(57)【要約】      （修正有）【課題】アセトアミノフェンの従来の用法には肝毒性をもたらす副作用があるという欠点を改良し、肝臓に対する副作用のない、新しいアセトアミノフェン複合組成を提供する。【解決手段】新しいアセトアミノフェン複合組成として、（a）薬学的に有効な用量のアセトアミノフェン、及び（b）肝臓酵素CYP2E1代謝薬物がもたらす肝毒性を降下させ、且つ安全で、薬学的に許容可能な、一種類以上の一般賦形剤としての化合物の組合せ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェン（Acetaminophen、APAP）がもたらす肝毒性を降下または消滅させ
る薬剤を製造するための化合物の使用であって、
前記化合物は、結晶セルロース（Microcrystalline cellulose）、リン酸二カルシウム二水和物（Dicalcium phosphate dihydrate）、サッカリン（Saccharin）、マンニトール（Mannitol）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(40)〔Cremophor（登録商標） RH40〕、スクラロース（Sucralose）、クロスポビドン（Crospovidone）、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium starch glycolate）、メタクリル酸コポリマーS〔Eudragit（登録商標） S100〕、クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium）、メンソール（Menthol）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Low-substituted hydroxypropyl cellulos）、アルファでん粉（Pregelatinized starch）、デキストレートNF水和物（Dextrates NF hydrated）、クエン酸（Citric acid）、ポリオキシアルキレン（C-24）ヒマシ油脂肪酸エステル〔Cremophor（登録商標） EL〕、アエロジル200〔Aerosil（登録商標）200〕、ステアリン酸2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル〔Myrj（登録商標） 52〕、ソルビン酸（Sorbic acid）、レモンオイル（Lemon oil）、ヒドロキシプロピルセルロース（Hydroxypropyl cellulose）、ソルビトール（Sorbitol）、アセスルファムカリウム（Acesulfame potassium）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hydroxypropyl methylcellulose）、ラクトース一水和物（Lactose monohydrate）、マルトデキストリン（Maltodextrin）、モノステアリン酸ソルビタン〔Span（登録商標） 60〕、安息香酸ナトリウム（Sodium benzoate）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Hydroxy ethylmethylcellulose）、メチルセルロース（Methylcellulose）、モノオレイン酸ソルビタン〔Span（登録商標） 80〕、シクラミン酸ナトリウム（Sodium cyclamate）、ベヘン酸グリセリル（Glyceryl behenate）、赤色酸化鉄（Oxide red）、モノステアリン酸グリセリン（Glycerin monostearate）、コポビドンK28（Copovidone K28）、酢酸デン粉（Starch acetate）、ステアリン酸マグネシウム（Magnesium stearate）、ラウリル硫酸ナトリウム（Sodium lauryl sulfate）、プロビドンK30（Providone K30）、ポリエチレングリコール2000（PEG 2000）及びそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝臓に対する副作用がない、新しいアセトアミノフェン（Acetaminophen、APAP）複合組成、特に、アセトアミノフェン、細胞色素であるシトクロムP450 2E1（CYP2E1）の酵素活性を抑制する、安全で、薬学的に許容可能なひとつ以上の賦形剤とを組み合わせ、アセトアミノフェンが起こす肝毒性の副作用を降下させる、新しいアセトアミノフェン複合組成に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アセトアミノフェン（Acetaminophen，俗称「普拿疼」）、別名パラセタモール（paracetamol）またはN-アセチル-P-アミノフェノール（N-acetyl-para-aminophenol）、略称APAPは、最もよく知られている解熱鎮痛剤である。アセトアミノフェンの不当な使用を原因とする中毒や、これを自殺に用いる事件が毎年発生しており、アセトアミノフェンがもたらす肝障害はかなり深刻であり、死亡することも珍しくない。アセトアミノフェンの肝毒性は予防可能であることは、すでに多くの臨床経験によって証されており、早期の診断及び適時の解毒剤N-アセチルシステイン（N-acetylcysteine、NAC）投与によって、肝毒性の発生を防ぐことができる。
【０００３】
アセトアミノフェンを過度に服用した場合、早期の発見が大事である。中毒後8時間以内に解毒剤を投与すれば、最も効果的だからである。初期における薬物中毒の兆候は、身体の不快感、悪心、吐き気だが、一部の患者の場合、血液中のアセトアミノフェン濃度が中毒であることを示す濃度に達し、肝機能も異常なのだが、初期においては症状が現れず（第一期）、腹痛、嘔吐の繰り返し、黄疸、右上腹部の痛みといった肝毒性の兆候は、大量摂取から24〜48時間（第二期）で明らかになってくる。血清中のトランスアミナーゼは、服用から16時間後に上昇しはじめ、これにともなって臨床症状が現れてくる。服用後、3〜4日が第三期であり、このとき、肝障害の程度、今後の症状が予想できるようになる。肝毒性の症状は、軽微な状態から、肝機能を表す指数ASTが、AST＞1,000IU/Lになると、激しい肝炎に代謝性アシドーシス、黄疸、低血糖をともない、AST＞10,000IU/Lになると、血液凝固異常、肝脳疾患などをともない、第四期になると、腎不全による乏尿が起こり、深刻な場合には死に至る。
【０００４】
一部のアセトアミノフェン中毒患者は、肝障害の程度は軽いが、深刻な腎毒性を有しており、それはアセトアミノフェンが腎細管上のシトクロムP450s（cytochrome P450s、略称CYPs）において代謝することによってもたらされた腎毒性である。しかし、急性肝不全が急性腎不全をもたらす肝腎症候群の可能性もあり、この場合、尿中ナトリウム排泄率（fraction excretion of Na、略称FeNa）によって、腎性腎不全（FeNa＞1）と肝腎症候群（FeNa ＜1）を区別する。FeNaの計算式：（尿中ナトリウム濃度Sodiumurinary ÷ 尿中クレアチニン濃度Creatinineurinary）÷（血漿ナトリウム濃度Sodiumplasma ÷ 血漿クレアチニン濃度Creatinineplasma）× 100、である。
【０００５】
アセトアミノフェンを経口で服用後、1〜2時間で血液中濃度がピークに達し、そのほとんどが肝臓で代謝される。つまり、90%はグルクロン酸（glucuronide）及びスルフェート（sulfate）と結合して無毒の代謝物が形成される。わずかだが5%未満は、CYP2E1、CYP1A2及びCYP3A4といった異なるシトクロム（CYPs）によって代謝されるが、そのうちCYP2E1及びCYP1A2が主な代謝酵素である。これらの酵素の代謝により発生するアセトイミドキノン（N-acetyl-p-benzoquinoneimine、略称 NAPQI（図1参照））は、活性度の高い求電子試薬（electrophile）である。正常な状況においては、NAPQIはすぐに細胞内のグルタチオン（glutathione）と反応して、無毒のメルカプチド化合物（mercaptide）を形成する。アセトアミノフェンが過度に投与されると、細胞内におけるグルタチオンの消耗が、その合成の速度を上回るため、細胞内グルタチオン含有量が正常の30%を割ったとき、NAPQIは、細胞内でシステイン（cysteine）を含む大分子、またはヌクレオチドと結合し、肝細胞が障害される。細胞組織の染色観察から、肝細胞が壊死する前、NAPQIは、肝子葉の中央部で、システインのメルカプチドと共有結合することがわかっている。
【０００６】
肝臓病、アルコール依存症、または、カルバマゼピン（Carbamazepine）、エタノール（Ethanol）、イソニアジド（Isoniazid）、フェノバルビタール（Phenobarbital）（おそらく他のバルビツール酸誘導体（barbiturates））、フェニトイン（Phenytoin）、スルフィンピラゾン（Sulfinpyrazone）、スルホニル尿素誘導体（Sulfonylureas）、リファンピン（Rifampin）、プリミドン（Primidone）など、肝臓のシトクロムP450酵素を活性化させる薬物を服用している患者は、アセトアミノフェンによる深刻な肝毒性がもたらされるリスクが高い。患者が、成人呼吸窮迫症候群、水頭症、止血不能、感染症または複数の臓器不全といった合併症を患っている場合には、死に至ることも多い。アルコールを例にとると、アルコールは肝臓のCYP2E1によって代謝されるが、この過程でアセトアミノフェン中毒が誘発されるメカニズムは三段階に分かれる。第一段階は、アルコールとアセトアミノフェンが肝臓のCYP2E1で競合する段階で、このときNAPQIの濃度はまず降下する。第二段階は、アルコールがCYP2E1の半減期を7時間から37時間まで延長し、肝臓におけるCYP2E1含有量を増加させる段階で、このときNAPQIの濃度はしだいに上昇する。第三段階は、アルコールが断たれたとき、肝臓の中で増えたCYP2E1がアセトアミノフェンを代謝する段階で、アセトアミノフェンの毒性代謝物が著しく増加し、肝細胞の障害をまねく。最近の研究によると、ジアリルスルフィド（diallyl sulfide）を用いると、アセトアミノフェンがラット体内で引き起こす肝障害を予防でき、これを一歩進めて、ジアリルスルフィドがCYP2E1酵素の活性を抑制することがわかっており、ジアリルスルフィドはアセトアミノフェンが引き起こす肝毒性の障害を予防できると推論できる。その保護メカニズムは、アセトアミノフェンが活性中間代謝産物であるアセトイミドキノンを抑制する、というものであり、肝細胞中の還元性グルタチオン（glutathione）の消費を抑制することにより、アセトイミドキノンがもたらす酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、DNA損傷を軽減し、サンシチニンジン（Panax notoginseng）、アデノシン（Adenosine）、及びアデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸といった誘導体など、アセトアミノフェンによる肝障害を軽減することであり、いずれの場合もこの保護メカニズムを通して、アセトアミノフェンのもたらす肝障害を防止できる。
【０００７】
侵襲式及び非侵襲式の方法で、ラットの肝機能を測定し、肝障害の推移をモニタリングして肝臓疾患をスクリーニングする。もっともよく用いられる方法は、血清中のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（aspartate aminotransferase、AST）、アラニンアミノ基転移酵素（alanine aminotransferase、ALT）、アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase）の数値測定、及び、ビリルビン（bilirubin）、アルブミン（albumin）といった肝細胞の産物の測定、プロトロンビン時間（prothrombin time）の計測による凝固因子（coagulation factors）の検査などがある。肝機能定量測定は、ほとんど肝臓代謝だけしか受けない基質の血清中濃度に基づいており、これらの基質の除去は、肝門静脈、肝動脈の血液流量、及びこれらの基質に対する肝細胞の作用によって決まり、肝臓の血液流量は肝臓に提供される基質の量と関係しており、これに反して、これらの基質の除去は肝臓の代謝能力によって決まる。
【０００８】
ガラクトース（galactose）は抽出比（extraction ratio）が高く、90%肝臓中で代謝される糖類である。肝臓の中でガラクトースは、ガラクトキナーゼ（galactokinase）のエピメリ化（epimerization）を経て、グルコース-1-リン酸（Glucose-1-phosphate）に転換される。ガラクトキナーゼの作用は、肝細胞中におけるガラクトース代謝過程の律速段階（rate-limiting step）に当たる。ガラクトースは抽出比が高いので、肝臓の血液流量と肝臓機能に依頼するガラクトース代謝作用をもって、肝機能を測定することが可能である。今のところ、ラットの残存肝機能（residual liver function）を測定する方法は規定されていないが、ひとつの化合物（例：ガラクトース）の代謝能力から、肝臓中のひとつの代謝作用の律速段階を推測することもまた、残存肝機能を数値化するひとつの方法であろう。
【０００９】
本発明は、ガラクトース単一点法で慢性肝炎、肝硬化及び肝臓癌を計測し、ガラクトース単一点法がこれらの肝臓疾患を正確に表せることを発見した。ガラクトース単一点法は、肝臓病患者がプロマジン（promazine）やセフォペラゾン（cefoperazone）といった薬物を排除するための残存肝機能の測定に応用されている。このほか、ガラクトース単一点法は、米国食品医薬品局（FDA）の出版物である『産業界のためのガイダンス』（Guidance for Industry）において、肝機能測定方法のひとつとして推奨されている。
【００１０】
以上により、従来のアセトアミノフェン使用には数多くの欠点があり、多くの製剤技術を用い、さまざまな医薬品添加物（excipient）を加えてアセトアミノフェンに改良を加えている。たとえば、矯味物質を添加して風味を改善したアセトアミノフェンの経口服用液などの製剤方法があるが、アセトアミノフェンの肝毒性という副作用については、副作用のないアセトアミノフェン医薬組成物というものはまだ存在しない。世に出て半世紀の長きにわたるアセトアミノフェン医薬組成物も、設計は優良とは言えないのが現状である。よって、アセトアミノフェン医薬組成物に関して、用量を変えて、アセトアミノフェン毒性代謝物を除去する添加物と組み合わせ、適切な用量を動物の体内に投与する試験を実施し、最終的に副作用をなくす、というのが本発明が解決しようとする課題である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、アセトアミノフェンの従来の用法には肝毒性をもたらす副作用があるという欠点を改良し、長年の研究を経て、肝臓に対する副作用のない、新しいアセトアミノフェン複合組成を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、肝毒性を抑えて副作用のない、新しいアセトアミノフェン（Acetaminophen、APAP）複合組成を提供することにあり、（a）薬学的に有効な用量のアセトアミノフェンとアセトアミノフェン前駆薬としての構造類似物、及び（b）肝臓酵素CYP2E1代謝薬物がもたらす肝毒性を降下させる化合物、を含んでいる。
【００１３】
前記目的を達成するため、この化合物は以下のグループからの一個以上の任意の組合せとする。モノラウリン酸ソルビタンポリエチレングリコール（ツイン20）（Polyethylene glycol sorbitan monolaurate；Tween 20)、結晶セルロース（Microcrystalline cellulose）、リン酸二カルシウム二水和物（Dicalcium phosphate dihydrate）、ポリオキシエチレン（23）ラウリルエーテル（Brij 35）、サッカリン（Saccharin）、マンニトール（Mannitol）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 (40) （Cremophor RH40）、スクラロース（Sucralose）、クロスポビドン（Crospovidone）、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium starch glycolate）、メタクリル酸コポリマーS（Eudragit S100）、クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium）、ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（Pluronic F68）、メンソール（Menthol）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Low-substituted hydroxypropyl cellulos）、アルファでん粉（Pregelatinized starch）、デキストレートNF水和物（Dextrates NF hydrated）、クエン酸（Citric acid）、ポリオキシアルキレン(C 24)ヒマシ油脂肪酸エステル（Cremophor EL）、アエロジル200（Aerosil 200）、ステアリン酸2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル（Myrj 52）、ソルビン酸（Sorbic acid）、レモンオイル（Lemon oil）、ヒドロキシプロピルセルロース（Hydroxypropyl cellulose）、ソルビトール（Sorbitol）、アセスルファムカリウム（Acesulfame potassium）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hydroxypropyl methylcellulose）、ラクトース一水和物（Lactose monohydrate）、マルトデキストリン（Maltodextrin）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（Brij 58）、デカエチレングリコールモノオクタデシルエーテル（Brij 76）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ツイン80）（Tween 80）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート（ツイン40）（Tween 40）、ポリエチレングリコール400（PEG 400）、ポリエチレングリコール4000（PEG 4000）、ポリエチレングリコール8000（PEG 8000）、モノステアリン酸ソルビタン（Span 60）、安息香酸ナトリウム（Sodium benzoate）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Hydroxy ethylmethylcellulose）、メチルセルロース（Methylcellulose）、モノオレイン酸ソルビタン（Span 80）、シクラミン酸ナトリウム（Sodium cyclamate）、ベヘン酸グリセリル（Glyceryl behenate）、赤色酸化鉄（Oxide red）、モノステアリン酸グリセリン（Glycerin monostearate）、コポビドンK28（Copovidone K28）、酢酸デン粉（Starch acetate）、ステアリン酸マグネシウム（Magnesium stearate）、ラウリル硫酸ナトリウム（Sodium lauryl sulfate）、プロビドンK30（Providone K30）、及びポリエチレングリコール2000（PEG 2000）。
【００１４】
前記目的を達成するため、この化合物は以下のグループからの一個以上の任意の組合せとし、その組成物の用量を以下のように限定する。モノラウリン酸ソルビタンポリエチレングリコール（ツイン20）（Polyethylene glycol sorbitan monolaurate；Tween 20）の含有量0.1〜5.5g、結晶セルロース（Microcrystalline cellulose）の含有量100〜1000mg、リン酸二カルシウム二水和物（Dicalcium phosphate dihydrate）の含有量10〜1000mg、ポリオキシエチレン（23）ラウリルエーテル（Brij 35）の含有量0.1〜5.5g、サッカリン（Saccharin）の含有量10〜2000mg、マンニトール（Mannitol）の含有量0.01〜5.5g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 (40) （Cremophor RH40）の含有量0.1〜5.5g、スクラロース（Sucralose）の含有量0.1〜5.5g、クロスポビドン（Crospovidone）の含有量0.1〜5.5g、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium starch glycolate）の含有量0.1〜5.5g、メタクリル酸コポリマーS（Eudragit S100）の含有量0.17〜5.5g、クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium）の含有量0.1〜5.5g、ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（Pluronic F68）の含有量1.0〜5.5g、メンソール（Menthol）の含有量10〜1000mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Low-substituted hydroxypropyl cellulos）の含有量0.1〜1.0g、アルファでん粉（Pregelatinized starch）の含有量1.0〜5.5g、デキストレートNF水和物（Dextrates NF hydrated）の含有量0.1〜5.5g、クエン酸（Citric acid）の含有量0.01〜8.0g、ポリオキシアルキレン(C 24)ヒマシ油脂肪酸エステル（Cremophor EL）の含有量1.0〜5.5g、アエロジル200（Aerosil 200）の含有量0.1〜5.5g、ステアリン酸2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル（Myrj 52）の含有量1.0〜5.5g、ソルビン酸（Sorbic acid）の含有量5〜1000mg、レモンオイル（Lemon oil）の含有量0.1〜5.5g、ヒドロキシプロピルセルロース（Hydroxypropyl cellulose）の含有量0.1〜5.5g、ソルビトール（Sorbitol）の含有量0.1〜5.5g、アセスルファムカリウム（Acesulfame potassium）の含有量1.0〜5.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hydroxypropyl methylcellulose）の含有量0.1〜5.5g、ラクトース一水和物（Lactose monohydrate）の含有量0.006〜6.0g、マルトデキストリン（Maltodextrin）の含有量0.1〜5.5g、ポリオキシエチレンセチルエーテル（Brij 58）の含有量0.1〜5.5g、デカエチレングリコールモノオクタデシルエーテル（Brij 76）の含有量0.1〜5.5g、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ツイン80）（Tween 80）の含有量0.1〜5.5g、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート（ツイン40）（Tween 40）の含有量1.0〜5.5g、ポリエチレングリコール400（PEG 400）の含有量1.0〜5.5g、ポリエチレングリコール4000（PEG 4000）の含有量1.0〜5.5g、ポリエチレングリコール8000（PEG 8000）の含有量1.0〜5.5g、モノステアリン酸ソルビタン（Span 60）の含有量1.0〜5.5g、安息香酸ナトリウム（Sodium benzoate）の含有量0.01〜15.0g、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Hydroxy ethylmethylcellulose）の含有量0.1〜5.5g、メチルセルロース（Methylcellulose）の含有量0.1〜5.5g、モノオレイン酸ソルビタン（Span 80）の含有量1.0〜5.5g、シクラミン酸ナトリウム（Sodium cyclamate）の含有量0.003〜72.0g、ベヘン酸グリセリル（Glyceryl behenate）の含有量10〜1000mg、赤色酸化鉄（Oxide red）の含有量10〜1000mg、モノステアリン酸グリセリン（Glycerin monostearate）の含有量1.0〜5.5g、コポビドンK28（Copovidone K28）の含有量0.170〜5.5g、酢酸デン粉（Starch acetate）の含有量0.170〜5.5g、ステアリン酸マグネシウム（Magnesium stearate）の含有量0.1〜5.5g、ラウリル硫酸ナトリウム（Sodium lauryl sulfate）の含有量0.1〜5.5g、プロビドンK30（Providone K30）の含有量100〜3000mg、及びビポリエチレングリコール2000（PEG 2000）の含有量1.0〜5.5g。
【００１５】
前記目的を達成するため、その化合物はマンニトール（Mannitol）とスクラロース（Sucralose）の組み合わせが最良である。
【００１６】
前記目的を達成するため、その組み合わせは、別個に、同時に、または順序を定めて用いる。
【００１７】
前記目的を達成するため、アセトアミノフェン及び/または同一経路で発生する毒性や副作用薬物の肝毒性を降下させる化合物は、ゲル剤、エアゾール剤、軟錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、芳香水剤、シロップ剤、エリキシル剤、チンキ剤、流エキス剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、注射剤、坐剤、錠剤、または分散性錠剤及び薬学的に許容可能な方式で投与する。
【００１８】
前記目的を達成するため、その組合せは、医薬品キット、医薬品パックまたは患者用パックに含まれている。
【００１９】
本発明の別の目的として、アセトアミノフェンの肝毒性を抑え、肝臓への副作用をなくした薬剤を製造する際の組合せを提供することがある。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】肝臓中におけるアセトアミノフェン（APAP）の代謝経路図
【図２】（A）正常対照群、（B）アセトアミノフェンAPAP肝毒性群、（C）リン酸二カルシウム二水和物、（D）マンニトール、（E）メンソール、（F）スクラロース、（G）マンニトール+スクラロース（1.67+1.67 mg/kg）、及び（H）マンニトール+スクラロース（0.83+0.83 mg/kg）肝保護試驗群、チューブで単一用量を投与した後、ラットの肝臓組織をカットした。（A）正常対照群の肝組織型態、（B）周囲の中央静脈（V）の肝細胞が破裂し、細胞が炎症を起こし、壊死、空胞化している。APAP肝毒性群と比較して、肝保護試驗群のラットは、リン酸二カルシウム二水和物試験群を除くと、いずれもラット中央静脈周囲の肝細胞に大きな変化がなく、細胞核も明確で、空胞も少ない（D、E、F、G、H）。特に（F）、（G）は正常なラットの肝臓組織（H&E染色、200X）に近い。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下において、実施例を示して本発明を説明するが、実施例は具体例を挙げて説明するためであり、本発明に制限を加えると解釈されるべきではない。
【００２２】
本発明は、アセトアミノフェンの従来の用法には肝毒性をもたらす副作用があるという欠点を改良し、長年の研究を経て、肝臓に対する副作用のない、新しいアセトアミノフェン複合組成を開発した。
【００２３】
肝臓に対する副作用のない、新しいアセトアミノフェン複合組成を提供するという、前記目的を達成するため、本発明はまず、新しいアセトアミノフェン複合組成によってラットに肝毒性を誘発させ、ひとつ以上のCYP2E1抑制剤と組み合わせて、ラット体内のアセトアミノフェン誘発肝毒性に対する影響を観察した。一般的な肝毒性の表記、病理組織の切片採取だけでなく、ガラクトース単一点法（GSP）によりラットの残存肝機能を定量化測定して評価を行った。
【００２４】
本文書に用いる技術的、科学的用語は、別途定義されている場合を除き、その用語が属する領域で通常の技能を有する者が共通して保持する認識に基づいて解釈する。
【００２５】
本文書に用いている用語「組成物」（combination）とは、二種類以上の化合物及び/または薬剤（本文書においては、成分ともいう）を用いる際、二種類以上の化合物/薬剤を結合させた材料を指す。用語「組合せ」（“ｃｏｍｂｉｎｅｄ”及び“ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ”）もまた、本文書においてはこのように解釈する。
【００２６】
医薬品キット（pharmaceutical kits）、医薬品パック（pharmaceutical packs）、患者用パック（patient packs）とは、二種類以上の化合物/薬剤が包装されている、または用意されている（与薬を準備する部門向け）ものを指す。
【００２７】
以下に本発明の実施例を記述するが、本発明は実施例によって制限を受けてはならない。本発明に用いる薬物、生物材料はいずれも市販されており、次に示す例は代表的な取得経路に過ぎない。
【００２８】
実施例1
【００２９】
アセトアミノフェンと、安全で薬学的に許容可能な一種類以上の賦形剤化合物とを組み合わせて、薬物による肝毒性を抑える動物試験を実施する。
材料と方法
1. 試験材料
すべての有機溶剤はHPLC（高速液体クロマトグラフ）クラスで、テディア社（米国オハイオ州フェアフィールド）製を購入。アセトアミノフェンは、シグマアルドリッチ社（米国セントルイス）製を購入。ガラクトース注射液は南光化学製薬股▲フン▼有限公司製を用い、ガラクトース（シグマ社製）400gを、適切なバッファー液と等張食塩液を含む蒸留水1リットルに溶かし、注射液とする。
2. 試験動物
体重175-280gのオスSDラット（スプラグ・ドーレイ、Sprague-Dawley）を国家実験動物中心（台湾）から購入し、国家衛生研究院動物実験ガイドに従って試験を実施する。すべてのラットは温度湿度調整環境におき、明暗サイクル12時間、水と飼料は無制限に供給、試験期間中にラット体重を持続的に計測し、水分は通常どおり供給した。
3. 試験プロセス
体外でスクリーニングしたCYP2E1抑制剤を選び、抑制剤を併用したアセトアミノフェンと併用しないアセトアミノフェンで、アセトアミノフェン肝毒性抑制の動物試験を行う。肝毒性試験の動物に対しては、ラット体重1kg当たり、アセトアミノフェン単一用量1000mgをチューブで投与して肝毒性を起こさせる。肝保護実験動物に対しては、いずれもラット体重1kg当たり、リン酸二カルシウム二水和物1.67mg、またはマンニトール1.67mg、またはメンソール1.67mg、またはHUEXC041 1.67mg、またはマンニトール1.67mg＋スクラロース1.67mg、またはマンニトール0.83mg＋スクラロース0.83mg、またはマンニトール0.42mg＋スクラロース0.42mg、またはマンニトール0.17mg＋スクラロース0.17mgと、いずれもラット体重1kg当たりアセトアミノフェン単一用量1000mgを併用して、チューブで投与する。結晶中のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）及びアラニンアミノ基転移酵素（ALT）を計測して肝炎の指標とし、薬剤投与の前後各16時間の時点でガラクトース単一点法（GST）を測定してラットの残存肝機能を定量分析するとともに、群ごとにラットの肝臓組織病理変化を観察して、肝障害または保護メカニズムを評価する。
4. 血液サンプル
試験プロセスの終了後、ラットをエーテル麻酔で安楽死させ、ラットの尾の動脈から血液を採取し、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）を含む試験管に入れ、13,000gを4℃で15分間遠心分離機にかけて血漿（plasma）を分離し、分離後の血漿をエッペンチューブ（Eppendorf tube）に入れて、-80℃で保存する。
5. 生化学分析
肝細胞の損傷は、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）及びアラニンアミノ基転移酵素（ALT）活性をもって定量化する。AST及びALTは肝毒性を表すのによく用いられる指標であり、Synchron LXi 725（米国ベックマン・インスツルメンツ社製）で計測する。
6. 光学顕微鏡
ラットを安楽死させた後、病理組織学的分析を行う。肝臓サンプルを、10%リン酸バッファー液で調合したホルマリン（phosphate-buffered formalin）で固定し、脱水してからパラフィン（paraffin）に包埋し、5μm厚の切片を採取し、この切片サンプルをヘマトキシリン（hematoxylin）とエオジン（eosin）で染色し、PAS染色試験（Periodic acid Schiff stain）を行って、光学顕微鏡で染色後の組織学的観察を行う。
7. 肝機能の定量測定
試験の終了後、すべてのラットに対してガラクトース単一点法（GSP）計測を行う。ラットに対し30秒以内で、濃度0.4g/mlのBWガラクトース溶液を0.5g/kgで迅速に静脈注射し、注射後、5、10、15、30、45及び60分経過した時点で、血液サンプルを尾の静脈から採取し、ガラクトースデヒドロゲナーゼ比色分析法（colorimetric galactose dehydrogenase）でガラクトース含有量を測定する。計測する濃度範囲は50から1,000μｇ／ｍｌ、各濃度の日内変動（within-day variation）は標準偏差（standard deviation）と変動係数（coefficient of variation、CV）の比で計算し、最大許容変動係数は10% CV、逐日変動（day-to-day variation）は検量線（calibration curves）の勾配と切片により検証する。ガラクトース単一点法（GSP）は、30秒間の注射を停止してから60分経過時の血液中のガラクトース濃度を計測することである。
8. 統計学的分析
すべてのデータは平均±標準偏差（SD）で表し、試験結果は分散分析（ANOVA）によって統計学上の有意差の有無を、「社会科学のための統計パッケージ」（Statistical Package of the Social Science program）（Version 13, SPSS Inc.）を使って計算する。その後、事後検定（post hoc test）、最小有意差検定（least significant difference）を用いて多重比較し、実験群間の有意確率を確認し、有意水準がp < 0.05となることを確認する。
結果
1. 生化学的分析結果
試験終了後、試験動物の体重と相対的な肝重量を計測したところ、正常対照群と比較しても、顕著な差はなかった。血液の生化学的分析結果を表1に示した。アセトアミノフェン肝毒性群においては、血漿中のアスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）とアラニンアミノ基転移酵素（ALT）活性は、正常対照群と較べて著しく高く（正常対照群の血漿中AST活性は202±34 IU/L、アセトアミノフェン肝毒性群の血漿中AST活性は499±112 IU/L、p < 0.005；正常対照群の血漿中のALT活性は56±14 IU/L、アセトアミノフェン肝毒性群の血漿中のALT活性は368± 71 IU/L、p < 0.005）、アセトアミノフェン毒性群では生化学でいう肝障害が進んでいることを示している。リン酸二カルシウム二水和物試験群が予期されたほどでもなかったのを除き、肝障害の現象は、併用されたマンニトール、メンソール、スクラロースといった安全な常用賦形剤によって抑制され、肝炎指標のAST、ALT、GSP、及び病理組織切片における肝臓病変の程度を表すトータルHAIスコアも顕著に低く、表1に示された実験データのように、マンニトールとスクラロースの組合せが最良の結果を得ており、正常対照群と比しても遜色ない。
表1  正常対照群、アセトアミノフェン肝毒性群、及びリン酸二カルシウム二水和物、マンニトール、メンソール、スクラロースなどの肝保護試験群に対し、チューブで単一用量を投与して試験を行った後の、ガラクトース単一点法（GSP）分析、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）、アラニンアミノ基転移酵素（ALT）活性、病理組織切片に対するトータルHAIスコア（数値の計算は平均±SD）
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2. 組織病理学
抑制の結果は肝臓組織そのものにも反映されており、チューブで単一用量1000 mg/kgのアセトアミノフェンを経口投与されたラットは、体内に肝毒性が起こり、アセトアミノフェン肝毒性群ラットの肝臓組織切片は、中央静脈周囲の細胞が破裂し、空胞化が著しく、細胞核も少なくなり、部分的に壊死（necrosis）も見られるが、正常対照群ラット体内の肝臓は構造も正常で、細胞に損傷なく、整然としており、空胞化はみられない（図2A参照）。マンニトール、メンソール、スクラロースなどの肝保護試験群ラットの肝組織切片観察の結果によると、肝細胞は比較的整然としており、細胞核もはっきりとしており、空胞化も少なく（図2C、D、F、G、H参照）、マンニトール、メンソール、スクラロースなどの肝保護試験群ラットの肝組織は、正常なラットの肝組織に近く、特にマンニトールとスクラロースの組合せによる保護効果が最良で、しかも投与量に正比例しており、投与量が多いほど効果的である。
3. 残存肝機能の測定
表1によると、正常対照群とアセトアミノフェン肝毒性群のラットのガラクトース単一点法（GSP）値はかなりの差があり（正常対照群ラットのGSP値は289±38 mg/L、アセトアミノフェン肝毒性群ラットのGSP値は848±123 mg/L、p < 0.005）。一方、リン酸二カルシウム二水和物、マンニトール、メンソール、スクラロースの肝保護群ラットの場合、GSP値はそれぞれ、444±60 mg/L、253±29 mg/L、289±20 mg/L、218±31 mg/Lであり、アセトアミノフェン肝毒性群と比較して、マンニトール、メンソール、スクラロースの肝保護群ラットのGSP値は、アセトアミノフェン肝毒性群ラットと較べて、かなりの差がある（p < 0.005）。アセトアミノフェンを単独で用いるとGSP値が顕著に増加するが、アセトアミノフェンにマンニトール、メンソール、スクラロースといった賦形剤を併用した肝保護試験群ラットには顕著な変化は起きていない。
【００３０】
実施例２
【００３１】
シトクロムP450 2E1（CYP2E1）抑制剤のスクリーニング-ラット肝ミクロソーム及びヒト肝ミクロソーム
材料と方法
1. 試験材料
この実施例では、ラットとヒトの肝臓を用いてミクロソームを調製し、CYP2E1抑制剤としての体外スクリーニングを行う。安全で食用可能な一般賦形剤55種類に対して、シトクロムP450 2E1（CYP2E1）抑制剤としてのスクリーニングを実施し、ラットまたはヒト由来肝臓のCYP2E1抑制剤を選ぶ。このCYP2E1抑制剤スクリーニングの原理は、ラット肝またはヒト肝から調製したミクロソームの中で、CYP2E1はクロルゾキサゾン（Chlorzoxazone、CZX）に対して作用するが、試験サンプルを加えてから、CYP2E1代謝標準物である6-ヒドロキシクロルゾキサゾン（6-OH-CZX、6-Hydroxy-Chlorzoxazone）の生成量を測定し、対照群（control）の6-OH-CZX生成量を基準にして、試験サンプルのCYP2E1抑制率を計算する。
試験サンプルはいずれも、10%エタノール（methanol）液または二次処理水に溶かし、賦形剤の濃度を変えて（66uM、33uM、16.5uM；0.167%、0.08%、0.042%、w/v）、それぞれのCYP2E1抑制率を計算した結果を表2に示す。
この実施例では、ラット肝またはヒト肝から調製したミクロソームを用い、シトクロムCYP2E1抑制剤に必要な薬剤をスクリーニングした（以下参照）。
（１）CYP2E1：100mMリン酸カリウム（pH 7.4）、P450酵素濃度10mg/mL
（２）対照群：10mg/mL P450酵素を100mMリン酸カリウム（pH 7.4）に溶かす
（３）バッファー液：0.5M リン酸カリウム（pH 7.4）
（４）反応停止液：冷凍アセトニトリル
（５）捕因子：100mMニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP）+10 mM グルコース-6-リン酸
（６）グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ：2000 units/mlを無菌水に溶かす
（７）クロルゾキサゾン：基質（substrate）、16mM クロルゾキサゾンを10%エタノール（methanol）液に溶かす
（８）DDTC（ジエチルジチオカルバミン酸）：CYP2E1選択性抑制剤（陽性対照群）、20mM DDTCを10%エタノール（methanol）液に溶かす
（９）NADPH（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）-リジェネレーションシステム：3.42 mLの中に、530 uL 捕因子、40 uL G6PDH（グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ溶液）、及び100 uL 対照群を加える
2. シトクロムP450 2E1（CYP2E1）抑制剤のスクリーニング
ラット肝またヒト肝のミクロソームを用いてシトクロムCYP2E1抑制剤をスクリーニングする実験の手順は以下のとおり。
（１）4℃氷浴環境で、0.1Mリン酸バッファー液（pH 7.4）に、0.5 mg/mLラット肝またはヒト肝のミクロソーム、5 mM 塩化マグネシウムMgCl2を入れて15分間置く。
（２）このとき実験群には、シトクロムP450 2E1反応基質薬物である16 mM クロルゾキサゾン（Chlorzoxazone）を加え、対照群には「メタノール：無菌水＝1：1」を加え、陽性対照群にはDDTC（ジエチルジチオカルバミン酸）を加える。
（３）最後に、捕因子1 mM酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP+）、10 mMグルコース-6-リン酸（G6P）、2 IUグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）を加える。反応液を37℃水浴前保温（pre-incubation）1分間に移し、活性実験の反応時間は30分間とする。
（４）反応終了後、500 μLアセトニトリルで反応を停止させ、サンプルを1分間安置してから内部標準品（5 ug/mL 4-ヒドロキシ-トルブタミド）を加え、遠心分離機にかけてから上層液20 uLを取り、「メタノール：無菌水」で十倍に希釈してから、5 uLの溶液を取ってLC/MS/MS装置に入れて分析する。
（５）分析結果：LC/MS/MS装置で測定して得た数値を、CYP2E1代謝物標準品である6-ヒドロキシクロルゾキサゾン（6-OH-CZX、6-Hydroxy-Chlorzoxazone）の生成量（pmol）に換算した後、対照群を基準に、すなわち対照群のCYP 2E1抑制率を0％とし、次の式で陽性対照群及び実験群のCYP 2E1抑制率を計算する。
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結果
1. 陽性対照群
陽性対照群（DDTC、ジエチルジチオカルバミン酸）で測定されたCYP 2E1抑制率を表2に示す。表2より、DDTC濃度100μMのとき、CYP 2E1抑制率が89.2%に達するのがわかる。
2. 実験群CYP 2E1抑制率
ラット肝ミクロソームにおける賦形剤のCYP 2E1抑制率を表2に示す。この結果により、賦形剤の濃度が異なれば（66μM、33μM、16.5μM；0.167%、0.08%、0.042%、w/v）、シトクロムP450 2E1に対する抑制効果も異なるのがわかり、そのうち0.167% ポリオキシエチレンセチルエーテル（Brij 58）の抑制效果が最良（100.0±0.00%）である。
表2、ラット肝ミクロソームにおける賦形剤のCYP 2E1抑制率によるスクリーニング
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ヒト肝ミクロソームにおける賦形剤のCYP 2E1抑制率を表3に示す。この結果により、賦形剤の濃度が異なれば（66μM、33μM、16.5μM；0.167%、0.08%、0.042%、w/v）、シトクロムP450 2E1に対する抑制効果も異なるのがわかり、そのうち0.167% ポリオキシエチレンセチルエーテル（Brij 58）の抑制效果が最良（91.2±1.3%）である。
表2、ヒト肝ミクロソームにおける賦形剤のCYP 2E1抑制率によるスクリーニング
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アセトアミノフェン（Acetaminophen、APAP）薬物の肝毒性を抑制した、肝臓への副作用のない新複合組成では、賦形剤の濃度が異なる（66μM、33μM、16.5μM）という条件下で、用量の範囲は以下のとおりである。モノラウリン酸ソルビタンポリエチレングリコール（ツイン20）（Polyethylene glycol sorbitan monolaurate；Tween 20）の含有量0.1〜5.5g、結晶セルロース（Microcrystalline cellulose）の含有量100〜1000mg、リン酸二カルシウム二水和物（Dicalcium phosphate dihydrate）の含有量10〜1000mg、ポリオキシエチレン（23）ラウリルエーテル（Brij 35）の含有量0.1〜5.5g、サッカリン（Saccharin）の含有量10〜2000mg、マンニトール（Mannitol）の含有量0.01〜5.5g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 (40) （Cremophor RH40）の含有量0.1〜5.5g、スクラロース（Sucralose）の含有量0.1〜5.5g、クロスポビドン（Crospovidone）の含有量0.1〜5.5g、デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium starch glycolate）の含有量0.1〜5.5g、メタクリル酸コポリマーS（Eudragit S100）の含有量0.17〜5.5g、クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium）の含有量0.1〜5.5g、ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（Pluronic F68）の含有量1.0〜5.5g、メンソール（Menthol）の含有量10〜1000mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Low-substituted hydroxypropyl cellulos）の含有量0.1〜1.0g、アルファでん粉（Pregelatinized starch）の含有量1.0〜5.5g、デキストレートNF水和物（Dextrates NF hydrated）の含有量0.1〜5.5g、クエン酸（Citric acid）の含有量0.01〜8.0g、ポリオキシアルキレン(C 24)ヒマシ油脂肪酸エステル（Cremophor EL）の含有量1.0〜5.5g、アエロジル200（Aerosil 200）の含有量0.1〜5.5g、ステアリン酸2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル（Myrj 52）の含有量1.0〜5.5g、ソルビン酸（Sorbic acid）の含有量5〜1000mg、レモンオイル（Lemon oil）の含有量0.1〜5.5g、ヒドロキシプロピルセルロース（Hydroxypropyl cellulose）の含有量0.1〜5.5g、ソルビトール（Sorbitol）の含有量0.1〜5.5g、アセスルファムカリウム（Acesulfame potassium）の含有量1.0〜5.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hydroxypropyl methylcellulose）の含有量0.1〜5.5g、ラクトース一水和物（Lactose monohydrate）の含有量0.006〜6.0g、マルトデキストリン（Maltodextrin）の含有量0.1〜5.5g、ポリオキシエチレンセチルエーテル（Brij 58）の含有量0.1〜5.5g、デカエチレングリコールモノオクタデシルエーテル（Brij 76）の含有量0.1〜5.5g、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ツイン80）（Tween 80）の含有量0.1〜5.5g、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート（ツイン40）（Tween 40）の含有量1.0〜5.5g、ポリエチレングリコール400（PEG 400）の含有量1.0〜5.5g、ポリエチレングリコール4000（PEG 4000）の含有量1.0〜5.5g、ポリエチレングリコール8000（PEG 8000）の含有量1.0〜5.5g、モノステアリン酸ソルビタン（Span 60）の含有量1.0〜5.5g、安息香酸ナトリウム（Sodium benzoate）の含有量0.01〜15.0g、ヒドロキシエチルメチルセルロース（Hydroxy ethylmethylcellulose）の含有量0.1〜5.5g、メチルセルロース（Methylcellulose）の含有量0.1〜5.5g、モノオレイン酸ソルビタン（Span 80）の含有量1.0〜5.5g、シクラミン酸ナトリウム（Sodium cyclamate）の含有量0.003〜72.0g、ベヘン酸グリセリル（Glyceryl behenate）の含有量10〜1000mg、赤色酸化鉄（Oxide red）の含有量10〜1000mg、モノステアリン酸グリセリン（Glycerin monostearate）の含有量1.0〜5.5g、コポビドンK28（Copovidone K28）の含有量0.170〜5.5g、酢酸デン粉（Starch acetate）の含有量0.170〜5.5g、ステアリン酸マグネシウム（Magnesium stearate）の含有量0.1〜5.5g、ラウリル硫酸ナトリウム（Sodium lauryl sulfate）の含有量0.1〜5.5g、プロビドンK30（Providone K30）の含有量100〜3000mg、及びビポリエチレングリコール2000（PEG 2000）の含有量1.0〜5.5g。
【００３２】
本発明が提供する、肝臓への副作用がないアセトアミノフェン新複合組成は、アセトアミノフェン単独使用時の試験結果と比較すると、生化学的分析（ALT、AST値）、病理学的分析及び残存肝機能（GSP値）といった分析結果は、アセトアミノフェンが起こす肝毒性の副作用を低減させる効果が顕著である。
【００３３】
上述の詳細説明は本発明における実現可能な実施例の具体的説明であり、これらの実施例は本発明請求項に制限を加えるものではなく、本発明の趣旨に従い、適度な修飾や変化を加えることで同等の効果を得た場合、たとえば、アセトアミノフェン、シトクロムP450 2E1抑制剤の選択の種類、濃度及び比率を置き換えて、同等の効果を得るような実施例は、いずれも本発明請求項の保護範囲内とする。
【００３４】
以上を総合すると、本発明はアセトアミノフェンの応用という点で独自性があり、且つ安全な一般賦形剤を用いて、アセトアミノフェン使用時に起こる肝毒性副作用を確実に抑制している。本発明を順調に完遂できたのは、研究開発チームの熊正輝博士、何欣恬博士、蔡昌晏博士、許翔恩、胡希賢、黄俐瑛、分析チームの黄北緯、劉為煬、楊蘋、唐熙卉、楊▲エン▼鈴、林軍伯、林文豪、及び臨床チームの朱凱民医師、楊東和医師、田巧怡、邱鴻傑、李▲シ▼▲テイ▼らの人たちのおかげであり、この場を借りて感謝の意を表しておく（敬称略）。
【図１】
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【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年8月28日(2018.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過度に服用したアセトアミノフェンがもたらす肝毒性を降下または消滅させる薬剤を製造するための化合物の使用であって、
前記化合物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、サッカリン、マンニトール、Cremophor（登録商標） RH40、スクラロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Eudragit（登録商標） S100、クロスカルメロースナトリウム、メンソール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファでん粉、デキストレートNF水和物、クエン酸、Cremophor（登録商標） EL、Aerosil（登録商標）200、Myrj（登録商標） 52、ソルビン酸、レモンオイル、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Span（登録商標） 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span（登録商標） 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、赤色酸化鉄、モノステアリン酸グリセリン、コポビドンK28、酢酸デン粉、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、ポリエチレングリコール2000（PEG 2000）及びそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする、使用。
【請求項２】
前記化合物は、以下の少なくとも一つまたはその組み合わせから選択され、前記化合物の用量を、微結晶セルロースの含有量100〜1000mg、リン酸二カルシウム二水和物の含有量10〜1000mg、Brij（登録商標） 35の含有量0.1〜5.5g、サッカリンの含有量10〜2000mg、マンニトールの含有量0.01〜5.5g、Cremophor（登録商標） RH40の含有量0.1〜5.5g、スクラロースの含有量0.1〜5.5g、クロスポビドンの含有量0.1〜5.5g、デンプングリコール酸ナトリウムの含有量0.1〜5.5g、Eudragit（登録商標） S100の含有量0.17〜5.5g、クロスカルメロースナトリウムの含有量0.1〜5.5g、メンソールの含有量10〜1000mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有量0.1〜1.0g、アルファでん粉の含有量1.0〜5.5g、デキストレートNF水和物の含有量0.1〜5.5g、クエン酸の含有量0.01〜8.0g、Cremophor（登録商標） ELの含有量1.0〜5.5g、Aerosil（登録商標） 200の含有量0.1〜5.5g、Myrj（登録商標） 52の含有量1.0〜5.5g、ソルビン酸の含有量5〜1000mg、レモンオイルの含有量0.1〜5.5g、ヒドロキシプロピルセルロースの含有量0.1〜5.5g、ソルビトールの含有量0.1〜5.5g、アセスルファムカリウムの含有量1.0〜5.5g、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量0.1〜5.5g、ラクトース一水和物の含有量0.006〜6.0g、マルトデキストリンの含有量0.1〜5.5g、Span（登録商標） 60の含有量1.0〜5.5g、安息香酸ナトリウムの含有量0.01〜15.0g、ヒドロキシエチルメチルセルロースの含有量0.1〜5.5g、メチルセルロースの含有量0.1〜5.5g、Span（登録商標） 80の含有量1.0〜5.5g、シクラミン酸ナトリウムの含有量0.003〜72.0g、ベヘン酸グリセリルの含有量10〜1000mg、赤色酸化鉄の含有量10〜1000mg、モノステアリン酸グリセリンの含有量1.0〜5.5g、コポビドンK28の含有量0.170〜5.5g、酢酸デン粉の含有量0.170〜5.5g、ステアリン酸マグネシウムの含有量0.1〜5.5g、ラウリル硫酸ナトリウムの含有量0.1〜5.5g、プロビドンK30の含有量100〜3000mg、およびポリエチレングリコール2000（PEG 2000）の含有量1.0〜5.5gに限定することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物は、サッカリン、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム二水和物、スクラロース、マンニトール、Cremophor（登録商標） RH40、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール2000（PEG 2000）、クロスポビドン、Eudragit（登録商標）S100、メンソール及びそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物は、リン酸二カルシウム二水和物、マンニトール、メンソール、スクラロース及びそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物は、マンニトール、スクラロース及びそれらの任意の組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物は、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ混合物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物は、マンニトールとスクラロースの重量比１：１の組み合わせ混合物であることを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
その組み合わせ混合物の量は０．３４〜３．３４mg/kgである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物とアセトアミノフェンは、別個に、同時に、または順序を定めて用
いることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記化合物とアセトアミノフェンは、ゲル剤、エアゾール剤、軟錠剤、錠剤または分散性タブレット剤、カプセル剤、軟カプセル剤、ピル、懸濁剤、ミクロスフェア、口腔インプラントシート、乳化注射剤、インプラント剤及び他の薬学的に許容可能な方式で投与することを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物とアセトアミノフェンは、医薬品キット、医薬品パックまたは患者用パックに含まれていることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれか１項に記載の使用において使用される化合物を含み、アセトアミノフェンがもたらす肝毒性を降下または消滅させる医薬組成物。