(57)【要約】【課題】オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物との同時投与を提供すること【解決手段】本件発明は、全般的には、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物との同時投与に関している。さらに加えると、本発明は、とりわけ、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物との同時投与のための剤形、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物とを投与するための方法、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物とを含む組成物、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬化合物とを含む剤形などに関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）項に基づいて、２０１１年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６１／５５６，６９３号明細書に対する優先権の利益を主張するものであり、この仮特許出願の開示内容は、参照により組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、全般的には、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬との同時投与に関する。さらに、本発明は、とりわけ、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬との同時投与のための剤形、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬とを投与するための方法、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬とを含む組成物、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬とを含む剤形などに関する。
【背景技術】
【０００３】
ミューオピオイド受容体を標的とするオピオイドアゴニストは、解熱薬および／または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの第２の鎮痛薬と組み合わせて投与されることが多い。そのような組み合わせは、疼痛の治療に使用される場合、ある場合には、相加効果をもたらし、ある場合には、相乗効果をもたらすと考えられている。ＦＤＡに認可された組み合わせ例には、ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）（オキシコドン／アセトアミノフェン）およびＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標）（ヒドロコドン／アセトアミノフェン）が挙げられる。鎮痛効果の改善により、そのような組み合わせでは、患者に投与されるオピオイドの量を低減するように投与することができる（「オピオイド節約」）。それ故、この組み合わせは、高度常習性のオピオイドの乱用可能性を低減するための有望な手段を提供する。さらに、この組み合わせにより、オピオイドに起因する他の副作用を低減することもできる。
【０００４】
患者に投与されるオピオイドの量を低減するための対策が講じられているにもかかわらず、米国においては、蔓延する規模にまでオピオイドの乱用が増大している。非特許文献１。ＦＤＡは、２００７年には、５年前の２９００万人から増加して、３３００万人を超える米国人がオピオイドを誤用したと推定している。米国政府は教育および監視プログラムによってこの蔓延状態に対処することを計画しているが、そのような戦略では、この問題の核心である、オピオイド化合物に内在する常習性に十分対処することができない。
【０００５】
オピオイドに内在する常習性に対処する可能な手段の１つは、オピオイドが中枢神経系に入る速度を低減することである。この目的のために、特定のオピオイドアゴニスト化合物が調製されており、これは、中枢神経系へのオピオイドの侵入速度を低減すると考えられている。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献８。その結果、乱用可能性を含むＣＮＳ副作用は、そのようなオピオイドアゴニスト化合物の投与により低減することができると考えられている。それらの化合物は、オピオイドに付随するＣＮＳ副作用の一部に対処すると考えられるが、末梢の副作用（例えば、便秘）の可能性は依然として存在し得る。本明細書に開示する組み合わせは、オピオイドに付随する副作用および鎮痛性化合物に付随する副作用への対処に有用となり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書
【特許文献２】国際公開第２００８／１１２２８８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／０３３１９５号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１１／０２３７６１４号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１１／０１１５４３号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１２／０１８４５８１号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願第１３／５２１，５５６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＦＤＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＦＤＡ  Ａｃｔｓ  ｔｏ  Ｒｅｄｕｃｅ  Ｈａｒｍ  ｆｒｏｍ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｄｒｕｇｓ，Ａｐｒｉｌ  ２０１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、オピオイドおよびオピオイドアゴニスト化合物の潜在的な副作用プロファイルをさらに最小限に抑える必要性が存在する。本発明は、この必要性および当技術分野における他の必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つ以上の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物を提供する。
【００１０】
本発明の１つ以上の実施形態では、式
【化１】
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（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物を提供する。
【００１１】
本発明の１つ以上の実施形態では、式
【化２】
2018158940.tif 000004
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ｎは１〜１０の整数であり、Ｙは水素、末端キャッピング基、および保護基から選択される）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物を提供する。
【００１２】
本発明の１つ以上の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物の単位剤形を提供する。
【００１３】
本発明の１つ以上の実施形態では、式
【化３】
2018158940.tif 000005
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ｎは１〜１０の整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物の単位剤
形を提供する。
【００１４】
本発明の１つ以上の実施形態では、疼痛を治療する方法であって、オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の１つ以上の実施形態では、疼痛を治療する方法であって、式
【化４】
2018158940.tif 000006
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明の１つ以上の実施形態では、疼痛を治療する方法であって、オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物の単位剤形を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の１つ以上の実施形態では、疼痛を治療する方法であって、式
【化５】
2018158940.tif 000007
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性オリゴマーである）から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物の単位剤形を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明の１つ以上の実施形態では、疼痛を治療する方法であって、オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の１つ以上の実施形態では、疼痛を治療する方法であって、式
【化６】
2018158940.tif 000008
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性オリゴマーである）から選択されるオピオイドアゴニスト化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明のこれらおよび他の目的、態様、実施形態、および特徴は、本発明の詳細な説明と併せて読めば、より詳細に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例７に記載される、特定のオピオイドアゴニスト化合物および鎮痛薬についての用量応答曲線を示す図である。
【図２】特定のオピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬との組み合わせについての酢酸苦悶アッセイの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の説明および請求の範囲において、以下の用語が下記の定義に従って使用される
。
【００２３】
用語「オピオイド薬」および「オピオイドアゴニスト」は、本明細書において広範に使用され、典型的に、約１０００ダルトン未満（および典型的に５００ダルトン未満）の分子量を有し、そしてμ、δおよび／またはκアゴニストとしていくつかの程度の活性を有する有機、無機あるいは有機金属化合物を指す。オピオイドアゴニストは、オリゴペプチドおよび約１５００未満の分子量を有する他の生体分子を包含する。
【００２４】
本明細書で使用する用語「オピオイドアゴニスト化合物」は、リンカーを介して水溶性オリゴマーに結合しているオピオイドアゴニスト（またはその残基）を、その薬学的に許容できる塩を含めて指す。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、式ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹを有する。オピオイドアゴニスト化合物のさらなる実施形態を本明細書に開示する。
【００２５】
用語「スペーサー部分」、「連結」、および「リンカー」は、ポリマーセグメントの末端およびオピオイド薬またはオピオイド薬の求電子部分もしくは求核部分などの相互接続部分を連結するために場合により使用される原子または原子集団を指すために本明細書で互換的に使用される。リンカー部分は、加水分解的に安定であっても、または生理学的に加水分解可能なもしくは酵素的に分解可能な連結を含んでもよい。文脈により明らかに他で指示されない限り、リンカー部分は、場合により、オピオイドアゴニスト化合物の任意の２つのエレメント間に存在する（例えば、リンカー部分を介して直接的にまたは間接的に結合することができるオピオイドアゴニストの残基と水溶性オリゴマーとを含む提供されたオピオイドアゴニスト化合物）。
【００２６】
「水溶性オリゴマー」は、室温で水において、少なくとも３５（重量）％の可溶性、特定の実施形態では７０（重量）％超、特定の実施形態では９５（重量）％超の可溶性である非ペプチド性オリゴマーを示す。典型的には、「水溶性」オリゴマーの非ろ過水性調製物は、ろ過後に同じ溶液を透過する光の量のうちの少なくとも７５％、特定の実施形態では少なくとも９５％を透過する。特定の実施形態では、水溶性オリゴマーは、水に少なくとも９５（重量）％可溶性であるか、または完全に可溶性である。「非ペプチド性」であることに関しては、オリゴマーが３５（重量）％未満のアミノ酸残基を有する場合、それは非ペプチド性である。
【００２７】
本明細書に記載のように、オピオイドアゴニスト化合物には、オピオイドアゴニスト化合物それ自体だけでなく、オピオイドアゴニスト化合物の薬学的に許容できる塩または塩形態も含まれる。本明細書に記載するオピオイドアゴニスト化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の官能基を有することができ、従って、いくつかの無機塩基ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して塩を形成する。酸付加塩を形成させるために通常使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、および例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。そのような塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、
グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００２８】
塩基付加塩として、例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来するものが挙げられる。従って、本発明の塩を調製するのに有用なそのような塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００２９】
用語「モノマー」、「モノマーサブユニット」および「モノマー単位」は、本明細書において同義的に使用され、そしてポリマーまたはオリゴマーの基本構造単位の１つを指す。ホモオリゴマーの場合、単一の反復構造単位がオリゴマーを形成する。コオリゴマーの場合、２つ以上の構造単位が、あるパターンかまたは無作為のいずれかで反復して、オリゴマーを形成する。特定の実施形態では、本発明に関連して使用されるオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性オリゴマーは、典型的に、連続的に結合して、モノマーの鎖を形成する１つ以上のモノマーを含んでなる。オリゴマーは、単一のモノマータイプ（即ち、ホモオリゴマー性である）または２つもしくは３つのモノマータイプ（即ち、コオリゴマー性である）から形成することができる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、構造は、単結合または二重結合から選択することができる結合を表す。即ち、実線は結合を表し、点線は任意選択的結合を表す。任意選択的結合がない場合は、その結果は単結合である。任意選択的結合がある場合は、その結果は二重結合である。
【００３１】
「オリゴマー」は、約２〜約の５０モノマー、特定の実施形態では、約２〜約３０のモノマーを所有する分子である。オリゴマーの構成は変動し得る。本発明に使用するための具体的なオリゴマーとして、線状、分岐、またはフォーク状のような多様なジオメトリーを有するものが挙げられ、下記において、より詳細に説明する。
【００３２】
本明細書において使用する「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」は、任意の水溶性のポリ（エチレンオキシド）を包含することを意味する。他に示さない限り、「ＰＥＧオリゴマー」（また、オリゴエチレングリコールとも呼ばれる）は、実質的にすべての（および特定の実施形態では、すべての）モノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものである。しかし、オリゴマーは、例えば、コンジュゲーションのための別個の末端キャッピング部分または官能基を含有してもよい。典型的に、本発明に使用するためのＰＥＧオリゴマーは、次の２つの構造のうちの１つを含んでなる：「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」であって、例えば、合成変換中に末端の酸素が置き換えられているかどうかに依存する。ＰＥＧオリゴマーでは、「ｎ」値は、約２〜５０、特定の実施形態では、約２〜約３０で変動し、そして、全体的なＰＥＧの末端機および構成も変動し得る。ＰＥＧが、例えば、オピオイドアゴニストに連結するための官能基、Ａをさらに含んでなる場合、官能基は、ＰＥＧオリゴマーに共有結合する場合、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、過酸化連結）の形成も、または（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）の形成も生じない。
【００３３】
「末端キャッピング基」は、一般的に、ＰＥＧオリゴマーの末端の酸素に結合した非反応性炭素含有基である。例示的な末端キャッピング基は、Ｃ１−５アルキル基、例えば、メチル、エチルおよびベンジル）、ならびにアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロなどを含んでなる。特定の実施形態では、キャッピング基は、メチルまたはエチルのような比較的低い分子量を有する。末端キャッピング基はまた、検出可能な標識を含んでなり得る。そのような標識として、蛍光物質（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｒ）、化学発光物質（ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｒ）、酵素標識において使用される部分、比色標識（ｃ
ｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｌａｂｅｌ）（例えば、染料）、金属イオン、および放射性部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
オリゴマーのジオメトリーまたは全体的構造に関して、「分岐」は、分岐点から延在する別個の「アーム」を表す２つ以上のポリマーを有するオリゴマーを指す。
【００３５】
オリゴマーのジオメトリーまたは全体的構造に関して、「フォーク状」は、分岐点から延在する（典型的に、１個以上の原子を介して）２つ以上の官能基を有するオリゴマーを指す。
【００３６】
「分岐点」は、オリゴマーが、線状構造から１つ以上のさらなるアームへ分岐またはフォーク構造を形成する１個以上の原子を含んでなる分岐点を指す。
【００３７】
用語「反応性」または「活性化された」は、有機合成の従来の条件下で容易にまたは実際的な速度で反応する官能基を指す。これは、反応しないか、あるいは反応するためには強力な触媒または実際的ではない反応条件が必要であるかのいずれかである基（即ち、「非反応性」もしくは「不活な」基）とは対照的である。
【００３８】
反応混合物中の分子に存在する官能基に関して、「容易に反応しない」は、基が、反応混合物において所望される反応を生じるのに有効である条件下で主にインタクトの状態を保つことを指す。
【００３９】
「保護基」は、特定の反応条件下で分子中の特定の化学的な反応性官能基の反応を防止または阻止する部分である。保護基は、保護される化学反応性基のタイプならびに用いようとする反応条件および分子におけるさらなる反応性基または保護基の存在に依存して変動する。保護することができる官能基として、例えば、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸については、代表的な保護基として、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジドが挙げられ；アミノ基については、カルバメート（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられ；ヒドロキシル基については、エーテルおよびエステルが挙げられ；チオール基については、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられ；カルボニル基については、アセタールおよびケタールなどが挙げられる。そのような保護基は、当業者に周知であり、そして例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、および本明細書において引用した参考文献に記載されている。
【００４０】
「保護された形態」の官能基は、保護基を有する官能基を指す。本明細書において使用する用語「官能基」またはその任意の類義語は、その保護された形態を包含する。
【００４１】
「生理学的に切断可能な」結合は、加水分解可能な結合または酵素的に分解可能な連結である。「加水分解可能な」または「分解可能な」結合は、通常の生理学的条件下で水と反応する（即ち、加水分解される）比較的変化を起こし易い結合である。通常の生理学的条件下で水中で結合が加水分解する傾向は、２個の中心原子を接続する一般的なタイプの連結だけではなく、これらの中心原子に結合する置換基にも依存する。そのような結合は、一般的に、当業者であれば認識することができる。適切な加水分解可能な不安定または弱い連結として、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、およびカルボネートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「酵素的に分解可能な連結」は、通常の生理学的条件下で１つ以上の酵素による分解に供される連結を意味する。
【００４３】
例えば、水溶性オリゴマーに可逆的に結合したオピオイド薬に関して、「可逆的に結合した」は、本明細書に記載の生理学的に切断可能なまたは分解可能な（酵素的に含む）連結を含むリンカーを介して共有結合したオピオイド薬を指し、ここで、（例えば、加水分解による）分解時に、オピオイド薬が遊離する。このようにして遊離したオピオイド薬は、典型的に、改変されていないオピオイドアゴニストに対応するか、または若干変更されていてもよく、例えば、例えば、典型的に、オピオイドアゴニスト化合物に直に隣接しない水溶性オリゴマーリンカーの切断から生じる約８個の原子の短い有機タグを所有する。特定の実施形態では、改変されていないオピオイド薬が遊離する。
【００４４】
「安定な」連結または結合は、水中で実質的に安定である、即ち、通常の生理学的条件下、任意の適切な程度で、長期間にわたって、加水分解を受けない化学部分または結合、典型的には、共有結合を指す。加水分解に安定な連結の例として次のものが挙げられるが、これらに限定されない：（例えば、脂肪族鎖における）炭素−炭素結合、エーテル、アミド、ウレタン、アミンなど。一般的に、安定な連結は、通常の生理学的条件下で１日あたり約１〜２％未満の加水分解の速度を示す連結である。代表的な化学結合の加水分解速度については、ほとんどの標準的な化学の教科書において見出すことができる。
【００４５】
所与の組成のオリゴマーの一貫性について説明する場合、「実質的に」または「本質的に」とは、ほぼすべてまたは完全に、例えば、９５％以上、特定の実施形態では、９７％以上、特定の実施形態では、９８％以上、特定の実施形態では、９９％以上、特定の実施形態では、９９．９％以上を意味する。
【００４６】
「単分散」は、オリゴマー組成物を指し、ここで、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーが、良好に限定された単一の分子量および限定された数のモノマーを有し、クロマトグラフィーまたは質量分析によって決定される。単分散オリゴマー組成物は、ある程度純粋であり、即ち、いくらかの異なる数のモノマー（即ち、３つ以上の異なるオリゴマーサイズを有するオリゴマー組成物）ではなく、単一かつ限定可能な数のモノマーを有する分子を実質的に含んでなる。特定の実施形態では、単分散オリゴマー組成物は、１．０００５未満のＭＷ／Ｍｎ値、特定の実施形態では、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を所有する。拡大解釈すると、単分散オピオイドアゴニスト化合物からなる組成物は、組成物中のすべてのオピオイドアゴニスト化合物の実質的にすべてのオリゴマーが、分布しておらず、（整数として）単一かつ限定された数のモノマーを有し、そしてオリゴマーがオピオイドアゴニストの残基に結合しなかった場合、１．０００５のＭＷ／Ｍｎ値、特定の実施形態では、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を所有することを意味する。しかし、単分散オピオイドアゴニスト化合物からなる組成物として、溶媒、試薬、賦形剤などのような１つ以上の追加の物質を挙げることができる。
【００４７】
オリゴマー組成物に関して、「二峰性」は、オリゴマー組成物を指し、ここで、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーは、分布ではなく、（整数として）２つの限定可能なかつ異なる数のモノマーのうちの１つを有し、そして多くの画分対分子量としてプロットした場合、その分子量の分布は、２つの個別の同定可能なピークとして出現する。特定の実施形態では、本明細書に記載の二峰性オリゴマー組成物について、各ピークは、一般的に、その平均について対称であるが、２つのピークのサイズは異なっていてもよい。理想的には、二峰性分布における各ピークの多分散指数、Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下、特定の実施形態では、１．００１以下、特定の実施形態では、１．０００５以下、特定の実施形態では、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値である。拡大解釈すると、二峰性オピオイドアゴニスト化合物からなる組成物は、組成物中のすべてのオピオイドアゴニスト化合物の実質的
にすべてのオリゴマーが、大きな分布ではなく、（整数として）２つの限定可能なかつ異なる数のモノマーのうちの１つを有し、そしてオリゴマーがオピオイドアゴニストの残基に結合しなかった場合、１．０１以下のＭＷ／Ｍｎ値、特定の実施形態では、１．００１以下、特定の実施形態では、１．０００５以下、特定の実施形態では、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を所有することを意味する。しかし、二峰性オピオイドアゴニスト化合物からなる組成物として、溶媒、試薬、賦形剤などのような１つ以上の追加の物質を挙げることができる。
【００４８】
「生体膜」は、典型的に、少なくともいくつかの外来性の実体もしくはそうでなければ所望されない材料に対する関門として役立つ分化した細胞または組織から作製される任意の膜である。本明細書において使用する「生体膜」として、例えば、次のものを含む生理学的保護関門に関連するそれらの膜が挙げられる：血液脳関門（ＢＢＢ）；血液脳脊髄液関門；血液胎盤関門；血液乳関門；血液精巣関門；および膣粘膜、尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、直腸粘膜などを含む粘膜関門。ある文脈において、用語「生体膜」は、中間の胃腸間（例えば、胃および小腸）に関連する膜を含まない。例えば、場合によっては、本発明のオピオイドアゴニスト化合物の血液脳関門を横切る能力が限定されることを所望してもよく、なお、同じ化合物が中間の胃腸管を横切ることを所望してもよい。
【００４９】
本明細書において使用する「生体膜横断速度」は、生体膜（例えば、血液脳関門に関連する膜）を横断する化合物の能力の尺度を提供する。多様な方法を使用して、あらゆる所与の生体膜を横断する分子の輸送を評価することができる。あらゆる所与の生物学的関門（例えば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、腸関門など）に関連する生体膜横断速度を評価する方法は、当該技術分野において公知であり、本明細書および／または関連文献に記載されており、ならびに／あるいは当業者によって決定することができる。
【００５０】
「アルキル」は、典型的には、長さが約１〜２０個の原子の範囲にある炭化水素鎖を指す。そのような炭化水素鎖は、飽和していることが好ましいが、必ずしもそうである必要はなく、また分枝鎖であっても直鎖であってもよい。特定の実施形態では、炭化水素鎖は直鎖である。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、２−エチルプロピル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。本明細書で使用する場合、「アルキル」は、３個以上の炭素原子に言及する場合、シクロアルキルを含む。特定の実施形態では、アルキルは、直鎖および例えばシクロブチルメチル、シクロプロピルメチルなどの環状アルキル部分の両方を含む。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を伴う２〜２０個の炭素原子のアルキルである。
【００５１】
用語「置換アルキル」または「置換Ｃｑ−ｒアルキル」（ここで、ｑおよびｒは、アルキル基に含有される炭素原子の範囲を同定する整数である）は、１つ、２つもしくは３つのハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アシルオキシ、Ｃ３−７ヘテロ環、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換された上記のアルキル基を示す。置換アルキル基は、同じまたは異なる置換基で１回、２回もしくは３回置換され得る。
【００５２】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を指し、そしてメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルによって例示されるように、直鎖であってもよく、または分岐鎖であってもよい。「低級アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子の低級アルキル基である。
【００５３】
「非干渉置換基」は、分子中に存在する場合、典型的に、分子内に含有される他の官能基と非反応性である基である。
【００５４】
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、アルキルまたは置換アルキル、特定の実施形態では、Ｃ１−Ｃ２０アルキル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ベンジルなど）、また特定の実施形態では、Ｃ１−Ｃ７である。
【００５５】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは有機ラジカルである。特定の実施形態では、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールから選択することができる。
【００５６】
「薬学的に許容できる賦形剤」または「薬学的に許容できるキャリア」は、成分を含まない組成物より優れた利点（例えば、患者への投与にさらに適切である）を有し、そして患者に対して顕著な有害な毒性学的影響を生じないことが認識される組成物を提供するために、本発明の組成物に含めることができる成分を指す。
【００５７】
用語「アリール」は、１４個までの炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが挙げられる。「置換フェニル」および「置換アリール」は、それぞれ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリールなどから選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ（例えば、１−２、１−３もしくは１−４置換基）によって置換されたフェニル基およびアリール基を示す。
【００５８】
「芳香族含有部分」は、少なくともアリール、および場合により１個以上の原子含有する原子のコレクションである。適切な芳香族含有部分については、本明細書において説明する。
【００５９】
「薬理学的有効量」、「生理学的有効量」、および「治療有効量」は、本明細書において同義的に使用され、血流中あるいは標的組織中において、閾値レベルのオピオイドアゴニスト化合物および／または鎮痛剤を提供するのに必要な組成物中に存在するオピオイドアゴニスト化合物および／または鎮痛剤の量を意味する。正確な量は、多数の因子、例えば、組成物の特定の有効因子、成分および物理特性、意図される患者集団、患者の考慮事項などに依存し、そして本明細書において提供する情報、および関連文献において利用可能な情報に基づいて、当業者が容易に決定することができる。
【００６０】
「二官能性」オリゴマーは、典型的に、その末端において、２つの官能基がその中に含有されるオリゴマーである。官能基が同じである場合、オリゴマーは、ホモ二官能性と呼ばれる。官能基が異なる場合、オリゴマーは、ヘテロ二官能性と呼ばれる。
【００６１】
本明細書に記載の塩基性反応物質または酸性反応物質は、中性で荷電したもの、およびその任意の対応する塩形態を含む。
【００６２】
用語「患者」は、典型的には、必ずしもそうである必要はないが、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬とを含む組成物の形態で、本明細書に記載する組成物を投与することによって予防または治療することができる病態に罹患しているかまたは罹患しやすい生物体を指し、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００６３】
「任意選択的」または「場合により」は、後に説明する状況が生じてもよいが、必ずしもその必要があるわけではなく、そのため、その説明には、状況が生じる場合と、それが
生じない場合とが含まれることを意味する。
【００６４】
文脈が明らかに他を指示しない限り、用語「約」が数値の前にある場合、数値は、上述の数値およびまた上述の数値の±１０％を意味するものと理解される。
【００６５】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物とを含む組成物を提供する。
【００６６】
特定の実施形態では、式
【化７】
2018158940.tif 000009
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物とを含む組成物を提供する。
【００６７】
特定の実施形態では、式
【化８】
2018158940.tif 000010
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ｎは２〜１０の整数であり、Ｙは水素、末端キャッピング基、および保護基から選択される）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物とを含む組成物を提供する。
【００６８】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、構造
【化９】
2018158940.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、水素、アシル、および低級アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
「−−−」は、任意選択的結合を表し；
Ｙ１は、ＯおよびＳから選択され；
Ｘは、生理学的に安定な連結であり；
ｎは、２〜１０の整数であり；かつ
Ｙは、末端キャッピング基である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素およびメチルから選択され；Ｒ３は水素、メチル、およびシクロブチルメチルから選択され；Ｒ４は水素であり；Ｙ１はＯであり；ｎは２〜１０の整数であり；かつＹは低級アルキルである。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｙはキャッピング基である。特定の実施形態では、Ｙはアルキル基である。特定の実施形態では、Ｙは低級アルキル基である。特定の実施形態では、Ｙはメチルである。
【００７１】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、
【化１０】
2018158940.tif 000012
（式中、ｎは２〜１０の中から選択される整数である）およびその薬学的に許容できる塩である。
【００７２】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、構造：
【化１１】
2018158940.tif 000013
（式中、ｎは２〜１０の中から選択される整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００７３】
特定の実施形態では、ｎは２である。特定の実施形態では、ｎは３である。特定の実施形態では、ｎは４である。特定の実施形態では、ｎは５である。特定の実施形態では、ｎは６である。特定の実施形態では、ｎは７である。特定の実施形態では、ｎは８である。特定の実施形態では、ｎは９である。特定の実施形態では、ｎは１０である。
【００７４】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、
【化１２】
2018158940.tif 000014
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
Ｘは、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する。
【００７５】
式ＩＩ−Ｃａの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩは低級アルキルである。式ＩＩ−Ｃａの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩはエチルである。式ＩＩ−Ｃａの化合物の特定の実施形態では、Ａｒはフェニルである。式ＩＩ−Ｃａの化合物の特定の実施形態では、Ａｌｋはエチレンである。式ＩＩ−Ｃａの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩ’は水素である。式ＩＩ−Ｃａの化合物の特定の実施形態では、ＰＯＬＹはアルキレングリコールオリゴマーである。式ＩＩ−Ｃａの化合物の特定の実施形態では、ＰＯＬＹはエチレン
グリコールオリゴマーである。
【００７６】
式ＩＩ−Ｃａに関しては、条件に応じて、アミンの一方または両方−−より典型的には、式ＩＩ−Ｃａのアスタリスク（「Ｎ＊」）の印があるアミン−−がプロトン化される可能性があると理解されよう。
【００７７】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、
【化１３】
2018158940.tif 000015
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
Ｘは、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する。
【００７８】
式ＩＩ−Ｃｂの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩは低級アルキルである。式ＩＩ−Ｃｂの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩはエチルである。式ＩＩ−Ｃｂの化合物の特定の実施形態では、Ａｒはフェニルである。式ＩＩ−Ｃｂの化合物の特定の実施形態では、Ａｌｋはエチレンである。式ＩＩ−Ｃｂの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩ’は水素である。式ＩＩ−Ｃｂの化合物の特定の実施形態では、ＰＯＬＹはアルキレングリコールオリゴマーである。式ＩＩ−Ｃｂの化合物の特定の実施形態では、ＰＯＬＹはエチレングリコールオリゴマーである。
【００７９】
式ＩＩ−Ｃｂに関しては、条件に応じて、アミンの一方または両方−−より典型的には、式ＩＩ−Ｃｂのアスタリスク（「Ｎ＊」）の印があるアミン−−がプロトン化される可能性があると理解されよう。
【００８０】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、
【化１４】
2018158940.tif 000016
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
各Ｘは独立して、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
各ＰＯＬＹは独立して、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する。
【００８１】
式ＩＩ−Ｃｃの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩは低級アルキルである。式ＩＩ−Ｃｃの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩはエチルである。式ＩＩ−Ｃｃの化合物の特定の実施形態では、Ａｒはフェニルである。式ＩＩ−Ｃｃの化合物の特定の実施形態では、Ａｌｋはエチレンである。式ＩＩ−Ｃｃの化合物の特定の実施形態では、ＲＩＩ’は水素である。式ＩＩ−Ｃｃの化合物の特定の実施形態では、ＰＯＬＹはアルキレングリコールオリゴマーである。式ＩＩ−Ｃｃの化合物の特定の実施形態では、ＰＯＬＹはエチレングリコールオリゴマーである。
【００８２】
式ＩＩ−Ｃｃに関しては、条件に応じて、アミンの一方または両方−−より典型的には、式ＩＩ−Ｃｃのアスタリスク（「Ｎ＊」）の印があるアミン−−がプロトン化される可能性があると理解されよう。
【００８３】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、
【化１５】
2018158940.tif 000017
（式中、「ｎ」は、１〜３０の整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する。特定の実施形態では、「ｎ」は１〜１０の整数である。特定の実施形態では、ｎは２である。特定の実施形態では、ｎは３である。特定の実施形態では、ｎは４である。特定の実施形態では、ｎは５である。特定の実施形態では、ｎは６である。特定の実施形態では、ｎは７である。特定の実施形態では、ｎは８である。特定の実施形態では、ｎは９である。特定の実施形態では、ｎは１０である。
【００８４】
特定の実施形態では、鎮痛性化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。特定の実施形態では、鎮痛性化合物は解熱薬である。特定の実施形態では、単一の鎮痛性化合物は組成物の中に存在する。
【００８５】
特定の実施形態では、鎮痛性化合物は、ケトロラク、イブプロフェン、オキサプロジン、インドメテシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｅｃｉｎ）、エトドラック、メロキシカム、スリンダク、ジクロフェナク、フルフェナム酸、ジフニサル（ｄｉｆｕｎｉｓａｌ）、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびアセトアミノフェンから選択される。
【００８６】
特定の実施形態では、組成物は単位剤形である。
【００８７】
特定の実施形態では、本明細書に開示する組成物は、医薬投与に適していると理解される。特定の実施形態では、組成物は医薬組成物である。
【００８８】
上記に示すように、本開示は、（とりわけ）、式
【化１６】
2018158940.tif 000018
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と鎮痛性化合物とを含む組成物（組み合わせ）に関する。オピオイドアゴニスト化合物および鎮痛薬は両方とも、個々に投与された場合、疼痛を緩和すると考えられるが、本組み合わせは、疼痛治療のために投与された場合、相加効果を提供する。特定の実施形態では、疼痛治療のために投与された場合に、相乗効果を観察することがある。即ち、組み合わせの鎮痛効果は、単独投与の場合における、個々の成分それぞれの鎮痛効果の合計よりも大きい。
【００８９】
本明細書に開示する組成物および組み合わせの疼痛治療能力は、当業者に公知のアッセイにより測定することができる。特定のアッセイとして、酸苦悶アッセイ（例えば、酢酸、フェニルキノン）、カラゲナンアッセイ、完全フロイントアジュバントアッセイ、ホルマリン足アッセイ、および放射熱テールフリックアッセイを挙げることができるが、これらに限定されない。本明細書に開示する組成物および組み合わせは、適切な鎮痛アッセイで試験することができる。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物および鎮痛薬のそれぞれを、いくつかの投与量で個々に投与し、適切なアッセイを使用して鎮痛効果を測定する。個々の投与の結果に基づいて、各成分（オピオイドアゴニスト化合物および鎮痛薬）の適切な用量を組み合わせて試験することができる。
【００９０】
オピオイドと鎮痛薬との特定の組み合わせが、相加効果およびおそらくは相乗効果を提供することが当技術分野では公知であるが、文献には、そのような効果を予測するのは困難な場合があるとの指摘がある。Ｚｅｌｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０４０（２００５），ｐｐ．１５１−１５６。報告によれば、併用効果に関連し得る因子には、投与される鎮痛薬、投与されるオピオイド、疼痛のタイプ、および／またはそのような組み合わせ投与の効果の測定に使用される特定の疼痛モデルがある。
【００９１】
本明細書に開示する組み合わせおよび組成物には、いくつかの治療上の利点があると考えられる。併用により、投与の減量、従って、いずれかの成分（オピオイドアゴニスト化合物および鎮痛性化合物）による副作用の低減が可能になり、それ故、併用のための全体的な治療濃度域が改善される。そのような併用はまた、連用に対する組成物／組み合わせの適合性を向上させることができる。
【００９２】
本明細書に記載する組成物はまた、１つ以上の医薬賦形剤を含むことができる。例示的な賦形剤として、炭水化物、無機塩類、抗微生物剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
炭水化物、例えば、糖、誘導糖、例えば、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーを、賦形剤として存在させることができる。特定の炭水化物賦形剤として、例えば：単糖類、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど；二糖類、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど；多糖類、例えば、ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなど；およびアルジトール類、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどが挙げられる。
【００９４】
賦形剤としてはまた、無機塩類または緩衝剤、例えば、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン
酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００９５】
調製物はまた、微生物増殖の防止または抑止のための抗微生物剤を含むことができる。本発明に適した抗微生物剤の非限定例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロソール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９６】
抗酸化剤も、調製物中に存在させることができる。抗酸化剤は、酸化を防止するために使用し、それによってオピオイドアゴニスト化合物または調製物の他の成分（例えば、鎮痛薬）の劣化を防止する。本発明で使用するのに適切な抗酸化剤として、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９７】
界面活性剤を賦形剤として存在させることができる。例示的な界面活性剤として、ポリソルベート、例えば、「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」ならびにプルロニック、例えば、Ｆ６８およびＦ８８（両方とも、ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である）；ソルビタンエステル；脂質、例えば、リン脂質、例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（但し、好ましくは、リポソーム形態ではない）、脂肪酸および脂肪酸エステル；ステロイド、例えば、コレステロール；ならびにキレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のそのような適切なカチオンが挙げられる。
【００９８】
薬学的に許容できる酸または塩基を、調製物中に賦形剤として存在させることができる。使用することができる酸の非限定例として、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。適切な塩基の例として、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
組成物中のオピオイドアゴニスト化合物および鎮痛薬の量は、いくつかの因子に依存して変動するが、組成物が単位用量容器内に保存される場合には、治療有効用量であることが最適である。治療有効用量は、臨床的に所望されるエンドポイントをもたらす量を決定するために、有効成分量を漸増しながら反復投与することによって、実験的に決定することができる。一般的に、各成分（例えば、オピオイドアゴニスト化合物および／または鎮痛薬）の治療有効量は、約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、特定の実施形態では、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲、また特定の実施形態では、約０．１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲になる。
【０１００】
組成物中の個々のいかなる賦形剤の量も、賦形剤の活性および組成物の特定の必要性に依存して変動する。典型的には、個々のいかなる賦形剤の最適量も、日常的な実験を介して、即ち、（低量から高量の範囲の）賦形剤の種々の量を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを検討し、次いで、重大な有害作用を伴わずに最適な性能が達成される範囲を決定することによって決定される。
【０１０１】
しかしながら、一般的に、賦形剤は、約１％〜約９９重量％、特定の実施形態では、約
５％〜９８重量％、特定の実施形態では、約１５〜９５重量％の量で、また特定の実施形態では、３０重量％未満の濃度で組成物中に存在する。
【０１０２】
他の賦形剤および医薬組成物に関する一般的教示内容と共に、これらの上記の医薬品賦形剤については、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、ｔｈｅ“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２ｎｄ  ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）、およびＫｉｂｂｅ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００に記載されている。
【０１０３】
医薬組成物には、取り得る形態がいくらでもあり、本発明は、この点に関して限定されない。特定の実施形態では、調製物は、経口投与に適切な形態、例えば、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、エリキシル、シロップ、ロゼンジであるが、他の形態、例えば、経皮パッチ、スプレー、坐剤、および粉末であってもよい。
【０１０４】
経口用剤形が好ましく、それらには、錠剤、カプレット、カプセル、ゲルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル、およびシロップが含まれ、また、場合によりカプセル化される複数の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットが含まれ得る。そのような剤形は、医薬製剤分野の技術者に公知の、関連文書に記載されている従来の方法を使用して調製される。
【０１０５】
錠剤およびカプレットは、例えば、標準的な錠剤処理手順および装置を使用して製造することができる。本明細書に記載する組成物を含有する錠剤またはカプレットを調製する場合、直接圧縮および造粒技術が好ましい。有効成分に加えて、錠剤およびカプレットは、一般的に、不活性で薬学的に許容できるキャリア材料、例えば、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤などを含有する。結合剤は、粘着の性質を錠剤に付与し、それ故、錠剤がそのままの状態を保持することを確実にするために使用される。適切な結合剤材料として、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、およびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、蝋、ならびに天然および合成のガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、ならびにＶｅｅｇｕｍが挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤は、錠剤製造を容易にし、粉末の流動を促進し、また圧力が軽減した場合の粒子のキャッピング（即ち、粒子破砕）を防止するために使用される。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、一般的に、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、または架橋ポリマーである。充填剤として、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および結晶セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料が挙げられる。安定剤は、同様に当技術分野において公知であり、例えば、酸化的反応を含む薬物分解反応を阻害または妨害するために使用される。
【０１０６】
特定の実施形態では、経口用剤形はカプセルであり、そこでは、組成物は、液体またはゲル（例えば、ゲルキャップの場合）または固体（顆粒、ビーズ、粉末、もしくはペレットなどの粒状物を含む）の形態でカプセル化することができる。適切なカプセルには、ハ
ードおよびソフトカプセルが含まれるが、それらは、一般的に、ゼラチン、デンプン、またはセルロース材料から作製される。ツーピースハードゼラチンカプセルは、好ましくは、ゼラチンの帯などで封止される。
【０１０７】
実質的に乾燥形態の非経口製剤（典型的には、粉末またはケーキの形態であり得る凍結乾燥物または沈殿物として）、ならびに典型的には液体であり、乾燥形態の非経口製剤を再構成する工程を必要とする注射用に調製された製剤が挙げられる。注射前に固体組成物を再構成するのに適切な希釈剤の例として、注射用静菌水、水中５％デキストロース、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０８】
場合によって、非経口投与を目的とした組成物は、非水溶液、懸濁液、またはエマルジョンの形態をとることができ、典型的には、それぞれは無菌的である。非水溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。
【０１０９】
本明細書に記載する非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有することができる。製剤は、滅菌剤、細菌を保持するフィルターを介するろ過、照射、または加熱を組み入れることによって滅菌される。
【０１１０】
組成物はまた、従来の経皮パッチまたは他の経皮送達システムを使用して、皮膚を介して投与することもでき、ここで、組成物は、皮膚に固定される薬物送達デバイスとして役立つ積層構造内に含有される。そのような構造では、オピオイドアゴニスト化合物および／または鎮痛薬は、上部支持層の下側にある層、または「貯蔵器」に含有される。積層構造は、単一の貯蔵器を含有することができるか、または複数の貯蔵器を含有することができる。
【０１１１】
組成物はまた、直腸投与のための坐剤に製剤化することができる。坐剤に関しては、オピオイドアゴニスト化合物および鎮痛薬は、ココアバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリンゼラチン、脂肪酸、およびそれらの組み合わせなど（例えば、室温では固体のままであるが、体温では軟化、融解、または溶解する賦形剤）の坐剤基剤材料と混合される。坐剤は、例えば、以下の工程を実施する（必ずしも示された順序ではない）ことによって調製することができる：坐剤基剤材料を融解して、融解物を形成させる工程；アゴニスト化合物および／または鎮痛薬を（坐剤基剤材料の融解前または後のいずれかに）組み入れる工程；融解物を鋳型に注ぐ工程；融解物を冷却して（例えば、融解物を含有する鋳型を室温環境に置く）、それによって、坐剤を形成させる工程；および鋳型から坐剤を取り出す工程。
【０１１２】
本発明はまた、疼痛など、オピオイドアゴニスト化合物および／または鎮痛薬による治療に応答する病態に罹患している患者に本明細書に提供する組成物を投与するための方法を提供する。この方法は、通常経口的に、治療有効量の組成物を投与することを含む。この方法は、具体的には、本明細書に開示する任意のオピオイドアゴニスト化合物と本明細書に開示する任意の鎮痛性化合物との組み合わせを含む組成物を含む。また、肺、鼻、口内、直腸、舌下、経皮、および非経口などの他の投与様式も考慮される。本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、および筋肉内注射、ならびに点滴注射を含む。
【０１１３】
本発明はまた、疼痛など、オピオイドアゴニスト化合物および／または鎮痛薬による治療に応答する病態に罹患している患者に、本明細書に提供するオピオイドアゴニスト化合
物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを投与するための方法を提供する。この方法は、本明細書に開示する任意のオピオイドアゴニスト化合物と本明細書に開示する任意の鎮痛性化合物との組み合わせを含む。そのような方法において、特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とは、同じ組成物の一部として投与されない。この方法は、通常経口的に、治療有効量のオピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを投与することを含む。それぞれは、別々の組成物中に存在してもよく、特定の実施形態では、別々の組成物はそれぞれ別々の単位剤形中に存在する。また、肺、鼻、口内、直腸、舌下、経皮、および非経口などの他の投与様式も考慮される。本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、および筋肉内注射、ならびに点滴注射を含む。
【０１１４】
非経口投与を利用する場合には、約５００〜３０キロダルトンの範囲の分子量を有する（例えば、約５００ダルトン、１０００ダルトン、２０００ダルトン、２５００ダルトン、３０００ダルトン、５０００ダルトン、７５００ダルトン、１００００ダルトン、１５０００ダルトン、２００００ダルトン、２５０００ダルトン、３００００ダルトン、またはそれも超える分子量を有する）、先に記載のものより若干大きいオリゴマー（例えば、ポリマー）を使用する必要がある場合がある。
【０１１５】
これらの投与方法を使用して、特定のオピオイドアゴニスト化合物と鎮痛薬とを投与することによって、治療または予防することができる任意の病態を治療することができる。最も一般的には、本明細書に提供する組成物および組み合わせは、慢性疼痛の管理のために投与される。そこで、本明細書に開示する方法は、例えば、本明細書に提供する組成物および組み合わせの投与により、疼痛を治療するための方法を含む。当業者は、特定のオピオイドアゴニスト化合物および鎮痛薬が効果的に治療することができる病態を認識している。投与することになる実際の用量は、被験体の年齢、体重、および全身状態、ならびに治療される病態の重症度、医療従事者の判断、投与されるオピオイドアゴニスト化合物および鎮痛薬に応じて変動する。治療有効量は、当業者に公知であり、かつ／または関連する参考文書および文献に記載されている。一般的に、各成分（例えば、オピオイドアゴニスト化合物および／または鎮痛薬）の治療有効量は、約０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり、特定の実施形態では、０．０１ｍｇ〜７５０ｍｇの用量、また特定の実施形態では、０．１０ｍｇ〜５００ｍｇの用量である。
【０１１６】
特定の実施形態では、組成物は単位剤形であり、それによって、単位剤形中の各有効成分の量を単回投与に適した単位投薬量で提供することになる。適切な医薬組成物および剤形は、医薬製剤分野の技術者に公知の、関連する文書および文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；１９９０）に記載される従来の方法を使用して調製することができる。
【０１１７】
組成物の単位投薬量は、臨床医の判断、患者の必要性などに応じて、種々の投薬スケジュールで投与することができる。特定の投薬スケジュールは、当業者に公知であるか、または日常的な方法を使用して実験的に決定することができる。例示的な投薬スケジュールとして、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一旦、臨床的なエンドポイントが達成されると、組成物の投与は停止される。
【０１１８】
オピオイドアゴニスト分子の共有結合修飾に基づいて、開示する組成物および組み合わせの中に存在するオピオイドアゴニスト化合物は、従来技術のオピオイドアゴニスト製剤を超える改善を示す。即ち、小さな水−オリゴマー（ｓｍａｌｌ  ｗａｔｅｒ−ｏｌｉｇ
ｏｍｅｒｓ）を含有するオピオイドアゴニスト化合物は、変化した薬物動態プロファイルを有するが、経皮パッチなどの特定の代替的送達製剤に関連する、即効性オピオイドアゴニストの回収および乱用を可能にする物理的タンパリングの危険性を受けない。米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書、国際公開第２００８／１１２２８８号パンフレット、国際公開第２０１０／０３３１９５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１／０２３７６１４号明細書、国際公開第２０１１／０１１５４３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０１８４５８１号明細書、国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレット、および米国特許出願第１３／５２１，５５６号明細書。オピオイドアゴニスト化合物それ自体は、改変されていないオピオイドと同等の鎮痛効果を依然として維持しながら、オピオイドの投与に付随する多幸感を除去するのに有用である可能性がある。オピオイドアゴニスト化合物はまた、オピオイドの使用に付随するＣＮＳ副作用の低減または除去に、またそれに関する常習性および／または常習性に伴う乱用可能性の低減に有用である。そこで、本発明の組成物および組み合わせには、これらおよび他の有益な特性も存在するであろう。
【０１１９】
従って、ＯＰＩＯＩＤは、ミュー（μ）、カッパ（κ）、またはデルタ（δ）オピオイド受容体と相互作用する任意の化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、任意のオピオイドアゴニストであってよい。特定の実施形態では、オピオイドは、ミュー（μ）オピオイド受容体に対して選択的である。特定の実施形態では、オピオイドは、カッパ（κ）オピオイド受容体に対して選択的である。特定の実施形態では、オピオイドは、デルタ（δ）オピオイド受容体に対して選択的である。使用に適切なオピオイドは、天然に存在する分子、半合成分子または合成分子であってもよい。
【０１２０】
特定の実施形態では、ＯＰＩＯＩＤは、式：
【化１７】
2018158940.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、水素、アシル、および低級アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
「−−−」は、任意選択的結合を表し；
Ｙ１は、ＯおよびＳから選択され；かつ
Ｒ５は、
【化１８】
2018158940.tif 000020
からなる群から選択され（立体化学に配慮せず）、ここで、Ｒ６は有機ラジカルである［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を含む］）のオピオイドアゴニストの残基であってもよい。例示的なＲ３基としては、例えば、メチル、エチル、イソプロピルなどの低級アルキル、および以下のもの：
【化１９】
2018158940.tif 000021
が挙げられる。
【０１２１】
特定の実施形態では、ＯＰＩＯＩＤは、式：
【化２０】
2018158940.tif 000022
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンから選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノから選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシから選択され；かつ
ＲＩＩ”は、水素および有機ラジカルから選択される）のオピオイドアゴニストの残基であってもよい。
【０１２２】
式ＩＩに関しては、条件に応じて、アミンの一方または両方−−より典型的には、式ＩＩのアスタリスク（「Ｎ＊」）の印があるアミン−−がプロトン化される可能性があると理解されよう。
【０１２３】
特定の実施形態では、ＲＩＩは低級アルキルから選択される。特定の実施形態では、ＲＩＩはエチルである。
【０１２４】
使用することができるオピオイド化合物として、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルジヒドロコデイノン、アセチルモルヒノン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ビファリン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ダイノルフィン（ダイノルフィンＡおよびダイノルフィンＢを含む）、エンドルフィン（β−エンドルフィンおよびα／β−ネオエンドルフィンを含む）、エンケファリン（Ｍｅｔ−エンケファリンおよびＬｅｕ−エンケファリンを含む）、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプ
タジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナノルフィン、ナルブフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェノドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、ならびにトラマドールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、ナルブフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、およびレボルファノールから選択される。
【０１２６】
他の実施形態では、オピオイドアゴニストは、フェンタニル、ヒドロモルホン、ナルブフィン、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、およびオキシモルホンから選択される。
【０１２７】
オピオイドアゴニスト活性を有する他のいずれのオピオイド化合物もまた、使用してもよい。所与の化合物（化合物が本明細書に開示するオピオイドアゴニスト化合物であるかその親形態であるかにかかわらず）が、オピオイド受容体に対してアゴニストとして作用できるかどうかを決定するためのアッセイについては、本明細書に記載されており、当該技術分野において公知である。
【０１２８】
場合によっては、オピオイドアゴニストは、商業的供給源から入手することができる。加えて、オピオイドアゴニストは、合成有機化学の標準的な技術を使用して、合成することができる。オピオイドアゴニストを調製するための合成アプローチについては、参考文献ならびに例えば、米国特許第２，６２８，９６２号明細書、同第２，６５４，７５６号明細書、同第２，６４９，４５４号明細書、および同第２，８０６，０３３号明細書に記載されている。
【０１２９】
これら（および他の）オピオイドアゴニスト（またはその残基）のそれぞれは、（直接的かまたは１個以上の原子を介するかのいずれかによって）水溶性オリゴマーに共有結合させることができる。そのようなオピオイドアゴニスト化合物を調製するための方法は、米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書、国際公開第２００８／１１２２８８号パンフレット、国際公開第２０１０／０３３１９５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１／０２３７６１４号明細書、国際公開第２０１１／０１１５４３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０１８４５８１号明細書、国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレット、および米国特許出願第１３／５２１，５５６号明細書に記載されており、それらのそれぞれは、参照により組み込まれる。具体的かつ例示的な合成法が、以下に実施例１〜６で列挙されている。
【０１３０】
本発明において有用なオピオイドアゴニストは、一般的に、約１５００Ｄａ（ダルトン）未満、および特定の実施形態では、約１０００Ｄａ未満の分子量を有する。オピオイドアゴニストの例示的分子量として、約９５０Ｄａ未満；約９００Ｄａ未満；約８５０Ｄａ未満；約８００Ｄａ未満；約７５０Ｄａ未満；約７００Ｄａ未満；約６５０Ｄａ未満；約６００Ｄａ未満；約５５０Ｄａ未満；約５００Ｄａ未満；約４５０Ｄａ未満；約４００Ｄａ未満；約３５０Ｄａ未満；および約３００Ｄａ未満の分子量が挙げられる。
【０１３１】
本発明において使用されるオピオイドアゴニストは、キラルの場合、ラセミ混合物、もしくは光学活性形態、例えば、単一の光学活性エナンチオマーであってもよく、または任
意の組み合わせもしくは比率のエナンチオマー（即ち、スケールミック混合物）であってもよい。加えて、オピオイドアゴニストは、１つ以上の幾何異性体を所有してもよい。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体、または２つ以上の幾何異性体の混合物を含んでなり得る。本発明に使用するためのオピオイアゴニストは、その慣習的な活性形態であり得るか、またはある程度の改変を所有してもよい。例えば、オピオイドアゴニストは、水溶性オリゴマーの共有結合の前もしくは後に、それに結合させたターゲティング剤、タグ、またはトランスポーターを有してもよい。あるいは、オピオイドは、リン脂質（例えば、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンもしくは「ＤＳＰＥ」、ジパルミトイルジホスファチジルエタノールアミンもしくは「ＤＰＰＥ」など）または小さな脂肪酸のようなそれに結合させた親油性部分を所有してもよい。しかし、場合によっては、特定の実施形態では、オピオイドは、親油性部分への結合を含まない。
【０１３２】
水溶性オリゴマーに結合するためのオピオイドアゴニストは、オリゴマーへの共有結合に適切な遊離のヒドロキシル、カルボキシル、カルボニル、チオ、アミノ基など（即ち、「ハンドル」）を所有する。加えて、オピオイドアゴニストは、反応基の導入によって、例えば、その既存の官能基の１つを、オリゴマーとオピオイドアゴニストとの間の安定な共有結合の形成に適切な官能基へ変換することによって、改変することができる。
【０１３３】
従って、各オリゴマーは、次のものからなる群から選択される３つまでの異なるモノマータイプからなる：アルキレンオキシド、例えば、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシド；オレフィン性アルコール、例えば、ビニルアルコール、１−プロペノールまたは２−プロペノール；ビニルピロリドン；ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはヒドロキシアルキルメタクリレートであって、ここで、アルキルは、特定の実施形態では、メチルである；α−ヒドロキシ酸、例えば、乳酸またはグリコール酸；ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、炭水化物、例えば、単糖類、糖類またはマンニトール；およびＮ−アクリロイルモルホリン。特定の実施形態では、モノマータイプとして、アルキレンオキシド、オレフィン性アルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、およびα−ヒドロキシ酸が挙げられる。特定の実施形態では、各オリゴマーは、独立して、この基から選択される２つのモノマータイプのコオリゴマーであるか、または、特定の実施形態では、この基から選択される１つのモノマータイプのホモオリゴマーである。
【０１３４】
コオリゴマーにおける２つのモノマータイプは、同じモノマータイプ、例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのような２つのアルキレンオキシドであってもよい。特定の実施形態では、オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーである。通常、必ずしも必要ではないが、オピオイドアゴニストに共有結合していないオリゴマーの末端（または複数の末端）は、キャッピングされて非反応性にされる。あるいは、末端は、反応基を含んでもよい。末端が反応基である場合、反応基は、最終的なオリゴマーの形成条件下で、もしくはオリゴマーのオピオイドアゴニストへの共有結合中に非反応性になるように、または必要に応じて、保護されるように、選択される。１つの一般的な末端官能基は、特に、オリゴエチレンオキシドに対して、ヒドロキシルまたは−ＯＨである。
【０１３５】
水溶性オリゴマー（例えば、本明細書において提供される構造における「ＰＯＬＹ」）は、異なる多くのジオメトリーのいずれかを有することができる。例えば、それは、線状、分岐状、またはフォーク状であり得る。最も典型的に、水溶性オリゴマーは、線状であるか、または分岐しており、例えば、１つの分岐点を有する。本明細書における考察の多くが、例示的なオリゴマーとしてポリ（エチレンオキシド）に集中しているが、本明細書に示す考察および構造は、上記の水溶性オリゴマーのいずれをも包含するように容易に拡張することができる。
【０１３６】
リンカー部分を除く水溶性オリゴマーの分子量は、一般的に、比較的低い。例えば、水溶性オリゴマーの分子量は、典型的に、約２２００ダルトン未満であり、そしてより典型的には、約１５００ダルトン以下である。特定の他の実施形態では、水溶性オリゴマーの分子量は、８００ダルトン未満であってもよい。
【０１３７】
特定の実施形態では、水溶性オリゴマーの分子量の例示的値として、約５００ダルトン以下、または約４２０ダルトン以下、または約３７０ダルトン以下、または約３７０ダルトン以下、または約３２５ダルトン以下、約２８０ダルトン以下、約２３５ダルトン以下、または約２００ダルトン以下、約１７５ダルトン以下、または約１５０ダルトン以下、または約１３５ダルトン以下、約９０ダルトン以下、または約６０ダルトン以下、またはなお約４５ダルトン以下が挙げられる。
【０１３８】
特定の実施形態では、リンカー部分を除く水溶性オリゴマーの分子量の例示的値として：約１５００ダルトン未満；約１４５０ダルトン未満；約１４００ダルトン未満；約１３５０ダルトン未満；約１３００ダルトン未満；約１２５０ダルトン未満；約１２００ダルトン未満；約１１５０ダルトン未満；約１１００ダルトン未満；約１０５０ダルトン未満；約１０００ダルトン未満；約９５０ダルトン未満；約９００ダルトン未満；約８５０ダルトン未満；約８００ダルトン未満；約７５０ダルトン未満；約７００ダルトン未満；約６５０ダルトン未満；約６００ダルトン未満；約５５０ダルトン未満；約５００ダルトン未満；約４５０ダルトン未満；約４００ダルトン未満；および約３５０ダルトン未満が挙げられる；但し、各場合とも約２５０ダルトンを超える。
【０１３９】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、オリゴマーに結合するのではなく、水溶性ポリマー、即ち、５０を超える反復サブユニットを有する部分に共有結合する。例えば、リンカー部分を除く水溶性ポリマーの分子量は、約８０，０００ダルトン未満；約７０，０００ダルトン未満；約６０，０００ダルトン未満；約５０，０００ダルトン未満；約４０，０００ダルトン未満；約３０，０００ダルトン未満；約２０，０００ダルトン未満；約１０，０００ダルトン未満；約８，０００ダルトン未満；約６，０００ダルトン未満；約４，０００ダルトン未満；約３，０００ダルトン未満；および約２，０００ダルトン未満であってもよい；但し、各場合とも約２５０ダルトンを超える。
【０１４０】
特定の実施形態では、水溶性オリゴマー（リンカーを除く）の分子量の例示的な範囲として：約４５〜約２２５ダルトン；約４５〜約１７５ダルトン；約４５〜約１３５ダルトン；約４５〜約９０ダルトン；約９０〜約２２５ダルトン；約９０〜約１７５ダルトン；約９０〜約１３５ダルトン；約１３５〜２２５ダルトン未満；および約１７５〜約２２５ダルトンが挙げられる。
【０１４１】
他の代替実施形態では、水溶性オリゴマー（リンカーを除く）の分子量の例示的な範囲として：約２５０〜約１５００ダルトン；約２５０〜約１２００ダルトン；約２５０〜約８００ダルトン；約２５０〜約５００ダルトン；約２５０〜約４００ダルトン；約２５０〜約５００ダルトン；約２５０〜約１０００ダルトン；および約２５０〜約５００ダルトンが挙げられる。
【０１４２】
水溶性ポリマー結合オピオイドアゴニストに関連する他の実施形態では、水溶性ポリマー（リンカーを除く）の分子量の例示的な範囲として：約２，０００〜約８０，０００ダルトン；約２，０００〜約７０，０００ダルトン；約２，０００〜約６０，０００ダルトン；約２，０００〜約５０，０００ダルトン；約２，０００〜約４０，０００ダルトン；約２，０００〜約３０，０００ダルトン；約２，０００〜約２０，０００ダルトン；約２，０００〜約１０，０００ダルトン；約２，０００〜約８，０００ダルトン；約２，０００〜約６，０００ダルトン；約２，０００〜約４，０００ダルトン；約２，０００〜約３
，０００ダルトン；約１０，０００〜約８０，０００ダルトン；約１０，０００〜約６０，０００ダルトン；約１０，０００〜約４０，０００ダルトン；約３０，０００〜約８０，０００ダルトン；約３０，０００〜約６０，０００ダルトン；約４０，０００〜約８０，０００ダルトン；および約６０，０００〜約８０，０００ダルトンが挙げられる。
【０１４３】
水溶性オリゴマー中のモノマーの数は、約１〜約１８２５の間（１および１８２５を包含する）であってもよく、この範囲内のすべての整数値を含む。
【０１４４】
特定の実施形態では、水溶性オリゴマー中のモノマーの数は、次の包含範囲のうちの１つ以上に当てはまる：１〜５の間（即ち、１、２、３、４、および５から選択される）；１〜４の間（即ち、１、２、３、または４であり得る）；１〜３の間（即ち、１、２、または３から選択される）；１〜２の間（即ち、１または２であり得る）；２〜５の間（即ち、２、３、４、および５から選択され得る）；２〜４の間（即ち、２、３、および４から選択される）；２〜３の間（即ち、２または３のいずれかである）；３〜５の間（即ち、３、４または５のいずれかである）；３〜４の間（即ち、３または４である）；ならびに４〜５の間（即ち、４または５である）。特定の場合において、オリゴマー中の連続するモノマーの数（および対応するオピオイドアゴニスト化合物）は、１、２、３、４、または５から選択される。それ故、例えば、水溶性オリゴマーがＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む場合、「ｎ」は、整数であり、１、２、３、４、または５であり得る。
【０１４５】
特定の実施形態では、水溶性オリゴマー中のモノマーの数は、次の包含範囲のうちの１つ以上に当てはまる：６〜３０の間（即ち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、および３０から選択される）；６〜２５の間（即ち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５から選択される）；６〜２０の間（即ち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択される）；６〜１５の間（６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選択される）；６〜１０の間（即ち、６、７、８、９、および１０から選択される）；１０〜２５の間（即ち、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５から選択される）；ならびに１５〜２０の間（即ち、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択される）。ある場合において、オリゴマー中の連続するモノマーの数（および対応するオピオイドアゴニスト化合物）は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５のうちの１つである。それ故、例えば、水溶性オリゴマーがＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む場合、「ｎ」は、整数であり、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５であり得る。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、水溶性オリゴマー中のモノマーの数は、次の包含範囲内：１〜１０の間に入る、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択される。
【０１４７】
特定の他の実施形態では、水溶性オリゴマー中のモノマーの数は、次の包含範囲のうちの１つ以上に当てはまる：３５〜１８２５の間；１００〜１８００の間；２００〜１６００の間；４００〜１４００の間；６００〜１２００の間；８００〜１０００の間；３５〜１０００の間；３５〜６００の間；３５〜４００の間；３５〜２００の間；３５〜１００の間；１０００〜１８２５の間；１２００〜１８２５の間；１４００〜１８２５の間；および１６００〜１８２５の間。
【０１４８】
水溶性オリゴマーが１、２、３、４、または５のモノマーを有する場合、これらの値は、それぞれ、約７５、１１９、１６３、２０７、および２５１ダルトンの分子量を有するメトキシ末端キャップ化オリゴ（エチレンオキシド）に対応する。オリゴマーが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５のモノマーを有する場合、これらの値は、それぞれ、約２９５、３３９、３８３、４２７、４７１、５１５、５５９、６０３、６４７、および６９１ダルトンの分子量を有するメトキシ末端キャップ化オリゴ（エチレンオキシド）に対応する。
【０１４９】
（オピオイドアゴニスト上へオリゴマーを効果的に「成長させる」ために、１つ以上のモノマーを段階的に付加することとは対照的に）水溶性オリゴマーが、オピオイドアゴニストに結合させる場合、水溶性オリゴマーの活性型を含有する組成物は、単分散され得る。しかし、それらの場合では、二峰性の組成物を用いる場合、組成物は、モノマーの上記の数のうちのいずれか２つを中心とする二峰性分布を所有する。理想的には、二峰性分布の各ピークの多分散指数、Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下であり、特定の実施形態では、１．００１以下であり、特定の実施形態では、１．０００５以下である特定の実施形態では、各ピークは、１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を所有する。例えば、二峰性リゴマーは、モノマーサブユニットの次の例示的な組み合わせのいずれか１つを有してもよい：１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０など；２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０など；３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０など；４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０など；５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０など；６−７、６−８、６−９、６−１０など；７−８、７−９、７−１０など；および８−９、８−１０など。
【０１５０】
場合によっては、水溶性オリゴマーの活性型を含有する組成物は、三峰性またはなお四峰性でもあり、先に記載のようなある範囲のモノマー単位を所有する。オリゴマーの良好に定義された混合物を所有するオリゴマー組成物（即ち、二峰性、三峰性、四峰性などである）は、オリゴマーの所望のプロファイル（モノマーの数だけが異なる２つのオリゴマーの混合物は二峰性であり；モノマーの数だけが異なる３つのオリゴマーの混合物は三峰性であり；モノマーの数だけが異なる４つのオリゴマーの混合物は四峰性である）を得るように、精製された単分散オリゴマーを混合することによって調製することができるか、あるいは、所望および定義された分子量範囲のオリゴマーの混合物を得るように、「センターカット」を回収することによって、多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィーから得ることができる。
【０１５１】
特定の実施形態では、水溶性オリゴマーは、単分子または単分散である組成物から得る。即ち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく、同じ別個の分子量値を所有する。いくつかの単分散オリゴマーは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なもののように、商業的供給源から購入することができるか、あるいは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈのような市販の出発物質から直接調製することができる。水溶性オリゴマーは、Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８７０−６８７３（１９９９）、国際公開第０２／０９８９４９号パンフレット、および米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されているように調製することができる。
【０１５２】
存在する場合、スペーサー部分（これを介して、水溶性オリゴマーはオピオイドアゴニストに結合される）は、単結合、酸素原子もしくは硫黄原子のような単一の原子、２個の原子、または多くの原子であってもよい。特に、「Ｘ」は、ＯＰＩＯＩＤとＰＯＬＹとの間の共有結合を表してもよく、あるいは、それは、ＯＰＩＯＩＤおよび／またはＰＯＬＹ単独上には存在しない化学部分を表してもよい。スペーサー部分は、必ずしもその必要はないが、典型的に、事実上線状である。特定の実施形態では、スペーサー部分、「Ｘ」は、加水分解的に安定であり、そして特定の実施形態ではまた、酵素的に安定である。特定
の実施形態では、スペーサー部分、「Ｘ」は、生理学的に切断可能であり、即ち、加水分解的に切断可能であるかまたは酵素的に分解可能である。特定の実施形態では、スペーサー部分「Ｘ」は、約１２個未満の原子、特定の実施形態では、約１０個未満の原子、特定の実施形態では、約８個未満の原子、特定の実施形態では、約５個未満の原子の鎖長を有するものであり、ここで、長さは、置換基を数に入れない、単一鎖内の原子の数を意味する。例えば、このＲオリゴマー−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’ＯＰのような尿素連結は、３個の原子（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）の鎖長を有するものと見なされる。特定の実施形態では、スペーサー部分の連結は、さらなるスペーサー基を含まない。
【０１５３】
場合によっては、スペーサー部分「Ｘ」は、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素−炭素結合を含んでなる。官能基は、典型的に、連結を形成するために使用される。以下にさらに説明するように、スペーサー部分はまた、スペーサー基を含んでなる（またはそれに隣接するか、もしくは側面にある）こともある。
【０１５４】
より具体的には、特定の実施形態では、スペーサー部分、Ｘは、次のもののいずれであってもよい：「−」（即ち、共有結合、安定であっても、または分解性であってもよく、オピオイドアゴニストの残基と水溶性オリゴマーとの間にある）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、二価のシクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ６）−、ここで、Ｒ６は、Ｈ、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される有機ラジカルである。例示的なリンカーは酸素である。
【０１５５】
しかし、本開示の目的のために、一群の原子は、それがオリゴマーセグメントに直接隣接している場合、スペーサー部分とはみなされず、そしてその一群の原子は、その群がオリゴマー鎖の単なる伸長を表すように、オリゴマーのモノマーと同じとされる。
【０１５６】
水溶性オリゴマーとオピオイドアゴニストとの間の連結「Ｘ」は、典型的に、オリゴマーの末端上の官能基（またはオピオイドアゴニスト上でオリゴマーを「成長させる」ことが所望される場合、１つ以上のモノマー）と、オピオイドアゴニスト内の対応する官能基との反応によって形成される。例えば、オリゴマー上のアミノ基を、アミド連結を生成するように、オピオイドアゴニスト上のカルボン酸もしくは活性化カルボン酸誘導体と反応させてもよく、またはその逆でもよい。あるいは、オリゴマー上のアミンとオピオイドアゴニスト上の活性化カルボネート（例えば、スクシンイミジルもしくはベンゾトリアジルカルボネート）、またはその逆の反応は、カルバメート連結を形成する。オリゴマー上のアミンとオピオイドアゴニスト上のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、またはその逆の反応は、尿素連結（Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’）を形成する。さらに、オリゴマー上のアルコール（アルコキシド）基と、オピオイドアゴニスト内のハロゲン化アルキル、もしくはハライド基、またはその逆の反応は、エーテル連結を形成する。なおもう１つの結合アプローチでは、アルデヒド機能を有するオピオイドアゴニストを、還元的アミノ化によってオリゴマーアミノ基に結合させ、オリゴマーとオピオイドアゴニストとの間の第二級アミン連結の形成を生じさせる。
【０１５７】
特定の実施形態では、水溶性オリゴマーは、アルデヒド官能基を有するオリゴマーである。これに関して、オリゴマーは、次の構造を有する：ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｈ［式中、（ｎ）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０のうちの１つであり、そして（ｐ）は、１、２、３、４、５、６および７のうちの１つである］。特定の実施形態では、（ｎ）値として、１、２、３、４、７、８、９、および１０が挙げられ、そして（ｐ）値として、２、３および４が挙げられる。加えて、−Ｃ（Ｏ）Ｈ部分に対する炭素原子αは、場合により、アルキルで置換することができる。
【０１５８】
典型的に、官能基を有さない水溶性オリゴマーの末端は、キャッピングされて、非反応性にされる。オリゴマーがオピオイドアゴニスト化合物の形成を目的とする以外に、末端にさらなる官能基を含む場合、その基は、連結「Ｘ」の形成条件下で非反応性であるか、または連結「Ｘ」の形成中に保護されるように、選択される。そのような例示的なオリゴマー末端としては、ヒドロキシル、アルコキシ、および／または保護基が挙げられる。
【０１５９】
上記のように、水溶性オリゴマーは、コンジュゲーションの前に、少なくとも１つの官能基を含む。官能基は、典型的に、オピオイドアゴニスト内に含有されるか、もしくはオピオイド化合物に導入される反応基に依存して、オピオイドアゴニストへの共有結合のための求電子または求核基を含んでなる。オリゴマーまたはオピオイドアゴニストのいずれかに存在し得る求核基の例として、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２）、およびチオールが挙げられる。好適な求核剤として、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、およびチオール、好ましくは、アミンが挙げられる。オリゴマーへの共有結合のためのほとんどのオピオイドアゴニストは、遊離のヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトン、またはカルボキシル基を所有する。
【０１６０】
オリゴマーまたはオピオイドアゴニストのいずれかに存在し得る求電子官能基の例として、カルボン酸、カルボキシルエステル、特に、イミドエステル、オルトエステル、カルボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラ
ン、およびハロシランが挙げられる。これらの基のさらなる具体例として、スクシンイミジルエステルまたはカルボネート、イミダゾイルエステルまたはカルボネート、ベンゾトリアゾールエステルまたはカルボネート、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）が挙げられる。
【０１６１】
また、チオン、チオン水和物、チオケタール、２−チアゾリジンなどのようなこれらの基のうちのいくらかの硫黄アナログ、ならびに上記の部分のいずれかの水和物または保護された誘導体（例えば、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタール）も挙げられる。
【０１６２】
カルボン酸の「活性化誘導体」は、一般的に、非誘導体化カルボン酸より極めて容易に求核剤と反応するカルボン酸誘導体を指す。活性化カルボン酸として、例えば、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）、無水物、カルボネートおよびエステルが挙げられる。そのようなエステルとして、一般形が−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］２であるイミドエステル；例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルが挙げられる。また、イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルもまた挙げられる。共同所有の米国特許第５，６７２，６６２号明細書に記載の活性化プロピオン酸またはブタン酸エステルが特に好適である。これらは、−（ＣＨ２）２−３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの形態の基を含み、ここで、Ｑは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択される。
【０１６３】
他の求電子基として、スクシンイミジルカルボネート、マレイミド、ベンゾトリアゾールカルボネート、グリシジルエーテル、イミダゾイルカルボネート、ｐ−ニトロフェニルカルボネート、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドが挙げられる。
【０１６４】
これらの求電子基は、求核剤、例えば、ヒドロキシ、チオ、またはアミノ基との反応に供されて、さまざまな結合型を生成する。求電子官能基のいくらかは、チオールのような求核基を添加して、例えば、チオエーテル結合を形成することができる求電子二重結合を含む。これらの基として、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、およびアクリルアミドが挙げられる。他の基は、求核剤によって置き換えることができる脱離基を含んでなり、これらには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド（切断可能なＳ−Ｓ結合を含む）、ヨードアセトアミド、メシレート、トシレート、チオスルホネート、およびトレシレートが含まれる。エポキシドは、求核剤による開環によって反応して、例えば、エーテルまたはアミン結合を形成する。オリゴマーおよびオピオイドアゴニスト上に上記のような相補的な反応基に関与する反応を利用して、本発明のオピオイドアゴニスト化合物を調製する。
【０１６５】
特定の実施形態では、反応は加水分解的に安定な連結を形成し易い。例えば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、およびベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸およびその活性化誘導体は、上記のタイプの求核剤と反応して、それぞれ、エステル、チオエステル、およびアミドを形成するが、それらのうちアミドが最も加水分解的に安定である。スクシンイミジル、イミダゾリル、およびベンゾトリアゾールカルボネートを含むカルボネートは、アミノ基と反応して、カルバメートを形成する。イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）は、ヒドロキシルまたはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバメート（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’）または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
ＨＲ’）連結を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、およびそれらの水和物またはアルコール付加物（即ち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、およびケタール）は、アミンと反応し、続いて、得られるイミンを還元して、所望であれば、アミン連結を提供する（還元的アミノ化）。
【０１６６】
特定の実施形態では、反応は生理学的に切断可能な連結を形成し易い。放出可能な連結は、必ずしもその必要はないが、オピオイドアゴニストに結合した水溶性オリゴマー（および／または任意のスペーサー部分もしくはリンカー）のいずれのフラグメントも放出することなく、インビボで（およびいくつかの場合、インビトロで）オピオイド化合物から脱離される水溶性オリゴマー（および任意のスペーサー部分）を生じ得る。例示的な放出可能な連結として、炭酸塩、カルボン酸エステル、リン酸エステル、チオールエステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、特定のカルバミン酸塩、およびオルトエステルが挙げられる。そのような連結は、当該技術分において一般に用いられるカップリング方法を使用するオピオイドおよび／またはポリマー性試薬の反応によって、容易に形成することができる。加水分解可能な連結は、しばしば、適切に活性化されたオリゴマーと、オピオイド内に含有される改変されていない官能基との反応によって、容易に形成される。
【０１６７】
場合によっては、オピオイドアゴニストは、コンジュゲーションに適した官能基を有していなくてもよい。この場合、「本来の」オピオイドアゴニストが所望される官能基を有するように、それを改変することが可能である。例えば、オピオイドアゴニストはアミド基を有するが、アミン基が所望される場合、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（一旦、アミドがアジドに変換される）またはＬｏｓｓｅｎ転位（一旦、アミドがヒドロキサミドに変換され、続いて、トリエン（ｔｏｌｙｅｎｅ）−２−塩化スルホニル／塩基により処理される）によって、アミド基をアミン基に改変することが可能である。
【０１６８】
カルボキシル基を有する親オピオイドアゴニスト（ここで、カルボキシル基を有するオピオイドアゴニストは、アミノ末端化オリゴマー性エチレングリコールに結合される）のオピオイドアゴニスト化合物を調製して、オピオイドアゴニストをオリゴマーに共有結合させるアミド基を有するオピオイドアゴニスト化合物を提供することが可能である。これは、例えば、無水の有機溶媒中で（ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは「ＤＣＣ」のような）カップリング試薬の存在下で、カルボキシル基を有するオピオイドアゴニストを、アミノ末端化オリゴマー性エチレングリコールに結合させることによって、実施することができる。
【０１６９】
さらに、ヒドロキシル基を有する親オピオイドアゴニスト（ここで、ヒドロキシル基を有するオピオイドアゴニストは、オリゴマー性エチレングリコールハロゲン化物に結合される）のオピオイドアゴニスト化合物を調製して、エーテル（−Ｏ−）連結オピオイド化合物コンジュゲートをもたらすことが可能である。これは、例えば、水素化ナトリウムを使用して、ヒドロキシル基を脱プロトン化し、続いて、ハライド末端化オリゴマー性エチレングリコールと反応させることによって、実施することができる。
【０１７０】
もう１つの実施例では、最初にケトン基を還元して、対応するヒドロキシル基を形成することによって、ケトン基を有する親オピオイドアゴニストのオピオイドアゴニスト化合物を調製することが可能である。その後、その段階でヒドロキシル基を有するオピオイドアゴニストを、本明細書に記載のように結合させることができる。
【０１７１】
なお別の場合、アミン基を有する親オピオイドアゴニストのオピオイドアゴニスト化合物を調整することが可能である。１つのアプローチでは、アミン基を有するオピオイドアゴニストおよびアルデヒドを有するオリゴマーを、適切な緩衝液に溶解し、その後、適切
な還元剤（例えば、ＮａＣＮＢＨ３）を添加する。還元後、結果として、アミン基含有オピオイドアゴニストのアミン基とアルデヒドを有するオリゴマーのカルボニル炭素との間に、アミン連結が形成される。
【０１７２】
アミン基を有する親オピオイドアゴニストのオピオイドアゴニスト化合物を調製するためのもう１つのアプローチでは、典型的に、カップリング試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下で、カルボン酸を有するオリゴマーとアミン基を有するオピオイドアゴニストとが組み合わされる。結果として、アミン基含有オピオイドアゴニストのアミン基とカルボン酸を有するオリゴマーのカルボニルとの間に、アミド連結が形成される。
【０１７３】
特定の例示的なオピオイドアゴニスト化合物の合成を、実施例１、実施例２、および実施例３に詳細に記載する。実施例１では、オリゴマー性ｍＰＥＧｎ−モルヒネ化合物の合成を記載する。モルヒネには２つのヒドロキシル官能基があるので、使用する合成では、非標的ヒドロキシル基（即ち、芳香族性ヒドロキシル）を、最初にβ−メトキシエトキシメチルエーテル、ＭＥＭなどの適切な保護基で保護した後、強塩基である水素化ナトリウムの存在下で、ＭＥＭ保護モルヒネをオリゴマー性ＰＥＧメシレート（ＰＥＧｎ−ＯＭｓ）と反応させて、オリゴマー性ポリエチレングリコール部分を導入する。次いで、ＭＥＭ保護基を酸、例えば塩酸で処理して除去し、以下に示す一般構造を有する、所望の６−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−モルヒネ化合物（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、９）を得る。
【化２１】
2018158940.tif 000023
【０１７４】
例示的なｍＰＥＧｎ−Ｏ−コデイン化合物の合成は、実施例２で詳細に記載する。使用するアプローチでは、単一の標的ヒドロキシ官能基を有するコデインを、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、ｍＰＥＧｎメシレートと反応させて、所望の化合物を得る。生成物は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して精製することができる。調製されるオリゴマー性ｍＰＥＧｎ−Ｏ−コデイン化合物（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、９）は、以下に示す一般構造を有する。
【化２２】
2018158940.tif 000024
【０１７５】
同様の方法で、ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン化合物を、実施例３（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、および９）に詳細に記載するように調製した。化合物は以下の一般構造を有する。
【化２３】
2018158940.tif 000025
【０１７６】
さらなる化合物を同様に調製することができる。
【０１７７】
本発明の特定の実施形態では、Ｘは安定なリンカーである。先に開示のように、安定な連結を介して小さな水溶性オリゴマーに結合した特定のオピオイドアゴニストは、血液脳関門を横断する能力を保持しながら、親オピオイドアゴニストと比べて、低減したＢＢＢ横断速度で横断することが見出されている。特定の理論に束縛されるつもりはないが、ＢＢＢ膜横断速度の低減は、親オピオイドアゴニストに対する、この分子の固有のＢＢＢ透過特性の変化に関する一次関数であると考えられる。さらに、任意の特定の理論に束縛されるつもりはないが、そのようなオピオイドアゴニスト化合物は、ＢＢＢの横断が緩徐で、親オピオイドアゴニストおよび潜在的な依存性陶酔に関連する迅速なピーク濃度が回避されるために、低い常習性を有すると推定される。さらに、オピオイドアゴニスト化合物は、インビボでのオピオイドの組織分布の変化または末梢のオピオイド受容体での活性の低減のために、親オピオイドと比べて、改善された副作用プロファイルを示し得る。そこで、本発明の組成物および組み合わせは、これらの特性を共有すると考えられる。
【０１７８】
それ故、オピオイドアゴニスト化合物にＢＢＢを横断する能力があれば、オピオイドアゴニスト、リンカー、および水溶性オリゴマーの任意の組み合わせを使用することができる。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、親オピオイドアゴニストと比べて、低減した速度でＢＢＢを横断する。特定の実施形態では、水溶性オリゴマーはＰＥＧ部分である。特定の実施形態では、ＰＥＧ部分は１〜１０個のポリエチレングリコール単位からなる。典型的には、ＰＥＧ部分は、１〜３（即ち、１、２、または３）個のポリエチレングリコール単位からなる小さなモノマー性ＰＥＧである。特定の実施形態では、ＰＥＧ部分は、４または５または６個のポリエチレングリコール単位であってもよい。
【０１７９】
血液脳関門（「ＢＢＢ」）に関して、この関門は、薬物の血液から脳への輸送を制限する。この関門は、タイトジャンクションによって接続される独特の内皮細胞の連続層からなる。ＢＢＢの全表面積の９５％超を含んでなる脳毛細血管は、ほとんどの溶質および薬物の中枢神経系への主要な進入経路である。
【０１８０】
当業者によって理解されるように、分子サイズ、親油性、およびＰｇＰ相互作用は、所与の分子の固有のＢＢＢ透過特性に影響を及ぼす主要なパラメータに属する。即ち、これらの因子は、組み合わせて採用する場合、所与の分子がＢＢＢを介して通過するかどうか、そしてそうである場合、どれだけの速度で通過するかを制御する。
【０１８１】
ＢＢＢ内の小さなポアサイズのため、分子サイズは、所与の分子がＢＢＢを通過するかどうかの決定に重要な役割を果たす。極めて大きな分子、例えば、５，０００ダルトンの分子量を有する分子は、ＢＢＢを横断せず、小さな分子の方が、ＢＢＢを透過する可能性が高い。しかし、他の因子もまた、ＢＢＢ横断において役割を果たす。アンチピリンおよびアテノロールは、両方とも、小分子薬物であり；アンチピリンは容易にＢＢＢを通過するが、アテノロールの通過は、極めて制限されるか、または効果的には存在していない。
アンチピリンは、高ＢＢＢ透過の産業的標準であり；アテノロールは、ＢＢＢの低透過の産業的標準である。例えば、Ｓｕｍｍｅｒｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ３２２：２０５−２１３（２００７）を参照のこと。従って、本発明に従えば、Ｘが安定なリンカーである場合、１〜３個のポリエチレングリコール単位を有する、開示の組成物および組み合わせの一部としてのオピオイドアゴニスト化合物は、一般的に、ＢＢＢを横断すると予想することができる。特定の環境では、固有のＢＢＢ透過特性が全体として適切である場合、４または５個のポリエチレングリコール単位を有する特定のオピオイドアゴニスト化合物もまた、ＢＢＢを横断し得る。
【０１８２】
親油性もまた、ＢＢＢ透過の因子である。親油性は、ｌｏｇＰ（分配係数）または場合によっては、ｌｏｇＤ（分布係数）として表現することができる。所与の分子のｌｏｇＰ（またはｌｏｇＤ）については、当業者が容易に評価することができる。ｌｏｇＰの値は、負の数（より親水性の分子）であっても、または正の数（より疎水性の分子）であってもよい。ｌｏｇＰについて言及する場合、本明細書において使用する「より負」は、ｌｏｇＰの尺度上で、正から負のｌｏｇＰの方向に移動すること（例えば、２．０のｌｏｇＰは４．０のｌｏｇＰ「より負」であり、−２．０のｌｏｇＰは−１．０のｌｏｇＰ「より負」である）。負のｌｏｇＰを有する分子（親水性分子）は、一般的に、ＢＢＢを透過しない。特定の実施形態では、本発明のオピオイドアゴニスト化合物は、約０〜約４．０の間のｌｏｇＰを有する。特定の実施形態では、本発明のオピオイドアゴニスト化合物は、約１．０〜約３．５の間のｌｏｇＰを有する。特定の実施形態では、本発明のアゴニスト化合物は、約４．０、約３．５、約３．０、約２．５、約２．０、約１．５、約１．０、約０．５、もしくは約０のｌｏｇＰを有するか、またはそれらは、約０〜約３．５、約０〜約３．０、約０〜約２．０、約０〜約１．０、約１．０〜約４．０、約１．０〜約３．０、約１．０〜約２．０、約２．０〜約４．０、約２．０〜約３．５、約２．０〜約３．０、約３．０〜約４．０、もしくは約３．０〜約３．５の範囲のｌｏｇＰを有してもよい。
【０１８３】
ＢＢＢに対する透過性はまた、Ｐ−糖タンパク質、またはＰｇＰ、ＢＢＢにおいて高度に発現されるＡＴＰ依存的流出トランスポーターに依存する。当業者は、インビトロ方法を使用して、化合物がＰｇＰの基質であるかどうかを容易に決定することができる。インビトロでＰｇＰの基質である化合物は、おそらく、インビボでＢＢＢを透過しない。対照的に、インビトロで評価されるように、ＰｇＰの不良な基質は、化合物が、本明細書において考察され、そして当業者に公知である他の基準を満たせば、一般的に、ＢＢＢのインビボでの透過性を示す。例えば、Ｔｓｕｊｉ，ＮｅｕｒｏＲｘ  ２：５４−６２（２００５）およびＲｕｂｉｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｄｄｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：１１−２８（１９９９）を参照のこと。
【０１８４】
特定の実施形態では、水溶性オリゴマーを、オピオイドアゴニスト化合物の所望される薬物動態プロファイルに従って選択してもよい。言い換えれば、オピオイドの水溶性オリゴマーへのコンジュゲーションにより、ＢＢＢ膜横断速度の低減が生じるが、しかし、低減速度は、使用するオリゴマーのサイズに依存して変動し得る。一般的に、ＢＢＢ横断速度の低減を最小にすることを所望する場合、より小さなオリゴマーを使用してもよく；ＢＢＢ横断速度のより広範な低減を所望する場合、より大きなオリゴマーを使用してもよい。特定の実施形態では、異なる２つ以上のオピオイドアゴニスト化合物の組み合わせを同時に投与してもよく、ここで、各アゴニスト化合物は、異なるサイズの水溶性オリゴマー部分を有し、そしてここで、各アゴニスト化合物のＢＢＢ横断の速度は、異なるオリゴマーサイズのため、異なる。この様式では、オピオイドアゴニスト化合物のＢＢＢ横断の速度および期間は、多様な薬物動態プロファイルを伴う複数のオピオイドアゴニスト化合物の同時投与を介して、特異的に制御することができる。
【０１８５】
血液脳関門横断脳の程度が容易に分からない化合物については、インサイチュでのラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデルのような適切な動物モデルを使用して、そのような能力を決定することができる。簡単に説明すると、ＲＢＰ技術は、頸動脈のカニューレ挿入と、それに続く、制御された条件下での化合物溶液による灌流と、それに続く、脈管空間に残留する化合物を取り出すための洗浄段階とに関与する。（そのような分析は、例えば、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡのような契約研究機関で行うことができる）。より具体的には、ＲＢＰモデルにおいて、カニューレを左頸動脈に配置し、そして側枝を結紮する。分析物を含有する生理緩衝液（典型的には、５マイクロモル濃度レベルであるが、必ずしもこれに限らない）を、シングルパス灌流実験において約１０ｍＬ／分の流速で灌流する。３０秒後、灌流を停止し、そしてさらに３０秒間、化合物を含まない緩衝液で脳脈管内容物を洗い流す。次いで、脳組織を取り出し、そしてタンデム質量分析検出（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）による液体クロマトグラフを介して、化合物濃度を分析する。あるいは、血液脳関門透過性は、分子における極性原子（通常、酸素、窒素および結合水素）の表面の寄与の合計として定義される、化合物の分子極性表面積（「ＰＳＡ」）の計算に基づいて、推定することができる。ＰＳＡは、血液脳関門輸送のような化合物輸送特性との相関関係があることが示されている。化合物のＰＳＡを決定するための方法は、例えば、Ｅｒｔｌ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３７１４−３７１７；およびＫｅｌｄｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９９，１６，１５１４−１５１９において見出すことができる。
【０１８６】
特定の実施形態では、Ｘが安定なリンカーである場合、オピオイドアゴニスト化合物の分子量は、２０００ダルトン未満、特定の実施形態では、１０００ダルトン未満である。特定の実施形態では、コンジュゲートの分子量は、９５０ダルトン未満、９００ダルトン未満、８５０ダルトン未満、８００ダルトン未満、７５０ダルトン未満、７００ダルトン未満、６５０ダルトン未満、６００ダルトン未満、５５０ダルトン未満、５００ダルトン未満、４５０ダルトン未満、または４００ダルトン未満である。
【０１８７】
特定の実施形態では、Ｘが安定なリンカーである場合、Ｘ−ＰＯＬＹ（即ち、存在する場合、リンカーと組み合わされた水溶性オリゴマー）の分子量は、２０００ダルトン未満である。特定の実施形態では、Ｘ−ＰＯＬＹの分子量は、好ましくは、１０００ダルトン未満である。特定の実施形態では、Ｘ−ＰＯＬＹの分子量は、９５０ダルトン未満、９００ダルトン未満、８５０ダルトン未満、８００ダルトン未満、７５０ダルトン未満、７００ダルトン未満、６５０ダルトン未満、６００ダルトン未満、５５０ダルトン未満、５００ダルトン未満、４５０ダルトン未満、４００ダルトン未満、３５０ダルトン未満、３００ダルトン未満、２５０ダルトン未満、２００ダルトン未満、１５０ダルトン未満、１００ダルトン未満、または５０ダルトン未満である。
【０１８８】
特定の実施形態では、Ｘが安定なリンカーである場合、オピオイドアゴニスト化合物（即ち、ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹ）は、親オピオイドほど疎水性ではない。言い換えれば、オピオイドアゴニスト化合物のｌｏｇＰは、親オピオイドアゴニストのｌｏｇＰより負である。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物のｌｏｇＰは、親オピオイドアゴニストのｌｏｇＰより約０．５単位負である。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物のｌｏｇＰは、親オピオイドアゴニストのｌｏｇＰと同じであるか、またはそれより正である。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物のｌｏｇＰは、親オピオイドアゴニストより約４．０単位負、約３．５単位負、約３．０単位負、約２．５単位負、約２．０単位負、約１．５単位負、約１．０単位負、約０．９単位負、約０．８単位負、約０．７単位負、約０．６単位負、約０．４単位負、約０．３単位負、約０．２単位負または約０．１単位負である。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物のｌｏｇＰは、親オピオイドアゴニストより約０．１単位〜約４．０単位負、約０．１単位〜約３．５単位負、約０．１単位〜約３．０単位負、約０．１単位〜約２．５単
位負、約０．１単位〜約２．０単位負、約０．１単位〜約１．５単位負、約０．１単位〜約１．０単位負、約０．１単位〜約０．５単位負、約０．５単位〜約４．０単位負、約０．５単位〜約３．５単位負、約０．５単位〜約３．０単位負、約０．５単位〜約２．５単位負、約０．５単位〜約２．０単位負、約０．５単位〜約１．５単位負、約０．５単位〜約１．０単位負、約１．０単位〜約４．０単位負、約１．０単位〜約３．５単位負、約１．０単位〜約３．０単位負、約１．０単位〜約２．５単位負、約１．０単位〜約２．０単位負、約１．０単位〜約１．５単位負、約１．５単位〜約４．０単位負、約１．５単位〜約３．５単位負、約１．５単位〜約３．０単位負、約１．５単位〜約２．５単位負、約１．５単位〜約２．０単位負、約２．０単位〜約４．０単位負、約２．０単位〜約３．５単位負、約２．０単位〜約３．０単位負、約２．０単位〜約２．５単位負、約２．５単位〜約４．０単位負、約２．５単位〜約３．５単位負、約２．５単位〜約３．０単位負、約３．０単位〜約４．０単位負、約３．０単位〜約３．５単位負、または約３．５単位〜約４．０単位負である。
【０１８９】
オピオイドアゴニスト化合物の血液脳関門の相対透過性および脳血漿比は、例えば国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレットに記載されている。
【０１９０】
特定の実施形態では、Ｘが安定なリンカーである場合、オピオイドアゴニスト化合物は、その標的受容体に対する適切な親和性、ひいては、脳内での適切な濃度および有効性を保持する。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、親オピオイドアゴニストが結合するのと同じ受容体に、少なくとも部分的に結合する。親オピオイドアゴニストまたはオピオイドアゴニスト化合物が、μ、κ、またはδオピオイド受容体アゴニストとしての活性を有するかどうかを決定するために、例えば、そのような化合物を試験することが可能である。例えば、組み換えヒトμ、κ、またはδオピオイド受容体を異種発現するＣＨＯ細胞における放射性リガンド結合アッセイを使用することができる。簡単に説明すると、細胞を２４ウェルプレートにプレート化し、そしてアッセイ緩衝液で洗浄する。競合結合アッセイは、適切な濃度の放射性リガンドの存在下で、漸増濃度のオピオイドアゴニスト化合物と共にインキュベートした全付着細胞上で行われる。［３Ｈ］ナロキソン、［３Ｈ］ジプレノルフィンおよび［３Ｈ］ＤＰＤＰＥを、それぞれ、μ、κおよびδ受容体の競合放射性リガンドとして使用する。インキュベーション後、細胞を洗浄し、ＮａＯＨで可溶化し、そしてシンチレーションカウンターを使用して、結合放射能を測定する。
【０１９１】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物のＫｉ値は個々に、０．１〜９００ｎＭの範囲内、特定の実施形態では、０．１〜３００ｎＭの範囲内、また特定の実施形態では、０．１〜５０ｎＭの範囲内に入る。特定の実施形態では、Ｘが安定なリンカーである場合、ＯＰＩＯＩＤのその標的受容体に対する親和性と比べて、オピオイドアゴニスト化合物（即ち、ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹのＯＰＩＯＩＤ）の親和性の損失はなく、また特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物の親和性は、ＯＰＩＯＩＤのその標的受容体に対する親和性より大きくなり得る。特定の実施形態では、Ｘが安定なリンカーである場合、オピオイドアゴニスト化合物（即ち、ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹのＯＰＩＯＩＤ）の親和性は、ＯＰＩＯＩＤのその標的受容体の親和性と比べて、低減が最小限であり、またいくつかの場合では、親和性の増加または親和性の無変化が示されることもある。特定の実施形態では、親オピオイドアゴニストのその標的受容体に対する親和性と比べて、オピオイドアゴニスト化合物の親和性は約１／２超である。特定の実施形態では、親オピオイドアゴニスト化合物のその標的受容体に対する親和性と比べて、オピオイドアゴニスト化合物の親和性は約１／５超、約１／１０超、約１／２０超、約１／３０超、約１／４０超、約１／５０超、約１／６０超、約１／７０超、約１／８０超、約１／９０超、または約１／１００超である。
【０１９２】
Ｘが安定なリンカーである特定の他の実施形態では、親オピオイドアゴニストのその標的受容体に対する親和性と比べて、オピオイドアゴニスト化合物の親和性の低減は、２０％未満である。特定の実施形態では、親オピオイドと比べて、オピオイドアゴニスト化合物の親和性における低減は、１０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、または９５％未満である。
【０１９３】
Ｘが安定なリンカーである特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物のＢＢＢ横断速度、または透過性は、ＯＰＩＯＩＤ単独の横断速度より小さい。特定の実施形態では、横断の速度は、ＯＰＩＯＩＤ単独の速度の少なくとも約５０％未満である。特定の実施形態では、ＯＰＩＯＩＤ単独の横断の速度と比べて、オピオイドアゴニスト化合物のＢＢＢ横断速度において少なくとも約１０％の低減、少なくとも約１５％の低減、少なくとも約２０％の低減、少なくとも約２５％の低減、少なくとも約３０％の低減、少なくとも約３５％の低減、少なくとも約４０％の低減、少なくとも約４５％の低減、少なくとも約５５％の低減、少なくとも約６０％の低減、少なくとも約６５％の低減、少なくとも約７０％の低減、少なくとも約７５％の低減、少なくとも約８０％の低減、少なくとも約８５％の低減、少なくとも約９０％の低減、少なくとも約９５％の低減、または少なくとも約９９％の低減が認められる。他の実施形態では、本発明のオピオイドアゴニスト化合物は、ＯＰＩＯＩＤ単独の横断の速度と比べて、オピオイドアゴニスト化合物のＢＢＢ横断速度における１０〜９９％の低減、１０〜５０％の低減、５０〜９９％の低減、５０〜６０％の低減、６０〜７０％の低減、７０〜８０％の低減、８０〜９０％の低減、または９０〜９９％の低減を示し得る。
【０１９４】
本発明の組成物および組み合わせで使用されるオピオイドアゴニスト化合物は、Ｘが安定なリンカーである場合、ＢＢＢ横断速度が、ＯＰＩＯＩＤ単独の横断速度と比べて、１〜１／１００の低減であることが示され得る。特定の実施形態では、親オピオイドアゴニストのＢＢＢ横断速度と比べて、オピオイドアゴニスト化合物のＢＢＢ横断速度が約１／２以下、約１／５以下、約１／１０以下、約１／２０以下、約１／３０以下、約１／４０以下、約１／５０以下、約１／６０以下、約１／７０以下、約１／８０以下、約１／９０以下、または約１／１００以下であり得る。
【０１９５】
オピオイドアゴニスト化合物のＢＢＢ横断の速度はまた、Ｘが安定なリンカーである場合、アンチピリン（高透過性の標準）および／またはアテノロール（低透過性の標準）のＢＢＢ横断速度と比較検討することができる。アンチピリンおよび／またはアテノロールのＢＢＢ横断速度と比べた本発明のオピオイドアゴニスト化合物のＢＢＢ横断速度についてのいかなる言及も、同じ条件下の同じアッセイにおいて速度を評価したことを意味するものと当業者によって理解されよう。それ故、特定の実施形態では、本明細書で使用するオピオイドアゴニスト化合物は、アンチピリンのＢＢＢ横断速度と比べて、ＢＢＢ横断速度が約１／２以下、約１／５以下、約１／１０以下、約１／２０以下、約１／３０以下、約１／４０以下、約１／５０以下、約１／６０以下、約１／７０以下、約１／８０以下、約１／９０以下、または約１／１００以下の速度であることを示し得る。他の実施形態では、本発明のオピオイドアゴニスト化合物は、アテノロールのＢＢＢ横断速度と比べて、ＢＢＢ横断速度が少なくとも約２倍超、少なくとも約５倍超、少なくとも約１０倍超、少なくとも約２０倍超、少なくとも約３０倍超、少なくとも約４０倍超、少なくとも約５０倍超、少なくとも約６０倍超、少なくとも約７０倍超、少なくとも約８０倍超、少なくとも約９０倍超、または少なくとも約１００倍超の速度であることを示し得る。
【０１９６】
特定の実施形態では、Ｘが安定なリンカーである場合、オピオイドアゴニスト化合物（即ち、ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹ）は、親オピオイド（即ち、ＯＰＩＯＩＤ）と比べて、オピオイドアゴニスト生体活性のすべてまたはいくつかを保持し得る。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、親オピオイドと比べて、すべてのオピオイドアゴ
ニスト生体活性を保持するか、またはいくつかの状況では、親オピオイドよりも活性である。特定の実施形態では、本明細書で使用するオピオイドアゴニスト化合物は、親オピオイドアゴニストと比べて、生体活性が約１／２超、約１／５超、約１／１０超、約１／２０超、約１／３０超、約１／４０超、約１／５０超、約１／６０超、約１／７０超、約１／８０超、約１／９０超、または約１／１００超であることを示す。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、親オピオイドと比べて、オピオイドアゴニスト生体活性の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％を保持する。
【０１９７】
本明細書に列挙した値は、例示的かつ非限定的であり、また特定のオピオイドアゴニストでは、本明細書に列挙した範囲以外に入ることもあるが、本発明の精神と範囲の中にとどまることを、当業者ならば理解されよう。オピオイドアゴニスト化合物は、当業者にとって日常的な実験として調製および試験することができる。特に、安定な連結を介して水溶性オリゴマーに結合したオピオイドアゴニストは、上記のように、血液脳関門の透過について試験することができる。それ故、当業者は、オピオイドアゴニスト化合物がＢＢＢを横断することが可能であるかどうかを容易に確かめることができる。
【０１９８】
本発明のこれらの実施形態のオピオイドアゴニスト化合物のすべての範囲について説明してきたと考えられるが、最適な大きさのオリゴマーについては、以下の通りに決定することができる。
【０１９９】
まず、単分散または二峰性水溶性オリゴマーから得られたオリゴマーを、安定な連結を介して、オピオイドアゴニストに結合する。次に、インビトロでの活性の保持を分析する。次いで、オピオイドアゴニスト化合物が血液脳関門を横断する能力を、適切なモデルを使用して決定し、改変されていない親オピオイドアゴニストの能力と比較する。結果が良好である場合、即ち、例えば、横断の速度が適切な程度まで低減する場合、オピオイドアゴニスト化合物の生体活性について、さらに評価する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、親オピオイドアゴニストと比べて、有意な程度の生体活性を維持する、即ち、親オピオイドアゴニストの生体活性の約３０％超を維持するか、または親オピオイドアゴニストの生体活性の約５０％超を維持する。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、経口で生物学的に利用可能である。
【０２００】
同じモノマータイプであるが、異なる数のサブユニットを有するオリゴマーを使用して、上記の工程を１回以上反復して、結果を比較する。
【０２０１】
次いで、血液脳関門を横断する能力が、親オピオイドアゴニストと比較して適切に低減する各オピオイドアゴニスト化合物について、その経口バイオアベイラビリティを評価する。これらの結果に基づき、即ち、多様なサイズのオリゴマーを有するオピオイドアゴニスト化合物と、オピオイドアゴニスト内の所与の位置または局在における所与のオピオイドアゴニストとの比較に基づき、生体膜横断の適切な低下、経口バイオアベイラビリティ、および生体活性の間の最適な均衡を有するオピオイドアゴニスト化合物の提供において最も有効なオリゴマーのサイズを決定することが可能である。オリゴマーのサイズが小さいため、そのようなスクリーニングが可能であり、そして得られるオピオイドアゴニスト化合物の特性を有効に整えることが可能である。オリゴマーのサイズを少しずつ、漸進的に変化させ、そして実験計画を利用することによって、生体膜横断速度の低下、生体活性、および経口バイオアベイラビリティの良好な均衡を有するオピオイドアゴニスト化合物を効果的に同定することができる。場合によっては、本明細書に記載のオリゴマーの結合
は、オピオイドアゴニストの経口バイオアベイラビリティを実際に増加するのに有効である。
【０２０２】
例えば、日常的な実験を使用する当業者は、最初に、異なる重量および官能基を伴う一連のオリゴマーを調製し、次いで、患者にオピオイドアゴニスト化合物を投与し、そして定期的に血液および／または尿採取を行うことにより必要なクリアランスプロファイルを入手することによって、経口バイオアベイラビリティを改善するのに最も適切な分子サイズおよび連結を決定することができる。一旦、試験した各オピオイドアゴニスト化合物の一連のクリアランスプロファイルが得られたら、適切なオピオイドアゴニスト化合物を同定することができる。
【０２０３】
また、動物モデル（げっ歯類およびイヌ）を使用して、経口薬物輸送を研究することができる。加えて、非インビボ方法として、げっ歯類反転腸切除組織およびＣａｃｏ−２細胞単層組織−培養モデルが挙げられる。これらのモデルは、経口薬物バイオアベイラビリティを推定するのに有用である。
【０２０４】
本発明の特定の実施形態では、Ｘは、生理学的に切断可能なリンカーである。当技術分野で開示されているように、切断可能な連結を介して小さな水溶性オリゴマーに結合した特定のオピオイドは、ＢＢＢを横断することができず、従って、水溶性オリゴマーからのオピオイドの生理学的切断が緩徐であるため、正味のＢＢＢ膜横断速度が低減することが示されることが見出された。特に、Ｘは、親オピオイドアゴニストの所望される薬物動態プロファイルに従って選択することができる。言い換えれば、オピオイドの水溶性オリゴマーへのコンジュゲーションにより、ＢＢＢ膜横断速度の正味の低減が生じるが、低減速度は、使用するリンカーに依存して変動し得る。ＢＢＢ横断速度の低減を最小限にすることを所望する場合には、Ｘは、迅速に分解されるリンカーとすることができ、ＢＢＢ横断速度の広範な低減を所望する場合には、Ｘは、より緩徐に分解されるリンカーとすることができる。特定の実施形態では、異なる２つ以上のオピオイドアゴニスト化合物の組み合わせを同時に投与してもよく、ここで、各オピオイドアゴニスト化合物は異なるリンカーＸを有し、かつ各Ｘの分解速度は異なる。言い換えれば、各異なる化合物について、オピオイドは、異なる速度で水溶性オリゴマーから切断され、異なる正味のＢＢＢ膜横断速度が生じる。オピオイド結合の２つ以上の部位を有する多官能性水溶性オリゴマーの使用を介して、類似の効果を達成することもでき、各オピオイドは、多様な分解速度を有するリンカーを介して水溶性オリゴマーに連結されている。この様式では、オピオイドアゴニスト化合物のＢＢＢ横断の速度および期間は、多様な薬物動態プロファイルを有する複数のオピオイドアゴニスト化合物の同時投与を介して、具体的に制御することができる。
【０２０５】
任意の特定の理論に束縛されるつもりはないが、そのようなオピオイドアゴニスト化合物は、ＢＢＢの正味の緩徐な横断のため（オピオイドアゴニスト化合物の投与後の生理学的切断が緩徐であるため）、親オピオイドアゴニストおよび潜在的な依存性陶酔に関連する迅速なピーク濃度が回避されて、低い常習性を有すると推定される。さらに、任意の特定の理論に束縛されるつもりはないが、本発明のオピオイドアゴニスト化合物は、血漿中を循環し、使用する特異的に切断可能なリンカー（ならびに酵素的に分解可能なリンカーでは、酵素濃度および親和性）に依存する速度で、インビボで切断され、その結果、緩徐な切断速度のために、末梢を循環する親オピオイドの濃度が、一般的に、極めて低くなると考えられる。一旦、切断が生じると、親オピオイドは、脳に移動して、ＢＢＢを横断し得る；切断を介する親オピオイドの緩徐な放出により、親オピオイドの脳への正味の緩徐な送達が生じる。さらに、本発明のオピオイドアゴニスト化合物は、インビボでのオピオイドの組織分布の変化および末梢での受容体相互作用の変化のため、親オピオイドと比べて、改善された副作用プロファイルを示す。
【０２０６】
さらに、本発明のこれらの実施形態に従って、オピオイドアゴニスト化合物がＢＢＢを横断することができないか、またはオピオイドアゴニスト化合物の小さな割合しか、特定の実施形態では、投与されたオピオイドアゴニスト化合物の５％未満しかＢＢＢを横断することができないならば、オピオイド、リンカー、および水溶性オリゴマーの任意の組み合わせを使用することができる。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、ＢＢＢを横断することができない。特定の実施形態では、分子のオピオイド部分は、オピオイドアゴニスト化合物の生理学的切断のため、親オピオイドアゴニストと比べて、正味の低減した速度でＢＢＢを横断する。特定の実施形態では、水溶性オリゴマーはＰＥＧ部分である。特定の実施形態では、ＰＥＧ部分は、少なくとも６個のポリエチレングリコール単位、好ましくは、６〜３５個のポリエチレングリコール単位からなる小さなモノマー性ＰＥＧである。特定の実施形態では、ＰＥＧ部分は、６〜１８２５個のポリエチレングリコール単位であってもよい。
【０２０７】
特定の実施形態では、Ｘが生理学的に切断可能なリンカーである場合、オピオイドアゴニスト化合物（即ち、ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹ）は生体活性であっても、または生体活性でなくてもよい。特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、生体活性ではない。それにもかかわらず、投与後にオピオイドアゴニスト化合物からオピオイドが放出されるため、インビボでそれを必要とする哺乳動物被験体に投与する場合、そのようなオピオイドアゴニスト化合物は有効である。特定の実施形態では、本発明のオピオイドアゴニスト化合物は、親オピオイドと比べて、生体活性が約１／１０未満、約１／２０未満、約１／３０未満、約１／４０未満、約１／５０未満、約１／６０未満、約１／７０未満、約１／８０未満、約１／９０未満、約１／９５未満、約１／９７未満、または約１／１００未満であることを示す。いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は、親オピオイドと比べて、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、または９０％未満のオピオイドアゴニスト生体活性を保持する。
【０２０８】
Ｘが生理学的に切断可能なリンカーである特定の実施形態では、ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹのオピオイド標的受容体に対する親和性は、ＯＰＩＯＩＤのその標的受容体に対する親和性と比べて、実質的に低減している。特定の実施形態では、親オピオイドのその標的受容体に対する親和性と比べて、オピオイドアゴニスト化合物の親和性は約１／２以下である。特定の実施形態では、親オピオイドアゴニスト化合物のその標的受容体に対する親和性と比べて、オピオイドアゴニスト化合物の親和性は約１／５以下、約１／１０以下、約１／２０以下、約１／３０以下、約１／４０以下、約１／５０以下、約１／６０以下、約１／７０以下、約１／８０以下、約１／９０以下、または約１／１００以下である。
【０２０９】
Ｘが生理学的に切断可能なリンカーである特定の実施形態では、親オピオイドのその標的受容体に対する親和性と比べて、オピオイドアゴニスト化合物の親和性の低減は、少なくとも２０％である。特定の実施形態では、親オピオイドと比べて、オピオイドアゴニスト化合物の親和性の低減は、少なくとも１０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％である。
【０２１０】
先に記載のように、Ｘが生理学的に切断可能なリンカーである特定の実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物は生体活性ではない。そのようなオピオイドアゴニスト化合物としてプロドラッグがあり、この場合、投与される化合物は不活性であり、投与後に生理学的プロセスを介して活性になる。それ故、特定の実施形態では、本発明は、放出可能な部分に共有結合を介して可逆的に結合したオピオイドアゴニストを含むプロドラッグであって、患者に投与される所与のモル量のプロドラッグが、哺乳動物の中枢神経系において
、オピオイドアゴニストがプロドラッグの部分として投与されなかった場合の等モル量のオピオイドアゴニストの蓄積速度およびＣｍａｘより小さいオピオイドアゴニストの蓄積速度およびＣｍａｘを示す、プロドラッグを提供する。放出可能な部分は、水溶性オリゴマーであってもよく、特定の実施形態では、ポリエチレングリコールオリゴマーである。アゴニストは、μ、κ、またはδオピオイドアゴニストであってもよい。
【０２１１】
本発明の特定の実施形態では、Ｘは、生理学的に切断可能なリンカーであり、ＰＯＬＹは、１〜５（即ち、１、２、３、４、または５）個のポリエチレングリコール単位、特定の実施形態では、１〜３（即ち、１、２、または３）個のポリエチレングリコール単位からなる小さなモノマー性ＰＥＧである。そのような化合物は、血液脳関門を横断するのに十分小さいが、親オピオイドと比べて、低減した膜横断速度で横断し、そのため、先に考察されたように、低い常習性を有する。特定の実施形態では、Ｘは、ＢＢＢ横断後のリンカーの切断およびオピオイドアゴニストの放出に対応するように選択される。あるいは、リンカーの切断を、ＢＢＢの横断の前、および後の両方で生じさせることができ；この様式では、オピオイド化合物のＢＢＢ横断の速度および期間を具体的に制御することができる。
【０２１２】
世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の名の下で、依存症候群（禁断症候群とも呼ばれる）は、その精神的効果を経験するために、また時としてその欠乏による不快感を回避するために、薬物を継続的または断続的に服用するという強迫行為を常に伴う、行動応答および他の応答を特徴とする、生体と薬物との間の相互作用から生じる精神的かつ時として身体的でもある状態として定義される（ＷＨＯ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．２８ｔｈ  Ｒｅｐｏｒｔ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：ＷＨＯ  １９９３）。国際疾病分類（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）またはＩＣＤ−１０は、若干異なる基準を使用して依存症候群を評価する（ＷＨＯ．Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ
Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：ＷＨＯ，１９９２）。６つの特徴のうちの少なくとも３つが依存症候群と同定される場合に、ＩＣＤ−１０では用語「依存症候群」を使用する。６つの基準のうち、４つは強迫性に関連する：ｉ）薬物の服用に対する持続的かつ強力な願望；ｉｉ）薬物使用を制御することの困難さ；ｉｉｉ）楽しみおよび興味に対する無関心を含む機能障害；およびｉｖ）自傷行為。残りの２つの因子は、禁断症状および耐性の証拠に関連する。
【０２１３】
ヒトにおける潜在的なオピオイド誤用を評価する試験は、例えば、オピオイドのそのような薬物誤用リスクをスクリーニングするために設計された１つ以上のスクリーニング質問表を使用して実施することができる。薬物誤用またはオピオイド薬に関する現行の誤用、乱用、もしくは追加に対する患者の感受性を評価するために、いくつかのスクリーニング試験が開発されている。そのようなスクリーニング試験の概要は、Ｍａｎｃｈｉｋａｎｔｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ２００８；Ｏｐｉｏｉｄｓ
Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｉｓｓｕｅ：１１：Ｓ１５５−Ｓ１８０に提供されている。その中に記載される１つ以上の任意のスクリーニング試験が、疼痛の管理および治療におけるオピオイド薬に対する患者の性向または現行の乱用を評価するのに有用であり得る。疼痛患者における潜在的な物質誤用を予測するのに特に有用なツールの１つが、ＡｔｌｕｒｉおよびＳｕｄａｒｓｈａｎ（Ａｔｌｕｒｉ  ＳＬ，Ｓｕｄａｒｓｈａｎ，Ｇ．Ｐａｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ２００４；７：３３３−３３８）に記載されている。有用なスクリーニングツールの別の例は、とりわけ鎮痛薬質問表（Ｐａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）またはＰＭＱ（Ａｄａｍｓ，Ｌ．，２７  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．
Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，（５），４４０−４５９（２００４））である。薬物乱用の一般に使用される評価基準には、過度のオピオイド要求性（例えば、複数回の用量エスカレーション、複数回の緊急処置室訪問、より多くのアヘン製剤を得るための複数回の要求など）、規制薬物を入手するための欺瞞または虚偽、現在または以前の医者めぐりなどの評価が含まれる。さらに、常習性または乱用の可能性を示唆するのは、被験体による疼痛の誇張または疼痛の不明瞭な病因である。
【０２１４】
オピオイド使用をスクリーニングまたはモニタリングするための生物学的方法の１つは検尿である。オピオイド試験は尿、血清、または例えば毛髪で実施することができるが、典型的には、その比較的良好な特異性、感度、投与の容易さ、およびコストのために、検尿が実施される。そのようなスクリーニングは、治療の開始時に、ベースラインを確立するために、かつ／またはオピオイドおよび／もしくは他の薬物の存在を検出するために実施することができ、また治療期間の間には、服薬遵守を確認するために（即ち、処方された薬物を検出するために）、または処方された薬物の誤用（即ち、濫用）を確認するために、かつ尿中に予想されない物質を同定するために実施することができる。使用することができる２つの例示的な尿中薬物試験には、イムノアッセイ薬物試験（「尿試験紙検査」）およびガスクロマトグラフィー／質量分析および高速液体クロマトグラフィーを使用する実験室ベースの特異的な薬物同定が挙げられる。種々の許容されるモニタリング方法はいずれも、対象オピオイドアゴニスト化合物および対象オピオイドアゴニスト化合物を含む組成物の乱用／常習可能性の潜在性を評価するために使用することができる。
【０２１５】
鎮痛活性の実証に加えて、本明細書で使用するオピオイドアゴニスト化合物は、有利なことには、国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレットに記載される、自己投与および薬物弁別プロトコールを使用する、サルおよびラットでの前臨床試験で乱用可能性が極めて少ないことが示される。その中に記載されるように、静脈内（ＩＶ）カテーテルが留置されたリスザルを、９０分間の毎日のセッションに強化スケジュールを使用し、被験物質による試験の前にモルヒネを使用する標準レバープレス法で訓練した。各単位用量（またはビヒクル）を単位用量の変更前に２つの連続セッションで使用する二重交代スケジュールにおいて、３〜４被験体に各薬物を２用量以上使用して、被験物質の用量関連効果を検討した。サルの自己投与試験では、例示的なオリゴマー性ＰＥＧオピオイドアゴニスト化合物であるｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンは、オキシコドンおよびモルヒネより有効性が顕著に低いことを示し、試験した最高用量の３．２ｍｇ／ｋｇ／注射で強化力が顕著に低減していることを示した。具体的には、モルヒネおよびオキシコドンはそれぞれ、０．０３ｍｇ／ｋｇ／注射および０．１ｍｇ／ｋｇ／注射の用量で１００％の注射レバー応答（％ＩＬＲ）をもたらした。これに対して、オリゴマー性ｍＰＥＧ−オピオイドアゴニスト化合物は、試験した最高用量の３．２ｍｇ／ｋｇ／注射で、２被験体のみにもっぱら注射レバー応答をもたらした。この化合物は、０．３２、１．０、および３．２ｍｇ／ｋｇでそれぞれ、２２％、３９％、および５０％のＩＬＲをもたらした。
【０２１６】
さらに、国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレットに記載されるように、３日間のラット置換試験では、コカインを自己投与するように訓練されたラットを、３日連続の１時間セッションで静脈内ボーラス注入を介して生理食塩水または被験物質に曝露した。動物が３回の連続セッションにわたり２０％未満の変動でレバープレス応答を維持した場合、化合物は強化特性を示すとみなした。比率累進試験を、薬物送達をもたらすために必要とされるレバープレスの数を累進的に増加させることにより実施し、限界点を、薬物報酬を達成するために動物がもはや押さないレバープレスの数として定義する。
【０２１７】
ラットの自己投与試験では、例示的な化合物であるｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンは、コカインで訓練された動物において、３日間の置換試験および比率累進試験を使用して、最大３．２ｍｇ／ｋｇ／注射の用量で試験した場合、陽性強化の行動的証拠をもたら
さなかった。ＰＥＧ−オピオイドアゴニスト化合物は、強化特性を示さず、ラットの比率累進試験で、生理食塩水のように作用した。化合物の試験した６用量のうちの５用量で、生理食塩水がもたらしたものよりも少ない比率累進限界点が得られた。これに対して、コカイン（０．５６ｍｇ／ｋｇ／注入）の維持量は、薬物の単回ボーラス送達に対して１２８応答の限界点をもたらした。同様に、ヒドロコドンは、０．１８ｍｇ／ｋｇ／注入の用量で、１１４の限界点をもたらし、一方、オキシコドンは、０．０１および０．０３２ｍｇ／ｋｇ／注入の試験用量でそれぞれ、５６および７９の平均限界点をもたらした。
【０２１８】
それ故、本明細書で使用するオピオイドアゴニスト化合物は、抗侵害受容特性の実証に加えて、霊長類において、薬物の乱用傾向の重要な指標である自己投与の顕著な低減を実証する。第２の鎮痛薬と組み合わせた場合、これらの特性はそのまま残ることが予想される。本明細書に提供する１つ以上の方法において、鎮痛薬と組み合わせたオピオイドアゴニスト化合物は、国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレットに記載されるように、げっ歯類または霊長類におけるインビボ自己投与モデルで評価されると、親オピオイドアゴニストに比べ、常習可能性の計測可能な低減をもたらすものとして特徴づけられる。
【０２１９】
本明細書に記載するオピオイドアゴニスト化合物は、鎮痛特性を有することおよびオピオイドの投与に伴う常習／乱用可能性を低減する能力を有することに加えて、オピオイド薬の投与に典型的に付随する１つ以上のＣＮＳ副作用を低減することも発見された。そこで、オピオイドアゴニスト化合物が鎮痛薬と組み合わせて投与される場合も、それらの特性は変わらないと考えられる。それ故、鎮痛薬と組み合わせて本明細書に提供するオピオイドアゴニスト化合物を投与することにより、オピオイド鎮痛薬の投与に関連する１つ以上のＣＮＳ副作用を低減するための方法を本明細書に提供する。また、鎮痛薬と組み合わせて本明細書に提供するオピオイドアゴニスト化合物の治療有効量を、疼痛に罹患する被験体に投与することにより、常習可能性を低減し、かつオピオイド鎮痛薬の投与に関連する１つ以上のＣＮＳ副作用を同時に低減するための方法も本明細書に提供する。
【０２２０】
この方法の１つ以上の実施形態では、本明細書に提供するオピオイドアゴニスト化合物は、マウスまたは他の適切な動物モデルにおいて、等用量で評価すると、親オピオイドアゴニストの投与に付随する少なくとも１つのＣＮＳ関連副作用が１／１０以下になることを示す場合、オピオイド鎮痛薬の投与に関連する１つ以上のＣＮＳ関連副作用を低減するのに有効であるとみなされる。ここで、１つ以上のＣＮＳ関連副作用／誘発行動は、ストラウブ挙尾反応、歩行運動失調、振戦、活動亢進、活動低下、痙攣、後肢開脚、筋硬直、耳介反射、正向反射、および定位反応から選択される。そこで、オピオイドアゴニスト化合物が鎮痛薬と組み合わせて投与される場合も、これらの特性は変わらないと考えられる。ＣＮＳ活性について特に有用な指標の１つはストラウブ挙尾反応であるが、本明細書に記載する他のいずれの指標も同様に使用することができる。特定の実施形態では、化合物は、所与の行動についてのＣＮＳ活性が１／１０〜１／１００になることを示し、例えば、観察する指定行動の１つについてのＣＮＳ活性が１／１５以下、または１／２０以下、または１／２５以下、または１／３０以下、または１／４０以下、または１／５０以下、または１／６０以下、または１／７０以下、または１／８０以下、または１／９０以下、または１／１００以下になることを示す。国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレットは、検討した特定のオリゴマー性ＰＥＧオピオイドアゴニスト化合物について、所与の行動に関連するＣＮＳ活性の低減に関する概要を提供する。その中に提示されたデータからわかるように、ＣＮＳ関連行動の顕著な低減が、オリゴマー性ＰＥＧオピオイドのそれぞれについて観察された。
【０２２１】
参照として、国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレットにおいて評価された例示的なＰＥＧ−オピオイドアゴニスト化合物は、最大の鎮痛効果に関連する用量で投与された場合でも、ＣＮＳ副作用が顕著に低減している点から際立った利点を実証する。オピ
オイドの投与に付随し得るＣＮＳ副作用としては、とりわけ、認知障害、器官幻覚、呼吸抑制、鎮静状態、ミオクローヌス（不髄意攣縮）、およびせん妄が挙げられる。前述の副作用の１つ以上を評価する場合、医師は、理想的には、他の内在する病因を排除するように患者を評価すべきである。そこで、鎮痛薬と組み合わせてオピオイドアゴニスト化合物を投与することによって、オピオイド鎮痛薬の投与に関連する１つ以上のＣＮＳ副作用を低減するために、本明細書に記載する組成物および組み合わせを使用することができる。この方法の一実施形態では、オピオイドアゴニスト化合物の投与量は、哺乳類被験体において、鎮痛効果と、親オピオイドアゴニストの投与に関連する１つ以上の中枢神経系副作用の低減の両方をもたらす。１つ以上の関連実施形態では、この方法は、治療期間にわたって、オピオイド鎮痛薬の投与に関連する１つ以上のＣＮＳ副作用の存在および／または欠如をモニターすることをさらに含む。１つ以上のＣＮＳ副作用の存在が観察される事象では、モニタリングはＣＮＳ副作用の程度の評価をさらに含む。また、モニタリングは、改変されていないオピオイドアゴニストの投与に付随するそのようなＣＮＳ副作用の程度または大きさに対する、低減したＣＮＳ副作用の程度または大きさの比較をさらに含む。
【０２２２】
本発明の組成物および組み合わせを投与することの利点の１つは、オピオイドアゴニストの送達速度の低減が達成され、それ故、親オピオイドアゴニストおよび潜在的な依存性陶酔に関連する迅速なピーク濃度が回避されることである。さらに、オピオイドアゴニスト分子の共有結合修飾に基づいて、本発明の化合物は、インビボで、低減したＢＢＢ横断速度を提供することを意図する特定の代替的送達に関連する、即効性オピオイドアゴニストの回収および乱用を可能にする物理的タンパリングの危険性を受けない。そこで、本発明のオピオイドアゴニスト化合物は、低い常習性、抗乱用特性を有する。オピオイドアゴニスト化合物の所望される薬物動態特性は、オリゴマー分子のサイズ、連結、およびオピオイドアゴニストへの共有結合の位置を選択することによって調節することができる。当業者は、本明細書の教示内容に基づいて、オリゴマーの理想的な分子サイズを決定することができる。
【０２２３】
先に記載のように、本開示は、オピオイドアゴニスト化合物（例えば、式：ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹ）と鎮痛性化合物とを含む組成物および組み合わせに関する。鎮痛性化合物は、一般的に、疼痛を緩和するために使用される特定の薬物を指し、またそれを包含することを意味する。本明細書に記載した特定の鎮痛薬は、例示的なものであり、それ自体として本発明を限定するものではないことが意図される。
【０２２４】
特定の実施形態では、鎮痛性化合物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。ＮＳＡＩＤは、一般的に、筋骨格痛などの症候性疼痛の軽減、炎症軽減、および頭痛、熱、術後痛などの他の疾患または病態のために使用される。特定の実施形態では、鎮痛薬は解熱薬である。特定の実施形態では、鎮痛薬は、アセチルサリチル酸、サリチル酸コリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ジフルニサル、エトドラック、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサラート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチンナトリウム、バルデコキシブ、コリンマグネシウムトリサリチル酸、およびケトロラクから選択される。特定の実施形態では、鎮痛薬は、ケトロラク、イブプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、エトドラック、メロキシカム、スリンダク、ジクロフェナク、フルフェナム酸、ジフルニサル、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、およびフェノプロフェンから選択される。特定の実施形態では、鎮痛薬は、ケトロラク、イブプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、エトドラック、スリンダク、ジクロフェナク、フルフェナム酸、ジフルニサル、ナプロキセン、フルルビプロフェン、
ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびアセトアミノフェンから選択される。特定の実施形態では、鎮痛性化合物はジクロフェナクである。
【０２２５】
特定の実施形態では、鎮痛性化合物はオピオイドアンタゴニストではない。特定の実施形態では、鎮痛性化合物はオピオイドアゴニストではない。
【０２２６】
先に開示のように、本組成物は、オピオイドアゴニスト化合物（例えば、式：ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹ）と鎮痛性化合物とを含む。特定の実施形態では、鎮痛性化合物は、ＯＰＩＯＩＤ（またはその残基）により表される親オピオイド以外の鎮痛性化合物である。言い換えれば、例えば、特定の実施形態では、ＯＰＩＯＩＤがＸ−ＰＯＬＹに結合したコデイン部分である場合、鎮痛薬はコデイン（またはその残基）ではない。
【０２２７】
本明細書に提供する組成物および組み合わせは、疼痛の治療に有用である。一般的に、治療は、鎮痛薬として有効な量のオピオイドアゴニスト化合物（例えば、式ＯＰＩＯＩＤ−Ｘ−ＰＯＬＹを有する化合物）と本明細書で上記に開示する鎮痛薬とを、組成物の一部または組み合わせのいずれかとして投与することを含む。一般的に、そのような治療は、疼痛（例えば、急性または慢性の疼痛）の管理を目的としたものである。本明細書に提供する組成物および組み合わせは、例えば、侵害受容性疼痛を治療するために使用することができる。本明細書に提供する組成物および組み合わせは、例えば、内臓痛、筋骨格痛、神経痛、および／または交感性疼痛を治療するために使用することができる。オピオイドアゴニスト化合物の疼痛を軽減または防止する能力を実証する代表的な試験が、少なくとも米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書、国際公開第２００８／１１２２８８号パンフレット、国際公開第２０１０／０３３１９５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１／０２３７６１４号明細書、国際公開第２０１１／０１１５４３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０１８４５８１号明細書、国際公開第２０１１／０８８１４０号パンフレット、および米国特許出願第１３／５２１，５５６号明細書に提供されている。本明細書に提供する組成物および組み合わせの投与は、神経障害性疼痛を含む、中等度から重度の範囲の慢性疼痛の治療に使用することができる。神経障害性疼痛は、神経損傷、神経疾患、または他の疾患進行による神経の関与による疼痛である。本明細書に記載する組成物および組み合わせは、例えば癌、線維筋痛、腰痛、頚部痛、坐骨神経痛、骨関節炎などのいくつかの病態のいずれかに伴う疼痛の治療に使用することができる。この組成物および組み合わせはまた、突出痛の軽減のために使用することができる。
【０２２８】
本明細書で参照された論文、書籍、特許、特許公開、および他の刊行物はすべて、それら全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２２９】
所定および特定の実施形態と関連させて本発明を説明してきたが、上記の説明ならびに以下の実施例は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、および変更は、本発明に関係する当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０２３０】
別途明記しない限り、添付の実施例において言及したすべての化学試薬は、市販のものである。ＰＥＧ−ｍｅｒｓの調製については、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されている。さらに、オピオイドアゴニスト化合物は、米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書に開示されるように調製することができる。実施例１〜３は、米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書の実施例１５〜１７の再現である。実施例４〜６は、米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書の実施例１１〜１３の再現である。
【０２３１】
実施例１
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−モルヒネ化合物の調製
【化２４】
2018158940.tif 000026
以下に、市販のモルヒネ硫酸塩水和物を使用する遊離塩基の調製について説明する（一般的手順）。
【０２３２】
Ｓｐｅｃｔｒｕｍ由来の硫酸モルヒネ（ＵＳＰ）（５１０ｍｇ）を水（７０ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｋ２ＣＯ３水溶液を使用して、溶液をｐＨ１０まで塩基性にして、白色の懸濁液を得た。白色の懸濁液にＤＣＭ（ジクロロメタン、５０ｍｌ）を添加したが、固体を溶解することはできなかった。１ＭのＨＣｌで混合物を酸性にして、２相の澄明な溶液を得た。有機相を分離し、そして上記と同じＫ２ＣＯ３の溶液を使用して、水相を注意深くｐＨ９．３０にした（ｐＨメーターでモニターした）。再度、白色の懸濁液が得られた。不均一な混合物を、ＤＣＭ（５×２５ｍｌ）で抽出し、そして不溶性の白色固体が、有機層および水層の両方に混入していた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターにより、１６０ｍｇのモルヒネ遊離塩基（５６％回収率）を得た。ＭｅＯＨを使用して、フィルターケーキからさらなる生成物は回収されなかったが、ＥｔＯＡｃによる２×５０ｍｌの抽出によって、水相から別の１００ｍｇを回収して、２６０ｍｇ（６８％）の合わせた収量を得た。
【０２３３】
モルヒネ遊離塩基のＭＥＭ保護
モルヒネの遊離塩基を保護基β−メトキシエトキシメチルエーテル（「ＭＥＭ」）で保護するための一般的アプローチを、以下にスキームで示す：
【化２５】
2018158940.tif 000027
【０２３４】
遊離塩基モルヒネ（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのアセトン／トルエン（２／１混合物）に溶解した。得られた溶液にＫ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）を添加し、続いて、ＭＥＭＣｌ（９６μｌ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、そして得られた不均一な混合物を、１晩、室温で撹拌した。室温で５時間後、ＬＣ−ＭＳにより、反応は完了したと思われた。モルヒネ遊離塩基の標準的な６
分間の勾配稼働条件（標準で６分間、Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｙｔｈ  Ｃ１８カラム、５０×４．６ｍｍ、水、０．１％ＴＦＡ中０〜１００％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ、１．５ｍｌ／分；検出：ＵＶ２５４，ＥＬＳＤ，ＭＳ；ＵＶ２５４検出器に対して保持時間を表し、ＥＬＳＤは約０．０９分間の遅延を有し、そしてＭＳはＵＶに対して約０．０４分間の遅延を有する）下での保持時間は、１．０９分間；生成物の保持時間は１．５４分間（標準で６分間）、主な不純物は１．７９分間であった。反応混合物をエバポレートして乾燥させ、水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで処理して）、無色のオイルとして１６０ｍｇ（７７％）の所望する生成物を得た。生成物の純度を、ＵＶ２５４により約８０％と見積もった。
【０２３５】
硫酸モルヒネの直接的なＭＥＭ保護（一般的手順）
硫酸モルヒネを保護基β−メトキシエトキシメチルエーテル（「ＭＥＭ」）で保護するための一般的アプローチを、以下にスキームで示す。以下のスキームには、明らかには示されていないが、モルヒネは、実際には、モルヒネ硫酸塩水和物、モルヒネ．０．５Ｈ２ＳＯ４．２．５Ｈ２Ｏである。
【化２６】
2018158940.tif 000028
【０２３６】
１０ｍｌの２：１アセトン：トルエン溶媒混合物中１０３ｍｇのモルヒネ硫酸水和物（０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１３５ｍｇ（１ｍｍｏｌ、３．７ｅｑ）のＫ２ＣＯ３を添加し、そして懸濁液を、室温で２５分間、撹拌した。得られた懸濁液に、６０μｌ（０．５２ｍｍｏｌ）のＭＥＭＣｌを添加し、そして混合物を室温で反応させた。１時間後（３８％の名目上の変換、１．６９分および２．２８分においてさらなるピーク）、３時間後（４０％の名目上の変換、１．７２分においてさらなるピーク（Ｍ＋１＝４９３．２））、４時間半後（５６％の名目上の変換、１．７３分においてさらなるピーク）、および２３時間後（＞９９％の名目上の変換、１．７９分においてさらなるピーク−ＵＶ２５４における高さより約２３％の生成物ピーク）に、サンプル採取を行った；その後、反応をＭｅＯＨでクエンチし、エバポレートし、ＥｔＯＡｃで抽出して、１６０ｍｇの澄明なオイルを得た。
【０２３７】
同じ反応を、１００ｍｌの溶媒混合物中２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のモルヒネ硫酸水和物、２．２ｇ（１６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＫ２ＣＯ３、１．２ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＭＥＭＣｌで開始して、反復した。２時間後（６１％の名目上の変換、１．７２分において余分なピーク（Ｍ＋１＝４９２．８））、１日後（８０％の名目上の変換、１．７３分において余分なピーク）、３日後（８５％の名目上の変換、ごく小さな不純物、１２分間の勾配稼働）、および６日後（９１％変換）にサンプル採取を行った；その後、反応をクエンチし、エバポレートし、ＥｔＯＡｃで抽出し、４０ｇカラム、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０〜３０％移動相を使用するｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ上で精製した。３つのピーク（２つではない）が同定され、ここで、中央のピークを回収した、１．１５ｇ（５８％収率
）の淡黄色のオイル、ＵＶ２５４純度は約８７％。
【０２３８】
ＭＥＭ−保護モルヒネコンジュゲートを提供するためのＭＥＭ−保護モルヒネの化合物
ＭＥＭ−保護モルヒネと水溶性オリゴマーとをコンジュゲートしてＭＥＭ−保護モルヒネＰＥＧ−オリゴマー化合物を提供するための一般的アプローチを、以下にスキームで示す。
【化２７】
2018158940.tif 000029
【０２３９】
トルエン／ＤＭＦの溶液（２：１混合物、合計で１０容積）に、ＭＥＭ−モルヒネ遊離塩基をチャージし、続いて、ＮａＨ（４〜６ｅｑ）をチャージし、次いで、予め調製したＰＥＧｎＯＭｓ（１．２〜１．４ｅｑ．）をチャージした。反応混合物を５５〜７５℃にまで加熱し、そして反応の完了がＬＣ−ＭＳ分析によって確認されるまで（ＰＥＧ鎖長に依存して、１２〜４０時間）、撹拌した。反応混合物を、メタノール（５容積）でクエンチし、そして反応混合物を減圧下でエバポレートして、乾燥させた。残渣をメタノール（３容積）に再溶解し、そしてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して、クロマトグラフィーを行った。大量の生成物を含有する画分を回収し、合わせ、そしてエバポレートして乾燥させた。次いで、この材料をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、黄色〜橙色のオイルとして生成物を得た。
【０２４０】
モルヒネ化合物を提供するためのＭＥＭ−保護モルヒネ化合物の脱保護
ＭＥＭ−保護モルヒネ化合物を脱保護して、モルヒネ化合物を提供するための一般的アプローチを、以下にスキームで示す。
【化２８】
2018158940.tif 000030
【０２４１】
ＤＣＭ（８容積）に懸濁させたＭＥＭ−保護モルヒネ化合物ＴＦＡ塩の溶液に、６容積のジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌをチャージした。反応混合物を、室温で２時間、撹拌し、次いで、低圧下でエバポレートして乾燥させた。オイル状の残渣をＭｅＯＨ（８容積）に溶解し、ガラスウールを介してろ過し、次いで、低圧下でエバポレートして、粘稠な橙色〜黄色のオイルを定量的収量で得た。この方法によって作製された化合物として、次のものが挙げられる：α−６−ｍＰＥＧ３−Ｏ−モルヒネ（化合物Ａ、ｎ＝３）２１７ｍｇのＨＣｌ塩、純度９７％（ＵＶ２５４では９５％；ＥＬＳＤでは９８％）；α−６−ｍ
ＰＥＧ４−Ｏ−モルヒネ（化合物Ａ、ｎ＝４）２７５ｍｇのＨＣｌ塩、純度９８％（ＵＶ２５４では９７％；ＥＬＳＤでは９８％）；α−６−ｍＰＥＧ５−Ｏ−モルヒネ（化合物Ａ、ｎ＝５）１７７ｍｇのＨＣｌ塩、純度９５％（ＵＶ２５４では９３％；ＥＬＳＤでは９８％）；α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−モルヒネ（化合物Ａ、ｎ＝６）３１０ｍｇのＨＣｌ塩、純度９８％（ＵＶ２５４では９８％；ＥＬＳＤでは９９％）；α−６−ｍＰＥＧ７−Ｏ−モルヒネ（化合物Ａ、ｎ＝７）５４１ｍｇのＨＣｌ塩、純度９６％（ＵＶ２５４では９３％；ＥＬＳＤでは９９％）；およびα−６−ｍＰＥＧ−Ｏ９−モルヒネ（化合物Ａ、ｎ＝９）４６６ｍｇのＨＣｌ塩、純度９８％（ＵＶ２５４では９７％；ＥＬＳＤでは９９％）。さらに、単一のＰＥＧモノマーが結合したモルヒネ化合物、α−６−ｍＰＥＧ１−Ｏ−モルヒネ（化合物Ａ、ｎ＝１）、１２４ｍｇのＨＣｌ塩、純度９７％（ＵＶ２５４では純度９５％；ＥＬＳＤでは９８％）、ならびにα−６−ｍＰＥＧ２−Ｏ−モルヒネ（化合物Ａ、ｎ＝２）、４８５ｍｇのＨＣｌ塩、純度９７％（ＵＶ２５４では純度９５％；ＥＬＳＤでは９８％）も同様に調製した。
【０２４２】
実施例２
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−コデイン化合物の調製
【化２９】
2018158940.tif 000031
コデインと水溶性オリゴマー（代表的なオリゴマーとしてｍＰＥＧ３ＯＭｓを使用する）の活性化スルホン酸エステルとをコンジュゲートして、コデイン化合物を提供するための一般的アプローチを、以下にスキームで示す。
【化３０】
2018158940.tif 000032
【０２４３】
コデイン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をトルエン／ＤＭＦ（７５：１）溶媒混合物に溶解し、続いて、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ（４４ｍｌ、２ｅｑ）およびＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、２４ｍｇ、６ｅｑ）を添加した。得られた均一な黄色溶液を、４５℃にまで加熱した。１時間後、反応は、１１％の変換（２．７１分において余分なピーク、１２分間稼働）を示し、１８時間後、反応は、７％の変換（３．３０分において余分なピーク、１２分間稼働）を示し、そして２４時間後、反応は、２４％の変換（複数の余分なピーク、１．１１分および２．７９分において最も高い２つのピーク）を示した。この時点で、さらなる１６ｍｇのＮａＨを添加し、そして加熱を６時間継続し、その後、さらなる１６ｍｇのＮａＨを添加し、続いて、６６時間、加熱を継続した。その後、出発物質は残留せず、そして分析により、多くの余分なピークが示されたが、最も高い２つのピークは２．７９分および３分に対応する（生成物のピークは、少な
くとも７つのピークのうち２番目に高いピークである）。
【０２４４】
１０×スケールを使用して、この合成を反復し、ここで、３０ｍｌの溶媒混合物を使用した。１８時間後、分析により、７１％の名目上の変換が示され、ＵＶにおいてさらなるピークを伴った（３．１７分において１つの高いピークおよび多くの小さなピーク；ここで、所望されるピークは、ＵＶでの３．４３分に対応する）。その後、８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加し、続いて、加熱を継続した。３時間後、分析により、８５％の名目上の変換が示された（いくらかの余分なピーク、３．１７分において主要なピーク）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して（３×、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで処理した）、黄色のオイルを得た（ＬＣ−ＭＳにおいて出発物質（ｓｍ）は認められない、ＥＬＳＤでは純度９０％、ＵＶでは純度５０％−３．２分において主要な不純物）。粗生成物をＤＣＭに溶解し、２３０〜４００メッシュＳｉＯ２を充填した小さなカートリッジに適用し、乾燥し、溶媒Ａ＝ＤＣＭおよび溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、Ｂの勾配０〜３０％を伴う４ｇのプレパックカラムカートリッジを介するＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ上で溶出させた。分析により、対称性が不良な２つのピークが示された：小さな先行するピークおよびテールを伴うより大きなピーク。ＬＣ−ＭＳを使用して、純粋な生成物を含有することが同定されていない画分を分析した。任意の生成物（ｔｔ番号２２〜３０）を含有する合わせた画分から、溶媒エバポレーション後、１５０ｍｇ（３４％収率）の不純な生成物が得られた（ＵＶ２５４では３．３５分においてＬＣ−ＭＳ純粋であって、ここで、約２５％は、１２分間の稼働のうち主要な不純物３．１１分、３．９２分、４．３２分、５．６１分を示した）。１５〜６０％Ｂ、７０分間、１０ｍｌ／分に対応する勾配を用いるＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝水、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）による第２の精製では、隣接するピークからの分離が不良であった。２つの画分のみが不純物を含まず、そして２１ｍｇのＴＦＡ塩（純度＞９５％、４．７％収率）を生じた。所望される生成物を含有する画分の前および後のさらなる３つの画分（合計でさらなる６つの画分）を合わせて、ＴＦＡ塩として７０ｍｇの純度約５０％の生成物を得た。
【０２４５】
この同じアプローチを使用して、エチレンオキシド単位の数（ｎ＝４、５、６、７、および９）が異なる他の化合物を、上記のこれらのＮａＨ条件を使用して、作製した。
【０２４６】
コデイン−オリゴマー化合物ＴＦＡ塩のコデイン−オリゴマー化合物ＨＣｌ塩への変換
コデイン−オリゴマーＴＦＡ塩をコデイン−オリゴマーＨＣｌ塩に変換するための一般的アプローチを、以下にスキームで示す。
【化３１】
2018158940.tif 000033
ＤＣＭ（８容積）に懸濁させたコデイン−オリゴマー化合物ＴＦＡ塩の溶液に、６容積のジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌをチャージした。反応混合物を、室温で２時間、撹拌し、次いで、低圧下でエバポレートして乾燥させた。オイル状の残渣をＭｅＯＨ（８容積）に溶解し、ガラスウールを介してろ過し、次いで、低圧下でエバポレートして、粘稠な橙色〜黄色のオイルを定量的収量で得た。一般的手順に従って、次の化合物を合成した：
α−６−ｍＰＥＧ３−Ｏ−コデイン（化合物Ｂ、ｎ＝３）ＨＣｌ塩の２３５ｍｇ、純度９８％；α−６−ｍＰＥＧ４−Ｏ−コデイン（化合物Ｂ、ｎ＝４）ＨＣｌ塩の５２４ｍｇ、純度９８％；α−６−ｍＰＥＧ５−Ｏ−コデイン（化合物Ｂ、ｎ＝５）ＨＣｌ塩の１８５ｍｇ、純度９８％＋ＨＣｌ塩の１１９ｍｇ、純度９７％、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−コデイン（化合物Ｂ、ｎ＝６）ＨＣｌ塩の２１４ｍｇ、純度９７％；α−６−ｍＰＥＧ７−Ｏ−コデイン（化合物Ｂ、ｎ＝７）ＨＣｌ塩の１８２ｍｇ、純度９８％；α−６−ｍＰＥＧ９−Ｏ−コデイン（化合物Ｂ、ｎ＝９）ＨＣｌ塩の２２１ｍｇ、純度９７％；α−６−ｍＰＥＧ１−Ｏ−コデイン（化合物Ｂ、ｎ＝１）ＨＣｌ塩の６３ｍｇ、純度９０％；およびα−６−ｍＰＥＧ２−Ｏ−コデイン（化合物Ｂ、ｎ＝２）ＨＣｌ塩の１７８ｍｇ、純度９０％。
【０２４７】
実施例３
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン化合物の調製
【化３２】
2018158940.tif 000034
ヒドロキシコドンと水溶性オリゴマー（代表的なオリゴマーとして「ｍＰＥＧｎＯＭｓ」を使用する）の活性化スルホン酸エステルとをコンジュゲートして、ヒドロキシコドン化合物を提供するための一般的アプローチを、以下にスキームで示す。
【化３３】
2018158940.tif 000035
【０２４８】
オキシコドンのα−６−ヒドロキシコドンへの還元
−２０℃で冷却した窒素下乾燥ＴＨＦ中オキシコドン遊離塩基の溶液に、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウムの１．０ＭのＴＨＦ溶液を１５分間、添加した。溶液を、−２０℃、窒素下で１．５時間、撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を緩徐に添加した。反応混合物を、さらに１０分間、−２０℃で撹拌し、次いで、室温まで加温した。すべての溶媒を、低圧下で取り出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を残留する残渣に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２相を０．１ＮのＨＣｌ／ＮａＣｌ水溶液で抽出し、そして合わせた０．１ＮのＨＣｌ溶液抽出物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３を添加して、ｐＨ＝８に調整した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。低圧下で溶媒を取り出した後、所望するα−６−ＨＯ−３−ヒドロキシコドンが得られた。
【０２４９】
ｍＰＥＧｎＯＭｓのα−６−ヒドロキシコドンへのコンジュゲーション：
トルエン／ＤＭＦの溶液（２：１混合物、合計で１０容積）に、ヒドロキシコドン（先の段落において記載のように調製した）をチャージし、続いて、ＮａＨ（４ｅｑ）、次いで、ｍＰＥＧｎＯＭｓ（１．３ｅ．）をチャージした。反応混合物を６０〜８０℃にまで加熱し、そして反応の完了がＬＣ−ＭＳ分析によって確認されるまで（ＰＥＧ鎖長に依存して、１２〜４０時間）、撹拌した。反応混合物を、メタノール（５容積）でクエンチし、そして反応混合物を減圧下でエバポレートして、乾燥させた。残渣をメタノール（３容積）に再溶解し、そしてＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して、クロマトグラフィーを行った。大量の生成物を含有する画分を回収し、合わせ、そしてエバポレートして乾燥させた。次いで、この材料をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、黄色〜橙色のオイルとして最終生成物を得た。
【０２５０】
ヒドロキシコドン化合物ＴＦＡ塩のヒドロキシコドン化合物ＨＣｌ塩への変換
ＤＣＭ（８容積）に懸濁させたヒドロキシコドン化合物ＴＦＡ塩の溶液に、６容積のジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌをチャージした。反応混合物を、室温で２時間、撹拌し、次いで、低圧下でエバポレートして乾燥させた。オイル状の残渣をＭｅＯＨ（８容積）に溶解し、ガラスウールを介してろ過し、次いで、低圧下でエバポレートして、粘稠な橙色〜黄色のオイルを定量的収量で得た。一般的手順に従って、次の化合物を合成した：α−６−ｍＰＥＧ３−Ｏ−オキシコドン（ａｋａα−６−ｍＰＥＧ３−Ｏ−ヒドロキシコドン）（化合物Ｃ、ｎ＝３）ＨＣｌ塩の２４２ｍｇ、純度９６％；α−６−ｍＰＥＧ４−Ｏ−オキシコドン（ａｋａα−６−ｍＰＥＧ４−Ｏ−ヒドロキシコドン）（化合物Ｃ、ｎ＝４）ＨＣｌ塩の７７６ｍｇ、純度９４％；α−６−ｍＰＥＧ５−Ｏ−オキシコドン（ａｋａα−６−ｍＰＥＧ５−Ｏ−ヒドロキシコドン）（化合物Ｃ、ｎ＝５）ＨＣｌ塩の１７２ｍｇ、純度９３％；α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−オキシコドン（ａｋａα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン）（化合物Ｃ、ｎ＝６）ＨＣｌ塩の５５７ｍｇ、純度９８％；α−６−ｍＰＥＧ７−Ｏ−オキシコドン（ａｋａα−６−ｍＰＥＧ７−Ｏ−ヒドロキシコドン）（化合物Ｃ、ｎ＝７）ＨＣｌ塩の６９５ｍｇ、純度９４％；およびα−６−ｍＰＥＧ９−Ｏ−オキシコドン（ａｋａα−６−ｍＰＥＧ９−Ｏ−ヒドロキシコドン）（化合物Ｃ、ｎ＝９）ＨＣｌ塩の４３５ｍｇ、純度９５％。次の化合物、α−６−ｍＰＥＧ１−Ｏ−オキシコドン（ａｋａα−６−ｍＰＥＧ１−Ｏ−ヒドロキシコドン）（化合物Ｃ、ｎ＝１）ＨＣｌ塩の４３１ｍｇ、純度９９％；およびα−６−ｍＰＥＧ２−Ｏ−オキシコドン（ａｋａα−６−ｍＰＥＧ２−Ｏ−ヒドロキシコドン）（化合物Ｃ、ｎ＝２）４５４ｍｇ  ＨＣｌ塩、純度９８％も同様に調製した。
【０２５１】
実施例４
オリゴマー−フェンタニル化合物の調製
ｍＰＥＧｎ−Ｏ−フェンタニル化合物は、以下にスキームで示すアプローチに従って調製することができる。従来の有機合成手法がこの合成アプローチを実施するのに使用される。
【０２５２】
ＰＥＧオリゴマーがＮ−（１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル基に位置する、即ち共有結合する、以下の構造：
【化３４】
2018158940.tif 000036
［式中、ｍＰＥＧｎは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ３であり、ｎは１〜９の整数である］を調製するための例示的なアプローチを以下に提供する。
【化３５】
2018158940.tif 000037
【０２５３】
上記のアプローチでは、出発物質は（ハロエチル）ヒドロキシベンゼンであり、ここで水酸基はＰＥＧオリゴマーに対する結合部位を形成する。（ハロエチル）ヒドロキシベンゼン、即ち、（ブロモエチル）ヒドロキシベンゼンを、メシル化またはハロゲン化により活性化されたｍＰＥＧオリゴマーと反応させて、所望のＰＥＧ−オリゴマー修飾（ハロエチル）ベンゼン中間体を形成させる。次いで、相関移動触媒の存在下で、この中間体をピペリジン−４−オンと反応させる；ブロモ基はピペリジン−４−オン窒素に反応して、次の中間体である１−（ｍＰＥＧｏｌｉｇ−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンが形成する。次いで、ケトン官能性を、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で還元し、アニリンとの反応により、アミノ基、即ち、Ｎ−フェニル−ピペリジン−４−アミンに変換する。最終的に、上記のスキームに示すように、第二級アミノ基を、プロピオン酸クロライドと反応させて、第三級アミンに変換し、所望の生成物を形成させる。
【０２５４】
Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）ピペラジン−４−イル）フェニル基に位置するＰＥＧオリゴマーを有する対象ｍＰＥＧｎ−Ｏ−フェンタニル化合物を、以下のスキーム４−Ｂに図示するように、上記スキーム４−Ａを若干改変した反応スキームを使用して合成した：
【化３６】
2018158940.tif 000038
【０２５５】
上記のアプローチは、合成の種々の工程でトシル（ｐ−トルエンスルホネート）脱離基を使用する。所望のＰＥＧオリゴマー化合物（ｎ＝１〜９）は、ジトシル化３−（２−ヒドロキシエチル）フェノールをＮ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオンアミドと反応させて、トシル化形態のＮ−（１−（３−ヒドロキシフェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミドを形成させ、その後トシル基を除去することにより構築する。次いで、Ｎ−（１−（３−ヒドロキシフェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミドをモル過剰量のｍＰＥＧｏｌｉｇ−トシレートと反応させて、所望のｍＰＥＧｎ−Ｏ−フェンタニル化合物を形成させることにより、この分子にＰＥＧオリゴマー基をフェニルヒドロキシル位置で導入した。一般的に使用される反応物の比および反応条件を上記の反応スキームに示す。
【０２５６】
ＰＥＧオリゴマーがＮ−フェニル基に位置する、即ち共有結合する、以下の構造を提供する例示的アプローチを以下に示す：
【化３７】
2018158940.tif 000039
【０２５７】
Ｎ−フェニル環に位置するＰＥＧオリゴマーを有するｍＰＥＧｎ−Ｏ−フェンタニル化合物を形成させるための上記の例示的なアプローチは、例えば、２−ブロモエチルベンゼ
ンを出発物質として開始する。相関移動触媒の存在下で、２−ブロモエチルベンゼンをピペリジン−４−オンと反応させて、その結果として１−フェネチルピペリジン−４−オンを形成させる。Ｎ−保護ヒドロキシアニリンを得て、それをブロモメトキシＰＥＧｏｌｉｇまたはｍＰＥＧｏｌｉｇｏメシレートなどの活性化ｍＰＥＧオリゴマーと反応させることにより調製されるｍＰＥＧｏｌｉｇ−置換アニリンに、１−フェネチルピペリジン−４−オンを結合させ、その後保護基を除去する（上記の工程（ｂ）を参照のこと）。上記の反応工程（ｃ）に示すように、還元剤の存在下で、１−フェネチルピペリジン−４−オンをｍＰＥＧｏｌｉｇ−置換アニリンと反応させて、ケト基をアミンに変換して、中間体１−フェネチルピペリジン−４−イルアミノ−ｍＰＥＧｏｌｉｇｏベンゼンを形成させる。最終的に、上記のスキームに示すように、第二級アミノ基を、プロピオン酸クロライドと反応させて、第三級アミンに変換し、所望の生成物を形成させる。
【０２５８】
Ｎ−フェニル基に位置するＰＥＧオリゴマーを有する対象ｍＰＥＧｎ−Ｏ’−フェンタニル化合物を、以下のスキーム４−Ｄに図示するように、上記スキーム４−Ｃを若干改変した反応スキームを使用して合成した：
【化３８】
2018158940.tif 000040
【０２５９】
上記のスキーム４−Ｄに示すように、所望のｍＰＥＧｎ−Ｏ−フェンタニル化合物は、最初に、還元条件下で、１−フェネチルピペリジン−４−オンを３−アミノフェノールと反応させて、ケト官能性をアミンに変換することによって、即ち、３−アミノフェノールのアミノ基との反応によって調製した。次いで、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドの形成に有効な条件下で、生成物の３−（１−フェネチルピペリジン−４−イルアミノ）フェノールを塩基（例えば、トリエチルアミン）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、無水プロピオン酸と反応させた。最終的に、オリゴマー性ＰＥＧ官能性の導入は、所望の化合物を形成させるのに有効なカップリング条件下で、前駆体のＮ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドをモル過剰量のｍＰＥＧｏ
ｌｉｇｏトシレートと反応させることにより実施した。一般的に使用される反応物の比および反応条件を上記の反応スキームに示す。
【０２６０】
実施例４Ａ
ｍ−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−フェンタニル化合物の調製
ｍ−ｍＰＥＧ１−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝１）の合成：
【化３９】
2018158940.tif 000041
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６１】
ｍ−ｍＰＥＧ２−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝２）の合成：
【化４０】
2018158940.tif 000042
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６２】
ｍ−ｍＰＥＧ３−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝３）の合成：
【化４１】
2018158940.tif 000043
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６３】
ｍ−ｍＰＥＧ４−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝４）の合成：
【化４２】
2018158940.tif 000044
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６４】
ｍ−ｍＰＥＧ５−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝５）の合成：
【化４３】
2018158940.tif 000045
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６５】
ｍ−ｍＰＥＧ６−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝６）の合成：
【化４４】
2018158940.tif 000046
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６６】
ｍ−ｍＰＥＧ７−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝７）の合成：
【化４５】
2018158940.tif 000047
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６７】
ｍ−ｍＰＥＧ７−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝７）の合成：
【化４６】
2018158940.tif 000048
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載した類似のアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６８】
ｍ−ｍＰＥＧ８−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝８）の合成：
【化４７】
2018158940.tif 000049
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２６９】
ｍ−ｍＰＥＧ９−Ｏ−フェンタニル化合物（ｎ＝９）の合成：
【化４８】
2018158940.tif 000050
実施例４に示し、スキーム４−Ｂに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。
【０２７０】
上記のｍＰＥＧ１〜９−Ｏ−フェンタニル化合物のそれぞれは、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ）およびＬＣ／ＭＳにより特徴づけられた。
【０２７１】
実施例５
ｍ−ｍＰＥＧｎ−Ｏ’−フェンタニル化合物の調製
ｍ−ｍＰＥＧ１−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝１）の合成：
【化４９】
2018158940.tif 000051
実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して、上記化合物を調製した。この系列では、オリゴマー性ｍＰＥＧは、Ｎ−フェニル基のメタ位に共有結合した。
【０２７２】
ｍ−ｍＰＥＧ２−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝２）の合成：
【化５０】
2018158940.tif 000052
上記化合物は、実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して調製した。
【０２７３】
ｍ−ｍＰＥＧ３−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝３）の合成：
【化５１】
2018158940.tif 000053
上記化合物は、実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して調製した。
【０２７４】
ｍ−ｍＰＥＧ４−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝４）の合成：
【化５２】
2018158940.tif 000054
上記化合物は、実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して調製した。
【０２７５】
ｍ−ｍＰＥＧ５−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝５）の合成：
【化５３】
2018158940.tif 000055
上記化合物は、実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して調製した。
【０２７６】
ｍ−ｍＰＥＧ６−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝６）の合成：
【化５４】
2018158940.tif 000056
上記化合物は、実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して調製した。
【０２７７】
ｍ−ｍＰＥＧ７−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝７）の合成：
【化５５】
2018158940.tif 000057
上記化合物は、実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して調製した。
【０２７８】
ｍ−ｍＰＥＧ８−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝８）の合成：
【化５６】
2018158940.tif 000058
上記化合物は、実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して調製した。
【０２７９】
ｍ−ｍＰＥＧ８−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝８）の合成：
【化５７】
2018158940.tif 000059
上記化合物は、実施例４に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使用して調製した。
【０２８０】
ｍ−ｍＰＥＧ９−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝９）の合成：
【化５８】
2018158940.tif 000060
上記化合物は、実施例１１に示し、スキーム４−Ｄに概略的に記載したアプローチを使
用して調製した。
【０２８１】
上記のｍＰＥＧ１〜９−Ｏ’−フェンタニル化合物のそれぞれは、１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ）およびＬＣ／ＭＳにより特徴づけられた。
【０２８２】
実施例６
パラ−ｍＰＥＧｎ−Ｏ’−フェンタニル化合物の調製
ｐ−ｍＰＥＧ１−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝１）の合成：
【化５９】
2018158940.tif 000061
上記化合物は、実施例４に示したアプローチを使用して調製することができる。この系列では、オリゴマー性ｍＰＥＧは、Ｎ−フェニル基のパラ位に共有結合している。
【０２８３】
ｐ−ｍＰＥＧ４−Ｏ’−フェンタニル化合物（ｎ＝４）の合成：
パラ置換化合物は、以下に示す反応スキームに従って調製した：
【化６０】
2018158940.tif 000062
【０２８４】
所望のｐＰＥＧ４−Ｏ−フェンタニル化合物は、最初に、還元条件下で、１−フェネチルピペリジン−４−オンを４−アミノフェノールと反応させて（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の存在下で）、ケト官能性をアミンに変換することによって、即ち、４−アミノフェノールのアミノ基との反応によって調製した。次いで、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドの形成
に有効な条件下で、生成物の４−（１−フェネチルピペリジン−４−イルアミノ）フェノールを塩基（例えば、トリエチルアミン）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、無水プロピオン酸と反応させた。最終的に、オリゴマー性ＰＥＧ官能性の導入は、所望の化合物を形成させるのに有効なカップリング条件下で、前駆体のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）プロピオンアミドをｍＰＥＧ４トシレートと反応させることにより実施した。一般的に使用される反応物の比および反応条件を上記の反応スキームに示す。
【０２８５】
さらなるｐＰＥＧｏｌｉｇｏ−Ｏ−フェンタニル化合物は同様に調製することができる。
【０２８６】
実施例７
インビボ鎮痛アッセイ：マウスにおける酢酸苦悶
ジクロフェナクと組み合わせた、特定のオリゴマー性ＰＥＧ−オピオイド化合物であるｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン（例えば、α−６−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン、実施例３を参照のこと）の鎮痛有効性を、マウスにおける酢酸苦悶アッセイを使用して決定した。
【０２８７】
０．５％酢酸（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）の腹腔内投与の３０分前に、単回用量のコントロール溶液または２つの別々の経口用量（小容量の投与直後に大容量）のＰＥＧ−オピオイドアゴニスト化合物（α−６−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン（ｎ＝４、５、６））およびジクロフェナクをマウスに投与した。酢酸は、腹部の収縮、胴体のねじれおよびひねり、背部の反り返り、および後肢の進展を含む「苦悶」を誘発する。注射後、動物を観察ビーカーの中に置き、その行動を観察した。収縮は、酢酸注射後、０〜２０分間の間に、４回の５分間セグメントでカウントした。動物は１回使用し、試験の完了直後に安楽死させた。各化合物は１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で試験した。
【０２８８】
表１に、ジクロフェナク（３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた試験化合物について、酢酸苦悶の平均苦悶総数の要約を示す。
【０２８９】
【表１】
2018158940.tif 000063
【０２９０】
図１に、それぞれ別々に投与された、α−６−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン（ｎ＝５）およびジクロフェナクについての酢酸苦悶アッセイの用量応答グラフを示す。図２に、ｍＰＥＧｎ−ヒドロキシコドン（α−６−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン）（ｎ＝５）とジクロフェナク（３ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせについての酢酸苦悶アッセイの結果を示す。図２からわかるように、ｍＰＥＧｎ−ヒドロキシコドン（α−６−ｍＰＥＧｎ−Ｏ−ヒドロキシコドン）（ｎ＝５）とジクロフェナクとの組み合わせにより、各化合物が個々に投与された場合の苦悶の数より大きな苦悶の低減が測定される。
【０２９１】
机上の実施例８
インビボ鎮痛アッセイ：ホットプレート潜時アッセイ
ホットプレート潜時アッセイは、本明細書に開示する組成物および組み合わせのインビボ生体活性の測定として使用することができる。この実験は、熱刺激からの引き込みの潜時を試験化合物の投与後に測定する、標準ホットプレート引き込みアッセイを使用する。化合物を動物に投与し、３０分後に熱刺激を後肢に与える。モルヒネの存在下での後肢引き込みの潜時を、十分な鎮痛の測定として使用する一方、生理食塩水の存在下での潜時を、鎮痛のネガティブコントロールとして使用する。試験化合物のアゴニスト効果を、ネガティブコントロール（生理食塩水）と比較して、引き込むまでの時間を測定することによって評価する。
【０２９２】
机上の実施例９
炎症のラットモデルにおける、オピオイドアゴニスト化合物およびＮＳＡＩＤＳの評価
ＮＳＡＩＤＳおよびＰＥＧ−オピオイドアゴニスト化合物単独の効果ならびに組み合わせとしての効果を、炎症性疼痛のラットモデルで評価する。５０％完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の注入をラットの後肢に足底内注射で行い、炎症を誘発する。２日後に、試験化合物を、一連の指定用量内でラットに経口投与する。ＣＦＡ誘発の機械的痛覚過敏を、足圧試験（ｐａｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｅｓｔ）（Ｒａｎｄａｌｌ  Ｓｅｌｌｉｔｏ）を使用して、ベースライン時に、また試験化合物による処置後の種々の時間に測定する。ＣＦＡは足引き込み閾値（ベースライン）の顕著な低下を引き起こし、足引き込み閾値のベースラインからの顕著な増大をもたらす試験化合物または組み合わせの用量は、このモデルにおいて効果的であるとみなされる。
【０２９３】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む組成物。
（項２）
式
【化１０１】
2018158940.tif 000064
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを含む、上記項１に記載の組成物。
（項３）
式
【化１０２】
2018158940.tif 000065
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ｎは１〜１０の整数であり、Ｙは水素、末端キャッピング基、および保護基から選択される）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニストと、
少なくとも１つの鎮痛性化合物と
を含む、上記項１または２に記載の組成物。
（項４）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、以下の構造
【化１０３】
2018158940.tif 000066
（式中、
Ｒ１は、水素、アシル、および低級アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
「−−−」は、任意選択的二重結合を表し；
Ｙ１は、ＯおよびＳから選択され；
Ｘは、生理学的に安定な連結であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；かつ
Ｙは、末端キャッピング基である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される、上記項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
（項５）
Ｒ１が水素およびメチルから選択され；Ｒ３が水素、メチル、およびシクロブチルメチルから選択され；Ｒ４が水素であり；Ｙ１がＯであり；ｎが２〜１０の整数であり；かつＹが低級アルキルである、上記項４に記載の組成物。
（項６）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１０４】
2018158940.tif 000067
（式中、ｎは、１〜１０から選択される整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される、上記項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
（項７）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、構造：
【化１０５】
2018158940.tif 000068
（式中、ｎは、２〜１０から選択される整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される、上記項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
（項８）
Ｙが末端キャッピング基である、上記項３に記載の組成物。
（項９）
ｎが２である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１０）
ｎが３である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１１）
ｎが４である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１２）
ｎが５である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１３）
ｎが６である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１４）
ｎが７である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１５）
ｎが８である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１６）
ｎが９である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１７）
ｎが１０である、上記項３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
（項１８）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１０６】
2018158940.tif 000069
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
Ｘは、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する、上記項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
（項１９）
ＲＩＩが低級アルキルであり；Ａｒがフェニルであり；Ａｌｋがエチレンであり；ＲＩＩ’が水素であり；かつＰＯＬＹがエチレングリコールオリゴマーである、上記項１８に記載の組成物。
（項２０）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１０７】
2018158940.tif 000070
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
Ｘは、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する、上記項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
（項２１）
ＲＩＩが低級アルキルであり；Ａｒがフェニルであり；Ａｌｋがエチレンであり；ＲＩＩが水素であり；かつＰＯＬＹがエチレングリコールオリゴマーである、上記項２０に記載の組成物。
（項２２）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１０８】
2018158940.tif 000071
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
各Ｘは独立して、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
各ＰＯＬＹは独立して、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する、上記項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
（項２３）
ＲＩＩが低級アルキルであり；Ａｒがフェニルであり；Ａｌｋがエチレンであり；ＲＩＩ’が水素であり；かつＰＯＬＹがエチレングリコールオリゴマーである、上記項２２に記載の組成物。
（項２４）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１０９】
2018158940.tif 000072
（式中、ｎは１〜３０の整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する、上記項１〜３および１８〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項２５）
ｎが１〜１０の整数である、上記項２４に記載の組成物。
（項２６）
前記鎮痛性化合物が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、上記項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
（項２７）
前記鎮痛性化合物が、ケトロラク、イブプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、エトドラック、メロキシカム、スリンダク、ジクロフェナク、フルフェナム酸、ジフルニサル、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびアセトアミノフェンから選択される、上記項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
（項２８）
単位剤形の上記項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項２９）
単一の鎮痛性化合物が前記組成物の中に存在する、上記項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
（項３０）
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、以下の上記項のいずれか一項に記載の組成物。
（項３１）
患者の疼痛を治療する方法であって、上記項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
（項３２）
患者の疼痛を治療する方法であって、オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
（項３３）
式
【化１１０】
2018158940.tif 000073
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ＰＯＬＹは水溶性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩と少なくとも１つの鎮痛性化合物とを、それを必要とする患者に投与することを含む、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
式
【化１１１】
2018158940.tif 000074
（式中、ＯＰＩＯＩＤはオピオイドアゴニストの残基であり、Ｘは生理学的に安定なリンカーであり、ｎは１〜１０の整数であり、Ｙは水素、末端キャッピング基、および保護基から選択される）およびその薬学的に許容できる塩から選択されるオピオイドアゴニストと少なくとも１つの鎮痛性化合物とを、それを必要とする患者に投与することを含む、上記項３２または３３に記載の方法。
（項３５）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、構造
【化１１２】
2018158940.tif 000075
（式中、
Ｒ１は、水素、アシル、および低級アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ３は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ４は、水素であり；
「−−−」は、任意選択的二重結合を表し；
Ｙ１は、ＯおよびＳから選択され；
Ｘは、生理学的に安定な連結であり；
ｎは、１〜１０の整数であり；かつ
Ｙは、末端キャッピング基である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される、上記項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項３６）
Ｒ１が水素およびメチルから選択され；Ｒ３が、水素、メチル、およびシクロブチルメチルから選択され；Ｒ４が水素であり；Ｙ１がＯであり；ｎが２〜１０の整数であり；かつＹが低級アルキルである、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、構造
【化１１３】
2018158940.tif 000076
（式中、ｎは１〜１０から選択される整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される、上記項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項３８）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、構造
【化１１４】
2018158940.tif 000077
（式中、ｎは２〜１０から選択される整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される、上記項３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
Ｙが末端キャッピング基である、上記項３４に記載の方法。
（項４０）
ｎが２である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４１）
ｎが３である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
ｎが４である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４３）
ｎが５である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４４）
ｎが６である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４５）
ｎが７である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４６）
ｎが８である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
ｎが９である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４８）
ｎが１０である、上記項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４９）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１１５】
2018158940.tif 000078
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
Ｘは、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する、上記項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項５０）
ＲＩＩが低級アルキルであり；Ａｒがフェニルであり；Ａｌｋがエチレンであり；ＲＩＩ’が水素であり；かつＰＯＬＹがエチレングリコールオリゴマーである、上記項４９に記載の方法。
（項５１）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１１６】
2018158940.tif 000079
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
Ｘは、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
ＰＯＬＹは、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する、上記項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項５２）
ＲＩＩが低級アルキルであり；Ａｒがフェニルであり；Ａｌｋがエチレンであり；ＲＩＩ’が水素であり；かつＰＯＬＹがエチレングリコールオリゴマーである、上記項５１に記載の方法。
（項５３）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１１７】
2018158940.tif 000080
（式中、
Ｎ＊は、窒素であり；
Ａｒは、シクロヘキシル、フェニル、ハロフェニル、メトキシフェニル、アミノフェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルからなる群から選択され；
Ａｌｋは、エチレンおよびプロピレンからなる群から選択され；
ＲＩＩは、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピル、１−ピロリジニル、モルホリノからなる群から選択され；
ＲＩＩ’は、水素、メチル、およびメトキシからなる群から選択され；
ＲＩＩ”は、水素であり；
各Ｘは独立して、リンカー（例えば、共有結合「−」または１つもしくは複数の原子）であり；かつ
各ＰＯＬＹは独立して、水溶性の非ペプチド性オリゴマーである）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する、上記項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項５４）
ＲＩＩが低級アルキルであり；Ａｒがフェニルであり；Ａｌｋがエチレンであり；ＲＩＩ’が水素であり；かつＰＯＬＹがエチレングリコールオリゴマーである、上記項５３に記載の方法。
（項５５）
前記オピオイドアゴニスト化合物が、
【化１１８】
2018158940.tif 000081
（式中、「ｎ」は、１〜３０の整数である）およびその薬学的に許容できる塩から選択される構造を有する、上記項３２〜３４および４９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
（項５６）
ｎが１〜１０の整数である、上記項５５に記載の方法。
（項５７）
前記鎮痛性化合物が、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、上記項３２〜５６のいずれか一項に記載の方法。
（項５８）
前記鎮痛性化合物が、ケトロラク、イブプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、エトドラック、メロキシカム、スリンダク、ジクロフェナク、フルフェナム酸、ジフルニサル、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびアセトアミノフェンから選択される、上記項３２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項５９）
単一の鎮痛性化合物が投与される、上記項３２〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項６０）
前記オピオイドアゴニスト化合物と少なくとも１つの鎮痛性化合物とが別々の組成物として投与される、上記項３２〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
2018158940.tif 000082
【図２】
2018158940.tif 000083
【外国語明細書】
2018158940000001.pdf