(57)【要約】      （修正有）【課題】がん、炎症、および宿主−病原体応答において多様な役割を有するセリン／トレオニンキナーゼであるＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）およびセリン／トレオニンキナーゼであるＩ−カッパ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫε、ＩＫＢＫΕ）の活性を阻害するか、または別の方法でモジュレートし得る化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉａ）の化合物など。2018158942.tif 000813【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本出願は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）およびＩ−カッパ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫ
ε、ＩＫＢＫΕ）の活性を阻害するか、または別の方法でモジュレートし得る化合物、な
らびにこのような化合物を含有する組成物および製剤、ならびにこのような化合物を使用
および作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＴＢＫ１は、がん、炎症、および宿主−病原体応答において多様な役割を有するセリン
／トレオニンキナーゼである。Shen,  R.  R.およびW.  C.  Hahn（２０１１年）Oncogen
e、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁。ＴＢＫ１は、特異的部位の直接のリン酸化によ
ってその基質であるＩＲＦ３およびＩＲＦ７転写因子を活性化し、これらの核への局在性
を誘発し、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子の転写を促進する（Sankar,  S.、H.  Chanら、（２００６
年）Cell  Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁）。さらに、ＮＦｋＢの阻害剤を
リン酸化することによって、ＮＦｋＢ活性化はＴＢＫ１のキナーゼ活性によって増強され
得、これにより古典的または非古典的ＮＦｋＢ転写因子の活性化が可能になる。
【０００３】
ＴＢＫ１は、ＫＲＡＳ依存性がんのために必要とされ、ＨＥＲ２＋乳がんのために必要
とされ、かつエルロチニブに対する抵抗性の獲得に寄与する重要な遺伝子であることが関
連付けられてきた。ｓｈＲＮＡによるＴＢＫ１の枯渇は、ＫＲＡＳ依存性がん細胞系およ
び異種移植片モデルで合成致死をもたらし（Barbie,  D.  A.、P.  Tamayoら、（２００
９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁）、ＴＢＫ１は、マウス胎仔
線維芽細胞のＲＡＳ媒介形質転換のために必要とされる（Ou,  Y.  H.、M.  Torresら、
（２０１１年）Mol  Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はＲＡＳの
下流であり、ＲＡＬＢ−ＮＦｋＢおよびＡＫＴ経路を介してその発癌特性を引き出す（Ch
ien,  Y.、S.  Kimら、（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁）。
さらに、ＴＢＫ１は、Ｓ４７３においてＡＫＴを直接リン酸化し、ｍＴＯＲＣ１／２経路
の下流活性化をもたらす（Ou,  Y.  H.、M.  Torresら、（２０１１年）Mol  Cell、４１
巻（４号）：４５８〜４７０頁）。ＴＢＫ１はまた、ｓｈＲＮＡキノームスクリーンを介
したＨＥＲ２＋乳がん細胞系の生存のために重要であることが同定され、ＥＧＦＲ／ＨＥ
Ｒ２キナーゼ阻害剤であるラパチニブとの組合せ効果を示した（Deng,  T.、J.  C.  Liu
ら、（２０１４年)Cancer  Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁）。さらに、イ
ンテグリンアルファＶベータ３は、ＥＧＦＲ治療に抵抗性であり、かつ幹細胞様の特性を
有する細胞のマーカーとして同定された。これらの細胞の生存のために必要とされるシグ
ナル伝達カスケードは、ＫＲＡＳ−ＴＡＬＢ−ＴＢＫ１−ＮＦｋＢ軸に起因し、ＴＢＫ１
の阻害はこれらの細胞の生存をブロックするのに十分であった。Seguin,  L.、S.  Kato
ら、（２０１４年）、Nat  Cell  Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁。
【０００４】
ＩＫＫεはセリン／トレオニンキナーゼであり、その遺伝子増幅は乳がんの３０％まで
において同定されてきた。ｓｈＲＮＡによる、これらの増幅を伴う細胞系におけるＩＫＫ
εの枯渇は、これらの生存率の減少をもたらす（Boehm,  J.  S.、J.  J.  Zhaoら、（２
００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁）。卵巣がんにおけるＩＫＫ
εの過剰発現は、シスプラチンに対する抵抗性を媒介することが示されてきており、予後
不良因子である（Guo,  J.  P.、S.  K.  Shuら、（２００９年）Am  J  Pathol、１７５
巻（１号）：３２４〜３３３頁）。
【０００５】
ＴＢＫ１およびＩＫＫεの両方はまた、炎症応答および関連する障害に関与している。
ＩＫＫεは、細胞外マトリックス破壊、滑膜炎、および先天性免疫応答の活性化を含む関
節リウマチ（ＲＡ）の顕在化に関与していることが示されてきた（Sweeney,  S.  E.、D.
Hammakerら、（２００５年）J  Immunol、１７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁
）。ＩＫＫεおよびＩＲＦ３タンパク質レベルは、ＲＡ患者の滑膜において増加しており
、ＩＫＫεが欠けているマウスは、コラーゲン誘導関節炎モデルにおける関節炎の臨床的
徴候の低減、ならびに炎症およびびらんの関連する低減を示す。Corr,  M.、D.  L.  Boy
leら、（２００９年）、Ann  Rheum  Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁。Ｉ型Ｉ
ＦＮ応答、およびＴＬＲ３／ＴＬＲ４の上流の活性化またはサイトゾルの核酸センサーの
結果として顕在化する他の炎症性障害はまた、それらの発病状態、例えば、シェーグレン
症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトー
デス（ＳＬＥ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、全身性硬化症を開始および維持するためにＴＢ
Ｋ１／ＩＫＫεシグナル伝達軸に依存している可能性がある。Baccala,  R.、K.  Hoebe
ら、（２００７年）、Nat  Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁。さらに、ＴＢＫ１
およびＩＫＫεの両方は、ＩＦＮに応答して活性化した状態にマクロファージを維持する
ことにおいて役割を果たしていることが示されてきた。Solis,  M.、R.  Romieu-Mourez
ら、（２００７年）Eur  J  Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁。
【０００６】
炎症およびがんに加えて、ＩＫＫεは、肥満症、２型糖尿病、およびインスリン抵抗性
に関与している。ＩＫＫεが欠けているマウスは、高脂肪食によって誘発された肥満症、
肝脂肪症、インスリン抵抗性、ならびに肝臓および脂肪の慢性炎症から保護されている。
Chiang,  S.  H.、M.  Bazuineら、（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９
７５頁。これと一致して、高レベルのＮＦｋＢ活性化は、肝臓、脂肪細胞、および脂肪組
織常在性マクロファージにおいて見られており、健康なマウスと比較してＩＫＫεのレベ
ルを増加させる。ＴＢＫ１／ＩＫＫεへのキナーゼ阻害剤による処置は、高脂肪食を摂食
したマウスにおける肥満症が関連する代謝機能不全を改善させた（Reilly,  S.  M.、S.
H.  Chiangら、（２０１３年）Nat  Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁）。
【０００７】
したがって、活性ＴＢＫ１および／またはＩＫＫε経路を有し得るがん、炎症性障害、
および代謝性障害を処置するための、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεのキナーゼ活性の
阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Shen,  R.  R.およびW.  C.  Hahn（２０１１年）Oncogene、３０巻（６号）：６３１〜６４１頁
【非特許文献２】Sankar,  S.、H.  Chanら、（２００６年）Cell  Signal、１８巻（７号）：９８２〜９９３頁
【非特許文献３】Barbie,  D.  A.、P.  Tamayoら、（２００９年）Nature、４６２巻（７２６９号）：１０８〜１１２頁
【非特許文献４】Ou,  Y.  H.、M.  Torresら、（２０１１年）Mol  Cell、４１巻（４号）：４５８〜４７０頁
【非特許文献５】Chien,  Y.、S.  Kimら、（２００６年）Cell、１２７巻（１号）：１５７〜１７０頁
【非特許文献６】Deng,  T.、J.  C.  Liuら、（２０１４年)Cancer  Res、７４巻（７号）：２１１９〜２１３０頁
【非特許文献７】Seguin,  L.、S.  Katoら、（２０１４年）、Nat  Cell  Biol、１６巻（５号）：４５７〜４６８頁
【非特許文献８】Boehm,  J.  S.、J.  J.  Zhaoら、（２００７年）Cell、１２９巻（６号）：１０６５〜１０７９頁
【非特許文献９】Guo,  J.  P.、S.  K.  Shuら、（２００９年）Am  J  Pathol、１７５巻（１号）：３２４〜３３３頁
【非特許文献１０】Sweeney,  S.  E.、D.  Hammakerら、（２００５年）J  Immunol、１７４巻（１０号）：６４２４〜６４３０頁
【非特許文献１１】Corr,  M.、D.  L.  Boyleら、（２００９年）、Ann  Rheum  Dis、６８巻（２号）：２５７〜２６３頁
【非特許文献１２】Baccala,  R.、K.  Hoebeら、（２００７年）、Nat  Med、１３巻（５号）：５４３〜５５１頁
【非特許文献１３】Solis,  M.、R.  Romieu-Mourezら、（２００７年）Eur  J  Immunol、３７巻（２号）：５２８〜５３９頁
【非特許文献１４】Chiang,  S.  H.、M.  Bazuineら、（２００９年）Cell、１３８巻（５号）：９６１〜９７５頁
【非特許文献１５】Reilly,  S.  M.、S.  H.  Chiangら、（２０１３年）Nat  Med、１９巻（３号）：３１３〜３２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
一実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
2018158942.tif 000002
（式中、
Ａは、Ｃ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−Ｃ
Ｎ、および−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ
、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）
ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シ
クロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｒ５
からなる群から選択され、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０ア
リール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロ
シクリルは、１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されているか、
またはＲ１およびＲ２は一緒になって、それぞれが任意選択で１〜５個のＲ２０基で置換
されている、縮合Ｃ６アリール、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロシクリルまた
はＣ５〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、−ＮＲａＲｂ、ハロゲン、−
Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−
ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒ
ｃ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−
Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、
５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロア
ルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、１〜５個のＲ２
０基で任意選択で置換されており、
各Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ
１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＮＲａＲｂ、
ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒｃ、−
Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および−Ｏ
Ｒａからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリ
ール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、もしくは３〜１２員ヘテ
ロシクリルであり、これらのそれぞれは１〜５個のＲ２０基で任意選択で置換されており
、
ｎは、０〜２であり、
各Ｒ２０は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、
ハロゲン、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲ
ｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）
ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（Ｒａ）＝ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ
、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、もしくは−ＮＯ２であるか、または２個の
Ｒ２０基は一緒に接合して、縮合、スピロもしくは架橋Ｃ３〜１０シクロアルキル（cylc
loalkyl）もしくは３〜１２員ヘテロシクリルを形成し得、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜
１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０
アリール、５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５個のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１
〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、オキソ、イミノ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ
ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ
、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）
２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ３、−ＣＮ、または−ＮＯ２で任意選択で
置換されており、
各Ｒ２１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロア
ルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール
、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ
ＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、またはハロゲン
であり、
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立に、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケ
ニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル
、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは１〜５個
のＲ２１で任意選択で置換されているか、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合してい
る原子と一緒になって、１〜５個のＲ２１基で任意選択で置換されている３〜１２員ヘテ
ロシクリルを形成し、
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル
、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０
員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、１〜５個のＲ２１で任意選択で置換され
ている）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態は、下記の式（Ｉａ）：
【化２】
2018158942.tif 000003
（式中、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ４である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態は、下記の式（Ｉｂ）：
【化３】
2018158942.tif 000004
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態は、下記の式（Ｉｃ）：
【化４】
2018158942.tif 000005
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。別
の実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ４である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
【００１４】
別の実施形態では、Ａは、５〜６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａは、
フェニルである。
【００１５】
別の実施形態では、Ｒ３は、ピペラジニル基を含む。別の実施形態では、ピペラジニル
基は、オキセタニル基で置換されている。
【００１６】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【化５】
2018158942.tif 000006
（式中、
ｍは、０〜２であり、
Ｒ２０’は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシ
アルキルである）
である。
【００１７】
別の実施形態では、Ｒ３は、
【化６】
2018158942.tif 000007
（式中、
ｍは、０〜２であり、
Ｒ２０’は、Ｈ、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲａｘＲｂｘ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテ
ロアルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、ＲａｘおよびＲｂｘは、独立に、
Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル
、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０
員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアル
キル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５
〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（
Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１
〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６ア
ルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意選択で置換されている）
である。
【００１８】
別の実施形態では、ｍは、０である。
【００１９】
別の実施形態では、式（Ｉ）における下記の置換基
【化７】
2018158942.tif 000008
は、
【化８】
2018158942.tif 000009
【化９】
2018158942.tif 000010
【化１０】
2018158942.tif 000011
【化１１】
2018158942.tif 000012
【化１２】
2018158942.tif 000013
からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈではない。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。別の
実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲａＲｂである。別の実施形態では、Ｒ５上のＲａお
よびＲｂは、これらが結合している原子と一緒に接合し、１〜３個のハロ、ヒドロキシル
、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハ
ロアルコキシ、ＣＮ、アミノ、またはＣ１〜６アルキルアミノで任意選択で置換されてい
る３〜１２員ヘテロシクリルを形成する。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｒ５である。別の実施形態では、Ｒ５は、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキセタニルメチル、１−（オキ
セタン−３−イル）ピロリジニル、オキソ−プロパニルニトリル（propanylnitrile）−
ピロリニルおよびピペリジニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、
非置換テトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルコキシカ
ルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシル３〜６員ヘテロシク
リル、ハロ３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６ア
ルキルカルボニル（alkylcabonyl）またはＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ
で置換されている、Ｎ−ピロリジニルオキシまたはＮ−ピペリジニルオキシである。別の
実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシルＣ１〜６アルキル
カルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シアノＣ１〜６アルキルカルボニルまたは
Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個のＲ２０基で置換され
ている。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ５基は、１個または２個のフルオロ基で置換されている。より特
定すると、フルオロ基は、Ｒ５基の結合点に対してオルト位において置換されている。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ５は、
【化１３】
2018158942.tif 000014
であり、
Ｘａは、結合またはＣ（Ｒｘ）（Ｒｙ）であり、ＲｘおよびＲｙは、Ｈ、ハロまたはメチ
ルからなる群から独立に選択され、
ＸｂおよびＸｃは、Ｈ、ハロまたはメチルからなる群から独立に選択され、
Ｘｄは、Ｈであるか；またはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜１０シクロ
アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、
５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれはＣ１〜６アルキ
ル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、
Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ
、アミノ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル
、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、もしくはハロゲンから選択される１〜５個の基で任意
選択で置換されている。
【００２５】
別の実施形態では、Ｘｄは、ヒドロキシルで置換されているＣ１〜６アルキルである。
別の実施形態では、Ｘａは、ＣＨ２である。別の実施形態では、Ｘｂは、フルオロである
。別の実施形態では、Ｘｃは、Ｈである。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【化１４】
2018158942.tif 000015
【化１５】
2018158942.tif 000016
【化１６】
2018158942.tif 000017
【化１７】
2018158942.tif 000018
【化１８】
2018158942.tif 000019
【化１９】
2018158942.tif 000020
【化２０】
2018158942.tif 000021
からなる群から選択される。
【００２７】
別の実施形態は、
【化２１】
2018158942.tif 000022
【化２２】
2018158942.tif 000023
【化２３】
2018158942.tif 000024
【化２４】
2018158942.tif 000025
【化２５】
2018158942.tif 000026
【化２６】
2018158942.tif 000027
【化２７】
2018158942.tif 000028
【化２８】
2018158942.tif 000029
【化２９】
2018158942.tif 000030
【化３０】
2018158942.tif 000031
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
別の実施形態は、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩、お
よび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許
容されるその塩を投与することを含む、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有す
る対象を処置する方法を提供する。別の実施形態では、疾患は、がんである。別の実施形
態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその
塩を投与することを含む、ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置
する方法を提供する。
【００３０】
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを
含む、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法を提供する。別の実施形
態では、ＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、ＡＭＬ
、および黒色腫からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを
含む、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法を提供する。別の実施形態
は、対象に治療有効量の本明細書に記載のような化合物を投与することを含む、ＨＥＲ２
およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を処置する方法を提供する。
【００３２】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎（Polymositis）、全身
性硬化症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患ってい
る対象を処置する方法を提供する。
【００３３】
別の実施形態は、本明細書に記載されている化合物または薬学的に許容されるその塩を
投与することを含む、対象においてＴＢＫ１を阻害する方法を提供する。別の実施形態は
、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む
、対象においてＩＫＫεを阻害する方法を提供する。別の実施形態では、この化合物は、
ＪＡＫ２以外のものに選択的であるか、またはＪＡＫ２を実質的に阻害しない。
【００３４】
別の実施形態は、治療において使用するための、本明細書に記載のような化合物または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３５】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方
法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるそ
の塩を提供する。一実施形態では、この疾患は、がんである。別の実施形態は、ＩＫＫε
の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置する方法において使用するための、
本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００３６】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置する方法において使
用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供す
る。一実施形態では、このＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、
膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫からなる群から選択される。
【００３７】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置する方法において使用
するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する
。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対象を
処置する方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許
容されるその塩を提供する。
【００３８】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖
尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する
方法において使用するための、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容される
その塩を提供する。
【００３９】
別の実施形態は、がんを患っている対象を処置する方法において使用するための、本明
細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４０】
別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害する方法において使用するための、本明
細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は
、対象においてＩＫＫεを阻害する方法において使用するための、本明細書に記載のよう
な化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４１】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するた
めの医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその
塩の使用を提供する。一実施形態では、この疾患は、がんである。別の実施形態は、ＩＫ
Ｋεの阻害に応答性の疾患または状態を有する対象を処置するための医薬の製造における
、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００４２】
別の実施形態は、ＲＡＳ依存性／変異がんを患っている対象を処置するための医薬の製
造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提
供する。一実施形態では、このＲＡＳ依存性／変異がんは、非小細胞肺がん、結腸直腸が
ん、膵臓がん、ＡＭＬ、および黒色腫からなる群から選択される。
【００４３】
別の実施形態は、乳がんまたは卵巣がんを患っている対象を処置するための医薬の製造
における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供
する。別の実施形態は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患っている対
象を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に
許容されるその塩の使用を提供する。
【００４４】
別の実施形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２型糖
尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置する
ための医薬の製造における、本明細書に記載のような化合物または薬学的に許容されるそ
の塩の使用を提供する。
【００４５】
別の実施形態は、対象においてＴＢＫ１を阻害するための医薬の製造における、本明細
書に記載のような化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形
態は、対象においてＩＫＫεを阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載のよ
うな化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００４６】
別の実施形態は、対象にさらなる治療剤をさらに投与することを提供し、そのリストは
下記の詳細な説明において提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
発明の詳細な説明
下記は、本出願を通して使用される略語および頭字語のリストである。
略語            意味
℃              摂氏温度
ATP            アデノシン-5’-三リン酸
AcOH            酢酸
ACN            アセトニトリル
CAN            硝酸セリウムアンモニウム
CDI            1,1’-カルボニルジイミダゾール
conc.          濃
d              二重線
DABCO          1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DAST            三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
dd              二重線の二重線
DCE            1,2-ジクロロエタン
DCM            ジクロロメタン
DEAD            アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD            アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA/DIEA      N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP            4-ジメチルアミノピリジン
DME            1,2-ジメトキシエタン
DMF            ジメチルホルムアミド
DMSO            ジメチルスルホキシド
dppf            1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA              エチルアルコール
ECF            細胞外液
EDTA            エチレンジアミン四酢酸
EGTA            エチレングリコール四酢酸
ETOAC          酢酸エチル
equiv/eq        当量
ESI            エレクトロスプレーイオン化
Ac              アセテート
Et              エチル
g              グラム
HATU            2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート
hERG            ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子
(human  Ether-a-go-go  Related  Gene)
HMDS            ヘキサメチルジシラザン(アジド)
HPLC            高速液体クロマトグラフィー
h/hr            時間
Hz              ヘルツ
IC50            最大半量阻害濃度
J              結合定数
Kg              キログラム
LAH            水素化アンモニウムリチウム
LCMS/LC-MS      液体クロマトグラフィー-質量分析法
LDA            リチウムジイソプロピルアミド
M              モル濃度
m              多重線
m/z            質量電荷比
M+              質量ピーク
M+H            質量ピーク+水素
mCPBA          3-クロロ過安息香酸
Me              メチル
MeOH            メチルアルコール/メタノール
mg              ミリグラム
MHz            メガヘルツ
min/m          分
ml/mL          ミリリットル
mM              ミリモル濃度
mmol            ミリモル
MS              質量分析法
mw              マイクロ波
N              規定
mol            モル
NMP            N-メチルピロリジノン
NMR            核磁気共鳴
Ph              フェニル
Pd(PPh3)4      テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PEPPSITM-IPr    [1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-
クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
ppm            百万分率
prep            分取
Rf              保持係数
RP              逆相
RT/rt          室温
s              秒
s              一重線
SEM            2-(トリメチルシリル)エトキシメチル
t              三重線
TEA            トリエチルアミン
TFA            トリフルオロ酢酸
THF            テトラヒドロフラン
2-MeTHF/Me-THF  2-メチルテトラヒドロフラン
TLC            薄層クロマトグラフィー
TMS            トリメチルシリル
WT              野性型
δ              化学シフト
μg            マイクログラム
μL/μl        マイクロリットル
μM            マイクロモル濃度
μm            マイクロメートル
μmol          マイクロモル
【００４８】
他に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は
、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲
において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「および（ａｎｄ）」、および「その
（ｔｈｅ）」は、その文脈によって明らかにそうではないことが指示されない限り、複数
の参照対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「化合物」への
言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、１つまたは複数のア
ッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む、などである。
【００４９】
構造において線を通して描かれている波線は、基の結合点、例えば、
【化３１】
2018158942.tif 000032
を示す。
【００５０】
破線は、任意選択の結合を示す。化学基の前または後におけるダッシュは、便宜上のも
のである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく１つまたは複数のダッシュを伴
ってまたは伴わずに示され得る。ダッシュは、使用されるとき、結合点を示し、例えば、
−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）＝ＮＲｂは、結合点をＳに有する下記の構造
【化３２】
2018158942.tif 000033
を示す。
【００５１】
複数の置換基が同定されている場合、結合点は、末端置換基にある（例えば、「アルキ
ルアミノカルボニル」について、結合点は、カルボニル置換基にある）。
【００５２】
接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」は、それに続く基がｘ（例えば、１）個からｙ（例えば、６）個の
炭素原子を有することを示し、これらのうちの１つまたは複数は、特定の基（例えば、ヘ
テロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルなど）において、１個または複
数のヘテロ原子またはヘテロ原子団で置き換えられていてもよい。例えば、「Ｃ１〜６ア
ルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。同様に、用語「
ｘ〜ｙ員」環（ここでｘおよびｙは、数値範囲である）、例えば、「３〜１２員ヘテロシ
クリル」は、ｘ〜ｙ個の原子（例えば、３〜１２個）を含有する環を指し、これらの半分
までが、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐであり得、残りの原子は炭素である。
【００５３】
また、ある特定の一般に使用される代替の化学名を使用してもよく、または使用しなく
てもよい。例えば、二価基、例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などはま
た、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、またはアルキリル（alkyly
l）基、「アリーレン」基または「アリーレニル（arylenyl）」基、またはアリーリル（a
rylyl）基と称され得る。
【００５４】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素に由来する任意の基を指す。アル
キル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパン−
１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル））、ブチル（例えば、ブタン−１−イ
ル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブ
チル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル））、ペンチル、ヘキシル、オク
チル、デクチル（dectyls）などが含まれる。他に特定しない限り、アルキル基は、１〜
１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個の炭素原子を有する
。
【００５５】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝状
の炭化水素に由来する任意の基を指す。アルケニル基には、これらに限定されないが、エ
テニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、１−ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが
含まれる。他に特定しない限り、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜
６個の炭素原子、例えば、２〜４個の炭素原子を有する。
【００５６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状
の炭化水素に由来する任意の基を指し、１個の三重結合および１個の二重結合を有する基
を含む。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プ
ロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、（Ｅ）−ペンタ−３−エン−１−イニルなどが含まれ
る。他に特定しない限り、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の
炭素原子、例えば、２〜４個の炭素原子を有する。
【００５７】
「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。アミノ基はまた、本明細書に記載のように、例えば、
アルキル、カルボニルまたは他のアミノ基によって置換され得る。用語「アルキルアミノ
」は、１個または２個のアルキル置換基で置換されているアミノ基を指す（例えば、ジメ
チルアミノまたはプロピルアミノ）。
【００５８】
「アリール」は、１個または複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式または多
環式環系に由来する任意の基を指す。アリール基には、これらに限定されないが、アセナ
フチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオ
ン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェ
ナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。
【００５９】
「アリールアルキル」（また、「アラルキル」）は、任意の組合せのアリール基および
アルキル基を指す。アリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、トリ
ル、ジメチルフェニル、２−フェニルエタン−１−イル、２−ナフチルメチルなどに由来
する基が含まれる。アリールアルキル基は、６〜３０個の炭素原子を含み、例えば、アル
キル基は、１〜１０個の炭素原子を含むことができ、アリール基は、５〜２０個の炭素原
子を含むことができる。
【００６０】
「架橋」は、環上の隣接していない原子が二価置換基、例えば、アルキレニルもしくは
ヘテロアルキレニル基または単一のヘテロ原子によって接合している環縮合を指す。キヌ
クリジニルおよびアダマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。
【００６１】
「シクロアルキル」は、環状アルキルおよびアルケニル基を指す。シクロアルキル基は
、１個または複数の環式環を有することができ、完全飽和または部分不飽和である縮合お
よび架橋基を含む。例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（methylcyclop
royl）（シクロプロピルメチル）、エチルシクロプロピル、シクロヘキセニルなどが含ま
れる。別の例は、Ｃ５〜７シクロアルケニル（cycloakenyl）を含む。
【００６２】
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００６３】
「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子がそれぞれハロゲンで置き換えられて
いるアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−
ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＦＣｌＢｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など、およびすべての水素原子がフッ素原子で置き換えら
れているアルキル基、例えばペルフルオロアルキルが含まれる。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数の水素原子が、それぞれヒドロキシル基で
置き換えられているアルキルを指す。例には、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなどが含まれる。
【００６５】
「ハロ３〜６員ヘテロシクリル」は、炭素原子において少なくとも１個のハロゲン原子
で置換されているヘテロシクリル基を指し、３，３−ジフルオロアゼチジニルのように複
数のハロゲン原子を含んでもよい。
【００６６】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１個また
は複数が同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子団でそれぞれ独立に置き換えられ
ているアルキルを指す。ヘテロ原子には、これらに限定されないが、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなど
が含まれる。ヘテロ原子団には、これらに限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが含まれ、ここでＲは、
Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシク
ロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、これらに限定されないが、−ＯＣＨ３
、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、−ＣＨ２ＮＲＣＨ
３、−ＣＨ２ＯＨなどが含まれ、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で
置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素および３個までのヘテロ
原子、例えば、１〜６個の炭素および１〜２個のヘテロ原子を含む。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子（および任意の関連する水素原子）のうちの１
個または複数が上記に定義されているような同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原
子団で独立に置き換えられている、単環式または多環式アリール基を指す。多環式環系は
、ヘテロアリールに含まれ、ヘテロ原子を有する環またはアリール環において結合し得る
。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾー
ル、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール
、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソイン
ドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリ
ジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロ
リン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、
ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キ
ノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、ト
リアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、５〜１４員
、５〜１０員、または５〜６員を有し得る。
【００６８】
「複素環」、「複素環の」および「ヘテロシクリル」は、上記に定義されているような
少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ原子団を有する飽和もしくは部分不飽和非芳香
環または部分非芳香族複数環系（partially  non-aromatic  multiple-ring  system）を
指す。複素環には、これらに限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン
、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、１−イミノテトラヒ
ドロ−２Ｈ−チオピラン１−オキシド、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒド
ロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌク
リジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。ヘ
テロシクリル基はまた、完全に芳香環系ではないが１個の芳香環および１個の非芳香環を
有する縮合環系を含む、１個または複数の二重結合を含有する部分不飽和環系を含む。例
には、ジヒドロキノリン（例えば、３，４−ジヒドロキノリン）、ジヒドロイソキノリン
（例えば、１，２−ジヒドロイソキノリン）、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミ
ダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（isoindolones）（例えば
、イソインドリン−１−オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［
シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オンなどが含まれる。複素環基は
、３〜１２員、または３〜１０員、または３〜７員、または５〜６員を有し得る。
【００６９】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は互換的に使用され、−ＯＨを指す。「オキソ
」は、＝Ｏ、またはＮ−オキシドもしくはＳ−オキシドが存在する場合、オキシドを指す
。化合物の互変異性形態が存在する場合、ヒドロキシル基とオキソ基とが交換可能である
。
【００７０】
化学基の組合せを使用してもよく、当業者はそれを認識することが理解される。例えば
、基「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のこ
のような組合せを、容易に想定し得る。本明細書において使用される置換基の組合せのさ
らなる例には、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（alkylamiocarbonyl）（例えば、Ｃ
Ｈ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル（例えば、ピペラジニル−ＣＨ２
−）、Ｃ１〜６アルキルスルホニル−５〜７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）
２−モルホリニル−）、５〜７員ヘテロシクリルＣ１〜６アルコキシ（例えば、ピロリジ
ニル−Ｏ−）、５〜７員ヘテロシクリルオキシ、（４〜７員ヘテロシクリル）−４〜７員
ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル−ピロリジニル−）、Ｃ３〜６シクロアルキルア
ミノカルボニル（例えば、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）、５〜７員ヘテロシクリ
ル−Ｃ２〜６アルキニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−）、および
Ｃ６〜１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−）が含まれ
る。
【００７１】
「スピロ」は、同じ炭素原子において２個の結合によって接合される環置換基を指す。
スピロ基の例は、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４
−ベンジル−４−メチルピペリジンを含み、それぞれ、シクロペンタンおよびピペリジン
がスピロ置換基である。
【００７２】
物質に関して用語「薬学的に許容される」は、一般に安全であると見なされ、かつ合理
的な利益／リスク比に相応の、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに使
用に適している物質を指す。
【００７３】
本明細書に記載されている化合物は、異性体、立体異性体などを含む。本明細書におい
て使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置
が異なる、異なる化合物を指す。また本明細書において使用する場合、用語「光学異性体
」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物に関して存在し得る様々な立体異性配
置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合
し得ることが理解される。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレ
オマーまたはラセミ化合物を含む。
【００７４】
用語「縮合」は、隣接する環に結合している環を指す。
【００７５】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性
体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。
【００７６】
オルトというフレーズは、置換基が環の結合点に対して隣り合っている環上の位置を指
し、下記で矢印によって示され、式中、ｚは、炭素原子または窒素を表す。
【化３３】
2018158942.tif 000034
【００７７】
同様に、「パラ」は、環の結合点に対して４位における置換基の結合を指し、「メタ」
は、環の結合点に対して３位における置換基の結合を指す。
【００７８】
この用語を必要に応じて使用して、ラセミ混合物を指定する。「ジアステレオ異性体」
は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００７９】
絶対立体化学配置は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系によって特定される。
化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学配置は、Ｒま
たはＳに従って特定し得る。その絶対立体配置が未知である分割された化合物は、それら
がナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して
（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載されている化合物のいくつ
かは、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学配置に関して（Ｒ
）−または（Ｓ）−と定義し得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体
異性形態を生じさせ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合
物を含めたすべてのこのような可能性のある異性体を含むことを意図する。光学活性な（
Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製し得
、または従来の技術を使用して分割し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は
、ＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、その
シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有し得る。すべての互
変異性形態も含まれることを意図する。
【００８０】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有
する（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を指す。このような塩は、
無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される酸付加塩；ま
たは有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン
酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（napththale
nesulfonic  acid）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などと形成される酸付加塩、およ
び親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、ア
ルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるときに形成される塩；
または有機塩基、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグル
カミンなどと配位するときに形成される塩を含む。この定義には、アンモニウムおよび置
換または四級化されたアンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限
定的リストは、S.M.  Bergeら、J.  Pharma  Sci.、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９
７７年）、およびRemington:The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、R.  Hendric
kson編、第２１版、Lippincott,  Williams  &  Wilkins、Philadelphia、PA、（２００
５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、これらの両方は、参照により本明細
書に組み込まれている。
【００８１】
「対象」（複数可）は、ヒト、家畜（domestic  animal）（例えば、イヌおよびネコ）
、家畜（farm  animal）（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（
例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット、ウサギ、イ
ヌ、およびサル）などを指す。
【００８２】
疾患を「処置すること」および「処置」は、下記を含む。
（１）疾患が発生する危険性を予防もしくは低減させること、すなわち、疾患に曝露され
得るか、もしくはかかりやすくなっていることがあるが、疾患の症状をまだ経験しておら
ず、呈してもいない対象において、疾患の臨床症状を発生させないこと、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発生を抑止もしくは
低減させること、または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと
。
【００８３】
「有効量」は、疾患を処置するために対象に投与されたとき、このような処置をもたら
すのに十分である化合物の量を含めた、所望の生物学的、臨床的、または医学的応答を引
き出すのに有効であり得る量を指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならび
に処置される対象の年齢、体重などに依存して変化する。有効量は、様々な量を含むこと
ができる。
【００８４】
酵素、例えば、ＪＡＫ２以外のものに「選択的」である化合物への言及は、標的酵素、
例えば、ＴＢＫ１またはＩＫＫεに対する相対的活性を示す。例えば、それ以外のものに
化合物が選択的である酵素、例えば、ＪＡＫ２と比較して、所望の酵素（複数可）、例え
ば、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεについて、ＩＣ５０値によって測定して２〜１０倍
大きな阻害活性を有する化合物は、参照した酵素以外のものに選択的である。
【００８５】
本発明の化合物は、それらの溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体および塩の形
態を含む。
【００８６】
炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子で置き換えられるか、またはト
リチウム原子でトリチウム標識されてもよい化合物も提供され、ｎは、その分子中の水素
原子の数である。当技術分野において公知のように、重水素原子は、水素原子の非放射性
同位体であり、トリチウムは、放射性同位体である。このような化合物、特に、重水素化
合物は、代謝に対する抵抗性を増加し得、したがって、哺乳動物に投与したときにこれら
の化合物の半減期を増加させるために有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  I
sotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.、
５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は
、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き
換えられている出発材料を用いることによって、合成される。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の化合物を含む）の医薬組成物は、直腸、口
腔内頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射による、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉
内、皮下、経口的、局所的、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングされた装置
、例えば、ステント、もしくは動脈に挿入された円筒状ポリマーを介したものを含めて、
例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているような、同様
の有用性を有する薬剤の受け入れられている投与モードのいずれかによって単回または複
数回用量で投与し得る。
【００８８】
一態様では、本明細書に記載されている化合物は、経口的に投与し得る。経口投与は、
例えば、カプセル剤または腸溶錠を介してもよい。少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、
または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、添加剤によって通常希釈
されており、かつ／またはカプセル剤、サシェ剤、ペーパーもしくは他の容器の形態でよ
いものなどの担体内に封入されている。添加剤が賦形剤としての役割を果たすとき、添加
剤は固体、半固体、または液体材料の形態（上記のような）でよく、これは活性成分のた
めのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散
剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ
剤、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば１０重量％までの活性化合物を
含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、無菌の注射剤、ならびに無菌のパ
ッケージ化された散剤の形態でよい。
【００８９】
適切な添加剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビ
トール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ト
ラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は、滑沢剤、
例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化
剤；保存料、例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならび
に香味剤をさらに含むことができる。
【００９０】
少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当
技術分野において公知の手順を用いることによって、対象への投与の後に活性成分の急速
、持続または遅延放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御
放出薬物送達系は、ポリマーコーティングしたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリック
ス製剤を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，
８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第
５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法において使用するための別の製剤
は、経皮的送達装置（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御さ
れた量での本発明の化合物の連続的または非連続的注入を提供し得る。医薬品の送達のた
めの経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，
０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照さ
れたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動性、またはオンデマンド送達のため
に構成し得る。
【００９１】
組成物は、一部の実施形態では、単位剤形で製剤化し得る。用語「単位剤形」は、ヒト
対象および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各
単位は、適切な医薬添加剤と関連した、所望の治療効果を生じさせるように計算した所定
の量の活性材料を含有する（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）。化合物は一般に
、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、経口投与のために、各投与量単
位は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本明細書に記載されている化合物、例えば、約５０
ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、
約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇを含有する。他の実施形態では、非経
口投与のために、各投与量単位は、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載されている化合
物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択した
投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的活性、個々の対象の年齢、体重、
および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた関連性のある状況に照らして医師によ
り決定されることが理解される。
【００９２】
ある特定の実施形態では、投与量レベルは、１日当たり１キログラムの体重当たり０．
１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、１キログラム当たり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１キ
ログラム当たり約５ｍｇ〜約３０ｍｇであり得る。このような投与量レベルは、場合によ
っては、上記で示した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、投与量レ
ベルは、１日当たり対象当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇであり得る。単一の剤形を生
成するためにビヒクルと合わせ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の
モードに依存して変化する。投与量単位形態は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有し
得る。
【００９３】
投薬の頻度はまた、使用される化合物、および処置される特定の疾患または状態に依存
して変化し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫および／または炎症性疾患の処
置のために、１日４回またはそれ未満の投与量レジメンが使用される。一部の実施形態で
は、１日１回または２回または３回の投与量レジメンが使用される。しかし、任意の特定
の対象のための特定の用量レベルは、治療を受けている対象における用いられる特定の化
合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、および
排せつ率、薬物の組合せおよび特定の疾患の重症度を含めた種々の要因に依存することが
理解される。
【００９４】
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分を医薬添加剤と混合し、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備
処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物を均質であると称するとき、活性成分
は組成物に亘り均一に分散し得、そのため、この組成物は、等しく有効な単位剤形、例え
ば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分し得る。
【００９５】
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、コーティングもしくは別の方法
で配合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸条件から保護
し得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬構成要素および外側の投薬構成要素を含
むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。これらの２つの構成要素は、胃にお
ける崩壊に抵抗して、内側の構成要素が十二指腸中に未変化のまま通過するか、または放
出が遅延することを可能とする役割を果たす、腸溶層によって分離することができる。種
々の材料をこのような腸溶層またはコーティングのために使用することができ、このよう
な材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコール
、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および適切な包装を含むキット
が提供される。一実施形態では、キットは、使用のための説明書をさらに含む。一態様で
は、キットは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記
載されている疾患または状態の処置における化合物の使用のための説明書を含む。
【００９７】
適切な容器中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む製造品が提供
される。この容器は、バイアル、ジャー、アンプル、事前充填したシリンジ、および静脈
内バッグでよい。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のさらなる治療剤と合わせられ得る。本出願は、
過剰増殖性障害、例えば、がんまたは骨髄増殖性新生物を処置するための、細胞成長、増
殖、またはアポトーシスと直接的または間接的に関連する１つまたは複数の標的を阻害す
る１種または複数の治療剤を使用するか、または含む方法、組成物、キットおよびそれら
の製造品を提供する。１種または複数の治療剤は、Ａｂｌ阻害剤、ＡＣＫ阻害剤、Ａ２Ｂ
阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、オーロラキナーゼ（Auroa  kinase）阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｂ
ＲＤ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＣＡＫ阻害剤、ＣａＭＫ阻害剤、Ｃ
ＤＫ阻害剤、ＣＫ阻害剤、ＤＤＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＡＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻
害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＧＳＫ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、Ｉ
ＤＨ阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＬＣＫ阻害剤（hibitor）、
ＬＯＸ阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＡＰＫ
阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害
剤、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＫ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＰＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害
剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＳＴＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、Ｔ
ＢＫ阻害剤、ＴＩＥ阻害剤、ＴＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、
免疫療法剤、放射線治療剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、血管新成阻
害剤、治療用抗体である化合物または分子、あるいはこれらの任意の組合せである。一部
の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹ
Ｋ）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、またはこれら
の任意の組合せを標的とし、１つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子で
ある。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０デルタアイソフォーム（
ＰＩ３Ｋδ）を選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。一部の実施形態では、治療剤
は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびＪＡＫ１／２阻害剤である。
【００９９】
ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含めたＪＡＫファミ
リーのうちの１つまたは複数のメンバーを結合および阻害する。
【０１００】
一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、構造：
【化３４】
2018158942.tif 000035
を有する化合物Ａである。
【０１０１】
化合物Ａは、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物名：Ｎ−（シアノメチル）−４
−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミドによって呼ば
れ得る。ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブとも称される化合物Ａは、ＪＡＫ３と比べて
ＪＡＫ２およびＪＡＫ１の選択的阻害剤である。式Ｉの化合物および化合物Ａを合成する
方法は、米国特許第８，４８６，９４１号に従前に記載されている。この参考文献は、そ
の全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１０２】
さらなるＪＡＫ阻害剤には、これらに限定されないが、ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１
８４２４）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、トファシチニ
ブ、バリシチニブ、レスタウルチニブ、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＸＬ０１９、Ａ
ＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およ
びＮＳ０１８が含まれる。
【０１０３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋγ、またはこれら
の任意の組合せを含めたクラスＩ  ＰＩ３Ｋのうちの１つまたは複数のアイソフォームを
阻害する。
【０１０４】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
【化３５】
2018158942.tif 000036
を有する化合物Ｂである。
【０１０５】
他の実施形態では、化合物Ｂは、主に構造：
【化３６】
2018158942.tif 000037
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１０６】
化合物Ｂの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物
名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオ
ロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、構造：
【化３７】
2018158942.tif 000038
を有する化合物Ｃである。
【０１０８】
さらなる実施形態では、化合物Ｃは、主に構造：
【化３８】
2018158942.tif 000039
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１０９】
化合物Ｃの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物
名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ
−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０１１０】
別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、構造：
【化３９】
2018158942.tif 000040
を有する化合物Ｄである。
【０１１１】
一実施形態では、化合物Ｄは、主に構造：
【化４０】
2018158942.tif 000041
を有するＳ−エナンチオマーである。
【０１１２】
化合物Ｄの（Ｓ）−エナンチオマーはまた、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物
名：（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−３−（２，６
−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンによって呼ばれ得る。
【０１１３】
また他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して、その化合物
名：（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，
４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
によって命名される化合物Ｅである。一部の他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国
仮出願第６１／５４３，１７６号；同第６１／５８１，５２８号；同第６１／７４５，４
２９号；同第６１／７４５，４３７号；および同第６１／８３５，３３３号に記載されて
いる化合物を含む。これらの参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に組み込
まれている。
【０１１４】
化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋ  
ｐ１１０δを選択的に阻害するＰＩ３Ｋδ阻害剤である。式ＩＩの化合物、化合物Ｂ、Ｃ
、Ｄ、およびＥを合成する方法は、米国特許第７，９３２，２６０号または米国仮出願第
６１／５８１，５２８号に従前に記載されている。これらの参考文献は、それらの全体が
参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１１５】
さらなるＰＩ３Ｋ阻害剤には、これらに限定されないが、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、
ＧＤＣ−０９４１、ＢＡＹ８０−６９４６、ＰＸ−８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７
５６、ＢＥＺ２３５、およびＧＤＣ−０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ
３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、
Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ−１
４５、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ１０８２４３９１、ブパルリシブ
、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、Ｐ
Ａ７９９、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、およ
びＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【０１１６】
ＳＹＫ阻害剤には、これらに限定されないが、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）
−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、Ｒ４
０６（タマチニブ（tamatinib））、Ｒ７８８（ホスタマチニブ）、ＰＲＴ０６２６０７
、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、もしくはＲ３４３、
または薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。Kaurら、European  Journal  of  Med
icinal  Chemistry、６７巻（２０１３年）４３４〜４４６頁を参照されたい。一実施形
態では、Ｓｙｋ阻害剤は、米国特許第８，４５０，３２１号に記載されているような６−
（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２
−ａ］ピラジン−８−アミンである。
【０１１７】
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ１阻害剤である１種または複数の治
療剤と合わせられ得る。一実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、構造：
【化４１】
2018158942.tif 000042
を有するＩＮＣＢ２４３６０である。
【０１１８】
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、下記の構造：
【化４２】
2018158942.tif 000043
を有するＮＬＧ−９１９である。
【０１１９】
別の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、下記の構造：
【化４３】
2018158942.tif 000044
を有するインドキシモドである。
【０１２０】
別の実施形態は、治療；ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを
有する対象を処置する方法；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を
処置する方法；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓
がん、ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置する方法；乳がんもしくは卵巣がん
を患っている対象を処置する方法；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患
っている対象を処置する方法；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉
塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化
症、２型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象
を処置する方法；またはがんを患っている対象を処置する方法において使用するための、
１種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストからの１種ま
たは複数のさらなる治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される
その塩を提供する。
【０１２１】
別の実施形態は、ＴＢＫ１の阻害に応答性の疾患もしくは状態、例えば、がんを有する
対象を処置するため；ＩＫＫεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置す
るため；ＲＡＳ依存性／変異がん、例えば、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、
ＡＭＬ、および黒色腫を患っている対象を処置するため；乳がんもしくは卵巣がんを患っ
ている対象を処置するため；ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ標的療法に抵抗性のがんを患ってい
る対象を処置するため；関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性筋炎、全身性硬化症、２
型糖尿病、肥満症および肝脂肪症からなる群から選択される疾患を患っている対象を処置
するため；またはがんを患っている対象を処置する治療のための医薬の製造における、１
種または複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストからの１種また
は複数のさらなる治療剤と組み合わせての、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される
その塩の使用を提供する。
【０１２２】
一実施形態では、上記の組合せは、１種のさらなる治療剤、例えば、上記で列挙するさ
らなる治療剤から選択される１種のさらなる治療剤を含む。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、治療における同時、別々または順次の使用のための合わせた
調製物として、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複
数のさらなる治療剤（therpauetic  agents）、例えば、上記で列挙するさらなる治療剤
のうちの１種または複数を含む製品を提供する。
【０１２４】
ある特定の化合物の合成、および化合物を調製するために使用される中間体を、下記の
セクションにおいて詳述する。実施例番号を、便宜のために列挙する。
【０１２５】
水分および／または酸素感受性材料が関与するすべての操作は、事前に乾燥させたガラ
ス器具中で乾燥窒素の雰囲気下で行った。他に断らない限り、材料は市販の源から得て、
さらに精製することなく使用した。
【０１２６】
核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ共鳴分光計で記録
した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、テトラメチルシラン（「ＴＭＳ」）または残留溶媒シ
グナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を内部標準として使用して、
ＴＭＳから低磁場側への百万分率（δ）で報告する。１Ｈ  ＮＭＲ情報は、下記のフォー
マットで作表する。多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多
重線）、ヘルツでの結合定数（Ｊ）、プロトンの数。接頭辞ａｐｐは、真のシグナル多重
度が分割されていない場合、適用されることがあり、ｂｒは、当該のシグナルが広幅化し
ていることを示す。
【０１２７】
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０を使用して命名し
た。
【０１２８】
出発材料の生成が特に記載されていないとき、これらの化合物は公知であるか、または
当技術分野において公知の方法と類似してもしくは実施例において開示されているように
調製し得る。本明細書に記載されている合成の方法論は、本明細書に記載されている化合
物の調製のための方法の単に代表的なものであること、ならびに他の公知の方法および本
明細書に記載されている方法の変形を使用し得ることを当業者は認識する。−ＳＯ２Ｆ置
換基を含有する化合物は、Sulfur(VI)Fluoride  Exchange(SuFEx):Another  Good  React
ion  for  Click  Chemistry、Angewら、Chem.  Int.編、２０１４年、５３巻、２〜２１
頁に従って調製される。様々な実施例に記載されている方法または特徴を様々な方法で合
わせるか、または適応させて、本明細書に記載されている化合物を作製するさらなる方法
を提供し得る。
【実施例】
【０１２９】
本明細書に記載の新規化合物を得るための方法は、例えば、下記の反応スキームおよび
実施例において、ならびに本明細書で引用した参考文献において記載されている適当な手
順により、当業者に明らかになるであろう。
【０１３０】
一般スキーム１
【化４４】
2018158942.tif 000045
スキーム１は、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、
ＤＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物
の存在下、室温または高温のいずれかで、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンか
らの１個のクロロをアニリンにより置き換えて、中間体１−１を得ることから始まり、こ
れをＡ１基の金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木）に供して、タイプ１−２
の最終化合物を得る、本発明の化合物の一般的な合成を示す。Ａ１は、好ましくは、
【化４５】
2018158942.tif 000046
である。
【０１３１】
一般スキーム２
【化４６】
2018158942.tif 000047
スキーム２は、金属触媒クロスカップリング反応（例えば、鈴木、根岸）を行って、中
間体２−１を得ることから始まり、これを、一般スキーム１の通り（ＤＩＰＥＡまたはＴ
ＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、ＤＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリ
ルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物の存在下、室温または高温で）、アニ
リンによる２−１からのクロロの置き換えに供して、タイプ２−２の最終化合物を得る、
本発明の化合物の一般的な合成を示す。Ａ１は、好ましくは、
【化４７】
2018158942.tif 000048
である。
【０１３２】
一般スキーム３
【化４８】
2018158942.tif 000049
スキーム３は、ベンゾニトリル（３−１）から始まり、求核試薬（式中、Ｚは酸素、窒
素または硫黄である）によるフッ素の置き換えを行って３−２を得、これからナトリウム
メトキシドによりメチル３−シアノ−４−置換ベンズイミデート３−３を得、これを単離
せず、その後、シアナミドおよびＮ−（クロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム
クロリドで処理して、１，３，５−トリアジン（３−５）を得る、本発明の化合物の一般
的な合成を示す。次いで、クロロトリアジン（chlorotrizine）（３−５）を、一般スキ
ーム１の通り（ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下において、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＥもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒またはそのような溶媒の混合物の
存在下、室温または高温で）、アニリンによるクロロの置き換えに供して、タイプ３−６
の最終化合物を得る。
【０１３３】
中間体：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４９】
2018158942.tif 000050
【０１３４】
ステップ１：無水ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニト
リル（４５ｇ、０．２３ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボキシレート（５５ｇ、０．２７ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７０．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）
と合わせ、続いてＤＥＡＤ（４７．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を
室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−
（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。1H  
NMR:  (CDCl3,  400  MHz): δ  7.67  (s,  1H),  7.62-7.59  (m,  1H),  6.88  (d,
J  =  9.2  Hz,  1H),  4.62-4.61  (m,  1H),  3.63-3.47  (m,  4H),  1.91-1.85  (
m,  4H),  1.47  (s,  9H)
【０１３５】
ステップ２：ジオキサン（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２
−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６．７ｇ、０．１２ｍｏｌ
）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４ｇ、６ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（３７
．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５．３ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加した。
Ｎ２下８０℃で２０時間撹拌した後、混合物を濾過してＫＯＡｃを除去し、濾液を減圧下
で濃縮した。残留物を２回のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜１０／
１）により精製して、表題化合物を得た。1H  NMR:  (CDCl3,  400  MHz): δ  8.03  (
s,  1H),  7.92  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.70
(m,  1H),  3.64  (m,  2H),  3.52-3.48  (m,  2H),  1.90-1.84  (m,  4H),  1.59  
(s,  9H),1.47-1.34  (m,  12H).
【０１３６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト
【化５０】
2018158942.tif 000051
表題化合物は、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い、ステップ１においてｔｅ
ｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。1H
NMR:  (CDCl3,  400  MHz): δ  8.03  (s,  1H),  7.92  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H)
,  6.89  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.02  (s,  1H),  3.71-3.57  (m,  4H),  2.27-
2.15  (m,  2H),  1.58  (s,  9H),1.34  (s,  12H).
【０１３７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト
【化５１】
2018158942.tif 000052
表題化合物は、中間体Ｂを調製する手順と同様の手順に従い、ステップ１においてｔｅ
ｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。1H
NMR:  (CDCl3,  400  MHz): δ  8.04  (s,  1H),  7.94  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H)
,  6.91  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.04  (s,  1H),  3.73-3.59  (m,  4H),  2.29-
2.16  (m,  2H),  1.59  (s,  9H),  1.36  (s,  12H).
【０１３８】
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５２】
2018158942.tif 000053
【０１３９】
ステップ１：乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のシクロプロピルメタノール（２．７ｇ、３
８ｍｍｏｌ、１．５２当量）の溶液に、窒素下０℃の水素化ナトリウム、油中６０％懸濁
液（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ、１．５２当量）。０℃で３０分後、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ
）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加
し、反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を氷水および酢酸エチルと混合
する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる
。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）に
より精製して、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾニトリルを得た。1H
NMR:  (CDCl3): δ  7.65  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.0,  1
.6  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.92  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),
1.26-1.33  (m,  1H),  0.65-0.69  (m,  2H),  0.37-0.41  (m,  2H).
【０１４０】
ステップ２：１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（シクロプロピ
ルメトキシ）ベンゾニトリル（３６ｇ、０．１４４ｍｏｌ、１当量）の溶液を１０分間脱
気し、次いで（Ｂｐｉｎ）２（４０．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ、１．０８当量）、［１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．６
４ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン（１．９８ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．０２５当量）および酢酸カリウム（２８．２
ｇ、０．２８８ｍｏｌ）を室温で添加し、１８時間還流させる。反応混合物を氷水（２０
０ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H  NMR:  (CDCl3): δ  8.01  (d,  J  
=  1.6  Hz,  1H),  7.91  (dd,  J  =  8.4,  1.6  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  8.4
Hz,  1H),  3.96  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.33  (s,  12H),  1.28-1.34  (m,  
1H),  0.65-0.69  (m,  2H),  0.38-0.42  (m,  2H).
【０１４１】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５３】
2018158942.tif 000054
【０１４２】
ステップ１：０℃のＤＭＦ（４００ｍＬ）中のテトラヒドロピラノール（tetrahyropyr
anol）（３０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１９．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を添
加した。５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４９．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を、
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液として滴下添加した。反応物を４５℃で１６時間撹拌した
。反応物を室温に冷却し、反応物をＨ２Ｏに注ぎ入れることによりクエンチした。沈殿物
を濾過し、真空下で乾燥させて、５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１４３】
ステップ２：ジオキサン（５５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−４
−イルオキシ−ベンゾニトリル（５７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボ
ロン（６５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５０．４ｇ、６０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に１６時間
加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡ
ｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。水層および有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。1H  NMR:  (CDCl3
): δ  8.02  (d,  1H),  7.92-7.89  (m,  1H),  6.95-6.93  (d,  1H),  4.71-4.69  
(m,  1H),  4.00-3.98  (m,  2H),  3.63-3.60(m,  2H),  2.04-2.01  (m,  2H),  1.90-
1.85  (m,  2H),  1.33  (s,  12H).
【０１４４】
（実施例１）
５−（４−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル
【化５４】
2018158942.tif 000055
【０１４５】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−（４−アミノフェニル）チオモルホリン−１，１−
ジオキシド（ＴＣＩ、８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応
器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）に供して、半純粋物質を得、これを懸濁液としてアセトニトリル水溶液に溶かし、ジ
クロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を希クエン酸で１回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチルから再
結晶して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０
７．２；実測値：５０７．２
【０１４６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (m,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.60  (m,
2H),  7.67  (m,  2H),  7.59  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.10  (m,  2H),  4.98
(m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.79  (m,  4H),  3.59  (m,  2H),  3.18  (m,  4H),
2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例２）
（Ｒ）−メチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェ
ノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化５５】
2018158942.tif 000056
【０１４７】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタ
ン（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混
合物を室温で５分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により
精製して、（Ｒ）−メチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７
．３；実測値：５５７．３
【０１４８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (m,  1H),  8.78  (d,  J  =  2.7  Hz,  
1H),  8.60  (m,  2H),  7.58  (m,  3H),  7.01  (br,  2H),  5.37  (br,  1H),  4.61
(m,  2H),  4.51  (m,  3H),  3.71  (m,  1H),  3.64  (d,  J  =  7.8  Hz,  3H),  
3.49  (m,  2H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.26  (m,  2H).
（実施例３）
（Ｒ）−２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（
４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５６】
2018158942.tif 000057
【０１４９】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタ
ン（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）および塩化アセチル（１１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物
を室温で５分間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製
して、（Ｒ）−２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４１
．３；実測値：５４１．４
【０１５０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,
2H),  7.58  (m,  3H),  7.01  (br,  2H),  5.39  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.5
1  (m,  2H),  3.66  (m,  3H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),
2.28  (m,  2H),  2.03  (s,  2H),  1.99  (s,  1H).
（実施例４）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化５７】
2018158942.tif 000058
【０１５１】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）アニリン（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃のブロック上
で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
）、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸
緩衝液）により精製して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．３；実測値：５０２
．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.53  (bs,  1H),  10.34  (m,  1H),  8.83
(s,  1H),  8.64  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.62  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  
1H),  7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.29  (m,  1H),  7.00  (d,  J  =  8.5  Hz
,  1H),  4.99  (m,  1H),  4.03  -  3.78  (m,  4H),  3.59  (m,  2H),  3.47  (m,  
5H),  3.13  (m,  4H),  2.85  (s,  3H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例５）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）
ベンゾニトリル
【化５８】
2018158942.tif 000059
【０１５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）中の３−ヒドロキシオキセタン（１．３３
ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウ
ム（鉱油中６０％分散物、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で
１０分間撹拌し、次いで浴を取り外した。室温で３０分撹拌した後、混合物に、５−ブロ
モ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１５ｍＬ）中の溶液としてシリンジにより添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌
した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、粒状沈殿物を得た。これを濾過により収
集し、水で洗浄し、真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、５−ブロモ−２−（オキセタン
−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.11
(d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  9.0,  2.5  Hz,  1H),  6.90  (d,  
J  =  9.0  Hz,  1H),  5.48  (tt,  J  =  5.9,  4.7  Hz,  1H),  4.99  (ddd,  J  =
7.2,  6.0,  1.0  Hz,  2H),  4.61  (ddd,  J  =  7.6,  4.7,  1.0  Hz,  2H).
【０１５３】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）
ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．
４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０
６５ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物
出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下
で濃縮乾固して、推定上の２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０１５４】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−
２−アミン（０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンおよび４−（
４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（ＷＯ２０１３１８８８
５６）を添加ＤＩＥＡの存在下０℃で３０分間処理することにより調製し、次いで室温に
加温し、反応が完了するまでこれを室温のままにした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水
およびブラインで洗浄し、乾燥させた。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た）（０．１
５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（オキセタン−３−イルオキシ）−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２
７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処
理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８６．２；実
測値：４８６．３
【０１５５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.60  (m,
2H),  7.63  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.01  
(t,  J  =  7.4  Hz,  2H),  5.58  (p,  J  =  5.4  Hz,  1H),  5.04  (t,  J  =  6.8
Hz,  2H),  4.67  (m,  2H),  4.61  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  
6.0  Hz,  2H),  3.49  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H)
.
（実施例６）
２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化５９】
2018158942.tif 000060
【０１５６】
ステップ１：５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベン
ゾニトリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−メチル−３−オ
キセタンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰
囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７８ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。
混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｍ
ａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、４．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温でシリンジにより添加した。混合物を５０℃の
ブロックで８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を酢酸エ
チルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１
回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗物
質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２
．０；実測値：２８１．９
【０１５７】
ステップ２：２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調
製：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（３−メチルオキセタン−３
−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラ
ト）ジボロン（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．７ｍｍ
ｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウ
ム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０６６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、
８５℃で６０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、
濾液を減圧下で濃縮乾固して、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベン
ゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ４の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：３３０．２；実測値：３３０．０
【０１５８】
ステップ３：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−ト
リアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（（３−メチルオキセタ
ン−３−イル）メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合
物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１
３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−５−（４−（
（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．３
【０１５９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (m,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.70  -  8
.44  (m,  2H),  7.75  -  7.56  (m,  2H),  7.52  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.99
(m,  2H),  4.64  -  4.53  (m,  4H),  4.50  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.37  (m
,  4H),  3.47  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),3.17  (m,  4H),  2.44  (m,  4H),  1.44  
(s,  3H).
（実施例７）
５−（４−（（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−
メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６０】
2018158942.tif 000061
【０１６０】
ステップ１：１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２−メトキシ−４−ニトロフ
ェニル）ピペラジンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ
−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．８３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−（２，２−
ジフルオロエチル）ピペラジン塩酸塩（Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１．０ｇ、５
．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で
２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液との間で分配した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。収集し
た固体を廃棄し、一方で、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化
ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望
の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：３０２．１；実測値：３０２．１
【０１６１】
ステップ２：４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−
メトキシアニリンの調製：メタノール（３０ｍＬ）中の１−（２，２−ジフルオロエチル
）−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ
）の脱気混合物を、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素バ
ルーン下で終夜撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去し
た。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ１３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７２．２；実測値：２７２．１
【０１６２】
ステップ３：５−（４−（（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１
−イル）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセト
ニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）および４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）
−３−メトキシアニリン（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ
波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して、５−（４−（
（４−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェ
ニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５２．３；実測値：５５２．３
【０１６３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (m,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.67  -  8
.58  (m,  2H),  7.66  (bs,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.44  -  7.20
(br,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.21  (tt,  J  =  55.8,  4.3  Hz,
1H),  4.98  (m,  1H),  3.92  (m,  5H),  3.59  (m,  2H),  3.00  (m,  4H),  2.82
(td,  J  =  15.7,  4.3  Hz,  2H),  2.72  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,
2H).
（実施例８）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化６１】
2018158942.tif 000062
【０１６４】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．８３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の
４−アミノ−１−メチルピラゾール（０．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加し
た。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび
水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾過された水相を酢酸エチ
ルで１回抽出した。合わせた抽出物を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液でそれぞれ１
回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４
−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン
−２−アミンを得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１．０；実測値：２１１．１
【０１６５】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．
７１ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．２３ｇ、０．７
８ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、１０ｍｏｌ％）、ト
リフェニルホスフィン（０．０５６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水
溶液（１．６ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間
照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ８の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．２；実測値：
３４７．３
【０１６６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  8.74  (s,  
0.5H),  8.65  (s,  0.5H),  8.46  (dd,  J  =  5.3,  2.2  Hz,  1H),  8.35  (ddd,  
J  =  25.3,  9.2,  2.2  Hz,  1H),  8.01  -  7.93  (m,  1H),  7.69  (s,  0.5H),  
7.57  (s,  0.5H),  6.94  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.91  (s,  1.5H),  3.86  (s,
1.5H),  3.79  -  3.55  (m,  4H),  2.02  (m,  4H).
（実施例９）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル
【化６２】
2018158942.tif 000063
【０１６７】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．
５９ｍｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニ
トリル（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０
１３ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）
および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ
波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８
．２；実測値：３７８．２
【０１６８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (d,  J  =  5.1  Hz,  1H),  8.83  (s,  
0.5H),  8.74  (s,  0.5H),  8.70  -  8.55  (m,  2H),  8.00  (d,  J  =  6.2  Hz,  
1H),  7.70  (s,  0.5H),  7.64  -  7.56  (m,  1.5H),  4.99  (m,  1H),  4.00  -  3
.82  (m,  5H),  3.70  -  3.52  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例１０）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル
【化６３】
2018158942.tif 000064
【０１６９】
０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．１１ｇ
、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、続いて
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．１５ｇ、０
．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した
。混合物を減圧下で濃縮乾固して、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得、こ
れを１，２−ジメトキシエタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）中の溶液とし
てさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｃ
ｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１；実測値：３４７．３
【０１７０】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ、１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３２ｍ
ｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．３５ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェ
ニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（
０．７ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を
行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−
（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニト
リルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：４８３．３；実測値：４８３．４
【０１７１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.09  (s,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.44  (s,
1H),  8.34  (dd,  J  =  9.2,  2.1  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  24.3  Hz,  2H),
7.09  (s,  2H),  6.94  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.81  (m,  4H),  4.50  (m,  
1H),  3.70  (m,  4H),  3.40  -  2.80  (m,  8H),  2.02  (m,  4H).
（実施例１１）
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル
【化６４】
2018158942.tif 000065
【０１７２】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１−（４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−
イル）エタノン（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器
内１００℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４
−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン
−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：５００．２；実測値：５００．２
【０１７３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (m,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.60  (m,
2H),  7.66  (bs,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.06  (bs,  2H),  4.9
8  (m,  1H),  3.99  -  3.83  (m,  2H),  3.63  (m,  4H),  3.60  (m,  2H),  3.16  
(m,  4H),  2.09  (m,  5H),  1.73  (m,  2H).
（実施例１２）
【０１７４】
５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリル
【化６５】
2018158942.tif 000066
【０１７５】
４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（３００ｍＬ）に溶かし、氷水浴中で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｇ
、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を浴中で２０分間撹拌した後、４−フルオロイ
ソフタロニトリル（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を浴中で５分間撹拌し続
けた後、浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下でほぼ乾固するまで
濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した
。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をメタノールから再結晶して、４−（（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソフタロニトリルを得た。1H  NMR
(400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.42  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.16  (dd,  J  =  8
.9,  2.1  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  5.01  (m,  1H),  3.88  (m,
2H),  3.57  (m,  2H),  2.05  (m,  2H),  1.70  (m,  2H).
【０１７６】
メタノール（１５ｍＬ）中の４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）イソフタロニトリル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ナトリウムメトキシド
（２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で２日間撹拌した。シアナミ
ド（０．２８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０日間撹拌した後、飽和塩化ナ
トリウム水溶液（約５ｍＬ）を添加した。固体を減圧濾過により収集し、水で洗浄し、真
空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、Ｎ，３−ジシアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンズイミドアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ１４Ｈ１５Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７１．１；実測値：２７０．９
【０１７７】
Ｎ，３−ジシアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンズ
イミドアミド（０．２６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶
かし、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）
、続いてジクロロメタン（２ｍＬ）で処理した。混合物を４５℃に加温した後、追加量の
ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで白色沈殿
物を減圧濾過により収集した。
【０１７８】
固体および濾液をジクロロメタン中で合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄すると、固体が沈
殿した。水性洗液をジクロロメタンで３回逆抽出した。有機物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２
−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを
得た。
【０１７９】
1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.01  (s,  1H),  8.78  (d,  J  =  2.2
Hz,  1H),  8.67  (dd,  J  =  9.0,  2.2  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  9.0  Hz,  
1H),  4.80  (tt,  J  =  7.2,  3.7  Hz,  1H),  4.04  (ddd,  J  =  11.2,  7.1,  3.
6  Hz,  2H),  3.67  (ddd,  J  =  11.4,  7.2,  3.6  Hz,  2H),  2.27  -  2.02  (m,
2H),  2.02  -  1.84  (m,  2H).
【０１８０】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２
２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリ
ン（０．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を均質になるまでヒートガンで加温した
。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、不純な所望の
物質を得、これをメタノールから再結晶して、５−（４−（（４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４
７２．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  
8.60  (m,  2H),  7.59  (m,  3H),  7.00  (dd,  J  =  11.0,  6.9  Hz,  2H),  4.98
(m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.15  (m,  4H),  2.50  (m,  4H),
2.26  (s,  3H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例１３）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６６】
2018158942.tif 000067
【０１８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニト
ロベンゼン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（
０．９１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物
を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。上澄み液をピペットにより
取り出し、減圧下で濃縮した。この残留物を固体と合わせ、酢酸エチルと水との間で分配
した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２
−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９４．
１；実測値：２９４．２
【０１８２】
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン／メタノールの混合
物（１：１、６０ｍＬ）に溶かした。懸濁液をほぼ均質になるまで加温した。室温に冷却
した後、混合物を脱気し、その後、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。
混合物を水素バルーン下で３日間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾
過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２２
Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６４．２；実測値：２６４．２
【０１８３】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（
４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．６５ｇ、２．５ｍ
ｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合
物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセ
タン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−ア
ミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：３７７．１；実測値：３７７．４。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ
）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４
０ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（０．０２３ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．
９０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗
混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０
〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。濃縮残留
物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで
２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（
４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋
Ｈ］＋計算値：５４４．３；実測値：５４４．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ
10.23  (br,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.64  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.61  (dd
,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.67  (bs,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),
7.45  -  7.18  (br,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.98  (m,  1H),  4
.60  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.50  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.99  -  3.76  
(m,  5H),  3.59  (m,  2H),  3.51  (m,  1H),  3.36  (s,  3H),  3.02  (br,  4H),  
2.45  (br,  4H),  2.18  -  2.03  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例１４）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化６７】
2018158942.tif 000068
【０１８４】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３０ｍｇ、０
．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０
．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内１２０℃で１２０分間加熱し
た。室温に冷却した後、固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、ハウスバキ
ューム、次いで真空オーブン（６０℃）内Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、４−（（４−（３−シア
ノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３１．２；実測値：４３
１．０1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.61  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.64
(m,  2H),  8.40  (m,  1H),  7.90  (m,  4H),  7.61  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  
4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  2.83  (d,  J  =  4.4  Hz,  3H
),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例１５）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化６８】
2018158942.tif 000069
【０１８５】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ、２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてアセトニトリル（３
ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６
ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５
−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホス
フェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。
混合物を室温で２時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製して、（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５
．３；実測値：５８５．４
【０１８６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.70  -  8
.45  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  6.99  (m,  2H),  5.07  (m,  1H)
,  4.97  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.56  -  4.46  (m,  3H),  3.94  -  3.68  (m
,  2H),  3.68  -  3.43  (m,  3H),  3.17  (m,  4H),  2.51  -  2.39  (m,  4H),  2.
12  -  1.94  (m,  2H),  1.84  -  1.63  (m,  2H),  1.24  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H)
.
（実施例１６）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−
（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−
１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化６９】
2018158942.tif 000070
【０１８７】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．
１７ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチル
アミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン
］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、
６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次い
でフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒ
ドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１
．３；実測値：５７１．４
【０１８８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.60  (m,
2H),  7.61  (m,  2H),  7.01  (s,  2H),  5.04  (m,  1H),  4.60  (m,  3H),  4.52
(m,  2H),  4.17  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  3.75  (m,  1H),  3.61  (m,  1H),  
3.49  (m,  2H),  3.38  (m,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.06  (m,  2
H),  1.76  (m,  2H).
（実施例１７）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化７０】
2018158942.tif 000071
【０１８９】
５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４
．０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カルシウム（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。得ら
れた懸濁液を氷水浴中で冷却した。メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、Ｓｉｇｍａ  Ａ
ｌｄｒｉｃｈ、≦７７％、２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を終夜撹
拌し、一方で、氷水浴は徐々に室温に戻った。混合物をジクロロメタンで溶出しながらフ
リット漏斗に通して濾過した。濾液を５％重亜硫酸ナトリウムの水溶液および飽和炭酸水
素ナトリウムの水溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３０．０；実測値：３２９．９
【０１９０】
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベン
ゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（１，１−ジ
オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５
５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（０．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）の混
合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の消費を示した。混
合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質
を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１
８Ｈ２５ＢＮＯ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．１
【０１９１】
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメト
キシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１
７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チ
オピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４２ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物
を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内
１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、続いてメタノールで摩砕して、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒド
ロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ４Ｓ
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６２．２；実測値：５６２．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-
d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.60  (m,  2H),  7.
01  (m,  2H),  5.11  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H)
,  3.27  (m,  4H),  3.19  (s,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.36  (m,  4H).
（実施例１８）
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリル、トリフルオロ酢酸塩
【化７１】
2018158942.tif 000072
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フ
ェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、推定０．２７ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）で処理した。室温で
終夜静置した後、混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜６０％アセトニトリル、０．１％ト
リフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５８．２；実測
値：４５８．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  (m,  1H),  8.81  (m,  3H
),  8.60  (m,  2H),  7.68  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.07  (s,
2H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.33  (m,  8H),  2.09
(m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例１９）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７２】
2018158942.tif 000073
【０１９３】
５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニ
トリルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）中のテトラヒドロチ
オピラン−４−オール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液
を、室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）で一度に処
理した。混合物を室温で１時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（
２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。追加量のＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。
混合物を５０℃の加熱ブロック上で２時間撹拌した後、これを氷（約１００ｇ）上に注ぐ
と、固体が沈殿し、次いでこれを減圧濾過により収集し、真空オーブン内五酸化リンで乾
燥させ、所望の生成物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.03  (d,  J  =  
2.5  Hz,  1H),  7.82  (dd,  J  =  9.1,  2.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  9.1  Hz
,  1H),  4.74  (m,  1H),  2.83  (m,  2H),  2.63  (m,  2H),  2.16  (m,  2H),  1.9
0  (m,  2H).
【０１９４】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコ
ラト）ジボロン（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３８ｇ、３．８ｍ
ｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）（０．０９５ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ
／ＭＳ分析は、臭化物出発物質の消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに
通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、推定上の所望の物質を得た。
【０１９５】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオ
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ
、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．３８ｍｍ
ｏｌ）、粗製の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（推定１．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（０．０３３ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８
６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混
合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてメタノールか
ら再結晶して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．２；実測値：５３０
．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (m,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.58  
(m,  2H),  7.62  (m,  2H),  7.55  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  10
.7  Hz,  2H),  4.89  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H)
,  3.19  (m,  4H),  2.88  (m,  2H),  2.70  (m,  2H),  2.45  (m,  4H),  2.25  (m,
2H),  1.98  (m,  2H).
（実施例２０）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７３】
2018158942.tif 000074
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリ
ジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製：２−ブロモ−５−ニトロアニソール（５．
０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサ
ボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、７．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム水溶液（２Ｍ、３２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７５ｍ
Ｌ）を密封管内で合わせ、混合物を８０℃で３日間加熱した。室温に冷却した後、混合物
を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を
飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し
て、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ５の［Ｍ−
ｔＢｕ＋Ｈ］＋計算値：２７９．１；実測値：２７９．０。
【０１９７】
４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−
メトキシ−４−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシ
レート（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオ
ロ酢酸（５．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間静置し、次いで
減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中で再構成し、濃縮した。このサイクルをジ
クロロメタンで３回、次いでジエチルエーテルで１回繰り返して、所望の物質を得、これ
をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ
２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３５．１；実測値：２３４．９。
【０１９８】
４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジンの調製：３−ヨードオキセタン（０．６６ｍＬ、７．５
ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート（推
定３．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジ
により添加した。混合物を１３０℃のブロック上で加熱しながら終夜撹拌した。室温に冷
却した後、混合物をジクロロメタンおよびアセトニトリルで溶出しながらＣｅｌｉｔｅ珪
藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、次いでフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９１．１；実測値：２９１．１
。
【０１９９】
３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリン
の調製：４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．６４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボト
ル内でメタノール（約５０ｍＬ）に溶かした。脱気した後、混合物を木炭上１０％パラジ
ウム（１５０ｍｇ）で処理し、水素（５５ｐｓｉ）下で終夜振とうした。混合物をＣｅｌ
ｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６３．２
；実測値：２６３．１
【０２００】
５−（４−（（３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ
）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
および３−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニ
リン（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で
２０分間加熱した。冷却した反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
）により精製し、次いでメタノールで摩砕して、５−（４−（（３−メトキシ−４−（１
−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：５４３．３；実測値：５４３．４
【０２０１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.34  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.63  (m,
2H),  7.74  (br,  1H),  7.62  (m,  1H),  7.42  (m,  1H),  7.25  (m,  1H),  5.0
0  (m,  1H),  4.58  (m,  2H),  4.49  (m,  2H),  4.00  -  3.78  (m,  5H),  3.59  
(m,  2H),  3.44  (m,  1H),  3.02  -  2.74  (m,  3H),  2.09  (m,  2H),  1.89  (m,
2H),  1.73  (m,  6H).
（実施例２１）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド
【化７４】
2018158942.tif 000075
【０２０２】
４−アミノ−２−メトキシベンズアミドの調製：２−メトキシ−４−ニトロベンゾニト
リル（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてエタノール／水（３：１、１５ｍＬ）
に溶かした。ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィ
ニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、２４ｍｇ、
５６μｍｏｌ）を添加した。混合物を密封容器内１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却し
た後、懸濁液を減圧下で濃縮乾固して、所望のカルボキサミドを得、これをさらに精製す
ることなく持ち越した。
【０２０３】
濃縮した残留物をメタノールおよび２−メチルテトラヒドロフランで希釈した。懸濁液
をヒートガンで加温し、次いで室温に冷却した。混合物を脱気し、次いで炭素上１０％パ
ラジウム（触媒）で処理した。混合物を５０ｐｓｉの水素下で３日間振とうした。触媒を
、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４
−アミノ−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ１
１Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１６７．１；実測値：１６７．０。
【０２０４】
４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベ
ンズアミドの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４
−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、４−アミ
ノ−２−メトキシベンズアミド（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を
０℃で撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。少量の
テトラヒドロフランを添加した。二相混合物を濾過して、４−（（４−クロロ−１，３，
５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。濾過された混
合物を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出することにより、追加の所望の物質を得た。
合わせた有機物を濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８０．１；実測値：２８０．
０。
【０２０５】
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミ
ドの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド（０．３３ｇ、１
．２ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（０．１０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．
６ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混
合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（（４−（３
−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４７．２；実測
値：４４７．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.62  (s,  1H),  8.93  (s,  1H
),  8.65  (m,  2H),  7.92  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.62  (m,  2H),  7.46  (m,
2H),  4.99  (m,  1H),  4.02  (s,  3H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.09
(m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例２２）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５
−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化７５】
2018158942.tif 000076
【０２０６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２
−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジ
ン−２−アミン（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２
−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ
）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、７．
５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物
にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物の層を分離した。水相を
ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。
【０２０７】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２９
．３；実測値：６２９．２。
【０２０８】
（Ｒ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロ
リジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−
（２−シアノ−４−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキ
シ）ピロリジン−１−カルボキシレート（推定０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８
ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を減圧下で
濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の
物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５２９．３；実測値：５２９．３。
【０２０９】
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：
（Ｒ）−５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリ
ジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびグリコー
ル酸（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし
た。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およ
びＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン
−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オ
キシド（ＨＡＴＵ、６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で
終夜静置した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）
−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４
−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８７．３；実測
値：５８７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.25  (m,  1H),  8.81  (d,  J
=  3.9  Hz,  1H),  8.64  (m,  2H),  7.78  -  7.51  (m,  2H),  7.33  (br,  1H),
6.99  (m,  1H),  5.41  (m,  1H),  4.68  (m,  2H),  4.60  (m,  2H),  4.51  (m,
2H),  4.07  (m,  1H),  3.86  (m,  4H),  3.70  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.35
(m,  1H),  3.02  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.41  -  2.10  (m,  2H).
（実施例２３）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化７６】
2018158942.tif 000077
【０２１０】
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＬ−（−）−乳酸（Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ、１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、懸濁液としてアセトニトリル（３
ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５
ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５
−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホス
フェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。
懸濁液を数分間超音波処理し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で終
夜静置した後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｓ）−
２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（
４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８４．３；実測値：５８４．
４。
【０２１１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (s,  1H),  8.81  (m,  1H),  8.60  (m,
2H),  7.72  (m,  2H),  7.60  (m,  1H),  7.31  (m,  2H),  5.18  -  4.91  (m,  3
H),  4.85  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.60  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.51  (m,
3H),  3.80  (m,  2H),  3.59  (m,  3H),  2.91  (m,  2H),  2.33  (m,  1H),  2.04
(m,  4H),  1.89  -  1.61  (m,  4H),  1.24  (dd,  J  =  6.6,  1.9  Hz,  3H).
（実施例２４）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３，４，５
−トリメトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリ
ル
【化７７】
2018158942.tif 000078
【０２１２】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリン（６９ｍｇ、０．３
８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３
ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。沈殿し
た固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４６
４．２；実測値：４６４．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.29  (bs,  1H),  
8.84  (s,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.62  (dd,  J  =  9.0,  2.2  H
z,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.28  (br,  2H),  4.99  (m,  1H),  4.
03  -  3.77  (m,  8H),  3.70  (s,  3H),  3.59  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74
(m,  2H).
（実施例２５および実施例２６）
【０２１３】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、（非極性ジアステレオマー１）
および５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒ
ドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、（極性ジアステレオマー
２）。
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、ジアステレオマー１
【化７８】
2018158942.tif 000079
【０２１４】
２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（ジアステレオマーの１：１混合物）の調製：５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．５９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）
を、ヒートガンで加温することによりアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。冷却した後
、混合物を塩化鉄（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、３ｍｏｌ％）で処理した。混合物を室温で約５
分間撹拌した後、過ヨウ素酸（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分
間撹拌した後、混合物を２５％ｗｔ／ｗｔチオ硫酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、
約１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。懸濁液を１０分間撹拌し、次いでジクロロメタ
ンで３回抽出した。１回目の抽出の後、混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾
過した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固
して、所望の生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１４．０；実測値：３
１４．０。
【０２１５】
２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（ジアステレオマーの１：１混合物）の調製：１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の２
−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
（ジアステレオマーの１：１混合物、０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト
）ジボロン（０．９７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５６ｇ、５．７ｍｍｏ
ｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
（ＩＩ）（０．１４ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ
分析は、不完全な転化を示した。混合物に、追加の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、９０ｍｏｌ％）を添加した
。混合物をさらに４時間加熱し続け、その時点でＬＣ／ＭＳ分析は完全な転化を示した。
混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の
生成物をジアステレオマーの１：１混合物として得、これをさらに精製することなく持ち
越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２５ＢＮＯ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：３６２．２；実測値：３６２．２
【０２１６】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、ジアステレオマー１の調製：
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−
アミン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２
Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（ジアステレオマーの１：１混合物、
推定１．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
０．１０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）で
処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、相対配置が未知である２つの
分離可能なジアステレオマーを得た。各コンポーネントを別個に２回目のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、次いでメタノールで摩砕して、５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１および５−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリル、極性ジアステレオマー２を得た。
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１：
【０２１７】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、非極性ジアステレオマー１：
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６
．３；実測値：５４６．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.7
8  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.61  (m,  3H),  7.02  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),
5.09  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.18  (m,
4H),  2.90  (m,  4H),  2.46  (m,  6H),  2.04  (m,  2H).
【０２１８】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−オキシドテトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル、極性ジアステレオマー２：Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．
３；実測値：５４６．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78
(s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.62  (m,  3H),  6.99  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),
4.88  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,
4H),  3.10  -  2.87  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.31  (m,  2H),  2.14  (m,  2
H).
（実施例２７）
５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化７９】
2018158942.tif 000080
【０２１９】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、６
．３ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．１ｇ、７．５ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流させた（９５℃の加熱ブロック）。反応混
合物を減圧下で濃縮乾固した。生じた固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し
、真空下で乾燥させて、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ３Ｏ
３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２．１；実測値：２８２．１
【０２２０】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフランおよびメタノールの混
合物に溶かした。混合物を脱気し、炭素上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理し、水
素（３０ｐｓｉ）下で３日間振とうした。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して
濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９ＦＮ３
Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５２．１；実測値：２５２．１。０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．４
４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０
．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を添加した。混合物
を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配
した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩
化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＦＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６５．
１；実測値：３６５．３。
【０２２１】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−
トリアジン−２−アミン（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸
パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．
０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）で
処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（３−フルオロ
−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ
３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３２．２；実測値：５３２．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-
d6)  δ  10.47  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.78  -  8.47  (m,  2H),  7.79  (m,
1H),  7.62  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.31  -  7.07  (m,  1H
),  5.00  (tt,  J  =  8.0,  4.0  Hz,  1H),  4.92  -  4.69  (m,  4H),  4.53  (m,
1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.55  -  3.00  (m,  8H),  2.09  (m,  2
H),  1.74  (m,  2H).
（実施例２８）
５−［４−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−
１，３，５−トリアジン−２−イル］−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾ
ニトリル
【化８０】
2018158942.tif 000081
【０２２２】
Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−４−クロロブタンアミドの調製：ピリジン
（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）
の溶液に、４−クロロブタノイルクロリド（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｍＬ、
９．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。氷水浴をゆっくりと室温に戻し、混合物を室温
で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機
層を合わせ、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく
持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＣｌＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：３０３．０；実測値：３０３．０
【０２２３】
５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルの調製：２−メ
チルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の粗製のＮ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル
）−４−クロロブタンアミド（推定７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油
中６０％分散物）を０℃で添加し、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を
氷酢酸（約５ｍＬ）でクエンチし、水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで２回抽出した
。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０
ＢｒＮ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６５．０；実測値：２６５．１。
【０２２４】
（３−シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸の調製：
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−オキソピロリジン−１−イル
）ベンゾニトリル（０．２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０
．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．
０６４ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、
Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を得
、これをさらに精製することなく持ち越した。
【０２２５】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３
１．１；実測値：２３１．２。
【０２２６】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキソピロリジン−１−
イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−ク
ロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−
１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、粗製の（３−
シアノ−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（０．２０ｇ、０
．８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．
０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９８ｍＬ）で処理
した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９７．２；実測値：
４９７．２
（実施例２９）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン
−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８１】
2018158942.tif 000082
【０２２７】
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−３−ヒドロ
キシテトラヒドロフラン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶
液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．
９１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで冷却
浴を取り外した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、５−ブロモ−２−フルオロベ
ンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温でシリンジにより添加した。
混合物を５０℃のブロック上で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を添加し、生じ
た沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ハウスバキューム、次いで真空オーブン内Ｐ
２Ｏ５で乾燥させて、所望の物質を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.06  (
d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  9.1,  2.5  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  
=  9.1  Hz,  1H),  5.24  (m,  1H),  3.87  (m,  4H),  2.31  (m,  1H),  2.02  (m,
1H).
【０２２８】
（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，
４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−２−（（テトラヒドロフラン−３
−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジ
ボロン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）および［
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジ
クロロメタンとの錯体（０．２２ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で５時間加熱した
。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２
−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  M
Hz,  DMSO-d6)  δ  7.99  -  7.88  (m,  2H),  7.31  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  5.
29  (m,  1H),  4.02  -  3.74  (m,  4H),  2.33  (m,  1H),  2.13  -  1.91  (m,  1H
),  1.33  (s,  12H).
【０２２９】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン
−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（テトラヒドロフラン
−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合
物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応
器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−
（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００．２；実測値：５０
０．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.71
-  8.50  (m,  2H),  7.61  (m,  2H),  7.49  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.01  (m
,  2H),  5.36  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.07  -  3.89  (m,  
3H),  3.85  (m,  1H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.36  
(m,  1H),  2.09  (m,  1H).
（実施例３０）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化８２】
2018158942.tif 000083
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０２３０】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２
−アミン（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シア
ノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ、７．５ｍｏ
ｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）で処理した。混合物にマイ
クロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３９Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９
．３；実測値：５９９．１
【０２３１】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリルの調製  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（
４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（推定０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（
２ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にピペットで入
れた。水層を約１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を飽
和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９
．３；実測値：４９９．３
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０２３２】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１１ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。混合物を
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジ
メチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメ
チレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡ
ＴＵ、５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し
、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、（Ｒ）−２−（
（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０２３３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５７
．３；実測値：５５７．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (m,  1H),  8.7
8  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.59  (m,  3H),  7.01  (br,  2H),  5.41  (m,  1H)
,  4.70  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.09  (m,  2H),  3.74  (m,
3H),  3.51  (m,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.28  (m,  2H).
（実施例３１）
５−（４−（（４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル
【化８３】
2018158942.tif 000084
【０２３４】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００
ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシアニリン塩酸塩
（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８５ｍｇ、０．
３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．
６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応
混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
４７０．２；実測値：４７０．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.46  (bs,  1H
),  8.88  (s,  1H),  8.65  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.62  (dd,  J  =  8.9,  2.
2  Hz,  1H),  7.90  (bs,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.31  (bs,  1H)
,  7.24  (m,  1H),  7.05  (m,  1H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  5H),  3.60  (m,
2H),  2.08  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例３２）
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８４】
2018158942.tif 000085
【０２３５】
１−（４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの
調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−４−
ニトロベンゼン（０．８３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（０．６８ｇ
、５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１０
０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水
相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液
で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８０
．１；実測値：２８０．１
【０２３６】
１−（４−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの
調製：メタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、６０ｍＬ）中の１−（４−
（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（約４．９ｍｍ
ｏｌ）の脱気混合物を、木炭上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）で処理した。混合物を水
素バルーン下で終夜撹拌した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除
去した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、所望の物質を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５０
．２；実測値：２５０．１
【０２３７】
５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−
クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（４−（
４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５４ｍｇ、０．
２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．
７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷
却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、次いで
メタノールから再結晶して、５−（４−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）
−３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３０．２；実測値：５
３０．３
【０２３８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.28  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.64  (d,
J  =  2.1  Hz,  1H),  8.61  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.69  (bs,  1H),
7.60  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.54  -  7.17  (br,  1H),  6.93  (d,  J  =  8
.5  Hz,  1H),  4.98  (m,  1H),  3.92  (m,  5H),  3.60  (m,  6H),  2.94  (m,  4H)
,  2.07  (m,  5H),  1.73  (m,  2H).
（実施例３３）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化８５】
2018158942.tif 000086
【０２３９】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシ−
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−
トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジ
オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．
０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２
３ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ）で処理
した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノール／ジクロロ
メタンから沈殿させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３
４Ｎ７Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９２．２；実測値：５９２．３1H  NMR  (400  M
Hz,  DMSO-d6)  δ  10.29  (m,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),  7.67  (s,
1H),  7.61  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.33  (m,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.5  
Hz,  1H),  5.12  (m,  1H),  4.60  (m,  2H),  4.51  (m,  2H),  3.51  (m,  1H),  3
.35  (s,  3H),  3.27  (m,  4H),  3.01  (m,  4H),  2.49  -  2.32  (m,  8H).
（実施例３４）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８６】
2018158942.tif 000087
【０２４０】
５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ルの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３−ヒドロキシテトラヒドロ
ピラン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷
水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一
度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。混合物に、５
−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３．３
ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液として室温で
シリンジにより添加した。混合物を５０℃のブロックで３時間撹拌し、次いで室温に冷却
した。水を添加し、生じた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ハウスバキューム、
次いで真空オーブン内Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、所望の物質を得た。1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  8.04  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.84  (dd,  J  =  9.1,  2.6  Hz
,  1H),  7.35  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.64  (m,  1H),  3.82  (m,  1H),  3.63
(m,  3H),  2.05  (m,  1H),  1.83  (m,  2H),  1.57  (m,  1H).
【０２４１】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，
４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−
イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジ
ボロン（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）
および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｉ
Ｉ）のジクロロメタンとの錯体（７７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で２．５
時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下
で濃縮乾固した。粗製の２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１８
Ｈ２６ＢＮＯ５の［Ｍ＋ＯＨ＋Ｈ］＋計算値：３４７．２；実測値：３４７．１
【０２４２】
ステップ３：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−ト
リアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏ
ｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマ
イクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；
実測値：５１４．２。
【０２４３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (m,  1H),  8.92  -  8.72  (m,  1H),  8
.58  (m,  2H),  7.58  (m,  3H),  7.00  (m,  2H),  4.77  (m,  1H),  4.61  (m,  2H
),  4.51  (m,  2H),  3.88  (m,  1H),  3.68  (m,  3H),  3.49  (p,  J  =  6.3  Hz,
1H),  3.18  (m,  4H),  2.45  (m,  4H),  2.12  (m,  1H),  1.89  (m,  2H),  1.61
(m,  1H).
（実施例３５）
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化８７】
2018158942.tif 000088
【０２４４】
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−フルオロ−５
−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ
ニトリル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）およ
び３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．８９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶かし、１２０℃のブロック上で終夜加熱した
。混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン
−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮ２
Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０１．２；実測値：３０１．１
【０２４５】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン
−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１
−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭
酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃
で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２
９Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８５．２；実測値：４８５．３
【０２４６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01  (m,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.53  -  8
.25  (m,  2H),  7.60  (br,  2H),  6.99  (br,  2H),  6.71  (d,  J  =  9.0  Hz,  1
H),  5.86  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  4.62  (m,  3H),  4.52  (m,  4H),  4.02  (m
,  2H),  3.48  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.17  (m,  4H),  2.45  (m,  4H).
（実施例３６）
５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化８８】
2018158942.tif 000089
【０２４７】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラ
ヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（０．５１ｇ、５．０
ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加し、氷水浴中で冷却した。反応混合物を２０分間撹拌した
後、２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を浴中で約１５分間撹拌し続けた後、浴を取り外した。混合物を室温のままに
した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を水で２回洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−アミノ−２−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。粗生成物をさらに精製
することなく持ち越した。
【０２４８】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．２７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（６ｍＬ）中
の５−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（
０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次い
で室温に加温し、これを終夜室温のままにした。
【０２４９】
混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出
した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５
−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ５
Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３２．１；実測値：３３２．１
【０２５０】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の５−（（４−クロロ−１，３，５−
トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パ
ラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、１０ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０
３８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処
理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をＣｅｌ
ｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽
出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、
０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（（４−（３−シアノ−４−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベ
ンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.
46  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.59  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  8.13  (s,  1H),
7.94  (br,  1H),  7.60  (m,  1H),  7.45  (m,  1H),  5.00  (m,  1H),  4.81  (m,
1H),  3.91  (m,  4H),  3.58  (m,  4H),  2.21  -  1.97  (m,  4H),  1.72  (m,  4
H).
（実施例３７）
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８９】
2018158942.tif 000090
【０２５１】
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中の２−アミノ−５
−ブロモベンゾニトリル（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（
２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）および［１，１’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２８ｇ
、５ｍｏｌ％）の混合物を、８０℃で２日間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で
分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物の一部をＣｅｌｉｔｅ珪藻土の
パッドに通して濾過した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で
濃縮して、固体塊を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製
して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８ＢＮ２Ｏ２の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４５．１；実測値：２４５．４
【０２５２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１
−カルボキシレートの調製：クロロホルム（１５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０
．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−プロリン（０．３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ
）の混合物を、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および２−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、０．４５ｇ、１．８
ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を７０℃で終夜磁気撹拌しながら加熱し、次いで
減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の
物質を得た。
【０２５３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３ＢＮ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４
２．２；実測値：４４２．０。
【０２５４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニ
ル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジ
ン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４
−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０
．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−シアノ−４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニ
ル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ
）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニル
ホスフィン（０．０２７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７
８ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行っ
た。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所
望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：５７１．３；実測値：５７１．５。
【０２５５】
（Ｓ）−Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、トリフル
オロ酢酸塩の調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２
−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン
−２−イル）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．８６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処
理し、室温で終夜静置した。次いで、混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬ
Ｃ（水中１０〜３６％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製し
て、所望の物質をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２
７Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７１．２；実測値：４７１．３。
（実施例３８）
５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化９０】
2018158942.tif 000091
【０２５６】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．８６
ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ、６．
０ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理した。混
合物を室温で終夜静置した。上澄み液をデカントし、残った不溶性物質を水に溶かし、減
圧濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−ニトロ−２
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８９．１；
実測値：２８９．１
【０２５７】
５−ニトロ−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニト
リル（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてメタノール／２−メチルテトラヒドロ
フラン（１：１、４０ｍＬ）に溶かした。懸濁液を均質になるまで加熱し、次いで室温に
冷却した。脱気した後、混合物に木炭上１０％パラジウム（約２００ｍｇ）を導入した。
懸濁液を水素バルーン下で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通し
て濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、５−アミノ−２−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
１４Ｈ１９Ｎ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５９．２；実測値：２５９．２。
【０２５８】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．６５ｇ、２．
５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。
混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽
出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２
−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ
ニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：３７２．１；実測値：３７２．４。
【０２５９】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の５−（（４−クロロ−１，３，５−
トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、５ｍｏｌ％）の混
合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反
応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、５−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−
２−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０２６０】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３９
．２；実測値：５３９．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58  (s,  1H),  8.9
0  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  8.21  (m,  1H),  8.00  (m,  1H),  7.61  (d,  J  =
9.4  Hz,  1H),  7.38  (m,  1H),  5.01  (tt,  J  =  8.0,  4.0  Hz,  1H),  4.82
(m,  4H),  4.60  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (ddd,  J  =  11.6,  8.5,  3
.1  Hz,  2H),  3.55  -  2.91  (m,  8H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (dtd,  J  =  12.
5,  8.3,  3.9  Hz,  2H).
（実施例３９）
Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルア
ミド
【化９１】
2018158942.tif 000092
【０２６１】
Ｎ−（４−アミノフェニル）アクリルアミドの調製：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の
ｐ−ニトロアニリン（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、
３６ｍｍｏｌ）のほぼ均質な混合物を、塩化アクリロイル（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）
を滴下添加しながら、氷水浴中で撹拌した。添加終了時に、混合物を室温に戻した。得ら
れた懸濁液を水で希釈し、濾過した。収集した固体（推定１８ｍｍｏｌ）を水およびジク
ロロメタンで連続的に洗浄し、次いで懸濁液としてエタノール／水（５：１、１００ｍＬ
）に溶かした。鉄粉（２．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（
１０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃のブロック上で３時間加熱し、次いでＣｅｌｉｔ
ｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメ
タンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を水
および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−アミノフェニル）アクリルアミドを得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１１Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１６３．１
；実測値：１６３．１。
【０２６２】
Ｎ−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）
アクリルアミドの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４ｍＬ）中の２
，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）および
Ｎ−（４−アミノフェニル）アクリルアミド（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を順次添加
し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルと水と
の間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化
ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドを得た。
【０２６３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７
６．１；実測値：２７６．２。
【０２６４】
Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリル
アミドの調製：１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（４−（（４−クロロ−１，３，
５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（０．１４ｇ、０．４９
ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（
０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、１０ｍｏｌ
％）およびトリフェニルホスフィン（０．０３９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０
℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９０％アセトニトリル、０．１％トリフルオ
ロ酢酸緩衝液）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）アミノ）フェニル）アクリルアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ
２３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４３．２；実測値：４４３．１1H  NMR  (400  M
Hz,  DMSO-d6)  δ  10.35  (s,  1H),  10.19  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.62  (m
,  2H),  7.74  (m,  3H),  7.63  (m,  2H),  6.48  (dd,  J  =  17.0,  10.1  Hz,  1
H),  6.30  (dd,  J  =  17.0,  2.0  Hz,  1H),  5.79  (dd,  J  =  10.1,  2.1  Hz,
1H),  4.98  (tt,  J  =  8.0,  4.0  Hz,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m  2H),
2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例４０）
５−（４−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル
【化９２】
2018158942.tif 000093
【０２６５】
ステップ１：メタノール（１ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−オ
ール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノー
ル（５ｍＬ）中の炭素上１０％パラジウムの撹拌懸濁液に添加した。ギ酸アンモニウム（
０．４４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、混
合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を
酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オールを
得、これをさらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１４ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１５２．１；
実測値：１５２．０
【０２６６】
ステップ２：アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の粗製の２−（４−アミノフェニル）プ
ロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の試料を、アセトニトリル（１ｍＬ
）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の
懸濁液に添加した。懸濁液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５
８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで均質になるまで約１分間ヒートガンで加温した。追加の粗
製の２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−オール（約５０ｍｇ）をアセトニトリル
（約０．５ｍＬ）に溶かし、混合物に添加し、これをヒートガンで約１分間加温し、次い
で７０℃のブロック上で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、分取ＨＰ
ＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製
して、５−（４−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−
１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ
３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-
d6)  δ  10.39  (m,  1H),  8.85  (m,  1H),  8.69  -  8.56  (m,  2H),  7.81  (m,
2H),  7.71  (s,  1H),  7.59  (m,  2H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59
(m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H),  1.47  (s,  6H).
（実施例４１）
４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−
メチルピペリジン−１−カルボキサミド
【化９３】
2018158942.tif 000094
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（Ｄ
ＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．３１ｇ、０．８８
ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（０．０７６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶
液（２．０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行っ
た。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生
成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１３
．３；実測値：６１３．１
【０２６８】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．８８
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し
た。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にピペットで入れた。水層をジク
ロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。
【０２６９】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１３
．３；実測値：５１３．３。
【０２７０】
４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ
−メチルピペリジン−１−カルボキサミドの調製：５−（４−（（４−（４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７
ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の懸濁液として、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１３０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、次いで（メチルイミノ
）（オキソ）メタン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２１μＬ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）で処理した。５分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留固体を熱アセ
トニトリルで摩砕し、濾過し、乾燥させて、４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミドを得
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７
０．３；実測値：５７０．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8
.77  (s,  1H),  8.59  (m,  2H),  7.60  (m,  3H),  6.99  (m,  2H),  6.53  (m,  1H
),  4.95  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.64  (m,  2H),  3.49  (m
,  1H),  3.28  (m,  2H),  3.18  (m,  4H),  2.62  (d,  J  =  4.2  Hz,  3H),  2.46
(m,  4H),  1.98  (m,  2H),  1.66  (m,  2H).
（実施例４２）
Ｎ−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９４】
2018158942.tif 000095
【０２７１】
ピリジン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ベンゾニトリル（２．５ｇ、１３
ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけてシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３ｍＬ、
１４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温で３日間放置し、次いで真空下で濃縮した
。残留物を酢酸エチルと水との間で分配して、懸濁液を得、次いでこれを減圧下で濃縮乾
固した。残留物を１：１のピリジン／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリ
ウム水溶液（１２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌した後、減圧下でほぼ
乾固するまで濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を水で１回抽出
した。合わせた有機物を水、１％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、減圧下で濃縮すると、Ｎ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）シクロプロパン
カルボキサミドが固体として残った。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１０Ｂｒ
Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６５．０；実測値：２６５．１。
【０２７２】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）シクロ
プロパンカルボキサミド（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボ
ラン（４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）および［１
，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．
４７ｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を８０℃で３日間撹拌した。冷却した
反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。水相を酢酸エチルで１回抽
出した。有機物を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して、Ｎ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３
１３．２；実測値：３１３．３。
【０２７３】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノ
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）お
よびＮ−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（０．１４ｇ、０．４４ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフ
ェニルホスフィン（０．０２９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
（０．８ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射
を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ
−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４２．２；実測値：４４
２．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.69  (s,  1H),  10.22  (d,  J  =  13.
2  Hz,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.74  -  8.52  (m,  2H),  7.93  (d,  J  =  8.8  H
z,  1H),  7.63  (m,  2H),  7.00  (m,  2H),  3.79  (m,  4H),  3.13  (s,  4H),  2.
02  (m,  1H),  0.93  (m,  4H).
（実施例４３）
５−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−
３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化９５】
2018158942.tif 000096
【０２７４】
２−メチルテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（１
．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．９
９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をジクロ
ロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮
して、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１７Ｎ４Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：２６５．１；実測値：２６５．１。
【０２７５】
１−（５−ニトロピリジン−２−イル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（
１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、懸濁液としてテトラヒドロフラン／メタノール
／酢酸エチル（約１：１：１、１００ｍＬ）に溶かし、脱気し、次いで木炭上１０％ｗｔ
パラジウム（３００ｍｇ）を入れた。懸濁液を水素バルーン下で終夜撹拌した。反応混合
物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３５．２；実測値：２３５．２
。
【０２７６】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−
トリアジン（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、続いて６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３
−アミン（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次
いで室温に加温した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４８
．１；実測値：３４８．３。
【０２７７】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（６−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリ
アジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物
を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器
内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、５−（４−（（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１５．２；実測
値：５１５．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (br,  1H),  8.80  (s,  1
H),  8.58  (m,  2H),  8.46  (s,  1H),  8.02  (br,  1H),  7.60  (d,  J  =  9.2  H
z,  1H),  7.08  (br,  1H),  4.99  (tt,  J  =  7.8,  4.0  Hz,  1H),  4.77  (m,  4
H),  4.40  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.50  -  2.80  (m,  8H),
2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例４４）
２−（（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化９６】
2018158942.tif 000097
【０２７８】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸（１９ｍｇ、０．２
３ｍｍｏｌ）を懸濁液としてアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミ
ノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−
Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、８７
ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−シアノ
アセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ９Ｏ３の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８０．３；実測値：５８０．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)
δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  8.10  (br,  1H),  7.61
(m,  2H),  7.01  (m,  2H),  5.05  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),
4.13  (s,  2H),  3.82  -  3.39  (m,  5H),  3.18  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2
.03  (m,  2H),  1.76  (m,  2H).
（実施例４５）
２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキ
シ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化９７】
2018158942.tif 000098
【０２７９】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシイソ酪酸（１６
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物
をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（
ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル
メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（Ｈ
ＡＴＵ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で２０分間撹
拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１
−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−
（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０２８０】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９
．３；実測値：５９９．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.7
7  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.60  (m,  2H),  7.01  (m,  2H),  5.48  (s,  1H),
5.06  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  3.64  (m,  2H),  3.52  (m,
3H),  3.19  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.06  (m,  2H),  1.74  (m,  2H),  1.37
(s,  6H).
（実施例４６）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズア
ミド
【化９８】
2018158942.tif 000099
【０２８１】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４６ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（３１ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、
０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内において以下の連続的な間
隔で加熱した：８５℃で１５分間、１２０℃で３０分間および１２０℃で１２０分間。室
温に冷却した後、固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、ハウスバキューム
、次いで真空オーブン（６０℃）内Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、４−（（４−（３−シアノ−
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４
５９．２
【０２８２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.59  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.64  (m,
2H),  8.16  (m,  1H),  7.91  (m,  4H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  4.99
(m,  1H),  4.15  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),
1.74  (m,  2H),  1.21  (d,  J  =  6.6  Hz,  6H).
（実施例４７）
５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリル
【化９９】
2018158942.tif 000100
【０２８３】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−オール（
Ｅｎａｍｉｎｅ、３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器
内８５℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル）により精製して、５−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．１1H  NM
R  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),
8.13  (s,  1H),  7.59  (m,  1H),  7.50  (br,  1H),  7.34  (m,  1H),  7.26  (m,
1H),  5.07  (s,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.09
(m,  2H),  1.73  (m,  2H),  1.51  (s,  6H).
（実施例４８）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２，
２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１００】
2018158942.tif 000101
【０２８４】
１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの調製：メタノー
ル（５ｍＬ）中の１−（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｅ
ｎａｍｉｎｅ、０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した後、炭素上１０％パラ
ジウム（４０ｍｇ）を導入した。混合物を水素ガスバルーン下で終夜撹拌した。触媒を、
Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、１−
（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９Ｆ３ＮＯの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１９２．１；実測値：１９２
．０。
【０２８５】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２
，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の５−
（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−
（３−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１７０ｍｇ、０．９ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍ
ｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間加熱した。冷却した反
応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１
０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−（２，２，２
−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン
−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３
Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４７２．１1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.47  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),  8.17  (br,  
1H),  7.68  (m,  1H),  7.58  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.45  (t,  J  =  7.9  Hz
,  1H),  7.27  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.90  (m,  1H),  5.21  (m,  1H),  5.00
(m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例４９）
５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０１】
2018158942.tif 000102
【０２８６】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノ
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）お
よび２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９
ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍｏ
ｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液（１．２ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５
℃で１時間照射を行った。粗混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、次いで分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオ
ロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４５９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6
)  δ  10.19  (br,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.60  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  7.65
(br,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.05  (br,  2H),  4.98  (m,  1H),
3.91  (m,  2H),  3.85  -  3.77  (m,  4H),  3.59  (m,  2H),  3.16  (m,  4H),  2
.18  -  2.02  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例５０）
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン
−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリ
ル
【化１０２】
2018158942.tif 000103
【０２８７】
４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−
２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４
−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および４−
（メチルスルホニル）アニリン（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を
０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した
。少量のテトラヒドロフランを添加した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した
。合わせた有機物を濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。アセトニトリル中の所望
の物質のアリコートを１滴のピロリジンで処理して、所望の物質の存在を間接的に確認し
た。
【０２８８】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｓの［Ｍ＋ピロリジン−ＨＣｌ
＋Ｈ］＋計算値：３２０．１；実測値：３２０．２。
【０２８９】
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、
０．５３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニ
トリル（０．１９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．０４６ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った
。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−
（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５２
．１；実測値：４５２．１。
【０２９０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.85  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.66  (m,
2H),  8.10  (m,  2H),  7.97  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.6  
Hz,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.24  (s,  3H),  2
.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例５１）
Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノ
キシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ホルムアミド
【化１０３】
2018158942.tif 000104
【０２９１】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ホルミルグリシン（Ｓｉｇ
ｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（
３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２
３ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，
５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホ
スフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した
。混合物を室温で３日間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に
より精製して、Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）ホルムアミドを得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９８
．３；実測値：５９８．３
【０２９２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.60  (m,
2H),  8.20  (m,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.61  (m,  2H),  7.02  (m,  2H),  5.12
-  5.00  (m,  2H),  4.61  (m,  3H),  4.52  (m,  2H),  4.10  (t,  J  =  4.8  Hz
,  2H),  3.79  (m,  1H),  3.74  -  3.42  (m,  3H),  3.18  (m,  4H),  2.46  (m,  
4H),  2.05  (m,  2H),  1.76  (m,  2H).
（実施例５２）
Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノ
キシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アセトアミド
【化１０４】
2018158942.tif 000105
【０２９３】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルグリシン（Ｓｉｇ
ｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（
３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２
２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，
５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホ
スフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した
。混合物を室温で３日間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に
より精製して、Ｎ−（２−（４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アセトアミドを得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２
．３；実測値：６１２．４。
【０２９４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.61  (m,
2H),  8.19  (bs,  1H),  8.01  (t,  J  =  5.5  Hz,  1H),  7.61  (m,  2H),  7.02
(m,  2H),  5.04  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),  4.02  (t,  J  =
5.0  Hz,  2H),  3.80  (m,  1H),  3.65  (m,  2H),  3.48  (m,  2H),  3.18  (m,  
4H),  2.46  (m,  4H),  2.05  (m,  2H),  1.91  (s,  3H),  1.76  (m,  2H).
（実施例５３）
５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化１０５】
2018158942.tif 000106
【０２９５】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および４−モルホリノアニリ
ン（０．７０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次い
で室温に加温した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
それぞれ１回ずつ洗浄した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：２９２．１；実測値：２９２．２。
【０２９６】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノ
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）お
よび２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸
濁液を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフ
ィン（０．０４９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ
）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応器内１２５℃で１時間照射を行った。粗
混合物を最初にシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬ
Ｃ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製し
て、５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２８．２；実測値：４２８．３1H
NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01  (bs,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.46  (br,
1H),  8.33  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.63  (br,  2H),  7.00  (br,  2H),  6.9
4  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.84  -  3.75  (m,  4H),  3.75  -  3.64  (m,  4H),
3.12  (m,  4H),  2.10  -  1.96  (m,  4H).
（実施例５４）
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０６】
2018158942.tif 000107
【０２９７】
４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンの調製：４−フェニルピペリジン（５．５ｇ、
３４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２８ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（２８ｍＬ）中の１．８ｍＬの濃
硫酸（１．８ｍＬ）の溶液、続いて酢酸（１４ｍＬ）中の９０％硝酸（１．６ｍＬ）の溶
液を添加しながら、氷水浴（内部温度＜２０℃）中で撹拌した。冷却浴を取り外し、冷却
せずに硫酸（２８ｍＬ）を添加したら、内部温度が最大５０℃に達した。混合物を室温で
約２時間撹拌した後、これを氷水（約２００ｇ）に添加し、固体炭酸水素ナトリウムの少
量添加で約ｐＨ５に塩基性化した。次いで、混合物を発熱反応において５０／５０（ｗ／
ｗ）水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４にした。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、１
％水酸化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、塩化ナトリウムで飽和させ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ガム状残留物を還流シクロヘ
キサンで摩砕した。得られた粉末を減圧濾過により収集して、４−（４−ニトロフェニル
）ピペリジンを得た。
【０２９８】
４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンの調製：３−
ヨードオキセタン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中
の４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にシリンジにより添加した。バイアルを密
封した。混合物を密封容器内１２５℃で加熱しながら撹拌した。５時間後、追加量の炭酸
カリウム（０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜加熱した。室温に冷
却した後、混合物をジクロロメタンおよびアセトニトリルで溶出しながらＣｅｌｉｔｅ珪
藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、４−（４−ニトロフェニ
ル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジンを得、これをさらに精製することなく持
ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：２６３．１；実測値：２６３．２
【０２９９】
４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アニリンの調製：粗製の
４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（推定５．２ｍ
ｍｏｌ）をヒートガンでメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。冷却した後、混合物を脱気
し、次いで炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理した。混合物を水素バルーン下
で５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧
下で濃縮した。残留物をメタノール（約５０ｍＬ）に再溶解した。混合物を脱気した後、
これを炭素上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理した。混合物を４５ｐｓｉの水素下
で終夜振とうした。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧
下で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０３００】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３３．
２；実測値：２３３．１。
【０３０１】
４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェ
ニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．３６ｇ、
２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．３９
ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）および４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イ
ル）アニリン（０．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０℃で３０分間撹
拌し、次いで室温に加温した。１時間後、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液との間で分配した。固体を濾過により収集し、廃棄した。水相を酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセ
タン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−ア
ミンを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４
６．１；実測値：３４６．２
【０３０２】
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３
ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イ
ル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ
）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１０
ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０
．０２５ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）
で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−（（４−（１−
（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベン
ゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：５１３．３；実測値：５１３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32
(m,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.62  (dd,  J  =  9.0,  1.9  Hz,  2H),  7.70  (m,
2H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.99  
(m,  1H),  4.59  (m,  2H),  4.49  (m,  2H),  3.98  -  3.88  (m,  3H),  3.59  (m,
2H),  3.44  (m,  1H),  2.84  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.90
(m,  2H),  1.85  -  1.60  (m,  6H).
（実施例５５）
５−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０７】
2018158942.tif 000108
【０３０３】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および４−アミノベンズアミ
ド（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次
いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで２回
抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄
し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（４−
クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５０．０；実測値
：２５０．１。
【０３０４】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−（（４−クロロ−１，３，５−
トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０
２６ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した
。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（（４−クロロ−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）アミノ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ６Ｏ３の［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１７．２；実測値：４１７．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  
δ  10.61  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.64  (m,  2H),  8.03  -  7.81  (m,  5H),
7.62  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.30  (s,  1H),  4.99  (tt,  J  =  8.0,  3.9
Hz,  1H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例５６）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−
（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−
１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１０８】
2018158942.tif 000109
【０３０５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イ
ル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（Ｄ
ＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン
−４−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．５８
ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシ
レート（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（０．０５０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶
液（１．３ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行っ
た。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生
成物を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４２Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２
．３；実測値：６１２．１
【０３０６】
５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（１
−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（推定０．５８
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し
た。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ
３３Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１２．３；実測値：５１２．３。
【０３０７】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４
−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（１
−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍ
ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を懸濁液と
してジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニ
ウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ
）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジ
ン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジ
ン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリ
ルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：５７０．３；実測値：５７０．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (s,  1
H),  8.84  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.72  (m,  2H),  7.60  (m,  1H),  7.30  (
d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  5.05  (m,  1H),  4.59  (m,  3H),  4.50  (m,  2H),  4.1
7  (m,  2H),  3.82  (m,  1H),  3.74  -  3.45  (m,  5H),  2.87  (m,  2H),  2.02  
(m,  2H),  1.94  (m,  2H),  1.87  -  1.61  (m,  6H).
（実施例５７）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−
（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）ベンゾニトリル
【化１０９】
2018158942.tif 000110
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カル
ボキシレートの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４３ｍＬ）中の４−クロロ−
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０
．２７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジ
ン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８２ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ
炭酸ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃
で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ６Ｏ５
Ｓの［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋計算値：４９５．１；実測値：４９５．２。
【０３０９】
５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：ｔｅｒｔ
−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレー
ト（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオ
ロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。室温で４時間撹拌した後、混合物を、１０％塩酸水溶液お
よびジクロロメタンを含有する分液漏斗に添加した。得られた濃厚なスラリーを濃水酸化
アンモニウム溶液で塩基性化し、次いでジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物
を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ
６Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５１．２；実測値：４５１．２
【０３１０】
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４
−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ
ニトリル（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（５２ｍｇ、０．６８ｍ
ｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ
−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、２６０
ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。懸濁液を室温で３日間撹拌し、次いでフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（２−ヒドロ
キシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ６Ｏ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０９
．２；実測値：５０９．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.84  (s,  1H),  8.9
8  (s,  1H),  8.71  -  8.65  (m,  2H),  8.16  -  8.07  (m,  2H),  8.02  -  7.92
(m,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  5.06  (m,  1H),  4.60  (t,  J  =  
5.5  Hz,  1H),  4.17  (d,  J  =  5.3  Hz,  2H),  3.79  (m,  1H),  3.61  (m,  1H)
,  3.51  (m,  1H),  3.42  (m,  1H),  3.24  (s,  3H),  2.07  (m,  2H),  1.77  (m,
2H).
（実施例５８）
２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化１１０】
2018158942.tif 000111
【０３１１】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２
−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニト
リル（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（０．０２５ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（
１ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混
合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（シクロプロ
ピルメトキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８４
．２；実測値：４８４．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.28  (m,  1H),  8.8
0  (s,  1H),  8.71  -  8.47  (m,  2H),  7.67  (bs,  2H),  7.47  (d,  J  =  9.1  
Hz,  1H),  7.10  (br,  2H),  5.01  (t,  J  =  6.8  Hz,  2H),  4.73  (t,  J  =  7
.4  Hz,  2H),  4.64  -  4.46  (m,  1H),  4.16  (d,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.84  
(m,  2H),  3.49  (m,  2H),  3.33  -  3.01  (m,  4H),  1.35  (m,  1H),  0.85  -  
0.55  (m,  2H),  0.57  -  0.26  (m,  2H).
（実施例５９）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル
【化１１１】
2018158942.tif 000112
【０３１２】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．９０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−アミン（０．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３
０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、Ｃｅｌｉ
ｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出
物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１．０；実測値：２１１．１。
【０３１３】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．
５６ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．０３２ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１
．３ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗
混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０
〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４
−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
３７８．２；実測値：３７８．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.65  (m,  1H)
,  8.81  (s,  1H),  8.72  -  8.54  (m,  2H),  7.74  (m,  1H),  7.61  (d,  J  =  
9.1  Hz,  1H),  6.68  (m,  1H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.83  (s,  3H
),  3.59  (m,  2H),  2.08  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例６０）
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１１２】
2018158942.tif 000113
【０３１４】
５−ブロモ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）ベンゾニトリルの
調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１７ｍＬ）中の４，４−ジフルオロシク
ロヘキサノール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、
室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．２９、７．３ｍｍｏｌ）で一度に
処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル
（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。混合物を５０℃のブロック上で
１時間撹拌した。氷水を混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチルで分配した。水相を酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回
洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。1H  
NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.06  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =
9.1,  2.6  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  4.89  (m,  1H),  2.23  
-  1.98  (m,  4H),  1.98  -  1.90  (m,  4H).
【０３１５】
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，４−
ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オ
キシ）ベンゾニトリル（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（
０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および［
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０
．１０ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、臭化
物出発物質の完全な消費を示した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し
、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく持ち越し
た。
【０３１６】
２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ
）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、
粗製の２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−５−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定１．３
ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７
ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９７ｍＬ）で処理し
た。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４，４−ジフルオロシクロ
ヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：５４８．３；実測値：５４８．４
【０３１７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.60  (m,
2H),  7.61  (m,  3H),  7.01  (m,  2H),  5.02  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52
(m,  2H),  3.49  (m,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2.27  -  1.87  (
m,  8H).
（実施例６１）
５−（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１３】
2018158942.tif 000114
【０３１８】
１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジンの調製：１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジメチル
スルホキシド（１０ｍＬ）に溶かし、メタノール（２ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの
懸濁液で処理した。混合物を８０℃のブロック上で磁気撹拌しながら加熱した。２０分後
、追加の固体ナトリウムメトキシド（３００ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃のブロッ
ク上で終夜加熱しながら撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷および水の添加により
クエンチすると、粉末が沈殿し、これを濾過により収集した。固体を水で洗浄し、ハウス
バキューム、次いで真空オーブン（６０℃）内で乾燥させて、１−（２−フルオロ−６−
メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。
【０３１９】
１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフランお
よびメタノールの混合物（１：１、６ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気し、炭素上１０％
パラジウム（４５ｍｇ）で処理し、水素バルーン下で終夜撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔ
ｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−５−メトキシ−４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。ＬＣＭＳ−
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ２１ＦＮ３Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２８２．２；実測
値：２８２．１。
【０３２０】
５−（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニ
トリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０
．１６ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混
合物をマイクロ波反応器内１００℃で６０分間加熱した。冷却した反応混合物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、続いて酢酸エチルで摩砕して、５−
（４−（（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６２．３；実測値：
５６２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.43  (bs,  1H),  8.88  (bs,  1H),
δ  8.64  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.61  (dd,  J  =  9.0,  2.2  Hz,  1H),  7
.63  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.55  -  7.15  (br,  2H),  4.99  (m,  1H),  4.59
(m,  2H),  4.49  (m,  2H),  3.91  (m,  2H),  3.61  (m,  5H),  3.48  (m,  1H),
3.11  (m,  4H),  2.37  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例６２）
５−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリル
【化１１４】
2018158942.tif 000115
【０３２１】
イソプロパノール（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２
−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（
５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で３０
分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８０％アセトニトリル、
０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
）により精製して、５−（４−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ
３０Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７２．２；実測値：４７２．３1H  NMR  (400  M
Hz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.60  (d,
J  =  9.4  Hz,  1H),  7.45  (br,  1H),  7.24  (m,  1H),  7.16  (br,  1H),  6.7
4  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),
3.21  (m,  4H),  2.53  (m,  4H),  2.27  (s,  3H),  2.08  (m,  2H),  1.74  (m,
2H).
（実施例６３）
５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１５】
2018158942.tif 000116
【０３２２】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および３−モルホリン−４−
イルアニリン（０．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間
撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１
回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４
−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９
２．１；実測値：２９２．３。
【０３２３】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノ
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、
０．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０
．０２６ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理
した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニ
トリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、５−（４−（（３−モルホ
リノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５９．２；実測値：４５９．３1H
NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.27  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.62  (m,  
2H),  7.66  (m,  1H),  7.59  (m,  1H),  7.19  (bs,  1H),  6.77  (m,  1H),  4.99
(tt,  J  =  8.0,  3.8  Hz,  1H),  4.02  -  3.87  (m,  2H),  3.82  (m,  4H),  3
.59  (ddd,  J  =  11.5,  8.5,  3.1  Hz,  2H),  3.19  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),
1.73  (m,  2H).
（実施例６４）
５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１６】
2018158942.tif 000117
【０３２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フ
ェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の
５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｔ
ｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２ｍ
ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍ
Ｌ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で３０分間加熱
し、次いで減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−
４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、これ
をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ
７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５８．３；実測値：５５８．０。
【０３２５】
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリルの調製：粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（３−シアノ−４−（（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（推定０．１６ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した
。室温で１時間静置した後、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製して、５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキ
シ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ７Ｏ２の［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５８．２；実測値：４５８．２。
【０３２６】
５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニ
ル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−（４−（（４−（ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）およびグリコール酸（２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を懸濁液としてジクロロメタン
（２ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０
．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［
４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオ
ロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で連続的に処
理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
）により精製して、５−（４−（（４−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１６．２；実測値：５１６
．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (s,  1H),  8.73  (m,  1H),  8.55  
(m,  2H),  7.56  (m,  3H),  7.02  (m,  2H),  4.98  (m,  1H),  4.66  (t,  J  =  5
.5  Hz,  1H),  4.18  (d,  J  =  5.5  Hz,  2H),  3.91  (m,  2H),  3.61  (m,  2H),
3.53  (m,  4H),  3.16  (m,  4H),  2.08  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例６５）
５−（４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニ
ル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１７】
2018158942.tif 000118
【０３２７】
１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンの調製：
２−メチルテトラヒドロフラン／アセトニトリル（１：１０、１６．５ｍＬ）中の４−（
４−ニトロフェニル）ピペリジン（０．７７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウ
ム（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）、続いて２，２−ジフルオロエチルトリフレート（０．６
５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６５℃のブロック上で４時間加熱し、次
いで室温に冷却した。不溶性物質を濾過により除去した。濾液を濃縮して、所望の物質を
得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３
Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７１．１；実測値：２７１．１。
【０３２８】
４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アニリンの調製：粗
製の１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジン（推定
３．３ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトル内でメタノール（約２５ｍＬ）に溶かした。混合物を
脱気した後、これを木炭上１０％パラジウム（１５０ｍｇ）で処理し、水素（５５ｐｓｉ
）下で終夜振とうした。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過し、濾液を減
圧下で濃縮して、所望の物質を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２４１．１；実測
値：２４１．１。
【０３２９】
５−（４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェ
ニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−
（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−
（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アニリン（９１ｍｇ、０．
３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．
３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。冷却
した反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（
４−（（４−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３
１Ｆ２Ｎ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２１．２；実測値：５２１．４1H  NMR  (400
MHz,  DMSO-d6)  δ  10.31  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.61  (m,  2H),  7.70  
(d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.2
Hz,  2H),  6.19  (tt,  J  =  55.8,  4.3  Hz,  1H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,
2H),  3.59  (m,  3H),  3.04  (m,  2H),  2.79  (td,  J  =  15.7,  4.4  Hz,  2H)
,  2.30  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.91  -  1.59  (m,  6H).
（実施例６６）
５−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１１８】
2018158942.tif 000119
【０３３０】
５−（４−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル、トリフルオロ酢酸塩（約０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶
かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し
た。メタンスルホニルクロリド（３１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し
つつ、混合物を氷水浴中で冷却しながら撹拌した。冷却浴を取り外し、混合物を室温に戻
した。１５分後、混合物をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を分取Ｈ
ＰＬＣ（水中１０〜７０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精
製して、５−（４−（（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニ
ル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２
６Ｈ３０Ｎ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３６．２；実測値：５３６．２。
【０３３１】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (m,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.61  (m,
2H),  7.62  (m,  3H),  7.06  (s,  2H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59
(m,  2H),  3.29  (m,  8H),  2.97  (s,  3H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例６７）
【化１１９】
2018158942.tif 000120
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０３３２】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ、１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３２ｍ
ｍｏｌ）および２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ
、１０ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）で連続的に処理した。混合物にマイクロ波反応
器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１
４．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  8.80
(s,  1H),  8.74  -  8.50  (m,  2H),  7.68  (br,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.0  H
z,  1H),  7.11  (br,  2H),  4.99  (m,  1H),  4.91  -  4.74  (m,  4H),  4.52  (m,
1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (ddd,  J  =  11.6,  8.5,  3.0  Hz,  2H),  3.80  -
3.30  (m,  4H),  3.30  -  2.90  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.87  -  1.64  (m,
2H).
（実施例６８）
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２，
２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）ベンゾニトリル
【化１２０】
2018158942.tif 000121
【０３３３】
１−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）
−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製：０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ、２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（０．２６ｇ、１．７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．７８ｍＬ、４
．５ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
（Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を０
℃で３０分間撹拌した後、さらなる２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（５０ｍ
ｇ）を添加した。室温でさらに１０分間撹拌した後、追加量の２，４−ジクロロ−１，３
，５−トリアジン（５０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。室温で終夜
撹拌した後、混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１
−（４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２
，２，２−トリフルオロエタノンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ９Ｃ
ｌＦ３Ｎ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：３２１．０；実測値：３２１．１。
【０３３４】
２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（２
，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の１−（
４−（（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２，２
，２−トリフルオロエタノン（０．１３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）お
よびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、７．５ｍ
ｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９７ｍＬ）で処理した。混合物に
マイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）−５−（４−（（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：４８８．２；実
測値：４８８．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.04  (s,  1H),  9.02  (s,  
1H),  8.67  (m,  2H),  8.16  (m,  3H),  7.63  (m,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.92  
(m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.75  (m,  2H).
（実施例６９）
５−（４−（（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２１】
2018158942.tif 000122
【０３３５】
１−（３−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンの調製：ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５ｍＬ）中の１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．０
ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯすすぎ
液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１２５℃のブロック上で終夜撹拌した。室温に冷却し
た後、混合物を水（約５０ｍＬ）に注ぎ入れた。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥
させて、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ３の［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６４．１；実測値：２６４．１
【０３３６】
３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンの調製：１−（
３−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．７
６ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン混合物（４：１、１０ｍＬ）に溶かした
。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（４０ｍｇ）を添加した。懸濁液を水素
ガスバルーン下で終夜撹拌放置した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通す濾過に
より除去した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２３４．２；実測値：２３４．１。
【０３３７】
５−（４−（（３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４
−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏ
ｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８５℃で２０分間加熱した。冷却した反応
混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（
３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ７Ｏ３の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１４．３；実測値：５１４．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)
δ  10.26  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.66  (bs,  1H),  7.60
(m,  1H),  7.24  (m,  1H),  7.13  (bs,  1H),  6.75  (m,  1H),  4.99  (m,  1H),
4.60  (m,  2H),  4.51  (m,  2H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.49  (m,
1H),  3.25  (m,  4H),  2.48  (m,  4H),  2.08  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７０）
２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキ
シ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１２２】
2018158942.tif 000123
【０３３８】
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ
）ベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１−シクロプ
ロパンカルボン酸（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を懸
濁液としてジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした。混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタン
アミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ、５８ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）で連続的に処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル）により精製して、２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパン
カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７Ｎ８Ｏ４
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９７．３；実測値：５９７．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6
)  δ  10.16  (m,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.63  (m,  2H),  7.62  (m,  2H),  7.01
(m,  2H),  6.38  (s,  1H),  5.05  (m,  1H),  4.61  (m,  2H),  4.52  (m,  2H),
4.35  -  3.45  (m,  4H),  3.49  (m,  1H),  3.19  (m,  4H),  2.46  (m,  4H),  2
.08  (m,  2H),  1.76  (m,  2H),  0.98  (dd,  J  =  4.7,  4.3  Hz,  2H),  0.81  (
dd,  J  =  4.6  Hz,  2H).
（実施例７１）
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−カ
ルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２３】
2018158942.tif 000124
【０３３９】
（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）メタノンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）中の２
−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン（０．７９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン、続いてＤＭＦ中５０％プロピルホスホン酸無水物溶液（Ｓｉｇｍａ
Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌放置した後、これを
減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（約１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２回）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、連続的に洗浄した。有機
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３２２．１；実測
値：３２２．１。
【０３４０】
（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）メタノンの調製：（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン（推定５．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＰ
ａｒｒボトル内でメタノール／テトラヒドロフラン／酢酸エチル（５：２：１、８０ｍＬ
）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（２００ｍｇ）を導入した
。混合物を５０ｐｓｉの水素下で終夜振とうし、次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通
して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９２．２；実測値：２９１．９。
【０３４１】
５−（４−（（３−メトキシ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
カルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：アセトニトリル（
３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）、（４−アミノ−２−メトキシフェニル）（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メタノン（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ
波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル）により精製し、続いてアセトニトリルから再結晶して、所望の物質を得た。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７２．３
；実測値：５７２．１。
【０３４２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.53  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  8.66  (d,
J  =  2.2  Hz,  1H),  8.63  (dd,  J  =  9.0,  2.2  Hz,  1H),  7.86  (br,  1H),
7.61  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.36  (br,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.1  Hz,  
1H),  4.99  (m,  1H),  4.57  (m,  2H),  4.47  (m,  2H),  3.92  (m,  5H),  3.70  
(m,  2H),  3.60  (m,  2H),  3.47  (m,  1H),  3.25  (m,  2H),  2.34  (m,  2H),  2
.24  (m,  2H),  2.09  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例７２）
５−（４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２４】
2018158942.tif 000125
【０３４３】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびパラ−アニシジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁
液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）で処理
した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。固体を濾過により混合物
から収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、所望の物質を得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０４
．２；実測値：４０４．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (m,  1H),  8.7
9  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.72  (m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),
7.00  (m,  2H),  4.98  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.59  (m,
2H),  2.09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７３）
５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾ
ニトリル
【化１２５】
2018158942.tif 000126
【０３４４】
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（０．７４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（ＤＩＥＡ、０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−アミ
ノピラゾール（０．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間
撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１
回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残
留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−Ｎ−
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２１１
．０；実測値：２１１．１。
【０３４５】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．
５５ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、１０ｍ
ｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（０．０４３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を
、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１
３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した
。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物を分
取ＨＰＬＣ（水中１０〜８５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）によ
り精製して、５−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７８．２；実測値：３７８．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)
δ  10.30  (br,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.57  (br,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.6
Hz,  1H),  7.48  (s,  1H),  6.40  (m,  1H),  4.97  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),
3.75  (s,  3H),  3.59  (ddd,  J  =  11.7,  8.4,  3.1  Hz,  2H),  2.08  (m,  2H
),  1.73  (m,  2H).
（実施例７４）
５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２６】
2018158942.tif 000127
【０３４６】
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジンの調製：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン（０．８８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１
ｍｏｌ）の撹拌混合物を、シリンジにより３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（１
．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。冷却した反
応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。少量のメタノールを酢酸エチルに添加した
。水相のｐＨを固体炭酸ナトリウムの添加により塩基性にした。水相を酢酸エチルで３回
抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２，６−ジフルオロ−
４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３００．１；実測
値：３００．１
【０３４７】
３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ア
ニリンの調製：１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール
／酢酸エチルの混合物（１：３：２、６０ｍＬ）に溶かした。混合物を脱気した後、木炭
上１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を水素バルーン下で終夜撹拌し、
次いでＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３，５
−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
２７０．１；実測値：２７０．２。
【０３４８】
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンの調製：０℃のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリ
アジン（０．３３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（ＤＩＥＡ、０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ
）を順次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。混合物を酢
酸エチルおよび水で希釈した。懸濁液をプラスチックフリットに通して濾過して、４−ク
ロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミンを得た。水相を、少量のメタ
ノールを含有する酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、減圧下で濃縮して、追加の４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−
アミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：３８３．１；実測値：３８３．４。
【０３４９】
５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製  １，２−ジメトキ
シエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−
２−アミン（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、５ｍｏｌ％）の混合物を、
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７４ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１
３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により精製して、５−（４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５５０
．２；実測値：５５０．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58  (s,  1H),  8.9
1  (s,  1H),  8.60  (m,  2H),  7.62  (m,  1H),  7.59  -  7.50  (m,  2H),  5.00  
(tt,  J  =  8.0,  4.2  Hz,  1H),  4.59  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.50  (t,  J
=  6.1  Hz,  2H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (ddd,  J  =  11.6,  8.5,  3.0  Hz,  
2H),  3.52  (m,  1H),  3.14  (m,  4H),  2.41  (m,  4H),  2.09  (m,  2H),  1.73  
(m,  2H).
（実施例７５）
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イ
ル）ベンズアミド
【化１２７】
2018158942.tif 000128
【０３５０】
４−ニトロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製：０℃の２−メチルテ
トラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−アミノオキセタン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ
、０．４７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍ
Ｌ、１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−ニ
トロベンゾイルクロリド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにより滴下添加
し、直ちに沈殿物を得た。添加終了時に、冷却浴を取り外した。懸濁液を室温で約２時間
撹拌し、次いで２週間静置した。懸濁液を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルおよび水で
希釈した。固体を減圧濾過により収集し、真空下で乾燥させて、所望の物質を得た。上記
のように、有機相をエバポレートし、残留固体を収集することにより、追加の所望の物質
を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
２２３．１；実測値：２２３．２。
【０３５１】
４−アミノ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミドの調製：４−ニトロ−Ｎ−（
オキセタン−３−イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐ
ｄ／Ｃを１：１のメタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、４ｍＬ）に溶か
した。混合物を脱気した後、木炭上１０％パラジウム（３０ｍｇ）を導入した。混合物を
水素ガスバルーン下で３時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻土のパッドに通して濾
過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１９３．１；実測値：１９３．０。
【０３５２】
４−（（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−
イル）ベンズアミドの調製：アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オ
キシ）ベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−（オキセ
タン−３−イル）ベンズアミド（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマ
イクロ波反応器内８５℃で３０分間、次いで１２０℃で２時間加熱した。沈殿した固体を
減圧濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、４−（
（４−（３−シアノ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニ
ル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベ
ンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２。
【０３５３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.64  (s,  1H),  9.05  (d,  J  =  6.5  Hz,  
1H),  8.93  (s,  1H),  8.65  (m,  2H),  7.94  (m,  4H),  7.63  (m,  1H),  5.17  
-  4.94  (m,  2H),  4.82  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.65  (t,  J  =  6.4  Hz,  
2H),  3.92  (m,  2H),  3.60  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.74  (m,  2H).
（実施例７６）
５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ
）ベンゾニトリル
【化１２８】
2018158942.tif 000129
【０３５４】
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５
３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（
ＣｈｅｍＳｈｕｔｔｌｅ、３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ
波反応器内８５℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜
８０％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）、続いてフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル）により精製して、５−（４−（（４−（１−メチルピペリジン
−４−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ６Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７１．２；実測値：４７
１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  (bs,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.6
2  (m,  2H),  7.71  (m,  2H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =
8.4  Hz,  2H),  4.99  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.59  (m,  2H),  3.35  (bs,
3H),  2.99  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.32  (s,  3H),  2.11  (m,  4H),  1.74
(m,  4H).
（実施例７７）
５−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１２９】
2018158942.tif 000130
【０３５５】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍ
ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−２−アミノピリジン（３８ｍｇ、０．３０
ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７６
ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混
合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、続いてアセトニトリ
ルから再結晶して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１
Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０５．２；実測値：４０５．２1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.32  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.51  (m,  2H),  8.05  (dd,  
J  =  8.9,  2.7  Hz,  1H),  7.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),  6.91  (m,  1H),  4.
98  (m,  1H),  3.90  (m,  5H),  3.59  (m,  2H),  2.08  (m,  2H),  1.73  (m,  2H)
.
（実施例７８）
５−（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１３０】
2018158942.tif 000131
【０３５６】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル
）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９３ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびメタ−アニシジン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁
液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理
した。混合物をマイクロ波反応器内８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃
縮乾固した。残留物をアセトニトリルに溶かし、水を添加して固体を沈殿させた。固体を
濾過により収集し、メタノール水溶液で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、所望の物
質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：４０４．２；実測値：４０４．１1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.38  (s,  1
H),  8.87  (s,  1H),  8.62  (m,  2H),  7.62  (m,  2H),  7.32  (m,  2H),  6.73  (
m,  1H),  5.00  (m,  1H),  3.91  (m,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.59  (m,  2H),  2.
09  (m,  2H),  1.73  (m,  2H).
（実施例７９）
５−（４−（フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１３１】
2018158942.tif 000132
【０３５７】
ステップ１：０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン
（５３０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４７５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ
）、続いてＤＭＦ（９ｍＬ）中のアニリン（３００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添
加した。透明金色混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、これを室温のま
まにした。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで
２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインでそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無
水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１０〜２０
％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物
を得た。
【０３５８】
ステップ２：ジオキサン／Ｈ２Ｏの脱気混合物（３ｍＬ、４／１）中の４−クロロ−Ｎ
−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を含有する密封管を
、８５℃で５分間予熱した。次に、Ｋ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２６３ｍｇ、０．８
ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を密封管内１００℃で１５時間さらに加熱した。透
明物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した
。合わせた抽出物を水およびブラインでそれぞれ１回ずつ洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、３
０分間にわたって２０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）の勾配）に
より精製して、表題化合物を固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.
33  (s,  1H),  8.80  (s,  1H),  8.67  -  8.45  (m,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.0  
Hz,  2H),  7.56  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.37  (t,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.1
0  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),      4.93  (dt,  J  =  8.2,  4.2  Hz,  1H),  3.97  
-  3.76  (m,  2H),  3.54  (m,  2H),  2.04  (m,  2H),  1.68  (m,  2H).
【０３５９】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７４
．２；実測値：３７４．１。
（実施例８０）
【０３６０】
（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル。
【化１３２】
2018158942.tif 000133
【０３６１】
ステップ１：アルゴン雰囲気下０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，
３，５−トリアジン（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．６０２
ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、続いて４−アミノフェニルモルホリン（５３５ｍｇ、３．０
ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮
乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミ
ンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：２９２．１２、実測値：２９２．３
【０３６２】
ステップ２：２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、４−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノ
フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）モルホリン（０．３９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（
７４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（６ｍＬ）を添加した。よく撹拌した
混合物に、水（３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４０９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液を
添加した。混合物を１３０℃で１時間マイクロ波にかけた。反応混合物をＤＣＭで希釈し
、シリカゲルの短いパッドに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を
減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−モル
ホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジ
ン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ
４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４４．２．１２、実測値：５４４．２。
【０３６３】
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−モルホ
リノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン
−１−カルボキシレート（４３１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１
０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬ
Ｃ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して
、（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン
−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２．２
；実測値：４４４．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  30.2  H
z,  1H),  9.11  (br  s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.67  -  8.44  (m,  2H),  7.607.
48  (m,  3H),  6.95  (t,  J  =  9.5  Hz,  2H),  5.41  (t,  J  =  4.8  Hz,  1H),
3.84  -  3.68  (m,  4H),  3.59  (dd,  J  =  13.5,  4.8  Hz,  1H),  3.50  -  3.
35  (m,  3H),  3.07  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  2.39  -  2.17  (m,  2H).
（実施例８１）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５
−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリル
【化１３３】
2018158942.tif 000134
【０３６４】
表題化合物は、実施例１０３で報告した手順と同じ手順を使用して、（Ｒ）−５−（４
−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−
（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルへのグリコール酸カップリングにより調
製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
５０２．２；実測値：５０２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (s,  1H)
,  8.79  (s,  1H),  8.69  -  8.43  (m,  2H),  7.51  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7
.20  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  6.82  -  6.56  (m,  1H),  5.36  (d,  J  =  32.9
Hz,  1H),  4.75  (s,  1H),  4.18  -  3.91  (m,  2H),  3.86  -  3.33  (m,  8H),
3.13  (s,  4H),  2.35  -  2.06  (m,  3H).
（実施例８２）
（Ｒ）−５−（４−（（３−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化１３４】
2018158942.tif 000135
【０３６５】
表題化合物は、４−モルホリノアニリン（morpholineaniline）の代わりに３−モルホ
リノアニリンを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。
【０３６６】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４
．２；実測値：４４４．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (s,  1H),  9.1
3  (br  s,  2H),  8.80  (s,  1H),  8.69  -  8.48  (m,  2H),  7.66  -  7.42  (m,
2H),  7.29  -  6.97  (m,  2H),  6.79  -  6.60  (m,  1H),  5.43  (t,  J  =  4.9
Hz,  1H),  3.76  (s,  4H),  3.59  (dd,  J  =  13.5,  4.9  Hz,  1H),  3.54  -  
3.18  (m,  5H),  3.13  (s,  4H),  2.38-2.19  (m,  2H).
（実施例８３）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジ
ン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ
−イソプロピルベンズアミド
【化１３５】
2018158942.tif 000136
【０３６７】
表題化合物は、実施例１０３で報告した手順と同じ手順を使用して、（Ｒ）−４−（（
４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（実施例８４）へのグリコ
ール酸カップリングにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７
Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．２；実測値：５０２．３
【０３６８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.55  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.72  -  8
.50  (m,  2H),  8.11  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.85  (m,  4H),  7.53  (dd,  J
=  9.1,  2.4  Hz,  1H),  5.36  (dd,  J  =  33.4,  4.4  Hz,  1H),  4.64  (d,  J
=  6.2  Hz,  1H),  4.17  -  3.90  (m,  2H),  3.85  -  3.35  (m,  4H),  3.12  (
m,  1H),  2.38  -  2.04  (m,  2H),  1.16  (d,  J  =  6.5  Hz,  6H).
（実施例８４）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−
１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化１３６】
2018158942.tif 000137
【０３６９】
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベン
ズアミドを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２．２
；実測値：４４４．３
（実施例８５）
（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジ
ン−３−イル）オキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベン
ズアミド
【化１３７】
2018158942.tif 000138
【０３７０】
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−アミノベンズアミドを使用し、
続いて実施例１０３に示した通り（Ｒ）−４−（（４−（３−シアノ−４−（ピロリジン
−３−イルオキシ）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズア
ミドへのグリコール酸カップリングを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順
に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：４６０．２；実測値：４６０．２1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58
(s,  1H),  8.88  (s,  1H),  8.74  (dd,  J  =  4.4,  1.4  Hz,  1H),  8.67  -  8
.56  (m,  2H),  8.51  (dd,  J  =  8.4,  1.4  Hz,  1H),  7.91-7.84  (m,  3H),  7.
55-7.48  (m,  2H),  5.37  (d,  J  =  32.3  Hz,  3H),  4.05  -  3.97  (m,  2H),  
3.82  -  3.64  (m,  3H),  3.48-3.41  (m,  2H),  2.31-2.15  (m,  2H).
（実施例８６）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１３８】
2018158942.tif 000139
【０３７１】
表題化合物は、４−フェニルモルホリンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）アニリンを使用し、続いて実施例１０３に示した通り（Ｒ）−５−（４−（（４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルへのグリコール酸カップ
リングを使用して、実施例８０で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５１５．２；実測
値：５１５．４1H  NMR  (400  MHz,  アセトニトリル-d3)  δ  9.96  (s,  1H),  8.73
(s,  1H),  8.54-8.45  (m,  2H),  7.82  -  7.51  (m,  3H),  7.20  (s,  2H),  5.
38  (d,  J  =  33.1  Hz,  1H),  4.88  -  4.52  (m,  2H),  4.32  -  4.02  (m,  3H
),  3.97-3.85  (m,  4H),  3.48  -  3.07  (m,  6H),  2.93  (s,  3H),  2.47-2.23  
(m,  2H).
（実施例８７）
２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１３９】
2018158942.tif 000140
【０３７２】
窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリア
ジン（２．５ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（３．５ｇ、１５．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を５分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で
濃縮乾固した。粗生成物を４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに添加し、２分間超音波処理して固体
粒子を溶液に溶かし、室温で５分間放置した。固体粒子を濾過し、ＤＣＭで２回洗浄し、
乾燥させて、クリーム色固体生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１
９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４７．１、実測値：３４７．３。
【０３７３】
４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、２−フルオ
ロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ベンゾニトリル（０．７８３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２
５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍＬの丸底フラスコ内で１，２−ＤＭＥ（
２４ｍＬ）に溶かした。よく撹拌した混合物に、水（１２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１
．３７５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を９５℃で４時間加熱した
。反応混合物を３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルの短いパッド
に通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回洗浄した。濾液をシリカゲルに吸着させ
、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベ
ンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：４３２．２；実測値：４３２．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.
20  (d,  J  =  21.0  Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.65  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H)
,  7.72  (s,  1H),  7.64  -  7.43  (m,  2H),  6.96  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  
4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.47-3.40  (m,
1H),  3.13  (d,  J  =  6.6  Hz,  4H),  2.46  -  2.32  (m,  4H).
（実施例８８）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４０】
2018158942.tif 000141
【０３７４】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレ
ート（４３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）
に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一度
に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し
、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で濃縮
した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．
２
【０３７５】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶
媒を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−
（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を精製するこ
となく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．３。
【０３７６】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.30  -  10.01  (m,  1H),  9.13  (d,  J  =  
37.7  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.64  -  8.55  (m,  2H),  7.75  -  7.39  (m,  
3H),  7.03  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  5.52  -  5.28  (m,  1H),  4.73  (d,  J  =
5.9  Hz,  4H),    4.39  -  4.36  (m,  1  H)  4.00  -  3.53  (m,  7H),  3.27  -
2.91  (m,  5H),  2.44  -  1.81  (m,  2H).
【０３７７】
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．０９ｍｍ
ｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ
（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．１７ｍｍ
ｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で
終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル
、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−
２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（
４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．４1H  NMR
(400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (dd,  J  =  23.9,  10.4  Hz,  1H),  8.75  (s,
1H),  8.66  -  8.42  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.51  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H
),  7.04  (s,  2H),  5.36  (d,  J  =  19.8  Hz,  1H),  4.77-4.75  (m,  5H),  4.4
2  -  4.20  (m,  4H),  3.98  -  3.76  (m,  4H),  3.73  -  3.36  (m,  6H),  2.31-
2.12  (m,  2H),  1.17  (dd,  J  =  12.3,  6.5  Hz,  3H).
（実施例８９）
（Ｒ）−２−（（１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４１】
2018158942.tif 000142
【０３７８】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン
酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−
イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手
順と同じ手順に従って調製した。
【０３７９】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１
．２、実測値：５７１．４。
【０３８０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  19.5  Hz,  1H),  8.73  (s,
1H),  8.63  -  8.46  (m,  2H),  7.68  -  7.41  (m,  3H),  6.97  (s,  2H),  5.3
4  (d,  J  =  27.8  Hz,  1H),  4.59-4.50  (m,  4H),  3.70-3.60  (m,  2H),  3.59-
3.56  (m,  8H),  3.15-3.09  (m,  7H),  2.37  -  2.12  (m,  4H).
（実施例９０）
（Ｒ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（
４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４２】
2018158942.tif 000143
【０３８１】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに２−シアノ酢酸を（Ｒ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ
）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手
順に従って調製した。
【０３８２】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６６
．２、実測値：５６６．３。
【０３８３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  21.2  Hz,  1H),  8.73  (s,
1H),  8.65  -  8.46  (m,  2H),  7.70  -  7.38  (m,  3H),  6.96  (s,  2H),  5.4
2  -  5.36  (m,  1H),  4.57-4.49  (m,  4H),  4.00  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  3
.96  -  3.76  (m,  1H),  3.68  -  3.57  (m,  6H),  3.45  -  3.40  (m,  1H),  3.1
5  -3.09  (m,  6H),  2.31  -  2.08  (m,  2H).
（実施例９１）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４３】
2018158942.tif 000144
【０３８４】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに（Ｒ）−２−ヒドロキシ
プロパン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジ
ン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報
告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４
Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；実測値：５７１．４。
【０３８５】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  20.3  Hz,  1H),  8.73  (s,
1H),  8.57  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.36  (s,  1H),  7.68  -  7.41  (m,  3H
),  6.97  (d,  J  =  10.5  Hz,  2H),  5.34  (d,  J  =  30.1  Hz,  1H),  4.93  (d
,  J  =  28.9  Hz,  1H),  4.67  -  4.38  (m,  3H),  4.36  -  4.10  (m,  2H),  4.
02  -  3.65  (m,  1H),  3.67-3.60  (m,  4H),  3.52  -  3.34  (m,  2H),  3.15-3.0
9  (m,  6H),  2.35  -  2.05  (m,  2H),  1.21  -  1.10  (m,  3H).
（実施例９２）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−（オキセタン−
３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１４４】
2018158942.tif 000145
【０３８６】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりにオキセタン−３−カルボ
ン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３
−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した
手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ
４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．３、実測値：５８３．３。
【０３８７】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.59  -  8
.57  (m,  2H),  7.75  -  7.43  (m,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.33  -  5.30  (m,  1
H),  4.91  -  4.56  (m,  8H),  4.10  -  3.81  (m,  4H),  3.65  -  3.47  (m,5H),
3.21  -  2.91  (m,  4H),  2.35  -  2.31  (m,  4H).
（実施例９３）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イル
オキシ）ベンゾニトリル
【化１４５】
2018158942.tif 000146
【０３８８】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレ
ート（４３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）
に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを一度
に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し
、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で濃縮
した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３；実測値：５９９．
２
【０３８９】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶
媒を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−
（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た。乾燥させた残留物を精製するこ
となく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．２；実測値：４９９．３。
【０３９０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.30  -  10.01  (m,  1H),  9.13  (d,  J  =  
37.7  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.64  -  8.55  (m,  2H),  7.75  -  7.39  (m,  
3H),  7.03  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  5.52  -  5.28  (m,  1H),  4.73  (d,  J  =
5.9  Hz,  4H),    4.39  -  4.36  (m,  1  H)  4.00  -  3.53  (m,  7H),  3.27  -
2.91  (m,  5H),  2.44  -  1.81  (m,  2H).
（実施例９４）
【０３９１】
（Ｒ）−２−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化１４６】
2018158942.tif 000147
【０３９２】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに１−ヒドロキシシクロプ
ロパンカルボン酸を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピ
ロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８
８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。
【０３９３】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３
．２、実測値：５８３．５。
【０３９４】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  18.3  Hz,  1H),  8.75  (s,
1H),  8.68  -  8.44  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.52  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H
),  7.05  (s,  2H),  6.16  (s,  1H),  5.34  (d,  J  =  32.5  Hz,  2H),  4.75  (d
,  J  =  6.2  Hz,  4H),  4.41  (br  s,  2H),  4.27  -  3.81  (m,  5H),  3.21-2.9
8  (m,  5H),  2.43  -  1.97  (m,  2H),  1.17  -  0.64  (m,  4H).
（実施例９５）
（Ｒ）−２−（（１−ホルミルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（
４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４７】
2018158942.tif 000148
【０３９５】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりにギ酸を（Ｒ）−５−（４
−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾニ
トリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順と同じ手順に従って
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：５２７．２、実測値：５２７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J
=  20.0  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.65  -  8.43  (m,  2H),  8.21  (d,  J  =
19.5  Hz,  1H),  7.72  -  7.42  (m,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.37-5.33  (m,  1H
),  4.75-4.72  (m,  4H),  4.50-4.29  (m,  1H),  3.81  -  3.48  (m,  7H),  3.16  
-  2.85  (m,  5H),  2.31  -  2.13  (m,  2H).
（実施例９６）
（Ｒ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４８】
2018158942.tif 000149
【０３９６】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸の代わりに２，２−ジフルオロ酢酸
を（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イ
ルオキシ）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例８８で報告した手順
と同じ手順に従って調製した。
【０３９７】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７
．２、実測値：５７７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  19.
9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.70  -  8.45  (m,  2H),  7.76  -  7.46  (m,  3H)
,  7.03  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  6.57  (td,  J  =  52.9,  27.6  Hz,  1H),  5.
41  (d,  J  =  30.9  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.0  Hz,  4H),  4.39  (br  s,  
1H),  4.01  -  3.59  (m,  7H),  3.27  -  2.79  (m,  5H),  2.35  -  2.15  (m,  2H
).
（実施例９７）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）アゼパン−４−イル）オキシ）−５−（４−（
（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１４９】
2018158942.tif 000150
【０３９８】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）をｔｅｒｔ−ブチル４−ヒド
ロキシアゼパン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコ
ール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３
１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．２。
【０３９９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  18.1  Hz,  1H),  8.72  (s,
1H),  8.63  -  8.45  (m,  2H),  7.70  -  7.36  (m,  3H),  6.99  (s,  2H),  4.9
0  (s,  1H),  4.65-4.61  (m,  2H),  4.17  -  3.95  (m,  2H),  3.64-3.41  (m,  8H
),  3.22-3.09  (m,  8H),  2.19  -  1.42  (m,  6H).
（実施例９８）
２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５０】
2018158942.tif 000151
【０４００】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）をｔｅｒｔ−ブチル３，３−
ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続いてＢｏ
ｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２；実測
値：５９３．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.15  (d,  J  =  23.3  Hz,  1H
),  8.74  (s,  1H),  8.68  -  8.47  (m,  2H),  7.71  -  7.44  (m,  3H),  6.97  (
d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  5.60  (d,  J  =  34.2  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  23
.5  Hz,  1H),  4.57-4.48  (m,  4H),  4.18  -  4.07  (m,  5H),  3.90  -  3.53  (m
,  4H),  3.16-3.09  (m,  5H),  2.42  (br  s,  1H).
（実施例９９）
２−（（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−５−メチルピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５１】
2018158942.tif 000152
【０４０１】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ
−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続
いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；
実測値：５７１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  19.9  Hz,
1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.46  (m,  2H),  7.72  -  7.39  (m,  2H),  6.9
9  (d,  J  =  10.2  Hz,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.77  -  4.36  (m,  4H),  4.19-4
.14  (m,  2H),  4.07  -  3.74  (m,  4H),  3.69-3.56  (m,  5H),  3.30  -  3.02  (
m,  4H),  2.47-2.31  (m,  3H),  2.19  -  1.94  (m,  2H).
（実施例１００）
２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−５−メチルピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５２】
2018158942.tif 000153
【０４０２】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ
−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、続
いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２；
実測値：５７１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  20.8  Hz,
1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.43  (m,  2H),  7.69  -  7.40  (m,  3H),  6.9
7  (brs,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.70-4.52  (m,  4H),  4.19-4,17  (m,  1H),  3.9
4-3.81  (m,  3H),  3.64-3.57  (m,  5H),  3.16-3.09  (m,  6H),  2.47-2.31  (m,  3
H),  2.21-1.92  (m,  2H).
（実施例１０１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−
３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５３】
2018158942.tif 000154
【０４０３】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ
−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置き換え、
続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．
２；実測値：５７５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  20.8
Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.68  -  8.34  (m,  2H),  7.63-7.61  (m,  3H),  7.
07-7.02  (m,  2H),  5.77  -  5.26  (m,  3H),  4.81-  4.46  (m,  4H),  4.44  (s,
2H),  4.22  -  3.67  (m,  8H),  3.66-3.60  (m,  2H),  3.40  -  3.25  (m,  2H).
（実施例１０２）
２−（（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシアセチル）−２−アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−６−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリル
【化１５４】
2018158942.tif 000155
【０４０４】
表題化合物は、実施例８８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（実施例８７）を（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−ｔ
ｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボ
キシレートで置き換え、続いてＢｏｃ脱保護を行い、グリコール酸とカップリングさせる
ことにより調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：５８３．２；実測値：５８３．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.
17  (d,  J  =  22.7  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.56  (m,  2H),  7.61  (m,  3H)
,  7.05  (s,  2H),  4.97  -  4.64  (m,  4H),  4.64  -  4.35  (m,  3H),  4.12  (d
,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.04  -  3.91  (m,  3H),  3.38  -  3.16  (m,  4H),  3.0
7  -  2.85  (m,  2H),  2.69  (d,  J  =  26.3  Hz,  2H),  2.21  -  1.98  (m,  1H)
,  1.86  -  1.48  (m,  4H).
（実施例１０３）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリル
【化１５５】
2018158942.tif 000156
【０４０５】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベン
ゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（３４ｍｇ、０．４５ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４７１
ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反
応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチ
ル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−モルホリノフェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ７Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０２．２；実測値：５０２．
３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.58-8.5
2  (m,  2H),  7.75  -  7.41  (m,  3H),  6.99  (br  s,  2H),  5.47  -  5.25  (m,
1H),  4.87  -  4.75  (m,  1H),  4.14  -  3.91  (m,  2H),  3.88  -  3.55  (m,  
7H),  3.55  -  3.33  (m,  1H),  3.10  (d,  J  =  5.5  Hz,  4H),  2.37  -  2.06  
(m,  2H).
（実施例１０４）
【０４０６】
２−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化１５６】
2018158942.tif 000157
【０４０７】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（
５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．１５９ｍ
ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンお
よび水を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を添加し、溶液を９５℃で２時間加熱した。室温に冷
却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を分取ＨＰ
ＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸（trifluoroacteic
acid）緩衝液）により精製して、化合物の２−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18
(d,  J=  20Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.68-7.55  (m
,  2H),  7.48-7.4  (m,  1H),  7.12  -  7.00  (m,  2H),  4.76  (d,  J  =  6.4  Hz
,  4H),  4.48-4.38  (m,  1H),  4.01  (s,  3H),  3.82-2.85  (m,  8H).ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２；実測値：
４４４．２
（実施例１０５）
【０４０８】
３−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化１５７】
2018158942.tif 000158
【０４０９】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（
５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．１５９ｍ
ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンお
よび水を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（８ｍｇ）を添加し、溶液を９５℃で２時間加熱した。室温に冷
却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を分取ＨＰ
ＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製
して、化合物の３−メトキシ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニ
トリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (d,  J  =  21.8  Hz,  1H
),  8.75  (s,  1H),  8.26  -  8.01  (m,  2H),  7.66  (dd,  J  =  2.7,  1.4  Hz,
1H),  7.62-7.53  (m,  2H),  7.05-6.95  (m,  2H),  4.70  (d,  J  =  6.9  Hz,  4
H),  4.49-4.28  (m,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.80-2.85  (m,  8H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４４４．２；実測値：４４
４．１
（実施例１０６）
【０４１０】
５−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−
１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）オキシ）ベンゾニトリル。
【化１５８】
2018158942.tif 000159
【０４１１】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル）アニリン（３３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。混合
物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液
）により精製した。きれいな画分を水中重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れ、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、５
−（４−（（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.37  (s,  1H)
,  8.80  (s,  1H),  8.62  -  8.50  (m,  2H),  7.82-7.68  (m,  3H),  7.56  (d,  J
=  9.6  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.17  (s,  1H),  6.88  (s,
1H),  5.15  (s,  2H),  4.97-4.9  (m,  1H),  3.91-3.83  (m,  2H),  3.61  -  3.5
0  (m,  2H),  2.08  -  1.96  (m,  2H),  1.74-1.62  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５４．１９；実測値：４５４
．１。
（実施例１０７）
【０４１２】
（Ｒ）−５−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）オキシ）ベンゾニトリル。
【化１５９】
2018158942.tif 000160
【０４１３】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン
−２−イル）メタノール（３９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソ
プロピルプロパン−２−アミン（０．１３７ｍｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル（３ｍＬ）に溶解し、８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過によ
り収集した。固体をアセトニトリルに懸濁させ、アセトニトリルとともに１時間撹拌し、
次いで濾別して、残留物の（Ｒ）−５−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モル
ホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.22  -  9.97  (m,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.54  (q,  J  =  8.2
Hz,  2H),  7.63-7.51  (m,  3H),  7.0-6.89  (m,  2H),  4.94-4.88  (m,  1H),  4.
75  (d,  J  =  5.9  Hz,  1H),  3.99  -  3.89  (m,  1H),  3.88-3.81  (m,  2H),  3
.69  -  3.35  (m,  10H),  2.05  -  1.97  (m,  2H),  1.71-1.62  (m,  2H).ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８９．２２；実
測値：４８９．１。
（実施例１０８）
【０４１４】
５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリル。
【化１６０】
2018158942.tif 000161
【０４１５】
適切なサイズのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノフェニル）−３−メチルピロリジ
ン−３−オール（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル
プロパン−２−アミン（０．１３７ｍｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍ
Ｌ）に溶解し、８０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により収集し
た。残留物を分取ＨＰＬＣ（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢
酸緩衝液）により精製した。きれいな画分を水中重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れ
、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレート
して、５−（４−（（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）フェニ
ル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ
10.1  -  9.92  (m,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.58  -  8.47  (m,  2H),  7.53  (d,
J  =  9.0  Hz,  1H),  7.5-7.4  (m,  2H),  6.4-6.52  (m,  2H),  4.92-4.88  (m,
1H),  4.76  (s,  1H),  3.89-3.83  (m,  2H),  3.57  -  3.47  (m,  2H),  3.39-3.
22  (m,  2H),  3.22-3.14  (m,  2H),  2.11  -  1.98  (m,  2H),  1.9-1.85  (m,  2H
),  1.72-1.62  (m,  2H),  1.34  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ
２８Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２。
（実施例１０９）
５−（４−（（２−メチル−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニト
リル
【化１６１】
2018158942.tif 000162
【０４１６】
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５３
ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−モルホリノアニリン（３２ｍｇ、０．１
６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中８０℃で２０分間加熱した。残留物を分取ＨＰＬＣ
（水中１０〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した
。次いで、きれいな画分を凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４７３．２；実測値：４７３．２1H
NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.59  (br,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.57  (s,  1
H),  8.34  (brs,  1H),  7.52  (m,  1H),  7.23    (m,  1H),  6.54  (m,  2H),  4.9
1  (m,  1H),  3.84  (m,  2H),  3.73  -  3.70  (m,  4H),  3.53  (m,  2H),  3.10  
(m,  4H),  2.15  (s,  3H),  2.01  (m,  2H),  1.66  (m,  2H).
（実施例１１０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリ
ジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニト
リル
【化１６２】
2018158942.tif 000163
【０４１７】
１ｍＬのＤＣＭ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、
０．１８８ｍｍｏｌ）およびジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．１８８
ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（１４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹
拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
溶液で中和した。有機層を濃縮し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１
％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし
、凍結乾燥して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロフラン−
３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリルをジアステレオマーの混合物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  D
MSO)  δ  10.11  (d,  J  =  11Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.54  (m,  2H),  7.56
(m,  3H),  6.95  (m,  2H),  4.95  -  5.03  (m,  2H),  4.55  (t,  J  =  6  Hz,
2H),  4.45  (t,  J  =  6  Hz,  2H),  3.70  -  3.82  (m,  2H),  3.35  -  3.65  
(m,  7H),  3.14  (s,  4H),  3.05  -  3.11  (m,  1H),  2.40  (s,  4H),  1.94  -  
2.03  (m,  2H),  1.80  -  1.89  (m,  1H),  1.70  -  1.80  (m,  1H).ＥＳ／ＭＳ６
０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６３】
2018158942.tif 000164
【０４１８】
２ｍＬのＤＣＭ中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、
０．５４７ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（３９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の
溶液を、ＡｃＯＨ（３８ｕＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、ト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し
た。有機層を濃縮し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリ
フルオロ酢酸）で溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥し
て、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
を得た。ＥＳ／ＭＳ５８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１２）
２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリル
【化１６４】
2018158942.tif 000165
【０４１９】
ｌ−ピログルタミン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、Ｈ
ＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（
３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥ
Ａ（５１ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物
をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）
−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４
−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  D
MSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  26.0  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.48  
(m,  2H),  7.72  (d,  J  =  21.2  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.
55  (d,  J  =  13.8  Hz,  2H),  6.95  (s,  2H),  5.13  (s,  1H),  5.04  (d,  J  
=  24.9  Hz,  1H),  4.65  -  4.58  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  3H),  4
.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.39  (m,  1H),  4.25  -  4.06  (m,  1H),  3.44
(t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.13  (s,  4H),  2.40  (s,  4H),  2.31  (d,  J  =  
9.9  Hz,  1H),  2.10  (q,  J  =  9.2  Hz,  2H),  1.99  (s,  1H).ＥＳ／ＭＳ６４２
．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１３）
２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニ
ル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリル
【化１６５】
2018158942.tif 000166
【０４２０】
（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１
ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間
撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４７ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５
分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮
し、残留物を、５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で
溶出するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、２−（（（３
Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジ
ン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリ
ルを得た。ＥＳ／ＭＳ６４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１４）
（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジ
ン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１６６】
2018158942.tif 000167
【０４２１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）
中の（Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶
液に添加し、室温で３０分間撹拌した。２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６
０℃に１６時間加熱した。混合物をＭｅＣＮで希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ７に中和した。濾
液をシリカゲル上に装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジン−３−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,
J  =  17.1  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.63  -  8.48  (m,  2H),  7.70  -  7.5
1  (m,  3H),  7.46  (s,  1H),  7.03  (s,  2H),  5.17  -  5.06  (m,  1H),  4.85  
(m,  2H),  4.69  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  3.80  (s,  2H),  3.69  -  3.29  (m,
5H),  3.26  -  2.93  (m,  3H),  2.41  -  2.14  (m,  2H),  2.11  (m,  1H),  1.1
9  (m,  2H).ＥＳ／ＭＳ５２７．２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１５）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−
メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）ベンゾニトリル
【化１６７】
2018158942.tif 000168
【０４２２】
グリコール酸（１０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ
（５８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（２Ｓ，
４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−
（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−
１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）
およびＤＩＥＡ（３５ｕＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹
拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−
５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NM
R  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  28.7  Hz,  1H),  8.79  (s,  1H),
8.69  -  8.55  (m,  2H),  7.71  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.66  -  7.55  (m,
3H),  7.06  -  6.96  (m,  2H),  5.35  -  4.93  (m,  2H),  4.66  (s,  1H),  4.6
1  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.35  -  4.26  (m
,  1H),  4.16  -  4.08  (m,  1H),  3.72  -  3.58  (m,  1H),  3.49  (t,  J  =  6.
3  Hz,  1H),  3.22  -  3.13  (m,  5H),  2.46  (s,  4H),  2.24  -  2.15  (m,  1H)
,  2.07  -  1.89  (m,  1H),  1.41  -  1.34  (m,  2H),  1.34  -  1.25  (m,  J  =
11  Hz,  6H).ＥＳ／ＭＳ６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カル
ボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）ベンゾニトリル
【化１６８】
2018158942.tif 000169
【０４２３】
ｌ−ピログルタミン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かし、Ｈ
ＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（
３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（５１ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。
反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−（
（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  M
Hz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  23.3  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.57  (m,
1H),  7.76  (d,  J  =  23.7  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  9.2,  6.3  Hz,  1H),
7.62  -  7.44  (m,  2H),  6.96  (s,  2H),  5.37  (s,  1H),  4.63  (dd,  J  =  
7.1,  2.8  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,
2H),  4.25  -  4.05  (m,  1H),  3.95  -  3.84  (m,  1H),  3.83  -  3.71  (m,  
1H),  3.44  (q,  J  =  5.8,  5.0  Hz,  1H),  3.12  (s,  5H),  2.46  -  2.27  (m,
5H),  2.11  (m,  3H),  2.07  -  1.76  (m,  2H).ＥＳ／ＭＳ６６０．４２（Ｍ＋Ｈ
＋）。
（実施例１１７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリル
【化１６９】
2018158942.tif 000170
【０４２４】
（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２
ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。３０秒間
撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキ
シ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室
温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈した。有機
層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（（３Ｒ，
４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボニル）ピペリ
ジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニト
リルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  26.4  Hz,  1H),
8.73  (s,  1H),  8.67  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.
61  -  7.50  (m,  2H),  6.95  (s,  2H),  5.13  (s,  1H),  4.56  (t,  J  =  6.5  
Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.55  -  4.23  (m,  1H),  3.51  -  3
.32  (m,  2H),  3.13  (s,  4H),  2.98  -  3.10  (m,  1H),  2.41  (s,  3H),  2.14
-  2.08  (m,  2H),  1.95  -  2.04  (m,  1H),  1.91  -  1.56  (m,  4H).ＥＳ／Ｍ
Ｓ６５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−３−カルボニル
）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセ
タン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン
−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７０】
2018158942.tif 000171
【０４２５】
（＋／−）−イソチアゾリジン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド（３４ｍｇ、０．
２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶かし、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で
処理した。３０秒間撹拌した後、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロピペリジ
ン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を
添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶
液で希釈した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−３−カルボニ
ル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリルをエピマーの混合物として得た。δ1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  26.4  Hz,  1H),  8.67  -  8.46  (m,  2H),  7.6
3  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.61  -  7.50  (m,  2H),  7.24  (d,  J  =  40.0  H
z,  1H),  6.95  (s,  2H),  5.17  -  4.96  (m,  1H),  4.56  (t,  J  =  6.5  Hz,  
2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.26  -  4.11  (m,  1H),  3.64  -  3.56  
(m,  0H),  3.51  -  3.32  (m,  2H),  3.13  (s,  5H),  2.41  (m,  3H),  2.13  -  
2.07  (m,  2H),  1.98  (s,  1H),  1.91  -  1.56  (m,  4H).ＥＳ／ＭＳ６７８．３７
（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１１９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７１】
2018158942.tif 000172
【０４２６】
２ｍＬのＤＭＦ中のグリコール酸（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＡＴＵ（
６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、３０秒間撹拌した。ＤＩＥＡ（３７ｍＬ、０．
２１８ｍｍｏｌ）、続いて２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル
）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、１．４５ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＴＨＦに溶かし
、シリカゲル上に装填した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望のグリ
コールアミドを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  10.55  (s,  1H),  8.86  (m,
1H),  8.60  (dd,  J  =  6.5,  2.8  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.7,  2H),  7.6
4  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  5.20  -  4.93  (m
,  2H),  4.75  -  4.60  (m,  1H),  4.18  -  4.04  (m,  3H),  3.89  (s,  1H),  3.
74  -  3.07  (m,  4  H),  2.52  (s,  5H),  2.52  (s,  3H),  2.33  (m,  3H),  2.0
1  -  1.94  (m,  1H).    ＥＳ／ＭＳ５７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例１２０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−カ
ルボニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７２】
2018158942.tif 000173
【０４２７】
表題化合物は、実施例１１９と同じ手順により調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)
δ  10.54  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.68  -  8.52  (m,  2H),  7.84  (d,  J
=  8.4  Hz,  2H),  7.64  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.47  -  7.33  (m,  2H),  
5.13  (d,  J  =  21.8  Hz,  2H),  5.05  -  4.97  (m,  1H),  4.52  -  4.29  (m,  
1H),  4.23  -  3.83  (m,  2H),  3.49  (s,  4H),  2.33  (s,  5H),  1.97  (s,  1H)
,  1.41  -  1.24  (m,  1H),  1.24  -  1.12  (m,  4H).ＥＳ／ＭＳ５８９．１（Ｍ＋
Ｈ＋）。
（実施例１２１）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル
【化１７３】
2018158942.tif 000174
【０４２８】
２−プロパノール（２．０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波バイ
アル内で添加し、密封した。この反応混合物を１５０℃で撹拌した。２時間後、ＮＭＰ（
１ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（３．０当量）を添加し、１５０
℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬ
Ｃ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して
、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：５１３．６；実測値：５１３．２。
【０４２９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01  (brs,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.32  (d
d,  J  =  9.1,  2.0  Hz,  2H),  7.81  (s,  2H),  7.61  (m,  1H),  7.13  -  6.96
(m,  2H),  6.54  (d,  J  =  8.0  Hz,  NH),  4.74  (m,  4H),  4.03  -  3.88  (m
,  2H),  3.60  -  3.40  (m,    4H),  3.20  -  3.00(m,  4H),    1.90  -  1.82  (m
,  4H),  1.70  -  1.64  (m,  4H).
（実施例１２２）
２−（（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）ベンゾニトリル
【化１７４】
2018158942.tif 000175
【０４３０】
０℃のＭｅ−ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４−メトキシシクロヘキサノール（４５ｍｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．３５
ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４５分後、２−フルオロ−５−（４−（（
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を
添加し、６０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水（１．０ｍＬ）を添
加し、次いで混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニ
トリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を異性体の混合
物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計
算値：５４２．６；実測値：５４２．２。
（実施例１２３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化１７５】
2018158942.tif 000176
【０４３１】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍ
ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸ナト
リウム塩（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）お
よびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１
６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６
５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
６１７．７；実測値：６１７．３
（実施例１２４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化１７６】
2018158942.tif 000177
【０４３２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸ナトリウ
ム塩（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および
ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時
間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％
アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１
７．７；実測値：６１７．３
（実施例１２５）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７７】
2018158942.tif 000178
【０４３３】
ステップ１：０℃のＭｅ−ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒ
ドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し
た。０℃で４５分後、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベ
ンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で加熱した。１６時間
後、混合物を室温に冷却し、水（０．６ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下でエバポレート
して、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−ピバロイ
ルピペリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに
使用した。
【０４３４】
ステップ２：前ステップからの粗固体をＤＣＭ／ＴＦＡ（６．０ｍＬ、１：１）で希釈
し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残留物をＮａＨＣＯ
３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）−２−（ピペリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルを得、これを精
製することなくさらに使用した。
【０４３５】
ステップ３：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の上記粗アミン（ステップ２から、４５ｍｇ、０
．０９ｍｍｏｌ）に、グリコール酸（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍ
ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した
。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水
中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題
化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計
算値：５７１．６；実測値：５７１．４
（実施例１２６）
２−（（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７８】
2018158942.tif 000179
【０４３６】
表題化合物は、グリコール酸（glycolc  acid）の代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシプ
ロパン酸を使用して、実施例１２５（ステップ３）で報告した手順と同様の手順に従って
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：５８５．７；実測値：５８５．３
（実施例１２７）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１７９】
2018158942.tif 000180
【０４３７】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシ
レートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシ
レートを使用して、実施例１２５（ステップ１）で報告した手順と同様の手順に従って調
製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
５７１．６；実測値：５７１．３
（実施例１２８）
２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８０】
2018158942.tif 000181
【０４３８】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシ
レートの代わりに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシ
レートを使用し、グリコール酸の代わりに（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して
、実施例１２５（ステップ１）で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．７；実測
値：５８５．３
（実施例１２９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−ピペリジン−２−カルボニル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化１８１】
2018158942.tif 000182
【０４３９】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍ
ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペ
リジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１
３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混
合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３
ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレー
トし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液
）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４０Ｆ
Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．７；実測値：６４２．２
（実施例１３０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化１８２】
2018158942.tif 000183
【０４４０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、
０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートした
。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで
、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０
．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．７；実測値：６
２８．２
（実施例１３１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボニル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化１８３】
2018158942.tif 000184
【０４４１】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍ
ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペ
リジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１
３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混
合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３
ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレー
トし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液
）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４０Ｆ
Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．７；実測値：６４２．２
（実施例１３２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボニ
ル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル：
【化１８４】
2018158942.tif 000185
【０４４２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、
０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン（３３ｍ
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．
０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減
圧下でエバポレートした。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で
１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６
５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を
得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ３Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：６６４．７；実測値：６６４．２
（実施例１３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化１８５】
2018158942.tif 000186
【０４４３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、
０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレートした
。残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ、２：１）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで
、混合物を減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０
．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２８．７；実測値：６
２８．３
（実施例１３４）
（Ｓ）−３−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８６】
2018158942.tif 000187
【０４４４】
ステップ１：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン樹脂（１．７ｇ）の懸濁液
に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍＬ、２．２
ｍｍｏｌ）中の３−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を室温で撹拌した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−
ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液
を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜５０
％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−シアノ−５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキ
シ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０４４５】
ステップ２：ジオキサン／水（９ｍＬ、２：１）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−
２−アミン（１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノ
キシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ）の混合
物を、１０５℃で１時間加熱した。次いで、粗混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を１
Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。次いで、水層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でｐＨ約７〜８に塩基
性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過し、続いて有機層を濃縮
して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）−５−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製する
ことなくさらに使用した。
【０４４６】
ステップ３：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−クロロ−６
−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−シアノフェノキシ）ピペリジン−１−カル
ボキシレートに、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応
混合物を減圧下でエバポレートし、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、Ｄ
ＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバ
ポレートして、３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラ
ジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−（ピ
ペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得、これを精製することなくさらに使用し
た。
【０４４７】
ステップ４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−６−（（４−（４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．０７
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−乳酸（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、
０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。
上記反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中
５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化
合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５８５．７；実測値：５８５．３
（実施例１３５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル
）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセ
タン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン
−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８７】
2018158942.tif 000188
【０４４８】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍ
ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
酸（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴ
ＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹
拌し、減圧下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１
％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．７；実測値：６５
３．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.74  (brs,  1H),  10.24  -  10.09  (m
,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.57  (m,    2H),  7.67  -  7.43  (m,  3H),  7.06  (d,
J  =  9.6  Hz,  2H),  5.26  -  5.01  (m,  3H),  4.76  (m,  4H),  4.44  (m,  1H
),  4.27  -  3.61  (m,  5H),    3.59  -  3.40  (m,  2H),  3.10  -  2.88  (m,  4H
),  2.50  (s,  6H),  2.02-1.97  (m,  2H).
（実施例１３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３
−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリル
【化１８８】
2018158942.tif 000189
【０４４９】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、
０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９ｍ
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．
０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧
下でエバポレートし、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフル
オロ酢酸緩衝液）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５９．１；実測値：６５９．３
（実施例１３７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１８９】
2018158942.tif 000190
【０４５０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（３５ｍｇ、
０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヒドロキシイソニコチン酸（１８ｍｇ、０．１３ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１
３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下でエバポレート
し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）
により精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３４ＦＮ
９Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５２．７；実測値：６５２．３1H  NMR  (400  MHz,  D
MSO-d6)  δ  10.71  (brs,  1H),  10.19  (d,  J  =  24.4  Hz,  1H),  8.75  (s,  1
H),  8.59  -  8.57  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =
6.6  Hz,  1H),  7.10  -7.05  (m,  3H),  6.23  (s,  1H),  6.12  (t,  J  =  7.5
Hz,  1H),  5.26  -  5.03  (m,  3H),  4.82  -  4.72  (m,  4H),  4.42-4.35  (m,
2H),  3.63  -  3.41  (m,  4H),  3.3-3.30  (m,  2H),  3.10-2.9  (m,  4H),  2.15
-  1.85  (m,  2H).
（実施例１３８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−
イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９０】
2018158942.tif 000191
【０４５１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６５ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）、２−シアノ酢酸（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８
ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）を１０ｍＬのマイクロ
波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し
、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸
緩衝液）により精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−
フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ９Ｏ
３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９８．３：実測値：５９８．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-
d6)  δ  10.19  (d,  J  =  20.3  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.63  -  8.46  (m,
2H),  7.63  (t,  J  =  8.8  Hz,  3H),  7.14  -  6.90  (m,  2H),  5.24  -  4.92
(m,  3H),  4.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.55  -  4.26  (m,  2H),  4.25  -
3.81  (m,  4H),  3.74  -  3.49  (m,  1H),  3.31  (ddt,  J  =  24.2,  18.0,  12
.8  Hz,  2H),  3.19  -  2.83  (m,  4H),  2.10  -  1.79  (m,  2H).
（実施例１３９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジ
ン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリ
ル
【化１９１】
2018158942.tif 000192
【０４５２】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン酸を２−（（（３Ｒ
，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１３８で報
告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５
ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３：実測値：６０３．５1H  NMR  (400  MHz
,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  19.3  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.69  -  8.
39  (m,  2H),  7.63  (t,  J  =  8.2  Hz,  3H),  7.03  (d,  J  =  10.5  Hz,  2H),
5.22  -  4.87  (m,  3H),  4.75  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.49  -  4.23  (m,
1H),  4.09  (td,  J  =  13.9,  6.7  Hz,  1H),  3.91  -  3.70  (m,  1H),  3.62
(q,  J  =  10.1,  8.4  Hz,  3H),  3.49  -  3.27  (m,  1H),  3.24  -  2.81  (m,
5H),  2.67  -  2.36  (m,  4H),  2.05  -  1.68  (m,  2H).
（実施例１４０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニ
ル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリル
【化１９２】
2018158942.tif 000193
【０４５３】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸を
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（
（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実
施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）
：Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１５．３：実測値：６１５．４1H  
NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.8  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H)
,  8.66  -  8.40  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.05  (d,  J  =  1
1.2  Hz,  2H),  6.39  (s,  1H),  5.25  -  4.88  (m,  2H),  4.75  (d,  J  =  6.3
Hz,  5H),  4.41  (s,  2H),  3.79  (s,  1H),  3.46  (s,  4H),  3.04  (s,  5H),
1.96  (s,  2H),  1.14  -  0.61  (m,  4H).
（実施例１４１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペ
リジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニ
トリル
【化１９３】
2018158942.tif 000194
【０４５４】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１
Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカ
ップリングさせることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２
４．３：実測値：６２４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.49  (d,  J  =  3
.4  Hz,  1H),  10.31  -  10.06  (m,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.69  -  8.45  (m,  
2H),  7.64  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.06  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  6.89  (
td,  J  =  2.8,  1.4  Hz,  1H),  6.53  (t,  J  =  2.6  Hz,  1H),  6.12  (q,  J  
=  2.7  Hz,  1H),  5.26  -  5.07  (m,  2H),  4.77  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  4.
48  (t,  J  =  15.0  Hz,  3H),  4.37  -  4.08  (m,  2H),  3.63  (dd,  J  =  31.2
,  14.1  Hz,  1H),  3.35  (s,  1H),  3.13  -  2.91  (m,  5H),  2.14  -  1.87  (m
,  2H).
（実施例１４２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化１９４】
2018158942.tif 000195
【０４５５】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を２−
（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例
１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．４1H  NM
R  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  20.4  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),
8.66  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (t,  J  =  11.3  Hz,  3H),  7.31  -  7.15  (m,
2H),  7.05  (s,  2H),  5.71  (d,  J  =  17.7  Hz,  1H),  5.17  (td,  J  =  46.
5,  45.7,  12.7  Hz,  3H),  4.91  -  4.70  (m,  5H),  4.49  (d,  J  =  37.3  Hz,
3H),  4.30  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.06  (dd,  J  =  31.3,  14.4  Hz,  1H
),  3.90  (d,  J  =  37.2  Hz,  1H),  3.67  -  3.42  (m,  1H),  3.28  (t,  J  =
11.5  Hz,  1H),  3.15  (s,  2H),  2.19  -  1.83  (m,  3H),  1.23  (q,  J  =  7
.1,  6.6  Hz,  1H).
（実施例１４３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−
カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化１９５】
2018158942.tif 000196
【０４５６】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カル
ボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−
（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることに
より、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３：実測値：６２
６．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.7  Hz,  1H),  8.75
(s,  1H),  8.68  -  8.41  (m,  3H),  7.62  (t,  J  =  12.4  Hz,  4H),  7.19  -
6.91  (m,  2H),  5.30  -  4.94  (m,  3H),  4.87  -  4.65  (m,  5H),  4.65  -  
4.21  (m,  3H),  3.81  (s,  1H),  3.53  (dd,  J  =  31.0,  14.3  Hz,  1H),  3.30
(t,  J  =  12.4  Hz,  1H),  3.08  (s,  5H),  2.17  -  1.83  (m,  2H).
（実施例１４４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化１９６】
2018158942.tif 000197
【０４５７】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カル
ボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−
（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることに
より、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２６．３：実測値：６２
６．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.1  Hz,  1H),  8.75
(s,  1H),  8.67  -  8.44  (m,  2H),  8.37  (s,  1H),  7.63  (t,  J  =  10.0  H
z,  4H),  7.04  (s,  2H),  5.11  (dd,  J  =  50.3,  23.7  Hz,  3H),  4.75  (d,  
J  =  6.7  Hz,  5H),  4.62  -  4.24  (m,  3H),  3.96  -  3.73  (m,  2H),  3.54  
(dd,  J  =  34.4,  17.7  Hz,  2H),  3.35  -  3.18  (m,  2H),  3.02  (d,  J  =  3
6.8  Hz,  2H),  2.17  -  1.82  (m,  2H).
（実施例１４５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル
【化１９７】
2018158942.tif 000198
【０４５８】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を２−（
（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−
（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１
３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３
２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．５1H  NMR
(400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.0  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  
8.69  -  8.42  (m,  2H),  7.79  (s,  1H),  7.62  (t,  J  =  11.2  Hz,  4H),  7.0
4  (s,  2H),  6.60  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.28  -  4.92  (m,  3H),  4.75  (
d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.61  -  4.17  (m,  2H),  3.94  -  3.37  (m,  4H),  3.
15  (s,  5H),  1.98  (d,  J  =  36.7  Hz,  2H).
（実施例１４６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化１９８】
2018158942.tif 000199
【０４５９】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を２−
（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例
１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
３２Ｈ３３ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２５．３：実測値：６２５．４
【０４６０】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  19.9  Hz,  1H),  8.75  (s,
1H),  8.65  -  8.30  (m,  3H),  7.88  (s,  1H),  7.63  (t,  J  =  9.2  Hz,  4H
),  7.04  (s,  3H),  5.31  -  4.94  (m,  3H),  4.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  
4.41  (t,  J  =  6.8  Hz,  3H),  3.24  (s,  8H),  2.05  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H)
.
（実施例１４７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾール−４−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１９９】
2018158942.tif 000200
【０４６１】
表題化合物は、２−シアノ酢酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４−カルボン酸を２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリング
させることにより、実施例１３８で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３：
実測値：６４０．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.28  -  10.09  (m,  1H),
8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.55  (m,  2H),  8.52  (s,  2H),  7.74  -  7.49  (m,
2H),  7.04  (s,  2H),  5.10  (dd,  J  =  49.4,  20.3  Hz,  3H),  4.76  (d,  J
=  6.6  Hz,  4H),  4.68  -  4.25  (m,  2H),  4.08  (s,  3H),  3.98  -  3.61  (
m,  5H),  3.18  (dt,  J  =  47.1,  25.8  Hz,  5H),  2.18  -  1.81  (m,  2H).
（実施例１４８）
２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２００】
2018158942.tif 000201
【０４６２】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１
−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨ
Ｆ（９ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（７３ｍｇ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶液に、２−フル
オロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェ
ニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０
．４６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を８０℃で終夜加熱
した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（５〜８ｍＬ）でクエンチし、混合物
をシリカゲルに吸着させ、溶媒を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４
−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−
１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ
４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４９．３；実測値：６４９．２
【０４６３】
ステップ−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）フェノキシ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（
９０ｍｇ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を
減圧下で濃縮して、２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−
（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４９．２：実測値：５
４９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  8.
76  (s,  1H),  8.68  -  8.46  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.04  
(s,  2H),  5.42  (ddt,  J  =  12.8,  7.9,  3.8  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  6.3
Hz,  4H),  3.75  (qq,  J  =  13.4,  6.5,  5.6  Hz,  6H),  3.39  -  2.99  (m,  
7H),  2.27  (ddd,  J  =  78.6,  13.0,  7.2  Hz,  2H).
【０４６４】
（実施例１４９および実施例１５０）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−２−（（３，３−ジフル
オロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリル
【化２０１】
2018158942.tif 000202
【０４６５】
ラセミ混合物の実施例１４８を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、
表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．２．２：実測値：５４９
．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.24  (s,  1H),  9.62  (s,  1H),  8.76  
(s,  1H),  8.68  -  8.46  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.04  (s,
2H),  5.42  (ddt,  J  =  12.8,  7.9,  3.8  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  6.3  Hz
,  4H),  3.75  (qq,  J  =  13.4,  6.5,  5.6  Hz,  6H),  3.39  -  2.99  (m,  7H),
2.27  (ddd,  J  =  78.6,  13.0,  7.2  Hz,  2H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５４９．２．２：実測値：５
４９．４
【０４６６】
（実施例１５１）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２０２】
2018158942.tif 000203
【０４６７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１４ｍ
ｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ
、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５ｍＬの丸底フラスコ内でＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ
）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を分取Ｈ
ＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製
して、２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−
イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離
した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：６０７．２：実測値：６０７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J
=  20.9  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.67  -  8.41  (m,  2H),  7.66  (d,  J  =
9.3  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  10.4  Hz,  3H),  5.36  (ddd,  J  =  12.7,  8.
3,  4.1  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.42  (s,  1H),  4.16  (d,
J  =  14.5  Hz,  3H),  3.96  -  3.31  (m,  6H),  3.15  (s,  5H),  2.06  (d,  J
=  64.9  Hz,  2H).
【０４６８】
（実施例１５２および１５３）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよ
び（Ｒ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０３】
2018158942.tif 000204
【０４６９】
ラセミ混合物の実施例１５１を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、
表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０７．２：実測値：６０７．
４。ピークＢ  ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：６０７．２：実測値：６０７．４
（実施例１５４）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０４】
2018158942.tif 000205
【０４７０】
表題化合物は、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペ
リジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニ
トリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：６２１．２：実測値：６２１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  
(d,  J  =  20.7  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.75  -  
7.49  (m,  3H),  7.05  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  5.45  -  5.29  (m,  1H),  4.7
6  (d,  J  =  6.8  Hz,  4H),  4.57  -  4.32  (m,  3H),  4.17-3.61  (m,  8H)  3.1
5  -  2.92  (m,  3H),  2.23  -  1.80  (m,  3H),  1.21  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).
【０４７１】
（実施例１５５および実施例１５６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルおよび２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプ
ロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化２０５】
2018158942.tif 000206
【０４７２】
ラセミ混合物の実施例１５４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、
表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２０．３：実測値：６２０．４
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  20.7  Hz,  1H),  8.76  (s,
1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.75  -  7.49  (m,  3H),  7.05  (d,  J  =  10.
3  Hz,  2H),  5.45  -  5.29  (m,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.8  Hz,  4H),  4.57  -
4.32  (m,  3H),  4.24  -  3.49  (m,  8H),  3.15  -  2.92  (m,  3H),  2.23  -  
1.80  (m,  2H),  1.21  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６２１．
４
（実施例１５７）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０６】
2018158942.tif 000207
【０４７３】
表題化合物は、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペ
リジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニ
トリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従っ
て、異性体の混合物として調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２
Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．２：実測値：６２１．４1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  21.3  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.66  -  8.4
6  (m,  2H),  7.76  -  7.51  (m,  3H),  7.06  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  5.49  -
5.26  (m,  2H),  4.77  (dd,  J  =  6.4,  2.1  Hz,  5H),  4.49  (q,  J  =  9.1,
7.7  Hz,  3H),  4.18  (d,  J  =  15.8  Hz,  2H),4.16-3.45  (m,  5H)  3.07  (s,
2H),  2.25  -  1.78  (m,  3H),  1.21  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).
【０４７４】
（実施例１５８および実施例１５９）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルおよび２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプ
ロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化２０７】
2018158942.tif 000208
【０４７５】
ラセミ混合物の実施例１５４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、
表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６２１．４
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  21.3  Hz,  1H),  8.76  (s,
1H),  8.66  -  8.46  (m,  2H),  7.76  -  7.51  (m,  3H),  7.06  (d,  J  =  8.9
Hz,  2H),  5.49  -  5.26  (m,  2H),  4.77  (dd,  J  =  6.4,  2.1  Hz,  5H),  4
.49  (q,  J  =  9.1,  7.7  Hz,  3H),  4.18  (d,  J  =  15.8  Hz,  2H),  3.89  (d
,  J  =  45.9  Hz,  3H),  3.54  (d,  J  =  70.9  Hz,  3H),  3.07  (s,  2H),  2.2
5  -  1.78  (m,  2H),  1.21  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６２１．３：実測値：６
２１．４
（実施例１６０）
（Ｓ）−２−（（１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０８】
2018158942.tif 000209
【０４７６】
表題化合物は、２−シアノ酢酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカ
ップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６
１６．３：実測値：６１６．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =
23.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.70  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (dd,  J  =  
20.9,  10.5  Hz,  3H),  7.03  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  5.37  (ddd,  J  =  12.
6,  8.4,  4.2  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.40  (s,  1H),  4.16
(d,  J  =  38.0  Hz,  3H),  3.96  -  3.40  (m,  5H),  3.09  (d,  J  =  44.1  H
z,  5H),  2.28  -  1.79  (m,  2H).
（実施例１６１）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２０９】
2018158942.tif 000210
【０４７７】
表題化合物は、２−ヒドロキシプロピオン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手順に従
って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：６２１．３：実測値：６２１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21
(dd,  J  =  19.7,  6.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.69  -  8.45  (m,  2H),  
7.79  -  7.51  (m,  3H),  7.04  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  5.46  -  5.26  (m,  1
H),  4.74  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.39  (s,  1H),  4.10  (td,  J  =  15.7,  
7.7  Hz,  1H),  3.96  -  3.67  (m,  3H),  3.64  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.60
-  3.40  (m,  3H),  3.12  -  2.90  (m,  3H),  2.56  (dt,  J  =  11.3,  6.4  Hz
,  3H),  2.25  -  1.75  (m,  3H).
（実施例１６２）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１０】
2018158942.tif 000211
【０４７８】
表題化合物は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボ
ン酸を２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例
１５１で報告した手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
３３Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４２．３：実測値：６４２．４1H  NM
R  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  19.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),
8.68  -  8.34  (m,  2H),  8.23  -  8.01  (m,  1H),  7.75  -  7.41  (m,  2H),  
7.05  (ddd,  J  =  13.6,  6.6,  3.0  Hz,  3H),  6.93  (td,  J  =  2.7,  1.3  Hz,
1H),  6.59  (ddd,  J  =  3.9,  2.6,  1.4  Hz,  1H),  6.14  (dt,  J  =  3.7,  2
.4  Hz,  1H),  5.42  (ddt,  J  =  12.7,  8.3,  4.3  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  
6.3  Hz,  5H),  4.30  (td,  J  =  15.2,  6.6  Hz,  1H),  4.13  -  3.37  (m,  7H)
,  3.03  (s,  4H),  2.21  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  1.98  (d,  J  =  15.2  Hz,
1H).
（実施例１６３）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１１】
2018158942.tif 000212
【０４７９】
表題化合物は、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を２−（（３，３−ジフルオロピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルにカップリングさせることにより、実施例１６で報告した手順と同じ手順に従っ
て調製した。ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
６４３．３：実測値：６４３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.32  -  10.06
(m,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.70  -  8.44  (m,  2H),  7.65  (dd,  J  =  28.2,
10.3  Hz,  3H),  7.21  (s,  2H),  7.11  -  6.91  (m,  3H),  5.45  (d,  J  =  1
9.6  Hz,  2H),  4.89  (d,  J  =  18.3  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.4  Hz,  5H)
,  4.36  (d,  J  =  47.4  Hz,  2H),  4.02  (dd,  J  =  19.6,  12.1  Hz,  1H),  3
.92  -  3.57  (m,  2H),  3.17  (d,  J  =  101.5  Hz,  4H),  2.78  (s,  1H),  2.2
7  (d,  J  =  32.5  Hz,  1H),  2.13  -  1.85  (m,  1H).
（実施例１６４）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピペ
リジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニ
トリル
【化２１２】
2018158942.tif 000213
【０４８０】
表題化合物は、１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフル
オロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ手
順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３：実測値：６４３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  
δ  13.30  (s,  1H),  10.20  (d,  J  =  20.9  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.67  
-  8.41  (m,  2H),  7.83  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.76  -  7.50  (m,  3H),  7
.04  (s,  2H),  6.68  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  5.41  (s,  1H),  4.75  (d,  J
=  6.3  Hz,  5H),  4.35  (d,  J  =  52.6  Hz,  3H),  4.10  -  3.55  (m,  4H),
3.09  (d,  J  =  48.5  Hz,  5H),  2.25  (d,  J  =  45.3  Hz,  1H),  2.02  (d,
J  =  37.2  Hz,  1H).
（実施例１６５）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリル
【化２１３】
2018158942.tif 000214
【０４８１】
表題化合物は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（
３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告し
た手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２
Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３：実測値：６４４．４1H  NMR  (400  MHz
,  DMSO-d6)  δ  10.32  -  10.05  (m,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.69  -  8.46  (m,
2H),  7.76  -  7.49  (m,  4H),  7.16  -  6.93  (m,  3H),  5.44  (t,  J  =  11.
5  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  4.57  -  4.19  (m,  3H),  3.98  (
d,  J  =  25.7  Hz,  2H),  3.91  -  3.58  (m,  1H),  3.43  (s,  1H),  3.05  (s,
5H),  2.23  (s,  1H),  2.13  -  1.88  (m,  1H).
（実施例１６６）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリル
【化２１４】
2018158942.tif 000215
【０４８２】
表題化合物は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（
３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告し
た手順と同じ手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２
Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４４．３：実測値：６４４．４1H  NMR  (400  MHz
,  DMSO-d6)  δ  10.16  (d,  J  =  21.6  Hz,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.64  -  8.
40  (m,  2H),  7.59  (dd,  J  =  26.9,  10.9  Hz,  4H),  7.01  (d,  J  =  10.9  
Hz,  3H),  5.38  (d,  J  =  12.8  Hz,  1H),  4.71  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.
46  -  4.16  (m,  2H),  3.97  (d,  J  =  15.4  Hz,  1H),  3.83  -  3.28  (m,  3H
),  3.04  (d,  J  =  45.8  Hz,  6H),  2.17  (dd,  J  =  12.9,  6.7  Hz,  1H),  1
.94  (d,  J  =  10.3  Hz,  1H).
（実施例１６７）
（Ｓ）−２−（（３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル：
【化２１５】
2018158942.tif 000216
【０４８３】
表題化合物は、１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−２−（（３，３−ジフ
ルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）ベンゾニトリルにカップリングさせることにより、実施例１５１で報告した手順と同じ
手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４３．３：実測値：６４３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)
δ  10.21  (d,  J  =  22.2  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.68  -  8.48  (m,  2H
),  8.31  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.65  (dd,  J  =  24.6,  11.0  Hz,  4H),  
7.06  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  5.41  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  4.77  (dd,  
J  =  6.5,  2.1  Hz,  5H),  4.46  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.31-3.62  (m,  5H)
,  3.43-2.98  (s,  6H),  2.21  (s,  1H),  2.01  (d,  J  =  14.6  Hz,  1H).
【０４８４】
（実施例１６８）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２１６】
2018158942.tif 000217
【０４８５】
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カル
ボキシレート（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＭｅ−ＴＨＦ（４．
６ｍＬ）に添加し、０℃で冷却した。よく撹拌した溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。よく撹拌した溶
液に、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（
１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて室温に加温した。反応物を６
０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチ
した。混合物をシリカゲルに吸着させ、溶媒を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルでの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−２
−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ
３４Ｈ４２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２７．３；実測値：６２７．４
【０４８６】
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９８ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌
した。溶媒を減圧下で濃縮して、２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−
イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た
。乾燥させた残留物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９
Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．２；実測値：５２７．４
【０４８７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０
．１４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１
０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ）を１０ｍＬのマイ
クロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を濃
縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ
酢酸緩衝液）により精製して、２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル
）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ
８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測値：５８５．５1H  NMR  (400  MHz,  D
MSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  23.9  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.62  -  8.41  
(m,  2H),  7.60  (d,  J  =  9.3  Hz,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.08  (tt,  J  =  1
0.7,  4.5  Hz,  1H),  4.87  -  4.64  (m,  6H),  4.44  (s,  1H),  4.25  -  3.96  
(m,  2H),  3.94  -  3.33  (m,  4H),  3.16-3.04  (m,  6H),  2.27  -  1.96  (m,  2
H),  1.49  (d,  J  =  196.6  Hz,  5H).
【０４８８】
（実施例１６９）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２１７】
2018158942.tif 000218
【０４８９】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを
行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測
値：５８５．４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  18.9  Hz,
1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.42  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.48  (d,  J
=  8.7  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  9.8  Hz,  2H),  5.19  -  5.05  (m,  1H),  
4.76  (d,  J  =  6.3  Hz,  5H),  4.43  (s,  2H),  4.08  (s,  6H),  3.05  (s,  6H
),  1.94  (s,  4H),  1.30  (s,  3H).
（実施例１７０）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１８】
2018158942.tif 000219
【０４９０】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレ
ートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことにより、
実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３：実測値：５８５．４1H
NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  20.7  Hz,  1H),  8.74  (s,  1
H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.74  -  7.47  (m,  3H),  7.04  (s,  2H),  4.91  
(d,  J  =  24.7  Hz,  1H),  4.74  (d,  J  =  6.0  Hz,  4H),  4.57  (s,  1H),  4.
24  -  4.01  (m,  3H),  3.95  -  3.57  (m,  4H),  3.35  -  2.78  (m,  8H),  2.21
-  2.03  (m,  1H),  2.01  -  1.77  (m,  1H),  1.65  -  1.36  (m,  1H),  0.97  
(dd,  J  =  12.1,  5.8  Hz,  3H).
（実施例１７１）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１９】
2018158942.tif 000220
【０４９１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボ
キシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことに
より、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９
．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  30.3  Hz,  1H),  8.75  
(s,  1H),  8.69  (s,  3H),  8.61  -  8.46  (m,  2H),  7.58  (t,  J  =  9.6  Hz,
3H),  7.03  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  5.11  (t,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.95  
-  4.81  (m,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  4.39  (s,  1H),  3.78  (s,
1H),  3.71  -  3.55  (m,  1H),  3.35  (s,  1H),  3.05  (s,  4H),  2.41  -  2.1
6  (m,  2H),  2.12  -  1.88  (m,  2H),  1.78  -  1.43  (m,  2H),  1.35  (d,  J  
=  6.7  Hz,  3H),  1.25  (dd,  J  =  15.2,  7.1  Hz,  3H).
（実施例１７２）
２−（（３−（２−ヒドロキシアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−
６−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２０】
2018158942.tif 000221
【０４９２】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
−３−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリング
を行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８３．３：実
測値：５８３．５1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  17.6  Hz,  
1H),  8.80  -  8.64  (m,  1H),  8.61  -  8.46  (m,  2H),  7.70  -  7.39  (m,  3H
),  6.99  (d,  J  =  19.0  Hz,  2H),  4.92  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.66  -  
4.44  (m,  4H),  4.22  -  3.85  (m,  2H),  3.61  (dtq,  J  =  10.4,  6.6,  3.4  
Hz,  6H),  3.16  -  3.06  (m,  7H),  2.99  -  2.88  (m,  2H),  1.81  (dt,  J  =
11.1,  6.2  Hz,  1H),  1.54  -  1.30  (m,  1H),  1.18  -  0.96  (m,  1H).
（実施例１７３）
２−（（８−（２−ヒドロキシアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２１】
2018158942.tif 000222
【０４９３】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリング
を行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５９７．３：実測
値：５９７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (s,  1H),  8.74  (s,  1H
),  8.65  -  8.46  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.35  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  
7.04  (s,  2H),  5.01  (t,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.73  (s,  5H),  4.51  (d,  J
=  7.5  Hz,  1H),  4.26  (s,  1H),  4.05  (q,  J  =  14.9  Hz,  2H),  3.51  (s
,  6H),  3.18  -  2.80  (m,  3H),  2.24  -  2.03  (m,  4H),  2.03  -  1.89  (m,
3H),  1.82  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H).
（実施例１７４）
２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オ
キシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２２】
2018158942.tif 000223
【０４９４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボ
キシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを行うことに
より、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９
．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  19.7  Hz,  1H),  8.74  
(s,  1H),  8.64  -  8.52  (m,  2H),  7.75  -  7.47  (m,  3H),  7.04  (d,  J  =  
8.8  Hz,  2H),  4.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.59  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),
4.39  (s,  1H),  4.22  -  4.03  (m,  3H),  3.85  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3
.69  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.53  (dt,  J  =  11.9,  5.0  Hz,  1H),  3.44  
-  3.22  (m,  3H),  3.19  -  2.95  (m,  5H),  2.07  -  1.86  (m,  1H),  1.82  -
1.53  (m,  1H),  1.09  -  0.89  (m,  6H).
【０４９５】
（実施例１７５および実施例１７６）
（Ｓ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−
イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよび
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−
イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２３】
2018158942.tif 000224
【０４９６】
ラセミ混合物の実施例１７４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、
表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９９．４1H
NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  19.7  Hz,  1H),  8.74  (s,  1
H),  8.64  -  8.52  (m,  1H),  8.50  (s,  1H),  7.75  -  7.47  (m,  3H),  7.04  
(d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  4.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.59  (d,  J  =  8.2
Hz,  1H),  4.39  (s,  1H),  4.22  -  4.03  (m,  3H),  3.85  (d,  J  =  13.6  H
z,  1H),  3.69  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.53  (dt,  J  =  11.9,  5.0  Hz,  1
H),  3.44  -  3.22  (m,  4H),  3.19  -  2.95  (m,  2H),  2.07  -  1.86  (m,  1H)
,  1.82  -  1.53  (m,  1H),  1.09  -  0.89  (m,  7H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９９．３：実測値：５９
９．４
（実施例１７７）
２−（（５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２４】
2018158942.tif 000225
【０４９７】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジ
ン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリン
グを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３
：実測値：６１７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  21.2  H
z,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.43  (m,  2H),  7.64  (dd,  J  =  9.6,  3.3
Hz,  3H),  7.04  (s,  2H),  5.09  (d,  J  =  51.6  Hz,  1H),  4.88  (dd,  J  =
20.4,  9.5  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.5  Hz,  5H),  4.44  (s,  1H),  4.28
-  4.07  (m,  2H),  3.72  (s,  7H),  3.66  -  3.52  (m,  2H),  3.32  (dd,  J  
=  50.9,  13.3  Hz,  1H),  3.18  -  2.76  (m,  2H),  1.12  -  0.93  (m,  6H).
【０４９８】
（実施例１７８および実施例１７９）
２−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジ
メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）ベンゾニトリルおよび２−（（（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシ
アセチル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（
４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２２５】
2018158942.tif 000226
【０４９９】
ラセミ混合物の実施例１７４を、キラルカラムを使用するキラル分離により分離して、
表題化合物を得、立体化学を暫定的に割り当てた。ピークＡ：．ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３：実測値：６１７．
４。ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：６１７．３：実測値：６１７．４
（実施例１８０）
２−（（５−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−３，３−ジメチ
ルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベ
ンゾニトリル
【化２２６】
2018158942.tif 000227
【０５００】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジ
ン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシ
プロパン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］
＋計算値：６３１．３：実測値：６３１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19
(d,  J  =  21.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.67  -  8.46  (m,  2H),  7.63  (
t,  J  =  10.3  Hz,  3H),  7.05  (s,  2H),  5.23  -  4.97  (m,  2H),  4.96  -  4
.83  (m,  1H),  4.83  -  4.71  (m,  5H),  4.49  (dd,  J  =  14.8,  8.9  Hz,  4H)
,  3.98  -  3.71  (m,  1H),  3.65  -  3.38  (m,  1H),  3.27  (s,  1H),  3.06  (s
,  6H),  1.49  -1.16  (m,  3H),  1.13  -  0.93  (m,  6H).
（実施例１８１）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル
【化２２７】
2018158942.tif 000228
【０５０１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロ
パン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５９９．３：実測値：５９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (d,
J  =  17.0  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.67  -  8.43  (m,  2H),  7.62  (s,  2
H),  7.53  -  7.38  (m,  1H),  7.03  (d,  J  =  10.2  Hz,  2H),  5.11  (s,  1H),
4.87  -  4.65  (m,  5H),  4.42  (q,  J  =  6.5  Hz,  3H),  3.62  (d,  J  =  16
3.6  Hz,  6H),  3.11  (d,  J  =  55.0  Hz,  4H),  1.96  (d,  J  =  12.0  Hz,  3H
),  1.88  -  1.23  (m,  4H),  1.19  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H).
（実施例１８２）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル
【化２２８】
2018158942.tif 000229
【０５０２】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロ
パン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５９９．３：実測値：５９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.16  (d,
J  =  17.2  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.62  -  8.44  (m,  2H),  7.62  (s,  2
H),  7.48  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  10.8  Hz,  3H),  5.20  -
5.01  (m,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.4  Hz,  5H),  4.58  -  4.19  (m,  3H),  3.
81  (s,  3H),  3.39  (s,  1H),  3.24  -  2.77  (m,  4H),  1.95  (d,  J  =  12.8
Hz,  3H),  1.52  -  1.32  (m,  2H),  1.30  -  1.10  (m,  6H).
（実施例１８３）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル
【化２２９】
2018158942.tif 000230
【０５０３】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロ
パン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８４）
２−（（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル
【化２３０】
2018158942.tif 000231
【０５０４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロ
パン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８５）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル
【化２３１】
2018158942.tif 000232
【０５０５】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロ
パン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８６）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）−２−メチルピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル
【化２３２】
2018158942.tif 000233
【０５０６】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｒ）−２−ヒドロキシプロ
パン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５９９．３：実測値：５９９．４
（実施例１８７）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−２−メチルピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イ
ル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３３】
2018158942.tif 000234
【０５０７】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および２−シアノ酢酸カップリング
を行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９４．３：実
測値：５９４．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (d,  J  =  19.3  Hz,  
1H),  8.74  (s,  1H),  8.68  -  8.44  (m,  2H),  7.64  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H)
,  7.49  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  9.7  Hz,  2H),  5.10  (s,  
1H),  4.75  (d,  J  =  6.2  Hz,  5H),  4.54  -  3.92  (m,  4H),  3.81  (d,  J  =
4.9  Hz,  1H),  3.46  (s,  3H),  3.09  (d,  J  =  44.2  Hz,  5H),  1.83  (d,  
J  =  78.8  Hz,  4H),  1.30  (dd,  J  =  54.1,  8.1  Hz,  3H).
（実施例１８８）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリル
【化２３４】
2018158942.tif 000235
【０５０８】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−５−カルボン酸カップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同
様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３５Ｎ１１Ｏ３の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２２．３：実測値：６２２．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)
δ  10.17  (d,  J  =  17.1  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.67  -  8.44  (m,  2H
),  8.15  -  7.78  (m,  1H),  7.63  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  7.50  (dd,  J  =
7.8,  3.9  Hz,  1H),  7.04  (s,  2H),  5.14  (dd,  J  =  5.6,  2.8  Hz,  1H),
4.75  (d,  J  =  6.2  Hz,  6H),  4.41  (s,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.15  (s,  
5H),  2.14  -  1.79  (m,  4H),  1.39  (t,  J  =  8.7  Hz,  3H).
（実施例１８９）
２−（（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３５】
2018158942.tif 000236
【０５０９】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し
、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カップリングを行うこ
とにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０７．３：実測値：６
０７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  19.7  Hz,  1H),  8.
75  (s,  1H),  8.58  (dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H),  8.52  (s,  1H),  7.73  -
7.47  (m,  4H),  7.22  (s,  2H),  7.06  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  5.05  (dp,
J  =  7.3,  3.3  Hz,  1H),  4.87  -  4.71  (m,  5H),  4.62  (d,  J  =  13.4  H
z,  1H),  4.45  (t,  J  =  6.7  Hz,  1H),  4.29  (d,  J  =  13.8  Hz,  1H),  3.9
0  (d,  J  =  13.4  Hz,  2H),  3.64  (s,  1H),  3.10  (s,  6H),  2.07  (s,  2H),
1.77  (d,  J  =  12.9  Hz,  2H).
（実施例１９０）
２−（（１−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３６】
2018158942.tif 000237
【０５１０】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し
、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸カップリングを行うことに
より、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０６．３：実測値：６０６．
４1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  9.63  (s,  1H),  9.19  (s,  1H),  8.
69  (s,  1H),  8.62  (dd,  J  =  8.9,  2.2  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  17.2  Hz
,  2H),  7.09  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.06  -  6.86  (m,  3H),  6.56  (t,  J
=  3.2  Hz,  1H),  6.35  -  6.21  (m,  2H),  4.89  (t,  J  =  4.6  Hz,  1H),  
4.78  -  4.60  (m,  4H),  4.09  (d,  J  =  13.6  Hz,  2H),  3.96  (s,  2H),  3.6
7  -  3.51  (m,  1H),  3.27  (s,  4H),  2.05  (dd,  J  =  8.9,  3.9  Hz,  4H),  
1.28  (s,  2H),  0.95  -  0.73  (m,  2H).
（実施例１９１）
２−（（１−（１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３７】
2018158942.tif 000238
【０５１１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートで置換し
、続いてＢｏｃ脱保護および１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸カップリングを行うことに
より、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６０６．３：実測値：６０６．
４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  24.5  Hz,  2H),  8.75  (s
,  1H),  8.66  -  8.46  (m,  2H),  7.99  (s,  1H),  7.57  (d,  J  =  9.2  Hz,  4
H),  7.04  (s,  3H),  5.06  (td,  J  =  6.8,  6.4,  3.1  Hz,  1H),  4.74  (q,  J
=  7.9,  6.1  Hz,  5H),  4.38  (s,  1H),  3.96  -  3.53  (m,  6H),  3.24  (s,
3H),  2.17  (ddt,  J  =  12.3,  7.7,  3.8  Hz,  2H),  1.93  (ddq,  J  =  14.1,
7.2,  3.6  Hz,  2H),  1.84  -  1.70  (m,  1H),  1.47  -  1.30  (m,  1H).
（実施例１９２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−メチルピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２３８】
2018158942.tif 000239
【０５１２】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−
１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリングを
行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７１．２：実測
値：５７１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.18  (d,  J  =  21.2  Hz,  1H
),  8.75  (s,  1H),  8.64  -  8.44  (m,  2H),  7.62  (s,  2H),  7.48  (d,  J  =
8.9  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  5.07  -  4.89  (m,  1H),  4.
87  -  4.68  (m,  5H),  4.45  (s,  2H),  4.09  -  3.80  (m,  4H),  3.71  -  3.41
(m,  4H),  3.38  -  2.80  (m,  5H),  2.70  -  2.52  (m,  1H),  1.06  (dd,  J  
=  7.1,  5.4  Hz,  3H).
【０５１３】
（実施例１９３）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−
３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２３９】
2018158942.tif 000240
【０５１４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン
−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびグリコール酸カップリング
を行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７５．２：
実測値：５７５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (d,  J  =  21.9  Hz,
1H),  8.76  (s,  1H),  8.66  -  8.45  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  14.5  Hz,  3
H),  7.05  (s,  2H),  5.62  -  5.27  (m,  2H),  4.76  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),
4.43  (s,  1H),  4.16  -  3.98  (m,  3H),  3.96  -  3.65  (m,  6H),  3.15  (s,
5H).
（実施例１９４）
２−（（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４０】
2018158942.tif 000241
【０５１５】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護を行うことにより、実施例１６８で報告した
手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２
Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３５．２：実測値：５３５．４1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  27.2  Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.70  -  8.4
6  (m,  2H),  7.74  -  7.43  (m,  3H),  7.02  (d,  J  =  10.6  Hz,  2H),  5.64  
(d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.86  -  4.62  (m,  4H),  4.32  (s,  2H),  4.02  -  3
.86  (m,  3H),  3.86  -  3.63  (m,  4H),  3.15  (s,  4H).
【０５１６】
（実施例１９５および実施例１９６）
（Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルおよ
び（Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−
３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４１】
2018158942.tif 000242
【０５１７】
表題化合物は、実施例１６８に示した通り、中間体の２−フルオロ−５−（４−（（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−
４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護を行い
、グリコール酸とカップリングさせることにより調製した。次いで、ラセミ混合物を、キ
ラルカラムを使用するキラル分離により分離して、表題化合物を得、立体化学を暫定的に
割り当てた。ピークＡ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［
Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９３．２；実測値：５９３．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  
δ  10.15  (d,  J  =  23.3  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.68  -  8.47  (m,  2H),
7.71  -  7.44  (m,  3H),  6.97  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  5.60  (d,  J  =  3
4.2  Hz,  1H),  4.96  (d,  J  =  23.5  Hz,  1H),  4.57-4.48  (m,  4H),  4.18  -
4.07  (m,  5H),  3.90  -  3.53  (m,  4H),  3.16-3.09  (m,  5H),  2.42  (br  s,
1H).ピークＢ：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ
］＋計算値：５９３．２；実測値：５９３．３
（実施例１９７）
（Ｒ）−２−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−（４
−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４２】
2018158942.tif 000243
【０５１８】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
で置換し、続いてＢｏｃ脱保護およびメタンスルホニルクロリドカップリングを行うこと
により、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７７．２：実測値：５
７７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.
65  -  8.43  (m,  2H),  7.61  (s,  2H),  7.50  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.02  
(d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  5.34  (s,  1H),  4.73  (s,  4H),  3.86  -  3.64  (m,
4H),  3.55  -  3.36  (m,  6H),  3.04  (s,  3H),  2.95  (s,  3H),  2.35  -  2.1
4  (m,  2H).
（実施例１９８）
２−（（４，４−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン
−３−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４３】
2018158942.tif 000244
【０５１９】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレートで置換し、続いてＢｏｃ脱保護および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸カ
ップリングを行うことにより、実施例１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製し
た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値６
０７．２：実測値：６０７．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =
21.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.70  -  8.50  (m,  2H),  7.63  (d,  J  =  8
.3  Hz,  3H),  7.04  (t,  J  =  9.2  Hz,  2H),  5.62  (d,  J  =  29.2  Hz,  1H),
4.75  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.51  -  4.24  (m,  3H),  4.24  -  3.59  (m,
6H),  3.09  (s,  5H),  1.19  (dd,  J  =  8.2,  6.5  Hz,  3H).
（実施例１９９）
（Ｒ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（６−オキソピペリジ
ン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２４４】
2018158942.tif 000245
【０５２０】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オンで置換することにより、実施例
１６８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２７．３：実測値：５２７．４．４1H  
NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.29  -  10.07  (m,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.67
-  8.44  (m,  2H),  7.74  -  7.50  (m,  3H),  7.46  (d,  J  =  2.9  Hz,  1H),
7.05  (s,  2H),  5.19  -  5.05  (m,  1H),  4.77  (d,  J  =  6.6  Hz,  5H),  4.
45  (s,  1H),  3.82  (s,  2H),  3.60  -  3.30  (m,  2H),  3.06  (s,  5H),  2.43
-  2.18  (m,  2H),  2.17  -  2.02  (m,  2H).
【０５２１】
（実施例２００）
（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル。
【化２４５】
2018158942.tif 000246
【０５２２】
（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１４
ｍｍｏｌ）の混合物に、ＩＰＡ（２ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）を１０ｍ
Ｌのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。混合物に１５０℃で３時間照射を行った
。反応混合物を２５ｍＬの丸底フラスコ内に移し、溶媒を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰ
ＬＣ（水中５〜９５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製し
て、（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）ベンゾニトリルを単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７
Ｈ２９ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．２；実測値：５０１．３1H  NMR  (400
MHz,  DMSO-d6)  δ  10.05  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.43  (d,  J  =  27.3  
Hz,  1H),  8.32  (dd,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1H),  7.62  (s,  2H),  7.04  (s,  2
H),  6.94  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  5.49  (dt,  J  =  53.0,  3.4  Hz,  1H),  4
.87  -  4.65  (m,  5H),  4.44  (s,  1H),  4.08  -  3.66  (m,  6H),  3.07  (s,  5
H),  2.40  -  2.05  (m,  2H).
（実施例２０１）
（Ｓ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４６】
2018158942.tif 000247
【０５２３】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−フルオロピロリジン
で置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ８Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．２
；実測値：５０１．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.98  (s,  1H),  8.64  (s
,  1H),  8.43  (d,  J  =  29.4  Hz,  1H),  8.31  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.70
-  7.43  (m,  3H),  6.94  (d,  J  =  9.3  Hz,  2H),  5.61  -  5.35  (m,  1H),
4.50  (dt,  J  =  37.5,  6.3  Hz,  4H),  4.07  -  3.68  (m,  4H),  3.43  (p,  
J  =  6.3  Hz,  1H),  3.13  (d,  J  =  6.3  Hz,  4H),  2.39  (dd,  J  =  6.5,  3
.4  Hz,  4H),  2.34  -  2.06  (m,  2H).
（実施例２０２）
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４７】
2018158942.tif 000248
【０５２４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジ
ンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．
２：実測値：４９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.90  (s,  1H),  10.08
(s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.39  (s,  1H),  8.28  (dd,  J  =  9.3,  2.2  Hz,
1H),  7.63  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  7.03  (s,  2H),  6.89  (d,  J  =  9.3
Hz,  1H),  4.91  (dd,  J  =  7.7,  6.0  Hz,  2H),  4.70  (t,  J  =  7.5  Hz,  
2H),  4.62  -  4.33  (m,  4H),  3.93  -  3.59  (m,  5H),  3.57  -  3.37  (m,  3H
),  3.12  (dd,  J  =  33.2,  20.0  Hz,  3H),  2.14  -  1.83  (m,  2H).
（実施例２０３）
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４８】
2018158942.tif 000249
【０５２５】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジ
ンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．
２：実測値：４９９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.03  (s,  1H),  8.65
(s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.29  (dd,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1H),  7.62  (s,
2H),  7.03  (s,  2H),  6.88  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.92  -  4.66  (m,  4H
),  4.55  -  4.33  (m,  2H),  3.89  -  3.40  (m,  8H),  3.03  (d,  J  =  40.8  H
z,  6H),  2.17  -  1.85  (m,  2H).
（実施例２０４）
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４
−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２４９】
2018158942.tif 000250
【０５２６】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチルピロ
リジン−３−オールで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：５１３．３：実測値：５１３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.06  
-  9.89  (m,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.44-8.37  (m,  1H)  8.35  -  8.24  (m,  1H
),  7.58  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H),  7.01  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.94  (s,
2H),  4.99  (d,  J  =  3.1  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  
(t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  4.35  (dd,  J  =  13.4,  6.4  Hz,  2H),  4.01  (dd,  
J  =  10.9,  4.1  Hz,  1H),  3.51  -  3.37  (m,  2H),  3.12  (d,  J  =  5.8  Hz,
4H),  2.39  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.12  (dd,  J  =  13.0,  6.8  Hz,  1H),
1.78  (ddd,  J  =  12.6,  8.0,  4.4  Hz,  1H),  1.21  (d,  J  =  5.9  Hz,  3H)
.
（実施例２０５）
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−５−（４
−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２５０】
2018158942.tif 000251
【０５２７】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピロ
リジン−３−オールで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：５１３．３：実測値：５１３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.95  (
d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.46-8.39  (m,  1H)  8.35  -  8.23  
(m,  1H),  7.58  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  7.01  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.
94  (s,  2H),  4.99  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),
4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.35  (dt,  J  =  13.2,  3.6  Hz,  2H),  4.01
(dd,  J  =  10.9,  4.1  Hz,  1H),  3.53  -  3.37  (m,  2H),  3.12  (d,  J  =  
6.1  Hz,  4H),  2.44  -  2.32  (m,  4H),  2.12  (dd,  J  =  12.9,  7.0  Hz,  1H)
,  1.78  (ddd,  J  =  12.6,  8.1,  4.5  Hz,  1H),  1.21  (d,  J  =  5.9  Hz,  3H
).
（実施例２０６）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［
３．４］オクタン−６−イル）ベンゾニトリル
【化２５１】
2018158942.tif 000252
【０５２８】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−オキサ−６−アザスピロ［３
．４］オクタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５２５．２：実測値：５２５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.97  (s,  
1H),  8.63  (s,  1H),  8.40  (d,  J  =  29.1  Hz,  1H),  8.33  -  8.18  (m,  1H)
,  7.56  (s,  2H),  7.09  -  6.77  (m,  3H),  4.58  (dd,  J  =  15.2,  6.3  Hz,
3H),  4.52  (dd,  J  =  7.4,  3.9  Hz,  2H),  4.50  -  4.42  (m,  3H),  3.89  
(s,  2H),  3.72  -  3.60  (m,  2H),  3.50  -  3.37  (m,  2H),  3.12  (s,  3H),  
2.39  (t,  J  =  4.8  Hz,  3H),  2.27  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  2.10  (td,  J
=  7.0,  2.1  Hz,  1H).
（実施例２０７）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−６−アザスピロ［
３．４］オクタン−６−イル）ベンゾニトリル
【化２５２】
2018158942.tif 000253
【０５２９】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−６−アザスピロ［３
．４］オクタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５２５．２：実測値：５２５．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.04  (s,
1H),  8.66  (s,  1H),  8.41  (d,  J  =  25.7  Hz,  1H),  8.30  (dd,  J  =  9.2
,  2.2  Hz,  1H),  7.62  (s,  2H),  7.03  (s,  2H),  6.87  (dd,  J  =  15.4,  9.
1  Hz,  1H),  4.76  (d,  J  =  6.8  Hz,  4H),  4.54  -  4.34  (m,  4H),  3.96  -
3.77  (m,  4H),  3.77  -  3.54  (m,  4H),  3.05  (s,  3H),  2.85  -  2.59  (m,
2H),  2.36  (ddd,  J  =  10.8,  6.7,  3.3  Hz,  1H),  2.15  (dt,  J  =  12.6,
9.0  Hz,  1H).
（実施例２０８）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−７−アザス
ピロ［４．４］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２５３】
2018158942.tif 000254
【０５３０】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１，４−ジオキサ−７−アザスピ
ロ［４．４］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：５４１．２：実測値：５４１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.05  
(s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  8.31  (dd,  J  =  9.2,  2.2  Hz,  1
H),  7.62  (s,  2H),  7.03  (s,  2H),  6.90  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.76  (d
d,  J  =  6.4,  2.7  Hz,  4H),  4.43  (s,  2H),  3.96  (s,  4H),  3.81  -  3.64
(m,  4H),  3.5-3.40  (m,  3H)  3.06  (s,  4H),  2.15  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H)
.
（実施例２０９）
２−（２−メチル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−５−（４−（
（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２５４】
2018158942.tif 000255
【０５３１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−メチル−２，７−ジアザスピ
ロ［３．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ９Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計
算値：５５２．２．３：実測値：５５２．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.95
(d,  J  =  15.6  Hz,  1H),  8.63  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.32  -  8.20  (
m,  1H),  7.55  (s,  2H),  6.93  (s,  2H),  6.87  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.5
5  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.67  (q,  J  =  
6.8  Hz,  2H),  3.63  -  3.48  (m,  2H),  3.43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.11
(d,  J  =  5.7  Hz,  4H),  2.67  -  2.52  (m,  2H),  2.45  -  2.29  (m,  6H),
2.22  (s,  3H),  1.95  (ddq,  J  =  19.0,  12.1,  6.8  Hz,  2H),  1.77  (td,  
J  =  6.7,  2.5  Hz,  2H).
（実施例２１０）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−６−アザスピロ［
３．３］ヘプタン−６−イル）ベンゾニトリル
【化２５５】
2018158942.tif 000256
【０５３２】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−６−アザスピロ［３
．３］ヘプタンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従っ
て調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５１１．２：実測値：５１１．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.06  (s,
1H),  8.66  (s,  1H),  8.47  -  8.22  (m,  2H),  7.61  (s,  2H),  7.04  (s,  2
H),  6.67  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.87  -  4.69  (m,  4H),  4.60  -  4.39  (
m,  6H),  4.33  (dd,  J  =  10.1,  1.6  Hz,  4H),  3.80-3.46  (m,  2H)  3.23  -
2.95  (m,  3H),  2.90  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H).
（実施例２１１）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（７−オキサ−２−アザスピロ［
３．５］ノナン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２５６】
2018158942.tif 000257
【０５３３】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに７−オキサ−２−アザスピロ［３
．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：５３９．２：実測値：５４９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.02  (d,  J
=  14.9  Hz,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.48  -  8.19  (m,  2H),  7.61  (s,  2H),
7.02  (s,  2H),  6.65  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  4.88  (s,  2H),  4.70  (t,  
J  =  7.4  Hz,  2H),  4.47  (s,  1H),  4.03  (s,  4H),  3.54  (t,  J  =  5.2  Hz
,  8H),  3.11  (s,  4H),  1.77  (t,  J  =  5.2  Hz,  4H).
（実施例２１２）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［
４．５］デカン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２５７】
2018158942.tif 000258
【０５３４】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに８−オキサ−２−アザスピロ［４
．５］デカンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：５５３．３：実測値：５５３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.02  (s,  1
H),  8.65  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  16.6  Hz,  1H),  8.28  (dd,  J  =  9.2,  
2.1  Hz,  1H),  7.61  (s,  2H),  7.02  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  6.90  (d,  J  
=  9.3  Hz,  1H),  4.75  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  4.41  (s,  1H),  3.75  (t,  
J  =  7.0  Hz,  6H),  3.68  -  3.47  (m,  6H),  3.03  (s,  4H),  1.93  (t,  J  =
7.0  Hz,  2H),  1.55  (td,  J  =  6.8,  5.8,  3.9  Hz,  4H).
（実施例２１３）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（２−オキサ−８−アザスピロ［
４．５］デカン−８−イル）ベンゾニトリル
【化２５８】
2018158942.tif 000259
【０５３５】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに２−オキサ−８−アザスピロ［４
．５］デカンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
５５３．３：実測値：５５３．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.10  (d,  J  
=  16.8  Hz,  1H),  8.71  (s,  1H),  8.59  -  8.34  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  
9.5  Hz,  2H),  7.27  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.03  (s,  2H),  4.72  (d,  J  
=  6.0  Hz,  5H),  3.76  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.55  -  3.29  (m,  8H),  3.
09  (d,  J  =  46.4  Hz,  6H),  1.77  (t,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.69  (t,  J  =
5.6  Hz,  4H).
（実施例２１４）
５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（１−オキサ−７−アザスピロ［
３．５］ノナン−７−イル）ベンゾニトリル
【化２５９】
2018158942.tif 000260
【０５３６】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリルを（Ｒ）−３−フルオロピロリジンの代わりに１−オキサ−７−アザスピロ［３
．５］ノナンで置換することにより、実施例２００で報告した手順と同様の手順に従って
調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
５３９．３：実測値：５３９．４1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.37  -  10.00
(m,  1H),  8.84  -  8.61  (m,  1H),  8.57  -  8.35  (m,  1H),  7.67  (d,  J  =
40.5  Hz,  2H),  7.35  -  7.17  (m,  1H),  7.05  (s,  2H),  4.90  -  4.67  (m,
4H),  4.61  -  4.39  (m,  2H),  4.06  -  3.77  (m,  12H),  3.68  -  3.43  (m,
2H),  3.38  -  3.23  (m,  1H),  3.08  -  2.65  (m,  1H),  2.36  -  2.12  (m,  
1H),  1.79  -  1.57  (m,  3H).
（実施例２１５）
３−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）
アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６０】
2018158942.tif 000261
【０５３７】
アルゴン雰囲気中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１４
ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンゾニトリル（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）および炭酸ナトリウムの脱気飽和水溶液（０．３
ｍｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（１，４−ジオキサンおよび水  ２：１）を添加した
。混合物をアルゴン雰囲気下、加熱ブロック中９５℃で２時間加熱した。室温で冷却した
後、水を反応混合物に注ぎ入れ、所望の生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ
４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中
５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の
生成物を含有する画分を収集し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と合わせて、ＤＣＭで抽出し
た。有機層を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、３−（
４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  8.78  (s,  1H),  8.68-8.55  (
m,  2H),  8.08  (dt,  J  =  7.8,  1.4  Hz,  1H),  7.78  (t,  J  =  7.9  Hz,  1H)
,  7.67  -  7.45  (m,  2H),  7.02-6.94  (m,  2H),  4.56  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H
),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  3.43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.22-3.09
(m,  4H),  2.40  (t,  J  =  4.9  Hz,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２３
Ｈ２３Ｎ７Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１４．２；実測値４１４．０。
（実施例２１６）
（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フ
ェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン
−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２６１】
2018158942.tif 000262
【０５３８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（２２ｍｇ、０．２３
ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（１．０Ｍ、０．２８ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で
３０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリルを添加した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間
撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートした
。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝
液）により精製して、化合物の（Ｓ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (
400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.1  (s.  1H),  8.69  (s,  1H),  8.56  -  8.41  (m,  2
H),  7.61-7.52  (m,  2H),  7.43  -  7.33  (m,  1H),  7.00  (t,  J  =  10.0  Hz,
2H),  5.26  (ddt,  J  =  6.1,  4.2,  1.8  Hz,  1H),  4.78  -  4.64  (m,  4H),
4.41  (q,  J  =  7.3,  6.5  Hz,  1H),  3.93  -  3.65  (m,  5H),  3.02-2.89  (m
,  7H),  2.28  (dtd,  J  =  14.1,  8.1,  6.1  Hz,  1H),  2.03  -  1.90  (m,  1H)
.ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５００
．２；実測値：５００．３
（実施例２１７）
２−（シクロヘキシルオキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル
【化２６２】
2018158942.tif 000263
【０５３９】
表題化合物は、シクロヘキサノールを使用して、実施例２１６で報告した手順と同様の
手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.23  -  10.03  (m,  1
H),  8.69  (s,  1H),  8.59  -  8.37  (m,  2H),  7.70  -  7.48  (m,  2H),  7.43  
(d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.00  (dd,  J  =  9.4,  4.9  Hz,  2H),  4.81  -  4.58
(m,  5H),  4.43-4.32  (m,  2H),  4.12-2.8  (m,  7H),  1.88  (ddd,  J  =  11.7,
7.5,  4.0  Hz,  2H),  1.68  (dp,  J  =  12.7,  5.5,  4.4  Hz,  2H),  1.57  -  
1.20  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：５１２．３；実測値：５１２．３
（実施例２１８）
２−（（ｃｉｓ−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル
）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６３】
2018158942.tif 000264
【０５４０】
０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（９．５ｇ、６３．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液（アルゴンでフラッシュした）に、ＤＭＦ中の４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（１４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５
分間かけて添加し、氷浴中で１時間撹拌した。４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶液を反応混合
物に添加し、１時間撹拌した。不溶性粒子を濾別し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。
固体を濾過により分離した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.58  (s,  1H),  8
.54  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  7.01  (t,  J  =
8.0  Hz,  2H),  4.93  (t,  J  =  6.9  Hz,  2H),  4.67  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H
),  4.46  (q,  J  =  7.0,  6.0  Hz,  1H),  3.86-3.70  (m,  4H),  3.24  -  3.01  
(m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：３４７．１；実測値：３４７．０。
【０５４１】
アルゴン雰囲気中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（４．１ｇ、１１．７
ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（８５４ｍｇ）および炭酸カリウム（３．２ｇ、２３．４ｍｍｏ
ｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（ＤＭＥ：水＝２：１）を添加した。混合物をアルゴン
雰囲気下、加熱ブロック中１０４℃で４０分間加熱した。室温で冷却した後、水を反応混
合物に注ぎ入れ、これを２０分間撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗い出し
た。形成された固体をＡＣＮ中に再懸濁させ、沸点まで加熱し、次いで室温で２時間撹拌
した。この懸濁液にジエチルエーテルを添加し、室温で終夜撹拌した。固体を濾過により
採取して、所望の生成物を得た。
【０５４２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、
アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０
．２８ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次い
で２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加
した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室
温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製のｃｉｓ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノ
キシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５４３】
固体をＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を減圧下でエバポレートし、固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ、ＤＣＭで
抽出した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、
２−（（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（
４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５
−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０５４４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（ｃｉｓ−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．０１
３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ
、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を１０
ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固
させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリ
ル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を
収集し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と合わせて、ＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（ｃｉｓ−３−フルオロ
−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)
δ  10.14  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (q,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7.65-7
.49  (m,  3H),  7.04  -  6.84  (m,  2H),  5.19-4.95  (m,  2H),  4.84-4.6  (m,  1
H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.39  -  
3.86  (m,  4H),  3.71-3.35  (m,  3H),  3.13  (d,  J  =  6.4  Hz,  4H),  2.40  (t
,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.03  -  1.68  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２１９）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６４】
2018158942.tif 000265
【０５４５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン
−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピペリ
ジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−
ヒドロキシプロパン酸（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９
ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン（０．０２１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を１
０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合物を室温で２時間撹拌
した。水を添加し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾
固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニト
リル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製して、（Ｒ）−２−（（１−（２−
ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.
18  (d,  J  =  21.0  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.66  -  8.44  (m,  2H),  7.71
-  7.42  (m,  3H),  7.05-6.95  (m,  2H),  5.05-4.95  (m,  1H),  4.82-4.75  (m,
4H),  4.45  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  3.98  -  2.77  (m,  13H),  2.12-1.9  (m
,  2H),  1.8-1.59  (m,  2H),  1.18  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５
．４。
（実施例２２０）
２−（（ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−
イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６５】
2018158942.tif 000266
【０５４６】
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジ
ン−１−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２１８で報告した手順と同
様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  2
3.5  Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.62  -  8.46  (m,  2H),  7.65-7.45  (m,  3H),
6.96  (d,  J  =  9.5  Hz,  2H),  5.18-5.05  (m,  1H),  4.94  -  4.61  (m,  2H)
,  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.29  -  3.
74  (m,  4H),  3.60-3.25  (m,  4H),  2.45  -  2.33  (m,  4H),  2.21-2.05  (m,  4
H),  1.87  -  1.53  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ
４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９．２。
（実施例２２１）
２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６６】
2018158942.tif 000267
【０５４７】
表題化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリ
ジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従
って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.10  (d,  J  =  26.9  Hz,  1H
),  8.72  (s,  1H),  8.61  -  8.43  (m,  2H),  7.62-7.51  (m,  3H),  7.00-6.91  
(m,  2H),  5.19  -  4.97  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.49-4.41
(m,  3H),  4.31-3.95  (m,  3H),  3.64  (s,  1H),  3.43  (p,  J  =  6.4  Hz,  1
H),  3.28-3.12  (m,  5H),  2.44-2.38  (m,  4H),  2.25-2.1  (m,  1H),  2.08-1.99
(m,  1H),  1.92-1.19  (m,  5H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８
Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５．３。
（実施例２２２）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）−２−メチルピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６７】
2018158942.tif 000268
【０５４８】
表題化合物は、（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−メチルピペリ
ジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に従
って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.08  (s,  1H),  8.72  (s,  1H
),  8.62  -  8.47  (m,  2H),  7.67  -  7.35  (m,  3H),  7.03-6.84  (m,  2H),  5.
18  -  5.04  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.50-4.41  (m,  3H),  4
.2-4.01  (m,  3H),  3.43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.20  -  2.99  (m,  4H),  2
.44-2.32  (m,  5H),  2.00-1.65  (m,  4H),  1.41-1.2  (m,  4H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋
（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８５．３；実測値：５８５
．２。
（実施例２２３）
２−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６８】
2018158942.tif 000269
【０５４９】
表題化合物は、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  23.7  Hz,  
1H),  8.73  (s,  1H),  8.64  -  8.47  (m,  2H),  7.65-7.5  (m,  3H),  7.0-6.85  
(m,  2H),  5.15-5.05  (m,  1H),  4.83  -  4.61  (m,  2H),  4.55  (t,  J  =  6.5
Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.25-3.98  (m,  3H),  3.92-3.75  (
m,  1H),  3.6-3.4  (m,  2H),  3.38-3.3  (m,  1H),  3.2-3.09  (m,  4H),  2.43  -
2.30  (m,  4H),  2.2-2.05  (m,  1H),  1.85-1.55  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（
ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５８９
．２。
（実施例２２４）
２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２６９】
2018158942.tif 000270
【０５５０】
表題化合物は、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (d,  J  =  25.2  Hz,  
1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.45  (m,  2H),  7.78  -  7.36  (m,  3H),  7.0-6
.85  (m,  2H),  5.18-4.95  (m,  2H),  4.66  (dt,  J  =  10.6,  5.7  Hz,  1H),  4
.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.40  -  3.86  
(m,  4H),  3.67  (d,  J  =  13.9  Hz,  1H),  3.60  -  3.35  (m,  2H),  3.13  (d,
J  =  6.4  Hz,  4H),  2.44  -  2.32  (m,  4H),  2.02  -  1.70  (m,  2H).ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；
実測値：５８９．２。
（実施例２２５）
５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロ
パノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２７０】
2018158942.tif 000271
【０５５１】
ステップ１：（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノー
ル：窒素雰囲気下のＤＭＳＯ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０８４ｍｇ、７
．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（１０００ｍｇ
、８．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．９ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合
物を１２０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、
ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
真空中で濃縮して、（Ｒ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−２−イル）メタ
ノールを得た。
【０５５２】
ステップ２：エタノール中の（Ｒ）−（４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−２−
イル）メタノール（１４１０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（１６５７ｍｇ
、２９．６４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍｌ）を添加した。
混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ
、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｒ）−（
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−イル）メタノールを得た。
【０５５３】
ステップ３：表題化合物は、（Ｒ）−（４−（４−アミノフェニル）モルホリン−２−
イル）メタノール、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
および（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２１８で報告した手順と同
様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17  (s,  1H),  8
.73  (s,  1H),  8.63  -  8.45  (m,  2H),  7.65-5.49  (m,  3H),  6.97  (d,  J  =
9.8  Hz,  2H),  4.99  (s,  2H),  4.44  (q,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.17  -  3.2
5  (m,  9H),  2.79  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  2.69  -  2.57  (m,  2H),  2.41  (
d,  J  =  14.8  Hz,  1H),  2.15-1.92  (m,  2H),  1.68  (d,  J  =  36.0  Hz,  2H)
,  1.18  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ
７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６０．３；実測値：５６０．２。
（実施例２２６）
２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（
Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７１】
2018158942.tif 000272
【０５５４】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１
−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手
順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (d,  J  =  25.2  H
z,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.61  (d,  J  =  9.4  Hz,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.3
Hz,  3H),  7.02  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.42  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  
4.00  -  3.90  (m,  2H),  3.85  -  3.71  (m,  2H),  3.70  -  3.53  (m,  2H),  3.
52  -  3.38  (m,  2H),  3.34  -  3.15  (m,  2H),  2.87  (s,  1H),  2.82  -  2.61
(m,  2H),  2.6-2.45  (m,  2H),  2.41  -  2.26  (m,  1H),  2.17  (s,  1H).ＬＣ
ＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５２４．
３；実測値：５２４．２。
（実施例２２７）
（Ｒ）−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７２】
2018158942.tif 000273
【０５５５】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートお
よびグリコール酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製し
た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.20  -  9.97  (m,  1H),  8.72  (d,  J  
=  2.9  Hz,  1H),  8.65-8.49  (m,  2H),  7.68-7.48  (m,  3H),  7.05  -  6.80  (m
,  2H),  5.74  (s,  1H),  4.99  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  4.78-4.5  (m,  2H),  
4.18-4.09  (m,  2H),  3.93  (d,  J  =  12.1  Hz,  1H),  3.80  -  3.69  (m,  1H),
3.66  -  3.37  (m,  8H),  2.65  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  2.39  (s,  1H),  2
.00  (q,  J  =  16.6,  11.9  Hz,  2H),  1.70  (d,  J  =  31.9  Hz,  2H).ＬＣＭＳ
−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４６．２４；実
測値：５４６．４。
（実施例２２８）
２−（（３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホ
リノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７３】
2018158942.tif 000274
【０５５６】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１
−カルボキシレートのラセミ混合物を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手
順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.25-10.10  (m,  1H),  8
.75  (s,  1H),  8.68  -  8.45  (m,  2H),  7.77-7.5  (m,  3H),  6.98-6.89  (m,  2
H),  5.38  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  5.22  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.76  (t
,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.48  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.17  (s,  1H),  3.88
(dd,  J  =  36.2,  10.4  Hz,  3H),  3.68  -  3.35  (m,  5H),  2.66  (d,  J  =
11.9  Hz,  1H),  2.39  (qd,  J  =  9.8,  8.4,  4.4  Hz,  1H),  2.26  -  1.67  
(m,  2H),  1.20  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.98  -  0.84  (m,  2H).ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５９６．２；実測
値：５９６．４
（実施例２２９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリ
ノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７４】
2018158942.tif 000275
【０５５７】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２２５で報
告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.14
(s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (q,  J  =  8.4,  7.8  Hz,  2H),  7.60  (dd,
J  =  19.8,  11.2  Hz,  3H),  6.95  (t,  J  =  10.5  Hz,  2H),  5.25  -  4.91
(m,  2H),  4.74  (s,  2H),  4.40  -  4.29  (m,  1H),  4.21  -  3.83  (m,  5H),
3.76  -  3.03  (m,  7H),  2.64  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.39  (t,  J  =  1
0.9  Hz,  1H),  2.07  -  1.68  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３
０ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．２；実測値：５６３．５
（実施例２３０）
２−（（（Ｓ）−１−アセチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−
５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７５】
2018158942.tif 000276
【０５５８】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボキシレートおよび酢酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様
の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.14  (s,  1H),  8.7
3  (s,  1H),  8.56  (q,  J  =  8.4,  7.8  Hz,  2H),  7.60  (dd,  J  =  19.8,  11
.2  Hz,  3H),  6.95  (t,  J  =  10.5  Hz,  2H),  5.25  -  4.91  (m,  2H),  4.82-
4.69  (m,  2H),  4.40  -  4.29  (m,  1H),  4.21  -  3.83  (m,  5H),  3.76  -  3.
03  (m,  6H),  2.64  (t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.39  (t,  J  =  10.9  Hz,  1H)
,  2.07  -  1.68  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ
４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６６．２；実測値：５６５．５
（実施例２３１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチ
ル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニト
リル
【化２７６】
2018158942.tif 000277
【０５５９】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  24.8  Hz,  
1H),  8.74  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.64  -  8.46  (m,  2H),  7.60  (dd,  J  
=  17.3,  10.6  Hz,  3H),  6.95  (t,  J  =  10.6  Hz,  2H),  5.25  -  4.89  (m,
2H),  4.55  -  4.30  (m,  2H),  4.24  -  4.02  (m,  1H),  3.98  -  3.84  (m,  
2H),  3.76  -  3.25  (m,  6H),  3.14  (s,  1H),  2.71  -  2.58  (m,  1H),  2.39
(t,  J  =  11.4  Hz,  1H),  2.05  -  1.68  (m,  2H),  1.48  -  1.38  (m,  1H),
1.26  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  1.19  (dd,  J  =  6.5,  4.1  Hz,  3H).ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．２；
実測値：５７７．５。
（実施例２３２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリ
ノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２７７】
2018158942.tif 000278
【０５６０】
表題化合物は、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ
−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび２−ヒ
ドロキシ酢酸を使用して、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.14  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (q,
J  =  8.3,  7.0  Hz,  2H),  7.71  -  7.44  (m,  3H),  6.95  (t,  J  =  10.4  H
z,  2H),  5.25  -  4.93  (m,  2H),  4.78  (d,  J  =  16.7  Hz,  2H),  4.33  (d,
J  =  14.0  Hz,  1H),  4.22  -  4.00  (m,  3H),  3.99  -  3.84  (m,  2H),  3.7
5  -  3.03  (m,  7H),  2.64  (t,  J  =  12.1  Hz,  1H),  2.44  -  2.30  (m,  1H)
,  2.04  -  1.71  (m,  2H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ７Ｏ５
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６４．２；実測値：５６３．５
（実施例２３３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチ
ル）モルホリノ）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニト
リル
【化２７８】
2018158942.tif 000279
【０５６１】
表題化合物は、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノールおよび（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し
て、実施例２２５で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J  =  24.5  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.57  (d,  J
=  10.4  Hz,  2H),  7.60  (dd,  J  =  20.2,  11.7  Hz,  3H),  7.20-6.89  (m,  
2H),  5.23  -  4.87  (m,  3H),  4.76  (t,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.46  (dt,  J  
=  13.8,  6.8  Hz,  2H),  4.23  -  3.82  (m,  3H),  3.70  -  3.05  (m,  7H),  2.
64  (s,  1H),  2.40  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  1.90  (d,  J  =  59.1  Hz,  2H)
,  1.24  -  1.15  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ７Ｏ５
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７８．２；実測値：５７７．５
（実施例２３４）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化２７９】
2018158942.tif 000280
【０５６２】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実
施例２１８で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-
d6)  δ  10.17  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.63  -  8.41  (m,  2H),  7.65-7.48
(m,  3H),  7.08-6.9  (m,  2H),  5.20-5.10  (m,  2H),  4.92  -  4.34  (m,  7H),
4.21  -  3.95  (m,  1H),  3.87  (s,  1H),  3.66  -  3.38  (m,  2H),  3.22-3.09
(m,  4H),  2.52-2.35  (m,  4H),  2.13  (d,  J  =  14.0  Hz,  1H),  1.8-1.55  (
m,  1H),  1.19  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H).    ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３
１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．３；実測値：６０３．４。
（実施例２３５）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８０】
2018158942.tif 000281
【０５６３】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  (d,  J  =  12.3  Hz,  
1H),  8.81  (s,  1H),  8.68-8.58  (m,  2H),  7.81  -  7.51  (m,  3H),  7.08-6.98
(m,  2H),  5.25-5.12  (m,  1H),  5.08-4.7  (m,  2H),  4.64  (t,  J  =  6.5  Hz
,  2H),  4.54  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.36  -  4.06  (m,  3H),  4.05-3.85  (
m,  1H),  3.71  -  3.46  (m,  3H),  3.22  (d,  J  =  6.5  Hz,  4H),  2.48  (t,  
J  =  4.9  Hz,  4H),  2.25-2.15  (m,  1H),  1.95-1.65  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ
＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；実測値：５
８９．４。
（実施例２３６）
２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（
（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８１】
2018158942.tif 000282
【０５６４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキ
シピペリジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の
溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．
０Ｍ、０．３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌
し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリ
ルを添加した（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混
合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製の（３
Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５６５】
固体をＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添
加した。有機物を収集し、減圧下でエバポレートした。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６
５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物
を含有する画分を収集し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を
収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４
Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.2  (s,
1H),  8.72  (s,  1H),  8.54  (q,  J  =  9.3  Hz,  2H),  7.65-8.45  (m,  3H),  
6.97  (d,  J  =  10.7  Hz,  2H),  4.92-4.82  (m,  1H),  4.65-4.42  (m,  5H),  3.
43  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.26  -  3.18  (m,  1H),  3.18-3.06  (m,  4H),  2
.65-2.54  (m,  3H),  2.48-2.35  (m,  4H),  2.34  -  2.24  (m,  1H),  2.13  (d,  
J  =  12.2  Hz,  1H),  1.55-1.43  (m,  1H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８
Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３１．３；実測値：５３１．４。
（実施例２３７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−
１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８２】
2018158942.tif 000283
【０５６６】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２１８で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (s,  1H),  8.72  (s,  
1H),  8.6-8.5  (m,  2H),  7.7-7.50  (m,  3H),  6.98-6.8  (m,  2H),  5.22  -  4.9
3  (m,  2H),  4.68  (s,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.46  (t,  J  =
6.0  Hz,  2H),  4.39  -  3.84  (m,  4H),  3.74  -  3.21  (m,  3H),  3.12  (d,
J  =  7.0  Hz,  4H),  2.44  -  2.34  (m,  4H),  2.06  -  1.73  (m,  2H).ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８９．３；
実測値：５８９．４。
（実施例２３８）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベン
ゾニトリル
【化２８３】
2018158942.tif 000284
【０５６７】
２−メチル−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３
−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃ
ｋ）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下の氷水浴中で撹拌し
た。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、１．９ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に
添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで２−フルオロ−５−（４−（（４−（４
−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−
トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを添加した（４０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）。混
合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧
下でエバポレートして、粗製の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４
−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−
１−カルボキシレートを得た。
【０５６８】
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを、Ｄ
ＣＭおよびＴＦＡの１：１混合物（６ｍＬ）で溶解した。反応混合物を室温で３０分間撹
拌し、次いで減圧下でエバポレートした。固体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液中に懸濁させ
、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレートして
、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−
（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−
１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０５６９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）
フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ
、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏ
ｌ）、ＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０
４３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。
この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、これをジクロロメタンで抽出した
。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体をアセトニトリルに再溶解し
、分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液）に
より精製して、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ
プロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,  J
=  7.5  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.63  -  8.44  (m,  2H),  7.65-7.44  (m,  
3H),  7.0-6.88  (m,  2H),  5.22  -  4.94  (m,  3H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  
2H),  4.48-4.30  (m,  3H),  4.23  -  3.88  (m,  2H),  3.72  -  3.51  (m,  1H),  
3.49  -  3.33  (m,  2H),  3.13  (dd,  J  =  10.3,  5.4  Hz,  4H),  2.39  (t,  J
=  5.0  Hz,  4H),  2.06  -  1.70  (m,  2H),  1.19  (dd,  J  =  6.5,  4.3  Hz,
3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
６０３．３；実測値：６０３．２
（実施例２３９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（
（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２８４】
2018158942.tif 000285
【０５７０】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例２３６で報告した手順と同様の手順に
従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19  (d,  J  =  19.4  Hz,  
1H),  8.80  (s,  1H),  8.69-8.55  (m,  2H),  7.74  -  7.56  (m,  3H),  7.08-6.95
(m,  2H),  5.18  -  5.02  (m,  1H),  4.98-4.82  (m,  1H),  4.64  (t,  J  =  6.
5  Hz,  2H),  4.54  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.52  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  
3.24-3.18  (m,  4H),  2.98-2.82  (m,  3H),  2.73-2.61  (m,  1H),  2.48  (t,  J  
=  4.9  Hz,  4H),  2.22  -  2.07  (m,  1H),  2.00-1.87  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H)
.ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ８Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５３
１．３；実測値：５３１．４
（実施例２４０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベ
ンゾニトリル
【化２８５】
2018158942.tif 000286
【０５７１】
表題化合物は、２−フルオロ−５−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロ
キシピペリジン−１−カルボキシレートおよびグリコール酸を使用して、実施例２１８で
報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.
36  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  8.66  -  8.43  (m,  2H),  7.73  -  7.57  (m,  2H
),  7.41  (s,  1H),  7.04  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  5.19-4.92  (m,  2H),  4.89
-4.6  (m,  1H),  4.55  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.45  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H)
,  4.40  -  3.81  (m,  3H),  3.77  -  3.60  (m,  1H),  3.54-3.34  (m,  2H),  3.0
0  (d,  J  =  4.9  Hz,  4H),  2.41  (t,  J  =  4.8  Hz,  4H),  2.03  -  1.70  (m
,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：６０７．３；実測値：６０７．２
（実施例２４１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）ベンゾニトリル
【化２８６】
2018158942.tif 000287
【０５７２】
ＤＭＳＯ中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６３４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１
０００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を１６０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、混合物を水に注ぎ
入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０５７３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−
カルボキシレートをＤＣＭおよびＴＦＡの混合物で溶解し、室温で１時間撹拌した。反応
混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、次いでＮａＨＣＯ３の撹拌
飽和水溶液にゆっくりと注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をエバポレートし、真
空中で濃縮して、（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。
【０５７４】
メタノール中の（Ｓ）−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（６２０
ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４９５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２
．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３４ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。こ
れをジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を排出した。水層に、ＮａＨＣＯ３の
飽和水溶液を少量ずつ添加した。これをＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で
エバポレートして、（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジンを得た。
【０５７５】
エタノール中の（Ｓ）−２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−１−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン（６１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｆｅ（６１５ｍ
ｇ、１１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液（３．１ｍｌ）を添加した。
混合物を６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。
濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を
エバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−（３−メチル−４−（オキセタン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）アニリンを得た。
【０５７６】
０℃のＤＭＦ中の２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１０９ｍｇ、０．７ｍ
ｍｏｌ）の溶液（アルゴンでフラッシュした）に、ＤＭＦ中の（Ｓ）−４−（３−メチル
−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン（２００ｍｇ、０．８
ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて添加し、氷浴中で１時間撹拌した。
【０５７７】
反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた
有機層をエバポレートし、真空中で濃縮して、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メ
チル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−
トリアジン−２−アミンを得た。
【０５７８】
アルゴン雰囲気中の（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．３６ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ）および炭酸カリウム（９２
ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）混合物に、脱気溶媒の混合物（ＤＭＥおよび水  ２：１）を添
加した。混合物をアルゴン雰囲気下１０４℃で４０分間撹拌した。室温で冷却した後、反
応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、真空中
で濃縮して、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（４−（（４−（３−メチル−４−（オキセタ
ン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−
２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０５７９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキ
シピペリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン
雰囲気下の氷水浴中で撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、０．３７ｍ
ｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで（Ｓ）
−２−フルオロ−５−（４−（（４−（３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニ
トリルを添加した（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。
混合物を室温に冷却した後、水を添加し、混合物を減圧下でエバポレートして、粗製の（
３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）−３−
メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１
，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボ
キシレートを得た。
【０５８０】
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−シアノ−４−（４−（（４−（（Ｓ）
−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロピペリジン−１−
カルボキシレートを、ＤＣＭおよびＴＦＡで溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下でエバポレートし、固体をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽
和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレ
ートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１
−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得
た。
【０５８１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）
オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピ
ペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾ
ニトリル（７５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、グリコール酸（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５６ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で添加し、密封した。この反応混合
物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭおよび水をこの粗反応混合物に添加した。有機層を抽
出し、蒸発乾固させた。固体を分取ＨＰＬＣ（水中５〜６５％アセトニトリル、０．１％
トリフルオロ酢酸緩衝液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＤＣ
ＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加した。有機物を収集し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、減圧下でエバポレートして、２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２
−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）
−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ
）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。1H  NMR  (400  MHz,
DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  25.9  Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.64  -  8.4
5  (m,  2H),  7.62-7.45  (m,  3H),  7.00-6.85  (m,  2H),  5.17  -  4.93  (m,  2H
),  4.66  (dt,  J  =  10.5,  5.6  Hz,  1H),  4.55  (td,  J  =  6.4,  3.3  Hz,  2
H),  4.49  (q,  J  =  6.3  Hz,  2H),  4.4-4.3.9  (m,  3H),  3.71-3.65  (m,  2H),
3.42  -  3.2  (m,  2H),  3.2-3.12  (m,  1H),  2.82  (t,  J  =  10.7  Hz,  1H),
2.69  (dd,  J  =  11.5,  3.9  Hz,  1H),  2.60  -  2.49  (m,  2H),  2.42-2.35  
(m,  1H),  2.19  -  2.07  (m,  1H),  2.04  -  1.72  (m,  2H),  0.89  (d,  J  =  
6.3  Hz,  3H).
【０５８２】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０
３．３；実測値：６０３．４。
（実施例２４２）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−２−メチル−４−（オキセタン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）ベンゾニトリル
【化２８７】
2018158942.tif 000288
【０５８３】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
トを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (
400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  24.3  Hz,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.6
6  -  8.39  (m,  2H),  7.68-7.42  (m,  3H),  6.99-6.83  (m,  2H),  5.19-4.82  (m
,  2H),  4.66  (dt,  J  =  10.6,  5.7  Hz,  1H),  4.55  (tt,  J  =  6.7,  3.3  H
z,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),    4.
42-4.02  (m,  3H),  4.02  -  3.85  (m,  1H),  3.73  -  3.59  (m,  1H),  3.43  -
3.1  (m,  3H),    3.12-2.92  (m,  1H),  2.72-2.65  (m,  1H),  2.24  (dd,  J  =
10.8,  3.4  Hz,  1H),  2.07  (td,  J  =  10.7,  3.4  Hz,  1H),  2.01  -  1.73
(m,  2H),  1.02  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．２；実測値：６０３．４
（実施例２４３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）ベンゾニトリル
【化２８８】
2018158942.tif 000289
【０５８４】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
トを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (
400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  23.9  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.6
3  -  8.46  (m,  2H),  7.58  (dd,  J  =  30.4,  11.9  Hz,  3H),  6.95  (d,  J  =
10.0  Hz,  2H),  5.3-4.95  (m,  2H),  4.75-4.6  (m,  1H),  4.55  (td,  J  =  6
.5,  3.2  Hz,  2H),  4.52  -  4.43  (m,  2H),  4.40  -  3.9  (m,  3H),  3.66-3.2
1  (m,  6H),  2.81  (t,  J  =  10.5  Hz,  1H),  2.69  (dd,  J  =  11.5,  3.9  Hz
,  1H),  2.59  -  2.50  (m,  1H),  2.42-2.33  (m,  1H),  2.13  (td,  J  =  11.0,
9.9,  3.0  Hz,  1H),  2.02  -  1.73  (m,  2H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H)
.ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０
３．２；実測値：６０３．２
（実施例２４４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−
４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３
−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イ
ル）ベンゾニトリル
【化２８９】
2018158942.tif 000290
【０５８５】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
トを使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (
400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d,  J  =  23.5  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.6
7  -  8.60-8.45  (m,  2H),  7.64-4.48  (m,  3H),  6.92  (m,  2H),  5.19  -  4.95
(m,  2H),  4.7-4.6  (m,  1H),  4.58-4.51  (m,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.1  Hz,
2H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H),  4.21-3.35  (m,  8H),  3.05-2.9  (m,  1H
),  2.75-2.62  (m,  1H),  2.24  (dd,  J  =  10.9,  3.4  Hz,  1H),  2.07  (td,  J
=  10.6,  3.3  Hz,  1H),  1.90-1.78  (m,  2H),  1.22  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６０３．２；実測値：
６０３．２
（実施例２４５）
２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９０】
2018158942.tif 000291
【０５８６】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報
告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.19
(d,  J  =  23.4  Hz,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.67  -  8.45  (m,  2H),  7.71  -
7.47  (m,  3H),  7.14  -  6.76  (m,  2H),  5.42-5.35  (m,  1H),  4.98  -  4.37
(m,  6H),  4.31  -  2.55  (m,  12H),  2.22-1.8  (m,  2H),  1.3-1.02  (m,  6H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３
５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４６）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９１】
2018158942.tif 000292
【０５８７】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報
告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17
(d,  J  =  22.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.44  (m,  2H),  7.75  -
7.48  (m,  3H),  7.14  -  6.77  (m,  2H),  5.49  -  5.02  (m,  2H),  4.98  -  
4.34  (m,  7H),  4.25-4.15  (m,  1H),  4.06  -  3.39  (m,  6H),  3.05-2.58  (m,
3H),  2.20  -  1.69  (m,  2H),  1.32-0.8  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４７）
２−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９２】
2018158942.tif 000293
【０５８８】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボキシレートおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報
告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３
６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４８）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９３】
2018158942.tif 000294
【０５８９】
表題化合物は、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボキシレートおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報
告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.17
(d,  J  =  22.9  Hz,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.66  -  8.44  (m,  2H),  7.75  -
7.48  (m,  3H),  7.14  -  6.77  (m,  2H),  5.49  -  5.02  (m,  2H),  4.98  -  
4.34  (m,  7H),  4.25-4.15  (m,  1H),  4.06  -  3.39  (m,  6H),  3.05-2.58  (m,
3H),  2.20  -  1.69  (m,  2H),  1.32-0.8  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ
）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．３
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３
５．３；実測値：６３５．３
（実施例２４９）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９４】
2018158942.tif 000295
【０５９０】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実
施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-
d6)  δ  10.11  (d,  J  =  22.9  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.65  -  8.46  (m,
2H),  7.75-7.49  (m,  3H),  6.75-6.85  (m,  2H),  5.21  -  4.91  (m,  3H),  4.
56  (td,  J  =  6.5,  3.0  Hz,  2H),  4.48-4.38  (m,  4H),  4.21  -  4.00  (m,  
1H),  3.99-3.84  (m,  1H),  3.45  -  3.33  (m,  1H),  3.30-3.11  (m,  4H),  2.98
(d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  2.68  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  2.24  (dd,  J  =
10.8,  3.4  Hz,  1H),  2.07  (td,  J  =  10.5,  3.3  Hz,  1H),  1.95-1.78  (m,
2H),  1.2  (s,  3H),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３
７ＦＮ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．４
（実施例２５０）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３−フルオロピペリジン−４−
イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）
ベンゾニトリル
【化２９５】
2018158942.tif 000296
【０５９１】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび２−シアノ酢酸を使用して、実施例２４１で報告し
た手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (d
,  J  =  23.8  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.64  -  8.47  (m,  2H),  7.70  -  7.
44  (m,  3H),  6.95-6.87  (m,  2H),  5.2-4.92  (m,  2H),  4.56  (td,  J  =  6.5,
3.0  Hz,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H
),  4.27  -  4.03  (m,  1H),  3.94-3.82  (m,  2H),  3.72-3.5  (m,  3H),  3.4-3.3
2  (m,  1H),  3.35-3.15  (m,3H),  3.1-2.92  (m,  1H),  2.72-2.65  (m,  1H),  2.2
4  dd,  J  =  10.7,  3.3  Hz,  1H),  2.10  -  1.92  (m,  3H),  1.00  (s,  3H).Ｌ
ＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１２．
３；実測値：６１２．３
（実施例２５１）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジ
ン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化２９６】
2018158942.tif 000297
【０５９２】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび３−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４
１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ
10.08  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.56  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  7.74  -  
7.38  (m,  3H),  6.97-6.85  (m,  2H),  5.18-4.9  (m,  2H),  4.60  -  4.44  (m,  
4H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.35-4.02  (m,  2H),  3.98  -  3.74  (m,
2H),  3.69  -  3.57  (m,  2H),  3.38  (h,  J  =  5.6,  5.2  Hz,  2H),  3.32-3.
15  (m,  2H),  3.1-2.92  (m,  2H),  2.75-2.65  (m,  1H),  2.61  -  2.52  (m,  1H
),  2.24  (dd,  J  =  10.8,  3.5  Hz,  1H),  2.12  -  2.02  (m,  1H),  1.99-1.9
(m,  2H),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１７．３；実測値：６１７．３
（実施例２５２）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化２９７】
2018158942.tif 000298
【０５９３】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施
例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6
)  δ  10.13  (d,  J  =  22.4  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.51  (m,  2
H),  7.66  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.65-7.51  (m,  2H),  7.01-6.85  (m,  2H),
5.45-5.32  (m,  1H),  5.21  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  4.56  (td,  J  =  6.5,
3.0  Hz,  2H),  4.48  (q,  J  =  5.7  Hz,  2H),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H
),  4.25-4.06  (m,  1H),  4.05  -  3.69  (m,  3H),  3.64-3.16  (m,  3H),  3.09-2
.91  (m,  1H),  2.67  (s,  1H),  2.26  -  1.73  (m,  5H),  1.20  (d,  J  =  9.0
Hz,  3H),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ
４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２５３）
２−（（（Ｓ）−１−（２−シアノアセチル）−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イ
ル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベ
ンゾニトリル
【化２９８】
2018158942.tif 000299
【０５９４】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボキシレートおよび２−シアノ酢酸を使用して、実施例２４１で報告した
手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13  (d,
J  =  23.8  Hz,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.45  (m,  2H),  7.65  (d,  J
=  9.2  Hz,  1H),  7.69-7.49  (m,  2H),  6.92  (s,  2H),  5.44-5.32  (m,  1H),
4.56  (td,  J  =  6.5,  3.0  Hz,  2H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.41
(t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.21  (s,  1H),  4.16  -  3.72  (m,  2H),  3.65  -
3.36  (m,  2H),  3.25  -  3.07  (m,  2H),  2.97  (s,  1H),  2.67  (s,  1H),  2
.29  -  1.96  (m,  4H),  1.22  (s,  3H),  1.09  -  0.93  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳ
Ｉ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ２Ｎ９Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３０．３；実測値
：６３０．３
（実施例２５４）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン
−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリル
【化２９９】
2018158942.tif 000300
【０５９５】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボキシレートおよび３−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１
で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  1
0.10  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.47  (m,  2H),  7.71  -  7.62  (m,  
1H),  7.56  (d,  J  =  15.1  Hz,  2H),  6.91  (d,  J  =  10.2  Hz,  2H),  5.35  
(s,  1H),  4.56  (td,  J  =  6.5,  2.9  Hz,  3H),  4.47  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H
),  4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.18  -  3.99  (m,  1H),  3.95-3.68  (m,  2
H),  3.64  (q,  J  =  6.2  Hz,  3H),  3.39  (p,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.25  -  
2.64  (m,  4H),  2.56  (dt,  J  =  10.7,  6.3  Hz,  2H),  2.25  -  1.64  (m,  5H
),  1.00  (s,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ
＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２５５）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−
カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチ
ル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３００】
2018158942.tif 000301
【０５９６】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸
を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (40
0  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.12  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.60-8.5  (m,  2H),  7
.92  (s,  1H),  7.65-7.5  (m,  4H),  6.95-6.85  (m,  2H),    5.26  -  4.85  (m,
2H),  4.56  (td,  J  =  6.4,  2.9  Hz,  2H),  4.48  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),
4.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  1H),  4.21  -  3.97  (m,  1H),  3.98-3.85  (m,  1H)
,  3.40  (q,  J  =  6.3  Hz,  1H),  3.25  -  3.08  (m,  3H),  3.05-2.92  (m,  1H
),  2.71-2.65  (m,  2H),  2.27  -  2.17  (m,  1H),  2.14  -  2.02  (m,  2H),  2.
01  -  1.88  (m,  2H),  1.01  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３；実測値：６４０．
２。
（実施例２５６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０１】
2018158942.tif 000302
【０５９７】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、
実施例Ｇで報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6
)  δ  10.32-10.12  (m,  1H),  8.83  -  8.65  (m,  1H),  8.65  -  8.22  (m,  3H)
,  7.84  (s,  1H),  7.61  (dd,  J  =  11.3,  7.1  Hz,  3H),  7.22-6.95  (m,  2H)
,  5.13  (d,  J  =  22.7  Hz,  3H),  4.82  -  4.58  (m,  5H),  4.46  -  3.00  (m
,  11H),  2.16  -  1.70  (m,  2H),  0.95  (d,  J  =  15.0  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３９．３；実測
値：６３９．３
（実施例２５７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０２】
2018158942.tif 000303
【０５９８】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して、実
施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-
d6)  δ  10.21  (d,  J  =  56.9  Hz,  1H),  8.72  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.6
0-8.45  (m,  2H),  7.8-7.5  (m,  4H),  7.2-6.85  (m,  2H),  6.55  (d,  J  =  2.3
Hz,  1H),  5.2-5.0  (m,  1H),  4.85-4.6  (m,  3H),  4.51  -  4.08  (m,  3H),  
3.32  -  2.66  (m,  11H),  2.05-1.8  (m,  2H),  0.96  (d,  J  =  65.4  Hz,  3H).
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３
９．３；実測値：６３９．３
（実施例２５８）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル
−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０３】
2018158942.tif 000304
【０５９９】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を
使用して、実施例２４２で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400
MHz,  DMSO-d6)  δ  10.59  -  9.84  (m,  2H),  8.74  (s,  1H),  8.65  -  8.42
(m,  2H),  8.12-8.01  (m,  1H),  7.63  (t,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.3-6.92  (m
,  2H),  5.39  (s,  1H),  4.96  -  4.50  (m,  3H),  4.33-3.0  (m,  15H),  2.29  
-  1.58  (m,  2H),  1.44  -  0.59  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２
Ｈ３３Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３；実測値：６５８．３
（実施例２５９）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル−４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０４】
2018158942.tif 000305
【０６００】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボキシレートおよび１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用して、実
施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-
d6)  δ  10.21  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.55  (dt,  J  =  15.0,  7.5  Hz,  2
H),  8.11  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.62  (t,  J  =  11.2  Hz,  3H),  7.14-6.
99  (m,  2H),  5.50  -  5.26  (m,  1H),  4.81  -  4.52  (m,  5H),  4.4-2.6  (m,
10H),  2.05  (d,  J  =  84.1  Hz,  4H),  1.25  -  0.59  (m,  3H).ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３４Ｆ２Ｎ１０Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５７．３；実
測値：６５７．２
（実施例２６０）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カ
ルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−２−メチル
−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０５】
2018158942.tif 000306
【０６０１】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリ
ジン−１−カルボキシレートおよび４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を
使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400
MHz,  DMSO-d6)  δ  10.4-10.1  (m,  2H),  8.83  -  8.65  (m,  1H),  8.56  (d,
J  =  8.9  Hz,  2H),  7.63  (d,  J  =  9.2  Hz,  3H),  7.05  (d,  J  =  81.4  
Hz,  3H),  5.39  (s,  1H),  4.88  -  3.85  (m,  8H),  3.6-2.65  (m,  7H),  2.28
-  1.75  (m,  3H),  1.25  -  0.57  (m,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３
２Ｈ３３Ｆ２Ｎ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５８．３；実測値：６５８．２
（実施例２６１）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４
−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−
イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル
）ベンゾニトリル
【化３０６】
2018158942.tif 000307
【０６０２】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボキシレートおよび２−ヒドロキシ酢酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同
様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.21  -  10.00  (m
,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.64  -  8.50  (m,  2H),  7.71  -  7.62  (m,  1H),  7.
62  -  7.44  (m,  2H),  6.95  (d,  J  =  9.4  Hz,  2H),  5.41-5.32  (m,  1H),  4
.93-4.84  (m,  1H),  4.62  -  4.42  (m,  4H),  4.23  -  3.93  (m,  3H),  3.95-3.
82  (m,  1H),  3.72  -  3.55  (m,  3H),  3.50-3.32  (m,  2H),  2.88  -  2.60  (m
,  2H),  2.60  -  2.34  (m,  2H),  2.22  -  2.03  (m,  2H),  1.98  (d,  J  =  11
.3  Hz,  1H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３
１Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６２１．３；実測値：６２１．２
（実施例２６２）
２−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピ
ペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０７】
2018158942.tif 000308
【０６０３】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カ
ルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で報
告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.13
(d,  J  =  22.7  Hz,  1H),  8.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.62-8.49  (m,  2
H),  7.66  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.62-7.48  (m,  2H),  6.93  (d,  J  =  8.3
Hz,  2H),  5.32-5.26  (m,  2H),  4.59  -  4.35  (m,  5H),  4.13  (s,  1H),  3.
88  -  3.54  (m,  4H),  3.42-3.25  (m,  3H),  2.89  -  2.59  (m,  2H),  2.59  -
2.32  (m,  2H),  2.14  (td,  J  =  10.0,  9.1,  5.3  Hz,  2H),  1.21  (t,  J  
=  5.1  Hz,  3H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：
Ｃ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３５．３；実測値：６３５．２
（実施例２６３）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−
カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチ
ル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０８】
2018158942.tif 000309
【０６０４】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよび１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸を使用して、
実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMS
O-d6)  δ  10.14  (s,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.64  -  8.48  (m,  2H),  8.05  (d
,  J  =  43.5  Hz,  1H),  7.71-7.52  (m,  4H),  6.93  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),
5.07  (d,  J  =  52.8  Hz,  2H),  4.59  -  4.38  (m,  4H),  4.23  (s,  1H),  3
.72-3.59  (m,  2H),  3.39-3.25  (m,  5H),  3.09  -  2.59  (m,  4H),  2.20  -  1.
72  (m,  2H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３
２Ｈ３４ＦＮ１１Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６４０．３；実測値：６４０．２
（実施例２６４）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３０９】
2018158942.tif 000310
【０６０５】
表題化合物は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレー
ト、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、実施例２４１で
報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.
11  (d,  J  =  25.3  Hz,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.63  -  8.47  (m,  2H),  7.70
-  7.41  (m,  3H),  7.02-6.89  (m,  2H),  5.21  -  4.82  (m,  3H),  4.66  -  4
.29  (m,  2H),  4.24  -  3.84  (m,  2H),  3.75  -  3.53  (m,  3H),  3.36  (d,  J
=  12.6  Hz,  3H),  3.13  (s,  2H),  2.82  (t,  J  =  10.6  Hz,  1H),  2.69  (
d,  J  =  11.2  Hz,  1H),  2.53-2.40  (m,  2H),  2.13  (t,  J  =  10.3  Hz,  1H)
,  2.04  -  1.69  (m,  2H),  1.25-1.19  (m,  3H),  0.89  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H
).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：６１７．３、実測値：６１７．２
（実施例２６５）
５−（４−（（４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（オキセタン−３−イル
）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）
ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３１０】
2018158942.tif 000311
【０６０６】
表題化合物は、（２Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−
カルボキシレート、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピ
ペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸を使用して、
実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMS
O-d6)  δ  10.2  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.65  -  8.51  (m,  2H),  7.70  -  
7.45  (m,  3H),  6.95-6.82  (m,  2H),    5.21  -  4.82  (m,  3H),  4.66  -  4.29
(m,  2H),  4.26  -  3.91  (m,  2H),  3.79  -  3.42  (m,  2H),  3.39-2.92  (m,
3H),  2.88-2.65  (m,  4H),  2.25-1.92  (m,  5H),  1.52-1.39  (m,  3H),  0.88-0
.79  (m,  6H).ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ８Ｏ４の正確な質量の
［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３１．３、実測値：６３１．２
（実施例２６６）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニ
ル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキ
セタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１１】
2018158942.tif 000312
【０６０７】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭ
Ｓ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ３７ＦＮ１０Ｏ３の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値
：６５３．３、実測値：６５３．２
（実施例２６７）
２−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリル
【化３１２】
2018158942.tif 000313
【０６０８】
表題化合物は、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペ
リジン−１−カルボキシレートおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
を使用して、実施例２４１で報告した手順と同様の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ１０Ｏ３の正確な質量の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３
９．３、実測値：６３９．２
（実施例２６８）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（３−フルオロ−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１３】
2018158942.tif 000314
【０６０９】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、６ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−
トリアジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジ
オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．
５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０
２４ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）で処
理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１，１−ジオキシドテ
トラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−（（３−フルオロ−４
−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３
，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
【０６１０】
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５
８０．２；実測値：５８０．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.40  (bs,  1H),
8.85  (s,  1H),  8.63  (m,  2H),  7.72  (dd,  J  =  15.0,  2.4  Hz,  1H),  7.6
2  (m,  1H),  7.48  (bs,  1H),  7.09  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  5.12  (p,  J  =
4.7  Hz,  1H),  4.60  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.51  (t,  J  =  6.0  Hz,  2H
),  3.51  (p,  J  =  6.2  Hz,  1H),  3.27  (m,  4H),  3.06  (m,  4H),  2.47  (m,
4H),  2.36  (m,  4H).
（実施例２６９）
２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−
３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−
イル）ベンゾニトリル
【化３１４】
2018158942.tif 000315
【０６１１】
ステップ１：２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：２−フ
ルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カ
リウム（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン塩酸塩（Ｃｈｅｍ−Ｉ
ｍｐｅｘ、１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（
２０ｍＬ）に溶かし、１２０℃で終夜加熱し続けた。混合物を室温に冷却した後、これを
濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＢＮ２Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１
５．２；実測値：３１５．１
【０６１２】
ステップ２：２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−
（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製：１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．
５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−
イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏ
ｌ）、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．４３
ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０
ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）で処理し
た。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて
、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン
−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２
−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ２
の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４９９．３；実測値：４９９．３1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6
)  δ  10.02  (d,  J  =  17.7  Hz,  1H),  8.79  -  8.63  (m,  1H),  8.53  -  8.3
0  (m,  2H),  7.61  (m,  2H),  6.99  (m,  2H),  6.73  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),
4.61  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.52  (m,  4H),  4.39  (m,  1H),  4.10  (m,  
2H),  3.50  (m,  1H),  3.32  (s,  3H),  3.17  (m,  4H),  2.45  (m,  4H).
（実施例２７０）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５
−（４−（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１５】
2018158942.tif 000316
【０６１３】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２
−アミン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラ
ヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（推定０．６１ｍｍｏｌ）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、７．５
ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）で処理した。混合物
にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、（０．１
２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−５−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを
得た。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２．５ｍＬ）中の（０．１４ｇ、０．４３ｍ
ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ
、７．５ｍｏｌ％）を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ）で処理した。混合物
にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、２−（（
１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−（４−
（（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−
１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ６Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５６１．２；実測値：５６１．４
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.33  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.64  (dd
,  J  =  8.8,  1.8  Hz,  2H),  7.70  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  9.4  Hz,  1H),
7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  5.12  (p,  J  =  4.9  Hz,  1H),  4.59  (t,  J
=  6.5  Hz,  2H),  4.49  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  3.44  (p,  J  =  6.4  Hz,
1H),  3.34  -  3.18  (m,  4H),  2.84  (d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  2.37  (m,  4
H),  1.96  -  1.85  (m,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.72  (m,  2H).
（実施例２７１）
２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３
−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル
）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１６】
2018158942.tif 000317
【０６１４】
ステップ１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの調製：Ｎ−
ブロモスクシンイミド（３．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中
の３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
、３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し
、次いで減圧下で濃縮乾固した。残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（約１００ｍＬ）に
溶かし、ジエチルエーテルで２回抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、次いでジ
エチルエーテルで３回抽出した。これらの合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で
１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、５−ブ
ロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／
ｚ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＦＮＯ２の［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値：２３４．０；実測値：２３
３．９
【０６１５】
ステップ２：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−
４−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ
ベンゾニトリル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラン−４−オール（
０．７９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（Ａ
ＤＤＰ、２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水トルエンに溶かした。トリブチルホスフィン（
４．１ｇ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加しながら、撹拌混合物を氷
水浴中で冷却した。添加後、混合物を氷水浴中で１０分間撹拌した。次いで、浴を取り外
した。室温で２時間撹拌した後、混合物を１２０℃で４時間加熱し、室温で終夜撹拌放置
した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イ
ル）オキシ）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２Ｂｒ
ＦＮＯＳの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１６．０；実測値：３１６．０
【０６１６】
ステップ３：５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルの調製：ジクロロメタン中の５−
ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）
ベンゾニトリル（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カルシウム（１．７ｇ、１
７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。３−クロロ過安息香酸
（≦７７％、２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を徐々に室温に戻しなが
ら終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を５％重亜硫酸ナトリウムの水溶液および飽和炭
酸水素ナトリウムの水溶液でそれぞれ２回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテト
ラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリルを得た
。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮＯ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：
３４８．０；実測値：３４７．９
ステップ４：（３−シアノ−４−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラ
ン−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸の調製
【０６１７】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒ
ドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（０．１８
ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）
、酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（３９ｍ
ｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ珪藻
土のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製の（３−シアノ−４−（
（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−フル
オロフェニル）ボロン酸をさらに精製することなく持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ
／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１４ＢＦＮＯ５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１４．１；実測値：３１４
．０
ステップ５：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）
オキシ）−３−フルオロ−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリ
ルの調製
【０６１８】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２
−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、粗製の（３−シアノ−４−（（１，１−ジ
オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−５−フルオロフェニル
）ボロン酸（推定０．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
（２．０ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１３０℃で１時間照射を行った
。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１
，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ
−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル
）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ−Ｅ
ＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ７Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５８０．２；実測
値：５８０．３
【０６１９】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.27  (d,  J  =  28.9  Hz,  1H),  8.82  (s,
1H),  8.60  -  8.33  (m,  2H),  7.60  (m,  2H),  7.01  (dd,  J  =  16.0,  8.4
Hz,  2H),  4.94  (m,  1H),  4.61  (t,  J  =  6.5  Hz,  2H),  4.52  (t,  J  =  
6.0  Hz,  2H),  3.49  (p,  J  =  6.5  Hz,  1H),  3.31  (m,  4H),  3.19  (m,  4H)
,  2.45  (m,  4H),  2.38  (m,  4H).
（実施例２７２）
２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（
オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３１７】
2018158942.tif 000318
ステップ１：２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの調
製
【０６２０】
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン
−２−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ、
１２ｍｍｏｌ）および３−メチルスルホニルアゼチジン塩酸塩（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、
１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を懸濁液としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）
に溶かし、１２０℃で終夜加熱し続けた。混合物を室温に冷却した後、これを濾過し、濾
液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４，４，５，
５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２４ＢＮ２Ｏ４Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６
３．２；実測値：３６３．１
ステップ２：２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（
４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０６２１】
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（４−（オ
キセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，３，５−トリアジン−２
−アミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−（メチルスルホニル）アゼチジ
ン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ）で処理した。混合物にマイクロ波反応器内１
３０℃で１時間照射を行った。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、続いてイソプロパノールで沈殿させて、２−（３−（メチルスルホニル）
アゼチジン−１−イル）−５−（４−（（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゾニトリ
ルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ３Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算
値：５４７．２；実測値：５４７．３<牢ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲銼裢袼볯醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯袼볯㲔牢ਾ裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼戼㹲貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠵㐹⸲楴≦㈾㄰ㄸ㠵㐹⸲楴쉦゠〰ㄳ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣覼苣벂菣뢂菣銈戼㹲醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼觩릲룤隼볯薼裥ꎕ觧膀볯躼볯馼뷯膀볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣꺼볯꺼裢뢂戼㹲ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯鎼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣覃菣궂苣ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢㲒牢ਾ苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯뎼뷯螽뷯膽†볯貽뷯銽뷯莽뷯膀볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ껥㲤牢ਾ룦ꞁ룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀鋦貋苣꒮룦ꞁ듧鎼볯蚈雩骶臣龁뻥膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃戼㹲뺂菣袃菣ꮃ볯鎼볯鎼뷯膀볯鞼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤鋦貋臣㲗牢ਾ臣芀迥鲿苣뒰臣袂臣랰臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣鞾苣貂臣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣隃菣誃戼㹲벃뿦躁臣袂苣躏鯩鞁胣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣ꞁ듦蒵臣膀뫤뢅賥ꪃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣钽뷯銽뷯銈菣㲖牢ਾ菣ꮃ볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢銼裢랂苣躃菣Ꞃ菣궂苣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃苣鞾戼㹲龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲐猯扵ꊼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁볯궼裢ꒂ苣隃菣것菣讼戼㹲ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袨껧ꒀ볯銼볯鞼볯邼볯龮룦ꒀ볯銼볯隼볯馼戼㹲릂菣莃菣銼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣㲫牢ਾ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂戼㹲것菣袃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣ꊂ菣㲎牢ਾ菣Ꞃ菣궂苣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯閼볯螽胣醼볯钼뷯趽뷯貽볯膀菣릂戼㹲袼菣誃苣ꦃ菣覼苣鲃菣뎃볯邼볯鞼볯��螽胣銼볯颼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅苣ꪃ苣ꂃ볯邼볯钼볯螽胣㲁牢ਾ볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃戼㹲궃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯ꦼ볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣ꢁ臣꾌뷤袼볯醼볯趽뷯膀볯邼뷯辽뷯薼볯꺁럦袐觧㲩牢ਾ苣膀볯邼蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꎼ뷯貽뷯钽뷯ꪏ韨龜臣醃菣覃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀戼㹲뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸매몛臣龁胣鞲ꏨ꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯貼볯㲔牢ਾ볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼苣벂戼㹲膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膌臣誶臣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵꺁볯궼裢ꒂ苣隃菣것菣讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯钼볯躼戼㹲銼볯龮룦ꒀ볯鎼볯閼볯邼戼㹲릂菣莃菣鎼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣㲿牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈戼㹲銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃볯꒼볯ꖼ胣颼뷯겼볯궸臣钼裢꾂菣궃裢꺼裢袼볯銈볯钼裢袼苣㲪牢ਾ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼戼㹲銈苣龃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀닧붣臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯銈苣ꊂ菣㲎牢ਾ裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃戼㹲Ꞃ菣궂苣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯ꢎ껥醼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣袃菣궂苣㲹牢ਾ볯袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯袼볯躼볯颼볯螽胣鞼볯閼뷯辽뷯薼볯꺁럦袐戼㹲ꦉ苣膀볯궼苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯銼볯醼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ臣麃苣꾂菣ꊳ迥鲿駥㲨牢ਾ蛥醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꞅ냥銂ꇨꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鞲뫤뢛럦袐觧銂胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣뒰臣뚺蟥鞁臣貁苣膀볯薽뷯覽뷯薽迧뮗鳥꺁鿧蒁菣莃戼㹲覃臣骀臣ꚁ뿦躁臣龁胣뒰��銂藩뢅苣膃菣ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣붣鋥ꦡ賥誃菣㲈牢ਾ菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣醼鯥鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧뺹戼㹲몛臣ꚁ胣鞲ꏨ꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣㲻牢ਾ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뻥膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣㲙牢ਾ苣鎁臣ꪁ臣膌臣誶臣龁胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲗猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꺁볯궼볯㲋牢ਾ볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯鮼껥겸胥骼볯颼볯躼볯㲒牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂戼㹲뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣㲳牢ਾ裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鞲ꏨ꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈戼㹲鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯ꮁ戼㹲뚺臣鞁胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣㲫牢ਾ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂戼㹲覼裢閼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂뻥龁胣겼볯궼볯銈戼㹲ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯骼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯颼볯躼볯鮼껥겸胥㲤牢ਾ볯钼볯閼볯鎼戼㹲릂菣莃菣閼볯銼裢袼볯醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ苣膃��뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢㲒牢ਾ볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃戼㹲躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨઽ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯銼뷯겼볯궸臣銼裢袼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢㲒牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼戼㹲ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯閼볯캐겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯㲌牢ਾ볯誁苣뎁菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃볯醼볯캘겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎀ뛧蒚臣ꚇ郧鞁臣㲟牢ਾ胣랷郥ꦉ苣芵ꓥ랆铨鞁胣ꆬ臣ꞁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂戼㹲궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銼裢袼볯醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢鎼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ苣鞾臣㲟牢ਾ胣겼볯궼볯銈볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵袼뷯込뷯覼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲗猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뎼臣뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰꣨鞮胥骼볯隼戼㹲鎼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†洨‬㌠⥈㰮牢ਾ†볯龮雦设볯鞼볯覼戼㹲銼裢袼볯袼볯늼볯钼볯覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣躃苣ꮃ볯㲉牢ਾ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂戼㹲鞃菣钃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄸ㠵㐹⸲楴≦㈾㄰ㄸ㠵㐹⸲楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣㲭牢ਾ菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯醼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣袼볯躼볯螽胣钼볯颼볯趽뷯辽戼㹲貽볯銂볯邼뷯겼臣邀鳥릮駥ꮁ藥貂胣閼뷯겼臣꒼볯ꚼ룤ꮁ蟦膿臣鮁胣鎁苣ꮁ볯뎼볯銈볯銈菣㲡牢ਾ菣ꮃ苣궂苣ꦃ菣袼볯趽볯膀볯醼볯钼뷯趽뷯貽胣醼볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣蚯냥鞁戼㹲膀볯邼볯莄臣隼駦鎖諥놆臣龁胣겼볯궼볯꾁껥ꢅ臣ꊻ賥銂ꓧ鞁臣꺁臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣랆跥㲴牢ਾ臣膀뛧蒁臣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣뾂菣ꞁ뿦꺸臣龁胣鞲ꏨꦉ苣醼볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃戼㹲ꆃ苣뎃臣뚺꟨鞁胣醼韃볯邼볯趽볯꺁ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣醼韃볯邼볯趽볯꺁菣ꦃ苣뎃臣㲧牢ਾ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀닧붣觧銂뿦躁臣膀菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣벃臣莿戼㹲꺸臣膀볯鲀볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂볯뎼볯꾼닧붣苣릂菣ꂃ룤㲊牢ਾ臣閃菣莃苣ꖃ臣龁胣袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼戼㹲鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣銂蓧늉苣��궃菣鞃諧ꦉ볯馼볯鞼뷯螽胣鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣㲭牢ਾ菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼戼㹲鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯邼볯趽볯꺁볯骼볯꺁藩뢅苣㲨牢ਾ菣ꮃ臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ臣뚺꟨鞁胣鎁苣ꮁ볯邼볯趽뷯꺁苧ꂴ룤뾹뷦醃菣뢂苣ꂃ苣뮷諥鞁胣ꆬ戼㹲蒁臣낼뷯銽뷯릮駥ꮁ藥貂胣隼볯邽뷯覽臣뒰듧Ꞝ臣隼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣貮藥ꪁ苩㲄牢ਾ藥銂ꓧ鞁臣꺁臣膀껥ꢙ苣随苣몇臣膀迥鲿뫦늶苣ꎼ뷯貽뷯钽뷯袼駧늌闥馨볯꺁菣莃菣ꮁ胩鞁戼㹲ꚁ뿦躁臣膀곦蒁臣궃菣뾂菣벃苣邃菣것菣뾂菣ꞁ뿦꺸臣龁胣ꚩ雦貁鳧목룤ꞁ鯥隌臣ꚁ胣袼볯㲳牢ਾ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣銂戼㹲蒖믩늉뗧뚙胦몛뷤袼볯邼볯趽뷯膀볯閼볯覼臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣鎼볯袼볯覼裢醼裢袼볯銈볯钼裢袼볯钼裢꾂菣궃裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼戼㹲銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣骼볯閼볯뢸뫥㲕牢ਾ菣ꦃ苣뎂臣膀볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃戼㹲뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯貼볯貼볯銈菣㲈牢ਾ菣ꊂ苣뎃볯醼볯醼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯鎽蟩膀볯躼볯銼戼㹲趽뷯辽뷯膀볯銼볯趽뷯覼苣ꖅ苣膀臣貂臣膀볯莄臣袺蛥鞁臣閼뷯겼臣뢂菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ苣뮷諥鞁臣芀볯閼裥貾胣겼볯궼볯꾁迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣꺁臣膀볯邼볯趽볯꺁냦銂戼㹲趏뿥ꦉ臣뮷諥鞁胣鞲ꏨꦉ苣醼볯邼뷯겼臣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤ꮁ諦몇臣龁胣㲂牢ਾꧨ首苣醼韃볯邼볯趽볯꺁ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣醼韃볯邼볯趽볯꺁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ戼㹲뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀닧뚺뛦銂뿦躁臣膀菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣벃臣莿룧鞁胣邼胣㲜牢ਾ볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뺋藩銂뷤ꢔ臣讂볯뎼볯꾼苣릂菣ꂃ룤ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁戼㹲龁胣肉鳦꺁铧邈觧꺁볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣㲳牢ਾ裢銼裢ꒂ菣覼苣龃��覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ苣蒖믩늉戼㹲몛뷤袼볯閼볯趽뷯膀볯鞼볯覼臣鞁臣麛迥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣钼볯袼볯늼볯钼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯钼戼㹲銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣㲎牢ਾ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣骃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣骼볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣㲳牢ਾ裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣ꮃ볯鎼볯閼戼㹲趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯鎼볯貼볯뎼볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢랂苣躃裢钼裢㲒牢ਾ볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂戼㹲랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯醼뷥辇胣閼볯邼뷯螽胣醼볯㲎牢ਾ볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣袃菣궂苣銈菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈菣ꦃ苣Ꚃ菣뮼볯붼볯邼볯醼戼㹲薼胣醼볯颼뷯螽볯銂룤閺菣ꦃ苣뎂臣뮷諥鞁胣鎁苣ꮁ胣銼볯趽볯꺁苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃臣袂臣㲳牢ਾ볯邼뷯겼臣銼볯궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣뮷諥鞁胣趏뿥銂볯銼볯莄臣醼駦鎖胩財臣鮁臣芀볯ꎼ볯뎼戼㹲꾁迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣꺁臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣鞲뫦늶苣蚈뛦込雦ꮁ꟧鞁胣鎁苣㲌牢ਾ臣膀볯邼볯趽볯꺁냦誁苣뎁볯邼볯趽볯꺁볯邼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣뮷諥鞁臣芀戼㹲鞲ꧨ首苣覜ꧦ꒱룤ꮁ諦몇臣膀곦蒁臣鎁苣銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣궃菣뾂菣㲪牢ਾ菣ꢂ菣鶃菣벃苣벃臣莿룧鞁胣邼胣銼볯薼菣뾂菣벃菣込苣꾂菣궃菣뾂菣꺁该超苣뾽铧馁苣ꦼ戼㹲뎼볯꾼룤ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ臣袼볯늼볯钼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯㲒牢ਾ裢랂苣躃裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈볯钼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼菣骃菣뢂菣銈戼㹲醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯㲓牢ਾ裢閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂苣閃菣꾃苣袃臣ꆳ諧ꦉ볯钼볯邼뷯螽胣隼戼㹲颼볯覼臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣閼볯銼裢袼볯袼볯늼볯钼볯覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣��覼苣궂苣覼戼㹲銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣骼볯鎼볯貼戼㹲钼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢㲒牢ਾ菣覃菣궂苣鞃菣钃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ戼㹲뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯颼볯㲒牢ਾ뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣馼볯邼뷯겼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨鞁胣鎁苣ꮁ胣醼볯邼뷯겼戼㹲꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣뮷諥鞁胣ꚩ雦銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁볯辽뷯몟臣貮藥㲨牢ਾ臣놄뿤랭苣몤臣龁臣ꞁ胣馁臣ꚁ臣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣鞲ꏨꦉ苣醼볯邼뷯겼臣醼볯薼菣뾂菣벃戼㹲ꮃ볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뚺꟨鞁胣銼韃볯邼볯趽볯꺁ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣醼韃볯邼볯趽볯㲬牢ਾ臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣讂臣ꢁ臣袂苣誁鯩ꦡ鿥隌臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀ꧨ首苣뺿戼㹲躁臣膀菣벃苣ꪃ菣ꢂ菣鶃菣벃苣벃臣莿룧鞁胣颫鳧목臣뺹蟧閁臣ꚁ胣肉鳦꺁铧邈觧꺁볯銈볯㲈牢ਾ볯袼볯늼볯钼볯覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈볯袼볯銈戼㹲袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯㲉牢ਾ裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣銂苣閃菣꾃苣袃臣몛뷤袼볯馼뷯螽戼㹲膀볯邼볯覼臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣隼볯銼裢袼볯袼볯늼볯钼볯覼裢鎼裢閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼戼㹲銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣㲫牢ਾ볯閃苣讃菣覼苣龃菣覼裢醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽戼㹲膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣閼뷯겼臣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀臣貂臣膀볯뎼볯銈매㲳牢ਾ藩袼볯颼볯閽볯꺁苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃룤醼볯뚺뛦膀볯鎽蟩覼胣醼裢뮼菣릂볯뢂菣膃菣ꊂ戼㹲龃菣覼菣膃菣뎃볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣궃볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣Ꚃ菣鎼裢ꪂ苣㲭牢ਾ苣覃菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣袼볯ꆼ볯떼胣銼뷥辇胣邼볯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覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볥袼볯覼볯㲚甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠱㔱㤸㈴琮晩㸢〲㠱㔱㤸㈴琮晩ꃂ〰㜰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯込룤膀⼼��戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꾁胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鲀볯邼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣벃菣뺁臣꾁볯鲀볯邼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲸甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣ꎼ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺁臣꾁볯ꞁ臣誂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀볯膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼胣隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼胣隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰较菣ꊂ菣궂菣膀裢꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲂甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣较菣늂菣膀裢ꎼ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膀臣袂臣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣ꢼ胣銃菣궃苣랂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼胣隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼胣隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣较菣늂菣膀裢ꎼ볯꾼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯覼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯覼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꾼볯袼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ��꾼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲂甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲂甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鲀볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼莽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뎼볯꾼볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲂甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼胣醼볯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鲀볯邼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯銼鏥颃菣궃苣꾂菣ꮃ臣袂臣銈볯銈볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣覂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀郥ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鲀볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鲀볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣蚃菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼胣醼볯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣㲢甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꪃ菣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鲀볯邼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閼胣醼볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣誁苣뎁볯鲀볯銼鏥颃菣궃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣꾂菣ꮃ臣膀볯鲀볯讀臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰몟臣뮻蓦뢁諦ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣讁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺁臣꾁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢��銼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣鶁苣麁苣貁믤辄臩麊臣醼胣閼胥꺁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼볯㲐甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鿥ꞁ뷧鮏⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣貂臣蒁苣膀룧袐볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀볯鲀볯ꆓ菣蚃菣랂苣ꪃ菣뺁臣㲟甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼胣隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀볯膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼胣隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼胣隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颃菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀菣궃苣뎃胣銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲂甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯ꎼ볯꾼볯꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲂甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯꾼볯꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢뎼볯꾼볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼邼胣銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲃甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯覼볯늼⼼㹵戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼莽⼼㹵⼼��㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼볯꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢뎼볯꾼볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꚼ胣銈볯袼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲁甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼芽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎼볯꾼볯㲉甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵뷯㲂甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲮甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼鎼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢ꎼ볯膀裢꺼볯㲯甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀裢꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼膽⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼胣醼볯㲐甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꪃ菣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鲀볯邼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼胣醼볯ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣誁苣뎁볯鲀볯銼鏥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