(57)【要約】【課題】本発明の目的は、収容した錠剤の外観性状を容易に視認することができるエベロリムス製剤を提供することにある。【解決手段】上記目的は、エベロリムスを含む錠剤と、該錠剤を収容した透明樹脂製ＰＴＰとを含む、エベロリムス製剤、好ましくはエベロリムスを含む錠剤と、該錠剤を収容した透明樹脂製ＰＴＰとを含み、かつ、該透明樹脂製ＰＴＰ及び乾燥剤をアルミ袋内に包装してなるエベロリムス製剤などにより解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エベロリムスを含む錠剤と、該錠剤を収容した透明樹脂製ＰＴＰとを含む、エベロリムス製剤。
【請求項２】
前記エベロリムス製剤は、前記透明樹脂製ＰＴＰをアルミ袋内に包装してなるものである、請求項１に記載のエベロリムス製剤。
【請求項３】
前記エベロリムス製剤は、前記透明樹脂製ＰＴＰ及び乾燥剤をアルミ袋内に包装してなるものである、請求項１に記載のエベロリムス製剤。
【請求項４】
前記透明樹脂製ＰＴＰは防湿ＰＴＰであり、かつ、前記錠剤は水分含有量が２０重量％以下の錠剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のエベロリムス製剤。
【請求項５】
前記錠剤は、フィルムコーティング錠である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のエベロリムス製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エベロリムス製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
エベロリムスは、ｍＴＯＲ阻害作用を有する医薬品の有効成分である（特許文献１を参照）。エベロリムスを有効成分として含む錠剤は、免疫抑制剤又は抗悪性腫瘍剤として我が国でも医療用医薬品として承認されている（非特許文献１及び２を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第１９９４／００９０１０号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「サーティカン（登録商標）錠」添付文書、［online］、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構、［平成２８年１２月２８日検索］、インターネット＜URL：http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/300242_3999022F1028_1_10.pdf＞
【非特許文献２】「アフィニトール（登録商標）錠」添付文書、［online］、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構、［平成２８年１２月２８日検索］、インターネット＜URL：http://www.info.pmda.go.jp/downfiles/ph/PDF/300242_4291023F1020_1_19.pdf＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、非特許文献１及び２の錠剤は、両面ともにアルミニウム製であるＰＴＰシートに収容されていることから、ＰＴＰシートから出される使用直前までは、外観性状が視認され得ないものである。
【０００６】
そこで、本発明は、収容した錠剤の外観性状を容易に視認することができるエベロリムス製剤を提供することを本発明の解決すべき課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために試行錯誤を積み重ねつつ鋭意検討した結果、エベロリムスを含む錠剤を、少なくとも一方の面が透明樹脂製であるＰＴＰに収容して得られるエベロリムス製剤は、収容した錠剤の外観性状を容易に視認することができるものであることを見出した。
【０００８】
また、本発明者らは、透明樹脂製ＰＴＰに収容した錠剤において、エベロリムスの類縁物質の含有量が増加する場合があることを見出した。そして、驚くべきことに、上記エベロリムス製剤を乾燥剤とともにアルミ袋内に包装することにより、苛酷条件保存下においてさえ、錠剤中のエベロリムスの類縁物質の含有量を低減せしめることに成功した。本発明は、これらの知見や成功例に基づいて完成された発明である。
【０００９】
したがって、本発明の一態様によれば、エベロリムスを含む錠剤と、この錠剤を収容した透明樹脂製ＰＴＰとを含む、エベロリムス製剤が提供される。
【００１０】
好ましくは、本発明の一態様のエベロリムス製剤は、上記透明樹脂製ＰＴＰをアルミ袋内に包装してなるものである。
【００１１】
好ましくは、本発明の一態様のエベロリムス製剤は、上記透明樹脂製ＰＴＰ及び乾燥剤をアルミ袋内に包装してなるものである。
【００１２】
好ましくは、本発明の一態様のエベロリムス製剤において、上記透明樹脂製ＰＴＰは防湿ＰＴＰであり、かつ、上記錠剤は水分含有量が２０重量％以下の錠剤である。
【００１３】
好ましくは、本発明の一態様のエベロリムス製剤において、上記錠剤は、フィルムコーティング錠である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の一態様のエベロリムス製剤によれば、製造時や使用時に錠剤の外観性状を容易に視認することできる。また、本発明の好ましい一態様のエベロリムス製剤によれば、先行技術のエベロリムス製剤と同程度に、錠剤中のエベロリムスの類縁物質の発生を抑えて保存することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の一態様のエベロリムス製剤の詳細について説明するが、本発明の技術的範囲は本項目の事項によってのみに限定されるものではなく、本発明はその目的を達成する限りにおいて種々の態様をとり得る。
【００１６】
エベロリムス製剤は、エベロリムスを含む錠剤と、該錠剤を収容した透明樹脂製ＰＴＰとを少なくとも含む。
【００１７】
エベロリムスは、ｍＴＯＲ阻害作用を有する医薬品の有効成分をいう。
【００１８】
エベロリムスは、エベロリムスを含む錠剤（以下、単に「錠剤」ともよぶ。）の剤形にて提供される。錠剤の態様は特に限定されず、例えば、素錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠等のいずれの剤形であってもよいが、製造容易性の観点からは素錠であることが好ましく、各種性状を維持又はマスキングできることを考慮すればフィルムコーティング錠であることが好ましい。特に、フィルムコーティング錠とすることにより、吸湿や光などによる錠剤への悪影響を防ぐことやエベロリムスの薬理活性が高いことに起因するユーザーの取り扱い困難性を緩和することが可能である。
【００１９】
錠剤は、エベロリムスを含むものであれば特に限定されず、例えば、エベロリムスの他に種々の添加剤を含むことができる。また、添加剤の種類や量などは特に限定されない。添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤、滑沢剤等が挙げられる。
【００２０】
賦形剤としては、例えば、糖アルコール類、糖類、リン酸カルシウム類、結晶セルロース類、デンプン類、リン酸ナトリウム類、ゼラチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。糖アルコール類としては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等が挙げられるが、これらに限定されない。糖アルコール類は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。糖類としては、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、トレハロース、麦芽糖、オリゴ糖等が挙げられるが、これらに限定されない。糖類は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２１】
結合剤としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、寒天、コポリビドン、精製セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ヒプロメロース、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メチルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２２】
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、セルロース及びその誘導体、デンプン及びその誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２３】
安定化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。安定化剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２４】
ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸及びその塩、リン酸及びその塩、炭酸及びその塩、酒石酸及びその塩、フマル酸及びその塩、酢酸及びその塩、アミノ酸及びその塩、コハク酸及びその塩、乳酸及びその塩等が挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ調整剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２５】
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、ステアリン酸、トウモロコシゲル、重質無水ケイ酸等が挙げられるが、これらに限定されない。流動化剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２６】
界面活性剤としては、例えば、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類、リン酸水素カリウム類等が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２７】
着色剤としては、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレート、酸化チタン、タルクなどが挙げられるが、これらに限定されない。着色剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２８】
甘味剤としては、例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００２９】
滑沢剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、セタノール、ゼラチン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、これらのうちの１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３０】
錠剤の具体例としては、実施例に記載のものに加えて、非特許文献１及び２に記載のサーティカン（登録商標）錠０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ及び０．７５ｍｇ並びにアフィニトール（登録商標）錠２．５ｍｇ及び５ｍｇなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
錠剤は、透明樹脂製ＰＴＰに収容される。ＰＴＰは、通常、（１）錠剤等を収容するポケットを形成した透明樹脂製のシートと、錠剤等を収容したポケットに蓋をする形で貼り合せるアルミ箔とを一体化した態様のもの、（２）錠剤等を収容するポケットを形成したアルミ製のシート２枚を貼り合わせた態様のもののいずれかをいう。本発明の一態様のエベロリムス製剤における透明樹脂製ＰＴＰとは、前者（１）のＰＴＰをいう。後者（２）のＰＴＰは、通称として両面アルミといわれている。
【００３２】
透明樹脂製ＰＴＰに用いる透明樹脂は、ポケットに収容した錠剤が見える程度の透明性があるものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリスチレン及びポリエチレンテレフタレート並びにこれらの共重合体等が挙げられる。これらのうち、ポリプロピレン及びポリ塩化ビニルが好ましい。
【００３３】
透明樹脂製ＰＴＰに用いるポケットに蓋をする形で貼り合せるアルミ箔は、ＰＴＰとして一般に用いられるものであれば特に限定されず、例えば、タケトモ社、東洋アルミニウム社、ＵＡＣＪ社等から購入することができるアルミ箔などが挙げられる。
【００３４】
本発明の一態様のエベロリムス製剤は、エベロリムスを含む錠剤の光安定性を向上するために、（Ａ）エベロリムスを含む錠剤を収容した透明樹脂製ＰＴＰをアルミ袋内に包装する態様や（Ｂ）エベロリムスを含む錠剤をフィルムコーティング錠とする態様などを採用することが好ましい。もちろん、上記態様（Ａ）及び上記態様（Ｂ）の両方の態様を併用したものであってもよい。
【００３５】
上記態様（Ａ）におけるアルミ袋は、エベロリムスを含む錠剤の光安定性を向上する限りにおいては特に限定されるものではなく、例えば、アルミピロー、開口部が再封止可能なチャックを有するアルミ製の袋等が挙げられる。なお、袋を構成するアルミは、アルミを蒸着した樹脂フィルムを用いるのが一般的であることはいうまでもない。
【００３６】
また、アルミ袋を採用する場合、エベロリムスの水分による劣化を抑制するために、アルミ袋内にはエベロリムスを含む錠剤を収容した透明樹脂製ＰＴＰとともに、シリカゲル、ゼオライト等の乾燥剤を同封することが好ましい。シリカゲルは、例えば、富士ゲル産業社、山仁薬品社、丸谷加工機社等から購入することができるものなどを挙げることができるが、これに限定されない。ゼオライトは、例えば、東海化学工業所社、山仁薬品社、コスモ・バイオ社等から購入することができるものなどを挙げることができるが、これに限定されない。
【００３７】
エベロリムスを含む錠剤を収容した透明樹脂製ＰＴＰをアルミピロー内に包装する場合は、アルミピロー開封後のエベロリムスの水分による劣化を抑制するために、防湿ＰＴＰを選択することができる。防湿ＰＴＰとしては、大成化工社製ＴＡＳ（登録商標）シリーズ、三菱樹脂社製スーパーホイル（登録商標）及びビニホイル（登録商標）シリーズ、住友ベークライト社製スミライト（登録商標）シリーズ、ＺＡＣＲＯＳ社製医療用ＰＴＰシート（ハネウェル社のＡｃｌａｒ（登録商標）を用いたもの）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
透明樹脂製ＰＴＰとして防湿ＰＴＰを採用した場合は、錠剤自体の水分がかえってＰＴＰのポケット内から蒸散せず、このため当該水分がエベロリムスの加水分解を促進する可能性がある。このような可能性を未然に防ぐために、錠剤は、例えば、水分含有量が２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％、さらに好ましくは５重量％以下になるまで乾燥させたものとすることが望ましい。錠剤を乾燥する方法は特に限定されず、例えば、風乾、加熱による乾燥、シリカゲル及びゼオライト等の乾燥剤による乾燥などが挙げられるが、エベロリムスの類縁物質の発生を抑制し、製造時間を短くするという観点から、シリカゲル及びゼオライト等の乾燥剤による乾燥が好ましい。
【００３９】
一方、上記態様（Ｂ）として、エベロリムスを含む錠剤をフィルムコーティング錠とする場合、使用するコーティング剤は、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等の通常知られているとおりの光保護剤を含むことにより、コーティングされる錠剤（核錠）における有効成分（エベロリムス）の光安定性を担保することができるものであれば、その余の成分（主にコーティング基材など）については特に限定されるものではない。コーティング基材としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の一態様のエベロリムス製剤におけるエベロリムスを含む錠剤の安定性の程度については特に限定されないが、例えば、温度を５０℃とし、かつ、成り行き湿度といった苛酷条件下で、７〜１４日間保存した後に測定したエベロリムスの類縁物質の含有量が、同条件保存下においた両面アルミＰＴＰに収容したエベロリムスを含む錠剤のものと同程度であることが好ましい。
【００４１】
以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、本発明の課題を解決し得る限り、本発明は種々の態様をとることができる。
【実施例】
【００４２】
［実施例１］
実施例１として、表１に記載の処方のエベロリムス含有錠剤（素錠）を製造し、さらに該錠剤を透明樹脂製ＰＴＰとしてポリプロピレン製のＰＴＰシート（表面は透明なポリプロピレン、裏面はアルミ）に収容することによりエベロリムス製剤を製造した。具体的には、次に記載の内容にてエベロリムス製剤を製造した。
【００４３】
エベロリムス（ジブチルヒドロキシトルエン２ｗｔ％含有）５１ｍｇをエタノール０．１９ｍＬに溶解した溶液に、ヒプロメロース２００ｍｇを分散させた。その後、得られた分散液を３０分間乾燥機にて乾燥することにより、該分散液からメタノールを蒸散させた。得られた固形物を乳鉢にて整粒し、エベロリムスの固溶体を得た。
【００４４】
得られたエベロリムスの固溶体１９０ｍｇに、乳糖水和物１３１４．９ｍｇ、クロスポピドン３７８．５ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム９．１ｍｇを添加し、混合した。得られた混合物を単発打錠機にて打錠圧８ｋＮにて打錠して、１２５．０ｍｇのエベロリムス含有錠剤（素錠）を製造した。
【００４５】
【表１】
2018111662.tif 000002
【００４６】
得られたエベロリムス含有錠剤をブリスター包装機を用いて透明樹脂製ＰＴＰに収容することにより、エベロリムス製剤を製造した。さらに、得られたエベロリムス製剤を、乾燥剤であるシリカゲルと共にピロー包装機を用いてアルミピロー内に包装した。
【００４７】
［比較例１］
アフィニトール（登録商標）２．５ｍｇ錠の１０錠ＰＴＰ品（両面アルミ）を、比較例１のエベロリムス製剤として用いた。
【００４８】
［実験例１：外観性状の確認］
実施例１のエベロリムス製剤については、ＰＴＰシートの表面が透明樹脂であることにより、製造時や使用時に収容している錠剤の外観性状が視認できた。しかし、比較例１のエベロリムス製剤は、ＰＴＰシートが両面ともアルミであることから、収容している錠剤の外観性状は視認できなかった。
【００４９】
［実験例２：類縁物質量の測定］
ピロー包装した実施例１のエベロリムス製剤及び比較例１のエベロリムス製剤について、苛酷条件保存下でのエベロリムスの類縁物質の含有量を測定した。具体的には、両者をそれぞれ温度５０℃、成り行き湿度の条件下で、０日、７日及び１４日間保存した後、各測定ポイントにおいて３錠ずつ用いて、エベロリムスの類縁物質の含有量を測定した。類縁物質の含有量は、ＨＰＬＣを用いて以下の表２に記載の条件で測定した。
【００５０】
【表２】
2018111662.tif 000003
【００５１】
エベロリムスの類縁物質の含有量を測定した結果を表３に示す。実施例１のエベロリムス製剤は、各錠剤が透明樹脂製ＰＴＰシートに収容されているにも関わらず、比較例１のエベロリムス製剤と同程度又はそれ以下の安定性を確保できた。
【００５２】
【表３】
2018111662.tif 000004
【００５３】
［実施例２］
実施例２として、防湿ＰＴＰ（表面はＺＡＣＲＯＳ社製医療用ＰＴＰシート（ハネウェル社のＡｃｌａｒ（登録商標）を用いたもの）、裏面はアルミ）を用いたこと以外は実施例１と同様に、エベロリムス含有錠剤をＰＴＰシートに収容したエベロリムス製剤を製造した。得られたエベロリムス製剤を、乾燥剤であるシリカゲルと共にピロー包装機を用いてアルミピロー内に包装した。
【００５４】
アルミピロー内に包装した実施例２のエベロリムス製剤を、温度が２５℃であり、かつ、湿度が９０％ＲＨである条件下で、１４日間保存した後、錠剤中のエベロリムスの類縁物質の含有量を測定したところ、１．０８ｗｔ％と非常に低かった。この結果より、防湿ＰＴＰを用いることにより、エベロリムス製剤を安定的に保存することが可能であることがわかった。
【００５５】
［実施例３］
実施例３として、エベロリムス含有錠剤をフィルムコーティング錠としたこと以外は実施例１と同様に、エベロリムス含有錠剤をＰＴＰシートに収容したエベロリムス製剤を製造した。フィルムコーティング錠は、エベロリムス含有錠剤（素錠）４００ｇ（３，２００錠）を、ポリビニルアルコール１６ｇ、タルク１２．８ｇ及び酸化チタン３．２ｇを含むコーティング剤を用いてスプレードライ法によりコーティングすることにより製造した。得られたエベロリムス製剤を、乾燥剤であるシリカゲルと共にピロー包装機を用いてアルミピロー内に包装した。
【００５６】
実施例３のエベロリムス製剤を、上記実験例２と同様の条件下で７日間保存した後の錠剤中のエベロリムスの類縁物質の含有量を測定したところ、実施例１のエベロリムス製剤の錠剤と同程度のエベロリムスの類縁物質の含有量（０．９３ｗｔ％）であった。この結果より、エベロリムス含有錠剤をフィルムコーティングしても類縁物質量が増加しないことがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明の一態様のエベロリムス製剤は、製造時や使用時に、収容している錠剤の外観性状を容易に視認することができるものであることから、工業的生産性に優れた、外観の品質を担保できる安全なエベロリムス製剤として資するものである。