(57)【要約】      （修正有）【課題】低分子量物質の濾過による除去性能を維持しつつ、たとえ大量液置換法を実施した場合においても、とくに小分子量物質の拡散による除去性能を高く保つことが可能な血液透析濾過器を提供する。【解決手段】中空糸２２の糸束２３を装填するケース２１を有してなり、相対的に低分子量の物質である尿素やビタミンＢ１２などの小分子量尿毒素を透析によって除去し、相対的に高分子量の物質である低分子量タンパク質を濾過によって除去する血液透析濾過器２０であって、水系における尿素の総括物質移動係数が０．０７５ｃｍ／ｍｉｎ以上であり、水系におけるビタミンＢ１２の総括物質移動係数が尿素の総括物質移動係数の３分の１以上１以下であることを特徴とする血液透析濾過器、およびその製造方法。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸の糸束と前記中空糸の糸束を装填するケースを有してなり、相対的に低分子量の物質を透析によって除去し、相対的に高分子量の物質を濾過によって除去する血液透析濾過器であって、
水系における尿素の総括物質移動係数が０．０７５ｃｍ／ｍｉｎ以上であり、水系におけるビタミンＢ１２の総括物質移動係数が尿素の総括物質移動係数の３分の１以上１以下であることを特徴とする血液透析濾過器。
【請求項２】
前記ケースに装填された前記糸束の、ケース中央部における外径を１とした場合に、前記糸束の端部における外径が、１を超え１．１０以下の範囲内にある、請求項１に記載の血液透析濾過器。
【請求項３】
前記中空糸が波型のクリンプ形状を有してなり、前記クリンプ形状の振幅が０．０５〜０．１５ｍｍの範囲内にあり、かつピッチが５〜１５ｍｍの範囲内にある、請求項１または２に記載の血液透析濾過器。
【請求項４】
前記ケースに装填された中空糸の糸束の有効膜面積が１．５ｍ２以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の血液透析濾過器。
【請求項５】
前記中空糸が、ポリスルホン系樹脂を主成分として有する、請求項１〜４のいずれかに記載の血液透析濾過器。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の血液透析濾過器を製造する方法であって、モジュールケース径よりも直径の大きな熱板を用いて中空糸端部に目止めを付与する工程を有することを特徴とする、血液透析濾過器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液の透析および濾過を行う血液透析濾過器およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人工腎臓などの血液浄化用モジュールは、膜を介して血中から老廃物や有害物などの除去対象物質を拡散や濾過などの方法により除去している。膜の形状としては、平膜や中空糸膜があるが、近年では処理効率の良さから中空糸膜が主流になっている。
【０００３】
人工腎臓を用いた血液浄化においては、図１に示すように、中空糸膜１の内側に血液２を、外側に無機電解質等を含んだ透析液３を流して、血液２側に存在する除去対象物質４を透析液側に移動させ、血液２側から除去している。代表的な除去対象物質４としては、図１に記載されているように、小分子量尿毒素（尿素（重量平均分子量（Ｍｗ：６０））やビタミンＢ１２（Ｍｗ：１，３６０））と、低分子量タンパク質（β２―ミクログロブリン（以下、β２―ＭＧと省略する場合がある。）（Ｍｗ：１１，８００））があり、除去しない有用物質としては、代表的にはアルブミン（Ａｌｂ（Ｍｗ：６６，０００））が挙げられる。
【０００４】
除去の方法には、上述のとおり、除去対象物質を濃度拡散、つまり透析により除去する方法（以下、血液透析と言い、血液透析を「ＨＤ」（Hemodialysis）と略記する場合がある。）、濾過により除去する方法、またはその両方を用いて除去する血液透析濾過療法と呼ばれる方法（以下、血液透析濾過と言い、血液透析濾過を「ＨＤＦ」（Hemodialysis Filtration）と略記する場合がある。）と呼ばれる方法がある。
【０００５】
血液透析では、例えば図２に示すように、血液１１中の尿素やビタミンＢ１２などの小分子量尿毒素１２を、透析膜１３（とくに上記のような中空糸膜）を通して濃度差による拡散により透析液１４側に移動させ、血液１１中から除去する。この血液透析では、より分子量の大きな低分子量タンパク質１５（例えばβ２−ＭＧ）や有用物質であるアルブミンは除去されない。拡散による小分子量尿毒素１２のみの除去であるから、中空糸膜の糸束を充填したモジュール１６の入口側、出口側における血液１１の流量には、小分子量尿毒素除去によっては殆ど変化が生じない。また、透析液１４のモジュール１６（血液透析器）への供給側、排出側にも殆ど変化が生じない。図２に各流量が例示されている。
【０００６】
一方、血液透析濾過療法は、濾過と透析（拡散）の両方を利用して、例えば図３に示すように、血液１１中の尿素やビタミン１２などの小分子量尿毒素１２を透析膜１７を通して拡散により透析液１４側に移動させ、血液１１中から除去するとともに、β２―ＭＧなどの低分子量タンパク質１５などを透析膜１７を通して濾過により透析液１４側に移動させ、血液１１中から除去することにより、小分子量尿毒素１２から低分子量タンパク質１５までの広い領域の尿毒症物質を除去するものである。この療法においては、血液透析濾過器１８（モジュール）に透析液を流しつつ、血液側から透析液側に向けて大量の濾過を行うため、上述の血液透析の場合と同じような血液、透析液の流量に設定すると、図３に各流量を例示するように、モジュール出口側の血液流量が減少し、モジュール出口側の透析液流量が増加することとなるが、このような過剰な血液量の減少を電解質液（置換液）の投与により補う（通常、透析液を補液として供給する）方法を採っている。このような血液透析濾過療法により、小分子量物質から、低分子量タンパク質までの広い分子量範囲の尿毒症物質等を除去でき、より人間の糸球体機能に近い機能となる治療方法が提供されている。血液透析濾過療法は、関節痛、皮膚掻痒感、不眠、イライラ感、レストレスレッグス症候群などに対して有効であると言われており、アミロイドーシス悪化のリスクが低くなることもわかってきている。
【０００７】
血液透析濾過療法において上述したような過剰な血液量の減少を防ぐために透析液を補液として供給する方法には、例えば図４、図５に各流量の例示とともに示すように、透析液の一部を補液としてモジュール１８の入口前の血液に供給して血液を透析濾過前に希釈する方法（図４；前希釈ＨＤＦ）と、透析液の一部を補液としてモジュール１８の出口後の血液に供給して血液戻り量に減少が生じないようにする方法（図５；後希釈ＨＤＦ）とがあるが、日本では前希釈ＨＤＦ法が採用されることが多い。図４、図５に示したようないずれの方法においても、モジュール１８内における透析液の流量は減少することとなるため、そのままでは、除去対象物質の透析液側への除去性能が低下する傾向となる。とくに、血液透析療法に比べて、尿素やビタミンＢ１２などの小分子量尿毒素の拡散による除去性能が低下する傾向となる。これを補うために、後述の如く、血液透析濾過療法では、血液透析療法に比べて、透析液の流量を上げて実施することが多い（この場合の問題点についても後述する）。
【０００８】
上記血液透析濾過療法に用いられる血液透析濾過器においては、高い濾過性能、拡散性能を実現するために、例えば図６に人工腎臓としての従来の血液透析濾過器の代表的な設計要素を示すように、中空糸膜の膜孔径、開孔率、緻密層厚み等、モジュールの膜面積、中空糸膜の充填率、Ｌ／Ｄ（長さ／内径比）、透析液の流れの制御等が、除去対象物質の除去性能を向上させる上で重要であることが知られている。
【０００９】
例えば、除去性能を上げるための方法として、単純にモジュール容器内への中空糸膜の集束本数を増大させたとしても、中空糸膜同士が密着することで、膜近傍に濃度境界膜が発生し、総合的な物質移動速度低下を引き起こし、除去性能が低下することがある。
【００１０】
また、透析液の流れを良くする方法として、中空糸膜間の密着を抑制するために、中空糸膜間にカバリングヤーンを配置する方法が知られている（例えば、特許文献１〜４）。中空糸膜が密着しないようにカバリングヤーンを配置した場合には、長期間経過しても、再度、中空糸膜同士が密着することはない。しかしながら、カバリングヤーンを配置するには、工程が複雑であるうえに、カバリングヤーンの存在のために、中空糸膜の充填密度が低下する。すなわち、モジュール内の中空糸膜の充填本数が低下するためにモジュールサイズが大きくなるという問題点がある。
【００１１】
また、中空糸膜の充填密度を低下させずに、中空糸膜間の密着を抑制する方法として、中空糸膜をクリンプと呼ばれる小さな波型にする方法が提案されている。クリンプの形状に関しては、中空糸の径、クリンプの波長（ピッチ）および振幅を規定したもの（例えば、特許文献５、６）や、クリンプの波長および捲縮率を規定したもの（例えば、特許文献７）や、一部にクリンプ中空糸を用いたもの（例えば、特許文献８）などが提案されている。
【００１２】
さらに、濾過を行わず、透析のみによって除去対象物質を除去する血液透析器についてではあるが、全周型バッフル構造を取り入れて、モジュールケースによって流れの整流化を行うモジュールなども提案されている（例えば、特許文献９）。
【００１３】
また、血液透析濾過療法を実施する場合における問題点として次の点がある。血液透析濾過療法では、血液透析療法に比べて、前述の如く透析液の流量を上げて行うことがあるが、そうすると、透析液が補液側（例えば、図４、図５に示した補液側）へのショートパス量が多くなり、透析液の流量を上げているにも関わらずモジュール内の実際の透析液流量は血液透析療法の場合よりも少なくなる場合がある。透析濾過器内の透析液流量が低下すると、拡散効率が低下し、とりわけ尿素やビタミンＢ１２などの小分子量物質の除去性能が低下するが、小分子量物質の除去性能を維持、向上できるようにした血液透析濾過器は見当たらない。
【００１４】
また、血液透析濾過療法においては、補液量、血流量を多く流し、徐水・濾過を多くする大量液置換法と呼ばれる療法が存在する。
【００１５】
しかし、大量液置換法では、扱う液量が増えるため、血液側の圧力損失が大きくなる。血液側の圧力損失が大きくなると、血液が活性化し、白血球数、血小板数の低下により患者状態の悪化を招くおそれがある。このような血液側の圧力損失の増大を防ぐためには、中空糸膜を大膜面積とすることが考えられる。具体的には、血液透析濾過器における中空糸の本数を増やすことで達成することが可能であると考えられる。
【００１６】
しかし、中空糸膜の大膜面積化を意図して中空糸の本数を増やした場合、透析液の流れを維持するために、モジュールケースの内径を増大させる必要が生じる。モジュールケースの内径を増大させると、中央部（モジュールケースの液流れ方向中央部）における透析液の流れの不均一性が高くなるなど、透析液の流れを均一性の高い流れに制御することが難しくなり、除去対象物質の透析液側への拡散性能の低下を招く場合があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】特公昭５９―１８０８４号公報
【特許文献２】特開昭６０―２４４３０４号公報
【特許文献３】特開平０２―１４０１７２号公報
【特許文献４】特開平０５−０４１９７９号公
【特許文献５】特開昭５７−１９４００７号公報
【特許文献６】特公平５−１２０１３号公報
【特許文献７】特開昭６２−２６６１０６号公報
【特許文献８】特開２００８−１５５００９号公報
【特許文献９】ＷＯ２００６／０２４９０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上述の通り、これまでの血液透析濾過療法においては、透析液のショートパスによりとりわけ小分子量物質の除去性能の維持向上が難しいという問題があり、また、所望の膜のポアサイズ（膜孔径）やモジュールの形状を設定したうえで、透析液の流れの均一化により除去対象物質の拡散性能を維持可能な（低下を防止することが可能な）血液透析濾過器の実現が困難であった。
【００１９】
そこで本発明の課題は、血液透析濾過療法において、低分子量物質の濾過による除去性能を維持しつつ、たとえ大量液置換法を実施した場合においても、とくに小分子量物質の拡散による除去性能を高く保つことが可能な血液透析濾過器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
上記課題を解決するために、本発明に係る血液透析濾過器は、中空糸の糸束と前記中空糸の糸束を装填するケースを有してなり、相対的に低分子量の物質（とくに、尿素やビタミンＢ１２などの小分子量尿毒素）を透析によって除去し、相対的に高分子量の物質（とくに、β２―ＭＧなどの低分子量タンパク質）を濾過によって除去する血液透析濾過器であって、
水系における尿素の総括物質移動係数が０．０７５ｃｍ／ｍｉｎ以上であり、水系におけるビタミンＢ１２の総括物質移動係数が尿素の総括物質移動係数の３分の１以上１以下であることを特徴とするものからなる。
【００２１】
このような本発明に係る血液透析濾過器においては、とくに、従来低下傾向にあった拡散による小分子量尿毒素の除去性能、つまり、透析性能が向上され、β２―ＭＧなどの低分子量タンパク質の除去性能、つまり、濾過性能は所望の性能に維持される。拡散性能については、水系における尿素の総括物質移動係数が０．０７５ｃｍ／ｍｉｎ以上とされることにより、小分子量尿毒素の代表的な除去対象物質である尿素の拡散による除去性能が高いレベルに設定される。そのうえで、もう一つの小分子量尿毒素の代表的な除去対象物質であるビタミンＢ１２の水系における総括物質移動係数が尿素の総括物質移動係数の３分の１以上１以下とされることにより、除去対象物質である小分子量尿毒素全体の拡散性能の全体的なレベルが高く維持され、拡散による小分子量尿毒素除去性能が向上される。すなわち、血液透析濾過器の濾過性能は実質的に所望の性能に維持されつつ、従来低下傾向にあった小分子量尿毒素の拡散性能が向上される。したがって、たとえ大量液置換法を実施した場合においても、とくに小分子量物質の拡散による除去性能を高く保つことが可能になる。
【００２２】
上記本発明に係る血液透析濾過器において、上記のように拡散による小分子量尿毒素除去性能を向上するためには、上記ケース（モジュールのケース）に装填された上記糸束の、ケース中央部における外径を１とした場合に、上記糸束の端部（ケース長手方向における糸束の端部）における外径が、１を超え１．１０以下の範囲内にあることが好ましい。つまり、ケース中央部においてケース内径に拘束されている中空糸の糸束の外径に対し、ケース端部側に位置する糸束の端部における外径が適切に大きくされ、糸束の端部においては糸束がふんわりとした形態（低充填率化）を保っている状態とされて、糸束の中空糸同士が互いに強固に密着する状態が回避される。ケース端部側には透析液の供給口、排出口が設けられるので、ケース端部側に位置する糸束の端部において中空糸同士の密着が防止されることで、糸束の横断面の全体にわたって目標とする透析液の流路が確保され、モジュールの長手方向に流れる透析液の流れが望ましくない不均一な流れになることが防止される。透析液の均一な流れが確保されることにより、モジュール全体にわたって高い拡散性能が得られることになり、血液透析濾過器における小分子量物質の拡散による除去性能が向上される。ケース中央部における糸束の外径を１とした場合の、糸束の端部における外径が１以下であると、糸束を上記のようなふんわりとした状態（低充填化）に保つことが難しく、中空糸同士が密着し、拡散による除去性能の向上が難しくなる。糸束の端部における外径が１．１０を超えると、糸束外径が大きくなり過ぎて中空糸間に形成される透析液の流路断面積にばらつきが生じやすくなり、糸束の横断面方向に見た場合の透析液の不均一な流れを誘発するおそれがある。
【００２３】
また、上記本発明に係る血液透析濾過器においては、上記中空糸が波型のクリンプ形状を有してなり、このクリンプ形状の振幅が０．０５〜０．１５ｍｍの範囲内にあり、かつピッチが５〜１５ｍｍの範囲内にあることが好ましい。モジュールケースに充填される中空糸が波型のクリンプ形状を有することにより、中空糸同士の密着が防止されるとともに中空糸により確実に透析液の流路を確保することが可能になり（換言すれば、透析液の流路に閉塞部位が生じることがより確実に回避され）、モジュールの長手方向全長にわたって透析液の均一な流れの確保が可能になる。そして、この波型のクリンプ形状が最適な範囲内の形態に形成されることで、モジュールの長手方向全長にわたって透析液の均一な流れがより確実に確保され、モジュール全体にわたって高い拡散性能が得られることになって、血液透析濾過器における小分子量物質の拡散による除去性能が向上される。クリンプ形状の振幅が０．０５ｍｍ未満であると、振幅が小さすぎるため、中空糸同士の望ましくない密着を招く可能性が増大し、振幅が０．１５ｍｍを超えると、振幅が大きすぎるため、モジュールケース内への中空糸の充填率が低下する。いずれも、拡散による小分子量物質の除去性能の向上が難しくなる。また、クリンプ形状のピッチが５ｍｍ未満であると、中空糸間の透析液流路形状の流れ方向における変化度合が高くなり過ぎ、透析液流れのモジュール内における圧力損失が大きくなり過ぎるおそれがあり、その分透析液側の圧力を高める必要が生じて、濾過性能が低下するおそれがある。クリンプ形状のピッチが１５ｍｍを超えると、ピッチが大きすぎるため、１ピッチ内における中空糸の自由度が増し、中空糸同士の望ましくない密着を招く可能性が増大し、透析液の不均一な流れを誘発して、拡散による小分子量物質の除去性能の向上が難しくなる。
【００２４】
また、上記本発明に係る血液透析濾過器においては、上記ケースに装填された中空糸の糸束の有効膜面積が１．５ｍ２以上であることが好ましい。糸束の有効膜面積が１．５ｍ２以上とすることにより、血液透析濾過器における除去対象物質の基本除去性能を満たすことが可能になる。
【００２５】
また、上記本発明に係る血液透析濾過器においては、上記中空糸の構成材質は特に限定されず、従来と同様の材質を使用できるが、とくに、上記中空糸が、ポリスルホン系樹脂を主成分とし、９０％以上を有することが好ましい。ポリスルホン系樹脂を主成分として有することにより、除去対象物質の拡散、濾過性能を発現可能な中空糸を容易に設計することが可能になる。また、９０％以上であると、中空糸の強度、伸度、および耐糸つぶれ性が向上し、中空糸からのリークや、中空糸の破損を防止することができる。
【００２６】
本発明は、血液透析濾過器の製造方法についても提供する。すなわち、上記のような血液透析濾過器を製造する方法であって、モジュールケース径よりも直径の大きな熱板を用いて中空糸端部に目止めを付与する工程を有することを特徴とする血液透析濾過器の製造方法である。
【００２７】
このような本発明に係る血液透析濾過器の製造方法においては、モジュールケース内に装填された中空糸の端部に目止めを付与する（端部を封止する）に際し、モジュールケース径よりも直径の大きな熱板を用い、熱板の輻射熱にて非接触で中空糸の端部に目止めが付与される。このように熱板の輻射熱にて中空糸の端部に目止めを付与することにより、多数本の中空糸に、糸束の端部の所望形態（前述したような所望形態（低充填率化））を維持したまま効率よく端部に目止めを付与することができ、望ましい血液透析濾過器を高い生産性をもって製造できるようになる。
【発明の効果】
【００２８】
このように、本発明によれば、血液透析濾過療法のために、低分子量物質の濾過による除去性能を維持しつつ、たとえ大量液置換法を実施した場合においても、とりわけ小分子量物質の拡散による除去性能を向上可能な血液透析濾過器を実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】血液透析濾過の概念を示す説明図である。
【図２】血液透析器の概念を示す説明図である。
【図３】血液透析濾過器の概念を示す説明図である。
【図４】血液透析濾過器における前希釈の一例を示す説明図である。
【図５】血液透析濾過器における後希釈の一例を示す説明図である。
【図６】人工腎臓としての従来の血液透析濾過器の代表的な設計要素を示す説明図である。
【図７】本発明に係る血液透析濾過器、従来の血液透析濾過器、従来の血液透析器について除去性能を比較した一例を示す概略比較グラフである。
【図８】人工腎臓としての本発明に係る血液透析濾過器の代表的な設計要素を示す説明図である。
【図９】本発明の一実施態様に係る血液透析濾過器の一部断面表示側面図である。
【図１０】図９の血液透析濾過器のモジュールにおける中空糸の糸束の端部を示す正面図である。
【図１１】本発明に係る血液透析濾過器における中空糸クリンプの説明図である。
【図１２】本発明に係る血液透析濾過器の製造方法の一例を示す工程説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下に、本発明の実施の形態について、図面を参照しながら説明する。
本発明に係る血液透析濾過器は、中空糸の糸束と前記中空糸の糸束を装填するケースを有してなり、相対的に低分子量の物質（とくに、尿素やビタミンＢ１２などの小分子量尿毒素）を透析によって除去し、相対的に高分子量の物質（とくに、β２―ＭＧなどの低分子量タンパク質）を濾過によって除去する血液透析濾過器であって、水系における尿素の総括物質移動係数が０．０７５ｃｍ／ｍｉｎ以上であり、水系におけるビタミンＢ１２の総括物質移動係数が尿素の総括物質移動係数の３分の１以上１以下であることを特徴とするものである。
【００３１】
上記のような本発明に係る血液透析濾過器においては、前述したように、従来低下傾向にあった拡散による小分子量尿毒素の除去性能、つまり、透析性能が向上され、β２―ＭＧなどの低分子量タンパク質の除去性能、つまり、濾過性能は所望の性能に維持される。換言すれば、β２―ＭＧなどの低分子量タンパク質の濾過性能が従来の血液透析濾過器並みに確保されつつ、従来の血液透析濾過器では低下傾向にあった拡散による小分子量尿毒素の透析性能が血液透析器並みの高いレベルに向上される。この拡散による小分子量尿毒素の透析性能の向上が、水系における尿素の総括物質移動係数が０．０７５ｃｍ／ｍｉｎ以上とされて、小分子量尿毒素の代表的な除去対象物質である尿素の拡散による除去性能が高いレベルに設定されたうえで、もう一つの小分子量尿毒素の代表的な除去対象物質であるビタミンＢ１２の水系における総括物質移動係数が尿素の総括物質移動係数の３分の１以上１以下とされることにより、除去対象物質である小分子量尿毒素全体の拡散性能の全体的なレベルが高く維持される。このことを図示すれば、例えば図７に示すようになる。すなわち、本発明に係る血液透析濾過器（ＨＤＦ）においては、β２―ＭＧなどの低分子量タンパク質と有用物質であるアルブミン（Ａｌｂ）との分離性能を含むβ２―ＭＧなどの低分子量タンパク質の濾過性能が従来の血液透析濾過器（ＨＤＦ）並みに確保されつつ、尿素やビタミンＢ１２などの小分子量尿毒素の拡散による透析性能が、血液透析器（ＨＤ）並みの高いレベルに向上される。なお、図７においては、除去性能が後述のクリアランスにて例示されている。
【００３２】
このような本発明に係る血液透析濾過器の除去性能を達成するためには、例えば図８に人工腎臓としての本発明に係る血液透析濾過器の代表的な設計要素を示すように、上記の如き水系における尿毒素の総括物質移動係数を適切な範囲に設定して拡散性能を向上することに加え、さらにその目標とする拡散性能を達成するために、中空糸の糸束の端部外径の最適化や、中空糸のクリンプ形状の最適化が有効である。
【００３３】
先ず、本発明に係る血液透析濾過器では、水系における尿素の総括物質移動係数が０．０７５ｃｍ／ｍｉｎ以上とされる。０．００７８ｃｍ／ｍｉｎ以上がより好ましく、０．０８１ｃｍ／ｍｉｎ以上が特に好ましい。総括物質移動係数が小さすぎると、尿素の除去量が少なくなり、尿毒素が体内に堆積することで「むくみ」「いたみ」さらには、様々な合併症を引き起こすことが考えられる。
【００３４】
また、同様に尿毒素のクレアチニンの除去も必要である。クレアチニンは尿素の分子量６０ｇ／ｍｏｌに比べて約２０倍の分子量１３５０ｇ／ｍｏｌと知られており、体内に過剰蓄積することで発がん性リスクが高くなることも知られている。その為、尿素の総括物質移動係数により数値が近いことが好ましく、尿素総括物質移動係数との比率として、３分の１以上とされ、２．８分の１以上がより好ましい。分子量の関係から、クレアチニンの総括物質移動係数の尿素総括物質移動係数に対する比率の上限値は理論的には１となることから、本発明におけるクレアチニンの総括物質移動係数の尿素総括物質移動係数に対する比率の目標範囲は３分の１以上１以下であり、より好ましくは、２．８分の１以上１以下である。このクレアチニンの総括物質移動係数は、本発明では、クレアチニンと分子量（Ｍｗ）が極めて近いビタミンＢ１２（Ｍｗ：１，３６０）の総括物質移動係数として規定される。
【００３５】
また、前述した目標とする拡散性能を達成するために、中空糸の糸束の端部外径を最適化することが好ましい。図９に、本発明の一実施態様に係る血液透析濾過器２０を示すように、モジュールケース２１（本明細書では、単に「ケース」ということもある。）内には、とくにクリンプが付与された多数本の中空糸２２が装填されているが、このモジュールケース２１に装填された中空糸２２の糸束２３の、ケース２１中央部（ケース２１長手方向中央部）における外径２４を１とした場合に、糸束２３の端部における外径２５が、１を超え１．１０以下の範囲内であることが好ましい。モジュール端面における糸束２３の外径２５については図１０にも示す。なお、図９における２６、２７は透析液の供給口、排出口を示しており、２８は両端に取り付けられる血液透析濾過器２０のヘッダーを示しており、２９、３０は血液の流入口、流出口を示している。
【００３６】
ケース２１中央部における中空糸２２の糸束２３の外径２４を１とした場合に、糸束２３の端部における外径２５が１．１０を超える場合は、糸束２３の端部外径２５が大きくなり過ぎ、モジュールヘッダー２８と中空糸膜端部に緩衝部が発生して、有効膜面積の低下、血液流れの偏流がおこり、十分なモジュール性能が発揮できなくなるおそれがあり、透析終了後の返血時には残血が発生するおそれがある。一方、ケース２１中央部における糸束２３の外径を１とした場合に、糸束２３の端部における外径２５が１を下回る場合、糸束２３が密着しすぎ、透析液を中空糸外部に流したときに、中空糸２２の糸束２３の内部に（中空糸間に）透析液が入っていきにくくなり、透析による（拡散による）物質移動が起こりにくくなるおそれがあり、とくに小分子量物質の除去量が低下するおそれがある。
【００３７】
また、前述した目標とする拡散性能を達成するために、中空糸に付与されるクリンプの形状を最適化することも有効である。例えば、図１１にクリンプが付与された中空糸３１を示すように、クリンプ形状の波長（ピッチ）３２／クリンプ形状の振幅３３（但し、図１１に示す３３はクリンプ形状の振幅の測定箇所を示しており、クリンプ形状の振幅としては下記の如く３３で示されるサイズの１／２となる。）の比が大きくなるほど、中空糸３１はストレート形状に近づくために、中空糸３１間の密着抑制効果が薄くなる。また、波長／振幅比が小さくなるほど、中空糸３１の歪みが大きくなるために、中空糸３１の潰れなどが起こりやすい。また、波長／振幅比のみでなく、振幅の絶対値が小さすぎても、やはり中空糸膜間の密着抑制効果が薄くなる。また振幅の絶対値が大き過ぎる場合には、中空糸３１間の密着抑制効果が大きくなり過ぎるために、糸束径が大きくなりモジュールサイズが大きくなりすぎてしまう。以上のことから、クリンプ形状の振幅３３は０．０５ｍｍ以上が好ましく、０．１ｍｍ以上がさらに好ましい。また、クリンプ形状のピッチは１５ｍｍ以下が好ましく、１０ｍｍ以下がより好ましい。
【００３８】
ここで、中空糸のクリンプ形状における「振幅」とは、中空糸をｘ−ｙ座標のｘ軸方向に延びるように配置した際、波うつ中空糸の波の幅（一つの波長の中で、ｙ座標の最大値と最小値、すなわち、「波高」の１／２）をいい、「ピッチ」とは「波長」とも言い、ｘ座標において、波の山（一つの波長の中で、波の幅がｙ軸方向で最大となる位置）から、次の波の山までの距離をいう。
【００３９】
また、モジュールケース３１の胴部における中空糸２２の充填率は５３〜６４％であることが好ましく、５５％〜６２％であることがより好ましく、５７〜６０％であることがさらに好ましい。該充填率が５３％より小さいと、透析液がショートパスをおこして、特定の箇所にばかり流れてしまうおそれがあり、透析性能が低下しやすい。充填率が６４％より大きいと、モジュールケース３１に中空糸２２の糸束２３を挿入する際に、中空糸膜が損傷しやすくなる。
【００４０】
本発明において上記のような最適な形状のクリンプを得るためには、中空糸がポリスルホン系樹脂（ポリマー）を主成分として有することが好ましい。ポリスルホン系ポリマーは剛直であり、分子間凝集力が強いため、その成型体は強度、剛性が高い。しかしながら、分子鎖間の絡み合いがないために、力を加えていくと塑性流動がほとんど起こらず、ポリマー鎖間の滑脱が生じた場合には、成型体は破壊される。
【００４１】
ここで、ポリスルホン系ポリマーとしては、主鎖に芳香環、スルフォニル基およびエーテル基をもつポリスルホンやポリエーテルスルホン、ポリフェニルスルホンなどが挙げられる。例えば、次式（１）、（２）の化学式（化１）で示されるポリスルホンが好適に使用されるが、本発明ではこれらに限定されない。式中のｎは、例えば５０〜８０の如き整数である。
【００４２】
【化１】
2018086137.tif 000003
【００４３】
ポリスルホンの具体例としては、ユーデル（登録商標）ポリスルホンＰ−１７００、Ｐ−３５００（ソルベイ社製）、ウルトラソン（登録商標）Ｓ３０１０、Ｓ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（住友化学）、レーデル（登録商標）Ａ（ソルベイ社製）、ウルトラソン（登録商標）Ｅ（ＢＡＳＦ社製）等のポリスルホンが挙げられる。また、本発明で用いられるポリスルホンは上記式（１）及び／又は（２）で表される繰り返し単位のみからなるポリマーが好適ではあるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーとの共重合体や誘導体であってもよい。特に限定するものではないが、他の共重合体モノマーの組成量は１０モル％以下、誘導体ユニットの繰り返し単位の割合は１０モル％以下であることが好ましい。
【００４４】
次に、図１２を参照しながら、本発明に係る血液透析濾過器の製造方法の一例について説明する。
本発明に係る血液透析濾過器の大まかな工程としては、血液浄化用の中空糸（膜）の製造工程（図１２における紡糸・糸束挿入工程）と、その中空糸（膜）をモジュールに組み込むという工程（図１２における組立工程）にわけることができる。
【００４５】
中空糸の製造方法としては、次のような方法がある。
すなわち、ポリスルホンとポリビニルピロリドン（重量比率２０：１〜１：５が好ましく、５：１〜１：１がより好ましい。）を良溶媒（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサンなどが好ましい。）または良溶媒の混合溶液に溶解させたものを原液とし（濃度は、１０〜３０質量％が好ましく、１５〜２５質量％がより好ましい。）、該原液を二重環状口金から吐出する際に内側に注入液を流し、乾式部を走行させた後凝固浴へ導く（図１２における紡糸工程４１、４２は二重環状口金から吐出された中空糸、４３は凝固浴を示している）。この際、乾式部の湿度が影響を与えるために、乾式部走行中に膜外表面からの水分補給によって、外表面およびその近傍での相分離挙動を速め、孔径拡大し、空隙率を上げることができる。ただし、相対湿度が高すぎると外表面での原液凝固が支配的になり、かえって孔径が小さくなり、空隙率が低下する。そのため、相対湿度としては６０〜９０％が好適である。
【００４６】
また、注入液組成としてはプロセス適性から原液に用いた溶媒と、貧溶媒の混合溶液とすることが好ましい。良溶媒と貧溶媒を混合させることで、原液の相分離挙動を制御し、内表面およびその近傍での孔径や空隙率などの膜構造を制御することができる。良溶媒の濃度が高くなると相分離挙動が遅いために、孔径が大きくなる。一方で、濃度が低いと、相分離よりも原液の凝固が支配的となるために、孔径が小さくなり、内表面の空隙率は低下する。ただし、良溶媒の濃度が低いとボイド構造が発生しやすくなるため注意が必要である。そのため、注入液濃度の良溶媒としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、貧溶媒として水を用いたときは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド濃度は５０〜７５質量％、さらには５５〜７０質量％の水溶液が好適に用いられる。
【００４７】
紡糸された中空糸４４は、凝固浴４３の後、水洗浴４５を通過させることで残留溶媒を洗浄する（水洗工程４６）。乾燥工程４７の後、クリンプ工程４８で中空糸にクリンプを付与する。紡糸された中空糸膜４４に連続的にクリンプを付与する方法としては、（１）噛み合い歯を持ち、連続的に回転する２つのギア４９間に中空糸４４を通過させる方法（図に例示された方法）、（２）タイミングプーリーとタイミングベルトの間を通過させる方法、（３）凹凸状のベルト間を通過させる方法、などが挙げられる。いずれにおいても、クリンプを付与する工程を経る際には、中空糸１本あたりに３〜１０ｇｆ、好ましくは４〜９ｇｆ、さらには５〜８ｇｆの張力をかけておくことが好ましい。これは、張力を付与した方が、糸乱れが起こりにくいことと、クリンプが良好に付与されるためである。ただし、張力をかけすぎると、糸切れなどが生じるたりすることがあるので、注意が必要である。
【００４８】
クリンプが付与された中空糸５０は、例えば、巻取工程５１で一旦枷５２に所定本数の束として巻き取られる。
【００４９】
次に、糸束組込工程５３で中空糸５０の糸束がモジュールに内蔵される。中空糸５０をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、一例を示すと次の通りである。まず、中空糸５０を必要な長さに切断し、必要本数を束ねて所定の糸束５４とした後、筒状のモジュールケース５５内に挿入する。挿入後、中空糸５０を目止めする必要があり、端部封止工程５６が存在する。封止方法としては、約７００℃の熱板５７を中空糸端部に近づけることで、中空糸の端部を溶融し目止めを実施する。熱板５７による封止時には、モジュールケース５５の中央部内径よりも少し細い遮蔽板と呼ばれる、円形の把持治具５８で位置決めを実施し、封止する。熱板５７として、モジュールケース径よりも直径の大きな熱板５７を用いて中空糸端部に目止めを付与することで、中空糸の糸束端部の外径が前述の如く少し大き目に設定されていても、必要な全中空糸端部の目止めを確実に実施できる。また、前述の如く、中空糸にクリンプが付与してあることで、封止後の糸束径は、ケース中央部における外径を１とした場合に、糸束の端部における外径が１．１０以内に制御することが可能である。
【００５０】
次に組立工程において、モジュールケース５５の両端部に仮のキャップ５９を取り付け、中空糸両端部にポリウレタン等の樹脂組成物からなるポッティング剤を入れる（ポッティング工程６０）。このとき遠心機でモジュール５５を回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填されるために好ましい方法である。キュアカット工程６１でポッティング剤が固化した後、中空糸の両端が開口するようにカッター６２で両端部を切断し、中空糸膜モジュールを得る。この後、ヘッダー取付工程６３で両端部にヘッダー６４を取り付け、打栓工程６５でモジュールを密閉した後、例えばγ線などを用いて放射線滅菌処理を行う（滅菌処理工程６６）。
【実施例】
【００５１】
以下に、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５２】
まず、本発明で用いた測定方法を以下に説明する。
＜総括物質移動係数算出＞ 
尿素およびビタミンＢ１２を、尿素（１００−１５０ｍｇ／ｄＬ）、ビタミンＢ１２（２−５ｍｇ／ｄＬ）の範囲で純水に溶解し、ＪＩＳ  Ｔ３２５０：２０１３．５．６．１項に従い測定した。まず、次式によりクリアランスＣＬを算出した。
ＣＬ＝（Ｃｂｉ−Ｃｂｏｕｔ）／Ｃｂｉ×Ｑｂ 
ここで、 ＣＬ：クリアランス（ｍｌ／ｍｉｎ）
Ｃｂｉ：血液側入口濃度 
Ｃｂｏｕｔ：血液側出口濃度 
Ｑｂ：血液流量（ｍｌ／ｍｉｎ）
なお、水系クリアランス測定流量としては、血液側流量を２５０ｍＬ／ｍｉｎ、透析液側流量を５００ｍＬ／ｍｉｎで流し、濾過流量として４０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ２の条件で実施した。
【００５３】
次に、上記のクリアランスを元に次式により総括物質移動係数Ｋｏを求めた。
Ｋｏ＝Ｑｂ／（Ａ×１０4×（１−Ｑｂ／Ｑｄ）×ｌｎ（（１−ＣＬ／Ｑｄ）／（１−ＣＬ／Ｑｂ））
ここで、 
Ｋｏ：総括物質移動係数（ｃｍ／ｍｉｎ）
Ａ：膜面積（ｍ２）
Ｑｂ：血液側流量（ｍｌ／ｍｉｎ）
Ｑｄ：透析液側流量（ｍｌ／ｍｉｎ）
ＣＬ：クリアランス（ｍｌ／ｍｉｎ）
【００５４】
＜糸束径の測定＞ 
糸束のケース中央部における外径は、血液透析濾過器の長手方向における中央部をモジュールケース内径（図９）とし、端部糸束径は血液透析濾過器の両ヘッダーを取り外し、端面における糸束直径を垂直に交わるように２点ノギスで測定し（図１０）、両端面の平均値を端部糸束径とした。
【００５５】
＜クリンプの振幅、波長の測定方法＞
クリンプが付与された中空糸の任意の部分１８ｃｍを黒い紙の上に、もっとも振幅が大きくなるように配置し、張力を付加しないように注意しながら、両端部（両端から０．５ｃｍ以内）をセロテープ（登録商標）で固定した。その後、４倍に拡大コピーした。コピーする際には、中空糸膜を潰したり傷つけたりしないように注意が必要である。図１１に示したように、任意の位置における１ヶ所の山について、その頂点から次の山の頂点までを線で結び波長を測定し、波長（ピッチ）とした。振幅は、任意の位置における隣り合う２ヶ所の谷を直線で結び、２ヶ所の谷の間の山の頂点と、山から引いた垂線のその直線との距離を測定し、波高とし、波高の高さの半分を振幅とした。かかる測定を隣り合う２ヶ所の山について行い、平均した値を１回の測定値とした。さらに、上記について、これらの測定を、１本あたり異なる任意の位置を選定して２回行い、その平均値を１本の測定値とした（すなわち、１本辺り４つの山−谷の距離を測定した。）。この測定を２０本の中空糸の任意の部分１８ｃｍについて行った。平均値はミリメートルで表し、平均を振幅については小数点以下第３位で四捨五入したものを、ピッチについては小数点以下第１位で四捨五入したものを、それぞれ波長（ピッチ）、振幅とした。
【００５６】
＜アルブミン漏洩量測定＞
ヘマトクリット３２％、総蛋白濃度６ｇ／ｄＬに調整したウシ血液４Ｌを作製したモジュール血液側に流量２５０ｍＬ／ｍｉｎで流し、透析液側に３７℃の生理食塩水を５００ｍＬ／ｍｉｎで流した。なお、生理食塩水は５００ｍＬ／ｍｉｎのうち、モジュールの血液側入口に２００ｍＬ／ｍｉｎを補液として流し、４時間送液した。この条件は４８Ｌ前希釈条件を想定して実施した。
送液開始から４時間の全廃透析液を採取し、ＢＣＧ（Bromo Cresol Green）法でアルブミン濃度を測定し、全廃透析液重量を掛け合わせることで、アルブミン漏洩量として算出した。
【００５７】
＜β２−ＭＧのふるい係数＞
総蛋白濃度６ｇ／ｄＬに０．２ｍＬ／Ｌとなるようにβ２−ＭＧ試薬（和光純薬社製、型番３０６−５２４４１）を添加・調整したウシ血漿１Ｌに、作製したモジュール血液側に流量２００ｍＬ／ｍｉｎで流し、１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ２となるようにモジュールに濾過をかけた。送液開始から３０分後のモジュール血液側入口、血液側出口、さらに濾過側の血漿をそれぞれ３ｍＬ採取した。取した各血漿を、全自動エンザイムイムノアッセイ装置（AIA-360）を使用し、免疫反応（東ソー社製、免疫反応試薬２５２５９）でβ２−ＭＧのふるい係数を算出した。
Ｓｃ＝２×ＣＦ／（Ｃｂｏ＋Ｃｂｉ）
ここで、 Ｓｃ：β２−ＭＧふるい係数（−）
Ｃｂｉ：血液側入口濃度
Ｃｂｏ：血液側出口濃度 
ＣＦ：濾過側濃度
【００５８】
＜元素分析法による中空糸膜のポリスルホン比率測定＞
巻取工程後の中空糸サンプルを凍結乾燥で乾固し、１０ｍｇをＣＨＮレコーダーで分析し、窒素含有量を求め、ポリビニルピロリドンの含有率を計算した。
ポリスルホン比率＝１００−ポリビニルピロリドン含有率
【００５９】
［実施例１］
ポリスルホン（ソルベイ社製”ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１６質量部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製Ｋ３０）４質量部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製Ｋ９０）２質量部を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド７７質量部、水１質量部に加え、９０℃で１４時間加熱溶解した。この製膜原液を外管の外径０．３３ｍｍ、外管の内径０．２２ｍｍのオリフィス型二重円筒型口金の外管より吐出させた。芯液としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド６１．５質量部、水３８．５質量部からなる溶液を内管より吐出させた。吐出された製膜原液は乾式長３５０ｍｍを通過した後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド１０質量％、水９０質量％からなる溶液を充填した浴温４０℃の凝固浴を通過させ、水を充填した浴温８０℃の水洗浴を６０秒通過させ、１５５℃の乾燥処理装置を２分間通過させた。
【００６０】
クリンプ工程を経て得られた中空糸を巻き取り糸束とした。中空糸の内径は２００μｍ、膜厚は３９μｍであった。クリンプ形状としては、波高が０．３０ｍｍ（振幅０．１５ｍｍ）、波長（ピッチ）が７．０ｍｍであった。該中空糸膜のポリスルホン比率は９７％であった。
【００６１】
中空糸について、１５６００本を内径４５．８ｍｍの上部バッフル設置型のモジュールケースに挿入した後、把持径４４．９ｍｍ遮蔽板で糸束を把持し、直径１００ｍｍの７１０℃の熱板を中空糸に近づけ目止めを行った。中空糸の両端をポッティング材によりケース端部に固定し、ポッティング材の端部の一部をカッティングすることで両端の中空糸を開口させた。中空糸膜の有効長は２６３ｍｍであった。ヘッダー部を取り付け、中空糸モジュール（膜面積：２．６ｍ２）とした。この時の糸束の外径はケース中央部で４５．８ｍｍであり、端部糸束径は４９．４ｍｍであった。
【００６２】
エタノール０．１質量％水溶液を、中空糸膜モジュールの血液側入口Ｂｉから血液側出口Ｂｏに５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通液し、次に血液側入口Ｂｉから透析液側入口Ｄｉに５００ｍＬ／ｍｉｎで１分間通液した。このとき、溶存酸素を脱気させた水溶液を用いた。１００ｋＰａの圧空で透析液側から血液側へ充填液を押し出し、モジュールケース内には、中空糸が湿潤された状態であることを除いて、上記混合水溶液が残らないようにした。中空糸に含まれる水分量は、中空糸の乾燥重量の２．８倍量であった。
【００６３】
この後、窒素で透析液側、血液側それぞれを１０ｎＬ／ｍｉｎの流量で各１分間ブローし、モジュール内を窒素で置換した後、栓をし、１週間以内に該モジュールに２５ｋＧｙのγ線を照射した。この中空糸モジュールを用いて各種試験を行った。結果を表１に示す。
【００６４】
［実施例２］
芯液の組成としてＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド６２．４質量部、水３７．６質量部からなる溶液を内管より吐出させた以外は、実施例１と同等の製法で血液透析濾過器を作製し、評価を実施した。この中空糸モジュールを用いて各種試験を行った。結果を表１に示す。
【００６５】
［比較例１］
実施例２の組成で紡糸を実施し、中空糸の目止め方法として、把持径４３ｍｍ遮蔽板で糸束を把持し、炭酸ガスレーザーを用いて封止を実施した。この時の糸束はケース中央部で４５．８ｍｍであり、端部糸束径は４５．３ｍｍであった。その後は実施例１と同じ製法でモジュールを組み立て、１週間以内に該モジュールに２５ｋＧｙのγ線を照射した。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。結果を表１に示す。
【００６６】
［比較例２］
実施例２の組成で紡糸を実施し、モジュールケースに全周バッフルケースを用いた以外は、実施例１と同等の製法で血液透析濾過器を作製し、評価を実施した。この時の糸束はケース中央部で４５．８ｍｍであり、端部糸束径は４５．６ｍｍであった。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。結果を表１に示す。
【００６７】
［比較例３］
実施例２の組成で紡糸を実施し、クリンプ形状としては、波高が０．６０ｍｍ（振幅０．３０ｍｍ）、波長（ピッチ）が２０ｍｍであった。この時の糸束はケース中央部で４５．８ｍｍであり、端部糸束径は４５．７ｍｍであった。この中空糸膜モジュールを用いて各種試験を行った。結果を表１に示す。
【００６８】
【表１】
2018086137.tif 000004
【００６９】
表１から分かるように、本発明で規定した小分子量尿毒素の拡散性能（表１におけるＫｏ値）を満たす実施例１，２では、良好な濾過性能（表１におけるアルブミン漏洩量）を維持しつつ、拡散による小分子量尿毒素の優れた除去性能を実現できる。比較例１〜３では、いずれも高い小分子量尿毒素の除去性能（表１におけるＫｏ値）が得られていない。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明に係る血液透析濾過器は、中空糸を使用したあらゆる血液透析濾過器の性能向上に適用可能である。
【符号の説明】
【００７１】
１  中空糸膜
２  血液
３  透析液
４  除去対象物質
１１  血液
１２  小分子量尿毒素
１３、１７  透析膜
１４  透析液
１５  低分子量タンパク質
１６  モジュール
１８  血液透析濾過器
２０  血液透析濾過器
２１  モジュールケース
２２  中空糸
２３  糸束
２４  中央部における糸束外径
２５  糸束端部における外径
２６  透析液の供給口
２７  透析液の排出口
２８  ヘッダー
２９  血液の流出口
３０  血液の流入口
３１  クリンプが付与された中空糸
３２  クリンプ形状の波長
３３  クリンプ形状の振幅の測定箇所
４１  紡糸工程
４２  二重環状口金から吐出された中空糸
４３  凝固浴
４４  紡糸された中空糸
４５  水洗浴
４６  水洗工程
４７  乾燥工程
４８  クリンプ工程
４９  ギア
５０  クリンプが付与された中空糸
５１  巻取工程
５２  枷
５３  糸束組込工程
５４  糸束
５５  モジュールケース
５６  端部封止工程
５７  熱板
５８  把持治具
５９  仮のキャップ
６０  ポッティング工程
６１  キュアカット工程
６２  カッター
６３  ヘッダー取付工程
６４  ヘッダー
６５  打栓工程
６６  滅菌処理工程
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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