(57)【要約】【課題】オピオイド作動薬としてのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用を提供すること。【解決手段】本明細書では固体の特定のオピオイド作動薬を提供する。本明細書ではまた、固体薬物の製造方法、固体薬物の使用方法、および固体薬物を含む医薬組成物も提供する。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの１種以上の固体塩を提供する。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの１種以上の固体塩の製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下に、２０１２年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／７２０，２５９号明細書、および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９１，８９４号明細書の優先権の利益を主張し、これらの開示はその内容全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書では、固体の特定のオピオイド作動薬を提供する。本明細書では、前記固体薬物の製造方法、固体薬物の使用方法および固体薬物を含む医薬組成物も提供する。
【背景技術】
【０００３】
疼痛は、患者が治療を求める最も一般的な副次的現象である。オピオイド鎮痛薬は、疼痛を効果的に治療する最良の選択肢であると長い間考えられてきた。疼痛の管理および治療に有用ではあるが、多くのオピオイドは重篤な中枢神経系（ＣＮＳ）副作用を伴う。このような副作用としては、呼吸抑制、鎮静、および乱用傾向が挙げられるが、これらに限定されるものではない。疾病予防管理センター（ＣＤＣ）、食品医薬局、およびホワイトハウスを含む幾つかの米国政府機関が処方オピオイド鎮痛薬を米国における公衆衛生の危機に中心であると考えているように、乱用および過量投与のリスクは高い。ＣＤＣ  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  Ｒｅｐｏｒｔ（Ｊａｎｕａｒｙ  １３，２０１２），ｖｏｌ．６１，ｎｏ．１，ｐｐ．１０−１３。
【０００４】
オピオイドに伴うＣＮＳ副作用に対処する試みとして、特定の新規なオピオイド作動薬が開発されてきた。米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書；米国特許出願公開第２０１１／０２３７６１４号明細書；米国特許出願公開第２０１２／０１８４５８１号明細書、および米国特許出願公開第２０１３／００２３５５３号明細書。これらの化合物はとりわけ鎮痛性を維持するが、既存のオピオイドよりＣＮＳに入る速度が遅いと考えられている。特に、これらの化合物は、μオピオイド作動薬として作用すると考えられている。
【０００５】
これらのオピオイド作動薬を薬物候補として前進させる一部として、このような化合物が固体で存在するかどうかが分かることは重要である。固体の薬物物質は、薬品を開発および製剤化するときに有利なことが多い。少なくとも、固体の場合、薬品の取り扱いが容易であり、非固体の場合より有利な特性が得られることがある。例えば、固体の方が液状より安定性が改善されることが多い。現在、遊離塩基型のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンは粘性液体として存在し、今日まで固体は製造されていない。液体でも使用可能であるが、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンが使用可能であることが明らかに望ましく、その理由は、これらの形態が、製剤加工および医薬組成物に有用な物理化学的特性を有し得るからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００４８６０２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１１／０２３７６１４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２／０１８４５８１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１３／００２３５５３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの１種以上の固体塩を提供する。
【０００８】
特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの１種以上の固体塩の製造方法を提供する。
【０００９】
特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの少なくとも１種の固体塩と、任意選択により少なくとも１種の薬学的に許容される医薬品添加物とを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
特定の実施形態では、オピオイド作動薬を含む易流動性固体の製造方法を提供する。
【００１１】
特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法を提供する。
【００１２】
特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの少なくとも１種の固体塩と、任意選択により少なくとも１種の薬学的に許容される医薬品添加物とを含む医薬組成物を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩。
（項目２）
塩が無秩序な結晶である、項目１に記載のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩。
（項目３）
塩が結晶である、項目１に記載のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩。
（項目４）
前記固体塩がα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩である、項目１〜３のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目５）
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩が一リン酸塩である、項目１〜４のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目６）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、１５．０±０．２°、および１７．０±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜５のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目７）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、および２０．５±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜６のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目８）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜７のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目９）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜８のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目１０）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜９のいずれか一項に記載の固体。
（項目１１）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも２つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１０のいずれか一項に記載の固体。
（項目１２）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも３つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１１のいずれか一項に記載の固体。
（項目１３）
前記固体塩が、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも４つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１２のいずれか一項に記載の固体。
（項目１４）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも５つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１３のいずれか一項に記載の固体。
（項目１５）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも６つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の固体。
（項目１６）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも７つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１５のいずれか一項に記載の固体。
（項目１７）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも８つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載の固体。
（項目１８）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも９つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１７のいずれか一項に記載の固体。
（項目１９）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１０の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１８のいずれか一項に記載の固体。
（項目２０）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１１の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の固体。
（項目２１）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１２の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。項目１〜２０のいずれか一項に記載の固体。
（項目２２）
前記固体塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１３の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目１〜２１のいずれか一項に記載の固体。
（項目２３）
前記固体塩が、図１のものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折２θピーク値を有する、項目１〜２２のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目２４）
前記固体塩が、図１６のもののいずれか１つと実質的に類似の粉末Ｘ線回折２θピーク値を有する、項目１〜２３のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目２５）
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩が、示差走査熱量計で、約１０℃〜約１４０℃の範囲にわたり第１のブロードな吸熱ピーク；約１６０℃〜約１６４℃に第２の吸熱ピーク、および約１７０℃〜約１７３℃に第３の吸熱ピークを示す、項目１〜２４のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目２６）
前記固体塩が、示差走査熱量計で測定した場合、約１７４℃〜約１７９℃で開始し、約１７７℃〜約１８１℃にピークを有する吸熱ピークを示す、項目１〜２５のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目２７）
前記固体塩が、示差走査熱量計で測定した場合、約１７５℃〜約１７８℃で開始し、約１７８℃〜約１８０℃にピークを有する吸熱ピークを示す、項目１〜２６のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目２８）
前記固体塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約３μｍ〜約１５μｍであり；ＤＶ［５０］が約４０〜約６０μｍであり；ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１２０μｍである、項目１〜２７のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目２９）
前記固体塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約５μｍ〜約１３μｍであり；ＤＶ［５０］が約４５μｍ〜約５５μｍであり；ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１１５μｍである、項目１〜２８のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目３０）
前記固体塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約６μｍ〜約１１μｍであり；ＤＶ［５０］が約４５μｍ〜約５５μｍであり；ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１１２μｍである、項目１〜２９のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目３１）
前記固体塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約７μｍ〜約９μｍであり；ＤＶ［５０］が約４７μｍ〜約５３μｍであり；ＤＶ［９０］が約９２μｍ〜約１０９μｍである、項目１〜３０のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれか一項に記載の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を第１の溶媒と第２の溶媒との混合物に溶解する工程と；
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を第３の溶媒と第４の溶媒に溶解した溶液と混合する工程と；
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、第５の溶媒と第６の溶媒との混合物と混合してスラリーを形成する工程と；
前記スラリーを濾過して前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得る工程と；
を含む方法。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか一項に記載の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を、相対体積約２のメタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物（メタノール対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比２：１）に溶解する工程と；
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を相対体積約１．２のメタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物（メタノール対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比２：１）に溶解した溶液と混合する工程と；
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、相対体積約１４のヘプタン類とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物（ヘプタン類対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比４：１）と混合してスラリーを形成する工程と；
前記スラリーを濾過して前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得る工程と；
を含む方法。
（項目３４）
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、前記ヘプタン類とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物と約１時間〜約３時間かけて混合する、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれか一項に記載の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の製造方法であって、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘプタン類との混合物に溶解する工程と；リン酸を添加してスラリーを形成する工程と；前記スラリーを撹拌し、濾過して前記固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を回収する工程と；を含む方法。
（項目３６）
前記リン酸を約３０分〜約３時間の時間をかけて添加する、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記リン酸を約１時間かけて添加する、項目３５または３６に記載の方法。
（項目３８）
前記リン酸を約１０分間隔で約３０分間〜約３時間かけて添加する、項目３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記リン酸を約１０分間隔で約１時間かけて添加する、項目３５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する、項目３５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基の量が「Ｘ」キログラムであり；前記ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの体積が５＊「Ｘ」リットルであり；前記ヘプタン類の体積が「Ｘ」リットルである、項目３５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記リン酸を添加した後、前記溶液を約１〜約４時間撹拌する、項目３５〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記リン酸を添加した後、前記溶液を約２時間撹拌する、項目３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基溶液を温度約１５℃に維持する、項目３５〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記リン酸を添加する間、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を温度約１５℃に維持する、項目３５〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記リン酸の添加中ずっと、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を温度約１５℃に維持する、項目３５〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記反応混合物が水を含有する、項目３５〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記水の量が約０．４〜０．８ｗｔ％である、項目３５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記リン酸の量が約０．８モル当量〜約１．２モル当量である、項目３５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記リン酸の量が約０．９モル当量〜約１．１モル当量である、項目３５〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記リン酸の量が約１．０モル当量である、項目３５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記リン酸がリン酸水溶液である、項目３５〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
項目３２〜５２のいずれか一項に記載の方法により製造される、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩。
（項目５４）
項目３２〜５２のいずれか一項に記載の方法により製造される、結晶性固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩。
（項目５５）
項目３２〜５２のいずれか一項に記載の方法により製造される、無秩序結晶性固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩。
（項目５６）
前記固体塩がα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩である、項目１または項目２に記載の前記固体塩。
（項目５７）
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩が一酒石酸塩である、項目５６に記載の前記固体塩。
（項目５８）
前記固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．５±０．２°および１５．０±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目５６または項目５７に記載の前記固体塩。
（項目５９）
前記固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩が、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．５±０．２°、１５．０±０．２°、２０．０±０．２°、および２３．５±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する、項目５６〜５８のいずれか一項に記載の前記固体塩。
（項目６０）
前記固体塩が、図７および／または図１２のものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折２θピーク値を有する、項目５６〜５９のいずれか一項に記載の前記固体塩。
（項目６１）
項目１、２、および５６〜６０のいずれか一項に記載の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩の製造方法であって、
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を第１の溶媒に溶解する工程と；
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を、Ｄ−酒石酸を第２の溶媒に溶解した溶液と混合する工程と；
第３の溶媒を前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸溶液に添加してスラリーを形成する工程と；
前記スラリーを濾過して前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩を固体として得る工程と；
を含む方法。
（項目６２）
項目１、２、および５６〜６０のいずれか一項に記載の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩の製造方法であって、
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を、相対体積約２のテトラヒドロフランに溶解する工程と；
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を、Ｄ−酒石酸を相対体積２のテトラヒドロフランに溶解した溶液と混合する工程と；
約６当量のヘプタン類を前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸溶液に添加してスラリーを形成する工程と；
前記スラリーを濾過して前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩を固体として得る工程と；
を含む方法。
（項目６３）
前記ヘプタン類を前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンおよびＤ−酒石酸溶液に約３０分間かけて添加する、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
項目６１〜６３のいずれか一項に記載の方法により製造される、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩。
（項目６５）
前記固体塩が、示差走査熱量計で、約４０℃〜約１１０℃の範囲にわたり第１のブロードな吸熱ピーク、および約１２６℃に第２の吸熱ピークを示す、項目５６〜６０、および項目６４のいずれか一項に記載の前記固体塩。
（項目６６）
項目１〜６５のいずれか一項に記載のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法。
（項目６７）
前記疼痛が中度〜重度の疼痛である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
中度〜重度の疼痛を管理するために、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を必要に応じて２４時間にわたり投与する、項目６６または６７に記載の方法。
（項目６９）
項目１〜６８のいずれか一項に記載の前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される医薬品添加物とを含む医薬組成物。
（項目７０）
前記医薬組成物が錠剤である、項目６９に記載の医薬組成物。
（項目７１）
前記錠剤がフィルムコーティング錠である、項目６９または項目７０に記載の医薬組成物。
（項目７２）
前記錠剤は、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約１０％〜約５０％である、項目７０または項目７１に記載の医薬組成物。
（項目７３）
前記錠剤は、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約２０％〜約５０％である、項目７０〜７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７４）
前記錠剤は、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約３０％〜約４０％である、項目７０〜７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７５）
前記錠剤は、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約３５％である、項目７０〜７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７６）
前記錠剤は、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩の添加量が約３０％である、項目７０〜７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７７）
前記錠剤の摩損度が約１．０％未満である、項目７０〜７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７８）
前記錠剤の摩損度が約０．１０％未満である、項目７０〜７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目７９）
前記錠剤の摩損度が約０．０５％未満である、項目７０〜７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８０）
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩がα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩である、項目６９〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８１）
前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩がα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン酒石酸塩である、項目６９〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８２）
前記組成物が、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ含む、項目６９〜８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８３）
前記組成物が、前記α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ含む、項目６９〜８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８４）
前記組成物が、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される１種以上の医薬品添加物を含む、項目６９〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８５）
前記医薬品添加物が、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、項目６９〜８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８６）
前記錠剤が顆粒内成分と顆粒外成分とを含む、項目７０〜８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８７）
前記錠剤が顆粒内成分を含む、項目７０〜８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８８）
項目６９〜８７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、患者の疼痛の治療方法。
（項目８９）
前記疼痛が中度〜重度の疼痛である、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
中度〜重度の疼痛を管理するために、前記組成物を必要に応じて２４時間にわたり投与する、項目９０または８９に記載の方法。
（項目９１）
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンまたは固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を含む、易流動性の固体顆粒の製造方法。
（項目９２）
純度が約９０％以上である、項目１〜９１のいずれか一項に記載の固体塩。
（項目９３）
純度が約９５％以上である、項目１〜９２のいずれか一項に記載の固体塩。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩のＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）パターンを示す図である。
【図２】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の、ＤＭＳＯ中で測定した１Ｈ  ＮＭＲを示す図である。
【図３】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図４】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示す図である。
【図５】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩（約９００ｍｇスケール）のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図６】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩（約９００ｍｇスケール）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示す図である。
【図７】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図８】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩の、ＤＭＳＯ中で測定した１Ｈ  ＮＭＲを示す図である。
【図９】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
【図１０】実施例１により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を示す図である。
【図１１】実施例３により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の、ＣＤＣｌ３中で測定した１Ｈ  ＮＭＲを示す図である。
【図１２】実施例４により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１３】実施例７により製造したα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩３０ｇロットの粒度分布をプロットした図である。
【図１４】実施例７により製造したα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩１００ｇロットの粒度分布をプロットした図である。
【図１５】実施例７により製造したα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩５２０ｇロットの粒度分布をプロットした図である。
【図１６】実施例３および実施例７により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図１７】実施例３および実施例７により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布をプロットした図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書に記載の開示内容を理解し易くするために、幾つかの用語を下記に定義する。一般に、本明細書で使用する命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、医化学および薬理学の実験手順は当該技術分野で公知であり、一般的に使用されている。他に定義しない限り、本明細書で使用する科学技術用語は全て、概ね、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン」、「ＰＥＧ６−オキシコドール」および「ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン」という用語は、次式の化合物を指すのに使用され、
【化１】
2018111718.tif 000002
これは、特記しない限りまたはそれを使用する文脈から明らかでない限り、遊離塩基型のものを意味する。α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩の場合は、当業者が理解するように、イオン型のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンが酸から生成する対イオンと共に存在している。酸から生成する対イオンは、本明細書では「酸対イオン」または「対イオン」と様々に称される。例えば、酸対イオンがリン酸である場合、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩は、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓａｌｔ）またはリン酸塩（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）である。例えば、酸対イオンがＤ−酒石酸である場合、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩は、Ｄ−酒石酸塩（Ｄ−ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）またはＤ−酒石酸塩（Ｄ−ｔａｒｔｒａｔｅ  ｓａｌｔ）である。
【００１６】
どのような理論または機序にも限定されるものではないが、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンのイオン種には、窒素がプロトンを受容する次式の種が含まれ得るものと考えられる。
【化２】
2018111718.tif 000003
【００１７】
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量％に関して使用する場合、指定された用量、量、または重量％から得られるものと同等の薬理学的効果が得られると当業者が認識する用量、量、または重量％を意味する。特に「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、これに関して使用する場合、指定された用量、量、または重量％の１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内または０．５％以内の用量、量、または重量％を考える。
【００１８】
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、特定の固体形態を表すために記載される数値または数値範囲、例えば、特定の温度もしくは温度範囲、例えば、溶融、脱水、脱溶媒もしくはガラス転移を表すもの；質量変化、例えば、温度もしくは湿度に応じた質量変化など；例えば、質量もしくはパーセンテージでの溶媒もしくは水の含有量；または、例えば分析、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）もしくは粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）による分析などにおけるピークの位置；などに関して使用する場合、その数値または数値範囲は当業者が妥当と考える範囲で外れることがあるが、依然としてその特定の固体形態を表していることを示す。具体的には「約（ａｂｏｕｔ）」および「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」いう用語は、これに関して使用する場合、数値または数値範囲が、記載する値または範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％または０．１％だけ変わり得るが、依然としてその特定の固体形態を表していることを示す。
【００１９】
「固体形態」という用語は、固体として存在する、その化合物の塩（例えば、固体塩）を含む化合物の形態を指す。固体形態としては、例えば、結晶、無秩序な結晶、中間相の形態および非晶質体を挙げることができる。
【００２０】
「非晶質」または「非晶質体」という用語は、当該物質、成分もしくは生成物が、例えば、ＸＲＰＤで測定する場合、実質的に結晶性ではない、または当該物質、成分もしくは生成物が、例えば、顕微鏡で観察した場合、複屈折性でないことを意味するものとする。特定の実施形態では、ある物質の非晶質体の１つを含む試料は他の非晶質体および／または結晶を実質的に含まなくてもよい。
【００２１】
「結晶」または「結晶形」という用語は、結晶性の固体化合物を指し、これには単一成分または多成分の結晶形、例えば、化合物の多形；または溶媒和物、水和物、クラスレート、共結晶、化合物の塩、無秩序な結晶、もしくはこれらの多形が含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書における「結晶形」および関連する用語は、所与の物質の様々な結晶変態を指し、これには多形、溶媒和物、水和物、共結晶および他の分子錯体、ならびに、塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子錯体、およびこれらの多形が含まれるが、これらに限定されるものではない。物質の結晶形は、当該技術分野で公知の幾つかの方法で得ることができる。このような方法はとしては、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、狭い閉鎖空間、例えば、ナノ細孔またはキャピラリ内での再結晶、表面またはテンプレート上、例えば、ポリマー上での再結晶、添加剤、例えば、共結晶対分子などの存在下での再結晶、脱溶媒、脱水、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、昇華、反応結晶化、逆溶媒添加、粉砕および溶媒滴下粉砕が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
「中間相」または「中間相の形態」という用語は、固体と液体との間の中間状態にある化合物の形態を指す。
【００２３】
「無秩序な結晶」という用語は、結晶性を有するが、純粋な結晶性物質の長距離秩序がない固体形態を指す。
【００２４】
固体形態および非晶質体のキャラクタリゼーションを行う方法としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、融点分析、示差走査熱量測定、振動分光法、例えば、赤外（ＩＲ）およびラマン分光法、固体ＮＭＲ、粉末Ｘ線回折、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子線結晶構造解析および定量分析、粒度分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度試験、および溶出試験が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物またはその塩を意味する。本明細書で使用する場合、特記しない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書で提供する化合物に１種以上の溶媒分子が結合することにより形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語には、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物等）が含まれる。
【００２６】
「薬学的に許容される医薬品添加物」という用語は、薬学的に許容される物質、組成物、または賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、溶媒、またはカプセル材料などを指す。特定の実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなくヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適しており、適切なベネフィット／リスク比に相当するという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ６ｔｈ  ｅｄ．；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  ｅｄ．；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
【００２７】
「多形」または「多形の形態」という用語は、同じ分子、複数の分子またはイオンを含む２つ以上の結晶形の１つを指す。異なる多形は、結晶格子中の複数の分子または分子またはイオンの配置または立体配座の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶出速度、および／または振動スペクトルなどの物理的特性が異なることがある。多形が示す物理的特性の差は、貯蔵安定性、圧縮性、密度（製剤化および製品製造に重要）、ならびに溶出速度（バイオアベイラビリティに重要な因子）などの薬学的パラメータに影響を及ぼすことがある。安定性の差は、化学反応性の変化（例えば、剤形がある多形から構成される場合の方が別の多形から構成される場合よりも迅速に変色するような示差的酸化）、力学的的変化（例えば、貯蔵時に、速度論的に好ましい多形が熱力学的により安定な多形に変化するため、錠剤が崩壊する）、またはその両方（例えば、ある多形からなる錠剤の方が高湿度で分解し易い）から生じ得る。溶解度／溶出の差の結果として、極端な場合、何らかの多形転移により効能が失われることがあり、または、他の極端な場合、毒性が生じることがある。さらに、結晶の物理的特性は加工に重要な場合があり；例えば、ある多形が比較的溶媒和物を形成し易い場合がある、または、不純物を含まないように濾過および洗浄することが困難な場合がある（例えば、粒子の形状および粒度分布が多形間で異なる場合がある）。
【００２８】
本明細書で使用する場合、特記しない限り、「立体異性的に純粋な」という用語は、化合物の立体異性体を１種含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。特定の実施形態では、例えば、β―６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンまたはその塩を含む他の立体異性体を実質的に含まない、立体異性的に純粋なα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンまたはその塩（固体塩を含む）を提供する。特定の実施形態では、立体異性的に純粋な化合物またはその塩は、化合物の立体異性体の１種を約８０重量％超且つ化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、化合物の立体異性体の１種を約９０重量％超且つ化合物の他の立体異性体を約１００重量％未満、化合物の立体異性体の１種を約９５重量％超且つ化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、化合物の立体異性体の１種を約９７重量％超且つ化合物の他の立体異性体を約３重量％未満、化合物の立体異性体の１種を約９９重量％超且つ化合物の他の立体異性体を約１重量％未満含む。特定の実施形態では、「立体異性的に純粋な」α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンという用語は、化合物がα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン約１００重量％からなることを意味する。上記のパーセンテージは、化合物の立体異性体を合わせた全量に基づく。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「純粋な」、即ち、他の固体形態を実質的に含まない固体形態は、他の１種以上の固体形態を約１５重量％未満、他の１種以上の固体形態を約１０重量％未満、他の１種以上の固体形態を約５重量％未満、他の１種以上の固体形態を約３重量％未満、他の１種以上の固体形態を約１重量％未満、または他の１種以上の固体形態を約０．５重量％未満含有する。特定の実施形態では、本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩またはその固体は、有機不純物、例えば、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基の製造プロセスまたはα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基の貯蔵プロセス中に存在し得る未反応の前駆体および副生成物または酸化分解生成物を含まないことを意味し得る。有機不純物としては、例えば、α−６−ヒドロキシコドン、および３個、４個、５個、７個、８個、９個または１０個のポリエチレングリコールサブユニット（即ち、エチレンオキサイドモノマー）に結合したα−６−ヒドロキシコドン等を挙げることができる。α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基の酸化分解生成物は、例えば、遊離塩基のＮ−オキサイドであってもよい。このようなものとして、「実質的に純粋な」固体形態のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩は、特定の実施形態では、その化合物の他の１種以上の固体形態および／または他の化合物を約１０重量％、５重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．７５重量％、０．５重量％、０．２５重量％、または０．１重量％未満含み得る。特定の実施形態では、実質的に純粋な固体形態のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩は、１種以上の塩、非晶質体、および／または他の化合物を実質的に含まない。
【００３０】
「患者」、「対象」および「個体」という用語は、本明細書で使用する場合、互換性があり、本明細書に記載の本発明の化合物の投与により予防または治療することができる病態を発症しているまたは病態を発症し易い生物を指し、ヒトと動物の両方を含む。このような病態としては、疼痛、例えば、侵害受容性疼痛が挙げられる。
【００３１】
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンおよびその固体塩に関して本明細書で使用する場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、病態または病態の症状の緩和、例えば、疼痛の緩和または疼痛の抑制を含むものとする。
【００３２】
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンおよびその固体塩に関して本明細書で使用する「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、病態または病態の症状が発生する可能性の低下、例えば、疼痛が発生する可能性の低下、または疼痛の重症度の低下を含むものとする。
【００３３】
「治療有効量」という用語は、対象に投与した時、投与した対象の疼痛をある程度予防する、疼痛を低減する、疼痛を治療する、および／または疼痛を緩和するのに十分な、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン（その固体塩を含む）の量を含むものとする。
【００３４】
特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を提供する。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩は無秩序な結晶である。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩は結晶である。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩は中間相の形態である。特定の実施形態では、固体塩はα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩である。特定の実施形態では、固体塩は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩である。
【００３５】
特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を提供する。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩を提供する。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩は中間相の形態である。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩は無秩序な結晶である。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩は結晶である。
【００３６】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は一リン酸塩である。即ち、リン酸アニオンとα−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンカチオンが約１：１の比で存在する。
【００３７】
特定の実施形態では、本明細書で提供する固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩（例えば、リン酸塩または、Ｄ−酒石酸塩）は、実質的に純粋な形態である。例えば、特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩の純度は、単一の固体形態が少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．２％，少なくとも約９９．５％少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％または少なくとも約９９．８重量％であってもよく、全重量の残部が他の固体形態および／または他の化合物（例えば、酸化分解生成物など）であってもよい。
【００３８】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、図１のものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折２θピーク値を有する。
【００３９】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、図１６のもののいずれか１つと実質的に類似の粉末Ｘ線回折２θピーク値を有する。
【００４０】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、１５．０±０．２°、および１７．０±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、および２０．５±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。
【００４１】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも２つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも３つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも４つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも５つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも６つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．��±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも７つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも８つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも９つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１０の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１１の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１２の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２５．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１３の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。
【００４２】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも２つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも３つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも４つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも５つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５��０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも６つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも７つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも８つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも９つの粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１０の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１１の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１２の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１３の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１４の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１５の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１６の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−���−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１７の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．０±０．２°、４．５±０．２°、５．５±０．２°、６．５±０．２°、８．５±０．２°、１１．０±０．２°、１３．０±０．２°、１５．０±０．２°、１７．０±０．２°、１７．５±０．２°、１９．５±０．２°、２０．５±０．２°、２１．５±０．２°、２４．０±０．２°、２５．０±０．２°、２６．０±０．２°、２８．５±０．２°、および２９．５±０．２°の２θを含む群から選択される少なくとも１８の粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。
【００４３】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、示差走査熱量計で約１０℃〜約１４０℃の範囲にわたり第１のブロードな吸熱ピーク；約１６０℃〜約１６４℃に第２の吸熱ピーク、および約１７０℃〜約１７３℃に第３の吸熱ピークを示す。
【００４４】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、示差走査熱量計で測定した場合、約１７４℃〜約１７９℃で開始し、約１７７℃〜約１８１℃にピークを有する吸熱ピークを示す。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、示差走査熱量計で測定した場合、約１７５℃〜約１７８℃で開始し、約１７８℃〜約１８０℃にピークを有する吸熱ピークを示す。
【００４５】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約３μｍ〜約１５μｍであり；ＤＶ［５０］が約４０〜約６０μｍであり；ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１２０μｍである。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約５μｍ〜約１３μｍであり；ＤＶ［５０］が約４５μｍ〜約５５μｍであり；ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１１５μｍである。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約６μｍ〜約１１μｍであり；ＤＶ［５０］が約４５μｍ〜約５５μｍであり；ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１１２μｍである。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約７μｍ〜約９μｍであり；ＤＶ［５０］が約４７μｍ〜約５３μｍであり；ＤＶ［９０］が約９２μｍ〜約１０９μｍである。当業者には分かるように、ＤＶ［Ｙ］値は、体積分布の「Ｙ」％が、参照する特定の粒子径未満であることを示す。例えば、ＤＶ［１０］約１００μｍは、体積分布の１０％が約１００μｍ未満であることを示す。
【００４６】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、ＤＶ［１０］が約３μｍ〜約１５μｍであり；特定の実施形態では、ＤＶ［１０］が約５μｍ〜約１３μｍであり；特定の実施形態では、ＤＶ［１０］が約６μｍ〜約１１μｍであり；特定の実施形態では、ＤＶ［１０］が約７μｍ〜約９μｍである。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、ＤＶ［５０］が約４０μｍ〜約６０μｍであり；特定の実施形態では、ＤＶ［５０］が約４５μｍ〜約５５μｍであり；特定の実施形態では、ＤＶ［５０］が約４７μｍ〜約５３μｍである。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の粒度分布は、ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１２０μｍであり；特定の実施形態では、ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１１５μｍであり；特定の実施形態では、ＤＶ［９０］が約９０μｍ〜約１１２μｍであり；特定の実施形態では、ＤＶ［９０］が約９２μｍ〜約１０９μｍである。
【００４７】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を第１の溶媒と第２の溶媒との混合物に溶解し；そのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を第３の溶媒と第４の溶媒に溶解した溶液と混合し；そのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、第５の溶媒および第６の溶媒と混合してスラリーを形成し；そのスラリーを濾過してα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得ることにより製造される。特定の実施形態では、第１の溶媒はメタノールであり、第２の溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ、ＭＴＢＥ）である。特定の実施形態では、第１の溶媒と第２の溶媒は約２：１（体積：体積）の比で存在する。特定の実施形態では、第１の溶媒と第２の溶媒との混合物の体積は相対体積約２である。特定の実施形態では、第３の溶媒はメタノールであり、第４の溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。特定の実施形態では、第３の溶媒と第４の溶媒は約２：１（体積：体積）の比で存在する。特定の実施形態では、第３の溶媒と第４の溶媒との混合物の体積は相対体積約２である。特定の実施形態では、第３の溶媒と第４の溶媒との混合物の体積は相対体積約１．２である。特定の実施形態では、第５の溶媒はヘプタン類であり、第６の溶媒はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。特定の実施形態では、第５の溶媒と第６の溶媒は約４：１（体積：体積）の比で存在する。特定の実施形態では、第５の溶媒と第６の溶媒との混合物は相対体積約１４である。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸溶液を第５の溶媒および第６の溶媒に約１〜約３時間かけて添加し、スラリーを形成する。特定の実施形態では、濾過する前に、上清溶媒混合物を除去し、追加のヘプタン類をα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩に少なくとも１回添加する。特定の実施形態では、濾過後に、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩を相対体積約２のヘプタン類で洗浄する。
【００４８】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を相対体積約２のメタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物（メタノール対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比２：１）に溶解し；そのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を、リン酸を相対体積約１．２のメタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物（メタノール対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比２：１）に溶解した溶液と混合し；そのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、相対体積約１４のヘプタン類とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物（ヘプタン類対ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの比４：１）と混合してスラリーを形成し；その任意選択により上清を除去して追加のヘプタン類をスラリーに添加し；スラリーを濾過してα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を固体として得ることにより製造される。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸溶液を、ヘプタン類とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物と約１０分〜約３時間かけて混合する。特定の実施形態では、スラリーを蒸留してメタノール溶媒の一部を留去することができる。特定の実施形態では、濾過後に、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の固体塩を体積約２のヘプタン類で洗浄する。
【００４９】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと炭化水素溶媒との混合物に溶解し；リン酸を添加してスラリーを形成し；そのスラリーを撹拌し、濾過して固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を回収することにより製造される。特定の実施形態では、炭化水素溶媒は炭素数３〜１０の炭化水素である。特定の実施形態では、炭化水素溶媒はヘプタン類である。特定の実施形態では、炭化水素溶媒はヘプタンの異性体の混合物（即ち、ヘプタン類）である。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘプタン類との混合物に溶解し；リン酸を添加してスラリーを形成し；そのスラリーを撹拌し、濾過して固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を回収することにより製造される。特定の実施形態では、リン酸を約３０分〜約３時間の時間をかけて添加する。特定の実施形態では、リン酸を約１時間かけて添加する。特定の実施形態では、リン酸を約１０分間隔で約３０分間〜約３時間かけて添加する。特定の実施形態では、リン酸を約１０分間隔で約１時間かけて添加する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩をヘプタン類で洗浄する。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基の量は「Ｘ」キログラムである。特定の実施形態では、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの体積は５＊「Ｘ」リットルであり、ヘプタン類の体積は「Ｘ」リットルである。特定の実施形態では、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル対ヘプタン類の体積対体積比は約５：１である。特定の実施形態では、リン酸の量は約０．８０モル当量〜約１．２０モル当量である。特定の実施形態では、リン酸の量は約０．９０〜約１．１０モル当量である。特定の実施形態では、リン酸の量は約１．０モル当量である。特定の実施形態では、リン酸の量は約１．０１モル当量である。特定の実施形態では、，リン酸の量（ｋｇ）は（「ｎ」＊「Ｘ」）であり、式中、ｎは約［（１６〜１７）／「リン酸のアッセイ値」］である。特定の実施形態では、リン酸の量（ｋｇ）は「ｎ」＊「Ｘ」であり、式中、ｎは約１６．６／「リン酸のアッセイ値」である。特定の実施形態では、，リン酸の量（ｋｇ）は「ｎ」＊「Ｘ」であり、式中、ｎは約１６．６１４／「リン酸のアッセイ値」である。「リン酸のアッセイ値」は、製造業者の分析により報告された値（ｗ／ｗ％）を指す。特定の実施形態では、リン酸はリン酸水溶液である。特定の実施形態では、リン酸水溶液は約８５％の水溶液である。特定の実施形態では、リン酸を添加した後、溶液を約１〜約４時間撹拌する。特定の実施形態では、リン酸を添加した後、溶液を約２時間撹拌する。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基溶液を温度約１５℃に維持する。特定の実施���態では、リン酸を添加する間、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を温度約１５℃に維持する。特定の実施形態では、リン酸の添加中ずっと、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を温度約１５℃に維持する。特定の実施形態では、反応混合物は水を含有する。特定の実施形態では、水の量は約０．４〜０．８ｗｔ％である。
【００５０】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩は一酒石酸塩である。即ち、酒石酸アニオンとα−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンカチオンは約１：１の比で存在する。
【００５１】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩は、図７および／または図１２のものと実質的に類似の粉末Ｘ線回折２θピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．５±０．２°および１５．０±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩は、ＣｕＫα放射線で測定した場合、２．５±０．２°、１５．０±０．２°、２０．０±０．２°、および２３．５±０．２°の２θを含む粉末Ｘ線回折ピーク値を有する。
【００５２】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩は、示差走査熱量計で、約４０℃〜約１０７℃の範囲にわたり第１のブロードな吸熱ピークと、約１２６℃に第２の吸熱ピークを示す。
【００５３】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を第１の溶媒に溶解し；そのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を、Ｄ−酒石酸を第２の溶媒に溶解した溶液と混合し；そのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液とＤ−酒石酸溶液との混合物に第３の溶媒を添加してスラリーを形成し；そのスラリーを濾過してα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩を固体として得ることにより製造される。特定の実施形態では、第１の溶媒はテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、第１の溶媒の体積は相対体積約２である。特定の実施形態では、第２の溶媒はテトラヒドロフランである。特定の実施形態では、第２の溶媒の体積は相対体積約２である。特定の実施形態では、第３の溶媒はヘプタン類である。特定の実施形態では、第３の溶媒の体積は相対体積約６である。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンとＤ−酒石酸溶液との混合物に第３の溶媒を約３０分間かけて添加する。
【００５４】
特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を相対体積約２のテトラヒドロフランに溶解し；そのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液を、Ｄ−酒石酸を相対体積約２のテトラヒドロフランに溶解した溶液と混合し；そのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸溶液に約６当量のヘプタン類を添加してスラリーを形成し；そのスラリーを濾過してα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩を固体として得ることにより製造される。特定の実施形態では、ヘプタン類を約３０分間かけて添加する。特定の実施形態では、濾過後に、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩を体積約２のヘプタン類で洗浄する。
【００５５】
本明細書で提供するα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩（例えば、リン酸塩）は、固体の場合、医薬組成物または薬品の製造、加工および／または貯蔵に望ましい特性を示し得ることが分かるであろう。このようなものとして、特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩と、薬学的に許容される医薬品添加物および／または担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬品添加物の選択は、大部分、特定の投与方法、有効成分の溶解度および安定性に対する医薬品添加物の影響、ならびに剤形の性質などの要因に依存する。
【００５６】
例示的な固体としては、顆粒、ペレット、ビーズ、粉末が挙げられ、これらは「そのままの状態で」投与されても、または、患者に投与するために次、即ち、錠剤；カプセル剤；カプレット剤；坐剤；およびトローチ剤の１つ以上に製剤化されてもよい。特定の実施形態では、組成物は単位剤形となり、それによりα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの投与量を単位剤形で１回投与するに好適な単位投与量が得られる。好適な薬組成物および剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知の常法を用いて製造することができ、これらの方法は関連するテキストおよび文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  ２００５）に記載されている。
【００５７】
特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤（ｇｅｌ  ｃａｐｓ）、懸濁剤、溶液剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などの経口剤形であり、任意選択によりカプセル化される複数種の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットを含むこともできる。このような剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知の常法を用いて製造され、これらの方法は関連するテキストに記載されている。
【００５８】
錠剤およびカプレット剤は、例えば、標準的な錠剤加工手順および装置を用いて製造することができる。本明細書に記載のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩を含有する錠剤またはカプレット剤を製造する場合、直打法および造粒法を使用することができる。α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩の他に、錠剤およびカプレット剤は、一般に、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、および着色剤等の薬学的に許容される不活性な担体物質を含有する。結合剤は、錠剤に凝集性を付与するために、従って、錠剤がインタクトな状態を維持するようにするために使用される。好適な結合剤物質としては、デンプン（トウモロコシデンプンおよびα化デンプンを含む）、ゼラチン、糖類（ショ糖、ブドウ糖、デキストロースおよび乳糖を含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびに、天然ゴムおよび合成ゴム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース等を含む）、ならびにＶｅｅｇｕｍが挙げられるが、これらに限定されるものではない。滑沢剤は、粉末の流動を促進し、抜圧したときの粒子のキャッピング（即ち、粒子の破壊）を防止して、錠剤の製造を容易にするために使用される。有用な滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸がある。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、一般に、デンプン、粘土、セルロース類、アルギン類、ゴム、または架橋ポリマーである。充填剤としては、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの物質、ならびに、マンニトール、尿素、ショ糖、乳糖、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性物質が挙げられる。安定剤は、当該技術分野で公知のように、例えば、酸化反応を含む、薬物の分解反応を抑制または遅延させるために使用される。
【００５９】
特定の実施形態では、錠剤は、均一な錠剤の形態であってもよい。均一な錠剤では、錠剤の製造に使用される製剤は、１種以上の薬理活性物質と、１種以上の医薬品添加物（例えば、希釈剤）との実質的に均質な混合物である。その製剤を使用し、好適な製錠プロセスを使用して錠剤を製造し、それにより錠剤全体が実質的に均質な錠剤が得られるようにする。
【００６０】
カプセル剤も好適な経口剤形であり、この場合、組成物を、液体、半固体または固体（顆粒、ビーズ、粉末またはペレットなどの粒子を含む）の形態でカプセル化することができる。好適なカプセル剤は、硬カプセル剤であってもまたは軟カプセル剤であってもよく、一般に、ゼラチン、デンプンまたはセルロース系材料から製造される。特定の実施形態では、カプセル剤はゼラチンである。２部構成の硬ゼラチンカプセル剤は、好ましくはゼラチンバンド等でシールされる。例えば、カプセル製剤の材料および製造方法について記載している前述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい。
【００６１】
例示的な医薬品添加物としては、炭水化物、無機塩、抗微生物剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、酸、塩基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものがが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
糖、糖誘導体、例えば、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖、および／または糖ポリマーなどの炭水化物が医薬品添加物として存在してもよい。具体的な炭水化物医薬品添加物としては、例えば、果糖、麦芽糖、ガラクトース、ブドウ糖、Ｄ−マンノース、およびソルボース等の単糖類；乳糖、ショ糖、トレハロース、およびセロビオース等の二糖類；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、およびデンプン等の多糖類；ならびに、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、およびミオイノシトール等のアルジトールなどが挙げられる。
【００６３】
医薬品添加物としては、例えば、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝剤も挙げることができる。
【００６４】
組成物は、微生物の増殖を防止または阻止するために抗微生物剤を含むこともできる。本発明に好適な抗微生物剤の非限定例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメルソール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００６５】
抗酸化剤も組成物中に存在してもよい。抗酸化剤は、酸化を防止し、それにより製剤のコンジュゲート成分または他の成分の劣化を防止するために使用される。本発明に使用するのに好適な抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび、これらの組み合わせが挙げられる。
【００６６】
界面活性剤が医薬品添加物として存在してもよい。例示的な界面活性剤剤としては、ポリソルベート、例えば「Ｔｗｅｅｎ２０」および「Ｔｗｅｅｎ８０」、ならびにプルロニック、例えばＦ６８およびＦ８８（共に、ＢＡＳＦ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である）；ソルビタンエステル；脂質、例えばリン脂質、例えばレシチンおよび他のホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類（但し、好ましくは、リポソームの形態ではない）、脂肪酸および脂肪酸エステル；ステロイド、例えばコレステロール；ならびにキレート剤、例えばＥＤＴＡ、亜鉛および他のこのような適切なカチオンが挙げられる。
【００６７】
酸または塩基が医薬品添加物として組成物中に存在してもよい。使用することができる酸の非限定例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。適切な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
医薬組成物は、あらゆる種類の製剤を包含する。組成物中の薬理活性物質（即ち、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン塩）の量は、幾つかの要因により変わるが、組成物を単位剤形で貯蔵する場合、治療有効量の有効成分であることが最適である。薬理活性物質の治療有効量は、臨床的に望ましいエンドポイントをもたらす量を決定するために、薬理活性物質の量を増加しながら反復投与することにより、実験的に決定することができる。特定の実施形態では、組成物中のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン固体塩の量は約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、組成物中のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン固体塩の量は約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、組成物中のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン固体塩の量は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、組成物中のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン固体塩の量は約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ；または約５００ｍｇである。
【００６９】
組成物中の個々の任意の医薬品添加物の量は、医薬品添加物の活性および組成物の特定の必要性に応じて変わる。典型的には、個々の任意の医薬品添加物の最適量は、通常の実験により、即ち、様々な量の（少量から多量にわたる）医薬品添加物を含有する組成物を製造し、組成物の安定性および他のパラメータを調べた後、重大な有害作用を引き起こすことなく最適な性能が達成される範囲を決定することにより決定される。例示的な医薬品添加物は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，２００５）に記載されている。
【００７０】
特定の実施形態では、組成物は、遊離塩基型のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンを使用して形成することができる。特定の実施形態では、組成物は錠剤である。遊離塩基型のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンは、周囲貯蔵条件で粘性液体として存在する。一般に、このような物質は固体製剤にするのが困難である。遊離塩基型のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンは、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンと特定の錠剤成分とを高速造粒機に供し、混合することにより易流動性の固体に変換することができる。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を好適な溶媒（例えば、水、クエン酸溶液）に添加して、流動性の液体を得；医薬品添加物を全て高速造粒機のボウルに投入し；α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンを含有する溶液を医薬品添加物混合物に添加して混合し；湿潤顆粒を乾燥し；顆粒外材料を添加して混合物をさらに混合し、混合物を打錠して錠剤にする。特定の実施形態では、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の結合剤の水溶液を高速造粒機内の混合物に添加して混合する。特定の実施形態では、フィルムコーティング剤を最終錠剤に添加する。特定の実施形態では、このような錠剤の最大薬物添加量は約１４％である。特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約２０％未満であり；特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約１８％未満であり；特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約１６％未満であり；特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約１４％未満であり；特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約１２％未満であり；特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約１０％未満である。
【００７１】
実施例５は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基で形成される例示的な錠剤を提供する。
【００７２】
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの遊離塩基を用いて製造される製剤は、十分な圧縮性を有し、例えば、硬ゼラチンカプセル剤または錠剤として製剤化することができる易流動性顆粒が形成されるという点で優れている。顆粒は、高粘性物質の作業時に使用されることが多い吸着剤、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒａｎｔｓ）、および／または、減粘剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を使用することなく粘性液体（α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基）から形成される。さらに、酸、例えば、クエン酸の使用により、酸、例えば、クエン酸を含まない顆粒と比較して、流動性と圧縮性が向上する。このようなものとして、形成される顆粒は粘性液体から易流動性顆粒を製造する手段を実証する。これらの顆粒から形成される錠剤は、十分な硬度および摩損度と共に迅速な崩壊を示した。表４〜表６。
【００７３】
特定の実施形態では、組成物は本明細書で開示する固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩から形成することができる。特定の実施形態では、組成物は錠剤である。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩と特定の錠剤成分とを高速造粒機に供し、混合することにより易流動性の固体に変換される。特定の実施形態では、錠剤は顆粒内成分を含む。特定の実施形態では、錠剤は顆粒内成分と顆粒外成分とを含む。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩と固体の医薬品添加物を高速造粒機のボウルに添加して混合し、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の結合剤と水との溶液を混合しながら添加し、その湿潤混合物を乾燥して乾燥顆粒を形成し；顆粒外材料を添加して、混合物をさらに混合し；その混合物を打錠して錠剤にする。特定の実施形態では、フィルムコーティング剤を最終錠剤に添加する。特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約５％超；特定の実施形態では約１０％超；特定の実施形態では約１５％超；特定の実施形態では約２０％超；特定の実施形態では約２５％超；特定の実施形態では約３０％超；特定の実施形態では約３５％超；特定の実施形態では約４０％超；特定の実施形態では約４５％超である。特定の実施形態では、薬物添加量は約１５％〜約５０％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２０％〜約４５％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２５％〜約４０％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３０％〜約４０％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３３％〜約３７％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３５％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３０％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２５％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２６％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２７％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２８％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２９％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３１％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３２％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３３％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３４％である。
【００７４】
本明細書に記載の錠剤の特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約１．０％未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約０．５％未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約０．１％未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約０．０５％未満である。
【００７５】
特定の実施形態では、錠剤は顆粒内成分だけを含む。特定の実施形態では、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩と固体の医薬品添加物とをボウルに添加してブレンドし（例えば、Ｖ型混合機）、混合物を打錠して錠剤にする。特定の実施形態では、複数の医薬品添加物の１種は、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される。追加の医薬品添加物も含むことができる。特定の実施形態では、医薬品添加物は、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む群を含む。特定の実施形態では、フィルムコーティング剤を錠剤に添加する。特定の実施形態では、錠剤の薬物添加量は約５％超；特定の実施形態では約１０％超；特定の実施形態では約１５％超；特定の実施形態では約２０％超；特定の実施形態では約２５％超；特定の実施形態では約３０％超；特定の実施形態では約３５％超；特定の実施形態では約４０％超；特定の実施形態では約４５％超である。特定の実施形態では、薬物添加量は約１５％〜約５０％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２０％〜約４５％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２５％〜約４０％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３０％〜約４０％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３３％〜約３７％の範囲である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３５％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３０％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２５％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２６％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２７％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２８％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約２９％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３１％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３２％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３３％である。特定の実施形態では、薬物添加量は約３４％である。本明細書に記載の錠剤の特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約１．０％未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約０．５％未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約０．１％未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約０．０５％未満である。特定の実施形態では、錠剤の摩損度は約０．０２％未満である。
【００７６】
実施例６、８および９は、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩で形成される例示的な錠剤を提供する。
【００７７】
固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン酒石酸塩の錠剤および組成物は、当業者に既知の方法および上記で開示した方法または後述の実施例により形成することができる。
【００７８】
しかし、一般に、医薬品添加物は組成物中に約１重量％〜約９９重量％の量で存在し、特定の実施形態では約２重量％〜９８重量％、特定の実施形態では医薬品添加物約５重量％〜９５重量％、特定の実施形態では３０重量％未満が存在する。
【００７９】
特定の実施形態では、本明細書に記載のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩の投与方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、オピオイド作動薬を用いた治療に応答する病態を発症している患者に本明細書で提供する組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の単位剤形を投与することを含む。本投与方法を使用して、オピオイド作動薬の投与により治療または予防することができる病態（例えば、中度〜重度の疼痛）を治療することができる。疼痛の原因は本明細書で開示する方法に必ずしも重要ではないため、本方法には、様々な発生源、損傷および疾患状態から生じる疼痛の治療が含まれる。当業者には、オピオイド作動薬が効果的に治療できる病態、例えば、侵害受容性疼痛が分かる。特定の実施形態では、病態には神経障害性疼痛が含まれる。投与される実際の用量は、対象の年齢、体重、および全身状態、ならびに治療される病態の重症度、医師の判断、投与される有効成分に応じて変わる。治療有効量は、当業者に公知である、および／または関連する参考テキストおよび文献に記載されている。一般に、治療有効量は約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、用量は約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、用量は約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、用量は約５ｍｇ〜約５００の範囲である。特定の実施形態では、用量は約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、用量は約１５０ｍｇ〜約４５０ｍｇの範囲である。特定の実施形態では、用量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５；約１５０；約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ；および約５００ｍｇを含む群から選択される。
【００８０】
本明細書に記載のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を含む医薬組成物、および／または剤形（例えば、単位剤形）は、臨床医の判断、および患者の必要性等に応じて、様々な投与計画で投与することができる。具体的な投与計画は当業者に分かる、または通常の方法を用いて実験的に決定することができる。例示的な投与計画としては、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、およびこれらの任意の組み合わせで投与することが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩は、中度〜重度の疼痛を管理するために必要に応じて２４時間にわたり投与される。中度〜重度の疼痛の管理には、疼痛の治療および／または予防が含まれる。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩は、中度〜重度の疼痛を治療および／または予防するために必要に応じて２４時間にわたり投与される。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩は、中度〜重度の疼痛を治療するために必要に応じて２４時間にわたり投与される。特定の実施形態では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩は、中度〜重度の疼痛を予防するために必要に応じて２４時間にわたり投与される。当業者には分かるように、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩の投与は、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を含む医薬組成物、および／またはα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩を含む剤形組成物（例えば、単位剤形）の投与を含むことができる。
【００８１】
特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、前述の説明および以下の実験は本発明を例証するものであって、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【実施例】
【００８２】
下記で使用する試薬および溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの供給業者から入手することができる。通常の化学分析および物理的分析は当業者に既知の標準的手順に従って行った。例えば、特定の分析は以下の段落に記載するように行った。
【００８３】
ＸＲＰＤ．特定の場合、°２θ（２θ度）範囲が１２０°のＣＰＳ（湾曲型位置敏感）検出器を備えたＩｎｅｌ  ＸＲＦ−３０００回折計を使用してＸＲＰＤパターンを収集した。Ｃｕ−Ｋα放射線を用いて、０．０３°２θの分解能で実時間データを収集した。管電圧および電流はそれぞれ４０ｋＶおよび３０ｍＡに設定した。モノクロメータスリットは５ｍｍ×１６０μｍに設定した。パターンは２．５〜４０°２θで示す。分析するために試料を薄肉のガラスキャピラリに充填した。データ取得中にキャピラリの回転を可能にする電動式のゴニオメータヘッドに各キャピラリを取り付けた。試料を３００秒間分析した。シリコン標準物質を用いて装置の較正を行った。
【００８４】
他の場合、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｉｏ回折計でＸＲＰＤパターンを収集した。試料の分析は、Ｏｐｔｉｘ長微焦点Ｘ線源（ｌｏｎｇ  ｆｉｎｅ−ｆｏｃｕｓ  ｓｏｕｒｃｅ）を用いて発生させるＣｕＫα放射線を用いて行った。楕円面形状の傾斜型多層膜ミラーを使用して線源のＣｕＫαＸ線を、供試体を通過させて検出器に焦点を合わせた。供試体を厚み３ミクロンのフィルム間に挟み、透過ジオメトリーで解析し、配向統計が最適になるように回転させた。空気散乱により発生するバックグラウンドを最小限に抑えるために、ビームストッパを使用した。ヘリウムおよび散乱線除去拡張機能（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を使用した。軸方向への発散を最小限に抑えるために、入射ビームおよび回折ビーム用のソラースリットを使用した。供試体から２４０ｍｍに配置された走査型位置敏感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して回折パターンを収集した。分析前に、シリコン供試体（ＮＩＳＴ標準物質６４０ｃ）を分析して、シリコン１１１ピークの位置を検証した。
【００８５】
熱重量分析（ＴＧＡ）。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析装置を使用してＴＧＡを行った。各試料をアルミニウム製試料容器に入れ、ＴＧ炉に挿入し、正確に秤量した。炉を窒素下で周囲温度から１０℃／分の速度で最終温度３５０℃まで加熱した。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を較正として使用した。
【００８６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計Ｑ２０００を使用してＤＳＣ分析を行った。各試料をアルミニウム製ＤＳＣ容器に入れ、その重量を正確に記録した。密封型レーザーピンホール容器または蓋を被せて締める容器を使用した。試料セルを−３０℃で平衡化させ、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度２００℃または２５０℃まで加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。温度は最高転移温度または範囲として報告する。
【００８７】
水分収着。ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒで水分収着／脱着データを収集した。相対湿度（ＲＨ）５％〜９５％の範囲にわたり１０％のＲＨ間隔で窒素パージ下、収着および脱着データを収集した。分析する前に試料を乾燥させなかった。分析に使用される平衡基準は５分で０．０１００％未満の重量変化であり、重量基準を満たさなかった場合、最大平衡化時間は３時間とした。試料の初期水分含有量に関してデータの補正は行わなかった。ＮａＣｌおよびＰＶＰを較正標準物質として使用した。
【００８８】
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）。溶液１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを取得した。走査パラメータに関する詳細は、関連する図に記載する。
【００８９】
ホットステージ顕微鏡法。ホットステージ顕微鏡法は、ＴＭＳ９３コントローラを備え、Ｌｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡下に取り付けられたＬｉｎｋａｍホットステージモデルＦＴＩＲ  ６００を使用して行った。試料の観察は、２０倍の対物レンズを用い、直交する偏光子および一次赤色補償板を所定の位置に配置して、ステージを加熱しながら行った。ＳＰＯＴ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖ．４．５．９．を有するＳＰＯＴ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを使用して画像を取得した。ホットステージの較正は、ＵＳＰ融点標準物質を用いて行った。
【００９０】
元素分析。炭素、水素、窒素およびリンの元素分析は、Ｓａｎｔａ  Ｆｅ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＥｘｏｖａにより行われた。
【００９１】
実施例１
α−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンのリン酸塩の製造
遊離塩基であるα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンは、当該技術分野で公知の方法、例えば、米国特許第８，１７３，６６６号明細書に記載の方法を用いて製造することができる。以下の実施例では、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンと溶媒との混合物を調製し、様々な固体形成条件で評価した。α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンと固体塩を生成し得るかどうかを評価するために、対イオンとなり得る幾つかの酸の試験を行った。下記の表１は、試験した酸対イオンを要約している。
【００９２】
【表１】
2018111718.tif 000004
【００９３】
初期実験および生成した固体の特性に基づき、リン酸とＤ−酒石酸が使用可能な塩を生成し得ることが確認された。これらの塩は、以下の方法により製造した。
【００９４】
リン酸塩：α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン５００ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解した溶液に、１４．６Ｍリン酸溶液５４μＬを添加した。この溶液に、ヘプタン２ｍｌを添加すると、白色沈殿が生じた。混合物を約３時間撹拌した。ヘプタンをさらに２ｍｌ添加すると、白色沈殿が生じた。混合物を３日間撹拌し、減圧濾過により沈殿を単離し、一リン酸塩（収率７４％）を得た。図１はリン酸塩のＸＲＰＤパターンである。図２は、ＤＭＳＯ中で測定したリン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲである。図３は、リン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）である。図４は、リン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析である。元素分析から、リン酸と遊離塩基が１：１の比で存在することが確認され、一リン酸塩であることが分かった。
【００９５】
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン９０２．９ｍｇをテトラヒドロフラン３．６ｍＬに溶解し、短時間音波処理を行った後、透明な溶液を得ることにより、比較的大きいスケールでα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンのリン酸塩も生成した。約１４．６Ｍリン酸溶液１０４μＬを添加すると、白色沈殿が認められた。ヘプタン３．６ｍＬを添加して、試料を約６．５時間撹拌した。ヘプタンをさらに３．６ｍＬ添加して、試料を室温で約１日間撹拌した。得られた固体を０．２ミクロンのナイロンフィルタを用いて減圧濾過することにより単離した。濾過プロセスを観察すると緩速であった。固体を周囲で、オーブンで約１日間乾燥させた。１：１のリン酸塩が生成したと仮定して算出した収率は約８２％であった。図５はリン酸塩のＸＲＰＤパターンである。図６はリン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析である。
【００９６】
Ｄ−酒石酸塩：α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン２００ｍｇをＴＨＦに溶解した溶液（約２００ｍｇ／ｍＬ）に、Ｄ−酒石酸のＭｅＯＨ溶液（ＭｅＯＨ２００μＬ中約５０．５ｍｇ、約１．７Ｍ）（透明溶液）を添加し、ＥｔＯＡｃ、１ｍＬを添加し（透明溶液）、ロータリーエバポレータで蒸発させて固体を得、ＭＴＢＥ、１ｍＬを固体に添加し、室温で約１日撹拌した。固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩を減圧濾過により回収した（収率＝約７１％）。図７はＤ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンである。図８は、ＤＭＳＯ中で測定したＤ−酒石酸塩の１Ｈ  ＮＭＲである。図９は、Ｄ−酒石酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）である。図１０は、Ｄ−酒石酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析である。
【００９７】
これらの物質をさらに結晶化する試みとして、集中的結晶化スクリーニングを行った。
【００９８】
実施例２
集中的結晶化スクリーニング
リン酸塩：α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩のさらなる結晶性物質が得られる条件を調べるために２０の実験を行った。実験条件を表２に要約する。
【００９９】
【表２】
2018111718.tif 000005
【０１００】
【表３】
2018111718.tif 000006
【０１０１】
結晶化法には、周囲温度および高温でのスラリー化、徐冷、蒸気拡散、緩速蒸発、および熱応力の実験が含まれた。実験は、結晶化の可能性が最も高くなるように、数日間にわたって行われるように計画した。実験の大部分で、図１のものと同じＸＲＰＤパターンを示す物質が得られた。３つの実験（メタノール：１，２−ジクロロエタン（９：１）およびメタノール：酢酸エチル（９：１）の緩速蒸発、ならびにテトラヒドロフラン：水（１９：１）から冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでスラリー化）では同じＸＲＰＤパターンを示す物質が得られ、約１５．０°および約１７．０°２θのピークに関して比較的大きい分解能が認められ、新たなブロードなピークが約１６°２θに認められた（図５）。この物質は同じリン酸塩の可能性があるが、秩序が僅かだけ大きい。どの結晶化実験でも、出発物質より結晶性が著しく大きいと思われる物質は得られなかった。
【０１０２】
Ｄ−酒石酸塩（物質Ｂ）：α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩の結晶化に関して１３の実験を行った。結晶化法には、周囲温度未満および高温でのスラリー化、徐冷、蒸気拡散、緩速蒸発および熱応力の実験が含まれた。実験条件を表３に要約する。Ｄ−酒石酸塩をさらに結晶化する全ての試みで、実施例１で認められたものと類似の物質が得られた。
【０１０３】
【表４】
2018111718.tif 000007
【０１０４】
【表５】
2018111718.tif 000008
【０１０５】
実施例３
α−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の大スケール（キログラムスケール）での製造
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液は、３０℃の、メタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物（２：１、体積２）で調製した。リン酸溶液（８５％水溶液、１．０５当量）は、２０℃の、メタノールとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの混合物（２：１、体積１．２）で調製した。３０〜５０℃の温度を維持しながら、これらの溶液を混合すると、溶解したα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩が生成した。この塩溶液を４０℃に調節し、４５℃に維持されたヘプタン類とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの溶液（４：１、体積１４）に、１〜３時間かけて徐々に移した。移している時、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩が混合流から析出した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、撹拌を停止し、固体を沈降させた。上清をデカントし、ヘプタン類（体積６）を固体に添加した。固体を３０℃で少なくとも１時間スラリー化した後、スラリーを２０℃に冷却した。再度、撹拌を停止し、固体を沈降させ、上清をデカントした。新たなヘプタン類を固体に添加し、それを再度、３０℃で少なくとも１時間スラリー化した。スラリーを２０℃に冷却し、濾過し、新たなヘプタン類（体積２）で洗浄した。湿潤ケーキを真空チャンバに移して、周囲温度で少なくとも４８時間乾燥し、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を僅かにワックス状の吸湿性粉末として９０＋％の収率で得た。生成物の１Ｈ  ＮＭＲを図１１に示す。この実施例により１００ｇのスケールで製造した固体のＸＲＰＤプロットを図１６に示す。この実施例により製造した固体の融点は約１７５〜１７７℃の範囲である。
【０１０６】
実施例４
α−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩の大スケール（グラムスケール）での製造
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液は、２０℃のテトラヒドロフラン（体積２）で調製した。Ｄ−酒石酸溶液も同様に５０℃のテトラヒドロフラン（体積２）で調製した。α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン溶液をＤ−酒石酸溶液に３０分間かけて徐々に導入した。得られた溶液を、温度を５０℃に維持して２時間撹拌した。温度を維持し続けながら、ヘプタン類（体積６）を３０分間かけて導入した。ヘプタン類の添加中に、生成物（α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩）が析出する。得られたスラリーを５０℃で２時間撹拌した後、２０℃に徐冷した。スラリーを濾過し、ヘプタン類（体積２）で洗浄し、真空乾燥チャンバ（Ｐ２Ｏ５を収容）に移して、周囲温度で少なくとも１２時間乾燥させた。生成物を潮解性の白色粉末として９０＋％の収率で回収した。図１２は、本方法により製造したα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンＤ−酒石酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【０１０７】
実施例５
α−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基錠の製造
α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基を含むフィルムコーティング錠は、以下のように製造した。下記の表４は、製造した各錠剤中の成分を報告する＊。「量」は、記載する特定の試験に関して表４に記載する特定の成分の量を指す。
【０１０８】
【表６】
2018111718.tif 000009
【０１０９】
錠剤２（試験２、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基５０ｍｇ）の製造：所定量（即ち、表４の試験２に記載の量）のクエン酸を水に溶解してクエン酸溶液を形成した。所定量のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基をクエン酸溶液に溶解して、α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基／クエン酸溶液を形成した。所定量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＵＳＰを水に溶解してＰＶＰ溶液を形成した。
【０１１０】
所定量の乳糖一水和物、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを♯２０メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移し、２５０ＲＰＭのインペラで約５分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基／クエン酸溶液、続いてＰＶＰ溶液と共に、５００ＲＰＭのインペラおよび１２００ＲＰＭのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。
【０１１１】
次いで、３％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）が得られるまで、約５０℃の入口設定を有する流動層乾燥機で、湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯１６メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、＃２０メッシュで予め篩い分けされた所定量の顆粒外医薬品添加物（クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素）とＶ型混合機で１２分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュで篩い分けし、Ｖ型混合機の内容物に添加して３分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。
【０１１２】
最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量３５０ｍｇで圧縮成形し、硬度約１２Ｋｐ、摩損度０．１１３％、および崩壊約１４分の核錠を得た。
【０１１３】
２０％ｗ／ｗのフィルムコーティング剤分散溶液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約５％まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表５に要約する。
【０１１４】
【表７】
2018111718.tif 000010
【０１１５】
錠剤４（α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基５０ｍｇ）の製造：所定量（即ち、表４の試験４に記載の量）のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を水に溶解してＰＶＰ溶液を形成した。所定量のクエン酸を水に溶解してクエン酸溶液を形成した。所定量のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基をクエン酸溶液に溶解してα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基／クエン酸溶液を形成した。
【０１１６】
所定量の無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを＃２０メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移し、２５０ＲＰＭのインペラで５分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン遊離塩基−クエン酸溶液、続いてＰＶＰ溶液と共に、５００ＲＰＭのインペラおよび１２００ＲＰＭのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。
【０１１７】
次いで、３％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）が得られるまで、約５０℃の入口設定を有する流動層乾燥機で、湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯１６メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、＃２０メッシュで予め篩い分けした所定量の顆粒外医薬品添加物（クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素）とＶ型混合機で１２分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュで篩い分けし、Ｖ型混合機の内容物に添加して３分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。
【０１１８】
最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量３５０ｍｇで圧縮成形し、硬度約６Ｋｐ、摩損度０％、および崩壊時間８分の核錠を得た。
【０１１９】
２０％ｗ／ｗのフィルムコーティング剤分散溶液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約５％まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表６に要約する。
【０１２０】
【表８】
2018111718.tif 000011
【０１２１】
実施例６
固体のα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠を、次のように製造した。固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩は、本明細書に記載の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を含んだ。下記の表７は、製造した各錠剤中の成分を報告する。「量」は、参照する各錠剤に関して表７に記載する各成分の量を指す。
【０１２２】
【表９】
2018111718.tif 000012
【０１２３】
１００ｍｇのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩錠（試験１）：所定量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を水に溶解してＰＶＰ溶液を形成した。所定量の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を＃１４メッシュの篩で篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。高剪断造粒機のボウルの内容物を２５０ＲＰＭのインペラで５分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したＰＶＰ溶液と共に、５００ＲＰＭのインペラおよび１２００ＲＰＭのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。
【０１２４】
次いで、３％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）が得られるまで、約５０℃の入口設定を有する流動層乾燥機で、湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯１６メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、＃２０メッシュで予め篩い分けした所定量の顆粒外医薬品添加物（微結晶性セルロース、クエン酸一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素）とＶ型混合機で１２分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュで篩い分けし、Ｖ型混合機の内容物に添加して３分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。
【０１２５】
最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量１１５０．０ｍｇで圧縮成形し、硬度約１９Ｋｐ、摩損度０．０７％、および崩壊時間約９分の核錠を得た。
【０１２６】
２０％ｗ／ｗのフィルムコーティング剤分散液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約４％まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表８に要約する。
【０１２７】
【表１０】
2018111718.tif 000013
【０１２８】
２００ｍｇのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩錠（試験２）：所定量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を水に溶解してＰＶＰ溶液を形成した。所定量の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を＃１４メッシュの篩で篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。高剪断造粒機のボウルの内容物を２５０ＲＰＭのインペラで５分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したＰＶＰ溶液と共に、５００ＲＰＭのインペラおよび１２００ＲＰＭのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。
【０１２９】
次いで、３％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）が得られるまで、約５０℃の入口設定を有する流動層乾燥機で湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯１６メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、＃２０メッシュで予め篩い分けした所定量の顆粒外医薬品添加物（微結晶性セルロース、クエン酸一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素）とＶ型混合機で１２分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュで篩い分けし、内容物をＶ型混合機に添加して３分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。
【０１３０】
最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量１２００．０ｍｇで圧縮成形し、硬度約１９Ｋｐ、摩損度０．０６％、および崩壊時間約８分の核錠を得た。
【０１３１】
２０％ｗ／ｗのフィルムコーティング剤分散液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約４％まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表９に要約する。
【０１３２】
【表１１】
2018111718.tif 000014
【０１３３】
４００ｍｇのα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩錠（試験３）：所定量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を水に溶解してＰＶＰ溶液を形成した。所定量の固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を＃１４メッシュの篩で篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を＃２０メッシュで篩い分けし、高剪断造粒機のボウルに移した。高剪断造粒機のボウルの内容物を２５０ＲＰＭのインペラで５分間混合した。粉末を混合しながら、混合物を、予め調製したＰＶＰ溶液と共に、５００ＲＰＭのインペラおよび１２００ＲＰＭのチョッパーで造粒した。錬合を継続しながら追加の水を添加し、好適な稠度の湿潤塊状物を製造した。
【０１３４】
次いで、３％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）が得られるまで、約５０℃の入口設定を有する流動層乾燥機で湿潤顆粒を乾燥した。乾燥した顆粒を、♯１６メッシュの篩を通過させた。乾燥し、篩い分けした顆粒を、＃２０メッシュで予め篩い分けした所定量の顆粒外医薬品添加物（無水リン酸水素カルシウム、クエン酸一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素）とＶ型混合機で１２分間混合した。所定量のステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュで篩い分けし、Ｖ型混合機の内容物に添加して３分間混合し、錠剤打錠用の最終ブレンド物を形成した。
【０１３５】
最終ブレンド物をロータリー式打錠機で、目標重量１２９５．７ｍｇで圧縮成形し、硬度約１８Ｋｐ、摩損度０．０４％、および崩壊時間約１２分の核錠を得た。
【０１３６】
２０％ｗ／ｗのフィルムコーティング剤分散液を調製し、有孔フィルムコーティングパン内の核錠上に理論重量増加約４％まで噴霧した。錠剤を室温に冷却し、コーティングパンからバルク容器に排出した。フィルムコーティング錠のアッセイ、薬物溶出、および含量均一性について試験した。コーティング錠の試験結果を下記の表１０に要約する。
【０１３７】
【表１２】
2018111718.tif 000015
【０１３８】
表７に報告するように、固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を含み、薬物添加量約３４．５％以上の錠剤（表７、試験３）を製造した。α−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの遊離塩基を用いて錠剤を製造したが、これらの錠剤の最大薬物添加量は約１４％であった。表７、試験３のものと類似の薬物添加量を有し、重量が異なる錠剤も同様に製造することができる。このようなものとして、錠剤に固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を使用すると、薬物添加量が増加する。当業者には薬物添加量増加の実際的な影響が分かり、それには、とりわけ、錠剤の小型化、商品の費用の削減、および処理量の増加が挙げられる。錠剤の小型化は患者コンプライアンスも助ける可能性がある。さらに、錠剤の小型化により、他の有益な医薬品添加物の添加も可能になり得る。
【０１３９】
実施例７
α−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩の代替の製造
遊離塩基のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドン２７．２２ｇを２５０ｍＬのジャケット付きフラスコに添加した。フラスコに窒素導入管と、撹拌機と、デジタル読み取り装置に接続された温度プローブとを取り付けた。ｔＢＭＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）：ヘプタン（５：１  ｖｏｌ：ｖｏｌ）１６３ｍＬを添加して、１５℃の均質な溶液にした。リン酸水溶液（８５＋％、３１０３μＬ）を１０分間隔で１時間かけて添加した。最初の添加中、最初に生成した固体は長い紐状であり、撹拌すると数秒で微細な固体に変化した。発熱による温度の急上昇が起こった；最初の５回の添加中に観測された、これらの上昇範囲は８〜１０℃であった。６回目と７回目の添加中、温度の急上昇は大幅に低減し、１℃の上昇に留まった。２時間後、スラリーを濾過した。濾過速度は即時であり、溶媒の残留はなかった。湿潤ケーキをｔＢＭＥ９０ｍＬ（２×４５ｍＬ）で洗浄し、周囲温度の真空乾燥機内で終夜乾燥させた。単離した３０．５７ｇの白色固体（単離収率９６．５％）を濾過した。スパチュラで塊を崩した（ｄｅｌｕｍｐｉｎｇ）後、固体は易流動性であった。湿潤ケーキの％ＬＯＤは４３．２％であった。ＨＰＬＣ純度は９８．６％であった。嵩密度は０．３２７６ｇ／ｍＬ、タップ密度は０．３９３１ｇ／ｍＬ、ハウスナー比は１．２０であった。ＸＲＰＤは、実施例３により製造した塩と一致した。図１６は、３０ｇ、１００ｇ、および５２０ｇのスケールで実施例７により製造した塩、ならびに１００ｇのスケールで実施例３により製造した塩の様々なＸＲＰＤ走査を示す。ＣｕＫα放射線源（１．５４Å）、９つの位置の試料ホルダーおよびＬＹＮＸＥＹＥ  Ｓｕｐｅｒ  Ｓｐｅｅｄ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅを使用して、ＸＲＰＤパターンを得た。典型的には、各走査時間は１８０秒、２θ範囲は４〜４０°であった。試料をゼロバックグラウンドのシリコンプレートホルダーに配置した。本実施例により製造した塩のその他の特性を表１１に記載する。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０  ＤＳＣを使用してＤＳＣデータを収集した。典型的には、試料（約２ｍｇ）をアロジン処理した気密アルミニウム試料容器に入れ、５０ｍＬ／分の窒素パージ下、１０℃／分の速度で３０℃から３５０℃まで走査した。一般的な方法を用いて粒度分析データを得るために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｈｙｄｒｏ  ２０００  ＳＭ（Ａ）Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用した。分散媒として酢酸エチルを使用し、ポンプ速度２０００ｒｐｍ、遮断１０〜１５％であった。添加方式には、所望の遮断が達成されるまで分散媒に固体を直接添加することが含まれる。測定数は２以上であった。ＰＳＤ分析に関して、試料は固体のバルクから採取した。図１３、図１４および図１５は、それぞれ３０ｇロット、１００ｇロット、および５２０ｇロットのＰＳＤ分析のプロットである。
【０１４０】
【表１３】
2018111718.tif 000016
【０１４１】
前述の実施例、例えば、実施例１および実施例３では好適な固体のリン酸塩が得られるが、実施例７のププロセスでは、前に製造されたものより有利な特性を有する結晶性固体が製造される。例えば、本実施例で製造された固体の粒度分布は、実施例３により製造された固体の粒度分布より狭い（上記実施例（実施例７）３０ｇのＰＳＤを実施例３のプロセスと比較した図１７を参照されたい）。さらに、実施例３のプロセスでは、固体塩が部分的に油状物で処理されるため、固体塩はワックス状の特性を有することになった。さらに、固体はメタノールを保持するため、乾燥時間が長くる可能性がある（特定の場合、７〜１４日）。さらに、前述のプロセスには、プロセス中のデカンテーションも含まれたが、これを大スケールで行うのは困難な可能性がある。
【０１４２】
対照的に、上記実施例に記載のプロセスは比較的簡単で短い。また、水が固体形成に重要な役割を果たすことも判明した。反応混合物中の含水率は約０．４〜０．８ｗｔ％であり、これはリン酸水溶液に由来する。得られた固体は粉末状であり、貯蔵中に凝集する傾向が低い。実施例３のプロセスと比較して、新規なプロセスの生成物はより粉末状であり、より塊を形成し難い。
【０１４３】
実施例８
固体のα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
実施例７により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠は、以下のように製造した。下記の表１２は、初期ブレンド物に使用される成分および量を報告する。
【０１４４】
【表１４】
2018111718.tif 000017
【０１４５】
表１２に記載の実際の量を用いてブレンド物を製造した。固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩、微結晶性セルロース、およびコロイド状二酸化シリコーンをメッシュ＃２０の篩で篩い分けし、４／１６クウォート槽（ｓｈｅｌｌ）Ｖ型混合機を用いて１５分間ブレンドした（予備ブレンド物１）。リン酸水素カルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムをメッシュ＃２０の篩で篩い分けし、予備ブレンド物１と共に移し、４／１６クウォートＶ型混合機槽内でブレンドし、それを１５分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムをメッシュ＃４０で篩い分けし、混合機に添加した。混合物を４／１６クウォートＶ型混合機槽内で３分間ブレンドした。形成された顆粒は嵩体積１００ｃｍ３、タップ体積８４ｃｍ３、嵩密度０．３５３ｇ／ｃｍ３、タップ密度０．４２０（ｇ／ｃｍ３）、および圧縮度１５．９５％であった。各錠剤（目標用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ）に適切な重量のブレンド顆粒を測定して打錠機に入れ、錠剤を形成した。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８５２０を計量し、製造業者の指示に従ってコーティング用に調製した（水性分散液）。目標重量増加４．００％ｗ／ｗが達成されるまで、錠剤に分散液を噴霧した。錠剤を室温に冷却した。表１３は、上記ブレンド物から製造した様々な錠剤に関するデータを報告する（ｓｄ＝標準偏差）。
【０１４６】
【表１５】
2018111718.tif 000018
【０１４７】
前述のように製造した錠剤の溶出データを下記の表１４に報告する。溶出条件は、０．１Ｎ  ＨＣｌ、９００ｍＬ、ＩＩ（パドル）型装置、５０ＲＰＭであった。
【０１４８】
【表１６】
2018111718.tif 000019
【０１４９】
実施例９
固体のα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩錠の製造
実施例７により製造した固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩を含むフィルムコーティング錠は以下のように製造した。下記の表１４は、バッチおよび製造された錠剤中の成分および各成分の目標量を報告する。実際の量は、目標値と僅かに異なることがある。
【０１５０】
【表１７】
2018111718.tif 000020
【０１５１】
固体のα−６−ｍＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンリン酸塩、続いてコロイド状二酸化シリコーンを、＃１４メッシュの篩を通過させた後、高剪断造粒機に移した。顆粒内医薬品添加物（ポビドン以外）を全て、＃２０メッシュの篩で篩い分けして、Ｖ型混合機で５分間混合し、高剪断造粒機に投入した。ブレンド物を５分間（２５０ｒｐｍ）のインペラで混合し、チョッパーは用いなかった。粉末ブレンド物を、ポビドン（水）溶液を用いて、インペラ速度５００ｒｐｍおよびチョッパー速度１２００ｒｐｍで造粒した。湿潤顆粒を流動層処理装置に移し、入口温度約４０〜５０℃、気流約０．２５〜０．５５ｂａｒで乾燥させた。顆粒の乾燥減量（ＬＯＤ）が＜３．００％になるまで、乾燥プロセスを継続し、乾燥した顆粒を♯１６メッシュの篩を通過させた。適切な重量の顆粒を装填し、打錠して錠剤にする。Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８５２０を計量し、コーティング分散液は製造業者の指示に従って調製し、これを目標重量増加４．００％ｗ／ｗが達成されるまで錠剤に噴霧し、錠剤を冷却した。
【０１５２】
当業者は、上記の例示的実施例に記載した対象の変更形態および変形形態を想到するものと考えられる。特許請求される本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものとする。
【０１５３】
本明細書に引用されている書籍、特許、特許出願および公開された特許出願を含む全ての刊行物は、あらゆる目的でその内容全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
2018111718.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2018111718.tif 000029
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2018111718.tif 000034
【図１５】
2018111718.tif 000035
【図１６】
2018111718.tif 000036
【図１７】
2018111718.tif 000037
【外国語明細書】
2018111718000001.pdf