(57)【要約】      （修正有）【課題】多種の糖誘導体の合成に利用できるガラクトピラノシド誘導体の提供。【解決手段】式（Ｉ）に示されるガラクトピラノシド誘導体。2018172298.tif 000022（Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は互いに結合しフェニル基置換のメチレン；Ｒ２はヒドロキシルアジド等；Ｒ３はＨ、メチル、ニトロ又はＣｌ；Ｒ４はフェニルチオ又はブロモ基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）で示されるガラクトピラノシド誘導体。
【化１】
2018172298.tif 000021
［式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で表される基を表すか、又は２つのＲ１は、互いに結合して、１つのフェニル基で置換されたメチレン基を表し、Ｒ２は、ヒドロキシル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はアジド基を表し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ニトロ基又は塩素原子を表し、Ｒ４は、フェニルチオ基又はブロモ基を表し、Ｒ５はメチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す（ただし、２つのＲ１が、互いに結合して、１つのフェニル基で置換されたメチレン基を表し、かつ、Ｒ２が、エクアトリアル位に置換したヒドロキシル基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物を除く。）。］
【請求項２】
２つのＲ１は、互いに結合して、１つのフェニル基で置換されたメチレン基を表し、Ｒ２は、アキシアル位に置換したヒドロキシル基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であるか、又はエクアトリアル位に置換したアジド基であり、Ｒ４は、エクアトリアル位に置換したフェニルチオ基である、請求項１記載のガラクトピラノシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で表される基を表し、Ｒ２は、エクアトリアル位に置換したアジド基であり、Ｒ４は、エクアトリアル位に置換したフェニルチオ基であるか、又はアキシアル位に置換したブロモ基である、請求項１記載のガラクトピラノシド誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖誘導体の合成に有用な中間体であるガラクトピラノシド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
硫黄架橋二糖化合物は、生体内においてガレクチンを阻害して各種生理作用を発現させることが知られており、例えば、特許文献１には、硫黄架橋二糖化合物である（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−チオビス（４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジオール）（以下、ＴＤ−１３９とする）が、特発性肺線維症等の肺線維症に対して有効性を示すことが開示されている。
【０００３】
特許文献１には、硫黄架橋二糖化合物ＴＤ−１３９の製造方法として、ガラクトピラノシルブロミドとチオ尿素を反応させる工程を含む方法の例が開示されている。
【０００４】
非特許文献１には、ＴＤ−１３９と類似の骨格を有する酸素架橋二糖化合物の製造方法として、ガラクトピラノシルブロミドと糖供与体を使った例が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０６７９８６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｉｌｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年、第５６巻、ｐ．１３５０―１３５４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来の二糖化合物の合成に用いられているガラクトピラノシド誘導体は、ピラノース環の酸素原子を１位とした場合の３位の水酸基又は全ての水酸基の保護基としてアセチル基を用いているため、例えば、５、６位のヒドロキシル基のアセタール保護基又は２位のフェニルチオ基に由来する弱いＵＶ吸収性のみを有するか、又はＵＶ吸収を示す置換基が全く無いことから、それら誘導体を合成する反応における反応追跡及び反応終了後の精製における各種分析面で問題があった。
【０００８】
また、ＵＶ吸収性を有する水酸基の保護基としては、例えば、ベンゾイル基が挙げられるが、ベンゾイル基を用いたガラクトピラノシド誘導体は、その全ての水酸基がベンゾイル基で保護された化合物のみが報告されており、有機溶媒への難溶解性に伴い、各種合成反応への適応が限定されるという問題があった。
【０００９】
しかしながら、多種の糖誘導体の合成を可能にするには、ＵＶ吸収性を有し、各種合成反応へ適応可能な、新たな合成中間体としてのガラクトピラノシド誘導体の創出が望まれている。
【００１０】
そこで本発明は、ガラクトピラノシド誘導体に優れたＵＶ吸収性を付与し、前記問題点を解決した、新規ガラクトピラノシド誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ガラクトピラノシド誘導体において、ピラノース環の酸素原子を１位とした場合の３位の水酸基のみをベンゾイル基で保護することにより、ＵＶ吸収性を有し、各種合成反応へ適応可能な新規ガラクトピラノシド誘導体を見出すに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は以下の一般式（Ｉ）で示されるガラクトピラノシド誘導体を提供する。
【００１３】
【化１】
2018172298.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で表される基を表すか、又は２つのＲ１は、互いに結合して、１つのフェニル基で置換されたメチレン基を表し、Ｒ２は、ヒドロキシル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はアジド基を表し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ニトロ基又は塩素原子を表し、Ｒ４は、フェニルチオ基又はブロモ基を表し、Ｒ５はメチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す（ただし、２つのＲ１が、互いに結合して、１つのフェニル基で置換されたメチレン基を表し、かつ、Ｒ２が、エクアトリアル位に置換したヒドロキシル基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物を除く。）。］
【００１５】
上記の一般式（Ｉ）で示されるガラクトピラノシド誘導体において、２つのＲ１は、互いに結合して、１つのフェニル基で置換されたメチレン基を表し、Ｒ２は、アキシアル位に置換したヒドロキシル基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であるか、又はエクアトリアル位に置換したアジド基であり、Ｒ４は、エクアトリアル位に置換したフェニルチオ基であることが好ましい。これらに限定することで、ＵＶ吸収性を有したまま、より広範な合成反応への適応が可能となる。
【００１６】
上記の一般式（Ｉ）で示されるガラクトピラノシド誘導体において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で表される基を表し、Ｒ２は、エクアトリアル位に置換したアジド基であり、Ｒ４は、エクアトリアル位に置換したフェニルチオ基であるか、又はアキシアル位に置換したブロモ基であることが好ましい。これらに限定することで、ＵＶ吸収性を有したまま、より広範な合成反応への適応が可能となる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のガラクトピラノシド誘導体は高いＵＶ吸収性を有し、各種合成反応へ適応可能であるため、多種の糖誘導体を可能とする合成中間体として利用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のガラクトピラノシド誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
【００１９】
【化２】
2018172298.tif 000003
【００２０】
［式中、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で表される基を表すか、又は２つのＲ１は、互いに結合して、１つのフェニル基で置換されたメチレン基を表し、Ｒ２は、ヒドロキシル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はアジド基を表し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ニトロ基又は塩素原子を表し、Ｒ４は、フェニルチオ基又はブロモ基を表し、Ｒ５はメチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す（ただし、２つのＲ１が、互いに結合して、１つのフェニル基で置換されたメチレン基を表し、かつ、Ｒ２が、エクアトリアル位に置換したヒドロキシル基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物を除く。）。］
【００２１】
上記の一般式（Ｉ）で示されるガラクトピラノシド誘導体（以下、ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ））が、鏡像異性体、立体異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物もガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体及びそれらの混合物もガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）に含まれる。
【００２２】
目的とする鏡像異性体は、公知の手段（例えば、光学活性な合成中間体を用いるか、又は、最終物のラセミ混合物に対し、公知の方法又はそれに準ずる方法（例えば、酵素分割法、又は、キラルクロマトグラフィー法などの光学分割）を用いる）により得ることができる。
【００２３】
ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。
【００２４】
ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
【００２５】
以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がヒドロキシル基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
【００２６】
ヒドロキシル基の保護基としては、アセタール基（例えば、ベンジリデンアセタール基）、アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基又はプロピオニル基）又は置換アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、メチル置換ベンゾイル基、ニトロ置換ベンゾイル基又はクロロ置換ベンゾイル基）が挙げられる。
【００２７】
保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００２８】
保護基の脱保護は、公知の別の方法（例えば、ナトリウムメトキシド溶液による脱カルボニル化）又はそれに準ずる方法に従って行うこともできる。
【００２９】
１．構造式（Ｉ−ａ）で表される化合物の製造方法
（工程１）
本発明のガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）の製造に使用する中間体であるトリフラート体（Ｉ−ａ）は、例えば、スキーム１に示すように、以下の構造式で表されるアセタール保護体（ＩＩ）の塩基存在下でのトリフラート化反応と、これに続くエステル化反応により得ることができる。
【００３０】
【化３】
2018172298.tif 000004
【００３１】
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【００３２】
アセタール保護体（ＩＩ）は、市販品を購入するか又は既知の方法若しくはそれに準ずる方法によって製造することもできる。
【００３３】
トリフラート化反応は、塩基存在下、トリフラート化剤と反応させることで行うことができる。トリフラート化剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル又はそれらの混合物が挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。
【００３４】
トリフラート化反応に用いるトリフラート化剤は、アセタール保護体（ＩＩ）に対して１．０〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
【００３５】
トリフラート化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００３６】
トリフラート化反応の反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、０℃〜３０℃がより好ましい。
【００３７】
トリフラート化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜３０時間が好ましい。
【００３８】
トリフラート化反応に用いるアセタール保護体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００３９】
トリフラート化反応を行った後は、得られた生成物を精製しても良いし又は精製することなくエステル化反応を行っても良い。
【００４０】
エステル化反応は、塩基存在下、トリフラート化反応を行なったアセタール保護体（ＩＩ）とエステル化剤とを反応させることで行うことができる。
【００４１】
エステル化反応に用いるエステル化剤としては、例えば、安息香酸クロリド、２−メチル安息香酸クロリド、３−メチル安息香酸クロリド、４−メチル安息香酸クロリド、２−ニトロ安息香酸クロリド、３−ニトロ安息香酸クロリド、４−ニトロ安息香酸クロリド、２−クロロ安息香酸クロリド、３−クロロ安息香酸クロリド若しくは４−クロロ安息香酸クロリド等の酸塩化物、安息香酸無水物、２−メチル安息香酸無水物、３−メチル安息香酸無水物、４−メチル安息香酸無水物、２−ニトロ安息香酸無水物、３−ニトロ安息香酸無水物、４−ニトロ安息香酸無水物、２−クロロ安息香酸無水物、３−クロロ安息香酸無水物若しくは４−クロロ安息香酸無水物等の酸無水物又はそれらの混合物が挙げられるが、安息香酸クロリド、２−メチル安息香酸クロリド、３−メチル安息香酸クロリド、４−メチル安息香酸クロリド、２−ニトロ安息香酸クロリド、３−ニトロ安息香酸クロリド、４−ニトロ安息香酸クロリド、２−クロロ安息香酸クロリド、３−クロロ安息香酸クロリド又は４−クロロ安息香酸クロリド等の酸塩化物が好ましい。
【００４２】
エステル化反応に用いるエステル化剤は、アセタール保護体（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【００４３】
エステル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００４４】
エステル化反応に用いる塩基の量は、アセタール保護体（ＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００４５】
エステル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００４６】
エステル化反応の反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、０℃〜３０℃がより好ましい。
【００４７】
エステル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜３０時間が好ましい。
【００４８】
エステル化反応に用いるトリフラート化反応を行なったアセタール保護体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００４９】
２．構造式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の製造方法
（工程２）
本発明のガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）であるガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｂ）は、例えば、スキーム２に示すように、前記工程１で得られたトリフラート体（Ｉ−ａ）の求核置換反応により得ることができる。
【００５０】
【化４】
2018172298.tif 000005
【００５１】
［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
【００５２】
求核置換反応は、酸素求核剤を用いて行なうことができる。ここで、酸素求核剤とは、酸素原子を含む任意の求核性アニオンと、任意のカウンターカチオンからなる試薬と定義される。酸素求核剤としては、例えば、亜硝酸テトラブチルアンモニウム又は亜硝酸アルカリ金属塩（例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウム）が挙げられ、亜硝酸テトラブチルアンモニウムが好ましい。
【００５３】
求核置換反応に用いる酸素求核剤は、トリフラート体（Ｉ−ａ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、２〜４当量がより好ましい。
【００５４】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００５５】
求核置換反応の反応温度は、４０℃〜１４０℃が好ましく、４０℃〜９０℃がより好ましい。
【００５６】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜３０時間が好ましい。
【００５７】
求核置換反応に用いるトリフラート体（Ｉ−ａ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００５８】
３．構造式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の製造方法
（工程３）
本発明のガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）であるガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｃ）は、例えば、スキーム３に示すように、前記工程２で得られたガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｂ）の塩基存在下でのトリフラート化反応により得ることができる。
【００５９】
【化５】
2018172298.tif 000006
【００６０】
［式中、記号は、上記定義に同じである。］
【００６１】
トリフラート化反応に用いるトリフラート剤としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は塩化トリフルオロメタンスルホニル又はそれらの混合物が挙げられ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。
【００６２】
トリフラート化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００６３】
トリフラート化反応に用いる塩基の量は、ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｂ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００６４】
トリフラート化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００６５】
トリフラート化反応に用いるトリフラート化剤は、ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｂ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、２〜３当量がより好ましい。
【００６６】
トリフラート化反応の反応温度は、−２０℃〜４０℃が好ましく、０℃〜３０℃がより好ましい。
【００６７】
トリフラート化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１時間〜３０時間が好ましい。
【００６８】
トリフラート化反応に用いる化合物（Ｉ−ｂ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００６９】
４．構造式（Ｉ−ｄ）で表される化合物の製造方法
（工程４）
本発明のガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）であるガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｄ）は、例えば、スキーム４に示すように、前記工程３で得られたガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｃ）の求核置換反応により得ることができる。
【００７０】
【化６】
2018172298.tif 000007
【００７１】
［式中、記号は、上記定義に同じである。］
【００７２】
求核置換反応は、アジド化剤を用いて行なうことができる。アジド化剤とは、アジ化物イオンと、任意のカウンターカチオンからなる試薬と定義される。アジド化剤としては、例えば、テトラブチルアンモニウムアジド又はアジ化ナトリウムが挙げられ、テトラブチルアンモニウムアジドが好ましい。
【００７３】
求核置換反応に用いるアジド化剤は、ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｃ）に対して１〜１０当量が好ましく、２〜４当量がより好ましい。
【００７４】
求核置換反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
【００７５】
求核置換反応の反応温度は、４０℃〜１４０℃が好ましく、４０℃〜９０℃がより好ましい。
【００７６】
求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３時間〜３０時間が好ましい。
【００７７】
求核置換反応に用いるガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｃ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００７８】
５．構造式（Ｉ−ｅ）で表される化合物の製造方法
（工程５）
本発明のガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）であるガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｅ）は、例えば、スキーム５に示すように、前記工程４で得られたガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｄ）の脱保護反応と、これに続く塩基存在下での求電子反応により得ることができる。
【００７９】
【化７】
2018172298.tif 000008
【００８０】
［式中、記号は、上記定義に同じである。］
【００８１】
ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｄ）の脱保護反応は、誘導体（Ｉ−ｄ）中のベンジリデン基を脱保護する反応であり、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。
【００８２】
脱保護反応は、水存在下、酸性溶媒中で加熱することによって行なうことができ、用いる酸としては、例えば、酢酸、ギ酸等の有機酸若しくは塩酸、希硫酸等の無機酸又はそれらの混合物が挙げられ、酢酸、ギ酸等の有機酸が好ましい。
【００８３】
求電子反応には、ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｄ）の脱保護体を精製することなく用いても良いし又は精製したものを用いても良い。
【００８４】
求電子反応に用いる求電子剤としては、例えば、塩化アセチル等の酸塩化物、無水酢酸等の酸無水物又はそれらの混合物が挙げられるが、無水酢酸等の酸無水物が好ましい。
【００８５】
求電子反応に用いる求電子剤は、ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｄ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【００８６】
求電子反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
【００８７】
求電子反応に用いる塩基の量は、ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｄ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
【００８８】
求電子反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００８９】
求電子反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００９０】
求電子反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【００９１】
求電子反応に用いるガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｄ）の脱保護体の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【００９２】
６．構造式（Ｉ−ｆ）で表される化合物の製造方法
（工程６）
本発明のガラクトピラノシド誘導体（Ｉ）であるガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｆ）は、例えば、スキーム６に示すように、前記工程５で得られたガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｅ）の臭素化反応により得ることができる。
【００９３】
【化８】
2018172298.tif 000009
【００９４】
［式中、記号は、上記定義に同じである。］
【００９５】
臭素化反応は、臭素化剤を用いて行なうことができ、臭素化剤としては、例えば、臭素又はＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられ、臭素が好ましい。
【００９６】
臭素化反応に用いる臭素化剤は、ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｅ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜４当量がより好ましい。
【００９７】
臭素化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２，６−ルチジン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
【００９８】
臭素化反応の反応温度は、−４０℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１５０℃がより好ましい。
【００９９】
臭素化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間〜３０時間が好ましい。
【０１００】
臭素化反応に用いるガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｅ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
【０１０１】
前記工程６で得られたガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｆ）のうち、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ５がメチル基である化合物（Ｉ−ｇ）は、スキーム７に示すように、更に以下の工程７〜１０を経ることにより、肺線維症の治療に有効な（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−チオビス（４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジオール）（化合物（ＶＩ）：ＴＤ−１３９）を合成することができる。
【０１０２】
【化９】
2018172298.tif 000010
【０１０３】
「Ｂｚ」とは、ベンゾイル基を意味する。
「Ａｃ」とは、アセチル基を意味する。
「ＴＩＰＳ」とは、トリイソプロピルシリル基を意味する。
【０１０４】
また、前記工程６により合成されたガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｆ）は、例えば、非特許文献１等に記載された方法に従い、更に糖供与体と反応させることにより、酸素架橋二糖化合物等の多種の糖誘導体を合成することができる。
【実施例】
【０１０５】
以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０６】
なお、実施例化合物及び参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を用いるか、又は既知の方法若しくはそれに準ずる方法によって製造した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）又はｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＹＦＬＣ  Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社製）を用いた。
【０１０７】
アセタール保護体（ＩＩ）はＣａｒｂｏｓｙｎｔｈ社の市販品を使用した。
【０１０８】
（参考例１）安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（トリフラート体（Ｉ−ａ）において、Ｒ３が水素原子である化合物）の合成（工程１）：
【０１０９】
【化１０】
2018172298.tif 000011
【０１１０】
（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７，８−ジオール（１．２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）とピリジン（２．６ｇ，３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応液を室温へ昇温し、安息香酸クロリド（１．８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を滴下して室温で一時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（１．６ｇ，２７ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（１Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１４−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０４−８．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１１１】
（実施例１）安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−８−ヒドロキシ−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｂ）において、Ｒ３が水素原子である化合物）の合成（工程２）：
【０１１２】
【化１１】
2018172298.tif 000012
【０１１３】
参考例１で得られた安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（１．６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３３０ｍＬ）溶液に亜硝酸テトラブチルアンモニウム（２．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応液を３時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−８−ヒドロキシ−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（０．９３ｇ，２．０ｍｍｏｌ，７５％）を無色透明アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２．０Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，０．８０Ｈｚ），４．３６−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４８７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１１４】
（実施例２）安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｃ）において、Ｒ３が水素原子である化合物）の合成（工程３）：
【０１１５】
【化１２】
2018172298.tif 000013
【０１１６】
実施例１で得られた安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−８−ヒドロキシ−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（５８８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液を室温へ昇温し一時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／アセトン）で精製し、安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（６３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，８８％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），５．３５−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．６５（５Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６１９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１１７】
（実施例３）安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−アジド−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｄ）において、Ｒ３が水素原子である化合物）の合成（工程４）：
【０１１８】
【化１３】
2018172298.tif 000014
【０１１９】
実施例２で得られた安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−２−フェニル−６−（フェニルチオ）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（６２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムアジド（８９０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃にて二時間加熱撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−アジド−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，５１％）を白色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１．６Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０），５．６１（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５１２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１２０】
（実施例４）安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｅ）において、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ５がメチル基である化合物）の合成（工程５）：
【０１２１】
【化１４】
2018172298.tif 000015
【０１２２】
実施例３で得られた安息香酸（２Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−アジド−２−フェニル−６−（フェニルチオ）ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−７−イル（２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）懸濁液に水（３ｍＬ）を室温で加え、９０℃にて３時間加熱撹拌を行った。反応液をトルエンで共沸し減圧濃縮した。残渣にピリジン（６ｍＬ）、無水酢酸（４ｍＬ）を室温で加え、反応液を同じ温度で３時間撹拌した。反応液をトルエンで共沸し減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．２７−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５０８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１２３】
（実施例５）安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（ガラクトピラノシド誘導体（Ｉ−ｆ）において、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ５がメチル基である化合物（Ｉ−ｇ））の合成（工程６）：
【０１２４】
【化１５】
2018172298.tif 000016
【０１２５】
実施例４で得られた安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に臭素（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で１時間撹拌を行った。テトラメチルエチレン（２０ｍｇ）を加えて反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２１０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，９０％）を無色透明油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６．４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，４．０Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．６Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４７−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１２６】
上記実施例１〜５で合成した各ガラクトピラノシド誘導体は、ピラノース環の酸素原子を１位とした場合の３位の水酸基のみがベンゾイル基で保護されているため、類似の構造を有する公知化合物に比べ、強いＵＶ吸収性を有し、有機溶媒への溶解性にも優れており、各種合成反応に有用である。
【０１２７】
（参考例２）安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（（トリイソプロピルシリル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（化合物（ＩＩＩ））の合成（工程７）：
【０１２８】
【化１６】
2018172298.tif 000017
【０１２９】
実施例５で得られた安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（１４０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（（トリイソプロピルシリル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，８１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．０７（１８Ｈ，ｍ），１．２１（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ．７．６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５８８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１３０】
（参考例３）二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（化合物（ＩＶ））の合成（工程８）：
【０１３１】
【化１７】
2018172298.tif 000018
【０１３２】
参考例２で得られた安息香酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−（（トリイソプロピルシリル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（化合物（ＩＩＩ），１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、実施例５で得られた安息香酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジド−２−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（化合物（Ｉ−ｇ），１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を室温で加え、室温で４時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（２１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４１−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．００（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：８０７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１３３】
（参考例４）二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（化合物（Ｖ））の合成（工程９）：
【０１３４】
【化１８】
2018172298.tif 000019
【０１３５】
参考例３で得られた二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（１８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１８０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、３−フェニルフルオロアセチレン（６７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（２１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，９３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（６Ｈ，ｓ），２．０８（６Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６．８Ｈｚ），４．４５−４．４８（２Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．１２−７．１９（２Ｈｚ，ｍ），７．４３−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（６Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（４Ｈ，ｍ），８．８４（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３６】
（参考例５）（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−チオビス（４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジオール）（化合物（ＶＩ）：ＴＤ−１３９）の合成（工程１０）： 
【０１３７】
【化１９】
2018172298.tif 000020
【０１３８】
参考例４で得られた二安息香酸（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｒ，６’Ｒ）−チオビス（５−アセトキシ−６−（アセトキシメチル）−４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３−ジイル）（２００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に４０％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１．００ｍＬ）を室温で滴下して同じ温度で４時間撹拌を行った。反応液を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＯＤＳカラム、０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）で精製し、（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，４Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ）−６，６’−チオビス（４−（４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，５−ジオール）（１２７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を白色アモルファス固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，７．６Ｈｚ），８．５９（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：６４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３９】
上記参考例２〜５から明らかなように、上記実施例１〜５で合成された各ガラクトピラノシド誘導体は、肺線維症の治療に有効なＴＤ−１３９等の糖誘導体の合成中間体として有用である。
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
本発明のガラクトピラノシド誘導体は、ＵＶ吸収性を有し、各種合成反応へ適応可能であり、多種の糖誘導体の合成に利用できる。