(57)【要約】【課題】内包物の徐放性、形成された粒子の形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れた生体適合性医療用材料を提供する。【解決手段】１０００〜９００００の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を含有する生体適合性医療用材料、および重量平均分子量が１０００〜９００００であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体を含有する生体適合性医療用材料。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０００〜９００００の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料。
【請求項２】
１０００〜９００００の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料。
【請求項３】
重量平均分子量が１０００〜９００００であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体適合性医療用材料に関する。さらに詳しくは、本発明は、例えば、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される医薬用担体、コーティング剤などとして有用な生体適合性医療用材料に関する。本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、注射薬用担体、経口投与される医薬用担体などとして使用することが期待される。
【背景技術】
【０００２】
生体内に入ったときに生体防御反応を起こさない生体適合性材料として、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートからなる繰り返し単位を構成成分とする合成高分子化合物を表面に有し、生体組織または体液と接する用途に使用される生体適合性医用材料（例えば、特許文献１参照）、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートからアニオン重合によって合成されるポリマーからなり、重量平均分子量と数平均分子量との比（重量平均分子量／数平均分子量）の値が１．０〜１．５であり、重量平均分子量が４００００以上である生体適合性材料（例えば、特許文献２参照）などが提案されている。前記生体適合性医用材料および生体適合性材料は、いずれも血液または生体組織と接触する医療器具などに使用することができるが、薬剤を保持する性質が充分ではないことから、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入するための担体に適していない。
【０００３】
生体活性剤を含む複合材料（コンジュゲート）として、重合体アームが有する開始剤フラグメントまたは末端基に生体活性剤または診断剤を連結させたコンジュゲートが提案されている（例えば、特許文献３参照）。しかし、前記コンジュゲートには、分子量が大きいことから、体外への排出性に劣るという欠点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０４−１５２９５２号公報
【特許文献２】特開２００３−０１２７２３号公報
【特許文献３】特表２０１３−５３４９３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れた生体適合性医療用材料を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
（１）  １０００〜９００００の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料、
（２）  １０００〜９００００の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料、および
（３）  重量平均分子量が１０００〜９００００であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れた生体適合性医療用材料が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の生体適合性医療用材料は、前記したように、１０００〜９００００の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を有する生体適合性重合体、１０００〜９００００の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体、または重量平均分子量が１０００〜９００００であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体を含有する。
【０００９】
前記１０００〜９００００の重量平均分子量を有する生体適合性重合体、および重量平均分子量が１０００〜９００００であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体は、いずれも、例えば、生体適合性単量体を重合させることによって得ることができる。
【００１０】
生体適合性単量体としては、例えば、（アルコキシ）ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、水酸基含有（メタ）アクリレート、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、ビニルモノマー、アルコキシポリオキシアルキレングリコール、カルボキシベタインモノマー、スルホベタインモノマー、アルキレンオキサイド、環状化合物、アミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの生体適合性単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００１１】
本発明において、「（メタ）アクリレート」は、アクリレートまたはメタクリレートを意味し、アクリレートおよびメタクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。「（メタ）アクリロイル」は、アクリロイルまたはメタクリロイルを意味する。また、「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸および／またはメタクリル酸を意味する。
【００１２】
前記「（アルコキシ）ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体」は、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体またはアルコキシポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体を意味し、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体およびアルコキシポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。
【００１３】
（アルコキシ）ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、式(I):
【００１４】
【化１】
2018178072.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基、Ｒ4は、炭素数２〜１８のアルキレン基、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜２０の炭化水素基、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基、−ＣＯ−基、またはＲ1Ｒ3Ｃ＝ＣＲ2−基がビニル基であるとき直接結合、ｍは、−(Ｒ4Ｏ)−基の平均付加モル数であり、１〜３００の数を示す）
で表わされる（アルコキシ）ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体などが挙げられる。
【００１６】
なお、１分子中に２種類以上の式：−Ｒ4Ｏ−で示されるオキシアルキレン基が存在する場合、当該オキシアルキレン基は、ランダムに結合していてもよく、ブロックで結合していてもよく、交互に結合していてもよい。
【００１７】
式(I)において、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜２０の炭化水素基である。Ｒ5のなかでは、炭素数１〜２０の飽和炭化水素基および炭素数２〜２０の不飽和炭化水素基が好ましく、炭素数１〜２０のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜１０のアルキル基がより一層好ましく、炭素数１〜３のアルキル基がさらに好ましく、炭素数１または２のアルキル基がさらに一層好ましい。
【００１８】
式(I)において、式：−Ｒ4Ｏ−で表わされるオキシアルキレン基は、炭素数２〜１８のオキシアルキレン基である。オキシアルキレン基としては、例えば、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシ−１−ブテン基、オキシ−２−ブテン基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのオキシアルキレン基のなかでは、炭素数２〜８のオキシアルキレン基が好ましく、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基などの炭素数２〜４のオキシアルキレン基がより好ましく、オキシエチレン基がさらに好ましい。
【００１９】
式(I)において、ｍは、式：−Ｒ4Ｏ−で表わされるオキシアルキレン基の平均付加モル数である。当該オキシアルキレン基の平均付加モル数は、（アルコキシ）ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体１モルにおけるオキシアルキレン基のモル数の平均値を意味する。ｍの下限値は、好ましくは２以上、より好ましくは４以上、さらに好ましくは８以上である。ｍの上限値は、好ましくは１００以下、より好ましくは５０以下である。
【００２０】
Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基、−ＣＯ−基、またはＲ1Ｒ3Ｃ＝ＣＲ2−基がビニル基であるとき直接結合である。これらの基のなかでは−ＣＯ−基が好ましい。
【００２１】
（アルコキシ）ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、（アルコキシ）不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物、（アルコキシ）ポリアルキレングリコールエステル系単量体、（アルコキシ）ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００２２】
「（アルコキシ）不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物」は、不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物またはアルコキシ不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物を意味し、不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物およびアルコキシ不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物は、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。
【００２３】
（アルコキシ）不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物は、不飽和基を有するアルコールにポリアルキレングリコール鎖が付加した化合物である。（アルコキシ）不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物としては、例えば、ポリエチレングリコールモノビニルエーテル、ポリエチレングリコールモノアリルエーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−２−プロペニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（３−メチル−２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−３−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（１，１−ジメチル−２−プロペニル）エーテル、ポリエチレンポリプロピレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテル、メトキシポリエチレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００２４】
「（アルコキシ）ポリアルキレングリコールエステル系単量体」は、ポリアルキレングリコールエステル系単量体またはアルコキシポリアルキレングリコールエステル系単量体を意味し、ポリアルキレングリコールエステル系単量体およびアルコキシポリアルキレングリコールエステル系単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。
【００２５】
（アルコキシ）ポリアルキレングリコールエステル系単量体は、不飽和基とポリアルキレングリコール鎖とがエステル結合を介して結合された単量体である。（アルコキシ）ポリアルキレングリコールエステル系単量体としては、例えば、アルコールに炭素数２〜１８のオキシアルキレン基が１〜３００モル付加したアルコキシポリアルキレングリコールと（メタ）アクリル酸とのエステル化物が好ましい。アルコキシポリアルキレングリコールのなかでは、オキシエチレン基を主成分とするものが好ましい。前記アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、オクタノール、２−エチル−１−ヘキサノール、ノニルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの炭素数１〜３０の脂肪族アルコール、シクロヘキサノールなどの炭素数３〜３０の脂環族アルコール、（メタ）アリルアルコール、３−ブテン−１−オール、３−メチル−３−ブテン−１−オールなどの炭素数３〜３０の不飽和アルコールなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。前記エステル化物としては、例えば、メトキシモノ（メタ）アクリレート、メトキシ（ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール）モノ（メタ）アクリレート、メトキシ（ポリエチレングリコールポリブチレングリコール）モノ（メタ）アクリレート、メトキシ（ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールポリブチレングリコール）モノ（メタ）アクリレートなどが挙げられ、これらの（アルコキシ）ポリアルキレングリコールエステル系単量体はそれぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００２６】
（アルコキシ）ポリアルキレングリコールエステル系単量体のなかでは、メトキシポリエチレングリコールモノメタクリレートなどの炭素数１〜４のアルコキシ基および炭素数１〜４のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が２〜３０であるアルコキシポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレートが好ましい。
【００２７】
「（アルコキシ）ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステル」は、ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルまたはアルコキシポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルを意味し、ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルおよびアルコキシポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルは、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。
【００２８】
水酸基含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセリン（メタ）アクリレート、Ｎ−２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミドなどのヒドロキシアルキル基の炭素数が２〜４であるヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの水酸基含有（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００２９】
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、メトキシメチル（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）アクリレート、メトキシプロピル（メタ）アクリレート、エトキシメチル（メタ）アクリレート、エトキシエチル（メタ）アクリレート、エトキシプロピル（メタ）アクリレートなどのアルコキシ基の炭素数が１〜４であり、アルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルコキシアルキル（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３０】
ビニルモノマーは、（アルコキシ）ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、水酸基含有（メタ）アクリレートおよびアルコキシアルキル（メタ）アクリレート以外のビニル基を有する生体適合性を有する化合物である。前記ビニルモノマーとしては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシメチルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート、イソプロピルアクリルアミド、ビニルアルコール、ビニルホルムアミド、ビニルイソブチルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、スチレン、ジアミノメチル（メタ）アクリレート、ジアミノエチル（メタ）アクリート、ジメチルアミノ（メタ）アクリレート、ジエチルアミノ（メタ）アクリレート、ジメチルアミノメチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのビニルモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３１】
アルコキシポリオキシアルキレングリコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリプロピレングリコールなどの炭素数１〜４のアルコキシ基および炭素数１〜４のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が２〜３０であるアルコキシポリオキシアルキレングリコールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルコキシポリオキシアルキレングリコールは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３２】
カルボキシベタインモノマーとしては、例えば、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン、３−［［２−（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチルアンモニオ］プロピオナートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのカルボキシベタインモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３３】
スルホベタインモノマーとしては、例えば、［３−（アクリロイルアミノ）プロピル］ジメチル（３−スルホブチル）アンモニウム水酸化物内部塩、［３−（メタクリロイルアミノ）プロピル］ジメチル（３−スルホブチル）アンモニウム水酸化物内部塩、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムメチル−α−スルホベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムエチル−α−スルホベタイン、Ｎ−（メタ）アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムプロピル−α−スルホベタインなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのスルホベタインモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３４】
アルキレンオキサイドとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどの炭素数２〜４のアルキレンオキサイドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルキレンオキサイドは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３５】
環状化合物としては、例えば、Ｌ−ラクチドなどのラクチド類、ε−カプロラクトンなどのラクトン類、トリメチルカーボネート、環状アミノ酸、モルフォリン−２，５−ジオンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの環状化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３６】
生体適合性単量体のなかでは、（アルコキシ）ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、ヒドロキシアルキル基の炭素数が２〜４であるヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート、アルコキシ基の炭素数が１〜４であり、アルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキルアクリレート、ビニルモノマー、炭素数１〜４のアルコキシ基および炭素数１〜４のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が２〜３０であるアルコキシポリオキシアルキレングリコール、カルボキシベタインモノマーおよびスルホベタインモノマーが好ましく、炭素数１〜４のアルコキシ基および炭素数１〜４のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が２〜３０であるアルコキシポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、グリセリン（メタ）アクリレート、Ｎ−２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリルアミド、メトキシエチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ラウリル（メタ）アクリレート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、スチレン、ポリエチレングリコール、カルボキシベタインモノマーおよびスルホベタインモノマーがより好ましい。
【００３７】
なお、生体適合性単量体は、本発明の目的を阻害しない範囲内で、生体適合性単量体と共重合可能な他の単量体と併用することができる。生体適合性単量体と共重合可能な他の単量体としては、例えば、アジリジン化合物、（メタ）アクリル酸、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレートなどのアルキル（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの他の単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３８】
生体適合性単量体を重合させる方法としては、例えば、ラジカル重合法、原子移動ラジカル重合法、可逆的付加開裂連鎖移動重合法などに代表されるリビングラジカル重合法、イオン重合法、開環重合法、配位重合法、重縮合法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００３９】
生体適合性単量体を重合させる際には、溶媒を用いてもよい。溶媒としては、例えば、水、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン原子含有溶媒；ジエチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系溶媒；ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などの有機溶媒が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。溶媒の量は、重合条件、生体適合性単量体の組成、得られる重合体の濃度などを考慮して適宜決定すればよい。
【００４０】
生体適合性単量体を重合させる際には、生体適合性重合体の分子量を調整するために、連鎖移動剤を用いることができる。なお、連鎖移動剤のなかには、生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基を含有する化合物（以下、単に「官能基含有化合物」という）に該当するものが含まれ、官能基含有化合物に該当する連鎖移動剤は、連鎖移動剤および官能基含有化合物のうちの一方または双方として用いることができる。
【００４１】
連鎖移動剤としては、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウムなどのチオ酢酸アルカリ金属塩、システイン、システアミン、２−メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、２−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などの親水性チオール系連鎖移動剤；２−アミノプロパン−１−オールなどの１級アルコール、イソプロピルアルコールなどの２級アルコール、亜リン酸、次亜リン酸およびそれらの塩（例えば、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カリウムなど）、亜硫酸、亜硫酸水素、亜二チオン酸、メタ重亜硫酸およびそれらの塩（例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、亜二チオン酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウムなど）などの非チオール系の連鎖移動剤；ブタンチオール、オクタンチオール、デカンチオール、ドデカンチオール、ヘキサデカンチオール、オクタデカンチオール、シクロヘキシルメルカプタン、チオフェノール、チオグリコール酸オクチル、２−メルカプトプロピオン酸オクチル、３−メルカプトプロピオン酸オクチル、メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル、オクタン酸２−メルカプトエチルエステル、１，８−ジメルカプト−３，６−ジオキサオクタン、デカントリチオール、ドデシルメルカプタンなどの疎水性チオール系連鎖移動剤；４−クロロ−３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボジチオ酸２’−シアノブタン−２’−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボジチオ酸２’−シアノブタン−２’−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボジチオ酸シアノメチル、２−シアノプロプ−２−イル-ジチオベンゾアート、Ｓ−（２−シアノプロプ−２−イル）−Ｓ−ドデシルトリチオカルボナート、４−［（２−カルボキシエチルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］−４−シアノペンタン酸、４−シアノ−４−（チオベンゾイルチオ）ペンタン酸、４−シアノ−４−［（ドデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸、ビス（ドデシルスルファニルチオカルボニル）ジスルフィドなどの可逆的付加開裂連鎖移動重合法用の連鎖移動剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの連鎖移動剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４２】
連鎖移動剤の量は、生体適合性単量体の種類、重合温度などの重合条件、目標とする生体適合性重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、重量平均分子量が１０００〜９００００の重合体を得る場合には、生体適合性単量体１００質量部あたり、０．１〜２０質量部であることが好ましく、０．５〜１５質量部であることがより好ましい。
【００４３】
生体適合性単量体を重合させる際には、重合開始剤を用いることができる。なお、重合開始剤のなかには、官能基含有化合物に該当するものが含まれ、官能基含有化合物に該当する重合開始剤は、重合開始剤および官能基含有化合物のうちの一方または双方として用いることができる。
【００４４】
重合開始剤としては、例えば、アゾイソブチロニトリル、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス（２−メチル−２−プロペニルプロパンアミド）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、２，２’−ビス（２−イミダゾリン−２−イル）［２，２’−アゾビスプロパン］二塩酸塩、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］、２，２’−アゾビス［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル］プロパン二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルパーオキサイド、ジｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイド、シクロヘキサノンパーオキサイド、アセチルアセトンパーオキサイドなどのラジカル重合開始剤；ブロモメチルベンゼン、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン、２−ブロモイソ酪酸エチル、２−ブロモイソ酪酸２−ヒドロキシエチル、ビス［２−（２’−ブロモイソブチリルオキシ）エチル］ジスルフィド、２−ブロモイソ酪酸１０−ウンデセニル、４−（１−ブロモエチル）安息香酸などのリビングラジカル重合開始剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの重合開始剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４５】
重合開始剤の量は、得られる重合体の所望する物性などに応じて適宜設定すればよいが、通常、生体適合性単量体１００質量部あたり、好ましくは０．００１〜２０質量部、より好ましくは０．００５〜１０質量部である。
【００４６】
官能基を有する生体適合性重合体を得るために、官能基含有化合物を用いることができる。前記官能基としては、アニオン性官能基、カチオン性官能基、ノニオン性官能基および両性官能基が好ましい。前記官能基は、医薬などを修飾する観点から、反応性官能基であることが好ましい。好適な官能基としては、例えば、式：−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子を示す。以下同じ）で表わされる基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、アミノ基、ＣＯＮＨ−基、チオール基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記Ｍとしては、例えば、ナトリウム原子、カリウム原子などのアルカリ金属原子が挙げられる。官能基を有する生体適合性重合体における官能基の数は、特に限定されないが、通常、１〜６個であることが好ましい。
【００４７】
前記重合開始剤または連鎖移動剤を用いて重合した生体適合性重合体に官能基を導入するために用いられる官能基含有化合物としては、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウムなどのチオ酢酸アルカリ金属塩、システイン、システアミン、２−メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、２−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩など、４−［（２−カルボキシエチルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］−４−シアノペンタン酸、４−シアノ−４−（チオベンゾイルチオ）ペンタン酸、４−シアノ−４−［（ドデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸、ビス（ドデシルスルファニルチオカルボニル）ジスルフィドなどの官能基を含有するチオール系連鎖移動剤；４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス（２−メチル−２−プロペニルプロパンアミド）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、２，２’−ビス（２−イミダゾリン−２−イル）［２，２’−アゾビスプロパン］二塩酸塩、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］、２，２’−アゾビス［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル］プロパン二塩酸塩、シクロヘキサノンパーオキサイド、アセチルアセトンパーオキサイド、ビス［２−（２’−ブロモイソブチリルオキシ）エチル］ジスルフィドなどの官能基を含有する重合開始剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの官能基含有化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４８】
なお、重合開始剤としてリビング重合開始剤を用いる場合には、当該リビング重合開始剤を用いて調製された生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子に官能基含有化合物を反応させることによって当該生体適合性重合体に官能基を導入してもよい。前記リビング重合開始剤を用いて調製された生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子と反応させる官能基含有化合物としては、例えば、エタノールアミン、エチレンジアミン、プロピルジアミンなどのアミン化合物、グリコール酸、ヒロドキシプロピオン酸、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ヒドロキノンなどのアルコール類、グリシン、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、テレフタル酸などのカルボン酸類、エタンジチオール、プロパンジチオール、ヘキサデカンジチオールなどのジチオール化合物、アリルメルカプタンなどをはじめ、システイン、システアミン、２−メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、２−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などのチオール化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４９】
前記重合開始剤または連鎖移動剤を用い、生体適合性重合体に官能基を導入する方法、または前記リビング重合開始剤を用いて調製された生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子と当該ハロゲン原子と反応する官能基含有化合物とを反応させることにより、当該生体適合性重合体に官能基を導入する方法によって調製された生体適合性重合体の末端に存在する官能基と官能基含有化合物とを反応させることにより、当該生体適合性重合体に官能基を導入してもよい。
【００５０】
前記生体適合性重合体の末端に存在する官能基と反応させる官能基含有化合物としては、例えば、エタノールアミン、エチレンジアミン、プロピルジアミンなどのアミン化合物、グリコール酸、ヒロドキシプロピオン酸、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ヒドロキノンなどのアルコール類、グリシン、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、テレフタル酸などのカルボン酸類、エタンジチオール、プロパンジチオール、ヘキサデカンジチオールなどのジチオール化合物、アリルメルカプタンなどをはじめ、システイン、システアミン、２−メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、２−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などのチオール化合物、２−ヒドロキシエチルジスルフィド、３−ヒドロキシプロピルジスルフィド、ビス（６−ヒドロキシへキシル）ジスルフィド、ビス（８−ヒドロキシオクチル）ジスルフィド、６，６’−ジヒドロキシ−２，２’−ジナフチルジスルフィド、３，３’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド、４，４’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド、ビス（２−アミノエチル）ジスルフィド二塩酸塩、２，２’−ジアミノジフェニルジスルフィド、３−アミノプロピルジスルフィド、ビス（６−アミノへキシル）ジスルフィド、ビス（８−アミノオクチル）ジスルフィド、４，４’−ジアミノジフェニルジスルフィドなどのジスルフィド基を有する化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５１】
生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基含有化合物の量は、生体適合性単量体の種類、重合温度などの重合条件、目標とする生体適合性重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、重量平均分子量が１０００〜９００００の重合体を得る場合には、生体適合性単量体１００質量部あたり、０．１〜２０質量部であることが好ましく、０．５〜１５質量部であることがより好ましい。
【００５２】
生体適合性単量体を重合させる際の重合条件は、重合方法に応じて適宜設定すればよく、特に限定されるものではない。重合温度は、好ましくは室温〜２００℃、より好ましくは４０〜１４０℃である。また、生体適合性単量体を重合させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。反応時間は、生体適合性単量体の重合反応が完結するように適宜設定すればよい。
【００５３】
前記官能基を生体適合性重合体の少なくとも一方の分子末端に導入する方法としては、例えば、
（１）重合開始剤として前記官能基を含有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる方法、
（２）連鎖移動剤として前記官能基を含有する連鎖移動剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる方法、
（３）生体適合性重合体が末端にアリル基を有する場合、当該生体適合性重合体が有するアリル基をホウ素化させた後、ホウ素化させた生体適合性重合体と官能基含有化合物とを反応させることにより、当該官能基含有化合物が有する官能基を導入する方法、
（４）生体適合性重合体が末端に水酸基を有する場合、当該水酸基を塩化トシルなどのトリル化剤と反応させた後、チオアセチル化させ、当該チオアセチル化された生体適合性重合体を加水分解させることにより、官能基としてチオール基を導入する方法、
（５）生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子と官能基含有化合物とを反応させる方法、
（６）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の官能基を生体適合性重合体の少なくとも一方の分子末端に導入する方法によって調製された生体適合性重合体の末端に存在する官能基と官能基含有化合物とを反応させることにより、当該生体適合性重合体に官能基を導入する方法、
（７）前記（１）〜（５）のいずれかに記載の官能基を生体適合性重合体の少なくとも一方の分子末端に導入する方法によって調製された生体適合性重合体の末端に存在する官能基とジスルフィド基を有する化合物とを反応させた後、ジスルフィド結合を切断する還元剤を用いてジスルフィド結合を切断することにより、官能基としてチオール基を導入する方法、
（８）重合開始剤または連鎖移動剤としてジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させた後、ジスルフィド結合を切断する還元剤を用いてジスルフィド結合を切断することにより、官能基としてチオール基を導入する方法、
（９）可逆的付加開裂連鎖移動重合法用の連鎖移動剤の存在下で生体適合性単量体を重合させた後、アミン化合物、水酸化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを反応させることにより、官能基としてチオール基を導入する方法
などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５４】
以上のようにして生体適合性単量体を重合させることにより、生体適合性重合体を得ることができる。得られる生体適合性重合体は、その少なくとも一方の分子末端に前記生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基含有化合物が有する官能基を有する。官能基は、生体適合性重合体の片末端のみに存在していてもよく、生体適合性重合体の両末端に存在していてもよい。生体適合性重合体が有する好適な官能基としては、例えば、式：−ＣＯＯＭで表わされる基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、アミノ基、ＣＯＮＨ−基、チオール基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５５】
生体適合性重合体の重量平均分子量は、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を向上させる観点から、１０００以上、好ましくは２０００以上、より好ましくは３０００以上であり、体外放出性を向上させる観点から、９００００以下、好ましくは５００００以下、より好ましくは３００００以下、より一層好ましくは２５０００以下、さらに好ましくは２００００以下、さらに一層好ましくは１５０００以下である。
【００５６】
なお、生体適合性重合体の重量平均分子量は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値を意味する。
【００５７】
生体適合性重合体の分子量分布（［重合平均分子量／数平均分子量］の値）は、耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは１〜２、より好ましくは１〜１．５、さらに好ましくは１〜１．３である。
【００５８】
本発明において、生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する生体適合性重合体は、それぞれ、２以上の生体適合性重合体の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する重合体を意味する。なお、重合体同士の間にはエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合が１個または２個以上で含まれていてもよい。重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合が２個以上含まれている場合、同一種類の結合のみであってもよく、複数種類の結合が含まれていてもよい。前記３種類の結合に加えて、本発明の目的を阻害しない範囲内でそれ以外の結合が含まれていてよい。
【００５９】
生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する生体適合性重合体は、例えば、同一の種類または異なる種類の生体適合性重合体同士をエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合させることによって得られる。生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を形成させる際に用いられる生体適合性重合体としては、片末端のみに官能基を有する生体適合性重合体であってもよく、両末端に官能基を有する生体適合性重合体であってもよい。
【００６０】
生体適合性重合体同士の間をエステル結合またはアミド結合を形成させる方法としては、例えば、以下の製造例に示すように、生体適合性重合体が有する官能基を化学反応させた後、アミド化、エステル化、縮合などによって生体適合性重合体同士を結合させる方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００６１】
前記アミド化、エステル化、縮合などによる生体適合性重合体同士の結合は、例えば、水、有機溶媒などの溶媒に生体適合性重合体を溶解させ、得られた溶液にカルボジイミド系縮合剤、イミダゾール系縮合剤、トリアジン系縮合剤、ホスホニウム系縮合剤、ウロニウム系縮合剤、ハロニウム系縮合剤などの縮合剤を添加することによって行なうことができる。また、前記生体適合性重合体同士の結合は、前記縮合剤と縮合助剤または脱水助剤との存在下で行なってもよい。
【００６２】
生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を形成させる方法としては、前記生体適合性重合体同士をエステル結合またはアミド結合させる方法のほか、一般に使用されている方法などが挙げられる。一般に使用されている方法としては、例えば、社団法人日本化学会編、「実験化学講座２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド」、第４版、丸善株式会社、平成４年１１月３０日、１９３−３１０頁に記載されている方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００６３】
以上のようにして生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を形成させることにより、生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を有する生体適合性重合体を得ることができる。
【００６４】
生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体は、生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を形成させることによって得られる。当該生体適合性重合体は、同一種類であってもよく、異種類であってもよい。
【００６５】
生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を形成させる方法としては、例えば、生体適合性重合体が有する官能基に対して反応性を有する官能基を２個以上有するジスルフィド化合物と、当該生体適合性重合体とを反応させることにより、生体適合性重合体同士の間に１個または２個以上のジスルフィド結合を形成させる方法（以下、方法Ａという）、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させることにより、当該生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を形成させる方法（以下、方法Ｂという）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００６６】
前記方法Ａでは、例えば、カルボキシル基などの官能基を有する生体適合性重合体と、
当該官能基に対して反応性を有する水酸基などの官能基を２個以上有するジスルフィド化合物とを反応させることにより、生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を得ることができる。前記官能基を２個以上有するジスルフィド化合物としては、例えば、２−ヒドロキシエチルジスルフィド、３−ヒドロキシプロピルジスルフィド、ビス（６−ヒドロキシへキシル）ジスルフィド、ビス（８−ヒドロキシオクチル）ジスルフィド、６，６’−ジヒドロキシ−２，２’−ジナフチルジスルフィド、３，３’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド、４，４’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド、ビス（２−アミノエチル）ジスルフィド二塩酸塩、２，２’−ジアミノジフェニルジスルフィド、３−アミノプロピルジスルフィド、ビス（６−アミノへキシル）ジスルフィド、ビス（８−アミノオクチル）ジスルフィド、４，４’−ジアミノジフェニルジスルフィドなどのジスルフィド基を有する化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００６７】
官能基を２個以上有するジスルフィド化合物の官能基１当量あたりの生体適合性重合体の量は、生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を効率よく形成させる観点から、好ましくは１．５〜２．５当量、より好ましくは１．８〜２．２当量である。
【００６８】
なお、官能基を有する生体適合性重合体と、当該官能基に対して反応性を有する官能基を２個以上有するジスルフィド化合物とを反応させる際には、水、有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン原子含有溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系有機溶媒；プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジグライムなどのエーテル系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系有機溶媒；ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。生体適合性重合体１００質量部あたりの溶媒の量は、特に限定されないが、通常、１００〜５００質量部程度であることが好ましい。
【００６９】
官能基を有する生体適合性重合体と、当該官能基に対して反応性を有する官能基を２個以上有するジスルフィド化合物とを反応させる際の温度は、特に限定されず、通常、室温であるが、必要により、加熱してもよく、あるいは冷却してもよい。
【００７０】
以上のようにして得られた生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体は、必要により、減圧乾燥、凍結乾燥などによって乾燥させてもよい。
【００７１】
前記方法Ｂでは、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させることにより、生体適合性重合体の重合体間にジスルフィド結合を形成させることができる。
【００７２】
前記方法Ｂに用いられる生体適合性単量体として、例えば、前記した官能基を有する生体適合性単量体を挙げることができる。
【００７３】
ジスルフィド基を有する重合開始剤としては、例えば、ビス［２−（２’−ブロモイソブチリルオキシ）エチル］ジスルフィドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。ジスルフィド基を有する重合開始剤は、ジスルフィド基以外の官能基として臭素原子などを有していてもよい。
【００７４】
ジスルフィド基を有する重合開始剤の量は、生体適合性重合体の所望する物性などに応じて適宜設定すればよいが、通常、生体適合性単量体１００質量部あたり、好ましくは０．００１〜２０質量部、より好ましくは０．００５〜１０質量部である。
【００７５】
なお、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる際には、有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系有機溶媒；ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン原子含有溶媒；プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジグライムなどのエーテル系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系有機溶媒；ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系有機溶媒；などの有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。前記生体適合性重合体１００質量部あたりの溶媒の量は、特に限定されないが、通常、５００質量部以下であることが好ましい。
【００７６】
ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる際の温度は、好ましくは室温〜１５０℃である。また、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させるのに要する時間は、生体適合性重合体の重合体間にジスルフィド結合を形成させる反応が完結するように適宜設定すればよく、特に限定されるものではないが、通常、３０分間〜２４時間程度である。
【００７７】
以上のようにして、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させることにより、生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体が得られる。
【００７８】
以下において、生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を便宜上、「特定結合含有生体適合性重合体」という。
【００７９】
特定結合含有生体適合性重合体は、片末端または両末端に官能基を有するものであってもよく、官能基を有しないものであってもよい。前記官能基としては、例えば、結合される生体適合性重合体が有する官能基と同様の官能基を例示することができる。
【００８０】
また、前記官能基を生体適合性重合体の少なくとも一方の分子末端に導入する前記方法（４）および前記方法（７）〜（９）のほか、前記方法（１）において官能基としてチオール基を含有する重合開始剤、前記方法（２）において官能基としてチオール基を含有する連鎖移動剤、ならびに前記方法（３）、前記方法（５）および前記方法（６）において、官能基としてチオール基を含有するチオール基含有化合物を用いることにより、片末端または両末端にチオール基を有する生体適合性重合体（以下、「チオール基含有生体適合性重合体」という）を得ることができる。チオール基含有生体適合性重合体の片末端のみにチオール基が存在する場合、他方の分子末端にチオール基以外の官能基を有していてもよい。チオール基以外の官能基としては、例えば、カルボキシル基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、アミノ基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００８１】
特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体の溶血度は、耐溶血性に優れた生体適合性医療用材料を得る観点から、好ましくは７０％以下、より好ましくは５０％以下、さらに好ましくは３０％以下、さらに一層好ましくは２０％以下である。なお、特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体の溶血度は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値である。
【００８２】
特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体は、粒子として用いることができる。当該粒子の平均粒子径は、正常細胞に作用させないようにする観点から、好ましくは１０ｎｍ以上、より好ましくは２０ｎｍ以上であり、病変細胞に作用させる観点から、好ましくは１０００ｎｍ以下、より好ましくは５００ｎｍ以下、さらに好ましくは２００ｎｍ以下である。なお、粒子の平均粒子径は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値である。
【００８３】
特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体が有する官能基には、必要により、タンパク質、単糖、多糖、糖鎖、抗体、核酸、医薬原薬、アミノ酸、ペプチド、葉酸、デキストリンなどを修飾させてもよい。これらのタンパク質、単糖、多糖、糖鎖、抗体、核酸、医薬原薬、アミノ酸、ペプチド、葉酸、デキストリンなどは、特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体が有する官能基に直接、結合させてもよく、リンカーを介して結合させてもよい。
【００８４】
本発明の生体適合性医療用材料は、特定結合含有生体適合性重合体またはチオール基含有生体適合性重合体を含有するものである。なお、本発明の生体適合性医療用材料は、本発明の目的を阻害しない範囲で、添加物を含有していてもよい。添加剤としては、例えば、水、生理食塩水、医薬的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸緩衝生理食塩水、生体内分解性ポリマー、無血清培地、医薬添加物として許容される界面活性剤、生体内で許容し得る生理的ｐＨ緩衝液などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの添加剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００８５】
本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、医薬などを保持するための担体などとして用いることができる。本発明の生体適合性医療用材料で医薬などを保持する方法としては、例えば、生体適合性医療用材料に用いられている特定結合含有生体適合性重合体またはチオール基含有生体適合性重合体が有する官能基に医薬などを結合させることによって担体と医薬などとを複合化させる方法、生体適合性医療用材料と医薬などとを均一な組成となるように混合する方法、医薬などの粒子を生体適合性医療用材料で被覆する方法、脂質と生体適合性医療用材料との混合物を粒子化させ、得られる粒子の内部に医薬などを内包させる方法、医薬などをリポソームで内包させた粒子を生体適合性医療用材料で被覆することにより、生体適合性医療用材料の外皮の内部に当該粒子を内包させる方法、医薬などとリポソームとの混合物の粒子を生体適合性医療用材料で被覆することにより、生体適合性医療用材料の外皮の内部に当該粒子を内包させる方法、医薬などを生体適合性医療用材料でミセル化させることにより、医薬などを内包させる方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００８６】
前記リポソームは、例えば、脂質をｔｅｒｔ−ブチルアルコール、クロロホルムなどの溶媒に溶解させた後、凍結乾燥する方法、薬物を溶解させた溶液を脂質に添加することによって脂質を膨潤させて超音波で分散させた後、得られた分散体にポリエチレングリコール−フォスファチジルエタノールアミンなどを添加する方法などによって調製することができる。
【００８７】
リポソームは、カチオン化剤でカチオン化されていてもよい。リポソームとしては、例えば、水素化大豆レシチン、コレステロール、３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩などをｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの溶媒に溶解させ、得られた脂質混合溶液を凍結させることによって得ることができる。リポソームを構成する脂質は、生体内で安定である。当該脂質としては、例えば、生体材料由来の脂質、リン脂質またはその誘導体、リン脂質以外の脂質またはその誘導体などが挙げられる。リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、カルジオリビンなどのリン脂質、当該リン脂質に水素を添加したものなどが挙げられる。
【００８８】
なお、上記の例ではリポソームを挙げたが、リポソームの代わりに、例えば、エマルション、ナノ粒子、マイクロ粒子、高分子化合物などを用いることができる。
【００８９】
薬剤として生物学的または薬理学的に活性な薬剤を用いることができる。薬剤としては、例えば、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗癌効果増強剤、免疫増強剤、免疫調節剤、免疫回復剤、放射線増感剤、放射線防護剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、うっ血除去薬、抗真菌剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、血管新生阻害剤、酵素剤、抗酸化剤、ホルモン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、平滑筋細胞の増殖剤、平滑筋細胞の遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメディエーターの遊離抑制剤、血管内皮細胞の増殖促進剤、血管内皮細胞の増殖抑制剤、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、サイトカイン、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、幹細胞因子、β型トランスフォーミング増殖因子、肝細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、エリスロポエチン、ワクチン、タンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、糖鎖、アンチセンス、リボザイム、デコイ、核酸、抗体などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの薬剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００９０】
以上のようにして生体適合性医療用材料が得られるが、生体適合性医療用材料に用いられる特定結合含有生体適合性重合体またはチオール基含有生体適合性重合体を架橋させてもよい。前記重合体を架橋させる方法としては、例えば、化学的架橋法、物理的架橋法などが挙げられる。化学的架橋法としては、例えば、エポキシ化合物、酸化デンプン、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、スベルイミノ酸ジメチル、カルボジイミド、スクシンイミジル化合物、ジイソシアナート化合物、アシルアジド、ロイテリン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、アスコルビン酸銅、グルコースリシン、光酸化剤などの化学的架橋剤を用いて重合体を架橋させる方法、熱脱水処理、紫外線の照射、電子線の照射、ガンマ線の照射などによって重合体を化学的に架橋させる方法などが挙げられる。また、物理的架橋法としては、例えば、塩で重合体を架橋させる方法、静電的相互作用によって重合体を架橋させる方法、水素結合で重合体を架橋させる方法、疎水性相互作用によって重合体を架橋させる方法などが挙げられる。架橋の際には、１種類の架橋法のみを用いてもよく、２種類以上の架橋法を併用してもよい。
【００９１】
薬剤を投与する対象としては、ヒト、サル、ネズミ、イヌ、ネコ、家畜などの哺乳動物が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００９２】
薬剤を注射によって投与する場合、例えば、点滴などの静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射、腫瘍内注射などにより、薬剤を体内に注射することができる。
【００９３】
本発明の生体適合性医療用材料に保持させる医薬の量は、医薬が投与される対象、医薬の種類などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、本発明の生体適合性医療用材料に含まれる重合体（固形分）１００ｇあたり、１μｇ〜５０ｇ程度であることが好ましい。
【００９４】
以上説明したように、本発明の生体適合性医療用材料は、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れていることから、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される医薬用担体、例えば、注射薬用担体、経口投与される医薬用担体などとして使用することが期待される。
【実施例】
【００９５】
次に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
【００９６】
製造例１
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル〔東京化成工業（株）製、以下同じ〕２００ｇを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
【００９７】
次に、メトキシエチルアクリレート１１０ｇ、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）〔和光純薬工業（株）製、品番：Ｖ−５０１、以下同じ〕４４０ｍｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル２０ｇの混合液を２時間かけて８０℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）１１０ｍｇを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を８０℃にしながら２時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（１）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は３３質量％であり、重合体（１）の重量平均分子量は５５００であった。
【００９８】
なお、各実施例および各比較例において、重合体の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、以下の測定条件で測定した。
〔重合体の重量平均分子量の測定条件〕
・測定機器：東ソー（株）製、品番：ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ
・分子量カラム：東ソー（株）製、品番：ＴＳＫｇｅｌ  Ｇ４０００ＨＨＲを２本直列に接続
・溶離液：ジメチルホルムアミド
・検量線用標準物質：ポリエチレングリコール
・測定用溶液の調製：溶離液（ジメチルホルムアミド）に重合体を溶解させて重合体の濃度が０．３質量％の溶液を調製し、当該溶液をフィルターで濾過した後に使用した。
【００９９】
製造例２
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル５０質量％とエタノール５０質量％とからなる混合溶媒３００ｇを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
【０１００】
次に、メトキシエチルアクリレート１２０ｇ、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］〔和光純薬工業（株）製、品番：ＶＡ−０８６、以下同じ〕５００ｍｇおよび前記混合溶媒６０ｇの混合液を２時間かけて８０℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］１２５ｍｇを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を８０℃にしながら２時間維持することにより、末端に水酸基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（２）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は２５質量％であり、重合体（２）の重量平均分子量は５２００であった。
【０１０１】
製造例３
５０ｍＬ容のナスフラスコ内に４−（１−ブロモエチル）安息香酸２２０ｍｇ、メトキシエチルアクリレート５．４ｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル５．４ｇの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子４４０ｍｇおよび臭化銅１６０ｍｇを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を８０℃に維持しながら３時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
【０１０２】
次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム１６０ｍｇおよびエタノールアミン３３０ｍｇを添加し、当該反応溶液を８０℃の温度で４時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（３）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は４６質量％であり、重合体（３）の重量平均分子量は５０００であった。
【０１０３】
製造例４
５０ｍＬ容のナスフラスコ内に４−（１−ブロモエチル）安息香酸２２０ｍｇ、メトキシエチルアクリレート６．９ｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル６．９ｇの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子４４０ｍｇおよび臭化銅１６０ｍｇを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を８０℃に維持しながら３時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
【０１０４】
次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム２００ｍｇおよびシステアミン４２０ｍｇを添加し、当該反応溶液を８０℃の温度で４時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（４）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は４６質量％であり、重合体（４）の重量平均分子量は６３００であった。
【０１０５】
製造例５
５０ｍＬ容のナスフラスコ内に４−（１−ブロモエチル）安息香酸２２０ｍｇ、メトキシエチルアクリレート６．５ｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル６．５ｇの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子４４０ｍｇおよび臭化銅１６０ｍｇを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を８０℃に維持しながら３時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
【０１０６】
次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム１９０ｍｇおよびエチレンジアミン３３０ｍｇを添加し、当該反応溶液を８０℃の温度で４時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にアミノ基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（５）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は４６質量％であり、重合体（５）の重量平均分子量は５８００であった。
【０１０７】
製造例６
５０ｍＬ容のナスフラスコ内に２−ブロモイソ酪酸２−ヒドロキシエチル（シグマアルドリッチ社製）２２０ｍｇ、メトキシエチルアクリレート５．８ｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル５．８ｇの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子４４０ｍｇおよび臭化銅１６０ｍｇを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を８０℃に維持しながら３時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
【０１０８】
次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム１８０ｍｇおよびシステアミン４００ｍｇを添加し、当該反応溶液を８０℃の温度で４時間攪拌することにより、一方の末端に水酸基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（６）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は４６質量％であり、重合体（６）の重量平均分子量は５６００であった。
【０１０９】
製造例７
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体（１）２ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体（２）１．９ｇ（固形分量）およびジクロロメタン２ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド１８０ｍｇと４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇとジクロロメタン１ｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過し、析出物を除去することにより、主鎖にエステル結合を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体（７）という〕を得た。得られた重合体（７）の重量平均分子量は１０２００であった。
【０１１０】
製造例８
（１）重合体Ａの調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体（３）２ｇ（固形分量）およびジクロロメタン２ｇを添加し、得られた混合物を８０℃に加温した。
【０１１１】
次に、シュレンク管内にｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート１７０ｍｇおよび触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン５０ｍｇを添加し、８時間攪拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体（３）のカルボキシル基が保護された重合体Ａを得た。
【０１１２】
（２）重合体Ｂの調製
温度計、攪拌機、滴下ロート、ガス導入管及び還流冷却管（コンデンサ）を備えた１００ｍＬ容の反応容器に前記で得られた重合体（３）２ｇ（固形分量）およびジクロロメタン２ｍＬおよび濃硫酸２０μＬを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら還流させた。
【０１１３】
次に、前記混合物の温度を０℃に維持しながら、イソブチレンを２０ｍＬ増量になるまで反応容器内に吹き込み、密栓をして７２時間攪拌した。その後、前記混合物をトリエチルアミンで中和した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体（３）の水酸基が保護された重合体Ｂを得た。
【０１１４】
（３）生体適合性共重合体の調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体Ａ２ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体Ｂ２ｇ（固形分量）およびジクロロメタン４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１１５】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド２００ｍｇとジクロロメタン１ｇと４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸５ｍＬを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。
【０１１６】
次に、前記で得られた混合溶液を２０℃で１時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有し、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体（８）という〕を得た。得られた重合体（８）の重量平均分子量は１１０００であった。
【０１１７】
製造例９
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体Ａ１．６ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体（４）２ｇ（固形分量）およびジクロロメタン４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１１８】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド１６０ｍｇとジクロロメタン１ｇと４−ジメチルアミノピリジン８ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸５ｍＬを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。
【０１１９】
次に、前記で得られた混合溶液を２０℃で１時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有し、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体（９）という〕を得た。得られた重合体（９）の重量平均分子量は１２５００であった。
【０１２０】
製造例１０
（１）重合体Ｃの調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体（５）２ｇ（固形分量）およびジクロロメタン２ｇを添加し、得られた混合物を８０℃に加温した。
【０１２１】
次に、シュレンク管内にｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート１７０ｍｇ、トリエチルアミン１００ｍｇを添加し、８時間攪拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体（５）のアミノ基が保護された重合体Ｃを得た。
【０１２２】
（２）生体適合性共重合体の調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体Ｃ２ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体（６）１．９ｇ（固形分量）およびジクロロメタン４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１２３】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド１７０ｍｇとジクロロメタン１ｇと４−ジメチルアミノピリジン８ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸５ｍＬを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。
【０１２４】
次に、前記で得られた混合溶液を２０℃で１時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有し、一方の末端にアミノ基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体（１０）という〕を得た。得られた重合体（１０）の重量平均分子量は１３０００であった。
【０１２５】
製造例１１
（１）重合体Ｄの調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に４−（１−ブロモエチル）安息香酸２０ｍｇとメトキシエチルアクリレート３ｇとジエチレングリコールジメチルエーテル３ｇとの混合物を添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にビピリジン配位子４０ｍｇおよび臭化銅１５ｍｇを添加し、シュレンク管の内容物の温度を８０℃に維持しながら３時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
【０１２６】
次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム１５ｍｇおよびエタノールアミン６０ｍｇを添加し、当該反応溶液を８０℃の温度で４時間攪拌し、得られた反応溶液を精製することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリメトキシエチルアクリレートを含有する重合体溶液を得た。
【０１２７】
前記で得られた重合体溶液２ｇにジクロロメタン２ｍＬおよび濃硫酸２０μＬを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら還流させた。
【０１２８】
次に、前記混合物の温度を０℃に維持しながら、イソブチレンを２０ｍＬ増量になるまでシュレンク管内に吹き込み、密栓をして７２時間攪拌した。その後、前記混合物をトリエチルアミンで中和した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、水酸基が保護された重合体Ｄを得た。得られた重合体Ｄの重量平均分子量は１５０００であった。
【０１２９】
（２）生体適合性共重合体の調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体Ｄ２ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体（６）０．７ｇ（固形分量）およびジクロロメタン４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１３０】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド７０ｍｇとジクロロメタン１ｇと４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸５ｍＬを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。
【０１３１】
次に、前記で得られた混合溶液を２０℃で１時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有し、一方の末端に水酸基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体（１１）という〕を得た。得られた重合体（１１）の重量平均分子量は２００００であった。
【０１３２】
製造例１２
３０ｍＬ容のナスフラスコに前記で得られた重合体（１）２ｇ（固形分量）、ジクロロメタン４ｇおよびＮ−（４−ピリジル）ジメチルアミン１５ｍｇを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら攪拌した。
【０１３３】
次に、ナスフラスコを氷冷し、反応系内の温度が１０℃以下であることを確認しながら、２−メルカプトエタノール３０ｍｇとジイソプロピルカルボジイミド６０ｍｇとジクロロメタン４ｇとの混合溶液をナスフラスコ内に滴下した後、ナスフラスコを氷浴から外し、室温で２４時間攪拌した。その後、得られた反応溶液をシリカカラムに通して濃縮することにより、片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートのチオール基含有生体適合性重合体〔以下、重合体（１２）という〕を得た。得られた重合体（１２）の重量平均分子量は５５００であった。
【０１３４】
製造例１３
３０ｍＬ容のナスフラスコに前記で得られた重合体（１）２ｇ（固形分量）、ジクロロメタン４ｇおよびＮ−（４−ピリジル）ジメチルアミン１６ｍｇを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら攪拌した。
【０１３５】
次に、ナスフラスコを氷冷し、反応系内の温度が１０℃以下であることを確認しながら、２−ヒドロキシエチルジスルフィド〔東京化成工業（株）製〕４８ｍｇとジイソプロピルカルボジイミド７８ｍｇとジクロロメタン４ｇとの混合溶液をナスフラスコ内に滴下した後、ナスフラスコを氷浴から外し、室温で２４時間攪拌した。その後、前記混合溶液にジチオトレイトール３２０ｍｇを添加し、室温で２４時間攪拌することにより、ジスルフィド結合を切断した。得られた反応溶液をシリカカラムに通して濃縮することにより、片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートのチオール基含有生体適合性重合体〔以下、重合体（１３）という〕を得た。得られた重合体（１３）の重量平均分子量は４１００であった。
【０１３６】
製造例１４
１００ｍＬ容のシュレンク管内にビス［２−（２’−ブロモイソブチリルオキシ）エチル］ジスルフィド（シグマアルドリッチ社製）１００ｍｇとメトキシエチルアクリレート２．５ｇとメチルエチルケトン１ｇとの混合物を添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン（シグマアルドリッチ社製）５０ｍｇおよび臭化銅４０ｍｇを添加し、シュレンク管の内容物の温度を８０℃に維持しながら５時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液にメチルエチルケトン２．５ｇを加えた後、アルミナカラムに通すことによって精製した。カラム精製後の反応溶液をヘキサン１０ｇで再沈することにより、ジスルフィド基を有するポリメトキシエチルアクリレートを得た。得られたジスルフィド基を有するポリメトキシエチルアクリレートの重量平均分子量は８８００であった。
【０１３７】
次に、前記で得られたジスルフィド基を有するポリメトキシエチルアクリレート２ｇにジクロロメタン５ｇおよびジチオトレイトール６５０ｍｇを添加し、当該反応溶液を室温で７２時間攪拌した後、フィルターで濾過し、精製することにより、片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（１４）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は２５質量％であり、得られた重合体（１４）の重量平均分子量は４４００であった。
【０１３８】
製造例１５
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル１８０ｇを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
【０１３９】
次に、Ｎ−２−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（シグマアルドリッチ社製）１００ｇ、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）４００ｍｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル２０ｇの混合液を２時間かけて８０℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）１００ｍｇを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を８０℃にしながら２時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド〔以下、重合体（１５）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は３３質量％であり、得られた重合体（１５）の重量平均分子量は６０００であった。
【０１４０】
製造例１６
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル５０質量％とエタノール５０質量％とからなる混合溶媒４００ｇを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
【０１４１】
次に、Ｎ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン〔大阪有機化学工業（株）製、商品名：ＧＬＢＴ〕１００ｇ、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］４００ｍｇおよび前記混合溶媒１００ｇの混合液を２時間かけて８０℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］１００ｍｇを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を８０℃にしながら２時間維持することにより、末端に水酸基を有するポリカルボキシベタイン〔以下、重合体（１６）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は２０質量％であり、重合体（１６）の重量平均分子量は７３００であった。
【０１４２】
製造例１７
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル５０質量％とエタノール５０質量％とからなる混合溶媒２６０ｇを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
【０１４３】
次に、スチレン８０ｇ、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］４００ｍｇおよび前記混合溶媒６５ｇの混合液を２時間かけて８０℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］１００ｍｇを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を８０℃にしながら２時間維持することにより、末端に水酸基を有するポリスチレン〔以下、重合体（１７）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は２５質量％であり、重合体（１７）の重量平均分子量は６５００であった。
【０１４４】
製造例１８
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル５０質量％とエタノール５０質量％とからなる混合溶媒４００ｇを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
【０１４５】
次に、ラウリルメタクリレート１１０ｇ、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩〔和光純薬工業（株）製、品番：Ｖ−５０、以下同じ〕５００ｍｇおよび前記混合溶媒４０ｇの混合液を２時間かけて８０℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩１２５ｍｇを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を８０℃にしながら２時間維持することにより、末端にアミノ基を有するポリラウリルメタクリレート〔以下、重合体（１８）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は２０質量％であり、重合体（１８）の重量平均分子量は５９００であった。
【０１４６】
製造例１９
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル５０質量％とエタノール５０質量％とからなる混合溶媒３３０ｇを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
【０１４７】
次に、ｎ−ブチルメタクリレート９０ｇ、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩４５０ｍｇおよび前記混合溶媒３０ｇの混合液を２時間かけて８０℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩１１０ｍｇを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を８０℃にしながら２時間維持することにより、末端にアミノ基を有するポリｎ−ブチルメタクリレート〔以下、重合体（１９）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は２０質量％であり、重合体（１９）の重量平均分子量は５３００であった。
【０１４８】
製造例２０
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル１８０ｇを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
【０１４９】
次に、２−ヒドロキシエチルメタクリレート１００ｇ、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）４００ｍｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル２０ｇの混合液を２時間かけて８０℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）１００ｍｇを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を８０℃にしながら２時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリヒドロキシエチルメタクリレート〔以下、重合体（２０）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は３３質量％であり、重合体（２０）の重量平均分子量は５７００であった。
【０１５０】
製造例２１
（１）重合体Ｅの調製
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル１８０ｇを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート（エチレンオキシドの平均付加モル数：９）１００ｇ、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）４００ｍｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル２０ｇの混合液を２時間かけて反応容器内に連続滴下した。
【０１５１】
次に、反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）１００ｍｇを反応容器内に添加し、８０℃で２時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリメトキシポリエチレングリコールメタクリレート〔以下、重合体Ｅという〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は３３質量％であり、重合体Ｅの重量平均分子量は５０００であった。
【０１５２】
（２）生体適合性共重合体の調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体Ｅ２ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体（２）２．１ｇ（固形分量）およびジクロロメタン４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１５３】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド２００ｍｇとジクロロメタン１ｇと４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過し、析出物を除去することにより、主鎖にエステル結合を有する、ポリメトキシエチルアクリレートとポリメトキシポリエチレングリコールメタクリレートとの生体適合性共重合体〔以下、重合体（２１）という〕を得た。得られた重合体（２１）の重量平均分子量は１１６００であった。
【０１５４】
製造例２２
１００ｍＬ容のシュレンク管内にメトキシポリエチレングリコール〔重量平均分子量：５０００、シグマアルドリッチ社製〕１．２ｇ、前記で得られた重合体（１）２ｇ（固形分量）およびジメチルホルムアミド４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１５５】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド１８０ｍｇとジメチルホルムアミド１ｇと４−ジメチルアミノピリジン９ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合液を濾過し、析出物を除去することにより、主鎖にエステル結合を有する、ポリエチレングリコールとポリメトキシエチルアクリレートとの生体適合性共重合体〔以下、重合体（２２）という〕を得た。得られた重合体（２２）の重量平均分子量は９０００であった。
【０１５６】
製造例２３
（１）重合体Ｆの調製
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル１８０ｇを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを８０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン１００ｇ、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）４００ｍｇおよびジエチレングリコールジメチルエーテル２０ｇの混合液を２時間かけて反応容器内に連続滴下した。
【０１５７】
次に、反応容器の内容物の温度を８０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれ４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）１００ｍｇを添加し、８０℃で２時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン〔以下、重合体Ｆという〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は３３質量％であり、重合体Ｆの重量平均分子量は５０００であった。
【０１５８】
（２）生体適合性共重合体の調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体Ｆ２ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体（２）２．１ｇ（固形分量）およびジクロロメタン４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１５９】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド２００ｍｇとジクロロメタン１ｇと４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過し、析出物を除去することにより、主鎖にエステル結合を有する、ポリメトキシエチルアクリレートとポリ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとの生体適合性共重合体〔以下、重合体（２３）という〕を得た。得られた重合体（２３）の重量平均分子量は１２０００であった。
【０１６０】
製造例２４
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管（コンデンサ）を備えた５００ｍＬ容の反応容器にトルエン１８０ｇを添加し、反応容器内のトルエンを９０℃に昇温し、２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で窒素ガスを反応容器内に３０分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、メチルメタクリレート１００ｇ、アゾビスイソブチロニトリル５０ｍｇおよびトルエン２０ｇの混合液を２時間かけて反応容器内に連続滴下した。
【０１６１】
次に、反応容器内の内容物の温度を９０℃に維持しながら混合液の滴下開始から３時間後および４時間後にそれぞれアゾビスイソブチロニトリル１０ｍｇを添加し、９０℃で２時間維持することにより、ポリメチルメタクリレート〔以下、重合体（２４）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は３３質量％であり、重合体（２４）の重量平均分子量は７１０００であった。
【０１６２】
製造例２５
５０ｍＬ容のナスフラスコ内に４−（１−ブロモエチル）安息香酸２００ｍｇ、グリセリンメタクリレート６．０ｇおよびイソプロピルアルコール６．０ｇの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子３２０ｍｇおよび臭化銅１３０ｍｇを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を８０℃に維持しながら３時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
【０１６３】
次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム１９０ｍｇおよびエタノールアミン２８０ｍｇを添加し、当該反応溶液を８０℃の温度で４時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリグリセリンメタクリレート〔以下、重合体（２５）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は４６質量％であり、重合体（２５）の重量平均分子量は６５００であった。
【０１６４】
製造例２６
５０ｍＬ容のナスフラスコ内に４−（１−ブロモエチル）安息香酸２００ｍｇ、グリセリンアクリレート６．０ｇおよびイソプロピルアルコール６．０ｇの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子３２０ｍｇおよび臭化銅１３０ｍｇを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を８０℃に維持しながら３時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
【０１６５】
次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム１８０ｍｇおよびエタノールアミン３３０ｍｇを添加し、当該反応溶液を８０℃の温度で４時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリグリセリンアクリレート〔以下、重合体（２６）という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は４６質量％であり、重合体（２６）の重量平均分子量は５６００であった。
【０１６６】
製造例２７
（１）重合体Ｇの調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体（２５）４ｇ（固形分量）およびジメチルホルムアミド４ｇを添加し、得られた混合物を８０℃に加温した。
【０１６７】
次に、シュレンク管内にｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート３４０ｍｇおよび触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン１００ｍｇを添加し、８時間攪拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体（２５）のカルボキシル基が保護された重合体Ｇを得た。
【０１６８】
（２）生体適合性共重合体の調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体（１）２ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体Ｇ２．４ｇ（固形分量）およびジメチルホルムアミド４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１６９】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド１８０ｍｇとジメチルホルムアミド１ｇと４−ジメチルアミノピリジン９ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸５ｍＬを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。
【０１７０】
次に、前記で得られた混合溶液を２０℃で１時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有する、末端にカルボキシル基を有するポリグリセリンメタクリレートとポリメトキシエチルアクリレートとの生体適合性共重合体〔以下、重合体（２７）という〕を得た。得られた重合体（２７）の重量平均分子量は１３１００であった。
【０１７１】
製造例２８
（１）重合体Ｈの調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体（２６）４ｇ（固形分量）およびジメチルホルムアミド４ｇを添加し、得られた混合物を８０℃に加温した。
【０１７２】
次に、シュレンク管内にｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート３４０ｍｇおよび触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン１００ｍｇを添加し、８時間攪拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体（２６）のカルボキシル基が保護された重合体Ｈを得た。
【０１７３】
（２）生体適合性共重合体の調製
１００ｍＬ容のシュレンク管内に前記で得られた重合体（１）２ｇ（固形分量）、前記で得られた重合体Ｈ２ｇ（固形分量）およびジメチルホルムアミド４ｇを添加し、得られた混合物を−５℃に冷却した。
【０１７４】
前記混合物の温度を−５℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド１８０ｍｇとジメチルホルムアミド１ｇと４−ジメチルアミノピリジン９ｍｇとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−５℃にて１時間維持し、次いで室温で１時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸５ｍＬを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。
【０１７５】
次に、前記で得られた混合溶液を２０℃で１時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有する、末端にカルボキシル基を有するポリグリセリンメタクリレートとポリメトキシエチルアクリレートとの生体適合性共重合体〔以下、重合体（２８）という〕を得た。得られた重合体（２８）の重量平均分子量は１１８００であった。
【０１７６】
製造例２９
３０ｍＬ容のナスフラスコに前記で得られた重合体（１）２ｇ（固形分量）、ジクロロメタン４ｇおよびＮ−（４−ピリジル）ジメチルアミン１６ｍｇを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら攪拌した。
【０１７７】
次に、ナスフラスコを氷冷し、反応系内の温度が１０℃以下であることを確認しながら、２−ヒドロキシエチルジスルフィド〔東京化成工業（株）製〕４８ｍｇとジイソプロピルカルボジイミド７８ｍｇとジクロロメタン４ｇとの混合溶液をナスフラスコ内に滴下した後、ナスフラスコを氷浴から外し、室温で２４時間攪拌した。得られた反応溶液をシリカカラムに通して濃縮することにより、ジスルフィド結合を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（２９）という〕を得た。得られた重合体（２９）は、ジスルフィド結合を有し、その重量平均分子量は７０００であった。
【０１７８】
製造例３０
１００ｍＬ容のシュレンク管内にビス［２−（２’−ブロモイソブチリルオキシ）エチル］ジスルフィド（シグマアルドリッチ社製）１００ｍｇとメトキシエチルアクリレート２．５ｇとメチルエチルケトン１ｇとの混合物を添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン（シグマアルドリッチ社製）５０ｍｇおよび臭化銅４０ｍｇを添加し、シュレンク管の内容物の温度を８０℃に維持しながら５時間攪拌することにより、反応溶液を得た。
【０１７９】
次に、前記で得られた反応溶液にメチルエチルケトン２．５ｇを加えた後、アルミナカラムに通すことによって精製した。カラム精製後の反応溶液をヘキサン１０ｇで再沈することにより、ジスルフィド結合を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体（３０）という〕を得た。得られた重合体（３０）は、ジスルフィド結合を有し、その平均分子量は８８００であった。
【０１８０】
前記で得られた重合体（３０）２ｇにジクロロメタン５ｇおよびジチオトレイトール６５０ｍｇを添加し、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した後、フィルターで濾過し、精製することにより、片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートを含有する重合体溶液を得た。前記で得られた片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートの重量平均分子量は、４４００であった。このことから、前記で得られた重合体（３０）は、４４００の重量平均分子量を有するポリメトキシエチルアクリレートの重合体間にジスルフィド結合を有することが確認された。
【０１８１】
実施例１
前記で得られた重合体（１）を生体適合性医療用材料として用い、８時間凍結乾燥させた後、当該重合体（１）０．０５ｍｍｏｌ、水素化大豆レシチン０．５ｍｍｏｌ、コレステロール０．３７ｍｍｏｌおよび３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩０．０８ｍｍｏｌをｔｅｒｔ−ブチルアルコール３０ｍＬに溶解させることによって調製した脂質混合溶液を氷浴で凍結し、約８時間凍結乾燥させることにより、リポソームの脂質膜の原料となる脂質混合物（１）を得た。
【０１８２】
０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩水〔和光純薬工業（株）製〕（以下、ＰＢＳという）１０ｍＬに蛍光色素カルボキシフルオロセイン０．２ｍｍｏｌを溶解させることにより、リポソームの内水層（２）を得た。
【０１８３】
次に、前記で得られた混合物（１）に内水層（２）を添加し、当該混合液を６５℃で１０分間加温した後、当該混合液に５分間超音波処理を施すことにより、リポソーム分散液を得た。孔径が０．２μｍのポリカーボネート製フィルムに前記で得られたリポソーム分散液を圧送し、さらに孔径が０．１μｍのポリカーボネート製フィルムに圧送することにより、整粒を行なった。前記で得られたリポソームの平均粒子径を濃厚系粒径アナライザー〔大塚電子（株）製、品番：ＦＰＡＲ−１０００〕を用いて測定した。その結果を表１に示す。
【０１８４】
次に、生体適合性医療用材料の物性として、前記で得られたリポソームまたはリポソーム分散液を用い、内包物の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を表１に示す。
【０１８５】
（１）薬剤の徐放性
リポソーム分散液１ｍＬおよび兎脱繊維血液〔コージバイオ（株）製〕２００μＬとＰＢＳ１ｍＬの混合液を３７℃の恒温槽に入れ、３０分間または２４時間インキュベートした後、コロナ電気（株）製、品番：ＳＨ−９０００を用い、励起波長４９４ｎｍ、蛍光波長５２１ｎｍにて蛍光強度を測定し、薬剤の放出率を式：
〔薬剤の放出率（％）〕＝〔（Ｆ2−Ｆ1）／（Ｆ3−Ｆ1）〕×１００
〔式中、Ｆ1はインキュベート前の蛍光強度、Ｆ2は３７℃にてインキュベート後の蛍光強度、Ｆ3は混合液に添加するＰＢＳに代えて２％のポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル〔和光純薬工業（株）製、商品名：Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ〕ＰＢＳ溶液を添加して混和した後の蛍光強度（１００％漏出）を示す〕
に基づいて求め、以下の評価基準に基づいて薬剤の徐放性を評価した。
【０１８６】
〔内包物の徐放性の評価基準〕
Ａ．インキュベートの時間が３０分間であるとき
◎：薬剤の放出率が１０％未満
○：薬剤の放出率が１０％以上３０％未満
△：薬剤の放出率が３０％以上９０％未満
×：薬剤の放出率が９０％以上
【０１８７】
Ｂ．インキュベートの時間が２４時間であるとき
◎：薬剤の放出率が６０％未満
○：薬剤の放出率が３０％以上６０％未満
△：薬剤の放出率が１０％以上３０％未満
×：薬剤の放出率が１０％以上
【０１８８】
（２）粒子形状の保持性
粘弾性測定装置〔レオメトリック・サイエンティフィック・エフ・イー（株）製〕の直径７．９ｍｍのパラレルプレートを空隙が１０μｍとなるようにセットした試料ホルダー内にリポソーム分散液１ｍＬを入れ、周波数１Ｈｚの剪断歪を５分間与えた後、リポソーム分散液を回収して平均粒子径を測定し、粒子径の維持率を式：
〔粒子径の維持率（％）〕＝〔試験後の平均粒子径／試験前の平均粒子径〕×１００
に基づいて求め、粒子形状の保持性を以下の評価基準に基づいて評価した。
【０１８９】
〔粒子形状の保持性の評価基準〕
○：粒子径の維持率が７０％以上１００％以下
△：粒子径の維持率が２０％以上７０％未満
×：粒子径の維持率が２０％未満
【０１９０】
（３）耐溶血性
リポソームをＰＢＳに溶解させて１質量％のＰＢＳ溶液を調製した。
【０１９１】
ＰＢＳ溶液４８ｍＬを兎脱繊維血液〔コージンバイオ（株）製〕２ｍＬに添加し、転倒混和させることによって混合液を調製した後、４℃で２０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離を行なった。上澄み液を除去した混合液にＰＢＳ４８ｍＬを添加し、転倒混和することにより、血液溶液を得た。
【０１９２】
前記で得られた血液溶液２ｍＬに前記で得られたリポソーム液２ｍＬを添加し、転倒混和させ、３７℃で１時間インキュベートを行ない、さらに４℃で２０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離を行なった後、波長５４５ｎｍにおける上澄み液の吸光度を分光光度計〔（株）島津製作所製、品番：ＵＶ−３６００〕で測定した。
【０１９３】
前記で得られた血液溶液２ｍＬに２％ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル〔和光純薬工業（株）製、商品名：Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ〕ＰＢＳ溶液２ｍＬを添加し、転倒混和させた液の波長５４５ｎｍにおける吸光度を前記と同様にして測定した。このときの吸光度を溶血性１００％とした。
【０１９４】
次に、溶血度を式：
〔溶血度（％）〕＝〔インキュベートの上澄み液の吸光度／Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘの使用時の吸光度〕×１００
に基づいて求め、耐溶血性を以下の評価基準に基づいて評価した。
【０１９５】
〔耐溶血性の評価基準〕
◎：溶血度が３０％未満
○：溶血度が３０％以上５０％未満
△：溶血度が５０％以上７０％未満
×：溶血度が７０％以上
【０１９６】
（４）体外放出性
８時間凍結乾燥させた重合体０．１ｇおよびジメチルホルムアミド０．５ｇを混合することにより、混合物を得た。
【０１９７】
次に、前記で得られた混合物に兎脱繊維血液〔コージンバイオ（株）製〕１ｇおよびＰＢＳ３ｇを添加することにより、混合液を調製した。得られた混合液を転倒混和させた後、３７℃で２４時間インキュベートを行なった。
【０１９８】
次に、前記でインキュベートを行なった混合液に４℃で２０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離を行ない、その上澄み液をジメチルホルムアミドで１０倍に希釈した液を前記と同様にしてゲルパーミエイションクロマトグラフィーにより重合体の重量平均分子量を測定し、当該重合体の重量平均分子量を指標にして体外放出性を評価した。その評価基準を以下に示す。なお、重合体の重量平均分子量が低いほど、当該重合体は体外に放出されやすくなる。
【０１９９】
〔体外放出性の評価基準〕
◎：重合体の重量平均分子量が８０００以下
○：重合体の重量平均分子量が８０００を超え、３００００以下
△：重合体の重量平均分子量が３００００を超え、６００００以下
×：重合体の重量平均分子量が６００００を超過
【０２００】
実施例２〜２９および比較例１
実施例１において、重合体（１）の代わりに、生体適合性医療用材料として表１に示す重合体を用いたこと以外は、実施例１と同様にしてリポソームおよびリポソーム分散液を調製した。前記で得られたリポソームの平均粒子径を濃厚系粒径アナライザー〔大塚電子（株）製、品番：ＦＰＡＲ−１０００〕を用いて測定した。その結果を表１に示す。
【０２０１】
次に、生体適合性医療用材料の物性として、前記で得られたリポソームまたはリポソーム分散液を用い、内包物の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を表１に示す。なお、表１において、「−」は、評価を行なっていないことを意味する。
【０２０２】
【表１】
2018178072.tif 000003
【０２０３】
表１に示された結果から、各実施例で得られた生体適合性医療用材料は、内包物の徐放性、形成された粒子の形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れていることがわかる。したがって、本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、薬剤を保持し、経口または血液、経鼻、経皮、点眼などを介して体内に導入する際に使用される担体、医療機器、器具などに使用される基材の医療用コーティング剤などのコーティング剤などとして使用することが期待される。