(57)【要約】      （修正有）【課題】気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって気道確保用ルーメンの内面を移動できるようにして、従来技術の構成では移動しない程度の小さな喀痰を患者の呼吸の流れによって移動させて気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法の提供。【解決手段】気管７内の肺側に配置される先端部１２２、先端部１２２と反対側に配置される基端部１２１、及び、基端部１２１から先端部１２２にかけて貫通する気道確保用ルーメン１０２ａを有し、気道確保用ルーメン１０２ａを形成する内面の少なくとも一部に親水性皮膜１５０を備える気管用チューブを、非浸漬状態で患者の体外と体内とを連通するように配置する方法。呼吸気中の水分及び／又は喀痰中の水分によって親水性皮膜１５０上に水層が形成されることで、気管用チューブ内の喀痰Ｚが、患者の呼吸の流れによって前記気管用チューブ内面を移動できる方法。【選択図】図２
2018050968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管内の肺側に配置される先端部、前記先端部と反対側に配置される基端部、および、前記基端部から前記先端部にかけて貫通する気道確保用ルーメンを有し、前記管腔体の前記気道確保用ルーメンを形成する内面の少なくとも一部に親水性皮膜を備える気管用チューブにおいて、前記気管用チューブが非浸漬状態で患者の体外と体内とを連通し、呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分によって前記親水性皮膜上に水層を形成でき、
前記水層により、気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって前記内面を移動できるように前記気管用チューブが配置される、気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【請求項２】
前記親水性皮膜が、下記式（１）：
【化１】
2018050968.tif 000007
ただし、式（１）中、Ｒ11は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または−NH−であり、Ｒ12 は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ15は、炭素原子数１〜６のアルキレン基である、で示される繰り返し単位（Ａ）と、
式（２）中、Ｒ21は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ22は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ23は、炭素原子数１〜４のアルキル基である、
で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有し、前記繰り返し単位（Ａ）が、前記共重合体の全構成単位中、０．６〜７モル％含まれるＸ共重合体を含む親水性皮膜Ａである請求項１に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【請求項３】
前記式（２）中、Ｒ21は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ22は、炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ23は、炭素原子数１または２のアルキル基である、請求項１または２に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【請求項４】
前記式（１）中、Ｒ11はメチル基であり、Ｚは酸素原子または−NH−であり、Ｒ12 は炭素原子数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基であり、Ｒ15は炭素原子数１〜４のアルキレン基である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【請求項５】
前記共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を０.６〜７モル%、前記繰り返し単位（Ｂ）を９９．４〜９３モル%（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル%である）から構成される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【請求項６】
前記水層が、前記親水性皮膜表面から順に、強固定層、中間固定層および弱固定層の３層である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【請求項７】
前記親水性皮膜が、潤滑性を発現する部位と架橋性を有する部位とからなる共重合体を含有するＢ共重合体を含む親水性皮膜Ｂである請求項１に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【請求項８】
前記潤滑性を発現する部位が、アクリルアミドもしくはアクリルアミド誘導体よりなる重合体である請求項７に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【請求項９】
気管内の肺側に配置される先端部、前記先端部と反対側に配置される基端部、および、前記基端部から前記先端部にかけて貫通する気道確保用ルーメンを有し、前記管腔体の前記気道確保用ルーメンを形成する内面の少なくとも先端側に親水性皮膜を備える気管用チューブであって、非浸漬状態で患者の体外と体内とを連通するように配置され、呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分によって前記気管用チューブの前記親水性皮膜上に水層を形成し、気管用チューブ内の喀痰が、前記水層により、患者の呼吸の流れによって前記内面を移動する、気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する用途に用いられる気管用チューブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気管に挿入可能な気管用チューブにおける痰の固着を低減する方法、およびこの用途に用いられる気管用チューブに関する。
【背景技術】
【０００２】
気道確保を必要とする患者の気道確保を行うための方法としては、口または鼻から咽頭を経由して気管に気管用チューブを気管に挿入する方法である気管挿管、気管内挿管が長期にわたっている場合や気管挿管ができない場合には、気管とその上部の皮膚を切開してその部分から気管に気管切開チューブと呼ばれる気管用チューブを挿入する方法である気管切開（外科的気管切開）する方法が挙げられる。緊急に気道確保が必要な場合には、輪状甲状膜（輪状甲状靭帯）を切開して気管カニューレを挿入する方法である輪状甲状膜切開、輪状甲状膜を穿刺して気管カニューレを挿入する方法である輪状甲状膜穿刺などの方法が挙げられる。
【０００３】
これらの種々の方法に用いる気管用チューブ（以下、総称して気管用チューブと記載する）は、手術室、ICU病棟、療養病棟等において、呼吸管理、気道確保（喀痰吸引）の目的で使用される医療機器である。
【０００４】
しかし、気管用チューブを気管内に挿入することによって気管が刺激されるため、痰などの分泌物が多量となって、気管用チューブの狭窄・閉塞を引き起こし、呼吸困難・窒息といった事象を発生させるおそれがある。痰は、通常であれば気管の繊毛運動によって排出されるが、気管用チューブには繊毛が無いため、痰が付着しやすい。そのため、気管用チューブ内の痰を定期的に吸引して気管用チューブの狭窄を防止し、閉塞しないようにしなければならない。痰は、主に水分と糖タンパク質（ムチン）で構成されており、粘度は数百〜数十万ｃＰ程度と幅広く、粘度が高いほど気管用チューブ内に付着しやすく、除去の際に取り残しの残渣が出やすい。気管用チューブ内に取り残された痰が乾燥して、さらに痰が付着しやすくなることもある。極力取り残しが少なくなるように注意深く吸引しなければならないため、看護者・介護者の負担は大きい。除去できなかった喀痰がチューブ内面に固着し、閉塞に至ると気管用チューブの交換が必要になり、患者の身体へ負担がかかる。そのため、気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法が求められている。
【０００５】
特許文献１では、湿潤時に表面が潤滑性を有する医療用具が記載され、体液や生理食塩水などの水系液体中において表面が潤滑性を有し、操作性の向上や組織粘膜の損傷の低減が可能な医療用具が記載されている。特許文献１の段落[0020]には、医療用具の例示として、「酸素カテーテル、酸素カヌラ、気管内チューブのチューブやカフ、気管切開チューブのチューブやカフ、気管内吸引カテーテルなどの経口または経鼻的に気道ないし気管内に挿入ないし留置されるカテーテル類」の記載がある。
特許文献２では、チューブ体の内周面の少なくとも一部に、呼吸路に露出する撥痰性層を有する気管用チューブ（請求項１）が記載されている。
【０００６】
非特許文献１には、「近年、物質表面上の水構造が血液適合性に影響を与える最も重要な要素の一つであることが指摘されている。」こと、「ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（以下、PMEAということがある）のポリマー内の水構造に注目してPMEAの優れた血液適合性の理由を調査した。」ことが記載されている。水和PMEAのＤＳＣ分析により、水和PMEAの含水率（Hydrated water）、不凍水（Nonfreezing water）、自由水（Free water）とは別の特異な水（即ち、０℃以下でも凍結しない分子運動性の高い水）中間水（freezing Bound Water）の存在が認められ、689頁、表IIに３種類の水の含量が記載されている。
しかし、いずれの従来技術でも、気管用チューブにおける痰の固着は、患者や医療従事にとって解決できない大きな問題であり、さらなる痰の固着を低減する方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３６３１７８１号
【特許文献２】特開２０１６−１３１８３９
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Published online 13 January 2004 in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOl: 10.1002/jbm.a.20088, 2004  Wiley  Periodicals.  Inc．「ポリ（メタ）アクリレート中の水の血液適合性‐熱分析に基づく水構造の効果」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、従来技術の問題点を解決し、気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、以下の発明を提供する。
［１］気管内の肺側に配置される先端部、前記先端部と反対側に配置される基端部、および、前記基端部から前記先端部にかけて貫通する気道確保用ルーメンを有し、前記管腔体の前記気道確保用ルーメンを形成する内面の少なくとも一部に親水性皮膜を備える気管用チューブにおいて、前記気管用チューブが非浸漬状態で患者の体外と体内とを連通し、呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分によって前記親水性皮膜上に水層を形成でき、
前記水層により、気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって前記内面を移動できるように前記気管用チューブが配置される、気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
［２］前記親水性皮膜が、下記式（１）：
【化１】
2018050968.tif 000003
ただし、式（１）中、Ｒ11は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または−NH−であり、Ｒ12 は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ13およびＲ14は、
それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ15は、炭素原子数１〜６のアルキレン基である、で示される繰り返し単位（Ａ）と、
式（２）中、Ｒ21は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ22は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ23は、炭素原子数１〜４のアルキル基である、
で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有し、前記繰り返し単位（Ａ）が、前記共重合体の全構成単位中、０．６〜７モル％含まれるＸ共重合体を含む親水性皮膜Ａである［１］に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
［３］前記式（２）中、Ｒ21は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ22は、炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ23は、炭素原子数１または２のアルキル基である、［１］または［２］に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
［４］前記式（１）中、Ｒ11はメチル基であり、Ｚは酸素原子または−NH−であり、Ｒ12 は炭素原子数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基であり、Ｒ15は炭素原子数１〜４のアルキレン基である、［１］ないし［３］のいずれか１に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
【００１１】
［５］前記共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を０.６〜７モル%、前記繰り返し単位（Ｂ）を９９．４〜９３モル%（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ） の合計量は１００モル%である）から構成される、［１］ないし［４］のいずれか１に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
［６］前記水層が、前記親水性皮膜表面から順に、強固定層、中間固定層および弱固定層の３層である、［１］ないし［５］のいずれか１に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
［７］前記親水性皮膜が、潤滑性を発現する部位とエポキシ基を有する部位とからなる共重合体を含有するＢ共重合体を含む親水性皮膜Ｂである［１］に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
［８］前記潤滑性を発現する部位が、アクリルアミドもしくはアクリルアミド誘導体よりなる重合体である［７］に記載の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法。
［９］気管内の肺側に配置される先端部、前記先端部と反対側に配置される基端部、および、前記基端部から前記先端部にかけて貫通する気道確保用ルーメンを有し、前記管腔体の前記気道確保用ルーメンを形成する内面の少なくとも先端側に親水性皮膜を備える気管用チューブであって、非浸漬状態で患者の体外と体内とを連通するように配置され、呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分によって前記気管用チューブの前記親水性皮膜上に水層を形成し、気管用チューブ内の喀痰が、前記水層により、患者の呼吸の流れによって前記内面を移動する、気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する用途に用いられる気管用チューブ。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法の第一の実施形態では、気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって前記内面を移動できるようになるので気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減できる。第二から第六の実施形態では、従来技術の構成では移動しない程度の小さな喀痰を患者の呼吸の流れによって移動させて集めて塊として除去しやすくする方法が提供される。本発明はこれらのいずれかの効果を達成する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明の一つの実施形態の気管切開チューブを患者に装着した状態を示す図である。
【図２】図２（Ａ）は、図１に示す本発明の実施形態の気管切開チューブの要部を示す断面図である。図２（Ｂ）は、図２（Ａ）に示すＡ−Ａ線に沿って切断した断面図である。図２（Ｃ）は、本発明の第１の実施形態にかかる気管切開チューブの内部に付着した痰を吸引する状態を示す断面図である。
【図３】タンパク質の生体適合性発現機構の予測を説明する模式図である。
【図４】図４は、親水性皮膜上の水層を説明する模式図である。図４（Ａ）は、親水性皮膜Ａ表面の水層を説明する模式図である。図４（Ｂ）は、親水性皮膜Ｂ表面の水層を説明する模式図である。
【図５】実施例１の試験で用いた、気管用チューブ、人工呼吸器および人工肺を備えるシステムを説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（１）以下に本発明の一つの実施形態を図面を用いて説明するが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
本発明の方法は、
（１−１）気道確保用ルーメンを形成する内面の少なくとも一部に特定の親水性皮膜を備える気管用チューブを、非浸漬状態で呼気湿度と痰の水分とが存在する環境下に配置することによって、
（１−２）呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分によって特定の親水性皮膜上に特定の水層を形成することにある。
（１−３）前記特定の水層により、気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって気道確保用ルーメンの内面を移動できるようになり、
（１−４）その結果、気管用チューブ内面への喀痰の固着が低減される方法である。
ここで、「非浸漬状態で呼気湿度と痰の水分とが存在する環境下」とは、医療機器の該当する表面、つまり本発明では気管用チューブの気道確保用ルーメン内表面が、液体（水系溶媒、体液および分泌液など）に接触しない、もしくは少なくとも一部が接触しない状態をいう。この状態は、浸漬状態である、医療機器の該当表面が液体（水系溶媒、体液および分泌液など）に接触している、具体的にはカテーテル外表面が体液または血液に浸漬または接触している状態ではなく、気道確保用ルーメン内表面が液体とは接触していないが、呼吸器中の水分および／または喀痰中の水分と接触することによって特定の親水性皮膜上に水層を形成できる状態をいう。
【００１５】
１．本発明に用いる気管用チューブの構造の一例とその使用方法の説明
まず、本発明に用いる気管用チューブの一つの実施形態について、図１および図２を参照して説明する。図１および図２に示す気管用チューブは、いわゆる気管切開チューブである。
図１に示す気管切開チューブ１０１は、患者の呼吸管理を行うための器具であり、気管を切開して形成された切開孔から気管７に直接挿入された状態で使用される。気管切開チューブ１０１は、気管切開チューブ１０１の主要部を構成する管腔体１０２と、管腔体１０２を患者に対して固定するための固定部１２７とを備える。
図２（Ａ）および図２（Ｂ）に示すように、管腔体１０２の気道確保用ルーメンを形成する内面（内周面）上には以下で示す特定の親水性皮膜１５０が形成されている。親水性皮膜１５０は、気道確保用ルーメン全体に形成されていてもよいが少なくとも一部に形成されていればよい。
図２（Ｃ）に示すように親水性皮膜１５０は、管腔体１０２の気道確保用ルーメンを形成する内面（内周面）全面に形成されている。
以下、気管切開チューブ１０１を構成する各部材について説明する。
【００１６】
管腔体１０２は、両端が開口し、かつ、長さ方向に沿って均一な外径および内径を有する筒形状に形成される。管腔体１０２の内部には、管腔体１０２の長さ方向に沿って呼気が通る空間である気道確保用ルーメン１０２ａが形成されている。
管腔体１０２は、先端部１２２と、先端部１２２と反対側に配置される基端部１２１と、基端部１２１と先端部１２２との間に位置する湾曲部１２３を有する。湾曲部１２３は先端部１２２の中心軸と基端部１２１の中心軸が角度θで交差するように湾曲しており、この実施形態では、管腔体１０２は略Ｌ字状に形成される。つまり、角度θは約９０°である。
なお、管腔体１０２は、患者の体位の変化等に合わせて上記θが約９０°から約１２０°までの範囲で変化しうる程度の可撓性を有する。上記θがこの範囲内で変化しても、親水性皮膜１５０は、管腔体１０２から剥離したり、脱落したりはしない。
管腔体１０２の材質としては、例えば、シリコーン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル等の合成樹脂を挙げることができる。
【００１７】
図２（Ａ）に示されるように、仰向けに寝ている（仰臥位）の患者に対して、気管７の管壁と気管７の上部の皮膚５を切開することで形成された気管切開孔から管腔体１０２の先端部１２２が気管７内に挿入される。このとき、管腔体１０２の先端部１２２は、気管７の管壁を構成する粘膜（皮膚側気管粘膜７ａ、体内側気管粘膜７ｂ）から所定の間隔を隔てるように、肺側に向けて気管７内に配置される。
【００１８】
また、管腔体１０２の基端部１２１は、気管切開孔から体外に露出しており、この基端部１２１に、人工呼吸器（図示せず）が取り付けられている。人工呼吸器が作動することで、気道確保用ルーメン１０２ａ内に呼気および／または吸気が通る。これにより、患者の呼吸を持続させ、呼吸管理を行っている。その結果、呼吸に必要な酸素の通り道である気道が閉塞することを防止することができ、患者の呼吸管理を行うことができる。
【００１９】
固定部１２７は、管腔体１０２の基端部１２１に取り付けられている。固定部１２７は、管腔体１０２を患者に装着した際に、皮膚５に当接することで、先端部１２２を気管７内の適切な位置に固定するものであり、固定板１２８と、接着部１２９とを有している。
固定板１２８は、平板状の部材で、中央部に、固定板１２８を貫通する収納孔１３１が形成されている。そして、固定板１２８の表面には、接着部１２９が取り付けられ、固定板１２８の裏面は、患者の皮膚５に当接される。
接着部１２９は、管腔体１０２を固定部１２７に接着するもので、中央に略円形の貫通孔１３０が形成されたリング形状を有している。接着部１２９の貫通孔１３０は、固定板１２８の収納孔１３１と連通しており、貫通孔１３０の大きさは、管腔体１０２の外径に合わせて設定される。
このような固定板１２８の収納孔１３１および接着部１２９の貫通孔１３０に、管腔体１０２が貫通され、例えば、接着剤により固定される。
【００２０】
図２（Ａ）、図２（Ｂ）で示す実施形態では、親水性皮膜１５０は、管腔体１０２の気道確保用ルーメンを形成する内面全体に配置されている。
【００２１】
気管切開チューブ１０１内の痰を、吸引カテーテルを用いて吸引する場合について、図２（Ｃ）を参照して説明する。
図１で示すように、気管切開チューブ１０１を装着される患者は、通常頭部を挙上し仰向きで寝ていることが多いため、痰などの異物は重力方向である背側に溜まりやすい。つまり、図２（Ｃ）中の下側に痰が溜まりやすい。
そこで、管腔体１０２の基端部１２１側から吸引カテーテル６０１を管腔体１０２に挿入し、吸引カテーテル６０１の先端を管腔体１０２の内面上に沿わせながら先端部１２２付近まで進めて、痰Ｚを吸引して除去することができる。
また、吸引カテーテル６０１を先端部１２２付近で抜き挿ししたり、回転させたりすることにより、痰Ｚを、吸引カテーテル６０１の先端で押し出したり、吸引カテーテル６０１の外側に付着させたりして、除去することもできる。
【００２２】
本発明の気管用チューブの内面の材料は、特に制限されず、例えば、ポリエチレン、ポリフロピレン、エチレン−α−オレフィン共重合体等のポリオレフィンや変性ポリオレフィン、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリシクロヘキサンテレフタレート、ポリエチレン−２，６−ナフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）ポリ力一ボネ一卜、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）等のフッ素樹脂等の各種高分子材料、セラミック、カーボン、およびこれらの複合材料等が例示できる。
【００２３】
本発明に用いる親水性皮膜
本発明の方法に好適な親水性皮膜は、アルコキシ基を有するアクリレートを主成分とする材料からなり、好ましくは、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（以下ＰＭＥＡということがある）を主成分とする親水性皮膜Ａと、グリシジルメタアクリレート（以下、ＧＭＡということがある）を主成分とする親水性皮膜Ｂが挙げられる。ここで、主成分とするとは、５０質量％以上の成分をいい、他の成分を含有していてもよい。親水性皮膜Ａは、後に詳述するように好ましくはＰＭＥＡを主成分とする（Ｂ）成分と（Ａ）成分との共重合体である。親水性皮膜Ｂは後に詳述するように潤滑性を発現する部位とエポキシ基を有する部位とからなる共重合体であり、好ましくはアクリルアミドもしくはアクリルアミド誘導体よりなる重合体と、エポキシ基を有する部位とからなる共重合体である。共重合体の構造は特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。
ＰＭＥＡを主成分とする（Ｂ）成分と（Ａ）成分との共重合体である親水性皮膜ＡとＧＭＡを主成分とする親水性皮膜Ｂは、血液適合性に優れる材料であり、親水性皮膜Ａと親水性皮膜Ｂでは図４（Ａ）、図４（Ｂ）で示す複数の層の水層が形成されると考えられる。このため図３に示す左側の図で説明するように、その表面では非浸漬状態で複数の水層が安定に存在し材料表面または不凍水（強固定層）をシールドしているため、タンパク質、細胞の水和構造が破壊されない。その結果図３に示す右側の図で説明するようなタンパク質の吸着変性が起こりにくいと考えられている。
共重合体の重量平均分子量は好ましくは1,000〜1000000である。この範囲に含まれる場合には溶解性の点から好ましい。共重合体の重量平均分子量は、皮膜層の被覆のしやすさの点から、より好ましくは50000〜500000である。本発明において、「重量平均分子量」は、標準物質としてポリスチレン、移動相としてテ卜ラヒドロフラン(THF) を用いたゲル浸透クロマトグラフィー(Gel Permeation Chromatography、GPC) により測定した値を採用するものとする。
ＰＭＥＡと水との界面では、時間分解赤外分光（in situ ATR-IR）法により不凍水、中間水、自由水が、それぞれ異なる吸着時間で観測されている。吸着初期では不凍水（以下強固定層という）はカルボニル基と水素結合し、吸着中期では中間水（以下中固定層という）が側鎖末端メトキシ基と相互作用し、吸着後期ではバルク水と類似した水素結合構造を持つ自由水（弱固定層という）の結合が観察されている。ＰＭＥＡと同様に血液適合性に優れる材料である親水性皮膜ＢもＰＭＥＡと類似した吸着水の働きが行なわれているものと考えられる。
【００２４】
２．１［Ａ共重合体］
Ａ共重合体は、下記式（１）で表される繰り返し単位（Ａ）および下記式（２）で表される繰り返し単位（Ｂ）を有し、かつ、全繰り返し単位に対する繰り返し単位（Ａ）の含有量が０．６〜７モル％である共重合体である。
【００２５】
【化２】
2018050968.tif 000004
【００２６】
ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または−NH−であり、Ｒ１２ は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１〜６のアルキレン基である、で示される繰り返し単位（Ａ）と、式（２）、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１〜４のアルキル基である、で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する。
【００２７】
前記式（２）中、Ｒ21は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ22は、炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ23は、炭素原子数１または２のアルキル基である。
前記式（１）中、Ｒ11はメチル基であり、Ｚは酸素原子または−NH−であり、Ｒ12 は炭素原子数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基であり、Ｒ15は炭素原子数１〜４のアルキレン基である。
Ａ共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を０. ６ 〜７モル%、前記繰り返し単位（Ｂ）を９９．４〜９３モル%（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル%である）から構成される。
親水性皮膜Ａの形成する複数の水層は、図４（Ａ）に示すように親水性皮膜Ａ表面から順に、強固定層、中間固定層および弱固定層の３層である。
【００２８】
上記式(１)中、Ｒ１１は水素原子またはメチル基であり、抗血栓性向上の観点から、好ましくはメチル基である。Ｚは酸素原子または−ＮＨ−である。抗血栓性に関して、酸素原子または−ＮＨ−は、同等であるが、耐久性の観点からは、Ｚが−ＮＨ−であると好ましい。Ｚが−ＮＨ−である場合、上記式（１）中において、アミド構造を構成する。そのため、Ｚが酸素原子である場合(すなわち、上記式(１)においてのエステル構造を構成する場合)よりも耐加水分解性に優れ、長期間にわたって生体成分と接触する用途に適している。
【００２９】
上記式(１)中、Ｒ１２は、炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、卜リメチレン基、プロピレン基、テ卜ラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であると好ましく、メチレン基、エチレン基、卜リメチレン基であるとより好ましく、エチレン基、卜リメチレン基であると特に好ましい。
【００３０】
上記式（１）中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１〜４のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキル基であると好ましく、炭素原子数１または２のアルキル基(メチル基、エチル基)であるとより好ましく、メチル基であると特に好ましい。
【００３１】
上記式（１)中、Ｒ１５は、炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキレン基であり、具体的には、上記Ｒ１２の説明に記載されたものと同様の基が挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であると好ましく、メチレン基、エチレン基卜リメチレン基であるとより好ましく、卜リメチレン基であると特に好ましい。
【００３２】
以上より、繰り返し単位（Ａ）について、上記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−であり、Ｒ１２は炭素原子数1〜４のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基であり、Ｒ１５は炭素原子数１〜４のアルキレン基であると好ましい。さらに、上記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｒ１２は炭素原子数２または３のアルキレン基であり、Ｚは酸素原子または−ＮＨ−でありＲ１３およびＲ１４は炭素原子数１のアルキル基（メチル基）であり、Ｒ１５は炭素原子数３のアルキレン基であると特に好ましい。
【００３３】
Ａ共重合体は、上記繰り返し単位（Ａ）を形成するモノマー(以下、「モノマーａ」 とも称する。)と、以下で詳述する繰り返し単位（Ｂ）を形成するモノマー (以下、「モノマーｂ」 とも称する。)との重合反応によって得ることができる。モノマーａとしては、たとえば、Ｚが酸素原子の場合、または、Ｚが−ＮＨ−の場合として、以下の化合物を用いることができる。下記のモノマーは１種単独で、または２種以上が混合して用いられてもよい。また、Ｚが酸素原子である化合物と、Ｚが−ＮＨ−である化合物の両方を混合して用いてもよい。
【００３４】
Ｚが酸素原子である場合、モノマーａとしては、たとえば、[２ - (メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル- (３-スルホブロピル)アンモニウムヒドロキシド、[２- (アクリロイルオキシ)エチル]ジメチル- (３-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、｛２- [ (メタ)アクリロイルオキシ]エチル｝ジメチル− （２−スルホエチル)アンモニウムヒドロキシド、｛２−[ (メタ)アクリロイルオキシ]エチル}ジエチル− (２-スルホエチル)アンモニウムヒドロキシド、{２− [ (メタ)アクリロイルオキシ]エチル}ジエチル− (３-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、｛３− [ (メタ)アクリロイルオキシ]プロピル}ジメチル−（２−スルホエチル)アンモニウムヒドロキシド、{３− [ (メタ)アクリロイルオキシ]プロピル}ジメチル−(３-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、｛３−[ (メタ)アクリロイルオキシ]プロピル}ジエチル−(２−スルホエチル)アンモニウムヒドロキシド、{３− [ (メタ)アクリロイルオキシ]プロピル}ジエチル−(３−スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド等が挙げられるが、好ましくは[２− (メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル- (３-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシドである。
【００３５】
また、Ｚが−ＮＨ−である場合、モノマーａとしては、たとえば、[３−(メタクリロイルアミノ)プロピル]ジメチル(３−スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、[３- (アクリロイルアミノ)ブロピル]ジメチル(３-スルホブロピル)アンモニウムヒドロキシド、{２− [ (メタ)アクリロイルアミノ]エチル}ジメチル（２−スルホエチル)アンモニウムヒドロキシド、{２− [ (メタ)アクリロイルアミノ]エチル}ジメチル（３−スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、{２ - [ (メタ)アクリロイルアミノ]エチル}ジエチル(２-スルホエチル)アンモニウムヒドロキシド、{２− [ (メタ)アクリロイルアミノ]エチル}ジエチル(３-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド、{３− [ (メタ)アクリロイルアミノ]プロピル}ジメチル(２−スルホエチル)アンモニウムヒドロキシド、{３− [ (メタ)アクリロイルアミノ]プロピル}ジエチル(２−スルホエチル)アンモニウムヒドロキシド、{３− [ (メタ)アクリロイルアミノ]プロピル}ジエチル(３−スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド等が挙げられるが、好ましくは[３− (メタクリロイルアミノ)プロピル]ジメチル（３-スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシドである。
【００３６】
かようなベタイン骨格を有するモノマーを用いることにより、気管用チューブの内面に高い抗血栓性を付与することができる。なお、本明細書中、「 (メタ)アクリル」とは「アクリル」および/または「メタクリル」を示すものであり、「 (メタ)アクリロイル」とは「アクリロイル」および/または「メタクリロイル」を示すものとする。
【００３７】
（繰り返し単位（Ｂ））
本発明において、Ａ共重合体は、上記式(２)で示される繰り返し単位（Ｂ）を必須に含む。
上記式（２)中、Ｒ２１は水素原子またはメチル基であり、抗血栓性向上の観点から、好ましくは水素原子である。
上記式(２)中、Ｒ２２は、炭素原子数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、卜リメチレン基、プロピレン基、テ卜ラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であると好ましく、メチレン基、エチレン基であるとより好ましく、エチレン基であると特に好ましい。
【００３８】
上記式(２)中、Ｒ２３は、炭素原子数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキル基であると好ましく、炭素原子数１または２のアルキル基(メチル基、エチル基)であるとより好ましく、メチル基であると特に好ましい。
以上より、繰り返し単位（Ｂ）について、上記式(２)中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１または２のアルキル基であると好ましい。さらに、上記式(２)中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数２のアルキレン基(エチレン基)であり、Ｒ２３は、炭素原子数１のアルキル基(メチル基)であると特に好ましい。
【００３９】
上記繰り返し単位（Ｂ）を構成するモノマーｂとしては、アクリル酸メ卜キシメチル、アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）、アクリル酸メトキシプロピル、アクリル酸メトキシブチル、アクリル酸エトキシメチル、アクリル酸エトキシエチル、アクリル酸エトキシプロピル、アクリルエ卜キシブチル、アクリル酸プロポキシメチル、アクリル酸プロポキシエチル、アクリル酸プロポキシプロピル、アクリル酸プロポキシブチル、アクリル酸ブトキシメチル、アクリル酸ブトキシエチル、アクリル酸ブトキシプロピル、アクリル酸ブトキシブチル、メタクリル酸メトキシメチル、メタクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシプロピル、メタクリル酸メ卜キシブチル、メタクリル酸エ卜キシメチル、メタクリル酸エ卜キシエチル、メタクリル酸エトキシプロピル、メタクリル酸エトキシブチル、メタクリル酸プロポキシメチル、メタクリル酸プロポキシエチル、メタクリル酸プロポキシプロピル、メタクリル酸プロポキシブチル、メタクリル酸ブトキシメチル、メタクリル酸ブトキシエチル、メタクリル酸ブトキシプロピル、メタクリル酸ブトキシブチルが挙げられる。モノマーｂとしては、好ましくはアクリル酸メトキシメチル、アクリル酸メトキシエチル(ＭＥＡ)、アクリル酸エトキシメチル、アクリル酸エ卜キシエチル、メタクリル酸メトキシメチル、メタクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸エ卜キシメチル、メタクリル酸エ卜キシエチルであり、入手が容易であるという観点から、より好ましくはアクリル酸メ卜キシエチル(ＭＥＡ) である。上記モノマーは、１種単独で、または２種以上が混合して用いられてもよい。
【００４０】
（各繰り返し単位の含有比率）
本発明において、共重合体は、共重合体の全構成単位(１００モル％)中、繰り返し単位（Ａ）を、０.６〜７モル％含む。繰り返し単位（Ａ）は、親水性が高いため、共重合体に多く含まれる場合、当該共重合体は良好な抗血栓性を示す。一方で、繰り返し単位（Ａ）が多すぎると、共重合体の水溶性が高くなり、医療用具に医療材料を適用した際、医療材料が剥離してしまう虞がある。
共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）が０.６モル％未満の割合で存在すると、十分な抗血栓の向上効果が得られず、血栓が形成されやすい条件下で長時間使用されるような過酷な環境中で血栓が形成されてしまう。
一方、繰り返し単位（Ａ）が７モル％を超えて存在すると、繰り返し単位（Ａ)による水溶性付与作用により、体液(例えば、血液)と接触した際に、医療用具に被覆された医療材料が基材から剥離して体液中に溶出(混入)する危険性がある。
抗血栓性を向上させると共に、医療材料の剥離を防止するという観点から、繰り返し単位（Ａ）は、全構成単位中、０. ８〜６モル％であると好ましく、０.９〜４.７モル％であるとより好ましく、１〜４モル％であると特に好ましい。
医療材料に含まれる共重合体において、全構成単位中、繰り返し単位（Ａ)が上記範囲内であれば、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率は特に制限されないが、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ｂ）は、例えば６０モル％以上含まれていると好ましく、８０モル％以上含まれているとより好ましく、９０モル％以上含まれていると特に好ましい。一方、その上限は、上記繰り返し単位（Ａ）との関係から、９９. ４モル％である。
【００４１】
医療材料に含まれる共重合体は、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）以外の構成単位を含んでいてもよいが、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）のみから構成されていると好ましい。すなわち、医療材料に含まれる共重合体において、繰り返し単位（Ａ）および繰り返し単位（Ｂ）の合計量が１００モル％であると好ましい。
【００４２】
よって、共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を０.６〜７モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９９．４〜９３モル％(前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である)から構成されると好ましい。上記組成の共重合体とすることにより、血栓が形成されやすい過酷な条件下においても高い抗血栓性を示すと共に、医療用具に被覆された医療材料が基材から剥離して体液中に溶出(混入)することを防止することができる。
【００４３】
さらに、Ａ共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を０.８〜６モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９９．２〜９４モル％(前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である)から構成されるとより好ましい。さらにまた、上記共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を０.９〜４.７モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９９．１〜９５．３モル％(前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である)から構成されるとさらにより好ましい。さらに、上記共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を１〜４モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９９〜９６モル％(前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である)から構成されると特に好ましい。
【００４４】
本発明において、共重合体における繰り返し単位（Ａ）、繰り返し単位（Ｂ）、または他のモノマーに由来する繰り返し単位の割合は、ＮＭＲ法により決定された値を採用するものとする。例えば、繰り返し単位（Ａ）、および繰り返し単位（Ｂ）で構成される共重合体の場合、繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）において、それぞれ特徴的な構造である、窒素原子上のアルキレン基(すなわち、 Ｒ１５) と、アルコキシ基(すなわち、−ＯＲ２３)の１Ｈ−ＮＭＲの積分値を求め、当該積分値の比率に基づいて、共重合体における繰り返し単位（Ａ）、と繰り返し単位（Ｂ）との割合を解析できる。また、１ＨＮＭＲの測定において、ピークが重なる場合は、１３Ｃ−ＮＭＲを用いて算出することができる。
【００４５】
（他の構成単位）
上記のように、親水性皮膜Ａに含まれる共重合体は、繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）のみからなると好ましいが、その他の繰り返し単位を含んでいてもよい。すなわち、本発明の他の実施形態において、医療材料に含まれる共重合体は、モノマーａ、モノマーｂ、および、これらと共重合可能な他のモノマー(以下、単に「他のモノマー」とも称する。)に由来する構成単位(繰り返し単位)を含んでいてもよい。
【００４６】
モノマーａおよびモノマーｂと共重合可能な他のモノマーとしては、例えば、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノイソプロピルアクリレート、ジアミノメチルアクリレート、ジアミノエチルアクリレート、ジアミノフチルアクリレート、メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタクリルアミド、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、ジアミノメチルメタクリレート、ジアミノエチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレー卜、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチレン、プロピレン、Ｎ−ビニルアセ卜アミド、Ｎ−イソプロペニルアセ卜アミド、Ｎ− (メタ)アクリロイルモルホリン等がある。
【００４７】
共重合体の全構成単位中、上記他のモノマーに由来する繰り返し単位の割合は特に制限されないが、例えば、０モル％を超えて３９モル％未満であり、好ましくは０モル％を超えて３３モル％未満であり、より好ましくは０モル％を超えて９モル％未満であり、特に好ましくは、０モル％を超えて３モル％未満である。
上記Ａ共重合体の製造方法は、ＷＯ２０１５／１２５８９０に記載されている。
【００４８】
２．２［親水性皮膜Ｂ］
親水性皮膜Ｂは、潤滑性を発現する部位と架橋性を有する部位とからなるＢ共重合体を有する。架橋性基を有する部位は、好ましくは、エポキシ基を有する部位であり、より好ましくはＧＭＡ（グリシジルメタアクリレート、Methacrylic acid glycidyl ester）を主成分とする。潤滑性を発現する部位は、特に限定されないが合成の容易性や操作性などを考慮すると、アクリルアミド、アクリルアミド誘導体よりなる重合体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアクリレート、糖、リン脂質を側鎖に有する単量体を構成成分とする重合体あるいは無水マレイン酸系重合体などが挙げられる。無水マレイン酸系重合体としては、水溶解性に限定されず、無水マレイン酸系高分子を主成分としていれば不溶化されたものであっても、非浸漬状態で、呼気湿度と痰の水分とが存在する環境下に配置されることによって、呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分によって親水性皮膜Ｂの皮膜上に複数の水層が形成されるものであれば良い。さらに、有機溶媒にも可溶な重合体、すなわち両親媒性重合体が好ましい。
【００４９】
一方マクロモノマーにおいては、枝の部分が潤滑性を発現する部位で、幹の部分が加熱処理により架橋または高分子化するドメインを有する部位であることが望ましい。具体的には、グリシジルメタアクリレートとジメチルアクリルアミドとのマクロモノマー、グリシジルメタアクリレートと無水マレイン酸・ヒドロキシエチルメタアクリレート共重合体とのマクロモノマー、グリシジルメタアクリレートと無水マレイン酸・アクリルアミド共重合体とのマクロモノマー等が例示される。
【００５０】
以下にＢ共重合体の具体例を挙げて説明するが、本発明に用いるＢ共重合体はこれらに限定されるものではなく、特許第３５２２８３９号公報および特許３６３１７８１号公報に詳述されている。
アジピン酸２塩化物７２．３ｇ中に５０℃でトリエチレングリコール２９．７ｇを滴下した後、５０℃で３時間塩酸を減圧除去して得られたオリゴエステル２２．５ｇにメチルエチルケトン４．５ｇを加え、水酸化ナトリウム５ｇ，３１％過酸化水素６．９３ｇ，界面活性剤ジオクチルホスフェート０．４４ｇ、水１２０ｇよりなる溶液中に滴下し、−５℃で２０分間反応させた。得られた生成物は、水洗、メタノール洗浄を繰り返した後、乾燥させて分子内に複数のパーオキサイド基を有するポリ過酸化物を（ＰＰＯ）を得た。続いて、このＰＰＯを重合開始剤として０．５ｇ、グリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）９．５ｇを、ベンゼン３０ｇを溶媒として、６５℃２時間、減圧下で撹拌しながら重合した。反応物は、ジエチルエーテルで再沈して、分子内にパーオキサイド基を有するポリＧＭＡを得た。続いて、このポリＧＭＡ１ｇを重合開始剤とし、親水性モノマーとしてジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）８ｇをＤＭＳＯ中に仕込み、７０℃、１８時間重合させることにより、反応性ドメインとしてポリＧＭＡ、水膨潤性の親水性ドメインとしてポリＤＭＡＡを有するブロックコポリマー（Ｂ１）を得た。Ｂ１の組成（モル比）を1 Ｈ−ＮＭＲで分析したところ、ＤＭＡＡ：ＧＭＡ＝７．１：１であった。同様の方法で、ＧＭＡの代わりにヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を使用して、ブロックポリマー（Ｂ２）（ＤＭＡＡ：ＨＥＭＡ（モル比）＝６．４：１）を得る。
【００５１】
２．３．［親水性皮膜が有してもよい他の成分］
本発明の親水性皮膜は、上記の共重合体以外の、他の成分を含んでいてもよい。当該他の成分としては、例えば、重合において反応しなかった未反応のモノマーや、架橋剤、増粘剤、防腐剤、pH調整剤等の各種添加剤が挙げられる。
得られた共重合体に含まれる、未反応の重合モノマーは、共重合体全体に対して０.０１質量%以下であることが好ましい。未反応の重合モノマーは少ないほど好ましいので、下限は特段制限されないが、例えば０質量%である。残留モノマーの含量は、例えば高速液体クロマ卜グラフィーなど、当業者に知られた方法により測定できる。
【００５２】
コーティング液の形態で用いる場合、用いる溶媒としては共重合体を溶解できるものであれば特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、水、クロロホルム、テ卜ラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の非プロトン供与性の有機溶媒が例示できる。上記溶媒は、１種単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。混合溶媒としては、水−アルコール系溶媒が好ましく、特に、水−メタノール混合溶媒が好ましい。
コーティング液に含まれる共重合体の量は、任意に設定でき、共重合体を飽和量まで溶解させた溶液として用いることもできるが、例えば、コーティング剤全体に対して０．０１〜５０質量％であると好ましく、０.１〜５０質量％であるとより好ましい。
コーティング剤は、共重合体と上記溶媒とによって構成されても良いが、任意に、架橋剤、増粘剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等、他の成分を含んでも良い。架橋剤を含むことにより、共重合体がより強固に基材表面へ固定化されうる。
【００５３】
３．本発明の親水性皮膜により形成される複数の水層
以上の親水性皮膜Ａを内表面の少なくとも一部に有する気管用チューブを、患者の体外と体内とを連通し、呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分が存在するが、気管用チューブの表面が直接液体（水系溶媒、体液および分泌液など）に接触しない、もしくは少なくとも一部が接触しない状態に配置すると、親水性皮膜上に複数の水層が形成される。複数の水層を模式的に図４（Ａ）および表１に示す。
【００５４】
表１および図４（Ａ）は、滑らかな親水性皮膜Ａと水との接触界面の状態を示している。表１の浸漬状態では親水性皮膜Ａが水または体液と接触している状態で、この状態は本発明の方法に用いる気管用チューブにはない。本発明方法の気管用チューブは非浸漬状態に置かれ、設置した初期状態または良好な状態に維持されて継続使用されている状態では、気道確保用ルーメンの内部は呼気の湿気で満たされる。親水性皮膜Ａと接する水は、親水性皮膜Ａの表面から強固定層（不凍水）・水層厚さ＋、中固定層（中間水）・水層厚さ＋＋、弱固定層（自由水）・水層厚さ−（−はその層がないことを示す）の順で形成されるが、痰のない呼気湿度の場合は、弱固定層（自由水）は見られない。この状態で痰が発生しそれが気管用チューブ外に排出されないと気道確保用ルーメンの内部は、呼気湿度に痰の水分が加わる。親水性皮膜Ａと接する水は、親水性皮膜Ａの表面から強固定層（不凍水）・水層厚さ＋、中固定層（中間水）・水層厚さ＋＋＋、弱固定層（自由水）・水層厚さ＋の順で形成される。＋は、水層厚さを模式的に示す単位であるので＋が多いほど、水層厚さが厚いことを示す。この状態を図４（Ａ）に示す。親水性皮膜Ａ１５０上に、強固定層Ｗ１、中固定層Ｗ２および弱固定層Ｗ３が、この順に配置され、これにより、強固定層Ｗ１が、中固定層Ｗ２および弱固定層Ｗ３によって保護され、親水性皮膜Ａ１５０上で痰が移動できるようになる。Ｗ３層の上には水層は存在しない。
【００５５】
【表１】
2018050968.tif 000005
【００５６】
上記表１で示すように、親水性皮膜Ａを気道確保用ルーメンを形成する内面の少なくとも一部に有する気管用チューブを、患者の体外と体内とを連通し、呼吸気中の水分（呼気湿度）の状態に置くと親水性皮膜Ａ表面に強固定層と中固定層が形成される。この状態で患者の体内で痰が生じ、痰の水分が呼気湿度に加わると、中固定層の厚さが増強され、弱固定層が生成する。親水性皮膜Ａ内表面上の気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって親水性皮膜Ａ表面を移動できるようになるので気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減できる。また従来技術の構成では移動しない程度の小さな喀痰を患者の呼吸の流れによって移動させて集めて塊として除去し易くすることができる。
【００５７】
親水性皮膜Ｂを内表面の少なくとも一部に有する気管用チューブを、患者の体外と体内とを連通し、呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分が存在するが、気管用チューブの表面が直接液体（水系溶媒、体液および分泌液など）に接触しない、もしくは少なくとも一部が接触しない状態に配置すると、親水性皮膜上に複数の水層が形成される。複数の水層を模式的に図４（Ｂ）および表２に示す。
【００５８】
表２および図４（Ｂ）は、滑らかな親水性皮膜Ｂと水との接触界面の状態を示している。表２の浸漬状態では親水性皮膜Ｂが水または体液と接触している状態で、この状態は本発明の方法に用いる気管用チューブにはない。本発明方法の気管用チューブは非浸漬状態に置かれ、設置した初期状態または良好な状態に維持されて継続使用されている状態では、気道確保用ルーメンの内部は呼気の湿気で満たされる。親水性皮膜Ｂと接する水は、親水性皮膜Ｂの表面から強固定層（不凍水）・水層厚さ＋＋、弱固定層（自由水）・水層厚さ＋の順で形成される。痰のない呼気湿度の場合でも、親水性皮膜Ｂによって弱固定層（自由水）が見られる。この状態で痰が発生しそれが気管用チューブ外に排出されないと気道確保用ルーメンの内部は、呼気湿度に痰の水分が加わる。親水性皮膜Ｂと接する水は、親水性皮膜Ｂの表面から強固定層（不凍水）・水層厚さ＋＋、弱固定層（自由水）・水層厚さ＋＋の順で形成される。この状態を図４（Ｂ）に示す。親水性皮膜Ｂ１５０上に、強固定層Ｗ１、および弱固定層Ｗ３が、この順に配置され、これにより、強固定層Ｗ１が、弱固定層Ｗ３によって保護され、親水性皮膜Ｂ１５０上で痰が移動できるようになる。Ｗ３層の上には水層は存在しない。
【００５９】
【表２】
2018050968.tif 000006
【００６０】
上記表２で示すように、親水性皮膜Ｂを気道確保用ルーメンを形成する内表面の少なくとも一部に有する気管用チューブを、患者の体外と体内とを連通し、呼吸気中の水分（呼気湿度）の状態に置くと親水性皮膜Ｂ表面に強固定層と中固定層が形成される。この状態で患者の体内で痰が生じ、痰の水分が呼気湿度に加わると、弱固定層の厚さが増強される。親水性皮膜Ｂ内表面上の気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって親水性皮膜Ｂ表面を移動できるようになるので気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減できる。また従来技術の構成では移動しない程度の小さな喀痰を患者の呼吸の流れによって移動させて集めて塊として除去し易くすることができる。
【００６１】
本発明の方法は、気道確保用ルーメンを形成する内面の少なくとも一部に特定の親水性皮膜を備える気管用チューブを、非浸漬状態で呼気湿度と痰の水分とが存在する環境下に配置することによって、呼吸気中の水分および／または喀痰中の水分によって特定の親水性皮膜上に特定の水層を形成することにある。その結果得られる複数の水層により、気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって気道確保用ルーメンの内面を移動でき、気管用チューブ内面への喀痰の固着が低減される方法である。
気管用チューブの気道確保用ルーメンを形成する内面の少なくとも一部が以上の条件になるように気管用チューブを配置するには、特定の親水性皮膜を有する気道確保用ルーメンが痰を動かせる水層を形成できるように人工呼吸器の湿度、呼吸器の呼気・吸気の速度を調整する。または痰の状態によっては人工呼吸器の調整は不要である場合もあり、その場合は、人工呼吸器は使用しない場合もあり、また、人工呼吸器の特別な調整の必要は無く、この条件で使用し続ければ痰の付着は低減できると判断する場合もある。
【００６２】
本発明の方法で、気管用チューブ内面の喀痰が移動できその固着が低減されるので以下の効果の内少なくとも一つを生じる。
本発明の気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法の第一の実施形態では、気管用チューブ内の喀痰が、患者の呼吸の流れによって気管用チューブの内面を移動できるようになるので気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減できる。
第二の実施形態では、従来技術の構成では移動しない程度の小さな喀痰の表面に図３Ａに示すように中間固定層または弱固定層でたんぱく質または細胞の水和構造を形成し、患者の呼吸の流れによって気管用チューブの気道確保用ルーメンを上下動し、呼気によって基端側に移動し、吸気によって先端側に移動するステップによって気管用チューブの軸方向に形成されている従来技術の構成では移動しない程度の喀痰を集めて塊をつくることができるので、喀痰の塊を効率よく吸引、回収でき、気管用チューブの気道確保用ルーメンが閉塞しにくい。
さらに第三の実施形態では、タンパク質の水和構造を形成した喀痰の塊が、呼吸の流れによって気管用チューブ内面の周方向に回転するステップができ、従来技術の構成では、周方向に形成されている移動しない程度の喀痰を移動させて塊として集める方法が提供される。
第四の実施形態では水和構造を形成した喀痰を移動可能として集めて塊として吸引カテーテルの吸引ステップにより、容易に回収・除去する方法が提供される。
さらに第五の実施形態では、タンパク質の水和構造を形成した喀痰の塊が、呼吸の流れによって気管用チューブ内面から剥離されるステップを含み、気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減することができる。
また第六の実施形態では、ある時間毎に患者を体位変換（例えば側臥位の左から右）するステップにより、水和構造を形成した喀痰の塊を周方向に移動させ、周方向に形成されている従来技術の気管用チューブの構成では移動しない程度の小さな喀痰の塊を集めて、吸引除去することができる。
【実施例１】
【００６３】
１．実施例１：３−（メタクリロイルアミノ）プロピル］ジメチル（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド（式（１）中のZ＝−NH−）とＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：４．７モル%）の合成（特許文献２の実施例１参照）
アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）５ｇ（３８.４ｍｍｏ１）と［３−（メタクリロイルアミノ）プロピル］ジメチル（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド０．５５ｇ（１.９ｍｍｏ１）とをメタノール２２ｇに溶解し、四口フラスコに入れ、５０℃でＮ２バブリングを１時間行った。
その後、２，２‘ アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−７０ 、和光純薬工業製）０．００６ｇをメタノール１ｍＬに溶解した溶液を、重合モノマーを溶解したメタノール溶液に加え、５０℃で５時間重合させた。重合液をジエチルエーテルに滴下し、析出した共重合体を回収し、重合体（１）を得た。当該重合体（１）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を‘Ｈ−ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９５.３モル％）であった。
２．図５に断面図で示す気管用チューブ１０１と模擬気管７０とを人工呼吸器（図示せず）および人工肺（図示せず）に連通した試験システム１００を用いた。人工呼吸器は空気を挿入排気するポンプで人工肺は挿入空気の湿度を下記の条件に制御する。
気管用チューブ：内径８ｍｍ、長さ１００ｍｍ、約１１０度湾曲。
気管用チューブの下流には内径１１．５ｍｍの樹脂チューブを模擬気管として人工肺まで１００ｍｍ長とした。
各部の接続箇所は気体、液体が漏れないように密封した。
３．［人工呼吸器、気管用チューブ、模擬気管、人工肺を備える試験システム］
呼吸器内科の急性期、慢性期のドクター２名の指導により、人工呼吸器（図示せず）と気管用チューブと模擬気管と、人工肺（図示せず）とを組み合わせた実験システムに痰を投入し、吸引カテーテル６０１を使って喀痰の吸引操作を行った。
人工呼吸器は、ＩＰＡＰ（呼気陽圧）１８．０ｃｍＨ２Ｏ
ＥＰＡＰ（吸気陽圧）３．０ｃｍＨ２Ｏ
呼吸回数 １５ｂｐｍ（１５回／分）
模擬痰は、カネヨコンクせんたく糊（カネヨ石鹸（株）製）を用いて粘度約５，０００〜１０，０００ｃｐｓとして赤に着色して観察した。
親水性皮膜Ａを模擬気管用チューブの内面に１〜１０００ｎｍの塗布量として全長にコートした。
親水性皮膜Ａ表面の水層は６０分間人工呼吸器と模擬肺とを運転した後に観測された。親水性皮膜Ａの水層は、別にＤＳＣ（示差走査熱量計）を用いて３層（自由水、中間水、不凍水）であることを確認した。
模擬痰投与量  ０．２５ｍＬ／回
模擬痰投入    １５分に１回（気管用チューブの基端から５０ｍｍ先端側に投入）
吸引操作      ６０分に１回
吸引条件      −２０ｋＰａ，２０秒／回
痰投与・吸引は、経時加速（４倍）条件で行った。
［結果：吸引カテーテルにより除去される］
投入した模擬痰が移動しながら、少しずつ塊となって徐々に親水性皮膜Ａ上を先端側に移動した。次に、吸引操作を行ったところ、模擬痰は気管用チューブの先端側から容易に吸引カテーテルで容易に除去できた。吸引できた塊は０．０１〜０．２ｇであった。
［結果：模擬痰が基端側に移動して一部排出される］
投入した模擬痰が移動しながら、少しずつ塊となって徐々に親水性皮膜Ａ上を先端側に移動した。次に、気管用チューブ内に大きさが約０．２〜０．５ｇの模擬痰が溜まり、溜まった模擬痰は模擬気管用チューブ内を、呼気、吸気に連れて上下に移動したが呼気の加勢で徐々に基端側に上昇していく、もしくは吸気の加勢で徐々に先端側に下降していくのが観測できた。そのまま吸引せずに観察を続けたら、模擬痰の塊が気管用チューブの先端から模擬気管に排出された。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明の気管用チューブの気管用チューブ内面への喀痰の固着を低減する方法は、例えば、ＷＯ２０１６／０５２３４０公報に記載の以下の気管用チューブまたはこれらの変形例に好適に利用できる。本発明の方法はこれらの気管用チューブに限定されない。
気管用チューブが、気管切開チューブである。
気管用チューブが、複管式気管切開チューブである。
気管用チューブが、複管式気管切開チューブの内管である。
気管用チューブが、気管内チューブである。
気管用チューブが、輪状甲状膜の穿刺孔または切開孔を介して気管に挿入可能な気管力ニューレである。
気管用チューブが、輪状甲状膜に穿刺可能な気管力ニューレである。
気管用チューブが、小気管切開チューブである。
【符号の説明】
【００６５】
５  皮膚
７  気管
７ａ  皮膚側気管粘膜
７ｂ  体内側気管粘膜
７０  模擬気管
８０  試験システム
１００  気管用チューブ
１０１  気管切開チューブ
１０２  管腔体
１０２ａ  気道確保用ルーメン
１０６  カフ
１２１  基端部
１２２  先端部
１２３  湾曲部
１２７  固定部
１２８  固定板
１２９  接着部
１３０  貫通孔
１３１  収納孔
１５０  親水性皮膜、親水性皮膜Ａ、親水性皮膜Ｂ
１５２  接着層
６０１  吸引カテーテル
Ｗ１  強固定層
Ｗ２  中固定層
Ｗ３  弱固定層
Ｚ  痰
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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