｇｅｍｉｎａｌ）」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基における、同じ炭素原子に結合された置換基の置換を指す。
【０１６８】
「末端に」および「内部に」という用語は、置換基内の基の位置を指す。基が、化学構造の残りの部分にさらに結合されず、置換基の末端に存在する場合、基は末端である。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端に使用されるカルボキシ基の例である。基が、化学構造の置換基の真ん中に存在する場合、基は内部である。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−ＯＣ（Ｏ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、内部に使用されるカルボキシ基の例である。
【０１６９】
本明細書において使用される際、「脂肪族鎖」は、分枝鎖状または直鎖状脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を指す。直鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｖ−を有し、ここで、ｖが１〜１２である。分枝鎖状脂肪族鎖は、１つまたは複数の脂肪族基で置換された直鎖状脂肪族鎖である。分枝鎖状脂肪族鎖は、構造−［ＣＱＱ］ｖ−を有し、ここで、Ｑが、独立して、水素または脂肪族基であるが；Ｑは、少なくとも１つの場合、脂肪族基でなくてはならない。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルが、上に定義される。
【０１７０】
本明細書において使用される際、「デス・マーチン・ペルヨージナン」およびその略語「ＤＭＰ」は、同義的に使用される。ＤＭＰは、構造
【化１１９】
2018162250.tif 000238
を有する１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを指す。
【０１７１】
「任意選択的に置換される」という語句は、「置換または非置換」という語句と同義的に使用される。本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、上に一般に示されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および化学種によって例示されるように、１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。本明細書に記載されるように、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、および本明細書に記載される式ＩＡおよびＩに含まれる他の変数は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。特に断りのない限り、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、およびその中に含まれる他の変数の特定の基のそれぞれは、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され得る。特定の基の各置換基はさらに、ハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３つで任意選択的に置換される。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換され得、アルキルスルファニルは、ハロ、シアノ、オキソ、ア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３つで任意選択的に置換され得る。さらなる例として、（シクロアルキル）カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルのうちの１〜３つで任意選択的に置換され得る。２つのアルコキシ基が、同じ原子または隣接する原子に結合される場合、２つのアルコキシ基は、それらが結合される原子と一緒に環を形成することができる。
【０１７２】
一般に、「置換される」という用語は、「任意選択的に」という用語が前にあるか否かにかかわらず、所与の構造における、特定の置換基のラジカルによる水素原子の置換を指す。特定の置換基は、定義において上述され、化合物およびその例の説明において以下に記載される。特に示されない限り、任意選択的に置換される基は、基の各置換可能な位置における置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において、同じかまたは異なり得る。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合されて、スピロ−二環式環系を形成することができ、例えば、両方の環が、１つの共通の原子を共有する。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組合せは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【０１７３】
本明細書において使用される際の「安定したまたは化学的に実現可能な」という語句は、化合物の生成、検出、および好ましくは化合物の回収、精製、および本明細書に開示される目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件にさらされたときに実質的に変化しない化合物を指す。ある実施形態において、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間にわたって、水分または他の化学的に反応性の高い条件の非存在下で、４０℃以下の温度に保持された場合、実質的に変化しない化合物である。
【０１７４】
本明細書において使用される際、「化学的純度」は、物質、すなわち、所望の生成物または中間体が、化学副生成物などの異物と希釈も混合もされていない程度を指す。
【０１７５】
特に記載しない限り、本明細書に記載される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことが意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、特に記載しない限り、本明細書に記載される構造はまた、１つまたは複数の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を除く、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的検定法における分析手段もしくはプローブとして、または治療剤として有用である。
【０１７６】
化学構造および命名法は、ＣｈｅｍＤｒａｗ，ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０．１，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡに基づいている。
【０１７７】
「第１の」、「第２の」、「第３の」などの記述の使用は、別個の要素（例えば、溶媒、反応工程、プロセス、試薬など）を区別するのに用いられ、記載される要素の相対的順序または相対的配列を示してもよく、または示さなくてもよいことが留意される。
【０１７８】
ＩＩ．一般的に使用される略語
以下の略語が使用される：
ＰＧ      保護基
ＬＧ      脱離基
ＤＣＭ      ジクロロメタン
Ａｃ      アセチル
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＭＳ      トリメチルシリル
ＴＢＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＩＰＳ      トリ−イソ−プロピルシリル
ＴＢＤＰＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＯＭ      トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル
ＤＭＰ      デス・マーチン・ペルヨージナン
ＩＢＸ      ２−ヨードキシ安息香酸
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＭＴＢＥ      メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＡＦ      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ｄ．ｅ．      ジアステレオマー過剰率
ｅ．ｅ．      鏡像異性体過剰率
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＴＣＡ      トリクロロ酢酸
ＡＴＰ      アデノシン三リン酸
ＥｔＯＨ      エタノール
Ｐｈ      フェニル
Ｍｅ      メチル
Ｅｔ      エチル
Ｂｕ      ブチル
ｉＰｒ      イソプロピル
ｔＢｕ      ｔｅｒｔブチル
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＤＴＴ      ジチオスレイトール
ＭＯＰＳ      ４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
Ｒｔ      保持時間
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｓ      メシル
Ｔｓ      トシル
Ｔｆ      トリフリル
Ｂｓ      ベシル
Ｎｓ      ノシル
Ｃｂｚ      カルボキシベンジル
Ｍｏｚ      ｐ−メトキシベンジルカルボニル
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ      ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｂｚ      ベンゾイル
Ｂｎ      ベンジル
ＰＭＢ      ｐ−メトキシベンジル
ＤＭＰＭ      ３，４−ジメトキシベンジル
ＰＭＰ      ｐ−メトキシフェニル
【０１７９】
ＩＩＩ．合成方法
本発明の一態様は、式Ｉ
【化１２０】
2018162250.tif 000239
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化１２１】
2018162250.tif 000240
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５の化合物と反応させて、式１１（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化１２２】
2018162250.tif 000241
ｉｉｉ）式１１の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０１８０】
Ａ．工程ｉ）
工程ｉ）は、有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化１２３】
2018162250.tif 000242
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程を含む。
【０１８１】
ある実装例において、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。例えば、Ｒ１がメチルである。
【０１８２】
ある実装例において、工程ｉ）の酸化剤は、酸化マンガン（ＩＶ）、すなわち、ＭｎＯ２、ＤＭＰ、またはＩＢＸを含む。例えば、酸化剤は、ＭｎＯ２またはＤＭＰを含む。さらに、場合によっては、酸化剤は、ＭｎＯ２を含む。
【０１８３】
工程ｉ）の有機溶媒は、式９の化合物を実質的に溶解させることが可能であり、かつ酸化剤および式９の化合物と組み合わされたときに実質的に不活性である任意の好適な溶媒である。ある実装例において、工程ｉ）の有機溶媒は、ハロゲン化有機溶媒を含む。例えば、ハロゲン化有機溶媒は、ジクロロメタン、すなわち、塩化メチレン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む。他の実装例において、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）は無水である。
【０１８４】
ある実装例において、工程ｉ）の反応は、約１０℃〜約４０℃の温度で行われる。例えば、工程ｉ）の反応は、室温で行われる。
【０１８５】
他の実装例において、工程ｉ）の反応は、かき混ぜ（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、例えば、撹拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）しながら行われる。
【０１８６】
ある実装例において、工程ｉ）の反応は、不活性ガス（例えば、窒素ガス）下で行われる。
【０１８７】
他の実装例において、工程ｉ）の反応は、約１５時間（例えば、約１４〜約１８時間）後に約９９％完全（例えば、約９５％〜約９９．９％完全である。
【０１８８】
ある実装例において、工程ｉ）は、約９５％超（例えば、約９５％〜約９９．９％または約９９％）の収率を有する式１０の化合物を生成する。
【０１８９】
Ｂ．工程ｉｉ）
工程ｉｉ）が、塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５の化合物と反応させて、式１１（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程を含む。
【化１２４】
2018162250.tif 000243
【０１９０】
ある実装例において、塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。アルキルリチウム試薬の例としては、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、およびメチルリチウムを含む。場合によっては、塩基は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【０１９１】
工程ｉｉ）の反応に有用な有機溶媒は、アルカン、環状アルカン、複素環（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはそれらの任意の組合せ）、エーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。
【０１９２】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、ＭＴＢＥ、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ＭＴＢＥを含む。
【０１９３】
他の実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、無水（例えば、無水ＭＴＢＥ）である。
【０１９４】
さらに、ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含み、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ＭＴＢＥを含む。
【０１９５】
ある実装例において、式５の化合物は、約９８％以上（例えば、約９８．０％〜約９９．９％）のｅ．ｅ．を有する。他の実装例において、式５の化合物は、約９５％以上（例えば、約９７％〜約９９．９％）の化学的純度を有する。
【０１９６】
ある実装例において、工程ｉｉ）の反応は、約−８０℃〜約３０℃の温度（例えば、約−７８℃から約室温）で行われる。
【０１９７】
他の実装例において、工程ｉｉ）の反応は、かき混ぜ、例えば、撹拌しながら行われる。
【０１９８】
ある実装例において、工程ｉｉ）の反応は、不活性ガス（例えば、窒素ガス）下で行われる。
【０１９９】
Ｃ．さらなる工程
工程ｉｖ）〜ｖｉｉ）は、式Ｉの化合物を生成するために、任意選択的に、本明細書に記載される他の工程とともに行われ得る。
【０２００】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１２５】
2018162250.tif 000244
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化１２６】
2018162250.tif 000245
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化１２７】
2018162250.tif 000246
ｖｉｉ）式３の化合物を、式５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２０１】
工程ｉｖ）は、さらなるクロマトグラフィーを必要としない、９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成するための効率的な立体選択的方法である。さらに、ある実装例において、工程ｉｖ）は、少なくとも約９０％（例えば、少なくとも約９１％、または約９２％）の収率を有する式１の化合物を生成する。
【０２０２】
ある実装例において、式１ａの化合物を還流させる工程が、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で行われる。他の実装例において、式１ａの化合物は、メタノール（例えば、無水メタノール）の存在下で還流を起こす。
【０２０３】
他の実装例において、式１ａの化合物は、不活性ガス（例えば、窒素）下で加熱還流される。
【０２０４】
さらに、ある実装例において、式１ａの化合物は、約１〜約３時間（例えば、約２時間）の期間にわたって加熱還流される。
【０２０５】
工程ｖ）は、式２のアルキルシリルエーテル化合物を生成するための、塩基性条件下における式１の化合物のヒドロキシ官能基の保護を含む。
【０２０６】
ある実装例において、工程ｖ）の塩基は、窒素塩基を含む。ある例において、窒素塩基は、Ｅｔ３Ｎ、イミダゾール、ピペリジン、ピペラジン、それらの任意の組合せなどを含む。例えば、工程ｖ）の塩基は、イミダゾールを含む。
【０２０７】
ある実装例において、工程ｖ）のＳｉＣｌ（Ｒ２）３試薬は、クロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＳ−Ｃｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ）、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ）、トリイソプロピルシリルオキシメチルクロリド（ＴＯＭ−Ｃｌ）、またはクロロトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ−Ｃｌ）を含む。
【０２０８】
ある実装例において、工程ｖｉ）の１−ＴＭＳ−１−プロピンを、まず、アルキルリチウム試薬と反応させた後、式２の化合物と反応させる。
【０２０９】
本発明は、式５
【化１２８】
2018162250.tif 000247
（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて
、約９８％超（例えば、約９８．５％超、約９９％超または約９８．５％〜約９９．９％）のｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１２９】
2018162250.tif 000248
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化１３０】
2018162250.tif 000249
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化１３１】
2018162250.tif 000250
ｌ）塩基性条件下で、式３の化合物を脱保護して、式４（式中、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、Ｈまたは−ＯＳｉ（Ｒ２）３である）の化合物を生成する工程と；
【化１３２】
2018162250.tif 000251
ｌｉ）塩基性条件下で、式４の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式５の化合物を生成する工程であって、式５の化合物が、約９８％以上（例えば、約９８．５％超、約９９％超または約９８．５％〜約９９．９％）の化学的純度および約９８％以上（例えば、約９９％〜約９９．９９％）のｅ．ｅ．を有する工程とを含む方法を提供する。
【０２１０】
実装例において、式５の化合物は、約９５％以上（例えば、約９７％〜約９９．９％または約９９％以上）の化学的純度および約９８％以上（例えば、約９９％以上）のｅ．ｅ．を有する。ある実装例において、式５の化合物は、約１００％、例えば、約９８％以上、約９９％以上、または９９％超のｅ．ｅ．を有する。
【０２１１】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１３３】
2018162250.tif 000252
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｖｉｉｉ）有機溶媒の存在下で、式１１の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２
【化１３４】
2018162250.tif 000253
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；ｉｘ）式１２の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２１２】
Ｄ．工程ｖｉｉｉ）
工程ｖｉｉｉ）の反応は、従来のクロムベースの酸化剤（例えば、ＰＣＣ）より減少した毒性を有する酸化剤を用いて、式１２の化合物を生成するために、式１１の化合物の酸化を行う。
【０２１３】
ある実装例において、式１１および１２の化合物中の−ＯＳｉ（Ｒ２）３基のそれぞれが、独立して、
【化１３５】
2018162250.tif 000254
から選択される。
【０２１４】
ある実装例において、工程ｖｉｉｉ）の有機溶媒は、ハロゲン化有機溶媒を含む。ある例において、工程ｖｉｉｉ）のハロゲン化有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、またはそれらの任意の組合せを含む。他の例において、工程ｖｉｉｉ）の有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）は無水である。
【０２１５】
ある方法は、ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化１３６】
2018162250.tif 000255
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５
【化１３７】
2018162250.tif 000256
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２１６】
工程ｉ）およびｉｉ）は、上に詳細に記載される。
【０２１７】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１３８】
2018162250.tif 000257
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３
【化１３９】
2018162250.tif 000258
の化合物を生成する工程であって、有機溶媒がＴＨＦを含み、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される工程と；ｘｉ）式１３の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２１８】
Ｅ．工程ｘ）
ある実装例において、工程ｘ）の還元剤は、キラルボラン化合物を含む。ある実装例において、工程ｘ）のキラルボラン化合物は、式１２の化合物と反応して、約９７％以上（例えば、約９７．５％以上）のｄ．ｅ．を有する式１３の化合物を生成する。他の実装例において、キラルボラン還元剤は、インサイチュまたはエクスサイチュで形成される。さらに、ある例において、キラルボラン化合物は、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−１−ブチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、（Ｒ）−テトラヒドロ−１，３，３−トリフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボロール、（４Ｓ）−２−メチル−４，５，５
−トリフェニル−１，３，２−オキサザボロリジン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【０２１９】
ある実装例において、工程ｘ）の有機溶媒は、トルエンをさらに含む。
【０２２０】
さらに、ある実装例において、工程ｘ）の有機溶媒は、無水である。
【０２２１】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１
【化１４０】
2018162250.tif 000259
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【０２２２】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化１４１】
2018162250.tif 000260
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５
【化１４２】
2018162250.tif 000261
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２２３】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１４３】
2018162250.tif 000262
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化１４４】
2018162250.tif 000263
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化１４５】
2018162250.tif 000264
ｖｉｉ）式３の化合物を、式５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２２４】
工程ｉ）、ｉｉ）、およびｉｖ）〜ｖｉｉｉ）のそれぞれは上述される。
【０２２５】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１４６】
2018162250.tif 000265
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５の化合物を水素化して、式１６
【化１４７】
2018162250.tif 000266
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する工程と；ｘｉｉｉ）式１６の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２２６】
Ｆ．工程ｘｉｉ）
工程ｘｉｉ）は、式１６の化合物を生成するための式１５の化合物の改良された水素化を含む。ある実装例は、式１６の化合物を生成するための、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、ＴＨＦまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、またはそれらの任意の組合せの存在下における、式１５の化合物の水素化を含む。他の実装例において、式１５の化合物の水素化は、アルコール（例えば、メタノ
ールまたはエタノール）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、ＴＨＦまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦ）、またはそれらの任意の組合せおよび塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で行われる。
【０２２７】
工程ｘｉｉ）において従来のエタノールの代わりにメタノールを用いることで、式１６の化合物の向上した収率（例えば、少なくとも約８８％）および向上した化学的純度が得られる。
【０２２８】
ある方法は、ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３
【化１４８】
2018162250.tif 000267
の化合物を生成する工程であって、有機溶媒がＴＨＦを含む工程と；ｘｉｖ）式１３の化合物を、式１５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２２９】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１
【化１４９】
2018162250.tif 000268
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【０２３０】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化１５０】
2018162250.tif 000269
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５
【化１５１】
2018162250.tif 000270
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２３１】
ある実装例において、工程ｉ）の酸化剤は、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む。
【０２３２】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１５２】
2018162250.tif 000271
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化１５３】
2018162250.tif 000272
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化１５４】
2018162250.tif 000273
ｖｉｉ）式３の化合物を、式５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２３３】
工程ｉ）、ｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）〜ｖｉｉｉ）、ｘ）、およびｘｉｖ）のそれぞれは上述される。
【０２３４】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１５５】
2018162250.tif 000274
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１の化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２
【化１５６】
2018162250.tif 000275
（式中、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物を生成する工程と；ｘｖｉ）式２２の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２３５】
Ｇ．工程ｘｖ）
工程ｘｖ）により、式２２の化合物の少なくとも約７０％（例えば、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または約８２％）の収率が得られる。
【０２３６】
ある実装例において、工程ｘｖ）の反応は、約−８０℃〜約−２０℃（例えば、約−７８℃〜約−３０℃）の温度で行われる。
【０２３７】
ある実装例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、＋１酸化状態を有する銅を含む。例えば、遷移金属触媒は、Ｃｕが＋１酸化状態を有する、銅化合物または銅錯体を含む。他の例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、ＣｕＸを含み、ここで、Ｘが、ハロゲン、アセテート、ベンゾエート、シアン化物、水酸化物、ニトレート、またはそれらの任意の組合せから選択される。他の例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、ＣｕＩを含む。
【０２３８】
ある方法は、ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９の化合物を、Ｒ４置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０（式中、各Ｒ４が、独立して、−ＨまたはＣ１〜３アルキルから選択される）の化合物を生成する工程と；
【化１５７】
2018162250.tif 000276
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０の化合物を、メタノールと反応させて、式２１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２３９】
ある実装例において、工程ｘｖｉｉ）のＲ４置換ベンゼンスルホニルクロリドは、２−メシチレンスルホニルクロリド（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド）または塩化トシル（ＴｓＣｌ）である。
【０２４０】
ある方法は、ｘｉｘ）式１６の化合物を、還元剤と反応させて、式１７の化合物を生成する工程と；
【化１５８】
2018162250.tif 000277
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７の化合物を、Ｓｉ（Ｒ３）３Ｃｌと反応させて、式１８の化合物を生成する工程と；
【化１５９】
2018162250.tif 000278
ｘｘｉ）式１８の化合物を選択的に脱保護して、式１９の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２４１】
ある方法は、ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５
【化１６０】
2018162250.tif 000279
の化合物を水素化して、式１６の化合物を生成する工程をさらに含む。
【０２４２】
ある実装例において、式１５の化合物の水素化は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で行われる。
【０２４３】
ある方法は、ｘ）式１２の化合物を、還元剤と反応させて、式１３の化合物を生成する工程と；
【化１６１】
2018162250.tif 000280
ｘｉｖ）式１３の化合物を、式１５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２４４】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１
【化１６２】
2018162250.tif 000281
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【０２４５】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化１６３】
2018162250.tif 000282
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５
【化１６４】
2018162250.tif 000283
の化合物と反応させて、式１１の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２４６】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９９％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１６５】
2018162250.tif 000284
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化１６６】
2018162250.tif 000285
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化１６７】
2018162250.tif 000286
ｖｉｉ）式３の化合物を、式５の化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２４７】
工程ｉ）、ｉｉ）、ｉｖ）〜ｖｉｉｉ）、ｘ）、ｘｉｉ）、およびｘｉｖ）は上述される。
【０２４８】
本発明は、式Ｉ
【化１６８】
2018162250.tif 000287
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８の化合物を生成する工程と；
【化１６９】
2018162250.tif 000288
ｘｘｉｉｉ）式８の化合物を脱保護して、式９の化合物を生成する工程と、
【化１７０】
2018162250.tif 000289
ｘｘｉｖ）式９の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含み、工程ｘｘｉｉ）の塩基がｓｅｃ−ブチルリチウムを含む方法も提供する。
【０２４９】
Ｈ．工程ｘｘｉｉ）
工程ｘｘｉｉ）の反応は、さらなるクロマトグラフィー工程なしで、向上した化学的純度を有する式８の化合物を生成する。
【０２５０】
ある実装例において、工程ｘｘｉｉ）の反応は、約２時間（例えば、約１．５〜約２．５時間）の期間にわたって室温（例えば、約２０℃〜約３０℃）で行われ、次に、撹拌しながら約０℃（例えば、約−５℃〜約５℃）の温度に冷却される。
【０２５１】
ある実装例において、工程ｘｘｉｉ）の有機溶媒は、１つまたは複数のアルカンを含む。例えば、工程ｘｘｉｉ）の有機溶媒は、ヘプタン、シクロヘキサン、またはそれらの任意の組合せを含む。他の実装例において、工程ｘｘｉｉ）の有機溶媒は、ＭＴＢＥを含む。
【０２５２】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１７１】
2018162250.tif 000290
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化１７２】
2018162250.tif 000291
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む工程と；
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化１７３】
2018162250.tif 000292
ｉｉｉ）式１１ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２５３】
工程ｉ）およびｉｉ）は、上に詳細に記載される。
【０２５４】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１７４】
2018162250.tif 000293
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化１７５】
2018162250.tif 000294
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化１７６】
2018162250.tif 000295
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２５５】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１７７】
2018162250.tif 000296
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｖｉｉｉ）有機溶媒の存在下で、式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａ
【化１７８】
2018162250.tif 000297
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；ｉｘ）式１２ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２５６】
工程ｖｉｉｉ）は上述される。
【０２５７】
ある方法は、ｉ）有機溶媒の存在下で、式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０
【化１７９】
2018162250.tif 000298
の化合物を生成する工程であって、酸化剤が、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨー
ジナンを含む工程と；ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａ
【化１８０】
2018162250.tif 000299
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２５８】
工程ｉ）およびｉｉ）は、上に詳細に記載される。
【０２５９】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１８１】
2018162250.tif 000300
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａ
【化１８２】
2018162250.tif 000301
の化合物を生成する工程であって、有機溶媒がＴＨＦを含み、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される工程と；ｘｉ）式１３の化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２６０】
工程ｘ）およびｘｉ）は、上に詳細に記載される。
【０２６１】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化１８３】
2018162250.tif 000302
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【０２６２】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化１８４】
2018162250.tif 000303
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａ
【化１８５】
2018162250.tif 000304
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２６３】
ある実装例において、工程ｉ）の酸化剤は、ＭｎＯ２またはデス・マーチン・ペルヨージナンを含む。
【０２６４】
ある実装例において、工程ｉｉ）の塩基は、アルキルリチウム試薬を含む。例えば、工程ｉｉ）のアルキルリチウム試薬は、ｓｅｃ−ブチルリチウムを含む。
【０２６５】
ある実装例において、工程ｉｉ）の有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの任意の組合せを含む。例えば、工程ｉｉ）の有機溶媒は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。
【０２６６】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１８６】
2018162250.tif 000305
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化１８７】
2018162250.tif 000306
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化１８８】
2018162250.tif 000307
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２６７】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１８９】
2018162250.tif 000308
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａ
【化１９０】
2018162250.tif 000309
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程と；ｘｉｉｉ）式１６ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２６８】
ある実装例において、式１５ａの化合物の水素化は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で行われる。
【０２６９】
ある方法は、ｘ）有機溶媒の存在下で、式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａ
【化１９１】
2018162250.tif 000310
の化合物を生成する工程であって、有機溶媒がＴＨＦを含む工程と；ｘｉｖ）式１３ａの化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２７０】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化１９２】
2018162250.tif 000311
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【０２７１】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化１９３】
2018162250.tif 000312
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａ
【化１９４】
2018162250.tif 000313
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２７２】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化１９５】
2018162250.tif 000314
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化１９６】
2018162250.tif 000315
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化１９７】
2018162250.tif 000316
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２７３】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化１９８】
2018162250.tif 000317
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２ａ
【化１９９】
2018162250.tif 000318
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を生成する工程と；ｘｖｉ）式２２ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２７４】
ある実装例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、＋１酸化状態を有するＣｕをいずれも含む化合物または錯体を含む。例えば、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、ＣｕＸを含み、ここで、Ｘが、ハロゲン、アセテート、ベンゾエート、シアン化物、水酸化物、ニトレート、またはそれらの任意の組合せから選択される。他の例において、工程ｘｖ）の遷移金属触媒は、ＣｕＩを含む。
【０２７５】
ある方法は、ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化２００】
2018162250.tif 000319
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２７６】
ある方法は、ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
【化２０１】
2018162250.tif 000320
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの化合物を、ＴＢＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化２０２】
2018162250.tif 000321
ｘｘｉ）式１８ａの化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２７７】
ある方法は、ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５ａ
【化２０３】
2018162250.tif 000322
の化合物を水素化して、式１６ａの化合物を生成する工程をさらに含む。
【０２７８】
ある実装例において、式１５ａの化合物の水素化は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で行われる。
【０２７９】
ある方法は、ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化２０４】
2018162250.tif 000323
ｘｉｖ）式１３ａの化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２８０】
ある方法は、ｖｉｉｉ）式１１ａ
【化２０５】
2018162250.tif 000324
の化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程をさらに含む。
【０２８１】
ある方法は、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化２０６】
2018162250.tif 000325
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａ
【化２０７】
2018162250.tif 000326
の化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２８２】
ある方法は、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化２０８】
2018162250.tif 000327
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化２０９】
2018162250.tif 000328
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化２１０】
2018162250.tif 000329
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程とをさらに含む。
【０２８３】
ある方法は、ｘｘｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式７ａの化合物を、３−ハロプロパ−１−エンと反応させて、式８ａの化合物を生成する工程と；
【化２１１】
2018162250.tif 000330
ｘｘｉｉｉ）式８ａの化合物を脱保護して、式９の化合物を生成する工程とをさらに含む。
【０２８４】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化２１２】
2018162250.tif 000331
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を生成する方法であって、ｉ）式９の化合物を、酸化剤と反応させて、式１０の化合物を生成する工程と；
【化２１３】
2018162250.tif 000332
ｉｉ）塩基および有機溶媒の存在下で、式１０の化合物を、式５ａの化合物と反応させて、式１１ａの化合物を生成する工程と；
【化２１４】
2018162250.tif 000333
ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化２１５】
2018162250.tif 000334
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＴＢＳＣｌと反応させて、式２ａの化合物を生成する工程と；
【化２１６】
2018162250.tif 000335
ｖｉ）式２ａの化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３ａの化合物を生成する工程と；
【化２１７】
2018162250.tif 000336
ｖｉｉ）式３ａの化合物を、式５ａの化合物に転化する工程と；
ｖｉｉｉ）式１１ａの化合物を、酸化剤と反応させて、式１２ａの化合物を生成する工程であって、酸化剤がＭｎＯ２を含む工程と；
【化２１８】
2018162250.tif 000337
ｘ）式１２ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１３ａの化合物を生成する工程と；
【化２１９】
2018162250.tif 000338
ｘｉｖ）式１３ａの化合物を、式１５ａの化合物に転化する工程と；
【化２２０】
2018162250.tif 000339
ｘｉｉ）有機溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、またはそれらの任意の組合せ）、任意選択的に置換されるＴＨＦ（例えば、２−メチル−ＴＨＦまたはＴＨＦ）、ＥｔＯＡｃ、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式１５ａの化合物を水素化して、式１６ａの化合物を生成する工程と；
【化２２１】
2018162250.tif 000340
ｘｉｘ）式１６ａの化合物を、還元剤と反応させて、式１７ａの化合物を生成する工程と；
ｘｘ）塩基性条件下で、式１７ａの化合物を、ＴＤＰＳＣｌと反応させて、式１８ａの化合物を生成する工程と；
【化２２２】
2018162250.tif 000341
ｘｘｉ）式１８ａの化合物を選択的に脱保護して、式１９ａの化合物を生成する工程と；
【化２２３】
2018162250.tif 000342
ｘｖｉｉ）塩基性条件下で、式１９ａの化合物を、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０ａの化合物を生成する工程と；
【化２２４】
2018162250.tif 000343
ｘｖｉｉｉ）塩基性条件下で、式２０ａの化合物を、メタノールと反応させて、式２１ａの化合物を生成する工程と；
【化２２５】
2018162250.tif 000344
ｘｖ）有機溶媒および遷移金属触媒の存在下で、式２１ａの化合物を、ｎ−ブチルリチウムと反応させて、式２２ａの化合物を生成する工程と；
【化２２６】
2018162250.tif 000345
ｘｖｉ）式２２ａの化合物を、式Ｉの化合物に転化する工程とを含む方法を提供する。
【０２８５】
ある実装例において、式１５ａの化合物の水素化は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム）の存在下で行われる。
【０２８６】
ある方法は、ｘｘｉｖ）有機溶媒の存在下で、式Ｉの化合物を、ジエタノールアミンと反応させて、式Ｉの化合物のジエタノールアミン塩を生成する工程をさらに含む。
【０２８７】
ある方法は、ｘｘｖａ）アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソ−プロパノール、またはそれらの任意の組合せ）の存在下で、式Ｉの化合物を、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど、またはそれらの任意の組合せ）で処理して、式Ｉの化合物のアルカリ金属塩（例えば、Ｎａ塩）を生成する工程をさらに含む。
【０２８８】
ある実装例において、アルカリ金属水酸化物は、ＮａＯＨを含む。
【０２８９】
他の実装例において、アルコールは、エタノールを含む。
【０２９０】
あるいは、ある方法は、ｘｘｖｉ）アルコールおよび水の存在下で、式２５
【化２２７】
2018162250.tif 000346
（式中、Ｒ２が上に定義される）の化合物を、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど、またはそれらの任意の組合せ）で処理して、式Ｉの化合物のアルカリ金属塩（例えば、Ｎａ塩）を生成する工程をさらに含む。
【０２９１】
ある実装例において、アルコールは、メタノールを含む。
【０２９２】
ある方法は、ｘｘｖｉｉ）式Ｉの化合物のジエタノールアミン塩を再結晶化させて、式Ｉの化合物のジエタノールアミン塩の第１の純粋な形態（例えば、約９０％以上の化学的純度、約９５％以上の化学的純度、または約９７．５％以上の化学的純度）を生成する工程をさらに含む。ある方法は、ｘｘｖｉｉｉ）式Ｉの化合物のジエタノールアミン塩の第１の純粋な形態を、酸と反応させて、式Ｉの化合物の第２の純粋な形態（例えば、約９８％以上の化学的純度、約９８．５％以上の化学的純度、または約９９％以上の化学的純度）を生成する工程をさらに含む。さらに、ある方法は、ｘｘｖｂ）式Ｉの化合物の第２の純粋な形態を、アルカリ金属塩に転化する工程をさらに含む。
【０２９３】
本発明の別の態様は、式２１
【化２２８】
2018162250.tif 000347
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ３が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）の化合物を提供する。
【０２９４】
ある実施形態において、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２９５】
他の実施形態において、−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化２２９】
2018162250.tif 000348
から選択される。
【０２９６】
ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、−ＯＳｉ（Ｒ３）３基が、
【化２３０】
2018162250.tif 000349
である。
【０２９７】
本発明の別の態様は、式１ａ
【化２３１】
2018162250.tif 000350
の化合物を提供する。
【０２９８】
本発明の別の態様は、式５
【化２３２】
2018162250.tif 000351
（式中、Ｒ２のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を提供する。
【０２９９】
本発明の別の態様は、式９ａ
【化２３３】
2018162250.tif 000352
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を提供する。
【０３００】
本発明の別の態様は、式１３
【化２３４】
2018162250.tif 000353
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を提供する。
【０３０１】
本発明の別の態様は、式１
【化２３５】
2018162250.tif 000354
の化合物を精製する方法であって、ｘｘｘ）式１の化合物を、誘導体化剤と反応させて、ジクロロメタンまたはその混合物（例えば、ジクロロメタンとアルカン（例えば、ヘプタン）とを含む混合物（例えば、ジクロロメタンと約５０体積％以上のヘプタンとを含む混合物））に実質的に不溶性の沈殿物を生成する工程と；ｘｘｘｉ）沈殿物を収集し、アルコールを含む溶媒中で沈殿物を還流させて、約９８％以上（例えば、約９８．５％以上、約９９％以上、または約９９．５％以上）の化学的純度および約９８％以上（例えば、約９８．５％以上、約９９％以上、または約９９．５％以上）のｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程とを含み；いずれのカラムクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）の使用も除外する方法を提供する。
【０３０２】
ある実装例において、誘導体化剤は、３，５−ジニトロベンゾイルクロリドを含み、アルコールは、メタノールを含む。
【０３０３】
本発明の別の態様は、式９
【化２３６】
2018162250.tif 000355
の化合物を精製する方法であって、ｘｌ）式９（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルである）の化合物を、３，５−ジニトロベンゾイルクロリドと反応させて、式９Ａの化合物を含む沈殿物を生成する工程と；
【化２３７】
2018162250.tif 000356
ｘｌｉ）沈殿物を収集し、アルコールの存在下で、沈殿物を塩基で処理して、約９５％以上（例えば、約９８％以上、約９９％以上、または約９９．５％以上）の化学的純度を有する式９の化合物を生成する工程とを含み；いずれのカラムクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）の使用も除外する方法を提供する。
【０３０４】
ある方法は、ｘｌｉｉ）工程ｘｌｉ）の沈殿物を再結晶化させる工程をさらに含む。
【０３０５】
本発明の別の態様は、式５
【化２３８】
2018162250.tif 000357
（式中、Ｒ２のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、ｉｖ）メタノールの存在下で、式１ａの化合物を還流させて、約９８％を超えるｅ．ｅ．を有する式１の化合物を生成する工程と；
【化２３９】
2018162250.tif 000358
ｖ）塩基性条件下で、式１の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３（式中、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）と反応させて、式２の化合物を生成する工程と；
【化２４０】
2018162250.tif 000359
ｖｉ）式２の化合物を、１−ＴＭＳ−１−プロピンと反応させて、式３の化合物を生成する工程と；
【化２４１】
2018162250.tif 000360
ｌ）塩基性条件下で、式３の化合物を脱保護して、式４（式中、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが、Ｈまたは−ＯＳｉ（Ｒ２）３である）の化合物を生成する工程と；
【化２４２】
2018162250.tif 000361
ｌｉ）塩基性条件下で、式４の化合物を、ＳｉＣｌ（Ｒ２）３と反応させて、式５の化合物を生成する工程であって、式５の化合物が、約９８％以上（例えば、約９８．５％以上、約９９％以上、または約９９．５％以上）の化学的純度および約９８％以上（例えば、約９８．５％以上、約９９％以上、または約９９．５％以上）のｅ．ｅ．を有する工程とを含む方法を提供する。
【０３０６】
工程ｉｖ）〜ｖｉ）は上述される。
【０３０７】
本発明の別の態様は、式１３
【化２４３】
2018162250.tif 000362
（式中、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ２が、独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルから選択される）の化合物を生成する方法であって、ｘ）ＴＨＦおよびトルエンを含む有機溶媒の存在下で、式１２
【化２４４】
2018162250.tif 000363
の化合物を、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールと反応させて、式１３の化合物を生成する工程であって、式１３の化合物が、約９７％超（例えば、約９７．５％以上、約９８％以上）の化学的純度および約９７％超（例えば、約９７．５％以上、約９８％以上、または約９８．５％以上）のｄ．ｅ．を有する工程を含む方法を提供する。
【０３０８】
工程ｘ）は、上に詳細に説明される。
【０３０９】
ＩＶ．一般的な合成スキーム
式Ｉの化合物およびその塩を生成するための一般的なスキームが、以下に示される。
【化２４５】
2018162250.tif 000364
【化２４６】
2018162250.tif 000365
【化２４７】
2018162250.tif 000366
【化２４８】
2018162250.tif 000367
【化２４９】
2018162250.tif 000368
【０３１０】
上記の一般的なスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上に定義されるとおりである。
【０３１１】
本発明のある方法は、以下の反応条件のうちの１つまたは複数を含む。
工程ｘｘｘ）：１．３，５−ジニトロベンゾイルクロリド、ＤＭＡＰ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃から室温
２．再結晶化
工程ｉｖ）：ＭｅＯＨ、還流
工程ｖ）：ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、０℃
工程ｖｉ）：１−ＴＭＳ−１−プロピン、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＣｕＩ、ＭＴＢＥ、−７８℃
工程ｌ）：ＫＯＨ、ＥｔＯＨ
工程ｌｉ）：ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、０℃
工程ｘｘｉｉ）：３−ブロモプロパ−１−エン、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ヘプタン、０℃
工程ｘｘｉｉｉ）：１ＮのＨＣｌ水溶液、ＭｅＯＨ
工程ｘｌ）：１．３，５−ジニトロベンゾイルクロリド、ＤＭＡＰ、ＮＥｔ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃から室温
２．再結晶化
工程ｘｌｉ）：ＫＯＨ、ＭｅＯＨ
工程ｉ）：ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２
工程ｉｉ）：式５の化合物、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温
工程ｖｉｉｉ）：ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２
工程ｘ）：（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール、ＢＨ３、ＤＭＳ、トルエン／ＴＨＦ
工程ａ）：ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、０℃
工程ｂ）：１．Ｃｏ２（ＣＯ）８、ＣＨ２Ｃｌ２、室温
２．ＣＨ３ＣＮ、還流
工程ｘｉｉ）：Ｈ２、１０％のＰｄ／Ｃ、Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ
工程ｘｉｘ）：ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ水溶液、ＥｔＯＨ、−１０℃
工程ｘｘ）：ＴＢＤＰＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、５０℃
工程ｘｘｉ）：ＨＣｌ水溶液、ＴＨＦ／ＭｅＯＨまたはＴＢＡＦ、ＴＨＦ、０℃
工程ｘｖｉｉ）：トリイソプロピルベンゼン−スルホニルクロリド、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃から室温
工程ｘｖｉｉｉ）：Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ
工程ｘｖ）：ｎＢｕＬｉ、ＣｕＩ、ＴＨＦ、−７８℃から室温
工程ｃ）：Ｐｈ２ＰＨ、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−２０℃から還流
工程ｄ）：ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、５０℃
工程ｅ）：Ｒ２置換２−ブロモアセテート、Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、アセトン
工程ｆ）：ＫＯＨ、ＭｅＯＨ
工程ｘｘｉｖ）：ジエタノールアミン、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、還流から室温
工程ｘｘｖａ）：ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ
工程ｘｘｖｂ）：ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ
工程ｘｘｖｉ）：ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ
工程ｘｘｖｉｉ）：３ＮのＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ
【０３１２】
ＶＩ．代替的な工程
本発明は、以下の合成工程も提供し、ここで、以下の工程のうちの１つまたは複数が、任意選択的に、上述される１つまたは複数の代わりに用いられ得る。
【０３１３】
工程Ａ１）：
【化２５０】
2018162250.tif 000369
【０３１４】
工程Ａ２）：
【化２５１】
2018162250.tif 000370
【０３１５】
工程Ａ３）およびＡ４）：
【化２５２】
2018162250.tif 000371
【０３１６】
工程Ａ５）〜Ａ７）：
【化２５３】
2018162250.tif 000372
【０３１７】
工程Ａ８）〜Ａ１１）：
【化２５４】
2018162250.tif 000373
【０３１８】
工程Ａ１２）〜Ａ２３）：
【化２５５】
2018162250.tif 000374
【０３１９】
工程Ａ２４）〜Ａ３０）：
【化２５６】
2018162250.tif 000375
【０３２０】
工程Ａ３１）およびＡ３２）
【化２５７】
2018162250.tif 000376
【０３２１】
工程Ａ３３）〜Ａ３６）
【化２５８】
2018162250.tif 000377
【０３２２】
工程Ａ３７）およびＡ３８）
【化２５９】
2018162250.tif 000378
【実施例】
【０３２３】
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図されていない。
【０３２４】
実施例１：（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル３，５−ジニトロベンゾエート（１ａ）。
【化２６０】
2018162250.tif 000379
トリエチルアミン（８．５２ｇ／ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、０．０１当量）を、窒素下で撹拌しながら、無水塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−グリシドール１
（５．００ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、１．０当量、９９．５％のｅｅ）の溶液に加えた。次に、反応物を３０℃まで温め、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（１６．３ｇ、７０．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液として２０分間にわたって滴下して加えた。この温度で３０分間撹拌した後、反応を、１０％の炭酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、さらに３０分間にわたって撹拌しながら室温に冷ました。２つの相を分離し、有機相を、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を、シリカゲルのプラグに通したろ過によって精製したところ、１４．６９ｇの白色の固体が得られ、これは、キラルＨＰＬＣによって９９．４％のｅ．ｅ．であることが示された。再結晶化（１８０ｍＬの３：２ｖ／ｖのヘプタン−ジクロロメタン）により、１１．５ｇ（６４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。１ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．４３（１００％の塩化メチレン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５−９．２８（ｍ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．９３、１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０−４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔｄｄ，Ｊ＝２．６１、４．０７、６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７５、４．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２９１．０（Ｍ＋Ｎａ＋）．ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（４．６×２５０ｍｍ２）、５ｍｍ；流量１．０ｍＬ／分；２１０ｎｍ；移動相ヘプタン（８０％）：エタノール（２０％）；保持時間、２７．０分間、純度（１００．０％）。
【０３２５】
実施例２：（Ｓ）−（−）−グリシドール（１、約１００％のｅｅ）。
【化２６１】
2018162250.tif 000380
無水メタノール（１９０ｍＬ）中のジニトロベンゾエート１ａ（３０．０６ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素下で、撹拌しながら２時間にわたって加熱還流させた。次に、反応物を、氷浴中で０℃に冷却して、結晶性固体を形成させ、これを、ろ過によって除去し、氷冷したメタノール（１５ｍＬ）ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮したところ、白色のスラリーが形成され、これを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、濃縮乾固した。残渣を、メタノール（１５ｍＬ）中で再度スラリー化し、固体をろ過によって除去し、さらなるメタノール（５ｍＬ）ですすいだ。ろ液を濃縮したところ、７．６ｇ（９２％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。１についてのデータ：Ｒｆ＝０．１２（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。
【０３２６】
実施例３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（オキシラン−２−イルメトキシ）シラン（２ａ）。
【化２６２】
2018162250.tif 000381
ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２６．５４０ｇ、１７６．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびイミダゾール（１４．７８６ｇ、２１７．１９ｍｍｏｌ、１．６当量）の０℃の溶液に、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメタノール（１０．０１３ｇ、１３５．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、得られた混合物を、３０分間にわたって窒素下で、その温度で撹拌した。次に、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を、ヘプタン（５×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、２５．１４２ｇ（９９％）の表題化合物が黄色の油として得られた。この材料を精製せずに次の工程に使用した。２ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．６４（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．２２、１２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．６９、１２．０１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．２５、５．１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．６４、４．９８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）．
【０３２７】
実施例４：（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オール（３ａ）。
【化２６３】
2018162250.tif 000382
メカニカルスターラー、熱電対および添加漏斗を備えた３つ口フラスコに、窒素下に保ちながら、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（１２０．０ｇ、１．０７ｍｏｌ、２．２当量）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６００ｍＬ）を充填した。溶液を、撹拌しながら０±５℃に冷却し、反応温度を５℃未満に維持しながら、ｓｅｃ−ブチルリチウム（６９６ｍＬ、ｍｍｏｌ、２．０当量、シクロヘキサン中２Ｍ）をゆっくりと加えた。完全な添加の後、得られた混合物を、３時間にわたって窒素下で、０±５℃で撹拌した。メカニカルスターラー、熱電対、および添加漏斗を備えた別個の３つ口フラスコ中に、窒素下に保ちながら、エポキシド２ａ（９２．５ｇ、０．４９ｍｏｌ、１．０当量）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１８００ｍＬ）およびヨウ化銅（１８．６ｇ、０．１ｍｏｌ、０．２当量）を充填した。得られた混合物を、−７８℃±５℃に冷却し、次に、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン溶液を、エポキシド反応混合物中にカニューレで加えた（ｃａｎｎｕｌａｔｅ）。得られた反応混合物を、ゆっくりと室温に温めた。１８時間撹拌した後、ＴＬＣによって反応が完了したと判断された。反応を、５％のクエン酸水溶液（１５００ｍＬ）の添加によってクエンチし、層を分離し、下側の水層を、ヘプタン（１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、セライト（１５０ｇ）のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、１４７ｇ（約１００％）の表題化合物が暗黄色／褐色の油として得られた。この材料を精製せずに次の工程に使用した。３ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．５５（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．８１、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０３、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝３．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．１４（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２４．４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３２８】
実施例５：（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサ−５−イ
ン−２−オール（４ａ）。
【化２６４】
2018162250.tif 000383
メカニカルスターラーおよび熱電対を備えた３つ口フラスコに、窒素下で、エタノール（１２００ｍＬ）に溶解された（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オール３ａ（１４７ｇ、４８９ｍｍｏｌ、１当量）を充填した。固体水酸化カリウムペレット（５５ｇ、９８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了が判断された後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン（１０００ｍＬ）および１０％のクエン酸溶液（１７００ｍＬ）で処理し、得られた混合物を、５分間撹拌した。層を分離し、下側の水層を、ヘプタン（７００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、セライト（１２０ｇ）のパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮したところ、８５ｇ（７７％）の表題化合物が淡褐色の油として得られた。この材料は、シリル保護基の移動による位置異性体の定量化されていない混合物であり、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。クロマトグラフィー（０％〜２５％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）による少量の粗製の４ａの精製により、４ｂおよび４ｃの分析的に純粋な試料が得られた。４ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．５０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１４、１０．０７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．５６、７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．４ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．４０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ３．８４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄｔ，Ｊ＝２．５６、７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６（ｔ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．６５−１．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．９８（ｍ，９Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）、０．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２９】
実施例６：（Ｒ）−５−（ブタ−３−イン−１−イル）−２，２，３，３，８，８，９，９−オクタメチル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカン（５ａ）。
【化２６５】
2018162250.tif 000384
メカニカルスターラー、熱電対および添加漏斗を備えた３つ口フラスコに、ジメチルホルムアミド（１１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５９．０ｇ、３９１ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびイミダゾール（４０．５ｇ、５９５ｍｍｏｌ、１．６当量）を充填した。溶液を、撹拌しながら０±５℃に冷却した。次に、（Ｒ）−１
−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサ−５−イン−２−オール４ａ（８５ｇ、３７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶解させ、５℃未満の温度に維持しながら反応物にゆっくりと加えた。完全な添加の後、得られた混合物を、３時間にわたって窒素下で、０±５℃で撹拌し、次に、ゆっくりと室温に温め、窒素下で少なくとも１５時間撹拌した。次に、反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５００ｍＬ）で希釈し、５％のクエン酸水溶液（１５００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、下側の水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、１４％の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮したところ、オレンジ色の油が得られた。クロマトグラフィー（１％〜１０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１１４ｇ（９０％）の表題化合物が黄色の油として得られた。５ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．８９（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．１３、１０．２５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．５９、９．８９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｃｈｉｒａｌ  ＧＣ、Ｒｅｓｔｅｋ  ｂＤＥＸｍカラム（３０ｍ×０．３２ｍｍ）、６５℃で４０分間、１３０℃まで１０℃／分、２００℃まで２０℃／分、１ｍＬの注入；保持時間、４３．４９分間（約１００％の５ａ）；化学的純度ＧＣ、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｓｔａｂｉｌｗａｘカラム（３０ｍ×０．３２ｍｍ）、６０℃で２分間、２３０℃まで１０℃／分、１ｍＬの注入；保持時間、１０．８２分間（９０．０％の５ａ）。
【０３３０】
実施例７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３−メトキシベンジル）オキシ）ジメチルシラン（７ｂ）。
【化２６６】
2018162250.tif 000385
ジクロロメタン（２０Ｌ、８体積）中の３−メトキシベンジルアルコール６（２５００ｇ、１８．０９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１４６６ｇ、２１．５３ｍｏｌ、１．１９当量）を加え、溶液を、窒素下で撹拌しながら１５℃に冷却した。冷却したら、溶液に、次の９分間にわたってｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチル−シラン（３１６４ｇ、２０．９９ｍｏｌ、１．１６当量）を充填し、その間に４２．９℃の発熱が観察された。次に、反応物を、１７時間にわたって撹拌しながら室温に冷ました。次に、反応を、５％のクエン酸水溶液（２０Ｌ、８体積）でクエンチし、下側の有機相を濃縮したところ、４９５８ｇの淡黄色の油が得られた。２回のバッチで行われる真空蒸留（沸点範囲１１５〜１２０℃、５トルで１３２〜１３５℃）により、２３３６ｇおよび１９６４ｇの無色透明の油が得られ、これは、合計で４３００ｇ（９４％）の表題化合物であった。７ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．２７（１％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３３１】
実施例８：（（２−アリル−３−メトキシベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８ｂ）。
【化２６７】
2018162250.tif 000386
ヘプタン（１３．３０Ｌ、５体積）中のシラン７ｂ（２６６０ｇ、１０．５４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２時間の期間にわたってｓｅｃ−ブチルリチウム（１５．８１Ｌ、２２．１３ｍｏｌ、２．１当量、シクロヘキサン中１．４Ｍ）で滴下して処理した。反応物を、室温でさらに２時間撹拌してから、０℃に冷却した。冷却したら、反応物を、次の７０分間にわたって臭化アリル（２８０５ｇ、２３．１８ｍｏｌ、２．２当量）で滴下して処理した。１７．６℃の発熱が観察され、反応物を、次の３８分間にわたって室温に温めた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次に、２０％の塩化アンモニウム水溶液（１３．３０Ｌ、５体積）でクエンチした。有機相を、１４％の塩化ナトリウム水溶液（５．３２Ｌ、２体積）で洗浄し、濃縮したところ、３２７４ｇの黄色の油が得られた。この材料は、持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。８ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．６４（５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．６、６．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３１５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３３２】
実施例９：（２−アリル−３−メトキシフェニル）メタノール（９ｂ）。
【化２６８】
2018162250.tif 000387
メタノール（３０．８２Ｌ、１０体積）中のシラン８ｂ（３０８２ｇ、１０．５４ｍｏｌ、１．０当量、理論的重量）の溶液に、６Ｎの塩酸水溶液（８．４３Ｌ、８．４３１ｍｏｌ、０．８当量）を加え、反応物を、室温で２時間撹拌した。反応を、１０％の炭酸水素カリウム水溶液（１５．４１Ｌ、５体積）の滴下添加によってクエンチし、次に、約１０体積のメタノールが除去されるまで蒸発させた。得られた水溶液を、酢酸エチル（１５．４１Ｌ、１０体積）で抽出した。組み合わされた有機相を、７％の塩化ナトリウム（１５．４１Ｌ、５体積）で洗浄し、濃縮したところ、２５８２ｇの褐色の油が得られた。真空蒸留（５トルで沸点範囲１３２〜１３５℃）により、１５５８ｇ（８３％、２工程）の表題化合物が黄色の油として得られた。この材料は、持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。９ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．３６（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｄｑ，Ｊ＝１．８、１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄｑ，Ｊ＝１．９、１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１．７、５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３３３】
実施例１０：２−アリル−３−メトキシベンジル３，５−ジニトロベンゾエート（９ｃ）
。
【化２６９】
2018162250.tif 000388
ジクロロメタン（７．７８９Ｌ、５体積）中のアルコール９ｂ（１５５８ｇ、１１．２８ｍｏｌ、１．０当量）の０℃の溶液に、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド（２８６０ｇ、１２．４０ｍｏｌ、１．１当量）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（２０６．６ｇ、１．６９０ｍｏｌ、０．１５当量）を加えたところ、１２．６℃の発熱が生じた。反応物を、冷却して０℃に戻し、トリエチルアミン（１．７２９Ｌ、１２．４０ｍｏｌ、１．１当量）を、次の５７分間にわたって滴下して加え、その間に１７．６℃の発熱が観察された。トリエチルアミンの添加が完了したら、反応を、１０％の炭酸水素カリウム水溶液（７．７８９Ｌ、５体積）でクエンチし、それにより、１９．８℃の発熱が生じた。下側の有機層を、１０％のクエン酸水溶液（７．７８９Ｌ、５体積）で洗浄し、濃縮したところ、４１１８ｇの淡褐色の非晶質の固体が得られた。粗固体を、メタノール（４１．１８Ｌ、粗製物の量を基準にして１０体積）に懸濁させ、９４分間にわたって６５℃まで加熱して、固体を完全に溶解させた。次に、溶液を冷却して室温に戻し、沈殿した固体を、ろ過によって単離した。固体を、４０℃で２０時間にわたって真空乾燥させたところ、２１３１ｇ（６５％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。この材料は、持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。９ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．４５（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝０．９、７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄｄｔ，Ｊ＝５．８、１０．１、１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｄｑ，Ｊ＝１．８、１７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄｑ，Ｊ＝１．７、１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１．８、５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９５．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３３４】
実施例１１：（２−アリル−３−メトキシフェニル）メタノール（９ｂ）。
メタノール（１７．３２Ｌ、５体積）中のジニトロベンゾエート９ｃ（３４６３ｇ、９．３０２ｍｏｌ、１．０当量）のスラリーに、水酸化カリウム（７１９．９ｇ、１１．１６ｍｏｌ、１．２当量）および水（３．４６３Ｌ、１体積）を加えたところ、３７．７℃の発熱が生じた。反応物を、１時間にわたって撹拌しながら室温に冷まし、次に、５体積のメタノールが除去されるまで濃縮した。得られたスラリーを、１０％のクエン酸水溶液（１７．３２Ｌ、５体積）に溶解させ、ジクロロメタン（１７．３２Ｌ、５体積）で抽出した。固体ジニトロ安息香酸副生成物を、ろ過によって除去し、ろ液を、１０％の炭酸カリウム水溶液（９．０２Ｌ、５体積）で洗浄し、濃縮したところ、１４６４ｇ（８８％）の表題化合物が濃い緑色の油として得られた。この材料は、持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。９ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．３６（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１．６、６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ
２０１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３３５】
実施例１２：２−アリル−３−メトキシベンズアルデヒド（１０ｂ）。
【化２７０】
2018162250.tif 000389
酸化マンガン（ＩＶ）（８５．００ｇ、９７７．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、無水塩化メチレン（５ｍＬ）中のアルコール９ｂ（１７．４２４ｇ、９７．７６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を、窒素下で１６時間撹拌した。次に、反応物を、セライトを通してろ過し、固体をヘプタンで洗浄し、ろ液を濃縮したところ、５３４ｍｇ（９９％）の表題化合物が淡色の油（ｐａｌｅ  ｏｉｌ）として得られた。１０ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．６４（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．１、７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝０．９、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄｔ，Ｊ＝５．９、１０．０、１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｑ，Ｊ＝１．６、１０．１、５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｑ，Ｊ＝１．７、１７．２、４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１．８、５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １９９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３３６】
実施例１３：（６Ｒ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６，７−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ−２−イン−１−オール（１１ｃ）。
【化２７１】
2018162250.tif 000390
−７８℃に冷却された無水ＭＴＢＥ（１１ｍＬ）中のアルキン５ａ（１．０７０ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、ｓｅｃ−ブチルリチウム（２．２０ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．１当量、シクロヘキサン中１．４Ｍの溶液）で滴下して処理し、得られた混合物を、３０分間にわたって窒素下で、その温度で撹拌した。次に、アルデヒド１０ｂ（５００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）中の溶液として滴下して加え、反応物を、ゆっくりと室温に温めた。１７時間撹拌した後、反応を、１０％のクエン酸水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ヘプタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。次に、組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、濃縮したところ、１．６ｇの黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜１５％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１．３４０ｇ（９１％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。１１ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．６０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８８、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３−６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、４．９０−５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．７４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝６．３０、７．６７、１３．８１Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４１．４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３３７】
実施例１４：（Ｒ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６，７−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ−２−イン−１−オン（１２ｂ）。
【化２７２】
2018162250.tif 000391
酸化マンガン（ＩＶ）（８６９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、無水塩化メチレン（５ｍＬ）中のアルコール１１ｃ（５４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を、窒素下で１６時間撹拌した。次に、反応物を、セライトを通してろ過し、固体をヘプタンで洗浄し、ろ液を濃縮したところ、５３４ｍｇ（９９％）の表題化合物が淡色の油として得られた。１２ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．６２（順相、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．１７、７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７８、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０−６．０６（ｍ，１Ｈ）、４．８６−５．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．２７、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄｔｄ，Ｊ＝５．８６、７．８１、１３．６７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３８】
実施例１５：（１Ｓ，６Ｒ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６，７−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ−２−イン−１−オール（１３ｃ）。
【化２７３】
2018162250.tif 000392
アリールケトン１２ｂ（９５．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素下で、ＴＨＦ（１９００ｍＬ）に溶解させた。（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２２２ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ、１．２当量、トルエン中１Ｍの溶液）を加え、得られた混合物を、−５０℃±５℃に冷却した。次に、ボラン−メチルスルフィド錯体（３７０ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ、４．０当量、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）を、２０分間にわたって滴下して加えた。−５０℃で７５分間撹拌した後、混合物を、メタノール（６００ｍＬ）の滴下添加によって慎重にクエンチし、続いて、一晩撹拌しながら室温に温めた。クエンチされた混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、５％のクエン酸水溶液（１５００ｍＬ）で処理した。層を分離し、水相を、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わされた有機相を、１４％の塩化ナトリウム溶液（１５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。原油に、ヘプタン（２×５００ｍＬ）を加
えた（ｃｈａｓｅ）ところ、９６．３５ｇの淡色の油が得られた。この材料は、そのまま持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。１３ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．５８（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．０３、７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８８、８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｔｄｄ，Ｊ＝５．６４、１０．１８、１７．２１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．８７−５．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝４．２５、５．２７、６．６６、７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．７４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝５．８６、７．９５、１３．７０Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４１．２（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡカラム（４．６×２５０ｍｍ２）、５ｍｍ；流量１．０ｍＬ／分；２１０ｎｍ；移動相ヘプタン（９９％）：２−プロパノール（１％）：トリフルオロ酢酸（０．１％）；保持時間、８．６６分間（１．２％、（１Ｒ，６Ｒ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６，７−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘプタ−２−イン−１−オール）、保持時間、９．４８分間（９８．８％、１３ｃ）。
【０３３９】
実施例１６：（５Ｓ，１０Ｒ）−５−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，３，３，１３，１３，１４，１４−オクタメチル−４，１２−ジオキサ−３，１３−ジシラペンタデカ−６−イン（１４ｃ）。
【化２７４】
2018162250.tif 000393
イミダゾール（１．７３２ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（３．５４５ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、窒素下で、無水ＤＭＦ中のアルキノール１３ｃ（１１．００２ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌された０℃の溶液に加え、次に、混合物を、室温に温めた。次に、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物を、ヘプタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、１３．３５１ｇ（９９％）の表題化合物が淡黄色の油として得られた。この材料は、持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。１４ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．８２（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８−６．０４（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、４．８８−５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．４５、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、０．０４（ｓ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６５５．５（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３４０】
実施例１７：（４Ｒ，９ａＳ）−３−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−８−メトキシ−９，９ａ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（４Ｈ）−オン（１５ｄ）。
【化２７５】
2018162250.tif 000394
コバルトカルボニル（７．１９７ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水塩化メチレン中の化合物１４ｃ（１３．３２６ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、反応物を、２時間にわたって窒素下で、室温で撹拌して、コバルト−アルキン錯体の形成を可能にした。次に、反応物を、回転蒸発によって濃縮し、残渣を、無水アセトニトリルに溶解させ、混合物を、１８時間にわたって撹拌しながら加熱還流させた。次に、反応物を室温に冷まし、セライトを通してろ過し、沈殿物を、アセトンで数回に分けて洗浄した。ろ液を濃縮したところ、１４．９ｇの琥珀色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜２０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１３．８０３ｇ（９９％）の表題化合物が無色油として得られた。１５ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．５７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４５、１８．７５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．５８、１５．０１Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．８２（ｓ，９Ｈ）、０．００−０．１４（ｍ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６８３．４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３４１】
実施例１８ａ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）。
【化２７６】
2018162250.tif 000395
無水メタノール（２２５ｍＬ）中の三環式エノン１５ｄ（１４．８６ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水炭酸水素カリウム（７４３ｍｇ、５％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（３．７１５ｇ、５０％湿潤、２５％  ｗ／ｗ）を加え、混合物を、室温で６４時間撹拌しながら、水素ガスのバルーンを用いて水素化した。次に、反応混合物を、セライトを通してろ過し、残渣を、エタノールで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、黄色の油が得られた。ヘプタンを用いた研和により、少量の沈殿物が形成
され、これをろ過して取り除き、ろ液を濃縮したところ、１２．５ｇの粘性の黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜１０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１０．９９８ｇ（９２％）の表題化合物が淡色の油として得られた。１６ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．４７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．１９−２．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４２】
実施例１８ｂ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）。
【化２７７】
2018162250.tif 000396
メタノール（１０ｍＬ）中の三環式エノン１５ｄ（１．０ｇ、ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（５３ｍｇ、５％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５０％湿潤、１０％  ｗ／ｗ）を加え、混合物を、室温で約１８時間撹拌しながら、１０ｐｓｉの水素ガス下で水素化した。次に、反応混合物を、セライトを通してろ過し、残渣を、ＭＴＢＥで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、黄色の油が得られた。ＭＴＢＥを用いた研和により、少量の沈殿物が形成され、これをろ過して取り除き、ろ液を濃縮したところ、０．９８ｇの粘性の黄色の油が得られた。この材料は、持ち越すのに十分に純粋であるとみなされたが、分析的な特性評価のために精製された。クロマトグラフィー（０％〜２．５％の酢酸エチル／ヘプタン）により、０．７１１ｇ（８８％）の表題化合物が粘性の無色油として得られた。１６ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．６４（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．１９−２．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４３】
実施例１８ｃ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）。
【化２７８】
2018162250.tif 000397
酢酸エチル（７．５ｍＬ）中の三環式エノン１５ｄ（５００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（２５ｍｇ、５％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ、５０％湿潤、１５％  ｗ／ｗ）を加えた。混合物を、室温で２４時間にわたってＰａｒｒフラスコ中で振とうしながら、１０ｐｓｉの水素ガス下で水素化した。次に、反応物に、さらなる１０％のＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ、５０％湿潤、１５％  ｗ／ｗ）を充填し、室温でさらに２４時間にわたってＰａｒｒフラスコ中で振とうしながら、１０ｐｓｉの水素ガス下で水素化した。この時点で、ＴＬＣによって反応が完了したことが示され、セライトを通してろ過し、残渣を、酢酸エチルで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、４０４ｍｇの淡黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜５％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、２９０ｍｇ（７２％）の表題化合物が粘性の無色油として得られた。１６ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．４７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．１９−２．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４４】
実施例１８ｄ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）。
【化２７９】
2018162250.tif 000398
２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の三環式エノン１５ｄ（１．０００ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（５０ｍｇ、５％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、５０％湿潤、１０％  ｗ／ｗ）を加え、混合物を、室温で約１８時間撹拌しながら、１０ｐｓｉの水素ガス下で水素化した。次に、反応物に、さらなる１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、５０％湿潤、１５％  ｗ／ｗ）を充填し、室温で約２３時間撹拌しながら、１０ｐｓｉの水素ガス下で水素化した。この時点で、ＴＬＣによって反応が完了したことが示され、セライトを通してろ過し、残渣を、酢酸エチルで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、９８４ｍｇの淡黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜５％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、５０７ｍｇ（６３％）の表題化合物が粘性の無色油として得られた。１６ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．４７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホ
ルム−ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．１９−２．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４５】
実施例１８ｅ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）。
【化２８０】
2018162250.tif 000399
無水エタノール（２２５ｍＬ）中の三環式エノン１５ｄ（１．４６５ｇ、２．２１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（１２６ｍｇ、８．５％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２２５ｍｇ、５０％湿潤、１５％  ｗ／ｗ）を加え、混合物を、室温で一晩撹拌しながら、大気圧の水素ガスで水素化した。次に、反応混合物を、セライトを通してろ過し、残渣を、エタノールで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、黄色の油が得られた。ヘプタンを用いた研和により、少量の沈殿物が形成され、これをろ過して取り除き、ろ液を濃縮したところ、粘性の黄色の油が得られた。原油を、エタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、脱イオン水（７ｍＬ）を、撹拌溶液にゆっくりと加えた。白色の固体をろ過し、エタノールと脱イオン水との１：１の混合物で洗浄した。固体を、一晩真空下で乾燥させたところ、９８５ｍｇ（８３％）の表題化合物が白色の固体として得られた。１６ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．４７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．１９−２．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４６】
実施例１８ｆ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）。
【化２８１】
2018162250.tif 000400
無水エタノール（２２５ｍＬ）中の三環式エノン１５ｄ（１．４２５ｇ、２．１５５ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（１１６ｍｇ、８％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、５０％湿潤、１５％  ｗ／ｗ）を加え、混合物を、室温で一晩撹拌しながら、１０ｐｓｉの水素ガス下で水素化した。次に、反応混合物を、セライトを通してろ過し、残渣を、エタノールで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、黄色の油が得られた。ヘプタンを用いた研和により、少量の沈殿物が形成され、これをろ過して取り除き、ろ液を濃縮したところ、粘性の黄色の油が得られた。原油を、エタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、脱イオン水（７ｍＬ）を、撹拌溶液にゆっくりと加えた。白色の固体をろ過し、エタノールと脱イオン水との１：１の混合物で洗浄した。固体を、一晩真空下で乾燥させたところ、１．５１ｇ（９１％）の表題化合物が白色の固体として得られた。１６ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．４７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．１９−２．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４７】
実施例１８ｇ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）。
【化２８２】
2018162250.tif 000401
メタノール（１５ｍＬ）中の三環式エノン１５ｄ（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（１４１ｍｇ、７％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２９４ｍｇ、５０％湿潤、１５％  ｗ／ｗ）を加え、混合物を、室温で一晩撹拌しながら、大気圧の水素ガスで水素化した。次に、反応物を、セライトを通してろ過し、残渣を、メタノールで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、黄色の油が得られた。ヘプタンを用いた研和により、少量の沈殿物が形成され、これをろ過して取り除いた。ろ液を濃縮したところ、粘性の黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜３％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１．５１ｇ（９４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。１６ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．４７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．１９−２．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４８】
実施例１８ｈ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）。
【化２８３】
2018162250.tif 000402
メタノール（１５ｍＬ）中の三環式エノン１５ｄ（１．４２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水炭酸水素カリウム（１１０ｍｇ、８％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、５０％湿潤、１５％  ｗ／ｗ）を加え、混合物を、室温で２４時間撹拌しながら、１０ｐｓｉの水素ガス下で水素化した。次に、反応物に、さらなる無水炭酸水素カリウム（１１０ｍｇ、８％  ｗ／ｗ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２２０ｍｇ、５０％湿潤、１５％  ｗ／ｗ）を充填し、室温で約２４時間撹拌しながら、１０ｐｓｉの水素ガス下で水素化した。次に、反応物を、セライトを通してろ過し、残渣を、メタノールで数回に分けて洗浄し、ろ液を濃縮したところ、黄色の油が得られた。ヘプタンを用いた研和により、少量の沈殿物が形成され、これをろ過して取り除き、ろ液を濃縮したところ、１２．５ｇの粘性の黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜１０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、７２２ｍｇ（６３％）の表題化合物が淡色の油として得られた。１６ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．４７（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．８４、９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−３．０８（ｍ，８Ｈ）、１．１９−２．０４（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０１−０．１８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４９】
実施例１８ｉ〜１８ｓ：（３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−３ａ，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２（３Ｈ）−オン（１６ｄ）
ケトン１６ｄを生成するための三環式エノン１５ｄの水素化を、１０％のＰｄ／Ｃ（５０％湿潤）触媒および表１に示される他の反応条件を用いて行った。
【０３５０】
【表１】
2018162250.tif 000403
【０３５１】
実施例１９ａ：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オール（１７ｃ）。
【化２８４】
2018162250.tif 000404
水酸化ナトリウム（２８ｍＬの水中の５．４９２ｇ、水中２０％の溶液、１０当量）を、無水エタノール中のケトン１６ｄ（７．３１８ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の−１０℃の溶液に加え、反応物を、３０分間窒素下で撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（５４５ｍｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に加え、反応物を、撹拌しながら１時間にわたって−１０℃に維持した。その時点で、さらなる分量の水素化
ホウ素ナトリウム（５４５ｍｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応物を、−１０℃で１７時間撹拌した。次に、反応を、氷酢酸（１０ｍＬ）の添加によって慎重にクエンチし、６のｐＨを得た。これを、塩水（２００ｍＬ）で希釈し、室温に温めた。混合物を、ヘプタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜１５％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、５．３５９ｇ（７３％）の表題化合物が粘性の無色油として得られた。１７ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．５３（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７８、７．７６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５９、１１．３５、１４．５７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．２２−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．２２（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｓ，１８Ｈ）、０．０１−０．１６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５５７．５（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３５２】
実施例１９ｂ：（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ブタン−１，２−ジオール（１７ｄ）。
【化２８５】
2018162250.tif 000405
水酸化ナトリウム（３．２ｍＬの水中の６４８ｍｇ、水中２０％の溶液、１６．２ｍｍｏｌ、１０当量）を、無水エタノール中のケトン１６ｄ（８６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の−１０℃の溶液に加え、反応物を、窒素下で３０分間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加え、反応物を、撹拌しながら１時間にわたって−１０℃に維持した。その時点で、さらなる分量の水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応物を、−１０℃で１７時間撹拌した。次に、反応を、ｐＨが約１になるまで３ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって慎重にクエンチし、反応物を室温に温め、均一になるまで２時間撹拌した。これを、回転蒸発によって濃縮して、エタノールを除去し、塩水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた白色のスラリーを、１０％のエタノール／酢酸イソプロピルの溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、５３０ｍｇのオフホワイトの固体が得られた。粗生成物を、還流している酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、冷却して室温に戻すことによって再結晶化させたところ、４３２ｍｇ（８７％）の表題化合物が白色の固体として得られた。１７ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．１８（１００％のＥｔＯＡｃ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５９、８．５１、１４．５６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．
０３−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０１−１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．８４−１．０１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３２９．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３５３】
実施例２０ａ：（Ｒ）−５−（２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）エチル）−２，２，３，３，８，８，９，９−オクタメチル−４，７−ジオキサ−３，８−ジシラデカン（１８ｄ）。
【化２８６】
2018162250.tif 000406
イミダゾール（１．０１７ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（３．５５７ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、窒素下で、無水ＤＭＦ中のアルコール１７ｃ（５．３２６ｇ、９．９５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加え、次に、混合物を、４０時間にわたって５０℃に温めた。次に、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ヘプタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、水、塩水で洗浄し、濃縮したところ、淡黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜１０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、７．１８６ｇ（９３％）の表題化合物が粘性の無色油として得られた。１８ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．７４（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．７７、１４．４６Ｈｚ，４Ｈ）、７．３０−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．８８（ｍ，４Ｈ、ｓを含む、３Ｈ、３．７９）、３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．８６、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４２、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｓｘｔ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．１４−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１８Ｈ）、０．０６（ｔ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１２Ｈ）．
【０３５４】
実施例２０ｂ：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オール（１８ｅ）。
【化２８７】
2018162250.tif 000407
ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、窒素下で、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１７ｄ（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，２−ジメトキシプロパン（０．４０ｍＬ、３，２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に加え、混合物を、室温で２２時間撹拌した。次に、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、９９７ｍｇの淡褐色の油が得られた。クロマトグラフィー（２５％〜６０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、５２９ｍｇ（９４％）の表題化合物が無色油として得られた。１８ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．３２（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６−４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２３、１２．２７、１４．４６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、１．５６−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．０６−１．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３６９．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３５５】
実施例２０ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−（２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イル）オキシ）ジフェニルシラン（１８ｆ）。
【化２８８】
2018162250.tif 000408
イミダゾール（１４５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．４当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（５０１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素下で、無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のアルコール１８ｅ（５２６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加え、次に、混合物を、１９時間にわたって５０℃に温めた。次に、反応を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ヘプタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、１４％の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮したところ、９８
９ｍｇの淡黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜１０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、８８２ｍｇ（９９％）の表題化合物が無色油として得られた。１８ｆについてのデータ：Ｒｆ＝０．５５（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６９（ｄｔ，Ｊ＝６．５９、１７．２１Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．２５−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０６、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−２．０８（ｍ，７Ｈ）、１．２４−１．４６（ｍ，７Ｈ）、１．１８（ｔｄ，Ｊ＝４．９４、９．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）．
【０３５６】
実施例２１ａ：（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ブタン−１，２−ジオール（１９ｄ）。
【化２８９】
2018162250.tif 000409
３Ｎの塩酸水溶液（１０ｍＬ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳエーテル１８ｄ（４．４１１ｇ、５．７０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、反応物を、室温で２７時間撹拌した。次に、反応物を濃縮して、有機溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、泡状の油が得られた。クロマトグラフィー（２０％〜８０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１．９８２ｇ（６４％）の表題化合物がふんわりした白色の固体として得られた。１９ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．２６（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，４Ｈ、ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．１３、１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７８、１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．０３、１６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６７．５（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３５７】
実施例２１ｂ：（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ブタン−１，２−ジオール（１９ｄ）。
【化２９０】
2018162250.tif 000410
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳエーテル１８ｄ（１．０５３ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷した溶液に加え、反応物を、０℃で３時間撹拌した。次に、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、１．０３ｇの黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（３０％〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、６１６ｍｇ（８３％）の表題化合物が白色の泡状の固体として得られた。１９ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．２６（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６０−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，４Ｈ、ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．１３、１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７８、１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．０３、１６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ
５６７．３（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３５８】
実施例２１ｃ：（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ブタン−１，２−ジオール（１９ｄ）。
【化２９１】
2018162250.tif 000411
塩酸水溶液（１０ｍＬ、１Ｎの溶液）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセトニド１８ｆ（１．０１５ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、反応物を、室温で４６時間撹拌した。次に、それを、１４％の塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸イソプロピル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、１４％の塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、１．０６６ｇの無色油が得られた。クロマトグラフィー（４０％〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、６７０ｍｇ（７１
％）の表題化合物が泡状の白色の固体として得られた。１９ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．３１（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５８−７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．３１−７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ，４Ｈ、ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、３．４７−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．１５、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．１５、１４．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２０、１４．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９１、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．４６（ｍ，４Ｈ）、０．９６−１．１１（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３５９】
実施例２１ｄ：（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ブタン−１，２−ジオール（１９ｄ）。
【化２９２】
2018162250.tif 000412
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．１６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素下で撹拌しながら、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＢＤＭＳエーテル１８ｄ（２５３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷した溶液に加えた。次に、反応物を１８時間にわたって５０℃まで温め、その時点で、ＴＬＣによって反応が完了したことが示された。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、１７２ｍｇの黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（３０％〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、９９ｍｇ（５８％）の表題化合物が白色の泡状の固体として得られた。１９ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．２６（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６０−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，４Ｈ、ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．１３、１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７８、１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．０３、１６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）．
【０３６０】
実施例２１ｅ：（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ブタン−１，２−ジオール（１９ｄ）。
【化２９３】
2018162250.tif 000413
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５．５２ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１７０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳエーテル１８ｄ（１７ｇ、２２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、反応物を、４０℃で５６時間撹拌した。次に、反応を、２ｍＬのピリジンでクエンチし、得られた混合物を濃縮して、有機溶媒を除去した。クロマトグラフィー（１５％〜４０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、９．４８ｇ（７８％）の表題化合物がふんわりした白色の固体として得られた。１９ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．２６（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ７．６０−７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，４Ｈ、ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．１３、１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．７８、１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．０３、１６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５６７．３（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３６１】
実施例２２：（Ｒ）−４−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシブチル２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホネート（２０ｄ）。
【化２９４】
2018162250.tif 000414
トリエチルアミン（３．８０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ、４．０当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１６８ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ、０．２当量）を、窒素下で撹拌しながら、無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中のジオール１９ｄ（３．７４４ｇ、６．８７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。次に、反応物を、０℃に冷却し、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２．４９８ｇ、８．２４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の溶液として滴下して加えた。この温度で１５時間撹拌した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温に温めた。２つの相を分離し、水相を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、暗黄色の油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜２０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）によ
り、４．７９７ｇ（８６％）の表題化合物が白色の泡状の固体として得られた。２０ｄについてのデータ：Ｒｆ＝０．４６（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．２９−７．４６（ｍ，６Ｈ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５６、９．８９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．８４（ｍ，６Ｈ，ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、２．８１−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０６、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．０６、１６．１１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，２２Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ８２８．８（Ｍ＋ＮＨ４＋）．
【０３６２】
実施例２３ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−（２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イル）オキシ）ジフェニルシラン（２１ｃ）。
【化２９５】
2018162250.tif 000415
無水炭酸カリウム（１．５９２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、無水メタノール（３０ｍＬ）中のアルコール２０ｄ（４．６７４ｇ、５．７６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を、窒素下で１時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、残渣を、塩化メチレン中で研和し、ろ過して、沈殿物を除去した。ろ液を濃縮し、残渣をヘプタン中で研和し、ろ過して、沈殿物を除去し、ろ液を濃縮したところ、３．０３２ｇ（９９％）の表題化合物が無色油として得られた。この材料は、持ち越すのに十分に純粋であるとみなされた。２１ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．５０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８６（ｍ，４Ｈ，ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０６、１５．０１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．７７（ｍ，７Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４９．５（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３６３】
実施例２３ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−（２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）エチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イル）オキシ）ジフェニルシラン（２１ｃ）。
【化２９６】
2018162250.tif 000416
無水炭酸カリウム（１４．１４ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を、無水メタノール（４１５ｍＬ）中のアルコール２０ｄ（４１．５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を、窒素下で２４時間撹拌した。次に、反応を、１４％の塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）でクエンチし、ヘプタン（３×８００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、１４％の塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、２６．３ｇの白色のワックス質の固体が得られた。クロマトグラフィー（０％〜１０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、２４．１ｇ（８９％）の表題化合物（２１ｃ）が白色のワックス質の固体として得られた。上記の得られた２４．１ｇの２１ｃを、溶解されるまでヘプタン（２４０ｍＬ、１０体積）中で穏やかな還流状態になるまで温め、まず室温に、次に−２０℃に冷却した。一晩その温度で放置した後、白色の結晶が形成され、それをろ過し、高真空下で乾燥させたところ、２２．００３ｇの２１ｃ（９１％の回収率）が得られた。ＨＰＬＣ分析により、白色のワックス質の固体２１ｃ材料が、９１．０７％の純度を有していた一方、再結晶化された２１ｃ材料が、９６．５９％の純度を有していたことが示された。この再結晶化プロセスを、２２０ｍＬのヘプタンを用いて再度繰り返したところ、２０．２４０ｇ（９２％の回収率）の２１ｃが白色の結晶性生成物として得られた。ＨＰＬＣ分析により、９７．４６％の純度へのさらなる富化が示された。上記の得られた２０．２４０ｇの２１ｃを、溶解されるまでヘプタン（２００ｍＬ、１０体積）中で穏やかな還流状態になるまで温め、まず室温に、次に−２０℃に冷却した。一晩その温度で放置した後、白色の結晶が形成され、それをろ過し、高真空下で、４０℃で乾燥させたところ、１９．３０８ｇの２１ｃ（９５％の回収率）が得られた。ＨＰＬＣ分析により、９８．１９％の純度へのさらなる富化が示された。２１ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．５０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；融点＝７８．５〜７９．５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５９−７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８６（ｍ，４Ｈ，ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０６、１５．０１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．７７（ｍ，７Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒペレット）３４２７．７（ｓ）、３０７１．０（ｍ）、３０４９．８（ｍ）、２９５９．６（ｓ）、２９２８．６（ｓ）、２８５８．７（ｍ）、１７９７．０（ｗ）、１５８４．５（ｓ）、１４７３．４（ｓ）、１４５４．６（ｍ）、１４２８．１（ｍ）、１２６４．４（ｓ）、１１０９．４（ｓ）、１０２２．０（ｍ）、８２２．６（ｗ）、７８３．１（ｗ）、７４３．９（ｗ）、７０３．８（ｓ）、６１３．５（ｗ）ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５４９．５（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＰＬＣ、Ｒｅｇｉｓ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−０１カラム（４．６×２５０ｍｍ２）、５μｍ；流量１．０ｍＬ／分；２１０ｎｍ；移動相９０：１０ヘプタン／ＭＴＢＥ、２１ｃ保持時間：２０．１４分間。
【０３６４】
実施例２４ａ：（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ヘプタン−３−オール（２２ｂ）。
【化２９７】
2018162250.tif 000417
−７８℃に冷却された無水エーテル（１．０ｍＬ）中のエポキシド２１ｃ（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．２当量）のスラリーを、ｎ−ブチルリチウム（０．２８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、６．６当量、ヘキサン中の２．５Ｍ）で滴下して処理し、得られた混合物を、窒素下で撹拌しながら、３０分間にわたってゆっくりと−４０℃に温めた。濁った黄色の混合物の色が、この間にほぼ黒色になり、ＴＬＣによって反応が完了したことが示された。次に、これを、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温に温めた。藍色の水層を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮したところ、６０ｍｇの無色油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜２０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、５２ｍｇ（８４％）の表題化合物が無色油として得られた。２２ｂについてのデータ：Ｒｆ＝０．４２（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．３１−７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ，４Ｈ，ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２５、１４．４５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．２５、１４．４５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２０、１４．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０１、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４７（ｍ，１３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６０７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３６５】
実施例２４ｂ：（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ヘキサン−３−イルアセテート（２２ｃ）。
【化２９８】
2018162250.tif 000418
−４０℃に冷却されたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３５．０ｍＬ）中のエポキシド２１ｃ（３．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．０１３当量）のスラリーを、ｎ−ブチルリチウム（１１．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、２．７４当量、ヘキサン中１．５Ｍの溶液）で滴下して処理し、
得られた混合物を、窒素下で撹拌した。濁った黄色の混合物の色が、この間にほぼ黒色になり、ＴＬＣによって反応が完了したことが示された。次に、これを、酢酸エチルの添加によって処理し、室温に温め、次に、塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）でクエンチした。藍色の水層を、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を濃縮したところ、無色油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜２％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、３．３ｇ（８８％）の表題化合物が無色油として得られた。２２ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．６４（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６０−７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．３１−７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８７、１６．３０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．８３（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１３．９２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６、１５．０１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９−２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．６０（ｍ，１４Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）、０．８４−０．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６４９．４（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３６６】
実施例２４ｃ：Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−１−イル）ヘプタン−３−オール（２２ｂ）。
【化２９９】
2018162250.tif 000419
メタノール（９０ｍＬ）中のアセテート２２ｃ（３．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、４．８当量）および脱イオン水（１０ｍＬ）を加えた。反応物を、６０℃で３時間撹拌し、次に、一晩、室温に冷ました。その時点で、ＴＬＣによって反応が完了したものとみなされ、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をろ紙に通して、得られた白色の固体を除去し、ろ液を濃縮したところ、３．１２ｇの淡黄色の固体（定量的）が得られた。２２ｃについてのデータ：Ｒｆ＝０．４２（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．５９−７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．３１−７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１−６．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ，４Ｈ，ｓを含む、３Ｈ、３．８０）、３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２５、１４．４５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．２５、１４．４５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２０、１４．０６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０１、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４７（ｍ，１３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６７】
実施例２５：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９
ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール（２３ａ）。
【化３００】
2018162250.tif 000420
ｎ−ブチルリチウム（６．８０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、８．２当量、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を、窒素下で、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジフェニルホスフィン（２．７１４ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、７．０当量）の−２０℃の溶液に滴下して加え、その温度で３０分間撹拌した。次に、この溶液の約２／３を、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチルエーテル２２ｂの溶液中にカニューレで加え、得られた混合物を、窒素下で、撹拌しながら２時間にわたって加熱還流させた。次に、反応物を室温に冷まし、ｎ−ブチルリチウム／ジフェニルホスフィン溶液の残りを、その上にカニューレで加え、反応物を再度加熱して、１７時間にわたって還流させた。この時点で、反応物を、氷浴中で冷却し、ｐＨが酸性になるまで３Ｍの塩酸水溶液の添加によって慎重にクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、４．３ｇの無色油が得られた。クロマトグラフィー（０％〜４０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１．１０１ｇ（９３％）の表題化合物が白色の泡状の固体として得られた。２３ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．２９（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３２、１７．９４Ｈｚ，４Ｈ）、７．３２−７．５１（ｍ，６Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．８６、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２４、１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８７、１４．４６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８７、１５．９３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１（ｔｄ，Ｊ＝６．３６、１２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．４９（ｍ，１３Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．８７−０．９７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６８】
実施例２６ａ：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２，５−ジオール（２４ａ）。
【化３０１】
2018162250.tif 000421
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ、１．５当量、ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を、窒素下で、無水ＴＨＦ中のＴＢＤＰＳ−エーテル２３
ａ（１．０８３ｇ、１．８９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。ＴＬＣによる分析により、反応が完了していないことが示されたため、それに水冷した凝縮器を装着し、３．５時間にわたって５０℃まで加熱した。次に、反応を、１４％の塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、１．３７５ｇの琥珀色の油が得られた。クロマトグラフィー（１２％〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、４８４ｍｇ（７７％）の表題化合物が白色の発泡体として得られた。２４ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．１２（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６９、１３．５５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．１６−１．３７（ｍ，７Ｈ）、１．１０（ｑ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５−０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３６９】
実施例２６ｂ：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２，５−ジオール（２４ａ）。
【化３０２】
2018162250.tif 000422
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４．５７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３．７当量）を、窒素下で、無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＴＢＤＰＳ−エーテル２３ａ（４．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、何回かに分けて加え、混合物を６２℃で５日間撹拌した。ＴＬＣによる分析により、反応が完了したことが示された。次に、反応を、１０％の炭酸水素カリウム水溶液（３５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を濃縮したところ、５．３７ｇの油が得られた。クロマトグラフィー（２５％〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１．８４ｇ（７２％）の表題化合物が白色の発泡体として得られた。２４ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．１２（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．９５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６９、１３．５５Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．１６−１．３７（ｍ，７Ｈ）、１．１０（ｑ，Ｊ＝１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）、０．８５−０．９６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３７０】
実施例２６ｃ：（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレ
ン−２，５−ジオール（２４ａ）。
【化３０３】
2018162250.tif 000423
塩酸（１２ｍＬ、３Ｎ）を、メタノール（４０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳ−エーテル２３ａ（４．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を６２℃で２２時間撹拌した。ＴＬＣによる分析により、反応が完了したことが示された。反応物を濃縮したところ、４．９５ｇの無色油が得られた。クロマトグラフィー（５％〜４０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、１．４８ｇ（５８％）の表題化合物が白色の発泡体として得られた。２４ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．１２（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．７１（ｍ，１３Ｈ）、１．０４−１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８３−０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３５５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３７１】
実施例２７：エチル２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イル）オキシ）アセテート（２５ａ）
【化３０４】
2018162250.tif 000424
ブロモ酢酸エチルを、アセトン（２０ｍＬ）中のベンズインデントリオール２４ａ（５００ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水炭酸カリウム（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）および無水ヨウ化カリウム（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）のスラリーに滴下して加え、反応物を、１６時間にわたって窒素下で、撹拌しながら加熱還流させた。次に、反応物を室温に冷まし、ヘプタン（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過した。セライトを、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）ですすぎ、ろ液を濃縮したところ、淡色の油が得られた。クロマトグラフィー（１０％〜８０％の酢酸エチル／ヘプタン勾配）により、６１０ｍｇ（９６％）の表題化合物が無色油として得られた。２５ａについてのデータ：Ｒｆ＝０．１５（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｄｔ，Ｊ＝６．０４、９．６１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，Ｊ＝４．４０
Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．８６、１４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．５９、１５．０１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．５９、１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１−２．３４（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｔｔ、Ｊ＝６．５０、９．９８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４−１．７５（ｍ，１６Ｈ）、１．１２−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．８４−０．９９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７２】
実施例２８：２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イル）オキシ）酢酸（Ｉ）。
【化３０５】
2018162250.tif 000425
水酸化カリウム（１９ｍＬの水中の５．６２３ｇ、水中３０％の溶液、１００．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を、エタノール（１００ｍＬ）中のエチルエステル２５ａ（８．３９０ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、９０分間にわたって窒素下で、室温で撹拌した。次に、反応物を、減圧下で濃縮して、エタノールを除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出して、有機不純物を除去した。水層を、３Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ２〜３になるまで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、活性炭（８００ｍｇ）で処理し、１時間にわたって加熱還流させ、室温に冷まし、セライトを通してろ過し、濃縮したところ、８．２ｇの表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。この材料を、次の工程にそのまま持ち越し、さらに特性評価しなかった。Ｉについてのデータ：Ｒｆ＝０．２７（９０：１０：１の塩化メチレン／メタノール／酢酸）。
【０３７３】
実施例２９：２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イル）オキシ）酢酸ジエタノールアミン塩（Ｉ、ジエタノールアミン塩）。
【化３０６】
2018162250.tif 000426
酢酸エチル（２５０ｍＬ）中のトレプロスチニルＩ（７．８３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、
１．０当量）の溶液を、無水エタノール（３２ｍＬ）中のジエタノールアミン（２．１１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液で処理し、得られたスラリーを、１５分間にわたって加熱還流させ、その時点で、全てが溶液中に溶解した。これを、１８時間にわたってゆっくりと室温に冷ましたところ、白色の結晶性固体が形成された。固体をろ過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）ですすぎ、真空下で、５０℃で２４時間乾燥させたところ、７．５５２ｇ（７６％）の表題化合物が白色の粉末として得られた。
【０３７４】
実施例３０：２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イル）オキシ）酢酸（Ｉ）。
水（６０ｍＬ）中の式Ｉのジエタノールアミン塩（５．７７５ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、無水エタノール（３２ｍＬ）中の塩酸水溶液（２．１１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、得られたスラリーを、１５分間にわたって加熱還流させ、その時点で、全てが溶液中に溶解した。これを、１８時間にわたってゆっくりと室温に冷ましたところ、白色の結晶性固体が形成された。固体をろ過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）ですすぎ、真空下で、５０℃で２４時間乾燥させたところ、７．５５２ｇ（７６％）の表題化合物が白色の粉末として得られた。Ｉについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．２３、９．３４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．２０、１９．８７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０４、１４．８４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．２３、１４．２９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．０８−１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１３．２（Ｍ＋Ｎａ＋）；ＨＰＬＣ、Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰカラム（４．６×２５０ｍｍ２）、５ｍｍ；流量２．０ｍＬ／分；２７７ｎｍ；移動相  水（６０％）：アセトニトリル（４０％）：トリフルオロ酢酸（０．１％）；保持時間、３９．１２分間（９８．０％、Ｉ）、保持時間、４１．０５分間（１．２％、２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イル）オキシ）酢酸）。
【０３７５】
実施例３１ａ：２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イル）オキシ）酢酸ナトリウム塩（Ｉ、ナトリウム塩）。
【化３０７】
2018162250.tif 000427
式Ｉの化合物（１当量）の溶液を、３０〜５０℃で蒸留されたエタノールに溶解させ、
次に、１５〜２５℃に冷却する。次に、当量点（９．８〜１０．２のｐＨ値まで）を検出するために、ガラス電極を用いて、溶液を水酸化ナトリウムの溶液（エタノール中１モル濃度の溶液）で中和する。溶液をろ過し、ろ液を濃縮したところ、式Ｉの化合物の粗製のナトリウム塩が得られる。これを、任意選択的に、アセトン／水または別の適切な溶媒系から再結晶化させたところ、純粋な形態の表題化合物が提供され得る。
【０３７６】
実施例３１ｂ：２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イル）オキシ）酢酸ナトリウム塩（Ｉ、ナトリウム塩）。
【化３０８】
2018162250.tif 000428
エチルエステル２５ａ（１当量）の溶液を、蒸留されたメタノールに溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（１当量、１モル濃度の溶液）を加え、塩形成が完了するまで適切な温度で撹拌する。次に、反応物を濃縮したところ、式Ｉの化合物の粗製のナトリウム塩が得られる。これを、任意選択的に、アセトン／水または別の適切な溶媒系から再結晶化させたところ、純粋な形態の表題化合物が提供され得る。
【０３７７】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲を例示することが意図され、本発明の範囲を限定することは意図されていないことを理解されたい。他の態様、利点、および変更形態が、以下の特許請求の範囲内である。